[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

CN1853728A - 一种改善药物或营养物口服吸收的方法、配方及其应用 - Google Patents

一种改善药物或营养物口服吸收的方法、配方及其应用 Download PDF

Info

Publication number
CN1853728A
CN1853728A CNA2005100671261A CN200510067126A CN1853728A CN 1853728 A CN1853728 A CN 1853728A CN A2005100671261 A CNA2005100671261 A CN A2005100671261A CN 200510067126 A CN200510067126 A CN 200510067126A CN 1853728 A CN1853728 A CN 1853728A
Authority
CN
China
Prior art keywords
medicine
nutrient
preparation
oil
organic solvent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2005100671261A
Other languages
English (en)
Inventor
祁东风
黄冬
贾韦国
孙平
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
TIANBO BIOLOGICAL SCIENCE AND TECHNOLOGY Co Ltd SHANGHAI
Original Assignee
TIANBO BIOLOGICAL SCIENCE AND TECHNOLOGY Co Ltd SHANGHAI
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by TIANBO BIOLOGICAL SCIENCE AND TECHNOLOGY Co Ltd SHANGHAI filed Critical TIANBO BIOLOGICAL SCIENCE AND TECHNOLOGY Co Ltd SHANGHAI
Priority to CNA2005100671261A priority Critical patent/CN1853728A/zh
Priority to PCT/CN2006/000718 priority patent/WO2006111085A1/zh
Priority to EP06722367A priority patent/EP1878445A4/en
Priority to JP2008506904A priority patent/JP2008536879A/ja
Publication of CN1853728A publication Critical patent/CN1853728A/zh
Priority to US11/875,047 priority patent/US20080038335A1/en
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4875—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)

Abstract

本发明涉及一种改变口服药物的吸收途径和提高整体生物利用度的方法和组合物配方，具体涉及生物活性亲脂性、亲水性化合物或两者混合物类药物在胃肠道系统的吸收和提高整体生物利用度的方法、组合物配方及其应用。其具体方法和组合物配方是将药用或营养用物质包括单体化合物和混合物与有机溶媒中的一种或多种混合，再与一种或多种抗酸保护剂混合。组合物配方按通常药物或营养物剂型的制造方法制成药物或营养物剂型。临床使用将以上述方法制成的药物或营养物制剂口服送入体内，可以增加药物或营养物在人体胃内的吸收，从而降低消化道对化合物的降解和代谢作用，以提高药物或营养物的整体生物利用度。

