KR20170005819A

KR20170005819A - 천연 복합 호르몬 대체 제형 및 요법

Info

Publication number: KR20170005819A
Application number: KR1020167032773A
Authority: KR
Inventors: 브라이언 에이. 베르닉; 피터 에이치.알. 페르시캐너; 줄리아 엠. 아마디오
Original assignee: 쎄러퓨틱스엠디, 인코퍼레이티드
Priority date: 2014-05-22
Filing date: 2015-05-22
Publication date: 2017-01-16
Also published as: WO2015179782A1; AU2015264003A1; RU2016143081A; US10206932B2; US20150342963A1; AR100562A1; EP3145489A1; IL248985A0; US20200281938A1; US11103513B2; MX2016014281A; RU2016143081A3; US20190314386A1; CA2947767A1; JP2017516768A

Abstract

에스트라다이올 및 프로게스테론의 병용-투여를 필요로 하는 인간 대상체에게 에스트라다이올 및 프로게스테론을 병용-투여하기 위한 약제학적 조성물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 가용화된 에스트라다이올, 현탁된 프로게스테론, 및 중쇄 (C6-C12) 오일을 포함하는 가용화제를 포함한다.

Description

천연 복합 호르몬 대체 제형 및 요법{NATURAL COMBINATION HORMONE REPLACEMENT FORMULATIONS AND THERAPIES}

관련 출원과의 상호 참조

본 출원은 2014년 5월 22일에 출원된 미국 가출원 제62/002,090호에 대한 우선권을 주장하며, 이의 내용은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다.

본 출원은 호르몬 대체 요법을 위한 약제학적 조성물 및 방법에 관한 것이다.

호르몬 대체 요법(HRT)은 적절한 호르몬 생성이 결여되어 있는 여성에서 호르몬 수준을 증가시키도록 설계된 일 군의 투약제들 중 하나 이상의 사용을 포함하는 의학적 치료이다. HRT는 폐경기전, 폐경 전후기, 폐경기 또는 폐경기후 대상체에서 감소된 순환 에스트로겐 및 프로게스테론에 의해 야기된 증상을 경감시키고 예방할 수 있다.

일 태양에서, 천연 호르몬 대체 요법을 필요로 하는 대상체에게 에스트라다이올 및 프로게스테론을 병용-투여하기 위한 약제학적 조성물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 가용화된 에스트라다이올, 현탁된 프로게스테론, 및 중쇄(C6-C12) 오일인 가용화제를 포함하고, 약제학적 조성물은 대상체에게 투여될 때, 대상체로부터의 혈장 샘플에서 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 약동학적 파라미터(예를 들어, 본 명세서에, 예를 들어 표 18 내지 표 21에 기재된 바와 같은 에스트라다이올, 프로게스테론, 에스트론, 또는 총 에스트론에 대한 곡선 아래 면적(AUC)_(0-t) 또는 C_max)를 생성한다.

일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 적어도 하나의 C6-C12 지방산의 글리세라이드를 포함하는 가용화제를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 글리세라이드 에스테르는 모노- 및 다이글리세라이드의 혼합물(예를 들어, 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트)이다. 일부 실시 형태에서, 지방산은 주로 C8 내지 C10 지방산이다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 계면활성제(예를 들어, 라우로일 폴리옥시글리세라이드)를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 에스트라다이올을 약 0.05, 0.1, 0.125, 0.15, 0.20, 0.25, 0.30, 0.35, 0.375, 0.40, 0.45, 0.50, 0.55, 0.60, 0.625, 0.65, 0.70, 0.75, 0.80, 0.85, 0.90, 0.95, 1.00, 1.125, 1.25, 1.375, 1.50, 1.625, 1.75, 또는 2.00 mg의 투여량으로 포함하고, 프로게스테론을 약 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350, 또는 400 mg의 투여량으로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 에스트라다이올을 약 0.25 mg의 투여량으로 포함하고, 프로게스테론을 약 50 mg의 투여량으로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 에스트라다이올을 약 0.50 mg의 투여량으로 포함하고, 프로게스테론을 약 50 mg의 투여량으로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 에스트라다이올을 약 0.50 mg의 투여량으로 포함하고, 프로게스테론을 약 100 mg의 투여량으로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 에스트라다이올을 약 1 mg의 투여량으로 포함하고, 프로게스테론을 약 100 mg의 투여량으로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 에스트라다이올을 약 2 mg의 투여량으로 포함하고, 프로게스테론을 약 200 mg의 투여량으로 포함한다.

일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 약 0.25 mg의 에스트라다이올 및 약 50 mg의 프로게스테론을 포함하고, 대상체에 대한 조성물의 투여는 대상체로부터의 혈장 샘플에서 하기로부터 선택되는 하나 이상의 파라미터를 생성한다:

(i) 에스트라다이올에 대한 곡선 아래 면적(AUC)_(0-t) 140.3733 pg·hr/ml 내지 219.3333 pg·hr/ml;

(ii) 에스트라다이올에 대한 C_max 6.4790 pg/ml 내지 10.1235 pg/ml;

(iii) 프로게스테론에 대한 AUC_(0-t) 24.0174 ng·hr/ml 내지 37.5272 ng·hr/ml; 및

(iv) 프로게스테론에 대한 C_max 17.8444 ng/ml 내지 27.8819 ng/ml.

일부 실시 형태에서, 대상체에 대한 조성물의 투여는 대상체로부터의 혈장 샘플에서 하기로부터 선택되는 하나 또는 둘 모두의 파라미터를 추가로 생성한다: 에스트론에 대한 AUC_(0-t) 909.6091 pg·hr/ml 내지 1421.2642 pg·hr/ml; 및 에스트론에 대한 C_max 42.6549 pg/ml 내지 66.6483 pg/ml.

일부 실시 형태에서, 대상체에 대한 조성물의 투여는 대상체로부터의 혈장 샘플에서 하기로부터 선택되는 하나 또는 둘 모두의 파라미터를 추가로 생성한다: 총 에스트론에 대한 AUC_(0-t) 20.1752 ng·hr/ml 내지 31.5238 ng·hr/ml; 및 총 에스트론에 대한 C_max 3.5429 ng/ml 내지 5.5358 ng/ml.

일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 약 0.25 mg의 에스트라다이올 및 약 50 mg의 프로게스테론을 포함하고, 대상체에 대한 조성물의 투여는 대상체로부터의 혈장 샘플에서 하기 파라미터를 생성한다:

(i) (a) 에스트라다이올에 대한 AUC_(0-t) 140.3733 pg·hr/ml 내지 219.3333 pg·hr/ml 및 (b) 에스트라다이올에 대한 C_max 6.4790 pg/ml 내지 10.1235 pg/ml 중 하나 또는 둘 모두; 및

(ii) (a) 프로게스테론에 대한 AUC_(0-t) 24.0174 ng·hr/ml 내지 37.5272 ng·hr/ml 및 (b) 프로게스테론에 대한 C_max 17.8444 ng/ml 내지 27.8819 ng/ml 중 하나 또는 둘 모두; 및 선택적으로

(iii) (a) 에스트론에 대한 AUC_(0-t) 909.6091 pg·hr/ml 내지 1421.2642 pg·hr/ml 및 (b) 에스트론에 대한 C_max 42.6549 pg/ml 내지 66.6483 pg/ml 중 하나 또는 둘 모두; 및 선택적으로

(iv) (a) 총 에스트론에 대한 AUC_(0-t) 20.1752 ng·hr/ml 내지 31.5238 ng·hr/ml 및 (b) 총 에스트론에 대한 C_max 3.5429 ng/ml 내지 5.5358 ng/ml 중 하나 또는 둘 모두.

일부 실시 형태에서, 에스트라다이올 및 프로게스테론의 병용-투여를 필요로 하는 인간 대상체에게 에스트라다이올 및 프로게스테론을 병용-투여하기 위한 약제학적 조성물은 약 0.50 mg의 에스트라다이올 및 약 50 mg의 프로게스테론을 포함하고, 대상체에 대한 조성물의 투여는 대상체로부터의 혈장 샘플에서 하기로부터 선택되는 하나 이상의 파라미터를 생성한다:

(i) 에스트라다이올에 대한 AUC_(0-t) 280.7467 pg·hr/ml 내지 438.6667 pg·hr/ml;

(ii) 에스트라다이올에 대한 C_max 12.9580 pg/ml 내지 20.2469 pg/ml;

(iv) 프로게스테론에 대한 C_max 17.8444 ng/ml 내지 27.8819 ng/ml.

일부 실시 형태에서, 대상체에 대한 조성물의 투여는 대상체로부터의 혈장 샘플에서 하기로부터 선택되는 하나 또는 둘 모두의 파라미터를 추가로 생성한다: 에스트론에 대한 AUC_(0-t) 1819.2181 pg·hr/ml 내지 2842.5283 pg·hr/ml, 및 에스트론에 대한 C_max 85.3098 pg/ml 내지 133.2966 pg/ml.

일부 실시 형태에서, 대상체에 대한 조성물의 투여는 대상체로부터의 혈장 샘플에서 하기로부터 선택되는 하나 또는 둘 모두의 파라미터를 추가로 생성한다: 총 에스트론에 대한 AUC_(0-t) 40.3505 ng·hr/ml 내지 63.0476 ng·hr/ml; 및 총 에스트론에 대한 C_max 7.0858 ng/ml 내지 11.0715 ng/ml.

일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 약 0.50 mg의 에스트라다이올 및 약 50 mg의 프로게스테론을 포함하고, 대상체에 대한 조성물의 투여는 대상체로부터의 혈장 샘플에서 하기 파라미터를 생성한다:

(i) (a) 에스트라다이올에 대한 AUC_(0-t) 280.7467 pg·hr/ml 내지 438.6667 pg·hr/ml 및 (b) 에스트라다이올에 대한 C_max 12.9580 pg/ml 내지 20.2469 pg/ml 중 하나 또는 둘 모두; 및

(iii) (a) 에스트론에 대한 AUC_(0-t) 1819.2181 pg·hr/ml 내지 2842.5283 pg·hr/ml 및 (b) 에스트론에 대한 C_max 85.3098 pg/ml 내지 133.2966 pg/ml 중 하나 또는 둘 모두; 및 선택적으로

(iv) (a) 총 에스트론에 대한 AUC_(0-t) 40.3505 ng·hr/ml 내지 63.0476 ng·hr/ml 및 (b) 총 에스트론에 대한 C_max 7.0858 ng/ml 내지 11.0715 ng/ml 중 하나 또는 둘 모두.

일부 실시 형태에서, 에스트라다이올 및 프로게스테론의 병용-투여를 필요로 하는 인간 대상체에게 에스트라다이올 및 프로게스테론을 병용-투여하기 위한 약제학적 조성물은 약 0.50 mg의 에스트라다이올 및 약 100 mg의 프로게스테론을 포함하고, 대상체에 대한 조성물의 투여는 대상체로부터의 혈장 샘플에서 하기로부터 선택되는 하나 이상의 파라미터를 생성한다:

(i) 에스트라다이올에 대한 곡선 아래 면적(AUC)_(0-t) 280.7467 pg·hr/ml 내지 438.6667 pg·hr/ml;

(ii) 에스트라다이올에 대한 C_max 12.9580 pg/ml 내지 20.2469 pg/ml;

(iii) 프로게스테론에 대한 AUC_(0-t) 48.0348 ng·hr/ml 내지 75.0543 ng·hr/ml; 및

(iv) 프로게스테론에 대한 C_max 35.6889 ng/ml 내지 55.7639 ng/ml.

일부 실시 형태에서, 대상체에 대한 조성물의 투여는 대상체로부터의 혈장 샘플에서 하기로부터 선택되는 하나 또는 둘 모두의 파라미터를 추가로 생성한다:총 에스트론에 대한 AUC_(0-t) 40.3505 ng·hr/ml 내지 63.0476 ng·hr/ml, 및 총 에스트론에 대한 C_max 7.0858 ng/ml 내지 11.0715 ng/ml.

일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 약 0.50 mg의 에스트라다이올 및 약 100 mg의 프로게스테론을 포함하고, 대상체에 대한 조성물의 투여는 대상체로부터의 혈장 샘플에서 하기 파라미터를 생성한다:

(ii) (a) 프로게스테론에 대한 AUC_(0-t) 48.0348 ng·hr/ml 내지 75.0543 ng·hr/ml 및 (b) 프로게스테론에 대한 C_max 35.6889 ng/ml 내지 55.7639 ng/ml 중 하나 또는 둘 모두; 및 선택적으로

일부 실시 형태에서, 에스트라다이올 및 프로게스테론의 병용-투여를 필요로 하는 인간 대상체에게 에스트라다이올 및 프로게스테론을 병용-투여하기 위한 약제학적 조성물은 약 1 mg의 에스트라다이올 및 약 100 mg의 프로게스테론을 포함하고, 대상체에 대한 조성물의 투여는 대상체로부터의 혈장 샘플에서 하기로부터 선택되는 하나 이상의 파라미터를 생성한다:

(i) 에스트라다이올에 대한 곡선 아래 면적(AUC)_(0-t) 561.4933 pg·hr/ml 내지 877.3333 pg·hr/ml;

(ii) 에스트라다이올에 대한 C_max 25.9161 pg/ml 내지 40.4939 pg/ml;

(iv) 프로게스테론에 대한 C_max 35.6889 ng/ml 내지 55.7639 ng/ml.

일부 실시 형태에서, 대상체에 대한 조성물의 투여는 대상체로부터의 혈장 샘플에서 하기로부터 선택되는 하나 또는 둘 모두의 파라미터를 추가로 생성한다: 에스트론에 대한 AUC_(0-t) 3638.4363 pg·hr/ml 내지 5685.0567 pg·hr/ml, 및 에스트론에 대한 C_max 170.6197 pg/ml 내지 266.5933 pg/ml.

일부 실시 형태에서, 대상체에 대한 조성물의 투여는 대상체로부터의 혈장 샘플에서 하기로부터 선택되는 하나 또는 둘 모두의 파라미터를 추가로 생성한다:총 에스트론에 대한 AUC_(0-t) 80.7010 ng·hr/ml 내지 126.0953 ng·hr/ml, 및 총 에스트론에 대한 C_max 14.1716 ng/ml 내지 22.1431 ng/ml.

(i) (a) 에스트라다이올에 대한 AUC_(0-t) 561.4933 pg·hr/ml 내지 877.3333 pg·hr/ml 및 (b) 에스트라다이올에 대한 C_max 25.9161 pg/ml 내지 40.4939 pg/ml 중 하나 또는 둘 모두; 및

(iii) (a) 에스트론에 대한 AUC_(0-t) 3638.4363 pg·hr/ml 내지 5685.0567 pg·hr/ml 및 (b) 에스트론에 대한 C_max 170.6197 pg/ml 내지 266.5933 pg/ml 중 하나 또는 둘 모두; 및 선택적으로

(iv) (a) 총 에스트론에 대한 AUC_(0-t) 80.7010 ng·hr/ml 내지 126.0953 ng·hr/ml 및 (b) 총 에스트론에 대한 C_max 14.1716 ng/ml 내지 22.1431 ng/ml 중 하나 또는 둘 모두.

일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 도 1의 혈장 에스트라다이올 농도 프로파일을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 도 2의 혈장 프로게스테론 농도 프로파일을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 도 3의 혈장 에스트론 농도 프로파일을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 도 4의 혈장 총 에스트론 농도 프로파일을 갖는다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 파라미터(예를 들어, 프로게스테론, 에스트라다이올, 에스트론, 또는 총 에스트론에 대한 AUC_(0-t) 또는 C_max)는 규칙적인 간격으로(예를 들어, 약 매 30분마다, 약 매 60분마다, 또는 약 매 90분마다) 또는 24시간 또는 48시간과 같은 기간에 걸쳐 불규칙적인 간격으로 측정된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 파라미터(예를 들어, 프로게스테론, 에스트라다이올, 에스트론, 또는 총 에스트론에 대한 AUC_(0-t) 또는 C_max)는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여한 후 약 0.25 hr, 0.5 hr, 0.67 hr, 0.83 hr, 1 hr, 1.33 hr, 1.67 hr, 2 hr, 2.5 hr, 3 hr, 4 hr, 5 hr, 6 hr, 7 hr, 8 hr, 10 hr, 12 hr, 18 hr, 24 hr, 36 hr, 또는 48 hr에 측정된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 파라미터는 대상체에 대한 약제학적 조성물의 단회 용량 또는 초회 용량의 투여 후 규칙적 또는 불규칙적인 간격으로 측정된다.

다른 태양에서, 대상체의 치료 방법이 제공된다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 에스트로겐 결핍에 의해 적어도 부분적으로 야기된 질환(예를 들어, 하나 이상의 폐경기 증상, 예컨대 혈관운동성 증상)을 갖는다. 일부 실시 형태에서, 본 방법은 본 명세서에 기재된 바와 같은 가용화된 에스트라다이올, 현탁된 프로게스테론, 및 중쇄(C6-C12) 오일을 포함하는 가용화제를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 약제학적 조성물의 투여는 대상체로부터의 혈장 샘플에서 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 약동학적 파라미터를 생성한다. 일부 실시 형태에서, 본 방법은 에스트라다이올을 약 0.05, 0.1, 0.125, 0.15, 0.20, 0.25, 0.30, 0.35, 0.375, 0.40, 0.45, 0.50, 0.55, 0.60, 0.625, 0.65, 0.70, 0.75, 0.80, 0.85, 0.90, 0.95, 1.00, 1.125, 1.25, 1.375, 1.50, 1.625, 1.75, 또는 2.00 mg의 투여량으로 포함하고, 프로게스테론을 약 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350, 또는 400 mg의 투여량으로 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 방법은 에스트라다이올을 약 0.25 mg의 투여량으로 그리고 프로게스테론을 약 50 mg의 투여량으로 포함하거나; 에스트라다이올을 약 0.50 mg의 투여량으로 그리고 프로게스테론을 약 50 mg의 투여량으로 포함하거나; 에스트라다이올을 약 0.50 mg의 투여량으로 그리고 프로게스테론을 약 100 mg의 투여량으로 포함하거나; 에스트라다이올을 약 1 mg의 투여량으로 그리고 프로게스테론을 약 100 mg의 투여량으로 포함하거나; 또는 에스트라다이올을 약 2 mg의 투여량으로 그리고 프로게스테론을 약 200 mg의 투여량으로 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

일부 실시 형태에서, 본 방법은 약 0.25 mg의 에스트라다이올 및 약 50 mg의 프로게스테론을 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 약제학적 조성물의 투여는 대상체로부터의 혈장 샘플에서 하기로부터 선택되는 하나 이상의 파라미터를 생성한다:

(ii) 에스트라다이올에 대한 C_max 6.4790 pg/ml 내지 10.1235 pg/ml;

(iv) 프로게스테론에 대한 C_max 17.8444 ng/ml 내지 27.8819 ng/ml.

일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물의 투여는 대상체로부터의 혈장 샘플에서 하기로부터 선택되는 하나 이상의 파라미터를 추가로 생성한다: 에스트론에 대한 AUC_(0-t) 909.6091 pg·hr/ml 내지 1421.2642 pg·hr/ml; 에스트론에 대한 C_max 42.6549 pg/ml 내지 66.6483 pg/ml; 총 에스트론에 대한 AUC_(0-t) 20.1752 ng·hr/ml 내지 31.5238 ng·hr/ml; 및 총 에스트론에 대한 C_max 3.5429 ng/ml 내지 5.5358 ng/ml.

일부 실시 형태에서, 본 방법은 약 0.25 mg의 에스트라다이올 및 약 50 mg의 프로게스테론을 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 약제학적 조성물의 투여는 대상체로부터의 혈장 샘플에서 하기 파라미터를 생성한다:

일부 실시 형태에서, 본 방법은 약 0.50 mg의 에스트라다이올 및 약 50 mg의 프로게스테론을 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 약제학적 조성물의 투여는 대상체로부터의 혈장 샘플에서 하기로부터 선택되는 하나 이상의 파라미터를 생성한다:

(ii) 에스트라다이올에 대한 C_max 12.9580 pg/ml 내지 20.2469 pg/ml;

(iv) 프로게스테론에 대한 C_max 17.8444 ng/ml 내지 27.8819 ng/ml.

