CN1905856A - 用于增加受控递送的药物组合物的溶解度的方法和剂型 - Google Patents

Abstract

本发明描述了通过使用增加药物活性剂溶解度的药芯组合物来促进药物活性剂受控递送的剂型和装置。本发明提供了用于每天一次给药的在便于吞咽的口服递药系统中的高剂量难溶性药物的递送方法。

Description

用于增加受控递送的 药物组合物的溶解度的方法和剂型

                       发明领域

本发明涉及药物活性剂的受控递送和方法、其剂型和装置。本发明特别涉及用于通过使用增加药物活性剂溶解度的组合物促进药物活性剂受控递送的方法、剂型和装置。本发明提供了用于递送在便于吞咽的固体剂型系统中的高剂量难溶性药物的方法。

                       发明背景

本领域中对药物活性剂的控释有充分描述。尽管已知各种用于递送某些药物的缓释剂型，但是并非每种药物均适合于从那些剂型中递送，这是因对药物而言可能是惟一的溶解度、代谢过程、吸收和其它物理、化学和生理参数和递送方式所致。

类似地，掺入了难溶性药物，包括用于剂型的高药物装载量的剂型为控释递送技术提出了一个巨大的挑战。照此，系统倾向于具有这类患者不愿或不能吞咽它们的较大尺寸。

通过可膨胀层的作用从小出口作为淤浆、混悬液或溶液递送药物组合物的装置描述在美国专利US 5,633,011；5,190,765；5,252,338；5,620,705；4,931,285；5,006,346；5,024,842；和5,160,743中。典型装置包括片剂，它包括可膨胀的按压层和药物层，该片剂周围围绕有带有递送口的半透膜。在某些情况中，给这种片剂包底衣以便延缓药物组合物释放至使用环境中。

通过可膨胀层的作用从大出口递送药物组合物的装置描述在美国专利US 4,892,778，4,915,949和4,940,465和5,023,088中。这些参考文献中描述了用于将有益活性剂递送至使用环境中的配药器，它包括含有可膨胀材料的半透性壁，所述可膨胀材料可将干燥的药物层组合物推挤出由所述壁形成的隔室。装置中的出口基本上与所述壁形成的隔室的内径具有相同的直径。在这类装置中，药物层组合物较大面积接触使用环境，从而产生可以在这类环境中接触搅拌条件的释放性能。

其它类似装置通过随时间以受控速率排出含分散的药物的片剂进行递送。美国专利US 5,938,654；4,957,494；5,023,088；5,110,597；5,340,590；4,824,675；和5,391,381。

其它装置尝试通过引入随时间以受控速率释放的液体药物制剂递送低溶解度药物。这些装置披露在美国专利US 4,111,201；5,324,280；5,413,672；6,174,547中。然而，这类液体渗透递药系统在药物在液体制剂中的浓度和由此的可利用的药物装载量方面受到限制，导致递药系统可能具有不可接受的大尺寸。

其它递药系统使用液体载体递送悬浮于液体载体中的很小的定时丸剂(time pills)。这类装置披露在美国专US4,853,229；4,961,932中。这些混悬液要求使用测量装置，诸如刻度量筒或量匙按照体积调配治疗剂量的药物活性剂，调配过程可能烦琐并且不便于患者给药。

尽管通过大递送口将药物组合物以干态递送至使用环境的剂型可以在延长时间期限内提供合适的药物释放，但是药物层接触可变紊流流体的使用环境，诸如上胃肠道可以导致在某些情况中难以控制的搅动-依赖性药物释放。此外，以干态递送入缺乏足量水的半固体环境，诸如在胃肠道的下结肠环境中的这类剂型可能难以将干燥调配的药物释放入所述环境，因为高固体含量组合物倾向于时剂型粘附在大出口位置。因此，有利的是使药物作为充分水化的淤浆或混悬液释放，可以通过控制推挤层的膨胀速率计量所述淤浆或混悬液，并且联用剂型中较小尺寸的出口以便将局部搅拌条件对本发明的递送性能的影响减小至最低限度。

剂型以接近零级的释放速率递送治疗剂。近来，已经披露了以近似的递送速率释放某些药物的剂型，诸如ALZA Corporation的Concerta哌甲酯产品。PCT公开申请US 99/11920(WO 9/62496)；US 97/13816(WO 98/06380)；和US 97/16599(WO 98/14168)。这类披露的剂型包括在各药物层中使用具有依次增加浓度的药物的多层药物层以便随时间产生逐步增加的药物递送速率。尽管这类多层片结构代表了本领域中的显著发展，但是这些装置还存在递送在尺寸上为患者吞咽可接受的难溶性药物活性剂，特别是那些与相对大剂量这类活性剂相关的能力有限的问题。

因此，仍然存在对以各种递送模式递送高剂量难溶性药物化合物的方法的紧迫需求，所述递送模式对需要吞咽的患者而言是便利的并且切实可行的。这种需求包括使得药物化合物在延长时间期限内受控释放的有效给药方法、剂型和装置，通过增加活性剂的溶解度以便增加给药之间的时间，优选每天两次并且最优选获得每天一次的给药方案来进行。这类剂型应优选具有以近似零级的释放速率、上升或其它适合于递送治疗剂的混合递送速率模式递送的选择性。

                       发明概述

本发明令人意外地提供了用于剂型的药芯组合物和用于在延长时间期限内受控递送高剂量难溶性药物化合物的方法，优选提供每天一次给药的方法。通过在药芯组合物中使用三种主要成分来实现这一目的：治疗剂；结构聚合物载体；和增溶表面活性剂。

本发明涉及用于剂型的新药芯组合物以便使用单一便利的口服剂型在24小时内提供具有治疗作用的每天一次的给药。该剂型使用以受控速率释放药物的药芯组合物将治疗剂释放约达24小时，每天给药一次。

本发明能够适合于以零级至上升和其它混合方式的速率释放，这取决于药物的类型和浓度并且取决于增溶表面活性剂的类型和浓度。

本发明可以进一步应用于渗透递药系统以及易蚀和不可易的蚀骨架片。

本发明的药芯组合物可以通过增加难溶性药物在胃肠道，尤其是在结肠区中的吸收而使治疗剂的生物利用度得到提高，否则，在上述区域中因缺乏足量的水充分增溶药物而使所述药物难以被吸收。药芯组合物可以进一步对通过胃肠道的粘膜衬层的药物提供渗透性促进，这种促进通过表面活性剂对这些生物膜的作用来实现。

可以将本发明引入包膜至少含有第一药芯组合物层(含有治疗剂和赋形剂)和称作含有渗透剂且不含治疗剂的推挤层的第二膨胀层的双层或多层芯的半透膜。通过膜在片剂的药物层端上钻孔以便将活性剂释放至环境中。

在胃肠(GI)道的水环境中，水以受控速率浸渗过膜。这使得推挤层溶胀并且湿度药芯组合物层水化并且形成粘性，但可变形的团块。推挤层对药物层膨胀，将其通过孔口推挤出。药物层组合物在延长时间期限内通过膜上的孔口脱离系统，因为来自胃肠道的水被浸渗入递药系统。在药物释放完成时，递药系统中的生物惰性成分作为片剂壳被除去。

还可以将本发明引入至少含有第一药芯组合物层的骨架片递药系统，所述第一药芯组合物层含有治疗剂、结构聚合物和增溶表面活性剂。

本发明在一个方面中包括用于适合于以受控释放速率在延长时间期限内释放的缓释剂型的药芯组合物。

本发明在另一个方面中包括鉴定与特定药物类型配对的合适的表面活性剂类型的方法，从而产生具有适合于在延长时间期限内以受控速率释放化合物的药芯组合物的剂型。

本发明在另一个方面中包括治疗对给予治疗剂起反应的个体中的疾病的方法，该方法包括对所述个体通过口服给予一种剂型，该剂型具有适合于在延长时间期限内以受控速率释放化合物的药芯组合物。优选每天一次通过口服给予该剂型。

本发明在另一个方面中包括用于剂型的药芯组合物，所述剂型包括：确定隔室的壁，该壁具有在其中形成或可形成的出口和至少为半透性的壁部分；位于远离出口并且与壁的半透性部分流通的隔室内的可膨胀层；和位于与出口相邻的隔室内的至少一种药芯组合物层，所述药物层包括治疗剂、结构聚合物载体和表面活性剂。

现有技术未认识到可以将高剂量的难溶性药物制成单一控释剂型或制成本文所要求保护的固体治疗组合物，它们可在24小时内以每天一次的给药提供有效的疗法。现有技术未认识到可以制成可用的包括结构聚合物载体和固体表面活性剂的固体剂型和治疗组合物。

现有技术中显然未制成用结构聚合物载体和表面活性剂配制的用于固体剂型的药芯组合物。例如，众所周知表面活性剂可以作为湿润剂、药物增溶剂、可熔化载体、口服给药用的胶囊中的油状液体填充物、注射用非肠道液体、滴眼液、局部用软膏剂、药膏、洗剂和霜剂、栓剂以及肺部和鼻部喷雾剂用于液体递药系统。众所周知表面活性剂通过其包括具有相反的物理和化学特性的相反的极性亲水性与非极性疏水性部分的两亲分子结构而具有极弱的粘结性。因此，表面活性剂局限于上升应用，因为在室温下，这类表面活性剂为液体、糊剂或脆性固体的物理形式，其物理形式和特性被广泛认为对用作可充分持久的生产和实际应用的固体压制片中的成分而言是不可接受的。这些物理特性使得表面活性剂脱离了在固体剂型中的应用，而制备它们的本发明的实施方案并非显而易见。

本发明的药芯组合物的具体特征在于表面活性剂与结构聚合物的组合，所述结构聚合物的存在是为了提供将结构完整性赋予干态的固体药芯并且在剂型操作过程中提供湿态的构化粘度的双重作用。构化粘度作为功能性水凝胶形成的结果发生，而递药系统处于操作中。结构聚合物包括亲水性极性聚合物，它与水的极性分子自由发生相互作用而形成具有有效悬浮必不可少的足够粘度的结构上粘性的团并且将分散和溶解的药物作为可泵送的团从剂型中传递。这类水凝胶的形成需要与从使用环境中进入递药系统的水分子形成过量的氢键。然而，众所周知表面活性剂可以降低水分子彼此具有的氢键的吸引力，表面活性剂的特性指导脱离与表面活性剂和需要这些极性水分子发生相互作用的水凝胶聚合物联用而形成三维结构粘性团。

上述描述说明了对用于固体药物组合物将治疗组合物的药芯组合物的迫切需求，这些组合物克服了常用固体渗透剂型和控释基质剂型，包括片剂和胶囊的缺陷。这些常用剂型无法在延长时间期限内提供使用高剂量难溶性药物的最佳剂量受调节的药物疗法。

通过现有技术每天两次或多次和使用多种分开的剂型递送高剂量的具有低溶解度的治疗剂，这种方法不会使得其自身成为使用每天一次给予单一剂型的受控和缓释疗法。这种现有技术的给药模式表明了对可以在延长时间期限内以速率受控剂量给予高剂量的低溶解度治疗剂的剂型和治疗组合物的需求，以便提供恒定的疗法并且消除现有技术的多次给药。

                       附图简述

下列附图并非按比例描绘，并且列出它们是物理解释本发明的各种实施方案。

附图1解释了本发明剂型的一个实施方案，说明了在对个体给药前的剂型。

附图2解释了开放断面的附图1的剂型，描绘了包括内部容纳的药物上可接受的治疗组合物的本发明剂型。

附图3解释了附图1开放示图，说明了内部包括治疗组合物以及单独和接触替换组合物的剂型，所述单独和接触替换组合物包括用于从剂型中推挤治疗组合物的用具。

附图4解释了由本发明提供的剂型，它进一步包括剂型上的治疗组合物的即刻释放外涂层。

附图5解释了本发明剂型的开放示图，它说明了包括平行排列的两层药物组合物的治疗组合物以及包括用于从剂型中推挤治疗组合物的用具的单独和接触替换组合物。

附图6解释了药物活性剂在表面活性剂水溶液中的溶解度。在该附图中的曲线图表示通过测定不同浓度的表面活性剂和不同理想的表面活性剂对药物溶解度的作用来确定用于特定药物活性剂的适当表面活性剂的方法。

附图7-9解释了难溶性药物活性剂从用在药物组合物和结构聚合物中的单一增溶表面活性剂配制的渗透递药系统中的释放模式，其中用相对高剂量的活性剂、单一药物层和替换层配制每种系统。

附图10和11解释了作为从使用增溶表面活性剂在药物组合物和结构聚合物中的二元掺合物配制的渗透递药系统中释放的难溶性药物活性剂的释放模式，其中使用在单一药物层和替代层中的相对高剂量的活性剂配制每种系统。

附图12解释了作为从使用在药物组合物和结构聚合物中的增溶表面活性剂配制的渗透递药系统中释放的难溶性药物活性剂的释放模式，其中使用在单一药物层中的相对高剂量的活性剂配制每种系统。

附图13解释了作为从使用在药物组合物和结构聚合物中的增溶表面活性剂配制的渗透递药系统中释放的难溶性药物活性剂的释放模式，其中使用在两层药物层中的相对高剂量的活性剂配制每种系统。

附图14-16解释了作为从使用在药物组合物和结构聚合物中的糖酯表面活性剂配制的渗透递药系统中释放的难溶性药物活性剂的释放模式，其中使用在单一药物层中的相对高剂量的活性剂配制每种系统。

在附图和说明书中，相关附图中的同样的部分由同样的数字确定。本说明书上文和附图描述中出现的术语及其实施方案在本说明书中的其它部分进一步描述。

                       发明详述

通过参照下列定义、附图和本文提供的典型披露内容可以最好地理解本发明。

                         定义

在详细描述本发明前，应理解除非另有说明，本发明并不限于具体的药物、表面活性剂、聚合物等，因为可以照此改变。还应理解本文所用的术语的目的仅在于描述具体的实施方案并且并不用来限定本

发明的范围。

必须注意，除非另外有明确的说明，否则本文和权利要求中所用的单数形式“一种”、“一个”和“所述”包括复数形式。因此，例如所涉及的“一种表面活性剂”包括两种或多种表面活性剂；所涉及的“一种药物活性剂”包括两种或多种药物活性剂等。

如果提供了一定范围的值，那么可以理解除非上下文中另有清楚地说明，否则该范围上限与下限之间的各插入的值和所述范围内的任意其它所述或插入的值均包括在本发明中。这些涉及在所述范围内的任意具体排除的边界值的较小范围的上限与下限独立地包括在较小范围内并且也包括在本发明中。如果所述范围包括边界值中的一个或两者，那么不包括那些包括的边界值之一或两者的范围也包括在本发明中。

所谓“剂型”指的是药物组合物或装置，包括：药物活性剂，诸如托吡酯或其药物上可接受的酸加成的盐的；结构聚合物；增溶表面活性剂；和可选地含有用于生产和递送药物活性剂的非活性组分，即药物上可接受的赋形剂的组合物或装置，所述药物上可接受的赋形剂诸如崩解剂、粘合剂、稀释剂、润滑剂、稳定剂、抗氧化剂、渗透剂、着色剂、增塑剂、包衣材料等。

所谓“活性剂”、“药物”或“治疗剂”指的是具有治疗特性的活性剂、药物或化合物或其药物上可接受的酸加成的盐。

所谓“药物上可接受的酸加成的盐”或“药物上可接受的盐”在本文中可以互换使用，它们指的是阴离子不会显著提供盐的毒性或药理活性的那些盐，并且照此它们为化合物的碱的药理学等效物。用于成盐目的的药物上可接受的酸的实例包括，但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、马来酸、乙酸、苯甲酸、扁桃酸、磷酸、硝酸、粘酸、羟乙磺酸、棕榈酸等。

