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JP6106179B2 - 芳香環化合物 - Google Patents

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JP6106179B2 JP2014538946A JP2014538946A JP6106179B2 JP 6106179 B2 JP6106179 B2 JP 6106179B2 JP 2014538946 A JP2014538946 A JP 2014538946A JP 2014538946 A JP2014538946 A JP 2014538946A JP 6106179 B2 JP6106179 B2 JP 6106179B2
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Description

本発明は、グレリンＯ−アシル化転移酵素（本明細書中、ＧＯＡＴと略記することがある）阻害作用を有し、肥満症、糖尿病、高脂血症、メタボリックシンドローム、非アルコール性脂肪肝、脂肪肝炎、筋肉減少症、食欲制御、アルコール・麻薬依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳血管性痴呆症、脳卒中、脳梗塞、心疾患、前立腺癌や乳癌等といったある種の腫瘍等の予防または治療に有用な化合物に関する。
［発明の背景］
グレリンは28個のアミノ酸からなる生理活性物質であり、主に胃内で産生される。このグレリンには活性型（アシル体）と不活性型（デスアシル体）とされるタイプがあり、活性型はGOATによってグレリンの3番目のセリン残基に脂肪酸が付加されて産生される[非特許文献1]。GOATによってグレリンに付加される脂肪酸には、オクタン酸やデカノイル酸などがある。活性型グレリンの標的として主として胃内成長ホルモン分泌促進因子受容体（Growth Hormone Secretagogue Receptor、GHSR）があり、シグナルの活性化は摂食亢進やエネルギー消費の低下をもたらす。従って、GOATは摂食やエネルギー代謝の制御に鍵となる役割を担う。
GOAT阻害による活性型グレリンの低下は、エネルギー消費の亢進[非特許文献2]やそのエネルギー源としての脂質利用の促進をもたらす。この全身的な脂質利用の亢進は、脂肪組織の脂肪含量の低下、さらには脂肪組織の重量低下をもたらす[非特許文献3]。つまり、GOAT阻害剤は過剰な脂肪摂取のような肥満形成因子を増大させるような環境に対してそれを抑制する方向に働くことから、抗肥満薬として肥満治療に使われうる。さらに、肥満患者への減量療法に伴ってグレリンが上昇するため、GOAT阻害剤はこれを低下させる薬剤として、さらなる抗肥満効果をもたらす[非特許文献4]。また、脂質利用の促進は、脂質異常症の改善も期待できる。さらに、糖代謝改善作用[非特許文献5]も有する可能性があることから、GOAT阻害剤はメタボリックシンドロームを含めた代謝疾患の予防や抑制に有効であることが期待される。
GOAT阻害によって不活性型とされるデスアシルグレリンが増加する。これはGOATをノックアウトした遺伝子改変動物でも確認されている[非特許文献6]。デスアシルグレリンは、βアミロイドによるマイクログリアの活性化を抑制することからアルツハイマー病治療薬として期待される[非特許文献7]。また、デスアシルグレリンは低酸素、低グルコースによる神経細胞死を抑制することから脳血管性痴呆症、脳卒中や脳梗塞などの虚血性脳機能障害やパーキンソン病などの神経変性疾患治療薬としても期待される[非特許文献8]。また、虚血性心疾患や心肥大の抑制を含めた心保護作用も期待される[非特許文献9]。従って、本発明化合物は、心保護作用を持つ代謝疾患治療薬の可能性を有する。
グレリンは嗜好性の調節機構にも関与しており、報酬系物質（アルコール、甘味料、麻薬等）の消費を活性化させる[非特許文献10]。従って、GOAT阻害によるグレリンの低下がアルコール依存症[非特許文献11]、覚醒剤依存症や麻薬依存症[非特許文献12]に対する治療法として有効である。
グレリンやその受容体は前立腺癌、乳癌といった増殖性の腫瘍で発現していることが報告されている[非特許文献13]。細胞増殖シグナルを担うグレリンを調節することで抗腫瘍効果を発揮する可能性がある。
従って、GOAT阻害作用を有する化合物は、肥満症、メタボリックシンドローム、糖尿病
などの代謝疾患の予防及び治療、高血圧[非特許文献14]、心不全などの心臓血管系の疾患の治療、アルツハイマー病やパーキンソン病などの神経変性疾患や、脳血管性痴呆症、脳卒中や脳梗塞などの虚血性脳機能障害、アルコールや覚醒剤依存症、麻薬依存症、前立腺癌や乳癌を含む増殖性の腫瘍の治療に極めて有用である。
一方、ＷＯ２００８／００１９３１（特許文献１）には、以下の化合物
［式中、
Ｒ１は、Ｒ６−ＳＯ２−（Ｒ６は置換基を示す。）または置換されていてもよい１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル基を；
Ｘは、結合手または２価の炭化水素基を；
Ｒ２およびＲ３は、同一または異なって、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよいヒドロキシ基を；
Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、それぞれヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を；
環Ａは、ハロゲン原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよいヒドロキシ基および置換されていてもよいアミノ基から選ばれる置換基をさらに有していてもよいベンゼン環を；
環Ｂは、５ないし７員環を；
Ｙは、結合手またはＣＨ２を；
Ｒは、置換されていてもよいヒドロキシ基を示す。
を示す］
がＧＰＲ４０アゴニストとして報告されている。
また、ＷＯ２０１０／１４３７３３（特許文献２）には、以下の化合物
[式中、
Ｒ１はハロゲン原子、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１−６アルキルまたは置換されていてもよいＣ１−６アルコキシであり、
Ｒ２は置換されていてもよいヒドロキシであり、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり、
ＸはＣＨ２（ここで、Ｒ１がＸと共に置換されていてもよい環を形成していてもよい）であり、
ＹはＣＨ２、ＮＨまたはＯであり、
ＺはＣＨまたはＮであり、
ｎは１ないし３から選ばれる整数であり、
Ａはハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ、または
（１）ハロゲン原子、
（２）置換されていてもよいアミノ、
（３）置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ、
（４）置換されていてもよいＣ１−６アルキル、
（５）置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル、
（６）置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ、
（７）置換されていてもよいＣ６−１４アリール、
（８）置換されていてもよい４ないし７員の複素環基、および
（９）置換されていてもよい４ないし７員の複素環オキシ
から選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよい４ないし１３員の環状基である。]
がＧＰＲ４０アゴニストとして報告されている。
また、ＷＯ２００９／１３７５００（特許文献３）には、以下の化合物
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノまたはアルキルを；
Ｒ２は、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ等を；
Ｒ３は、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＲｗＣＯＯＲｚ、−ＮＲｘＲｙ、（特定の置換基）−環等を；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキル等を；
Ｒ５は、アルキル、シクロアルキル等を；
Ｒ６は、置換されていてもよいアリールを；
Ｒ１０は、Ｈ、−ＳＯ２−アルキル等を；
Ｒ１１は、置換されていてもよいアルキル等を；
Ｒｗは、水素、アルキル等を；
Ｒｚは、アルキル等を；
ＲｘおよびＲｙは、独立して置換されていてもよいアルキル等を示す］
がＣ型肝炎ポリメラーゼ阻害剤として報告されている。
また、ＷＯ００／６９８４４（特許文献４）には、以下の化合物
［式中、
ＡおよびＤは、結合して、フェニル、ピリジル、ビリミジニル等（前記環は−ＯＲ５で置換可能）を；
Ｒ５は、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、フェニル等で置換されていてもよいＣ１−１５アルキルを；
Ｅは、ＯまたはＳを；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−４アルキル等を；
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、Ｃ３−６シクロアルキル等を；
Ｒ４は、置換されていてもよいＣ６−１０アリール、または置換されていてもよい５−７員複素環（ベンゼンと縮合してもよい）を示す］
がＰＤＥＩＶ阻害剤として報告されている。
また、ＷＯ９５／０２４０２（特許文献５）には、以下の化合物
［式中、
Ｒ３は、水素、カチオン、アロイルまたはＣ１−１２アルカノイルを；
Ｂは、ＯまたはＳを；
Ｒ４は、ＮＲ５Ｒ６等を；
Ｒ５は、水素またはＣ１−６アルキルを；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル等を；
Ｗは、−Ｏ−（ＣＨ２）Ｓ−を；
Ｓは、０−１を；
Ｒ１は、（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ−（Ｘ）ｖ、Ｏ（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ−（Ｘ）ｖまたはＳ（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ−（Ｘ）ｖを；
ｍは、０−３を；
ｖは、１−３を；
Ａｒは、フェニルまたはナフチルを；
ＸはＦを示す］
が５-リポキシゲナーゼ阻害剤として報告されている。
ＷＯ２００８／００１９３１ ＷＯ２０１０／１４３７３３ ＷＯ２００９／１３７５００ ＷＯ００／６９８４４ ＷＯ９５／０２４０２
Cell 2008;132:387-396 Nature Medicine 2009;15:741-745 Proc Natl Acad Sci USA 2004;101:8227-8232 The New England Journal of Medicine 2011;365:1597-1604 Science 2010;330:1689-1692 Proc Natl Acad Sci USA 2010;107:7467-7472 J Neurosci Res 2009;87:2718-2727 J Endocrinol 2008;198:511-521 Endocrinology 2010;151:3286-3298 ProS One 2011;6:e18170 Addict Biol 2011;Mar 11 Psychopharmacology 2010;211:415-422 Vitamins and Hormones 2008;77:301-324 J Hypertens. 2010;28:560-567
ＧＯＡＴ阻害作用を有し、肥満症、糖尿病、高脂血症、メタボリックシンドローム、非アルコール性脂肪肝、脂肪肝炎、筋肉減少症、食欲制御、アルコール・麻薬依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳血管性痴呆症、脳卒中、脳梗塞、心疾患、前立腺癌や乳癌等といったある種の腫瘍等の予防・治療に有用であり、かつ優れた薬効を有する化合物の開発が望まれている。
本発明者らは、式（Ｉ）：
［式中、
環Ａｒ１は、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１または２個の置換基でさらに置換されていてもよい５または６員芳香環を；
環Ａｒ２は、さらに置換されていてもよい６員芳香環を；
は、単結合または二重結合を；
Ｌ１は、式：−Ｌ１Ａ−Ｌ１Ｂ−（式中、Ｌ１Ａは、置換されていてもよいＣＨ２を；お
よび、Ｌ１Ｂは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２または置換されていてもよいＣＨ２を示す。）で表される基、置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｃ≡Ｃ−を；
Ｌ２およびＬ４は、独立して、結合手、または置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基を；
Ｌ３は、結合手、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ６を；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２を；
Ｒ１およびＲ３は、独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、または窒素原子を介して環Ａｒ１に結合する置換されていてもよい含窒素複素環基を；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を、あるいは、存在せず；
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、または−ＣＯ−Ｒ７を；
Ｒ５は、−ＯＲ８Ａまたは−ＮＲ８ＢＲ８Ｃを；
Ｒ６は、水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を；
Ｒ７は、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基、または窒素原子を介して−ＣＯ−に結合する置換されていてもよい含窒素複素環基を；
Ｒ８Ａは、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を；
Ｒ８Ｂは、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または−ＳＯ２−Ｒ９を；
Ｒ８Ｃは、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示すか、あるいは、
Ｒ８ＢとＲ８Ｃは、隣接する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい環を形成してもよく；および
Ｒ９は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。］
で表される化合物またはその塩［以下、化合物（Ｉ）と称する場合がある］が、優れたＧＯＡＴ阻害作用を有し、肥満症、糖尿病、高脂血症、メタボリックシンドローム、非アルコール性脂肪肝、脂肪肝炎、筋肉減少症、食欲制御、アルコール・麻薬依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳血管性痴呆症、脳卒中、脳梗塞、心疾患、前立腺癌や乳癌等といったある種の腫瘍等の予防・治療に有用であり、かつ優れた薬効を有することを初めて見いだした。この知見に基づいて、本発明者らは、鋭意研究を行い、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、
［１］化合物（Ｉ）；
［２］Ｌ１が、式：−Ｌ１Ａ−Ｌ１Ｂ−（式中の各記号は前記と同意義を示す。）で表される基であり、および、
Ｒ１およびＲ３が、独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、または置換されていてもよいアミノ基である、化合物（Ｉ）；
［３］化合物（Ｉ）を含有してなる、医薬；
［４］グレリンＯ−アシル基転移酵素阻害剤である、上記［３］記載の医薬；
［５］体重低下剤である、上記［３］記載の医薬；
［６］肥満症の予防または治療剤である、上記［３］記載の医薬；
等に関する。
化合物（Ｉ）は、ＧＯＡＴ阻害作用を有し、肥満症、糖尿病、高脂血症、メタボリックシンドローム、非アルコール性脂肪肝、脂肪肝炎、筋肉減少症、食欲制御、アルコール・
麻薬依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳血管性痴呆症、脳卒中、脳梗塞、心疾患、前立腺癌や乳癌等といったある種の腫瘍等の予防・治療に有用であり、かつ優れた薬効を有する。
［発明の詳細な説明］
以下、式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。
本明細書中の「ハロゲン原子」は、特に断りのない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−３アルキレンジオキシ基」は、特に断りのない限り、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキル基」は、特に断りのない限り、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ基」は、特に断りのない限り、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」は、特に断りのない限り、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」は、特に断りのない限り、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、イソペンタノイル、ヘキサノイル等を意味する。
本明細書中、「置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基」としては、ベンゼンスルホニルオキシ基、p-トルエンスルホニルオキシ基等が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基」としては、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。
Ｒ１およびＲ３は、独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、または窒素原子を介して環Ａｒ１に結合する置換されていてもよい含窒素複素環基を示す。
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示すか、あるいは、存在しない。
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、または−ＣＯ−Ｒ７を示す。
Ｒ７は、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基、または窒素原子を介して−ＣＯ−に結合する置換されていてもよい含窒素複素環基を示す。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」における「Ｃ１−６アルキル基」は、置換可能な位置に１ないし７個（好ましくは、１ないし３個）の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、例えば、
（1）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）；
（2）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）；
（3）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）；
（4）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、および
(e)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル）；
（5）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(d)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(e)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、および
(f)芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
（6）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基；
（7）(a)ハロゲン原子、
(b)Ｃ１−６アルコキシ基、
(c)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(d)複素環基（例、テトラヒドロフリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基；
（8）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）；
（9）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
（10）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基；
（11）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基；
（12）カルボキシ基；
（13）ヒドロキシ基；
（14）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、
(d)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e)Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(f)複素環基（例、テトラヒドロフリル）、および
(g)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（15）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基（例、エテニルオキシ）；
（16）Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；
（17）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ）；
（18）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ）；
（19）(a)ハロゲン原子、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）；
（20）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル）；
（21）スルファニル基；
（22）(a)ハロゲン原子、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルファニル基（例、メチルスルファニル、エチルスルファニル）；
（23）Ｃ７−１３アラルキルスルファニル基（例、ベンジルスルファニル）；
（24）Ｃ６−１４アリールスルファニル基（例、フェニルスルファニル、ナフチルスルファニル）；
（25）シアノ基；
（26）ニトロ基；
（27）ハロゲン原子；
（28）Ｃ１−３アルキレンジオキシ基；
（29）Ｃ１−３アルキレンオキシ基（例、メチレンオキシ、エチレンオキシ）；
（30）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル基（例、ピラゾリルカルボニル、ピラジニルカルボニル、イソキサゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、チアゾリルカルボニル）；
（31）(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルコキシ基（例、シクロプロポキシ、シクロペンチルオキシ）
等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ｒ１またはＲ３で示される「置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基」における「Ｃ１−１０アルコキシ基」としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、１−エチルプロポキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、１，１−ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、３，３−ジメチルブトキシ、２−エチルブトキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ等が挙げられる。
Ｒ１またはＲ３で示される「置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基」における「Ｃ１−１０アルコキシ基」は、置換可能な位置に１ないし７個（好ましくは、１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」における「Ｃ１−６アルキル基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
Ｒ２で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」における「Ｃ１−６アルコキシ基」は、置換可能な位置に１ないし７個（好ましくは、１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」における「Ｃ１−６アルキル基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
Ｒ１またはＲ３で示される「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」における「Ｃ３−１０シクロアルキル基」は、置換可能な位置に１ないし７個（好ましくは、１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、
（1）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」における「Ｃ１−６アルキル基」が有していてもよい置換基として例示した基；
（2）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(f)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（3）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(f)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例、エテニル、１−プロペニル）；
（4）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル基（例、ベンジル）；
等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ｒ４またはＲ７で示される「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７
−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、複素環基等から選ばれる置換基で置換されていてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
ここで、Ｃ１−１０アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。なかでも、Ｃ１−６アルキル基が好ましい。
Ｃ２−１０アルケニル基としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル等が挙げられる。なかでも、Ｃ２−６アルケニル基が好ましい。
Ｃ３−１０シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。なかでも、Ｃ３−６シクロアルキル基が好ましい。
Ｃ３−１０シクロアルケニル基としては、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル等が挙げられる。なかでも、Ｃ３−６シクロアルケニル基が好ましい。
上記のＣ３−１０シクロアルキル基およびＣ３−１０シクロアルケニル基は、それぞれベンゼン環と縮合して縮合環基を形成していてもよく、このような縮合環基としては、例えば、インダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。
また、上記のＣ３−１０シクロアルキル基およびＣ３−１０シクロアルケニル基は、それぞれＣ７−１０橋かけ式炭化水素基であってもよい。Ｃ７−１０橋かけ式炭化水素基としては、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル（ノルボルニル）、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．１］デシル、アダマンチル等が挙げられる。
さらに、上記のＣ３−１０シクロアルキル基およびＣ３−１０シクロアルケニル基は、それぞれＣ３−１０シクロアルカン、Ｃ３−１０シクロアルケンまたはＣ４−１０シクロアルカジエンとスピロ環基を形成していてもよい。ここで、Ｃ３−１０シクロアルカンおよびＣ３−１０シクロアルケンとしては、上記のＣ３−１０シクロアルキル基およびＣ３−１０シクロアルケニル基に対応する環が挙げられる。Ｃ４−１０シクロアルカジエンとしては、例えば、２，４−シクロペンタジエン、２，４−シクロヘキサジエン、２，５−シクロヘキサジエン等が挙げられる。なかでも、Ｃ４−６シクロアルカジエンが好ましい。このようなスピロ環基としては、スピロ［４．５］デカン−８−イル等が挙げられる。
Ｃ６−１４アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル等が挙げられる。なかでも、Ｃ６−１２アリール基が好ましい。
Ｃ７−１３アラルキル基としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、ビフェニリルメチル等が挙げられる。
Ｃ８−１３アリールアルケニル基としては、例えば、スチリル等が挙げられる。
複素環基としては、芳香族複素環基および非芳香族複素環基が挙げられる。
ここで、芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する４ないし７員（好ましくは５または６員）の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら４ないし７員の単環式芳香族複素環基に対応する環と、１または２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族複素環（例、チオフェン）およびベンゼン環から選ばれる１または２個が縮合した環から誘導される基等が挙げられる。
芳香族複素環基の好適な例としては、
フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、トリアジニル（例、１，２，４−トリアジン−１−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル）等の単環式芳香族複素環基；
キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、６−キノリル）、イソキノリル（例、３−イソキノリル）、キナゾリル（例、２−キナゾリル、４−キナゾリル）、キノキサリル（例、２−キノキサリル、６−キノキサリル）、ベンゾフラニル（例、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル）、ベンゾチエニル（例、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル）、ベンズオキサゾリル（例、２−ベンズオキサゾリル）、ベンズイソオキサゾリル（例、７−ベンズイソオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−５−イル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル）、インダゾリル（例、１Ｈ−インダゾール−３−イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）、イミダゾピリジル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）、チエノピリジル（例、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）、イミダゾピラジ
ニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）、ピラゾロピリジル（例、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）、ピラゾロチエニル（例、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］チオフェン−２−イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）、ピリドピリジル（例、ピリド［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）、チエノピリジル（例、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）等の縮合芳香族複素環基；
等が挙げられる。
非芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する４ないし７員（好ましくは５または６員）の単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基が挙げられる。該縮合非芳香族複素環基としては、例えば、これら４ないし７員の単環式非芳香族複素環基に対応する環と、１または２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族複素環（例、チオフェン）およびベンゼン環から選ばれる１または２個の環が縮合した環から誘導される基、ならびに該基の部分飽和により得られる基等が挙げられる。
非芳香族複素環基の好適な例としては、
アゼチジニル（例、１−アゼチジニル、２−アゼチジニル、３−アゼチジニル）、ピロリジニル（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル）、ピペリジル（例、ピペリジノ、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル）、モルホリニル（例、モルホリノ）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、３−ピペラジニル）、ヘキサメチレンイミニル（例、ヘキサメチレンイミン−１−イル）、オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン−２−イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン−２−イル）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−３−イル）、オキサゾリニル（例、オキサゾリン−２−イル）、チアゾリニル（例、チアゾリン−２−イル）、イミダゾリニル（例、イミダゾリン−２−イル、イミダゾリン−３−イル）、ジオキソリル（例、１，３−ジオキソール−４−イル）、ジオキソラニル（例、１，３−ジオキソラン−４−イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、ピラニル（例、４−ピラニル）、テトラヒドロピラニル（例、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル）、チオピラニル（例、４−チオピラニル）、テトラヒドロチオピラニル（例、２−テトラヒドロチオピラニル、３−テトラヒドロチオピラニル、４−テトラヒドロチオピラニル）、テトラヒドロフリル（例、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル）、ピラゾリジニル（例、ピラゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−３−イル）、ピラゾリニル（例、ピラゾリン−１−イル）、テトラヒドロピリミジニル（例、テトラヒドロピリミジン−１−イル）、ジヒドロトリアゾリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）、テトラヒドロトリアゾリル（例、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）等の単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロインドリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）、ジヒドロイソインドリル（例、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）、ジヒドロベンゾフラニル（例、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）、ジヒドロベンゾジオキシニル（例、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）、ジヒドロベンゾジオキセピニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニル）、テトラヒドロベンゾフラニル（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）、クロメニル（例、４Ｈ−クロメン−２−イル、２Ｈ−クロメン−３−イル）、ジヒドロクロメニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）、ジヒドロキノリル（例、１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）、テトラヒドロキノリル（例、１，
２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）、ジヒドロイソキノリル（例、１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）、テトラヒドロイソキノリル（例、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）、ジヒドロフタラジニル（例、１，４−ジヒドロフタラジン−４−イル）等の縮合非芳香族複素環基；
等が挙げられる。
前記したＣ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基および複素環基は、それぞれ置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
ここで、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基およびＣ１−６アルキル−カルボニル基の置換基としては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」における「Ｃ１−６アルキル基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基およびＣ８−１３アリールアルケニル基の置換基としては、Ｒ１またはＲ３で示される「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」における「Ｃ３−１０シクロアルキル基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
複素環基の置換基としては、Ｒ１またはＲ３で示される「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」における「Ｃ３−１０シクロアルキル基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。該複素環基が「非芳香族複素環基」である場合、置換基としてオキソ基がさらに含まれる。
Ｒ１、Ｒ３またはＲ７で示される「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基および複素環基；アシル基等から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。
ここで、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基および複素環基としては、それぞれＲ４またはＲ７で示される「置換されていてもよいヒドロキシ基」における置換基として例示したものが挙げられる。
これらＣ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基および複素環基は、それぞれ置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
ここで、Ｃ１−１０アルキル基およびＣ２−１０アルケニル基の置換基としては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」における「Ｃ１−６アルキル基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基
、Ｃ７−１３アラルキル基およびＣ８−１３アリールアルケニル基の置換基としては、Ｒ１またはＲ３で示される「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」における「Ｃ３−１０シクロアルキル基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
複素環基の置換基としては、Ｒ１またはＲ３で示される「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」における「Ｃ３−１０シクロアルキル基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。該複素環基が「非芳香族複素環基」である場合、置換基としてオキソ基がさらに含まれる。
「置換されていてもよいアミノ基」の置換基として例示した「アシル基」としては、例えば、式：−ＣＯＲＡ、−ＣＯ−ＯＲＡ、−ＳＯ３ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、−ＳＯＲＡ、−ＣＯ−ＮＲＡ’ＲＢ’、−ＣＳ−ＮＲＡ’ＲＢ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ’ＲＢ’［式中、ＲＡは、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示す。ＲＡ’およびＲＢ’は、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示すか、ＲＡ’およびＲＢ’は、隣接する窒素原子とともに、置換されていてもよい含窒素複素環を形成していてもよい］で表される基等が挙げられる。
ＲＡ、ＲＡ’またはＲＢ’で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、例えば、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基等が挙げられる。
ここで、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基およびＣ８−１３アリールアルケニル基としては、それぞれＲ４またはＲ７で示される「置換されていてもよいヒドロキシ基」における置換基として例示したものが挙げられる。
Ｃ２−１０アルキニル基としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニル等が挙げられる。なかでも、Ｃ２−６アルキニル基が好ましい。
Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基としては、例えば、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等が挙げられる。なかでも、Ｃ４−６シクロアルカジエニル基が好ましい。
これらＣ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基およびＣ８−１３アリールアルケニル基は、それぞれ置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
ここで、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基およびＣ２−１０アルキニル基の置換基としては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」における「Ｃ１−６アルキル基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基およびＣ８−１３アリールアルケニル基の置換基としては、Ｒ１またはＲ３で示される「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」における「Ｃ３−１０シクロアルキル基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
ＲＡ、ＲＡ’またはＲＢ’で示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、Ｒ４またはＲ７で示される「置換されていてもよいヒドロキシ基」における置換基として例示したものが挙げられる。
ＲＡ、ＲＡ’またはＲＢ’で示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、Ｒ１またはＲ３で示される「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」における「Ｃ３−１０シクロアルキル基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。該複素環基が「非芳香族複素環基」である場合、置換基としてオキソ基がさらに含まれる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
ＲＡ’およびＲＢ’が隣接する窒素原子とともに形成する「置換されていてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし２個含有していてもよい５〜７員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン等が挙げられる。
ＲＡ’およびＲＢ’が隣接する窒素原子とともに形成する「置換されていてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、Ｒ１またはＲ３で示される「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」における「Ｃ３−１０シクロアルキル基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
「アシル基」の好適な例としては、
(1)ホルミル基；
(2)カルボキシ基；
(3)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）；
(4)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；
(5)Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）；
(6)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル）；
(7)(a)ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基およびカルボキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
(8)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基
（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）；
(9)Ｃ６−１４アリールスルホニル基（例、ベンゼンスルホニル）；
(10)スルファモイル基；
(11)チオカルバモイル基；
(12)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル基（例、フリルカルボニル、チエニルカルボニル）；
(13)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル基（例、テトラヒドロフリルカルボニル、ピロリジノカルボニル）；
等が挙げられる。
Ｒ１またはＲ３で示される「窒素原子を介して環Ａｒ１に結合する置換されていてもよい含窒素複素環基」における「窒素原子を介して環Ａｒ１に結合する含窒素複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし２個含有していてもよい、窒素原子を介して環Ａｒ１に結合する５〜７員の含窒素複素環基が挙げられる。該「窒素原子を介して環Ａｒ１に結合する含窒素複素環基」の好適な例としては、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル等の芳香族含窒素複素環基；１−アジリジニル、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、１−ピペラジニル、ヘキサメチレンイミン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、チアゾリジン−３−イル、イミダゾリジン−１−イル、２，３−ジヒドロオキサゾール−３−イル、２，３−ジヒドロチアゾール−３−イル、２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル、４，５−ジヒドロイミダゾール−１−イル、１，５−ジヒドロイミダゾール−１−イル、２，３−ジヒドロピラゾール−１−イル、３，４−ジヒドロピラゾール−１−イル、４，５−ジヒドロピラゾール−１−イル等の非芳香族含窒素複素環基が挙げられる。中でも、窒素原子を介して環Ａｒ１に結合する５または６員の含窒素非芳香族複素環基が好ましく、１−ピロリジニルが特に好ましい。
Ｒ７で示される「窒素原子を介して−ＣＯ−に結合する置換されていてもよい含窒素複素環基」における「窒素原子を介して−ＣＯ−に結合する含窒素複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし２個含有していてもよい、窒素原子を介して−ＣＯ−に結合する５〜７員の含窒素複素環基が挙げられる。該「窒素原子を介して−ＣＯ−に結合する含窒素複素環基」の好適な例としては、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル等の芳香族含窒素複素環基；１−アジリジニル、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、１−ピペラジニル、ヘキサメチレンイミン−１−イル、オキサゾリジン−３−イル、チアゾリジン−３−イル、イミダゾリジン−１−イル、２，３−ジヒドロオキサゾール−３−イル、２，３−ジヒドロチアゾール−３−イル、２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル、４，５−ジヒドロイミダゾール−１−イル、１，５−ジヒドロイミダゾール−１−イル、２，３−ジヒドロピラゾール−１−イル、３，４−ジヒドロピラゾール−１−イル、４，５−ジヒドロピラゾール−１−イル等の非芳香族含窒素複素環基が挙げられる。中でも、窒素原子を介して−ＣＯ−に結合する５または６員の含窒素非芳香族複素環基が好ましく、１−ピロリジニルが特に好ましい。
Ｒ１またはＲ３で示される「窒素原子を介して環Ａｒ１に結合する置換されていてもよい含窒素複素環基」における「窒素原子を介して環Ａｒ１に結合する含窒素複素環基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよ
い。このような置換基としては、Ｒ１またはＲ３で示される「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」における「Ｃ３−１０シクロアルキル基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ｒ７で示される「窒素原子を介して−ＣＯ−に結合する置換されていてもよい含窒素複素環基」における「窒素原子を介して−ＣＯ−に結合する含窒素複素環基」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、Ｒ１またはＲ３で示される「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」における「Ｃ３−１０シクロアルキル基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ｒ１は、好ましくは、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、または置換されていてもよいアミノ基である。
Ｒ１は、より好ましくは、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基である。
具体的には、Ｒ１は、より好ましくは、
(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子）、
(2)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、または
(3)(i)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(ii)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(iii)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
(iv)芳香族複素環基（例、ピリジル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、２，５−ジメチルヘキシル−３−オキシ）
である。
Ｒ２は、好ましくは、水素原子であるか、あるいは、存在しない。
Ｒ３は、好ましくは、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基（好ましくはＣ１−６アルコキシ基）、置換されていてもよいアミノ基、または窒素原子を介して環Ａｒ１に結合する置換されていてもよい含窒素複素環基である。
具体的には、Ｒ３は、好ましくは、
(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(2)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(3)Ｃ１−１０アルコキシ基（好ましくはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ））、
(4)アミノ基、または
(5)窒素原子を介して環Ａｒ１に結合する５または６員の含窒素複素環基（好ましくは５または６員の含窒素非芳香族複素環基（例、１−ピロリジニル））
である。
Ｒ３は、より好ましくは、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基（好ましくはＣ１−６アルコキシ基）、または置換されていてもよいアミノ基である。
具体的には、
(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(2)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(3)Ｃ１−１０アルコキシ基（好ましくはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ））、または
(4)アミノ基
である。
Ｒ４は、好ましくは、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、または−ＣＯ−Ｒ７（式中、Ｒ７が、置換されていてもよいヒドロキシ基、または置換されていてもよいアミノ基である。）である。
Ｒ４は、より好ましくは、
(1)水素原子、
(2)(i)ヒドロキシ基、および
(ii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(3)ヒドロキシ基、または
(4)−ＣＯ−Ｒ７（式中、Ｒ７が、
(1)ヒドロキシ基、
(2)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、または
(3)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、エチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
である。）
である。
Ｒ５は、−ＯＲ８Ａまたは−ＮＲ８ＢＲ８Ｃを示す。
Ｒ８Ａは、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。
Ｒ８Ｂは、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または−ＳＯ２−Ｒ９を示す。
Ｒ８Ｃは、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。
あるいは、Ｒ８ＢとＲ８Ｃは、隣接する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい環を形成してもよい。
Ｒ９は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。
Ｒ８Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ８ＣまたはＲ９で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」における「Ｃ１−６アルキル基」は、置換可能な位置に１ないし７個（好ましくは、１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」における「Ｃ１−６アルキル基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ｒ８ＢとＲ８Ｃが隣接する窒素原子と一緒になって形成する「置換されていてもよい環」の「環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし
２個含有していてもよい５〜７員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン等が挙げられる。
Ｒ８ＢとＲ８Ｃが隣接する窒素原子と一緒になって形成する「置換されていてもよい環」の「環」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、Ｒ１またはＲ３で示される「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」における「Ｃ３−１０シクロアルキル基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ｒ８Ａは、好ましくは、水素原子またはＣ１−６アルキル基である。
Ｒ８Ｂは、好ましくは、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または−ＳＯ２−Ｒ９（式中、Ｒ９がＣ１−６アルキル基である。）である。
あるいは、Ｒ８ＢとＲ８Ｃは、好ましくは、隣接する窒素原子と一緒になって、５または６員の含窒素複素環（好ましくは５または６員の含窒素非芳香族複素環）を形成する。
Ｒ５は、好ましくは、
(1)−ＯＲ８Ａ（式中、Ｒ８Ａが、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）である。）、または
(2)−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ
（式中、
Ｒ８Ｂが、
(1)水素原子、
(2)カルボキシ基、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、または