일부 실시 형태에서, 대상체에 대한 조성물의 투여는 대상체로부터의 혈장 샘플에서 하기로부터 선택되는 하나 이상의 파라미터를 추가로 생성한다: 에스트론에 대한 AUC_(0-t) 1819.2181 pg·hr/ml 내지 2842.5283 pg·hr/ml; 에스트론에 대한 C_max 85.3098 pg/ml 내지 133.2966 pg/ml; 총 에스트론에 대한 AUC_(0-t) 40.3505 ng·hr/ml 내지 63.0476 ng·hr/ml; 및 총 에스트론에 대한 C_max 7.0858 ng/ml 내지 11.0715 ng/ml.

일부 실시 형태에서, 본 방법은 약 0.50 mg의 에스트라다이올 및 약 50 mg의 프로게스테론을 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 약제학적 조성물의 투여는 대상체로부터의 혈장 샘플에서 하기 파라미터를 생성한다:

일부 실시 형태에서, 본 방법은 약 0.50 mg의 에스트라다이올 및 약 100 mg의 프로게스테론을 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 약제학적 조성물의 투여는 대상체로부터의 혈장 샘플에서 하기로부터 선택되는 하나 이상의 파라미터를 생성한다:

(ii) 에스트라다이올에 대한 C_max 12.9580 pg/ml 내지 20.2469 pg/ml;

(iv) 프로게스테론에 대한 C_max 35.6889 ng/ml 내지 55.7639 ng/ml.

일부 실시 형태에서, 대상체에 대한 조성물의 투여는 대상체로부터의 혈장 샘플에서 하기로부터 선택되는 하나 이상의 파라미터를 추가로 생성한다: 에스트론에 대한 AUC_(0-t) 1819.2181 pg·hr/ml 내지 2842.5283 pg·hr/ml; 에스트론에 대한 C_max 85.3098 pg/ml 내지 133.2966 pg/ml; 총 에스트론에 대한 AUC_(0-t) 40.3505 ng·hr/ml 내지 63.0476 ng·hr/ml, 및 총 에스트론에 대한 C_max 7.0858 ng/ml 내지 11.0715 ng/ml.

일부 실시 형태에서, 본 방법은 약 0.50 mg의 에스트라다이올 및 약 100 mg의 프로게스테론을 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 약제학적 조성물의 투여는 대상체로부터의 혈장 샘플에서 하기 파라미터를 생성한다:

일부 실시 형태에서, 본 방법은 약 1 mg의 에스트라다이올 및 약 100 mg의 프로게스테론을 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 약제학적 조성물의 투여는 대상체로부터의 혈장 샘플에서 하기로부터 선택되는 하나 이상의 파라미터를 생성한다:

(ii) 에스트라다이올에 대한 C_max 25.9161 pg/ml 내지 40.4939 pg/ml;

(iv) 프로게스테론에 대한 C_max 35.6889 ng/ml 내지 55.7639 ng/ml.

일부 실시 형태에서, 대상체에 대한 조성물의 투여는 대상체로부터의 혈장 샘플에서 하기로부터 선택되는 하나 이상의 파라미터를 추가로 생성한다: 에스트론에 대한 AUC_(0-t) 3638.4363 pg·hr/ml 내지 5685.0567 pg·hr/ml; 에스트론에 대한 C_max 170.6197 pg/ml 내지 266.5933 pg/ml; 총 에스트론에 대한 AUC_(0-t) 80.7010 ng·hr/ml 내지 126.0953 ng·hr/ml; 및 총 에스트론에 대한 C_max 14.1716 ng/ml 내지 22.1431 ng/ml.

일부 실시 형태에서, 본 방법은 약 1 mg의 에스트라다이올 및 약 100 mg의 프로게스테론을 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 약제학적 조성물의 투여는 대상체로부터의 혈장 샘플에서 하기 파라미터를 생성한다:

또 다른 태양에서, 에스트로겐 결핍에 의해 적어도 부분적으로 야기된 질병 또는 질환을 치료하는 방법에 사용하기 위한 약제학적 조성물이 제공된다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 가용화된 에스트라다이올, 현탁된 프로게스테론, 및 중쇄(C6-C12) 오일을 포함하는 가용화제를 포함하고, 치료는 대상체로부터의 혈장 샘플에서 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 약동학적 파라미터(예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은, 예를 들어 표 18 내지 표 21 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 에스트라다이올, 프로게스테론, 에스트론, 또는 총 에스트론에 대한 AUC_(0-t) 또는 C_max)를 생성한다. 일부 실시 형태에서, 에스트로겐 결핍에 의해 적어도 부분적으로 야기된 질병 또는 질환을 치료하는 방법에 사용하기 위한 약제학적 조성물은 에스트라다이올을 약 0.05, 0.1, 0.125, 0.15, 0.20, 0.25, 0.30, 0.35, 0.375, 0.40, 0.45, 0.50, 0.55, 0.60, 0.625, 0.65, 0.70, 0.75, 0.80, 0.85, 0.90, 0.95, 1.00, 1.125, 1.25, 1.375, 1.50, 1.625, 1.75, 또는 2.00 mg의 투여량으로 포함하고, 프로게스테론을 약 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350, 또는 400 mg의 투여량으로 포함한다.

일부 실시 형태에서, 에스트로겐 결핍에 의해 적어도 부분적으로 야기된 질병 또는 질환(예를 들어, 하나 이상의 폐경기 증상)을 치료하는 방법에 사용하기 위한 약제학적 조성물은 에스트라다이올을 약 0.25 mg의 투여량으로 그리고 프로게스테론을 약 50 mg의 투여량으로 포함하고, 대상체에 대한 약제학적 조성물의 단회 용량의 투여 후(예를 들어, 투여 후 약 24시간 또는 약 48시간에) 표 18에 개시된 하나 이상의 약동학적 값을 생성한다.

일부 실시 형태에서, 에스트로겐 결핍에 의해 적어도 부분적으로 야기된 질병 또는 질환(예를 들어, 하나 이상의 폐경기 증상)을 치료하는 방법에 사용하기 위한 약제학적 조성물은 에스트라다이올을 약 0.50 mg의 투여량으로 그리고 프로게스테론을 약 50 mg의 투여량으로 포함하고, 대상체에 대한 약제학적 조성물의 단회 용량의 투여 후(예를 들어, 투여 후 약 24시간 또는 약 48시간에) 표 19에 개시된 하나 이상의 약동학적 값을 생성한다.

일부 실시 형태에서, 에스트로겐 결핍에 의해 적어도 부분적으로 야기된 질병 또는 질환(예를 들어, 하나 이상의 폐경기 증상)을 치료하는 방법에 사용하기 위한 약제학적 조성물은 에스트라다이올을 약 0.50 mg의 투여량으로 그리고 프로게스테론을 약 100 mg의 투여량으로 포함하고, 대상체에 대한 약제학적 조성물의 단회 용량의 투여 후(예를 들어, 투여 후 약 24시간 또는 약 48시간에) 표 20에 개시된 하나 이상의 약동학적 값을 생성한다.

일부 실시 형태에서, 에스트로겐 결핍에 의해 적어도 부분적으로 야기된 질병 또는 질환(예를 들어, 하나 이상의 폐경기 증상)을 치료하는 방법에 사용하기 위한 약제학적 조성물은 에스트라다이올을 약 1 mg의 투여량으로 그리고 프로게스테론을 약 100 mg의 투여량으로 포함하고, 대상체에 대한 약제학적 조성물의 단회 용량의 투여 후(예를 들어, 투여 후 약 24시간 또는 약 48시간에) 표 21에 개시된 하나 이상의 약동학적 값을 생성한다.

도 1은 에스트라다이올에 대한 시간(hr) 경과에 따른 평균 혈장 농도(pg/ml)의 반대수(semilogarithmic) 도표를 예시한다.
도 2는 프로게스테론에 대한 시간(hr) 경과에 따른 평균 혈장 농도(ng/ml)의 반대수 도표를 예시한다.
도 3은 에스트론에 대한 시간(hr) 경과에 따른 평균 혈장 농도(pg/ml)의 반대수 도표를 예시한다.
도 4는 총 에스트론에 대한 시간(hr) 경과에 따른 평균 혈장 농도(ng/ml)의 반대수 도표를 예시한다.

본 발명의 실시 형태들에 대한 하기의 상세한 설명에서는 첨부 도면들을 참조하는데, 이들 도면에서 유사 도면부호는 유사한 요소를 나타내고, 이들 도면에는 본 발명이 실시될 수 있는 구체적인 실시 형태가 예로서 나타나 있다. 이들 실시 형태는 당업자가 본 발명을 실시할 수 있도록 충분히 상세히 설명되어 있으며, 다른 실시 형태들이 이용될 수 있고 본 발명의 범주로부터 벗어나지 않고서 다른 변화가 이루어질 수 있음이 이해되어야 한다. 따라서, 하기의 상세한 설명은 제한적인 의미로 받아들여서는 안 되고, 본 발명의 범주는 단지 첨부된 청구범위에 의해서만 한정된다. 본 개시 내용에 사용되는 바와 같이, 용어 "또는"은 논리합(logical disjunction)(즉, 및/또는)으로 정의되는 것으로 이해되어야만 하며, 용어 "둘 중 어느 것인가 하나", "~하지 않는 한", "대안적으로" 및 유사한 효과의 단어를 사용하여 배타적 선언(exclusive disjunction)인 것으로 명백히 나타내지 않는 한 배타적 선언을 나타내어서는 안 된다.

I. 정의

용어 "곡선 아래 면적"("AUC")은, 활성 약제학적 성분의 용량의 투여 후 시간 경과에 따라, 활성 약제학적 성분(예를 들어, 에스트라다이올 또는 프로게스테론), 또는 활성 약제학적 성분의 하나 이상의 대사물의 혈중, 혈장, 또는 혈청 농도에 있어서의 변화에 의해 한정된 곡선 아래의 면적을 지칭한다. "AUC_0-∞"는 용량의 투여 후에 무한대로 외삽된 농도-시간 곡선 아래의 면적이다. "AUC_0-t"는 용량의 투여 후에 시간 0으로부터 시간 t까지의 농도-시간 곡선 아래의 면적이며, 여기서 t는 측정가능한 농도를 갖는 마지막 시점이다.

용어 "C_max"는, 시간 경과에 따라, 활성 약제학적 성분(예를 들어, 프로게스테론 또는 에스트라다이올), 또는 활성 약제학적 성분의 하나 이상의 대사물의 혈중, 혈장, 또는 혈청 농도에 있어서의 변화를 나타내는 곡선 상에 나타낸 혈중, 혈장, 또는 혈청 농도의 최대값을 지칭한다.

용어 "T_max"는 활성 약제학적 성분(예를 들어, 에스트라다이올 또는 프로게스테론), 또는 활성 약제학적 성분의 하나 이상의 대사물의 혈중, 혈장, 또는 혈청 농도가 최대값에 도달하는 데 걸리는 시간을 지칭한다.

통칭하여, AUC, C_max, 및, 선택적으로, T_max는 동물 대상체, 특히 인간을 포함하는 포유동물 대상체에서 프로게스테론 또는 에스트라다이올과 같은 특정 약물 제품의 약동학적 반응을 특성화할 수 있는 주요 약동학적 파라미터이다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "활성 약제학적 성분"(API)은 약물 제품을 제형화하는 데 사용되는 활성 화합물 또는 화합물들을 의미한다. API는, 미국 식품의약국(United States Food and Drug Administration)에 의해 공포된 것들을 포함하여, 확립된 정부 표준에 따라 동물, 특히 인간을 포함하는 포유동물에게 투여하기에 일반적으로 안전하다.

용어 "생체이용률"은 21 C.F.R. § 320.1(a)에 규정된 바와 같은 다음의 의미를 갖는다: API 또는 활성 성분 또는 활성 모이어티(moiety)가 약물 제품으로부터 흡수되어 작용 부위에서 이용가능하게 되는 속도 및 정도. 혈류 내로 흡수되도록 의도되지 않은 약물 제품의 경우, 생체이용률은 API 또는 활성 성분 또는 활성 모이어티가 작용 부위에서 이용가능하게 되는 속도 및 정도를 반영하도록 의도된 측정치에 의해 평가될 수 있다. 예를 들어, 생체이용률은 시간 함수로서의 혈액(전혈, 혈청, 또는 혈장) 중의 API의 양으로서 측정될 수 있다. 실시 형태에서, API의 양은 혈장 중에서 측정된다. 약동학적(PK) 파라미터, 예컨대 AUC, C_max, 또는 T_max가 생체이용률을 측정하고 평가하는 데 사용될 수 있다.

용어 "생물학적으로 동등한(bioequivalent)"은 21 C.F.R. § 320.1(e)에 규정된 바와 같은 다음의 의미를 갖는다: 약제학적 동등물 또는 약제학적 대체물 내의 API 또는 활성 성분 또는 활성 모이어티가, 적절하게 설계된 연구에서 유사한 조건 하에서 동일한 몰 용량으로 투여될 때, 약물 작용 부위에서 이용가능하게 되는 속도 및 정도에 있어서의 상당한 차이의 부재. (예를 들어, 소정의 연장 방출 투여형 또는 조절 방출 투여형에서) 속도에 있어서 의도적인 차이가 있는 경우에, 소정의 약제학적 동등물 또는 대체물은, 각각의 제품으로부터의 활성 성분 또는 모이어티가 약물 작용 부위에서 이용가능하게 되는 정도에 있어서 상당한 차이가 없다면, 생물학적으로 동등한 것으로 여겨질 수 있다. 이는, 단지, 활성 성분 또는 모이어티가 약물 작용 부위에서 이용가능하게 되는 속도에 있어서의 차이가 의도적이고 제안된 라벨링(proposed labeling)에 반영되어 있고, 만성 사용 시에 효과적인 신체 약물 농도의 획득에 본질적이지 않고, 약물에 대해 의학적으로 무의미한 것으로 여겨지는 경우에만 적용된다. 실제로, AUC, C_max, 또는 선택적으로 T_max의 90% 신뢰 구간이 80.00% 내지 125.00% 이내에 있다면, 2가지 제품은 생물학적으로 동등한 것으로 여겨진다.

용어 "생물학적으로 동일한(bio-identical) 호르몬" 또는 "생체-동일(body-identical) 호르몬"은 인체에서 천연적으로 또는 내생적으로 발견되는 호르몬(예를 들어, 에스트라다이올 및 프로게스테론)과 구조적으로 동일한 활성 약제학적 성분을 지칭한다.

용어 "에스트로겐"은 난소에 의해 주로 생성되는 일 군의 몇몇 여성 성 호르몬을 지칭하며, 이에는 에스트라다이올, 에스트론, 및 에스트라이올이 포함된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 에스트로겐은 에스트라다이올을 지칭한다.

용어 "에스트라다이올"은 (17β)-에스트라-1,3,5(10)-트라이엔-3,17-다이올을 지칭한다. 에스트라다이올은 상호교환 가능하게 17β-에스트라다이올, 에스트라다이올(oestradiol), 또는 E2로도 불리며, 인체 내에서 내생적으로 발견된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 에스트라다이올은 하기 구조를 갖는 인체 내에서 발견되는 에스트라다이올의 생물학적으로 동일한 또는 생체-동일 형태를 지칭한다:

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한, 에스트라다이올은 무수 형태 또는 반수화물 형태의 에스트라다이올을 포함한다. 본 발명의 목적을 위하여, 무수 형태 또는 반수화물 형태는, 잘 알려져 있고 이해되어 있는 기법에 따라 물 또는 물의 결여를 고려함으로써 다른 하나 대신 사용될 수 있다.

용어 "가용화된 에스트라다이올"은 에스트라다이올 또는 그의 일부분이 본 명세서에 개시된 가용화제 또는 제형 중에 가용화 또는 용해됨을 의미한다. 가용화된 에스트라다이올은 약 80% 가용화된, 약 85% 가용화된, 약 90% 가용화된, 약 95% 가용화된, 약 96% 가용화된, 약 97% 가용화된, 약 98% 가용화된, 약 99% 가용화된, 또는 약 100% 가용화된 에스트라다이올을 포함할 수 있다. 일부 실시 형태에서, 에스트라다이올은 "완전 가용화"되며, 이때에는 모든 또는 실질적으로 모든 에스트라다이올이 가용화제 중에 가용화 또는 용해된다. 완전 가용화된 에스트라다이올은 약 97% 가용화된, 약 98% 가용화된, 약 99% 가용화된, 또는 약 100% 가용화된 에스트라다이올을 포함할 수 있다. 용해도는 질량 분율(% w/w, 이는 중량%로도 나타냄)로 표현될 수 있다.

용어 "프로게스테론"은 프레근-4-엔-3,20-다이온을 지칭한다. 프로게스테론은 또한 P4와 상호교환 가능하게 불리며, 인체 내에서 내생적으로 발견된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 프로게스테론은 하기 구조를 갖는 인체 내에서 발견되는 프로게스테론의 생물학적으로 동일한 또는 생체-동일 형태를 지칭한다:

용어 "가용화된 프로게스테론"은 프로게스테론 또는 그의 일부분이 본 명세서에 개시된 가용화제 또는 제형 중에 가용화 또는 용해됨을 의미한다. 일부 실시 형태에서, 프로게스테론은 "부분 가용화"되며, 이때 프로게스테론의 일부분은 가용화제 중에 가용화 또는 용해되고, 프로게스테론의 일부분은 가용화제 중에 현탁된다. 부분 가용화된 프로게스테론은 약 1% 가용화된, 약 5% 가용화된, 약 10% 가용화된, 약 15% 가용화된, 약 20% 가용화된, 약 30% 가용화된, 약 40% 가용화된, 약 50% 가용화된, 약 60% 가용화된, 약 70% 가용화된, 약 80% 가용화된, 약 85% 가용화된, 약 90% 가용화된, 또는 약 95% 가용화된 프로게스테론을 포함할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 프로게스테론은 "완전 가용화"되며, 이때에는 모든 또는 실질적으로 모든 프로게스테론이 가용화제 중에 가용화 또는 용해된다. 완전 가용화된 프로게스테론은 약 97% 가용화된, 약 98% 가용화된, 약 99% 가용화된, 또는 약 100% 가용화된 프로게스테론을 포함할 수 있다. 용해도는 질량 분율(% w/w, 이는 중량%로도 나타냄)로 표현될 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "미분화된 프로게스테론" 및 "미분화된 에스트라다이올"은 X50 입자 크기 값이 약 15 마이크로미터 미만이거나 X90 입자 크기 값이 약 25 마이크로미터 미만인 미분화된 프로게스테론 및 미분화된 에스트라다이올을 각각 포함한다. 용어 "X50"은 샘플 내의 입자들의 절반의 직경이 주어진 수보다 더 작다는 것을 의미한다. 예를 들어, X50이 5 마이크로미터인 미분화된 프로게스테론은, 미분화된 프로게스테론의 주어진 샘플에 대하여, 입자들의 절반의 직경이 5 마이크로미터 미만임을 의미한다. 유사하게, 용어 "X90"은 샘플 내의 입자들의 90%의 직경이 주어진 수보다 더 작다는 것을 의미한다.

용어 "가용화제"는 활성 약제학적 성분(예를 들어, 에스트라다이올 또는 프로게스테론)을 가용화하는 작용제 또는 작용제들의 배합물을 지칭한다. 예를 들어 그리고 제한 없이, 적합한 가용화제는 활성 약제학적 성분을 바람직한 정도로 가용화 또는 용해시키는 중쇄 오일 및 다른 용매 및 공용매를 포함한다. 본 명세서에 개시된 제형에 사용하기에 적합한 가용화제는 약제학적 등급 가용화제(예를 들어, 약제학적 등급 중쇄 오일)이다. 가용화제 또는 생성된 제형의 특성 또는 성능을 향상시키기 위하여, 다른 부형제 또는 성분이 가용화제에 첨가되거나 그와 혼합될 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다. 그러한 부형제의 예에는 계면활성제, 유화제, 증점제, 착색제, 향미제 등이 포함되지만, 이로 한정되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 가용화제는 중쇄 오일이며, 일부 다른 실시 형태에서, 중쇄 오일은 공용매(들) 또는 다른 부형제(들)와 배합된다.

