CS257784B2 - Method of 16-phenoxy prostathrienic acid's derivatives production - Google Patents
Method of 16-phenoxy prostathrienic acid's derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS257784B2 CS257784B2 CS8410132A CS1013284A CS257784B2 CS 257784 B2 CS257784 B2 CS 257784B2 CS 8410132 A CS8410132 A CS 8410132A CS 1013284 A CS1013284 A CS 1013284A CS 257784 B2 CS257784 B2 CS 257784B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- yloxy
- tetrahydropyran
- acid
- cyclopent
- tert
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 53
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 77
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 94
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 69
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 42
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 10
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 8
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 3
- -1 2-ethoxyethyl Chemical group 0.000 claims description 365
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 138
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 97
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 84
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 29
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 17
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 7
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims description 6
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 3
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GXLYNHMRVSZRIC-XAGPSQNTSA-N 7-[(1s,2r)-2-(4-phenoxyoctyl)cyclopentyl]hepta-2,4,6-trienoic acid Chemical class C=1C=CC=CC=1OC(CCCC)CCC[C@H]1CCC[C@@H]1C=CC=CC=CC(O)=O GXLYNHMRVSZRIC-XAGPSQNTSA-N 0.000 claims description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims 2
- 125000003259 prostaglandin group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 13
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 55
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical class CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000002585 base Substances 0.000 description 35
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 25
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 23
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 21
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 13
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 11
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 11
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 10
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000003046 allene group Chemical group 0.000 description 7
- 150000001361 allenes Chemical class 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 7
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N diisobutylaluminium hydride Substances CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 5
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 5
- 238000011905 homologation Methods 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- 150000001247 metal acetylides Chemical class 0.000 description 4
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical class CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrazole Chemical compound CC=1C=C(C)NN=1 SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 3
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 3
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 3
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 3
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 3
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 3
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- PWYJJQYPSILKKB-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl 2-(1-hydroxycyclopentyl)-2-phenylacetate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCC1(O)C(C(=O)OCCN(CC)CC)C1=CC=CC=C1 PWYJJQYPSILKKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical group C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N diazomethanone Chemical compound [N]N=C=O XXTZHYXQVWRADW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 2
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 2
- 239000001476 sodium potassium tartrate Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- WJINWKUYNGFWOQ-JEDNCBNOSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CN(C)C.NCCCC[C@H](N)C(O)=O WJINWKUYNGFWOQ-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1C=CN2 CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 238000006218 Arndt-Eistert homologation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012027 Collins reagent Substances 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJVHJTQSGGRHGP-UHFFFAOYSA-K [Li].[Al+3].[Cl-].[Cl-].[Cl-] Chemical compound [Li].[Al+3].[Cl-].[Cl-].[Cl-] NJVHJTQSGGRHGP-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- RITVDGJCFBJAJM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethanol;1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCO.CC(O)=O.CCOC(C)(OCC)OCC RITVDGJCFBJAJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001346 alkyl aryl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005282 allenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N anhydrous methyl chloride Natural products ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003990 capacitor Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- YFPCLQKFNXUAAK-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl acetate Chemical compound CC(=O)OC1CCCC1 YFPCLQKFNXUAAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- JRABHALLQMVASF-UHFFFAOYSA-N hexa-2,3-dienoic acid Chemical compound CCC=C=CC(O)=O JRABHALLQMVASF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 238000007163 homologation reaction Methods 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- WMWSRIHFAVOHSW-UHFFFAOYSA-N lithium;ethane-1,2-diamine;ethyne Chemical compound [Li+].[C-]#C.NCCN WMWSRIHFAVOHSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L magnesium chloride Substances [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- LROBJRRFCPYLIT-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethyne;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[C-]#C LROBJRRFCPYLIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GWGVDNZFTPIGDY-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethyne;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[C-]#C GWGVDNZFTPIGDY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002696 manganese Chemical class 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Chemical group 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940074439 potassium sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 1
- NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N pyridine;trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- AYKOTYRPPUMHMT-UHFFFAOYSA-N silver;hydrate Chemical compound O.[Ag] AYKOTYRPPUMHMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JXHZRQHZVYDRGX-UHFFFAOYSA-M sodium;hydrogen sulfate;hydrate Chemical compound [OH-].[Na+].OS(O)(=O)=O JXHZRQHZVYDRGX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002731 stomach secretion inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical class CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0016—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing only hydroxy, etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0025—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing keto groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby stereoisomerů nebo jejich směsí derivátů 16-fenoxy a 16-/o, m nebo p/-substituovaných fenoxyprostaglandinů obecného vzorce I
kde R znamená vodík, nižší alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku; X znamená vodík, halogen, trifluormethyl, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyl s 1 až 6 atomy uhlíku a vlnitá čára znamená a nebo β konfiguraci s tím, že když jedna z nich je a, je druhá β. nebo farmaceuticky vhodných netoxických solí těchto sloučenin, kde R znamená vodík; dále jsou popsány některé nové meziprodukty pro přípravu těchto sloučenin a stereoisomery těch sloučenin obecného vzorce I, kde R znamená СНз а X vodík, a způsob přípravy těchto látek.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou uvedeny v US patentu 4 178 457.
Popsaná syntéza se týká způsobu přípravy jednotlivých stereoisomerů uvedených sloučenin umožňujících selektivní odstranění chránící skupiny hydroxyskupiny na C9 tak, že ji lze oxidovat, aniž by se oxidovala také skupina na Си a Cis a následujícím odstraněním chránící skupiny na Си a Cis, aniž by došlo к degradaci výsledné molekuly.
Problém přípravy jednotlivého stereoisomeru je řešen pomocí nového meziproduktu propargylalkoholu, pomocí kterého se připraví diastereoisomerická směs, kterou lze dělit na dva stereochemicky čisté stereoisomery. První isomer tohoto stereochemicky čistého propargylalkoholu je pak převeden na jednotlivou stereochemicky čistou allenickou sloučeninu použitím stereospecifického homologačního přesmyku v následujícím kroku. Při použití specifické stereochemicky čisté fenoxylaktonové slouče niny, která je v oboru dostupná, lze otevřít laktonový kruh a vznikající kyselinu převést na aldehyd. Tento nový aldehyd se pak nechá reagovat s acetylidem kovu, poskytujícím propargylalkohol, který má dva stereoisomery. Tyto dva isomery lze rozdělit na dvě stereochemicky čisté frakce chromatograficky, jestliže mají vhodně zvolené etherické chránící skupiny na Сэ, Си а C15, zejména na Сэ. Bylo zjištěno, že objemové skupiny tvořící ether na C9, jsou nezbytné pro snadné provedení dělení. Například, když na Сэ je chránící skupinou hydroxyskupiny vhodný alkyl, aryl nebo arylalkylsubstituovaný silylether, lze separaci těchto dvou propargylalkoholů snadno provést, zatímco jiné způsoby separace jsou obvykle obtížné nebo neúplné. Dalším významným krokem je převedení tohoto stereochemicky čistého stereoisomerů na jednotlivou stereochemickou sloučeninu, obsahující allenovou skupinu. Toho se dosáhne homologačním přesmykem s využitím trialkyl-ortho-acetátového činidla a teploty.
Dalším problémem je nalezení pořadí syntéz, umožňující selektivní odstranění chránící skupiny hydroxyskupiny na C9 tak, aby byla oxidovatelná a poté odstranění chránících skupin hydroxyskupin na Си а C15, aniž by docházelo к rozkladu vznikající molekuly. Toho se dosáhne chráněním C9 v bázi labilní ether tvořící skupinou, zatímco chránění Си а C1.5 se provede v bázi stabilní ether tvořící skupinou. Pak je možné odstranit chránící skupinu na C9 za oxidace hydroxyskupiny a potom odstraněním chránících skupin na Си а C15 za mírně kyselých podmínek. Toto pořadí je nezbytné, protože bazické podmínky by mohly způsobit elirainační přesmyk na „B“ typ prostaglandinu a katalytickou hydrogenací, která by mohla ovlivnit allénickou skupinu.
Popsaný způsob také poskytuje vhodnou metodu přípravy sloučenin podle US patentu č. 4 1778 457, zejména ve formě směsí čtyř sloučenin, zahrnutých v obecném vzorci I uvedeném níže.
Sloučeniny podle US patentu č. 4 178 457 jsou vhodné к léčení savců při indikaci prosta glandinů. Zejména jsou vhodné jako inhibitory gastrické sekrece. Také bylo zjištěno, že stereoisomer sloučeniny obecného vzorce I, mající R-allenovou konfiguraci, kde substituent R znamená methyl а X znamená vodík, mající následující vzorec Г
o má vynikající biologické vlastnosti (například účinnost, nízkou toxicitu atd.) a další vlastnosti, které ovlivňují jeho farmaceutické použití (chem. stabilitu, použitelnost přípravku atd.). Pokusy provedené na krysách ukázaly, že antisekretorická ED50 pro tento R-allenický stereoisomer je asi 6 <ug/kg.
Mimoto se získá tento R-allenický stereoisomer v krystalické formě.
Vzorce obsahující allenovou skupinu jsou zde znázorněny jako vzorce mající substituenty na jednom konci allenové skupiny v úhlu 90° vzhledem к ostatním. Přerušovaná čára znamená, že substituent je pod rovinou allenové skupiny a označuje se jako α-konfigurace. Trojúhelníkovitá vazba znamená, že substituenty jsou nad rovinou allenové skupiny a označuje se jako ^-konfigurace. V případě tří skupin substituovaných na allenu uvedeného vzorce I, se stává allenová skupina asymetrickou.
Přerušované vazby ve výše uvedeném vzorci a dalších zde uvedených vzorcích na uhlících 8, 9, 11 a 15 znamenají, že navážené substituenty jsou v «-konfiguraci, tj. pod ro vinou cyklopentanového kruhu nebo bližšího postranního řetězce. Trojúhelníkovitá vazba na C12 znamená ^-konfiguraci, tj. substituenty jsou nad rovinou cyklopentanového kruhu.
Dvojná vazba na C13 v těchto vzorcích má trans-konfiguraci, stejnou jako mají přírodní PGE a PGF skupiny prostagladinů.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají asymetrická centra a proto mohou být vyrobeny jako racemické nebo neracemické směsi nebo jako jednotlivé ( + )- nebo (— )-enantiomery. Jednotlivé enantiomery lze získat štěpením racemické nebo neracemické směsi meziproduktů v určitém vhodném stupni syntézy. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají i tyto racemické a neracemické směsi jednotlivých (4-)- nebo ( —)-enantiomerů.
Vzorec I zahrnuje každou jednotlivou strukturu uvedenou dále (Ia, Ia‘, Ib a Ib*), všechny permutace těchto dvou nebo tří sloučenin v jakýchkoliv poměrech a směsi všech čtyř sloučenin v jakýchkoliv poměrech.
X
I
Každou jednotlivou sloučeninu lze připravit postupy uvedenými níže za použití vhodného výchozího enantiomerů laktonu vzorce 1 v reakčním schématu na str. 11. Směsi sloučenin Ia a Ia‘, lb a Ib‘, Iá a lb a Ia‘ a Ib‘ a směsi těchto čtyř sloučenin lze také připravit níže uvedenými postupy. Směsi Ia a Ia‘ nebo lb a Ib‘ nebo směsi všech čtýř komponent se vyrobí z výchozích racemických nebo neracemických modifikací laktonu vzorce 1. Směsi Ia a lb, nebo Ia‘ a Ib‘ se připraví za použití příslušného opticky aktivního laktonu vzorče 1. Všechny níže uvedené směsi a směsi Ia a Ib‘ a lb a Ia‘ lze také připravit smísením příslušných meziproduktů nebo jednotlivých komponent získaných níže uvedenými postupy. Jakékoliv směsí tří' komponent lze připravit smísením příslušných meziproduktů, nebo jednotlivých sloučenin získaných postupy uvedenými níže.
Pro jednoduchost bude znázorněn v popisu postupu pouze jeden enantionleř, tj. endntioriier mající přirozenou prostaglaridinovou konfiguraci. Je však třeba rozumět, že v postupu jsou také zahrnuty racemické a neracemické směsi a jednotlivé nepřirozené enantiomery a lze je získat za použití odpovídajících výchozích racemických nebo neracemickýoh směsí a nebo nepřirozených enantiomerů.
Přirozené konfigurace jsou znázorněny vzorci Ia a lb, nepřirozené vzorci Ia‘ a Ib‘.
Výraz „směs“, pokud je vztažen ke vzorci I, je definován v této přihlášce jako jakákoliv kombinace všech čtyř komponent (vzorce Ia, Ia‘, lb a Ib‘), které jsou uvedeny výše, v jakýchkoliv poměrech a všech permutacích každých, dvou, tří nebo čtyř komponent. Pokud se týká syntetických meziproduktů vzorců II až VIII v předmětu vynálezu (nebo vzorců 8 až 17 v reakčním schématu na str. 11), výraz „směs“ je definován v této přihlášce jako jakákoliv kombinace stereoisomerů vymezených pomocí vlnitých vazeb a enantiomerů těchto stereoisomerů ve všech poměrech.
Použití symbolu R před substituentem znamená absolutní stereochemickou konfiguraci tohoto substituentu podle Cahn-Ingold-Prelogových pravidel [viz Cahn a kol., Angew. Chem. Inter. Edit., Vol. 5, str. 385 (1966), errata str. 511; Cahn a spol., Angew. Chem., Vol. 78, str. 413 (1966); Cahn a Ingold, J. Chem. Soc., (Londýn), 1951, str. 612; Cahn a spol., Experientia, Vol. 12, str. 81 (1956); Cohn J. Chem. Educ., Vol. 41, str. 116 (1964)]. Vzhledem ke vzájemným vztahům označeného substituentu к ostatním substituentům v molekule sloučeniny, majícími prefixy a nebo β, označení absolutní konfigurace jednoho substituentu stanovuje absolutní konfiguraci všech substituentů ve sloučenině a tím absolutní konfiguraci sloučeniny jako celku.
,,Isomery“ jsou různé sloučeniny, mající stejný molekulový vzorec, „Stereoisomery“ jsou isomery, které se liší pouze prostorovým uspořádáním atomů.
,,Enantiomery“ tvoří pár stereoisomerů, které jsou neztotožnitelnými zrcadlovými obrazy.
„Diastereoisomery“ jsou stereoisomery, které nejsou vzájemnými zrcadlovými obrazy.
„Epimery“ jsou diastereoisomery, které se liší konfigurací pouze na jednom asymetrickém centru.
„Racemická směs“ znamená směs obsahující stejné díly jednotlivých enantiomerů. „Neracemická směs“ je směs obsahující nestejné díly jednotlivých enantiomerů.
Pro účely tohoto vynálezu výraz ,,nižší alkyl“ nebo „alkyl“ znamená přímý nebo rozvětvený alkylový radikál o 1 až 6 atomech uhlíku. Příklady takových radikálů jsou methyl, ethyl, propyl, ísopropyl, butyl, terc.butyl, isobutyl, sek.butyl, pentyl, hexyl a podobně. Nižší alkoxyl znamená radikál —OR, kde R znamená nižší alkyl. Halogen znamená fluor, chlor, bťom a jod. Aryl znamená arylové skupiny, kde kťuhóvý systém obsahuje 6 až 10 atomů uhlíku, které nejsou substituovány, jako je fenyl, naftyl a podobně. Nižší alkylaryl znamená arylovou skupinu jak je definována výše, nesoucí nižší alkylový řetězec definovaný výše. Substituovaný alkylaryl znamená radikál, kde arylová skupina definovaná výše pro nižší alkylarylovou skupinu je substituována jedním nebo více nižšími alkylovými, halogenovými nebo nižšími alkoxylovými radikály, jejichž význam je uveden výše.
Výraz „hmot./obj.“ (procenta hmotnostní v objemu) znamená množství g sloučeniny obsažených ve 100 ml roztoku.
Výraz „farmaceuticky vhodné, netoxické soli“ se týká bazických solí sloučenin podle vynálezu, které mají karboxylovou funkční skupinu. Tyto soli jsou odvozeny od farmaceuticky vhodných organických nebo anorganických bází.
Soli odvozené od anorganických bází zahrnují sodné, draselné, lithné, amonné, vápenaté, horečnaté, železité, zinečnaté, měďnaté, manganaté, hlinité, železnaté, manganité soli a podobně. Zvláště výhodné jsou soli amonné, draselné, sodné, vápenaté a hořečnaté. Soli odvozené od farmaceuticky vhodných organických, netoxických bází zahrnují soli primárních, sekundárních a terciárních aminů, substituovaných aminů zahrnujících přirozeně se vyskytující substituované aminy, cyklické aminy a bazické iontovýměnné pryskyřice, jako je isopropylamin, trimethylamin, diethylamin, triethylamin, tripropylamin, ethanolamin, 2-dimethylaminoethanol, 2-diethylaminoethanol, trimethamin, dicyklohexylamin, lysin, argiňin, histidin, kofein, prokain, hydrabamin, cholin, betain, ethylendiamin, glukosamin, N-methylglukamin, theobromin, puriny, piperazin, piperidin, N-ethylpiperidin, póly257784 aminové pryskyřice a podobně. Zvláště výhodnými organickými netoxickými bázemi jsou isopropylamin, diethylamin, ethanolamin, tromethamin, dicyklohexylamin, cholin a kofein.
Vhodné soli kyselin těchto sloučenin se připraví reakcí odpovídajících volných kyselin sloučenin s nejméně jedním molárním ekvivalentem farmaceuticky vhodné báze. Představiteli těchto farmaceuticky vhodných bází jsou hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid amonný, hydroxid vápenatý, trimethylamin lysin, kofein a podobně. Reakce se provede ve vodě, ve vodě samotné nebo v kombinaci s inertním organickým rozpouštědlem mísitelným s vodou při teplotě od asi 0 °C do asi 100 °C, výhodně při teplotě místnosti. Typická organická rozpouštědla mísitelná s vodou zahrnují methanol, ethanol nebo dioxan. Molární poměry sloučenin vzorce I к použité bázi jsou zvoleny tak, aby poskytly požadovaný poměr pro kteroukoliv jednotlivou sůl.
Číslování těchto sloučenin, které se používá pro přirozeně se vyskytující PGE a PGF sloučeniny, je uvedeno dále:
Z analytických důvodů v tomto popise je uhlík určitého meziproduktu určen číslem, které bude mít konečný produkt, tj. produkt vzorce I. Tak například ve vzorci 8 reakčního schématu níže, uhlík, na kterém je substituována R2-etherové skupina, je označen Сэ — tj. číslováním tohoto uhlíku odpovídajícím vzorci I.
Postup pro přípravu těchto sloučenin zahrnující nové meziprodukty, se provede podle následujícího reakčního schématu:
X
OR2
X
V předcházejících reakčních schématech R1 znamená v bází stabilní a v kyselině labilní ether tvořící skupinu definovanou níže, R2 je v bázi labilní ether tvořící skupina definovaná níže a M znamená vodík nebo ion kovu, jako je ion alkalického kovu.
Výchozí sloučeninu obecného vzorce 1 lze připravit podle postupů uvedených v US patentech č. 3 880 712, 3 985 791 a 4 304 907, tyto postupy jsou zde zahrnuty odkazem a částečně provedením.
