KR850004589A - 16-페녹시 및 16-치환된 페녹시-프로스타트리에노산 유도체 및 입체이성체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
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Description
본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음
Claims (39)
- 일반식(16)의 화합물 또는 합성 프로스타글란딘의 배위를 갖는 그의 대응물, 또는 이들의 혼합물의 R1그룹을 산으로 가수분해시키고, 임의로 R이 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 그의 약제학적으로 무독한 비독성 염으로 전환시킴을 특징으로하여 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 합성프로스타글란딘의 배위를 갖는 그의 대응물 또는 이들의 혼합물 또는 그의 약제학적으로 무독한 비독성 염(R=H)을 제조하는 방법.상기식에서 R은 수소 또는 저급 알킬, 바람직하게 가메틸이고, X는 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 저급알킬 또는 저급알콕시, 바람직하게는 수소이며, 파선은 α 또는 β배위를 나타내고, 단, 하나의 파선이 α배위이면, 다른 하나는 β 배위이며, R1은 염기-안정성, 산-불안정 에테르-형성그룹, 바람직하게는 테트라 하이드로피라닐, 테트라하이드로 푸라닐 또는 2-에톡시에틸, 가장 바람직하게는 테트라하이드로피라닐이다.
- 제1항에 있어서, 산이 탄소수 1내지 6 바람직하게는 탄소수 2내지 4의 알카노산, 가장 바람직하게는 아세트산인 방법.
- 제2항에 있어서, 아세트산이 20내지 60 w/v% 수성빙초산 85내지 95 w/v%와 유기용매 5내지 15 w/v%로 이루어진 방법.
- 제3항에 있어서, 수성산이 물 60 w/v%, 아세트산 30 w/v% 및 테트라하이드로푸란 10 w/v%로 구성되며, 반응이 질소하 20내지 60℃의 온도에서 수행되는 방법.
- 제1내지 4항중 어느 한 항에 있어서, 출발 화합물이(4,5,6) R, 8R 입체 이성체 또는(4,5,6)S, 8R 입체 이성체인 방법.
- 제1항에 있어서, 산이 할로겐화수소산, 바람직하게는 불화수소산인 방법.
- 제6항에 있어서, 가수분해 반응을 머캅탄이 2.0내지 3.0당량을 함유하는 수-불 혼화성 용매, 바람직하게는 할로겐화 탄화수소중에 분산된, 산수용액 적어도 2.05내지 10당량, 바람직하게는 불화수소산 수용액 2.05내지 3당량을 사용하여 -30내지 50℃, 바람직하게는 10내지 50℃의 온도에서 수행하는 방법.
- 제7항에 있어서, 산이 불화수소산 수용액 2.5 당량으로 구성되며, 용매가 메틸렌 클로란이드이고, 머캅탄이 2.0 당량의 머캅토에탄올이며, 반응을 주위온도에서 수행하는 방법.
- 제6내지 8항중 어느 한 항에 있어서, 출발화합물이 (4,5,6)R, 8R-입체 이성체 또는 (4,5,6)S, 8R 입체이성체인 방법.
- 제1항에 있어서, 일반식(16)의 화합물 또는 합성프로스타글란딘의 배위를 갖는 그의 대응물 또는 이들의 혼합물을 일반식(14)의 화합물 또는 합성프로스타글란딘의 배위를 갖는 그의 대응물 또는 그들의 혼합물을 산화시킴으로써 제조하는 방법.상기식에서, R,R1,X 및 파선은 제1항에서 정의한 바와 같다.
- 제10항에 있어서, 산화반응을 3,5-디메틸피라졸 또는 콜린스시약(삼산화 크롬과 피리딘)의 존재하에서 약한 산화제, 바람직하게는 크롬 유도된 산화제, 가장 바람직하게는 삼산화 크롬을 사용하여 수행하는 방법.
- 제10내지 11항중 어느 한 항에 있어서, 출발화합물이 (4,5,6)R, 8R-입체 이성체 또는 (4,5,6)S, 8R 입체이성체인 방법.
- 제1항에 있어서, R이 저급알킬인 일반식(16)의 화합물 또는 합성프로스타글란딘의 배위를 갖는 그의 대응물 또는 그들의 혼합물을 일반식(15)의 화합물 또는 합성 프로스타글란딘의 배위를 갖는 그의 대응물 또는 그들의 혼합물의 산작용기를 바람직하게는 저급디아조알칸, 가장 바람직하게는 디아조메탄으로 에스테르화되는 방법.상기식에서 X,R1및 파선은 제1항에서 정의한 의미와 같다.
