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JP6129850B2 - Ｍｃｈ受容体拮抗剤としてのベンゾイミダゾール誘導体 - Google Patents

Ｍｃｈ受容体拮抗剤としてのベンゾイミダゾール誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、メラニン凝集ホルモン（以下、ＭＣＨと略記することもある）受容体拮抗作用を有し、肥満症等の予防・治療剤として有用な芳香環化合物に関する。
（発明の背景）
ＭＣＨは、視床下部由来のホルモンで、食欲亢進作用を有することが知られている。さらに、ＭＣＨノックアウトマウスは日常行動が正常であるにもかかわらず、正常マウスと比べて、摂食量が有意に減少し、かつ体重も軽いことが報告されている（Ｎａｔｕｒｅ、３９６巻、６７０頁、１９９８年）。さらにＭＣＨ受容体１の欠損マウスは痩せの表現系を示すことも報告されている（Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ、９９巻、３２４０頁、２００２年）。これらのことから、ＭＣＨ受容体（特にＭＣＨ受容体１）拮抗薬は、優れた食欲抑制薬あるいは抗肥満薬になると期待されている。
ＭＣＨ受容体拮抗作用を有する化合物としては、以下の化合物が知られている。
１）ＷＯ２００７／０２９８４７（特許文献１）には、式：
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素原子、場合により置換基を有していてもよい低級アルキル基若しくは場合により置換基を有していてもよい低級シクロアルキル基を表し、又はＲ１及びＲ２が一緒になってそれらが結合する窒素原子とともに場合により置換基を有していてもよい脂肪族含窒素複素環を形成し、
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、同一又は異なって、場合により置換基を有していてもよいメチン基又は窒素原子を表し、但し、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３のすべてが同時に窒素原子となることはなく、
Ｙ１は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−ＳＯ−若しくは−ＳＯ２−を表し、
Ｙ２は、場合により置換基を有していてもよい低級アルキレン基、場合により置換基を有していてもよい低級アルケニレン基若しくは場合により置換基を有していてもよい低級シクロアルキレン基を表し、
Ｙ３は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−ＳＯ−若しくは−ＳＯ２−を表し、
Ｒは、各々独立して、水素原子又は場合により置換基を有していてもよい低級アルキル基を表し、
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３及びＷ４は、同一又は異なって、単結合、場合により置換基を有していてもよいメチレン基若しくは−Ｏ−を表し、但し、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３及びＷ４のうち連続する２つ以上が同時に−Ｏ−となることはなく、
Ｌは、単結合、場合により置換基を有していてもよいメチレン基若しくは場合により置換基を有していてもよいエチレン基を表し、そしてＬはＺ２、Ｒ１及びＲ２が結合する窒素原子と一緒になって、場合により置換基を有していてもよい脂肪族含窒素複素環を形成してもよく、
Ｚ１及びＺ２は、同一又は異なって、単結合、場合により置換基を有していてもよいＣ１−４アルキレン基若しくは−Ｏ−を表し、
Ａｒ１は、場合により置換基を有していてもよい芳香族炭素環基若しくは場合により置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表し、
Ａｒ２は、２価の基であって、場合により置換基を有していてもよい２環性の芳香族炭素環基若しくは場合により置換基を有していてもよい２環性の芳香族複素環基を表す］
で表されるピリドン誘導体又は薬学的に許容されうるその塩が開示されている。
２）ＷＯ０１／８２９２５（特許文献２）には、式：
［式中、
Ａｒ１は、置換基を有していてもよい環状基を示し；
ＸおよびＹは、同一または異なって主鎖の原子数１ないし６のスペーサーを示し；
Ａｒは、置換基を有していてもよい縮合多環式芳香環を示し；
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示すか、Ｒ１とＲ２とは隣接する窒素原子とともに置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成してもよく、Ｒ２は隣接する窒素原子およびＹとともに置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成していてもよく、Ｒ２は隣接する窒素原子、ＹおよびＡｒとともに置換基を有していてもよい含窒素縮合環を形成していてもよい］
で表される化合物またはその塩が開示されている。
３）ＷＯ２００６／１１８３２０（特許文献３）には、式：
［式中、
Ａｒは、置換されていてもよい環を示し；
Ａは、主鎖原子数１ないし４のスペーサーを示し；
Ｂは、結合手、Ｃ１−１０アルキレン基または酸素原子を示し；
Ｒ３およびＲ５は、独立して水素原子または置換基を示し；
Ｒ４は、置換されていてもよい環状基または置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基を示し；
Ｒ１およびＲ２は、独立して水素原子または置換基を示すか、Ｒ１は、Ｒ２またはＢと結合して置換されていてもよい含窒素複素環を形成するか、Ｒ１は、Ａｒと結合して置換されていてもよい含窒素縮合複素環を形成する］
で表される化合物またはその塩が開示されている。
４）ＷＯ２０１１／１３００８６（特許文献５）およびＷＯ２０１１／１２７６４３（特許文献６）には、式：
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、ハロゲン、水素、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｗは、−Ｎ−または−ＣＨ−であり；
Ｑは−Ｏ−、−ＮＨ−もしくは−Ｃ−であり、またはＲ４、芳香環ＢおよびＲ３とともにヘテロアリールを形成し；
Ｒ３は、ハロゲン、水素、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは芳香環Ｂ、ＱおよびＲ４とともにヘテロアリール環を形成し；
Ｒ４は、水素、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは芳香環Ｂ、Ｒ３およびＱとともにヘテロアリールを形成し、またはＲ５とともにＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨおよび−ＯＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され、またはＲ５がＲ６とともにオキソ基もしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し、またはＲ５がＲ４とともにＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成する。ここで、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つは水素ではない。
ｎは１−３を表す］
で表される化合物またはその医薬的に許容される塩が開示されている。
一方、ｐ３８ＭＡＰキナーゼモジュレータとしては、以下の化合物が知られている。
５）ＷＯ２００５／０１８５５７（特許文献４）には、式：
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン等であり、
Ｒ２は、置換されていてもよいアリールアルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル等であり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン等であり、
Ｒ４は、Ｈまたは置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒ５は、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アルコキシアルキル等の置換基で置換されていてもよいアリール等である］
で表される化合物またはその医薬的に許容される塩が開示されている。
ＷＯ２００７／０２９８４７ ＷＯ０１／８２９２５ ＷＯ２００６／１１８３２０ ＷＯ２００５／０１８５５７ ＷＯ２０１１／１３００８６ ＷＯ２０１１／１２７６４３
ＭＣＨ受容体拮抗作用を有し、かつ毒性も低い、肥満症等の予防・治療剤として有用な化合物の開発が切望されている。
本発明者らは、ＭＣＨ受容体拮抗作用を有し、かつ毒性（特に、創薬において、しばしば問題となる、心毒性（例、ｈｕｍａｎ ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ ｒｅｌａｔｅｄ ｇｅｎｅ（ｈＥＲＧ）阻害活性）、ホスホリピドーシス（ＰＬｓｉｓ）誘発能等）も低い化合物について鋭意検討を行なった結果、以下で説明する化合物（Ｉ）が、優れたＭＣＨ受容体拮抗作用を有し、かつ従来のＭＣＨ受容体拮抗剤と比較して心毒性（例、ｈＥＲＧ阻害活性）、ＰＬｓｉｓ誘発能等の毒性も低いことを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
［１］ 式：
［式中、
Ａｒは、置換されていてもよい芳香環基を；
Ｘ１は、ＣＲ４またはＮを；
Ｘ２およびＸ３は、独立して、ＣＨまたはＮを；
Ｙ１およびＹ２は、一方がＣで、かつ他方はＮを；
Ｌ１は、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｍ１、ＮＲ５ＡまたはＣＲ５ＢＲ５Ｃを；
Ｌ２は、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｍ２、ＮＲ６ＡまたはＣＲ６ＢＲ６Ｃを示し；
ここで、Ｌ１およびＬ２の少なくとも一方は、ＣＲ５ＢＲ５ＣまたはＣＲ６ＢＲ６Ｃであり；
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を；
Ｒ２は、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよい環状基を；
Ｒ３は、(１)水素原子、(２)ハロゲン原子、(３)シアノ基、(４)ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよい芳香環基、−ＣＯ−Ｒ７Ａ、および−Ｓ(Ｏ)ｎ１−Ｒ７Ｂから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、(５)ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよい芳香環基、−ＣＯ−Ｒ８Ａ、および−Ｓ(Ｏ)ｎ２−Ｒ８Ｂから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、(６)置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、(７)置換されていてもよい環状基、または(８)−ＣＯ−Ｒ９を；
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を；
Ｒ５ＡおよびＲ６Ａは、独立して、水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を；
Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ６ＢおよびＲ６Ｃは、独立して、水素原子または置換基を示し；
ここで、Ｒ５ＢとＲ６Ｂは隣接する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい環を形成してもよく、あるいは、Ｒ５ＢとＡｒの置換基は一緒になって、置換されていてもよい環を形成してもよく；
Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８Ａ、Ｒ８ＢおよびＲ９は、独立して、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、または置換されていてもよいアミノ基を示し；および
ｍ１、ｍ２、ｎ１およびｎ２は、独立して、０ないし２の整数を示す。］
で表される化合物またはその塩（以下、「化合物（Ｉ）と略記することもある。）；
［２］ Ｘ１、Ｘ２およびＸ３がＣＨである、前記［１］記載の化合物またはその塩；
［３］ Ｌ１がＣＨ２であり；かつ
Ｌ２がＯである、前記［１］または［２］記載の化合物またはその塩；
［４］ Ｒ１が水素原子である、前記［１］ないし［３］のいずれか１つに記載の化合物またはその塩；
［５］ Ａｒが
（１）ハロゲン原子、
（２）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
（３）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基である、前記［１］ないし［４］のいずれか１つに記載の化合物またはその塩；
［６］ Ａｒが
（１）ハロゲン原子、
（２）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
（３）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいチエニル基またはチアゾリル基である、前記［１］ないし［４］のいずれか１つに記載の化合物またはその塩；
［７］ Ｙ１がＣであり、かつＹ２がＮである、前記［１］ないし［６］のいずれか１つに記載の化合物またはその塩；
［８］ Ｒ２がＣ１−６アルキル基である、前記［１］ないし［７］のいずれか１つに記載の化合物またはその塩；
［９］ Ｒ３が
(１)(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ基、および
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または
(２)(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ基、
(c)ハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(d)カルバモイル基、
(e)Ｃ１−６アルコキシ基、
(f)オキソ基、
(g)ヒドロキシ基、
(h)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(i)カルボキシ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基である、前記［１］ないし［８］のいずれか１つに記載の化合物またはその塩；
［１０］ Ｒ３がＣ１−６アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基である、前記［１］ないし［９］のいずれか１つに記載の化合物またはその塩；
［１１］ Ａｒが
（１）ハロゲン原子、
（２）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
（３）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基であり；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３がＣＨであり；
Ｙ１がＣであり、
Ｙ２がＮであり；
Ｌ１がＣＨ２であり；
Ｌ２がＯであり；
Ｒ１が水素原子であり；
Ｒ２がＣ１−６アルキル基であり；かつ
Ｒ３がＣ１−６アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基である、前記［１］記載の化合物またはその塩；
［１２］ 1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オンまたはその塩；
［１３］ 1-(2-エチル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オンまたはその塩；
［１４］ 1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((3,4-ジフルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オンまたはその塩；
［１５］ 1-(1,2-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オンまたはその塩；
［１Ａ］ 前記［１］ないし［１５］のいずれか１つに記載の化合物またはその塩のプロドラッグ；
［１６］ 前記［１］ないし［１５］のいずれか１つに記載の化合物またはその塩を含有してなる、医薬；
［１６Ａ］ 前記［１］ないし［１５］のいずれか１つに記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる、医薬；
［１７］ メラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤である、前記［１６］または［１６Ａ］記載の医薬；
［１８］ 摂食抑制剤である、前記［１６］または［１６Ａ］記載の医薬；
［１９］ 肥満症の予防または治療剤である、前記［１６］または［１６Ａ］記載の医薬；
［２０］ 哺乳動物に対して前記［１］ないし［１５］のいずれか１つに記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における肥満症の予防または治療方法；
［２０Ａ］ 哺乳動物に対して前記［１］ないし［１５］のいずれか１つに記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における肥満症の予防または治療方法；
［２１］ 哺乳動物に対して前記［１］ないし［１５］のいずれか１つに記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるメラニン凝集ホルモン受容体(MCHR)を拮抗する方法；
［２１Ａ］ 哺乳動物に対して前記［１］ないし［１５］のいずれか１つに記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるメラニン凝集ホルモン受容体(MCHR)を拮抗する方法；
［２２］ 哺乳動物に対して前記［１］ないし［１５］のいずれか１つに記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における摂食を抑制する方法；
［２２Ａ］ 哺乳動物に対して前記［１］ないし［１５］のいずれか１つに記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における摂食を抑制する方法；
［２３］ 肥満症の予防または治療剤を製造するための、前記［１］ないし［１５］のいずれか１つに記載の化合物またはその塩の使用；
［２３Ａ］ 肥満症の予防または治療剤を製造するための、前記［１］ないし［１５］のいずれか１つに記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用；
［２４］ 摂食抑制剤を製造するための、前記［１］ないし［１５］のいずれか１つに記載の化合物またはその塩の使用；
［２４Ａ］ 摂食抑制剤を製造するための、前記［１］ないし［１５］のいずれか１つに記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用；
［２５］ 肥満症の予防または治療に使用するための、前記［１］ないし［１５］のいずれか１つに記載の化合物またはその塩；
［２５Ａ］ 肥満症の予防または治療に使用するための、前記［１］ないし［１５］のいずれか１つに記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグ；
［２６］ 摂食抑制に使用するための、前記［１］ないし［１５］のいずれか１つに記載の化合物またはその塩；
［２６Ａ］ 摂食抑制に使用するための、前記［１］ないし［１５］のいずれか１つに記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグ；
等に関する。
化合物（Ｉ）は、高いＭＣＨ受容体拮抗作用を有し、かつ従来のＭＣＨ受容体拮抗剤と比較して心毒性（例、ｈＥＲＧ阻害活性）、ＰＬｓｉｓ誘発能等の毒性も低い。従って、化合物（Ｉ）は、肥満症等の予防・治療剤として非常に有用である。
（発明の詳細な説明）
本発明において用いられる記号および用語の定義について、以下に詳述する。
本明細書中、「ハロゲン原子」は、特に断りのない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル基」は、特に断りのない限り、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，２，２−トリメチルプロピル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等を意味する。
本明細書中、「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは、１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基として、例えば、下記置換基群Ａが挙げられる。該置換基が２個以上存在する場合には、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
置換基群Ａ：
（１）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）；
（２）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）ヒドロキシ基、
（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
（ｄ）ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）；
（３）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）ヒドロキシ基、
（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
（ｄ）ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）；
（４）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）ヒドロキシ基、
（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
（ｄ）ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル）；
（５）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、メチルカルボニル、エチルカルボニル）、
（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、
（ｄ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル）、および
（ｅ）ホルミル基
から選択される置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
（６）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、メチルカルボニル、エチルカルボニル）；
（７）（ａ）ハロゲン原子、および
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基；
（８）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）；
（９）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
（１０）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基；
（１１）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基；
（１２）カルボキシ基；
（１３）ヒドロキシ基；
（１４）（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）カルボキシ基、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｅ）Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
（ｆ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
（ｇ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、
（ｈ）芳香族複素環基（例、チエニル、フリル）、および
（ｉ）ヒドロキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（１５）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基（例、エテニルオキシ）；
（１６）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ）；
（１７）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ）；
（１８）（ａ）ハロゲン原子、および
（ｂ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）；
（１９）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で１ないし３個置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニルカルボニル）；
（２０）メルカプト基；
（２１）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）；
（２２）Ｃ７−１３アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ）；
（２３）Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）；
（２４）シアノ基；
（２５）ニトロ基；
（２６）ハロゲン原子；
（２７）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキレンジオキシ基；
（２８）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で１ないし３個置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル基（例、ピラゾリルカルボニル、ピラジニルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、チアゾリルカルボニル）；および
（２９）１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいヒドロキシイミノ基。
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ基」は、特に断りのない限り、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等を意味する。
本明細書中、「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」の「Ｃ１−６アルコキシ基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは、１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基群Ａが挙げられる。該置換基が２個以上存在する場合には、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
本明細書中、「Ｃ２−６アルケニル基」は、特に断りのない限り、ビニル、アリル（ａｌｌｙｌ）、イソプロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等を意味する。
本明細書中、「置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基」の「Ｃ２−６アルケニル基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは、１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基群Ａが挙げられる。該置換基が２個以上存在する場合には、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
本明細書中、「Ｃ２−６アルキニル基」は、特に断りのない限り、エチニル、プロパルギル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等を意味する。
本明細書中、「置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基」の「Ｃ２−６アルキニル基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは、１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基群Ａが挙げられる。該置換基が２個以上存在する場合には、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキル基」は、特に断りのない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル等を意味する。
本明細書中、「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」の「Ｃ３−１０シクロアルキル基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは、１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、下記置換基群Ｂが挙げられる。該置換基が２個以上存在する場合には、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
置換基群Ｂ：
（１）置換基群Ａ；
（２）（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）カルボキシ基、
（ｃ）ヒドロキシ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｆ）Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
（ｇ）Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基（好ましくは、シクロプロピルオキシ）
から選ばれる１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（３）（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）カルボキシ基、
（ｃ）ヒドロキシ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｆ）Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、および
（ｇ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例、エテニル）；
（４）１ないし３個のＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）で置換されていてもよいＣ２−６アルキニル基（例、エチニル）；
（５）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）ヒドロキシ基、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｄ）ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル基（例、ベンジル）；および
（６）オキソ基。
本明細書中、「環状基」は、特に断りのない限り、芳香族炭化水素基、非芳香族環状炭化水素基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基等を意味する。
本明細書中、「芳香環基」は、芳香族炭化水素基または芳香族複素環基を意味する。
本明細書中、「芳香族炭化水素基」としては、例えば、Ｃ６−１４アリール基が挙げられる。Ｃ６−１４アリール基としては、例えばフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、アセナフチレニル等が挙げられる。
本明細書中、「非芳香族環状炭化水素基」としては、例えば、ベンゼン環とそれぞれ縮合していてもよい、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基等が挙げられる。
本明細書中、Ｃ３−１０シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
本明細書中、Ｃ３−１０シクロアルケニル基としては、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル等が挙げられる。
本明細書中、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基としては、例えば、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等が挙げられる。
上記のＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基は、それぞれベンゼン環と縮合していてもよく、縮合環基としては、例えば、インダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。
本明細書中、「芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択されるヘテロ原子を１ないし４個含有する、５ないし１０員の単環または２環式芳香族複素環基が挙げられる。
「芳香族複素環基」の好適な例としては、
フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、４−イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、トリアジニル（例、１，２，４−トリアジン−１−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル、１，２，４−トリアジン−５−イル、１，２，４−トリアジン−６−イル）等の５または６員単環式芳香族複素環基；
キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、６−キノリル）、イソキノリル（例、３−イソキノリル）、キナゾリル（例、２−キナゾリル、４−キナゾリル）、キノキサリル（例、２−キノキサリル、６−キノキサリル）、ベンゾフリル（例、２−ベンゾフリル、３−ベンゾフリル）、ベンゾチエニル（例、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル、５−ベンゾチエニル）、ベンゾオキサゾリル（例、２−ベンゾオキサゾリル）、ベンズイソオキサゾリル（例、７−ベンズイソオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−５−イル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル）、インダゾリル（例、１Ｈ−インダゾール−３−イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）、イミダゾピリジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）、ピラゾロピリジニル（例、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）、ピラゾロチエニル（例、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］チオフェン−２−イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）等の８ないし１０員２環式芳香族複素環基；等が挙げられる。
「非芳香族複素環基」としては、例えば、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択されるヘテロ原子を１ないし４個含有する、５ないし１２員の単環または２環式非芳香族複素環基が挙げられる。
「非芳香族複素環基」の好適な例としては、
テトラヒドロフラニル（例、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル）、ジヒドロオキサゾリル（例、４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）、オキセタニル（例、オキセタン−３−イル）、ピロリジニル（例、１−ピロリジニル）、ピペリジニル（例、ピペリジノ、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、モルホリニル（例、モルホリノ）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、３−ピペラジニル）、ヘキサメチレンイミニル（例、ヘキサメチレンイミン−１−イル）、オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン−２−イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン−２−イル）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−３−イル）、オキサゾリニル（例、オキサゾリン−２−イル）、チアゾリニル（例、チアゾリン−２−イル）、イミダゾリニル（例、イミダゾリン−２−イル、イミダゾリン−３−イル）、ジオキソリル（例、１，３−ジオキソール−４−イル）、ジオキソラニル（例、１，３−ジオキソラン−４−イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、ピラニル（例、４−ピラニル）、テトラヒドロピラニル（例、４−テトラヒドロピラニル）、チオピラニル（例、４−チオピラニル）、テトラヒドロチオピラニル（例、４−テトラヒドロチオピラニル）、ピラゾリジニル（例、ピラゾリジン−１−イル）、テトラヒドロピリミジニル等の４ないし７員単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロインドリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）、ジヒドロイソインドリル（例、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）、ジヒドロベンゾジオキシニル（例、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）、ジヒドロベンゾジオキセピニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニル）、ジヒドロベンゾフラニル（例、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）、テトラヒドロベンゾフラニル（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）、クロメニル（例、４Ｈ−クロメン−２−イル、２Ｈ−クロメン−３−イル）、ジヒドロキノリニル（例、１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）、テトラヒドロキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）、ジヒドロイソキノリニル（例、１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）、テトラヒドロイソキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）、ジヒドロフタラジニル（例、１，４−ジヒドロフタラジン−４−イル）、ベンズアゼパニル等の８ないし１２員２環式非芳香族複素環基；等が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい環状基」の「環状基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは、１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基群Ｂが挙げられる。該置換基が２個以上存在する場合には、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
本明細書中、「置換されていてもよい環」としては、例えば、前記「置換されていてもよい環状基」に対応する環が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい芳香環基」の「芳香環基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは、１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基群Ｂの（１）ないし（５）が挙げられる。該置換基が２個以上存在する場合には、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
本明細書中、「炭化水素基」は、特に断りのない限り、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ７−１３アラルキル基、芳香族炭化水素基、非芳香族環状炭化水素基等を意味する。
本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」は、置換可能な位置に１ないし７個（好ましくは、１ないし３個）の置換基を有していてもよい。該置換基が２個以上存在する場合には、各置換基は同一でも異なっていてもよい。ここで、前記「炭化水素基」がＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基等である場合、これらの置換基としては、例えば、上記置換基群Ａが挙げられる。前記「炭化水素基」がＣ７−１３アラルキル基、芳香族炭化水素基、非芳香族環状炭化水素基等である場合、これらの置換基としては、例えば、上記置換基群Ｂが挙げられる。
本明細書中、「複素環基」は、芳香族複素環基または非芳香族複素環基を意味する。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは、１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基群Ｂが挙げられる。該置換基が２個以上存在する場合には、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」の「ヒドロキシ基」は、１個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、複素環基等が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいメルカプト基」の「メルカプト基」は、１個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、複素環基等が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」の「アミノ基」は、置換可能な位置に１または２個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基および複素環基；後述するアシル基等が挙げられる。該置換基が２個存在する場合には、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
本明細書中、「アシル基」は、例えば、式：−ＣＯＲＡ、−ＣＯ−ＯＲＡ、−ＳＯ３ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、−ＳＯＲＡ、−ＣＯ−ＮＲＡ’ＲＢ’、−ＣＳ−ＮＲＡ’ＲＢ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ’ＲＢ’［式中、ＲＡは、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示す。ＲＡ’およびＲＢ’は、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示すか、ＲＡ’およびＲＢ’は、隣接する窒素原子とともに、置換されていてもよい含窒素複素環を形成していてもよい］で表される基等が挙げられる。
ＲＡ’およびＲＢ’が隣接する窒素原子とともに形成する「置換されていてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし２個含有していてもよい５〜７員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン等が挙げられる。
該含窒素複素環は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、上記置換基群Ｂが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
「アシル基」の好適な例としては、
(1)ホルミル基；
(2)カルボキシ基；
(3)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）；
(4)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；
(5)Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）；
(6)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル）；
(7)(a)ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基およびカルボキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
(8)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）；
(9)Ｃ６−１４アリールスルホニル基（例、ベンゼンスルホニル）；
(10)スルファモイル基；
(11)チオカルバモイル基；
(12)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル基（例、フリルカルボニル、チエニルカルボニル）；
(13)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル基（例、テトラヒドロフリルカルボニル、ピロリジノカルボニル）；
等が挙げられる。
上記一般式（Ｉ）において、好適な基は以下の通りである。
Ａｒは、置換されていてもよい芳香環基を示す。
Ａｒとしては、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよい５または６員芳香族複素環基（好ましくは、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択されるヘテロ原子を１ないし４個含有する５または６員芳香族複素環基）等が挙げられる。
Ａｒは、好ましくは、
置換基群Ｂの（１）ないし（５）から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、または
置換基群Ｂの（１）ないし（５）から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員芳香族複素環基（好ましくは、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択されるヘテロ原子を１ないし４個含有する５または６員芳香族複素環基、例えば、ピリジル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、フリル）である。
Ａｒは、より好ましくは、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいＣ６−１４アリール基または５または６員芳香族複素環基である。
Ａｒは、さらに好ましくは、
（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基(例、トリフルオロメチル基)、および
（ｄ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル基、ピリジル基（例、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル）、チエニル基（例、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル）、チアゾリル基（例、チアゾール−２−イル、チアゾール−５−イル）、ピラゾリル基（例、ピラゾール−３−イル）、ピリミジニル基（例、ピリミジン−５−イル）またはフリル基（例、フラン−２−イル）である。
Ａｒは、さらに好ましくは、
（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基(例、トリフルオロメチル基)、および
（ｄ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル基、チエニル基（例、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル）またはフリル基（例、フラン−２−イル）である。
Ａｒは、さらにより好ましくは、
（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
（ｂ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基(例、トリフルオロメチル基)、および
（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基である。
Ａｒは、特に好ましくは、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいフェニル基である。
別の態様のＡｒの好ましい例としては、
（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
（ｂ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基(例、トリフルオロメチル基)、および
（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、チエニル基またはチアゾリル基である。
Ａｒは、特に好ましくは、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基(例、トリフルオロメチル基)でそれぞれ置換されていてもよいチエニル基またはチアゾリル基である。
さらに、別の態様のＡｒの特に好ましい例としては、フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−メトキシフェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−シアノフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、５−クロロチオフェン−２−イル、５−フルオロチオフェン−２−イル、５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イル、５−クロロチオフェン−３−イル、５−フルオロチオフェン−３−イル、５−トリフルオロメチルチオフェン−３−イル、４，５−ジフルオロチオフェン−２−イル、４−クロロ−５−フルオロチオフェン−２−イル、５−クロロ−４−フルオロチオフェン−２−イル、フラン−２−イル、５−クロロフラン−２−イル、５−トリフルオロメチルフラン−２−イル等が挙げられる。
Ｌ１は、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｍ１、ＮＲ５ＡまたはＣＲ５ＢＲ５Ｃを示し；
Ｌ２は、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｍ２、ＮＲ６ＡまたはＣＲ６ＢＲ６Ｃを示す。
ここで、Ｌ１およびＬ２の少なくとも一方は、ＣＲ５ＢＲ５ＣまたはＣＲ６ＢＲ６Ｃである。
Ｒ５ＡおよびＲ６Ａは、独立して、水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し；
Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ６ＢおよびＲ６Ｃは、独立して、水素原子または置換基を示し；
ここで、Ｒ５ＢとＲ６Ｂは隣接する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい環を形成してもよく、あるいは、Ｒ５ＢとＡｒの置換基は一緒になって、置換されていてもよい環を形成してもよく；
ｍ１およびｍ２は、独立して、０ないし２の整数を示す。
Ｒ５ＡまたはＲ６Ａで示される置換されていてもよい炭化水素基としては、例えば、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基等が挙げられる。
Ｒ５ＡおよびＲ６Ａは、好ましくは、水素原子である。
Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ６ＢまたはＲ６Ｃで示される置換基としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいメルカプト基、置換されていてもよいアミノ基、アシル基等が挙げられる。
Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ６ＢおよびＲ６Ｃは、好ましくは、独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、または、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である。
Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ６ＢおよびＲ６Ｃは、より好ましくは、独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基である。
Ｒ５ＢとＲ６Ｂが隣接する炭素原子と一緒になって形成する、置換されていてもよい環としては、例えば、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルカン（例、シクロプロパン）等が挙げられる。Ｃ３−６シクロアルカンが有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基等が挙げられる。Ｒ５ＢとＲ６Ｂが隣接する炭素原子と一緒になって形成する、置換されていてもよい環は、好ましくは、シクロプロパンである。
Ｒ５ＢとＡｒの置換基が一緒になって形成する、置換されていてもよい環としては、例えば、置換されていてもよいＣ５−７シクロアルカン（例、シクロペンタン、シクロヘキサン）等が挙げられる。Ｃ５−７シクロアルカンが有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基等が挙げられる。
Ｒ５ＢとＡｒの置換基が一緒になって、置換されていてもよい環を形成する場合のＡｒ−Ｌ１−Ｌ２−としては、式
で表される基が挙げられる。
Ａｒ−Ｌ１−Ｌ２−の好ましい組合せとしては、
Ａｒ−ＣＲ５ＢＲ５Ｃ−Ｏ−、
Ａｒ−Ｏ−ＣＲ６ＢＲ６Ｃ−、
Ａｒ−ＣＲ５ＢＲ５Ｃ−ＣＲ６ＢＲ６Ｃ−、
Ａｒ−ＣＨ２−ＮＲ６Ａ−
等が挙げられ、より好ましくは、
Ａｒ−ＣＨ２−Ｏ−、
Ａｒ−Ｏ−ＣＨ２−、
Ａｒ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−、
Ａｒ−ＣＨ２−ＮＨ−、
Ａｒ−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−、
、
Ａｒ−ＣＨ２−ＣＨ２−、
等が挙げられる。
さらに好ましくは、
Ｌ１が、ＣＲ５ＢＲ５Ｃであり、
Ｌ２が、Ｏであり、
Ｒ５ＢおよびＲ５Ｃが、独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ５ＢとＡｒの置換基が一緒になって、シクロペンタン環を形成してもよい。
特に好ましくは、Ｌ１がＣＨ２であり、かつＬ２がＯである。
Ｘ１は、ＣＲ４またはＮを示し、Ｘ２およびＸ３は、独立して、ＣＨまたはＮを示す。ここで、Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す。
Ｒ４は、好ましくは、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）置換基群Ａから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｄ）置換基群Ｂから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、または
（ｅ）置換基群Ａから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基である。
Ｒ４は、より好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基またはＣ１−６アルコキシ基である。
Ｒ４は、さらに好ましくは、水素原子である。
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の好ましい組合せは、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３がＣＨであるか、
Ｘ２およびＸ３がＣＨであり、かつＸ１がＮであるか、
Ｘ１およびＸ３がＣＨであり、かつＸ２がＮであるか、あるいは
Ｘ１およびＸ２がＣＨであり、かつＸ３がＮである。
より好ましくは、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３がＣＨである。
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す。
Ｒ１は、好ましくは、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）置換基群Ａから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｄ）置換基群Ｂから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、または
（ｅ）置換基群Ａから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基である。
Ｒ１は、より好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基である。
Ｒ１は、さらに好ましくは、水素原子である。
Ｒ２は、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよい環状基を示す。
Ｒ２で示される「置換されていてもよい環状基」の「環状基」としては、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、複素環基等が挙げられる。複素環基としては、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択されるヘテロ原子を１ないし４個含有する４ないし６員複素環基等が挙げられる。
Ｒ２は、好ましくは、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）置換基群Ａから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｃ）置換基群Ｂから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、または
（ｄ）置換基群Ｂの（１）ないし（５）から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基である。
Ｒ２は、より好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である。
Ｒ２は、さらに好ましくは、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である。
Ｒ２は、特に好ましくは、Ｃ１−６アルキル基である。
Ｒ２は、特に好ましくは、メチルである。
Ｒ３は、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）シアノ基、
（ｄ）ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよい芳香環基、−ＣＯ−Ｒ７Ａ、および−Ｓ（Ｏ）ｎ１−Ｒ７Ｂから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｅ）ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよい芳香環基、−ＣＯ−Ｒ８Ａ、および−Ｓ（Ｏ）ｎ２−Ｒ８Ｂから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ｆ）置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、
（ｇ）置換されていてもよい環状基、または
（ｈ）−ＣＯ−Ｒ９を示す。
ここで、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８Ａ、Ｒ８ＢおよびＲ９は、独立して、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、または置換されていてもよいアミノ基を示し、ｎ１およびｎ２は、独立して、０ないし２の整数を示す。
Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８Ａ、Ｒ８ＢおよびＲ９は、好ましくは、独立して、
（ａ）置換基群Ａから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）置換基群Ｂから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、または
（ｃ）置換基群Ｂの（１）ないし（５）から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基である。
Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８Ａ、Ｒ８ＢおよびＲ９は、より好ましくは、独立して、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基または（ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル）アミノ基である。
Ｒ３で示される「置換されていてもよい環状基」の「環状基」としては、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、複素環基等が挙げられる。複素環基としては、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択されるヘテロ原子を１ないし４個含有する４ないし６員複素環基等が挙げられる。
Ｒ３は、好ましくは、
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）シアノ基、
（ｄ）ハロゲン原子、シアノ基、置換基群Ａから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基群Ｂから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換基群Ｂの（１）ないし（５）から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香環基、−ＣＯ−Ｒ７Ａ、および−Ｓ（Ｏ）ｎ１−Ｒ７Ｂから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｅ）ハロゲン原子、シアノ基、置換基群Ａから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基群Ｂから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換基群Ｂの（１）ないし（５）から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香環基、−ＣＯ−Ｒ８Ａ、および−Ｓ（Ｏ）ｎ２−Ｒ８Ｂから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ｆ）置換基群Ａから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、
（ｇ）置換基群Ｂから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、
（ｈ）置換基群Ｂから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環基（好ましくは、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択されるヘテロ原子を１ないし４個含有する４ないし６員複素環基、例えば、テトラヒドロフラニル、ジヒドロオキサゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、オキセタニル、チアゾリル）、または
（ｉ）−ＣＯ−Ｒ９を示す。
Ｒ３は、より好ましくは、
（１）水素原子、
（２）シアノ基、
（３）（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
（ｄ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（４）（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）ハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｄ）カルバモイル基、
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｆ）オキソ基、
（ｇ）ヒドロキシ基、
（ｈ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
（ｉ）カルボキシ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）、
（５）Ｃ１−６アルキル基およびＣ３−１０シクロアルキル基から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、テトラヒドロフラニル基（例、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル）、ジヒドロオキサゾリル基（例、４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）、オキサゾリル基（例、１，３−オキサゾール−５−イル、１，３−オキサゾール−４−イル）、イソオキサゾリル基（例、１，２−オキサゾール−５−イル、１，２−オキサゾール−３−イル）、ピラゾリル基（例、１Ｈ−ピラゾール−３−イル）、オキサジアゾリル基（例、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、オキセタニル基（例、オキセタン−３−イル）もしくはチアゾリル基（例、チアゾール−５−イル）、または
（６）−ＣＯ−Ｒ９
（式中、Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基または（ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル）アミノ基である）である。
Ｒ３は、さらに好ましくは、
（１）（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）シアノ基、および
（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または
（２）（ａ）ハロゲン原子
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）ハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｄ）カルバモイル基、
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｆ）オキソ基、
（ｇ）ヒドロキシ基、
（ｈ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
（ｉ）カルボキシ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基である。
Ｒ３は、さらに好ましくは、
（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）ハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｄ）カルバモイル基、
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｆ）オキソ基、
（ｇ）ヒドロキシ基、
（ｈ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
（ｉ）カルボキシ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）である。
Ｒ３は、特に好ましくは、
（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
（ｂ）シアノ基、および
（ｃ）ハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいシクロプロピルである。
別の態様のＲ３の好ましい例としては、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基が挙げられる。
式
で表される基は、
で表される基である。
式
0
で表される基の好適な例は、
で表される基である。
化合物（Ｉ）の好適な例としては、以下の化合物（Ｉ−１）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）および（Ｉ−Ｄ）が挙げられる。
［化合物（Ｉ−１）］
化合物（Ｉ）において、
Ａｒが、
（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）１ないし５個（好ましくは１ないし３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基(例、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル)、
（ｄ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ｅ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
（ｆ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−３アルキレンジオキシ基（例、ジフルオロメチレンジオキシ）、および
（ｇ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル基、ピリジル基（例、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル）、チエニル基（例、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル）、チアゾリル基（例、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル）、ピラゾリル基（例、ピラゾール−３−イル）、ピリミジニル基（例、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−５−イル）、フラニル基（例、フラン−２−イル、フラン−３−イル）、チアジアゾリル基（例、１，２，４−チアジアゾール−３−イル）、ピラジニル基（例、ピラジン−２−イル）、ベンゾチエニル基（例、ベンゾチオフェン−５−イル）またはジヒドロベンゾフラニル基（例、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）であり；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３がＣＨであるか、
Ｘ２およびＸ３がＣＨであり、かつＸ１がＮであるか、
Ｘ１およびＸ３がＣＨであり、かつＸ２がＮであるか、あるいは
Ｘ１およびＸ２がＣＨであり、かつＸ３がＮであり；
Ｙ１がＮであり、かつＹ２がＣであるか、あるいは
Ｙ１がＣであり、かつＹ２がＮであり；
Ｌ１が、ＯまたはＣＲ５ＢＲ５Ｃであり；
Ｌ２が、Ｏ、ＮＲ６ＡまたはＣＲ６ＢＲ６Ｃであり；
ここで、Ｌ１およびＬ２の少なくとも一方は、ＣＲ５ＢＲ５ＣまたはＣＲ６ＢＲ６Ｃであり；
Ｒ６Ａが、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ６ＢおよびＲ６Ｃが、独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり；
ここで、Ｒ５ＢとＲ６Ｂが隣接する炭素原子と一緒になって、シクロプロパン環を形成してもよく、あるいは、Ｒ５ＢとＡｒの置換基が一緒になって、シクロペンタン環を形成してもよく；
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基であり；
Ｒ２が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ３が、
（１）水素原子、
（２）シアノ基、
（３）（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
（ｄ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（４）（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）ハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｄ）カルバモイル基、
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｆ）オキソ基、
（ｇ）ヒドロキシ基、
（ｈ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
（ｉ）カルボキシ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）、
（５）Ｃ１−６アルキル基およびＣ３−１０シクロアルキル基から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、テトラヒドロフラニル基（例、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル）、ジヒドロオキサゾリル基（例、４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）、オキサゾリル基（例、１，３−オキサゾール−５−イル、１，３−オキサゾール−４−イル）、イソオキサゾリル基（例、１，２−オキサゾール−５−イル、１，２−オキサゾール−３−イル）、ピラゾリル基（例、ピラゾール−３−イル）、オキサジアゾリル基（例、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、オキセタニル基（例、オキセタン−３−イル）もしくはチアゾリル基（例、チアゾール−５−イル）、または
（６）−ＣＯ−Ｒ９
（式中、Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基または（ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル）アミノ基である）である、化合物またはその塩。
［化合物（Ｉ−Ａ）］
化合物（Ｉ）において、
Ａｒが、
（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基(例、トリフルオロメチル)、および
（ｄ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、フェニル基、ピリジル基（例、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル）、チエニル基（例、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル）、チアゾリル基（例、チアゾール−２−イル、チアゾール−５−イル）、ピラゾリル基（例、ピラゾール−３−イル）、ピリミジニル基（例、ピリミジン−５−イル）またはフラニル基（例、フラン−２−イル）であり；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３がＣＨであるか、
Ｘ２およびＸ３がＣＨであり、かつＸ１がＮであるか、
Ｘ１およびＸ３がＣＨであり、かつＸ２がＮであるか、あるいは
Ｘ１およびＸ２がＣＨであり、かつＸ３がＮであり；
Ｙ１がＮであり、かつＹ２がＣであるか、あるいは
Ｙ１がＣであり、かつＹ２がＮであり；
Ｌ１が、ＣＲ５ＢＲ５Ｃであり；
Ｌ２が、Ｏであり；
Ｒ５ＢおよびＲ５Ｃが、独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ５ＢとＡｒの置換基が一緒になって、シクロペンタン環を形成してもよく；
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基であり；
Ｒ２が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ３が、
（１）水素原子、
（２）シアノ基、
（３）（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
（ｄ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（４）（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）ハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｄ）カルバモイル基、
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｆ）オキソ基、
（ｇ）ヒドロキシ基、
（ｈ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
（ｉ）カルボキシ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル）、
（５）Ｃ１−６アルキル基およびＣ３−１０シクロアルキル基から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、テトラヒドロフラニル基（例、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル）、ジヒドロオキサゾリル基（例、４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール−２−イル）、オキサゾリル基（例、１，３−オキサゾール−５−イル、１，３−オキサゾール−４−イル）、イソオキサゾリル基（例、１，２−オキサゾール−５−イル、１，２−オキサゾール−３−イル）、ピラゾリル基（例、ピラゾール−３−イル）、オキサジアゾリル基（例、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、オキセタニル基（例、オキセタン−３−イル）もしくはチアゾリル基（例、チアゾール−５−イル）、または
（６）−ＣＯ−Ｒ９
（式中、Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基または（ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル）アミノ基である）である、化合物またはその塩。
［化合物（Ｉ−Ｂ）］
化合物（Ｉ）において、
環Ａｒが
（１）ハロゲン原子、
（２）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
（３）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基であり；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３がＣＨであり；
Ｙ１がＣであり、
Ｙ２がＮであり；
Ｌ１がＣＨ２であり；
Ｌ２がＯであり；
Ｒ１が水素原子であり；
Ｒ２がＣ１−６アルキル基であり；かつ
Ｒ３がＣ１−６アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基である、化合物またはその塩。
［化合物（Ｉ−Ｃ）］
化合物（Ｉ）において、
環Ａｒが
（１）ハロゲン原子、
（２）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
（３）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいチエニル基またはチアゾリル基であり；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３がＣＨであり；
Ｙ１がＣであり、
Ｙ２がＮであり；
Ｌ１がＣＨ２であり；
Ｌ２がＯであり；
Ｒ１が水素原子であり；
Ｒ２がＣ１−６アルキル基であり；かつ
Ｒ３がＣ１−６アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基である、化合物またはその塩。
［化合物（Ｉ−Ｄ）］
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オンまたはその塩（実施例２）
1-(2-エチル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オンまたはその塩（実施例６３）
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((3,4-ジフルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オンまたはその塩（実施例１１５）
1-(1,2-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オンまたはその塩（実施例２５４）
化合物（Ｉ）の更に好適な例としては、以下の実施例に記載の化合物またはその塩が挙げられる。
化合物（Ｉ）が塩である場合、このような塩としては、薬学的に許容し得る塩、例えば、無機塩基との塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性、酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
化合物（Ｉ）は、無水物、水和物のいずれであってもよい。
また、化合物（Ｉ）は、無溶媒和物、溶媒和物のいずれであってもよい。
さらに、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２５Ｉ）で標識されていてもよい。
同位元素で標識または置換された化合物（Ｉ）は、例えば、陽電子断層法（Positron Emission Tomography：PET）において使用するトレーサー（PETトレーサー）として用いることができ、医療診断などの分野において有用である。
さらに、化合物（Ｉ）は、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体であってもよい。
化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
該光学異性体は、自体公知の方法（例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法）により製造することができる。
１）分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物（例えば、（＋）−マンデル酸、（−）−マンデル酸、（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、（＋）−１−フェネチルアミン、（−）−１−フェネチルアミン、シンコニン、（−）−シンコニジン、ブルシン）との塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
２）キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する方法。例えば、液体クロマトグラフィーの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ−ＯＶＭ（トーソー社製）あるいは、ダイセル社製 ＣＨＩＲＡＬシリーズなどのキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液）、有機溶媒（例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミン）を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えば、ガスクロマトグラフィーの場合、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤｅＸ ＣＢ（ジーエルサイエンス社製）などのキラルカラムを使用して分離する。
３）ジアステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬との化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段（例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法）などを経て単一物質とした後、加水分解反応などの化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物（Ｉ）が分子内にヒドロキシ基、または１級もしくは２級アミノ基を有する場合、該化合物と光学活性な有機酸（例えば、ＭＴＰＡ〔α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（−）−メントキシ酢酸）などとを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物（Ｉ）がカルボキシル基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコールとを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。
化合物（Ｉ）のプロドラッグとは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、
