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TWI532484B - 包含凋亡促進劑之固態分散劑 - Google Patents

包含凋亡促進劑之固態分散劑 Download PDF

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TWI532484B
TWI532484B TW099118448A TW99118448A TWI532484B TW I532484 B TWI532484 B TW I532484B TW 099118448 A TW099118448 A TW 099118448A TW 99118448 A TW99118448 A TW 99118448A TW I532484 B TWI532484 B TW I532484B
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TW
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艾力克Ａ 史考密特
童平
凱瑟琳 希米斯特
克利斯汀那Ｍ 翡克
吳淮亮
強納森 馬克 米勒
李燕霞
賈斯汀Ｓ 拉福坦
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艾伯維有限公司
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Description

包含凋亡促進劑之固態分散劑
本發明係關於包含凋亡促進劑之固態分散劑、包含此等分散劑之醫藥劑型、製備此等分散劑及劑型之方法及使用其治療特徵在於抗凋亡Bcl-2家族蛋白過表現之疾病之方法。
本申請案主張於2009年6月8日提出申請的美國臨時申請案第61/185,105號之優先權益。
交叉參考以下同在申請中的含有與本發明申請案有關之標的之美國申請案：第　　　　　　　號，其標題為「Pharmaceutical dosage form for oral administration of a Bcl-2 family inhibitor」，其主張於2009年6月8日提出申請的美國臨時申請案第61/185,130號之優先權益。
每一上述申請案之全部提示內容均以引用方式併入本文中。
逃避凋亡係癌症之標誌(Hanahan及Weinberg(2000) Cell 100:57-70)。癌細胞必須克服將造成正常細胞經受凋亡的諸如DNA損傷、致癌基因激活、細胞週期進展異常及苛刻微環境等細胞應激之不斷刺激。癌細胞逃避凋亡的主要手段之一係上調抗凋亡Bcl-2家族蛋白。
舉例而言，Bruncko等人(2007)J. Med. Chem. 50:641-662已闡述佔據Bcl-2蛋白之BH3結合槽之化合物。該等化合物包括N-(4-(4-((4'-氯-(1,1'-聯苯基)-2-基)甲基)六氫吡嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(二甲基胺基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-硝基苯-磺醯胺(另外稱為ABT-737)，其具有式：。
ABT-737以高親和力(Ki<1 nM)與Bcl-2家族蛋白(具體而言為Bcl-2、Bcl-X L 及Bcl-w)結合。其對小細胞肺癌(SCLC)及淋巴惡性腫瘤表現單一藥劑活性，且可增強其他化學治療劑之促凋亡效應。ABT-737及有關化合物及製備此等化合物之方法揭示於Bruncko等人之美國專利申請公開案第2007/0072860號中。
最近，已確定又一系列對Bcl-2家族蛋白具有高結合親和力之化合物。該等化合物及製備其之方法揭示於Bruncko等人之美國專利申請公開案第2007/0027135號(本文為「'135公開案」)(其全文以引用方式併入本文中)中，且可參見其在結構上與ABT-737有關之下文結構式。
'135公開案闡述，儘管先前已知的Bcl-2家族蛋白抑制劑在經口投與後可具有強效細胞功效或高全身性暴露，但其並不同時具有此兩種性質。化合物細胞功效之典型量度係誘發50%細胞效應之濃度(EC50)。化合物經口投與後的全身性暴露之典型量度係由繪製化合物之血漿濃度對經口投與時間之圖所得曲線下面積(AUC)。闡述於'135公開案中的先前已知化合物具有低AUC/EC50比率，此意味著其不具有口服有效性。相比之下，據闡述，上式化合物在經口投與後的細胞功效及全身性暴露方面顯示增強的性質，從而使AUC/EC50比率顯著高於先前已知化合物。
一種在'135公開案中確定為「實例1」之化合物係N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)六氫吡嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺(另外稱為ABT-263)。該化合物之分子量為974.6 g/mol且具有下式：
ABT-263以高親和力(<1 nM)與Bcl-2及Bcl-X L 結合且據信對Bcl-w具有相似的高親和力。其AUC/EC50比率在'135公開案中報導為56，此比針對ABT-737(4.5)所報導者大一個以上數量級。為測定'135公開案之AUC，以單一5 mg/kg劑量藉由經口管飼以存於10% DMSO(二甲基亞碸)存於PEG-400(平均分子量約為400之聚乙二醇)中之媒劑中之2 mg/ml溶液向大鼠中投與各化合物。
儘管在'135公開案中未報導經口生物利用率(表示為(例如)經口投與後AUC相對於靜脈內投與後AUC之百分比)，但自其推斷ABT-263之經口生物利用率可能顯著大於ABT-737之經口生物利用率。
最近，Tse等人(2008) Cancer Res. 68(9):3421-3428在其補充數據中報導，在狗模型中，存於PEG-400/DMSO中之ABT-263溶液之經口生物利用率係22.4%，且存於60%PhosalTM PG(磷脂醯膽鹼+丙二醇)、30% PEG-400及10%乙醇中之ABT-263溶液之經口生物利用率係47.6%。
氧化反應係藥物之重要降解途徑，尤其當藥物調配於溶液中時。多種途徑可產生氧化，該等途徑包括分子氧對受質之無催化自動氧化、光解起始、溶血性熱裂解及金屬催化。各種官能團對氧化顯示特定敏感性。具體而言，硫醚可經由在α-位針對硫原子之奪氫反應或藉由直接添加α-過氧化氫基或經由單電子轉移過程來降解，此降解可將硫化物轉化為鋶化物、碸或亞碸(Hovorka及Schneich(2001) J. Pharm. Sci. 90:253-269)。
已發現揭示於'135公開案中之化合物(包括ABT-263)所具有的(苯基硫基)甲基具有硫醚鏈接，其在(例如)氧或反應性氧物質(例如超氧化物、過氧化氫或羥基基團)存在下易於氧化。'135公開案包括存於眾多賦形劑中之抗氧化劑，該等賦形劑據說可用於投與揭示於該公開案中之化合物。
然而，醫藥組合物中之活性成份較不易於氧化將較為有利。另外，活性成份負載能夠高於'135公開案或Tse等人(2008)(見上文)之溶液組合物之組合物將較為有利。另外，如'135公開案及Tse等人(2008)(見上文)中所揭示液體調配物出於味道或其他原因可能不適於經口服用且出於該等原因可能呈現患者順應性問題；因此固態組合物將較為有益。
'135公開案之化合物(包括ABT-263)之極低水溶性對調配者提出挑戰，尤其若需要維持可接受經口生物利用率，其強烈取決於在胃腸道之水性介質中之溶解度。業內已提出低經口生物利用率問題的各種解決辦法。舉例而言，Sharma及Joshi(2007) Asian Journal of Pharmaceutics 1(1):9-19論述製備固態分散劑中之各種溶解度增強策略。其中闡述了製備固態分散劑之溶劑蒸發方法，且作為實例提到依託考昔(etoricoxib)之固態分散劑，其係藉由包括使聚乙二醇(PEG)、聚乙烯基吡咯啶酮(PVP或聚維酮(povidone))及活性成份溶解於2-丙醇中之方法來製備。
一種需要改良療法的特定類型之疾病係非霍金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)(NHL)。NHL係美國第六流行的新型癌症類型且主要發生於60至70歲年齡患者。NHL並非單一疾病，而是相關疾病家族，其係根據包括臨床屬性及組織學在內的若干特性來進行分類。
一種分類方法基於疾病之自然史將不同組織學亞型分為兩種主要類別，即，該疾病是否為惰性或侵蝕性。一般而言，惰性亞型生長緩慢且一般不可治癒，而侵蝕性亞型生長迅速且具有潛在可治癒性。濾泡淋巴瘤係最常見的惰性亞型，且彌漫性大細胞淋巴瘤係最常見的侵蝕性亞型。癌蛋白Bcl-2最早闡述於非霍金氏B細胞淋巴瘤中。
濾泡淋巴瘤之治療通常由基於生物方式之化學療法或組合化學療法組成。通常使用利用利妥昔單抗(rituximab)、環磷醯胺、多柔比星(doxorubicin)、長春新鹼及潑尼松(prednisone)(R-CHOP)之組合療法，亦通常使用利用利妥昔單抗、環磷醯胺、長春新鹼及潑尼松(RCVP)之組合療法。亦使用利用利妥昔單抗(靶向統一在B細胞表面上表現之磷蛋白CD20)或氟達拉濱(fludarabine)之單一藥劑療法。向化學治療方案中添加利妥昔單抗可提高反應率並增加無進展存活。
放射免疫治療劑、高劑量化學療法及幹細胞移植可用來治療頑固性或復發性NHL。當前，可治癒該病的治療方案尚未獲得批准，且現行導則建議擬在臨床試驗背景中、甚至在一線情境中對患者進行治療。
患有侵蝕性大B細胞淋巴瘤患者之一線治療通常由以下組成：利妥昔單抗、環磷醯胺、多柔比星、長春新鹼及潑尼松(R-CHOP)、或劑量調節型依託泊苷(etoposide)、潑尼松、長春新鹼、環磷醯胺、多柔比星及利妥昔單抗(DA-EPOCH-R)。
大多數淋巴瘤最初對任一該等療法均會有所反應，但腫瘤通常會復發且最終變得頑固。隨著患者接受方案數量的增加，該疾病對於化學療法的抗性將變得更強。其對於一線療法之平均反應大約為75%，對於二線療法之平均反應為60%，對於三線療法之平均反應為50%，且對於四線療法之平均反應約為35-40%。將在多發性情境中利用單一藥劑之反應率接近20%視為陽性且確定需要進行進一步研究。
現行化學治療劑藉由藉助多種機制誘導凋亡來誘發抗腫瘤反應。然而，最後許多腫瘤對該等藥劑變得具有抗性。在活體外及最近在活體內短期存活分析中，Bcl-2及Bcl-X L 已顯示可賦予化學治療抗性。此表明，若可產生旨在抑制Bcl-2及Bcl-X L 之功能的改良療法，則可成功地克服此化學治療抗性。
最佳根據提供連續(例如每日)補充之血漿濃度以維持在治療有效範圍內之濃度之方案投與靶向諸如Bcl-2及Bcl-X L 等Bcl-2家族蛋白之凋亡促進藥物。此可藉由每日實施非經腸(例如，靜脈內(i.v.)或腹膜腔內(i.p.))投與來達成。然而，在臨床情境中、尤其對於門疹患者而言每日非經腸投與經常係不實際的。為增強凋亡促進劑作為(例如)癌症患者之化學治療劑之臨床實用性，將極為需要具有可接受經口生物利用率之固態劑型。此一劑型及其經口投與方案將代表包括NHL在內的許多癌症類型治療之重要進展，且將使得能夠更易於利用其他化學治療劑之組合療法。
本發明現提供包含基本上呈非結晶(例如非晶形)形式之式I化合物的固態分散劑：
其中：X3係氯或氟；且
(1) X4係氮雜環庚烷-1-基、嗎啉-4-基、1,4-氧氮雜環庚烷-4-基、吡咯啶-1-基、-N(CH3)2、-N(CH3)(CH(CH3)2)、7-氮雜二環[2.2.1]庚烷-7-基或2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基；且R0係
其中X5係-CH2-、-C(CH3)2-或-CH2CH2-；X6及X7均為-H或均為甲基；且X8係氟、氯、溴或碘；或
(2) X4係氮雜環庚烷-1-基、嗎啉-4-基、吡咯啶-1-基、-N(CH3)(CH(CH3)2)或7-氮雜二環[2.2.1]庚烷-7-基；且R0係
其中X6、X7及X8係如上文所述；或
(3) X4係嗎啉-4-基或-N(CH3)2；且R0係
其中X8係如上文所述；或其醫藥上可接受之鹽、前藥、前藥之鹽或代謝物；其分散於固態基質中，該固態基質包含(a)醫藥上可接受之水溶性聚合物載劑及(b)醫藥上可接受之表面活性劑。
本發明進一步提供固態可經口遞送劑型，其包含此一固態分散劑以及視情況一或多種額外賦形劑。
本發明仍進一步提供製備如上文所述固態分散劑之方法。該方法包含：
