MX2007011250A - Inhibidor de la cristalizacion y su uso en capsulas de gelatina. - Google Patents

Abstract

La presente invencion describe capsulas de gelatina blanda que encapsulan un ingrediente activo inmiscible con agua y un excipiente compuesto de un inhibidor de la cristalizacion que estabiliza el inhibidor inmiscible con agua. El inhibidor de la cristalizacion es por lo menos un compuesto monoacilglicerol cuyo grupo acilo es un residuo de acido graso de 6-19 atomos de carbono. El contenido de la capsula es mas resistente a la turbiedad, forma una emulsion gruesa, y la cristalizacion del ingrediente activo comprada con las composiciones que no tienen el inhibidor de la cristalizacion.

Description

INHIBIDOR DE LA CRISTALIZACIÓN Y SU USO EN CAPSULAS DE GELATINA Campo de la invención La presente invención se relaciona con la estabilización de composiciones de cápsulas de gelatina blanda que encapsulan emulsiones de sustancias activas insolubles en agua y un inhibidor de la cristalización, en donde el inhibidor de la cristalización es un monoacilglicerol .

Antecedentes de la invención Lachmann, en "Theory and Practices of Industrial Pharmacy", Lea y Fbiger, Filadelfia, 2 - edición, describe que existen tres tipos de composiciones de relleno que se pueden distinguir con respecto a la estabilidad para la encapsulación en cápsulas de gelatina blanda: 1) Composiciones de relleno cuyos ingredientes principales (por ejemplo, un excipiente o un solvente) son sustancias inmiscibles con agua, tales como aceite, grasa, aceite esencial (etéreo), clorohidrocarburos, éteres, éteres, alcoholes superiores y ácidos orgánicos; 2) Composiciones de relleno cuyos ingredientes principales son sustancias no volátiles, miscibles con agua, tales como polietilenglicoles o emulsionadores ; 3) Composiciones de relleno cuyos ingredientes principales son sustancias relativamente volátiles, miscibles con agua, tales como glicerol, propilenglicol y alcohol bencílico .

Las composiciones de relleno 2 y 3 se consideran difíciles de encapsular. Por ejemplo, Lachmann dice que las composiciones de la categoría 3, particularmente aquellas que contienen más del 5% de agua y una sustancia soluble, orgánica, de bajo peso molecular (por ejemplo, etanol, cetonas y aminas) no se pueden encapsular.

Se sabe que los geles preparados a partir de macromoléculas biológicas (por ejemplo, polisacáridos o proteínas) pasan por un fenómeno denominado sinéresis. Durante este proceso, hablando en general, una parte del agua contenida en el gel se empuja fuera del espacio intermolecular debido a los enlaces de hidrógeno intramoleculares y especialmente intermoleculares que hacen que las cadenas macromoleculares se acerquen unas a otras. Como resultado de este fenómeno, el agua inicialmente contenida en el gel se empuja hacia los límites físicos del gel y pasa al medio que lo rodea. Las cápsulas de gelatina blanda (es decir, las cápsulas fabricadas en una escala industrial que comprenden una cápsula y una composición de relleno) , en donde la cápsula se prepara a partir de un gel de gelatina y la composición de relleno contiene un ingrediente activo (es decir, un producto medicinal, cosmético, alimenticio, o un aditivo de alimento), también pasan por la sinéresis.