Description

一种改善药物或营养物口服吸收的方法、配方及其应用
技术领域
本发明涉及一种改变口服药物或营养物的吸收途径和提高整体生物利用度的方法和组合物配方，具体涉及药用或营养用具有生物活性的亲脂性、亲水性化合物或两者混合物在胃肠道系统的吸收和提高药物或营养物整体生物利用度的方法、组合物配方及其应用。
技术背景
药物和营养品的口服给药方式是药物和营养品最常用和最方便的给药途径，通过药物或营养物在胃肠道的各种吸收方式由胃肠道系统吸收入血液。然而，从天然产物中开发的许多药物或营养品，在开发其口服剂型时，由于这些药物分子或营养物的亲脂性或亲水性的属性，它们在胃肠道内的吸收受到其在人体内的代谢吸收机制、以及人体胃肠道吸收过程中的很多因素的影响，影响因素包括药物本身的理化性质、药物的溶解度与溶解速度、胃肠道不同位置的PH值、胃排空速度和蠕动、胃肠内的食物及其他内容物、胃肠道内的细菌种类及其活性等。受到这些因素的影响，一部分药物或营养品在人体内的整体吸收率低、生物利用度低，从而限制了药物或营养物的疗效和作用。
通常地，口服药物或营养物的吸收途径是在胃肠道，而主要是在肠道，这是因为药物在胃部停留时间短且吸收面积小，而在肠道停留时间肠而肠壁吸收面积大。当被口服进入消化道时，药物在胃里崩解。由于胃液环境因素，例如酸碱度、生物酶和菌团的影响，以及药物在胃内的停留时间短(通常不超过2个小时)，使得药物在胃里发生水解、酶解、或析出等情况，药物难以被吸收，或者只有小部分药物能够被吸收。在药物的这种吸收过程中，亲脂性和亲水性的化合物药物的吸收情况是不同的。
亲脂性的化合物类药物或营养物可以溶于脂类(油)和一些有机溶剂，同时基本上不溶于水或水溶性很低。亲脂性的生物活性化合物在水介质中缺乏可溶性是限制其治疗用途的一个重要限制因素，难以将这类药物或营养物有效地给予患者。当这类亲脂性的药物或营养物以油液或某些类型的水溶液和/或油悬浮液或乳化剂的形式给药时，吸收率和生物利用度也很低。该类化合物在胃肠液环境中，受到胃液中酸和水的影响会结晶析出，而析出后的固体物在胃和肠道是不能够被吸收的。而亲水性的具有生物活性的化合物可以溶于水和大多数有机溶剂。这类化合物在上述胃肠液环境中，虽然不会被析出，但是受到酸、水、多种酶和菌团的作用，会在胃肠道发生水解和酶解，成为其代谢产物，因而最终被吸收入血的原形化合物的比例也会因此而减少。由于最终被吸收入血的大部分成分已经不是口服前的原形药物，因而原形药物的药理活性也无法得以实现。
由天然植物中提取的药用或营养用活性成分制备的药物或营养物尤其是如此。在天然植物中提取的药用活性成分有相当一部分属于皂苷类，皂苷由于具有多种药用和营养用价值，已被广泛用于制备治疗各种疾病的药物或用于营养品，如人参皂苷、三七皂苷等达玛烷类皂苷类药物或营养物。这类化合物一部分是属于亲水性的化合物，水溶性的皂苷在遇到胃酸被水解(药物化学结构发生变化)，进入肠道后继续水解或酶解，只有极小部分能够在肠道中经过肠道菌团代谢过程中被吸收。而脂溶性的皂苷元类则无论在胃里或肠道，遇到胃液或肠液都会结晶析出，几乎完全不能被吸收。
例如，人参二醇和三醇型皂苷(人参皂苷)都属于亲水性的化合物。人参皂苷是人参中的主要有效成分，人参皂苷口服后经消化道吸收，吸收率极低，例如，人参皂苷Rb1的吸收率仅为1％，Rh2为3.4％，Rg1为1.9％(董淑华等，人参皂苷的体内代谢反应研究，《人参研究》2003年第15卷第一期第2页至第6页)。例如根据文献报道(王利平，人参皂苷的体内代谢，《海峡药学》2000年第12卷第4期第4页至第6页)，在给实验鼠口服给药后，人参皂苷Rg1受胃酸影响，被分解为Rh1、Rh1的C-20(R)异构体和Rh1的C-25羟基化产物；而人参皂苷Rb1、Rb2在胃内被分解为Rb1、Rb2的C-25羟基化产物；Rb1、Rb2的C-24羟基化产物；Rb1、Rb2的C-25过氧化产物；以及Rb1、Rb2的C-24过氧化产物。而根据Karikura等的研究(Karikura et al，.，Chem.Pharm.Bull.(Tokyo)1999.Feb，39(2):400)，在实验鼠的胃内，人参皂苷Rh2水解很少，被分解的部分得到4种代谢产物：人参皂苷Rh2的25-羟基-23烯；24-羟基-25-烯；25-过氧羟基-23-烯衍生物；以及24-过氧化羟基-25-烯衍生物。
亲水性的人参皂苷化合物在上述的吸收过程中，原形的皂苷化合物被水解、分解、代谢为次级代谢产物或最终代谢产物被吸收，从而使得皂苷化合物不能以原形充分发挥其生物活性和药理活性，降低了其应有的药用价值。
天然植物中的药用或营养用活性成分还有相当一部分生物碱和黄酮类化合物，也都具有广泛的药用价值，用于制备治疗各种疾病的药物和健康食品或保健品，如大豆异黄酮、染料木素、银杏内酯、蜂胶等。这些药物或营养物都可以被分为上述两大类：亲水的和亲脂的药物。这些药物的口服吸收剂型也会出现上述皂苷类药物在吸收时遇到的瓶颈问题。
为了避免药物或营养物在通过胃肠道时生物和药理作用受到胃肠液环境影响，目前制药领域对此进行了广泛深入的研究，研究如何控制药物在通过胃部时不崩解，控制药物进入到肠道部位开始崩解、释放，被吸收。通过设计不被胃液溶解的包被物或包裹物，使得药物或营养物的活性成分经过胃时不会被崩解或释放，而是延缓至肠道部位释放，来获得预期的特定的血药浓度和药物的生物利用度，以求达到更佳治疗效果。然而，即使药物或营养物能够顺利通过胃液到达肠道部位开始崩解、释放，或经过胃部位的降解还有剩余部分药物到达小肠部位，由于肠道环境(PH值、酶、菌等)的影响，加上大多数药物活性成分本身理化特性，其吸收率和生物利用度仍会受到较大影响。
因此，从实用角度，存在着一种迫切需求，保护原形药物或营养物在胃肠道不被胃肠道环境(酸、酶和菌)所分解和破坏，以及不在胃肠环境中析出，保持溶解的分子状态，使得药物或营养物能够在胃里被大量吸收，缩小药物在肠道部位的吸收比例，减少或避免影响药物或营养物吸收的各种因素，同时能够使得药物或营养物以原形状态而非代谢产物在胃里和肠道被有效吸收，从而增加药物或营养物的整体吸收率和生物利用度。
发明描述
本发明的目的是针对现有技术的上述不足，提出一种改变口服药物或营养物的吸收途径和提高整体生物利用度的方法和配方，使得药物或营养物在被吸收前得到保护而不受胃肠环境液的影响和分解，能够保持原形药物或营养物的溶解状态和便于吸收的分子状态，使得药物或营养物能够在胃里被大量吸收，缩小药物或营养物在肠道部位的吸收比例，减少或避免影响药物吸收的各种因素。该方法使得含有治疗有效剂量的药物或营养物在与胃液、肠道吸收环境接触时保持其理化稳定性，即不被胃液和肠道环境的分解、破坏和不在胃肠道里析出，同时能够主要在胃里大量被吸收，改变口服药物或营养物大部分依靠肠道吸收的传统吸收途径，极大地提高口服药物或营养物整体原形吸收率和生物利用度。