(a)　使活性醫藥成份(API)溶解於適宜溶劑中，該活性醫藥成份包含(i)式I化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥、前藥之鹽或代謝物、(ii)醫藥上可接受之水溶性聚合物載劑及(iii)醫藥上可接受之表面活性劑；及
(b)　去除溶劑以提供固態基質，該固態基質包含聚合物載劑及表面活性劑且具有以基本上非結晶形式分散於其中之該化合物或其鹽、前藥、前藥之鹽或代謝物。
存在於固態分散劑成品中之化合物可與其製法所使用之API呈相同之化學形式(例如，游離鹼或鹽)。或者，該方法包含一或多個額外步驟，其中將該化合物自游離鹼轉化為鹽或反之亦然。在一具體實施例中，API係式I化合物之鹽，例如結晶鹽，且固態分散劑成品含有呈游離鹼形式之化合物。根據該實施例，該方法進一步包括，在去除溶劑前先添加鹼，將該鹽轉化為游離鹼，且視情況自所得混合物提取此轉化之副產物(例如，鹽副產物)。
本發明仍進一步提供藉由上述方法製備之固態分散劑。
本發明仍進一步提供治療特徵在於凋亡功能障礙及/抗凋亡Bcl-2家族蛋白過表現之疾病之方法，該方法包括向患有該疾病之個體經口投與治療有效量之如上文所述固態分散劑、或一或多種包含此分散劑之固態劑型。此疾病實例包括許多包括癌症在內的腫瘤性疾病。可根據本發明方法治療的特定例示性癌症類型係非霍金氏淋巴瘤(NHL)。可根據本發明方法治療的另一特定例示性癌症類型係慢性淋巴細胞性白血病。可根據本發明方法治療的又一特定例示性癌症類型係(例如)小兒科患者之急性淋巴細胞性白血病。
根據上述本發明之任一實施例，式I化合物例示為ABT-263或其醫藥上可接受之鹽、前藥、前藥之鹽或代謝物，例如ABT-263游離鹼或ABT-263雙鹽酸鹽(ABT-263雙HCl)。
本發明仍進一步提供在人類癌症患者(例如患有NHL患者)之血流中維持ABT-263及/或其一或多種代謝物之治療有效血漿濃度之方法，該方法包括以等效於每日約50 mg至500 mg ABT-263游離鹼等效物之劑量及約3小時至約7日之平均給藥間隔，向該個體經口投與存於基質中的基本上呈非結晶形式之ABT-263或其醫藥上可接受之鹽、前藥、前藥之鹽或代謝物(例如ABT-263游離鹼或ABT-263雙HCl)之固態分散劑，該基質包含醫藥上可接受之水溶性聚合物載劑及醫藥上可接受之表面活性劑。
本發明之其他實施例(包括彼等上文所提供者之更具體態樣)可在以下實施方式中發現或自其將顯而易見。
本發明揭示內容之固態分散劑包含基本上呈非結晶或非晶形形式之活性成份，其一般比結晶形式更易溶解。在本文中，術語「固態分散劑」涵蓋具有一相小固態粒子分散於另一固態相中之系統。更具體而言，本發明固態分散劑包含一或多種分散於呈固態之惰性載劑或基質中之活性成份，且可藉由熔化或溶劑法或藉由組合熔化及溶劑法來製備。根據本發明，本文所述溶劑法尤其有利，此可避免活性成份藉由暴露至熔化聚合物載劑所需溫度下而熱分解之風險。
「非晶形形式」係指無確定結構之粒子，即，缺乏結晶結構之粒子。
在本文中，術語「基本上非結晶」意指藉由X射線繞射分析觀察到不超過約5%、例如不超過約2%或不超過約1%之結晶度。在具體實施例中，藉由X射線繞射分析或偏振光顯微鏡檢中之一或二者未觀察到可檢測結晶度。
本文所用式I化合物(包括其鹽、前藥、前藥之鹽及代謝物)在水中之溶解度通常極低，例如小於約100 μg/ml，在大多數情形中，小於約30 μg/ml。本發明對於基本上不溶於水(即，溶解度小於約10 μg/ml)之藥物尤其有利，此乃因本發明方法可增加此一難溶性活性成份之表觀溶解度。此等活性成份之實例係(例如)特徵在於低溶解度及低滲透率之生物藥物分類系統(BCS) IV類藥物(參見「Waiver of in vivo bioavailability and bioequivalence studies for immediate-release solid oral dosage forms based on a biopharmaceutics classification system」，美國健康及人類服務部(U.S. Department of Health and Human Services)，食品及藥物管理局(Food and Drug Administration)，藥物評價及研究中心(Center for Drug Evaluation and Research)(CDER)，2000年8月)。應瞭解，許多化合物之水中溶解度具有pH依賴性；在此等化合物之情形中，本文所述溶解度係處於生理相關pH(例如pH為約1至約8)下。因此，在各種實施例中，至少在約1至約8之pH範圍內之某一點下藥物於水中之溶解度小於約100 μg/ml，例如小於約30 μg/ml或小於約10 μg/ml。舉例而言，ABT-263在pH 2下於水中之溶解度小於4 μg/ml。
本發明固態分散劑包含如上文所定義式I化合物、或此一化合物之醫藥上可接受之鹽、前藥、前藥之鹽或代謝物作為活性成份。視情況，其可進一步包含第二活性成份，例如用於利用式I化合物之組合療法中之治療劑，如下文所述。
在一個實施例中，化合物具有式I，其中X3係氟。
在再一實施例中，化合物具有式I，其中X4係嗎啉-4-基。
在又一實施例中，化合物具有式I，其中R0係
其中X5係-O-、-CH2-、-C(CH3)2-或-CH2CH2-；X6與X7均為-H或均為甲基；且X8係氟、氯、溴或碘。舉例而言，根據該實施例，X5可係-C(CH3)2-且/或X6與X7均可為-H且/或X8可係氯。
在又一實施例中，化合物具有式I，其中R0係
其中X5係-O-、-CH2-、-C(CH3)2-或-CH2CH2-；X6與X7均為-H或均為甲基；且X8係氟、氯、溴或碘。舉例而言，根據該實施例，X5可係-C(CH3)2-且/或X6與X7均可為-H且/或X8可係氯。
在又一實施例中，化合物具有I，其中X3係氟且X4係嗎啉-4-基。
在又一實施例中，化合物具有式I，其中X3係氟且R0係
其中X5係-O-、-CH2-、-C(CH3)2-或-CH2CH2-；X6與X7均為-H或均為甲基；且X8係氟、氯、溴或碘。舉例而言，根據該實施例，X5可係-C(CH3)2-且/或X6與X7均可為-H且/或X8可係氯。
在又一實施例中，化合物具有式I，其中X4係嗎啉-4-基且R0係
其中X5係-O-、-CH2-、-C(CH3)2-或-CH2CH2-；X6與X7均為-H或均為甲基；且X8係氟、氯、溴或碘。舉例而言，根據該實施例，X5可係-C(CH3)2-且/或X6與X7均可為-H且/或X8可係氯。
在又一實施例中，化合物具有式I，其中X3係氟，X4係嗎啉-4-基且R0係
其中X5係-O-、-CH2-、-C(CH3)2-或-CH2CH2-；X6與X7均為-H或均為甲基；且X8係氟、氯、溴或碘。舉例而言，根據該實施例，X5可係-C(CH3)2-且/或X6與X7均可為-H且/或X8可係氯。
式I化合物可含有呈R-或S-構型的經不對稱取代之碳原子；此等化合物可以外消旋體形式存在或以一種構型多於另一種構型之形式存在，例如對映異構體比率為至少約85:15。該化合物可基本上係對映異構純之化合物，例如對映異構體比率為至少約95:5或在一些情形中為至少約98:2或至少約99:1。
或者或另外，式I化合物可含有呈Z-或E-構型之碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵，術語「Z」表示較大取代基位於此一雙鍵之相同側上之構型且術語「E」表示較大取代基位於該雙鍵之對置側上之構型。或者，該化合物可以Z-異構體與E-異構體之混合物形式存在。
或者或另外，式I化合物可以互變異構體或其平衡混合物形式存在，其中質子自一個原子移行至另一原子。舉例而言，互變異構體之實例包括酮-烯醇、酚-酮、肟-亞硝基、硝基-酸、亞胺-烯胺及諸如此類。
在一些實施例中，式I化合物係以其母體化合物形式單獨或與該化合物之鹽或前藥形式存在於固態分散劑中。
式I化合物可形成酸加成鹽、鹼加成鹽或兩性離子。式I化合物之鹽可在分離期間或在該等化合物純化後製備。酸加成鹽係彼等自式I化合物與酸之反應所獲得者。舉例而言，在本發明組合物中可使用包括式I化合物之以下鹽在內之鹽：乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、碳酸氫鹽、檸檬酸鹽、日冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽(benzenesulfonate)(苯磺酸鹽(besylate))、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡萄糖酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、甘油磷酸鹽、麩胺酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、已酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、均三甲苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、萘磺酸鹽(naphthylenesulfonate)、菸酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、對甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。同樣，可使用包括彼等自化合物與諸如鋰、鈉、鉀、鈣及鎂等陽離子之碳酸氫鹽、碳酸鹽、氫氧化物或磷酸鹽之反應所獲得者在內之鹼加成鹽。
式I化合物通常具有一個以上可質子化氮原子且因此每當量該化合物能夠與大於1(例如約1.2至約2、約1.5至約2或約1.8至約2)當量之酸形成酸加成鹽。
同樣，ABT-263可形成酸加成鹽、鹼加成鹽或兩性離子。ABT-263之鹽可在分離期間或在該化合物純化後製備。自ABT-263與酸之反應所獲得之酸加成鹽包括彼等上文所列示者。同樣，可使用包括彼等上文所列示者在內之鹼加成鹽。ABT-263具有至少兩個可質子化氮原子且因此每當量該化合物能夠與大於1(例如約1.2至約2、約1.5至約2或約1.8至約2)當量之酸形成酸加成鹽。
舉例而言，在ABT-263之情形中，可形成雙鹽，包括(例如)雙鹽酸鹽(雙HCl)及雙-氫溴酸鹽(雙-HBr)。
舉例而言，ABT-263雙HCl(其分子量為1047.5 g/mol且藉由下式來代表)
可藉由多種方法(例如可概述如下之方法)來製備。
舉例而言，可如上述美國專利申請公開案第2007/0027135號之實例1中所述來製備ABT-263游離鹼，該公開案之全部揭示內容以引用方式併入本文中。將適宜重量之ABT-263游離鹼溶解於乙酸乙酯中。向ABT-263溶液中添加鹽酸之乙醇溶液(例如存於80 g EtOH中之約4.3 kg HCl)，所添加量應可提供至少2 mol HCl/mol ABT-263及足以使所得ABT-263雙HCl鹽結晶之EtOH(至少約20體積)。邊攪拌邊將該溶液加熱至約45℃且以存於EtOH中之漿液形式添加晶種。在約6小時後，經約1小時將所得漿液冷卻至約20℃並在該溫度下混合約36小時。將該漿液過濾以回收結晶固體，該結晶固體係ABT-263雙HCl之乙醇溶劑合物。在真空及氮下，經約8日在緩慢攪拌下使該固體乾燥，從而生成白色去溶劑化ABT-263雙HC1晶體。該材料適宜作為製備本發明之ABT-263雙HC1或(藉由在固態分散方法中納入鹽-鹼轉化步驟)ABT-263游離鹼調配物之API。
為方便起見，在本文中，術語「游離鹼」用來指母體化合物，同時應瞭解，嚴格來說，母體化合物係兩性離子化合物且因此並不總是表現為真正鹼。
式I化合物及製備此等化合物之方法揭示於上述美國專利申請公開案第2007/0027135號及/或上述美國專利申請公開案第2007/0072860號中，以上公開案中之每一者之全文皆以引用方式併入本文中。本文所用取代基之術語之定義與彼等公開案中所定義者完全相同。
具有-NH、-C(O)OH、-OH或-SH部分之式I化合物可具有附接於其上之前藥形成部分，該等前藥形成部分可藉由活體內代謝過程來去除以釋放具有游離-NH、-C(O)OH、-OH或-SH部分之母體化合物。亦可使用前藥之鹽。
不受限於理論，吾人相信式I化合物之治療效果至少部分歸因於其以抑制Bcl-2家族蛋白(例如Bcl-2、Bcl-X L 或Bcl-w)之抗凋亡作用之方式與該家族蛋白結合之能力，例如藉由佔據該蛋白之BH3結合槽來達成該抑制。通常將發現，需要選擇對Bcl-2家族蛋白具有高結合親和力之化合物，例如Ki不大於約5 nM，較佳不大於約1 nM。
