TW201536758A - 雜環化合物 - Google Patents

Abstract

本發明之目標係提供一種具有優異之CH24H抑制作用之化合物，係有用於使用於預防或治療癲癇、神經退化疾病等之藥劑。本發明係有關於下式表示之化合物或其鹽： □其中，各符號係如說明書所定義。

Description

雜環化合物

本發明係有關於具有膽固醇24-羥化酶(於本說明書，有時縮寫為“CH24H”)抑制作用的雜環化合物、包括該雜環化合物的醫藥組成物等。

阿茲海默症係為一種漸進式神經退化疾病，其特徵在於β澱粉蛋白(A β)(amyloid β protein)的沉積，神經細胞中磷酸-τ的累積(神經纖維纏結，neurofibrillary tangle)，以及神經細胞死亡。近年來，患有阿茲海默症的患者數因為老化而逐漸增加，但目前尚未發展出有效的治療方法。現今醫學實務上用於阿茲海默症的治療藥物主要為乙醯膽鹼酯酶(AchE)抑制劑。而經證實AchE抑制劑提供一些程度的有效性，但由於其目的係用於補充減少的乙醯膽鹼，使用AchE抑制劑的治療僅為症狀療法。因此，業已強烈期望基本補救方法及預防性藥物的及時開發。

業已闡明調控膽固醇代謝的載脂蛋白E(ApoE)之對偶 質(allele)ε 4的存在係阿茲海默症的強烈風險因子[非專利文獻1：Science,vol.261,921-923,1993]。於此發現後，業已顯示於在調控膽固醇代謝的蛋白質表現中發揮作用的複數個基因多型性與阿茲海默症的發症頻率間之關聯性，提出膽固醇代謝與阿茲海默症間的關聯性[非專利文獻2：Neurobiol.Aging,vol.24,421-426,2003，非專利文獻3：Mol.Psychiatry,vol.8,635-638,2003]。再者，已有報導Cyp46(相同於「膽固醇24-羥化酶(CH24H)」)(其為特別在大腦中表現之膽固醇氧化酶)為阿茲海默症的風險因子[非專利文獻4：Neurosci.Lett.,vol.328,pages 9-12，2002]。此外，亦有報導Cyp46(CH24H)係表現於阿茲海默症患者之沉積的類澱粉蛋白周圍[非專利文獻5：J.Biol.Chem.,vol.279,pages 34674-34681,2004]，24S-羥基膽固醇(24-HC)(為Cyp46的代謝產物)於阿茲海默症患者的大腦脊髓液中增加[非專利文獻6：Neurosci.Lett.,vol.324,pages 83-85,2002，非專利文獻7：Neurosci.Lett.,vol.397,pages 83-87,2006]，以及24-HC引發SH-SY5Y細胞(係人類神經母細胞株)死亡[非專利文獻8：Brain Res.,vol.818,pages 171-175,1999]，及以24-HC注射至側腦室的大鼠顯示損害的短期記憶(常於阿茲海默症中觀察到)，提出藉由24-HC損害海馬神經元[非專利文獻9：Neuroscience,vol.164,pages 398-403,2009]。該等發現提出Cyp46(CH24H)深深地牽涉在阿茲海默症的病理學中。因此，抑制Cyp46(CH24H)活性的化合物(亦即Cyp46(CH24H)抑制劑)，藉由減少大腦 內的24-HC，抑制在阿茲海默症觀察到的神經細胞死亡、A β的增加、大腦內的發炎等，希望作為治療或預防藥物(其顯示不僅為症狀的改善且為病程的抑制)。再者，已被報導AchE抑制劑臨床上係用作為阿茲海默症的治療藥物，其顯示於小鼠中藉由A β所引起的記憶失調有改善的效果[非專利文獻10：British Journal of Pharmacology,vol.149,pages 998-1012,2006]。因此，Cyp46(CH24H)抑制劑顯示在A β過度表現的動物模式(APP基因轉殖小鼠、APP/PS1雙基因轉殖小鼠等)有改善的效果，希望作為阿茲海默症的治療藥物。

作為阿茲海默症的臨床前階段的概念，業已提出輕度認知功能障礙，大約一半具有此異常者被述及在未來會發展成阿茲海默症。近年來，已經報導24-HC的增加不僅在患有阿茲海默症的患者，也在患有輕度認知功能障礙患者的CSF中[非專利文獻7：Neurosci.Lett.,vol.397,pages 83-87,2006]。這一發現提出Cyp46(CH24H)涉及輕度認知障礙的病理學中，因此，Cyp46(CH24H)抑制劑被希望作為阿茲海默症的新治療藥物或發展成阿茲海默症的預防性藥物。

此外，在最近幾年中，於自體免疫性腦脊髓炎模式(其係多發性硬化症(為中樞神經系統的脫髓鞘疾病之一)的動物模式)中已報導於該症狀表現前血液中的24-HC增加[非 專利文獻11：J.Neurosci.Res.,vol.85,pages 1499-1505,2007]。多發性硬化症通常形成在大約30歲的年輕人，幾乎沒有形成在60歲或以上的老人。亦報導自年齡21歲至50歲的多發性硬化症患者中24-HC增加[非專利文獻12：Neurosci.Lett.,vol.331,pages 163-166,2002]。這些研究結果提出Cyp46(CH24H)涉及在多發性硬化症的病理學中，因此，Cyp46(CH24H)抑制劑有希望作為一種多發性硬化症的新治療或預防藥物。

創傷性腦損傷(在本說明書中也稱為TBI)是一個施加一種極有害影響於健康個體的狀態，針對此並沒有建立有效的治療。於TBI組織損害後的修復過程中，提出伴隨神經膠質細胞的生長所激活的神經細胞膜的重建與大腦內膽固醇分佈[非專利文獻13：Proc.Natl.Acad.Sci.USA,vol.102,pages 8333-8338,2005]。在大鼠TBI模式中，已被報導創傷後的Cyp46(CH24H)的增強表現[非專利文獻14：J.Neurotrauma,vol.25,pages 1087-1098,2008]。再者，已被報導24-HC損傷神經細胞[非專利文獻8：Brain Res.,vol.818,pages 171-175,1999]。因此，Cyp46(CH24H)抑制劑希望作為一種治療或預防TBI的新藥物。

24-HC作為神經退化性疾病的病理意義，已被報導於神經細胞中的發炎性基因表現增強作用[非專利文獻15：NeuroReport,vol.16,pages 909-913,2005]。此外，亦提出伴 隨著神經膠質細胞的激活之大腦內發炎反應係神經性退化性疾病的病理學改變特徵[非專利文獻16：Glia,vol.50,pages 427-434,2005]。近年來，藉由抑制大腦內發炎的治療效果亦被報導用於神經性退化性疾病(例如，亨丁頓氏症、帕金森氏症及肌萎縮性側索硬化症等)[非專利文獻17：Mol.Neurodegeneration,vol.4,pages 47-59,2009]。因此，藉由經Cyp46(CH24H)抑制而減少24-HC的抑制大腦內發炎係希望作為用於神經性退化性疾病(例如，亨丁頓氏症、帕金森氏症、腦梗塞、青光眼，肌萎縮性側索硬化症等)的新治療或預防藥物。

青光眼是失明的主要原因，且被認為是嚴重的社會問題。然而，正常的眼內壓類型視野狹窄(其為該疾病的主要症狀)無有效的治療方法。近年來，也被報導與血中24HC的高位值有關的Cyp46(CH24H)的基因多型性與青光眼的發病有關[非專利文獻18：Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,vol.50,pages 5712-5717,2009]。因此，Cyp46(CH24H)抑制劑有望作為治療或預防青光眼的藥物。

痙攣是一種發生在伴隨著大腦內神經細胞的異常放電興奮的疾病。痙攣亦為阿茲海默症中臨床發現的特徵之一[非專利文獻19：Epilepsia,vol.47,pages 867-872,2006]，且業已指出癲癇及阿茲海默症之發病間的關係[非專利文獻20：Epilepsia,vol.52,Supplement 1,pages 39-46, 2011]。且被報導痙攣係高度頻繁發生於APP/PS1雙基因轉殖小鼠(其為阿茲海默症模式之一種，係由於A β過度表現)[非專利文獻21：J.Neurosci.,vol.29,pages 3453-3462,2012]。此外，由於海馬迴星狀細胞誘導Cyp46(CH24H)於海人草酸(kainic acid)損害大鼠模式(癲癇模式之一)之表現，而指出該酶及癲癇之病理學之間的關係[非專利文獻22：J.Neurol.,vol.65,pages 652-663,2006]。亦被報導卡馬西平(Carbamazepine)(其為痙攣的治療藥物)顯示在Y型迷宮測試(Y-maze test)中使用小鼠痙攣模式的短期記憶改善效果[非專利文獻23：J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry,vol.48,pages 459-468,1985]。因此，在具有痙攣症狀的動物模式中，顯示短期記憶改善效果的Cyp46(CH2H)抑制劑有希望作為痙攣的治療或預防藥物。

由於精神分裂症顯示各種心理症狀(例如，幻覺、妄想、興奮、躁鬱狀態等)，因此已從各種角度發展治療藥物。近年來，已被指出膽固醇代謝的變化涉及在精神分裂症中所見之神經活動異常[非專利文獻24：J.Psychiatry Neurosci.,vol.36,pages 47-55,2011]。由於細胞毒性因子(例如，氧化壓力)也提供精神分裂症的病理，24-HC的神經細胞毒性可使症狀加劇[非專利文獻25：Psychoneuroendocrinology,vol.28,pages 83-96,2003]。因此，抑制大腦中膽固醇代謝為24-HC的Cyp46(CH24H)抑制劑有希望作為精神分裂症的新治療或預防藥物。

具有類似於本發明化合物結構之化合物實例包括下列化合物。

專利文獻1揭露下述化合物用於作為治療HIV、AIDS等的藥劑。

其中，環A係 R¹係氫原子，C_1-4烷基等；R²係氫原子；R⁴至R⁷係獨立為氫原子、鹵素原子等；X係N或CH；Y係5至7員單環芳族雜環等；Z係芳基或芳族雜環基；以及 R⁹至R¹⁶係獨立為氫原子，C_1-6烷基等。

專利文獻2揭露下述具有CH24H抑制作用的化合物，其係用於作為治療神經退化疾病(例如，阿茲海默症、輕度認知失調、多發性硬化症等)的藥劑。

其中，環A^a係視需要經取代之環；R^1a係(1)式：-X^1a-R^6a表示之基其中，X^1a係C_1-6伸烷基、C_2-6伸烯基或C_3-6伸環烷基、及R^6a係視需要經取代之C_6-14芳基、視需要經取代之C_6-14芳氧基或視需要經取代之雜環基，(2)視需要經取代之C_6-14芳基，(3)視需要經取代之C_6-14芳氧基、或(4)視需要經取代之雜環基；R^2a係氫原子、視需要經取代之C_1-6烷基、視需要經取代之C_3-6環烷基或視需要經取代之羥基，R^3a係視需要經取代之C_1-6烷基、視需要經取代之C_3-6 環烷基或視需要經取代之羥基、或R^2a及R^3a視需要結合而形成側氧基、C_1-3亞烷基或視需要經取代之環；以及R^4a及R^5a係相同或不同及各者係氫原子、鹵素原子、視需要經取代之C_1-6烷基、視需要經取代之C_3-6環烷基或視需要經取代之羥基、或R^4a及R^5a視需要結合而形成側氧基、C_1-3亞烷基或視需要經取代之環。

專利文獻3揭露下述具有鈣-敏感受體(CaSR)拮抗作用的化合物，係使用作為治療骨骼疾病(例如，骨質疏鬆症，骨折等)的藥劑。

其中，環A^a係視需要經取代之環；R^1a係(1)式：-X^1a-R^6a表示之基其中，X^1a係C_1-6伸烷基、C_2-6伸烯基或C_3-6伸環烷基，及R^6a係視需要經取代之C_3-6環烷基、視需要經取代之C_3-6 環烷基氧基、視需要經取代之C_6-14芳基、視需要經取代之C_6-14芳氧基、視需要經取代之C_7-14芳烷基氧基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之雜環基氧基或視需要經取代之胺基，(2)視需要經取代之C_3-6環烷基，(3)視需要經取代之C_3-6環烷基氧基，(4)視需要經取代之C_6-14芳基，(5)視需要經取代之C_6-14芳氧基，(6)視需要經取代之C_7-14芳烷基氧基，(7)視需要經取代之雜環基，(8)視需要經取代之雜環基氧基、或(9)視需要經取代之胺基；R^2a係氫原子、視需要經取代之C_1-6烷基、視需要經取代之C_3-6環烷基或視需要經取代之羥基，R^3a係視需要經取代之C_1-6烷基、視需要經取代之C_3-6環烷基或視需要經取代之羥基、或R^2a及R^3a視需要結合而形成C_1-3亞烷基或視需要經取代之環；以及R^4a及R^5a係相同或不同及各者係氫原子、鹵素原子、視需要經取代之C_1-6烷基、視需要經取代之C_3-6環烷基或視需要經取代之羥基、或R^4a及R^5a視需要結合而形成側氧基、C_1-3亞烷基或視需要經取代之環。

先前技術文獻

專利文獻

專利文獻1：WO 2007/127635

專利文獻2：WO 2010/110400

專利文獻3：JP 2010-248183

非專利文獻

非專利文獻1：Science, vol.261, pages 921-923, 1993

非專利文獻2：Neurobiology of Aging (Neurobiol. Aging), vol.24, pages 421-426, 2003

非專利文獻3：Molecular Psychiatry (Mol. Psychiatry), vol.8, pages 635-638, 2003

非專利文獻4：Neuroscience Letters (Neurosci. Lett.), vol.328, pages 9-12, 2002

非專利文獻5：Journal of the Biological Chemistry (J. Biol. Chem.), vol.279, pages 34674-34681, 2004

非專利文獻6：Neuroscience Letters (Neurosci. Lett.), vol.324, pages 83-85, 2002

非專利文獻7：Neuroscience Letters (Neurosci. Lett.), vol.397, pages 83-87, 2006

非專利文獻8：Brain Research (Brain Res.), vol.818, pages 171-175, 1999

非專利文獻9：Neuroscience, vol.164, pages 398-403, 2009

非專利文獻10：British Journal of Pharmacology, vol.149, pages 998-1012, 2006

非專利文獻11：Journal of Neuroscience Research (J. Neurosci. Res.), vol.85, pages 1499-1505, 2007

非專利文獻12：Neuroscience Letters (Neurosci. Lett.), vol.331, pages 163-166, 2002

非專利文獻13：Proceedings of the National Academy of Sciences USA (Proc. Natl. Acad. Sci. USA), vol.102, pages 8333-8338, 2005

非專利文獻14：Journal of Neurotrauma (J. Neurotrauma), vol.25, pages 1087-1098, 2008

非專利文獻15：NeuroReport, vol.16, pages 909-913, 2005

非專利文獻16：Glia, vol.50, pages 427-434, 2005

非專利文獻17：Molecular Neurodegeneration (Mol. Neurodegeneration), vol.4, pages 47-59, 2009

非專利文獻18：Investigative Ophthalmology & Visual Science (Invest. Opthalmol. Vis. Sci.), vol.50, pages 5712-5717, 2009

非專利文獻19：Epilepsia, vol.47, pages 867-872, 2006

非專利文獻20：Epilepsia, vol.52, Supplement 1, pages 39-46, 2011

非專利文獻21：Journal of Neuroscience (J. Neurosci.), vol.29, pages 3453-3462, 2012

非專利文獻22：Journal of Neurology (J. Neurol.), vol.65, pages 652-663, 2006

非專利文獻23：Journal of Neurology Neurosurgery Psychiatry (J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry), vol.48, pages 459-468, 1985

非專利文獻24：Journal of Psychiatry Neuroscience (J. Psychiatry Neurosci.), vol.36, pages 47-55, 2011

非專利文獻25：Psychoneuroendocrinology, vol.28, pages 83-96, 2003

本發明之目標係提供一種化合物，其係具有優異之CH24H抑制作用，且有用於使用於預防或治療癲癇、神經退化疾病(例如，阿茲海默症、輕度認知失調、亨汀頓氏症、帕金森氏症、多發性硬化症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、創傷性腦損傷、腦梗塞、青光眼等)，精神分裂症等的藥劑。

於試圖解決上述問題時，本發明人業已進行深入的研究且發現以下式(I)所示的化合物具有優越的CH24H抑制作用，其導致本發明的完成。

於是，本發明提供下列者。

[1]一種式(I)表示之化合物或其鹽： 其中，X¹係碳原子或氮原子；環A係 各者係視需要進一步經取代及視需要經橋聯；R¹係視需要經取代之C_1-6烷基、視需要經取代之羥基、視需要經取代之胺基、視需要經取代之碳環基、或視需要經取代之雜環基、或R¹係視需要鍵結至該環A上之原子，與環A一起形成螺環或稠環，各者係經側氧基取代及視需要進一步經取代；R²係視需要經取代之C_6-14芳基、或視需要經取代之芳族雜環基；以及當X¹係碳原子時R³係氫原子或取代基、或當X¹係氮原子R³係不存在， (後續亦指化合物(I))(排除4-(4-苯基嘧啶-5-基)哌-1-羧酸第三丁酯)或其鹽。

[2]如[1]之化合物或其鹽，其中，R¹係視需要經取代之C_1-6烷基、視需要經取代之C_1-6烷氧基、視需要經取代之胺基、視需要經取代之C_3-8環烷基、視需要經取代之C_6-14芳基、或視需要經取代之非芳族雜環基(排除4-(4-苯基嘧啶-5-基)哌-1-羧酸第三丁酯)。

[A]如[1]之化合物或其鹽，其中，R¹係(1)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(a)氰基，(b)視需要經1至3個C_1-6烷氧基取代之C_6-14芳基，(c)C_6-14芳氧基，(d)C_3-8環烷基，(e)5或6員單環芳族雜環基，(f)8至12員稠合芳族雜環基，及(g)視需要經1至3個側氧基取代之3至8員單環非芳族雜環基，(2)視需要經1至3個C_6-14芳基取代之C_1-6烷氧基，(3)視需要經選自下列者之取代基單-或二-取代之胺基(a)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(i)鹵素原子， (ii)氰基，(iii)C_3-8環烷基，(iv)視需要經選自鹵素原子及C_1-6烷氧基之1至3個取代基取代之C_6-14芳基，(v)5或6員單環芳族雜環基，及(vi)視需要經1至3個C₁-₆烷基取代之3至8員單環非芳族雜環基，(b)視需要經1至3個鹵素原子取代之C_3-8環烷基，(c)C_6-14芳基，及(d)視需要經1至3個C_1-6烷基取代之3至8員單環非芳族雜環基，(4)視需要經1至3個C_6-14芳基取代之C_3-8環烷基，(5)C_6-14芳基、或(6)視需要經選自下列者之1至5個取代基取代之3至12員非芳族雜環基(a)鹵素原子，(b)氰基，(c)羥基，(d)側氧基，(e)視需要經C_1-6烷基單-或二-取代之胺甲醯基，(f)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(i)羥基，及(ii)C_1-6烷氧基， (g)視需要經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷氧基，(h)C_1-6烷氧基-羰基，及(i)視需要經1至3個鹵素原子取代之C_6-14芳基、或R¹係鍵結至該環A上之原子，與環A一起形成螺環，其係經側氧基取代及視需要進一步經1至3個C_1-6烷基取代；R²係(1)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_6-14芳基(a)鹵素原子，及(b)視需要經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷基、或(2)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之5至12員芳族雜環基(a)鹵素原子，(b)氰基，(c)視需要經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷基，及(d)C_3-8環烷基；X¹係碳原子或氮原子；R³係(1)氫原子、或(2)鹵素原子；以及環A係 各者係視需要經橋聯及視需要進一步經選自下列者之1至5個取代基取代(a)鹵素原子，(b)C_1-6烷基，及(c)側氧基，(排除4-(4-苯基嘧啶-5-基)哌-1-羧酸第三丁酯)。

[B]如[1]或[A]之化合物或其鹽，其中，R¹係(1)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(a)氰基，(b)視需要經1至3個C_1-6烷氧基取代之C_6-14芳基，(c)C_6-14芳氧基，(d)C_3-8環烷基，(e)5或6員單環芳族雜環基，(f)8至12員稠合芳族雜環基，及(g)視需要經1至3個側氧基取代之3至8員單環非芳族雜環基，(2)視需要經1至3個C_6-14芳基取代之C_1-3烷氧基，(3)視需要經選自下列者之取代基單-或二-取代之胺基(a)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_1-6 烷基(i)鹵素原子，(ii)氰基，(iii)C_3-8環烷基，(iv)視需要經選自鹵素原子及C_1-6烷氧基之1至3個取代基取代之C_6-14芳基，(v)5或6員單環芳族雜環基，及(vi)視需要經1至3個C_1-6烷基取代之3至8員單環非芳族雜環基，(b)視需要經1至3個鹵素原子取代之C_3-8環烷基，(c)C_6-14芳基，及(d)視需要經1至3個C_1-6烷基取代之3至8員單環非芳族雜環基，(4)視需要經1至3個C_6-14芳基取代之C_3-8環烷基，(5)C_6-14芳基、或(6)視需要經選自下列者之1至5個取代基取代之3至12員非芳族雜環基(a)鹵素原子，(b)氰基，(c)羥基，(d)側氧基，(e)視需要經C_1-6烷基單-或二-取代之胺甲醯基，(f)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_1-6烷基 (i)羥基，及(ii)C_1-6烷氧基，(g)視需要經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷氧基，(h)C_1-6烷氧基-羰基，及(i)視需要經1至3個鹵素原子取代之C_6-14芳基、或R¹係鍵結至該環A上之原子，與環A一起形成螺環，其係經側氧基取代及視需要進一步經1至3個C_1-6烷基取代。

[3]如[1]或[A]之化合物或其鹽，其中，R¹係(1)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(a)氰基，(b)視需要經1至3個C_1-6烷氧基取代之C_6-14芳基，(c)C_6-14芳氧基，(d)C_3-8環烷基，(e)吡唑基，(f)吲唑基，及(g)視需要經1至3個側氧基取代之二氫吡啶基，(2)視需要經1至3個C_6-14芳基取代之C_1-6烷氧基，(3)視需要經選自下列者之取代基單-或二-取代之胺基(a)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(i)鹵素原子， (ii)氰基，(iii)C_3-8環烷基，(iv)視需要經選自鹵素原子及C_1-6烷氧基之1至3個取代基取代之C_6-14芳基，(v)吡啶基，及(vi)視需要經1至3個C_1-6烷基取代之氧雜環丁烷基，(b)視需要經1至3個鹵素原子取代之C_3-8環烷基，(c)C_6-14芳基，及(d)四氫哌喃基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基及吡咯啶基，各者係視需要經1至3個C_1-6烷基取代，(4)視需要經1至3個C_6-14芳基取代之C_3-8環烷基，(5)C_6-14芳基、或(6)3至8員單環非芳族雜環基或3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬基，各者係視需要經選自下列者之1至5個取代基取代(a)鹵素原子，(b)氰基，(c)羥基，(d)側氧基，(e)視需要經C_1-6烷基單-或二-取代之胺甲醯基，(f)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(i)羥基，及 (ii)C_1-6烷氧基，(g)視需要經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷氧基，(h)C_1-6烷氧基-羰基，及(i)視需要經1至3個鹵素原子取代之C_6-14芳基、或R¹係鍵結至該環A上之原子，與環A一起形成2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷環，其係經側氧基取代及視需要進一步經1至3個C_1-6烷基取代；R²係(1)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_6-14芳基(a)鹵素原子，及(b)視需要經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷基、或(2)5或6員單環芳族雜環基或8至12員稠合芳族雜環基，各者係視需要經選自下列者之1至3個取代基取代(a)鹵素原子，(b)氰基，(c)視需要經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷基，及(d)C_3-8環烷基；X¹係碳原子或氮原子；R³係(1)氫原子、或(2)鹵素原子；以及環A係(1) 各者係視需要進一步經選自下列者之1至3個取代基取代(a)鹵素原子，(b)C_1-6烷基，及(c)側氧基、或(2)8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷環、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷環或3-氮雜雙環[3.1.0]己烷環，(排除4-(4-苯基嘧啶-5-基)哌-1-羧酸第三丁酯)。

[4]如[1]、[3]、[A]及[B]中任一者之化合物或其鹽，其中，R¹係(1)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(a)氰基，(b)視需要經1至3個C_1-6烷氧基取代之C_6-14芳基，(c)C_6-14芳氧基，(d)C_3-8環烷基，(e)吡唑基，(f)吲唑基，及(g)視需要經1至3個側氧基取代之二氫吡啶基，(2)視需要經1至3個C_6-14芳基取代之C_1-3烷氧基， (3)視需要經選自下列者之取代基單-或二-取代之胺基(a)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(i)鹵素原子，(ii)氰基，(iii)C_3-8環烷基，(iv)視需要經選自鹵素原子及C_1-6烷氧基之1至3個取代基取代之C_6-14芳基，(v)吡啶基，及(vi)視需要經1至3個C_1-6烷基取代之氧雜環丁烷基，(b)視需要經1至3個鹵素原子取代之C_3-8環烷基，(c)C_6-14芳基，及(d)四氫哌喃基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基及吡咯啶基，各者係視需要經1至3個C_1-6烷基取代，(4)視需要經1至3個C_6-14芳基取代之C_3-8環烷基，(5)C_6-14芳基、或(6)3至8員單環非芳族雜環基或3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬基，各者係視需要經選自下列者之1至5個取代基取代(a)鹵素原子，(b)氰基，(c)羥基，(d)側氧基， (e)視需要經C_1-6烷基單-或二-取代之胺甲醯基，(f)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(i)羥基，及(ii)C_1-6烷氧基，(g)視需要經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷氧基，(h)C_1-6烷氧基-羰基，及(i)視需要經1至3個鹵素原子取代之C_6-14芳基、或R¹係鍵結至該環A上之原子，與環A一起形成2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷環，其係經側氧基取代及視需要進一步經1至3個C_1-6烷基取代。

[C]如[1]或[2]之化合物或其鹽，其中，R¹係視需要經選自下列者之1至5個取代基取代之3至8員單環非芳族雜環基(a)鹵素原子，(b)氰基，(c)胺甲醯基，(d)視需要經1至3個C_1-6烷氧基取代之C_1-6烷基，及(e)C_1-6烷氧基；R²係(1)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_6-14芳基(a)鹵素原子，及(b)視需要經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷基、或 (2)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之5或6員單環芳族雜環基(a)鹵素原子，及(b)C_1-6烷基；X¹係碳原子；R³係氫原子；以及環A係

[D]如[1]、[3]及[A]中任一者之化合物或其鹽，其中，R¹係(1)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(a)氰基，(b)視需要經1至3個C_1-6烷氧基取代之苯基，(c)苯氧基，(d)環丙基，(e)吡唑基，(f)吲唑基，及(g)視需要經1至3個側氧基取代之二氫吡啶基，(2)視需要經1至3個苯基取代之C_1-6烷氧基，(3)視需要經選自下列者之取代基單-或二-取代之胺基 (a)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(i)鹵素原子，(ii)氰基，(iii)環丙基，(iv)環丁基，(v)視需要經選自鹵素原子及C_1-6烷氧基之1至3個取代基取代之苯基，(vi)吡啶基，及(vii)視需要經1至3個C_1-6烷基取代之氧雜環丁烷基，(b)環丙基、環丁基及環戊基，各者係視需要經1至3個鹵素原子取代之，(c)苯基，及(d)四氫哌喃基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基及吡咯啶基，各者係視需要經1至3個C_1-6烷基取代，(4)視需要經1至3個苯基取代之環丙基，(5)苯基、或(6)氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌基、嗎啉基、1,1-二氧化硫代嗎啉基、四氫哌喃基、3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚基或3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬基，各者係視需要經選自下列者之1至5個取代基取代 (a)鹵素原子，(b)氰基，(c)羥基，(d)側氧基，(e)視需要經C_1-6烷基單-或二-取代之胺甲醯基，(f)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(i)羥基，及(ii)C_1-6烷氧基，(g)視需要經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷氧基，(h)C_1-6烷氧基-羰基，及(i)視需要經1至3個鹵素原子取代之苯基、或R¹係鍵結至該環A上之原子，與環A一起形成2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷環，其係經側氧基取代及視需要進一步經1至3個C_1-6烷基取代；R²係(1)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之苯基(a)鹵素原子，及(b)視需要經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷基、或(2)吡唑基、唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吲唑基或苯并噻唑基，各者係經選自下列者之1至3個取代基取代(a)鹵素原子，(b)氰基， (c)視需要經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷基，及(d)環丙基；X¹係碳原子或氮原子；R³係(1)氫原子、或(2)鹵素原子；以及環A係(1) 各者係視需要進一步經選自下列者之1至3個取代基取代(a)鹵素原子，(b)C_1-6烷基，及(c)側氧基、或(2)8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷環、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷環或3-氮雜雙環[3.1.0]己烷環，(排除4-(4-苯基嘧啶-5-基)哌-1-羧酸第三丁酯)。

[E]如[1]、[3]、[4]、[A]、[B]及[D]中任一者之化合物或其鹽，其中，R¹係 (1)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(a)氰基，(b)視需要經1至3個C_1-6烷氧基取代之苯基，(c)苯氧基，(d)環丙基，(e)吡唑基，(f)吲唑基，及(g)視需要經1至3個側氧基取代之二氫吡啶基，(2)視需要經1至3個苯基取代之C_1-3烷氧基，(3)視需要經選自下列者之取代基單-或二-取代之胺基(a)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(i)鹵素原子，(ii)氰基，(iii)環丙基，(iv)環丁基，(v)視需要經選自鹵素原子及C_1-6烷氧基之1至3個取代基取代之苯基，(vi)吡啶基，及(vii)視需要經1至3個C_1-6烷基取代之氧雜環丁烷基，(b)環丙基、環丁基及環戊基，各者係視需要經1至3個鹵素原子取代之，(c)苯基，及 (d)四氫哌喃基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基及吡咯啶基，各者係視需要經1至3個C_1-6烷基取代，(4)視需要經1至3個苯基取代之環丙基，(5)苯基、或(6)氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌基、嗎啉基、1,1-二氧化硫代嗎啉基、四氫哌喃基、3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚基或3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬基，各者係視需要經選自下列者之1至5個取代基取代(a)鹵素原子，(b)氰基，(c)羥基，(d)側氧基，(e)視需要經C_1-6烷基單-或二-取代之胺甲醯基，(f)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(i)羥基，及(ii)C_1-6烷氧基，(g)視需要經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷氧基，(h)C_1-6烷氧基-羰基，及(i)視需要經1至3個鹵素原子取代之苯基、或R¹係鍵結至該環A上之原子，與環A一起形成2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷環，其係經側氧基取代及視需要進一步 經1至3個C_1-6烷基取代。

[5]如[1]至[4]、[A]、[B]、[D]及[E]中任一者之化合物或其鹽，其中，R¹係(1)視需要經選自下列者之取代基單-或二-取代之胺基(a)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(i)鹵素原子，及(ii)視需要經1至3個鹵素原子取代之苯基，(b)四氫哌喃基，及(c)四氫呋喃基、或(2)氮雜環丁烷基或吡咯啶基，各者係視需要經選自下列者之1至5個取代基取代(a)鹵素原子，(b)氰基，(c)胺甲醯基，(d)C_1-6烷基，及(e)C_1-6烷氧基；R²係(1)視需要經1至3個鹵素原子取代之苯基、或(2)吡唑基、噻唑基或噻二唑基，各者係經選自下列者之1至3個取代基取代(a)鹵素原子， (b)C_1-6烷基，及(c)環丙基；X¹係碳原子或氮原子；R³係氫原子；以及環A係

[F]如[1]至[5]、[A]、[B]、[D]及[E]中任一者之化合物或其鹽，其中，R¹係(1)視需要經選自下列者之取代基單-或二-取代之胺基(a)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(i)鹵素原子，及(ii)視需要經1至3個鹵素原子取代之苯基，(b)四氫哌喃基，及(c)四氫呋喃基、或(2)氮雜環丁烷基或吡咯啶基，各者係視需要經選自下列者之1至5個取代基取代(a)鹵素原子，及 (b)氰基；R²係(1)視需要經1至3個鹵素原子取代之苯基、或(2)吡唑基或噻唑基，各者係經選自下列者之1至3個取代基取代(a)鹵素原子，(b)C_1-6烷基，及(c)環丙基；X¹係碳原子或氮原子；R³係氫原子；以及環A係

[G]如[1]至[5]、[A]、[B]及[D]至[F]中任一者之化合物或其鹽，其中，R¹係(1)視需要經選自下列者之取代基單-或二-取代之胺基(a)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(i)鹵素原子，及 (ii)視需要經1至3個鹵素原子取代之苯基，(b)四氫哌喃基，及(c)四氫呋喃基、或(2)氮雜環丁烷基或吡咯啶基，各者係視需要經1至3個鹵素原子取代之；R²係(1)視需要經1至3個鹵素原子取代之苯基、或(2)吡唑基或噻唑基，各者係經選自下列者之1至3個取代基取代(a)鹵素原子，(b)C_1-6烷基，及(c)環丙基；X¹係碳原子或氮原子；R³係氫原子；以及環A係

[H]如[1]、[2]及[C]中任一者之化合物或其鹽，其中，R¹係視需要經選自下列者之1至5個取代基取代之吡咯啶基 (a)鹵素原子，(b)氰基，(c)胺甲醯基，(d)視需要經1至3個C_1-6烷氧基取代之C_1-6烷基，及(e)C_1-6烷氧基；R²係(1)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之苯基(a)鹵素原子，及(b)視需要經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷基、或(2)吡唑基、噻二唑基或吡啶基，各者係經選自下列者之1至3個取代基取代(a)鹵素原子，及(b)C_1-6烷基；X¹係碳原子；R³係氫原子；以及環A係

[I]如[1]至[5]、[A]、[B]、[D]及[E]中任一者之化合物或其鹽，其中，R¹係視需要經選自下列者之1至5個取代基取代之 吡咯啶基(a)鹵素原子，(b)氰基，(c)胺甲醯基，(d)C_1-6烷基，及(e)C_1-6烷氧基；R²係吡唑基或噻二唑基，各者係經選自下列者之1至3個取代基取代(a)鹵素原子，及(b)C_1-6烷基；X¹係碳原子；R³係氫原子；以及環A係

[6]如[1]至[5]、[A]、[B]、[D]至[F]及[I]中任一者之化合物或其鹽，其中，R¹係視需要經選自下列者之1至5個取代基取代之吡咯啶基(a)鹵素原子，及(b)氰基； R²係視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之吡唑基(a)鹵素原子，及(b)C_1-6烷基；X¹係碳原子；R³係氫原子；以及環A係

[J]如[1]、[3]、[A]及[D]中任一者之化合物或其鹽，其中，R¹係(1)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(a)環丙基，及(b)吲唑基，(2)視需要經1至3個苯基取代之C_1-6烷氧基，(3)視需要經選自下列者之取代基單-或二-取代之胺基(a)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(i)鹵素原子，(ii)視需要經1至3個鹵素原子取代之苯基，(iii)吡啶基，及 (iv)視需要經1至3個C_1-6烷基取代之氧雜環丁烷基，(b)環丙基，(c)環戊基，(d)四氫哌喃基，(e)四氫呋喃基，及(f)苯基，(4)環丙基、或(5)氮雜環丁烷基、吡咯啶基、1,1-二氧化硫代嗎啉基或3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚基，各者係視需要經選自下列者之1至5個取代基取代(a)鹵素原子，(b)氰基，(c)胺甲醯基，(d)視需要經1至3個C_1-6烷氧基取代之C_1-6烷基，(e)C_1-6烷氧基，及(f)視需要經1至3個鹵素原子取代之苯基、或R¹係鍵結至該環A上之原子，與環A一起形成2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷環，其係經側氧基取代及視需要進一步經1至3個C_1-6烷基取代；R²係(1)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之苯基(a)鹵素原子，及(b)C_1-6烷基、或 (2)吡唑基、唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基或苯并噻唑基，各者係經選自下列者之1至3個取代基取代(a)鹵素原子，(b)氰基，(c)視需要經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷基，及(d)環丙基；X¹係碳原子或氮原子；R³係(1)氫原子、或(2)鹵素原子；以及環A係(1) 各者係視需要進一步經選自下列者之1至3個取代基取代(a)鹵素原子，及(b)C_1-6烷基、或(2)8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷環或2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷環。

[K]如[1]至[4]、[A]、[B]、[D]及[E]中任一者之化合物或其鹽，其中，R¹係視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之吡咯啶基(a)鹵素原子，(b)氰基，(c)胺甲醯基，及(d)視需要經1至3個C_1-6烷氧基取代之C_1-6烷基；R²係吡唑基、噻唑基、噻二唑基或吡啶基，各者係經選自下列者之1至3個取代基取代(a)鹵素原子，及(b)C_1-6烷基；X¹係碳原子；R³係氫原子；以及環A係

[7](2R)-1-((1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯啶-2-甲腈或其鹽，(2R)-1-((1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4- 基)羰基)吡咯啶-2-甲腈或其鹽，(2R)-4,4-二氟-1-((1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯啶-2-甲腈或其鹽，(3-氟氮雜環丁烷-1-基)(1-(4-(4-氟苯基)嘧啶-5-基)哌啶-4-基)甲酮或其鹽，(1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)(3-氟氮雜環丁烷-1-基)甲酮或其鹽，(1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)((3S)-3-氟吡咯啶-1-基)甲酮或其鹽，(1-(4-(4-氟苯基)嘧啶-5-基)哌啶-4-基)((3S)-3-氟吡咯啶-1-基)甲酮或其鹽，N-苯甲基-N-(2-氟乙基)-4-(4-苯基嘧啶-5-基)哌-1-甲醯胺或其鹽，N-(4-氟苯甲基)-N-(2-氟乙基)-4-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌-1-甲醯胺或其鹽，((3S)-3-氟吡咯啶-1-基)(1-(4-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲酮或其鹽，(3-氟氮雜環丁烷-1-基)(1-(4-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲酮或其鹽，(1-(4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)(3-氟氮雜環丁烷-1-基)甲酮或其鹽、或(1-(4-(4-環丙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)(3-氟氮雜環丁烷-1-基)甲酮或其鹽。

[8](2R)-1-((1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯啶-2-甲腈或其鹽。

[9](2R)-1-((1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯啶-2-甲腈或其鹽。

[10](2R)-4,4-二氟-1-((1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯啶-2-甲腈或其鹽。

[11]一種藥品，包括[1]至[10]中任一者之化合物或其鹽。

[12]如[11]之藥品，其係係膽固醇24-羥化酶抑制劑。

[13]如[11]之藥品，係用於預防或治療癲癇或神經退化疾病之藥劑。

[14]如[13]之藥品，其中，該神經退化疾病係阿茲海默症、輕度認知失調、亨汀頓氏症、帕金森氏症或多發性硬化症。

[15]如[1]至[10]中任一者之化合物或其鹽，係用於預防或治療癲癇或神經退化疾病。

[16]如[15]之化合物或其鹽，其中，該神經退化疾病係阿茲海默症、輕度認知失調、亨汀頓氏症、帕金森氏症或多發性硬化症。

[17]一種於哺乳動物抑制膽固醇24-羥化酶之方法，其包括對該哺乳動物投予有效量之如[1]至[10]中任一者之化合物或其鹽至該哺乳動物。

[18]一種用於預肪或治療癲癇或神經退化疾病之方法，其包括對該哺乳動物投予有效量之如[1]至[10]中任一者之化合物或其鹽。

[19]如[18]之方法，其中，該神經退化疾病係阿茲海默症、 輕度認知失調、亨汀頓氏症、帕金森氏症或多發性硬化症。

[20]一種使用如[1]至[10]之化合物或其鹽製備用於預防或治療癲癇或神經退化疾病之藥劑之用途。

[21]如[20]之用途，其中，該神經退化疾病係阿茲海默症、輕度認知失調、亨汀頓氏症、帕金森氏症或多發性硬化症。

化合物(I)具有優異之CH24H抑制作用，係有用於用於預防或治療癲癇、神經退化疾病(例如，阿茲海默症、輕度認知失調、亨汀頓氏症、帕金森氏症、多發性硬化症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、創傷性腦損傷、腦梗塞、青光眼等)，精神分裂症等之藥劑。

於本說明書中，“鹵素原子”意指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。

於本說明書中，“C_1-10烷基”意指，舉例而言，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基等。其中，較佳為C_1-6烷基。

於本說明書中，“C_1-6烷基(基團)”意指，舉例而言，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基等。

於本說明書中，“C_2-10烯基”意指，舉例而言，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、5-己烯基、1-庚烯基、1-辛烯基等。其中，較佳為C_2-6烯基。

於本說明書中，“C_2-6烯基(基團)”意指，舉例而言，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、5-己烯基等。

於本說明書中，“C_2-10炔基”意指，舉例而言，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1,1-二甲基丙-2-炔-1-基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-庚炔基、1-辛炔基等。其中，較佳為C_2-6炔基。

於本說明書中，“C_2-6炔基(基團)”意指，舉例而言，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1,1-二 甲基丙-2-炔-1-基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等。

於本說明書中，“C_1-6烷氧基(基團)”意指，舉例而言，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊基氧基、異戊基氧基、己基氧基等。

於本說明書中，“C_1-3烷氧基”意指，甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基。

於本說明書中，“C_2-6烯基氧基(基團)”意指，舉例而言，乙烯基氧基、1-丙烯基氧基、2-丙烯基氧基、2-甲基-1-丙烯基氧基、1-丁烯基氧基、2-丁烯基氧基、3-丁烯基氧基、3-甲基-2-丁烯基氧基、1-戊烯基氧基、2-戊烯基氧基、3-戊烯基氧基、4-戊烯基氧基、4-甲基-3-戊烯基氧基、1-己烯基氧基、3-己烯基氧基、5-己烯基氧基等。

於本說明書中，“C_2-6炔基氧基(基團)”意指，舉例而言，乙炔基氧基、1-丙炔基氧基、2-丙炔基氧基、1-丁炔基氧基、2-丁炔基氧基、3-丁炔基氧基、1-戊炔基氧基、2-戊炔基氧基、3-戊炔基氧基、4-戊炔基氧基、1,1-二甲基丙-2-炔-1-基氧基、1-己炔基氧基、2-己炔基氧基、3-己炔基氧基、4-己炔基氧基、5-己炔基氧基等。

於本說明書中，“C_1-6伸烷基二氧基(基團)”意指，舉例而言、伸甲基二氧基、伸乙基二氧基等。

於本說明書中，“C_1-6烷氧基-羰基(基團)”意指，舉例而言，甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、第三丁氧基羰基等。

於本說明書中，“C_1-6烷基-羰基(基團)”意指，舉例而言，乙醯基、丙醯基、丁醯基、2-甲基丙醯基等。

於本說明書中，“單-C_1-6烷基胺基(基團)”意指，舉例而言，甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基、丁基胺基、異丁基胺基、第三丁基胺基等。

於本說明書中，“二-C_1-6烷基胺基(基團)”意指，舉例而言，二甲基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基、二異丙基胺基、二丁基胺基、二異丁基胺基、二第三丁基胺基等。

於本說明書中，“C_3-10環烷基”意指，舉例而言，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基等。其中，較佳為C_3-6環烷基。