所谓“难溶性”和“低溶解度”指的是在没有增溶表面活性剂存在下纯治疗剂在水中表现出的溶解度不大于100毫克/毫升。通过下列步骤测定水溶解度：将治疗剂添加到维持在37摄氏度的温度下的恒温浴中的搅拌或搅动的水中，直到在溶解与未溶解状态之间建立平衡并且溶解的药物浓度恒定。然后一般在压力下通过0.8-微米微孔滤膜过滤产生的用活性剂饱和的溶液，并且通过任意合适的分析方法测定溶液中的浓度，包括重量分析、紫外分光光度法、屈光指数、屈光指数色谱法等。

所谓“缓释”指的是活性剂在延长期限内释放至环境中的预定条件。

表达方式“口”、“出口”、“递送孔口”或“递药孔口”和其它类似表达方式在本文中使用时包括选自通道、口、孔口和钻孔组成的组的元件。该表达方式还包括由浸蚀、溶解或或从外壁中浸出的物质或聚合物形成可由其形成的孔口而由此形成出口。

药物“释放速率”指的是药物每单位时间从剂型中释放的量，例如，每小时释放的药物毫克数(mg/小时)。一般作为药物体外释放速率测定药物剂型的药物释放速率，即在适当条件下和合适的流体中测定的每单位时间从剂型中释放的药物量。在37℃下和恒温水浴中对放入与USP II型浴分度器连接的金属螺管或金属试样架的剂型进行在本文所述实施例中使用的溶出试验。将释放速率溶液的等分部分注入色谱系统以便对测试间隔过程中释放的药物量进行定量。

所谓“释放率试验”指的是用于测定化合物从使用USP VII型间隔释放仪测试的剂型中的释放速率的标准化试验。可以理解在使用一般可接受操作步骤的本试验中取代等效级试剂。

除非另有说明。本文所用的在“给药后”的具体时间时获得的药物释放速率指的是在完成适当溶出试验后的指定时间时获得的的体外药物释放速率。可以将已经释放剂型中药物的指定百分比时的时间称作“T_x”值，其中“x”为已经释放的药物百分比。例如，用于评价药物从剂型中释放的常用参比测定值为已经释放剂型中的药物的70％时的时间。将该测定值称作所述剂型的“T₇₀”。

“即刻释放剂型”指的是在给药后的短时间期限内，即一般在几分钟-约1小时内基本上完全释放药物的剂型。

所谓“缓释剂型”指的是基本上将药物持续释放许多小时的剂型。本发明的缓释剂型表现出的T₇₀值至少约为8-20小时且优选15-18小时且更优选约17小时或17小时以上。这些剂型将药物持续释放至少约8小时，优选12小时或12小时以上，并且更优选16-20小时或更长的持续期限。

本发明的剂型在持续释放时间期限内表现出使治疗剂的释放时间延长的受控释放速率。释放速率可以包括脉动式释放、上升释放和零级释放，其中具有或不具有延迟。

所谓“均匀释放速率”或“零级释放速率”指的是从药芯中的每小时平均释放速率，其上述或随后平均每小时释放速率可以正负改变不超过约30％，优选不超过约25％，并且最优选不超过10％，正如在USP VII型间隔释放仪中测定的，其中累积释放约25％-约75％。

除非另有说明。本文所用的术语“基本上上升释放速率”应指在延长时间期限内持续和逐步增加的每增加单位时间所调配的药物量。优选作为时间函数的药物释放速率以稳态(非分段)方式增加。更优选上升释放速率的特征如下。测定作为时间函数的剂型的释放速率并且作为药物释放％-时间或作为mg药物释放量/小时-时间绘图。上升释放速率的特征在于与约4-12小时，优选约4小时-约18小时，更优选约2小时-约18小时时间期限内的前2小时过程相比，在在2小时过程中以每小时mg表示的平均速率较高。优选平均速率逐步增加，使得在任意2小时间隔过程中递送低于30％的剂量，更优选在任意2小时间隔过程中递送的低于25％的剂量。优选维持上升释放速率，直到已经释放剂型中至少50％，并且更优选至少70％的药物。

本文所用的术语“脉动式释放速率”应指药物释放量作为时间函数急剧改变，其中在释放速率中的每次增加后为释放速率的下降，使得以mg表示的药物释放量在分散间隔或脉动改变。每次脉动过程中释放的药物量大于两次脉动间隔过程中释放的药物量的约10％-约2000％。优选一次脉动中释放的药物量大于两次脉动之间间隔过程中释放的药物量的至少10％，并且更优选至少约50％。优选每次脉动的时间长度为0.5-2小时，并且两次脉动之间的间隔至少约为1小时。

所谓“延长时间期限”指的是至少约4小时，优选6-8小时或更长，并且更优选10小时或10小时以上的持续时间期限。例如，本文所述典型渗透剂型一般在给药后约2-约6小时内以均匀释放速率开始释放治疗剂，并且如上所述均匀释放速率持续约25％-至少约75％且优选至少约85％的药物从剂型中释放的延长时间期限。此后治疗剂持续释放几小时以上，不过，释放速率一般在一定程度上从均匀释放速率减缓。

所谓“C”指的是药物在个体血浆中的浓度，一般表示为每单位体积的质量，一般为纳克/毫升。为方便起见，将该浓度在本文中称作“血浆药物浓度”或“血浆浓度”，用以包括在任意合适的体液或组织中测定的药物浓度。在给药后数小时单位中的任意时间的血浆药物浓度称作C_时间，如C_9小时或C_24小时等。

除非另有说明，所谓“分子量”指的是克/摩尔单位计的数均分子量。

所谓“稳态”指的是存在于个体血浆中的药物量在延长时间期限内不会改变的条件。在恒定给药间隔连续给予恒定剂量和剂型后的药物累积模式最终达到“稳态”，其中峰值血浆浓度和峰谷血浆浓度在每次给药间隔中基本上相同。本文所用的稳态最高(峰值)血浆药物浓度称作C_max且最低(峰谷)血浆药物浓度称作C_min。在给药后稳态峰值血浆药物浓度和峰谷血浆药物浓度出现时的时间分别称作T_max和T_min。

本领域技术人员理解在个体个体中获得的血浆药物浓度因影响药物吸收、分布、代谢和排泄的许多参数中的患者间变异性而改变。由于这一原因，除非另有说明，本文使用获自个体组中的平均值，目的在于比较血浆药物浓度数据和分析体外剂型溶出速率与体内血浆药物浓度之间的相关性。

所谓“高药物装载”指的是占剂型药物层组合物片芯重量的20％或20％以上，优选40％或40％以上的剂型中的治疗剂的药物装载效力。

令人意外地发现，可以制备掺入高剂量低溶解度治疗剂的药芯组合物的缓释剂型，它们表现出约10-20小时且优选15-18小时且更优选约17小时或17小时以上的T₇₀值，以均匀释放速率释放延长时间期限。每天一次给予这类剂型可以提供治疗上有效的稳态血浆浓度。

掺入本发明药芯组合物的缓释剂型、制备本文所述这类剂型的方法和使用本文所述这类剂型的方法涉及口服给药用的渗透剂型。然而，除本文所述渗透系统外，还存在许多其它从本领域中公知的口服剂型中实现药物缓释的手段。例如，这些不同的手段可以包括：扩散系统，诸如贮器装置和基质装置；溶出系统，诸如包囊溶出系统(例如，包括″很小的定时丸剂″)和使用易蚀或不可易蚀基质的基质溶出系统；以及快速/溶出系统的组合和离子交换树脂系统，正如《Remington氏药物科学》( Remington′s Phannaceutical Sciences)，1990 ed.，pp.1682-1685中所述。按照这些其它手段操作的治疗剂剂型包括如下的在权利要求范围内，其程度范围如完整或等同地描述那些剂型的权利要求中所引述的药物释放特性。

一般来说，渗透剂型使用渗透压产生将流体吸收入至少部分由半透性壁形成的隔室的驱动力，所述半透性壁允许流体，但不允许药物或渗透剂(如果存在)自由扩散。渗透系统的显著优点在于操作为不依赖于pH的并且由此在整个延长时间期限内在渗透压方面可测定的速率持续进行，甚至当剂型经过胃肠道并且遇到具有显著不同pH值的不同微环境也是如此。这类剂型的综述可以在Santus和Baker的“渗透递药：专利文献综述”(“Osmotic drug delivery：a review of thepatent literature”)-《控释杂志》(Journal of Controlled Release)35(1995)1-21中找到，将该文献的全部内容引入本文作为参考。特别地，将下列本申请的受让人ALZA Corporation所拥有的涉及渗透剂型的美国专利各自的全部内容引入本文：3,845,770；3,916,899；3,995,631；4,008,719；4,111,202；4,160,020；4,327,725；4,519,801；4,578,075；4,681,583；5,019,397；和5,156,850。

附图1为本发明缓释渗透剂型的一个实施方案的透视图。剂型10包括围绕和封闭内部隔室(附图1中未显示出)的壁20。内部隔室含有药芯组合物，它包括下文中更具体地描述的治疗剂或其药物上可接受的酸加成的盐。壁20上配有至少一个用于连接内部隔室与外部使用环境的递药出口60。因此，在口服摄入剂型10后，流体通过壁20被吸入并且治疗剂通过出口60释放。

尽管附图1中的优选几何实施方案解释了标准的双凸面圆形片，但是几何图形可以包括为口服给药，包括口含或舌下剂型设计的囊形胶囊形片剂、椭圆形、三角形和其它形状。

附图2为附图1的剖示图，它表示带有内部隔室15的本发明的一个实施方案，其中内部隔室15含有本文称作药物层30的单一成分层，它包括与选择的赋形剂的混合物的治疗剂药物31，所述赋形剂适合于增加药物层30的溶解度并且为驱动来自外部环境的流体通过壁20提供渗透活性梯度以便在吸入流体时形成可递送的治疗剂。正如下文更具体地描述的，赋形剂包括本文称作载体32的由水平虚线表示的合适的结构聚合物和本文称作表面活性剂33并且由垂直虚线表示的合适的增溶剂。

药物层30赋形剂可以进一步包括合适的润滑剂34和如“x”符号表示的渗透活性剂osmagent 35和合适的粘合剂36。

在操作中，在口服摄入剂型10后，通过壁20的渗透活性梯度产生通过壁20被吸入的胃肠道水流体，由此在内部隔室内形成可递送的治疗药物制剂，即溶液或混悬液。可递送的药物制剂在流体持续进入内部隔室时通过出口60释放。当药物制剂释放出现时，流体被持续吸入，由此驱动持续释放。在这种方式中，药物以持续和连续方式在延长时间期限内释放。

附图3为附图1的使用具有双层结构的内部隔室15的备选实施方案的剖示图。在该实施方案中，内部隔室15含有具有第一种成分药物层30和第二种成分推挤层40的双层压制的芯。如上述对附图1中所述药物层30包括治疗剂与选择的赋形剂的混合物。

正如下文更具体地描述的，第二种成分推挤层40包括渗透活性成分，但不含任何活性治疗剂。在推挤层40中的成分一般包括osmagent 42和一种或多种渗透聚合物41，它们具有相对大的分子量，在流体被吸入时表现出溶胀。在推挤层40中还可以包括额外的赋形剂，诸如粘合剂43、润滑剂44、抗氧化剂45和着色剂46。第二种成分层40在本文中称作可膨胀或推挤层，因为在流体被吸入时，渗透聚合物溶胀并且对第一种成分药物层的中的可递送药物制剂形成推挤，由此促进药物制剂从剂型中释放。

在操作中，在口服摄入如附图3中所示的剂型10后，通过壁20的渗透活性梯度使水流体通过壁20被吸入，由此使药物层30形成可递送的制剂并且同时使推挤层40中的渗透聚合物溶胀。可递送的药物层30通过出口60释放，此时流体持续进入内部隔室15并且推挤层40持续溶胀。当药物层30开始释放时，流体持续被吸入并且推挤层持续溶胀，由此驱动持续释放。在这种方式中，治疗剂在延长时间期限内以持续和连续方式释放。

如附图2和3中所涉及的药物层30包括治疗剂与选择的赋形剂的混合物。如涉及附图3中所述推挤层40包括渗透活性成分，但不含任何治疗剂。

本发明的药物层30包括由三种成分形成的药芯组合物：治疗有效量的治疗剂31或其药物上可接受的盐、载体32和增溶表面活性剂33。

难溶性治疗剂药物可以包括任意难溶性治疗剂或难溶性盐或可溶性治疗剂的衍生物。特别地，难溶性治疗剂可以选自下列药物组成的组中的成员：醋硝香豆素、对乙酰氨基酚、acetazolaminde、醋奋乃静、阿昔洛韦、沙丁胺醇、别嘌醇、aprazolam、阿替普酶、金刚烷胺(amantidine)、氨基比林、阿米洛利、胺碘酮、阿米替林、氨氯地平、阿莫沙平、阿莫西林、两性霉素B、氨苄西林、阿扑吗啡、阿司匹林、阿司咪唑、阿替洛尔、阿曲库铵、阿托品、金诺芬、硫唑嘌呤、氨曲南、杆菌肽、巴氯芬、倍氯米松、贝那普利、苄氟噻嗪、倍他米松、比哌立登、比托特罗、溴隐亭、布克力嗪、布美他尼、丁丙诺啡、白消安、布托啡诺、卡屈嗪、骨化三醇、卡马西平、卡比多巴、卡铂、头孢克洛、头孢唑林、头孢西丁、头孢他啶、头孢氨苄、氯霉素、氯氮、氯苯那敏、氯丙嗪、氯磺丙脲、氯噻酮、氯唑沙宗、考来烯胺、考来烯胺、环丙沙星、西沙必利、顺铂、克拉霉素、氯马斯汀、氯硝西泮、克霉唑、氯氮平、可待因、赛克力嗪、环己巴比妥、环胞菌素、阿糖胞苷、氯噻嗪、环磷酰胺、达卡巴嗪、地夫可特、地舍平、desanoside、去氧孕烯、去羟米松、地塞米松、右美沙芬、地佐辛、地西泮、双氯芬酸、双环胺、二氟尼柳、洋地黄毒苷、地高辛、二氢麦角胺、茶苯海明、地芬诺酯、双嘧达莫、丙吡胺、多巴酚丁胺、多潘立酮、多培沙明、多沙唑嗪、多柔比星、多西环素、氟哌利多、依那普利、依诺昔酮、麻黄碱、肾上腺素、ergotoloids、ergovine、红霉素、艾司唑仑、雌二醇、乙炔雌二醇、依托度酸、依托泊苷、法莫替丁、非洛地平、芬氟拉明、非诺洛芬、芬太尼、非格司亭、非那雄胺、氟康唑、氟氢可的松、氟马西尼、氟尼缩松、醋酸氟轻松、氟尿嘧啶、氟西汀、氟甲睾酮、氟奋乃静、氟奋乃静、氟比洛芬、氟他胺、氟替卡松、呋塞米、更昔洛韦、吉非贝齐、格列吡嗪、格列本脲、短杆菌肽、格拉司琼、愈创甘油醚、胍那苄、胍那决尔、胍法辛、氟哌啶醇、肝素、后马托品、肼屈嗪、氢氯噻嗪、氢可酮、氢化可的松、氢吗啡酮、羟嗪、莨菪碱、异丁司特、布洛芬、硝酸异山梨酯、伪麻黄碱、cholchicine、司考维林、黄体酮、纳洛酮、丙米嗪、吲达帕胺、吲达帕胺、胰岛素、异丙托铵、异卡波肼、异丙胺、异山梨醇、异维A酸、伊拉地平、伊曲康唑、酮康唑、酮洛芬、左炔诺孕酮、左啡诺、利多卡因、林旦、碘塞罗宁、赖诺普利、锂、洛美沙星、洛哌丁胺、氯雷他定、劳拉西泮、洛伐他汀、洛沙平、马布特罗、马普替林、马吲哚、美克洛嗪、甲羟孕酮、甲芬那酸、褪黑激素、哌替啶、美芬丁胺、美沙拉秦、美雌醇、甲地嗪、左美丙嗪、甲氨蝶呤、甲氧沙林、甲氧沙林、甲氯噻嗪、哌甲酯、甲泼尼龙、甲睾酮、美西麦角、碘二甲箭毒、美托拉宗、双唑泰栓、咪康唑、咪达唑仑、米力农、米诺环素、米诺地尔、丝裂霉素、吗多明、莫米松、吗啡、莫匹罗星、目罗他新、萘丁美酮、纳多洛尔、纳曲酮、新斯的明、尼卡地平、尼可地尔、烟碱、硝苯地平、尼莫地平、尼群地平、呋喃妥因、硝酸甘油、诺氟沙星、制霉菌素、奥曲肽、氧氟沙星、奥美拉唑、奥沙普秦、奥沙西泮、羟考酮、羟苄利明、土霉素、紫杉醇、帕拉米松、帕罗西汀、匹莫林、青霉素、季戊四醇、喷他脒、喷他佐辛、培高利特、奋乃静、非那吡啶、苯乙肼、苯巴比妥、酚苄明、苯妥英、毒扁豆碱、匹莫齐特、吲哚洛尔、泊利噻嗪(polythizide)、普拉西泮、哌唑嗪、泼尼松龙、泼尼松、普罗布考、丙氯拉嗪、丙环定、丙泊酚、普萘洛尔、丙硫氧嘧啶、乙胺嘧啶、奎尼丁、雷米普利、瑞西那明、利舍平、利福布汀、利福喷汀、respiridone、沙美特罗、舍曲林、西高苷、辛伐他汀、螺内酯、硫糖铝、磺胺嘧啶、磺胺甲唑、磺胺甲二唑、舒林酸、舒必利、他莫昔芬、坦度螺酮、替马西泮、特拉唑嗪、特比萘芬、特康唑、特非那定、丁卡因、四环素、茶碱、硫乙拉嗪、硫利达嗪、替沃噻吨、甲状腺素、噻吗洛尔、托吡酯、反苯环丙胺、曲唑酮、维A酸、曲安西龙、甲氧苄啶、三唑仑、三氯噻嗪、苯海索、三甲沙林、氯筒箭毒碱、丙戊酸、维拉帕米、长春碱、维生素B、华法林、齐多夫定和上述药物的难溶性衍生物、前体药物、异构体、溶剂合物和盐。掺入本发明剂型中的这些药物的剂量可以在1微克或1微克以下-约750毫克，尤其优选10mg-250mg。