- 일반식(17) 화합물 또는 합성프로스타글라딘의 배위를 갖는 그의 대응물, 또는 이들의 혼합물의 산작용기를 저급 디아조알칸, 바람직하게는 디아조메탄으로 에스테르화시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)화합물 또는 합성프로스타글란딘의 배위를 갖는 그의 대응물 또는 그들의 혼합물을 제조하는 방법.상기식에서, R은 저급알킬, 바람직하게는 메틸이며, X는 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 저급알킬 또는 저급아콕시이고, 파선은 α 또는 β 배위를 나타내며, 단, 하나의 파선이 α배위이며, 다른 하나는 β배위이다.
- 일반식(9)의 화합물 또는 합성프로스타글란딘의 배위를 갖는 그의 대응물, 또는 그들의 혼합물을 동족체화 시키고, 임의로 M이 알킬리 금속인 일반식(13)의 화합물을 산성화시켜 그의 상응하는 유리산으로 전환시킴을 특징으로 하여, 일반식(13)의 화합물 또는 합성 프로스타글란딘의 배위를 갖는 그의 대응물 또는 그들의 혼합물을 제조하는 방법.상기식에서 M은 수소 또는 알칼리금속이고, R1은 염기-안정성, 산-불안정 에테르 형성그룹이며; X는 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 저급알킬 또는 저급알콕시이고, 파선은 α 또는 β 배위를 나타내며 단, 하나의 파선으로 α 배위이며, 다른 하나는 β배위이고, R2은 염기-불안정성 에테르 형성그룹이며: R은 탄소수 1내지 6의 알킬이다.
- 일반식(12)의 화합물 또는 합성프로스타글란딘의 배위를 갖는 그의 대응물, 또는 그들의 혼합물을 염기, 바람직하게는 강염기, 가장 바람직하게는 수산화나트륨 또는 수산화 카륨으로 가수분해시키고, 임의로 M이 알칼리금속인 일반식(13)의 화합물을 산성화시켜 그의 상응하는 유리산으로 전환시킴을 특징으로하여, 일반식(13)의 화합물 또는 합성 프로스타글란딘의 배위를 갖는 그의 대응물, 또는 그들의 혼합물을 제조하는 방법.상기식에서, M은 수소 또는 알칼리 금속염이고, R1은 염기-안정성, 산-불안정성 에테르 형성그룹, 바람직하게는 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로프라닐, 또는 2-에톡시에틸, 가장 바람직하게는 테트라하이드로피라닐이며; X는 수소, 할로 트리플루오로메틸, 저급알킬 또는 저급알콕시, 바람직하게는 수소이고: α 또는 β 배위를 나타내며, 단 하나의 파선이 α-배위이면, 다른 하나는 β-배위이고, R2는 염기-불안정성 에테르 형성그룹을 바람직하게는 -SiR4R5R6(여기에서, R4,R5및 R6는 동일하거나 다르며, 탄소수 1내지 6의 알킬, 페닐, 또는 페닐알킬, 알킬-치환된-페닐알킬 또는 나프틸 알킬과 같은 아릴 알킬이고, 단 치환체 3개가 모두 동시에 메일일 수는 없다). 가장 바람직하게는 ±-부틸디메틸 실릴이다.
- 제16항에 있어서 출발화합물이 (4,5,6)R, 8R-입체이성체 또는 (4,5,6)S, 8R-입체이성체인 방법.
- 일반식(11-A)의 화합물 또는 합성 프로스타글란딘의 배위를 갖는 대응물 또는 그들의 혼합을 알칼리 금속 시안화물, 바람직하게는 시안화 나트륨 또는 시안화칼륨과 반응시킴을 특징으로 하여 일반식(12)의 화합물 또는 합성프로스타글란딘의 배위를 갖는 그의 대응물, 또는 그들의 혼합물을 제조하는 방법.상기식에서, R1은 염기-안정성, 산-불안정성 에테르 형성그룹, 바람직하게는 테트라 하이드록피라닐, 테트라하이드로푸라닐 또는 2-에톡시에틸, 가장 바람직하게는 테트라하이드로피라닐이며, R2는 염기-불안정성 에테르 형성그룹, 바람직하게는 -SiR4R5R6(여기에서, R4,R5및 R6는 동일하거나 다르며, 탄소수 1내지 6의 알킬, 페닐, 또는 페닐알킬, 알킬-치환된-페닐알킬 또는 나프틸 알킬과 같은 아릴 알킬이고, 단 치환체 3개가 모두 동시에 메일일 수는 없다). 가장 바람직하게는 ±-부틸디메틸 실릴이고; X는 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 저급알킬 또는 저급알콕시, 바람직하게는 수소이며; 파선은 α 또는 β배위를 나타내고, 단, 하나의 파선이 α 배위이면, 다른 하나는 β배위이며; Y는 할로겐 또는 -OSO2R3, 바람직하게는 -OSO2R3이고, 여기에서 R3는 탄소수 1내지 6의 저급알킬, 탄소수 6내지 10의 아릴, C6내지 C10아릴-저급알킬 또는 치환된 C6내지 C10아릴-저급알킬, 가장 바람직하게는 메틸 또는 p-톨릴이다.