於本說明書中，“C_3-8環烷基(基團)”意指，舉例而言，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等。

於本說明書中，“C_3-6環烷基(基團)”意指，舉例而言，從上述C_3-8環烷基(基團)中具有3至6個碳原子者。

於本說明書中，“C_3-8環烷基氧基(基團)”意指，舉例而言，環丙基氧基、環丁基氧基、環戊基氧基、環己基氧 基、環庚基氧基、環辛基氧基等。

於本說明書中，“C_3-6環烷基氧基(基團)”意指，舉例而言，環丙基氧基、環丁基氧基、環戊基氧基、環己基氧基等。

於本說明書中，“C_3-10環烯基(基團)”意指，舉例而言，環丙烯基(例如，2-環丙烯-1-基)，環丁烯基(例如，2-環丁烯-1-基)，環戊烯基(例如，2-環戊烯-1-基、3-環戊烯-1-基)，環己烯基(例如，1-環己烯-1-基、2-環己烯-1-基、3-環己烯-1-基)，環庚烯基(例如，1-環庚烯-1-基、2-環庚烯-1-基、2-環庚烯-1-基)，環辛烯基(例如，1-環辛烯-1-基、2-環辛烯-1-基、3-環辛烯-1-基)，環壬烯烯(例如，1-環壬烯-1-基、2-環壬烯-1-基、3-環壬烯-1-基)等。其中，較佳為C_3-8環烯基。

於本說明書中，“C_3-8環烯基(基團)”意指，舉例而言，環丙烯基(例如，2-環丙烯-1-基)，環丁烯基(例如，2-環丁烯-1-基)，環戊烯基(例如，2-環戊烯-1-基、3-環戊烯-1-基)，環己烯基(例如，2-環己烯-1-基、3-環己烯-1-基)等。

於本說明書中，“C_3-8環烯基氧基(基團)”意指，舉例而言，環丙烯基氧基(例如，2-環丙烯-1-基氧基)，環丁烯基氧基(例如，2-環丁烯-1-基氧基)，環戊烯基氧基(例如，2-環戊烯-1-基氧基、3-環戊烯-1-基氧基)，環己烯基氧基(例如，2-環己烯-1-基氧基、3-環己烯-1-基氧基)等。

於本說明書中，“C_4-10環二烯基”意指，舉例而言，1,3-環丁二烯-1-基、1,3-環戊二烯-1-基、1,4-環戊二烯-1-基、2,4-環戊二烯-1-基、1,3-環己二烯-1-基、1,4-環己二烯-1-基、1,5-環己二烯-1-基、2,4-環己二烯-1-基、2,5-環己二烯-1-基、1,3-環辛二烯-1-基、1,4-環辛二烯-1-基、1,5-環辛二烯-1-基、1,6-環辛二烯-1-基、1,7-環辛二烯-1-基、2,4-環辛二烯-1-基、2,5-環辛二烯-1-基、2,6-環辛二烯-1-基、2,7-環辛二烯-1-基、3,5-環辛二烯-1-基、3,6-環辛二烯-1-基等。其中，較佳為C_4-6環二烯基。

於本說明書中，“C_4-6環二烯基”意指，舉例而言，1,3-環丁二烯-1-基、1,3-環戊二烯-1-基、1,4-環戊二烯-1-基、2,4-環戊二烯-1-基、1,3-環己二烯-1-基、1,4-環己二烯-1-基、1,5-環己二烯-1-基、2,4-環己二烯-1-基、2,5-環己二烯-1-基等。

上述C_3-10環烷基、C_3-10環烯基及C_4-10環二烯基係各視需要與苯環稠合以形成稠環基，及該稠環基之實例包含二氫茚基(indanyl)、二氫萘基、四氫萘基、茀基等。

上述C_3-10環烷基、C_3-10環烯基及C_4-10環二烯基可為C_7-10橋聯烴基。該C_7-10橋聯烴基之實施例包含雙環[2.2.1]庚基(降莰基)，雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.2.1]辛基、雙環[3.2.2]壬基、雙環[3.3.1]壬基、雙環[4.2.1]壬基、雙環[4.3.1]癸基、金剛烷基等。

上述C_3-10環烷基、C_3-10環烯基及C_4-10環二烯基係各視需要與C_3-10環烷、C_3-10環烯或C_4-10環二烯形成螺環基。該C_3-10環烷、C_3-10環烯及C_4-10環二烯的實例包含對應上述C_3-10環烷基、C_3-10環烯基及C_4-10環二烯基之環。該螺環基之實施例包含螺[4.5]癸-8-基等。

於本說明書中，“C_6-14芳基(基團)”意指，舉例而言，苯基、1-萘基、2-萘基等。

於本說明書中，“C_6-14芳基氧基(基團)”意指，舉例而言，苯氧基、1-萘基氧基、2-萘基氧基等。

於本說明書中，“C_7-14芳烷基(基團)”意指，舉例而言，苯甲基、苯乙基等。

於本說明書中，“C_7-14芳烷基氧基(基團)”意指，舉例而言，苯甲基氧基、苯乙基氧基等。

於本說明書中，“C_8-13芳基烯基(基團)”意指，舉例而言，苯乙烯基等。

於本說明書中，“烴基”意指，舉例而言、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-10環烷基、C_3-10環烯基、C_4-10環二烯基、C_6-14芳基、C_7-14芳烷基、C_8-13芳基烯基等。

於本說明書中，“雜環基”意指芳族雜環基或非芳族雜環基。

於本說明書中，“芳族雜環基”意指單環芳族雜環基或稠合芳族雜環基，舉例而言，5至12員芳族雜環基，具體而言為5至7員單環芳族雜環基或8至12員稠合芳族雜環基。

於本說明書，“單環芳族雜環基”之實例包含含有除了碳原子外之構成環的原子之選自氧原子、硫原子(視需要經氧化的)及氮原子(視需要經氧化的)的1至4個雜原子之5至7員(較佳為5或6員)。其實施例包含呋喃基(例如，2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(例如，2-噻吩基、3-噻吩基)、吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(例如，2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、嗒基(例如，3-嗒基、4-嗒基)、吡基(例如，2-吡基)、吡咯基(例如，1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(例如，1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、吡唑基(例如，1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)、噻唑基(例如，2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、異噻唑基(例如，3-異噻唑基、4-異噻唑基、5-異噻唑基)、唑基(例如，2-唑基、4-唑基、5-唑基)、異唑基(例如，3-異唑基、4-異唑基、5-異唑基)、二唑基(例如，1,2,4-二唑-5-基、1,3,4-二唑-2-基)、噻二唑(例如，1,3,4-噻二唑-2-基)、三唑基(例如，1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-2-基、1,2,3-三唑-4-基)、四唑基(例如，四唑-1-基、四唑-5-基)、三基(例如，1,2,4-三-1-基、1,2,4-三-3-基)等。

於本說明書，“稠合芳族雜環基”之實例包括8至12員稠合芳族雜環基，尤其是，衍生自稠合環之基(其中，對應於上述5至7員單環芳族雜環基之環係與C_6-14芳族烴稠合)；及衍生自稠合環之基(其中，對應於上述5至7員單環芳族雜環基之環係經稠合的)。其實例包含喹啉基(例如，2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、6-喹啉基)、異喹啉基(例如，3-異喹啉基)、喹唑啉基(例如，2-喹唑啉基、4-喹唑啉基)、喹啉基(例如，2-喹啉基、6-喹啉基)、苯并呋喃基(例如，2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基)、苯并噻吩基(例如，2-苯并噻吩基、3-苯并噻吩基)、苯并唑基(例如，2-苯并唑基)、苯并異唑基(例如，7-苯并異唑基)、苯并噻唑基(例如，2-苯并噻唑基)、苯并咪唑基(例如，苯并咪唑-1-基、苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-5-基)、苯并三唑基(例如，1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)、吲哚基(例如，吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-5-基)、吲唑基(例如，1H-吲唑-3-基)、吡咯并吡基(例如，1H-吡咯并[2,3-b]吡-2-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡-6-基)、咪唑并吡啶基(例如，1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基、2H-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)、噻吩并吡啶基(例如，噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基)、咪唑并吡基(例如，1H-咪唑并[4,5-b]吡-2-基)、吡唑并吡啶基(例如，1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)、吡唑并噻吩基(例如，2H-吡唑并[3,4-b]噻吩-2-基)、吡唑并三基(例如，吡唑并[5,1-c][1,2,4]三-3-基)等。

於本說明書中，“非芳族雜環基”意指單環非芳族雜環基或稠合非芳族雜環基，舉例而言，3至12員非芳族雜環基，具體而言為3至8員單環非芳族雜環基或8至12員稠合非芳族雜環基。

於本說明書，“單環非芳族雜環基”之實例包括含有除了碳原子外構成環的原子的選自氧原子、硫原子(視需要經氧化的)及氮原子(視需要經氧化的)的1至4個雜原子之3至8員(較佳為5或6員)單環非芳族雜環基。其實例包含氮雜環丁烷基(例如，1-氮雜環丁烷基、2-氮雜環丁烷基)、吡咯啶基(例如，1-吡咯啶基、2-吡咯啶基)、哌啶基(例如，N-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基)、嗎啉基(例如，N-嗎啉基)、硫代嗎啉基(例如，N-硫代嗎啉基)、哌基(例如，1-哌基、2-哌基、3-哌基)、唑啶基(例如，唑啶-2-基)、噻唑啶基(例如，噻唑啶-2-基)、二氫噻喃基(例如，二氫噻喃-3-基、二氫噻喃-4-基)、咪唑啶基(例如，咪唑啶-2-基、咪唑啶-3-基)、唑啉基(例如，唑啉-2-基)、噻唑啉基(例如，噻唑啉-2-基)、咪唑啉基(例如，咪唑啉-2-基、咪唑啉-3-基)、二氧雜環己烷基(例如，1,3-二氧雜環己烷-4-基)、二氧雜環戊烷基(例如，1,3-二氧雜環戊烷-4-基)、二氫二唑基(例如，4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)、哌喃基(例如，2-哌喃基、4-哌喃基)、四氫哌喃基(例如，2-四氫哌喃基、3-四氫哌喃基、4-四氫哌喃基)、噻喃基(例如，4-噻喃基)、四氫噻喃基(例如，2-四氫噻喃基、3-四氫 噻喃基、4-四氫噻喃基)、1-氧化四氫噻喃基(例如，1-氧化四氫噻喃-4-基)、1,1-二氧化四氫噻喃基(例如，1,1-二氧化四氫噻喃-4-基)、四氫呋喃基(例如，四氫呋喃-3-基、四氫呋喃-2-基)、氧雜環丁烷基(例如，氧雜環丁烷-2-基、氧雜環丁烷-3-基)、吡唑啶基(例如，吡唑啶-1-基、吡唑啶-3-基)、吡唑啉基(例如，吡唑啉-1-基)、四氫嘧啶基(例如，四氫嘧啶-1-基)、二氫三唑基(例如，2,3-二氫-1H-1,2,3-三唑-1-基)、四氫三唑基(例如，2,3,4,5-四氫-1H-1,2,3-三唑-1-基)、氮雜環庚基(例如，1-氮雜環庚基、2-氮雜環庚基、3-氮雜環庚基、4-氮雜環庚基)、二氫吡啶基(例如，二氫吡啶-1-基、二氫吡啶-2-基、二氫吡啶-3-基、二氫吡啶-4-基)、四氫吡啶基(例如，1,2,3,4-四氫吡啶-1-基、1,2,3,4-四氫吡啶-2-基、1,2,3,4-四氫吡啶-3-基、1,2,3,4-四氫吡啶-4-基)等。

於本說明書，“稠合非芳族雜環基”之實例包括8至12員稠合非芳族雜環基，尤其是，衍生自稠合環之基(其中，對應於上述3至8員單環非芳族雜環基之環係與C_6-14芳族烴稠合)；衍生自稠合環之基(其中，對應於上述3至8員單環非芳族雜環基之環係經稠合的)；衍生自稠合環之基(其中，對應於上述3至8員單環非芳族雜環基之環係與對應於上述5至7員單環芳族雜環基稠合)；及其中上述基團係部分飽和之基。其實例包含二氫吲哚基(例如，2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)、二氫異吲哚基(例如，1,3-二氫-2H-異吲哚 -2-基)、二氫苯并呋喃基(例如，2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)、四氫苯并呋喃基(例如，4,5,6,7-四氫-1-苯并呋喃-3-基)、二氫苯并二氧雜環己基(例如，2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己-2-基)、二氫苯并二氧雜環庚基(例如，3,4-二氫-2H-1,5-苯并二氧雜環庚-2-基)、苯并哌喃基(例如，4H-苯并哌喃-2-基、2H-苯并哌喃-3-基)、二氫苯并哌喃基(例如，3,4-二氫-2H-苯并哌喃-2-基)、二氫喹啉基(例如，1,2-二氫喹啉-4-基)、四氫喹啉基(例如，1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)、二氫異喹啉基(例如，1,2-二氫異喹啉-4-基)、四氫異喹啉基(例如，1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基)、二氫酞基(例如，1,4-二氫酞-4-基)等。

上述“單環非芳族雜環基”及“稠合非芳族雜環基”可經橋聯，且其實例包含3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚基等。

於本說明書中，“碳環基”意指C_6-14芳基、C_3-10環烷基、C_3-10環烯基或C_4-10環二烯基。該“碳環基”係視需要與C_6-14芳族烴基、C_3-10環烷、C_3-10環烯或C_4-10環二烯稠合、或視需要與C_3-10環烷、C_3-10環烯或C_4-10環二烯形成螺環、或視需要經橋聯。

於本說明書中，“C_6-14芳族烴基”意指，舉例而言，苯或萘。

於本說明書中，“C_3-10環烷”意指，舉例而言，環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環辛烷、環壬烷、環癸烷等。

於本說明書中，“C_3-10環烯”意指，舉例而言、環丙烯、環丁烯、環戊烯、環己烯、環辛烯、環壬烯、環癸烯等。

於本說明書中，“C_4-10環二烯”意指，舉例而言、1,3-環丁二烯、1,3-環戊二烯、1,4-環戊二烯、2,4-環戊二烯、1,3-環己二烯、1,4-環己二烯、1,5-環己二烯、2,4-環己二烯、2,5-環己二烯、1,3-環辛二烯、1,4-環辛二烯、1,5-環辛二烯、1,6-環辛二烯、1,7-環辛二烯、2,4-環辛二烯、2,5-環辛二烯、2,6-環辛二烯、2,7-環辛二烯、3,5-環辛二烯、3,6-環辛二烯等。

式(I)中之各符號係解釋如下。

式(I)中，R¹係視需要經取代之C_1-6烷基、視需要經取代之羥基、視需要經取代之胺基、視需要經取代之碳環基、或視需要經取代之雜環基、或R¹係視需要鍵結至該環A上之原子，與環A一起形成螺環或稠環，各者係經側氧基取代及視需要進一步經取代。

R¹中“視需要經取代之C_1-6烷基”的“C_1-6烷基”在可取代位置視需要具有1至5個(較佳為1至3個)取代基。該取代基實例包括選自下列取代基群A的取代基。當取代基數目為複數個時，該等取代基可為相同或不同。

取代基群A：(1)鹵素原子；(2)氰基；(3)硝基；(4)羥基；(5)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_3-8環烷基(a)鹵素原子，(b)氰基，(c)視需要經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷基，及(d)視需要經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷氧基；(6)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_6-14芳基(a)鹵素原子，(b)氰基，(c)視需要經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷基，及(d)視需要經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷氧基；(7)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_1-6烷氧基(a)鹵素原子， (b)氰基，(c)視需要具有1至3個鹵素原子之C_3-8環烷基，(d)視需要具有1至3個鹵素原子之C_3-8環烯基，(e)視需要具有1至3個鹵素原子之C_6-14芳基，及(f)5或6員單環芳族雜環基；(8)視需要具有1至3個鹵素原子之C_2-6烯基氧基(例如，乙烯基氧基、丙烯基氧基、丁烯基氧基、戊烯基氧基、己烯基氧基)；(9)視需要具有1至3個鹵素原子之C_2-6炔基氧基(例如，乙炔基氧基、丙炔基氧基、丁炔基氧基、戊炔基氧基、己炔基氧基)；(10)視需要具有1至3個鹵素原子之C_3-8環烷基氧基(例如，環丙基氧基、環丁基氧基、環戊基氧基、環己基氧基)；(11)視需要具有1至3個鹵素原子之C_3-8環烯基氧基(例如，環丙烯基氧基、環丁烯基氧基、環戊烯基氧基、環己烯基氧基)；(12)視需要具有1至3個鹵素原子之C_6-14芳氧基；(13)視需要具有1至3個鹵素原子之C_7-14芳烷基氧基；(14)視需要經選自下列者之取代基單-或二-取代之胺甲醯基(a)C_1-6烷基，(b)C_3-6環烷基，(c)C_6-14芳基，(d)C_1-6烷氧基， (e)5或6員單環芳族雜環基，(f)8至12員稠合芳族雜環基，(g)3至8員單環非芳族雜環基，及(h)8至12員稠合非芳族雜環基；(15)視需要經選自下列者之取代基單-或二-取代之胺磺醯基(sulfamoyl group)(a)C_1-6烷基，(b)C_3-6環烷基，(c)C_6-14芳基，(d)C_1-6烷氧基，(e)5或6員單環芳族雜環基，(f)8至12員稠合芳族雜環基，(g)3至8員單環非芳族雜環基，及(h)8至12員稠合非芳族雜環基；(16)甲醯基；(17)C_1-6烷基-羰基；(18)C_2-6烯基-羰基(例如，丙烯醯基、丁烯醯基、戊烯醯基、己烯醯基、庚烯醯基)；(19)C_2-6炔基-羰基(例如，丙炔醯基、丙炔基羰基、丁炔基羰基、戊炔基羰基、己炔基羰基)；(20)C_3-8環烷基-羰基(例如，環丙基羰基、環丁基羰基、環戊基羰基、環己基羰基)；(21)C_3-8環烯基-羰基(例如，環丙烯基羰基、環丁烯基羰基、環戊烯基羰基、環己烯基羰基)； (22)C_6-14芳基-羰基(例如，芐醯基、1-萘基羰基、2-萘基羰基)；(23)C_3-8環烷基-C_1-6烷基-羰基(例如，環丙基乙醯基、3-環丙基丙醯基、環丁基乙醯基、環戊基乙醯基、環己基乙醯基、環己基丙醯基)；(24)C_3-8環烯基-C_1-6烷基-羰基(例如，環戊烯基乙醯基、環己烯基乙醯基、3-環己烯基丙醯基、3-環己烯基丙醯基)；(25)C_7-14芳烷基-羰基(例如，苯基乙醯基、3-苯基丙醯基)；(26)5或6員單環芳族雜環基羰基(例如，呋喃基羰基、噻吩基羰基、吡咯基羰基、唑基羰基、異唑基羰基、噻唑基羰基、異噻唑基羰基、咪唑基羰基、吡啶基羰基、吡唑基羰基)；(27)8至12員稠合芳族雜環基羰基(例如，苯并呋喃基羰基、異苯并呋喃基羰基、苯并噻吩基羰基、異苯并噻吩基羰基、吲哚基羰基、異吲哚基羰基、吲唑基羰基、苯并咪唑基羰基、苯并唑基羰基)；(28)3至8員單環非芳族雜環基羰基(例如，氧雜環丙烷基羰基、氮雜環丁烷基羰基、氧雜環丁烷基羰基、硫雜環丁烷基羰基、吡咯啶基羰基、四氫呋喃基羰基、硫雜環戊烷基羰基、哌啶基羰基)；(29)8至12員稠合非芳族雜環基羰基(例如，二氫苯并呋喃基)；(30)視需要經選自下列者之取代基單-或二-取代之胺基(a)視需要具有1至3個鹵素原子之C_1-6烷基， (b)視需要具有1至3個鹵素原子之C_1-6烷基-羰基，(c)C_3-8環烷基-羰基，(d)視需要具有1至3個鹵素原子之C_6-14芳基-羰基，(e)5或6員單環芳族雜環基羰基，(f)8至12員稠合芳族雜環基羰基，(g)3至8員單環非芳族雜環基羰基，及(h)8至12員稠合非芳族雜環基羰基；(31)氫硫基(sulfanyl)；(32)C_1-6烷基硫基(alkylsulfanyl)(例如，甲基硫基、乙基硫基)；(33)C_2-6烯基硫基(例如，乙烯基硫基、丙烯基硫基)；(34)C_2-6炔基硫基(例如，乙炔基硫基、丙炔基硫基)；(35)C_3-8環烷基硫基(例如，環丙基硫基、環丁基硫基)；(36)C_3-8環烯基硫基(例如，環丙烯基硫基、環丁烯基硫基)；(37)C_6-14芳基硫基(例如，苯基硫基)；(38)C_3-8環烷基-C_1-6烷基硫基(例如，環丙基甲基硫基)；(39)C_3-8環烯基-C_1-6烷基硫基(例如，環戊烯基甲基硫基)；(40)C_1-6烷基亞磺醯基(例如，甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基)；(41)C_2-6烯基亞磺醯基(例如，乙烯基亞磺醯基、丙烯基亞磺醯基)；(42)C_2-6炔基亞磺醯基(例如，乙炔基亞磺醯基、丙炔基亞磺醯基)；(43)C_3-8環烷基亞磺醯基(例如，環丙基亞磺醯基、環丁基 亞磺醯基)；(44)C_3-8環烯基亞磺醯基(例如，環丙烯基亞磺醯基、環丁烯基亞磺醯基)；(45)C_6-14芳基亞磺醯基(例如，苯基亞磺醯基)；(46)C_3-8環烷基-C_1-6烷基亞磺醯基(例如，環丙基甲基亞磺醯基)；(47)C_3-8環烯基-C_1-6烷基亞磺醯基(例如，環戊烯基甲基亞磺醯基)；(48)C_1-6烷基磺醯基(例如，甲基磺醯基、乙基磺醯基)；(49)C_2-6烯基磺醯基(例如，乙烯基磺醯基、丙烯基磺醯基)；(50)C_2-6炔基磺醯基(例如，乙炔基磺醯基、丙炔基磺醯基)；(51)C_3-8環烷基磺醯基(例如，環丙基磺醯基、環丁基磺醯基)；(52)C_3-8環烯基磺醯基(例如，環丙烯基磺醯基、環丁烯基磺醯基)；(53)C_6-14芳基磺醯基(例如，苯基磺醯基)；(54)C_3-8環烷基-C_1-6烷基磺醯基(例如，環丙基甲基磺醯基)；(55)C_3-8環烯基-C_1-6烷基磺醯基(例如，環戊烯基甲基磺醯基)；(56)C_6-14芳基-C_1-6烷基磺醯基(例如，苯甲基磺醯基)；(57)5或6員單環芳族雜環基磺醯基(例如，呋喃基磺醯基、噻吩基磺醯基、吡啶基磺醯基)；(58)8至12員稠合芳族雜環基磺醯基(例如，苯并呋喃基磺醯基、異苯并呋喃基磺醯基)； (59)3至8員單環非芳族雜環基磺醯基(例如，氧雜環丙烷基磺醯基、氮雜環丁烷基磺醯基)；(60)8至12員稠合非芳族雜環基磺醯基(例如，二氫苯并呋喃基磺醯基)；(61)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之5或6員單環芳族雜環基(例如，呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡啶基、吡唑基、嗎啉基)，(a)鹵素原子，(b)視需要經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷基，及(c)視需要經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷氧基；(62)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之8至12員稠合芳族雜環基(例如，苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并唑基)(a)鹵素原子，(b)視需要經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷基，及(c)視需要經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷氧基；(63)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之3至8員單環非芳族雜環基(例如，氧雜環丙烷基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、硫雜環戊烷基、哌啶基、哌基、二氫二唑基、噻唑啉基)(a)鹵素原子， (b)視需要經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷基，(c)視需要經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷氧基，及(d)側氧基；(64)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之8至12員稠合非芳族雜環基(例如，二氫苯并呋喃基)(a)鹵素原子，(b)視需要經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷基，(c)視需要經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷氧基，及(d)側氧基；(65)5或6員單環芳族雜環基氧基(例如，呋喃基氧基、噻吩基氧基、吡咯基氧基、唑基氧基、異唑基氧基、噻唑基氧基、異噻唑基氧基、咪唑基氧基、吡啶基氧基、吡唑基氧基)；(66)8至12員稠合芳族雜環基氧基(例如，苯并呋喃基氧基、異苯并呋喃基氧基、苯并噻吩基氧基、異苯并噻吩基氧基、吲哚基氧基、異吲哚基氧基、吲唑基氧基、苯并咪唑基氧基、苯并唑基氧基)；(67)3至8員單環非芳族雜環基氧基(例如，氧雜環丙烷基氧基、氮雜環丁烷基氧基、氧雜環丁烷基氧基、硫雜環丁烷基氧基、吡咯啶基氧基、四氫呋喃基氧基、硫雜環戊烷基氧基、哌啶基氧基)；(68)8至12員稠合非芳族雜環基氧基(例如，二氫苯并呋喃基氧基)；(69)羧基； (70)C_1-6烷氧基-羰基；(71)C_2-6烯基氧基-羰基(例如，乙烯基氧基羰基、丙烯基氧基羰基、丁烯基氧基羰基、戊烯基氧基羰基、己烯基氧基羰基)；(72)C_2-6炔基氧基-羰基(例如，乙炔基氧基羰基、丙炔基氧基羰基、丁炔基氧基羰基、戊炔基氧基羰基、己炔基氧基羰基)；(73)C_3-8環烷基氧基-羰基(例如，環丙基氧基羰基、環丁基氧基羰基、環戊基氧基羰基、環己基氧基羰基)；(74)C_3-8環烯基氧基-羰基(例如，環丙烯基氧基羰基、環丁烯基氧基羰基、環戊烯基氧基羰基、環己烯基氧基羰基)；(75)C_6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧羰基、1-萘基氧基羰基、2-萘基氧基羰基)；(76)C_3-8環烷基-C_1-6烷氧基-羰基(例如，環丙基甲基氧基羰基、環丙基乙基氧基羰基、環丁基甲基氧基羰基、環戊基甲基氧基羰基、環己基甲基氧基羰基、環己基乙基氧基羰基)；(77)C_3-8環烯基-C_1-6烷氧基-羰基(例如，環戊烯基甲基氧基羰基、環己烯基甲基氧基羰基、環己烯基乙基氧基羰基、環己烯基丙基氧基羰基)；(78)C_7-14芳烷基氧基-羰基(例如，苯甲基氧基羰基、苯乙基氧基羰基)；(79)單C_1-6烷基硫胺甲醯基(例如，甲基硫胺甲醯基、乙基硫胺甲醯基、丙基硫胺甲醯基)； (80)二-C_1-6烷基硫胺甲醯基(例如，二甲基硫胺甲醯基、二乙基硫胺甲醯基、二丙基硫胺甲醯基)；(81)C_1-6烷基-羰基氧基(例如，乙醯氧基、丙醯基氧基、丁醯基氧基、2-甲基丙醯基氧基)；(82)視需要經羥基取代之亞胺基；以及(83)C_1-6伸烷基二氧基(例如，伸甲基二氧基、伸乙基二氧基)。

R¹之“視需要經取代之羥基”之實例包含視需要經選自下列取代基取代之羥基：C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-10環烷基、C_3-10環烯基、C_6-14芳基、C_7-14芳烷基、C_8-13芳基烯基、C_1-6烷基-羰基、雜環基(例如，芳族雜環基、非芳族雜環基)等，其各者係視需要經取代。

該C_1-10烷基、C_2-10烯基及C_1-6烷基-羰基在可取代位置視需要具有1至5個(較佳為1至3個)取代基。取代基的實例包含選自上述取代基群A之取代基。當取代基數目為複數個時，該等取代基各可為相同或不同。

該C_3-10環烷基、C_3-10環烯基及非芳族雜環基在可取代位置視需要具有1至5個(較佳為1至3個)取代基。取代基的實例包含選自下述取代基群B之取代基。當取代基數目為複數個時，該等取代基各可為相同或不同。

取代基群B：(1)上述取代基群A；(2)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(a)鹵素原子，(b)氰基，(c)羥基，(d)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_3-8環烷基(i)鹵素原子，(ii)氰基，及(iii)視需要經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷基；(e)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_6-14芳基(i)鹵素原子，(ii)氰基，及(iii)視需要經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷基，(f)視需要經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷氧基，(g)視需要經C_1-6烷基單-或二-取代之胺基，(h)5或6員單環芳族雜環基，(i)8至12員稠合芳族雜環基，(j)3至8員單環非芳族雜環基，(k)8至12員稠合非芳族雜環基，(l)羧基，及(m)視需要經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷氧基-羰 基；(3)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_2-6烯基(a)鹵素原子，(b)羥基，(c)C_1-6烷氧基，(d)視需要經C_1-6烷基單-或二-取代之胺基，(e)羧基，及(f)C_1-6烷氧基-羰基；(4)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_7-14芳烷基(a)鹵素原子，(b)羥基，(c)C_1-6烷氧基，及(d)視需要經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷基；以及(5)側氧基。

該C_6-14芳基、C_7-14芳烷基、C_8-13芳基烯基及芳族雜環基在可取代位置具有1至5個(較佳為1至3個)取代基。取代基的實例包含除了側氧基之外之選自上述取代基群B之取代基。當取代基數目為複數個時，該等取代基各可為相同或不同。

R¹之“視需要經取代之胺基”之實例包含視需要經選自下列者之取代基單-或二-取代之胺基：C_1-10烷基、C_2-10 烯基、C_3-10環烷基、C_3-10環烯基、C_6-14芳基、C_7-14芳烷基、C_8-13芳基烯基、雜環基(例如，芳族雜環基、非芳族雜環基)等，其各者係視需要經取代之；以及醯基。當該胺基係二-取代時，該兩個取代基視需要結合而形成視需要經取代之雜環基。

該C_1-10烷基及C_2-10烯基在可取代位置視需要具有1至5個(較佳為1至3個)取代基。取代基的實例包含選自上述取代基群A之取代基。當取代基數目為複數個時，該等取代基各可為相同或不同。

該C_3-10環烷基、C_3-10環烯基及非芳族雜環基在可取代位置視需要具有1至5個(較佳為1至3個)取代基。取代基的實例包含選自上述取代基群B之取代基。當取代基數目為複數個時，該等取代基各可為相同或不同。

該C_6-14芳基、C_7-14芳烷基、C_8-13芳基烯基及芳族雜環基在可取代位置視需要具有1至5個(較佳為1至3個)取代基。取代基的實例包含除了側氧基之選自上述取代基群B之取代基。當取代基數目為複數個時，該等取代基各可為相同或不同。

例示作為“胺基”之取代基“醯基”之實例包含下式表示之基：-COR^A、-CO-OR^A、-SO₃R^A、-S(O)₂R^A、-SOR^A、 -CO-NR^A’R^B’、-CS-NR^A’R^B’或-S(O)₂NR^A’R^B’，其中，R^A係氫原子、視需要經取代之烴基、或視需要經取代之雜環基，及R^A’及R^B’係相同或不同及各為氫原子、視需要經取代之烴基、或視需要經取代之雜環基，或R^A’及R^B’視需要與鄰接的氮原子一起結合而形成視需要經取代之含氮雜環等。

R^A、R^A’或R^B’之“視需要經取代之烴基”之“烴基”之實例包含C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-10環烷基、C_3-10環烯基、C_4-10環二烯基、C_6-14芳基、C_7-14芳烷基、C_8-13芳基烯基等。

例示作為上述“烴基”之C_1-10烷基、C_2-10烯基及C_2-10炔基，係在可取代位置視需要具有1至5個(較佳為1至3個)取代基。取代基的實例包含選自上述取代基群A之取代基。當取代基數目為複數個時，該等取代基各可為相同或不同。

例示作為上述“烴基”之C_3-10環烷基、C_3-10環烯基及C_4-10環二烯基，係在可取代位置視需要具有1至5個(較佳為1至3個)取代基。取代基的實例包含選自上述取代基群B之取代基。當取代基數目為複數個時，該等取代基各可為相同或不同。

例示作為上述“烴基”之C_6-14芳基、C_7-14芳烷基及C_8-13芳基烯基，係在可取代位置視需要具有1至5個(較佳為1至3個)取代基。取代基的實例包含除了側氧基之選自上述取代基群B之取代基。當取代基數目為複數個時，該等取代基各可為相同或不同。

R^A、R^A’或R^B’之“視需要經取代之雜環基”之“雜環基”視在可取代位置需要具有1至5個(較佳為1至3個)取代基。該芳族雜環基之取代基之實例包含除了側氧基之上述取代基群B，及該非芳族雜環基之取代基之實例包含上述取代基群B。當取代基數目為複數個時，該等取代基各可為相同或不同。

該由R^A’及R^B’與鄰接的氮原子一起形成之“視需要經取代之含氮雜環”之“含氮雜環”之實例包含除了碳原子外之構成環的原子的至少一個氮原子及視需要進一步包括一個或兩個選自氧原子、硫原子及氮原子之雜原子之5至7員單環芳族雜環基。較佳之含氮雜環之實例包含吡咯啶、咪唑啶、吡唑啶、哌啶、哌、嗎啉、硫代嗎啉等。

該含氮雜環在可取代位置視需要具有1至5個(較佳為1至3個)取代基。取代基的實例包含選自上述取代基群B之取代基。當取代基數目為複數個時，該等取代基各可為相同或不同。

較佳之“醯基”之實例包含(1)甲醯基；(2)羧基；(3)視需要經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷基-羰基(例如，乙醯基)；(4)視需要經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、第三丁氧基羰基)；(5)C_3-10環烷基-羰基(例如，環丙基羰基、環戊基羰基、環己基羰基)；(6)C_6-14芳基-羰基(例如，芐醯基，1-萘醯基，2-萘醯基)視需要經1至3個鹵素原子取代之；(7)視需要經選自下列者之取代基單-或二-取代之胺甲醯基(a)視需要經選自鹵素原子、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基-羰基及羧基之1至3個取代基取代之C_1-6烷基，及(b)視需要經C_1-6烷氧基-羰基單-或二-取代之胺基；(8)C_1-6烷基磺醯基(例如，甲基磺醯基、乙基磺醯基、異丙基磺醯基)視需要經1至3個鹵素原子取代之；(9)C_6-14芳基磺醯基(例如，苯磺醯基)；(10)胺磺醯基；(11)硫胺甲醯基；(12)視需要經選自C_1-6烷基之1至3個取代基取代之芳族雜環基羰基(例如，呋喃基羰基、噻吩基羰基)，該C_1-6烷 基視需要經1至3個鹵素原子取代；(13)視需要經選自C_1-6烷基之1至3個取代基取代之非芳族雜環基羰基(例如，四氫呋喃基羰基、吡咯啶基羰基)，該C_1-6烷基視需要經1至3個鹵素原子取代；等。

R¹之“視需要經取代之碳環基”之“碳環基”在可取代位置視需要具有1至5個(較佳為1至3個)取代基。該C_6-14芳基之取代基之實例包含除了側氧基之上述取代基群B，及該C_3-10環烷基、C_3-10環烯基及C_4-10環二烯基之取代基之實例包含上述取代基群B。當取代基數目為複數個時，該等取代基各可為相同或不同。

R¹之“視需要經取代之雜環基”之“雜環基”在可取代位置視需要具有1至5個(較佳為1至3個)取代基。該芳族雜環基之實例該取代基包含除了側氧基之上述取代基群B，及該非芳族雜環基之取代基之實例包含上述取代基群B。當取代基數目為複數個時，該等取代基各可為相同或不同。

該由R¹結合至該環A上之原子，與環A一起形成之“各者係經側氧基取代及視需要進一步經取代之螺環或稠環”之實例，包含螺環諸如2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷等，及稠環諸如六氫咪唑并[1,5-a]吡 、六氫吡咯并[1,2-a]吡等。

該由R¹結合至該環A上之原子，與環A一起形成之“各者係經側氧基取代及視需要進一步經取代之螺環或稠環”之“螺環或稠環”，在可取代位置視需要具有1至5個(較佳為1至3個)取代基。取代基的實例包含選自上述取代基群B之取代基。當取代基數目為複數個時，該等取代基各可為相同或不同。

R¹係較佳為視需要經取代之C_1-6烷基、視需要經取代之C_1-6烷氧基、視需要經取代之胺基、視需要經取代之C_3-8環烷基、視需要經取代之C_6-14芳基、或視需要經取代之非芳族雜環基、或R¹係鍵結至該環A上之原子，與環A一起形成經側氧基取代之及視需要進一步經取代之螺環。

R¹係更特佳為(1)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)(a)氰基，(b)視需要經1至3個C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代之C_6-14芳基(例如，苯基)，(c)C_6-14芳氧基(例如，苯氧)，(d)C_3-8環烷基(例如，環丙基)，(e)5或6員單環芳族雜環基(例如，吡唑基)，(f)8至12員稠合芳族雜環基(例如，吲唑基)，及 (g)視需要經1至3個側氧基取代之3至8員單環非芳族雜環基(例如，二氫吡啶基)，(2)視需要經1至3個C_6-14芳基(例如，苯基)取代之C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、第三丁氧基，較佳為C_1-3烷氧基(例如，甲氧基))，(3)視需要經選自下列者之取代基單-或二-取代之胺基(a)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)(i)鹵素原子(例如，氟原子)，(ii)氰基，(iii)C_3-8環烷基(例如，環丙基、環丁基)，(iv)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_6-14芳基(例如，苯基)，(v)5或6員單環芳族雜環基(例如，吡啶基)，及(vi)視需要經1至3個C_1-6烷基(例如，甲基)取代之3至8員單環非芳族雜環基(例如，氧雜環丁烷基)，(b)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_3-8環烷基(例如，環丙基、環丁基、環戊基)，(c)C_6-14芳基(例如，苯基)，及(d)視需要經1至3個C_1-6烷基(例如，甲基)取代之3至8員單環非芳族雜環基(例如，四氫哌喃基，氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基)，(4)視需要經1至3個C_6-14芳基(例如，苯基)取代之C_3-8環烷基(例如，環丙基)， (5)C_6-14芳基(例如，苯基)、或(6)視需要經選自下列者之1至5個取代基取代之3至12員非芳族雜環基(較佳為3至8員單環非芳族雜環基(例如，氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌基、嗎啉基、1,1-二氧化硫代嗎啉基、四氫哌喃基、3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚基))(a)鹵素原子(例如，氟原子)，(b)氰基，(c)羥基，(d)側氧基，(e)胺甲醯基，(f)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(例如，甲基、乙基、異丙基)(i)羥基，及(ii)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，(g)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、異丙氧基)，(h)C_1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基)，及(i)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_6-14芳基(例如，苯基)、或R¹係鍵結至該環A上之原子，與環A一起形成螺環(例如，2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷)，其係經側氧基取代及視需要進一步經1至3個C_1-6烷基(例如，甲基)取代。

在另一具體實施例，R¹係更特佳為(1)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)(a)氰基，(b)視需要經1至3個C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代之C_6-14芳基(例如，苯基)，(c)C_6-14芳氧基(例如，苯氧基)，(d)C_3-8環烷基(例如，環丙基)，(e)5或6員單環芳族雜環基(例如，吡唑基)，(f)8至12員稠合芳族雜環基(例如，吲唑基)，及(g)視需要經1至3個側氧基取代之3至8員單環非芳族雜環基(例如，二氫吡啶基)，(2)視需要經1至3個C_6-14芳基(例如，苯基)取代之C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、第三丁氧基，較佳為C_1-3烷氧基(例如，甲氧基))，(3)視需要經選自下列者之取代基單-或二-取代之胺基(a)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)(i)鹵素原子(例如，氟原子)，(ii)氰基，(iii)C_3-8環烷基(例如，環丙基、環丁基)，(iv)視需要經選自鹵素原子(例如，氟原子)及C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)之1至3個取代基取代之C_6-14 芳基(例如，苯基)，(v)5或6員單環芳族雜環基(例如，吡啶基)，及(vi)視需要經1至3個C_1-6烷基(例如，甲基)取代之3至8員單環非芳族雜環基(例如，氧雜環丁烷基)，(b)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_3-8環烷基(例如，環丙基、環丁基、環戊基)，(c)C_6-14芳基(例如，苯基)，及(d)視需要經1至3個C_1-6烷基(例如，甲基)取代之3至8員單環非芳族雜環基(例如，四氫哌喃基，氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基)，(4)視需要經1至3個C_6-14芳基(例如，苯基)取代之C_3-8環烷基(例如，環丙基)，(5)C_6-14芳基(例如，苯基)、或(6)視需要經選自下列者之1至5個取代基取代之3至12員非芳族雜環基(較佳為3至8員單環非芳族雜環基(例如，氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌基、嗎啉基、1,1-二氧化硫代嗎啉基、四氫哌喃基、3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚基)、3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬基))(a)鹵素原子(例如，氟原子)，(b)氰基，(c)羥基， (d)側氧基，(e)視需要經C_1-6烷基(例如，甲基)單-或二-取代之胺甲醯基，(f)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(例如，甲基、乙基、異丙基)(i)羥基，及(ii)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，(g)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、異丙氧基)，(h)C_1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基)，及(i)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_6-14芳基(例如，苯基)、或R¹係鍵結至該環A上之原子，與環A一起形成螺環(例如，2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷)，其係經側氧基取代及視需要進一步經1至3個C_1-6烷基(例如，甲基)取代。

R¹係又更特佳為(1)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)(a)C_3-8環烷基(例如，環丙基)，及(b)8至12員稠合芳族雜環基(例如，吲唑基)，(2)視需要經1至3個C_6-14芳基(例如，苯基)取代之C_1-6烷氧基(較佳為C_1-3烷氧基(例如，甲氧基))，(3)視需要經選自下列者之取代基單-或二-取代之胺基 (a)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)(i)鹵素原子(例如，氟原子)，(ii)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_6-14芳基(例如，苯基)，(iii)5或6員單環芳族雜環基(例如，吡啶基)，及(iv)視需要經1至3個C_1-6烷基(例如，甲基)取代之3至8員單環非芳族雜環基(例如，氧雜環丁烷基)，(b)C_3-8環烷基(例如，環丙基、環戊基)，(c)3至8員單環非芳族雜環基(例如，四氫哌喃基、四氫呋喃基)，及(d)C_6-14芳基(例如，苯基)，(4)C_3-8環烷基(例如，環丙基)、或(5)視需要經選自下列者之1至5個取代基取代之3至8員單環非芳族雜環基(例如，氮雜環丁烷基、吡咯啶基、1,1-二氧化硫代嗎啉基、3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚基)(a)鹵素原子(例如，氟原子)，(b)氰基，(c)胺甲醯基，(d)視需要經1至3個C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代之C_1-6烷基(例如，甲基、異丙基)，(e)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，及(f)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_6-14芳基(例如，苯基)、或 R¹係鍵結至該環A上之原子，與環A一起形成螺環(例如，2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷)，其係經側氧基取代及視需要進一步經1至3個C_1-6烷基(例如，甲基)取代。

在另一具體實施例，R¹係較佳為視需要經取代之C_1-6烷基、視需要經取代之C_1-6烷氧基、視需要經取代之胺基、視需要經取代之C_3-8環烷基、視需要經取代之C_6-14芳基、或視需要經取代之非芳族雜環基。