Es muy difícil, por los motivos precedentes, preparar una cápsula de gelatina blanda que tiene una cápsula de gelatina y una composición de relleno si la composición de relleno es del tipo 2 o 3. Además, también puede ser difícil si la composición de relleno, por los motivos que se mencionan a continuación, es incompatible con la cantidad de agua que pasa desde la cápsula de gelatina al contenido durante las primeras pocas horas después de la encapsulación debido a la sinéresis. Los tipos de relleno 1 y 2 pueden ser difíciles de encapsular en la cápsula de gelatina debido a la incompatibilidad con el agua debido a uno de los siguientes motivos: a. El contenido de la cápsula (es decir, el relleno) es hidrófobo y casi completamente insmiscible con agua. Después de que el contenido se ha encerrado en una cápsula de gelatina, el contenido de la cápsula se separa debido al agua que pasa desde la cápsula al contenido. La sustancia insoluble en agua puede cristalizarse fácilmente como resultado de esto. b. El contenido es hidrófobo (lipófilo) pero contiene surfactantes (tensores) en donde el valor total de HLB de la composición es tal que la composición es capaz de absorber (tolerar) alguna cantidad de agua. Sin embargo, la cantidad de agua tolerable generalmente es menor que la cantidad de agua que pasa al contenido debido a la sinéresis. Por lo tanto, se produce una emulsión de W/O (agua en aceite) , y el contenido de la cápsula se hace negativamente turbio. La cantidad de agua que pasa de la cápsula al contenido debido a la sinéresis es generalmente del 5% al 15% p/p. La turbidez ocurre si la composición del contenido es capaz de absorber no más del 10% y especialmente no más del 5% en peso de agua sin producir la separación de fases. c. El contenido es lipófilo pero contiene surfactantes (tensores) de un tipo y cantidad tal que el contenido puede tolerar por lo menos el 5% o por lo menos el 10% p/p de agua a partir de la sinéresis. Sin embargo, por lo menos uno de los ingredientes esenciales del contenido presenta una solubilidad en el agua tan baja que las cápsulas preparadas no son estables.

Las soluciones para los problemas asociados con los tipos precedentes de contenidos deseados para las cápsulas de gelatina blanda incluyen los siguientes: I. Para el problema a (es decir, contenido hidrófobo), se hace el uso completo de su inmiscibilidad absoluta con agua debido a lo cual la fase acuosa que se separa después de la encapsulación se puede resorber en la cápsula de gelatina durante el proceso de secado de las cápsulas. Este método de solución es el objeto de la patente número EP 00671901. II. Para el problema b, la cantidad de agua que pasa desde la cápsula al contenido de la cápsula se reduce agregando una sustancia que se une al agua a la composición de la gelatina. Un ejemplo de este método de solución se da en la patente estadounidense Na 4.804.542. Las sustancias que se unen al agua pueden ser, por ejemplo, almidón, celulosa, leche deshidratada, mono, di y oligo- sacáridos no higroscópicos, silicato de magnesio, dióxido de silicio y sus mezclas. Alternativamente, la composición se puede cambiar de manera tal que el contenido sea absolutamente inmiscible con agua y por lo tanto se transforme en el contenido como se describe en el punto a) precedente (por ejemplo, la encapsulación de la esencia de WO95/09604, encapsulación de Sandimmun) . III. Para el problema c, se agregan sustancias para aumentar la solubilidad en agua de los ingredientes esenciales del contenido. Estas sustancias incluyen, por ejemplo, polivinil pirrolidonas (Povidonas, Kollidonas), sorbitoles polietoxilados, y polietilenglicoles (véase EP 0120248 Bl) .

Existen numerosas desventajas de las soluciones I-III. En primer lugar, si una composición de relleno se transforma en una solución que es totalmente inmiscible con agua, como se describe en la solución I, la biodisponibilidad de un ingrediente activo en la solución generalmente disminuye. Esto sucede porque el transporte a través .del la membrana celular intestinal es posible solamente si se penetra la capa acuosa inmiscible, que se une a la superficie del epitelio intestinal y por lo tanto forma una barrera hidrófila para la absorción de sustancias lipófilas. En segundo lugar, desde un punto de vista puramente práctico, el agregado de una sustancia que se une al agua a la composición de gelatina (solución II) no resuelve el problema a el volumen de agua que pasa desde el gel de gelatina al contenido de la cápsula debido a la sinéresis cuando el agregado de cualquier sustancia que se une al agua requiere que la cantidad principal de agua en una composición de gelatina se incremente para que el procesamiento sea viable. En tercer lugar, el agregado de sustancias que aumentan la solubilidad en agua de una sustancia insoluble en agua (solución III) casi siempre deriva en la interacción con la cápsula y el deterioro de las propiedades del contenido que se debe encapsular.