- 제18항에 있어서, 출발화합물이 (4,5,6)R, 8R-입체이성체 또는 (4,5,6)S, 8R-입체이성체인 방법.
- 일반식(8)의 프로파길 알코올 또는 합성 프로스타글란딘의 배위를 갖는 그의 대응물, 또는 그들의 혼합물을 저급알킬 오로토아세테이트 및 촉매량의 저급알카노산과 반응시킴을 특징으로하여, 일반식(8)의 화합물 또는 합성 프로스타글라딘의 배위를 갖는 그의 대응물, 또는 그들의 혼합물을 제조하는 방법.상기식에서, R은 저급알킬이며, R1은 염기-안정성, 산-불안정성 에테르 형성그룹, 바람직하게는 테트라 하이드록피라닐, 테트라하이드로푸라닐 또는 2-에톡시에틸, 가장 바람직하게는 테트라하이드로피라닐이며, R2는 염기-불안정성 에테르 형성그룹, 바람직하게는 -SiR4R5R6(여기에서, R4,R5및 R6는 동일하거나 다르며, 탄소수 1내지 6의 알킬, 페닐, 또는 페닐알킬, 알킬-치환된-페닐알킬 또는 나프틸 알킬과 같은 아릴 알킬이고, 단 치환체 3개가 모두 동시에 메일일 수는 없다). 가장 바람직하게는 ±-부틸디메틸 실릴이고; X는 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 저급알킬 또는 저급알콕시, 바람직하게는 수소이며; 파선은 α 또는 β배위를 나타내고, 단, 하나의 파선이 α 배위이면, 다른 하나는 β배위이다.
- 제20항에 있어서, 트리알킬 오로토아세테이트로서 트리에틸오로토아세테이트를 사용하고, 저급 알카노산으로서 탄소수 1내지 6의 알카노산, 바람직하게는 아세트산 도는 프로피온산을 트리에틸 오로토아세테이트 용적에 대해 0.1내지 5용적%로 사용하여 반응을 승온, 바람직하게는 100내지 130℃의 온도에서 수행하는 방법.
- 제20항에 있어서, 제조된 화합물이(4,5,6)R, 8R-입체이성체 또는 (4,5,6)S, 8R-입체이성체인 방법.
- 일반식(7)의 화합물 또는 그의 라세미 또는 비-라세미 혼합물을 불활성 용매중에서 금속 아세틸라이드로처리하고, 임의로 일반식(8)의 부분입체 이성체를 크로마토그라피로 분리시킴을 특징르ㅗ 하여 일반식(8)의 화합물 또는 합성 프로스타글란딘 배위를 갖는 그의 대응물 또는 그들의 혼합물을 제조하는 방법.상기식에서, R1은 염기-안정성, 산-불안정성 에테르 형성그룹; R2는 염기-불안정성 에테르 형성그룹: X는 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 저급알킬 또는 저급알콕시: 파선은 α 또는 β배위를 나타내고, 단, 하나의 파선이 α 배위이면, 다른 하나는 β배위이다.
- 제23항에 있어서, 금속 아세틸라이드가 에티닐 마그네슘 클로라이드, 에티닐, 마그네슘 브로마이드 에티닐 마그네슘 요오다이드, 에티닐 리튬 또는 리튬 아세틸라이드 에틸렌 디아민 착화물이고, 반응을 할로겐화 저급알킬, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드, 에테르 또는 톨루엔중, 0내지 50℃, 바람직하게는 20내지 30℃에서 수행하는 방법.
- 제23항에 있어서, 제조된 화합물이 6R, 8R-입체이성체 또는 6R, 8R-입체이성체인 방법.