化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化またはりん酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等）；
化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化またはほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；
化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化またはアミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物等）等が挙げられる。
これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
以下、化合物（Ｉ）の製造法について説明する。
化合物（Ｉ）は、例えば、以下に示す方法またはそれに準ずる方法で製造することができるが、これに限定されるものではない。
以下の各スキームにおいて、各原料化合物は、反応を阻害しないのであれば、塩を形成していてもよく、該塩としては、前述の式（Ｉ）で示される化合物の塩として例示したものが用いられる。
また、以下の各スキームにおいて、原料化合物は、具体的製法を述べない場合、市販されているものを容易に入手できるか、あるいは、自体公知の方法またはそれに準ずる方法に従って製造することができる。
以下の各スキームにおける反応で使用する溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；アセトン、２−ブタノン等のケトン類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等のエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノン等のアミド類；１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のイミド類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。反応温度は、通常、−１００〜２５０℃の前記した溶媒の沸点以下で行われるが、場合によって、耐圧反応条件等を用いて、溶媒の沸点以上の温度で反応を行ってもよい。反応時間は、通常、０．５時間〜１００時間である。
以下の各反応において、「室温」とは、１５ないし３０℃を示す。
化合物（Ｉ）は、例えば、下記の製造法１−１に示す化合物（２）と化合物（３）の反応により製造する事ができる。
［製造法１−１］
[式中、各記号は前記と同意義を示し、Ｅ１は脱離基（例、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子、メタンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステルなどの置換スルホン酸エステル、ボロン酸等）を示す。]
＜工程Ａ＞
即ち、製造法１−１は、化合物（２）1モルに対し、化合物（３）約1.0〜10.0モル、好ましくは約1.0〜5.0モル、塩基約1.0〜10.0モル、好ましくは約1.0〜5.0モル、金属触媒約0.000001〜5モル、好ましくは約0.0001モル〜2モル用いて化合物（Ｉ）を得るものである。
該塩基としては例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム等の無機塩；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどのアミン類などが挙げられる。これらの塩基は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
該金属触媒としては、例えば銅およびその塩（例、酢酸銅（II）、ヨウ化銅（II）など）、パラジウム錯体（例、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、[１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウムなど）、ニッケル化合物（例、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケルなど）、ロジウム化合物（例、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウムなど）、白金化合物などが挙げられる。中でも、銅およびその塩が好ましい。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが好ましく、このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；アセトン、２−ブタノンなどのケトン類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応時間は通常15分〜60時間、好ましくは30分〜24時間である。反応温度は室温〜250℃、好ましくは50℃〜200℃である。本反応はマイクロウェーブ反応装置を用いて行ってもよく、その時、反応時間は通常5分〜24時間、好ましくは30分〜2時間である。反応温度は通常室温〜250℃、好ましくは50℃〜200℃である。
また、本反応は配位子を加えて行ってもよい。該配位子としては、N,N'-ジメチルエチレンジアミン、N,N'-ジメチル-シクロヘキサン-1,2-ジアミン、2,2-ビピリジルなどの有機アミン化合物；トリフェニルホスフィン、トリ-tert-ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、ＢＩＮＡＰ（2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル）などの有機リン化合物が挙げられる。配位子の使用量は、金属触媒に対して、通常約1.0〜10.0モル、好ましくは約1.0〜5.0モルである。
得られた化合物(Ｉ)は反応液のまま、または粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
化合物（２）は、以下の製造法に記載の方法またはそれに準ずる方法、あるいは、市販の試薬を使用できるほか、自体公知の方法に従って製造することができる。
化合物（３）は以下の製造法に記載の方法またはそれに準ずる方法によって製造することができる。
化合物（Ｉ）において、Ｒ３が水酸基またはシアノ基を有する基である化合物（Ｉｂ）は、例えば、下記の製造法１−２に示す化合物（Ｉａ）より製造することができる。
［製造法１−２］
[式中、ＦＧは水酸基もしくはシアノ基に変換可能な官能基を含む基を示し、Ｒ３’は前記のＲ３のうち水酸基もしくはシアノ基を有する基を示し、その他の各記号は前記と同意義を示す。]
即ち、製造法１−２は、化合物（Ｉａ）のＦＧで表される基の官能基を、水酸基もしくはシアノ基へと変換し、化合物（Ｉｂ）を得るものである。
Ｒ３’が水酸基を有する基である化合物（Ｉｂ’）の製造法として、例えば以下の製造法１−２Ａに示す反応が例示される。
［製造法１−２Ａ］
[式中、ＲａはＣ１−６アルキル基、ＷはＣ１−４アルキレン基（-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-など）またはＣ３−６シクロアルキレン基（シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロヘキシレンなど）、Ｒ１０は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、Ｍ１は金属またはハロゲン化金属（例えば、リチウム、臭化マグネシウム、銅、亜鉛などを示す）を示し、その他の各記号は前記と同意義を示す。]
即ち、製造法１−２Ａは化合物（Ｉａ’）を自体公知のアルキル化反応により、目的とする化合物（Ｉｂ’）を得るものである。
Ｒ３’がシアノ基を有する基である化合物（Ｉｂ’’）の製造法として、例えば以下の製造法１−２Ｂに示す反応が例示される。
［製造法１−２Ｂ］
[式中の各記号は前記と同意義を示す。]
即ち、製造法１−２Ｂは化合物（Ｉａ’’）を自体公知の方法により、目的とする化合物（Ｉｂ’’）を得るものである。
化合物（Ｉ）において、Ｙ１がＣ、Ｙ２がＮである化合物（Ｉｃ）は、別法として、例えば下記の製造法１−３に示す化合物（５）と化合物（６）の縮合反応、続く脱水反応により製造することもできる。
［製造法１−３］
[式中の各記号は前記と同意義を示す。]
＜工程Ａ＞
工程Ａは、化合物（５）1モルに対し、化合物（６）約1.0〜5.0モル、好ましくは約1.0〜2.0モル、塩基約1.0〜10.0モル、好ましくは約1.0〜5.0モル、アミド化試薬約1.0〜10.0モル、好ましくは約1.0〜5.0モルを用いて化合物（７）を得るものである。
該アミド化試薬としては１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−(ベンゾトリアゾル−1−イル)−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）等が挙げられる。
該塩基としてはピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどの有機アミン類が挙げられる。これらの塩基は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが好ましく、このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；アセトン、２−ブタノンなどのケトン類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応時間は通常0.5時間〜1週間、好ましくは3時間〜24時間である。反応温度は通常-20〜100℃、好ましくは0〜80℃である。
得られた化合物（７）は反応液のまま、または粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
化合物（５）は、以下の製造法に記載の方法またはそれに準ずる方法に従って製造することができる。
化合物（６）は市販の試薬を使用できるほか、自体公知の方法に従って製造することができる。
＜工程Ｂ＞
工程Ｂは、化合物（７）を酸存在下に環化させ化合物（Ｉｃ）を得るものである。酸の使用量は化合物（７）に対して、約0.01〜100モル、好ましくは約0.1〜50モルである。
該酸としては酢酸、トリフルオロ酢酸、p-トルエンスルホン酸等の有機酸類；塩酸、硫酸等の鉱酸類；三塩化ホウ素、三臭化ホウ素等のルイス酸類が挙げられる。また、これらの酸を溶媒として用いてもよい。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが好ましく、このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応時間は通常15分〜60時間、好ましくは15分〜24時間である。反応温度は通常0℃〜200℃、好ましくは室温〜100℃である。
得られた化合物（Ｉｃ）は反応液のまま、または粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
化合物（Ｉｃ）において、Ｒ３がカルボキシ基を有する基である化合物（Ｉｃ’）は、別法として、例えば下記の製造法１−４に示す化合物（５）と化合物（８）の反応、続く脱水反応により製造することもできる。
［製造法１−４］
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]
＜工程Ａ＞
工程Ａは、化合物（５）1モルに対し、化合物（８）約1.0〜10.0モル、好ましくは約1.0〜3.0モル、塩基約1.0〜10.0モル、好ましくは約1.0〜5.0モルを用いて化合物（７’）を得るものである。
該塩基としては例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の無機塩；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどのアミン類などが挙げられる。これらの塩基は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが好ましく、このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；アセトン、２−ブタノンなどのケトン類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応時間は通常15分〜60時間、好ましくは15分〜24時間である。反応温度は通常-20〜150℃、好ましくは室温〜100℃である。
得られた化合物（７’）は反応液のまま、または粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
化合物（８）は市販の試薬を使用できるほか、自体公知の方法に従って製造することができる。
＜工程Ｂ＞
工程Ｂは、上記製造法１−３、工程Ｂの方法またはそれに準ずる方法に従って、化合物（７’）から化合物（Ｉｃ’）を製造するものである。
化合物（Ｉ）においてＬ１がＣＲ５ＢＲ５Ｃ、Ｌ２がＯ、Ｓ(Ｏ)ｍ２またはＮＲ６Ａである化合物（Ｉｄ）および化合物（Ｉｄ’）は、別法として、例えば、下記の製造法１−５に示す化合物（９）と化合物（１０）の反応、必要に応じて続く酸化反応により製造することもできる。
［製造法１−５］
[式中、Ｅ２は脱離基（例、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子、メタンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステルなどの置換スルホン酸エステル）、水酸基、ＮＲ６ＡＨまたはＳＨを示し、Ｅ３は脱離基（例、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子、メタンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステルなどの置換スルホン酸エステル）または水酸基を示し、Ｌ２’はＯ、ＳまたはＮＲ６Ａを示し、ｍ２’は１ないし２の整数を示し、その他の各記号は前記と同意義を示す。］
＜工程Ａ＞
Ｅ２が脱離基でＥ３が水酸基の場合、もしくはＥ３が脱離基でＥ２が水酸基、ＮＲ６ＡＨまたはＳＨの場合、化合物（９）1モルに対し、化合物（１０）約1.0〜10.0モル、好ましくは約1.0〜3.0モル、塩基約1.0〜10.0モル、好ましくは約1.0〜5.0モルを用いて化合物（Ｉｄ）を製造することができる。
該塩基としては例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の無機塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド；ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどのアミン類などが挙げられる。これらの塩基は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが好ましく、このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；アセトン、２−ブタノンなどのケトン類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；水などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応時間は通常15分〜60時間、好ましくは15分〜24時間である。反応温度は通常-20〜150℃、好ましくは0〜100℃である。本反応はマイクロウェーブ反応装置を用いて行ってもよく、その時、反応時間は通常5分〜24時間、好ましくは30分〜2時間である。反応温度は通常室温〜250℃、好ましくは50℃〜200℃である。
得られた化合物(Ｉｄ)は反応液のまま、または粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
Ｅ２およびＥ３の両者が水酸基の場合、「光延反応」[例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１−２７，（１９８１）]を用いて化合物（Ｉｄ）を製造することができる。
「光延反応」は、例えば、化合物（９）1モルに対して、化合物（１０）約0.5〜10モル、好ましくは約1〜2モル、アゾジカルボン酸アミドまたはアゾジカルボン酸エステル約1〜20モル、好ましくは約1〜5モル、およびトリアルキルホスフィンまたはトリアリールホスフィン約1〜20モル、好ましくは約1〜5モル用いて行うことができる。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが好ましく、このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；アセトン、２−ブタノンなどのケトン類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
「アゾジカルボン酸アミドまたはアゾジカルボン酸エステル」としては、例えばアゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジ−２−メトキシエチル、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンなどが用いられる。
「トリアルキルホスフィンまたはトリアリールホスフィン」としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどが用いられる。
反応時間は通常30分〜1週間、好ましくは3時間〜24時間である。反応温度は通常-20〜100℃、好ましくは0〜80℃である。
得られた化合物(Ｉｄ)は反応液のまま、または粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
化合物（９）は、以下の製造法に記載の方法またはそれに準ずる方法に従って製造する事ができる。化合物（１０）は市販の試薬を使用できるほか、自体公知の方法に従って製造することができる。
＜工程Ｂ＞
Ｌ２’がＳの場合、工程Ｂは化合物（Ｉｄ）1モルに対し酸化剤約1.0〜30.0モル、好ましくは約1.0〜5.0モルを反応させ、化合物（Ｉｄ’）を得るものである。
該酸化剤としては過酸化水素、オキソン(登録商標)、過酢酸、過安息香酸、メタクロロ過安息香酸等の過酸類、次亜塩素酸、過ヨウ素酸等のオキソ酸類とその塩、クロム酸等の金属オキソ酸とその塩またはその他の酸化剤が挙げられる。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが好ましく、このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、１，１−ジメチルエタノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸類；水またはそれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応時間は通常1時間〜60時間、好ましくは1時間〜24時間である。反応温度は通常-50〜150℃、好ましくは0〜100℃である。
得られた化合物（Ｉｄ’）は反応液のまま、または粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
化合物（Ｉ）においてＬ１がＯ、Ｓ(Ｏ)ｍ１またはＮＲ５Ａであり、Ｌ２がＣＲ６ＢＲ６Ｃである化合物（Ｉｅ）および化合物（Ｉｅ’）は、別法として、例えば、下記の製造法１−６に示す化合物（１１）と化合物（１２）の反応、必要に応じて、続く酸化反応により製造することもできる。
［製造法１−６］
[式中、Ｌ１’はＯ、ＳまたはＮＲ５Ａを示し、ｍ１’は１ないし２の整数を示し、その他の各記号は前記と同意義を示す。]
＜工程Ａ＞
Ｅ３が水酸基でＬ１’が酸素原子の場合、上記製造法１−５、工程Ｂに示した「光延反応」またはそれに準ずる方法に従って、化合物（１１）から化合物（Ｉｅ）を製造できる。
Ｅ３が脱離基の場合、化合物（１１）1モルに対し、化合物（１２）約1.0〜10.0モル、好ましくは約1.0〜3.0モル、塩基約1.0〜10.0モル、好ましくは約1.0〜5.0モルを用いて化合物（Ｉｅ）を製造することができる。
該塩基としては例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の無機塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert-ブトキシドなどの金属アルコキシド；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどのアミン類などが挙げられる。これらの塩基は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが好ましく、このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；アセトン、２−ブタノンなどのケトン類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応時間は通常15分〜60時間、好ましくは15分〜24時間である。反応温度は通常-20〜150℃、好ましくは0〜100℃である。
得られた化合物（Ｉｅ）は反応液のまま、または粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
化合物（１１）は、以下の製造法に記載の方法またはそれに準ずる方法に従って製造することができる。
化合物（１２）は、市販の試薬を使用できるほか、自体公知の方法に従って製造することができる。
＜工程Ｂ＞
Ｌ１’がＳの場合、工程Ｂは化合物（Ｉｅ）1モルに対し塩基約1.0〜30.0モル、好ましくは約1.0〜5.0モルを反応させ、化合物（Ｉｅ’）を得るものである。
該酸化剤としては過酸化水素、オキソン(登録商標)、過酢酸、過安息香酸、メタクロロ過安息香酸等の過酸類、次亜塩素酸、過ヨウ素酸等のオキソ酸類とその塩、クロム酸等の金属オキソ酸とその塩またはその他の酸化剤が挙げられる。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが好ましく、このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、１，１−ジメチルエタノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸類；水またはそれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応時間は通常1時間〜60時間、好ましくは1時間〜24時間である。反応温度は通常-50〜150℃、好ましくは0〜100℃である。
得られた化合物（Ｉｅ’）は反応液のまま、または粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
化合物（Ｉ）においてＸ１がＣ−Ｒ４である化合物（Ｉｇ）および化合物（Ｉｈ）は、別法として、例えば、下記の製造法１−７に示す、Ｘ１がＣＨである化合物（Ｉｆ）のハロゲン化、続くカップリング反応により製造できる。
［製造法１−７］
[式中、Ｅ４は塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子、Ｍ２は金属（例えば、ホウ酸、ホウ酸エステル、アルキルスズ、亜鉛、ハロゲン化マグネシウムなどを示す）を示し、その他の各記号は前記と同意義を示す。]
＜工程Ａ＞
工程Ａは、化合物（Ｉｆ）1モルに対し、ハロゲン化試薬約1.0〜5.0モル、好ましくは約1.0〜2.0モル用いてハロゲン化し、化合物（Ｉｇ）を得るものである。
該ハロゲン化試薬としては塩素、臭素、ヨウ素、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミドが挙げられる。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが好ましく、このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応時間は通常1時間〜60時間、好ましくは1時間〜24時間である。反応温度は通常-50〜150℃、好ましくは0〜100℃である。本反応はマイクロウェーブ反応装置を用いて行ってもよく、その時、反応時間は通常5分〜24時間、好ましくは30分〜2時間である。反応温度は通常室温〜250℃、好ましくは50℃〜200℃である。
得られた化合物（Ｉｇ）は反応液のまま、または粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
化合物（Ｉｆ）は、上記の製造法１−１に記載の方法またはそれに準ずる方法に従って製造することができる。
＜工程Ｂ＞
工程Ｂは、化合物（Ｉｇ）1モルに対し、化合物（１３）約1.0〜10.0モル、好ましくは約1.0〜5.0モル、金属触媒約0.000001モル〜5モル、好ましくは0.0001モル〜1モルを用いて、化合物（Ｉｈ）を製造することができる。
該金属触媒としてはパラジウム化合物（例、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウムなど）、銅化合物（例、銅紛、塩化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、酢酸銅（Ｉ）など）、ニッケル化合物（例、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケルなど）、ロジウム化合物（例、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウムなど）、白金化合物などが挙げられる。
本反応は、塩基および配位子を加えて行ってもよい。該塩基としては、カリウムフェノキシド、ナトリウムtert-ブトキシドなどの金属アルコキシド；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウムなどの無機塩などが挙げられる。該配位子としては、トリフェニルホスフィン、トリ-tert-ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、ＢＩＮＡＰ（2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル）などの有機リン化合物；N,N'-ジメチル-シクロヘキサン-1,2-ジアミン、2,2-ビピリジルなどの有機アミン化合物などが挙げられる。
本反応で酸素に不安定な金属触媒を用いるときは、不活性なガス（例えば、アルゴン、窒素など）の雰囲気下で反応を行うことが好ましい。
反応時間は通常15分〜60時間、好ましくは30分〜20時間である。反応温度は通常-50℃〜150℃、好ましくは-10℃〜120℃である。
得られた化合物（Ｉｈ）は反応液のまま、または粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
化合物（１３）は、市販の試薬を使用できるほか、自体公知の方法に従って製造することができる。
化合物（Ｉ）におけるＬ１とＬ２がそれぞれＣＲ５ＢＲ５ＣおよびＣＲ６ＢＲ６Ｃである化合物（Ｉｉ）、および化合物（Ｉ）におけるＲ５ＢとＲ６Ｂが隣接する炭素原子と一緒になってシクロプロパン環を形成する化合物（Ｉｊ）は、例えば、下記の製造法１−８に示す手法により製造できる。すなわち、化合物（１４）と化合物（１５）との反応により化合物（Ｉｉ’）を、続く還元反応により化合物（Ｉｉ）を製造でき、さらには化合物（１６）のカップリング反応により化合物（Ｉｊ）を製造できる。
［製造法１−８］
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]
＜工程Ａ＞
工程Ａは、化合物（９’）を自体公知の方法により、目的とする化合物（１４）を得るものである。
化合物（９’）は、以下の製造法に記載の方法またはそれに準ずる方法に従って製造する事ができる。
＜工程Ｂ＞
工程Ｂは、化合物（１４）から、上記の製造法１−７、工程Ｂに記載の方法またはそれに準ずる方法に従って化合物（Ｉｉ’）を合成するものである。
化合物（１５）は、市販の試薬を使用できるほか、自体公知の方法に従って製造することができる。
＜工程Ｃ＞
工程Ｃは、化合物（Ｉｉ’）1モルに対し、金属触媒を約0.01〜5.0モル、好ましくは約0.01〜2.0モル用いて水素雰囲気下で還元し、化合物（Ｉｉ）を得るものである。
該金属触媒としてはパラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素、酸化白金、白金等が挙げられる。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが好ましい。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、水等の溶媒またはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常1時間〜60時間、好ましくは5時間〜48時間である。反応温度は通常-50〜150℃、好ましくは0〜100℃である。圧力は約1〜10気圧、好ましくは約1〜5気圧で行う。
得られた化合物(Ｉｉ)は反応液のまま、または粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
＜工程Ｄ＞
工程Ｄは、化合物（１４）から、上記の製造法１−７、工程Ｂに記載の方法またはそれに準ずる方法に従って化合物（Ｉｊ）を合成するものである。
化合物（１６）は、市販の試薬を使用できるほか、自体公知の方法に従って製造することができる。
化合物（５）は下記の製造法２−１に従い、化合物（２）と化合物（１７）のカップリング反応により化合物（１８）を得た後、ニトロ基の還元またはアミノ基の脱保護により製造できる。
［製造法２−１］
[式中、Ａはニトロ基、または保護基を有していてもよいアミノ基を示し、その他の各記号は前記と同意義を示す。]
＜工程Ａ＞
工程Ａは化合物（２）と化合物（１７）とを上記製造法１−１、工程Ａに記載の方法、またはそれに準ずる方法に従って反応を行い、化合物（１８）を製造するものである。
化合物（１７）は市販の試薬を使用できるほか、自体公知の方法に従って製造することができる。
＜工程Ｂ＞
Ａが保護されたアミノ基の場合、自体公知の方法に従って脱保護反応を行い、化合物（５）を製造することができる。
Ａがニトロ基の場合、化合物（１８）1モルに対し、金属触媒を約0.01〜5.0モル、好ましくは約0.01〜2.0モル用いて水素雰囲気下で還元し、化合物（５）を製造することができる。
該金属触媒としてはパラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素、酸化白金、白金等が挙げられる。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが好ましい。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、水等の溶媒またはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常1時間〜60時間、好ましくは5時間〜48時間である。反応温度は通常-50〜150℃、好ましくは0〜100℃である。圧力は約1〜10気圧、好ましくは約1〜5気圧で行う。
得られた化合物（５）は反応液のまま、または粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
Ａがニトロ基の場合、別法として化合物（１８）1モルに対し、還元金属約5.0〜20.0モル、好ましくは約5.0〜10.0モルを用いて還元し、化合物（５）を製造することもできる。
該還元金属としては還元鉄、スズ、亜鉛等が挙げられる。反応促進の目的で、酢酸、塩酸または塩化アンモニウム、塩化カルシウム等を添加することができる。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが好ましい。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、アンモニア水溶液、水等の溶媒またはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常1時間〜60時間、好ましくは5時間〜48時間である。反応温度は通常-50〜150℃、好ましくは0〜100℃である。
得られた化合物（５）は反応液のまま、または粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
製造法１−１および２−１における原料化合物である化合物（２）において、Ｌ１がＣＲ５ＢＲ５Ｃ、Ｌ２がＯ、Ｓ(Ｏ)ｍ２またはＮＲ６Ａであるである化合物（２’）および化合物（２’’）は、下記製造法２−２に従い合成することもできる。
［製造法２−２］
[式中、Ｅ５およびＥ５’は、それぞれハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子）または水酸基を示し、その他の各記号は前記と同意義を示す。]
＜工程Ａ＞
Ｅ５が水酸基、Ｅ２が脱離基の場合、もしくはＥ５がハロゲン原子、Ｅ２がＳＨ、ＮＲ６ＡＨまたは水酸基の場合、工程Ａは化合物（１９）1モルに対し、化合物（１０）約1.0〜10.0モル、好ましくは約1.0〜3.0モル、塩基約1.0〜10.0モル、好ましくは約1.0〜5.0モルを用いて化合物（２０）を製造するものである。
該塩基としては例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の無機塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert-ブトキシドなどの金属アルコキシド；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどのアミン類などが挙げられる。これらの塩基は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが好ましく、このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；アセトン、２−ブタノンなどのケトン類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応時間は通常15分〜60時間、好ましくは15分〜24時間である。反応温度は通常-20〜150℃、好ましくは0〜100℃である。
得られた化合物(２０)は反応液のまま、または粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
化合物（１９）および化合物（１０）は、市販の試薬を使用できるほか、自体公知の方法に従って製造することができる。
Ｅ５およびＥ２の両者が水酸基の場合、上記製造法１−５、工程Ａに示した「光延反応」またはそれに準ずる方法に従って、化合物（１９）から化合物（２０）を製造できる。
＜工程Ｂ＞
化合物（２０）においてＥ５’が水酸基の場合、化合物（２１）はすなわち化合物（２’）である。
Ｅ５’がハロゲン原子の場合、工程Ｂは、化合物（２１）1モルに対し、塩基約1〜20モル、好ましくは約1〜5モル存在下、加水分解し、化合物（２’）を製造するものである。
該塩基としては例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩が挙げられる。これらの塩基は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応は水中で行うのが好ましく、必要に応じてテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；アセトン、２−ブタノンなどのケトン類を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応時間は通常15分〜60時間、好ましくは15分〜24時間である。反応温度は通常0〜200℃、好ましくは室温〜150℃である。
得られた化合物（２’）は反応液のまま、または粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
＜工程Ｃ＞
工程Ｃは化合物（２’）を製造法１−６、工程Ｂの方法、またはそれに準ずる方法に従って反応を行い、化合物（２’’）を製造するものである。
製造法１−５における原料化合物である化合物（９）は、下記の製造法２−３に示す化合物（Ｉ）においてＡｒがフェニル基、Ｌ１がＣＨ２、Ｌ２が酸素原子である化合物（Ｉｋ）の脱保護、続くハロゲン化もしくはスルホナート化によって製造することができる。
［製造法２−３］
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]
＜工程Ａ＞
工程Ａは、化合物（Ｉｋ）1モルに対し、金属触媒を約0.01〜5.0モル、好ましくは約0.01〜2.0モル用いて水素雰囲気下で還元し、化合物（９’）を得るものである。
該金属触媒としてはパラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素、酸化白金、白金等が挙げられる。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが好ましい。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、水等の溶媒またはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常1時間〜60時間、好ましくは5時間〜48時間である。反応温度は通常-50〜150℃、好ましくは0〜100℃である。圧力は約1〜10気圧、好ましくは約1〜5気圧で行う。
得られた化合物(９’)は反応液のまま、または粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
また工程Ａは、別法として、酸存在下に行うこともできる。すなわち、化合物（Ｉｋ）1モルに対し、酸約0.01〜100モル、好ましくは約0.1〜50モルを用いて化合物（９’）を得るものである。
該酸としては酢酸、トリフルオロ酢酸、p-トルエンスルホン酸等の有機酸類；塩酸、硫酸等の鉱酸類；三塩化ホウ素、三臭化ホウ素等のルイス酸類が挙げられる。また、これらの酸を溶媒として用いてもよい。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが好ましく、このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応時間は通常15分〜60時間、好ましくは15分〜24時間である。反応温度は通常0℃〜200℃、好ましくは室温〜100℃である。
得られた化合物(９’)は反応液のまま、または粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
化合物（Ｉｋ）は、上記の製造法１−１に記載の方法またはそれに準ずる方法に従って製造することができる。
＜工程Ｂ＞
Ｅ３が水酸基の場合、化合物（９’）はすなわち化合物（９）である。
Ｅ３がハロゲンの場合、化合物（９’）１モルに対し、ハロゲン化剤約1.0〜20.0モル、好ましくは1.0〜5.0モルを用いて化合物（９）を製造することができる。
該ハロゲン化剤としては例えばオキシ臭化リン、三臭化リン、オキシ塩化リン、塩化チオニル、塩化スルフリルなどが挙げられる。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが好ましく、このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応時間は通常15分〜60時間、好ましくは15分〜24時間である。反応温度は通常-20〜150℃、好ましくは0〜100℃である。
得られた化合物(９)は反応液のまま、または粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
Ｅ３がスルホン酸エステルの場合、化合物（９’）１モルに対し、スルホン酸クロライド約1.0〜20.0モル、好ましくは1.0〜5.0モル、塩基1.0〜20.0モル、好ましくは1.0〜5.0モルを用いて化合物（９）を製造することができる。
該塩基としては例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の無機塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどのアミン類などが挙げられる。これらの塩基は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが好ましく、このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；アセトン、２−ブタノンなどのケトン類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、水などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応時間は通常15分〜60時間、好ましくは15分〜3時間である。反応温度は通常-20〜200℃、好ましくは0〜100℃である。
得られた化合物(９)は反応液のまま、または粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
製造法１−６における原料化合物である化合物（１１）は、下記の製造法２−４に従い、化合物（２１）と化合物（３）の反応により化合物（２２）を得た後、自体公知の方法に従って製造することができる。
［製造法２−４］
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]
＜工程Ａ＞
工程Ａは化合物（２１）と化合物（３）とを上記製造法１−１、工程Ａの方法、またはそれに準ずる方法に従って反応を行い、化合物（２２）を製造するものである。
＜工程Ｂ＞
工程Ｂは、化合物（２２）から自体公知の方法に従って、化合物（１１）におけるＥ２が水酸基である化合物（１１’）を製造するものである。
＜工程Ｃ＞
工程Ｃは化合物（１１’）から、自体公知の方法に従って化合物（１１）を製造するものである。
製造法２−４の工程Ｂとして、例えば以下の反応が例示される。
［製造法２−４Ａ］
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]
即ち、製造法２−４Ａは化合物（２２’）1モルに対し、還元剤約0.5〜10.0モル、好ましくは約1.0〜5.0モルを反応させ、化合物（１１’’）を得るものである。
該還元剤としては、例えば、水素化ジイソプロピルアルミニウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられる。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが好ましく、このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応時間は通常30分〜48時間、好ましくは3時間〜24時間である。反応温度は通常-80〜100℃、好ましくは-80〜80℃である。
得られた化合物(１１’’)は反応液のまま、または粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
製造法２−４の工程Ｃとして、例えば以下の反応が例示される。
［製造法２−４Ｂ］
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]
即ち、製造法２−４Ｂは、化合物(１１’’)を自体公知の方法に従って臭素化し、化合物(１１’’’)を製造するものである。
製造法１−１、２−４における原料化合物である化合物（３）において、Ｙ１がＮ、Ｙ２がＣである化合物（３’）は、化合物（２３）と化合物（２４）との反応で製造できる他、化合物（２５）のアルキル化、続く環化反応を経て製造できる。
［製造法３−１］
[式中、Ｔｓはｐ−トルエンスルホニル基を示し、その他の各記号は前記と同意義を示す。]
＜工程Ａ＞
工程Ａは、化合物（２３）1モルに対し化合物（２４）約1.0〜10.0モル、好ましくは約1.0〜5.0モルを反応させ、化合物（３’）を得るものである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが好ましく、このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応時間は通常30分〜48時間、好ましくは1時間〜24時間である。反応温度は通常室温〜200℃、好ましくは80℃〜150℃である。
得られた化合物（３’）は反応液のまま、または粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
化合物（２４）は、市販の試薬を使用できるほか、自体公知の方法に従って製造することができる。
＜工程Ｂ＞
工程Ｂは、化合物（２３）1モルに対し、ｐ−トルエンスルホニルクロライド約0.9〜1.5モル、好ましくは約1〜1.2モル反応させ、化合物（２５）を得るものである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが好ましく、このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応時間は通常1時間〜48時間、好ましくは1時間〜24時間である。反応温度は通常0℃〜150℃、好ましくは0℃〜80℃である。
得られた化合物（２５）は反応液のまま、または粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
＜工程Ｃ＞
工程Ｃは、化合物（２５）1モルに対し、化合物（２４）約1.0〜10.0モル、好ましくは約1.0〜3.0モル、塩基約1.0〜10.0モル、好ましくは約1.0〜5.0モルを用いて化合物（２７）を製造することができる。
該塩基としては例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の無機塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド；ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどのアミン類などが挙げられる。これらの塩基は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが好ましく、このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；アセトン、２−ブタノンなどのケトン類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；水などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応時間は通常15分〜60時間、好ましくは15分〜24時間である。反応温度は通常-20〜150℃、好ましくは0〜100℃である。本反応はマイクロウェーブ反応装置を用いて行ってもよく、その時、反応時間は通常5分〜24時間、好ましくは30分〜2時間である。反応温度は通常室温〜250℃、好ましくは50℃〜200℃である。
得られた化合物(２７)は反応液のまま、または粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
＜工程Ｄ＞
工程Ｄは、化合物（２７）1モルに対し、酸無水物約1〜10モル、好ましくは約1〜5モルを反応させ、化合物（３’）を得るものである。
該酸無水物としては、無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸等が挙げられる。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが好ましく、このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応時間は通常1時間〜48時間、好ましくは1時間〜24時間である。反応温度は通常室温〜120℃、好ましくは50℃〜100℃である。
得られた化合物（３’）は反応液のまま、または粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
製造法１−１、２−４における原料化合物である化合物（３）において、Ｙ１がＣ、Ｙ２がＮである化合物（３’’）は、下記の製造法３−２に従い、化合物（３０）から化合物（３１）、化合物（３３）を経て製造できる他、化合物（３０）から化合物（３４）、化合物（３６）を経て製造できる。
［製造法３−２］
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]
＜工程Ａ＞
工程Ａは、上記製造法２−１、工程Ｂに示す方法、またはそれに準ずる方法によって化合物（２８）のニトロ基を還元することにより化合物（２９）を製造するものである。
＜工程Ｂ＞
工程Ｂは、上記製造法１−３、工程Ａに示す方法、またはそれに準ずる方法によって化合物（２９）と化合物（３０）のアミド化反応により化合物（３１）を製造するものである。
化合物（３０）は市販の試薬を用いるほか、自体公知の方法に従って製造することができる。
＜工程Ｃ＞
工程Ｃは、上記製造法１−３、工程Ｂの方法またはそれに準ずる方法に従って、化合物（３１）から化合物（３’’）を製造するものである。
＜工程Ｄ＞
工程Ｄは、化合物（２８）1モルに対し、化合物（３２）約1.0〜10.0モル、好ましくは約1.0〜3.0モル、塩基約1.0〜10.0モル、好ましくは約1.0〜5.0モルを用いて化合物（３３）を製造するものである。
該塩基としては例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の無機塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert-ブトキシドなどの金属アルコキシド；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどのアミン類などが挙げられる。これらの塩基は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが好ましく、このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；アセトン、２−ブタノンなどのケトン類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応時間は通常15分〜60時間、好ましくは15分〜24時間である。反応温度は通常-20〜150℃、好ましくは0〜100℃である。
得られた化合物（３３）は反応液のまま、または粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
化合物（３２）は市販の試薬を用いるほか、自体公知の方法に従って製造することができる。
＜工程Ｅ＞
工程Ｅは、上記製造法２−１、工程Ｂに示す方法、またはそれに準ずる方法によって化合物（３３）を還元することにより化合物（３４）を製造するものである。
＜工程Ｆ＞
工程Ｆは、上記製造法１−３、工程Ｂの方法またはそれに準ずる方法に従って、化合物（３４）から化合物（３’’）を製造するものである。
製造法１−１、２−４における原料化合物である化合物（３）において、Ｒ３が−ＣＯ−Ｒ９である化合物（３’’’）は、化合物（２９）と化合物（３５）との反応、続く炭素求核剤もしくは窒素求核剤との反応で製造できる。
［製造法３−３］
[式中、Ｒ９’はＣ１−６アルキル基またはＣ３−１０シクロアルキル基を示し、Ｒ９’’は水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−１０シクロアルキル基を示し、その他の各記号は前記と同意義を示す。]
＜工程Ａ＞
工程Ａは、化合物（２９）１モルを化合物（３５）約1〜10モル、好ましくは約1〜5モルと、酸存在下に反応させ、化合物（３６）を得るものである。酸の使用量は化合物（２９）１モルに対して、約0.01〜100モル、好ましくは約0.1〜50モルである。
該酸としては酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸類；塩酸、硫酸等の鉱酸類；三塩化ホウ素、三臭化ホウ素等のルイス酸類が挙げられる。また、これらの酸を溶媒として用いてもよい。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが好ましく、このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応時間は通常15分〜60時間、好ましくは15分〜24時間である。反応温度は通常0〜200℃、好ましくは0〜100℃である。
得られた化合物（３６）は反応液のまま、または粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
化合物（３５）は市販の試薬を用いるほか、自体公知の方法に従って製造することができる。
＜工程Ｂ＞
工程Ｂは、化合物（３６）１モルを、化合物（３７）もしくは化合物（３８）約1〜10モル、好ましくは約1〜5モルと反応させ、化合物（３’’’）を得るものである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが好ましく、このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応時間は通常15分〜60時間、好ましくは15分〜24時間である。反応温度は通常-20〜150℃、好ましくは0〜100℃である。
得られた化合物（３’’’）は反応液のまま、または粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
化合物（３７）および化合物（３８）は市販の試薬を用いるほか、自体公知の方法に従って製造することができる。
製造法１−１、２−４における原料化合物である化合物（３）において、Ｒ３がＣ１−６アルコキシ基である化合物（３’’’’）は、下記の製造法３−４に従い、化合物（２９）と化合物（３９）との反応で製造できる他、化合物（４０）のアルキル化反応により製造できる。
［製造法３−４］
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]
＜工程Ａ＞
工程Ａは、化合物（２９）1モルを化合物（３９）約1〜10モル、好ましくは約1〜5モルと、酸存在下に反応させ、化合物（３’’’’）を得るものである。酸の使用量は化合物（２９）1モルに対して、約0.01〜100モル、好ましくは約0.1〜50モルである。
該酸としては酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸類；塩酸、硫酸等の鉱酸類；三塩化ホウ素、三臭化ホウ素等のルイス酸類が挙げられる。また、これらの酸を溶媒として用いてもよい。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが好ましく、このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応時間は通常15分〜60時間、好ましくは15分〜24時間である。反応温度は通常0〜200℃、好ましくは0〜100℃である。
得られた化合物（３’’’’）は反応液のまま、または粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
化合物（３９）は市販の試薬を用いるほか、自体公知の方法に従って製造することができる。
＜工程Ｂ＞
工程Ｂは、化合物（２９）1モルを、カルボニル化試薬約1〜5モル、好ましくは約1〜2モル、塩基1〜5モル、好ましくは約1〜2モルの存在下に反応させ、化合物（４０）を得るものである。
該カルボニル化試薬としてはＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、トリホスゲン、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチルなどが挙げられる。
該塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ−７−エンなどの有機アミン；炭酸カリウム，炭酸ナトリウムなどの無機塩などが挙げられる。これらの塩基は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが好ましく、このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばジクロロメタン，クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類などが挙げられる。これらの溶媒は2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応時間は通常15分〜24時間、好ましくは30分〜5時間である。反応温度は通常-50〜100℃、好ましくは0〜50℃である。
得られた化合物（４０）は反応液のまま、または粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
＜工程Ｃ＞
工程Ｃは、化合物（４０）を、自体公知の方法によりアルキル化し、化合物（３’’’’）を得るものである。
前記のスキームの各反応において、原料化合物が置換基としてヒドロキシ、アミノ（−ＮＨ−、−ＮＨ２を含む）、カルボキシ、カルボニルまたはメルカプトを有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
ヒドロキシの保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル）、フェニル、トリチル、Ｃ７−１０アラルキル（例、ベンジル）、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル）、ベンゾイル、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル（例、ベンジルカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロフラニル、シリル（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル（例、1-アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）、ニトロ等から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。
アミノの保護基としては、例えばホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル）、ベンゾイル、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニル）、Ｃ７−１０アラルキル（例、ベンジル、4-メトキシベンジル）、トリチル、フタロイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン、シリル（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）、ニトロ等から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。
カルボキシの保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル）、Ｃ７−１１アラルキル（例、ベンジル）、フェニル、トリチル、シリル（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジエチルシリル、tert-ブチルジフェニルシリル）、Ｃ２−６アルケニル（例、1-アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）、ニトロ等から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。
カルボニルの保護基としては、例えば、環状アセタール（例、１，３−ジオキサン）、非環状アセタール（例、ジ−Ｃ１−６アルキルアセタール）等が挙げられる。
メルカプトの保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例、ベンジル）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、Ｃ１−６アルキルアミノ−カルボニル基（例、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル）、などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
上記した保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis），JohnWiley and Sons 刊(1980)に記載の方法等に準じて行えばよい。例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N-メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド等）等を使用する方法、還元法等が用いられる。
化合物（Ｉ）およびそのプロドラッグ（以下、本発明化合物と略記することがある）は、優れたＭＣＨ受容体（特に、ＭＣＨ受容体１）拮抗作用を有するため、ＭＣＨに起因する疾患の予防・治療剤として有用である。
また、本発明化合物は、毒性（例えば、心毒性（例、ｈＥＲＧ阻害活性）、ＰＬｓｉｓ誘発能、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、薬物相互作用、癌原性、光毒性）も低い。
さらに、本発明化合物は、経口吸収性に優れている。
さらに、本発明化合物は、脳内移行性に優れている。
したがって、本発明化合物は、哺乳動物（例、ラット、マウス、モルモット、ウサギ、ヒツジ、ウマ、ブタ、ウシ、サル、ヒト）に対し、ＭＣＨに起因する疾患の予防・治療剤等として安全に投与される。
ここで、ＭＣＨに起因する疾患としては、例えば、肥満症（例、悪性肥満細胞（malignant mastocytosis）、外因性肥満（exogenous obesity）、過インシュリン性肥満症（hyperinsulinar obesity）、過血漿性肥満（hyperplasmic obesity）、下垂体性肥満（hypophyseal adiposity）、減血漿性肥満症（hypoplasmic obesity）、甲状腺機能低下肥満症（hypothyroid obesity）、視床下部性肥満（hypothalamic obesity）、症候性肥満症（symptomatic obesity）、小児肥満（infantile obesity）、上半身肥満（upper body obesity）、食事性肥満症（alimentary obesity）、性機能低下性肥満（hypogonadal obesity）、全身性肥満細胞症（systemic mastocytosis）、単純性肥満（simple obesity）、中心性肥満（central obesity）等）、摂食亢進症（hyperphagia）、情動障害、性機能障害、うつ病、不安症等が挙げられる。
本発明化合物は、糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満型糖尿病、境界型糖尿病）、耐糖能不全（IGT（Impaired Glucose Tolerance））、糖尿病合併症（例、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経症、糖尿病性腎症）、高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、低ＨＤＬコレステロール血症、食後高脂血症）、動脈硬化症、膝関節炎、メタボリックシンドローム等の生活習慣病の予防・治療薬としても有用である。
さらに、本発明化合物は、摂食抑制剤としても有用である。
本発明化合物は、食事療法（例、糖尿病の食事療法）、運動療法と併用することもできる。
また、本発明化合物は、メラニンまたはメラノサイトの異常に基づく色素異常症の予防または治療に用いることができる。ここで、色素異常症としては、色素増強、色素減少等が挙げられる。色素増強としては、抗癌剤等に起因する薬剤性色素沈着；内分泌・代謝障害疾患（例、Addison病）、遺伝性疾患、慢性肝障害、腎不全、黒色表皮種、全身性強皮症等の疾患に伴う色素沈着、色素失調症等が挙げられる。また、色素減少としては、フェニルケトン尿症、全身性または限局性白皮症、結節性硬化症に伴う葉状白斑または尋常性白斑；全身性強皮症に伴う色素脱失等が挙げられる。
本発明化合物は、しみ、そばかす、日焼け等による色素沈着症の予防または治療；さらには、美容上の目的による色素増強または色素減弱にも用いることができる。
本発明化合物は、そのままあるいは薬理学的に許容される担体とともに、自体公知の手段、例えば、日本薬局方に記載の方法に従って製剤化することによって、医薬組成物として用いられる。
ここで、薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤が挙げられる。また、製剤化の際に、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を用いることもできる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカが挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）が挙げられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムが挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子が挙げられる。
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールが挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコールが挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸が挙げられる。
着色剤としては、例えば、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）が挙げられる。
甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアが挙げられる。
吸着剤としては、例えば、有孔デンプン、ケイ酸カルシウム（商品名：フローライトＲＥ）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（商品名：ノイシリン）、軽質無水ケイ酸（商品名：サイリシア）が挙げられる。
湿潤剤としては、例えば、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。
前記医薬組成物の剤型としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等として、経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与および直接的な病巣への投与）に安全に投与することができる。
なお、医薬組成物中の本発明化合物の含有量は、例えば、医薬組成物全体の約０．１ないし１００重量％である。
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択される。
例えば、本発明化合物を、肥満症の成人患者（体重約６０ｋｇ）に経口投与する場合の１日当たりの投与量は、約０．１ないし約５００ｍｇ、好ましくは約１ないし約１００ｍｇ、さらに好ましくは約５ないし約１００ｍｇであり、この量を１日１ないし数回（例、１〜３回）に分けて投与することができる。
本発明化合物は、例えば、本発明化合物の作用（肥満症、糖尿病、うつ病、不安症等の治療効果）の増強、本発明化合物の使用量の低減等を目的として、また、合併症の予防・治療と生命予後改善を目的として、本発明化合物に悪影響を及ぼさない医薬活性成分（以下、「併用用薬剤」ともいう）と併用することができる。このような併用用薬剤としては、例えば、「糖尿病治療薬」、「糖尿病合併症治療薬」、「抗肥満薬」、「高血圧治療薬」、「高脂血症治療薬」、「抗動脈硬化薬」、「抗血栓薬」、「利尿剤」、「関節炎治療薬」、「抗不安薬」、「抗うつ薬」、「精神神経用剤」、「睡眠導入薬」等が挙げられる。これらの併用用薬剤は低分子化合物であっても良く、また高分子の蛋白、ポリペプチド、抗体、ワクチンなどでもよい。
上記「糖尿病治療薬」としては、例えば、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、INS-1）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは、塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくは、マレイン酸塩）、メタグリダセン（Metaglidasen）、AMG-131、バラグリタゾン（Balaglitazone）、MBX-2044、リボグリタゾン（Rivoglitazone）、アレグリタザール（Aleglitazar）、チグリタザール（Chiglitazar）、ロベグリタゾン（Lobeglitazone）、PLX-204、PN-2034、GFT-505、THR-0921、WO2007/013694、WO2007/018314、WO2008/093639またはWO2008/099794記載の化合物）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤（例、スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、アログリプチン（Alogliptin）またはその塩（好ましくは、安息香酸塩）、ヴィルダグリプチン（Vildagliptin）、シタグリプチン（Sitagliptin）、サクサグリプチン（Saxagliptin）、BI1356、GRC8200、MP-513、PF-00734200、PHX1149、SK-0403、ALS2-0426、TA-6666、TS-021、KRP-104、2-[[6-[(3R)-3-アミノ-1-ピペリジニル]-3,4-ジヒドロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-1(2H)-ピリミジニル]メチル]-4-フルオロベンゾニトリルまたはその塩）、β３アゴニスト（例、N-5984）、GPR40アゴニスト（例、WO2004/041266、WO2004/106276、WO2005/063729、WO2005/063725、WO2005/087710、WO2005/095338、WO2007/013689またはWO2008/001931記載の化合物）、GLP-1受容体アゴニスト（例、GLP-1、GLP-1MR剤、リラグルチド（Liraglutide）、エキセナチド（Exenatide）、AVE-0010、BIM-51077、Aib(8，35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131、Albiglutide）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース-6-ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤、FBPase阻害薬）、SGLT2（sodium-glucose cotransporter 2）阻害剤（例、Depagliflozin、AVE2268、TS-033、YM543、TA-7284、Remogliflozin、ASP1941）、SGLT1阻害薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498、INCB-13739）、アジポネクチンまたはその作動薬、IKK阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、Piragliatin、AZD1656、AZD6370、TTP-355、WO2006/112549、WO2007/028135、WO2008/047821、WO2008/050821、WO2008/136428またはWO2008/156757記載の化合物）、GIP（Glucose-dependent insulinotropic peptide）、GPR119アゴニスト（例、PSN821）、FGF21、FGFアナログ等が挙げられる。
上記「糖尿病合併症治療薬」としては、例えば、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット、CT-112、ラニレスタット（AS-3201）、リドレスタット）、神経栄養因子およびその増加薬（例、NGF、NT-3、BDNF、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例、4-(4-クロロフェニル)-2-(2-メチル-1-イミダゾリル)-5-[3-(2-メチルフェノキシ)プロピル]オキサゾール）、WO2004/039365記載の化合物）、PKC阻害剤（例、ルボキシスタウリン メシレート（ruboxistaurin mesylate））、AGE阻害剤（例、ALT946、N-フェナシルチアゾリウム ブロマイド（ALT766）、EXO-226、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン）、GABA受容体作動薬（例、ギャバペンチン、プレギャバリン）、セロトニン・ノルアドレナリン再取込み阻害薬（例、デュロキセチン）、ナトリウムチャンネル阻害薬（例、ラコサミド）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ−１（ASK-1）阻害薬等が挙げられる。
上記「抗肥満薬」としては、例えば、モノアミン取り込み阻害薬（例、フェンテルミン、シブトラミン、マジンドール、フロキセチン、テソフェンシン）、セロトニン2C受容体作動薬(例、ロルカセリン)、セロトニン6受容体拮抗薬、ヒスタミンH3受容体、GABA調節薬（例、トピラメイト）、ニューロペプチドＹ拮抗薬（例、ベルネペリット）、カンナビノイド受容体拮抗薬（例、リモナバン、タラナバン）、グレリン拮抗薬、グレリン受容体拮抗薬、グレリンアシル化酵素阻害薬、オピオイド受容体拮抗薬（例、GSK-1521498）、オレキシン受容体拮抗薬、メラノコルチン4受容体作動薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、AZD-4017）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、セティリスタット（cetilistat））、β3アゴニスト（例、N-5984）、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1（DGAT1）阻害薬、アセチルCoAカルボキシラーゼ（ACC）阻害薬、ステアリン酸CoA脱飽和酵素阻害剤、ミクロソームトリグリセリド転送蛋白阻害薬（例、R-256918）、Na-グルコース共輸送担体阻害薬（例、JNJ-28431754、レモグリフロジン）、NFκ阻害剤（例、HE-3286）、PPARアゴニスト（例、GFT-505、DRF-11605）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム、トロダスケミン（Trodusquemin））、GPR119作動薬（例、PSN-821）、グルコキナーゼ活性化薬（例、AZD-1656）、レプチン、レプチン誘導体（例、メトレレプチン）、CNTF（毛様体神経栄養因子）、BDNF（脳由来神経栄養因子）、コレシストキニンアゴニスト、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物GLP-1製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトGLP-1製剤；GLP-1のフラグメントまたは誘導体（例、エクセナチド、リラグルチド））、アミリン製剤（例、プラムリンタイド、AC-2307）、ニューロペプチドYアゴニスト（例、PYY3-36、PYY3-36の誘導体、オビネプタイド、TM-30339、TM-30335）、オキシントモジュリン製剤：FGF21製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物FGF21製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトFGF21製剤；FGF21のフラグメントまたは誘導体）、摂食抑制薬（例、P-57）等が挙げられる。
上記「高血圧治療薬」としては、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリルなど）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、カンデサルタン シレキセチル、カンデサルタン、ロサルタン、ロサルタン カリウム、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、オルメサルタン、オルメサルタン メドキソミル、アジルサルタン、アジルサルタン メドキソミルなど）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン、シニルジピンなど）、βブロッカー（例、メトプロロール、アテノロール、プロプラノロール、カルベジロール、ピンドロールなど）、クロニジン等が挙げられる。
上記「高脂血症治療薬」としては、例えば、HMG-CoA還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、WO97/10224記載の化合物、例えば、N-[[(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2，3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]アセチル]ピペリジン-4-酢酸）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール（nicomol）、ニセリトロール（niceritrol）、ナイアスパン（niaspan））、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール（soysterol）、ガンマオリザノール（γ-oryzanol））、コレステロール吸収阻害剤(例、ゼチア)、CETP阻害剤(例、ダルセトラピブ（dalcetrapib）、アナセトラピブ（anacetrapib））、ω-3脂肪酸製剤（例、ω-3-acid ethyl esters 90）等が挙げられる。
上記「抗動脈硬化薬」としては、例えば、アシルコエンザイムＡコレステロールアシル転移酵素（ACAT）阻害剤（例、K-604)、LpPLA2阻害薬（例、ダラプラディブ、リラプラディブなど）、FLAP阻害薬(例、AM103、AM803など)、5LO阻害薬（例、VIA-2291など）、sPLA2阻害薬（例、A-002）、apoAIミメティックペプチド（例、D4Fなど）、HDL製剤（例、CSL-111など）等が挙げられる。
上記「抗血栓薬」としては、例えば、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、エノキサパリンナトリウム(enoxaparin sodium)、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium)）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(argatroban)、ダビガトラン(dabigatran)）、FXa阻害薬（例、リバロキサバン(rivaroxaban)、アピキサバン(apixaban)、エドキサバン(edoxaban)、YM150、WO02/06234、WO2004/048363、WO2005/030740、WO2005/058823またはWO2005/113504記載の化合物）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、クロピドグレル、プラスグレル、E5555、SHC530348、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)）等が挙げられる。
上記「利尿剤」としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミドなどが挙げられる。
上記「関節炎治療薬」としては、例えば、イブプロフェン等が挙げられる。
上記「抗不安薬」としては、例えば、アルプラゾラム、エチゾラム、オキサゾラム、タンドスピロン、クロキサゾラム、クロチアゼパム、クロラゼプ酸二カリウム、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、フルジアゼパム、フルタゾラム、フルトプラゼパム、プラゼパム、ブロマゼパム、メキサゾラム、メダゼパム、ロフラゼプ酸エチル、ロラゼパム等が挙げられる。
上記「抗うつ薬」としては、例えば、三環系抗うつ薬（例、イミプラミン、トリミプラミン、クロミプラミン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、アモキサピン、ロフェプラミン、ドスレピン、デシプラミン）、四環系抗うつ薬（例、マプロチリン、ミアンセリン、セチプチリン）、選択的セロトニン取込抑制薬（例、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、エスシタロプラム）、セロトニン・ノルアドレナリン取込抑制薬（例、ミルナシプラン、デュロキセチン、ベンラファキシン）、トラゾドン、ミルタザピン、モクロベミド等が挙げられる。
上記「精神神経用剤」としては、例えば、定型抗精神病薬（例、クロカプラミン、クロルプロマジン、フェノバルビタール、スルトプリド、チアプリド、チオリダジン、フロロピパミド、モサプラミン、モペロン、オキシペルチン、カルピプラミン、スピペロン、スルピリド、ゾテピン、チミペロン、ネモナプリド、ハロペリドール、ピモジド、プロクロルペラジン、プロペリシアジン、ブロムペリドール、ペルフェナジン、マレイン酸フルフェナジン、ミゾリビン、レボメプロマジン）、非定型抗精神病薬（例、ペロスピロン、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、クロザピン、アリピプラゾール、ジプラシドン、ブロナンセリン、ルラシドン）等が挙げられる。
上記「睡眠導入薬」としては、例えば、ラメルテオン（Ramelteon）、GABA系睡眠薬（例、ブロチゾラム、エスタゾラム、フルラゼパム、ニトラゼパム、トリアゾラム、フルニトラゼパム、ロルメタゼパム、リルマザホン、クアゼパム、ゾピクロン、エスゾピクロン、ゾルピデム、ザレプロン、インディプロン、ギャバキサドール）；非GABA系睡眠薬（例、エプリバセリン、プルバンセリン、ジフェンヒドラミン、トラゾドン、ドキセピン）等が挙げられる。
前記した併用用薬剤の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用用薬剤とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
併用用薬剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明化合物と併用用薬剤とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、
１）本発明化合物と併用用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、
２）本発明化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、
３）本発明化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
４）本発明化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
５）本発明化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物、併用用薬剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）
等が挙げられる。
本発明化合物と併用用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
本発明は、以下の実施例および製剤例によって更に詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではない。
以下の実施例において、％は特に断らない限り重量％を示す。また、「室温」は10-30℃を意味する。
混合溶媒の場合、括弧内の数値は各溶媒の容量混合比を示す。また、溶液の％は溶液100 ml中のグラム数を意味する。
NHシリカゲルはアミノプロピルシラン結合シリカゲルを意味し、C18はオクタドデシル結合シリカゲルを意味する。特に表示のない限り、HPLCおよびLC/MSの両方において、C18カラムを使用した。
本明細書において使用する略号は以下の意味である。
s: シングレット
d: ダブレット
t: トリプレット
q: カルテット
dd: ダブルダブレット
dt: ダブルトリプレット
m: マルチプレット
br: ブロード
J: カップリング定数
CDCl3: 重クロロホルム
CD3OD: 重メタノール
DMSO-d6: ジメチルスルホキシド-d6
1H NMR: プロトン核磁気共鳴
MS(ESI): 質量分析法(エレクトロスプレーイオン化)
MeOH: メタノール
EtOH: エタノール
EtOAc: 酢酸エチル
CH3CN: アセトニトリル
DMSO: ジメチルスルホキシド
n-Hex: n-ヘキサン
IPA: イソプロパノール
IPE: ジイソプロピルエーテル
Et2O: ジエチルエーテル
THF: テトラヒドロフラン
DCM: ジクロロメタン
DME: 1,2-ジメトキシエタン
DMA: N,N-ジメチルアセトアミド
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド
NaHCO3: 炭酸水素ナトリウム
Na2SO4: 硫酸ナトリウム
MgSO4: 硫酸マグネシウム
CaCl2: 塩化カルシム
TBAF: フッ化テトラブチルアンモニウム
NaBH4: 水素化ホウ素ナトリウム
NH3: アンモニア
HATU: O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
NH4Cl: 塩化アンモニウム
POCl3: 三塩化リン
BAST: ビス(2-メチルエチル)アミノスルファートリフルオリド
DAST: N,N-ジエチルアミノスルファートリフルオリド
NFSI: N-フルオロベンゼンスルホンイミド
TFA: トリフルオロ酢酸
AcOH: 酢酸
Pd/C: パラジウム炭素
MS-4A: モレキュラーシーブ-4A
Ar: アルゴン
H2: 水素
N2: 窒素
CO2: 二酸化炭素
HPLC: 高速液体クロマトグラフィー
SFC: 超臨界流体クロマトグラフィー
NMRスペクトルにおいて、化学シフトはδ値(ppm)で表し、カップリング定数はHzで表す。
マススペクトルは、LC/MSにより測定した。イオン化法としては、ESI (ElectroSpray Ionization、エレクトロスプレーイオン化)法、またはAPCI (Atomospheric Pressure Cheimcal Ionization、大気圧化学イオン化)法を用いた。データは実測値(found)を記載した。塩の場合、通常、酸/塩基を除いた分子イオンピークが検出される。
実施例1
1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン
A) N-(5-ヨードピリジン-2-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド
5-ヨードピリジン-2-アミン (25.5 g)、4-メチルベンゼン-1-スルホニル クロリド (23.2 g)およびピリジン (250 ml)の混合物を100℃で終夜加熱した。混合物を撹拌しながら水 (1.2 L)に注ぎ、生成した沈殿物をろ取した。固体を水およびEt2Oで順次洗浄し、減圧下で乾燥し、標題化合物(37.4 g)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 374.9.