용어 "중쇄"는 지방산 함유 분자의 지방족 사슬 길이를 기술하기 위해 사용된다. 구체적으로, "중쇄"는 탄소 원자수가 6(C6) 내지 14(C14)인 지방산 지방족 꼬리 또는 탄소 사슬을 함유하는 지방산, 지방산 에스테르, 또는 지방산 유도체를 지칭한다.

용어 "중쇄 지방산" 및 "중쇄 지방산 유도체"는 6 내지 14개의 탄소를 갖는 지방족 꼬리(즉, 탄소 사슬)를 갖는 지방산 또는 지방산 유도체를 기술하기 위해 사용된다. 지방산은 카르복실산 작용기에 부착된 비분지형 지방족 꼬리로 이루어진다. 지방산 유도체는, 예를 들어 지방산 에스테르 및 지방산 함유 분자를 포함하며, 이에는, 제한 없이, 지방산으로부터 유래되는 성분들을 포함하는 모노-, 다이- 및 트라이글리세라이드뿐만 아니라 에틸렌 또는 프로필렌 글리콜의 지방산 에스테르도 포함된다. 당업자는 지방족 꼬리가 포화 또는 불포화(탄소 원자들 사이의 하나 이상의 이중 결합)될 수 있음을 이해할 것이다. 일부 실시 형태에서, 지방족 꼬리는 포화된다(즉, 탄소 원자들 사이에 이중 결합이 없음). 중쇄 지방산 또는 중쇄 지방산 유도체는 6 내지 14개의 탄소를 갖는 지방족 꼬리를 갖는 것들을 포함하며, 이에는 C6-C14, C6-C12, C8-C14, C8-C12, C6-C10, C8-C10, 또는 기타인 것들이 포함된다. 실시 형태에서, 중쇄 지방산 또는 중쇄 지방산 유도체는 포화된 것들이다. 예에는, 제한 없이, 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 및 이들의 유도체가 포함된다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "오일"은, 본 명세서에 기재된 바와 같은 미분화된 프로게스테론 또는 에스트라다이올을 포함한, 임의의 적합한 프로게스테론 또는 에스트라다이올, 출발 물질, 또는 전구체를 현탁 또는 가용화할 수 있는 임의의 약제학적으로 허용되는 오일을 지칭하며, 구체적으로는 땅콩유를 제외한다.

용어 "중쇄 오일"은, 오일의 지방산 분획의 조성이 실질적으로 중쇄(즉, C6 내지 C14) 지방산인, 즉 오일 내의 지방산의 조성 프로파일이 실질적으로 중쇄인 오일을 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "실질적으로"는 오일의 지방산 분획의 20% 내지 100%(상한 및 하한을 포함함)가 중쇄 지방산, 즉 6 내지 14개의 탄소를 갖는 지방족 꼬리(즉, 탄소 사슬)를 갖는 지방산으로 구성됨을 의미한다. 일부 실시 형태에서, 오일의 지방산 분획의 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 85%, 약 90% 또는 약 95%가 중쇄 지방산으로 구성된다. 당업자는 오일의 "알킬 함량" 또는 "알킬 분포"라는 용어가 주어진 오일 또는 가용화제를 특성화하는 데 있어서 오일의 "지방산 분획"이라는 용어 대신 사용될 수 있고, 이들 용어는 본 명세서에서 상호교환 가능하게 사용되고 있음을 용이하게 이해할 것이다. 그렇기 때문에, 본 명세서에 개시된 제형에 사용하기에 적합한 중쇄 오일은 오일의 지방산 분획이 실질적으로 중쇄 지방산인 중쇄 오일, 또는 오일의 알킬 함량 또는 알킬 분포가 실질적으로 중쇄 알킬(C6-C12 알킬)인 중쇄 오일을 포함한다. 본 명세서에 개시된 제형에 사용하기에 적합한 중쇄 오일은 약제학적 등급(예를 들어, 약제학적 등급 중쇄 오일)임이 당업자에 의해 이해될 것이다. 중쇄 오일의 예에는, 예를 들어 그리고 제한 없이, 중쇄 지방산, 글리세롤의 중쇄 지방산 에스테르(예를 들어, 모노-, 다이-, 및 트라이글리세라이드), 프로필렌 글리콜의 중쇄 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜의 중쇄 지방산 유도체, 및 이들의 조합이 포함된다.

용어 "ECN" 또는 "등가 탄소수"는 오일의 지방산 사슬 내의 탄소 원자의 개수의 합을 의미하고, 오일을, 예를 들어 중쇄 오일 또는 장쇄 오일로서 특성화하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 트라이팔미틴(트라이팔미트산 글리세롤) - 이는 16개의 탄소 원자로 된 3개의 지방산 사슬을 함유하는 단순 트라이글리세라이드임 - 은 ECN이 3×16=48이다. 반대로, ECN=40인 트라이글리세라이드는 8, 16 및 16; 10, 14 및 16; 8, 14 및 18 등의 "혼합" 지방산 사슬 길이를 가질 수 있다. 천연 발생 오일은 빈번하게 특정 지방산들에 대하여 "혼합"되지만, 동일한 글리세롤 골격 내에 장쇄 지방산 및 중쇄 지방산 둘 모두를 함유하는 것은 아닌 경향이 있다. 따라서, ECN이 21 내지 42인 트라이글리세라이드는 전형적으로 주로 중쇄 지방산을 함유하며; 한편, ECN이 43 초과인 트라이글리세라이드는 전형적으로 주로 장쇄 지방산을 함유한다. 예를 들어, 미국 약전(US Pharmacopeia)(USP)에서의 옥수수유 트라이글리세라이드의 ECN은 51 내지 54의 범위일 것이다. ECN이 12 내지 28인 중쇄 다이글리세라이드는 종종 주로 중쇄 지방산을 함유할 것이며; 한편, ECN이 32 이상인 다이글리세라이드는 전형적으로 주로 장쇄 지방산을 함유할 것이다. 모노글리세라이드는 단 하나의 지방산 사슬의 사슬 길이와 매칭되는 ECN을 가질 것이다. 따라서, 6 내지 14 범위의 모노글리세라이드 ECN은 주로 중쇄 지방산을 함유하고, ECN이 16 이상인 모노글리세라이드는 주로 장쇄 지방산을 함유할 것이다.

중쇄 트라이글리세라이드 오일의 평균 ECN은 전형적으로 21 내지 42이다. 예를 들어, USP에 열거된 바와 같이, 중쇄 트라이글리세라이드는 예시적인 오일로서 하기 표에 기재된 하기 조성을 갖고:

평균 ECN이 3*[(6*0.02) + (8*.070) + (10*0.25) + (12*0.02) + (14*0.01)] = 25.8일 것이다. 예시적인 중쇄 트라이글리세라이드 오일의 ECN은 또한 (USP에 기재된 범위에 따라) 24.9 내지 27.0의 범위로 표현될 수 있다. 혼합 모노-, 다이-, 및 트라이글리세라이드, 또는 단일 및 이중 지방산 글리콜을 갖는 오일의 경우, 전체 오일의 ECN은 각각의 개별 성분(예를 들어, C8 모노글리세라이드, C8 다이글리세라이드, C10 모노글리세라이드, 및 C10 다이글리세라이드)의 ECN을 계산하고, 성분의 상대 백분율에 각각의 성분에 대해 모노글리세라이드에 대해 정규화된 ECN을 곱하여 합을 구함으로써 결정될 수 있다. 예를 들어, 하기 표에 나타낸 C8 및 C10 모노- 및 다이글리세라이드를 갖는 오일은 ECN이 8.3이며, 이에 따라 중쇄 오일이다:

달리 표현하면, ECN은 조성에서의 각각의 사슬 길이에 오일 내의 그의 상대 백분율을 곱하여 계산될 수 있다: (8*0.85) + (10*0.15) = 8.3.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "부형제"는 약제학적 제품을 제형화하는 데 사용되는 가용화제, 산화방지제, 오일, 윤활제, 및 기타와 같은 비-활성 약제학적 성분을 지칭한다.

용어 "치료하다", "치료하는", 및 "치료"는 손상, 질병, 또는 질환의 치료 또는 개선에서의 성공의 임의의 표시를 지칭하며, 이에는 증상의 감퇴; 관해; 증상의 감소, 또는 손상, 질병, 또는 질환을 환자가 더 참을성 있게 함; 변성 또는 저하의 속도의 감속; 또는 환자의 신체적 또는 정신적 웰빙(well-being)의 개선과 같은 임의의 객관적 또는 주관적인 파라미터가 포함된다. 증상의 치료 또는 개선은 객관적 또는 주관적인 파라미터에 기초할 수 있으며, 이에는 신체 검사, 신경정신 검사, 또는 정신 감정의 결과가 포함된다.

II. 약제학적 조성물

일 태양에서, 본 발명은 에스트라다이올 및 프로게스테론의 병용-투여를 필요로 하는 인간 대상체에게 에스트라다이올 및 프로게스테론을 병용-투여하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 에스트라다이올, 프로게스테론, 및 가용화제(예를 들어, 중쇄 오일, 예를 들어 C6-C12 오일)를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 에스트라다이올, 프로게스테론, 및 가용화제를 포함하는 약제학적 조성물은 대상체 또는 대상체들의 집단에 투여될 때, 하기에 기재된 바와 같이 에스트라다이올, 프로게스테론, 에스트론, 또는 총 에스트론에 대한 하나 이상의 AUC, C_max, 또는 T_max 파라미터를 생성한다.

에스트라다이올 및 프로게스테론 조성물의 제형

일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같이 사용하기 위한 약제학적 조성물은 가용화된 에스트라다이올 및 현탁된 프로게스테론을 포함하거나; 가용화된 에스트라다이올 및 부분 용해된 프로게스테론 및 부분 현탁된 프로게스테론 둘 모두를 포함하거나; 또는 가용화된 에스트라다이올 및 완전 가용화된 프로게스테론을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 조성물은 가용화된 에스트라다이올 및 현탁된 프로게스테론을 포함한다. 본 명세서에 제공되는 근본적인 제형 개념은 에스트라다이올 및 프로게스테론의 다른 천연 또는 합성 형태에 대해 사용될 수 있지만, 에스트라다이올 및 프로게스테론의 천연 형태 또는 생물학적으로 동일한 형태가 바람직하다.

일부 실시 형태에서, 본 조성물은 에스트라다이올을 약 0.05, 0.1, 0.125, 0.15, 0.20, 0.25, 0.30, 0.35, 0.375, 0.40, 0.45, 0.50, 0.55, 0.60, 0.625, 0.65, 0.70, 0.75, 0.80, 0.85, 0.90, 0.95, 1.00, 1.125, 1.25, 1.375, 1.50, 1.625, 1.75, 또는 2.00 mg의 투여량으로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 조성물은 프로게스테론을 약 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350, 또는 400 mg의 투여량으로 포함한다.

일부 실시 형태에서, 에스트라다이올은 가용화된다. 가용화된 에스트라다이올은 가용화제 중에 대략 80% 내지 100% 가용성인 에스트라다이올을 포함할 수 있으며, 구체적으로는 가용화제 중에 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 가용성인 실시 형태를 포함한다. 용해도는 질량 분율(% w/w, 또한 중량%로도 나타냄)로 표현될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 에스트라다이올은 미분화된다. 일부 실시 형태에서, 미분화된 에스트라다이올은 X50 입자 크기 값이 약 15 마이크로미터 미만, 약 10 마이크로미터 미만, 약 5 마이크로미터 미만 또는 약 3 마이크로미터 미만이다. 일부 실시 형태에서, 미분화된 에스트라다이올은 X90 입자 크기 값이 약 25 마이크로미터 미만, 약 20 마이크로미터 미만, 또는 약 15 마이크로미터 미만이다. 일부 실시 형태에서, 본 조성물은 미분화된 및 부분 가용화된 에스트라다이올을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 본 조성물은 미분화된 프로게스테론을 포함한다. 프로게스테론 활성 약제학적 성분은 당업자에 의해 전형적으로 이용되는 다수의 방법들 중 어느 하나를 통해 미분화될 수 있다. 다양한 실시 형태에서, 미분화된 프로게스테론은 X50 입자 크기 값이 약 15 마이크로미터 미만, 약 10 마이크로미터 미만, 약 5 마이크로미터 미만 또는 약 3 마이크로미터 미만이다. 다양한 실시 형태에서, 미분화된 프로게스테론은 X90 입자 크기 값이 약 25 마이크로미터 미만, 약 20 마이크로미터 미만, 또는 약 15 마이크로미터 미만이다. 입자 크기는 임의의 적합한 방식으로 결정될 수 있다. 예를 들어, 베크만 컬터(Beckman Coulter) LS 13 320 레이저 회절 입자 크기 분석기("베크만 장치")가 입자 크기를 결정하는 데 사용될 수 있다.

에스트라다이올 및 프로게스테론 조성물 및 그러한 조성물의 제조 방법은 미국 특허 제8,633,178호; 미국 특허 출원 공개 제2013/0129818호; 미국 특허 출원 공개 제2013/0338123호; 국제 특허 출원 공개 WO 2013/078422호; 및 국제 특허 출원 공개 WO 2013/192251호에 기재되어 있으며, 이들 각각은 전체적으로 참고로 포함된다.

가용화제

본 발명의 에스트라다이올 및 프로게스테론 조성물은 가용화제와의 블렌딩을 통해 제조된다. 일부 실시 형태에서, 가용화제는 중쇄 오일을 포함하는 약제학적으로 허용되는 오일이다. 일부 실시 형태에서, 가용화제는 C6-C12 중쇄로 실질적으로 구성된 중쇄 오일이며, 예를 들어 오일에 존재하는 사슬의 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 또는 적어도 90%가 C6-C12이다. 일부 실시 형태에서, 오일은 적어도 하나의 중쇄 지방산, 예컨대 적어도 하나의 모노-, 다이-, 또는 트라이글리세라이드를 갖는 중쇄 지방산, 또는 이들의 유도체, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 중쇄 오일은 적어도 하나의 중쇄 지방산, 또는 중쇄 지방산의 에스테르를 갖는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 글리세라이드를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 가용화제는 땅콩유가 아니다.

일부 실시 형태에서, 에스트라다이올을 가용화하고 프로게스테론을 현탁, 부분 현탁 및 부분 가용화, 또는 완전 가용화하기 위해 사용되는 오일은 중쇄 지방산 에스테르(예를 들어, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 프로필렌 글리콜의 에스테르) 및 이들의 혼합물을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 중쇄 지방산은 C6, C8, C10, C12, C6-C12, C8-C12, C6-C10, C8-C10, 또는 C10-C12 지방산이다. 일부 실시 형태에서, 중쇄 지방산은 포화되거나, 주로 포화되며, 예를 들어 약 50% 초과로 포화되거나, 약 60% 초과로 포화되거나, 또는 약 75% 초과로 포화된다. 일부 실시 형태에서, 가용화제는 주로 중쇄 길이 포화 지방산 또는 그의 유도체, 특히 주로 C8 내지 C12 포화 지방산 또는 그의 유도체를 포함한다.

일부 실시 형태에서, 중쇄 가용화제는, 예를 들어 그리고 제한 없이, 하기의 포화 중쇄 지방산 또는 포화 중쇄 지방산의 유도체를 포함한다: 카프로산(C6), 에난트산(C7), 카프릴산(C8), 펠라르곤산(C9), 카프르산(C10), 운데실산(C11), 라우르산(C12), 트라이데실산(C13), 또는 미리스트산(C14). 일부 실시 형태에서, 가용화제는 이들 유리 중쇄 지방산으로 제조된 오일, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 또는 에틸렌 글리콜의 중쇄 지방산 에스테르의 오일, 또는 이들의 조합을 포함한다. 이들 예는 주로 포화 중쇄 지방산(즉, 지방산의 50% 초과가 중쇄 포화 지방산임)을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 가용화제는 주로 C6 내지 C12 포화 지방산 또는 지방산의 유도체를 포함한다.

일부 실시 형태에서, 가용화제는 하나 이상의 모노-, 다이-, 또는 트라이글리세라이드 또는 이들의 조합을 포함한다. 예시적인 글리세린계 가용화제는 MIGLYOL®을 포함하며, 이는 카프릴산/카프르산 트라이글리세라이드(독일 함부르크 소재의 SASOL Germany GMBH)이다. MIGLYOL®은 Miglyol® 810(카프릴산/카프르산 트라이글리세라이드), Miglyol® 812(카프릴산/카프르산 트라이글리세라이드), Miglyol® 816(카프릴산/카프르산 트라이글리세라이드), 및 Miglyol® 829(카프릴산/카프르산/석신산 트라이글리세라이드)를 포함한다. 마찬가지로, 다른 카프릴산/카프르산 트라이글리세라이드 가용화제가 고려되며, 예를 들어 카프로산/카프릴산/카프르산/라우르산 트라이글리세라이드; 카프릴산/카프르산/리놀레산 트라이글리세라이드; 또는 카프릴산/카프르산/석신산 트라이글리세라이드가 포함된다. 다른 예시적인 카프릴산/카프르산 모노-, 다이-, 또는 트라이글리세라이드 가용화제는 CAPMUL®(미국 오하이오주 콜럼버스 소재의 ABITEC)을 포함하며, 이에는 CAPMUL® MCM, CAPMUL® MCM C10, CAPMUL® MCM C8, CAPMUL® MCM C8 EP, 및 CAPMUL® 708 G가 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 실시 형태에 따르면, 분획화된 식물성 지방산의 다른 모노-, 다이-, 및 트라이글리세라이드, 및 이들의 조합 또는 유도체가 가용화제일 수 있다. 예를 들어, 가용화제는 포화 코코넛 및 팜핵유의 1,2,3-프로판트라이올(글리세롤, 글리세린, 글리세린(glycerine)) 에스테르 및 이들의 유도체일 수 있다.

일부 실시 형태에서, 가용화제는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 이들의 조합의 하나 이상의 에스테르를 포함한다. 예시적인 프로필렌 및 폴리에틸렌 글리콜계 가용화제는 글리세릴 모노- 및 다이-카프릴레이트; 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트(예를 들어, CAPMUL® PG-8 또는 CAPMUL® PG-8 NF); 프로필렌 글리콜 모노카프레이트(예를 들어, CAPMUL® PG-10); 프로필렌 글리콜 모노라우레이트(예를 들어, CAPMUL® PG-12 EP/NF); 프로필렌 글리콜 모노- 및 다이카프릴레이트; 프로필렌 글리콜 모노- 및 다이카프레이트; 프로필렌 글리콜 다이카프릴레이트/다이카프레이트(예를 들어, MIGLYOL® 840); 프로필렌 글리콜 다이라우레이트(예를 들어, CAPMUL® PG-2L EP/NF); 다이에틸렌 글리콜 모노 에스테르(예를 들어, TRANSCUTOL®, 2-(2-에톡시에톡시)에탄올, 프랑스 생프리스트 소재의

); 및 다이에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 포함한다.

일부 실시 형태에서, 구매가능한 지방산 글리세롤 및 글리콜 에스테르 가용화제는 천연 오일로부터 제조되며, 이에 따라, 지방산 에스테르에 더하여, 가용화제를 주로 구성하고 특성화하는 성분들을 포함할 수 있다. 그러한 다른 성분들은, 예를 들어 다른 지방산 모노-, 다이-, 및 트라이글리세라이드, 지방산 모노- 및 다이에스테르 에틸렌 또는 프로필렌 글리콜, 유리 글리세롤 또는 글리콜, 또는 유리 지방산일 수 있다. 예를 들어, CAPMUL® MCM C8에 대한 ABITEC에 의한 기술 데이터 시트는, 중쇄 지방산(주로 카프릴산)의 모노 및 다이글리세라이드로 구성되는 것으로서 CAPMUL® MCM C8을 기재하고, 1% 이하의 C6, 95% 이상의 C8, 5% 이하의 C10, 및 1.5% 이하의 C12 및 그 이상으로서 알킬 함량을 기재한다. 추가의 예로서, MIGLYOL® 812는 일반적으로 C8-C10 트라이글리세라이드로 기재되는데, 지방산 조성이 적어도 약 80%가 카프릴(C8)산 및 카프르(C10)산이기 때문이다. 그러나, 그것은 또한 소량의 다른 지방산, 예를 들어 약 5% 미만의 카프로(C6)산, 라우르(C12)산, 및 미리스트(C14)산을 포함할 수 있다.