这些药物一般表现出的水溶性低于100mg/ml，本发明最优选表现出的水溶性低于50mg/ml的那些药物。

治疗剂的盐包括任意药物上可接受的盐，包括那些由下列盐组成的组中的成员代表的盐：阴离子盐，诸如乙酸盐、己二酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、乙二酸四乙酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、富马酸盐(fumerate)、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰阿散酸盐、己基间苯二酚酸盐(hexylreorinate)、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸胺、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、扑酸盐、泛酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、三乙基碘；或阳离子盐，诸如苄星青霉素、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普鲁卡因、铝、钙、锂、镁、钾、钠或锌；或聚合物/药物复合物，诸如环糊精化物(cyclodextrinates)、聚乙烯吡咯烷酮化物(polyvinylpyrrolidonates)等。

当药物31以高剂量存在时，本发明药物层30中的20％以上提供了难溶性药物的溶解度有益的增加，从而形成了可递送的药物层30。另外，本发明提供了难溶性药物可能增加的有益生物利用度，通过增加其溶解度和湿润的表面以便与胃肠道粘膜更大的生物粘合并且增加药物吸收来实现。增溶表面活性剂的湿润特性还具有保护释放的药物和防止水凝胶载体团聚的作用，由此导致调配的药物组合物更完全地铺展在胃肠道可吸收的表面上，这种表面积的增加提供了更大的吸收表面积以便增加药物吸收的速率和程度并且增加治疗反应。此外，增溶表面活性剂可以将粘合性赋予调配的药物/水凝胶，这种粘合性可以及时延长药物/水凝胶与胃肠道可吸收粘膜的接触，由此一旦递送，就可提供更多的时间使药物铺展在其上并且被吸收。在另一种可能的有益作用中，增溶表面活性剂还可以增加粘膜对药物分子的渗透性，这种渗透性的提高还可以导致药物的生物利用度得到提高并且促进治疗反应。

当本发明的药物31以低于药物层30的20％的低剂量存在时，本发明提供了难溶性药物的有益增加的生物利用度，通过增加其溶解度和湿润的表面以便与胃肠道粘膜更大的生物粘合粘膜表面的渗透性增加来实现。本发明药物的溶解度增加、在粘膜组织上的表面接触面积增加、与粘膜组织的接触时间增加和粘膜组织对药物分子的渗透性提高可以单独或组合地提供药物的总体治疗增强作用。

药物31在本文中以使用托吡酯为典型，它是难溶性的并且在治疗上需要以高剂量递送。该药物属于抗惊厥剂的治疗类型，不过，它也对其它适应征起治疗作用。经测定，纯托吡酯在37摄氏度的去离子水中的溶解度为13mg/ml。推荐的托吡酯疗法包括以25-50mg/天为起始剂量，随后每周递增25-50mg，向上直到有效剂量。典型有效剂量可以达400mg/天。

正如Klaus Florey编辑的《药物物质的分析特性》( Analytical Profiles of Drug Substances)第13卷(Academic Press，New York，1984)p 425中报导的，苯妥英的溶解度为0.02mg/ml。推荐的苯妥英疗法为100mg剂量，每天3-4次。药物的推荐剂量和给药方案均描述在《临床医师参考书》( Physician′s Desk Reference)第56版(Medical Economics Company，New Jersey，2002)p.2595和2626中。

结构聚合物载体32包括亲水性聚合物，它可对掺合物提供粘结性，由此可以制备耐久片。结构聚合物还可以在本发明递药系统的操作过程中提供具有粘性的水凝胶。这种粘性可以悬浮药物颗粒以便在从剂型中递送前促进药物的部分或完全溶出。

如果本发明用于易蚀性基质应用，那么对结构聚合物的分子量进行选择，以便改变系统的浸蚀速率。高分子量聚合物用于产生缓慢的浸蚀速率和缓慢的药物递送，低分子量聚合物产生更为快速的浸蚀速率和更为快速的药物释放。高分子量与低分子量结构聚合物的掺合物产生中等的递送速率。

如果本发明用于不可浸蚀的多孔基质，那么对结构聚合物的分子量进行选择，以便提供在基质孔内的具有粘性的水凝胶。这种粘性可以悬浮药物颗粒以便在从剂型孔中递送前在有增溶表面活性剂存在下促进药物的部分或完全溶出。

载体32在药物组合物中提供了提供活性剂受控递送的亲水性聚合物颗粒。这些聚合物的有代表性的实例为：50,000-八百万且更优选100,000-750,000数均分子量的聚(环氧烷烃)，包括聚(环氧乙烷)、聚(甲醛)、聚(环氧丁烷)和聚(环氧己烷)；和40,000-1,000,000400,000数均分子量的聚(羧甲基纤维素)，以聚(羧甲基纤维素碱金属)、聚(羧甲基纤维素钠)、聚(羧甲基纤维素钾)、聚(羧甲基纤维素钙)和聚(羧甲基纤维素锂)为代表。药物组合物可以包括9,200-125,000数均分子量的羟丙基烷基纤维素以促进剂型的递送特性，如羟丙基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基丁基纤维素和羟丙基戊基纤维素为代表；和7,000-75,000数均分子量的聚(乙烯吡咯烷酮)以促进剂型的流动性。优选的那些聚合物为100,000-300,000数均分子量的聚(环氧乙烷)。尤其优选浸蚀胃环境的载体，即生物可蚀性载体。

可以掺入药物层30的其它载体包括单独使用或与其它osmagents联用表现出足够的渗透活性的碳水化合物。这类碳水化合物包括单糖类、二糖类和多糖类。有代表性的实例包括麦芽糖糊精(即通过谷物淀粉，诸如稻米或玉米淀粉水解产生的葡萄糖聚合物)和包括乳糖、葡萄糖、棉子糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨醇、zylitol等的糖类。优选的麦芽糖糊精为那些具有20或20以下右旋糖当量(DE)，优选约4-约20且通常为9-20的DE的麦芽糖糊精。已经发现具有9-12DE和约1,600-2,500分子量的麦芽糖糊精最为有用。

上述碳水化合物，优选麦芽糖糊精可以用于不添加osmagent的药物层30，并且获得了理想的治疗剂从剂型中的释放，同时在延长时间期限内提供了治疗作用并且每天一次给药持续达24小时。

本发明中用于渗透递药系统的结构聚合物的目前优选的浓度范围在5-50重量百分比的聚氧乙烯200,000分子量(PolyoxN80)，尤其优选的范围在5-15重量百分比。

药物层30进一步包括治疗上可接受的增溶剂，即由附图2和附图3中的垂直虚线表示的表面活性剂33。可接受的增溶剂包括：例如，聚氧乙烯硬脂酸酯类，诸如聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯50硬脂酸酯、聚氧乙烯100硬脂酸酯、聚氧乙烯12二硬脂酸酯、聚氧乙烯32二硬脂酸酯和聚氧乙烯150二硬脂酸酯或其混合物。用于形成溶解的药物的表面活性剂的另一类为环氧乙烷/环氧丙烷/环氧乙烷的三嵌段共聚物，也称作泊洛沙姆类。在该类表面活性剂中，表面活性剂分子与表面活性剂分子的环氧丙烷的疏水性中嵌段的亲水性环氧乙烷末端用于可药物溶解和悬浮于可用泵抽吸的水凝胶中。这些表面活性剂在室温下为固体。在室温下为固体的其它有用的表面活性剂包括：失水山梨糖醇单棕榈酸酯、失水山梨糖醇单硬脂酸酯、甘油单硬脂酸酯和聚氧乙烯硬脂酸酯(自乳化)、聚氧乙烯40山梨醇羊毛脂衍生物、聚氧乙烯75山梨醇羊毛脂衍生物、聚氧乙烯6山梨醇蜂蜡衍生物、聚氧乙烯20山梨醇蜂蜡衍生物、聚氧乙烯20山梨醇羊毛脂衍生物、聚氧乙烯50山梨醇羊毛脂衍生物、聚氧乙烯23月桂基醚、聚氧乙烯23月桂基醚、含有丁羟茴醚的聚氧乙烯2鲸蜡基醚、聚氧乙烯10鲸蜡基醚、聚氧乙烯20鲸蜡基醚、聚氧乙烯2硬脂酰醚、聚氧乙烯10硬脂酰醚、聚氧乙烯20硬脂酰醚、聚氧乙烯21硬脂酰醚、聚氧乙烯20油醚、聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯50硬脂酸酯、聚氧乙烯100硬脂酸酯、棕榈山梨坦、硬脂山梨坦、三硬脂山梨坦、聚氧乙烯4山梨糖醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯20山梨糖醇三硬脂酸酯、磷脂类和磷脂脂肪酸衍生物，诸如卵磷脂类；丙二醇一酯类和单酸甘油酯类，诸如氢化棕榈油单酸甘油酯、氢化大豆油单酸甘油酯、氢化棕榈硬脂单酸甘油酯、氢化植物单酸甘油酯、氢化棉子油单酸甘油酯、精制的棕榈油单酸甘油酯、部分氢化的大豆油单酸甘油酯、棉子油单酸甘油酯向日葵油单酸甘油酯、向日葵油单酸甘油酯、芸苔油单酸甘油酯、琥珀酰化单酸甘油酯类、乙酰化单酸甘油酯、乙酰化植物油单酸甘油酯、乙酰化氢化椰子油单酸甘油酯、乙酰化氢化大豆油单酸甘油酯、甘油单硬脂酸酯、与氢化大豆油的单酸甘油酯类、与氢化棕榈油的单酸甘油酯类、琥珀酰化单酸甘油酯类和单酸甘油酯类、单酸甘油酯类菜籽油、单酸甘油酯类和棉子油、与丙二醇一酯硬脂酰乳酸钠二氧化硅的单酸甘油酯类、二脂酰甘油酯类、甘油三酯类、糖酯表面活性剂等。任意的上述表面活性剂海可以包括可选添加的防腐剂，诸如丁羟茴醚和柠檬酸。此外，表面活性剂分子上的任意烃链可以为饱和或不饱和的、氢化的或未氢化的。

尤其优选的表面活性剂族为泊洛沙姆表面活性剂，它们为环氧乙烷∶环氧丙烷∶环氧乙烷的a∶b∶a三嵌段共聚物。“a”和“b”代表聚合物链的各嵌段的单体单元的平均数。这些表面活性剂商购自BASFCorporation of Mount Olive，New Jersey；它们为不同分子量形式并且具有不同值的“a”和“b”嵌段。例如，LutrolF127具有9,840-14,600的分子量并且其中“a”约为101且“b”约为56；Lutrol F87表示分子量为6,840-8,830，其中“a”为64且“b”为37；Lutrol F108表示平均分子量为12,700-17,400，其中“a”为141且“b”为44，并且Lutrol F68表示平均分子量为7,680-9,510，其中“a”具有约80的值且“b”具有约27的值。

其它特别优选的表面活性剂为糖酯表面活性剂，它们为脂肪酸的糖酯类。这类糖酯表面活性剂包括糖脂肪酸一酯、糖脂肪酸二酯类、三酯类、四酯类或其混合物，不过，最优选一酯类和二酯类。优选糖脂肪酸一酯类包括含有6-24个碳原子的脂肪酸，它们为直链或支链的或饱和或不饱和的C₆-C₂₄脂肪酸。C₆-C₂₄脂肪酸包括任意子范围或组合的C₆、C₇、C₈、C₉、C₁₀、C₁₁、C₁₂、C₁₃、C₁₄、C₁₅、C₁₆、C₁₇、C₁₈、C₁₉、C₂₀、C₂₁、C₂₂、C₂₃和C₂₄。这些酯类优选自硬脂酸酯类、山酸酯类、cocoates、花生四烯酸酯类、棕榈酸酯类、肉豆蔻酸酯类、月桂酸酯类、carprates、油酸酯类、月桂酸酯类及其混合物。

优选糖脂肪酸一酯包括至少一种糖单位，诸如蔗糖、麦芽糖、葡萄糖、果糖。甘露糖。半乳糖、阿拉伯糖、木糖、乳糖、山梨醇、海藻糖或甲基葡萄糖。最优选二糖酯类，诸如蔗糖酯类，并且包括蔗糖cocoate、蔗糖一辛酸酯、蔗糖一癸酸酯、蔗糖单-或二月桂酸酯、蔗糖单肉豆蔻酸酯、蔗糖单-或二棕榈酸酯、蔗糖单-和二硬脂酸酯、蔗糖单-、二-或三油酸酯、蔗糖单-或二亚油酸酯、蔗糖聚酯类，诸如蔗糖五油酸酯、六油酸酯、七油酸酯或八油酸酯和混合的酯类，诸如蔗糖棕榈酸酯/硬脂酸酯。

这些糖酯表面活性剂的特别优选的实例包括那些由Parsippany，NJ的Croda hic公司在Crodesta F10、F50、F160和F110名称下销售的产品，表示包括蔗糖硬脂酸酯类的使用诸如美国专利US3,480,616中所述控制酯化度的方法生产的各种一-、二-和一/二酯混合物。这些优选的糖酯表面活性剂提供了易于压片和无污斑制粒的附加有益性。这些糖酯表面活性剂海可以提供与以托吡酯为典型的基于糖的治疗剂的强化相容性。