在本發明實施例內明確涵蓋包含揭示於'135公開案中之任一特定化合物的如本文所提供之固態分散劑。
在一更具體實施例中，該組合物包含ABT-263或其鹽、前藥、前藥之鹽或代謝物。在又一更具體實施例中，該組合物包含ABT-263母體化合物(即，游離鹼)或其鹽、前藥或前藥之鹽。在又一更具體實施例中，該組合物包含ABT-263游離鹼或其鹽。在一甚至更具體實施例中，該組合物包含ABT-263游離鹼或其ABT-263雙HCl。
ABT-263雙HCl由於其結晶性質而通常比ABT-263游離鹼更便於用作API，根據'135公開案製備的ABT-263游離鹼係非晶形或玻璃狀固體。然而，提供ABT-263之固態分散劑調配物(其中ABT-263呈游離鹼形式)可能具有優點，此乃因藥物在調配物內或恰好在自其釋放時將較不易於結晶。因此，在再一更具體實施例中，該組合物包含ABT-263游離鹼。應強調，在該實施例中，在製備該組合物時未必使用游離鹼形式之ABT-263作為API。
式I化合物或其鹽、前藥、前藥之鹽或代謝物係以一定量存在於本發明固態分散劑中，當根據適宜方案向有需要之個體投與該組合物時，該量可具有治療有效性。除非上下文另外要求，否則在本文中，劑量量表示為母體化合物等效物(游離鹼等效物)之量。通常，可以適宜頻率(例如，每日2次至每週1次)投與的單位劑量(一次投與量)係約10 mg至約1,000 mg，此端視所述化合物而定。若投與頻率係每日1次(q.d.)，則單位劑量與每日劑量相同。舉例而言，若藥物係ABT-263，則單位劑量通常為約25 mg至約1,000 mg，更通常為約50 mg至約500 mg，例如約50 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg或約500 mg。若劑型包含包封固態分散劑之膠囊殼或將固態分散劑與其他成份一起調配之錠劑，則單位劑量可以單一劑型或複數個劑型、最通常1個至約10個劑型來遞送。
單位劑量愈高，則將更需要製備其中具有相對較高濃度藥物之固態分散劑。通常，固態分散劑中藥物之濃度以游離鹼等效物重量計係至少約1%，例如，約1%至約50%，但在特定情形中，可接受或達成更低及更高濃度。舉例而言，若藥物係ABT-263，則在各實施例中藥物濃度以游離鹼等效物重量計係至少約2%(例如，約2%至約50%)或至少約5%(例如，約5%至約40%，例如約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%或約40%)。
固態分散劑產品之基質之主要組份係至少在一部分pH標度內、更具體而言在存在於胃腸(GI)道中之pH下具有親水性或水溶性之聚合物或此等聚合物之組合。本文所用聚合物或聚合物混合物在環境溫度下係固體且，為了在一定溫度範圍下達成良好的儲存穩定性，其即使在通常於產品之儲存、運輸及處理期間經歷的最高溫度下仍應為固體。因此，在本文中決定聚合物之有用性之聚合物的有用性質係其玻璃轉化溫度(Tg)。適宜水溶性聚合物包括(但不限於)彼等Tg為至少約50℃、更具體而言約80℃至約180℃之聚合物。確定有機聚合物之Tg值之方法闡述於(例如)Sperling編輯(1992) Introduction To Physical Polymer Science，第2版，John Wiley & Sons公司中。
本文所用聚合物載劑之非限制性實例包括：
‧　N-乙烯基內醯胺之均聚物及共聚物、尤其N-乙烯基吡咯啶酮之均聚物及共聚物，例如均聚物聚乙烯基吡咯啶酮(PVP或聚維酮)及共聚物(例如彼等包含N-乙烯基吡咯啶酮及乙酸乙烯基酯(共聚維酮)或N-乙烯基吡咯啶酮及丙酸乙烯基酯之單體者)；
‧　纖維素酯及纖維素醚，具體而言甲基纖維素、乙基纖維素、(羥基烷基)纖維素(例如羥基丙基纖維素)、(羥基烷基)烷基纖維素(例如羥基丙基甲基纖維素(HPMC或羥丙甲纖維素(hypromellose)))、鄰苯二甲酸纖維素及琥珀酸纖維素(例如乙酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸羥基丙基甲基纖維素、琥珀酸羥基丙基甲基纖維素及乙酸琥珀酸羥基丙基甲基纖維素(HPMC-AS))；
‧　高分子量聚氧化烯烴，例如聚氧化乙烯、聚氧化丙烯及氧化乙烯與氧化丙烯之共聚物(泊洛沙姆(poloxamer))；
‧　聚丙烯酸酯及聚甲基丙烯酸酯，例如甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸2-二甲基胺基乙酯共聚物、聚(丙烯酸羥基烷基酯)及聚(甲基丙烯酸羥基烷基酯)；
‧　聚丙烯醯胺；
‧　乙酸乙烯基酯聚合物，例如乙酸乙烯基酯與巴豆酸、部分水解聚乙酸乙烯基酯(亦稱為部分皂化「聚乙烯基醇」)與聚乙烯醇之共聚物；
‧　寡醣及多醣，例如角叉菜膠、半乳甘露聚糖及黃原膠；
及其兩種或更多種之混合物。
在一個實施例中，固態分散劑基質包含一或多種選自由共聚維酮、聚維酮及HPMC-AS組成之群之聚合物載劑。有用共聚維酮之一具體實例係由約60% N-乙烯基吡咯啶酮及約40%乙酸乙烯基酯單體組成者。有用聚維酮之一具體實例係K-值(聚維酮水溶液之黏度之量度)為約30者。
一或多種聚合物載劑通常總共佔固態分散劑之重量的約20%至約90%，例如約40%至約85%。
在經口投與並暴露至GI流體後，據信不受於理論，藉助聚合物載劑與固態分散劑之表面活性劑組份間之相互作用，以提供活性成份之適宜釋放速率並抑制其結晶或重結晶，從而允許生物吸收。
尤其可用作本文之表面活性劑者係醫藥上可接受之非離子型表面活性劑、尤其彼等親水-親脂平衡(HLB)值為約12至約18(例如約13至約17或約14至約16)者。HLB系統(參見Fiedler(2002) Encyclopedia of Excipients，第5版，Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag)賦予表面活性劑不同值，其中親脂性物質具有較低HLB值且親水性物質具有較高HLB值。
本文所用非離子型表面活性劑之非限制性實例包括：
‧　聚氧乙烯蓖麻油衍生物，例如PEG-35蓖麻油(例如，BASF公司之Cremophor ELTM或等效產品)、PEG-40氫化蓖麻油(例如，Cremophor RHTM 40或等效產品)及PEG-60氫化蓖麻油(例如，Cremophor RHTM 60或等效產品)；
‧　山梨糖醇酐之脂肪酸單酯，例如山梨糖醇酐單油酸酯(例如，SpanTM 80或等效產品)、山梨糖醇酐單硬脂酸酯(例如，SpanTM 60或等效產品)、山梨糖醇酐單棕櫚酸酯(例如，SpanTM 40或等效產品)及山梨糖醇酐單月桂酸酯(例如，SpanTM 20或等效產品)；
‧　聚氧乙烯山梨糖醇酐之脂肪酸單酯(聚山梨醇酯)，例如PEG-20山梨糖醇酐單油酸酯(聚山梨醇酯80，例如，吐溫(Tween)TM 80或等效產品)、PEG-20山梨糖醇酐單硬脂酸酯(聚山梨醇酯60，例如，例如，吐溫TM 60或等效產品)、PEG-20山梨糖醇酐單棕櫚酸酯(聚山梨醇酯40，例如，吐溫TM 40或等效產品)或PEG-20山梨糖醇酐單月桂酸酯(聚山梨醇酯20，例如，吐溫TM 20或等效產品)；
‧　泊洛沙姆，例如泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆388或泊洛沙姆407；
‧　α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS或維生素E聚乙二醇琥珀酸酯，參見美國國家藥品集(U.S. National Formulary))；
及其兩種或更多種之混合物。
一或多種表面活性劑通常總共佔固態分散劑之重量的約2%至約25%，例如約5%至約20%。
本發明劑型可由上文所述固態分散劑組成或基本上由其組成。然而，在一些實施例中，劑型含有額外賦形劑且需要對固態分散劑進行額外處理。舉例而言，可將固態分散劑研磨成粉末並填充至膠囊殼中，或將其模塑或壓縮以形成錠劑，且通常在此等劑型中可使用額外賦形劑。
因此，本發明之可經口遞送之固態劑型包括(但不限於)膠囊、糖衣丸、顆粒、藥丸、粉劑及錠劑。通常用來調配此等劑型之賦形劑包括囊封材料或調配添加劑，例如吸收加速劑、抗氧化劑、黏結劑、緩衝劑、塗佈劑、著色劑、稀釋劑、崩解劑、乳化劑、增量劑、填充劑、矯味劑、保濕劑、潤滑劑、防腐劑、推進劑、釋放劑、滅菌劑、甜味劑、增溶劑及其混合物。特定賦形劑之實例包括瓊脂、藻酸、氫氧化鋁、苯甲酸苄基酯、1,3-丁二醇、蓖麻油、纖維素、乙酸纖維素、可可油、玉米澱粉、玉米油、棉籽油、乙醇、乙酸乙酯、碳酸乙酯、乙基纖維素、月桂酸乙酯、油酸乙酯、明膠、胚芽油、葡萄糖、甘油、落花生油、異丙醇、等滲鹽水、乳糖、氫氧化鎂、硬脂酸鎂、麥芽、橄欖油、花生油、磷酸鉀鹽、馬鈴薯澱粉、丙二醇、滑石粉、磺蓍膠、水、紅花油、芝麻油、羧甲基纖維素鈉、月桂基硫酸鈉、磷酸鈉鹽、大豆油、蔗糖、四氫糠醇及其混合物。
製備如上文所述固態分散劑之溶劑法包含使API、聚合物載劑及表面活性劑溶解於適宜溶劑中；及去除該溶劑以提供固態分散劑。視情況，若API呈鹽形式且期望提供呈游離鹼形式之藥物之固態分散劑，則在溶劑去除前添加鹼以達成API至其對應游離鹼之轉化。舉例而言，若API係ABT-263雙HCl，則以至少2莫耳/莫耳API之量添加諸如氫氧化鈉(NaOH)、氫氧化鉀(KOH)、碳酸氫鈉(NaHCO3)、碳酸氫鉀(KHCO3)或碳酸氫銨(NH4HCO3)等鹼可產生API至ABT-263游離鹼之轉化。在溶劑去除前，無機鹽副產物(例如NaCl、KCl或NH4Cl)可保留在產物中或可視情況加以提取。
在溶解步驟中，各種組份可以任一順序添加。舉例而言，可將每一成份單獨地添加至溶劑中並隨後溶解於其中。或者，可將聚合物載劑及/或表面活性劑與API預混合，並隨後將所得混合物添加至溶劑中。然而，當該方法包含原位鹽-游離鹼轉化時，通常將發現便利的是，首先將API鹽及鹼添加至溶劑中，並隨後(視情況在提取鹽副產物後)添加聚合物載劑及表面活性劑。
原則上可使用任一溶劑，只要其可有效溶解活性成份、聚合物載劑及表面活性劑。可能有用之溶劑之非限制性實例包括甲醇、乙醇、丙酮及其混合物。視情況可包括共溶劑。
若期望在溶劑去除前提取諸如NaCl、KCl或NH4Cl等鹽副產物，則可選擇鹽副產物不可溶之溶劑，從而使得可藉由過濾對鹽副產物實施提取。
可利用加熱、真空或其組合來達成溶劑去除。若利用加熱，則通常較佳應避免超過聚合物基質之玻璃轉化溫度(Tg)。出於大多數目的，將發現在約50℃至約80℃(例如約55℃至約75℃)之溫度下加熱較適宜。在溶劑去除後，將所得產物冷卻(若需要)至環境溫度。
其他方法細節可參見下文實例1及2之例示性方法。
在本文中，術語「可經口遞送」、「經口投與」及「經口投與之」係指經口(p.o.)投與個體，即，藉助(例如)適宜體積之水或可飲用液體立即吞嚥組合物之投與。在本文中，「經口投與」與經口內投與有所不同，經口內投係(例如)經舌下或口腔投與或局部投與至口內組織(例如牙周組織)，其並不涉及立即吞嚥組合物。
所選擇活性成份形式(例如，游離鹼或鹽)、聚合物載劑、表面活性劑及其他可選成份及該等組份之所用相對量應使所提供固態分散劑或劑型在經口投與時具有可接受生物吸收性。此生物吸收性可藉由(例如)固態分散劑或劑型之藥物動力學(PK)曲線、更具體而言藉由在具體劑量下或在一定劑量範圍內之Cmax或AUC(例如AUC0-24或AUC0-∞)來證實。舉例而言，生物利用率可以百分比表示，例如使用參數F來表示，其計算經口遞送測試組合物之AUC相對於靜脈內(i.v.)遞送存於適宜溶劑中之藥物之AUC之百分比，且考慮經口劑量與靜脈內劑量之間之任一差異。
可藉由人類或任一適宜模型物種之PK研究來確定生物利用率。出於本發明目的，如下文實例5中所例示性闡述之狗模型通常適宜。在各種例示性實施例中，若藥物係ABT-263，則在狗模型中，當將本發明組合物以約2.5 mg/kg至約10 mg/kg之單一劑量形式向禁食或非禁食動物投與時，其展示至少約15%、至少約20%、至少約25%或至少約30%、至多或超過約50%之經口生物利用率。
本文所涵蓋組合物包括本文大體或特定闡述之組合物，其可用於向個體經口遞送式I化合物或其醫藥上可接受之鹽、前藥、前藥之鹽或代謝物之藥物。因此，用於向個體遞送此一藥物之本發明方法包含經口投與如上文所述組合物。
該個體可係人類或非人類(例如，農場動物、動物園動物、役用動物或伴侶動物、或用作模型之實驗室動物)，但在重要實施例中，該個體係需要(例如)用以治療特徵在於凋亡功能障礙及/或抗凋亡Bcl-2家族蛋白過表現之疾病之藥物的人類患者。人類個體可係男性或女性且可具有任一年齡。儘管患者通常為成年人，但本發明方法可用來治療兒童癌症，例如小兒科患者之白血病(例如急性淋巴細胞性白血病)。