일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 약 20 중량% 내지 약 85중량%의 가용화제, 예를 들어 약 60 중량% 내지 약 85 중량%의 가용화제를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 조성물은 약 20 내지 약 50 중량%, 예를 들어 약 30 내지 약 35 중량%의 프로게스테론, 예를 들어 용해 및 미분화된 프로게스테론을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 본 조성물은 약 0.1 내지 약 0.8 중량%, 예를 들어 약 0.15 내지 약 0.40 중량%의 에스트라다이올을 포함한다.

계면활성제

일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 비이온성 또는 이온성 계면활성제를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 비이온성 계면활성제는 중쇄 지방산 또는 장쇄 지방산의 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜 에스테르 중 하나 이상, 예를 들어 GELUCIRE® - 예를 들어, GELUCIRE® 39/01(포화 C12-C18 지방산의 글리세롤 에스테르); GELUCIRE® 43/01(경질 지방 NF/JPE); GELUCIRE® 44/14(라우로일 마크로골-32 글리세라이드 EP, 라우로일 폴리옥실-32 글리세라이드 NF, 라우로일 폴리옥실글리세라이드(USA FDA IIG)); 및 GELUCIRE® 50/13(스테아로일 마크로골-32 글리세라이드 EP, 스테아로일 폴리옥실-32 글리세라이드 NF, 스테아로일 폴리옥실글리세라이드(USA FDA IIG))을 포함함 - 로서 구매가능한 라우로일 마크로골-32 글리세라이드 또는 라우로일 폴리옥실-32 글리세라이드로부터 선택된다.

일부 실시 형태에서, 비이온성 계면활성제는 모노- 및 다이- 프로필렌 및 에틸렌 글리콜의 조합 및 모노-, 다이-, 및 트라이글리세라이드 조합을 포함한다. 예를 들어, 일부 실시 형태에서, 폴리에틸렌 글리콜 글리세라이드(Gelucire®, 프랑스 생프리스트 소재의

)는 본 명세서에서 계면활성제로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜의 중쇄 지방산 에스테르인 GELUCIRE® 44/14(PEG-32 글리세릴 라우레이트 EP)는 모노-, 다이- 및 트라이글리세라이드 및 폴리에틸렌 글리콜의 모노- 및 다이에스테르로 구성된 폴리에틸렌 글리콜 글리세라이드이다.

일부 실시 형태에서, 비이온성 계면활성제는, 예를 들어 그리고 제한 없이, 올레산, 리놀레산, 팔미트산, 및 스테아르산 중 하나 이상을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 비이온성 계면활성제는 폴리에틸렌 소르비톨 에스테르를 포함하는데, 이에는 폴리소르베이트 80이 포함되며, 이는 상표 TWEEN 80®(미국 미주리주 세인트루이스 소재의 Sigma Aldrich)으로 구매가능하다. 폴리소르베이트 80은 대략 60% 내지 70%의 올레산을 포함하며, 나머지는 주로 리놀레산, 팔미트산, 및 스테아르산으로 구성된다.

일부 실시 형태에서, 비이온성 계면활성제는 PEG-6 팔미토스테아레이트 및 에틸렌 글리콜 팔미토스테아레이트를 포함하며, 이는 TEFOSE® 63(프랑스 생프리스트 소재의

)으로 구매가능하고, 이는, 예를 들어 CAPMUL® MCM과 함께, 예를 들어 8:2 또는 9:1의 MCM 대 TEFOSE® 63의 비로 사용될 수 있다. 다른 예시적인 가용화제/비이온성 계면활성제 조합은, 제한 없이, Miglyol® 812:GELUCIRE 50/13 또는 Miglyol® 812:TEFOSE® 63을 포함한다.

비이온성 또는 이온성 계면활성제는 약 0.01% 초과의 농도로, 예를 들어 약 0.01% 내지 10.0%, 약 0.1% 내지 10.0%, 또는 약 1% 내지 10.0%의 농도로 사용될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 약 10.0 중량%의 계면활성제를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 약 0.1 중량% 내지 약 5.0 중량%, 예를 들어 약 1.0 중량%의 계면활성제를 포함한다.

다른 부형제

일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 착색제, 향미제, 보존제, 및 맛차폐제와 같은 그러나 이로 한정되지 않는 하나 이상의 다른 부형제를 추가로 포함한다. 부형제의 선택은 특정 투여 방식, 용해도 및 안정성에 미치는 부형제의 영향, 및 투여형의 성질과 같은 인자들에 크게 좌우될 것이다. 예를 들어, 착색제는 약 0.1 중량% 내지 약 2 중량%를 구성할 수 있다. 보존제는 메틸 파라벤과 프로필 파라벤을, 예를 들어 약 10:1의 비로, 그리고 약 0.005 중량% 및 0.05 중량%의 비율로 포함할 수 있다.

일반적으로, 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물에 사용되는 가용화제, 계면활성제, 및 부형제는 비독성이고, 약제학적으로 허용되고, 서로 상용성이고, 약제학적 조성물 및 서로에 대한 다양한 성분들의 안정성을 유지한다. 추가로, 약제학적 조성물을 포함하는 다양한 성분들의 배합이 유지될 것이며, 이는 대상체에게 투여될 때 원하는 치료적 효과를 가져올 것이다.

제형

일부 실시 형태에서, 가용화제들(예를 들어, 둘 이상의 오일)의 조합 또는 하나 이상의 가용화제 및 하나 이상의 계면활성제의 조합이 에스트라다이올 및 프로게스테론 조성물을 형성하기 위해 사용된다. 이들 가용화제 또는 가용화제 및 계면활성제의 다양한 비가 사용될 수 있다. 예를 들어, CAPMUL® MCM과 비이온성 계면활성제, 예를 들어 GELUCIRE® 44/14(라우로일 마크로골-32 글리세라이드 EP; 라우로일 폴리옥실-32 글리세라이드 NF; 라우로일 폴리옥실글리세라이드(USA FDA IIG))는 약 99:1 내지 약 2:1의 비로 사용될 수 있으며, 이에는, 예를 들어 그리고 제한 없이, 60:40, 65:35, 70:30, 75:25, 80:10, 80:15, 85:20, 90:10, 및 98:1이 포함된다. 다른 예로서, CAPMUL® MCM과 비이온성 계면활성제, 예를 들어 TEFOSE® 63은 약 8:2 또는 9:1의 비로 사용될 수 있다. 다른 예시적인 가용화제/계면활성제 조합은, 제한 없이, Miglyol® 812:GELUCIRE® 50/13 또는 Miglyol® 812:TEFOSE® 63이 포함된다. 오일(예를 들어, 모노글리세라이드 및 다이글리세라이드의 중쇄 지방산 에스테르) 대 비이온성 계면활성제의 비는 상당히 더 높을 수 있다. 예를 들어, CAPMUL® MCM과 GELUCIRE®는 최대 약 65:1, 예를 들어 8:1, 22:1, 49:1, 65:1 및 66:1의 비로 사용될 수 있다. 따라서, 유용한 비는 8:1 이상, 예를 들어 60 내지 70:1일 수 있다.

일부 실시 형태에서, 에스트라다이올 또는 프로게스테론은 실온에서 가용화제 중에 가용성이기는 하지만, 소정의 가용화제를 가온하는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 제형이 계면활성제로서 중쇄 지방산 모노- 및 다이글리세라이드(예를 들어, CAPMUL® MCM) 및 폴리에틸렌 글리콜 글리세라이드(예를 들어, GELUCIRE®)를 포함하는 경우, 오일 또는 계면활성제는, 오일과 계면활성제의 혼합을 촉진시키기 위해, 예를 들어, 계면활성제의 경우에는 약 65℃로 그리고 오일의 경우에는 더 낮은 온도로 가온될 수 있다. 에스트라다이올은 이 온도에서 첨가되거나, 또는 혼합물이, 예를 들어 약 40℃ 또는 약 30℃로 냉각됨에 따라 더 낮은 온도에서 첨가되거나, 또는 심지어는 혼합물이 실온으로 냉각된 후에도 첨가될 수 있다. 프로게스테론 또한, 혼합물이, 예를 들어 약 40℃ 미만으로 또는 약 30℃ 미만으로 냉각됨에 따라 첨가되거나, 또는 혼합물이 실온으로 냉각된 후에도 첨가될 수 있다.

비제한적인 예로서, 본 발명의 조성물은 가용화된 에스트라다이올; 프로게스테론 - 프로게스테론의 적어도 30%(예를 들어, 적어도 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 또는 그 이상)는 가용화됨(나머지는 본 명세서의 어딘가 다른 곳에서 논의된 바와 같이 미분화됨); 및 계면활성제와 함께 하거나 함께 하지 않는 가용화제 - 이는 중쇄 지방산 모노-, 다이-, 또는 트라이글리세라이드를 포함하는 오일임 - 를 포함한다. 소정의 실시 형태에서, 프로게스테론에 대한 명세는 80% 초과의 가용화, 20% 미만의 미분화 또는 85% 초과의 가용화, 15% 미만의 미분화로 설정된다. 가용화제로서 CAPMUL® MCM NF(글리세릴 카프릴레이트/카프레이트)를 그리고 계면활성제로서 GELUCIRE® 44/14(라우로일 폴리옥시글리세라이드)를 사용하고, 프로게스테론의 적어도 약 85%가 가용화될 수 있는 그러한 예시적인 실시 형태의 구체적인 예에는, 예를 들어 하기의 5개의 제형 A 내지 E가 포함된다:

[표 1]

[표 2]

[표 3]

[표 4]

[표 5]

일반적으로 표현하면, 상기 제형은 30 내지 35 중량%의 프로게스테론, 0.1 내지 0.4 중량%의 에스트라다이올(또는 에스트라다이올 반수화물), 55 내지 75 중량%의 오일 - 이는 주로 중쇄 지방산 모노-, 다이-, 또는 트라이글리세라이드, 예컨대 CAPMUL® MCM임 -, 및 0.5 내지 10 중량%의 비이온성 계면활성제, 예컨대 GELUCIRE® 44/14를 포함한다. 상기 제형은 부형제, 예를 들어 젤라틴, 예컨대 젤라틴 200 블룸(Gelatin 200 Bloom), 글리세린, 착색제, 예컨대 오파틴트(Opatint) 레드 및 화이트, 및, 선택적으로, MIGLYOL® 812를 포함하도록 변형될 수 있다.

에스트라다이올 가용화는 고 함량 균일성 및 향상된 안정성을 보장하도록 돕는다. 완전 가용화된 프로게스테론 제형 또는 프로게스테론의 적어도 약 50%, 예를 들어 적어도 약 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 그 이상이 가용화된, 부분 가용화된 프로게스테론 제형은 개선된 PK-관련 특성을 제공하는 것으로 보인다.

에스트라다이올 및 프로게스테론 조성물의 약동학적 파라미터

본 발명의 약제학적 조성물은 조성물이 투여되는 대상체(예를 들어, 여성 대상체)에서 바람직한 약동학적 파라미터를 제공하도록 제형화될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물은 대상체에서 프로게스테론에 대한 바람직한 약동학적 파라미터를 생성한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물은 대상체에서 에스트라다이올에 대한 바람직한 약동학적 파라미터를 생성한다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물은 대상체에서 프로게스테론 또는 에스트라다이올의 하나 이상의 대사물, 예를 들어 에스트론 또는 총 에스트론에 대한 바람직한 약동학적 파라미터를 생성한다.

대상체에 대한 프로게스테론 및 에스트라다이올을 포함하는 조성물의 투여 후에, 프로게스테론 또는 에스트라다이올의 농도 및 대사가 대상체로부터의 샘플(예를 들어, 혈액, 혈청, 또는 혈장 샘플)에서 측정될 수 있다. 프로게스테론은 프레그난다이올 및 프레그나놀론으로 대사되며, 이어서 이는 글루쿠로나이드 및 설페이트 대사물에 접합되며, 이들은 배설되거나 또는 추가로 재순환된다. 에스트라다이올은 에스트론으로 가역적으로 전환되고, 에스트라다이올 및 에스트론 둘 모두는 대사물 에스트라이올로 전환될 수 있다. 폐경기후 여성에서, 순환 에스트로겐의 상당한 비율은 설페이트 접합체, 특히 에스트론 설페이트로서 존재한다. 따라서, 에스트론은 (에스트론 설페이트와 같은 접합체를 제외한) "에스트론" 양 및 (유리된 또는 비접합된 에스트론, 및 접합된 에스트론, 예컨대 에스트론 설페이트를 포함한) "총 에스트론" 양에 관하여 측정될 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 대상체에 대한 또는 대상체들의 집단에 대한 조성물의 투여 후에 프로게스테론, 에스트라다이올, 또는 이들의 대사물의 하나 이상의 약동학적 파라미터에 대해 특성화될 수 있다. 이들 약동학적 파라미터는 AUC, C_max, 및 T_max를 포함한다. AUC는 횡좌표(X-축)를 따라 시간에 대해 종좌표(Y-축)를 따라 약물의 혈액, 혈청, 또는 혈장 농도를 도표로 나타낸 곡선 아래 면적(AUC)의 계산이다. AUC는 제약 기술분야에서 잘 이해되어 있는 자주 사용되는 툴이며 광범위하게 기재되어 왔다. C_max는 대상체의 혈액, 혈청, 또는 혈장에서의 최대 약물 농도에 대한 약어로서 당업계에 잘 이해되어 있다. T_max는 대상체의 혈액, 혈청, 또는 혈장에서의 최대 약물 농도에 이르기까지의 시간에 대한 약어로서 당업계에 잘 이해되어 있다.

일부 실시 형태에서, 하나 이상의 약동학적 파라미터, 예를 들어 AUC, C_max, 또는 T_max가 에스트라다이올에 대해 측정된다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 약동학적 파라미터, 예를 들어 AUC, C_max, 또는 T_max가 프로게스테론에 대해 측정된다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 약동학적 파라미터, 예를 들어 AUC, C_max, 또는 T_max가 에스트론에 대해 측정된다. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 약동학적 파라미터, 예를 들어 AUC, C_max, 또는 T_max가 총 에스트론에 대해 측정된다.

다양한 방법들 중 임의의 방법이 샘플에서 프로게스테론, 에스트라다이올, 에스트론, 또는 총 에스트론의 수준을 측정하는 데 사용될 수 있으며, 이러한 방법에는 면역검정, 질량 분석(MS), 자외선 형광 검출을 갖는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 질량 분석(LC-MS)과 연결된 액체 크로마토그래피, 탠덤 질량 분석(MS/MS), 및 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분석(LC-MS/MS)이 포함된다. 일부 실시 형태에서, 프로게스테론, 에스트라다이올, 에스트론, 또는 총 에스트론의 수준은 검증된 LC-MS/MS 방법을 사용하여 측정된다. 호르몬 수준을 측정하는 방법은 문헌에 잘 기재되어 있다.

프로게스테론, 에스트라다이올, 에스트론, 또는 총 에스트론의 수준은 임의의 생물학적 샘플, 예를 들어 조직 또는 유체, 예컨대 혈액, 혈청, 혈장, 또는 소변에서 측정될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 샘플은 혈액 또는 혈장이다. 일부 실시 형태에서, 프로게스테론, 에스트라다이올, 에스트론, 또는 총 에스트론의 수준은 투여 후 약 0.0, 0.10, 0.20, 0.05, 0.30, 0.35, 0.40, 0.45, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30, 33, 36, 39, 42, 45, 또는 48시간에, 또는 호르몬 각각의 수준을 결정하는 데 일반적이거나 유용한 임의의 다른 적절한 기간에 측정된다. 일부 실시 형태에서, 프로게스테론, 에스트라다이올, 에스트론, 또는 총 에스트론의 수준은 단회 용량 또는 초회 용량의 투여 후 약 18시간, 약 24시간, 약 18 내지 36시간, 약 20 내지 30시간, 약 22 내지 26시간, 약 24 내지 36시간, 약 36시간, 약 36 내지 48시간, 약 40 내지 48시간, 또는 약 48시간에 측정된다. 일반적으로, 프로게스테론, 에스트라다이올, 에스트론, 또는 총 에스트론의 수준을 결정하기 위한 검정은 투여 후 매 5, 10, 15, 20, 30, 60, 120, 360, 480, 720, 또는 1440분마다 1회 이상 측정되거나, 또는 이들의 조합으로 측정된다(예를 들어, 최초의 측정이 처음 1시간 동안은 매 15분마다 실시된 후, 이후에 매 120분마다 실시됨). 실시 형태에서, 그러한 측정의 시기는 C_max, T_max, 또는 AUC를 정확하게 측정하도록 설계된다. 시기는 주어진 상황에 기초하여 조정될 수 있다(즉, 하나의 제형이 더 신속한 C_max를 야기할 수 있으며, 이 경우에 이들 초기 횟수는, C_max, T_max, 및 AUC의 정확한 측정을 보장하기 위하여, 함께 더 조밀하게 모이거나, 시간 제로에 더 가깝거나, 또는 둘 모두가 이루어질 것이다). 일부 실시 형태에서, 프로게스테론, 에스트라다이올, 에스트론, 또는 총 에스트론에 대한 C_max, T_max, 또는 AUC 값은 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물의 단회 용량의 투여 후에 측정된다.

일부 실시 형태에서, C_max, T_max, 또는 AUC에 대한 값은 환자 집단에서 모든 대상체로부터 취해진 다수의 값을 나타내며, 이에 따라 전체 집단에 걸쳐 평균을 낸 평균 값(예를 들어, 산술 또는 기하 평균)이다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 에스트라다이올, 프로게스테론, 및 중쇄 가용화제를 포함하는 약제학적 조성물의 대상체에 대한, 또는 대상체들의 집단에 대한 경구 투여는, 하기에 기재된 바와 같이 에스트라다이올, 프로게스테론, 에스트론, 또는 총 에스트론에 대한 하나 이상의 AUC, C_max, 또는 T_max 파라미터, 또는 각각 하나 이상의 평균 AUC, 평균 C_max, 또는 평균 T_max 파라미터를 생성한다.

AUC, C _max , 및 T _max 파라미터(A)

일부 실시 형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 에스트라다이올을 약 0.25 mg의 투여량으로 그리고 프로게스테론을 약 50 mg의 투여량으로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 상기 표 1에서의 제형 A의 제형을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 약 0.25 mg의 에스트라다이올 및 약 50 mg의 프로게스테론을 포함하는 조성물의 대상체에 대한 투여는 대상체로부터의 혈장 샘플에서 하기로부터 선택되는 하나 또는 둘 모두의 파라미터를 생성한다:

(i) 에스트라다이올에 대한 AUC_(0-t) 140.3733 pg·hr/ml 내지 219.3333 pg·hr/ml; 또는

(ii) 에스트라다이올에 대한 C_max 6.4790 pg/ml 내지 10.1235 pg/ml.

일부 실시 형태에서, 대상체에 대한 조성물의 투여는 에스트라다이올에 대한 AUC_(0-t) 140.3733 pg·hr/ml 내지 219.3333 pg·hr/ml, 및 에스트라다이올에 대한 C_max 6.4790 pg/ml 내지 10.1235 pg/ml 둘 모두를 생성한다.

일부 실시 형태에서, 대상체에 대한 조성물의 투여는 대상체로부터의 혈장 샘플에서 하기로부터 선택되는 하나 또는 둘 모두의 파라미터를 추가로 생성한다:

(i) 프로게스테론에 대한 AUC_(0-t) 24.0174 ng·hr/ml 내지 37.5272 ng·hr/ml; 또는

(ii) 프로게스테론에 대한 C_max 17.8444 ng/ml 내지 27.8819 ng/ml.

일부 실시 형태에서, 대상체에 대한 조성물의 투여는 프로게스테론에 대한 AUC_(0-t) 24.0174 ng·hr/ml 내지 37.5272 ng·hr/ml, 및 프로게스테론에 대한 C_max 17.8444 ng/ml 내지 27.8819 ng/ml 둘 모두를 생성한다.

일부 실시 형태에서, 대상체에 대한 조성물의 투여는 대상체로부터의 혈장 샘플에서 하기를 생성한다:

(i) 에스트라다이올에 대한 AUC_(0-t) 140.3733 pg·hr/ml 내지 219.3333 pg·hr/ml;

(ii) 에스트라다이올에 대한 C_max 6.4790 pg/ml 내지 10.1235 pg/ml;

(iii) 프로게스테론에 대한 AUC_(0-t) 24.0174 ng·hr/ml 내지 37.5272 ng·hr/ml; 또는

(iv) 프로게스테론에 대한 C_max 17.8444 ng/ml 내지 27.8819 ng/ml.