应用还可以由Mitsubishi公司在Ryoto糖酯类名称下，例如在相当于20％一酯和80％二-、三-和聚酯形成的蔗糖二十二碳酸酯的参比物B370名称下销售的某些产品构成。应用还可以由Goldschmidt公司在“Tegosoft PSE”名称下销售的蔗糖单-和二棕榈酸酯/硬脂酸酯构成。应用还可以由这些不同产品的混合物构成。糖酯还可以存在于与另一种来源于糖的化合物的混合物中；并且优选的实例包括由ICI公司在“Arlatone 2121”名称下销售的失水山梨糖醇硬脂酸酯和蔗糖椰油酸酯(cocoate)的混合物。其它糖酯类包括：例如葡萄糖三油酸酯、半乳糖二-、三-、四-或五油酸酯、阿拉伯糖二-、三-或四亚油酸酯或木糖二-、三-或四亚油酸酯或其混合物。脂肪酸的其它糖酯类包括甲基葡萄糖的酯类，包括由Goldschmidt公司在Tegocare 450名称下销售的甲基葡萄糖和聚甘油-3的二硬脂酸酯。还可以包括葡萄糖或麦芽糖一酯类，诸如甲基O-十六酰基-6-D-糖苷和O-十六酰基-6-D-麦芽糖。某些其它糖酯表面活性剂包括脂肪酸和糖的氧乙烯化酯类，包括氧乙烯化衍生物，诸如由Amerchol公司在“Glucamate SSE20”名称下销售的PEG-20甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯。

包括固体表面活性剂及其特性的表面活性剂资源获自的《McCutcheon氏试剂与乳化剂》( McCutcheon’s Detergents和 Emulsifiers)，International Edition 1979和《McCutcheon氏试剂与乳化剂》( McCutcheon’s Detergents和Emulsifiers)，North AmericanEdition 1979。有关固体表面活性剂的特性的其它详细资源包括 BASF Technical Bulletin Pluronic & Tetronic表面活性剂s 1999和来自 ICI Americas Bulletin 0-1 10/805M的《表面活性剂的一般特性》( General Characteristics of Surfactants)以及Eastman Food EmulsifiersBulletin ZM-1K 1993年10月。

在这些参考文献中制成表的表面活性剂的特性之一为HLB值或亲水亲油平衡值。该值代表了表面活性剂分子的相对亲水性和相对疏水性。一般来说，HLB值越高，则表面活性剂的亲水性越大，而HLB值越低，则疏水性越大。就Lutrol分子而言，例如环氧乙烷部分代表亲水性部分，而环氧丙烷部分代表疏水性部分。Lutrol F127、F87、F108和F68的HLB值分别为22.0、24.0、27.0和29.0。优选的糖酯表面活性剂提供了约3-约15的HLB值。最优选的糖酯表面活性剂Crodesta F160的特征在于具有14.5的HLB值。

表面活性剂一般具有极低的粘结性并且由此无法压制成硬的耐久性片剂。此外，表面活性剂在标准温度和条件下为液体、糊或蜡状固体的物理形式并且不适合于压片的口服药物剂型。令人意外地发现上述表面活性剂通过提高以高剂量递送的低溶解度药物的溶解度和潜在生物利用度而在本发明中起作用。

表面活性剂33可以为一种表面活性剂或多种表面活性剂的掺合物。选择表面活性剂，使得它们具有促进药物溶出和提高药物溶解度的值。可以将高HLB表面活性剂与低HLB表面活性剂掺合而获得它们之间的净HLB值，条件是特定的药物需要中间的HLB值。根据递送药物的不同选择表面活性剂33，以便使用合适的HLB等级。

本发明包括使合适的固体表面活性剂或表面活性剂掺合物与特定药物活性剂匹配的方法，以便产生增溶的芯或本发明的S-芯。该方法包括制备跨越HLB值范围和浓度范围的表面活性剂的水溶液。然后将过量的药物活性剂加入到表面活性剂溶液中且然后通过合适的分析方法测定药物活性剂的饱和溶解度，诸如紫外线光谱法、色谱法或重量分析法。然后将溶解度值作为HLB的函数和表面活性剂浓度的函数绘图。图中在不同浓度下产生的溶解度的最大点显示了用于本发明S-芯的固体表面活性剂或表面活性剂掺合物。

在那些用一种以上药物层构成的的递药系统中，两层或多层药物层之间的药物浓度梯度一般在1.0-2.0。当与在某些药物与表面活性剂比例下应用合并时，该比例可以用于获得可接受的上升释放速率特性作为目标。

药物与表面活性剂之比在药物层中一般在约0.5∶1-约2.0∶1的范围以获得功能性释放速率特性。

各种加工技术可以用于提高药物层30中药物与表面活性剂33之间混合的均匀性。在一种方法中，各自将药物与表面活性剂微粉化成低于约200微米的标称颗粒大小。可以使用标准微粉化方法，诸如气流粉碎、冷冻研磨、砂磨等。或者，可以将药物与表面活性剂溶于常用溶剂而产生分子水平的混合并且共干燥成均匀团块。可以将所得团块研磨并且过筛成自由流动的粉末。可以通过湿团过筛或使用结构聚合物载体的流化床制粒将所得自由流动的粉末制粒而形成本发明的药物颗粒。或者，可以将药物31与表面活性剂33在升温下彼此熔化以便将药物包囊在表面活性剂中且然后冷凝至室温。可以研磨所得固体，进行大小分级并且使用结构聚合物载体制粒。

在另一种生产方法中，可以将药物与表面活性剂溶于常用溶剂或溶剂掺合物并且喷雾干燥成共沉淀物，通过使用流化床加工或湿团过筛的标准制粒加工将其掺入结构聚合物。在另一种生产方法中，可以将药物与表面活性剂溶于常用溶剂或溶剂掺合物，将该药物/表面活性剂溶液在流化床制粒法中直接喷在结构聚合物载体上。

药物层30中配制的结构聚合物载体32与表面活性剂33的量必须适当选择和控制。过量的结构聚合物载体32产生水化的药物层，它过于发粘而无法从剂型中通过出口60递送，而过小的载体32无法提供足够的功能性粘度以控制递送。不足水平的结构聚合物载体32还可能产生生产问题，即片剂因不具有足够的结构完整性而不耐因磨损或物理损耗导致的剥落和降解。类似地，过多的表面活性剂33产生了片芯的结构不稳定性，而过小无法使药物层30的充分增溶以使其形成可递送的溶液或混悬液。结构聚合物载体32在药物层30中的量应为1％-80％重量，优选1％-50％，更优选5％-50％且更优选10％-40％。在特定的实施方案中，结构聚合物的量为组合物重量的5％-15％。表面活性剂33在剂型中的量应为1％-50％并且优选5％-40％。低药物剂量需要较高范围的结构聚合物载体用量，而较高药物剂量需要较低范围的结构聚合物载体剂量。

剂型30可以进一步包括由附图2和附图3中的水平波状线表示的润滑剂34。在片剂生产过程中使用润滑剂是为了防止粘冲壁或冲头面。典型的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钠、硬脂酸、硬脂酸钙、油酸镁、油酸、油酸钾、辛酸、硬脂酰醇富马酸钠和棕榈酸镁或这类润滑剂的掺合物。治疗组合物中存在的润滑剂的量为0.01-20mg。

药物层30可以进一步包括由附图2和附图3中的小圆圈表示的治疗上可接受的乙烯基聚合物粘合剂36。乙烯基聚合物包括5,000-350,000的平均分子量，以选自下列物质组成的组中的成员为代表：聚-n-乙烯基酰胺；聚-n-乙烯基乙酰胺；聚(乙烯吡咯烷酮)，也称作聚-n-乙烯吡咯烷酮；聚-n-乙烯基己内酯；聚-N-乙烯基-5-甲基-2-吡咯烷酮；和与选自下列物质组成的组中的成员的聚-N-乙烯吡咯烷酮共聚物：乙烯基乙酸酯、乙烯醇、氯乙烯、乙烯基氟、丁酸乙烯酯、月桂酸乙烯酯和硬脂酸乙烯酯。剂型10和治疗组合物包括0.01-40mg的粘合剂或用作粘合剂的乙烯基聚合物。其它粘合剂的代表包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、阿拉伯胶、淀粉和明胶。

药物层30为通过将载体、表面活性剂和药芯组合物压制成一层并且将推挤组合物压制成相互接触的另一层而形成的干燥组合物。

药物层30作为含有治疗剂、载体和表面活性剂的混合物形成，当接触使用环境中的生物流体时，提供可以通过推挤层的作用调配的化合物淤浆、溶液或混悬液。可以按照本发明的样式和方式，通过产生用于制造药物层，一般为含有化合物的芯中使用的药物尺寸和附带聚合物尺寸的粉碎由颗粒形成药物层。用于生产颗粒的方式包括制粒、喷雾干燥、过筛、冻干、压碎、研磨、气流粉碎、微粉化和切碎以便产生预计的微米颗粒大小。可以通过尺寸减小设备实施所述方法，诸如微型研磨机、流体能量研磨机、研磨机、滚筒辗粉机、锤磨机、磨碎机、滚碾机、球磨机、振动球磨机、冲击式粉磨机、离心式粉碎机、粗压碎机和细碎机。可以通过过筛测定颗粒大小，包括格筛、平板筛、振动筛、旋筒筛、摇动筛、振动筛和往复式筛。用于制备药物和载体颗粒的方法和设备披露在下列文献中：《Remington氏药物科学》( Pharmaceutical Sciences，Remington)，17th Ed.，pp.1585-1594(1985)；《化学工程师手册》( Chemical Engineers Handbook)，Perry，6th Ed.，pp.21-13-21-19(1984)；《药物科学杂志》( Journal of Pharmaceutical Sciences)，Parrot，Vol.61，No.6，pp.813-829(1974)；和《化学工程师》( Chemical Engineer)，Hixon，pp.94-103(1990)。

药物层30可以进一步包括崩解剂。崩解剂可以选自淀粉、粘土、纤维素、藻胶和树胶以及交联淀粉、纤维素和聚合物。有代表性的崩解剂包括玉米淀粉、马铃薯淀粉、交联羧甲基纤维素、交联聚维酮、羟基乙酸淀粉钠、硅酸镁铝HV、甲基纤维素、琼脂、膨润土、羧甲基纤维素、藻酸、瓜尔胶、低取代的羟丙基纤维素、微晶纤维素等。

药物层中可以提供1μg-750mg/剂型用量的治疗剂，优选1mg-500mg/剂型或10mg-250mg。在其它优选的实施方案中，治疗剂的提供量为10mg-400mg/剂型或25-400mg/剂型，这取决于治疗剂和必须维持在递送期限，即在连续给予所述剂型之间所需的剂量水平。更一般的情况是，剂型中装载的化合物为个体提供了20mg-350mg且更通常的是40mg-200mg/天剂量的化合物。一般来说，如果需要超过200mg/天的总药物剂量，那么必须同时给予多个单位的剂型以提供所需的药物量。

作为具有本文所述治疗化学的化合物中有代表性的化合物，一般给予约25-50mg/天的起始剂量的即刻释放托吡酯以治疗癫痫。该方案持续1周期限。然后对患者的给药剂量根据耐受性的不同每周以25-50mg/天的增量逐步增加，直到达到有效剂量。已经将用于该适应征的有效剂量范围测定一般约为400mg/天。

作为具有本文所述治疗化学的化合物中有代表性的化合物，一般给予约100mg/天的起始剂量的即刻释放苯妥英，每天分2或4次剂量给药。已经将用于该适应征的有效剂量范围测定一般约为200mg/天-400mg/天。观察耐受性并且在增加至200mg，每天3次的方案的剂量中的10次结果的起始剂量内对额外临床作用的需求。

推挤层40如附图3中解释包括与第一种成分药物层30接触的分层排列的替代组合物。推挤层40包括渗透聚合物41，它可吸入水或生物流体并且溶胀以便将药物组合物推挤过装置的出口。推挤合适的吸入特性的聚合物在本文中可以称作渗透聚合物。渗透聚合物为可溶胀的亲水性聚合物，它们与水和水生物流体接触或膨胀至较高程度，一般表现出2-50倍的体积增加。渗透聚合物可以为非交联或交联的。

推挤层40包括由附图3中的“V”符号表示的20-375mg的渗透聚合物41。层40中的渗透聚合物41具有高于药物层20中渗透聚合物32的分子量。

吸入流体的替代聚合物的代表包括选自下列物质中的成员：一百万-一千五百万数均分子量的聚(环氧烷烃)，以500,000-3,500,000数均分子量的聚(环氧乙烷)和聚(羧甲基纤维素碱金属)为代表，其中碱金属为钠、钾或锂。用于配制推挤-替代组合物的额外聚合物的实例包括渗透聚合物，它们包括形成水凝胶的聚合物，诸如Carbopol酸性羧基聚合物，即与聚烯丙基蔗糖交联的丙烯酸聚合物，也称作羧聚乙烯；和具有250,000-4,000,000分子量的羧基乙烯基聚合物；Cyanamer聚丙烯酰胺类；交联水可溶胀性茚马来酸酐聚合物；具有80,000-200,000分子量的Good-rite聚丙烯酸；由缩合的葡萄糖单元作业场的Aqua-Keeps丙烯酸酯聚合物多糖类，诸如二酯交联的polygluran等。现有技术中已知形成水凝胶的有代表性的聚合物：授权给Hartop的美国专利US 3,865,108；授权给Manning的美国专利US4,002,173；授权给Michaels的美国专利US4,207,893；和《常用聚合物手册》(Handbook of Common Polymers)，Scott和Roff，ChemicalRubber Co.，Cleveland，OH。

推挤层40包括0-75mg且目前是5-75mg渗透有效化合物osmagent 42，由附图3中的大圆圈表示。渗透有效化合物也称作osmagents和渗透有效溶质。可以在剂型中的药物层和推挤层中发现的Osmagents 42为那些表现出通过壁20的渗透活性梯度的物质。合适的osmagents包括选自氯化钠、氯化钾、氯化锂、硫酸镁、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠、硫酸锂、磷酸二氢钾、甘露糖醇、脲、肌醇、琥珀酸镁、酒石酸、棉子糖、蔗糖、葡萄糖、乳糖、山梨醇、无机盐、有机盐和碳水化合物的成员。

推挤层40可以进一步包括附图3中的三角形代表的治疗上可接受的聚合物43。乙烯基聚合物包括5,000-350,000粘度平均分子量，以选自下列物质组成的组中的成员为代表：聚-N-乙烯基酰胺；聚-N-乙烯基乙酰胺；聚(乙烯吡咯烷酮)，也称作聚-N-乙烯吡咯烷酮；聚-N-乙烯基己内酯；聚-N-乙烯基-5-甲基-2-吡咯烷酮；和与选自下列物质组成的组中的成员的聚-N-乙烯吡咯烷酮共聚物：乙烯基乙酸酯、乙烯醇、氯乙烯、乙烯基氟、丁酸乙烯酯、月桂酸乙烯酯和硬脂酸乙烯酯。推挤层含有0.01-25mg乙烯基聚合物。

推挤层40可以进一步包括由附图3中的垂直波状线确定的0-5mg无毒性着色剂或染料46。着色剂35包括Food and DrugAdministration Colorant(FD & C)，诸如FD & C1号蓝色染料、FD& C4号红色染料、红氧化铁、黄氧化铁、二氧化钛、碳黑和靛蓝。

推挤层40可以进一步包括由附图3中的半圆圈确定的润滑剂44。典型的润滑剂包括选自下列物质组成的组中的成员：硬脂酸钠、硬脂酸钾、硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、油酸钠、棕榈酸钙、月桂酸钠、蓖麻油酸钠和亚油酸钾和这类润滑剂的掺合物。推挤层40中包括的润滑剂的量为0.01-10mg。

推挤层40可以进一步包括由附图3中的斜线表示的抑制包括组分的可膨胀制剂40氧化的抗氧化剂45。推挤层40包括0.00-5mg抵抗氧化剂。有代表性的抗氧化剂包括选自下列物质组成的组中的成员：抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯、丁羟茴醚、2和3种叔丁基-4-羟基茴香醚、丁化羟基甲苯、异抗坏血酸钠、dihydroguaretic acid、山梨酸钾、抗坏血酸钾、维生素E、4-氯-2，6-二叔丁基苯酚、α-生育酚和棓酸丙酯的混合物。