B) N-(1-(1-シクロプロピル-1-オキソプロパン-2-イル)-5-ヨードピリジン-2(1H)-イリデン)-4-メチルベンゼンスルホンアミド
N-(5-ヨードピリジン-2-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド (33.1 g)のDMF (400 ml)溶液に、NaH (40%oil dispersion, 3.89 g)を0℃で添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、2-ブロモ-1-シクロプロピルプロパン-1-オン (23.5 g)を添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。得られた固体をIPEに懸濁し、1時間撹拌し、ろ取した。粗生成物をEtOAc (1100 ml)に70℃で溶解し、温度を60℃に保ちながらヘキサン (400 ml)を添加した。種晶を添加し、混合物を同温度で1時間撹拌した。追加のヘキサン (400 ml)を60℃で添加し、混合物を室温まで終夜放冷した。沈殿物をろ取し、ヘキサン/EtOAc(1/1)で3回洗浄し、乾燥し、標題化合物(30.5 g)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 470.9.
C) 2-シクロプロピル-6-ヨード-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン
N-(1-(1-シクロプロピル-1-オキソプロパン-2-イル)-5-ヨードピリジン-2(1H)-イリデン)-4-メチルベンゼンスルホンアミド (30.5 g)のTHF (300 ml)溶液に、トリフルオロ酢酸無水物 (18.3 ml)を滴下した。3時間後、生成した沈殿物をろ取し、エーテルで洗浄し、標題化合物のp-トルエンスルホン酸塩を白色固体として得た。得られた固体を1 M NaOH、EtOAcおよびTHFの混合物に溶解した。次いで、有機層を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。得られた固体をIPEで粉末にし、集めて、標題化合物(17.7 g)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 299.0.
D) 1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン
撹拌している4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン(200 mg)、2-シクロプロピル-6-ヨード-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン (285 mg)および炭酸カリウム (378 mg)のDMF (6 ml)中の脱気した混合物に、ヨウ化銅 (34.7 mg)およびtrans-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン (26 mg)を添加した。反応容器を密閉し、130℃で16時間加熱した。DMFを減圧下で除去し、次いで、残渣をEtOAc (100 ml)および水 (20 ml)で分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。2回分のバッチを合わせて、分取HPLCで精製し、標題化合物(80 mg)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 389.8.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.95-0.99 (4H, m), 2.06 (1H, m), 2.51 (3H, s), 5.14 (2H, s), 6.11 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.28 (1H, dd, J = 2.6, 7.6 Hz), 7.14 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 1.9, 9.4 Hz), 7.46-7.51 (3H, m), 7.60 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.33 (1H, d, J = 1.3 Hz).
実施例2
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン
A) 5-ブロモ-N-メチル-2-ニトロアニリン
4-ブロモ-2-フルオロ-1-ニトロベンゼン (25 g)のEtOH (100 ml)溶液に、メチルアミン (40% MeOH溶液, 34.8 ml)を室温で添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。撹拌後、反応混合物を0℃に冷却し、沈殿物をろ取し、EtOH (0℃)およびIPEで洗浄した。固体を乾燥し、標題化合物(24.8 g)を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2.95 (3H, d, J = 4.9 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 1.9, 9.1 Hz), 7.17 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.98 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.23 (1H, brs).
B) 6-ブロモ-2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール
5-ブロモ-N-メチル-2-ニトロアニリン (4.2 g)、亜鉛 (5.9 g)、NH4Cl (9.7 g)、MeOH (50 ml)および水 (25 ml)の混合物を室温で3時間撹拌した。MeOHを除去した後、混合物を飽和NaHCO3溶液で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣のPOCl3 (1.68 ml)溶液にシクロプロパンカルボン酸 (2.86 ml)を室温で添加した。混合物を120℃で3時間撹拌した。0℃に冷却後、氷水および飽和NaHCO3溶液を注意深く添加し、混合物をEtOAcで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、褐色固体を得た。この固体を1 M HClに溶解し、EtOAcで洗浄した。水層を4 M NaOHで塩基性にし、EtOAcで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、標題化合物(3.3 g)を褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.95-1.14 (4H, m), 2.23 (1H, tt, J = 5.1, 7.9 Hz), 3.83 (3H, s), 7.24 (1H, dd, J = 2.1, 8.5 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.9 Hz).
C) 1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン
4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン (2.44 g)、6-ブロモ-2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール (2.8 g)、炭酸カリウム (4.62 g)、N,N’-ジメチルエチレンジアミン (1.20 ml)、ヨウ化銅 (2.12 g)およびDMSO (56 ml)の混合物を、Ar雰囲気下、150℃で2時間撹拌した。0℃に冷却後、28% NH3溶液 (56.0 ml)を添加した。混合物を0℃で1時間、次いで、室温で1時間撹拌した。沈殿物をろ取し、水およびIPEで洗浄した。集めた物質をTHF (500 ml)に溶解し、ショートNHシリカゲルカラム(EtOAc 100%)を通し、減圧下で濃縮した。得られた固体を集め、IPE (50 ml)、次いで、EtOAc (50 ml)で洗浄し、MeOHに溶解した。この溶液に活性炭(約200 mg)を添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。不溶物をろ過により除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、EtOH/水から再結晶し、標題化合物(1.60 g)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 390.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.99-1.15 (4H, m), 2.20-2.33 (1H, m), 3.85 (3H, s), 5.13 (2H, s), 5.98 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.09 (1H, dd, J = 2.4, 7.5 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.26 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.43-7.67 (5H, m).
実施例3
4-((4-クロロベンジル)オキシ)-1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
4-((4-クロロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン (1.0 g)、2-シクロプロピル-6-ヨード-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン (1.27 g)、N,N’-ジメチルエチレンジアミン (0.48 ml)、ヨウ化銅 (0.81 g)、炭酸カリウム(1.76 g)およびDMSO(15 ml)の混合物を150℃で3時間加熱した。同じ反応を別のバッチで行った。次いで、これらの反応混合物を合わせ、14% NH3溶液に注いだ。混合物をEtOAcおよびTHF(1:1)の混合物で抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH)、続いてNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、白色固体(350 mg)を得た。
次いで、4-((4-クロロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン(1.0 g)、2-シクロプロピル-6-ヨード-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン(1.27 g)、N,N’-ジメチルエチレンジアミン(0.48 ml)、ヨウ化銅(0.81 g)、炭酸カリウム(1.76 g)およびDMSO(13 ml)の混合物をマイクロ波照射下、110℃で1時間加熱した。200 mgおよび1 gの4-((4-クロロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オンを使用して、別のバッチを2回行った。次いで、これらの反応混合物を合わせ、14% NH3溶液に注いだ。混合物をEtOAcおよびTHF(1:1)の混合物で抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、次いで、EtOAc/MeOH)、続いてNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物を白色固体(950 mg)として得た。
これらの2回のロットを合わせ、EtOH/水から再結晶し、標題化合物を白色固体(1.25 g)として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 406.1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.84-0.96 (4H, m), 2.01-2.13 (1H, m), 2.47 (3H, s), 5.16 (2H, s), 6.00 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.14 (1H, dd, J = 2.6, 7.6 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 1.9, 9.4 Hz), 7.43 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.50 (4H, s), 7.66 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.36 (1H, d, J = 1.1 Hz).
実施例4
1-(2-シクロプロピル-1,4-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン
A) 5-ブロモ-3-メチルベンゼン-1,2-ジアミン
撹拌している化合物4-ブロモ-2-メチル-6-ニトロアニリン (5.0 g)のEtOH (85 ml)および水 (43 ml)の溶液に、鉄粉末 (6.0 g)およびCaCl2 (4.8 g)を室温で添加し、次いで、得られた反応混合物を4時間加熱還流した。次いで、混合物を室温に冷却し、セライトを通してろ過し、EtOHで洗浄した。ろ液を濃縮し、得られた残渣をDCMで希釈した。このDCM層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、標題化合物(4.0 g)を暗褐色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 201.2.
B) エチル (2-アミノ-5-ブロモ-3-メチルフェニル)カルバマート
撹拌している5-ブロモ-3-メチルベンゼン-1,2-ジアミン (4 g)のDMF (80 ml)溶液に、NaH (40% oil dispersion, 800 mg)を0℃で添加し、反応混合物を同温度でさらに30分間撹拌した。ここにクロロギ酸エチル (1.9 g)のDMF (10 ml)溶液を0℃で滴下し、次いで、得られた反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物(2.5 g)を黄色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 273.1.
C) 5-ブロモ-N1,3-ジメチルベンゼン-1,2-ジアミン
撹拌している水素化アルミニウムリチウム (400 mg)のTHF (25 ml)懸濁液に、エチル (2-アミノ-5-ブロモ-3-メチルフェニル)カルバマート (1 g)のTHF (10 ml)溶液を0℃で添加した。次いで、混合物を室温にし、続いて1時間加熱還流した。反応混合物を0℃に冷却し、THF (45 ml)で希釈し、ここに飽和Na2SO4溶液を滴下した。混合物をさらに30分間撹拌し、固体をセライトでろ別した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物(550 mg)を褐色がかった液体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 215.2.
D) 6-ブロモ-2-シクロプロピル-1,4-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール
撹拌しているシクロプロパンカルボン酸 (356 μl)および5-ブロモ-N1,3-ジメチルベンゼン-1,2-ジアミン (600 mg)の混合物に、POCl3 (10 ml)を添加し、混合物を120℃で加熱した。3時間後、混合物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物(450 mg)を褐色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 265.0.
E) 1-(2-シクロプロピル-1,4-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン
撹拌している4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン (66 mg)、6-ブロモ-2-シクロプロピル-1,4-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール(100 mg)、炭酸カリウム (156 mg)およびジオキサン (2 ml)の脱気した混合物に、ヨウ化銅(14 mg)およびtrans-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン (10 mg)を添加した。反応容器を密閉し、110℃で16時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、セライトを通してろ過し、ジオキサンで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)、続いて分取HPLCで精製し、標題化合物(60 mg)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 404.0.
実施例5
1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-((4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン
A) 4-((4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)ピリジン 1-オキシド
氷冷したNaH (40% oil dispersion, 231 mg)のTHF (10 ml)溶液に、(4-(トリフルオロメチル)フェニル)メタノール (815 mg)を0℃で添加した。反応混合物を同温度で10分間撹拌し、続いて4-クロロピリジン 1-オキシド (500 mg)を0℃で添加した。得られた反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで、室温に加温した。2時間後、反応混合物を氷水に注ぎ、DCMで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、標題化合物(300 mg)を黄色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 270.2.
B) 4-((4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン
4-((4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)ピリジン 1-オキシド (350 mg)の無水酢酸 (6 ml)溶液を還流下で4時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をMeOH (10 ml)および2 M NaOH (10 ml)で希釈し、1時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、DCMで抽出した。DCM層を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)で精製し、標題化合物(110 mg)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 270.0.
C) 1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-((4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン
撹拌している4-((4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン (110 mg)、2-シクロプロピル-6-ヨード-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン (121 mg)、炭酸カリウム (168 mg)およびジオキサン (10 ml)の脱気した混合物に、ヨウ化銅 (15 mg)およびtrans-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン (11 mg)を添加した。反応容器を密閉し、110℃で16時間加熱した。混合物をセライトパッドを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)で精製し、標題化合物(40 mg)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 440.2.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0.95-1.01 (4H, m), 2.06 (1H, m), 2.51 (3H, s), 5.28 (2H, s), 6.10 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.33 (1H, dd, J = 2.4, 7.6 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 2.0, 9.2 Hz), 7.47 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.62-7.67 (3H, m), 7.72 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.33 (1H, s).
実施例6
1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン
A) 4-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)ピリジン 1-オキシド
(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)メタノールを使用して、実施例5の工程Aと同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 286.0.
B) 4-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン
4-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)ピリジン 1-オキシドを使用して、実施例5の工程Bと同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 286.0.
C) 1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン
4-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オンおよび2-シクロプロピル-6-ヨード-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジンを使用して、実施例5の工程Cと同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 456.4.
実施例7
6-((4-クロロベンジル)オキシ)-3-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリミジン-4(3H)-オン
A) (2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ボロン酸
2-シクロプロピル-6-ヨード-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン (742 mg)のTHF (25 ml)溶液に、n-ブチルリチウム (1.6 Mヘキサン溶液, 6.2 ml)を-78℃で添加した。混合物をN2雰囲気下、-78℃で30分間撹拌した。撹拌後、ホウ酸トリイソプピルエステル (0.86 ml)を反応混合物に-78℃で添加した。混合物をN2雰囲気下、-78℃で30分間、次いで、室温で3時間撹拌した。混合物を1 M NaOHに0℃で注ぎ、EtOAcで洗浄した。水層を1 M HClで中和し(pH 7.0に)、EtOAc/IPAで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた固体をEtOAc/MeOHで洗浄し、標題化合物(176 mg)を黄色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 217.2.
B) 6-((4-クロロベンジル)オキシ)ピリミジン-4(3H)-オン
撹拌しているピリミジン-4,6-ジオール (2.5 g)のTHF (25 ml)溶液に、炭酸銀 (15.3 g)を室温で添加し、続いて臭化4-クロロベンジル (4.58 g)を滴下し、得られた混合物を2時間加熱還流した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、セライトを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)で精製し、標題化合物(500 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 237.2.
C) 6-((4-クロロベンジル)オキシ)-3-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリミジン-4(3H)-オン
6-((4-クロロベンジル)オキシ)ピリミジン-4(3H)-オン (150 mg)、(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ボロン酸 (275 mg)、DCM (15 ml)およびMeOH (15 ml)の混合物に、酢酸銅 (346 mg)およびピリジン (0.5 ml)を添加し、得られた反応混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、固体を、セライトを通してろ過し、ろ液を1 M HClに注いだ。混合物をDCMで抽出し、合わせたDCM層を飽和NaHCO3溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCで精製し、標題化合物(15 mg)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 407.0.
実施例8
1-(2-tert-ブチル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン
A) 6-ブロモ-2-tert-ブチル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール
撹拌している2,2-ジメチルプロピオン酸 (304 mg)および4-ブロモ-N2-メチルベンゼン-1,2-ジアミン (400 mg)の溶液に、POCl3 (5 ml)を添加し、混合物を4時間加熱還流した。次いで、混合物を室温に冷却し、氷冷した飽和NaHCO3溶液に注いだ。混合物をEtOAcで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物(200 mg)を薄橙色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 266.6.
B) 1-(2-tert-ブチル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン
4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オンおよび6-ブロモ-2-tert-ブチル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾールを使用して、実施例5の工程Cと同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 405.9.
実施例9
4-(ベンジルオキシ)-1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
4-(ベンジルオキシ)ピリジン-2(1H)-オン (1.60 g)、6-ブロモ-2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール (2 g)、炭酸カリウム (3.30 g)、N,N’-ジメチルエチレンジアミン (0.855 ml)、ヨウ化銅 (1.52 g)およびDMSO (40 ml)の混合物を、Ar雰囲気下、150℃で1時間撹拌した。混合物を28% NH3溶液に注いだ。沈殿物をろ取し、水およびEtOAcで洗浄した。固体をTHFに溶解し、シリカゲルパッドを通し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH)で精製した。得られた固体をMeOHに溶解し、活性炭と共に室温で10分間撹拌した。不溶物をろ過により除去し、ろ液を減圧下で濃縮し、標題化合物(1.60 g)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 372.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d0.95-1.19 (4H, m), 2.18-2.34 (1H, m), 3.85 (3H, s), 5.15 (2H, s), 5.98 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.10 (1H, dd, J = 2.6, 7.6 Hz), 6.96-7.11 (1H, m), 7.29-7.66 (8H, m).
実施例10
4-((4-クロロベンジル)オキシ)-1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
撹拌している4-((4-クロロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン (502 mg)、6-ブロモ-2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール (470 mg)、炭酸カリウム (552 mg)および乾燥ジオキサン (15 ml)の脱気した混合物に、ヨウ化銅 (76 mg)およびtrans-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン (56 mg)を添加した。反応容器を密閉し、110℃で16時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣をDCMで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)で精製し、標題化合物(150 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 406.0.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.14-1.20 (4H, m), 2.24 (1H, m), 3.90 (3H, s), 5.16 (2H, s), 6.09 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.27 (1H, dd, J = 2.7, 7.6 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 2.0, 8.5 Hz), 7.41-7.50 (5H, m), 7.69 (2H, t, J = 8.3 Hz).
実施例11
4-(ベンジルオキシ)-1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
2-シクロプロピル-6-ヨード-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン (1482 mg)、4-(ベンジルオキシ)ピリジン-2(1H)-オン (1000 mg)、ヨウ化銅 (946 mg)、N,N’-ジメチルエチレンジアミン (0.534 ml)、炭酸カリウム (2061 mg)およびDMSO (13 ml)の混合物をマイクロ波照射下、110℃で1時間加熱した。残渣を28% NH3溶液でクエンチし、EtOAc/THFで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、シリカゲルパッド(EtOAcのみ)を通し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH)で精製し、EtOH(80 ml)から再結晶し、標題化合物(1027 mg)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 372.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.83-0.96 (4H, m), 2.02-2.12 (1H, m), 2.47 (3H, s), 5.16 (2H, s), 6.01 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.09-6.18 (1H, m), 7.11 (1H, dd, J = 1.9, 9.4 Hz), 7.32-7.53 (6H, m), 7.66 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.37 (1H, d, J = 1.1 Hz).
実施例12
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
(1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)メタノールおよび1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オンを使用して、実施例75と同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 444.1.
実施例13
4-((4-フルオロベンジル)オキシ)-1-(1-メチル-2-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
A) 4-((4-フルオロベンジル)オキシ)-1-(3-(メチルアミノ)-4-ニトロフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン (2.06 g)、5-ブロモ-N-メチル-2-ニトロアニリン (2.17 g)、N,N’-ジメチルエチレンジアミン (1.00 ml)、ヨウ化銅 (1.79 g)、炭酸カリウム (3.90 g)およびDMSO (30 ml)の混合物を150℃で2時間撹拌した。混合物を28% NH3溶液に添加した。沈殿物を集め、水で洗浄し、標題化合物(2.63 g)を黄色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 370.1.
B) 1-(4-アミノ-3-(メチルアミノ)フェニル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン
4-((4-フルオロベンジル)オキシ)-1-(3-(メチルアミノ)-4-ニトロフェニル)ピリジン-2(1H)-オン (500 mg)のAcOH (30 ml)懸濁液に、亜鉛 (885 mg)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。不溶物をろ過により除去し、MeOHで洗浄した。ろ液を濃縮し、EtOAc、THFおよび飽和NaHCO3溶液で分液した。次いで、有機層を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。得られた固体を集め、IPEで洗浄し、標題化合物(366 mg)を褐色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 340.3.
C) 4-((4-フルオロベンジル)オキシ)-1-(1-メチル-2-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-アミノ-3-(メチルアミノ)フェニル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン (56.1 mg)、テトラヒドロ-3-フル酸 (0.016 ml)、HATU (66.0 mg)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.087 ml)のDMF (1.50 ml)中の混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をAcOH (1.50 ml)に溶解し、混合物を80℃で1時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/EtOAc)で精製した。固体をEtOAc/ヘキサンで洗浄し、標題化合物(34.3 mg)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 420.1.
実施例14
4-((4-フルオロベンジル)オキシ)-1-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
A) 6-ブロモ-1-メチル-2-(トリクロロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール
5-ブロモ-N-メチル-2-ニトロアニリン (0.65 g)、鉄 (0.63 g)、CaCl2 (0.62 g)、EtOH (14 ml)および水 (14 ml)の混合物を70℃で3時間加熱した。無機物をろ過により除去し、ろ液を濃縮した。残渣を飽和NaHCO3で塩基性にし、EtOAcで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、標題化合物(0.51 g)を褐色油状物として得た。
AcOH (3 ml)中のこの油状物に、メチル 2,2,2-トリクロロアセトイミダート (0.42 ml)を0℃で滴下した。混合物を室温で2時間撹拌した。水の添加後、沈殿物をろ取し、水で洗浄し、標題化合物(0.78 g)を灰色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.09 (3H, s), 7.46 (1H, dd, J = 1.7, 8.5 Hz), 7.58 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.7 Hz).
B) メチル 6-ブロモ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボキシラート
6-ブロモ-1-メチル-2-(トリクロロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール (0.781 g)、炭酸ナトリウム (0.298 g)、MeOH (20 ml)および水 (2 ml)の混合物を終夜還流した。溶媒留去および水の添加後、混合物をEtOAcで2回抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。固体をEt2Oで洗浄し、標題化合物(0.315 g)を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.05 (3H, s), 4.14 (3H, s), 7.46 (1H, dd, J = 1.9, 8.7 Hz), 7.63 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.7 Hz).
C) 4-((4-フルオロベンジル)オキシ)-1-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オンおよびメチル 6-ブロモ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボキシラートを使用して、実施例5の工程Cと同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 350.2.
実施例15
1-(2-(シクロプロピルメチル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン
A) 6-ブロモ-2-(シクロプロピルメチル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール
5-ブロモ-N-メチル-2-ニトロアニリン (150 mg)、NH4Cl (347 mg)、MeOH (2 ml)および水 (1 ml)の混合物に、亜鉛 (212 mg)を室温で添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。ろ過および飽和NaHCO3溶液の添加後、混合物を濃縮し、AcOEtで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣に、DMF (2.0 ml)、シクロプロピル酢酸 (0.060 ml)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.339 ml)およびHATU (259 mg)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を飽和食塩水でクエンチし、EtOAcで2回抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、NH シリカゲルパッドを通し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をAcOH(2.0 ml)に溶解し、80℃で1時間撹拌した。溶媒留去後、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物(165 mg)を紫色ゴム状物として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 265.1.
B) 1-(2-(シクロプロピルメチル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン
4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン (91 mg)、6-ブロモ-2-(シクロプロピルメチル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール(165 mg)、N,N’-ジメチルエチレンジアミン (0.045 ml)、ヨウ化銅 (79 mg)、炭酸カリウム (229 mg)およびDMSO (3 ml)の混合物をマイクロ波照射下、150℃で2時間加熱した。冷却後、反応混合物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAcからMeOH/EtOAc)で精製した。得られた固体をEtOAcで洗浄し、乾燥し、標題化合物(62 mg)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 404.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.27-0.37 (2H, m), 0.57-0.68 (2H, m), 1.12-1.25 (1H, m), 2.87 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.75 (3H, s), 5.02 (2H, s), 5.96-6.13 (2H, m), 7.04-7.16 (3H, m), 7.31 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.35-7.45 (3H, m), 7.79 (1H, d, J = 8.3 Hz).
実施例16
3-(6-(4-((4-フルオロベンジル)オキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2,2-ジメチルプロパンニトリル
A) 3-(6-ブロモ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2,2-ジメチルプロパンニトリル
(6-ブロモ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)メタノール (300 mg)のTHF (6 ml)溶液に、チオニル クロリド (0.454 ml)を室温で添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、水に注いだ。NaHCO3溶液の添加後、混合物をEtOAcで2回抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、対応する塩化物誘導体を得た。THF/エチルベンゼン/ヘプタン (2.0 M, 1.24 ml)中のリチウム ジイソプロピルアミドを、イソブチロニトリル (0.226 ml)のTHF (6 ml)溶液に-78℃で添加した。混合物をAr雰囲気下、-78℃で1時間撹拌した。この混合物に、塩化物誘導体のTHF(2 ml)溶液を滴下した。混合物をAr雰囲気下、-78℃で1時間撹拌し、室温にした。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を飽和食塩水でクエンチし、EtOAcで3回抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物(25.5 mg)を薄褐色油状物として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 292.1.
B) 3-(6-(4-((4-フルオロベンジル)オキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2,2-ジメチルプロパンニトリル
4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オンおよび3-(6-ブロモ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)- 2,2-ジメチルプロパンニトリルを使用して、実施例5の工程Cと同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 431.2.
実施例17
1-(2-(2,2-ジメチルプロピル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン
A) N-(5-ブロモ-2-ニトロフェニル)-N,3,3-トリメチルブタンアミド
5-ブロモ-N-メチル-2-ニトロアニリン (300 mg)、3,3-ジメチルブタノイル クロリド (0.450 ml)およびDMF (5 ml)の混合物に、NaH (40% oil dispersion, 57.1 mg)を添加し、混合物を70℃で終夜加熱した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物(214 mg)を固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.86-1.06 (9H, m), 1.67-2.39 (2H, m), 3.02-3.45 (3H, m), 7.68-8.13 (3H, m).
B) 6-ブロモ-2-(2,2-ジメチルプロピル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール
N-(5-ブロモ-2-ニトロフェニル)-N,3,3-トリメチルブタンアミド (300 mg)のAcOH (5 ml)溶液に、亜鉛 (596 mg)を室温で添加した。次いで、混合物を90℃で2時間加熱した。無機物をろ過により除去し、ろ液を濃縮した。残渣をEtOAcおよび飽和NaHCO3溶液の混合物に注いだ。有機層を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物(200 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 281.0.
C) 1-(2-(2,2-ジメチルプロピル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン
4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン (78 mg)、6-ブロモ-2-(2,2-ジメチルプロピル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール (100 mg)、N,N’-ジメチルエチレンジアミン (31 mg)、ヨウ化銅 (68 mg)、炭酸カリウム (147 mg)およびDMSO (2 ml)の混合物をAr雰囲気下、150℃で2時間加熱した。混合物を14% NH3水溶液およびEtOAcで分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物(50 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 420.2.
実施例18
4-((4-クロロベンジル)オキシ)-1-(2-(2,2-ジメチルプロピル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
4-((4-クロロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オンおよび6-ブロモ-2-(2,2-ジメチルプロピル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾールを使用して、実施例17の工程Cと同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 436.1.
実施例19
1-(2-シクロプロピル-1-プロピル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン
A) 5-ブロモ-2-ニトロ-N-プロピルアニリン
n-プロピルアミンを使用して、実施例2の工程Aと同様の方法で標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.06 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.77 (2H, m), 3.25 (2H, td, J = 5.1, 7.1 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 1.9, 9.0 Hz), 7.01 (1H, d, J =1.9 Hz), 7.92-8.11 (2H, m).
B) 6-ブロモ-2-シクロプロピル-1-プロピル-1H-ベンゾイミダゾール
5-ブロモ-2-ニトロ-N-プロピルアニリンを使用して、実施例2の工程Bと同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 281.0.
C) 1-(2-シクロプロピル-1-プロピル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン
6-ブロモ-2-シクロプロピル-1-プロピル-1H-ベンゾイミダゾールおよび4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オンを使用して、実施例2の工程Cと同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 418.1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.00 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.08-1.18 (2H, m), 1.21-1.30 (2H, m), 1.90 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.95-2.05 (1H, m), 4.20 (2H, t, J = 7.3 Hz), 5.02 (2H, s), 5.99-6.13 (2H, m), 7.05-7.16 (3H, m), 7.28-7.37 (2H, m), 7.41 (2H, s), 7.70 (1H, d, J = 8.3 Hz).
実施例20
1-(2-シクロプロピル-1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン
A) 5-ブロモ-N-エチル-2-ニトロアニリン
4-ブロモ-2-フルオロ-1-ニトロベンゼン (5 g)およびエチルアミン (2 M THF溶液, 17.05 ml)の混合物を室温で2時間、および50℃で2時間撹拌した。混合物の濃縮後、残渣を室温で、飽和NaHCO3溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。反応の進行をNMRで追跡したが、4-ブロモ-2-フルオロ-1-ニトロベンゼンが残っていた。得られた残渣をEtOH (25 ml)に溶解し、炭酸カリウム (6.28 g)およびエチルアミン (15.6 M 水溶液, 1.47 ml)と共に50℃で2時間加熱した。得られた懸濁液をろ過した。沈殿物をEtOHおよび水で洗浄し、乾燥し、標題化合物(4.45 g)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.06 (3H, t, J = 7.5 Hz), 3.25 (2H, td, J = 5.1, 7.1 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 1.9, 9.0 Hz), 7.01 (1H, d, J =1.9 Hz), 7.92-8.11 (2H, m).
B) 4-ブロモ-N2-エチルベンゼン-1,2-ジアミン
5-ブロモ-N-エチル-2-ニトロアニリン (3.0 g)のAcOH (60 ml)溶液に、亜鉛 (8.0 g)を室温で添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。不溶物をろ過により除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。混合物を室温で、飽和NaHCO3溶液で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、標題化合物(1.2 g)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 217.1.
C) 6-ブロモ-2-シクロプロピル-1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール
4-ブロモ-N2-エチルベンゼン-1,2-ジアミン (2.63 g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (6.40 ml)およびシクロプロパンカルボン酸 (0.979 ml)のDMF (40 ml)溶液に、室温でHATU (4.89 g)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をAcOH (40.0 ml)に溶解し、混合物を80℃で1時間撹拌した。混合物の濃縮後、残渣を飽和NaHCO3溶液で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物(1.2 g)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 265.1.
D) 1-(2-シクロプロピル-1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン
4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン (100 mg)、6-ブロモ-2-シクロプロピル-1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール (133 mg)、ヨウ化銅 (87 mg)、N,N’-ジメチルエチレンジアミン (0.051 ml)、炭酸カリウム (158 mg)およびDMSO (2.5 ml)の混合物をマイクロ波照射下、120℃で1時間加熱した。混合物を室温で、28% NH3溶液でクエンチし、EtOAcおよびTHFで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製した。固体をIPA-ヘキサンから結晶化し、標題化合物(113 mg)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 404.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.09-1.18 (2H, m), 1.21-1.31 (2H, m), 1.47 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.95-2.06 (1H, m), 4.30 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.02 (2H, s), 6.00-6.10 (2H, m), 7.04-7.16 (3H, m), 7.30-7.38 (2H, m), 7.37-7.45 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 8.7 Hz).
実施例21
4-((4-クロロベンジル)オキシ)-1-(2-シクロプロピル-1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
4-((4-クロロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン (100 mg)、6-ブロモ-2-シクロプロピル-1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール (124 mg)、ヨウ化銅 (81 mg)、N,N’-ジメチルエチレンジアミン (0.048 ml)、炭酸カリウム (147 mg)およびDMSO (2.5 ml)の混合物をマイクロ波照射下、120℃で1時間加熱した。混合物を室温で、28% NH3溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製した。固体をIPA/ヘキサンから再結晶し、標題化合物(85 mg)を薄桃色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 420.1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.08-1.19 (2H, m), 1.20-1.31 (2H, m), 1.46 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.93-2.05 (1H, m), 4.29 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.02 (2H, s), 6.01-6.08 (2H, m), 7.10 (1H, dd, J = 1.9, 8.7 Hz), 7.28-7.42 (6H, m), 7.70 (1H, d, J = 8.3 Hz).
実施例22
1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-((2,4-ジフルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン
A) 1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン
撹拌している4-(ベンジルオキシ)-1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン (127 mg)のMeOH (8 ml)溶液に、Pd/C (10%, 25 mg)を添加し、混合物をH2 雰囲気下、室温で4時間撹拌した。次いで、不溶物を、セライトを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)で精製し、標題化合物(56 mg)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 282.2.
B) 1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-((2,4-ジフルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン
撹拌しているNaH (40% oil dispersion, 19 mg)のTHF (6 ml)懸濁液に、
1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (75 mg)のTHF (1 ml)溶液を0℃で添加し、次いで、混合物を室温で30分間撹拌した。THF (0.5 ml)中の2,4-ジフルオロベンジル ブロミド (67 mg)を添加し、得られた混合物を室温でさらに3時間撹拌し、続いて6時間加熱還流した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、氷水でクエンチした。混合物をDCMで抽出し、抽出物を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)で精製し、標題化合物(38 mg)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 408.2.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.96-1.04 (4H, m), 1.96 (1H, m), 2.47 (3H, s), 5.05 (2H, s), 6.04-6.06 (2H, m), 6.85-6.95 (2H, m), 7.03 (1H, dd, J = 2.0, 9.2 Hz), 7.40- 7.46 (2H, m), 7.53 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.90 (1H, s).
実施例23
1-(2-シクロブチル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン
A) 6-ブロモ-2-シクロブチル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール
4-ブロモ-N2-メチルベンゼン-1,2-ジアミンおよびシクロブタン酸を使用して、実施例8の工程Aと同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 264.8.
B) 1-(2-シクロブチル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン
4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オンおよび6-ブロモ-2-シクロブチル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾールを使用して、実施例5の工程Cと同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 404.0.
実施例24
1-(2-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン
A) 6-ブロモ-2-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール
4-ブロモ-N2-メチルベンゼン-1,2-ジアミンおよびジフルオロ酢酸を使用して、実施例8の工程Aと同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 264.8.
B) 1-(2-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン
4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オンおよび6-ブロモ-2-(ジフルオロメチル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾールを使用して、実施例5の工程Cと同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 399.8.
実施例25
4-((4-クロロベンジル)オキシ)-1-(2,3-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
A) 6-ヨード-2,3-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン
3-ブロモブタン-2-オン (1.0 g)および2-アミノ-5-ヨードピリジン (800 mg)の混合物に、EtOH (25 ml)を添加し、混合物を70℃で30時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、DCMで抽出した。DCM層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物(250 mg)を黄色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 272.6.
B) 4-((4-クロロベンジル)オキシ)-1-(2,3-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
撹拌している6-ヨード-2,3-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン (190 mg)、4-((4-クロロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン (150 mg)、炭酸カリウム (263 mg)およびジオキサン (10 ml)の脱気した混合物に、ヨウ化銅 (24 mg)およびtrans-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン (18 mg)を添加した。反応容器を密閉し、110℃で16時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をDCMで希釈し、DCM層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)で精製し、標題化合物(120 mg)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 379.8.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.33 (3H, s), 2.39 (3H, s), 5.17 (2H, s), 5.99 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.14 (1H, dd, J = 2.3, 7.6 Hz), 7.12-7.14 (1H, m), 7.45-7.49 (5H, m), 7.67 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.38 (1H, s).
実施例26
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
ピリジン-2-イルメタノールおよび1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オンを使用して、実施例75と同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 373.1.
実施例27
4-((4-クロロベンジル)オキシ)-1-(2-シクロプロピル-1-プロピル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
4-((4-クロロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン (50 mg, 0.21 mmol)、6-ブロモ-2-シクロプロピル-1-プロピル-1H-ベンゾイミダゾール (65.2 mg, 0.23 mmol)、ヨウ化銅 (40.4 mg, 0.21 mmol)、N,N’-ジメチルエチレンジアミン (0.024 ml, 0.21 mmol)、炭酸カリウム (73.3 mg, 0.53 mmol)およびDMSO (1.5 ml)の混合物をマイクロ波照射下、120℃で1時間加熱した。混合物を室温で、28% NH3溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製した。固体をEtOAc/ヘキサンから再結晶し、標題化合物(10 mg)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 434.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.00 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.08-1.20 (2H, m), 1.23-1.33 (2H, m), 1.85-1.96 (2H, m), 1.96-2.04 (1H, m), 4.20 (2H, t, J = 7.3 Hz), 5.02 (2H, s), 6.00-6.13 (2H, m), 7.01-7.16 (3H, m), 7.28-7.36 (2H, m), 7.37-7.45 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 8.3 Hz).
実施例28
1-(2-シクロプロピル-3,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン
A) 2-シクロプロピル-6-ヨード-3,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン
5-ヨード-3-メチルピリジン-2-アミン (100 mg)、2-ブロモ-1-シクロプロピルプロパン-1-オン (113 mg)およびDMF (1 ml)の混合物を、乾燥雰囲気下(CaCl2チューブ)、80℃で終夜撹拌した。混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物(69.3 mg)を淡黄色油状物として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 313.0.
B) 1-(2-シクロプロピル-3,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン
4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オンおよび2-シクロプロピル-6-ヨード-3,8-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジンを使用して、実施例5の工程Cと同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 404.2.
実施例29
4-((4-クロロベンジル)オキシ)-1-(2-(メトキシメチル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
A) N-(5-ブロモ-2-ニトロフェニル)-2-メトキシ-N-メチルアセトアミド
5-ブロモ-N-メチル-2-ニトロアニリン (500 mg)のTHF (10 ml)溶液に、NaH (40% oil dispersion, 104 mg)を0℃で添加した。混合物を乾燥雰囲気下(CaCl2チューブ)、0℃で30分間撹拌した。撹拌後、反応混合物にメトキシアセチル クロリド (0.237 ml)を添加した。混合物を乾燥雰囲気下(CaCl2チューブ)、60℃で3時間、次いで、室温で終夜撹拌した。混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製した。得られた固体をEt2Oで洗浄し、標題化合物(478 mg)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 305.0.
B) 6-ブロモ-2-(メトキシメチル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール
N-(5-ブロモ-2-ニトロフェニル)-2-メトキシ-N-メチルアセトアミド (477 mg)のAcOH (8 ml)溶液に、亜鉛 (400 mg)を0℃で添加した。混合物を乾燥雰囲気下(CaCl2チューブ)、80℃で3時間、次いで、室温で終夜撹拌した。混合物を飽和NaHCO3溶液で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物(306 mg)を淡黄色油状物として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 257.0.
C) 4-((4-クロロベンジル)オキシ)-1-(2-(メトキシメチル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
4-((4-クロロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オンおよび6-ブロモ-2-(メトキシメチル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾールを使用して、実施例5の工程Cと同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 410.1.
実施例30
4-((4-クロロベンジル)オキシ)-1-(2-イソプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
A) 6-ブロモ-2-イソプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール
5-ブロモ-N1-メチルベンゼン-1,2-ジアミン (122 mg)およびイソ酪酸 (0.056 ml)のDMF (2 ml)溶液に、HATU (242 mg)を室温で添加した。混合物を乾燥雰囲気下(CaCl2チューブ)、室温で1時間撹拌した。撹拌後、反応混合物にN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.311 ml)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をAcOH (2.00 ml)中で、90℃で1時間、および室温で終夜撹拌した。混合物を室温で、飽和NaHCO3溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物(119 mg)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 255.0.
B) 4-((4-クロロベンジル)オキシ)-1-(2-イソプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
4-((4-クロロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オンおよび6-ブロモ-2-イソプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾールを使用して、実施例5の工程Cと同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 408.2.
実施例31
1-(2-(シクロプロピルカルボニル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン
A) 6-ブロモ-N-メトキシ-N,1-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボキサミド
6-ブロモ-1-メチル-2-(トリクロロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール (400 mg)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩 (357 mg)、NaHCO3 (512 mg)、CH3CN (6 ml)および水 (2 ml)の混合物に、室温でNaHCO3 (717 mg)を添加した。混合物を60℃で終夜撹拌した。混合物を飽和食塩水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物(134 mg)を橙色ゴム状物として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 298.0.
B) (6-ブロモ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(シクロプロピル)メタノン
シクロプロピルマグネシウム ブロミド (0.70 M THF溶液, 7.19 ml)を、6-ブロモ-N-メトキシ-N,1-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボキサミド (1.00 g)のTHF (3 ml)溶液に0℃で滴下した。混合物をAr雰囲気下、0℃で30分間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、EtOAcで2回抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、得られた固体をヘキサンで洗浄し、標題化合物(0.625 g)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 279.1.
C) 1-(2-(シクロプロピルカルボニル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン
4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン (236 mg)、(6-ブロモ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(シクロプロピル)メタノン (300 mg)、N,N’-ジメチルエチレンジアミン (0.115 ml)、ヨウ化銅(205 mg)および炭酸カリウム (594 mg)のDMSO (3 ml)中の混合物を150℃で1時間撹拌した。混合物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製した。得られた固体を水およびIPEで洗浄し、標題化合物(76 mg)を黄色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 418.1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.15-1.38 (4H, m), 3.44-3.57 (1H, m), 4.13 (3H, s), 5.03 (2H, s), 6.03-6.12 (2H, m), 7.11 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.28-7.34 (2H, m), 7.41 (2H, dd, J = 5.3, 8.7 Hz), 7.51 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.7 Hz).
実施例32
4-((5-クロロピリジン-2-イル)メトキシ)-1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (100 mg)、(5-クロロピリジン-2-イル)メタノール (102 mg)およびトリブチルホスフィン (266 μl)のTHF (15 ml)溶液に、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン (269 mg)を60℃で添加し、混合物を同温度で3時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を濃縮し、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物(76.8 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 407.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.84-0.96 (4H, m), 2.01-2.12 (1H, m), 2.47 (3H, s), 5.24 (2H, s), 5.99 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.18 (1H, dd, J = 2.7, 7.6 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 1.8, 9.5 Hz), 7.43 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.68 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 2.4, 8.3 Hz), 8.37 (1H, s), 8.67 (1H, d, J = 2.4 Hz).
実施例33
1-(2-(シクロプロピル(メトキシ)メチル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン
A) 1-(2-(シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-(シクロプロピルカルボニル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン (60.0 mg)のTHF (2 ml)-MeOH (0.2 ml)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム (10.9 mg)を室温で添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を水でクエンチし、EtOAc/THFで2回抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。固体をEt2Oで洗浄し、標題化合物(47.9 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 420.2.
B) 1-(2-(シクロプロピル(メトキシ)メチル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-(シクロプロピル(ヒドロキシ)メチル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン (30 mg)およびヨードメタン (0.013 ml)のTHF (2 ml)-DMF (1 ml)溶液に、NaH (40% oil dispersion, 5.2 mg)を室温で添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を水でクエンチし、EtOAcで2回抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた固体をEt2Oで洗浄し、標題化合物(23.6 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 434.2.
実施例34
1-(6-(4-((4-フルオロベンジル)オキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)シクロプロパンカルボニトリル
1-(4-アミノ-3-(メチルアミノ)フェニル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン (73 mg)、1-シアノシクロプロパンカルボン酸(25.1 mg)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.11 ml)のDMF (2 ml)溶液に、HATU (86 mg)を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をEtOAcおよび水の混合物に注ぎ、有機層を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。次いで、得られた残渣をAcOH (1 ml)中で、90℃で1時間加熱した。混合物を濃縮し、飽和NaHCO3に注いだ。混合物をEtOAcで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物(8 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 415.1.
実施例35
4-((4-フルオロベンジル)オキシ)-1-(1-メチル-2-(テトラヒドロフラン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-アミノ-3-(メチルアミノ)フェニル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オンおよびテトラヒドロフラン-2-カルボン酸を使用して、実施例13の工程Cと同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 420.2.
実施例36
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-(1-フェニルエトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
1-フェニルエタノールおよび1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オンを使用して、実施例75と同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 386.2.
実施例37
4-((4-クロロベンジル)オキシ)-1-(2-イソブチル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
A) 6-ブロモ-2-イソブチル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール
5-ブロモ-N1-メチルベンゼン-1,2-ジアミン (159 mg)、イソ吉草酸 (0.087 ml)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.41 ml)のDMF (2 ml)溶液に、HATU (316 mg)を室温で添加した。混合物を乾燥雰囲気下(CaCl2チューブ)、室温で3時間撹拌した。混合物の留去後、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製した。得られた残渣をAcOH (2.0 ml)中で、80℃で1時間撹拌した。残渣の留去後、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物(156 mg)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 268.0.
B) 4-((4-クロロベンジル)オキシ)-1-(2-イソブチル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
4-((4-クロロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン (115 mg)、6-ブロモ-2-イソブチル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール (130 mg)、炭酸カリウム (202 mg)、ヨウ化銅 (93 mg)、N,N’-ジメチルエチレンジアミン (0.052 ml)およびDMSO (3 ml)の混合物をマイクロ波照射下、120℃で3時間加熱した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。沈殿物をろ取し、IPEおよびEtOAcで洗浄し、標題化合物(23 mg)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 422.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.98 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.21 (1H, dt, J = 6.8, 13.6 Hz), 2.77 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.75 (3H, s), 5.16 (2H, s), 5.98 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.06-6.14 (1H, m), 7.07 (1H, dd, J = 1.9, 8.7 Hz), 7.50 (4H, s), 7.53 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.60 (2H, dd, J = 1.7, 8.1 Hz).
実施例38
1-(2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-アミノ-3-(メチルアミノ)フェニル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オンおよび2,2-ジフルオロシクロプロパンカルボン酸を使用して、実施例13の工程Cと同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 426.1.
実施例39
1-(2-シクロペンチル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-アミノ-3-(メチルアミノ)フェニル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オンおよびシクロペンタンカルボン酸を使用して、実施例13の工程Cと同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 418.1.
実施例40
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イルオキシ)ピリジン-2(1H)-オン
2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オールおよび1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オンを使用して、実施例75と同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 398.2.
実施例41
4-((4-フルオロベンジル)オキシ)-1-(2-(メトキシメチル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
A) (6-ヨード-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メタノール
撹拌しているエチル 6-ヨード-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラート (2.0 g)のDCM (20 ml)溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム (1.76 M トルエン溶液, 7.72 ml)を-19℃で添加した。得られた混合物を同温度で3時間、次いで、室温で4時間撹拌した。次いで、反応混合物をMeOHおよび水で、-40℃でクエンチした。反応混合物を数滴の5 M HClで酸性にし、飽和NaHCO3に注いだ。混合物をEtOAcで抽出し、抽出物を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)で精製し、標題化合物(1.1 g)を黄色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 288.9.
B) 2-(クロロメチル)-6-ヨード-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン
撹拌している(6-ヨード-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メタノール (200 mg)のDCM (2 ml)溶液に、チオニル クロリド (56 μl)を室温で添加し、混合物を4時間撹拌した。追加のチオニル クロリド (125 μl)を反応混合物に添加し、混合物をさらに3時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3溶液で洗浄した。DCM層を分離し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、標題化合物(150 mg)を黄色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 306.6.
C) 6-ヨード-2-(メトキシメチル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン
撹拌している2-(クロロメチル)-6-ヨード-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン (150 mg)のMeOH (2.5 ml)溶液に、ナトリウムメトキシド (65 mg)を添加し、得られた混合物を3時間加熱還流した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)で精製し、標題化合物(100 mg)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 303.0.
D) 4-((4-フルオロベンジル)オキシ)-1-(2-(メトキシメチル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オンおよび6-ヨード-2-(メトキシメチル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジンを使用して、実施例5の工程Cと同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 394.0.