일부 실시 형태에서, 대상체에 대한 조성물의 투여는 대상체로부터의 혈장 샘플에서 에스트라다이올에 대한 T_max 7.2 hr 내지 11.3 hr을 추가로 생성한다. 일부 실시 형태에서, 대상체에 대한 조성물의 투여는 대상체로부터의 혈장 샘플에서 프로게스테론에 대한 T_max 2.4 hr 내지 3.8 hr을 추가로 생성한다.

일부 실시 형태에서, 대상체에 대한 약제학적 조성물의 투여는 대상체로부터의 혈장 샘플에서 하기로부터 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 파라미터를 생성한다:

(ii) 에스트라다이올에 대한 C_max 6.4790 pg/ml 내지 10.1235 pg/ml;

(iv) 프로게스테론에 대한 C_max 17.8444 ng/ml 내지 27.8819 ng/ml.

일부 실시 형태에서, 대상체에 대한 약제학적 조성물의 투여는 파라미터 (i) 및 (ii) 둘 모두를 생성한다. 일부 실시 형태에서, 대상체에 대한 조성물의 투여는 파라미터 (i) 및 (iii) 둘 모두를 생성한다. 일부 실시 형태에서, 대상체에 대한 조성물의 투여는 파라미터 (i) 및 (iv) 둘 모두를 생성한다. 일부 실시 형태에서, 대상체에 대한 조성물의 투여는 파라미터 (ii) 및 (iii) 둘 모두를 생성한다. 일부 실시 형태에서, 대상체에 대한 조성물의 투여는 파라미터 (ii) 및 (iv) 둘 모두를 생성한다. 일부 실시 형태에서, 대상체에 대한 조성물의 투여는 파라미터 (iii) 및 (iv) 둘 모두를 생성한다. 일부 실시 형태에서, 대상체에 대한 조성물의 투여는 파라미터 (i), (ii), 및 (iii) 모두를 생성한다. 일부 실시 형태에서, 대상체에 대한 조성물의 투여는 파라미터 (i), (iii), 및 (iv) 모두를 생성한다. 일부 실시 형태에서, 대상체에 대한 조성물의 투여는 파라미터 (ii), (iii), 및 (iv) 모두를 생성한다. 일부 실시 형태에서, 대상체에 대한 조성물의 투여는 파라미터 (i), (ii), (iii), 및 (iv) 모두를 생성한다.

일부 실시 형태에서, 대상체에 대한 약제학적 조성물의 투여는 대상체로부터의 혈장 샘플에서 하기로부터 선택되는 하나 이상의 파라미터를 추가로 생성한다:

(i) 에스트론에 대한 AUC_(0-t) 909.6091 pg·hr/ml 내지 1421.2642 pg·hr/ml;

(ii) 에스트론에 대한 C_max 42.6549 pg/ml 내지 66.6483 pg/ml; 또는

(iii) 에스트론에 대한 T_max 4.4 hr 내지 6.9 hr.

(i) 총 에스트론에 대한 AUC_(0-t) 20.1752 ng·hr/ml 내지 31.5238 ng·hr/ml;

(ii) 총 에스트론에 대한 C_max 3.5429 ng/ml 내지 5.5358 ng/ml; 또는

(iii) 총 에스트론에 대한 T_max 2 hr 내지 3.1 hr.

일부 실시 형태에서, 약 0.25 mg의 에스트라다이올 및 약 50 mg의 프로게스테론을 포함하는 약제학적 조성물이 이를 필요로 하는 대상체들의 집단에 투여되고, 조성물이 투여된 대상체로부터의 샘플(예를 들어, 혈액 또는 혈장 샘플)에 대해 평균 파라미터가 결정된다. 따라서, 일부 실시 형태에서, 대상체의 집단에 대한 조성물의 투여는 대상체들로부터의 혈장 샘플에서 에스트라다이올에 대한 평균 AUC_(0-t) 140.3733 pg·hr/ml 내지 219.3333 pg·hr/ml, 에스트라다이올에 대한 평균 C_max 6.4790 pg/ml 내지 10.1235 pg/ml, 및 에스트라다이올에 대한 평균 T_max 7.2 hr 내지 11.3 hr 중 하나 이상을 생성한다. 일부 실시 형태에서, 대상체의 집단에 대한 조성물의 투여는 대상체들로부터의 혈장 샘플에서 프로게스테론에 대한 평균 AUC_(0-t) 24.0174 ng·hr/ml 내지 37.5272 ng·hr/ml, 프로게스테론에 대한 평균 C_max 17.8444 ng/ml 내지 27.8819 ng/ml, 및 프로게스테론에 대한 평균 T_max 2.4 hr 내지 3.8 hr 중 하나 이상을 생성한다. 일부 실시 형태에서, 대상체의 집단에 대한 조성물의 투여는 대상체들로부터의 혈장 샘플에서 에스트론에 대한 평균 AUC_(0-t) 909.6091 pg·hr/ml 내지 1421.2642 pg·hr/ml, 에스트론에 대한 평균 C_max 42.6549 pg/ml 내지 66.6483 pg/ml, 및 에스트론에 대한 평균 T_max 4.4 hr 내지 6.9 hr 중 하나 이상을 생성한다. 일부 실시 형태에서, 대상체의 집단에 대한 조성물의 투여는 대상체들로부터의 혈장 샘플에서 총 에스트론에 대한 평균 AUC_(0-t) 20.1752 ng·hr/ml 내지 31.5238 ng·hr/ml, 총 에스트론에 대한 평균 C_max 3.5429 ng/ml 내지 5.5358 ng/ml, 및 총 에스트론에 대한 평균 T_max 2 hr 내지 3.1 hr 중 하나 이상을 생성한다.

일부 실시 형태에서, 에스트라다이올 및 프로게스테론을 포함하는 약제학적 조성물로 대상체를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시 형태에서, 본 방법은 본 명세서에 기재된 바와 같은 약 0.25 mg의 에스트라다이올 및 약 50 mg의 프로게스테론을 포함하는 약제학적 조성물(예를 들어, 상기 표 1에서의 제형 A의 제형을 갖는 약제학적 조성물)을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 약제학적 조성물의 투여는 대상체로부터의 혈장 샘플에서 하기로부터 선택되는 하나 이상의 파라미터를 생성한다: 에스트라다이올에 대한 AUC_(0-t) 140.3733 pg·hr/ml 내지 219.3333 pg·hr/ml; 에스트라다이올에 대한 C_max 6.4790 pg/ml 내지 10.1235 pg/ml; 에스트라다이올에 대한 T_max 7.2 hr 내지 11.3 hr; 프로게스테론에 대한 AUC_(0-t) 24.0174 ng·hr/ml 내지 37.5272 ng·hr/ml; 프로게스테론에 대한 C_max 17.8444 ng/ml 내지 27.8819 ng/ml; 프로게스테론에 대한 T_max 2.4 hr 내지 3.8 hr; 에스트론에 대한 AUC_(0-t) 909.6091 pg·hr/ml 내지 1421.2642 pg·hr/ml; 에스트론에 대한 C_max 42.6549 pg/ml 내지 66.6483 pg/ml; 에스트론에 대한 T_max 4.4 hr 내지 6.9 hr; 총 에스트론에 대한 AUC_(0-t) 20.1752 ng·hr/ml 내지 31.5238 ng·hr/ml; 총 에스트론에 대한 C_max 3.5429 ng/ml 내지 5.5358 ng/ml; 및 총 에스트론에 대한 T_max 2 hr 내지 3.1 hr임.

일부 실시 형태에서, 본 방법은 약제학적 조성물(예를 들어, 상기 표 1에서의 제형 A의 제형을 갖는 약제학적 조성물)의 단회 용량의 투여 후 대상체로부터 샘플(예를 들어, 혈액 또는 혈장 샘플)을 얻는 단계, 및 에스트라다이올에 대한 AUC_(0-t), 에스트라다이올에 대한 C_max, 프로게스테론에 대한 AUC_(0-t), 프로게스테론에 대한 C_max, 에스트론에 대한 AUC_(0-t), 에스트론에 대한 C_max, 총 에스트론에 대한 AUC_(0-t), 및 총 에스트론에 대한 C_max로부터 선택되는 하나 이상의 약동학적 파라미터를 측정하는 단계를 추가로 포함하며; 여기서, 하기 값들 중 하나 이상의 존재는 치료적 유효 용량임을 나타낸다: 에스트라다이올에 대한 AUC_(0-t) 140.3733 pg·hr/ml 내지 219.3333 pg·hr/ml; 에스트라다이올에 대한 C_max 6.4790 pg/ml 내지 10.1235 pg/ml; 프로게스테론에 대한 AUC_(0-t)24.0174 ng·hr/ml 내지 37.5272 ng·hr/ml; 프로게스테론에 대한 C_max17.8444 ng/ml 내지 27.8819 ng/ml; 에스트론에 대한 AUC_(0-t) 909.6091 pg·hr/ml 내지 1421.2642 pg·hr/ml; 에스트론에 대한 C_max 42.6549 pg/ml 내지 66.6483 pg/ml; 총 에스트론에 대한 AUC_(0-t) 20.1752 ng·hr/ml 내지 31.5238 ng·hr/ml; 또는 총 에스트론에 대한 C_max 3.5429 ng/ml 내지 5.5358 ng/ml. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 약동학적 파라미터는 단회 용량의 투여 후 약 18시간, 약 24시간, 약 18 내지 36시간, 약 20 내지 30시간, 약 22 내지 26시간, 약 24 내지 36시간, 약 36시간, 약 36 내지 48시간, 약 40 내지 48시간, 또는 약 48시간에 측정된다.

AUC, C _max , 및 T _max 파라미터(B)

일부 실시 형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 에스트라다이올을 약 0.50 mg의 투여량으로 그리고 프로게스테론을 약 50 mg의 투여량으로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 상기 표 2에서의 제형 B의 제형을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 약 0.50 mg의 에스트라다이올 및 약 50 mg의 프로게스테론을 포함하는 조성물의 대상체에 대한 투여는 대상체로부터의 혈장 샘플에서 하기로부터 선택되는 하나 또는 둘 모두의 파라미터를 생성한다:

(i) 에스트라다이올에 대한 AUC_(0-t) 280.7467 pg·hr/ml 내지 438.6667 pg·hr/ml; 또는

(ii) 에스트라다이올에 대한 C_max 12.9580 pg/ml 내지 20.2469 pg/ml.

일부 실시 형태에서, 대상체에 대한 조성물의 투여는 에스트라다이올에 대한 AUC_(0-t) 280.7467 pg·hr/ml 내지 438.6667 pg·hr/ml, 및 에스트라다이올에 대한 C_max 12.9580 pg/ml 내지 20.2469 pg/ml 둘 모두를 생성한다.

(ii) 프로게스테론에 대한 C_max 17.8444 ng/ml 내지 27.8819 ng/ml.

일부 실시 형태에서, 대상체에 대한 조성물의 투여는 프로게스테론에 대한 (AUC)_(0-t) 24.0174 ng·hr/ml 내지 37.5272 ng·hr/ml, 및 프로게스테론에 대한 C_max 17.8444 ng/ml 내지 27.8819 ng/ml 둘 모두를 생성한다.

(ii) 에스트라다이올에 대한 C_max 12.9580 pg/ml 내지 20.2469 pg/ml;

(iv) 프로게스테론에 대한 C_max 17.8444 ng/ml 내지 27.8819 ng/ml.

(ii) 에스트라다이올에 대한 C_max 12.9580 pg/ml 내지 20.2469 pg/ml;

(iv) 프로게스테론에 대한 C_max 17.8444 ng/ml 내지 27.8819 ng/ml.

(i) 에스트론에 대한 AUC_(0-t) 1819.2181 pg·hr/ml 내지 2842.5283 pg·hr/ml;

(ii) 에스트론에 대한 C_max 85.3098 pg/ml 내지 133.2966 pg/ml; 또는

(iii) 에스트론에 대한 T_max 4.4 hr 내지 6.9 hr.

(i) 총 에스트론에 대한 AUC_(0-t) 40.3505 ng·hr/ml 내지 63.0476 ng·hr/ml;

(ii) 총 에스트론에 대한 C_max 7.0858 ng/ml 내지 11.0715 ng/ml; 또는

(iii) 총 에스트론에 대한 T_max 2 hr 내지 3.1 hr.

일부 실시 형태에서, 약 0.50 mg의 에스트라다이올 및 약 50 mg의 프로게스테론을 포함하는 약제학적 조성물이 이를 필요로 하는 대상체들의 집단에 투여되고, 조성물이 투여된 대상체로부터의 샘플(예를 들어, 혈액 또는 혈장 샘플)에 대해 평균 파라미터가 결정된다. 따라서, 일부 실시 형태에서, 대상체의 집단에 대한 조성물의 투여는 대상체들로부터의 혈장 샘플에서 에스트라다이올에 대한 평균 AUC_(0-t) 280.7467 pg·hr/ml 내지 438.6667 pg·hr/ml, 에스트라다이올에 대한 평균 C_max 12.9580 pg/ml 내지 20.2469 pg/ml, 및 에스트라다이올에 대한 평균 T_max 7.2 hr 내지 11.3 hr 중 하나 이상을 생성한다. 일부 실시 형태에서, 대상체의 집단에 대한 조성물의 투여는 대상체들로부터의 혈장 샘플에서 프로게스테론에 대한 평균 AUC_(0-t) 24.0174 ng·hr/ml 내지 37.5272 ng·hr/ml, 프로게스테론에 대한 평균 C_max 17.8444 ng/ml 내지 27.8819 ng/ml, 및 프로게스테론에 대한 평균 T_max 2.4 hr 내지 3.8 hr 중 하나 이상을 생성한다. 일부 실시 형태에서, 대상체의 집단에 대한 조성물의 투여는 대상체들로부터의 혈장 샘플에서 에스트론에 대한 평균 AUC_(0-t) 1819.2181 pg·hr/ml 내지 2842.5283 pg·hr/ml, 에스트론에 대한 평균 C_max 85.3098 pg/ml 내지 133.2966 pg/ml, 및 에스트론에 대한 평균 T_max 4.4 hr 내지 6.9 hr 중 하나 이상을 생성한다. 일부 실시 형태에서, 대상체의 집단에 대한 조성물의 투여는 대상체들로부터의 혈장 샘플에서 총 에스트론에 대한 평균 AUC_(0-t) 40.3505 ng·hr/ml 내지 63.0476 ng·hr/ml, 총 에스트론에 대한 평균 C_max 7.0858 ng/ml 내지 11.0715 ng/ml, 및 총 에스트론에 대한 평균 T_max 2 hr 내지 3.1 hr 중 하나 이상을 생성한다.

일부 실시 형태에서, 에스트라다이올 및 프로게스테론을 포함하는 약제학적 조성물로 대상체를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시 형태에서, 본 방법은 본 명세서에 기재된 바와 같은 약 0.50 mg의 에스트라다이올 및 약 50 mg의 프로게스테론을 포함하는 약제학적 조성물(예를 들어, 상기 표 2에서의 제형 B의 제형을 갖는 약제학적 조성물)을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 약제학적 조성물의 투여는 대상체로부터의 혈장 샘플에서 하기로부터 선택되는 하나 이상의 파라미터를 생성한다: 에스트라다이올에 대한 AUC_(0-t) 280.7467 pg·hr/ml 내지 438.6667 pg·hr/ml; 에스트라다이올에 대한 C_max 12.9580 pg/ml 내지 20.2469 pg/ml; 에스트라다이올에 대한 T_max 7.2 hr 내지 11.3 hr; 프로게스테론에 대한 AUC_(0-t) 24.0174 ng·hr/ml 내지 37.5272 ng·hr/ml; 프로게스테론에 대한 C_max 17.8444 ng/ml 내지 27.8819 ng/ml; 프로게스테론에 대한 T_max 2.4 hr 내지 3.8 hr; 에스트론에 대한 AUC_(0-t) 1819.2181 pg·hr/ml 내지 2842.5283 pg·hr/ml; 에스트론에 대한 C_max 85.3098 pg/ml 내지 133.2966 pg/ml; 에스트론에 대한 T_max 4.4 hr 내지 6.9 hr; 총 에스트론에 대한 AUC_(0-t) 40.3505 ng·hr/ml 내지 63.0476 ng·hr/ml; 총 에스트론에 대한 C_max 7.0858 ng/ml 내지 11.0715 ng/ml; 및 총 에스트론에 대한 T_max 2 hr 내지 3.1 hr임.

일부 실시 형태에서, 본 방법은 약제학적 조성물(예를 들어, 상기 표 2에서의 제형 B의 제형을 갖는 약제학적 조성물)의 단회 용량의 투여 후 대상체로부터 샘플(예를 들어, 혈액 또는 혈장 샘플)을 얻는 단계, 및 에스트라다이올에 대한 AUC_(0-t), 에스트라다이올에 대한 C_max, 프로게스테론에 대한 AUC_(0-t), 프로게스테론에 대한 C_max, 에스트론에 대한 AUC_(0-t), 에스트론에 대한 C_max, 총 에스트론에 대한 AUC_(0-t), 및 총 에스트론에 대한 C_max로부터 선택되는 하나 이상의 약동학적 파라미터를 측정하는 단계를 추가로 포함하며; 여기서, 하기 값들 중 하나 이상의 존재는 치료적 유효 용량임을 나타낸다: 에스트라다이올에 대한 AUC_(0-t) 280.7467 pg·hr/ml 내지 438.6667 pg·hr/ml; 에스트라다이올에 대한 C_max 12.9580 pg/ml 내지 20.2469 pg/ml; 프로게스테론에 대한 AUC_(0-t)24.0174 ng·hr/ml 내지 37.5272 ng·hr/ml; 프로게스테론에 대한 C_max17.8444 ng/ml 내지 27.8819 ng/ml; 에스트론에 대한 AUC_(0-t) 1819.2181 pg·hr/ml 내지 2842.5283 pg·hr/ml; 에스트론에 대한 C_max 85.3098 pg/ml 내지 133.2966 pg/ml; 총 에스트론에 대한 AUC_(0-t) 40.3505 ng·hr/ml 내지 63.0476 ng·hr/ml; 및 총 에스트론에 대한 C_max 7.0858 ng/ml 내지 11.0715 ng/ml. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 약동학적 파라미터는 단회 용량의 투여 후 약 18시간, 약 24시간, 약 18 내지 36시간, 약 20 내지 30시간, 약 22 내지 26시간, 약 24 내지 36시간, 약 36시간, 약 36 내지 48시간, 약 40 내지 48시간, 또는 약 48시간에 측정된다.

AUC, C _max , 및 T _max 파라미터(C)

일부 실시 형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 에스트라다이올을 약 0.50 mg의 투여량으로 그리고 프로게스테론을 약 100 mg의 투여량으로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 상기 표 3에서의 제형 C의 제형을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 약 0.50 mg의 에스트라다이올 및 약 100 mg의 프로게스테론을 포함하는 조성물의 대상체에 대한 투여는 대상체로부터의 혈장 샘플에서 하기로부터 선택되는 하나 또는 둘 모두의 파라미터를 생성한다:

(ii) 에스트라다이올에 대한 C_max 12.9580 pg/ml 내지 20.2469 pg/ml.

(i) 프로게스테론에 대한 AUC_(0-t) 48.0348 ng·hr/ml 내지 75.0543 ng·hr/ml; 또는

(ii) 프로게스테론에 대한 C_max 35.6889 ng/ml 내지 55.7639 ng/ml.

일부 실시 형태에서, 대상체에 대한 조성물의 투여는 프로게스테론에 대한 AUC_(0-t) 48.0348 ng·hr/ml 내지 75.0543 ng·hr/ml, 및 프로게스테론에 대한 C_max 35.6889 ng/ml 내지 55.7639 ng/ml 둘 모두를 생성한다.

(ii) 에스트라다이올에 대한 C_max 12.9580 pg/ml 내지 20.2469 pg/ml;

(iii) 프로게스테론에 대한 AUC_(0-t) 48.0348 ng·hr/ml 내지 75.0543 ng·hr/ml; 또는

(iv) 프로게스테론에 대한 C_max 35.6889 ng/ml 내지 55.7639 ng/ml.

