JPH0717597B2 - フエノキシプロスタトリエン酸誘導体とその製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はフエノキシプロスタトリ
エン酸誘導体とその製造法、更に詳しくは１６−フエノ
キシまたは１６−置換フエノキシ−プロスタトリエン酸
誘導体の立体異性体およびその製造法に関するものであ
る。

【０００２】

【発明の要約】本発明は、一般的には式 :

【化４】 [ 式中、Ｒは水素または低級アルキル; Ｘは水素、ハ
ロ、トリフルオロメチル、低級アルキルまたは低級アル
コキシ; 波線(２個)はα配置またはβ配置 (ただし一方
の波線がα配置であるとき、他方の波線はβ配置) を表
わす。]で示される１６−フェノキシまたは１６−( o
、m もしくは p )−置換フェノキシ−プロスタグラン
ジン誘導体に包含される、特定の化合物の特定の立体異
性体型、すなわち式：

【化５】 で示される（４,５,６Ｒ,８Ｒ）９−オキソ−１１α,１
５α−ジヒドロキシ−１６−フエノキシ−１７,１８,１
９,２０−テトラノルプロスタ−４,５,１３(Ｅ)−トリ
エン酸メチルを提供するものである。

【０００３】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】化合
物(Ｉ)はそれ自体、米国特許第４,１７８,４５７号に開
示されている。ここに記載された合成法は、どのように
して、Ｃ−１１基およびＣ−１５基を酸化することなく
該脱保護基を酸化できるように、また次いでＣ−１１基
およびＣ−１５基を脱保護しても得られる分子を損傷す
ることがないように、Ｃ−９のヒドロキシル基を選択的
に脱保護して、目的化合物の各立体異性体を製造するこ
とができるかについての、一対の問題に向けられたもの
である。各立体異性体製造の問題は、ジアステレオマー
混合物として製造されるがこれを立体化学的に純粋な２
個の異性体に分割することができる新規プロパルギルア
ルコール中間体を経由して処理することにより、解決す
ることができる。次いでこの立体化学的に純粋なプロパ
ルギルアルコールの１種の異性体を、立体特異性同族体
化／転位反応 ( 次工程) に付することにより、該異性
体を立体化学的に純粋な単一のアレン化合物に変換す
る。立体化学的に特異性を有する純粋なフエノキシラク
トン化合物 (従来技術により得られる) を出発物質とし
て用い、このラクトン環を開環し、得られた酸をアルデ
ヒド体に変換することができる。この新規アルデヒド体
と金属アセチリドを反応させて２個の立体異性体型を有
するプロパルギルアルコールを得る。この２個の異性体
をクロマトグラフィーにより立体化学的に純粋な２個の
分画に分割することができる(この場合、Ｃ−９、Ｃ−
１1およびＣ−１５(特にＣ−９)のエーテル形成保護基
を正しく選定する) 。

【０００４】この分割を容易に行なうため、Ｃ−９の嵩
高エーテル形成基を選択する必要があることを見出し
た。たとえばＣ−９ヒドロキシル保護基が適当なアルキ
ル、アリールまたはアリールアルキル置換シリルエーテ
ル基であるとき、他の分割法が通常困難であるかまたは
不完全である場合でも容易に２個のプロパルギルアルコ
ール異性体を分割することができる。第二の必要な工程
は、立体化学的に純粋な１個の異性体を立体化学的に純
粋な単一アレン含有化合物に変換する工程である。これ
は同族体化／転位反応 (オルト酢酸トリアルキル試薬を
用い、加熱) により達成することができる。他の問題
は、酸化できるように保護Ｃ−９ヒドロキシル基を選択
的脱保護処理し、次いで生成分子を分解することなくＣ
−１１およびＣ−１５ヒドロキシル保護基を脱離するこ
とができる合成工程を設計することである。これはＣ−
１１およびＣ−１５基を塩基に安定なエーテル形成基で
保護すると共にＣ−９基を塩基に不安定なエーテル形成
基で保護することにより達成される。次いでこのＣ−９
保護基を脱離し、ヒドロキシル基を酸化し、次に緩和な
酸性条件下にＣ−１１およびＣ−１５保護基を脱保護す
ることができる。この工程は、塩基がＢ型プロスタグラ
ンジンへ脱離−転位される原因となり、接触的水素化が
アレン基に影響するという理由から、必要なものであ
る。

【０００５】また、上記方法は、米国特許第４,１７８,
４５７号に開示された化合物、特に後記のように式(I)
に包含される４種の成分の混合物型化合物を製造するた
めに有効な方法を提供する。米国特許第４,１７８,４５
７号開示の化合物はプロスタグランジン類が適応となる
哺乳類の治療に有用であることが知られている。これら
の化合物は胃液分泌の抑制剤として特に有用である。本
発明によれば、式(Ｉ)におけるＲがメチル、Ｘが水素で
あってＲ−アレン配置を有する化合物、すなわち式
（Ｉ'）で示される化合物の立体異性体は、すぐれた生
物学的性質(たとえば薬理活性、低毒性など)およびその
医薬としての用途に影響を及ぼす他の性質（たとえば化
学的安定性、保存寿命など) を有することが見い出され
た。ラットを用いて行なった試験は、この各Ｒ−アレン
型立体異性体の抗分泌ＥＤ₅₀値は約６μg／kg であるこ
とを示した。更に、このＲ−アレン型立体異性体は結晶
型として得られる。プロスタグランジン類はしばしば油
状物質である。Ｒがメチル、Ｘが水素である化合物(Ｉ)
のラセミージアステレオマー混合物は粘稠な油状物質
(米国特許第４,１７８,４５７号参照)または低融点のワ
ックス状固体であることが知られている。またＲ−アレ
ン型立体異性体(Ｉ’) に構造上密接に関連する化合物
およびそのラセミージアステレオマー混合物、すなわち
( dｌ)−９α, １１α,１５α−トリヒドロキシル−１
６−フエノキシ−１７, １８, １９, ２０−テトラノル
プロスタ−４, ５, １３(Ｅ)−トリエン酸メチルエステ
ル ( 米国特許第３,９８５,７９１号の例１６の化合物)
は油状物として得られる。Ｒ−アレン型立体異性体
(Ｉ’)として得られる。Ｒ−アレン型立体異性体(Ｉ’)
は最初、油状物として得られるが、冷凍庫中に安定して
保蔵するとき、驚くべきことにこの油状物質は自然に結
晶化する。この結晶性物質は７０℃以上の融点を有す
る。この異性体と対照的に、対応するラセミージアステ
レオマー混合物は、上記と同一条件下に冷凍庫中に保蔵
するとき、ワックス様固体となるのに約１〜３週間を要
する。式(Ｉ’) に対応するＳ−アレン型立体異性体は
同様の条件下に決して結晶化することがない。

【０００６】加うるに自由に流動しうる結晶性固体物質
を得るためにはプロスタグランジン類をその有機塩また
は無機塩に変換しなければならないことが、英国特許第
１,２８８,１７４号、米国特許第 ４,００５,１３３号
および欧州特許(公開)第９７,４３９号に記載されてい
る。しかしＲ−アレン型立体異性体(Ｉ’) は塩に変換
しなくても自由に流動しうる結晶性物質であるという事
実は驚くべき利点である。結晶性物質(Ｉ’) は、常套
の方法を用いて容易に精製することができる。この物質
の結晶性は取扱いおよび化学分析を容易にし、化学的安
定性を改良する。更に結晶性物質(Ｉ’) は、これを容
易に固体投与剤形に製剤することができる。

【０００７】

【定義】本明細書中の用語の定義に関して以下に説明す
る。アレン基を有する式は、該アレン基の一端上に置換
基を有し、他端上の置換基に対して９０°に配向するも
のとして表わされる。破線は、その置換基がアレン基の
平面の後方にあり、α配置であるものとして指定される
ことを表わす。長三角形の線は、アレン基の平面の前方
にあり、β配置であると呼ばれる置換基を定義する。式
(Ｉ)に示すように、アレン基上に少なくとも３個の異な
る基が置換して存在するとき、このアレン部分は無対称
となる。

【０００８】上記式および本明細書の他の式中、炭素
８,９,１１および１５位における破線は、それに結合す
る置換基が、α配置であることすなわちシクロペンタン
環または下側の側鎖の平面の下にあることを示す。Ｃ−
１２位における三角形の線は、β配置すなわち置換基が
シクロペタン環の平面の上にあることを表示する。これ
らの式中のＣ−１３位の二重結合は、天然起原のＰＧＥ
およびＰＧＦ系のプロスタグランジン類と同様にトラン
ス配置を有する。本発明化合物は不整中心を有し、それ
故これをラセミまたは非ラセミ混合物としてまたはそれ
ぞれの(＋)−もしくは(−)−光学対掌体として製造する
ことができる。各光学対掌体は、合成のある適当な工程
における中間体のラセミまたは非ラセミ混合物を分割す
ることにより得ることができる。ラセミまたは非ラセミ
混合物および個個の(＋)−もしくは(−)−鏡像体は本発
明の範囲内に包含される。

【０００９】化合物(Ｉ)は、下記単一構造の化合物(Ｉa
), (Ｉa’), (Ｉb )および(Ｉb’)、各構造成分のうち
の単一成分２個または３個の任意割合のすべての組合わ
せおよび各構造部分のうちの単一成分４個すべての任意
割合の混合物を包含する :

【化６】 各成分化合物は、後記反応工程のラクトン体(式１) の
適当な各光学対掌体を出発物質とし、後記方法により製
造することができる。また化合物(Ｉa)と(Ｉa’)、(Ｉ
b)と(Ｉb’)、(Ｉa)と(Ｉb)および(Ｉa’)と(Ｉb’)の
それぞれの混合物または４種の成分化合物の混合物は下
記方法により製造することができる。化合物(Ｉa)と(Ｉ
a’)または化合物(Ｉb)と(Ｉb’)の混合物あるいは４種
の成分化合物すべての混合物もラクトン体(式１)のラセ
ミもしくは非ラセミ修飾体を出発物質として製造するこ
とができる。化合物(Ｉa)と(Ｉb)または化合物(Ｉa’)
と(Ｉb’)の混合物は光学活性を有する適当なラクトン
(式１)を出発物質として製せられる。また、上記すべて
の混合物または化合物(Ｉa)と(Ｉb’)もしくは化合物
(Ｉb)と(Ｉa’)の混合物は後記方法により得られる適当
な中間体あるいは各成分を混合することにより製造する
ことができる。３成分の任意の混合物は後記方法により
得られる適当な中間体または各成分を混合することによ
り製造することができる。

【００１０】説明を簡潔にするため、後記製造法におい
て１種の光学対掌体すなわち天然起原のプロスタグラン
ジン配置を有する光学対掌体のみについて説明するが、
この発明はラセミおよび非ラセミ混合物ならびに非天然
起原の光学対掌体も包含し、これらは対応するラセミま
たは非ラセミ混合物もしくは非天然起原の光学対掌体出
発物質を用いることにより得ることができる。天然起原
の配置は式(Ｉa)および(Ｉb)により表わされる。非天然
起原の配置は式(Ｉa’)および(Ｉb’)により表わされ
る。混合物という語は化合物(Ｉ)に適用される用語であ
って、この語は本明細書において４種すべての成分(前
記式(Ｉa)、(Ｉa’)、(Ｉb)および(Ｉb’)で示される化
合物) の任意割合における任意の組合わせ、および４種
の成分のうちの任意２または３種のすべての組合わせと
して定義される。特許請求の範囲の記載における合成中
間体(II)〜(VIII) (または後記反応工程における化合物
(式８〜１７)に適用されるように、混合物という用語は
本明細書において波線で示される立体異性体および立体
異性体の光学対掌体の任意割合の各組合わせとして定義
される。