通常以提供藥物之治療有效日劑量之量投與該組合物。在本文中，術語「日劑量」意指每日投與藥物之量，此與投與頻率無關。舉例而言，若個體接受每日2次150 mg單位劑量，則日劑量係300 mg。應瞭解，術語「日劑量」之應用並非意指必須每日1次投與規定劑量量。然而，在具體實施例中，給藥頻率係每日1次(q.d.)，且在該實施例中，日劑量與單位劑量相同。
決定治療有效劑量之因素取決於具體化合物、個體(包括該個體之種類及體重)、擬治療之疾病(例如，具體癌症類型)、疾病之階段及/或嚴重度、個別個體對該化合物之耐受性、該化合物係以單一療法投藥抑或與一或多種其他藥物(例如，用於治療癌症之其他化學治療劑)組合投與、及其他因素。因此，日劑量可在較寬範圍內變化，例如自約10 mg至約1,000 mg。在特定情形中，可能適於使用較大或較小日劑量。應瞭解，若僅投與此單一劑量，則本文所述「治療有效」劑量在本文中未必要求藥物具有治療有效性；通常治療效果取決於根據涉及適宜投與頻率及持續時間之方案反覆投與之組合物。極佳地，所選日劑量足以在治療癌症方面提供益處，同時其不應足以引發不可接受或不可耐受之程度的不良副作用。根據本文揭示內容及本文所引述之技術，並考慮各種因素(例如彼等上述之因素)後，熟習此項技術之醫師無需過多實驗即可選擇適宜的治療有效劑量。舉例而言，醫師可以相對較低日劑量開始癌症患者之療程並經數日或數週之時間逐漸增加劑量，以降低不良副作用之風險。
舉例而言，ABT-263之適宜劑量通常為約25 mg/日至約1,000 mg/日、更通常約50 mg/日至約500 mg/日或約200 mg/日至約400 mg/日，例如約50 mg/日、約100 mg/日、約150 mg/日、約200 mg/日、約250 mg/日、約300 mg/日、約350 mg/日、約400 mg/日、約450 mg/日或約500 mg/日，其係以約3小時至約7日、例如約8小時至約3日或約12小時至約2日之平均給藥間隔投與。在大多數情形中，每日1次(q.d.)投與方案係適宜方案。
在本文中，「平均給藥間隔」定義為用一定時間跨度(例如1日或1週)除以在該時間跨度內投與單位劑量之次數的結果。舉例而言，若每日投與藥物3次，即在8 am左右、中午左右及6 pm左右投與，則平均給藥間隔係8小時(24小時時間跨度除以3)。若將藥物調配為諸如錠劑或膠囊等離散劑型，則出於定義平均給藥間隔之目的，將一次投與的複數個(例如，2個至約10個)劑型視為一單位劑量。
若藥物化合物係(例如)呈ABT-263游離鹼或ABT-263雙HCl之形式之ABT-263，則在一些實施例中，可對日劑量量及給藥間隔進行選擇以將ABT-263之血漿濃度維持在約0.5 μg/ml至約10 μg/ml之範圍內。因此，根據此等實施例，在ABT-263治療過程期間，穩態峰血漿濃度(Cmax)一般不應超過約10 μg/ml，且穩態穀值血漿濃度(Cmin)一般不應低於約0.5 μg/ml。將進一步發現，需要在上文所提供之範圍內選擇可在穩態下有效提供不大於約5、例如不大於約3之Cmax/Cmin比率之日劑量量及平均給藥間隔。應瞭解，較長給藥間隔將往往產生較大Cmax/Cmin比率。舉例而言，在穩態下，藉由本發明方法可靶向約3 μg/ml至約8 μg/ml之ABT-263 Cmax及約1 μg/ml至約5 μg/ml之Cmin。可在人類PK研究中確定Cmax及Cmin之穩態值，例如根據標準方案來實施，該等標準方案包括(但不限於)彼等為諸如美國食品及藥物管理局(FDA)等調節機構所接受者。
若組合物呈膠囊形式，則可同時吞嚥一至幾個膠囊，且通常可藉助水或其他可接受(imbibable)液體來幫助吞嚥過程。適宜膠囊殼材料包括(但不限於)明膠(呈硬明膠膠囊或軟彈性明膠膠囊形式)、澱粉、角叉菜膠及HPMC。
由於人們相信本發明組合物僅表現微小食物效應，因此本實施例之投與可使用或不使用食物，即，可在非禁食或禁食條件下投與。通常較佳向非禁食患者投與本發明組合物。
本發明組合物適用於單一療法或組合療法，例如與其他化學治療劑或與電離輻射一起使用。本發明之特定優點在於其允許每日1次經口投與，對於正在根據每日1次方案用其他經口投與藥物實施治療之患者而言，此係便利之方案。患者本人或患者家中之照顧者容易達成經口投與；對於醫院或住宅護理環境中之患者而言，其亦係便利投與途徑。
組合療法例示性包括同時投與本發明組合物(例如包含ABT-263之此一組合物)與以下中之一或多者：硼替佐米(bortezomib)、碳鉑(carboplatin)、順鉑、環磷醯胺、達卡巴嗪(dacarbazine)、地塞米松(dexamethasone)、多西他賽(docetaxel)、多柔比星、依託泊苷、氟達拉濱、伊立替康(irinotecan)、紫杉醇、雷帕黴素(rapamycin)、利妥昔單抗、長春新鹼及諸如此類，例如與多藥療法同時投與，該多藥療法係例如CHOP(環磷醯胺+多柔比星+長春新鹼+潑尼松)、RCVP(利妥昔單抗+環磷醯胺+長春新鹼+潑尼松)、R-CHOP(利妥昔單抗+CHOP)或DA-EPOCH-R(劑量調節型依託泊苷、潑尼松、長春新鹼、環磷醯胺、多柔比星及利妥昔單抗)。
本發明組合物(例如包含ABT-263之此一組合物)可以組合療法與一或多種治療劑一起投與，該等治療劑包括(但不限於)烷基化劑、血管發生抑制劑、抗體、抗代謝物、抗有絲分裂劑、抗增殖劑、抗病毒劑、極光(aurora)激酶抑制劑、其他凋亡促進劑(例如，Bcl-xL、Bcl-w及Bfl-1抑制劑)、死亡受體途徑之活化劑、Bcr-Abl激酶抑制劑、BiTE(雙特異性T細胞銜接體)抗體、抗體-藥物接合物、生物反應調節劑、細胞週期調節蛋白依賴性激酶(CDK)抑制劑、細胞週期抑制劑、環氧合酶-2(COX-2)抑制劑、雙重可變結構域結合蛋白(DVD)、人類表皮生長因子受體2(ErbB2或HER/2neu)受體抑制劑、生長因子抑制劑、熱激蛋白(HSP)-90抑制劑、組蛋白去乙醯基酶(HDAC)抑制劑、激素治療劑、免疫劑、凋亡蛋白(IAP)之抑制劑、嵌入抗生素、激酶抑制劑、驅動蛋白抑制劑、JAK2抑制劑、哺乳動物雷帕黴素靶蛋白(mTOR)抑制劑、微型RNA、分裂素活化胞外信號調節激酶(MEK)抑制劑、多價結合蛋白、非類固醇消炎藥物(NSAID)、聚-ADP(二磷酸腺苷)-核糖聚合酶(PARP)抑制劑、鉑化學治療劑、polo樣激酶(Plk)抑制劑、磷脂醯肌醇-3激酶(PI3K)抑制劑、蛋白酶體抑制劑、嘌呤類似物、嘧啶類似物、受體酪胺酸激酶抑制劑、類視色素、維生素D類似物、植物生物鹼、小抑制性核糖核酸(siRNA)、拓撲異構酶抑制劑、泛素連接酶抑制劑及諸如此類。
BiTE抗體係藉由同時結合T細胞與癌細胞兩種細胞，引導T細胞攻擊癌細胞之雙特異性抗體。隨後T細胞攻擊標靶癌細胞。BiTE抗體之實例包括(但不限於)阿德木單抗(adecatumumab)(Micromet MT201)、布林木單抗(blinatumomab)(Micromet MT103)及諸如此類。不受限於理論，T細胞誘發標靶癌細胞凋亡之一種機制係藉由細胞溶解顆粒組份(其包括穿孔蛋白(perforin)及粒酶(granzyme)B)之胞吐作用。就此而言，Bcl-2已顯示可減弱穿孔蛋白及粒酶B二者對於凋亡之誘導。該等數據表明Bcl-2之抑制可增強T細胞在靶向癌細胞時誘發之細胞毒性效應(Sutton等人(1997) J. Immunol. 158:5783-5790)。
siRNA係具有內源性RNA鹼基或化學修飾核苷酸之分子。修飾並不消除細胞活性，反而賦予增大之穩定性及/或增大之細胞效能。化學修飾之實例包括硫代磷酸酯基團、2'-去氧核苷酸、含有2'-OCH3之核糖核苷酸、2'-F-核糖核苷酸、2'-甲氧基乙基核糖核苷酸、其組合及諸如此類。siRNA可具有不同長度(例如，10-200 bp)及結構(例如，髮夾形、單鏈/雙鏈、凸起、凹痕/空隙、錯配)且可在細胞中處理，以提供活性基因沉默。雙鏈siRNA(dsRNA)可在各鏈(鈍端)或不對稱端(突出端)上具有相同數量之核苷酸。1至2個核苷酸之突出端可存在於有義鏈及/或反義鏈上，亦可存在於指定鏈之5'-及/或3'-末端。舉例而言，靶向Mcl-1之siRNA已顯示可增強ABT-263或ABT-737在各種腫瘤細胞系中之活性(Tse等人(2008) Cancer Res. 68:3421-3428及其中的參考文獻)。
多價結合蛋白係包含兩個或更多個抗原結合位點之結合蛋白。將多價結合蛋白改造為具有三個或更多個抗原結合位點且通常為不天然存在之抗體。術語「多特異性結合蛋白」意指能夠結合兩個或更多個相關或不相關標靶之結合蛋白。雙重可變結構域(DVD)結合蛋白係結合包含兩個或更多個抗原結合位點之蛋白質的四價或多價結合蛋白。此等DVD可具有單特異性(即，能夠結合一種抗原)或多特異性(即，能夠結合兩種或更多種抗原)。包含兩個重鏈DVD多肽及兩個輕鏈DVD多肽之DVD結合蛋白稱作DVD Ig。DVD Ig之每一半部皆包含重鏈DVD多肽、輕鏈DVD多肽及兩個抗原結合位點。各結合位點包含重鏈可變結構域及輕鏈可變結構域，每個抗原結合位點具有總共6個參與抗原結合之CDR。
烷基化劑包括六甲嘧胺(altretamine)、AMD-473、AP-5280、阿普淨醌(apaziquone)、苯達莫司汀(bendamustine)、伯斯坦尼辛(brostallicin)、白消安(busulfan)、卡波醌(carboquone)、卡莫司汀(carmustine)(BCNU)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、CloretazineTM(拉莫司汀(laromustine)、VNP 40101M)、環磷醯胺、達卡巴嗪(dacarbazine)、雌莫司汀(estramustine)、福莫司汀(fotemustine)、麥磺醯胺(glufosfamide)、異環磷醯胺(ifosfamide)、KW-2170、洛莫司汀(lomustine)(CCNU)、馬磷醯胺(mafosfamide)、美法侖(melphalan)、二溴甘露醇(mitobronitol)、二溴衛矛醇(mitolactol)、尼莫司汀(nimustine)、氮芥N-氧化物、雷莫司汀(ranimustine)、替莫唑胺(temozolomide)、噻替哌(thiotepa)、曲奧舒凡(treosulfan)、曲磷胺(trofosfamide)及諸如此類。
血管發生抑制劑包括表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑、內皮特異性受體酪胺酸激酶(Tie-2)抑制劑、胰島素生長因子-2受體(IGFR-2)抑制劑、基質金屬蛋白酶-2(MMP-2)抑制劑、基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)抑制劑、血小板源生長因子受體(PDGFR)抑制劑、血小板反應素類似物、血管內皮生長因子受體酪胺酸激酶(VEGFR)抑制劑及諸如此類。
抗代謝物包括AlimtaTM(培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)、LY231514、MTA)、5-阿紮胞苷(azacitidine)、XelodaTM(卡培他濱(capecitabine))、卡莫氟(carmofur)、LeustatTM(克拉屈濱(cladribine))、氯苯吩嗪(clofarabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、阿糖胞苷十八烷基磷酸鹽(cytarabine ocfosfate)、胞嘧啶阿拉伯糖苷(cytosine arabinoside)、地西他濱(decitabine)、去鐵胺、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依氟鳥胺酸(eflornithine)、EICAR(5-乙炔基-1-β-D-核糖呋喃基咪唑-4-甲醯胺)、依諾他濱(enocitabine)、乙炔基胞苷(ethenylcytidine)、氟達拉濱、單獨5-氟尿嘧啶(5-FU)或與甲醯四氫葉酸(leucovorin)組合、GemzarTM(吉西他濱(gemcitabine))、羥基脲、AlkeranTM(美法侖)、巰基嘌呤、6-巰基嘌呤核苷、胺甲蝶呤(methotrexate)、黴酚酸(mycophenolic acid)、耐拉濱(nelarabine)、諾拉曲塞(nolatrexed)、十八烷基磷酸鹽、培利曲索(pelitrexol)、噴司他丁(pentostatin)、雷替曲塞(raltitrexed)、利巴韋林(ribavirin)、S-1、非洛地平(triapine)、曲美沙特(trimetrexate)、TS-1、噻唑呋林(tiazofurin)、替加氟(tegafur)、阿糖腺苷(vidarabine)、UFT及諸如此類。
