[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

TW201330851A - 用於鼻內施用唑吡坦（ｚｏｌｐｉｄｅｍ）的治療組合物 - Google Patents

用於鼻內施用唑吡坦（ｚｏｌｐｉｄｅｍ）的治療組合物 Download PDF

Info

Publication number
TW201330851A
TW201330851A TW101118528A TW101118528A TW201330851A TW 201330851 A TW201330851 A TW 201330851A TW 101118528 A TW101118528 A TW 101118528A TW 101118528 A TW101118528 A TW 101118528A TW 201330851 A TW201330851 A TW 201330851A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
pharmaceutical composition
composition according
zolpidem
concentration
polymer
Prior art date
Application number
TW101118528A
Other languages
English (en)
Inventor
Yanfeng Wang
Benjamin T K Lee
Tony C Y Ho
Melvin K M Toh
Original Assignee
Renascence Therapeutics Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Renascence Therapeutics Ltd filed Critical Renascence Therapeutics Ltd
Publication of TW201330851A publication Critical patent/TW201330851A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M11/00—Sprayers or atomisers specially adapted for therapeutic purposes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本發明提供了含有唑吡坦或其藥學可接受的鹽之一、增溶劑、具有生物黏附性能的水溶性聚合物的可噴施水性組合物。當使用噴施裝置進行鼻內施用時，活性組分迅速被吸收，鼻內滯留時間延長並且生物利用度得到改善。所述組合物可應用於治療失眠相關疾病如入睡困難或夜間覺醒。