(3)−ＳＯ２−Ｒ９（式中、Ｒ９が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）である。）であり、かつ
Ｒ８Ｃが、
(1)水素原子、または
(2)カルボキシ基、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）であるか、あるいは、
Ｒ８ＢとＲ８Ｃが、隣接する窒素原子と一緒になって、５または６員の含窒素複素環（好ましくは５または６員の含窒素非芳香族複素環（例、ピロリジン、モルホリン））を形成する。）
である。
環Ａｒ１は、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１または２個の置換基でさらに置換されていてもよい５または６員芳香環を示す。
環Ａｒ１における「５または６員芳香環」としては、ベンゼンおよび５または６員芳香族複素環が挙げられる。
５または６員芳香族複素環としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５または６員芳香族複素環が挙げられる。好適な例としては、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、
トリアゾール、テトラゾール、トリアジン等が挙げられる。
環Ａｒ１の置換基である「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」における「Ｃ１−６アルキル基」は、置換可能な位置に１ないし７個（好ましくは、１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」における「Ｃ１−６アルキル基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
環Ａｒ１の置換基である「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」における「Ｃ１−６アルコキシ基」は、置換可能な位置に１ないし７個（好ましくは、１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」における「Ｃ１−６アルキル基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
環Ａｒ１は、好ましくは、ハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１または２個の置換基でさらに置換されていてもよい５または６員芳香環である。
具体的には、環Ａｒ１は、好ましくは、
(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(2)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１または２個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン、または５または６員芳香族複素環（例、フラン、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン）である。
環Ａｒ２は、さらに置換されていてもよい６員芳香環を示す。
環Ａｒ２で示される「さらに置換されていてもよい６員芳香環」における「６員芳香環」としては、ベンゼンおよび６員芳香族複素環が挙げられる。
６員芳香族複素環としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する６員芳香族複素環が挙げられる。好適な例としては、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン等が挙げられる。
環Ａｒ２で示される「さらに置換されていてもよい６員芳香環」における「６員芳香環」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、Ｒ１またはＲ３で示される「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」における「Ｃ３−１０シクロアルキル基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
環Ａｒ２は、好ましくは、
(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(2)シアノ基、
(3)ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびヒドロキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）、
(4)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(5)Ｃ２−６アルケニル基（例、ビニル）、
(6)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(7)ホルミル基、
(8)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(9)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(10)１ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１０アリール基（例、フェニル）、および
(11)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピラゾリル）
から選ばれる１または２個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼンまたは６員芳香族複素環（例、ピリジン）である。
は、単結合または二重結合を示す。
は、好ましくは、二重結合である。
Ｌ１は、式：−Ｌ１Ａ−Ｌ１Ｂ−（式中、Ｌ１Ａは、置換されていてもよいＣＨ２を；および、Ｌ１Ｂは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２または置換されていてもよいＣＨ２を示す。）で表される基、置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｃ≡Ｃ−を示す。
Ｌ１ＡまたはＬ１Ｂで示される「置換されていてもよいＣＨ２」における「ＣＨ２」は、置換可能な位置に１または２個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」における「Ｃ１−６アルキル基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ｌ１で示される「置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨ−」における「−ＣＨ＝ＣＨ−」は、置換可能な位置に１または２個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」における「Ｃ１−６アルキル基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ｌ１は、好ましくは、式：−Ｌ１Ａ−Ｌ１Ｂ−（式中、Ｌ１Ａが、置換されていてもよいＣＨ２であり、かつＬ１Ｂが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２または置換されていてもよいＣＨ２である。）で表される基、または置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨ−である。
Ｌ１は、より好ましくは、式：−Ｌ１Ａ−Ｌ１Ｂ−（式中、Ｌ１Ａが、Ｃ１−３アルキル基で置換されていてもよいＣＨ２であり、かつＬ１Ｂが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＨ２である。）で表される基、または−ＣＨ＝ＣＨ−である。
具体的には、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＳＯ−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−である。
別の実施態様として、Ｌ１は、好ましくは、式：−Ｌ１Ａ−Ｌ１Ｂ−（式中、Ｌ１Ａが、置換されていてもよいＣＨ２であり、かつＬ１Ｂが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２または置換されていてもよいＣＨ２である。）で表される基である。
Ｌ１は、より好ましくは、式：−Ｌ１Ａ−Ｌ１Ｂ−（式中、Ｌ１Ａが、Ｃ１−３アルキル基で置換されていてもよいＣＨ２であり、かつＬ１Ｂが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＨ２である。）で表される基である。
Ｌ１は、より好ましくは、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＳＯ−、−ＣＨ２ＳＯ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である。
Ｌ１は、特に好ましくは、−ＣＨ２Ｏ−である。
Ｌ２およびＬ４は、独立して、結合手、または置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基を示す。
Ｌ３は、結合手、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ６を示す。
Ｒ６は、水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。
Ｌ２またはＬ４で示される「置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基」における「Ｃ１−３アルキレン基」は、直鎖または分岐鎖のＣ１−３アルキレン基であり、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−等が挙げられる。
Ｌ２またはＬ４で示される「置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基」における「Ｃ１−３アルキレン基」は、置換可能な位置に１ないし７個（好ましくは、１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」における「Ｃ１−６アルキル基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
Ｒ６で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」における「Ｃ１−６アルキル基」は、置換可能な位置に１ないし７個（好ましくは、１ないし３個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」における「Ｃ１−６アルキル基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
Ｌ２およびＬ４は、好ましくは、独立して、結合手、またはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基（例、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−）である。
Ｌ３は、好ましくは、結合手、Ｏ、ＳまたはＮＲ６（式中、Ｒ６が、水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である。）である。
Ｌ３は、より好ましくは、結合手、Ｏ、ＳまたはＮＨである。
−Ｌ２−Ｌ３−Ｌ４−は、好ましくは、結合手、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、−ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−または−ＮＨ−である。
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２を示す。
Ｘは、好ましくは、Ｏ、ＳまたはＳＯ２である。
Ｘは、より好ましくは、ＯまたはＳである。
式（Ｉ）の部分構造
における、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＬ１と環Ａｒ１との結合は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＬ１の環Ａｒ１上の結合位置を示すのみであって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＬ１が結合する環Ａｒ１上の原子が炭素原子に限定されることを意味するものではない。
Ｒ１が結合する環Ａｒ１上の原子としては、
炭素原子および窒素原子が挙げられる。
Ｒ２が結合する環Ａｒ１上の原子としては、炭素原子、窒素原子、酸素原子および硫黄原子が挙げられる。
Ｒ３が結合する環Ａｒ１上の原子としては、炭素原子および窒素原子が挙げられる。
Ｌ１が結合する環Ａｒ１上の原子としては、炭素原子および窒素原子が挙げられる。
化合物（Ｉ）の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物Ａ］
環Ａｒ１が、ハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１または２個の置換基でさらに置換されていてもよい５または６員芳香環であり；
環Ａｒ２が、さらに置換されていてもよい６員芳香環であり；
が、単結合または二重結合であり；
Ｌ１が、式−Ｌ１Ａ−Ｌ１Ｂ−（式中、Ｌ１Ａが、置換されていてもよいＣＨ２であり、かつＬ１Ｂが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２または置換されていてもよいＣＨ２である。）で表される基、または置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｌ２およびＬ４が、独立して、結合手、または置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基であり；
Ｌ３が、結合手、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ６であり；
Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｒ１およびＲ３が、独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、または窒素原子を介して環Ａｒ１に結合する置換されていてもよい含窒素複素環基であり
（好ましくは、
Ｒ１が、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基であり；
Ｒ３が、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基（好ましくはＣ１−６アルコキシ基）、置換されていてもよいアミノ基、または窒素原子を介して環Ａｒ１に結合する置換されていてもよい含窒素複素環基である。）；
Ｒ２が、水素原子であるか、あるいは、存在せず；
Ｒ４が、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、または−ＣＯ−Ｒ７であり；
Ｒ５が、−ＯＲ８Ａまたは−ＮＲ８ＢＲ８Ｃであり；
Ｒ６が、水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ７が、置換されていてもよいヒドロキシ基、または置換されていてもよいアミノ基であり；
Ｒ８Ａが、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ８Ｂが、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または−ＳＯ２−Ｒ９であり；
Ｒ８Ｃが、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
あるいは、Ｒ８ＢとＲ８Ｃは、隣接する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい５または６員の含窒素複素環を形成し；かつ
Ｒ９が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である、
化合物（Ｉ）
［化合物Ｂ］
環Ａｒ１が、
(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(2)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１または２個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン、または５または６員芳香族複素環（例、フラン、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン）であり；
環Ａｒ２が、
(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(2)シアノ基、
(3)ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびヒドロキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）、
(4)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(5)Ｃ２−６アルケニル基（例、ビニル）、
(6)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(7)ホルミル基、
(8)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(9)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(10)１ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１０アリール基（例、フェニル）、および
(11)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピラゾリル）
から選ばれる１または２個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼンまたは６員芳香族複素環（例、ピリジン）であり；
が、単結合または二重結合であり；
Ｌ１が、式：−Ｌ１Ａ−Ｌ１Ｂ−（式中、Ｌ１Ａが、Ｃ１−３アルキル基で置換されていてもよいＣＨ２であり、かつＬ１Ｂが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＨ２である。）で表される基、または−ＣＨ＝ＣＨ−であり（具体的には、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＳＯ−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−である。）；
Ｌ２およびＬ４が、独立して、結合手、またはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基（例、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−）であり；Ｌ３が、結合手、Ｏ、ＳまたはＮＲ６（式中、Ｒ６が、水素原子、または置換されていて
もよいＣ１−６アルキル基である。）であり；
（−Ｌ２−Ｌ３−Ｌ４−の具体例は、結合手、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、−ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−または−ＮＨ−である。）
Ｘが、Ｏ、ＳまたはＳＯ２であり；
Ｒ１が、
(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子）、
(2)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、または
(3)(i)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(ii)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(iii)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
(iv)芳香族複素環基（例、ピリジル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、２，５−ジメチルヘキシル−３−オキシ）
であり；
Ｒ２が、水素原子であるか、あるいは、存在せず；
Ｒ３が、
(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(2)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(3)Ｃ１−１０アルコキシ基（好ましくはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ））、
(4)アミノ基、または
(5)窒素原子を介して環Ａｒ１に結合する５または６員の含窒素複素環基（好ましくは５または６員の含窒素非芳香族複素環基（例、１−ピロリジニル））
であり；
Ｒ４が、
(1)水素原子、
(2)(i)ヒドロキシ基、および
(ii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(3)ヒドロキシ基、または
(4)−ＣＯ−Ｒ７（式中、Ｒ７が、
(1)ヒドロキシ基、
(2)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、または
(3)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、エチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
である。）
であり；かつ
Ｒ５が、
(1)−ＯＲ８Ａ（式中、Ｒ８Ａが、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）である。）、または
(2)−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ
（式中、
Ｒ８Ｂが、
(1)水素原子、
(2)カルボキシ基、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、または
(3)−ＳＯ２−Ｒ９（式中、Ｒ９が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）である。）であり、かつ
Ｒ８Ｃが、
(1)水素原子、または
(2)カルボキシ基、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）であるか、あるいは、
Ｒ８ＢとＲ８Ｃが、隣接する窒素原子と一緒になって、５または６員の含窒素複素環（好ましくは５または６員の含窒素非芳香族複素環（例、ピロリジン、モルホリン））を形成する。）
である、
化合物（Ｉ）
［化合物Ａ’］
環Ａｒ１が、ハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１または２個の置換基でさらに置換されていてもよい５または６員芳香環であり；
環Ａｒ２が、さらに置換されていてもよい６員芳香環であり；
が、単結合または二重結合であり；
Ｌ１が、式−Ｌ１Ａ−Ｌ１Ｂ−（式中、Ｌ１Ａが、置換されていてもよいＣＨ２であり、かつＬ１Ｂが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２または置換されていてもよいＣＨ２である。）で表される基であり；
Ｌ２およびＬ４が、独立して、結合手、または置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基であり；
Ｌ３が、結合手、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ６であり；
Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；
Ｒ１およびＲ３が、独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、または置換されていてもよいアミノ基であり；
Ｒ２が、水素原子であるか、あるいは、存在せず；
Ｒ４が、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、または−ＣＯ−Ｒ７であり；
Ｒ５が、−ＯＲ８Ａまたは−ＮＲ８ＢＲ８Ｃであり；
Ｒ６が、水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ７が、置換されていてもよいヒドロキシ基、または置換されていてもよいアミノ基であり；
Ｒ８Ａが、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ８Ｂが、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または−ＳＯ２−Ｒ９であり；
Ｒ８Ｃが、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
あるいは、Ｒ８ＢとＲ８Ｃは、隣接する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい５または６員の含窒素複素環を形成し；かつ
Ｒ９が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である、
化合物（Ｉ）
［化合物Ｂ’］
環Ａｒ１が、
(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、および
(2)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１または２個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン、または５または６員芳香族複素環（例、フラン、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン）であり；
環Ａｒ２が、
(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(2)シアノ基、
(3)ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびヒドロキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）、
(4)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(5)Ｃ２−６アルケニル基（例、ビニル）、
(6)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(7)ホルミル基、
(8)Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）、
(9)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(10)１ないし３個のハロゲン原子（例、塩素原子）で置換されていてもよいＣ６−１０アリール基（例、フェニル）、および
(11)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピラゾリル）
から選ばれる１または２個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼンまたは６員芳香族複素環（例、ピリジン）であり；
が、単結合または二重結合であり；
Ｌ１が、式：−Ｌ１Ａ−Ｌ１Ｂ−（式中、Ｌ１Ａが、Ｃ１−３アルキル基で置換されていてもよいＣＨ２であり、かつＬ１Ｂが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＨ２である。）で表される基であり（具体的には、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＳＯ−、−ＣＨ２ＳＯ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である。）；
Ｌ２およびＬ４が、独立して、結合手、またはヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基（例、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−）であり；Ｌ３が、結合手、Ｏ、ＳまたはＮＲ６（式中、Ｒ６が、水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である。）であり；
（−Ｌ２−Ｌ３−Ｌ４−の具体例は、結合手、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、−ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−または−ＮＨ−である。）
Ｘが、Ｏ、ＳまたはＳＯ２であり；
Ｒ１が、
(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子）、
(2)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、または
(3)(i)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
(ii)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(iii)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
(iv)芳香族複素環基（例、ピリジル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、２，５−ジメチルヘキシル−３−オキシ）
であり；
Ｒ２が、水素原子であるか、あるいは、存在せず；
Ｒ３が、
(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(2)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(3)Ｃ１−１０アルコキシ基（好ましくはＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ））、または
(4)アミノ基
であり；
Ｒ４が、
(1)水素原子、
(2)(i)ヒドロキシ基、および
(ii)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
(3)ヒドロキシ基、または
(4)−ＣＯ−Ｒ７（式中、Ｒ７が、
(1)ヒドロキシ基、
(2)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、または
(3)１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、エチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
である。）
であり；かつ
Ｒ５が、
(1)−ＯＲ８Ａ（式中、Ｒ８Ａが、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）である。）、または
(2)−ＮＲ８ＢＲ８Ｃ
（式中、
Ｒ８Ｂが、
(1)水素原子、
(2)カルボキシ基、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、または
(3)−ＳＯ２−Ｒ９（式中、Ｒ９が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）である。）であり、かつ
Ｒ８Ｃが、
(1)水素原子、または
(2)カルボキシ基、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）であるか、あるいは、
Ｒ８ＢとＲ８Ｃが、隣接する窒素原子と一緒になって、５または６員の含窒素複素環（好ましくは５または６員の含窒素非芳香族複素環（例、ピロリジン、モルホリン））を形成する。）
である、
化合物（Ｉ）
式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩等が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、tert−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
化合物（Ｉ）はプロドラッグであってもよい。
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物である。
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、
化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはtert−ブチル化された化合物）；
化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物）；
化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化またはアミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物）；
等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造するこ
とができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
本明細書において、プロドラッグは塩を形成していてもよく、かかる塩としては、前述の式（Ｉ）で示される化合物の塩として例示したものが挙げられる。
また、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２５Ｉ）等で標識されていてもよい。
さらに、化合物（Ｉ）は、水和物であっても、非水和物であっても、無溶媒和物であっても、溶媒和物であってもよい。
さらに、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、化合物（Ｉ）に包含される。
さらに、化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ（以下、単に本発明化合物と略記することがある）は、毒性が低く、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体等と混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル）に対して、後述する各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。
ここにおいて、薬理学的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機または無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられる。
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカが挙げられる。
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンが挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油が挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムが挙げられる。
懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。
等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖が挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールが挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸が挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩等が挙げられる。
着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）が挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアが挙げられる。
本発明化合物を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、本発明化合物を単独で、または薬理学的に許容される担体と混合して、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等として、経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与および直接的な病巣への投与）に安全に投与することができる。
これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセル）であってもよい。
医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。
なお、医薬組成物中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量等により異なるが、例えば、約０．１〜１００重量％である。
経口剤を製造する際には、必要により、味のマスキング、腸溶性または持続性を目的として、コーティングを行ってもよい。
コーティングに用いられるコーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤が挙げられる。
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウ等から選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）〕、ポリビニルピロリドン等の合成高分子；プルラン等の多糖類が挙げられる。
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等のセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子；セラック等の天然物が挙げられる。
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロース等のセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）〕、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子が挙げられる。
上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。
本発明化合物は、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、肺毒性、癌原性）が低く、副作用も少なく、哺乳動物に対し、各種疾患の予防または治療剤、または診断薬として用いることができる。
本発明化合物は、優れたGOAT阻害作用を有し、GOAT阻害剤として用いることができる。
本発明化合物は、グレリンが関連する疾患の予防または治療に用いることができる。
ここで、グレリンが関連する疾患として、肥満症、内臓脂肪症候群、非アルコール性脂肪肝、非アルコール性脂肪肝炎、メタボリックシンドローム、糖尿病（例、1型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満型糖尿病）、食後過血糖、高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、低ＨＤＬコレステロール
血症、食後高脂血症）、糖尿病性合併症 [例、神経障害、腎症、網膜症、心筋症、大血管障害、骨減少症、高浸透圧昏睡、壊疽、口腔乾燥症、聴覚低下、脳血管障害、末梢血行障害、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症）、糖尿病性壊疽]、消化器疾患（例、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、機能性消化管疾患、潰瘍性大腸炎、急性腐蝕性食道炎、急性腐蝕性胃炎、クローン病、急性膵炎、慢性膵炎）、腎臓疾患（例、慢性腎炎、糖尿病性ネフロパチー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、腎不全、末期腎臓疾患、高血圧性腎硬化症、腎盂腎炎、水腎症）、循環器疾患（例、虚血性心疾患（心筋梗塞、狭心症）、心肥大、心筋症、高血圧、動脈硬化症、不整脈、うっ血性心不全、冠動脈疾患、心内膜炎、動脈瘤、僧帽弁逸脱、静脈血栓塞栓症、弁膜障害）、自己免疫疾患（例、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、乾癬、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群）等が挙げられる。さらに、成長障害疾患（例、先端巨大症、巨人症）、慢性閉塞性肺疾患、肺炎、アルコール依存症、覚醒剤依存症、麻薬依存症、タバコ製品依存症、ギャンブル依存症、摂食障害（例、過食症、神経性過食症、Binge eating disorder、Prader-Willi症候群）、前立腺癌、乳癌、下垂体腫瘍、卵巣腫瘍、子宮体癌、子宮頸癌等が挙げられる。
本発明化合物は、重症湿疹・皮膚炎、皮膚の各種障害からの保護や再生修復に用いることができる。
筋肉保護作用を発揮することから、筋萎縮症の予防さらには筋組織の維持・再生を目的として、筋肉減少症、筋ジストロフィー、重症筋無力症の予防または治療に用いることができる。また、脊椎損傷等の神経障害の保護に用いることができる。
本発明化合物は、中枢性疾患に対して保護作用を有することから、認知障害（例、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳血管性痴呆症）、脳卒中、脳梗塞等の予防または治療に用いることができる。
本発明化合物は、消化性潰瘍、急性または慢性胃炎、胆のう炎等に伴う腹痛、悪心、嘔吐、上腹部不快感等の症状の改善等に用いることができる。
本発明化合物は、膵β細胞保護作用を有することから、膵島移植時の予後改善等に用いることができる。さらに、心血管新生の促進作用も有することから、心血管組織再生等に用いることができる。
本発明化合物は、肥満症、糖尿病、高脂血症、メタボリックシンドローム、非アルコール性脂肪肝、脂肪肝炎、筋肉減少症、食欲制御、アルコール・麻薬依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳血管性痴呆症、脳卒中、脳梗塞、心疾患、心血管疾患、前立腺癌や乳癌等といったある種の腫瘍等の予防または治療に有用である。
本発明化合物は、特に、肥満症、メタボリックシンドローム、糖尿病、高血圧、心不全、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳血管性痴呆症、脳卒中、脳梗塞、アルコール・覚醒剤依存症、麻薬等依存症、前立腺癌、乳癌等の予防または治療に有用である。
糖尿病の判定基準については、１９９９年に日本糖尿病学会から新たな判定基準が報告されている。
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ未満または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿に
おけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。
また、糖尿病の判定基準については、１９９７年にＡＤＡ（米国糖尿病学会）から、１９９８年にＷＨＯ（世界保健機構）から、新たな判定基準が報告されている。
これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上を示す状態である。
また、上記報告によれば、耐糖能不全とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ未満であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）と呼ぶ。一方、ＷＨＯの報告によれば、該ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）のうち、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満である状態をＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）と呼ぶ。
本発明化合物は、上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能不全、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）およびＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）の予防・治療剤としても用いられる。さらに、本発明化合物は、境界型、耐糖能不全、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）またはＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）から糖尿病への進展を防止することもできる。
本発明化合物は体重を低下する作用を有していることから、哺乳動物に対し体重低下剤として使用することができる。適用対象の哺乳動物は体重を低下したい哺乳動物であればよく、遺伝的に体重増加のリスクを有している哺乳動物であってもよいし、糖尿病、高血圧症および／または高脂血症等の生活習慣病を患っている哺乳動物であってもよい。体重増加は食事摂取の過多または栄養バランスを欠いた食生活に起因するものであってもよいし、併用薬剤（例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン、エングリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン等のＰＰＡＲγアゴニスト様作用を有するインスリン抵抗性改善剤等）に由来する体重増加であってもよい。また、体重増加は肥満症に至る前の体重増加であってもよいし、肥満患者の体重増加であってもよい。ここで、肥満症とは、日本人ではＢＭＩ（ボディー・マス・インデックス：体重（ｋｇ）÷［身長（ｍ）］２）が２５以上（日本肥満学会の基準による）、欧米人ではＢＭＩが３０以上（WHOの基準による）と定義される。
本発明化合物は、代謝症候群（メタボリックシンドローム）の予防・治療剤としても有用である。代謝症候群の患者では、単一の生活習慣病を発症している患者に比べて心血管系疾患を発症する率が著しく高いことから、代謝症候群を予防・治療することは心血管系疾患を予防するために極めて重要である。
代謝症候群の判定基準が、1999年にWHOから、2001年にNCEPから発表されている。WHOの判定基準によれば、高インスリン血症または耐糖能異常を基本条件に、内臓肥満、異常脂質血症（高ＴＧまたは低ＨＤＬ）、高血圧のうち２つ以上を持つ場合に代謝症候群と診断される（World Health Organization: Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and Its Complications. Part I: Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, World Health Organization, Geneva, 1999)。米国の虚血性心疾患の管理指標であるNational Cholesterol Education Program のAdult Treatment Panel I
IIの判定基準によれば、内臓肥満、高中性脂肪血症、低HDLコレステロール血症、高血圧、耐糖能異常のうち３つ以上を持つ場合に代謝症候群と診断される（National Cholesterol Education Program: Executive Summary of the Third Report of National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adults Treatment Panel III). The Journal of the American Medical Association, Vol. 285, 2486-2497, 2001）。
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によっても異なるが、例えば、成人の肥満患者に経口投与する場合、通常１回量として約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０５〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回〜３回投与するのが望ましい。
本発明化合物は、該化合物の作用の増強または該化合物の投与量の低減等を目的として、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、抗血栓剤等の薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらの併用薬剤は低分子化合物であってもよく、また高分子のタンパク質、ポリペプチド、抗体、ワクチン等であってもよい。これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
糖尿病治療剤としては、例えば、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌またはイーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、INS-1）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）、メタグリダセン(Metaglidasen)、AMG-131、バラグリタゾン（Balaglitazone）、MBX-2044、リボグリタゾン（Rivoglitazone）、アレグリタザール（Aleglitazar）、チグリタザール（Chiglitazar）、ロベグリタゾン（Lobeglitazone）、PLX-204、PN-2034、GFT-505、THR-0921、WO2007/013694、WO2007/018314、WO2008/093639またはWO2008/099794記載の化合物）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン、ブホルミンまたはその塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物］、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、アログリプチン(Alogliptin)、ヴィルダグリプチン(Vildagliptin)、シタグリプチン(Sitagliptin)、サクサグリプチン(Saxagliptin)、BI1356、GRC8200、MP-513、PF-00734200、PHX1149、SK-0403、ALS2-0426、TA-6666、TS-021、KRP-104、2-[[6-[(3R)-3-アミノ-1-ピペリジニル]-3,4-ジヒドロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-1(2H)-ピリミジニル]メチル]-4-フルオロベンゾニトリルまたはその塩）、β３アゴニスト（例、N-5984）、ＧＰＲ４０アゴニスト（例、WO2004/041266、WO2004/106276、WO2005/063729、WO2005/063725、WO2005/087710、WO2005/095338、WO2007/013689またはWO2008/001931記載の化合物）、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト［例、GLP-1、GLP-1MR剤、リラグルチド（Liraglutide）、エキセナチド（Exenatide）、AVE-0010、BIM-51
077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131、Albiglutide］、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤、FBPase阻害薬）、ＳＧＬＴ２（sodium-glucose cotransporter 2）阻害剤（例、Depagliflozin、AVE2268、TS-033、YM543、TA-7284、Remogliflozin、ASP1941）、ＳＧＬＴ１阻害薬、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498）、アジポネクチンまたはその作動薬、ＩＫＫ阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、ソマトスタチン受容体拮抗薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、Piragliatin、AZD1656、AZD6370、TTP-355、WO2006/112549、WO2007/028135、WO2008/047821、WO2008/050821、WO2008/136428、WO2008/156757、WO2009/125873またはWO2009/140624記載の化合物）、ＧＩＰ（Glucose-dependent insulinotropic peptide）等が挙げられる。
糖尿病性合併症治療剤としては、例えば、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット、ＣＴ−１１２、ラニレスタット（AS-3201）、リドレスタット）、神経栄養因子およびその増加薬（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例えば、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾール）、WO2004/039365記載の化合物）、神経再生促進薬（例、Ｙ−１２８）、ＰＫＣ阻害剤（例、ルボキシスタウリン メシレート(ruboxistaurin mesylate)）、ＡＧＥ阻害剤（例、ALT946、ピラトキサチン、N-フェナシルチアゾリウム ブロマイド（ALT766）、ALT-711、EXO-226、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン）、GABA受容体作動薬（例、ギャバペンチン、プレギャバリン）、セロトニン・ノルアドレナリン再取込み阻害薬（例、デュロキセチン）、ナトリウムチャンネル阻害薬（例、ラコサミド）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ-1（ASK-1）阻害薬等が挙げられる。
高脂血症治療剤としては、例えば、スタチン系化合物（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはその塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、WO97/10224に記載の化合物、例えば、Ｎ−［［(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル］アセチル］ピペリジン-4-酢酸）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール(nicomol)、ニセリトロール(niceritrol)、ナイアスパン（niaspan））、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール(soysterol)、ガンマオリザノール(γ−oryzanol)）、コレステロール吸収阻害剤 (例、ゼチア)、CETＰ阻害剤(例、ダルセトラピブ（dalcetrapib）、アナセトラピブ（anacetrapib））、ω-3脂肪酸製剤（例、ω-3-acid ethyl esters 90）等が挙げられる。
降圧剤としては、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル等）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、カンデサルタン シレキセチル、カンデサルタン、ロサルタン、ロサルタン カリウム、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、オルメサルタン、オルメサルタン メドキソミル、アジルサルタン、アジルサルタン メドキソミル）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、エホニジピン、ニカルジピン、アムロジピン、シルニジピン等）、βブロッカー（例、メトプロロール、アテノロール、プロプラノロール、カルベジロール、ピンドロール）、クロニジン等が挙げられる。
抗肥満剤としては、例えば、モノアミン取り込み阻害薬（例、フェンテルミン、シブトラミン、マジンドール、フロキセチン、テソフェンシン）、セロトニン２Ｃ受容体作動薬(例、ロルカセリン)、セロトニン６受容体拮抗薬、ヒスタミンＨ３受容体、GABA調節薬（例、トピラメイト）、MCH受容体拮抗薬（例、SB-568849；SNAP-7941；WO01/82925またはWO01/87834に記載の化合物）、ニューロペプチドY拮抗薬（例、ベルネペリット）、カンナビノイド受容体拮抗薬（例、リモナバン、タラナバン）、グレリン拮抗薬、グレリン受容体拮抗薬、グレリンアシル化酵素阻害薬、オピオイド受容体拮抗薬（例、GSK-1521498）、オレキシン受容体拮抗薬、メラノコルチン4受容体作動薬、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、AZD-4017）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、セティリスタット（cetilistat））、β３アゴニスト（例、N-5984）、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１（DGAT1）阻害薬、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ACC）阻害薬、ステアリン酸CoA脱飽和酵素阻害、ミクロソームトリグリセリド転送蛋白阻害薬（例、R-256918）、Na-グルコース共輸送担体阻害薬（例、JNJ-28431754、レモグリフロジン）、NFκ阻害（例、HE-3286）、PPARアゴニスト（例、GFT-505、DRF-11605）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム、トロダスケミン（Trodusquemin））、GPR119作動薬（例、PSN-821）、グルコキナーゼ活性化薬（例、AZD-1656）、レプチン、レプチン誘導体（例、メトレレプチン）、CNTF（毛様体神経栄養因子）、BDNF（脳由来神経栄養因子）、コレシストキニンアゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１（GLP-1）製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物GLP-1製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトGLP-1製剤；GLP-1のフラグメントまたは誘導体（例、エクセナチド、リラグルチド））、アミリン製剤（例、プラムリンタイド、AC-2307）、ニューロペプチドＹアゴニスト（例、PYY3-36、PYY3-36の誘導体、オビネプタイド、TM-30339、TM-30335）、オキシントモジュリン製剤：FGF21製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物FGF21製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトFGF21製剤；FGF21のフラグメントまたは誘導体））、ナルトレキソン塩酸塩徐放製剤とブプロピオン塩酸塩徐放製剤の合剤、摂食抑制薬（例、P-57）等が挙げられる。
利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチアジド、ポリチアジド、メチクロチアジド）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