R¹係更特佳為(1)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)(a)氰基，(b)視需要經1至3個C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代之C_6-14芳基(例如，苯基)，(c)C_6-14芳氧基(例如，苯氧基)，(d)C_3-8環烷基(例如，環丙基)，(e)5或6員單環芳族雜環基(例如，吡唑基)，(f)8至12員稠合芳族雜環基(例如，吲唑基)，及(g)視需要經1至3個側氧基取代之3至8員單環非芳族雜環基(例如，二氫吡啶基)，(2)視需要經1至3個C_6-14芳基(例如，苯基)取代之C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、第三丁氧基，較佳為C_1-3烷氧基(例如，甲氧基))， (3)視需要經選自下列者之取代基單-或二-取代之胺基(a)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)(i)鹵素原子(例如，氟原子)，(ii)氰基，(iii)C_3-8環烷基(例如，環丙基、環丁基)，(iv)視需要經選自鹵素原子(例如，氟原子)及C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)之1至3個取代基取代之C_6-14芳基(例如，苯基)，(v)5或6員單環芳族雜環基(例如，吡啶基)，及(vi)視需要經1至3個C_1-6烷基(例如，甲基)取代之3至8員單環非芳族雜環基(例如，氧雜環丁烷基)，(b)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_3-8環烷基(例如，環丙基、環丁基、環戊基)，(c)C_6-14芳基(例如，苯基)，及(d)視需要經1至3個C_1-6烷基(例如，甲基)取代之3至8員單環非芳族雜環基(例如，四氫哌喃基，氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基)，(4)視需要經1至3個C_6-14芳基(例如，苯基)取代之C_3-8環烷基(例如，環丙基)，(5)C_6-14芳基(例如，苯基)、或(6)視需要經選自下列者之1至5個取代基取代之3至12員非芳族雜環基(較佳為3至8員單環非芳族雜環基(例如，氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌基、嗎啉基、 1,1-二氧化硫代嗎啉基、四氫哌喃基、3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚基)、3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬基))(a)鹵素原子(例如，氟原子)，(b)氰基，(c)羥基，(d)側氧基，(e)視需要經C_1-6烷基(例如，甲基)單-或二-取代之胺甲醯基，(f)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(例如，甲基、乙基、異丙基)(i)羥基，及(ii)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，(g)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、異丙氧基)，(h)C_1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基)，及(i)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_6-14芳基(例如，苯基)。

R¹係進一步更特佳為視需要經選自下列者之1至5個取代基取代之3至8員單環非芳族雜環基(例如，吡咯啶基)(a)鹵素原子(例如，氟原子)， (b)氰基，(c)胺甲醯基，(d)視需要經1至3個C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代之C_1-6烷基(例如，甲基)，及(e)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)。

R¹係又更特佳為視需要經選自下列者之1至5個(較佳為1至3個)取代基取代之3至8員單環非芳族雜環基(例如，吡咯啶基)(a)鹵素原子(例如，氟原子)，(b)氰基，(c)胺甲醯基，及(d)視需要經1至3個C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代之C_1-6烷基(例如，甲基)。

在另一具體實施例，R¹係進一步更特佳為(1)視需要經選自下列者之取代基單-或二-取代之胺基(a)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)(i)鹵素原子(例如，氟原子)，及(ii)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_6-14芳基(例如，苯基)，及(b)3至8員單環非芳族雜環基(例如，四氫哌喃基、四氫呋喃基)、或 (2)視需要經選自下列者之1至5個取代基取代之3至8員單環非芳族雜環基(例如，氮雜環丁烷基、吡咯啶基)(a)鹵素原子(例如，氟原子)，(b)氰基，(c)胺甲醯基，(d)C_1-6烷基(例如，甲基)，及(e)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)。

R¹係又更特佳為(1)視需要經選自下列者之取代基單-或二-取代之胺基(a)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)(i)鹵素原子(例如，氟原子)，及(ii)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_6-14芳基(例如，苯基)，及(b)3至8員單環非芳族雜環基(例如，四氫哌喃基、四氫呋喃基)、或(2)視需要經選自下列者之1至5個取代基取代之3至8員單環非芳族雜環基(例如，氮雜環丁烷基、吡咯啶基)(a)鹵素原子(例如，氟原子)，及(b)氰基。

R¹係特佳為(1)視需要經選自下列者之取代基單-或二-取代之胺基 (a)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)(i)鹵素原子(例如，氟原子)，及(ii)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_6-14芳基(例如，苯基)，及(b)3至8員單環非芳族雜環基(例如，四氫哌喃基、四氫呋喃基)、或(2)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之3至8員單環非芳族雜環基(例如，氮雜環丁烷基、吡咯啶基)。

在另一具體實施例，R¹係進一步更特佳為視需要經選自下列者之1至5個取代基取代之3至8員單環非芳族雜環基(例如，吡咯啶基)(a)鹵素原子(例如，氟原子)，(b)氰基，(c)胺甲醯基，(d)C_1-6烷基(例如，甲基)，及(e)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)。

R¹係又更特佳為視需要經選自下列者之1至5個取代基取代之3至8員單環非芳族雜環基(例如，吡咯啶基)(a)鹵素原子(例如，氟原子)，及(b)氰基。

式(I)中，R²係視需要經取代之C_6-14芳基、或視需要經取代之芳族雜環基。

R²之“視需要經取代之C_6-14芳基”之“C_6-14芳基”在可取代位置視需要具有1至5個(較佳為1至3個)取代基。取代基的實例包含除了側氧基之選自上述取代基群B之取代基。當取代基數目為複數個時，該等取代基各可為相同或不同。

R²之“視需要經取代之芳族雜環基”之“芳族雜環基”在可取代位置視需要具有1至5個(較佳為1至3個)取代基。取代基的實例包含除了側氧基之選自上述取代基群B之取代基。當取代基數目為複數個時，該等取代基各可為相同或不同。

R²係較佳為(1)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_6-14芳基(例如，苯基)(a)鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)，及(b)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_1-6烷基(例如，甲基)、或(2)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之5至12員芳族雜環基(較佳為5或6員單環芳族雜環基(例如，吡唑基、唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基)、8至12員 稠合芳族雜環基(例如，吲唑基、苯并噻唑基))(a)鹵素原子(例如，氯原子、溴原子)，(b)氰基，(c)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)，及(d)C_3-8環烷基(例如，環丙基)。

R²係更特佳為(1)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_6-14芳基(例如，苯基)(a)鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)，及(b)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_1-6烷基(例如，甲基)、或(2)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之5或6員單環芳族雜環基(例如，吡唑基、噻二唑基、吡啶基)(a)鹵素原子(例如，氯原子)，及(b)C_1-6烷基(例如，甲基)。

在另一具體實施例，R²係更特佳為(1)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_6-14芳基(例如，苯基)(a)鹵素原子(例如，氟原子)，及(b)C_1-6烷基(例如，甲基)、或(2)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之5至12 員芳族雜環基(較佳為5或6員單環芳族雜環基(例如，吡唑基、唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基)、8至12員稠合芳族雜環基(例如，苯并噻唑基))(a)鹵素原子(例如，氯原子、溴原子)，(b)氰基，(c)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_1-6烷基(例如，甲基)，及(d)C_3-8環烷基(例如，環丙基)。

R²係又更特佳為視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之5或6員單環芳族雜環基(例如，吡唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基(較佳為吡唑基、噻二唑，更特佳為吡唑基))(a)鹵素原子(例如，氯原子)，及(b)C_1-6烷基(例如，甲基)。

在另一具體實施例，R²係更特佳為(1)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_6-14芳基(例如，苯基)、或(2)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之5或6員單環芳族雜環基(例如，吡唑基、噻唑基、噻二唑(較佳為吡唑基、噻唑基))(a)鹵素原子(例如，氯原子、溴原子)，(b)C_1-6烷基(例如，甲基)，及 (c)C_3-8環烷基(例如，環丙基)。

式(I)中，X¹係碳原子或氮原子。

X¹係較佳為碳原子。

式(I)中，當X¹係碳原子時R³係氫原子或取代基、或當X¹係氮原子時R³不存在。

R³之“取代基”意指視需要經取代之烴基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之羥基、視需要經取代之硫基、視需要經取代之胺基、醯基、硝基、氰基或鹵素原子。

該例示作為上述“烴基”之C_1-10烷基、C_2-10烯基及C_2-10炔基，在可取代位置視需要具有1至5個(較佳為1至3個)取代基。取代基的實例包含選自上述取代基群A之取代基。當取代基數目為複數個時，該等取代基各可為相同或不同。

該例示作為上述“烴基”之C_3-10環烷基、C_3-10環烯基及C_4-10環二烯基，係視需要具有1至5個(較佳為1至3個)在可取代位置的取代基。取代基的實例包含選自上述取代基群組B之取代基。當取代基數目為複數個時，該等取代基各可為相同或不同。

該例示作為上述“烴基”之C_6-14芳基、C_7-14芳烷基及C_8-13芳基烯基，在可取代位置視需要具有1至5個(較佳為1至3個)取代基。取代基的實例包含除了側氧基之選自上述取代基群B之取代基。當取代基數目為複數個時，該等取代基各可為相同或不同。

R³之例示作為該“取代基”之“視需要經取代之雜環基”之實例包含該等相似於R¹之“視需要經取代之雜環基”。

R³之例示作為該“取代基”之“視需要經取代之羥基”之實例包含該等相似於R¹之“視需要經取代之羥基”。

R³之例示作為該“取代基”之“視需要經取代之氧硫基”之實例包含視需要經選自C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-10環烷基、C_3-10環烯基、C_6-14芳基、C_7-14芳烷基、C_8-13芳基烯基、C_1-6烷基-羰基、雜環基(例如，芳族雜環基、非芳族雜環基)等取代基取代之氫硫基，各者係視需要經取代之。

該C_1-10烷基、C_2-10烯基及C_1-6烷基-羰基在可取代位置視需要具有1至5個(較佳為1至3個)取代基。取代基的實例包含選自上述取代基群A之取代基。當取代基數目為複數個時，該等取代基各可為相同或不同。

該C_3-10環烷基、C_3-10環烯基及非芳族雜環基在可取代位置視需要具有1至5個(較佳為1至3個)取代基。取代基的實例包含選自上述取代基群B之取代基。當取代基數目為複數個時，該等取代基各可為相同或不同。

該C_6-14芳基、C_7-14芳烷基、C_8-13芳基烯基及芳族雜環基在可取代位置視需要具有1至5個(較佳為1至3個)取代基。取代基的實例包含除了側氧基之選自上述取代基群B之取代基。當取代基數目為複數個時，該等取代基各可為相同或不同。

R³之例示作為該“取代基”之“視需要經取代之胺基”之實例包含該等相似於R¹之“視需要經取代之胺基”。

R³之例示作為該“取代基”之“醯基”之實例包含該等相似於R¹之“視需要經取代之胺基”之例示作為取代基之“醯基”。

R³係較佳為(1)氫原子、或(2)鹵素原子(例如，氟原子)。

R³係更特佳為氫原子。

式(I)中，環A係 各者係視需要進一步經取代及視需要經橋聯。

環A中，各者係視需要經橋聯的 的實例，包含8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷，2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷，3-氮雜雙環[3.1.0]己烷等。較佳係8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷及2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷。

環A中，各者係視需要經橋聯的 較佳為視需要經橋聯的 特佳為

環A中的 各者係視需要經橋聯，在可取代位置視需要具有1至5個(較佳為1至3個)取代基。取代基的實例包含選自上述取代基群B之取代基。當取代基數目為複數個時，該等取代基各可為相同或不同。

環A係較佳為 各者係視需要經橋聯(例如，上述式表示之環，8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷)，各者係視需要進一步經選自下列者之1至5個(較佳為1至3個)取代基取代(a)鹵素原子(例如，氟原子)，(b)C_1-6烷基(例如，甲基)，及(c)側氧基。

環A係更特佳為(1) 各者係視需要進一步經選自下列者之1至3個取代基取代(a)鹵素原子(例如，氟原子)，(b)C_1-6烷基(例如，甲基)，及 (c)側氧基、或(2)8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷環、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷環或3-氮雜雙環[3.1.0]己烷環。

環A係進一步更特佳為(1) 各者係視需要進一步經選自下列者之1至3個取代基取代(a)鹵素原子(例如，氟原子)，及(b)C_1-6烷基(例如，甲基)、或(2)8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷環或2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷環。

環A係又更特佳為

環A係特佳為

較佳之化合物(I)之實例包含下述化合物。

[化合物A-1]

化合物(I)其中，R¹係視需要經取代之C_1-6烷基、視需要經取代之C_1-6烷氧基、視需要經取代之胺基、視需要經取代之C_3-8環烷基、視需要經取代之C_6-14芳基、或視需要經取代之非芳族雜環基、或R¹係鍵結至該環A上之原子，與環A一起形成經側氧基取代及視需要進一步經取代之螺環；R²係視需要經取代之C_6-14芳基、或視需要經取代之芳族雜環基；X¹係碳原子或氮原子；當X¹係碳原子時R³係氫原子或取代基，或當X¹係氮原子時R³不存在；以及環A係 各者係視需要進一步經取代及視需要經橋聯。

[化合物A-2]

化合物(I)其中，R¹係視需要經取代之C_1-6烷基、視需要經取代之C_1-6烷氧基、視需要經取代之胺基、視需要經取代之C_3-8環烷基、視需要經取代之C_6-14芳基、或視需要經取代之非芳族雜環基；R²係視需要經取代之C_6-14芳基、或視需要經取代之芳族雜環基；X¹係碳原子或氮原子；當X¹係碳原子時R³係氫原子或取代基，或當X¹係氮原子時R³不存在；以及環A係 各者係視需要進一步經取代及視需要經橋聯。

[化合物B-1]

化合物(I)其中，R¹係(1)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)(a)氰基，(b)視需要經1至3個C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代之C_6-14芳基(例如，苯基)，(c)C_6-14芳氧基(例如，苯氧基)，(d)C_3-8環烷基(例如，環丙基)，(e)5或6員單環芳族雜環基(例如，吡唑基)，(f)8至12員稠合芳族雜環基(例如，吲唑基)，及(g)視需要經1至3個側氧基取代之3至8員單環非芳族雜環基(例如，二氫吡啶基)，(2)視需要經1至3個C_6-14芳基(例如，苯基)取代之C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、第三丁氧基，較佳為C_1-3烷氧基(例如，甲氧基))，(3)視需要經選自下列者之取代基單-或二-取代之胺基(a)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)(i)鹵素原子(例如，氟原子)，(ii)氰基，(iii)C_3-8環烷基(例如，環丙基、環丁基)， (iv)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_6-14芳基(例如，苯基)，(v)5或6員單環芳族雜環基(例如，吡啶基)，及(vi)視需要經1至3個C_1-6烷基(例如，甲基)取代之3至8員單環非芳族雜環基(例如，氧雜環丁烷基)，(b)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_3-8環烷基(例如，環丙基、環丁基、環戊基)，(c)C_6-14芳基(例如，苯基)，及(d)視需要經1至3個C_1-6烷基(例如，甲基)取代之3至8員單環非芳族雜環基(例如，四氫哌喃基，氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基)，(4)視需要經1至3個C_6-14芳基(例如，苯基)取代之C_3-8環烷基(例如，環丙基)，(5)C_6-14芳基(例如，苯基)、或(6)視需要經選自下列者之1至5個取代基取代之3至12員非芳族雜環基(較佳為3至8員單環非芳族雜環基(例如，氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌基、嗎啉基，1,1-二氧化硫代嗎啉基、四氫哌喃基、3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛基，6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚基))(a)鹵素原子(例如，氟原子)，(b)氰基，(c)羥基， (d)側氧基，(e)胺甲醯基，(f)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(例如，甲基、乙基、異丙基)(i)羥基，及(ii)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，(g)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、異丙氧基)，(h)C_1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基)，及(i)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_6-14芳基(例如，苯基)、或R¹係鍵結至該環A上之原子，與環A一起形成螺環(例如，2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷)，其係經側氧基取代及視需要進一步經1至3個C_1-6烷基(例如，甲基)取代；R²係(1)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_6-14芳基(例如，苯基)(a)鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)，及(b)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_1-6烷基(例如，甲基)、或(2)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之5至12員芳族雜環基(較佳為5或6員單環芳族雜環基(例如，吡唑基、唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基)、8至12員稠合芳族雜環基(例如，吲唑基、苯并噻唑基))(a)鹵素原子(例如，氯原子、溴原子)， (b)氰基，(c)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)，及(d)C_3-8環烷基(例如，環丙基)；X¹係碳原子或氮原子；R³係(1)氫原子、或(2)鹵素原子(例如，氟原子)；以及環A係 各者係視需要經橋聯(例如，上述式表示之環、8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷)，各者係視需要進一步經選自下列者之1至5個(較佳為1至3個)取代基取代(a)鹵素原子(例如，氟原子)，(b)C_1-6烷基(例如，甲基)，及(c)側氧基。

[化合物B-2]

化合物(I)其中， R¹係(1)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)(a)氰基，(b)視需要經1至3個C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代之C_6-14芳基(例如，苯基)，(c)C_6-14芳氧基(例如，苯氧基)，(d)C_3-8環烷基(例如，環丙基)，(e)5或6員單環芳族雜環基(例如，吡唑基)，(f)8至12員稠合芳族雜環基(例如，吲唑基)，及(g)視需要經1至3個側氧基取代之3至8員單環非芳族雜環基(例如，二氫吡啶基)，(2)視需要經1至3個C_6-14芳基(例如，苯基)取代之C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、第三丁氧基，較佳為C_1-3烷氧基(例如，甲氧基))，(3)視需要經選自下列者之取代基單-或二-取代之胺基(a)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)(i)鹵素原子(例如，氟原子)，(ii)氰基，(iii)C_3-8環烷基(例如，環丙基、環丁基)，(iv)視需要經選自鹵素原子(例如，氟原子)及C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)之1至3個取代基取代之C_6-14芳基(例如，苯基)， (v)5或6員單環芳族雜環基(例如，吡啶基)，及(vi)視需要經1至3個C_1-6烷基(例如，甲基)取代之3至8員單環非芳族雜環基(例如，氧雜環丁烷基)，(b)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_3-8環烷基(例如，環丙基、環丁基、環戊基)，(c)C_6-14芳基(例如，苯基)，及(d)視需要經1至3個C_1-6烷基(例如，甲基)取代之3至8員單環非芳族雜環基(例如，四氫哌喃基，氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基)，(4)視需要經1至3個C_6-14芳基(例如，苯基)取代之C_3-8環烷基(例如，環丙基)，(5)C_6-14芳基(例如，苯基)、或(6)視需要經選自下列者之1至5個取代基取代之3至12員非芳族雜環基(較佳為3至8員單環非芳族雜環基(例如，氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌基、嗎啉基、1,1-二氧化硫代嗎啉基、四氫哌喃基、3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚基)、3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬基))(a)鹵素原子(例如，氟原子)，(b)氰基，(c)羥基，(d)側氧基， (e)視需要經C_1-6烷基(例如，甲基)單或二取代之胺甲醯基，(f)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(例如，甲基、乙基、異丙基)(i)羥基，及(ii)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，(g)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、異丙氧基)，(h)C_1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基)，及(i)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_6-14芳基(例如，苯基)、或R¹係鍵結至該環A上之原子，與環A一起形成螺環(例如，2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷)，其係經側氧基取代及視需要進一步經1至3個C_1-6烷基(例如，甲基)取代；R²係(1)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_6-14芳基(例如，苯基)(a)鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)，及(b)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_1-6烷基(例如，甲基)、或(2)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之5至12員芳族雜環基(較佳為5或6員單環芳族雜環基(例如，吡唑基、唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基)、8至12員稠合芳族雜環基(例如，吲唑基、苯并噻唑基)) (a)鹵素原子(例如，氯原子、溴原子)，(b)氰基，(c)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)，及(d)C_3-8環烷基(例如，環丙基)；X¹係碳原子或氮原子；R³係(1)氫原子、或(2)鹵素原子(例如，氟原子)；以及環A係 各者係視需要經橋聯(例如，上述式表示之環，8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷，2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷，3-氮雜雙環[3.1.0]己烷)，各者係視需要進一步經選自下列者之1至5個(較佳為1至3個)取代基取代(a)鹵素原子(例如，氟原子)，(b)C_1-6烷基(例如，甲基)，及(c)側氧基。

[化合物B-3]

化合物(I)其中，R¹係(1)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)(a)氰基，(b)視需要經1至3個C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代之C_6-14芳基(例如，苯基)，(c)C_6-14芳氧基(例如，苯氧基)，(d)C_3-8環烷基(例如，環丙基)，(e)5或6員單環芳族雜環基(例如，吡唑基)，(f)8至12員稠合芳族雜環基(例如，吲唑基)，及(g)視需要經1至3個側氧基取代之3至8員單環非芳族雜環基(例如，二氫吡啶基)，(2)視需要經1至3個C_6-14芳基(例如，苯基)取代之C_1-3烷氧基(例如，甲氧基)，(3)視需要經選自下列者之取代基單或二取代之胺基(a)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)(i)鹵素原子(例如，氟原子)，(ii)氰基，(iii)C_3-8環烷基(例如，環丙基、環丁基)，(iv)視需要經選自鹵素原子(例如，氟原子)及C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)之1至3個取代基取代之C_6-14芳基(例如，苯基)， (v)5或6員單環芳族雜環基(例如，吡啶基)，及(vi)視需要經1至3個C_1-6烷基(例如，甲基)取代之3至8員單環非芳族雜環基(例如，氧雜環丁烷基)，(b)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_3-8環烷基(例如，環丙基、環丁基、環戊基)，(c)C_6-14芳基(例如，苯基)，及(d)視需要經1至3個C_1-6烷基(例如，甲基)取代之3至8員單環非芳族雜環基(例如，四氫哌喃基，氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基)，(4)視需要經1至3個C_6-14芳基(例如，苯基)取代之C_3-8環烷基(例如，環丙基)，(5)C_6-14芳基(例如，苯基)、或(6)視需要經選自下列者之1至5個取代基取代之3至12員非芳族雜環基(較佳為3至8員單環非芳族雜環基(例如，氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌基、嗎啉基，1,1-二氧化硫代嗎啉基、四氫哌喃基、3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚基)、3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬基))(a)鹵素原子(例如，氟原子)，(b)氰基，(c)羥基，(d)側氧基， (e)視需要經C_1-6烷基(例如，甲基)單或二取代之胺甲醯基，(f)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(例如，甲基、乙基、異丙基)(i)羥基，及(ii)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，(g)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、異丙氧基)，(h)C_1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基)，及(i)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_6-14芳基(例如，苯基)、或R¹係鍵結至該環A上之原子，與環A一起形成螺環(例如，2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷)，其係經側氧基取代及視需要進一步經1至3個C_1-6烷基(例如，甲基)取代；R²係(1)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_6-14芳基(例如，苯基)(a)鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)，及(b)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_1-6烷基(例如，甲基)、或(2)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之5至12員芳族雜環基(較佳為5或6員單環芳族雜環基(例如，吡唑基、唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基)、8至12員稠合芳族雜環基(例如，吲唑基、苯并噻唑基)) (a)鹵素原子(例如，氯原子、溴原子)，(b)氰基，(c)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)，及(d)C_3-8環烷基(例如，環丙基)；X¹係碳原子或氮原子；R³係(1)氫原子、或(2)鹵素原子(例如，氟原子)；以及環A係 各者係視需要經橋聯(例如，上述式表示之環，8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷，2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷，3-氮雜雙環[3.1.0]己烷)，各者係視需要進一步經1至5個(較佳為1至3個)選自下列者之取代基取代(a)鹵素原子(例如，氟原子)，(b)C_1-6烷基(例如，甲基)，及(c)側氧基。

[化合物B-4]

化合物(I)其中，R¹係(1)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)(a)氰基，(b)視需要經1至3個C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代之C_6-14芳基(例如，苯基)，(c)C_6-14芳氧基(例如，苯氧基)，(d)C_3-8環烷基(例如，環丙基)，(e)吡唑基，(f)吲唑基，及(g)視需要經1至3個側氧基取代之二氫吡啶基，(2)視需要經1至3個C_6-14芳基(例如，苯基)取代之C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、第三丁氧基，較佳為C_1-3烷氧基(例如，甲氧基))，(3)視需要經選自下列者之取代基單或二取代之胺基(a)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)(i)鹵素原子(例如，氟原子)，(ii)氰基，(iii)C_3-8環烷基(例如，環丙基、環丁基)，(iv)視需要經選自鹵素原子(例如，氟原子)及C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)之1至3個取代基取代之C_6-14芳基(例如，苯基)， (v)吡啶基，及(vi)視需要經1至3個C_1-6烷基(例如，甲基)取代之氧雜環丁烷基，(b)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_3-8環烷基(例如，環丙基、環丁基、環戊基)，(c)C_6-14芳基(例如，苯基)，及(d)四氫哌喃基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基及吡咯啶基，各者係視需要經1至3個C_1-6烷基(例如，甲基)取代，(4)視需要經1至3個C_6-14芳基(例如，苯基)取代之C_3-8環烷基(例如，環丙基)，(5)C_6-14芳基(例如，苯基)、或(6)3至8員單環非芳族雜環基(例如，氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌基、嗎啉基，1,1-二氧化硫代嗎啉基、四氫哌喃基、3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚基)或3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬基，各者係視需要經選自下列者之1至5個取代基取代(a)鹵素原子(例如，氟原子)，(b)氰基，(c)羥基，(d)側氧基，(e)視需要經C_1-6烷基(例如，甲基)單或二取代之胺甲 醯基，(f)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(例如，甲基、乙基、異丙基)(i)羥基，及(ii)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，(g)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、異丙氧基)，(h)C_1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基)，及(i)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_6-14芳基(例如，苯基)、或R¹係鍵結至該環A上之原子，與環A一起形成2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷環，其係經側氧基取代及視需要進一步經1至3個C_1-6烷基(例如，甲基)取代；R²係(1)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_6-14芳基(例如，苯基)(a)鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)，及(b)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_1-6烷基(例如，甲基)、或(2)5或6員單環芳族雜環基(例如，吡唑基、唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基)或8至12員稠合芳族雜環基(例如，吲唑基、苯并噻唑基)，各者係經選自下列者之1至3個取代基取代(a)鹵素原子(例如，氯原子、溴原子)， (b)氰基，(c)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)，及(d)C_3-8環烷基(例如，環丙基)；X¹係碳原子或氮原子；R³係(1)氫原子、或(2)鹵素原子(例如，氟原子)；以及環A係(1) 各者係視需要進一步經選自下列者之1至3個取代基取代(a)鹵素原子(例如，氟原子)，(b)C_1-6烷基(例如，甲基)，及(c)側氧基、或(2)8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷環、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷環或3-氮雜雙環[3.1.0]己烷環。

[化合物B-5]

化合物(I)中，R¹係(1)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)(a)氰基，(b)視需要經1至3個C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代之C_6-14芳基(例如，苯基)，(c)C_6-14芳氧基(例如，苯氧基)，(d)C_3-8環烷基(例如，環丙基)，(e)吡唑基，(f)吲唑基，及(g)視需要經1至3個側氧基取代之二氫吡啶基，(2)視需要經1至3個C_6-14芳基(例如，苯基)取代之C_1-3烷氧基(例如，甲氧基)，(3)視需要經選自下列者之取代基單或二取代之胺基(a)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)(i)鹵素原子(例如，氟原子)，(ii)氰基，(iii)C_3-8環烷基(例如，環丙基、環丁基)，(iv)視需要經選自鹵素原子(例如，氟原子)及C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)之1至3個取代基取代之C_6-14芳基(例如，苯基)，(v)吡啶基，及 (vi)視需要經1至3個C_1-6烷基(例如，甲基)取代之氧雜環丁烷基，(b)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_3-8環烷基(例如，環丙基、環丁基、環戊基)，(c)C_6-14芳基(例如，苯基)，及(d)四氫哌喃基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基及吡咯啶基，各者係視需要經1至3個C_1-6烷基(例如，甲基)取代，(4)視需要經1至3個C_6-14芳基(例如，苯基)取代之C_3-8環烷基(例如，環丙基)，(5)C_6-14芳基(例如，苯基)、或(6)3至8員單環非芳族雜環基(例如，氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌基、嗎啉基、1,1-二氧化硫代嗎啉基、四氫哌喃基、3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚基)或3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬基，各者係視需要經選自下列者之1至5個取代基取代(a)鹵素原子(例如，氟原子)，(b)氰基，(c)羥基，(d)側氧基，(e)視需要經C_1-6烷基(例如，甲基)單或二取代之胺甲醯基， (f)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(例如，甲基、乙基、異丙基)(i)羥基，及(ii)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，(g)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、異丙氧基)，(h)C_1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基)，及(i)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_6-14芳基(例如，苯基)、或R¹係鍵結至該環A上之原子，與環A一起形成2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷環，其係經側氧基取代及視需要進一步經1至3個C_1-6烷基(例如，甲基)取代；R²係(1)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_6-14芳基(例如，苯基)(a)鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)，及(b)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_1-6烷基(例如，甲基)、或(2)5或6員單環芳族雜環基(例如，吡唑基、唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基)或8至12員稠合芳族雜環基(例如，吲唑基、苯并噻唑基)，各者係經選自下列者之1至3個取代基取代(a)鹵素原子(例如，氯原子、溴原子)，(b)氰基， (c)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)，及(d)C_3-8環烷基(例如，環丙基)；X¹係碳原子或氮原子；R³係(1)氫原子、或(2)鹵素原子(例如，氟原子)；以及環A係(1) 各者係視需要進一步經選自下列者之1至3個取代基取代(a)鹵素原子(例如，氟原子)，(b)C_1-6烷基(例如，甲基)，及(c)側氧基、或(2)8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷環、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷環或3-氮雜雙環[3.1.0]己烷環。

[化合物B-6]

化合物(I)中， R¹係(1)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)(a)氰基，(b)視需要經1至3個C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代之苯基，(c)苯氧基，(d)環丙基，(e)吡唑基，(f)吲唑基，及(g)視需要經1至3個側氧基取代之二氫吡啶基，(2)視需要經1至3個苯基取代之C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、第三丁氧基，較佳為C_1-3烷氧基(例如，甲氧基))，(3)視需要經選自下列者之單或二取代基取代之胺基(a)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)(i)鹵素原子(例如，氟原子)，(ii)氰基，(iii)環丙基，(iv)環丁基，(v)視需要經選自鹵素原子(例如，氟原子)及C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)之1至3個取代基取代之苯基，(vi)吡啶基，及(vii)視需要經1至3個C_1-6烷基(例如，甲基)取代 之氧雜環丁烷基，(b)環丙基、環丁基及環戊基，各者係視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代，(c)苯基，及(d)四氫哌喃基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基及吡咯啶基，各者係視需要經1至3個C_1-6烷基(例如，甲基)取代，(4)視需要經1至3個苯基取代之環丙基，(5)苯基、或(6)氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌基、嗎啉基、1,1-二氧化硫代嗎啉基、四氫哌喃基、3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚基或3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬基，各者係視需要經選自下列者之1至5個取代基取代(a)鹵素原子(例如，氟原子)，(b)氰基，(c)羥基，(d)側氧基，(e)視需要經C_1-6烷基(例如，甲基)單或二取代之胺甲醯基，(f)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(例如，甲基、乙基、異丙基)(i)羥基，及 (ii)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，(g)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、異丙氧基)，(h)C_1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基)，及(i)視需要經1至3個鹵素原子取代之苯基(例如，氟原子)、或R¹係鍵結至該環A上之原子，與環A一起形成2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷環，其係經側氧基取代及視需要進一步經1至3個C_1-6烷基(例如，甲基)取代；R²係(1)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之苯基(a)鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)，及(b)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_1-6烷基(例如，甲基)、或(2)吡唑基、唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吲唑基或苯并噻唑基，各者係經選自下列者之1至3個取代基取代(a)鹵素原子(例如，氯原子、溴原子)，(b)氰基，(c)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)，及(d)環丙基；X¹係碳原子或氮原子；R³係 (1)氫原子、或(2)鹵素原子(例如，氟原子)；以及環A係(1) 各者係視需要進一步經選自下列者之1至3個取代基取代(a)鹵素原子(例如，氟原子)，(b)C_1-6烷基(例如，甲基)，及(c)側氧基、或(2)8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷環、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷環或3-氮雜雙環[3.1.0]己烷環。

[化合物B-7]

化合物(I)中，R¹係(1)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)(a)氰基，(b)視需要經1至3個C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代 之苯基，(c)苯氧基，(d)環丙基，(e)吡唑基，(f)吲唑基，及(g)視需要經1至3個側氧基取代之二氫吡啶基，(2)視需要經1至3個苯基取代之C_1-3烷氧基(例如，甲氧基)，(3)視需要經選自下列者之取代基單或二取代之胺基(a)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)(i)鹵素原子(例如，氟原子)，(ii)氰基，(iii)環丙基，(iv)環丁基，(v)視需要經選自鹵素原子(例如，氟原子)及C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)之1至3個取代基取代之苯基，(vi)吡啶基，及(vii)視需要經1至3個C_1-6烷基(例如，甲基)取代之氧雜環丁烷基，(b)環丙基、環丁基及環戊基，各者係視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之，(c)苯基，及(d)四氫哌喃基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基及吡咯啶基，各者係視需要經1至3個C_1-6烷基(例如，甲基) 取代，(4)視需要經1至3個苯基取代之環丙基，(5)苯基、或(6)氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、哌基、嗎啉基、1,1-二氧化硫代嗎啉基、四氫哌喃基、3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚基或3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬基，各者係視需要經選自下列者之1至5個取代基取代(a)鹵素原子(例如，氟原子)，(b)氰基，(c)羥基，(d)側氧基，(e)視需要經C_1-6烷基(例如，甲基)單或二取代之胺甲醯基，(f)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(例如，甲基、乙基、異丙基)(i)羥基，及(ii)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，(g)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、異丙氧基)，(h)C_1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基)，及(i)視需要經1至3個鹵素原子取代之苯基(例如，氟原子)、或 R¹係鍵結至該環A上之原子，與環A一起形成2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷環，其係經側氧基取代及視需要進一步經1至3個C_1-6烷基(例如，甲基)取代；R²係(1)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之苯基(a)鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)，及(b)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_1-6烷基(例如，甲基)、或(2)吡唑基、唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吲唑基或苯并噻唑基，各者係經選自下列者之1至3個取代基取代(a)鹵素原子(例如，氯原子、溴原子)，(b)氰基，(c)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)，及(d)環丙基；X¹係碳原子或氮原子；R³係(1)氫原子、或(2)鹵素原子(例如，氟原子)；以及環A係(1) 各者係視需要進一步經選自下列者之1至3個取代基取代(a)鹵素原子(例如，氟原子)，(b)C_1-6烷基(例如，甲基)，及(c)側氧基、或(2)8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷環、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷環或3-氮雜雙環[3.1.0]己烷環。

[化合物C-1]

化合物(I)中，R¹係(1)視需要經選自下列者之取代基單或二取代之胺基(a)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)(i)鹵素原子(例如，氟原子)，及(ii)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_6-14芳基(例如，苯基)，及(b)3至8員單環非芳族雜環基(例如，四氫哌喃基、四氫呋喃基)、或(2)視需要經選自下列者之1至5個取代基取代之3至8員 單環非芳族雜環基(例如，氮雜環丁烷基、吡咯啶基)(a)鹵素原子(例如，氟原子)，(b)氰基，(c)胺甲醯基，(d)C_1-6烷基(例如，甲基)，及(e)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)；R²係(1)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_6-14芳基(例如，苯基)、或(2)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之5或6員單環芳族雜環基(例如，吡唑基、噻唑基、噻二唑基(較佳為吡唑基、噻唑基))(a)鹵素原子(例如，氯原子、溴原子)，(b)C_1-6烷基(例如，甲基)，及(c)C_3-8環烷基(例如，環丙基)；X¹係碳原子或氮原子；R³係氫原子；以及環A係

[化合物C-2]

化合物(I)中，R¹係(1)視需要經選自下列者之取代基單或二取代之胺基(a)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)(i)鹵素原子(例如，氟原子)，及(ii)視需要經1至3個鹵素原子取代之苯基(例如，氟原子)，(b)四氫哌喃基，及(c)四氫呋喃基、或(2)氮雜環丁烷基或吡咯啶基，各者係視需要經選自下列者之1至5個取代基取代(a)鹵素原子(例如，氟原子)，(b)氰基，(c)胺甲醯基，(d)C_1-6烷基(例如，甲基)，及(e)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)；R²係(1)視需要經1至3個鹵素原子取代之苯基(例如，氟原子)、或(2)吡唑基、噻唑基或噻二唑基，各者係經選自下列者之1至3個取代基取代(a)鹵素原子(例如，氯原子、溴原子)， (b)C_1-6烷基(例如，甲基)，及(c)環丙基；X¹係碳原子或氮原子；R³係氫原子；以及環A係

[化合物D-1]

化合物(I)中，R¹係(1)視需要經選自下列者之取代基單或二取代之胺基(a)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)(i)鹵素原子(例如，氟原子)，及(ii)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_6-14芳基(例如，苯基)，及(b)3至8員單環非芳族雜環基(例如，四氫哌喃基、四氫呋喃基)、或(2)視需要經選自下列者之1至5個取代基取代之3至8員單環非芳族雜環基(例如，氮雜環丁烷基、吡咯啶基) (a)鹵素原子(例如，氟原子)，及(b)氰基；R²係(1)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_6-14芳基(例如，苯基)、或(2)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之5或6員單環芳族雜環基(例如，吡唑基、噻唑基、噻二唑基(較佳為吡唑基、噻唑基))(a)鹵素原子(例如，氯原子、溴原子)，(b)C_1-6烷基(例如，甲基)，及(c)C_3-8環烷基(例如，環丙基)；X¹係碳原子或氮原子；R³係氫原子；以及環A係

[化合物D-2]

化合物(I)中，R¹係(1)視需要經選自下列者之取代基單或二取代之胺基 (a)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)(i)鹵素原子(例如，氟原子)，及(ii)視需要經1至3個鹵素原子取代之苯基(例如，氟原子)，(b)四氫哌喃基，及(c)四氫呋喃基、或(2)氮雜環丁烷基或吡咯啶基，各者係視需要經選自下列者之1至5個取代基取代(a)鹵素原子(例如，氟原子)，及(b)氰基；R²係(1)視需要經1至3個鹵素原子取代之苯基(例如，氟原子)、或(2)吡唑基或噻唑基，各者係經選自下列者之1至3個取代基取代(a)鹵素原子(例如，氯原子、溴原子)，(b)C_1-6烷基(例如，甲基)，及(c)環丙基；X¹係碳原子或氮原子；R³係氫原子；以及環A係

[化合物E-1]

化合物(I)中，R¹係(1)視需要經選自下列者之取代基單或二取代之胺基(a)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)(i)鹵素原子(例如，氟原子)，及(ii)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_6-14芳基(例如，苯基)，及(b)3至8員單環非芳族雜環基(例如，四氫哌喃基、四氫呋喃基)、或(2)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之3至8員單環非芳族雜環基(例如，氮雜環丁烷基、吡咯啶基)；R²係(1)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_6-14芳基(例如，苯基)、或(2)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之5或6員單環芳族雜環基(例如，吡唑基、噻唑基、噻二唑基(較佳為吡唑基、噻唑基)) (a)鹵素原子(例如，氯原子、溴原子)，(b)C_1-6烷基(例如，甲基)，及(c)C_3-8環烷基(例如，環丙基)；X¹係碳原子或氮原子；R³係氫原子；以及環A係

[化合物E-2]

化合物(I)中，R¹係(1)視需要經選自下列者之取代基單或二取代之胺基(a)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)(i)鹵素原子(例如，氟原子)，及(ii)視需要經1至3個鹵素原子取代之苯基(例如，氟原子)，(b)四氫哌喃基，及(c)四氫呋喃基、或(2)氮雜環丁烷基或吡咯啶基，各者係視需要經1至3個鹵 素原子(例如，氟原子)取代；R²係(1)視需要經1至3個鹵素原子取代之苯基(例如，氟原子)、或(2)吡唑基或噻唑基，各者係經選自下列者之1至3個取代基取代(a)鹵素原子(例如，氯原子、溴原子)，(b)C_1-6烷基(例如，甲基)，及(c)環丙基；X¹係碳原子或氮原子；R³係氫原子；以及環A係

[化合物F-1]

化合物(I)中，R¹係視需要經選自下列者之1至5個取代基取代之3至8員單環非芳族雜環基(例如，吡咯啶基)(a)鹵素原子(例如，氟原子)，(b)氰基， (c)胺甲醯基，(d)C_1-6烷基(例如，甲基)，及(e)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)；R²係視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之5或6員單環芳族雜環基(例如，吡唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基(較佳為吡唑基、噻二唑，更特佳為吡唑基))(a)鹵素原子(例如，氯原子)，及(b)C_1-6烷基(例如，甲基)；X¹係碳原子；R³係氫原子；以及環A係

[化合物F-2]

化合物(I)中，R¹係視需要經選自下列者之1至5個取代基取代之吡咯啶基(a)鹵素原子(例如，氟原子)，(b)氰基，(c)胺甲醯基，(d)C_1-6烷基(例如，甲基)，及 (e)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)；R²係吡唑基或噻二唑基，各者係經選自下列者之1至3個取代基取代(a)鹵素原子(例如，氯原子)，及(b)C_1-6烷基(例如，甲基)；X¹係碳原子；R³係氫原子；以及環A係

[化合物G-1]

化合物(I)中，R¹係視需要經選自下列者之1至5個取代基取代之3至8員單環非芳族雜環基(例如，吡咯啶基)(a)鹵素原子(例如，氟原子)，及(b)氰基；R²係視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之5或6員單環芳族雜環基(例如，吡唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基(較佳為吡唑基、噻二唑基，更特佳為吡唑基))(a)鹵素原子(例如，氯原子)，及(b)C_1-6烷基(例如，甲基)； X¹係碳原子；R³係氫原子；以及環A係

[化合物G-2]

化合物(I)中，R¹係視需要經選自下列者之1至5個取代基取代之吡咯啶基(a)鹵素原子(例如，氟原子)，及(b)氰基；R²係視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之吡唑基(a)鹵素原子(例如，氯原子)，及(b)C_1-6烷基(例如，甲基)；X¹係碳原子；R³係氫原子；以及環A係

[化合物H-1]