本发明提供的方法和组合物配方不仅可以应用于药用或营养用的水溶性化合物和脂溶性化合物的口服制剂的制备，而且更为特别的是能够应用于包含水溶性化合物和脂溶性化合物的药用或营养用混合物的口服制剂的制备。使得该混合物的口服制剂在与胃液、肠道吸收环境接触时不被胃液和肠道环境的分解、破坏和不在胃肠道里析出，同时能够主要在胃里大量被吸收，改变口服药物或营养物大部分依靠肠道吸收的传统吸收途径，极大地提高口服药物整体吸收和生物利用度。
为了实现本发明的目的，本发明的方法是通过提供一种特殊的有机溶剂组合物配方，将药用或营养用的水溶性化合物、脂溶性化合物、或者是两者的混合物制备而成口服制剂，应用本发明方法制备的口服制剂，能够耐受胃肠道环境中酸、水、酶和菌的影响，不被分解和析出。这种配方能够使得药物以原形药物而不是代谢产物被人体吸收，且主要在胃里被大量吸收，从而达到极大地提高药用或营养用化合物或混合物的整体吸收率和生物利用度的目的，使药物或营养物的生物活性和药理活性得以实现。
本发明提供的有机溶剂的组合物配方是将药用或营养用的化合物或混合物与由选自下列其具体方法和组合物配方是将药用或营养用物质包括单体化合物和混合物与下列有机溶媒中的一种或多种混合。这类有机溶媒包括但不限于鱼油、红花油、精制大豆油、精制花生油、月见草油、水飞蓟油、葡萄籽油、葵花籽油、沙棘油等动植物油；以及乙醇、丙二醇、丙三醇、聚乙二醇、乙酸乙酯、碳酸亚丙酯等有机溶剂的一种或多种的混合，还与选自下列一种或多种抗酸保护剂混合：这类抗酸保护剂包括但不限于下列化合物，如：Labrafil M 1944CS、吐温20、吐温21、吐温40、吐温60、吐温80、吐温81、Brij，Spans(也称脱水山梨醇脂肪酸酯)、聚乙二醇200-聚乙二醇600、大豆磷脂、卵磷脂、聚甘油酯、蔗糖酯、氢化植物油的聚氧乙烯产物(例如聚氧乙烯氢化蓖麻油)、CremophorRH40、聚氧乙烯-脱水山梨醇脂肪酸酯(例如聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯，吐温20)、Nikkol HCO40、Nikkol HCO 50、Nikkol HCO 60、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、十二烷基磺酸钠、十四烷基硫酸钠、单硬脂酸甘油酯的一种或多种的混合，组成的特殊含药物或营养物的有机溶剂配方。该配方配好之后，可以再制成常用的药用或营养用的剂型，比如口服液、液体胶囊、软胶囊等。
本发明的提供的优选的方法和有机溶剂的组合物配方是将药用或营养用的水溶性化合物、脂溶性化合物、或者是两者的混合物与由不同纯度的乙醇和不同比例的氢化植物油的聚氧乙烯产物(聚氧乙烯氢化蓖麻油、Cremophor RH40)混合而制成，用上述方法制成上述组合物配方之后，再将组合物配方制成公知的口服制剂(包括但不限于口服液、软胶囊、硬壳液体胶囊、以及其他公知的口服剂型)。上述配方含有有效治疗剂量的药物或营养物，并至少与乙醇和氢化植物油的聚氧乙烯产物(聚氧乙烯氢化蓖麻油、Cremophor RH40)配伍，也可以加入其他药学上可接受的药用载体或辅料，包括增容剂、表面活性剂、食品添加剂等。
本发明方法具有以下特点和创新：
1.运用含有不同纯度的乙醇(或上述其他有机溶媒)和不同比例的聚氧乙烯氢化蓖麻油(或上述其他抗酸保护剂)作为药物或营养物的特殊有机组合物配方，来保护溶解的药物溶液在胃液环境下(酸、酶、菌)和肠道环境(酸、酶、菌)不被分解或代谢，或不被结晶析出；
2.该特殊组合物配方的有机溶剂不仅能够溶解生物活性亲水性和亲脂性的化合物，还可以溶解亲水性和亲脂性的混合物。
3.本发明的特殊组合物配方的特征在于能够使得药物有效成分主要在胃里被吸收，而传统上药物的主要吸收部位在肠道，因此本发明改变了口服药物的传统的吸收部位。
4.能够减少有效组分在胃肠道内被降解或代谢，从而保持了原形药物本来的生物活性和药理活性，并且可以避免次级代谢产物可能产生的不良作用。
本发明所公开的方法包括以下步骤：
第一步：确定药物或营养物在有机溶剂中的溶解度。溶解度的确定可以通过本领域公知的实验方法进行，或从文献中查出。然后在溶解度内确定药物或营养物与有机溶剂的配方比例。
第二步：
(1)，将药物或营养物完全溶解于不同纯度的有机溶媒中，有机溶媒选自下列有机溶媒的一种或多种混合：鱼油、红花油、精制大豆油、精制花生油、月见草油、水飞蓟油、葡萄籽油、葵花籽油、沙棘油等动植物油、乙醇、丙二醇、丙三醇、聚乙二醇、乙酸乙酯、碳酸亚丙酯；溶解之后得到“中间溶液A”
(2)，确定向“中间溶液A”中应加入的溶液保护剂的比例。溶液保护剂为选自下列中的一种或多种混合：Labrafil M 1944CS、吐温20、吐温21、吐温40、吐温60、吐温80、吐温81、Brij，Spans(也称脱水山梨醇脂肪酸酯)、聚乙二醇200-聚乙二醇600、大豆磷脂、卵磷脂、聚甘油酯、蔗糖酯、氢化植物油的聚氧乙烯产物(例如聚氧乙烯氢化蓖麻油)、Cremophor RH40、聚氧乙烯-脱水山梨醇脂肪酸酯(例如聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯，吐温20)、Nikkol HC040、Nikkol HCO 50、Nikkol HCO 60、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、十二烷基磺酸钠、十四烷基硫酸钠、单硬脂酸甘油酯等。再通过本领域公知的实验方法，先行模拟人工胃液和人工肠液，将上述含有药物或营养物的特殊组合物配方放入模拟的人工胃液和肠液中进行稳定性的实验，根据药物溶液在模拟胃液和肠液环境完全溶解，稳定并不结晶析出为标准，分别获得在胃液和肠液中不析出时的溶液保护剂的的比例。如此得到的药物或营养物与上述有机溶媒以及上述溶剂保护剂相互之间的比例，就是本发明所公开的特殊组合物配方。
第三步：根据前述步骤获得的含有药物或营养物的组合物配方，再根据制药和食品行业生产标准制备成公知的口服制剂，比如口服液、软胶囊、液体胶囊等，还可根据需要还可以添加调味剂或其他可食用的药用辅料或食用添加剂。
本发明提供的组合物配方的比例是：
(1)药物或营养物的含量为5％--90％(重量，下同)，优选方案是10％--50％；
(2)作为有机溶媒的鱼油、红花油、精制大豆油、精制花生油、月见草油、水飞蓟油、葡萄籽油、葵花籽油、沙棘油等动植物油、乙醇、丙二醇、丙三醇、聚乙二醇、乙酸乙酯、碳酸亚丙酯的一种或多种的混合的含量为5％--90％，优选方案是5％--50％；