Description

用於鼻內施用唑吡坦(ZOLPIDEM)的治療組合物 相關申請的交叉引用
本申請要求於2012年1月20日提交的申請號為61/588,672的美國臨時申請的權益，該申請的內容在此通過參考的方式引入。
發明領域
本發明涉及藥物組合物，特別是涉及包含作為活性組分的唑吡坦的水性藥物組合物，所述藥物組合物用於在失眠的短期治療中鼻內施用，所述失眠的特徵是入睡困難或夜間覺醒。
發明背景
唑吡坦或N,N,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)-咪唑並[1,2-a]吡啶-3-乙醯胺，其具有下式：
唑吡坦是咪唑並吡啶，具有強鎮靜作用，但是只具有溫和抗焦慮藥、肌肉鬆弛劑或抗痙攣藥性能。唑吡坦通過結合到GABA受體複合物的苯二氮平受體組分來發揮作用，並且對小腦中普遍存在的苯二氮平受體(BZ1-或ω1-受體)的亞型具有選擇親和性，這不同於那些更常見於脊髓中的受體(BZ2-或ω2-受體)或外周組織中的受體(BZ3-或ω3-受 體)。唑吡坦具有快速起效並且持續時間短的催眠作用，並且常用劑量降低入睡時間並增加睡眠持續時間，而對睡眠階段少有明顯效果(第1037頁，Martindale.The Complete Drug Reference，第36版，Pharmaceutical Press,Grayslake,USA,2009)。同時，唑吡坦在帕金森氏症(Daniele A等.Zolpidem in Parkinson’s disease.Lancet 1997；349：1222-3)和永久性植物狀態(Clauss R,Nel W.Drug induced arousal from the permanent vegetative state.NeuroRehabilitation 2006；21：23-8)的治療中也已有報導。
唑吡坦在口服用藥後為胃腸道所迅速吸收，在3小時內達到血漿峰濃度。據報導，唑吡坦經歷首過代謝並且絕對生物利用度為約70%。唑吡坦具有約2.5小時的消除半衰期，並且有約92%結合到血漿蛋白上。其主要被細胞色素P450同工酶CYP3A4所代謝，並且唑吡坦的非活性代謝物隨尿和糞便排出。唑吡坦分佈到母乳中(Salvà P,Costa J.Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of zolpidem：therapeutic implications. Clin Pharmacokinet 1995；29：142-53)。
通常，唑吡坦作為含有唑吡坦的半酒石酸鹽的口服片劑(商品名為AMBIEM®)施用。對於短期失眠的控制，在睡前約1小時服用10mg(對於年長者為5mg)的常規口服劑量。還可以獲得酒石酸唑吡坦的控釋製劑。唑吡坦口服劑型不推薦使用，特別是對於治療夜間覺醒的需要，這是由於在清醒前1小時至5小時施用時的次日宿醉作用(日間困倦和 瞌睡)(Hindmarch等.Residual effects of zaleplon and zolpidem following middle of the night administration five hours to one hour before awakening.Hum Psychopharcol 2001；16(2)：159-167)。
美國專利申請公報No.US2006/0216240和WO 2008/141264公開了含有唑吡坦的口腔噴霧製劑，由此使該製劑快速起效。但是，唑吡坦的吸收由於進食而迅速下降，並且在約20分鐘時達到唑吡坦的治療血水平，這沒有顯著快於口服片劑(在30分鐘至60分鐘實現起效)。
美國專利申請公報US2004/0241100公開了用於鼻內施用的唑吡坦藥物組合物。但是在該專利申請中僅提供了鼻內施用唑吡坦的概念而沒有提供任何詳細的實施例或實驗資料。
美國專利申請公報US2007/0140981還提供了用於鼻內施用的含有作為增溶劑的SBE-β-環糊精和作為促滲劑的唑吡坦組合物。這些組合物的一個主要問題是酒石酸唑吡坦將與脫乙醯殼多糖形成不溶性複合物，然後從溶液中迅速析出。因此，它們非常難以製備、保存和鼻內應用。而且，脫乙醯殼多糖根據濃度可能引起對鼻黏膜的中度至嚴重的刺激。
鑒於現有技術中所存在的問題，明確需要提供比現有唑吡坦製劑起效更快的特效組合物，使其適合於控制以入睡困難為特徵的失眠或者控制夜間覺醒而沒有引起嚴重的副作用，例如局部刺激或次日殘效。
發明概要
本發明的一個目的是提供含有生物活性藥物組分即唑吡坦或其藥學可接受的鹽的鼻內噴施組合物，所述生物活性藥物組分在噴霧施用後能夠迅速而徹底地被鼻黏膜所吸收，導致藥理學效果的更快起效。所述組合物在每個鼻孔鼻內施用10μL至200μL的噴施體積後能夠輸送0.5mg至20.0mg的唑吡坦或其藥學可接受的鹽。