Lachmann también señala que muy bajas concentraciones de surfactantes hidrófilos (tensores) de los tipos de polisorbato o Triton-X pueden disminuir eficazmente el crecimiento de los cristales en el agua. Sin embargo, este efecto demuestra que se muy ineficaz con los sistemas complejos de las composiciones de relleno deseadas para las cápsulas de gelatina. Además, el uso de aditivos macromoleculares que aumenta la viscosidad del contenido parece ser ineficaz también porque un aditivo farmacéutico generalmente no se puede disolver en la composición de relleno anfifílica.

Fundamentalmente, el agregado de auxiliares farmacéuticos (por ejemplo, solubilizadores y surfactantes) que aumentan la solubilidad de las sustancias insolubles en agua no siempre es eficaz. Un ejemplo notable de sustancias, que presentan tan baja solubilidad en agua que los auxiliares farmacéuticos precedentes son ineficaces para aumentar su solubilidad en agua, son las cicloporinas, es decir los undecapéptidos cíclicos. Las formulaciones farmacéuticas de las cicloporinas basadas en sistemas de solventes que comprenden un ingrediente lipófilo (por ejemplo, ingrediente de aceite) , un solvente (por ejemplo, etanol) , y un ingrediente anfifílico que puede tener propiedades emulsionadoras (por ejemplo, lecitina y PEG) se caracterizan por el hecho de que no son completamente hidrófobos y no son totalmente inmiscibles con agua. Su valor de HLB permite que el agua se absorba hasta cierto límite que, sin embargo, es menor que la cantidad de agua que pasa desde la cápsula al contenido de una cápsula de gelatina después de la encapsulación.

Otras soluciones de los problemas de formulación precedentes están basadas en la reducción de la cantidad de agua que pasa a una composición de gelatina reduciendo la relación de peso de gelatina/contenido durante la encapsulación (usando la cápsula de gelatina con una pared delgada, etc) o reemplazando parcialmente una cantidad de agua en una composición de gelatina con una cantidad mayor de un plastificador (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol, etc, véase (GB 2282586), están acompañadas por problemas tecnológicos importantes. La simple reducción del contenido de agua principal en una composición de gelatina deriva en la necesidad de procesar una mezcla de gelatina con muy alta viscosidad que tiene efectos adversos sobre la máquina de encapsulación. El reemplazo de una gran cantidad de agua con un plastificador deriva en la producción de una mezcla de gelatina desde la cual se preparan tiras de gelatina que presentan alta adhesión y bajo punto de fusión. El uso de sustancias para formar una matriz de gel secundaria generalmente deriva en la producción de cápsulas muy blandas que se separan fácilmente .

Es deseable encontrar una sustancia apropiada, que, en concentraciones mínimas o razonables, aumente la cantidad de agua que puede absorber (tolerar) una composición, sin producir la separación de fases (es decir, turbiedad y/o formación de una emulsión gruesa y/o cristalización del componente insoluble en agua) . El hallazgo de un aditivo apropiado también debe proporcionar otros beneficios en algunos casos específicos. Por ejemplo, con las composiciones de relleno que contienen sustancias altamente volátiles, tales como etanol, un proceso de secado muy intensivo puede derivar en la pérdida de estas sustancias volátiles y una disminución en su concentración en el contenido. Una consecuencia adversa de una disminución en la concentración de las sustancias volátiles por debajo del límite crítico es la inestabilidad del contenido producida por la cristalización de una sustancia activa que se disolvió inicialmente en la sustancia volátil. El aditivo apropiado también puede contribuir a estabilizar esas composiciones.