抗病毒劑包括利托那韋(ritonavir)、羥氯喹及諸如此類。
極光激酶抑制劑包括ABT-348、AZD-1152、MLN-8054、VX-680、極光A-特異性激酶抑制劑、極光B-特異性激酶抑制劑、pan-極光激酶抑制劑及諸如此類。
除本文中之ABT-263或式I化合物以外之Bcl-2家族蛋白抑制劑包括AT-101((-)棉酚)、GenasenseTM Bcl-2-靶向反義寡核苷酸(G3139或奧利默森(oblimersen))、IPI-194、IPI-565、ABT-737、GX-070(奧巴托克(obatoclax))及諸如此類。
Bcr-Abl激酶抑制劑包括達沙替尼(dasatinib)(BMS-354825)、GleevecTM(伊馬替尼(imatinib))及諸如此類。
CDK抑制劑包括AZD-5438、BMI-1040、BMS-387032、CVT-2584、夫拉平度(flavopyridol)、GPC-286199、MCS-5A、PD0332991、PHA-690509、斯利西克(seliciclib)(CYC-202或R-羅克韋汀(R-roscovitine))、ZK-304709及諸如此類。
COX-2抑制劑包括ABT-963、ArcoxiaTM(依託考昔)、BextraTM(伐地考昔(valdecoxib))、BMS347070、CelebrexTM(塞來考昔(celecoxib))、COX-189(魯米考昔(lumiracoxib))、CT-3、DeramaxxTM(地拉考昔(deracoxib))、JTE-522、4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)-1-(4-胺磺醯基苯基)-1H-吡咯、MK-663(依託考昔)、NS-398、帕瑞考昔(parecoxib)、RS-57067、SC-58125、SD-8381、SVT-2016、S-2474、T-614、VioxxTM(羅非考昔(rofecoxib))及諸如此類。
EGFR抑制劑包括ABX-EGF、抗-EGFR免疫脂質體、EGF-疫苗、EMD-7200、ErbituxTM(西土西單抗(cetuximab))、HR3、IgA抗體、IressaTM(吉非替尼(gefitinib))、TarcevaTM(埃羅替尼(erlotinib)或OSI-774)、TP-38、EGFR融合蛋白、TykerbTM(拉帕替尼(lapatinib))及諸如此類。
ErbB2受體抑制劑包括CP-724714、CI-1033(卡納替尼(canertinib))、HerceptinTM(曲司佐單抗(trastuzumab))、TykerbTM(拉帕替尼)、OmnitargTM(2C4、帕妥珠單抗(petuzumab))、TAK-165、GW-572016(洛那法尼(ionafamib))、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2(HER2疫苗)、APC-8024(HER2疫苗)、抗-HER/2neu雙特異性抗體、B7.her2IgG3、AS HER2三功能雙特異性抗體、mAB AR-209、mAB 2B-1及諸如此類。
組蛋白去乙醯酶抑制劑包括縮肽、LAQ-824、MS-275、曲普辛(trapoxin)、辛二醯基苯胺異羥肟酸(SAHA)、TSA、丙戊酸(valproic acid)及諸如此類。
HSP-90抑制劑包括17AAG、CNF-101、CNF-1010、CNF-2024、17-DMAG、格爾德黴素(geldanamycin)、IPI-504、KOS-953、MycograbTM(至HSP-90之人類重組抗體)、nab-17AAG、NCS-683664、PU24FCl、PU-3、根赤殼菌素(radicicol)、SNX-2112、STA-9090、VER49009及諸如此類。
凋亡蛋白抑制劑包括HGS-1029、GDC-0145、GDC-0152、LCL-161、LBW-242及諸如此類。
抗體-藥物接合物包括抗-CD22-MC-MMAF、抗-CD22-MC-MMAE、抗-CD22-MCC-DM1、CR-011-vcMMAE、PSMA-ADC、MEDI-547、SGN-19A、SGN-35、SGN-75及諸如此類。
死亡受體途徑活化劑包括TRAIL及靶向TRAIL或死亡受體(例如，DR4及DR5)之抗體或其他藥劑，例如阿普單抗(apomab)、西他土珠(conatumumab)、ETR2-ST01、GDC0145(來沙木單抗(lexatumumab))、HGS-1029、LBY-135、PRO-1762、曲司佐單抗及諸如此類。
驅動蛋白抑制劑包括Eg5抑制劑(例如AZD-4877及ARRY-520)、CENPE抑制劑(例如GSK-923295A)及諸如此類。
JAK2抑制劑包括CEP-701(來他替尼(lesaurtinib))、XL019、INCB-018424及諸如此類。
MEK抑制劑包括ARRY-142886、ARRY-438162、PD-325901、PD-98059及諸如此類。
mTOR抑制劑包括AP-23573、CCI-779、依維莫司(everolimus)、RAD-001、雷帕黴素、替西羅莫司(temsirolimus)、ATP-競爭性TORC1/TORC2抑制劑(包括PI-103、PP242、PP30及Torin 1)及諸如此類。
非類固醇消炎藥物包括AmigesicTM(雙水楊酯(salsalate))、DolobidTM(二氟尼柳(diflunisal))、MotrinTM(布洛芬(ibuprofen))、OrudisTM(酮洛芬(ketoprofen))、RelafenTM(萘丁美酮(nabumetone))、FeldeneTM(吡羅昔康(piroxicam))、布洛芬乳霜、AleveTM及NaprosynTM(萘普生(naproxen))、VoltarenTM(雙氯芬酸(diclofenac))、IndocinTM(吲哚美辛(indomethacin))、ClinorilTM(舒林酸(sulindac))、TolectinTM(托美汀(tolmetin))、LodineTM(依託度酸(etodolac))、ToradolTM(酮咯酸(ketorolac))、DayproTM(奧沙普秦(oxaprozin))及諸如此類。
PDGFR抑制劑包括CP-673451、CP-868596及諸如此類。
鉑化學治療劑包括順鉑、EloxatinTM(奧沙利鉑(oxaliplatin))、依鉑(eptaplatin)、樂鉑(lobaplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、ParaplatinTM(碳鉑)、吡鉑(picoplatin)、沙鉑(satraplatin)及諸如此類。
Polo-樣激酶抑制劑包括BI-2536及諸如此類。
磷脂醯肌醇-3激酶抑制劑包括渥曼青黴素(wortmannin)、LY-294002、XL-147、CAL-120、ONC-21、AEZS-127、ETP-45658、PX-866、GDC-0941、BGT226、BEZ235、XL765及諸如此類。
血小板反應素類似物包括ABT-510、ABT-567、ABT-898、TSP-1及諸如此類。
VEGFR抑制劑包括AvastinTM(貝伐單抗(bevacizumab))、ABT-869、AEE-788、AngiozymeTM(抑制血管發生之核酶(Ribozyme Pharmaceuticals(Boulder公司)及Chiron(Emeryville，CA))、阿西替尼(axitinib)(AG-13736)、AZD-2171、CP-547632、IM-862、MacugenTM(哌加他尼(pegaptanib))、NexavarTM(索拉非尼(sorafenib)，BAY43-9006)、帕唑帕尼(pazopanib)(GW-786034)、瓦他拉尼(vatalanib)(PTK-787或ZK-222584)、SutentTM(舒尼替尼(sunitinib)或SU-11248)、VEGF trap、ZactimaTM(凡德他尼(vandetanib)或ZD-6474)及諸如此類。
抗生素包括嵌入抗生素，例如阿柔比星(aclarubicin)、放線菌素D(actinomycin D)、胺柔比星(amrubicin)、脂質體蒽環黴素(annamycin)、AdriamycinTM(多柔比星)、BlenoxaneTM(博萊黴素(bleomycin))、柔紅黴素(daunorubicin)、CaelyxTM及MyocetTM(脂質體多柔比星)、依沙蘆星(elsamitrucin)、表柔比星(epirubicin)、加柔比星(glarubicin)、伊達比星(idarubicin)、絲裂黴素C(mitomycin C)、奈莫柔比星(nemorubicin)、新製癌菌素(neocarzinostatin)、培洛黴素(peplomycin)、吡柔比星(pirarubicin)、雷貝卡黴素(rebeccamycin)、斯馬拉美(stimalamer)、鏈脲黴素(streptozocin)、ValstarTM(伐蘆比星(valrubicin))、淨司他汀(zinostatin)及諸如此類。
拓撲異構酶抑制劑包括阿柔比星、9-胺基喜樹鹼(9-aminocamptothecin)、胺萘非特(amonafide)、安吖啶(amsacrine)、貝特卡林(becatecarin)、貝洛替康(belotecan)、BN-80915、CamptosarTM(鹽酸伊立替康)、喜樹鹼、CardioxaneTM(右雷佐生(dexrazoxane))、雙氟莫替康(diflomotecan)、艾特卡林(edotecarin)、EllenceTM及PharmorubicinTM(表柔比星)、依託泊苷、依沙替康(exatecan)、10-羥基喜樹鹼、吉馬替康(gimatecan)、勒托替康(lurtotecan)、米托蒽醌(mitoxantrone)、奧拉塞星(orathecin)、吡柔比星、匹杉瓊(pixantrone)、魯比替康(rubitecan)、索布佐生(sobuzoxane)、SN-38、他氟普沙(tafluposide)、托泊替康(topotecan)及諸如此類。
抗體包括AvastinTM(貝伐單抗)、CD40-特異性抗體、chTNT-1/B、地舒單抗(denosumab)、ErbituxTM(西土西單抗)、Humax-CD4TM(紮木單抗(zanolimumab))、IGF1R-特異性抗體、林妥珠單抗(lintuzumab)、PanorexTM(依決洛單抗(edrecolomab))、RencarexTM(WX G250)、RituxanTM(利妥昔單抗)、替西木單抗(ticilimumab)、曲司佐單抗、CD20抗體I型及II型及諸如此類。
激素治療劑包括ArimidexTM(阿那曲唑(anastrozole))、AromasinTM(依西美坦(exemestane))、阿佐昔芬(arzoxifene)、CasodexTM(比卡魯胺(bicalutamide))、CetrotideTM(西曲瑞克(cetrorelix))、地加瑞克(degarelix)、地洛瑞林(deslorelin)、DesopanTM(曲洛司坦(trilostane))、地塞米松、DrogenilTM(氟他胺(flutamide))、EvistaTM(雷洛昔芬(raloxifene))、AfemaTM(法屈唑(fadrozole))、FarestonTM(托瑞米芬(toremifene))、FaslodexTM(氟維司群(fulvestrant))、FemaraTM(來曲唑(letrozole))、福美司坦(formestane)、糖皮質激素、HectorolTM(度骨化醇(doxercalciferol))、RenagelTM(碳酸司維拉姆(sevelamer carbonate))、拉索昔芬(lasofoxifene)、乙酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)、MegaceTM(甲地孕酮(megesterol))、MifeprexTM(米非司酮(mifepristone))、NilandronTM尼魯米特(nilutamide)、他莫昔芬(tamoxifen)(包括NolvadexTM(檸檬酸他莫昔芬))、PlenaxisTM(阿巴瑞克(abarelix))、潑尼松、PropeciaTM(非那雄胺(finasteride))、瑞樂司坦(rilostane)、SuprefactTM(布舍瑞林(buserelin))、黃體生成激素釋放激素(LHRH)(包括TrelstarTM(曲普瑞林(triptorelin)))、組氨瑞林(histrelin)(包括VantasTM(組氨瑞林植入物))、ModrastaneTM(曲洛司坦)、ZoladexTM(戈舍瑞林(goserelin))及諸如此類。