抗血栓剤としては、例えば、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、エノキサパリンナトリウム(enoxaparin sodium)、ダルテパリンナトリウム(dalteparinsodium)）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(argatroban)、ダビガトラン（dabigatran））、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、クロピドグレル、E5555、SHC530348、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)、プラスグレル(prasugrel)、E5555、SHC530348）、FXa阻害薬（例、リバロキサバン（rivaroxaban）、アピキサバン（apixaban）、エドキサバン(edoxaban)、YM150、WO02/06234、WO2004/048363、WO2005/030740、WO2005/058823またはWO2005/113504記載の化合物）等が挙げられる。
前記した併用薬剤の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用薬剤とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
併用薬剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明化合物と併用薬剤とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、
１）本発明化合物と併用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、
２）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、
３）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
４）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
５）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物、併用薬剤の順序での投与、または逆の順序での投与）等が挙げられる。
本発明化合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
以下、本発明化合物の製造法について説明する。
化合物（Ｉ）（化合物（１ａ）から化合物（１ｚ）を含む）またはその塩の代表的な製造法を以下に述べるが、製造法はこれらに限定されない。
以下の反応式において、各原料化合物は反応を阻害しないのであれば、塩を形成していてもよく、かかる塩としては、前述の式（Ｉ）で示される化合物の塩として例示したものが用いられる。
原料化合物は具体的製法を述べない場合、市販されているものを容易に入手できるか、または自体公知の方法、またはそれに準ずる方法に従って製造することができる。
各反応の生成物は反応混合物のまま、または粗生成物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーおよびＨＰＬＣ等の分離手段により精製することができる。また、生成物が立体異性体の混合物である場合、ジアステレオマー塩法、クロマトグラフィー、ＨＰＬＣあるいはＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）等の分離手段により精製することができる。例えば、実施例に記載の方法、またはそれに準じた方法等により行うことができる。
以下の反応式において、アルキル化反応、加水分解反応、アミノ化反応、エステル化反応、アミド化反応、エステル化反応、エーテル化反応、酸化反応、還元反応等を行う場合、これらの反応は、自体公知の方法に従って行われる。このような方法としては、例えば、オーガニック ファンクショナル グループ プレパレーションズ（ＯＲＧＡＮＩＣ ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ ＧＲＯＵＰ ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ）、第２版、アカデミックプレス社（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．）、１９８９年刊、あるいは、コンプリヘンシブ オーガニック トランスフォーメーションズ：ア ガイド トゥー ファンクショナル プレパレーションズ（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ: Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ）、第２版、ワイリー−ＶＣＨ社（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ）、１９９９年刊等に記載の方法等が挙げられる。
以下に反応で用いられる、総称で示される溶媒の説明を示す。
「ニトリル系溶媒」としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等が挙げられる。
「アミド系溶媒」としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等が挙げられる。
「ハロゲン化炭化水素系溶媒」としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等が挙げられる。
「エーテル系溶媒」としては、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等が挙げられる。
「芳香族系溶媒」としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、（トリフルオロメチル）ベンゼン、ピリジン等が挙げられる。
「脂肪族炭化水素系溶媒」としては、例えば、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等が挙げられる。
「スルホキシド系溶媒」としては、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等が挙げられる。
「アルコール系溶媒」としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等が挙げられる。
「エステル系溶媒」としては、例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。
「ケトン系溶媒」としては、例えば、アセトン、メチルエチルケトン等が挙げられる。
「有機酸系溶媒」としては、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等が挙げられる。
各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、カルボニル基またはメルカプト基を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
カルボキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−１１アラルキル基（例、ベンジル）、フェニル基、トリチル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例、ベンジル）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
保護されたカルボニル基としては、例えば、環状アセタール（例、１，３−ジオキサン）、非環状アセタール（例、ジ−Ｃ１−６アルキルアセタール）等が挙げられる。
スルファニル基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例、ベンジル）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、Ｃ１−６アルキルアミノ−カルボニル基（例、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
上記した保護基の導入方法および除去方法は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法、あるいはそれに準じて行うことができる。
化合物（Ｉ）（化合物（１ａ）から化合物（１ｚ）を含む）は、例えば、以下の反応式１〜１６で示される方法またはこれに準じた方法に従って製造することができる。以下の反応式において記載のない限り、各記号は前記と同義を示す。
＜反応式１＞
［式中、Ｌ１ＣおよびＸ１は、酸素原子または硫黄原子を、Ｙ１は脱離基を、Ｙ２は水酸基または脱離基を示し、その他の記号は前記と同義である。］
Ｙ１またはＹ２で示される脱離基としては例えば、ハロゲン原子（例：フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ（例：メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ）、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ（例えば、Ｃ１−６アルキル基（例：メチル、エチル）、Ｃ１−６アルコキシ基（例：メトキシ、エトキシ）およびニトロ基から選ばれる置換基を１〜３個有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ（例：フェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ）など；具体例としては、フェニルスルホニルオキシ、ｍ−ニトロフェニルスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなど）、アシルオキシ（例：トリクロロアセトキシ、トリフルオロアセトキシなど）などを示す。
＜工程１＞
化合物（４）は、化合物（２）の化合物（３）を用いたアルキル化反応により製造することができる。
本反応は、塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
化合物（３）の使用量は化合物（２）に対して、通常０．５ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属；リン酸ナトリウム、リン酸カリウムなどのリン酸アルカリ金属；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの炭素数１ないし６のアルカリ金属アルコキシド；トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４.３.０］−５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセンなどの有機塩基類；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどの有機リチウム類；リチウムジイソプロピルアミドなどのリチウムアミド類などが挙げられる。
塩基の使用量は化合物（２）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
不活性溶媒としては、例えば、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＴＨＦ、ＤＭＦ等が好ましい。
反応温度は、通常−１００℃ないし１５０℃、好ましくは０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
＜工程２＞
化合物（５）は、化合物（４）を反応させることにより製造することができる。
本反応は、酸の存在下、無溶媒もしくは不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
酸としては、例えば、ポリリン酸、メタンスルホン酸、五酸化二リン、Ｅａｔｏｎ試薬等が挙げられる。
酸の使用量は化合物（４）に対して、通常１ないし１０００当量、好ましくは１ないし１０当量である。
不活性溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素系溶媒、炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもハロゲン化炭化水素系溶媒等が好ましい。
反応温度は、通常−１００℃ないし１５０℃、好ましくは０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは１０分間ないし２４時間である。
＜工程３＞
化合物（１ａ）は、化合物（５）の化合物（６）を用いたアルキル化反応（Ｙ２が脱離基の場合）あるいは光延反応（Ｙ２が水酸基の場合）により製造することができる。
アルキル化反応は、工程１で例示した方法またはこれに準じた方法に従って行なうことができる。光延反応では、例えばＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、１−２７頁、１９８１年、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、３６巻、６３７３−６３７４頁、１９９５年、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、３８巻、５８３１−５８３４頁、１９９７年などに記載の方法、またはこれに準じる方法に従って行なうことができる。
具体的には、化合物（５）と化合物（６）を、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１’−(アゾジカルボニル)ジピペリジンなどのアゾジカルボ
キシラート類およびトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどのホスフィン類の存在下で反応させる。
化合物（６）の使用量は、化合物（５）１モルに対し、０．５〜５モル、好ましくは１〜２モルである。
アゾジカルボキシラート類の使用量は、化合物（５）１モルに対し、１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
ホスフィン類の使用量は、化合物（５）１モルに対し、１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
当該反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒等の溶媒あるいはそれらの混合溶媒などが好ましい。
反応時間は通常５分〜１００時間、好ましくは３０分〜７２時間である。
反応温度は通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１００℃である。
＜反応式２＞
［式中、Ｌ１Ｄは、ＳＯまたはＳＯ２を示し、その他の記号は前記と同義である。］
＜工程４＞
化合物（１ｃ）は、化合物（１ｂ）の酸化反応により製造することができる。
本反応は、酸化剤の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
酸化剤としては、例えば、ＯＸＯＮＥ（登録商標）（２ＫＨＳＯ５・ＫＨＳＯ４・Ｋ２ＳＯ４）、Ｈ２Ｏ２、ＰｈＩＯ、ＬｉＣｌＯ４、ＮａＣｌＯ４、３−クロロ過安息香酸等が挙げられる。
酸化剤の使用量は化合物（１ｂ）に対して、通常１ないし１００当量、好ましくは１ないし５当量である。
不活性溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素系溶媒、炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン等が好ましい。
反応温度は、通常−１００℃ないし１５０℃、好ましくは０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
＜反応式３＞
［式中、Ｌ１Eは、式：−Ｌ１Ａ−Ｌ１Ｃ−、置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−を示し、その他の記号は前記と同義である。］
＜工程５＞
化合物（８）は、化合物（７）とトリフルオロメタンスルホン酸無水物を反応させることにより製造することができる。
本反応は、通常塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
トリフルオロメタンスルホン酸無水物の使用量は化合物（７）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
塩基としては、例えば、芳香族アミン類、第３級アミン類等が好ましい。
塩基の使用量は化合物（７）に対して、通常１ないし１００当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
不活性溶媒としては、例えば、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、アミド系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−７０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃である。
反応時間は、通常０．１〜１００時間、好ましくは０．１〜４０時間である。
＜工程６＞
化合物（１ａ’）は、化合物（８）と化合物（９）を反応させることにより製造することができる。
本反応は、通常、塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
化合物（９）の使用量は、化合物（８）１モルに対し、約０．５〜１０モル、好ましくは約０．５〜５モルである。
塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属；リン酸ナトリウム、リン酸カリウムなどのリン酸アルカリ金属；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの炭素数１ないし６のアルカリ金属アルコキシド；トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンなどの有機塩基類；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどの有機リチウム類；リチウムジイソプロピルアミドなどのリチウムアミド類などが挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（８）１モルに対し、約１〜２０モル、好ましくは約１〜５モルである。
不活性溶媒としては、例えば、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割
合で混合して用いてもよい。なかでもＴＨＦ、ＤＭＦ、トルエン等が好ましい。
本反応は、一般に遷移金属触媒を用いて促進させることができる。当該遷移金属触媒としては、さまざまな配位子を有する金属複合体が用いられ、例えば、パラジウム化合物〔例：酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、塩化［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）など〕、ニッケル化合物〔例：テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）、塩化ビス（トリエチルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）など〕、ロジウム化合物〔例：塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（ＩＩＩ）など〕、コバルト化合物、銅化合物〔例：酸化銅、塩化銅（ＩＩ）など〕、白金化合物などが挙げられる。なかでも、パラジウム化合物、ニッケル化合物および銅化合物が好ましい。
遷移金属触媒の使用量は、化合物（７）１モルに対し、約０．０００００１〜５モル、好ましくは約０．０００１〜１モルである。当該反応で酸素に不安定な金属触媒を用いる場合には、不活性なガス（例えば、アルゴンガスもしくは窒素ガス）気流中で反応を行うことが好ましい。
本反応は、反応を有利に進めるために、上記遷移金属触媒に対し、別途ホスフィンなどの配位子を共存させてもよい。例えば、トリフェニルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテンなどが挙げられる。
配位子の使用量は、遷移金属触媒１当量に対し、通常１ないし５０当量、好ましくは、１ないし１０当量である。
反応温度は−１０℃〜２５０℃、好ましくは０℃〜１５０℃である。
反応時間は、通常１分間〜２００時間、好ましくは５分間〜１００時間である。
＜反応式４＞
［式中、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して置換されてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ等を示し、Ｍ１は、金属（例えば、ホウ素、スズ、ケイ素、カリウム、ナトリウム、リチウム、アルミニウム、マグネシウム、銅、水銀、亜鉛、タリウムなどを示し、これらは錯体化またはハロゲン化されていてもよい）または水素原子を示し、Ｌ６は、置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨ−を示し、Ｌ７は、置換されていても
よい−ＣＨ２ＣＨ２−を示し、その他の記号は前記と同義である。］
＜工程７＞
化合物（１２）は、化合物（１０）と化合物（１１）を工程６で例示した方法またはこれに準じた方法に従って反応させることにより製造することができる。
＜工程８＞
化合物（１ｄ）は、化合物（１２）と化合物（１４）を工程６で例示した方法またはこれに準じた方法に従って反応させることにより製造することができる。
＜工程９＞
化合物（１３）は、化合物（１２）を酸化反応に付すことにより製造することができる。
本反応は、酸化剤存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
酸化反応は、自体公知の方法、例えば、ヘテロサイクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）２２６３−２２６７頁、１９９２年等に記載の方法、あるいはこれに準ずる方法に従って行うことができる。
酸化剤としては、例えば、オゾン、過マンガン酸カリウム、過ヨウ素酸ナトリウム、四酸化オスミウム等が挙げられる。
酸化剤の使用量は化合物（１２）に対して、通常１ないし５当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
不活性溶媒としては、例えば、アルコール系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、水等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもニトリル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が好ましい。
反応温度は、通常−１００℃ないし５０℃、好ましくは−７８℃ないし３０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
＜工程１０＞
化合物（１ｄ）は、化合物（１３）と化合物（１５）を反応させることにより製造することができる（Ｗｉｔｔｉｇ反応）。
本反応は、塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。 塩基としては、工程１で例示した試薬等を用いて行なうことができる。
塩基の使用量は化合物（１３）に対して、通常１ないし５当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
化合物（１５）の使用量は、化合物（１３）に対して、通常０．５ないし５当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
不活性溶媒としては、例えば、アルコール系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＴＨＦ、ＤＭＦ等が好ましい。
反応温度は、通常−１００℃ないし５０℃、好ましくは−７８℃ないし３０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
＜工程１１＞
化合物（１ｅ）は、化合物（１ｄ）を還元反応に付すことにより製造することができる。
本反応は、還元剤の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
還元剤としては、水素が挙げられ、この場合、例えば、パラジウム炭素、パラジウム黒、二酸化白金、ラネーニッケル、ラネーコバルトなどの触媒が用いられる。
触媒の使用量は、化合物（１ｄ）に対し、通常約５〜約１０００重量％、好ましくは約
１０〜約３００重量％である。
水素添加反応は、ガス状水素の代わりに種々の水素源を用いることによっても行われる。
このような水素源としては、例えば、ギ酸、ギ酸アンモニウム、ギ酸トリエチルアンモニウム、ホスフィン酸ナトリウム、ヒドラジンなどが挙げられる。
水素源の使用量は、化合物（１ｄ）１モルに対し、通常約１〜約１０モル、好ましくは約１〜約５モルである。
不活性溶媒としては、例えば、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、アルコール系溶媒、水等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもアルコール系溶媒が好ましい。
反応温度は−１０℃〜２５０℃、好ましくは０℃〜６０℃である。
反応時間は、通常１分間〜２００時間、好ましくは５分間〜２４時間である。
＜反応式５＞
［式中、Ｒ１３は置換されてもよいＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して水素原子または置換されてもよいＣ１−６アルキル基を示し、その他の記号は前記と同義である。］
＜工程１２＞
化合物（１７）は、化合物（１６）を工程１１で例示した方法またはこれに準じた方法に従って反応させることにより製造することができる。
化合物（１６）は、ＷＯ２００７／９２７５１で例示された方法またはこれに準じた方法に従って製造することができる。
＜工程１３＞
化合物（１９）は、化合物（１７）と化合物（１８）を反応させることにより製造することができる。
本反応は、塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
塩基としては、工程１で例示した試薬、また不活性溶媒としては、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、スルホキシド系溶媒等が挙げられる。なかでもＴＨＦ、ＤＭＦ等が好ましい。
塩基の使用量は化合物（１７）に対して、通常１ないし５当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
化合物（１８）の使用量は、化合物（１７）に対して、通常０．５ないし５当量、好ま
しくは１ないし１．５当量である。
反応温度は、通常−１００℃ないし１００℃、好ましくは−７８℃ないし６０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
＜工程１４＞
化合物（２１）は、化合物（１７）と化合物（２０）を反応させることにより製造することができる。
本反応は、塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
塩基としては、工程１で例示した試薬、また不活性溶媒としては、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、スルホキシド系溶媒等が挙げられる。なかでもＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等が好ましい。
塩基の使用量は化合物（１７）に対して、通常１ないし５当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
化合物（２０）の使用量は、化合物（１７）に対して、通常０．５ないし５当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
反応温度は、通常−１００℃ないし１００℃、好ましくは−７８℃ないし６０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
＜反応式６＞
［式中、Ｙ３は脱離基を示し、その他の記号は前記と同義である。］
Ｙ３で示される脱離基としては、Ｙ１で示される脱離基と同様のものが挙げられる。
＜工程１５＞
化合物（２３）は、化合物（２２）と化合物（６）を工程３で例示した方法またはこれに準じた方法に従って反応させることにより製造することができる。
＜工程１６＞
化合物（２４）は、化合物（２３）とアンモニア、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン、アンモニウムクロリドまたはＯ−メチルヒドロキシルアンモニウムクロリドの還元アミノ化反応（例えば、第４版実験化学講座、第２０巻、２８２−２８４、３６６−３６８頁（日本化学会編）；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、９３巻、２８９７−２９０４頁、１９７１年；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１３５頁、１９７５年などに記載）により製造することができる。
具体的には、化合物（２３）とアンモニア、Ｏ-メチルヒドロキシルアミン、アンモニウムクロリドまたはＯ-メチルヒドロキシルアンモニウムクロリドの脱水反応によって生
成したイミン体を、不活性溶媒中、還元反応に付すことにより、化合物（２４）を得る。
脱水反応は、モレキュラーシーブズなどの脱水剤、またはｐ−トルエンスルホン酸、塩化亜鉛、塩化ホスホリル、三フッ化ホウ素、四塩化チタン、酢酸、トリフルオロ酢酸などを系中に加えるか、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップなどを用いて、系中で生成する水を除去するか、あるいはこれらを組み合わせることにより促進される。
アンモニア、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン、アンモニウムクロリドまたはＯ−メチルヒドロキシルアンモニウムクロリドの使用量は、化合物（２３）１モルに対し、通常１〜１０００モル、好ましくは１〜１０モルである。
還元反応は、通常還元剤を用い、常法に従って行われる。
還元剤としては、例えば、水素化アルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化トリブチルスズなどの金属水素化物；水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウムなどの金属水素錯化合物；ボランテトラヒドロフラン錯体、ボランジメチルスルフィド錯体、ピコリン−ボラン錯体などのボラン錯体；ヘキシルボラン、ジシアミルボランなどのアルキルボラン類；ジボラン；亜鉛、アルミニウム、すず、鉄などの金属類；ナトリウム、リチウムなどのアルカリ金属／液体アンモニア（バーチ還元）などが挙げられる。
還元剤の使用量は、化合物（２３）１モルに対し、通常約０．２５〜約１０モル、好ましくは約０．５〜約５モルである。
また、還元反応は、水素添加反応により行うこともできる。この場合、例えば、パラジウム炭素、パラジウム黒、二酸化白金、ラネーニッケル、ラネーコバルトなどの触媒が用いられる。
触媒の使用量は、化合物（２３）に対し、通常約５〜約１０００重量％、好ましくは約１０〜約３００重量％である。
水素添加反応は、ガス状水素の代わりに種々の水素源を用いることによっても行われる。
このような水素源としては、例えば、ギ酸、ギ酸アンモニウム、ギ酸トリエチルアンモニウム、ホスフィン酸ナトリウム、ヒドラジンなどが挙げられる。
水素源の使用量は、化合物（２３）１モルに対し、通常約１〜約１０モル、好ましくは約１〜約５モルである。
不活性溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素系溶媒、炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、水等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＴＨＦ、ＤＭＦ等が好ましい。
反応温度は、通常−１００℃ないし１５０℃、好ましくは０℃ないし１００℃である。
反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常１０分間〜１００時間、好ましくは３０分間から５０時間である。
＜工程１７＞
化合物（２５）は、化合物（２４）の酸化反応により製造することができる。
本反応は、酸化剤の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
酸化剤としては、例えば、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン、二酸化マンガン等が挙げられる。
酸化剤の使用量は化合物（２５）に対して、通常１ないし１００当量、好ましくは１ないし５当量である。
不活性溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素系溶媒、炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン等が好ましい。
反応温度は、通常−１００℃ないし１５０℃、好ましくは０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
＜工程１８＞
化合物（１ｈ）は、化合物（２４）と化合物（２６）を工程１で例示した方法またはこれに準じた方法に従って反応させることにより製造することができる。
＜工程１９＞
化合物（１ｈ）は、化合物（２５）と化合物（２６）を工程１で例示した方法またはこれに準じた方法に従って反応させることにより製造することができる。
＜工程２０＞
化合物（１ｉ）は、化合物（２４）と化合物（２７）を反応させることにより製造することができる。
本反応は、塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
塩基としては、工程１で例示した試薬、また不活性溶媒としては、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。なかでもＴＨＦ、ＤＭＦ等が好ましい。
塩基の使用量は、化合物（２４）１モルに対し、通常約０．２５〜約１０モル、好ましくは約０．５〜約５モルである。
化合物（２７）の使用量は、化合物（２４）１モルに対し、通常約０．２５〜約１０モル、好ましくは約０．５〜約５モルである。
反応温度は、通常−１００℃ないし１００℃、好ましくは０℃ないし６０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
＜工程２１＞
化合物（１ｉ）は、化合物（２５）と化合物（２７）を工程２０で例示した方法またはこれに準じた方法に従って反応させることにより製造することができる。
＜反応式７＞
［式中の各記号は前記と同義である。］
＜工程２２＞
化合物（２９）は、化合物（２８）を塩素化することにより製造することができる。
本反応は、酸化剤の存在下、不活性溶媒中で反応させた後に、塩素化剤と反応させることによって行われる。
酸化剤としては、工程４で例示した試薬、また不活性溶媒としては、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。なかでもアセトニトリル等が好ましい。
酸化剤の使用量は、化合物（２８）１モルに対し、通常１〜１００モル、好ましくは１〜１０モルである。
塩素化剤としては、ＰＯＣｌ３、（ＣＯＣｌ）２、ＳＯＣｌ２等が挙げられる。
塩素化剤の使用量は、化合物（２８）１モルに対し、通常１〜１０００モル、好ましくは１〜１００モルである。
反応時間は、通常１０分間〜１００時間、好ましくは３０分間から５０時間である。
反応温度は、通常−２０〜１００℃、好ましくは３０〜１００℃である。
化合物（２８）は、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
１４（２００６）２１６２で例示された方法またはこれに準じた方法に従って製造することができる。
＜工程２３＞
化合物（１ｊ）は、化合物（２９）と化合物（９）を反応させることにより製造することができる。本反応は、工程３あるいは工程６に示した方法またはこれに準じた方法によって行なうことができる。
＜反応式８＞
［式中、Ｙ４は脱離基を示し、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して置換されてもよいＣ１−６アルキル基を示し、その他の記号は前記と同義である。］
＜工程２４＞
化合物（３１）は、化合物（３０）と化合物（６）を工程３で例示した方法またはこれに準じた方法に従って反応させることにより製造することができる。
＜工程２５＞
化合物（３３）は、化合物（３１）と化合物（３２）を工程１で例示した方法またはこれに準じた方法に従って反応させることにより製造することができる。
＜工程２６＞
化合物（１ｋ）は、化合物（３３）と化合物（２６）を工程１で例示した方法またはこれに準じた方法に従って反応させることにより製造することができる。
＜工程２７＞
化合物（１ｌ）は、化合物（１ｋ）を加水分解反応に付すことにより製造することができる。
本反応は、塩基の存在下、不活性溶媒中で行われる。
塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基類等が挙げられる。
塩基の使用量は化合物（１ｋ）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
不活性溶媒としては、例えば、アルコール系溶媒、ニトリル系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよく、水と適宜の割合で
混合して用いるのが好ましい。なかでもアルコール系溶媒、ＴＨＦが好ましい。
反応温度は、通常−７８℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし１００時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
＜工程２８＞
化合物（１ｍ）は、化合物（１ｌ）を脱炭酸することにより製造することができる。
本反応は、塩基の存在下、無溶媒あるいは不活性溶媒中で行われる。
塩基としては、例えば、キノリン、１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン等の有機塩基等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（１ｌ）１モルに対し、約１〜１００００モル、好ましくは約１〜１００モルである。
本反応は、金属触媒を用いて促進させることができる。
金属触媒としては、銅が好ましい。
金属触媒の使用量は、化合物（１ｌ）１モルに対し、約０．０１〜５モル、好ましくは約０．０１〜１モルである。
不活性溶媒としては、例えば、アルコール系溶媒、ニトリル系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。なかでもアミド系溶媒が好ましい。
反応温度は、通常−７８℃ないし２５０℃、好ましくは１００℃ないし１８０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし１００時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
＜反応式９＞
［式中の各記号は前記と同義である。］
＜工程２９＞
化合物（３４）は、化合物（３３）を工程２７で例示した方法またはこれに準じた方法に従って反応させることにより製造することができる。
＜工程３０＞
化合物（３６）は、化合物（３４）と化合物（３５）とのアミド化あるいはエステル化反応によって製造することができる。上記反応には、下記の脱水縮合剤を用いる方法およびカルボン酸の反応性誘導体を用いる方法等が含まれる。
ｉ）脱水縮合剤を用いる方法
化合物（３４）と化合物（３５）を脱水縮合剤の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じ、触媒量ないし５当量の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、触媒量ないし５当量の塩基等の存在下に反応を行ってもよい。
化合物（３５）の使用量は化合物（３４）に対して、通常０．５ないし５当量、好まし
くは１ないし１．５当量である。
脱水縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩（ＨＡＴＵ）等が挙げられる。なかでもＥＤＣＩが好ましい。
脱水縮合剤の使用量は化合物（３４）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
不活性溶媒としては、例えば、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもアミド系溶媒が好ましい。
塩基としては、例えば、芳香族アミン類、第３級アミン類等が挙げられる。
反応温度は、通常−７０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃である。
反応時間は、通常０．１〜１００時間、好ましくは１〜４８時間である。
ｉｉ）カルボン酸の反応性誘導体を用いる方法
化合物（３４）の反応性誘導体と０．５ないし５当量（好ましくは０．８ないし３当量）の化合物（３５）とを不活性溶媒中で反応させる。必要に応じ、１ないし１０当量、好ましくは１ないし３当量の塩基の存在下に反応を行ってもよい。
化合物（３４）の反応性誘導体としては、例えば、酸ハライド(例、酸クロリド、酸ブロミド)、混合酸無水物(例、Ｃ１−６アルキル−カルボン酸、Ｃ６−１０アリール−カルボン酸、Ｃ１−６アルキル炭酸等との酸無水物)、活性エステル(例、置換基を有していてもよいフェノール、ＨＯＢｔ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド等とのエステル)等が挙げられる。反応性誘導体は、好ましくは酸ハライドである。
不活性溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒、水等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもアセトニトリル、ＴＨＦ、ジクロロメタン、クロロホルム等が好ましい。
塩基としては、例えば、芳香族アミン類、第３級アミン類等が挙げられる。
反応温度は、通常−２０〜１００℃、好ましくは−２０℃ないし５０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４０時間、好ましくは３０分間ないし１８時間である。
＜工程３１＞
化合物（１ｎ）は、化合物（３６）と化合物（２６）とを工程１で例示した方法またはこれに準じた方法に従って反応させることにより製造することができる。
＜反応式１０＞
［式中の各記号は前記と同義である。］
＜工程３２＞
化合物（３８）は、化合物（３７）を、塩化チオニル、次いでメタノールと反応させることによって製造することができる。
本反応は、塩基の存在下、不活性溶媒中で行われる。
塩基としては、工程１で例示した試薬、中でもピリジン等が好ましい。
塩基の使用量は、化合物（３７）に対して、通常１ないし１００当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
塩化チオニルの使用量は、化合物（３７）に対して、通常１ないし１００当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
メタノールの使用量は、化合物（３７）に対して、通常１ないし１００当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
不活性溶媒としては、例えば、アルコール系溶媒、ニトリル系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。なかでも芳香族系溶媒が好ましい。
反応温度は、通常２０〜１８０℃、好ましくは８０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４０時間、好ましくは３０分間ないし１８時間である。
＜工程３３＞
化合物（３９）は、化合物（３８）を工程２７で例示した方法またはこれに準じた方法に従って反応させることにより製造することができる。
＜工程３４＞
化合物（４０）は、化合物（３９）と化合物（３５）とを工程３０で例示した方法またはこれに準じた方法に従って反応させることにより製造することができる。
＜工程３５＞
化合物（４１）は、化合物（４０）とチオアセトアミドとを反応させることにより製造することができる。
本反応は、塩基の存在下、不活性溶媒中で行われる。
塩基としては、工程１で例示した試薬、中でも１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン等が好ましい。
塩基の使用量は、化合物（４０）に対して、通常１ないし１００当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
チオアセトアミドの使用量は、化合物（４０）に対して、通常１ないし１００当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
不活性溶媒としては、例えば、ハロゲン化炭化水素系溶媒、炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＤＭＦ等が好ましい。
反応温度は、通常２０〜１５０℃、好ましくは５０℃ないし１００℃である。
反応時間は通常５分間ないし４０時間、好ましくは３０分間ないし１８時間である。
＜工程３６＞
化合物（１ｏ）は、化合物（４１）と化合物（２６）とを工程１で例示した方法またはこれに準じた方法に従って反応させることにより製造することができる。
＜反応式１１＞
［式中、Ｌ３ＡはＳＯまたはＳＯ２を、Ｒ１８は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、その他の記号は前記と同義である。］
＜工程３７＞
化合物（４２）は、化合物（１ｐ）の還元反応によって製造することができる。
本反応では、還元剤の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
還元剤としては、例えば、金属水素化合物（例、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム）、金属水素錯化合物（例、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム）等が挙げられる。
還元剤の使用量は化合物（１ｐ）に対して、通常０．１ないし２０当量、好ましくは１ないし５当量である。
不活性溶媒としては、例えば、アルコール系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、アミド系溶媒等が挙げられる。中でもＴＨＦ等が好ましい。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−７０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃である。
反応時間は、通常０．１〜１００時間、好ましくは０．１〜４０時間である。
化合物（１ｐ）は、ＷＯ２００８／００１９３１で例示した方法またはこれに準じた方法に従って製造することができる。
＜工程３８＞
化合物（４３）は、化合物（４２）をハロゲン化剤またはスルホニル化剤と反応させた後に、チオ酢酸カリウムを反応させることによって製造することができる。
ハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル等が挙げられる。
スルホニル化剤としては、メタンスルホニルクロリド、p−トルエンスルホニルクロリド等が挙げられる。
本反応では、塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
塩基としては、工程１で例示した試薬、中でもトリエチルアミン等が好ましい。
塩基の使用量は化合物（４２）に対して、通常０．１ないし２０当量、好ましくは１ないし５当量である。
ハロゲン化剤またはスルホニル化剤の使用量は化合物（４２）に対して、通常０．１ないし２０当量、好ましくは１ないし５当量である。
チオ酢酸カリウムの使用量は化合物（４２）に対して、通常０．１ないし２０当量、好ましくは１ないし５当量である。
不活性溶媒としては、例えば、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、アミド系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−７０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃である。
反応時間は、通常０．１〜１００時間、好ましくは０．１〜４０時間である。
＜工程３９＞
化合物（４４）は、化合物（４３）を工程２７で例示した方法またはこれに準じた方法に従って反応させることにより製造することができる。
＜工程４０＞
化合物（１ｑ）は、化合物（４４）と化合物（２６）を工程１で例示した方法またはこれに準じた方法に従って反応させることにより製造することができる。
＜工程４１＞
化合物（１ｒ）は、化合物（１ｑ）を工程４で例示した方法またはこれに準じた方法に従って反応させることにより製造することができる。
＜反応式１２＞
［式中、Ｚは塩素原子、水酸基またはＯＣＯＲ５を示し、その他の記号は前記と同義である。］
＜工程４２＞
化合物（４５）は、化合物（４２）とハロゲン化剤またはスルホニル化剤を塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させた後、アジ化ナトリウムを不活性溶媒中で反応させ、その後還元剤と不活性溶媒中で反応させることによって製造することができる。
ハロゲン化剤またはスルホニル化剤としては工程３８に示した試薬を用いることができる。
ハロゲン化剤またはスルホニル化剤の使用量は化合物（４２）に対して、通常０．１ないし２０当量、好ましくは１ないし５当量である。
塩基としては、工程１で例示した試薬、中でもトリエチルアミン等が好ましい。
塩基の使用量は化合物（４２）に対して、通常０．１ないし２０当量、好ましくは１ないし５当量である。
アジ化ナトリウムの使用量は化合物（４２）に対して、通常０．１ないし２０当量、好ましくは１ないし５当量である。
還元剤としては、工程７で例示した試薬、中でも白金等が好ましい。
還元剤の使用量は化合物（４２）に対して、通常０．１ないし２０当量、好ましくは１ないし５当量である。
不活性溶媒としては、例えば、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、アルコール系溶媒、アミド系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−７０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃である。
反応時間は、通常０．１〜１００時間、好ましくは０．１〜４０時間である。
＜工程４３＞
化合物（１ｓ）は、化合物（４５）と化合物（４６）を工程３０で例示した方法またはこれに準じた方法に従って反応させることにより製造することができる。
＜反応式１３＞
［式中の各記号は前記と同義である。］
＜工程４４＞
化合物（１ｕ）は、化合物（１ｔ）を工程１１で例示した方法またはこれに準じた方法に従って還元反応に付すことにより製造することができる。
＜反応式１４＞
［式中の各記号は前記と同義である。］
＜工程４５＞
化合物（１ｔ）は、化合物（１ｕ）を工程１７で例示した方法またはこれに準じた方法に従って反応させることにより製造することができる。
＜反応式１５＞
［式中、Ｘ２はＳＯまたはＳＯ２を示し、その他の記号は前記と同義である。］
＜工程４６＞
化合物（１ｗ）は、化合物（１ｖ）を工程４で例示した方法またはこれに準じた方法に従って反応させることにより製造することができる。
＜反応式１６＞
［式中の各記号は前記と同義である。］
＜工程４７＞
化合物（１ｙ）は、化合物（１ｘ）においてＲ８Ａが置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である場合、化合物（１ｘ）を加水分解反応に付すことにより製造することができる。本反応は工程２７で例示した方法またはこれに準じた方法に従って行なうことができる。
＜工程４８＞
化合物（１ｚ）は、化合物（１ｙ）を工程３０で例示した方法またはこれに準じた方法に従って反応させることにより製造することができる。
このようにして得られた化合物（Ｉ）において、分子内の官能基は、自体公知の化学反応を組み合わせることにより目的の官能基に変換することもできる。ここで、化学反応の例としては、酸化反応、還元反応、アルキル化反応、アシル化反応、ウレア化反応、加水分解反応、アミノ化反応、エステル化反応、アリールカップリング反応、脱保護反応等が挙げられる。
上記製造法により得られた化合物（Ｉ）は、公知の手段、例えば、溶媒抽出、液性変換、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフィー等によって単離精製することができる。
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
ここで、光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよい。
化合物（Ｉ）の結晶（以下、本発明の結晶と略記することがある）は、化合物（Ｉ）に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
本明細書中、融点は、例えば、微量融点測定器（ヤナコ、ＭＰ−５００Ｄ型またはＢｕｃｈｉ、Ｂ−５４５型）またはＤＳＣ（示差走査熱量分析）装置（ＳＥＩＫＯ、ＥＸＳＴＡＲ６０００）等を用いて測定される融点を意味する。
一般に、融点は、測定機器、測定条件等によって変動する場合がある。本明細書中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点と異なる値を示す結晶であってもよい。
本発明の結晶は、物理化学的性質（例、融点、溶解度、安定性）および生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現）に優れ、医薬として極めて有用である。
本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約10℃ないし約35℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。%は、特に断らない限り重量%を示す。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。HPLC(高速液体クロマトグラフィー, high performance liquid chromatography)において、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲル(octadecyl-binding silica gel)を用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
mp: 融点、DMF: N,N-ジメチルホルムアミド、DMA: N,N-ジメチルアセトアミド、THF: テトラヒドロフラン、DMSO: ジメチルスルホキシド、DME:1,2-ジメトキシエタン、Et2O : ジエチルエーテル、PE: 石油エーテル、EtOAc: 酢酸エチル、MeOH: メタノール、EtOH: エタノール、t-BuOH: 2-メチル-2-プロパノール、 IPE: ジイソプロピルエーテル、IPA: 2-プロパノール、DCM: ジクロロメタン、ADDP: 1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン、TsOH: p-トルエンスルホン酸、MsOH: メタンスルホン酸、DMAP: (4-ジメチルアミノ)ピリジン、TFA: トリフルオロ酢酸、TFAA: トリフルオロ酢酸無水物、Tf2O: トリフルオロメタンスルホン酸無水物、TEA: トリエチルアミン、TBAF:フッ化テトラブチルアンモニウム、DIPEA: N,N-ジイソプロピルエチルアミン、mCPBA: m-クロロ過安息香酸、EDCI: 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩、HOBt: 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、HATU: O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩、DBU: 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、NMO: 4-メチルモルホリン N-オキシド、DPPA: ジフェニルホスホリルアジド、DDQ: 2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-p-ベンゾキノン、Pd(OAc)2: 酢酸パラジウム(II)、Pd(Ph3P)4: テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、PdCl2(dppf): [1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロ パラジウム(II)、Pd2(dba)3: トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、AcONH4: 酢酸アンモニウム
1H NMR(プロトン核磁気共鳴スペクトル)はフーリエ変換型NMRで測定した。解析にはACD/SpecManager(商品名)などを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s ： シングレット（singlet）
d ： ダブレット（doublet）
t ： トリプレット（triplet）
q ： クァルテット（quartet）
m ： マルチプレット（multiplet）
brs ： ブロードシングレット（broad singlet）
J ： カップリング定数（coupling constant）
Hz ： ヘルツ（Hertz）
CDCl3 ： 重クロロホルム
DMSO-d6: d6-ジメチルスルホキシド
MeOD : 重メタノール
1H-NMR ： プロトン核磁気共鳴
MS(マススペクトル)は、LC/MS(液体クロマトグラフ質量分析計)により測定した。イオン化法としては、ESI(ElectroSpray Ionization、エレクトロスプレーイオン化)法、または、APCI(Atomospheric Pressure Cheimcal Ionization、大気圧化学イオン化)法を用いた。イオン化モードは、ポジティブモード(ESI+)とネガティブモード(ESI-)の両方、ある
いは一方を用い、いずれかのデータを記載した。データは実測値(found)を記載した。通常、分子イオンピークが観測されるが、tert-ブトキシカルボニル基(-Boc)を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基あるいはtert-ブチル基が脱離したピークが観測されることもある。また、化合物によっては、フラグメントイオンとして、分子イオンピークにナトリウムイオン(+Na)が付加したピークが観測されることもある。また、水酸基(-OH)を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、H2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
実施例1
エチル (6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
エチル (6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(11.0 g)及びDMF(200 mL)の混合物に2,4-ジクロロベンジル クロリド(10.9 g)及びK2CO3(9.60 g)を加えた。混合物を20℃で16時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水及び食塩水で順次洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/PE)で精製し、標題化合物(15.5 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.74 (2H, s), 4.10 (2H, q, J
= 7.2 Hz), 5.11 (2H, s), 7.03 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.13 (1H, s), 7.18-7.22 (1H, m), 7.31 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.37 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.8 Hz).
