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WO2005030740A1 - チアゾリン誘導体およびその用途 - Google Patents

チアゾリン誘導体およびその用途 Download PDF

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Publication number
WO2005030740A1
WO2005030740A1 PCT/JP2004/014685 JP2004014685W WO2005030740A1 WO 2005030740 A1 WO2005030740 A1 WO 2005030740A1 JP 2004014685 W JP2004014685 W JP 2004014685W WO 2005030740 A1 WO2005030740 A1 WO 2005030740A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
methyl
optionally substituted
group
sulfonyl
Prior art date
Application number
PCT/JP2004/014685
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Keiji Kubo
Takanobu Kuroita
Masaki Kawamura
Hiroki Sakamoto
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Company Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Pharmaceutical Company Limited filed Critical Takeda Pharmaceutical Company Limited
Priority to EP04773616A priority Critical patent/EP1669352A4/en
Priority to US10/574,048 priority patent/US7534887B2/en
Publication of WO2005030740A1 publication Critical patent/WO2005030740A1/ja

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
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    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention has a novel anticoagulant effect and an antithrombotic effect by inhibiting activated coagulation factor X (FXa), and is useful for prevention and treatment of arterial and venous thromboembolic diseases, inflammation, and cancer.
  • FXa activated coagulation factor X
  • the present invention relates to thiazoline derivatives and uses thereof. Background art
  • thrombin inhibitors such as antithrombin agents and platelet aggregation inhibitors.
  • antithrombin agents suppress platelet aggregation together with their anticoagulant effect, so these agents show bleeding tendency as a side effect, and their safety is problematic.
  • FXa inhibitors are considered to be safe anticoagulants because they specifically inhibit only coagulation factors.
  • the present inventors have found that a thiazoline derivative having high selectivity and a strong inhibitory effect on FXa can exert a sustained and sufficient effect by oral administration, and is effective in treating thromboembolic diseases of arteries and veins, inflammation and cancer. We have been conducting intensive research on the belief that it is useful for the prevention and treatment of cancer.
  • novel thiazoline derivative represented by the following formula (I) or a salt thereof (hereinafter sometimes referred to as compound (I)) has a selective and strong FXa inhibitory action, They were found to be highly effective and sustained and sufficient effect by oral administration, leading to the completion of the present invention.
  • R represents an optionally substituted cyclic hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group
  • X represents a bond or an optionally substituted divalent chain hydrocarbon.
  • X ′ represents a bond or —N (R 5 ) —
  • R 5 represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may be substituted, an esterified or amidated hydroxyl group or an acyl group
  • ring A represents an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic ring
  • Z 1 and Z 3 each independently represent a bond or an optionally substituted divalent linear hydrocarbon group
  • Z 2 represents a bond or one N (R 6 ) 1 ( R 6 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an acyl group)
  • B is a group represented by the formula Or
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted alkoxy group, an esterified or amidated olepoxyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an esterified or amidated propyloxyl group or an acyl group.
  • R 4 represents an optionally substituted hydrogen group; R 2 and R 1 or R 4 , and R 3 and R 4 each other to form an optionally substituted ring.
  • R 6 may be mutually bonded with RR 2 , R 3 or R 4 to form an optionally substituted ring, and a is 0, 1 or 2 Is shown. Or a salt thereof;
  • R is eight androgenic atom, alkyl, C 2 _ 6 alkenyl, C 2 _ 6 alkynyl R , which may be substituted Amino, nitro, Shiano, optionally substituted amidino and esterification or amide
  • the compound according to the above (1) which is an aryl group which may be substituted with a substituent selected from optionally substituted propyloxyl;
  • R is a halogen atom, alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 2 _ 6 alkynyl, optionally Hiroshi ⁇ Amino, nitro, Shiano, also good amidino and Esuterui spoon or amidated substituted
  • the compound according to the above (1) which is a heterocyclic group which may be substituted with a substituent selected from optionally substituted propyloxyl;
  • ring A ′ may further have a substituent.
  • P Q represents a hydrogen atom or an imino group-protecting group, and other symbols have the same meanings as described in the above (1). Or a salt thereof; (15) a medicament comprising the compound according to (1) or (2);
  • a method for inhibiting blood coagulation in a mammal which comprises administering to the mammal an effective amount of the compound according to (1) or a prodrug thereof;
  • (21) a method for inhibiting activated blood coagulation factor X in a mammal, which comprises administering an effective amount of the compound or the prodrug thereof according to (1) to the mammal;
  • R represents an optionally substituted cyclic hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group (preferably, an optionally substituted aryl group or an optionally substituted aromatic heterocyclic group. Group).
  • the “cyclic hydrocarbon group” in the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” for R includes, for example, an alicyclic hydrocarbon group, an aryl group and the like, and among them, an aryl group Are preferred.
  • Examples of the “alicyclic hydrocarbon group” as an example of a cyclic hydrocarbon group include, for example, a saturated or unsaturated alicyclic hydrocarbon group such as a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, and a cycloalkadienyl group. Is mentioned.
  • cycloalkyl group for example, cyclopropyl, Shikurobu heptyl chill, cyclopentyl, hexyl, cyclohexane cyclopentane, Shikurookuchiru, C 3 _ 9 cycloalkyl such as shea Kurononiru (preferably, C 5 _ 7 Cycloalkyl group and the like).
  • cycloalkenyl group examples include, for example, 2-cyclopentene-11-yl, 3-cyclopentene-11-yl, 2-cyclohexene-1-yl, 3-cyclohexene-11-f Le, 1 Shikurobuten one 1-I le, 1-cyclopentene one 1-I le, 1 Shikuro hexene one 1 gamma le, 1 Shikuroheputen one 1 Iru C 3 _ 9 consequent Roaruke alkenyl group such like (preferably, C 5 _ 7 cycloalkenyl group, etc.).
  • cycloalkadienyl group examples include, for example, 2,4-cyclopentene-1-yl, 2,4-cyclohexene-1-yl, and 2,5-cyclohexadiene-1-yl C 4 _ 6 cycloalkadienyl groups such like.
  • cyclic hydrocarbon group examples include the above-mentioned alicyclic groups such as 1,2-dihydronaphthyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl, indenyl, dihydrobenzocycloheptenyl, and furylenyl.
  • heterocyclic group in the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R is, for example, selected from an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom as an atom (ring atom) constituting a ring system. At least one (preferably 1 to 3, more preferably 1 to 2) of 1 to 3 (preferably 1 to 2) heteroatoms Aromatic heterocyclic groups, saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic groups (aliphatic heterocyclic groups), etc .;
  • aromatic heterocyclic group examples include, for example, furyl, phenyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4thoxadiazolyl, furazanil, 1,2,3_thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl , Tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl and the like, and a 5- to 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic group, and, for example, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzo [b] thenyl, indolyl, is
  • a condensed aromatic heterocyclic group preferably, 1 to 2 (preferably 1) heterocycles constituting the 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic group described above has 1 to 2 benzene rings (preferably).
  • heterocyclic group derived from a condensed heterocyclic ring, more preferably a heterocyclic group condensed with a benzene ring, wherein the heterocyclic ring constituting the 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic group is Heterocyclic groups derived from a ring, particularly preferably indolyl, , Nofuranyl, benzo [b] thenyl, benzopyranyl, etc.).
  • non-aromatic heterocyclic group examples include 3-oxy, azetidinyl, oxetanyl, cesinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, thiolanyl, piperidyl, tetrahydroviranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl and the like.
  • a heterocyclic ring obtained by condensing one or two (preferably one) heterocycles constituting the non-aromatic monocyclic heterocyclic group with one to two (preferably one) benzene rings
  • Substituted preferably represents a hydrogen atom
  • an optionally substituted hydroxyl group an optionally substituted thiol group, an esterified or amidated Carboxyl, optionally substituted thiocarbamoyl, optionally substituted sulfamoyl group, halogen (E.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc., preferably chlorine, bromine, etc.), cyano, nitro, and acyl groups (acyl derived from carboxylic acid, acyl derived from sulfonic acid, acyl derived from sulfinic acid), etc.
  • halogen E.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc., preferably chlorine, bromine, etc.
  • cyano, nitro, and acyl groups acyl derived from carboxylic acid, acyl derived from sulfonic acid, acyl derived from sulfinic acid
  • the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” and the “optionally substituted heterocyclic group” represented by a scale may have an oxo group or a thioxo group.
  • R may form ⁇ ; benzo-pyrrolyl, benzo-pyrrolyl or the like.
  • R a substituent in the ⁇ optionally substituted cyclic hydrocarbon group '' and ⁇ optionally substituted heterocyclic group '' represented by R.
  • the substituent which aryl may have may be a lower alkoxy group (eg, methoxy,
  • alkoxy such as methoxy, propoxy, etc.
  • halogen atom eg, fluorine
  • lower alkenyl e.g., vinyl, C 2 etc. Ariru - 6 alkenyl, etc.
  • lower alkynyl eg, Echiniru, C 2 _ 6 alkynyl, etc.
  • propargyl, etc. an optionally substituted Amino
  • substituted May be substituted with a rubamoyl group (eg, a 5- to 6-membered aromatic monocyclic heterocyclic group (eg, pyridinyl, etc.)
  • ⁇ _ 6 alkyl or acyl eg, horemyl, C 2 _ 6 Arukanoiru, Benzoiru may be halogenated - 6 alkoxycarbonyl, or Ji E alkylsulfonyl which may be halogenated, base Benzenesulfonyl group, 1-azetidinylcarbonyl, 1-pyrrolidinylcarbonyl,
  • ⁇ alkyl '' in the ⁇ optionally substituted alkyl '' as a substituent in the ⁇ optionally substituted cyclic hydrocarbon group '' and the ⁇ optionally substituted heterocyclic group '' represented by R For example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-methylpropyl, n-hexyl, isohexyl , 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylpropyl, etc.
  • alkenyl as a substituent in the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” and the “optionally substituted heterocyclic group” for R “Alkenyl” includes, for example, vinyl, aryl, isopropyl, 2-methylaryl, 1-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-ethyl- 1-butenyl, 2-methyl-1-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 21 hexenyl, 3 one-hexenyl, 4 one hexenyl, C 2_ 6 alkenyl such as cyclohexenyl and the like to 5.
  • the alkenyl substituent is as described above. And the same number of the same substituents as the substituents that
  • Alkynyl in “optionally substituted alkynyl” as a substituent in the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” and the “optionally substituted heterocyclic group” for R Examples include: ethynyl, 1-propenyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-1hexynyl, 2-hexyl Shin Il, to 3-hexynyl, to 4 _ hexynyl, C 2 _ 6 Arukini Le such hexynyl and the like to 5.
  • examples of the alkynyl substituent include the same number of the same groups as the substituents that the aryl in the above-mentioned “optionally substituted aryl” may have, and oxo and thioxo groups.
  • cycloalkyl in the “optionally substituted cycloalkyl” as a substituent in the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” and the “optionally substituted heterocyclic group” for R is, for example, cyclopropyl, sik Robuchiru, cyclopentyl, cyclohexyl, C 3 of heptyl and the like cyclohexane - 7 cycloalkyl, and the like.
  • the substituent of the cycloalkyl includes the same number of the same substituents as the substituents that the “optionally substituted aryl” may have, and oxo, thioxo, and the like. Is mentioned.
  • Cycloalkenyl in “optionally substituted cycloalkenyl” as a substituent in “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” and “optionally substituted heterocyclic group” for R as, for example, Shikuropuro base alkenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, C 3 of cyclohexenyl etc. cyclohexane - 6 Shikuroaruke sulfonyl, and the like.
  • the substituent of the optionally substituted cycloalkenyl includes the same number of the same groups as the substituents that may be possessed by the a and the reel in the aforementioned “optionally substituted aaryl”, And oxo and thioxo groups.
  • Optionally substituted cyclic hydrocarbon group and “substituted As the "heterocyclic group” in the “optionally substituted heterocyclic group” as a substituent in the “optionally substituted heterocyclic group”, a heterocyclic group in the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R Examples include the same groups as the groups.
  • Examples of the substituent that the heterocyclic group in the “optionally substituted heterocyclic group” may have include the substituent that the aryl in the aforementioned “optionally substituted aryl” may have. Examples include the same number of similar groups as the groups, and oxo and thioxo groups.
  • substituent in the “good imidoyl”, the “optionally substituted amidino”, the “optionally substituted hydroxyl group” and the “optionally substituted thiol group” include a halogen atom ( E.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • halogenated alkoxy e.g., methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, trichloromethoxy, 2, Lower alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isopropyl) which may be substituted with a substituent selected from 2,2-trichloromouth ethoxy, etc.
  • alkyl such as tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.
  • acyl alkanol eg, formyl, acetyl, propionyl, piperoyl, etc.
  • benzoyl alkylsulfonyl (eg, methanesulfonyl, etc.), benzenesulfonyl, etc.
  • R The same groups as the “heterocyclic group” in the “optionally substituted heterocyclic group” and the like. .
  • an optionally substituted imidoyl e.g., - 6 Al Kiruimidoiru (eg, formyl imidoyl, ⁇ cetyl imidoyl etc.), 6 Alkoxy imidoyl, ⁇ - 6 alkylthio imidoyl, amidino, etc.
  • an optionally substituted imidoyl e.g., - 6 Al Kiruimidoiru (eg, formyl imidoyl, ⁇ cetyl imidoyl etc.), 6 Alkoxy imidoyl, ⁇ - 6 alkylthio imidoyl, amidino, etc.
  • two substituents nitrogen atom May form a cyclic amino group together with, for example, 1-azetidinyl, 1_pyrrolidinyl, piperidino, thiomorpholino, morpholino, 1-piperazinyl and lower alkyl at the 4-position (e.g., methyl, E
  • the ⁇ esteroxy or amidated carboxyl '' as a substituent in the ⁇ cyclic hydrocarbon group which may be substituted '' and the ⁇ heterocyclic group which may be substituted '' represented by R include: Free carboxyl, esterified carboxyl, amidated carboxyl.
  • estersified carboxyl examples include lower alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl and the like.
  • lower alkoxyl propyl examples include, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxyl, isopropoxyl propyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentyloxyl C i _ 6 alkoxyl carbonyl such as carbonyl, isopentyloxy carbonyl, neopentyloxy carbonyl and the like, among which methoxy carbonyl, ethoxy carbonyl, propoxy carbonyl and the like C i _ 3 alkoxy carbonyl are preferred. .
  • aryloxycarponyl examples include, for example, phenoxyl
  • aralkyloxycarbonyl includes, for example, C 0 aralkyloxycarbonyl, such as benzyloxycarbonyl and phenethyloxycarbonyl.
  • the “aryloxycarbonyl” and “aralkyloxycarbonyl” may have a substituent.
  • substituents include the above-mentioned N-monosubstituents as examples of the substituent of rubamoyl.
  • the same group as the group exemplified as the substituent for the aryl or aralkyl is used in the same number.
  • the “amidated carboxyl” includes unsubstituted rubamoyl, N-monosubstituted rubamoyl and N, N-disubstituted rubamoyl.
  • the substituent of the "N- monosubstituted force Rubamoiru" for example, lower alkyl (e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, ter t-heptyl, C E _ 6 alkyl cyclohexyl such as pentyl, etc.), lower alkenyl (e.g., vinyl, ⁇ Lil, isopropenyl, propenyl, butenyl, C 2 _ 6 alkenyl, such as pentenyl, hexenyl, etc.), cycloalkyl (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, shea Kuropenchiru, C 3 _ 6 cycloalkyl, etc.
  • lower alkyl e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, ter t-heptyl, C
  • cyclohexyl etc. cyclohexylene Ariru (e.g., phenyl, 1-naphthyl, etc. C 6 _ 1 0 Ariru 2-naphthyl), Ararukiru (e.g., benzyl, C 7 such as phenethyl - 1 () Ararukiru, preferably phenylene Lou Ji E Al kill, etc.), ⁇ reel alkenyl (e.g., a cinnamyl, and the like.
  • Ariru e.g., phenyl, 1-naphthyl, etc. C 6 _ 1 0 Ariru 2-naphthyl
  • Ararukiru e.g., benzyl, C 7 such as phenethyl - 1 () Ararukiru, preferably phenylene Lou Ji E Al kill, etc.
  • ⁇ reel alkenyl e.g., a
  • ⁇ reel alkenyl Preferably phenylene Lou C 2 _ 4 alkenyl, etc.), a Hajime Tamaki (e.g., the above-mentioned 'such as “heterocyclic group” similar group in the "optionally substituted heterocyclic group” represented by R) And amino which may be substituted with 1 to 2 C ⁇ 6 alkyl, and the like.
  • the lower alkyl, lower alkenyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, arylalkenyl, and heterocyclic group may have a substituent.
  • substituents examples include a hydroxyl group and an optionally substituted amino (the Amino, for example, lower alkyl (e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, isobutyl, tert one heptyl, C WINCH 6 alkyl or the like hexyl, etc. pentyl,), Ashiru (eg formyl, Asechiru, propionyl D- 6 alkanoyl, benzoyl, etc.), It may have one or two substituents such as calepoxyl and —alkoxycarbonyl.
  • the Amino for example, lower alkyl (e.g., methyl, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, isobutyl, tert one heptyl, C WINCH 6 alkyl or the like hexyl, etc. pentyl,), Ashiru (eg formyl
  • a halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • a nitro group e.g., a cyano group
  • 1 to 5 halogen atoms e.g. fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • lower alkoxy which may be substituted with 1 to 5 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.).
  • the lower alkyl include C !, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, and hexyl.
  • _ 6 alkyl, and the like especially methyl, Edji Le and the like are preferable.
  • the said lower alkoxy e.g., methoxy, ethoxy, n one-propoxy, isopropoxy, n- butoxy, isobutanol
  • Bok alkoxy, sec- butoxy, C _ 6 alkoxy such as t er t-butoxy and the like, in particular methoxy, Ethoxy and the like are preferred.
  • these substituents are preferably the same or different and are substituted with 1 or 2 to 3 (preferably 1 or 2).
  • N, N-disubstituent rubamoyl refers to a diluvamoyl group having two substituents on a nitrogen atom, and one example of the substituent is the aforementioned “N-mono substituent”.
  • Other examples include the same substituents as in the "substituted carbamoyl", and the other examples include lower alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.).
  • C 3 - 6 cycloalkyl Le e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.
  • Ararukiru e.g., benzyl, phenethyl, etc., preferably phenylene Lou one 4 Akurekiru etc.
  • Ararukiru e.g., benzyl, phenethyl, etc., preferably phenylene Lou one 4 Akurekiru etc.
  • cyclic amino rubamoyl examples include 1-azetidinylcarbonyl, Pyrrolidinylcarbonyl, pyridinocarbonyl, morpholino-capillon, thiomorpholinocarbonyl (sulfur atom may be oxidized), 1-piperazinylcarbonyl and lower alkyl at the 4-position (eg, methyl, ethyl , propyl, isopropyl, heptyl, tert- butyl, pentyl, C i-6 alkyl cyclohexyl, etc., to, etc.), Ararukiru (e.g., benzyl, c 7 such as Hue Nechiru - i Q Ararukiru etc.), ⁇ Li Ichiru (eg , Phenyl, 1-naphthyl
  • substituents in the “optionally sulfamoyl” include the same groups as the substituents in the aforementioned “optionally substituted rubamoyl”.
  • acyl as a substituent in the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” and the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R is, for example, an acyl derived from carboxylic acid, an acyl derived from sulfonic acid, Examples include sulfinic acid-derived acyl. ,
  • a hydrogen atom a lower alkyl (e.g., methylation, Echiru, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t er t-butyl, C 6 alkyl cyclohexyl such as pentyl into, etc.)