(3)作为药物溶液保护剂的Labrafil M 1944CS、吐温20、吐温21、吐温40、吐温60、吐温80、吐温81、Brij，Spans(也称脱水山梨醇脂肪酸酯)、聚乙二醇200-聚乙二醇600、大豆磷脂、卵磷脂、聚甘油酯、蔗糖酯、氢化植物油的聚氧乙烯产物(例如聚氧乙烯氢化蓖麻油)、Cremophor RH40、聚氧乙烯-脱水山梨醇脂肪酸酯(例如聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯，吐温20)、Nikkol HCO40、Nikkol HCO 50、Nikkol HCO 60、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、十二烷基磺酸钠、十四烷基硫酸钠、单硬脂酸甘油酯等的一种或多种的混合的含量为5％--90％，优选方案是12.5％--60％。
本发明提供的特殊组合物配方最优选配方及其比例是：
(1)药物含量为5％--90％(重量，下同)，优选方案是10％--50％；
(2)乙醇作为有机溶媒的含量为5％--90％，优选方案是5％--50％；
(3)聚氧乙烯氢化蓖麻油Cremophor RH40作为药物溶液保护剂的含量为5％--90％，优选方案是12.5％--60％。
本发明的方法和和组合物配方可以应用于口服的含有生物活性亲水性化合物、亲脂性化合物、以及两者混合物的药物、营养物、健康产品、保健食品、或功能食品的制备。
本发明所公开的方法和组合物配方的最终剂型形式包括口服液、口服软胶囊、口服硬壳液体胶囊、或其他公知剂型形式，这些剂型中有效成分中含有本发明所公开的组合物配方。
本发明的所述的药物或营养物是指生物活性亲脂性化合物、亲水性化合物以及两者的混合物药物或营养物；优选成分选自从天然产物中获得的香豆素类、三萜皂苷或苷元类、甾体皂苷类、黄酮类、二萜，倍半萜类内酯或醌类，包括但不限于下述种类的药物：人参皂苷Rh2、Rg3、原人参二醇苷元、原人参三醇苷元、人参总皂苷、黄芪皂苷、橘梗皂苷、柴胡皂苷、薯蓣皂苷、黄芩苷、葛根素、染料木素、大豆异黄酮、银杏内酯、白果内酯、蜂胶、补骨脂素、欧前胡素、丹参酮等。
本发明的方法还可以加入其他公知的和药学上可接受的药用载体或辅料，如甜味剂、增溶剂、表面活性剂等，但并不构成本发明的必须的组分。
本发明方法的应用，可以根据生物活性亲脂性和亲水性药物的不同药用价值，制备成口服制剂，应用于包括但不限于下列的抗溃疡、止痛、抗高血压、抗心血管疾病，抗菌、抗精神病药、抗肿瘤、抗蕈毒碱、利尿剂、抗偏头痛、抗病毒、消炎、镇静剂、抗糖尿病、内分泌调节、抗衰老、抗抑郁剂、抗组胺剂、抗寄生物、抗癫痫病、抗脂药物等的制备。
附图说明
图1，人参皂苷Rg3在不同剂型中服用后的血药浓度随时间的变化曲线。
图2，原人参二醇苷元aPPD在不同剂型中口服和注射后的血药浓度随时间的变化曲线
实施举例
下面结合附图和实施例对本发明作进一步描述，在此的实施举例并不构成任何对本发明的范围的限制。
实施例一、生物活性亲水性和亲脂性药物在乙醇溶解度的测定方法：
在中国药典2000版中，规定了药物的溶解度分为极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶等7个级别。相应的要求如下：
极易溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂不到1ml中溶解；
易溶系指溶质1g(ml)能在溶剂1-不到10ml中溶解；
溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂10-不到30ml中溶解；
略溶系指溶质1g(ml)能在溶剂30-不到100ml中溶解；
微溶系指溶质1g(ml)能在溶剂100-不到1000ml中溶解；
极微溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂1000-不到10000ml中溶解；
几乎不溶或不溶系指溶质1g(ml)能在溶剂10000ml中不能完全溶解。
中国药典2000版二部凡例中还规定了标准的溶解度测定方法：
称取研成细粉的供试品或量取液体供试品，置于25℃±2℃一定溶量的溶剂中，每隔5分钟强力振摇30秒；观察30分钟内的溶解情况，如看不见溶质颗粒或液滴时，即使未完全溶解。
实施例二、模拟人工胃液环境和人工肠道环境的方法：
根据《药物制剂通则》中“胶囊剂”之“附注”所规定的方法制备人工胃液和人工肠液：
1.人工胃液：取稀盐酸16.4ml，加水约800ml与胃蛋白酶10g，摇匀后，加水衡释至1000ml，即得。
2.人工肠液：取磷酸二氢钾6.8g，加水500ml使溶解，用0.4％氢氧化钠溶液调节PH值至6.8另取胰酶10g，加水量使溶解，将两液混合后，加水稀释至1000ml即得。
实施例三、制备生物活性亲水性的苷类化合物药物的口服制剂的方法。
1、人参皂苷Rg3在乙醇中溶解：
称取不同重量的人参皂苷Rg3供试品100毫克，分别置于25℃±2℃100ml的90％的乙醇溶液中，每隔5分钟强力振摇30秒；观察30分钟内的溶解情况，完全溶解。
2、配置药物的乙醇溶剂：
根据以上获得的含有效剂量人参皂苷Rg3的乙醇溶液100ml，供确定聚氧乙烯氢化蓖麻油的比例使用。
3、建立模拟人工胃液环境和肠道环境：
根据实施例二的方法制备人工胃液和人工肠液。
4、确定含人参皂苷Rg3的药物溶液中保护剂聚氧乙烯氢化蓖麻油Cremophor RH40的比例：
分别加入5％-90％比例的聚氧乙烯氢化蓖麻油Cremophor RH40在依据上述步骤获得的人参皂苷Rg3乙醇溶液100ml中，将药物乙醇溶液放入模拟的人工胃液和人工肠液中进行试验，以药物不被水解、不被代谢和不析出为标准，分别获得在人工胃液和肠液中的比例数据，以两者中的比例高者为准，作为配置比例，确定为50％，175mg；
5、根据以上获得的比例，并依据制药行业和食品行业之通性规则和标准制备人参皂苷Rg3的各种口服制剂。
实施例四、制备生物活性亲脂性的苷类化合物药物的口服制剂的方法。
1、原人参二醇皂苷元aPPD在乙醇中溶解：
称取不同重量的原人参二醇皂苷元aPPD供试品40毫克，分别置于25℃±2℃100ml的90％的乙醇溶液中，每隔5分钟强力振摇30秒；观察30分钟内的溶解情况，完全溶解。
2、配置药物的乙醇溶剂：
根据以上获得的溶解度配置含有效剂量的原人参二醇皂苷元aPPD的乙醇溶液100ml，供确定聚氧乙烯氢化蓖麻油Cremophor RH40的比例使用。
3、建立模拟人工胃液环境和肠道环境：
根据实施例二的方法制备人工胃液和人工肠液。
4、确定含原人参二醇皂苷元aPPD的药物溶液中保护剂聚氧乙烯氢化蓖麻油Cremophor RH40的比例：
分别加入5％-90％比例的聚氧乙烯氢化蓖麻油Cremophor RH40在依据上述步骤获得的原人参二醇皂苷元aPPD的乙醇溶液100ml中，将药物乙醇溶液放入模拟的人工胃液和人工肠液中进行试验，以药物不被水解、不被代谢和不析出为标准，分别获得在人工胃液和肠液中的比例数据，以两者中的比例高者为准，作为配置比例，获得40％，150mg；