化合物(I)中，R¹係(1)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)(a)C_3-8環烷基(例如，環丙基)，及(b)8至12員稠合芳族雜環基(例如，吲唑基)，(2)視需要經1至3個C_6-14芳基(例如，苯基)取代之C_1-6烷氧基(較佳為C_1-3烷氧基(例如，甲氧基))，(3)視需要經選自下列者之取代基單或二取代之胺基(a)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)(i)鹵素原子(例如，氟原子)，(ii)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_6-14芳基(例如，苯基)，(iii)5或6員單環芳族雜環基(例如，吡啶基)，及(iv)視需要經1至3個C_1-6烷基(例如，甲基)取代之3至8員單環非芳族雜環基(例如，氧雜環丁烷基)，(b)C_3-8環烷基(例如，環丙基、環戊基)，(c)3至8員單環非芳族雜環基(例如，四氫哌喃基、四氫呋喃基)，及(d)C_6-14芳基(例如，苯基)， (4)C_3-8環烷基(例如，環丙基)、或(5)視需要經選自下列者之1至5個取代基取代之3至8員單環非芳族雜環基(例如，氮雜環丁烷基、吡咯啶基，1,1-二氧化硫代嗎啉基、3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚基)(a)鹵素原子(例如，氟原子)，(b)氰基，(c)胺甲醯基，(d)視需要經1至3個C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代之C_1-6烷基(例如，甲基、異丙基)，(e)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，及(f)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_6-14芳基(例如，苯基)、或R¹係鍵結至該環A上之原子，與環A一起形成螺環(例如，2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷)，其係經側氧基取代及視需要進一步經1至3個C_1-6烷基(例如，甲基)取代；R²係(1)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_6-14芳基(例如，苯基)(a)鹵素原子(例如，氟原子)，及(b)C_1-6烷基(例如，甲基)、或(2)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之5至12員芳族雜環基(較佳為5或6員單環芳族雜環基(例如，吡唑基、唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基)、8至12員稠合芳族雜環基(例如，苯并噻唑基)) (a)鹵素原子(例如，氯原子、溴原子)，(b)氰基，(c)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_1-6烷基(例如，甲基)，及(d)C_3-8環烷基(例如，環丙基)；X¹係碳原子或氮原子；R³係(1)氫原子、或(2)鹵素原子(例如，氟原子)；以及環A係(1) 各者係視需要進一步經選自下列者之1至3個取代基取代(a)鹵素原子(例如，氟原子)，及(b)C_1-6烷基(例如，甲基)、或(2)8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷環或2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷環。

[化合物H-2]

化合物(I)中，R¹係(1)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)(a)環丙基，及(b)吲唑基，(2)視需要經1至3個苯基取代之C_1-6烷氧基(較佳為C_1-3烷氧基(例如，甲氧基))，(3)視需要經選自下列者之取代基單或二取代之胺基(a)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)(i)鹵素原子(例如，氟原子)，(ii)視需要經1至3個鹵素原子取代之苯基(例如，氟原子)，(iii)吡啶基，及(iv)視需要經1至3個C_1-6烷基(例如，甲基)取代之氧雜環丁烷基，(b)環丙基，(c)環戊基，(d)四氫哌喃基，(e)四氫呋喃基，及(f)苯基，(4)環丙基、或(5)氮雜環丁烷基、吡咯啶基、1,1-二氧化硫代嗎啉基或3- 氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚基，各者係視需要經選自下列者之1至5個取代基取代(a)鹵素原子(例如，氟原子)，(b)氰基，(c)胺甲醯基，(d)視需要經1至3個C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代之C_1-6烷基(例如，甲基、異丙基)，(e)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)，及(f)視需要經1至3個鹵素原子取代之苯基(例如，氟原子)、或R¹係鍵結至該環A上之原子，與環A一起形成2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷環，其係經側氧基取代及視需要進一步經1至3個C_1-6烷基(例如，甲基)取代；R²係(1)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之苯基(a)鹵素原子(例如，氟原子)，及(b)C_1-6烷基(例如，甲基)、或(2)吡唑基、唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基或苯并噻唑基，各者係經選自下列者之1至3個取代基取代(a)鹵素原子(例如，氯原子、溴原子)，(b)氰基，(c)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_1-6烷基(例如，甲基)，及(d)環丙基； X¹係碳原子或氮原子；R³係(1)氫原子、或(2)鹵素原子(例如，氟原子)；以及環A係(1) 各者係視需要進一步經選自下列者之1至3個取代基取代(a)鹵素原子(例如，氟原子)，及(b)C_1-6烷基(例如，甲基)、或(2)8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷環或2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷環

[化合物I-1]

化合物(I)中，R¹係視需要經選自下列者之1至5個(較佳為1至3個)取代基取代之3至8員單環非芳族雜環基(例如，吡咯啶基)(a)鹵素原子(例如，氟原子)， (b)氰基，(c)胺甲醯基，及(d)視需要經1至3個C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代之C_1-6烷基(例如，甲基)；R²係視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之5或6員單環芳族雜環基(例如，吡唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基(較佳為吡唑基、噻二唑基，更特佳為吡唑基))(a)鹵素原子(例如，氯原子)，及(b)C_1-6烷基(例如，甲基)；X¹係碳原子；R³係氫原子；以及環A係

[化合物I-2]

化合物(I)中，R¹係視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之吡咯啶基(a)鹵素原子(例如，氟原子)，(b)氰基，(c)胺甲醯基，及 (d)視需要經1至3個C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代之C_1-6烷基(例如，甲基)；R²係吡唑基、噻唑基、噻二唑基或吡啶基，各者係經選自下列者之1至3個取代基取代(a)鹵素原子(例如，氯原子)，及(b)C_1-6烷基(例如，甲基)；X¹係碳原子；R³係氫原子；以及環A係

[化合物J-1]

化合物(I)中，R¹係視需要經選自下列者之1至5個取代基取代之3至8員單環非芳族雜環基(例如，吡咯啶基)(a)鹵素原子(例如，氟原子)，(b)氰基，(c)胺甲醯基，(d)視需要經1至3個C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代之C_1-6烷基(例如，甲基)，及(e)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)； R²係(1)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_6-14芳基(例如，苯基)(a)鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)，及(b)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_1-6烷基(例如，甲基)、或(2)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之5或6員單環芳族雜環基(例如，吡唑基、噻二唑基、吡啶基)(a)鹵素原子(例如，氯原子)，及(b)C_1-6烷基(例如，甲基)；X¹係碳原子；R³係氫原子；以及環A係

[化合物J-2]

化合物(I)中，R¹係視需要經選自下列者之1至5個取代基取代之吡咯啶基(a)鹵素原子(例如，氟原子)，(b)氰基， (c)胺甲醯基，(d)視需要經1至3個C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代之C_1-6烷基(例如，甲基)，及(e)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)；R²係(1)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之苯基(a)鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)，及(b)視需要經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_1-6烷基(例如，甲基)、或(2)吡唑基、噻二唑基或吡啶基，各者係經選自下列者之1至3個取代基取代(a)鹵素原子(例如，氯原子)，及(b)C_1-6烷基(例如，甲基)；X¹係碳原子；R³係氫原子；以及環A係

[化合物K-1]

化合物(I)係選自(2R)-1-((1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶 -4-基)羰基)吡咯啶-2-甲腈，(2R)-1-((1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯啶-2-甲腈，(2R)-4,4-二氟-1-((1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯啶-2-甲腈，(3-氟氮雜環丁烷-1-基)(1-(4-(4-氟苯基)嘧啶-5-基)哌啶-4-基)甲酮，(1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)(3-氟氮雜環丁烷-1-基)甲酮，(1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)((3S)-3-氟吡咯啶-1-基)甲酮，(1-(4-(4-氟苯基)嘧啶-5-基)哌啶-4-基)((3S)-3-氟吡咯啶-1-基)甲酮，N-苯甲基-N-(2-氟乙基)-4-(4-苯基嘧啶-5-基)哌-1-甲醯胺，N-(4-氟苯甲基)-N-(2-氟乙基)-4-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌-1-甲醯胺，((3S)-3-氟吡咯啶-1-基)(1-(4-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲酮，(3-氟氮雜環丁烷-1-基)(1-(4-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲酮，(1-(4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)(3-氟氮雜環丁烷-1-基)甲酮，及(1-(4-(4-環丙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基) (3-氟氮雜環丁烷-1-基)甲酮.

[化合物K-2]

(2R)-1-((1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯啶-2-甲腈

[化合物K-3]

(2R)-1-((1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯啶-2-甲腈

[化合物K-4]

(2R)-4,4-二氟-1-((1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯啶-2-甲腈

當化合物(I)係鹽類型式時，其實例包含金屬鹽、銨鹽、有機鹼鹽、無機酸鹽、有機酸鹽、鹼性或酸性胺基酸鹽等。較佳之金屬鹽之實例包含鹼金屬鹽諸如鈉鹽、鉀鹽等；鹼土金屬鹽諸如鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽等；鋁鹽等。較佳之有機鹼鹽之實例包含三甲基胺鹽、三乙基胺鹽、吡啶鹽、甲吡啶鹽、2,6-二甲吡啶鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、環己基胺鹽、二環己基胺鹽、N,N'-二苯甲基伸乙基二胺鹽等。較佳之無機酸鹽之實例包含鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等。較佳之有機酸鹽之實例包含甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽、順丁烯二酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、蘋果酸鹽、甲烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲 苯磺酸鹽等。較佳之鹼性胺基酸鹽之實例包含精胺酸鹽、離胺酸鹽、烏胺酸鹽等。較佳之酸性胺基酸鹽之實例包含天冬胺酸鹽、麩胺酸鹽等。

其中，較佳為醫藥上可接受之鹽。舉例而言，當化合物具有酸性官能基時，其實例包含無機鹽諸如鹼金屬鹽(例如，鈉鹽、鉀鹽等)、鹼土金屬鹽(例如，鈣鹽、鎂鹽等)等、銨鹽等，及當化合物具有鹼性官能基時，其實例包含無機酸鹽諸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等，及有機酸鹽諸如乙酸、鄰苯二甲酸、反丁烯二酸、草酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、琥珀酸、甲烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等。

[製造方法]

本發明化合物及起始化合物可藉由本身已知方法來製造，舉例而言，藉由下列流程圖所示方法等。以下，“室溫”通常意指0至40℃以及除非另行說明，否則載於該等流程圖之化學式的各符號係如上所定義。於該等式中，各化合物包含鹽，及此鹽之實例包括該等類似於本發明化合物之鹽等。於各步驟中所得之化合物可直接用作為反應混合物或作為下一反應的粗產物。其亦可藉由傳統方法自反應混合物中分離，以及可藉由分離方法(意指諸如再結晶、蒸餾、層析等)而輕易純化。當式中的化合物係可商購時，可直接使用可商購產品。當各環式(I)中具有取代基，相對應的前驅物亦具有相似的取代基。

當起始化合物具有胺基、羧基、羥基或雜環基時，藉由通常用於胜肽化學等的保護基可保護該等基團。於該反應後移除該保護基是必須的，可獲得目標化合物。根據本身已知方法進行保護及去保護，舉例而言，於“Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Ed”,John Wiley and Sons,Inc.(1999)(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts)中所述方法。較佳之保護基之實例包含第三丁基胺甲醯基、苯甲基胺甲醯基、苯甲基、甲基、乙基、第三丁基等。

用於LG¹至LG³之“脫離基”之實例包含鹵素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等)，C_1-6烷基磺醯基氧基(例如，甲烷磺醯基氧基、乙烷磺醯基氧基，三氟甲烷磺醯基氧基等)，C_1-6烷基磺醯基(例如，甲烷磺醯基、乙烷磺醯基等)等。此外，能夠轉換為脫離基之取代基係被包含在LG¹至LG³中，及其可根據本身已知之反應以所欲之步驟轉換為脫離基。舉例而言，當LG¹至LG³係甲基硫基時，其係藉由氧化反應轉換為甲烷磺醯基。

下列各步驟可於無溶劑中進行、或於反應前藉由將起始化合物溶解或懸浮於合適的溶劑中進行。在此情況下，可單獨使用溶劑、或二種或多種該等溶劑可以適當比例混合使用。用於本發明化合物之製造方法的具體溶劑實例包含下列者。

醇類：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、第三丁基醇、第三戊基醇、2-甲氧基乙醇等

醚類：二乙基醚、二異丙基醚、二苯基醚、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷等

芳族烴基類：苯、氯苯、甲苯、二甲苯等

飽和烴基類：環己烷、己烷等

醯胺類：N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、六甲基磷三醯胺、N-甲基吡咯啶酮等

鹵化烴類：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等

腈：乙腈、丙腈等

亞碸基類：二甲基亞碸基等

有機鹼類：三乙基胺、吡啶、二甲吡啶等

酸酐類：乙酸酐等

有機酸類：甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、甲烷磺酸等

無機酸類：鹽酸、硫酸等

酯類：乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯等

酮類：丙酮、甲基乙基酮等

水

用於本發明化合物之製造方法的具體鹼或酸捕獲劑(scavenger)之實例包含下列者。

無機鹼類：氫化鈉、氫化鉀、氫化鎂等

鹼性鹽：碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈣、碳酸氫鈉等

有機鹼類：三乙基胺、二異丙基乙基胺、三丁基胺、環己基二甲基胺、吡啶、二甲吡啶、4-二甲基胺基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯啶、N-甲基嗎啉、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]-5-壬烯、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯、咪唑等

金屬烷氧化物類：甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀等

鹼金屬氫化物：氫化鈉、氫化鉀等

金屬胺類：胺化鈉、二異丙胺鋰、六甲基二矽基鋰等

有機鋰試劑類：甲基鋰、n-丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰等

用於本發明化合物之製造方法的酸或酸催化劑之具體實例包含下列者。

無機酸類：鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、磷酸等

有機酸類：乙酸、三氟乙酸、草酸、鄰苯二甲酸、反丁烯二酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、琥珀酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸、10-樟腦磺酸等

路易士酸：三氟化硼醚錯合物、碘化鋅、無水氯化鋁、無水氯化鋅、無水氯化鐵等

化合物(I)可根據製造方法A製備。

除非另行說明，否則於流程圖中之通式之符號係如上 所定義各。各R^a係氫原子或視需要經取代之C_1-6烷基。當各R^a係視需要經取代之C_1-6烷基，兩個R^a視需要結合而形成諸如4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷等的環。R⁴係視需要經取代之烴基、視需要經取代之雜環基或氫原子。X²係視需要經取代之碳原子或氮原子。

X³係氧原子或硫原子。

R^a之“視需要經取代之C_1-6烷基”之實例包含該等相似於R¹之“視需要經取代之C_1-6烷基”者。

R⁴之“視需要經取代之烴基”及該“視需要經取代之雜環基”之實例包含該等相似於R^A，R^A’或R^B’之“視需要經取代之烴基”及“視需要經取代之雜環基者。

X²之“視需要經取代之碳原子”之取代基之實例包含該等相似於R²之“視需要經取代之芳族雜環基”之取代基。

[製造方法A]

(步驟A-1)

化合物(6)可藉由將化合物(2)與化合物(3)、或化合物(2)與化合物(4)、或化合物(2)與化合物(5)反應所製造。該反應係在酸催化劑、鹼或金屬催化劑的存在下使用化合物(2)及化合物(3)、或化合物(2)及化合物(4)、或化合物(2)及化合物(5)進行。酸催化劑之實例包含有機酸等。酸催化劑所用之量係對每1莫耳化合物(2)約0.05至2莫耳。鹼之實例包含鹼性鹽、有機鹼、鹼金屬氫化物，有機鋰試劑等。該鹼所用之量係對每1莫耳化合物(2)約1至20莫耳。金屬催化劑之實例包含鈀化合物[例如，乙酸鈀(II)，肆(三苯基膦)鈀(0)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)、二氯雙(三乙基膦基)鈀(II)，參(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)，[1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)、乙酸鈀(II)及1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵之錯合物等]，銅化合物[例如，碘化銅(I)、溴化銅(I)等]等。該金屬催化劑所用之量係對每1莫耳化合物(2)約0.000001至10莫耳。該金屬催化劑可與膦配位基[例如，三苯基膦、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽、三-第三丁基膦、三-第三丁基膦四氟硼酸鹽等]或胺配位基[例如，8-甲基喹啉-1-醇、1,10-啡啉、1,2-二胺基環己烷、N,N’-二甲基-1,2-乙烷二胺等]一起使用。該膦配位基或胺配位基所用之量係對每1莫耳化合物(2)約0.01至5莫耳。化合物(3)、化合物(4)或化合物(5)所用之量係對每1莫耳化合物(2)約0.8至10莫耳。當該反應係使用金屬催化劑進行時，該 反應係較佳在鹼的存在下進行。該鹼之實例包含無機鹼、鹼性鹽等。該鹼所用之量係對每1莫耳化合物(2)約1至20莫耳。當該反應係使用對氧不安定的金屬催化劑進行時，舉例而言，該反應較佳為在惰性氣體(例如，氬氣、氮氣等)中進行。此反應係於對該反應呈惰性的溶劑中有利地進行。只要該反應進行，則該溶劑不特別限定，其較佳實例包括醇、醚、芳族烴、飽和烴、醯胺、鹵化烴、腈、酯、亞碸、水、其混合溶劑等。而該反應時間隨著所用的試劑或溶劑而異，其通常為1分鐘至200小時，該反應溫度較佳為0至200℃。此外，可輻射微波以促進反應。化合物(2)、化合物(3)、化合物(4)及化合物(5)可為可商購產品，亦或可根據本身已知之方法或根據其方法製造。

(步驟A-2)

化合物(I)可藉由將化合物(6)與化合物(7)反應所製造。該反應係與步驟A-1相同方式進行。化合物(7)可為可商購產品，亦或可根據本身已知之方法或根據其方法製造。

化合物(6)中，R²係

亦可由化合物(8)根據一連串反應步驟之步驟A-3至步驟A-4而製造。

(步驟A-3)

化合物(10)可藉由將化合物(8)與化合物(9)縮合而製造。該縮合反應係藉由將化合物(8)或其反應性衍生物與化合物(9)反應而進行。該反應性衍生物之實例包含酸鹵化物諸如酸氯化物，酸溴化物等；吡唑、咪唑、苯并三唑等之酸醯胺；醋酸、丙酸、丁酸等之混合酸酐；酸疊氮化物；經活化酯類(例如，二乙氧基磷酸酯、二苯氧基磷酸酯、對-硝基苯基酯、2,4-二硝基苯基酯、氰基甲基酯、五氯苯基酯、N-羥基琥珀醯亞胺酯、N-羥基鄰苯二甲醯亞胺酯，1-羥基苯并三唑酯、6-氯-1-羥基苯并三唑酯、1-羥基-1H-2-吡啶酮酯等)；經活化的硫酯(例如，2-吡啶硫酯、2-苯并噻唑硫酯等)等。或者是，亦可藉由直接將羧酸(8)與化合物(9)在合適的縮合劑存在下反應所製造，而非使用該反應衍生物。縮合劑之實例包含N,N’-二取代之碳二亞胺類諸如N,N’-二環己基碳二醯亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺(WSC)鹽酸鹽等；醯基唑類(azolides)(例如，N,N’-羰基二咪唑等)；脫水劑(例如，N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氫喹啉、磷醯氯、烷氧基乙炔等)；2-鹵基吡啶鎓(例如，2-氯甲基吡啶鎓碘、2-氟-1-甲基吡啶鎓碘等)；氰基磷酸酯(例如，氰基磷酸二乙酯等)；2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、O-(7-氮雜苯并三 唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯(TATU)等。當使用縮合劑時，該反應視為經由羧酸(8)的反應衍生物進行。化合物(9)所用之量通常係對每1莫耳化合物(8)或其反應性衍生物約0.8至5莫耳。此反應係於對該反應呈惰性的溶劑中有利地進行。只要該反應繼續進行，則該溶劑並不特別限制，其較佳實例包括醚、芳香烴、飽和烴、醯胺、鹵化烴、腈、亞碸、芳族有機鹼、及其混合溶劑。此外，當因該反應而產生酸性物質時，反應可在酸捕獲劑的存在下進行以自反應系統移除該酸性物質。酸捕獲劑之實例包含鹼性鹽，有機鹼等。此外，舉例而言，可使用鹼鹽、有機鹼等以促進該反應。而該反應時間依據所用的試劑或溶劑而異，其通常係1分鐘至72小時。該反應溫度較佳係0至100℃。化合物(8)及化合物(9)可為可商購產品，亦或可根據本身已知之方法或根據其方法製造。

(步驟A-4)

化合物(6)可藉由將化合物(10)與酸或脫水劑處理而製造。酸之實例包含有機酸、無機酸等。酸所用之量係對每1莫耳化合物(10)約1至50莫耳。脫水劑之實例包含磷醯氯，甲基氧羰基-N-(三乙基銨磺醯基)(柏傑斯(Burgess)試劑)等。該脫水劑所用之量係對每1莫耳化合物(10)約1至10莫耳。該反應亦可較佳為在硫化劑的存在下進行。硫化劑之實例包含2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫雜二磷雜環丁烷-2,4-二硫化物(2,4-bis(4-methoxyphenyl)-1,3,2,4- dithiadiphosphetane-2,4-disulfide，勞森試劑(Lawesson' sagent))等。該硫化劑所用之量係對每1莫耳化合物(10)約1至10莫耳。此反應係於對該反應呈惰性的溶劑中有利地進行。只要該反應繼續進行，則該溶劑並不特別限制。其較佳實例包括醚、芳香烴、飽和烴、醯胺、鹵化烴、腈、亞碸、芳族有機鹼、及其混合溶劑等。此外，當因該反應而產生酸性物質時，反應可在酸捕獲劑的存在下進行以自反應系統移除該酸性物質。酸捕獲劑之實例包含鹼性鹽，有機鹼等。此外，舉例而言，可使用鹼鹽、有機鹼等以促進該反應。而該反應時間依據所用的試劑或溶劑而異，其通常係1分鐘至72小時。該反應溫度較佳係0至150℃。

於化合物(I)中，舉例而言，化合物(Ic)可根據下述之製造方法B自化合物(Ia)而製造。此外，於化合物(I)中，舉例而言，化合物(Ie)可根據下述之製造方法B自化合物(Id)而製造。

R⁵及R⁸各係視需要經取代之烴基。

R⁶及R⁷各係氫原子、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-10環烷基、C_3-10環烯基、C_6-14芳基、C_7-14芳烷基、C_8-13芳基烯基或雜環基(例如，芳族雜環基、非芳族雜環基)，其各者係視需要經取代之、或醯基、或R⁶及R⁷視需要結合而形成視需要經取代之雜環基。

A¹係視需要進一步經取代及視需要經橋聯之哌啶環，及A²係視需要進一步經取代之及視需要經橋聯之哌環。

環A¹及環A²在可取代位置視需要具有1至5個(較佳為1至3個)取代基。取代基的實例包含選自上述取代基群組B之取代基。當取代基數目為複數個時，該等取代基各可為相同或不同。

“經橋聯之哌啶環及經橋聯之哌環”之實例包含8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷，2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷，3-氮雜雙環[3.1.0]己烷等。

R⁵或R⁸之“視需要經取代之烴基”之實例包含該等相似於R^A，R^A’或R^B’之“視需要經取代之烴基”者。

R⁶或R⁷之“視需要經取代之烴基”及“視需要經取代之雜環基”之實例包含該等相似於R^A，R^A’或R^B’之“視需要經取代之烴基”及“視需要經取代之雜環基”者。

由R⁶及R⁷結合形成之“視需要經取代之雜環基”之實例包含該等相似於R^A，R^A’或R^B’之“視需要經取代之雜環基”者。

[製造方法B]

(步驟B-1)

化合物(Ib)可藉由將化合物(Ia)水解而製造。該水解反應可使用無機鹼或無機酸，在通常用於水解反應的反應條件進行。其可根據本身已知之方法，舉例而言，揭露於“Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Ed”，Wiley-Interscience(1999)(Theodora W。Greene，Peter G。M。Wuts)之方法等進行。

(步驟B-2)

化合物(Ic)可藉由將化合物(Ib)與化合物(11)縮合而製造。該反應係與步驟A-3相同方式進行。化合物(11)可為可商購產品，亦或可根據本身已知之方法或根據其方法製造。

(步驟B-3)

化合物(12)可藉由將化合物(Id)之胺甲醯基移除而製 造。胺甲醯基之移除可根據本身已知之方法，舉例而言，揭露於“Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Ed”，Wiley-Interscience(1999)(Theodora W。Greene，Peter G。M。Wuts)之方法等進行。

(步驟B-4)

化合物(Ie)可藉由將化合物(12)與化合物(11)(R¹=N(R⁶)(R⁷))或化合物(13)縮合而製造。

當化合物(12)係與化合物(13)縮合，該反應係與步驟A-3相同方式進行。

當化合物(12)係與化合物(11)縮合，該反應係藉由將化合物(12)之反應性衍生物與化合物(11)藉由直接將化合物(12)與化合物(11)在適當的縮合劑的存在下反應而進行等。反應性衍生物之實例包含咪唑之甲醯胺等。縮合劑之實例包含光氣諸如光氣，三光氣等，醯基唑類諸如N,N’-羰基二咪唑等等。咸認該反應係藉由使用縮合劑透過化合物(12)之反應性衍生物進行。化合物(11)所用之量係對每1莫耳化合物(12)或其反應性衍生物通常約0.8至5莫耳。此反應係於對該反應呈惰性的溶劑中有利地進行。只要該反應繼續進行，則該溶劑並不特別限制。其較佳實例包括醚、芳香烴、飽和烴、醯胺、鹵化烴、腈、亞碸、芳族有機鹼、及其混合溶劑等。此外，當因該反應而產生酸性物質時，反應可在酸捕獲劑的存在下進行以自反應系統移除該酸性物質。酸捕獲劑之實例包含鹼性鹽，有機鹼等。此外，舉 例而言，可使用鹼鹽、有機鹼等以促進該反應。而該反應時間依據所用的試劑或溶劑而異，其通常係1分鐘至72小時。該反應溫度較佳係0至100℃。化合物(13)可為可商購產品，亦或可根據本身已知之方法或根據其方法製造。

用於上述化合物(I)之起始化合物及/或所製造的中間物可形成鹽，只要該反應可進行，其不特別限制，舉例而言，使用該等類似於視需要藉由上述化合物(I)等所形成的鹽類等。

至於化合物(I)的幾何異構物(E，Z形式)，當異構化藉由一般分離方式(例如，萃取、再結晶、蒸餾、層析等)發生時，該等者可被分離及純化，且可製造純化合物。此外，亦可能藉由於Jikken Kagaku Kouza(Courses in Experimental Chemistry)14(The Chemical Society of Japan ed.)，第251至253頁中所述之方法、4 th Edition Jikken Kagaku Kouza 19(The Chemical Society of Japan ed.)，第273至274頁中所述之方法或根據其方法，使用加熱、酸性催化劑、過渡金屬錯合物、金屬催化劑、自由基催化劑、光輻射或強鹼催化劑等異構化雙鍵，且獲得相對純的異構物。

化合物(I)含有取決於取代基種類的鏡像異構物，且各鏡像異構物及其混合物係包含在本發明中。

化合物(I)可為水合物或非水合物。

如需要時，化合物(I)可藉由進行去保護、醯化反應、 烷基化反應、氫化反應、氧化反應、還原反應、碳鏈延長反應以及取代基交換反應之單獨或組合二個或多個該等反應來合成。

當從上述反應所得之目標產物係游離形式時，其可根據傳統方法被轉換為鹽，或當所得之目標產物係鹽時，其可根據傳統方法被轉換為游離形式或其他的鹽。因而所得之化合物(I)亦可從反應混合物根據習知方法諸如相轉換、濃縮、溶劑萃取、蒸餾、結晶、再結晶、層析等被分離及純化。

如需要時，化合物(I)含有幾何異構物、非鏡像異構物、構形異構物等時，各可根據上述分離及純化方法分離。此外，當化合物(I)係消旋物時，d-式及l-式者可根據傳統光學解析方法分離

於上述各反應中，當化合物具有官能基(例如，胺基、羧基或羥基)時，於一般用於胜肽化學的保護基等導入該等基團後可進行該反應。於該反應後如需要時藉由移除該保護基可獲得目標化合物。

保護基之實例包含甲醯基、C_1-6烷基-羰基(例如，乙醯基、丙醯基等)、苯基羰基、C_1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基等)、苯基氧基羰基、C_7-10芳烷基氧基-羰基(例如，苯甲基氧基羰基等)、三苯甲基、鄰苯二甲醯基等，各者係視需要經取代。取代基之實例包含鹵素原子(例如，氟、氯、溴、碘等)，C_1-6烷基-羰基(例如，乙醯基、 丙醯基、戊醯基等)、硝基等。取代基的數量係，舉例而言，1至3個。

該保護基移除方法可根據本身已知的方法進行，舉例而言，可採用使用酸、鹼、紫外線、肼、苯基肼、N-甲基二硫代胺基甲酸鈉、四丁基氟化銨、醋酸鈀等方法、還原方法等。

因而所得之化合物(I)，其他反應中間物及其起始化合物可根據本身已知的方法自反應混合物分離及純化，舉例而言，萃取、濃縮、中和、過濾、蒸餾、再結晶、管柱層析、薄層層析、製備型高效液相層析(製備型HPLC)、中度壓力製備型液相層析(中度壓力製備型LC)等。

可藉由本身已知的方法製造化合物(I)之鹽。舉例而言，當化合物(I)為鹼性化合物時，可藉由添加無機酸或有機酸而製造，或當化合物(I)為酸性化合物時，藉由添加有機鹼或無機鹼而製造。

當化合物(I)含有光學異構物時，各光學異構物及其混合物係包含在本發明之範疇中，且如需要時，該等異構物可分別根據本身已知之方法以光學解析或製造。

當化合物(I)含有組態異構物、非鏡像異構物、構形異構物等，如需要時，各可根據上述分離及純化方法分離。此外，當化合物(I)係消旋物，S-式及R-式可根據傳統光學解析方法解析。

當化合物(I)含有鏡像異構物，各異構物及其混合物係包含在本發明中。

化合物(I)可為前驅藥物，且該化合物(I)的前驅藥物意指於體內生理環境下因酵素、胃酸等結果將化合物轉換為化合物(I)，因此，經酵素氧化、還原、水解等化合物轉換為化合物(I)及經藉由胃酸等水解等化合物轉換為化合物(I)。

用於化合物(I)之前驅藥物之實例包含(1)藉由在化合物(I)將胺基予以乙醯化、烷基化或磷酸化所得的化合物(例如，藉由將化合物(I)之胺基予以二十烷基化、丙胺醯化、戊胺基羰基化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氫呋喃基化、吡咯基甲基化、新戊醯氧基甲基化、第三丁基化、乙氧基羰基化、第三丁氧基羰基化、乙醯基化、環丙基羰基化所得的化合物等)；(2)藉由將化合物(I)之羥基予以乙醯化、烷基化、磷酸化或硼酸化所得的化合物(例如，藉由將化合物(I)之羥基予以乙醯化、棕櫚醯基化、丙醯基化、新戊醯基化、琥珀醯基化、反丁烯二醯基化、丙胺醯基化或二甲基胺基羰基化所得的化合物等)；(3)藉由將化合物(I)之羧基予以酯化或醯胺化所得的化合物，(例如，藉由將化合物(I)之羧基予以乙基酯化、苯 基酯化、羧甲基酯化、二甲基胺基甲基酯化、新戊醯氧基甲基酯化、乙氧基羰氧基乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基酯化、環己氧基羰基乙基酯化或甲基醯胺化等所得的化合物等)等。任何該等化合物可根據本身已知的方法自化合物(I)所製造。

化合物(I)的前驅藥物亦可為於生理環境下將其轉換為化合物(I)者，該方式如於“IYAKUHIN no KAIHATSU(Development of Pharmaceuticals)”,vol.7,Design of Molecules,p.163-198,Published by HIROKAWA SHOTEN(1990)所述者。

於本說明書，化合物(I)及前驅藥物有時共同地簡稱為“本發明之化合物”。

當化合物(I)具有異構物(例如，光學異構物、鏡像異構物、位置異構物、旋轉異構物等)，此異構物及其混合物亦被包含於化合物(I)中。舉例而言，當化合物(I)具有光學異構物時，從此化合物解析的光學異構物亦被包含於化合物(I)。該等異構物可根據合成方法或本身已知的分離方法(例如，濃縮、溶劑萃取、管柱層析、再結晶等)以單一產物獲得。

化合物(I)可為結晶，且單一結晶形式及結晶型式的 混合物皆被包含於化合物(I)中。該結晶可藉由本身已知的結晶方法而製造。

化合物(I)可為水合物、非水合物、溶劑合物或非溶劑合物。

化合物(I)可以同位素標記(例如，³H、¹¹C、¹⁴C、¹⁸F、³⁵S、¹²⁵I等)等。

化合物(I)亦可包含氘轉換形式，其中，¹H係轉換為²H(D)。

化合物(I)可為醫藥上可接受之共晶或其鹽。該共晶或其鹽意指於室溫下由二個或多個特別固體所構成的結晶物質，其各具有不同物理性質(例如，結構、熔點、熔化熱、吸濕性、溶解度及安定性等)。該共晶及其鹽可根據本身已知的共晶法而製造。

化合物(I)亦可用於PET追蹤劑。

本發明化合物具有低毒性，且可以及原樣或可藉由與醫藥上可接受的載劑等混合而呈醫藥組合物的形式用於哺乳動物(例如，人類、小鼠、大鼠、兔、狗、貓、牛、馬、豬、猴)作為藥劑而用於預防或治療以下所述的各種疾病。。

作為醫藥上可接受的載劑，可使用傳統上用作為製劑材料的各種有機或無機載劑物質。該等者被合併為用於固體製劑的賦形劑、潤滑劑、結合劑及崩解劑，用於液體製劑的溶劑、溶解劑、懸浮劑、等滲劑、緩衝液及舒緩劑等， 以及如需要時可添加的製劑添加劑(例如，防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑等)。

賦形劑的較佳實例包含乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、D-山梨糖醇、澱粉、明膠化澱粉、糊精、結晶纖維素、低經取代的羥基丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、阿拉伯膠、分枝澱粉(pullulan)、輕質無水矽酸、合成矽酸鋁及矽酸鋁鎂。

潤滑劑之較佳實例包含硬酯酸鎂，硬酯酸鈣，滑石及膠體氧化矽。

結合劑之較佳實例包含明膠化澱粉、蔗糖、明膠、阿拉伯膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、結晶纖維素、蔗糖、D-甘露糖醇、海藻糖、糊精、分枝澱粉、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素及聚乙烯吡咯烷酮。

崩解劑之較佳實例包含乳糖、蔗糖、澱粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素、羧甲基鈉澱粉、輕質無水矽酸及低取代的羥基丙基纖維素。

溶劑之較佳實例包含用於注射劑的水、生理鹽水、林格氏溶液、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝蔴油、玉米油、橄欖油及棉籽油。

溶解劑之較佳實例包含聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、海藻糖、苄基苄酸酯、乙醇、參胺基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉、水楊酸鈉及醋酸鈉。

懸浮劑之較佳實例包含界面活性劑(例如，硬脂三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、胺基丙酸月桂酯、卵磷脂、氯化芐烷銨(benzalkonium chloride)、芐索氯銨(benzethonium chloride)、單硬脂酸甘油酯等；親水性聚合物(例如，聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素等)；聚山梨醇酯；以及聚氧乙烯氫化蓖麻油(castor oil)。

等滲劑之較佳實例包含氯化鈉、甘油、D-甘露糖醇、D-山梨糖醇及葡萄糖。。

緩衝液之較佳實例包含緩衝液例如，磷酸鹽緩衝液、乙酸鹽緩衝液、碳酸鹽緩衝液、檸檬酸鹽緩衝液等。

舒緩劑之較佳實例包含苯甲醇。

防腐劑之較佳實例包含對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脫氫乙酸及山梨酸。

抗氧化劑之較佳實例包含亞硫酸鹽及抗壞血酸鹽。

著色劑之較佳實例包含水性水溶食用焦油色素(例如，食用色素例如食用色素紅色2及3號、食用色素黃色4及5號、食用色素藍色1及2號等食用色素)、不溶於水的類色素(例如，上述水溶食用焦油色素之鋁鹽)以及天然染料(例如，β胡蘿蔔素、葉綠素、氧化鐵紅)。

甜味劑之較佳實例包含糖精鈉、甘草酸二鉀、阿斯巴甜及甜菊精(stevia)。

醫藥組合物的劑型之實例包含口服製劑(例如，錠劑(包括糖衣錠、膜衣錠、舌下含錠、口服崩解錠)、膠囊(包括軟膠囊、微膠囊)、顆粒、粉末、片劑、糖漿、乳液、懸浮物、薄膜(例如，口服可崩解薄膜)等；以及腸外試劑(例如，注射液(例如，皮下注射液、靜脈注射液、肌肉注射液、腹腔注射液、點滴注射液)、外部製劑(例如，皮膚製劑、軟膏)、塞劑(例如，直腸塞劑、陰道塞劑)、丸劑、鼻製劑、肺製劑(吸入劑)、滴眼劑等。

該等可各別安全地經口服或胃腸道投予(例如，局部的、直腸、靜脈投予)。

該等製劑可為釋控製劑(例如，持續釋放微膠囊)，例如，立即釋放製劑、持續釋放製劑等。

可根據傳統上用於醫藥調配物領域的方法製造該醫 藥組成物，舉例而言，於日本藥典所述之方法等。

本發明化合物之含量係依據劑型、本發明化合物的劑量等而異，舉例而言，大約0.1至100重量%。

於口服製劑製造中，若需要時膜衣(coating)可被施用來作為遮蔽味道、腸道性質或耐久性之用。

用於膜衣之所用的膜衣基質之實例包含糖衣基質、水溶膜衣基質、腸膜衣基質及持續釋放膜衣基質。

作為糖衣基質時，使用蔗糖。再者，可組合使用一種或多種選自滑石、經沉澱的碳酸鈣、明膠、阿拉伯膠、分支澱粉、巴西棕櫚蠟(carnauba wax)等。

水溶性膜衣基質之實例包含纖維素聚合物(例如，羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、甲基羥基乙基纖維素等)；合成聚合物(例如，聚乙烯醇縮醛二乙胺基乙酸酯、甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物[Eudragit E(商標名)]、聚乙烯吡咯啶酮等)；以及多醣(例如，分支澱粉等)。

腸薄膜膜衣基質之實例包含纖維素聚合物(例如，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯琥 珀酸酯、羧甲基乙基纖維素、纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯等)；丙烯酸聚合物(例如，甲基丙烯酸共聚物L[Eudragit L(商品名)]、甲基丙烯酸共聚物LD[Eudragit L-30D55(商品名)]、甲基丙烯酸共聚物S[Eudragit S(商品名)]等)，以及天然存在的物質(例如，蟲膠等)。

持續釋放膜衣基質之實例包含纖維素聚合物(例如，乙基纖維素等)；和丙烯酸聚合物(例如，甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物RS[Eudragit RS(商品名)]、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物懸浮物[Eudragit NE(商品名)]等)。

上述膜衣基質可以適當比例混合二種或多種後使用。用於膜衣，舉例而言，可使用遮光劑，例如，二氧化鈦、氧化鐵紅等。

本發明之化合物顯示低毒性(例如，急性毒性、慢性毒性、遺傳毒性、生殖毒性、心臟毒性、致癌性)和少副作用。因此，其可以用來作為在哺乳動物(例如，人、牛、馬、狗、貓、猴子、小鼠、大鼠)之各種疾病的預防或治療或診斷試劑。

本發明之化合物具有優異的CH24H抑制作用，且可以抑制神經細胞死亡、A β的增加、大腦發炎等。

據此，本發明之化合物係有用於預防、症狀改善、抑 制病程發展或涉及CH24H增進功能的疾病，舉例而言，神經退化性疾病之治療。

於本說明書中，“神經退化疾病”意指與神經組織的變性相關的疾病。

神經退化疾病之具體實例包含阿茲海默症、輕度認知障礙、亨汀頓氏症，帕金森氏症、多發性硬化症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、創傷性腦損傷、腦梗塞、青光眼等。

此外，本發明之化合物係有用於預防、症狀改善、抑制病程發展或涉及CH24H增進功能的疾病，舉例而言，癲癇症、精神分裂症、痙攣等之治療。

本發明之化合物的劑量係根據投予對象、投予途徑、目標疾病、症狀等而異。舉例而言，當口服投予成年患者(體重60公斤)時，其劑量為每劑量每公斤體重大約0.01至100毫克，較佳為每劑量每公斤體重大約0.05至30毫克，更佳為每劑量每公斤體重大約0.1至10毫克，且理想為以每天1至3部分投予此量。

當本發明之化合物被施用至上述疾病各者時，其可與通常用於該疾病的藥品或治療方法適當的組合而使用。

與本發明之化合物組合使用之藥品實例(在下文中簡稱為「併用藥物」)包括乙醯膽鹼酯酶抑制劑(例如，多奈哌齊(donepezil)、利凡斯的明(rivastigmine)、加蘭他敏(galanthamine)、扎那哌齊(zanapezil)等)、抗癡呆劑(例如， 美金剛(memantine))、β類澱粉蛋白生產、分泌、累積、凝血及/或沉積的抑制劑、β分泌酶抑制劑(例如，6-(4-聯苯基)甲氧基-2-[2-(N,N-二甲基胺基)乙基]四氫萘，6-(4-聯苯基)甲氧基-2-(N,N-二甲基胺基)甲基四氫萘，6-(4-聯苯基)甲氧基-2-(N,N-二丙基胺基)甲基四氫萘，2-(N,N-二甲基胺基)甲基-6-(4’-甲氧基聯苯基-4-基)甲氧基四氫萘，6-(4-聯苯基)甲氧基-2-[2-(N,N-二乙基胺基)乙基]四氫萘，2-[2-(N,N-二甲基胺基)乙基]-6-(4’-甲基聯苯基-4-基)甲氧基四氫萘，2-[2-(N,N-二甲基胺基)乙基]-6-(4’-甲氧基聯苯基-4-基)甲氧基四氫萘，6-(2’,4’-二甲氧基聯苯基-4-基)甲氧基-2-[2-(N,N-二甲基胺基)乙基]四氫萘，6-[4-(1,3-苯并二氧雜環己烷-5-基)苯基]甲氧基-2-[2-(N,N-二甲基胺基)乙基]四氫萘，6-(3’,4’-二甲氧基聯苯基-4-基)甲氧基-2-[2-(N,N-二甲基胺基)乙基]四氫萘、其光學活性形、其鹽及其水合物、OM99-2(WO01/00663))，γ分泌酶抑制劑、β類澱粉蛋白凝固抑制劑(例如，PTI-00703，ALZHEMED(NC-531)，PPI-368(JP-A-11-514333)，PPI-558(JP-A-2001-500852)，SKF-74652(Biochem。J。(1999)，340(1)，283-289))，β類澱粉蛋白疫苗、β類澱粉蛋白降解酶等、腦功能活化劑(例如，茴拉西坦(aniracetam)、麥角溴煙酯(nicergoline))、其他用於帕金森氏症的治療藥物[(例如，多巴胺受體促進劑(例如，L-DOPA、溴隱亭(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、他利克索(talipexole)、普拉克索(pramipexole)、卡麥角林(cabergoline)、阿曼他丁(adamantadine))、單胺氧 化酶(MAO)抑制劑(例如，帕定平(deprenyl)、司來吉蘭(Selgiline)、瑞馬西胺(remacemide)、利魯唑(riluzole))、抗膽鹼試劑(例如，苯海索(trihexyphenidyl)、比哌立登(biperiden))、COMT抑制劑(例如，恩他卡朋(entacapone)))、用於肌萎縮性側索硬化症的治療藥物(例如，利魯唑(riluzole)、神經營養因子)、用於因癡呆的病程進展的行為異常、徘徊等的治療藥物(例如，鎮靜藥、抗焦慮藥)、細胞凋亡抑制劑(例如，CPI-1189、IDN-6556、CEP-1347)、神經細胞分化或再生促進劑(例如，來普立寧(leteprinim)、沙利羅登(xaliproden)(SR-57746-A)，SB-216763，Y-128，VX-853，鞘脂激活肽(prosaptide)，5,6-二甲氧基-2-[2,2,4,6,7-五甲基-3-(4-甲基苯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基]異吲哚啉，5,6-二甲氧基-2-[3-(4-異丙基苯基)-2,2,4,6,7-五甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基]異吲哚啉，6-[3-(4-異丙基苯基)-2,2,4,6,7-五甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基]-6,7-二氫-5H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-f]異吲哚啉其光學活性形、其鹽及其水合物)、抗抑鬱藥(例如，地昔帕明(desipramine)、阿米替林(amitriptyline)、丙咪嗪(imipramine)，曲馬多(tramadol))、抗癲癇藥物(例如，拉莫三嗪(lamotrigine))、抗焦慮藥(例如，苯二氮呯(benzodiazepine))、非固醇類抗發炎藥(例如，美洛昔康(meloxicam)、替諾昔康(tenoxicam)、吲哚美辛(indomethacin)、布洛芬(ibuprofen)、塞來昔布(celecoxib)、羅非昔布(rofecoxib)、阿司匹靈(aspirin)、吲哚美辛(indomethacin))、疾病修飾抗風濕藥 (DMARDs)、抗細胞激素藥物(例如，TNF抑制劑、MAP激酶抑制劑)、固醇類藥物(例如，地塞米松(dexamethasone)、己烷雌酚(hexestrol)、乙酸可的松(cortisone acetate))、尿失禁或頻尿的治療劑(例如，黃酮哌酯鹽酸鹽(flavoxate hydrochloride)、奧昔布寧鹽酸鹽(oxybutynin hydrochloride)、丙哌維林鹽酸鹽(propiverine hydrochloride))，磷酸二酯酶抑制劑(例如，西地那非(sildenafil)(檸檬酸鹽))、多巴胺受體促進劑(例如，阿樸嗎啡(apomorphine)等)、抗心律不整藥(例如，美西律(mexiletine))、性激素或其衍生物(例如，孕酮(progesterone)、雌二醇(estradiol)、苯甲酸雌二醇(estradiol benzoate))、用於骨質疏鬆症的治療劑(例如，阿法骨化醇(alfacalcidol)、骨化三醇(calcitriol)、依降鈣素(elcatonin)、鮭降鈣素(calcitonin salmon)、雌三醇(estriol)、依普黃酮(ipriflavone)、帕米膦酸二鈉(disodium pamidronate)、阿崙膦酸鈉水合物鈉(sodium alendronate hydrate)、因卡磷酸二鈉(disodium incadronate)、副甲狀腺激素(PTH)、鈣受體拮抗劑、用於失眠的治療藥物(例如，苯二氮呯(benzodiazepine)藥劑、非苯二氮呯(benzodiazepine)藥劑、褪黑激素促效劑)、用於精神分裂症的治療藥物(例如，典型的抗精神病劑如氟哌啶醇(haloperidol)等；非典型抗精神病藥如氯氮平(clozapine)、奧氮平(olanzapine)、利培酮(risperidone)、阿立哌唑(aripiprazole)等；作用於代謝型麩胺酸受體或離子通道結合型麩胺酸受體的藥劑、磷酸二酯酶抑制劑)等。