  • lower alkenyl e.g., vinyl, ⁇ Li Le, isopropenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, C 2 _ 6 alkenyl, such as cyclohexenyl, etc.
  • cycloalkyl e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, consequent opening pentyl, C 3 of cyclohexyl etc.
  • cyclohexylene -. 6 cycloalkyl, etc. Ariru (eg, full Eniru, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like Ariru etc.), Ararukiru (e.g., benzyl, C 7 such as phenethyl - 1 0 Ararukiru , Preferably phenyl alcohol, etc.), aryl alkenyl (eg, C8 such as cinnamyl, etc. Properly is etc.
  • sulfonic acid-derived acyl examples include a group in which a group that forms the above-described “hydrosulfonic acid-derived acyl” by bonding to sulfonic acid and a sulfonyl group, and the like, preferably methanesulfonyl, Examples include C i -e alkylsulfonyl such as ethanesulfonyl, benzenesulfonyl, and toluenesulfonyl.
  • the sulfinic acid-derived acyl the aforementioned "force” And a group in which sulfinyl is bonded to a group that forms a "norylcarboxylic acid-derived acyl", and preferably an alkylesulfonyl such as methanesulfinyl and ethanesulfinyl.
  • the substituent in the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” and the “optionally substituted heterocyclic group” represented by R is a phosphono group (eg, dimethylphosphono, getylphosphono, diisopropylphosphono, dibutylphosphono). May form a ring, for example, 2-, 2-oxide, 1,3,2-dioxaphosphinane-2-yl
  • a halogen atom (6 alkyl, C 2 _ 6 alkenyl, C 2 _ 6 alkynyl, optionally substituted Amino, nitro, Shiano, are good amidino and esterified or amidated be substituted good Ariru group which may be substituted with substituents also selected from good force Rupokishiru by; or halogen atom, an alkyl, c 2 - 6 alkenyl, c 2 - 6 alkynyl, optionally substituted Amino, nitro, Shiano Preferred is a heterocyclic group which may be substituted with a substituent selected from an optionally substituted amidino and an optionally esterified or amidated propyloxyl.
  • R is preferably an aryl which may be substituted, and more preferably, an aryl which may be substituted by a hydrogen atom, a halogen atom or a C 2 _ 4 alkenyl (preferably a halogen atom) (preferably phenyl). , 1 one naphthyl, C 6 2-naphthyl - 1 4 Ariru etc.) are preferable.
  • R is preferably an optionally substituted heterocyclic group, and among them, a heterocyclic group optionally substituted with a halogen atom (preferably, indolyl, benzofuranyl, benzochenyl, benzopyrael, etc.) , More preferably indolyl) force S preferred.
  • R naphthyl which may be substituted with a halogen atom is preferable.
  • X represents a bond or a divalent chain hydrocarbon group which may be substituted. Show.
  • divalent chain hydrocarbon group of the "substituted two may be divalent chain hydrocarbon group” represented by X, for example, _ 6 alkylene (e.g., methylene, ethylene, Bok Rimechiren , tetramethylene, etc.), C 2 - 6 alkenylene (e.g., vinylene, propylene, 1 - or 2 - butenylene, blanking evening Jeniren etc.) and C 2 - 8 Al Kiniren (e.g., Echiniren, 1 - or 2 - propynylene, 1- or 2-butylene) and the like.
  • X divalent chain hydrocarbon group represented by X, for example, _ 6 alkylene (e.g., methylene, ethylene, Bok Rimechiren , tetramethylene, etc.), C 2 - 6 alkenylene (e.g., vinylene, propylene, 1 - or 2 - butenylene, blanking evening Jeniren
  • Examples of the substituent that the “divalent chain hydrocarbon group” in the “optionally substituted bivalent chain hydrocarbon group” represented by X may include, for example, did
  • X for example, preferably such as a bond or C M alkenylene, among others, a bond is more preferable.
  • X represents a bond or 1 N (R 5 ) —, wherein R 5 is a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an esterified or amidated propyloxyl. And an acyl group.
  • hydrocarbon group in the “optionally substituted hydrocarbon group” for R 5 , for example, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aralkyl and the like can be mentioned.
  • alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl and cycloalkenyl are each represented by the above-mentioned “substituted substituent” in the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” represented by R.
  • Optionally substituted alkyl optionally substituted alkenyl “,” optionally substituted alkynyl “,” optionally substituted aryl “,” optionally substituted cycloalkyl “and” And the same groups as the alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cycloalkyl and cycloalkenyl in the "optionally substituted cycloalkenyl".
  • aralkyl examples include phenyl-6 alkyl groups such as benzyl, phenethyl, 3-phenylpropyl and 4-phenylbutyl, and, for example, (1-naphthyl) methyl, 2- (1-naphthyl) ethyl, and 2-1 (2-naphthyl) C 7 one 1 6 Ararukiru group such Echiru of how naphthyl one C i _ 6 alkyl group.
  • Examples of the substituent in the ⁇ optionally substituted hydrocarbon group '' represented by R 5 include the same groups as the substituents in the ⁇ optionally substituted cyclic hydrocarbon group '' represented by R described above.
  • lower alkyl e.g., methyl, Echiru, C i _ 6 alkyl such as propyl, etc.
  • lower alkenyl e.g., vinyl, C 2 such Ariru (al lyl) - 6 alkenyl, etc.
  • lower alkynyl eg, Echiniru, C 2 of propargyl - 6 alkynyl and the like
  • optionally substituted Amino optionally substituted water group, a halogen atom, Shiano group, amidino which may be substituted, carboxy, Lower alkoxycarbonyl (e.g., methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.
  • C i-6 alkyl or Ashiru eg, formyl, C 2 _ 6 Arukanoiru, Benzoiru, optionally halogenated or d-6 alkoxycarbonyl, optionally halogenated C _ 6 alkylsulfonyl, benzenesulfonyl, etc.
  • an oxo group which may be substituted with, or an oxo group.
  • substituents may be substituted at 1 to 3 arbitrary positions that can be substituted.
  • esterification or amidated force Rupokishiru group represented by R 5 'are, "esterification of the substituent in the" Sumyi ⁇ original cyclic ring which may be substituted "represented by R Or an amidated carbonyl group.
  • Examples of the acyl group represented by R 5 include groups similar to the acyl group as a substituent in the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” represented by R.
  • R 5 is a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl (for example, an alkyl such as methyl, ethyl, propyl, etc., which may be substituted with a carbamoyl, amino, hydroxyl group or a halogen atom); which may be lower ⁇ alkenyl (e.g., force Rubamoiru, Amino, may be replacement by a hydroxyl group or a halogen atom, vinyl, C 2 such Ariru (al lyl) - 6 alkenyl, etc.), is substituted
  • which may be lower alkynyl (e.g., force Rubamoiru, Amino, such as a hydroxyl group or ⁇ androgenic atom may be substituted, Echiniru, C 2 _ 6 alkynyl, etc. propargyl, etc.) and the like are preferable, among them, a hydrogen atom
  • an alkyl which may be substituted with a carbamoyl
  • R 5 may be bonded to a substituent of the divalent chain hydrocarbon group of X or a substituent of ring A to form a ring.
  • the ring include a ring similar to the “ring” formed by bonding R 2 to R 1 or (R 4 and R 3 to R 4) described below.
  • X ′ is a bond
  • Y represents an optionally substituted divalent hydrocarbon group (preferably an optionally substituted divalent chain hydrocarbon group).
  • the “divalent hydrocarbon group” in the “optionally substituted divalent hydrocarbon group” represented by Y includes “a divalent chain hydrocarbon group” and “a divalent cyclic hydrocarbon group”. A hydrogen group ", and a divalent hydrocarbon group composed of a combination thereof.
  • the “divalent chain hydrocarbon group” includes, for example, the “divalent chain hydrocarbon group” in the “optionally substituted divalent chain hydrocarbon group” represented by X described above. Groups similar to the above. "
  • Examples of the “divalent cyclic hydrocarbon group” include, for example, zK in the “cyclic hydrocarbon group” in the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” represented by R. Examples thereof include a “divalent cyclic hydrocarbon group” formed by removing one elemental atom, among which a divalent aryl group, particularly a phenylene group, is preferred. Examples of the diene group include 1,2-phenylene, 1,3-phenylene, and 1,4-phenylene.
  • examples of the substituent which the divalent carboxy group may have include, for example, Although such same groups as the substituents in conversion is good cyclic hydrocarbon group "is exemplified et al are, inter alia, lower alkyl (e.g., methyl, Echiru, C physician 6 ⁇ and propyl Alkyl, etc.), lower alkenyl (e.g., vinyl, C 2 _ 6 alkenyl, such as Ariru etc.), lower alkynyl (eg, Echiniru, C 2 _ 6 alkynyl, etc.
  • lower alkyl e.g., methyl, Echiru, C physician 6 ⁇ and propyl Alkyl, etc.
  • lower alkenyl e.g., vinyl, C 2 _ 6 alkenyl, such as Ariru etc.
  • lower alkynyl eg, Echiniru, C 2 _ 6 alkynyl, etc.
  • an optionally substituted Amino, substituted hydroxyl group which may have, Shiano group, amidino which may be substituted, a force Rupokishi, lower alkoxycarbonyl (eg, Metokishika Ruponiru, E butoxycarbonyl C i 6 alkoxy force such Ruponiru etc.) may force substituted Substituted with a rubamoyl group (eg, alkyl or acyl (eg, formyl, C 2 _ 6 alkanol, benzoyl, optionally halogenated — 6 alkoxyl propylonyl, optionally halogenated alkylsulfonyl, benzenesulfonyl, etc.) Or an oxo group, which may be May have 1 to 3 substituents at any substitutable position.
  • a rubamoyl group eg, alkyl or acyl (eg, formyl, C 2 _ 6 alkanol, benzoyl,
  • Y an optionally substituted divalent chain hydrocarbon group is preferable, and among them, an optionally substituted Ci-e alkylene (particularly, ethylene or the like) is preferable.
  • Y is also preferably C ⁇ g alkylene substituted with a 7J acid group.
  • X is a bond
  • X is a bond
  • Y is an optionally substituted alkylene (preferably, Y is substituted with a hydroxyl group).
  • ring represents a nitrogen-containing heterocyclic ring which may be substituted.
  • the “heterocycle” constituting the above-mentioned “optionally substituted heterocyclic group” represented by R those containing at least one nitrogen atom, such as those containing at least one nitrogen atom as an atom (ring atom) constituting a ring system, and further containing an oxygen atom and a sulfur atom And 1 to 3 (preferably 1 to 2) heteroatoms selected from 1 to 2) Nitrogen-containing aromatic heterocycles, saturated or unsaturated nitrogen-containing non-aromatic heterocycles (nitrogen-containing aliphatic heterocycles) which may be contained, and nitrogen-containing aliphatic heterocycles (Nitrogen-containing non-aromatic heterocycle) and the like are preferably used.
  • nitrogen-containing heterocycle in the “optionally substituted nitrogen-containing heterocycle” for ring A, “monocyclic 5- to 12-membered nitrogen-containing heterocycle” is preferable.
  • nitrogen-containing aliphatic heterocycle examples include 3- to 8-membered (preferably 5- to 6-membered) saturated or unsaturated compounds such as azetidine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, piperazine and homopidazine.
  • a saturated (preferably saturated) monocyclic nitrogen-containing aliphatic heterocyclic ring or the like the “aromatic heterocyclic ring” constituting the aromatic monocyclic heterocyclic group and the aromatic condensed heterocyclic group as R described above.
  • ⁇ a nitrogen-containing heterocyclic ring containing at least one nitrogen atom
  • a part or all of the double bonds of the ⁇ nitrogen-containing aromatic heterocyclic ring '' are saturated.
  • piperazine, piperidine and the like are preferably used.
  • Examples of the substituent which the “nitrogen-containing heterocyclic ring” in the “optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic ring” for ring A may have include the above-mentioned “optionally substituted heterocyclic” for R And the same groups as the substituents that the “heterocyclic group” in the “ring group” may have, and the like. These optional substituents may have 1 to 5 (preferably 1 to 5) 3) It may be substituted.
  • ring A an optionally substituted piperazine ring or an optionally substituted piperidine ring is preferable, and particularly, a ring represented by the formula 'in formula (I)
  • ring A ′ may further have a substituent.
  • ring A may further have a substituent.
  • Z 1 and Z 3 are each independently a bond or an optionally substituted It shows a valent chain hydrocarbon group.
  • the ⁇ optionally substituted divalent chain hydrocarbon group '' represented by Z 1 and Z 3 the ⁇ optionally substituted divalent chain hydrocarbon group '' represented by X And the same number of the same groups as the substituents in the “hydrocarbon group”.
  • Z 1 and Z 3 a bond or 6 alkylene such as methylene, ethylene, trimethylene or tetramethylene is preferable.
  • Z 2 represents a bond or —N (R 6 ) —, where R 6 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an acyl group.
  • hydrocarbon group in the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by R 6 examples include, for example, the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by the aforementioned R 5 Examples include the same groups as the “hydrocarbon group”.
  • Examples of the acyl group represented by R 6 include the same groups as the acyl group represented by R 5 .
  • Z 2 a bond or the like is preferable.
  • a compound in which Z 1 and Z 2 are a bond and Z 3 is optionally substituted alkylene is preferable.
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted carbon hydride group, an optionally substituted alkoxy group, or an ester
  • R 3 represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an esterified or amidated group, which may be an oxidized or amidated propyloxyl group, an acyl group or an optionally substituted amino group.
  • R 4 represents an optionally substituted hydrocarbon group
  • R 2 represents R 1 or R 4
  • R 3 represents R 4 and R 4 respectively. May form a ring which may be substituted.
  • Examples of the ⁇ hydrocarbon group '' in the ⁇ optionally substituted hydrocarbon group '' represented by RR 2 , R 3 , and R 4 include, for example, ⁇ optionally substituted '' represented by R 5 described above. is like the same group as "hydrocarbon group" in the hydrocarbon group ", the" hydrocarbon group "optionally substituted group may have is, even though” substituted represented by R 5 described above And the same number of the same groups as the substituents in the “good carbon hydride group”.
  • the alkoxy group of the “optionally substituted alkoxy group” represented by RKR 2 is a lower alkoxy group of 6 (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, isopropoxy, etc.) Is mentioned.
  • Examples of the substituent which the alkoxy group in the ⁇ optionally substituted alkoxy group '' represented by RR 2 may have include the above-mentioned ⁇ optionally substituted hydrocarbon group '' represented by R 5 Examples include the same number of similar groups as the substituents.
  • Examples of the acyl group represented by RR 2 or R 3 include the same groups as the acyl group as the substituent in the “optionally substituted cyclic hydrocarbon group” represented by R. I can get lost.
  • R 3 is "ring” for R 4 to the “optionally substituted ring” bound but it may also have formed each other, respectively, of the homocyclic or heterocyclic ring Any of them may be used.
  • the "homocycle or heterocycle” includes, for example, preferably 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms in addition to the ⁇ carbon atom. It includes an aromatic heterocyclic ring or a non-aromatic heterocyclic ring, and (ii) a cyclic hydrocarbon composed of carbon atoms (homocyclic ring).
  • aromatic heterocyclic ring examples include, for example, a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic ring containing 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom (for example, , Pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, pyrrol, imidazole, pyrazole, triazole, thiophene, furan, thiazol, isothiazole, oxazolyl and isoxoxazole rings).
  • K aromatic heterocyclic ring
  • non-aromatic heterocycle for example, a 5- to 9-membered member (preferably 5 or 9) containing one to three hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom 6-membered non-aromatic heterocycle (eg, tetrahydropyridine, dihydropyridine, tetrahydropyrazine, tetrahydropyrimidine, tetrahydropyridazine, dihydropyran, dihydropyrrolyl, dihydrothiophene, dihydrofuran, piperidine, piperazine, to Xahydropyrimidine, Hexahydrid Pyridazine, Tetrahydropyran, Morpholine, Pyrrolidine, Pyrazoline, Imidazolidine, Thiazoline, Isothiazoline, Oxazoline, Isoxoxazoline, Virazolidine, Tetrahydrothiophene, Te
  • cyclic hydrocarbon examples include a 3- to 10-membered (preferably 5- to 9-membered, more preferably 5- or 6-membered) cyclic hydrocarbon, and examples thereof include benzene. , C 3 1Q Shikuroarugen (e.g., cyclobutene, cyclopentane pentene, cyclohexene, cycloheptene, etc. Shikurookuten), C 3 - 10 cycloalkanes (e.g., cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, shea Kuroheputan, cyclooctane), etc. Is mentioned.
  • C 3 1Q Shikuroarugen e.g., cyclobutene, cyclopentane pentene, cyclohexene, cycloheptene, etc. Shikurookuten
  • C 3 - 10 cycloalkanes e.g., cyclobutane
  • cycloalkene C 5 _ cycloalkene (e.g., cyclopentene, cyclohexene, etc. cyclohexylene) are preferred, etc.
  • c 5 is a cycloalkane - 6 cycloalkane (e.g., cyclohexane, cyclopentane) and the like are preferable.
  • Examples of the “ring” formed by combining R 2 with R 1 or R 4 and R 3 with R 4 include, for example, one or two (preferably two) nitrogen atoms in addition to carbon atoms.
  • Preferred is a 9-membered (preferably 5- or 6-membered) non-aromatic heterocyclic ring, and more preferred examples include tetrahydropyridine, tetrahydrovirazine, tetrahydropyrrole, and tetrahydroimidazole.
  • the substituent in the ⁇ optionally substituted ring '' formed by R 2 bonding to R 1 or R 4 and R 3 to R 4 may be ⁇ optionally substituted '' represented by R described above.
  • the same groups as the substituents in the "heterocyclic group” can be mentioned, and these optional substituents may be substituted at 1 to 5 (preferably 1 to 3) at substitutable positions.
  • the substituent in the "optionally substituted ring among others, C, etc. _ 6 alkyl groups, hydroxyl group and Okiso group. '
  • R 6 may combine with R 1 R 2 , R 3 or R 4 to form a ring which may be substituted, and as a ring, R 2 may combine with R 1 or R 4 to form a ring.
  • the same ring as the “ring” is exemplified.
  • substituent in the “optionally substituted ring” include the same groups as the substituents in the aforementioned “optionally substituted heterocyclic group” represented by R, and the like.
  • the optional substituent may be substituted at 1 to 5 (preferably 1 to 3) at substitutable positions.
  • a represents 0, 1 or 2 (preferably 2).
  • Examples of the compound represented by the formula (I) include N- (4-((4- (3-((6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl) propanoyl) -1-piperazinyl) methyl) -3- Methyl-1,3-thiazole-2 (3H) -ylidene) -N-methylamine, 4-((4- (3-((6-coguchi-2-naphthyl) sulfonyl) propanoyl)-1- Piperazinyl) methyl) -3-methyl-1, 3-thiazole-2 (3H) -imine, N- (5-((1- (3-((6- ⁇ ⁇ ⁇ -2-Naphthyl) sulfonyl) propanoyl )-4-Pyridinyl) methyl) -3-methyl-1,3_thiazol-2 (3H) -ylidene) -N-methylamine, 5- (1
  • Examples of the salt of the compound represented by the formula (I) include pharmacologically acceptable salts, such as trifluoroacetic acid, acetic acid, lactic acid, and lactic acid.
  • pharmacologically acceptable salts such as trifluoroacetic acid, acetic acid, lactic acid, and lactic acid.