実施例42
4-((4-フルオロベンジル)オキシ)-1-(3-メチル-2-(テトラヒドロフラン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
A) 1-(テトラヒドロフラン-3-イル)プロパン-1-オン
撹拌しているN-メトキシ-N-メチルテトラヒドロフラン-3-カルボキサミド (4.1 g)のTHF (40 ml)溶液に、エチルマグネシウム ブロミド (3 M エーテル溶液, 13.0 ml)を0℃で添加した。次いで、反応混合物を徐々に室温に加温し、4時間撹拌した。反応混合物を飽和1 M HCl (10 ml)でクエンチし、EtOAcで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物 (3.0 g)を淡黄色液体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.06 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.01-2.12 (2H, m), 2.42-2.54 (2H, m), 3.16-3.24 (1H, m), 3.69-3.95 (4H, m).
B) 6-ヨード-3-メチル-2-(テトラヒドロフラン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン
撹拌している1-(テトラヒドロフラン-3-イル)プロパン-1-オン (2.8 g)のMeOH (25 ml)溶液に、臭素 (1.12 ml)のMeOH (25 ml)溶液を2時間かけて添加し、混合物を室温でさらに4時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷冷下で撹拌しながら0.1 M チオ硫酸ナトリウムでクエンチした。混合物をエーテルで抽出し、抽出物を水および飽和食塩水で順次洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、中間体ブロミド (1.8 g)を黒色油状物として得た。中間体ブロミド (4.0 g)、2-アミノ-5-ヨードピリジン (2.1 g)およびEtOH (20 ml)の混合物を16時間加熱還流した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をEtOAcで希釈し、水、続いて飽和食塩水で洗浄した。EtOAc層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。このようにして得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)で精製し、標題化合物(350 mg)を黄色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 329.0.
C) 4-((4-フルオロベンジル)オキシ)-1-(3-メチル-2-(テトラヒドロフラン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オンおよび6-ヨード-3-メチル-2-(テトラヒドロフラン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジンを使用して、実施例5の工程Cと同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 420.0.
実施例43
4-((4-フルオロベンジル)オキシ)-1-(1-メチル-2-(2-メチルシクロプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-アミノ-3-(メチルアミノ)フェニル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン (200 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.308 ml)および2-メチルシクロプロパンカルボン酸(0.057 ml)のDMF (3 ml)溶液に、HATU (235 mg)を室温で添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を飽和食塩水でクエンチし、EtOAcで2回抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をAcOH (1 ml)中で、80℃で1時間撹拌した。溶媒留去後、残渣をNH シリカゲルパッドを通し、減圧下で濃縮した。得られた固体をTHFから再結晶し、標題化合物を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 404.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.87-0.99 (1H, m), 1.28 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.41 (1H, dt, J = 4.5, 8.8 Hz), 1.53-1.64 (1H, m), 1.64-1.74 (1H, m), 3.81 (3H, s), 5.02 (2H, s), 5.97-6.15 (2H, m), 7.00-7.17 (3H, m), 7.28-7.34 (2H, m), 7.41 (2H, dd, J = 5.3, 8.7 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.7 Hz).
実施例44
4-((4-フルオロベンジル)オキシ)-1-(1-メチル-2-(トリクロロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-アミノ-3-(メチルアミノ)フェニル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン (270 mg)のAcOH (3 ml)中の混合物に、メチル 2,2,2-トリクロロアセトイミダート (0.196 ml)を0℃で滴下した。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物に水を添加した。生成した沈殿物をろ取し、乾燥し、標題化合物(220 mg)を象牙色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 466.0.
実施例45
4-((4-クロロベンジル)オキシ)-1-(1-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
A) 6-ブロモ-1-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール
5-ブロモ-N1-メチルベンゼン-1,2-ジアミン (300 mg)およびTFA (10 ml)の混合物を90℃で終夜撹拌した。混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、NH シリカゲルパッドを通し、減圧下で濃縮した。沈殿物をろ取し、IPE/ヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥し、標題化合物(265 mg)を紫色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 280.9.
B) 4-((4-クロロベンジル)オキシ)-1-(1-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
4-((4-クロロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オンおよび6-ブロモ-1-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾールを使用して、実施例5の工程Cと同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 434.1.
実施例46
4-((4-クロロベンジル)オキシ)-1-(2-(2-メトキシエチル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
A) N-(5-ブロモ-2-ニトロフェニル)-3-メトキシ-N-メチルプロパンアミド
5-ブロモ-N-メチル-2-ニトロアニリンおよび3-メトキシプロパノイル クロリドを使用して、実施例29の工程Aと同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 319.0.
B) 6-ブロモ-2-(2-メトキシエチル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール
N-(5-ブロモ-2-ニトロフェニル)-3-メトキシ-N-メチルプロパンアミドを使用して、実施例29の工程Bと同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 270.0.
C) 4-((4-クロロベンジル)オキシ)-1-(2-(2-メトキシエチル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
4-((4-クロロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オンおよび6-ブロモ-2-(2-メトキシエチル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾールを使用して、実施例5の工程Cと同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 424.1.
実施例47
4-(ベンジルオキシ)-1-(2-エチル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
A) 6-ブロモ-2-エチル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール
5-ブロモ-N-メチル-2-ニトロアニリン (10 g)、亜鉛 (14.15 g)、NH4Cl (23.15 g)、MeOH (70 ml)、1 M HCl (10 ml)および水 (35 ml)の混合物を50℃で終夜撹拌した。混合物を飽和NaHCO3溶液で中和し、セライトパッドを通して沈殿物を除去した。溶媒留去後、混合物をEtOAcで3回抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、NH シリカゲルパッドを通し、減圧下で濃縮し、中間体ジアミン (8.36 g)を暗褐色油状物として得た。
中間体ジアミンをDMF (160 ml)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (15.12 ml)、プロパン酸 (3.53 ml)およびHATU (18.1 g)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を飽和食塩水でクエンチし、EtOAcで5回抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をAcOH (70.0 ml)に溶解し、80℃で1時間撹拌した。溶媒留去後、残渣をNH シリカゲルパッドを通し、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製した。得られた固体をIPE/ヘキサンで洗浄し、標題化合物(5.92 g)を赤色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 239.0.
B) 4-(ベンジルオキシ)-1-(2-エチル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
4-ベンジルオキシ-2(1H)-ピリドン (1 g)、6-ブロモ-2-エチル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール (1.19 g)、N,N’-ジメチルエチレンジアミン (0.530 ml), ヨウ化銅(I) (0.946 g)、炭酸カリウム (2.06 g)およびDMSO (20 ml)の混合物を150℃で2時間撹拌した。混合物を28% NH3溶液に添加し、沈殿物を集めた。固体をTHFに溶解し、NH シリカゲルパッドを通し、減圧下で濃縮し、標題化合物(986 mg)を桃色固体として得た。目的化合物の一部を活性炭で処理し、THFから再結晶し、46.1 mgの標題化合物を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 360.4.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.33 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.90 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.74 (3H, s), 5.16 (2H, s), 5.98 (1H, s), 6.10 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.34-7.51 (5H, m), 7.53 (1H, s), 7.55-7.62 (2H, m).
実施例48
4-((4-フルオロベンジル)オキシ)-1-(1-メチル-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-アミノ-3-(メチルアミノ)フェニル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オンおよび3,3,3-トリフルオロプロパン酸を使用して、実施例13の工程Cと同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 432.2.
実施例49
4-[(5-クロロチオフェン-2-イル)メトキシ]-1-(2-エチル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
A) 1-(2-エチル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン
4-(ベンジルオキシ)-1-(2-エチル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン (3.5 mg)、Pd/C (10%, 700 mg)およびMeOH (10 ml)の混合物をH2 雰囲気下、室温で2時間撹拌した。不溶物をろ過により除去し、ろ液を濃縮し、標題化合物(1.6 g)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 270.2.
B) 4-[(5-クロロチオフェン-2-イル)メトキシ]-1-(2-エチル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-エチル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (500 mg)、(5-クロロ-2-チエニル)メタノール (552 mg)およびトリブチルホスフィン (1.38 ml)のTHF (10 ml)中の混合物に、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(1.41 g)を添加し、混合物を60℃で2時間撹拌した。反応混合物をEtOAcおよび水で分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAcからMeOH/EtOAc)で精製した。得られた固体をEtOHから再結晶し、標題化合物(143 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 400.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.33 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.90 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.74 (3H, s), 5.30 (2H, s), 6.02-6.11 (2H, m), 7.03-7.12 (2H, m), 7.17 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.54 (1H, s), 7.59 (2H, d, J = 8.5 Hz).
実施例50
6-(4-((4-フルオロベンジル)オキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボキサミド
2-アミノエタノールおよび4-((4-フルオロベンジル)オキシ)-1-(1-メチル-2-(トリクロロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オンを使用して、実施例31の工程Aと同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 437.2.
実施例51
4-[(5-クロロチオフェン-3-イル)メトキシ]-1-(2-エチル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-エチル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (126 mg)、(5-クロロ-3-チエニル)メタノール (139 mg)およびトリブチルホスフィン (0.347 ml)のTHF (8 ml)中の混合物に、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(354 mg)を添加し、混合物を60℃で2時間撹拌した。反応混合物をEtOAcおよび水で分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAcからMeOH/EtOAc)で精製した。得られた固体をEtOH/ヘキサンから再結晶し、標題化合物(90 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 400.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.33 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.90 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.74 (3H, s), 5.06 (2H, s), 5.99 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.07 (1H, dd, J = 2.6, 7.5 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.21 (1H, s), 7.53 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.55-7.63 (3H, m).
実施例52
4-((4-フルオロベンジル)オキシ)-1-(2-(2-フルオロプロピル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
A) 4-((4-フルオロベンジル)オキシ)-1-(2-(2-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-アミノ-3-(メチルアミノ)フェニル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オンおよび3-ヒドロキシ酪酸を使用して、実施例13の工程Cと同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 408.2.
B) 4-((4-フルオロベンジル)オキシ)-1-(2-(2-フルオロプロピル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
4-((4-フルオロベンジル)オキシ)-1-(2-(2-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン (78.6 mg)のトルエン (1 ml)中の混合物に、BAST (0.14 ml)を室温で滴下した。混合物をAr雰囲気下、80℃で5分間撹拌した。混合物を室温で、飽和NaHCO3溶液でクエンチし、EtOAcで2回抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAcからMeOH/EtOAc)で精製した。固体をIPA/ヘキサンから再結晶し、標題化合物(24.6 mg)を桃色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 410.2.
実施例53
4-((4-フルオロベンジル)オキシ)-1-(1-メチル-2-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-アミノ-3-(メチルアミノ)フェニル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オンおよび4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸を使用して、実施例13の工程Cと同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 447.3.
実施例54
6-(4-((4-フルオロベンジル)オキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボニトリル
A) 6-ヨード-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸
撹拌しているエチル 6-ヨード-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラート (1.5 g)のTHF (10 ml)および水 (10 ml)の混合物中の溶液に、水酸化リチウム (381 mg)水溶液を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、EtOAcおよび水で分液した。有機層を2 M HClで中和した。混合物をEtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、標題化合物(1 g)を黄色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 302.9.
B) 6-ヨード-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
撹拌している6-ヨード-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸(1.0 g)のDMF (15 ml)溶液に、HATU (1.88 g)およびトリエチルアミン (1.38 ml)を0℃で添加した。混合物を30分間で室温まで昇温し、次いで、ここにNH4Cl (725 mg)を添加した。得られた混合物を同温度で18時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、DCM (100 ml)で希釈した。DCM層を飽和NH4Cl水溶液、飽和NaHCO3水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄した。次いで、DCM層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、標題化合物(600 mg)を黄色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 301.9.
C) 6-ヨード-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボニトリル
6-ヨード-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド (600 mg)およびPOCl3 (40 ml)の混合物を3時間加熱還流した。次いで、混合物を室温に冷却し、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を氷冷した飽和NaHCO3溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、標題化合物(500 mg)を黄色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 283.9.
D) 6-(4-((4-フルオロベンジル)オキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボニトリル
4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オンおよび6-ヨード-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボニトリルを使用して、実施例5の工程Cと同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 375.0.
実施例55
5-((4-クロロベンジル)オキシ)-2-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリダジン-3(2H)-オン
A) 5-((4-クロロベンジル)オキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン
5-ヒドロキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン (200 mg)、1-ブロモメチル-4-クロロベンゼン (209 mg)、CH3CN (8 ml)およびDMF (1 ml)の混合物に、炭酸カリウム (282 mg)を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈した。混合物をEtOAcで抽出し、抽出物を水および飽和食塩水で順次洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をn-ヘキサンで粉末にし、標題化合物(210 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 321.2.
B) 5-((4-クロロベンジル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オン
撹拌している5-((4-クロロベンジル)オキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)ピリダジン-3(2H)-オン (210 mg)のMeOH (5 ml)の懸濁液に、濃HCl (0.5 ml)を室温で添加し、次いで、反応混合物を3時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、飽和NaHCO3 (20 ml)で中和した。生成した沈殿物をろ取し、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、標題化合物(140 mg)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 237.2.
C) 5-((4-クロロベンジル)オキシ)-2-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリダジン-3(2H)-オン
撹拌している5-((4-クロロベンジル)オキシ)ピリダジン-3(2H)-オン (50 mg)、2-シクロプロピル-6-ヨード-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン (76 mg)、炭酸カリウム (88 mg)のジオキサン(6 ml)中の脱気した混合物に、ヨウ化銅 (8 mg)およびtrans-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン (6 mg)を添加した。反応容器を密閉し、110℃で16時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣をDCM (100 ml)で希釈し、飽和食塩水 (30 ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)で精製し、標題化合物(60 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 407.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.88-0.92 (4H, m), 2.06-2.09 (1H, m), 2.47 (3H, s), 5.23 (2H, s), 6.54 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 1.7, 9.3 Hz), 7.46 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.50-7.55 (4H, m), 8.01 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.46 (1H, s).
実施例56
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((4-メチル-2-チエニル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (150 mg)、(4-メチル-2-チエニル)メタノール (138 mg)およびトリブチルホスフィン (322 mg)のTHF (10 ml)溶液に、脱水THF (5 ml)中の1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(401 mg)を添加した。混合物を超音波照射下で、60℃で2時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をDCMで希釈し、DCM層を水および飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)で精製し、標題化合物(43 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 392.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.03-1.09 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.26-2.28 (1H, m), 3.85 (3H, s), 5.27 (2H, s), 6.02-6.06 (2H, m), 7.04 (1H, dd, J = 1.8, 8.5 Hz), 7.08 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.50-7.52 (2H, m), 7.56 (1H, d, J = 7.4 Hz).
実施例57
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((5-メチル-2-チエニル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オンおよび(5-メチル-2-チエニル)メタノールを使用して、実施例75と同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 392.0.
実施例58
4-((4-フルオロベンジル)オキシ)-1-(1-メチル-2-(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-アミノ-3-(メチルアミノ)フェニル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オンおよび1-(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボン酸を使用して、実施例13の工程Cと同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 458.2.
実施例59
4-((4-フルオロベンジル)オキシ)-1-(1-メチル-2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-アミノ-3-(メチルアミノ)フェニル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オンおよび4,4,4-トリフルオロブタン酸を使用して、実施例13の工程Cと同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 446.2.
実施例60
1-(2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-アミノ-3-(メチルアミノ)フェニル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オンおよび3,3-ジフルオロシクロブタン酸を使用して、実施例13の工程Cと同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 440.2.
実施例61
1-(2-sec-ブチル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-アミノ-3-(メチルアミノ)フェニル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オンおよび2-メチル酪酸を使用して、実施例13の工程Cと同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 406.2.
実施例62
4-((4-クロロベンジル)オキシ)-1-(2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
A) 6-ブロモ-2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール
5-ブロモ-N1-メチルベンゼン-1,2-ジアミン (300 mg)、HATU (567 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.255 ml)、2,2-ジフルオロシクロプロパンカルボン酸(182 mg)およびDMF (10 ml)の混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、NH シリカゲルパッドを通し、減圧下で濃縮した。沈殿物をIPE/ヘキサンで洗浄し、ろ取し、減圧下で乾燥し、標題化合物(255 mg)を黄色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 288.9.
B) 4-((4-クロロベンジル)オキシ)-1-(2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
4-((4-クロロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン (100 mg)、6-ブロモ-2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール (122 mg)、炭酸カリウム (176 mg)、N,N’-ジメチルエチレンジアミン (0.046 ml)、ヨウ化銅 (81 mg)およびDMSO (3 ml)の混合物をAr雰囲気下、150℃で1時間撹拌した。混合物を28% NH3溶液でクエンチし、沈殿物をろ取した。固体をTHFに溶解し、NH シリカゲルパッドを通し、減圧下で濃縮した。沈殿物をEtOAc/MeOHから再結晶し、標題化合物(2 mg)を淡橙色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 442.1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.99-2.15 (1H, m), 2.43-2.57 (1H, m), 2.87 (1H, td, J = 7.6, 11.0 Hz), 3.84 (3H, s), 5.03 (2H, s), 6.03-6.10 (2H, m), 7.16 (1H, dd, J = 1.9, 8.7 Hz), 7.28-7.44 (6H, m), 7.79 (1H, d, J = 8.7 Hz).
実施例63
1-(2-エチル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-アミノ-3-(メチルアミノ)フェニル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン (90 mg)、HATU (106 mg)、プロピオン酸(0.040 ml)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.136 ml)およびDMF (2 ml)の混合物を乾燥雰囲気下(CaCl2チューブ)、室温で1時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をAcOH (2 ml)に溶解し、混合物を90℃で1時間撹拌した。溶媒留去後、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製した。得られた固体をEtOAc/MeOHから再結晶し、標題化合物(44.9 mg)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 378.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.33 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.90 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.74 (3H, s), 5.13 (2H, s), 5.99 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.09 (1H, dd, J = 2.8, 7.7 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 1.9, 8.3 Hz), 7.21-7.31 (2H, m), 7.49-7.56 (3H, m), 7.59 (2H, dd, J = 2.1, 8.1 Hz).
実施例63-1
1-(2-エチル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン
4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン (5 g), 6-ブロモ-2-エチル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール (6.54 g)、炭酸カリウム (9.46 g)、N,N’-ジメチルエチレンジアミン (2.91 ml)、ヨウ化銅 (1.3 g)およびDMSO (100 ml)の混合物を150℃で4時間撹拌した。冷却後、混合物を0℃で28% NH3溶液に注いだ。沈殿物をろ取し、EtOAc/THFに溶解した。得られた溶液を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をMeOH中で、活性炭で処理し、MeOH/水から再結晶し、標題化合物(3.44 g)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 378.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.33 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.90 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.74 (3H, s), 5.13 (2H, s), 5.99 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.09 (1H, dd, J = 2.6, 7.6 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 1.6, 8.3 Hz), 7.26 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.48-7.56 (3H, m), 7.59 (2H, dd, J = 3.0, 8.0 Hz).
実施例64
4-((4-フルオロベンジル)オキシ)-1-(1-メチル-2-プロピル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-アミノ-3-(メチルアミノ)フェニル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン (90 mg)、HATU (106 mg)、n-酪酸 (0.024 ml)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.136 ml)およびDMF (2 ml)の混合物を乾燥雰囲気下(CaCl2チューブ)、室温で1時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をAcOH (2.0 ml)に溶解し、90℃で1時間撹拌した。留去後、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製した。得られた固体をEtOAc/MeOHから再結晶し、標題化合物(48.7 mg)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 392.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.00 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.74-1.88 (2H, m), 2.86 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.74 (3H, s), 5.13 (2H, s), 5.98 (1H, s), 6.09 (1H, dd, J = 3.0, 7.6 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 2.1, 8.5 Hz), 7.21-7.31 (2H, m), 7.50-7.56 (3H, m), 7.56-7.61 (2H, m).
実施例65
1-(2-(4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-2-イル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン
6-(4-((4-フルオロベンジル)オキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボキサミド (50.0 mg)のTHF (2 ml)中の混合物に、チオニル クロリド (0.078 ml)を室温で添加した。混合物を室温で3時間、Ar雰囲気下、50℃で2時間撹拌した。溶媒留去後、残渣にTHF (2 ml)を添加した。混合物にNaH (40% oil dispersion, 34.3 mg)を0℃で添加した。混合物を室温で1時間、Ar雰囲気下、50℃で2時間撹拌した。水 (0.5 ml)の添加後、混合物を室温で週末の間撹拌した。混合物を飽和食塩水でクエンチし、EtOAc/THFで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。固体をEtOAcで洗浄し、標題化合物(17.9 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 419.2.
実施例66
1-(2-アセチル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン
A) 1-(6-ブロモ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)エタノン
6-ブロモ-N-メトキシ-N,1-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-カルボキサミド (700 mg)のTHF (10 ml)溶液に、メチルマグネシウム クロリド (1.0 M THF溶液, 4.70 ml)を0℃で滴下した。混合物をAr雰囲気下、0℃で30分間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、EtOAcで2回抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、得られた固体をIPEで洗浄し、標題化合物(360 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 253.0.
B) 1-(2-アセチル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン
4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン (312 mg)、1-(6-ブロモ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)エタノン (360 mg)、N,N’-ジメチルエチレンジアミン (0.141 ml)、ヨウ化銅 (250 mg)および炭酸カリウム (393 mg)のDMSO (3 ml) 中の混合物を150℃で1時間撹拌した。混合物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製した。得られた固体をEtOH/IPAから再結晶し、標題化合物(54.6 mg)を淡橙色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 392.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.85 (3H, s), 4.13 (3H, s), 5.03 (2H, s), 6.04-6.21 (2H, m), 7.11 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.22-7.34 (2H, m), 7.41 (2H, dd, J = 5.3, 8.7 Hz), 7.51 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.7 Hz).
実施例67
4-(ベンジルオキシ)-1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン塩酸塩
4-(ベンジルオキシ)-1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン (50 mg)のEtOAc (3 ml)懸濁液に、4 M HCl (EtOAc溶液) (0.067 ml)を添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。得られた固体を集め、EtOAcで洗浄し、減圧下で乾燥し、標題化合物(44.0 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 372.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.92-1.15 (4H, m), 2.16-2.30 (1H, m), 2.55 (3H, s), 5.18 (2H, s), 6.05 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.22 (1H, dd, J = 2.6, 7.6 Hz), 7.33-7.51 (5H, m), 7.64-7.79 (3H, m), 8.81 (1H, brs).
実施例68
4-((4-フルオロベンジル)オキシ)-1-(1-メチル-2-((2,2,2-トリフルオロエトキシ)メチル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-アミノ-3-(メチルアミノ)フェニル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オンおよび(2,2,2-トリフルオロエトキシ)酢酸を使用して、実施例13の工程Cと同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 462.2.
実施例69
4-((4-フルオロベンジル)オキシ)-1-(1-メチル-2-(1,3-オキサゾール-5-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-アミノ-3-(メチルアミノ)フェニル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン (100 mg)、オキサゾール-5-カルボン酸 (33.3 mg)、HATU (118 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.154 ml)およびDMF (2 ml)の混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をAcOH (2 ml)に溶解し、混合物を80℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/EtOAc)で精製した。得られた固体をEtOAc/ヘキサンで洗浄し、標題化合物(40.7 mg)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 417.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 4.03 (3H, s), 5.15 (2H, s), 6.01 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.12 (1H, dd, J = 2.6, 7.6 Hz), 7.18-7.32 (3H, m), 7.54 (2H, dd, J = 5.3, 8.7 Hz), 7.64 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.70-7.80 (2H, m), 8.02 (1H, s), 8.72 (1H, s).
実施例70
4-((4-クロロベンジル)オキシ)-1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリミジン-2(1H)-オン
A) 2-クロロ-4-((4-クロロベンジル)オキシ)ピリミジン
撹拌している2,4-ジクロロピリミジン (10.4 g)および(4-クロロフェニル)メタノール (10 g)のDMF (50 ml)溶液に、炭酸カリウム (14.5 g)を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈すると、生成物が反応媒体から沈殿した。沈殿物をろ取し、減圧乾燥し、標題化合物(4.8 g)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 255.2.
B) 4-((4-クロロベンジル)オキシ)ピリミジン-2(1H)-オン
撹拌している2-クロロ-4-((4-クロロベンジル)オキシ)ピリミジン (2.8 g)のジオキサンおよび水 (1:4, 30 ml)溶液に、NaOH (440 mg)を添加し、混合物を3時間加熱還流した。次いで、反応混合物を0℃に冷却し、生成物が反応媒体から沈殿した。沈殿物をろ取し、冷水で洗浄し、減圧乾燥し、標題化合物(130 mg)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 237.2.
C) 4-((4-クロロベンジル)オキシ)-1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリミジン-2(1H)-オン
撹拌している4-((4-クロロベンジル)オキシ)ピリミジン-2(1H)-オン (130 mg)、2-シクロプロピル-6-ヨード-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン (180 mg)、炭酸カリウム (228 mg)および脱水ジオキサン(8 ml)の脱気した混合物に、ヨウ化銅 (41.8 mg)およびtrans-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン (32 mg)を添加した。反応容器を密閉し、110℃で16時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣をDCMで希釈し、DCM層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)で精製し、標題化合物(40 mg)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 407.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.85-0.92 (4H, m), 2.05-2.09 (1H, m), 2.47 (3H, s), 5.40 (2H, s), 6.21 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 1.6, 9.5 Hz), 7.44-7.52 (5H, m), 8.11 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.47 (1H, s).
実施例71
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((2-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン
A) 1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン
撹拌している4-(ベンジルオキシ)-1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン (840 mg)のTFA (21 ml)溶液に、アニソール(7 ml)を添加し、反応混合物を130℃で4時間加熱した。混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をEt2Oで粉末にし、標題化合物(778 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 282.0.
B) 1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((2-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン
撹拌しているNaH (40% oil dispersion, 50 mg)のTHF (9 ml)懸濁液に、1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (150 mg)のTHF (1 ml)溶液を0℃で添加し、次いで、混合物を室温で30分間撹拌した。THF (0.5 ml)中の1-ブロモメチル-2-フルオロベンゼン (150 mg)を添加し、得られた混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、DCMで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)、続いてDCM/ヘキサン (19:1, 2 ml)での結晶化により精製し、標題化合物(56 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 390.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.04-1.11 (4H, m), 2.24-2.28 (1H, m), 3.85 (3H, s), 5.18 (2H, s), 6.03-6.09 (2H, m), 7.04 (1H, dd, J = 1.6, 8.5 Hz), 7.26-7.31 (2H, m), 7.44-7.52 (3H, m), 7.57-7.60 (2H, m).
実施例72
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((3-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン
撹拌しているNaH (40% oil dispersion, 50 mg)のTHF (9 ml)懸濁液に、1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (150 mg)のTHF (1 ml)の溶液を0℃で添加し、次いで、混合物を室温で30分間撹拌した。THF (0.5 ml)中の1-ブロモメチル-3-フルオロベンゼン (150 mg)を添加し、得られた混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、DCMで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)、続いてDCM/ヘキサンでの結晶化により精製し、標題化合物(49 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 390.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.02-1.11 (4H, m), 2.24-2.28 (1H, m), 3.85 (3H, s), 5.18 (2H, s), 5.96 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.11 (1H, dd, J = 2.5, 7.6 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 1.5, 8.6 Hz), 7.20 (1H, m), 7.31 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.45-7.52 (3H, m), 7.58 (1H, d, J = 7.6 Hz).
実施例73
(6-(4-((4-フルオロベンジル)オキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトニトリル
A) 4-((4-フルオロベンジル)オキシ)-1-(2-(ヒドロキシメチル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オンおよび(6-ヨード-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メタノールを使用して、実施例5の工程Cと同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 380.0.
B) 1-(2-(クロロメチル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン
撹拌している4-((4-フルオロベンジル)オキシ)-1-(2-(ヒドロキシメチル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン (120 mg)のDCM (1 ml)溶液に、チオニル クロリド (1 ml)を添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、DCMで希釈し、氷冷下で、NaHCO3水溶液でクエンチした。有機層を分離し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、標題化合物(120 mg)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 398.2.
C) (6-(4-((4-フルオロベンジル)オキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトニトリル
撹拌している1-(2-(クロロメチル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン (150 mg)のTHF (5 ml)溶液に、トリメチルシリル シアニド (115 μl)およびTBAF (1 M THF溶液, 1.13 ml)を室温で添加し、得られた混合物を室温で4時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和FeSO4でクエンチし、有機層をDCMで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)で精製し、標題化合物(60 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 389.4.
実施例74
メチル (1RS,2RS)-2-(6-(4-((4-クロロベンジル)オキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)シクロプロパンカルボキシラート
A) 4-((4-クロロベンジル)オキシ)-1-(3-(メチルアミノ)-4-ニトロフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
4-((4-クロロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン (10 g)、5-ブロモ-N-メチル-2-ニトロアニリン(9.80 g)、N,N’-ジメチルエチレンジアミン (4.76 ml)、ヨウ化銅 (8.08 g)、炭酸カリウム (17.59 g)およびDMSO (200 ml)の混合物を150℃で2時間加熱した。混合物を28% NH3溶液に注いだ。生成した沈殿物を集め、IPAで洗浄した。固体をDMSO (100 ml)に80℃で溶解し、室温まで放冷し沈殿物を得た。ろ過後、沈殿物をIPAで洗浄し、乾燥し、標題化合物(12 g)を黄色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 386.0.
B) 1-(4-アミノ-3-(メチルアミノ)フェニル)-4-((4-クロロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン
4-((4-クロロベンジル)オキシ)-1-(3-(メチルアミノ)-4-ニトロフェニル)ピリジン-2(1H)-オン (12 g)のAcOH (200 ml)懸濁液に、亜鉛 (20.34 g)を室温で添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。不溶物をろ過により除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を0℃で、飽和NaHCO3で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/EtOAc)で精製し、標題化合物(5.5 g)を淡橙色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 356.2.
C) メチル (1RS,2RS)-2-(6-(4-((4-クロロベンジル)オキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)シクロプロパンカルボキシラート
1-(4-アミノ-3-(メチルアミノ)フェニル)-4-((4-クロロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オンおよび(1RS,2RS)-2-(メトキシカルボニル)シクロプロパンカルボン酸を使用して、実施例13の工程Cと同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 464.2.
実施例75
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-(3-チエニルメトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (100 mg)、3-チエニルメタノール (67 μl)およびトリブチルホスフィン (258 μl)のTHF (10 ml)溶液に、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(264 mg)を添加した。混合物を超音波照射下、50℃で1時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣をDCM (100 ml)で希釈し、DCM層を水 (100 ml)、飽和食塩水 (30 ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)で精製し、標題化合物(50 mg)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 378.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.02-1.09 (4H, m), 2.24-2.28 (1H, m), 3.85 (3H, s), 5.13 (2H, s), 5.99 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.06 (1H, dd, J = 2.6, 7.5 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 1.7, 8.4 Hz), 7.19 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.50-7.52 (2H, m), 7.56-7.60 (2H, m), 7.64 (1H, m).
実施例76
6-(4-((4-フルオロベンジル)オキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N,N,3-トリメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
A) 6-ヨード-N,N,3-トリメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
撹拌している6-ヨード-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸 (150 mg)のDMF (5 ml)溶液に、HATU (283 mg)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.17 ml)を0℃で添加した。混合物を室温まで昇温し、30分間撹拌した。ジメチルアミン (2 M THF溶液, 0.2 ml)を添加し、得られた混合物を同温度で18時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をDCM (100 ml)で希釈した。DCM層を飽和NH4Cl水溶液(40 ml)、飽和NaHCO3水溶液(20 ml)、水 (30 ml)および飽和食塩水 (50 ml)で順次洗浄した。次いで、DCM層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、標題化合物(150 mg)を褐色油状物として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 329.8.
B) 6-(4-((4-フルオロベンジル)オキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N,N,3-トリメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オンおよび6-ヨード-N,N,3-トリメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミドを使用して、実施例5の工程Cと同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 421.4.
実施例77
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (100 mg)、(4-メトキシ-フェニル)-メタノール (98 mg)およびトリブチルホスフィン (320 μl)のTHF (10 ml)溶液に、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(269 mg)を添加した。混合物を超音波照射下、50℃で1時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣をDCM (100 ml)で希釈し、DCM層を水 (50 ml)および飽和食塩水 (30 ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)で精製し、標題化合物(45 mg)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 402.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.03-1.09 (4H, m), 2.24-2.28 (1H, s), 3.77 (3H, s), 3.84 (3H, s), 5.05 (2H, s), 5.97 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.06 (1H, dd, J = 2.6, 7.5 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 1.7, 8.4 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.51 (2H, m), 7.55 (1H, d, J = 7.6 Hz).
実施例78
4-((4-フルオロベンジル)オキシ)-1-(2-(フルオロメチル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
A) 2-(フルオロメチル)-6-ヨード-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン
撹拌している(6-ヨード-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)メタノール (600 mg)のDCM (2 ml)溶液に、DAST (500 mg)を-78℃で添加した。次いで、反応混合物を室温まで徐々に昇温し、同温度で16時間撹拌した。次いで、反応混合物をDCM (100 ml)で希釈し、飽和NaHCO3溶液(100 ml)で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)で精製し、標題化合物(280 mg)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 290.8.
B) 4-((4-フルオロベンジル)オキシ)-1-(2-(フルオロメチル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オンおよび2-(フルオロメチル)-6-ヨード-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジンを使用して、実施例5の工程Cと同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 382.0.
実施例79
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-(1,3-チアゾール-2-イルメトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オンおよびチアゾール-2-イルメタノールを使用して、実施例75と同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 379.4.
実施例80
((4-クロロベンジル)オキシ)-1-(2-((1RS,2SR)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)シクロプロピル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
A) メチル (1RS,2SR)-2-(6-ブロモ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)シクロプロパンカルボキシラート
5-ブロモ-N1-メチルベンゼン-1,2-ジアミン (279 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.727 ml)および(1RS,2SR)-2-(メトキシカルボニル)シクロプロパンカルボン酸(200 mg)のDMF (5 ml)溶液に、HATU (554 mg)を室温で添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をAcOH (5 ml)に溶解し、混合物を80℃で1時間撹拌した。混合物の濃縮後、残渣を飽和NaHCO3溶液で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/EtOAc)で精製し、標題化合物(80 mg)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 309.1.
B) 2-((1RS,2SR)-2-(6-ブロモ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)シクロプロピル)プロパン-2-オール
メチル (1RS,2SR)-2-(6-ブロモ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)シクロプロパンカルボキシラート (80 mg)のTHF (2 ml)溶液に、メチルマグネシウム クロリド (0.69 ml)を0℃で添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を室温で、1 M HClでクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和NaHCO3溶液および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物(34 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 309.2.
C) 4-((4-クロロベンジル)オキシ)-1-(2-((1RS,2SR)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)シクロプロピル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
4-((4-クロロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン (27 mg)、2-((1RS,2SR)-2-(6-ブロモ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)シクロプロピル)プロパン-2-オール (35 mg)、ヨウ化銅(21.8 mg)、N,N’-ジメチルエチレンジアミン (10.1 mg)、炭酸カリウム (31.7 mg)およびDMSO (1 ml)の混合物を150℃で終夜撹拌した。混合物を室温で、28% NH3溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/EtOAc)で精製し、標題化合物(10 mg)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 464.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.28 (3H, s), 1.35 (3H, s), 1.49-1.75 (3H, m), 2.03 (1H, td, J = 6.4, 8.7 Hz), 3.83 (3H, s), 5.03 (2H, s), 6.00-6.14 (2H, m), 7.11(1H, dd, J = 1.9, 8.3 Hz), 7.27-7.33 (1H, m), 7.34-7.46 (5H, m), 7.64 (1H, d, J = 8.3 Hz).
実施例81
4-((4-クロロベンジル)オキシ)-1-(2-((1RS,2RS)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)シクロプロピル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
メチル (1RS,2RS)-2-(6-(4-((4-クロロベンジル)オキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)シクロプロパンカルボキシラートのTHF (2 ml)溶液に、メチルマグネシウム クロリド (0.575 ml)を0℃で添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を室温で、1 M HClでクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和NaHCO3溶液、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物(55 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 464.2.
実施例82
(1RS,2RS)-2-(6-(4-((4-クロロベンジル)オキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)シクロプロパンカルボン酸
メチル (1RS,2RS)-2-(6-(4-((4-クロロベンジル)オキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)シクロプロパンカルボキシラート (280 mg)のTHF (3 ml)-MeOH (3 ml)溶液に、水酸化ナトリウム (1.811 ml)を室温で添加した。混合物を0℃で、1 M HClで中和し、EtOAcおよびMeOHで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた固体をIPEで洗浄し、乾燥し、標題化合物(220 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 450.2.
実施例83
(1RS,2RS)-2-(6-(4-((4-クロロベンジル)オキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド
(1RS,2RS)-2-(6-(4-((4-クロロベンジル)オキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)シクロプロパンカルボン酸(150 mg)およびトリエチルアミン (0.139 ml)のアセトン (2 ml)溶液に、クロロギ酸エチル (0.096 ml)を0℃で添加した。混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで、NH3溶液(0.101 ml)を滴下した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH/EtOAc)で精製し、標題化合物(125 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 449.2.
実施例84
4-((4-クロロベンジル)オキシ)-1-(2-シクロプロピル-4-フルオロ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
A) N-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)シクロプロパンカルボキサミド
4-ブロモ-2,6-ジフルオロアニリン(1.00 g)およびトリエチルアミン (1.61 ml)のTHF (10 ml)溶液に、シクロプロパンカルボニル クロリド (1.05 ml)を室温で添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を飽和食塩水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、NH シリカゲルパッドを通し、減圧下で濃縮した。固体をIPE/ヘキサンで洗浄し、標題化合物(1.08 g)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.76 - 0.97 (2H, m), 1.07-1.20 (2H, m), 1.45-1.68 (1H, m), 6.82 (1H, br. s.), 7.06-7.19 (2H, m).
B) 6-ブロモ-2-シクロプロピル-4-フルオロ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール
N-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)シクロプロパンカルボキサミド (600 mg)の溶液に、チオニル クロリド (3.17 ml)を室温で添加した。混合物を80℃で2時間撹拌した。チオニル クロリドの留去後、メチルアミン (36% MeOH溶液, 4.93 ml)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒留去および水の添加後、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。DMF (2 ml)中の得られた残渣に、カリウム tert-ブトキシド (488 mg)を添加した。混合物を100℃で2時間撹拌した。混合物を飽和食塩水でクエンチし、EtOAcで2回抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物(66.8 mg)を黄色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 269.0.
6-ブロモ-4-tert-ブトキシ-2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール (103 mg)も副生成物として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 323.2.
C) 4-((4-クロロベンジル)オキシ)-1-(2-シクロプロピル-4-フルオロ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
4-((4-クロロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オンおよび6-ブロモ-2-シクロプロピル-4-フルオロ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾールを使用して、実施例5の工程Cと同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 424.1.
実施例85
1-(4-tert-ブトキシ-2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((4-クロロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン
4-((4-クロロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オンおよび6-ブロモ-4-tert-ブトキシ-2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾールを使用して、実施例5の工程Cと同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 478.1.
実施例86
(1RS,2RS)-2-(6-(4-((4-クロロベンジル)オキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)シクロプロパンカルボニトリル
(1RS,2RS)-2-(6-(4-((4-クロロベンジル)オキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド (117 mg)およびピリジン (0.063 ml)のTHF (3 ml)溶液に、トリフルオロ無水酢酸 (0.109 ml)を0℃で添加した。混合物をAr雰囲気下、0℃で1時間撹拌した。混合物を0℃で、飽和NaHCO3溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた固体をTHF/ヘキサンから結晶化し、標題化合物(15 mg)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 431.2.
実施例87
4-((4-フルオロベンジル)オキシ)-1-(1-メチル-2-(3-メチル-1,2-オキサゾール-5-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-アミノ-3-(メチルアミノ)フェニル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オンおよび3-メチル-1,2-オキサゾール-5-カルボン酸を使用して、実施例13の工程Cと同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 431.2.
実施例88
1-(2-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-アミノ-3-(メチルアミノ)フェニル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オンおよび1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸を使用して、実施例13の工程Cと同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 444.2.
実施例89
4-((4-フルオロベンジル)オキシ)-1-(1-メチル-2-(4-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-アミノ-3-(メチルアミノ)フェニル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン (100 mg)、4-メチル-1,3-オキサゾール-5-カルボン酸(37.5 mg)、HATU (118 mg)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.154 ml)のDMF (2 ml)中の混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をAcOH (2 ml)に溶解し、混合物を80℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/EtOAc)で精製した。得られた固体をEtOAc/ヘキサンで洗浄し、標題化合物(63.4 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 431.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2.54 (3H, s), 4.01 (3H, s), 5.15 (2H, s), 6.01 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.08-6.17 (1H, m), 7.21 (1H, dd, J = 2.1, 8.5 Hz), 7.26 (2H, t, J = 8.9 Hz), 7.54 (2H, dd, J = 5.7, 8.7 Hz), 7.63 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.71-7.79 (2H, m), 8.60 (1H, s).
実施例90
4-((4-クロロベンジル)オキシ)-1-(1-メチル-2-(2-メチルシクロプロピル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
HATU (101 mg)、1-(4-アミノ-3-(メチルアミノ)フェニル)-4-((4-クロロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン (90 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.130 ml)、2-メチルシクロプロパンカルボン酸(0.049 ml)およびDMF (2 ml)の混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をAcOH (2.00 ml)に溶解し、混合物を90℃で2時間撹拌した。留去後、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製した。得られた固体をEtOHから再結晶し、標題化合物(3 mg)をジアステレオマー混合物として得た。ろ液を減圧下で濃縮し、沈殿物をTHFから再結晶し、標題化合物(17 mg)をジアステレオマー混合物として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 420.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.78-0.97 (1H, m), 1.18-1.29 (4H, m), 1.35-1.48 (1H, m), 1.99 (1H, dt, J = 4.4, 8.2 Hz), 3.79-3.87 (3H, m), 5.16 (2H, s), 5.97 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.06-6.13 (1H, m), 6.99-7.07 (1H, m), 7.45-7.54 (6H, m), 7.58 (1H, d, J = 7.6 Hz).
実施例91
4-((4-クロロベンジル)オキシ)-1-(2-(シクロプロピルメチル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-アミノ-3-(メチルアミノ)フェニル)-4-((4-クロロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン (90 mg)、HATU (101 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.130 ml)、シクロプロピル酢酸(0.024 ml)およびDMF (2 ml)の混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をAcOH (2.00 ml)に溶解し、混合物を90℃で2時間撹拌した。留去後、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製した。得られた固体をEtOHから再結晶し、標題化合物(56.3 mg)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 420.2.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.22-0.31 (2H, m), 0.48-0.57 (2H, m), 1.12-1.27 (1H, m), 2.85 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.76 (3H, s), 5.16 (2H, s), 5.97 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.10 (1H, dd, J = 2.8, 7.7 Hz), 7.04-7.11 (1H, m), 7.50 (4H, s), 7.53 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.60 (2H, dd, J = 2.6, 7.9 Hz).
実施例92
1-(2-(2,2-ジメチルシクロプロピル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-アミノ-3-(メチルアミノ)フェニル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オンおよび2,2-ジメチルシクロプロパンカルボン酸を使用して、実施例13の工程Cと同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 418.2.
実施例93
4-(6-(4-((4-クロロベンジル)オキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メチルブタンニトリル
A) メチル 4-(6-ブロモ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)ブタノアート
5-ブロモ-N1-メチルベンゼン-1,2-ジアミンおよび5-メトキシ-5-オキソペンタン酸を使用して、実施例13の工程Cと同様の方法で標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ2.11-2.27 (2H, m), 2.46-2.56 (2H, m), 2.89-2.98 (2H, m), 3.66 (3H, s), 3.72 (3H, s), 7.33 (1H, dd, J = 1.5, 8.3 Hz), 7.45 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.3 Hz).
B) メチル 4-(6-ブロモ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メチルブタノアート
メチル 4-(6-ブロモ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)ブタノアート (1.02 g)のTHF (20 ml)溶液に、リチウム ビス(トリメチルシリル)アミド (1.6 M THF溶液, 6.15 ml)を-78℃添加した。-78℃で30分間撹拌した後、反応混合物にヨードメタン (0.612 ml)を添加した。混合物をAr雰囲気下、室温で2時間撹拌した。混合物を室温で、飽和NH4Cl溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和NaHCO3溶液および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物(440 mg)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 325.1.
C) 4-(6-ブロモ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メチルブタン酸
メチル 4-(6-ブロモ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メチルブタノアートを使用して、実施例82と同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 312.0.
D) 4-(6-ブロモ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メチルブタンアミド
4-(6-ブロモ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メチルブタン酸を使用して、実施例83と同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 311.0.
E) 4-(6-ブロモ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メチルブタンニトリル
4-(6-ブロモ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メチルブタンアミドを使用して、実施例86と同様の方法で標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.37-1.46 (3H, m), 2.08-2.25 (1H, m), 2.26-2.42 (1H, m), 2.86-2.99 (1H, m), 3.00-3.16 (2H, m), 3.73 (3H, s), 7.35 (1H, dd, J = 1.9, 8.7 Hz), 7.47 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.7 Hz).
F) 4-(6-(4-((4-クロロベンジル)オキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メチルブタンニトリル
4-(6-ブロモ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-2-メチルブタンニトリルおよび4-((4-クロロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オンを使用して、実施例5の工程Cと同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 447.1.
実施例94
6-(4-((4-フルオロベンジル)オキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N,3-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
A) 6-ヨード-N,3-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
6-ヨード-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸およびメチルアミンを使用して、実施例76の工程Aと同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 316.2.
B) 6-(4-((4-フルオロベンジル)オキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N,3-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オンおよび6-ヨード-N,3-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミドを使用して、実施例5の工程Cと同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 407.4.
実施例95
1-(2-アセチル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン
A) 6-ヨード-N-メトキシ-N,3-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
6-ヨード-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸およびN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を使用して、実施例76の工程Aと同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 345.6.
B) 6-(4-((4-フルオロベンジル)オキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-メトキシ-N,3-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オンおよび6-ヨード-N-メトキシ-N,3-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミドを使用して、実施例5の工程Cと同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 437.4.
C) 1-(2-アセチル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン
撹拌している6-(4-((4-フルオロベンジル)オキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-メトキシ-N,3-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド (150 mg)のTHF (10 ml)溶液に、メチルマグネシウム ブロミド (3 M エーテル溶液, 344 μl)を-78℃で添加し、得られた混合物を同温度で2時間撹拌した。次いで、反応混合物を-78℃で、飽和NH4Cl水溶液(40 ml)でクエンチし、徐々に室温に加温した。反応混合物を減圧下で濃縮し、EtOAc (100 ml)で希釈した。EtOAc層を飽和食塩水 (40 ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)で精製し、標題化合物(55 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 392.0.
実施例96
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-(1,3-チアゾール-5-イルメトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オンおよびチアゾール-5-イル-メタノールを使用して、実施例75と同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 379.0.
実施例97
1-(2-(シクロプロピルカルボニル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン
6-(4-((4-フルオロベンジル)オキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-N-メトキシ-N,3-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミドおよびシクロプロピルマグネシウム ブロミドを使用して、実施例95の工程Cと同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 418.0.
実施例98
1-(2-(ジフルオロメチル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン
A) 6-ヨード-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒド
撹拌しているエチル 6-ヨード-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラート (1.0 g)のDCM (20 ml)溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム (1.0 M トルエン溶液, 3.7 ml)の溶液を-78℃で添加した。得られた混合物を同温度で2時間撹拌した。次いで、反応混合物を-78℃で、MeOH (2 ml)および水 (2 ml)の混合物でクエンチした。次いで、この反応混合物を数滴の5 M HClで酸性にし、飽和NaHCO3溶液(20 ml)で洗浄した。混合物をEtOAc (3 x 150 ml)で抽出し、抽出物を飽和食塩水 (100 ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)で精製し、標題化合物(600 mg)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 286.8.
B) 2-(ジフルオロメチル)-6-ヨード-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン
撹拌している6-ヨード-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒド (600 mg)のDCM (2 ml)溶液に、DAST (845 mg)を-78℃で添加した。次いで、反応混合物を徐々に室温まで加温し、同温度で16時間撹拌した。次いで、反応混合物をDCM (100 ml)で希釈し、飽和NaHCO3溶液(100 ml)で洗浄した。DCM層を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)で精製し、標題化合物(110 mg)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 309.0.
C) 1-(2-(ジフルオロメチル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン
4-((4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オンおよび2-(ジフルオロメチル)-6-ヨード-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジンを使用して、実施例5の工程Cと同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 400.0.
実施例99
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((5-フルオロピリジン-2-イル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オンおよび(5-フルオロ-ピリジン-2-イル)-メタノールを使用して、実施例75と同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 391.0.
実施例100
4-((4-クロロベンジル)オキシ)-1-(2-((2,2-ジメチルプロポキシ)メチル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
A) (2,2-ジメチルプロポキシ)酢酸
2,2-ジメチルプロパン-1-オール(0.319 ml)のTHF(15 ml)溶液に、NaH (40% oil dispersion, 432 mg)を0℃で添加した。5分間撹拌後、2-ブロモ酢酸(500 mg)を添加した。混合物をAr雰囲気下、2時間還流した。混合物を水でクエンチし、EtOAcで洗浄し、1 M HCl (11 ml)で酸性にし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、標題化合物(490 mg)を淡桃色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.95 (9H, s), 3.24 (2H, s), 4.12 (2H, s).
B) 4-((4-クロロベンジル)オキシ)-1-(2-((2,2-ジメチルプロポキシ)メチル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-アミノ-3-(メチルアミノ)フェニル)-4-((4-クロロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オンおよび(2,2-ジメチルプロポキシ)酢酸を使用して、実施例13の工程Cと同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 466.1.