Extracto de la invención La presente invención proporciona una cápsula de gelatina cuyo contenido comprende un ingrediente activo insoluble en agua (por ejemplo, un producto medicinal, un producto cosmético, un alimento o un aditivo de alimento) y un inhibidor de la cristalización que contribuye a estabilizar el ingrediente activo insoluble en agua y a prevenir la turbiedad, la formación de una emulsión gruesa, y/o la cristalización del ingrediente activo debido a la presencia de agua desde la sinéresis y otros cambios ambientales dentro de la cápsula.

La presente invención también proporciona un método para fabricar una cápsula de gelatina cuyo contenido comprende un ingrediente activo insoluble en agua y un inhibidor de la cristalización. Éstas y otras ventajas se harán evidentes durante la siguiente descripción detallada.

Descripción detallada de la invención La presente invención proporciona una cápsula de gelatina blanda que encapsula contenidos difíciles de encapsular (por ejemplo, véase todos los descritos en el problema b precedente) , excepto que la presencia de agua debido a la sinéresis no produce turbiedad o la producción de una emulsión gruesa, y por lo tanto inicia la cristalización de la sustancia activa. Se ha descubierto que si se agrega un inhibidor de la cristalización al contenido, éste se estabiliza, la claridad del contenido se mantiene (es decir, ninguna o limitada turbiedad) y se impide que se produzca una emulsión gruesa. Además, si se usa un aceite vegetal como un excipiente para disolver un ingrediente activo insoluble en agua, entonces se puede lograr la hidrofilización parcial del aceite.

La cápsula de gelatina blanda de la presente invención, comprende una cápsula de gelatina y un contenido de la cápsula, que comprende: un ingrediente activo insoluble en agua (véanse algunos ejemplos a continuación) , que se disuelve en un excipiente. El excipiente comprende un inhibidor de la cristalización que es por lo menos un monoacilglicerol . Generalmente, la parte de acilo del monoacilglicerol es un residuo de ácido graso que comprende 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 o 18 átomos de carbono. Residuo se refiere a la parte de acilo (es decir, la parte de alquil-carboxilo) de un ácido graso. Como resultado de la presencia del inhibidor de la cristalización, la presente invención puede proporcionar cápsulas de gelatina blanda, estables que comprenden un ingrediente insoluble en agua, ejemplos de inhibidores de la cristalización incluyen monooleato de glicerol, monolinoleato de glicerol, monopalmitato de glicerol, monoestearato de glicerol, monolaurato de glicerol, monocaprilato de glicerol, monocaprato de glicerol, y mezclas de ellos. El inhibidor de la cristalización puede estar presente en una cantidad del 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10% p/p con respecto al peso del contenido. El inhibidor de la cristalización también puede ser más de un monoacilglicerol (por ejemplo, 2 o 3) .

Ejemplos de ácidos grasos que comprenden 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, o 18 átomos de carbono incluyen ácido oleico, linoleico, palmítico, esteárico, láurico, caprílico y caproico.

El excipiente de las cápsulas de gelatina de la presente invención, además del inhibidor (o inhibidores) de la cristalización, también puede comprender: (a) solventes hidrófilos (por ejemplo, etanol), (b) solventes lipófilos (por ejemplo, un aditivo de aceite natural o sintético tal como aceite de maíz o aceite vegetal), (c) surfactantes (por ejemplo, lecitina, esteres de gliceril macrogol de ácidos grasos o un aceite vegetal, animal o sintético), y (d) portadores lipófilos. Los surfactantes también se pueden denominar materiales anfifílicos y son conocidos en el arte. Ejemplos de la parte de ácido graso de los esteres de gliceril macrogol incluyen ácidos grasos que comprenden 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 o 18 átomos de carbono. Los portadores lipófilos generalmente se comportan como solventes lipófilos; contribuyen a transportar el ingrediente activo al sitio de absorción. Ejemplos de portadores lipófilos incluyen di- o tri-ésteres de glicerol y ácidos grasos que comprenden 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, o 18 átomos de carbono o sus mezclas o di- o tri-ésteres de glicerol y un aceite o una mezcla de aceites (por ejemplo aceite vegetal, aceite animal o aceite sintético) . Ejemplos de las cantidades de los ingredientes en los excipientes incluyen <25% p/p de solventes hidrófilos, >20% p/p de portadores lipófilos, <50% p/p de surfactantes cuyo valor de HLB es >11 y optativamente antioxidantes .