附图4描绘了本发明包括附图3剂型上药物31的外包衣层50的本发明优选实施方案。附图4的剂型10包括剂型10壁20的外表面上的外包衣层50。外包衣层50为包括1μg-200mg药物31和5-200mg治疗上可接受的载体的治疗组合物，所述药物上可接受的载体选自烷基纤维素、羟基烷基纤维素和羟丙基烷基纤维素组成的组。外包衣层以甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丁基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素和羟丙基丁基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮/乙烯基乙酸酯共聚物、聚乙烯醇-聚乙烯接枝共聚物等为代表。在外包衣层50在有胃肠液存在下溶解或进行溶出并且同时将药物31递送入胃肠道以便即刻治疗时，外包衣层50即刻提供了疗法。外包衣层50中的药物31可以与药物层30中的药物31相同或不同。

适合于生产剂型成分的典型溶剂包括对用于系统中的材料不具有不良损害的水或惰性有机溶剂。这些溶剂广泛包括选自下列溶剂组成的组中的成员：含水溶剂、醇类、酮类、酯类、醚类、脂族烃类、卤代溶剂、环脂族化合物、芳族化合物、杂环溶剂及其混合物。典型溶剂包括丙酮、双丙酮醇、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、甲基异丁基酮、甲基丙基酮、正己烷、正庚烷、乙二醇一乙醚、乙二醇一乙基乙酸酯、二氯甲烷、二氯乙烷、二氯丙烷、四氯化碳硝基乙烷、硝基丙烷四氯乙烷、乙醚、异丙醚、环己烷、环辛烷、苯、甲苯、naphta、四氢呋喃、二甘醇二甲醚、水、含有无机盐，诸如氯化钠、氯化钙等的含水溶剂及其混合物，诸如丙酮和水、丙酮和甲醇、丙酮和乙醇、二氯甲烷和甲醇以及二氯乙烷和甲醇。

形成壁20是为了可对外部流体，诸如水和生物流体通道透过并且基本上不能透过药物31、osmagent、渗透聚合物等的通道。照此，它是半透性的。用于形成壁的选择性半透性组合物基本上为不能浸蚀的并且它们在剂型的寿命中基本上不溶于生物流体。

用于形成壁20的有代表性的聚合物包括半透性均聚物、半透性共聚物等。这类材料包括纤维素酯类、纤维素醚类和纤维素酯-醚类。纤维素聚合物具有其包括大于0-3的脱水葡萄糖单元的取代度(DS)。取代度(DS)指的是开始存在于被取代基取代或转化成另一种基团的脱水葡萄糖单元上的羟基平均数。脱水葡萄糖单元可以部分或完全被如下基团取代：诸如酰基、链烷醇、链烯基、芳酰基、烷基、烷氧基、卤素、烷羰基、烷基氨基甲酸酯、烷基碳酸酯、烷基磺酸酯、烷基氨基磺酸酯、形成半透性聚合物的基团等，其中有机部分含有1-12个碳原子并且优选1-8个碳原子。

半透性组合物一般包括选自下列物质组成的组中的成员：纤维素酰化产物、纤维素二酰化产物、纤维素三酰化产物、乙酸纤维素、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素、一-、二-和三-纤维素烷基化物(alkanylates)、一-、二-和三-链烯基化物(alkenylates)、一-、二-和三-芳酰基化物等。典型的聚合物包括：具有1.8-2.3DS和32-39.9％乙酰基含量的乙酸纤维素；具有1-2DS和21-35％乙酰基含量的二乙酸纤维素；具有2-3DS和34-44.8％乙酰基含量的三乙酸纤维素等。更具体的纤维素聚合物包括：具有1.8DS和38.5％丙酰基含量的丙酸纤维素；具有1.5-7％乙酰基含量和39-42％乙酰基含量的乙酸纤维素；具有2.5-3％乙酰基含量、39.2-45％平均丙酰基含量和2.8-5.4％羟基含量的乙酸纤维素；具有1.8DS、13-15％乙酰基含量和34-39％丁酰基含量的乙酸纤维素；具有2-29％乙酰基含量、17-53％丁酰基含量和0.5-4.7％羟基含量的乙酸丁酸纤维素；具有2.6-3DS的纤维素三酰化物，诸如三戊酸纤维素、cellulose trilamate、三棕榈酸纤维素、三辛酸纤维素和三丙酸纤维素；具有2.2-2.6DS的纤维素二酯类，诸如二琥珀酸纤维素、二棕榈酸纤维素、二辛酸纤维素、二辛酸纤维素等；和混合的纤维素酯类，诸如乙酸戊酸纤维素、乙酸琥珀酸纤维素、丙酸琥珀酸纤维素、乙酸辛酸纤维素、戊酸棕榈酸辛酸、乙酸庚酸纤维等。已知半透性聚合物记载在美国专利US4,077,407中，并且可以通过《聚合物科学与技术百科全书》( Encyclopedia of Polymer Science and Technology)Vol.3，pp.325-354(1964)，Interscience Publishers me.，New York，NY中所述操作步骤合成它们。

用于形成外壁20的其它半透性聚合物包括：纤维素乙醛二甲基乙酸酯；纤维素乙酸酯乙基氨基甲酸酯；纤维素乙酸酯甲基氨基甲酸酯；纤维素二甲氨基乙酸酯；半透性聚酰胺；半透性聚氨基甲酸酯类；半透性磺酸酯聚苯乙烯类；通过阴离子与阳离子共沉淀形成的交联选择性半透性聚合物，诸如披露美国专利US 3,173,876；3,276,586；3,541,005；3,541,006和3,546,142中；半透性聚合物，如披露在Loeb等的美国专利US 3,133,132中；半透性聚苯乙烯衍生物；半透性聚(苯乙烯磺酸钠)；半透性聚(乙烯基苄基三甲基铵氯化物)；和表现出10^-5-10^-2流体渗透性(cc.mil/cmhr.Atm)的半透性聚合物，表示为每个大气压下通过半透性壁的静压或渗透压差。本领域在下列文献中已知所述聚合物：美国专利US3,845,770；3,916,899和4,160,020；和《常用聚合物水层》( Handbook of Common Polymers)，Scott和Roff(1971)CRC Press，Cleveland，OH。壁20可以可选地作为两次或多层形成，诸如美国专利US 6,210,712中所述。

壁20还可以包括流量调节剂。流量调节剂为加入以便有助于调节流体渗透性或通过壁20的流量的化合物。流量调节剂可以为流量促进剂或流量减少剂。可以预先选择该试剂以便增加或减少液体流量。使对流体，诸如水的渗透性显著增加的试剂通常基本上为亲水性的，而那些对流体，诸如水产生显著减少的试剂基本上为疏水性的。壁中的调节剂在掺入其中时的量一般约为0.01％-20％重量或更多。流量调节剂可以包括多元醇类、聚(亚烷基)二醇类、聚亚烷基二醇类、亚烷基二醇的聚酯类等。典型的流量促进剂包括：聚乙二醇300、400、600、1500、4000、6000等；低分子量乙二醇类，诸如聚丙二醇、聚丁二醇和聚戊二醇；聚亚烷基二醇类，诸如聚(1，3-丙二醇)、聚(1，4-丁二醇)、聚(1，6-己二醇)等；脂族二醇类，诸如1，3-丁二醇、1，4-戊二醇、1，4-己二醇等；亚烷基三醇类，诸如甘油、1，2，3-丁三醇、1，2，4-己三醇、1，3，6-己三醇等；酯类，诸如乙二醇二丙酸酯、乙二醇丁酸酯、丁二醇二丙酸酯、甘油乙酸酯类等。目前优选的流量促进剂包括称作Lutrols的丙二醇的双官能嵌段共聚物聚氧化烯衍生物的组。有代表性的流量减少剂包括：被烷基或烷氧基或烷基和烷氧基取代的邻苯二甲酸酯类，诸如邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲氧基乙酯、邻苯二甲酸二甲酯和[邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯]、邻苯二甲酸芳基酯，诸如邻苯二甲酸三苯酯和丁基苄基邻苯二甲酸酯；聚乙酸乙烯酯、柠檬酸三乙酯、Eudragit；不溶性盐，诸如硫酸钙、硫酸钡、磷酸钙等；不溶性氧化物，诸如氧化钛；粉末、颗粒等形式的聚合物，诸如聚苯乙烯、聚甲基甲基丙烯酸酯、聚碳酸酯和聚砜；酯类，诸如被长链烷基酯化的柠檬酸酯类；惰性和基本上不透水的填充剂；与基于测定方成壁材料相容的树脂等。

其它材料可以包括在用于传递软弱性和伸长性的半透性壁材料中，以使壁20脆性较低并且提供撕裂强度。合适的材料包括：邻苯二甲酸增塑剂，诸如邻苯二甲酸二苄酯、邻苯二甲酸二己酯、丁基辛基邻苯二甲酸酯、6-11个碳的直链邻苯二甲酸酯类、邻苯二甲酸二异壬酯、邻苯二甲酸二异癸酯等。增塑剂包括：非邻苯二甲酸酯类，诸如三醋精；柠檬酸酯类，诸如柠檬酸三乙酯、壬二酸二辛酯、环氧化树脂酸酯、苯三酸三异辛酯、苯三酸三异壬酯、蔗糖乙酸酯异丁酸酯、环氧化大豆油等。增塑剂在壁中的量在掺入其中时约为0.01％-20％重量或更高。

衣锅包衣可以便利地用于形成完整剂型的壁。在衣锅包衣系统中，通过在旋转衣锅中翻滚的同时，将合适的壁组合物连续喷在压制的单或双层芯上而使壁20的成壁组合物沉积，所述单或双层芯包括用于单层芯的药物层或用于层压芯的药物层和推挤层。因衣锅在商业化规模上的可用性而使用它。其它技术可以用于给压制的芯包衣。一旦包衣，在强制热空气箱中或在温度和湿度受控的烘箱内干燥壁以便释放用于生产的溶剂的剂型。干燥条件便利地基于可利用的设备、环境条件、溶剂、包衣材料、包衣厚度等进行选择。

还可以使用其它包衣技术。例如，可以使用空气悬浮操作步骤在一种技术中形成剂型的壁或多个壁。这种操作步骤由在温热空气和半透性壁形成组合物流中悬浮和翻滚压制单或双层芯组成，直到所述壁被施加在芯上。空气悬浮操作步骤充分适合于独立地形成剂型的壁。空气悬浮操作步骤描述在下列文献中：美国专利US 2,799,241；《美国药物协会杂志》( J.Am.Pharm.Assoc.)，Vol.48，pp.451-459(1959)；和文献同上，Vol.49，pp.82-84(1960)。还可以使用Wurster空气悬浮包衣锅，例如使用二氯甲烷与甲醇的掺合物作为成壁材料的共溶剂给剂型包衣。可以使用共溶剂应用Aeromatic空气悬浮包衣锅。

通过标准技术生产本发明的剂型。例如，可以通过湿法制粒技术生产剂型。在湿法制粒技术中，使用有机溶剂，诸如变性无水延长作为制粒流体掺合药物、载体和表面活性剂。可以将剩余的组分溶于部分制粒流体，诸如上述溶剂，并且通过在掺合机中连续混合将这种稍后制备的溶液缓慢加入到药物掺合物中。加入制粒流体，直到产生释掺合物，然后将释团压过烘箱支架上的预定筛。将该掺合物在24℃-35℃下和强制热空气箱内干燥18-24小时。然后将干燥的颗粒过筛。接下来将硬脂酸镁或另一种合适的润滑剂加入到药物颗粒中并且将该颗粒放入研磨缸且在瓷制球磨罐上混合达10分钟。例如，在Manesty压制机或Korsch LCT压制机中将组合物压制成层。就双层芯而言，压制含药物的层并且如果包括以类似方式制备的推挤层组合物的湿掺合物，那么将其相对于含药物的层压制。中间层的压制一般在约50-100牛顿压力下进行。最终阶段的压制一般在3500牛顿或3500牛顿以上，通常为3500-5000牛顿的压力下进行。使单或双层压制的芯进料入干燥包衣机，例如Kilian干燥包衣压制机且随后用如上所述壁材料包衣。一般在Korsch多层压制机上将类似的操作步骤用于用推挤层和一种以上药物层生产的那些芯。

在剂型的药物层末端上钻一个或多个出口或孔口，并且可以将可以为着色的(例如欧巴代着色包衣材料)或透明的(例如OpadryClear)可选水溶性外包衣层给剂型包衣而得到最终的剂型。

在另一种生产方法中，掺合包括药物和其它组分的药物层并且压制成固体层。该层具有相当于该层占据剂型的面积的内部尺寸的尺寸，并且它还具有相当于第二给压层(如果包括)的尺寸一般形成彼此接触的排列。还可以通过常规方法，诸如球磨、压延、搅拌或轧制将药物和其它组分与溶剂掺合并且混合成固体或半固体形式且然后压制成预先选择的形状。如果包括渗透聚合物组合物层，那么接下来使其按照类似方式与药物层接触。可以通过常规的双层压制技术制成分层的药物制剂和渗透聚合物层。然后可以用如上所述半透性壁材料给压制的芯包衣。

可以使用的另一种生产方法包括在流化床制粒机中掺合各层用的粉状组分。在制粒机中将粉状组分干燥掺合后，将制粒流体，例如在水中的聚(乙烯吡咯烷酮)喷在粉末上。然后在制粒机中干燥包衣的粉末。该过程可以在添加制粒流体的同时使其中存在的所有组分成粒。在干燥颗粒后，使用掺合机，例如V-型掺合机或运输掺合机将润滑剂，诸如硬脂酸或硬脂酸镁混合成颗粒。然后按照上述方式压制颗粒。

在各剂型中配有出口60。出口60与压制的芯共同运转以便从剂型中均匀释放药物。可以在剂型生产过程中或流体使用环境中由剂型递药过程中制成出口。

出口60可以包括由浸蚀、溶解或从外壁浸出的物质或聚合物形成或可由其形成的孔口而由此形成出口。所述物质或聚合物可以包括：例如，在半透性壁中的易蚀性聚(乙醇)酸或聚(乳)酸；胶质丝；水-可除去的聚(乙烯醇)；可浸出的化合物，诸如选自无机盐和有机盐、氧化物和碳水化合物组成的组的流体可除去的成孔物。

可以通过浸出选自下列物质组成的组的成分形成出口或多个出口：山梨醇、乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、塔罗糖、氯化钠、氯化钾、柠檬酸钠和甘露糖醇，从而形成具有均匀释放尺寸的孔-出口。

所述出口可以具有任意形状，诸如圆形、三角形、正方形、椭圆形等，以使药物的均匀计量的剂量从剂型中释放。

剂型可以由剂型中一个或多个彼此分开的出口或一个或多个表面构成。

通过半透性壁的钻孔，包括机械和激光钻孔可以用于形成出口。这类出口和用于形成这类出口的设备披露在下列文献中：Theeuwes和Higuchi的美国专利US3,916,899；和Theeuwes等的美国专利US4,088,864。目前优选使用单一出口。

来自本发明的释放提供了24小时内的有效疗法。该剂型在使用可选的即刻释药外包衣层递送和受控释药持续递送后的约16-24小时释放药物31，此后直到芯停止释药为止。

有代表性的剂型具有大于10小时的T₇₀值并且释放托吡酯约16小时以上的持续时间期限。在给药后的约2小时内，不同的剂型各自从芯中以均匀零级或均匀上升速率释放托吡酯，这取决于药物层和推挤层的组成，所述释放速率可持续约8-14小时或更长的延长时间期限。在延长递送期限后，药物被持续递送几小时以上，直到剂型用尽或从GI道排出为止。