根據本發明的一個方面，將唑吡坦或其藥學可接受的鹽溶解在含有生物黏附性聚合材料的水性介質中，所述生物黏附性聚合材料特地用來延長藥物滯留時間並提高藥物吸收的速度和程度。優選的是，將酒石酸唑吡坦與生物黏附性聚合材料混合，所述生物黏附性聚合材料選自羧基甲基纖維素鈉、透明質酸、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基甲基丙基纖維素和藻酸鈉。
根據本發明的另一方面，將唑吡坦或其藥學可接受的鹽配製成鼻黏膜黏附性原位凝膠的形式，所述原位凝膠在鼻施之前為流體狀，一旦鼻內噴施後，聚合性賦形劑的相變容易被環境變化(即離子濃度、pH或溫度)所觸發，導致黏性凝膠的形成，於是黏膜纖毛清除將最小化並且藥物生物利用度得到改善。原位形成凝膠的優選的聚合性賦形劑包括但不限於卡波姆、角叉菜膠、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、吉蘭糖膠、果膠、藻酸鈉、泊洛沙姆。
雖然將參考酒石酸唑吡坦對本優選實施方式進行說 明，但是其他適當的催眠劑以及它們的鹽/複合物也可以提供滿意的結果。
在附於本公開內容並且形成本公開內容的一部份的申請專利範圍書具體指出表徵本發明的新穎性的各種特徵。為了更好地理解本發明、本發明的操作優點以及使用本發明所達到的特定目標，應當參考附圖和以下說明，其中例示並說明瞭本發明的優選實施方式。
圖式簡單說明
圖1顯示了唑吡坦在各種pH水準的磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中或20%HP-β-CD水溶液中的溶解度。
圖2顯示了唑吡坦在HP-β-環糊精水溶液(pH 4.5)中的溶解度。
圖3顯示了在兔子中鼻內、經口和靜脈內施用唑吡坦後唑吡坦平均血漿濃度對時間的曲線圖。
較佳實施例之詳細說明
在此說明的本發明的實施方式提供了鼻內輸送含有唑吡坦或其藥學可接受的鹽的組合物的方法。
所施用的唑吡坦可以為遊離鹼(free base)的形式或者為藥學可接受的鹽的形式。所述藥學可接受的鹽包括但不限於乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鈉、碳酸氫鹽、溴化物、依地酸鈣、右旋樟腦磺酸、碳酸鹽，檸檬酸鹽、異地酸鹽(edatate)、乙二磺酸鹽、丙酸酯十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、谷氨酸鹽、甘苯胂 酸鹽(glycollylarsinate)、己基間苯二酚鹽、海巴明、氫溴酸鹽，鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥基乙基磺酸鹽(isothionate)、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、鹼式乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、三乙基碘化物。本發明所用的優選的鹽是酒石酸唑吡坦，酒石酸唑吡坦是在唑吡坦和酒石酸之間以2：1的摩爾比形成的。
根據本發明的唑吡坦或藥學上可接受的鹽的劑量為0.1mg至30mg，更優選為0.5mg至20mg，並且最優選為2mg至10mg。
所述組合物可以為溶液(水溶液或非水溶液)形式或粉末形式。優選的形式是水溶液，這是因為水溶液快速釋放藥物以及對鼻刺激最小。本發明中的水溶液含有的唑吡坦或其藥學可接受的鹽的濃度為1mg/ml至100mg/ml，更優選為5mg/ml至50mg/ml，最優選為10mg/ml至30mg/ml。噴施體積為每鼻孔10μL至200μL，更優選為20μL至150μL，並且最優選為50μL至100μL。
酒石酸唑吡坦微溶於水(British Pharmacopeia 2009,Merck Index，第13版)。在20℃時，水溶解度為約23mg/ml。作為pKa為6.16的弱鹼，唑吡坦的水溶解度在pH升高超過4.5時顯著降低。在不犧牲唑吡坦的溶解度的情況下製備允許含有濃度足夠高的唑吡坦的鼻施製劑以提供治療效果 時，曾有向溶液中加入各種增溶劑。優選的增溶劑包括但不限於：(1)環糊精，即甲基-β-環糊精、HP-β-環糊精和SBE-β-環糊精；(2)表面活性劑，即Tween 20、Tween 80、Cremophor EL、Solutol HS15；Pluronic F68和F127；(3)有機溶劑，如乙醇、丙二醇、丙三醇、三縮四乙二醇(glycofurol)、甘油；(4)親水性聚合物，即聚維酮(Polypovidone)、PEG400、羧甲基纖維素鈉。這些增溶劑已被FDA批准作為具有高安全性的藥學賦形劑，並已應用在鼻用、眼用、口服或注射製劑，以提高難溶性藥物的溶解度。最優選的增溶劑是甲基-β-環糊精、HP-β-環糊精和SBE-β-環糊精。