Před otevřením laktonového kruhu vzorce 1 jsou dvě hydroxylové skupiny převedeny na ethery. Tyto dvě skupiny jsou označeny jako R1 a definovány jako v bázi stabilní, v kyselině labilní ether tvořící skupiny. Takovou skupinou může být jakákoliv ether tvořící skupina, která se nehydrolyzuje působením silné vodné báze, jako je hydroxid sodný nebo draselný, к hydrolýze však dojde působením kyseliny za mírných podmínek, které nebudou mít za následek degradaci produktu vzorce I. Příklady skupin, které jsou v bázi stabilní a v kyselině labilní, jsou tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, 2-ethoxyethyl a podobně. Vyloučeny z této definice jsou alkylethery, benzylether a alkylarylethery a podobně. Podmínky běžně vyžadované к provedení kyselé hydrolýzy těchto později uvedených etherů, by mohly způsobit degradaci produktu během hydrolýzy, pokud by vůbec mohla je257784 jich hydrolýza být provedena v kyselém prostředí. Výhodné je chránit Си a Cis hydroxylované skupiny tetrahydrofuranu, tetrahydropyranylovou a 2-ethoxyethylskupinou. Tvorba etheru s kteroukoliv z těchto skupin se obecně provede v aprotickém rozpouštědle, jako jsou halogenované uhlovodíky, za použití kyselého katalyzátoru, jehož množství a podmínky jsou v oboru dobře známy. Výhodné množství kyselého katalyzátoru je až do 5 °/o hmotnostních reaktantů. Nejvýhodnější ether tvořící činidlo je dihydropyran v množství nejméně asi 2,1 ekvivalentů, při provedení reakce v methylenchloridu za přítomnosti kyseliny p-toluem sulfonové. Obecně se reakce provede při teplotě 20 až 50 CC, výhodně při teplotě místnosti, za dobu mezi 15 minutami až 4 hodinami, výhodně za asi 2 hodiny.
Hydrolytické štěpení laktonového kruhu se provede pomocí báze, výhodně vodné báze alkalického kovu v polárním organickém rozpouštědle. Vodný roztok báze, jako t je hydroxid lithný, draselný nebo podobně, se přidá к polárnímu organickému rozpouštědlu obsahujícímu lakton, vše se provede v inertní atmosféře, například v dusíku. Výhodná koncentrace přidané báze je asi 1 až 4 moly/1, výhodněji 2,8 až 3 moly/1. Použije se malý moiární přebytek báze; výhodně 1,05 molu na mol laktonu. Výhodnou bází je hydroxid draselný. Vodný roztok báze se přidá pod dusíkem к předem připravenému roztoku laktonu v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran nebo alkohol jako je methanol. Hydrolýza se provede při teplotě mezi teplotou místnosti a 100 °C, výhodně zahříváním roztoku pod zpětným chladičem pod dusíkem. .
Výhodné je sledování průběhu reakce pomocí chromatografie na tenké vrstvě (tle).
Hydroxyskupina vzniklá hydrolýzou laktonu se převede na ether použitím činidla, které poskytne v bázi labilní ether. Tato skupina je označena R2 a je definována jako v bázi labilní ether tvořící skupina. Nejlepším příkladem této skupiny je —S1R4R5R6, kde Ri, Rs a R6 jsou alkyl, fenyl nebo arylalkyl s tou výjimkou, že všechny tři nesmí být najednou methyl. Pro účely tohoto vynálezu znamená alkyl radikál o 1 až 6 atomech uhlíku, Arylálkyl je radikál, kde alkyl ihá stejný význam jako nižší alkyl a příkladem arylu, ále ne jeho ómezeníni je fenyl, alkylsubštituováný fenyl a nafťyl. Zejména výhodné silylskupiny jsou terčlbutyldimethylsilyl, 1 triisopropylallyl, trifenylsilyl, terc.buťyldifěnylsilyl a 2,4,6-tri-terc.butylfenoxydimethylsilyl.
Při použití silylačního činidla sre použijí standardní podmínky běžné užívané pro tato činidla. Například se reakce obecně provede v polárním aprotickém rozpouštědle s přebytkem silylačníhó' Činidla, 2,2 až 4 ekvivalenty, a přebytkem určité sloučeniny obsahující dusík, jako jé iniidazol, vzhledem к silylačnímu činidlu. Silylace se obvykle provede mezi 0 až 50 °C.
Výhodně se použije 6 ekvivalentů imida.-ZoXu a asi 3 ekvivalenty terc.butyldimethyl<'KšíÍýlchloridu, které se přidají к bezvodému roztoku, dimethylformamidu, obsahujícímu sůl hydróxykyseliny a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Výhodné je ukončení reakce potvrdit chromatografií na tenké Vrstvě. Tato reakce poskytuje; silylether rovněž jako silylester kyseliny. Protože silylester není žádoucí, je hydrolyzován in šitu, bez předchozí izolace, přídavkem vody do reakční nádoby a následujícím získáním silyletherové sloučeniny ve formě volné kyseliny.
Vzniklá volná kyselina vzorce 4 se pak převede na aldehyd vzorce 7. Toho lze dosáhnout mnoha vhodnými způsoby, čtyři z nich jsou zde uvedeny к doložení výhodných metod. V prvém případě látka vzorce 4 se esterifikuje za vzniku sloučeniny vzorée' 5, která se pak redukuje za vzniku alkoholu vzorce 6, který še dále oxiduje na aldehyd vzorce 7. Druhá alternativa spočívá v redukci yodné kyseliny vzorce 4 na alkohol vzórde/6 a v následující oxidaci alkoholu na aldehyd vzorce 7. Alternativa třetí zahrnuje esterifikaci volné kyseliny vzorce 4 a následující redukci esteru přímo na aldehyd vzorce 7. Ve Čtvrté alternativě se nejprve provede konverze volné kyseliny na Halogenid kyseliny (acylchlorid) a pak se provede Řosenmundova redukce za tvorby aldehydu.
V první alternativě je prvním krokem esterifikace volné kyseliny použitím standardních esterifikačníeh postupů za použití například buď alkyljodidového nebo diazoal. kanového činidla. Výrazy alkyl a alkan jsou zde definovány stejně jako výše uvedený nižší alkyl.
Pří použití alkyljodidu jako reagenčního činidla, výhodně methyljodidu, se reakce provede v, aprotickém rozpouštědle jako je díméthylformamid nebo dimethylacetamid, obsahující slabou bázi jako je hydrogenuhlipitan sodný. Použije se velký přebytek alkyljodidu, například 7 až 10 ekvivalentů, a odpovídající velký ekvivalentový přebytek báze. Reakce se výhodně provede v inertní atmosféře, například dusíkové, a při mírně zvýšené teplotě nepřevyšující teplotu varu álkýljddidu. Jestliže je reakčním činidlem methyl jodid, provede se reakce výhodně při teplotě asi 40 až 45 °C. Obvykle je žádoucí velký počet hodin к uskutečnění reakce, obvykle 16 až 24 hodin. Ukončení reakce může být potvrzeno tle. Jestliže reakce není úplná po této reakční periodě, přidá se další 1 ekvivalent álkyljodiďu a Odpovídající množství báze a pokračuje še výše uvedeným způsobem. Tento postup sé opakuje tolikrát, až dojde к ukončení reakce.
^Jestliže sé použije jako rěakčního činidla diazoálkanu, výhodně diazomethanu, reakce
Chem. Вег. 27, 1888 / 1894 а 23, 855 (1895)].
se provede za použití standardních postupů pro vyvíjení diazomethanu a jeho reakce s volnou kyselinou [viz F. Arndt Org. Syn.
Coli. Vol. II, 165 (1943) a H. von Pechmann,
Ve druhém stupni prve: alternativy se provede redukce esteru karboxylová kyseliny na alkohol vzorce 6 pomocí hydridu kovu, jí',ko je dilsobutylalumimurahydrid, lithiumal.uminiumhydrid a podobné. Reakce se provede v rozpouštědle kompatibilním s vybraným redukčním činidlem, výhodně v inertní atmosféře při teplotě nižší než 50 °C po dobu až asi 4 hodin.
Jestliže je redukčním činidlem dilsobutylaluminiumhydrid, provede se reakce v toluenu, benzenu nebo jiném podobném nepolárním rozpouštědle. Diisobutylaluminiumhydrid se přidá к ochlazenému roztoku esteru karboxylové kyseliny, jak se teplota reakční smčsi ponechá stoupnout na teplotu místnosti, při této teplotě je reakce obvykle ukončena za 30 až 45 minut. Používá se 2,5 ekvivalentu diisobutylaluminiumhydridu к provedení reakce. Reakce může být sledována tle, nebude-li ukončena, přidá se další přídavek hydridu a pokračuje se v míchání dalších 30 minut. Nezreagovaný hydricl se rozloží přídavkem vody a soli alkalického kovu, jako je fluorid sodný nebo síran sodný.
Alternativně může být ester karboxvlové kyseliny redukován na aldehyd použitím lithiumaluminiumhyclridu v polárním rozpouštědle jako je ethylether, tetrahydrofuran a podobně. Redukce pomocí lithiumaluíniniumhydridu se provede užitím stejných podmínek, jaké jsou uvedeny například pro diisobutylaluminiumhydrid.
Oxidace alkoholu na aldehyd se provede použitím mírného oxidačního činidla. К provedení této reakce lze použít každé z mnoha mírně oxidujících činidel, výhodné je použití oxidu chromového, dvoichromanu pyridinia, chlorchromanu pyridinia nebo podobných, ale výhodné je použití oxidu chromového v přítomnosti pyridinu, hexamethyltriamidu kyseliny fosforečné, 3,5-dimethylpyrazolu nebo podobně, výhodně pyridinu nebo chlorchromanu pyridinia s octanem sodným a organickým rozpouštědlem, tj. dichlormethanem. dichlorethanem a podobně, výhodně dichlormethanem nebo jeho směsí, při teplotě od asi —10° do asi 30 °C, výhodně asi od 15 CC do asi 25 °C po dobu asi od 30 minut do asi 2 hodin, výhodně asi od 15 minut do asi 45 minut, к získání aldehydu vzorce 7. Výhodné je provedení této reakce za bezvodých podmínek pod atmosférou inertního plynu, například dusíku.
Alternativa dvě se provede jednoduchou redukcí volné kyseliny přímo na alkohol s následující oxidací této látky na aldehyd vzorce 7. První stupeň, redukce kyseliny na alkohol, se provede pomocí boranmethylsulfidu. V této reakci se methylester rozpustí v polárním rozpouštědle, tento roztok se
1S stabilizuje v lázni při teplotě asi 0 až 25 °C a systém se probublá suchým dusíkem. Potom se po kapkách přidává za míchání boranmethylsulfid, asi 3 ekvivalenty, a v míchání se pokračuje až po dobu asi 6 hodin, výhodně asi 3 hodin, к provedení reakce. Získá se alkohol, který se pak oxiduje na aldehyd výše uvedeným způsobem pro oxidaci látky vzorce 6 na látku vzorce 7.
Třetí alternativa zahrnuje nejprve esterifikaci volné kyseliny vzorce 4 pomocí výše popsaných metod a pak redukci esteru vzorce 5 přímo na aldehyd pomocí diisobutylaluminiumhydridu při nízké teplotě. Tato reakce se provede za použití stejných poměrů reaktantů uvedených výše, ale v tomto případě se reakce provede při teplotě okolo asi —70 °C nebo blízké teplotě.
Ve čtvrté alternativě se volná kyselina redukuje na aldehyd nejprve převedením kyseliny na její halogenid (chlorid) reakcí kyseliny s thionylchloridem, chloridem fosforitým nebo oxalylchloridem při teplotě v rozmezí 0 až 30 CC a pak provedením Rosenmunclovy redukce pomocí H2 a paládia na síranu sodném při teplotě mezi 0 a 50 °C nebo jeho ekvivalentu.
Vznik propargylalkoholů vzorce 8 se provede pomocí acetylidu kovu ve vhodném bezvodém organickém rozpouštědle jako je halogenovaný alkan, ether, uhlovodík nebo podobně, výhodně v inertní atmosféře, jako diTÍlí. К předem připravenému roztoku aldehydu v rozpouštědle jako je methylchlorid, dichlorethan, tetrahydrofuran, diethylether, toluen nebo podobně, výhodně v methylenchloridu, se přidá v přebytku acetylid kovu, jako je ethinylmagnesiumchlorid, ethinylmagnesiumbromid, ethinylmagnesiumjodid, lithium-acetylid-ethylen-diaminový komplex a ethinyllithium, pod dusíkem. Výhodný acetylid kovu je ethinylmagnesiumchlorid. Reakce se provede při teplotě mezi 0 a 50 °C, výhodně mezi 20 a 30 °C, až do ukončení reakce, které může být potvrzeno tle, obvykle do 30 minut, většinou do 5 až 10 minut. Směs epimerů propargylalkoholů lze dělit ve frakce obsahující jednotlivé čisté propargylové epimery chromatografickými způsoby, například na silikagelu pomocí tle nebo sloupcové chromatografie s různými směsmi mírně polárních rozpouštědel v nepolárních rozpouštědlech.
V případě, kdy jsou požadovány směsi allenových isomerů (vzorce Ia a lb nebo vzorce Ia‘ a Ib‘) nebo směsi všech čtyř komponent, lze tento krok vynechat.
, Konverzi propargylalkoholů na allen lze provést každou reakcí, která působí stereospecifický homologační přesmyk. Tímto způsobem lze jednoduchý epimer propargylalkoholu převést na jednoduchý odpovídající allenylový stereoisomer. Zde je výhodné provést tento přesmyk pomocí Claissenova typu přesmyku použitím nižšího trialkyl257784 orthoacetátu a katalytického množství nízkomolekulární alkanové kyseliny, například kyseliny octové, propionové nebo podobně. V tomto případě je katalytické množství kyseliny menší než 5 % objemových vzhledem к objemu trialkylorthoacetátu.
Trialkylorthoacetáty, které lze použít, lze ilustrovat pomocí trimethyl nebo triethylorthoacetátů a podobně. Propargylový alkohol se rozpustí v trialkylorthoacetátu, výhodně pod dusíkem, s katalytickým množstvím alkanové kyseliny, obvykle asi 1 % objemové vzhledem к orthoacetátu. Orthoester reaguje s propargylalkoholem a poskytuje směsné trialkylorthoestery, které se neizolují, ale nechají se in šitu přeměnit zahříváním reakční nádoby. Reakční nádoba se ponoří do předem vyhřáté olejové lázně o teplotě asi 150 až 250 CC a míchá se krátkou dobu, přičemž se teplota nádoby udržuje mezi asi 100 až 130 °C, výhodně mezi asi 110 až 120 °C. Během tohoto zahřívacího stupně se přidá směs orthoacetátu a alkanové kyseliny ve stejném poměru, jak je uvedeno výše к systému, za současného oddestilování ekvivalentního objemu směsi trialkylorthoesteru-alkanolu-kyseliny, Reakční lázeň se výhodně udržuje během destilace při teplotě mezi asi 170 až 175 °C. Vzniklý produkt je ester vzorce 9.
К získání konečného produktu je nezbytný přídavek jednoho uhlíku mezi allenovou skupinu a skupinu kyseliny vzorce 9 (homologace] způsobem, který neovlivňuje stereochemii allenu nebo jiných míst molekuly. Požadovaný homolog je znázorněn vzorcem 13. Tuto homologaci lze provést řadou metod známých v oboru. Výhodné metody jsou ty, které používají silnou bázi v posledním stupni homologace, která současně odštěpí skupinu R2 za vzniku sloučeniny vzorce 13. Jiné reakce vyžadují působení báze po homologační reakci к získání volné Сэ hydroxyskupiny sloučeniny vzorce 13.
Alkylester vzniklý Claissenovým přesmykem lze homologovat redukcí esteru na jeho odpovídající primární alkohol vhodným redukčním činidlem, jako je hydrid kovu, například lithiumaluminiumhydrid, dlisobutylaluminiumhydrid a podobně. Tento alkohol je pak převeden na funkční skupinu, která je dobře odštěpitelná a pak se působí kyanidem alkalického kovu a následuje působení silné báze umožňující jak hydrolýzu. nitrilu, tak odštěpení R2 skupiny na Cg.
Odštěpitelná skupina, na kterou může být alkohol převeden, je například halogenová skupina, jako je brom nebo chlor, nebo sulfonylester. Alkohol lze převést na odpovídající halogensloučeninu množstvím metod známých v oboru. Na tuto látku se pak působí kyanidy, jako Jsou kyanidy alkalických kovů, například kyanid sodný nebo draselný, za vzniku nitrilu. Tento nitril se pak hydrolyzuje silnou bází, která také slouží к hydrolýze R2 v bázi labilní etherové skupiny.
Alternativně lze na alkohol působit alkylnebo arylalkylsulfonylesterem za tvorby jednoho z reaktantů pro přípravu nitrilu. Těmito činidly jsou výhodně methansulfonylchlorid nebo p-toluensulfonylchlorid nebo podobný sulfonylhalogenid. Tento sulfonylester se převede na nitril pomocí kyanidu alkalického kovu, výhodně kyanidu sodného nebo draselného. Na tento nitril se pak působí silnou bází za tvorby kyseliny a za současné hydrolýzy skupiny R2, která poskytuje sloučeninu vzorce 13.
Další alternativou je redukce esterové skupiny vzorce 9 na aldehyd pomocí Wittigovy reakce, hydrolýzy a oxidace vzniklého h.omologovaného aldehydu, a pak reakce vznikající kyseliny s bází za účelem hydrolýzy skupiny R2. V tomto postupu je ester vzorce 9 redukován na odpovídající alkohol a oxidován na aldehyd. Alternativně lze tento ester redukovat přímo na aldehyd za použití diisobutylaluminiumhydridu při nízké teplotě například —70°C. Na vzniklý aldehyd se pak působí fosforylidem (fenyl )зР = -= СНОСНз a pak Hg(OAc)2/KI za vzniku aldehydového homologu vzorce 14. Na tento aldehyd se pak působí mírně oxidujícím Činidlem například uvedeným výše, za vzniku chráněné kyseliny. Na tuto chráněnou kyselinu se pak působí zředěným roztokem silné báze, umožňující hydrolýzu skupiny R2. Plný popis bazických podmínek hydrolýzy je uveden dále.
Třetí alternativa je Arndt-Eistertova syntéza. Například ester vzorce 9 je převeden na balogenid kyseliny (chlorid) pomocí oxalylchloridu nebo thionylchloridu a pak se na něj působí diazomethanem za vzniku diazoketonu. Tento diazoketon so pak přesmykne na homologovanou kyselinu použitím oxidu stříbrného a vody. Na tuto kyselinu se pak působí bází za účelem hydrolýzy R2 skupiny a získání sloučeniny vzorce 13.
Výhodnou metodou pro konverzi sloučeniny vzorce 9 na její homolog, sloučeninu vzorce 13, je nejprve redukce esteru vzorce 9 na odpovídající alkohol, tvorba sulfonylesteru tohoto alkoholu, působení kyanidu alkalického kovu na tento sulfonylester za vzniku nitrilu, a převedení nitrilu. na kyselinu pomocí bazické hydrolýzy při současné hydrolýze R2 v bázi labilní etherové skupiny.