- 일반식(6)의 화합물 또는 그의 라세미 또는 비-라세미 혼합물을 크롬을 기본으로 하는 약한산화제로 산화시킴을 특징으로하여, 일반식(7)의 혼합물 또는 그의 라세미 또는 비-라세미 혼합물을 제조하는 방법.상기식에서, R1은 염기-안정성, 산-불안정성 에테르 형성그룹, 바람직하게는 테트라 하이드록피라닐, 테트라하이드로푸라닐 또는 2-에톡시에틸, 가장 바람직하게는 테트라하이드로피라닐이며, R2는 염기-불안정성 에테르 형성그룹, 바람직하게는 -SiR4R5R6(여기에서, R4,R5및 R6는 동일하거나 다르며, 탄소수 1내지 6의 알킬, 페닐, 또는 페닐알킬, 예를들면 페닐알킬, 알킬-치환된-페닐알킬 또는 나프틸 알킬과 같은 아릴 알킬이고, 단 치환체 3개가 모두 동시에 메일일 수는 없다). 가장 바람직하게는 ±-부틸디메틸 실릴이고; X는 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 저급알킬 또는 저급알콕시, 바람직하게는 수소이다
- 제26항에 있어서, 산화제가 3.5-디메틸피라졸 도는 콜린스시약(삼산화크롬과 피리딘)존재하의 삼산화 크롬인 방법.
- 일반식(5)의 화합물 또는 라세미 또는 비-라세미 혼합물을 환원시킴을 특지으로 하여, 일반식(7)의 화합물 또는 그의 라세미 또는 비-라세미 혼합물을 제조하는 방법.상기식에서, R1은 염기-안정성, 산-불안정성 에테르 형성그룹, 바람직하게는 테트라 하이드록피라닐, 테트라하이드로푸라닐 또는 2-에톡시에틸, 가장 바람직하게는 테트라하이드로피라닐이며, R2는 염기-불안정성 에테르 형성그룹, 바람직하게는 -SiR4R5R6(여기에서, R4,R5및 R6는 동일하거나 다르며, 탄소수 1내지 6의 알킬, 페닐, 또는 페닐알킬, 또는 페닐알킬, 알킬-치환된-페닐알킬 또는 나프틸 알킬과 같은 아릴 알킬이고, 단 치환체 3개가 모두 동시에 메일일 수는 없다). 가장 바람직하게는 ±-부틸디메틸 실릴이고; X는 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 저급알킬 또는 저급알콕시, 바람직하게는 수소이며: R3는 탄소수 1내지 6의 알킬이다.
- 제28항에 있어서, 환원반응을 저온에서 디이소부틸알루미늄하이드라이드와 같은 환원제를 사용하여 수행하는 방법.
- 일반식(4-A)의 화합물 또는 그의 라세미 또는 비-라세미 혼합물을 수소 및 황산 바륨상 팔라듐으로 환원시킴을 특징으로하여, 일반식(7)의 화합물 또는 그의 라세미 또는 비-라세미 혼합물을 제조하는 방법.상기식에서, R1은 염기-안정성, 산-불안정성 에테르 형성그룹, 바람직하게는 테트라 하이드록피라닐, 테트라하이드로푸라닐 또는 2-에톡시에틸, 가장 바람직하게는 테트라하이드로피라닐이며, R2는 염기-불안정성 에테르 형성그룹, 바람직하게는 -SiR4R5R6(여기에서, R4,R5및 R6는 동일하거나 다르며, 탄소수 1내지 6의 알킬, 페닐, 또는 페닐알킬, 또는 페닐알킬, 알킬-치환된-페닐알킬 또는 나프틸 알킬과 같은 아릴 알킬이고, 단 치환체 3개가 모두 동시에 메일일 수는 없다). 가장 바람직하게는 ±-부틸디메틸 실릴이고; X는 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 저급알킬 또는 저급알콕시, 바람직하게는 수소이다.