5、根据获得的上述比例，并依据制药行业和食品行业之通性规则和标准制备原人参二醇皂苷元aPPD各种口服制剂。
实施例五、制备亲水性亲脂性的苷和苷元类混合物药物的口服制剂的方法
1、苷和苷元类混合物药物在乙醇中溶解：
称取不同重量的苷和苷元类混合物药物供试品150毫克，分别置于25℃±2℃100ml的90％的乙醇溶液中，每隔5分钟强力振摇30秒；观察30分钟内的溶解情况，完全溶解。
2、配置药物的乙醇溶剂：
根据以上获得的溶解度配置含有效剂量的苷和苷元类混合物的乙醇溶液100ml，供确定聚氧乙烯氢化蓖麻油Cremophor RH40的比例使用。
3、建立模拟人工胃液环境和肠道环境：
根据实施例二的方法制备人工胃液和人工肠液。
4、确定苷和苷元类混合物的药物溶液中保护剂聚氧乙烯氢化蓖麻油Cremophor RH40的比例：
分别加入5％-90％比例的聚氧乙烯氢化蓖麻油Cremophor RH40在依据上述步骤获得的苷和苷元类混合物的乙醇溶液100ml中，将药物乙醇溶液放入模拟的人工胃液和人工肠液中进行试验，以药物不被水解、不被代谢和不析出为标准，分别获得在人工胃液和肠液中的比例数据，以两者中的比例高者为准，作为配置比例，获得比例为37％，150mg；
5、根据获得的上述比例，并依据制药行业和食品行业之通性规则和标准制备苷和苷元类混合物各种口服制剂。
实施例六、制备生物活性亲脂性的人参皂苷元化合物保健品的口服制剂
1.称取原人参二醇皂苷元aPPD 100mg、乙醇120mg，将原人参二醇皂苷元aPPD置入乙醇中，搅拌直至全部溶解；
2.称取175mg氢化蓖麻油Cremophor 40，置入真空乳化搅拌机中，预热至35℃，再将上述原人参二醇皂苷元aPPD的乙醇溶液加入，搅拌混合液直至完全溶解搅匀，呈清澈透明状态；
3.将上述混合均匀的药物混合液置入均质机进行消泡，将完成消泡的混合液放入洁净容器；
4.将上述口服液溶液根据制药行业通行标准进行灌装，包括进行质量检查控制、卫生标准等。
实施例七、皂苷类和苷元类药物生物利用度实验
将本发明所公开的特殊组合物配方的生物利用度与普通剂型的生物利用度比较，用以证明本发明可以极大地提高口服药物的生物利用度：
1、人参皂苷Rg3药物的人体血药浓度试验和生物利用度试验：
(1)人体血药浓度试验试验方法：
(a)试验对象：6位成年(40-45)体健男性自愿者；
(b)使用药剂：根据本发明方法制备的人参皂苷Rg3制成特殊组合物配方，其配方比例为：人参皂苷Rg3：100毫克，无水乙醇：75毫克，聚氧乙烯氢化蓖麻油Cremophor RH40：175毫克。再将本特殊组合物配方按公知方法制成软胶囊。人参皂苷Rg3的普通硬壳粉剂胶囊在市场上商业获得的“参一胶囊”Rg3二种剂型；
(c)使用剂量：均为300mg单次用药；
(d)抽取血样时间间隔：在用药后第30、60、120、180、240和300分钟分别抽取血样；
(e)在获得的个体血药浓度后取平均值，获得下列结果。
(2)血药浓度测试结果：(见图1)
(3)相对生物利用度比较
  时间/分钟  血药浓度(ng/ml)
 Rg3口服软胶囊   Rg3硬胶囊
  0
  5
  30   345±31   21±7
  60   745±65   27±11
  120   349.5±32   15±5
  180   236.25±19   11±4
  240   159.75±20   9±3
  300   107.625±17   8±1
  制剂   生物利用度参数(AUC)   生物利用度比较(％)
  A UC0-24/ng.h/ml
  Rg3口服软胶囊   1989.37   1722％
  Rg3硬胶囊   115.5   1
2、原人参二醇苷元药物的人体血药浓度试验和生物利用度试验：
根据本发明方法制备的原人参皂二醇口服软胶囊与原人参二醇苷元的静脉注射液(IV)、以及根据通常方法制备的普通硬壳粉剂胶囊三种剂型进行生物利用度之比较，证明本发明可以极大地提高口服药物的生物利用度：
(1)人体血药浓度试验方法如下：
(a)试验对象：12位成年(40-45)体健男性自愿者；
(b)使用药剂：
(i)软胶囊：根据本发明方法制备的原人参二醇苷元aPPD的特殊组合物配方，其配方比例为：原人参二醇苷元aPPD：100毫克，无水乙醇：120毫克，聚氧乙烯氢化蓖麻油Cremophor RH40：150毫克。再将本特殊组合物配方按公知方法制成软胶囊；
(ii)静脉注射液：根据本发明方法制备的含原人参二醇苷元的静脉注射液；
(iii)硬壳粉剂胶囊：根据通常公知方法制备的含原人参二醇苷元的硬壳粉剂胶囊；
(c)使用剂量：均为800mg单次用药；
(d)抽取血样时钟、60分间间隔：静脉注射液的采血是在滴注(IV)在滴注完成前5分钟第一次取血，在30分钟、120分钟、180分钟、240分钟分别抽取血样；其他三种口服剂型在用药后第30、60、120、180、240和300分钟分别抽取血样；
(e)在获得的个体血药浓度后取平均值，血药浓度测试结果如图2所示。
(2)绝对生物利用度比较结果如下表所示：
  时间/分钟   血药浓度(ng/ml)
  静脉注射液   口服软胶囊   口服液   口服硬胶囊
  0
  5   8206±425
  30   1928±234   920±87   820±79   17±20
  60   1266±137   1987±201   578±64   11±20
  120   725±93   932±83   470±57
  180   534±39   630±57   210±19
  240   408±5l   426±53   125±20
  300   281±19   287±20   83±13
  制剂  生物利用度参数(AUC)   生物利用度比较(％)
 AUC0-24/ng.h/ml
  静脉注射液(IV)  6451   1
  口服软胶囊  5305   82.2％
  口服液  2580   40.1％
  口服硬胶囊  -   ＜1％
上述实验表明，采用本发明制备的生物活性亲水性的人参皂苷Rg3和生物活性亲脂性的原人参二醇苷元软胶囊和口服液的生物利用度大大高于传统制备方法制备的硬壳粉剂胶囊。传统制备方法制备的硬胶囊，由于受胃肠道吸收环境的影响以及药物本身的理化特性，在胃肠液中容易被分解、或者析出、或者分解等，使得在胃肠道吸收差。由于本发明应用了使溶解后药物不被胃肠液分解的保护剂，使得药物溶液在胃肠液中仍能够保持分子状态；同时由于应用乙醇作为通过胃肠吸收的载体，使得药物在乙醇被吸收的同时一起被胃肠道所吸收，改变了药物的通产苷或苷元类药物主要是经过肠道吸收的吸收渠道，极大地提高了药物的生物利用度。