Ejemplos de ácidos grasos que comprenden 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 o 18 átomos de carbono incluyen ácido oleico, linoleico, palmítico, esteárico, láurico, caprílico y caproico.

Las composiciones de la presente invención pueden ser beneficiosas, en particular para aquellas sustancias farmacológicamente activas que tienen baja solubilidad en agua y presentan su máxima biodisponibilidad en sistemas de solventes que comprenden un ingrediente lipófilo (por ejemplo, ingrediente de aceite) , un solvente (por ejemplo, etanol) , y un surfactante que puede tener propiedades emulsionadoras (por ejemplo, lecitina, esteres de gliceril macrogol de ácidos grasos o aceites vegetales) .

El contenido de las cápsulas de la presente invención se caracteriza por el hecho de que no es completamente hidrófobo ni absolutamente inmiscible con agua. Por el contrario, su valor de HLB permite que alguna cantidad de agua entre al contenido desde la sinéresis que se debe absorber hasta cierto límite de concentración. Esta concentración con frecuencia es menor que la cantidad real de agua que pasa desde la cápsula al contenido después de la encapsulación. Se espera que el contenido no se cristalice debido a las composiciones reivindicadas actualmente. Además, la sobreabundancia de agua a partir de la sinéresis se puede enfrentar mediante el procedimiento de secado analizado en la presente.

La presente invención también proporciona un proceso para preparar cápsulas de gelatina blanda estables que comprenden ingredientes insolubles en agua y un inhibidor de cristalización (así como los demás excipientes mencionados en la presente) . El proceso comprende encerrar el contenido de la cápsula en una cápsula de gelatina, luego secar las cápsulas usando una corriente de aire a una temperatura de entre 25SC, 30aC, 359C y 402C. Después de secar, el proceso puede comprender también deshidratar las cápsulas de gelatina en un baño de etanol (por ejemplo, etanol anhidro) . La deshidratación se puede realizar en la presencia de un aditivo antiadherente para impedir que las cápsulas se adhieran una a otra. Ejemplos de aditivos antiadherentes incluyen lecitina y triacil gliceroles, en donde la parte de acilo tiene desde 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 hasta 18 átomos de carbono.

Insoluble en agua, como se utiliza en la presente, se refiere a un ingrediente que requiere la presencia de un excipiente para aumentar la solubilidad y en consecuencia la biodisponibilidad a un nivel aceptable.

El ingrediente activo, como se utiliza en la presente, se refiere a un producto medicinal, un producto cosmético, un alimento o un aditivo de alimento que se desea que se administre a un paciente que lo necesita.