実施例101
4-((4-クロロベンジル)オキシ)-1-(2-((3,3-ジメチルブトキシ)メチル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
A) (3,3-ジメチルブトキシ)酢酸
3,3-ジメチルブタン-1-オールおよび2-ブロモ酢酸を使用して、実施例100の工程Aと同様の方法で標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.93 (9H, s), 1.58 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.62 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.10 (2H, s).
B) 4-((4-クロロベンジル)オキシ)-1-(2-((3,3-ジメチルブトキシ)メチル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-アミノ-3-(メチルアミノ)フェニル)-4-((4-クロロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オンおよび(3,3-ジメチルブトキシ)酢酸を使用して、実施例13の工程Cと同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 480.1.
実施例102
4-((4-クロロベンジル)オキシ)-1-(2-エチル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-アミノ-3-(メチルアミノ)フェニル)-4-((4-クロロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン (250 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.367 ml)およびプロピオン酸(57.3 mg)のDMF (3 ml)溶液に、HATU (321 mg)を室温で添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を飽和食塩水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をAcOH (1 ml)中で、80℃で1時間撹拌した。溶媒留去後、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAcからMeOH/EtOAc)で精製した。得られた固体をEtOHから2回、続いてTHFから再結晶化し、標題化合物(114 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 394.1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.46 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.93 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.73 (3H, s), 5.03 (2H, s), 5.98-6.13 (2H, m), 7.12 (1H, dd, J = 2.1, 8.5 Hz), 7.29-7.45 (6H, m), 7.77 (1H, d, J = 8.7 Hz).
実施例103
4-((4-クロロベンジル)オキシ)-1-(1-メチル-2-プロピル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-アミノ-3-(メチルアミノ)フェニル)-4-((4-クロロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン (250 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.367 ml)および酪酸 (68.1 mg)のDMF (3 ml)溶液に、HATU (321 mg)を室温で添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を飽和食塩水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をAcOH (1 ml)中で、80℃で1時間撹拌した。溶媒留去後、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAcからMeOH/EtOAc)で精製した。得られた固体をEtOHから2回、続いてTHFから再結晶化し、標題化合物(126 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 408.1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.07 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.90 (2H, sxt, J = 7.5 Hz), 2.81-2.95 (2H, m), 3.73 (3H, s), 5.03 (2H, s), 6.00-6.13 (2H, m), 7.12 (1H, dd, J = 1.9, 8.3 Hz), 7.28-7.43 (6H, m), 7.76 (1H, d, J = 8.3 Hz).
実施例104
1-(2-アセチル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((4-クロロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン
4-((4-クロロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン (596 mg)、1-(6-ブロモ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)エタノン (640 mg)、N,N’-ジメチルエチレンジアミン (0.272 ml)、ヨウ化銅 (482 mg)および炭酸カリウム (699 mg)の DMSO (10 ml)中の混合物を150℃で1時間撹拌した。混合物をNH3溶液でクエンチし、EtOAcで2回抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製した。得られた固体をEtOHから再結晶し、標題化合物(16.8 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 408.1.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.85 (3H, s), 4.13 (3H, s), 5.03 (2H, s), 6.03-6.13 (2H, m), 7.27-7.43 (6H, m), 7.51 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.7 Hz).
実施例105
4-((4-クロロベンジル)オキシ)-1-(2-(シクロプロピルカルボニル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
4-((4-クロロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オンおよび(6-ブロモ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)(シクロプロピル)メタノンを使用して、実施例5の工程Cと同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 434.0.
実施例106
1-(2-(5-シクロプロピル-1,2-オキサゾール-3-イル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-アミノ-3-(メチルアミノ)フェニル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オンおよび5-シクロプロピル-1,2-オキサゾール-3-カルボン酸を使用して、実施例13の工程Cと同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 457.2.
実施例107
4-((4-クロロベンジル)オキシ)-1-(1,2-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-アミノ-3-(メチルアミノ)フェニル)-4-((4-クロロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン (250 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.367 ml)およびAcOH (0.044 ml)のDMF (3 ml)溶液に、HATU (321 mg)を室温で添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物に水 (6 ml)を添加した。沈殿物をろ取し、AcOH (3 ml)に溶解した。混合物を80℃で1時間撹拌した。溶媒留去後、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製した。得られた固体をEtOHから再結晶し、標題化合物(140 mg)を淡桃色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 380.0.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.63 (3H, s), 3.73 (3H, s), 5.03 (2H, s), 5.99-6.13 (2H, m), 7.12 (1H, dd, J = 2.1, 8.5 Hz), 7.29-7.46 (6H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.3 Hz).
実施例108
4-((4-クロロベンジル)オキシ)-1-(1-メチル-2-(オキセタン-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-アミノ-3-(メチルアミノ)フェニル)-4-((4-クロロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オンおよび3-オキセタンカルボン酸を使用して、実施例13の工程Cと同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 422.1.
実施例109
4-((4-クロロベンジル)オキシ)-1-(2-シクロブチル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-アミノ-3-(メチルアミノ)フェニル)-4-((4-クロロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン (90 mg)、HATU (101 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.130 ml)、シクロブタン酸 (0.024 ml)およびDMF (2 ml)の混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をAcOH (2 ml)に溶解し、混合物を90℃で1時間撹拌した。留去後、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製した。得られた固体をEtOHから再結晶し、標題化合物(22.72 mg)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 420.2.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.87-2.19 (2H, m), 2.35-2.46 (4H, m), 3.66 (3H, s), 3.78-3.97 (1H, m), 5.16 (2H, s), 5.97 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.09 (1H, s), 7.07 (1H, dd, J = 1.9, 8.3 Hz), 7.44-7.54 (5H, m), 7.60 (2H, dd, J = 7.9, 10.2 Hz).
実施例110
4-((4-クロロベンジル)オキシ)-1-(2-(2-フルオロプロピル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
A) 4-((4-クロロベンジル)オキシ)-1-(2-(2-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-アミノ-3-(メチルアミノ)フェニル)-4-((4-クロロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オンおよび3-ヒドロキシブタン酸を使用して、実施例13の工程Cと同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 424.2.
B) 4-((4-クロロベンジル)オキシ)-1-(2-(2-フルオロプロピル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
4-((4-クロロベンジル)オキシ)-1-(2-(2-ヒドロキシプロピル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オンを使用して、実施例52の工程Bと同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 426.2.
実施例111
4-((4-フルオロベンジル)オキシ)-1-(2-(3-メトキシシクロブチル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
A) 6-ブロモ-2-(3-メトキシシクロブチル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール
4-ブロモ-N2-メチルベンゼン-1,2-ジアミンおよび3-メトキシシクロブタン酸を使用して、実施例8の工程Aと同様の方法で標題化合物をジアステレオマー混合物として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 294.8.
B) 4-((4-フルオロベンジル)オキシ)-1-(2-(3-メトキシシクロブチル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オンおよび6-ブロモ-2-(3-メトキシシクロブチル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾールを使用して、実施例5の工程Cと同様の方法で標題化合物をジアステレオマー混合物として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 434.2.
実施例112
4-((5-クロロピリジン-2-イル)メトキシ)-1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (200 mg)、(5-クロロピリジン-2-イル)-メタノール (152 mg)およびトリブチルホスフィン (437 mg)のTHF (10 ml)溶液に、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(536 mg)を添加した。混合物を超音波照射下、50℃で3時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をDCM (100 ml)で希釈し、水および飽和食塩水 (30 ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)、続いて分取HPLCで精製し、標題化合物(40 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 407.4.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.04-1.09 (4H, m), 2.26-2.32 (1H, m), 3.84 (3H, s), 5.23 (2H, s), 5.96 (1H, s), 6.12 (1H, dd, J = 2.6, 7.7 Hz), 7.04 (1H, m), 7.50-7.52 (2H, m), 7.59-7.61 (2H, m), 8.02-8.04 (1H, m), 8.67 (1H, s).
実施例113
4-((4-フルオロベンジル)オキシ)-1-(1-メチル-2-(3-オキソシクロブチル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
A) N-(4-ブロモ-2-(メチルアミノ)フェニル)-3-オキソシクロブタンカルボキサミド
撹拌している3-オキソシクロブタン酸 (1.1 g)のDMF (50 ml)溶液に、HATU (5.7 g)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (4.2 ml)を0℃で添加した。混合物を室温まで昇温し、30分間撹拌した。4-ブロモ-N2-メチルベンゼン-1,2-ジアミン (2.0 g)のDMF (2 ml)溶液を添加し、得られた混合物を同温度で18時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をDCM (200 ml)で希釈し、飽和NH4Cl (100 ml)、飽和NaHCO3 (60 ml), 水 (100 ml)および飽和食塩水 (100 ml)で洗浄した。次いで、DCM層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物(2.7 g)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 297.2.
B) 3-(6-ブロモ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)シクロブタノン
撹拌しているN-(4-ブロモ-2-(メチルアミノ)フェニル)-3-オキソシクロブタンカルボキサミド (2.7 g)のCH3CN (20 ml)溶液に、氷酢酸 (2 ml)を室温で添加し、次いで、混合物を3時間加熱還流した。次いで、混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、氷冷した飽和NaHCO3 (100 ml)に注いだ。混合物をEtOAcで抽出し、抽出物を水 (100 ml)および飽和食塩水 (100 ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物(2.0 g)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 281.2.
C) 4-((4-フルオロベンジル)オキシ)-1-(1-メチル-2-(3-オキソシクロブチル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オンおよび3-(6-ブロモ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)シクロブタノンを使用して、実施例5の工程Cと同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 418.0.
実施例114
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オンおよび(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メタノールを使用して、と実施例75同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 441.2.
実施例115
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((3,4-ジフルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (150 mg)、(3,4-ジフルオロフェニル)メタノール (153 mg)およびトリブチルホスフィン (322 mg)のTHF (15 ml)溶液に、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(401 mg)を添加した。混合物を超音波照射下、60℃で4時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をDCM (60 ml)で希釈し、水および飽和食塩水 (30 ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)で精製し、標題化合物(85 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 408.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.02-1.11 (4H, m), 2.24-2.29 (1H, m), 3.85 (3H, s), 5.14 (2H, s), 5.97 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.10 (1H, dd, J = 2.7, 7.7 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.31-7.37 (1H, m), 7.46-7.60 (5H, m).
実施例116
4-((4-フルオロベンジル)オキシ)-1-(2-(3-ヒドロキシシクロブチル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
撹拌している4-((4-フルオロベンジル)オキシ)-1-(1-メチル-2-(3-オキソシクロブチル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン (80 mg)のTHF (10 ml)およびMeOH (3 ml)の混合物中の溶液に、NaBH4 (15 mg)を0℃で添加した。次いで、混合物を室温まで昇温し、3時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和NH4Cl (5 ml)でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)で精製し、標題化合物(50 mg)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 420.4.
実施例117
1-(2-シクロプロピル-3-(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン
A) 2-シクロプロピル-6-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン
2-ブロモ-1-シクロプロピルエタノン (18.0 g)、5-ヨードピリジン-2-アミン (5.2 g)およびEtOH (100 ml)の混合物を16時間加熱還流した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をDCM (200 ml)で希釈し、水 (100 ml)および飽和食塩水 (100 ml)で洗浄した。DCM層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。このようにして得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物(1.53 g)を黄色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 285.0.
B) (2-シクロプロピル-6-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メタノール
2-シクロプロピル-6-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン (1.5 g)のAcOH (20 ml)溶液に、酢酸ナトリウム (2.39 g)および40% ホルムアルデヒド水溶液(4 ml)を添加し、混合物を50℃で6時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をDCM (200 ml)で希釈し、DCM層を飽和NaHCO3 (100 ml)、水 (100 ml)および飽和食塩水 (100 ml)で順次洗浄した。DCM層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。このようにして得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物(600 mg)を黄色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 315.2.
C) 1-(2-シクロプロピル-3-(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン
4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オンおよび(2-シクロプロピル-6-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メタノールを使用して、実施例5の工程Cと同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 406.0.
実施例118
1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-(ピリジン-3-イルメトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
A) 1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン
撹拌している4-(ベンジルオキシ)-1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン (127 mg)のMeOH (8 ml)溶液に、Pd/C (10%, 25 mg)を添加し、混合物をH2 雰囲気下、室温で4時間撹拌した。次いで、固体を、セライトを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)で精製し、標題化合物(56 mg)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 282.2.
B) 1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-(ピリジン-3-イルメトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オンおよびピリジン-3-イルメタノールを使用して、実施例75と同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 373.4.
実施例119
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((3,5-ジフルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (150 mg)、(3,5-ジフルオロフェニル)メタノール (153 mg)およびトリブチルホスフィン (322 mg)のTHF (15 ml)溶液に、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(401 mg)を添加した。混合物を超音波照射下、60℃で4時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をDCMで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)で精製し、標題化合物(56 mg)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 408.6.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.04-1.09 (4H, m), 2.26 (1H, m), 3.85 (3H, s), 5.19 (2H, s), 5.95 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.13 (1H, dd, J = 2.6, 7.6 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 1.7, 8.5 Hz), 7.21-7.25 (3H, m), 7.50-7.52 (2H, m), 7.60 (1H, d, J = 7.6 Hz).
実施例120
4-(((1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)オキシ)メチル)ベンゾニトリル
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オンおよび4-(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリルを使用して、実施例75と同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 397.2.
実施例121
4-((5-クロロ-2-チエニル)メトキシ)-1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (150 mg)、(5-クロロ-2-チエニル)メタノール (158 mg)およびトリブチルホスフィン (322 mg)のTHF (15 ml)溶液に、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(401 mg)を添加した。混合物を超音波照射下、60℃で4時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をDCMで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)で精製し、標題化合物(72 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 412.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.02-1.11 (4H, m), 2.23-2.28 (1H, m), 3.85 (3H, s), 5.29 (2H, s), 6.03-6.07 (2H, m), 7.02 (1H, dd, J = 1.8, 8.5 Hz), 7.08 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.16 (1H, d, J = 3.8, Hz), 7.51 (2H, dd, J = 3.5, 5.4 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.4 Hz).
実施例122
1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-(ピリジン-4-イルメトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オンおよびピリジン-4-イルメタノールを使用して、実施例75と同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 373.3.
実施例123
1-(2-シクロプロピル-3-(メトキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン
撹拌しているNaH (40% oil dispersion, 22 mg)のTHF (9 ml)懸濁液に、1-(2-シクロプロピル-3-(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン (100 mg)のTHF (1 ml)溶液を0℃で添加し、次いで、混合物を室温まで昇温し、30分間撹拌した。THF (0.5 ml)中のヨードメタン (22 μl)を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、DCMで抽出した。合わせたDCM層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)、続いてDCM/ヘキサンからの再結晶で精製し、標題化合物(40 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 420.3.
実施例124
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-(2-チエニルメトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (150 mg)、2-チエニルメタノール (100 μL)およびトリブチルホスフィン (322 mg)のTHF (15 ml)溶液に、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(401 mg)を添加した。混合物を超音波照射下、60℃で4時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をDCMで希釈し、DCM層を水および飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)で精製し、標題化合物(60 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 377.8.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.04-1.11 (4H, m), 2.24-2.28 (1H, m), 3.85 (3H, s), 5.34 (2H, s), 6.05-6.07 (2H, m), 7.03-7.08 (2H, m), 7.27 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.50-7.52 (2H, m), 7.57 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.61 (1H, d, J = 4.9 Hz).
実施例125
4-((4-フルオロベンジル)オキシ)-1-(3-メチル-2-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
A) 6-ヨード-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボヒドラジド
撹拌しているエチル 6-ヨード-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラート (250 mg)のEtOH (5 ml)溶液に、ヒドラジン水和物 (0.14 ml)を室温で添加した。反応容器を密閉し、80℃で16時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcで洗浄し、標題化合物(200 mg)として薄黄色固体.
MS (ESI+):[M+H]+ 317.0.
B) 6-ヨード-3-メチル-2-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン
撹拌している6-ヨード-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボヒドラジド (200 mg)のAcOH (0.5 ml)溶液に、トリエチル オルトアセタート (2 ml)を室温で添加し、反応混合物を4時間加熱還流した。次いで、混合物を室温に冷却し、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcで希釈し、EtOAc層を水および飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)で精製し、標題化合物(100 mg)を薄黄色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 340.8.
C) 4-((4-フルオロベンジル)オキシ)-1-(3-メチル-2-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
6-ヨード-3-メチル-2-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジンおよび4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン- 2(1H)-オンを使用して、実施例5の工程Cと同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 432.2.
実施例126
4-(ベンジルオキシ)-1-(1-メチル-2-プロピル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
A) 6-ブロモ-1-メチル-2-プロピル-1H-ベンゾイミダゾール
撹拌している酪酸 (986 mg)および4-ブロモ-N2-メチルベンゼン-1,2-ジアミン (1.5 g)の混合物に、POCl3 (10 ml)を添加し、混合物を1時間加熱還流した。次いで、混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を氷冷した飽和NaHCO3に注いだ。混合物をEtOAcで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。このようにして得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物(1.4 g)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 252.8.
B) 4-(ベンジルオキシ)-1-(1-メチル-2-プロピル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
撹拌している6-ブロモ-1-メチル-2-プロピル-1H-ベンゾイミダゾール(680 mg)、4-(ベンジルオキシ)ピリジン-2(1H)-オン (450 mg)、炭酸カリウム (927 mg)およびジオキサン(15 ml)の脱気した混合物に、ヨウ化銅 (170 mg)およびtrans-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン (128 mg)を添加した。反応容器を密閉し、110℃で16時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をDCMで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)で精製し、標題化合物(320 mg)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 374.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.99 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.78-1.83 (2H, m), 2.86 (2H, t, = 7.5 Hz), 3.74 (3H, s), 5.15 (2H, s), 5.98 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.09 (1H, dd, J = 2.6, 7.5 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 1.9, 8.4 Hz), 7.37-7.48 (5H, m), 7.53 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.58 (2H, d, J = 7.8 Hz).
実施例127
4-((3-クロロベンジル)オキシ)-1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
A) 4-((3-クロロベンジル)オキシ)ピリジン 1-オキシド
氷冷したNaH (40% oil dispersion, 1.51 g)のTHF (60 ml)懸濁液に、(3-クロロフェニル)メタノール (3.0 g)を0℃で添加した。反応混合物を同温度で30分間撹拌し、続いて4-クロロピリジン 1-オキシド (2.73 g)を0℃で少しずつ添加した。得られた反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで、室温に加温した。2時間後、反応混合物を氷水 (100 g)に注ぎ、DCMで抽出した。DCM層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をEt2Oで粉末にし、標題化合物(2.2 g)を褐色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 236.0.
B) 4-((3-クロロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン
4-((3-クロロベンジル)オキシ)ピリジン 1-オキシド (2.0 g)に、無水酢酸 (20 ml)を添加し、溶液を4時間加熱還流した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をMeOH/NaOH (1:1, 150 ml)で希釈し、1時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、DCMで抽出した。合わせたDCM層を減圧下で濃縮し、粗製の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)で精製し、標題化合物(984 mg)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 236.0.
C) 4-((3-クロロベンジル)オキシ)-1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
撹拌している6-ブロモ-2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール (694 mg)、4-((3-クロロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン (500 mg)および炭酸カリウム (588 mg)のジオキサン(30 ml)中の脱気した混合物に、ヨウ化銅 (80 mg)およびtrans-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン (60 mg)を添加した。反応容器を密閉し、110℃で16時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をDCMで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)、続いてジオキサン/水からの再結晶で精製し、標題化合物(252 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 405.8.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.02-1.11 (4H, m), 2.25-2.29 (1H, m), 3.85 (3H, s), 5.18 (2H, s), 5.97 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.12 (1H, dd, J = 2.5, 8.5 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 1.6, 8.5 Hz), 7.43-7.48 (3H, m), 7.49-7.55 (3H, m), 7.59 (1H, d, J = 7.6 Hz)。
実施例128
1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-(ピリミジン-5-イルメトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オンおよびピリミジン-5-イルメタノールを使用して、実施例75と同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 374.2.
実施例129
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((2-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オンおよび(2-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)メタノールを使用して、実施例75と同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 393.0.
実施例130
1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-((3-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (150 mg)、(3-フルオロフェニル)-メタノール (134 mg)およびトリブチルホスフィン (322 mg)のTHF (15 ml)溶液に、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(401 mg)を添加した。混合物を超音波照射下、60℃で4時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をDCM (100 ml)で希釈し、DCM層を水および飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)で精製し、標題化合物(45 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 389.8.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.88-0.94 (4H, m), 2.04-2.10 (1H, m), 2.47 (3H, m), 5.19 (2H, s), 5.99 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.16 (1H, dd, J = 2.8, 7.7 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 1.9, 9.5 Hz), 7.19-7.23 (1H, m), 7.31 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.42-7.51 (2H, m), 7.66 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.37 (1H, d, J = 1.4 Hz).
実施例131
4-((4-クロロ-3-フルオロベンジル)オキシ)-1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (100 mg), (4-クロロ-3-フルオロフェニル)メタノール (114 mg)およびトリブチルホスフィン (258 μl)のTHF (15 ml)溶液に、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(265 mg)を添加した。混合物を超音波照射下、60℃で2時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をDCMで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)で精製し、標題化合物(25 mg)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 397.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.03-1.09 (4H, m), 2.25-2.28 (1H, m), 3.85 (3H, s), 5.18 (2H, s), 5.96 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.11 (1H, dd, J = 2.6, 7.6 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.35 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.51-7.55 (3H, m), 7.59 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.66 (1H, t, J = 8.0 Hz).
実施例132
1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-(2-チエニルメトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (150 mg)、2-チエニルメタノール (121 mg)およびトリブチルホスフィン (322 mg)のTHF (15 ml)溶液に、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(401 mg)を添加した。混合物を超音波照射下、60℃で4時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をDCMで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)で精製し、標題化合物(45 mg)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 378.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.88-0.92 (4H, m), 2.06-2.08 (1H, m), 2.47 (3H, s), 5.35 (2H, s), 6.07-6.12 (2H, m), 7.07 (1H, dd, J = 3.5, 4.9 Hz), 7.09-7.13 (1H, m), 7.27 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.43 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.61 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.64 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.37 (1H, s).
実施例133
1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-(3-チエニルメトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (150 mg)、3-チエニルメタノール (121 mg)およびトリブチルホスフィン (322 mg)のTHF (15 ml)溶液に、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(401 mg)を添加した。混合物を超音波照射下、60℃で4時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をDCMで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)で精製し、標題化合物(80 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 378.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.88-0.94 (4H, m), 2.04-2.10 (1H, m), 2.47 (3H, s), 5.15 (2H, s), 6.02 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.10 (1H, dd, J = 2.6, 7.6 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 1.8, 9.5 Hz), 7.19 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.43 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 2.9, 4.8 Hz), 7.64-7.66 (2H, m), 8.37 (1H, s).
実施例134
4-((4-フルオロベンジル)オキシ)-1-(2-(3-ヒドロキシ-3-メチルシクロブチル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
撹拌している塩化セリウム (532 mg)のTHF (30 ml)の懸濁液に、メチルリチウム (3 M ジエトキシメタン溶液, 719 μl)を-78℃を添加した。4-((4-フルオロベンジル)オキシ)-1-(1-メチル-2-(3-オキソシクロブチル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン (150 mg)の脱水THF (3 ml)中の冷却溶液を、反応混合物に-78℃で徐々に添加し、同温度で1時間撹拌した。反応混合物を-78℃で、飽和NH4Clでクエンチし、次いで、室温に加温した。混合物をDCMで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)、続いて分取HPLCで精製し、標題化合物(33 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 434.3.
実施例135
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-(フラン-2-イルメトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オンおよびフラン-2-イルメタノールを使用して、実施例75と同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 361.8.
実施例136
4-((4-クロロベンジル)オキシ)-1-(2-((1RS,2RS)-2-フルオロシクロプロピル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-アミノ-3-(メチルアミノ)フェニル)-4-((4-クロロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン (200 mg)、HATU (224 mg)、cis-2-フルオロ-シクロプロパンカルボン酸(100 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (288 μl)およびDMF (4 ml)の混合物を乾燥雰囲気下(CaCl2チューブ)、室温で1時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をAcOH (4.0 ml)に溶解し、90℃で1時間撹拌した。AcOHを留去した後、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製した。得られた固体をEtOHから再結晶し、標題化合物(37.6 mg)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 424.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.32-1.48 (1H, m), 1.85-2.01 (1H, m), 3.85 (3H, s), 5.00-5.25 (3H, m), 5.98 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.11 (1H, dd, J = 2.8, 7.7 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 1.9, 8.4 Hz), 7.50 (4H, s), 7.56 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.0 Hz)。1HはDMSOピークと重なり、検出されなかった。
実施例137
4-((4-クロロベンジル)オキシ)-1-(2-((1RS,2SR)-2-フルオロシクロプロピル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-アミノ-3-(メチルアミノ)フェニル)-4-((4-クロロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン (200 mg)、HATU (224 mg)、trans-2-フルオロ-シクロプロパンカルボン酸(100 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (288 μl)およびDMF (4 ml)の混合物を乾燥雰囲気下(CaCl2チューブ)、室温で1時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をAcOH (4.0 ml)に溶解し、90℃で1時間撹拌した。AcOHを留去した後、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製した。得られた固体をEtOHから再結晶し、標題化合物(25.8 mg)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 424.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.39-1.50 (1H, m), 1.64-1.82 (1H, m), 2.85-3.00 (1H, m), 3.88 (3H, s), 4.96-5.20 (3H, m), 5.97 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.10 (1H, dd, J = 2.7, 7.6 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.50 (4H, s), 7.52-7.56 (2H, m), 7.58 (1H, d, J = 7.5 Hz).
実施例138
メチル (1RS,2SR)-2-(6-(4-((4-クロロベンジル)オキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)シクロプロパンカルボキシラート
(1RS,2SR)-2-(6-(4-((4-クロロベンジル)オキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)シクロプロパンカルボン酸(400 mg)および炭酸カリウム (246 mg)のDMF (5 ml)溶液に、ヨードメタン (0.111 ml)を室温で添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を室温で、水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/EtOAc)で精製し、標題化合物(205 mg)を桃色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 464.1.
実施例139
4-((5-クロロ-2-チエニル)メトキシ)-1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (150 mg)、(5-クロロ-2-チエニル)メタノール (158 mg)およびトリブチルホスフィン (322 mg)のTHF (15 ml)溶液に、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(401 mg)を添加した。混合物を超音波照射下、60℃で4時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をDCMで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)で精製し、標題化合物(7 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 412.4.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.88-0.91 (4H, m), 2.05-2.08 (1H, m), 2.47 (3H, s), 5.30 (2H, s), 6.06 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.09 (1H, dd, J = 2.5, 7.5 Hz), 7.08-7.12 (2H, m), 7.17 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.43 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.65 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.36 (1H, s).
実施例140
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((5-メトキシピリジン-2-イル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
(5-メトキシピリジン-2-イル)メタノールおよび1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オンを使用して、実施例75と同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 403.0.
実施例141
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((5-メチルピリジン-2-イル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
(5-メチルピリジン-2-イル)メタノールおよび1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オンを使用して、実施例75と同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 387.2.
実施例142
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((4-メチルベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (170 mg)、(4-メチルフェニル)メタノール (148 mg)およびトリブチルホスフィン (454 μl)のTHF (15 ml)溶液に、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(458 mg)を添加した。混合物を超音波照射下、60℃で4時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をDCMで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)で精製し、標題化合物(50 mg)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 386.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.02-1.09 (4H, m), 2.24-2.28 (1H, m), 2.32 (3H, s), 3.84 (3H, s), 5.09 (2H, s), 5.95 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.07 (1H, dd, J = 2.7, 7.6 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 1.8, 8.5 Hz), 7.23 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.35 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.50-7.52 (2H, m), 7.56 (1H, d, J = 7.6 Hz).
実施例143
4-((5-クロロ-3-チエニル)メトキシ)-1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (150 mg)、(5-クロロ-3-チエニル)メタノール (158 mg)およびトリブチルホスフィン (322 mg)のTHF (15 ml)溶液に、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(401 mg)を添加した。混合物を超音波照射下、60℃で4時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をDCMで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)、続いて分取HPLCで精製し、標題化合物(20 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 412.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.02-1.11 (4H, m), 2.24-2.32 (1H, m), 3.85 (3H, s), 5.05 (2H, s), 5.98 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.06 (1H, dd, J = 2.7, 7.6 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 1.8, 8.5 Hz), 7.20 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.51 (2H, dd, J = 3.5, 5.4 Hz), 7.56-7.58 (2H, m).
実施例144
4-((4-フルオロベンジル)オキシ)-1-(1-メチル-2-(1,2-オキサゾール-5-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-アミノ-3-(メチルアミノ)フェニル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オンおよび1,2-オキサゾール-5-カルボン酸を使用して、実施例13の工程Cと同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 417.1
実施例145
4-((4-フルオロベンジル)オキシ)-1-(1-メチル-2-(5-メチル-1,3-オキサゾール-4-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-アミノ-3-(メチルアミノ)フェニル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オンおよび5-メチル-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸を使用して、実施例13の工程Cと同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 431.1.
実施例146
1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-((3,4-ジフルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (150 mg)、(3,4-ジフルオロフェニル)メタノール (153 mg)およびトリブチルホスフィン (322 mg)のTHF (15 ml)溶液に、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(401 mg)を添加した。混合物を超音波照射下、60℃で4時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をDCMで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)で精製し、標題化合物(40 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 408.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.88-0.92 (4H, m), 2.06-2.08 (1H, m), 5.14 (2H, s), 6.00 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.15 (1H, dd, J = 2.5, 7.6 Hz), 7.11 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.34 (1H, m), 7.43 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.48-7.51 (1H, m), 7.55-7.60 (1H, m), 7.66 (1H, d, J = 7.64 Hz), 8.37 (1H, s)。3HはDMSOピークと重なり、検出されなかった。
実施例147
4-((4-クロロベンジル)オキシ)-1-(2-エチル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
A) 2-ブロモペンタン-3-オン
撹拌しているペンタン-3-オン (5.0 g)のEt2O (50 ml)溶液に、臭素(2.5 ml)のEt2O (50 ml)溶液を0℃で2時間かけて添加し、次いで、混合物を室温で4時間撹拌した。次いで、反応混合物を0℃で、チオ硫酸ナトリウム水溶液 (0.1 M, 100 ml)でクエンチした。次いで、反応混合物をエーテルで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、標題化合物(6.0 g)を褐色液体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.98 (3H, t, J = 6.3 Hz), 1.63 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.56-2.66 (1H, m), 2.74-2.83 (1H, m), 4.79 (1H, q, J = 6.8 Hz).
B) 2-エチル-6-ヨード-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン
撹拌している2-ブロモペンタン-3-オン (2.0 g)、2-アミノ-5-ヨードピリジン (1.0 g)およびEtOH (50 ml)の混合物を16時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水 (100 ml)で希釈し、DCMで抽出した。DCM層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物(400 mg)を黄色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 286.8.
C) 4-((4-クロロベンジル)オキシ)-1-(2-エチル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
撹拌している2-エチル-6-ヨード-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン (400 mg)、4-((4-クロロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン (263 mg)、炭酸カリウム (462 mg)およびジオキサン(5 ml)の脱気した混合物に、ヨウ化銅 (42 mg)およびtrans-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン (31 mg)を添加した。反応容器を密閉し、110℃で16時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をDCMで希釈し、DCM層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)で精製し、標題化合物(110 mg)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 394.0.
実施例148
(1RS,2SR)-2-(6-(4-((4-クロロベンジル)オキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)シクロプロパンカルボニトリル
A) (1RS,2SR)-2-(6-(4-((4-クロロベンジル)オキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)シクロプロパンカルボン酸
1-(4-アミノ-3-(メチルアミノ)フェニル)-4-((4-クロロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン (2.0 g)、3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,4-ジオン(0.662 g)およびトリエチルアミン (1.175 ml)のTHF (80 ml)中の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮後、残渣にAcOH (80 ml)を添加した。混合物を80℃で1時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮後、混合物を0℃で、飽和NaHCO3溶液で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた固体をIPEで洗浄し、乾燥し、標題化合物(1.67 g)を褐色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 450.1.
B) (1RS,2SR)-2-(6-(4-((4-クロロベンジル)オキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド
(1RS,2SR)-2-(6-(4-((4-クロロベンジル)オキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)シクロプロパンカルボン酸(500 mg, 1.11 mmol)およびトリエチルアミン (0.465 ml, 3.33 mmol)のTHF (10 ml)溶液に、エチル カルボノクロリダート (0.319 ml, 3.33 mmol)を0℃で滴下した。撹拌を0℃で1.5時間続けて、次いで、28% NH3溶液(0.34 ml, 5.57 mmol)を滴下した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた固体をIPEで洗浄し、標題化合物(195 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 449.1.
C) (1RS,2SR)-2-(6-(4-((4-クロロベンジル)オキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)シクロプロパンカルボニトリル
(1RS,2SR)-2-(6-(4-((4-クロロベンジル)オキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド (195 mg)およびピリジン (0.105 ml)のTHF (5 ml)溶液に、トリフルオロ無水酢酸 (0.181 ml)を0℃で添加した。混合物を0℃で2時間撹拌した。混合物を0℃で、飽和NaHCO3溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/EtOAc)で精製した。残渣をEtOH/ヘキサンから再結晶し、標題化合物(35 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 431.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.62-1.77 (1H, m), 1.96-2.07 (1H, m), 2.37-2.46 (1H, m), 2.91-3.05 (1H, m), 3.90 (3H, s), 5.16 (2H, s), 5.99 (1H, d, J = 2.3Hz), 6.11 (1H, dd, J = 2.5, 7.8 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.50 (4H, s), 7.60-7.68 (3H, m).
実施例149
4-((4-クロロベンジル)オキシ)-1-(2-((1RS,2SR)-2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
メチル (1RS,2SR)-2-(6-(4-((4-クロロベンジル)オキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)シクロプロパンカルボキシラート (200 mg)のTHF (1.5 ml)およびMeOH (0.750 ml)懸濁液を、NaBH4 (32.6 mg)およびCaCl2 (71.8 mg)のTHF (3 ml)およびMeOH (2 ml)の溶液に0℃で滴下した。混合物をAr 雰囲気下、室温で終夜撹拌した。得られた混合物にNaBH4(300 mg)を50℃で添加し、混合物を50℃で終夜撹拌した。混合物を0℃で、1 M HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和NaHCO3溶液および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物(156 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 436.1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.88-0.95 (1H, m), 1.30-1.37 (1H, m), 1.79-1.90 (1H, m), 2.07-2.15 (1H, m), 3.30 (1H, t, J = 10.8 Hz), 3.84 (3H, s), 4.05-4.16(1H, m), 5.03 (2H, s), 5.52 (1H, brs), 6.03-6.09 (2H, m), 7.13 (1H, dd, J = 1.9, 8.4 Hz), 7.29-7.33 (1H, m), 7.34-7.42 (5H, m), 7.70 (1H, d, J = 8.5 Hz).
実施例150
メチル (1RS,2SR)-2-(6-(4-(ベンジルオキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)シクロプロパンカルボキシラート
A) 4-(ベンジルオキシ)-1-(3-(メチルアミノ)-4-ニトロフェニル)ピリジン-2(1H)-オン
4-(ベンジルオキシ)ピリジン-2(1H)-オン (5.0 g)、5-ブロモ-N-メチル-2-ニトロアニリン (5.74 g)、ヨウ化銅 (4.73 g)、N,N’-ジメチルエチレンジアミン (2.8 ml)および炭酸カリウム (10.30 g)のDMSO (250 ml)中の混合物をN2下、150℃で1時間撹拌した。室温に冷却後、得られた混合物に28% NH3溶液を添加した。得られた懸濁液をろ過した。沈殿物を水およびIPAで洗浄し、乾燥し、標題化合物(5.1 g)を黄色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 352.1.
B) 1-(4-アミノ-3-(メチルアミノ)フェニル)-4-(ベンジルオキシ)ピリジン-2(1H)-オン
4-(ベンジルオキシ)-1-(3-(メチルアミノ)-4-ニトロフェニル)ピリジン-2(1H)-オン (5.1 g)のAcOH (120 ml)溶液に、亜鉛 (9.49 g)を室温で添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。不溶物をろ過により除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。混合物を0℃で、飽和NaHCO3溶液で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をIPEで洗浄し、乾燥し、標題化合物(3.5 g)を褐色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 322.1.
C) メチル (1RS,2SR)-2-(6-(4-(ベンジルオキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)シクロプロパンカルボキシラート
1-(4-アミノ-3-(メチルアミノ)フェニル)-4-(ベンジルオキシ)ピリジン-2(1H)-オン (3.5 g)、(1RS,2SR)-2-(メトキシカルボニル)シクロプロパンカルボン酸(1.884 g)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (3.80 ml)のDMF (70 ml)溶液に、HATU (4.97 g)を室温で添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。得られた混合物に水を添加し、生成した沈殿物をろ取し、水およびIPAで洗浄した。得られた固体をAcOH (35 ml)に溶解した。混合物を80℃で1時間撹拌した。混合物の留去後、残渣を飽和NaHCO3溶液およびEtOAcで希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をIPEで洗浄し、標題化合物(2.9 g)を桃色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 430.1.
実施例151
4-((4-クロロ-3-フルオロベンジル)オキシ)-1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (150 mg)、(4-クロロ-3-フルオロフェニル)メタノール (170 mg)およびトリブチルホスフィン (322 mg)のTHF (10 ml)溶液に、THF (5 ml)中の1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(401 mg)を添加した。混合物を超音波照射下、60℃で4時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をDCMで希釈し、DCM層を水および飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)で精製し、標題化合物(50 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 424.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.88-0.92 (4H, m), 2.04-2.08 (1H, m), 5.19 (2H, s), 5.99 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.16 (1H, dd, J = 2.6, 7.7 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 1.7, 9.4 Hz), 7.34 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.43 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.54 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.64-7.68 (2H, m), 8.37 (1H, s)。3HはDMSOピークと重なり、検出されなかった。
実施例152
4-(ベンジルオキシ)-1-(2-((1RS,2SR)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)シクロプロピル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
メチル (1RS,2SR)-2-(6-(4-(ベンジルオキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)シクロプロパンカルボキシラート (2.9 g)のTHF (130 ml)溶液に、メチルマグネシウム ブロミド (1 M THF溶液, 27.0 ml)を0℃添加した。混合物をN2雰囲気下、室温で3時間撹拌した。混合物を室温で、飽和NH4Cl溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/EtOAc)で精製した。得られた固体をEtOH/IPEから再結晶し、標題化合物(1.6 g)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 430.4.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.28 (3H, s), 1.33-1.40 (4H, m), 1.52-1.70 (2H, m), 1.97-2.08 (1H, m), 3.82 (3H, s), 5.06 (2H, s), 6.02-6.13 (2H, m), 6.88 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.34-7.46 (6H, m), 7.64 (1H, d, J = 8.3 Hz).
実施例153
4-((4-クロロベンジル)オキシ)-1-(2-((1R*,2S*)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)シクロプロピル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン (光学活性, AYH tR1)
(1RS,2SR)-4-((4-クロロベンジル)オキシ)-1-(2-(2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)シクロプロピル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン (0.830 g)を分取SFC (CHIRALPAK AYH, CO2/EtOH/CH3CN = 600/200/200)で分割し、白色固体 (355 mg, >99% ee)を得た。この固体をIPAから再結晶し、標題化合物(270 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 464.1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.28 (3H, s), 1.32-1.42 (4H, m), 1.52-1.59 (1H, m), 1.61-1.68 (1H, m), 1.93-2.10 (1H, m), 3.82 (3H, s), 5.02 (2H, s), 6.00-6.12 (2H, m), 6.86 (1H, s), 7.11 (1H, dd, J = 1.6, 8.4 Hz), 7.28-7.46 (6H, m), 7.64 (1H, d, J = 8.4 Hz).
鏡像体過剰率の分析
カラム: CHIRALPAK AYH (2.0 x 150 mm)
移動相: CO2/EtOH/CH3CN = 600/200/200 (v/v/v)
流速: 1.5 ml/min
温度: 35℃
検出: UV: 220 nm
保持時間: 1.52 min
実施例154
4-((4-クロロベンジル)オキシ)-1-(2-((1R*,2S*)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)シクロプロピル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン (光学活性, AYH tR2)
(1RS,2SR)-4-((4-クロロベンジル)オキシ)-1-(2-(2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)シクロプロピル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン (0.830 g)を分取SFC (CHIRALPAK AYH, CO2/EtOH/CH3CN = 600/200/200)で分割し、白色固体 (351 mg, >99% ee)を得た。この固体をIPAから再結晶し、標題化合物(279 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 464.2.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.28 (3H, s), 1.33-1.40 (4H, m), 1.49-1.67 (2H, m), 1.95-2.06 (1H, m), 3.82 (3H, s), 5.02 (2H, s), 6.05 (2H, d, J = 2.6 Hz), 6.86 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.28-7.32 (1H, m), 7.34-7.46 (5H, m), 7.64 (1H, d, J = 8.4 Hz).
鏡像体過剰率の分析
カラム: CHIRALPAK AYH (2.0 x 150 mm)
移動相: CO2/EtOH/CH3CN = 600/200/200 (v/v/v)
流速: 1.5 ml/min
温度: 35℃
検出: UV: 220 nm
保持時間: 2.88 min
実施例155
4-(ベンジルオキシ)-1-(2-((1RS,2SR)-2-(2-フルオロプロパン-2-イル)シクロプロピル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
4-(ベンジルオキシ)-1-(2-((1RS,2SR)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)シクロプロピル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン (100 mg)のトルエン (2 ml)溶液に、BAST (0.172 ml)を0℃添加した。混合物を乾燥雰囲気下、0℃で30分間撹拌した。混合物を0℃で、飽和NaHCO3溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/EtOAc)で精製し、標題化合物(25 mg)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 432.4.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.00 (3H, d, J = 20.8 Hz), 1.13-1.34 (4H, m), 1.57-1.67 (1H, m), 1.67-1.81 (1H, m), 2.31-2.44 (1H, m), 3.83 (3H, s), 5.16(2H, s), 5.99 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.09 (1H, dd, J = 2.4, 7.7 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.33-7.50 (5H, m), 7.54 (1H, s), 7.60 (2H, dd, J = 8.0, 16.3 Hz).
実施例156
1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-((5-フルオロチオフェン-2-イル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
4-ブロモ-1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン (285 mg)、(5-フルオロチオフェン-2-イル)メタノール (109 mg)、カリウム tert-ブトキシド (93 mg)およびDME (5 ml)の混合物をマイクロ波照射下、120℃で30分間加熱した。DME (0.5 ml)中の追加のカリウム tert-ブトキシド (93 mg)および(5-フルオロチオフェン-2-イル)メタノール (109 mg)を反応混合物に添加し、得られた混合物をマイクロ波照射下、120℃でさらに30分間加熱した。混合物を水でクエンチし、EtOAc/MeOHで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた固体をEtOH-IPAから結晶化し、標題化合物(120 mg)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 396.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.85-0.94 (4H, m), 2.02-2.12 (1H, m), 2.48 (3H, s), 5.25 (2H, d, J = 2.3 Hz), 6.05-6.13 (2H, m), 6.65-6.71 (1H, m), 7.01 (1H, t, J = 3.6 Hz), 7.12 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.44 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.66 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.37 (1H, s).
実施例157
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((5-フルオロチオフェン-2-イル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (400 mg)、(5-フルオロチオフェン-2-イル)メタノール (376 mg)、トリブチルホスフィン (1.07 ml)、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(1.08 g)およびTHF (40 ml)の混合物を、乾燥雰囲気下(CaCl2チューブ)、60℃で3時間撹拌した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、次いで、EtOAc/MeOH)、続いて分取HPLC (C18, 移動相: H2O/CH3CN (0.1% TFA含有))で精製した。目的の画分を飽和NaHCO3溶液で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、標題化合物(130 mg)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 396.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.01-1.14 (4H, m), 2.23-2.31 (1H, m), 3.85 (3H, s), 5.17-5.28 (2H, m), 6.00-6.12 (2H, m), 6.64-6.73 (1H, m), 6.95-7.11 (2H, m), 7.49-7.54 (2H, m), 7.58 (1H, d, J = 7.3 Hz).
実施例158
1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-((5-(トリフルオロメチル)チオフェン-2-イル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (100 mg)、(5-(トリフルオロメチル)チオフェン-2-イル)メタノール (130 mg)およびトリブチルホスフィン (0.27 ml)のTHF(10 ml)溶液に、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(269 mg)を60℃で添加、混合物を同温度で2時間加熱した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH )で精製した。得られた固体を分取HPLC (C18, 移動相: H2O/CH3CN (0.1% TFA含有)で精製した。目的の画分を飽和NaHCO3溶液で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、標題化合物(32.0 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 446.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.84-0.98 (4H, m), 2.02-2.12 (1H, m), 2.48 (3H, s), 5.46 (2H, s), 6.09 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.14 (1H, dd, J = 2.6, 7.5 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 1.7, 9.5 Hz), 7.39 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.44 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.65-7.71 (2H, m), 8.38 (1H, s).
実施例159
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((5-(トリフルオロメチル)チオフェン-2-イル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (100 mg)、(5-(トリフルオロメチル)チオフェン-2-イル)メタノール (130 mg)およびトリブチルホスフィン (0.26 ml)のTHF (10 ml)中の混合物に、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(269 mg)を添加し、混合物を60℃で終夜撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、次いで、EtOAc/MeOH)、続いてNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製した。得られた固体をEtOAc-EtOHから再結晶し、標題化合物(55.7 mg)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 446.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.99-1.14 (4H, m), 2.22-2.31 (1H, m), 3.85 (3H, s), 5.45 (2H, s), 6.06 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.10 (1H, dd, J = 2.7, 7.5 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 1.8, 8.5 Hz), 7.38 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.49-7.54 (2H, m), 7.60 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.8 Hz).
実施例160
1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-((5-(トリフルオロメチル)チオフェン-2-イル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オン塩酸塩
1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-((5-(トリフルオロメチル)チオフェン-2-イル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オン (1.27 g)のEtOAc (25 ml)溶液に、EtOAc (0.714 ml)中の4 M HClを室温で添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。得られた懸濁液をろ過し、沈殿物をEtOAcで洗浄した。沈殿物をEtOH-IPEから結晶化し、標題化合物(0.39 g)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 446.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.88-1.02 (2H, m), 1.05-1.24 (2H, m), 2.23 (1H, brs), 2.55 (3H, s), 5.48 (2H, s), 6.14 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.23 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.40 (1H, brs), 7.67-7.74 (2H, m), 7.73-7.87 (2H, m), 8.86 (1H, brs).
実施例161
4-((5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)メトキシ)-1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オンおよび(5-クロロ-3-フルオロピリジン-2-イル)メタノールを使用して、実施例75と同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 425.3.
実施例162
1-(2,3-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン
6-ヨード-2,3-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン (204 mg)、4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン (150 mg)、炭酸カリウム (283 mg)およびジオキサン(15 ml)の混合物に、CuI (51 mg)およびtrans-N,N’-ジメチル-シクロヘキサン-1,2-ジアミン (38 mg)を添加し、混合物を封管中で、110℃で16時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をDCMで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)で精製し、標題化合物(75 mg)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 363.8.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.33 (3H, s), 2.39 (3H, s), 5.14 (2H, s), 6.01 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.13 (1H, dd, J = 2.7, 7.6 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 1.9, 9.5 Hz), 7.26 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.52 (2H, dd, J = 5.6, 8.5 Hz), 7.66 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.38 (1H, d, J = 1.3 Hz).
実施例163
4-(ベンジルオキシ)-1-(2,3-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
撹拌している6-ヨード-2,3-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン (149 mg)、4-(ベンジルオキシ)ピリジン-2(1H)-オン (100 mg)、炭酸カリウム (206 mg)およびジオキサン(10 ml)の脱気した混合物に、CuI (19 mg)およびtrans-N,N’-ジメチル-シクロヘキサン-1,2-ジアミン (14 mg)を添加し、混合物を封管中で、110℃で16時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をDCMで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)で精製し、標題化合物(59 mg)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 345.8.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.33 (3H, s), 2.39 (3H, s), 5.16 (2H, s), 6.01 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.14 (1H, dd, J = 2.6, 7.5 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 1.9, 9.4 Hz), 7.34-7.48 (6H, m), 7.66 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.39 (1H, s).
実施例164
4-((5-クロロチオフェン-3-イル)メトキシ)-1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (150 mg)、(5-クロロチオフェン-3-イル)メタノール (158 mg)およびトリブチルホスフィン (322 mg)のTHF (15 ml)中の溶液に、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(401 mg)を添加し、混合物を60℃で4時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をDCM (100 ml)で希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)で精製し、標題化合物 (90 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 412.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.88-0.92 (4H, m), 2.05-2.09 (1H, m), 2.47 (3H, s), 5.06 (2H, s), 6.01 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.10 (1H, dd, J = 2.7, 7.6 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 1.9, 9.5 Hz), 7.20 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.43 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.56 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.65 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.36 (1H, d, J = 1.3 Hz).
実施例165
4-((5-クロロチオフェン-3-イル)メトキシ)-1-(2,3-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
A) 1-(2,3-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン
撹拌している4-(ベンジルオキシ)-1-(2,3-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン (500 mg)のTFA (21 ml)溶液に、アニソール(7 ml)を添加し、反応混合物を130℃で4時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物(310 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 256.2.
B) 4-((5-クロロチオフェン-3-イル)メトキシ)-1-(2,3-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2,3-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (150 mg)、(5-クロロチオフェン-3-イル)メタノール (174 mg)およびトリブチルホスフィン (358 mg)のTHF (15 ml)溶液に、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(447 mg)を添加し、混合物を60℃で4時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をDCM (100 ml)で希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)で精製し、標題化合物 (90 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 385.8.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.32 (3H, s), 2.39 (3H, s), 5.06 (2H, s), 6.01 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.11 (1H, dd, J = 2.4, 7.5 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 1.6, 9.6 Hz), 7.20 (1H, s), 7.46 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.56 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.38 (1H, s).