【００１１】置換基の頭に付する記号Ｒの用法は、カー
ン−インゴールド−プレログ則(Ｃahn−ngold−Ｐrelog
rules) [カーンら: Ａngew．Ｃhme．Ｉnter．Ｅdit．
第５巻３８５頁(１９６６年)正誤表５１１頁、カーン
ら: Ａngew．Ｃhem．第７８巻４１３頁(１９６６年)、
カーンおよびインゴールド: Ｊ．Ｃhem．Ｓoc．(Ｌondo
n)１９５１巻６１２頁、カーンら: Ｅxperientia 第１
２巻８１頁(１９５６頁)、カーンら: Ｊ．Ｃhem．Ｅdu
c．第４１巻１１６頁(１９６４年)参照] に従ってその
置換基の絶体立体化学構造を示す。接頭辞αまたはβの
記号を有する化合物中、指摘する置換基と他の置換基と
の相互関係によって、１種の置換基の絶対配置の命名は
その化合物中のすべての置換基の絶体配置、従ってその
化合物全体の絶体配置を決定する。

【００１２】各用語は次の意味を有する。異性体は同一
分子式を有する異なる化合物を示す。立体異性体は原子
または原子団が空間に配列している方法においてのみ異
なる異性体を示す。光学対掌体(エナンシォマー)は互に
重ね合わせることができない鏡像である１対の立体異性
体を示す。ジアステレオマーは互に鏡像でない立体異性
体を示す。エピマーは１個の不斉中心の配置のみが異な
るジアステレオマーである。ラセミ混合物はそれぞれの
光学対掌体同一部を含む混合物を意味する。非ラセミ混
合物はそれぞれの光学対掌体の異部混合物である。

【００１３】低級アルキルまたはアルキルは炭素数１〜
６の直鎖もしくは分枝状アルキル基を包含する。かかる
基の例はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、 t−ブチル、 i−ブチル、sec−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシルなどである。低級アルコキシはＲが低級ア
ルキルである基−ＯＲを意味する。ハロはフルオロ、ク
ロロ、ブロモまたはヨードを表わす。アリールは置換基
の炭素数を計算に入れない環式部分が炭素数６〜１０を
含むアリール(たとえばフエニル、ナフチルなどのよう
な基) を表わす。低級アルキルアリールは低級アルキル
が上記のような基である低級アルキル鎖を有する上記の
ようなアリールを表わす。置換(低級)アルキルアリール
は、上記低級アルキルアリール中のアリール環が上記低
級アルキル、ハロまたは低級アルコキシのような置換基
１個またはそれ以上で置換された基を表わす。w／v％
(重量／容量％)は、溶液１００mｌ中の成分のｇ数を表
わす。

【００１４】薬理学的に許容される製薬上許容される非
毒性塩は、カルボン酸官能基を有する本発明関連の化合
物の塩基誘導型塩を表わす。これらの塩類は薬理学的に
許容される非毒性無機塩基または有機塩基から誘導され
る。無機塩基から誘導される塩類はナトリウム塩、カリ
ウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、
マグネシウム塩、第一鉄塩、亜鉛塩、銅塩、第一マンガ
ン塩、アルミニウム塩、第二鉄塩、第二マンガン塩など
を包含する。アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム
塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が特に好まし
い。薬理学的に許容される非毒性の有機塩基から誘導さ
れる塩類は、第一、第二または第三アミン塩類、天然起
原の置換アミン類、環式アミン類、塩基性イオン交換樹
脂を含む置換アミン塩類、たとえばイソプロピルアミ
ン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピル
アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノ
ール、２−ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、
ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチ
ジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリ
ン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−
メチルグルカミン、テオブロミン、プリン酸、ピペラジ
ン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹
脂などのようなアミンから誘導されるアミン塩類を包含
する。特に好ましい非毒性有機塩基は、イソプロピルア
ミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トロメタミ
ン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェイン
である。

【００１５】目的化合物の酸塩を製造するのが適当であ
る場合、これらの化合物は、対応する化合物の遊離酸を
薬理学的に許容される塩基少なくとも１モル当量で処理
することにより製造される。このための薬理学的に許容
される代表的塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、トリメチ
ルアミン、リジン、カフェインなどがある。この反応
は、水中または不活性な水混和性有機溶媒単独もしくは
水と組合わせ、約０〜約１００℃(好ましくは室温)で進
行させる。不活性で水混和性の典型的有機溶媒はメタノ
ール、エタノールまたはジオキサンを包含する。化合物
(Ｉ)と使用する塩基のモル比は特定の塩のために必要な
比が得られるように選択する。

【００１６】目的化合物の位置番号は、天然起原のＰＧ
ＥおよびＰＧＦ化合物に使用する位置番号に従う。これ
を次に示す:

【化７】 本明細書において分析目的のため、特定の中間体の炭素
原子は最終生成物すなわち化合物(Ｉ)が有する位置番号
と同じものにされる。たとえば下記反応工程の式８中の
Ｒ² エーテル基が置換している炭素原子は、式(Ｉ)の対
応する炭素原子の位置番号と同様にＣ−９と命名され
る。目的化合物(新規中間体を含む)の製造法の概要を説
明するため反応工程を以下に示す:

【化８】

【化９】

【化１０】 上記反応工程において、Ｒ¹ は後記のような塩基に安定
で酸に不安定なエーテル形成基、Ｒ² は後記のような塩
基に不安定なエーテル形成基、Ｒ²は後記のような塩基に
不安定なエーテル形成基、Ｍは水素またはアルカリ金属
イオンのような金属イオンである。

【００１７】

【製造法】次に本発明化合物（Ｉ'）を含め、化合物
（Ｉ）の製造法について詳述する。出発物質(式１)は米
国特許第３,８８０,７１２号、同第３,９８５,７９１号
および同第４,３０４,９０７号に開示された操作に従っ
て製造することができる。この操作を本明細書で引用し
開示の一部とする。出発物質(式１)のラクトン環を開環
する前に、２個のヒドロキシル基をエーテル基に変換す
る。これら２個の基はそれぞれＲ¹ と命名され、塩基に
安定で酸に不安定なエーテル形成基として定義される。
このような基は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウ
ムのような強塩基の水溶液で処理するとき加水分解され
ることなく、生成物(Ｉ)を損傷させない緩和な条件下に
酸で加水分解されうるエーテル形成基であることができ
る。塩基に安定で酸に不安定な基の例としてテトラヒド
ロフラニル、テトラヒドロピラニル、２−エトキシエチ
ルなどがあげられる。アルキルエーテル基、ベンジルエ
ーテル基およびアルキルアリールエーテル基などはこの
定義から除外される。かかるエーテル基の酸加水分解を
行なうのに正常に必要な条件は、もし実際に酸による加
水分解を行なうならばその加水分解の間に生成物の分解
を引起すことになる。

【００１８】テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラ
ニルまたは２−エトキシエチルでＣ−１１およびＣ−１
５ヒドロキシル基を保護するのが好ましい。このような
基によるエーテル形成は、一般に酸触媒と共にハロゲン
化炭化水素のような非プロトン溶媒中、この技術分野で
よく知られた量と反応条件を用いて行なわれる。反応試
剤の５重量％を越えない量の酸触媒を使用するのが好ま
しい。エーテル形成剤が少なくとも約２.１当量のジヒ
ドロピランであって、塩化メチレン中、 p−トルエンス
ルホン酸の存在下に反応させるのが最も好ましい。この
反応は一般に２０〜５０℃、好ましくは雰囲気温度で１
５分ないし４時間、好ましくは約２時間にわたって処理
することにより達成される。ラクトン環の加水分解的開
環は、塩基好ましくはアルカリ金属塩基の水溶液を用
い、極性有機溶媒中で行なわれる。ラクトン体含有極性
有機溶媒に、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウムなどのような塩基の水溶液 (すべての反応試
剤系を不活性たとえば窒素の雰囲気下に置く)。添加す
る塩奇の濃度は約１〜４Ｍ、より好ましくは２.８〜３
Ｍ であるのに好ましい。わずかにモル過剰量の塩基、
好ましくはラクトン体モル当り１.０５モルの塩基を用
いる。水酸化カリウムが好ましい塩基である。窒素雰囲
気下、テトラヒドロフランまたは単純アルコール (たと
えばメタノール) のような溶媒にラクトン体をあらかじ
め溶解して、この溶液に塩基水溶液を加える。加水分解
は、室温ないし１００℃、好ましくは窒素雰囲気下、溶
液を加熱還流することにより行なわれる。薄層クロマト
グラフィー(ＴＬＣ)により反応の進行を監視するのが有
利である。

【００１９】ラクトン体の加水分解により形成されるヒ
ドロキシル基を、塩基に不安定なエーテルの形成剤でエ
ーテル基に変換する。この基はＲ² と命名され、塩基に
不安定なエーテル形成基として定義される。この基は−
ＳiＲ₄Ｒ₅Ｒ₆ (基中、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆ はアルキル、
フエニルまたはアリールアルキル (ただしこれら３種の
基すべてが同時にメチルであることはできない)を表わ
す)で最も好適に例示される。ここではアルキルは炭素
数１〜６の基を意味する。アリールアルキルは、その基
中のアルキルが低級アルキルと同意義を有し、アリール
がフエニル、アルキル置換フエニルおよびナフチル (た
だしこれらの基に限定されるものではない)の基を包含
する。特に好ましいシリル基は t−ブチルジメチルシリ
ル、トリイソプロピルシリル、トリフエニルシリル、 t
−ブチルジフエニルシリルおよび２,４,６−トリ−t−
ブチルフエノキシジメチルシリル基である。

【００２０】シリル化剤を用いる場合には、この試剤の
ための標準的な条件を適用する。たとえば一般に極性非
プロトン溶媒中、過剰量(２.２〜４当量) のシリル化剤
およびシリル化剤に対して過剰量の窒素含有化合物(た
とえばイミダゾール)を用いてシリル化反応を行なう。
シリル化は通常、０〜５０℃で行なう。好ましくはヒド
ロキシ酸塩の乾燥ジメチルホルムアミド溶液に６当量の
イミダゾールと約３当量の t−ブチルジメチルシリルク
ロリドを加え、ほぼ室温で一夜攪拌する。好ましくはこ
の反応の完結をＴＬＣにより確認する。この反応はシリ
ルエーテル体と酸のシリルエステル体を与える。シリル
エステル体は必要ではないので、反応系に水を加えて、
単離することなくその反応系中で加水分解し、次いでシ
リルエーテル化合物をその遊離酸型として回収する。得
られた遊離酸(式４)をアルデヒド体(式７)に変換する。
この反応は次に例示する好ましい４種の適当な方法によ
り達成することができる。第１の場合、化合物(式４)を
エステル化して化合物(式５)を製し、これを還元してア
ルコール体(式６)を製し、これを酸化してアルデヒド体
(式７)を得る。第２の方法は遊離酸(式４)を還元してア
ルコール体(式６)を製し、これを酸化してアルデヒド体
(式７)を得る方法である。第３の方法は遊離酸(式４)を
エステル化し、このエステル体を還元して直接アルデヒ
ド体(式７)を得ることから成る方法である。第４の方法
は初めに遊離酸(式４)を酸ハライド(アシルハライド)に
変換した後、ローゼンムント還元反応に付してアルデヒ
ド体(式７)を得る方法である。第１の方法の最初の工程
は標準的エステル化、たとえばヨウ化アルキルまたはジ
アゾアルカン試剤のいずれかを用いることにより遊離酸
をエステル化する方法である。ここにアルキルおよびア
ルカンはそれぞれ前記低級アルキルと同意義である。