Una sustancia activa insoluble en agua se puede seleccionar de grupos no taxativos de agente adrenérgico; esteroide adrenocortical ; supresor adrenocortical; antagonista de aldosterona; aminoácido; anabólico; analéptico; analgésico; anestésico; anoréxico; agente antiacné; antiadrenérgico; antialérgico; antianébico; antianémico; antianginal; antiartrítico; antiasmático; antiarterosclerótico; antibacteriano; anticolinérgico; anticoagulante; anticonvulsivo; antidepresivo; antidiabético; antidiarreico; antidiurético; antiemético; antiepiléptico; antifibrinolítico; antifúngico; antihemorrágico; antihistamínico; antihiperlipidemia; antihipertensivo; antihipotensivo; antiinfeccioso; antiinflamatorio; antimicrobiano; antimigraña; antimitótico; antimicótico; antinauseas ; antineoplásico; antineutropénico; antiparásito; antiproliferativo; antipsicótico; antirreumático; antiseborreico; antisecretorio; antiespasmódico; antitrombótico; antiulcerativo; antiviral; supresor del apetito; regulador de la glucosa sanguínea; inhibidor de la resorción ósea; broncodilatador; agente cardiovascular; colinérgico; depresor; auxiliar de diagnóstico; diurético; agente dopaminérgico; agonista de receptor de estrógeno; fibrinolítico; agentes fluorescente; depurador de radicales libres de oxígeno; supresor de ácidos gástricos; efector de la movilidad gastrointestinal; glucocorticoide; estimulante del crecimiento del cabello; hemostático; antagonistas de receptor de histamina H2 ; hormona; hipocolesterolémico; hipoglucémico, hipolipidémico; hipotensivo; agente de formación de imágenes; agente inmunizante; inmunomodulador; inmunoregulador; inmunoestimulante; inmunosupresor; queratolítico; agonista de LHRH; regulador del humor; macolítico; midriático; descongestivo nasal; agente bloqueante neuromuscular; neuroprotector; antagonista de NMDA; derivado de esterol no hormonal; activador de plasminogen,-antagonista de factor de activación de las plaquetas; inhibidor de la agregación de las plaquetas; psicotrópico; agente radioactivo; escabicida; agente esclerosante; sedante; hipnótico-sedante; antagonista de adenosina Al selectiva; antagonista de serotonina; inhibidor de serotonina; antagonista de receptor de serotonina; esteroide; hormona tiroides; inhibidor de tiroides; tiromimético; tranquilizante; agente de esclerosis lateral amiotrófica; agente de isquemia cerebral; agente de la enfermedad de Piaget; agente de angina inestable; vasoconstrictor; vasodilatador; agente de curación de las heridas; inhibidor de xantina oxidasa.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos no taxativos se dan para ilustrar la presente invención.

Ejemplo ls Composición del contenido de una cápsula de gelatina que contiene un agente inmunosupresor lipófilo: Ciclosporina 1000 mg Etanol anhidro 120 mg Trioleato de glicerol Macrogol 1100 222 mg Lecitina 73 mg Aceite de maíz 533 mg Monooleato de glicerilo 60 mg El monooleato de glicerilo se disolvió en aceite de maíz y a esto se agregaron Macrogol, etanol anhidro, lecitina y ciclosporina. Esta mezcla se mezcló en un aparato apropiado y se filtró a través de un filtro de cartucho de 5 µm. Con la solución así preparada se rellenaron 11 cápsulas de gelatina ovaladas durante 60 minutos en un secador rotativo (tambor) con un flujo de aire forzado a una temperatura de 28 aC. Las cápsulas presecadas se deshidrataron durante 5 minutos en una solución al 1% de lecitina en etanol anhidro. Las cápsulas se colocaron en secadores de bandeja durante 2 a 3 días, y finalmente se empaquetaron en blisters de aluminio.

Ejemplo 2 Composición del contenido de una cápsula de gelatina que contiene un agente inmunosupresor lipófilo: Tacrolimus 5 mg Etanol anhidro 15 mg Polysorbate 80 50 mg Lecitina 15 mg Miglyol 812 150 mg Monooleato de glicerilo 15 mg El monooleato de glicerílo se disolvió en Miglyol 812 y a esto se agregaron polisorbato, etanol anhidro, lecitina y tacrolimus. La mezcla se mezcló en un aparato apropiado y se filtró a través de un filtro de cartucho de 5 µm. Con la solución se llenaron 5 cápsulas de gelatina oblongas y se secaron durante 30 minutos en un secador rotativo (tambor) con un flujo de aire forzado a una temperatura de 30aC. Las cápsulas presecadas se deshidrataron durante 10 minutos en una mezcla de triacilgliceroles de 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, a 18 átomos de carbono y etanol anhidro. Las cápsulas se colocaron en secadores de bandeja durante 2 a 3 días y finalmente se empaquetaron en blisters de aluminio .