作為本發明的基本部份，酒石酸唑吡坦的鼻內吸收劑包含一種或更多種具有生物黏附性的水溶性聚合物，這有效地降低了黏膜纖毛清除(MCC)，因此導致藥物鼻內滯留時間延長並提高藥物吸收的速度和程度。優選的是，將酒石酸唑吡坦與生物黏附性聚合材料混合，所述生物黏附性聚合材料選自阿拉伯樹膠、白蛋白、羧基甲基纖維素鈉、角叉菜膠、微晶纖維素、乙酸纖維素、脫乙醯殼多糖、糊精、明膠、瓜爾膠，透明質酸、羥基乙基纖維素、羥基丙基澱粉、羥基丙基纖維素，羥基甲基丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙二醇、聚(甲基乙烯基醚/馬來酸酐)、聚烯吡酮、棉子糖、蟲膠、藻酸鈉、澱粉乙醇酸鈉、澱粉、預糊化澱粉、黃蓍膠、黃原膠。
如上所述，生物黏附性製劑的主要缺點是黏度高並且 難以鼻內應用，本發明的新穎之處在於將酒石酸唑吡坦配製成原位凝膠以克服上述限制。與含有生物黏附性聚合物的黏性溶液不同的是，原位凝膠的溶液在一般保存條件下顯示出低黏度，但是一旦鼻施，由於鼻腔內環境，即溫度、pH或離子濃度的變化，容易形成凝膠。因此，使用噴鼻裝置可以容易且準確地施用該低黏度溶液，並且一旦與鼻黏膜接觸，將實現延長的鼻滯留時間(與常規液體製劑相比)。適合於形成原位凝膠的聚合物包括但不限於卡波姆、角叉菜膠、乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯、吉蘭糖膠、果膠、藻酸鈉、泊洛沙姆。
一般來說，可以包括藥學上可接受的緩衝劑來保持最佳的pH條件以實現物理化學穩定性並減少對鼻黏膜的局部刺激。根據本發明，適宜的pH範圍為3.0至9.0，優選為4.0至7.0。優選的緩衝體系包括但不僅限於乙酸緩衝液劑、硼酸緩衝劑、檸檬酸鹽緩衝劑。磷酸鹽緩衝劑、酒石酸緩衝劑、Tris緩衝劑。
本發明的組合物可以任選地包含藥學防腐劑之一以保持微生物學穩定性。合適的防腐劑包括苯紮氯銨、苄索氯銨、苯甲醇、氯丁醇、氯己定、對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯、苯乙醇、乙酸苯汞、硫柳汞。優選的對纖毛沒有不利效果的防腐劑包括但不限於苯甲醇、氯已定和硫柳汞。
最後，本發明的組合物可以任選地含有：(1)螯合劑，即乙二胺四乙酸(EDTA鈉)鈉；(2)抗氧化劑，即扁亞硫酸 鈉；(3)緊張劑，包括葡萄糖、甘油、羥基丙基-β-環糊精、甘露醇。氯化鉀和氯化鈉；(4)吸收促進劑，包括但不限於膽鹽、環糊精、脂肪酸、梭鏈孢酸衍生物、磷脂醯膽鹼、Laureth-9、油酸、表面活性劑等(Davis,Stanley S；Illum,Lisbeth.Absorption enhancers for nasal drug delivery.Clin Pharmacokinet.2003；42(13)：1107-28)。
根據本發明，擬使用非加壓分配器將液體唑吡坦組合物(優選為溶液形式)噴施到鼻腔中。合適的分配器包括噴霧泵和瓶，並能夠通過機械啟動輸送單劑量或多劑量。噴霧體積為每鼻孔10μL至200μL，優選為20μL至150μL，最優選為50μL至100μL。
對患者鼻內施用的本發明組合物可以引起快速入睡的效果，因此提供了用於治療失眠有關疾病如入睡困難或夜間覺醒的有效方法。
酒石酸唑吡坦的用於鼻內施用的製劑以下實施例用於例示本發明而不限制本發明的範圍。
實施例1：溶解度測定
使用“搖瓶法”在室溫測量酒石酸唑吡坦在不同條件下(參見圖1和圖2)的溶解度。簡而言之，在激烈攪拌下在1小時內將過量的酒石酸唑吡坦加入到裝有5ml溶劑的玻璃瓶中，然後置於水浴搖床中，以100rpm(轉/秒)混合24小時，然後通過0.45微米注射篩檢程式將懸浮液過濾而得到澄清且飽和的溶液。測量並記錄這些溶液的pH值。立即用去離子水將準確為80μL的溶液稀釋至100ml。通過DU-800UV(紫 外)分光光度計(Beckman Coulter)在292nm波長處測量經稀釋的溶液中的唑吡坦含量。結果總結於圖1和圖2中。在圖1中示出了在不同pH水準在磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)與在20% HP-β-CD(環糊精)水溶液中唑吡坦的溶解度。在圖2中示出了在pH 4.5在不同濃度的HP-β-環糊精水溶液中唑吡坦的溶解度。
實施例2：製劑(ZLP-B01)
本實施例描述了製備根據本發明的用於鼻內施用的含有18mg/ml酒石酸唑吡坦和羥基甲基丙基纖維素(HPMC)的生物黏附性製劑的方法，但是沒有限制本發明的範圍。顆粒製劑的詳情見下表。
製備方法：
(a)在配備有攪拌器的不銹鋼容器中加入酒石酸唑吡坦、HP-β-環糊精、HPMC和苯甲醇，導入約8L的純淨水並混合，直到所有材料溶解。
(b)加入純淨水至所需的量(10L)。
(c)檢查並使用HCl或NaOH將溶液的pH調節至4.6至4.9。
(d)通過0.45微米的篩檢程式將溶液過濾。
(e)將溶液填充至體積為3.5 ml的噴鼻分配器中，並且施 用器每次啟動輸送包含1.8mg唑吡坦酒石酸的量(0.1ml)。
實施例3：製劑II(ZLP-B02)
本實施例描述了製備根據本發明的用於鼻內施用的含有18mg/ml酒石酸唑吡坦和羧基甲基纖維素鈉(CMCNa)的生物黏附性製劑的方法，但是沒有限制本發明的範圍。