Ve výhodném sledu se ester kyseliny vzorce 9 redukuje na odpovídající alkohol pomocí hydridu kovu za bezvodých podmínek, výhodně v inertní atmosféře. Bezvodé aprotické polární rozpouštědlo, jako je absolutní diethylether nebo podobné rozpouštědlo, se umístí do suché inertní atmosféry a přidá se redukční činidlo, například hydrid kovu, jako je lithiumaluminium hydrid (LATI) nebo podobně (2,2 až 4 ekvivalenty) a pak se přidá allenový ester. Je výhodné mísit těchto několik reaktantů při snížené
2Э teplotě asi 0 až 15 °C a pak zahřívat roztok к varu pod zpětným chladičem po dobu 10 až 30 minut nebo až do doby, kdy tle ukáže, že je reakce ukončena.
Jestliže je reakce ukončena, reakční směs se opět ochladí na teplotu 0 až 15 CC a přebytek reaktantu (LAH) se nechá reagovat se sloučeninou obsahující karbonyl, jako je aceton nebo ethylacetát, umožňující následný a úplný rozklad; úplný rozklad následuje přídavkem vodného komplexotvorného činidla, jako je vínan sodno-draselný nebo podobná, hliník vázající komplexotvorná sůl.
Za účelem přípravy nitrilu se primární alkohol připravený podle předchozího odstavce, převede nejprve na alkyl- nebo arylalkylsulfonyJový ester, například methansuJfonylester nebo p-toluensulfonylový ester. AllenyJový alkohol rozpuštěný v bezvodém polárním organickém rozpouštědle jako je halogenovaný alkan, tj. methylchlorid, dichlorethan a podobně, se vnese do reakční nádoby současně s bezvodým trialkylaminein jako je triethylamin. Reakční nádoba so probublá suchým dusíkem a reakční směs se ochladí na teplotu mezi asi —40 a 25 °C. Sulfonylester tvořící reakční činidlo, například methansulfonylchlorid, rozpuštěný v bezvodém organickém rozpouštědle, se pak přidává za míchání, zatímco se teplota reakční směsi udržuje mezi asi —40 až —20 0 Celsia, výhodně mezi —30 až —20 °C. Použije se asi dvojnásobný molární přebytek estertvorícího reakčního činidla. Když je přidávání sulfonylchloridu tvořícího reakční činidlo ukončeno, po asi 15 až 30 minutách, míchá se reakční směs při teplotě mezi asi —30 až —10°C, do ukončení reakce, což se zjistí tle. Po ukončení reakce se odstraní chladicí lázeň a přidá se další trialkylamin rozpuštěný předem v organickém rozpouštědle. Roztok vodného hydrogenuhličitanu sodného nebo podobné báze se pak přidá za intenzivního míchání za účelem rozložení přebytku estertvořícího činidla.
Nitril se vytvoří pomocí kyanidu alkalického kovu, nejvýhodněji kyanidu draselného. Reakce se provede v polárním rozpouštědle, například dimethylsulfoxidu v inertní atmosféře, při teplotě mezi 50 až 120 °C po dobu až do jedné hodiny. Je výhodné bezvodé prostředí.
Kyanid kovu, asi 5 až 8 ekvivalentů, se nejprve umístí do nádoby pod inertní atmosférou, například pod dusíkem. Přidá se rozpouštědlo a nádoba se umístí do lázně předehřáté na asi 75 až 80 CC. Pak se přidá meziprodukt rozpuštěný v reakčním rozpouštědle. Pokračuje se v zahřívání a míchání až po dobu 2 hodin, výhodně 1 hodiny, nebo až do ukončení reakce, jak lze zjistit pomocí tle.
Hydrolýza nitrilu pomocí báze poskytuje sůl (—COOM vzorce 13], ze které lze okyselením získat volnou kyselinu a současně odstranit chránící skupinu Сэ hydroxyskuplny, kterou je, jak je uvedeno výše, v bázi labilní etherová skupina. Tyto hydrolýzy se provádí zředěným roztokem silné báze, jako je některý z hydroxidů alkalických kovů, například hydroxid lithný, sodný, draselný a podobně. Za zředěný roztok se pokládá koncentrace 0,05 až 2 mol/1, výhodně asi 0,5 mol/1. Vhodným rozpouštědlem je například 2-methoxyethanol nebo podobné polární rozpouštědlo, které je mísitelné s vodou. Výhodné je udržování inertní atmosféry. Pokud jde o teplotu a čas, reakce se provede zahříváním rozpouštědla pod zpětným chladičem až do doby 72 hodin.
Výhodně se tyto hydrolýzy provedou vnesením solventu do reakční nádoby, přídavkem báze předem rozpuštěné ve vodě, a probubláním celého systému dusíkem. Reakční směs se pak refluxuje po dobu asi 50 hodin. Ochlazená reakční směs se pak neutralizuje před izolací produktu: 9-hydroxy-l-kyseliny.
Kyseliny vzorce 13 a 15 se esterifikují stejnými způsoby uvedenými výše pro esterifikaci kyseliny vzorce 4.
Oxidace Cg hydroxyskupiny se provede mírně oxidujícími látkami jako jsou ty, které zde byly uvedeny dříve v diskusi týkající se oxidace látek vzorce 6. Výhodným oxidačním činidlem je oxid chromový (4,5 až 10 ekvivalentů] a 3,5-dimethylpyrazol, nebo Collinsovo činidlo (oxid chromový a pyridin), reakce se provede pod inertní atmosférou v polárním aprotickém rozpouštědle. Činidla se spojí s rozpouštědlem při snížené teplotě asi —30 až —10 CC za míchání, kterým se dosáhne úplného smísení reagenčních činidel. Kromě rozpouštědel se pak přidá alkohol, počáteční snížená teplota se udržuje během přidávání a po zbytek reakční doby, obvykle po dobu asi 1 až 2 hodin. Výhodně se reakce provede v methylenchloridu pod suchým dusíkem po dobu asi 1 hodiny.
Postupem podle předloženého vynálezu deriváty kyseliny 16-fenoxyprostatrienové obecného vzorce I
kde R, X mají výše uvedený význam, se připraví tak, že se hydrolyzují působením kyseliny R1 skupiny ve sloučenině obecného vzorce II
nebo jejích analozích, majících nepřirozenou prostaglandinovou strukturu, nebo jejich směsích, kde obecné symboly mají výše uvedený význam, a popřípadě se převede sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená vodík, na svoji farmaceuticky přijatelnou, netoxickou sůl.
Hydrolýza Cil а C15 chránících skupin se provede kyselinou, například kyselinou alkanovou o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo hydrogenhalogenidem.
Při použití kyseliny octové jsou velmi dobře v oboru známé podmínky pro provedení těchto standardních postupů, například standardní hydrolyzační postup za použití kyseliny octové a polárního rozpouštědla jako je tetrahydrofuran nebo podobně. Alkylester, ledová kyselina octová, voda a organické rozpouštědlo se mísí v nádobě pod dusíkem, zahřívají se při nízké teplotě mezi asi 20 až 60 °C, výhodně 40 °C, až po dobu 16 hodin, výhodně 12 hodin. Výhodné reakční prostředí tvoří 85 až 95 % hmot./obj., 20 až 60 % hmot./obj. roztoku ledové kyseliny octové s 5 až 15 % hmot./obj. organického rozpouštědla. Nejvýhodnějším reakčním prostředím je 60 % hmot./obj. vody, 30 % hmot./obj. kyseliny octové a 10 % hmot./obj. tetrahydrofuranu.
Alternativně lze hydrolýzu etherskupin provést hydrogenhalogenidem, výhodně ve vodném roztoku kyseliny dispergované v rozpouštědle nemísitelném s vodou, výhodně se srážecím činidlem reagujícím s uvolněnými chránícími skupinami, při provedení reakce při teplotě mezi —40 až 50 °C po dobu asi 5 minut až 4 hodin. Tato metoda zahrnuje míchání vodného roztoku hydrogenhalogenidu s vodou nemísitelným rozpouštědlem, ve kterém byl rozpuštěn meziprodukt. Hydrogenhalogenid může být fluorovodík, chlorovodík, bromovodík nebo jodovodík. Kyselina by měla být přítomna v mírném molárním přebytku, například nejméně asi 2,05 ekvivalentu kyseliny, ačkoliv reakce může být provedena použitím většího přebytku kyseliny — tj. až do 10 ekvivalentů nebo více. Výhodně se použije 2,05 až 3 ekvivalentů, nejvýhodněji 2,5 ekvivalentu. Lze použít jakékoliv organické rozpouštědlo mísitelné s vodou, ale výhodné je použití halogenovaných uhlovodíků, jako je například methylenchlorid, dichlorethan a podobně. К zachycení uvolněných chránících skupin se přidává reaktivní srážecí látka к reakční směsi. Touto srážecí látkou je výhodně merkaptan, například merkaptoethanoL Tato srážecí látka je к dispozici v množství 2,0 až 3,0 ekvivalentů, výhodně 2,0 ekvivalentů. Reakce je ukončena za asi 30 až 60 minut při teplotě mezi asi —30 až 50 °C, výhodně 10 až 50 CC.
Dále je vynález blíže osvětlen příklady, které jej však nikterak neomezují.
Příklad 1
Lakton kyseliny |la-liydroxy-4a-(tetrahydropyran-2-yloxy ] -3/3- [ 3a- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4-f enoxy-1 (E) -buten-l-yl ] -cyklopent-2a-yljoctové
Do llitrové kulaté baňky opatřené magnetickým míchadlem a sušící trubicí s náplní DryerituR se umístí 16,5 g laktonu kyseliny |la,4a-dihydroxy-3/3- [ 3a-hydroxy-4-f enoxy-1 (E) -buten-l-yl ] -cyklopent-2a-yl|octové, 500 ml methylenchloridu, 8,8 ml dihydropyranu a několik krystalů kyseliny p-toluensulfonové . H2O. Směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Přidají se dvě kapky triethylaminu a roztok se míchá 2 minuty. Reakční směs se promyje 1 x 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a suší se nad síranem sodným. Odpařením rozpouštědla se získá zbytek, který se vyjme do minimálního množství ethylacetátu a nanese na kolonu o průměru 7,5 cm naplněnou 500 g silikagelu v čistém hexanu. Kolona se pak eluuje gradientem 20% až 40% ethylacetátu v hexanu. Vhodné frakce se spojí a odpaří do sucha, čímž se získá titulní sloučenina.
Použitím stejného postupu, ale s nahrazením výchozích sloučenin uvedených v předchozím odstavci vhodným substituovaným feňoxylaktonem, se získají následující sloučeniny:
Lakton kyseliny {la-hydroxy-4a-(tetrahydropyran-2-yloxy )-3/3-[3a- (tetrahydropyr an-2-yloxy) -4- ] m-trifluormethylfenoxy[ -1 (E) -buten-l-yl ] cyklopenten-2a-yljoctové;
lakton kyseliny {l?„'-hydroxy-4a-(tetrahydropyran-2-yloxy) -3fi- [ 3a-( tetrahydropyran-2.-yloxy) -4- ] o-f luorf enoxy [ -1 (E) -buten-l-yl]-cyklopent-2a-yl|octové;
lakton kyseliny [la-hydroxy-4a-(tetrahydropyran-2-yloxy ]| -3/3- [ 3a- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- ] p-f luorf enoxy [ -1 (E) -buten- 1-y 1 ] -cyklopent-2a-yl}octové;
lakton kyseliny [la-hydroxy-4a- (teirahydropyran-2-y loxy ]-3β- [ 3ύ- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- ] p-chlorfenoxy [ -1 (E )-buten-l-yl]cyklopent-2a-yl‘octové;
lakton kyseliny [la-hydiOxy-4a-(tetrahydropyra n-2-yloxy)-30-( 3a- (tetrahydropyran-2-yloxy)-4-1 o-chlorfenoxy [ -1 (E) -buten-1-yl ] -cyklopent-2a-yi;octové;
lakton kyseliny |la-hydroxy-4a-(tetrahydropyra n-2-y lóxy ) -30- [ 3 a- (tetrahydropyran-2-y.loxy)-4- ]m-chlorfenoxy [ -1 (E) -buten-1-yl ;-cykl0pent-2a-yl]octové;
lakton kyseliny {la-hydroxy-4a-(tetrahydropyran-2-yloxy) -30- [ 3a- (tetrahydropyran-2-yJoxy)-4-]m-bromfenoxy[-l(E)-buten-l-yl]-cyklopent-2a-yl;octové;
lakton kyseliny {la-hydroxy-4a-(tetrahydropyran-2-yloxy) -30- [ 3a- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- ] o-bromf enoxy [ -1 (E) -buten-1-yl ] -cyklopent-2a-yl'octové;
lakton kyseliny {la-hydroxy-4a-(tetrahydropyr a n-2-yloxy ) -30- [ 3a- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- ] p-bromf enoxy [ -1 (E) -buten-1-yl ] -cyklopent-2a-yl[octové;
lakton kyseliny |la-hydroxy-4a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-30-[3a-(tetrahydropvron-2-yloxy)-4-]m-methylfeooxy[-1(E)-buteo-l-yl]cyklopent-2a-yl, octové;
lakton kyseliny |la-hydroxy-4a-( tetrahydropyran-2-y loxy ) -30- [ 3 a- (tetrahydropyran-2-y]oxy)-4-!o-methylfenoxy[-l(E)-buton-1-yl ]-cyklopent-2a-yl'octové;
Lakton kyseliny (la-hydroxy4a-(tetrahydropyran-2-y 1 oxy )-30- [ 3a-(tetrahydropyran-2-yloxy) -4- ] p-methyl f enoxy [ -1 (E) -buten-1-y] j-cyklopent-2a-yljoctové;
lakton kyseliny Jla-hydroxy-4-ť-[tetrahydropyran-2-yloxy) -30- [ 3a- (tetrahydropyran-2-yloxy)-4- ]m-methoxyfenoxy[-l(E)-buten-l-yl ]-cyklopent-2a-yl'octové;
lakton kyseliny jla-hydroxy-4a-(tetrahydropyran-2-yloxy j -30- [ 3 a- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- ] o-methoxyfenoxyj-l (E) -buten-l-yl(-cyklopent-2a-yl Joctové a lakton kyseliny {la-hydroxy-4a-(tetrahydropyran-2-yloxy) -30- [ 3a- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- ] p-methoxyf enoxy [-1 (E)-buten-l-yl ]-cyklopent-2a-yljoctové.
Příklad 2 [la-hydroxy-4a-(tetrahydropyran-2-yloxy)30- [ 3.a- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4-fenoxy-l(E)-buten-l-yl]-cyklopent-2ayl)-acetát draselný
Reakční baňka opatřená magnetickým míchadlem a zpětným chladičem a přívodem dusíku se naplní 23 ml tetrahydrofuranu a 5 g laktonu kyseliny )la-hydroxy-4a-(tetrahydropyran-2-yloxy) -30- [ 3a- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4-f enoxy-1 (E) -buten-1-yl ] -cyklopent-2a-yl!octové. Suspenze se míchá do rozpuštění reaktantů, během této doby se baňka vakuově profukuje dusíkem. Přidá se 3,82 ml 2,91 molu/1 KOH/H2O a reakční baňka se opět profukuje za vakua dusíkem. Roztok se pak refluxuje pod dusíkem, dokud není reakce ukončena (sledováno tle). Ochlazený roztok se odpaří do sucha, rozpustí se v 50 ml toluenu a odpaří do sucha ve vakuu, získá se tak titulní sloučenina.
Použitím stejného postupu, ale nahrazením výchozí látky podle příkladu 1, mohou být všechny sloučeniny připravené podle příkladu 1 převedeny na příslušné draselné soli.
Příklad 3
Kyselina {la-terc.butyldimethylsilyloxy-4a- (tetrahydr opyran-2-yloxy) -30- [ 3a-(te trahyd ropyran-2-y loxy ] -4-fenoxy-l(E)-buten-l-yl J-cyklopent-2a-yloctová
Do reakční nádoby se umístí 7,76 g [la-hydroxy-4a-( tetrahydropyran-2-yloxy )-30- [ За- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4-f enoxy-1 (E) -buten-l-yl ] -cyklopent-2a-yljacetátu draselného a přidá se 25 ml bezvodého dimethylformamidu. К míchané směsi se přidá 4,32 g imidazolu a pak 4,7 g terc.butyldimethylsilylchloridu. Reakce se míchá přes noc při teplotě místnosti, po 30 až 45 minutách se pak přidá za intenzivního míchání 5 ml vody. Produkt se získá extrakcí diethyletherem, promytím nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, po kterém se roztok suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se dále přečistí průchodem 350 ml filtrační nálevkou se sintrovaného skla naplněnou 95 g silikagelu rozmíchaného v 10% obj/obj. směsi ethylacetátu/hexanu, volná kyselina se eluuje 1 1 10% směsi ethylacetát/hexan. Vhodné frakce se spojí a rozpouštědlo se odstraní za vzniku titulní sloučeniny.
Stejným způsobem se převedou sloučeniny z příkladu 2 na odpovídající terc.butyldimethylsilyletherové deriváty. .
Příklad 4
Methyl-{la-terc.butyldimethylsilyloxy-4a- (tetrahy dropy ran-2-yloxy ] -3.0- [ За- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4-f enoxy-1 (E) -buten-l-yl ] -cyklopent-2a-yljacetát
Bezvodý dimethylformamid, 80 ml a 6,24 g
257734 kyseliny {1 γ-terc.bu tyle! i methylsilyloxy-4a-
- (tetrahydropyran-2-yloxy )-3β- [ За- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4-f enoxy-1 [ E) -buten-l-yl]-cyklopent-2a-yi;octové, 3,00 g hydrogenuhličitanu sodného a 12,01 g methyljodidu se umístí do reakční baňky opatřené míchadlem a zpětným chladičem opatřeným N2 (vak) přepážkovým přívodem. Baňka se vakuově pětkrát profouká dusíkem a pak se zahřívá na 40 až 45 °C a míchá se přes noc. Přidá se další methyljodid (1,46 g) a reakce probíhá při 40 až 45 °C druhou noc. Pak se к reakční směsi přidá 500 ml vody a pak se provede extrakce 3 x 50 ml methylenchloridu. Spojené methylenchloridové vrstvy se dále zředí stejným objemem hexanu. Vytvořená organická vrstva se promyje etherem (2 < 50 ml), nasyceným chloridem sodným (1 x 50 ml) a suší se nad síranem sodným. Odpaření rozpouštědla poskytne zbytek, který se dále čistí na koloně silikagelu chromatograficky. Silikagel byl připraven v 15% směsi ethylacetátu/hexanu a sloučenina se eluuje touto směsí rozpouštědel. Spojené vhodné frakce se odpaří do sucha za vzniku titulní sloučeniny.
Použitím stejného postupu, ale nahrazením uvedených sloučenin sloučeninami připravenými v příkladu 3, muže být každá z těchto sloučenin převedena na svůj methylester.