Ejemplo 3 Comparación de la robustez de un placebo después del agregado de 5% p/p de diferentes estabilizadores de la emulsión.

La resistencia del contenido de las cápsulas de gelatina al agua que pasa al interior se cuantificó realizando un experimento de titulación. Mientras se agita constantemente usando una barra de agitación magnética a temperatura ambiente, el contenido lipófilo deseado para las cápsulas se tituló gradualmente con agua hasta que el líquido aceitoso transparente empieza a convertirse en una emulsión turbia lechosa.

La robustez del contenido se expresó en la siguiente tabla como una cantidad de agua, en % p/p, necesaria para inducir la emulsificación del contenido.

Estabilizador de la emulsión Robustez {% en peso) Polysorbate 80 0,47 Monooleato de diglicerilo 1,68 Miglyol 812 0,57 Monooleato de decaglicerilo 1,02 Monolaurato de decaglicerilo 0,84 Decaoleato de decaglicerilo 0,85 Monooleato de glicerilo 4,98 Monolinoleato de glicerilo 3,23 Los ejemplos precedentes ilustran la resistencia aumentada al agua de una composición de la presente invención comparada con composiciones que no tienen el inhibidor de la cristalización. Se espera que esta resistencia aumentada se traduzca en una estabilidad mejorada de las cápsulas.

Si bien la invención se ha descrito e ilustrado con referencia a ciertas realizaciones particulares de ella, los expertos en el arte apreciarán que se pueden hacer diferentes adaptaciones, cambios, modificaciones, sustituciones, eliminaciones, o agregados de procedimientos y protocolos sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Se desea, en consecuencia, que la invención esté definida por el alcance de las reivindicaciones siguientes y que esas reivindicaciones se interpreten tan ampliamente como sea razonable.

Claims (19)

REIVINDICACIONES

1. Una cápsula de gelatina blanda, que comprende: a. una cápsula de gelatina, y b. un contenido de la cápsula, que comprende: un ingrediente activo insoluble en agua, disuelto en un excipiente, en donde el excipiente comprende: un inhibidor de la cristalización, que comprende: un compuesto monoacilglicerol .

2. La cápsula de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la parte de acilo del monoacilglicerol es un residuo de ácido graso que comprende 6-18 átomos de carbono.

3. La cápsula de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el inhibidor de la cristalización está presente en una cantidad del 2%-10% p/p, con respecto al peso del contenido.

4. La cápsula de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el inhibidor de la cristalización comprende dos monoacilgliceroles diferentes.

5. La cápsula de acuerdo con la reivindicación 2 , en donde el inhibidor de la cristalización se selecciona del grupo formado por monooleato de glicerilo, monolinoleato de glicerilo, monopalmitato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, monolaurato de glicerilo, monocaprilato de glicerilo, monocaprato de glicerilo y combinaciones de ellos.

6. La cápsula de acuerdo con la reivindicación 2 , en donde el excipiente, además comprende: un aceite, el agente activo insoluble en agua que se disuelve en el aceite y el inhibidor de la cristalización.

7. La cápsula de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el aceite es un aceite vegetal.

8. La cápsula de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el aceite vegetal se hidrofiliza parcialmente con el inhibidor de la cristalización.

9. La cápsula de acuerdo con la reivindicación 2 , en donde el excipiente, además comprende: un portador lipófilo, un solvente hidrófilo y un surfactante.

10. La cápsula de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el portador lipófilo es un di- o tri-éster de glicerol y un ácido graso o una combinación de ácidos grasos que comprenden 6-19 átomos de carbono .

11. La cápsula de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el excipiente comprende <25% p/p del solvente hidrófobo, >20% p/p del portador lipófilo y <50% p/p del surfactante, en donde el surfactante tiene un valor de HLB >11 y el portador lipófilo es un di- o tri-éster de glicerol y un ácido graso o una combinación de ácidos grasos que comprenden 6-18 átomos de carbono.