此外，與自胚胎幹細胞或神經組織製備之神經幹細胞或神經前驅細胞、或胎兒神經組織之傳統移植方法組合使用，以及與移植後等的藥劑(例如免疫抑制劑)組合使用。

此外，本發明之化合物可與下列併用藥物(concomitant drug)組合使用。

(1)糖尿病治療劑

舉例而言，胰島素製劑(例如，萃取自牛、豬之胰臟之動物胰島素製劑；使用大腸桿菌、酵母菌遺傳合成的人類胰島素製劑；鋅胰島素；魚精蛋白鋅胰島素；胰島素片段或衍生物(例如，INS-1)、口服胰島素製劑)、胰島素增敏劑(例如，皮利酮(pioglitazone)或其鹽(較佳為鹽酸鹽)、羅格列酮(rosiglitazone)或其鹽(較佳為馬來酸鹽)、替格列扎(Tesaglitazar)、拉格列扎(Ragaglitazar)、莫格列他(Muraglitazar)、依格列宗(Edaglitazone)、美塔格利達森(Metaglidasen)、那格列扎(Naveglitazar)、AMG-131、THR-0921)、α葡萄糖苷酶抑制劑(例如，伏格列波糖(voglibose)、阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)、乙格列酯(emiglitate))、雙胍(例如，二甲雙胍(metformin)、丁福明(buformin)或其鹽(例如，鹽酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽))、胰島素促分泌劑[磺醯脲(例如，甲苯磺丁脲(tolbutamide)、格列本脲(glibenclamide)、格列齊特(gliclazide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、妥拉磺脲 (tolazamide)、乙酸己脲(acetohexamide)、格列吡脲(glyclopyramide)、格列美脲(glimepipiride)、格列吡嗪(glipizide)、格列丁唑(glybuzole))、瑞格列奈(repaglinide)、那格列奈(nateglinide)、米格列奈(mitiglinide)或其鈣鹽水合物、葡萄糖依賴性胰島素促分泌劑(例如，[(3S)-6-({2’,6’-二甲基-4’-[3-(甲基磺醯基)丙氧基]聯苯-3-基}甲氧基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基)乙酸或其鹽)]、二肽基肽酶IV抑制劑(例如，阿格列汀(Alogliptin)、維格列汀(Vildagliptin)、西他列汀(Sitagliptin)、沙格列汀(Saxagliptin)、T-6666、TS-021)、β 3促效劑(例如，AJ-9677)、GPR40促效劑、GLP-1受體促效劑[例如，GLP-1、GLP-1MR試劑、NN-2211、AC-2993(艾塞那肽-4(Exendin-4))、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH 2、CJC-1131]、澱粉素(amylin)促效劑(例如，普蘭林肽(pramlintide))、磷酸酪胺酸磷酸酶抑制劑(例如，釩酸鈉)、糖質新生抑制劑(例如，肝糖磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、昇糖素拮抗劑)、SGLUT(鈉-葡萄糖協同轉運蛋白)抑制劑(例如，T-1095)、11 β-羥基類固醇脫氫酶抑制劑(例如，BVT-3498)、脂聯素(adiponectin)或其促效劑、IKK抑制劑(例如，AS-2868)、瘦素阻抗改善藥物、體抑素(somatostatin)受體促效劑、葡萄糖激酶激活化劑(例如，RO-28-1675)、葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)等。

(2)糖尿病併發症治療劑

舉例而言，可提及醛糖還原酶抑制劑(例如，托瑞司他(tolrestat)、依帕司他(epalrestat)、折那司他(zenarestat)、唑泊司他(zopolrestat)、米那司他(minalrestat)、非達司他(fidarestat)、CT-112)、神經營養因子和其增進劑(例如，NGF、NT-3、BDNF、在WO01/14372中所述之神經營養因子和增進藥物(例如，4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]唑))、神經再生促進劑(例如，Y-128)、PKC抑制劑(例如，魯伯斯塔甲磺酸鹽(ruboxistaurin mesylate))、AGE抑制劑(例如，ALT946、匹馬吉定(pimagedine)、吡黃質(pyridoxanthine)、N-苯甲醯基噻唑溴(ALT766)、ALT-711、EXO-226、吡哆胺鹽酸鹽(Pyridorin)、吡哆胺(pyridoxamine))、活性氧清除劑(例如，硫辛酸(thioctic acid))、大腦血管擴張劑(例如，硫必利(tiapuride)、美西律(mexiletine))、體抑素受體促進劑(例如，BIM23190)、細胞凋亡信號調節激酶-1(ASK-1)抑制劑等。

(3)高脂血症藥劑

舉例而言，他汀類(statin)化合物(例如，普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、阿托伐他汀(atorvastin)、氟伐他汀(fluvastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、或其鹽(例如，鈉鹽、鈣鹽))、角鯊烯合成酶抑制劑(例如，乙酸拉帕司他或其鹽)、貝特類(fibrate)化合物(例如，苯扎貝特(bezafibrate)、氯貝特(clofibrate)、雙貝特(simfibrate)、克利貝特 (clinofibrate))、ACAT抑制劑(例如，阿伐麥布(Avasimbe)、依魯麥布(Eflucimibe))、陰離子交換樹脂(例如，考來烯胺(cylestyramine))、普羅布考(probucol)、菸鹼酸藥物(例如，尼可莫爾(nicomol)、戊四煙酯(niceritrol))、二十碳五烯酸乙酯、植物甾醇(例如，大豆固醇、γ-谷維素(oryzanol))等。

(4)抗高血壓劑

舉例而言，血管收縮素轉換酶抑制劑(例如，卡托普利(captopril)、依那普利(enalpril)、地拉普利(delapril))、血管收縮素II拮抗劑(例如，坎地沙坦西酯(candesartan cilexetil)、氯沙坦(losartan)、依普羅沙坦(eprosartan)、纈沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、他索沙坦(tasosartan)、1-[[2’-(2,5-二氫-5-側氧基-4H-1,2,4-氧雜二氮雜環戊-3基)聯苯-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸、阿齊沙坦(Azilsartan)、阿齊沙坦酯衍生物(Azilsartan medoxomil))、鈣拮抗劑(例如，馬尼地平(manidipine)、硝苯地平(nifedipine)、氨氯地平(amlodipine)、依福地平(efonidipine)、尼卡地平(nicardipine))、鉀通道開放劑(例如，左克羅卡林(levcromakalim)、L-27152、AL0671、NIP-121)，可樂定(clonidine)等。

(5)抗肥胖劑

例如，中樞作用的抗肥胖劑(如，右芬氟拉明(dexfenfluramine)、芬氟拉明(fenfluramine)、苯丁胺 (phentermine)、西布曲明(sibutramine)、安非拉酮(amfepramone)、硫酸右旋苯丙胺(dexamphetamine)、馬吲哚(mazindol)、苯丙醇胺(phenylpropanolamine)、氯芐雷司(clobenzorex)；MCH受體拮抗劑(如SB-568849；SNAP-7941中所述的化合物WO01/82925和WO01/87834中)、神經肽Y拮抗劑(例如，CP-422935)、大麻素(cannabinoid)受體拮抗劑(例如，SR-141716，SR-147778)；胃飢餓素(ghrelin)受體拮抗劑；11 β-羥基類固醇脫氫酶抑制劑(例如，BVT-3498))、胰脂肪酶抑制劑(例如，奧利司他(orkistat)、新利司他(cetilistat))、β 3促效劑(例如，AJ-9677，AZ40140)、厭食肽(anorectic peptides)(例如，瘦素，CNTF(睫狀神經營養因子))、膽囊收縮素促效劑(例如，林替曲特(lintitript)、FPL-15849)、減食慾劑(例如，P-57)等。

(6)利尿劑

例如，黃嘌呤衍生物(例如，水楊酸鈉可可鹼、水楊酸鈣可可鹼)、噻嗪類製劑(例如，依噻嗪(ethiazide)、環戊噻嗪、三氯甲基噻嗪、氫氯噻嗪、氫氟噻嗪、苄基氫氯噻嗪、五氟噻嗪(penflutizide)、多噻嗪、甲基氯噻嗪)、抗醛甾酮製劑(例如，安體舒(spironolactone)、氨苯喋啶(triamterene))、碳酸酐酶抑制劑(例如，乙醯唑胺(acetazolamide))、氯苯磺醯胺劑(例如，氯噻酮(chlortalidone)、美夫西特(mefruside)、吲達帕邁(indapamide))、阿佐噻米(azosemide)、異山梨醇(isosorbide)、依他尼酸(ethacrynic acid)、吡咯他尼 (piretanide)、布美他尼(bumetanide)、呋噻米(furosemide)等。

(7)化療劑

例如，烷基化劑(例如，環磷醯胺、異環磷醯胺)、代謝拮抗劑(例如，氨甲喋呤、5-氟脲嘧啶或其衍生物)、抗腫瘤抗生素(例如，絲裂黴素、阿黴素(adriamycin))、植物來源的抗腫瘤劑(例如，長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、紫杉醇)、順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、伊妥普賽(etoposide)等。其中，較佳為5-氟脲嘧啶衍生物的氟鐵龍(Furtulon)、新氟鐵龍(NeoFurtulon)等。

(8)免疫藥劑

例如，微生物或細菌的成分(例如，胞壁醯二肽衍生物(muramyl dipeptide derivative)、畢西巴尼(Picibanil))、具有免疫增強活性之多醣(例如，香菇多醣(lentinan)、裂褶菌多醣(schizophyllan)、雲芝多醣(krestin))、經基因工程技術所得之細胞激素(例如，干擾素、介白素(IL))、集落刺激因子(例如，顆粒球集落刺激因子、紅血球生成素)等，較佳之白介素係如IL-1、IL-2、IL-12等。

(9)抗血栓形成劑

例如，肝素(例如，肝素鈉、肝素鈣、達肝素鈉)、華法林(warfarin)(例如，華法林鉀)、抗凝血酶藥物(例如，阿加曲班(argatroban))、血栓溶解劑(例如，尿激酶、替來激 酶(tisokinase)、阿替普酶(alteplase)、那替普酶(nateplase)、孟替普酶(monteplase)、帕米普酶(pamiteplase))、血小板凝集抑制劑(例如，噻氯匹定鹽酸鹽(ticlopidine hydrochloride)、西洛他唑(cilostazol)、二十碳五烯酸乙酯、貝前列素鈉(beraprost sodium)、沙格雷酯鹽酸鹽(sarpogrelate hydrochloride))等。

(10)惡病質(cachexia)改善藥物

例如，環氧合酶抑制劑(例如，吲哚美辛(indomethacin)等)[癌症研究，第49卷，第5935-5939頁，1989頁]、孕酮衍生物(例如，乙酸美皆斯妥(megestrol acetate))[臨床腫瘤學雜誌，第12卷，第213-225頁，1994頁]、糖甾(例如，地塞米松(dexamethasone)等)、氯普胺(metoclopramide)、四氫大麻酚劑(出版物都如上所述)、脂肪代謝改善劑(例如，二十碳五烯酸等)[英國癌症雜誌，第68卷，頁314-318，1993]、生長激素、IGF-1、或對於惡病質誘導因子，如TNF-α、LIF、IL-6、制瘤素(oncostatin)M之抗體等。

可以適當的比率組合使用兩種或多種上述的併用藥物。

亦可將本發明之化合物應用於每個上述疾病與一種生物性(如，抗體、疫苗製劑等)的組合，或作為組合治療而與基因治療方法組合等。

抗體和疫苗製劑的實例包含血管收縮素II疫苗製劑、CETP疫苗製劑、CEPT抗體、TNF α抗體及其他細胞激素抗體、類澱粉蛋白β疫苗製劑、第1型糖尿病疫苗(例如，由Peptor有限公司製造的DIAPEP-277)、抗-HIV抗體、HIV疫苗製劑等、細胞激素之抗體或疫苗製劑、腎素-血管收縮素酶及其產物、涉及血脂代謝之酶或蛋白質的抗體或疫苗製劑、涉及血液凝固或纖維蛋白溶解系統之酶或蛋白質的抗體或疫苗、涉及糖代謝或胰島素阻抗之酶或蛋白質的抗體或疫苗製劑等。

此外，可能與涉及生長因子，如生長激素，IGF等的生物製劑結合使用。

基因治療方法的實例包含使用有關細胞激素、腎素-血管收縮素酶及其產物、G蛋白、G蛋白接合受體及其磷酸化酶之治療方法、使用DNA誘餌(如NFkB誘餌)之治療方法，、使用反義(antisense)之治療方法、使用有關涉及血脂代謝之酶或蛋白質的基因(例如，有關膽固醇或甘油三酯或HDL-膽固醇或血磷脂的代謝、排泄或吸收的基因)之治療方法、使用有關涉及周邊血管等之血管生成靶向治療阻塞之酶或蛋白質(例如，生長因子，如HGF、VEGF等)的基因之治療方法、使用有關涉及糖代謝或抗胰島素的蛋白質的基因的治療方法、如腫瘤壞死因子(TNF)之細胞因子之反 義法等等。

此外，可使用與下列者之組合：各種器官再生方法如心臟再生、腎再生、胰腺再生、血管再生等，或利用骨髓細胞(骨髓單核細胞、髓樣幹細胞)之細胞移植治療，或使用組織工程之人工器官(例如，人造血管和心臟肌肉細胞片)。

本發明之化合物的投予時間及併用藥物的投予時間並無限制，且該等者可同時投予或以交錯方式投予至個體。此外，本發明之化合物及併用藥物可以含有各活性成分的兩種製劑，或含有兩種活性成分的單一製劑投予。

併用藥物的劑量基於臨床狀況之應用而可適當地決定。本發明之化合物及併用藥物的混合比例可依照投予對象、投予途徑、目標疾病、症狀、組合等適當地決定。當投予對象為人類時，舉例而言，相對於1重量份本發明之化合物，可使用0.01至100重量份併用藥物。

實施例

本發明藉由參照實施例、實驗例及調配例於以下詳細解釋，其並不以此為限制，且本發明於本發明範疇中可變化。

於以下實施例中，「室溫」通常意指大約10℃至大約35℃。除非另行說明，否則該指明經混合溶劑的比例為體 積混合比例。除非另行說明，否則%意指重量%。

於矽膠管柱層析中，NH意指使用經胺基丙基矽烷鍵結的矽膠。於HPLC(高效液相層析)中，C18意指使用經十八碳鍵結的矽膠。除非另行說明，否則沖提溶劑的比例係為體積混合比例。

用於本說明書中的縮寫意指以下者。

THF：四氫呋喃

DME：1,2-二甲氧基乙烷

DMF：N,N-二甲基甲醯胺

DMA：N,N-二甲基乙醯胺

DMSO：二甲基亞碸

ESI：電灑 方法

APCI：氣相化學解離

[M+H]⁺：分子之離子波峰

M：莫耳濃度

IPE：二異丙基醚

WSC：1-[3-(二甲基胺基)丙基]-3-乙基碳二亞胺

HATU：2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲 六氟磷酸鹽

HOBt：1-羥基苯并三唑

HPLC：高效液相層析

DIPEA：N,N-二異丙基乙基胺

NMP：N-甲基-2-吡咯啶酮

DPPF：1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵

Pd₂(dba)₃：參(二亞芐基丙酮)二鈀(0)

Xantpho類：4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧雜蒽

藉由傅立葉轉換型NMR(Fourier-transform type NMR)測量¹H NMR(質子核磁共振光譜)。使用ACD/SpecManager(商標名)等進行分析。具有非常輕微質子波峰(例如，羥基、胺基等)係未記錄敘述。

藉由LC/MS(液相層析質譜儀)測量MS(質譜)。使用如解離法、ESI(電灑解離)法、或APCI(大氣壓化學解離)法。數據指出實測值。通常，觀測到分子離子波峰，在具有第三丁氧羰基(-Boc)化合物的實例中，可觀測到於第三丁氧羰基或第三丁基消除後作為片段離子的波峰。在具有羥基(-OH)化合物的實例中，可觀測到於H₂O消除後作為片段離子的波峰。在鹽類的實例中，通常觀測到自由型態的分子離子波峰或片段離子波峰。

元素分析值(Anal.)顯示計算值(Calcd)及實測值(Found)。

實施例1 1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N,N-二甲基哌啶-4-甲醯胺 A)4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-3-氟吡啶

將對甲苯磺酸單水合物(0.58g)、4-氯-3-氟吡啶(2.0g)、4-氯-1H-吡唑(1.7g)及2-丙醇(10mL)之混合物在微波輻射下 於130℃攪拌2小時。使該混合物冷卻至室溫，並倒入飽和碳酸氫鈉水溶液，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該有機層，並以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷)純化該殘留物以得到標題化合物(2.2g)。

MS(API+)、實測值：198.2,200.0.

B)4-(二甲基胺甲醯基)哌啶-1-羧酸苯甲酯

於室溫於1-((苯甲基氧基)羰基)哌啶-4-羧酸(1.2g)及DMF(12mL)之混合物中添加HATU(2.1g)、三乙基胺(0.83mL)及二甲基胺THF溶液(2M，2.73mL)。於室溫攪拌該混合物4小時，於其中添加飽和氯化銨水溶液，並以乙酸乙酯萃取該混合物。使用水及飽和食鹽水洗滌該有機層，並以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析純化該殘留物(NH、乙酸乙酯/正己烷)以得到標題化合物(960mg)。MS(API+)：[M+H]⁺291.2.

C)N,N-二甲基哌啶-4-甲醯胺

將4-(二甲基胺甲醯基)哌啶-1-羧酸苯甲酯(960mg)溶於乙醇(15mL)及乙酸乙酯(15mL)，加入10%碳化鈀(96mg)、及於氫氛圍下於室溫攪拌該混合物5小時。藉由過濾移除不溶物質，且於減壓下濃縮該濾液以得到標題化合物(530mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 1.31-1.57(4H,m),2.45(1H, d,J=3.0Hz),2.63(1H,tt,J=11.1,4.0Hz),2.79(3H,s),2.91(2H,dt,J=12.1,3.0Hz),2.99(3H,s),3.29(2H,brs).

D)1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N,N-二甲基哌啶-4-甲醯胺

將4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-3-氟吡啶(98mg)、N,N-二甲基哌啶-4-甲醯胺(160mg)、碳酸鉀(140mg)及DMA(0.50mL)之混合物以微波輻射於200℃攪拌10小時。加入水，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該有機層，並以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(NH、乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物，及從乙酸乙酯/己烷再結晶該所得固體以得到標題化合物(39mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 1.57-1.74(4H,m),2.67-2.79(3H,m),2.82(3H,s),2.86-2.96(2H,m),3.02(3H,s),7.52(1H,d,J=5.3Hz),7.96(1H,s),8.36(1H,d,J=5.3Hz),8.48(1H,s),8.77(1H,s).

實施例13 (3-外)-N,N-二甲基-8-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲醯胺 A)3-(二甲基胺甲醯基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯

將8-(第三丁氧基羰基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羧酸(400mg)、二甲基胺鹽酸鹽(260mg)、HATU(770mg)、DIPEA (0.96mL)及DMF(5.0mL)之混合物於室溫攪拌16小時。以乙酸乙酯/水稀釋該混合物，並以乙酸乙酯萃取。分離有機層，以水及飽和食鹽水洗滌，及以硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷及甲醇/乙酸乙酯)純化該殘留物以得到標題化合物(440mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.45-1.56(11H,m),1.60-1.70(2H,m),1.95-2.07(4H,m),2.93(3H,s),3.00-3.13(4H,m),4.20-4.35(2H,m).

B)N,N-二甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲醯胺鹽酸鹽

於3-(二甲基胺甲醯基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯(440mg)及乙酸乙酯(4.0mL)之混合物中添加4M鹽酸/乙酸乙酯(10mL)，並於室溫攪拌該混合物16小時，及於減壓下濃縮以得到標題化合物(340mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 1.59-1.71(2H,m),1.86-2.06(6H,m),2.81(3H,s),2.99-3.15(4H,m),3.86-4.00(2H,m),8.68(1H,brs),9.39(1H,brs).

C)3-氟-4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶

將對甲苯磺酸單水合物(0.83g)、4-氯-3-氟吡啶(2.9g)、4-甲基-1H-吡唑(1.9mL)及2-丙醇(14mL)之混合物以微波輻射於130℃攪拌2小時。對該混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並以乙酸乙酯萃取該混合物。使用水及飽和食鹽水洗滌該有機層，並以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸去溶劑。 經矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷)純化該殘留物以得到標題化合物(3.3g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 2.12(3H,s),7.76(1H,s),7.93(1H,dd,J=7.0,5.5Hz),8.18(1H,dd,J=1.9,0.8Hz),8.49(1H,d,J=5.3Hz),8.74(1H,d,J=4.2Hz).

D)(3-外)-N,N-二甲基-8-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲醯胺

將N,N-二甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲醯胺鹽酸鹽(170mg)、3-氟-4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶(260mg)、碳酸鉀(320mg)及NMP(2.0mL)之混合物以微波輻射於200℃攪拌16小時。以乙酸乙酯/水稀釋該混合物，並以乙酸乙酯萃取。分離有機層，以水及飽和食鹽水洗滌，及以硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(NH、乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物，並由乙酸乙酯/己烷再結晶所得固體以得到標題化合物(25mg)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.45-1.55(2H,m),1.63-1.72(2H,m),1.98-2.13(4H,m),2.18(3H,s),2.90-3.03(4H,m),3.05(3H,s),3.59-3.67(2H,m),7.36(1H,d,J=5.3Hz),7.52(1H,s),8.03-8.07(1H,m),8.20(1H,d,J=4.9Hz),8.32(1H,s).

實施例21 1-(4-(1,3-苯并噻唑-2-基)吡啶-3-基)-N,N-二甲基哌啶-4-甲醯胺 A)2-(3-氟吡啶-4-基)苯并[d]噻唑

於室溫於3-氟異菸鹼酸(1.0g)及DIPEA(1.9mL)之混合物中添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物(1.9mL，50%乙酸乙酯溶液)及2-胺基硫酚(0.76mL)，及在70℃攪拌該混合物過夜。以水及乙酸乙酯稀釋該混合物，並加熱至60℃。藉由過濾移除不溶物質，及以乙酸乙酯萃取濾液。以飽和鹽水洗滌該有機層，及以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷)純化該殘留物以得到標題化合物(460mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺231.1.

B)1-(4-(1,3-苯并噻唑-2-基)吡啶-3-基)-N,N-二甲基哌啶-4-甲醯胺

在150℃將2-(3-氟吡啶-4-基)苯并[d]噻唑(100mg)、N,N-二甲基哌啶-4-甲醯胺(81mg)、碳酸鉀(90mg)及NMP(0.50mL)之混合物攪拌過夜。使該混合物冷卻至室溫，以水稀釋，並以乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水洗滌該有機層，及以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(NH、乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物，並由乙酸乙酯/己烷再結晶所得固體以得到標題化合物(79mg)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 1.86(2H,d,J=13.0Hz),2.24-2.37(2H,m),2.72(1H,tt,J=11.6,3.6Hz),2.93-3.04(5H,m),3.12(3H,s),3.29(2H,d,J=11.7Hz),7.41-7.48(1H,m),7.52(1H,td,J=7.6,1.2Hz),8.00(1H,d,J=7.8Hz),8.11 (1H,d,J=8.1Hz),8.25(1H,d,J=5.1Hz),8.52(1H,d,J=5.1Hz),8.66(1H,s).

實施例33 (2R)-1-((1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯啶-2-甲腈 A)1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸乙酯

於180℃將4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-3-氟吡啶(3.4g)、哌啶-4-羧酸乙酯(13mL)、碳酸鉀(7.1g)及NMP(15mL)之混合物攪拌4小時。在0℃對該混合物添加水，並以乙酸乙酯萃取該混合物。使用水及飽和食鹽水洗滌該有機層，並以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷)純化該殘留物以得到標題化合物(5.3g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 1.16-1.23(3H,m),1.56-1.74(2H,m),1.80-1.93(2H,m),2.37-2.46(1H,m),2.66-2.79(2H,m),2.89(2H,dt,J=12.1,3.2Hz),4.09(2H,q,J=7.2Hz),7.52(1H,d,J=4.9Hz),7.96(1H,s),8.36(1H,d,J=4.9Hz),8.48(1H,s),8.77(1H,s).

B)1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸

將1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸乙酯(5.3g)溶於THF(55mL)及乙醇(20mL)、對該混合物添加2M氫氧化鈉水溶液(12mL)，並於室溫攪拌該混合物過夜。以1M鹽酸(24mL)中和該混合物，並藉由過濾收集該沉澱固體 以得到標題化合物(4.0g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 1.55-1.71(2H,m),1.84(2H,dd,J=13.3,3.0Hz),2.25-2.39(1H,m),2.64-2.76(2H,m),2.89(2H,dt,J=12.0,3.3Hz),7.52(1H,d,J=5.3Hz),7.96(1H,s),8.36(1H,d,J=5.3Hz),8.48(1H,s),8.77(1H,s),12.27(1H,brs).

C)(2R)-1-((1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯啶-2-甲腈

於室溫於1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸(300mg)及DMF(6.0mL)之混合物中添加HATU(480mg)、三乙基胺(0.30mL)及(R)-吡咯啶-2-甲腈鹽酸鹽(160mg)，及攪拌該混合物2小時。對該混合物添加水，並以乙酸乙酯萃取該混合物。使用水及飽和食鹽水洗滌該有機層，並以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(NH、乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物，及從乙酸乙酯/己烷再結晶該所得固體以得到標題化合物(290mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 1.60-1.84(4H,m),1.95-2.31(4H,m),2.66-3.04(5H,m),3.36-3.59(1H,m),3.60-3.75(1H,m),4.72(1H,dd,J=7.6,3.8Hz),7.52(1H,d,J=4.9Hz),7.97(1H,s),8.36(1H,d,J=4.9Hz),8.49(1H,s),8.78(1H,s).

實施例43 1-(4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N,N-二甲基哌啶-4-甲 醯胺 A)4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-氟吡啶

將對甲苯磺酸單水合物(0.30g)、4-氯-3-氟吡啶(1.0g)、4-溴-1H-吡唑(1.3g)及2-丙醇(5.0mL)之混合物以微波輻射於130℃攪拌2小時。使冷卻該混合物至室溫，並倒入飽和碳酸氫鈉水溶液，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該有機層，並以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷)純化該殘留物以得到標題化合物(1.5g)。

MS(API+)、實測值：242.0，244.0.

B)1-(4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N,N-二甲基哌啶-4-甲醯胺

將4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-氟吡啶(700mg)、N,N-二甲基哌啶-4-甲醯胺(680mg)、碳酸鉀(800mg)及NMP(2.5mL)之混合物於180℃加熱5小時。使冷卻該混合物至室溫，加入水，並以乙酸乙酯萃取該混合物。使用水及飽和食鹽水洗滌該有機層，並以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(NH、乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物，及從乙酸乙酯/己烷/IPE再結晶該所得固體以得到標題化合物(410mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 1.49-1.78(4H,m),2.64-2.84(6H,m),2.86-2.96(2H,m),3.02(3H,s),7.52(1H,d,J=4.9Hz),7.96(1H,s),8.36(1H,d,J=5.3Hz),8.48(1H,s),8.77 (1H,d,J=0.8Hz).

實施例54 1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-甲基-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌啶-4-甲醯胺

將1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸(0.50g)、N-甲基四氫-2H-哌喃-4-胺(0.16g)、HATU(0.81g)、三乙基胺(0.91mL)及DMF(8.2mL)之混合物於室溫攪拌3小時。對該混合物添加水，並以乙酸乙酯萃取該混合物。使用水及飽和食鹽水洗滌該有機層，及以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(NH、乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物，及從乙酸乙酯/己烷再結晶該所得固體以得到標題化合物(0.43g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.45-1.65(2H,m),1.65-2.11(6H,m),2.61(1H,brs),2.71-2.97(5H,m),3.13(2H,d,J=11.7Hz),3.37-3.59(2H,m),3.94-4.16(2H,m),4.66-4.84(1H,m),7.59(1H,s),7.66(1H,s),8.40(1H,s),8.46(1H,s),8.59(1H,s).

實施例58 1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-環丙基-N-甲基哌啶-4-甲醯胺

於1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸(0.5g)及DMF(8.2mL)之混合物中添加HATU(0.81g)、三乙基胺(0.91mL)及N-甲基環丙胺(0.14g)、及於室溫攪拌該混合 物3小時。對該混合物添加水，並以乙酸乙酯萃取該混合物。使用水及飽和食鹽水洗滌該有機層，及以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(NH、乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物，及從乙酸乙酯/己烷再結晶該所得固體以得到標題化合物(0.40g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.71-0.99(4H,m),1.71-1.85(2H,m),1.96(2H,dd,J=12.3,2.8Hz),2.64-2.85(3H,m),2.94(3H,s),3.06-3.22(3H,m),7.60(1H,d,J=4.9Hz),7.66(1H,s),8.37(1H,s),8.46(1H,s),8.62(1H,s).

實施例59 1-(4-(4-環丙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N,N-二甲基哌啶-4-甲醯胺

將1-(4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N,N-二甲基哌啶-4-甲醯胺(80mg)、環丙硼酸(36mg)、二氯1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-鈀(II)二氯甲烷錯合物(17mg)、碳酸銫(210mg)、DME(1.5mg)及水(0.30mg)之混合物以微波輻射於100℃攪拌30分鐘。於其中添加二氯1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵-鈀(II)二氯甲烷錯合物(17mg)及環丙硼酸(36mg)，及將該混合物以微波輻射於100℃攪拌1小時。並倒入飽和碳酸氫鈉水溶液，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該有機層，並以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(NH、乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物，繼而以HPLC純化(C18，移動相：水/乙腈(包括0.1%TFA))。於所得部分 添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以無水硫酸鈉乾燥該有機層，並於減壓下濃縮，及從乙酸乙酯/己烷再結晶該所得固體以得到標題化合物(15mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.56-0.63(2H,m),0.88-0.96(2H,m),1.73-1.83(3H,m),1.86-2.02(2H,m),2.56-2.67(1H,m),2.73(2H,td,J=11.9,2.3Hz),2.98(3H,s),3.08(3H,s),3.09-3.17(2H,m),7.49(1H,s),7.60(1H,d,J=5.3Hz),8.34(1H,d,J=5.3Hz),8.36(1H,s),8.40(1H,s).

實施例68 1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌啶-4-甲醯胺

於室溫將1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸(1.0g)、四氫-2H-哌喃-4-胺(0.36mL)、HATU(1.7g)、三乙基胺(1.9mL)及DMF(12mL)之混合物攪拌3小時。對該混合物添加水，並以乙酸乙酯萃取該混合物。使用水及飽和食鹽水洗滌該有機層，及以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(NH、乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物，及從乙酸乙酯/己烷再結晶該所得固體以得到標題化合物(0.78g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.35-1.54(2H,m),1.78-1.98(6H,m),2.06-2.21(4H,m),2.70(2H,dt,J=11.7,7.2Hz),3.12(2H,d,J=12.1Hz),3.48(2H,td,J=11.7,2.3Hz),3.88-4.09(3H,m),5.37(1H,d,J=7.6Hz),7.54(1H,s),7.60 (1H,d,J=5.3Hz),8.30-8.36(2H,m),8.39(1H,s).

實施例70 (2R)-1-((1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯啶-2-甲腈 A)1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸乙酯

將3-氟-4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶(2.5g)、哌啶-4-羧酸乙酯(4.3mL)、碳酸鉀(5.8g)及NMP(12mL)之混合物於180℃攪拌7小時。對該混合物添加哌啶-4-羧酸乙酯(2.0mL)於室溫，及於180℃攪拌該混合物2小時，繼而於室溫過夜。在0℃對該混合物添加水，並以乙酸乙酯萃取該混合物。使用水及飽和食鹽水洗滌該有機層，並以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷)純化該殘留物以得到標題化合物(2.8g)。

MS(API+)：[M+H]⁺315.2.

B)1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸

於1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸乙酯(1.2g)、THF(15mL)及乙醇(5.0mL)之溶液中添加2M氫氧化鈉水溶液(3.0mL)，並於室溫攪拌該混合物過夜。冷卻該混合物至0℃，及以1M鹽酸(6.0mL)中和。藉由過濾收集該沉澱固體，並以水洗滌以得到標題化合物(0.84g)。

MS(API+)：[M+H]⁺287.2.

C)(2R)-1-((1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯啶-2-甲腈

於室溫於1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸(0.25g)及DMF(6.0mL)之溶液中添加HATU(0.43g)、三乙基胺(0.27mL)及(R)-吡咯啶-2-甲腈鹽酸鹽(0.14g)，及攪拌該混合物2小時。對該混合物添加水，並以乙酸乙酯萃取該混合物。使用水及飽和食鹽水洗滌該有機層，並以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(NH、乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物，及從乙酸乙酯/己烷再結晶該所得固體以得到標題化合物(0.22g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 1.64-1.83(4H,m),1.97-2.07(2H,m),2.10-2.21(5H,m),2.54-2.61(1H,m),2.69-2.81(2H,m),2.89-3.04(2H,m),3.49-3.59(1H,m),3.63-3.73(1H,m),4.72(1H,dd,J=7.6,3.8Hz),7.54(1H,d,J=5.3Hz),7.63(1H,s),8.31(1H,d,J=5.3Hz),8.42(1H,s),8.44(1H,s).

實施例70(其他製造方法) (2R)-1-((1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯啶-2-甲腈 A)1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸乙酯

於185℃將3-氟-4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶(0.80g)、哌啶-4-羧酸乙酯(1.5mL)及NMP(4.5mL)之混合物攪拌8.5小時。經矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化該混合物以得到標題化合物(1.0g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 1.19(3H,t,J=7.2Hz),1.60-1.76(2H,m),1.81-1.93(2H,m),2.12(3H,s),2.37-2.48(1H,m),2.65-2.77(2H,m),2.88-2.99(2H,m),4.09(2H,q,J=7.2Hz),7.53(1H,d,J=4.9Hz),7.63(1H,s),8.31(1H,d,J=5.3Hz),8.41(1H,s),8.42(1H,s).

B)1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸

於1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸乙酯(2.8g)、THF(30mL)及乙醇(10mL)之溶液中添加2M氫氧化鈉水溶液(7.0mL)，並於室溫攪拌該混合物過夜。以1M鹽酸(14mL)於0℃中和該混合物。藉由過濾收集所得固體，並以水洗滌以得到標題化合物(2.2g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 1.54-1.75(2H,m),1.78-1.92(2H,m),2.12(3H,s),2.25-2.41(1H,m),2.63-2.75(2H,m),2.86-2.98(2H,m),7.53(1H,d,J=4.9Hz),7.63(1H,s),8.30(1H,d,J=5.3Hz),8.39-8.45(2H,m),12.33(1H,brs).

C)(2R)-1-((1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯啶-2-甲腈(粗結晶)

於1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸(80g)及乙腈(0.32L)之懸浮液中添加DIPEA(0.21L)、(R)-脯胺醯胺((R)-prolinamide)(40g)及2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物(1.7M乙酸乙酯溶液，0.28L)在0℃。於室溫攪拌該混合物1小時，對該混合物添 加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物(1.7M乙酸乙酯溶液，0.35L)，及在70℃攪拌該混合物過夜。在0℃對該混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液(1600mL)，及以乙酸乙酯及THF之混合溶劑萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該有機層，及以無水硫酸鎂乾燥，及經矽膠管柱層(乙酸乙酯)純化該溶液。在減壓下蒸發該溶劑，對該殘留物添加二異丙基醚，並於室溫攪拌該混合物過夜。藉由過濾收集該固體，及以二異丙醚洗滌以得到標題化合物(93g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 1.57-1.82(4H,m),1.89-2.30(7H,m),2.53-2.83(3H,m),2.86-3.06(2H,m),3.41-3.58(1H,m),3.62-3.75(1H,m),4.72(1H,dd,J=7.4,4.0Hz),7.53(1H,d,J=5.3Hz),7.63(1H,s),8.31(1H,d,J=5.3Hz),8.41(1H,s),8.43(1H,s).

D)(2R)-1-((1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯啶-2-甲腈

於70℃將(2R)-1-((1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯啶-2-甲腈之結晶(103g)溶解於乙醇(620mL)，於相同溫度於其中逐滴添加庚烷(620mL)，及攪拌該混合物1小時。歷時1小時再次於其中添加庚烷(820mL)，並於室溫攪拌該混合物過夜。藉由過濾收集該結晶，及以庚烷洗滌(1.0L)以得到標題化合物(92g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 1.59-1.83(4H,m),1.89-2.29(7H,m),2.53-2.82(3H,m),2.88-3.07(2H,m),3.43-3.58(1H, m),3.66-3.72(1H,m),4.72(1H,dd,J=7.6,3.8Hz),7.53(1H,d,J=4.9Hz),7.63(1H,s),8.31(1H,d,J=5.3Hz),8.41(1H,s),8.43(1H,s).

mp：178℃

實施例79 1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-3,3-二氟-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌啶-4-甲醯胺 A)3-(4-((苯甲基氧基)甲基)-3,3-二氟哌啶-1-基)-4-氯吡啶

將4-((苯甲基氧基)甲基)-3,3-二氟哌啶(560mg)、3-溴-4-氯吡啶(490mg)、乙酸鈀(26mg)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)(140mg)、第三丁醇鈉(340mg)及甲苯(12mL)之混合物以微波輻射於120℃攪拌3小時。透過NH-矽膠墊(乙酸乙酯)過濾該混合物，且於減壓下濃縮該濾液。經矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷)純化該殘留物，繼而矽膠管柱層析(NH、乙酸乙酯/己烷)以得到標題化合物(550mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.74-1.92(1H,m),2.13-2.37(2H,m),2.83-2.94(1H,m),2.98-3.15(1H,m),3.44-3.56(2H,m),3.59-3.71(1H,m),3.94(1H,dd,J=9.3,4.0Hz),4.53(1H,d,J=12.0Hz),4.59(1H,d,J=12.0Hz),7.27-7.40(6H,m),8.21(1H,d,J=4.9Hz),8.29(1H,s).

B)3-(4-((苯甲基氧基)甲基)-3,3-二氟哌啶-1-基)-4-(4-氯- 1H-吡唑-1-基)吡啶

將3-(4-((苯甲基氧基)甲基)-3,3-二氟哌啶-1-基)-4-氯吡啶(1.9g)、4-氯-1H-吡唑(0.72g)、對甲苯磺酸單水合物(0.21g)及2-丙醇(12mL)之混合物以微波輻射於150℃攪拌6小時。以乙酸乙酯/飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋該混合物，並以乙酸乙酯萃取。分離有機層，以水及飽和食鹽水洗滌，及以硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析純化該殘留物(NH、乙酸乙酯/正己烷)以得到標題化合物(1.5g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.59-1.74(1H,m),2.05-2.33(2H,m),2.65-2.79(1H,m),2.94-3.16(2H,m),3.27-3.40(1H,m),3.52(1H,t,J=8.9Hz),3.92(1H,dd,J=9.3,4.0Hz),4.53(1H,d,J=12.0Hz),4.57(1H,d,J=12.0Hz),7.27-7.40(5H,m),7.63(1H,d,J=5.3Hz),7.67(1H,s),8.42(1H,s),8.44(1H,d,J=4.9Hz),8.52(1H,s).

C)(1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-3,3-二氟哌啶-4-基)甲醇

於冰冷卻下於3-(4-((苯甲基氧基)甲基)-3,3-二氟哌啶-1-基)-4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶(1.5g)及乙腈(30mL)之混合物中添加碘化三甲基矽烷(5.0mL)，及於室溫攪拌該混合物20小時。於冰冷卻下對該混合物添加水，及在相同溫度攪拌該混合物10分鐘。對該混合物添加吡啶(15mL)、硫代硫酸鈉水溶液及飽和碳酸氫鈉水溶液，並以乙酸乙酯萃取該混合物。分離有機層，以水及飽和食鹽水洗滌，及以 硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(NH、乙酸乙酯/己烷及甲醇/乙酸乙酯)純化該殘留物以得到標題化合物(0.91g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.57-1.78(2H,m),1.90-2.21(2H,m),2.70-2.83(1H,m),2.95-3.17(2H,m),3.29-3.42(1H,m),3.70-3.81(1H,m),4.03-4.12(1H,m),7.64(1H,d,J=5.3Hz),7.68(1H,s),8.43(1H,s),8.46(1H,d,J=5.3Hz),8.51(1H,s).