実施例2
(6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
エチル (6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(200 mg)、MeOH(2.0 mL)、THF(dry)(3.0 mL)及び水(1.0 mL)の混合物に水酸化リチウム水和物(63.7 mg)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮した後、残渣を1M
HClで中和し、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留固体をEtOAc-ヘキサンで結晶化し、標題化合物(177.7 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.79 (2H, s), 5.22 (2H, s), 7.12 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 7.39 (1H, s), 7.49 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.63-7.72 (4H, m), 12.40 (1H, brs).
実施例3
エチル (6-((2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
トリ-n-ブチルホスフィン(7.10 mL)、(2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メタノール(3.00
g)、エチル (6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(5.43 g)及びTHF(150 mL)の混合物にADDP(7.17 g)を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下にて室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮した。残渣にIPEを加え、析出物をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(7.74 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.19-1.32 (3H, m), 2.54 (3H, s), 2.58 (3H, s), 3.81 (2H, d, J = 0.8 Hz), 4.17 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.08 (2H, s), 7.02 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.19 (1H, t, J = 0.9 Hz), 7.39 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.61 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.7 Hz).
実施例4
(6-((2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
エチル (6-((2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)ア
セテート(7.73 g)、EtOH(75 mL)及びTHF(dry)(75 mL)の混合物に1N NaOH(45 mL)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物にEtOH(50 mL)及びMeOH(75 mL)を加えた。混合物を1N HCl(45 mL)で中和し、次いで水(500 mL)を混合物に滴下した。析出物をろ取し、水で洗浄した。固体をアセトン-ヘキサンで再結晶し標題化合物(4.85 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.42 (3H, s), 2.48 (3H, brs), 3.79 (2H, s), 5.16 (2H, s), 7.06-7.14 (2H, m), 7.38 (1H, s), 7.63-7.72 (3H, m), 12.44 (1H, brs).
実施例5
メチル (6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-4-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
メチル (6-ヒドロキシ-4-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(174 mg)及びDMF(dry)(2 mL)の混合物にK2CO3(112 mg)及び2,4-ジクロロベンジル クロリド(0.113 mL)を室温で加えた。室温で5時間撹拌した後、室温で混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(233 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.66 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.01 (2H, s), 5.15 (2H, s), 6.79-6.87 (1H, m), 7.09 (1H, s), 7.20 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.27-7.32 (1H, m),
7.40-7.46 (1H, m), 7.51 (1H, d, J = 8.3 Hz).
実施例6
(6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-4-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
メチル (6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-4-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(200 mg)及びEtOH(2 mL)の混合物に1N NaOH(1 mL)を室温で加え、混合物を15分間還流した。溶液を放冷し、減圧下で濃縮した。残渣を1N HClで0℃にて中和し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、1N HCl及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcで結晶化し標題化合物(164 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.60 (3H, s), 3.96 (2H, s), 5.18 (2H, s), 6.82-6.89
(1H, m), 7.31 (1H, s), 7.44-7.53 (2H, m), 7.63 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.69(1H, d,
J = 2.3 Hz), 12.46 (1H, brs).
実施例7
メチル (6-((1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ)-4-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
メチル (6-ヒドロキシ-4-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(150 mg)及びDMF(2 mL)の混合物に5-(クロロメチル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール(101 mg)及びK2CO3(175 mg)を室温で加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。室温で混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製した。生成物をEt2O-ヘキサンで結晶化し、標題化合物(155 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.26 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.70-3.75 (3H, m), 3.84 (3H, s), 4.01 (2H, s), 5.01 (2H, s), 6.10 (1H, s), 6.76-6.81 (1H, m), 7.10 (1H, s), 7.23 (1H, d, J = 2.3 Hz).
実施例8
(6-((1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ)-4-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
メチル (6-((1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ)-4-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(143 mg)及びEtOH(2 mL)の混合物に1N NaOH(0.42 mL)を室温で加え、混合物を30分間還流した。混合物を1N HClにて室温で中和し、EtOAcで抽出した。
有機層を分離し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留固体をEtOAc-ヘキサンで結晶化し、標題化合物(109 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.11 (3H, s), 2.59 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.96 (2H, s), 5.13 (2H, s), 6.15 (1H, s), 6.81-6.86 (1H, m), 7.30 (1H, s), 7.49 (1H, d, J = 2.3 Hz), 12.47 (1H, d, J = 0.8 Hz).
実施例9
メチル (4-メチル-6-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
メチル (6-ヒドロキシ-4-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(150 mg)及びTHF(dry)(5 mL)の混合物に(2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メタノール(133 mg)、トリ-n-ブチルホスフィン(0.204 mL)及びADDP(192 mg)を室温で加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(238 mg)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.66 (6H, s), 3.73 (3H, s), 4.02 (2H, s), 5.13 (2H, s), 6.81-6.86 (1H, m), 7.12 (1H, s), 7.21 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.55 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.94 (1H, d, J = 7.9 Hz).
実施例10
(4-メチル-6-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
メチル (4-メチル-6-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(222.5 mg)及びEtOH(5 mL)の混合物に1N NaOH(1 mL)を室温で加え、混合物を2時間還流した。混合物を室温にて1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc-ヘキサンで結晶化し、標題化合物(165 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.61 (6H, s), 3.96 (2H, s), 5.30 (2H, s), 6.87-6.95
(1H, m), 7.31 (1H, s), 7.54 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.76 (1H, d, J = 7.9 Hz),8.06 (1H, d, J = 7.9 Hz), 12.28-12.82 (1H, m).
実施例11
メチル (4-メチル-6-((1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
トリ-n-ブチルホスフィン(0.162 mL)、(1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)メタノール(90 mg)、メチル (6-ヒドロキシ-4-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(118 mg)及びTHF(5.0 mL)の混合物にADDP(164 mg)を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下にて室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮した。残渣にIPEを加え、析出物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, EtOAc/ヘキサン)で精製し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(148.4 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.66 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.98 (3H, s), 4.02 (2H, s), 5.07 (2H, s), 6.60 (1H, s), 6.79 (1H, s), 7.13 (1H, s), 7.23 (1H, d, J = 2.6 Hz).
実施例12
(4-メチル-6-((1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
メチル (4-メチル-6-((1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(132.1 mg)、MeOH(2.0 mL)及びTHF(dry)(2.0 mL)の混合物に1N NaOH(0.663 mL)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を
濃縮した。混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc-ヘキサンで結晶化し、標題化合物(117 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.60 (3H, s), 3.94 (3H, s), 3.97 (2H, s), 5.27 (2H,
s), 6.87 (1H, dd, J = 2.6, 0.8 Hz), 6.89 (1H, s), 7.32 (1H, s), 7.54 (1H, d, J = 2.3 Hz), 12.48 (1H, brs).
実施例13
メチル (4-クロロ-6-((2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
A) メチル4-((3-クロロ-5-メトキシフェニル)スルファニル)-3-オキソブタノアート
3-クロロ-5-メトキシベンゼンチオール(2.1 g)及びDMF(dry)(30 mL)の混合物にメチル 4-クロロアセトアセテート(1.407 mL)及びK2CO3(1.994 g)を0℃で加え、混合物を室温で5時間撹拌した。室温で混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(1.440 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.64 (2H, s), 3.73 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.83 (2H, s), 6.72-6.77 (2H, m), 6.89 (1H, t, J = 1.7 Hz).
B) メチル(4-クロロ-6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
MsOH(5 mL)にメチル 4-((3-クロロ-5-メトキシフェニル)スルファニル)-3-オキソブタノアート(1.41 g)を0℃で加えた。混合物を同温で15分間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、0.1N NaOH及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣からシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により粗生成物としてメチル (4-クロロ-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(1.280 g)を得た。生成物はさらに精製することなく次工程に使用した。塩化アルミニウム(0.366 mL)及びトルエン(30 mL)の混合物に1-ドデカンチオール(5.32 mL)を0℃で加え混合物を同温で30分間撹拌した。上記で得られたメチル (4-クロロ-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(1.21 g)のトルエン(15 mL)溶液を混合物に0℃で加え、混合物を室温で40時間撹拌した。混合物を0℃で水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をMeOH(50
mL)で希釈し、混合物を濃H2SO4(100 μL)で処理した。混合物を2時間還流した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣に食塩水を室温で加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(0.558 g)を得た。
MS(ESI-): [M-H]- 255.1.
C) メチル(4-クロロ-6-((2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
メチル (4-クロロ-6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(110 mg)及びTHF(dry)(5 mL)の混合物に、(2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メタノール(58.8 mg)、トリ-n-ブチルホスフィン(0.159 mL)及びADDP(130 mg)を室温で加えた。混合物を室温で12時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(139 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.54 (3H, s), 2.57 (3H, s), 3.73 (3H, s), 4.11 (2H, s), 5.05 (2H, s), 7.02 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.06-7.09 (1H, m), 7.13 (1H, s), 7.29
(1H, s), 7.58 (1H, d, J = 7.9 Hz).
実施例14
(4-クロロ-6-((2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
メチル (4-クロロ-6-((2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-
3-イル)アセテート(140 mg)及びTHF(1 mL)の混合物に1N NaOH(1 mL)を室温で加えた。混合物を室温で12時間撹拌した。混合物を1N HClにて室温で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留固体をEtOAcで結晶化し、標題化合物(95 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.42 (3H, s), 2.48 (3H, s), 3.95-4.05 (2H, m), 5.17
(2H, s), 7.09 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.18 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.47 (1H, s), 7.65-7.71 (1H, m), 7.72 (1H, d, J = 2.3 Hz), 12.36 (1H, brs).
実施例15
メチル (4-クロロ-6-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
メチル (4-クロロ-6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(110 mg)及びTHF(dry)(5 mL)の混合物に(2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メタノール(82 mg)、トリ-n-ブチルホスフィン(0.159 mL)及びADDP(130 mg)を室温で加えた。混合物を室温で12時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(164 mg)を得た。化合物をIPE-ヘキサンで結晶化した。
mp 102-104℃
実施例16
(4-クロロ-6-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
メチル (4-クロロ-6-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(160 mg)及びTHF(2 mL)の混合物に1N NaOH(1 mL)を室温で加えた。混合物を1時間還流した。混合物を1N HClにて室温で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc-ヘキサンで結晶化し、標題化合物(143 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.61 (3H, s), 4.01 (2H, s), 5.35 (2H, s), 7.22-7.29
(1H, m), 7.49 (1H, s), 7.74-7.81 (2H, m), 8.08 (1H, d, J = 7.9 Hz), 12.37 (1H, brs).
実施例17
エチル (6-((1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
トリ-n-ブチルホスフィン(0.165 mL)、(1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)メタノール(110 mg)、エチル (6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(120 mg)及びTHF(5.0 mL)の混合物にADDP(167 mg)を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下にて室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮した。残渣にIPEを加え、析出物をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, EtOAc/ヘキサン)で精製し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(173 mg)を得た。固体をEtOH-ヘキサンで結晶化し、標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.82 (2H, s), 3.99 (3H, s),
4.18 (2H, q, J = 6.8 Hz), 5.11 (2H, s), 6.61 (1H, s), 7.06 (1H, s), 7.23 (1H, brs), 7.40 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.7 Hz).
実施例18
(6-((1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
エチル (6-((1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ)-1-
ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(129.8 mg)、THF(2.0 mL)及びEtOH(2.0 mL)の混合物に1N NaOH(0.98 mL)を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下にて室温で3時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。固体をEtOAc-ヘキサンで結晶化し、標題化合物(106 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.80 (2H, d, J = 0.8 Hz), 3.95 (3H, s), 5.30 (2H, s), 6.90 (1H, s), 7.14 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 7.40 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.72 (1H, d, J = 2.3 Hz), 12.44 (1H, brs).
実施例19
メチル (6-((2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メトキシ)-4-ビニル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
A) メチル4-((3,5-ジヒドロキシフェニル)スルファニル)-3-オキソブタノアート
5-スルファニルベンゼン-1,3-ジオール(12.2 g)及びDMF(dry)(100 mL)の混合物にメチル 4-クロロアセトアセテート(10.0 mL)を室温で加え、混合物を70℃で4時間撹拌した。室温で混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、1N HCl及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(15.1 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.65-3.68 (2H, m), 3.73 (3H, s), 3.78 (2H, s), 5.28 (2H, s), 6.20 (1H, t, J = 2.3 Hz), 6.34-6.39 (2H, m).
B) メチル(4,6-ジヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
MsOH(50 mL)にメチル 4-((3,5-ジヒドロキシフェニル)スルファニル)-3-オキソブタノアート(15.1 g)を室温で加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を氷水に0℃で注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製した。生成物をEtOAc-IPEで結晶化し、標題化合物(7.20 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.59 (3H, s), 3.90 (2H, s), 6.23 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.66 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.95 (1H, s), 9.33 (1H, s), 9.80 (1H, s).
C) メチル(4-ヒドロキシ-6-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
メチル (4,6-ジヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(7.7 g)及びDMF(dry)(150 mL)の混合物にイミダゾール(4.40 g)を室温で加え、混合物にトリイソプロピルシリル クロリド(7.61 mL)を20分かけてゆっくり加え、混合物を室温で48時間撹拌した。室温で混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(8.10 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.10 (8H, s), 1.12 (10H, s), 1.21-1.34 (3H, m), 3.77 (3H, s), 3.98 (2H, s), 6.50 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.91 (1H, s), 6.94 (1H, s), 7.89 (1H, s).
D) メチル (4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-6-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
メチル (4-ヒドロキシ-6-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(6.7 g)及びTHF(dry)(50 mL)の混合物に1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(6.07 g)、TEA(4.73 mL)及びDMAP(0.207 g)を0℃で加え、混合物を室温で12時間撹拌した。混合物を食塩水に室温で注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(8.27 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.11 (18H, d, J = 6.8 Hz), 1.21-1.33 (3H, m), 3.73 (3H, s), 4.00 (2H, s), 6.95-6.98 (1H, m), 7.19 (1H, s), 7.30 (1H, d, J = 2.3Hz).
E) メチル(6-ヒドロキシ-4-ビニル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
メチル (4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-6-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(900 mg)及びEtOH(3 mL)の混合物にカリウム ビニル(トリフルオロ)ボラート(252 mg)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(140 mg)及びTEA(0.476 mL)を室温で加え、混合物を110℃で15分間マイクロウェーブ照射下撹拌した。混合物を室温にて食塩水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(379 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.71 (3H, s), 3.97 (2H, s), 4.97 (1H, s), 5.32-5.43 (1H, m), 5.49-5.61 (1H, m), 6.86 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.09 (1H, s), 7.16 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.27-7.39 (1H, m).
F) メチル(6-((2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メトキシ)-4-ビニル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
メチル (6-ヒドロキシ-4-ビニル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(351 mg)及びTHF(dry)(3 mL)の混合物に(2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メタノール(233 mg)、ADDP(535 mg)及びトリ-n-ブチルホスフィン(0.523 mL)を室温で加えた。析出物をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(459 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.54 (3H, s), 2.58 (3H, s), 3.68-3.72 (3H, m), 3.98 (2H, s), 5.07 (2H, s), 5.35-5.43 (1H, m), 5.51-5.61 (1H, m), 6.99-7.06 (2H,m), 7.12 (1H, s), 7.28-7.41 (2H, m), 7.61 (1H, d, J = 7.9 Hz).
実施例20
メチル (6-((2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メトキシ)-4-ホルミル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
メチル (6-((2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メトキシ)-4-ビニル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(459 mg)、CH3CN(2 mL)、水(2 mL)及びアセトン(2 mL)の混合物に酸化オスミウム(VIII)(7% マイクロカプセル, 907 mg)及びNMO(439 mg)を室温で加えた。混合物を室温で20時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を室温でNa2S2O3水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣、THF(3 mL)及び水(3 mL)の混合物に過ヨウ素酸ナトリウム(802 mg)を0℃で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をNa2S2O3水溶液を用いて室温でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、食塩水で二回洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(293 mg)を得た。
実施例21
メチル (4-クロロ-6-((1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
メチル (4-クロロ-6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(750 mg)及びTHF(dry)(10 mL)の混合物に(1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)メタノール(632 mg)、ADDP(958 mg)及びトリ-n-ブチルホスフィン(1.442 mL)を室温で加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製した。生成物をEtOAc-ヘキサンで結晶化し、標題化合物(1132 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.73 (3H, s), 3.98 (3H, s), 4.12 (2H, s), 5.08 (2H, s), 6.61 (1H, s), 7.05 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.17 (1H, s), 7.30 (1H, d, J = 2.3 Hz).
実施例22
(4-クロロ-6-((1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
メチル (4-クロロ-6-((1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(1.9 g)、1N NaOH(10 mL)、THF(10 mL)及びMeOH(10 mL)の混合物を室温で4時間撹拌した。混合物に1N HCl(10 mL)及び水を加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留固体をヘキサンで洗浄し、結晶(1.75 g)を得た。結晶をアセトン-ヘプタンで再結晶し、標題化合物を得た。
mp 193-194℃.
実施例23
メチル (4,7-ジメチル-6-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
A) 3-((4-メトキシベンジル)スルファニル)-2,5-ジメチルフェニル アセテート
3-ヒドロキシ-2,5-ジメチルフェニル アセテート(1.04 g)及びCH3CN(57 mL)の混合物にTEA(1.61 mL)及びTf2O(1.17 mL)を0℃で加えた。混合物を窒素雰囲気下0℃で30分間撹拌した。混合物を0℃にて水で希釈し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残った粗物質をトルエン(50 mL)に溶解した。溶液にDIPEA(1.79 mL)、(9,9-ジメチル-9H-キサンテン-4,5-ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン)(0.150 g)、(4-メトキシフェニル)メタンチオール(0.723 mL)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(Pd2(dba)3, 0.238 g)を室温で加えた。混合物を4時間還流した。冷却後、混合物に水を加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(1.27 g)を得た。
MS (ESI-): [M-H]- 315.1.
B) 2,5-ジメチル-3-スルファニルフェノール
3-((4-メトキシベンジル)スルファニル)-2,5-ジメチルフェニル アセテート(509.1 mg)及びアニソール(1.5 mL)の混合物にTFA(5.0 mL)を0℃で加えた。混合物を0℃で1時間撹拌し、室温に昇温した。次いで混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣を1N NaOHで中和し、混合物をEtOAcで抽出した。水層を1N HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(128 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.20 (6H, s), 3.28 (1H, s), 4.61 (1H, s), 6.41 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.72 (1H, d, J = 1.1 Hz).
C) メチル 4-((3-ヒドロキシ-2,5-ジメチルフェニル)スルファニル)-3-オキソブタノアート
2,5-ジメチル-3-スルファニルフェノール(126 mg)及びDMF(dry)(8.0 mL)の混合物にK2CO3(124 mg)及びメチル 4-クロロ-3-オキソブタノアート(0.096 mL)を0℃で加えた。混合物を0℃で3時間撹拌した。混合物を0℃にて水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を水及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(179 mg)を得た。
MS (ESI-): [M-H]- 266.9.
D) メチル (6-ヒドロキシ-4,7-ジメチル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
MsOH(1.0 mL)をメチル 4-((3-ヒドロキシ-2,5-ジメチルフェニル)スルファニル)-3-オキソブタノアート(175.1 mg)に0℃で加えた。混合物を0℃で15分間撹拌した。次いで氷水に注いだ。混合物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和NaHCO3水溶液及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(130.3 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.37 (3H, s), 2.60 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.00 (2H, s
), 4.67 (1H, s), 6.64 (1H, s), 7.07 (1H, s).
E) メチル (4,7-ジメチル-6-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
トリ-n-ブチルホスフィン(0.196 mL)、(2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メタノール(105 mg)、メチル (6-ヒドロキシ-4,7-ジメチル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(130.9 mg)及びTHF(5.0 mL)の混合物にADDP(198 mg)を室温で加えた。混合物を室温で窒素雰囲気下終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣にIPEを加え、析出物をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(159 mg)を固体として得た。固体をEtOAc-ヘキサンで結晶化した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.42 (3H, s), 2.67 (6H, s), 3.73 (3H, s), 4.03 (2H, s), 5.15 (2H, s), 6.79 (1H, s), 7.14 (1H, s), 7.57 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.98 (1H,
d, J = 7.9 Hz).
実施例24
(4,7-ジメチル-6-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
メチル (4,7-ジメチル-6-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(124.6 mg)、MeOH(2.0 mL)及びTHF(dry)(2.0
mL)の混合物に1N NaOH(0.883 mL)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。固体をEtOAc-ヘキサンで結晶化し、標題化合物(108 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.35 (3H, s), 2.63 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.97 (2H,
s), 5.32 (2H, s), 7.08 (1H, s), 7.33 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.12 (1H, d, J = 7.9 Hz), 12.47 (1H, brs).
実施例25
メチル (4-クロロ-6-((1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
メチル (4-クロロ-6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(125 mg)及びDMF(dry)(2 mL)の混合物に5-(クロロメチル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール(84 mg)及びK2CO3(101 mg)を室温で加え、混合物を60℃で1時間撹拌した。室温で混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(172 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.26 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.11 (2H, s), 5.02 (2H, s), 6.11 (1H, s), 7.05 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.15 (1H, s), 7.29-7.32
(1H, m).
実施例26
(4-クロロ-6-((1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
メチル (4-クロロ-6-((1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(162 mg)及びEtOH(3 mL)の混合物に1N NaOH (1 mL)を室温で加え、混合物を1時間還流した。混合物を減圧下で濃縮し、1N HClで0℃にて中和し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc-ヘキサンで結晶化し、標題化合物(141 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.11 (3H, s), 3.75 (3H, s), 4.00 (2H, s), 5.19 (2H,
s), 6.16 (1H, s), 7.16 (1H, s), 7.48 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 2.3 Hz), 12.37(1
H, s).
実施例27
メチル (4,7-ジクロロ-6-((1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
A) 2,5-ジクロロ-1-メトキシ-3-((4-メトキシベンジル)スルファニル)ベンゼン
DIPEA(5.77 mL)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(0.488 g)、1-ブロモ-2,5-ジクロロ-3-メトキシベンゼン(4.32 g)及び(4-メトキシフェニル)メタンチオール(2.47 mL)及びトルエン(100 mL)の混合物にトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(Pd2(dba)3, 0.773 g)を室温で加えた。混合物を5時間還流した。冷却後、水を混合物に加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(5.66 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.80 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.10 (2H, s), 6.73 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.82-6.89 (3H, m), 7.28 (1H, s), 7.31 (1H, s).
B) 2,5-ジクロロ-3-メトキシベンゼンチオール
2,5-ジクロロ-1-メトキシ-3-((4-メトキシベンジル)スルファニル)ベンゼン(5.56 g)及びアニソール(9.18 mL)の混合物にTFA(22.13 mL)を室温で加えた。混合物を80℃で20分間撹拌した。冷却後、混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を1N NaOHで抽出した。水層を1N HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(2.38 g)を得た。
MS (ESI-): [M-H]- 207.1.
C) メチル4-((2,5-ジクロロ-3-メトキシフェニル)スルファニル)-3-オキソブタノアート
2,5-ジクロロ-3-メトキシベンゼンチオール(2.36 g)及びDMF(dry)(60 mL)の混合物にK2CO3(1.72 g)及びメチル 4-クロロ-3-オキソブタノアート(1.46 mL)を0℃で加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を水及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(3.37 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 323.2.
D) メチル(4,7-ジクロロ-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
MsOH(4.5 mL)をメチル 4-((2,5-ジクロロ-3-メトキシフェニル)スルファニル)-3-オキソブタノアート(1.03 g)に0℃で加えた。混合物を0℃で10分間次いで室温で1.5時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和NaHCO3水溶液及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、固体を得た。固体をヘキサンで洗浄し、標題化合物(0.827 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.73 (3H, s), 3.96 (3H, s), 4.10 (2H, s), 7.06 (1H, s), 7.18 (1H, s).
E) メチル(4,7-ジクロロ-6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
メチル (4,7-ジクロロ-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(300.9 mg)、DMF(dry)(9.0 mL)及びナトリウム 2-メチル-2-プロパンチオレート(442 mg)の混合物を160℃で20分間撹拌した。混合物を水及び1N HClでクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を水及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、粗混合物として(4,7-ジクロロ-6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸(327 mg)を得た。(4,7-ジクロロ-6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸の粗混合物(369 mg)をMeOH(10 mL)に溶解した。溶液に濃H2SO4(0.100 mL)を加えた。混合物を80℃で40分間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣を飽和NaHCO3水溶液で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。固体をヘキサンで洗浄し、標題化合物(345 mg)を得た。
MS (ESI-): [M-H]- 289.1.
F) メチル(4,7-ジクロロ-6-((1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
トリ-n-ブチルホスフィン(0.193 mL)、メチル (4,7-ジクロロ-6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(150 mg)、(1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)メタノール(102 mg)及びTHF(5.0 mL)の混合物にADDP(195 mg)を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下にて室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣にIPEを加え、析出物をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(205.9 mg)を得た。固体をEtOAc-ヘキサンで結晶化し、標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.64 (3H, s), 3.99 (3H, s), 4.13 (2H, s), 5.47 (2H,
s), 6.89 (1H, s), 7.63 (1H, s), 7.66 (1H, s).
実施例28
(4,7-ジクロロ-6-((1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
メチル (4,7-ジクロロ-6-((1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(167.4 mg)、THF(dry)(2.0 mL)及びMeOH(2.0 mL)の混合物に1N NaOH(1.11 mL)を室温で加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を1N HClで中和し、減圧下で濃縮した。析出物をろ取し、EtOAc-ヘキサンで結晶化し、標題化合物(131 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.99 (3H, s), 4.03 (2H, s), 5.47 (2H, s), 6.89 (1H,
s), 7.62 (2H, s), 12.46 (1H, brs).
実施例29
メチル (4,7-ジクロロ-6-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
トリ-n-ブチルホスフィン(0.336 mL)、メチル (4,7-ジクロロ-6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(130.7 mg)、(2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メタノール(94 mg)及びTHF(4.5 mL)の混合物にADDP(283 mg)を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下にて室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮した。残渣にIPEを加え、析出物をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(153 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.69 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.11 (2H, s), 5.21 (2H, s), 7.13 (1H, s), 7.25 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.05 (1H, d, J = 7.9 Hz).
実施例30
(4,7-ジクロロ-6-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
メチル (4,7-ジクロロ-6-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(124.5 mg)、THF(dry)(2.0 mL)及びMeOH(2.0
mL)の混合物に1N NaOH(0.804 mL)を室温で加えた。混合物を室温で5時間撹拌した。混合物を1N HClで中和し、減圧下で濃縮した。析出物をろ取し、固体を得た。固体をEtOH-ヘキサンで結晶化し、標題化合物(96.6 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.64 (3H, s), 4.02 (2H, s), 5.48 (2H, s), 7.61 (1H,
s), 7.64 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.13 (1H, d, J = 7.9 Hz).
実施例31
(6-((2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メトキシ)-4-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフ
ェン-3-イル)酢酸
A) メチル4-((3-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)スルファニル)-3-オキソブタノアート
3-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンゼンチオール(1.36 g)及びDMF(dry)(10 mL)の混合物にメチル 4-クロロアセトアセテート(1.146 mL)及びK2CO3(1.806 g)を室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。室温にて混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、1N HCl及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(1.120 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ3.65 (2H, s), 3.73 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.86-3.88 (2H, m), 6.94-6.99 (1H, m), 7.02 (1H, dt, J = 2.4, 0.9 Hz), 7.15 (1H, s).
B) メチル(6-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
メチル 4-((3-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)スルファニル)-3-オキソブタノアート(810 mg)をEaton試薬(1994 μl)に室温で2時間かけて加えた。室温で混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣からシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)により、粗生成物としてメチル (6-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(604 mg)を得た。生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
上記で得られたメチル (6-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(405 mg)及びAcOH(1.5 mL)の混合物に48%臭化水素酸(3 mL)を室温で加えた。混合物を130℃で40分間マイクロウェーブ照射下撹拌した。混合物を室温にて食塩水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣、MeOH及び濃H2SO4(0.071 mL)の混合物を1時間還流し、混合物を室温にて食塩水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、食塩水で二回洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(232 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.60 (3H, s), 3.96 (2H, s), 7.30 (1H, d, J = 2.6 Hz),
7.61 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 2.3 Hz), 10.24 (1H, brs).
C) (6-((2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メトキシ)-4-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
メチル (6-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(60 mg)及びTHF(dry)(2 mL)の混合物に(2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メタノール(31.2 mg)、ADDP(62.6 mg)及びトリ-n-ブチルホスフィン(0.153 mL)を室温で加えた。室温で16時間撹拌した後、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製した。粗物質及びTHF(1 mL)の混合物に1N NaOH(1 mL)を室温で加え、混合物を室温で13時間撹拌した。混合物を1N HClで0℃にて中和し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留固体をEtOAc-ヘキサンで結晶化し、標題化合物(71.0 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.43 (3H, s), 2.51 (3H, d, J = 1.1 Hz), 3.90 (2H, s), 5.24 (2H, s), 7.10 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.67-7.75 (2H, m), 8.09-8.14 (1H, m), 12.34 (1H, brs).
実施例32
(6-((1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ)-4-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
メチル (6-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(60 mg)及びTHF(dry)(3 mL)の混合物に(1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾ
ール-5-イル)メタノール(37.2 mg)、ADDP(62.6 mg)及びトリ-n-ブチルホスフィン(0.071 mL)を室温で加えた。混合物を室温で12時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製した。粗物質及びTHF(1 mL)の混合物に1N NaOH(1 mL)を室温で12時間かけて加えた。混合物を1N HClで0℃にて中和し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。固体をEtOAc-ヘキサンで結晶化し、標題化合物(64.0 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.90 (2H, s), 3.97 (3H, s), 5.39 (2H, s), 6.94 (1H,
s), 7.52 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.72 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 2.6 Hz), 12.36 (1H, brs).
実施例33
メチル (7-フルオロ-4-メチル-6-((1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
A) 2-フルオロ-1-メトキシ-5-メチル-3-(メチルスルファニル)ベンゼン
1-フルオロ-2-メトキシ-4-メチルベンゼン(1.0 g)及びTHF(dry)(60 mL)の混合物にsec-ブチルリチウム (1.04 mol/Lシクロヘキサン溶液, 13.72 mL)を-78℃にて20分かけて滴下した。-78℃で20分間撹拌した後、混合物にジメチル ジスルフィド(1.41 mL)を同温で加えた。混合物をアルゴン雰囲気下-78℃で1時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液を用いて-78℃でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(1.34 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.30 (3H, s), 2.45 (3H, s), 3.86 (3H, s), 6.61 (1H, dd, J = 7.6, 1.9 Hz), 6.63-6.67 (1H, m).
B) 2-フルオロ-1-メトキシ-5-メチル-3-(メチルスルフィニル)ベンゼン
2-フルオロ-1-メトキシ-5-メチル-3-(メチルスルファニル)ベンゼン(557.4 mg)、MeOH(20 mL)及び水(4 mL)の混合物にNaIO4(960 mg)を0℃で加えた。混合物を室温で週末にかけて撹拌した。混合物を水で希釈した。析出物をろ過し、ろ液をEtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(486 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 203.0.