일부 실시 형태에서, 대상체에 대한 약제학적 조성물의 투여는 대상체로부터의 혈장 샘플에서 하기로부터 선택되는 하나 이상의 파라미터를 생성한다:

(ii) 에스트라다이올에 대한 C_max 12.9580 pg/ml 내지 20.2469 pg/ml;

(iv) 프로게스테론에 대한 C_max 35.6889 ng/ml 내지 55.7639 ng/ml.

일부 실시 형태에서, 대상체에 대한 약제학적 조성물의 투여는 대상체로부터의 혈장 샘플에서 하기로부터 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 파라미터를 추가로 생성한다:

(ii) 에스트론에 대한 C_max 85.3098 pg/ml 내지 133.2966 pg/ml; 또는

(iii) 에스트론에 대한 T_max 4.4 hr 내지 6.9 hr.

(ii) 총 에스트론에 대한 C_max 7.0858 ng/ml 내지 11.0715 ng/ml; 또는

(iii) 총 에스트론에 대한 T_max 2 hr 내지 3.1 hr.

일부 실시 형태에서, 약 0.50 mg의 에스트라다이올 및 약 100 mg의 프로게스테론을 포함하는 약제학적 조성물이 이를 필요로 하는 대상체들의 집단에 투여되고, 조성물이 투여된 대상체로부터의 샘플(예를 들어, 혈액 및 혈장 샘플)에 대해 평균 파라미터가 결정된다. 따라서, 일부 실시 형태에서, 대상체의 집단에 대한 조성물의 투여는 대상체들로부터의 혈장 샘플에서 에스트라다이올에 대한 평균 AUC_(0-t) 280.7467 pg·hr/ml 내지 438.6667 pg·hr/ml, 에스트라다이올에 대한 평균 C_max 12.9580 pg/ml 내지 20.2469 pg/ml, 및 에스트라다이올에 대한 평균 T_max 7.2 hr 내지 11.3 hr 중 하나 이상을 생성한다. 일부 실시 형태에서, 대상체의 집단에 대한 조성물의 투여는 대상체들로부터의 혈장 샘플에서 프로게스테론에 대한 평균 AUC_(0-t) 48.0348 ng·hr/ml 내지 75.0543 ng·hr/ml, 프로게스테론에 대한 평균 C_max 35.6889 ng/ml 내지 55.7639 ng/ml, 및 프로게스테론에 대한 평균 T_max 2.4 hr 내지 3.8 hr 중 하나 이상을 생성한다. 일부 실시 형태에서, 대상체의 집단에 대한 조성물의 투여는 대상체들로부터의 혈장 샘플에서 에스트론에 대한 평균 AUC_(0-t) 1819.2181 pg·hr/ml 내지 2842.5283 pg·hr/ml, 에스트론에 대한 평균 C_max 85.3098 pg/ml 내지 133.2966 pg/ml, 및 에스트론에 대한 평균 T_max 4.4 hr 내지 6.9 hr 중 하나 이상을 생성한다. 일부 실시 형태에서, 대상체의 집단에 대한 조성물의 투여는 대상체들로부터의 혈장 샘플에서 총 에스트론에 대한 평균 AUC_(0-t) 40.3505 ng·hr/ml 내지 63.0476 ng·hr/ml, 총 에스트론에 대한 평균 C_max 7.0858 ng/ml 내지 11.0715 ng/ml, 및 총 에스트론에 대한 평균 T_max 2 hr 내지 3.1 hr 중 하나 이상을 생성한다.

일부 실시 형태에서, 에스트라다이올 및 프로게스테론을 포함하는 약제학적 조성물로 대상체를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시 형태에서, 본 방법은 본 명세서에 기재된 바와 같은 약 0.50 mg의 에스트라다이올 및 약 100 mg의 프로게스테론을 포함하는 약제학적 조성물(예를 들어, 상기 표 3에서의 제형 C의 제형을 갖는 약제학적 조성물)을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 약제학적 조성물의 투여는 대상체로부터의 혈장 샘플에서 하기로부터 선택되는 하나 이상의 파라미터를 생성한다: 에스트라다이올에 대한 AUC_(0-t) 280.7467 pg·hr/ml 내지 438.6667 pg·hr/ml; 에스트라다이올에 대한 C_max 12.9580 pg/ml 내지 20.2469 pg/ml; 에스트라다이올에 대한 T_max 7.2 hr 내지 11.3 hr; 프로게스테론에 대한 AUC_(0-t) 48.0348 ng·hr/ml 내지 75.0543 ng·hr/ml; 프로게스테론에 대한 C_max 35.6889 ng/ml 내지 55.7639 ng/ml; 프로게스테론에 대한 T_max 2.4 hr 내지 3.8 hr; 에스트론에 대한 AUC_(0-t) 1819.2181 pg·hr/ml 내지 2842.5283 pg·hr/ml; 에스트론에 대한 C_max 85.3098 pg/ml 내지 133.2966 pg/ml; 에스트론에 대한 T_max 4.4 hr 내지 6.9 hr; 총 에스트론에 대한 AUC_(0-t) 40.3505 ng·hr/ml 내지 63.0476 ng·hr/ml; 총 에스트론에 대한 C_max 7.0858 ng/ml 내지 11.0715 ng/ml; 및 총 에스트론에 대한 T_max 2 hr 내지 3.1 hr임.

일부 실시 형태에서, 본 방법은 약제학적 조성물(예를 들어, 상기 표 3에서의 제형 C의 제형을 갖는 약제학적 조성물)의 단회 용량의 투여 후 대상체로부터 샘플(예를 들어, 혈액 또는 혈장 샘플)을 얻는 단계, 및 에스트라다이올에 대한 AUC_(0-t), 에스트라다이올에 대한 C_max, 프로게스테론에 대한 AUC_(0-t), 프로게스테론에 대한 C_max, 에스트론에 대한 AUC_(0-t), 에스트론에 대한 C_max, 총 에스트론에 대한 AUC_(0-t), 및 총 에스트론에 대한 C_max로부터 선택되는 하나 이상의 약동학적 파라미터를 측정하는 단계를 추가로 포함하며; 여기서, 하기 값들 중 하나 이상의 존재는 치료적 유효 용량임을 나타낸다: 에스트라다이올에 대한 AUC_(0-t) 280.7467 pg·hr/ml 내지 438.6667 pg·hr/ml; 에스트라다이올에 대한 C_max 12.9580 pg/ml 내지 20.2469 pg/ml; 프로게스테론에 대한 AUC_(0-t)48.0348 ng·hr/ml 내지 75.0543 ng·hr/ml; 프로게스테론에 대한 C_max35.6889 ng/ml 내지 55.7639 ng/ml; 에스트론에 대한 AUC_(0-t) 1819.2181 pg·hr/ml 내지 2842.5283 pg·hr/ml; 에스트론에 대한 C_max 85.3098 pg/ml 내지 133.2966 pg/ml; 총 에스트론에 대한 AUC_(0-t) 40.3505 ng·hr/ml 내지 63.0476 ng·hr/ml; 및 총 에스트론에 대한 C_max 7.0858 ng/ml 내지 11.0715 ng/ml. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 약동학적 파라미터는 단회 용량의 투여 후 약 18시간, 약 24시간, 약 18 내지 36시간, 약 20 내지 30시간, 약 22 내지 26시간, 약 24 내지 36시간, 약 36시간, 약 36 내지 48시간, 약 40 내지 48시간, 또는 약 48시간에 측정된다.

AUC, C _max , 및 T _max 파라미터(D)

일부 실시 형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 에스트라다이올을 약 1 mg의 투여량으로 그리고 프로게스테론을 약 100 mg의 투여량으로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 상기 표 4에서의 제형 D의 제형을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 약 1 mg의 에스트라다이올 및 약 100 mg의 프로게스테론을 포함하는 조성물의 대상체에 대한 투여는 대상체로부터의 혈장 샘플에서 하기로부터 선택되는 하나 또는 둘 모두의 파라미터를 생성한다:

(i) 에스트라다이올에 대한 AUC_(0-t) 561.4933 pg·hr/ml 내지 877.3333 pg·hr/ml; 또는

(ii) 에스트라다이올에 대한 C_max 25.9161 pg/ml 내지 40.4939 pg/ml.

일부 실시 형태에서, 대상체에 대한 조성물의 투여는 에스트라다이올에 대한 AUC_(0-t) 561.4933 pg·hr/ml 내지 877.3333 pg·hr/ml, 및 에스트라다이올에 대한 C_max 25.9161 pg/ml 내지 40.4939 pg/ml 둘 모두를 생성한다.

(ii) 프로게스테론에 대한 C_max 35.6889 ng/ml 내지 55.7639 ng/ml.

(i) 에스트라다이올에 대한 AUC_(0-t) 561.4933 pg·hr/ml 내지 877.3333 pg·hr/ml;

(ii) 에스트라다이올에 대한 C_max 25.9161 pg/ml 내지 40.4939 pg/ml;

(iv) 프로게스테론에 대한 C_max 35.6889 ng/ml 내지 55.7639 ng/ml.

일부 실시 형태에서, 대상체에 대한 조성물의 투여는 대상체로부터의 혈장 샘플에서 하기로부터 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 파라미터를 생성한다:

(ii) 에스트라다이올에 대한 C_max 25.9161 pg/ml 내지 40.4939 pg/ml;

(iv) 프로게스테론에 대한 C_max 35.6889 ng/ml 내지 55.7639 ng/ml.

(i) 에스트론에 대한 AUC_(0-t) 3638.4363 pg·hr/ml 내지 5685.0567 pg·hr/ml;

(ii) 에스트론에 대한 C_max 170.6197 pg/ml 내지 266.5933 pg/ml; 또는

(iii) 에스트론에 대한 T_max 4.4 hr 내지 6.9 hr.

(i) 총 에스트론에 대한 AUC_(0-t) 80.7010 ng·hr/ml 내지 126.0953 ng·hr/ml;

(ii) 총 에스트론에 대한 C_max 14.1716 ng/ml 내지 22.1431 ng/ml; 또는

(iii) 총 에스트론에 대한 T_max 2 hr 내지 3.1 hr.

일부 실시 형태에서, 약 1 mg의 에스트라다이올 및 약 100 mg의 프로게스테론을 포함하는 약제학적 조성물이 이를 필요로 하는 대상체들의 집단에 투여되고, 조성물이 투여된 대상체로부터의 샘플(예를 들어, 혈액 또는 혈장 샘플)에 대해 평균 파라미터가 결정된다. 따라서, 일부 실시 형태에서, 대상체의 집단에 대한 조성물의 투여는 대상체들로부터의 혈장 샘플에서 에스트라다이올에 대한 평균 AUC_(0-t) 561.4933 pg·hr/ml 내지 877.3333 pg·hr/ml, 에스트라다이올에 대한 평균 C_max 25.9161 pg/ml 내지 40.4939 pg/ml, 및 에스트라다이올에 대한 평균 T_max 7.2 hr 내지 11.3 hr 중 하나 이상을 생성한다. 일부 실시 형태에서, 대상체의 집단에 대한 조성물의 투여는 대상체들로부터의 혈장 샘플에서 프로게스테론에 대한 평균 AUC_(0-t) 48.0348 ng·hr/ml 내지 75.0543 ng·hr/ml, 프로게스테론에 대한 평균 C_max 35.6889 ng/ml 내지 55.7639 ng/ml, 및 프로게스테론에 대한 평균 T_max 2.4 hr 내지 3.8 hr 중 하나 이상을 생성한다. 일부 실시 형태에서, 대상체의 집단에 대한 조성물의 투여는 대상체들로부터의 혈장 샘플에서 에스트론에 대한 평균 AUC_(0-t) 3638.4363 pg·hr/ml 내지 5685.0567 pg·hr/ml, 에스트론에 대한 평균 C_max 170.6197 pg/ml 내지 266.5933 pg/ml, 및 에스트론에 대한 평균 T_max 4.4 hr 내지 6.9 hr 중 하나 이상을 생성한다. 일부 실시 형태에서, 대상체의 집단에 대한 조성물의 투여는 대상체들로부터의 혈장 샘플에서 총 에스트론에 대한 평균 AUC_(0-t) 80.7010 ng·hr/ml 내지 126.0953 ng·hr/ml, 총 에스트론에 대한 평균 C_max 14.1716 ng/ml 내지 22.1431 ng/ml, 및 총 에스트론에 대한 평균 T_max 2 hr 내지 3.1 hr 중 하나 이상을 생성한다.

일부 실시 형태에서, 에스트라다이올 및 프로게스테론을 포함하는 약제학적 조성물로 대상체를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시 형태에서, 본 방법은 본 명세서에 기재된 바와 같은 약 1 mg의 에스트라다이올 및 약 100 mg의 프로게스테론을 포함하는 약제학적 조성물(예를 들어, 상기 표 4에서의 제형 D의 제형을 갖는 약제학적 조성물)을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 약제학적 조성물의 투여는 대상체로부터의 혈장 샘플에서 하기로부터 선택되는 하나 이상의 파라미터를 생성한다: 에스트라다이올에 대한 AUC_(0-t) 561.4933 pg·hr/ml 내지 877.3333 pg·hr/ml; 에스트라다이올에 대한 C_max 25.9161 pg/ml 내지 40.4939 pg/ml; 에스트라다이올에 대한 T_max 7.2 hr 내지 11.3 hr; 프로게스테론에 대한 AUC_(0-t) 48.0348 ng·hr/ml 내지 75.0543 ng·hr/ml; 프로게스테론에 대한 C_max 35.6889 ng/ml 내지 55.7639 ng/ml; 프로게스테론에 대한 T_max 2.4 hr 내지 3.8 hr; 에스트론에 대한 AUC_(0-t) 3638.4363 pg·hr/ml 내지 5685.0567 pg·hr/ml; 에스트론에 대한 C_max 170.6197 pg/ml 내지 266.5933 pg/ml; 에스트론에 대한 T_max 4.4 hr 내지 6.9 hr; 총 에스트론에 대한 AUC_(0-t) 80.7010 ng·hr/ml 내지 126.0953 ng·hr/ml; 총 에스트론에 대한 C_max 14.1716 ng/ml 내지 22.1431 ng/ml; 및 총 에스트론에 대한 T_max 2 hr 내지 3.1 hr임.

일부 실시 형태에서, 본 방법은 약제학적 조성물(예를 들어, 상기 표 4에서의 제형 D의 제형을 갖는 약제학적 조성물)의 단회 용량의 투여 후 대상체로부터 샘플(예를 들어, 혈액 또는 혈장 샘플)을 얻는 단계, 및 에스트라다이올에 대한 AUC_(0-t), 에스트라다이올에 대한 C_max, 프로게스테론에 대한 AUC_(0-t), 프로게스테론에 대한 C_max, 에스트론에 대한 AUC_(0-t), 에스트론에 대한 C_max, 총 에스트론에 대한 AUC_(0-t), 및 총 에스트론에 대한 C_max로부터 선택되는 하나 이상의 약동학적 파라미터를 측정하는 단계를 추가로 포함하며; 여기서, 하기 값들 중 하나 이상의 존재는 치료적 유효 용량임을 나타낸다: 에스트라다이올에 대한 AUC_(0-t) 561.4933 pg·hr/ml 내지 877.3333 pg·hr/ml; 에스트라다이올에 대한 C_max 25.9161 pg/ml 내지 40.4939 pg/ml; 프로게스테론에 대한 AUC_(0-t)48.0348 ng·hr/ml 내지 75.0543 ng·hr/ml; 프로게스테론에 대한 C_max35.6889 ng/ml 내지 55.7639 ng/ml; 에스트론에 대한 AUC_(0-t) 3638.4363 pg·hr/ml 내지 5685.0567 pg·hr/ml; 에스트론에 대한 C_max 170.6197 pg/ml 내지 266.5933 pg/ml; 총 에스트론에 대한 AUC_(0-t) 80.7010 ng·hr/ml 내지 126.0953 ng·hr/ml; 및 총 에스트론에 대한 C_max 14.1716 ng/ml 내지 22.1431 ng/ml. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 약동학적 파라미터는 단회 용량의 투여 후 약 18시간, 약 24시간, 약 18 내지 36시간, 약 20 내지 30시간, 약 22 내지 26시간, 약 24 내지 36시간, 약 36시간, 약 36 내지 48시간, 약 40 내지 48시간, 또는 약 48시간에 측정된다.

AUC, C _max , 및 T _max 파라미터(E)

일부 실시 형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 에스트라다이올을 약 2 mg의 투여량으로 그리고 프로게스테론을 약 200 mg의 투여량으로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 상기 표 5에서의 제형 E의 제형을 포함한다.

일부 실시 형태에서, 약 2 mg의 에스트라다이올 및 약 200 mg의 프로게스테론을 포함하는 약제학적 조성물의 대상체에 대한 투여는 대상체로부터의 혈장 샘플에서 하기로부터 선택되는 하나 또는 둘 모두의 파라미터를 생성한다:

(i) 에스트라다이올에 대한 AUC_(0-t) 1123 pg·h/ml 내지 1755 pg·h/ml; 또는

(ii) 에스트라다이올에 대한 C_max 52 pg/ml 내지 81 pg/ml.

일부 실시 형태에서, 대상체에 대한 조성물의 투여는 에스트라다이올에 대한 AUC_(0-t) 1123 pg·h/ml 내지 1755 pg·h/ml, 및 에스트라다이올에 대한 C_max 52 pg/ml 내지 81 pg/ml 둘 모두를 생성한다.

(i) 프로게스테론에 대한 AUC_(0-t) 96 ng·hr/ml 내지 150 ng·hr/ml; 또는

(ii) 프로게스테론에 대한 C_max 71 ng/ml 내지 112 ng/ml.

일부 실시 형태에서, 대상체에 대한 조성물의 투여는 프로게스테론에 대한 AUC_(0-t) 96 ng·hr/ml 내지 150 ng·hr/ml, 및 프로게스테론에 대한 C_max 71 ng/ml 내지 112 ng/ml 둘 모두를 생성한다.

(i) 에스트라다이올에 대한 AUC_(0-t) 1123 pg·h/ml 내지 1755 pg·h/ml;

(ii) 에스트라다이올에 대한 C_max 52 pg/ml 내지 81 pg/ml;

(iii) 프로게스테론에 대한 AUC_(0-t) 96 ng·hr/ml 내지 150 ng·hr/ml; 또는

(iv) 프로게스테론에 대한 C_max 71 ng/ml 내지 112 ng/ml.

(ii) 에스트라다이올에 대한 C_max 52 pg/ml 내지 81 pg/ml;

(iv) 프로게스테론에 대한 C_max 71 ng/ml 내지 112 ng/ml.

(i) 에스트론에 대한 AUC_(0-t) 7277 pg·hr/ml 내지 11370 pg·hr/ml;

(ii) 에스트론에 대한 C_max 341 pg/ml 내지 533 pg/ml; 또는

(iii) 에스트론에 대한 T_max 4.4 hr 내지 6.9 hr.

(i) 총 에스트론에 대한 AUC_(0-t) 161 ng·h/ml 내지 252 ng·h/ml;

(ii) 총 에스트론에 대한 C_max 28 ng/ml 내지 44 ng/ml; 또는

(iii) 총 에스트론에 대한 T_max 2 hr 내지 3.1 hr.