実施例166
4-((5-クロロチオフェン-2-イル)メトキシ)-1-(2,3-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2,3-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (150 mg)、(5-クロロチオフェン-2-イル)メタノール (174 mg)およびトリブチルホスフィン (358 mg)のTHF (15 ml)溶液に、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(447 mg)を添加し、混合物を60℃で4時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をDCM (100 ml)で希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)で精製し、標題化合物(56 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 386.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.32 (3H, s), 2.39 (3H, s), 5.30 (2H, s), 6.06 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.10 (1H, dd, J = 2.6, 7.5 Hz), 7.08 (1H, d, J = 3.8 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 1.9, 9.8 Hz), 7.17 (1H, d, J = 3.8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.67 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.38 (1H, d, J = 1.4 Hz).
実施例167
4-(ベンジルオキシ)-1-(2-エチル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
A) N-(5-ヨード-1-(3-オキソペンタン-2-イル)ピリジン-2(1H)-イリデン)-4-メチルベンゼンスルホンアミド
撹拌しているN-(5-ヨードピリジン-2-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド (3 g)および2-ブロモペンタン-3-オン (3.3 g)のTHF (50 ml)溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (5.6 ml)を0℃で添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和NaHCO3溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物(1.6 g)を黄色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 459.0.
B) 2-エチル-6-ヨード-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン
撹拌しているN-(5-ヨード-1-(3-オキソペンタン-2-イル)ピリジン-2(1H)-イリデン)-4-メチルベンゼンスルホンアミド (4 g)のTHF (50 ml)溶液に、トリフルオロ酢酸無水物(10 ml)を0℃で添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、DCMで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物(1.3 g)を黄色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 286.6.
C) 4-(ベンジルオキシ)-1-(2-エチル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
4-(ベンジルオキシ)ピリジン-2(1H)-オンおよび2-エチル-6-ヨード-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジンを使用して、実施例163と同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 359.8.
実施例168
4-((4-クロロチオフェン-2-イル)メトキシ)-1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (150 mg)、(4-クロロチオフェン-2-イル)メタノール (158 mg)およびトリブチルホスフィン (322 mg)のTHF (15 ml)溶液に、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(400 mg)を添加し、混合物を60℃で4時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をDCM (100 ml)で希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)で精製し、標題化合物 (12 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 412.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.87-0.92 (4H, m), 2.05-2.09 (1H, m), 2.47 (3H, s), 5.33 (2H, s), 6.06 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.11 (1H, dd, J = 2.8, 7.3 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 1.9, 9.4 Hz), 7.28 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.43 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.64-7.65 (1H, m), 7.67 (1H, s), 8.37 (1H, d, J = 1.6 Hz).
実施例169
1-(2-エチル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン
4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オンおよび2-エチル-6-ヨード-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジンを使用して、実施例163と同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 378.2.
実施例170
1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-((4-フルオロフェノキシ)メチル)ピリジン-2(1H)-オン
A) メチル 2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート
撹拌している2-ヒドロキシピリジン-4-カルボン酸 (5.0 g)のMeOH (50 ml)溶液に、アセチル クロリド (26 ml)を0℃で15分間かけて滴下した。反応混合物を徐々に室温に加温し、20時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、EtOAcおよび水で希釈した。有機層を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)で精製し、標題化合物(3.5 g)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 154.0.
B) メチル 1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート
2-シクロプロピル-6-ヨード-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン (1.9 g), メチル 2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート (1.0 g)、炭酸カリウム (901 mg)およびジオキサン(30 ml)の混合物に、CuI (248 mg)およびtrans-N,N’-ジメチル-シクロヘキサン-1,2-ジアミン (308 mg)を添加し、混合物を封管中で、110℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、DCMおよびMeOHの混合物で希釈した。不溶物をろ過により除去し、ろ液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)で精製し、標題化合物(550 mg)を褐色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 323.8.
C) 1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2(1H)-オン
メチル 1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート (600 mg)のDCM (10 ml)溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム (1.76 M トルエン溶液, 2.1 ml)を-78℃で添加した。混合物を同温度で3時間撹拌し、4時間で室温まで昇温した。混合物をMeOHおよび水の混合物でクエンチし、セライトを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)で精製し、標題化合物(200 mg)を褐色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 296.0.
D) 1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-((4-フルオロフェノキシ)メチル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2(1H)-オン (150 mg), 4-フルオロフェノール (85 mg)およびトリブチルホスフィン (307 mg)のTHF (20 ml)溶液に、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(386 mg)を添加し、混合物を60℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、DCMで希釈した。混合物を水および飽和食塩水で順次洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)、続いて分取HPLCで精製し、標題化合物(24 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 390.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.88-0.92 (4H, m), 2.07 (1H, m), 5.06 (2H, s), 6.36 (1H, d, J = 7.0 Hz), 6.54 (1H, s), 7.04-7.07 (2H, m), 7.14-7.18 (3H, m), 7.45 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.74 (1H, d, J = 7.0 Hz), 8.43 (1H, s)。3HはDMSOピークと重なり、検出されなかった。
実施例171
4-((5-クロロチオフェン-2-イル)メトキシ)-1-(2-エチル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
A) 1-(2-エチル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン
4-(ベンジルオキシ)-1-(2-エチル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オンを使用して、実施例165の工程Aと同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 270.0.
B) 4-((5-クロロチオフェン-2-イル)メトキシ)-1-(2-エチル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-エチル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オンおよび(5-クロロチオフェン-2-イル)メタノールを使用して、実施例75と同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 270.0.
実施例172
4-((5-クロロチオフェン-3-イル)メトキシ)-1-(2-エチル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-エチル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン(150 mg)、(5-クロロチオフェン-3-イル)メタノール (165 mg)およびトリブチルホスフィン (340 mg)のTHF (15 ml)溶液に、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(424 mg)を添加し、混合物を60℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温冷却し、減圧下で濃縮し、DCMで希釈した。混合物を水および飽和食塩水で順次洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)で精製し、標題化合物(60 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 270.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.22 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.39 (3H, s), 2.69 (2H, q, J = 7.5 Hz), 5.06 (2H, s), 6.01 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.11 (1H, dd, J = 2.7, 7.6 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 1.9, 9.5 Hz), 7.20 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.48 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.56 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.38 (1H, d, J = 1.5 Hz).
実施例173
4-((4-クロロベンジル)オキシ)-1-(2-(2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)シクロプロピル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
A) 6-ヨード-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒド
撹拌しているエチル 6-ヨード-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシラート (2.0 g)のDCM (40 ml)溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム (1.0 M トルエン溶液, 8 ml)を-78℃で添加し、得られた混合物を同温度で3時間撹拌した。反応混合物をMeOH (10 ml)および2 M HCl (15 ml)でクエンチし、0℃で飽和NaHCO3水溶液(20 ml)で塩基性にした。混合物をDCMで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)で精製し、標題化合物(1.2 g)を薄黄色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 287.0.
B) 2-エテニル-6-ヨード-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン
撹拌しているメチルトリフェニルホスホニウム ブロミド(3.1 g)のTHF (20 ml)懸濁液に、NaH (60% oil dispersion, 336 mg)を0℃で添加した。次いで、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物に、6-ヨード-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒド (500 mg)のTHF (10 ml)溶液を0℃で添加し、得られた混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を氷水 (20 ml)でクエンチし、EtOAcで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物(350 mg)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 284.8.
C) エチル 2-(6-ヨード-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキシラート
撹拌している2-エテニル-6-ヨード-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン (680 mg)のキシレン (20 ml)溶液に、ジアゾ酢酸エチル (1.5 ml)を室温で添加した。反応混合物を5時間加熱還流した。次いで、得られた反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、分取HPLCで精製し、標題化合物(200 mg)を黄色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 371.0.
D) エチル 2-(6-(4-((4-クロロベンジル)オキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキシラート
エチル 2-(6-ヨード-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキシラート (280 mg)、4-((4-クロロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン (140 mg)、炭酸カリウム (243 mg)およびジオキサン(2 ml)の混合物に、CuI (57 mg)およびtrans-N,N’-ジメチル-シクロヘキサン-1,2-ジアミン (43 mg)を添加し、混合物を110℃で12時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をDCMで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)で精製し、標題化合物(250 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 478.4.
E) 4-((4-クロロベンジル)オキシ)-1-(2-(2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)シクロプロピル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
撹拌しているエチル 2-(6-(4-((4-クロロベンジル)オキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボキシラート (250 mg)のTHF (2 ml)溶液に、メチルマグネシウム ブロミド (3.0 M エーテル溶液, 1.8 ml)を0℃で添加し、得られた混合物を室温で3時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、DCMで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)で精製し、標題化合物(7 mg)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 464.0.
実施例174
2-(6-(4-((4-クロロベンジル)オキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボニトリル
A) (2E)-3-(6-ヨード-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)プロパ-2-エンニトリル
撹拌しているシアノメチルホスホン酸 ジエチルエステル (619 mg)のTHF (2 ml)懸濁液に、NaH (60% oil dispersion, 144 mg)を0℃で添加し、混合物を同温度で16時間撹拌した。6-ヨード-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルバルデヒド (250 mg)のTHF (2 ml)溶液を添加し、得られた混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物(120 mg)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 464.0.
B) 2-(6-ヨード-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボニトリル
撹拌しているNaH (60% oil dispersion, 270 mg)のDMF (5 ml)懸濁液に、トリメチルスルホキソニウム ヨージド(1.37 g)を室温で添加し、混合物を3時間撹拌した。(2E)-3-(6-ヨード-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)プロパ-2-エンニトリル (600 mg)のDMF (1 ml)溶液を添加し、得られた混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)、続いて分取HPLCで精製し、標題化合物(40 mg)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 324.0.
C) 2-(6-(4-((4-クロロベンジル)オキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボニトリル
2-(6-ヨード-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)シクロプロパンカルボニトリル (26 mg)、4-((4-クロロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン (45 mg)、炭酸カリウム (58 mg)およびジオキサン(2 ml)の混合物に、CuI (7 mg)およびtrans-N,N’-ジメチル-シクロヘキサン-1,2-ジアミン (5 mg)を添加し、混合物を110℃で16時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をDCMで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)で精製し、標題化合物(15 mg)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 431.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.23-1.65 (2H, m), 2.07-2.11 (1H, m), 2.94-2.99 (1H, m), 5.17 (2H, s), 6.00 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.15 (1H, dd, J = 2.4, 7.6 Hz), 7.19 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.46-7.49 (5H, m), 7.66 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.44 (1H, s)。3HはDMSOピークと重なり、検出されなかった。
実施例175
1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-((5-フルオロ-2-チエニル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
4-ブロモ-1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン (285 mg)、(5-フルオロチオフェン-2-イル)メタノール (109 mg)、カリウム tert-ブトキシド (93 mg)およびDME (5 ml)の混合物をマイクロ波照射下、120℃で30分間加熱した。DME (0.5 ml)中の追加のカリウム tert-ブトキシド (93 mg)および(5-フルオロチオフェン-2-イル)メタノール (109 mg)を反応混合物に添加し、得られた混合物をマイクロ波照射下、120℃でさらに30分間加熱した。混合物を水でクエンチし、EtOAc/MeOHで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOH-IPAから結晶化し、標題化合物(120 mg)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 396.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.85-0.94 (4H, m), 2.02-2.12 (1H, m), 2.48 (3H, s), 5.25 (2H, d, J = 2.3 Hz), 6.05-6.13 (2H, m), 6.65-6.71 (1H, m), 7.01(1H, t, J = 3.6 Hz), 7.12 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.44 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.66 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.37 (1H, s).
実施例176
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((5-フルオロチオフェン-2-イル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (127 mg)、(5-フルオロチオフェン-2-イル)メタノール (40 mg)およびトリブチルホスフィン (182 mg)のTHF (15 ml)溶液に、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(227 mg)を添加し、混合物を60℃で4時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をDCMで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)、続いて分取HPLCで精製し、標題化合物 (6 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 396.0.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.14-1.17 (4H, m), 2.23 (1H, m), 3.90 (3H, s), 5.22 (2H, s), 6.14 (1H, s), 6.23 (1H, d, J = 5.8 Hz), 6.49 (1H, s), 6.90 (1H, s), 7.15 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.49 (1H, s), 7.59 (2H, t, J = 8.4 Hz).
実施例177
4-((5-ブロモ-3-チエニル)メトキシ)-1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (87 mg)、(5-ブロモ-3-チエニル)メタノール (119 mg)およびトリブチルホスフィン (188 mg)のTHF (4 ml)溶液に、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(234 mg)を添加し、反応混合物を60℃で3時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、次いで、MeOH/EtOAc)で精製した。得られた固体をEtOH/ヘキサンから再結晶し、標題化合物(38 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 456.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.82-0.98 (4H, m), 2.07 (1H, t, J = 5.3 Hz), 2.48 (3H, brs), 5.09 (2H, s), 6.01 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.11 (1H, dd, J = 2.6, 7.7 Hz), 7.11 (1H, d, J=9.3 Hz), 7.30 (1H, s), 7.43 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.61-7.71 (2H, m), 8.37 (1H, s).
実施例178
1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-((5-(ジフルオロメチル)-2-チエニル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
A) メチル 5-(ジフルオロメチル)チオフェン-2-カルボキシラート
メチル 5-ホルミルチオフェン-2-カルボキシラート (4.15 g)のトルエン (100 ml)溶液に、DAST (4.83 ml)を0℃で滴下し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物(2.23 g)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.91 (3H, s), 6.83 (1H, t, J = 55.8 Hz), 7.27 (1H, brs), 7.69-7.77 (1H, m).
B) (5-(ジフルオロメチル)-2-チエニル)メタノール
メチル 5-(ジフルオロメチル)チオフェン-2-カルボキシラート (2.23 g)のTHF (60 ml)-MeOH (15 ml)溶液に、NaBH4 (2.20 g)を室温で添加し、反応混合物を60℃で1時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物(1.94 g)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.86 (1H, t, J = 6.0 Hz), 4.85 (2H, d, J = 5.5 Hz), 6.62-6.99 (2H, m), 7.16 (1H, brs).
C) 1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-((5-(ジフルオロメチル)-2-チエニル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (350 mg)、(5-(ジフルオロメチル)-2-チエニル)メタノール (409 mg)およびトリブチルホスフィン (755 mg)のTHF (12 ml)溶液に、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(942 mg)を添加し、反応混合物を60℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、次いで、MeOH/EtOAc)で精製した。得られた固体をEtOH-ヘキサンから再結晶し、標題化合物(80 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 428.4.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.83-0.94 (4H, m), 2.07 (1H, brs), 5.42 (2H, s), 6.04-6.17 (2H, m), 7.12 (1H, d, J= 9.3 Hz), 7.31 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.43 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.67 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.01 (2H, s), 8.38 (1H, s).
実施例179
1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-((2-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-4-イル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
4-ブロモ-1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン (80 mg)、(2-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-4-イル)メタノール (51.1 mg)、カリウム tert-ブトキシド (78 mg)およびトルエン (2 ml)の混合物を100℃で1時間加熱した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物(16.2 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 447.4.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.85-0.96 (4H, m), 2.03-2.13 (1H, m), 2.48 (3H, brs), 5.33 (2H, s), 6.12 (1H, s), 6.16 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.12 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.44 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.68 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.36 (2H, d, J = 16.8 Hz).
実施例180
1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-((5-(トリフルオロメチル)-2-フリル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
A) 4-ブロモ-1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (3.0 g)のDMF (25 ml)溶液に、オキシ臭化リン (2.17 ml)を室温で添加し、混合物を110℃で1時間撹拌した。混合物をEtOAcおよび水で希釈し、飽和NaHCO3溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物(0.70 g)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 344.0.
B) 1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-((5-(トリフルオロメチル)-2-フリル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
4-ブロモ-1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン (120 mg)および(5-(トリフルオロメチル)フラン-2-イル)メタノール (87 mg)のトルエン(2 ml)懸濁液に、カリウム tert-ブトキシド (117 mg)を室温で添加し、混合物を100℃で1時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、沈殿物をろ取し、IPEで洗浄し、標題化合物(75 mg)を黄色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 430.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.84-0.95 (4H, m), 2.02-2.12 (1H, m), 2.48 (3H, brs), 5.24 (2H, s), 6.09-6.18 (2H, m), 6.92 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.08-7.16 (1H, m), 7.28 (1H, brs), 7.44 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.67 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.38 (1H, s).
実施例181
4-(((5-クロロ-2-チエニル)メチル)アミノ)-1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
4-ブロモ-1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン (30 mg), 1-(5-クロロ-2-チエニル)メタンアミン (20 mg), トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (2.0 mg), 炭酸セシウム (57 mg), 4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン (3 mg)およびDMA (0.4 ml)の混合物をマイクロ波照射下、120℃で1時間加熱した。この混合物に水を添加し、沈殿物をろ取した。得られた固体をEtOAc-ヘキサン-EtOHから再結晶し、標題化合物(8.6 mg)を黄色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 411.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.83-0.94 (4H, m), 2.01-2.11 (1H, m), 2.46 (3H, s), 4.44 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.33 (1H, s), 5.89 (1H, d, J = 5.8 Hz), 6.95-7.02 (2H, m), 7.07 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.32-7.46 (3H, m), 8.27 (1H, s).
実施例182
4-(((5-クロロ-2-チエニル)メチル)(メチル)アミノ)-1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
4-(((5-クロロ-2-チエニル)メチル)アミノ)-1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン (11.5 mg)のDMF (1 ml)懸濁液に、NaH (60% oil dispersion, 1.7 mg)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で10分間撹拌した後、ヨードメタン (2.61 μl)を反応混合物に添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をIPEで粉末にし、得られた固体をろ取し、EtOAc-IPEで洗浄し、標題化合物(4.0 mg)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 425.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.85-0.94 (4H, m), 2.02-2.10 (1H, m), 2.47 (3H, brs), 3.01 (3H, s), 4.75 (2H, s), 5.44 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.18-6.26 (1H, m), 6.93 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.02 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.10 (1H, d, J = 11.0 Hz), 7.40 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.31 (1H, s).
実施例183
1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-((5-(トリフルオロメチル)-3-チエニル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
A) メチル 5-ヨードチオフェン-3-カルボキシラート
5-ヨードチオフェン-3-カルボン酸 (3.48 g)、ヨードメタン (2.92 g)、炭酸カリウム (2.84 g)およびDMF (35 ml)の混合物を室温で1日間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物(3.62 g)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.86 (3H, s), 7.66 (1H, s), 8.08 (1H, s).
B) メチル 5-(トリフルオロメチル)チオフェン-3-カルボキシラート
メチル 5-ヨードチオフェン-3-カルボキシラート (15.2 g)、ヨウ化銅 (21.5 g)およびヘキサメチルホスホラミド (50.6 g)のDMF (150 ml)溶液に、メチル 2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)アセタート (54.3 g)を室温で添加し、反応混合物をN2 雰囲気下、80℃で5時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO3溶液で中和し、EtOAcで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/トルエン)で精製し、標題化合物(9.39 g)として無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.89 (3H, s), 7.86 (1H, s), 8.23 (1H, d, J= 1.0 Hz).
C) (5-(トリフルオロメチル)-3-チエニル)メタノール
メチル 5-(トリフルオロメチル)チオフェン-3-カルボキシラート (523 mg)のTHF (1 ml)-MeOH (1 ml)溶液に、NaBH4 (2.2 g)を室温で添加し、反応混合物を60℃で3時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物(449 mg)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.71 (1H, t, J = 5.7 Hz), 4.70 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.39 (1H, s), 7.43 (1H, s).
D) 1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-((5-(トリフルオロメチル)-3-チエニル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
4-ブロモ-1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン (111 mg)、(5-(トリフルオロメチル)-3-チエニル)メタノール (88 mg)、カリウム tert-ブトキシド (109 mg)およびトルエン (3 ml)の混合物を100℃で1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、EtOAc-THFで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製した。得られた固体をIPA-IPEから再結晶し、標題化合物(47.5 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 446.4.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.83-0.99 (4H, m), 2.07 (1H, brs), 5.17 (2H, s), 6.05 (1H, s), 6.13 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.12 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.44 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.67 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.81 (1H, s), 8.07 (1H, s), 8.37 (1H, s).
実施例184
1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-((5-(ジフルオロメチル)-3-チエニル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
A) メチル 5-(ジフルオロメチル)チオフェン-3-カルボキシラート
メチル 5-ホルミルチオフェン-3-カルボキシラート (500 mg)のトルエン (10 ml)溶液に、DAST (947 mg)を滴下し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物(213 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.88 (3H, s), 6.82 (1H, t, J = 55.8 Hz), 7.70 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.20 (1H, s).
B) (5-(ジフルオロメチル)-3-チエニル)メタノール
メチル 5-(ジフルオロメチル)チオフェン-3-カルボキシラート (267 mg)のTHF (5 ml)-MeOH (1 ml)溶液に、NaBH4 (263 mg)を室温で添加し、反応混合物を60℃で1時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物(192 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.66 (1H, t, J = 5.8 Hz), 4.69 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.81 (1H, t, J = 56.1 Hz), 7.29 (1H, brs), 7.35 (1H, s).
C) 1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-((5-(ジフルオロメチル)-3-チエニル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
4-ブロモ-1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン (100 mg)、(5-(ジフルオロメチル)-3-チエニル)メタノール (88 mg)、カリウム tert-ブトキシド (109 mg)およびトルエン (3 ml)の混合物を100℃で1時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、EtOAc-THFで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製した。得られた固体をIPA-IPEから再結晶し、標題化合物(64.1 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 428.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.90 (4H, t, J = 7.5 Hz), 2.00-2.13 (1H, m), 2.48 (3H, brs), 5.15 (2H, s), 6.04 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.12 (1H, dd, J = 7.8, 2.6 Hz), 7.12 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.17-7.47 (2H, m), 7.55 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.91 (1H, s), 8.37 (1H, s).
参考例185
4-((4-クロロベンジル)オキシ)-1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
A) N-(5-ブロモ-1-(1-シクロプロピル-1-オキソプロパン-2-イル)ピラジン-2(1H)-イリデン)-4-メチルベンゼンスルホンアミド
N-(5-ブロモピラジン-2-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド (1.73 g)のDMF (20 ml)溶液に、NaH (60% oil dispersion, 0.316 g)を0℃で添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。混合物に2-ブロモ-1-シクロプロピルプロパン-1-オン (1.87 g)を室温で添加し、混合物を終夜撹拌した。混合物をEtOAcおよび水で分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物(1.02 g)を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.74-1.00 (4H, m), 1.71 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.21-2.29 (1H, m), 2.36 (3H, s), 5.63 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.31 (1H, s), 8.76 (1H, s).
B) 6-ブロモ-2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン
N-(5-ブロモ-1-(1-シクロプロピル-1-オキソプロパン-2-イル)ピラジン-2(1H)-イリデン)-4-メチルベンゼンスルホンアミド (1.24 g)のTHF (10 ml)溶液に、トリフルオロ酢酸無水物(1.23 g)を0℃で添加し、混合物を60℃で3時間加熱した。混合物をEtOAcおよび飽和NaHCO3溶液で分液し、有機層を1 M NaOHおよび飽和食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物(593 mg)を淡黄色結晶として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 252.2.
C) 4-((4-クロロベンジル)オキシ)-1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
4-((4-クロロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン (26.2 mg)、6-ブロモ-2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン (42.1 mg)、N,N’-ジメチル-1,2-エタンジアミン (19.63 mg)、CuI (21.2 mg)、炭酸カリウム (46.2 mg)およびDMSO (1 ml)の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間加熱した。混合物を28% NH3溶液に注ぎ、室温でEtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物(19.1 mg)を淡黄色結晶として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 407.4.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.92-1.04 (4H, m), 2.14-2.24 (1H, m), 2.54 (3H, s), 5.18 (2H, s), 6.01 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.17 (1H, dd, J = 2.6, 7.7 Hz), 7.50 (4H, s), 7.78 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.68 (1H, s), 8.83 (1H, s).
実施例186
4-((4-クロロベンジル)アミノ)-1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
4-ブロモ-1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン (80 mg)、4-クロロベンジルアミン (49.4 mg)、キサントホス (10.8 mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (5.3 mg)、炭酸セシウム (151 mg)およびDMA (2 ml)の混合物をマイクロ波照射下、120℃で30分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、EtOAc-THFで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、次いで、EtOAc/MeOH)で精製し、標題化合物(19.1 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 405.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.79-0.98 (4H, m), 1.98-2.13 (1H, m), 2.46 (3H, s), 4.30 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.18 (1H, brs), 5.92 (1H, dd, J = 2.2, 7.6 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 1.8, 9.6 Hz), 7.31-7.47 (7H, m), 8.25 (1H, s).
参考例187
4-(ベンジルオキシ)-1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
4-(ベンジルオキシ)ピリジン-2(1H)-オンおよび6-ブロモ-2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピラジンを使用して、参考例185の工程Cと同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 373.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.89-1.06 (4H, m), 2.13-2.25 (1H, m), 2.54 (3H, s), 5.18 (2H, s), 6.01 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.17 (1H, dd, J = 2.6, 7.7 Hz), 7.30-7.51 (5H, m), 7.77 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.69 (1H, s), 8.83 (1H, s).
参考例188
4-((E)-2-(4-クロロフェニル)エテニル)-1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
4-ブロモ-1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン (178 mg)、(E)-(4-クロロスチリル)ボロン酸 (189 mg)、炭酸カリウム (214 mg)、PdCl2(dppf) (18.9 mg)、THF (3 ml)および水 (1 ml)の混合物をN2 雰囲気下、70℃で終夜加熱した。混合物をEtOAcおよび水で分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物(80 mg)を固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 402.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.86-0.98 (4H, m), 2.02-2.16 (1H, m), 3.28 (3H, brs), 6.60 (1H, s), 6.74 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.14-7.28 (2H, m), 7.42-7.57 (4H, m), 7.66-7.78 (3H, m), 8.45 (1H, s).
実施例189
4-((2-ブロモ-1,3-チアゾール-4-イル)メトキシ)-1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (239 mg)、(2-ブロモチアゾール-4-イル)メタノール (330 mg)およびトリフェニルホスフィン (669 mg)のTHF (5 ml)溶液に、ビス(2-メトキシエチル) アゾジカルボキシラート (597 mg)を添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH)で精製し、標題化合物(185 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 457.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.85-0.96 (4H, m), 2.02-2.12 (1H, m), 2.48 (3H, brs), 5.19 (2H, s), 6.08 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.13 (1H, dd, J = 2.5, 7.5 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 1.6, 9.4 Hz), 7.44 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.67 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.91 (1H, s), 8.38 (1H, s).
実施例190
4-((4-tert-ブチルベンジル)オキシ)-1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (200 mg)のDMF (3 ml)溶液に、1-(ブロモメチル)-4-(tert-ブチル)ベンゼン (178 mg)および炭酸カリウム (197 mg)を室温で添加し、混合物を17時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、得られた固体をろ取した。固体をアセトンから再結晶し、標題化合物(143 mg)を白色結晶として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 428.4.
実施例191
1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-((4-イソプロピルベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン
1-(ブロモメチル)-4-イソプロピルベンゼンおよび1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オンを使用して、実施例190と同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 414.4.
実施例192
4-((4-ブロモベンジル)オキシ)-1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (500 mg)のTHF (5 ml)溶液に、p-ブロモベンジルアルコール (332 mg)、(E)-ビス(2-メトキシエチル) ジアゼン-1,2-ジカルボキシラート(541 mg)およびトリフェニルホスフィン (606 mg)を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をEtOAcおよび水で分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH)、続いて熱EtOAcからの結晶化で精製し、標題化合物(502 mg)を白色結晶として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 450.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.82-0.96 (4H, m), 2.07 (1H, brs), 2.47 (3H, brs), 5.15 (2H, s), 5.99 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.14 (1H, dd, J = 2.5, 7.9 Hz), 7.06-7.15 (1H, m), 7.43 (3H, d, J = 8.8 Hz), 7.59-7.69 (3H, m), 8.37 (1H, s).
実施例193
1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-((4-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (49 mg)、(4-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル)メタノール (68.3 mg)およびトリフェニルホスフィン (137 mg)のTHF (5 ml)溶液に、ビス(2-メトキシエチル) アゾジカルボキシラート (122 mg)を添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、次いで、EtOAc/MeOH)で精製した。得られた固体をEtOH-ヘキサンから再結晶し、標題化合物(21.5 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 447.4.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.85-0.95 (4H, m), 2.07 (1H, brs), 2.48 (3H, brs), 5.57 (2H, s), 6.11 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.21 (1H, dd, J = 2.3, 7.5 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.44 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.72 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.40 (1H, s), 8.62 (1H, s).
実施例194
4-((4-ブロモ-1,3-チアゾール-2-イル)メトキシ)-1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (50 mg)、(4-ブロモ-1,3-チアゾール-2-イル)メタノール (69 mg)およびトリフェニルホスフィン (140 mg)のTHF (6 ml)溶液に、ビス(2-メトキシエチル) アゾジカルボキシラート (125 mg)を添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、次いで、EtOAc/MeOH)で精製した。得られた固体をEtOH-ヘキサンから再結晶し、標題化合物(37.9 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 457.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.77-1.01 (4H, m), 2.07 (1H, brs), 5.51 (2H, s), 6.08 (1H, brs), 6.19 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.12 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.70 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.96 (1H, s), 8.39 (1H, s).
参考例195
1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)-4-((4-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
4-(ベンジルオキシ)-1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン (113 mg)、10% Pd/C (32.3 mg)およびMeOH (5 ml)の混合物をH2 雰囲気下、室温で2時間撹拌した。触媒をろ過により除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をTHF (2 ml)に溶解し、これに(4-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル)メタノール (67.0 mg)、ビス(2-メトキシエチル) アゾジカルボキシラート (93 mg)およびトリフェニルホスフィン (104 mg)を添加し、得られた混合物を室温で3時間撹拌した。混合物をEtOAcおよび水で分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH)、続いて熱EtOAc-ヘキサンからの結晶化で精製し、標題化合物(35.3 mg)を白色結晶として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 448.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.91-1.05 (4H, m), 2.19 (1H, d, J = 4.6 Hz), 2.55 (3H, s), 5.58 (2H, s), 6.12 (1H, brs), 6.24 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.83 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.62 (1H, s), 8.71 (1H, s), 8.83 (1H, s).
実施例196
4-((5-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)メトキシ)-1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
5-クロロ-3-(クロロメチル)-1,2,4-チアジアゾールおよび1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オンを使用して、実施例190と同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 414.3.
参考例197
4-((4-クロロベンジル)オキシ)-1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
A) 6-ブロモ-2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン
6-ブロモピリダジン-3-アミン(1.0 g)のDMA (10 ml)溶液に、2-ブロモ-1-シクロプロピルプロパン-1-オン(2.04 g)およびNaHCO3 (0.966 g)を室温で添加し、混合物を80℃で16時間撹拌した。混合物をEtOAcおよび水で分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物(1.10 g)を黄色結晶として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 252.0.
B) 4-((4-クロロベンジル)オキシ)-1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
4-((4-クロロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン (108 mg)、6-ブロモ-2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (150 mg)、N,N’-ジメチル-1,2-エタンジアミン (81 mg), CuI (87 mg)、炭酸カリウム (190 mg)およびDMSO (3 ml)の混合物をマイクロ波照射下、150℃で1時間加熱した。混合物を28% NH3溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)、続いてEtOAc-ヘキサンからの結晶化で精製し、標題化合物(52.3 mg)を淡黄色結晶として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 407.3.
参考例198
1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン
4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オンおよび6-ブロモ-2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジンを使用して、参考例197の工程Bと同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 391.3.
参考例199
4-((4-クロロベンジル)オキシ)-1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
A) 6-ブロモ-2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン
5-ブロモピリミジン-2-アミン(500 mg)のDMF (10 ml)溶液に、2-ブロモ-1-シクロプロピルプロパン-1-オン(1.02 g)を室温で添加し、混合物を100℃で24時間撹拌した。混合物をEtOAcおよび1 M NaOHで分液し、有機層を1 M NaOHおよび飽和食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物(89 mg)を黄色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.84-1.02 (4H, m), 2.04-2.15 (1H, m), 2.50 (3H, brs), 8.41 (1H, s), 8.98 (1H, s).
B) 4-((4-クロロベンジル)オキシ)-1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
4-((4-クロロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オンおよび6-ブロモ-2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリミジンを使用して、参考例197の工程Bと同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 407.4.
実施例200
1-(2-(2,4-ジメチル-1,3-オキサゾール-5-イル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-アミノ-3-(メチルアミノ)フェニル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オンおよび2,4-ジメチル-1,3-オキサゾール-5-カルボン酸を使用して、実施例13の工程Cと同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 445.4.
実施例201
1-(2-(4-エチル-1,3-オキサゾール-5-イル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-アミノ-3-(メチルアミノ)フェニル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン (67.9 mg)、4-エチル-1,3-オキサゾール-5-カルボン酸(28.2 mg)、HATU (80.0 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.105 ml)およびDMF (2.0 ml)の混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をAcOH (1.5 ml)に溶解し、混合物を80℃で1時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、次いで、EtOAc/MeOH)で精製した。得られた固体をEtOAc-ヘキサンから再結晶し、標題化合物(15.7 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 445.4.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.25 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.95-3.03 (2H, m), 4.00 (3H, s), 5.15 (2H, s), 6.02 (1H, s), 6.12 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.26 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.49-7.59 (2H, m), 7.63 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.70-7.80 (2H, m), 8.60 (1H, s).
実施例202
4-((5-クロロ-2-フリル)メトキシ)-1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (100 mg)、(5-クロロ-2-フリル)メタノール (94 mg)、トリブチルホスフィン (0.264 ml)およびTHF (10 ml)の混合物に、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(269 mg)を添加し、混合物を60℃で2時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、次いで、EtOAc/MeOHで精製し、標題化合物(3.8 mg)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 396.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.01-1.13 (4H, m), 2.23-2.30 (1H, m), 3.85 (3H, s), 5.10 (2H, s), 6.04-6.10 (2H, m), 6.53 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.78 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.05 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.49-7.55 (2H, m), 7.58 (1H, d, J = 8.3 Hz).
実施例203
4-((5-クロロ-2-チエニル)メトキシ)-1-(2-((1RS,2SR)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)シクロプロピル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
A) 4-ヒドロキシ-1-(2-((1RS,2SR)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)シクロプロピル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
4-(ベンジルオキシ)-1-(2-((1RS,2SR)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)シクロプロピル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン (1.35 g)、10% Pd/C (0.6 g)およびMeOH (30 ml)の混合物をH2 雰囲気下、室温で3時間撹拌した。触媒をろ過により除去し、ろ液を減圧下で濃縮し、標題化合物(950 mg)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 340.3.
B) 4-((5-クロロ-2-チエニル)メトキシ)-1-(2-((1RS,2SR)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)シクロプロピル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
4-ヒドロキシ-1-(2-((1RS,2SR)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)シクロプロピル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン (100 mg)、(5-クロロ-2-チエニル)メタノール (88 mg)、トリブチルホスフィン (0.219 ml)およびTHF (10 ml)の混合物に、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(223 mg)を添加し、混合物を60℃で2時間撹拌した。反応混合物をEtOAcおよび水で分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH)、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、次いで、EtOAc/MeOH)で精製した。得られた固体をIPE-IPAから再結晶し、標題化合物(29.1 mg)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 470.1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.06-1.13 (6H, m), 1.27 (1H, td, J = 4.1, 8.9 Hz), 1.36-1.44 (1H, m), 1.56-1.66 (1H, m), 2.27 (1H, td, J = 6.3, 8.8 Hz), 3.87 (3H, s), 5.30 (2H, s), 5.86 (1H, s), 6.03-6.09 (2H, m), 7.05-7.13 (2H, m), 7.17 (1H, d, J = 3.8 Hz), 7.51-7.65 (3H, m).
実施例204
4-((5-クロロピリジン-2-イル)メトキシ)-1-(2-((1RS,2SR)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)シクロプロピル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
4-ヒドロキシ-1-(2-((1RS,2SR)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)シクロプロピル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン (100 mg)、(5-クロロピリジン-2-イル)メタノール (85 mg)、トリブチルホスフィン (0.219 ml)およびTHF (10 ml)の混合物に、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(223 mg)を添加し、混合物を60℃で2時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、シリカゲルパッドを通してろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、次いで、EtOAc/MeOH)、続いてIPA-IPEからの再結晶で精製し、標題化合物(68.4 mg)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 465.4.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.09 (6H, s), 1.27 (1H, td, J = 4.0, 8.8 Hz), 1.36-1.44 (1H, m), 1.61 (1H, q, J = 8.2 Hz), 2.23-2.31 (1H, m), 3.86 (3H, s), 5.24 (2H, s), 5.86 (1H, s), 5.97 (1H, s), 6.14 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.58 (1H, s), 7.59-7.65 (2H, m), 8.03 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.67 (1H, s).
実施例205
4-((4-フルオロベンジル)オキシ)-1-(2-((1RS,2SR)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)シクロプロピル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
4-ヒドロキシ-1-(2-((1RS,2SR)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)シクロプロピル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン (100 mg)、(4-フルオロフェニル)メタノール (74.3 mg)、トリブチルホスフィン (0.219 ml)およびTHF (10 ml)の混合物に、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(223 mg)を添加し、混合物を60℃で2時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、NH シリカゲルパッドを通してろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、次いで、EtOAc/MeOH)で精製した。得られた固体をトルエンで洗浄し、IPA-IPEから再結晶し、標題化合物(49.6 mg)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 448.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.09 (6H, s), 1.23-1.32 (1H, m), 1.36-1.44 (1H, m), 1.56-1.65 (1H, m), 2.23-2.31 (1H, m), 3.87 (3H, s), 5.14 (2H, s), 5.86 (1H, s), 5.99 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.09 (1H, dd, J = 1.8, 7.6 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.21-7.31 (2H, m), 7.49-7.58 (4H, m), 7.61 (1H, d, J = 7.7 Hz).
実施例206
4-((4-クロロベンジル)オキシ)-1-(2-((1RS,2SR)-2-(3-ヒドロキシペンタン-3-イル)シクロプロピル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
メチル (1RS,2RS)-2-(6-(4-((4-クロロベンジル)オキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)シクロプロパンカルボキシラート (150 mg)のTHF (5 ml)溶液に、エチルマグネシウム ブロミド (1.0 M THF溶液, 1.29 ml)を0℃で添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、、減圧下で濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH)で精製し、得られた固体をEtOHから結晶化し、標題化合物(48 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 493.5.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.85 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.01 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.31-1.45 (2H, m), 1.46-1.54 (1H, m), 1.60-1.75 (4H, m), 1.92-2.06 (1H, m), 3.82 (3H, s), 5.03 (2H, s), 5.99-6.07 (2H, m), 6.64 (1H, s), 7.10 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.27-7.33 (1H, m), 7.33-7.42 (5H, m), 7.62 (1H, d, J = 8.5 Hz).
実施例207
4-((4-クロロベンジル)オキシ)-1-(2-((1R*,2S*)-2-(2-フルオロプロパン-2-イル)シクロプロピル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン (光学活性, IA tR2)
実施例154で得た4-((4-クロロベンジル)オキシ)-1-(2-((1R*,2S*)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)シクロプロピル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン (光学活性, AYH tR2, 185 mg)のトルエン (3 ml)溶液に、BAST (0.294 ml)を0℃で添加し、混合物を30分間撹拌した。得られた混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH)で精製し、標題化合物(87 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 466.4.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.92 (3H, d, J = 21.3 Hz), 1.35-1.49 (4H, m), 1.68-1.82 (2H, m), 2.12-2.22 (1H, m), 3.84 (3H, s), 5.03 (2H, s), 6.01-6.10 (2H, m), 7.13 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.31 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.33-7.42 (5H, m), 7.75 (1H, d, J = 8.5 Hz).
エナンチオマー過剰率の分析
カラム: CHIRALPAK IA (4.6 x 250 mm)
移動相: ヘキサン/EtOH = 3/7 (v/v/v)
流速: 0.5 ml/min
温度: 30℃
検出: UV: 220 nm
保持時間: 23.75 min
実施例208
4-((4-クロロベンジル)オキシ)-1-(1-メチル-2-プロパノイル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
A) 1-(6-ブロモ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)プロパン-1-オン
6-ブロモ-N-メトキシ-N,1-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボキサミド (1.09 g)のTHF (15 ml)溶液に、エチルマグネシウム ブロミド (1 M THF溶液, 11.0 ml)を0℃で添加した。混合物をN2 雰囲気下、0℃で2時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物(0.86 g)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 267.0.
B) 4-((4-クロロベンジル)オキシ)-1-(1-メチル-2-プロパノイル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
4-((4-クロロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン (100 mg)、1-(6-ブロモ-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロパン-1-オン (170 mg)、N,N’-ジメチルエチレンジアミン (0.046 ml)、CuI (81 mg)および炭酸カリウム (176 mg)のDMSO (3 ml)中の混合物をN2 雰囲気下、150℃で30分間撹拌した。混合物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)、続いてIPAからの再結晶で精製し、標題化合物(6.1 mg)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 422.1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.27 (3 H, t, J = 7.3 Hz), 3.35 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.13 (3 H, s), 5.03 (2 H, s), 6.03 - 6.12 (2 H, m), 7.30 (2 H, t, J = 7.6 Hz), 7.34 - 7.42 (4 H, m), 7.50 (1 H, s), 7.96 (1 H, d, J = 8.5 Hz).
実施例209
4-((4-クロロベンジル)オキシ)-1-(2-((1R*,2S*)-2-(2-フルオロプロパン-2-イル)シクロプロピル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン (光学活性, IA tR1)
実施例153で得た4-((4-クロロベンジル)オキシ)-1-(2-((1R*,2S*)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)シクロプロピル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン (光学活性, AYH tR1, 186 mg)のトルエン (3 ml)溶液に、BAST (0.296 ml)を0℃で添加し、混合物を30分間撹拌した。混合物を0℃で、飽和NaHCO3溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH)で精製し、標題化合物(15 mg)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 466.4.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.92 (3H, d, J = 21.8 Hz), 1.35-1.44 (4H, m), 1.67-1.82 (2H, m), 2.13-2.23 (1H, m), 3.84 (3H, s), 5.03 (2H, s), 6.02-6.09 (2H, m), 7.13 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.31 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.33-7.42 (5H, m), 7.75 (1H, d, J = 8.5 Hz).
エナンチオマー過剰率の分析
カラム: CHIRALPAK IA (4.6 x 250 mm)
移動相: ヘキサン/EtOH = 3/7 (v/v)
流速: 0.5 ml/min
温度: 30℃
検出: UV: 220 nm
保持時間: 18.89 min
実施例210
4-(ベンジルオキシ)-1-(2-エチル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
4-(ベンジルオキシ)ピリジン-2(1H)-オン (1.0 g)、6-ブロモ-2-エチル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール (1.19 g)、炭酸カリウム (2.06 g)、N,N’-ジメチルエチレンジアミン (0.53 ml)、CuI (0.95 g)およびDMSO (20 ml)中の混合物を150℃で2時間撹拌した。0℃に冷却後、28% NH3溶液(56.0 ml)を添加した。沈殿物をろ取した。集めた物質をTHFに溶解し、NHシリカゲルのプラグ (EtOAc)を通し、減圧下で濃縮した。得られた固体を集め、標題化合物(1.03 g)を桃色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 360.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.33 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.90 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.74 (3H, s), 5.16 (2H, s), 5.98 (1H, s), 6.10 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.34-7.51 (5H, m), 7.53 (1H, s), 7.55-7.62 (2H, m).
実施例211
4-((5-クロロチオフェン-2-イル)メトキシ)-1-(2-エチル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-エチル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (150 mg)、(5-クロロ-2-チエニル)メタノール (166 mg)およびトリブチルホスフィン (388 mg)のTHF (10 ml)溶液に、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(422 mg)を添加し、反応混合物を60℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、次いで、EtOAc/MeOH)で精製した。得られた固体をEtOH-ヘキサンから再結晶し、標題化合物(16.1 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 400.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.33 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.90 (2H, q, J = 7.7 Hz), 3.74 (3H, s), 5.30 (2H, s), 6.00-6.11 (2H, m), 7.09 (2H, d, J = 4.0 Hz), 7.17 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.53 (1H, s), 7.58 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 2.8 Hz).
実施例212
4-((3,4-ジフルオロベンジル)オキシ)-1-(2-((1RS,2SR)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)シクロプロピル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
4-ヒドロキシ-1-(2-((1RS,2SR)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)シクロプロピル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン (100 mg)、(3,4-ジフルオロフェニル)メタノール (0.066 ml)、トリブチルホスフィン (0.219 ml)およびTHF (10 ml)の混合物に、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(223 mg)を添加し、混合物を60℃で2時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水でクエンチした。有機層を分離し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、NH シリカゲルパッドを通してろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、次いで、EtOAc/MeOH)、続いてNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製した。得られた固体をIPA-IPEから再結晶し、標題化合物(51.4 mg)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 466.4.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.09 (6H, s), 1.23-1.32 (1H, m), 1.36-1.44 (1H, m), 1.57-1.66 (1H, m), 2.23-2.31 (1H, m), 3.87 (3H, s), 5.14 (2H, s), 5.86 (1H, s), 5.99 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.11 (1H, dd, J = 2.3, 7.7 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.31-7.38 (1H, m), 7.44-7.67 (5H, m).
実施例213
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((5-メチル-3-チエニル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
A) tert-ブチル(ジメチル)(3-チエニルメトキシ)シラン
tert-ブチルジメチルクロロシラン (1.58 g)、トリエチルアミン (2.44 ml)、3-チオフェンメタノール (0.822 ml)およびDMF (20 ml)の混合物を60℃で1時間撹拌した。追加のDMF (20 ml)を反応混合物に添加し、混合物を60℃で2時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン)で精製し、標題化合物(1.6 g)を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.00 (6H, s), 0.83 (9H, s), 4.62 (2H, s), 6.95-7.00 (1H, m), 7.22-7.28 (1H, m), 7.41-7.46 (1H, m).
B) (5-メチル-3-チエニル)メタノール
tert-ブチル(ジメチル)(3-チエニルメトキシ)シラン (150 mg)のTHF (1 ml)溶液に、sec-ブチルリチウム (1 M シクロヘキサン/n-ヘキサン溶液, 0.79 ml)を-78℃で添加し、混合物を30分間撹拌した。ヨードメタン (0.049 ml)を添加し、混合物を同温度で1時間撹拌し、次いで、徐々に室温に昇温した。混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をTHF (1 ml)に溶解し、溶液にTBAF (1 M THF溶液, 0.79 ml)を添加した。混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、NH シリカゲルパッドを通してろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物(72 mg)を(2-メチル-3-チエニル)メタノールとの混合物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.59 (1H, brs), 2.47 (3H, s), 4.59 (2H, brs), 6.75 (1H, s), 6.96 (1H, s).
C) 1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((5-メチル-3-チエニル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
(5-メチル-3-チエニル)メタノール (72 mg)、1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (100 mg)、トリブチルホスフィン (0.264 ml)、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(269 mg)およびTHF (10 ml)の混合物を60℃で3時間撹拌した。反応混合物をEtOAcおよび水で分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、次いで、EtOAc/MeOH)、続いてNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物を1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((2-メチル-3-チエニル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オンとの混合物として得た。この混合物をHPLC分離 (C18, 移動相: H2O/CH3CN (0.1% TFA含有))に付した。溶液を飽和Na2CO3溶液で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、シリカゲルのプラグを通してろ過し、減圧下で濃縮した。得られた固体をEtOHから再結晶し、標題化合物(15.8 mg)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 392.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.00-1.14 (4H, m), 2.22-2.31 (1H, m), 2.45 (3H, s), 3.85 (3H, s), 5.04 (2H, s), 5.98 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.05 (1H, dd, J = 2.3, 7.5 Hz), 6.88 (1H, s), 7.02-7.07 (1H, m), 7.36 (1H, s), 7.48-7.59 (3H, m).
実施例214
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((2-メチル-3-チエニル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
A) (2-メチル-3-チエニル)メタノール
標題化合物を、実施例213の工程Bにおいて、(5-メチル-3-チエニル)メタノールとの混合物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.67 (1H, brs), 2.46 (3H, s), 4.60 (2H, brs), 6.97-7.01 (1H, m), 7.03-7.06 (1H, m).
B) 1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((2-メチル-3-チエニル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
実施例213の工程Cで得た、標題化合物および1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((5-メチル-3-チエニル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オンの混合物を、HPLC分離 (C18, 移動相: H2O/CH3CN (0.1% TFA含有))に付した。溶液を飽和Na2CO3で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、シリカゲルのプラグを通してろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOHから再結晶し、標題化合物(4.3 mg)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 392.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.00-1.13 (4H, m), 2.22-2.31 (1H, m), 2.45 (3H, s), 3.85 (3H, s), 5.05 (2H, s), 6.02 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.05 (1H, dd, J = 2.4, 7.5 Hz), 7.01-7.09 (2H, m), 7.30 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.49-7.59 (3H, m).
実施例215
4-((5-クロロ-3-チエニル)メトキシ)-1-(2-((1RS,2SR)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)シクロプロピル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
4-ヒドロキシ-1-(2-((1RS,2SR)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)シクロプロピル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン (100 mg)、(5-クロロ-3-チエニル)メタノール (77 mg)、トリブチルホスフィン (0.219 ml)およびTHF (10 ml)の混合物に、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(223 mg)を添加し、混合物を60℃で2時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、次いで、EtOAc/MeOH)で精製した。得られた固体をトルエンに懸濁し、不溶物をろ取し、標題化合物(12 mg)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 470.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.06-1.12 (6H, m), 1.23-1.31 (1H, m), 1.37-1.44 (1H, m), 1.57-1.66 (1H, m), 2.23-2.31 (1H, m), 3.87 (3H, s), 5.06 (2H, s), 5.86 (1H, s), 5.99 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.08 (1H, dd, J = 2.4, 7.5 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.21 (1H, s), 7.50-7.66 (4H, m).