製備方法：
(a)在配備有攪拌器的不銹鋼容器中加入酒石酸唑吡坦、HP-β-環糊精、CMCNa和苯甲醇，導入約8L的純淨水並混合，直到所有材料溶解。
(b)加入純淨水至所需的量(10L)。
(c)檢查並使用HCl或NaOH將溶液的pH調節至4.6至4.9。
(d)通過0.45微米的篩檢程式將溶液過濾。
(e)將溶液填充至體積為3.5ml的噴鼻分配器中，並且施用器每次啟動輸送包含1.8mg唑吡坦酒石酸的量(0.1ml)。
實施例4：製劑III(ZLP-B03)
本實施例描述了製備根據本發明的用於鼻內施用的含有18mg/ml酒石酸唑吡坦和藻酸鈉的生物黏附性製劑的方法，但是沒有限制本發明的範圍。
製備方法：
(a)在配備有攪拌器的不銹鋼容器中加入酒石酸唑吡坦、HP-β-環糊精、藻酸鈉和苯甲醇，導入約8L的純淨水並混合，直到所有材料溶解。
(b)加入純淨水至所需的量(10L)。
(c)檢查並使用HCl或NaOH將溶液的pH調節至4.6至4.9。
(d)通過0.45微米的篩檢程式將溶液過濾。
(e)將溶液填充至體積為3.5ml的噴鼻分配器中，並且施用器每次啟動輸送包含1.8mg唑吡坦酒石酸的量(0.1ml)。
實施例5：製劑IV(ZLP-I01)
本實施例描述了製備根據本發明的用於鼻內施用的含有18mg/ml酒石酸唑吡坦和吉蘭糖膠的離子敏感型原位凝膠製劑的方法，但是沒有限制本發明的範圍。
製備方法：
(a)在配備有攪拌器的不銹鋼容器中加入酒石酸唑吡坦和HP-β-環糊精，導入約8L的純淨水並混合，直到所有材料 溶解。
(b)在持續攪拌下加入吉蘭糖膠並加熱至80℃直至吉蘭糖膠完全溶解。
(c)將溶液冷卻至室溫並在攪拌的同時導入苯甲醇。
(d)加入純淨水至所需的量(10 L)。
(e)檢查並使用HCl或NaOH將溶液的pH調節至4.6至4.9。
(f)通過0.45微米的篩檢程式將溶液過濾。
(g)將溶液填充至體積為3.5ml的噴鼻分配器中，並且施用器每次啟動輸送包含1.8mg唑吡坦酒石酸的量(0.1ml)。
實施例6：製劑V(ZLP-I02)
本實施例描述了製備根據本發明的用於鼻內施用的含有18mg/ml酒石酸唑吡坦和泊洛沙姆的溫度敏感型原位凝膠製劑的方法，但是沒有限制本發明的範圍。
製備方法：
(a)在配備有攪拌器的不銹鋼容器中加入酒石酸唑吡坦和苯甲醇，導入約7.6L的0.05N HCL並在室溫一直攪拌到獲得澄清溶液。
(b)將泊洛沙姆188加入到上述溶液中並攪拌，完全溶解後，將泊洛沙姆407加入到溶液中並攪拌5分鐘，然後將剩 下的HCl加入至所計算的量。
(c)將溶液於4℃放置直至獲得澄清的溶液(過夜)。
(d)通過0.45微米的篩檢程式將溶液過濾。
(e)將溶液填充至體積為3.5ml的噴鼻分配器中，並且施用器每次啟動輸送包含1.8mg唑吡坦酒石酸的量(0.1ml)。
實施例7：製劑VI(ZLP-I03)
本實施例描述了製備根據本發明的用於鼻內施用的含有18mg/ml酒石酸唑吡坦和泊洛沙姆的另一種溫度敏感型原位凝膠製劑的方法，但是沒有限制本發明的範圍。
製備方法：
(a)在純淨水中製備20%的HP-β-環糊精。
(b)在配備有攪拌器的不銹鋼容器中加入酒石酸唑吡坦，並加入5.2 L 20%的HP-β-環糊精溶液並攪拌10分鐘，然後導入約2L的0.1N HCL並在室溫一直攪拌到獲得澄清溶液。
(c)將泊洛沙姆188加入到上述溶液中並攪拌，完全溶解後，將泊洛沙姆407加入到溶液中並攪拌5分鐘，然後將剩下的20%的HP-β-環糊精溶液加入至所計算的量。
(d)將樣品於4℃放置直至獲得澄清的溶液(過夜)。
(e)通過0.45微米的篩檢程式將溶液過濾。
(f)將溶液填充至體積為3.5 ml的噴鼻分配器中，並在25℃以下保存。
實施例8：製劑IV(ZLP-I01)的黏度
實施例9：溶膠-凝膠轉變溫度
測量了兩種溫度敏感型原位凝膠製劑(即如上文公開的製劑V和製劑VI)的物理化學性質。結果在下表中示出：
實施例10：藥代動力學研究
在兔子上對唑吡坦製劑的鼻內吸收進行藥代動力學研究。該研究使用公開標記、單劑量、4處理、2組、4期交叉設計進行。在該研究中使用8只新西蘭白兔(4只雄性和4只雌性，6-8月齡，重3kg至4kg)。在施用藥物之前，將兔子限制在動物籠中，然後在兔子中耳動脈(median ear artery)上放置導管以能夠在整個實驗中抽取多血樣。每根管中放有0.1ml的肝素(50IU/ml)以防止血樣凝結。對於鼻內使用，使用噴鼻泵(Pfeiffer，嬰用型)將0.1ml的唑吡坦鼻施溶液(ZLP-B01)或鼻施原位凝膠(ZLP-I01)直接噴施於兔子的每個鼻孔中。因此鼻內噴施的最終劑量為每只兔子1.5mg。對 於口服施用，在研究前將兔子禁食過夜，並通過軟塑膠強飼法施用2ml唑吡坦口服溶液(劑量：1.5mg/只兔子)，然後施用3ml的純淨水。對於靜脈內施用，由導管將0.5ml靜脈注射溶液(劑量：1.5mg/只兔子)直接注射到耳動脈中。每個處理按1周淘汰(1-week wash-out)方式分開進行。在給藥前(0分鐘)和隨後在給藥後第3分鐘、6分鐘、10分鐘、15分鐘、20分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘、90分鐘、120分鐘、180分鐘和240分鐘收集多份血樣。使用公認的HPLC法測定兔子血漿中的唑吡坦濃度。使用標準無房室法(standard non-compartemental method)測定藥代動力學參數。