D)(1r,3s,5R,7S)-1-甲基-2-氧雜-2-氮雜金剛烷-2-鎓 四氟硼酸鹽

於1-甲基-2-氮雜金剛烷N-氧基(1.5g)及水(5.0mL)之混合物中歷時30分鐘於室溫逐滴添加42%四氟硼酸水溶液(1.9mL)。確認該反應溶液變成金棕色後，於冰冷卻下歷時1小時加入次氯酸鈉鹽水溶液(6.1mL)，及在相同溫度額外攪拌該混合物1小時。藉由過濾收集該沉澱，以冰冷卻之5%碳酸氫鈉水溶液(15mL)、水(15mL)及冰冷卻之二乙基醚(75mL)洗滌，及在50℃乾燥24小時以得到標題化合物(850mg)。

C₁₀H₁₆BF₄NO之元素分析值(Anal.)之計算值(Calcd)：C,47.46；H,6.37；N,5.49。實測值(Found)：C,47.47；H,6.40；N,5.50.

E)1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-3,3-二氟哌啶-4-羧 酸

於(1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-3,3-二氟哌啶-4-基)甲醇(0.91g)及乙腈(20mL)/pH6.8磷酸緩衝溶液(10mL)之混合物中依次地添加亞氯酸鈉(1.3g)及(1r,3s,5R,7S)-1-甲基-2-氧雜-2-氮雜金剛烷-2-鎓四氟硼酸鹽(42mg)。於室溫攪拌該混合物1.5小時，加入2-甲基丁-2-烯(6.0mL)，及額外攪拌該混合物15分鐘。蒸發大部分的溶劑，加入水，及於冰冷卻下攪拌該混合物30分鐘。藉由過濾收集該所得沉澱，以水及二乙基醚洗滌，及乾燥以得到標題化合物(0.85g)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ 1.82-2.00(2H，m)、2.79-2.94(2H，m)、3.00-3.13(1H，m)、3.19-3.34(2H，m)、7.58(1H，d，J=5.1Hz)、7.99(1H，d，J=0.5Hz)、8.43(1H，d，J=5.4Hz)、8.57(1H，s)、8.63(1H，d，J=0.5Hz)、12.90(1H，brs).

F)1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-3,3-二氟-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌啶-4-甲醯胺

將1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-3,3-二氟哌啶-4-羧酸(30mg)、四氫哌喃-4-基胺(12mg)、HATU(43mg)、DIPEA(20μL)及DMF(1.0mL)之混合物於室溫攪拌1小時。以乙酸乙酯/水稀釋該混合物，並以乙酸乙酯萃取。分離有機層，以水及飽和食鹽水洗滌，及以硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(NH、乙酸乙酯/己烷及甲醇/乙酸乙酯)純化該殘留物以得到標題化合物(30mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.43-1.59(2H,m),1.87-2.01(2H,m),2.05-2.15(2H,m),2.64-2.83(2H,m),3.02-3.25(2H,m),3.41-3.56(3H,m),3.90-4.11(3H,m),5.80(1H,d,J=5.7Hz),7.63(1H,d,J=5.3Hz),7.68(1H,s),8.43-8.50(3H,m).

實施例82 2-甲基-8-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-1-酮 A)4-(氰基甲基)哌啶-1,4-二羧酸4-乙基酯1-第三丁酯

於冰冷卻下於二異丙基胺(4.7g)及THF(75mL)之混合物中添加n-丁基鋰己烷溶液(1.6M，29mL)，及攪拌該混合物30分鐘。於冰冷卻下對該混合物添加4-乙基哌啶-1,4-二羧酸1-第三丁酯(6.0g)及THF(10mL)之混合物，於冰冷卻下攪拌混合物3小時，及於冰冷卻下加入2-溴乙腈(5.6g)。攪拌該混合物12小時，於減壓下蒸去溶劑。加入水，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以無水硫酸鎂乾燥該有機層，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷)純化該殘留物以得到標題化合物(2.6g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 1.21(3H,t,J=7.0Hz),1.39(9H,s),1.43-1.54(2H,m),1.90-2.00(2H,m),2.87(2H,s),2.96-3.12(2H,m),3.57-3.67(2H,m),4.11-4.22(2H,m).

B)1-側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-羧酸第三丁酯

於冰冷卻下於4-乙基4-(氰基甲基)哌啶-1,4-二羧酸1- 第三丁酯(2.5g)、氯化鈷(II)六水合物(1.0g)及甲醇(50mL)之混合物中添加硼氫化鈉(1.6g)，及於冰冷卻下攪拌該混合物2小時，繼而於室溫攪拌2天，繼而於60℃攪拌1小時。加入28%氨水，藉由過濾移除沉澱，及以乙酸乙酯萃取該濾液。以無水硫酸鎂乾燥該有機層，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(乙酸乙酯)純化該殘留物以得到標題化合物(1.1g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 1.25-1.35(2H,m),1.40(9H,s),1.45-1.58(2H,m),1.90-1.98(2H,m),2.90(2H,brs),3.16(2H,t,J=7.2Hz),3.76-3.86(2H,m),7.56(1H,brs).

C)2,8-二氮雜螺[4.5]癸-1-酮鹽酸鹽

於室溫於1-側氧基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-羧酸第三丁酯(400mg)、乙酸乙酯(10mL)及乙醇(2.0mL)之混合物中添加4M鹽酸/乙酸乙酯溶液(5.0mL)，將該混合物在60℃攪拌2小時，於減壓下蒸去溶劑。以乙酸乙酯稀釋該殘留物，及藉由過濾收集所得固體以得到標題化合物(240mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.47-1.64(2H,m),1.77-1.92(2H,m),1.93-2.03(2H,m),2.81-3.03(2H,m),3.11-3.34(4H,m),7.72(1H,brs),8.62-9.33(2H,m).

D)8-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-1-酮

將3-氟-4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶(50mg)、2,8-二氮 雜螺[4.5]癸-1-酮鹽酸鹽(54mg)、碳酸鉀(120mg)及NMP(0.20mL)之混合物在160℃攪拌1天，繼而於180℃攪拌7小時。使冷卻該混合物至室溫，以水稀釋，並以乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水洗滌該有機層，及以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(NH，甲醇/乙酸乙酯)純化該殘留物以得到標題化合物(36mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺312.2.

E)2-甲基-8-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-1-酮

於冰冷卻下於8-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-1-酮(35mg)及DMF(0.50mL)之混合物中添加氫化鈉(60%，6.7mg)。在氮氛圍下於室溫攪拌該混合物30分鐘，對該混合物添加碘甲烷(7.0μL)及DMF(0.50mL)之混合物，並於室溫攪拌該混合物1小時。對該混合物添加水，並以乙酸乙酯萃取該混合物。分離有機層，以飽和食鹽水洗滌，及以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(NH、乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物，並由乙酸乙酯/己烷再結晶所得固體以得到標題化合物(18mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.46(2H,d,J=13.6Hz),1.95-2.12(4H,m),2.17(3H,s),2.76(2H,td,J=12.0,2.5Hz),2.87(3H,s),3.08(2H,dt,J=12.1,3.4Hz),3.27-3.37(2H,m),7.53(1H,s),7.60(1H,d,J=5.3Hz),8.34(1H,d,J=5.3Hz), 8.40(2H,d,J=4.9Hz).

實施例83 1-(4-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N,N-二甲基哌啶-4-甲醯胺

將1-(4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N,N-二甲基哌啶-4-甲醯胺(60mg)、Pd₂(dba)₃(15mg)、氰化鋅(56mg)、DPPF(18mg)及無水DMF(1.5mL)之混合物於氬氛圍下在100℃加熱7小時。使冷卻該混合物至室溫，對該混合物再次添加Pd₂(dba)₃(7.0mg)，及於氬氛圍下將該混合物在100℃加熱5小時。使冷卻該混合物至室溫，及藉由過濾移除不溶物質。對該濾液添加乙酸乙酯及水，及使用水及飽和食鹽水洗滌該有機層，以無水硫酸鈉乾燥，及於減壓下濃縮。經矽膠管柱層析(NH、乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物，繼而以HPLC純化(C18，移動相：水/乙腈(包括0.1%TFA))。於所得部分添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以無水硫酸鈉乾燥該有機層，並於減壓下濃縮，及從乙酸乙酯/THF/己烷再結晶該所得固體以得到標題化合物(17mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 1.58-1.69(4H,m),2.65-2.91(8H,m),3.01(3H,s),7.54(1H,d,J=5.3Hz),8.39(1H,d,J=4.9Hz),8.44(1H,s),8.53(1H,s),9.32(1H,s).

實施例86 N-環丙基-N-甲基-1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌 啶-4-甲醯胺

於1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸(0.5g)及DMF(8.2mL)之混合物中添加HATU(0.86g)、三乙基胺(0.97mL)及N-甲基環丙胺(0.15g)、及於室溫攪拌該混合物3小時。對該混合物添加水，並以乙酸乙酯萃取該混合物。使用水及飽和食鹽水洗滌該有機層，及以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(NH、乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物，及從乙酸乙酯/己烷再結晶該所得固體以得到標題化合物(0.25g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.68-1.00(4H,m),1.77(2H,s),1.96(2H,dd,J=12.3,2.8Hz),2.17(3H,s),2.65-2.83(3H,m),2.94(3H,s),3.14(3H,d,J=11.7Hz),7.54(1H,s),7.62(1H,d,J=5.3Hz),8.25-8.50(3H,m).

實施例87 (2R)-1-((1-(4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯啶-2-甲腈 A)N'-乙醯基-3-氟異菸鹼基醯肼

將3-氟異菸鹼酸(4.5g)及亞硫醯氯(20mL)之混合物在氮氛圍下加熱迴流4小時。在減壓下蒸發該溶劑。將該殘留物懸浮於甲苯，於減壓下蒸去溶劑。將該殘留物懸浮於THF(20mL)，於冰冷卻下將該懸浮液逐滴添加於乙醯肼(2.8g)、三乙基胺(9.8mL)及THF(20mL)之混合物中，及於室溫攪拌該混合物30分鐘。藉由過濾移除該不溶物質，於減 壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(甲醇/乙酸乙酯)純化該殘留物以得到標題化合物(3.9g)。

MS(API+)：[M+H]⁺198.1.

B)2-(3-氟吡啶-4-基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑

於N'-乙醯基-3-氟異菸鹼醯肼(3.8g)及甲苯(100mL)之混合物中添加2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1,3-二硫雜-2,4-二磷雜環丁烷2,4-二硫化物(7.8g)，及在110℃攪拌該混合物5小時。在減壓下蒸發該溶劑。經矽膠管柱層析純化該殘留物(NH、乙酸乙酯/正己烷)以得到標題化合物(2.6g)。

MS(API+)：[M+H]⁺196.1.

C)1-(4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸乙酯

將2-(3-氟吡啶-4-基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑(1.5g)、哌啶-4-羧酸乙酯(1.8g)、碳酸鉀(1.6g)及NMP(8.0mL)之混合物在150℃攪拌2小時。使冷卻該混合物至室溫，以水稀釋，並以乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水洗滌該有機層，及以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(NH、乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物，及以乙酸乙酯/己烷洗滌該所得固體以得到標題化合物(1.5g)。

MS(API+)：[M+H]⁺333.2.

D)1-(4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸

於1-(4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸乙酯(1.5g)、THF(10mL)及甲醇(3.0mL)之混合物中添加2M氫氧化鈉水溶液(2.2mL)於室溫，及攪拌該混合物過夜。對該混合物再次添加2M氫氧化鈉水溶液(2.2mL)，及於室溫攪拌該混合物15分鐘。以1M鹽酸中和該混合物，及藉由過濾收集所得固體以得到標題化合物(1.3g)。

MS(API+)：[M+H]⁺305.2.

E)(2R)-1-((1-(4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯啶-2-甲腈

於1-(4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸(80mg)、DIPEA(0.23mL)及DMF(0.50mL)之混合物中添加HATU(150mg)，及加入(R)-吡咯啶-2-甲腈鹽酸鹽(52mg)及DMF(0.50mL)之混合物，並於室溫攪拌該混合物過夜。以水稀釋該混合物，並以乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水洗滌該有機層，及以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(NH、乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物，並由乙酸乙酯/己烷再結晶所得固體以得到標題化合物(59mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.77-2.01(2H,m),2.07-2.41(6H,m),2.45-2.63(1H,m),2.80-2.88(3H,m),2.89-3.08(2H,m),3.18(2H,d,J=3.4Hz),3.44-3.65(1H,m),3.68-3.81(1H,m),4.66-4.85(1H,m),8.20(1H,d,J=5.7Hz),8.53(1H,d,J=4.9Hz),8.60-8.68(1H,m).

實施例114 1-((1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)-L-脯胺醯胺

於1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸(100mg)、DIPEA(0.31mL)及DMF(2.0mL)之混合物中添加HATU(200mg)及(S)-吡咯啶-2-甲醯胺(48mg)，並於室溫攪拌該混合物30分鐘。以水及飽和食鹽水稀釋該混合物，及以乙酸乙酯/THF萃取。以飽和鹽水洗滌該有機層，及以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(NH，甲醇/乙酸乙酯)純化該殘留物以得到標題化合物(92mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.74-2.23(10H,m),2.36-2.58(2H,m),2.65-2.82(2H,m),3.05-3.23(2H,m),3.49-3.72(2H,m),4.61(1H,dd,J=8.1,2.1Hz),5.28(1H,brs),6.88(1H,brs),7.54(1H,s),7.58-7.63(1H,m),8.30-8.37(2H,m),8.37-8.42(1H,m).

實施例118 4,4-二氟-1-((1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)-L-脯胺醯胺

於1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸(300mg)及DMF(6.0mL)之混合物中添加HATU(520mg)、三乙基胺(0.32mL)及(S)-4,4-二氟吡咯啶-2-甲醯胺(240mg)於室溫，及攪拌該混合物1小時。對該混合物添加水，並以乙酸乙酯萃取該混合物。使用水及飽和食鹽水洗滌該有機 層，並以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(NH、乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物，及將部分所得固體(53mg)以醚洗滌以得到標題化合物(39mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 1.56-1.85(4H,m),2.12(3H,s),2.25-2.37(1H,m),2.62-2.80(3H,m),2.88-3.04(3H,m),3.86-4.24(2H,m),4.44(1H,dd,J=9.5,4.9Hz),7.07(1H,s),7.38(1H,brs),7.53(1H,d,J=5.3Hz),7.63(1H,s),8.31(1H,d,J=4.9Hz),8.40(1H,s),8.43(1H,s).

實施例120 (2S)-1-((1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯啶-2-甲腈

於1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸(100mg)、DIPEA(0.31mL)及DMF(2.0mL)之混合物中添加HATU(200mg)及(S)-吡咯啶-2-甲腈鹽酸鹽(56mg)，並於室溫攪拌該混合物30分鐘。以水及飽和食鹽水稀釋該混合物，及以乙酸乙酯/THF萃取。以飽和鹽水洗滌該有機層，及以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(NH、乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物，並由乙酸乙酯/己烷再結晶所得固體以得到標題化合物(86mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.70-2.05(4H,m),2.10-2.60(8H,m),2.62-2.88(2H,m),3.02-3.27(2H,m),3.44-3.60(1H,m),3.64-3.77(1H,m),4.59-4.88(1H,m),7.54(1H,s),7.61(1H,d,J=5.3Hz),8.30-8.38(2H,m),8.40(1H,s).

實施例121 (2S)-4,4-二氟-1-((1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯啶-2-甲腈

在-40℃於4,4-二氟-1-((1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)-L-脯胺醯胺(380mg)、咪唑(62mg)及吡啶(4.5mL)之混合物中添加磷醯氯(0.17mL)，及在-20℃攪拌該混合物1小時。對該混合物添加1M鹽酸(30mL)，並以乙酸乙酯萃取該混合物。使用水及飽和食鹽水洗滌該有機層，並以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析純化該殘留物(NH、乙酸乙酯/正己烷)以得到標題化合物(290mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 1.52-1.85(4H,m),2.12(3H,s),2.61-3.06(6H,m),3.92-4.32(3H,m),5.04(1H,dd,J=9.1,3.0Hz),7.53(1H,d,J=5.3Hz),7.63(1H,s),8.31(1H,d,J=4.9Hz),8.42(2H,d,J=6.8Hz).

實施例124 1-((1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)-D-脯胺醯胺

於室溫於1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸(52mg)及DMF(1.0mL)之混合物中添加HATU(90mg)、三乙基胺(0.056mL)及(R)-脯胺醯胺(25mg)，及攪拌該混合物2小時。對該混合物添加水，並以乙酸乙酯萃取該混合 物。以飽和鹽水洗滌該有機層，並以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(NH、乙酸乙酯/己烷及甲醇/乙酸乙酯)純化該殘留物以得到標題化合物(62mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 1.58-1.98(8H,m),2.12(3H,s),2.62-2.81(2H,m),2.87-3.04(2H,m),3.40-3.67(2H,m),4.15-4.39(1H,m),5.74(1H,s),6.84(1H,s),7.12-7.23(1H,m),7.50-7.56(1H,m),7.63(1H,s),8.30(1H,d,J=5.3Hz),8.39-8.46(2H,m).

實施例125 2-甲基-1-((1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)-D-脯胺醯胺 A)(R)-2-甲基吡咯啶-2-羧酸甲基酯鹽酸鹽

於冰冷卻下於(R)-2-甲基吡咯啶-2-羧酸(400mg)及甲醇(10mL)之混合物中逐滴添加亞硫醯氯(0.68mL)，並於室溫攪拌該混合物過夜。在減壓下蒸發該溶劑。將該殘留物懸浮於乙酸乙酯，及藉由過濾收集所得固體以得到標題化合物(400mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.86(3H,s),1.93-2.25(3H,m),2.33-2.53(1H,m),3.48-3.69(2H,m),3.86(3H,s),9.47(1H,brs),10.48(1H,brs).

B)(R)-2-甲基-1-(1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羰基)吡咯啶-2-羧酸甲基酯

於1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸(200mg)、(R)-2-甲基吡咯啶-2-羧酸甲基酯鹽酸鹽(150mg)及DMF(3.0mL)之混合物中添加HATU(400mg)及DIPEA(0.61mL)，並於室溫攪拌該混合物過夜。以水稀釋該混合物，並以乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水洗滌該有機層，及以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析純化該殘留物(NH、乙酸乙酯/正己烷)以得到標題化合物(190mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺412.3.

C)(R)-2-甲基-1-(1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羰基)吡咯啶-2-羧酸

於(R)-2-甲基-1-(1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羰基)吡咯啶-2-羧酸甲基酯(160mg)、THF(1.0mL)及甲醇(0.30mL)之混合物中添加2M氫氧化鈉水溶液(0.39mL)，並於室溫攪拌該混合物3小時，繼而在50℃過夜。以1M鹽酸酸化該混合物(pH=4)，以飽和食鹽水稀釋，及以乙酸乙酯/THF萃取。以飽和鹽水洗滌該有機層，及以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸去溶劑以得到標題化合物(160mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺398.2.

D)2-甲基-1-((1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)-D-脯胺醯胺

於(R)-2-甲基-1-(1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基) 哌啶-4-羰基)吡咯啶-2-羧酸(160mg)、DIPEA(0.11mL)及DMF(2.0mL)之混合物中添加HATU(230mg)，並於室溫攪拌該混合物30分鐘。對該混合物添加0.4M氨/THF溶液(1.5mL)，並於室溫攪拌該混合物過夜。以水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水稀釋該混合物，並以乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水洗滌該有機層，及以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(NH，甲醇/乙酸乙酯)純化該殘留物以得到標題化合物(110mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.68(3H,s),1.70-2.03(7H,m),2.17(3H,s),2.43-2.79(4H,m),3.09-3.21(2H,m),3.55-3.77(2H,m),5.25(1H,brs),6.91(1H,s),7.54(1H,s),7.61(1H,d,J=5.3Hz),8.31-8.38(2H,m),8.40(1H,s).

實施例126 2-甲基-1-((1-(4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)-D-脯胺醯胺 A)(R)-2-甲基-1-(1-(4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羰基)吡咯啶-2-羧酸甲基酯

於1-(4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸(200mg)、(R)-2-甲基吡咯啶-2-羧酸甲基酯鹽酸鹽(130mg)及DMF(3.0mL)之混合物中添加HATU(380mg)及DIPEA(0.57mL)，並於室溫攪拌該混合物過夜。以水稀釋該混合物，並以乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水洗滌該有機層，及以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層 析純化該殘留物(NH、乙酸乙酯/正己烷)以得到標題化合物(250mg)。

MS(API+)：[M+H]+430.1.

B)(R)-2-甲基-1-(1-(4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羰基)吡咯啶-2-羧酸

於(R)-2-甲基-1-(1-(4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羰基)吡咯啶-2-羧酸甲基酯(250mg)、THF(1.5mL)及甲醇(0.50mL)之混合物中添加2M氫氧化鈉水溶液(1.1mL)，及將該混合物加熱迴流2小時。以1M鹽酸酸化該混合物(pH=4至5)，以飽和食鹽水稀釋，及以乙酸乙酯/THF萃取。以飽和鹽水洗滌該有機層，及以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸去溶劑以得到標題化合物(230mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺416.2.

C)2-甲基-1-((1-(4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)-D-脯胺醯胺

於(R)-2-甲基-1-(1-(4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羰基)吡咯啶-2-羧酸(220mg)、DIPEA(0.14mL)及DMF(2.0mL)之混合物中添加HATU(300mg)，及於室溫在氮氛圍下攪拌該混合物1小時。對該混合物添加0.4M氨/THF溶液(2.0mL)，並於室溫攪拌該混合物過夜。以飽和食鹽水稀釋該混合物，及以乙酸乙酯/THF萃取。以飽和鹽水洗滌該有機層，及以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸去溶劑。 經矽膠管柱層析(NH，甲醇/乙酸乙酯)純化該殘留物以得到標題化合物(160mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.71(3H,s),1.73-2.23(7H,m),2.49-2.68(2H,m),2.84(3H,s),2.89-3.01(2H,m),3.11-3.22(2H,m),3.60-3.81(2H,m),5.29(1H,brs),6.83(1H,brs),8.20(1H,d,J=5.3Hz),8.52(1H,d,J=5.3Hz),8.65(1H,s).

實施例127 (2R)-2-甲基-1-((1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯啶-2-甲腈

於冰冷卻下於2-甲基-1-((1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)-D-脯胺醯胺(100mg)及吡啶(2.0mL)之混合物中添加三氟乙酸酐(0.039mL)，及於室溫攪拌該混合物30分鐘。於冰冷卻下對該混合物再次添加三氟乙酸酐(0.039mL)，及於室溫攪拌該混合物30分鐘。對該混合物添加三氟乙酸酐(0.078mL)，並於室溫攪拌該混合物30分鐘。對該混合物添加水，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該有機層，及以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析純化該殘留物(NH、乙酸乙酯/正己烷)以得到標題化合物(76mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.76(3H,s),1.80-2.14(7H,m),2.18(3H,s),2.36-2.60(2H,m),2.71(2H,t,J=11.7Hz),3.07-3.24(2H,m),3.53-3.76(2H,m),7.54(1H,s),7.61(1H,d,J=5.3Hz),8.31-8.36(2H,m),8.40(1H,s).

實施例128 (2R)-2-甲基-1-((1-(4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯啶-2-甲腈

於冰冷卻下於2-甲基-1-((1-(4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)-D-脯胺醯胺(160mg)及吡啶(2.0mL)之混合物中添加三氟乙酸酐(0.12mL)，及在氮氛圍下攪拌該混合物，於冰冷卻下攪拌15分鐘。於冰冷卻下對該混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，及以飽和食鹽水稀釋該混合物，並以乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水洗滌該有機層，及以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(NH、乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物，並由乙酸乙酯/己烷再結晶所得固體以得到標題化合物(87mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.78(3H,s),1.82-1.97(2H,m),2.03-2.28(5H,m),2.44-2.61(2H,m),2.86(3H,s),2.93(2H,tt,J=11.9,2.5Hz),3.11-3.22(2H,m,J=5.9,3.6Hz),3.59-3.79(2H,m),8.20(1H,d,J=4.5Hz),8.53(1H,d,J=4.9Hz),8.64(1H,s).

實施例129 (2R)-1-((1-(4-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯啶-2-甲腈 A)3-氟-N-(2-羥基丙基)異菸鹼醯胺

將3-氟異菸鹼酸(4.5g)及亞硫醯氯(20mL)之混合物在 氮氛圍下加熱迴流4小時。於減壓下濃縮該混合物，及對該殘留物添加無水THF(20mL)。在0℃對該混合物逐滴添加1-胺基丙-2-醇(2.9g)、DIPEA(12mL)及THF(20mL)之混合物，並於室溫攪拌該混合物過夜。於減壓下濃縮該混合物，及對該殘留物添加THF。藉由過濾移除不溶物質，且於減壓下濃縮該濾液。經矽膠管柱層析(甲醇/乙酸乙酯)純化該殘留物以得到標題化合物(4.9g)。

MS(API+)：[M+H]⁺199.1.

B)3-氟-N-(2-側氧丙基)異菸鹼醯胺

於室溫於3-氟-N-(2-羥基丙基)異菸鹼醯胺(4.4g)、三乙基胺(6.2mL)及DMSO(70mL)之混合物中添加三氧化硫錯合物(7.0g)，及攪拌該混合物過夜。於減壓下濃縮該混合物，及對該殘留物添加水及乙酸乙酯。以1M氫氧化鈉水溶液鹼化該混合物，及以乙酸乙酯萃取及THF。以飽和鹽水洗滌該有機層，及以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷)純化該殘留物以得到標題化合物(1.9g)。

MS(API+)：[M+H]⁺197.2.

C)2-(3-氟吡啶-4-基)-5-甲基噻唑

於3-氟-N-(2-側氧基丙基)異菸鹼醯胺(1.9g)及甲苯(30mL)之混合物中添加2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1,3-二硫雜-2,4-二磷雜環丁烷2,4-二硫化物(4.7g)，及於110℃攪拌該 混合物1小時。於減壓下濃縮該混合物，及經矽膠管柱層析純化該殘留物(NH、乙酸乙酯/正己烷)以得到標題化合物(1.0g)。

MS(API+)：[M+H]⁺195.1.

D)1-(4-(5-甲基噻唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸乙酯

將2-(3-氟吡啶-4-基)-5-甲基噻唑(500mg)、哌啶-4-羧酸乙酯(610mg)、碳酸鉀(530mg)及NMP(2.0mL)之混合物在150℃攪拌過夜。使冷卻該混合物至室溫，及加入哌啶-4-羧酸乙酯(2.0mL)。於180℃攪拌該混合物2小時，繼而過夜於室溫。使冷卻該混合物至室溫，加入水，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該有機層，及以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷)純化該殘留物以得到標題化合物(780mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺332.2.

E)1-(4-(5-甲基噻唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸

將1-(4-(5-甲基噻唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸乙酯(770mg)溶於THF(5.0mL)及甲醇(2.0mL)，於該溶液中加入2M氫氧化鈉水溶液(2.3mL)，並於室溫攪拌該混合物2小時。以1M鹽酸(4.7mL)中和該混合物，並藉由過濾收集該沉澱固體以得到標題化合物(480mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺304.1.

F)(2R)-1-((1-(4-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯啶-2-甲腈

於室溫於1-(4-(5-甲基噻唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸及DMF(1.0mL)之混合物中添加HATU(86mg)、三乙基胺(0.053mL)及(R)-吡咯啶-2-甲腈鹽酸鹽(28mg)，及攪拌該混合物2小時。對該混合物添加水，並以乙酸乙酯萃取該混合物。使用水及飽和食鹽水洗滌該有機層，並以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(NH、乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物，及從乙酸乙酯/己烷再結晶該所得固體以得到標題化合物(39mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 1.75-2.30(8H,m),2.53(3H,d,J=0.8Hz),2.61-2.75(1H,m),2.91-3.11(4H,m),3.52-3.63(1H,m),3.68-3.78(1H,m),4.75(1H,dd,J=7.2,3.8Hz),7.72(1H,d,J=1.1Hz),8.03(1H,d,J=5.3Hz),8.44(1H,d,J=5.3Hz),8.68(1H,s).

實施例130 (2R)-4,4-二氟-1-((1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯啶-2-甲腈 A)(2R,4R)-1-(第三丁氧基羰基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸

將(2R,4R)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸(5.3g)、二碳酸二-第三丁酯(19mL)、三乙基胺(10mL)及甲醇(90mL)之混合物加熱迴流2小時。使冷卻該混合物至室溫，於減壓下蒸去溶劑。於冰冷卻下以磷酸二氫鈉(400mg)及稀鹽酸調整該殘留物 至pH 2。於冰冷卻下攪拌該混合物30分鐘，及以乙酸乙酯/2-丙醇(5：1)萃取。分離有機層，以飽和食鹽水洗滌，及硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸去溶劑以得到標題化合物(9.3g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 1.31-1.41(9H,m),1.75-1.86(1H,m),2.23-2.39(1H,m),3.03-3.15(1H,m),3.43-3.54(1H,m),4.03-4.13(1H,m),4.15-4.25(1H,m).

B)(2R,4R)-2-胺甲醯基-4-羥基吡咯啶-1-羧酸第三丁基酯

於冰冷卻下於(2R,4R)-1-(第三丁氧基羰基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸(500mg)及乙腈(6.0mL)之混合物中添加WSC鹽酸鹽(500mg)及HOBt單水合物(400mg)。於室溫攪拌該混合物1.5小時，冷卻至0℃，並加入28%氨水(0.60mL)。在相同溫度攪拌該混合物15分鐘，繼而於室溫攪拌30分鐘。對該混合物添加硫酸鈉，透過矽膠(NH、乙酸乙酯)移除不溶物質，且於減壓下濃縮該濾液。經矽膠管柱層析(甲醇/乙酸乙酯)純化該殘留物以得到標題化合物(320mg)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ 1.30-1.43(9H,m),1.65-1.75(1H,m),2.21-2.35(1H,m),3.13-3.22(1H,m),3.41-3.50(1H,m),3.97-4.17(2H,m),5.25(1H,d,J=6.8Hz),7.04-7.16(1H,m),7.39-7.49(1H,m).

C)(R)-2-胺甲醯基-4-側氧基吡咯啶-1-羧酸第三丁基酯

於冰冷卻下於(2R,4R)-2-胺甲醯基-4-羥基吡咯啶-1-羧 酸第三丁基酯(4.0g)及乙酸乙酯(40mL)/水(40mL)之混合物中添加氧化釕(IV)單水合物(0.13g)及過碘酸鈉(11g)。於室溫攪拌該混合物4小時，及以乙酸乙酯/2-丙醇(5：1)萃取。使用水及飽和食鹽水洗滌該有機層，及硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷)純化該殘留物以得到標題化合物(2.4g)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ 1.36-1.44(9H，m)、2.24-2.37(1H，m)、2.93-3.12(1H，m)、3.63-3.85(2H，m)、4.44-4.58(1H，m)、7.04-7.21(1H，m)、7.58(1H，brs).

D)(R)-2-胺甲醯基-4,4-二氟吡咯啶-1-羧酸第三丁基酯

在-5℃於(R)-2-胺甲醯基-4-側氧吡咯啶-1-羧酸第三丁基酯(2.4g)及二氯甲烷(50mL)之混合物中添加雙(2-甲氧基乙基)胺基硫三氟化物(5.8mL)。在相同溫度攪拌該混合物15分鐘，繼而於室溫for3.5小時。將該混合物倒入鈉碳酸氫酯及冰中，攪拌40分鐘，並以乙酸乙酯萃取。使用水及飽和食鹽水洗滌該有機層，及以硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷)純化該殘留物以得到標題化合物(1.4g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 1.30-1.46(9H,m),2.20-2.42(1H,m),2.65-2.88(1H,m),3.61-3.83(2H,m),4.19-4.32(1H,m),7.05-7.19(1H,m),7.40-7.53(1H,m).

E)(R)-2-氰基-4,4-二氟吡咯啶-1-羧酸第三丁基酯

在-5℃於2-胺甲醯基-4,4-二氟吡咯啶-1-羧酸(R)-第三丁基酯(1.1g)及吡啶(10mL)之混合物中添加三氟乙酸酐(0.79mL)。在相同溫度攪拌該混合物15分鐘，繼而於室溫攪拌1小時。以乙酸乙酯/水稀釋該混合物，並以乙酸乙酯萃取。使用水及飽和食鹽水洗滌該有機層，及硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷)純化該殘留物以得到標題化合物(0.82g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 1.45(9H,s),2.67-3.01(2H,m),3.63-3.87(2H,m),4.96(1H,dd,J=9.1,2.7Hz).

F)(R)-4,4-二氟吡咯啶-2-甲腈4-甲基苯磺酸鹽

將(R)-2-氰基-4,4-二氟吡咯啶-1-羧酸第三丁基酯(0.82g)、對甲苯磺酸單水合物(1.3g)及乙腈(15mL)之混合物於室溫攪拌18小時。在減壓下蒸發該溶劑，將該殘留物溶於乙酸乙酯，及於減壓下再次濃縮該溶液。對該所得固體依次地添加二乙基醚及乙酸乙酯，及藉由過濾收集該沉澱，及以冷卻之乙酸乙酯洗滌以得到標題化合物(0.67g)。

¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ 2.37(3H,s),2.81-3.13(2H,m),3.71-3.95(2H,m),5.02-5.11(1H,m),7.23(2H,d,J=8.0Hz),7.68-7.74(2H,m).

G)(2R)-4,4-二氟-1-((1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯啶-2-甲腈

將1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸 (60mg)、(R)-4,4-二氟吡咯啶-2-甲腈4-甲基苯磺酸鹽(96mg)、HATU(110mg)、DIPEA(0.11mL)及DMF(2.0mL)之混合物於室溫攪拌18小時。以乙酸乙酯/水稀釋該混合物，並以乙酸乙酯萃取。使用水及飽和食鹽水洗滌該有機層，及以硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析純化該殘留物(NH、乙酸乙酯/正己烷)以得到標題化合物(70mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 1.60-1.84(4H,m),2.12(3H,s),2.54-3.04(7H,m),4.04-4.30(2H,m),5.04(1H,dd,J=9.3,3.2Hz),7.53(1H,d,J=5.3Hz),7.63(1H,s),8.31(1H,d,J=4.9Hz),8.39-8.44(2H,m).

實施例131 (2R)-1-((4-氟-1-(4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯啶-2-甲腈 A)4-氟-1-(4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸乙酯

將2-(3-氟吡啶-4-基)-5-甲基-1,3,4-噻二唑(300mg)、4-氟哌啶-4-羧酸乙酯(650mg)、碳酸鉀(320mg)及NMP(1.0mL)之混合物以微波輻射於180℃攪拌1小時。以水稀釋該混合物，並以乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水洗滌該有機層，及以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析純化該殘留物(NH、乙酸乙酯/正己烷)以得到標題化合物(130mg)。

MS(API+)：[M+H]⁺351.1.

B)(2R)-1-((4-氟-1-(4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯啶-2-甲腈

於室溫於4-氟-1-(4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸乙酯(120mg)、THF(1.0mL)及甲醇(0.30mL)之混合物中添加2M氫氧化鈉水溶液(0.35mL)，及於室溫攪拌該混合物4小時。以1M鹽酸酸化該混合物(pH=4)，及以乙酸乙酯/THF/2-丙醇萃取，於減壓下蒸去溶劑。將該殘留物懸浮於甲苯，於減壓下蒸去溶劑。以乙酸乙酯洗滌該所得固體。於該所得固體、(R)-吡咯啶-2-甲腈鹽酸鹽(56mg)及DMF(1.0mL)之混合物中添加HATU(160mg)及DIPEA(0.19mL)，並於室溫攪拌該混合物過夜。以飽和食鹽水稀釋該混合物，並以乙酸乙酯萃取。以無水硫酸鎂乾燥該有機層，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(NH、乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物，並由乙酸乙酯/己烷再結晶所得固體以得到標題化合物(20mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.96-2.76(8H,m),2.80-2.91(3H,m),2.96-3.11(2H,m),3.17-3.39(2H,m),3.47-4.03(2H,m),4.70-5.21(1H,m),8.21(1H,d,J=5.3Hz),8.55(1H,d,J=5.3Hz),8.70(1H,s).

實施例132 (2R)-4,4-二氟-1-((1-(4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯啶-2-甲腈

於1-(4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸(60mg)、(R)-4,4-二氟吡咯啶-2-甲腈4-甲基苯磺酸鹽(54mg)及DMF(1mL)之混合物中添加HATU(100mg)及DIPEA(0.12mL)，並於室溫攪拌該混合物過夜。以飽和食鹽水稀釋該混合物，及以乙酸乙酯/THF萃取。以無水硫酸鎂乾燥該有機層，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(NH、乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物，並由乙酸乙酯/己烷再結晶所得固體以得到標題化合物(41mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.80-1.99(2H,m),2.08-2.28(2H,m),2.37-2.56(1H,m),2.72-2.84(2H,m),2.86(3H,s),2.95(2H,td,J=11.9,2.7Hz),3.12-3.25(2H,m),3.92-4.11(2H,m),5.00(1H,t,J=6.6Hz),8.21(1H,d,J=4.9Hz),8.54(1H,d,J=5.3Hz),8.64(1H,s).

實施例133 ((2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-基)(1-(4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲酮

於1-(4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸(80mg)、(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶(36mg)及DMF(1.0mL)之混合物中添加HATU(150mg)及DIPEA(0.14mL)，並於室溫攪拌該混合物3小時。以水稀釋該混合物，並以乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水洗滌該有機層，及以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(NH、乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物，並由乙酸乙酯/己烷再結晶所得 固體以得到標題化合物(76mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.73-2.38(8H,m),2.46-2.81(1H,m),2.84(3H,s),2.94(2H,t,J=12.1Hz),3.08-3.22(2H,m),3.27-3.67(7H,m),4.08-4.36(1H,m),8.20(1H,d,J=5.3Hz),8.52(1H,d,J=5.3Hz),8.64(1H,s).

實施例142 (2R)-1-((1-(2,4'-聯吡啶-3'-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯啶-2-甲腈 A)1,3-二甲基-2,3-二氫-2-側氧基吡啶鎓 硫酸鹽

於室溫於1,3-二甲基脲(40g)、1,1,3,3-四甲氧基丙烷(55mL)及甲醇(400mL)之混合物中緩慢逐滴添加濃硫酸(27mL)，及在50℃攪拌該混合物30分鐘。冷卻該混合物至5℃，及藉由過濾收集該沉澱，及以甲醇洗滌以得到標題化合物(31g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 3.71(6H,s),7.05(1H,t,J=6.1Hz),9.09(2H,d,J=6.1Hz).

B)3'-溴-2,4'-聯吡啶

於冰冷卻下於1-(3-溴吡啶-4-基)乙酮(1.0g)、1,3-二甲基-2,3-二氫-2-側氧基吡啶鎓硫酸鹽(0.91g)及乙腈(4.0mL)之混合物中添加三乙基胺(1.1mL)，及將該混合物加溫至45℃。在相同溫度攪拌該混合物1.5小時，及於減壓下濃縮。對該殘留物添加乙酸(4,0mL)及乙酸銨(2.1g)，及在120℃ 攪拌該混合物4小時。使冷卻該混合物至室溫，倒入8M氫氧化鈉水溶液(35mL，冷卻至0℃)，並以乙酸乙酯萃取該混合物。分離有機層，以水及飽和食鹽水洗滌，及以硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析純化該殘留物(NH、乙酸乙酯/正己烷)以得到標題化合物(0.55g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 7.38(1H,ddd,J=7.6,4.9,1.1Hz),7.52(1H,dd,J=4.9,0.8Hz),7.66-7.73(1H,m),7.78-7.87(1H,m),8.61(1H,d,J=4.9Hz),8.73-8.79(1H,m),8.85(1H,s).

C)1-([2,4'-聯吡啶]-3'-基)哌啶-4-羧酸乙酯

將3'-溴-2,4'-聯吡啶(1.1g)、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(0.25g)、異六氫菸鹼酸乙基酯(7.0mL)及DIPEA(5.0mL)之混合物以微波輻射於200℃攪拌18小時。以乙酸乙酯/水稀釋該混合物，並以乙酸乙酯萃取。分離有機層，以水及飽和食鹽水洗滌，及以硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析純化該殘留物(NH、乙酸乙酯/正己烷)以得到標題化合物(0.44g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.25(3H,t,J=7.2Hz),1.58-1.75(1H,m),1.82-1.93(2H,m),2.28-2.40(1H,m),2.67-2.78(2H,m),3.12-3.22(2H,m),4.14(2H,q,J=7.2Hz),7.25-7.31(2H,m),7.50(1H,d,J=4.5Hz),7.72-7.80(1H,m),8.08(1H,d,J=8.3Hz),8.36-8.40(2H,m),8.71-8.76(1H,m).

D)1-([2,4'-聯吡啶]-3'-基)哌啶-4-羧酸

於1-([2,4'-聯吡啶]-3'-基)哌啶-4-羧酸乙酯(0.44g)及THF(4.0mL)/乙醇(1.0mL)之混合物中添加2M氫氧化鈉水溶液(1.8mL)，及在60℃攪拌該混合物1.5小時。於冰冷卻下以2M鹽酸(1.8mL)中和該混合物。藉由過濾收集該沉澱，並以水洗滌以得到標題化合物(0.40g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 1.43-1.60(2H,m),1.71-1.82(2H,m),2.21-2.35(1H,m),2.64-2.76(2H,m),2.99-3.10(2H,m),7.38-7.44(1H,m),7.47(1H,d,J=4.9Hz),7.87-7.95(1H,m),8.08-8.14(1H,m),8.31(1H,d,J=4.9Hz),8.38(1H,s),8.70-8.74(1H,m),12.21(1H,s).

E)(2R)-1-((1-(2,4'-聯吡啶-3'-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯啶-2-甲腈

將1-([2,4'-聯吡啶]-3'-基)哌啶-4-羧酸(57mg)、(R)-吡咯啶-2-甲腈鹽酸鹽(32mg)、HATU(92mg)、DIPEA(0.11mL)及DMF(2.0mL)之混合物於室溫攪拌16小時。以乙酸乙酯/水稀釋該混合物，並以乙酸乙酯萃取。使用水及飽和食鹽水洗滌該有機層，及以硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(NH、乙酸乙酯/己烷及甲醇/乙酸乙酯)純化該殘留物以得到標題化合物(52mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.67-1.92(4H,m),2.09-2.45(5H,m),2.66-2.79(2H,m),3.18-3.31(2H,m),3.45-3.56(1H,m),3.63-3.73(1H,m),4.61-4.78(1H,m),7.27-7.31(1H,m), 7.52(1H,d,J=4.9Hz),7.75-7.83(1H,m),8.10(1H,d,J=8.0Hz),8.37-8.41(2H,m),8.71-8.75(1H,m).