維生素D類似物及類視色素包括西奧骨化醇(seocalcitol)(EB1089或CB1093)、來沙骨化醇(lexacalcitol)(KH1060)、芬維A胺(fenretinide)、PanretinTM(阿利維A酸(alitretinoin))、維A酸(tretinoin)(包括AtragenTM(脂質體維A酸)、TargretinTM(貝沙羅汀(bexarotene))、LGD-1550及諸如此類。
PARP抑制劑包括ABT-888、奧拉帕利(olaparib)、KU-59436、AZD-2281、AG-014699、BSI-201、BGP-15、INO-1001、ONO-2231及諸如此類。
植物生物鹼包括長春新鹼、長春鹼、長春地辛(vindesine)、長春瑞濱(vinorelbine)及諸如此類。
蛋白酶體抑制劑包括VelcadeTM(硼替佐米)、MG132、NPI-0052、PR-171及諸如此類。
免疫劑之實例包括干擾素及其他免疫增強劑。干擾素包括干擾素α、干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素β、干擾素γ-1a、ActimmuneTM(干擾素γ-1b)或干擾素γ-n1、其組合及諸如此類。其他藥劑包括阿法福隆(Alfaferone)(IFN-α)、BAM-002(氧化麩胱甘肽)、BeromunTM(他索那敏(tasonermin))、BexxarTM(托西莫單抗(tositumomab))、CampathTM(阿來組單抗(alemtuzumab))、CTLA4(細胞毒性淋巴細胞抗原4)、達卡巴嗪、地尼白介素(denileukin)、依帕珠單抗(epratuzumab)、GranocyteTM(來格司亭(lenograstim))、蘑菇多醣(lentinan)、白細胞α干擾素、咪喹莫特(imiquimod)、MDX-010(抗-CTLA-4)、黑素瘤疫苗、米妥莫單抗(mitumomab)、莫拉司亭(molgramostim)、MylotargTM(吉妥珠單抗奧唑米星(gemtuzumab ozogamicin))、NeupogenTM(非格司亭(filgrastim))、OncoVAC-CL、OvarexTM(歐格沃單抗(oregovomab))、皮托莫單抗(pemtumomab)(Y-muHMFG1)、ProvengeTM(西普魯塞T(sipuleucel-T))、沙格司亭(sargaramostim)、西佐喃(sizofilan)、替西白介素(teceleukin)、TheracysTM(BCG或卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin))、烏苯美司(ubenimex)、VirulizinTM(免疫治療劑，Lorus Pharmaceuticals)、Z-100(Maruyama之特定物質或SSM)、WF-10(四氯十氧化物或TCDO)、ProleukinTM(阿地白介素(aldesleukin))、ZadaxinTM(胸腺法新(thymalfasin))、ZenapaxTM(達珠單抗(daclizumab))、ZevalinTM(90Y-替依莫單抗(90Y-ibritumomab tiuxetan))及諸如此類。
生物反應調節劑係可調節活的有機體或生物反應(例如組織細胞之生存、生長、或分化)之防禦機制以使其具有抗腫瘤活性的藥劑且包括雲芝素(krestin)、蘑菇多醣、西佐喃、溶鏈菌素(picibanil)PF-3512676(CpG-8954)、烏苯美司及諸如此類。
嘧啶類似物包括阿糖胞苷(胞嘧啶阿拉伯糖苷、ara C或阿拉伯糖苷C)、去氧氟尿苷、FludaraTM(氟達拉濱)、5-FU(5-氟尿嘧啶)、氟尿苷(floxuridine)、GemzarTM(吉西他濱)、TomudexTM(雷替曲塞)、三乙醯基尿苷、TroxatylTM(曲沙他濱(troxacitabine))及諸如此類。
嘌呤類似物包括LanvisTM(硫鳥嘌呤)、PurinetholTM(巰基嘌呤)及諸如此類。
抗有絲分裂劑包括巴他布林(batabulin)、埃博黴素D(epothilone D)(KOS-862)、N-(2-((4-羥基苯基)胺基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺醯胺、伊沙匹隆(ixabepilone)(BMS-247550)、紫杉醇、TaxotereTM(多西他賽)、拉洛他賽(larotaxel)(PNU-100940、RPR-109881或XRP-9881)、帕土匹隆(patupilone)、長春氟寧(vinflunine)、ZK-EPO(合成埃博黴素)及諸如此類。
泛素連接酶抑制劑包括MDM2抑制劑(例如陸特林(nutlin))、NEDD8抑制劑(例如MLN4924)及諸如此類。
本發明組合物亦可用作增強放射療法功效之放射致敏劑。放射療法之實例包括(但不限於)體外射線放射療法(XBRT)、遠距療法、近距療法、密封源放射療法、非密封源放射療法及諸如此類。
另外或或者，本發明組合物可以組合療法與一或多種選自以下之抗腫瘤或化學治療劑一起投與：AbraxaneTM(ABI-007)、ABT-100(法呢基轉移酶抑制劑)、AdvexinTM(Ad5CMV-p53疫苗或康土勁拉德洛韋(contusugene ladenovec))、AltocorTM或MevacorTM(洛伐他汀(lovastatin))、AmpligenTM(聚(I)-聚(C12U)，合成RNA)、AptosynTM(依昔舒林(exisulind))、ArediaTM(帕米膦酸(pamidronic acid))、阿加來必(arglabin)、L-日冬醯胺酶、阿他美坦(atamestane)(1-甲基-3,17-二酮-雄固-1,4-二烯)、AvageTM(他紮羅汀(tazarotene))、AVE-8062(考布他汀衍生物(combretastatin derivative))、BEC2(米妥莫單抗)、惡液質素(cachectin或cachexin)(腫瘤環死因子)、CanvaxinTM(黑素瘤疫苗)、CeaVacTM(癌症疫苗)、CeleukTM(西莫白介素(celmoleukin))、組胺(包括CepleneTM(二鹽酸組胺))、CervarixTM(AS04佐劑吸附型人類乳頭瘤病毒(HPV)疫苗)、CHOP(CytoxanTM(環磷醯胺)+AdriamycinTM(多柔比星)+OncovinTM(長春新鹼)+潑尼松)、考布他汀A4P、CypatTM(環丙孕酮(cyproterone))、DAB(389)EGF(經由His-Ala鏈接體與人類表皮生長因子融合的白喉毒素之催化及易位結構域)、達卡巴嗪、更生黴素(dactinomycin)、DimericineTM(T4N5脂質體洗劑)、5,6-二甲基呫噸酮-4-乙酸(DMXAA)、迪德莫利得(discodermolide)、DX-8951f(甲磺酸依沙替康)、恩尿嘧啶(eniluracil)(乙炔尿嘧啶)、角鯊胺(squalamine)(包括EvizonTM(乳酸角鯊胺)、因紮斯道寧(enzastaurin)、EPO-906(埃博黴素B)、GardasilTM(四價人類乳頭瘤病毒(6型、11型、16型、18型)重組疫苗)、GastrimmuneTM、GenasenseTM(奧利默森)、GMK(神經節苷脂接合疫苗)、GVAXTM(前列腺癌疫苗)、鹵夫酮(halofuginone)、組胺瑞林(histerelin)、羥基脲、伊班膦酸(ibandronic acid)、IGN-101、IL-13-PE38、IL-13-PE38QQR(辛曲貝舒(cintredekin besudotox))、IL-13-假單胞菌外毒素、干擾素-α、干擾素-γ、JunovanTM及MepactTM(米伐木肽(mifamurtide))、氯萘法尼、5,10-亞甲基四氟葉酸、米替福新(miltefosine)(十六烷基磷酸膽鹼)、NeovastatTM(AE-941)、NeutrexinTM(三甲曲沙(trimetrexate glucuronate))、NipentTM(噴司他丁)、OnconaseTM(豹蛙酶，一種核糖核酸酶)、OncophageTM(維持斯朋(vitespen)，黑素瘤疫苗治療)、OncoVAXTM(IL-2疫苗)、OrathecinTM(魯比替康)、OsidemTM(基於抗體之細胞藥物)、OvarexTM MAb(鼠類單株抗體)、紫杉醇白蛋白穩定之奈米粒子、紫杉醇、PandimexTM(來自包含20(S)-原人參二醇(aPPD)及20(S)-原人參三醇(aPPT)之人參之苷元皂苷)、帕尼單抗(panitumumab)、PanvacTM-VF(研究性癌症疫苗)、培門冬酶(pegaspargase)、培干擾素α(peginterferon alfa)(PEG干擾素A)、去氫雌馬酚(phenoxodiol)、丙卡巴肼(procarbazine)、瑞馬司他(rebimastat)、RemovabTM(凱妥昔單抗(catumaxomab))、RevlimidTM(來那度胺(lenalidomide))、RSR13(乙法昔羅(efaproxiral))、SomatulineTM LA(蘭瑞肽(lanreotide))、SoriataneTM(阿維A(acitretin))、星狀孢子素(staurosporine)(鏈黴菌星狀孢子(Streptomyces staurospore))、塔那司他(talabostat)(PT100)、TargretinTM(貝沙羅汀)、TaxoprexinTM(二十二碳六烯酸(DHA)+紫杉醇)、TelcytaTM(堪佛司非米德(canfosfamide)，TLK-286)、TemodarTM(替莫唑胺)、替米利芬(tesmilifene)、粉防己鹼(tetrandrine)、沙立度胺(thalidomide)、TheratopeTM(STn-KLH疫苗)、ThymitaqTM(二鹽酸諾拉曲塞)、TNFeradeTM(腺病毒載體：含腫瘤壞死因子α之基因之DNA載體)、TracleerTM或ZavescaTM(波生坦(bosentan))、TransMID-107RTM(KSB-311，白喉毒素)、維A酸(蕾婷-A(retin-A))、TrisenoxTM(三氧化二砷)、UkrainTM(白屈菜植物之生物鹼之衍生物)、VirulizinTM、VitaxinTM(抗-αvβ3抗體)、XcytrinTM(莫特沙芬釓(motexafin gadolinium))、XinlayTM(阿曲生坦(atrasentan))、XyotaxTM(聚麩胺酸紫杉醇(paclitaxel poliglumex))、YondelisTM(曲貝替定(trabectedin))、ZD-6126(N-乙醯基秋水仙醇-O-磷酸酯)、ZinecardTM(右雷佐生(dexrazoxane))、唑來膦酸(zoledronic acid)、佐柔比星(zorubicin)及諸如此類。
在一個實施例中，向有需要之個體投與治療有效量之本發明組合物(例如包含ABT-263之此一組合物)來治療過表現一或多種抗凋亡Bcl-2蛋白、抗凋亡Bcl-X L 蛋白及抗凋亡Bcl-w蛋白之疾病。
在另一實施例中，向有需要之個體投與治療有效量之本發明組合物(例如包含ABT-263之此一組合物)來治療細胞生長異常及/或凋亡失調疾病。