Claims (25)

1、一种药物或营养物的组合物配方，其特征在于：药物或营养物与至少由有机溶媒以及可以使药物有效成分的理化特性免受胃肠道环境破坏的保护剂配制而成的有机溶液混合。
2、根据权利要求1所述的组合物配方，其中有机溶媒选自鱼油、红花油、精制大豆油、精制花生油、月见草油、水飞蓟油、葡萄籽油、葵花籽油、沙棘油等动植物油、乙醇、丙二醇、丙三醇、聚乙二醇、乙酸乙酯、碳酸亚丙酯的一种或多种混合。
3、根据权利要求1所述的组合物配方，其中药物的保护剂选自Labrafil M 1944CS、吐温20、吐温21、吐温40、吐温60、吐温80、吐温81、Brij，Spans(也称脱水山梨醇脂肪酸酯)、聚乙二醇200-聚乙二醇600、大豆磷脂、卵磷脂、聚甘油酯、蔗糖酯、氢化植物油的聚氧乙烯产物(例如聚氧乙烯氢化蓖麻油)、Cremophor RH40、聚氧乙烯-脱水山梨醇脂肪酸酯(例如聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯，吐温20)、Nikkol HCO40、Nikkol HCO 50、Nikkol HCO 60、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、十二烷基磺酸钠、十四烷基硫酸钠、单硬脂酸甘油酯一种或多种混合。
4、根据权利要求1所述的组合物配方，其中的有机溶媒药物的抗酸保护剂可以是氢化植物油的聚氧乙烯产物的聚氧乙烯氢化蓖麻油Cremophor RH40。
5、根据权利要求4所述的组合物配方，其中的具体配比为：药物或营养物含量为5％--90％(重量，下同)，优选方案是10％--50％；乙醇含量为5％--90％，优选方案是5％--50％；聚氧乙烯氢化蓖麻油Cremophor RH40的含量为5％--90％，优选方案是12.5％--60％。
6、根据权利要求1至5所述的组合物配方，其作用在于使配方中的药物或营养物成分以原形吸收进入血液。
7、根据权利要求1至5所述的组合物配方，其作用在于改变配方中的药物或营养物成分的体内吸收部位，增加胃内吸收。
8、根据权利要求1至5所述的组合物配方，其作用在于使配方中的药物或营养物成分的口服吸收率和生物利用度得以提高。
9、一种根据权利要求1所述的组合配方所制成的药物或营养物的制剂，其特征在于：药物或营养物与至少由有机溶媒以及药物的抗酸保护剂配制而成的混合溶液。
10、根据权利要求9所述的药物或营养物制剂，其中所述药物或营养物成分可以是亲水性化合物、亲脂性化合物、以及两者的混合物。
11、根据权利要求9所述的药物或营养物制剂，其中所述药物或营养物成分可以选自以下化合物中的一种或多种混合：香豆素类、三萜皂苷或苷元类、甾体皂苷类、黄酮类、二萜，倍半萜类内酯或醌类，包括人参皂苷Rh2、Rg3、原人参二醇苷元、原人参三醇苷元、人参总皂苷、黄芪皂苷、橘梗皂苷、柴胡皂苷、薯蓣皂苷、黄芩苷、葛根素、染料木素、大豆异黄酮、银杏内酯、白果内酯、蜂胶、补骨脂素、欧前胡素、丹参酮等。
12、根据权利要求9所述的药物或营养物制剂，其中所述药物或营养物成分可以选自以下化合物中的一种或多种混合：三萜皂苷或苷元类、甾体皂苷类，包括人参皂苷Rh2、Rg3、原人参二醇苷元、原人参三醇苷元、人参总皂苷、黄芪皂苷、橘梗皂苷、柴胡皂苷、薯蓣皂苷、黄芩苷。
13、根据权利要求9所述的药物或营养物制剂，其中所述药物或营养物成分可以选自以下化合物中的一种或多种混合：人参皂苷Rh2、Rg3、原人参二醇苷元、原人参三醇苷元、各种其他人参皂苷、人参总皂苷。
14、根据权利要求9所述的药物或营养物制剂，其中所述药物或营养物成分可以选自以下化合物中的一种或多种混合：黄芪皂苷、橘梗皂苷、柴胡皂苷、薯蓣皂苷、黄芩苷。
15、根据权利要求9所述的药物或营养物制剂，其中有机溶媒选自鱼油、红花油、精制大豆油、精制花生油、月见草油、水飞蓟油、葡萄籽油、葵花籽油、沙棘油等动植物油、乙醇、丙二醇、丙三醇、聚乙二醇、乙酸乙酯、碳酸亚丙酯的一种或多种混合。
16、根据权利要求9所述的药物或营养物制剂，其中药物的抗酸保护剂选自Labrafil M 1944 CS、吐温20、吐温21、吐温40、吐温60、吐温80、吐温81、Brij，Spans(也称脱水山梨醇脂肪酸酯)、聚乙二醇200-聚乙二醇600、大豆磷脂、卵磷脂、聚甘油酯、蔗糖酯、氢化植物油的聚氧乙烯产物(例如聚氧乙烯氢化蓖麻油)、Cremophor RH40、聚氧乙烯-脱水山梨醇脂肪酸酯(例如聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯，吐温20)、Nikkol HCO40、Nikkol HCO50、Nikkol HCO 60、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、十二烷基磺酸钠、十四烷基硫酸钠、单硬脂酸甘油酯一种或多种混合。
17、根据权利要求9所述的药物或营养物制剂，其中的有机溶媒药物的抗酸保护剂可以是氢化植物油的聚氧乙烯产物(聚氧乙烯氢化蓖麻油)。
18、根据权利要求9所述的药物或营养物制剂，其中的具体配比为：药物或营养物含量为5％--90％(重量，下同)，优选方案是10％--50％；乙醇含量为5％--90％，优选方案是5％--50％；聚氧乙烯氢化蓖麻油的含量为5％--90％，优选方案是12.5％--60％。
19、根据权利要求9至18所述的药物或营养物制剂，其作用在于使制剂中的药物或营养物成分以原形吸收进入血液。
20、根据权利要求9至18所述的药物或营养物制剂，其作用在于改变制剂中的药物或营养物成分的体内吸收部位，增加胃内吸收。
21、根据权利要求9至18所述的药物或营养物制剂，其作用在于使制剂中的药物或营养物成分的口服吸收率和生物利用度得以提高。
22、根据权利要求1或18所述的组合物配方和药物或营养物制剂，其最终口服剂型的形式可以是口服液、口服软胶囊、口服硬壳液体胶囊和其他公知的药物或营养物的剂型形式。
23、一种促进药物在胃部吸收和提高整体生物利用度的方法，其特征在于：将药物或营养物溶解于特殊配方的有机溶剂中制成药物的口服制剂，主要吸收部由传统的在肠道部位改在胃部，保持原形药物的溶解状态，使原型药物而非代谢产物被直接吸收，从而有利于提高药物的整体原形生物利用度。其具体包括以下步骤：
第一步：确定药物或营养物在有机溶剂中的溶解度。溶解度的确定可以通过本领域公知的实验方法进行，或从文献中查出。然后在溶解度内确定药物或营养物与有机溶剂的配方比例。
第二步：
(1)，将药物或营养物完全溶解于不同纯度的有机溶媒中，有机溶媒选自下列有机溶媒的一种或多种混合：鱼油、红花油、精制大豆油、精制花生油、月见草油、水飞蓟油、葡萄籽油、葵花籽油、沙棘油等动植物油、乙醇、丙二醇、丙三醇、聚乙二醇、乙酸乙酯、碳酸亚丙酯；溶解之后得到“中间溶液A”
(2)，确定向“中间溶液A”中应加入的溶液保护剂的比例。溶液保护剂为选自下列中的一种或多种混合：Labrafil M 1944 CS、吐温20、吐温21、吐温40、吐温60、吐温80、吐温81、Brij，Spans(也称脱水山梨醇脂肪酸酯)、聚乙二醇200-聚乙二醇600、大豆磷脂、卵磷脂、聚甘油酯、蔗糖酯、氢化植物油的聚氧乙烯产物(例如聚氧乙烯氢化蓖麻油)、Cremophor RH40、聚氧乙烯-脱水山梨醇脂肪酸酯(例如聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯，吐温20)、Nikkol HCO 40、Nikkol HCO 50、Nikkol HCO 60、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、十二烷基磺酸钠、十四烷基硫酸钠、单硬脂酸甘油酯。再通过本领域公知的实验方法，先行模拟人工胃液和人工肠液，将上述含有药物或营养物的特殊组合物配方放入模拟的人工胃液和肠液中进行稳定性的实验，根据药物溶液在模拟胃液和肠液环境完全溶解，稳定并不结晶析出为标准，分别获得在胃液和肠液中不析出时的溶液保护剂的的比例。如此得到的药物或营养物与上述有机溶媒以及上述溶剂保护剂相互之间的比例，就是本发明所公开的特殊组合物配方。
第三步：根据前述步骤获得的含有药物或营养物的组合物配方，再根据制药和食品行业生产标准制备成公知的口服制剂，比如口服液、软胶囊、液体胶囊等，还可根据需要还可以添加调味剂或其他可食用的药用辅料或食用添加剂。
24、根据权利要求23，本发明的方法可以应用于药物、健康产品、营养产品或功能食品的口服制剂的制备。
25、根据权利要求23，本发明的方法可以应用于但不限于抗溃疡、止痛、抗高血压、抗心血管类疾病、抗生素、抗精神病药、抗肿瘤药、抗蕈毒碱、利尿剂、抗偏头痛、抗病毒、消炎、镇静剂、内分泌调节、抗糖尿病剂、抗抑郁剂、抗组胺剂、抗寄生物、抗癫痫病、抗脂药物等的口服制剂的制备，以及保健品、营养品、保健食品、功能食品等健康产品制剂的制备。
CNA2005100671261A 2005-04-19 2005-04-19 一种改善药物或营养物口服吸收的方法、配方及其应用 Pending CN1853728A (zh)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNA2005100671261A CN1853728A (zh) 2005-04-19 2005-04-19 一种改善药物或营养物口服吸收的方法、配方及其应用
PCT/CN2006/000718 WO2006111085A1 (fr) 2005-04-19 2006-04-19 Procede, formulation et utilisation de medicaments ou de nutriments avec une absorption orale amelioree
EP06722367A EP1878445A4 (en) 2005-04-19 2006-04-19 METHOD, FORMULATION AND USE OF MEDICAMENTS OR NUTRIENTS WITH ENHANCED ORAL ABSORPTION
JP2008506904A JP2008536879A (ja) 2005-04-19 2006-04-19 薬物又は栄養物の組合物調剤及び調合剤、その内服による吸収を改善する方法、及びその応用方法
US11/875,047 US20080038335A1 (en) 2005-04-19 2007-10-19 Method, formulation, and use thereof for improved oral absorption of pharmaceuticals or nutrients