C) 2-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルベンゼンチオール
2-フルオロ-1-メトキシ-5-メチル-3-(メチルスルフィニル)ベンゼン(486 mg)及びCH3CN(20 mL)の混合物にTFAA(1.02 mL)を0℃で加えた。混合物を0℃で1時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をMeOH(3.5 mL)及びTEA(3.5 mL)の混合液に0℃で溶解した。溶液を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を飽和NH4Cl水溶液で希釈し、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を1N NaOHで抽出した。水層を1N HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、標題化合物(214 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.23-2.29 (3H, m), 3.57 (1H, d, J = 1.1 Hz), 3.85 (3H, s), 6.55 (1H, dd, J = 7.6, 1.9 Hz), 6.65 (1H, s).
D) メチル4-((2-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニル)スルファニル)-3-オキソブタノアート
2-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルベンゼンチオール(289.4 mg)及びDMF(dry)(12 mL)の混合物にK2CO3(255 mg)及びメチル 4-クロロ-3-オキソブタノアート(0.217 mL)を0℃で加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を水及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(330 mg)を得た。
MS (ESI-): [M-H]- 285.1.
E) メチル(7-フルオロ-6-メトキシ-4-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
MsOH(3.0 mL)をメチル 4-((2-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニル)スルファニル)-3-オキソブタノアート(330 mg)に0℃で加えた。0℃で10分間撹拌した後、混合物を氷水に0℃で注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和NaHCO3水溶液及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(299 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 269.0.
F) (7-フルオロ-6-ヒドロキシ-4-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
メチル (7-フルオロ-6-メトキシ-4-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(248.4 mg)及びDMF(dry)(7.5 mL)の混合物にナトリウム 2-メチル-2-プロパンチオレート(415 mg)を室温で加えた。混合物を160℃で20分間撹拌した。冷却後、混合物を水及び1N HClで希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を水及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、標題化合物(273 mg)を得た。
MS (ESI-): [M-H]- 239.0.
G) メチル(7-フルオロ-6-ヒドロキシ-4-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
(7-フルオロ-6-ヒドロキシ-4-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸(267 mg)及びMeOH(8.0 mL)の混合物に濃H2SO4(0.100 mL)を加えた。混合物を80℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮した。混合物を飽和NaHCO3水溶液で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(255.5 mg)を得た。
MS (ESI-): [M-H]-253.1.
H) メチル(7-フルオロ-4-メチル-6-((1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
トリ-n-ブチルホスフィン(0.338 mL)、メチル (7-フルオロ-6-ヒドロキシ-4-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(131.3 mg)、(1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)メタノール(93 mg)及びTHF(4.0 mL)の混合物にADDP(284 mg)を室温で加えた。混合物を室温で窒素雰囲気下終夜撹拌した。混合物を濃縮した。残渣にIPEを加え、析出物をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(205.9 mg)を得た。化合物をEtOAc-ヘキサンで結晶化した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.62 (3H, s), 3.73 (3H, s), 4.01 (2H, d, J = 0.8 Hz),
4.04 (3H, s), 5.17 (2H, s), 6.56 (1H, s), 6.82-6.88 (1H, m), 7.21 (1H, s).
実施例34
(7-フルオロ-4-メチル-6-((1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
メチル (7-フルオロ-4-メチル-6-((1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(150.6 mg)、THF(dry)(2.0 mL)及びMeOH(2.0 mL)の混合物に1N NaOH(1.085 mL)を室温で加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を1N HClで中和し、濃縮した。析出物をろ取し、固体を得た。固体をEtOAc-ヘキサンで結晶化し、標題化合物(123.5 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.62 (3H, s), 3.98 (3H, s), 3.99 (2H, s), 5.37 (2H,
s), 6.87 (1H, s), 7.23 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.46 (1H, s), 12.56 (1H, brs).
実施例35
メチル (7-フルオロ-4-メチル-6-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
トリ-n-ブチルホスフィン(0.362 mL)、メチル (7-フルオロ-6-ヒドロキシ-4-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(122.8 mg)、(2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メタノール(102 mg)及びTHF(4.5 mL)の混合物にADDP(305 mg)を室温で加えた。混合物を室温で窒素雰囲気下終夜撹拌した。混合物を濃縮した。残渣にIPEを加え
、析出物をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(196 mg)を得た。化合物をEtOAc-ヘキサンで結晶化した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.62 (3H, d, J = 1.1 Hz), 2.68 (3H, s), 3.73 (3H, s),
4.01 (2H, d, J = 0.8 Hz), 5.23 (2H, s), 6.86 (1H, dd, J = 7.6, 0.8 Hz), 7.19 (1H, s), 7.57 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.9 Hz).
実施例36
(7-フルオロ-4-メチル-6-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
メチル (7-フルオロ-4-メチル-6-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(159.8 mg)、THF(dry)(2.0 mL)及びMeOH(2.0 mL)の混合物に1N NaOH(1.122 mL)を室温で加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を1N HClで中和し、減圧下で濃縮した。析出物をろ取し、固体を得た。固体をEtOAc-ヘキサンで結晶化し、標題化合物(134 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.61 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.99 (2H, s), 5.40 (2H,
s), 7.24 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.45 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.09 (1H,
d, J = 7.9 Hz), 12.56 (1H, brs).
実施例37
メチル (4-クロロ-7-フルオロ-6-((1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
A) 4-クロロ-1-フルオロ-2-メトキシベンゼン
5-クロロ-2-フルオロフェノール(4.68 g)及びDMF(dry)(50 mL)の混合物にK2CO3(8.83 g)及びヨードメタン(3.99 mL)を室温で加えた。混合物を室温で4.5時間撹拌した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を水及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(4.60 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.88 (3H, s), 6.83-6.90 (1H, m), 6.94 (1H, dd, J = 7.4, 2.5 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 11.0, 8.7 Hz).
B) 5-クロロ-2-フルオロ-1-メトキシ-3-(メチルスルファニル)ベンゼン
4-クロロ-1-フルオロ-2-メトキシベンゼン(2.0 g)及びTHF(dry)(100 mL)の混合物にsec-ブチルリチウム(1.04 mol/Lシクロヘキサン溶液, 23.95 mL)を-78℃で45分かけて滴下した。-78℃で30分間撹拌した後、混合物にジメチル ジスルフィド(2.468 mL)を同温で加えた。混合物をアルゴン雰囲気下-78℃で1.5時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液を用いて-78℃でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、固体を得た。固体をヘキサンで洗浄し、標題化合物(1.77 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.46 (3H, s), 3.87 (3H, s), 6.75-6.81 (2H, m).
C) 5-クロロ-2-フルオロ-1-メトキシ-3-(メチルスルフィニル)ベンゼン
5-クロロ-2-フルオロ-1-メトキシ-3-(メチルスルファニル)ベンゼン(576.1 mg)、MeOH(20 mL)及び水(4.0 mL)の混合物にNaIO4(894 mg)を0℃で加えた。混合物を室温で1日間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣を水で希釈した。析出物をろ過し、ろ液をEtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(501 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 223.0.
D) 5-クロロ-2-フルオロ-3-メトキシベンゼンチオール
5-クロロ-2-フルオロ-1-メトキシ-3-(メチルスルフィニル)ベンゼン(501 mg)及びCH3CN(20 mL)の混合物にTFAA(0.953 mL)を0℃で加えた。混合物を0℃で1時間、次いで室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をMeOH(3.5 mL)及びTEA(3.5 mL)の混合物に0℃で
溶解した。溶液を0℃で10分間撹拌し、減圧下で濃縮した。混合物を飽和NH4Cl水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を1N NaOHで抽出した。水層を1N HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、標題化合物(303 mg)を得た。
MS (ESI-): [M-H]-191.0.
E) メチル4-((5-クロロ-2-フルオロ-3-メトキシフェニル)スルファニル)-3-オキソブタノアート
5-クロロ-2-フルオロ-3-メトキシベンゼンチオール(303 mg)及びDMF(dry)(12 mL)の混合物にK2CO3(239 mg)及びメチル 4-クロロ-3-オキソブタノアート(0.204 mL)を0℃で加えた。混合物を室温で45分間撹拌した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(402 mg)を得た。MS (ESI-): [M-H]- 305.0.
F) メチル(4-クロロ-7-フルオロ-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
MsOH(4.0 mL)をメチル 4-((5-クロロ-2-フルオロ-3-メトキシフェニル)スルファニル)-3-オキソブタノアート(400 mg)に0℃で加えた。0℃で20分間撹拌した後、混合物を室温に昇温し、2時間撹拌した。混合物を氷水に0℃で注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和NaHCO3水溶液及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(338 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.73 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.10 (2H, s), 7.08 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.17 (1H, s).
G) メチル(4-クロロ-7-フルオロ-6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
メチル (4-クロロ-7-フルオロ-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(284.8 mg)及びDMF(dry)(8.0 mL)の混合物にナトリウム 2-メチル-2-プロパンチオレート(443 mg)を加えた。混合物を160℃で45分間撹拌した。冷却後、混合物を水及び1N HClで希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を水及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をMeOH(6.0 mL)に溶解した。溶液に濃H2SO4(0.100 mL)を加えた。混合物を70℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣を飽和NaHCO3水溶液で中和し、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留固体をトルエン及びヘキサンで洗浄し、標題化合物(229.3 mg)を得た。
MS (ESI-): [M-H]- 272.9.
H) メチル(4-クロロ-7-フルオロ-6-((1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
トリ-n-ブチルホスフィン(0.249 mL)、メチル (4-クロロ-7-フルオロ-6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(109.7 mg)、(1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)メタノール(86 mg)及びTHF(4.0 mL)の混合物にADDP(202 mg)を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣にIPEを加え、析出物をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(155 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.73 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.11 (2H, s), 5.17 (2H, s), 6.58 (1H, s), 7.12 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.25 (1H, s).
実施例38
(4-クロロ-7-フルオロ-6-((1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
メチル (4-クロロ-7-フルオロ-6-((1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(133 mg)、THF(dry)(2.0 mL)及びMeOH(2.0 mL)の混合物に1N NaOH(0.913 mL)を室温で加えた。混合物を室温で2時間撹
拌した。混合物を1N HClで中和した。得られた析出物をろ取し、固体を得た。固体をEtOAc-ヘキサンで結晶化し、標題化合物(114 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.98 (3H, s), 4.03 (2H, s), 5.43 (2H, s), 6.88 (1H,
s), 7.57-7.65 (2H, m), 12.46 (1H, brs).
実施例39
メチル (4-クロロ-7-フルオロ-6-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
トリ-n-ブチルホスフィン(0.264 mL)、メチル (4-クロロ-7-フルオロ-6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(116 mg)、(2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メタノール(89 mg)及びTHF(4.0 mL)の混合物にADDP(213 mg)を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣にIPEを加え、析出物をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(172 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.68 (3H, s), 3.74 (3H, s), 4.11 (2H, s), 5.23 (2H, s), 7.14 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.24 (1H, s), 7.58 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.97 (1H, d, J = 7.9 Hz).
実施例40
(4-クロロ-7-フルオロ-6-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
メチル (4-クロロ-7-フルオロ-6-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(150.2 mg)、THF(dry)(1.5 mL)及びMeOH(1.5 mL)の混合物に1N NaOH(1.01 mL)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を1N HClで中和した。得られた析出物をろ取し、固体を得た。固体をEtOAc-ヘキサンで結晶化し、標題化合物(126.6 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.63 (3H, s), 4.03 (2H, s), 5.46 (2H, s), 7.61-7.66
(2H, m), 7.79 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.09 (1H, d, J = 7.9 Hz), 12.47 (1H, brs).
実施例41
メチル (7-クロロ-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート
A) 8-クロロ-4-(クロロメチル)-7-ヒドロキシ-2H-クロメン-2-オン
エチル 4-クロロ-3-オキソブタノアート(4.91 mL)に、硫酸(12.91 mL)を0℃で加え、次いで2-クロロベンゼン-1,3-ジオール(5.0 g)を数回に分けて0℃で加えた。混合物を室温に昇温し、同温にて2時間撹拌した。反応混合物を0℃で撹拌しながら水に注いだ。析出物をろ取し、ヘキサンで洗浄し、標題化合物(2.78 g)を得た。
MS (ESI-): [M-H]- 243.1.
B) (7-クロロ-6-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸
1N NaOH(56.7 mL)及び8-クロロ-4-(クロロメチル)-7-ヒドロキシ-2H-クロメン-2-オン(2.78 g)の混合物を100℃で1時間撹拌した。冷却後、反応混合物を6N HCl(10 mL)で酸性化した。析出物をろ取し、標題化合物(1.65 g)を得た。
MS (ESI-): [M-H]- 225.1.
C) メチル(7-クロロ-6-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート
(7-クロロ-6-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸(1.65 g)及びMeOH(40 mL)の混合物に濃H2SO4(0.078 mL)を加えた。混合物を60℃で3時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を飽和NaHCO3水溶液で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をトルエン及びヘキサンに溶解した。不溶物をろ過し、トルエン及びヘキサンで洗浄した。ろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(1.49 g)を得た。
MS (ESI-): [M-H]- 239.0.
D) メチル (7-クロロ-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート
メチル (7-クロロ-6-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート(200 mg)及びDMF(dry)(8.0 mL)の混合物にK2CO3(172 mg)及び2,4-ジクロロベンジル クロリド(0.138 mL)を加えた。混合物を60℃で1.5時間撹拌した。混合物を水でクエンチした。析出物をろ取し、水及びヘキサンで洗浄し、固体として標題化合物(272 mg)を得た。固体をEtOAc-ヘキサンで結晶化し、標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.68 (2H, d, J = 0.8 Hz), 3.73 (3H, s), 5.25 (2H, s),
6.98 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.43 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.64 (2H, t, J = 4.2 Hz).
実施例42
(7-クロロ-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸
メチル (7-クロロ-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート(218.9 mg)、MeOH(2.0 mL)及びTHF(dry)(2.0 mL)の混合物に1N NaOH(1.643 mL)を室温で加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。残渣を濃縮した。残渣を1N HClで中和し、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。析出物をろ取し、EtOH-ヘキサンで結晶化し、標題化合物(184 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.68 (2H, s), 5.30 (2H, s), 7.26 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.49-7.55 (2H, m), 7.67 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.92 (1H, s).
実施例43
メチル (6-((2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メトキシ)-4,7-ジメチル-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート
A) メチル(6-ヒドロキシ-4,7-ジメチル-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート
エチル 4-クロロ-3-オキソブタノアート(3.08 mL)に硫酸(8.10 mL)を0℃で加え、次いで2,5-ジメチルベンゼン-1,3-ジオール(3.0 g)を数回に分けて0℃で加えた。混合物を室温に昇温し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を撹拌下0℃で水に注いだ。析出物をろ取し、ヘキサンで洗浄し、固体を得た。固体を1N NaOH(40 mL)に室温で加えた。混合物を100℃で1時間撹拌した。冷却後、反応混合物を6 N HCl(7.0 mL)で酸性化した。混合物をEtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物及びMeOH(50 mL)の混合物にH2SO4(0.057 mL)を加えた。混合物を60℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣を飽和NaHCO3水溶液で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(865 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 235.0.
B) メチル(6-((2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メトキシ)-4,7-ジメチル-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート
トリ-n-ブチルホスフィン(0.240 mL)、(2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メタノール(92 mg)、メチル (6-ヒドロキシ-4,7-ジメチル-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート(150 mg)及びTHF(6.0 mL)の混合物にADDP(242 mg)を室温で加えた。混合物を室温で窒素雰囲気下終夜撹拌した。混合物を濃縮した。残渣にIPEを加え、析出物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(163.9 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.33 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.58 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.80 (2H, d, J = 1.1 Hz), 5.04 (2H, s), 6.68 (1H, s), 7.02 (1H,
d, J = 7.6 Hz), 7.51 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 7.9 Hz).
実施例44
(6-((2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メトキシ)-4,7-ジメチル-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸
メチル (6-((2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メトキシ)-4,7-ジメチル-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート(142.0 mg)、MeOH(2.0 mL)及びTHF(dry)(2.0 mL)の混合物に1N NaOH(1.21 mL)を室温で加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を1N HClで中和した。析出物をろ取した。固体をIPA-EtOAcで結晶化し、標題化合物(100 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.23 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.49 (6H, s), 3.74 (2H,
s), 5.11 (2H, s), 6.88 (1H, s), 7.09 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.68 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.71 (1H, s), 12.47 (1H, brs).
実施例45
メチル (6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-4,7-ジメチル-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート
メチル (6-ヒドロキシ-4,7-ジメチル-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート(150 mg)及びDMF(dry)(6.4 mL)の混合物にK2CO3(133 mg)及び2,4-ジクロロベンジル クロリド(0.107 mL)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水でクエンチした。析出物をろ取し、水及びヘキサンで洗浄し、標題化合物(176.5 mg)を得た。
実施例46
(6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-4,7-ジメチル-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸
メチル (6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-4,7-ジメチル-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート(147 mg)、MeOH(2.0 mL)及びTHF(dry)(2.0 mL)の混合物に1N NaOH(1.12 mL)を室温で加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を1N HClで中和し、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。析出物をろ取し、EtOAc-ヘキサンで結晶化し、標題化合物(118 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.26 (3H, s), 2.48 (3H, brs), 3.74 (2H, s), 5.17 (2H, s), 6.84 (1H, s), 7.49 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.72 (1H, s), 12.48 (1H, brs).
実施例47
エチル (6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-1,1-ジオキシド-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
エチル (6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(10.0 g)の無水DCM(400 mL)混合物にmCPBA (85%, 15.7 g)を加え、得られた溶液を25℃で3
日間撹拌した。反応混合物にNa2SO3(30.0 g)を加え、混合物を25℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液及び食塩水で順次洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcで洗浄し、標題化合物(8.50 g)を得た。
実施例48
(6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-1,1-ジオキシド-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
エチル (6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-1,1-ジオキシド-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(8.00 g)、THF(64 mL)、MeOH(64 mL)及びH2O(32 mL)の混合物に水酸化リチウム水和物(1.58 g)を加え、得られた混合物を25℃で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水に懸濁し、混合物を6N HClで酸性化した。得られた固体をろ取し、減圧下で乾燥し、標題化合物(4.00 g)を得た。
実施例49
エチル(6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
エチル (6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(17.2 g)のDMF(300 mL)溶液に2,4-ジクロロベンジル クロリド(17.0 g)及びK2CO3(15.0 g)を加え、得られた溶液を20℃で72時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水及び食塩水で順次洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc)で精製し、標題化合物(19.6 g)を得た。
実施例50
(6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
実施例2と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例51
エチル(6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-1,1-ジオキシド-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
実施例47と同様の方法により、エチル (6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテートを用いて標題化合物を得た。
実施例52
(6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-1,1-ジオキシド-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
実施例48と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例53
エチル N-((6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセチル)グリシナート
(6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸(150 mg)のDMF(dry)(3.0 mL)混合物に、エチル 2-アミノアセテート塩酸塩(57.0 mg)、HOBt(71.7 mg)、EDCI(102 mg)及びトリエチルアミン(0.171 mL)を加えた。混合物を室温で17時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液及び水で希釈した。混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサンで洗浄し、標題化合物(158 mg)を得た。
実施例54
メチル N-((6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセチル)セリナート
実施例53と同様の方法により、(6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸及びメチル 2-アミノ-3-ヒドロキシプロパノエート塩酸塩を用いて標題化合物を得た。
実施例55
N-((6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセチル)グリシン
実施例2と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例56
N-((6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセチル)セリン
実施例2と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例57
2-(6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)-N-メチルアセトアミド
実施例53と同様の方法により、(6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-1-ベンゾチオフェ
ン-3-イル)酢酸及びメチルアミン塩酸塩を用いて標題化合物を得た。
実施例58
2-(6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)-1-(モルホリン-4-イル)エタノン
実施例53と同様の方法により、(6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸及びモルホリンを用いて標題化合物を得た。
実施例59
エチル(6-((2,4-ジメチル-1,3-チアゾール-5-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
実施例3と同様の方法により、エチル (6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート及び(2,4-ジメチル-1,3-チアゾール-5-イル)メタノールを用いて標題化合物を得た。
実施例60
(6-((2,4-ジメチル-1,3-チアゾール-5-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
実施例12と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例61
エチル (6-((2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
実施例3と同様の方法により、エチル (6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート及び2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジルアルコールを用いて標題化合物を得た。
実施例62
(6-((2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
実施例12と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例63
エチル6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-3-(2-エトキシ-2-オキソエトキシ)-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキシラート
A) エチル 4-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-2-フルオロベンゾアート
実施例5と同様の方法により、エチル 2-フルオロ-4-ヒドロキシベンゾアート及び2,4-ジクロロベンジル クロリドを用いて標題化合物を得た。
MS (ESI-): [M-H]- 341.0.
B) エチル 6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-3-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキシラート
エチル 4-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-2-フルオロベンゾアート(2.0 g)のDMF(dry)(40 mL)混合物に水酸化リチウム一水和物(0.978 g)及びエチル 2-メルカプトアセテート(1.92 mL)を室温で加えた。混合物を室温で2日間撹拌した。混合物を水で希釈し、析出物をろ取し、IPEで洗浄し、標題化合物(2.30 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 1.23 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.19 (2H, s), 6.88 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.26 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.46-7.53 (1H, m), 7.60 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.95 (1H, s).
C) エチル 6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-3-(2-エトキシ-2-オキソエトキシ)-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキシラート
エチル 6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-3-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキシラート(200 mg)のDMF(dry)(5.0 mL)混合物にK2CO3(104 mg)及びエチル 2-ブロモアセテート(0.084 mL)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(152.7 mg)を得た。
実施例64
((6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)オキシ)酢酸
3-(カルボキシメトキシ)-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-1-ベンゾチオフェン-2-カルボン酸(92.0 mg)、銅(13.7 mg)及びキノリン(1.5 mL)の混合物を190℃で10分間加熱した。混合物をEtOAcで希釈した。混合物を1N HCl及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、ヘキサンで洗浄し、標題化合物(63.9 mg)を得た。
実施例65
エチル ((2-カルバモイル-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)スルファニル)アセテート
A) メチル 3-(4-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)フェニル)プロパノエート
実施例5と同様の方法により、メチル 3-(4-ヒドロキシフェニル)プロパノエート及び2,4-ジクロロベンジル クロリドを用いて標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.55-2.67 (2H, m), 2.83-2.96 (2H, m), 3.67 (3H, s), 5.09 (2H, s), 6.86-6.89 (1H, m), 6.89-6.92 (1H, m), 7.10-7.13 (1H, m), 7.13-7.16 (1H, m), 7.26 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.41 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.3 Hz).
B) 3-(4-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)フェニル)プロパン酸
実施例2と同様の方法により、メチル 3-(4-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)フェニル)プロパノエートを用いて標題化合物を得た。
MS (ESI-): [M-H]- 323.0.
C) メチル 3-クロロ-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキシラート
3-(4-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)フェニル)プロパン酸(1.5 g)のクロロベンゼン(10 mL)混合物にピリジン(0.037 mL)及び塩化チオニル(0.421 mL)を150℃で加えた。混合物に塩化チオニル(1.094 mL)を滴下し、混合物を150℃で3.5時間撹拌した。冷却後、残渣をMeOH(10 mL)で希釈した。混合物を80℃で2.5時間撹拌した。冷却後、混合物をMeOHで希釈し、析出物をろ取し、標題化合物(0.620 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 401.1.
D) 3-クロロ-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-1-ベンゾチオフェン-2-カルボン酸
実施例2と同様の方法により、メチル 3-クロロ-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキシラートを用いて標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ5.27 (2H, s), 7.29 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.73 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.83-7.88 (2H, m).
E) 3-クロロ-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミド
3-クロロ-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-1-ベンゾチオフェン-2-カルボン酸(190.4 mg)のDMF(dry)(4.9 mL)溶液にHOBtアンモニア錯体(112 mg)、EDCI(141 mg)及びトリエチルアミン(0.205 mL)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液及び水で希釈した。析出物をろ取し、水及びヘキサンで洗浄し、標題化合物(195 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.08-5.19 (1H, m), 5.21 (2H, s), 6.93-7.05 (1H, m), 7
.19 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.28-7.32 (1H, m), 7.34 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.46
(1H, d, J = 2.3 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.7 Hz).
F) 6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-3-スルファニル-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミド
3-クロロ-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミド(193.6 mg)のDMF(dry)(2.5 mL)混合物にDBU(0.225 mL)及びチオアセトアミド(113 mg)を加えた。混合物を80℃で5.5時間撹拌した。冷却後、混合物を1N HClで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。析出物をヘキサン及びTHFで洗浄し、標題化合物(41.6 mg)を得た。
MS (ESI-): [M-H]- 382.1.
G) エチル ((2-カルバモイル-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)スルファニル)アセテート
6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-3-スルファニル-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミド(40 mg)のTHF(dry)(4.0 mL)混合物に炭酸水素ナトリウム(13.1 mg)及びエチル2-ブロモアセテート(0.017 mL)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物にDMF(1.0 mL)を加え、室温で週末にかけて撹拌した。混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(25.2 mg)を得た。
実施例66
((2-カルバモイル-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)スルファニル)酢酸
実施例2と同様の方法により、エチル ((2-カルバモイル-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)スルファニル)アセテートを用いて標題化合物を得た。
実施例67
エチル 3-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエトキシ)-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキシラート
t-ブチル ブロモアセテート(0.736 mL)、K2CO3(0.626 g)、エチル6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-3-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキシラート(1.8 g)及びDMF(20 mL)の混合物を室温で20時間撹拌した。水を混合物に加え、混合物をEtOAcで抽出した。EtOAc抽出物を水及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(1.330 g)を得た。得られた結晶をアセトン-ヘキサンで再結晶した。
実施例68
エチル (6-((4-メトキシ-2-メチルピリミジン-5-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
実施例3と同様の方法により、エチル (6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート及び(4-メトキシ-2-メチルピリミジン-5-イル)メタノールを用いて標題化合物を得た。
実施例69
(6-((4-メトキシ-2-メチルピリミジン-5-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
実施例2と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例70
3-(カルボキシメトキシ)-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-1-ベンゾチオフェン-2-カルボン酸
エチル 3-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエトキシ)-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキシラート(1.1 g)、1N NaOH(5 mL)、EtOH(5 mL)及びTHF(10
mL)の混合物を50℃で24時間撹拌した。水及び1N HCl(5 mL)を混合物に加え、混合物をTHF-EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサンで洗浄し、標題化合物(0.850 g)を得た。得られた結晶をアセトン-水で再結晶した。
実施例71
エチル (6-((4-クロロ-2-メチルピリミジン-5-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
実施例3と同様の方法により、エチル (6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート及び(4-クロロ-2-メチルピリミジン-5-イル)メタノールを用いて標題化合物を得た。
実施例72及び73
(6-((4-クロロ-2-メチルピリミジン-5-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
(実施例72)及び(6-((4-エトキシ-2-メチルピリミジン-5-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸 (実施例73)
エチル (6-((4-クロロ-2-メチルピリミジン-5-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(70 mg)のTHF(3 mL)及びEtOH(2 mL)混合物に4N LiOH(0.186 mL)を室温で加えた。混合物を室温で5時間撹拌した。混合物を1N HClにて室温で中和し、減圧下で濃縮した。水及び飽和NH4Cl水溶液を残渣に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLC (C18, 水/CH3CN (0.1%TFA含有))で精製した。実施例72を含むフラクションを飽和NaHCO3水溶液で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留固体をEtOAc-ヘキサンで再結晶し、(6-((4-クロロ-2-メチルピリミジン-5-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸 (実施例72, 18 mg)を得た。実施例73を含むフラクションを飽和NaHCO3水溶液で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留固体をEtOAc-ヘキサンで再結晶し、(6-((4-エトキシ-2-メチルピリミジン-5-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸(実施例73, 12.8 mg)を得た。
実施例74
2-(6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセトアミド
(6-(2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸(300 mg)のDMF(dry)(4.1 mL)混合物に、HOBtアンモニア錯体(186 mg)、EDCI(235 mg)及びトリエチルアミン(0.342 mL)を加えた。混合物を室温で週末にかけて撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液及び水で希釈した。析出物をろ取し、水及びヘキサンで洗浄し、標題化合物(280.5 mg)を得た。
実施例75
エチル (6-((2,4-ジメチル-1,3-オキサゾール-5-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
実施例3と同様の方法により、エチル (6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート及び(2,4-ジメチル-1,3-オキサゾール-5-イル)メタノールを用いて標題化合物を得た。
実施例76
(6-((2,4-ジメチル-1,3-オキサゾール-5-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢
酸
実施例12と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例77
エチル (6-((2,5-ジメチル-1,3-オキサゾール-4-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
実施例3と同様の方法により、エチル (6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート及び(2,5-ジメチル-1,3-オキサゾール-4-イル)メタノールを用いて標題化合物を得た。
実施例78
(6-((2,5-ジメチル-1,3-オキサゾール-4-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
実施例12と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例79
エチル (6-((2,4-ジクロロベンジル)スルファニル)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
A) エチル(6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
エチル (6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(500 mg)及びトリエチルアミン(0.592 mL)のCH3CN(20 mL)溶液にTf2O(0.417 mL)を加えた。混合物を0℃で10分間撹拌した。室温で混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、1N HCl及び食塩水で順次洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(745 mg)を得た。
MS(ESI-):[M-H]-367.1.
B) エチル(6-((2,4-ジクロロベンジル)スルファニル)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(15.71 mg)、DIPEA (0.187 ml)、2,4-ジクロロベンジルメルカプタン(0.085 mL)及びエチル (6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(200 mg)のトルエン(6 mL)溶液にトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(24.86 mg)を室温で加えた。混合物を1.5時間還流した。冷却後、水を混合物に注いだ。混合物をEtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(238 mg)を得た。
実施例80
(6-((2,4-ジクロロベンジル)スルファニル)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
実施例12と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例81
エチル (6-((2,4-ジクロロベンジル)スルホニル)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
エチル (6-((2,4-ジクロロベンジル)スルファニル)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(300 mg)、MeOH(3 mL)、水(3.00 mL)及びCH3CN(2.00 mL)の混合物にオキソン(登録商標)(2KHSO5・KHSO4・K2SO4)(1793 mg)を室温で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に飽和Na2S2O3水溶液を室温で加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(226 mg)を得た。残渣をEtOAc-ヘキサンで再結晶し、標題化合物を得た。
実施例82
エチル (6-((2,4-ジクロロベンジル)スルフィニル)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
エチル (6-((2,4-ジクロロベンジル)スルファニル)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(315 mg)、水(3.00 mL)及びCH3CN(3.00 mL)の混合物にNaIO4(164 mg)を室温で加えた。混合物を室温で1日間撹拌した。混合物にNaIO4(164 mg)を加え、混合物をさらに1日間撹拌した。混合物に飽和Na2S2O3水溶液を室温で加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(204 mg)を得た。残渣をEtOAc-ヘキサンで再結晶し、標題化合物を得た。
実施例83
(6-((2,4-ジクロロベンジル)スルホニル)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
実施例12と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例84
(6-((2,4-ジクロロベンジル)スルフィニル)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
実施例12と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例85
エチル ((6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-2-((2-メトキシエチル)カルバモイル)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)オキシ)アセテート
A) エチル6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-3-(メトキシメトキシ)-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキシラート
実施例67と同様の方法により、t-ブチル ブロモアセテートの代わりにクロロメチルメチルエーテルを用いて標題化合物を得た。
MS(ESI-):[M-H]- 439.1.
B) 6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-3-(メトキシメトキシ)-1-ベンゾチオフェン-2-カルボン酸
実施例12と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
MS(ESI-):[M-H]- 411.1.
C) 6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-N-(2-メトキシエチル)-3-(メトキシメトキシ)-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミド
2-メトキシエチルアミン(0.082 mL)、EDCI(181 mg)、HOBt(128 mg)、6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-3-(メトキシメトキシ)-1-ベンゾチオフェン-2-カルボン酸(260 mg)及びDMF(5 mL)の混合物を室温で18時間撹拌した。混合物に水を加え、混合物をEtOAcで抽出した。EtOAc抽出物を1N HCl、飽和NaHCO3水溶液及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(205 mg)を得た。得られた結晶をEtOAc-ヘキサンで再結晶した。
MS(ESI+):[M+H]+ 469.9.
D) 6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-3-ヒドロキシ-N-(2-メトキシエチル)-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミド
6M HCl(3 mL)、6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-N-(2-メトキシエチル)-3-(メトキシメトキシ)-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミド(170 mg)及びTHF(10 mL)の混合物を室温で4時間撹拌した。混合物に飽和NaHCO3水溶液を加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をろ取し、ヘキサンで洗浄し、標題化合物(150 mg)を得た。得られた結晶をアセトン-ヘキサンで再結晶した。
MS(ESI+):[M+H]+ 425.8.
E) エチル((6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-2-((2-メトキシエチル)カルバモイル)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)オキシ)アセテート
実施例67と同様の方法により、エチル ブロモアセテート及び6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-3-ヒドロキシ-N-(2-メトキシエチル)-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミドを用いて標題化合物を得た。
実施例86
((6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-2-((2-メトキシエチル)カルバモイル)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)オキシ)酢酸
実施例12と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例87
((2-カルバモイル-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)オキシ)酢酸
A) 6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-3-(メトキシメトキシ)-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミド
HOBtアンモニア錯体(387 mg)、EDCI(487 mg)、6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-3-(メトキシメトキシ)-1-ベンゾチオフェン-2-カルボン酸(700 mg)及びDMF(5 mL)の混合物を室温で15時間撹拌した。混合物に水を加え、混合物をTHF-AcOEtで抽出した。有機層を水及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をIPE及びヘキサンで洗浄し、標題化合物(510 mg)を得た。
MS(ESI+):[M+H]+ 412.3.