  • Succinic acid maleic acid, tartaric acid, citric acid, dalconic acid, ascorbic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, toluene sulfonic acid, cinnamate, fumaric acid, phosphonic acid, hydrochloric acid, nitric acid, hydrobromic acid
  • Acid addition salts with acids such as hydroiodic acid, sulfamic acid, sulfuric acid, etc., for example, metal salts such as sodium, potassium, magnesium, calcium, etc., for example, tromethamine, t-butylamine, trimethylamine, triethylamine, pyridine, pic
  • a prodrug of compound (I) is a compound that is converted into compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in vivo, that is, the compound (I) ), Hydrolyzed by gastric acid, etc.
  • a compound that changes into compound (I) by causing Prodrugs of compound (I) include compounds in which the amino group of compound (I) is acylated, alkylated, and phosphorylated (for example, the amino group of compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylamino).
  • the prodrug of compound (I) is converted to compound (I) under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Drugs,” Volume 7, Molecular Design, pp. 163 to 198. It may change.
  • 'Compound (I) may be labeled with an isotope (eg, 3 ⁇ 4, 1 C, 35 S, 1 I, etc.).
  • Compound (I) can be produced, for example, by the following methods A to G.
  • Each compound described in the following reaction formulas may form a salt as long as it does not inhibit the reaction, and such salts are the same as the salts of the compound represented by the formula (I). And so on.
  • L 1 is a leaving group (for example, an octogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) or a reactive derivative of sulfonic acid (eg, 'sulfonic acid ester, active sulfonamide (eg, 1, 2, 4-triazolide, imidazolide, etc.), quaternary aminesulfonyl form (eg, N-methylpyrrolidinium salt, etc.), bissulfonylimide (eg, N-phenylbissulfonylimide, etc.) Other symbols are as defined above.
  • rings A ′, ′ represent an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic ring having at least two nitrogen atoms as ring atoms, and other symbols have the same meanings as described above.
  • the compound (II) can be produced by reacting the compound (II) or a salt thereof represented by the following formula: Examples of the salt of the compound (III) or (IV) include an acid addition salt of the above-mentioned compound (I) with an acid which forms an acid addition salt.
  • This reaction is generally performed in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • solvents include alcohols (eg, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tert-butanol), ethers (eg, dioxane, tetrahydrofuran, getyl ether, ter t—butylmethyle Ter, diisopropyl ether, ethylene glycol-dimethyl ether, ethylene glycol monomethyl ether, etc.), esters (eg, ethyl formate, ethyl acetate, n-butyl acetate, etc.), carboxylic acids (eg, formic acid, acetic acid, propion) Acids, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, trichloroethylene, 1,2-dichlorobenzene, benzene,
  • This reaction may be carried out in the presence of a base, if necessary.
  • a base examples include lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, calcium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, and carbonate.
  • Inorganic bases such as potassium hydrogen; for example, alkali metal salts of 6 lower fatty acids such as sodium formate, sodium acetate and potassium acetate; for example, triethylamine, tri ( ⁇ -propyl) amine, tri ( ⁇ -butyl) amine, di Tertiary amines such as isopropylethylamine, cyclohexyldimethylamine, pyridine, lutidine, acollidine, ⁇ , ⁇ -dimethylaniline, ⁇ -methylbiperidine, ⁇ -methylpyrrolidine, ⁇ -methylmorpholine and the like are used. (.
  • the reaction temperature is from ⁇ 20 to 200, preferably from 0 to 170 ° C.
  • reaction time varies depending on the type of the compound (II) or (IV), the type of the solvent, the reaction temperature and the like, but is usually about 1 minute to about 72 hours, preferably about 15 minutes to about 24 hours.
  • R 6 ′ represents an optionally substituted chain hydrocarbon group, and other symbols have the same meanings as described above.
  • the compound ( ⁇ ′) can be produced by reacting the compound (IV) or a salt thereof with the compound (III) or a salt thereof.
  • the salt of the compound (IV) or (III) include an acid addition salt of the compound (I) with an acid which forms an acid addition salt.
  • compound (1 ") can be produced by forming an imine from compound (IV ') or a salt thereof and compound (III) or a salt thereof (inorganic salt, organic salt, etc.) and then reducing it.
  • the imine may be formed in the presence of an acid catalyst, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, carboxylic acids (eg, formic acid, acetic acid, propionic acid, etc.), sulfone acid (methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, etc.) or the like is used, the place Motozai, NaBH 4, L i BH 4 or the like is used.
  • an acid catalyst such as hydrochloric acid, sulfuric acid, carboxylic acids (eg, formic acid, acetic acid, propionic acid, etc.), sulfone acid (methanesulfonic acid, ethanes
  • this method Is obtained by using compound (IV ') or a salt thereof and compound (III) or a salt thereof (inorganic salt, organic salt, etc.) using NaBH (OAc) 3 and Na CNBH 3 in the presence of the above-mentioned acid.
  • a compound ( ⁇ ′) can be produced.
  • This reaction is generally performed in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • solvents include alcohols (eg, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tert-butanol, etc.), ethers (eg, dioxane, tetrahydrofuran, geethylether, tert-butyl methyl ether).
  • reaction is carried out in an amount of 0.5 to 5 equivalents, preferably 0.8 to 2 equivalents, of compound (IV ′) to compound (III).
  • the reaction temperature is from 150 to 150 ° (preferably from 120 to 100 ° C.
  • reaction time varies depending on the type of compound (III) or (IV), the type of solvent and base, the reaction temperature and the like, but is usually about 1 minute to about 100 hours, preferably about 15 minutes to about 48 hours.
  • compound ( ⁇ ) or its salt and free acid (V) or its salt (inorganic salt, organic salt, etc.) or its reactive derivative for example, acid halide, ester, acid azide, acid anhydride, mixed acid anhydride
  • active amide, active ester, active thioester, etc. examples include an acid addition salt of the above-mentioned compound (I) with those described as the acid forming the acid addition salt.
  • an alkali metal salt eg, a sodium salt, a potassium salt, etc.
  • an alkaline earth metal salt eg, a calcium salt, etc.
  • the organic salt for example, a trimethylamine salt, a triethylamine salt Tert-butyldimethylamine, dibenzylmethylamine, benzyldimethylamine, ⁇ , ⁇ -dimethylaniline, pyridine, quinoline and the like.
  • lower alkyl esters such as Echiru is, as the mixed acid anhydride mono ⁇ _ 4 ⁇ Mixed acid anhydrides of alkyl carbonates (eg free acid (V) and monomethyl carbonate, monoethyl carbonate, monoisopropyl carbonate, monoisobutyl carbonate, mono tert-butyl carbonate, monobenzyl carbonate, mono (p-nitrobenzyl) carbonate, monoallyl Mixed acid anhydrides with carbonic acid, etc., C ⁇ -s aliphatic carboxylic acid mixed anhydrides (eg free acid (V) and acetic acid, cyanoacetic acid, propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, valeric acid, isovaleric acid, Mixed acid anhydrides with pivalic acid, trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, acetoacetic
  • nitrogen-containing heterocyclic compounds include alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, etc.), C i- 6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy). , isopropoxy, butoxy, ter t-butoxy, etc.), a halogen atom (e.g. fluorine, chlorine, bromine, etc.), Okiso, Chiokiso, - 6 alkylthio (e.g. methylation ⁇ O, Echiruchio, propylthio, substituted with Puchiruchio etc.), etc. May be used).
  • alkyl eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, etc.
  • C i- 6 alkoxy e
  • the active ester examples include organic phosphates (eg, ethoxy phosphate, diphenoxy phosphate, etc.), as well as ⁇ -nitoh phenyl ester, 2,4-dinitrophenyl ester, cyanomethyl ester, and pen phenol mouth.
  • Nyl ester N-hydroxysuccinimide ester, N-hydroxyphthalimide ester, 1-hydroxybenzotriazole monoester, 6-chloro-1-hydroxybenzotriazole ester, 1-hydroxy-1H-2-pyridone ester, etc.
  • an aromatic heterocyclic thiol compound [these complex groups are used.
  • ⁇ 6 alkyl e.g.
  • This reaction is generally carried out in a solvent, and if necessary, a base or a condensing agent (eg, carbodiimides (DCC, WSC, DIC, etc.), a phosphoric acid derivative (eg, ethyl cyanophosphate, DPPA, BOP—C1, etc.) ), Chloride 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine-12-yl) -14-methylmorpholinium (DMTMM: Kunishima et al., Tetrahedron, 1999, 55, 13159) ) Etc.).
  • a base or a condensing agent eg, carbodiimides (DCC, WSC, DIC, etc.), a phosphoric acid derivative (eg, ethyl cyanophosphate, DPPA, BOP—C1, etc.)
  • DTC carbodiimides
  • WSC DIC, etc.
  • DIC DIC
  • a phosphoric acid derivative
  • a solvent examples include ethers (eg, dioxane, tetrahydrofuran, getyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether, ethylene glycol-dimethyl ether, etc.), esters (eg, ethyl formate, ethyl acetate, n-acetic acid).
  • ethers eg, dioxane, tetrahydrofuran, getyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether, ethylene glycol-dimethyl ether, etc.
  • esters eg, ethyl formate, ethyl acetate, n-acetic acid.
  • halogenated hydrocarbons eg, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, trichloroethylene, 1,2-dichloroethane, benzene, etc.
  • hydrocarbons eg, n-hexane, benzene, toluene
  • Amides eg, formamide, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide, etc.
  • nitriles eg, acetonitrile, propionitrile, etc.
  • sulfolane hexamethyl Phosphoramide, water, etc. alone or as a mixed solvent Used.
  • the base the base described in the above-mentioned method ⁇ ⁇ is used.
  • reaction is carried out in an amount of 0.5 to 5 equivalents, preferably 0.8 to 2 equivalents, of compound (II) based on compound (V).
  • the reaction temperature is from -50 to 150 ° C, preferably from 20 to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the type of compound (V) or (II), the type of solvent and base, the reaction temperature and the like, but is usually about 1 minute to about 100 hours, preferably about 15 minutes to about 48 hours.
  • L 2 represents the same leaving group as L 1 in the formula (IV), and the other symbols have the same meanings as described above.
  • the compound (I ′ ′′ ′) can be produced by reacting the compound (VI) or a salt thereof with the compound (II) or a salt thereof.
  • a solvent that does not inhibit the reaction is selected as appropriate, and such a solvent may be the same as the solvent described in the above-mentioned method (2).
  • This reaction may be carried out in the presence of a base.
  • a base examples include alkali metal hydrides such as potassium hydride and sodium hydride, for example, lithium ethoxide, lithium tert-butoxide, and sodium methoxy.
  • Bases such as triethylamine, tri (n-propyl) amine, tri (n-butyl) amine, diisopropylethylamine, cyclohexyldimethylamine, pyridine, lutidine, arcolidine, ⁇ , ⁇ -dimethylaniline, ⁇ — Methylpiperidine, ⁇ -methylpyrrolidine, ⁇ -melmo Tertiary Amin such as Hollin is used.
  • compound (II) is used in 0.5 to 10 equivalents, preferably 0.8 to 3 equivalents, relative to compound (VI).
  • the reaction temperature is ⁇ 30 to 250 ° C., preferably ⁇ 10 to 150 ° C.
  • reaction time varies depending on the type of compound (VI) or (II), the type of solvent, the reaction temperature and the like, but is usually about 1 minute to about 72 hours, preferably about 15 minutes to about 24 hours.
  • oxidizing agents include oxygen, hydrogen peroxide, organic peracids such as perbenzoic acid, m-chloroperbenzoic acid, and peracetic acid, for example, lithium perchlorate, silver perchlorate, and perchloric acid.
  • Perchlorates such as tetrabutylammonium, etc. Halogen such as iodine, bromine and chlorine, N-bromosuccinimide, N-chlorosuccinimide, sulfuryl chloride, chloramine T and the like.
  • This reaction is generally performed in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • solvents include alcohols (eg, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tert-butanol, etc.), ethers (eg, dioxane, tetrahydrofuran, getyl ether, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether, ethylene glycol dimethyl ether, etc., esters (eg, ethyl formate, ethyl acetate, n-butyl acetate, etc.), carboxylic acids (eg, formic acid, acetic acid, propionic acid, etc.) , Halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, trichloroethylene, 1,2-dichloroethane, cyclobenzene, etc.), hydrocarbons
  • This reaction can also be performed in the presence of a base.
  • bases include, for example, lithium hydroxide, sodium hydroxide, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide, magnesium hydroxide, alkaline earth metals such as calcium hydroxide, carbonates and the like.
  • Inorganic bases such as alkali metal carbonates such as sodium and potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, and aluminum hydrogen carbonate such as hydrogen carbonate lime are used.
  • the oxidizing agent is used in an amount of 0.1 to 20 equivalents, preferably about 0.1 equivalent to the compound (la). 4 to 10 equivalents, base is 0 :! to 20 equivalents, preferably 0.4 to 10 equivalents.
  • This reaction may be carried out in the presence of an acid, if necessary.
  • an acid examples include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and perchloric acid, methanesulfonic acid, and phosphoric acid.
  • Sulfonic acids such as sulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, and camphorsulfonic acid; and organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, and trifluoroacetic acid are used.
  • the amount of these acids to be used is 0.1-20 equivalents, preferably 0.5-10 equivalents, relative to compound (la).
  • Reaction temperatures are from about -10 ° C to about 250 ° C, preferably from about 15 ° C to about 150 ° C.
  • the reaction time varies depending on the type of compound (Ia), base or solvent, reaction temperature and the like, but is usually about 1 minute to about 50 hours, preferably about 5 minutes to about 24 hours.
  • L 3 is a leaving group (e.g., halogen atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine), 1 in 3 halogen atoms may be substituted - 6 alkylsulfonyl old alkoxy group (E.g., methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, etc.), arylsulfonyloxy group which may have a substituent (e.g., benzenesulfonyloxy, P-toluenesulfonyloxy) Kishi, p-bu Other symbols are as defined above.
  • Compound (I) can be produced by reacting with compound (VIII) represented by the formula:
  • This method is performed by reacting compound (VII) with compound (VIII).
  • This reaction is generally performed in a solvent, and a solvent that does not inhibit the reaction is appropriately selected.
  • a solvent those similar to the solvent described in the above method D and the like are used.
  • reaction is carried out in an amount of 0.5 to 5 equivalents, preferably 0.5 to 5 equivalents of compound (VIII) to compound (VII).
  • the reaction temperature is from 1 to 50 ° C, preferably from -20 to 100 ° C.
  • reaction time varies depending on the type of compound (VII) or (VIII), the type of solvent and base, the reaction temperature, etc., but is usually about 1 minute to about 100 hours, preferably about 15 minutes to about 48 hours. . '' Method G
  • M represents a hydrogen atom, an alkali metal, an alkaline earth metal, or a leaving group (eg, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), and other symbols have the same meanings as above.]
  • This method is generally performed in a solvent, and if necessary, in the presence of a base.
  • a solvent and base those similar to the solvent and base described in the above-mentioned method A and the like can be used.
  • reaction is performed in an amount of 0.5 to 3 equivalents, preferably 0.8 to 2 equivalents, to compound (IX) based on compound (X).
  • the reaction temperature is _50 to 150 ° C, preferably _20 to: L20 ° C.
  • the reaction time varies depending on the type of compound (IX) or (X), the type of solvent and base, the reaction temperature, etc., but is usually about 1 minute to about 100 hours, preferably about 15 minutes to about 24 hours. It is.
  • the starting compounds used in each of the above reactions can be synthesized, for example, by the following methods.
  • P 1 represents a protecting group for an imino group, and the other symbols have the same meanings as described above. Or a salt thereof (XI) or a salt thereof,
  • Imino groups represented by I 31, formyl each of which may have a substituent, an alkyl Cal Poni Le (e.g., Asechiru, propionyl, etc.), Benzoiru, CI_ 6 Le Koki deer Lupo sulfonyl (e.g., methoxy Cal Poni Le Ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl (Bo c), etc.), aryloxycarbonyl (Aloe), phenoxylproponyl, fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc), and the like. 7 ⁇ .
  • Aralkyl-carbonyl eg, benzylcaplonyl, etc.
  • Ararukiru one O alkoxycarbonyl (e.g., such as Benjiruoki aryloxycarbonyl (Z)), C 7 - 10 Ararukiru (e.g., benzyl, etc.), tri chill, phthaloyl or N, such as N- dimethylaminomethylene is used.
  • reaction is carried out in an amount of 0.5 to 5 equivalents, preferably 0.1 equivalent, of compound (XII) to compound (XI).
  • the reaction temperature is from ⁇ 50 to: L 50 ° C., preferably from ⁇ 20 to: L 00 ° C.
  • reaction time varies depending on the type of the compound (XI) or (XII), the type of the solvent and the base, the reaction temperature and the like, but is usually about 1 minute to about 100 hours, preferably about 15 minutes to about 48 hours.
  • This method can be carried out in the same manner as Method D described above.
  • the reaction is carried out in an amount of 0.5 to 5 equivalents of compound (XI II) to compound (XI), preferably
  • the reaction temperature is from -50 to 150 ° C, preferably from 1 to 20: L 00 ° C.
  • reaction time varies depending on the type of compound (XI) or (XI II), the type of solvent and base, the reaction temperature and the like, but is usually about 1 minute to about 100 hours, preferably about 15 minutes to about 48 hours.
  • Method J Compound (XI) or a salt thereof,
  • This method can be performed in the same manner as the above-mentioned method C.
  • reaction is carried out in an amount of 0.5 to 5 equivalents, preferably 0.8 to 2 equivalents, of compound (V) based on compound (XI).
  • the reaction temperature is from ⁇ 50 to: L 50 ° C., preferably from 1 to 20: L 00 ° C.
  • reaction time varies depending on the type of compound (XI) or (V), the type of solvent and base, the reaction temperature and the like, but is usually about 1 minute to about 100 hours, preferably about 15 minutes to about 48 hours.
  • reaction is carried out in an amount of 0.5 to 5 equivalents, preferably 0.1 equivalent, of compound (VI) to compound (XI).
  • the reaction temperature is between 150 and 150 ° C, preferably between 120 and 150 ° C;
  • reaction time varies depending on the type of the compound (XI) or (VI), the type of the solvent and the base, the reaction temperature and the like, but is usually about 1 minute to about 100 hours, preferably about 15 minutes to about 48 hours.
  • the reaction is performed in 0.5 to 5 equivalents, preferably 0.8 to 2 equivalents, of compound (IX) based on compound (XIV).
  • the reaction temperature is -50 to 150 ° C, preferably -20 to: L00.
  • reaction time varies depending on the type of the compound (XIV) or (IX), the type of the solvent and the base, the reaction temperature and the like, but is usually about 1 minute to about 100 hours, preferably about 15 minutes to about 48 hours.
  • Methods for removing protecting groups for imino groups include, for example, T. Green et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", 1991, Wheely and Sons, Inc., New York (TW Green et al. "Protective Groups in Organic Synthesis”). Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. New York), etc., or a method analogous thereto, for example, a method using an acid, a base, reduction, ultraviolet light, palladium acetate, etc. Used.
  • the reaction temperature is between -50 and 150, preferably between 20 and 100.
  • reaction time varies depending on the type of compound (XV), the type of solvent and base, the reaction temperature and the like, but is usually about 1 minute to about 100 hours, preferably about 15 minutes to about 48 hours.
  • L 3 represents a functional group capable of deriving a carbonyl group (for example, an alkoxy group, cyano, or a labamoyl group which may have a substituent), and other symbols have the same meanings as those described above. Is shown. And a salt thereof (XII ⁇ ) or a salt thereof,
  • This method can be carried out in the same manner as Method G described above.