在本发明每天一次剂型的双层实施方案中，所述剂型具有约15-18小时并且优选约17小时的T₇₀并且提供释放托吡酯至少约24小时的连续时间期限。在给药后约2小时内，托吡酯以持续延长时间期限的释放速率被释放。在该均匀释放速率的延长期限后，药物释放持续几小时以上，直到剂型用尽为止。

本发明的剂型在延长时间期限内表现出持续释药，所述时间期限包括药物以如在诸如本文所述标准释放速率试验中测定的均匀释放速率被释放时的延长时间。

使用适合于在至少约12小时，优选14小时或14小时以上的延长时间期限内以约1％/小时-约12％/小时的不同释放速率释放化合物的剂型实施该方法。

优选通过对个体每天一次口服给予治疗用剂型来实施上述方法。

生产本发明剂型的优选方法一般描述在下文中的实施例中。除非另有说明，所有百分比均为重量百分比。

                     本发明实施例的描述

下列实施例用于解释本发明并且不应将它们视为以任何方式限定本发明的范围，因为这些实施例及其它等同技术方案对本领域技术人员而言可以根据本说明书、附图和附带的权利要求显而易见。

                          实施例1

                      实施本发明的方法

如下制备本发明的药物层。制备5种表面活性剂的水溶液。选择的表面活性剂为4种等级的环氧乙烷/环氧丙烷/环氧乙烷(Lutrol级F127、F87、F108和F68)和PEG-40硬脂酸酯(Myrj 52)。以1、5和15重量百分比的浓度制备溶液。如果必要，将含水的表面活性剂掺合物冷却以便促进在剂型药物溶解度研究前表面活性剂完全溶解。每种表面活性剂具有不同的HLB值并且在16.9-29个HLB单位范围内。

然后在37℃的水浴中使表面活性剂水溶液平衡至恒温。随后在搅拌的同时缓慢加入纯托吡酯药物，以约10mg递增量加入到表面活性剂溶液中，直到不再有药物溶解为止。包括溶于不含表面活性剂的去离子水中的药物对照样品以便比较目的。将所得药物的饱和溶液0.8-微米滤膜过滤并且通过屈光指数色谱法分析药物浓度。将所得溶解度值作为表面活性剂浓度和每种表面化学的亲水-亲油平衡值的函数绘图。根据获得的溶解度值和对每种使用的表面活性剂的HLB数据构建附图6。

该方法展现出三种结论。就附图6而言，每种表面活性剂均可增加托吡酯在水中的溶解度。在有每种表面活性剂存在下的药物溶解度均高于在不含表面活性剂的去离子水中的溶解度为13.0mg/ml的对照组。第二个结论，高浓度的表面活性剂在增溶药物方面比低浓度更为有效。第三个结论，最有效增加该药物溶解度的HLB值在16.9-22范围的较低端值。三种浓度的表面活性剂各自形成具有包括该范围HLB值的HLB的最大托吡酯溶解度。因此，与具有16.9的HLB值的Myrj 52掺合的Lutrol F 127或Lutrol F127为本发明用于托吡酯的一种优选的表面活性剂。

在该发现后，制备本发明的药芯组合物。首先，使55克托吡酯、30克颗粒Lutrol F 127、11.5克聚环氧乙烷(PEO)N80和3克聚乙烯吡咯烷酮(PVP)2932通过#40网筛并且将该组合物干燥混合成均匀掺合物，其中PVP起粘合剂的作用，而PEO起载体的作用。聚环氧乙烷的分子量为200,000克/摩尔，且聚乙烯吡咯烷酮的分子量约10,000。聚氧乙烯用作载体和结构聚合物32。聚乙烯吡咯烷酮用作药物层粘合剂36。然后用无水乙醇无水SDA 3A湿润干燥混合物并且搅拌而形成均匀湿润的团。然后使该湿团通过20-目筛，从而形成潮湿的面条状物。使这种面条状物在环境温度下风干过夜，然后再次通过#20网筛，从而形成自由流动的颗粒。最后使0.5克药物层润滑剂34硬脂酸镁通过颗粒上的#60网筛并且翻滚混合成颗粒。该步骤形成可膨胀的药物层组合物颗粒。

按照类似的方式制备可膨胀的组合物颗粒。首先，使89克聚环氧乙烷303、7克氯化钠和3克羟丙基甲基纤维素E5通过#40网筛并且干燥混合。聚环氧乙烷具有约7,000,000的分子量且羟丙基甲基纤维素具有约11,300的分子量。聚环氧乙烷用作推挤层渗透聚合物41且羟丙基甲基纤维素提供推挤层粘合剂43。接下来用无水乙醇SDA 3A湿润干燥混合物并且搅拌而形成均匀湿润的团。然后使该湿团通过#20网筛而形成面条状物，使其风干过夜。接下来使该面条状物再次通过#20网筛，从而形成自由流动的颗粒。最后使0.5克#60以下的硬脂酸镁、推挤层润滑剂44翻滚成掺合物。该步骤形成可膨胀的组合物颗粒。

将称重为182mg的药芯组合物颗粒部分填充入3/16-英寸直径的模槽并且用3/16英寸的双凸面圆形压片机刀具轻捣。然后将60mg可膨胀的组合物颗粒加入模头并且应用Carver压片机，使用0.5吨的力层压成药物层。压制这些双层片中的6种。

接下来用三层给片剂包衣。首先，通过将57克羟乙基纤维素250L和3克p聚乙二醇溶于940克去离子水制备溶液。羟乙基纤维素具有约90,000的分子量且聚乙二醇具有3,350的分子量。该步骤形成均匀的包衣溶液而形成平滑的可包衣表面，随后用于包衣。

6种活性片混入称重为0.5kg的安慰剂片的片床。在Aeromatic衣锅内使用这种均匀的包衣溶液涂敷片床。以温热流涂布该溶液，风干至约4mg包衣层重量累积在各活性片上。在包衣过程中持续搅拌包衣溶液。所得平滑的包衣层产生了平滑的片剂基体并且使片剂的角呈圆形。这种平滑的包衣层为可选的并且尤其用于使片剂角呈圆形，其中片剂的接触面因压制过程而具有光泽。将所得平滑片剂在40℃强制热气干燥箱内干燥过夜。

接下来通过在搅拌和温热的同时将269.5克乙基纤维素100cps、196.0克羟丙基纤维素EFX和24.5克Myrj 52溶于6510克无水乙醇SDA3A制备接下来的包衣溶液。乙基纤维素具有约220,000的分子量且羟丙基纤维素具有约80,000的分子量。使该溶液在环境温度下稳定几天。该步骤形成膜底衣溶液。

将来自上述的平滑片混入称重为1.2kg的安慰剂片的床并且将所得混合床装载入安装了4-英寸直径包衣锅的Vector LDCS称盘包衣锅。然后将膜底衣溶液以温热气流喷在包衣锅中的片床上。在该过程中持续搅拌包衣溶液。以这种方式涂布该溶液，直到约5.5毫英寸的包衣层累积在每一药片上。

然后将175克乙酸纤维素398-10和75克Lutrol F68溶于4,750克丙酮，同时温热并且搅拌。乙酸纤维素具有约39.8重量百分比的平均乙酰基含量和约40,000的分子量。该步骤形成膜外包衣层溶液。

将这种膜外包衣层溶液在LDCS称盘包衣锅中涂布在活性和安慰剂芯的床上，直到5毫英寸膜外包衣层累积在每一药片上。三层包衣层形成本发明的壁20。使用40-毫英寸直径钻头和钻床以机械方式通过片剂的药物层侧面上的三层包衣层钻递送孔60。然后将该系统在40℃下和强制温热干燥箱内干燥以便除去残留的加工溶剂。

对所得6种系统在37℃下通过在24小时期限内每隔2小时取样一次测试药物在去离子水中的释放。使用屈光指数色谱法监测药物释放。所得药物释放模式如附图7中所示。以上升释放模式将药物31递送12-14小时。递送100mg剂量的90％的时间约为18小时。在24小时的累积释放为97.5％。在整个递送模式中膜是完整的。

这些系统足够小至易于由患者吞咽，甚至在药物层30中使用55％的高药物装载量也是如此。

使用在药物层中的55％的药物，但不使用完成现有技术中尝试使用的增溶表面活性剂配制具有可膨胀的推挤层的类似系统，但这类现有技术的系统无法操作。代表现有技术的这些制剂无法增溶药物并且产生不能泵送的药物层。这些系统的膜在体外测试过程中在原位开裂，从而使药物团快以不受控制的方式倾泻，这是因在膜内由膨胀的推挤层将不溶性药物团组合物推挤过窄的40-毫英寸孔产生的溶胀力诱导的张力所致。

                        实施例2

将9.0克微粉化Lutrol F 127的药芯组合物与16.5克托吡酯干燥混合。托吡酯具有80微米的标称颗粒大小。接下来将3.45克Polyox N80和0.9克聚乙烯吡咯烷酮过低于40目筛并且掺入混合物。然后在搅拌的同时将5克无水乙醇缓慢加入而形成湿团。使该湿团通过#16网筛并且在环境温度下风干过夜。将所得干燥的面条状物再次过#16网筛。然后将150mg硬脂酸镁过干燥颗粒上的#60网筛并且翻滚混合入颗粒。表面活性剂在该药芯组合物颗粒中的浓度为30重量百分比。

通过将63.67克Polyox 303、30克氯化钠和5克羟丙基甲基纤维素过#40网筛并且干燥混合成均匀掺合物制备可膨胀的推挤层颗粒。然后将1.0克氧化铁过#60网筛而进入混合物。通过在搅拌的同时将无水乙醇无水SDA3A缓慢加入而形成均匀湿团可所得混合物湿润成团。将该湿团过#20网筛，得到面条状物，将其在40℃下和强制风干中干燥过夜。将干燥的面条状物过#16网筛而形成自由流动的颗粒。最终将25mg硬脂酸镁和8mg丁化羟基甲苯过#80网筛而进入颗粒并且翻滚混合。

将称重为182mg的药芯组合物颗粒部分填充入3/16-英寸直径的模槽并且用3/16英寸的凹面冲床轻压。然后将60mg可膨胀的组合物颗粒加入到药物层中并且使用800磅的力层压这两层。制备6种片剂。

如实施例1中所述使用5mg平滑包衣层、5.4毫英寸底衣膜和5.7毫英寸外包衣膜给片剂包衣。通过三层包衣层钻一个40毫英寸直径的出口并且将该系统在40℃下和强制风干中干燥过夜。

如实施例1中所述测试所得系统。托吡酯的释放特性如附图8中所示。该系统在24小时期限内释放99％的药物。在释放76％药物的前14小时过程中，释放速率随时间平滑上升。该系统在19小时内释放约90％的药物。最终的系统具有与实施例1中所述患者吞咽所需的便利和切实可行的相同大小。

                      实施例3

如实施例2中所述制备系统，但表面活性剂33包括两种增溶表面活性剂的掺合物。按照实施例2中的操作步骤制备药芯组合物颗粒，但表面活性剂由15重量百分比的微粉化Lutrol F 127和15重量百分比的Myrj 52而不是30重量百分比的微粉化Lutrol F127组成。两种表面活性剂的HLB加权平均值产生了19.5的HLB值，该值位于两个单一表面活性剂的HLB值的中间点。

所得系统的递送模式如附图11中所示。该系统在第4小时-第12小时之间以基本上零级速率递送。该系统在24小时内释放88％的剂量。

                       实施例4

如实施例3中所述制备系统，但使用较大重量的可膨胀推挤层。可膨胀推挤层重量为90mg而不是实施例3中系统的60mg重量。

所得系统的递送模式如附图10中所示。该系统以上升释放速率递送约12小时，然后速率开始下降。24小时内递药量为93％。

                       实施例5

胶囊形片剂剂型，参见附图5。

                       实施例6

通过用无水乙醇湿法制粒形成药物组合物，即药物层30，它由30wt％药物托吡酯、56wt％表面活性剂Lutrol F127、10wt％载体Polyox N-80和3wt％ PVP2932和2wt％硬脂酸组成。

用无水乙醇对由63.37wt％Polyox 303(7,000,000分子量)、30wt％NaCl、5wt％HPMC E5、1wt％氧化铁、0.5wt％硬脂酸Mg和0.08wt％BHT组成的推挤组合物进行湿法制粒。

使用9/32″纵向压片机刀具压制含有333mg药芯组合物(100mg托吡酯)和133mg推挤组合物的片剂。总片(胶囊形)重为466mg。按照实施例1中所述操作步骤给该系统包衣、钻孔和干燥。给该系统钻孔并且测试药物释放，产生在约16小时内以约5.8mg/小时的稳态速率递药的零级释放模式。

                       实施例7

              托吡酯胶囊形三层片100mg系统

如下从使用第一药物层组合物开始制备采用、设计和成形为渗透递药装置的剂型。首先，将3000g托吡酯、2520g具有200,000平均分子量的聚环氧乙烷和3630g具有12,000平均分子量的泊洛沙姆407(Lutrol F127)加入到流化床制粒机辊筒中。接下来制备两种单独的粘合剂溶液，即泊洛沙姆粘合剂溶液和鉴定为具有40,000平均分子量的K29-32的聚乙烯吡咯烷酮粘合剂溶液，通过分别将540g相同的泊洛沙姆407(Lutrol F127)溶于4860g水和495g相同的聚乙烯吡咯烷酮溶于2805水来进行。通过首先用2700g泊洛沙姆粘合剂溶液喷雾，随后喷雾2000g聚乙烯吡咯烷酮粘合剂溶液对干燥的物质进行流化床制粒。下一步，在制粒机中将湿颗粒干燥至可接受的含水量并且通过过7-目筛分级。接下来将该颗粒转入掺合机并且与5g作为抗氧化剂的丁化羟基甲苯混合且用200g硬脂酸和75g硬脂酸镁润滑。

接下来如下制备第二药物层组合物：将4000g托吡酯、213g具有200,000平均分子量的聚环氧乙烷、4840g具有12,000平均分子量的泊洛沙姆407(Lutrol F127)和10g黑色氧化铁加入到流化床制粒机辊筒中。接下来制备两种单独的粘合剂溶液，即泊洛沙姆粘合剂溶液和鉴定为具有40,000平均分子量的K29-32的聚乙烯吡咯烷酮粘合剂溶液，通过分别将720相同的泊洛沙姆407溶于6480g水和495g相同的聚乙烯吡咯烷酮溶于2805水来进行。通过首先用3600g泊洛沙姆粘合剂溶液喷雾，随后喷雾2000g聚乙烯吡咯烷酮粘合剂溶液对干燥的物质进行流化床制粒。下一步，在制粒机中将湿颗粒干燥至可接受的含水量并且通过过7-目筛分级。接下来将该颗粒转入掺合机并且与2g作为抗氧化剂的丁化羟基甲苯混合且用200g硬脂酸和75g硬脂酸镁润滑。

接下来如下制备推挤组合物：首先制备粘合剂溶液。将鉴定为具有40,000平均分子量的K29-32的7.5kg聚乙烯吡咯烷酮溶于50.2kg水。然后使用带有21-目筛的Quadro Comil对37.5kg氯化钠和0.5kg氧化铁分级。然后将过筛的物质和80.4kg聚环氧乙烷(约7,000,000分子量)加入到流化床制粒机辊筒中。流化干燥物质并且混合，同时使48.1kg粘合剂溶液从3个喷嘴中喷在粉末上。将颗粒在流化床室内干燥至可接受的含水量水平。使用带有7-目筛的气流粉碎机对包衣的颗粒分级。将颗粒转入输送转鼓，与63g丁化羟基甲苯混合并且用310g硬脂酸润滑。

接下来在多层Korsch压片机上将托吡酯药物组合物(第一药物层和第二药物层)和推挤组合物压制成三层片。首先将120mg托吡酯第一药物层组合物加入到模槽并且预压制，然后将160mg托吡酯第二药物层组合物加入到模槽中并且再次预压制，且最终加入推挤组合物而得到480mg总系统重量并且将这些层压制成1/4″直径的胶囊形深凹面三层排列。