在圖3中示出了血漿濃度對時間的曲線。它們顯示兩種鼻內施用製劑(製劑II和製劑IV)的鼻內施用導致唑吡坦血漿濃度(Cmax)顯著高於唑吡坦溶液的口服施用，並且起效更早(Tmax)。藥代動力學參數總結在下表中：
實施例11：蟾蜍中的鼻纖毛毒性評價
使用原位蟾蜍上顎模型研究酒石酸唑吡坦、增溶劑和若干種鼻施溶液製劑的鼻纖毛毒性。簡而言之，將00.2ml 的測試製劑施用於蟾蜍上顎。4小時後，使用鹽水洗掉測試藥物流體，從上顎切下約3×3mm的小塊。使用高倍顯微鏡以400×的放大倍數檢查黏膜纖毛(n=3至6)。分別以鹽水和典型的鼻黏膜纖毛毒性劑去氧膽酸鈉作為陰性對照和陽性對照。研究程式在下表中示出，並且將由檢測製劑引起的纖毛毒性程度粗分如下：“沒有影響”：黏膜上的纖毛是完整的，稠密並且擺動活躍；“輕度”：纖毛停滯少於25%；“中度”：纖毛散亂或者只留下部份纖毛；“嚴重”：失去所有纖毛並且頂端細胞邊界嚴重變形。
蟾蜍上顎的光學顯微鏡觀察顯示，使用酒石酸唑吡坦溶液(ZLP-B01)和酒石酸唑吡坦離子敏感型原位凝膠(ZLP-I01)處理4小時的黏膜邊緣上有大量的纖毛快速擺動，說明兩種製劑的纖毛毒性是輕度的。不過鼻施溶液的纖毛毒性稍微重於原位凝膠的纖毛毒性，顯示有更多的停滯纖毛。結果表明酒石酸唑吡坦是安全藥物，適合於鼻施。更多細節在下表中示出：
實施例12：大鼠鼻纖毛毒性評價
將SD大鼠(200g至250g)隨機分為4組(n=3只/組)。組1至2的大鼠鼻內施用分別作為陰性對照和陽性對照的鹽水和典型的黏膜纖毛毒性劑去氧膽酸鈉。組3的大鼠鼻內施用0.875mg在溶液製劑(ZLP-B01)中的酒石酸唑吡坦。組4的大鼠鼻內施用0.875mg在離子敏感型凝膠製劑(ZLP-I01)中的酒石酸唑吡坦。
對於鼻內給藥，按每天一次(施用7天)將50μl的給藥溶液經由附接在微升級注射器上的聚乙烯10管施用於每只大鼠的右側鼻孔中。在最後一次給藥後24小時，通過注射過量的麻醉藥處死大鼠，小心地剝下鼻隔黏膜並用鹽水洗滌。
對於常規的組織病理學製備，使用10%的福馬林固定組織樣品，在梯度乙醇(50%、70%、80%、90%、95%和100%)中脫水、使用二甲苯透明化然後用石蠟包埋。製備5個微米級厚度的組織切片並用蘇木素-伊紅(H&E)染色。使用光學顯微鏡(Axiovert 200MAT,Carl Zeiss，德國)檢查組織。
對於掃描電子顯微鏡檢查(SEM)，使用2.5%戊二醛和1%鋨酸固定組織樣品。在梯度系列乙醇中順次脫水兩次後，組織用乙酸正戊酯處理，在二氧化碳的臨界點乾燥，並通過離子鍍膜機塗金。在掃描電子顯微鏡下檢查黏膜纖毛(JSM-T300，日本)。
組織病理學檢查結果顯示，在鼻內施用酒石酸唑吡坦溶液(ZLP-B01)和離子敏感型原位凝膠製劑(ZLP-I01)後，觀察到鼻黏膜的細胞形態沒有顯著的變化。在凝膠組中，觀察到一些區域的上皮細胞偶有損失，在溶液組中，可以見 到一些區域存在局部充血並且上皮的一些部份受到輕度破壞，這表明這兩種製劑對鼻黏膜具有一定程度的刺激。從整個現象來看，它們的細胞形態和分化與陰性對照組的那些情況相似，這證明它們對鼻內施用仍然具有良好的安全性。
SEM結果表明，在鼻內使用酒石酸唑吡坦溶液製劑(ZLP-B01)和酒石酸唑吡坦離子敏感型原位凝膠製劑(ZLP-I01)後，觀察到纖毛的形態和完整性沒有顯著的變化，但是可以看到小面積的輕度病變，這表明這兩種製劑對鼻黏膜可能具有輕度的刺激。凝膠組的纖毛有時出現萎縮，看上去像是聚集在一起。這可能是吉蘭糖膠(離子敏感型聚合物)在與鼻黏膜接觸後改變構象生成黏性凝膠，從而將纖毛黏結在一起，形成這種畸形的外觀。總之，SEM結果證實，這兩種製劑具有輕度的鼻纖毛毒性，並支援其安全地以鼻內施用方式應用。
雖然在應用於本發明的優選實施方式時已經說明並指出本發明的基本新穎特徵，但是應當理解的是，本領域技術人員可以對所示的實施方式的形式和細節進行各種省略、替換和變化而沒有脫離本發明的實質。本發明不限於上述實施方式，這些實施方式僅作為示例提供，並且可以在由所附的專利申請專利範圍所界定的保護範圍內以各種方式進行改變。
圖1顯示了唑吡坦在各種pH水準的磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中或20%HP-β-CD水溶液中的溶解度。
圖2顯示了唑吡坦在HP-β-環糊精水溶液(pH 4.5)中的 溶解度。
圖3顯示了在兔子中鼻內、經口和靜脈內施用唑吡坦後唑吡坦平均血漿濃度對時間的曲線圖。