実施例216
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((5-フルオロ-3-チエニル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
A) (5-フルオロ-3-チエニル)メタノール
tert-ブチル(ジメチル)(3-チエニルメトキシ)シラン (300 mg)のTHF (3 ml)溶液に、sec-ブチルリチウム (1 M シクロヘキサン/n-ヘキサン溶液, 1.58 ml)を-78℃で添加し、混合物を30分間撹拌した。混合物にNFSI (497 mg)を添加し、得られた混合物を同温度で1時間撹拌し、1時間で室温まで昇温した。混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をTHF (3 ml)に溶解し、溶液にTBAF (1 M THF溶液, 1.58 ml)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物(130 mg)を(2-フルオロ-3-チエニル)メタノールとの混合物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.55 (2H, s), 6.48 (1H, s), 6.55 (1H, brs).
B) 1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((5-フルオロ-3-チエニル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
(5-フルオロ-3-チエニル)メタノール (130 mg)、1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (100 mg)、トリブチルホスフィン (0.264 ml)、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(269 mg)およびTHF (10 ml)の混合物を60℃で3時間撹拌した。反応混合物をEtOAcおよび水で分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EOAc/MeOH)、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、次いで、EtOAc/MeOH)で精製し、標題化合物を1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((2-フルオロ-3-チエニル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オンとの混合物として得た。この混合物をHPLC分離 (C18, 移動相: H2O/CH3CN (0.1% TFA含有))に付した。溶液を飽和Na2CO3溶液で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、シリカゲルのプラグを通してろ過し、減圧下で濃縮した。得られた固体をEtOHから再結晶し、標題化合物(18.1 mg)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 396.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.00-1.13 (4H, m), 2.22-2.30 (1H, m), 3.85 (3H, s), 5.01 (2H, s), 5.95-6.02 (1H, m), 6.07 (1H, dd, J = 7.7, 2.3 Hz), 6.82 (1H, s), 7.04 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.11 (1H, brs), 7.48-7.63 (3H, m).
実施例217
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((2-フルオロ-3-チエニル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
A) (2-フルオロ-3-チエニル)メタノール
標題化合物を、実施例216の工程Aにおいて、(5-フルオロ-3-チエニル)メタノールとの混合物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.61 (2H, s), 6.60-6.67 (1H, m), 6.80 (1H, dd, J = 3.7, 6.0 Hz).
B) 1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((2-フルオロ-3-チエニル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
実施例216の工程Bで得た、標題化合物および1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((5-フルオロ-3-チエニル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オンの混合物をHPLC分離 (C18, 移動相: H2O/CH3CN (0.1% TFA含有))に付した。溶液飽和Na2CO3溶液で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、シリカゲルのプラグを通してろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOHから再結晶し、標題化合物(12.8 mg)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 396.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.01-1.13 (4H, m), 2.23-2.31 (1H, m), 3.85 (3H, s), 5.04 (2H, s), 6.02 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.05 (1H, dd, J = 2.2, 7.2 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 3.4, 5.9 Hz), 7.02-7.08 (2H, m), 7.48-7.61 (3H, m).
実施例218
3-(6-(4-((4-フルオロベンジル)オキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)シクロブタンカルボニトリル(保持時間: 小)
A) N-(2-アミノ-4-ブロモフェニル)-3-オキソシクロブタンカルボキサミド
撹拌している3-オキソシクロブタン酸 (1.1 g)のDMF (50 ml)溶液に、HATU (5.7 g)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン (4.2 ml)を0℃で添加し、30分間で混合物を室温まで昇温した。4-ブロモ-N2-メチルベンゼン-1,2-ジアミン (2.0 g)のDMF (2 ml)溶液を添加し、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、DCMで希釈した。混合物を飽和NH4Cl溶液、飽和NaHCO3溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物(2.7 g)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 297.2.
B) 3-(6-ブロモ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)シクロブタノン
撹拌しているN-(2-アミノ-4-ブロモフェニル)-3-オキソシクロブタンカルボキサミド (2.7 g)のCH3CN (20 ml)溶液に、AcOH (2 ml)を添加し、混合物を還流下で3時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、飽和NaHCO3溶液に注いだ。混合物をEtOAcで抽出し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物(2.0 g)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 281.2.
C) 6-ブロモ-2-(3-(メトキシメチリデン)シクロブチル)-1H-ベンゾイミダゾール
撹拌している(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウム クロリド (4.98 g)のTHF (20 ml)溶液に、リチウム ヘキサメチルジシラジド (1.0 M ヘキサン溶液, 29 ml)を-15℃で添加し、得られた混合物を同温度で30分間撹拌した。3-(6-ブロモ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)シクロブタノン (2.7 g)のTHF (5 ml)溶液を反応混合物に添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、減圧下で濃縮し、EtOAcで希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物(850 mg)を黄色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 307.0.
D) 3-(6-ブロモ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)シクロブタンカルバルデヒド
6-ブロモ-2-(3-(メトキシメチリデン)シクロブチル)-1H-ベンゾイミダゾール (850 mg)のCH3CN (20 ml)溶液に、2 M HCl (4.2 ml)を添加し、得られた混合物を同温度で16時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチし、DCMで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物 (低極性異性体: 200 mg, 高極性異性体: 300 mg)の2つの異性体を黄色粘着性固体として得た。
低極性異性体のデータ: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.31-2.48 (2H, m), 2.57-2.71 (3H, m), 3.62-3.63 (3H, m), 3.77-3.81 (1H, m), 7.29 (1H, dd, J= 1.5, 8.2 Hz), 7.54 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.79 (1H, d, J = 1.6 Hz), 9.84 (1H, s).
高極性異性体のデータ: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.31-2.34 (1H, m), 2.56-2.60 (4H, m), 3.62-3.63 (4H, m), 7.27 (1H, dd, J = 1.5, 8.3 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.76 (1H, d, J = 1.1 Hz), 9.66 (1H, d, J = 1.2 Hz).
E) 1-(3-(6-ブロモ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)シクロブチル)-N-ヒドロキシメタンイミン (保持時間: 小)
撹拌している3-(6-ブロモ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)シクロブタンカルバルデヒド (低極性異性体, 200 mg)のEtOH (10 ml)溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(50 mg)を添加し、得られた混合物を還流下で2時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物(200 mg)をオフホワイト固体として得た。
LC/MS分析
カラム: Zorbax Extend C18 (4.6 x 50 mm)
移動相:
10 mM NH4OAc in H2O/CH3CN = 9/1から7/3 (v/v) 0から1.5 min
10 mM NH4OAc in H2O/CH3CN = 7/3から1/9 (v/v) 1.5から3.0 min
10 mM NH4OAc in H2O/CH3CN = 1/9 (v/v) 3.0から4.0 min
検出: UV: 220 nm
保持時間: 2.82 min
MS (ESI+):[M+H]+ 308.0.
F) 3-(6-ブロモ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)シクロブタンカルボニトリル (保持時間: 小)
撹拌している1-(3-(6-ブロモ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)シクロブチル)-N-ヒドロキシメタンイミン (100 mg)のCH3CN (10 ml)溶液に、オキシ塩化リン (1 ml)を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、飽和NaHCO3溶液に注いだ。混合物をDCMで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、カラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)で精製し、標題化合物 (50 mg)を黄色固体として得た。
LC/MS分析
カラム: Zorbax Extend C18 (4.6 x 50 mm)
移動相:
10 mM NH4OAc in H2O/CH3CN = 9/1から7/3 (v/v) 0から1.5 min
10 mM NH4OAc in H2O/CH3CN = 7/3から1/9 (v/v) 1.5から3.0 min
10 mM NH4OAc in H2O/CH3CN = 1/9 (v/v) 3.0から4.0 min
検出: UV: 220 nm
保持時間: 2.94 min
MS (ESI+):[M+H]+ 290.0.
G) 3-(6-(4-((4-フルオロベンジル)オキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)シクロブタンカルボニトリル (保持時間: 小)
3-(6-ブロモ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)シクロブタンカルボニトリルおよび4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オンを使用して、実施例5.の工程Cと同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 429.2.
HPLC分析 (C18, 移動相: H2O/CH3CN (0.05% TFA含有))
カラム: Zorbax SB C18 (4.6 x 50 mm)
移動相:
0.05% TFA in H2O/CH3CN = 98/2から75/25 (v/v) 0から0.5 min
0.05% TFA in H2O/CH3CN = 75/25から65/35 (v/v) 0.5から6.5 min
0.05% TFA in H2O/CH3CN = 65/35から10/90 (v/v) 6.5から8.0 min
0.05% TFA in H2O/CH3CN = 10/90 (v/v) 8.0から13.0 min
検出: UV: 220 nm
流速: 1 mL/min
保持時間: 5.488 min
実施例219
4-((4-フルオロベンジル)オキシ)-1-(1-メチル-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(4-アミノ-3-(メチルアミノ)フェニル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オンおよび1-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸を使用して、実施例13の工程Cと同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 430.4.
実施例220
4-((4-クロロ-3-フルオロベンジル)オキシ)-1-(2-((1RS,2SR)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)シクロプロピル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
4-ヒドロキシ-1-(2-((1RS,2SR)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)シクロプロピル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン (100 mg)、(4-クロロ-3-フルオロフェニル)メタノール(0.073 ml)、トリブチルホスフィン (0.219 ml)およびTHF (10 ml)の混合物に、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(223 mg)を添加し、混合物を60℃で終夜撹拌した。溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、次いで、EtOAc/MeOH)、続いてNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製した。得られた固体をIPA-EtOAcから再結晶し、標題化合物(59.7 mg)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 482.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.09 (6H, s), 1.23-1.32 (1H, m), 1.36-1.44 (1H, m), 1.56-1.66 (1H, m), 1.64-1.64 (1H, m), 2.22-2.31 (1H, m), 3.86 (3H, s), 5.18 (2H, s), 5.86 (1H, s), 5.98 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.13 (1H, dd, J = 2.3 7.8 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.51-7.59 (3H, m), 7.60-7.70 (2H, m).
実施例221
4-((2-クロロ-3-チエニル)メトキシ)-1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
A) (2-クロロ-3-チエニル)メタノール
メチル 2-クロロチオフェン-3-カルボキシラート (530 mg)のMeOH (10 ml)溶液に、NaBH4 (113 mg)を室温で添加し、混合物を60℃で1日間撹拌した。MeOHを留去後、混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、シリカゲルのプラグを通してろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をTHF (9 ml)に溶解し、ここにNaBH4 (113 mg)およびMeOH (1 ml)を添加し、混合物を60℃で3時間撹拌した。追加のNaBH4 (113 mg)およびMeOH (1 ml)を添加し、混合物を60℃でさらに3時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、シリカゲルのプラグを通してろ過し、減圧下で濃縮し、標題化合物(400 mg)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.40 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.21 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.05 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.40 (1H, d, J = 5.6 Hz).
B) 4-((2-クロロ-3-チエニル)メトキシ)-1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (100 mg)、(2-クロロ-3-チエニル)メタノール (106 mg)およびトリブチルホスフィン (0.264 ml)のTHF (10 ml)中の混合物に、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(269 mg)を添加し、混合物を60℃で2時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、次いで、EtOAc/MeOH)で精製し、標題化合物(42.4 mg)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 412.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.01-1.13 (4H, m), 2.22-2.31 (1H, m), 3.85 (3H, s), 5.06 (2H, s), 6.02 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.07 (1H, dd, J = 2.5, 7.5 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 1.6, 8.5 Hz), 7.19 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.49-7.55 (3H, m), 7.58 (1H, d, J = 7.5 Hz).
実施例222
4-((3-クロロ-4-フルオロベンジル)オキシ)-1-(2-((1RS,2SR)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)シクロプロピル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
4-ヒドロキシ-1-(2-((1RS,2SR)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)シクロプロピル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン (100 mg)、(3-クロロ-4-フルオロフェニル)メタノール(95 mg)、トリブチルホスフィン (0.219 ml)およびTHF (10 ml)の混合物に、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(223 mg)を添加し、混合物を60℃で2時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、NHシリカゲルのプラグを通してろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、次いで、EtOAc/MeOH)、続いてNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製した。次いで、得られた固体をIPA-EtOAcから再結晶し、標題化合物(58.4 mg)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 482.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.09 (6H, s), 1.23-1.32 (1H, m), 1.36-1.44 (1H, m), 1.56-1.66 (1H, m), 2.22-2.31 (1H, m), 3.86 (3H, s), 5.18 (2H, s), 5.86 (1H, s), 5.98 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.13 (1H, dd, J = 2.3, 7.8 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.51-7.59 (3H, m), 7.60-7.70 (2H, m).
実施例223
4-((4-クロロベンジル)オキシ)-1-(2-((1RS,2SR)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)シクロブチル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
A) (1RS,2SR)-2-(メトキシカルボニル)シクロブタン酸
3-オキサビシクロ[3.2.0]ヘプタン-2,4-ジオン (1 g)、トリエチルアミン (1.36 ml)およびMeOH (20 ml)の混合物を室温で週末の間撹拌した。混合物を1 M HClでクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、標題化合物(1.18 g)を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.17-2.31 (2H, m), 2.31-2.46 (2H, m), 3.44 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.64-3.73 (3H, m).
B) メチル (1RS,2SR)-2-(6-(4-((4-クロロベンジル)オキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)シクロブタンカルボキシラート
1-(4-アミノ-3-(メチルアミノ)フェニル)-4-((4-クロロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン (830 mg)、(1RS,2SR)-2-(メトキシカルボニル)シクロブタン酸 (406 mg)、HATU (1.33 g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.611 ml)およびDMF (20 ml)の混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。次いで、得られた残渣およびAcOH (20 ml)の混合物を80℃で30分間撹拌した。混合物の濃縮後、残渣を飽和NaHCO3溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣の固体をIPEで洗浄し、標題化合物(172 mg)を褐色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 478.4.
C) 4-((4-クロロベンジル)オキシ)-1-(2-((1RS,2SR)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)シクロブチル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
メチル(1RS,2SR)-2-(6-(4-((4-クロロベンジル)オキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)シクロブタンカルボキシラート (170 mg)のTHF (5 ml)溶液に、メチルマグネシウム ブロミド (1.0 M THF溶液, 1.42 ml)を0℃で添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH)で精製し、標題化合物(45 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 478.4.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.98 (3H, s), 1.14 (3H, s), 1.26 (1H, s), 2.10-2.24 (1H, m), 2.40-2.59 (2H, m), 2.80-2.93 (1H, m), 3.67 (3H, s), 3.88-3.97 (1H, m), 5.03 (2H, s), 6.01-6.09 (2H, m), 7.14 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.27-7.33 (1H, m), 7.33-7.42 (5H, m), 7.75 (1H, d, J = 8.5 Hz).
実施例224
(1RS,2SR)-2-(6-(4-((4-クロロベンジル)オキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)シクロブタンカルボニトリル
A) (1RS,2SR)-2-(6-(4-((4-クロロベンジル)オキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)シクロブタン酸
1-(4-アミノ-3-(メチルアミノ)フェニル)-4-((4-クロロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オンおよび3-オキサビシクロ[3.2.0]ヘプタン-2,4-ジオンを使用して、実施例148の工程Aと同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 464.2.
B) (1RS,2SR)-2-(6-(4-((4-クロロベンジル)オキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)シクロブタンカルボキサミド
(1RS,2SR)-2-(6-(4-((4-クロロベンジル)オキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)シクロブタン酸を使用して、実施例83と同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 463.4.
C) (1RS,2SR)-2-(6-(4-((4-クロロベンジル)オキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)シクロブタンカルボニトリル
(1RS,2SR)-2-(6-(4-((4-クロロベンジル)オキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)シクロブタンカルボキサミドを使用して、実施例86と同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 445.4.
実施例225
3-(6-(4-((4-フルオロベンジル)オキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)シクロブタンカルボニトリル (保持時間: 大)
A) 1-(3-(6-ブロモ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)シクロブチル)-N-ヒドロキシメタンイミン (保持時間: 大)
3-(6-ブロモ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)シクロブタンカルバルデヒド (高極性異性体)を使用して、実施例218の工程Eと同様の方法で標題化合物を得た。
LC/MS分析
カラム: Zorbax Extend C18 (4.6 x 50 mm)
移動相:
10 mM NH4OAc in H2O/CH3CN = 9/1から7/3 (v/v) 0から1.5 min
10 mM NH4OAc in H2O/CH3CN = 7/3から1/9 (v/v) 1.5から3.0 min
10 mM NH4OAc in H2O/CH3CN = 1/9 (v/v) 3.0から4.0 min
検出: UV: 220 nm
保持時間: 3.02 min
MS (ESI+):[M+H]+ 308.0.
B) 3-(6-ブロモ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)シクロブタンカルボニトリル (保持時間: 大)
1-(3-(6-ブロモ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)シクロブチル)-N-ヒドロキシメタンイミンを使用して、実施例218の工程Fと同様の方法で標題化合物を得た。
LC/MS分析
カラム: Zorbax Extend C18 (4.6 x 50 mm)
移動相:
10 mM NH4OAc in H2O/CH3CN = 9/1から7/3 (v/v) 0から1.5 min
10 mM NH4OAc in H2O/CH3CN = 7/3から1/9 (v/v) 1.5から3.0 min
10 mM NH4OAc in H2O/CH3CN = 1/9 (v/v) 3.0から4.0 min
検出: UV: 220 nm
保持時間: 3.18 min
MS (ESI+):[M+H]+ 290.0.
C) 3-(6-(4-((4-フルオロベンジル)オキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)シクロブタンカルボニトリル (保持時間: 大)
3-(6-ブロモ-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)シクロブタンカルボニトリルおよび4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オンを使用して、実施例5の工程Cと同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 429.2.
HPLC分析 (C18, 移動相: H2O/CH3CN (0.05% TFA含有))
カラム: Zorbax SB C18 (4.6 x 50 mm)
移動相:
0.05% TFA in H2O/CH3CN = 90/10 (v/v) 0から0.5 min
0.05% TFA in H2O/CH3CN = 90/10から70/30 (v/v) 0.5から3.0 min
0.05% TFA in H2O/CH3CN = 70/30から50/50 (v/v) 3.0から6.0 min
0.05% TFA in H2O/CH3CN = 50/50から10/90 (v/v) 6.0から10.0 min
0.05% TFA in H2O/CH3CN = 10/90 (v/v) 10.0から14.0 min
検出: UV: 220 nm
流速: 1 mL/min
保持時間: 5.634 min
実施例226
4-((5-クロロ-3-チエニル)メトキシ)-1-(2-エチル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-エチル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (2.5 g)、(5-クロロ-3-チエニル)メタノール (2.48 g)およびトリブチルホスフィン (5.63 g)のTHF (150 ml)溶液に、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(7.03 g)を添加し、反応混合物を60℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、次いで、EtOAc/MeOH)で精製した。得られた固体をEtOH-ヘキサンから再結晶し、標題化合物(1.15 g)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 400.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.33 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.90 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.74 (3H, s), 5.06 (2H, s), 5.99 (1H, s), 6.07 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.06 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.21 (1H, s), 7.53 (1H, s), 7.55-7.63 (3H, m).
実施例227
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((2,5-ジクロロ-3-チエニル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (100 mg)、(2,5-ジクロロ-3-チエニル)メタノール (130 mg)、トリブチルホスフィン (0.264 ml)およびTHF (10 ml)の混合物に、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(269 mg)を添加し、混合物を60℃で2時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、次いで、EtOAc/MeOH)で精製し、標題化合物(39.9 mg)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 447.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.00-1.13 (4H, m), 2.22-2.32 (1H, m), 3.85 (3H, s), 5.02 (2H, s), 6.02 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.07 (1H, dd, J = 2.6, 7.5 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 1.9, 8.5 Hz), 7.30 (1H, s), 7.52 (2H, dd, J = 3.2, 5.1 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.7 Hz).
実施例228
4-((4-クロロチオフェン-2-イル)メトキシ)-1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (150 mg)、4-クロロチオフェン-2-メタノール (158 mg)およびトリブチルホスフィン (322 mg)のTHF (15 ml)溶液に、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(401 mg)を添加した。混合物を60℃で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、DCMで希釈した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)で精製し、標題化合物 (53 mg)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 412.2.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.04-1.09 (4H, m), 2.26 (1H, m), 3.85 (3H, s), 5.32 (2H, s), 6.03-6.08 (2H, m), 7.04 (1H, dd, J = 1.8, 8.5 Hz), 7.28 (1H, s), 7.50-7.52 (2H, m), 7.58 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.64 (1H, s).
実施例229
4-((4-クロロ-3-フルオロベンジル)オキシ)-1-(2-エチル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-エチル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (500 mg)、(4-クロロ-3-フルオロフェニル)メタノール (596 mg)およびトリブチルホスフィン (1.13 g)のTHF (20 ml)溶液に、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(1.41 g)を添加し、反応混合物を60℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、次いで、EtOAc/MeOH)で精製した。得られた固体をEtOH-水から再結晶し、標題化合物(265 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 412.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.33 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.90 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.74 (3H, s), 5.18 (2H, s), 5.97 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.12 (1H, dd, J = 2.4, 7.5 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.52-7.57 (2H, m), 7.60 (2H, dd, J = 4.8, 7.8 Hz), 7.66 (1H, t, J = 8.2 Hz).
実施例230
(1RS,2SR)-2-(6-(4-(ベンジルオキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)シクロプロパンカルボニトリル
A) (1RS,2SR)-2-(6-(4-(ベンジルオキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)シクロプロパンカルボン酸
1-(4-アミノ-3-(メチルアミノ)フェニル)-4-(ベンジルオキシ)ピリジン-2(1H)-オンおよび3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,4-ジオンを使用して、実施例148の工程Aと同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 416.2.
B) (1RS,2SR)-2-(6-(4-(ベンジルオキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)シクロプロパンカルボキサミド
(1RS,2SR)-2-(6-(4-(ベンジルオキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)シクロプロパンカルボン酸を使用して、実施例83と同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 415.4.
C) (1RS,2SR)-2-(6-(4-(ベンジルオキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)シクロプロパンカルボニトリル
(1RS,2SR)-2-(6-(4-(ベンジルオキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)シクロプロパンカルボキサミドを使用して、実施例86と同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 397.4.
実施例231
1-(2-エチル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((5-フルオロ-3-チエニル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
A) (5-フルオロ-3-チエニル)メタノール
tert-ブチル(ジメチル)(3-チエニルメトキシ)シラン (1.0 g)のTHF (10 ml)溶液に、sec-ブチルリチウム (1 M シクロヘキサン/n-ヘキサン溶液, 5.25 ml)を-78℃で添加し、反応混合物をN2 雰囲気下、30分間撹拌した。反応混合物にNFSI (1.66 g)を-78℃で添加し、反応混合物を1時間撹拌した。次いで、反応混合物を徐々に室温に加温し、1時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をTHF (10 ml)に溶解し、溶液にTBAF (1 M THF溶液, 5.25 ml)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物(460 mg)を(2-フルオロ-3-チエニル)メタノールおよび3-チエニルメタノールとの混合物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.55 (2H, s), 6.49 (1H, s), 6.55 (1H, brs).
B) 1-(2-エチル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((5-フルオロ-3-チエニル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-エチル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (250 mg)、(5-フルオロ-3-チエニル)メタノール (245 mg)、トリブチルホスフィン (563 mg)、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(703 mg)およびTHF (10 ml)の混合物を60℃で3時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、次いで、EtOAc /MeOH)で精製し、標題化合物を1-(2-エチル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((2-フルオロ-3-チエニル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オンおよび1-(2-エチル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-(3-チエニルメトキシ)ピリジン-2(1H)-オンとの混合物として得た。この混合物をHPLC分離 (C18, 移動相: H2O/CH3CN (0.1% TFA含有))に付した。目的の画分を飽和NaHCO3溶液で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、標題化合物(16.4 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 384.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.33 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.90 (2H, q, J = 7.7 Hz), 3.74 (3H, s), 5.01 (2H, s), 5.99 (1H, s), 6.07 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.82 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.11 (1H, brs), 7.53 (1H, s), 7.56-7.63 (2H, m).
実施例232
4-((4-ブロモ-5-クロロ-2-チエニル)メトキシ)-1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
A) (4-ブロモ-5-クロロ-2-チエニル)メタノール
((4-ブロモチオフェン-2-イル)メトキシ)(tert-ブチル)ジフェニルシラン (2.0 g)のCH3CN (20 ml)溶液に、スルフリル クロリド (0.6 ml)を室温で添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を室温で、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(40 ml)でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物(182 mg)を褐色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.58 (2H, s), 5.74 (1H, brs), 6.97 (1H, s).
B) 4-((4-ブロモ-5-クロロ-2-チエニル)メトキシ)-1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (100 mg)、(4-ブロモ-5-クロロ-2-チエニル)メタノール (162 mg)およびトリブチルホスフィン (0.26 ml)のTHF (5 ml)溶液に、1,1-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(269 mg)を室温で添加した。混合物を60℃で2時間撹拌した。混合物を室温で、水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)および分取HPLC (L-カラム 2 ODS, 0.1% TFA含有アセトニトリル中のH2Oで溶出)で精製した。目的の画分を飽和NaHCO3溶液で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、標題化合物(12 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 491.3.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.13-1.21 (2H, m), 1.23-1.30 (2H, m), 1.99-2.12 (1H, m), 3.86 (3H, s), 5.11 (2H, s), 6.02-6.06 (1H, m), 6.06-6.08 (1H, m), 7.00(1H, s), 7.08-7.14 (1H, m), 7.32-7.37 (2H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.5 Hz).
実施例233
1-(2-エチル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((5-(トリフルオロメチル)-2-チエニル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-エチル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (120 mg)、(5-(トリフルオロメチル)-2-チエニル)メタノール (162 mg)およびトリブチルホスフィン (270 mg)のTHF (8 ml)溶液に、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(337 mg)を添加し、反応混合物を60℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、次いで、EtOAc/MeOH)で精製した。得られた固体をEtOHから再結晶し、標題化合物(33.9 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 434.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.33 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.90 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.74 (3H, s), 5.45 (2H, s), 6.07 (1H, s), 6.08-6.13 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.38 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.54 (1H, s), 7.60 (2H, dd, J = 6.1, 7.8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 3.0 Hz).
実施例234
1-(2-エチル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((2-フルオロ-3-チエニル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
A) (2-フルオロ-3-チエニル)メタノール
標題化合物を、実施例231の工程Aにおいて、(5-フルオロ-3-チエニル)メタノールおよび3-チエニルメタノールとの混合物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.61 (2H, s), 6.64 (1H, dd, J = 3.8, 6.0 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 3.5, 6.0 Hz).
B) 1-(2-エチル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((2-フルオロ-3-チエニル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
実施例231の工程Bで得た、標題化合物、1-(2-エチル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((5-フルオロ-3-チエニル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オンおよび1-(2-エチル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-(3-チエニルメトキシ)ピリジン-2(1H)-オンの混合物をHPLC分離 (C18, 移動相: H2O/CH3CN (0.1% TFA含有))に付した。目的の画分を飽和NaHCO3溶液で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、標題化合物(1.8 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 384.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.33 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.91 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.74 (3H, s), 5.04 (2H, s), 6.02 (1H, s), 6.06 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.91-6.99 (1H, m), 7.01-7.13 (2H, m), 7.54 (1H, s), 7.59 (2H, t, J = 7.2 Hz).
実施例235
1-(2-エチル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-(3-チエニルメトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
A) 3-チエニルメタノール
標題化合物を、実施例231の工程Aにおいて、(5-フルオロ-3-チエニル)メタノールおよび(2-フルオロ-3-チエニル)メタノールとの混合物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.71 (2H, s), 7.10 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.24 (1H, brs), 7.32 (1H, dd, J = 3.0, 4.8 Hz).
B) 1-(2-エチル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-(3-チエニルメトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
実施例231の工程Bで得た、標題化合物、1-(2-エチル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((5-フルオロ-3-チエニル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オンおよび1-(2-エチル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((2-フルオロ-3-チエニル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オンの混合物をHPLC分離 (C18, 移動相: H2O/CH3CN (0.1% TFA含有))に付した。目的の画分を飽和NaHCO3溶液で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、標題化合物(26.8 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 366.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.33 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.90 (2H, q, J = 7.7 Hz), 3.74 (3H, s), 5.14 (2H, s), 6.01 (1H, s), 6.07 (1H, dd, J = 2.8, 7.7 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.21 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.53 (1H, s), 7.55-7.62 (3H, m), 7.65 (1H, s).
実施例236
4-((4-クロロチオフェン-2-イル)メトキシ)-1-(2-エチル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-エチル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (150 mg)、(4-クロロ-チオフェン-2-イル)メタノール (167 mg)およびトリブチルホスフィン (338 mg)のTHF (15 ml)溶液に、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(422 mg)を添加し、混合物を60℃で4時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をDCMで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)で精製し、標題化合物を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 400.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.33 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.90 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.73 (3H, s), 5.32 (2H, s), 6.03 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.07 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.28 (1H, s), 7.53 (1H, m), 7.58-7.60 (2H, m), 7.64 (1H, s).
実施例237
(1R*,2S*)-2-(6-(4-((4-クロロベンジル)オキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩(光学活性, IC tR1)
(1RS,2SR)-4-((4-クロロベンジル)オキシ)-1-(2-(2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)シクロプロピル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン (460 mg)を分取HPLC (CHIRALPAK IC, EtOH)で分割し、白色固体 (171 mg, >99% ee)を得た。この固体のMeOH (5 ml)溶液に、EtOAc中の4 M HCl (0.12 ml)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒の留去後、残渣をIPA-IPEから結晶化し、標題化合物(153 mg)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 431.4.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.88 (1H, td, J = 5.6, 8.5 Hz), 2.33 (1H, q, J = 5.9 Hz), 2.60-2.71 (1H, m), 3.12-3.27 (1H, m), 4.04 (3H, s), 5.18 (2H, s), 6.02 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.17 (1H, dd, J = 2.5, 7.5 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.51 (4H, s), 7.68 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.96 (1H, s).
エナンチオマー過剰率の分析
カラム: CHIRALPAK IC (4.6 x 250 mm)
移動相: EtOH 100%
流速: 0.5 ml/ min
温度: 30℃
検出: UV: 220 nm
保持時間: 13.49 min
実施例238
(1R*,2S*)-2-(6-(4-((4-クロロベンジル)オキシ)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩(光学活性, IC tR2)
(1RS,2SR)-4-((4-クロロベンジル)オキシ)-1-(2-(2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)シクロプロピル)-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン (460 mg)を分取HPLC (CHIRALPAK IC, EtOH)で分割し、白色固体 (177 mg, >99% ee)を得た。この固体のMeOH (5 ml)溶液に、EtOAc中の4 M HCl (0.10 ml)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒の留去後、残渣をIPA-IPEから結晶化し、標題化合物(73 mg)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 431.4.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.88 (1H, td, J = 5.6, 8.5 Hz), 2.33 (1H, q, J = 5.9 Hz), 2.60-2.71 (1H, m), 3.12-3.27 (1H, m), 4.04 (3H, s), 5.18 (2H, s), 6.02 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.17 (1H, dd, J = 2.5, 7.5 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.51 (4H, s), 7.68 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.96 (1H, s).
エナンチオマー過剰率の分析
カラム: CHIRALPAK IC (4.6 x 250 mm)
移動相: EtOH 100%
流速: 0.5 ml/ min
温度: 30℃
検出: UV: 220 nm
保持時間: 16.14 min
実施例239
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((4,5-ジフルオロ-2-チエニル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
A) 2-(4-ブロモ-5-フルオロ-2-チエニル)-1,3-ジオキソラン
2-(4,5-ジブロモ-2-チエニル)-1,3-ジオキソラン (2 g)のTHF (60 ml)溶液に、n-ブチルリチウム (1.6 M n-ヘキサン溶液, 5.18 ml)をN2 雰囲気下、-78℃で滴下し、混合物を1時間撹拌した。NFSI (2.61 g)のTHF (20.0 ml)溶液を-78℃で滴下し、混合物を同温度で1時間撹拌し、次いで、徐々に-60℃まで加温した。混合物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物(1.11 g)を2-(4-ブロモ-2-チエニル)-1,3-ジオキソランとの混合物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.94-4.16 (4H, m), 5.95 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.79 (1H, d, J = 3.4 Hz).
B) 2-(4,5-ジフルオロ-2-チエニル)-1,3-ジオキソラン
2-(4-ブロモ-5-フルオロ-2-チエニル)-1,3-ジオキソラン (1.14 g)のTHF (10 ml)溶液に、n-ブチルリチウム (1.6 M ヘキサン溶液, 3.66 ml)をN2 雰囲気下、-78℃で滴下し、混合物を1時間撹拌した。NFSI (1.85 g)のTHF (15 ml)溶液を-78℃で滴下し、混合物を同温度で1時間撹拌し、次いで、徐々に-60℃まで加温した。混合物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物(586 mg)を2-(4-ブロモ-2-チエニル)-1,3-ジオキソランおよび2-(4-ブロモ-5-フルオロ-2-チエニル)-1,3-ジオキソランとの混合物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.95-4.14 (4H, m), 5.93 (1H, d, J = 2.9 Hz), 6.75 (1H, d, J = 3.4 Hz).
C) (4,5-ジフルオロ-2-チエニル)メタノール
2-(4,5-ジフルオロ-2-チエニル)-1,3-ジオキソラン (586 mg)、THF (10 ml)および6 M HCl (1 ml)の混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製した。得られた油状物をTHF (10 ml)に溶解し、溶液にNaBH4 (48.5 mg)およびMeOH (0.1 ml)を室温で添加した。混合物を室温で15分間撹拌した後、混合物を飽和NH4Cl溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物(190 mg)を(4-ブロモ-2-チエニル)メタノールおよび(4-ブロモ-5-フルオロ-2-チエニル)メタノールとの混合物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.64 (2H, dd, J = 2.1, 5.8 Hz), 6.59 (1H, d, J = 3.3 Hz).
D) 1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((4,5-ジフルオロ-2-チエニル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
(4,5-ジフルオロ-2-チエニル)メタノール (190 mg)、1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (237 mg)、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(639 mg)、トリブチルホスフィン (0.632 ml)およびTHF (10 ml)の混合物を60℃で3時間撹拌した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、次いで、EtOAc/MeOH)で精製し、標題化合物を4-((4-ブロモ-2-チエニル)メトキシ)-1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オンおよび4-((4-ブロモ-5-フルオロ-2-チエニル)メトキシ)-1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オンとの混合物として得た。この混合物をHPLC分離 (C18, 移動相: H2O/CH3CN (0.1% TFA含有))に付した。溶液を飽和NaHCO3溶液で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、シリカゲルのプラグを通してろ過し、減圧下で濃縮した。得られた固体をEtOHから再結晶し、標題化合物(15 mg)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 414.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.00-1.16 (4H, m), 2.23-2.31 (1H, m), 3.85 (3H, s), 5.23 (2H, s), 6.01-6.10 (2H, m), 7.04 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.23 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.48-7.54 (2H, m), 7.59 (1H, d, J = 7.7 Hz).
実施例240
4-((4-ブロモ-2-チエニル)メトキシ)-1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
A) (4-ブロモ-2-チエニル)メタノール
標題化合物を、実施例239の工程Cにおいて、(4,5-ジフルオロ-2-チエニル)メタノールおよび(4-ブロモ-5-フルオロ-2-チエニル)メタノールとの混合物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.82-1.88 (1H, m), 4.80 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.93 (1H, s), 7.17 (1H, s).
B) 4-((4-ブロモ-2-チエニル)メトキシ)-1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
実施例219の工程Dで得た、標題化合物、1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((4,5-ジフルオロ-2-チエニル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オンおよび4-((4-ブロモ-5-フルオロ-2-チエニル)メトキシ)-1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オンの混合物をHPLC分離(C18, 移動相: H2O/CH3CN (0.1% TFA含有))に付した。溶液を飽和Na2CO3溶液で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、シリカゲルのプラグを通してろ過し、減圧下で濃縮した。残渣の固体をEtOHから再結晶し、標題化合物(30.0 mg)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 457.1.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.98-1.15 (4H, m), 2.22-2.30 (1H, m), 3.85 (3H, s), 5.34 (2H, s), 6.02-6.10 (2H, m), 7.01-7.07 (1H, m), 7.31 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.48-7.54 (2H, m), 7.58 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.74 (1H, d, J = 1.5 Hz).
実施例241
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((5-(トリフルオロメチル)-2-フリル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (400 mg)および(5-(トリフルオロメチル)-2-フリル)メタノール (462 mg)のTHF (40 ml)懸濁液に、トリブチルホスフィン(1.06 ml)および1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(1.08 g)を60℃で添加し、混合物を3時間撹拌した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、次いで、EtOAc/MeOH)、続いてNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、次いで、EtOAc/MeOH)で精製した。次いで、得られた固体をEtOH-ヘキサンから再結晶し、標題化合物(313 mg)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 430.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.00-1.15 (4H, m), 2.22-2.31 (1H, m), 3.86 (3H, s), 5.23 (2H, s), 6.05-6.13 (2H, m), 6.92 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.29 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.49-7.56 (2H, m), 7.59 (1H, d, J = 7.3 Hz).
実施例242
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((5-(トリフルオロメチル)-2-チエニル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オン塩酸塩
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((5-(トリフルオロメチル)-2-チエニル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オン (260 mg)のEtOAc (5 ml)溶液に、HCl (4 M EtOAc溶液, 0.146 ml)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。生成した沈殿物をろ取し、EtOAcで洗浄した。固体をEtOH-IPEから再結晶し、標題化合物(210 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 446.4.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.31-1.46 (4H, m), 2.53-2.61 (1H, m), 4.02 (3H, s), 5.47 (2H, s), 6.11 (1H, s), 6.17 (1H, dd, J = 1.4, 7.7 Hz), 7.36-7.44 (1H, m), 7.48 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.64 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.68-7.73 (1H, m), 7.77 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.02 (1H, s).
実施例243
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((4-フルオロフェノキシ)メチル)ピリジン-2(1H)-オン
A) メチル 1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート
6-ブロモ-2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール(984 mg)、メチル 2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート (600 mg)、炭酸カリウム (1.08 g)およびジオキサン(25 ml)の混合物に、CuI (298 mg)およびtrans-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン (223 mg)を添加し、混合物を80℃で12時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、DCMで希釈した。混合物を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)で精製し、標題化合物(800 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 324.0.
B) 1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2(1H)-オン
撹拌しているメチル 1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボキシラート (800 mg)のDCM (20 ml)溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム (1.0 M トルエン溶液, 1.04 ml)を-78℃で添加し、混合物を同温度で2時間撹拌した。次いで、反応混合物をMeOH (2 ml)および水 (2 ml)の混合物でクエンチし、セライトを通してろ過し、得られたろ液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)で精製し、標題化合物(350 mg)を黄色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 296.0.
C) 1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((4-フルオロフェノキシ)メチル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2(1H)-オン (150 mg)、4-フルオロフェノール (114 mg)およびトリブチルホスフィン (307 mg)のTHF (5 ml)溶液に、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(385 mg)を添加し、混合物を60℃で4時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、DCMで希釈した。混合物を水および飽和食塩水で順次洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)で精製し、標題化合物(40 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 390.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.05-1.10 (4H, m), 2.27-2.28 (1H, m), 3.85 (3H, s), 5.06 (2H, s), 6.33 (1H, d, J = 7.0 Hz), 6.51 (1H, s), 7.04-7.09 (3H, m), 7.17 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.57 (1H, s), 7.67 (1H, d, J = 7.0 Hz).
実施例244
4-((4-ブロモ-5-フルオロ-2-チエニル)メトキシ)-1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
A) (4-ブロモ-5-フルオロ-2-チエニル)メタノール
標題化合物を、実施例239の工程Cにおいて、(4,5-ジフルオロ-2-チエニル)メタノールおよび(4-ブロモ-2-チエニル)メタノールとの混合物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.68 (2H, dd, J = 5.8, 2.0 Hz), 6.62 (1H, d, J = 3.1 Hz).
B) 4-((4-ブロモ-5-フルオロ-2-チエニル)メトキシ)-1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
実施例219の工程Dで得た、標題化合物、1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((4,5-ジフルオロ-2-チエニル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オンおよび4-((4-ブロモ-2-チエニル)メトキシ)-1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オンの混合物をHPLC分離 (C18, 移動相: H2O/CH3CN (0.1% TFA含有))に付した。溶液を飽和Na2CO3溶液で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、シリカゲルのプラグを通してろ過し、減圧下で濃縮した。残渣の固体をEtOHから再結晶し、標題化合物(10.0 mg)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 475.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.01-1.14 (4H, m), 2.23-2.31 (1H, m), 3.85 (3H, s), 5.26 (2H, s), 6.00-6.12 (2H, m), 7.04 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.18 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.52 (2H, d, J = 3.6 Hz), 7.60 (1H, s).
実施例245
4-((4-クロロフェノキシ)メチル)-1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2(1H)-オン (150 mg)、4-クロロフェノール (130 mg)およびトリブチルホスフィン (514 mg)のTHF (15 ml)溶液に、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(641 mg)を添加し、混合物を60℃で4時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、DCMで希釈した。混合物を水および飽和食塩水で順次洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)で精製し、標題化合物(45 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 406.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.05-1.10 (4H, m), 2.27 (1H, m), 3.85 (3H, s), 5.08 (2H, s), 6.32 (1H, d, J = 6.9 Hz), 6.51 (1H, s), 7.06-7.08 (3H, m), 7.38 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.57 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 7.0 Hz).
実施例246
1-(2-エチル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((5-フルオロチオフェン-2-イル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-エチル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (224 mg)、(5-フルオロチオフェン-2-イル)メタノール (100 mg)およびトリブチルホスフィン (750 mg)のTHF (15 ml)溶液に、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(956 mg)を添加し、混合物を60℃で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、DCMで希釈した。混合物を水および飽和食塩水で順次洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)、続いて分取HPLCで精製し、標題化合物(20 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 384.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.33 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.90 (2H, q, J = 7.4 Hz ), 3.74 (3H, s), 5.23 (2H, d, J = 2.4 Hz), 6.04-6.06 (2H, m), 6.68 (1H, dd, J = 2.1, 3.9 Hz), 7.01 (1H, t, J = 3.7 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 1.9, 8.4 Hz), 7.53 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.57-7.60 (2H, m).
実施例247
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)メチル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2(1H)-オンおよび4-トリフルオロメチルフェノールを使用して、実施例243の工程Cと同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 440.2.
実施例248
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((5-(ジフルオロメチル)-2-チエニル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (78 mg)、(5-(トリフルオロメチル)-2-チエニル)メタノール (77 mg)およびトリブチルホスフィン (168 mg)のTHF (3 ml)溶液に、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(210 mg)を添加し、反応混合物を60℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、次いで、EtOAc/MeOH)で精製した。得られた固体をEtOH-ヘキサンから再結晶し、標題化合物(48.5 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 428.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.95-1.16 (4H, m), 2.22-2.31 (1H, m), 3.85 (3H, s), 5.41 (2H, s), 6.02-6.12 (2H, m), 7.05 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.31 (1H, t, J = 56.0 Hz), 7.29 (1H, brs), 7.43 (1H, brs), 7.48-7.55 (2H, m), 7.59 (1H, d, J = 7.7 Hz).
実施例249
4-(((5-クロロピリジン-2-イル)オキシ)メチル)-1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2(1H)-オンおよび5-クロロピリジン-2-オールを使用して、実施例243の工程Cと同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 407.2.
実施例250
4-((5-ブロモ-3-チエニル)メトキシ)-1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (98 mg)、(5-ブロモ-3-チエニル)メタノール (135 mg)およびトリブチルホスフィン (211 mg)のTHF (3 ml)の溶液に、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(264 mg)を添加し、反応混合物を60℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、次いで、EtOAc/MeOH)で精製した。得られた固体をEtOH-水から再結晶し、標題化合物(48.8 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 456.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ0.97-1.17 (4H, m), 2.15-2.34 (1H, m), 3.85 (3H, s), 5.08 (2H, s), 5.99 (1H, s), 6.07 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.30 (1H, s), 7.52 (2H, d, J = 3.8 Hz), 7.58 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.67 (1H, s).
実施例251
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-(((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキシ)メチル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2(1H)-オンおよび2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-ピリジンを使用して、実施例243の工程Cと同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 441.2.
実施例252
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((5-(トリフルオロメチル)-3-チエニル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
4-クロロ-1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン(800 mg)、(5-(トリフルオロメチル)-3-チエニル)メタノール(972 mg)、炭酸セシウム(2.61 g)およびDMF (8 ml)の混合物を80℃で終夜撹拌した。混合物を水に注ぎ、EtOAc-THFで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製した。得られた固体をEtOH-水から再結晶し、標題化合物(258 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 446.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ1.00-1.15 (4H, m), 2.18-2.33 (1H, m), 3.85 (3H, s), 5.16 (2H, s), 6.01 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.09 (1H, dd, J = 2.7, 7.6 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 2.0, 8.5 Hz), 7.48-7.55 (2H, m), 7.59 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.81 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.06 (1H, d, J = 1.5 Hz).
実施例253
4-((1RS,2RS)-2-(4-クロロフェニル)シクロプロピル)-1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
A) 4-ブロモ-1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (2 g)のDMF (35 ml)懸濁液に、ホスホリル トリブロミド (2.45 g)を室温で添加し、混合物を50℃で終夜撹拌した。混合物を飽和NaHCO3溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣の固体をEtOH-ヘキサンから再結晶し、標題化合物(1.70 g)を褐色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 345.1.
B) ((2RS,3SR)-2-(4-クロロフェニル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロプロピル)(トリメチル)シラン
2-((E)-2-(4-クロロフェニル)エテニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン (300 mg)およびPd(OAc)2 (127 mg)のEt2O (10 ml)溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン (2.83 ml)を添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物(260 mg)を油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ -0.36 (9H, s), 0.14 (1H, t, J = 9.0 Hz), 0.35-0.43 (1H, m), 1.11 (12H, s), 2.32-2.39 (1H, m), 7.12-7.27 (4H, m).
C) 4-((1RS,2RS)-2-(4-クロロフェニル)-3-(トリメチルシリル)シクロプロピル)-1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
4-ブロモ-1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン (108 mg)、((2RS,3SR)-2-(4-クロロフェニル)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロプロピル)(トリメチル)シラン (110 mg)、炭酸カリウム(130 mg)、PdCl2(dppf) (11.5 mg)、THF (6 ml)および水 (2.0 ml)の混合物を70℃で終夜加熱した。混合物を水およびEtOAcで分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物(26.0 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 488.2.
D) 4-((1RS,2RS)-2-(4-クロロフェニル)シクロプロピル)-1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
4-((1RS,2RS)-2-(4-クロロフェニル)-3-(トリメチルシリル)シクロプロピル)-1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン (26 mg)、TBAF (1.0 M THF溶液, 0.533 ml)およびTHF (1 ml)の混合物をマイクロ波照射下、100℃で1時間加熱した。混合物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物(9.2 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 416.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.00-1.14 (4H, m), 1.51-1.61 (2H, m), 2.10-2.18 (1H, m), 2.22-2.30 (1H, m), 2.36-2.44 (1H, m), 3.85 (3H, s), 6.14 (1H, d, J = 6.5 Hz), 6.31 (1H, s), 7.06 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.48-7.60 (3H, m).
実施例254
1-(1,2-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン
6-ブロモ-1,2-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール (500 mg), 4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン (487 mg)、CuI (423 mg)、N,N’-ジメチル-1,2-エタンジアミン(0.236 ml)、炭酸カリウム (921 mg)およびDMSO (10 ml)の混合物を150℃で1時間撹拌した。得られた混合物に28% NH3溶液を添加し、固体を水で洗浄した。固体をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)、続いてEtOAc-ヘキサンからの再結晶で精製し、標題化合物(200 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 364.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.55 (3H, s), 3.73 (3H, s), 5.14 (2H, s), 5.99 (1H, s), 6.09 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.26 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.45-7.64 (5H, m).
実施例255
4-(1-ベンゾチオフェン-5-イルメトキシ)-1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
4-クロロ-1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン (100 mg)、ベンゾ[b]チオフェン-5-イルメタノール(110 mg)、炭酸セシウム (326 mg)およびDMF (3 ml)の混合物を100℃で終夜加熱した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物(15 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 428.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.00-1.15 (4H, m), 2.22-2.31 (1H, m), 3.85 (3H, s), 5.28 (2H, s), 6.02 (1H, s), 6.11 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.43-7.54 (4H, m), 7.58 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.82 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.00 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 8.3 Hz).
実施例256
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((4-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (50 mg)、(4-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル)メタノール (65.1 mg)およびトリフェニルホスフィン (140 mg)のTHF (5 ml)溶液に、ビス(2-メトキシエチル) アゾジカルボキシラート (125 mg)を添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、次いで、EtOAc/MeOH)で精製した。得られた固体をEtOH-ヘキサンから再結晶し、標題化合物(26.5 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 447.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ0.97-1.16 (4H, m), 2.27 (1H, brs), 3.85 (3H, s), 5.56 (2H, s), 6.08 (1H, brs), 6.17 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.05 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.47-7.57 (2H, m), 7.64 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.61 (1H, s).
実施例257
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イルメトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
4-クロロ-1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン (100 mg)、(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル)メタノール (100 mg)、炭酸セシウム (326 mg)およびDMF (3 ml)の混合物を100℃で終夜加熱した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物(40 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 414.4.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.00-1.13 (4H, m), 2.22-2.32 (1H, m), 3.20 (2H, t, J = 8.5 Hz), 3.85 (3H, s), 4.55 (2H, t, J = 8.5 Hz), 5.02 (2H, s), 5.98 (1H, brs), 6.05 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.33 (1H, s), 7.48-7.61 (3H, m).
実施例258
4-((5-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)メトキシ)-1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
5-クロロ-3-(クロロメチル)-1,2,4-チアジアゾールおよび1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オンを使用して、実施例190と同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 414.3.