Příklad 5 {l#-terc.ButyldimethyJsilyloxy-4rz-
- (tetrahydropyran-2-y loxy) -3β- [ 3a-
- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4-f enoxy-1 (E)-buten-l-yl ] -cyklopent-2 ?/-yl| -2-ethan-l-ol
Do reakční nádoby opatřené N2 (vak prePclžkovým přívodem se umístí 53 ml bezvodého toluenu, ve kterém se rozpustí 5,3 g methyl-[ltf-terc.butyldimethylsilyloxy-4a-
- (tetrahydropyran-2-yloxy)-3β- [ За- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4-f enoxy-1 (E) -buten-1-yl ]-cyklopent-2a-yl[acetátu. Reakce se ochladí v ledové lázni a vakuově se propláchne pětkrát dusíkem. Za použití techniky suché stříkačky se do kapací nálevky umístí 21,4 ml dusobutylaluminiumhydridu, 1,0 mol/1 v toluenu a přidá se к ochlazenému reakčnímu roztoku během 20 minut. Ledová lázeň se pak odstraní a reakční směs se kontrolu je tle po dobu 30 minut. Jestliže reakce není ukončena, přidá se dalších 4.28 ml roztoku hydridu. Jestliže je reakce kompletní, zředí se reakční směs 26 ml bezvodého hexanu a za intenzivního míchání se přidá 4,32 g prásku fluoridu sodného. Pak se za míchání přidá 1,39 ml vody. Po dalších 30 až 40 minutách nepřerušovaného míchání se reakční roztok zfiltruje přes celit a vypláchne se 100 ml methylenchloridu. Rozpouštědlo se pak odpaří za vakua a zbytek se dále čistí na silikagelu sloup covou chromatografii. Titulní sloučenina má následující NMR spektrální data:
ό ppm
7,28 (2H, t, J = 7,5 Hz, H-19),
6,86 až 6,98 (3H, m, H—-18,20),
5.46 až 5,83 (2H, H—13—14),
4,92 (m, H—2‘THP),
4,81 (m, H—2‘ THP), ·
4,67 [m, H—2‘ THP),
3,88 (2H, m, H—6‘THP),
3.47 (2H, m, Η-6ζΤΗΡ),
0,89 [9H, s, terc.butyl),
0,5 (s, silylmethyl),
0,7 (s, silylmethyl),
3,9 až 4,15 (3H, m, H-ll, 16),
4,19 (1H, m, H -9),
4,52 (1H, m, H—15).
3,62 (2H, m, II—6).
Použitím stejného způsobu, sloučeniny získané v příkladu 4 mohou být převedeny na příslušný alkohol.
Příklad 6 )lff-terc\Butyldimethylsilyloxy-4tT- (tetrahydropyran-2-yloxy)-3β- [ За-(tetrahydropyran-2-yloxy) -4-f enoxy-1 (E) -buten-l-yl J -cyklopent-2a-ylj-2-ethan-l-ol
Následující postup je alternativní metodou pro přípravu alkoholu uvedeného v názvu.
1,08 g kyseliny {l^-terc.butyldimethylsilvloxy-4a-( tetrahydropyran-2-yloxy )-3β- [ За-(tetrahydropyran-2-yloxy) -4-fenoxy-1 (E) -buten-l-yl ] -cyklopent-2ayljcctové se naváží do kulaté baňky opatřená míchadlem a přepážkovým N2/vakuum přívodem. Přidá se 11 ml bezvodého tetrahydrofuranu pro rozpuštění acetátu. Baňka se umístí na vodní lázni o teplotě asi 18 až 20 °C a pětkrát se propláchne suchým dusíkem. Pak se po kapkách během 30 minut přidá 0,392 ml boranmethylsulfidu. V míchání se pak pokračuje asi 3,5 hodiny. Po kapkách se přidá 1 ml methanolu, vývojem plynu je kontrolována reakční rychlost. Pak se přidá dalších 5 ml methanolu, reakční směs se pak míchá dalších 30 minut. Reakční směs se pak zahustí. Zbytek se rozpustí v methanolu a znovu zahustí. Druhý koncentrát se rozpustí ve 25 ml diethyletheru a promyje 1 x 5 ml vody, 1 x 5 ml nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného, 1 x x 5 ml solanky a suší se nad síranem sodným. Tento bezvodý roztok se zfiltruje a koncentruje, získá se bezbarvý olej.
Výše uvedený olej se dále čistí perkolací kolonou 10 g silikagelu naplněného v 10% směsi ethylacetát/hexan. Produkt se eluuje
200 ml podíly 10% směsi ethylacetát/hexan,
200 ml směsi 20% ethylacetátu/hexanu a
200 ml 30% směsi ethylacetátu/hexanu, od257784 dělují se 201111 frakce. Frakce 12 až 30 se spojí a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, získá se titulní sloučenina jako bezbarvý olej.
Příklad 7 |la-terc.Biityldimethylsilyloxy-4a-(tetrahydropyran-2-yloxy )-3/3-[3a- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4-f enoxy-1 (E) -buten-l-yl ] -cyklopent-2a-yl|acctaldeliyd
Reakční nádoba je opatřena kapací nálevkou a ventily pro přívod a odvod suchého dusíku. Do nádoby se umístí 150 ml bezvodého methylenchloridu a 5,96 g oxidu chromového. Nádoba se vakuově propláchne suchým dusíkem a ochladí na ledové lázni na asi 15 CC. Do baňky se pak za intenzivního míchání přidá 9,46 g bezvodého pyridinu, reakční směs se pak intenzívně míchá pod suchým dusíkem při teplotě místnosti 30 minut. Pod dusíkem se přidá 5,0 g suchého celitu a 4,7 g |la-terc.butyldinietliylsily loxy-4a- (tetrahydropyran-2-yl-oxy) -3/3- [ За-(tetrahydropyran-2-yloxy) -4-fenoxy-l (E) -buten-l-yl ] -cyklopent-2a-yi;-2-cthan-l-olu v 18,5 ml bezvodého methyleuchloridu. Reakční roztok se míchá 15 až 20 minut, dokud tle neukáže, že je reakce ukončena, pak se přidá 12,5 g práškového hydrogensulfátu sodného — monohydrátu. Po 15 minutách intenzivního míchání se reakční směs zfiltruje a filtrát se promyje methylenchloridem (3 x 50 ml). Spojené methylenchloridové roztoky se promyjí 3 x 50 ml vody a vodné vrstvy se extrahují 2 x 25 ml methylenchloridu. Bezvodý (bezvodý síran sodný) methylenchloridový roztok se odpaří do sucha za vakua, získá se titulní sloučenina, mající 1H NMR data:
δ ppm
7,28 (2H, t, J = 7,5 Hz, H—19),
6,86 až 6,98 (3H, m, H—18, 20),
5.46 až 5,73 (2H, m, H—13—.14),
4.95 (m, I-I—2‘THP),
4.80 (га, H—2‘TI-IP),
4,67 (m, H—2°THP), ·
3,88 (2H, m, H—6‘THP),
3.47 (2H, m, H—6‘THP), 0,89 (9H, s, terc.butyl), 0,5 (s, silylmethyl),
0,7 (s, silylmethyl),
3,9 až 4,15 (3H, m, H—11, 16),
4,23 (1H, m, H—9),
4,50 (1H, га, H—15),
9,75 (1H, m, H—6).
Stejným způsobem se převedou sloučeniny z příkladů 5 a 6 na odpovídající acetaldehydy, což dokládají následující sloučeniny:
(la-terc.butyldimethylsilyloxy-4a- (tetra hydropyran-2-yloxy)-3β- [ 3z- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (m-trif luormethylf enoxy) -1 (E) -buten-l-yl ] -cyklopent-2a-yl)acetaldehyd;
[la-terc.butyldimethylsilyloxy-4a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-3/3- [ 3 γ- ( tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (m-fluorf enoxy) -1 (E) -buten-l-yl ]-cyklopent-2a-yl|acetaldehyd;
{la-terc.butyldlmethylsilyloxy-4a-(tetrahydrop yran-2-yl oxy)-3/3- [ 3 (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (o-fluorf enoxy) -1 (E) -buten-l-yl ]-cyklopent-2a-yl]acetaldehyd;
|la-terc.butyldimethylsilyloxy-4«- (tetrahydropyra.n-2-yloxy)-3/3- [ 3 ·ι-(tetrahydropyran-2-yloxy )-4-( p-fluorf enoxy )-l£E)-buten-l-yl]-cyklopent-2«-yl'acetalďehyd;
jla-terc.butyldimethylsilyloxy-4a-(tetrahydropyran-2-yloxy) - 3/3- [ 3x- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (p-chlorf enoxy) -1 (E) -buten-l-yl ]-cyklopent-2a-yljacetaldehyd;
ila-terc.butyldimethylsilyloxy-4a-(tetrahydr opyran-2-yloxy) -4- [ o-chlorf enoxy-1 (E) -buten-l-yl ] -cyklopent-2a-yljacetaldehyd;
(la-terc.butyldimethylsilyloxy-4«-( tetrahydropyran-2-yloxy) -4- [ m-chlorf enoxy-1 (E) -buten-l-yl ] -cyklopent-2 γ-yljacetaldehyd;
|la-terc.butyldimethylsilyloxy-4a- (tetrahydropyran-2-yloxy)-3/3- [.31- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (m-bromf enoxy) -1 (E) -buten-l-yl ] -cyklopent-2a-yljacetaldehyd;
|la-terc.butyldimethylsilyloxy-4a- (tetrahydropyran-2-yloxy) -3/3- [ 3-<- (tetrahydropy ran-2-yloxy )-4-( o-bromf enoxy) -1 (E) -buten-l-yl ] -cyklopent-2a-yl[acetaldehyd; .
(la-terc.butyldimethylsilyloxy-4a- (tetrahydropyran-2-yloxy) -3/3- [ 3ύ- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (p-bromf enoxy) -1( E) -buten-l-yl ] -cyklopent-2a-yl|acetaldehyd;
(la-terc.butyldimethylsilyloxy-4a- (tetrahydropyran-2-yloxy) -3/3-(3 x- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (p-methylf enoxy) -1 (E) -buten-l-yl ] -cyklopent-2a-yl(acetaldehyd;
{la-terc.butyldimethylsilyloxy-4a-(tetrahydropyran-2-yloxy) -3/3- [ 3 ύ- (tetrahydrop yran-2-yloxy )-4-( o-methylf enoxy) -1 (E) -buten-l-yl ] -cyklopent-2a-yl|acetaldehyd;
[la-terc.butyldimethylsilyloxy-4a- (tetrahydropyran-2-y loxy) -3/3- [3a- (tetrahydro257734 pyran-2-yloxy) -4- (in-methylf enoxy) -l(E)-buten-l-yl]-cyklopent-2a-yl·acetaldehyd;
{la-terc.butyldimethylsilyloxy-4a- (tetrahydropyran-2-yloxy) -3/3- [ 3 γ- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- [ m-methoxyf enoxy) -1(E)-buten-l-yl ]-cyklopent-2«-yl|acetaldehyd;
|la-terc.butyldimethylsilyloxy-4a-( tetrahydropyran-2-yInxy )-3/3-( 3γ-( tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (o-methoxyf enoxy ] -1(E)-buten-l-yl l-cyklopent-2a-yi;acetaldehyd a jla-terc.butylclimeÍhylsi1yloxy-4«-(tetrahydropYran-2-yIoxy ] -34- ' 3ύ- (tetrahydropyran-2-y loxy)-4- (p-nie ihoxyf enoxy) -l(E)-buten-l-yl]-cyklopent-2a-yljacetaldehyd.
Příklad 8 [la-terc.Butyldimethylsilyloxy-4«-(tetrahydropyran-2-yioxv)-3/3-[ 3z-[ Letrahydropyran-2-yloxy) -4-fenoxy-l (E) -buten-lyl ] -cyklopent-2a-yl!acetaldehyd
Alternativně je možno jmenovaný aldehyd získat přímo z methylesteru z příkladu 4 následující reakcí. 100 mg methyl|la-terc.butyldimethylsilyloxy-47-[ [tetrahydropyran-2-yloxy) -4-f enoxy-1 (E) -buten-l-yl 1 -cyklopent-2a-yl acetátu se naváží do baňky s kulatým dnem opatřené míchadlem a přepážkovým přívodem №/vakuum. Přidá se 1 ml toluenu a systém se za vakua profouká pětkrát dusíkem. Roztok se ochladí v lázni suchého ledu a propanolu a po kapkách se během 8 minut přidá 0,324 ml 1 mol/1 diisobutylaluminiumbydridu v toluenu. Tento roztok se míchá pod dusíkem při —78 °C po dvě hodiny a pak se zředí 10 ml diethyletheru. Odstraní se chladicí lázeň a přidají se 4 ml nasyceného vodného chloridu amonného. Výsledný roztok se intenzívně míchá 30 minut a pak se zfiltruje přes celit. Vodná vrstva se extrahuje diethyletherem, extrakty se spojí, suší a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny jako oleje.
Tuto reakci je možno použít pro převedení různých methylesterů připravených v příkladu 4 na jejich odpovídající aldehydy, jak je ilustrováno následujícími sloučeninami:
{lv-terc.butyldimethylsi! yloxy-4a-(tetrahydropy ran-2-y loxy )-3/3- [ 3a- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (p-hexylf enoxy) -1 (E) -buten-l-yl ] -cyklopent-2a-yl?acetaldehyd;
{1 Y-terc.butyldimeíhylsilyloxy-4«- (tetrahydr opyran-2-yloxy) -3/3- [ 3a- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (o-hexylf enoxy) 30
-1(E )-buten-l-yl]-cyklopent-2a-yl!acetaldehyd;
{17-terc.butyldimethylsilyloxy-4«-(tetrahydropyran-2-yloxyp3/j-[3«-[tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (m-hexylf enoxy) -1 (E) -buten-l-yl ] -cyklopent-2a-yljacetaldeliyd;
|la-terc.but-yldimethylsilyloxy-4a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-3/?-[3«-(tetrahydropyran-2-y loxy) -4- (m-hexyloxyf enoxy) -l[E)-buten-l-yl]-cyklopent-2a-yi;acetaldehyd;
]la-terc.butyldimeťhylsilyloxy-4a-(tetrahy dropyran-2-yloxy )-3/3-( 3«- (tetrahydropyran-2-yloxy )-4-( o-hexyloxyf enoxy) -l(E)-buten-l-yl]-cyklQpent-2«-yl}acetaldehyd a jl v-terc.butyldimethylsilyloxy-4a- (tetrahydr opyr an-2-yloxy) -3/3- [ 3a- (tetrahydropyran-2-yloxy )-4-( p-hexyloxyf enoxy) -l(E)-buten-l-yl]-cyklopent-2a-yl]acetaldehyd.
Příklad 0 {la-terc.Butyldimethylsilyloxy-4«’-(tetrahydr opyran-2-yioxy) -3/3- [ 3a- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4-fenoxy-l (E) -buten-
- ly 1 ] -cyklopent-2«-yl|-l-but-3-in-2-ol
Do reakční nádoby opatřené tlakovou vyrovnávací nálevkou a ventily pro přívod a odvod suchého dusíku se vloží 4,65 gm (7,9 mM) [la-terc.butyldimethylsilyloxy-4a-
- (tetrahydropyran-2-y] oxy) -3(3- [ 3a- (tetrahydropyran-2-yloxy)-4-f enoxy-1 (E )-buten-1-yl] -cyklopent-2a-yl}acetaldehydu ve 30 mililitrech bezvodého methylenchloridu. Nádoba se vakuově profouká suchým dusíkem a ochladí se na asi 15 °C za intenzivního míchání. К tomuto roztoku se přidá 9,0 ml
1,25 molu/1 roztoku ethinylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu, pak se míchá 5 až 10 minut při teplotě místnosti nebo, dokud reakce není ukončena, podle tle. Pak se přidá 30 ml methylenchloridu a 50 ml teplé vody (35 °C), přidá se nasycený roztok chloridu amonného a roztok se intenzívně míchá 5 až 10 minut. Přidá se 50 ml teplé vody (35°Celsia) a dále se míchá 5 až 10 minut. Roztok se pak zfiltruje а к retentátu se po promytí přidá 50 ml methylenchloridu a vodná vrstva se extrahuje dvakrát 15 ml methylenchloridu. Spojené methylenchloridové extrakty se smísí se 100 ml vody, oddělí se methylenchloridová vrstva a vodná vrstva se extrahuje 20 ml methylenchloridu. Spojené methylenchloridové roztoky se suší nad bezvodým síranem sodným, zfiltrují se a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, získá se titulní sloučenina ve formě olejovitého zbytku,
Isomer 1
Jednotlivé isomery mohou být odděleny následovně: výše uvedený olej se chromatografuje na silikagelové koloně nanesené v hexanu, produkt se eluuje 5% až 15% směsí cuř-danetát/hexan při 5% nárůstu koncentri.cu ethylacetátu. Touto separací se získají dvě trakce, každá obsahuje stereochemicky cisty propargylalkohol.
1;'C NMR spektrum bylo měřeno pro čistou, ale nedělenou směs dvou stereoisomeru '1 ?:,4a-dihydroxy-3(3-[3a-hydroxy-4-fenoxv-4-fenoxy-l(E ]-buten-l-yl]-cyklopent-2?:-yl;-l-but-3-in-2-olu a pro dva individuální isomery po chromatografickém dělení. Chránící skupiny na Cd, C-ll a C-15 se hydrolyzují kyselinou před měřením NMR spektra. Kyselá hydrolýza se provádí kyselinou octovou za použití stejných podmínek a reagentů, jak jsou uvedeny dále v příkladu 17, jsou vhodné také podmínky uvedené v příkladu 18. Spektra byla měřena v CDClj/ /CDúOD na spektrometru Bruker WM 300 pracujícím při 75,473 MHz za použití šíře spektra 18,500 Hz, sklápěcím úhlu 40° а 16K poli dat, nula nastavena na 32K po exponenciálním násobku 1,0 Hz s faktorem LB poskytujícím digitální rozptyl 0,03 ppm ve frekvenční oso. Pro všechna spektra byl jako vnitřní standard použit tetramethylsilan.
Zjištěná spektrální data jsou uvedena dále. Chemické posuny jsou uvedeny pro každý uhlík vzorce. Číslování 1 až 16 odpovídá jednotlivým uhlíkům ve vzorci I, čísla 17 až 20 označují substituenty kyslíku, ortho, meta a para uhlíkové atomy popřípadě fenoxyskupiny. V těchto příkladech nejsou uváděny první tri atomy uhlíku, neboť zde není zaznamenán chemický posun, zkratka NA znamená, že měření není proveditelné. Jednotlivé isomery jsou označeny „1“ a ,,2U pouze pro účely identifikace.