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNA2005100671261A CN1853728A (zh) 2005-04-19 2005-04-19 一种改善药物或营养物口服吸收的方法、配方及其应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1853728A true CN1853728A (zh) 2006-11-01

Family

ID=37114715

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2005100671261A Pending CN1853728A (zh) 2005-04-19 2005-04-19 一种改善药物或营养物口服吸收的方法、配方及其应用

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20080038335A1 (zh)
EP (1) EP1878445A4 (zh)
JP (1) JP2008536879A (zh)
CN (1) CN1853728A (zh)
WO (1) WO2006111085A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103249403A (zh) * 2010-09-22 2013-08-14 克劳研究有限公司 胡桐素及胡桐素衍生物和类似物的药物组合物及其制备方法
CN111789943A (zh) * 2019-04-08 2020-10-20 洛阳赛威生物科技有限公司 一种水包油佐剂组合物及其制备方法和应用
CN113475650A (zh) * 2021-07-06 2021-10-08 上海百润投资控股集团股份有限公司 一种葡萄香精

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2661812T3 (es) 2009-10-16 2018-04-04 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Composiciones
JP5563285B2 (ja) * 2009-12-14 2014-07-30 ライオン株式会社 飲食品、医薬品、又は医薬部外品、並びに、プロトパナキサトリオールの安定化方法、及びプロトパナキサジオールの安定化方法
JP5546854B2 (ja) * 2009-12-28 2014-07-09 ライオン株式会社 ダンマラン系トリテルペン類含有飲食品組成物及び呈味改善方法
JP5917499B2 (ja) * 2011-05-02 2016-05-18 ライオン株式会社 パナキサジオール含有組成物
CN104162537A (zh) * 2014-06-10 2014-11-26 南京农业大学 一种合理利用铜污染土壤的方法
KR20190111818A (ko) * 2018-03-23 2019-10-02 주식회사 오스테온 이소플라본의 생체흡수율이 증진된 조성물
US20240307498A1 (en) * 2021-08-06 2024-09-19 Rebalance Health, Inc. Growth hormone-releasing hormone peptides and formulations thereof