此等疾病之實例包括(但不限於)癌症、間皮瘤、膀胱癌、胰腺癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚黑素瘤或眼內黑素瘤、卵巢癌、乳癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、骨癌、結腸癌、直腸癌、肛區癌症、胃癌、胃腸(胃、結腸直腸及/或十二指腸)癌、慢性淋巴細胞性白血病、急性淋巴細胞性白血病、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌症、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、睪丸癌、肝細胞(肝及/或膽管)癌、原發性或繼發性中樞神經系統腫瘤、原發性或繼發性腦瘤、霍金氏病(Hodgkin's disease)、慢性或急性白血病、慢性骨髓性白血病、淋巴細胞淋巴瘤、淋巴母細胞白血病、濾泡淋巴瘤、T細胞或B細胞來源之淋巴惡性腫瘤、黑素瘤、多發性骨髓瘤、口腔癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、小細胞肺癌、腎及/或輸尿管癌症、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統贅瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、非霍金氏淋巴瘤、脊柱瘤、腦幹膠質瘤、垂體腺瘤、腎上腺皮質癌、膽囊癌、脾癌、膽管癌、纖維肉瘤、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤或其組合。
在更具體實施例中，向有需要之個體投與治療有效量之本發明組合物(例如包含含ABT-263之固態分散劑之此一組合物)來膀胱癌、腦癌、乳癌、骨髓癌、子宮頸癌、慢性淋巴細胞性白血病、急性淋巴細胞性白血病、結腸直腸癌、食道癌、肝細胞癌、淋巴母細胞白血病、濾泡淋巴瘤、T細胞或B細胞來源之淋巴惡性腫瘤、黑素瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、小細胞肺癌或脾癌。
根據任一該等實施例，將該組合物以單一療法投與或以組合療法與一或多種額外治療劑一起投與。
舉例而言，用於治療個體之以下疾病之方法包含向該個體投與治療有效量之(a)本發明組合物(例如包含ABT-263之此一組合物)及(b)依託泊苷、長春新鹼、CHOP、利妥昔單抗、雷帕黴素、R-CHOP、RCVP、DA-EPOCH-R或硼替佐米中之一或多者：間皮瘤、膀胱癌、胰腺癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚黑素瘤或眼內黑素瘤、卵巢癌、乳癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、骨癌、結腸癌、直腸癌、肛區癌症、胃癌、胃腸(胃、結腸直腸及/或十二指腸)癌、慢性淋巴細胞性白血病、急性淋巴細胞性白血病、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌症、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、睪丸癌、肝細胞(肝及/或膽道)癌、原發性或繼發性中樞神經系統腫瘤、原發性或繼發性腦瘤、霍金氏病、慢性或急性白血病、慢性骨髓性白血病、淋巴細胞淋巴瘤、淋巴母細胞白血病、濾泡淋巴瘤、T細胞或B細胞來源之淋巴惡性腫瘤、黑素瘤、多發性骨髓瘤、口腔癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、小細胞肺癌、腎及/或輸尿管癌症、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統贅瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、非霍金氏淋巴瘤、脊柱瘤、腦幹膠質瘤、垂體腺瘤、腎上腺皮質癌、膽囊癌、脾癌、膽管癌、纖維肉瘤、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤或其組合。
在具體實施例中，以組合療法向有需要之個體投與治療有效量之本發明組合物(例如包含ABT-263之此一組合物)與治療有效量之依託泊苷、長春新鹼、CHOP、利妥昔單抗、雷帕黴素、R-CHOP、RCVP、DA-EPOCH-R或硼替佐米用於治療諸如B細胞淋巴瘤或非霍金氏淋巴瘤等淋巴惡性腫瘤。
在其他具體實施例中，將治療有效量之本發明組合物(例如包含ABT-263之此一組合物)以單一療法投與有需要之個體或以組合療法與治療有效量之依託泊苷、長春新鹼、CHOP、利妥昔單抗、雷帕黴素、R-CHOP、RCVP、DA-EPOCH-R或硼替佐米一起投與，用於治療慢性淋巴細胞性白血病或急性淋巴細胞性白血病。
本發明亦提供在人類癌症患者之血流中維持ABT-263及/或其一或多種代謝物之治療有效血漿濃度之方法，該方法包含以等效於每日約50 mg至500 mg ABT-263游離鹼之劑量量及約3小時至約7日之平均給藥間隔向該個體投與存於基質中的基本上呈非結晶形式之ABT-263或其醫藥上可接受之鹽、前藥、前藥之鹽或代謝物(例如ABT-263游離鹼或ABT-263雙HCl)之固態分散劑，該基質包含醫藥上可接受之水溶性聚合物載劑及醫藥上可接受之表面活性劑。
決定治療有效血漿濃度之因素尤其取決於存在於患者中之具體癌症、癌症之階段、嚴重度及侵襲性、及所尋求結果(例如，穩定、腫瘤生長減慢、腫瘤縮小、轉移風險降低等)。極佳地，當血漿濃度足以在治療癌症方面提供益處時，其不應以不可接受或不可耐受之程度足以引發不良副作用。
就一般癌症及淋巴惡性腫瘤(例如尤其非霍金氏淋巴瘤)之治療而言，在大多數情形中，ABT-263之血漿濃度應維持在約0.5 μg/ml至約10 μg/ml之範圍內。因此，在ABT-263治療過程期間，穩態Cmax一般不應超過約10 μg/ml，且穩態Cmin一般不應低於約0.5 μg/ml。將進一步發現，需要在上文所提供之範圍內選擇可在穩態下有效提供不大於約5、例如不大於約3之Cmax/Cmin比率之日劑量量及平均給藥間隔。應瞭解，較長給藥間隔將往往產生較大Cmax/Cmin比率。舉例而言，在穩態下，藉由本發明方法可靶向約3 μg/ml至約8 μg/ml之ABT-263 Cmax及約1 μg/ml至約5 μg/ml之Cmin。
根據本發明實施例，有效維持治療有效ABT-263血漿濃度之日劑量量係約50 mg至約500 mg。在大多數情形中，適宜日劑量量係約200 mg至約400 mg。舉例而言，日劑量量可係(例如)約50 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg或約500 mg。
根據本發明實施例，有效維持治療有效ABT-263血漿濃度之平均給藥間隔係約3小時至約7日。在大多數情形中，適宜平均給藥間隔係約8小時至約3日、或約12小時至約2日。每日1次(q.d.)投與方案通常較適宜。
就本發明實施例而言，ABT-263係例示性地以ABT-263游離鹼或ABT-263雙HCl、更具體而言ABT-263游離鹼之形式存在於醫藥組合物。可使用任一本發明ABT-263組合物，如上文更全面所定義。
如其他實施例中所述，本實施例之投與可使用或不使用食物，即，可在非禁食或禁食條件下投與。通常較佳向非禁食患者投與本發明組合物。
實例
以下實例僅作為舉例說明，且並不以任何方式對本發明進行限制。用於該等實例中的帶有商標之成份可用其他供應商之相當成份替換，其包括：
JRS Pharma之ProSolvTM HD90：矽化微晶纖維素
Croda International PLC之SpanTM 20：山梨糖醇酐單月桂酸酯
Uniqema之吐溫TM 20：聚山梨醇酯20表面活性劑；
Uniqema之吐溫TM 80：聚山梨醇酯80表面活性劑。
除非另有明確說明，否則實例中給出的所有ABT-263量(包括濃度及劑量)均表示為游離鹼等效物劑量。若以雙HCl鹽投與ABT-263，則1.076 mg ABT-263雙HCl提供1 mg ABT-263游離鹼等效物。
實例1：ABT-263雙HCl之固態分散劑之製備
以下列重量比率將ABT-263雙HCl結晶鹽與表面活性劑及水溶性聚合物混合：
10.8% ABT-263鹽(10%游離鹼等效物)；10%表面活性劑；79.2%聚合物
21.5% ABT-263鹽(20%游離鹼等效物)；10%表面活性劑；68.5%聚合物
32.3% ABT-263鹽(30%游離鹼等效物)；10%表面活性劑；57.7%聚合物
43% ABT-263鹽(40%游離鹼等效物)；10%表面活性劑；47%聚合物
不同系列中之表面活性劑係TPGS、SpanTM 20或吐溫TM 20。不同系列中之聚合物係共聚維酮(KollidonTM VA 64)、聚維酮K-30或HPMC-AS。
在每一情形中，將成份混合物溶解於甲醇中。在65℃下於真空中使用GenevacTM系統去除甲醇，並使所得固態分散劑冷卻至環境溫度。
在每一情形中，將固態分散劑藉助40目篩網實施篩分以提供粒徑降低之粉末。使用所得粉末，藉由差示掃描熱量測定法(DSC)測定其Tg，藉由熱重分析(TGA)測定其殘餘溶劑及水分，藉由粉末X射線繞射(PXRD)來表徵其結晶度或缺陷，且測定其在25℃/60%相對濕度(RH)下及在40℃/75%RH下儲存時之物理穩定性。
在每一情形中，以82:15:2:1之重量比率摻和固態分散劑粉末與ProSolvTM HD90、交聯甲基纖維素鈉及硬脂基富馬酸鈉。將所得摻合物填充至一定尺寸(端視藥物負載而定)之硬明膠膠囊中以提供50 mg單位劑量之ABT-263。使用USP裝置II來測試該等膠囊在含有7.6 mM吐溫TM 80之pH 6.5緩衝介質中之溶解性(參見下文實例3)。
吾人發現，所有經測試的如上文所製備ABT-263雙HCl之固態分散劑之Tg均在70℃至110℃之範圍內。TGA顯示，共聚維酮/HPMC-AS分散劑具有最低含水量(2-4%)且聚維酮分散劑(無論使用何種表面活性劑)具有最高含水量(8-10%)。PXRD顯示無結晶，即，ABT-263雙HCl在所有固態分散劑中均為非晶形。只有利用HPMC-AS作為聚合物載劑製備的ABT-263雙HCl固態分散劑顯示保持1個月的可接受之儲存穩定性。若使用聚維酮或共聚維酮，則在開盤儲存穩定性測試中於25℃/60% RH及40℃/75% RH二者下均可觀察到潮解傾向。
實例2：ABT-263游離鹼之固態分散劑之製備
將ABT-263雙HCl結晶鹽溶解於丙酮中，並添加NaOH以將ABT-263雙HCl轉化為游離鹼。使NaCl副產物沉澱並藉由過濾將其去除。
以下列重量比率向所得存於丙酮中之ABT-263游離鹼溶液中添加表面活性劑及水溶性聚合物：
10% ABT-263游離鹼；10%表面活性劑；80%聚合物
20% ABT-263游離鹼；10%表面活性劑；70%聚合物
30% ABT-263游離鹼；10%表面活性劑；60%聚合物
40% ABT-263游離鹼；10%表面活性劑；50%聚合物
不同系列中之表面活性劑係TPGS、SpanTM 20或吐溫TM 20。不同系列中之聚合物係共聚維酮(KollidonTM VA 64)或HPMC-AS。
在65℃下於真空中使用GenevacTM系統去除丙酮，並使所得固態分散劑冷卻至環境溫度。
在每一情形中，將固態分散劑藉助40目篩網實施篩分以提供粒徑降低之粉末。如實例1中所述，使用所得粉末，藉由DSC測定其Tg，藉由TGA測定其殘餘溶劑及水分，藉由PXRD來表徵其結晶度或缺陷，並測定其在25℃/60% RH下及在40℃/75% RH下儲存時之物理穩定性。
在每一情形中，以82:15:2:1之重量比率摻和固態分散劑粉末與ProSolvTM、交聯甲基纖維素鈉及硬脂基富馬酸鈉。將所得摻合物填充至一定尺寸(端視藥物負載而定)之硬明膠膠囊中以提供50 mg單位劑量之ABT-263。測試該等膠囊在含有7.6 mM吐溫TM 80之pH 6.5緩衝介質中之溶解性(參見下文實例3)。
吾人發現，所有經測試的如上文所製備ABT-263游離鹼之固態分散劑之Tg均在70℃至110℃之範圍內。TGA顯示，共聚維酮及HPMC-AS分散劑具有低含水量(2-4%)。PXRD顯示無結晶，即，ABT-263游離鹼在所有固態分散劑中均為非晶形。利用共聚維酮或HPMC-AS作為聚合物載劑製備的ABT-263游離鹼固態分散劑顯示保持1個月的可接受之儲存穩定性而無任何潮解跡象。
實例3：固態分散劑之溶解曲線
含有7.6 mM吐溫TM 80之pH 6.5緩衝介質中之代表性溶解(藥物釋放)曲線展示於圖1(ABT-263雙HCl)及圖2(ABT-263游離鹼)中。
如圖1中所展示，在20%藥物負載量下，具有68.5%共聚維酮及10% TPGS之ABT-263雙HCl固態分散劑顯示中度藥物釋放速率，其在釋放約80%時達到平穩段。具有SpanTM 20或尤其吐溫TM 20作為表面活性劑之相似分散劑之釋放緩慢得多。