Siuěs isomerů
1. NA
2. NA
3. NA
4. 72,68, 73,34
5. 84,38, 85,17
6. 60,65, 61,37
7. 34,28, 35,71
8. 45,42, 47,33
9. 71,84, 71,96
10. 42,10, 42,19
11. 76,86, 76,95
12. 55.47, 55,76
13. 130,89
14. 134,86, 134,95
15. 70,90. 770,97
16. 71.65
17. 158,56
18. 114,75
19. 129,56
20. 121,20
| 1. | NA |
| 2. | NA |
| 3. | NA |
| 4. | 73,36 |
| 5. | 84.27 |
| 6. | 60,69 |
| 7. | 34,20 |
| 8. | 45,55 |
| 9. | 71,89 |
| 10. | 42,01 |
| 11. | 77,03 |
| 12. | 55,64 |
| 13. | 130,70 |
| 14. | 134,92 |
| 15. | 70,92 |
| 16. | 71,64 |
| 17. | 158,54 |
| 18. | 114,70 |
| 19. | 129,56 |
| 20. | 121,20 |
Isomer 2
1. NA
2. NA
3. NA
4. 72,54
| 5. | 85,18 |
| 6. | 61,36 |
| 7. | 35,71 |
| 8. | 47,43 |
| 9. | 71,94 |
| 10. | 42,10 |
| 11. | 76,85 |
| 12. | 55.82 |
| 13. | 130,86 |
| 14. | 134,86 |
| 15. | 70,87 |
| 16. | 71,66 |
| 17. | 153,57 |
| 18. | 114,75 |
| 19. | 129,56 |
| 20. | 121.21 |
Za použití stejných činidel a podmínek a opakováním chroniatografickébo dělení se převedou acetaldehydy připravené v příkladech 7 a 8 na odpovídající alkohol a mohou být rozděleny na jednotlivé stereoisonmry. Dále jmu uvedeny některé sloučeniny, které ilustrují tyto připravítelné sloučeniny:
[1 γ-terc.butyldimethylsilyloxy-4a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-3β- [ Зя- (tetrahydropyran-2-y loxy) -4- (m-trif luormethy 1f enoxy) -1 (E) -buten-l-yl ] -cyklopen-2a-yl|-l-but-3-in-2-ol;
|l*-terc.butyldimetbylsilyloxy-4a-(tetrahydropyran-2-yloxy) -3(3- [ 3a- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (m-f luorfenoxy) 257704
-1 (Е)-buten-l-yl ]-cyklopent-2a-yl|-l-but-3-in-2-ol;
jlz-terc.butyldimethylsilyloxy-4a-( tetrahydropyran-2-y loxy)-3/3- [ 3α- (tetrahydropyran-2-yloxy) 4- (o-f luorf enoxy)-1(E)-buten-l-yl ]-cyklopent-2a-yl)-l-but-3-in-2-01;
{lY-torc.butyldimethylsilyloxy-4a-(tetrahydropyran-?-yloxy) -3/3- [ 3a- (tetrahydropyran-2-ylexy )-4-( p-f luorfenoxy)-1 (E )-buten-l-yl ]-cyk’opent-2a-yl]-l-but-3-in-2-ol;
{17-terc\butyldhnethylsilyloxy-4a-(tetrahydrcpyran -/-yloxy )-3/3-[3a-(tetrahydropyrim-2-y lo xy) -4- (p-chlorf enox у) -1 (E ] -buten-l-yl ]-cyklopont-2a-yl,,-l-but-3-in-2-ol;
jl7-terc.butyldlmethylsilyloxy-4a-(tetrahydrop yran-2-yloxy) -36’- Г 3a- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- [ o-chlorf enoxy-1 (EJ-bufon-l-yll-cyk]opent-2a-ylj-l-but-3-in-2-oJ;
11:z-torc. but у ld!inelhylsllyloxy-4a-( tet rahydropyran-:>yloxy J-3/3- [ 3a- (tetraliydropyran-2-vloxv)-4- (m-chlnrfenoxy )-1 (E)-buten-l-yl I-cyklopent-2a-yl}-l-but-3-in-2-ol;
{la-terc.butyldimethylsilyloxy-4a- (tetrahydropyran-2-yloxy )-3/3-1 3 a-(tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (m-bromf enoxy) -1 (FJ-buten-l-yl |-cyklopent-2a-yl|Ll-but-3-in-2-ol;
ílz-terc.butyldiinethylsilyloxy-4a- (tctrahydropyran-2-yloxy)-3β-i 3a- (tetrabydropyran-2-yloxy) -4- (o-bromf enoxy) -1 (E ] -buten-l-yl ]-cyklopent-2a-yl]-l-but-3-in-2-ol;
[la-terc.butyldiineÍh,ylsilyloxy-4a- (tetrahydrcpyran-2-yloxy )-3/3- [ 3a- (tetrahydropyran-2-y)oxy )-4-( p-brouif enoxy )-l(E )-buten-l-yl J-cyklopenÍ-2 Ύ-ylj-l-but-3-in-2-ol;
;1 ;'-terc.butyldimethylsilyloxy-4a-(tetrahydrop yran-2-y loxy) -3/3- [ 3a- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (p-methylf enoxy) -1 (E) -buten-l-yl! -cyklopent-2a-yl’-l-but-3-in-2-ol;
(lv-terc.butyldimethylsilyloxy-da- (tetrahydropyran-2-yloxv) -3/3- í 3a- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (p-methylf enoxy) -l(E)-buten-l-yl)-cyklopent-2a-yl-l-but-3-in-2-ol;
[la-terc.butyldimethylsilyloxy-4a- (tetrab ydr opyran-2-yloxy)-3/3- [ 3α- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (o-methylf enoxy) -1 (E) -buten-l-yl ] -cyklopent-2a-yll-l-but-3-in-2-ol;
(Ια-terc.butyldime thylsilyloxy-4a- (tetrahydropyran-2-yloxy )-3/3-( 3a- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (m-methylf enoxy) -1 (E) -buten-l-yl ] -cyklopent-2a-yl)-l-but-3-in-2-ol;
|la-terc.butyldimethylsilyloxy-4a-(tetrahydropyran-; -yloxy)-3/3-i 3 a-(tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (m-me thoxyf enoxy) -l(E)-buten-l-yl]-cyklopent-2a-yl!-l-but-3-in-2-ol;
(la-terc.butyldimethylsilyloxy-4a-(tetrahydropyran-2-yloxy) -3/3- [ 3a- (tetrahydro руга n-2-y loxy)-4- (o-methoxyf enoxy )-1 (E) -buten-l-yl ] -cyklopent-2a- у 1] -1-but-3-in-2-ol;
;lv-terc.butyldimethylsilyloxy-4a-(tetrahydropyran-2-yloxy )-3/3-( 3a-(tetrahydro· pyran-2-yloxy) -4- (p-me thoxyf enoxy )-1 (E) -buten-l-yl ] -cyk lopent-2a-yl}-l-but-3-in-2-ol;
[17-lerc.butyldimethylsilyloxy-4a-(tetrahydropyran-ó-yloxy )-3/3-[3a-(tetrahydro pyran-2-yloxy) -4- (p-hexylfenoxy) -l(E)-buten-l-yl ]-cyklopent-2a-yl]-l-but-3-in-2-ol;
(1 Y-terc.butyldimethy]3ilyloxy-4a-(tetrahydrop yr a u-2-y 1 oxy )-3/3- [ 3a- (tetrahydro· pyran-2-yloxy) -4- (o-hexylf enoxy) -1 (E) -buten-l-yl ] -cyklopent-2a-yU-l-but-3-in-2-ol;
ílz-terc.butyldimethylsilyloxy-4a- (tetrahy dropyra n- 2-yloxy) -3/3- [ 3 a- (tetrahydro pyran-2-yloxy) -4- (m-hexylfenoxy) -1 (E) -buten-l-yl ] -cyklopent-2a-ylj-l-but-3-in-2-ol;
[1 Ύ-terc.buty lclimethylsi lyloxy-4a-( tetrahydropyran-2-yloxy)-3/3- [ 3α- (tetrahydro pyran-2-yloxy) -4- (m-hexylfenoxy) -1 (E) -buten-l-yl ] -c yklopent-2a-ylj-l-but-3-in-2-ol;
{la-terc.butykl)meihylsilyloxy-4a-(tetrahydropyran-2-yloxy) -3/3- [ 3a- (tetrahydro pyran-2-yloxy )-4-( o-hexyloxyfenoxy)-1 (E) -buten-l-yl ] -cyklopent-2a-yl[-l-bu.t-3-in-2-ol a {la-terc.butyldimethylsilyloxy-4a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-3β-1 3a- (tetrahydro pyran-2-yloxy )-4-(p-hexyloxyfenoxy)-1 (E) -buten-l-yl ] -cyklopent-2a-y 1}-1-but-3-in-2-ol.
Příklad 10
Ethyl-{-a-terc.butyldimethylsilyloxy-4a257784
- (tetrahyd.ropyran-2-yloxy) -3/3- [ За- (
- (tetrahydropyran-2-yloxy )-4-fenoxy-1 (Ε ] -buten-l-yl ] -cyklopent-2*-yl|-6-hexa-3,4-dienoát
Tríhrdlá baňka je opatřena jehlovým přívodem dusíku, tkkovou vyrovnávací nálevkou a destilační hlavou vakuového typu opatřenou prstovým kondenzátorem. Roztok 3,18 gramu jednoho isomerů {la-terc.butyldimethy 1 silyloxy-4 x- (tetrahydropyran-2-yloxy )-3/3-1 3a- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4-feuoxy-l(E)-buten-l-yl ]-cyklopent-2a-yl}-l-but-3-in-2-olu v 18 ml triethylorthoacetátu, ke kterému se přidá 0,18 ml ledové kyseliny octové, se vnese do reakční nádoby. Reakčním roztokem zahřívaným za míchání na 170 až 175 CC na olejové lázni, se nechá procházet suchý dusík. Po 30 až 35 minutách se к reakční směsi přidá 0,1 ml ledové kyseliny octové a 6,0 ml triethylorthoacetátu. Z reakčního systému se oddestiluje 6 ml směsi triethylorthoacetát—ethanol—kyselina octová, pak se horká reakční směs převede do druhé baňky а к reakčnímu roztoku se přidá 12,0 ml toluenu. Reakční činidla se pak oddestilují za sníženého tlaku za vzniku oleje. К tomuto oleji se přidá toluen, který se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá titulní sloučenina mající následující 1H NMR spektrální data:
á ppm
7,28 (2H, t, J - 7,5 Hz. H—19),
6,86 až 6.98 (3H, m. H -18, 20),
5,43 až 5,8^ (?H, m, H -13-14),
4,98 (m, H—2‘ THP),
4,67 (m, H--2‘THP),
3,88 (2H, m, H-6‘ THP),
3,47 (2H, m, H—6‘THP),
0,89 (911, s, terc.butyl),
0.5 (s, silylmethyl],
0,7 (s, silylmethyl),
3.9 až 4.15 (3H, m, H—11, 16],
4.19 (1H, m, H—9),
4,52 (1H, m, H—15),
5,22 (2H, m, H—4, 6),
4,13 (2H, q, J = 7.0, OCH2),
3,01 (2H, m, H—3),
1,27 (2H, m, CHó).
Surový aPenylový ester se pak chromatografu je na silikagelu s použitím gradientu od hexanu do 50% směsi ethylacetát/hexan, za účelem oddělení allenu od zbylého výchozího propargylalkoholu.
Použitím stejného způsobu může být každý z individuálních isomerů nebo nedělených směsí, sloučenin připravených v příkladech 7 a 8, převeden na svůj odpovídající dienoát, jak dokládají následující sloučeniny:
ethyl-íla-terc.butyldimethylsilyloxy-4a-(tetrahydropyran-2-yloxy )-3/3-[3a- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (m-trifluormethylfenoxy)-l(E)-buten-1-yl ]-cyklopent-2a-yl;-6-hexadienoát;
ethyl-(la-terc.butyldimethylsilyloxy-4a-
- (tetrahydropyran-2-yloxy)-3/3- [ 3α-
- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (m-fluorfenoxy)-l(E)-buten-l-yl]-cyklopent-2a-yl!-l,6-hexa-3,4-dienoát;
etbyl-[la-torc.butyldimethylsilyloxy-4a-
- (tetrahydropyran-2-yloxy)-3/3- [ 3 a-
- (tetrah ydropyran-2-yloxy) -4- (o-f luorf enoxy) -1 (E) -buten-l-yl ] -cyklopent-2a-ylj-l,6-hexadienoát;
ethyl-[la-terc.butyldimethylsilyloxy-4a-
- (tetrahydropyran-2-yloxy )-3/3-( 3a-
- (tetrahydropyran-2-yloxy )-4-( p-fluorf enoxy) -1 (E) -buten-l-yl ] -cyklopent-2a-yl}-l,6-hexa-3,4-dienoát;
ethyl-{la-terc.butyldimeth.ylsilyioxy-4a-
- (te trahydropyran-2-yloxy)-36- [ 3a-
- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- [ p-chlorf enoxy )-l(E)-buten-l-yl]-cyklopent-2a-yl|-l,6-hexa-3,4-dienoát;
ethyl-(la-terc.butyldimethylsilyloxy-4a-·
- (tetrahydropyran-2-yloxy)-3/3- [ 3a-
- (tet.rahydropyran-2-yloxy) -4- (o-chlorf enoxy) -1 (E) -buten-l-yl ] -cyklopent-2a-yl!-l,6-hexa-3,4-dienoát;
ethyl-, la-terc.butyldimethylsilyloxy-4a-
- (tetrahydropyran-2-yloxy)-3/3- [ 3 a-
- (tetrahydropyran-2-yloxy )-4-( m-chlorfenoxy )-l (E)-buten-l-yl]-cyklopent-2a-yl'-1.6-hexa-3,4-dienoát;
ethyl-(la-terc.buty.ldimethylsilyloxy-4a-
- (tetrahydropyran-2-yloxy)-3/3- [ 3a-(tetraliydropyran-2-yloxy)-4- (m-bromf enoxy )-l(E )-buten-l-yl]-cyklopent-2a-yl’-l,6-hexa-3,4-dienoát;
ethyl-{la-terc.butyldimethylsilyloxy-4a-
- (te trahydropyran-2-yloxy)-3/3- [ 3a-
- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (o-bromfenoxy)-! (E)-buten-l-ylJ-cyklopent-2a-yl|-1.6-hexa-3,4-dienoát;
ethyl-{la-terc.butyldimethylsilyloxy-4a-
- (te trahydropyran-2-yloxy )-3,-3- [ 3a-tetrahydr opyran-2-yloxy) -4- (p-bromf enoxy) -1 (E) -buten-l-yl ] -cyklopent-2a-yl<l,6-hexa-3,4-dienoáí;
ethyl-(la-terc.butyldimethylsilyloxy-4a-
- (tetrahydropyran-2-yloxy )-3/3-( 3a-
- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (p-methylf enoxy) -1 (E) -buten-l-yl ] -cyklopent-2a-yl|-l,6-hexa-3,4-dienoát;
ethyl-(la-terc.butyldimethylsilyloxy-4a-
- (tetrahydropyran-2-yloxy) -3,6-[3a-
- (tetrahydropyran-2-yloxy )-4-( o-methyl257784 fenoxy )-l (E)-buten-l-yl ]-cyklopent-2a-yll-l,6-hexa-3,4-dienoát;
ethyl-!la-terc.butyldimethylsilyloxy-4a-
- (tetrahydropyran-2-yloxy) -3,6- [ 3a-
- (totrahydropyran-2-yloxy )-4-( m-methy 1fenoxy )-l ÍEj-buten-l-yi ]-cyklopent-2rc-yl-l,6-hexa-3,4-dienoát;
ethyl-|la-terc.butyldimethylsilyloxy-4«-
- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (m-methoxyfenoxy) -1 (E) -buten-l-yl ] -cyklopentíenoxy) -1 (E) -buten-l-yl ] -cyklopent-2«-yl-l,6-hexa-3?4-dienoát;
ethyl-U«-terc.butyldimethylsilyloxy-4x-
- (tetrah ydropyran-2-yloxy) -3,6- [ 3 a-
- [ tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (o-methoxyfenoxy)-l(E)-buten-l-yl]-cyklopent-2a-yl'-l,6-hexa-3,4-dienoát;
ethyl-!la-terc.butyldimethylsilyloxy-4.«-
- (tetrahydropyran-2-yloxy) -3(3- [ 3a-
- (tetrahy dropyran-2-yloxy) -4- (p-methoxyíenoxy )-l (E )-buten-l-yl]-cyklopent-2a-yl>l,6-hexa-3,4-dienoát;
ethyl-[la-terc.butyldimethylsilyloxy-4a-
- (tetrahydropyran-2-yloxy) -3(3- [ 3a-
- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4-p-hexylfenoxy )-l (E)-buten-l-yl ]-cyklopent-2a-yl'-l,6-bexa-3,4-díenoát;
ethyl-[la-terc.butyldimethylsilyloxy-4a-
- (tetvahydropyran-2-yloxy )-3(3-( Ία -(tetгahydropyran-2-yloxy)-4-(υ-hoxy]fenoxyH ’(E)-buten-l-yl ]-cyklopent-2a-yl’-.1,6-hexa-3,4-dienoát;
ethyl-(la-terc.butyldimethylsilyloxy-4a-
- (tetrahydropyran-2-y loxy) -3 <3- [ 3a-
- (te trahydropyran-2-yioxy) -4- (m-hexalfenoxy )-l(E)-buten-l-yl ]-cyklopent-2«-yl!-l,6-hexa-3,4-dienoát;
ethyl-[l«-terc.butyldimethylsilyloxy-4a-
- (tetrahydropyran-2-yloxy) -3(3- [ 3a-
- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (m-hexyloxyf enoxy) -1 (E) -buten-l-yl ] -cyklopent-2a-yl|-6-hexa-3,4-dienoát;
ethyl-|la-terc.b utyldimethylsilyloxy-4a-
- (tetrahydr opy ran-2-yloxy) -3,6- [ 3a-
- (tetrahydropy ran-2-y loxy) -4- (o-hexyloxyfenoxy)-l(E)-buten-l-yl ]-cyklopent-2a-yl]-6-hexa-3,4-dienoát a ethyl-|la-terc.butyldimethylsilyloxy-4a-(tetrahydropyran-2-yloxy )-3/3-( 3a-
- (tetrahydr opyran-2-yloxy) -4- (p-hexyloxyfenoxy)-l(E )-buten-l-yl]-cyklopent-2a-ylj-6-hexa-3,4-dienoát.