  • the reaction is conducted in an amount of 0.5 to 5 equivalents, preferably 0.8 to 2 equivalents, to the compound (XII) based on the compound (IX).
  • the reaction temperature is from 150 to: L50 ° C, preferably from 120 to 100.
  • the reaction time varies depending on the type of the compound (IX) or (XII ⁇ ), the type of the solvent and the base, the reaction temperature and the like, but is usually about 1 minute to about 100 hours, preferably about 1 hour.
  • L 3 (a functional group capable of deriving a hydroxyl group) is acid-hydrolyzed (eg, using hydrochloric acid, hydrobromic acid, acid, etc.), alkali-hydrolyzed (eg, sodium hydroxide, hydroxylic acid). Potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, etc.).
  • the reaction solvent, reaction time, reaction temperature, and reaction time are determined by the reaction solvent, reaction time, reaction temperature, reaction time described in Method A, or a method analogous thereto.
  • the reaction temperature is from ⁇ 50 to 150 ° C., preferably from ⁇ 20 to L: 0 ° C.
  • reaction time varies depending on the type of the compound (XVI), the type of the solvent and the base, the reaction temperature and the like, but is usually about 1 minute to about 100 hours, preferably about 15 minutes to about 48 hours.
  • P 2 represents -6 alkyl (for example, methyl, ethyl, propyl, tert-butyl, aryl, etc.) or araalkyl (benzyl, phenethyl, etc.), and other symbols have the same meanings as above.
  • This method can be carried out in the same manner as Method G described above.
  • reaction is carried out in an amount of from 0.5 to 5 equivalents, preferably from compound (XVI 1) to compound (IX).
  • the reaction temperature is -50 to: L 50 ° C, preferably _ 20 to 100. (:
  • reaction time varies depending on the type of compound (IX) or (XVII), the type of solvent and base, the reaction temperature, etc., but is usually about 1 minute to about 100 hours, preferably about 15 minutes to about 48 hours. .
  • Compound (V) or a salt thereof can be produced by hydrolyzing compound (XV III) or a salt thereof.
  • the ester COOP 2 is hydrolyzed by acid hydrolysis (eg, using hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.), or by alkaline hydrolysis (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, hydroxide). (Using lithium, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, etc.).
  • the reaction solvent, reaction time, reaction temperature, and reaction time are determined by the reaction solvent, reaction time, reaction temperature, reaction time described in Method A, or a method analogous thereto.
  • the reaction temperature is from 150 to 150 ° C, preferably from 120 to: 00 ° C.
  • reaction time depends on the type of compound (XV III), type of solvent and base, reaction temperature, etc. Usually, it is about 1 minute to about 100 hours, preferably about 15 minutes to about 48 hours.
  • This method can be performed in the same manner as Method A described above.
  • reaction is performed in an amount of 0.5 to 5 equivalents, preferably 0.8 to 2 equivalents, of compound (IV) to compound (XI).
  • the reaction temperature is ⁇ 50 to: 150 ° C., preferably —20 to: 100 ° C.
  • reaction time varies depending on the type of compound (XI) or (IV), the type of the solvent and the base, and the reaction temperature, but is usually about 1 minute to about 100 hours, preferably about 15 minutes to about 48 hours.
  • This method can be performed in the same manner as the above-mentioned method B.
  • reaction is performed in 0.5 to 5 equivalents, preferably 0.8 to 2 equivalents, of compound (IV) based on compound (XI).
  • the reaction temperature is from ⁇ 50 to; L 50: preferably from 1 to 20;
  • reaction time varies depending on the type of compound (XI) or (IV '), the type of solvent and base, the reaction temperature, etc., but is usually about 1 minute to about 100 hours, preferably about 15 minutes.
  • Method S which is between to about 48 hours
  • This method can be carried out in the same manner as the above method ⁇ .
  • reaction is performed in an amount of 0.5 to 5 equivalents, preferably 0.8 to 2 equivalents, to compound (IV '') relative to compound (XI).
  • the reaction temperature is between -50 and 150 ° C, preferably between 20 and 100 ° C.
  • reaction time varies depending on the type of compound ,; (XI) or (IV ''), the type of solvent and base, the reaction temperature, etc., but is usually about 1 minute to about 100 hours, preferably about 15 minutes to about 48 hours. It is. , Method T
  • This method can be performed in the same manner as the above-mentioned method B.
  • reaction is performed in an amount of 0.5 to 5 equivalents, preferably 0.8 to 2 equivalents, of compound (IV ′′ ′) based on compound (XI).
  • the reaction temperature is from -50 to 150 ° C, preferably from 1 to 20: L 00 ° C.
  • reaction time varies depending on the type of the compound (XI) or (IV ''), the type of the solvent and the base, the reaction temperature, etc., but is usually about 1 minute to about 100 hours, preferably about 15 minutes to about 48 hours. is there.
  • Compound (XIX) or a salt thereof can be produced by reacting compound (XI X ′) or a salt thereof with compound (VIII).
  • reaction conditions, reaction solvent, reaction time and the like in this reaction are carried out according to the reaction conditions and the like described for the reaction of compound (VIII) with compound (VIII) in Method F, or a method analogous thereto.
  • reaction conditions, reaction solvent, reaction time and the like in this reaction are performed according to the reaction conditions and the like described for the deprotection reaction of compound (XV) in Method M, or a method analogous thereto.
  • This method can be performed in the same manner as the above-mentioned method C.
  • reaction is carried out in an amount of 0.5 to 5 equivalents, preferably 0.8 to 2 equivalents, of compound (XI I) to compound (II).
  • the reaction temperature is from 150 to 150 ° C, preferably from 120 to: 00 ° C.
  • reaction time varies depending on the type of compound (II) or (XII), the type of solvent and base, the reaction temperature and the like, but is usually about 1 minute to about 100 hours, preferably about 15 minutes to about 48 hours.
  • This method can be carried out in the same manner as Method D described above.
  • reaction is carried out in an amount of 0.5 to 5 equivalents, preferably 0.82 equivalents, of compound (XII I) to compound ( ⁇ ).
  • the reaction temperature is from ⁇ 50 to 150: preferably from 20 to 100 ° C.
  • reaction time varies depending on the type of the compound qi) or (XI11), the type of the solvent and the base, the reaction temperature and the like, but is usually about 1 minute to about 100 hours, preferably about 15 minutes to about 48 hours.
  • This method can be performed in the same manner as the above-mentioned method C.
  • reaction is carried out in an amount of 0.5 to 5 equivalents, preferably 0.8 to 2 equivalents, of compound (XII) based on compound (XIX ',).
  • the reaction temperature is from 150 to 150 ° C, preferably from 120 to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the type of the compound (XIX ′ ′) or (XII), the type of the solvent and the base, the reaction temperature, etc., but is usually about 1 minute to about 100 hours, preferably about 15 minutes to about 48 hours. .
  • This method can be carried out in the same manner as Method D described above.
  • reaction is performed in an amount of 0.5 to 5 equivalents, preferably 0.8 to 2 equivalents, of compound (XIII) to compound (XIX ',).
  • the reaction temperature is 50 ⁇ : ⁇ 50 ° C, preferably -20 ⁇ ; L is 00 ° C.
  • reaction time varies depending on the type of compound (XIX ′ ′) or (XIII), the type of solvent and base, the reaction temperature, etc., but is usually about 1 minute to about 100 hours, preferably about 15 minutes to about 48 hours. is there.
  • Compound (X) or a salt thereof can be produced by reacting compound (X ') or a salt thereof with compound (VIII).
  • reaction conditions, reaction solvent, reaction time, etc. in this reaction are the same as or similar to those described in the reaction of compound (VII) with compound (VI II) in method F. Done by the method.
  • the other starting compounds (IV), (IV), (VI), (VIII) and (IX) can be produced by a method known per se or a method analogous thereto.
  • the compound When the compound is obtained in a free state by each of the above-mentioned reactions, it may be converted to a salt according to a conventional method, and when obtained as a salt, it may be converted to a free form or another salt according to a conventional method. You can also.
  • the salt may be any salt as long as it does not hinder the reaction, and examples thereof include the same salts as those used in compound (I).
  • these groups are generally used by peptide chemistry or the like.
  • a compound into which a protecting group such as used may be introduced may be used, and the desired compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction.
  • protecting group for the amino group for example, the same groups as the above-mentioned protecting groups for the imino group and fluoryl are used.
  • carboxyl-protecting group examples include, for example, C x _ which may have a substituent.
  • 6- alkyl for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, etc.
  • aryl, benzyl, phenyl, trityl or trialkylsilyl are used.
  • substituents include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), formyl, 6- alkyl monopropyl (eg, acetyl, propionyl, valeryl, etc.), and a nitro group.
  • the number of groups is about one to three.
  • Examples of the protecting group for the hydroxy group include, for example, ⁇ 6 alkyl (for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, etc.) which may have a substituent, C 7 -1 0 aralkyl (for example, benzyl, etc.), formyl, (: 6- alkyl-carbonyl (for example, acetyl, propionyl, etc.), benzoyl, (: a ⁇ . Aralkyl-carbonyl (for example, benzylcarbonyl, etc.), Tetrahydroviranyl, furanyl or silyl is used.
  • ⁇ 6 alkyl for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, etc.
  • C 7 -1 0 aralkyl for example, benzyl, etc.
  • substituents examples include halogen atom (e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), Ji Bok 6 alkyl (e.g., methyl, Echiru, n- propyl, etc.), Fueeru, C sheet 1 0 Ararukiru (e.g., benzyl ), (: ⁇ 6 alkoxy (for example, methoxy, ethoxy, n_propoxy, etc.), nitro group, etc., and the number of substituents is small or about four.
  • halogen atom e.g., fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • Ji Bok 6 alkyl e.g., methyl, Echiru, n- propyl, etc.
  • Fueeru C sheet 1 0
  • Ararukiru e.g., benzyl
  • ⁇ 6 alkoxy for example, methoxy, ethoxy, n_prop
  • a method for removing the protecting group a method known per se or a method analogous thereto is used. Examples thereof include an acid, a base, reduction, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiorubbamate, and tetrabutyl.
  • a method of treating with ammonium fluoride, palladium acetate or the like is used.
  • the compound (I) thus obtained can be obtained from the reaction mixture by a method known per se, for example, extraction, concentration, neutralization, filtration, recrystallization, column chromatography, thin layer chromatography, or the like. Can be isolated and purified.
  • the salt of the compound represented by the formula (I) can be produced by a method known per se, for example, by adding an inorganic acid or an organic acid to the compound represented by the formula (I).
  • ⁇ represents a hydrogen atom or an imino group-protecting group, and other symbols represent the same as defined above.
  • a salt thereof is a compound of the formula (I) It is useful as a synthetic intermediate or the like.
  • 'Compound (I) of the present invention is low in toxicity and safe (for example, superior in terms of acute toxicity, chronic toxicity, genotoxicity, reproductive toxicity, cardiotoxicity, drug interaction, carcinogenicity, etc. It inhibits FXa and has an anticoagulant effect, so it can be used in animals, especially mammals (for example, humans, monkeys, cats, bush, pests, horses, mice, rats, guinea pigs, dogs, etc.).
  • ischemic cerebral infarction particularly, ischemic cerebral embolism due to atrial fibrillation or the like, progression of arterial sclerosis, or ischemia caused by increased blood coagulation system
  • Cerebral infarction deep vein thrombosis It is preferred to use in the prevention or treatment of such pulmonary thromboembolism.
  • Cerebral infarction ischemic cerebrovascular disorder, cerebral embolism due to atrial fibrillation, heart failure, valvular disease, etc.Acute ischemic stroke, acute cerebral thrombosis, cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage, Alheima disease, transient Prevention of cerebral ischemic attack (TIA), mixed dementia, cerebrovascular dementia, asymptomatic / multiple cerebral infarction, lax infarction, etc.'Treatment, improvement of prognosis of cerebral infarction Prevention and treatment of thrombosis after internal arterial bypass surgery, combined use or supplementary use with thrombolytics for cerebral infarction (especially ischemic cerebrovascular disease), combined treatment with antiplatelet drugs such as aspirin in prevention of cerebral infarction onset etc.
  • TIA transient Prevention of cerebral ischemic attack
  • mixed dementia cerebrovascular dementia
  • acute coronary artery disease such as acute myocardial infarction, myocardial infarction, ischemic coronary artery disease, unstable angina pectoris, cardiomyopathy, acute heart failure, depressive chronic heart failure, valvular disease etc.
  • Deep venous thrombosis chronic arterial occlusion, obstructive arteriosclerosis, peripheral circulatory insufficiency such as Baja disease, peripheral circulatory insufficiency after frostbite, aneurysm, varicose vein, adult respiratory distress syndrome, acute renal failure, chronic kidney Prevention and treatment of diseases (eg, diabetic nephropathy, chronic glomerulonephritis, IgA nephropathy, etc.), diabetic circulatory disorders, pain, neuropathy, diabetic complications such as diabetic retinopathy, deep vein thrombosis Improvement of prognosis of illnessPrevention of secondary onset, total hip arthroplasty (THA) Deep vein thrombosis after joint surgery including total knee arthroplasty (TKA) Prevention of pulmonary thromboembolismTreatment, spine Orthopedic surgery including surgery ⁇ Plastic surgery ⁇ Deep vein thrombosis after general surgery 'Prevention of pulmonary thromboembolism ⁇ Treatment, peripheral vascular bypass or artificial blood
  • Pulmonary embolism Acute pulmonary embolism, economy class syndrome, Thrombocytopenia due to dialysis-increased blood coagulation system ⁇ Complement activation, thrombocytopenia during major surgery, thrombocytopenic purpura, progression of arteriosclerosis ⁇ Cancer metastasis ⁇ Systemic inflammatory response syndrome (SIRS) or inflammation ⁇ cancer ⁇ leukemia ⁇ major surgery ⁇ disseminated intravascular coagulation (DIC) that occurs in patients with sepsis, hepatic dysfunction due to ischemia or ischemia or blood stasis.
  • SIRS Systemic inflammatory response syndrome
  • DIC disseminated intravascular coagulation
  • Prevention of various organ disorders various organ failures caused by the progression of shock or DIC (for example, lung failure, liver failure, renal failure, cardiac failure, etc.), systemic lupus erythematosus, collagen disease, hyperthyroidism, puerperal paralysis, etc.
  • the compound (I) of the present invention can be administered orally or parenterally as it is or in combination with a pharmacologically acceptable carrier.
  • the preparation of the present invention containing the compound (I) of the present invention can be administered orally in the form of tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), pills, granules, powders, forcepsels and the like. (Including soft forcepsel and micro forcepsel), syrups, emulsions, suspensions, etc.
  • dosage forms for parenteral administration include injections, infusions, and drops. And suppositories.
  • a suitable base eg, a polymer of butyric acid, a polymer of glycolic acid, a copolymer of butyric acid-glycolic acid, a mixture of a polymer of butyric acid and a polymer of dalicholic acid, a polyglycerol fatty acid ester, etc. It is also effective to form a sustained-release preparation in combination with.
  • the content of compound (I) in the preparation of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually 2 to 85% by weight, preferably 5 to 70% by weight, based on the whole preparation.
  • a method for producing the compound (I) in the above-mentioned dosage form a known production method generally used in the art can be applied.
  • excipients, binders, disintegrants, lubricants, sweeteners, and the like usually used in the field of formulation when producing the dosage form.
  • a surfactant, a suspending agent, an emulsifier and the like can be appropriately contained in an appropriate amount.
  • compound (I) when compound (I) is manufactured into tablets, it can be manufactured by adding excipients, binders, disintegrants, lubricants, etc., and when manufactured into pills and granules, ,, Excipients, binders, disintegrants and the like.
  • excipients In the case of powders and capsules, excipients, etc .; in the case of syrups, sweeteners; in the case of emulsions or suspensions, suspending agents; And emulsifiers and the like.
  • the excipient include lactose, sucrose, glucose, starch, sucrose, microcrystalline cellulose, coconut powder, mannitol, sodium hydrogen carbonate, calcium phosphate, calcium sulfate and the like.
  • binders include 5 to 10% by weight starch paste, 10 to 20% by weight gum arabic solution or gelatin solution, 1 to 5% by weight tragacanth solution, carboxymethylcellulose solution, sodium alginate solution, glycerin And the like.
  • disintegrants include starch, calcium carbonate and the like.
  • lubricant examples include magnesium stearate, stearic acid, calcium stearate, purified talc and the like.
  • sweetening agents examples include glucose, fructose, invert sugar, sorbitol, xylitol, glycerin, simple syrup and the like.
  • surfactant examples include sodium lauryl sulfate, polysorbate 80, sorbitan monofatty acid ester, polyoxyl stearate 40, and the like.
  • suspending agents examples include gum arabic, sodium alginate, sodium propyloxymethyl cellulose, methyl cellulose, bentonite and the like.
  • emulsifiers examples include gum arabic, tragacanth, gelatin, polysorbate 80 and the like.
  • compound (I) when compound (I) is produced in the above-mentioned dosage form, if necessary, coloring agents, preservatives, fragrances, flavoring agents, stabilizers, thickeners, etc., which are generally used in the field of purification, may be used. A suitable amount can be added.
  • the preparation of the present invention containing compound (I) is stable, has low toxicity, and can be used safely.
  • the daily dose varies depending on the condition and weight of the patient, the type of compound, the route of administration, etc.For example, in the case of oral administration to a patient with thrombosis, an adult (body weight of about 6 O kg) should be administered daily
  • the amount is about 1 to 100 mg, preferably about 3 to 50 mg, more preferably about 5 to 30 mg as the active ingredient (the compound represented by the formula (I) or a salt thereof). Yes, these can be administered once or in two or three divided doses.
  • the compound (I) of the present invention When the compound (I) of the present invention is administered parenterally, it is usually administered in the form of a liquid (eg, injection).
  • a liquid eg, injection
  • the single dose varies depending on the administration target, target organ, symptoms, administration method, and the like.
  • in the form of an injection usually about 0.01 mg / kg to about 100 mg / kg body weight, preferably Is from about 0.01 to about 5 mg, more preferably about 0.01 mg.
  • 0 1 to about 20 mg is administered by intravenous injection.
  • Injections include intravenous injections, subcutaneous injections, intradermal injections, intramuscular injections, infusions, and the like, and sustained-release preparations include iontophoresis transdermals.
  • Such injections are prepared by a method known per se, that is, by dissolving, suspending or emulsifying the compound (I) of the present invention in a sterile aqueous or oily liquid.
  • Aqueous solutions for injection include physiological saline, isotonic solutions containing glucose and other adjuvants (eg, D-sorbitol, D-mannitol, sodium chloride, etc.).
  • glucose and other adjuvants eg, D-sorbitol, D-mannitol, sodium chloride, etc.
  • alcohol for example, ethanol
  • polyalcohol for example, propylene glycol, polyethylene glycol
  • nonionic surfactant for example, ethanol
  • oily liquid examples include sesame oil and soybean oil, and may be used in combination with solubilizers such as benzyl benzoate and benzyl alcohol.
  • solubilizers such as benzyl benzoate and benzyl alcohol.
  • buffers eg, phosphate buffer, sodium acetate buffer
  • soothing agents eg, benzalkonium chloride, proforce hydrochloride, etc.
  • stabilizers eg, human serum albumin, polyethylene glycol, etc.
  • a preservative eg, benzyl alcohol, phenol, etc.