B) 6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-3-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミド
実施例85の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。粗固体はさらに精製することなく次の工程に用いた。
C) エチル((2-カルバモイル-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)オキシ)アセテート
実施例67と同様の方法により、6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-3-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-2-カルボキサミドの粗固体を用いて標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.33 (3H, t, J = 7.19 Hz), 4.32 (2H, q, J= 6.94 Hz), 4.95 (2H, s), 5.18 (2H, brs.), 5.67 (1H, brs.), 7.04 - 7.15 (1H, m), 7.24 - 7.34 (2H, m), 7.42 - 7.54 (2H, m), 7.64 - 7.73 (1H, m), 8.23 (1H, brs.).
D) ((2-カルバモイル-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)オキシ)酢酸
実施例12と同様の方法により粗生成物として標題化合物を得た。得られた生成物を分取HPLC(C18, 水/CH3CN (10 mM NH4HCO3含有))を用いて精製した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、有機溶媒を除去した。混合物に希HClを加え、混合物をTHF-EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、IPEで洗浄して結晶を得た。結晶をTHF-ヘキサンで再結晶し、標題化合物を得た。
実施例88
エチル (6-((2-クロロ-4-ヨードベンジル)オキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
実施例3と同様の方法により、(2-クロロ-4-ヨードフェニル)メタノール及びエチル (6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテートを用いて標題化合物を得た。
実施例89
(6-((2-クロロ-4-ヨードベンジル)オキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
実施例12と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例90
エチル (6-((2,4-ジメチルベンジル)オキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
実施例3と同様の方法により、エチル (6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート及び2,4-ジメチルベンジルアルコールを用いて標題化合物を得た。
実施例91
(6-((2,4-ジメチルベンジル)オキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
実施例12と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例92
エチル (6-((2-エチル-6-メチルピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
A) メチル 2-エチル-6-メチルニコチネート
メチル プロピオニルアセテート(1.93 mL)、4-トリメチルシリル-3-ブチン-2-オン(2.65 mL)のMeOH(100 mL)混合物に酢酸アンモニウム(3.55 g)を室温で加えた。混合物を60℃で終夜撹拌した。冷却後、混合物を濃縮した。残渣を水で希釈し、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、不溶物をろ去した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,
EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(1.56 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 180.2.
B) (2-エチル-6-メチルピリジン-3-イル)メタノール
水素化アルミニウムリチウム(220 mg)及びTHF(dry)(15 mL)の混合物にメチル 2-エチル-6-メチルニコチネート(519 mg)のTHF(dry)(5 mL)溶液を0℃で加えた。混合物を0℃で窒素雰囲気下20分間撹拌した。混合物に硫酸ナトリウム十水和物(1.8 g)を加え、混合物を終夜撹拌した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(365 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 152.2.
C) エチル (6-((2-エチル-6-メチルピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
実施例3と同様の方法により、エチル (6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート及び(2-エチル-6-メチルピリジン-3-イル)メタノールを用いて標題化合物を得た。
実施例93
(6-((2-エチル-6-メチルピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
実施例12と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例94
エチル (6-((4-アミノ-2-メチルピリミジン-5-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
エチル (6-((4-クロロ-2-メチルピリミジン-5-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(100 mg)及び2Mアンモニア/EtOH(10 mL)の混合物を100℃でマイクロウェーブ照射下5時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留固体をEtOAc-IPEで再結晶し、標題化合物(92 mg)を得た。
実施例95
(6-((4-アミノ-2-メチルピリミジン-5-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
実施例12と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例96
エチル (6-((2,4-ジメチルピリミジン-5-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
実施例3と同様の方法により、エチル (6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート及び(2,4-ジメチルピリミジン-5-イル)メタノールを用いて標題化合物を得た。
実施例97
(6-((2,4-ジメチルピリミジン-5-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
実施例12と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例98
エチル (6-((1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
実施例5と同様の方法により、5-(クロロメチル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール及びエチル (6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテートを用いて標題化合物を得た。得られた結晶をEtOAc-ヘキサンで再結晶した。
実施例99
(6-((1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
実施例12と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。得られた結晶をEtOAc-ヘキサンで再結晶した。
実施例100
エチル (6-((2-イソプロピル-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
A) エチル 2-イソプロピル-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート
2-メチルプロパンチオアミド(1.51 g)のEtOH(40 mL)溶液にエチル 2-クロロアセトアセテート(2.409 g)を室温で加えた。混合物を2時間還流した。冷却後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(2.42 g)を得た。
MS(ESI+):[M+H]+ 214.1.
B) (2-イソプロピル-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)メタノール
エチル 2-イソプロピル-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート(2.42 g)のTHF(50 mL)溶液に水素化アルミニウムリチウム(0.431 g)を0℃で加えた。混合物をアルゴン雰囲気下0℃で1時間撹拌した。混合物に硫酸ナトリウム十水和物を加え、混合物を10分間撹拌した。析出物をセライトろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、標題化合物(1.9 g)を得た。
MS(ESI+):[M+H]+ 172.1.
C) エチル (6-((2-イソプロピル-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
実施例3と同様の方法により、エチル (6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート及び(2-イソプロピル-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)メタノールを用いて標題化合物を得た。
実施例101
(6-((2-イソプロピル-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
実施例12と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例102
エチル (6-((6-メチル-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
A) (6-メチル-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メタノール
実施例92の工程Bと同様の方法により、エチル6-メチル-2-(トリフルオロメチル)ニコチネートを用いて標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 192.1.
B) エチル (6-((6-メチル-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
実施例3と同様の方法により、エチル (6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート及び(6-メチル-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メタノールを用いて標題化合物を得た。
実施例103
(6-((6-メチル-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
実施例12と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例104
エチル (6-((6-エチル-2-メチルピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
A) (6-エチル-2-メチルピリジン-3-イル)メタノール
実施例92の工程Bと同様の方法により、エチル6-エチル-2-メチルニコチネートを用いて標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 152.2.
B) エチル (6-((6-エチル-2-メチルピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
実施例3と同様の方法により、エチル (6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート及び(6-エチル-2-メチルピリジン-3-イル)メタノールを用いて標題化合物を得た。
実施例105
(6-((6-エチル-2-メチルピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
実施例12と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例106
エチル (6-((6-メトキシ-2-メチルピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
実施例3と同様の方法により、エチル (6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート及び(6-メトキシ-2-メチルピリジン-3-イル)メタノールを用いて標題化合物を得た。
実施例107
(6-((6-メトキシ-2-メチルピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
実施例12と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例108
エチル (6-((2-エチル-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
実施例3と同様の方法により、エチル (6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート及び(2-エチル-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)メタノールを用いて標題化合物を得た。
実施例109
(6-((2-エチル-4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
実施例12と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例110
エチル (6-((4-エチル-2-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
A) (4-エチル-2-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)メタノール
ボランテトラヒドロフラン錯体溶液(1.2 M THF中, 5 mL)に4-エチル-2-メチルチアゾール-5-カルボン酸(400 mg)を0℃で加えた。混合物をアルゴン雰囲気下0℃から室温で終夜撹拌した。混合物に1N HClを室温で加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、食塩水及び水で順次洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(125 mg)を得た。
MS(ESI+):[M+H]+ 158.2.
B) エチル (6-((4-エチル-2-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
実施例3と同様の方法により、エチル (6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート及び(4-エチル-2-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)メタノールを用いて標題化合物を得た。
実施例111
(6-((4-エチル-2-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
実施例12と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例112
メチル (6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-7-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
A) メチル4-((3-メトキシ-2-メチルフェニル)スルファニル)-3-オキソブタノアート
3-メトキシ-2-メチルベンゼンチオール(2.52 g)及びDMF(dry)(10 mL)の混合物にメチル
4-クロロアセトアセテート(2.114 mL)及びK2CO3(2.60 g)を室温で加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。室温で混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(3.65 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.31 (3H, s), 3.62 (2H, s), 3.71 (3H, s), 3.76 (2H, s), 3.81 (3H, s), 6.75 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.06-7.16 (1H, m).
B) メチル(6-メトキシ-7-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
メチル 4-((3-メトキシ-2-メチルフェニル)スルファニル)-3-オキソブタノアート(3.51
g)をMsOH(20 mL)に室温で加えた。混合物を室温で15分間撹拌した。混合物を氷水に0℃で注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、1N NaOH及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(3.10 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.42 (3H, s), 3.66-3.74 (3H, m), 3.82 (2H, s), 3.90 (3H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.18 (1H, s), 7.55 (1H, d, J = 8.7 Hz).
C) メチル(6-ヒドロキシ-7-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
塩化アルミニウム(3.30 g)及びトルエン(30 mL)の混合物に1-ドデカンチオール(17.80 mL)を室温で加え、混合物を室温で30分間撹拌した。混合物にメチル (6-メトキシ-7-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(3.1 g)を室温で加えた。混合物を室温で13時間撹拌した。混合物を氷水で0℃にてクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、1N
HCl及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(1.580 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.43 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.81 (2H, s), 4.85 (1H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.17 (1H, s), 7.46 (1H, d, J = 8.3 Hz).
D) メチル(6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-7-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
実施例5と同様の方法により、メチル (6-ヒドロキシ-7-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート及び2,4-ジクロロベンジル クロリドを用いて標題化合物を得た。
実施例113
(6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-7-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
実施例6と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例114
メチル (6-((2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メトキシ)-7-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
実施例3と同様の方法により、メチル (6-ヒドロキシ-7-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート及び(2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メタノールを用いて標題化合物を得た。
実施例115
(6-((2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メトキシ)-7-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
実施例6と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例116
メチル (6-((2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メトキシ)-4-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
実施例3と同様の方法により、メチル (6-ヒドロキシ-4-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート及び(2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メタノールを用いて標題化合物を得た。
実施例117
(6-((2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メトキシ)-4-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
実施例6と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例118
エチル (6-((2-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-5-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
A) (2-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-5-イル)メタノール
実施例92の工程Bと同様の方法により、(2-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-5-イル)カルボン酸を用いて標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.19 (1H, t, J = 6.06 Hz), 2.70 (3H, s), 4.98 (2H, d,
J = 4.54 Hz).
B) エチル(6-((2-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-5-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
実施例3と同様の方法により、エチル (6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート及び(2-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-5-イル)メタノールを用いて標題化合物を得た。
実施例119
(6-((2-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-5-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
実施例12と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。得られた化合物を分取HPLC(C18, H2O/CH3CN (0.1%TFA含有))で精製した。純粋なフラクションを合わせ、飽和NaHCO3水溶液で中和し、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、標題化合物を得た。
実施例120
エチル (6-((4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-5-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
A) エチル 4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-5-カルボキシラート
2,2,2-トリフルオロエタンチオアミド(200 mg)及びt-BuOH(10 mL)の混合物にエチル 2-クロロ-3-オキソブタノアート(0.217 mL)を室温で加えた。混合物を2日間還流した。冷却後、EtOAcを混合物に注ぎ、混合物を水及び食塩水で順次洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(133 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.39 (3H, t, J = 7.16 Hz), 2.79 (3H, s), 4.38 (2H, q,
J = 6.91 Hz)
B) (4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-5-イル)メタノール
実施例92の工程Bと同様の方法により、エチル (4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-5-イル)カルボキシラートを用いて標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.06 (1H, t, J = 5.67 Hz), 2.46 (3H, s), 4.87 (2H, d, J = 5.29 Hz)
C) エチル(6-((4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-5-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
実施例3と同様の方法により、エチル (6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート及び(4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-5-イル)メタノールを用いて標題化合物を得た。
実施例121
(6-((4-メチル-2-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-5-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
実施例12と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例122
エチル (6-((2-メトキシ-6-メチルピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
実施例3と同様の方法により、エチル (6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート及び(2-メトキシ-6-メチルピリジン-3-イル)メタノールを用いて標題化合物を得た。
実施例123
(6-((2-メトキシ-6-メチルピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
実施例12と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例124
エチル (6-((3,5-ジメチルピラジン-2-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
A) 3,5-ジメチル-2-ビニルピラジン
2-クロロ-3,5-ジメチルピラジン(2 g)及びEtOH(20 mL)の混合物にカリウム ビニルトリフルオロボラート(2.067 g)及びTEA(2.93 mL)を室温で加え、混合物を窒素雰囲気下撹拌した。混合物にPdCl2(dppf)(1.026 g)を加え、混合物を2時間還流した。混合物を濃縮し、残渣を室温で水に注ぎ、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、水及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(1.650 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.51 (3H, s), 2.54-2.62 (3H, m), 5.47-5.62 (1H, m), 6.22-6.47 (1H, m), 6.86-7.03 (1H, m), 8.25 (1H, s).
B) (3,5-ジメチルピラジン-2-イル)メタノール
3,5-ジメチル-2-ビニルピラジン(1.60 g)のMeOH(5 mL)溶液に-78℃で15 分かけてオゾンをバブリングした。出発原料が消費された後(TLCでモニターした。)、混合物を5分間窒素でバブリングした。混合物にNaBH4(2.256 g)を-78℃で加え、混合物を徐々に室温に昇温した。混合物を0℃にて1N NaOHでクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、1N NaOH及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(1.240 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.45 (3H, s), 2.54 (3H, s), 4.07 (1H, t, J = 4.7 Hz),
4.65-4.81 (2H, m), 8.24 (1H, s).
C) エチル(6-((3,5-ジメチルピラジン-2-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
実施例3と同様の方法により、メチル (6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート及び(3,5-ジメチルピラジン-2-イル)メタノールを用いて標題化合物を得た。
実施例125
(6-((3,5-ジメチルピラジン-2-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
実施例6と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例126
メチル (6-((3,5-ジメチルピラジン-2-イル)メトキシ)-7-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
実施例3と同様の方法により、エチル (6-ヒドロキシ-7-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート及び(3,5-ジメチルピラジン-2-イル)メタノールを用いて標題化合物を得た。
実施例127
(6-((3,5-ジメチルピラジン-2-イル)メトキシ)-7-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
実施例6と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例128
2-(6-((2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセトアミド
2-(6-((2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸(98
mg)及びTHF(dry)(5 mL)の混合物に塩化オキサリル(0.026 mL)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣及びTHF(dry)(5 mL)の混合物に28%NH3水(18.25 mg)及びTEA(0.042 mL)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/EtOAc)で精製し、EtOAc-ヘキサンで結晶化し、標題化合物(25.00 mg)を得た。
実施例129
2-(6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)-N-(メチルスルホニル)アセトアミド
2-(6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセトアミド(73.3 mg)及びTHF(dry)(10 mL)の混合物にナトリウム ビス(トリメチルシリル)アミド(0.158 ml, 1.9 Mトルエン中)を-78℃で加えた。混合物をアルゴン雰囲気下-40℃で30分間撹拌した。次いでメタンスルホニル クロリド(34.4 mg)をそこに加えた。得られた混合物をアルゴン雰囲気下室温で終夜撹拌した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(11.00 mg)を得た。
実施例130
メチル (6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-4-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
A) メチル 4-((3,5-ジメトキシフェニル)スルファニル)-3-オキソブタノアート
実施例112の工程Aと同様の方法により、3,5-ジメトキシベンゼンチオール及びメチル 4-クロロアセトアセテートを用いて標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.65 (2H, s), 3.72 (3H, s), 3.75-3.79 (6H, m), 3.81 (2H, s), 6.27-6.33 (1H, m), 6.47 (2H, d, J = 2.3 Hz).
B) メチル(4,6-ジメトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
実施例112の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.68-3.71 (3H, m), 3.81-3.83 (3H, m), 3.84 (3H, s),
3.95 (2H, s), 6.37 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.87 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.90 (1H, s).C) メチル(6-ヒドロキシ-4-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
実施例112の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.72 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.94 (2H, s), 5.22 (1H, s), 6.20-6.28 (1H, m), 6.70 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.87 (1H, s).
D) メチル(6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-4-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
実施例5と同様の方法により、メチル (6-ヒドロキシ-4-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート及び2,4-ジクロロベンジル クロリドを用いて標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.66-3.73 (3H, m), 3.80-3.87 (3H, m), 3.95 (2H, s), 5.15 (2H, s), 6.46 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.88-6.94 (2H, m), 7.21-7.31 (1H,m), 7.44
(1H, d, J = 2.3 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.3 Hz).
実施例131
(6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-4-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
実施例6と同様の方法により標題化合物を得た。
実施例132
エチル (6-((4-クロロ-2-メチルベンジル)オキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
実施例3と同様の方法により、エチル (6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート及び4-クロロ-2-メチルベンジルアルコールを用いて標題化合物を得た。
実施例133
(6-((4-クロロ-2-メチルベンジル)オキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
実施例12と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例134
エチル (6-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
実施例3と同様の方法により、エチル (6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート及び(2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メタノールを用いて標題化合物を得た。
実施例135
(6-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
実施例12と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例136
エチル (6-((4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
A) (4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)メタノール
エチル 4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-カルボキシラート(122.4 mg)のトルエン(5.1 mL)混合物に水素化ジイソブチルアルミニウム(1.0 mol/Lヘキサン中, 1.150 mL)を0℃で加えた。混合物を窒素雰囲気下0℃で2.5時間、次いで室温で2時間撹拌した。混合物に再び水素化ジイソブチルアルミニウム (1.0 mol/Lヘキサン中, 0.58 mL)を0℃で加え、混合物を0℃で2時間撹拌した。混合物に硫酸ナトリウム十水和物(556 mg)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をセライト(登録商標)パッドでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、標題化合物(97.6 mg)を得た。
1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.00 (1H, brs), 2.63 (3H, s), 4.85 (2H, brs), 8.83 (1H, s).
B) エチル(6-((4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
実施例3と同様の方法により、エチル (6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート及び(4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)メタノールを用いて標題化合物を得た。
実施例137
(6-((4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
実施例12と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。得られた化合物を分取HPLC(C18, H2O/CH3CN (5 mM AcONH4含有))で精製した。フラクションを濃縮した。残渣をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。固体をEtOAc-ヘキサンで結晶化し、標題化合物(21.4 mg)を得た。
実施例138
2-(6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)-N-(エチルスルホニル)アセトアミド
実施例129と同様の方法により、2-(6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセトアミド及びエタンスルホニル クロリドを用いて標題化合物を得た。
実施例139
メチル (4-メチル-6-((4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
実施例3と同様の方法により、メチル (6-ヒドロキシ-4-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート及び(4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)メタノール
を用いて標題化合物を得た。
実施例140
(4-メチル-6-((4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
実施例12と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例141
エチル 2-(6-((2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)プロパノエート
エチル (6-((2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(710 mg)及びヨードメタン(0.373 ml)及びTHF(10 mL)の混合物に水素化ナトリウム(60%、油性, 160 mg)を0℃で加えた。混合物をアルゴン雰囲気下0℃から室温で終夜撹拌した。混合物に1N HClを室温で加え、混合物を飽和NaHCO3水溶液でpH6〜7に調整し、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水及び水で順次洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(230 mg)を得た。
実施例142
2-(6-((2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)プロパン酸
実施例12と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例143
エチル (6-((2-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
実施例3と同様の方法により、エチル (6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート及び(2-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンジルアルコールを用いて標題化合物を得た。
実施例144
(6-((2-メチル-4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
実施例12と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例145
メチル (6-((2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メトキシ)-4-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
実施例3と同様の方法により、メチル (6-ヒドロキシ-4-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート及び(2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メタノールを用いて標題化合物を得た。
実施例146
(6-((2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メトキシ)-4-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
実施例6と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例147
メチル (6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-4-ビニル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
実施例5と同様の方法により、メチル (6-ヒドロキシ-4-ビニル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート及び2,4-ジクロロベンジル クロリドを用いて標題化合物を得た。
実施例148
(6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-4-ビニル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
実施例6と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例149
メチル (4-シクロプロピル-6-((2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
A) メチル(4-シクロプロピル-6-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
メチル (4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-6-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(512 mg)及びDMF(10 mL)の混合物にシクロプロピルボロン酸(167 mg)、リン酸カリウム(1238 mg)、Pd(OAc)2(21.83 mg)及びトリシクロヘキシルホスフィン(82 mg)を室温で加え、混合物を16時間還流した。室温で混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(372 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.75-0.84 (2H, m), 0.93-1.01 (2H, m), 1.07-1.14 (18H,
m), 1.20-1.33 (3H, m), 2.23-2.35 (1H, m), 3.71 (3H, s), 4.24 (2H, s),6.70 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.09 (1H, s), 7.14 (1H, d, J = 2.3 Hz).
B) メチル(4-シクロプロピル-6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
メチル (4-シクロプロピル-6-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(372 mg)及びTHF(2 mL)の混合物にTBAF(1M THF中, 1.333 mL)を室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。室温で水に混合物を注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(201 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.78-0.86 (2H, m), 0.93-1.02 (2H, m), 2.21-2.36 (1H, m), 3.72 (3H, s), 4.24 (2H, s), 4.93 (1H, s), 6.66 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.04-7.10 (2H, m).
C) メチル(4-シクロプロピル-6-((2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
実施例3と同様の方法により、メチル (4-シクロプロピル-6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート及び(2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メタノールを用いて標題化合物を得た。
実施例150
(4-シクロプロピル-6-((2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
実施例6と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例151
メチル (4-シクロプロピル-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
実施例5と同様の方法により、メチル (4-シクロプロピル-6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート及び2,4-ジクロロベンジル クロリドを用いて標題化合物を得た。
実施例152
(4-シクロプロピル-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
実施例6と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例153
メチル (6-((2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メトキシ)-4-エチル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
A) メチル(6-ヒドロキシ-4-エチル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
メチル (6-ヒドロキシ-4-ビニル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(230 mg)、10% Pd-C (50%含水, 99 mg)及びEtOAc(5 mL)の混合物を風船圧力下室温で終夜水素化した。触媒をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(89 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.97 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.72 (3H, s), 3.99 (2H, s), 4.86 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.72 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.07 (1H, s), 7.09 (1H, d, J = 2.6 Hz).
B) メチル(6-((2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メトキシ)-4-エチル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
実施例3と同様の方法により、メチル (4-エチル-6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート及び(2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メタノールを用いて標題化合物を得た。
実施例154
(6-((2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メトキシ)-4-エチル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
実施例6と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例155
メチル (6-((2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メトキシ)-4,7-ジメチル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
実施例3と同様の方法により、メチル (4,7-ジメチル-6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート及び(2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メタノールを用いて標題化合物を得た。
実施例156
(6-((2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メトキシ)-4,7-ジメチル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
実施例12と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例157
メチル (6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-4,7-ジメチル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
実施例5と同様の方法により、メチル (4,7-ジメチル-6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート及び2,4-ジクロロベンジル クロリドを用いて標題化合物を得た。
実施例158
(6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-4,7-ジメチル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
実施例12と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例159
メチル (6-((2,4-ジメチルピリミジン-5-イル)メトキシ)-4-メチル-1-ベンゾチオフェン-
3-イル)アセテート
実施例3と同様の方法により、メチル (6-ヒドロキシ-4-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート及び(2,4-ジメチルピリミジン-5-イル)メタノールを用いて標題化合物を得た。
実施例160
(6-((2,4-ジメチルピリミジン-5-イル)メトキシ)-4-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
実施例6と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例161
メチル (6-((2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メトキシ)-4-(ヒドロキシメチル)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
メチル 2-(6-((2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メトキシ)-4-ホルミル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(140 mg, 0.38 mmol)のMeOH(3 mL)溶液にNaBH4(21.51 mg)を0℃で加えた。0℃で1時間撹拌した後、混合物を飽和NH4Cl水溶液にて室温でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、飽和NH4Cl水溶液及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(17.2 mg)を得た。
実施例162
(6-((2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メトキシ)-4-(ヒドロキシメチル)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
実施例12と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例163
エチル (6-((4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
A) エチル 4-クロロ-2,6-ジメチルニコチネート
エチル 3-アミノ-2-ブテノエート(18.8 g)をオキシ塩化リン(V)(27.1 mL)に100℃で少しずつ加えた。混合物を100℃で30分間撹拌し、次いで室温に放冷した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を氷水に注いだ。混合物をNa2CO3で塩基性化(pH=8)し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(9.50 g)を得た。
MS(ESI+):[M+H]+ 214.1.
B) (4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メタノール
エチル 4-クロロ-2,6-ジメチルニコチネート(1.5 g)及びTHF(50 mL)の混合物に水素化ジイソブチルアルミニウム(1Mトルエン中, 42.0 mL)を0℃で加えた。室温で1時間撹拌した後、混合物に硫酸ナトリウム十水和物(13.5 g)及びTHFを加え、混合物を室温で3時間撹拌した。混合物をセライト(登録商標)に通した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(0.920 g)を得た。得られた結晶をEtOAc-ヘキサンで再結晶した。
MS(ESI+):[M+H]+ 172.1.
C) エチル(6-((4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
実施例3と同様の方法により、エチル (6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート及び(4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メタノールを用いて標題化合物を得た。
実施例164
(6-((4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
実施例12と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。得られた結晶をアセトン-ヘキサンで再結晶した。
実施例165
メチル (6-((4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メトキシ)-4-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
実施例3と同様の方法により、メチル (6-ヒドロキシ-4-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート及び(4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メタノールを用いて標題化合物を得た。
実施例166
(6-((4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
実施例12と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。得られた結晶をアセトン-ヘキサンで再結晶した。
実施例167
メチル (6-((4,6-ジメチルピリジン-3-イル)メトキシ)-4-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
実施例3と同様の方法により、メチル (6-ヒドロキシ-4-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート及び(4,6-ジメチルピリジン-3-イル)メタノールを用いて標題化合物を得た。
実施例168
(6-((4,6-ジメチルピリジン-3-イル)メトキシ)-4-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
実施例12と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例169
メチル (4-(ジメチルカルバモイル)-6-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
A) 3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-4-ビニル-1-ベンゾチオフェン-6-イル ピバレート
メチル 2-(6-ヒドロキシ-4-ビニル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(551 mg)及びTHF(dry)(5 mL)の混合物にトリメチル酢酸無水物(0.495 mL)、TEA(0.619 mL)及びDMAP(271 mg)を室温で加えた。混合物を室温で12時間撹拌した。室温で水に混合物を注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、1N HCl及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(480 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.38 (9H, s), 3.70 (3H, s), 4.00 (2H, s), 5.38-5.45 (1H, m), 5.53-5.62 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.26 (1H, s), 7.30-7.41 (1H, m),7.48-7.51 (1H, m).
B) 4-ホルミル-3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-1-ベンゾチオフェン-6-イル ピバレート
3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-4-ビニル-1-ベンゾチオフェン-6-イル ピバレート(480 mg) 、アセトン (500 μL)、水(500 μL)及びCH3CN(500 μL)の混合物にOsO4(7% マイクロカプセル, 524 mg)及びNMO(507 mg)を室温で加えた。混合物を室温で20時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮した。室温で混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。
残渣、THF(3 mL)及び水(3mL)の混合物にNaIO4(403 mg, 1.88 mmol)を室温で加えた。室温で1時間撹拌した後、室温で混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(152 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.38-1.43 (9H, m), 3.71 (3H, s), 4.22 (2H, s), 7.47 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.84 (1H, d, J = 2.3 Hz), 10.29 (1H, s).
C) 6-((2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ)-3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-1-ベンゾチオフェン-4-カルボン酸
4-ホルミル-3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-1-ベンゾチオフェン-6-イル ピバレート(150 mg)、アセトン(1 mL)及び水(1 mL)の混合物にKMnO4(85 mg, 0.54 mmol)を室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。室温で混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(145 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.37-1.41 (9H, m), 3.67 (3H, s), 4.14 (2H, s), 7.41 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.80 (1H, d, J = 2.3 Hz).
D) 4-(ジメチルカルバモイル)-3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-1-ベンゾチオフェン-6-イル ピバレート
6-((2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ)-3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-1-ベンゾチオフェン-4-カルボン酸(145 mg)及びDMF(dry)(5 mL)の混合物にジメチルアミン塩酸塩(50.6 mg)、TEA(0.115 mL)及びHATU(236 mg)を室温で加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。室温で混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(133 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.37 (9H, s), 2.86 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.81 (1H, m), 3.96-4.08 (1H, m), 6.97 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.35 (1H, s), 7.61
(1H, d, J = 2.3 Hz).
E) メチル(4-(ジメチルカルバモイル)-6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
4-(ジメチルカルバモイル)-3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-1-ベンゾチオフェン-6-イル ピバレート(128 mg)及びMeOH(3 mL)の混合物にK2CO3(46.9 mg)を室温で加えた。混合物を室温で12時間撹拌した。室温で混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(75 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.66-2.73 (3H, m), 2.97 (3H, d, J = 1.9 Hz), 3.60 (3H, s), 3.74-3.80 (2H, m), 6.61-6.73 (1H, m), 7.24-7.39 (2H, m), 9.85 (1H, brs).F) メチル(4-(ジメチルカルバモイル)-6-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
実施例3と同様の方法により、メチル (4-(ジメチルカルバモイル)-6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート及び(2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メタノールを用いて標題化合物を得た。
実施例170
(4-(ジメチルカルバモイル)-6-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
実施例12と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例171
メチル (4-(ジメチルカルバモイル)-6-((2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
実施例3と同様の方法により、メチル (4-(ジメチルカルバモイル)-6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート及び(2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メタノールを用いて標題化合物を得た。
実施例172
(4-(ジメチルカルバモイル)-6-((2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
実施例12と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例173
エチル (6-((2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
実施例3と同様の方法により、エチル (6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート及び(2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メタノールを用いて標題化合物を得た。
実施例174
(6-((2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
実施例2と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例175
エチル (6-((2-(ピロリジン-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
エチル (6-((2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(90 mg)、ピロリジン(59.6 mg)及びDMF(dry)(10 mL)の混合物にK2CO3(57.9 mg)を加えた。混合物をアルゴン雰囲気下80℃で終夜撹拌した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(46.0 mg)を得た。
実施例176
(6-((2-(ピロリジン-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
実施例12と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例177
(4-クロロ-6-((4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
A) メチル (4-クロロ-6-((4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
実施例3と同様の方法により、メチル (4-クロロ-6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート及び(4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)メタノールを用いて粗生成物として標題化合物を得た。本粗生成物はさらに精製することなく次の工程に付した。
MS (ESI-): [M-H]- 428.9.
B) (4-クロロ-6-((4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
実施例12と同様の方法により、メチル (4-クロロ-6-((4-メチル-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテートの粗生成物を
用いて標題化合物を得た。得られた化合物を分取HPLC(C18, H2O/CH3CN (5 mM AcONH4含有))で精製した。フラクションを濃縮した。残渣をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。固体をEtOAc-ヘキサンで結晶化し、標題化合物を得た。
実施例178
2-(4-クロロ-6-((1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセトアミド
(4-クロロ-6-((1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸(365 mg)及びTHF(dry)(5 mL)の混合物に塩化オキサリル(0.095 mL)及びDMF (6.98 μl)を室温で加えた。混合物を室温で20分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をTHF(5 mL)に溶解し、溶液を撹拌している28%水酸化アンモニウム水溶液(5 mL)に室温で注いだ。室温で15分間撹拌した後、室温で混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。固体をMeOHで結晶化し、標題化合物(320 mg)を得た。
実施例179及び180
エチル (6-((E)-2-(2,6-ジメチルピリジン-3-イル)ビニル)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(実施例179)及びエチル (6-((Z)-2-(2,6-ジメチルピリジン-3-イル)ビニル)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(実施例180)
A) エチル(6-ビニル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
エチル (6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(600 mg)及びEtOH(10 mL)の混合物にカリウム ビニル（トリフルオロ）ボラート(240 mg)、PdCl2(dppf)(119 mg)及びTEA(0.454 mL)を室温で加えた。混合物をマイクロウェーブ照射下15分間110℃に加熱した。混合物を室温にて食塩水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(320 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.25 (3H, t, J = 6.99 Hz), 3.83 (2H, d, J = 0.76 Hz),
4.17 (2H, q, J = 7.18 Hz), 5.29 (1H, d, J = 10.95 Hz), 5.75 - 5.90 (1H, m), 6.82 (1H, dd, J = 17.37, 10.95 Hz), 7.33 (1H, s), 7.49 (1H, dd, J = 8.31, 1.51 Hz),
7.71 (1H, d, J = 8.31 Hz), 7.84 (1H, d, J = 1.51 Hz).
B) エチル(6-(1,2-ジヒドロキシエチル)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
4-メチルモルホリン 4-オキシド 水和物(527 mg)、エチル (6-ビニル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(320 mg)、アセトン(0.5 mL)、CH3CN(0.500 mL)及び水(0.500 mL)の混合物に酸化オスミウム(VIII) (7% マイクロカプセル, 472 mg)を室温で加えた。混合物を室温で4日間撹拌した。不溶物をセライト(登録商標)でろ去し、ろ液を減圧下で濃縮した。混合物に水を加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、水及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(200 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.25 (3H, t, J = 7.18 Hz), 2.10 - 2.35 (1H, m), 2.72 (1H, brs.), 3.63 - 3.87 (4H, m), 4.17 (2H, q, J = 7.18 Hz), 4.85 - 5.01 (1H, m),
7.32 - 7.44 (2H, m), 7.74 (1H, d, J = 8.31 Hz), 7.89 (1H, s).
C) エチル(6-ホルミル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
エチル (6-(1,2-ジヒドロキシエチル)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(200 mg)、THF(2 mL)及び水(2.0 mL)の混合物にNaIO4(458 mg)を室温で加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を室温にて飽和Na2S2O3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、食塩水で二回続けて洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(160 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.26 (3H, t, J = 7.18 Hz), 3.90 (2H, d, J = 0.76 Hz),
4.19 (2H, q, J = 7.18 Hz), 7.65 (1H, t, J = 0.94 Hz), 7.81 -7.98 (2H, m), 8.37 (1H, d, J = 0.76 Hz), 10.11 (1H, s).