Příklad 11 |la-terc.Butyldimethylsilyloxy-4a-(tetrahydropyr an-2-yloxy )-3/3-( 3a- (tetrahydro pyran-2-yloxy) -4-fenoxy-l (E )-buten-l-yl ] -cyklopent-2a-ylf6-hexa-3,4-dien-l-ol
Do tříhrdlé reakční baňky opatřené teploměrem, tlakovou vyrovnávací nálevkou, přívodem suchého dusíku a výstupem vakua, se vloží 62,5 ml absolutního diethyletheru. Reakční systém se pak probublá dusíkem. Pak se po částech přidá v atmosféře suchého dusíku za míchání 0,32 g práškového lithiumaluminiumhydridu. Roztok se míchá 15 až 20 minut při teplotě místnosti a pak se ochladí na asi 10 °C. Přidá se roztok 6,56 g ethyl-|la-terc.butyldimethylsilyloxy-4a- (tetrahydropyran-2-yloxy) -3(3-( 3a- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4-fenoxy-l (E) -buten-1-yl ]-cyklopent-2a-yi;-6-hexa-3,4-dienoátu ve
23.5 ml absolutního diethyletheru. Přidává se takovou rychlostí, že se teplota udržuje mezi 10 až 15 CC. Reakční směs se pak míchá při teplotě místnosti, dokud reakce úplně neproběhne, pak se znovu ochladí na asi 10 °C a během asi 15 minut se přidají 3,0 ml acetonu. Pak se v míchání pokračuje dalších 15 minut. Po kapkách se pak přidá
2.5 ml nasyceného vodného roztoku vínanu sodno-draselného. Když se dále již nevyvíjí vodík, přidá se dalších 29,0 ml nasyceného vodného roztoku vínanu sodno-draselného, reakční směs se ponechá při teplotě místnosti. Vodná fáze se oddělí a extrahuje 2 x 25 ml ethylacetátu. Spojené etherové a ethylacetátové extrakty se promyjí 35 ml vody. Organická vrstva se pak suší nad síranem sodným, zfiltruje se a zahustí se ve vakuu; získá se titulní sloučenina, mající následující hodnoty NMR spektra:
S ppm: ό ppm:
7,28 (211, t, J =--- 7,5Hz, H—19),
6,86—6,98 (3H, m, H—18, 20),
5,46—5,83 (2H, m, H—13—14),
4,96 (m, H—2‘THP),
4,82 (m, H—2‘THP),
4.67 (m, H—2‘THP),
3,88 (2H, m, H—6‘THP),
3,47 (2H, m, H—6‘THP), 0,89 (9H, s, terc.butyl), 0,5 (s, silylmethyl), 0,7 (s, silylmethyl),
3,9—4,15 (3H, m, H—11,-16),
4,19 (1H, m, H—9),
4,52 (1H, m, H—15),
3.67 (2H, t, J = 6, H—2), 5,08 (1H, m, H—4),
5,10 (1H, m, H—6).
Za použití stejných činidel a podmínek mohou být převedeny dienoáty připravené v příkladu 10 na odpovídající alkoholy.
Příklad 12 jla-terc.Butyldimethylsilyloxy-4a- (tetra257784 hydropyra n-2-yloxy)-3β~ [ 3α- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4-f enoxy-l (E) -buten-1-yl (-cyklopen t-2a-yl) -6- ]-l-methansulfony‘Oxyj-hexa.-3,4-dien
Do reakční nádoby opatřené ventily pro přívod a odvod dusíku a mechanickým míchadlem se vloží 7,24 g |la-terc.butyldimethylsilyloxy-4a- (tetrahydropyran-2-yloxy)-3^-( 3Ή. tetrahyd.ropyran-2-yloxy)-4-fenoxy-1 (E) L· j.ten-1 -yl ] -cyklopent-2a-yl!-6-hexa-3,4-dien-l-olu v 67 ml bezvodého methylenchloridu. Přidá se dále 6,7 ml bezvodého triethylaminu za profoukávání systému dusíkem (suchým) a za chlazení asi na —30° Celsia. Dále se přidá 2,35 g methansulfonylchloridu ve 13,5 ml bezvodého methylenchloridu během 15 až 20 minut, přičemž se teplota reakčního roztoku udržuje na počáteční teplotě. Reakční směs se pak míchá, dokud reakce není ukončena, asi 30 minut. Chladicí lázeň se odstraní a přidá se roztok 2,0 ml triethylaminu ve 20 ml methylenchloridu, pak se dále přidá 20 ml nasyceného vodného hydro,l en uhličitanu sodného. Metliyleochlorldová vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje 2 .< 50 ml methylenchloridu. Spojené methylenchloridové extrakty se promyjí 20 ml směsi nasyceného hydrogeiiuhličitanu sodného a vody (1:1 — — obj.. obj.]. Organická vrstva se suší nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku za vzniku titulní sloučeniny mající následující *H NMR spektrálná data:
Я ppm
7,28 (211, t, J - 7,5Hz, H—19),
6,86—6,98 (3H, m, H—18, 20),
5,46—5,83 (2Ы, m, H-13-14),
4,96 (m, H—2‘TI-IP),
4,81 (m, H-2'TJIP),
4,67 (m, H—2‘TI-IP),
3,88 (211, m, II—6‘THP),
3,47 (2H, in, H-C/THP),
0,89 (9H, s, terč.butyl),
0,5 (s, silylmethyl),
0,7 (s, silylmethyl),
3,9—4,15 (3ΙΊ, iu, H—11, 16),
4,19 [1H, m, H-9),
4,52 (1H, m, H—15),
4,52 (III. m, H—15),
4,23 (2H, t, [ - 6, H—2),
5,04 (1H, m, II—4),
5,13 (1H, m, H—6),
2,98 (3H, s, SOsMe).
Stejným způsobem mohou být převedeny jiné dienoly připravené podle příkladu 11 na své odpovídající mesyláty.
Příklad 13 [la-terc.Butyldimethylsilyloxy-4a- (tetrahydropyran-2-yloxy)-3β~ [ 3α- (tetrahydropyran-2-yIoxy) -4-f enoxy-l (E)-buten-l-yl ] -cyklopent-2a-yl]-6-hexa-3,4-dieno-1-nitril
Do nádoby opatřené ventily pro vstup a výstup suchého dusíku se vloží 4,7 g kyanidu draselného a 16,5 ml bezvodého dimethylsulfoxidu. Tato směs se míchá pod suchým dusíkem při 75 až 80 CC po dobu asi 30 minuL Pak se najednou přidá roztok
8,13 g |la-terc.butyldimethylsilyloxy-4a-tetrahydropyran-2-yloxy) -3β- [ 3α- (tetrahydropyran-2-yloxy)-4-f enoxy-l (E)-buten-l-yl- (cyklopent-2a-yl )-6-( 1-methansulf onyloxy)-hexa-3,4-dienu ve 20 ml bezvodého dimethylsulfoxidu. Reakce se nechá probíhat asi 60 minut při teplotě lázně 60 až 80 GC, aby proběhla úplně. Reakční roztok se pak ochladí na asi 40 °C a přidá se 5 ml methylenchloridu. Směs se pak ochladí na teplotu místnosti a převede se do dělicí nálevky obsahující 120 ml methylenchloridu. Reakční nádoba se promyje methylenchloridem, promývací kapalina se převede do děltčky. Methylenchloridový roztok surového riitrilu se třepe se 160 ml vody, přičemž se horní vodná fáze oddělí a extrahuje se 3 x 40 ml methylenchloridu. Spojené methylenové extrakty se promyjí 120 ml vody. Spojené vodné fáze se pak extrahují 40 ml methylenchloridu. Všechny methylenchloridové extrakty se spojí a suší nad bezvodým síranem sodným, zfiltrují se a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá titulní sloučenina. Surový nitril se dále čistí průchodem surového oleje sloupcem silikagelu za použití gradientu rozpouštědel b.exan/50% směs ethylacetátu a hexanu. Získají se frakce obsahující titulní sloučeninu mající následující *H NMR spektrální data:
ó ppm
7.25 (211, t, J - 7,5Hz, H—19),
6,86—6,93 (3I-I; m, H—18, 20).
5,46—5.83 (2H, m, H—13—14),
| 4.96 | (m, | Η—2ΊΉΡ), |
| 4,32 | (m, | H—2‘), |
| 4,67 | (m, | H—2‘THP), |
| 3.88 | (2H, | , m, H-6‘THP) |
| 3,47 | (Ж | , m, H—6‘THP) |
| 0,89 | (9H, | , s, terc.biiiyJ), |
0.5 (s, silylmethyl),
0.7 (s, silylmethyl),
3,9—4,15 (ЗН, m, H—11, 16),
4,19 (1H, m, H—9),
4,52 (1H, m, H—15).
Jiné mesyláty, nebo podobné sulfouylestery připravené v příkladu 12, mohou být převedeny na odpovídající nitrily uvedenou metodou, jak je doloženo následujícími sloučeninami:
[la-terc.butyldimethyl.silyloxy-4a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-3^-[3a-(tetrahydropyran-2-yloxy )-4-( m-trif luor2 5 7 7 Г» 4 fenoxy) -1 (Ε) -buten-l-y 1 ] -cyklopenL
-2a-yl!-6-liexa-3,4-dieno-l-nitril;
[la-terc.butyldirnethylsilyloxy-4a- (tetrahydropyran-2-yloxy) -3β - [ 3α- (tetraliydropyran-2-yloxy )-4-( m-fluorfenoxy) -1 (E) -buten-l-yl ] -cyklopent-2a-ylj-6 hexa-3,4-dieno-l-nitril;
|la-terc.butyldimethylsilyloxy-4a- (tetrahydropyran-2-yloxy )-3β-[3α- (tetraliydropyran-?.-yloxy) -4-o-f luorf enoxy) -1 (E) -bu ten-l-yl ] -cyklopent-2a-yl;-6hcx2i-3,4-dieno-l-nitril;
(1 α-terc.Lu tyldimethylsilyloxy-da- (tetrahydropy ran-2-yloxy) -3β- [ 3α- (tetrahydropyron-2-yloxy) -4- [ p-f luorf enoxy) -1 (E) -buten-1 -yl ] -cyklopent-2a-yi;-6-liexa-3,4-dieao-l-nitri];
(la-terč, butyl diniethylsilyloxy-4·*-(tctrahydropyran-2-yloxy ] -3β- [ 3α- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (p-chlorfonoxy)-J (E)-buten-l-yl]-cyklopent-2v-yl.'-6-hcxa-3,4-dieno-l-nitril;
(l^-'torc.butyldiiiiethylsilyloxy-4a-( tctrahydropyran-2-yloxy )-3β-[3α- [tetraliydropyran-2-yloxy )-4-( o-chlorfenoxy) -1 (E ] -buten-l-y i ] -cyklopent-2a-yl!-6- íiexa-3,4-dleno-l-nitril;
{la-terc.butyldimetIiylsilyloxy-47-(tetrahydropyran-2-yloxy) -3β- [ 3α- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- [ p-chlorfenoxy) -1 (E)-bu Ien-1 -у 1 ] cyklopent-2a-yl|-6-hexa-3,4-dleno-l-nitril;
(la-terc.butyidimethylsilyloxy-4v-( tetrahydropyran-2-yloxy)-3β-Ι 3a-(tetTahydropyran-2-yloxy )-4-( m-bromf enoxy) -1 (E) -buten-l-yl ] -cyklopent-2a-yr-6-h.exa-3,4-dieno-l-nitril;
(la-terc.buÍyldimetliylsilyloxy-4a- [ tetrahydropyran-2-yloxy )-3β-[3α- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (o-bromfenoxy)-! (E)-buí'en-l-yl]-cyklopent-2a-yl -6-hexa-3,4-dieno-l-nitril;
(la-Íerc.butyldimeÍb.ylsilyloxy-4a-(tetrahydropyran-2-yloxy )-3^-[3a-(tetrahydropyran-2-yloxy )-4- (p-bromf enoxy )-l(E)-buten-l-yl J-cyklopent-2a-yl!-6-hexa-3,4-dieno-l-nitril;
{la-terc.buty]diniotbylsilyloxy-4a-[tetrahydropyran-2-yloxy )-3β-[3α- (tetrahydropyran-2-yloxy )-4-( p-methylf enoxy)-1 (E )-bu ten-l-yl ]-cyklopent-2a-yl|-6-hexa-314-dieno-l-nitril;
(la-terc.butyldirnethylsilyloxy-4a-(tetrahydropyra i ι-2-yloxy) -3β- [ 3α- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (o-methyl f enoxy) -1 (E) -buten-l-yl ] -cyklopent-2a-yl(-6 -hexa-3,4-dieno-l-nitril;
(la-terc.butyldimethylsilyloxy-4a- (tetrabydropyrá.n-2-yloxy) -3β- [ 3α- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (m-methylf enoxy) -1 (E) -buten-l-yl ] -cyklopent-2a-ylj-6-hexa-3,4-dieno-l-nitril;
{la-terc.butyldimethylsilyloxy-4a-(tetrahydropyran-2-yloxy) -3β- [ 3α- (tetrahydropyran-2-y loxy) -4- (m-methoxyfenoxy) -1 (E ] -buten-l-yl ] -cyklopent-2a-yl(-6-hexa-3,4-dieno-l-nitril;
|la-Lerc.butyldime.fhylsilyloxy-4a-(tetraliydropyran-2-yloxy )-4-( o-methoxy) -1 (E) -buten-l-yl ] -cyklopent-2a-yl',-6-hexa-3.4-dieno-l-nitTil;
|la-terc.butyldiinetliy)silyloxy-4a-(tetrahydropyran-2-yloxy) -3β- [ 3α- (tetrahydropyran-2-yloxy )-4- íp-methoxyf enoxy) -1 (E) -buten-l-yl ] -cyklopent-2a-ylÍ-3-hexa-3,4-dteno-1 -nitril;
|j α-tcrc.bu tyldimethylsilyloxy-4a-(tetra~ hydropyran-2-yloxy)-3/H3a-(tetraliydropyran-2 -yloxy )-4-( p-hexylf enoxy) -1 (E) -buten-l-yl ] -cyklopent-2a-yL-6-hexa-3,4-dieno-l-nitril;
{la-terc.butyldiniethylsilyloxy-4a-(tetrah у dropyran-2-y loxy) -3β- [ 3α- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (o-hexylf enoxy) -1 (E) -buten-l-yl ] -cyklopent-2a-yl(-6-hexa-3,4-dicno-l-nitril;
|la-terc.butyldimethylsilyloxy-4a-(tetraliydropyran-2-y loxy) -3β- [ 3α- (tetrahydropy ran-2-yl oxy )-4-( m-hexylf enoxy) -1 (E) -buten-l-yl ] -cyklopent-2a-ylJ-G-hoxa-3.4-dieno-l-nitril;
(la-terc.butyldimethylsilyloxy-4a-(tetrahydropyran-2-ylox у) -3β- [ 3α- (tetrahydropyran-2-y loxy) -4- (m-hexyloxyГепоху) -1 (E) -buten-l-yl ] -cyklopent-2a-yli-6-liexa-3,4-dieno-l-nitril;
(la-terc.butyldimelhylsilyloxy-4a-(tetrahydropyran-2-yloxy) -3/3- [ 3α- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (o-hexyloxyf enoxy) -1 (E) -buten-l-yl ] -cyklopent-2a-yl!-6-hexa-3,4-dieno-i-nitril a (la-terc.butyldimetliylsilyloxy-4a-(tetraliydropyran-2-yloxy) -3β- [ 3α- (tetrahydropyran-2-yloxy) -4- (p-hexyloxyfenoxy)-l(E)-buten-l-yl ]-cyklopent-2a-yl|-6-hexa-3,4-dieno-l-nitrll.
Příklad 14
Methyl-9a-liydroxy-ll«,15a-bis-( tetra257784 hydropyran-2-yloxy)-16-fenoxy-17,18,19.20-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoát.
Do reakční nádoby opatřené chladičem a ventily pro vstup a výstup dusíku se umístí
3,47 g 1-nitrilu z příkladu 13, rozpuštěného ve 37Ό ml. 2-methoxyethan.olu. Přidá se roztok 0,9 g hydroxidu draselného v 3,1 ml vody, systém se pak vakuově propláchne suchým dusíkem. Reakční směs se pak zahřívá na teplotu zpětného toku pod dusíkem asi 63 hodin. Reakční směs se pak ochladí na asi 50 až 60 °C a za sníženého tlaku se odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v 5,0 ml vody a převede se do reakční nádoby opatřené tlakovou vyrovnávací nálevkou í? elektrodou pro měření pH. Roztok se ochladí na asi 5 až 10 eC a. přidá se studená (10°C) kyselina chlorovodíková (vodná — 1 díl konc. HC1 na 2 díly vody) až do dosažení pH roztoku asi 2. Přidá se dále 20 ml směsi etbylacetát/diethylether (1:1) a systém se míchá při teplotě místnosti. Vodná fáze se oddělí a extrahuje se dále 2x 20 ml směsi ethylacetát/diethylether (1:1). Spojené organické vrstvy se promyjí 2 x 5 ml vody, suší se nad bezvodým síranem sodným a zfiltrují. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá surový zbytek titulní sloučeniny.
Na tomto místě je možno kyselinu oddělit a čistit běžnými způsoby, jako extrakcí, chro_ matografií a podobně. Kyselina má následující 4-1 NMR spektrální data:
ó ppm
7,28 (2H, 1:. [ - 7,5.1 ϊζ, H-19),
6,86---6,98 (3H, m, H—18, 20)„
5,46-5,87 (2H, m, 11-13 — 14),
4,95 (m, H-2'THP),
4,85 (m, H -2‘THP),
4,67 (m, H—2‘THP),
3,88 (2H, m, H-—6‘THP),
3,47 (2H, m, H—6‘THP],
3,9—4,15 (3H, m, H--11, 16),
4,19 (1H, m, H-9),
4,52 (III, m, H—15).
Alternativně je možno převést surovou kyselinu bez předchozího čištění do reakční baňky ve 45 ml dimethylformamidu. К tomuto roztoku se přidá 1,65 g práškovaného hydrogenuhlicitauu sodného a pak 2,9 ml methyl jodidu.
Tento roztok se míchá při 45 °C 48 hodin, dokud esterifikace není úplná. Reakční směs se pak zfiltruje přes celit. Filtrační koláč se promyje 50 ml methylenchloridu a spojená organická rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku, získá se olejovitý zbytek. Tento zbytek se vyjme do 65 ml methylenchloridu, který se promyje 2 x 15 ml vody. Tato vodná vrstva se znovu extrahuje methylenchloridem, který se spojí s dalšími methylenchloridovými roztoky, suší nad síranem sodným a zfiltruje. Odstraněním rozpouštědla se získá surový methylester, který se dále čistí chromatografii na silikagelu. Chromatografické čištění se provádí za použití gradientu hexan/50% směs ethylacetát-hexan, 75% ethylacetát-hexan a nakonec ethylacetát. Frakce obsahující čistý methylester se spojí a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku za vzniku titulní sloučeniny mající následující Ш NMR spektrální data:
6,86—6,98 (3H, m, H—18, 20),
5,46—5,83 (2H, m, H-13-14),
96 (m, H—2‘THP),
4,79 (m, H—-2‘THP),
4,70 (m, H—2‘THP),
3,88 (211, m, H—6‘THP),
3,47 (2H, m, H—6‘THP),
3,9—4,15 (3H, m, H—11, 16),
4,23 (1H, m, H—9),
4,52 (1H, m, H—15),
3,67 (3H, s, OMe).