12. La cápsula de acuerdo con la reivindicación 9, que también comprende un solvente lipófilo que es un aceite.

13. La cápsula de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el solvente hidrófilo es etanol.

14. La cápsula de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el surfactante es un éster de macrogel de glicerol.

15. La cápsula de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el excipiente, también comprende un antioxidante.

16. La cápsula de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el ingrediente activo insoluble en agua se selecciona del grupo formado por: agente adrenérgico; esteroide adrenocortical; supresor adrenocortical; antagonista de aldosterona; aminoácido; anabólico; analéptico; analgésico; anestésico; anoréxico; agente antiacné; antiadrenérgico; antialérgico; antianébico; antianémico; antianginal ; antiartrítico; antiasmático; antiarterosclerótico; antibacteriano; anticolinérgico; anticoagulante; anticonvulsivo; antidepresivo; antidiabético; antidiarreico; antidiurético; antiemético; antiepiléptico; antifibrinolítico; antifúngico; antihemorrágico; antihistamínico; antihiperlipidemia; antihipertensivo; antihipotensivo; antiinfeccioso; antiinflamatorio; antimicrobiano; antimigraña; antimitótico; antimicótico; antinauseas; antineoplásico; antineutropénico; antiparásito; antiproliferativo; antipsicótico; antirreumático; antiseborreico; antisecretorio; antiespasmódico; antitrombótico; antiulcerativo; antiviral; supresor del apetito; regulador de la glucosa sanguínea; inhibidor de la resorción ósea; broncodilatador; agente cardiovascular; colinérgico; depresor; auxiliar de diagnóstico; diurético; agente dopaminérgico; agonista de receptor de estrógeno; fibrinolítice- agentes fluorescente; depurador de radicales libres de oxígeno; supresor de ácidos gástricos; efector de la movilidad ' gastrointestinal; glucocorticoide; estimulante del crecimiento del cabello; hemostático; antagonistas de receptor de histamina H2 ,- hormona; hipocolesterolémico; hipoglucémico, hipolipidémico; hipotensivo; agente de formación de imágenes; agente inmunizante; inmunomodulador; inmunoregulador; inmunoestimulante; inmunosupresor; queratolítico; agonista de LHRH; regulador del humor; macolítico; midriático; descongestivo nasal; agente bloqueante neuromuscular; neuroprotector; antagonista de NMDA; derivado de esterol no hormonal; activador de plasminogen; antagonista de factor de activación de las plaquetas; inhibidor de la agregación de las plaquetas; psicotrópico; agente radioactivo; escabicida; agente esclerosante; sedante; hipnótico-sedante; antagonista de adenosina Al selectiva; antagonista de serotonina; inhibidor de serotonina; antagonista de receptor de serotonina; esteroide; hormona tiroides; inhibidor de tiroides; tiromimético; tranquilizante; agente de esclerosis lateral amiotrófica; agente de isquemia cerebral; agente de la enfermedad de Piaget; agente de angina inestable; vasoconstrictor; vasodilatador; agente de curación de las heridas; inhibidor de xantina oxidasa.

17. Un proceso para preparar una cápsula de gelatina blanda, que comprende : a. una cápsula de gelatina blanda; y b. un contenido de la cápsula, que comprende: un ingrediente activo insoluble en agua, disuelto en un excipiente, en donde el excipiente comprende: un inhibidor de la cristalización, que comprende: un compuesto monoacilglicerol ; el proceso comprende: i. encerrar el contenido de la cápsula de gelatina; y ii. secar la cápsula resultante con una corriente de aire a una temperatura de 25aC-40aC.

18. El proceso de acuerdo con la reivindicación 17, -que también comprende : iii. deshidratar las cápsulas después de secar en un baño de etanol en la presencia de un aditivo antiadherente .

19. El proceso de acuerdo con la reivindicación 18, en donde el etanol se anhidro y el aditivo antiadherente es un triacil glicerol en donde la parte de acilo del triacil glicerol es uno o más residuos de ácido graso que comprende 6-18 átomos de carbono.