【００２１】試剤がヨウ化アルキル (好ましくはヨウ化
メチル) であるとき、反応操作はジメチルホルムアミド
またはジメチルアセトアミドのような非プロトン溶媒
中、炭酸水素ナトリウムのような弱塩基を含有せしめて
行なう。大過剰量 (たとえば約７〜１０当量) のヨウ化
アルキルと対応する大過剰量の塩奇を用いる。不活性
(たとえば窒素)雰囲気下、使用するヨウ化アルキルの沸
点を越えることなく軽く加熱してこの反応を進めるのが
好ましい。試剤がヨウ化メチルであるとき、約４０〜４
５℃で反応させるのが好ましい。反応させるため通常数
時間(１６〜２４時間)を要する。ＴＬＣにより反応完結
を確認することができる。初めの反応時間後の反応を完
結しなければ、更にヨウ化アルキル１当量と対応量の塩
基を加え、前記のような反応を続ける。必要なだけこの
反応を繰返し行ない、反応を完結する。ジアゾアルカン
(好ましくはジアゾメタン)を用いる場合、ジアゾメタン
を発生させてこれと遊離酸を反応させるための標準的操
作に従って反応させる [アルント(Ｆ．Ａrndt) : Ｏr
g．Ｓyn．Ｃoll．第II巻１６５(１９４３年)およびペヒ
マン(Ｈ．von Ｐechmann): Ｃhem．Ｂer．第２７巻１８
８８(１８９４年)と第２８巻８５５ (１８９５年) 参
照]。

【００２２】第１の方法の２番目の工程において、カル
ボン酸エステル(式５)を還元してアルコール体(式６)を
得るのに、水素化アルミニウムジイソブチル、水素化ア
ルミニウムリチウムなどのような水素化金属を用いて処
理する。この反応は、選択された還元剤と両立しうる溶
媒中、好ましくは不活性雰囲気下に５０℃を越えない温
度で約４時間を越えない時間にわたって行なわれる。還
元剤が水素化アルミニウムジイソブチルであるとき、ト
ルエン、ベンゼンまたは同様の非極性溶媒中で反応させ
る。カルボン酸エステル(式５)の冷溶液に、トルエン中
水素化アルミニウムジイソブチルを加えた後、反応溶液
を室温でもどし、通常３０〜４５分後、反応を終了す
る。水素化アルミニウムジイソブチルを名目上２.５当
量用いて還元する。ＴＬＣで反応を監視することができ
る。もし反応が完結しない場合、更に水素化物を加えて
更に３０分間内外攪拌を続ける。水とフッ化ナトリウム
または硫酸ナトリウムのようなアルカリ金属塩を加えて
未反応水素化物を分解する。

【００２３】またエチルエーテル、テトラヒドロフラン
などのような極性溶媒中、水素化アルミニウムリチウム
を用い、カルボン酸エステルをアルコール体(式６) に
還元してもよい。上記水素化アルミニウムジイソブチル
に関する記載と同様の試剤量比および同様の反応条件
下、水素化アルミニウムリチウムで還元する。アルコー
ル体(式６)のアルデヒド体(式７)への酸化は緩和な酸化
剤を用いて行なう。酸化処理するために数種の緩和な酸
化剤を使用することができるが、好ましくは三酸化クロ
ム(VI)、ジクロム酸ピリジニウム塩、クロロクロム酸ピ
リジニウム塩など(好ましくは三酸化クロム)を、ピリジ
ン、ヘキサメチルリン酸トリアミド、３,５−ジメチル
ピラゾールなど(好ましくはピリジン)の存在下に用いる
か、または酢酸ナトリウムとクロロクロム酸ピリジニウ
ムを用い、有機溶媒 (たとえばジクロロメタン、ジクロ
ロエタンなど (好ましくはジクロロメタン) またはその
混合物を存在させ、約−１０〜３０℃(好ましくは約１
５〜２５℃)で約０.５〜２時間(好ましくは約１５〜４
５分間)反応させることにより、アルデヒド体(式７)が
得られる。この反応は不活性(たとえば窒素)雰囲気下、
無水条件で行なうのが有利である。

【００２４】第２の方法は遊離酸(式４)を単に還元して
直接、アルコール体(式６)を製し、この混合物を酸化し
てアルデヒド体(式７)を得ることにより行なわれる。初
めての工程の酸を還元してアルコール体を得る反応は硫
化メチルボランを用いて行なわれる。この反応では、メ
チルエステル体を極性溶媒に溶解し、溶液を約０〜２５
℃の浴中で安定にし、この系に乾燥窒素を導入する。攪
拌しながら硫化メチルボラン約３当量を滴加後、約６時
間 (好ましくは約３.５時間)を越えない時間攪拌を続け
て反応させる。アルコール体を生成させた後、これを前
記化合物(式６)から(式７)への酸化と同様の操作で酸化
してアルデヒド体(式７)を得る。

【００２５】第３の方法は、最初前記方法で遊離酸(式
４)をエステル化し、このエステル体(式５)を水素化ア
ルミニウムジイソブチルにより低温で還元して、直接ア
ルデヒド体(式７)を得ることから成る方法である。この
反応では前記のような試剤量比で反応させるが、この場
合温度は約−７０℃またはその前後で反応させる。

【００２６】第４の方法において、遊離酸をまず塩化チ
オニル、三酸化リンまたは塩化オキサリルと０〜３０℃
で反応させて該酸をその酸ハライド (酸クロリド) に変
換し、次いで水素およびパラジウム／硫酸バリウムを用
い０〜５０℃でまたはその均等物でローゼンムント還元
することによりアルデヒド体(式７)に還元する。次に適
当な無水有機溶媒 (たとえばハロゲン化アルカン、エー
テル類、炭化水素などのような溶媒) 中、好ましくは不
活性(たとえば窒素)雰囲気下、金属アセチリドを用いて
プロパルギルアルコール体(式８)を形成させる。あらか
じめ、窒素雰囲気下、塩化メチレン、ジクロロエタン、
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエンなど
(好ましくは塩化メチレン)のような溶媒中にアルデヒド
体(式７)を溶かした溶液に、過剰量の金属アセチリド試
剤(たとえば塩化エチニルマグネシウム、臭化エチニル
マグネシウム、ヨウ化エチニルマグネシウム、リチウム
アセチリドエチレンジアミン錯体およびエチニルリチウ
ム) を加える。好ましい金属アセチリドは塩化エチニル
マグネシウムである。この反応は０〜５０℃(好ましく
は２０〜３０℃) で反応完結 (ＴＬＣで確認することが
できる) まで(通常３０分以内、最も普通には５〜１０
分以内) 処理することにより行なわれる。

【００２７】プロパルギルアルコールエピマーの混合物
は、クロマトグラフィー (たとえばシリカゲルＴＬＣま
たはカラムクロマトグラフィー上、非極性溶媒と適度に
極性の溶媒の種々の混合物) により、単一純プロパルギ
ルエピマー含有分画に分割することができる。アレン異
性体混合物 (化合物(Ｉa)と(Ｉb)または(Ｉa’)と(Ｉ
b’)または４種の化合物すべての混合物が所望であると
き、この分割工程を省略する。プロパルギルアルコール
体からアレン体への変換は、立体異性同族体化／転位反
応を行なう任意の反応によって行なうことができる。こ
の方法によりプロパルギルアルコール単一エピマーを、
対応するアレニル単一立体異性体に変換することができ
る。ここでは、オルト酢酸(低級)トリアルキルと触媒量
の低分子量アルカン酸 (たとえば酢酸、プロピオン酸な
ど) を用い、クライゼン型転位反応により転位するのが
好ましい。この場合、酸の触媒量は、オルト酢酸トリア
ルキルの容量に対して５容量％以下の量である。

【００２８】使用することができるオルト酢酸トリアル
キルはオルト酢酸トリメチル(もしくはトリエチル)など
である。プロパルギルアルコール体を、好ましくは窒素
雰囲気下、オルト酢酸トリアルキル中に触媒量のアルカ
ン酸 (通常オルト酢酸トリアルキルに対して約１容量
％) と共に溶解する。このオルトエステル体とプロパル
ギルアルコールとが反応して混合オルトトリアルキルエ
ステル体に生成し、これを単離することなくその反応系
中で加熱することにより転位を起こさせる。反応フラス
コをあらかじめたとえば約１５０〜２５０℃に加熱した
油浴中に浸し、反応容器温度を約１００〜１３０℃(好
ましくは約１１０〜１２０℃)に保持しながら短い時間
(約３０分間)攪拌する。加熱処理の間、反応系からオル
トトリアルキルエステルーアルカノールー酸の同容量が
同時に留去されるので、反応系に上記と同比率のオルト
酢酸エステル体とアルカン酸の混合物を加える。蒸留処
理の間、反応浴を好ましくは約１７０〜１７５℃に保持
する。この生成物はエステル化(式９)である。

【００２９】最終生成物を得るため、分子上のアレンま
たは他のサイトの立体化学構造に影響を及ぼさないよう
な方法で化合物(式９)のアレン基と酸官能基の間に炭素
原子１個を加える(同族体化)ことが必要である。所望の
同族体は(式１３)で表わされる。同族体化はこの技術分
野で知られた多くの方法により達成することができる。
好ましい方法は、同族体化の最終工程で強塩基を用いて
同時にＲ² を脱離し、化合物(式１３)を得ることであ
る。他の反応順序は、同族体を形成させてＣ−９ヒドロ
キシル化合物(式１３)を形成させた後、塩基で処理する
ことである。クライゼン転位により得られたアルキルエ
ステル体を適当な還元剤 (たとえば水素化アルミニウム
リチウム、水素化アルミニウムジイソブチルなどのよう
な水素化金属) で還元することにより、該アルキルエス
テル体を同族体化して対応する第一アルコール体を得
る。このアルコール基を良好な脱離基である官能基に変
換して化合物を製し、これをシアン化アルカリ金属で処
理し、次いでこれを強塩基で処理してニトリル基とＣ−
９位のＲ² 基の双方を加水分解する。アルコール基から
変換される脱離基は、たとえばブロモまたはクロロのよ
うなハロ基もしくはスルホニルエステル基であることが
できる。この技術分野で知られた種々の方法によりアル
コール体を対応するハロ化合物に変換することができ
る。次に生成物をシアン化アルカリ金属(たとえばシア
ン化アルキルまたはシアン化カリウム) のようなシアン
化物で処理してニトリル体を得る。このニトリル体を強
塩基で加水分解し、これは同時にＲ² (塩基に不安定な
エーテル基)を加水分解する。

【００３０】また、ニトリル体を得るためのアルコール
体をアルキルまたはアリールアルキルスルホニルエステ
ル形成剤で処理する。かかるエステル形成剤は、好まし
くはメタンスルホニルクロリドもしくは p−トルエンス
ルホニルクロリドまたは同様のスルホニルハライドであ
る。次いでシアン化アルカリ金属塩(好ましくはシアン
化ナトリウムまたはシアン化カリウム) により、スルホ
ニルエステル(式１１)をニトリル(式１２)に変換する。
このニトリル体を強塩基で処理して酸を形成させると同
時にＲ² 基を加水分解することにより、化合物(式１３)
を得ることができる。更に次に示す別法によると、エ
ステル体(式９)のエステル基を還元してアルデヒド体を
製し、得られた同族体化したアルデヒド体をビチッヒ反
応に付し、加水分解、酸化し、次いでこの酸生成物を塩
基で処理することにより、Ｒ² を加水分解する。この連
続的工程において、エステル体(式９)を還元してその対
応するアルコール体を製し、これを酸化してアルデヒド
体を得る。または水素化アルミニウムジイソブチルを用
い、低温 (たとえば−７０℃) でエステル体を還元して
直接、アルデヒド体を得ることができる。得られたアル
デヒド体をリンイリド: (フエニル)₃Ｐ＝ＣＨＯＣＨ₃、
次いでＨg (ＯＡc)₂／ＫＩで処理して化合物 (式１４)
のアルデヒド同族体を緩和な酸化剤 (前記のような酸化
剤のいずれか１種) で処理して保護された酸を得る。保
護された酸を強塩基の希溶液で処理することによりＲ²
基を加水分解する。塩基加水分解条件の十分な説明を後
述する。

【００３１】第３の変法はアルントーアイステルト合成
法である。たとえば塩化オキサリルまたは塩化チオニル
を用いてエステル体(式９)をその酸ハライド(酸クロリ
ド)に変換し、これをジアゾメタンで処理してジアゾケ
トン体を得る。ジアゾケトン体を酸化銀と水で処理して
同族体型酸を得る。この酸を塩基で処理してＲ² 基を加
水分解することにより、化合物(式１３)を得ることがで
きる。化合物(式９)をその同族体(式１３)に変換するた
めに好ましい方法は、エステル体(式９)を還元して対応
するアルコール体を製し、このアルコール体のスルホニ
ルエステル体を製し、スルホニルエステル体をシアン化
アルカリ金属で処理してニトリル体を製し、ニトリル体
を塩基で加水分解して酸に変換すると同時にＲ²(塩基に
不安定なエーテル基) を加水分解する方法である。好ま
しい連続工程において、酸エステル体 (式９) を、好ま
しくは不活性雰囲気下、無水条件で水素化金属により還
元してその対応するアルコール体を得る。乾燥不活性雰
囲気下、無水ジエチルエーテルなどのような無水極性非
プロトン溶媒を仕込み、還元剤たとえば水素化アルミニ
ウムリチウム(ＬＡＨ)などのような水素化金属(２.２〜
４当量)、次いでアレン型エステル体を加える。低温(約
０〜１５℃)で反応成分を混合し、次いで溶液を１０〜
３０分間、またはＴＬＣが反応完結を示すまで還流する
のが好ましい。

【００３２】還元反応が終結したとき、反応混合物を再
び０〜１５℃に冷却し、過剰量の試剤(ＬＡＨ)とカルボ
ニル含有化合物 (たとえばアレンまたは酢酸エチル) を
反応させることにより後続する完全な分解を調節する
(完全な分解は、酒石酸ナトリウムカリウムまたは同様
のアルミニウム錯体形成塩のような錯体形成剤水溶液を
加えた後で起る)。ニトリル体製造のため、前節で製せ
られた第一アルコール体をまずアルキル (またはアリー
ルアルキル)スルホニルエステル体(たとえばメタンスル
ホニルエステルまたは p−トルエンスルホニルエステル
誘導体) に変換する。アレニルアルコール体を、無水極
性有機溶媒 (ハロゲン化アルカンすなわち塩化メチレ
ン、ジクロロエタンなどのような溶媒) に溶解し、反応
フラスコ中に、トリエチルアミンのような無水トリアル
キルアミンと共に導入する。反応フラスコに乾燥窒素を
導入し、混合物を約−４０〜２５℃に冷却する。混合物
の温度を約−４０〜−２０℃ (好ましくは−３０〜−２
０℃) に保持して攪拌しながら、スルホニルエステル形
成剤 (たとえばメタンスルホニルクロリド) の無水有機
溶媒溶液を加える。約２倍モル過剰量のエステル形成剤
を用いる。スルホニルエステル形成剤の添加を終ったと
き(約１５〜３０分)、ＴＬＣによりできる監視に従って
反応が完結するまで約−３０〜−１０℃で混合物を攪拌
する。反応が完結したとき、冷浴を除き、更にあらかじ
め有機溶媒に溶解したトリアルキルアミンを加える。強
く攪拌しながら炭酸水素ナトリウムまたは同様の塩基の
水溶液を加えて過剰量のエステル形成剤を分解する。

【００３３】上記スルホニルエステル体から、シアン化
アルカリ金属(最も好ましくはシアン化カリウム)により
所望のニトリル体を製造する。この反応は、不活性雰囲
気下、極性溶媒 (たとえばジメチルスルホキシド) 中、
５０〜１２０℃で１時間を越えない時間処理することに
より行なわれる。乾燥条件であるのが好ましい。最初シ
アン化金属約５〜８当量を、不活性 (たとえば窒素) 雰
囲気下のフラスコ中に入れる。溶媒を加え、フラスコを
あらかじめ約７５〜８０℃に加熱した浴中に置き、溶媒
に溶解した中間体を加える。ＴＬＣによりできる監視に
従って反応が完結するまで２時間を越えない時間 (好ま
しくは１時間) 加熱、攪拌を続ける。次にニトリル体を
塩基で加水分解し、得られた塩(式１３の−ＣＯＯＭ)を
酸性にして遊離酸を生成させ、同時に前記のような塩基
に不安定なエーテル基で保護したヒドロキシル基を脱保
護させる。かかる加水分解は、水酸化アルカリ金属 (た
とえば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウムなど) のような強塩基の希溶液で行なう。希溶液は
０.０５〜２Ｍ(好ましくは約０.５Ｍ)の濃度を有するも
のである。適当な溶媒は、たとえば水と混和し得る２−
メトキシエタノールまたは同様の極性溶媒である。好ま
しくは不活性雰囲気を維持する。温度および時間につい
ては、溶媒の還流温度で約７２時間を越えない時間加熱
することにより反応させる。好ましくはかかる加水分解
は、反応フラスコに溶媒と試剤を入れ、あらかじめ水に
溶解した塩基を加え、この系に窒素を導入する。この混
合物を約６０時間還流する。反応混合物を冷却して中和
した後、９−ヒドロキシ−１−酸生成物を単離する。

【００３４】酸(式１３)および(式１５)はこれを前記化
合物(式４)のエステル化の記載と同様の方法によりエス
テル化することができる。ヒドロキシル基Ｃ−９の酸化
は、化合物(式６)の酸化に関して記載したような緩和な
酸化剤により行なわれる。好ましくは酸化剤は三酸化ク
ロム(４.５〜１０当量)と３,５−ジメチルピラゾールま
たはコリンズ試薬(三酸化クロムとピリジン)であって、
反応処理は不活性雰囲気下、極性非プロトン溶媒中で行
なう。低温(約−３０〜−１０℃)で試剤と溶媒を合せて
攪拌しながら試剤を完全に混和する。追加溶媒中にアル
コール体を入れて添加し、添加の間および反応残余時間
(通常約１〜２時間) にわたって初めの低温を保持させ
る。好ましくは乾燥窒素雰囲気下、塩化メチレン中、約
１時間にわたって反応させる。Ｃ−１１およびＣ−１５
位の封鎖基の加水分解は、酸たとえば炭素数１〜６のア
ルカン酸またはハロゲン化水素酸により行なわれる。酢
酸を使用する場合は、この技術分野でよく知られた標準
的操作を適用することができる。たとえば酢酸および極
性溶媒 (テトラヒドロフランなど) を用いる標準的加水
分解を行なう。フラスコ中、窒素雰囲気下にアルキルエ
ステル、氷酢酸、水および有機溶媒を混合し、低温 (約
２０〜６０℃、好ましくま４０℃) で１６時間 (好まし
くは１２時間) 加温する。好ましい反応媒体は氷酢酸２
０〜６０w／v％水溶液８５〜９５w／v％と有機溶媒５〜
１５w／v％である。最も好ましくは、反応媒体は水６０
w／v％、酢酸３０w／v％およびテトラヒドロフラン１０
w／v％である。

【００３５】またエーテル基の加水分解は、ハロゲン化
水素、好ましくは水に混合しない溶媒中に分散させた酸
の水溶液を、放出された封鎖基と反応するスカベンジャ
ーと共に使用し、−４０〜５０℃で約５分ないし５時間
にわたって反応させることによっても行なう。この方法
はハロゲン化水組の水溶液と中間体を溶解した水非混和
性溶媒を撹拌することから成る。ハロゲン化水素はフッ
化水素、塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素であるこ
とができる。酸をわずかなモル過剰量 (たとえば酸少な
くとも約２.０５当量)で存在させるべきであるが、大過
剰量 (すなわち１０当量を越えない量またはそれ以上)
の酸を用いることにより反応を行なうことできる。好ま
しくは２.０５〜３.０当量、最も好ましくは約２.５当
量を用いる。水に混和しない有機溶媒を用いてもよい
が、ハロゲン化炭化水素(たとえば塩化メチレン、ジク
ロロメタンなどのような溶媒) を用いるのが好ましい。
放出された封鎖基を捕捉するため、反応性スカベンジャ
ーを反応混合物に加える。スカベンジャーは好ましくは
メルカプタン(たとえばメルカプトエタノール)である。
スカベンジャーは２.０〜３.０当量 (好ましくは約２.
０当量)の量で存在せしめる。この反応は、約３０〜６
０分、約−３０〜５０℃ (好ましくは１０〜５０℃)で
完結する。

【００３６】式．

【化１１】 で示される化合物のＲ−アレン異性体を製造した場合に
は、減圧下に溶媒を除くと油状物として生成物が得られ
る。油状生成物を低温 (好ましくは−２０〜０℃) に冷
却すると、自然に結晶化する。結晶生成物を通常の再結
晶法で精製することができる。Ｒ−アレン異性体(Ｉ’)
は胃潰瘍と十二指腸潰瘍の治療および予防に非常に有
用である。Ｒ−アレン異性体(Ｉ’) は、これを単独で
または薬理学的に両立しうる他の薬剤と組合わせ、経口
投与または非経口投与もしくは気管支拡張剤の場合の吸
入投与のために適当な薬理組成物型として広範囲の投与
剤型で投与することができる。この化合物は、代表的な
場合、本質的にこれと製薬用担体から成る医薬組成物と
して投与することができる。製薬用担体は固体物質、液
体またはエーロゾルのいずれであってもよく、この中に
活性化合物を溶解、分解もしくはけんだくし、要すれば
少量の保存剤および／または pＨ緩衝剤を含有させるこ
とができる。使用することができる適当な保存剤はたと
えはベンジルアルコールなどを包含する。適当な緩衝剤
は、たとえば酢酸ナトリウムと製薬用リン酸塩などを包
含する。

【００３７】液体組成物はたとえば溶液、エマルジョ
ン、懸濁液、シロップ剤またはエリキシル剤型であるこ
とができる。固体組成物は錠剤、散剤、カプセル剤、丸
剤などの剤型、好ましくは単一投与または正確な投与の
ための単位投与剤型を取ることができる。適当な固体担
体はたとえば医薬用の殿粉、乳糖、サッカリンナトリウ
ム、タルク、亜硫酸水素ナトリウムなどを包含する。吸
入投与のため、Ｒ−アレン異性体(Ｉ’) は、これを共
通溶媒(cosolvent)たとえばメタノールおよび任意の保
存剤と緩衝剤からなる不活性噴射剤に含有せしめたエァ
ロゾルとして投与することができる。更にエァロゾルの
吸入投与に関する知見は米国特許第２,８６８,６９１号
および同第３,０９５,３５５号中の言及から得ることが
できる。 Ｒ−アレン異性体(Ｉ’) の正確な投与量は
投与方法、治療条件および患者の症状に応じて変る。

【００３８】次に参考例および実施例をあげて本発明目
的化合物の製造法を詳述する。実施例は本発明の技術的
範囲を限定するものではない。参考例１(１α−ヒドロ
キシ−４α−(テトラヒドロピラン−２−イルオキシ)−
３β−(３α−(テトラヒドロピラン−２−イルオキシ)
−４−フエノキシ−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)シクロ
ペンタ−２α−イル)酢酸ラクトンの製造:磁気撹拌棒と
ドライアライト(Ｄrierite) 乾燥管を備えた１l丸底フ
ラスコに、(１α,４α−ジヒドロキシ−３β (３α−ヒ
ドロキシ−４−フエノキシ−１(Ｅ）−ブテン−１−イ
ル) シクロペンタ−２α−イル) 酢酸ラクトン１６.５
g、塩化メチレン５００ml、ジヒドロピラン８.８mlおよ
び少量の p−トルエンスルホン酸１水化物結晶を入れ
る。混合物を室温で２時間撹拌する。トリエチルアミン
２滴を加えてこの溶液を２分間撹拌する。反応混合物を
飽和塩化ナトリウム水溶液で(５０ml×１回)洗い、硫酸
ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて残渣を最少量
の酢酸エチルに溶解し、純ヘキサンで充填したシリカゲ
ル５００g のカラム(７.５cm直径)上に負荷する。カラ
ムをヘキサン中２０〜４０％酢酸エチルの勾配溶離剤で
溶離する。適当な分画を合せて蒸発乾固し、標記化合物
を得た。

【００３９】参考例２(１α−ヒドロキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ) −４−フエノキシ
−１(Ｅ)−ブテン−１−イル) シクロペンタ−２α−イ
ル)酢酸カリウムの製造:磁気撹拌機と頭部窒素導入口を
有する還流冷却器を備えた反応フラスコに、テトラヒド
ロフラン２５mlと(１α−ヒドロキシ−４α−(テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テトラ
ヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−フエノキシ−１
(Ｅ)−ブテン−１−イル)シクロペンタ−２α−イル)酢
酸ラクトン５ｇを入れる。この懸濁液を試剤が溶解する
まで撹拌し、この間フラスコを減圧にして窒素でパージ
する。２.９Ｍ水酸化カリウム／水３.８２mlを加え、再
び反応フラスコを減圧にして窒素でパージする。この溶
液を窒素雰囲気下、反応完結まで(ＴＬＣで監視)還流す
る。冷却した溶液を蒸発乾固し、トルエン５０ml に溶
解し、減圧下に蒸発乾固して標記化合物を得た。

【００４０】参考例３(１α−t−ブチルジメチルシリル
オキシ−４α−(テトラヒドロピラン−２−イルオキシ)
−３β(３α−(テトラヒドロピラン−２−イルオキシ)
−４−フエノキシ−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)シクロ
ペンタ−２α−イル)酢酸の製造:(１α−ヒドロキシ−
４α−(テトラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−
(３α−(テトラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−
フエノキシ−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)シクロペンタ
−２α−イル)酢酸カリウム７.７６gを反応フラスコに
導入し、乾燥ジメチルホルムアミド２５mlを加える。こ
の混合物を撹拌しながらイミダゾール４.３２g、次いで
t−ブチルジメチルシリルクロリド４.７gを加える。混
合物を室温で一夜撹拌後、強く撹拌しながら３０〜４５
分間にわたって水５mlを加える。ジエチルエーテルで生
成物を抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗った後、
溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に除き、
残留物を得る。酢酸エチル／ヘキサン(１０v／v％)中、
シリカゲル９５g のスラリーを充填した３５０ml “Ｃ"
焼結ガラスロートに残留物を通し、１０％酢酸エチル
／ヘキサン１０００mlで遊離酸を溶離することにより該
残留物を精製する。適当な分画を合せて溶媒を除き、標
記化合物を得た。

【００４１】参考例４(１α−t−ブチルジメチルシリル
オキシ−４α−(テトラヒドロピラン−２−イルオキシ)
−３β(３α−(テトラヒドロピラン−２−イルオキシ)
−４−フエノキシ−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)シクロ
ペンタ−２α−イル)酢酸メチルの製造:撹拌機と頭部に
窒素／減圧／隔壁の開口を有する還流冷却器を備えた反
応フラスコに、乾燥ジメチルホルムアミド８０ml、(１
α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ)−３β(３α−(テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ)−４−フエノキシ−１
(Ｅ)−ブテン−１−イル)シクロペンタ−２α−イル)酢
酸６.２４g、炭酸水素ナトリウム３.００gおよびヨウ化
メチル１２.０１gを導入する。このフラスコを減圧にて
窒素で５回パージ後、４０〜４５℃に加温し、一夜撹拌
する。更にヨウ化メチル１.４６gを加え、翌一夜４０〜
４５℃を続ける。反応混合物に水５００mlを加え、これ
を塩化メチレンで(５０ml×３回)抽出する。塩化メチレ
ン層を合せて更にヘキサン等容量で希釈する。得られた
有機層を水(５０ml×２回)、飽和塩化ナトリウム(５０m
l×１回)で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸
発させて得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより精製する。１５％酢酸エチル／ヘキサン中
に充填したシリカゲルカラムを調製し、化合物を上記の
溶媒混合物で溶離する。適当な分画を合せて蒸発乾固
し、標記化合物を得た。

【００４２】参考例５(１α−t−ブチルジメチルシリル
オキシ−４α−(テトラヒドロピラン−２−イルオキシ)
−３β(３α−(テトラヒドロピラン−２−イルオキシ)
−４−フエノキシ−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)シクロ
ペンタ−２α−イル)−２−エタン−１−オールの製造:
窒素／減圧／隔壁の開口を有する反応フラスコに、(１
α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ)−３β(３α−(テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ)−４−フエノキシ−１
(Ｅ)−ブテン−１−イル)シクロペンタ−２α−イル)酢
酸メチル５.３g の乾燥トルエン５３ml溶液を導入す
る。混合物を氷浴で冷却し、５回窒素で減圧パージす
る。乾燥注射器注入法により、トルエン中水素化アルミ
ニウムジイソブチルの１.０Ｍ溶液２１.４mlを滴下漏斗
に入れ、これを前記冷反応溶液に、約２０分間にわたっ
て添加する。氷浴を除いて、３０分後に混合物をＴＬＣ
でチェックする。もし反応が完結していなければ更に水
素化物溶液４.２８mlを加える。反応が完結したとき、
反応混合物を乾燥ヘキサン２６mlで希釈し、強く撹拌し
ながらフッ化ナトリウム粉末４.３２gを加える。次に水
１.３９mlを、撹拌しながら加える。更に３０〜４０分
経過後(この間、撹拌を続ける)、反応溶液をセライトを
介して濾過し、塩化メチレン１００mlで洗う。溶媒を減
圧下に除き、残渣を更にシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより精製する。標記化合物の ¹Ｈ・ＮＭＲスペ
クトルデータを次に示す: δ ppm 7.28 ２Ｈ, t, Ｊ＝7.5Ｈz, Ｈ−19 6.86〜6.98 ３Ｈ, m, Ｈ−18, 20 5.46〜5.83 ２Ｈ, m, Ｈ−13〜14 4.92 m, Ｈ−２' ＴＨＰ 4.81 m, Ｈ−２' ＴＨＰ 4.67 m, Ｈ−２' ＴＨＰ 3.88 ２Ｈ, m, Ｈ−６' ＴＨＰ 3.47 ２Ｈ, m, Ｈ−６' ＴＨＰ 0.89 ９Ｈ, s, t−ブチル 0.5 s, シリルメチル 0.7 s, シリルメチル 3.9〜4.15 ３Ｈ, m, Ｈ−11, 16 4.19 １Ｈ, m, Ｈ−９ 4.52 １Ｈ, m, Ｈ−15 3.62 ２Ｈ, m, Ｈ−６

【００４３】参考例６(１α−t−ブチルジメチルシリル
オキシ−４α−(テトラヒドロピラン−２−イルオキシ)
−３β(３α−(テトラヒドロピラン−２−イルオキシ)
−４−フエノキシ−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)シクロ
ペンタ−２α−イル)−２−エタン−１−オールの製造:
この実施例は標記アルコール体を製造するための別法で
ある。撹拌機と隔壁／窒素／減圧のための開口を備えた
丸底フラスコに、(１α−t−ブチルジメチルシリルオキ
シ−４α−(テトラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３
β(３α−(テトラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４
−フエノキシ−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)シクロペン
タ−２α−イル)酢酸１.０８gを秤り込む。乾燥テトラ
ヒドロフラン１１ml を加えて酢酸化合物を溶解する。
このフラスコを水浴(約１８〜２０℃)上に置き、乾燥窒
素で５回パージする。次いで硫化メチルボラン０.３９
２mlを３０分間にわたって滴下する。約３.５時間撹拌
を続ける。次にメタノール１mlを滴下する(滴下速度に
よりガス放出を制御する)。更にメタノール５ml を加え
て溶液を３０分間撹拌する。反応混合物を濃縮し、残留
物をメタノールに溶解し、再濃縮する。この濃縮物をジ
エチルエーテル２５mlに溶解し、水(５ml×１回)、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液 (５ml×１回)、食塩水(５ml
×１回) で洗い硫酸ナトリウムで乾燥する。この乾燥溶
液を濾過、濃縮し、無色油状物を得る。この油状物を、
１０％酢酸エチル／ヘキサンで湿潤充填したシリカゲル
１０gカラムに通して濾過する。１０％酢酸／ヘキサン
２００ml、２０％酢酸／ヘキサンおよび３０％酢酸／ヘ
キサンの連続的部分を用いて各分画２０mlを集めながら
生成物を溶離することにより精製する。分画１２〜３０
を合せて溶媒を減圧下に除き、無色油状物として標記化
合物を得た。

【００４４】参考例７(１α−t−ブチルジメチルシリル
オキシ−４α−(テトラヒドロピラン−２−イルオキシ)
−３β(３α−(テトラヒドロピラン−２−イルオキシ)
−４−フエノキシ−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)シクロ
ペンタ−２α−イル)アセトアルデヒドの製造:反応フラ
スコに滴下漏斗と乾燥窒素入口／出口バルブを取付け
る。このフラスコに無水塩化メチレン１５０mlと無水三
酸化クロム(VI)５.９６gを入れる。フラスコを窒組で減
圧パージし、氷浴上約１５℃に冷やす。フラスコ内を強
く撹拌しながらこれに無水ピリジン９.４６gを添加後、
混合物を乾燥窒素雰囲気下、雰囲気温度で３０分間強く
撹拌する。窒素雰囲気下、乾燥セライト５.０g、次いで
無水塩化メチレン１８.５ml中(１α−t−ブチルジメチ
ルシリルオキシ−４α−(テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ)−３β(３α−(テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ)−４−フエノキシ−１(Ｅ)−ブテン−１−イ
ル)シクロペンタ−２α−イル)−２−エタン−１−オー
ル４.７g を加える。この溶液を１５〜２０分間、また
はＴＬＣが反応の完結を示すまで撹拌し、この時点で粉
砕硫酸水素ナトリウム・１水化物１２.５gを加える。更
に１５分間強く撹拌後、反応混合物を濾過し、保持物(r
etentate) を塩化メチレンで(５０ml×３回)洗う。塩化
メチレン溶液を合せて水で(５０ml×３回)洗い、水層を
塩化メチレン(２５ml×２回)逆抽出する。乾燥 (無水硫
酸ナトリウム) 塩化メチレン溶液を減圧下に蒸発させて
標記化合物を得た。その¹Ｈ・ＮＭＲスペクトルデータ
を次に示す。 δ ppm 7.28 ２Ｈ, t, Ｊ＝7.5Ｈz, Ｈ−19 6.86〜6.98 ３Ｈ, m, Ｈ−18, 20 5.46〜5.73 ２Ｈ, m, Ｈ−13〜14 4.95 m, Ｈ−２' ＴＨＰ 4.80 m, Ｈ−２' ＴＨＰ 4.67 m, Ｈ−２' ＴＨＰ 3.88 ２Ｈ, m, Ｈ−６' ＴＨＰ 3.47 ２Ｈ, m, Ｈ−６' ＴＨＰ 0.89 ９Ｈ, s, t−ブチル 0.5 s, シリルメチル 0.7 s, シリルメチル 3.9〜4.15 ３Ｈ, m, Ｈ−11, 16 4.23 １Ｈ, m, Ｈ−９ 4.50 １Ｈ, m, Ｈ−15 9.75 １Ｈ, m, Ｈ−６

【００４５】参考例８(１α−t−ブチルジメチルシリル
オキシ−４α−(テトラヒドロピラン−２−イルオキシ)
−３β(３α−(テトラヒドロピラン−２−イルオキシ)
−４−フエノキシ−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)シクロ
ペンタ−２α−イル)アセトアルデヒドの製造:前記参考
例４のメチルエステル体から直接標記アルデヒド体を次
に示す別法により製造することができる。撹拌機と隔壁
／窒素／減圧のための入口を備えた丸底フラスコに、
(１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β(３α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−フエノキシ−
１(Ｅ)−ブテン−１−イル)シクロペンタ−２α−イル)
酢酸メチル０.１００gを秤り込む。トルエン１mlを加
え、この系を窒素で５回減圧パージする。この溶液をド
ライアイス／イソプロパノール浴上で冷却し、トルエン
中水素化アルミニウムジイソブチル１Ｍ溶液０.３２４m
lを約８分間にわたって滴下する。この溶液を窒素雰囲
気下、−７８℃で２時間撹拌後、ジエチルエーテル１０
ml で希釈する。冷浴を除き、飽和塩化アンモニウム水
溶液４mlを加え、この溶液を３０分間強く撹拌後、セラ
イトに通して濾過する。水層をジエチルエーテルで抽出
し、抽出物を合せて乾燥し、減圧下に溶媒を除き、油状
物として標記化合物を得る。

【００４６】参考例９(１α−t−ブチルジメチルシリル
オキシ−４α−(テトラヒドロピラン−２−イルオキシ)
−３β(３α−(テトラヒドロピラン−２−イルオキシ)
−４−フエノキシ−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)シクロ
ペンタ−２α−イル)ブタ−３−イン−２−オールの製
造:等圧滴下漏斗と乾燥窒素入口／出口バルブを備えた
反応フラスコに、無水塩化メチレン３０ml中(１α−t−
ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ)−３β(３α−(テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ)−４−フエノキシ−１(Ｅ)−ブ
テン−１−イル)シクロペンタ−２α−イル)アセトアル
デヒド４.６５g(７.９ミリモル)を入れる。このフラス
コを乾燥窒素で減圧パージし、強く撹拌しながら約１５
℃に冷却する。この溶液にテトラヒドロフラン中塩化エ
チニルマグネシウム１.２５Ｍ溶液９.０mlを添加後、容
器内を雰囲気温度で５〜１０分間またはＴＬＣで監視し
て反応が完結するまで撹拌する。次いで塩化メチレン３
０mlおよび濾過した加温(３５℃)飽和塩化アンモニウム
水溶液５０mlを加え、溶液を５〜１０分間強く撹拌す
る。更に５〜１０分間撹拌しながら温水(３５℃)５０ml
を加える。溶液を濾過し、保持物(retentate)を塩化メ
チレン５０mlで洗い、水層を塩化メチレンで(１５ml×
２回)抽出する。塩化メチレン抽出物を合せて水１００m
lと混合し、塩化メチレン層を除いて水層を塩化メチレ
ン２０mlで逆抽出する。塩化メチレン溶液を合せて無水
硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧下に溶媒を除き、
油状残留物として標記化合物を得た。

【００４７】次の方法で各異性体に分割する:上記油状
物をヘキサンで充填したシリカゲルカラム上で、クロマ
トグラフイーに付し、５〜１５％酢酸エチル／ヘキサン
(５％段階で酢酸エチル濃度を増加)で生成物を溶離す
る。この分割方法でそれぞれ立体化学的に純粋なプロパ
ルギルアルコール体を含む分画２種を得る。(１α,４α
−ジヒドロキシ−３β−(３α−ヒドロキシ−４−フエ
ノキシ−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)シクロペンタ−２
α−イル)−１−ブタ−３−イン−２−オールの純粋で
あるが分割されていない２種の異性体、およびそのクロ
マトグラフィーによる分割後の各異性体２種の¹³Ｃ・Ｎ
ＭＲスペクトルを測定した。ＮＭＲスペクトル測定前に
Ｃ−９、Ｃ−１１およびＣ−１５位の保護基を酸で加水
分解する。加水分解は後記実施例１の条件と試剤を用い
酢酸で行なう (またこの目的のために後記実施例２の条
件と試剤を用いることもできる)。スペクトルの測定は
ブルカー(Ｂruker)ＷＭ３００スペクトロメータ上、Ｃ
ＤＣl₃／ＣＤ₃ＯＤ中、スペクトル幅１８,５００Ｈz、
フリップ角４０°、および１６Ｋデータ表を用い、７
５.４７３ＭＨz で操作し、周波数領域０.０３ppmのデ
ィジタル分解を与える１.０Ｈz線の拡幅適用後、０から
３２Ｋまで満足させて行なった。すべてのスペクトルの
ための内部標準物質としてテトラメチルシランを使用し
た。

【００４８】得られたスペクトルデータを下表に示す。
化合物の各炭素について化学シフトが得られる。番号１
〜１６は式(Ｉ)に関する特定の当該炭素を意味する。番
号１７〜２０はフエノキシ部分のそれぞれ酸素置換位
置、オルト、メタおよびパラ位置の炭素を意味する。こ
の実施例において、最初の炭素３個は存在しないので化
学シフトは記録されない。これを文字ＮＡ(not applica
ble)で表わす。分割した異性体は、単なる同定の目的で
異性体１および２と命名する。 異性体混合物 1. ＮＡ 6. 60.65, 61.37 2． ＮＡ 7． 34.28, 35.71 3. ＮＡ 8. 45.42, 47.33 4. 72.68, 73.39 9. 71.84, 71.96 5. 84.38, 85.17 10. 42.10, 42.19 11. 76.86, 76.95 16. 71.65, 12. 55.47, 55.76 17. 158.56 13. 130.89 18. 114.75 14. 134.86, 134.95 19. 129.56 15. 70.90, 70.97 20. 121.20 異 性 体 １ 1. ＮＡ 6. 60.69 11. 77.03 2. ＮＡ 7. 34.20 12. 55.64 3. ＮＡ 8. 45.55 13. 130.70 4. 73.36 9. 71.89 14. 134.92 5. 84.27 10. 42.01 15. 70.92 16. 71.64 17. 158.54 18. 114.70 19. 129.56 20. 121.20 異 性 体 ２ 1. ＮＡ 6. 61.36 11. 76.85 2. ＮＡ 7. 35.71 12. 55.82 3. ＮＡ 8. 47.43 13. 130.86 4. 72.54 9. 71.94 14. 134.86 5. 85.18 10. 42.10 15. 70.87 16. 71.66 17. 158.57 18. 114.75 19. 129.56 20. 121.21

【００４９】参考例１０(１α−t−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−４α−(テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ)−３β(３α−(テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ)−４−フエノキシ−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)シク
ロペンタ−２α−イル)−６−ヘキサ−３,４−ジエン酸
エチルの製造:三頚フラスコに窒素入口針、等圧滴下漏
斗およびコールドフィンガー型冷却器付属の減圧型蒸留
ヘッドを取付ける。オルト酢酸トリエチル１８mｌに(１
α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ)−３β(３α−(テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ)−４−フエノキシ−１
(Ｅ)−ブテン−１−イル)シクロペンタ−２α−イル)−
１−ブタ−３−イン−２−オールの１種の異性体３.１
８gを溶解し、この溶液に氷酢酸０.１８mｌを加え、反
応容器に導入する。溶液に乾燥窒素を吹き込み、撹拌し
ながら１７０〜１７５℃の油浴上で加熱する。この溶液
に、更に氷酢酸０.１mｌとオルト酢酸トリエチル６.０m
ｌを３０〜３５分間にわたって加える。反応系からオル
ト酢酸トリエチル−エタノールー酢酸６mｌを留去後、
熱時反応溶液を第２のフラスコに移し、反応溶液にトル
エン１２.０mｌを加える。試剤を減圧下に留去して油状
物を得る。油状物にトルエンを加えた後、減圧下にトル
エンを除き、次に示す ¹Ｈ・ＮＭＲスペクトルデータを
有する標記化合物を得た: δ ppm 7.28 ２Ｈ, t, Ｊ＝7.5Ｈz, Ｈ−19 6.86〜6.98 ３Ｈ, m, Ｈ−18, 20 5.43〜5.82 ２Ｈ, m, Ｈ−13〜14 4.98 m, Ｈ−２' ＴＨＰ 4.81 m, Ｈ−２' ＴＨＰ 4.67 m, Ｈ−２' ＴＨＰ 3.88 ２Ｈ, m, Ｈ−６' ＴＨＰ 3.47 ２Ｈ, m, Ｈ−６' ＴＨＰ 0.89 ９Ｈ, s, t−ブチル 0.5 s, シリルメチル 0.7 s, シリルメチル 3.9〜4.15 ３Ｈ, m, Ｈ−11, 16 4.19 １Ｈ, m, Ｈ−９ 4.52 １Ｈ, m, Ｈ−15 5.22 ２Ｈ, m, Ｈ−４, ６ 4.13 ２Ｈ, q Ｊ＝7.0, ＯＣＨ₂ 3.01 ２Ｈ, m, Ｈ−３ 1.27 ２Ｈ, m, ＣＨ₃ 次いでこの粗アレニルエステル体をシリカゲル上でクロ
マトグラフィーに付し、ヘキサンないし５０％酢酸エチ
ル／ヘキサンの勾配溶離剤で溶離し、残留プロパルギル
アルコール前駆体からアレン化合物を分離した。

【００５０】参考例１１(１α−t−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−４α−(テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ)−３β(３α−(テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ)−４−フエノキシ−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)シク
ロペンタ−２α−イル)−６−ヘキサ−３,４−ジエン−
１−オールの製造:温度計、等圧滴下漏斗、乾燥窒素入
口および減圧出口を備えた三頚反応フラスコに、無水ジ
エチルエーテル６２.５mｌを加え、反応系を乾燥窒素で
パージする。乾燥窒素雰囲気下、撹拌しながら粉末水素
化アルミニウムリチウム０.３２gを少量づつ加える。こ
の溶液を雰囲気温度で１５〜２０分間撹拌し、約１０℃
に冷却する。無水ジエチルエーテル２３.５mｌ中(１α
−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ)−３β(３α−(テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ)−４−フエノキシ−１(Ｅ)
−ブテン−１−イル)シクロペンタ−２α−イル)−６−
ヘキサ−３,４−ジエン酸エチル６.５６gの溶液を、１
０〜１５℃に保持されるような速度で添加する。混合物
を、還元が完結するまで室温で撹拌し、再び約１０℃に
冷却し、アセトン３.０mｌを約１５分間にわたって加え
た後、反応容器内を更に１５分間撹拌する。飽和酒石酸
ナトリウムカリウム水溶液２.５mｌを滴下する。水素ガ
スが放出されなくなったとき、更に飽和酒石酸ナトリウ
ムカリウム水溶液２９.０mｌを加える (反応容器内は雰
囲気温度である)。 水層を回収して酢酸エチルで(２５m
ｌ×２回) 抽出する。エーテルおよび酢酸エチル抽出物
を合せて水３５mｌで洗う。有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥、瀘過し、減圧下に濃縮し、次の ¹Ｈ・ＮＭＲ
スペクトルデータを有する標記アルコール体を得た: δ ppm 7.28 ２Ｈ, t, Ｊ＝7.5Ｈz, Ｈ−19 6.86〜6.98 ３Ｈ, m, Ｈ−18, 20 5.46〜5.83 ２Ｈ, m, Ｈ−13〜14 4.96 m, Ｈ−２' ＴＨＰ 4.82 m, Ｈ−２' ＴＨＰ 4.67 m, Ｈ−２' ＴＨＰ 3.88 ２Ｈ, m, Ｈ−６' ＴＨＰ 3.47 ２Ｈ, m, Ｈ−６' ＴＨＰ 0.89 ９Ｈ, s, t−ブチル 0.5 s, シリルメチル 0.7 s, シリルメチル 3.9〜4.15 ３Ｈ, m, Ｈ−11, 16 4.19 １Ｈ, m, Ｈ−９ 4.52 １Ｈ, m, Ｈ−15 3.67 ２Ｈ, t, Ｊ＝６, Ｈ−２ 5.08 １Ｈ, m, Ｈ−４ 5.10 １Ｈ, m, Ｈ−６

【００５１】参考例１２(１α−t−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−４α−(テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ)−３β(３α−(テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ)−４−フエノキシ−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)シク
ロペンタ−２α−イル)−６−(１−メタンスルホニルオ
キシ)ヘキサ−３,４−ジエンの製造:窒素入口／出口バ
ルブと機械撹拌器を取付けた反応フラスコに、無水塩化
メチレン６７mｌ中(１α−t−ブチルジメチルシリルオ
キシ−４α−(テトラヒドロピラン−２−イルオキシ)−
３β(３α−(テトラヒドロピラン−２−イルオキシ)−
４−フエノキシ−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)シクロペ
ンタ−２α−イル)−６−ヘキサ−３,４−ジエン−１−
オ−ル７.２４gを加える。これに無水トリエチルアミン
６.７mｌを加え、このとき反応系を乾燥窒素でパージ
し、約−３０℃に冷却する。これに無水塩化メチレン１
３.５mｌ中塩化メタンスルホニル２.３５gを、反応溶液
が最初の温度に保持されるように１５〜２０分間にわた
って加える。反応が完結するまで(約３０分間)撹拌す
る。冷浴を取除き、トリエチルアミン２.０mｌの塩化メ
チレン２０mｌ溶液、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液２０mｌを加える。塩化メチレン層を回収し、水層
を塩化メチレンで(５０mｌ×２回)抽出する。塩化メチ
レン抽出物を合せて飽和炭酸水素ナトリウム(１:１ (v:
v))２０mｌで洗う。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下で溶媒を除き、次に示す ¹Ｈ・ＮＭＲスペク
トルデータを有する標記化合物を得た: δ ppm 7.28 ２Ｈ, t, Ｊ＝7.5Ｈz, Ｈ−19 6.86〜6.98 ３Ｈ, m, Ｈ−18, 20 5.46〜5.83 ２Ｈ, m, Ｈ−13〜14 4.96 m, Ｈ−２' ＴＨＰ 4.81 m, Ｈ−２' ＴＨＰ 4.67 m, Ｈ−２' ＴＨＰ 3.88 ２Ｈ, m, Ｈ−６' ＴＨＰ 3.47 ２Ｈ, m, Ｈ−６' ＴＨＰ 0.89 ９Ｈ, s, t−ブチル 0.5 s, シリルメチル 0.7 s, シリルメチル 3.9〜4.15 ３Ｈ, m, Ｈ−11, 16 4.19 １Ｈ, m, Ｈ−９ 4.52 １Ｈ, m, Ｈ−15 4.23 ２Ｈ, t, Ｊ＝６, Ｈ−２ 5.04 １Ｈ, m, Ｈ−４ 5.13 １Ｈ, m, Ｈ−６ 2.98 ３Ｈ, s, ＳＯ₃Ｍe

【００５２】参考例１３(１α−t−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−４α−(テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ)−３β(３α−(テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ)−４−フエノキシ−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)シク
ロペンタ−２α−イル)−６−ヘキサ−３,４−ジエノ−
１−ニトリルの製造:乾燥窒素入口／出口バルブを備え
たフラスコに、シアン化カリウム４.７gと無水ジメチル
スルホキシド１６.５mｌを入れ、これを乾燥窒素雰囲気
下、７５〜８０℃で約３０分撹拌する。これに無水ジメ
チルスルホキシド２０mｌ中(１α−t−ブチルジメチル
シリルオキシ−４α−(テトラヒドロピラン−２−イル
オキシ)−３β(３α−(テトラヒドロピラン−２−イル
オキシ)−４−フエノキシ−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)
シクロペンタ−２α−イル)−６−(１−メタンスルホニ
ルオキシ)−ヘキサ−３,４−ジエン８.１３gを、一度に
加える。６０〜８０℃の浴上、約６０分間反応させて反
応を完結する。反応溶液を約４０℃に冷却し、塩化メチ
レン５mｌを加える。混合物を更に雰囲気温度に冷却
し、塩化メチレン１２０mｌを含む分液漏斗に移す。反
応フラスコ内容を塩化メチレンで洗い、洗液を抽出漏斗
に移す。粗ニトリル体の塩化メチレン溶液を水１６０m
ｌと共に振盪後、水性の上層を回収し、塩化メチレンで
(４０mｌ×３回) 抽出する。塩化メチレン抽出物を合せ
て水１２０mｌで洗う。水層を合せて再び塩化メチレン
４０mｌで抽出する。すべての塩化メチレン抽出物を合
せて無水硫酸ナトリウムで乾燥、瀘過し、減圧下に溶媒
を除き、標記化合物を得た。この粗ニトリル体を更にシ
リカゲルカラムに通し、ヘキサン／５０％酢酸エチルー
ヘキサン勾配溶離剤で溶離して精製し、次に示す ¹Ｈ・
ＮＭＲスペクトルデータを有する標記化合物の分画を得
た。 δ ppm 7.28 ２Ｈ, t, Ｊ＝7.5Ｈz, Ｈ−19 6.86〜6.98 ３Ｈ, m, Ｈ−18, 20 5.46〜5.83 ２Ｈ, m, Ｈ−13〜14 4.96 m, Ｈ−２' ＴＨＰ 4.82 m, Ｈ−２' ＴＨＰ 4.67 m, Ｈ−２' ＴＨＰ 3.88 ２Ｈ, m, Ｈ−６' ＴＨＰ 3.47 ２Ｈ, m, Ｈ−６' ＴＨＰ 0.89 ９Ｈ, s, t−ブチル 0.5 s, シリルメチル 0.7 s, シリルメチル 3.9〜4.15 ３Ｈ, m, Ｈ−11, 16 4.19 １Ｈ, m, Ｈ−９ 4.52 １Ｈ, m, Ｈ−15

【００５３】参考例１４９α−ヒドロキシ−１１α,１
５α−ビス−(テトラヒドロピラン−２−イルオキシ)−
１６−フエノキシ−１７,１８,１９,２０−テトラノル
プロスター４,５,１３(Ｅ)−トリエン酸メチルの製造:
冷却器と窒素入口／出口バルブを備えた反応フラスコ
に、１−ニトリル体(参考例１３の生成物)３.４７gの２
−メトキシエタノール３７.０mｌ溶液を入れる。これに
水酸化カリウム０.９gの水３．１mｌ溶液を添加後、こ
の系を乾燥窒素で減圧パージする。混合物を窒素雰囲気
下に約６３時間加熱還流する。反応混合物を約５０〜６
０℃に冷却し、減圧下に溶媒を除く。残留物を水５.０m
ｌに溶解し、等圧滴下漏斗と pＨ電極を備えた反応フラ
スコに移す。この溶液を５〜１０℃に冷却し、溶液の p
Ｈが約２となるまで冷(１０℃)水性塩酸(水２部に対し
て濃塩酸１部)を加える。酢酸エチル／ジエチルエーテ
ル(１:１)２０mｌを加え、この系を雰囲気温度で撹拌す
る。水層を回収し、更に酢酸エチル／ジエチルエーテル
(１:１)で(２０mｌ×２回)抽出する。有機層を合せて水
で(５mｌ×２回)洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、瀘
過する。減圧下に溶媒を除き、粗残留物として標記酸を
得た。

【００５４】この時点で酸を抽出、クロマトグラフィー
などのような通常の方法で回収、精製することができ
る。酸生成物は下記 ¹Ｈ・ＮＭＲスペクトルデータを有
する。 δ ppm 7.28 ２Ｈ, t, Ｊ＝7.5Ｈz, Ｈ−19 6.86〜6.98 ３Ｈ, m, Ｈ−18, 20 5.46〜5.87 ２Ｈ, m, Ｈ−13〜14 4.95 m, Ｈ−２' ＴＨＰ 4.85 m, Ｈ−２' ＴＨＰ 4.67 m, Ｈ−２' ＴＨＰ 3.88 ２Ｈ, m, Ｈ−６' ＴＨＰ 3.47 ２Ｈ, m, Ｈ−６' ＴＨＰ 3.9〜4.15 ３Ｈ, m, Ｈ−11, 16 4.19 １Ｈ, m, Ｈ−９ 4.52 １Ｈ, m, Ｈ−15

【００５５】しかし精製することなく、上記粗酸生成物
を次のように処理してもよい。すなわちこの粗酸をジメ
チルホルムアミド４５mｌで反応フラスコに移す。この
溶液に粉末炭酸水素ナトリウム１.６５g、次いでヨウ化
メチル２.９gを加える。この溶液を４５℃で４８時間ま
たはエステル形成が完結するまで撹拌する。反応混合物
をセライトを介して瀘過する。瀘過ケーキを塩化メチレ
ン５０mｌで洗い、有機溶媒を合せて減圧下に蒸発させ
て油水残留物を得る。残留物を塩化メチレン６５mｌに
溶解し、水洗(１５mｌ×２回)する。水層を塩化メチレ
ンで逆抽出し、前の塩化メチレン溶液と合せて無水硫酸
ナトリウムで乾燥、瀘過する。溶媒を除いて得られた粗
メチルエステル体をシリカゲルクロマトグラフィーで精
製する。クロマトグラフィーによる精製は、ヘキサン／
５０％酢酸エチルーヘキサン勾配溶離剤、７５％酢酸エ
チルーヘキサンおよび必要に応じて最終的に酢酸エチル
を用いて行なう。純メチルエステル体を含む分画を合せ
て減圧下に溶媒を除き、次に示す¹Ｈ・ＮＭＲスペクト
ルデータを有する標記化合物を得た: δ ppm 7.28 ２Ｈ, t, Ｊ＝7.5Ｈz, Ｈ−19 6.86〜6.98 ３Ｈ, m, Ｈ−18, 20 5.46〜5.83 ２Ｈ, m, Ｈ−13〜14 4.96 m, Ｈ−２' ＴＨＰ 4.79 m, Ｈ−２' ＴＨＰ 4.70 m, Ｈ−２' ＴＨＰ 3.88 ２Ｈ, m, Ｈ−６' ＴＨＰ 3.47 ２Ｈ, m, Ｈ−６' ＴＨＰ 3.9〜4.15 ３Ｈ, m, Ｈ−11, 16 4.23 １Ｈ, m, Ｈ−９ 4.52 １Ｈ, m, Ｈ−15 3.67 ３Ｈ, s, ＯＭe