實施例144 (2R,4S)-4-甲氧基-1-((1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯啶-2-甲腈 A)(2R,4S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸

將(2R,4S)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸(7.1g)、二碳酸二-第三丁基酯(25mL)、三乙基胺(14mL)及甲醇(130mL)之混合物加熱迴流2小時。使冷卻該混合物至室溫，於減壓下蒸去溶劑。在0℃對該殘留物添加磷酸二氫鈉(590mg)，及以稀鹽酸酸化該混合物(pH=2)。在0℃攪拌該混合物30分鐘，及以乙酸乙酯/2-丙醇(5：1)萃取。以飽和鹽水洗滌該有機層，及以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸去溶劑以得到標題化合物(11g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.40-1.52(9H,m),2.07-2.43(2H,m),3.43-3.68(2H,m),4.34-4.57(2H,m),5.00(2H,brs).

B)(2R,4S)-2-胺甲醯基-4-羥基吡咯啶-1-羧酸第三丁基酯

在0℃於(2R,4S)-1-(第三丁氧基羰基)-4-羥基吡咯啶-2-羧酸(11g)及乙腈(130mL)之混合物中添加WSC鹽酸鹽(11g)及HOBt單水合物(8.7g)，及於室溫攪拌該混合物2.5小時。冷卻該混合物至0℃，加入28%氨水(25mL)，及在0℃攪拌該混合物15分鐘，繼而於室溫過夜。藉由過濾移除該不溶 物質，且於減壓下濃縮該濾液。將該殘留物溶於乙酸乙酯-甲醇(4：1)、藉由過濾移除不溶物質，且於減壓下濃縮該濾液。經矽膠管柱層析(甲醇/乙酸乙酯)純化該殘留物以得到標題化合物(7.0g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 1.31-1.41(9H,m),1.73-1.87(1H,m),1.93-2.09(1H,m),3.20-3.28(1H,m),3.33-3.44(1H,m),4.02-4.13(1H,m),4.21(1H,d,J=1.9Hz),4.96(1H,d,J=3.4Hz),6.79-6.93(1H,m),7.26-7.39(1H,m).

C)(2R,4S)-2-氰基-4-羥基吡咯啶-1-羧酸第三丁基酯

在0℃於(2R,4S)-2-胺甲醯基-4-羥基吡咯啶-1-羧酸第三丁基酯(3.0g)及吡啶(30mL)之混合物中添加三氟乙酸酐(4.6mL)，及於室溫攪拌該混合物3小時。對該混合物添加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液，並以乙酸乙酯萃取該混合物。使用水及飽和食鹽水洗滌該有機層，並以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷)純化該殘留物以得到標題化合物(2.7g)。

¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ 1.46-1.54(9H,m),2.29-2.40(2H,m),3.37-3.56(2H,m),4.37-4.45(1H,m),4.61(1H,t,J=8.0Hz).

D)(2R,4S)-2-氰基-4-甲氧基吡咯啶-1-羧酸第三丁基酯

將(2R,4S)-2-氰基-4-羥基吡咯啶-1-羧酸第三丁基酯(550mg)、碘甲烷(3.2mL)、氧化銀(1.0g)及乙腈(6.0mL)之混 合物在氮氛圍下加熱迴流5小時，及於室溫攪拌9小時。透過NH-矽膠及矽藻土墊(Celitepad)過濾該混合物，且於減壓下濃縮該濾液。經矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷)純化該殘留物以得到標題化合物(470mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 1.43(9H,s),2.20-2.35(1H,m),2.37-2.47(1H,m),3.31(3H,s),3.39-3.45(2H,m),3.98(1H,brs),4.55(1H,t,J=7.8Hz).

E)(2R,4S)-4-甲氧基吡咯啶-2-甲腈

於室溫於(2R,4S)-2-氰基-4-甲氧基吡咯啶-1-羧酸第三丁基酯(85mg)及乙腈(1.0mL)之混合物中添加對甲苯磺酸單水合物(140mg)，及攪拌該混合物2小時，及在50℃加熱2小時。於減壓下濃縮該混合物，及將該殘留物以MP-碳酸酯(巨多孔聚苯乙烯陰離子交換樹脂)純化以得到標題化合物(45mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 2.09-2.36(2H,m),2.99-3.09(1H,m),3.12-3.21(1H,m),3.29(3H,s),3.97-4.04(1H,m),4.10-4.21(1H,m),5.25(1H,brs).

F)(2R,4S)-4-甲氧基-1-((1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯啶-2-甲腈

於室溫於1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸(52mg)及DMF(1.0mL)之混合物中添加HATU(90mg)、三乙基胺(0.051mL)及(2R,4S)-4-甲氧基吡咯啶-2-甲腈(45mg)， 及攪拌該混合物1.5小時。對該混合物添加水，並以乙酸乙酯萃取該混合物。使用水及飽和食鹽水洗滌該有機層，並以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析純化該殘留物(NH、乙酸乙酯/正己烷)以得到標題化合物(32mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 1.62-1.84(4H,m),2.13(3H,s),2.22-2.32(1H,m),2.37-2.47(1H,m),2.67-2.83(2H,m),2.90-3.05(2H,m),3.25(3H,s),3.34-3.40(1H,m),3.66-3.76(2H,m),4.05-4.11(1H,m),4.63(1H,t,J=8.0Hz),7.53(1H,d,J=5.3Hz),7.63(1H,s),8.31(1H,d,J=5.3Hz),8.41(1H,s),8.43(1H,s).

實施例160 (1S,4S)-5-(4-苯基吡啶-3-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯 A)(1S,4S)-5-(4-氯吡啶-3-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁基酯

在110℃於氬氛圍下將3-溴-4-氯吡啶(580mg)、(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁基酯(500mg)、Pd₂(dba)₃(69mg)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)(130mg)、第三丁醇鈉(364mg)及甲苯(10mL)之混合物攪拌3小時。透過矽藻土過濾該混合物，且於減壓下濃縮該濾液。經矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷)純化該殘留物，繼而矽膠管柱層析(NH、乙酸乙酯/己烷)以得到標題 化合物(590mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.34-1.55(9H,m),1.86-2.03(2H,m),3.24-3.51(2H,m),3.55-3.75(1H,m),3.92(1H,dd,J=9.4,2.3Hz),4.44-4.66(2H,m),7.20(1H,d,J=4.5Hz),7.95(1H,d,J=5.3Hz),8.08(1H,s).

B)(1S,4S)-5-(4-苯基吡啶-3-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯

將(1S,4S)-5-(4-氯吡啶-3-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁基酯(590mg)、苯基硼酸(260mg)、肆(三苯基膦)鈀(0)(110mg)及碳酸鉀(790mg)於DME/水(10/2.0mL)之混合物以微波輻射於140℃攪拌1小時。以水稀釋該混合物，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該有機層，以無水硫酸鈉乾燥，及透過NH矽膠(乙酸乙酯)過濾，於減壓下蒸去溶劑。該由乙酸乙酯/己烷再結晶所得固體以得到標題化合物(440mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.39(9H,s),1.72-1.89(2H,m),2.55(1H,d,J=9.4Hz),2.87-3.04(1H,m),3.25-3.35(1H,m),3.51-3.61(1H,m),4.17-4.40(2H,m),6.98-7.10(1H,m),7.29-7.46(5H,m),8.03-8.20(2H,m).

實施例161 2-環丙基-1-((1S,4S)-5-(4-苯基吡啶-3-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)乙酮 A)(1S,4S)-2-(4-苯基吡啶-3-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷二鹽酸鹽

於(1S,4S)-5-(4-苯基吡啶-3-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(440mg)及甲醇(5.0mL)之混合物中添加4M鹽酸/乙酸乙酯溶液(10mL)，並於室溫攪拌該混合物2小時。於減壓下濃縮該混合物，對該殘留物添加甲醇及甲苯，於減壓下蒸去溶劑以得到標題化合物(410mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 1.85-2.10(2H,m),2.81-3.00(2H,m),3.08-3.42(2H,m),4.22(1H,brs),4.63(1H,s),7.41-7.61(5H,m),7.72(1H,d,J=5.7Hz),8.34(1H,d,J=5.7Hz),8.54(1H,s),9.14(1H,brs),9.82(1H,brs).

B)2-環丙基-1-((1S,4S)-5-(4-苯基吡啶-3-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)乙酮

將(1S,4S)-2-(4-苯基吡啶-3-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷二鹽酸鹽(140mg)、環丙基乙酸(0.047mL)、HATU(190mg)、三乙基胺(0.29mL)及DMF(3.0mL)之混合物於室溫攪拌3小時。對該混合物添加水，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該有機層，並以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(NH、乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物，並由乙酸乙酯/己烷再結晶所得固體以得到標題化合物(65mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.02-0.15(2H,m),0.41-0.56(2H,m),0.89-1.05(1H,m),1.74-2.26(4H,m),2.47-2.59(1H, m),2.97(0.6H,dd,J=9.8,2.3Hz),3.05(0.4H,dd,J=9.4,1.9Hz),3.37-3.47(1H,m),3.66(0.6H,d,J=9.4Hz),3.74(0.4H,dd,J=11.5,1.3Hz),4.22(0.4H,s),4.36(1H,brs),4.75(0.6H,s),7.00-7.09(1H,m),7.30-7.46(5H,m),8.06-8.21(2H,m).

實施例165 環丙基(4-(5-氟-4-苯基吡啶-3-基)哌-1-基)甲酮 A)3-溴-5-氟-4-苯基吡啶

在-20℃於3-溴-5-氟吡啶(2.5g)、碘化銅(0.28g)、氯化鋰(0.12g)及THF(23mL)之混合物中逐滴添加氯甲酸苯酯(2.0mL)，及在相同溫度攪拌該混合物30分鐘。對該混合物逐滴添加2M溴化苯基鎂THF溶液(7.9mL)，及在相同溫度攪拌該混合物1.5小時。於室溫再次攪拌該混合物30分鐘，於其中添加飽和氯化銨水溶液，並以乙酸乙酯萃取該混合物。分離有機層，以水及飽和食鹽水洗滌，及以硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸去溶劑。將該所得殘留物、2,3,5,6-四氯環己-2,5-二烯-1,4-二酮(3.6g)及甲苯(15mL)之混合物加熱迴流6小時。使冷卻該混合物至室溫，以2M氫氧化鈉水溶液(15mL)稀釋，於室溫攪拌10分鐘，及透過矽藻土(乙酸乙酯)過濾。分離該濾液之有機層，以2M氫氧化鈉水溶液及水洗滌，以硫酸鈉乾燥，及透過矽膠(NH、乙酸乙酯)過濾，且於減壓下濃縮該濾液。經矽膠管柱層析純化該殘留物(NH、乙酸乙酯/正己烷)以得到標題化合物(1.6g)。 ¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 7.33-7.41(2H,m),7.46-7.56(3H,m),8.48(1H,s),8.67(1H,s).

B)4-(5-氟-4-苯基吡啶-3-基)哌-1-羧酸第三丁酯

將3-溴-5-氟-4-苯基吡啶(600mg)、1-哌羧酸第三丁酯(490mg)、Pd₂(dba)₃(65mg)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)(83mg)、第三丁醇鈉(270mg)及甲苯(10mL)之混合物以微波輻射於110℃攪拌2小時。透過矽膠(NH、乙酸乙酯)過濾該混合物，且於減壓下濃縮該濾液。經矽膠管柱層析純化該殘留物(NH、乙酸乙酯/正己烷)以得到標題化合物(480mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.43(9H,s),2.77-2.89(4H,m),3.22-3.33(4H,m),7.37-7.57(5H,m),8.14(1H,s),8.27(1H,s).

C)1-(5-氟-4-苯基吡啶-3-基)哌 二鹽酸鹽

將4-(5-氟-4-苯基吡啶-3-基)哌-1-羧酸第三丁酯(480mg)及2M鹽酸/甲醇溶液(16mL)之混合物於室溫攪拌5小時，於減壓下蒸去溶劑以得到標題化合物(440mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 2.84-2.97(4H,m),3.02-3.13(4H,m),7.45-7.64(5H,m),8.33(1H,s),8.47(1H,d,J=0.8Hz),9.33(2H,brs).

D)環丙基(4-(5-氟-4-苯基吡啶-3-基)哌-1-基)甲酮

於冰冷卻下於1-(5-氟-4-苯基吡啶-3-基)哌二鹽酸鹽 (100mg)及THF(2.0mL)之混合物中依次地添加DIPEA(0.21mL)及環丙烷羰基氯(0.036mL)，及於室溫攪拌該混合物2小時。以乙酸乙酯/飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋該混合物，並以乙酸乙酯萃取。分離有機層，以水及飽和食鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥，及透過矽膠(NH、乙酸乙酯)過濾，且於減壓下濃縮該濾液。經矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷及甲醇/乙酸乙酯)純化該殘留物以得到標題化合物(92mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.69-0.79(2H,m),0.90-1.01(2H,m),1.58-1.71(1H,m),2.80-2.97(4H,m),3.44-3.59(4H,m),7.37-7.58(5H,m),8.15(1H,s),8.28(1H,s).

實施例169 4-(4-苯基嘧啶-5-基)哌-1-羧酸苯甲酯 A)4-(2-側氧基-2-苯基乙基)哌-1-羧酸苯甲酯

於室溫於哌-1-羧酸苯甲酯(3.1g)、碳酸鉀(2.7g)及乙腈(30mL)之混合物中逐滴添加2-氯-1-苯基乙酮(2.0g)及乙腈(20mL)之混合物，並於室溫攪拌該混合物過夜。在減壓下蒸發該溶劑，以水稀釋該殘留物，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該有機層，及以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析純化該殘留物(NH、乙酸乙酯/正己烷)以得到標題化合物(4.2g)。

MS(API+)：[M+H]⁺339.1.

B)4-(4-苯基嘧啶-5-基)哌-1-羧酸苯甲酯

將4-(2-側氧基-2-苯基乙基)哌-1-羧酸苯甲酯(4.2g)及N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(40mL)之混合物在100℃攪拌過夜。在減壓下蒸發該溶劑。於該殘留物、n-丁醇(50mL)及DIPEA(50mL)之混合物中添加甲脒乙酸酯(7.7g)，及攪拌該混合物過夜在110℃。在減壓下蒸發該溶劑，以水稀釋該殘留物，並以乙酸乙酯萃取該混合物。使用水及飽和食鹽水洗滌該有機層，及以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸去溶劑。將該殘留物先藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化、繼而以矽膠管柱層析(NH、乙酸乙酯/己烷)純化以得到標題化合物(3.1g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 2.92(4H,brs),3.46-3.59(4H,m),5.12(2H,s),7.29-7.39(5H,m),7.42-7.52(3H,m),7.99-8.07(2H,m),8.39(1H,s),8.95(1H,s).

實施例175 N-苯甲基-4-(4-苯基嘧啶-5-基)哌-1-甲醯胺 A)4-苯基-5-(哌-1-基)嘧啶

將4-(4-苯基嘧啶-5-基)哌-1-羧酸苯甲酯(3.1g)、10%碳化鈀(約50%水濕產物，0.30g)及乙醇(30mL)之混合物於氫氛圍下在50℃攪拌小時。藉由過濾移除催化劑，於減壓下蒸去溶劑以得到標題化合物(1.9g)。

MS(API+)：[M+H]⁺241.1.

B)N-苯甲基-4-(4-苯基嘧啶-5-基)哌-1-甲醯胺

於室溫於4-苯基-5-(哌-1-基)嘧啶(100mg)及THF(2.0mL)之混合物中添加異氰酸苯甲酯(0.054mL)，及於室溫攪拌該混合物4小時。在減壓下蒸發該溶劑。經矽膠管柱層析(NH、乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物，並由乙酸乙酯/己烷再結晶所得固體以得到標題化合物(120mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 2.85-3.00(4H,m),3.28-3.47(4H,m),4.42(2H,d,J=5.3Hz),4.69(1H,t,J=5.1Hz),7.27-7.37(5H,m),7.41-7.51(3H,m),7.99-8.07(2H,m),8.40(1H,s),8.95(1H,s).

實施例186 4-甲基-1-(4-苯基嘧啶-5-基)哌啶-4-羧酸甲酯

將5-溴-4-苯基嘧啶(600mg)、4-甲基哌啶-4-羧酸甲酯鹽酸鹽(520mg)、Pd₂(dba)₃(120mg)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(150mg)、第三丁醇鈉(620mg)及1,4-二烷(20mL)之除氣(degassed)混合物以微波輻射於110℃攪拌9小時。透過矽膠(NH、乙酸乙酯)過濾該混合物，且於減壓下濃縮該濾液。經矽膠管柱層析純化該殘留物(NH、乙酸乙酯/正己烷)以得到標題化合物(130mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.22(3H,s),1.41-1.54(2H,m),2.06-2.15(2H,m),2.68-2.79(2H,m),2.98-3.08(2H,m),3.69(3H,s),7.39-7.51(3H,m),8.01-8.07(2H,m),8.39(1H,s),8.89(1H,s).

實施例198 (2R)-1-((4-(4-(4-氟苯基)嘧啶-5-基)哌-1-基)羰基)吡咯啶-2-甲腈 A)4-(2-(4-氟苯基)-2-側氧乙基)哌-1-羧酸第三丁酯

於室溫於哌-1-羧酸第三丁酯(5.9g)、碳酸鉀(6.0g)及乙腈(60mL)之混合物中逐滴添加2-氯-1-(4-氟苯基)乙酮(5.0g)及乙腈(40mL)之混合物，並於室溫攪拌該混合物過夜。在減壓下蒸發該溶劑，以水稀釋該殘留物，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該有機層，及以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸去溶劑以得到標題化合物(10g)。

MS(API+)：[M+H]⁺323.2.

B)4-(4-(4-氟苯基)嘧啶-5-基)哌-1-羧酸第三丁酯

將4-(2-(4-氟苯基)-2-側氧乙基)哌-1-羧酸第三丁酯(8.2g)及N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(50mL)之混合物加熱迴流5小時。在減壓下蒸發該溶劑。於該殘留物，n-丁醇(40mL)及DIPEA(40mL)之混合物中添加甲脒乙酸酯(9.3g)，及在100℃攪拌該混合物過夜。在減壓下蒸發該溶劑，以水稀釋該殘留物，並以乙酸乙酯萃取該混合物。使用水及飽和食鹽水洗滌該有機層，及以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷)純化該殘留物以得到標題化合物(5.81g)。

MS(API+)：[M+H]⁺359.2.

C)4-(4-氟苯基)-5-(哌-1-基)嘧啶 二鹽酸鹽

於室溫於4-(4-(4-氟苯基)嘧啶-5-基)哌-1-羧酸第三丁酯(5.8g)及乙酸乙酯(50mL)之混合物中添加4M鹽酸/乙酸乙酯溶液(50mL)，並於室溫攪拌該混合物過夜。以乙酸乙酯稀釋該混合物，及藉由過濾收集該沉澱以得到標題化合物(5.6g)。

MS(API+)：[M+H]⁺259.1.

D)(2R)-1-((4-(4-(4-氟苯基)嘧啶-5-基)哌-1-基)羰基)吡咯啶-2-甲腈

於室溫於4-(4-氟苯基)-5-(哌-1-基)嘧啶二鹽酸鹽(200mg)、DIPEA(0.74mL)及乙腈(2.0mL)之混合物中添加碳酸雙(三氯甲基)酯(72mg)。於室溫攪拌該混合物10分鐘，對該混合物添加(R)-吡咯啶-2-甲腈鹽酸鹽(160mg)，並於室溫攪拌該混合物過夜。以水稀釋該混合物，並以乙酸乙酯萃取。以飽和鹽水洗滌該有機層，及以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(NH、乙酸乙酯/己烷及甲醇/乙酸乙酯)純化該殘留物以得到標題化合物(58mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.83-2.01(1H,m),2.01-2.39(3H,m),2.87-3.05(4H,m),3.27-3.52(6H,m),4.73-4.85(1H,m),7.12-7.22(2H,m),8.07-8.16(2H,m),8.42(1H,s),8.95(1H,s).

實施例219 N-(4-氟苯甲基)-4-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌-1-甲醯胺 A)4-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌-1-羧酸第三丁酯

在-78℃於哌-1-羧酸第三丁酯(0.41g)及THF(5.0mL)之混合物中添加n-丁基鋰之己烷溶液(1.6M，1.4mL)，及在氮氛圍下攪拌該混合物30分鐘。對該混合物添加3-氟-4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶(0.30g)於THF(1.0mL)之溶液，及在氮氛圍下在-78℃攪拌該混合物15分鐘。使該混合物回溫至室溫，及攪拌1小時。對該混合物添加飽和氯化銨水溶液，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該有機層，及以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷)純化該殘留物以得到標題化合物(0.26g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.46-1.49(9H,m),2.17(3H,s),2.81-2.88(4H,m),3.45-3.56(4H,m),7.55(1H,s),7.58(1H,d,J=5.3Hz),8.29(1H,s),8.38(2H,t,J=2.7Hz).

B)1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌

於4-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌-1-羧酸第三丁酯(1.2g)、乙酸乙酯(10mL)及甲醇(5.0mL)之混合物中添加4M鹽酸/乙酸乙酯溶液(10mL)，並於室溫攪拌該混合物過夜。在減壓下蒸發該溶劑。對該殘留物添加水，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以1M氫氧化鈉水溶液鹼化該 水溶液，加入飽和食鹽水，及以乙酸乙酯及THF之混合溶劑萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該有機層，及以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸去溶劑以得到標題化合物(0.86g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ 2.17(3H，s)、2.81-2.90(4H，m)、2.91-3.00(4H，m)、7.54(1H，s)、7.59(1H，d，J=4.9Hz)、8.32-8.43(3H，m).

C)N-(4-氟苯甲基)-4-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌-1-甲醯胺

於冰冷卻下於碳酸雙(三氯甲基)酯(31mg)、DIPEA(0.11mL)及THF(2.0mL)之混合物中添加(4-氟苯基)甲胺(0.035mL)於THF(0.5mL)之溶液，及攪拌該混合物10分鐘。對該混合物添加1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌(50mL)於THF(0.5mL)之溶液，並於室溫攪拌該混合物30分鐘。對該混合物添加水，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該有機層，及以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(NH、乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物，及從乙酸乙酯/己烷再結晶該所得固體以得到標題化合物(51mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 2.16(3H,s),2.84-2.92(4H,m),3.41-3.51(4H,m),4.40(2H,d,J=5.7Hz),4.74(1H,t,J=5.3Hz),6.97-7.06(2H,m),7.27-7.33(2H,m),7.53-7.59(2H,m),8.24(1H,d,J=0.8Hz),8.34-8.42(2H,m).

實施例265 (5-(甲氧基甲基)-2,2-二甲基吡咯啶-1-基)(1-(4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲酮(光學異構物)

將消旋(5-(甲氧基甲基)-2,2-二甲基吡咯啶-1-基)(1-(4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲酮(120mg)溶解並藉由HPLC(管柱：CHIRALPAKAD，50mmID×500mmL，移動相：己烷/乙醇/二乙基胺=860/140/1)以得到具有較短保留時間的標題化合物(56mg)。

實施例266 (5-(甲氧基甲基)-2,2-二甲基吡咯啶-1-基)(1-(4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲酮(光學異構物)

將消旋(5-(甲氧基甲基)-2,2-二甲基吡咯啶-1-基)(1-(4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲酮(120mg)溶解並藉由HPLC(管柱：CHIRALPAKAD，50mmID×500mmL，移動相：己烷/乙醇/二乙基胺=860/140/1)以得到具有較長保留時間的標題化合物(56mg)。

實施例267 5,5-二甲基-1-((1-(4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)脯胺醯胺(光學異構物)

將消旋5,5-二甲基-1-((1-(4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)脯胺醯胺(63mg)溶解並藉由HPLC(管柱：CHIRALPAKAS，50mmID×500mmL，移動相： 己烷/乙醇/二乙基胺=700/300/1)以得到具有較短保留時間的標題化合物(30mg)。

實施例268 5,5-二甲基-1-((1-(4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)脯胺醯胺(光學異構物)

將消旋5,5-二甲基-1-((1-(4-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)脯胺醯胺(63mg)溶解並藉由HPLC(管柱：CHIRALPAKAS，50mmID×500mmL，移動相：己烷/乙醇/二乙基胺=700/300/1)以得到具有較長保留時間的標題化合物(22mg)。

實施例277 N-環丙基-1-(4-(4-氟苯基)嘧啶-5-基)-N-甲基哌啶-4-甲醯胺 A)1-(2-(4-氟苯基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-羧酸乙酯

於室溫於哌啶-4-羧酸乙酯(5.0g)、碳酸鉀(6.0g)及乙腈(60mL)之混合物中逐滴添加2-氯-1-(4-氟苯基)乙酮(5.0g)及乙腈(40mL)之混合物，並於室溫攪拌該混合物過夜。在減壓下蒸發該溶劑，以水稀釋該殘留物，並以乙酸乙酯萃取該混合物。以飽和鹽水洗滌該有機層，及以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸去溶劑以得到標題化合物(8.7g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.19-1.30(3H,m),1.75-1.98(4H,m),2.15-2.37(3H,m),2.92(2H,dt,J=11.6,3.5Hz),3.72(2H,s),4.13(2H,q,J=7.2Hz),7.05-7.17(2H,m), 8.01-8.13(2H,m).

B)1-(4-(4-氟苯基)嘧啶-5-基)哌啶-4-羧酸乙酯

將1-(2-(4-氟苯基)-2-側氧基乙基)哌啶-4-羧酸乙酯(8.0g)及N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(50mL)之混合物加熱迴流5小時，於減壓下蒸去溶劑。於該所得殘留物、n-丁醇(40mL)及DIPEA(40mL)之混合物中添加甲脒乙酸酯(9.9g)，及在100℃攪拌該混合物過夜。對該混合物添加1M鹽酸，於減壓下蒸去溶劑。以水稀釋該殘留物，並以乙酸乙酯萃取該混合物。使用水及飽和食鹽水洗滌該有機層，及以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷)純化該殘留物，及從乙酸乙酯/己烷再結晶該所得固體以得到標題化合物(4.7g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.27(3H,t,J=7.2Hz),1.67-1.84(2H,m),1.87-2.00(2H,m),2.38(1H,tt,J=11.2,4.0Hz),2.68(2H,td,J=11.5,2.7Hz),3.21(2H,dt,J=12.2,3.2Hz),4.16(2H,q,J=7.2Hz),7.12-7.21(2H,m),8.07-8.18(2H,m),8.41(1H,s),8.90(1H,s).

C)1-(4-(4-氟苯基)嘧啶-5-基)哌啶-4-羧酸

將1-(4-(4-氟苯基)嘧啶-5-基)哌啶-4-羧酸乙酯(2.2g)溶於THF(20mL)及甲醇(5.0mL)，對該混合物添加2M氫氧化鈉水溶液(6.6mL)，並於室溫攪拌該混合物3.5小時。濃縮該混合物，以2M鹽酸中和該殘留物，並藉由過濾收集該 沉澱固體以得到標題化合物(2.0g)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ 1.51-1.68(2H，m)、1.76-1.88(2H，m)、2.24-2.38(1H，m)、2.62-2.75(2H，m)、3.06-3.18(2H，m)、7.30-7.41(2H，m)、8.09-8.20(2H，m)、8.54(1H，s)、8.85(1H，s)、12.25(1H，brs).

D)N-環丙基-1-(4-(4-氟苯基)嘧啶-5-基)-N-甲基哌啶-4-甲醯胺

將1-(4-(4-氟苯基)嘧啶-5-基)哌啶-4-羧酸(0.10g)、N-甲基環丙胺(28mg)、HATU(0.15g)、DIPEA(0.15mL)及DMF(2.0mL)之混合物於室溫攪拌4小時。對該混合物添加水，並以乙酸乙酯萃取該混合物。使用水及飽和食鹽水洗滌該有機層，並以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(NH、乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物，及自乙酸乙酯/庚烷再結晶該所得固體以得到標題化合物(94mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.70-0.81(2H,m),0.85-0.96(2H,m),1.65-1.77(2H,m),1.82-1.99(2H,m),2.62-2.75(3H,m),2.93(3H,s),3.02-3.17(1H,m),3.24-3.37(2H,m),7.13-7.22(2H,m),8.11-8.20(2H,m),8.42(1H,s),8.90(1H,s).

實施例278 (3-氟氮雜環丁烷-1-基)(1-(4-(4-氟苯基)嘧啶-5-基)哌啶-4-基)甲酮

將1-(4-(4-氟苯基)嘧啶-5-基)哌啶-4-羧酸(0.10g)、3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(0.056g)、HATU(0.16g)、DIPEA(0.23mL) 及DMF(2.0mL)之混合物於室溫攪拌18小時。以乙酸乙酯及水稀釋該混合物，並以乙酸乙酯萃取。使用水及飽和食鹽水洗滌該有機層，並以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(NH、乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物，及以二乙基醚磨碎以得到標題化合物(0.11g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.62-1.94(4H,m),2.18-2.31(1H,m),2.59-2.73(2H,m),3.21-3.34(2H,m),4.03-4.49(4H,m),5.18-5.46(1H,m),7.12-7.21(2H,m),8.09-8.17(2H,m),8.41(1H,s),8.90(1H,s).

實施例280 (3-氟氮雜環丁烷-1-基)(1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲酮

將1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸(60mg)、3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(28mg)、HATU(96mg)、DIPEA(0.091mL)及DMF(2.0mL)之混合物於室溫攪拌4小時。對該混合物添加水，並以乙酸乙酯萃取該混合物。使用水及飽和食鹽水洗滌該有機層，並以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(NH、乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物，及自乙酸乙酯/庚烷再結晶該所得固體以得到標題化合物(68mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.67-1.99(4H,m),2.17(3H,s),2.20-2.33(1H,m),2.64-2.78(2H,m),3.07-3.19(2H,m),4.04-4.52(4H,m),5.19-5.48(1H,m),7.54(1H,s),7.60(1H, d,J=5.3Hz),8.32-8.36(2H,m),8.39(1H,s).

實施例281 (1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)(3-氟氮雜環丁烷-1-基)甲酮

將1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸(0.060g)、3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(0.026g)、HATU(0.089g)、DIPEA(0.085mL)及DMF(2.0mL)之混合物於室溫攪拌4小時。以乙酸乙酯及水稀釋該混合物，並以乙酸乙酯萃取。使用水及飽和食鹽水洗滌該有機層，並以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(NH、乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物，及自乙酸乙酯/庚烷再結晶以得到標題化合物(0.062g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.69-2.01(4H,m),2.21-2.36(1H,m),2.68-2.81(2H,m),3.05-3.18(2H,m),4.03-4.53(4H,m),5.19-5.48(1H,m),7.59(1H,d,J=5.3Hz),7.66(1H,s),8.39(1H,d,J=5.3Hz),8.44(1H,s),8.56(1H,s).

實施例282 ((3S)-3-氟吡咯啶-1-基)(1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲酮

將1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸(60mg)、(S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(32mg)、HATU(96mg)、DIPEA(0.091mL)及DMF(2.0mL)之混合物於室溫攪拌4小 時。對該混合物添加水，並以乙酸乙酯萃取該混合物。使用水及飽和食鹽水洗滌該有機層，並以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(NH、乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物，及自乙酸乙酯/庚烷再結晶該所得固體以得到標題化合物(68mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.68-2.10(5H,m),2.17(3H,s),2.20-2.56(2H,m),2.66-2.79(2H,m),3.09-3.20(2H,m),3.45-3.99(4H,m),5.14-5.44(1H,m),7.54(1H,s),7.61(1H,d,J=5.3Hz),8.32-8.37(2H,m),8.40(1H,s).

實施例283 ((3R)-3-氟吡咯啶-1-基)(1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲酮

將1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸(60mg)、(R)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(32mg)、HATU(96mg)、DIPEA(0.091mL)及DMF(2.0mL)之混合物於室溫攪拌4小時。對該混合物添加水，並以乙酸乙酯萃取該混合物。使用水及飽和食鹽水洗滌該有機層，並以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(NH、乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物，及自乙酸乙酯/庚烷再結晶該所得固體以得到標題化合物(64mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.70-2.15(5H,m),2.17(3H,s),2.21-2.56(2H,m),2.65-2.80(2H,m),3.08-3.20(2H,m),3.45-4.00(4H,m),5.15-5.43(1H,m),7.54(1H,s),7.61(1H, d,J=5.3Hz),8.33-8.37(2H,m),8.40(1H,s).

實施例284 (1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)((3S)-3-氟吡咯啶-1-基)甲酮

將1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸(0.060g)、(S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(0.030g)、HATU(0.089g)、DIPEA(0.085mL)及DMF(2.0mL)之混合物於室溫攪拌4小時。以乙酸乙酯及水稀釋該混合物，並以乙酸乙酯萃取。使用水及飽和食鹽水洗滌該有機層，並以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(NH、乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物，及自乙酸乙酯/庚烷再結晶以得到標題化合物(0.064g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.72-2.58(7H,m),2.69-2.84(2H,m),3.08-3.20(2H,m),3.46-4.01(4H,m),5.13-5.44(1H,m),7.60(1H,d,J=5.3Hz),7.66(1H,s),8.39(1H,d,J=5.3Hz),8.45(1H,s),8.59(1H,s).

實施例285 (1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)((3R)-3-氟吡咯啶-1-基)甲酮

將1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸(60mg)、(R)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(30mg)、HATU(89mg)、DIPEA(0.085mL)及DMF(2.0mL)之混合物於室溫攪拌2小 時。對該混合物添加水，並以乙酸乙酯萃取該混合物。使用水及飽和食鹽水洗滌該有機層，並以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(NH、乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物，及自乙酸乙酯/庚烷再結晶該所得固體以得到標題化合物(63mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.74-2.59(7H,m),2.69-2.84(2H,m),3.07-3.20(2H,m),3.45-3.99(4H,m),5.15-5.44(1H,m),7.60(1H,d,J=5.3Hz),7.66(1H,s),8.39(1H,d,J=5.3Hz),8.46(1H,s),8.59(1H,s).

實施例286 (1-(4-(4-氟苯基)嘧啶-5-基)哌啶-4-基)((3S)-3-氟吡咯啶-1-基)甲酮

將1-(4-(4-氟苯基)嘧啶-5-基)哌啶-4-羧酸(0.060g)、(S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(0.030g)、HATU(0.091g)、DIPEA(0.087mL)及DMF(2.0mL)之混合物於室溫攪拌4小時。以乙酸乙酯及水稀釋該混合物，並以乙酸乙酯萃取。使用水及飽和食鹽水洗滌該有機層，並以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(NH、乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物，及自乙酸乙酯/庚烷再結晶以得到標題化合物(0.059g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.66-2.54(7H,m),2.61-2.74(2H,m),3.25-3.36(2H,m),3.45-3.98(4H,m),5.14-5.41(1H,m),7.12-7.22(2H,m),8.11-8.18(2H,m),8.42(1H,s),8.90(1H,s).

實施例287 (1-(4-(4-氟苯基)嘧啶-5-基)哌啶-4-基)((3R)-3-氟吡咯啶-1-基)甲酮

將1-(4-(4-氟苯基)嘧啶-5-基)哌啶-4-羧酸(60mg)、(R)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(30mg)、HATU(91mg)、DIPEA(0.087mL)及DMF(2.0mL)之混合物於室溫攪拌4小時。對該混合物添加水，並以乙酸乙酯萃取該混合物。使用水及飽和食鹽水洗滌該有機層，並以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(NH、乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物，及自乙酸乙酯/庚烷再結晶該所得固體以得到標題化合物(60mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.64-2.53(7H,m),2.61-2.75(2H,m),3.24-3.37(2H,m),3.46-3.98(4H,m),5.13-5.43(1H,m),7.12-7.21(2H,m),8.10-8.18(2H,m),8.42(1H,s),8.90(1H,s).

實施例288 1-(4-(4-氟苯基)嘧啶-5-基)-N-甲基-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌啶-4-甲醯胺

將1-(4-(4-氟苯基)嘧啶-5-基)哌啶-4-羧酸(60mg)、N-甲基-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)胺(28mg)、HATU(91mg)、DIPEA(0.087mL)及DMF(2.0mL)之混合物於室溫攪拌4小時。對該混合物添加水，並以乙酸乙酯萃取該混合物。使 用水及飽和食鹽水洗滌該有機層，並以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(NH、乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物，及自乙酸乙酯/庚烷再結晶該所得固體以得到標題化合物(68mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.46-2.06(8H,m),2.48-2.77(3H,m),2.81-2.95(3H,m),3.21-3.57(4H,m),3.96-4.13(2H,m),4.62-4.84(1H,m),7.12-7.21(2H,m),8.10-8.19(2H,m),8.42(1H,s),8.90(1H,s).

實施例290 1-(4-(4-氟苯基)嘧啶-5-基)-N-((3S)-四氫呋喃-3-基)哌啶-4-甲醯胺

將1-(4-(4-氟苯基)嘧啶-5-基)哌啶-4-羧酸(0.30g)、(S)-四氫呋喃-3-胺鹽酸鹽(0.15g)、HATU(0.45g)、DIPEA(0.43mL)及DMF(5.0mL)之混合物於室溫攪拌4小時。對該混合物添加水，並以乙酸乙酯萃取該混合物。使用水及飽和食鹽水洗滌該有機層，並以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(NH、乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物，及自乙酸乙酯/庚烷再結晶該所得固體以得到標題化合物(0.32g).¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.70-1.87(5H,m),2.06-2.19(1H,m),2.22-2.36(1H,m),2.59-2.71(2H,m),3.21-3.34(2H,m),3.66(1H,dd,J=9.4,2.3Hz),3.74-3.85(2H,m),3.89-3.99(1H,m),4.47-4.60(1H,m),5.63(1H,d,J=6.4Hz),7.12-7.21(2H,m),8.08-8.16(2H,m),8.41(1H,s),8.90(1H,s).

實施例291 1-(4-(4-氟苯基)嘧啶-5-基)-N-((3R)-四氫呋喃-3-基)哌啶-4-甲醯胺

將1-(4-(4-氟苯基)嘧啶-5-基)哌啶-4-羧酸(0.30g)、(R)-四氫呋喃-3-胺鹽酸鹽(0.15g)、HATU(0.45g)、DIPEA(0.43mL)及DMF(5.0mL)之混合物於室溫攪拌4小時。對該混合物添加水，並以乙酸乙酯萃取該混合物。使用水及飽和食鹽水洗滌該有機層，並以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(NH、乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物，及自乙酸乙酯/庚烷再結晶該所得固體以得到標題化合物(0.34g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.71-1.86(5H,m),2.04-2.18(1H,m),2.22-2.36(1H,m),2.59-2.71(2H,m),3.22-3.32(2H,m),3.62-3.69(1H,m),3.74-3.85(2H,m),3.89-3.99(1H,m),4.47-4.60(1H,m),5.63(1H,d,J=7.5Hz),7.12-7.22(2H,m),8.06-8.17(2H,m),8.41(1H,s),8.90(1H,s).

實施例292 1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-((3S)-四氫呋喃-3-基)哌啶-4-甲醯胺

將1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸(1.0g)、(S)-四氫呋喃-3-胺鹽酸鹽(0.43g)、HATU(1.7g)、三乙基胺(1.9mL)及DMF(12mL)之混合物於室溫攪拌3小時。對該混合物添加水，並以乙酸乙酯萃取該混合物。使用水 及飽和食鹽水洗滌該有機層，及以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(NH、乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物，及從乙酸乙酯/己烷再結晶該所得固體以得到標題化合物(0.82g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.72-1.92(5H,m),2.07-2.21(4H,m),2.22-2.38(1H,m),2.69(2H,dt,J=11.7,7.2Hz),3.12(2H,d,J=12.1Hz),3.66(1H,dd,J=9.5,2.7Hz),3.74-3.87(2H,m),3.88-4.01(1H,m),4.47-4.61(1H,m),5.73(1H,d,J=7.2Hz),7.54(1H,s),7.60(1H,d,J=5.3Hz),8.31(1H,d,J=0.8Hz),8.35(1H,d,J=5.3Hz),8.39(1H,s).

實施例293 1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-((3S)-四氫呋喃-3-基)哌啶-4-甲醯胺

將1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸(0.50g)、(S)-四氫呋喃-3-胺鹽酸鹽(0.20g)、HATU(0.81g)、三乙基胺(0.91mL)及DMF(5.4mL)之混合物於室溫攪拌3小時。對該混合物添加水，並以乙酸乙酯萃取該混合物。使用水及飽和食鹽水洗滌該有機層，及以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(NH、乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物，及從乙酸乙酯/己烷再結晶該所得固體以得到標題化合物(0.51g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.72-1.96(5H,m),2.10-2.37(2H,m),2.73(2H,td,J=10.8,4.2Hz),3.04-3.18(2H,m), 3.67(1H,dd,J=9.5,2.3Hz),3.74-3.87(2H,m),3.89-4.00(1H,m),4.49-4.62(1H,m),5.71(1H,d,J=7.2Hz),7.59(1H,d,J=5.3Hz),7.66(1H,d,J=0.8Hz),8.39(1H,d,J=5.3Hz),8.44(1H,s),8.54(1H,d,J=0.8Hz).

實施例294 1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-((3R)-四氫呋喃-3-基)哌啶-4-甲醯胺

將1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸(1.0g)、(R)-四氫呋喃-3-胺鹽酸鹽(0.43g)、HATU(1.7g)、三乙基胺(1.9mL)及DMF(12mL)之混合物於室溫攪拌3小時。對該混合物添加水，並以乙酸乙酯萃取該混合物。使用水及飽和食鹽水洗滌該有機層，及以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(NH、乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物，及從乙酸乙酯/己烷再結晶該所得固體以得到標題化合物(0.83g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.67-1.93(5H,m),2.05-2.37(5H,m),2.69(2H,dt,J=12.0,7.2Hz),3.12(2H,d,J=11.7Hz),3.67(1H,dd,J=9.5,2.3Hz),3.73-3.87(2H,m),3.88-4.00(1H,m),4.55(1H,dtd,J=7.6,4.8,2.8Hz),5.75(1H,d,J=7.2Hz),7.54(1H,s),7.60(1H,d,J=4.9Hz),8.31(1H,s),8.34(1H,d,J=5.3Hz),8.39(1H,s).

實施例295 1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-((3R)-四氫呋喃-3-基)哌啶-4-甲醯胺

將1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸(0.50g)、(R)-四氫呋喃-3-胺鹽酸鹽(0.20g)、HATU(0.81g)、三乙基胺(0.91mL)及DMF(5.4mL)之混合物於室溫攪拌3小時。對該混合物添加水，並以乙酸乙酯萃取該混合物。使用水及飽和食鹽水洗滌該有機層，及以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(NH、乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物，及從乙酸乙酯/己烷再結晶該所得固體以得到標題化合物(0.50g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.69-1.97(5H,m),2.10-2.37(2H,m),2.73(2H,td,J=10.8,4.2Hz),3.05-3.17(2H,m),3.67(1H,dd,J=9.5,2.3Hz),3.73-3.87(2H,m),3.89-4.01(1H,m),4.55(1H,ddt,J=7.6,5.1,2.4Hz),5.69(1H,d,J=7.2Hz),7.59(1H,d,J=5.3Hz),7.66(1H,s),8.39(1H,d,J=5.3Hz),8.44(1H,s),8.54(1H,d,J=0.8Hz).