実施例259
4-((5-ブロモ-2-フリル)メトキシ)-1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
A) 4-クロロ-1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (75 g)のDMF (1.3 L)懸濁液に、オキシ塩化リン (29.8 ml)を室温で添加し、混合物をAr雰囲気下、45-50℃で26時間撹拌した。混合物をEtOAc (1.5 L)に注ぎ、飽和NaHCO3溶液(1.5 L)で洗浄した。有機層を分離し、水層をEtOAc (2.0 L)で2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水 (1.0 L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc/THF (1/1, 700 ml)に溶解し、溶液にNHシリカゲル (100 g)を添加した。混合物をNHシリカゲルのプラグ (500 g)を通して、EtOAcを溶出液としてろ過し、標題化合物(47.0 g)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 300.2.
B) 4-((5-ブロモ-2-フリル)メトキシ)-1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
4-クロロ-1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン (150 mg)および(5-ブロモ-2-フリル)メタノール (177 mg)のトルエン (2.0 ml)溶液に、カリウム tert-ブトキシド (112 mg)を100℃で添加し、混合物を30分間撹拌した。混合物を水(2 ml)でクエンチし、沈殿物を集めた。得られた固体をEtOH-H2Oから再結晶し、標題化合物(158 mg)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 441.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.99-1.14 (4H, m), 2.22-2.31 (1H, m), 3.85 (3H, s), 5.11 (2H, s), 6.03-6.10 (2H, m), 6.63 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.74 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.51 (2H, d, J = 4.9 Hz), 7.58 (1H, d, J = 7.9 Hz).
実施例260
4-((5-ブロモピリジン-2-イル)メトキシ)-1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (50 mg)、(5-ブロモピリジン-2-イル)メタノール (66.8 mg)およびトリフェニルホスフィン (140 mg)のTHF (6 ml)溶液に、ビス(2-メトキシエチル) アゾジカルボキシラート (125 mg)を添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAcからEtOAc/MeOH)で精製した。得られた固体をEtOH-水から再結晶し、標題化合物(25.2 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 452.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ0.98-1.15 (4H, m), 2.26 (1H, brs), 3.85 (3H, s), 5.21 (2H, s), 5.96 (1H, brs), 6.13 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.47-7.57 (3H, m), 7.60 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.15 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.75 (1H, s).
実施例261
1-(2-エチル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((4-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-エチル-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (400 mg)、(4-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル)メタノール (544 mg)およびトリフェニルホスフィン (1.17 g)のTHF (35 ml)溶液に、ビス(2-メトキシエチル) アゾジカルボキシラート (1.04 g)を室温で添加した。3時間後、混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH)、続いてIPA-IPEからの再結晶で精製し、標題化合物(175 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 435.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.34 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.91 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.74 (3H, s), 5.57 (2H, s), 6.08 (1H, s), 6.13-6.22 (1H, m), 7.08 (1H, d, J =8.4 Hz), 7.55 (1H, s), 7.58-7.68 (2H, m), 8.61 (1H, s).
実施例262
4-((5-ブロモ-3-フリル)メトキシ)-1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
5-ブロモ-3-フル酸 (215 mg)のTHF (2 ml)溶液に、トリエチルアミン (0.314 ml)およびクロロギ酸イソブチル (0.175 ml)を0℃で添加し、混合物を同温度で1時間撹拌した。この混合物に LiBH4 (54 mg)を0℃で添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。追加のLiBH4 (10 mg)を添加し、混合物を室温でさらに2時間撹拌した。反応混合物を0℃で、飽和NaHCO3溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和NaHCO3溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をトルエン (2.0 ml)に溶解した。溶液に、4-クロロ-1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン (150 mg)およびカリウム tert-ブトキシド (112 mg)を添加し、混合物を100℃で30分間撹拌した。混合物を水 (2 ml)/IPE (2 ml)でクエンチし、得られた固体をEtOH-H2Oから再結晶し、標題化合物(57.0 mg)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 441.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.98-1.15 (4H, m), 2.21-2.32 (1H, m), 3.85 (3H, s), 4.99 (2H, s), 5.96-6.09 (2H, m), 6.72 (1H, s), 7.04 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.47-7.61 (3H, m), 7.95 (1H, s).
実施例263
1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-(ピリジン-2-イルメトキシ)ピリジン-2(1H)-オン塩酸塩
1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (500 mg)のDMF (5 ml)溶液に、2-(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩 (450 mg)および炭酸カリウム (491 mg)を室温で添加し、混合物を3時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和NaHCO3溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製した。得られた固体をHCl (4 M EtOAc溶液, 0.444 ml)で処理し、標題化合物(232 mg)を白色結晶として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 373.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.05 (2H, d, J = 3.8 Hz), 1.16 (2H, d, J = 8.3 Hz), 2.23-2.32 (1H, m), 2.58 (3H, s), 5.29 (2H, s), 6.07 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.30 (1H, dd, J = 2.4, 7.7 Hz), 7.41-7.53 (1H, m), 7.62 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.72 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.85-7.92 (1H, m), 7.93-8.01 (2H, m), 8.65 (1H, d, J = 4.5 Hz), 9.00 (1H, s).
実施例264
4-((5-クロロピリミジン-2-イル)メトキシ)-1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
A) ((1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)オキシ)アセトニトリル
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (3.0 g)、ブロモアセトニトリル (0.82 ml)、炭酸カリウム (4.42 g)およびDMF (10 ml)の混合物を80℃で2時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製した。得られた固体をIPEで洗浄し、標題化合物(2.39 g)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 321.1.
B) 2-((1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)オキシ)エタンイミダミド塩酸塩
((1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)オキシ)アセトニトリル (300 mg)のMeOH (4 ml)溶液に、ナトリウムメトキシド (2.5 mg)を添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。混合物にNH4Cl (52.6 mg)を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を留去し、残渣の固体をIPA-IPEで洗浄し、標題化合物(368 mg)を薄褐色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 338.1.
C) 4-((5-クロロピリミジン-2-イル)メトキシ)-1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
2-((1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)オキシ)エタンイミダミド塩酸塩(100 mg)、2-クロロ-3-(ジメチルアミノ)-N,N-ジメチルプロパ-2-エン-1-イミニウム ヘキサフルオロホスファート(0.82 ml)、ナトリウムメトキシド (43.3 mg)およびMeOH (10 ml)の混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をEtOAcおよび水で分液した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物(56 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 408.3.
実施例265
1-(2-エチル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((5-(トリフルオロメチル)-3-チエニル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-エチル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (300 mg)、(5-(トリフルオロメチル)-3-チエニル)メタノール (352 mg)およびトリフェニルホスフィン (877 mg)のTHF (10 ml)溶液に、ビス(2-メトキシエチル) アゾジカルボキシラート (783 mg)を添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、次いで、EtOAc/MeOH)で精製した。得られた固体をIPA-IPEから再結晶し、標題化合物(70.0 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 434.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.33 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.91 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.74 (3H, s), 5.17 (2H, s), 6.02 (1H, s), 6.10 (1H, d, J= 10.0 Hz), 7.07 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.53 (1H, s), 7.59 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.81 (1H, s), 8.06 (1H, s).
実施例266
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((2-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-4-イル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
4-ブロモ-1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン (100 mg)、(2-(トリフルオロメチル)チアゾール-4-イル)メタノール (80 mg)およびトルエン (5 ml)の混合物に、カリウム tert-ブトキシド (98 mg)を100℃で添加し、混合物を同温度で終夜撹拌した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物(29.0 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 447.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.00-1.14 (4H, m), 2.27 (1H, brs), 3.85 (3H, s), 5.32 (2H, s), 6.05-6.15 (2H, m), 7.05 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.52 (2H, d, J = 4.9 Hz), 7.60 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.33 (1H, s).
実施例267
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
A) 2-(ブロモメチル)-5-(トリフルオロメチル)ピラジン
2-メチル-5-(トリフルオロメチル)ピラジン (1 g)のトリフルオロメチルベンゼン (10 ml)溶液に、N-ブロモスクシンイミド (1.21 g)を室温で添加し、混合物を90℃で30分間加熱した。次いで、混合物にアゾビスイソブチロニトリル(0.051 g)を添加し、混合物を7時間撹拌した。混合物を冷却し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物(404 mg)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.88 (2H, s), 9.03 (1H, s), 9.20 (1H, s).
B) 1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オンおよび2-(ブロモメチル)-5-(トリフルオロメチル)ピラジンを使用して、実施例190と同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 442.1.
実施例268
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (50 mg)、(4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル)メタノール (45.9 mg)およびトリフェニルホスフィン (140 mg)のTHF (5 ml)溶液に、ビス(2-メトキシエチル) アゾジカルボキシラート (125 mg)を添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、次いで、EtOAc/MeOH)で精製した。得られた固体をEtOH-水から再結晶し、標題化合物(11.3 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 393.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ0.94-1.18 (4H, m), 2.27 (1H, brs), 2.40 (3H, s), 3.85 (3H, s), 5.42 (2H, s), 6.04 (1H, brs), 6.12 (1H, d, J= 7.4 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.37 (1H, s), 7.48-7.55 (2H, m), 7.61 (1H, d, J = 7.4 Hz).
実施例269
2-(((1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)オキシ)メチル)-1,3-チアゾール-4-カルボニトリル
A) 2-(エトキシカルボニル)-1,3-チアゾール-4-カルボン酸
エチル 2-アミノ-2-チオキソアセタート (10.1 g)、3-ブロモ-2-オキソプロパン酸 (12.7 g)およびTHF (200 ml)の混合物を50℃で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた固体をEtOAcに懸濁した。沈殿物をろ取し、標題化合物(7.4 g)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 447.3.
B) エチル 4-シアノ-1,3-チアゾール-2-カルボキシラート
2-(エトキシカルボニル)-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 (1 g)、トリエチルアミン (2.77 ml)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール-アンモニア錯体 (2.27 g)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(2.86 g)およびDMF (10 ml)の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、中間体アミドを得た。中間体アミドをTHF (10 ml)に溶解した。溶液に、ピリジン (0.92 ml)およびトリフルオロ酢酸無水物 (1.58 ml)を0℃で順次添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、標題化合物(0.34 g)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7.0 Hz), 9.17 (1H, s).
C) 2-(ヒドロキシメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボニトリル
エチル 4-シアノ-1,3-チアゾール-2-カルボキシラート (336 mg)のMeOH (10 ml)溶液に、NaBH4 (140 mg)を添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl溶液に注ぎ、減圧下で濃縮し、EtOAcで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、標題化合物(253 mgを黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.76 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.34 (1H, t, J = 5.8 Hz), 8.78 (1H, s).
D) 2-(((1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)オキシ)メチル)-1,3-チアゾール-4-カルボニトリル
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オンおよび2-(ヒドロキシメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボニトリルを使用して、実施例189と同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 404.3.
実施例270
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((4-(フルオロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
A) エチル 4-(ヒドロキシメチル)-1,3-チアゾール-2-カルボキシラート
2-(エトキシカルボニル)-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 (2 g)、ボラン-THF錯体 (1.0 M THF溶液, 45.2 ml)およびTHF (50 ml)の混合物を還流下で終夜加熱した。混合物にMeOH (2.0 ml)を同温度で添加した後、混合物を減圧下で濃縮乾固しした。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物(0.96 g)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 188.0.
B) エチル 4-(フルオロメチル)-1,3-チアゾール-2-カルボキシラート
エチル 4-(ヒドロキシメチル)-1,3-チアゾール-2-カルボキシラート (960 mg)のトルエン (20 ml)溶液に、BAST (1.04 ml)を0℃で添加した。1時間撹拌後、追加のBAST (0.38 ml)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物(175 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 190.0.
C) (4-(フルオロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル)メタノール
エチル 4-(フルオロメチル)-1,3-チアゾール-2-カルボキシラート (170 mg)のMeOH (5 ml)溶液に、NaBH4 (68 mg)を添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、標題化合物(114 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.72 (1H, d, J = 5.8 Hz), 5.29-5.50 (1H, m), 6.08 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.76 (1H, d, J = 3.5 Hz).
D) 1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((4-(フルオロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (100 mg)、(4-(フルオロメチル)チアゾール-2-イル)メタノール (105 mg)、トリフェニルホスフィン (280 mg)およびTHF (5 ml)の懸濁液に、ビス(2-メトキシエチル) アゾジカルボキシラート (250 mg)を添加し、混合物を室温で2時間、次いで、70℃で2時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH)で精製し、標題化合物(4.0 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 411.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.02-1.14 (4H, m), 2.23-2.31 (1H, m), 3.85 (3H, s), 5.39-5.55 (4H, m), 6.04-6.10 (1H, m), 6.14 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.05 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.49-7.54 (2H, m), 7.62 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.97 (1H, s).
実施例271
4-((5-クロロ-1,3-チアゾール-2-イル)メトキシ)-1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
4-クロロ-1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オンおよび(5-クロロ-1,3-チアゾール-2-イル)メタノールを使用して、実施例259と同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 413.1.
実施例272
4-((5-クロロ-1,3-チアゾール-2-イル)メトキシ)-1-(2-エチル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-エチル-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オンおよび(5-クロロチアゾール-2-イル)メタノールを使用して、実施例189と同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 401.2.
実施例273
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((2-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-5-イル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
4-ブロモ-1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オンおよび(2-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-5-イル)メタノールを使用して、実施例266と同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 447.3.
実施例274
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((4-(メチルスルホニル)ベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オンおよび(4-(メチルスルホニル)フェニル)メタノールを使用して、実施例189と同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 450.1.
実施例275
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((4-(トリフルオロメチル)-2-チエニル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
A) 3-(トリフルオロメチル)チオフェン
3-ヨードチオフェン (20 g)のDMA (300 ml)溶液に、メチル ジフルオロ(フルオロスルホニル)アセタート (73.2 g)、ヘキサメチルホスホラミド (68.3 g)およびCuI (20.0 g)を室温で添加し、混合物を80℃で終夜撹拌した。0℃に冷却後、混合物を28% NH3溶液に徐々に添加し、混合物をEt2Oで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製の物質を蒸留し、標題化合物(6.99 g, 760 mmHgで130℃)を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.41 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.77-7.84 (1H, m), 8.21-8.30 (1H, m).
B) (4-(トリフルオロメチル)-2-チエニル)メタノール
2,2,6,6-テトラメチルピペリジン (7.79 g)のTHF (150 ml)溶液に、n-ブチルリチウム (1.6 M ヘキサン溶液, 34.5 ml)を-78℃で添加し、混合物を0℃で10分間撹拌した。溶液を-78℃に冷却し、30分間撹拌した。溶液に、THF中の3-(トリフルオロメチル)チオフェン (6.99 g)を30分間かけて添加し、混合物を同温度で1時間撹拌した。次いで、DMF (10.1 g)を混合物に添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を1 M HClでクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、1 M HClおよび飽和食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製した。得られた残渣をMeOH (100 ml)に溶解し、混合物にNaBH4(0.865 g)を0℃で添加した。室温で30分間撹拌した後、混合物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和NH4Cl溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物(1.79 g)を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.65 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.65 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.21 (1H, s), 8.12 (1H, s).
C) 1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((4-(トリフルオロメチル)-2-チエニル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
(4-(トリフルオロメチル)チオフェン-2-イル)メタノール (50 mg)のDMA (2 ml)溶液に、NaH (60% oil dispersion, 18.3 mg)を室温で添加し、混合物を30分間撹拌した。4-ブロモ-1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン (79 mg)を混合物に添加し、混合物をマイクロ波照射下、120℃で30分間加熱した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和NaHCO3溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH)で精製し、続いて熱EtOAcから結晶化し、標題化合物(15.3 mg)を淡黄色結晶として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 446.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.00-1.13 (4H, m), 2.19-2.32 (1H, m), 3.85 (3H, s), 5.39 (2H, s), 6.03-6.12 (2H, m), 7.05 (1H, dd, J = 2.0, 8.5 Hz), 7.52 (2H, dd, J = 2.9, 5.2 Hz), 7.56-7.62 (2H, m), 8.30-8.35 (1H, m).
実施例276
1-(2-エチル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((4-(トリフルオロメチル)-2-チエニル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
(4-(トリフルオロメチル)チオフェン-2-イル)メタノール (50 mg)のTHF (3 ml)溶液に、1-(2-エチル-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (73.9 mg)、ビス(2-メトキシエチル) アゾジカルボキシラート (129 mg)およびPPh3 (144 mg)を室温で添加し、混合物を3時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和NaHCO3溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH)で精製し、標題化合物(10.2 mg)を白色結晶として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 434.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.33 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.90 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.74 (3H, s), 5.39 (2H, s), 6.04-6.12 (2H, m), 7.07 (1H, dd, J = 2.0, 8.5 Hz), 7.51-7.63 (4H, m), 8.33 (1H, t, J = 1.4 Hz).
実施例277
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((4-シクロプロピル-1,3-チアゾール-2-イル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
A) 4-((4-ブロモ-1,3-チアゾール-2-イル)メトキシ)-1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (289 mg)、(4-ブロモ-1,3-チアゾール-2-イル)メタノール (399 mg)およびトリフェニルホスフィン (808 mg)のTHF (8 ml)溶液に、ビス(2-メトキシエチル) アゾジカルボキシラート (722 mg)を添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、次いで、EtOAc/MeOH)で精製し、標題化合物(128 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 457.2.
B) 1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((4-シクロプロピル-1,3-チアゾール-2-イル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
4-((4-ブロモ-1,3-チアゾール-2-イル)メトキシ)-1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン (50 mg)、シクロプロピルボロン酸 (10.3 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (6.3 mg)、炭酸カリウム (60.4 mg)、DME (1 ml)および水 (0.3 ml)の混合物をマイクロ波照射下、150℃で15分間加熱した。追加のシクロプロピルボロン酸 (14.1 mg)を混合物に添加し、混合物をマイクロ波照射下、150℃でさらに15分間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、次いで、EtOAc/MeOH)で精製した。得られた固体をEtOH-水から再結晶し、標題化合物(14.1 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 419.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.81 (2H, dd, J = 1.8, 4.5 Hz), 0.88-0.96 (2H, m), 1.01-1.13 (4H, m), 2.06-2.16 (1H, m), 2.21-2.32 (1H, m), 3.85 (3H, s), 5.39 (2H, s), 6.03 (1H, d, J= 2.5 Hz), 6.11 (1H, dd, J = 2.6, 7.8 Hz), 7.05 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.36 (1H, s), 7.49-7.55 (2H, m), 7.60 (1H, d, J = 7.8 Hz).
実施例278
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((2-(ペンタフルオロエチル)-1,3-チアゾール-4-イル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
A) エチル 2-(ペルフルオロエチル)チアゾール-4-カルボキシラート
2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロパンアミド (2 g)、Lawesson試薬 (2.98 g)およびTHF (30 ml)の混合物を還流下で終夜加熱した。次いで、エチル 3-ブロモ-2-オキソプロパノアート (2.99 g)を添加し、混合物を同温度で終夜加熱した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物(0.91 g)を黄色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 276.0.
B) 2-(ペルフルオロエチル)チアゾール-4-イル)メタノール
エチル 2-(ペルフルオロエチル)チアゾール-4-カルボキシラート (900 mg)のTHF (30 ml)溶液に、LiBH4 (107 mg)を0℃で少しずつ添加し、混合物を0℃で1時間撹拌した。溶液にMeOH (0.198 ml)を添加し、混合物を0℃で30分間撹拌した。混合物を1 M HClに注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物(570 mg)を無色油状物として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 234.0.
C) 1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((2-(ペンタフルオロエチル)-1,3-チアゾール-4-イル) メトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
(2-(ペルフルオロエチル)チアゾール-4-イル)メタノール (300 mg)のDMA (5 ml)溶液に、NaH (60% oil dispersion, 51.5 mg)を0℃で添加した。0℃で30分間撹拌した後、4-ブロモ-1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン (295 mg)を反応混合物に添加した。混合物をN2 雰囲気下、120℃で1時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)、続いてEtOH-水からの結晶化で精製し、標題化合物(25 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 497.1.
実施例279
1-(2-エチル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((2-(ペンタフルオロエチル)-1,3-チアゾール-4-イル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-エチル-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オンおよび(2-(ペルフルオロエチル)チアゾール-4-イル)メタノールを使用して、実施例189と同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 485.1.
実施例280
4-((2-クロロベンジル)オキシ)-1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オンおよび(2-クロロフェニル)メタノールを使用して、実施例75と同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 406.1.
実施例281
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オンおよび(2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)メタノールを使用して、実施例75と同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 452.1.
実施例282
2-(((1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)オキシ)メチル)-5-フルオロベンゾニトリル
2-(ブロモメチル)-5-フルオロベンゾニトリルおよび1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オンを使用して、実施例190と同様の方法で標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 415.3.
実施例283
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((4-(ジフルオロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
A) エチル 4-ホルミル-1,3-チアゾール-2-カルボキシラート
エチル 4-(ヒドロキシメチル)-1,3-チアゾール-2-カルボキシラート (1.23 g)、二酸化マンガン (5.71 g)およびTHF (25 ml)の混合物を50℃で終夜加熱した。無機物をろ過により除去し、ろ液を減圧下で濃縮し、標題化合物(1.11 g)を黄色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 186.0.
B) エチル 4-(ジフルオロメチル)-1,3-チアゾール-2-カルボキシラート
エチル 4-ホルミル-1,3-チアゾール-2-カルボキシラート (1.11 g)のトルエン (15 ml)溶液に、BAST (2.21 ml)のトルエン (5.0 ml)溶液を0℃で添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物をEtOAcおよび水で分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物(0.90 g)を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.41 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.02-7.36 (1H, m), 8.52 (1H, s).
C) (4-(ジフルオロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル)メタノール
エチル 4-(ジフルオロメチル)-1,3-チアゾール-2-カルボキシラート (900 mg)のMeOH (15 ml)溶液に、NaBH4 (329 mg)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl溶液およびEtOAcで分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、標題化合物(703 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.74 (1H, s), 6.17 (1H, brs), 6.84-7.24 (1H, m), 8.04 (1H, s).
D) 1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((4-(ジフルオロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
(4-(ジフルオロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル)メタノール (50 mg)、4-ブロモ-1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン (69.5 mg)、NaH (60% oil dispersion, 12.1 mg)およびDMA (1 ml)の混合物をマイクロ波照射下、120℃で2時間加熱した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物(17 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 429.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.99-1.15 (4H, m), 2.23-2.31 (1H, m), 3.85 (3H, s), 5.53 (2H, s), 6.07 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.15 (1H, dd, J = 2.7, 7.6 Hz), 6.98-7.31 (2H, m), 7.50-7.56 (2H, m), 7.63 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.24 (1H, s).
実施例284
4-((4-(ジフルオロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル)メトキシ)-1-(2-エチル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
(4-(ジフルオロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル)メタノール (61.3 mg), 1-(2-エチル-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (50 mg)、トリフェニルホスフィン (146 mg)、ビス(2-メトキシエチル) アゾジカルボキシラート (130 mg)およびTHF (3 ml)の混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物(10.1 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 417.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.33 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.91 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.74 (3H, s), 5.53 (2H, s), 6.07 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.16 (1H, dd, J = 2.4, 7.5 Hz), 6.98-7.29 (2H, m), 7.55 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.62 (2H, dd, J = 7.9, 15.1 Hz), 8.24 (1H, s).
実施例285
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((2-シクロプロピル-1,3-チアゾール-4-イル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
A) 4-((2-ブロモ-1,3-チアゾール-4-イル)メトキシ)-1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
(2-ブロモ-1,3-チアゾール-4-イル)メタノール (169 mg)のDMA (5 ml)溶液に、NaH (60% oil dispersion, 34.9 mg)を0℃で添加した。0℃で30分間撹拌した後、4-ブロモ-1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オンを反応混合物に添加し、混合物をN2 雰囲気下、120℃で30分間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物(57.0 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 457.2.
B) 1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((2-シクロプロピル-1,3-チアゾール-4-イル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
4-((2-ブロモ-1,3-チアゾール-4-イル)メトキシ)-1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン (54 mg)、シクロプロピルボロン酸 (30.4 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (6.8 mg)、炭酸カリウム (65.3 mg)、DME (1.5 ml)および水 (0.5 ml)の混合物をマイクロ波照射下、150℃で20分間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、EtOAcで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、次いで、EtOAc/MeOH)で精製した。得られた固体をEtOH-水から再結晶し、標題化合物(12.2 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 419.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.96 (2H, dd, J= 2,8, 4.6 Hz), 1.03-1.18 (6H, m), 2.27 (1H, s), 2.42 (1H, t, J = 4.5 Hz), 3.85 (3H, s), 5.10 (2H, s), 6.03 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.06-6.12 (1H, m), 7.04 (1H, d, J= 6.8 Hz), 7.48-7.53 (2H, m), 7.54-7.60 (2H, m).
実施例286
1-(1,2-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((4-(トリフルオロメチル)チオフェン-2-イル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
A) 1-(1,2-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン
4-(ベンジルオキシ)-1-(1,2-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン (627 mg)、10% Pd/C (193 mg)およびMeOH (10 ml)の混合物をH2 雰囲気下、室温で1時間撹拌した。触媒をろ過により除去し、ろ液を減圧下で濃縮し、標題化合物(421 mg)を白色結晶として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 256.2.
B) 1-(1,2-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((4-(トリフルオロメチル)チオフェン-2-イル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
1-(1,2-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (200 mg)のTHF (5 ml)懸濁液に、(4-(トリフルオロメチル)チオフェン-2-イル)メタノール (157 mg)、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(257 mg)およびトリブチルホスフィン (0.25 ml)を室温で添加し、混合物を50℃で終夜撹拌した。冷却後、混合物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH)、続いて分取HPLC (C18, 移動相: H2O/CH3CN (0.1% TFA含有))で精製した。目的の画分を飽和NaHCO3溶液で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、標題化合物(129 mg)を白色結晶として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 420.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.55 (3H, s), 3.74 (3H, s), 5.39 (2H, s), 6.03-6.11 (2H, m), 7.06 (1H, dd, J = 8.5, 1.6 Hz), 7.50-7.63 (4H, m), 8.33 (1H, s).
実施例287
1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((2-(ジフルオロメチル)-1,3-チアゾール-4-イル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
A) エチル 2-(ジエトキシメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート
2,2-ジエトキシエタンチオアミド (2 g)、エチル ブロモピルバート (1.61 ml)、MS-4A (2 g)およびEtOH (15 ml)の混合物を還流下で1時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣をAcOEtで希釈した。混合物を水および飽和食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物(2.5 g)をオフホワイト固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.26 (6H, t, J = 7.0 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.60-3.82 (4H, m), 4.43 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.71 (1H, s), 8.19 (1H, s).
B) エチル 2-ホルミル-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート
エチル 2-(ジエトキシメチル)チアゾール-4-カルボキシラート (1.6 g)および1 M HCl (12.3 ml)のアセトン (100 ml)溶液を還流下で5時間加熱した。溶媒を留去した後、残渣をAcOEtで希釈し、飽和NaHCO3溶液で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物(1.0 g)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 186.0.
C) エチル 2-(ジフルオロメチル)-1,3-チアゾール-4-カルボキシラート
エチル 2-ホルミルチアゾール-4-カルボキシラート (1.0 g)のトルエン (15 ml)溶液に、BAST (2.99 ml)のトルエン (5 ml)溶液を0℃で添加した。混合物をN2 雰囲気下、室温で終夜撹拌した。混合物をAcOEtで希釈し、飽和NaHCO3溶液でクエンチし、水および飽和食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物(0.81 g)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 208.0.
D) (2-(ジフルオロメチル)-1,3-チアゾール-4-イル)メタノール
エチル 2-(ジフルオロメチル)チアゾール-4-カルボキシラート (100 mg)のMeOH (1 ml)溶液に、NaBH4 (36.5 mg)を0℃で添加し、混合物を0℃で3時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)で精製し、標題化合物(44.0 mg)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.11 (1 H, t, J = 6.0 Hz), 4.84 (2 H, d, J = 5.8 Hz), 6.67 - 6.98 (1 H, m), 7.41 (1 H, s).
E) 1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((2-(ジフルオロメチル)-1,3-チアゾール-4-イル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
(2-(ジフルオロメチル)チアゾール-4-イル)メタノール (44 mg)および4-クロロ-1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン (66.5 mg)のトルエン (1 ml)懸濁液に、カリウム tert-ブトキシド (49.8 mg)を100℃で添加し、混合物を乾燥雰囲気下(CaCl2チューブ)、100℃で30分間撹拌した。混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、次いで、EtOAc/MeOH)、続いてEtOH-水からの再結晶で精製し、標題化合物(47.7 mg)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 429.1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.11-1.17 (2H, m), 1.21-1.27 (2H, m), 1.97-2.05 (1H, m), 3.84 (3H, s), 5.22 (2H, s), 6.04-6.12 (2H, m), 6.71-7.03 (1H, m), 7.10 (1H, dd, J = 1.9, 8.4 Hz), 7.30-7.37 (2H, m), 7.59 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 8.5 Hz).
実施例288
4-((2-(ジフルオロメチル)-1,3-チアゾール-4-イル)メトキシ)-1-(2-エチル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
(2-(ジフルオロメチル)チアゾール-4-イル)メタノール (39 mg)および4-ブロモ-1-(2-エチル-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン (52.3 mg)のトルエン (1 ml)懸濁液に、カリウム tert-ブトキシド (35.3 mg)を100℃で添加した。混合物を乾燥雰囲気下(CaCl2チューブ)、100℃で30分間撹拌した。混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、次いで、EtOAc/MeOH)、続いてEtOH-水からの再結晶で精製し、標題化合物(20.0 mg)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 417.1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.46 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.93 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.73 (3H, s), 5.22 (2H, s), 6.05-6.13 (2H, m), 6.72-7.02 (1H, m), 7.12 (1H, dd, J = 1.9, 8.5 Hz), 7.31-7.38 (2H, m), 7.59 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 8.5 Hz).
実施例289
4-(ベンジルオキシ)-1-(1,2-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)ピリジン-2(1H)-オン
4-ベンジルオキシ-2(1H)-ピリドン (21.5 g), 6-ブロモ-1,2-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール (16 g)、N,N’-ジメチルエチレンジアミン (7.57 ml)および炭酸カリウム (29.5 g)のDMSO (160 ml)懸濁液に、CuI (13.5 g)を添加し、混合物をAr 雰囲気下、90℃で5時間撹拌した。混合物を冷却した後、28% NH3溶液(160 ml)および水 (160 ml)を添加した。沈殿物をろ取し、水およびジイソプロピルエーテルで順次洗浄し、乾燥し、固体を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc、次いで、EtOAc/MeOH)で精製し、標題化合物(14.5 g)をオフホワイト固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 346.1.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.62 (3H, s), 3.72 (3H, s), 5.06 (2H, s), 6.03-6.12 (2H, m), 7.13 (1H, dd, J = 1.9, 8.4 Hz), 7.30 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.33-7.47 (6H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.4 Hz).
実施例290
1-(1,2-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((5-(トリフルオロメチル)チオフェン-3-イル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オン
1-(1,2-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (100 mg)のTHF (5 ml)懸濁液に、(5-(トリフルオロメチル)チオフェン-3-イル)メタノール (78 mg)、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(128 mg)およびトリブチルホスフィン (0.13 ml)を室温で添加し、混合物を50℃で終夜撹拌した。冷却後、混合物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH)で精製した。同じ反応を行い、合わせた生成物を分取HPLC (C18, 移動相: H2O/CH3CN (0.1% TFA含有))で精製した。目的の画分を飽和NaHCO3溶液で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、標題化合物(129 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 420.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.55 (3 H, s), 3.74 (3 H, s), 5.16 (2 H, s), 6.01 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 6.09 (1 H, dd, J = 2.5, 7.6 Hz), 7.06 (1 H, d, J = 6.5 Hz), 7.52 (1 H, s), 7.58 (2 H, dd, J = 8.0, 14.7 Hz), 7.81 (1 H, s), 8.06 (1 H, s).
実施例291
1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-((5-フルオロピリジン-2-イル)メトキシ)ピリジン-2(1H)-オン塩酸塩
1-(2-シクロプロピル-3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (300 mg)、(5-フルオロピリジン-2-イル)メタノール (271 mg)、1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(807 mg)、トリブチルホスフィン (0.752 ml)およびTHF (20 ml)の混合物を60℃で3時間加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/MeOH)、続いて分取HPLC (C18, 移動相: H2O/CH3CN (0.1% TFA含有))で精製した。目的の画分を飽和NaHCO3で中和し、溶液EtOAcで抽出した。得られた固体をEtOAc (1 ml)およびTHF (1 ml)に溶解し、HCl (4 M EtOAc溶液, 0.144 ml)を添加した。次いで、混合物を室温で1時間撹拌した。生成した沈殿物をろ取し、EtOAcで洗浄し、標題化合物(88 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 390.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.96-1.05 (2H, m), 1.09-1.18 (2H, m), 2.20-2.31 (1H, m), 2.57 (3H, s), 5.25 (2H, s), 6.07 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.28 (1H, dd, J = 2.7, 7.6 Hz), 7.62-7.73 (2H, m), 7.78-7.90 (3H, m), 8.63 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.93 (1H, brs).
製剤例１
（１）実施例１の化合物 ５０ｍｇ
（２）ラクトース ３４ｍｇ
（３）トウモロコシ澱粉 １０．６ｍｇ
（４）トウモロコシ澱粉（のり状） ５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム ０．４ｍｇ
（６）カルボキシメチルセルロースカルシウム ２０ｍｇ
計 １２０ｍｇ
常法に従い上記（１）〜（６）を混合し、錠剤機を用いて打錠することにより、錠剤が得られる。
製剤例２（カプセルの製造）
（１）実施例１の化合物 ３０ｍｇ
（２）微粉末セルロース １０ｍｇ
（３）ラクトース １９ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
計 ６０ｍｇ
（１）、（２）、（３）および（４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
試験例１
バインデイングアッセイを用いた被験化合物のヒトMCH受容体1(MCHR1)競合阻害活性の測定
１．膜画分の調製
W001/82925に記載のヒトMCHR1(=SLC-1受容体)発現CHO細胞クローン57を用いて、以下の方法によりMCHR1発現CHO細胞膜画分を調製した。
5 mM EDTA(エチレンジアミン四酢酸)を添加したリン酸緩衛生理食塩水(pH 7.4)にヒトMCHR1発現CHO細胞(1 x 108個)を浮遊させ、遠心した。細胞のペレットにホモジネートバッファー(10 mM NaHC03、5 mM EDTA、pH 7.5、O.5 mM PMSF(フェニルメチルスルホニルフルオライド)、20 mg/L ロイペプチン、4 mg/L E-64、1 mg/L ペプスタチンA)を10 mL加え、ポリトロンホモジナイザーを用いてホモジネー卜した。400 x gで10分間遠心して得られた上清をさらに100,000 x gで1時間遠心し、膜画分の沈澱物を得た。この沈澱物を2 mLのアッセイバッファー[20 mM トリス-HCl (pH 7.5)、5 mM EDTA、0.5 mM PMSF、20 mg/L ロイペプチン、4 mg/L E-64、1 mg/L ペプスタチンA]に懸濁した。膜画分を2 mg/mLのタンパク質濃度になるようにアッセイバッファーに懸濁し、分注後-80℃で保存し、使用の都度、解凍して用いた。
２．バインデイングアッセイ
被験化合物のMCHR1リガンド結合阻害活性の測定は以下の通り実施した。
ポリプロピレン製の96ウェルプレート(3363、Corning)に、アッセイバッフアーで希釈したMCHR1発現CHO細胞膜画分(173 μL)を分注した後、DMSO溶液(2 μL)、DMSO溶液で希釈した33 μM cold MCH(1-19)(2 μL)、または種々の濃度にDMSO溶液で希釈した被験化合物溶液(2 μL)を加え、最後にアッセイバッファーで希釈した[125I]-MCH(4-19)（以下、「hot MCH」ともいう）(25 μL)を、それぞれのウェルに添加した。この反応液を室温で1時間、撹拌しながら反応させた後、このプレートをフィルターメートハーベスター(パーキンエルマー)にセットして、予めセットしておいたポリエチレンイミン処理済みグラスフィルタープレート(GF/C、パーキンエルマー)を用いて吸引ろ過し、さらに洗浄液(50 mM トリス-HCl緩衝液 pH 7.5)で3回で洗浄した。グラスフィルタープレートを乾燥させた後、マイクロシンチ0(パーキンエルマー)を25 μL/ウェル添加し、残った放射活性をトップカウント液体シンチレーションカウンター(パーキンエルマー)で測定した。被験化合物の結合阻害率は以下の式で算出した。
結合阻害率(%) = 100-(被験化合物とhot MCHを添加したときの放射活性−cold MCHとhot MCH溶液を添加したときの放射活性)/(DMSO溶液とhot MCHを添加したときの放射活性−cold MCHとhot MCH溶液を添加したときの放射活性) x 100
ヒトMCHR1発現CHO細胞を用いて測定を行った、被験化合物0.1 μMの結合阻害率（％）を表２に示す。
表２から明らかなように、本発明化合物は優れたＭＣＨ受容体１競合阻害活性を有する。
試験例２
Ca2+モビライゼーションアッセイを用いた被験化合物のMCH受容体1拮抗活性の測定
ヒトMCHR1遺伝子を導入した動物細胞用発現ベクタープラスミドを用いて、リポフェクトアミンLTX(インビトロジェン)でヒトMCHR1遺伝子をCHO細胞(CHO dhfr-)に導入した。この細胞は選択MEMα培地[445 mLの核酸を含まないMEMα培地に5 mLのPenicillin-Streptomycin(インビトロジェン)および50 mLの透析ウシ胎仔血清を加えた]で培養した。選択培地中で増殖してきたヒトMCHR1遺伝子発現CHO細胞候補であるコロニー24クローンを選択した。これらのクローンの中からCa2+モビライゼーションアッセイで、25 nMリガンドMCH(4-19)添加刺激に対して最も大きなCa2+濃度変化応答を示した#4株を選抜した。以降の試験では、このヒトMCHR1発現CHO細胞(クローン#4)を用いた。Ca2+モビライゼーションアッセイには、分注機能統合型蛍光測定器(セルラックス、パーキンエルマー)を用いた。CHO細胞は、壁面が黒色、底面が透明な96ウェルのプレート(type 3904、Corning)に20000個/ウェルの密度で播種し、約24時間、5%C02、37℃のインキュベータで培養した。培地を除き、phosphate buffered saline(PBS)で洗浄した。Ca2+指示色素試薬(同仁化学、CaスクリーニングノンウォッシュキットFluo4)を100 μL/ウェルの割合で加えて、30分間、5%C02、37℃のインキュベータで色素を細胞に浸透させた。測定器にプレートをセットして、まずアッセイ用バッファー[10 mM HEPES (pH7.4)、0.1% BSAを含む1 x アッセイバッファー(同仁化学、CaスクリーニングノンウォッシュキットFluo4に付属)]に希釈した被験化合物溶液またはDMSO溶液を50 μL/ウェルの割合で加えて、次に50 μL/ウェルの割合で、アッセイ用バッファーに希釈したリガンドMCH(4-19)ペプチド(最終濃度2 nM)またはDMSOを加えた。この間、細胞内の蛍光変化を2秒間隔で測定した。リガンドMCH(4-19)ペプチド添加刺激によって生じた細胞内蛍光活性を100%、DMSO溶液のみを添加したウェルの細胞内蛍光活性を0%として、被験化合物のアンタゴニスト活性を阻害率(%)として以下の式より算出した。
阻害率(%)=100-[被験化合物とMCH(4-19)ペプチド溶液を添加したときの蛍光活性−DMSO溶液のみ添加したときの蛍光活性]/[DMSO溶液とMCH(4-19)ペプチド溶液を添加したときの蛍光活性−DMSO溶液のみ添加したときの蛍光活性] x 100
ヒトMCHR1発現CHO細胞(クローン#4)を用いて測定を行った、被験化合物0.1 μMのアンタゴニスト活性としての阻害率を表３に示す。
表３から明らかなように、本発明化合物は優れたＭＣＨ受容体１拮抗活性を有する。
試験例３
食餌性肥満雄性Ｆ３４４／Ｊｃｌラットを用いた摂食抑制作用の評価
動物は５週齢より高脂肪食（Ｄ１２４５１：リサーチダイエット）で飼育した食餌性肥満雄性Ｆ３４４／Ｊｃｌラット（４４〜５０週齢）を用いた。実験開始前より単飼育とし、粉末高脂肪食（Ｄ１２４５１Ｍ：リサーチダイエット）を与え、水道水を経口投与して馴化した。実験開始前日夕方から翌朝までの摂餌量を測定し、この摂餌量と前日の体重を指標に群分けした。実験開始日および翌日の夕方に対照群に０．５％メチルセルロース溶液を、化合物投与群に被験化合物の０．５％メチルセルロース懸濁液（５ｍｇ／ｍＬ）を２ｍＬ／ｋｇで経口投与した（対照群、化合物投与群いずれも１群６匹）。初回投与から２日間の摂餌量を測定した。各化合物投与群の対照群に対する摂食抑制率を算出した。結果を表４に示す。
試験例４
HERG阻害活性の評価
MEM培地、MEM非必須アミノ酸溶液、ピルビン酸ナトリウム溶液、G418硫酸塩溶液(ジェネティシン)をInvitrogen社(Carlsbad，CA)から購入した。ウシ血清アルブミン(BSA，Fatty Acid Free)は、和光純薬(Osaka，Japan)の製品を用いた。牛胎児血清(FCS)は、TrauScientific Ltd. (Melbourne， Austra1ia)の製品を用いた。
HERG発現細胞HERG.T. HEKは、Wisconsin ALUMNI Research Foundationより入手した細胞を用いた。HERG.T.HEKは、10% FCS、1 mM MEM非必須アミノ酸、1 mMピルビン酸ナトリウム、500 μg/mlジェネティシンを含むMEM培地を用いて、37℃、5% CO2存在下で、維持および継代した。
80-90%コンフルエントの細胞を、トリプシン処理により回収し、IVF dish (Fa1con， Frank1in Lakes，NJ)に播いた。2-3時間後、細胞外液(137 mM NaCI、4 mM KCI、1 mM MgC12、1.8 mM CaC12、10 mM HEPES、11 mM dextrose: pH 7.4)で潅流しながら、電極内液(7 mM NaCl、130 mM KCl、1 mM MgC12、5 mM HEPES、5 mM EGTA、5 mM ATP-Na: pH 7.2)を満たしたガラス電極(抵抗値2-3 MΩ)に細胞を接着させ、パッチクランプアンプAXOPATCH 200B (Axon instruments，Foster City，CA)を用いて、whole-cell configurationの形成および電位固定プ口トコールによる刺激を行った(holding potential -75 mV，一次電圧10 mV:0.5 sec、二次電圧-40 mV:0.5 sec、刺激頻度10 sec)。予備刺激を与え、電流波形が安定した時点で、HERG電流値(peak tail current)を計測した。
被験化合物添加時におけるHERG電流測定の際には、まず細胞外液で細胞を潅流し、波形が安定した後に、10 μMの被験化合物を含む細胞外液で潅流した。それぞれの潅流条件での電流波形が安定した時点で、HERG電流を測定した。
被験化合物によるHERG電流阻害率(%)は、被験化合物非添加時のHERG電流値を100%として算出した。結果を表5に示す。
表５から明らかなように、本発明化合物のHERG阻害作用はいずれも低く、低毒性である事が示された。
試験例５
PLsis誘導ポテンシャルの評価
DMEM培地、L-グルタミン、ペニシリン−ストレフトマイシン、ピルビン酸、およびＮ−（7−ニトロベンズ−2−オキサ−1，3−ジアゾール−4−イル)−1， 2−ヘキサデ力ノイル-ｓｎ−グリセロ−3−ホスホエタノ−ルアミン トリエチルアンモニウム塩(NBD-PE)を、Invitrogen社から購入した。ウシ血清アルブミン(BSA)は、Thermo Trace Ltd. (Melbourne，Australia)の製品を用い、Amiodaroneは、ICN(Costa Mesa，CA)の製品を用いた。被験化合物を、10 mM DMSO溶液で用いた。
L-グルタミン、ピルビン酸、およびペニシリン−ストレプトマイシンを追補したDMEM培地に、終濃度5 vol%でFBSを添加し、実験に供した。培養を、5%炭酸ガス-95%空気を気相とし、37℃に設定したCO2インキュベーター中で行った。HepG2細胞を、培養液に50x104 cells /mLとなるよう懸濁し、96穴プレートに、50 μL/wellずつ播種後、24時間前培養した。前培養後に、培養液を除去し、60 μM NBD-PEを含有する培養液を50 μL/well、ならびに0.6 μMおよび20 μMの被験化合物を含有する培養液をそれぞれ各50 μL/wellずつ、HepG2細胞に添加し、24時間培養した。陽性対照は、終濃度10 μM Amiodaroneを用いた。
被験化合物に24時間曝露後、細胞に取り込まれたNBD-PEの蛍光強度(Ex.485 nm、Em.538 nm)を蛍光光度計で測定した。O μM被験化合物溶液を添加した測定値をブランクとして差し引いた後に、10 μM Amiodaroneを添加した測定値に対する相対値を算出し、被験化合物の単位濃度当りの最大値をホスホリピドーシス(PLsis)誘発ポテンシャルとして得た。結果を表６に示す。
表６から明らかなように、本発明化合物のPLsis誘発ポテンシャルは低く、低毒性であることが示された。
化合物（Ｉ）は、メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体拮抗作用を有し、かつ毒性も低いので、該化合物は、摂食抑制剤および肥満症等の予防・治療剤として非常に有用である。
本出願は、米国仮特許出願第61/585,877号を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。

Claims (23)

  1. 式：

    ［式中、
    Ａｒは、置換されていてもよい芳香環基を；
    Ｘ１は、ＣＲ４またはＮを；
    Ｘ２およびＸ３は、独立して、ＣＨまたはＮを；
    Ｙ１およびＹ２は、一方がＣで、かつ他方はＮを；
    Ｌ１は、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｍ１、ＮＲ５ＡまたはＣＲ５ＢＲ５Ｃを；
    Ｌ２は、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｍ２、ＮＲ６ＡまたはＣＲ６ＢＲ６Ｃを示し；
    ここで、Ｌ１およびＬ２の少なくとも一方は、ＣＲ５ＢＲ５ＣまたはＣＲ６ＢＲ６Ｃであり；
    Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を；
    Ｒ２は、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよい環状基を；
    Ｒ３は、(１)水素原子、(２)ハロゲン原子、(３)シアノ基、(４)ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよい芳香環基、−ＣＯ−Ｒ７Ａ、および−Ｓ(Ｏ)ｎ１−Ｒ７Ｂから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、(５)ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよい芳香環基、−ＣＯ−Ｒ８Ａ、および−Ｓ(Ｏ)ｎ２−Ｒ８Ｂから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、(６)置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基、(７)置換されていてもよい環状基、または(８)−ＣＯ−Ｒ９を；
    Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を；
    Ｒ５ＡおよびＲ６Ａは、独立して、水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を；
    Ｒ５Ｂ、Ｒ５Ｃ、Ｒ６ＢおよびＲ６Ｃは、独立して、水素原子または置換基を示し；
    ここで、Ｒ５ＢとＲ６Ｂは隣接する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい環を形成してもよく、あるいは、Ｒ５ＢとＡｒの置換基は一緒になって、置換されていてもよい環を形成してもよく；
    Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８Ａ、Ｒ８ＢおよびＲ９は、独立して、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、または置換されていてもよいアミノ基を示し；および
    ｍ１、ｍ２、ｎ１およびｎ２は、独立して、０ないし２の整数を示す。］
    で表される化合物またはその塩。
  2. Ｘ１、Ｘ２およびＸ３がＣＨである、請求項１記載の化合物またはその塩。
  3. Ｌ１がＣＨ２であり；かつ
    Ｌ２がＯである、請求項１記載の化合物またはその塩。
  4. Ｒ１が水素原子である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  5. Ａｒが
    （１）ハロゲン原子、
    （２）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
    （３）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
    から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  6. Ａｒが
    （１）ハロゲン原子、
    （２）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
    （３）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
    から選択される１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいチエニル基またはチアゾリル基である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  7. Ｙ１がＣであり、かつＹ２がＮである、請求項１記載の化合物またはその塩。
  8. Ｒ２がＣ１−６アルキル基である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  9. Ｒ３が
    (１)(a)ハロゲン原子、
    (b)シアノ基、および
    (c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
    から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または
    (２)(a)ハロゲン原子、
    (b)シアノ基、
    (c)ハロゲン原子およびヒドロキシ基から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
    (d)カルバモイル基、
    (e)Ｃ１−６アルコキシ基、
    (f)オキソ基、
    (g)ヒドロキシ基、
    (h)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
    (i)カルボキシ基
    から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  10. Ｒ３がＣ１−６アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  11. Ａｒが
    （１）ハロゲン原子、
    （２）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
    （３）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
    から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基であり；
    Ｘ１、Ｘ２およびＸ３がＣＨであり；
    Ｙ１がＣであり、
    Ｙ２がＮであり；
    Ｌ１がＣＨ２であり；
    Ｌ２がＯであり；
    Ｒ１が水素原子であり；
    Ｒ２がＣ１−６アルキル基であり；かつ
    Ｒ３がＣ１−６アルキル基またはＣ３−６シクロアルキル基である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  12. 1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オンまたはその塩。
  13. 1-(2-エチル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オンまたはその塩。
  14. 1-(2-シクロプロピル-1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((3,4-ジフルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オンまたはその塩。
  15. 1-(1,2-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)-4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ピリジン-2(1H)-オンまたはその塩。
  16. 請求項１記載の化合物またはその塩を含有してなる、医薬。
  17. メラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤である、請求項１６記載の医薬。
  18. 摂食抑制剤である、請求項１６記載の医薬。
  19. 肥満症の予防または治療剤である、請求項１６記載の医薬。
  20. 肥満症の予防または治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。
  21. 摂食抑制剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。
  22. 肥満症の予防または治療に使用するための、請求項１記載の化合物またはその塩。
  23. 摂食抑制に使用するための、請求項１記載の化合物またはその塩。
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