Claims (20)

  1. 一種藥物組合物，所述藥物組合物包含(a)活性組分、(b)作為增溶劑的HP-β-環糊精、和(c)至少一種水性媒介物型聚合物，所述水性媒介物型聚合物能夠與pH變化相關地、與溫度變化相關地或在鼻分泌液中存在離子的情況下改變流變性。
  2. 根據申請專利範圍第1項所述的藥物組合物，所述藥物組合物進一步包含適合於使用噴施裝置進行鼻內噴施的水性溶劑媒介物。
  3. 根據申請專利範圍第1項所述的藥物組合物，其中所述活性組分是濃度為5mg/ml至100mg/ml的唑吡坦或其藥學可接受的鹽。
  4. 根據申請專利範圍第1項所述的藥物組合物，其中所述HP-β-環糊精的濃度為50mg/ml至600mg/ml。
  5. 根據申請專利範圍第2項所述的藥物組合物，所述藥物組合物具有3.0至9.0的pH。
  6. 根據申請專利範圍第2項所述的藥物組合物，所述藥物組合物進一步包含生物黏附性聚合材料。
  7. 根據申請專利範圍第6項所述的藥物組合物，其中所述生物黏附性聚合物是羧基甲基纖維素鈉。
  8. 根據申請專利範圍第7項所述的藥物組合物，其中羧基甲基纖維素鈉的濃度為1mg/ml至50mg/ml。
  9. 根據申請專利範圍第6項所述的藥物組合物，其中所述生物黏附性聚合物是羥基丙基甲基纖維素。
  10. 根據申請專利範圍第9項所述的藥物組合物，其中羥基丙基甲基纖維素的濃度為1mg/ml至50mg/ml。
  11. 根據申請專利範圍第6項所述的藥物組合物，其中所述生物黏附性聚合物是藻酸鈉。
  12. 根據申請專利範圍第11項所述的藥物組合物，其中藻酸鈉的濃度為1mg/ml至50mg/ml。
  13. 根據申請專利範圍第2項所述的藥物組合物，所述藥物組合物進一步包含聚合物，所述聚合物能夠在沒有任何離子的情況下降低媒介物黏度，但是在鼻內施用後由鼻分泌液中的離子觸發而提高所述黏度。
  14. 根據申請專利範圍第13項所述的藥物組合物，其中所述聚合物是吉蘭糖膠和果膠。
  15. 根據申請專利範圍第14項所述的藥物組合物，其中吉蘭糖膠的濃度為1mg/ml至20mg/ml，並且果膠的濃度為0.1mg/ml至10mg/ml。
  16. 根據申請專利範圍第2項所述的藥物組合物，所述藥物組合物進一步包含聚合物，所述聚合物能夠在室溫降低媒介物黏度，但是在鼻內施用後由體溫變化觸發而提高所述黏度。
  17. 根據申請專利範圍第13項所述的藥物組合物，其中所述聚合物為泊洛沙姆(poloxamer)407和泊洛沙姆188。
  18. 根據申請專利範圍第17項所述的藥物組合物，其中泊洛沙姆407為50mg/ml至300mg/ml，並且泊洛沙姆188為5mg/ml至50mg/ml。
  19. 一種根據申請專利範圍第1至18項中任一項所述的藥物組合物在製備用於治療失眠相關疾病的藥物中的用途。
  20. 一種鼻內噴施裝置，所述裝置包括作為在藥學可接受的水性載體中的作為活性組分的唑吡坦或其藥學可接受的鹽，和用於在每次啟動提供0.05ml至0.15ml噴施體積的啟動機構。
TW101118528A 2012-01-20 2012-05-24 用於鼻內施用唑吡坦（ｚｏｌｐｉｄｅｍ）的治療組合物 TW201330851A (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261588672P 2012-01-20 2012-01-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201330851A true TW201330851A (zh) 2013-08-01