實施例296 N-甲基-1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌啶-4-甲醯胺

將1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸(80mg)、N-甲基-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)胺(39mg)、HATU(0.13g)、DIPEA(0.12mL)及DMF(2.0mL)之混合物於室溫攪拌4小時。對該混合物添加水，並以乙酸乙酯萃取該混合 物。使用水及飽和食鹽水洗滌該有機層，並以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(NH、乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物，及自乙酸乙酯/庚烷再結晶該所得固體以得到標題化合物(73mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.49-2.07(8H,m),2.17(3H,s),2.52-2.81(3H,m),2.84-2.96(3H,m),3.08-3.21(2H,m),3.38-3.57(2H,m),3.97-4.13(2H,m),4.67-4.83(1H,m),7.54(1H,s),7.61(1H,d,J=5.3Hz),8.33-8.39(2H,m),8.40(1H,s).

實施例297 N-(4-氟苯甲基)-N-甲基-4-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌-1-甲醯胺

於冰冷卻下於N-(4-氟苯甲基)-4-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌-1-甲醯胺(0.20g)及DMF(3.0mL)之混合物中添加氫化鈉(60%，30mg)，及在相同溫度攪拌該混合物30分鐘。於冰冷卻下對該混合物添加碘甲烷(0.047mL)，及在相同溫度攪拌該混合物30分鐘。對該混合物添加飽和氯化銨水溶液、乙酸乙酯及吡啶，並以乙酸乙酯萃取該混合物。使用水及飽和食鹽水洗滌該有機層，並以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析純化該殘留物(NH、乙酸乙酯/正己烷)以得到標題化合物(0.18g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 2.17(3H,s),2.78(3H,s),2.88-2.95(4H,m),3.30-3.38(4H,m),4.38(2H,s),6.97-7.07(2H,m),7.19-7.26(2H,m),7.55(1H,s),7.58(1H,d,J=5.3Hz), 8.30(1H,s),8.35-8.41(2H,m).

實施例298 N-苯甲基-N-甲基-4-(4-苯基嘧啶-5-基)哌-1-甲醯胺

於冰冷卻下於N-苯甲基-4-(4-苯基嘧啶-5-基)哌-1-甲醯胺(0.15g)及DMF(3.0mL)之混合物中添加氫化鈉(60%，24mg)，及在相同溫度攪拌該混合物30分鐘。對該混合物添加碘甲烷(0.038mL)，及於冰冷卻下攪拌該混合物1.5小時。對該混合物添加飽和氯化銨水溶液、乙酸乙酯及吡啶，並以乙酸乙酯萃取該混合物。使用水及飽和食鹽水洗滌該有機層，並以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(NH、乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物，及自乙酸乙酯/庚烷再結晶以得到標題化合物(0.11g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 2.75(3H,s),2.93-3.02(4H,m),3.25-3.33(4H,m),4.40(2H,s),7.19-7.37(5H,m),7.42-7.52(3H,m),8.03-8.11(2H,m),8.41(1H,s),8.94(1H,s).

實施例299 (1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)((3S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)甲酮

將1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸(0.10g)、(S)-3-甲氧基吡咯啶鹽酸鹽(49mg)、HATU(0.16g)、三乙基胺(0.18mL)及DMF(1.1mL)之混合物於室溫攪拌3小時。對該混合物添加水，並以乙酸乙酯萃取該混合物。使 用水及飽和食鹽水洗滌該有機層，及以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(NH、乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物，及從乙酸乙酯/己烷再結晶該所得固體以得到標題化合物(0.066g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.73-2.22(6H,m),2.37-2.55(1H,m),2.69-2.82(2H,m),3.06-3.20(2H,m),3.34(3H,d,J=5.3Hz),3.41-3.76(4H,m),3.92-4.07(1H,m),7.60(1H,d,J=5.3Hz),7.66(1H,s),8.38(1H,d,J=5.3Hz),8.45(1H,s),8.60(1H,s).

實施例300 (1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)((3R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)甲酮

將1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸(0.10g)、(R)-3-甲氧基吡咯啶鹽酸鹽(49mg)、HATU(0.16g)、三乙基胺(0.18mL)及DMF(1.1mL)之混合物於室溫攪拌3小時。對該混合物添加水，並以乙酸乙酯萃取該混合物。使用水及飽和食鹽水洗滌該有機層，及以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(NH、乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物，及從乙酸乙酯/己烷再結晶該所得固體以得到標題化合物(0.076g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.73-2.20(6H,m),2.36-2.55(1H,m),2.68-2.83(2H,m),3.13(2H,dd,J=11.4,3.0Hz),3.34(3H,d,J=5.3Hz),3.41-3.76(4H,m),3.92-4.07(1H,m), 7.60(1H,d,J=5.3Hz),7.66(1H,s),8.39(1H,d,J=5.3Hz),8.45(1H,s),8.60(1H,s).

實施例301 ((3S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)(1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲酮

將1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸(0.10g)、(S)-3-甲氧基吡咯啶鹽酸鹽(53mg)、HATU(0.17g)、三乙基胺(0.20mL)及DMF(1.2mL)之混合物於室溫攪拌3小時。對該混合物添加水，並以乙酸乙酯萃取該混合物。使用水及飽和食鹽水洗滌該有機層，及以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析純化該殘留物(NH、乙酸乙酯/正己烷)以得到標題化合物(0.050g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.71-2.20(9H,m),2.44(1H,d,J=17.0Hz),2.72(2H,td,J=11.9,2.7Hz),3.14(2H,d,J=12.1Hz),3.34(3H,d,J=5.3Hz),3.42-3.77(4H,m),3.92-4.06(1H,m),7.53(1H,s),7.61(1H,d,J=5.3Hz),8.31-8.42(3H,m).

實施例302 ((3R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)(1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲酮

將1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸(100mg)、(R)-3-甲氧基吡咯啶鹽酸鹽(53mg)、HATU(0.17g)、 三乙基胺(0.20mL)及DMF(1.2mL)之混合物於室溫攪拌3小時。對該混合物添加水，並以乙酸乙酯萃取該混合物。使用水及飽和食鹽水洗滌該有機層，及以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析純化該殘留物(NH、乙酸乙酯/正己烷)以得到標題化合物(0.039g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.72-2.21(9H,m),2.33-2.55(1H,m),2.72(2H,td,J=12.0,2.5Hz),3.14(2H,d,J=12.1Hz),3.34(3H,d,J=5.3Hz),3.43-3.76(4H,m),3.90-4.11(1H,m),7.53(1H,s),7.61(1H,d,J=4.9Hz),8.29-8.43(3H,m).

實施例303 (1-(4-(4-氟苯基)嘧啶-5-基)哌啶-4-基)((3S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)甲酮

將1-(4-(4-氟苯基)嘧啶-5-基)哌啶-4-羧酸(0.10g)、(S)-3-甲氧基吡咯啶鹽酸鹽(50mg)、HATU(0.16g)、三乙基胺(0.19mL)及DMF(1.1mL)之混合物於室溫攪拌3小時。對該混合物添加水，並以乙酸乙酯萃取該混合物。使用水及飽和食鹽水洗滌該有機層，及以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析純化該殘留物(NH、乙酸乙酯/正己烷)以得到標題化合物(0.073g)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ 1.65-2.20(6H，m)、2.34-2.51(1H，m)、2.67(2H，td，J=11.8，2.5Hz)、3.21-3.37(5H，m)、3.41-3.74(4H，m)、3.89-4.05(1H，m)、7.09-7.23(2H，m)、8.07-8.19(2H，m)、8.41(1H，s)、8.90(1H，s).

實施例304 (1-(4-(4-氟苯基)嘧啶-5-基)哌啶-4-基)((3R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)甲酮

將1-(4-(4-氟苯基)嘧啶-5-基)哌啶-4-羧酸(0.10g)、(R)-3-甲氧基吡咯啶鹽酸鹽(50mg)、HATU(0.16g)、三乙基胺(0.19mL)及DMF(1.1mL)之混合物於室溫攪拌3小時。對該混合物添加水，並以乙酸乙酯萃取該混合物。使用水及飽和食鹽水洗滌該有機層，及以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析純化該殘留物(NH、乙酸乙酯/正己烷)以得到標題化合物(0.074g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.66-2.22(6H,m),2.31-2.51(1H,m),2.58-2.76(2H,m),3.21-3.38(5H,m),3.39-3.77(4H,m),3.90-4.07(1H,m),7.16(2H,t,J=8.7Hz),8.15(2H,dd,J=8.7,5.7Hz),8.41(1H,s),8.90(1H,s).

實施例305 N-甲基-1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-((3S)-四氫呋喃-3-基)哌啶-4-甲醯胺

於冰冷卻下於1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-((3S)-四氫呋喃-3-基)哌啶-4-甲醯胺(0.12g)及DMF(2.0mL)之混合物中添加氫化鈉(60%，20mg)，及攪拌該混合物30分鐘。對該混合物添加碘甲烷(0.032mL)，及於冰冷卻下攪拌該混合物1小時。對該混合物添加飽和氯化銨 水溶液、乙酸乙酯及吡啶，並以乙酸乙酯萃取該混合物。使用水及飽和食鹽水洗滌該有機層，並以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(NH、乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物，及自乙酸乙酯/庚烷再結晶以得到標題化合物(0.084g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.69-2.05(5H,m),2.17(3H,s),2.20-2.35(1H,m),2.51-3.03(6H,m),3.08-3.20(2H,m),3.60-3.85(3H,m),4.00-4.13(1H,m),5.30-5.43(1H,m),7.54(1H,s),7.61(1H,d,J=5.3Hz),8.33-8.37(2H,m),8.40(1H,s).

實施例306 N-甲基-1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-((3R)-四氫呋喃-3-基)哌啶-4-甲醯胺

於冰冷卻下於1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-((3R)-四氫呋喃-3-基)哌啶-4-甲醯胺(0.12g)及DMF(2.0mL)之混合物中添加氫化鈉(60%，20mg)，及攪拌該混合物30分鐘。對該混合物添加碘甲烷(0.032mL)，及於冰冷卻下攪拌該混合物1小時。對該混合物添加飽和氯化銨水溶液、乙酸乙酯及吡啶，並以乙酸乙酯萃取該混合物。使用水及飽和食鹽水洗滌該有機層，並以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(NH、乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物，及自乙酸乙酯/庚烷再結晶以得到標題化合物(0.066g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.70-2.03(5H,m),2.17(3H,s), 2.20-2.35(1H,m),2.51-3.03(6H,m),3.09-3.19(2H,m),3.61-3.85(3H,m),4.01-4.14(1H,m),5.30-5.43(1H,m),7.54(1H,s),7.61(1H,d,J=5.3Hz),8.33-8.37(2H,m),8.40(1H,s).

實施例307 1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-甲基-N-((3S)-四氫呋喃-3-基)哌啶-4-甲醯胺

於冰冷卻下於1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-((3S)-四氫呋喃-3-基)哌啶-4-甲醯胺(0.12g)及DMF(2.0mL)之混合物中添加氫化鈉(60%，19mg)，及攪拌該混合物30分鐘。對該混合物添加碘甲烷(0.030mL)，及於冰冷卻下攪拌該混合物1小時。對該混合物添加飽和氯化銨水溶液、乙酸乙酯及吡啶，並以乙酸乙酯萃取該混合物。使用水及飽和食鹽水洗滌該有機層，並以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析純化該殘留物(NH、乙酸乙酯/正己烷)以得到標題化合物(0.094g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.71-2.03(5H,m),2.19-2.35(1H,m),2.53-3.02(6H,m),3.07-3.19(2H,m),3.60-3.85(3H,m),4.01-4.12(1H,m),5.30-5.44(1H,m),7.60(1H,d,J=5.3Hz),7.66(1H,s),8.39(1H,d,J=4.9Hz),8.45(1H,s),8.58(1H,s).

實施例308 1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-甲基-N-((3R)-四氫 呋喃-3-基)哌啶-4-甲醯胺

於冰冷卻下於1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-((3R)-四氫呋喃-3-基)哌啶-4-甲醯胺(0.12g)及DMF(2.0mL)之混合物中添加氫化鈉(60%，19mg)，及攪拌該混合物30分鐘。對該混合物添加碘甲烷(0.030mL)，及於冰冷卻下攪拌該混合物1小時。對該混合物添加飽和氯化銨水溶液、乙酸乙酯及吡啶，並以乙酸乙酯萃取該混合物。使用水及飽和食鹽水洗滌該有機層，並以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析純化該殘留物(NH、乙酸乙酯/正己烷)以得到標題化合物(0.092g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.70-2.03(5H,m),2.18-2.35(1H,m),2.53-3.04(6H,m),3.08-3.20(2H,m),3.60-3.85(3H,m),4.01-4.12(1H,m),5.31-5.43(1H,m),7.60(1H,d,J=5.3Hz),7.66(1H,s),8.39(1H,d,J=5.3Hz),8.45(1H,s),8.58(1H,s).

實施例309 1-(4-(4-氟苯基)嘧啶-5-基)-N-甲基-N-((3S)-四氫呋喃-3-基)哌啶-4-甲醯胺

於冰冷卻下於1-(4-(4-氟苯基)嘧啶-5-基)-N-((3S)-四氫呋喃-3-基)哌啶-4-甲醯胺(0.12g)及DMF(2.0mL)之混合物中添加氫化鈉(60%，19mg)，及攪拌該混合物30分鐘。對該混合物添加碘甲烷(0.034mL)，及於冰冷卻下攪拌該混合物2.5小時。對該混合物添加飽和氯化銨水溶液、乙酸乙 酯及吡啶，並以乙酸乙酯萃取該混合物。使用水及飽和食鹽水洗滌該有機層，並以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(NH、乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物，及自乙酸乙酯/庚烷再結晶以得到標題化合物(0.091g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.66-2.03(5H,m),2.17-2.35(1H,m),2.46-2.75(3H,m),2.83-3.01(3H,m),3.23-3.35(2H,m),3.60-3.82(3H,m),4.00-4.12(1H,m),5.27-5.42(1H,m),7.12-7.22(2H,m),8.09-8.19(2H,m),8.42(1H,s),8.90(1H,s).

實施例310 1-(4-(4-氟苯基)嘧啶-5-基)-N-甲基-N-((3R)-四氫呋喃-3-基)哌啶-4-甲醯胺

於冰冷卻下於1-(4-(4-氟苯基)嘧啶-5-基)-N-((3R)-四氫呋喃-3-基)哌啶-4-甲醯胺(0.12g)及DMF(2.0mL)之混合物中添加氫化鈉(60%，19mg)，及攪拌該混合物30分鐘。對該混合物添加碘甲烷(0.034mL)，及於冰冷卻下攪拌該混合物2.5小時。對該混合物添加飽和氯化銨水溶液、乙酸乙酯及吡啶，並以乙酸乙酯萃取該混合物。使用水及飽和食鹽水洗滌該有機層，並以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(NH、乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物，及自乙酸乙酯/庚烷再結晶以得到標題化合物(0.087g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.65-2.02(5H,m),2.16-2.36(1H,m),2.48-2.77(3H,m),2.84-3.02(3H,m),3.24-3.35(2H,m),3.60-3.81(3H,m),4.00-4.11(1H,m),5.29-5.41(1H,m),7.12- 7.21(2H,m),8.10-8.19(2H,m),8.42(1H,s),8.90(1H,s).

實施例311 N-(2-氟乙基)-1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌啶-4-甲醯胺

於1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)哌啶-4-甲醯胺(0.12g)及DMF(2.0mL)之混合物中添加氫化鈉(60%，19mg)，及攪拌該混合物30分鐘。對該混合物添加4-甲基苯磺酸2-氟乙基酯(0.11g)於DMF(1.0mL)之溶液，並於室溫攪拌該混合物16小時。對該混合物添加飽和氯化銨水溶液，並以乙酸乙酯萃取該混合物。使用水及飽和食鹽水洗滌該有機層，並以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷)純化該殘留物以得到標題化合物(3.4mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.61-2.04(8H,m),2.17(3H,s),2.56-2.85(3H,m),3.06-3.22(2H,m),3.38-3.89(5H,m),3.97-4.15(2H,m),4.35-4.74(2H,m),7.54(1H,s),7.61(1H,d,J=5.3Hz),8.31-8.45(3H,m).

實施例312 N-(2-氟乙基)-1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-((3S)-四氫呋喃-3-基)哌啶-4-甲醯胺

於1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-((3S)-四氫呋喃-3-基)哌啶-4-甲醯胺(0.12g)及DMF(2.0mL)之混合物 中添加氫化鈉(60%，20mg)，及攪拌該混合物30分鐘。對該混合物添加4-甲基苯磺酸2-氟乙基酯(0.11g)於DMF(1.0mL)溶液，並於室溫攪拌該混合物16小時。對該混合物添加飽和氯化銨水溶液，並以乙酸乙酯萃取該混合物。使用水及飽和食鹽水洗滌該有機層，並以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷)純化該殘留物以得到標題化合物(12mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.70-2.06(5H,m),2.18(3H,s),2.23-2.41(1H,m),2.62-2.84(3H,m),3.06-3.22(2H,m),3.51-3.90(5H,m),4.03-4.14(1H,m),4.42-5.00(3H,m),7.54(1H,s),7.61(1H,d,J=5.3Hz),8.31-8.43(3H,m).

實施例313 N-(2-氟乙基)-1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-((3R)-四氫呋喃-3-基)哌啶-4-甲醯胺

於1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N-((3R)-四氫呋喃-3-基)哌啶-4-甲醯胺(0.12g)及DMF(2.0mL)之混合物中添加氫化鈉(60%，20mg)，及攪拌該混合物30分鐘。對該混合物添加4-甲基苯磺酸2-氟乙基酯(0.11g)於DMF(1.0mL)之溶液，並於室溫攪拌該混合物16小時。對該混合物添加飽和氯化銨水溶液，並以乙酸乙酯萃取該混合物。使用水及飽和食鹽水洗滌該有機層，並以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷)純化該殘留物以得到標題化合物(12mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.70-2.04(5H,m),2.17(3H,s),2.22-2.39(1H,m),2.62-2.84(3H,m),3.07-3.22(2H,m),3.50-3.92(5H,m),4.03-4.14(1H,m),4.43-5.01(3H,m),7.54(1H,s),7.61(1H,d,J=5.3Hz),8.31-8.44(3H,m).

實施例314 N-苯甲基-N-(2-氟乙基)-4-(4-苯基嘧啶-5-基)哌-1-甲醯胺

於冰冷卻下於N-苯甲基-4-(4-苯基嘧啶-5-基)哌-1-甲醯胺(0.11g)、15-冠5-醚(0.078mL)及THF(2.0mL)之混合物中添加氫化鈉(16mg)，及於室溫攪拌該混合物30分鐘。對該混合物添加4-甲基苯磺酸2-氟乙基酯(0.12g)於THF之溶液(1.0mL)，及於室溫攪拌該混合物4天。以氯化銨水溶液淬滅該反應，並以乙酸乙酯萃取該混合物。使用水及飽和食鹽水洗滌該有機層，並以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(NH、乙酸乙酯/己烷及甲醇/乙酸乙酯)純化該殘留物以得到標題化合物(43mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 2.91-3.01(4H,m),3.28-3.50(6H,m),4.42-4.65(4H,m),7.17-7.38(5H,m),7.43-7.52(3H,m),8.03-8.10(2H,m),8.40(1H,s),8.94(1H,s).

實施例315 N-(4-氟苯甲基)-N-(2-氟乙基)-4-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌-1-甲醯胺

在0℃於N-(4-氟苯甲基)-4-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基) 吡啶-3-基)哌-1-甲醯胺(0.12g)、15-冠5-醚(0.079mL)及THF(2.0mL)之混合物中添加氫化鈉(0.016g)，及於室溫攪拌該混合物30分鐘。對該混合物添加2-氟乙基4-甲基苯磺酸鹽(0.12g)於THF之溶液(1.0mL)，及於室溫攪拌該混合物4天。對該混合物添加氯化銨水溶液，並以乙酸乙酯萃取該混合物。使用水及飽和食鹽水洗滌該有機層，並以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(NH、乙酸乙酯/己烷及甲醇/乙酸乙酯)純化該殘留物以得到標題化合物(0.072g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 2.17(3H,s),2.87-2.96(4H,m),3.32-3.50(6H,m),4.44-4.67(4H,m),6.99-7.09(2H,m),7.17-7.25(2H,m),7.55(1H,s),7.58(1H,d,J=4.9Hz),8.28(1H,s),8.36-8.40(2H,m).

實施例316 ((3S)-3-氟吡咯啶-1-基)(1-(4-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲酮

將1-(4-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸(0.080g)、(S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(0.040g)、HATU(0.12g)、DIPEA(0.12mL)及DMF(2.0mL)之混合物於室溫攪拌18小時。以乙酸乙酯及水稀釋該混合物，並以乙酸乙酯萃取。使用水及飽和食鹽水洗滌該有機層，並以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(NH、乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物，及自乙酸乙酯/庚烷再結晶以得到標 題化合物(0.075g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.78-2.65(10H,m),2.87-3.02(2H,m),3.17-3.28(2H,m),3.49-4.03(4H,m),5.16-5.47(1H,m),7.60(1H,d,J=0.9Hz),8.09(1H,d,J=5.1Hz),8.45(1H,d,J=5.1Hz),8.59(1H,s).

實施例317 (3-氟氮雜環丁烷-1-基)(1-(4-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲酮

將1-(4-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸(0.080g)、3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(0.035g)、HATU(0.12g)、DIPEA(0.12mL)及DMF(2.0mL)之混合物於室溫攪拌18小時。以乙酸乙酯及水稀釋該混合物，並以乙酸乙酯萃取。使用水及飽和食鹽水洗滌該有機層，並以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(NH、乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物，及自乙酸乙酯/庚烷再結晶以得到標題化合物(0.071g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.74-1.92(2H,m),2.12-2.28(2H,m),2.29-2.41(1H,m),2.53(3H,d,J=0.9Hz),2.86-2.99(2H,m),3.15-3.27(2H,m),4.07-4.57(4H,m),5.22-5.50(1H,m),7.60(1H,d,J=0.9Hz),8.09(1H,d,J=5.1Hz),8.45(1H,d,J=5.1Hz),8.58(1H,s).

實施例318 (1-(4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)((3S)-3-氟吡咯啶-1-基)甲酮 A)1-(4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸乙酯

將4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-3-氟吡啶(3.0g)、哌啶-4-羧酸乙酯(4.2mL)及NMP(12mL)之混合物於180℃攪拌4小時。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化該混合物，及以乙酸乙酯/己烷洗滌以得到標題化合物(2.3g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.28(3H,t,J=7.1Hz),1.73-1.91(2H,m),1.95-2.07(2H,m),2.35-2.50(1H,m),2.68-2.82(2H,m),2.99-3.13(2H,m),4.18(2H,q,J=7.2Hz),7.58(1H,d,J=5.1Hz),7.70(1H,s),8.39(1H,d,J=5.1Hz),8.44(1H,s),8.58(1H,s).

B)1-(4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸

將1-(4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸乙酯(1.2g)、2M氫氧化鈉水溶液(2.4mL)、THF(4.0mL)及乙醇(4.0mL)之混合物於室溫攪拌3小時。濃縮該混合物，及以2M鹽酸(2.4mL)中和該殘留物。藉由過濾收集該沉澱，以水洗滌，及於減壓下乾燥以得到標題化合物(1.1g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 1.54-1.72(2H,m),1.77-1.90(2H,m),2.26-2.41(1H,m),2.64-2.77(2H,m),2.83-2.95(2H,m),7.52(1H,d,J=5.1Hz),7.96(1H,s),8.36(1H,d,J=5.1Hz),8.48(1H,s),8.77(1H,s),12.26(1H,s).

C)(1-(4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)((3S)-3-氟吡咯啶-1-基)甲酮

將1-(4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸(0.30g)、(S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(0.13g)、HATU(0.39g)、DIPEA(0.37mL)及DMF(3.0mL)之混合物於室溫攪拌18小時。以乙酸乙酯及水稀釋該混合物，並以乙酸乙酯萃取。使用水及飽和食鹽水洗滌該有機層，並以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(NH、乙酸乙酯/己烷)純化該殘留物，及自乙酸乙酯/庚烷再結晶以得到標題化合物(0.31g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.73-2.59(7H,m),2.68-2.85(2H,m),3.06-3.21(2H,m),3.47-4.01(4H,m),5.14-5.44(1H,m),7.59(1H,d,J=5.3Hz),7.69(1H,s),8.39(1H,d,J=5.3Hz),8.46(1H,s),8.61(1H,s).

實施例319 (1-(4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)(3-氟氮雜環丁烷-1-基)甲酮

將1-(4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-羧酸(0.078g)、3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(0.025g)、HATU(0.11g)、三乙基胺(0.12mL)及DMF(1.0mL)之混合物於室溫攪拌3小時。對該混合物添加水，並以乙酸乙酯萃取該混合物。使用水及飽和食鹽水洗滌該有機層，及以無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸去溶劑。經矽膠管柱層析(NH、乙酸乙酯/己烷) 純化該殘留物，及自乙酸乙酯/己烷再結晶以得到標題化合物(0.052g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.68-2.03(4H,m),2.17-2.37(1H,m),2.64-2.84(2H,m),3.03-3.19(2H,m),4.02-4.53(4H,m),5.15-5.49(1H,m),7.59(1H,d,J=5.3Hz),7.69(1H,s),8.39(1H,d,J=5.3Hz),8.44(1H,s),8.59(1H,s).

實施例322 (1-(4-(4-環丙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)((3S)-3-氟吡咯啶-1-基)甲酮

將(S)-(1-(4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)(3-氟吡咯啶-1-基)甲酮(0.10g)、碳酸鉀(0.13g)、雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(0.017g)、環丙基三氟硼酸鹽鉀鹽(0.11g)、甲苯(2.0mL)及水(0.40mL)之混合物以微波輻射於110℃攪拌12小時。藉由矽膠管柱層析(NH、乙酸乙酯/己烷)純化該混合物及HPLC(C18，移動相：水/乙腈(包括0.1%TFA))。濃縮該所得部分，以碳酸氫鈉水溶液中和該殘留物，並以乙酸乙酯萃取該混合物。使用水及飽和食鹽水洗滌該有機層，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸去溶劑以得到標題化合物(0.046g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.55-0.66(2H,m),0.87-0.99(2H,m),1.70-2.57(8H,m),2.65-2.83(2H,m),3.07-3.21(2H,m),3.46-4.01(4H,m),5.13-5.45(1H,m),7.48-7.71(2H,m),8.32-8.64(3H,m).

實施例323 (1-(4-(4-環丙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)(3-氟氮雜環丁烷-1-基)甲酮

將(1-(4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)(3-氟氮雜環丁烷-1-基)甲酮(0.10g)、碳酸鉀(0.14g)、雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(0.017g)、環丙基三氟硼酸鹽鉀鹽(0.11g)、甲苯(2.0mL)及水(0.40mL)之混合物以微波輻射於110℃攪拌12小時。藉由矽膠管柱層析(NH、乙酸乙酯/己烷)純化該混合物及HPLC(C18，移動相：水/乙腈(包括0.1%TFA))。濃縮該所得部分，以碳酸氫鈉水溶液中和該殘留物，並以乙酸乙酯萃取該混合物。使用水及飽和食鹽水洗滌該有機層，以無水硫酸鈉乾燥，於減壓下蒸去溶劑以得到標題化合物(0.045g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.56-0.63(2H,m),0.88-0.97(2H,m),1.67-2.00(5H,m),2.21-2.33(1H,m),2.63-2.80(2H,m),3.05-3.18(2H,m),4.04-4.52(4H,m),5.18-5.50(1H,m),7.46-7.73(2H,m),8.30-8.61(3H,m).

根據上述方法或於其中類似的方法所製造的實施例化合物係顯示於下表中。於表中的MS意指該其類似物之實測值。

調配例1(膠囊的製造)

將1)、2)、3)及4)混合並充填於明膠膠囊。

調配例2(錠劑的製造)

將1)、2)和3)及4)的總量(30g)與水揉合，真空乾燥並過篩。將經過篩的粉末與4)(14g)及5)(1g)混合，將該混合物藉由壓錠機壓製，藉此獲得每錠劑中含有30mg實施例1化合物的1000個錠劑。

實驗例1：建構人類CH24H(CYP46)之表現載體

於FreeStyle 293細胞株中表現人類CH24H之質體 DNA係如下所製造。使用編號第4819975號的全長哺乳動物基因收集(Invitrogen)作為模板，且以下兩種合成的DNA：5’-GCCCCGGAGCCATGAGCCCCGGGCTG-3’(SEQ ID NO：1)及5’-GTCCTGCCTGGAGGCCCCCTCAGCAG-3’(SEQ ID NO：2)，進行PCR以擴增人類CH24H(BC022539)的91至1625bp區段。使用TOPO TACloning套組(Invitrogen)選殖所獲得的片段。將所獲得的片段次選殖至經BamHI及XhoI切斷(digest)的pcDNA3.1(+)以得到用於表現人類CH24H的質體DNA(pcDNA3.1(+)/hCH24H)。

實驗例2：表現人類CH24H及製備人類CH24H溶解產物(lysate)

使用FreeStyle 293表現系統(Invitrogen)進行人類CH24H的表現。根據FreeStyle 293表現系統隨附的手冊及使用建構於實驗例1中的表現人類CH24H的質體DNA(pcDNA3.1(+)/hCH24H)，進行使用FreeStyle 293-F細胞株的暫時性表現。轉染後，於37℃、8% CO₂及125rpm下振盪培養該細胞株2天。經由離心收集該細胞株，並懸浮於懸浮用的緩衝液(100mM磷酸鉀(pH 7.4)，0.1mM EDTA，1mM DTT，20%甘油)中。藉由polytron均質機(由Kinematica製造)破壞經懸浮的產品，並於9000×g離心10分鐘且收集 該上清液。將該收集的上清液冷凍保存(-80℃)作為人類CH24H溶解產物的標準產品。

實驗例3：CH24H抑制活性的測量

為了CH24H抑制活性的測量，使用該製備於實驗例2的人類CH24H溶解產物，於測試化合物存在下測量藉由CH24H催化自膽固醇所產生的24-HC含量，並將該含量與該測試化合物不存在時的含量比較。亦即，將不同濃度的測試化合物溶液與反應緩衝液(50mM包括0.1% BSA的磷酸鉀及完全不含EDTA的蛋白酶抑制劑的混合物，pH 7.4)及人類CH24H溶解產物混合。然後，添加[¹⁴C]膽固醇(53mCi/mmol比活性(specific activity)，15μM)，且於37℃進行CH24H反應5小時。於反應完成後，添加由氯仿/甲醇/蒸餾水(2：2：1(v/v))所組成的淬滅溶液，且藉由振盪萃取所得的24-HC。施加該萃取物至矽膠薄層層析(乙酸乙酯：甲苯=4：6)，以BAS2500(FujifilmCorporation)測量所獲得的¹⁴C-24HC分液(fraction)。。

自測試化合物存在下的放射活性相較於該測試化合物不存在下的放射活性的比例計算抑制率(%)。該結果顯示於下表2中。

實驗例4：24-HC的定量測試

所使用的動物係為6週齡的雌性C57BL/6N小鼠(3隻小鼠/每組)。將測試化合物懸浮於0.5%甲基纖維素[133-14255 WAKO]水溶液中(1mg/毫升)。測量小鼠體重，並強制口服投予該溶液，一天重複一次共3天。於第三次投予後的16小時，回收一半的大腦，並測量該24-HC含量。

測量該大腦濕重，並以大約4倍量(0.5毫升)的生理食鹽水均質該大腦，此溶液作為大腦萃取物之用。以乙腈溶液(98%乙腈、1.98%甲醇、0.02%甲酸)萃取大腦萃取物中的24-HC，並藉由HPLC定量。計算24-HC含量的平均值且該結果係以對照組為100%的相對值顯示。該結果顯示於下表 3中。

實驗例5：使用APP基因轉殖小鼠(Tg2576)的新穎物體辨認測驗(Novel object recognition)

使用之動物係6週齡之Tg2576小鼠及其野生型小鼠(10隻小鼠/每組)。將測試化合物懸浮於0.5%甲基纖維素[133-14255WAKO]水溶液(3mg/毫升)中。測量小鼠之體重，並強制口服投予該溶液，一天投予一次(10mL/kg)，重複6週。之後，以下述方式進行新穎物體辨認測驗。於獲取試驗(acquisition trial)之日前，將於同籠之小鼠置入亮度設於300lx之觀察箱中，及使其習慣30分鐘。於習慣後，口服 投予該化合物。於次日，如獲取試驗，將小鼠置於放置有兩個相同物體的觀察箱，並於300lx測量對該物體之接觸次數及時間5分鐘。於測量後口服投予化合物。於獲取試驗之日後，將一個物體置換成新物體，並對各該新物體測量接觸次數及時間5分鐘。於此測試係使用金屬圓筒及陶瓷三角錐。使用對照組(測試化合物-未處理組)及野生型小鼠之對照組進行比較。結果係以對新穎物體之接觸次數及時間之比率(%)相對於對該對該物體之總接觸次數及時間表示。結果係表示於下表4。

產業利用性

本發明之化合物具有優異的CH24H抑制作用，係有用於使用於預防或治療癲癇、神經退化疾病(例如，阿茲海默症、輕度認知失調、亨汀頓氏症、帕金森氏症、多發性硬化症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、創傷性腦損傷、腦梗塞、青光眼等)，精神分裂症等之藥劑。

本申請案係基於在日本申請之日本專利申請案第2013-210439號(申請於2013年10月7日)及PCT/JP2013/083140(申請於2013年12月10日)，該內容完全被涵蓋入本文。

<110> 武田藥品工業股份有限公司

<120> 雜環化合物

<130> 092118

<150> JP2013-210439

<151> 2013-10-07

<150> PCT/JP2013/083140

<151> 2013-12-10

<160> 2

<170> PatentIn version 3.4

<210> 1

<211> 26

<212> DNA

<213> 人工

<220>

<223> PCR引子

<400> 1

<210> 2

<211> 26

<212> DNA

<213> 人工

<220>

<223> PCR引子

<400> 2

Claims (21)

1. 一種式(I)表示之化合物或其鹽： 其中，X¹係碳原子或氮原子；環A係 其各者係視需要進一步經取代及視需要經橋聯；R¹係視需要經取代之C_1-6烷基、視需要經取代之羥基、視需要經取代之胺基；視需要經取代之碳環基、或視需要經取代之雜環基、或R¹係視需要鍵結至該環A上之原子而與環A一起形成螺環或稠環，其各者係經側氧基取代且視需要進一步經取代；R²係視需要經取代之C_6-14芳基、或視需要經取代之芳族雜環基；以及當X¹係碳原子，R³係氫原子或取代基，或當X¹係氮原子，R³係不存在，惟排除4-(4-苯基嘧啶-5-基)哌-1-羧酸第三丁酯。
2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中， R¹係視需要經取代之C_1-6烷基、視需要經取代之C_1-6烷氧基、視需要經取代之胺基、視需要經取代之C_3-8環烷基、視需要經取代之C_6-14芳基、或視需要經取代之非芳族雜環基，惟排除4-(4-苯基嘧啶-5-基)哌-1-羧酸第三丁酯。
3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中，R¹係(1)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(a)氰基，(b)視需要經1至3個C_1-6烷氧基取代之C_6-14芳基，(c)C_6-14芳氧基，(d)C_3-8環烷基，(e)吡唑基，(f)吲唑基，及(g)視需要經1至3個側氧基取代之二氫吡啶基，(2)視需要經1至3個C_6-14芳基取代之C_1-6烷氧基，(3)視需要經選自下列者之取代基單或二取代之胺基(a)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(i)鹵素原子，(ii)氰基，(iii)C_3-8環烷基，(iv)視需要經選自鹵素原子及C_1-6烷氧基之1至 3個取代基取代之C_6-14芳基，(v)吡啶基，及(vi)視需要經1至3個C_1-6烷基取代之氧雜環丁烷基，(b)視需要經1至3個鹵素原子取代之C_3-8環烷基，(c)C_6-14芳基，及(d)四氫哌喃基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基及吡咯啶基，其各者係視需要經1至3個C_1-6烷基取代，(4)視需要經1至3個C_6-14芳基取代之C_3-8環烷基，(5)C_6-14芳基；或(6)3至8員單環非芳族雜環基或3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬基，其各者係視需要經選自下列者之1至5個取代基取代(a)鹵素原子，(b)氰基，(c)羥基，(d)側氧基，(e)視需要經C_1-6烷基單或二取代之胺甲醯基，(f)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(i)羥基，及(ii)C_1-6烷氧基，(g)視需要經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷氧基，(h)C_1-6烷氧基-羰基，及 (i)視需要經1至3個鹵素原子取代之C_6-14芳基、或R¹係鍵結至該環A上之原子，而與環A一起形成2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷環，其係經側氧基取代及視需要進一步經1至3個C_1-6烷基取代；R²係(1)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_6-14芳基(a)鹵素原子，及(b)視需要經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷基、或(2)5-或6員單環芳族雜環基或8至12員稠合芳族雜環基，其各者係經選自下列者之1至3個取代基取代(a)鹵素原子，(b)氰基，(c)視需要經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷基，及(d)C_3-8環烷基；X¹係碳原子或氮原子；R³係(1)氫原子、或(2)鹵素原子；以及環A係(1) 其各者係視需要進一步經選自下列者之1至3個取代基取代(a)鹵素原子，(b)C_1-6烷基，及(c)側氧基，或(2)8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷環、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷環或3-氮雜雙環[3.1.0]己烷環，惟排除4-(4-苯基嘧啶-5-基)哌-1-羧酸第三丁酯。
4. 如申請專利範圍第3項所述之化合物或其鹽，其中，R¹係(1)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(a)氰基，(b)視需要經1至3個C_1-6烷氧基取代之C_6-14芳基，(c)C_6-14芳氧基，(d)C_3-8環烷基，(e)吡唑基，(f)吲唑基，及(g)視需要經1至3個側氧基取代之二氫吡啶基，(2)視需要經1至3個C_6-14芳基取代之C_1-3烷氧基，(3)視需要經選自下列者之取代基單或二取代之胺基(a)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(i)鹵素原子， (ii)氰基，(iii)C_3-8環烷基，(iv)視需要經選自鹵素原子及C_1-6烷氧基之1至3個取代基取代之C_6-14芳基，(v)吡啶基，及(vi)視需要經1至3個C_1-6烷基取代之氧雜環丁烷基，(b)視需要經1至3個鹵素原子取代之C_3-8環烷基，(c)C_6-14芳基，及(d)四氫哌喃基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基及吡咯啶基，其各者係視需要經1至3個C_1-6烷基取代，(4)視需要經1至3個C_6-14芳基取代之C_3-8環烷基，(5)C_6-14芳基，或(6)3至8員單環非芳族雜環基或3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬基，其各者係視需要經選自下列者之1至5個取代基取代(a)鹵素原子，(b)氰基，(c)羥基，(d)側氧基，(e)視需要經C_1-6烷基單或二取代之胺甲醯基，(f)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(i)羥基，及 (ii)C_1-6烷氧基，(g)視需要經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷氧基，(h)C_1-6烷氧基-羰基，及(i)視需要經1至3個鹵素原子取代之C_6-14芳基、或R¹係鍵結至該環A上之原子，而與環A一起形成2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷環，其係經側氧基取代及視需要進一步經1至3個C_1-6烷基取代。
5. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中，R¹係(1)視需要經選自下列者之取代基單或二取代之胺基(a)視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之C_1-6烷基(i)鹵素原子，及(ii)視需要經1至3個鹵素原子取代之苯基，(b)四氫哌喃基，及(c)四氫呋喃基，或(2)氮雜環丁烷基或吡咯啶基，其各者係視需要經選自下列者之1至5個取代基取代(a)鹵素原子，(b)氰基，(c)胺甲醯基，(d)C_1-6烷基，及(e)C_1-6烷氧基；R²係 (1)視需要經1至3個鹵素原子取代之苯基，或(2)吡唑基、噻唑基或噻二唑基，其各者係經選自下列者之1至3個取代基取代(a)鹵素原子，(b)C_1-6烷基，及(c)環丙基；X¹係碳原子或氮原子；R³係氫原子；以及環A係
6. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中，R¹係視需要經選自下列者之1至5個取代基取代之吡咯啶基(a)鹵素原子，及(b)氰基；R²係視需要經選自下列者之1至3個取代基取代之吡唑基(a)鹵素原子，及(b)C_1-6烷基；X¹係碳原子；R³係氫原子；以及環A係
7. (2R)-1-((1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯啶-2-甲腈或其鹽、(2R)-1-((1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯啶-2-甲腈或其鹽、(2R)-4,4-二氟-1-((1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯啶-2-甲腈或其鹽、(3-氟氮雜環丁烷-1-基)(1-(4-(4-氟苯基)嘧啶-5-基)哌啶-4-基)甲酮或其鹽、(1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)(3-氟氮雜環丁烷-1-基)甲酮或其鹽、(1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)((3S)-3-氟吡咯啶-1-基)甲酮或其鹽、(1-(4-(4-氟苯基)嘧啶-5-基)哌啶-4-基)((3S)-3-氟吡咯啶-1-基)甲酮或其鹽、N-苯甲基-N-(2-氟乙基)-4-(4-苯基嘧啶-5-基)哌-1-甲醯胺或其鹽、N-(4-氟苯甲基)-N-(2-氟乙基)-4-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌-1-甲醯胺或其鹽、((3S)-3-氟吡咯啶-1-基)(1-(4-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲酮或其鹽、(3-氟氮雜環丁烷-1-基)(1-(4-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲酮或其鹽、 (1-(4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)(3-氟氮雜環丁烷-1-基)甲酮或其鹽、或(1-(4-(4-環丙基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)(3-氟氮雜環丁烷-1-基)甲酮或其鹽。
8. (2R)-1-((1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯啶-2-甲腈或其鹽。
9. (2R)-1-((1-(4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯啶-2-甲腈或其鹽。
10. (2R)-4,4-二氟-1-((1-(4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)羰基)吡咯啶-2-甲腈或其鹽。
11. 一種藥品，係包括如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽。
12. 如申請專利範圍第11項所述之藥品，其係膽固醇24羥化酶抑制劑。
13. 如申請專利範圍第11項所述之藥品，係用於預防或治療癲癇或神經退化疾病之藥劑。
14. 如申請專利範圍第13項所述之藥品，其中，該神經退化疾病係阿茲海默症、輕度認知失調、亨汀頓氏症、帕金森氏症或多發性硬化症。
15. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，係用於預防或治療癲癇或神經退化疾病。
16. 如申請專利範圍第15項所述之化合物或其鹽，其中，該神經退化疾病係阿茲海默症、輕度認知失調、亨汀頓氏症、帕金森氏症或多發性硬化症。
17. 一種於哺乳動物抑制膽固醇24-羥化酶之方法，其包括對該哺乳動物投予有效量之如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽。
18. 一種用於預肪或治療癲癇或神經退化疾病之方法，其包括對該哺乳動物投予有效量之如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽。
19. 如申請專利範圍第18項所述之方法，其中，該神經退化疾病係阿茲海默症、輕度認知失調、亨汀頓氏症、帕金森氏症或多發性硬化症。
20. 一種如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽的用途，其係用於製備用以預防或治療癲癇或神經退化疾病之藥劑。
21. 如申請專利範圍第20項所述之用途，其中，該神經退化疾病係阿茲海默症、輕度認知失調、亨汀頓氏症、帕金森氏症或多發性硬化症。