Tento postup může také sloužit к převedení dalších nitrilových sloučenin připravených v příkladu 13 na jejich odpovídající 9-hydroxy-dienové methylestery, ilustrované následujícími sloučeninami.:
methyl-9a-hydroxy-lla,15a-his-(tetrapyran-2-yloxy )-16-m-triiΊuormetL·yJfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4.5,13 (E Jtrienoát;
iuel.h.yl-9a-hydroxy-lla.Í5a-bis-( tetrapyran-2-yloxy )-16-m-fluorfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)trienoát;
methyl-9a-hydroxy-lla,15a-bis- (tetrapyran-2-yloxy)-16-o-fluorfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta- 4,5,13( E jtrienoát;
methyl-9a-hydroxy-lla,15a-bis- (tetrapyran-2-yl oxy) -16-p-fluorfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13( E Jtrienoát;
methyl-9a-h.vdroxy-lla,15a-bis-(tetra.pyran-2-yloxy)-16-p-chlorfenoxy-17,13,19,20-tetranorprosta-4,5,13 [E jtrienoát;
meihyl-9a-hydroxy-lla,15a-bis-(tetrapyran-2-yloxy ] -16-o-chlorfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)trienoát;
meihyl-9a-hvdroxy-lla,15a-bis-(tetrapyran-2-yloxy) -16-m-chlorfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)trienoát;
irq :iiyl-9^-hydroxy-llr/,15fv’-bis-(teírapyran-2-yloxy)-16-m-bromfenoxy-17,18,19.20-tetranorprosta-4,5,13( E)trienoát;
methyl--9nr --hydroxy-ll.-7,15a-bis-(tetrapyran-2-yloxy) -16-o-bromfer‘c:?:y-17,lo,19,20-tetranorprosta-1,5,13( E) trienoát;
metli yl-9<v-hydiOxy-ll«,15a-bis-(tetrapyran-2-yloxy ] -p-bromfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13 (E) trienoát;
D‘OÍhyl-9«-hydroxy-lla,.15fz-bi3-(tetrapyran-2-yloxy)-16-p-methylfcnoxy-r/,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13( Ejtrienoát;
moíhyl-9<i'-hydroxy-11.7,15a-bis-(tetrapyr an-2-yloxy )-16-o-methylfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13( EJ trienoát;
mel]r/l-9v-hydroxy-ll<Y,15a-bis-(tetrapyran-2-yloxy )-16-m-methylfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)trienoát;
mcthyl-9(ť-hydroxy-lla,15a-bis-( tetrapyran -2-yloxy J -16-m-methoxyfenoxy-17,13,19,20-tetranorprosta-4,5,13 (E) trienoát;
metoyl-9a4iydroxy-lla,15a-bis-(K J’'ipyran-2~yioxy) 16-o-methoxyfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosLa-4,5,13(E)tr!enoát;
methyl-9«-hydroxy-llfí,15^-bis-(tetrapyran-2-yloxy J-lO-p-methoxyfenoxy-l^lcsib^O-telranorprosta-4,5,13(E) trienoát;
methyl-9tt-hydroxy-lla,15*-bis- (tetrapyran-2-yloxy J -16-p-hexylfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)trienoát;
methyl-9tt-hydroxy-ll^,15a-bis- (tetrapyran-2-yloxy)-16-o-hexylfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)trienoát;
methyl-9tt-hydroxy-ll«,15a-bis- (tetrapyran-2-yloxy) -16-m-hexylf епоку-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,.13(E)trienoát;
methyl-9a-hydroxy-lltf,15a-bis- (tetrapyran-2-yloxy )-16-m-hexyloxyfenox-17,18,19,20-tetranorprosta-l (E )-buten-l-yl (-cyklopent-2ce-yl) -6-hexa-3,4-dieno-l-nitril;
methyl-9a-hydroxy-lla,15a-bis- (tetra pyran-2-yloxy]-16-p-hexyloxyfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E]-trienoát;
me thyl-9a-hydroxy-lla,15a-bis- (tetrapyran-2-yloxy) -16-o-liexyloxyf enoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E J-trienoát;
9«-hydroxy-lla,15a-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy)-16-fenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienová kyselina;
9tf-hydroxy-lla,15rt-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -16-o-f luorf enoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(EJ-trionová kyselina;
97-hydroxy-lla,15a-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -16-p-f luorf enoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienová kyselina;
9a-hydroxy-lla,15a-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -16-m-f luorfenoxy-17,18,19,20-íetranorprosta-4,5,13(E]-trienová kyselina;
9a-hydroxy-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy) -16-m-methylf enoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienová kyselina;
9::-liydroxy-ll«,15rť-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -16-p-methylf enoxy-17,18,19,20-tetranorpresta-4,5,13(E)-trienová kyselina;
9fz-hydroxy-lla,15a-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy) -16-p-methoxyf enoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienová kyselina;
9c/-hydroxy-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy) -16-o-methoxyf enoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(EJ-trienová kyselina a
9a-hydroxy-lla,15a-bis- (tetrahydropyran- 2-yloxy) -16-p-methoxyf enoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(EJ-trienová kyselina.
Příklad 15
Methyl-9a-oxo-lla,15a-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy) -16-f enoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13 (E) -trienoát
К suspenzi oxidu chromového (2,66 g) ve
100 ml methylenchloridu ochlazenému na asi —20 CC se přidá pevný 3,5-dimethylpyrazol (2,58 g) pod suchým dusíkem. Po asi
12hodinovém míchání při —20 °C se přidá
3,37 g methyl-9a-hydroxy-lla,15a-bis-(tetra257784 hydropyran-2-yloxy) -16-fenoxy-17,18,19,20-t0ti’anórprosta-4,5,13(E)-trienoátu rozpuštěného v 50 ml methylenchloridu. Míchání se provádí při snížené teplotě asi 1 hodinu. Pak. se přidá 50 g silikagelu a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Impregnovaný silikagel se převede na vrchol silikagelové kolony naplněné v hexanu. Oddělení a eluce titulní sloučeniny se provede 5% až 50% gradientc-m ethylacetátu v hexanu. Spojené vhodné frakce se zahustí za sníženého tlaku zo vzniku titulní sloučeniny mající následující JH NMR spektrální data:
6' ppm:
7,28 (211, t, J - 7,5Hz, H—19), 6,86—6,98 (3H, m, H—18, 20), 5,48—5,95 (2H, m, H—13—14), 4,96 [m, H—2‘THP), 4,82 (m, H-2‘THP), 4,67 (m, H—2‘THP), 3,88 (2H, m, H—6‘THP), 3,50 (2И, m, H—6‘THP), 3,9—4,15 (3H, m, H—11, 16),
4,19 (1.H, in, H—9).
4,56 (1H, in, H—15),
3,66 (3H, s, OMe).
Použitím stejného způsobu, ale nahrazením 16-fímoxysubstituované sloučeniny vhodným methytesterem nebo volnou kyselinou připravenou v příkladu 14, se převedou všechny sloučeniny připravené v příkladu 14 na odpovídající oxosloučeniny, jak je doloženo sloučeninami dále uvedenými:
mcthyl-9-oxo-lla,15tf-bis-(tetrapyran-2-yloxy) -16-m-trif luormethylf enoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13 (E)-trienoát;
niethyl-9-oxo-lla,15a'-bis-(tetrapyran-2-yloxy)-16-m-fluorfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoát;
methyl-9-oxo-lla,15«-bis-(tetrapyran-2-yloxy) -16-o-fluorfenoxy-17,18,19-,20-tetranorpr osta-4,5,13 (E) -trienoát;
methyl-9-oxo-lla,15a-bis-(tetrapyran-2-yloxy J-16-p-fluorfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoát;
methyl-9-oxo-lloř,15.a-bis-(tetrapyran-2-yloxy)-16-p-chlorfenoxy-17,18,19:20-tetranorprosta-4,5,13 (E )-trienoát;
methyl-9-oxo-lla,15a-bis-(tetrapyran-2-yloxy) -16-o-chlorf enoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-triencát; í 1 methyl-9-oxo-lltt,15a-bis-(tetrapyran-2-yloXy)-16-m-chlorfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E) -trienoát;
methyl-9-oxo-lla,15a-bis-(tetrapyran-2-yloxy)-16-m-bromfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E) -trienoát;
methyl-9-oxo-lla,15a-bis-(tetrapyran-2-yloxy) -16-o-bromfenoxy-17,18,19;20-tetranorprosta-4,5,13(E) -trienoát;
methyl-9-oxo-lla,15a-bis- (tetrapyran-2-yloxy) -16-p-bromfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13 (E) -trienoát;
inethyl-9-oxo-lla,15^-bis-(telrapyran-2-yloxy)-16-p-methylfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13 (E) -trienoát;
methyl-9-oxo-llcz,lL)«-bis- (tetrapyran-2-yloxy )-16-o-mothylfenoxy-17,18,19,20-tetraiiorprosta-4,5,13(E) -trienoát;
ínethyl-O-oxo-llc^llTMbis- (tetrapyran-2-yloxy)-16-m-mothylfenoxy-17,13.19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)· -trienoát;
methyl-9-oxo-ll«,15rc-bis- [ tetrapyran-2-yloxy)-16-m-methoxyfonoxy-17,18,19,2(Ме1гапогрго8га-4,5,13(Е) -trienoát;
methyl-9-oxo-llw,15a-bis-(tetrapyran-2-yloxy)-16-o-methoxyfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13 (E) -trienoát;
methyl-9-oxo-lla,15a-bis-(tetrapyran-2-yloxy)-16-p-methoxyfenoxy-17,18,19,20-tetra.norprosta-4,5,13 (E) -trienoát;
methyl-9-oxo-lla,15a-bis- [tetrapyran-2-vloxy) -16-p-hexylfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E) -trienoát;
methyl-9-oxo-lla,15a-bis- (tetrapyran-2-yloxy]-16-o-hexylfenoxy-17,18,1.9,20-tetranorprosta-4,5,13(E) -trienoát;
•methyl-9-oxo-lla,15a-bis-(tetrapyran-2-yloxy ] -.16-rn-hexylf enoxy; *17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E) -trienoát;
methyl-9-oxo-lla?15a-bis- (tetrapyran257784
-2-yloxy)-16-m-hexyloxyfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(Ej-trienoát;
methyl-9-oxo-ll«,15«-bis-(tetrapyran-2-yloxy]-16-o-hexyloxyfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoát;
methyl-9-oxo-ll«,15«-bis-(tetrapyran-2-yloxy j-16-p-hexyloxyfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoát;
9-oxo-ll«,15«-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy)-16-fenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E]-trienoát;
9-oxo-ll«,15«-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy )-16-o-fluorfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13( E) -trienoát;
9-oxo-ll«,15a-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy )-16-p-fluorfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13 (E) -trienoát;
9-oxo-ll«,15«-bis· [ tetrahydropyran-2-yloxy)-16-m-fluorfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4)5,13(E]-trienoát;
9-oxo-ll«, Ijrzbis-(tet rahvdropyran-2-yloxy) -15-m-methylfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13 (E ] -trienoát;
9-oxo-ll«, 15«-bis-( tetrahydropyran-2-yloxy )-16-p-methylfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13 (E) -trienoát;
9-oxo-lla,15«-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy )-16-p-methoxyfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13 (E) -trienoát;
9-oxo-ll«,15a-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy)-16-methoxyfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13 (E) -trienoát a
9-oxo-ll«, 15«-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy )-16-o-methoxyfenoxy-17,18,29,20-tetranorprosta-4,5,13 (E) -trienoát.
Příklad 16
Methyl-9-oxo-ll«,15«-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy)-16-fenoxy-17, 18, 19, 20-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoát
0,3 mg 9-oxo-lla,157-bis-(tetrahydropyran-2-yIoxy )-16-fenoxy-17,18.19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienové kyseliny se rozpustí v 10 ml bezvodého diethyletheru a přidá se přebytek diazomethanu při teplotě místnosti. Průběh reakce se sleduje tle a když je reakce ukončena, odstraní se ether a přebytek diazomethanu za vakua a získá se methylester uvedený v názvu.
Stejným způsobem se převedou všechny oxokyseliny připravené v příkladu 15 na odpovídající methylestery, jak dokládají následující sloučeniny:
methyl-9-oxo-lla,15«-bis- (tetrapyran-2-yloxy) -16-m-trifluormethylfenoxy-17,18,19,20-tetranorpr osta-4,5,13 (E) -trienoát;
methyl-9-oxo-ll«,15«-bis- (tetrapyran-2-yloxy ] -16-m-f luorf enoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13 (E )-trienoát;
methyl-9-oxo-ll«,15«-bis-(tetrapyran-2-yloxy-16-o-f luorf enoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13 (E ]-trienoát;
methyl-9-oxo-ll«,15«-bis-(tetrapyran-2-yloxy ) -16-p-f luorf enoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13 (E) -trienoát;
methyl-9-oxo-ll«,15«-bis- (tetrapyran-2-yloxy)-16-p-chlorfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoát;
methyl-9-oxo-ll«,15a-bis-(tetrapyran-2-yloxy )-16-o-chlorfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13 (E )-trienoát;
methyl-9-oxo-ll«,15«-bis- (tetrapyran-2-yloxy ] -16-m-chlorf enoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoát;
methyl-9-oxo-ll«,15«-bis-(tetrapyran-2-yloxy) -16-m-bromfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoát;
methyl-9-oxo-lla,15«-bis- [ tetrapyran-2-yloxy-16-o-bromfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoát;
!nethy]-9-oxo-ll«,15«-bis-(tetrapyran-2-yloxy )-16-p-bromfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13 (E)-trienoát;
methyl-9-oxo-ll«,15a-bis-(tetrapyran-2-yloxy) -16-p-methylf enoxy-17,18,19,20-telranorprosta-4,5,13(E )-trienoát;
Biethyl-9-oxo-lla,15«-bis-(tetrapyran-2-yloxy)-16-o-methylfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoát;
rnethyl-9-oxo-H «,15«-bis-(tetrapyran-2-yloxy )-16-m-methylfenoxy257784
-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13 (E) -trienoát;
methyl-9-oxo-lla,15a-bis- (tetrapyran-2-yloxy) -16-m-methoxyf enoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13 (E) -trienoát;
methyl-9-oxo-lla,15a-bis-(tetrapyran-2-yloxy) -16-o-methoxyfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoát a methyl-9-oxo-lla,15a-bis-(tetrapyran-2-yloxy) -16-p-methoxyf enoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13 (E) -trienoát.
Příklad 17
Methyl-9-oxo-lla,15oíi-dihydroxy-16-fenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoát
0,3 mg chráněného methylesteru připraveného v příkladu 15 se rozpustí v roztoku 10,0 ml ledové kyseliny octové, 6,0 ml vody směs se míchá 12 hodin při asi 40 °C pod suchým dusíkem. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se podrobí azeotropické destilaci s toluenem [3 x 10 ml). Další čištění se provádí na sloupci silikagelu nasypaném v hexanu, produkt se eluuje 75% ethylacetátem v hexanu. Vhodné frakce se spojí a odpaří do sucha za sníženého tlaku, čímž se získá titulní sloučenina.
Použitím stejného postupu se převedou estery připravené v příkladech 15 a 16 na odpovídající dihydroxysloučeniny, jak je doloženo následujícími příklady sloučenin:
methyl-9-oxo-lla,15a-dihydroxy-16-m-trifluormetjiylf enoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoát;
methyl-9-oxo-lla,15a-dihydroxy-16-m-fluorfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13 (E) -trienoát;
methyl-9-oxo-lla,15a-dihydroxy-16-o-fluorfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoát;
methyl-9-oxo-lla,15«-dihydroxy-16-p-fluorfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoát;
methyl-9-oxo-lla,15a-dihydroxy-16-p-chlorfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoát;
methyl-9-oxo-lla,15a-dihydroxy-16-o-chlorfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoát;
methyl-9-oxo-lla,15a-dihydroxy-16-m-chlorf enoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoát;
methyl-9-oxo-lla,15«-dihydroxy-16-m-bromfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13 (E)-trienoát;
methyl-9-oxo-lla,15a-dihydroxy-16-o-bromf enoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13( E)-trienoát;
methyl-9-oxo-lla,15a-dihydroxy-16-p-bromfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoát;
methyl-9-oxo-lla,15a-dihydroxy-16-p-methylfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoát;
methyl-9-oxo-lla,15a-dihydroxy-16-o-methylf enoxy-17,18,19,20-tetranorprostá-4,5,13 (E) -trienoát;
methyl-9-oxo-lla,15a-dihydroxy-16-m-methylf enoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13 (E) -trienoát;
methyl-9-oxo-lla,15a-dihydroxy-16-m-methoxyf enoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13 (E) -trienoát;
methyl-9-oxo-lla,15a-dihydroxy-16-o-methoxyfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13 (E )-trienoát;
methyl-9-oxo-lla,15a-dihydroxy-16-p-methoxyfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13 (E)-trienoát;
methyl-9-oxo-lla,15a-dihydroxy-16-p-hexylfenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoát;
methyl-9-oxo-lla,15«-dihydroxy-16-o-hexylf enoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoát;
methyl-9-oxo-lla,15a-dihydroxy-16-m-hexylf enoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(E)-trienoát;
methyl-9-oxo-lla,15a-dihydroxy-16-m-hexyloxyf enoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13 (E) -trienoát;
methyl-9-oxo-lla,15a-dihydroxy-16-o-hexyloxyf enoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13 (E) -trienoát;
methyl-9-oxo-lla,15a-dihydroxy-16-p-hexyloxyf enoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13 (E) -trienoát.
Tento postup je také možno použít pro hydrolytické odštěpení etherové skupiny ně257784 kterého z meziproduktů v předcházejících příkladech.
Příklad 18
Methyl-9-oxo-lla,15a-dihydroxy-16-fenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13 (E)-trienoát
500 mg chráněného methylesteru připraveného v příkladu 15 se rozpustí v methylenchloridu a za intenzivního míchání se přidá 0,1 ml 48% kyseliny fluorovodíkové. Pak se po kapkách přidá roztok 7,5 ml methylenchloridového roztoku merkaptoethanolu (17 mg/ml). Přidávání se provede během 30 minut. Roztok se pak neutralizuje asi 0,3 ml vGdného hydrogenuhličitanu sodného. Pro extrakci produktu se použije methylenchlorid. Spojené extrakty se suší síranem sodným, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a produkt se čistí na sloupci silikagelu. Sloupec se postupně eluuje 20% směsí ethylacetát/hexan, 50% a 75% ethylacetát/hexan a nakonec ethylacetát. Stejně jako v příkladu 17, mohou být tímto postupem hydrolyzovány všechny alkalesterové sloučeniny připravené v příkladech 15 a 16.
Jednotlivé alkyl-9-oxo-lla,15a-dihydroxy-16-fenoxytrienoátové isomery se připraví zpracováním jednotlivých propargylalkoholových isomerů připravených v příkladu 9 a zpracováním těchto jednotlivých isomerů postupy uvedenými v příkladech 10 až 18.