Family

ID=48797721

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW101118528A TW201330851A (zh) 2012-01-20 2012-05-24 用於鼻內施用唑吡坦（ｚｏｌｐｉｄｅｍ）的治療組合物

Country Status (7)

Country Link
US (1) US8916583B2 (zh)
KR (1) KR20140138640A (zh)
CN (1) CN104254331A (zh)
AU (1) AU2013211329A1 (zh)
HK (1) HK1202451A1 (zh)
TW (1) TW201330851A (zh)
WO (1) WO2013107427A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20200179277A1 (en) * 2017-05-19 2020-06-11 Milton S. Jackson Appetite suppressant

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7632517B2 (en) 1997-10-01 2009-12-15 Novadel Pharma Inc. Buccal, polar and non-polar spray containing zolpidem
US6294192B1 (en) * 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
US6383471B1 (en) * 1999-04-06 2002-05-07 Lipocine, Inc. Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents
US20040241100A1 (en) 2003-03-17 2004-12-02 Fabre Kramer Pharmaceutical, Inc. Nasally administrable compositions of zolpidem and methods of use
GB0329918D0 (en) * 2003-12-24 2004-01-28 West Pharm Serv Drug Res Ltd Intranasal compositions
PT1765292T (pt) * 2004-06-12 2017-12-29 Collegium Pharmaceutical Inc Formulações de fármacos dissuasoras de abuso
CN1660086A (zh) * 2004-12-09 2005-08-31 鲁南制药股份有限公司 酒石酸唑吡坦的鼻腔给药
CA2687085A1 (en) 2007-05-10 2008-11-20 Novadel Pharma Inc. Anti-insomnia compositions and methods

Also Published As

Publication number Publication date
KR20140138640A (ko) 2014-12-04
CN104254331A (zh) 2014-12-31
AU2013211329A1 (en) 2014-08-28
US8916583B2 (en) 2014-12-23
WO2013107427A1 (en) 2013-07-25
US20130190349A1 (en) 2013-07-25
HK1202451A1 (zh) 2015-10-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2019204518B2 (en) Compositions comprising electrohydrodynamically obtained fibres for administration of specific dosages of an active substance to skin or mucosa
FI112778B (fi) Menetelmä vesipitoisen lääkekoostumuksen valmistamiseksi, jolla on palautuva kuumakovettuva geeliytymisominaisuus
Sahoo et al. Nonionic surfactant vesicles in ocular delivery: innovative approaches and perspectives
US10603312B2 (en) Transoral dosage forms comprising sufentanil
JP6158810B2 (ja) ブプレノルフィンの乱用抵抗性粘膜付着性送達デバイス
TWI645852B (zh) 供鼻內給藥的格拉斯瓊的生物黏著性組成物
JP2005527535A (ja) 鎮痛薬
EP1722759B1 (en) Composition containing chitosan and a polyol-phosphate or a sugar-phosphate
CN104027299A (zh) 一种伊曲康唑温度敏感型凝胶制剂及其制备方法和应用
US20190134027A1 (en) Topical formulations for delivery of hedgehog inhibitor compounds and use thereof
US9889088B2 (en) Alpha-2 adrenergic agonist having long duration of intraocular pressure-lowering effect
JP2019504075A (ja) 治療処置用の口腔粘膜ナノファイバ担体
Quadir et al. Development and evaluation of nasal formulations of ketorolac
CA2391968A1 (en) An improved pharmaceutical composition for treating male erectile dysfunction
Datir Recent advances in mucoadhesive buccal drug delivery system and its marketed scope and opportunities
Lei et al. Sustained ocular delivery of desmopressin acetate via thermoreversible in situ gel formulation: Preparation and in vitro/in vivo evaluation
EP3593788B1 (en) Ophthalmic compositions containing a nitric oxide releasing prostamide
Zhu et al. Intranasal administration of pullulan-based nanoparticles for enhanced delivery of adriamycin into the brain: In vitro and in vivo evaluation
JP2729859B2 (ja) 可逆性熱ゲル化水性医薬組成物
TW201330851A (zh) 用於鼻內施用唑吡坦（ｚｏｌｐｉｄｅｍ）的治療組合物
Thakur et al. An overview of mucoadhesive thermoreversible nasal gel
JP2023075278A (ja) 薬剤送達用生体溶解性医薬ゲル
TW201330849A (zh) 用於鼻內施用褪黑素的藥物組合物
NZ284454A (en) Intranasal antimigraine composition comprising an antimigraine compound and chitosan or a derivative thereof
CN108815119A (zh) 一种含有盐酸贝西沙星的药物组合物及其制备方法