用双层聚合物膜叠层给所述三层排列包衣，其中第一种包衣层为硬质的透水性叠层且第二包衣层为半透性膜叠层。第一层膜叠层组合物包括55％乙基纤维素、45％羟丙基纤维素和5％聚氧乙烯40硬脂酸酯(PEG 40硬脂酸酯或Myrj 52S)。将成膜组合物溶于100％乙醇而制成7％固体溶液。在10kg称盘包衣锅中将成膜组合物喷在三层排列上及其周围，直到将约45mg膜涂布在每片上。

接下来用半透膜给用第一层膜叠层包衣的三层排列包衣。成膜组合物包括70％的具有39.8％乙酰基含量的乙酸纤维素和30％的泊洛沙姆188(Lutrol F68)。将成膜组合物溶于100％丙酮溶剂而制成5％固体溶液。在10kg称盘包衣锅中将成膜组合物喷在三层排列上及其周围，直到将约35mg膜涂布在每片上。

接下来将一个40毫英寸(1mm)的出口通道用激光钻过双层膜叠层以使药物层与剂型系统外部相通。通过在40℃下和环境湿度下干燥72小时除去残留的溶剂。

接下来给钻孔和干燥的系统进行颜色外包衣。颜色外包衣层为12％欧巴代在水中的固体混悬液。将该颜色外包衣层混悬液喷在三层系统上，直到获得约25mg/系统的平均湿包衣重量。

接下来给颜色外包衣的系统进行透明包衣。透明包衣层为5％欧巴代在水中的固体溶液。将该透明包衣溶液喷在颜色包衣的芯上，直到获得约10mg/系统的平均湿包衣重量。

通过这种生产方法生产的剂型用于在上升方式中以一定受控递送速率从芯中递送100mg托吡酯，所述芯含有30％托吡酯、25.2％具有200,000分子量的聚环氧乙烷、39％泊洛沙姆407(Lutrol F127)、3％具有40,000分子量的聚乙烯吡咯烷酮、0.05％丁化羟基甲苯、2％硬脂酸和0.75％硬脂酸镁组成的第一药物层和40％托吡酯、2.13％具有200,000分子量的聚环氧乙烷、52％泊洛沙姆407(Lutrol F127)、3％具有40,000分子量的聚乙烯吡咯烷酮、0.1％黑色氧化铁、0.05％丁化羟基甲苯、2％硬脂酸和0.75％硬脂酸镁组成的第二药物层。推挤组合物由64.3％含有7,000,000分子量的聚环氧乙烷、30％氯化钠、5％具有40,000平均分子量的聚乙烯吡咯烷酮、0.4％氧化铁、0.05％丁化羟基甲苯和0.25％硬脂酸组成。在双层膜中，第一膜层由55％乙基纤维素、45％羟丙基纤维素和5％聚氧乙烯40硬脂酸酯(PEG 40硬脂酸酯或Myrj 52S)组成，且第二膜叠层为半透性壁，它由80％的乙酰基含量为39.8％的乙酸纤维素和20％泊洛沙姆188(LutrolF68)组成。该剂型包括一个在递药系统的药物端上形成的40毫英寸(1mm)直径的通道。最终剂型含有颜色外包衣层和透明外包衣层，并且在上升方式中实现90％药物释放的时间约为12-14小时。有代表性的释放特性如附图13中所示。

                       实施例8

            托吡酯胶囊形三层片12.5mg系统

如下从使用第一药物层开始生产采用、设计和成形为渗透递药装置的剂型。首先，将4g托吡酯、40g具有200,000平均分子量的聚环氧乙烷和4g具有12,000平均分子量的泊洛沙姆407(Lutrol F127)和1.5g鉴定为具有40,000平均分子量的的K29-32的聚乙烯吡咯烷酮加入到烧杯或混合筒中。接下来将干燥的物质混合60秒。然后将16mL变性的无水醇缓慢加入到掺合的物质中，同时持续混合约2分钟。接下来将新制备的湿颗粒在室温下干燥约16小时，并且通过16-目筛。接下来将该颗粒转入合适的容器，混合并且与0.5g硬脂酸润滑。

接下来如下制备第二药物层：将6g托吡酯、35.95g具有200,000平均分子量的聚环氧乙烷、6g具有12,000平均分子量的泊洛沙姆407(Lutrol F127)、1.5g鉴定为具有40,000平均分子量的的K29-32的聚乙烯吡咯烷酮和0.05g氧化铁加入到烧杯或混合筒中。接下来将干燥的物质混合60秒。然后将16mL变性的无水醇缓慢加入到掺合的物质中，同时持续混合约2分钟。接下来将新制备的湿颗粒在室温下干燥约16小时，并且通过16-目筛。接下来将该颗粒转入合适的容器，混合并且与0.5g硬脂酸润滑。

接下来如下制备推挤组合物：首先制备粘合剂溶液。将鉴定为具有40,000平均分子量的K29-32的7.5kg聚乙烯吡咯烷酮溶于50.2kg水。然后使用带有21-目筛的Quadro Comil对37.5kg氯化钠和0.5kg氧化铁分级。然后将过筛的物质和80.4kg聚环氧乙烷(约7,000,000分子量)加入到流化床制粒机辊筒中。流化干燥物质并且混合，同时使48.1kg粘合剂溶液从3个喷嘴中喷在粉末上。将颗粒在流化床室内干燥至可接受的含水量水平。使用带有7-目筛的气流粉碎机对包衣的颗粒分级。将颗粒转入输送转鼓，与63g丁化羟基甲苯混合并且用310g硬脂酸润滑。

接下来在Carver压片机上将托吡酯药物组合物(第一药物层和第二药物层)和推挤组合物压制成三层片。首先将56mg托吡酯第一药物层组合物加入到模槽并且预压制，然后将67mg托吡酯第二药物层组合物加入到模槽中并且再次预压制，且最终加入推挤组合物而得到211mg总系统重量并且将这些层压制成3/16″直径的胶囊形深凹面三层排列。

用双层聚合物膜叠层给所述三层排列包衣，其中第一种包衣层为硬质的透水性叠层且第二包衣层为半透性膜叠层。通过给托吡酯三层系统峰值装载安慰剂片在10kg称盘包衣锅上进行包衣。第一层膜叠层组合物包括55％乙基纤维素、45％羟丙基纤维素和5％聚氧乙烯40硬脂酸酯(PEG 40硬脂酸酯或Myrj 52S)。将成膜组合物溶于100％乙醇而制成7％固体溶液。在称盘包衣锅中将成膜组合物喷在三层排列上及其周围，直到将约30mg膜涂布在每片上。

接下来用半透膜给用第一层膜叠层包衣的三层排列包衣。成膜组合物包括80％的具有39.8％乙酰基含量的乙酸纤维素和20％的泊洛沙姆188(Lutrol F68)。将成膜组合物溶于100％丙酮溶剂而制成5％固体溶液。在称盘包衣锅中将成膜组合物喷在三层排列上及其周围，直到将约25mg膜涂布在每片上。

接下来将一个30毫英寸(0.76mm)的出口通道用激光钻过双层膜叠层以使药物层与剂型系统外部相通。通过在40℃下和环境湿度下干燥72小时除去残留的溶剂。

接下来给钻孔和干燥的系统进行颜色外包衣。颜色外包衣层为12％欧巴代在水中的固体混悬液。将该颜色外包衣层混悬液喷在三层系统上，直到获得约15mg/系统的平均湿包衣重量。

通过这种生产方法生产的剂型用于在上升方式中以一定受控递送速率从芯中递送12.5mg托吡酯，所述芯含有8％托吡酯、80％具有200,000分子量的聚环氧乙烷、8％泊洛沙姆407(Lutrol F127)、3％具有40,000分子量的聚乙烯吡咯烷酮和1％硬脂酸组成的第一药物层和12％托吡酯、71.9％具有200,000分子量的聚环氧乙烷、12％泊洛沙姆407(Lutrol F127)、3％具有40,000分子量的聚乙烯吡咯烷酮、0.1％氧化铁和1％硬脂酸组成的第二药物层。推挤组合物由64.3％含有7,000,000分子量的聚环氧乙烷、30％氯化钠、5％具有40,000平均分子量的聚乙烯吡咯烷酮、0.4％氧化铁、0.05％丁化羟基甲苯和0.25％硬脂酸组成。在双层膜中，第一膜层由55％乙基纤维素、45％羟丙基纤维素和5％聚氧乙烯40硬脂酸酯(PEG 40硬脂酸酯或Myrj52S)组成，且第二膜叠层为半透性壁，它由80％的乙酰基含量为39.8％的乙酸纤维素和20％泊洛沙姆188(Lutrol F68)组成。该剂型包括一个位于递药系统的药物侧面上形成的30毫英寸(0.76mm)直径的通道。最终剂型含有颜色外包衣层和透明外包衣层，并且在上升方式中实现90％药物释放的时间约为16小时。

                       实施例9

              托吡酯胶囊形双层100mg系统

如下生产采用、设计和成形为渗透递药装置的剂型。首先，将2880g托吡酯、958g具有200,000平均分子量的聚环氧乙烷和4980g具有12,000平均分子量的泊洛沙姆407(Lutrol F127)加入到流化床制粒机辊筒中。接下来制备两种单独的粘合剂溶液，即泊洛沙姆粘合剂溶液和鉴定为具有40,000平均分子量的K29-32的聚乙烯吡咯烷酮粘合剂溶液，通过分别将500g相同的泊洛沙姆407(Lutrol F127)溶于4500g水和750g相同的聚乙烯吡咯烷酮溶于4250水来进行。通过首先用3780g泊洛沙姆粘合剂溶液喷雾，随后喷雾3333g聚乙烯吡咯烷酮粘合剂溶液对干燥的物质进行流化床制粒。下一步，将湿颗粒干燥至可接受的含水量并且通过过7-目筛分级。接下来将该颗粒转入掺合机并且与2g作为抗氧化剂的丁化羟基甲苯混合且用200g硬脂酸和100g硬脂酸镁润滑。

接下来如下制备推挤组合物：首先制备粘合剂溶液。将鉴定为具有40,000平均分子量的K29-32的7.5kg聚乙烯吡咯烷酮溶于50.2kg水。然后使用带有21-目筛的Quadro Comil对37.5kg氯化钠和0.5kg氧化铁分级。然后将过筛的物质和80.4kg聚环氧乙烷(约7,000,000分子量)加入到流化床制粒机辊筒中。流化干燥物质并且混合，同时使48.1kg粘合剂溶液从3个喷嘴中喷在粉末上。将颗粒在流化床室内干燥至可接受的含水量水平。使用带有7-目筛的气流粉碎机对包衣的颗粒分级。将颗粒转入输送转鼓，与63g丁化羟基甲苯混合并且用310g硬脂酸润滑。

接下来在多层Korsch压片机上将托吡酯药物组合物和推挤组合物压制成三层片。首先将278mg托吡酯第一药物层组合物加入到模槽并且预压制，然后将加入推挤组合物而得到463mg总系统重量并且将这些层压制成15/64″直径的胶囊形深凹面双层排列。

用双层聚合物膜叠层给所述双层排列包衣，其中第一种包衣层为硬质的透水性叠层且第二包衣层为半透性膜叠层。第一层膜叠层组合物包括55％乙基纤维素、45％羟丙基纤维素和5％聚氧乙烯40硬脂酸酯(PEG 40硬脂酸酯或Myrj 52S)。将成膜组合物溶于100％乙醇而制成7％固体溶液。在称盘包衣锅中将成膜组合物喷在所述排列上及其周围，直到将约38mg膜涂布在每片上。

接下来用半透膜给用第一层膜叠层包衣的三层排列包衣。成膜组合物包括80％的具有39.8％乙酰基含量的乙酸纤维素和20％的泊洛沙姆188(Lutrol F68)。将成膜组合物溶于100％丙酮溶剂而制成5％固体溶液。在称盘包衣锅中将成膜组合物喷在所述排列上及其周围，直到将约30mg膜涂布在每片上。

接下来将一个45毫英寸(1.14mm)的出口通道用激光钻过双层膜叠层以使药物层与剂型系统外部相通。通过在40℃下和环境湿度下干燥72小时除去残留的溶剂。

接下来用即刻释放外包衣层给钻孔和干燥的系统包衣。药物外包衣层为13％的固体水溶液，它含有780g托吡酯、312g交聚维酮(Kollidone VA64)和208g具有11,200平均分子量的羟丙基甲基纤维素。将药物外包衣溶液喷在干燥的包衣芯上，直到获得约33mg/系统的平均湿包衣重量。

接下来给药物外包衣系统进行外部颜色外包衣。颜色外包衣层为12％欧巴代在水中的固体混悬液。将该颜色外包衣层混悬液喷在药物外包衣系统上，直到获得约25mg/系统的平均湿包衣重量。

接下来给颜色外包衣的系统进行透明包衣。透明包衣层为5％欧巴代在水中的固体溶液。将该透明包衣溶液喷在颜色包衣的芯上，直到获得约25mg/系统的平均湿包衣重量。

通过这种生产方法生产的剂型用于从含有60％托吡酯、24％交聚维酮和16％羟丙基甲基纤维素的外包衣层中作为即刻释放递送20mg托吡酯，随后从含有28.8％托吡酯、9.58％具有200,000分子量的聚环氧乙烷、53.6％泊洛沙姆407(Lutrol F127)、5％具有40,000分子量的聚乙烯吡咯烷酮、0.02％丁化羟基甲苯、2％硬脂酸和1％硬脂酸镁的芯中受控递送80mg托吡酯。推挤组合物由64.3％含有7,000,000分子量的聚环氧乙烷、30％氯化钠、5％具有40,000平均分子量的聚乙烯吡咯烷酮、0.4％氧化铁、0.05％丁化羟基甲苯和0.25％硬脂酸组成。双层模叠层包括由55％乙基纤维素、45％羟丙基纤维素和5％聚氧乙烯40硬脂酸酯(PEG 40硬脂酸酯或Myrj 52S)组成的第一膜层和为半透性壁的由80％的乙酰基含量为39.8％的乙酸纤维素和20％泊洛沙姆188(Lutrol F68)组成的第二膜叠层。该剂型包括一个在递药系统的药物侧面中心上形成的45毫英寸(1.14mm)直径的通道。最终剂型含有颜色外包衣层和透明外包衣层，并且在零级方式中具有6mg托吡酯/小时释放的平均释放速率。

                       实施例10

将包括53.7克托吡酯、29.8克Crodesta F160、10克聚环氧乙烷N-80和6克聚乙烯吡咯烷酮K90的低于40目颗粒大小的药芯组合物干燥掺合约30分钟。然后在搅拌的同时用20克无水乙醇SDA 3A湿润干燥掺合物而形成均匀的湿面团。将该湿面团过#20不锈钢筛而形成面条状物并且在环境温度下和防护罩中干燥约12小时(过夜)。将干燥的面条状物过#20不锈钢筛而形成颗粒。然后用0.5克＜60目的硬脂酸镁通过滚筒掺合3分钟润滑这些干燥的颗粒。这些颗粒构成表现出附图14中所解释的药物释放的系统药物层。

使用相同方法生产渗透层颗粒，其中将73.7克聚环氧乙烷303、20克氯化钠、5克聚乙烯吡咯烷酮K2932、1克氧化铁和0.05克BHT干燥掺合30分钟。然后在搅拌的同时用80克无水乙醇SDA 3A湿润干燥掺合物而形成均匀的湿面团。然后将该湿面团过#20不锈钢筛而形成面条状物。将这些面条状物在环境温度下和防护罩中干燥约12小时。然后将干燥的面条状物过#20不锈钢筛而形成颗粒。然后用0.25克硬脂酸镁通过滚筒掺合3分钟润滑这些干燥的颗粒。该颗粒构成表现出附图14中所示的系统的渗透(推挤)层。