D) ((2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メチル)(トリフェニル)ホスホニウム クロリド
トリフェニルホスフィン(885 mg)、3-(クロロメチル)-2,6-ジメチルピリジン(500 mg)及びCH3CN(20 mL)の混合物を24時間還流した。混合物を減圧下で濃縮した。残留固体をIPEで洗浄し、標題化合物(1060 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.71 - 1.81 (3H, m), 2.41 - 2.47 (3H, m), 5.60 (2H, d, J = 14.39 Hz), 6.82 (1H, d, J = 7.95 Hz), 7.51 - 7.84 (16H, m).
E) エチル(6-((E)-2-(2,6-ジメチルピリジン-3-イル)ビニル)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート (実施例179)及びエチル(6-((Z)-2-(2,6-ジメチルピリジン-3-イル)ビニル)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(実施例180)
K2CO3(134 mg)、エチル (6-ホルミル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(160 mg)、((2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メチル)(トリフェニル)ホスホニウム クロリド(323 mg)及びDMF(5 mL)の混合物を室温で3日間撹拌した。混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、エチル(6-((E)-2-(2,6-ジメチルピリジン-3-イル)ビニル)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート (実施例179, 60 mg)及びエチル (6-((Z)-2-(2,6-ジメチルピリジン-3-イル)ビニル)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(実施例180, 110 mg)を得た。
実施例181
エチル (6-(2-(2,6-ジメチルピリジン-3-イル)エチル)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
エチル (6-((Z)-2-(2,6-ジメチルピリジン-3-イル)ビニル)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(110 mg)、10% Pd-C(50%含水, 50 mg)及びTHF(5 mL)の混合物を大気圧下で30分間水素化した。触媒をろ去した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(90 mg)を得た。
実施例182
(6-(2-(2,6-ジメチルピリジン-3-イル)エチル)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
実施例12と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。得られた結晶をアセトン-ヘキサンで再結晶した。
実施例183
(6-((E)-2-(2,6-ジメチルピリジン-3-イル)ビニル)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
実施例12と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。得られた結晶をアセトン-ヘキサンで再結晶した。
実施例184
(4-(ジフルオロメチル)-6-((2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
A) 4-(ジフルオロメチル)-3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-1-ベンゾチオフェン-6-イル ピバレート
4-ホルミル-3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-1-ベンゾチオフェン-6-イル ピバレート(460 mg)及びトルエン(5 mL)の混合物に[ビス(2-メトキシエチル)アミノ]硫黄トリフルオリド(0.76 mL)を室温で加えた。混合物を70℃で5時間撹拌した。混合物を0℃にて飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(374 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.36-1.42 (9H, m), 3.72 (3H, s), 4.02 (2H, s), 7.39 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.45 (1H, s), 7.57 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.71-7.74 (1H, m).
B) メチル(4-(ジフルオロメチル)-6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
実施例169の工程Eと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.62 (3H, s), 4.01 (2H, s), 7.14-7.20 (1H, m), 7.36
(1H, s), 7.44-7.56 (2H, m), 10.00 (1H, brs).
C) (4-(ジフルオロメチル)-6-((2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
メチル (4-(ジフルオロメチル)-6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(78 mg)及びTHF(dry)(2 mL)の混合物に(2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メタノール(43.2 mg)、トリ-n-ブチルホスフィン(0.212 mL)及びADDP(94 mg)を室温で加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物にADDP(94 mg)及びトリ-n-ブチルホスフィン(0.212 mL)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのショートパッド(EtOAc/ヘキサン)で精製した。残渣及びTHF(2 mL)の混合物に1N NaOH(1 mL)を室温で加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を室温にて1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取HPLC (C18, H2O/CH3CN (10 mM NH4HCO3含有))で精製した。フラクションをEtOAcで抽出した。有機層を分離し、水及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc-ヘキサンで結晶化し、標題化合物(29.1 mg)を得た。
実施例185
(4-(ジフルオロメチル)-6-((1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
実施例184の工程Cと同様の方法により、メチル(4-(ジフルオロメチル)-6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート及び(1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)メタノールを用いて標題化合物を得た。
実施例186
メチル (4-クロロ-6-((2-メチル-5-(トリフルオロメチル)-3-フリル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
A) エチル 2-アセチル-5,5,5-トリフルオロ-4-オキソペンタノエート
アセト酢酸エチル(3.98 mL)のTHF(dry)(50 mL)混合物にNaH(1.571 g)を0℃で加え、混合物を同温で30分間撹拌した。混合物に3-ブロモ-1,1,1-トリフルオロアセトン(5 g)を0℃で加え、混合物を3時間撹拌した。混合物を室温にて食塩水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(1.570 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.27-1.37 (3H, m), 2.23-2.30 (3H, m), 4.23-4.40 (3H, m), 4.47-4.52 (1H, m), 4.66 (1H, d, J = 11.3 Hz).
B) エチル 2-メチル-5-(トリフルオロメチル)フラン-3-カルボキシラート
エチル 2-アセチル-5,5,5-トリフルオロ-4-オキソペンタノエート(1.37 g)及びトルエン(5 mL)の混合物にTsOH一水和物(0.109 g)を室温で加え、混合物をDean・Stark装置で14時間水を共沸除去しながら還流した。室温で混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(0.730 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.32-1.38 (3H, m), 2.60 (3H, s), 4.28-4.36 (2H, m), 7.61 (1H, q, J = 1.1 Hz).
C) (2-メチル-5-(トリフルオロメチル)-3-フリル)メタノール
エチル 2-メチル-5-(トリフルオロメチル)フラン-3-カルボキシラート(720 mg)及びTHF(dry)(10 mL)の混合物に水素化アルミニウムリチウム(123 mg)を0℃で加え、混合物を3時間撹拌した。混合物を0℃にてEtOAcでクエンチし、混合物に1N HClを同温で加えた。有機層を分離し、1N HCl及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.34 (3H, s), 4.55 (2H, s), 7.58-7.62 (1H, m).
D) メチル (4-クロロ-6-((2-メチル-5-(トリフルオロメチル)-3-フリル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
実施例3と同様の方法により、メチル (4-クロロ-6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート及び(2-メチル-5-(トリフルオロメチル)-3-フリル)メタノールを用いて標題化合物を得た。
実施例187
(4-クロロ-6-((2-メチル-5-(トリフルオロメチル)-3-フリル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
実施例6と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例188
メチル (4-クロロ-6-((1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
実施例3と同様の方法により、メチル (4-クロロ-6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート及び(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メタノールを用いて標題化合物を得た。
実施例189
(4-クロロ-6-((1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
実施例12と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例190
1-((4-クロロ-6-((1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)メチル)尿素
2-(4-クロロ-6-((1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸(120 mg)及びトルエン(2 mL)の混合物にDPPA(0.076 mL)及びTEA(0.050 mL)を室温で加え、混合物を1時間還流した。混合物に28%水酸化アンモニウム水溶液(0.035 mL)を室温で加え、混合物を30分間撹拌した。混合物を室温にて食塩水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。固体をEtOAcで結晶化し、標題化合物(24.00 mg)を得た。
実施例191
メチル 6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-1-ベンゾフラン-3-カルボキシラート
実施例5と同様の方法により、メチル (6-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート及び2,4-ジクロロベンジル クロリドを用いて標題化合物を得た。
実施例192
6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸
実施例12と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例193
メチル ((3S)-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル
)アセテート
実施例5と同様の方法により、メチル ((3S)-6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート及び2,4-ジクロロベンジル クロリドを用いて標題化合物を得た。
実施例194
メチル (6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート
メチル ((3S)-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート(367 mg)のトルエン(5.0 mL)混合物にDDQ(272 mg)を加えた。混合物を80℃で17時間撹拌した。冷却後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(263.6 mg)を得た。
実施例195
(6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸
実施例2と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例196
N-(2-(6-(2,4-ジクロロベンジルオキシ)-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル)アセトアミド
実施例194と同様の方法により、N-(2-((3S)-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル)アセトアミドを用いて標題化合物を得た。
実施例197
N-(2-((3S)-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル)アセトアミド
A) 2-((3S)-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)エタンアミン
2-((3S)-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)エタノール(678 mg)及びTHF(dry)(20 mL)の混合物にメタンスルホニル クロリド(0.310 mL)及びTEA(0.836 mL)を室温で加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣にDMF(dry)(20.00 mL)及びアジ化ナトリウム(260 mg)を加えた。混合物を70℃で3時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、白色固体として化合物(約 600 mg)を得た。当該化合物及びPtO2(50 mg)、MeOH(20.00 mL)及びTHF(dry)(20.00 mL)の混合物を風船圧力下室温で3時間水素化した。触媒をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮し、標題化合物(490 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 338.0.
B) N-(2-((3S)-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル)アセトアミド
2-((3S)-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)エタンアミン(320 mg)及びDMA(10 mL)の混合物に塩化アセチル(74.3 mg)を加えた。混合物を2時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(170 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 380.0.
実施例198
N-(2-((3S)-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル)プロパンアミド
実施例197の工程Bと同様の方法により、2-((3S)-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)エタンアミン及び塩化プロパノイルを用いて標題化
合物を得た。
実施例199
N-(2-((3S)-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル)-2-ヒドロキシ-3-メチルブタンアミド
2-((3S)-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)エタンアミン(33.8 mg)及びDMF(dry)(5 mL)の混合物に2-ヒドロキシ-3-メチルブタン酸(17.72 mg)、EDCI(31.0 mg)及びHOBt(27.0 mg)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(26.0 mg)を得た。
実施例200
N-(2-((3S)-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド
2-((3S)-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)エタンアミン(33.8 mg)のTHF(dry)(5 mL)混合物にTFAA(21.00 mg)及びTEA(0.014 mL)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(20.00 mg)を得た。
実施例201
エチル ((2-((3S)-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル)スルファニル)アセテート
A) 2-((3S)-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)エタノール
実施例92の工程Bと同様の方法により、メチル ((3S)-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテートを用いて標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.51-1.71 (1H, m), 1.79-1.92 (1H, m), 3.35-3.55 (3H, m), 4.20 (1H, dd, J = 9.0, 6.8 Hz), 4.55 (1H, t, J = 5.1 Hz), 4.62 (1H, t, J =
9.0 Hz), 5.08 (2H, s), 6.43-6.52 (2H, m), 7.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.43-7.51 (1H, m), 7.56-7.62 (1H, m), 7.68 (1H, d, J = 2.3 Hz).
B) S-(2-((3S)-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル) エタンチオエート
2-((3S)-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)エタノール(678 mg)及びTHF(dry)(20 mL)の混合物にメタンスルホニル クロリド(0.310 mL)及びEt3N(0.279 mL)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。次いで混合物にDMF(dry)(20.00 mL)及びカリウム エタンチオエート(228 mg)を加えた。揮発成分(THF)をエバポレーションで除去した。得られた混合物を70℃で2時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(570 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 398.2.
C) 2-((3S)-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)エタンチオール
S-(2-((3S)-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル) エタンチオエート(160 mg)、THF(dry)(2 mL)及びMeOH(2 mL)の混合物に1N NaOH(1.208 mL)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を1N HClで中和し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、標題化合物(120 mg)を得た。
MS (ESI-): [M-H]- 353.0.
D) エチル ((2-((3S)-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル)スルファニル)アセテート
2-((3S)-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)エタンチオール(30 mg)、DIPEA(0.029 mL)及びDMF(dry)(15 mL)の混合物にエチル 2-ブロモアセテート(21.15 mg)を加えた。混合物をアルゴン雰囲気下室温で終夜撹拌した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(25.0 mg)を得た。
実施例202
((2-((3S)-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル)スルファニル)酢酸
実施例12と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例203
エチル ((2-(6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル)スルファニル)アセテート
実施例194と同様の方法の後、実施例201の工程C及びDと同様の方法により、S-(2-((3S)-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)エチル) エタンチオエートを用いて標題化合物を得た。
実施例204
2-(2-(6-(2,4-ジクロロベンジルオキシ)-1-ベンゾフラン-3-イル)エチルスルファニル)酢酸
実施例12と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例205
エチル 2-(2-(6-(2,4-ジクロロベンジルオキシ)-1-ベンゾフラン-3-イル)エチルスルホニル)アセテート
エチル 2-(2-(6-(2,4-ジクロロベンジルオキシ)-1-ベンゾフラン-3-イル)エチルスルファニル)アセテート(40 mg)のアセトン(5 mL)混合物にオキソン(登録商標) (2KHSO5・KHSO4・K2SO4)(224 mg)/水(5.00 mL)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(33.0 mg)を得た。
実施例206
2-(2-(6-(2,4-ジクロロベンジルオキシ)-1-ベンゾフラン-3-イル)エチルスルホニル)酢酸
実施例12と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例207
メチル N-((6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-1-ベンゾフラン-3-イル)アセチル)セリナート
実施例53と同様の方法により、(6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸及びメチル セリナート塩酸塩を用いて標題化合物を得た。
実施例208
N-((6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-1-ベンゾフラン-3-イル)アセチル)セリン
実施例12と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例209
メチル ((3S)-5-クロロ-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート
A) メチル ((3S)-5-クロロ-6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート
メチル ((3S)-6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート(10.4 g)及びTHF(20 mL)の混合物にN-クロロスクシンイミド(6.67 g)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(8.8 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.53-2.66 (1H, m), 2.82 (1H, dd, J = 16.6, 5.7 Hz),
3.62 (3H, s), 3.65-3.76 (1H, m), 4.19 (1H, dd, J = 9.1, 6.8 Hz), 4.67 (1H, t, J
= 9.1 Hz), 6.38 (1H, s), 7.16 (1H, d, J = 0.8 Hz), 10.02 (1H, s).
B) メチル ((3S)-5-クロロ-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート
実施例5と同様の方法により、メチル ((3S)-5-クロロ-6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート及び2,4-ジクロロベンジル クロリドを用いて標題化合物を得た。
実施例210
((3S)-5-クロロ-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸
実施例12と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例211
メチル (5-クロロ-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート
実施例194と同様の方法により、メチル ((3S)-5-クロロ-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテートを用いて標題化合物を得た。
実施例212
(5-クロロ-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸
実施例12と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例213
メチル ((3S)-5-ブロモ-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート
A) メチル ((3S)-5-ブロモ-6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート
メチル ((3S)-6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート(10 g)のTHF(dry)(192 mL)混合物にN-ブロモスクシンイミド(8.55 g)を0℃で加えた。混合物を徐々に室温に昇温し、室温で1.5日間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(13.78 g)を得た。
MS (ESI-): [M-H]- 284.8.
B) メチル ((3S)-5-ブロモ-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート
実施例5と同様の方法により、メチル((3S)-5-ブロモ-6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベ
ンゾフラン-3-イル)アセテート及び2,4-ジクロロベンジル クロリドを用いて標題化合物を得た。
実施例214
メチル (5-ブロモ-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート
実施例194と同様の方法により、メチル ((3S)-5-ブロモ-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテートを用いて標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ3.66 (2H, s), 3.75 (3H, s), 5.21 (2H, s), 7.09 (1H, s), 7.29-7.35 (1H, m), 7.43 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.56 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.76 (1H, s).
実施例215
メチル (6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-5-メチル-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート
メチル (5-ブロモ-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート(166 mg)、2M Na2CO3水溶液(0.561 mL)及びメチルボロン酸(44.7 mg)のDME(3.7 mL)混合物にPd(Ph3P)4(43.2 mg)を加えた。混合物を80℃で7時間撹拌した。混合物にメチルボロン酸(44.8 mg)を再び加えた。混合物を週末にかけて窒素雰囲気下80℃で撹拌した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(45.0 mg)を得た。
実施例216
(6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-5-メチル-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸
実施例12と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例217
メチル (5-シクロプロピル-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート
実施例215と同様の方法により、メチル (5-ブロモ-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート及びシクロプロピルボロン酸を用いて標題化合物を得た。
実施例218
(5-シクロプロピル-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸
実施例12と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例219
メチル (5-(4-クロロフェニル)-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート
実施例215と同様の方法により、メチル (5-ブロモ-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート及び4-クロロフェニルボロン酸を用いて標題化合物を得た。
実施例220
メチル (6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート
実施例215と同様の方法により、メチル (5-ブロモ-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート及び1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオ
キサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールを用いて標題化合物を得た。
実施例221
(6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸
実施例12と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例222
(5-(4-クロロフェニル)-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸
実施例12と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例223
メチル (6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-5-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート
実施例215と同様の方法により、メチル (5-ブロモ-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート及び1,3,5-トリメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールを用いて標題化合物を得た。
実施例224
(6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-5-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸
実施例12と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例225
メチル ((3S)-7-ブロモ-5-クロロ-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート
A) メチル((3S)-5-クロロ-6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート
メチル ((3S)-6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート(10 g)のTHF(dry)(192 mL)混合物にN-クロロスクシンイミド(6.41 g)を0℃で少しずつ加えた。混合物を週末にかけて室温で撹拌した。混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(10.12 g)を得た。
MS (ESI-): [M-H]- 241.3.
B) メチル((3S)-7-ブロモ-5-クロロ-6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート
実施例213の工程Aと同様の方法により、メチル((3S)-5-クロロ-6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテートを用いて標題化合物を得た。
MS (ESI-): [M-H]- 319.0.
C) メチル ((3S)-7-ブロモ-5-クロロ-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート
実施例5と同様の方法により、メチル ((3S)-7-ブロモ-5-クロロ-6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート及び2,4-ジクロロベンジル クロリドを用いて標題化合物を得た。
実施例226
((3S)-7-ブロモ-5-クロロ-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸
実施例12と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例227
メチル (7-ブロモ-5-クロロ-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート
実施例194と同様の方法により、メチル ((3S)-7-ブロモ-5-クロロ-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテートを用いて標題化合物を得た。
実施例228
(7-ブロモ-5-クロロ-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸
実施例12と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例229
メチル ((3S)-6-(1-(2,4-ジクロロフェニル)エトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート
実施例3と同様の方法により、メチル ((3S)-6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート及び1-(2,4-ジクロロフェニル)エタノールを用いて標題化合物を得た。
実施例230
((3S)-6-(1-(2,4-ジクロロフェニル)エトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸
実施例12と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例231
メチル (6-(1-(2,4-ジクロロフェニル)エトキシ)-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート
実施例194と同様の方法により、メチル ((3S)-6-(1-(2,4-ジクロロフェニル)エトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテートを用いて標題化合物を得た。
実施例232
(6-(1-(2,4-ジクロロフェニル)エトキシ)-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸
実施例12と同様の方法により標題化合物を得た。
実施例233
メチル (6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-7-メチル-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート
A) 4-(クロロメチル)-7-ヒドロキシ-8-メチル-2H-クロメン-2-オン
エチル 4-クロロ-3-オキソブタノアート(5.77 mL)に濃H2SO4(15.03 mL)を0℃で加えた。次いで混合物に2-メチルベンゼン-1,3-ジオール(5.0 g)を数回に分けて0℃で加えた。混合物を0℃で30分間撹拌した。混合物を1.5時間かけて室温に昇温した。反応混合物を撹拌下0℃で水に注いだ。析出物をろ取し、水で洗浄し、標題化合物(8.58 g)を得た。
MS (ESI-): [M-H]- 223.1.
B) (6-ヒドロキシ-7-メチル-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸
1M NaOH(89 mL)及び4-(クロロメチル)-7-ヒドロキシ-8-メチル-2H-クロメン-2-オン(4.0 g)の混合物を100℃で1時間撹拌した。冷却後、反応混合物を6N HClで酸性化した。析出物をろ取し、水及びヘキサンで洗浄し、標題化合物(2.62 g)を得た。ろ液をEtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。固体をヘキサンで洗浄し、標題化合物(831.4 mg)を得た。全収量:3.45 g.
MS (ESI+): [M+H]+ 207.0.
C) メチル (6-ヒドロキシ-7-メチル-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート
(6-ヒドロキシ-7-メチル-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸(2.61 g)のMeOH(80 mL)混合物に濃H2SO4(0.135 mL)を加えた。混合物を60℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮した。混合物を飽和NaHCO3水溶液で中和し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(2.52 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 220.9.
D) メチル (6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-7-メチル-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート
実施例5と同様の方法により、メチル (6-ヒドロキシ-7-メチル-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート及び2,4-ジクロロベンジル クロリドを用いて標題化合物を得た。
実施例234
(6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-7-メチル-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸
実施例12と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例235
メチル (6-((2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メトキシ)-7-メチル-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート
実施例3と同様の方法により、メチル (6-ヒドロキシ-7-メチル-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート及び(2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メタノールを用いて標題化合物を得た。
実施例236
(6-((2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メトキシ)-7-メチル-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸
実施例12と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例237
メチル (6-((2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート
実施例3と同様の方法により、メチル (6-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート及び(2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メタノールを用いて標題化合物を得た。
実施例238
(6-((2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸
メチル (6-((2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート(430 mg)、1N NaOH(5 mL)、THF(5 mL)及びMeOH(5 mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をEt2Oで洗浄した。水及び1N HCl(5 mL)を水層に加え、pH=4とした。析出物をろ取し、水及びEt2Oそれぞれで洗浄し、結晶を得た。結晶をアセトン-ヘキサンで再結晶し、標題化合物を得た。
実施例239
メチル (6-((2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メトキシ)-7-プロピル-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート
A) 4-(クロロメチル)-7-ヒドロキシ-8-プロピル-2H-クロメン-2-オン
実施例233の工程Aと同様の方法により、2-プロピルベンゼン-1,3-ジオールを用いて標題化合物を得た。
MS (ESI-): [M-H]- 251.0.
B) (6-ヒドロキシ-7-プロピル-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸
実施例233の工程Bと同様の方法により、4-(クロロメチル)-7-ヒドロキシ-8-プロピル-2H-クロメン-2-オンを用いて標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 235.0.
C) メチル (6-ヒドロキシ-7-プロピル-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート
実施例233の工程Cと同様の方法により、(6-ヒドロキシ-7-プロピル-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸を用いて標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 248.0.
D) メチル (6-((2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メトキシ)-7-プロピル-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート
実施例3と同様の方法により、メチル (6-ヒドロキシ-7-プロピル-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート及び(2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メタノールを用いて標題化合物を得た。
実施例240
(6-((2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メトキシ)-7-プロピル-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸
実施例12と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例241
メチル (6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-7-プロピル-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート
実施例5と同様の方法により、メチル (6-ヒドロキシ-7-プロピル-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート及び2,4-ジクロロベンジル クロリドを用いて標題化合物を得た。
実施例242
(6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-7-プロピル-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸
実施例12と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例243
メチル (6-((1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ)-7-メチル-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート
実施例5と同様の方法により、5-(クロロメチル)-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール及びメチル (6-ヒドロキシ-7-メチル-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテートを用いて標題化合物を得た。得られた結晶をEtOAc-ヘキサンで再結晶した。
実施例244
(6-((1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ)-7-メチル-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸
実施例12と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。得られた結晶をアセトン-ヘキサンで再結晶した。
実施例245
メチル (6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート
A) メチル (6-ヒドロキシ-7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート
実施例233の工程A、B及びCと同様の方法により、2-メトキシベンゼン-1,3-ジオールを用いて標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 237.1.
B) メチル (6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート
実施例5と同様の方法により、メチル (6-ヒドロキシ-7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート及び2,4-ジクロロベンジル クロリドを用いて標題化合物を得た。
実施例246
(6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸
実施例12と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例247
メチル (6-((2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メトキシ)-7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート
実施例3と同様の方法により、メチル (6-ヒドロキシ-7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート及び(2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メタノールを用いて標題化合物を得た。
実施例248
(6-((2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メトキシ)-7-メトキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸
実施例12と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例249
メチル (6-((3,5-ジメチルピラジン-2-イル)メトキシ)-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート
実施例3と同様の方法により、メチル (6-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート及び(3,5-ジメチルピラジン-2-イル)メタノールを用いて標題化合物を得た。
実施例250
(6-((3,5-ジメチルピラジン-2-イル)メトキシ)-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸
実施例12と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例251
メチル (7-アセチル-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート
A) 8-アセチル-4-(クロロメチル)-7-ヒドロキシ-2H-クロメン-2-オン
実施例233の工程Aと同様の方法により、1-(2,6-ジヒドロキシフェニル)エタノンを用いて標題化合物を得た。
MS (ESI-): [M-H]- 251.0.
B) メチル(7-アセチル-6-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート
実施例233の工程B及びCと同様の方法により、8-アセチル-4-(クロロメチル)-7-ヒドロキシ-2H-クロメン-2-オンを用いて標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 249.0.
C) メチル (7-アセチル-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート
実施例5と同様の方法により、メチル (7-アセチル-6-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート及び2,4-ジクロロベンジル クロリドを用いて標題化合物を得た。
実施例252
(7-アセチル-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸
実施例12と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例253
メチル (6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-7-(1-ヒドロキシエチル)-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート
メチル (7-アセチル-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート(100 mg)のMeOH(2.5 mL)混合物にNaBH4(10.2 mg)を加えた。混合物を室温で20分間撹拌した。混合物を水でクエンチした。得られた固体をろ取し、標題化合物(89 mg)を得
た。
MS (ESI-): [M-H]-407.0.
実施例254
(6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-7-(1-ヒドロキシエチル)-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸
実施例12と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例255
メチル (7-アセチル-6-((2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート
実施例3と同様の方法により、メチル (7-アセチル-6-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート及び(2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メタノールを用いて標題化合物を得た。
実施例256
(7-アセチル-6-((2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸
実施例12と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例257
メチル (6-((2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メトキシ)-7-(1-ヒドロキシエチル)-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート
実施例253と同様の方法により、メチル (7-アセチル-6-((2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテートを用いて標題化合物を得た。
実施例258
(6-((2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メトキシ)-7-(1-ヒドロキシエチル)-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸
実施例12と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例259
メチル (7-クロロ-6-((2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート
A) 8-クロロ-4-(クロロメチル)-7-ヒドロキシ-2H-クロメン-2-オン
実施例233の工程Aと同様の方法により、2-クロロベンゼン-1,3-ジオールを用いて標題化合物を得た。
MS (ESI-): [M-H]-243.1.
B) (7-クロロ-6-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸
実施例233の工程Bと同様の方法により、8-クロロ-4-(クロロメチル)-7-ヒドロキシ-2H-クロメン-2-オンを用いて標題化合物を得た。
MS (ESI-): [M-H]-225.1.
C) メチル (7-クロロ-6-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート
実施例233の工程Cと同様の方法により、(7-クロロ-6-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸を用いて標題化合物を得た。
MS (ESI-): [M-H]-239.0.
D) メチル (7-クロロ-6-((2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート
実施例3と同様の方法により、メチル (7-クロロ-6-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート及び(2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メタノールを用いて標題化合物を得た。
実施例260
(7-クロロ-6-((2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸
実施例12と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例261
(6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸
実施例5及び12と同様の方法により、メチル(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテートを用いて標題化合物を得た。
実施例262
((3S)-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸
実施例12と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例263
((3R)-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸
実施例5及び12と同様の方法により、メチル ((3R)-6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテートを用いて標題化合物を得た。
実施例264
メチル 6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-カルボキシラート
A) メチル 6-(ベンジルオキシ)-1-ベンゾフラン-3-カルボキシラート
6-(ベンジルオキシ)-1-ベンゾフラン-3(2H)-オン(66.67 g)、DIPEA(43.17 g)及び無水DCM (1.5 L)の混合物にTf2O(94.23 g)を-78℃で滴下した。-78℃で3時間撹拌した後、反応混合物を水(1 L)に注いだ。有機層を分離し、水層をDCM(500 mL)で抽出した。合わせた抽出物を飽和NaHCO3水溶液(300 mL)及び食塩水(300 mL)で順次洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物(48.22 g)を得た。粗化合物(48.22 g)、TEA(32.89 g)、酢酸パラジウム(II)(2.92 g)、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(5.36 g)の無水DMF(400 mL)及び完全なMeOH(800 mL)の混合物を一酸化炭素雰囲気(50 psi)下80℃で22時間撹拌した。25℃に放冷した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc)で精製し、標題化合物(31.56 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 282.9.
B) メチル 6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-カルボキシラート
メチル 6-(ベンジルオキシ)-1-ベンゾフラン-3-カルボキシラート(10 g)及びMeOH(200 mL)の混合物に10% Pd-C(2 g)を加えた。混合物を水素雰囲気下で終夜撹拌した。触媒をろ去した。ろ液を減圧下で濃縮し、標題化合物(7.08 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.67 (3H, s), 4.30 (1H, dd, J = 9.4, 6.0 Hz), 4.61 (1H, t, J = 9.3 Hz), 4.68-4.77 (1H, m), 6.20 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.28 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.1, 0.9 Hz), 9.47 (1H, brs).
C) メチル 6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-カルボキシラート
実施例5と同様の方法により、メチル 6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-カルボキシラート及び2,4-ジクロロベンジル クロリドを用いて標題化合物を得た。
実施例265
6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸
実施例12と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例266
(6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)(ピロリジン
-1-イル)メタノン
実施例53と同様の方法により、(6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸及びピロリジンを用いて標題化合物を得た。
実施例267
6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミド
実施例74と同様の方法により、(6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸及びHOBtアンモニア錯体を用いて標題化合物を得た。
実施例268
(6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)(モルホリン-4-イル)メタノン
実施例53と同様の方法により、(6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸及びモルホリンを用いて標題化合物を得た。
実施例269
6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-N-メチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミド
実施例53と同様の方法により、(6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸及びメチルアミン塩酸塩を用いて標題化合物を得た。
実施例270
メチル 6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-3-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-カルボキシラート
メチル 6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-カルボキシラート(120 mg)のDMF(dry)(3.4 mL)混合物に水素化ナトリウム(15.0 mg)を0℃で加えた。30分間撹拌した後、混合物にパラホルムアルデヒド(20.4 mg)を0℃で加えた。混合物を窒素雰囲気下室温で2時間撹拌した。混合物を0℃にて飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(12.4 mg)を得た。
実施例271
6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-N-(メチルスルホニル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-カルボキサミド
6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸(120 mg)のDMF(dry)(3.5 mL)混合物にメタンスルホンアミド(101 mg)、EDCI(203 mg)及びDMAP(130 mg)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を0℃にて1N HClでクエンチし、固体をろ取した。固体をEtOAc及びヘキサンで洗浄し、標題化合物(111.3 mg)を得た。
実施例272
2-((3S)-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)-N-メチルアセトアミド
実施例53と同様の方法により、((3S)-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸及びメチルアミン塩酸塩を用いて標題化合物を得た。
実施例273
2-((3S)-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)-1-(ピロリジン-1-イル)エタノン
実施例53と同様の方法により、((3S)-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-2,3-ジヒド
ロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸及びピロリジンを用いて標題化合物を得た。
実施例274
2-((3S)-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセトアミド
実施例74と同様の方法により、((3S)-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸及びHOBtアンモニア錯体を用いて標題化合物を得た。
実施例275
メチル 6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-3-メチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-カルボキシラート
メチル 6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-カルボキシラート(150 mg)のDMF(dry)(3.0 mL)混合物に水素化ナトリウム(18.7 mg)を0℃で加えた。30分後、混合物にヨードメタン(0.034 mL)を0℃で加えた。混合物を室温にし、室温で終夜撹拌した。混合物を0℃にて水でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(103.8 mg)を得た。MS (ESI-): [M-H]- 364.9.
実施例276
6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-3-メチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸
実施例2と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例277
1-(6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)-3-エチル尿素
A) 6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-N-メトキシ-1-ベンゾフラン-3(2H)-イミン
6-(2,4-ジクロロベンジルオキシ)ベンゾフラン-3(2H)-オン(2.0 g)のMeOH(20 mL)混合物に酢酸ナトリウム(0.531 g)及びO-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.540 g)を加えた。混合物を終夜還流した。冷却後、混合物を濃縮した。残渣を水及びEtOAcで洗浄し、標題化合物(1.24 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+338.0.
B) 6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-アミン
6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-N-メトキシ-1-ベンゾフラン-3(2H)-イミン(1.23 g)及びTHF(dry)(36 mL)の混合物をボラン テトラヒドロフラン錯体溶液(1.0 mol/L, 7.27 mL)に0℃で滴下した。混合物を60℃で終夜撹拌した。冷却後、混合物を水及び1N NaOH(15
mL)でクエンチした。混合物を60℃で5時間撹拌した。冷却後、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。固体をEtOAcに溶解し、溶液に4M HCl/EtOAcを滴下した。析出物(850 mg)をろ取した。固体を28%アンモニア水に溶解し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、標題化合物(721.3 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 2.16 (1H, brs), 4.02-4.07 (1H, m), 4.43-4.51 (1H, m), 4.52-4.63 (1H, m), 5.09 (2H, s), 6.46 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.51 (1H, dd, J = 7.9, 2.3 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.59 (1H,
d, J = 8.3 Hz), 7.68 (1H, d, J = 1.9 Hz).
C) 1-(6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)-3-エチル尿素
6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-アミン(146 mg)及びTHF(dry)(4.0 mL)の混合物にエチル イソシアネート(0.048 mL)を0℃で加えた。混合
物を0℃で1時間撹拌した。混合物を0℃で飽和NH4Cl水溶液に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。固体をEtOHで洗浄し、標題化合物(74.0 mg)を得た。
実施例278
メチル 6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-3-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-カルボキシラート
メチル 6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-カルボキシラート(400 mg)及びDMSO(11 mL)の混合物にパラホルムアルデヒド(37.4 mg)及びナトリウムメトキシド(6.8 mg)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を0℃にて水及び1N HClでクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(332.6 mg)を得た。
実施例279
6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-3-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸
実施例2と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例280
メチル 6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-3-(メトキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-カルボキシラート
メチル 6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-3-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-カルボキシラート(89 mg)のトルエン(2.0 mL)混合物に酸化銀(I)(135 mg)及びヨードメタン(0.217 mL)を加えた。混合物を70℃で2日間撹拌した。冷却後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(65.8 mg)を得た。
実施例281
6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-3-(メトキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-カルボン酸
実施例2と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例282
エチル N-((6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)カルボニル)グリシナート
実施例53と同様の方法により、(6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸及びエチル グリシナート塩酸塩を用いて標題化合物を得た。
実施例283
N-((6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)カルボニル)グリシン
実施例2と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例284
メチル 2-(6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)-3-ヒドロキシプロパノエート
A) メチル 3-ヒドロキシ-2-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-1-ベンゾフラン-3-イル)プロパノエート
実施例278と同様の方法により、メチル (6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-1-ベンゾフ
ラン-3-イル)アセテートを用いて標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 357.3.