일부 실시 형태에서, 약 2 mg의 에스트라다이올 및 약 200 mg의 프로게스테론을 포함하는 약제학적 조성물이 이를 필요로 하는 대상체들의 집단에 투여되고, 조성물이 투여된 대상체로부터의 샘플(예를 들어, 혈액 또는 혈장 샘플)에 대해 평균 파라미터가 결정된다. 따라서, 일부 실시 형태에서, 대상체의 집단에 대한 조성물의 투여는 대상체들로부터의 혈장 샘플에서 에스트라다이올에 대한 평균 AUC_(0-t) 1123 pg·h/ml 내지 1755 pg·h/ml, 에스트라다이올에 대한 평균 C_max 52 pg/ml 내지 81 pg/ml, 및 에스트라다이올에 대한 평균 T_max 7.2 hr 내지 11.3 hr 중 하나 이상을 생성한다. 일부 실시 형태에서, 대상체의 집단에 대한 조성물의 투여는 대상체들로부터의 혈장 샘플에서 프로게스테론에 대한 평균 AUC_(0-t) 96 ng·hr/ml 내지 150 ng·hr/ml, 프로게스테론에 대한 평균 C_max 71 ng/ml 내지 112 ng/ml, 및 프로게스테론에 대한 평균 T_max 2.4 hr 내지 3.8 hr 중 하나 이상을 생성한다. 일부 실시 형태에서, 대상체의 집단에 대한 조성물의 투여는 대상체들로부터의 혈장 샘플에서 에스트론에 대한 평균 AUC_(0-t) 7277 pg·hr/ml 내지 11370 pg·hr/ml, 에스트론에 대한 평균 C_max 341 pg/ml 내지 533 pg/ml, 및 에스트론에 대한 평균 T_max 4.4 hr 내지 6.9 hr 중 하나 이상을 생성한다. 일부 실시 형태에서, 대상체의 집단에 대한 조성물의 투여는 대상체들로부터의 혈장 샘플에서 총 에스트론에 대한 평균 AUC_(0-t) 161 ng·h/ml 내지 252 ng·h/ml, 총 에스트론에 대한 평균 C_max 28 ng/ml 내지 44 ng/ml, 및 총 에스트론에 대한 평균 T_max 2 hr 내지 3.1 hr 중 하나 이상을 생성한다.

일부 실시 형태에서, 에스트라다이올 및 프로게스테론을 포함하는 약제학적 조성물로 대상체를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시 형태에서, 본 방법은 본 명세서에 기재된 바와 같은 약 2 mg의 에스트라다이올 및 약 200 mg의 프로게스테론을 포함하는 약제학적 조성물(예를 들어, 상기 표 5에서의 제형 E의 제형을 갖는 약제학적 조성물)을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 약제학적 조성물의 투여는 대상체로부터의 혈장 샘플에서 하기로부터 선택되는 하나 이상의 파라미터를 생성한다: 에스트라다이올에 대한 AUC_(0-t) 1123 pg·h/ml 내지 1755 pg·h/ml; 에스트라다이올에 대한 C_max 52 pg/ml 내지 81 pg/ml; 에스트라다이올에 대한 T_max 7.2 hr 내지 11.3 hr; 프로게스테론에 대한 AUC_(0-t) 96 ng·hr/ml 내지 150 ng·hr/ml; 프로게스테론에 대한 C_max 71 ng/ml 내지 112 ng/ml; 프로게스테론에 대한 T_max 2.4 hr 내지 3.8 hr; 에스트론에 대한 AUC_(0-t) 7277 pg·hr/ml 내지 11370 pg·hr/ml; 에스트론에 대한 C_max 341 pg/ml 내지 533 pg/ml; 에스트론에 대한 T_max 4.4 hr 내지 6.9 hr; 총 에스트론에 대한 AUC_(0-t) 161 ng·h/ml 내지 252 ng·h/ml; 총 에스트론에 대한 C_max 28 ng/ml 내지 44 ng/ml; 및 총 에스트론에 대한 T_max 2 hr 내지 3.1 hr임.

일부 실시 형태에서, 본 방법은 약제학적 조성물(예를 들어, 상기 표 5에서의 제형 E의 제형을 갖는 약제학적 조성물)의 단회 용량의 투여 후 대상체로부터 샘플(예를 들어, 혈액 또는 혈장 샘플)을 얻는 단계, 및 에스트라다이올에 대한 AUC_(0-t), 에스트라다이올에 대한 C_max, 프로게스테론에 대한 AUC_(0-t), 프로게스테론에 대한 C_max, 에스트론에 대한 AUC_(0-t), 에스트론에 대한 C_max, 총 에스트론에 대한 AUC_(0-t), 및 총 에스트론에 대한 C_max로부터 선택되는 하나 이상의 약동학적 파라미터를 측정하는 단계를 추가로 포함하며; 여기서, 하기 값들 중 하나 이상의 존재는 치료적 유효 용량임을 나타낸다: 에스트라다이올에 대한 AUC_(0-t) 1123 pg·h/ml 내지 1755 pg·h/ml; 에스트라다이올에 대한 C_max 52 pg/ml 내지 81 pg/ml; 프로게스테론에 대한 AUC_(0-t)96 ng·hr/ml 내지 150 ng·hr/ml; 프로게스테론에 대한 C_max71 ng/ml 내지 112 ng/ml; 에스트론에 대한 AUC_(0-t) 7277 pg·hr/ml 내지 11370 pg·hr/ml; 에스트론에 대한 C_max 341 pg/ml 내지 533 pg/ml; 총 에스트론에 대한 AUC_(0-t) 161 ng·h/ml 내지 252 ng·h/ml; 및 총 에스트론에 대한 C_max 28 ng/ml 내지 44 ng/ml. 일부 실시 형태에서, 하나 이상의 약동학적 파라미터는 단회 용량의 투여 후 약 18시간, 약 24시간, 약 18 내지 36시간, 약 20 내지 30시간, 약 22 내지 26시간, 약 24 내지 36시간, 약 36시간, 약 36 내지 48시간, 약 40 내지 48시간, 또는 약 48시간에 측정된다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물의 투여는 도 1의 혈장 에스트라다이올 농도 프로파일을 가져온다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물의 투여는 도 2의 혈장 프로게스테론 농도 프로파일을 가져온다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물의 투여는 도 3의 혈장 에스트론 농도 프로파일을 가져온다. 일부 실시 형태에서, 약제학적 조성물의 투여는 도 4의 혈장 총 에스트론 농도 프로파일을 가져온다.

투여 및 치료

본 명세서에 기재된 바와 같은 에스트라다이올 및 프로게스테론을 포함하는 약제학적 조성물(예를 들어, 가용화된 에스트라다이올, 현탁된 프로게스테론, 및 중쇄 가용화제를 포함하는 조성물)은 매우 다양한 경구, 비경구 및 국소 투여형으로 제조 및 투여될 수 있다. 경구 제제는 환자에 의한 섭취에 적합한 정제, 환제, 분말, 당의정, 캡슐, 액체, 로젠지, 카세제(cachet), 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등을 포함한다. 약제학적 조성물은, 예를 들어 국소, 경구, 비강, 경막내, 직장, 질내, 설하, 또는 피하, 정맥내, 근육내, 흉골내, 음경해면체내(intracavernous), 관내(intrameatal), 또는 요도내 주사 또는 주입을 포함한 비경구 투여를 포함한 임의의 적절한 투여 방식으로 제형화될 수 있다. 일부 실시 형태에서, 투여는 주사에 의해 행해지며, 즉 정맥내, 근육내, 피내, 피하, 십이지장내, 또는 복막내 투여이다.

본 발명의 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 약제학적으로 허용되는 조성물은 고체 또는 액체일 수 있다. 고체형 제제는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 카세제, 좌제, 및 분산성 과립을 포함한다. 고체 제제는 희석제, 향미제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제, 또는 캡슐화 재료로서 또한 작용할 수 있는 하나 이상의 물질을 포함할 수 있다. 제형 및 투여에 대한 기법에 관한 세부 내용은 과학 및 특허 문헌에 잘 기재되어 있으며, 예를 들어 문헌[the latest edition of Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co, Easton PA ("Remington's")]을 참조한다.

일반적으로, 조성물의 유형은 투여 방식에 기초하여 선택된다. (예를 들어, 경구 투여 또는 주사에 의한 전달을 위한) 약제학적 조성물은 액체의 형태(예를 들어, 엘릭서, 시럽, 용액, 에멀젼 또는 현탁액)일 수 있다. 대안적으로, 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물은 액체 오일을 함유하는 환제, 정제, 또는 캡슐의 형태를 취할 수 있으며, 이에 따라, 본 조성물은 하기 중 어느 하나를 함유할 수 있다: 희석제, 예컨대 락토스, 수크로스, 인산이칼슘 등; 붕해제, 예컨대 전분 또는 그의 유도체; 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 등; 및 결합제, 예컨대 전분, 아카시아 검, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 셀룰로스 및 이의 유도체. 본 조성물은 또한, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 가용화제 중에 처리된 좌제로 제형화될 수 있다.

본 발명의 조성물의 투여는 허용된 투여 방식들 중 임의의 것을 통해 수행될 수 있다. 이에 따라, 투여는, 예를 들어 정맥내, 국소, 피하, 경피, 경진피, 근육내, 경구, 관절내, 비경구, 세동맥내, 진피내, 뇌실내, 두개내, 복막내, 병변내, 비강내, 직장, 질내 투여, 또는 흡입에 의한 투여일 수 있다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물은 경구 투여된다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물은 연질 캡슐과 같은 캡슐을 통해 투여될 수 있다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100일 또는 그 이상의 기간 동안 매일 1회 투여된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물은 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 4주, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 7개월, 적어도 8개월, 적어도 9개월, 적어도 10개월, 적어도 11개월, 적어도 12개월, 또는 그 이상 동안 매일 투여된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물은 연속-병용된 치료 계획(continuous-combined therapy regimen)으로서 투여된다.

일부 실시 형태에서, 28일 또는 1개월 계획의 일일 용량들이, 특히 순응도를 개선하고 관련 증상을 감소시키는 것으로 확인된 투여 일수를 갖는 단일 키트(예를 들어, 블리스터 팩) 내에 포장된다. 일부 실시 형태에서, 각각의 일일 용량은 에스트라다이올 및 프로게스테론 둘 모두를 함유한다. 일부 실시 형태에서, 일일 용량들 중 하나 이상은 에스트라다이올을 함유하지 않거나 프로게스테론을 함유하지 않는다. 에스트라다이올 또는 프로게스테론 API 어느 것도 포함하지 않는 일일 용량은 플라세보로서 지칭될 수 있다. 블리스터 팩은 블리스터 팩을 28일로 분리하는 복수의 금(score) 또는 천공부를 가질 수 있다. 각각의 날은 단일 블리스터 또는 복수의 블리스터들을 추가로 포함할 수 있다. 다양한 실시 형태에서, 각각의 단위 용량은 본 명세서에 기재된 바와 같은 양으로 미분화된 또는 부분 가용화된, 또는 완전 가용화된 프로게스테론 또는 가용화된 에스트라다이올을 함유할 수 있긴 하지만, 다른 용량 범위들이 고려될 수 있다. 게다가, 다른 구성을 갖는 키트가 또한 본 명세서에서 고려된다. 예를 들어, 제한 없이, 그러한 블리스터 팩을 갖는 키트는 임의의 개수의 일일 용량들을 함유할 수 있다.

일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은, 특히 자궁을 갖는 여성에 대한, 에스트로겐 결핍에 의해 적어도 부분적으로 야기된 대상체에서 질환을 치료하는 데 유용하다. 예를 들어, 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 하기 질환들 중 하나 이상의 치료에 유용하다: 자궁내막 과형성; 속발성 무월경; 대상체가 짧아진 자궁경부를 가질 경우에의 조산의 예방; 예를 들어 혈관운동성 증상을 포함한 폐경기-관련 증상; 예를 들어 그리고 제한 없이, 일과성 열감 및 야간 발한(혈관운동성 증상), 수면 장애, 기분 변화 및 외음부-질 위축증을 포함한 저에스트로겐증 관련 증상의 치료와 관련하여; 그리고 보충 프로게스테론 또는 에스트로겐으로 치료되는 골다공증 및 다른 비-폐경기 질병 상태 또는 질환. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 일과성 열감 및 야간 발한을 포함하지만 이로 한정되지 않는 혈관운동성 증상을 치료하는 데 유용하다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 일과성 열감 및 야간 발한을 치료하는 데 유용하다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 일과성 열감을 치료하는 데 유용하다. 따라서, 일부 실시 형태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 에스트라다이올 및 프로게스테론을 포함하는 조성물을 대상체에게 투여함으로써 그러한 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

III. 실시예

하기 실시예는 청구된 발명의 요지를 예시하도록 그러나 제한하지 않도록 제공된다.

실시예 1

예시적인 실시 형태에서, 연질 젤라틴 캡슐은 현탁된 프로게스테론 및 가용화된 에스트라다이올을 포함하는 약제학적 조성물을 함유한다:

[표 6]

표 6의 캡슐화된 약제학적 조성물은 임의의 적합한 방식으로 제조될 수 있다. 이 실시예의 목적을 위하여, 혼합은 임펠러, 교반기, 또는 다른 적합한 수단에 의해 용이해질 수 있다. 또한, 이 실시예의 목적을 위하여, 가열 또는 혼합은 불활성 또는 비교적 불활성인 가스 분위기, 예컨대 질소 가스(N₂) 하에서 수행될 수 있다. 이 실시예의 목적을 위한 혼합 또는 가열은 임의의 적합한 용기, 예컨대 스테인리스 강 용기 내에서 수행될 수 있다.

예를 들어, CAPMUL® MCM은 30℃ 내지 50℃, 더 바람직하게는 35℃ 내지 45℃, 그리고 더 바람직하게는 40℃ ± 2℃로 가열될 수 있다. GELUCIRE® 44/14는 CAPMUL® MCM에 첨가되고, 용해될 때까지 혼합될 수 있다(최종 용액 중의 프로게스테론의 용해도를 증가시키기 위해, GELUCIRE® 44/14를 약 10% w/w로 첨가하였다). 이러한 첨가는 모두 한꺼번에 일어날 수 있거나 일정 기간에 걸쳐 점진적으로 일어날 수 있다. 가열은 GELUCIRE® 44/14와 CAPMUL® MCM의 혼합 동안 계속 적용될 수 있다.

가열은 GELUCIRE® 44/14 및 CAPMUL® MCM 혼합물로부터 제거될 수 있다. 에스트라다이올 반수화물이 혼합물에 첨가될 수 있다. 이러한 첨가는 모두 한꺼번에 일어날 수 있거나 일정 기간에 걸쳐 점진적으로 일어날 수 있다. 이어서, 미분화된 프로게스테론이 GELUCIRE® 44/14, CAPMUL® MCM 및 에스트라다이올 반수화물 혼합물에 용해될 때까지 첨가될 수 있다. 이러한 첨가는 모두 한꺼번에 일어날 수 있거나 일정 기간에 걸쳐 점진적으로 일어날 수 있다.

실시예 2

최종의 스케일-업 제형의 예가 표 7에 제공되어 있다. 제조를 위하여, CAPMUL® MCM을 40℃로 가열한다. GELUCIRE® 44/14를 65℃로 가열하여 첨가하고, 용해될 때까지 혼합한다. 가열을 제거한다. 에스트라다이올을 첨가하고, 용해될 때까지 혼합한다. 이어서, 미분화된 프로게스테론을 첨가하고, 완전 현탁될 때까지 혼합한다.

[표 7]

실시예 3

예시적인 실시 형태에서, 연질 젤라틴 캡슐은 하기를 포함하는 완전 가용화된 에스트라다이올 및 부분 가용화된 프로게스테론을 갖는 약제학적 조성물을 함유한다:

[표 8]

제조를 위하여, CAPMUL® MCM을 65℃로 가열한다. GELUCIRE® 44/14를 첨가하고, 용해될 때까지 혼합한다. 가열을 제거한다. 에스트라다이올을 첨가하고, 용해될 때까지 혼합한다. 이어서, 미분화된 프로게스테론을 첨가하고 분산시킨다. 이어서, 혼합물을 콜로이드 밀(colloid mill)에 통과시킨다. 생성된 충전 덩어리는 캡슐화를 위해 사용될 수 있다.

실시예 4

[표 9]

제조를 위하여, CAPMUL® MCM을 65℃로 가열한다. GELUCIRE® 44/14를 첨가하고, 용해될 때까지 혼합한다. 가열을 제거한다. 에스트라다이올을 첨가하고, 용해될 때까지 혼합한다. 이어서, 미분화된 프로게스테론을 첨가하고 분산시킨다. 이어서, 혼합물을 콜로이드 밀에 통과시킨다. 생성된 약제학적 조성물을 연질 젤라틴 캡슐 내에 캡슐화한다. 대안적으로는, GELUCIRE® 44/14를 65℃로 가열하고 CAPMUL® MCM을 40℃ ± 5℃로 가열하여 오일과 계면활성제의 혼합을 달성한 후 가열을 제거하고; 혼합물이 냉각되고 있는 동안에 에스트라다이올을 첨가하고; 혼합물이 약 40℃ 미만으로 떨어졌을 때 프로게스테론을 첨가하고; 이어서, 혼합물을 1회 이상, 예를 들어 3회 콜로이드 밀에 통과시킨다.

실시예 5

호르몬 요법을 위한 임상 개발에서 17β-에스트라다이올/프로게스테론의 제1 복합 캡슐의 약동학

본 연구의 목적은 개별 제품 ESTRACE^® 및 PROMETRIUM^®의 병용-투여와 비교하여 17β-에스트라다이올/프로게스테론의 복합 캡슐의 약동학 및 경구 생체이용률을 평가하는 것이었다.

대상체 및 연구 설계: 비맹검, 균형, 무작위 배정, 단회-용량, 2-처리, 3-기간, 3-순서, 교차, 부분-복제, 참조-스케일링된, 경구, 상대 생체이용률 연구(open label, balanced, randomized, single-dose, 2-treatment, 3-period, 3-sequence, crossover, partial-replicate, reference-scaled, oral, relative bioavailability study)에 의해, 40 내지 65세 연령의 건강한 폐경기후 여성(N=66)에서 (표 9에 기재된 것과 유사한 방식으로 제형화된) 땅콩유를 함유하지 않는 시험용 약물인(investigational) 2-mg 17β-에스트라다이올/200-mg 프로게스테론 복합 캡슐의 생체이용률을 병용-투여된 200-mg PROMETRIUM®(프로게스테론) 및 2-mg ESTRACE®(17β-에스트라다이올) 정제의 생체이용률과 비교하였다. 대상체에 대한 핵심 선정 기준은 BMI 18.50 내지 29.99 ㎏/m²의 비흡연자 또는 흡연 유경험자(지난 3개월 이내에 흡연 활동이 없었음)를 포함하였다. 대상체에 대한 핵심 제외 기준은 이 연구 전 48시간 이내에 그리고 이 연구 전체에 걸쳐 자몽 주스 또는 양귀비-함유 식품의 소비, 이 연구 전 14일 이내에 임의의 호르몬제의 사용, 및 투여 전 6개월 이내에 폐경기 호르몬 요법의 사용을 포함하였다.

환자들을 동일한 용량의 복합 캡슐(시험, T) 및 참조 제품(참조, R)의 하기의 3개의 투여 순서 중 하나로 순차적으로 무작위 배정하였다: TRR, RTR, 또는 RRT. 66명의 대상체를 무작위 배정하였으며, 62명(94.0%)이 이 연구를 완료하였다. 대상체는 평균 연령이 49.5 ± 5.6세(범위 40 내지 64세)이고 평균 BMI가 24.8 ± 3.1 ㎏/m²(범위 18.7 내지 29.9)였다.

고지방 고칼로리 아침식사를 한 후에, 각각의 여성은, 이 연구의 1개의 기간 내에는 복합(시험) 캡슐의 단회 용량을 그리고 2개의 남아 있는 기간 각각에서는 병용-투여된 제품들(참조)의 단회 용량을 투여받았다. 투여 전 75분 이내에 그리고 투여 후 0.25, 0.5, 0.67, 0.83, 1, 1.33, 1.67, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 18, 24, 36, 및 48시간에 혈액 샘플을 수집하여 프로게스테론, 유리(비접합된) 에스트라다이올, 및 유리 및 총(접합된+ 유리 상태; 에스트론 설페이트를 포함함) 에스트론 농도를 결정하였다. 각각의 시점에서의 혈액 샘플들의 수집 후에, 혈액 샘플을 4℃에서 10분 동안 4000 RPM으로 원심분리하여 혈장을 분리시켰다. 샘플들로부터의 혈장을 2개의 분취물로 분리하였다. 혈장 샘플로부터 1.5 mL를 분취물 I 내로 전달하고, 나머지 혈장 샘플은 분취물 II 내로 전달하였다. 이들 분취물을 중간 저장 동안에는 -30℃에서 저장하였으며, 이어서 분석이 완료될 때까지 -70℃에서 저장하였다.