- (a) 일반식(8)의 프로파질 알코올 또는 합성프로스타글라딘의 배위를 갖는 그의 대응물, 또는 그들의 혼합물을 저급 트리알킬 오르토 아세테이트 및 촉매량의 저급 알카노산과 반응시켜 일반식(9)의 화합물 또는 합성프로스타글라딘의 배위를 갖는 그의 대응물 또는 그들의 혼합물을 수득하고: (b) 단계 (a)에서 수득된 에스테르를 동족체화시키고 염기-불안정성 에테르 형성그룹-OR2를 가수분해시켜 일반식(13)의 화합물 또는 합성프로스타글란딘의 배위를 갖는 그의 대응물, 또는 그들의 혼합물을 수득하며, (c)단계 (b)에서 수득된 염을 산성화 시켜 상응하는 유리산을 수득하고: 임의로는 (d) 단계(c)에서 생성된 유리산을 에스테르화시켜 일반식(14)의 화합물 또는 합성프로스타글란딘의 배위를 갖는 그의 대응물 또는 그들의 혼합물을 수득하며: (e)단계 (c)에서 수득된 산 또는 단계(d)에서 수득된 에스테를 산화시켜 일반식(16)의 화합물 또는 합성프로스타글란딘의 배위를 갖는 그의 대응물 또는 그들의 혼합물을 수득하고: (f) 단계(e)에서 수득된 화합물에서 보호그룹 R1을 산으로 가수분해시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 합성프로스타글란딘의 배위를 갖는 그의 대응물 또는 그들의 혼합물을 수득하며: 임의로는 (g) 단계(f)에서 수득된, R이 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 R이 탄소수 1내지 6의 알킬인 상응하는 화합물로 에스테르화시키고, 임의로는 (h) R이 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 합성 프로스타글란딘의 배위를 갖는 그의 대응물, 그들의 혼합물 또는 그의 약학적으로 무독한 비독성 염을 제조하는 방법.상기식에서, R은 수소 또는 저급알킬, 바람직하게는 메틸이며, 단 일반식(9)와 (14)의 경우에는 탄소수 1내지 6의 알킬이고: X는 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 저급알킬 또는 저급알콕시, 바람직하게는 수소이며: 파선은 α 또는 β배위를 나타내고 단, 하나의 파선이 α배위이면, 다른 하나는 β 배위이며: R1은 염기-안정성, 산-불안성성 에테르 형성그룹이고: R2는 염기-불안정성 에테르 형성그룹이며: M은 알칼리 금속이다.
- 제31항에 있어서, (i) 단계(b)의 동족체와 반응을 일반식(9)의 화합물 또는 합성 프로스타글란딘의 배위를 갖는 그의 대응물, 또는 그들의 혼합물을 환원시켜 일반식(10)의 일급 알코올 또는 합성 프로스타글란딘의 배위를 갖는 그의 대응물, 또는 그들의 혼합물을 얻고: (ii) 수득한 일반식(10)의 알코올을 일반식(11)의 화합물 또는 합성 프로스타글란딘의 배위를 갖는 그의 대응물 또는 그들의 혼합물로 전환시켜(iii) 수득한 일반식(11)의 화합물 또는 혼합물을 아칼리 금속시안화물과 반응시켜 일반식(12)의 화합물 또는 합성프로스타글란딘의 배위를 갖는 그의 대응물 또는 그들의 혼합물을 수득하고: (ⅳ) 수득된 일반식(12)의 화합물을 강염기로 가수분해시켜 일반식(13)의 화합물 또는 합성프로스타글란딘의 배위를 갖는 그의 대응물, 또는 그들의 혼합물을 수득함으로써 수행하는 방법.상기식에서, R,R1,R2,X 및 파선은 제31항에서 정의한 의미와 같고: R3은 탄소수 1내지 6의 저급알킬, 탄소수 6내지 10의 아릴, C6내지 C10아릴-저급알킬 또는 치횐된 C6내지 C10아릴-저급알킬이며: M은 알칼리 금속이다.
- 제32항에 있어서, 단계 (ⅰ)의 환원반응을 비양자성, 극성용매중, 바람직하게는 불활성 대기하에 용매의 환류온도에서 수소화 알루미늄 리튬 또는 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드와 같은 금속수소화물을 사용하여 수행하는 방법.
- 제32항에 있어서, 단계 (ⅱ)의 전환반응을 상기 언급한 알코올과 저급알킬 또는 아릴 설포네이트 에스테르, 예를들면 메탄설포닐클로라이드 또는 p-톨루엔 설포닐 클로아이드 유기제매중, -40 내지 250℃에서 반응시켜 수행하는 방법.
- 제32항에 있어서, 단계 (ⅲ)에서 설포네이트에스테를 극성용매중, 50내지 120℃에서 시안화나트륨 또는 시안화칼륨과 반응시키는 방법.
- 제32항에 있어서, 단계 (ⅳ)의 가부준해 반응에서 강염기가 알칼리 금속 수산화물, 바람직하게는 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화카륨인 방법.
- 제31항에 있어서, 단계(e)의 산화반응을 극성용매중, 3,5-디메틸피라졸 또는 콜린스 시약의 존재하에 약한 산화제, 바람직하게는 삼산화크롬을 사용하여 수행하는 방법.
- 제31항에 있어서, 단계(f)의 가수분해반응을 탄소수 1내지 6의 알카노산, 바람직하게는 아세트산 또는 할로겐화 수소산, 바람직하게는 불화수소산을 사용하여 수행하는 방법.
- 제1 또는 31항에 있어서, 구조식(Ⅰ')의 (4,5,6R,8R) 메틸-9-옥소-※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.
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