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3712947A (en) * 1969-12-09 1973-01-23 Int Flavors & Fragrances Inc Compositions containing coumarin ether sun-screening compounds
DE3803482A1 (de) * 1988-02-05 1989-08-17 Lohmann Therapie Syst Lts Schwimmfaehiges orales therapeutisches system
JPH07173017A (ja) * 1993-12-17 1995-07-11 Toshio Suzuki 松類の枯損防止用組成物及び防止方法
US6964946B1 (en) * 1995-10-26 2005-11-15 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Oral pharmaceutical compositions containing taxanes and methods of treatment employing the same
EP0862427A1 (de) * 1996-09-18 1998-09-09 Marigen S.A. Ultramikroemulsionen aus spontan dispergierbaren konzentraten mit antitumoral, antiviral, viruzid und antiparasitär wirksamen estern von bioflavonoid-verbindungen
WO1998032443A1 (de) * 1997-01-24 1998-07-30 Marigen S.A. Ultramikroemulsionen aus spontan dispergierbaren konzentraten enthaltend antitumoral, antiviral und antiparasitär wirksame ester von pentacyclischen triterpenen
BE1011216A3 (fr) * 1997-06-13 1999-06-01 Thissen En Abrege L T B Lab Forme pharmaceutique pour l'administration de paclitaxel, procede de preparation d'une composition de paclitaxel prete a l'emploi et utilisation de cette composition.
US6150399A (en) * 1998-06-30 2000-11-21 Abbott Laboratories Soy-based nutritional products
JP2002532527A (ja) * 1998-12-22 2002-10-02 ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー 透明なスキンケア組成物
JP2000247883A (ja) * 1999-02-23 2000-09-12 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン系化合物を含有する内服用液剤
US6294192B1 (en) * 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
GB9907715D0 (en) * 1999-04-01 1999-05-26 Scherer Corp R P Pharmaceutical compositions
US8753675B1 (en) * 2000-01-20 2014-06-17 Raj K. Chopra Reduced form of Coenzyme Q in high bioavailability stable dosage forms and related applications
JP4872153B2 (ja) * 2000-12-28 2012-02-08 大正製薬株式会社 液体組成物
JP2004527478A (ja) * 2001-02-02 2004-09-09 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 微小管安定化剤としてのクマリン化合物およびその治療的使用
KR100774366B1 (ko) * 2001-09-10 2007-11-08 주식회사 중외제약 파클리탁셀 주사제 조성물
CN1463746A (zh) * 2002-06-18 2003-12-31 福建科瑞药业有限公司 含环孢素a的微乳化预浓缩口服液
KR100507771B1 (ko) * 2002-11-08 2005-08-17 한미약품 주식회사 난용성 감기약 활성 성분의 경구투여용 조성물 및 그의제조 방법
US20070166244A1 (en) * 2006-01-19 2007-07-19 The Procter & Gamble Company Compositions comprising silicone pressure sensitive adhesives for delivering oral care substances

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103249403A (zh) * 2010-09-22 2013-08-14 克劳研究有限公司 胡桐素及胡桐素衍生物和类似物的药物组合物及其制备方法
CN103249403B (zh) * 2010-09-22 2016-01-27 克劳研究有限公司 胡桐素及胡桐素衍生物和类似物的药物组合物及其制备方法
CN111789943A (zh) * 2019-04-08 2020-10-20 洛阳赛威生物科技有限公司 一种水包油佐剂组合物及其制备方法和应用
CN111789943B (zh) * 2019-04-08 2024-01-19 洛阳赛威生物科技有限公司 一种水包油佐剂组合物及其制备方法和应用
CN113475650A (zh) * 2021-07-06 2021-10-08 上海百润投资控股集团股份有限公司 一种葡萄香精

Also Published As

Publication number Publication date
WO2006111085A1 (fr) 2006-10-26
EP1878445A4 (en) 2008-06-25
JP2008536879A (ja) 2008-09-11
US20080038335A1 (en) 2008-02-14
EP1878445A1 (en) 2008-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4086501B2 (ja) シリビンを含有する経口用マイクロエマルジョン組成物
EP2205219B1 (en) Methods and formulations for converting intravenous and injectable drugs into oral dosage forms
US20080038335A1 (en) Method, formulation, and use thereof for improved oral absorption of pharmaceuticals or nutrients
CN1652807A (zh) 用于治疗男性和女性性无能的制剂
CN110742861A (zh) 一种大麻二酚自乳化给药系统、固体自乳化制剂及其制备方法
CN106074465A (zh) 大麻酚类化合物在制备治疗痛风性关节炎药物中的应用
CN100571696C (zh) 尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸基转化酵素2b(ugt2b)的抑制剂及促进剂
CN102631319B (zh) 一种桑黄多糖口服脂质体药物及制备工艺
CN1225464C (zh) 汉黄芩素的提取工艺、药用组合物及制剂制备工艺
CN1264509C (zh) 含水飞蓟提取物的前体脂质体制剂及其制备方法
CN101933919B (zh) 棕矢车菊素的用途
CN1218701C (zh) 螺甾醇类甾体皂苷在制备治疗心脑血管疾病药物中的应用
CN1810241A (zh) 当归油成分的制药用途及含有它的药物组合物与制备方法
EP4228613A1 (en) Oral cannabinoid formulation comprising medium chain triglycerides and tocopheryl phosphates
CN1107501C (zh) 阿苯达唑乳剂
CN1698620A (zh) 一种可过滤除菌的葫芦素乳剂及制备方法
CN1765365B (zh) 提高苷或苷元类药物在胃内吸收的口服软胶囊
CN1331462C (zh) 龙血竭总黄酮自微乳化液
CN1205939C (zh) 远志总皂苷在制备促进胃肠蠕动药物中的应用
CN108864128A (zh) 四种苦木素工业制备方法及其制备药品、保健食品新用途
CN100396295C (zh) 一种治疗病毒性肝炎的药物
CN107184588B (zh) 甾醇在降低他汀类药物肌肉和胚胎毒性方面的应用
TW200946140A (en) Stable-type Cucurbitacin medicinal liquid compositions
CN1853689A (zh) 一种治疗心脑血管病的中药制剂及其制备方法
CN1552320A (zh) 穿心莲内酯化合物增溶制备方法及药物制剂

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication