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JPH0539263A - フエノキシプロスタトリエン酸誘導体の製造法 - Google Patents

フエノキシプロスタトリエン酸誘導体の製造法

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Publication number
JPH0539263A
JPH0539263A JP3336857A JP33685791A JPH0539263A JP H0539263 A JPH0539263 A JP H0539263A JP 3336857 A JP3336857 A JP 3336857A JP 33685791 A JP33685791 A JP 33685791A JP H0539263 A JPH0539263 A JP H0539263A
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tetrahydropyran
yloxy
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acid
cyclopenta
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JP3336857A
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ゲイリー・フランシス・クーパー
Douglas L Wren
ダグラス・レスリー・ウレン
Horn Albert R Van
アルバート・レイノルズ・バン・ホーン
Tsung-Tee Li
ツン−テイー・リ
Colin C Beard
コリン・チヤールス・ベアード
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Syntex USA LLC
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 フエノキシプロスタトリエン酸誘導体の新規
な製造法を提供する。 【構成】 式(Ｉ) ［Ｒは低級アルキル(好ましくはメチル)を、Ｘは水素、
ハロ、トリフルオロメチル、低級アルキルまたは低級ア
ルコキシ、波線(２個)はα配置またはβ配置 (ただし一
方の波線がα配置であるとき、他方の波線はβ配置)を
表わす]の化合物もしくはその非天然起原プロスタグラ
ンジン配置の対応物質またはこれらの混合物を製造する
ため、式(ＩＩ) [Ｘおよび波線は上記と同意義]の化合物もしくはその非
天然起原プロスタグランジン配置の対応物質またはこれ
らの混合物の酸基を低級ジアゾアルカン (好ましくはジ
アゾメタン)でエステル化する、化合物(Ｉ)もしくはそ
の対応物質またはこれらの混合物の製造法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はフエノキシプロスタトリ
エン酸誘導体の製造法、および中間体、更に詳しくは１
６−フエノキシまたは１６−置換フエノキシ−プロスタ
トリエン酸誘導体の立体異性体またはその混合物の製造
法に関するものである。
【０００２】
【発明の要約】本発明は、式 :
【化３】 [ 式中、Ｒは水素または低級アルキル; Ｘは水素、ハ
ロ、トリフルオロメチル、低級アルキルまたは低級アル
コキシ; 波線(２個)はα配置またはβ配置 (ただし一方
の波線がα配置であるとき、他方の波線はβ配置) を表
わす。]で示される１６−フェノキシまたは１６−( o
、m もしくは p )−置換フェノキシ−プロスタグラン
ジン誘導体の立体異性体型あるいはその混合物型化合物
(およびそのＲが水素である化合物の薬理学的に許容さ
れる非毒性塩類を包含する)の製造法ならびにこれらの
化合物製造のための新規中間体とＲがメチル、Ｘが水素
である化合物(Ｉ)の立体異性体およびこれらの新規化合
物の製造法を提供するものである。
【０００３】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】化合
物(Ｉ)はそれ自体、米国特許第４,１７８,４５７号に開
示されている。ここに記載された合成法は、どのように
して、Ｃ−１１基およびＣ−１５基を酸化することなく
該脱保護基を酸化できるように、また次いでＣ−１１基
およびＣ−１５基を脱保護しても得られる分子を損傷す
ることがないように、Ｃ−９のヒドロキシル基を選択的
に脱保護して、目的化合物の各立体異性体を製造するこ
とができるかについての、一対の問題に向けられたもの
である。各立体異性体製造の問題は、ジアステレオマー
混合物として製造されるがこれを立体化学的に純粋な２
個の異性体に分割することができる新規プロパルギルア
ルコール中間体を経由して処理することにより、解決す
ることができる。次いでこの立体化学的に純粋なプロパ
ルギルアルコールの１種の異性体を、立体特異性同族体
化／転位反応 ( 次工程) に付することにより、該異性
体を立体化学的に純粋な単一のアレン化合物に変換す
る。立体化学的に特異性を有する純粋なフエノキシラク
トン化合物 (従来技術により得られる) を出発物質とし
て用い、このラクトン環を開環し、得られた酸をアルデ
ヒド体に変換することができる。この新規アルデヒド体
と金属アセチリドを反応させて２個の立体異性体型を有
するプロパルギルアルコールを得る。この２個の異性体
をクロマトグラフィーにより立体化学的に純粋な２個の
分画に分割することができる(この場合、Ｃ−９、Ｃ−
１1およびＣ−１５(特にＣ−９)のエーテル形成保護基
を正しく選定する) 。この分割を容易に行なうため、Ｃ
−９の嵩高エーテル形成基を選択する必要があることを
見出した。たとえばＣ−９ヒドロキシル保護基が適当な
アルキル、アリールまたはアリールアルキル置換シリル
エーテル基であるとき、他の分割法が通常困難であるか
または不完全である場合でも容易に２個のプロパルギル
アルコール異性体を分割することができる。第二の必要
な工程は、立体化学的に純粋な１個の異性体を立体化学
的に純粋な単一アレン含有化合物に変換する工程であ
る。これは同族体化／転位反応 (オルト酢酸トリアルキ
ル試薬を用い、加熱) により達成することができる。
【０００４】他の問題は、酸化できるように保護Ｃ−９
ヒドロキシル基を選択的脱保護処理し、次いで生成分子
を分解することなくＣ−１１およびＣ−１５ヒドロキシ
ル保護基を脱離することができる合成工程を設計するこ
とである。これはＣ−１１およびＣ−１５基を塩基に安
定なエーテル形成基で保護すると共にＣ−９基を塩基に
不安定なエーテル形成基で保護することにより達成され
る。次いでこのＣ−９保護基を脱離し、ヒドロキシル基
を酸化し、次に緩和な酸性条件下にＣ−１１およびＣ−
１５保護基を脱保護することができる。この工程は、塩
基がＢ型プロスタグランジンへ脱離−転位される原因と
なり、接触的水素化がアレン基に影響するという理由か
ら、必要なものである。また、上記方法は、米国特許第
４,１７８,４５７号に開示された化合物、特に後記のよ
うに式(I)に包含される４種の成分の混合物型化合物を
製造するために有効な方法を提供する。米国特許第４,
１７８,４５７号開示の化合物はプロスタグランジン類
が適応となる哺乳類の治療に有用であることが知られて
いる。これらの化合物は胃液分泌の抑制剤として特に有
用である。また式(Ｉ)におけるＲがメチル、Ｘが水素で
あってＲ−アレン配置を有する化合物、すなわち式 :
【化４】 で示される化合物の立体異性体は、すぐれた生物学的性
質(たとえば薬理活性、低毒性など)およびその医薬とし
ての用途に影響を及ぼす他の性質 ( たとえば化学的安
定性、保存寿命など) を有することが見い出された。ラ
ットを用いて行なった試験は、この各Ｒ−アレン型立体
異性体の抗分泌ＥＤ50値は約６μg／kg であることを示
した。更に、このＲ−アレン型立体異性体は結晶型とし
て得られる。プロスタグランジン類はしばしば油状物質
である。Ｒがメチル、Ｘが水素である化合物(Ｉ)のラセ
ミージアステレオマー混合物は粘稠な油状物質(米国特
許第４,１７８,４５７号参照)または低融点のワックス
状固体であることが知られている。またＲ−アレン型立
体異性体(Ｉ’) に構造上密接に関連する化合物および
そのラセミージアステレオマー混合物、すなわち( dｌ)
−９α, １１α,１５α−トリヒドロキシル−１６−フ
エノキシ−１７, １８, １９, ２０−テトラノルプロス
タ−４, ５, １３(Ｅ)−トリエン酸メチルエステル (
米国特許第３,９８５,７９１号の例１６の化合物) は油
状物として得られる。Ｒ−アレン型立体異性体(Ｉ’)と
して得られる。Ｒ−アレン型立体異性体(Ｉ’)は最初、
油状物として得られるが、冷凍庫中に安定して保蔵する
とき、驚くべきことにこの油状物質は自然に結晶化す
る。この結晶性物質は７０℃以上の融点を有する。この
異性体と対照的に、対応するラセミージアステレオマー
混合物は、上記と同一条件下に冷凍庫中に保蔵すると
き、ワックス様固体となるのに約１〜３週間を要する。
式(Ｉ’) に対応するＳ−アレン型立体異性体は同様の
条件下に決して結晶化することがない。
【０００５】加うるに自由に流動しうる結晶性固体物質
を得るためにはプロスタグランジン類をその有機塩また
は無機塩に変換しなければならないことが、英国特許第
１,２８８,１７４号、米国特許第 ４,００５,１３３号
および欧州特許(公開)第９７,４３９号に記載されてい
る。しかしＲ−アレン型立体異性体(Ｉ’) は塩に変換
しなくても自由に流動しうる結晶性物質であるという事
実は驚くべき利点である。結晶性物質(Ｉ’) は、常套
の方法を用いて容易に精製することができる。この物質
の結晶性は取扱いおよび化学分析を容易にし、化学的安
定性を改良する。更に結晶性物質(Ｉ’) は、これを容
易に固体投与剤形に製剤することができる。
【０００６】
【定義】本明細書中の用語の定義に関して以下に説明す
る。アレン基を有する式は、該アレン基の一端上に置換
基を有し、他端上の置換基に対して９０°に配向するも
のとして表わされる。破線は、その置換基がアレン基の
平面の後方にあり、α配置であるものとして指定される
ことを表わす。長三角形の線は、アレン基の平面の前方
にあり、β配置であると呼ばれる置換基を定義する。式
(Ｉ)に示すように、アレン基上に少なくとも３個の異な
る基が置換して存在するとき、このアレン部分は無対称
となる。上記式および本明細書の他の式中、炭素８,９,
１１および１５位における破線は、それに結合する置換
基が、α配置であることすなわちシクロペンタン環また
は下側の側鎖の平面の下にあることを示す。Ｃ−１２位
における三角形の線は、β配置すなわち置換基がシクロ
ペタン環の平面の上にあることを表示する。これらの式
中のＣ−１３位の二重結合は、天然起原のＰＧＥおよび
ＰＧＦ系のプロスタグランジン類と同様にトランス配置
を有する。本発明化合物は不整中心を有し、それ故これ
をラセミまたは非ラセミ混合物としてまたはそれぞれの
(＋)−もしくは(−)−光学対掌体として製造することが
できる。各光学対掌体は、合成のある適当な工程におけ
る中間体のラセミまたは非ラセミ混合物を分割すること
により得ることができる。ラセミまたは非ラセミ混合物
および個個の(＋)−もしくは(−)−鏡像体は本発明の範
囲内に包含される。
【０００７】本発明化合物(Ｉ)は、下記単一構造の化合
物 (Ｉa ), (Ｉa’), (Ｉb )および(Ｉb’)、各構造成分の
うちの単一成分２個または３個の任意割合のすべての組
合わせおよび各構造部分のうちの単一成分４個すべての
任意割合の混合物を包含する ：
【化５】 各成分化合物は、後記反応工程のラクトン体（式１) の
適当な各光学対掌体を出発物質とし、後記方法により製
造することができる。また化合物(Ｉa)と(Ｉa’)、(Ｉ
b)と(Ｉb’)、(Ｉa)と(Ｉb)および(Ｉa’)と(Ｉb’)の
それぞれの混合物または４種の成分化合物の混合物は下
記方法により製造することができる。化合物(Ｉa)と(Ｉ
a’)または化合物(Ｉb)と(Ｉb’)の混合物あるいは４種
の成分化合物すべての混合物もラクトン体(式１)のラセ
ミもしくは非ラセミ修飾体を出発物質として製造するこ
とができる。化合物(Ｉa)と(Ｉb)または化合物(Ｉa’)
と(Ｉb’)の混合物は光学活性を有する適当なラクトン
(式１)を出発物質として製せられる。また、上記すべて
の混合物または化合物(Ｉa)と(Ｉb’)もしくは化合物
(Ｉb)と(Ｉa’)の混合物は後記方法により得られる適当
な中間体あるいは各成分を混合することにより製造する
ことができる。３成分の任意の混合物は後記方法により
得られる適当な中間体または各成分を混合することによ
り製造することができる。説明を簡潔にするため、後記
製造法において１種の光学対掌体すなわち天然起原のプ
ロスタグランジン配置を有する光学対掌体のみについて
説明するが、この発明はラセミおよび非ラセミ混合物な
らびに非天然起原の光学対掌体も包含し、これらは対応
するラセミまたは非ラセミ混合物もしくは非天然起原の
光学対掌体出発物質を用いることにより得ることができ
る。天然起原の配置は式(Ｉa)および(Ｉb)により表わさ
れる。非天然起原の配置は式(Ｉa’)および(Ｉb’)によ
り表わされる。混合物という語は化合物(Ｉ)に適用され
る用語であって、この語は本明細書において４種すべて
の成分(前記式(Ｉa)、(Ｉa’)、(Ｉb)および(Ｉb’)で
示される化合物) の任意割合における任意の組合わせ、
および４種の成分のうちの任意２または３種のすべての
組合わせとして定義される。特許請求の範囲の記載にお
ける合成中間体(II)〜(VIII) (または後記反応工程にお
ける化合物(式８〜１７)に適用されるように、混合物と
いう用語は本明細書において波線で示される立体異性体
および立体異性体の光学対掌体の任意割合の各組合わせ
として定義される。
【０００８】置換基の頭に付する記号Ｒの用法は、カー
ン−インゴールド−プレログ則(Ｃahn−ngold−Ｐrelog
rules) [カーンら: Ａngew．Ｃhme．Ｉnter．Ｅdit．
第５巻３８５頁(１９６６年)正誤表５１１頁、カーン
ら:Ａngew．Ｃhem．第７８巻４１３頁(１９６６年)、カ
ーンおよびインゴールド: Ｊ．Ｃhem．Ｓoc．(Ｌondon)
１９５１巻６１２頁、カーンら: Ｅxperientia 第１２
巻８１頁(１９５６頁）、カーンら： Ｊ．Ｃhem．Ｅdu
c．第４１巻１１６頁(１９６４年)参照] に従ってその
置換基の絶体立体化学構造を示す。接頭辞αまたはβの
記号を有する化合物中、指摘する置換基と他の置換基と
の相互関係によって、１種の置換基の絶対配置の命名は
その化合物中のすべての置換基の絶体配置、従ってその
化合物全体の絶体配置を決定する。各用語は次の意味を
有する。異性体は同一分子式を有する異なる化合物を示
す。立体異性体は原子または原子団が空間に配列してい
る方法においてのみ異なる異性体を示す。光学対掌体
(エナンシォマー)は互に重ね合わせることができない鏡
像である１対の立体異性体を示す。ジアステレオマーは
互に鏡像でない立体異性体を示す。エピマーは１個の不
斉中心の配置のみが異なるジアステレオマーである。ラ
セミ混合物はそれぞれの光学対掌体同一部を含む混合物
を意味する。非ラセミ混合物はそれぞれの光学対掌体の
異部混合物である。
【０００９】本発明では、低級アルキルまたはアルキル
は炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝状アルキル基を包含
する。かかる基の例はメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、 t−ブチル、 i−ブチル、sec−ブ
チル、ペンチル、ヘキシルなどである。低級アルコキシ
はＲが低級アルキルである基−ＯＲを意味する。ハロは
フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを表わす。アリ
ールは置換基の炭素数を計算に入れない環式部分が炭素
数６〜１０を含むアリール(たとえばフエニル、ナフチ
ルなどのような基) を表わす。低級アルキルアリールは
低級アルキルが上記のような基である低級アルキル鎖を
有する上記のようなアリールを表わす。置換(低級)アル
キルアリールは、上記低級アルキルアリール中のアリー
ル環が上記低級アルキル、ハロまたは低級アルコキシの
ような置換基１個またはそれ以上で置換された基を表わ
す。w／v％(重量／容量％)は、溶液１００mｌ中の成分
のｇ数を表わす。
【００１０】薬理学的に許容される製薬上許容される非
毒性塩は、カルボン酸官能基を有する本発明関連の化合
物の塩基誘導型塩を表わす。これらの塩類は薬理学的に
許容される非毒性無機塩基または有機塩基から誘導され
る。無機塩基から誘導される塩類はナトリウム塩、カリ
ウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、
マグネシウム塩、第一鉄塩、亜鉛塩、銅塩、第一マンガ
ン塩、アルミニウム塩、第二鉄塩、第二マンガン塩など
を包含する。アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム
塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が特に好まし
い。薬理学的に許容される非毒性の有機塩基から誘導さ
れる塩類は、第一、第二または第三アミン塩類、天然起
原の置換アミン類、環式アミン類、塩基性イオン交換樹
脂を含む置換アミン塩類、たとえばイソプロピルアミ
ン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピル
アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノ
ール、２−ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、
ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチ
ジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリ
ン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−
メチルグルカミン、テオブロミン、プリン酸、ピペラジ
ン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹
脂などのようなアミンから誘導されるアミン塩類を包含
する。特に好ましい非毒性有機塩基は、イソプロピルア
ミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トロメタミ
ン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェイン
である。
【００１１】目的化合物の酸塩を製造するのが適当であ
る場合、これらの化合物は、対応する化合物の遊離酸を
薬理学的に許容される塩基少なくとも１モル当量で処理
することにより製造される。このための薬理学的に許容
される代表的塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、トリメチ
ルアミン、リジン、カフェインなどがある。この反応
は、水中または不活性な水混和性有機溶媒単独もしくは
水と組合わせ、約０〜約１００℃(好ましくは室温)で進
行させる。不活性で水混和性の典型的有機溶媒はメタノ
ール、エタノールまたはジオキサンを包含する。化合物
(Ｉ)と使用する塩基のモル比は特定の塩のために必要な
比が得られるように選択する。目的化合物の位置番号
は、天然起原のＰＧＥおよびＰＧＦ化合物に使用する位
置番号に従う。これを次に示す:
【化６】 本明細書において分析目的のため、特定の中間体の炭素
原子は最終生成物すなわち化合物(Ｉ)が有する位置番号
と同じものにされる。たとえば下記反応工程の式８中の
Ｒ2 エーテル基が置換している炭素原子は、式(Ｉ)の対
応する炭素原子の位置番号と同様にＣ−９と命名され
る。目的化合物(新規中間体を含む)の製造法の概要を説
明するため反応工程を以下に示す:
【化７】
【化８】
【化９】 上記反応工程において、Ｒ1 は後記のような塩基に安定
で酸に不安定なエーテル形成基、Ｒ2 は後記のような塩
基に不安定なエーテル形成基、Ｒ2は後記のような塩基に
不安定なエーテル形成基、Ｍは水素またはアルカリ金属
イオンのような金属イオンである。
【００１２】
【製造法】次に本発明の製造法について詳述する。出発
物質(式１)は米国特許第３,８８０,７１２号、同第３,
９８５,７９１号および同第４,３０４,９０７号に開示
された操作に従って製造することができる。この操作を
本明細書で引用し開示の一部とする。出発物質(式１)の
ラクトン環を開環する前に、２個のヒドロキシル基をエ
ーテル基に変換する。これら２個の基はそれぞれＲ1 と
命名され、塩基に安定で酸に不安定なエーテル形成基と
して定義される。このような基は、水酸化ナトリウムま
たは水酸化カリウムのような強塩基の水溶液で処理する
とき加水分解されることなく、生成物(Ｉ)を損傷させな
い緩和な条件下に酸で加水分解されうるエーテル形成基
であることができる。塩基に安定で酸に不安定な基の例
としてテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、
２−エトキシエチルなどがあげられる。アルキルエーテ
ル基、ベンジルエーテル基およびアルキルアリールエー
テル基などはこの定義から除外される。かかるエーテル
基の酸加水分解を行なうのに正常に必要な条件は、もし
実際に酸による加水分解を行なうならばその加水分解の
間に生成物の分解を引起すことになる。
【００１３】テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラ
ニルまたは２−エトキシエチルでＣ−１１およびＣ−１
５ヒドロキシル基を保護するのが好ましい。このような
基によるエーテル形成は、一般に酸触媒と共にハロゲン
化炭化水素のような非プロトン溶媒中、この技術分野で
よく知られた量と反応条件を用いて行なわれる。反応試
剤の５重量％を越えない量の酸触媒を使用するのが好ま
しい。エーテル形成剤が少なくとも約２.１当量のジヒ
ドロピランであって、塩化メチレン中、 p−トルエンス
ルホン酸の存在下に反応させるのが最も好ましい。この
反応は一般に２０〜５０℃、好ましくは雰囲気温度で１
５分ないし４時間、好ましくは約２時間にわたって処理
することにより達成される。ラクトン環の加水分解的開
環は、塩基好ましくはアルカリ金属塩基の水溶液を用
い、極性有機溶媒中で行なわれる。ラクトン体含有極性
有機溶媒に、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウムなどのような塩基の水溶液 (すべての反応試
剤系を不活性たとえば窒素の雰囲気下に置く)。添加す
る塩奇の濃度は約１〜４Ｍ、より好ましくは２.８〜３
Ｍ であるのに好ましい。わずかにモル過剰量の塩基、
好ましくはラクトン体モル当り１.０５モルの塩基を用
いる。水酸化カリウムが好ましい塩基である。窒素雰囲
気下、テトラヒドロフランまたは単純アルコール (たと
えばメタノール) のような溶媒にラクトン体をあらかじ
め溶解して、この溶液に塩基水溶液を加える。加水分解
は、室温ないし１００℃、好ましくは窒素雰囲気下、溶
液を加熱還流することにより行なわれる。薄層クロマト
グラフィー(ＴＬＣ)により反応の進行を監視するのが有
利である。ラクトン体の加水分解により形成されるヒド
ロキシル基を、塩基に不安定なエーテルの形成剤でエー
テル基に変換する。この基はＲ2 と命名され、塩基に不
安定なエーテル形成基として定義される。この基は−Ｓ
iＲ4Ｒ5Ｒ6 (基中、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6 はアルキル、フ
エニルまたはアリールアルキル (ただしこれら３種の基
すべてが同時にメチルであることはできない)を表わす)
で最も好適に例示される。ここではアルキルは炭素数１
〜６の基を意味する。アリールアルキルは、その基中の
アルキルが低級アルキルと同意義を有し、アリールがフ
エニル、アルキル置換フエニルおよびナフチル (ただし
これらの基に限定されるものではない)の基を包含す
る。特に好ましいシリル基は t−ブチルジメチルシリ
ル、トリイソプロピルシリル、トリフエニルシリル、 t
−ブチルジフエニルシリルおよび２,４,６−トリ−t−
ブチルフエノキシジメチルシリル基である。
【００１４】シリル化剤を用いる場合には、この試剤の
ための標準的な条件を適用する。たとえば一般に極性非
プロトン溶媒中、過剰量(２.２〜４当量) のシリル化剤
およびシリル化剤に対して過剰量の窒素含有化合物(た
とえばイミダゾール)を用いてシリル化反応を行なう。
シリル化は通常、０〜５０℃で行なう。好ましくはヒド
ロキシ酸塩の乾燥ジメチルホルムアミド溶液に６当量の
イミダゾールと約３当量の t−ブチルジメチルシリルク
ロリドを加え、ほぼ室温で一夜攪拌する。好ましくはこ
の反応の完結をＴＬＣにより確認する。この反応はシリ
ルエーテル体と酸のシリルエステル体を与える。シリル
エステル体は必要ではないので、反応系に水を加えて、
単離することなくその反応系中で加水分解し、次いでシ
リルエーテル化合物をその遊離酸型として回収する。得
られた遊離酸(式４)をアルデヒド体(式７)に変換する。
この反応は次に例示する好ましい４種の適当な方法によ
り達成することができる。第１の場合、化合物(式４)を
エステル化して化合物(式５)を製し、これを還元してア
ルコール体(式６)を製し、これを酸化してアルデヒド体
(式７)を得る。第２の方法は遊離酸(式４)を還元してア
ルコール体(式６)を製し、これを酸化してアルデヒド体
(式７)を得る方法である。第３の方法は遊離酸(式４)を
エステル化し、このエステル体を還元して直接アルデヒ
ド体(式７)を得ることから成る方法である。第４の方法
は初めに遊離酸(式４)を酸ハライド(アシルハライド)に
変換した後、ローゼンムント還元反応に付してアルデヒ
ド体(式７)を得る方法である。第１の方法の最初の工程
は標準的エステル化、たとえばヨウ化アルキルまたはジ
アゾアルカン試剤のいずれかを用いることにより遊離酸
をエステル化する方法である。ここにアルキルおよびア
ルカンはそれぞれ前記低級アルキルと同意義である。
【００１５】試剤がヨウ化アルキル (好ましくはヨウ化
メチル) であるとき、反応操作はジメチルホルムアミド
またはジメチルアセトアミドのような非プロトン溶媒
中、炭酸水素ナトリウムのような弱塩基を含有せしめて
行なう。大過剰量 (たとえば約７〜１０当量) のヨウ化
アルキルと対応する大過剰量の塩奇を用いる。不活性
(たとえば窒素)雰囲気下、使用するヨウ化アルキルの沸
点を越えることなく軽く加熱してこの反応を進めるのが
好ましい。試剤がヨウ化メチルであるとき、約４０〜４
５℃で反応させるのが好ましい。反応させるため通常数
時間(１６〜２４時間)を要する。ＴＬＣにより反応完結
を確認することができる。初めの反応時間後の反応を完
結しなければ、更にヨウ化アルキル１当量と対応量の塩
基を加え、前記のような反応を続ける。必要なだけこの
反応を繰返し行ない、反応を完結する。ジアゾアルカン
(好ましくはジアゾメタン)を用いる場合、ジアゾメタン
を発生させてこれと遊離酸を反応させるための標準的操
作に従って反応させる [アルント(Ｆ．Ａrndt) : Ｏr
g．Ｓyn． Ｃoll．第II巻１６５(１９４３年)およびペヒマン(Ｈ．
von Ｐechmann): Ｃhem．Ｂer．第２７巻１８８８(１８
９４年)と第２８巻８５５ (１８９５年) 参照］。
【００１６】第１の方法の２番目の工程において、カル
ボン酸エステル（式５)を還元してアルコール体(式６)
を得るのに、水素化アルミニウムジイソブチル、水素化
アルミニウムリチウムなどのような水素化金属を用いて
処理する。この反応は、選択された還元剤と両立しうる
溶媒中、好ましくは不活性雰囲気下に５０℃を越えない
温度で約４時間を越えない時間にわたって行なわれる。
還元剤が水素化アルミニウムジイソブチルであるとき、
トルエン、ベンゼンまたは同様の非極性溶媒中で反応さ
せる。カルボン酸エステル(式５)の冷溶液に、トルエン
中水素化アルミニウムジイソブチルを加えた後、反応溶
液を室温でもどし、通常３０〜４５分後、反応を終了す
る。水素化アルミニウムジイソブチルを名目上２.５当
量用いて還元する。ＴＬＣで反応を監視することができ
る。もし反応が完結しない場合、更に水素化物を加えて
更に３０分間内外攪拌を続ける。水とフッ化ナトリウム
または硫酸ナトリウムのようなアルカリ金属塩を加えて
未反応水素化物を分解する。
【００１７】またエチルエーテル、テトラヒドロフラン
などのような極性溶媒中、水素化アルミニウムリチウム
を用い、カルボン酸エステルをアルコール体(式６) に
還元してもよい。上記水素化アルミニウムジイソブチル
に関する記載と同様の試剤量比および同様の反応条件
下、水素化アルミニウムリチウムで還元する。アルコー
ル体(式６)のアルデヒド体(式７)への酸化は緩和な酸化
剤を用いて行なう。酸化処理するために数種の緩和な酸
化剤を使用することができるが、好ましくは三酸化クロ
ム(VI)、ジクロム酸ピリジニウム塩、クロロクロム酸ピ
リジニウム塩など(好ましくは三酸化クロム)を、ピリジ
ン、ヘキサメチルリン酸トリアミド、３,５−ジメチル
ピラゾールなど(好ましくはピリジン)の存在下に用いる
か、または酢酸ナトリウムとクロロクロム酸ピリジニウ
ムを用い、有機溶媒 (たとえばジクロロメタン、ジクロ
ロエタンなど (好ましくはジクロロメタン)またはその
混合物を存在させ、約−１０〜３０℃(好ましくは約１
５〜２５℃)で約０.５〜２時間(好ましくは約１５〜４
５分間)反応させることにより、アルデヒド体(式７)が
得られる。この反応は不活性(たとえば窒素)雰囲気下、
無水条件で行なうのが有利である。
【００１８】第２の方法は遊離酸(式４)を単に還元して
直接、アルコール体(式６)を製し、この混合物を酸化し
てアルデヒド体(式７)を得ることにより行なわれる。初
めての工程の酸を還元してアルコール体を得る反応は硫
化メチルボランを用いて行なわれる。この反応では、メ
チルエステル体を極性溶媒に溶解し、溶液を約０〜２５
℃の浴中で安定にし、この系に乾燥窒素を導入する。攪
拌しながら硫化メチルボラン約３当量を滴加後、約６時
間 (好ましくは約３.５時間)を越えない時間攪拌を続け
て反応させる。アルコール体を生成させた後、これを前
記化合物(式６)から(式７)への酸化と同様の操作で酸化
してアルデヒド体(式７)を得る。
【００１９】第３の方法は、最初前記方法で遊離酸(式
４)をエステル化し、このエステル体(式５)を水素化ア
ルミニウムジイソブチルにより低温で還元して、直接ア
ルデヒド体(式７)を得ることから成る方法である。この
反応では前記のような試剤量比で反応させるが、この場
合温度は約−７０℃またはその前後で反応させる。
【００２０】第４の方法において、遊離酸をまず塩化チ
オニル、三酸化リンまたは塩化オキサリルと０〜３０℃
で反応させて該酸をその酸ハライド (酸クロリド) に変
換し、次いで水素およびパラジウム／硫酸バリウムを用
い０〜５０℃でまたはその均等物でローゼンムント還元
することによりアルデヒド体(式７)に還元する。次に適
当な無水有機溶媒 (たとえばハロゲン化アルカン、エー
テル類、炭化水素などのような溶媒) 中、好ましくは不
活性(たとえば窒素)雰囲気下、金属アセチリドを用いて
プロパルギルアルコール体(式８)を形成させる。あらか
じめ、窒素雰囲気下、塩化メチレン、ジクロロエタン、
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエンなど
(好ましくは塩化メチレン)のような溶媒中にアルデヒド
体(式７)を溶かした溶液に、過剰量の金属アセチリド試
剤(たとえば塩化エチニルマグネシウム、臭化エチニル
マグネシウム、ヨウ化エチニルマグネシウム、リチウム
アセチリドエチレンジアミン錯体およびエチニルリチウ
ム) を加える。好ましい金属アセチリドは塩化エチニル
マグネシウムである。この反応は０〜５０℃(好ましく
は２０〜３０℃) で反応完結 (ＴＬＣで確認することが
できる) まで(通常３０分以内、最も普通には５〜１０
分以内) 処理することにより行なわれる。プロパルギル
アルコールエピマーの混合物は、クロマトグラフィー
(たとえばシリカゲルＴＬＣまたはカラムクロマトグラ
フィー上、非極性溶媒と適度に極性の溶媒の種々の混合
物) により、単一純プロパルギルエピマー含有分画に分
割することができる。アレン異性体混合物 (化合物(Ｉ
a)と(Ｉb)または(Ｉa’)と(Ｉb’)または４種の化合物
すべての混合物が所望であるとき、この分割工程を省略
する。プロパルギルアルコール体からアレン体への変換
は、立体異性同族体化／転位反応を行なう任意の反応に
よって行なうことができる。この方法によりプロパルギ
ルアルコール単一エピマーを、対応するアレニル単一立
体異性体に変換することができる。ここでは、オルト酢
酸(低級)トリアルキルと触媒量の低分子量アルカン酸
(たとえば酢酸、プロピオン酸など) を用い、クライゼ
ン型転位反応により転位するのが好ましい。この場合、
酸の触媒量は、オルト酢酸トリアルキルの容量に対して
５容量％以下の量である。使用することができるオルト
酢酸トリアルキルはオルト酢酸トリメチル(もしくはト
リエチル)などである。プロパルギルアルコール体を、
好ましくは窒素雰囲気下、オルト酢酸トリアルキル中に
触媒量のアルカン酸 (通常オルト酢酸トリアルキルに対
して約１容量％) と共に溶解する。このオルトエステル
体とプロパルギルアルコールとが反応して混合オルトト
リアルキルエステル体に生成し、これを単離することな
くその反応系中で加熱することにより転位を起こさせ
る。反応フラスコをあらかじめたとえば約１５０〜２５
０℃に加熱した油浴中に浸し、反応容器温度を約１００
〜１３０℃(好ましくは約１１０〜１２０℃)に保持しな
がら短い時間(約３０分間)攪拌する。加熱処理の間、反
応系からオルトトリアルキルエステルーアルカノールー
酸の同容量が同時に留去されるので、反応系に上記と同
比率のオルト酢酸エステル体とアルカン酸の混合物を加
える。蒸留処理の間、反応浴を好ましくは約１７０〜１
７５℃に保持する。この生成物はエステル化(式９)であ
る。
【００２１】最終生成物を得るため、分子上のアレンま
たは他のサイトの立体化学構造に影響を及ぼさないよう
な方法で化合物(式９)のアレン基と酸官能基の間に炭素
原子１個を加える(同族体化)ことが必要である。所望の
同族体は(式１３)で表わされる。同族体化はこの技術分
野で知られた多くの方法により達成することができる。
好ましい方法は、同族体化の最終工程で強塩基を用いて
同時にＲ2 を脱離し、化合物(式１３)を得ることであ
る。他の反応順序は、同族体を形成させてＣ−９ヒドロ
キシル化合物(式１３)を形成させた後、塩基で処理する
ことである。クライゼン転位により得られたアルキルエ
ステル体を適当な還元剤 (たとえば水素化アルミニウム
リチウム、水素化アルミニウムジイソブチルなどのよう
な水素化金属) で還元することにより、該アルキルエス
テル体を同族体化して対応する第一アルコール体を得
る。このアルコール基を良好な脱離基である官能基に変
換して化合物を製し、これをシアン化アルカリ金属で処
理し、次いでこれを強塩基で処理してニトリル基とＣ−
９位のＲ2 基の双方を加水分解する。アルコール基から
変換される脱離基は、たとえばブロモまたはクロロのよ
うなハロ基もしくはスルホニルエステル基であることが
できる。この技術分野で知られた種々の方法によりアル
コール体を対応するハロ化合物に変換することができ
る。次に生成物をシアン化アルカリ金属(たとえばシア
ン化アルキルまたはシアン化カリウム) のようなシアン
化物で処理してニトリル体を得る。このニトリル体を強
塩基で加水分解し、これは同時にＲ2 (塩基に不安定な
エーテル基)を加水分解する。
【００２２】また、ニトリル体を得るためのアルコール
体をアルキルまたはアリールアルキルスルホニルエステ
ル形成剤で処理する。かかるエステル形成剤は、好まし
くはメタンスルホニルクロリドもしくは p−トルエンス
ルホニルクロリドまたは同様のスルホニルハライドであ
る。次いでシアン化アルカリ金属塩(好ましくはシアン
化ナトリウムまたはシアン化カリウム) により、スルホ
ニルエステル(式１１)をニトリル(式１２)に変換する。
このニトリル体を強塩基で処理して酸を形成させると同
時にＲ2 基を加水分解することにより、化合物(式１３)
を得ることができる。更に次に示す別法によると、エ
ステル体(式９)のエステル基を還元してアルデヒド体を
製し、得られた同族体化したアルデヒド体をビチッヒ反
応に付し、加水分解、酸化し、次いでこの酸生成物を塩
基で処理することにより、Ｒ2 を加水分解する。この連
続的工程において、エステル体(式９)を還元してその対
応するアルコール体を製し、これを酸化してアルデヒド
体を得る。または水素化アルミニウムジイソブチルを用
い、低温 (たとえば−７０℃) でエステル体を還元して
直接、アルデヒド体を得ることができる。得られたアル
デヒド体をリンイリド: (フエニル)3Ｐ＝ＣＨＯＣＨ3、
次いでＨg (ＯＡc)2／ＫＩで処理して化合物 (式１４)
のアルデヒド同族体を緩和な酸化剤 (前記のような酸化
剤のいずれか１種) で処理して保護された酸を得る。保
護された酸を強塩基の希溶液で処理することによりＲ2
基を加水分解する。塩基加水分解条件の十分な説明を後
述する。
【００２３】第３の変法はアルントーアイステルト合成
法である。たとえば塩化オキサリルまたは塩化チオニル
を用いてエステル体(式９)をその酸ハライド(酸クロリ
ド)に変換し、これをジアゾメタンで処理してジアゾケ
トン体を得る。ジアゾケトン体を酸化銀と水で処理して
同族体型酸を得る。この酸を塩基で処理してＲ2 基を加
水分解することにより、化合物(式１３)を得ることがで
きる。化合物(式９)をその同族体(式１３)に変換するた
めに好ましい方法は、エステル体(式９)を還元して対応
するアルコール体を製し、このアルコール体のスルホニ
ルエステル体を製し、スルホニルエステル体をシアン化
アルカリ金属で処理してニトリル体を製し、ニトリル体
を塩基で加水分解して酸に変換すると同時にＲ2(塩基に
不安定なエーテル基) を加水分解する方法である。好ま
しい連続工程において、酸エステル体 (式９) を、好ま
しくは不活性雰囲気下、無水条件で水素化金属により還
元してその対応するアルコール体を得る。乾燥不活性雰
囲気下、無水ジエチルエーテルなどのような無水極性非
プロトン溶媒を仕込み、還元剤たとえば水素化アルミニ
ウムリチウム(ＬＡＨ)などのような水素化金属(２.２〜
４当量)、次いでアレン型エステル体を加える。低温(約
０〜１５℃)で反応成分を混合し、次いで溶液を１０〜
３０分間、またはＴＬＣが反応完結を示すまで還流する
のが好ましい。還元反応が終結したとき、反応混合物を
再び０〜１５℃に冷却し、過剰量の試剤(ＬＡＨ)とカル
ボニル含有化合物 (たとえばアレンまたは酢酸エチル)
を反応させることにより後続する完全な分解を調節する
(完全な分解は、酒石酸ナトリウムカリウムまたは同様
のアルミニウム錯体形成塩のような錯体形成剤水溶液を
加えた後で起る)。ニトリル体製造のため、前節で製せ
られた第一アルコール体をまずアルキル (またはアリー
ルアルキル)スルホニルエステル体(たとえばメタンスル
ホニルエステルまたは p−トルエンスルホニルエステル
誘導体) に変換する。アレニルアルコール体を、無水極
性有機溶媒 (ハロゲン化アルカンすなわち塩化メチレ
ン、ジクロロエタンなどのような溶媒) に溶解し、反応
フラスコ中に、トリエチルアミンのような無水トリアル
キルアミンと共に導入する。反応フラスコに乾燥窒素を
導入し、混合物を約−４０〜２５℃に冷却する。混合物
の温度を約−４０〜−２０℃ (好ましくは−３０〜−２
０℃) に保持して攪拌しながら、スルホニルエステル形
成剤 (たとえばメタンスルホニルクロリド) の無水有機
溶媒溶液を加える。約２倍モル過剰量のエステル形成剤
を用いる。スルホニルエステル形成剤の添加を終ったと
き(約１５〜３０分)、ＴＬＣによりできる監視に従って
反応が完結するまで約−３０〜−１０℃で混合物を攪拌
する。反応が完結したとき、冷浴を除き、更にあらかじ
め有機溶媒に溶解したトリアルキルアミンを加える。強
く攪拌しながら炭酸水素ナトリウムまたは同様の塩基の
水溶液を加えて過剰量のエステル形成剤を分解する。
【００２４】上記スルホニルエステル体から、シアン化
アルカリ金属(最も好ましくはシアン化カリウム)により
所望のニトリル体を製造する。この反応は、不活性雰囲
気下、極性溶媒 (たとえばジメチルスルホキシド) 中、
５０〜１２０℃で１時間を越えない時間処理することに
より行なわれる。乾燥条件であるのが好ましい。最初シ
アン化金属約５〜８当量を、不活性 (たとえば窒素) 雰
囲気下のフラスコ中に入れる。溶媒を加え、フラスコを
あらかじめ約７５〜８０℃に加熱した浴中に置き、溶媒
に溶解した中間体を加える。ＴＬＣによりできる監視に
従って反応が完結するまで２時間を越えない時間 (好ま
しくは１時間) 加熱、攪拌を続ける。次にニトリル体を
塩基で加水分解し、得られた塩(式１３の−ＣＯＯＭ)を
酸性にして遊離酸を生成させ、同時に前記のような塩基
に不安定なエーテル基で保護したヒドロキシル基を脱保
護させる。かかる加水分解は、水酸化アルカリ金属 (た
とえば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウムなど) のような強塩基の希溶液で行なう。希溶液は
０.０５〜２Ｍ(好ましくは約０.５Ｍ)の濃度を有するも
のである。適当な溶媒は、たとえば水と混和し得る２−
メトキシエタノールまたは同様の極性溶媒である。好ま
しくは不活性雰囲気を維持する。温度および時間につい
ては、溶媒の還流温度で約７２時間を越えない時間加熱
することにより反応させる。好ましくはかかる加水分解
は、反応フラスコに溶媒と試剤を入れ、あらかじめ水に
溶解した塩基を加え、この系に窒素を導入する。この混
合物を約６０時間還流する。反応混合物を冷却して中和
した後、９−ヒドロキシ−１−酸生成物を単離する。酸
(式１３)および(式１５)はこれを前記化合物(式４)のエ
ステル化の記載と同様の方法によりエステル化すること
ができる。ヒドロキシル基Ｃ−９の酸化は、化合物(式
６)の酸化に関して記載したような緩和な酸化剤により
行なわれる。好ましくは酸化剤は三酸化クロム(４.５〜
１０当量)と３,５−ジメチルピラゾールまたはコリンズ
試薬(三酸化クロムとピリジン)であって、反応処理は不
活性雰囲気下、極性非プロトン溶媒中で行なう。低温
(約−３０〜−１０℃)で試剤と溶媒を合せて攪拌しなが
ら試剤を完全に混和する。追加溶媒中にアルコール体を
入れて添加し、添加の間および反応残余時間 (通常約１
〜２時間) にわたって初めの低温を保持させる。好まし
くは乾燥窒素雰囲気下、塩化メチレン中、約１時間にわ
たって反応させる。Ｃ−１１およびＣ−１５位の封鎖基
の加水分解は、酸たとえば炭素数１〜６のアルカン酸ま
たはハロゲン化水素酸により行なわれる。酢酸を使用す
る場合は、この技術分野でよく知られた標準的操作を適
用することができる。たとえば酢酸および極性溶媒 (テ
トラヒドロフランなど) を用いる標準的加水分解を行な
う。フラスコ中、窒素雰囲気下にアルキルエステル、氷
酢酸、水および有機溶媒を混合し、低温 (約２０〜６０
℃、好ましくま４０℃) で１６時間 (好ましくは１２時
間) 加温する。好ましい反応媒体は氷酢酸２０〜６０w
／v％水溶液８５〜９５w／v％と有機溶媒５〜１５w／v
％である。最も好ましくは、反応媒体は水６０w／v％、
酢酸３０w／v％およびテトラヒドロフラン１０w／v％で
ある。
【００２５】またエーテル基の加水分解は、ハロゲン化
水素、好ましくは水に混合しない溶媒中に分散させた酸
の水溶液を、放出された封鎖基と反応するスカベンジャ
ーと共に使用し、−４０〜５０℃で約５分ないし５時間
にわたって反応させることによっても行なう。この方法
はハロゲン化水組の水溶液と中間体を溶解した水非混和
性溶媒を撹拌することから成る。ハロゲン化水素はフッ
化水素、塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素であるこ
とができる。酸をわずかなモル過剰量 (たとえば酸少な
くとも約２.０５当量)で存在させるべきであるが、大過
剰量 (すなわち１０当量を越えない量またはそれ以上)
の酸を用いることにより反応を行なうことできる。好ま
しくは２.０５〜３.０当量、最も好ましくは約２.５当
量を用いる。水に混和しない有機溶媒を用いてもよい
が、ハロゲン化炭化水素(たとえば塩化メチレン、ジク
ロロメタンなどのような溶媒) を用いるのが好ましい。
放出された封鎖基を捕捉するため、反応性スカベンジャ
ーを反応混合物に加える。スカベンジャーは好ましくは
メルカプタン(たとえばメルカプトエタノール)である。
スカベンジャーは２.０〜３.０当量 (好ましくは約２.
０当量)の量で存在せしめる。この反応は、約３０＊６
０分、約−３０〜５０℃ (好ましくは１０〜５０℃)で
完結する。式．
【化１０】 で示される化合物のＲ−アレン異性体を製造した場合に
は、減圧下に溶媒を除くと油状物として生成物が得られ
る。油状生成物を低温 (好ましくは−２０〜０℃) に冷
却すると、自然に結晶化する。結晶生成物を通常の再結
晶法で精製することができる。 Ｒ−アレン異性体(Ｉ’) は胃潰瘍と十二指腸潰瘍の治
療および予防に非常に有用である。 Ｒ−アレン異性体(Ｉ’) は、これを単独でまたは薬理
学的に両立しうる他の薬剤と組合わせ、経口投与または
非経口投与もしくは気管支拡張剤の場合の吸入投与のた
めに適当な薬理組成物型として広範囲の投与剤型で投与
することができる。この化合物は、代表的な場合、本質
的にこれと製薬用担体から成る医薬組成物として投与す
ることができる。製薬用担体は固体物質、液体またはエ
ーロゾルのいずれであってもよく、この中に活性化合物
を溶解、分解もしくはけんだくし、要すれば少量の保存
剤および／または pＨ緩衝剤を含有させることができ
る。使用することができる適当な保存剤はたとえはベン
ジルアルコールなどを包含する。適当な緩衝剤は、たと
えば酢酸ナトリウムと製薬用リン酸塩などを包含する。
【００２６】液体組成物はたとえば溶液、エマルジョ
ン、懸濁液、シロップ剤またはエリキシル剤型であるこ
とができる。固体組成物は錠剤、散剤、カプセル剤、丸
剤などの剤型、好ましくは単一投与または正確な投与の
ための単位投与剤型を取ることができる。適当な固体担
体はたとえば医薬用の殿粉、乳糖、サッカリンナトリウ
ム、タルク、亜硫酸水素ナトリウムなどを包含する。吸
入投与のため、Ｒ−アレン異性体(Ｉ’) は、これを共
通溶媒（ｃｏｓｏｌｖｅｎｔ）たとえばメタノールおよ
び任意の保存剤と緩衝剤からなる不活性噴射剤に含有せ
しめたエァロゾルとして投与することができる。更にエ
ァロゾルの吸入投与に関する知見は米国特許第２，８６
８,６９１号および同第３,０９５,３５５号中の言及か
ら得ることができる。 Ｒ−アレン異性体(Ｉ’) の正
確な投与量は投与方法、治療条件および患者の症状に応
じて変る。
【００２７】次に実施例をあげて本発明の好ましい目的
化合物の製造法を詳述する。実施例は本発明の技術的範
囲を限定するものではない。 実施例１ (１α−ヒドロキシ−４α−(テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ)−３β−(３α−(テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ)−４−フエノキシ−１(Ｅ)−ブテン−１
−イル)シクロペンタ−２α−イル)酢酸ラクトンの製
造:磁気撹拌棒とドライアライト(Ｄrierite) 乾燥管を
備えた１l丸底フラスコに、(１α,４α−ジヒドロキシ
−３β (３α−ヒドロキシ−４−フエノキシ−１(Ｅ）
−ブテン−１−イル) シクロペンタ−２α−イル) 酢酸
ラクトン１６.５g、塩化メチレン５００ml、ジヒドロピ
ラン８.８mlおよび少量の p−トルエンスルホン酸１水
化物結晶を入れる。混合物を室温で２時間撹拌する。ト
リエチルアミン２滴を加えてこの溶液を２分間撹拌す
る。反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で(５０ml
×１回)洗い、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発
させて残渣を最少量の酢酸エチルに溶解し、純ヘキサン
で充填したシリカゲル５００g のカラム(７.５cm直径)
上に負荷する。カラムをヘキサン中２０〜４０％酢酸エ
チルの勾配溶離剤で溶離する。適当な分画を合せて蒸発
乾固し、標記化合物を得た。上記出発物質の代りに適当
な置換フエノキシラクトンを用い、上記同様に処理して
次に示す化合物を得た: (１α−ヒドロキシ−４α−(テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ)−３β−(３α−(テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ)−４−(m−トリフルオロメチルフエノキ
シ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)シクロペンタ−２α−
イル)酢酸ラクトン (１α−ヒドロキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(m−フルオ
ロフエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)シクロペン
タ−２α−イル)酢酸ラクトン (１α−ヒドロキシ−４α−(テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ)−３β−(３α−(テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ)−４−(o−フルオロフエノキシ)−１(Ｅ)
−ブテン−１−イル)シクロペンタ−２α−イル)酢酸ラ
クトン (１α−ヒドロキシ−４α−(テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ)−３β−(３α−(テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ)−４−(p−フルオロフエノキシ)−１(Ｅ)
−ブテン−１−イル)シクロペンタ−２α−イル)酢酸ラ
クトン (１α−ヒドロキシ−４α−(テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ)−３β−(３α−(テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ)−４−(p−クロロフエノキシ)−１(Ｅ)−
ブテン−１−イル)シクロペンタ−２α−イル)酢酸ラク
トン (１α−ヒドロキシ−４α−(テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ)−３β−(３α−(テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ)−４−(o−クロロフエノキシ)−１(Ｅ)−
ブテン−１−イル)シクロペンタ−２α−イル)酢酸ラク
トン (１α−ヒドロキシ−４α−(テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ)−３β−(３α−(テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ)−４−(m−クロロフエノキシ)−１(Ｅ)−
ブテン−１−イル)シクロペンタ−２α−イル)酢酸ラク
トン (１α−ヒドロキシ−４α−(テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ)−３β−(３α−(テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ)−４−(m−ブロモフエノキシ)−１(Ｅ)−
ブテン−１−イル)シクロペンタ−２α−イル)酢酸ラク
トン (１α−ヒドロキシ−４α−(テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ)−３β−(３α−(テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ)−４−(o−ブロモフエノキシ)−１(Ｅ)−
ブテン−１−イル)シクロペンタ−２α−イル)酢酸ラク
トン (１α−ヒドロキシ−４α−(テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ)−３β−(３α−(テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ)−４−(p−ブロモフエノキシ)−１(Ｅ)−
ブテン−１−イル)シクロペンタ−２α−イル)酢酸ラク
トン (１α−ヒドロキシ−４α−(テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ)−３β−(３α−(テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ)−４−(m−メチルフエノキシ)−１(Ｅ)−
ブテン−１−イル)シクロペンタ−２α−イル)酢酸ラク
トン (１α−ヒドロキシ−４α−(テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ)−３β−(３α−(テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ)−４−(o−メチルフエノキシ)−１(Ｅ)−
ブテン−１−イル)シクロペンタ−２α−イル)酢酸ラク
トン (１α−ヒドロキシ−４α−(テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ)−３β−(３α−(テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ)−４−(p−メチルフエノキシ)−１(Ｅ)−
ブテン−１−イル)シクロペンタ−２α−イル)酢酸ラク
トン (１α−ヒドロキシ−４α−(テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ)−３β−(３α−(テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ)−４−(m−メトキシフエノキシ)−１(Ｅ)
−ブテン−１−イル)シクロペンタ−２α−イル)酢酸ラ
クトン (１α−ヒドロキシ−４α−(テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ)−３β−(３α−(テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ)−４−(o−メトキシフエノキシ)−１(Ｅ)
−ブテン−１−イル)シクロペンタ−２α−イル)酢酸ラ
クトン (１α−ヒドロキシ−４α−(テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ)−３β−(３α−(テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ)−４−(p−メトキシフエノキシ)−１(Ｅ)
−ブテン−１−イル)シクロペンタ−２α−イル)酢酸ラ
クトン
【００２８】実施例２ (１α−ヒドロキシ−４α−(テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ)−３β−(３α−(テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ) −４−フエノキシ−１(Ｅ)−ブテン−１
−イル) シクロペンタ−２α−イル)酢酸カリウムの製
造:磁気撹拌機と頭部窒素導入口を有する還流冷却器を
備えた反応フラスコに、テトラヒドロフラン２５mlと
(１α−ヒドロキシ−４α−(テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ)−３β−(３α−(テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ)−４−フエノキシ−１(Ｅ)−ブテン−１
−イル)シクロペンタ−２α−イル)酢酸ラクトン５ｇを
入れる。この懸濁液を試剤が溶解するまで撹拌し、この
間フラスコを減圧にして窒素でパージする。２.９Ｍ水
酸化カリウム／水３.８２mlを加え、再び反応フラスコ
を減圧にして窒素でパージする。この溶液を窒素雰囲気
下、反応完結まで(ＴＬＣで監視)還流する。冷却した溶
液を蒸発乾固し、トルエン５０ml に溶解し、減圧下に
蒸発乾固して標記化合物を得た。上記出発物質の代りに
実施例１で得られたすべての類似体を用い、上記と同様
に処理して該類似体をそれぞれ対応するカリウム塩に変
換した。
【００２９】実施例３ (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β(３α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−フエノキシ−
１(Ｅ)−ブテン−１−イル)シクロペンタ−２α−イル)
酢酸の製造: (１α−ヒドロキシ−４α−(テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ)−３β−(３α−(テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ)−４−フエノキシ−１(Ｅ)−ブテン−１
−イル)シクロペンタ−２α−イル)酢酸カリウム７.７
６gを反応フラスコに導入し、乾燥ジメチルホルムアミ
ド２５mlを加える。この混合物を撹拌しながらイミダゾ
ール４.３２g、次いで t−ブチルジメチルシリルクロリ
ド４.７gを加える。混合物を室温で一夜撹拌後、強く撹
拌しながら３０〜４５分間にわたって水５mlを加える。
ジエチルエーテルで生成物を抽出し、飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗った後、溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、
溶媒を減圧下に除き、残留物を得る。酢酸エチル／ヘキ
サン(１０v／v％)中、シリカゲル９５g のスラリーを充
填した３５０ml “Ｃ" 焼結ガラスロートに残留物を通
し、１０％酢酸エチル／ヘキサン１０００mlで遊離酸を
溶離することにより該残留物を精製する。適当な分画を
合せて溶媒を除き、標記化合物を得た。前記実施例２で
製せられた化合物を上記同様の方法で処理し、対応する
t−ブチルジメチルシリルエーテル化合物を得た。
【００３０】実施例４ (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β(３α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−フエノキシ−
１(Ｅ)−ブテン−１−イル)シクロペンタ−２α−イル)
酢酸メチルの製造:撹拌機と頭部に窒素／減圧／隔壁の
開口を有する還流冷却器を備えた反応フラスコに、乾燥
ジメチルホルムアミド８０ml、(１α−t−ブチルジメチ
ルシリルオキシ−４α−(テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ)−３β(３α−(テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ)−４−フエノキシ−１(Ｅ)−ブテン−１−イ
ル)シクロペンタ−２α−イル)酢酸６.２４g、炭酸水素
ナトリウム３.００gおよびヨウ化メチル１２.０１gを導
入する。このフラスコを減圧にて窒素で５回パージ後、
４０〜４５℃に加温し、一夜撹拌する。更にヨウ化メチ
ル１.４６gを加え、翌一夜４０〜４５℃を続ける。反応
混合物に水５００mlを加え、これを塩化メチレンで(５
０ml×３回)抽出する。塩化メチレン層を合せて更にヘ
キサン等容量で希釈する。得られた有機層を水(５０ml
×２回)、飽和塩化ナトリウム(５０ml×１回)で洗い、
硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を蒸発させて得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
する。１５％酢酸エチル／ヘキサン中に充填したシリカ
ゲルカラムを調製し、化合物を上記の溶媒混合物で溶離
する。適当な分画を合せて蒸発乾固し、標記化合物を得
た。上記出発化合物の代りに実施例３で製せられた各化
合物を用い、上記と同様に処理することにより実施例３
の各化合物をそれぞれそのメチルエステル体に変換し
た。
【００３１】実施例５ (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β(３α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−フエノキシ−
１(Ｅ)−ブテン−１−イル)シクロペンタ−２α−イル)
−２−エタン−１−オールの製造:窒素／減圧／隔壁の
開口を有する反応フラスコに、(１α−t−ブチルジメチ
ルシリルオキシ−４α−(テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ)−３β(３α−(テトラヒドロピラン−２−イ
ルオキシ)−４−フエノキシ−１(Ｅ)−ブテン−１−イ
ル)シクロペンタ−２α−イル)酢酸メチル５.３g の乾
燥トルエン５３ml溶液を導入する。混合物を氷浴で冷却
し、５回窒素で減圧パージする。乾燥注射器注入法によ
り、トルエン中水素化アルミニウムジイソブチルの１.
０Ｍ溶液２１.４mlを滴下漏斗に入れ、これを前記冷反
応溶液に、約２０分間にわたって添加する。氷浴を除い
て、３０分後に混合物をＴＬＣでチェックする。もし反
応が完結していなければ更に水素化物溶液４.２８mlを
加える。反応が完結したとき、反応混合物を乾燥ヘキサ
ン２６mlで希釈し、強く撹拌しながらフッ化ナトリウム
粉末４.３２gを加える。次に水１.３９mlを、撹拌しな
がら加える。更に３０〜４０分経過後(この間、撹拌を
続ける)、反応溶液をセライトを介して濾過し、塩化メ
チレン１００mlで洗う。溶媒を減圧下に除き、残渣を更
にシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製す
る。標記化合物の 1Ｈ・ＮＭＲスペクトルデータを次に
示す:δ ppm 7.28 ２Ｈ, t, Ｊ＝7.5Ｈz, Ｈ−19 6.86〜6.98 ３Ｈ, m, Ｈ−18, 20 5.46〜5.83 ２Ｈ, m, Ｈ−13〜14 4.92 m, Ｈ−２' ＴＨＰ 4.81 m, Ｈ−２' ＴＨＰ 4.67 m, Ｈ−２' ＴＨＰ 3.88 ２Ｈ, m, Ｈ−６' ＴＨＰ 3.47 ２Ｈ, m, Ｈ−６' ＴＨＰ 0.89 ９Ｈ, s, t−ブチル 0.5 s, シリルメチル 0.7 s, シリルメチル 3.9〜4.15 ３Ｈ, m, Ｈ−11, 16 4.19 １Ｈ, m, Ｈ−９ 4.52 １Ｈ, m, Ｈ−15 3.62 ２Ｈ, m, Ｈ−６ 前記実施例４で得られたすべての化合物を上記と同様に
処理し、それぞれ対応するアルコール体に変換した。
【００３２】実施例６ (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β(３α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−フエノキシ−
１(Ｅ)−ブテン−１−イル)シクロペンタ−２α−イル)
−２−エタン−１−オールの製造:この実施例は標記ア
ルコール体を製造するための別法である。撹拌機と隔壁
／窒素／減圧のための開口を備えた丸底フラスコに、
(１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β(３α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−フエノキシ−
１(Ｅ)−ブテン−１−イル)シクロペンタ−２α−イル)
酢酸１.０８gを秤り込む。乾燥テトラヒドロフラン１１
ml を加えて酢酸化合物を溶解する。このフラスコを水
浴(約１８〜２０℃)上に置き、乾燥窒素で５回パージす
る。次いで硫化メチルボラン０.３９２mlを３０分間に
わたって滴下する。約３.５時間撹拌を続ける。次にメ
タノール１mlを滴下する(滴下速度によりガス放出を制
御する)。更にメタノール５ml を加えて溶液を３０分間
撹拌する。反応混合物を濃縮し、残留物をメタノールに
溶解し、再濃縮する。この濃縮物をジエチルエーテル２
５mlに溶解し、水(５ml×１回)、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液 (５ml×１回)、食塩水(５ml×１回) で洗い硫
酸ナトリウムで乾燥する。この乾燥溶液を濾過、濃縮
し、無色油状物を得る。この油状物を、１０％酢酸エチ
ル／ヘキサンで湿潤充填したシリカゲル１０gカラムに
通して濾過する。１０％酢酸／ヘキサン２００ml、２０
％酢酸／ヘキサンおよび３０％酢酸／ヘキサンの連続的
部分を用いて各分画２０mlを集めながら生成物を溶離す
ることにより精製する。分画１２〜３０を合せて溶媒を
減圧下に除き、無色油状物として標記化合物を得た。
【００３３】実施例７ (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β(３α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−フエノキシ−
１(Ｅ)−ブテン−１−イル)シクロペンタ−２α−イル)
アセトアルデヒドの製造:反応フラスコに滴下漏斗と乾
燥窒素入口／出口バルブを取付ける。このフラスコに無
水塩化メチレン１５０mlと無水三酸化クロム(VI)５.９
６gを入れる。フラスコを窒組で減圧パージし、氷浴上
約１５℃に冷やす。フラスコ内を強く撹拌しながらこれ
に無水ピリジン９.４６gを添加後、混合物を乾燥窒素雰
囲気下、雰囲気温度で３０分間強く撹拌する。窒素雰囲
気下、乾燥セライト５.０g、次いで無水塩化メチレン１
８.５ml中(１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４
α−(テトラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β(３
α−(テトラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−フエ
ノキシ−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)シクロペンタ−２
α−イル)−２−エタン−１−オール４.７gを加える。
この溶液を１５〜２０分間、またはＴＬＣが反応の完結
を示すまで撹拌し、この時点で粉砕硫酸水素ナトリウム
・１水化物１２.５gを加える。更に１５分間強く撹拌
後、反応混合物を濾過し、保持物(retentate) を塩化メ
チレンで(５０ml×３回)洗う。塩化メチレン溶液を合せ
て水で(５０ml×３回)洗い、水層を塩化メチレン(２５m
l×２回)逆抽出する。乾燥 (無水硫酸ナトリウム) 塩化
メチレン溶液を減圧下に蒸発させて標記化合物を得た。
その1Ｈ・ＮＭＲスペクトルデータを次に示す。δ ppm 7.28 ２Ｈ, t, Ｊ＝7.5Ｈz, Ｈ−19 6.86〜6.98 ３Ｈ, m, Ｈ−18, 20 5.46〜5.73 ２Ｈ, m, Ｈ−13〜14 4.95 m, Ｈ−２' ＴＨＰ 4.80 m, Ｈ−２' ＴＨＰ 4.67 m, Ｈ−２' ＴＨＰ 3.88 ２Ｈ, m, Ｈ−６' ＴＨＰ 3.47 ２Ｈ, m, Ｈ−６' ＴＨＰ 0.89 ９Ｈ, s, t−ブチル 0.5 s, シリルメチル 0.7 s, シリルメチル 3.9〜4.15 ３Ｈ, m, Ｈ−11, 16 4.23 １Ｈ, m, Ｈ−９ 4.50 １Ｈ, m, Ｈ−15 9.75 １Ｈ, m, Ｈ−６ 前記実施例５および６で製せられた化合物を上記同様に
処理し、それぞれ対応する下記アセトアルデヒド化合物
に変換した: (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(m−トリフ
ルオロメチルフエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)
−シクロペンタ−２α−イル)アセトアルデヒド (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(m−フルオ
ロフエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)−シクロペ
ンタ−２α−イル)アセトアルデヒド (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(o−フルオ
ロフエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)−シクロペ
ンタ−２α−イル)アセトアルデヒド (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(p−フルオ
ロフエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)−シクロペ
ンタ−２α−イル)アセトアルデヒド (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(p−クロロ
フエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)−シクロペン
タ−２α−イル)アセトアルデヒド (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(o−クロロ
フエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)−シクロペン
タ−２α−イル)アセトアルデヒド (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(m−クロロ
フエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)−シクロペン
タ−２α−イル)アセトアルデヒド (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(m−ブロモ
フエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)−シクロペン
タ−２α−イル)アセトアルデヒド (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(o−ブロモ
フエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)−シクロペン
タ−２α−イル)アセトアルデヒド (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(p−ブロモ
フエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)−シクロペン
タ−２α−イル)アセトアルデヒド (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(p−メチル
フエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)−シクロペン
タ−２α−イル)アセトアルデヒド (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(o−メチル
フエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)−シクロペン
タ−２α−イル)アセトアルデヒド (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(m−メチル
フエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)−シクロペン
タ−２α−イル)アセトアルデヒド (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(m−メトキ
シフエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)−シクロペ
ンタ−２α−イル)アセトアルデヒド (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(o−メトキ
シフエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)−シクロペ
ンタ−２α−イル)アセトアルデヒド (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(p−メトキ
シフエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)−シクロペ
ンタ−２α−イル)アセトアルデヒド
【００３４】実施例８ (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β(３α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−フエノキシ−
１(Ｅ)−ブテン−１−イル)シクロペンタ−２α−イル)
アセトアルデヒドの製造:前記実施例４のメチルエステ
ル体から直接標記アルデヒド体を次に示す別法により製
造することができる。撹拌機と隔壁／窒素／減圧のため
の入口を備えた丸底フラスコに、(１α−t−ブチルジメ
チルシリルオキシ−４α−(テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ)−３β(３α−(テトラヒドロピラン−２−
イルオキシ)−４−フエノキシ−１(Ｅ)−ブテン−１−
イル)シクロペンタ−２α−イル)酢酸メチル０.１００g
を秤り込む。トルエン１mlを加え、この系を窒素で５回
減圧パージする。この溶液をドライアイス／イソプロパ
ノール浴上で冷却し、トルエン中水素化アルミニウムジ
イソブチル１Ｍ溶液０.３２４mlを約８分間にわたって
滴下する。この溶液を窒素雰囲気下、−７８℃で２時間
撹拌後、ジエチルエーテル１０ml で希釈する。冷浴を
除き、飽和塩化アンモニウム水溶液４mlを加え、この溶
液を３０分間強く撹拌後、セライトに通して濾過する。
水層をジエチルエーテルで抽出し、抽出物を合せて乾燥
し、減圧下に溶媒を除き、油状物として標記化合物を得
る。前記実施例４で製せられた他のメチルエステル体を
上記のように処理し、それぞれその対応する下記アルデ
ヒド体に変換した。 (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(p−ヘキシ
ルフエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)−シクロペ
ンタ−２α−イル)アセトアルデヒド (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(o−ヘキシ
ルフエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)−シクロペ
ンタ−２α−イル)アセトアルデヒド (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(m−ヘキシ
ルフエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)−シクロペ
ンタ−２α−イル)アセトアルデヒド (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(m−ヘキシ
ルオキシフエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)−シ
クロペンタ−２α−イル)アセトアルデヒド (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(o−ヘキシ
ルオキシフエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)−シ
クロペンタ−２α−イル)アセトアルデヒド (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(p−ヘキシ
ルオキシフエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)−シ
クロペンタ−２α−イル)アセトアルデヒド
【００３５】実施例９ (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β(３α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−フエノキシ−
１(Ｅ)−ブテン−１−イル)シクロペンタ−２α−イル)
ブタ−３−イン−２−オールの製造:等圧滴下漏斗と乾
燥窒素入口／出口バルブを備えた反応フラスコに、無水
塩化メチレン３０ml中(１α−t−ブチルジメチルシリル
オキシ−４α−(テトラヒドロピラン−２−イルオキシ)
−３β(３α−(テトラヒドロピラン−２−イルオキシ)
−４−フエノキシ−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)シクロ
ペンタ−２α−イル)アセトアルデヒド４.６５g(７.９
ミリモル)を入れる。このフラスコを乾燥窒素で減圧パ
ージし、強く撹拌しながら約１５℃に冷却する。この溶
液にテトラヒドロフラン中塩化エチニルマグネシウム
１.２５Ｍ溶液９.０mlを添加後、容器内を雰囲気温度で
５〜１０分間またはＴＬＣで監視して反応が完結するま
で撹拌する。次いで塩化メチレン３０mlおよび濾過した
加温(３５℃)飽和塩化アンモニウム水溶液５０mlを加
え、溶液を５〜１０分間強く撹拌する。更に５〜１０分
間撹拌しながら温水(３５℃)５０mlを加える。溶液を濾
過し、保持物(retentate)を塩化メチレン５０mlで洗
い、水層を塩化メチレンで(１５ml×２回)抽出する。塩
化メチレン抽出物を合せて水１００mlと混合し、塩化メ
チレン層を除いて水層を塩化メチレン２０mlで逆抽出す
る。塩化メチレン溶液を合せて無水硫酸ナトリウムで乾
燥、濾過し、減圧下に溶媒を除き、油状残留物として標
記化合物を得た。次の方法で各異性体に分割する:上記
油状物をヘキサンで充填したシリカゲルカラム上で、ク
ロマトグラフイーに付し、５〜１５％酢酸エチル／ヘキ
サン(５％段階で酢酸エチル濃度を増加)で生成物を溶離
する。この分割方法でそれぞれ立体化学的に純粋なプロ
パルギルアルコール体を含む分画２種を得る。 (１α,４α−ジヒドロキシ−３β−(３α−ヒドロキシ
−４−フエノキシ−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)シクロ
ペンタ−２α−イル)−１−ブタ−３−イン−２−オー
ルの純粋であるが分割されていない２種の異性体、およ
びそのクロマトグラフィーによる分割後の各異性体２種
の13Ｃ・ＮＭＲスペクトルを測定した。ＮＭＲスペクト
ル測定前にＣ−９、Ｃ−１１およびＣ−１５位の保護基
を酸で加水分解する。加水分解は後記実施例１７の条件
と試剤を用い酢酸で行なう (またこの目的のために後記
実施例１８の条件と試剤を用いることもできる)。スペ
クトルの測定はブルカー(Ｂruker)ＷＭ３００スペクト
ロメータ上、ＣＤＣl3／ＣＤ３ＯＤ中、スペクトル幅１
８，５００Ｈz、フリップ角４０°、および１６Ｋデー
タ表を用い、７５.４７３ＭＨz で操作し、周波数領域
０.０３ppmのディジタル分解を与える１.０Ｈz線の拡幅
適用後、０から３２Ｋまで満足させて行なった。すべて
のスペクトルのための内部標準物質としてテトラメチル
シランを使用した。得られたスペクトルデータを下表に
示す。化合物の各炭素について化学シフトが得られる。
番号１〜１６は式(Ｉ)に関する特定の当該炭素を意味す
る。番号１７〜２０はフエノキシ部分のそれぞれ酸素置
換位置、オルト、メタおよびパラ位置の炭素を意味す
る。この実施例において、最初の炭素３個は存在しない
ので化学シフトは記録されない。これを文字ＮＡ(not a
pplicable)で表わす。分割した異性体は、単なる同定の
目的で異性体１および２と命名する。異性体混合物 1. ＮＡ 6. 60.65, 61.37 2． ＮＡ 7． 34.28, 35.71 3. ＮＡ 8. 45.42, 47.33 4. 72.68, 73.39 9. 71.84, 71.96 5. 84.38, 85.17 10. 42.10, 42.19 11. 76.86, 76.95 16. 71.65, 12. 55.47, 55.76 17. 158.56 13. 130.89 18. 114.75 14. 134.86, 134.95 19. 129.56 15. 70.90, 70.97 20. 121.20異 性 体 １ 1. ＮＡ 6. 60.69 11. 77.03 2. ＮＡ 7. 34.20 12. 55.64 3. ＮＡ 8. 45.55 13. 130.70 4. 73.36 9. 71.89 14. 134.92 5. 84.27 10. 42.01 15. 70.92 16. 71.64 17. 158.54 18. 114.70 19. 129.56 20. 121.20異 性 体 ２ 1. ＮＡ 6. 61.36 11. 76.85 2. ＮＡ 7. 35.71 12. 55.82 3. ＮＡ 8. 47.43 13. 130.86 4. 72.54 9. 71.94 14. 134.86 5. 85.18 10. 42.10 15. 70.87 16. 71.66 17. 158.57 18. 114.75 19. 129.56 20. 121.21
【００３６】前記実施例７および８で製せられたアセト
アルデヒド体に、上記と同様の試剤と条件を適用し、ク
ロマトグラフィーによる分割を反復適用して該アルデヒ
ド体を対応するアルコール体に変換し、次いで各立体異
性体に分割した。これらの化合物を次に示す: (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(m−トリフ
ルオロメチルフエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)
−シクロペンタ−２α−イル)−１−ブタ−３−イン−
２−オール (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(m−フルオ
ロフエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)−シクロペ
ンタ−２α−イル)−１−ブタ−３−イン−２−オール (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(o−フルオ
ロフエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)−シクロペ
ンタ−２α−イル)−１−ブタ−３−イン−２−オール (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(p−フルオ
ロフエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)−シクロペ
ンタ−２α−イル)−１−ブタ−３−イン−２−オール (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(p−クロロ
フエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)−シクロペン
タ−２α−イル)−１−ブタ−３−イン−２−オール (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(o−クロロ
フエノキシ)−１(Ｅ)−フブテン−１−イル)−シクロペ
ンタ−２α−イル)１−ブタ−３−イン−２−オール (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(m−クロロ
フエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)−シクロペン
タ−２α−イル)１−ブタ−３−イン−２−オール (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(m−ブロモ
フエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)−シクロペン
タ−２α−イル)１−ブタ−３−イン−２−オール (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(o−ブロモ
フエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)−シクロペン
タ−２α−イル)１−ブタ−３−イン−２−オール (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(p−ブロモ
フエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)−シクロペン
タ−２α−イル)1-ブタ-3-イン-2-オール (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(p−メチル
フエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)−シクロペン
タ−２α−イル)１−ブタ−３−イン−２−オール (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(o−メチル
フエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)−シクロペン
タ−２α−イル)１−ブタ−３−イン−２−オール (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(m−メチル
フエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)−シクロペン
タ−２α−イル)１−ブタ−３−イン−２−オール (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(m−メトキ
シフエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)−シクロペ
ンタ−２α−イル)１−ブタ−３−イン−２−オール (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(o−メトキ
シフエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)−シクロペ
ンタ−２α−イル)１−ブタ−３−イン−２−オール (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(p−メトキ
シフエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)−シクロペ
ンタ−２α−イル)１−ブタ−３−イン−２−オール (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(p−ヘキシ
ルフエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)−シクロペ
ンタ−２α−イル)１−ブタ−３−イン−２−オール (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(o−ヘキシ
ルフエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)−シクロペ
ンタ−２α−イル)１−ブタ−３−イン−２−オール (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(m−ヘキシ
ルフエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)−シクロペ
ンタ−２α−イル)１−ブタ−３−イン−２−オール (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(m−ヘキシ
ルオキシフエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)−シ
クロペンタ−２α−イル)１−ブタ−３−イン−２−オ
ール (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(o−ヘキシ
ルオキシフエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)−シ
クロペンタ−２α−イル)１−ブタ−３−イン−２−オ
ール (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(p−ヘキシ
ルオキシフエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)−シ
クロペンタ−２α−イル)アセトアルデヒド
【００３７】実施例１０ (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β(３α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−フエノキシ−
１(Ｅ)−ブテン−１−イル)シクロペンタ−２α−イル)
−６−ヘキサ−３,４−ジエン酸エチルの製造:三頚フラ
スコに窒素入口針、等圧滴下漏斗およびコールドフィン
ガー型冷却器付属の減圧型蒸留ヘッドを取付ける。オル
ト酢酸トリエチル１８mｌに(１α−t−ブチルジメチル
シリルオキシ−４α−(テトラヒドロピラン−２−イル
オキシ)−３β(３α−(テトラヒドロピラン−２−イル
オキシ)−４−フエノキシ−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)
シクロペンタ−２α−イル)−１−ブタ−３−イン−２
−オールの１種の異性体３.１８gを溶解し、この溶液に
氷酢酸０.１８mｌを加え、反応容器に導入する。溶液に
乾燥窒素を吹き込み、撹拌しながら１７０〜１７５℃の
油浴上で加熱する。この溶液に、更に氷酢酸０.１mｌと
オルト酢酸トリエチル６.０mｌを３０〜３５分間にわた
って加える。反応系からオルト酢酸トリエチル−エタノ
ールー酢酸６mｌを留去後、熱時反応溶液を第２のフラ
スコに移し、反応溶液にトルエン１２.０mｌを加える。
試剤を減圧下に留去して油状物を得る。油状物にトルエ
ンを加えた後、減圧下にトルエンを除き、次に示す 1Ｈ
・ＮＭＲスペクトルデータを有する標記化合物を得た:δ ppm 7.28 ２Ｈ, t, Ｊ＝7.5Ｈz, Ｈ−19 6.86〜6.98 ３Ｈ, m, Ｈ−18, 20 5.43〜5.82 ２Ｈ, m, Ｈ−13〜14 4.98 m, Ｈ−２' ＴＨＰ 4.81 m, Ｈ−２' ＴＨＰ 4.67 m, Ｈ−２' ＴＨＰ 3.88 ２Ｈ, m, Ｈ−６' ＴＨＰ 3.47 ２Ｈ, m, Ｈ−６' ＴＨＰ 0.89 ９Ｈ, s, t−ブチル 0.5 s, シリルメチル 0.7 s, シリルメチル 3.9〜4.15 ３Ｈ, m, Ｈ−11, 16 4.19 １Ｈ, m, Ｈ−９ 4.52 １Ｈ, m, Ｈ−15 5.22 ２Ｈ, m, Ｈ−４, ６ 4.13 ２Ｈ, q Ｊ＝7.0, ＯＣＨ2 3.01 ２Ｈ, m, Ｈ−３ 1.27 ２Ｈ, m, ＣＨ３ 次いでこの粗アレニルエステル体をシリカゲル上でクロ
マトグラフィーに付し、ヘキサンないし５０％酢酸エチ
ル／ヘキサンの勾配溶離剤で溶離し、残留プロパルギル
アルコール前駆体からアレン化合物を分離した。
【００３８】前記実施例７または８で製せられた化合物
の各異性体もしくは未分割の混合物を、前記同様の方法
で処理し、対応する下記ジエン酸エステル体を得た： （１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(m−トリフ
ルオロメチルフエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)
−シクロペンタ−２α−イル)−６−ヘキサ−３,４−ジ
エン酸エチル (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(m−フルオ
ロフエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)−シクロペ
ンタ−２α−イル)１−６−ヘキサ−３,４−ジエン酸エ
チル (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(o−フルオ
ロフエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)−シクロペ
ンタ−２α−イル)１−６−ヘキサ−３,４−ジエン酸エ
チル (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(p−フルオ
ロフエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)−シクロペ
ンタ−２α−イル)１−６−ヘキサ−３,４−ジエン酸エ
チル (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(p−クロロ
フエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)−シクロペン
タ−２α−イル)１−６−ヘキサ−３,４−ジエン酸エチ
ル (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(o−クロロ
フエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)−シクロペン
タ−２α−イル)1-6-ヘキサ-3,４−ジエン酸エチル (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(m−クロロ
フエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)−シクロペン
タ−２α−イル)１−６−ヘキサ−３,４−ジエン酸エチ
ル (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(m−ブロモ
フエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)−シクロペン
タ−２α−イル)１−６−ヘキサ−３,４−ジエン酸エチ
ル (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(o−ブロモ
フエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)−シクロペン
タ−２α−イル)１−６−ヘキサ−３,４−ジエン酸エチ
ル (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(p−ブロモ
フエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)−シクロペン
タ−２α−イル)１−６−ヘキサ−３,４−ジエン酸エチ
ル (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(p−メチル
フエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)−シクロペン
タ−２α−イル)１−６−ヘキサ−３,４−ジエン酸エチ
ル (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(o−メチル
フエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)−シクロペン
タ−２α−イル)１−６−ヘキサ−３,４−ジエン酸エチ
ル (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(m−メチル
フエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)−シクロペン
タ−２α−イル)１−６−ヘキサ−３,４−ジエン酸エチ
ル (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(m−メトキ
シフエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)−シクロペ
ンタ−２α−イル)１−６−ヘキサ−３,４−ジエン酸エ
チル (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(o−メトキ
シフエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)−シクロペ
ンタ−２α−イル)１−６−ヘキサ−３,４−ジエン酸エ
チル (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(p−メトキ
シフエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)−シクロペ
ンタ−２α−イル)１−６−ヘキサ−３,４−ジエン酸エ
チル (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(p−ヘキシ
ルフエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)−シクロペ
ンタ−２α−イル)１−６−ヘキサ−３,４−ジエン酸エ
チル (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(o−ヘキシ
ルフエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)−シクロペ
ンタ−２α−イル)１−６−ヘキサ−３,４−ジエン酸エ
チル (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(m−ヘキシ
ルフエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)−シクロペ
ンタ−２α−イル)１−６−ヘキサ−３,４−ジエン酸エ
チル (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(m−ヘキシ
ルオキシフエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)−シ
クロペンタ−２α−イル)１−６−ヘキサ−３,４−ジエ
ン酸エチル (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β
【００３９】実施例１１ (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β(３α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−フエノキシ−
１(Ｅ)−ブテン−１−イル)シクロペンタ−２α−イル)
−６−ヘキサ−３,４−ジエン−１−オールの製造:温度
計、等圧滴下漏斗、乾燥窒素入口および減圧出口を備え
た三頚反応フラスコに、無水ジエチルエーテル６２.５m
ｌを加え、反応系を乾燥窒素でパージする。乾燥窒素雰
囲気下、撹拌しながら粉末水素化アルミニウムリチウム
０.３２gを少量づつ加える。この溶液を雰囲気温度で１
５〜２０分間撹拌し、約１０℃に冷却する。無水ジエチ
ルエーテル２３.５mｌ中(１α−t−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−４α−(テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ)−３β(３α−(テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ)−４−フエノキシ−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)シク
ロペンタ−２α−イル)−６−ヘキサ−３,４−ジエン酸
エチル６.５６gの溶液を、１０〜１５℃に保持されるよ
うな速度で添加する。混合物を、還元が完結するまで室
温で撹拌し、再び約１０℃に冷却し、アセトン３.０mｌ
を約１５分間にわたって加えた後、反応容器内を更に１
５分間撹拌する。飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液
２.５mｌを滴下する。水素ガスが放出されなくなったと
き、更に飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液２９.０m
ｌを加える (反応容器内は雰囲気温度である)。 水層を
回収して酢酸エチルで(２５mｌ×２回) 抽出する。エー
テルおよび酢酸エチル抽出物を合せて水３５mｌで洗
う。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、瀘過し、減圧
下に濃縮し、次の 1Ｈ・ＮＭＲスペクトルデータを有す
る標記アルコール体を得た:δ ppm 7.28 ２Ｈ, t, Ｊ＝7.5Ｈz, Ｈ−19 6.86〜6.98 ３Ｈ, m, Ｈ−18, 20 5.46〜5.83 ２Ｈ, m, Ｈ−13〜14 4.96 m, Ｈ−２' ＴＨＰ 4.82 m, Ｈ−２' ＴＨＰ 4.67 m, Ｈ−２' ＴＨＰ 3.88 ２Ｈ, m, Ｈ−６' ＴＨＰ 3.47 ２Ｈ, m, Ｈ−６' ＴＨＰ 0.89 ９Ｈ, s, t−ブチル 0.5 s, シリルメチル 0.7 s, シリルメチル 3.9〜4.15 ３Ｈ, m, Ｈ−11, 16 4.19 １Ｈ, m, Ｈ−９ 4.52 １Ｈ, m, Ｈ−15 3.67 ２Ｈ, t, Ｊ＝６, Ｈ−２ 5.08 １Ｈ, m, Ｈ−４ 5.10 １Ｈ, m, Ｈ−６ 前記実施例１０で製せられたジエン酸エステルを同様の
試剤および条件で還元し、対応するアルコール体を得
た。
【００４０】実施例１２ (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β(３α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−フエノキシ−
１(Ｅ)−ブテン−１−イル)シクロペンタ−２α−イル)
−６−(１−メタンスルホニルオキシ)ヘキサ−３,４−
ジエンの製造:窒素入口／出口バルブと機械撹拌器を取
付けた反応フラスコに、無水塩化メチレン６７mｌ中(１
α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ)−３β(３α−(テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ)−４−フエノキシ−１
(Ｅ)−ブテン−１−イル)シクロペンタ−２α−イル)−
６−ヘキサ−３,４−ジエン−１−オ−ル７.２４gを加
える。これに無水トリエチルアミン６.７mｌを加え、こ
のとき反応系を乾燥窒素でパージし、約−３０℃に冷却
する。これに無水塩化メチレン１３.５mｌ中塩化メタン
スルホニル２.３５gを、反応溶液が最初の温度に保持さ
れるように１５〜２０分間にわたって加える。反応が完
結するまで(約３０分間)撹拌する。冷浴を取除き、トリ
エチルアミン２.０mｌの塩化メチレン２０mｌ溶液、次
いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０mｌを加える。
塩化メチレン層を回収し、水層を塩化メチレンで(５０m
ｌ×２回)抽出する。塩化メチレン抽出物を合せて飽和
炭酸水素ナトリウム(１:１ (v:v))２０mｌで洗う。有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除
き、次に示す 1Ｈ・ＮＭＲスペクトルデータを有する標
記化合物を得た:δ ppm 7.28 ２Ｈ, t, Ｊ＝7.5Ｈz, Ｈ−19 6.86〜6.98 ３Ｈ, m, Ｈ−18, 20 5.46〜5.83 ２Ｈ, m, Ｈ−13〜14 4.96 m, Ｈ−２' ＴＨＰ 4.81 m, Ｈ−２' ＴＨＰ 4.67 m, Ｈ−２' ＴＨＰ 3.88 ２Ｈ, m, Ｈ−６' ＴＨＰ 3.47 ２Ｈ, m, Ｈ−６' ＴＨＰ 0.89 ９Ｈ, s, t−ブチル 0.5 s, シリルメチル 0.7 s, シリルメチル 3.9〜4.15 ３Ｈ, m, Ｈ−11, 16 4.19 １Ｈ, m, Ｈ−９ 4.52 １Ｈ, m, Ｈ−15 4.23 ２Ｈ, t, Ｊ＝６, Ｈ−２ 5.04 １Ｈ, m, Ｈ−４ 5.13 １Ｈ, m, Ｈ−６ 2.98 ３Ｈ, s, ＳＯ3Ｍe 前記実施例１１の方法により製せられた他のジエノール
類を上記のように処理し、対応するメシレート類に変換
した。
【００４１】実施例１３ (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β(３α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−フエノキシ−
１(Ｅ)−ブテン−１−イル)シクロペンタ−２α−イル)
−６−ヘキサ−３,４−ジエノ−１−ニトリルの製造:乾
燥窒素入口／出口バルブを備えたフラスコに、シアン化
カリウム４.７gと無水ジメチルスルホキシド１６.５mｌ
を入れ、これを乾燥窒素雰囲気下、７５〜８０℃で約３
０分撹拌する。これに無水ジメチルスルホキシド２０m
ｌ中(１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−
(テトラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β(３α−
(テトラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−フエノキ
シ−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)シクロペンタ−２α−
イル)−６−(１−メタンスルホニルオキシ)−ヘキサ−
３,４−ジエン８.１３gを、一度に加える。６０〜８０
℃の浴上、約６０分間反応させて反応を完結する。反応
溶液を約４０℃に冷却し、塩化メチレン５mｌを加え
る。混合物を更に雰囲気温度に冷却し、塩化メチレン１
２０mｌを含む分液漏斗に移す。反応フラスコ内容を塩
化メチレンで洗い、洗液を抽出漏斗に移す。粗ニトリル
体の塩化メチレン溶液を水１６０mｌと共に振盪後、水
性の上層を回収し、塩化メチレンで(４０mｌ×３回) 抽
出する。塩化メチレン抽出物を合せて水１２０mｌで洗
う。水層を合せて再び塩化メチレン４０mｌで抽出す
る。すべての塩化メチレン抽出物を合せて無水硫酸ナト
リウムで乾燥、瀘過し、減圧下に溶媒を除き、標記化合
物を得た。この粗ニトリル体を更にシリカゲルカラムに
通し、ヘキサン／５０％酢酸エチルーヘキサン勾配溶離
剤で溶離して精製し、次に示す 1Ｈ・ＮＭＲスペクトル
データを有する標記化合物の分画を得た。δ ppm 7.28 ２Ｈ, t, Ｊ＝7.5Ｈz, Ｈ−19 6.86〜6.98 ３Ｈ, m, Ｈ−18, 20 5.46〜5.83 ２Ｈ, m, Ｈ−13〜14 4.96 m, Ｈ−２' ＴＨＰ 4.82 m, Ｈ−２' ＴＨＰ 4.67 m, Ｈ−２' ＴＨＰ 3.88 ２Ｈ, m, Ｈ−６' ＴＨＰ 3.47 ２Ｈ, m, Ｈ−６' ＴＨＰ 0.89 ９Ｈ, s, t−ブチル 0.5 s, シリルメチル 0.7 s, シリルメチル 3.9〜4.15 ３Ｈ, m, Ｈ−11, 16 4.19 １Ｈ, m, Ｈ−９ 4.52 １Ｈ, m, Ｈ−15
【００４２】前記実施例１２で製せられた他のメシレー
ト類または同様のスルホニルエステル体を、上記方法で
処理してそれぞれ次に示す化合物に変換した: (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(m−トリフ
ルオロメチルフエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)
−シクロペンタ−２α−イル)−６−ヘキサ−３,４−ジ
エノ−１−ニトリル (１α−t−ブチルジメチルシリル
オキシ−４α−(テトラヒドロピラン−２−イルオキシ)
−３β−(３α−(テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ)−４−(m−フルオロフエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−
１−イル)−シクロペンタ−２α−イル)−６−ヘキサ−
３,４−ジエノ−１−ニトリル (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(o−フルオ
ロフエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)−シクロペ
ンタ−２α−イル)−６−ヘキサ−３,４−ジエノ−１−
ニトリル (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(p−フルオ
ロフエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)−シクロペ
ンタ−２α−イル)−６−ヘキサ−３,４−ジエノ−１−
ニトリル (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(p−クロロ
フエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)−シクロペン
タ−２α−イル)−６−ヘキサ−３,４−ジエノ−１−ニ
トリル (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(o−クロロ
フエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)−シクロペン
タ−２α−イル)−６−ヘキサ−３,４−ジエノ−１−ニ
トリル (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(m−クロロ
フエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)−シクロペン
タ−２α−イル)−６−ヘキサ−３,４−ジエノ−１−ニ
トリル (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(m−ブロモ
フエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)−シクロペン
タ−２α−イル)−６−ヘキサ−３,４−ジエノ−１−ニ
トリル (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(o−ブロモ
フエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)−シクロペン
タ−２α−イル)−６−ヘキサ−３,４−ジエノ−１−ニ
トリル (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(p−ブロモ
フエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)−シクロペン
タ−２α−イル)−６−ヘキサ−３,４−ジエノ−１−ニ
トリル (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(p−メチル
フエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)−シクロペン
タ−２α−イル)−６−ヘキサ−３,４−ジエノ−１−ニ
トリル (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(o−メチル
フエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)−シクロペン
タ−２α−イル)-6-ヘキサ-3,４−ジエノ−１−ニトリル (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(m−メチル
フエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)−シクロペン
タ−２α−イル)−６−ヘキサ−３,４−ジエノ−１−ニ
トリル (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(m−メトキ
シフエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)−シクロペ
ンタ−２α−イル)−６−ヘキサ−３,４−ジエノ−１−
ニトリル (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(o−メトキ
シフエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)−シクロペ
ンタ−２α−イル)−６−ヘキサ−３,４−ジエノ−１−
ニトリル (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(p−メトキ
シフエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)−シクロペ
ンタ−２α−イル)−６−ヘキサ−３,４−ジエノ−１−
ニトリル (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(p−ヘキシ
ルフエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)−シクロペ
ンタ−２α−イル)−６−ヘキサ−３,４−ジエノ−１−
ニトリル (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(o−ヘキシ
ルフエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)−シクロペ
ンタ−２α−イル)−６−ヘキサ−３,４−ジエノ−１−
ニトリル (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(m−ヘキシ
ルフエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)−シクロペ
ンタ−２α−イル)−６−ヘキサ−３,４−ジエノ−１−
ニトリル (１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４α−(テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３β−(３α−(テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ)−４−(m−ヘキシ
ルオキシフエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)−シ
クロペンタ−２α−イル)−６−ヘキサ−３,４−ジエノ
−１−ニトリル (１α−t−ブチルジメチルシリルオキ
シ−４α−(テトラヒドロピラン−２−イルオキシ)−３
β−(３α−(テトラヒドロピラン−２−イルオキシ)−
４−(o−ヘキシルオキシフエノキシ)−１(Ｅ)−ブテン
−１−イル)−シクロペンタ−２α−イル)−６−ヘキサ
−３,４−ジエノ−１−ニトリル (１α−t−ブチルジ
メチルシリルオキシ−４α−(テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ)−３β−(３α−(テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ)−４−(p−ヘキシルオキシフエノキシ)
−１(Ｅ)−ブテン−１−イル)−シクロペンタ−２α−
イル)−６−ヘキサ−３,４−ジエノ−１−ニトリル
【００４３】実施例１４ ９α−ヒドロキシ−１１α,１５α−ビス−(テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ)−１６−フエノキシ−１７,
１８,１９,２０−テトラノルプロスター４,５,１３(Ｅ)
−トリエン酸メチルの製造:冷却器と窒素入口／出口バ
ルブを備えた反応フラスコに、１−ニトリル体(実施例
１３の生成物)３.４７gの２−メトキシエタノール３７.
０mｌ溶液を入れる。これに水酸化カリウム０.９gの水
３．１mｌ溶液を添加後、この系を乾燥窒素で減圧パー
ジする。混合物を窒素雰囲気下に約６３時間加熱還流す
る。反応混合物を約５０〜６０℃に冷却し、減圧下に溶
媒を除く。残留物を水５.０mｌに溶解し、等圧滴下漏斗
と pＨ電極を備えた反応フラスコに移す。この溶液を５
〜１０℃に冷却し、溶液の pＨが約２となるまで冷(１
０℃)水性塩酸(水２部に対して濃塩酸１部)を加える。
酢酸エチル／ジエチルエーテル(１:１)２０mｌを加え、
この系を雰囲気温度で撹拌する。水層を回収し、更に酢
酸エチル／ジエチルエーテル(１:１)で(２０mｌ×２回)
抽出する。有機層を合せて水で(５mｌ×２回)洗い、無
水硫酸ナトリウムで乾燥、瀘過する。減圧下に溶媒を除
き、粗残留物として標記酸を得た。この時点で酸を抽
出、クロマトグラフィーなどのような通常の方法で回
収、精製することができる。酸生成物は下記 1Ｈ・ＮＭ
Ｒスペクトルデータを有する。δ ppm 7.28 ２Ｈ, t, Ｊ＝7.5Ｈz, Ｈ−19 6.86〜6.98 ３Ｈ, m, Ｈ−18, 20 5.46〜5.87 ２Ｈ, m, Ｈ−13〜14 4.95 m, Ｈ−２' ＴＨＰ 4.85 m, Ｈ−２' ＴＨＰ 4.67 m, Ｈ−２' ＴＨＰ 3.88 ２Ｈ, m, Ｈ−６' ＴＨＰ 3.47 ２Ｈ, m, Ｈ−６' ＴＨＰ 3.9〜4.15 ３Ｈ, m, Ｈ−11, 16 4.19 １Ｈ, m, Ｈ−９ 4.52 １Ｈ, m, Ｈ−15
【００４４】しかし精製することなく、上記粗酸生成物
を次のように処理してもよい。すなわちこの粗酸をジメ
チルホルムアミド４５mｌで反応フラスコに移す。この
溶液に粉末炭酸水素ナトリウム１.６５g、次いでヨウ化
メチル２.９gを加える。この溶液を４５℃で４８時間ま
たはエステル形成が完結するまで撹拌する。反応混合物
をセライトを介して瀘過する。瀘過ケーキを塩化メチレ
ン５０mｌで洗い、有機溶媒を合せて減圧下に蒸発させ
て油水残留物を得る。残留物を塩化メチレン６５mｌに
溶解し、水洗(１５mｌ×２回)する。水層を塩化メチレ
ンで逆抽出し、前の塩化メチレン溶液と合せて無水硫酸
ナトリウムで乾燥、瀘過する。溶媒を除いて得られた粗
メチルエステル体をシリカゲルクロマトグラフィーで精
製する。クロマトグラフィーによる精製は、ヘキサン／
５０％酢酸エチルーヘキサン勾配溶離剤、７５％酢酸エ
チルーヘキサンおよび必要に応じて最終的に酢酸エチル
を用いて行なう。純メチルエステル体を含む分画を合せ
て減圧下に溶媒を除き、次に示す1 Ｈ・ＮＭＲスペクトルデータを有する標記化合物を得
た：δ ｐｐｍ ７．２８ ２Ｈ, t, Ｊ＝7.5Ｈz, Ｈ−19 6.86〜6.98 ３Ｈ, m, Ｈ−18, 20 5.46〜5.83 ２Ｈ, m, Ｈ−13〜14 4.96 m, Ｈ−２' ＴＨＰ 4.79 m, Ｈ−２' ＴＨＰ 4.70 m, Ｈ−２' ＴＨＰ 3.88 ２Ｈ, m, Ｈ−６' ＴＨＰ 3.47 ２Ｈ, m, Ｈ−６' ＴＨＰ 3.9〜4.15 ３Ｈ, m, Ｈ−11, 16 4.23 １Ｈ, m, Ｈ−９ 4.52 １Ｈ, m, Ｈ−15 3.67 ３Ｈ, s, ＯＭe
【００４５】前記実施例１３で製せられた他のニトリル
化合物を、上記方法に従って処理してそれぞれ次に示す
対応する９−ヒドロキシジエン酸メチルエステル体に変
換した: ９α−ヒドロキシ−１１α,１５α−ビス−(テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ)−１６−m−トリフルオロフ
ルオロフエノキシ−１７,１８,１９,２０−テトラノル
プロスタ−４,５,１３(Ｅ)−トリエン酸メチル ９α−ヒドロキシ−１１α,１５α−ビス−(テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ)−１６−m−フルオロフエノ
キシ−１７,１８,１９,２０−テトラノルプロスタ−４,
５,１３(Ｅ)−トリエン酸メチル ９α−ヒドロキシ−１１α,１５α−ビス−(テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ)−１６−o−フルオロフエノ
キシ−１７,１８,１９,２０−テトラノルプロスタ−４,
５,１３(Ｅ)−トリエン酸メチル ９α−ヒドロキシ−１１α,１５α−ビス−(テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ)−１６−p−フルオロフエノ
キシ−１７,１８,１９,２０−テトラノルプロスタ−４,
５,１３(Ｅ)−トリエン酸メチル ９α−ヒドロキシ−１１α,１５α−ビス−(テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ)−１６−p−クロロフエノキ
シ−１７,１８,１９,２０−テトラノルプロスタ−４,
５,１３(Ｅ)−トリエン酸メチル ９α−ヒドロキシ−１１α,１５α−ビス−(テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ)−１６−o−クロロフエノキ
シ−１７,１８,１９,２０−テトラノルプロスタ−４,
５,１３(Ｅ)−トリエン酸メチル ９α−ヒドロキシ−１１α,１５α−ビス−(テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ)−１６−m−クロロフエノキ
シ−１７,１８,１９,２０−テトラノルプロスタ−４,
５,１３(Ｅ)−トリエン酸メチル ９α−ヒドロキシ−１１α,１５α−ビス−(テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ)−１６−m−ブロモフエノキ
シ−１７,１８,１９,２０−テトラノルプロスタ−４,
５,１３(Ｅ)−トリエン酸メチル ９α−ヒドロキシ−１１α,１５α−ビス−(テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ)−１６−o−ブロモフエノキ
シ−１７,１８,１９,２０−テトラノルプロスタ−４,
５,１３(Ｅ)−トリエン酸メチル ９α−ヒドロキシ−１１α,１５α−ビス−(テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ)−１６−p−ブロモフエノキ
シ−１７,１８,１９,２０−テトラノルプロスタ−４,
５,１３(Ｅ)−トリエン酸メチル ９α−ヒドロキシ−１１α,１５α−ビス−(テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ)−１６−p−メチルフエノキ
シ−１７,１８,１９,２０−テトラノルプロスタ−４,
５,１３(Ｅ)−トリエン酸メチル ９α−ヒドロキシ−１１α,１５α−ビス−(テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ)−１６−o−メチルフエノキ
シ−１７,１８,１９,２０−テトラノルプロスタ−４,
５,１３(Ｅ)−トリエン酸メチル ９α−ヒドロキシ−１１α,１５α−ビス−(テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ)−１６−m−メチルフエノキ
シ−１７,１８,１９,２０−テトラノルプロスタ−４,
５,１３(Ｅ)−トリエン酸メチル ９α−ヒドロキシ−１１α,１５α−ビス−(テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ)−１６−m−メトキシフエノ
キシ−１７,１８,１９,２０−テトラノルプロスタ−４,
５,１３(Ｅ)−トリエン酸メチル ９α−ヒドロキシ−１１α,１５α−ビス−(テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ)−１６−o−メトキシフエノ
キシ−１７,１８,１９,２０−テトラノルプロスタ−４,
５,１３(Ｅ)−トリエン酸メチル ９α−ヒドロキシ−１１α,１５α−ビス−(テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ)−１６−p−メトキシフエノ
キシ−１７,１８,１９,２０−テトラノルプロスタ−４,
５,１３(Ｅ)−トリエン酸メチル ９α−ヒドロキシ−１１α,１５α−ビス−(テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ)−１６−p−ヘキシルフエノ
キシ−１７,１８,１９,２０−テトラノルプロスタ−４,
５,１３(Ｅ)−トリエン酸メチル ９α−ヒドロキシ−１１α,１５α−ビス−(テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ)−１６−o−ヘキシルフエノ
キシ−１７,１８,１９,２０−テトラノルプロスタ−４,
５,１３(Ｅ)−トリエン酸メチル ９α−ヒドロキシ−１１α,１５α−ビス−(テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ)−１６−m−ヘキシルフエノ
キシ−１７,１８,１９,２０−テトラノルプロスタ−４,
５,１３(Ｅ)−トリエン酸メチル ９α−ヒドロキシ−１１α,１５α−ビス−(テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ)−１６−m−ヘキシルオキシ
フエノキシ−１７,１８,１９,２０−テトラノルプロス
タ−４,５,１３(Ｅ)−トリエン酸メチル ９α−ヒドロキシ−１１α,１５α−ビス−(テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ)−１６−o−ヘキシルフエノ
キシ−１７,１８,１９,２０−テトラノルプロスタ−４,
５,１３(Ｅ)−トリエン酸メチル ９α−ヒドロキシ−１１α,１５α−ビス−(テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ)−１６−p−ヘキシルフエノ
キシ−１７,１８,１９,２０−テトラノルプロスタ−４,
５,１３(Ｅ)−トリエン酸メチル ９α−ヒドロキシ−１１α,１５α−ビス−(テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ)−１６−フエノキシ−１７,
１８,１９,２０−テトラノルプロスタ−４,５,１３(Ｅ)
−トリエン酸 ９α−ヒドロキシ−１１α,１５α−ビス−(テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ)−１６−o−フルオロフエノ
キシ−１７,１８,１９,２０−テトラノルプロスタ−４,
５,１３(Ｅ)−トリエン酸 ９α−ヒドロキシ−１１α,
１５α−ビス−(テトラヒドロピラン−２−イルオキシ)
−１６−p−フルオロフエノキシ−１７,１８,１９,２０
−テトラノルプロスタ−４,５,１３(Ｅ)−トリエン酸
９α−ヒドロキシ−１１α,１５α−ビス−(テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ)−１６−m−フルオロフエノ
キシ−１７,１８,１９,２０−テトラノルプロスタ−４,
５,１３(Ｅ)−トリエン酸 ９α−ヒドロキシ−１１α,
１５α−ビス−(テトラヒドロピラン−２−イルオキシ)
−１６−m−メチルフエノキシ−１７,１８,１９,２０−
テトラノルプロスタ−４,５,１３(Ｅ)−トリエン酸 ９α−ヒドロキシ−１１α,１５α−ビス−(テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ)−１６−p−メチルフエノキ
シ−１７,１８,１９,２０−テトラノルプロスタ−４,
５,１３(Ｅ)−トリエン酸 ９α−ヒドロキシ−１１α,１５α−ビス−(テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ)−１６−p−メトキシフエノ
キシ−１７,１８,１９,２０−テトラノルプロスタ−４,
５,１３(Ｅ)−トリエン酸 ９α−ヒドロキシ−１１α,
１５α−ビス−(テトラヒドロピラン−２−イルオキシ)
−１６−o−メトキシフエノキシ−１７,１８,１９,２０
−テトラノルプロスタ−４,５,１３(Ｅ)−トリエン酸
９α−ヒドロキシ−１１α,１５α−ビス−(テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ)−１６−p−メトキシフエノ
キシ−１７,１８,１９,２０−テトラノルプロスタ−４,
５,１３(Ｅ)−トリエン酸
【００４６】実施例１５ ９α−オキソ−１１α,１５α−ビス−(テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ)−１６−フエノキシ−１７,１
８,１９,２０−テトラノルプロスター４,５,１３(Ｅ)−
トリエン酸メチルの製造:乾燥窒素雰囲気下、塩化メチ
レン１００mｌ中、三酸化クロム２.６６gの懸濁液(約−
２０℃に冷却)に、固体３,５−ジメチルピラゾール２.
５８gを加える。−２０℃で約０.５時間撹拌後、９α−
ヒドロキシ−１１α,１５α−ビス−(テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ)−１６フエノキシ−１７,１８,１
９,２０−テトラノルプロスター４,５,１３(Ｅ)−トリ
エン酸メチル３.３７gの塩化メチレン５０mｌ溶液を加
える。この低温で約１時間撹拌を続ける。これにシリカ
ゲル５０g を加え、減圧下に溶媒を除く。含浸したシリ
カゲルを、別にヘキサンで調製したシリカゲルカラムの
頂部上に仕込む。ヘキサン中５〜５０％酢酸エチル勾配
溶離剤で標記化合物を回収、分離する。適当な分画を合
せて減圧下に濃縮し、次に示す 1Ｈ・ＮＭＲスペクトル
データを有する標記化合物を得た:δ ppm 7.28 ２Ｈ, t, Ｊ＝7.5Ｈz, Ｈ−19 6.86〜6.98 ３Ｈ, m, Ｈ−18, 20 5.48〜5.95 ２Ｈ, m, Ｈ−13〜14 4.96 m, Ｈ−２' ＴＨＰ 4.82 m, Ｈ−２' ＴＨＰ 4.67 m, Ｈ−２' ＴＨＰ 3.88 ２Ｈ, m, Ｈ−６' ＴＨＰ 3.50 ２Ｈ, m, Ｈ−６' ＴＨＰ 3.9〜4.15 ３Ｈ, m, Ｈ−11, 16 4.19 １Ｈ, m, Ｈ−９ 4.56 １Ｈ, m, Ｈ−15 3.66 ３Ｈ, s, ＯＭe
【００４７】上記１６−フエノキシ−置換化合物の代り
に実施例１４で製せられた適当なメチルエステル体また
は遊離酸を用い、上記と同様に処理して該実施例１４の
すべての化合物を、それぞれ次に示す対応するＣ−９オ
キソ化合物に変換した: ９−オキソ−１１α,１５α−ビス−(テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ)−１６−m−トリフルオロメチルフ
エノキシ−１７,１８,１９,２０−テトラノルプロスタ
−４,５,１３(Ｅ)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α,１５α−ビス−(テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ)−１６−m−フルオロフエノキシ−
１７,１８,１９,２０−テトラノルプロスタ−４,５,１
３(Ｅ)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α,１５
α−ビス−(テトラヒドロピラン−２−イルオキシ)−１
６−o−フルオロフエノキシ−１７,１８,１９,２０−テ
トラノルプロスタ−４,５,１３(Ｅ)−トリエン酸メチル
９−オキソ−１１α,１５α−ビス−(テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ)−１６−p−フルオロフエノキシ
−１７,１８,１９,２０−テトラノルプロスタ−４,５,
１３(Ｅ)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α,１
５α−ビス−(テトラヒドロピラン−２−イルオキシ)−
１６−p−クロロフエノキシ−１７,１８,１９,２０−テ
トラノルプロスタ−４,５,１３(Ｅ)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α,１５α−ビス−(テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ)−１６−o−クロロフエノキシ−１
７,１８,１９,２０−テトラノルプロスタ−４,５,１３
(Ｅ)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α,１５α−ビス−(テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ)−１６−m−クロロフエノキシ−１
７,１８,１９,２０−テトラノルプロスタ−４,５,１３
(Ｅ)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α,１５α−ビス−(テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ)−１６−m−ブロモフエノキシ−１
７,１８,１９,２０−テトラノルプロスタ−４,５,１３
(Ｅ)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α,１５α−ビス−(テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ)−１６−o−ブロモフエノキシ−１
７,１８,１９,２０−テトラノルプロスタ−４,５,１３
(Ｅ)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α,１５α−ビス−(テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ)−１６−p−ブロモフエノキシ−１
７,１８,１９,２０−テトラノルプロスタ−４,５,１３
(Ｅ)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α,１５α−ビス−(テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ)−１６−p−メチルフエノキシ−１
７,１８,１９,２０−テトラノルプロスタ−４,５,１３
(Ｅ)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α,１５α−ビス−(テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ)−１６−o−メチルフエノキシ−１
７,１８,１９,２０−テトラノルプロスタ−４,５,１３
(Ｅ)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α,１５α−ビス−(テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ)-16-m−メチルフエノキシ−１７,
１８,１９,２０−テトラノルプロスタ−４,５,１３(Ｅ)
−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α,１５α−ビス−(テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ)−１６−m−メトキシフエノキシ−
１７,１８,１９,２０−テトラノルプロスタ−４,５,１
３(Ｅ)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α,１５
α−ビス−(テトラヒドロピラン−２−イルオキシ)−１
６−o−メトキシフエノキシ−１７,１８,１９,２０−テ
トラノルプロスタ−４,５,１３(Ｅ)−トリエン酸メチル
９−オキソ−１１α,１５α−ビス−(テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ)−１６−p−メトキシフエノキシ
−１７,１８,１９,２０−テトラノルプロスタ−４,５,
１３(Ｅ)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α,１
５α−ビス−(テトラヒドロピラン−２−イルオキシ)−
１６−p−ヘキシルフエノキシ−１７,１８,１９,２０−
テトラノルプロスタ−４,５,１３(Ｅ)−トリエン酸メチ
ル ９−オキソ−１１α,１５α−ビス−(テトラヒドロ
ピラン−２−イルオキシ)−１６−o−ヘキシルフエノキ
シ−１７,１８,１９,２０−テトラノルプロスタ−４,
５,１３(Ｅ)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α,
１５α−ビス−(テトラヒドロピラン−２−イルオキシ)
−１６−m−ヘキシルフエノキシ−１７,１８,１９,２０
−テトラノルプロスタ−４,５,１３(Ｅ)−トリエン酸メ
チル ９−オキソ−１１α,１５α−ビス−(テトラヒド
ロピラン−２−イルオキシ)−１６−m−ヘキシルオキシ
フエノキシ−１７,１８,１９,２０−テトラノルプロス
タ−４,５,１３(Ｅ)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α,１５α−ビス−(テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ)−１６−o−ヘキシルオキシフエノ
キシ−１７,１８,１９,２０−テトラノルプロスタ−４,
５,１３(Ｅ)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α,１５α−ビス−(テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ)−１６−p−ヘキシルオキシフエノ
キシ−１７,１８,１９,２０−テトラノルプロスタ−４,
５,１３(Ｅ)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α,１５α−ビス−(テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ)−１６−フエノキシ−１７,１８,
１９,２０−テトラノルプロスタ−４,５,１３(Ｅ)−ト
リエン酸メチル ９−オキソ−１１α,１５α−ビス−(テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ)−１６−o−フルオロフエノキシ−
１７,１８,１９,２０−テトラノルプロスタ−４,５,１
３(Ｅ)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α,１５
α−ビス−(テトラヒドロピラン−２−イルオキシ)−１
６−p−フルオロフエノキシ−１７,１８,１９,２０−テ
トラノルプロスタ−４,５,１３(Ｅ)−トリエン酸メチル
９−オキソ−１１α,１５α−ビス−(テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ)−１６−m−フルオロフエノキシ
−１７,１８,１９,２０−テトラノルプロスタ−４,５,
１３(Ｅ)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α,１
５α−ビス−(テトラヒドロピラン−２−イルオキシ)−
１６−m−メチルフエノキシ−１７,１８,１９,２０−テ
トラノルプロスタ−４,５,１３(Ｅ)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α,１５α−ビス−(テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ)−１６−p−メチルフエノキシ−１
７,１８,１９,２０−テトラノルプロスタ−４,５,１３
(Ｅ)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α,１５α−ビス−(テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ)−１６−p−メトキシフエノキシ−
１７,１８,１９,２０−テトラノルプロスタ−４,５,１
３(Ｅ)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α,１５
α−ビス−(テトラヒドロピラン−２−イルオキシ)−１
６−o−メトキシフエノキシ−１７,１８,１９,２０−テ
トラノルプロスタ−４,５,１３(Ｅ)−トリエン酸メチル
９−オキソ−１１α,１５α−ビス−(テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ)−１６−p−メトキシフエノキシ
−１７,１８,１９,２０−テトラノルプロスタ−４,５,
１３(Ｅ)−トリエン酸メチル
【００４８】実施例１６ ９−オキソ−１１α,１５α−ビス−(テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ)−１６−フエノキシ−１７,１８,
１９,２０−テトラノルプロスタ−４,５,１３(Ｅ)−ト
リエン酸メチルの製造: ９−オキソ−１１α,１５α−ビス−(テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ)−１６−フエノキシ−１７,１８,
１９,２０−テトラノルプロスタ−４,５,１３(Ｅ)−ト
リエン酸０.３mgを無水ジエチルエーテル１０mlに溶解
し、これに過剰量のジアゾメタンを室温で加える。ＴＬ
Ｃで反応過程を追求し、反応完結のとき、エーテルと過
剰量のジアゾメタンを減圧下に除き、標記メチルエステ
ル体を得た。前記実施例１５で製せられたすべての９−
オキソ酸化合物を上記のように処理し、これらをそれぞ
れ次に示す対応するメチルエステル体に変換した: ９−オキソ−１１α,１５α−ビス−(テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ)−１６−m−トリフルオロメチルフ
エノキシ−１７,１８,１９,２０−テトラノルプロスタ
−４,５,１３(Ｅ)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α,１５α−ビス−(テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ)−１６−m−フルオロフエノキシ−
１７,１８,１９,２０−テトラノルプロスタ−４,５,１
３(Ｅ)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α,１５
α−ビス−(テトラヒドロピラン−２−イルオキシ)−１
６−o−フルオロフエノキシ−１７,１８,１９,２０−テ
トラノルプロスタ−４,５,１３(Ｅ)−トリエン酸メチル
９−オキソ−１１α,１５α−ビス−(テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ)−１６−p−フルオロフエノキシ
−１７,１８,１９,２０−テトラノルプロスタ−４,５,
１３(Ｅ)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α,１
５α−ビス−(テトラヒドロピラン−２−イルオキシ)−
１６−p−クロロフエノキシ−１７,１８,１９,２０−テ
トラノルプロスタ−４,５,１３(Ｅ)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α,１５α−ビス−(テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ)−１６−o−クロロフエノキシ−１
７,１８,１９,２０−テトラノルプロスタ−４,５,１３
(Ｅ)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α,１５α−ビス−(テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ)−１６−m−クロロフエノキシ−１
７,１８,１９,２０−テトラノルプロスタ−４,５,１３
(Ｅ)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α,１５α−ビス−(テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ)−１６−m−ブロモフエノキシ−１
７,１８,１９,２０−テトラノルプロスタ−４,５,１３
(Ｅ)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α,１５α−ビス−(テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ)−１６−o−ブロモフエノキシ−１
７,１８,１９,２０−テトラノルプロスタ−４,５,１３
(Ｅ)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α,１５α−ビス−(テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ)−１６−p−ブロモフエノキシ−１
７,１８,１９,２０−テトラノルプロスタ−４,５,１３
(Ｅ)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α,１５α−ビス−(テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ)−１６−p−メチルフエノキシ−１
７,１８,１９,２０−テトラノルプロスタ−４,５,１３
(Ｅ)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α,１５α−ビス−(テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ)−１６−o−メチルフエノキシ−１
７,１８,１９,２０−テトラノルプロスタ−４,５,１３
(Ｅ)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α,１５α−ビス−(テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ)−１６−m−メチルフエノキシ−１
７,１８,１９,２０−テトラノルプロスタ−４,５,１３
(Ｅ)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α,１５α−ビス−(テトラヒドロピラ
ン−２−イルオキシ)−１６−m−メトキシフエノキシ−
１７,１８,１９,２０−テトラノルプロスタ−４,５,１
３(Ｅ)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α,１５
α−ビス−(テトラヒドロピラン−２−イルオキシ)−１
６−o−メトキシフエノキシ−１７,１８,１９,２０−テ
トラノルプロスタ−４,５,１３(Ｅ)−トリエン酸メチル
９−オキソ−１１α,１５α−ビス−(テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ)−１６−p−メトキシフエノキシ
−１７,１８,１９,２０−テトラノルプロスタ−４,５,
１３(Ｅ)−トリエン酸メチル
【００４９】実施例１７ ９−オキソ−１１α,１５α−ジヒドロキシ−１６−フ
エノキシ−１７,１８,１９,２０−テトラノルプロスタ
ー４,５,１３(Ｅ)−トリエン酸メチルの製造:前記実施
例１５の保護されたメチルエステル体０.３mg を、氷酢
酸１０.０ml、水６.０mlおよびテトラヒドロフラン１.
７mlの溶液に溶解する。この混合物を乾燥窒素雰囲気
下、約４０℃で１２時間撹拌する。溶媒を減圧下に除
き、残留物をトルエン(１０ml×３回)と共沸蒸留する。
ヘキサンで調製したシリカゲルカラム上で生成物をヘキ
サン中酢酸エチル(７５％)で溶離して精製する。適当な
分画を合せて減圧下に蒸発乾固し、標記化合物を得た。
前記実施例１５および１６で製せられたエステル体を上
記同様に処理し、それぞれ次に示す対応するジヒドロキ
シ化合物を得た。 ９−オキソ−１１α,１５α−ジヒドロキシ−１６−m−
トリフルオロメチルフエノキシ−１７,１８,１９,２０
−テトラノルプロスタ−４,５,１３(Ｅ)−トリエン酸メ
チル ９−オキソ−１１α,１５α−ジヒドロキシ−１６−m−
フルオロフエノキシ−１７,１８,１９,２０−テトラノ
ルプロスタ−４,５,１３(Ｅ)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α,１５α−ジヒドロキシ−１６−o−
フルオロフエノキシ−１７,１８,１９,２０−テトラノ
ルプロスタ−４,５,１３(Ｅ)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α,１５α−ジヒドロキシ−１６−p−
フルオロフエノキシ−１７,１８,１９,２０−テトラノ
ルプロスタ−４,５,１３(Ｅ)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α,１５α−ジヒドロキシ−１６−p−
クロロフエノキシ−１７,１８,１９,２０−テトラノル
プロスタ−４,５,１３(Ｅ)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α,１５α−ジヒドロキシ−１６−o−
クロロフエノキシ−１７,１８,１９,２０−テトラノル
プロスタ−４,５,１３(Ｅ)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α,１５α−ジヒドロキシ−１６−m−
クロロフエノキシ−１７,１８,１９,２０−テトラノル
プロスタ−４,５,１３(Ｅ)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α,１５α−ジヒドロキシ−１６−m−
ブロモフエノキシ−１７,１８,１９,２０−テトラノル
プロスタ−４,５,１３(Ｅ)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α,１５α−ジヒドロキシ−１６−o−
ブロモフエノキシ−１７,１８,１９,２０−テトラノル
プロスタ−４,５,１３(Ｅ)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α,１５α−ジヒドロキシ−１６−p−
ブロモフエノキシ−１７,１８,１９,２０−テトラノル
プロスタ−４,５,１３(Ｅ)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α,１５α−ジヒドロキシ−１６−p−
メチルフエノキシ−１７,１８,１９,２０−テトラノル
プロスタ−４,５,１３(Ｅ)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α,１５α−ジヒドロキシ−１６−o−
メチルフエノキシ−１７,１８,１９,２０−テトラノル
プロスタ−４,５,１３(Ｅ)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α,１５α−ジヒドロキシ−１６−m−
メチルフエノキシ−１７,１８,１９,２０−テトラノル
プロスタ−４,５,１３(Ｅ)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α,１５α−ジヒドロキシ−１６−m−
メトキシフエノキシ−１７,１８,１９,２０−テトラノ
ルプロスタ−４,５,１３(Ｅ)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α,１５α−ジヒドロキシ−１６−o−
メトキシフエノキシ−１７,１８,１９,２０−テトラノ
ルプロスタ−４,５,１３(Ｅ)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α,１５α−ジヒドロキシ−１６−p−
メトキシフエノキシ−１７,１８,１９,２０−テトラノ
ルプロスタ−４,５,１３(Ｅ)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α,１５α−ジヒドロキシ−１６−p−
ヘキシルフエノキシ−１７,１８,１９,２０−テトラノ
ルプロスタ−４,５,１３(Ｅ)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α,１５α−ジヒドロキシ−１６−o−
ヘキシルフエノキシ−１７,１８,１９,２０−テトラノ
ルプロスタ−４,５,１３(Ｅ)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α,１５α−ジヒドロキシ−１６−m−
ヘキシルフエノキシ−１７,１８,１９,２０−テトラノ
ルプロスタ−４,５,１３(Ｅ)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α,１５α−ジヒドロキシ−１６−m−
ヘキシルオキシフエノキシ−１７,１８,１９,２０−テ
トラノルプロスタ−４,５,１３(Ｅ)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α,１５α−ジヒドロキシ−１６−o−
ヘキシルオキシフエノキシ−１７,１８,１９,２０−テ
トラノルプロスタ−４,５,１３(Ｅ)−トリエン酸メチル ９−オキソ−１１α,１５α−ジヒドロキシ−１６−p−
ヘキシルオキシフエノキシ−１７,１８,１９,２０−テ
トラノルプロスタ−４,５,１３(Ｅ)−トリエン酸メチル また上記方法を用いて前記実施例における各中間体のエ
ーテル基を加水分解して対応化合物を得た。
【００５０】実施例１８ ９−オキソ−１１α,１５α−ジヒドロキシ−１６−フ
エノキシ−１７,１８,１９,２０−テトラノルプロスタ
ー４,５,１３(Ｅ)−トリエン酸メチルの製造:前記実施
例１５で製した保護されたメチルエステル５００mgを塩
化メチレンに溶解し、強く撹拌しながら４８％フッ化水
素酸０.１mlを加える。これにメルカプトエタノールの
塩化メチレン溶液(１７mg／ml)７.５mlを３０分間にわ
たって滴下する。溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液約
０.３mlで中和する。塩化メチレンで生成物を抽出し、
抽出物を合せて硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒
を除き、生成物をシリカゲルカラムを用いて精製する。
２０％酢酸エチル／ヘキサン、５０％と７５％酢酸エチ
ル／ヘキサンおよび最終の酢酸エチルで段階的にカラム
を溶出する。実施例１７と同様に実施例１５および１６
で製造されたすべてのアルキルエステル化合物を上記方
法で加水分解することができる。前記実施例９で製せら
れた単一プロパルギルアルコール異性体を用い、実施例
１０〜１８の後段の処理によりその単一異性体を処理
し、個々の９−オキソ−１１α,１５α−ジヒドロキシ
−１６−フエノキシ−トリエン酸アルキルを得た。実施
例９と同様に、異性体混合物および各アレン異性体につ
いて13Ｃ・ＮＭＲスペクトルを測定した。実施例９と同
一の方法および条件でスペクトルを得た(ただし化合物
をＣＤＣl3に可溶化するためＣＤ3ＯＤを加えなかっ
た)。スペクトルデータは実施例９と同様の番号を付し
た。アレン異性体“Ｒ”は実施例９の異性体１から、ア
レン異性体“Ｓ”は実施例９の異性体２から誘導され
た。スペクトルデータを次に示す:異性体混合物 1. 173.59 6. 88.76 2． 33.08, 33.24 7． 26.73 3. 23.71, 23.83 8. 53.34, 53.48 4. 90.26, 90.40 9. 213.63, 213.40 5. 204.79 10. 45.99 11. 71.97, 72.01 16. 71.57, 12. 54.14, 54.19 17. 158.39 13. 131.91 18. 114.65 14. 133.23, 133.34 19. 129.64 15. 70.80 20. 121.65 OMe 51.65Ｒ − アレン異性体 1. 173.58 6. 88.77 11.71.94 2. 33.08 7. 26.70 12.54.13 3. 23.70 8. 53.43 13. 131.90 4. 90.37 9. 213.62 14. 133.49 5. 204.75 10. 45.94 15. 70.86 16. 71.54 17. 158.39 18. 114.63 19. 129.62 20. 121.40 OMe 51.63Ｓ − アレン異性体 1. 173.53 6. 88.74 11. 71.98 2. 33.24 7. 26.75 12. 54.19 3. 23.83 8. 53.46 13.131.91 4. 90.26 9. 213.62 14. 133.23 5. 204.71 10. 46.02 15. 70.79 16. 71.58 17. 158.39 18. 114.65 19. 129.63 20. 121.42 OMe 51.65
【００５１】実施例１９ 結晶性(４,５,６Ｒ,８Ｒ)−９−オキソ−１１α,１５α
−ジヒドロキシ−１６−フエノキシ−１７,１８,１９,
２０−テトラノルプロスター４,５,１３(Ｅ)−トリエン
酸メチルの製造:油状の(４,５,６Ｒ,８Ｒ)−９−オキソ
−１１α,１５αージヒドロキシ−１６−フエノキシ−
１７,１８,１９,２０−テトラノルプロスター４,５,１
３(Ｅ)−トリエン酸メチル約７２０mgを冷凍庫に保持し
て該油状物質を自然に結晶化させる。固体物質の一部５
０mgをフラッシュクロマトグラフィー、次いで酢酸エチ
ル／ヘキサンからの結晶化により精製し、融点７１〜７
１.５℃の針状結晶得た。この物質はＨＰＬＣにより測
定すると９８％純度であった。
【００５２】実施例２０ (４,５,６Ｒ,８Ｒ)−９−オキソ−１１α,１５α−ジヒ
ドロキシ−１６−フエノキシ−１７,１８,１９,２０−
テトラノルプロスタ−４,５,１３(Ｅ)−トリエン酸メチ
ルの生物学的活性 (ヒスタミン誘発胃酸分泌試験):この
試験にスプレイク−ダウレイ(Ｓpraque−Ｄawley) (Ｈi
lltop) 雄ラットを使用した。餌および糞尿に近づくの
を防ぎ、４８時間の断食期間の胃を空にするのを確実に
するため、ラットの首の回りにプラスチック製円形えり
を固定する。試験の朝、手術の３０分前に、標記化合物
を強制的に胃管で経口投与する。処置の間、ラットをエ
ーテル麻酔し、１縫合糸を幽門括約筋に近い十二指腸上
に、他を喉頭に対して後部食道に位置させる。開腹口を
傷口クリップで閉じ、刺激胃酸分泌の３時間試験間隔に
１回４０mg／kgヒスタミン・２リン酸を皮下注射する。
３時間経過の終時点でラットを屠殺して胃の胃液内容を
吸出し、その容量を記録する。胃液の一部を０.０２Ｍ
水酸化ナトリウムで pＨ＝７.０±０.１の終点まで滴定
( pＨメータ上) する。分泌胃酸を１００g 体重当りの
ミリ当量として計算する。処置した群を対照群に対して
統計的に比較する。この試験において、(４,５,６Ｒ,８
Ｒ)−９−オキソ−１１α,１５α−ジヒドロキシ−１６
−フエノキシ−１７,１８,１９,２０−テトラノルプロ
スタ−４,５,１３(Ｅ)−トリエン酸メチルは０.５〜４
μg／kgの投与量で外挿ＥＤ50値６μ／kgであることを
見出した。
【００５３】実施例２１ (４,５,６Ｒ,８Ｒ)−９−オキソ−１１α,１５α−ジヒ
ドロキシ−１６−フエノキシ−１７,１８,１９,２０−
テトラノルプロスタ−４,５,１３(Ｅ)−トリエン酸メチ
ルの毒性: (４,５,６Ｒ,８Ｒ)−９−オキソ−１１α,１５α−ジヒ
ドロキシ−１６−フエノキシ−１７,１８,１９,２０−
テトラノルプロスタ−４,５,１３(Ｅ)−トリエン酸メチ
ルを雄 (Ｓim(ＩＣＲ)ＦＢＲ) マウスに０.１２５〜０.
５mg／kgの投与量で腹腔内投与した。これらの投与量で
致死マウスは記録されなかった。
【００５４】本発明によって提供が可能となるものを挙
げると次の通りである。 （１） 式 :
【化１１】 [ 式中、Ｒは水素または低級アルキル (好ましくはメチ
ル) ;Ｘは水素、ハロ、トリフルオロメチル、低級アル
キルまたは低級アルコキシ(好ましくは水素); 波線(２
個)はα配置またはβ配置 (ただし一方の波線がα配置
であるとき、他方の波線はβ配置) を表わす。]で示さ
れる化合物 (Ｒが水素である化合物(Ｉ)の薬理学的に許
容される非毒性塩類を包含する) もしくはその非天然起
原プロスタグランジン配置の対応物質またはこれらの混
合物を製造するため、式 :
【化１２】 [式中、Ｒ、Ｘおよび波線は前記と同意義。Ｒ1は塩基に
安定で酸に不安定なエーテル形成基 (好ましくはテトラ
ヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルまたは２−エト
キシエチル、最も好ましくはテトラヒドロピラニル) を
表わす。]で示される化合物もしくはその非天然起原プ
ロスタグランジン配置の対応物質またはこれらの混合物
のＲ1 基を酸で加水分解し、所望により、Ｒが水素であ
る化合物(Ｉ)をその薬理学的に許容される非毒性塩に変
換することを特徴とする、前記化合物(Ｉ)もしくはその
対応物質またはこれらの混合物の製造法。 （２）酸が炭素数１〜６ (好ましくは２〜４) のアルカ
ン酸 (最も好ましくは酢酸) である第１項記載の製造
法。
【００５５】（３）酢酸が２０〜６０ω／υ％氷酢酸水
溶液85〜９５ω／υ％と有機溶媒５〜１５ω／υ％から
成るものである第２項記載の製造法。 （４）酸水溶液が水約６０ω／υ％、酢酸約３０ω／υ
％およびテトラヒドロフラン約１０ω／υ％から成るも
のであって、反応を窒素雰囲気下約２０〜６０℃の温度
で進行させる第３項記載の製造法。 （５）出発化合物が(４, ５, ６)Ｒ, ８Ｒ−立体異性体
または(４, ５, ６)Ｓ,８Ｒ−立体異性体である第１〜
４項のいずれか１項に記載の製造法。 （６）酸がハロゲン化水素酸、好ましくはフッ化水素酸
である第１項記載の製造法。 （７）メルカプタン２.０〜３.０当量を含む水非混和性
溶媒 (好ましくはハロゲン化炭化水素) 中に分散させた
酸少なくとも ２.０５〜１０当量の水溶液(好ましくは
フッ化水素 ２.０５〜３当量)を用い、反応を−３０〜
５０℃ (好ましくは１０〜５０℃) の温度で進行させる
ことにより加水分解を行なう第６項記載の製造法。 （８）酸がフッ化水素 ２.５当量の水溶液から成り、溶
媒が塩化メチレンであり、メルカプタンが２.０ 当量の
メルカプトエタノールであって、反応を雰囲気温度で進
行させる第７項記載の製造法。 （９）出発化合物が(４, ５, ６)Ｒ, ８Ｒ−立体異性体
または(４, ５, ６)Ｓ,８Ｒ−立体異性体である第６〜
８項のいずれか１項に記載の製造法。 （10）式 :
【化１３】 [ 式中、Ｒ、Ｒ1 、Ｘおよび波線は第１項と同意義。]
で示される化合物もしくはその非天然起原プロスタグラ
ンジン配置の対応物質またはこれらの混合物を酸化する
ことにより、化合物(II)もしくはその非天然起原プロス
タグランジン配置の対応物質またはこれらの混合物が製
造されたものである第１項記載の製造法。
【００５６】（11）３, ５−ジメチルピラゾールの存在
下、緩和な酸化剤 (好ましくはクロム誘導酸化剤、最も
好ましくは三酸化クロム)またはコリンズ試薬 ( 三酸化
クロムとピリジン) により酸化を行なう第１０項記載の
製造法。 （12）出発化合物が(４, ５, ６)Ｒ, ８Ｒ−立体異性体
または(４, ５, ６)Ｓ,８Ｒ−立体異性体である第１０
または１１項記載の製造法。 （13）式 :
【化１４】 [式中、Ｘ、Ｒ1 および波線は第１項と同意義。]で示さ
れる化合物もしくはその非天然起原プロスタグランジン
配置の対応物質またはこれらの混合物の酸官能基を、(
好ましくは低級ジアゾアルカン (最も好ましくはジアゾ
メタンで) エステル化することにより、Ｒが低級アルキ
ルである化合物(II)もしくはその非天然起原プロスタグ
ランジン配置の対応物質またはこれらの混合物を製造す
る第１項記載の製造法。 （14）式 :
【化１５】 [ 式中，Ｒは低級アルキル(好ましくはメチル)である。
Ｘは水素、ハロ、トリフルオロメチル、低級アルキルま
たは低級アルコキシ、波線(２個)はα配置またはβ配置
(ただし一方の波線がα配置であるとき、他方の波線は
β配置)を表わす。]で示される化合物もしくはその非天
然起原プロスタグランジン配置の対応物質またはこれら
の混合物を製造するため、式 ：
【化１６】 ［式中、Ｘおよび波線は上記と同意義。]で示される化
合物もしくはその非天然起原プロスタグランジン配置の
対応物質またはこれらの混合物の酸基を、低級ジアゾア
ルカン (好ましくはジアゾメタン) でエステル化するこ
とを特徴とする、上記化合物(Ｉ)もしくはその対応物質
またはこれらの混合物の製造法。
【００５７】（15）式 :
【化１７】 [ 式中、Ｒは水素または低級アルキル (好ましくはメチ
ル)、Ｒ1は塩基に安定で酸に不安定なエーテル形成基
(好ましくはテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラ
ニルまたは２−エトキシエチル、最も好ましくはテトラ
ヒドロピラニル)、Ｘは水素、ハロ、トリフルオロメチ
ル、低級アルキルまたは低級アルコキシ (好ましくは水
素) 、波線( ２個) はα配置またはβ配置 (ただし一方
の波線がα配置であるとき、他方の波線はβ配置) を表
わす。]で示される化合物もしくはその非天然起原プロ
スタグランジン配置の対応物質またはこれらの混合物。 （16）化合物が(４, ５, ６)Ｒ, ８Ｒ−立体異性体また
は(４, ５, ６)Ｓ, ８Ｒ−立体異性体である第１５項記
載の化合物。 （17）式 :
【化１８】 [ 式中、Ｒは水素または低級アルキル (好ましくはメチ
ル)、Ｒ1は塩基に安定で酸に不安定なエーテル形成基
(好ましくはテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラ
ニルまたは２−エトキシエチル、最も好ましくはテトラ
ヒドロピラニル)、Ｘは水素、ハロ、トリフルオロメチ
ル、低級アルキルまたは低級アルコキシ (好ましくは水
素) 、波線( ２個) はα配置またはβ配置 (ただし一方
の波線がα配置であるとき、他方の波線はβ配置) を表
わす。]で示される化合物もしくはその非天然起原プロ
スタグランジン配置の対応物質またはこれらの混合物。 （18）化合物が(４, ５, ６)Ｒ, ８Ｒ−立体異性体また
は(４, ５, ６)Ｓ, ８Ｒ−立体異性体である第１７項記
載の化合物。
【００５８】（19）式 :
【化１９】 [ 式中、Ｍは水素またはアルカリ金属 ; Ｒ1は塩基に安
定で酸に不安定なエーテル形成基 ; Ｘは水素、ハロ、
トリフルオロメチル、低級アルキルまたは低級アルコキ
シ ; 波線(２個) はα配置またはβ配置 (ただし一方の
波線がα配置であるとき、他方の波線はβ配置) を表わ
す。]で示される化合物もしくはその非天然起原プロス
タグランジン配置の対応物質またはこれらの混合物を製
造するため、式:
【化２０】 [ 式中、Ｘ、Ｒ1 および波線は上記と同意義。Ｒ2は塩
基に不安定なエーテル形成基を表わす。Ｒは炭素数１〜
６のアルキルである。]で示される化合物もしくはその非
天然起原プロスタグランジン配置の対応物質またはこれ
らの混合物を同族体化し、所望により、Ｍがアルカリ金
属である化合物(IV)酸性にしてその対応する遊離酸にす
ることを特徴とする、前記化合物(IV)もしくはその非天
然起原プロスタグランジン配置の対応物質またはこれら
の混合物の製造法。 （20）式 :
【化２１】 [式中、Ｍは水素またはアルカリ金属(塩); Ｒ1は塩基に
安定で酸に不安定なエーテル形成基 (好ましくはテトラ
ヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルまたは２−エト
キシエチル、最も好ましくはテトラヒドロピラニル) ;
Ｘは水素、ハロ、トリフルオロメチル、低級アルキルま
たは低級アルコキシ (好ましくは水素); 波線(２個)は
α配置またはβ配置 (ただし一方の波線がα配置である
とき、他方の波線はβ配置) を表わす。]で示される化
合物もしくはその非天然起原プロスタグランジン配置の
対応物質またはこれらの混合物を製造するため、式 :
【化２２】 [ 式中、Ｒ2 は塩基に不安定なエーテル形成基 (好まし
くは−ＳiＲ4Ｒ5Ｒ6 (基中、Ｒ4 、Ｒ5 およびＲ6 は同
一または異なって炭素数１〜６のアルキル、フエニルま
たはアリールアルキル (フエニルアルキル、アルキル置
換フエニルアルキルまたはナフチルアルキルのような
基) 、ただしこれら３個の基すべてが同時にメチルであ
ることはできない。最も好ましくはt−ブチルジメチル
シリルである。))を表わす。; Ｒ1、Ｘおよび波線は上
記と同意義。]で示される化合物もしくはその非天然起
原プロスタグランジン配置の対応物質またはこれらの混
合物を、塩基 (好ましくは強塩基、最も好ましくは水酸
化ナトリウムまたは水酸化カリウム) で加水分解し、所
望により、Ｍがアルカリ金属である化合物(IV)を酸性に
してその対応する遊離酸にすることを特徴とする、前記
化合物(IV)もしくはその非天然起原プロスタグランジン
配置の対応物質またはこれらの混合物の製造法。 （21）出発化合物が(４, ５, ６)Ｒ, ８Ｒ−立体異性体
または(４, ５, ６)Ｓ,８Ｒ−立体異性体である第２０
項記載の製造法。
【００５９】（22）式 ：
【化２３】 ［ 式中、Ｒ1は塩基に安定で酸に不安定なエーテル形
成基 (好ましくはテトラヒドロピラニル、テトラヒドロ
フラニルまたは２−エトキシエチル、最も好ましくはテ
トラヒドロピラニル) ; Ｒ2 は塩基に不安定なエーテル
形成基 (好ましくは−ＳiＲ4Ｒ5Ｒ6 (基中、Ｒ4 、Ｒ5
およびＲ6 は同一または異なって炭素数１〜６のアルキ
ル、フエニルまたはアリールアルキル (フエニルアルキ
ル、アルキル置換フエニルアルキルまたはナフチルアル
キルのような基) 、ただしこれら３個の基すべてが同時
にメチルであることはできない。最も好ましくは t−ブ
チルジメチルシリルである。)); Ｘは水素、ハロ、トリ
フルオロメチル、低級アルキルまたは低級アルコキシ
(好ましくは水素) ; 波線(２個)はα配置またはβ配置
(ただし一方の波線がα配置であるとき、他方の波線は
β配置)を表わす。]で示される化合物もしくはその非天
然起原プロスタグランジン配置の対応物質またはこれら
の混合物。 （23）化合物が(４, ５, ６)Ｒ, ８Ｒ−立体異性体また
は(４, ５, ６)Ｓ, ８Ｒ−立体異性体である第２２項記
載の化合物。 （24）式 :
【化２４】 [ 式中、Ｒ1 は塩基に安定で酸に不安定なエ−テル形成
基(好ましくはテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフ
ラニルまたは２−エトキシエチル、最も好ましくはテト
ラヒドロピラニル) ; Ｒ2 は塩基に不安定なエーテル形
成基 (好ましくは−ＳiＲ4Ｒ5Ｒ6 (基中、Ｒ4 、Ｒ5 お
よびＲ6 は同一または異なって炭素数１〜６のアルキ
ル、フエニルまたはアリールアルキル (フエニルアルキ
ル、アルキル置換フエニルアルキルまたはナフチルアル
キルのような基) 、ただしこれら３個の基すべてが同時
にメチルであることはできない。最も好ましくは t−ブ
チルジメチルシリルである。)); Ｘは水素、ハロ、トリ
フルオロメチル、低級アルキルまたは低級アルコキシ
(好ましくは水素) ; 波線(２個)はα配置またはβ配置
(ただし一方の波線がα配置であるとき、他方の波線は
β配置)を表わす。]で示される化合物もしくはその非天
然起原プロスタグランジン配置の対応物質またはこれら
の混合物を製造するため、シアン化アルカリ金属 (好ま
しくはシアン化ナトリウムもしくはカリウム) と 式 :
【化２５】 [ 式中、Ｙはハロゲンまたは−ＯＳＯ2Ｒ3 (好ましくは
−ＯＳＯ2Ｒ3 (基中、Ｒ3 炭素数１〜６の低級アルキ
ル、炭素数６〜１０のアリール、アリール (炭素数６〜
１０) 低級アルキルまたは置換アリール (炭素数６〜１
０) 低級アルキル、最も好ましくはメチルまたは p−ト
リル))を表わす。Ｒ1 、Ｒ2 、Ｘおよび波線は上記と同
意義。]で示される化合物もしくはその非天然起原プロス
タグランジン配置の対応物質またはこれらの混合物を反
応させることを特徴とする、前記化合物もしくはその対
応物質またはこれらの混合物の製造法。
【００６０】（25）出発化合物が(４, ５, ６)Ｒ, ８Ｒ
−立体異性体または(４, ５, ６)Ｓ，８Ｒ−立体異性体
である第２４項記載の製造法。 （２６）式
【化２６】 [ 式中、Ｙはハロゲンまたは−ＯＳＯ2Ｒ3 (好ましくは
−ＯＳＯ2Ｒ3 (基中、Ｒ3 炭素数１〜６の低級アルキ
ル、炭素数６〜１０のアリール、アリール (炭素数６〜
１０) 低級アルキルまたは置換アリール (炭素数６〜１
０) 低級アルキル、最も好ましくはメタンスルホニルオ
キシまたは p−トルエンスルホニルオキシ) ; Ｒ1は塩
基に安定で酸に不安定なエーテル形成基 (好ましくはテ
トラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルまたは２−
エトキシエチル、最も好ましくはテトラヒドロピラニ
ル) ; Ｒ2 は塩基に不安定なエーテル形成基 (好ましく
は−ＳiＲ4Ｒ5Ｒ6 (基中、Ｒ4 、Ｒ5 およびＲ6 は同一
または異なって炭素数１〜６のアルキル、フエニルまた
はアリールアルキル (フエニルアルキル、アルキル置換
フエニルアルキルまたはナフチルアルキルのような基)
(ただしＲ4 、Ｒ5 およびＲ6 のすべてが同時にメチル
であることはできない) 、最も好ましくは t−ブチルジ
メチルシリル) ) ; Ｘは水素、ハロ、トリフルオロメチ
ル、低級アルキルまたは低級アルコキシ(好ましくは水
素); 波線(２個)はα配置またはβ配置 (ただし一方の
波線がα配置であるとき、他方の波線はβ配置)を表わ
す。]で示される化合物もしくはその非天然起原プロス
タグランジン配置の対応物質またはこれらの混合物。 （27）化合物が(４, ５, ６)Ｒ, ８Ｒ−立体異性体また
は(４, ５, ６)Ｓ, ８Ｒ−立体異性体である第２６項記
載の化合物。
【００６１】（28）式 ：
【化２７】 ［ 式中、Ｒは低級アルキルである。Ｒ1 は塩基に安定
で酸に不安定なエーテル形成基 (好ましくはテトラヒド
ロピラニル、テトラヒドロフラニルまたは２−エトキシ
エチル、最も好ましくはテトラヒドロピラニル); Ｒ2
は塩基に不安定なエーテル形成基 (好ましくは−ＳiＲ4
Ｒ5Ｒ6 (基中、Ｒ4 、Ｒ5 およびＲ6 は同一または異な
って炭素数１〜６のアルキル、フエニルまたはアリール
アルキル (フエニルアルキル、アルキル置換フエニルア
ルキルまたはナフチルアルキルのような基)( ただしＲ4
、Ｒ5 およびＲ6 のすべてが同時にメチルであること
はできない) 、最も好ましくは t−ブチルジメチルシリ
ル)); Ｘは水素、ハロ、トリフルオロメチル、低級アル
キルまたは低級アルコキシ (好ましくは水素) ; 波線
(２個)はα配置またはβ配置 (ただし一方の波線がα配
置であるとき、他方の波線はβ配置)を表わす。]で示さ
れる化合物もしくはその非天然起原プロスタグランジン
配置の対応物質またはこれらの混合物を製造するため、
式 :
【化２８】 [ 式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｘおよび波線は上記と同意義。]
で示されるプロパルギルアルコ−ルもしくはその非天然
起原プロスタグランジン対応物質またはこれらの混合物
と、オルト酢酸(低級)アルキルおよび触媒量の低級アル
カン酸を反応させることを特徴とする、前記化合物(Ｖ)
もしくはその対応物質またはこれらの混合物の製造法。 （29）オルト酢酸トリアルキルがオルト酢酸トリエチ
ル、アルカン酸が炭素数１〜６のアルカン酸、好ましく
は酢酸またはプロピオン酸 (オルト酢酸トリエチル容量
に対して ０.１〜５容量％)であって、反応を上昇温度
(好ましくは１００〜１３０℃) で進行させる第２８項
記載の製造法。
【００６２】（30）式 :
【化２９】 [ 式中、Ｒは低級アルキルである。Ｒ1 は塩基に安定な
エ−テル形成基 (好ましくはテトラヒドロピラニル、テ
トラヒドロフラニルまたは２−エトキシエチル、最も好
ましくはテトラヒドロピラニル) ; Ｒ2 は塩基に不安定
なエーテル形成基 ( 好ましくは−ＳiＲ4Ｒ5Ｒ6 (基
中、Ｒ4 、Ｒ5 およびＲ6 は同一または異なって炭素数
１〜６のアルキル、フエニルまたはアリールアルキル
(フエニルアルキル、アルキル置換フエニルアルキルま
たはナフチルアルキルのような基)(ただしＲ4 、Ｒ5 お
よびＲ6 のすべてが同時にメチルであることはできな
い) 、最も好ましくは t−ブチルジメチルシリル) ) ;
Ｘは水素、ハロ、トリフルオロメチル、低級アルキルま
たは低級アルコキシ(好ましくは水素) ; 波線(２個)は
α配置またはβ配置(ただし一方の波線がα配置である
とき、他方の波線はβ配置)を表わす。]で示される化合
物もしくはその非天然起原プロスタグランジン配置の対
応物質またはこれらの混合物。 （31）化合物が(４, ５, ６)Ｒ, ８Ｒ−立体異性体また
は(４, ５, ６)Ｓ, ８Ｒ−立体異性体である第３０項記
載の化合物。 （32）式 :
【化３０】 [ 式中、Ｒ1は塩基に安定なエーテル形成基 (好ましく
はテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルまたは
２−エトキシエチル、最も好ましくはテトラヒドロピラ
ニル) ; Ｒ2 は塩基に不安定なエーテル形成基 (好まし
くは−ＳiＲ4Ｒ5Ｒ6 ( 基中、Ｒ4 、Ｒ5 およびＲ6 は
同一または異なって炭素数１〜６のアルキル、フエニル
またはアリールアルキル (フエニルアルキル、アルキル
置換フエニルアルキルまたはナフチルアルキルのような
基)(ただしＲ4 、Ｒ5 およびＲ6のすべてが同時にメチ
ルであることはできない) 、最も好ましくは t−ブチル
ジメチルシリル)); Ｘは水素、ハロ、トリフルオロメチ
ル、低級アルキルまたは低級アルコキシ (好ましくは水
素) ; 波線(２個)はα配置またはβ配置 (ただし一方の
波線がα配置であるとき、他方の波線はβ配置)を表わ
す。]で示される化合物もしくはその非天然起原プロス
タグランジン配置の対応物質またはこれらの混合物。 （33）化合物が６Ｒ, ８Ｒ−立体異性体または６Ｓ, ８
Ｒ−立体異性体である第３２項記載の化合物。
【００６３】（34）式 ：
【化３１】 ［ 式中、Ｒ1 は塩基に安定で酸に不安定なエーテル形
成基;Ｒ2 は塩基に不安定なエーテル形成基; Ｘは水
素、ハロ、トリフルオロメチル、低級アルキルまたは低
級アルコキシ; 波線(２個)はα配置またはβ配置 (ただ
し一方の波線がα配置であるとき、他方の波線はβ配
置)を表わす。]で示される化合物もしくはその非天然起
原プロスタグランジン配置の対応物質またはこれらの混
合物を製造するため、金属アセチリドと、式 :
【化３２】 [式中、Ｒ1 、Ｒ2 、およびＸは上記と同意義。]で示さ
れる化合物またはそのラセミ混合物もしくは非ラセミ混
合物を、不活性溶媒中で処理し、所望により、化合物(V
III)のそれぞれのジアステレオマーをクロマトグラフィ
ーにより分割することを特徴とする、前記化合物(VIII)
もしくはその対応物質またはこれらの混合物の製造法。 （35）金属アセチリドが塩化エチニルマグネシウム、臭
化エチニルマグネシウム、エチニルリチウムまたはリチ
ウムアセチリドエチレンジアミン錯体であって、反応を
ハロゲン化(低級)アルカン ( 好ましくは塩化メチレン)
、エーテルまたはトルエン中、０〜５０℃ (好ましく
は２０〜３０℃) で進行させる第３４項記載の製造法。 （36）式 :
【化３３】 [式中、Ｒ1 は塩基に安定で酸に不安定なエーテル形成
基 (好ましくはテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフ
ラニルまたは２−エトキシエチル、最も好ましくはテト
ラヒドロピラニル) ; Ｒ2 は塩基に不安定なエーテル形
成基 (好ましくは−ＳiＲ4Ｒ5Ｒ6 (基中、Ｒ4 、Ｒ5 お
よびＲ6 は同一または異なって炭素数１〜６のアルキ
ル、フエニルまたはアリールアルキル (フエニルアルキ
ル、アルキル置換フエニルアルキルまたはナフチルアル
キルのような基)(ただしＲ4 、Ｒ5およびＲ6 のすべて
が同時にメチルであることはできない) 、最も好ましく
は t−ブチルジメチルシリル)) ; Ｘは水素、ハロ、ト
リフルオロメチル、低級アルキルまたは低級アルコキシ
(好ましくは水素)を表わす。]で示される化合物または
そのラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物。
【００６４】（37）式 ：
【化３４】 ［ 式中、Ｒ1 は塩基に安定で酸に不安定なエ−テル形
成基 (好ましくはテトラヒドロピラニル、テトラヒドロ
フラニルまたは２−エトキシエチル、最も好ましくはテ
トラヒドロピラニル) ; Ｒ2 は塩基に不安定なエーテル
形成基 (好ましくは−ＳiＲ4Ｒ5Ｒ6 (基中、Ｒ4 、Ｒ5
およびＲ6 は同一または異なって炭素数１〜６のアルキ
ル、フエニルまたはアリールアルキル (フェニルアルキ
ル、アルキル置換フェニルアルキルまたはナフチルアル
キルのような基)(ただしＲ4 、Ｒ5およびＲ6 のすべて
が同時にメチルであることはできない) 、最も好ましく
は t−ブチルジメチルシリル) ) ; Ｘは水素、ハロ、ト
リフルオロメチル、低級アルキルまたは低級アルコキシ
(好ましくは水素)を表わす。]で示される化合物または
そのラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物を製造するた
め、式 :
【化３５】 [式中、Ｒ1 、Ｒ2 、およびＸは上記と同意義。]で示さ
れる化合物またはそのラセミ混合物もしくは非ラセミ混
合物を、クロムベースの緩和な酸化剤で酸化することを
特徴とする、前記化合物(IX)またはそのラセミ混合物も
しくは非ラセミ混合物の製造法。 （38）酸化剤が、３, ５−ジメチルピラゾールの存在下
の三酸化クロムまたはコリンズ試薬 (三酸化クロムとピ
リジン) である第37項記載の製造法。 （39）式 :
【化３６】 [ 式中、Ｒ1 は塩基に安定で酸に不安定なエーテル形成
基(好ましくはテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフ
ラニルまたは２−エトキシエチル、最も好ましくはテト
ラヒドロピラニル) ; Ｒ2 は塩基に不安定なエ−テル形
成基 (好ましくは−ＳiＲ4Ｒ5Ｒ6 (基中、Ｒ4 、Ｒ5 お
よびＲ6 は同一または異なって炭素数１〜６のアルキ
ル、フエニルまたはアリールアルキル (フェニルアルキ
ル、アルキル置換フェニルアルキルまたはナフチルアル
キルのような基)(ただしＲ4 、Ｒ5およびＲ6 のすべて
が同時にメチルであることはできない) 、最も好ましく
い基は t−ブチルジメチルシリル)) ;Ｘは水素、ハロ、
トリフルオロメチル、低級アルキルまたは低級アルコキ
シ(好ましくは水素)を表わす。]で示される化合物また
はそのラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物を製造する
ため、式 ：
【化３７】 ［式中、Ｘ、Ｒ1 およびＲ2 は前記と同意義。Ｒは炭素
数１〜６のアルキルを表わす。]で示される化合物を還
元することを特徴とする、前記化合物(IX)またはそのラ
セミ混合物もしくは非ラセミ混合物の製造法。
【００６５】（40）低温で水素化アルミニウムジイソブ
チルのような還元剤により還元処理を行なう第３９項記
載の製造法。 （41）式 :
【化３８】 [ 式中、Ｒ1 は塩基に安定で酸に不安定なエーテル形成
基(好ましくはテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフ
ラニルまたは２−エトキシエチル、最も好ましくはテト
ラヒドロピラニル) ; Ｒ2 は塩基に不安定なエーテル形
成基 (好ましくは−ＳiＲ4Ｒ5Ｒ6 (基中、Ｒ4 、Ｒ5 お
よびＲ6 は同一または異なって炭素数１〜６のアルキ
ル、フエニルまたはアリールアルキル (フエニルアルキ
ル、アルキル置換フエニルアルキルまたはナフチルアル
キルのような基)(ただしＲ4 、Ｒ5およびＲ6 のすべて
が同時にメチルであることはできない) 、最も好ましく
は t−ブチルジメチルシリル)) ;Ｘは水素、ハロ、トリ
フルオロメチル、低級アルキルまたは低級アルコキシ
(好ましくは水素)を表わす。]で示される化合物またはそ
のラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物を製造するた
め、式 :
【化３９】 [式中、Ｒ1 、Ｒ2 、およびＸは前記と同意義。]で示さ
れる化合物またはそのラセミ混合物もしくは非ラセミ混
合物を水素およびパラジウム／硫酸ばりうむで還元する
ことを特徴とする前記化合物(IX)またはそのラセミ混合
物もしくは非ラセミ混合物の製造法。
【００６６】（42）式 :
【化４０】 [ 式中、Ｒは水素または低級アルキル (好ましくはメチ
ル) ;Ｘは水素、ハロ、トリフルオロメチル、低級アル
キルまたは低級アルコキシ(好ましくは水素);波線(２
個)はα配置またはβ配置 (ただし一方の波線がα配置
であるとき、他方の波線はβ配置)を表わす。]で示され
る化合物 (Ｒが水素である化合物(Ｉ)の薬理学的に許容
される非毒性塩類を包含する) もしくはその非天然起原
プロスタグランジン配置の対応物質またはこれらの混合
物を製造するため、 (a)式 ：
【化４１】 ［ 式中、Ｘおよび波線は上記と同意義。Ｒ1 は塩基に
安定で酸に不安定なエーテル形成基 ; Ｒ2 は塩基に不
安定なエーテル形成基を表わす。]で示されるプロパル
ギルアルコールもしくはその非天然起原プロスタグラン
ジン配置の対応物質またはこれらの混合物とオルト酢酸
トリ(低級)アルキルおよび触媒量の低級アルカン酸を反
応させて、式:
【化４２】 [ 式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2 および波線は前記と同意義。Ｒ
は炭素数１〜６のアルキルである。]で示される化合物
もしくはその非天然起原プロスタグランジン配置の対応
物質もしくはこれらの混合物を製造し、(b) 工程(a) で
得られたエステル体を同族体化し、塩基に不安定なエー
テル形成基ＯＲ2 を加水分解して、式 ：
【化４３】 ［ 式中、Ｘ、Ｒ1 および波線は前記と同意義。Ｍはア
ルカリ金属である。]で示される化合物もしくはその非
天然起原プロスタグランジン配置の対応物質またはこれ
らの混合物を製造し、 (c) 工程(b) で得られた塩酸性にして対応すれ遊離酸を
製造し、所望により (d) 工程(c) で得られた酸をエステル化して式 :
【化４４】 [ 式中、Ｘ、Ｒ1 および波線は前記と同意義。Ｒは炭素
数１〜６のアルキルである。]で示される化合物もしく
はその非天然起原プロスタグランジン配置の対応物質ま
たはこれらの混合物を製造し、 (e) 工程(c) で得られた酸または工程(d) で得られたエ
ステル体を酸化して式 ：
【化４５】 ［ 式中、Ｘ、Ｒ1 および波線は前記と同意義。Ｒは水
素または炭素数1〜６のアルキルを表わす。]で示される
化合物もしくはその非天然起原プロスタグランジン配置
の対応物質またはこれらの混合物を製造し、 (f) 工程(e) で得られた化合物の保護基Ｒ1 を酸で加水
分解して、式 :
【化４６】 [ 式中、Ｘ、Ｒ1 および波線は前記と同意義。]で示され
る化合物もしくはその非天然起原プロスタグランジン配
置の対応物質またはこれらの混合物を製造し、所望によ
り (g) 工程(f) で得られたＲが水素である化合物をエステ
ル化してＲが炭素数１〜６のアルキルである対応する化
合物を製造し、所望により (h) Ｒが水素である化合物(Ｉ)を、その対応する薬理学
的に許容される非毒性塩に変換することを特徴とする、
前記化合物(Ｉ)もしくはその対応物質またはこれらの混
合物の製造法。
【００６７】（43）第４２項の同族体化工程(b) におい
て、 (a) 式 :
【化４７】 [ 式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘおよび波線は第42項の工程
（a）の場合と同意義。]で示される化合物もしくはその
非天然起原プロスタグランジン配置の対応物質またはこ
れらの混合物を還元して式 :
【化４８】 [ 式中、Ｘ、Ｒ1 、Ｒ2 および波線は上記と同意義。]で
示される第一アルコ−ルもしくはその非天然起原プロス
タグランジン配置の対応物質またはこれらの混合物を製
造し、 (b) 工程(a)で得られたアルコール体を式 ：
【化４９】 ［ 式中、Ｘ、Ｒ1 、Ｒ2 および波線は上記と同意義。
Ｒ3 炭素数１〜６の低級アルキル、炭素数６〜１０のア
リール、アリール(炭素数６〜１０)低級アルキルまたは
置換アリール(炭素数６〜１0)低級アルキルを表わす。]
で示される化合物もしくはその非天然起原プロスタグラ
ンジン配置の対応物質またはこれらの混合物に変換し、 (c) 工程(b)で得られた化合物または混合物とシアン化
アルカリ金属を反応させて、式 :
【化５０】 [ 式中、Ｘ、Ｒ1 、Ｒ2 および波線は前記と同意義。]
で示される化合物もしくはその非天然起原プロスタグラ
ンジン配置の対応物質またはこれらの混合物を製造し、 (d) 工程(c)で得られた化合物を強塩基で加水分解して、
式 ：
【化５１】 ［ 式中、Ｘ、Ｒ1 および波線は前記と同意義。Ｍはア
ルカリ金属である。]で示される化合物もしくはその非
天然起原プロスタグランジン配置の対応物質またはこれ
らの混合物を製造することにより同族体化工程(b) を行
なう、第４２項記載の製造法。
【００６８】（44）第４３項において、極性非プロトン
溶媒中、水素化アルミニウムリチウムまたは水素化アル
ミニウムジイソブチルのような水素化金属を用い、好ま
しくは不活性雰囲気中、溶媒の還流温度で還元工程(a)
を行なう第４３項記載の製造法。 （45）第４３項におけるアルコール体と、低級アルキル
(またはアリール)スルホン酸エステル (メタンスルホニ
ルクロリドまたは p−トルエンスルホニルクロリドのよ
うな化合物) を、有機溶媒中、−４０〜２５℃で反応さ
せることにより、変換工程(b) を行なう第４３項記載の
製造法。 （46）第４３項の工程(c) においてスルホン酸エステル
とシアン化ナトリウムもしくはカリウムを極性溶媒中、
５０〜１２０℃で反応させる第４３項記載の製造法。 （47）第４３項の工程(d) において強塩基が水酸化アル
カリ金属 (好ましくは水酸化リチウム、ナトリウムもし
くはカリウム) である第４３項記載の製造法。 （48）第４２項の工程(e) において緩和な酸化剤( 好ま
しくは３, ５−ジメチルピラゾールの存在下の三酸化ク
ロムまたは極性溶媒中のコリンズ試薬) を用いて酸化反
応を行なう第４２項記載の製造法。 （49）第４２項の工程(f) において、炭素数１〜６のア
ルカン酸(好ましくは酢酸)またはハロゲン化水素酸(好
ましくははフッ化水素酸)を用いることにより加水分解
を行なう第４２項記載の製造法。 （50）式 ・
【化５２】 で示される(４, ５, ６Ｒ, ８Ｒ)９−オキソ−11α, １
５α−ジヒドロキシ−１６−フエノキシ−１７, １８,
１９, ２０−テトラノルプロスタ−４, ５, １３(Ｅ)−
トリエン酸メチル。
【００６９】（51）結晶型である第５０項記載の化合
物。 （52）第５０項の化合物の油状物質を低温 (好ましくは
−２０〜０℃) に冷却することを特徴とする第５１項の
結晶性化合物の製造法。 （53）第５０または５１項の化合物の治療的有効量を薬
理学的に許容される１種ないしそれ以上の賦形剤との混
合物として含有せしめたことを特徴とする薬剤。 （54）第５０または５１項の化合物の治療的有効量を哺
乳類に投与することを特徴とする消化性潰瘍または十二
指腸潰瘍の治療法。 （55）第１〜１４項および第４２〜４９項により製造さ
れた第５０項または５１項記載の化合物。 （56）第５０または５１項の化合物の薬剤製造における
使用。 （57）第１〜１４項および第４２〜４９項により製せら
れた第５０および５１項の活性成分を薬理学的に許容さ
れた担体と混合する第１〜１４項および第４２〜４９項
記載の製造法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ダグラス・レスリー・ウレン アメリカ合衆国カリフオルニア94306、パ ーロ・アルト、マタダロ・アベニユ800番 (72)発明者 アルバート・レイノルズ・バン・ホーン アメリカ合衆国コロラド80303、ボウルダ ー ウイルドウツド・コート1323番 (72)発明者 ツン−テイー・リ アメリカ合衆国カリフオルニア94022、ロ ス・アルトス、アナカパ・ドライブ26440 番 (72)発明者 コリン・チヤールス・ベアード アメリカ合衆国カリフオルニア94304、パ ーロ・アルト、ジエフアーソン・アベニユ 578番

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 : 【化１】 [ 式中、Ｒは低級アルキル(好ましくはメチル)である。
    Ｘは水素、ハロ、トリフルオロメチル、低級アルキルま
    たは低級アルコキシ、波線(２個)はα配置またはβ配置
    (ただし一方の波線がα配置であるとき、他方の波線は
    β配置)を表わす。]で示される化合物もしくはその非天
    然起原プロスタグランジン配置の対応物質またはこれら
    の混合物を製造するため、式 : 【化２】 [式中、Ｘおよび波線は上記と同意義。]で示される化合
    物もしくはその非天然起原プロスタグランジン配置の対
    応物質またはこれらの混合物の酸基を、低級ジアゾアル
    カン (好ましくはジアゾメタン)でエステル化すること
    を特徴とする、上記化合物(Ｉ)もしくはその対応物質ま
    たはこれらの混合物の製造法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ213749A (en) * 1984-10-09 1989-01-06 Syntex Inc Ethers for use as intermediates in the preparation of 16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives
US4929740A (en) * 1984-10-09 1990-05-29 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for making 16-phenoxy- and 16-(substituted phenoxy)-prostatrienoic acid derivatives
US4778904A (en) * 1985-09-13 1988-10-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Intermediates for making 16-phenoxy- and 16-(substituted phenoxy)-prostatrienoic acid derivatives
US4755531A (en) * 1986-08-11 1988-07-05 Syntex (U.S.A.) Inc. Thiol esters of 4,5-allenyl prostaglandins and use thereof as antigastric secretion agents
US4689419A (en) * 1986-11-14 1987-08-25 G. D. Searle & Co. Novel intermediate compounds in a process for producing 16-phenoxy- and 16-substituted phenoxy-9-keto-prostatrienoic acid derivatives
US5248788A (en) * 1988-12-13 1993-09-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing allenic prostanoic acid derivatives
US4916238A (en) * 1988-12-13 1990-04-10 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing allenic prostanoic acid derivatives
US5571936A (en) * 1994-09-30 1996-11-05 Korea Institute Of Science And Technology Intermediates for the synthesis of 16-phenoxy-prostatrienoic acid derivatives and a preparing method thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5513282A (en) * 1978-07-10 1980-01-30 Syntex Inc *d1**166phenoxyyand 166substituted phenoxyy99ketooprostatrienic acid derivative and its manufacture

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4304907A (en) * 1972-05-10 1981-12-08 The Upjohn Company Bicyclo lactone intermediates for prostaglandin analogs
JPS5434724B2 (ja) * 1974-09-19 1979-10-29
GB1590022A (en) * 1976-08-23 1981-05-28 Ono Pharmaceutical Co Prostaglandin analogues
DE3030477C2 (de) * 1980-08-12 1986-10-16 Dr. Willmar Schwabe GmbH & Co, 7500 Karlsruhe Iridoid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
US4389414A (en) * 1981-05-11 1983-06-21 Syntex (U.S.A.) Inc. Prostaglandin compositions
CA1216793A (en) * 1982-07-19 1987-01-20 Cheng-Der Yu Pge-type compositions encapsulated by acid isolated gelatin
ES8607921A1 (es) * 1984-07-31 1986-06-16 Syntex Inc Procedimiento para preparar derivados de acidos 11-sustitui-dos-16-fenoxi y 16-fenoxi sustituido-prostatrienoicos
US4618696A (en) * 1984-07-31 1986-10-21 Syntex (U.S.A.) Inc. 9-oxo-15α-hydroxy-16-phenoxy and 16-substituted phenoxy 17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13,(E)-trienoates
NZ213749A (en) * 1984-10-09 1989-01-06 Syntex Inc Ethers for use as intermediates in the preparation of 16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5513282A (en) * 1978-07-10 1980-01-30 Syntex Inc *d1**166phenoxyyand 166substituted phenoxyy99ketooprostatrienic acid derivative and its manufacture

Also Published As

Publication number Publication date
PL255723A1 (en) 1986-07-29
CS257796B2 (en) 1988-06-15
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