相比之下，如圖2中所展示，在相同的20%藥物負載量下，具有70%共聚維酮及10%吐溫TM 20或TPGS之ABT-263游離鹼固態分散劑顯示快速藥物釋放。在游離鹼分散劑之情形中，僅使用SpanTM 20表面活性劑時的釋放慢得多。
在ABT-263雙HCl及游離鹼分散劑調配物二者中，釋放速率均具有藥物負載依賴性。在此兩種情形中，20%分散劑所顯示之釋放快於30%或40%分散劑。
與自ABT-263游離鹼製備的類似固態分散劑不同，含有ABT-263雙HCl、共聚維酮及吐溫TM 20之固態分散劑顯示殼之形成。該殼之形成據信係藥物在膠囊填塞表面上沉澱所致。
在單獨研究中，在HPMC-AS存在下，無論是否用HPMC-AS替換5%共聚維酮，存於共聚維酮基質中之ABT-263雙HCl之固態分散劑均顯示更慢藥物釋放。
實例4：聚合物載劑對ABT-263雙HCl分散劑之溶解曲線之作用
對具有不同聚合物載劑之固態分散劑進行測定以觀察聚合物載劑對溶解速率之影響。利用ABT-263雙HCl鹽(20%游離鹼等效物)、10% TPGS及以下聚合物載劑來製備4種固態分散劑：
僅聚維酮
50%聚維酮+50%共聚維酮
25%聚維酮+75%共聚維酮
僅共聚維酮
4種固態分散劑之溶解曲線展示於圖3中。藥物釋放速率隨著聚維酮含量的增加而增加。
實例5：ABT-263雙HCl分散劑在狗模型中之藥物動力學
在向非禁食小獵犬(n=6)依次投與兩種ABT-263固態分散劑之50 mg/kg經口劑量以及10 ml水後評價該兩種ABT-263固態分散劑之單劑量藥物動力學。在給藥前及在投藥後0.25小時、0.5小時、1小時、1.5小時、2小時、3小時、4小時、6小時、9小時、12小時、15小時及24小時自各動物之頸靜脈獲得連續肝素化血樣。藉由離心(在大約4℃下以2,000 rpm維持10分鐘)分離血漿且使用乙腈藉由蛋白沉澱來分離ABT-263。
比較兩種ABT-263雙HCl固態分散劑(實例4中僅含有聚維酮或僅含有共聚維酮之彼等)。以82:15:2:1之重量比率摻和粉狀分散劑與ProSolvTM HD90、交聯甲基纖維素鈉及硬脂基富馬酸鈉並將該摻合物填充至膠囊中。
在50×3 mm Keystone Betasil CNTM 5 μm管柱上利用乙腈/0.1%三氟乙酸移動相(體積比為50:50)以0.7 ml/min之流速將ABT-263與內標彼此分離且與共提取污染物分離。在具有加熱霧化器介面之Sciex API3000TM生物分子質量分析儀上實施分析。使用Sciex MacQuanTM軟體來測定ABT-263及內標之峰面積。藉由所加血漿標準品之峰面積比率(母體物/內標)相對於濃度之最小平方線性回歸分析(非加權)來計算各試樣之血漿藥物濃度。使用WinNonlin 3(Pharsight)對血漿濃度數據實施多指數曲線擬合。
使用針對血漿濃度-時間曲線之線性梯形法則來計算給藥後0至t小時(最後量測血漿濃度之時間)之血漿濃度-時間曲線下面積(AUC0-t)。根據最終量測血漿濃度(Ct)除以最終消除速率常數(β)來測定向無窮大延伸之剩餘面積，將其與AUC0-t相加以產生曲線下總面積(AUC0-∞)。根據經口給藥之劑量標準化AUC0-∞除以得自i.v.(靜脈內)給藥之相應值來計算生物利用率，該靜脈內給藥係在輕微醚麻醉下以緩慢推注形式投與至頸靜脈。
僅聚維酮與僅共聚維酮分散劑之PK參數展示於表1中。
儘管實例4中所展示的利用聚維酮製備之ABT-263雙HCl分散劑提供優於共聚維酮之釋放速率，但在此狗類研究中，其所具有的生物利用率低於利用共聚維酮製備的相當分散劑。
實例6：例示性固態分散劑在狗模型中之藥物動力學
在非禁食小獵犬(n=6)中依照與實例5之方案相同之方案評價兩種ABT-263固態分散劑之單劑量藥物動力學。製備兩種ABT-263固態分散劑(分散劑I及II)。大體上根據實例2之方法製備的分散劑I含有10% ABT-263游離鹼、10% TPGS及80%共聚維酮。將粉狀分散劑填充至無任何額外成份之膠囊中以製備組合物I。大體上根據實例1之方法製備的分散劑II含有13.11%ABT-263雙HCl(12.18%游離鹼等效物)、15% TPGS及71.89%聚維酮。以82:15:2:1之重量比率摻和粉狀分散劑與ProSolvTM HD90、澱粉羥乙酸鈉及硬脂基富馬酸鈉並將該摻合物填充至膠囊中以製備組合物II。
組合物I及II之PK參數展示於表2中。
在該狗類研究中，利用聚維酮製備的ABT-263雙HCl分散劑(組合物II)所具有的生物利用率低於利用共聚維酮製備的ABT-263游離鹼分散劑(組合物I)。
圖1係各種表面活性劑對如實例3中所述含有ABT-263雙HCl之固態分散劑之溶解速率之作用的圖示。
圖2係各種表面活性劑對如實例3中所述含有ABT-263游離鹼之固態分散劑之溶解速率之作用的圖示。
圖3係各種聚合物載劑對如實例4中所述含有ABT-263雙HCl之固態分散劑之溶解速率之作用的圖示。
(無元件符號說明)

Claims (33)

  1. 一種固態分散劑，其包含基本上呈非結晶形式之式I化合物 其中X3係氯或氟；且(1)X4係氮雜環庚烷-1-基、嗎啉-4-基、1,4-氧氮雜環庚烷-4-基、吡咯啶-1-基、-N(CH3)2、-N(CH3)(CH(CH3)2)、7-氮雜二環[2.2.1]庚烷-7-基或2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基；且R0係 其中X5係-CH2-、-C(CH3)2-或-CH2CH2-；X6及X7均為-H或均為甲基；且X8係氟、氯、溴或碘；或(2)X4係氮雜環庚烷-1-基、嗎啉-4-基、吡咯啶-1-基、 -N(CH3)(CH(CH3)2)或7-氮雜二環[2.2.1]庚烷-7-基；且R0係 其中X6、X7及X8係如上文所述；或(3)X4係嗎啉-4-基或-N(CH3)2；且R0係 其中X8係如上文所述；或其醫藥上可接受之鹽；其分散於固態基質中，該基質包含(a)至少一種醫藥上可接受之水溶性聚合物載劑，其包含N-乙烯基內醯胺之均聚物及/或共聚物，及(b)至少一種醫藥上可接受之表面活性劑，其包含α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯。
  2. 如請求項1之固態分散劑，其中該式I化合物係ABT-263或其醫藥上可接受之鹽。
  3. 如請求項1之固態分散劑，其中該式I化合物係ABT-263游離鹼或ABT-263雙HCl。
  4. 如請求項2之固態分散劑，其中該化合物係以約5重量%至約40重量%之ABT-263游離鹼等效物之量存在。
  5. 如請求項4之固態分散劑，其中該至少一種聚合物載劑係以約40重量%至約85重量%之量存在且該至少一種表 面活性劑係以約5重量%至約20重量%之量存在。
  6. 如請求項1之固態分散劑，其中該至少一種聚合物載劑選自由以下組成之群：共聚維酮(copovidone)、聚維酮(povidone)及其混合物。
  7. 如請求項1之固態分散劑，其進一步包含至少一種選自由以下組成之群之表面活性劑：聚氧乙烯蓖麻油衍生物、山梨糖醇酐脂肪酸單酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆(poloxamer)其混合物。
  8. 一種製備固態分散劑之方法，其包括：(a)使活性醫藥成份(API)溶解於適宜溶劑中，該活性醫藥成份包含(i)式I化合物 其中X3係氯或氟；且(1)X4係氮雜環庚烷-1-基、嗎啉-4-基、1,4-氧氮雜環庚烷-4-基、吡咯啶-1-基、-N(CH3)2、-N(CH3)(CH(CH3)2)、7-氮雜二環[2.2.1]庚烷-7-基或2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基；且R0係 其中X5係-CH2-、-C(CH3)2-或-CH2CH2-；X6及X7均為-H或均為甲基；且X8係氟、氯、溴或碘；或(2)X4係氮雜環庚烷-1-基、嗎啉-4-基、吡咯啶-1-基、-N(CH3)(CH(CH3)2)或7-氮雜二環[2.2.1]庚烷-7-基；且R0係 其中X6、X7及X8係如上文所述；或(3)X4係嗎啉-4-基或-N(CH3)2；且R0係 其中X8係如上文所述；或其醫藥上可接受之鹽，(ii)至少一種醫藥上可接受之水溶性聚合物載劑，其包含N-乙烯基內醯胺之均聚物及/或共聚物，及(iii)至少一種醫藥上可接受之表面活性劑，其包含α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯；及 (b)去除該溶劑以提供固態基質，該固態基質包含該至少一種聚合物載劑及該至少一種表面活性劑且具有基本上呈非結晶形式分散於其中之化合物或其鹽。
  9. 如請求項8之方法，其中該式I化合物係ABT-263或其醫藥上可接受之鹽。
  10. 如請求項8之方法，其中該API包含呈鹽形式之式I化合物；且該方法進一步包括將該鹽形式轉化為游離鹼形式，之後去除該溶劑。
  11. 如請求項10之方法，其中該轉化法包括添加鹼。
  12. 如請求項10之方法，其中將該鹽形式溶解於該溶劑中並在其中轉化為該游離鹼形式，之後添加該至少一種聚合物載劑及該至少一種表面活性劑。
  13. 如請求項10之方法，其進一步包含提取該轉化法之鹽副產物，之後去除該溶劑。
  14. 如請求項8之方法，其中在加熱及/或真空下去除該溶劑。
  15. 如請求項8之方法，其中該溶劑包含甲醇、乙醇或丙酮。
  16. 一種可經口遞送之醫藥劑型，其包含如請求項1之固態分散劑。
  17. 一種如請求項1之固態分散劑之用途，其用於製造治療特徵在於凋亡功能障礙及/或抗凋亡Bcl-2家族蛋白過表現之疾病之藥劑。
  18. 如請求項17之用途，其中該疾病係腫瘤性疾病。
  19. 如請求項18之用途，其中該腫瘤性疾病係癌症。
  20. 如請求項18之用途，其中該腫瘤性疾病係胃腸癌。
  21. 如請求項18之用途，其中該腫瘤性疾病係內分泌系統癌症。
  22. 如請求項18之用途，其中該腫瘤性疾病係慢性白血病或急性白血病。
  23. 如請求項18之用途，其中該腫瘤性疾病係原發性腦瘤或繼發性腦瘤。
  24. 如請求項18之用途，其中該腫瘤性疾病選自由以下組成之群：間皮瘤、膀胱癌、胰腺癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚黑素瘤或眼內黑素瘤、卵巢癌、乳癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、骨癌、結腸癌、直腸癌、肛區癌症、胃癌、結腸直腸癌、十二指腸癌、慢性淋巴細胞性白血病、急性淋巴細胞性白血病、食道癌、小腸癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、睪丸癌、肝癌、原發性中樞神經系統淋巴瘤、繼發性中樞神經系統淋巴瘤、霍金氏病(Hodgkin's disease)、慢性骨髓性白血病、淋巴細胞淋巴瘤、淋巴母細胞白血病、濾泡淋巴瘤、黑素瘤、多發性骨髓瘤、口腔癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、小細胞肺癌、腎癌、輸尿管癌症、中樞神經系統贅瘤、脊柱瘤、腦幹膠質瘤、垂體腺瘤、膽囊癌、脾癌、膽管癌、纖維肉瘤、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤及其組合。
  25. 如請求項18之用途，其中該腫瘤性疾病係T細胞或B細胞來源之淋巴惡性腫瘤。
  26. 如請求項18之用途，其中該腫瘤性疾病係非霍金氏淋巴瘤。
  27. 如請求項18之用途，其中該腫瘤性疾病係慢性淋巴細胞性白血病或急性淋巴細胞性白血病。
  28. 如請求項18之用途，其中該腫瘤性疾病係腎細胞癌。
  29. 如請求項18之用途，其中該腫瘤性疾病係腎盂癌。
  30. 如請求項18之用途，其中該腫瘤性疾病係腎上腺皮質癌。
  31. 如請求項17之用途，其中該所投與固態分散劑中之該式I化合物係ABT-263或其醫藥上可接受之鹽。
  32. 如請求項22之用途，其中以每日約50mg至約500mgABT-263游離鹼等效物之劑量及約3小時至約7日之平均治療間隔來投與該固態分散劑。
  33. 如請求項22之用途，其中以每日約200mg至約400mgABT-263游離鹼等效物之劑量每日1次投與該藥劑。
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