B) メチル 3-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)プロパノエート
メチル 3-ヒドロキシ-2-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-1-ベンゾフラン-3-イル)プロパノエート(86.9 mg)及びMeOH(2.4 mL)の混合物に10%パラジウム炭素(15 mg)を加えた。混合物を風船圧力下21時間水素化した。触媒をろ去し、濃縮し、標題化合物(56.0 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 238.7.
C) メチル 2-(6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)-3-ヒドロキシプロパノエート
実施例5と同様の方法により、メチル 3-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)プロパノエート及び2,4-ジクロロベンジル クロリドを用いて標題化合物を得た。
実施例285
2-(6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)-3-ヒドロキシプロパン酸
実施例2と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例286
エチル N-(6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)グリシナート
6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-アミン(127.3 mg)及びTHF(4.0 mL)の混合物にTEA(0.172 mL)及びエチル 2-ブロモアセテート(0.055 mL)を0℃で加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(32.0 mg)を得た。
実施例287
N-(6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)グリシン
実施例2と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例288
メチル (6-((2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メトキシ)-4,7-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート
A) メチル (6-ヒドロキシ-4,7-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート
実施例284の工程Bと同様の方法により、メチル (6-ヒドロキシ-4,7-ジメチル-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテートを用いて標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 237.1.
B) メチル (6-((2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メトキシ)-4,7-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート
実施例3と同様の方法により、メチル (6-ヒドロキシ-4,7-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート及び(2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メタノールを用いて標題化合物を得た。
実施例289
(6-((2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メトキシ)-4,7-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフ
ラン-3-イル)酢酸
実施例12と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例290
メチル (6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-4,7-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート
実施例5と同様の方法により、メチル (6-ヒドロキシ-4,7-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート及び2,4-ジクロロベンジル クロリドを用いて標題化合物を得た。
実施例291
(6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-4,7-ジメチル-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸
実施例12と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例292
メチル 6-((2,4-ジクロロベンジル)スルファニル)-3-(2-エトキシ-2-オキソエトキシ)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシラート
A) メチル 3-(2-エトキシ-2-オキソエトキシ)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシラート 7-オキシド
メチル 3-(2-エトキシ-2-オキソエトキシ)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシラート(500 mg)、過酸化尿素(239 mg)及びCH3CN(8 mL)の混合物にTFAA(0.353 mL)を室温で加えた。混合物を室温で4時間、70℃で終夜撹拌し、混合物に尿素 過酸化水素(80 mg)及びTFAA(0.118 mL)を加えた。混合物を70℃で2時間撹拌した。冷却後、混合物に飽和NaHCO3水溶液を加えた。得られた析出物をろ取し、標題化合物(246 mg)を得た。ろ液を濃縮した。残渣をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、標題化合物(85.1mg)を得た。全収量: 331 mg。
MS (ESI+): [M+H]+ 312.2.
B) メチル 6-クロロ-3-(2-エトキシ-2-オキソエトキシ)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシラート
メチル 3-(2-エトキシ-2-オキソエトキシ)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシラート
7-オキシド(245.4 mg)及びトルエン(7.9 mL)の混合物に塩化ホスホリル(0.367 mL)を加えた。混合物を80℃で3時間撹拌した。冷却後、混合物を濃縮した。残渣を飽和NaHCO3水溶液で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(147 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 329.9.
C) メチル 6-((2,4-ジクロロベンジル)スルファニル)-3-(2-エトキシ-2-オキソエトキシ)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシラート
メチル 6-クロロ-3-(2-エトキシ-2-オキソエトキシ)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシラート(126.4 mg)及びDMSO(3.8 mL)の混合物にK2CO3(63.6 mg)及び2,4-ジクロロベンジルメルカプタン(0.065 mL)を加えた。混合物を80℃で3時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(73.9 mg)を得た。
実施例293
3-(カルボキシメトキシ)-6-((2,4-ジクロロベンジル)スルファニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸
実施例12と同様の方法により、メチル6-((2,4-ジクロロベンジル)スルファニル)-3-(2-
エトキシ-2-オキソエトキシ)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシラートを用いて標題化合物を得た。
実施例294
((6-((2,4-ジクロロベンジル)スルファニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)オキシ)酢酸
実施例64と同様の方法により、3-(カルボキシメトキシ)-6-((2,4-ジクロロベンジル)スルファニル)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸を用いて標題化合物を得た。
実施例295
メチル 6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-3-(2-エトキシ-2-オキソエトキシ)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシラート
A) メチル3-(2-エトキシ-2-オキソエトキシ)-6-ヒドロキシチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシラート
メチル 3-(2-エトキシ-2-オキソエトキシ)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシラート
7-オキシド(500 mg)及びDMF (8mL)の混合物にTFAA(2.233 mL)を0℃で加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。TFAAを留去した後、残渣を0℃で水に加え、得られた析出物をろ取し、ヘキサンで洗浄し、標題化合物(418.5 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 312.1.
B) メチル 6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-3-(2-エトキシ-2-オキソエトキシ)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシラート
実施例5と同様の方法により、メチル 3-(2-エトキシ-2-オキソエトキシ)-6-ヒドロキシチエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシラート及び2,4-ジクロロベンジル クロリドを用いて標題化合物を得た。
実施例296
3-(カルボキシメトキシ)-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸
実施例12と同様の方法により、メチル 6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-3-(2-エトキシ-2-オキソエトキシ)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボキシラートを用いて標題化合物を得た。
実施例297
((6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)チエノ[2,3-b]ピリジン-3-イル)オキシ)酢酸
実施例64と同様の方法により、3-(カルボキシメトキシ)-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)チエノ[2,3-b]ピリジン-2-カルボン酸を用いて標題化合物を得た。
実施例298
メチル (4-シアノ-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
A) メチル(4-シアノ-6-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
メチル (4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-6-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(5.8 g)及びDMF(dry)(80 mL)の混合物にシアン化亜鉛(2.095 mL)及びPd(Ph3P)4(1.273 g)を室温で加え、混合物を100℃で20時間撹拌した。混合物を室温に放冷した。室温で混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(1.920 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.09-1.13 (18H, m), 1.23-1.32 (3H, m), 3.77 (3H, s), 4.16 (2H, s), 7.29 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.32 (1H, s), 7.53 (1H, d, J = 2.3Hz).
B) メチル(4-シアノ-6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
メチル (4-シアノ-6-((トリイソプロピルシリル)オキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(1.92 g)及びEtOH(30 mL)の混合物にフッ化カリウム二水和物(0.448 g)を室温で加えた。混合物を30分間還流した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を室温で水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、0.1N HCl及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc-ヘキサンで結晶化し、標題化合物(0.935 g)を得た。
MS (ESI-): [M-H]- 245.9.
C) メチル(4-シアノ-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
実施例5と同様の方法により、メチル (4-シアノ-6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート及び2,4-ジクロロベンジル クロリドを用いて標題化合物を得た。
実施例299
(4-シアノ-6-((2,4-ジクロロベンジル)オキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
実施例12と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例300
メチル (6-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)オキシ)-4-シアノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
実施例5と同様の方法により、メチル (4-シアノ-6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート及び2-クロロ-4-フルオロベンジル クロリドを用いて標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.65 (3H, s), 4.04-4.20 (2H, m), 5.27 (2H, s), 7.30
(1H, td, J = 8.5, 2.6 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz), 7.66-7.76 (3H, m), 8.16 (1H, d, J = 2.5 Hz).
実施例301
(6-((2-クロロ-4-フルオロベンジル)オキシ)-4-シアノ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
実施例12と同様の方法により、対応するエステルを用いて標題化合物を得た。
実施例302
メチル (4-フルオロ-6-((1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
A) 1-フルオロ-3-メトキシ-5-((4-メトキシベンジル)スルファニル)ベンゼン
1-ブロモ-3-フルオロ-5-メトキシベンゼン(5 g)、(4-メトキシフェニル)メタンチオール(3.76 g)及びトルエン(100 mL)の混合物にPd2(dba)3(0.447 g)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(0.564 g)及びDIPEA(8.52 mL)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(6.20 g)を得た。
MS(ESI-):[M-H]- 277.1.
B) 3-フルオロ-5-メトキシベンゼンチオール
アニソール(12.04 g)、1-フルオロ-3-メトキシ-5-((4-メトキシベンジル)スルファニル)ベンゼン(6.2 g)及びTFA(20 mL)の混合物を1時間還流し、次いで減圧下で濃縮した。残渣に水を加え、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、2N NaOH
(100 mL x3)で抽出した。水層を6N HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。EtOAc抽出物を水及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、標題化合物(2.30 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.51 (1H, s), 3.76 (3H, s), 6.41 (1H, dt, J = 10.58, 2.27 Hz), 6.54 - 6.62 (2H, m).
C) メチル4-((3-フルオロ-5-メトキシフェニル)スルファニル)-3-オキソブタノアート
メチル 4-クロロアセトアセテート(1.871 mL)、K2CO3(2.210 g)、3-フルオロ-5-メトキシベンゼンチオール(2.3 g)及びDMF(30 mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(2.87 g)を得た。
MS(ESI-):[M-H]- 271.1.
D) メチル(4-フルオロ-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
MsOH(13.68 mL)をメチル 4-((3-フルオロ-5-メトキシフェニル)スルファニル)-3-オキソブタノアート(2.87 g)に0℃で滴下した。混合物を0℃で30分間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水、飽和NaHCO3水溶液及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(900 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.63 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.95 (2H, s), 6.84 (1H,
dd, J = 13.25, 2.27 Hz), 7.38 (1H, s), 7.42 (1H, d, J = 1.89 Hz).
E) メチル(4-フルオロ-6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
塩化アルミニウム(713 mg)のトルエン(10 mL)懸濁液にドデカン-1-チオール(4.00 mL)を0℃で加えた。0℃で30分間撹拌した後、メチル (4-フルオロ-6-メトキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(850 mg)のトルエン(10 mL)溶液を混合物に滴下した。混合物を室温で45時間撹拌した。再び混合物に塩化アルミニウム(713 mg)を加え、混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を氷水に注いだ。混合物に6N HClを加え、混合物をEtOAcで抽出した。EtOAc抽出物を1N HCl及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣、濃H2SO4(0.5 mL)及びMeOH(50 mL)の混合物を75℃で4時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣に飽和NaHCO3水溶液を加え、混合物をEtOAcで抽出した。EtOAc抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残った結晶をトルエン及びIPEで洗浄し、標題化合物(330 mg)を得た。母液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(180 mg)を得た。全収量, 510 mg。結晶をアセトン-ヘキサンで再結晶した。
MS(ESI-):[M-H]- 239.0.
F) メチル(4-フルオロ-6-((1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
トリ-n-ブチルホスフィン(0.793 mL)、(1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)メタノール(187 mg)、メチル (4-フルオロ-6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(250 mg)及びTHF(dry)(15 mL)の混合物にADDP(801 mg)を室温で加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣にIPEを加え、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH,
EtOAc/ヘキサン)及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(310 mg)を得た。結晶をアセトン-ヘキサンで再結晶した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.73 (3H, s), 3.96 (2H, s), 3.98 (3H, s), 5.08 (2H, s), 6.61 (1H, s), 6.72 (1H, dd, J = 12.42, 2.12 Hz), 7.12 (1H, s), 7.17 (1H, d, J
= 2.08 Hz).
実施例303
(4-フルオロ-6-((1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
メチル (4-フルオロ-6-((1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(220 mg)、1N NaOH(2 mL)、THF(2 mL)及びMeOH(2 mL)の混合物を室温で1.5時間撹拌した。混合物に1N HCl(2 mL)及び水を加えた。混合物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留固体をヘキサンで洗浄し、標題化合物(180 mg)を得た。結晶をアセトン
-ヘキサンで結晶化した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.86 (2H, s), 3.95 (3H, s), 5.31 (2H, s), 6.90 (1H,
s), 6.98 (1H, dd, J = 12.98, 2.03 Hz),7.39 (1H, s), 7.58 (1H, d,J = 2.08 Hz), 12.36 (1H, s).
実施例304
メチル (4-フルオロ-6-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
トリ-n-ブチルホスフィン(0.655 mL)、(2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メタノール(167 mg)、メチル (4-フルオロ-6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(210 mg)及びTHF(dry)(15 mL)の混合物にADDP(662 mg, 2.62 mmol)を室温で加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣にIPEを加え、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, EtOAc/ヘキサン)及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(310 mg)を得た。結晶をアセトン-ヘキサンで再結晶した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.61 (3H, s), 3.63 (3H, s), 3.97 (2H, s), 5.34 (2H,
s), 7.03 (1H, dd, J = 13.03, 2.08 Hz), 7.42 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 2.08 Hz),
7.77 (1H, d, J = 7.93 Hz), 8.08 (1H, d, J = 7.93 Hz).
実施例305
(4-フルオロ-6-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
メチル (4-フルオロ-6-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(240 mg)、1N NaOH(2 mL)、THF(2 mL)及びMeOH(2 mL)の混合物を室温で1.5時間撹拌した。混合物に1N HCl(2 mL)及び水を加えた。混合物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留固体をヘキサンで洗浄し、標題化合物(210 mg)を得た。結晶をアセトン-ヘキサンで結晶化した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.61 (3H, s), 3.86 (2H, s), 5.34 (2H, s), 7.02 (1H,
dd, J = 13.03, 2.08 Hz), 7.38 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 2.08 Hz), 7.77 (1H, d, J = 7.93 Hz), 8.08 (1H, d, J = 7.93 Hz), 12.38 (1H, brs).
実施例306
メチル (4-クロロ-2-メチル-6-((1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
A) メチル 4-((3-クロロ-5-メトキシフェニル)スルファニル)-3-オキソペンタノエート
3-クロロ-5-メトキシベンゼンチオール(1.90 g)、メチル 4-ブロモ-3-オキソペンタノエート(2.50 g)及びK2CO3(1.80 g)のDMF(dry)(36.3 mL)混合物を室温で終夜撹拌した。反応をH2Oでクエンチし、EtOAcで希釈した。有機層を分離し、水及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(2.09 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.45 (3H, d, J = 7.0 Hz), 3.71 (2H, d, J = 1.1 Hz), 3.73 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.92 (1H, q, J = 7.1 Hz), 6.80-6.84 (2H, m), 6.97 (1H, t, J = 1.7 Hz).
B) メチル (4-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
メチル 4-((3-クロロ-5-メトキシフェニル)スルファニル)-3-オキソペンタノエート(1.86 g)にメタンスルホン酸(5.98 mL)を0℃で加えた。混合物を窒素雰囲気下0℃で15分間撹拌した。混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(1.01 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 285.0.
C) メチル (4-クロロ-6-ヒドロキシ-2-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
1-ドデカンチオール(3.38 mL)のトルエン(5.0 mL)溶液に塩化アルミニウム(627 mg)を0℃で加えた。0℃で50分間撹拌した後、溶液にメチル (4-クロロ-6-メトキシ-2-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(670 mg)のトルエン(10 mL)混合物を0℃で加えた。混合物を80℃で14時間撹拌した。懸濁液に塩化アルミニウム(627 mg)を再び加えた。混合物を80℃で5時間撹拌した。混合物を水及び1N HClでクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をMeOH(2.0 mL)に溶解し、溶液に濃H2SO4(0.025 mL)を加えた。混合物を80℃で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を飽和NaHCO3水溶液で中和し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。固体をヘキサンで洗浄し、標題化合物(557.8 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 271.0.
D) メチル (4-クロロ-2-メチル-6-((1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
トリ-n-ブチルホスフィン(0.415 mL)、メチル (4-クロロ-6-ヒドロキシ-2-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(150 mg)及び(1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)メタノール(105 mg)のTHF(4.0 mL)混合物にADDP(419 mg)を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣にIPEを加え、析出物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH, EtOAc/ヘキサン)及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、無色固体として標題化合物(218 mg)を得た。固体をEtOAc-ヘキサンで結晶化した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.46 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.98 (3H, d, J = 0.4 Hz),
4.08 (2H, s), 5.06 (2H, s), 6.59 (1H, s), 7.00 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.21 (1H, d, J = 2.3 Hz).
実施例307
(4-クロロ-2-メチル-6-((1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
メチル (4-クロロ-2-メチル-6-((1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(184.5 mg)、THF(dry)(2.0 mL)及びMeOH(2.0 mL)の混合物に1N NaOH(1.28 mL)を加えた。混合物を室温で2時間、50℃で1時間撹拌した。混合物を1N HClで中和した。生じた析出物をろ取し、無色固体を得た。固体をEtOAc-ヘキサンで結晶化し、標題化合物(161 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.41 (3H, s), 3.94 (3H, s), 3.96 (2H, s), 5.30 (2H,
s), 6.89 (1H, s), 7.15 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.67 (1H, d, J = 2.3 Hz).
実施例308
メチル (4-クロロ-2-メチル-6-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
トリ-n-ブチルホスフィン(0.418 mL)、メチル (4-クロロ-6-ヒドロキシ-2-メチル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(151.2 mg)及び(2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メタノール(112 mg)及びTHF(5.0 mL)の混合物にADDP(423 mg)を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣にIPEを加え、析出物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(165 mg)を得た。固体をEtOAc-ヘキサンで結晶化した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.45 (3H, s), 2.66 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.08 (2H, s), 5.12 (2H, s), 7.04 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.21 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.56 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.92 (1H, d, J = 7.6 Hz).
実施例309
(4-クロロ-2-メチル-6-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
メチル (4-クロロ-2-メチル-6-((2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(132.1 mg)、THF(dry)(1.5 mL)及びMeOH(1.5 mL)の混合物に1N NaOH(0.893 mL)を室温で加えた。混合物を50℃で2時間撹拌した。混合物を1N HClで中和した。得られた析出物をろ取し、無色固体を得た。固体をアセトン-ヘキサンで結晶化し、標題化合物(87 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.41 (3H, s), 2.61 (3H, s), 3.97 (2H, s), 5.33 (2H,
s), 7.20 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.76 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.08 (1H, d, J = 7.7 Hz).
実施例310
(6-((2-クロロ-4-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸
A) (2-クロロ-4-((トリイソプロピルシリル)オキシ)フェニル)メタノール
氷浴で冷却したメチル 2-クロロ-4-ヒドロキシベンゾアート(4.43 g)及び2,6-ルチジン(6.64 mL)のDCM(50 mL)混合物にトリイソプロピルシリル トリフルオロメタンスルホナート(7.66 mL)を加えた。0℃で1時間撹拌した後、飽和NaHCO3水溶液をそこに加えた。混合物をEt2Oで希釈し、層を分離した。水層をEt2Oで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製した。生成物をジエチルエーテル(175 mL)に溶解した。氷浴で冷却した溶液に水素化アルミニウムリチウム(1.08 g)を加えた。0℃で30分間撹拌した後、硫酸ナトリウム十水和物をそこに加えた。混合物をセライトパッドでろ過した。ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(6.87 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.06-1.13 (18H, m), 1.18-1.32 (3H, m), 1.85 (1H, t, J
= 6.2 Hz), 4.70 (2H, d, J = 6.4 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 8.3, 2.7 Hz), 6.91 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.3 Hz).
B) メチル2-(6-((2-クロロ-4-((トリイソプロピルシリル)オキシ)ベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート
実施例3と同様の方法により、メチル (6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート及び(2-クロロ-4-((トリイソプロピルシリル)オキシ)フェニル)メタノールを用いて標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.05-1.14 (18H, m), 1.18-1.33 (3H, m), 2.56 (1H, dd, J = 16.7, 9.5 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 16.7, 5.7 Hz), 3.72 (3H, s), 3.75-3.87 (1H,
m), 4.27 (1H, dd, J = 9.1, 6.1 Hz), 4.76 (1H, t, J = 8.9 Hz), 5.02 (2H, s), 6.45-6.52 (2H, m), 6.78 (1H, dd, J = 8.3, 2.7 Hz), 6.93 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.3 Hz).
C) メチル2-(6-((2-クロロ-4-ヒドロキシベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート
氷浴で冷却したメチル 2-(6-((2-クロロ-4-((トリイソプロピルシリル)オキシ)ベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート(5.70 g)及びTHF(50 mL)の混合物にフッ化テトラブチルアンモニウム (1.0 M THF 溶液, 14.1 mL)を加えた。20分間撹拌した後、混合物を食塩水及びEtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(2.68 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.56 (1H, dd, J = 16.4, 9.2 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 16.6, 5.7 Hz), 3.72 (3H, s), 3.75-3.87 (1H, m), 4.27 (1H, dd, J = 9.2, 6.0 Hz), 4.
76 (1H, t, J = 9.0 Hz), 4.94 (1H, s), 5.03 (2H, s), 6.44-6.52 (2H, m), 6.74 (1H,
dd, J = 8.4, 2.5 Hz), 6.91 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.3 Hz).
D) (6-((2-クロロ-4-(3-メトキシプロポキシ)ベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸
メチル (6-((2-クロロ-4-ヒドロキシベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート(34.9 mg)のトルエン(0.25 mL)及びTHF(0.25 mL)溶液に3-メトキシ-1-プロパノール(13.5 mg)のトルエン(0.5 mL)溶液及びトリブチルホスフィン(40.5 mg)のトルエン(0.5 mL)溶液を加えた。混合物にADDP(50.5 mg)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に水(1.0 mL)を加え、混合物をEtOAc(2.0 mL)で抽出した。有機層を分離し、濃縮した。残渣を分取HPLC(C18, eluent: 水/CH3CN (0.1% TFA含有))で精製した。溶媒を留去した後、残渣に1.0 N NaOH(0.5 mL)を加え、混合物を50℃で終夜撹拌した。混合物にEtOAc(3.0 mL)を加え、有機層を分離した。水層を10%クエン酸水溶液(0.5 mL)で酸性化し、EtOAc(3.0 mL)で抽出した。有機層を分離し、濃縮した。残渣を分取HPLC (C18, eluent: 水/CH3CN (0.1% TFA含有))で精製した。溶媒を留去し、標題化合物(13.1 mg)を得た。
実施例311
(6-((4-(ベンジルオキシ)-2-クロロベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸
実施例310の工程Dと同様の方法により、メチル(6-((2-クロロ-4-ヒドロキシベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート及びベンジルアルコールを用いて標題化合物を得た。
実施例312
(6-((2-クロロ-4-(ピリジン-3-イルメトキシ)ベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸
実施例310の工程Dと同様の方法により、メチル(6-((2-クロロ-4-ヒドロキシベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート及びピリジン-3-イルメタノールを用いて標題化合物を得た。
実施例313
(6-((2-クロロ-4-(2-フェニルエトキシ)ベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸
実施例310の工程Dと同様の方法により、メチル(6-((2-クロロ-4-ヒドロキシベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート及び2-フェニルエタノールを用いて標題化合物を得た。
実施例314
(6-((2-クロロ-4-((2,5-ジメチルヘキサン-3-イル)オキシ)ベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸
実施例310の工程Dと同様の方法により、メチル(6-((2-クロロ-4-ヒドロキシベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート及び2,5-ジメチル-3-ヘキサノールを用いて標題化合物を得た。
実施例315
(6-((2-クロロ-4-(シクロプロピル(フェニル)メトキシ)ベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸
実施例310の工程Dと同様の方法により、メチル(6-((2-クロロ-4-ヒドロキシベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート及びシクロプロピル(フェニル
)メタノールを用いて標題化合物を得た。
実施例316
(6-((4-ブトキシ-2-クロロベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸
実施例310の工程Dと同様の方法により、メチル (6-((2-クロロ-4-ヒドロキシベンジル)オキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート及びブタノールを用いて標題化合物を得た。
実施例317
((3S)-6-[(2,4-ジフルオロベンジル)オキシ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸
メチル (3S)-(2,3-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート(20.8 mg)及びK2CO3(20.7 mg)のDMF(0.5 mL)の撹拌されている混合物に2,4-ジフルオロベンジル クロリド(24.4 mg)を室温で加えた。55℃で15時間撹拌した後、水(2.0 mL)及びEtOAc(3.0
mL)を混合物に撹拌ながら加えた。有機層を相分離フィルターキットで分離し、ろ液を60℃で空気を吹き込むことで留去した。得られた残渣をMeOH(0.5 mL)及び1N LiOH(0.3 mL)に溶解し、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物に1N HCl(0.2 mL)を加え、溶液を60℃で空気を吹き込むことで留去した。得られた残渣をDMSO(1.0 mL)に溶解し、溶液を分取HPLC(C18, eluent: 水/CH3CN (5 mM AcONH4含有))で精製した。溶離したフラクションを60℃で空気を吹き込むことで留去し、標題化合物(11.0 mg, 34.4%)を得た。
実施例318
((3S)-6-[(2,4-ジクロロ-5-フルオロベンジル)オキシ]-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル)酢酸
実施例317と同様の方法により、メチル (3S)-(2,3-ジヒドロ-6-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-3-イル)アセテート及び2,4-ジクロロ-5-フルオロベンジル クロリドを用いて標題化合物を得た。
実施例319
メチル (4-シアノ-6-((2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート
メチル (6-((2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メトキシ)-4-ホルミル-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(100 mg)、THF(5 mL)及び水(5 mL)の混合物にヒドロキシルアミン-O-スルホン酸(45.9 mg)を室温で加え、混合物を48時間還流した。懸濁液をEtOAcで希釈し、TEA(1 mL)を混合物に加えた。混合物を1時間還流した。室温で混合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、水及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)で精製し、標題化合物(96 mg)を得た。
実施例320
(4-シアノ-6-((2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
メチル (4-シアノ-6-((2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メトキシ)-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート(96 mg)、THF(3 mL)及びMeOH(3 mL)の混合物に1N NaOH(1.179 mL)を室温で加えた。混合物を室温で12時間撹拌した。混合物を1N HClにて室温で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。結晶をEtOAcで結晶化し、標題化合物(80 mg)を得た。
実施例321
(6-((2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メトキシ)-4-フルオロ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)酢酸
実施例3及び12と同様の方法により、メチル (4-フルオロ-6-ヒドロキシ-1-ベンゾチオフェン-3-イル)アセテート及び(2,6-ジメチルピリジン-3-イル)メタノールを用いて標題化合物を得た。
実施例 1ないし321の化合物の構造及び1H NMRデータ及び／又はMSデータを以下の表1ないし33に示す。
試験例１
GOAT発現プラスミド構築
ヒトGOAT（Accession NO : EU518495） cDNA は、ヒトstomach cDNA library (タカラバイオ) を鋳型としてPyrobest DNA Polymerase (タカラバイオ) を用いて、(1)98℃、1 分、(2)98℃、10 秒・65℃、15 秒・72℃、80秒を 35 回、(3)72℃、5 分反応のPCRにより増幅させた。増幅断片を制限酵素処理後、 Ligation High （TOYOBO）を用いて pFastBac1 (Invitrogen) の Stu I/Not I部位に挿入し、ECOS JM109 (ニッポンジーン）に導入して pFB/h GOATを構築した。
バキュロウィルスの作製と昆虫細胞ミクロソーム画分の調製
pFB/h GOATからのバキュロウィルスの調製は、BacToBac バキュロウィルス発現システム(Invitrogen)を用いた。ウィルスのタイターは、SYBR Green (タカラバイオ) を用いたReal-Time PCR 法で測定した。得られたバキュロウィルスをSf9 細胞にMultiplicity Of Infection (MOI) = 0.2で感染させて、70時間培養した。Sf9 細胞を回収後、懸濁バッファー(TBS(0.3M NaCl)、1mM DTT、1mM EDTA、コンプリート(Roche) (1 tablet/50 ml))に懸濁し、ポリトロンホモジナイザーを用い氷上で20000 rpm、30秒の破砕を2 回繰り返した。この細胞破砕液を1000 rpmで10 分 4℃で遠心後、上清を更に40000 rpmで30 分 4℃で超遠心して沈殿を回収した。得られた沈殿を上記で使用した懸濁バッファーに懸濁して、ヒトGOAT発現ミクロソーム画分を得た。タンパク質濃度は、BCA Protein assay Reagent (PIERCE)を用いて測定した。
HTRF法による酵素活性測定
50 mM Tris-HCl (pH7.5)、 0.5% TWEEN20、及びコンプリートを含むアッセイバッファーで15% DMSOになるように希釈した化合物溶液2 μLと90 μg/mL ヒトGOAT発現ミクロソーム画分2 μLを20分間室温でインキュベーションした後、30 μM octanoyl- CoA(CHEM-IMPLEX)と3 μM Ghrelin-biotin(Gly- Ser- Ser- Phe- Leu- Ser- Pro- Glu- His- Gln- Arg- Val- Gln- Gln-Arg- Lys- Glu- Ser- Lys- Lys- Pro- Pro- Ala- Lys- Leu- Gln- Pro-Arg- epsilon aminocaproic acid-biotin(Greinerカスタム合成))を含む基質混合溶液2
μLを384 white small volume plate(Greiner)に添加した。20分間反応後、クエン酸バッファー（pH3）（0.1 M Citric acid 39.8 mlと0.2 M Na2HPO4 10.2 mlの混合溶液）2 μL、25 nM 抗Active Ghrelin抗体(マウスにて作製)2 μL、HTRF 検出バッファー（Cis Bio）で100倍希釈したEu(K)-Anti Mouse IgG Pab(Cis Bio)と66.6倍希釈したstreptavidin-Xlent（Cis Bio）をそれぞれ5 μLずつ添加した。1時間以上室温でインキュベーション後、Envision（PerkinElmer）により620 nm、665 nmの蛍光値を測定した。データは（665
nm signal / 620 nm signal）×104の計算を行い、ヒトGOATに対する阻害活性は、0%コントロールを化合物なしのデータ、100％コントロールを酵素なしのデータとして算出した。その結果を表34に示す。
製剤例１（カプセルの製造）
１）実施例１の化合物 ３０ ｍｇ
２）微粉末セルロース １０ ｍｇ
３）乳糖 １９ ｍｇ
４）ステアリン酸マグネシウム １ ｍｇ
計 ６０ ｍｇ
１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例２（錠剤の製造）
１）実施例１の化合物 ３０ ｇ
２）乳糖 ５０ ｇ
３）トウモロコシデンプン １５ ｇ
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム ４４ ｇ
５）ステアリン酸マグネシウム １ ｇ
１０００錠 計 １４０ ｇ
１）、２）、３）の全量および３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）および１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
本発明化合物は、ＧＯＡＴ阻害作用を有し、肥満症、糖尿病、高脂血症、メタボリックシンドローム、非アルコール性脂肪肝、脂肪肝炎、筋肉減少症、食欲制御、アルコール・麻薬依存症、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳血管性痴呆症、脳卒中、脳梗塞、心疾患、前立腺癌や乳癌等といったある種の腫瘍等の予防・治療に有用である。
本出願は、米国で出願された61/602,888を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。

Claims (6)

  1. 式（Ｉ）：
    ［式中、
    環Ａｒ１は、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１または２個の置換基でさらに置換されていてもよい５または６員芳香環を；
    環Ａｒ２は、さらに置換されていてもよい６員芳香環を；
    は、単結合または二重結合を；
    Ｌ１は、式：−Ｌ１Ａ−Ｌ１Ｂ−（式中、Ｌ１Ａは、置換されていてもよいＣＨ２を；および、Ｌ１Ｂは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２または置換されていてもよいＣＨ２を示す。）で表される基、置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨ−、または−Ｃ≡Ｃ−を；
    Ｌ２およびＬ４は、独立して、結合手、または置換されていてもよいＣ１−３アルキレン基を；
    Ｌ３は、結合手、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ６を；
    Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２を；
    Ｒ１およびＲ３は、独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、または窒素原子を介して環Ａｒ１に結合する置換されていてもよい含窒素複素環基を；
    Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を、あるいは、存在せず；
    Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、または−ＣＯ−Ｒ７を；
    Ｒ５は、−ＯＲ８Ａまたは−ＮＲ８ＢＲ８Ｃを；
    Ｒ６は、水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を；
    Ｒ７は、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアミノ基、または窒素原子を介して−ＣＯ−に結合する置換されていてもよい含窒素複素環基を；
    Ｒ８Ａは、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を；
    Ｒ８Ｂは、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または−ＳＯ２−Ｒ９を；
    Ｒ８Ｃは、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示すか、あるいは、
    Ｒ８ＢとＲ８Ｃは、隣接する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい環を形成してもよく；および
    Ｒ９は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。］
    で表される化合物またはその塩。
  2. Ｌ１が、式：−Ｌ１Ａ−Ｌ１Ｂ−（式中の各記号は前記と同意義を示す。）で表される基であり、および、
    Ｒ１およびＲ３が、独立して、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、または置換されていてもよいアミノ基である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  3. 請求項１記載の化合物またはその塩を含有してなる、医薬。
  4. グレリンＯ−アシル基転移酵素阻害剤である、請求項３記載の医薬。
  5. 体重低下剤である、請求項３記載の医薬。
  6. 肥満症の予防または治療剤である、請求項３記載の医薬。
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