  • Yong-Yu invention may be appropriately treated with thrombolytic agents (eg, TPA, heparin, perokinase, etc.), therapeutic agents for Alzheimer's disease (eg, avan, karan, etc.), cholesterol therapeutic agents (eg, Simvasutin, pravastatin, etc.) — CoA reductase inhibitors, etc., TG lowering drugs (eg, clofibrate, etc.), AII antagonists (eg, candesartan cilexetil, oral sultan, etc.), antiplatelet drugs (eg, clopidogrel, abciximab, aspirin, etc.) ), Ca antagonist (eg, calslot, amlodipine, etc.), ACE inhibitor
  • thrombolytic agents eg, TPA, heparin, perokinase, etc.
  • therapeutic agents for Alzheimer's disease eg, avan, karan, etc.
  • the concomitant drug may be a low molecular weight compound, or may be a high molecular weight protein, polypeptide, antibody or vaccine or the like.
  • the administration form of the compound of the present invention and the concomitant drug is not particularly limited, as long as the compound of the present invention and the concomitant drug are combined at the time of administration. Examples of such administration forms include (1) a compound of the present invention and a concomitant drug (2) simultaneous administration of the two preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and the concomitant drug by the same administration route,
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, combination, and the like.
  • the concomitant drug may be used in an amount of 0.01 to 100 parts by weight based on 1 part by weight of the compound of the present invention.
  • the compound (I) of the present invention has excellent FXa inhibitory activity, has few side effects of bleeding, is useful as an anticoagulant that can be orally absorbed, and is useful for various diseases caused by thrombus and infarction. It is used advantageously for prevention and treatment.
  • Basic silica gel for columns is a basic silica NH-DM102 manufactured by Fuji Silicon Chemical. 0 (100 to 200 mesh) was used. NMR spectra were measured overnight with a Varian Gemini 200 type spectrometer using tetramethylsilane as an internal or external reference, chemical shifts were expressed as ⁇ values, and power coupling constants in Hz. IR spectra were measured on a Shimadzu FTZR-8200 spectrometer. In the mixed solvents, the figures in parentheses indicate the volume mixing ratio of each solvent. The% in the solution represents the number of g in 10 OmL of the solution. The symbols in the examples have the following meanings. s singlelet
  • Example la The compound (0.55 g) obtained in Example la) was dissolved in trifluoroacetic acid (10 mL) and stirred at room temperature for 1 hour. After concentrating the solvent, dichloromethane (20 mL) and triethylamine (0.38 mL) were added to the residue, and under ice-cooling, 3-((6-chloro-2--2-naphthyl) sulfonyl) propionic acid (0.4 g) Then, HOBt (0.23 g) and WSC (0.29 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours.
  • reaction solution was made alkaline with an aqueous solution of potassium carbonate, extracted with chloroform, and the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off, and the residue was purified with basic silica gel gel to give the title compound (0.13 g) as a white powder.
  • Example lb The compound (0.23 g) obtained in Example lb) was treated with a hydrogen chloride ether solution to give the title compound (0.16 g) as white crystals.
  • Example 2a The compound (0.50 g) obtained in Example 2a) was dissolved in trifluoroacetic acid (10 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was distilled off and the residue was diluted with dichloromethane (20 mL). Luamine (0.38 mL) was added, and under ice-cooling, 3-((6-chloro-2--2-naphthyl) sulfonyl) propionic acid (0.4 g), marauder (0.23 g) and SC (0.29 g) were added. Stir at room temperature for 16 hours.
  • reaction solution was made alkaline with an aqueous carbonated aqueous solution, extracted with chloroform, and the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off, and the residue was purified with a basic silica gel column to give the title compound (0.16 g) as a white powder.
  • tert-butyl 1-piperazine-potassium tert-butyl (5.0 g) in dichloromethane (20 mL), add triethylamine (3.8 mL), and add 3-((6-chloro-2--2-naphthyl) sulfonate under ice-cooling.
  • G) Propionic acid (8.0 g), HOBt (4.5 g) and WSC (5.7 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. After making the reaction solution alkaline with an aqueous potassium carbonate solution, the mixture was extracted with a black hole form, and the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Example 3a The compound (1.0 g) obtained in Example 3a) was dissolved in DMF (30 mL), and potassium carbonate (0.75 g) and 3-chloromethyl-5,6-dihydroimidazo [2, 1-b] [1 , 3] Thiazol hydrochloride (0.58 g) was added and stirred at 70 ° C for 4 hours. After evaporating the solvent, the residue was poured into water, extracted with a mixture of black form and methanol, and the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by a basic silica gel column to obtain a colorless oil.
  • Example 4a The compound (4.0 g) obtained in Example 4a) was dissolved in ethyl acetate (50 mL), and 3-chloroperbenzoic acid (7.4 g) was added at 5 ° C or lower, followed by stirring for 1 hour.
  • the reaction solution was poured into an aqueous solution of potassium carbonate, extracted with a black form, and the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off to obtain the title compound (2.6 g) as white crystals.
  • the mixture was extracted with a mixture of chloroform and methanol, and the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off, and the residue was purified by a basic silica gel column to obtain an oil. This oil was dissolved in acetone, 4N hydrogen chloride in getyl ether was added, and the precipitated solid was collected by filtration to obtain the title compound (0.33 g) as a pale yellow powder.
  • Example 3a The tri (3-((6-cu-guchi-2-naphthyl) sulfonyl) propionyl) piperazine (2.0 g) obtained in Example 3a) was mixed with N- (4-clo-methyl-3-propyl-1, The title compound (1.5 g) was obtained as pale yellow crystals from 3-thiazol-2 (3H) -ylidene) propylamine hydrochloride (1.6 g) in the same manner as in Example 3b).
  • Example 3a The compound obtained in Example 3a) (3-((6-cu-guchi-2--2-naphthyl) sulfonyl) propionyl) pi
  • perazine 1. g
  • N- (4-chloromethyl-3-isopropyl-1,3-thiazole-2 (3H) -ylidene) -N-isopropylamine hydrochloride 1. g
  • the title compound (1.0 g) was obtained as white crystals.
  • Example 10a Dissolve the compound (1.2 g) obtained in Example 10a) in concentrated hydrochloric acid (5 mL) and stir at room temperature for 1 hour. mixed. The solvent was distilled off, and dichloromethane (50 mL) and triethylamine (0.87 uiL) were added to the residue. To this solution, under ice-cooling, add 3-((6-kuguchi-2_naphthyl) sulfonyl) propionic acid (0.92 g), HOBt (0.52 g) and ⁇ WSC (0.65 g), and add the solution for 16 hours at room temperature. Stirred.
  • reaction solution was made alkaline with an aqueous carbonated aqueous solution, extracted with chloroform, and the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the reaction solution was distilled off, and the residue was purified by a basic silica gel column to give the title compound (0.31 g) as a colorless powder.
  • the solvent was distilled off, an aqueous solution of potassium hydrogen carbonate was added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by a basic silica gel column to give the title compound (4.3 g) as a brown oil.
  • Example 11a The compound (1.5 g) obtained in Example 11a) was dissolved in concentrated hydrochloric acid (5 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After concentration of the reaction mixture, dichloromethane (50 mL) and triethylamine (l.SmL) were added to the residue, and the mixture was cooled under ice-cooling to give (3-((1-tert-butoxycarbonyl-5-clomouth-1H-india). —R-2-yl) sulfonyl) propionic acid (1.8 g;), HOBt (0.77 g) and WSC (0.96 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was purified with a basic silica gel column to give the title compound (0.31 g) as white crystals.
  • dichloromethane 50 mL
  • l.SmL trie
  • Example 11 a The compound (0.5 g) obtained in Example 11 a) was dissolved in DMF (1.0 mL), methyl iodide (0.13 mL) was added at room temperature, and the mixture was stirred at 80 overnight.
  • the reaction solution was poured into water, extracted with a mixed solution of chloroform and methanol, and the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off, and the residue was purified with a basic silica gel column.
  • the product was treated with a solution of hydrogen chloride in ether (5 mL) to give the title compound (0.23 g) as white crystals.
  • Example 14b N-((2Z) -4- (1- (3-((6-kuguchi-2--2-naphthyl) sulfonyl) propanol) -tobiperidinyl) -3-methyl-1,3-thiazoyl -2 (3H) -ylidene) -N-methylamine
  • the compound (1.2 g) obtained in Example 14a) was dissolved in 1N hydrochloric acid and stirred for 1 hour. After making the reaction solution alkaline with an aqueous solution of potassium carbonate, the solution was extracted with chloroform, and the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Example 3a The tri (3-((6-chloro-2-2-naphthyl) sulfonyl) propionyl) piperazine (1.5 g) obtained in Example 3a) and 4-chloromethyl-N-methyl-1,3-thiazol -From 2-amine hydrochloride (0.81 g), the title compound (1.2 g) was obtained as white crystals in the same manner as in Example 3b).
  • Example 17a The compound (2.4 g) obtained in Example 17a) was dissolved in concentrated hydrochloric acid (15 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the reaction solution was made alkaline with an aqueous solution of potassium carbonate, extracted with a black hole form, and the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off and the residue was treated with DMF (30 Potassium carbonate (0.84 g) and N- (4-chloromethyl-3-methyl-1,3-thiazol-2 (3H) -ylidene) -N-methylamine hydrochloride (0.65 g) And stirred at 70 ° C for 4 hours.
  • the solvent was distilled off, the residue was poured into water, and extracted with a mixed solution of chloroform and methanol, and the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off, and the residue was purified with a basic silica gel column to give the title compound (0.98 g) as a white powder.
  • 1,3_Thiazol-2-amine (0.12 g) was dissolved in DMF (0.5 mL), and the compound (0.6 g) obtained in Example 18c) was added at room temperature, followed by stirring at 80 with stirring.
  • the reaction solution was poured into water, extracted with a mixed solution of chloroform and methanol, and the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off, and the residue was purified with a basic silica gel column to give the title compound (0.11 g) as a white powder.
  • reaction solution was made alkaline with an aqueous solution of potassium carbonate, extracted with chloroform, and the oil was dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off, and the residue was purified by a silica gel column to give the title compound ( € .0 g).
  • Example 23a The compound (5.0 g) obtained in Example 23a) was dissolved in dichloromethane (50 mL), and tetramethylsilyl triflate (1.9 g) was added thereto under ice cooling, followed by stirring for 30 minutes. After making the antiwoven fabric alkaline with potassium carbonate aqueous solution, it is extracted with black form, and the extract is anhydrous sulfuric acid. Dried over magnesium acid. The solvent was distilled off, and the residue was dissolved in DMF (50 mL).
  • reaction solution was made alkaline with a carbonated aqueous solution of water, extracted with chloroform, and the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off, and the residue was purified with a basic silica gel column to give the title compound (0.21 g) as a white powder.
  • Example 2255 Starting from aaminominoaacetylacetylaminoamide ((00..0088 gg)), the same procedure as in Example 2255 was carried out to obtain the title compound ((00 ..1199 gg)) as white-white crystals. .
  • Example 30a The compound (3.0 g) obtained in Example 30a) was dissolved in carbon tetrachloride (50 mL), AIBN (0.1 g) and NBS (2.3 g) were added at room temperature, and the mixture was stirred at 80 ° C for 1 hour. The reaction solution was poured into an aqueous solution of potassium carbonate and extracted with a black hole form. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off to obtain the title compound (2.9 g) as white crystals. NMR (CDCI3) ⁇ 5: 1.55 (9H, s), 2.26 (3H, s), 3.62 (3H, s).
  • Example 30b The compound (5-bromo-3,4-dimethyl-1,3-thiazole-2 (3 ⁇ )- ⁇ lidene) carboxylate tert-butyl (2.9 g) obtained in Example 30b) was treated with 1,2-dichloroethane (2.9 g). The solution was dissolved in 50 niL), AIBN O.1 g) and NBSU.7 g) were added at room temperature, and the mixture was stirred at 80 ° C for 3 hours. The reaction solution was poured into an aqueous solution of potassium carbonate, extracted with chloroform, and the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off, the residue was poured into water, extracted with a mixed solution of chloroform and methanol, and the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off, and the residue was purified with a basic silica gel column to give the title compound (1.2 g) as a white powder.
  • Example 3a The tri (3-((6-clo-2--2-naphthyl) sulfonyl) propionyl) piperazine (1.0 g) obtained in Example 3a) was mixed with N- (4-clomethyl-3,5-dimethyl).
  • the title compound (0.39 g) was obtained as a white powder from -1,3-thiazole-2 (3H) ′-ylidene) -N-methylamine hydrochloride (0.8 g) in the same manner as in Example 3.
  • Example 33a The compound (1.1 g) obtained in Example 33a) was dissolved in trifluoroacetic acid (10 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was distilled off, and the residue was clarified with a carbonated aqueous solution of water, extracted with chloroform, and the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off, the residue was dissolved in DMF (20 mL), potassium carbonate (0.55 g) and N- (4-chloromethyl-3-methyl-1,3-thiazole-2 (3H) -ylidene)- N-Methylamine hydrochloride (0.42 g) was added, and the mixture was stirred at 70 ° C for 4 hours.
  • Example 34c N- ((2Z) -4-((4- (3- ((6-kuguchi-2 -naphthyl> sulfonyl) propanol)) -3- ((3- (4-morpholinyl) -1,2 , 4-oxaziazol-5-yl) methyl) -1-piperazinyl) methyl) -3-methyl-1,3-thiazole-2 (3H) -ylidene) -N-methylamine Obtained in Example 34b) Dissolve the obtained compound (1.3 g) in THF (20 mL), add 1,3-dimethylbarbituric acid (1.9 g) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0.3 g), and replace the reaction vessel with nitrogen.
  • reaction solution was basified with aqueous carbonate solution, extracted with chloroform, and the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off to give a light brown oily substance, 4- (3-((6-chloro-2--2-naphthyl) sulfonyl) propanol) -3-((3- (4-morpho'Jnyl) -1
  • tert-butyl 2,2,4-oxaziazol-5-yl) methyl) pidazine-1-carboxylate (2.3 g). This was dissolved in trifluoroacetic acid (15 mL) and stirred at room temperature for 1 hour.
  • the residue was made alkaline with an aqueous solution of potassium carbonate, extracted with chloroform, and the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off, the residue was dissolved in DMF (30 mL), and potassium carbonate (1.0 g) and N- (4-octamethyl-3-methyl-1,3-thiazol-2 ( 3H) -Ilidene) -N-methylamine hydrochloride (0.77 g) was added, and the mixture was stirred at 70 ° C for 4 hours.
  • the residue was poured into water and extracted with a mixed solution of formaldehyde and methanol, and the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate. Distill solvent
  • the residue was purified by a basic silica gel column to give the title compound (0.19 g) as a white powder.
  • Example 11 4-(((2Z) -3-methyl-2-methylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl) methyl) pi) obtained in Example 11 a) Dissolve tert-butyl rosin-leuronate (l.Og) in THF (20 mL), add n-butyllithium (4.6 mL; 1.6 M hexane solution) at -70 ° C, and stir for 30 minutes. Was. DMF (1.0 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at -70 ° C for 1 hour, and then an aqueous solution of ammonium chloride was added at 0 ° C. The mixture was extracted with ethyl acetate, and the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off to obtain the title compound (1.1 g) as a pale brown oil.
  • Example 35b The compound (1.1 g) obtained in Example 35b) was dissolved in concentrated hydrochloric acid (10 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After concentrating the reaction mixture, the residue was dissolved in a mixture of saturated aqueous sodium bicarbonate (15 mL) and chloroform (15 mL), and the mixture was stirred at 0 ° C for 3 ⁇ (3-chloro-2-naphthyl). ) Sulfonyl) .propionyl (1.1 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with a mixed solution of form-methanol and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified with a basic silica gel column to give the title compound (0.50 g) as a white powder.
  • Example 36a The compound (1.1 g) obtained in Example 36a) was dissolved in concentrated hydrochloric acid (10 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After concentrating the reaction mixture, the residue was dissolved in a mixture of saturated aqueous sodium hydrogencarbonate (15 mL) and chloroform (15 mL), and the mixture was dissolved at 0 ° C. in 3-((6-cuchiguchi-2-naphthyl) chloride. Sulfonyl) propionyl (0.89 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was poured into water and extracted with a mixed solution of form-methanol and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Example 38b The title compound was obtained from the compound (1.6 g) obtained in Example 38b) in the same manner as in Example 35c). (0.06 g) was obtained as a colorless powder.
  • Example 36b The title compound was obtained in the same manner as in Example 36b) from the compound (1.1 g) obtained in Example 39a) and 3-((6-kuguchi-2-naphthyl) sulfonyl) propionyl chloride (0.89 g). (0.43 g) was obtained as a white powder.
  • Example 14a 4-((2Z) -3-Methyl-2-methylimino-2,3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl) piperidine-tricarboxylic acid tert-butyl odor obtained in Example 14a)
  • the title compound (2.4 g) was obtained in the same manner as in Example 35a) from the hydrochloride (2.2 g).
  • Example 39a The title compound (0.5 g) was obtained in the same manner as in Example 39a) from the compound (0.75 g) obtained in Example 40a) and a 1M dimethylamine solution in THF (2.2 mL).
  • Example 40a 4-((2Z) -5-formyl-3-methyl-2- (methylimino) -2, '3-dihydro-1,3-thiazol-4-yl) piperidine- obtained in Example 40a)
  • the title compound (0.5 g) was obtained from tert-butyl 1-carboxylate (0.75 g) and 2-methoxy-N-methylethylamine (0.23 g) in the same manner as in Example 39a).
  • Example 41 a The title compound was obtained from the compound (0.5 g) obtained in Example 41 a) and 3-((6-chloro-2--2-naphthyl) sulfonyl) propionyl chloride (0.43 g) in the same manner as in Example 36b). (0.17 g) was obtained as a white powder.
  • the solvent was distilled off, the residue was poured into water and extracted with a mixed solution of form-methanol and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and the residue was purified by a silica gel column to give the title compound (3.1 g) as pale-yellow crystals. .
  • Example 42b The compound (1.4 g) obtained in Example 42b) was dissolved in a solution of hydrogen bromide in acetic acid (10 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The precipitated crystals were collected by filtration, dissolved in a mixture of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (15 mL) and chloroform (15 mL), and 3-((6-kuguchiguchi-2-naphthyl) sulfonyl) chloride was added at 0 ° C. Propionyl (1.1 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • reaction solution was poured into water, extracted with a mixed solution of chloroform and methanol, and the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off, and the residue was purified with a basic silica gel column to give the title compound (1.2 g) as white crystals.
  • Example 4 The compound ((00..5577 gg)) obtained in Example 4433aa)) was dissolved and dissolved in dichlorochlororomethatan ((1100 mmLL)). And then to 00 ° C
  • Example 43c The compound (0.14 g) obtained in Example 43c) was dissolved in concentrated hydrochloric acid (3 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and water was removed from the residue by azeotropic distillation with toluene. The obtained residue was dissolved in DMF (10 mL), and 1108 Tobo 3 complex (53 mg), WSC (66 mg) and triethylamine (0.14 g) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and ethyl acetate. The organic layer was separated and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by a basic silica gel column to give the title compound (50 mg) as a colorless powder.
  • Example 44a The compound (0.50 g) obtained in Example 44a) was dissolved in concentrated hydrochloric acid (3 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and water was removed from the residue by azeotropic distillation with toluene. The obtained residue was dissolved in DMF (5 mL), and 3- (chloromethyl) -5,6-dihydroimidazo [2,1-b] [1,3] thiazol hydrochloride (0.24 g) and carbonic acid Forced rim (0.32 g) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C for 24 hours.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure; the residue was diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and ethyl acetate. The organic layer was separated and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified with basic silica gel gel to obtain the title compound (40 mg) as a colorless powder.