인간 혈장 중의 프로게스테론, 에스트라다이올, 에스트론, 및 총 에스트론을 LC-MS/MS 방법을 사용하여 결정하였다. 각각의 분석물에 대한 1차(C_max, AUC₀ _-t, 및 AUC_0-∞) 및 2차(T_max, t_½, 및 K_e) PK 파라미터를 기준선-조정된 농도를 사용하여 비-구획 분석에 의해 각각의 기간 동안 각각의 대상체에 대해 결정하였다. SAS® 통계 소프트웨어를 사용하여 통계학적 분석을 수행하였다.

결과: 프로게스테론, 에스트라다이올, 에스트론, 및 총 에스트론에 대한 C_max, AUC_0-t, AUC₀ _-∞, T_max, t_1/2, K_el, K_el _{_lower}, K_el _{_Upper}, 및 AUC_%Extrap _{_} _obs에 대하여 평균, 표준 편차(SD), 기하 평균, 변동 계수(CV %), 최소값, 중위값(median), 및 최대값을 계산하였다. 결과가 하기 표 10, 표 11, 표 12, 및 표 13에 제시되어 있다. 표 10 내지 표 13 각각에 대하여, "시험 제품(T)"은 프로게스테론 + 에스트라다이올 약제학적 조성물을 지칭하고, 한편 "참조 제품(R1)" 및 "참조 제품(R2)"은 병용-투여된 PROMETRIUM®(프로게스테론) 및 ESTRACE®(에스트라다이올)를 지칭한다. 시간 경과에 따른 프로게스테론, 에스트라다이올, 에스트론, 및 총 에스트론의 혈장 농도가 또한 도 1 내지 도 4에 나타나 있다.

[표 10]

[표 11]

[표 12]

[표 13]

실시예 6

프로게스테론, 에스트라다이올, 유리 에스트론, 및 총 에스트론에 대한 약동학적 데이터(C_max, AUC_(0-t), AUC_(0-∞), 및 T_max)가 표 14 내지 표 17에 제시되어 있다. 약제학적 조성물 A 내지 E가 표 1 내지 표 5에 개시되어 있다. 약제학적 조성물 E에 대한 pK 값을 실시예 5에 개시된 바와 같이 계산하였다. 약제학적 조성물 A 내지 D에 대하여, 예측된 약동학적 데이터가 약제학적 조성물 E에 대해 개시된 데이터로부터 계산된다.

[표 14]

[표 15]

[표 16]

[표 17]

표 1 내지 표 4의 약제학적 조성물들 각각에 대해 예측된 pK 값의 범위가 각각 표 18 내지 표 21에 개시되어 있다.

[표 18]

[표 19]

[표 20]

[표 21]

본 발명의 사상 또는 범주로부터 벗어나지 않고서 다양한 변경 및 변형이 본 발명에서 이루어질 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 변경 및 변형이 첨부된 청구범위 및 그의 등가물의 범주 내에 있는 한 그들을 포함하는 것으로 의도된다.

마찬가지로, 장치 또는 방법의 구조 및 기능의 세부사항과 함께 다양한 대안을 포함하여, 다수의 특징 및 이점이 앞서의 설명에 기재되어 있다. 본 발명은 단지 예시하는 것으로 의도되며, 그렇기 때문에 총망라한 것으로 의도되지 않는다. 첨부된 청구범위를 표현하는 용어들의 폭넓은 일반적인 의미에 의해 지시되는 전 범위까지, 본 발명의 원리 이내에서, 특히 구조, 재료, 요소, 성분, 형상, 크기 및 부품들의 배열 - 조합을 포함함 - 에 관하여 다양한 변경이 이루어질 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 이들 다양한 변경이 첨부된 청구범위의 사상 및 범주로부터 벗어나지 않는 한, 이들은 그 안에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims

에스트로겐 결핍과 관련된 혈관운동성 증상(vasomotor symptom)을 갖는 인간 대상체에게 에스트라다이올 및 프로게스테론을 병용-투여하기 위한 약제학적 조성물로서,
가용화된 에스트라다이올, 현탁된 프로게스테론, 및 중쇄(C6-C12) 오일을 포함하는 가용화제를 포함하고;
상기 대상체에 대한 상기 조성물의 투여는 상기 대상체로부터의 혈장 샘플에서 하기로부터 선택되는 하나 이상의 파라미터를 생성하는, 약제학적 조성물:
(i) 에스트라다이올에 대한 곡선 아래 면적(AUC)_(0-t) 140.3733 pg·hr/ml 내지 219.3333 pg·hr/ml;
(ii) 에스트라다이올에 대한 C_max 6.4790 pg/ml 내지 10.1235 pg/ml;
(iii) 프로게스테론에 대한 AUC_(0-t) 24.0174 ng·hr/ml 내지 37.5272 ng·hr/ml; 및
(iv) 프로게스테론에 대한 C_max 17.8444 ng/ml 내지 27.8819 ng/ml.
제1항에 있어서, 상기 대상체에 대한 상기 조성물의 투여는 에스트라다이올에 대한 AUC_(0-t) 140.3733 pg·hr/ml 내지 219.3333 pg·hr/ml 및 에스트라다이올에 대한 C_max 6.4790 pg/ml 내지 10.1235 pg/ml 둘 모두를 생성하는, 약제학적 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 대상체에 대한 상기 조성물의 투여는 프로게스테론에 대한 AUC_(0-t) 24.0174 ng·hr/ml 내지 37.5272 ng·hr/ml 및 프로게스테론에 대한 C_max 17.8444 ng/ml 내지 27.8819 ng/ml 둘 모두를 생성하는, 약제학적 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 대상체에 대한 상기 조성물의 투여는 상기 대상체로부터의 혈장 샘플에서 하기로부터 선택되는 하나 또는 둘 모두의 파라미터를 추가로 생성하는, 약제학적 조성물:
(i) 에스트론에 대한 AUC_(0-t) 909.6091 pg·hr/ml 내지 1421.2642 pg·hr/ml; 및
(ii) 에스트론에 대한 C_max 42.6549 pg/ml 내지 66.6483 pg/ml.
제4항에 있어서, 상기 대상체에 대한 상기 조성물의 투여는 에스트론에 대한 AUC_(0-t) 909.6091 pg·hr/ml 내지 1421.2642 pg·hr/ml 및 에스트론에 대한 C_max 42.6549 pg/ml 내지 66.6483 pg/ml 둘 모두를 생성하는, 약제학적 조성물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 대상체에 대한 상기 조성물의 투여는 상기 대상체로부터의 혈장 샘플에서 하기로부터 선택되는 하나 또는 둘 모두의 파라미터를 추가로 생성하는, 약제학적 조성물:
(i) 총 에스트론에 대한 AUC_(0-t) 20.1752 ng·hr/ml 내지 31.5238 ng·hr/ml; 및
(ii) 총 에스트론에 대한 C_max 3.5429 ng/ml 내지 5.5358 ng/ml.
제6항에 있어서, 상기 대상체에 대한 상기 조성물의 투여는 총 에스트론에 대한 AUC_(0-t) 20.1752 ng·hr/ml 내지 31.5238 ng·hr/ml 및 총 에스트론에 대한 C_max 3.5429 ng/ml 내지 5.5358 ng/ml 둘 모두를 생성하는, 약제학적 조성물.
에스트로겐 결핍과 관련된 혈관운동성 증상을 갖는 인간 대상체에게 에스트라다이올 및 프로게스테론을 병용-투여하기 위한 약제학적 조성물로서,
가용화된 에스트라다이올, 현탁된 프로게스테론, 및 중쇄(C6-C12) 오일을 포함하는 가용화제를 포함하고;
상기 대상체에 대한 상기 조성물의 투여는 상기 대상체로부터의 혈장 샘플에서 하기로부터 선택되는 하나 이상의 파라미터를 생성하는, 약제학적 조성물:
(i) 에스트라다이올에 대한 곡선 아래 면적(AUC)_(0-t) 280.7467 pg·hr/ml 내지 438.6667 pg·hr/ml;
(ii) 에스트라다이올에 대한 C_max 12.9580 pg/ml 내지 20.2469 pg/ml;
(iii) 프로게스테론에 대한 AUC_(0-t) 24.0174 ng·hr/ml 내지 37.5272 ng·hr/ml; 및
(iv) 프로게스테론에 대한 C_max 17.8444 ng/ml 내지 27.8819 ng/ml.
제8항에 있어서, 상기 대상체에 대한 상기 조성물의 투여는 에스트라다이올에 대한 AUC_(0-t) 280.7467 pg·hr/ml 내지 438.6667 pg·hr/ml 및 에스트라다이올에 대한 C_max 12.9580 pg/ml 내지 20.2469 pg/ml 둘 모두를 생성하는, 약제학적 조성물.
제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 대상체에 대한 상기 조성물의 투여는 프로게스테론에 대한 AUC_(0-t) 24.0174 ng·hr/ml 내지 37.5272 ng·hr/ml 및 프로게스테론에 대한 C_max 17.8444 ng/ml 내지 27.8819 ng/ml 둘 모두를 생성하는, 약제학적 조성물.
제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 대상체에 대한 상기 조성물의 투여는 상기 대상체로부터의 혈장 샘플에서 하기로부터 선택되는 하나 또는 둘 모두의 파라미터를 추가로 생성하는, 약제학적 조성물:
(i) 에스트론에 대한 AUC_(0-t) 1819.2181 pg·hr/ml 내지 2842.5283 pg·hr/ml; 및
(ii) 에스트론에 대한 C_max 85.3098 pg/ml 내지 133.2966 pg/ml.
제11항에 있어서, 상기 대상체에 대한 상기 조성물의 투여는 에스트론에 대한 AUC_(0-t) 1819.2181 pg·hr/ml 내지 2842.5283 pg·hr/ml 및 에스트론에 대한 C_max 85.3098 pg/ml 내지 133.2966 pg/ml 둘 모두를 생성하는, 약제학적 조성물.
제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 대상체에 대한 상기 조성물의 투여는 상기 대상체로부터의 혈장 샘플에서 하기로부터 선택되는 하나 또는 둘 모두의 파라미터를 추가로 생성하는, 약제학적 조성물:
(i) 총 에스트론에 대한 AUC_(0-t) 40.3505 ng·hr/ml 내지 63.0476 ng·hr/ml; 및
(ii) 총 에스트론에 대한 C_max 7.0858 ng/ml 내지 11.0715 ng/ml.
제13항에 있어서, 상기 대상체에 대한 상기 조성물의 투여는 총 에스트론에 대한 AUC_(0-t) 40.3505 ng·hr/ml 내지 63.0476 ng·hr/ml 및 총 에스트론에 대한 C_max 7.0858 ng/ml 내지 11.0715 ng/ml 둘 모두를 생성하는, 약제학적 조성물.
에스트로겐 결핍과 관련된 혈관운동성 증상을 갖는 인간 대상체에게 에스트라다이올 및 프로게스테론을 병용-투여하기 위한 약제학적 조성물로서,
가용화된 에스트라다이올, 현탁된 프로게스테론, 및 중쇄(C6-C12) 오일을 포함하는 가용화제를 포함하고;
상기 대상체에 대한 상기 조성물의 투여는 상기 대상체로부터의 혈장 샘플에서 하기로부터 선택되는 하나 이상의 파라미터를 생성하는, 약제학적 조성물:
(i) 에스트라다이올에 대한 곡선 아래 면적(AUC)_(0-t) 280.7467 pg·hr/ml 내지 438.6667 pg·hr/ml;
(ii) 에스트라다이올에 대한 C_max 12.9580 pg/ml 내지 20.2469 pg/ml;
(iii) 프로게스테론에 대한 AUC_(0-t) 48.0348 ng·hr/ml 내지 75.0543 ng·hr/ml; 및
(iv) 프로게스테론에 대한 C_max 35.6889 ng/ml 내지 55.7639 ng/ml.
제15항에 있어서, 상기 대상체에 대한 상기 조성물의 투여는 에스트라다이올에 대한 AUC_(0-t) 280.7467 pg·hr/ml 내지 438.6667 pg·hr/ml 및 에스트라다이올에 대한 C_max 12.9580 pg/ml 내지 20.2469 pg/ml 둘 모두를 생성하는, 약제학적 조성물.
제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 대상체에 대한 상기 조성물의 투여는 프로게스테론에 대한 AUC_(0-t) 48.0348 ng·hr/ml 내지 75.0543 ng·hr/ml 및 프로게스테론에 대한 C_max 35.6889 ng/ml 내지 55.7639 ng/ml 둘 모두를 생성하는, 약제학적 조성물.
제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 대상체에 대한 상기 조성물의 투여는 상기 대상체로부터의 혈장 샘플에서 하기로부터 선택되는 하나 또는 둘 모두의 파라미터를 추가로 생성하는, 약제학적 조성물:
(i) 에스트론에 대한 AUC_(0-t) 1819.2181 pg·hr/ml 내지 2842.5283 pg·hr/ml; 및
(ii) 에스트론에 대한 C_max 85.3098 pg/ml 내지 133.2966 pg/ml.
제18항에 있어서, 상기 대상체에 대한 상기 조성물의 투여는 에스트론에 대한 AUC_(0-t) 1819.2181 pg·hr/ml 내지 2842.5283 pg·hr/ml 및 에스트론에 대한 C_max 85.3098 pg/ml 내지 133.2966 pg/ml 둘 모두를 생성하는, 약제학적 조성물.
제15항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 대상체에 대한 상기 조성물의 투여는 상기 대상체로부터의 혈장 샘플에서 하기로부터 선택되는 하나 또는 둘 모두의 파라미터를 추가로 생성하는, 약제학적 조성물:
(i) 총 에스트론에 대한 AUC_(0-t) 40.3505 ng·hr/ml 내지 63.0476 ng·hr/ml; 및
(ii) 총 에스트론에 대한 C_max 7.0858 ng/ml 내지 11.0715 ng/ml.
제20항에 있어서, 상기 대상체에 대한 상기 조성물의 투여는 총 에스트론에 대한 AUC_(0-t) 40.3505 ng·hr/ml 내지 63.0476 ng·hr/ml 및 총 에스트론에 대한 C_max 7.0858 ng/ml 내지 11.0715 ng/ml 둘 모두를 생성하는, 약제학적 조성물.
에스트로겐 결핍과 관련된 혈관운동성 증상을 갖는 인간 대상체에게 에스트라다이올 및 프로게스테론을 병용-투여하기 위한 약제학적 조성물로서,
가용화된 에스트라다이올, 현탁된 프로게스테론, 및 중쇄(C6-C12) 오일을 포함하는 가용화제를 포함하고;
상기 대상체에 대한 상기 조성물의 투여는 상기 대상체로부터의 혈장 샘플에서 하기로부터 선택되는 하나 이상의 파라미터를 생성하는, 약제학적 조성물:
(i) 에스트라다이올에 대한 곡선 아래 면적(AUC)_(0-t) 561.4933 pg·hr/ml 내지 877.3333 pg·hr/ml;
(ii) 에스트라다이올에 대한 C_max 25.9161 pg/ml 내지 40.4939 pg/ml;
(iii) 프로게스테론에 대한 AUC_(0-t) 48.0348 ng·hr/ml 내지 75.0543 ng·hr/ml; 및
(iv) 프로게스테론에 대한 C_max 35.6889 ng/ml 내지 55.7639 ng/ml.
제22항에 있어서, 상기 대상체에 대한 상기 조성물의 투여는 에스트라다이올에 대한 AUC_(0-t) 561.4933 pg·hr/ml 내지 877.3333 pg·hr/ml 및 에스트라다이올에 대한 C_max 25.9161 pg/ml 내지 40.4939 pg/ml 둘 모두를 생성하는, 약제학적 조성물.
제22항 또는 제23항에 있어서, 상기 대상체에 대한 상기 조성물의 투여는 프로게스테론에 대한 AUC_(0-t) 48.0348 ng·hr/ml 내지 75.0543 ng·hr/ml 및 프로게스테론에 대한 C_max 35.6889 ng/ml 내지 55.7639 ng/ml 둘 모두를 생성하는, 약제학적 조성물.
제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 대상체에 대한 상기 조성물의 투여는 상기 대상체로부터의 혈장 샘플에서 하기로부터 선택되는 하나 또는 둘 모두의 파라미터를 추가로 생성하는, 약제학적 조성물:
(i) 에스트론에 대한 AUC_(0-t) 3638.4363 pg·hr/ml 내지 5685.0567 pg·hr/ml; 및
(i) 에스트론에 대한 C_max 170.6197 pg/ml 내지 266.5933 pg/ml.
제25항에 있어서, 상기 대상체에 대한 상기 조성물의 투여는 에스트론에 대한 AUC_(0-t) 3638.4363 pg·hr/ml 내지 5685.0567 pg·hr/ml 및 에스트론에 대한 C_max 170.6197 pg/ml 내지 266.5933 pg/ml 둘 모두를 생성하는, 약제학적 조성물.
제22항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 대상체에 대한 상기 조성물의 투여는 상기 대상체로부터의 혈장 샘플에서 하기로부터 선택되는 하나 또는 둘 모두의 파라미터를 추가로 생성하는, 약제학적 조성물:
(i) 총 에스트론에 대한 AUC_(0-t) 80.7010 ng·hr/ml 내지 126.0953 ng·hr/ml; 및
(ii) 총 에스트론에 대한 C_max 14.1716 ng/ml 내지 22.1431 ng/ml.
제27항에 있어서, 상기 대상체에 대한 상기 조성물의 투여는 총 에스트론에 대한 AUC_(0-t) 80.7010 ng·hr/ml 내지 126.0953 ng·hr/ml 및 총 에스트론에 대한 C_max 14.1716 ng/ml 내지 22.1431 ng/ml 둘 모두를 생성하는, 약제학적 조성물.
에스트로겐 결핍과 관련된 혈관운동성 증상을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제29항에 있어서, 상기 대상체는 여성인, 방법.
제29항 또는 제30항에 있어서, 상기 대상체는 자궁을 갖는 여성인, 방법.
에스트라다이올 및 프로게스테론을 병용-투여하기 위한 약제학적 조성물에 의해 에스트로겐 결핍과 관련된 혈관운동성 증상을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서,
가용화된 에스트라다이올, 현탁된 프로게스테론, 및 중쇄(C6-C12) 오일을 포함하는 가용화제를 포함하는 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계;
상기 약제학적 조성물의 단회 용량 또는 초회 용량의 투여 후 약 24시간 내지 36시간에 상기 대상체로부터 혈장 샘플을 얻는 단계; 및
에스트라다이올에 대한 곡선 아래 면적(AUC)_(0-t), 에스트라다이올에 대한 C_max, 프로게스테론에 대한 AUC_(0-t), 프로게스테론에 대한 C_max, 에스트론에 대한 AUC_(0-t), 에스트론에 대한 C_max, 총 에스트론에 대한 AUC_(0-t), 및 총 에스트론에 대한 C_max로부터 선택되는 하나 이상의 약동학적 파라미터를 측정하여 상기 하나 이상의 약동학적 파라미터에 대한 약동학적 값을 결정하는 단계를 포함하며,
표 18 내지 표 21 중 어느 하나에 개시된 하나 이상의 약동학적 값의 존재는 상기 약제학적 조성물에 대한 치료적 유효 용량임을 나타내는, 방법.
제32항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 약 0.25 mg의 에스트라다이올 및 약 50 mg의 프로게스테론을 포함하고, 표 18에 개시된 하나 이상의 약동학적 값의 존재는 상기 약제학적 조성물에 대한 치료적 유효 용량임을 나타내는, 방법.
제32항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 약 0.50 mg의 에스트라다이올 및 약 50 mg의 프로게스테론을 포함하고, 표 19에 개시된 하나 이상의 약동학적 값의 존재는 상기 약제학적 조성물에 대한 치료적 유효 용량임을 나타내는, 방법.
제32항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 약 0.50 mg의 에스트라다이올 및 약 100 mg의 프로게스테론을 포함하고, 표 20에 개시된 하나 이상의 약동학적 값의 존재는 상기 약제학적 조성물에 대한 치료적 유효 용량임을 나타내는, 방법.
제32항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 약 1 mg의 에스트라다이올 및 약 100 mg의 프로게스테론을 포함하고, 표 21에 개시된 하나 이상의 약동학적 값의 존재는 상기 약제학적 조성물에 대한 치료적 유효 용량임을 나타내는, 방법.