【００５６】参考例１５９−オキソ−１１α,１５α−
ビス−(テトラヒドロピラン−２−イルオキシ)−１６−
フエノキシ−１７,１８,１９,２０−テトラノルプロス
ター４,５,１３(Ｅ)−トリエン酸メチルの製造:乾燥窒
素雰囲気下、塩化メチレン１００mｌ中、三酸化クロム
２.６６gの懸濁液(約−２０℃に冷却)に、固体３,５−
ジメチルピラゾール２.５８gを加える。−２０℃で約
０.５時間撹拌後、９α−ヒドロキシ−１１α,１５α−
ビス−(テトラヒドロピラン−２−イルオキシ)−１６フ
エノキシ−１７,１８,１９,２０−テトラノルプロスタ
ー４,５,１３(Ｅ)−トリエン酸メチル３.３７gの塩化メ
チレン５０mｌ溶液を加える。この低温で約１時間撹拌
を続ける。これにシリカゲル５０g を加え、減圧下に溶
媒を除く。含浸したシリカゲルを、別にヘキサンで調製
したシリカゲルカラムの頂部上に仕込む。ヘキサン中５
〜５０％酢酸エチル勾配溶離剤で標記化合物を回収、分
離する。適当な分画を合せて減圧下に濃縮し、次に示す
¹Ｈ・ＮＭＲスペクトルデータを有する標記化合物を得
た: δ ppm 7.28 ２Ｈ, t, Ｊ＝7.5Ｈz, Ｈ−19 6.86〜6.98 ３Ｈ, m, Ｈ−18, 20 5.48〜5.95 ２Ｈ, m, Ｈ−13〜14 4.96 m, Ｈ−２' ＴＨＰ 4.82 m, Ｈ−２' ＴＨＰ 4.67 m, Ｈ−２' ＴＨＰ 3.88 ２Ｈ, m, Ｈ−６' ＴＨＰ 3.50 ２Ｈ, m, Ｈ−６' ＴＨＰ 3.9〜4.15 ３Ｈ, m, Ｈ−11, 16 4.19 １Ｈ, m, Ｈ−９ 4.56 １Ｈ, m, Ｈ−15 3.66 ３Ｈ, s, ＯＭe

【００５７】参考例１６９−オキソ−１１α,１５α−
ビス−(テトラヒドロピラン−２−イルオキシ)−１６−
フエノキシ−１７,１８,１９,２０−テトラノルプロス
タ−４,５,１３(Ｅ)−トリエン酸メチルの製造:９−オ
キソ−１１α,１５α−ビス−(テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ)−１６−フエノキシ−１７,１８,１９,２
０−テトラノルプロスタ−４,５,１３(Ｅ)−トリエン酸
０.３mgを無水ジエチルエーテル１０mlに溶解し、これ
に過剰量のジアゾメタンを室温で加える。ＴＬＣで反応
過程を追求し、反応完結のとき、エーテルと過剰量のジ
アゾメタンを減圧下に除き、標記メチルエステル体を得
た。

【００５８】実施例１９−オキソ−１１α,１５α−ジ
ヒドロキシ−１６−フエノキシ−１７,１８,１９,２０
−テトラノルプロスター４,５,１３(Ｅ)−トリエン酸メ
チルの製造:前記参考例１５の保護されたメチルエステ
ル体０.３mg を、氷酢酸１０.０ml、水６.０mlおよびテ
トラヒドロフラン１.７mlの溶液に溶解する。この混合
物を乾燥窒素雰囲気下、約４０℃で１２時間撹拌する。
溶媒を減圧下に除き、残留物をトルエン(１０ml×３回)
と共沸蒸留する。ヘキサンで調製したシリカゲルカラム
上で生成物をヘキサン中酢酸エチル(７５％)で溶離して
精製する。適当な分画を合せて減圧下に蒸発乾固し、標
記化合物を得た。

【００５９】実施例２９−オキソ−１１α,１５α−ジ
ヒドロキシ−１６−フエノキシ−１７,１８,１９,２０
−テトラノルプロスター４,５,１３(Ｅ)−トリエン酸メ
チルの製造:前記参考例１５で製した保護されたメチル
エステル５００mgを塩化メチレンに溶解し、強く撹拌し
ながら４８％フッ化水素酸０.１mlを加える。これにメ
ルカプトエタノールの塩化メチレン溶液(１７mg／ml)
７.５mlを３０分間にわたって滴下する。溶液を炭酸水
素ナトリウム水溶液約０.３mlで中和する。塩化メチレ
ンで生成物を抽出し、抽出物を合せて硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧下に溶媒を除き、生成物をシリカゲルカラ
ムを用いて精製する。２０％酢酸エチル／ヘキサン、５
０％と７５％酢酸エチル／ヘキサンおよび最終の酢酸エ
チルで段階的にカラムを溶出する。前記参考例９で製せ
られた単一プロパルギルアルコール異性体を用い、参考
例１０〜１６および実施例１〜２の後段の処理によりそ
の単一異性体を処理し、個々の９−オキソ−１１α,１
５α−ジヒドロキシ−１６−フエノキシ−トリエン酸ア
ルキルを得た。参考例９と同様に、異性体混合物および
各アレン異性体について¹³Ｃ・ＮＭＲスペクトルを測定
した。参考例９と同一の方法および条件でスペクトルを
得た(ただし化合物をＣＤＣl₃に可溶化するためＣＤ₃Ｏ
Ｄを加えなかった)。スペクトルデータは参考例９と同
様の番号を付した。アレン異性体“Ｒ”は参考例９の異
性体１から、アレン異性体“Ｓ”は参考例９の異性体２
から誘導された。スペクトルデータを次に示す: 異性体混合物 1. 173.59 6. 88.76 2． 33.08, 33.24 7． 26.73 3. 23.71, 23.83 8. 53.34, 53.48 4. 90.26, 90.40 9. 213.63, 213.40 5. 204.79 10. 45.99 11. 71.97, 72.01 16. 71.57, 12. 54.14, 54.19 17. 158.39 13. 131.91 18. 114.65 14. 133.23, 133.34 19. 129.64 15. 70.80 20. 121.65 OMe 51.65 Ｒ − アレン異性体 1. 173.58 6. 88.77 11. 71.94 2. 33.08 7. 26.70 12. 54.13 3. 23.70 8. 53.43 13. 131.90 4. 90.37 9. 213.62 14. 133.49 5. 204.75 10. 45.94 15. 70.86 16. 71.54 17. 158.39 18. 114.63 19. 129.62 20. 121.40 OMe 51.63 Ｓ − アレン異性体 1. 173.53 6. 88.74 11. 71.98 2. 33.24 7. 26.75 12. 54.19 3. 23.83 8. 53.46 13. 131.91 4. 90.26 9. 213.62 14. 133.23 5. 204.71 10. 46.02 15. 70.79 16. 71.58 17. 158.39 18. 114.65 19. 129.63 20. 121.42 OMe 51.65

【００６０】実施例３結晶性(４,５,６Ｒ,８Ｒ)−９−
オキソ−１１α,１５α−ジヒドロキシ−１６−フエノ
キシ−１７,１８,１９,２０−テトラノルプロスター４,
５,１３(Ｅ)−トリエン酸メチルの製造:油状の(４,５,
６Ｒ,８Ｒ)−９−オキソ−１１α,１５αージヒドロキ
シ−１６−フエノキシ−１７,１８,１９,２０−テトラ
ノルプロスター４,５,１３(Ｅ)−トリエン酸メチル約７
２０mgを冷凍庫に保持して該油状物質を自然に結晶化さ
せる。固体物質の一部５０mgをフラッシュクロマトグラ
フィー、次いで酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化によ
り精製し、融点７１〜７１.５℃の針状結晶得た。この
物質はＨＰＬＣにより測定すると９８％純度であった。

【００６１】試験例１(４,５,６Ｒ,８Ｒ)−９−オキソ
−１１α,１５α−ジヒドロキシ−１６−フエノキシ−
１７,１８,１９,２０−テトラノルプロスタ−４,５,１
３(Ｅ)−トリエン酸メチルの生物学的活性 (ヒスタミン
誘発胃酸分泌試験):この試験にスプレイク−ダウレイ
(Ｓpraque−Ｄawley) (Ｈilltop) 雄ラットを使用し
た。餌および糞尿に近づくのを防ぎ、４８時間の断食期
間の胃を空にするのを確実にするため、ラットの首の回
りにプラスチック製円形えりを固定する。試験の朝、手
術の３０分前に、標記化合物を強制的に胃管で経口投与
する。処置の間、ラットをエーテル麻酔し、１縫合糸を
幽門括約筋に近い十二指腸上に、他を喉頭に対して後部
食道に位置させる。開腹口を傷口クリップで閉じ、刺激
胃酸分泌の３時間試験間隔に１回４０mg／kgヒスタミン
・２リン酸を皮下注射する。３時間経過の終時点でラッ
トを屠殺して胃の胃液内容を吸出し、その容量を記録す
る。胃液の一部を０.０２Ｍ 水酸化ナトリウムで pＨ＝
７.０±０.１の終点まで滴定( pＨメータ上) する。分
泌胃酸を１００g 体重当りのミリ当量として計算する。
処置した群を対照群に対して統計的に比較する。この試
験において、(４,５,６Ｒ,８Ｒ)−９−オキソ−１１α,
１５α−ジヒドロキシ−１６−フエノキシ−１７,１８,
１９,２０−テトラノルプロスタ−４,５,１３(Ｅ)−ト
リエン酸メチルは０.５〜４μg／kgの投与量で外挿ＥＤ
₅₀値６μ／kgであることを見出した。

【００６２】試験例２(４,５,６Ｒ,８Ｒ)−９−オキソ
−１１α,１５α−ジヒドロキシ−１６−フエノキシ−
１７,１８,１９,２０−テトラノルプロスタ−４,５,１
３(Ｅ)−トリエン酸メチルの毒性:(４,５,６Ｒ,８Ｒ)−
９−オキソ−１１α,１５α−ジヒドロキシ−１６−フ
エノキシ−１７,１８,１９,２０−テトラノルプロスタ
−４,５,１３(Ｅ)−トリエン酸メチルを雄 (Ｓim(ＩＣ
Ｒ)ＦＢＲ) マウスに０.１２５〜０.５mg／kgの投与量
で腹腔内投与した。これらの投与量で致死マウスは記録
されなかった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ダグラス・レスリー・ウレン アメリカ合衆国カリフォルニア94306、パ ーロ・アルト、マタダロ・アベニュ800番 (72)発明者 アルバート・レイノルズ・バン・ホーン アメリカ合衆国コロラド80303、ボウルダ ー ウィルドウッド・コート1323番 (72)発明者 ツン−ティー・リ アメリカ合衆国カリフォルニア94022、ロ ス・アルトス、アナカパ・ドライブ26440 番 (72)発明者 コリン・チャールス・ベアード アメリカ合衆国カリフォルニア94304、パ ーロ・アルト、ジェファーソン・アベニュ 578番 (56)参考文献 特開 昭55−13282（ＪＰ，Ａ)

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式・ 【化１】 で示される（４,５,６Ｒ,８Ｒ）９−オキソ−１１α,１
   ５α−ジヒドロキシ−１６−フエノキシ−１７,１８,１
   ９,２０−テトラノルプロスタ−４,５,１３(Ｅ)−トリ
   エン酸メチル。
2. 【請求項２】 結晶型である請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 式・ 【化２】 で示される化合物の油状物質を低温に冷却することを特
   徴とする当該化合物を結晶型で得る方法。
4. 【請求項４】 低温が−２０〜０℃である、請求項３記
   載の方法。
5. 【請求項５】 式・ 【化３】 で示される化合物の治療的有効量を薬理学的に許容され
   る１種ないしそれ以上の賦形剤との混合物として含有せ
   しめたことを特徴とする胃潰瘍または十二指腸潰瘍の治
   療または予防用薬剤。