  • Example 47a The title compound (0.18 g) was obtained from the compound (0.50 g) obtained in Example 47a) and 3-((6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl) propanoic acid (0.53 g) in the same manner as in Example 46b). ) was obtained as a white solid.
  • the title compound (1.28) was prepared from tert-butyl 4- (2-bromo-2-oxoethyl) piperidine-tricarboxylate (3.0 g) and propylenetoluene urea (0.90 g) in the same manner as in Example 46a) using DMF as a solvent. g) was obtained.
  • Example 48a The title compound (0.18 g) was obtained from the compound (0.50 g) obtained in Example 48a) and 3-((6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl) propanoic acid (0.50 g) in the same manner as in Example 46b). ) was obtained as a white solid.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography to obtain the title compound (0.46 g) as a pale yellow solid.
  • Example 46a from 4-tert-butyl 4- ⁇ 2-bromo-3-oxopropyl) piperidine-tricarboxylate (2.0 g) and propylene thiourea (0.61 g) obtained in Example 49a) using DMF as a solvent. In the same manner as in the above, the title compound (0.46 g) was obtained.
  • Example 46b The title compound (0.08 g) was prepared in the same manner as in Example 46b) from the compound (0.45 g) obtained in Example 50a) and 3-((6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl) propanoic acid (0.40 g). ) was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 46a was prepared using tert-butyl 4- (2-bromo-3-oxopropyl) piperidine-1-carboxylate (2.0 g) obtained in Example 49a) and ethylenethiourea (0.54 g) using DMF as a solvent. ) To give the title compound (0.41 g).
  • Example 46a 4-((2Z) -3-Methyl-2- (methylimino) -2,3-dihydro-1,3-thiazol-5-yl) piperidine-1-carboxylic acid obtained in Example 46a) Same as Example 46b) from tert-butyl (0.86 g) and 3-((1-tert-butoxycarbonyl) -5-chloro-1H-indole-2-yl) sulfonylpropanoic acid (1.07 g) The title compound (0.72 g) was obtained as a white solid.
  • Methyl iodide (0.44 mL) ′ was added to a DMF solution (5.0 mL) of the compound (1.0 g) obtained in Example 57a), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 2 hours.
  • the reaction solution was concentrated, and the residue was dissolved in chloroform and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and the mixture was stirred for 15 minutes.
  • the organic layer was separated and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was distilled off, and the residue was purified by a silica gel column to give the title compound (0.52 g) as a pale-yellow solid.
  • Example 57d) (2Z) -5- (1_ (3-((6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl) propanoyl) -1 -piridinyl) -3-methyl-1,3-thiazol-2 (3H
  • the compound (0.68 g) obtained in Example 57c) was dissolved in a 4 N hydrogen chloride dioxane solution (10 mL) and stirred for 6 hours.
  • the reaction solution was neutralized with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, and extracted with chloroform. After evaporating the solvent, trieduramine (0.50 mL) was added to the residue, and the mixture was dissolved in acetonitrile (10 mL).
  • Example 57b was obtained from tert-butyl 4- (2-amino-1,3-thiazol-5-yl) piperidine-1-carboxylate (1.0 g) obtained in Example 57a) and tert-butyl iodide (0.73 mL). ) To give the title compound (0.48 g).
  • Example 57c The title compound (0.60 g) was obtained in the same manner as in Example 57c) from the compound (0.48 g) obtained in Example 59a). .
  • Example 46b The title compound was obtained in the same manner as in Example 46b) from the compound (1.27 g) obtained in Example 62 a) and 3-((6-cyclo-2--2-naphthyl) sulfonylyl) propanoic acid (1.12 g). (1.74 g) was obtained.
  • Example 63b 5- (tri (3-((6-chloro-2_naphthyl) sulfonyl) propanoyl) -1-piperidinyl) -N-methyl-1,3-thiazol-2-amine obtained in Example 63b) (0.60 g) and 2-ethanol (0.0 mL) were obtained in the same manner as in Example 57b) to give the title compound (0.36 g) as a pale yellow solid.
  • Example 65a The title compound (0.24 g) was obtained as a pale yellow solid from the compound (0.50 g) obtained in Example 65a) and eodoacetamide (0.24 g) in the same manner as in Example 57b). .
  • Benzoyl isothiocyanate (22.7 g) was added to a THF solution (300 mL) of 2-((tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethanamine (W0 0007985: 24.4 g), and the mixture was stirred for 2 hours.
  • the reaction solution was concentrated, and the residue was dissolved in methanol (150 mL). Potassium carbonate (5.0 g) and water (50 mL) were added to this solution, and the mixture was stirred for 2 hours. The insoluble material was removed by filtration, and the filtrate was concentrated.
  • Example 47a The title compound was obtained in the same manner as in Example 47a) from the compound (2.34 g) obtained in Example 66a) and tert-butyl 4- (1-bromo-2-oxoethyl) piperidin-tricarboxylate (4.6 g). Compound (1.52 g) was obtained.
  • Example 46b The title compound (1.37 g) was obtained in the same manner as in Example 46b) from the compound (1.26 g) obtained in Example 66b) and 3-((6-kuguchi-2-naphthyl) sulfonyl) propanoic acid (1.15 g). g) was obtained.
  • Example 46b The title compound (1.89 g) was obtained as a pale yellow compound in the same manner as in Example 46b) from the compound (1.07 g) obtained in Example 67a) and 3-((6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl) propanoic acid. Obtained as a solid.
  • reaction solution was concentrated, and the residue was dissolved in chloroform and saturated saline.
  • the formal layer at the mouth was separated and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was distilled off to obtain the title compound (0.19 g) as a colorless solid.
  • Example 72a The compound (0.38 g) obtained in Example 72a) and 3-((6-chloro-2-naphthyl) sulfonyl) pro
  • the title compound (0.37 g) was obtained from panic acid (0.32 g) in the same manner as in Example 46b).
  • the black-mouthed form solution was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was distilled off, and the residue was purified by a silica gel column to give the title compound (0.85 g) as a pale-yellow solid.
  • Example 46b The title compound (0.74 g) was obtained in the same manner as in Example 46b) from the compound (0.55 g) obtained in Example 74a) and 3-((6-kuguchi-2--2-naphthyl) sulfonyl) propanoic acid.
  • Example 46b The title compound (0.74 g) was obtained in the same manner as in Example 46b) from the compound (0.55 g) obtained in Example 74a) and 3-((6-kuguchi-2--2-naphthyl) sulfonyl) propanoic acid.
  • Example 46b the title compound (0.43 g) was obtained in the same manner as in Example 46b) from the compound (0.32 g) obtained in Example 75a) and 3-((6-chloro-2--2-naphthyl) sulfonyl) propanoic acid, as in Example 46b). Obtained as a solid.
  • Trimethyltin azide (0.35 g) was added to a toluene solution (10 mL) of the compound (0.3 g) obtained in Example 74b), and the mixture was heated under reflux for 24 hours. Methanol (2 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 1 hour. The reaction solution was concentrated, and the residue was purified by a silica gel column to give the title compound (0.14 g) as a colorless solid.
  • Example 77a The title compound (0.26 g) was obtained from the compound (0.24 g) obtained in Example 77a) and 3-((6-cyclo-2--2-naphthyl) sulfonyl) propanoic acid in the same manner as in Example 46b). Obtained as a colorless solid.
  • Example 46a 4-((2Z) -3-methyl-2- (methylimino) -2,3-dihydro-1,3-.thiazol-5-yl) piperidine-tricarboxylic acid tert- obtained in Example 46a)
  • the title compound (0.91 g) was obtained as a pale yellow solid from butyl (0.80 g) and butyl carbonate (0.67 mL) in the same manner as in Example 67a).

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Description

明細書 チアゾリン誘導体およびその用途 技術分野
本発明は活性ィ匕血液凝固第 X因子（FXa)を阻害して抗凝固作用ならびに抗血 栓作用を有する、 動脈および静脈の血栓閉塞性疾患、 炎症、 癌などの予防および 治療に有用な新規チアゾリン誘導体およびその用途に関する。 背景技術
心筋梗塞、 脳血栓症等の予防および治療には血栓の形成を抑制することが重要 であり、血栓抑制剤として抗トロンピン剤、血小板凝集阻害剤等の研究開発が種々 行われている。 しかしながら、 血小板凝集阻害剤はもちろん、 抗トロンビン剤も 抗凝固作用と共に血小板の凝集を抑制することから、 これらの薬剤は副作用とし て出血傾向等を示し、 その安全性に問題がある。一方、 FXa阻害剤は、特異的に 凝固因子のみを阻害するため安全な抗凝固剤になると考えられている。
これまで、 FXa阻害作用を有する化合物が、例えば、特開平 7 - 1 129 70 号公報、 特開平 5— 2 0 8946号公報、 国際公開第 9 6/1 6 940号パンフ レット、 国際公開第 9 6/40679号パンフレット、 国際公開第 96/1 00 22号パンフレツト、 国際公開第 97/2 1437号パンフレツト、 国際公開第
9 9/26 9 1 9号パンフレツト、国際公開第 99/3 380 5号パンフレ^ト、 国際公開第 00Z0 9480号パンフレット、 国際公開第 01Z441 72号パ ンフレツト、 国際公開第 02/062 34号パンフレツト、 米国特許出願公開第 2002/0045 6 1 6号パンフレツト、 国際公開第 2004/035 57 9 号パンフレツト、 国際公開第 2004/048 36 3号パンフレツトおよびジャ ーナル ·ォブ ·メディシナル 'ケミストリー， 1 9 98年， 第 41巻， p. 33 57等に開示されている。 発明の目的 従来の F Xa阻害剤と比べて、 薬効、 経口吸収性、 作用持続性などに優れ、 かつ 副作用の少ない、 血栓症治療薬としてさらに有用な新規化合物の開発が望まれて いる。 発明の概要
本発明者らは、 F X aに対し選択性が高く強力な阻害作用を有するチアゾリン 誘導体が経口投与で持続的かつ十分な効果を発揮でき、 動脈および静脈の血栓閉 塞性疾患、 炎症および癌などの予防および治療に有用であると考えて、 鋭意研究 を重ねてきた。
その結果、下記式（ I )で表される新規チアゾリン誘導体またはその塩〔以下、 化合物 （I ) と称することがある〕 が選択的で強力な F X a阻害作用を有し、 安 全性力 S高く、 経口投与で持続的かつ十分な効果を発揮することを見い出し、 本発 明を完成するに至った。
すなわち、 本発明は、
( 1 ) 式 （I )
R— X— S (0) a— X— Y— Υ'— N A Z1— Ζ2— Ζ3 ~~ Β (D
〔式中、 Rは置換されていてもよい環状の炭化水素基または置換されていてもよ い複素環基を示し、 Xは結合手または置換されていてもよい二価の鎖状の炭化水 素基を示し、 X ' は結合手または— N (R 5) - (R 5は水素原子、 置換されてい てもよい炭化水素基、 エステル化もしくはアミド化された力ルポキシル基または ァシル基を示す） を示し、 Yは置換されていてもよい二価の炭化水素基を示し、 Y， ま結合手または一 C (= 0) 一を示し、 環 Aは置換されていてもよい含窒素 複素環を示し、 Z 1および Z 3はそれぞれ独立して結合手または置換されていても よい二価の鎖状の炭ィ匕水素基を示し、 Z 2は結合手または一 N (R 6) 一 （R 6は 水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基またはァシル基を示す） を示し、 B は式 または
Figure imgf000005_0001
(R1および R2はそれぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 置換されていても よい炭化水素基、 置換されていてもよいアルコキシ基、 エステル化もしくはアミ ド化ざれていてもよい力ルポキシル基、 ァシル基または置換されていてもよいァ ミノ基を示し、 R3は水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 エステル化 もしくはアミド化されていてもよい力ルポキシル基またはァシル基を示し、 R4 は置換されていてもよい炭ィ匕水素基を示し、 R2は R1または R4と、 R3は R4と それぞれ互いに結合して置換されていてもよい環を形成していてもよい） で表さ れる基を示し、 R6は R R2、 R3または R4と互いに結合して置換されていて もよい環を形成していてもよく、 aは 0, 1または 2を示す。 〕 で表される化合 物またはその塩；
(2) 前記 （1) 記載の化合物のプロドラッグ；
(3) Rが八ロゲン原子、 アルキル、 C2_6アルケニル、 C2_6アルキニルR ,、 置換さ れていてもよいァミノ、 ニトロ、 シァノ、 置換されていてもよいアミジノおよび エステル化もしくはアミド化されていてもよい力ルポキシルから選ばれた置換基 で置換されていてもよいァリール基である前記 （1) 記載の化合物；
(4) Rがハロゲン原子、 アルキル、 C2— 6アルケニル、 C2_6アルキニル、 廣換さ れていてもよいァミノ、 ニトロ、 シァノ、 置換されていてもよいアミジノおよび エステルイ匕もしくはアミド化されていてもよい力ルポキシルから選ばれた置換基 で置換されていてもよい複素環基である前記 （1) 記載の化合物；
(5) Rがハロゲン原子で置換されていてもよいナフチルである前記 （1) 記載 の化合物；
(6) Xが結合手であり、 X' が結合手であり、 Yが置換されていてもよい 3アルキレンであり、 Y' が— C (=0) 一である前記 （1) 記載の化合物；
(7) Yが水酸基で置換された — 3アルキレンである前記 （6) の化合物； (8) Z1および Z 2が結合手であり、 Z 3が置換されていてもよい d— 3アルキレ ンである前記 （1) 記載の化合物；
(9) 環 Aが置換されていてもよいピぺラジン環または置換されていてもよいピ ペリジン環である前記 （1) 記載の化合物；