13C NMR spektra byla, jako v příkladu 9, měřena pro směs a jednotlivé allenové isomery. Spektra byla získána za stejných podmínek a stejným způsobem jak je uvedeno v příkladu 9 s tou výjimkou, že se nepřidává CD3OD pro rozpuštění sloučeniny v CDCI3. Spektrální hodnoty jsou číslovány stejně jako v příkladu 9. Allenový isomer ,,R“ je zde odvozen od isomerů „1“ z příkladu 9 a allenický isomer ,,SU je odvozen od isomerů „2“ příkladu 9. Spektrální data jsou uvedena dále:
Směs isomerů
1. 173,59
2. 33,08,33,24
3. 23,71,23,83
4. 90,26,90,40
5. 204,79
6.88,76
7.26,73
8. 53,34,53,48
9. 213,63, 213,40
10.45,99
11. 71,97,72,01
12. 54,14,54,19
13. 131,91
14. 133,23, 133,34
15.70,80
16.71,57
17. 158,39
18. 114,65
19. 129,64
20. 121,43
OMe 51,65 ,,R‘ allenový isomer
1. 173,58
2.33,08
3.23,70
4.90,37
5. 204,75
6.88,77
7.26,70
8.53,43
9. 213,62
10.45,94
11.71,94
12.54,13
13. 131,90
14. 133,49
15.70,86
16.71,54
17. 158,39
18. 114,63
19.129,62
20. 121,40
OMe 51,63 ,,S“ allenový isomer
1. 173,53
2.33,24
3.23,83
4.90,26
5. 204,71
6.88,74
7.26,75
8.53,46
9. 213,62
10.46,02
11.71,98
12. 54,19*
13. 131,91
14. 133,23
15.70,79
16.71,58
17. 158,39
18. 114,65
19. 129,63
20. 121,42
OMe 51,65
Příklad 19
Biologická účinnost (4,5,6R,8R)methyl-9-oxo-lla,15a-dihydroxy-16-fenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13 (E)-trienoátu (Stanovení histaminem indukované sekrece žaludeční šťávy)
V pokusu bylo použito krysích samců
Spraque-Dawley (Hilltop). Pokusná zvířata měla upevněno okolo krku kruhové plastic257784 ké límce zamezující příjem potravy nebo výkalů a zajišťující vyprázdnění žaludku během 48hodinového období hladovění. Výše uvedená sloučenina byla podána orálně pomocí sondy ráno na počátku pokusu, 30 minut před operací. Během tohoto postupu byla zvířata anestézována etherem a na duoděnu, těsně к pylorickému svěrači byla umístěna jedna ligatura, další na posteriální část esofagu к laryngu. Laparotomie byla uzavřena svorkami a subkutánně injekcí bylo podáno 40 hg/kg difosfátu histaminu jedenkrát během 3hodinového intervalu sledování kyselé žaludeční sekrece. Po 3 hodinách byly krysy usmrceny, obsah žaludku odsát a změřen jeho objem. Alikvótní část žaludeční šťávy byla zfiltrována na pH metru 0,02 N hydroxidem sodným až do pH rovná se 7,0 ± 0,1. Bylo vypočteno množství vyloučené žaludeční šťávy v miliekvivalentech na 100 g tělesné hmotnosti. Bylo pro vedeno statistické srovnání sledovaný ch skupin zvířat se skupinami kontrolními. U této* zkoušky, (4,5,6R,8R)-methyl-9-oxo-lla,15a-dihydroxy-16-fenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13 (E) -ťrienoátu, v dávkách od 0,5 do 4 ^g/kg byla zjištěna extrapolovaná EDso 6 wg/kg.
Příklad 20
Toxicita (4,5,6R,8R) -methyl-9-oxo-11a,15a-dihydroxy-16-fenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13 (E )-trienoátu (4,5,6R,8R)-methyl-9-oxo-lla,15a-dihydroxy-18-fenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13 (E )-trienoát byl podáván samcům myší (sim/ICR/FBR) intraperitoneálně v množství od 0,125 do 0,5 mg/kg. Nebyla pozorována žádná mortalita.
Claims (9)
- PŘEDMĚT VYNALEZU1. Způsob výroby derivátů kyseliny 16-fenoxyprostatrienové obecného vzorce IR znamená vodík nebo alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku, výhodně methyl,X znamená vodík, halogen, trifluormethyl, alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyl s 1 až 6 atomy uhlíku, výhodně vodík, a vlnité čáry znamenají a- nebo /3-konfiguraci s tou podmínkou, že když jedna vlnitá čára je a, je druhá .β, nebo farmaceuticky přijatelných netoxických solí těch sloučenin obecného vzorce I, kde R znamená vodík, nebo analogů těchto sloučenin, majících nepřirozenou prostaglandinovou strukturu, nebo jejich směsi, vyznačující se tím, že se hydrolyzují působením kyseliny R1 skupiny ve sloučenině obecného vzorce II nebo jejích analozích, majících nepřirozenou prostaglandinovou strukturu, nebo jejich směsích, kdeR, X a vlnité čáry mají výše uvedený význam, aR1 znamená v bázi stabilní, v kyselině labilní ether tvořící skupinu, výhodně tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl nebo 2-ethoxyethyl, zejména tetrahydropyranyl, a popřípadě se převede sloučenina obecného vzorce I, kde R znamená vodík na svoji farmaceuticky přijatelnou, netoxickou sůl.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako kyselina použije alkanová kyselina s 1 až 6 atomy uhlíku, výhodně se 2 až 4 atomy uhlíku, zejména kyselina octová.
- 3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se kyselina octová použije v kon57 centraci 85 až 95 θ/o hmot./obj., 20 až 60 % hmot./obj. vodné ledové kyseliny octové s5 až 15 % hmot./obj. organického rozpouštědla.
- 4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že vodná kyselina obsahuje 60 % hmot./ /obj. vody, 30 % hmot./obj. kyseliny octové a 10 % hmotn./obj. tetrahydrofuranu a reakce se provádí při teplotě mezi 20 až 60 °C pod dusíkem.
- 5. Způsob podle bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se jako výchozí sloučenina použije (4,5,6)R, 8R-stereoisomer nebo (4,5,6)S, 8R-stereoisomer.
- 6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako kyselina použije halogenovodík, zejména fluorovodík.
- 7. Způsob podle bodu 6, vyznačující se tím, že se hydrolýza provádí alespoň 2,05 až10 ekvivalenty vodného roztoku kyseliny, výhodně 2,05 až 3 ekvivalenty fluorovodíku, dispergovaného v rozpouštědle nemísitelném s vodou, výhodně v halogenovaném uhlovodíku, obsahujícím 2,0 až 3,0 ekvivalentu merkaptanu, reakce se provádí při teplotě mezi —30 až 50 °C, výhodně mezi 10 až 50 °C.
- 8. Způsob podle bodu 7, vyznačující se tím, že použitá kyselina obsahuje 2,5 ekvivalentu vodního fluorovodíku, rozpouštědlem je methylenchlorid, jako merkaptan se použije merkaptoethanol v množství 2,0 ekvivalentů a reakce se provádí při teplotě místnosti.
- 9, Způsob podle bodů 6 až 8, vyznačující se tím, že se jako výchozí sloučenina použije (4,5,6)R, 8R-stereoisomer nebo (4,5,6)S, 8R-stereoisomer.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS866007A CS257796B2 (en) | 1983-12-22 | 1986-08-14 | Method of 16-phenoxyprostatrienic acid's derivatives production |
| CS866008A CS257797B2 (en) | 1983-12-22 | 1986-08-14 | Method of (4,5,6r,8r)-methyl-9-oxo-11 alpha,15 alpha-dihydroxy-16 phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(e)-trienoat's crystalline form preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/564,386 US4600785A (en) | 1983-12-22 | 1983-12-22 | Processes and intermediates for making 16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS1013284A2 CS1013284A2 (en) | 1987-09-17 |
| CS257784B2 true CS257784B2 (en) | 1988-06-15 |
Family
ID=24254259
Family Applications (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS866007A CS600784A2 (en) | 1983-12-22 | 1984-12-20 | Zpusob vyroby derivatu kyseliny 16 fenoxyprostatrienove |
| CS8410132A CS257784B2 (en) | 1983-12-22 | 1984-12-20 | Method of 16-phenoxy prostathrienic acid's derivatives production |
| CS866008A CS600884A2 (en) | 1983-12-22 | 1984-12-20 | Zpusob pripravy krystalcke formy (4,5,6r,8r) methyl 9 oxo 11 alfa, 15 alfa dihydroxy 16fenoxy 17,1g,19, 20 tetranorprosta 4,5,13(e) trienoatu |
| CS866007A CS257796B2 (en) | 1983-12-22 | 1986-08-14 | Method of 16-phenoxyprostatrienic acid's derivatives production |
| CS866008A CS257797B2 (en) | 1983-12-22 | 1986-08-14 | Method of (4,5,6r,8r)-methyl-9-oxo-11 alpha,15 alpha-dihydroxy-16 phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(e)-trienoat's crystalline form preparation |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS866007A CS600784A2 (en) | 1983-12-22 | 1984-12-20 | Zpusob vyroby derivatu kyseliny 16 fenoxyprostatrienove |
Family Applications After (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS866008A CS600884A2 (en) | 1983-12-22 | 1984-12-20 | Zpusob pripravy krystalcke formy (4,5,6r,8r) methyl 9 oxo 11 alfa, 15 alfa dihydroxy 16fenoxy 17,1g,19, 20 tetranorprosta 4,5,13(e) trienoatu |
| CS866007A CS257796B2 (en) | 1983-12-22 | 1986-08-14 | Method of 16-phenoxyprostatrienic acid's derivatives production |
| CS866008A CS257797B2 (en) | 1983-12-22 | 1986-08-14 | Method of (4,5,6r,8r)-methyl-9-oxo-11 alpha,15 alpha-dihydroxy-16 phenoxy-17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13(e)-trienoat's crystalline form preparation |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4600785A (cs) |
| EP (1) | EP0146935B1 (cs) |
| JP (3) | JPH0635431B2 (cs) |
| KR (1) | KR900000684B1 (cs) |
| CN (1) | CN85101840A (cs) |
| AR (1) | AR241015A1 (cs) |
| AT (1) | ATE50986T1 (cs) |
| AU (1) | AU585844B2 (cs) |
| CA (4) | CA1267892A (cs) |
| CS (5) | CS600784A2 (cs) |
| DD (2) | DD249700A5 (cs) |
| DE (1) | DE3481610D1 (cs) |
| DK (1) | DK617084A (cs) |
| ES (4) | ES8604389A1 (cs) |
| FI (1) | FI845069L (cs) |
| GR (1) | GR82514B (cs) |
| HU (2) | HU196732B (cs) |
| IL (1) | IL73881A (cs) |
| IN (1) | IN160437B (cs) |
| MX (2) | MX158754A (cs) |
| NO (1) | NO845148L (cs) |
| NZ (1) | NZ210667A (cs) |
| PH (2) | PH22893A (cs) |
| PL (2) | PL154330B1 (cs) |
| PT (1) | PT79720A (cs) |
| RO (2) | RO94561A7 (cs) |
| SU (3) | SU1473709A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA849967B (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ213749A (en) * | 1984-10-09 | 1989-01-06 | Syntex Inc | Ethers for use as intermediates in the preparation of 16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives |
| US4929740A (en) * | 1984-10-09 | 1990-05-29 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for making 16-phenoxy- and 16-(substituted phenoxy)-prostatrienoic acid derivatives |
| US4778904A (en) * | 1985-09-13 | 1988-10-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Intermediates for making 16-phenoxy- and 16-(substituted phenoxy)-prostatrienoic acid derivatives |
| US4755531A (en) * | 1986-08-11 | 1988-07-05 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Thiol esters of 4,5-allenyl prostaglandins and use thereof as antigastric secretion agents |
| US4689419A (en) * | 1986-11-14 | 1987-08-25 | G. D. Searle & Co. | Novel intermediate compounds in a process for producing 16-phenoxy- and 16-substituted phenoxy-9-keto-prostatrienoic acid derivatives |
| US5248788A (en) * | 1988-12-13 | 1993-09-28 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing allenic prostanoic acid derivatives |
| US4916238A (en) * | 1988-12-13 | 1990-04-10 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing allenic prostanoic acid derivatives |
| US5571936A (en) * | 1994-09-30 | 1996-11-05 | Korea Institute Of Science And Technology | Intermediates for the synthesis of 16-phenoxy-prostatrienoic acid derivatives and a preparing method thereof |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4304907A (en) * | 1972-05-10 | 1981-12-08 | The Upjohn Company | Bicyclo lactone intermediates for prostaglandin analogs |
| JPS5434724B2 (cs) * | 1974-09-19 | 1979-10-29 | ||
| GB1590022A (en) * | 1976-08-23 | 1981-05-28 | Ono Pharmaceutical Co | Prostaglandin analogues |
| US4178457A (en) * | 1978-07-10 | 1979-12-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | (dl)-16-Phenoxy- and 16-substituted phenoxy-9-keto prostatrienoic acid derivatives and processes for the production thereof |
| DE3030477C2 (de) * | 1980-08-12 | 1986-10-16 | Dr. Willmar Schwabe GmbH & Co, 7500 Karlsruhe | Iridoid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung |
| US4389414A (en) * | 1981-05-11 | 1983-06-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Prostaglandin compositions |
| CA1216793A (en) * | 1982-07-19 | 1987-01-20 | Cheng-Der Yu | Pge-type compositions encapsulated by acid isolated gelatin |
| ES8607921A1 (es) * | 1984-07-31 | 1986-06-16 | Syntex Inc | Procedimiento para preparar derivados de acidos 11-sustitui-dos-16-fenoxi y 16-fenoxi sustituido-prostatrienoicos |
| US4618696A (en) * | 1984-07-31 | 1986-10-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 9-oxo-15α-hydroxy-16-phenoxy and 16-substituted phenoxy 17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13,(E)-trienoates |
| NZ213749A (en) * | 1984-10-09 | 1989-01-06 | Syntex Inc | Ethers for use as intermediates in the preparation of 16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives |
-
1983
- 1983-12-22 US US06/564,386 patent/US4600785A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-12-19 GR GR82514A patent/GR82514B/el unknown
- 1984-12-20 DD DD84294680A patent/DD249700A5/de unknown
- 1984-12-20 PL PL1984251088A patent/PL154330B1/pl unknown
- 1984-12-20 ES ES538899A patent/ES8604389A1/es not_active Expired
- 1984-12-20 FI FI845069A patent/FI845069L/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-12-20 AT AT84115950T patent/ATE50986T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-12-20 HU HU863355A patent/HU196732B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-12-20 NZ NZ210667A patent/NZ210667A/xx unknown
- 1984-12-20 DK DK617084A patent/DK617084A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-12-20 PL PL25572384A patent/PL255723A1/xx unknown
- 1984-12-20 CS CS866007A patent/CS600784A2/cs unknown
- 1984-12-20 PH PH31623A patent/PH22893A/en unknown
- 1984-12-20 IL IL73881A patent/IL73881A/xx unknown
- 1984-12-20 EP EP84115950A patent/EP0146935B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-12-20 NO NO845148A patent/NO845148L/no unknown
- 1984-12-20 SU SU843828202A patent/SU1473709A3/ru active
- 1984-12-20 AR AR299047A patent/AR241015A1/es active
- 1984-12-20 JP JP59270571A patent/JPH0635431B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1984-12-20 RO RO84124019A patent/RO94561A7/ro unknown
- 1984-12-20 PT PT79720A patent/PT79720A/pt unknown
- 1984-12-20 AU AU37120/84A patent/AU585844B2/en not_active Ceased
- 1984-12-20 MX MX203853A patent/MX158754A/es unknown
- 1984-12-20 DD DD84271309A patent/DD241254A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-12-20 CA CA000470699A patent/CA1267892A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-12-20 ZA ZA849967A patent/ZA849967B/xx unknown
- 1984-12-20 HU HU844754A patent/HU197302B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-12-20 IN IN1020/MAS/84A patent/IN160437B/en unknown
- 1984-12-20 CS CS8410132A patent/CS257784B2/cs unknown
- 1984-12-20 CS CS866008A patent/CS600884A2/cs unknown
- 1984-12-20 RO RO116780A patent/RO91666B/ro unknown
- 1984-12-20 KR KR1019840008147A patent/KR900000684B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-12-20 DE DE8484115950T patent/DE3481610D1/de not_active Expired - Fee Related
-
1985
- 1985-04-01 CN CN198585101840A patent/CN85101840A/zh active Pending
- 1985-09-24 SU SU853955489A patent/SU1342411A3/ru active
- 1985-09-24 SU SU853955491A patent/SU1356959A3/ru active
- 1985-10-31 ES ES548459A patent/ES8609234A1/es not_active Expired
- 1985-10-31 ES ES548453A patent/ES8607228A1/es not_active Expired
- 1985-10-31 ES ES548460A patent/ES8607229A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-05-09 PH PH33751A patent/PH23728A/en unknown
- 1986-08-14 CS CS866007A patent/CS257796B2/cs unknown
- 1986-08-14 CS CS866008A patent/CS257797B2/cs unknown
-
1988
- 1988-08-09 MX MX1259988A patent/MX12599A/es unknown
- 1988-08-11 CA CA000574537A patent/CA1276931C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-11 CA CA000574538A patent/CA1283408C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-12 CA CA000574703A patent/CA1283409C/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-12-19 JP JP3336857A patent/JPH0772170B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-19 JP JP3336862A patent/JPH0717597B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0170258B1 (en) | 11-substituted-16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives | |
| CS257784B2 (en) | Method of 16-phenoxy prostathrienic acid's derivatives production | |
| EP0102230B1 (en) | Novel 6-nitroprostaglandin derivatives, process for production thereof, and use thereof | |
| EP0106576B1 (en) | Novel 5-membered cyclic compounds, process for the production thereof, and pharmaceutical use thereof | |
| US5057621A (en) | 11-substituted-16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives | |
| US4618696A (en) | 9-oxo-15α-hydroxy-16-phenoxy and 16-substituted phenoxy 17,18,19,20-tetranorprosta-4,5,13,(E)-trienoates | |
| US4912235A (en) | Processes and intermediates for making 16-phenoxy- and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives and their stereoisomers | |
| EP0338796B1 (en) | 2-substituted-2-cyclopentenones | |
| US4111959A (en) | 15,16-Dioxy prostenoic acids and esters and intermediates in their preparation | |
| US4181674A (en) | 5-Endo-protected hydroxyl-bicyclo[2,2,1]-heptan-2-ones and process for preparing same | |
| US4780562A (en) | Processes and intermediates for making 16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives and their stereoisomers | |
| HU190996B (en) | Process for preparing prostaglandin e down 1 compounds | |
| US4792617A (en) | 11-substituted-16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienioc acid derivatives | |
| JP2839841B2 (ja) | プロスタグランジンｅ１ 類の製造法、及びその合成中間体 | |
| US4804787A (en) | Processes and intermediates for making 16-phenoxy and 16-substituted phenoxy-prostatrienoic acid derivatives | |
| PL94475B1 (pl) | Sposob wytwarzania pochodnych prostaglandyny | |
| US4243817A (en) | Prostenoic acids and esters | |
| CS252481B2 (en) | Method of new carbacyclines production | |
| CS236890B2 (en) | Processing of 5-fluorine -3-oxo-6-carbaprostaglandine i2 derivatives | |
| JPH0714948B2 (ja) | イソカルバサイクリン類の製法 | |
| Crosilla | Synthesis of Arachidonic Acid Metabolite Derivatives | |
| JPH0791224B2 (ja) | イソカルバサイクリン類の製造法 | |
| EP0157883A1 (en) | Process for preparing prostaglandin d 2?'s | |
| JPH0580468B2 (cs) | ||
| JPH0662559B2 (ja) | ６―メチレンプロスタグランジンｅ１類 |