使用3/16-英寸直径LCT刀具将药物和渗透层用于形成双层芯。首先将称重为182mg的药物层颗粒导入模头且然后在适度填压后，导入称重为60mg的渗透层颗粒且然后用Carver压片机以0.75吨的压制力压制。重复该操作步骤，直到产生所需量的测试片剂。就最初的试验而言，生产10片。

给这些片剂上涂布3层包衣层。第一层包衣层，即平滑包衣层为成功的速率控制膜包衣层提供了平滑表面。就平滑包衣层而言，通过搅拌将5克泊洛沙姆407溶于783克去离子水。然后将45克h羟丙基乙基纤维素导入该溶液并且搅拌至获得澄清溶液。将Aeromatic包衣锅用于这种包衣。将10片活性片剂与安慰剂片剂(填充剂)混合而得到500克的包衣锅装载量。按照标准Aeromatic包衣操作步骤进行以便在每片活性片剂上包约3-4mg衣。将包衣的活性片剂在40℃下和环境湿度下的烘箱内干燥约12小时。就使用生产片剂机器压制片剂而言，这种平滑的包衣层可能不一定必要。通过在搅拌的同时将77克乙基纤维素(100cps)、56克羟丙基纤维素EFX和7克Myrj 52S溶于4,527克温热乙醇SDA 3A制备第二层包衣层。进行搅拌，直到获得均匀溶液。在搅拌后，密封该溶液并且储存在环境条件下约2天，此后进行涂布。将LDCS Vector称盘包衣锅用于这种包衣。为了获得1.2kg包衣锅装载量，将10片平滑包衣的活性片剂与安慰剂填充剂片混合并且用第二层包衣层包衣。将标准称盘包衣操作步骤用于包衣过程，目的在于包衣层约为6毫英寸。

就第三包衣层而言，将87.5克乙酸纤维素398-10和37.5克LutrolF68溶于2,375克丙酮，同时搅拌并且温热。使用相同包衣锅和与第二层包衣层相同的步骤包衣操作步骤涂布该包衣层。在包衣后，用手工给活性片剂钻孔以产生40毫英寸的口且然后在40℃和环境湿度下的烘箱内干燥约12小时(过夜)。

如实施例1中所述以2小时间隔在24小时内测定来自这些片剂中的5片的药物释放速率和残留量。附图14中所示的结果表明以上升释放模式将托吡酯递送了12-14小时。递送100mg剂量的90％的时间约为16小时。在24小时时累积递送为99％。在整个递送模式中膜是完整的。

                       实施例11

使用与实施例10系统的制粒操作步骤，对下列由50克托吡酯、33.5克Crodesta F-160、10克聚环氧乙烷N-80，和6克聚乙烯吡咯烷酮K90组成的制剂剂型湿法制粒并且用0.5克和硬脂酸镁润滑。与实施例10中的29.8％相比，该步骤构成了具有33.5％表面活性剂装载量的药物层。按照实施例10中所述操作步骤和物质制备片剂。

如实施例1中所述测定药物释放速率。附图15中所示的结果表明以上升释放模式将托吡酯递送了12-14小时。递送100mg剂量的90％的时间约为16小时。在24小时时累积递送为99.5％。在整个递送模式中膜是完整的。

                       实施例13

如实施例10和11中所述制备片剂，但使用由38.5％表面活性剂(Crodesta F160)组成的药物层颗粒。使用用量为60mg的渗透推挤层组合物。涂布的膜组合物和用量基本上与实施例10和10中对应片剂相同。按照与实施例1中所述相同的操作步骤对这些片剂测定药物释放速率。附图16中所示的结果表明以上升释放模式将托吡酯递送了14-16小时。递送100mg剂量的90％的时间约为17小时。在24小时时累积递送为98.7％。在整个递送模式中膜是完整的。

                       实施例14

使用标准流化床制粒操作步骤对288克托吡酯、536克CrodestaF-160、95.8克聚环氧乙烷N-80和5克聚乙烯吡咯烷酮制粒。然后用2克硬脂酸和1克硬脂酸镁润滑该颗粒。将Glatt流化床制粒机(1kg)容量用于这种颗粒。

为了测试该颗粒是否存在污斑，使用多次压片机进行压片操作(Korsch Multi-Layer Tablet Press)。使用相同的压片机和参数，使用含有作为表面活性剂的泊洛沙姆407的对应颗粒进行另一种压片操作。观察到如下情况：使用含有Crodesta F160的颗粒观察到在六角操作台和冲床上没有污斑。相反，使用含有泊洛沙姆407的颗粒观察到污斑。因此，糖酯表面活性剂在配制剂型中提供了优于泊洛沙姆表面活性剂的优点，并且糖酯表面活性剂为另一种优选用于本发明托吡酯的表面活性剂。

                       实施例15

使用实施例1中所述操作步骤制备剂型，其中使用下列组合物：制备由药物层和推挤层组成的芯组合物，所述药物层由50％托吡酯、27％Myrj52、11％NaCl、10.5％Polyox N80、1％PVPK90和0.5％硬脂酸镁组成(总重200mg)；且所述推挤层由89％Polox 303、7％NaCl、3％羟丙基甲基纤维素E5、0.5％氧化铁和0.5％硬脂酸镁(总重60mg)组成。用平滑包衣层给该剂型包衣，所述平滑包衣层由4mg羟乙基纤维素250L和聚乙二醇3350(95/5重量比)组成。涂布重量比为55/40/5的5.5毫英寸乙基纤维素(100cps粘度)/羟丙基纤维素EFX/Myrj 52的底衣。涂布由4.1毫英寸乙酸纤维素398和Lutrol F 68(重量比为70/30)的最终外包衣层。最后将1×40毫英寸出口钻过剂型。这种制剂的释放特性如附图9中所示。托吡酯以零级释放速率被递送约4小时-约14小时，并且在24小时期限内递送的托吡酯的量为87.7％。

制备具有药物层和推挤层的第二种剂型，其中所述药物层由55％托吡酯、30％Myrj 52、0％NaCl、11.5％Polyox N80、3％PVPK2932和0.5％硬脂酸镁组成(总重182mg)，且推挤层由63.67％Polox 303、30％NaCl、5％羟丙基甲基纤维素E5、1％氧化铁、0.5％硬脂酸镁和0.08％BHT组成(总重60mg)。用平滑包衣层给该剂型包衣，所述平滑包衣层由4mg羟乙基纤维素250L和聚乙二醇3350(95/5重量比)组成。涂布重量比为55/40/5的5.5毫英寸乙基纤维素(100cps粘度)/羟丙基纤维素EFX/Myrj 52的底衣。涂布由3毫英寸乙酸纤维素398和Lutrol F 68(重量比为70/30)的最终外包衣层。最后将1×40毫英寸出口钻过剂型。这种制剂的释放特性如附图12中所示。托吡酯以零级释放速率被递送约8小时-约10小时，并且在24小时期限内递送的托吡酯的量为91.0％。

               本发明的使用公开内容

本发明还涉及对需要疗法的患者给予1μg-750mg治疗剂的方法。在一种给药中，该方法包括允许对患者口服给予从治疗组合物中给予的治疗剂或其盐、5mg-500mg具有100,000-七百万分子量的结构聚合物载体和5-600mg具有药物溶解度研究中鉴定的HLB的表面活性剂，该组合物在延长时间期限内提供了疗法。

本发明提供了对患者给予治疗剂的方法和用于产生治疗剂的血浆浓度的方法。本发明的方法提供了允许对患者以受控速率在达24小时连续时间内口服给予剂型，药物用于预定的疗法。该方法还包括的患者口服给予治疗剂量的来自单一剂型的治疗剂，所述单一剂型可以在24小时内给予所述治疗剂。

既然上文的说明书包括披露的实施方案，那么就可以理解可以按照披露的原理对本文进行改变和修改而不会脱离本发明。

Claims (60)

1.控释治疗组合物，包括低溶解度治疗剂、结构聚合物载体和选自聚氧乙烯硬脂酸酯、泊洛沙姆、糖酯表面活性剂或其混合物的增溶表面活性剂。

2.控释治疗组合物，包括低溶解度治疗剂、结构聚合物载体和适合于释放高剂量所述治疗剂的增溶表面活性剂，其中所述表面活性剂选自聚氧乙烯硬脂酸酯、泊洛沙姆、糖酯表面活性剂或其混合物。

3.权利要求2的组合物，其中所述治疗剂的存在量为约1μg-750mg。

4.权利要求2的组合物，其中所述治疗剂的存在量为约10mg-约250mg。

5.权利要求2的组合物，其中所述治疗剂的存在量为约25mg-约400mg。

6.权利要求2的组合物，其中所述治疗剂具有低于约1μg/ml的水溶解度。

7.权利要求2的组合物，其中所述治疗剂具有约1μg/ml-约100mg/ml的水溶解度。

8.权利要求7的组合物，其中所述治疗剂具有约1μg/ml-约50mg/ml的水溶解度。

9.权利要求2的组合物，其中结构聚合物的量占组合物重量的约1％-80％。

10.权利要求9的组合物，其中结构聚合物的量占组合物重量的约5％-50％。

11.权利要求10的组合物，其中结构聚合物的量占组合物重量的约5％-15％。

12.权利要求2的组合物，其中所述结构聚合物为具有约100,000-300,000分子量的聚氧化乙烯。

13.权利要求2的组合物，其中所述增溶表面活性剂为聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯50硬脂酸酯、聚氧乙烯100硬脂酸酯、聚氧乙烯12二硬脂酸酯、聚氧乙烯32二硬脂酸酯、聚氧乙烯150二硬脂酸酯或其混合物。

14.权利要求2的组合物，其中所述糖酯表面活性剂为糖脂肪酸一酯、糖脂肪酸二酯或其混合物。

15.权利要求2的组合物，其中所述糖酯表面活性剂包括至少一种糖单元。

16.权利要求14的组合物，其中所述糖脂肪酸一酯、糖脂肪酸二酯或它们两者包括蔗糖。

17.权利要求2的组合物，其中所述增溶表面活性剂为具有小于约50微米直径的标称颗粒大小的微粉化形式。

18.权利要求2的组合物，其中所述治疗剂为具有小于约50微米直径的标称颗粒大小的微粉化形式。

19.权利要求14的组合物，其中所述糖脂肪酸一酯、糖脂肪酸二酯或它们两者包括具有6-24个碳原子的脂肪酸。

20.权利要求2的组合物，其中增溶表面活性剂的量占组合物重量的约1％-50％。

21.权利要求12的组合物，其中增溶表面活性剂的量占组合物重量的约1％-40％。

22.权利要求2的组合物，其中所述治疗剂为托吡酯或其盐或衍生物。

23.组合物，包括低溶解度治疗剂、结构聚合物和适合于在延长时间期限内释放所述治疗剂的增溶表面活性剂，其中所述表面活性剂选自聚氧乙烯硬脂酸酯、泊洛沙姆、糖酯表面活性剂或其混合物。

24.权利要求23的组合物，其中低溶解度治疗剂的存在量为约1μg-750mg。

25.权利要求24的组合物，其中低溶解度治疗剂的存在量为约10mg-约250mg。

26.权利要求25的组合物，其中低溶解度治疗剂的存在量为约25mg-约400mg。

27.权利要求23的组合物，其中低溶解度治疗剂具有低于约1μg/ml的水溶解度。

28.权利要求23的组合物，其中低溶解度治疗剂具有约1μg/ml-约100mg/ml的溶解度。

29.权利要求28的组合物，其中低溶解度治疗剂具有约1μg/ml-约50mg/ml的溶解度。

30.权利要求23的组合物，其中结构聚合物的量占组合物重量的约1％-80％。

31.权利要求30的组合物，其中结构聚合物的量占组合物重量的约5％-50％。

32.权利要求31的组合物，其中结构聚合物的量占组合物重量的约5％-15％。

33.权利要求23的组合物，其中所述结构聚合物为具有约100,000-300,000分子量的聚氧化乙烯。

34.权利要求23的组合物，其中所述增溶表面活性剂为聚氧乙烯40硬脂酸酯、聚氧乙烯50硬脂酸酯、聚氧乙烯100硬脂酸酯、聚氧乙烯12二硬脂酸酯、聚氧乙烯32二硬脂酸酯、聚氧乙烯150二硬脂酸酯或其混合物。

35.权利要求23的组合物，其中所述糖酯表面活性剂为糖脂肪酸一酯、糖脂肪酸二酯或其混合物。

36.权利要求23的组合物，其中所述糖酯表面活性剂包括至少一种糖单元。

37.权利要求35的组合物，其中所述糖脂肪酸一酯、糖脂肪酸二酯或它们两者包括蔗糖。

38.权利要求35的组合物，其中所述糖脂肪酸一酯、糖脂肪酸二酯或它们两者包括具有6-24个碳原子的脂肪酸。

39.权利要求23的组合物，其中增溶表面活性剂的量占组合物重量的约1％-50％。

40.权利要求39的组合物，其中增溶表面活性剂的量占组合物重量的约1％-40％。

41.权利要求23的组合物，其中所述低溶解度治疗剂为托吡酯或其盐或衍生物。

42.权利要求23的组合物，其中所述低溶解度治疗剂在约1小时-约24小时时间期限内释放。

43.组合物，包括低溶解度治疗剂、结构聚合物和增溶表面活性剂，其中所述表面活性剂选自聚氧乙烯硬脂酸酯、泊洛沙姆、糖酯表面活性剂或其混合物。

44.控释药物组合物，包括低溶解度治疗剂、结构聚合物和适合于增加所述治疗剂的溶解度的增溶表面活性剂，其中所述表面活性剂选自聚氧乙烯硬脂酸酯、泊洛沙姆、糖酯表面活性剂或其混合物。

45.用于控释治疗组合物的剂型，包括低溶解度治疗剂、结构聚合物和增溶表面活性剂，其中所述表面活性剂选自聚氧乙烯硬脂酸酯、泊洛沙姆、糖酯表面活性剂或其混合物。

46.权利要求45的剂型，其中所述剂型为基质系统。

47.权利要求45的剂型，其中所述剂型为渗透系统。

48.权利要求45的剂型，其中所述剂型适合于每天一次给药。

49.权利要求45的剂型，其适合于释放高剂量的治疗剂。

50.权利要求49的剂型，其中高剂量的治疗剂占治疗组合物重量的约20％-约90％。

51.权利要求50的剂型，其中高剂量的治疗剂占治疗组合物重量的约30％-约40％。

52.权利要求45的剂型，其中所述治疗剂选自托吡酯或其盐或衍生物。

53.用于每天一次给予治疗剂的控释口服剂型，包括：

a.药芯，包括：

i.低溶解度治疗剂；

ii.结构聚合物；

iii.增溶表面活性剂；

b.围绕药芯的半透膜；和

c.通过半透膜与药芯相通以便将治疗剂释放到环境中的出口；

其中该剂型在延长时间期限内释放所述治疗剂，并且其中所述表面活性剂选自聚氧乙烯硬脂酸酯、泊洛沙姆、糖酯表面活性剂或其混合物。

54.权利要求53的控释口服剂型，其适合于以基本上零级释放速率或基本上上升的释放速率释放所述治疗剂。

55.权利要求53的控释口服剂型，其适合于以脉动式释放特性或在延迟后以脉动式释放特性释放所述治疗剂。

56.权利要求54的控释口服剂型，其中该剂型在延迟后释放所述治疗剂。

57.权利要求53的控释剂型，其中所述治疗剂为托吡酯或其盐或衍生物。

58.用于递送高剂量低溶解度治疗剂的方法，包括通过口服对个体给予权利要求53的剂型。

59.用于提高难溶性治疗剂的生物利用度的方法，包括通过口服对个体给予权利要求53的剂型。

60.权利要求58或59的方法，其中所述治疗剂为托吡酯或其盐或衍生物。

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