( 10) 環 Aが式
Figure imgf000006_0001
〔式中、 環 A' はさらに置換基を有していてもよい。 〕 または式
Figure imgf000006_0002
〔式中、 環 A" はさらに置換基を有していてもよい。 〕 で表される環である前記
( I ) 記載の化合物；，
( I I) R 5が水素原子である前記 （1) 記載の化合物；
( 12) aが 2である前記 （1) 記載の化合物；
( 13) N- (4- ( (4- (3- ( (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル）プロパノィル) -卜ピぺ ラジニル）メチル) -3-メチル _1 , 3 -チアゾール- 2 (3H) -ィリデン) - N-メチルァミン、 4- ( (4- (3- ( (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル) -卜ピペラジニル） メチル) -3-メチル -1， 3-チアゾール- 2 (3H) -ィミン、 N- (5- ( (1- (3- ( (6-ク口ロ- 2- ナフチル）スルホニル)プロパノィル)- 4-ピペリジニル）メチル )-3-メチル- 1， 3 -チ 了ゾ一ル- 2 (3H) -ィリデン) - N-メチルァミン、 5- (1 -（3- ( (6-ク口口- 2-ナフチル) スルホニル）プロパノィル) -4-ピぺリジニル) - 3 -メチル- 1， 3 -チアゾール -2 (3H) - ィミン、 2 - (2- ( (1- (3 - ( (6-ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル)プロパノィル) - 4 -ピぺ リジニル)ィミノ）- 1， 3-チアゾール- 3 (2H) -ィル）エタノ一ルからなる群から選ば れた化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグ；
(14) 式 （11， )
Figure imgf000006_0003
〔式中、 PQは水素原子またはィミノ基の保護基を示し、 他の記号は前記 （1) 記載と同意義を示す。 〕 で表される化合物またはその塩； (15) ,前記（1) または（2)記載の化合物を含有することを特徴とする医薬；
(16) 抗血液凝固剤である前記 （15) 記載の医薬；
(17) 活性化血液凝固第 X因子阻害剤である前記 （15) 記載の医薬；
(18) 心筋梗塞、 脳梗塞、 深部静脈血栓症、 肺血栓塞栓症または閉塞性動脈硬 化症の予防 ·治療剤である前記 （15) 記載の医薬；
(19) エコノミークラス症候群、 手術中 '術後の血栓塞栓症、 深部静脈血栓症 の二次発症の予防 ·治療剤である前記 （15) 記載の医薬；
(20) 前記 （1) 記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に 投与することを特徵とする哺乳動物における血液凝固の阻害方法；
(21) 前記 （1) 記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に 投与することを特徴とする哺乳動物における活性化血液凝固第 X因子の阻害方 法；
(22) 前記 （1) 記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に 投与することを特徵とする哺乳動物における心筋梗塞、脳梗塞、深部静脈血栓症、 肺血绘塞栓症または閉塞性動脈硬ィ匕症の予防 ·治療方法；
(23) 血液凝固阻害のための医薬の製造のための前記 （1) 記載の化合物また はそのプロドラッグの使用；
(24) 活性ィ匕血液凝固第 X因子阻害のための医薬の製造のための前記 （1) 記 載の匕合物またはそめプロドラッグの使用；
(25) 心筋梗塞、 脳梗塞、 深部静脈血栓症、 肺血栓塞栓症または閉塞性動脈硬 化症の予防 '治療のための医薬の製造のための前記 （1) 記載の化合物まだはそ のプロドラッグの使用；などに関する。 前記式中、 Rは置換されていてもよい環状の炭化水素基または置換されていて もよい複素環基 （好ましくは、 置換されていてもよいァリール基または置換され ていてもよい芳香族複素環基） を示す。
Rで示される 「置換されていてもよい環状の炭化水素基」 における 「環状の炭 化水素基」 としては、 例えば、 脂環式炭化水素基、 ァリール基等が挙げられ、 な かでもァリール基等が好ましい。 環状の炭化水素基の例としての 「脂環式炭化水素基」 としては、 例えば、 シク 口アルキル基、 シクロアルケニル基、 シクロアルカジエニル基等の飽和又は不飽 和の脂環式炭化水素基が挙げられる。
ここで、 「シクロアルキル基」 としては、 例えば、 シクロプロピル、 シクロブ チル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 シクロォクチル、 シ クロノニル等の C 3 _ 9シクロアルキル等 (好ましくは、 C 5 _ 7シクロアルキル基等) が挙げられる。
「シクロアルケニル基」 として、 例えば、 2—シクロペンテン一 1一ィル、 3 ーシクロペンテン— 1一^ fル、 2—シクロへキセン— 1—ィル、 3—シクロへキ セン— 1一^ fル、 1ーシクロブテン一 1—ィル、 1—シクロペンテン一 1—ィル、 1ーシクロへキセン一 1 Γル、 1ーシクロヘプテン一 1ーィル等の C 3_9シク ロアルケ二ル基等 (好ましくは、 C 5_7シクロアルケニル基等） が挙げられる。
「シクロアルカジエニル基」 としては、例えば、 2 , 4—シクロペン夕ジェン一 1 _ィル、 2， 4—シクロへキサジェンー 1—ィル、 2， 5—シクロへキサジェン 一 1一^ Γル等の C 4_ 6シクロアルカジエニル基等が挙げられる。
環状の炭化水素基の例としての 「ァリール基」 としては、 単環式又は縮合多環 式芳香族炭化水素基が挙げられ、 例えば、 フエニル、 ナフチル、 アントリル、 フ ェナントリル、 ァセナフチレニル等の C 6_1 4ァリ一ル基等が好ましく、 中でもフ ェニル、 1一ナフチル、 2一ナフチル等が特に好ましい。
また、 環状の炭化水素基の例としては、 1， 2—ジヒドロナフチル、 1 , 2 , 3 , 4ーテトラヒドロナフチル、 インデニル、 ジヒドロべンゾシクロへプテニル、 フ リレオレニルなどのように、 上記した脂環式炭化水素基および芳香族炭化水素基を 構成する環から選ばれる同一または異なった 2〜 3個の環 （好ましくは 2種以上 の環） の縮合から誘導される二環式または三環式炭化水素基などが挙げられる。
Rで示される 「置換されていてもよい複素環基」 における 「複素環基」 として は、 例えば、 環系を構成する原子 （環原子） として、 酸素原子、 硫黄原子および 窒素原子等から選ばれたヘテロ原子 1ないし 3種 （好ましくは 1ないし 2種） を 少なくとも 1個 （好ましくは 1ないし 3個、 さらに好ましくは 1ないし 2個） 含 む芳香族複素環基、 飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基 （脂肪族複素環基） 等；^挙げられる。
該 「芳香族複素環基」 としては、 例えば、 フリル、 チェニル、 ピロリル、 ォキ サゾリル、 イソォキサゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 イミダゾリル、 ピ ラゾリル、 1， 2， 3—ォキサジァゾリル、 1, 2， 4—ォキサジァゾリル、 1， 3， 4一ォキサジァゾリル、 フラザニル、 1, 2, 3 _チアジアゾリル、 1, 2, 4 -チ アジアゾリル、 1, 3， 4ーチアジアゾリル、 1, 2, 3—トリァゾリル、 1, 2, 4 一卜リアゾリル、 テトラゾリル、 ピリジル、 ピリダジニル、 ピリミジニル、 ピラ ジニル、 トリアジニル等の 5ないし 6員の芳香族単環式複素環基、 および、 例え ば、 ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔b〕チェニル、インドリル、 イソインドリル、 1H—インダゾリル、 ベンズイミダゾリル、 ベンゾォキサゾリ ル、 1 , 2—ベンゾィ ,ソォキサゾリル、 ベンゾチアゾリル、 ベンゾピラニル、 1， 2—べンゾイソチアゾリル、 1H—べンゾトリァゾリル、 キノリル、 イソキノリ ル、 シンノリニル、 キナゾリニル、 キノキサリニル、 フタラジニル、 ナフチリジ 二 レ、 プリニル、 プテリジニル、 カルバゾリル、 ひ一カルボリニル、 3—力ルポ リニル、 ァ一カルポリニル、 ァクリジニル、 フエノキサジニル、 フエノチアジ二 ル、 フエナジニル、 フエノキサチイニル、 チアントレニル、 フエナトリジュル、 フエナトロリニル、 インドリジニル、 ピロ口 〔 1， 2— b〕 ピリダジニル、 ピラゾ 口 〔 1， 5— a〕 ピリジル、 イミダゾ 〔1, 2— a〕 ピリジル、 イミダゾ 〔1, 5— a〕 ピリジル、 イミダゾ 〔1， 2_b〕 ピリダジニル、 イミダゾ 〔1， 2 _ a〕 ピ リミジニル、 1, 2, 4-卜リアゾロ 〔4， 3— a〕 ピリジル、 1, 2， 4—卜りァゾ 口 〔4， 3— b〕 ピリ夕'ジニル等の 8〜16員（好ましくは、 10〜12員） の芳 香族縮合複素環基 （好ましくは、 前記した 5ないし 6員の芳香族単環式複素環基 を構成する複素環 1〜2個 （好ましくは、 1個） がベンゼン環 1〜2個 （好まし くは、 1個） と縮合した複素環から誘導される複素環基、 または前記した 5ない し 6員の芳香族単環式複素環基を構成する同一または異なった複素環 2〜 3個 (好ましくは、 2個） が縮合した複素環から誘導される複素環基、 より好ましく は前記した 5ないし 6員の芳香族単環式複素環基を構成する複素環がベンゼン環 と縮合した複素環から誘導される複素環基、 とりわけ好ましくはインドリル、 ベ ン、ノフラニル、 ベンゾ 〔b〕 チェニル、 ベンゾピラニル等) 等が挙げられる。 該 「非芳香族複素環基」 としては、 例えば、 ォキシラエル、 ァゼチジニル、 ォ キセタニル、 チェ夕ニル、 ピロリジニル、 テトラヒドロフリル、. チオラニル、 ピ ペリジル、 テトラヒドロビラニル、 モルホリニル、 チオモルホリニル、 ピペラジ ニル等の 3〜8員 （好ましくは 5〜6員） の飽和あるいは不飽和 （好ましくは飽 和） の非芳香族単環式複素環基 （脂肪族単環式複素環基） 、 1 , 3—ジヒドロイ ソィンドリル等のように前記した非芳香族単環式複素環基を構成する複素環 1〜 2個 （好ましくは、 1個） がベンゼン環 1〜2個 （好ましくは、 1個） と縮合し た複素環から誘導される複素環基、 前記した非芳香族単環式複素環基を構成する 複素環 1〜2個 （好ましくは、 1個） が前記した 5ないし 6員の芳香族単環式複 素環基を構成する複素環 1〜 2個 （好ましくは、 1個） と縮合した複素環から誘 導される複素環基、 あるいは 1 , 2 , 3 , 4—テトラヒドロキノリル、 1 , 2 , 3， 4 —テトラヒドロイソキノリル等のように前記した芳香族単環式複素環基又は芳香 族縮合複素環基の一部又は全部の二重結合が飽和した非芳香族複素環基等が挙げ られる。
Rで示される 「置換されていてもよい環状の炭化水素基」 および 「置換されて いてもよい複素環基」 における置換基としては、 例えば、 置換されていてもよい アルキル、置換されでいてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、 置換されていてもよいァリ一ル、 置換されていてもよいシクロアルキル、 置換さ れていてもよいシクロアルケニル、 置換されていてもよい複素環基、 置換さ'れて いてもよいァミノ、 置換されていてもよいイミドイル （例えば、 式 _ C (U' ) = ί— U (式中、 Uおよび U'は水素原子またはイミドイルの置換基を示す（Uは 好ましくは水素原子を示す））で表される基等）、置換されていてもよいアミジノ (例えば、 式一 C (N T ' T ' ' ) =N— T (式中、 T， T ' および T ' ' はそれ ぞれ水素原子またはアミジノの置換基を示す（Τは好ましくは水素原子を示す）） で表される基等） 、 置換されていてもよい水酸基、 置換されていてもよいチォー ル基、 エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルポキシル、 置換されて いてもよいチォカルバモイル、 置換されていてもよいスルファモイル基、 ハロゲ ン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等、 好ましくは塩素、 臭素等） 、 シァ ノ、 ニトロ、 ァシル基 （カルボン酸由来のァシル、 スルホン酸由来のァシル、 ス ルフィン酸由来のァシル） 等が挙げられ、 これらの任意の置換基は置換可能な位 置に 1ないし 5個 （好ましくは 1ないし 3個） 置換していてもよい。 また、 尺で 示される 「置換されていてもよい環状の炭化水素基」 および 「置換されていても よい複素環基」 は、 ォキソ基またはチォキソ基を有していてもよく、 例えば、 R 力 Sベンゾピラニルである場合、 Rは^;ンゾ—ひ一ピロニル、 ベンゾ一ァ一ピロ二 リレなどを形成していてもよい。
Rで示される 「置換されていてもよい環状の炭ィヒ水素基」 および 「置換されて いてもよい複素環基」における置換基としての「置換されていてもよいァリール」 における 「ァリール」 .としては、 例えば、 フエニル、 ナフチル、 アントリル、 フ ェナントリル、 ァセナフチレニル等の〇6_ 1 4ァリール等が挙げられる。 ここで、 ァリールが有していてもよい置換基としては、低級アルコキシ基（例、メトキシ、
0 卜キシ、 プロポキシ等の — 6アルコキシ等) 、 ハロゲン原子 (例、 フッ素、
,塩素、 臭素、 ヨウ素等） 、 低級アルキル (例、 メチル、 ェチル、 プロピル等の C
！ _ 6アルキル等）、低級アルケニル（例、ビニル、ァリル等の C 2— 6アルケニル等）、 低級アルキニル （例、 ェチニル、 プロパルギル等の C 2 _ 6アルキニル等) 、 置換 されていてもよいァミノ、 置換されていてもよい水酸基、 シァノ基、 置換されて いてもよいアミジノ、 力ルポキシ、 低級アルコキシ力ルポニル基 (例、 メトキシ 力ルポニル、 エトキシカルポニル等の C ^ eアルコキシカルポニル等） 、 置換さ れていてもよい力ルバモイル基（例、 5ないし 6員の芳香族単環式複素環基（例、 ピリジニルなど） で置換されていてもよい（^ _6アルキルまたはァシル (例、 ホ レミル、 C 2_6アルカノィル、 ベンゾィル、 ハロゲン化されていてもよい — 6 アルコキシカルボニル、ハロゲン化されていてもよいじェ アルキルスルホニル、 ベンゼンスルホニル等) で置換されていてもよい力ルバモイル基、 1—ァゼチジ 二ルカルポニル、 1一ピロリジニルカルポニル、 ピペリジノカルポニル、 モルホ リノカルポエル、チオモルホリノカルボニル (硫黄原子は酸化されていてもよい）、 1 一ピペラジニルカルポニル等) 等が挙げられ、 これらの任意の置換基は置換可 '能な位置に 1ないし 3個置換していてもよい。
Rで示される 「置換されていてもよい環状の炭ィヒ水素基」 および 「置換されて いてあよい複素環基」における置換基としての「置換されていてもよいァリール」 にお ナる置換基としての 「置換されていてもよいァミノ」 、 「置換されていても よい水酸基」 および 「置換されていてもよいアミジノ」 としては、 後述する で 示される 「置換されていてもよい環状の炭化水素基」 および 「置換されていても よい複素環基」 における置換基としての 「置換されていてもよいァミノ」 、 「置 換されていてもよい水酸基」 および 「置換されていてもよいアミジノ」 と同様の 基などが挙げられる。
Rで示される 「置換されていてもよい環状の炭化水素基」 および 「置換されて いてちよい複素環基」における置換基としての「置換されていてもよいアルキル」 における 「アルキル」 としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソ プロピル、 n一ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 ter t -ブチル、 n—ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 1一メチルプロピル、 n—へキシル、 イソへキシ ル、 1， 1—ジメチルブチル、 2 , 2—ジメチルブチル、 3， 3—ジメチルブチル、 3 , 3—ジメチルプロピル等の (： 6アルキル等が挙げられる。 ここで、 アルキル の置換基としては、 前記した 「置換されていてもよいァリール」 におけるァリ一 ルが有していてもよ 置換基と同様な数の同様の基、 およびォキソ基、 チォキソ 基などが挙げられる。
Rで示される 「置換されていてもよい環状の炭ィヒ水素基」 および 「置換さ'れて いてあよい複素環基」 における置換基としての 「置換されていてもよいアルケニ ル」 における 「ァルケニル」 としては、 例えば、 ビニル、 ァリル、 イソプロべ二 ル、 2—メチルァリル、 1 _プロぺニル、 2—メチルー 1一プロぺニル、 1ーブ テニリレ、 2ーブテニル、 3ーブテニル、 2—ェチル— 1ーブテニル、 2 _メチル 一 2ーブテニル、 3—メチル—2—ブテニル、 1—ペンテニル、 2—ペンテニル、 3—ペンテニル、 4—ペンテニル、 4—メチル— 3—ペンテニル、 1一へキセニ ル、 2一へキセニル、 3一へキセニル、 4一へキセニル、 5—へキセニル等の C 2_6アルケニル等が挙げられる。 ここで、 アルケニルの置換基としては、 前記し た 「置換されていてもよいァリール」 におけるァリールが有していてもよい置換 基と同様な数の同様の基、 およびォキソ基 チォキソ基などが挙げられる。
Rで示される 「置換されていてもよい環状の炭ィヒ水素基」 および 「置換されて いてもよい複素環基」 における置換基としての 「置換されていてもよいアルキニ ル」 における 「アルキニル」 としては、 例えば、 ェチニル、 1—プロピエル、 2 —プロピニル、 1 -ブチニル、 2ーブチニル、 3ーブチニル、 1 一ペンチニル、 2—ペンチニル、 3一ペンチニル、 4一ペンチニル、 1一へキシニル、 2—へキ シニル、 3—へキシニル、 4 _へキシニル、 5—へキシニル等の C 2 _ 6アルキニ ルが挙げられる。 ここで、 アルキニルの置換基としては、 前記した 「置換されて いてもよいァリール」 におけるァリールが有していてもよい置換基と同様な数の 同様の基、 およびォキソ基、 チォキソ基などが挙げられる。
Rで示される 「置換されていてもよい環状の炭化水素基」 および 「置換されて いてもよい複素環基」 における置換基としての 「置換されていてもよいシクロア ルキル」 における 「シクロアルキル」 としては、 例えば、 シクロプロピル、 シク ロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル等の C 3— 7シクロ アルキル等が挙げられる。 ここで、 シクロアルキルの置換基としては、 前記した 「置換されていてもよいァリ一ル」 が有していてもよい置換基と同様な数の同様 の基、 およびォキソ基、 チォキソ基などが挙げられる。
Rで示される 「置換されていてもよい環状の炭化水素基」 および 「置換されて いてもよい複素環基」 における置換基としての 「置換されていてもよいシ ロア ルケニル」 における「シクロアルケニル」 としては、例えば、シクロプロべニル、 シクロブテニル、 シクロペンテニル、 シクロへキセニル等の C 3— 6シクロアルケ ニル等が挙げられる。 ここで、 置換されていてもよいシクロアルケニルの置換基 としては、 前記した 「置換されていてもよいァリール」 におけるァ,リールが有し ていてもよい置換基と同様な数の同様な基、 およびォキソ基、 チォキソ基などが 挙げられる。
Rで示される 「置換されていてもよい環状の炭化水素基」 および 「置換されて いてもよい複素環基」における置換基としての「置換されていてもよい複素環基」 における 「複素環基」 としては、 Rで示される 「置換されていてもよい複素環基」 における複素環基と同様の基などが挙げられる。
該 「置換されていてもよい複素環基」 における複素環基が有していてもよい置 換基としては、 前記した 「置換されていてもよいァリール」 におけるァリールが 有していてもよい置換基と同様な数の同様な基、 およびォキソ基、 チォキソ基な どが挙げられる。
Rで示される 「置換されていてもよい環状の炭化水素基」 および 「置換されて いてもよい複素環基」における置換基としての「置換されていてもよいァミノ」、 「置換されていてもよいイミドイル」、 「置換されていてもよいアミジノ」、 「置 換されていてもよい水酸基」 および 「置換されていてもよいチォ一ル基」 におけ る置換基としては、 例えば、 ハロゲン原子（例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） およびハロゲン化されていてもよい アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、 トリフルォロメトキシ、 2 , 2 , 2—トリフルォロエトキシ、 トリ.クロロメトキ シ、 2 , 2 , 2—トリクロ口エトキシ等） から選ばれた置換基で置換されていて もよい低級アルキル (例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 ter t—ブチル、 ペンチル、 へキシル等の アルキル等） 、 ァシ ル アルカノィル (例、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ピパロィル 等） 、 ベンゾィル、 アルキルスルホニル (例、 メタンスルホニル等) 、 ベ ンゼンスルホニル等) 、 ハロゲン化されていてもよい（^— 6アルコキシ力ルポ二 ル (例、 メトキシカルポニル、 エトキシカルポニル、 トリフルォロメトキシカル ポニル、 2 , 2 , 2—トリフルォロエトキシカルポニル、 トリクロロメトキシカ リレポニル、 2 , 2 , 2—トリクロ口エトキシカルボ二ル等) 、 フエニルで置換さ れていてもよい C i - eアルコキシカルポニル (例、ベンジルォキシカルボニル等)、 褸素環基（Rで示される 「置換されていてもよい複素環基」 における 「複素環基」 と同様な基など） 等が挙げられる。 置換基としての 「置換されていても'よいアミ ノ J における 「ァミノ」 は、 置換されていてもよいイミドイル （例、 — 6アル キルイミドイル (例、 ホルミルイミドイル、 ァセチルイミドイルなど) 、 。ト 6 アルコキシイミドイル、 ^— 6アルキルチオイミドイル、 アミジノ等） 、 1〜2 値の C 6アルキルで置換されていてもよいァミノなどで置換されていてもよく、 また、 2個の置換基が窒素原子と一緒になつて環状アミノを形成する場合もあり、 この様な場合の環状ァミノとしては、 例えば、 1—ァゼチジニル、 1 _ピロリジ ニル、 ピペリジノ、 チオモルホリノ、 モルホリノ、 1ーピペラジニルおよび 4位 に低級アルキル (例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 t― プチル、 ペンチル、 へキシル等の アルキル等） 、 ァラルキル (例、 ベンジ ル、 フエネチル等の C 7— 1 0ァラルキル等） 、 ァリ一ル (例、 フエニル、 1一ナフ チル、 2一ナフチル等の C 6 。ァリール等)等を有していてもよい 1一ピペラジ ニル、 1一ピロリル、 1一イミダゾリル等の 3〜8員 （好ましくは 5〜 6員） の 環状ァミノなどが挙げられる。
Rで示される 「置換されていてもよい環状の炭化水素基」 および 「置換されて いてもよい複素環基」 における置換基としての 「エステルィヒもしくはアミド化さ れていてもよいカルポキシル」 としては、 遊離のカルポキシル、 エステル化され たカルボキシル、 アミド化されたカルボキシルが挙げられる。
該 「エステル化されたカルボキシル」 としては、 例えば、 低級アルコキシカル ポニル、 ァリ一ルォキシカルポニル、 ァラルキルォキシカルポニル等が挙げられ る。 く
該 「低級アルコキシ力ルポニル」 としては、 例えば、 メトキシカルボニル、 ェ 卜キシカルポニル、 プロポキシ力ルポニル、 ィソプロポキシ力ルポニル、 ブトキ シカルボニル、イソブトキシカルボニル、 sec—ブトキシカルポニル、 tert—ブト キシカルポニル、 ペンチルォキシカルポニル、 ィソペンチルォキシカルポニル、 ネオペンチルォキシカルボニル等の C i _ 6アルコキシ力ルポニル等が挙げられ、 中でもメトキシカルポニル、 エトキシカルポニル、 プロポキシカルポニル等の C i _ 3アルコキシ一力ルポニル等が好ましい。
該 「ァリ一ルォキシカルポニル」 としては、 例えば、 フエノキシ力ルポニル、
1 一ナフトキシカルポニル、 2—ナフトキシカルポニル等の 。ァリールォキ シ一力ルポニル等が好ましい。 該 「ァラルキルォキシ力ルポニル」 としては、 例えば、 ベンジルォキシカルポ ニル、フエネチルォキシカルポニル等の C 0ァラルキルォキシ一力ルポニル等
(好ましくは、 C 6 ^。ァリ一ルー C アルコキシ—カルポニルなど) が好まし い。
該 「ァリールォキシカルボニル」 、 「ァラルキルォキシカルボニル」 は置換基 を有していてもよく、 その置換基としては、 前記した N—モノ置換力ルバモイル の置換基の例としてのァリ一ル、 ァラルキルの置換基として挙げた基と同様の基 などが同様な数用いられる。 . 該 「アミド化されたカルボキシル」 としては、 無置換の力ルバモイルのほか、 N—モノ置換力ルバモイルおよび N, N―ジ置換力ルバモイルが挙げられる。 該「N—モノ置換力ルバモイル」の置換基としては、例えば、低級アルキル（例、 メチル、 ェチル、 プロピル、イソプロピル、 ブチル、イソブチル、 ter t—プチル、 ペンチル、 へキシル等の Cェ _ 6アルキル等) 、 低級アルケニル (例、 ビニル、 ァ リル、 イソプロぺニル、 プロぺニル、 ブテニル、 ペンテニル、 へキセニル等の C 2_ 6アルケニル等) 、 シクロアルキル (例、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シ クロペンチル、 シクロへキシル等の C 3_ 6シクロアルキル等） 、 ァリール (例、 フエニル、 1—ナフチル、 2—ナフチル等の C 6_ 1 0ァリール等）、ァラルキル (例、 ベンジル、 フエネチル等の C 7— 1 ()ァラルキル、 好ましくはフエ二ルーじェ アル キル等）、ァリールアルケニル（例、シンナミル等の 。ァリールアルケニル、 好ましくはフエ二ルー C 2_4アルケニル等） 、 複素環基 （例えば、 前記した' Rで 示される 「置換されていてもよい複素環基」 における 「複素環基」 と同様の基な ど）、 1〜 2個の C ^ 6アルキルで置換されていてもよいアミノ等が挙げられる。 該低級アルキル、 低級アルケニル、 シクロアルキル、 ァリール、 ァラルキル、 ァ リールアルケニル、複素環基は置換基を有していてもよぐその置換基としては、 例えば、 水酸基、 置換されていてもよいアミノ（該ァミノは、 例えば、 低級アルキ ル (例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブチル、 tert 一プチル、 ペンチル、 へキシル等の C卜 6アルキル等） 、 ァシル (例、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ビバロイル等の d— 6アルカノィル、ベンゾィル等)、 カ レポキシル、 —アルコキシカルポニル等の 1又は 2個を置換基として有 していてもよい。 ] 、 ハロゲン原子（例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） 、 二卜口基、 シァノ基、 1ないし 5個のハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭 素、 ヨウ素等） で置換されていてもよい低級アルキル、 1ないし 5個のハロゲン 原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） で置換されていてもよい低級ァ ルコキシ等が挙げられる。 該低級アルキルとしては、 例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—ブチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 ter t—ブ チル、 ペンチル、 へキシル等の C！ _ 6アルキル等が挙げられ、 特にメチル、 エヂ ル等が好ましい。 該低級アルコキシとしては、 例えば、 メトキシ、 エトキシ、 n 一プロポキシ、 イソプロポキシ、 n—ブトキシ、 イソブ卜キシ、 sec—ブトキシ、 t er t—ブトキシ等の C _ 6アルコキシ等が挙げられ、 特にメトキシ、 エトキシ等 が好ましい。 また、 これらの置換基は、 同一または異なって 1または 2ないし 3 個 （好ましくは 1または 2個） 置換しているのが好ましい。
該「N, N—ジ置換力ルバモイル」 としては、窒素原子上に 2個の置換基を有す る力ルバモイル基を意味し、 該置換基の一方の例としては上記した 「N—モノ置 換カルバモイル」 における置換基と同様のものが挙げられ、 他方の例としては、 例えば、低級アルキル (例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 ter t—プチル、 ペンチル、 へキシル等の。^ 6アルキル等） 、 C 3— 6シクロアルキ ル (例、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル等)、 C 7— 1 0ァラルキル (例、 ベンジル、 フエネチル等、 好ましくはフエ二ルー 一 4 アクレキル等） 等が挙げられる。 また、 2個の置換基が窒素原子と一緒になつ'て環 状ァミノを形成する場合もあり、 この様な場合の環状ァミノ力ルバモイルとして は、 例えば、 1ーァゼチジニルカルポニル、 1一ピロリジニルカルポニル、 ピぺ リジノカルボニル、 モルホリノ力ルポニル、 チオモルホリノカルポニル (硫黄原 子ま酸化されていてもよい） 、 1—ピペラジニルカルボニルおよび 4位に低級ァ ルキル (例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 tert—ブチル、 ペンチル、 へキシル等の C i— 6アルキル等） 、 ァラルキル (例、 ベンジル、 フエ ネチル等の c 7— i Qァラルキル等) 、 ァリ一ル (例、 フエニル、 1一ナフチル、 2 一ナフチル等の C 6— 。ァリール等）等を有していてもよい 1一ピペラジニルカル ポニル等の 3〜8員 （好ましくは 5〜6員） の環状アミノカルポニルなどが挙げ られる。
Rで示される 「置換されていてもよい環状の炭化水素基」 および 「置換されて いてもよい複素環基」 における置換基としての 「置換されていてもよいチォカル バモイル」 および 「置換されていてもよいスルファモイル」 における置換基とし ては、 前記した 「置換されていてもよい力ルバモイル」 における置換基と同様の 基などが挙げられる。
Rで示される 「置換されていてもよい環状の炭化水素基」 および 「置換されて いてもよい複素環基」 における置換基としてのァシルとしては、 カルポン酸由来 のァシル、 スルホン酸由来のァシル、 スルフィン酸由来のァシルなどが挙げられ る。 ，
該 「カルボン酸由来のァシル」 としては、 水素原子、 低級アルキル （例、 メチ ル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 t er t—ブチル、 ぺ ンチル、 へキシル等の C 6アルキル等） 、 低級アルケニル （例、 ビニル、 ァリ ル、 イソプロぺニル、 プロぺニル、 ブテニル、 ペンテニル、 へキセニル等の C 2 _ 6アルケニル等) 、 シクロアルキル (例、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シク 口ペンチル、 シクロへキシル等の C 3— 6シクロアルキル等） 、 ァリール （例、 フ ェニル、 1—ナフチル、 2—ナフチル等の 。ァリール等）、ァラルキル（例、 ベンジル、 フエネチル等の C 7— 1 0ァラルキル、 好ましくはフエ二ルー アル キル等）、ァリールアルケニル (例、シンナミル等の C 8 。ァリールアルケ^ル、 好ましくはフエ二ルー C 2 _4アルケニル等） などとカルポニルとが結合した基ど が挙げられ、 好ましくは、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ビバロイル等の C i— 6アルカノィル、 ベンゾィル等が挙げられる。
該 「スルホン酸由来のァシル」 としては、 力ルポニルと結合して前記した 「力 ルボン酸由来のァシル」 を形成する基とスルホニルとが結合した基などが挙げら れ、 好ましくは、 メタンスルホニル、 エタンスルホニル等の C i— eアルキルスル ホニル、 ベンゼンスルホニル、 トルエンスルホニル等が挙げられる。
該「スルフィン酸由来のァシル」としては、カルボニルと結合して前記した「力 ノレボン酸由来のァシル」 を形成する基とスルフィニルとが結合した基などが挙げ られ、 好ましくは、 メタンスルフィニル、 エタンスルフィニル等の アルキ レスルホニル等が挙げられる。
Rで示される 「置換されていてもよい環状の炭化水素基」 および 「置換されて いてもよい複素環基」における置換基はホスホノ基（例えば、ジメチルホスホノ、 ジェチルホスホノ、 ジイソプロピルホスホノ、 ジブチルホスホノ、 2—才キシド — 1 , 3 , 2ージォキサホスフィナン— 2ーィルなどの、 環を形成していてもよい
(モノ一もしくはジ— アルキル） ホスホノなど) であってもよい。
Rとしては、 ハロゲン原子、 ( 6アルキル、 C2_6アルケニル、 C2_6アルキニル、 置換されていてもよいァミノ、 ニトロ、 シァノ、 置換されていてもよいアミジノ およびエステル化もしくはアミド化されていてもよい力ルポキシルから選ばれた 置換基で置換されていてもよいァリール基；またはハロゲン原子、 アルキル、 c2— 6アルケニル、 c2—6アルキニル、置換されていてもよいァミノ、ニトロ、シァノ、 置換されていてもよいアミジノおよびエステル化もしくはアミド化されていても よい力ルポキシルから選ばれた置換基で置換されていてもよい複素環基が好まし い。
なかでも、 Rとしては、置換されていてもよいァリールが好ましく、なかでも、 ノ、ロゲン原子または C 2 _4アルケニル （好ましくは、 ハロゲン原子） で置換され ていてもよいァリール (好ましくは、 フエニル、 1 一ナフチル、 2—ナフチル等 の C 6— 1 4ァリール等) が好ましい。 ' また、 Rとしては、 置換されていてもよい複素環基が好ましく、 なかでも、 ハ ロゲン原子で置換されていてもよい複素環基 （好ましくは、 インドリル、 ベンゾ フラニル、 ベンゾチェ二ル、 ベンゾピラエル等、 さらに好ましくはインドリル） 力 S好ましい。
とりわけ、 Rとしては、 ハロゲン原子で置換されていてもよいナフチルが好ま しい。 前記式中、 Xは結合手または置換されていてもよい二価の鎖状の炭化水素基を 示す。
Xで示される 「置換されていてもよい二価の鎖状の炭化水素基」 における 「二 価の鎖状の炭化水素基」 としては、 例えば、 _6アルキレン （例えば、 メチレン、 エチレン、 卜リメチレン、 テトラメチレン等) 、 C2— 6アルケニレン （例えば、 ビニ レン、 プロピレン、 1 -または 2 -ブテニレン、 ブ夕ジェニレン等)および C2-8アル キニレン (例えば、 ェチニレン、 1 -または 2 -プロピニレン、 1 -または 2 -ブチ 二レン等) 等が挙げられる。
Xで示される 「置換されていてもよい二価の鎖状の炭化水素基」 における 「二 価の鎖状の炭ィヒ水素基」 が有していてもよい置換基としては、 例えば、 前記した
Rで示される 「置換されていてもよい環状の炭化水素基」 の「環状の炭化水素基」 が有していてもよい置換基と同様の基などが挙げられ、 これらの置換基は置換可 能な任意の位置に 1ないし 3個置換していてもよい。 '
Xとしては、例えば、結合手または CMアルケニレンなどが好ましく、なかでも、 結合手がより好ましい。 前記式中、 X， は結合手または一 N (R 5) —を示し、 ここで R 5としては、 水 素原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 エステル化もしくはアミド化された 力ルポキシル基またはァシル基などが挙げられる。
R 5で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 における 「炭化水素基」 としては、 例えば、 アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 ァリール、 シクロアル キル、 シクロアルケニル、 ァラルキルなどが挙げられる。 ' 該アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 ァリ一ル、 シクロアルキルおよびシク ロアルケニルとしては、 それぞれ、 前記した Rで示される 「置換されていてもよ い環状の炭化水素基」における置換基としての「置換されていてもよいアルキル」、 「置換されていてもよいアルケニル」 、 「置換されていてもよいアルキニル」 、 「置換されていてもよいァリール」 、 「置換されていてもよいシクロアルキル」 および「置換されていてもよいシクロアルケニル」おけるアルキル、アルケニル、 アルキニル、 ァリール、 シクロアルキルおよびシクロアルケニルと同様の基など が挙げられる。 該ァラルキルとしては、例えばベンジル、フエネチル、 3—フエニルプロピル、 4一フエニルプチルなどのフエ二ルー — 6アルキル基および、 例えば （1—ナ フチル） メチル、 2 - ( 1 一ナフチル) ェチル、 2 一 ( 2—ナフチル） ェチルな どのナフチル一 C i _ 6アルキル基などの C 7一 1 6ァラルキル基などが挙げられる。
R 5で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における置換基としては、 前記した Rで示される 「置換されていてもよい環状の炭化水素基」 における置換 基と同様の基などが挙げられ、 なかでも、 低級アルキル (例、 メチル、 ェチル、 プロピル等の C i _ 6アルキル等) 、 低級アルケニル (例、 ビニル、 ァリル (al lyl) 等の C 2— 6アルケニル等) 、 低級アルキニル (例、 ェチニル、 プロパルギル等の C 2— 6アルキニル等） 、 置換されていてもよいァミノ、 置換されていてもよい水 酸基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 置換されていてもよいアミジノ、 カルボキシ、 低級アルコキシカルポニル (例、 メトキシカルポニル、 エトキシカルポニル等の
C i— 6アルコキシカルボ二ル等) 、 置換されていてもよい力ルバモイル基 (例、
C i— 6アルキルまたはァシル (例、 ホルミル、 C 2_6アルカノィル、 ベンゾィル、 ハロゲン化されていてもよい d— 6アルコキシカルボニル、 ハロゲン化されてい てもよい C _ 6アルキルスルホニル、 ベンゼンスルホニル等) で置換されていて もよい力ルバモイル基等) またはォキソ基などが好ましく、 これらの置換基は置 換可能な任意の位置に 1ないし 3個置換していてもよい。
R 5で示される 「 ステル化もしくはアミド化された力ルポキシル基」 として 'は、 Rで示される 「置換されていてもよい環状の炭ィ匕水素基」 における置換基と しての 「エステル化もしくはアミド化された力ルポキシル基」 と同様の基などが 挙げらる。
R 5で示されるァシル基としては、 Rで示される 「置換されていてもよい環状 の炭化水素基」 における置換基としてのァシル基と同様の基などが挙げられる。
R 5としては、 水素原子、 置換されていてもよい低級アルキル （例えば、 カル バモイル、 ァミノ、 水酸基またはハロゲン原子などで置換されていてもよい、 メ チル、 ェチル、 プロピル等の アルキル等） 、 置換されていてもよい低級ァ ルケニル （例えば、 力ルバモイル、 ァミノ、 水酸基またはハロゲン原子などで置 換されていてもよい、 ビニル、 ァリル (al lyl)等の C 2— 6アルケニル等） 、 置換さ れていてもよい低級アルキニル （例えば、 力ルバモイル、 ァミノ、 水酸基または ヽロゲン原子などで置換されていてもよい、 ェチニル、 プロパルギル等の C 2_6 アルキニル等） などが好ましく、 なかでも、 水素原子または力ルバモイルで置換 されていてもよい アルキル (特に、 水素原子) が好ましい。
また、 R 5は Xにおける二価の鎖状の炭化水素基が有する置換基または環 Aの 置換基と結合して環を形成していてもよい。 環としては、 後述する R 2が R 1また (ま R 4と、 R 3が R 4と互いに結合して形成する 「環」 と同様の環などが挙げられ る。 X ' としては結合手が好ましい。 前記式中、 Yは置換されていてもよい二価の炭化水素基 （好ましくは置換され ていてもよい二価の鎖状の炭化水素基） を示す。
Yで示される 「置換されていてもよい二価の炭化水素基」 における 「二価の炭 化水素基」としては、 「二価の鎖状の炭化水素基」、 「二価の環状の炭化水素基」、 およびこれらの組み合わせからなる二価の炭化水素基などが挙げられる。
該 「二価の鎖状の炭化水素基」 としては、 例えば、 前記した Xで示される 「置 換されていてもよい二価の鎖状の炭ィヒ水素基」 における 「二価の鎖状の炭化水素 基」 と同様の基などが挙げられる。
該 「二価の環状の炭ィ匕水素基」 としては、 例えば、 前記した Rで示される 「置 換されていてもよい環状の炭化水素基」 における 「環状の炭化水素基」 の任 の zK素原子を 1個除去して形成される 「二価の環状の炭ィヒ水素基」 などが挙げられ るが、 なかでも 2価のァリール基、 とりわけフエ二レン基などが好ましく、 該フ ェ二レン基としては、 1 , 2一フエ二レン、 1， 3—フエ二レンまたは 1 , 4一 フエ二レンなどが挙げられる。
Υで示される 「置換されていてもよい二価の炭ィ匕水素基」 における二価の炭化 7Κ素基が有していてもよい置換基としては、 例えば、 前記した Rで示される 「置 換されていてもよい環状の炭化水素基」 における置換基と同様の基などが挙げら れるが、 なかでも、 低級アルキル (例、 メチル、 ェチル、 プロピル等の Cい 6ァ ルキル等) 、 低級アルケニル (例、 ビニル、 ァリル等の C 2_6アルケニル等) 、 低級アルキニル （例、 ェチニル、 プロパルギル等の C 2_6アルキニル等） 、 置換 されていてもよいァミノ、 置換されていてもよい水酸基、 シァノ基、 置換されて いてもよいアミジノ、 力ルポキシ、 低級アルコキシカルボニル (例、 メトキシカ ルポニル、 ェトキシカルボニル等の C i 6アルコキシ力ルポニル等) 、 置換され ていてもよい力ルバモイル基 (例、 アルキルまたはァシル (例、 ホルミル、 C 2_6アルカノィル、ベンゾィル、ハロゲン化されていてもよい — 6アルコキシ 力ルポニル、 ハロゲン化されていてもよい アルキルスルホニル、 ベンゼン スルホニル等） で置換されていてもよい力ルバモイル基等） またはォキソ基等が 好ましく、 これらの置換基は置換可能な任意の位置に 1ないし 3個置換していて もよい。
Yとしては、 置換されていてもよい二価の鎖状の炭ィヒ水素基が好ましく、 なか でも置換されていてもよい C i—eアルキレン（特にエチレンなど）が好ましい。 Y としては、 7J酸基で置換された C ^ gアルキレンも好ましい。 前記式中、 Y ' は結合手または一 （= o) 一 (力ルポニル） を示す。
Y ' としては一 （= o) —が好ましい。 式（I )で表される化合物としては、 Xが結合手であり、 X，が結合手であり、 Yが置換されていてもよい アルキレン （好ましくは、 Yが水酸基で置換さ れた — 3アルキレン）であり、 Y，が— C (=〇) —である化合物が好まじい。 前記式中、 環 Αは置換されていてもよい含窒素複素環を示す。
環 Aで示される 「置換されていてもよい含窒素複素環」 における 「含窒素複素 環」 としては、 前記した Rで示される 「置換されていてもよい複素環基」 を構成 する 「複素環」 として例示されたものの中で、 少なくとも 1個の窒素原子を含有 するものなど、 例えば環系を構成する原子 （環原子） として、 少なくとも 1個の 窒素原子を含有し、 さらに酸素原子、 硫黄原子および窒素原子等から選ばれたへ テロ原子 1ないし 3種 （好ましくは 1ないし 2種） を 1ないし 3個 （好ましくは 1ないし 2個） 含有していてもよい含窒素芳香族複素環、 飽和あるいは不飽和の 含窒素非芳香族複素環 （含窒素脂肪族複素環） 等が挙げられるが、 含窒素脂肪族 複素環 （含窒素非芳香族複素環） 等が好ましく用いられる。
環 Aで示される 「置換されていてもよい含窒素複素環」 における 「含窒素複素 環」 としては、 「単環の 5〜 1 2員含窒素複素環」 が好ましい。
該 「含窒素脂肪族複素環」 としては、 例えばァゼチジン、 ピロリジン、 ピペリ ジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピぺラジン、 ホモピぺラジン等の 3〜 8員 (好ましくは 5〜6員） の飽和あるいは不飽和 （好ましくは飽和） の単環の含窒 素脂肪族複素環などのように、 前記した Rとしての芳香族単環式複素環基および 芳香族縮合複素環基を構成する 「芳香族複素環」 として例示されたものの中で、 少なくとも 1個の窒素原子を含有する 「含窒素芳香族複素環」 の一部又は全部の 二重結合が飽和した含.窒素脂肪族複素環などが挙げられるが、 なかでも、 ピペラ ジン、 ピぺリジンなどが好ましく用いられる。 '
環 Aで示される 「置換されていてもよい含窒素複素環」 における 「含窒素複素 環」 が有していてもよい置換基としては、 前記した Rで示される 「置換されてい てもよい複素環基」 における 「複素環基」 が有していてもよい置換基と同様の基 などが挙げられ、 これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1ないし 5個 （好ま しくは、 1ないし 3個） 置換していてもよい。 環 Aとしては置換されていてもよいピぺラジン環または置換されていてもよい ピぺリジン環が好ましく、 なかでも、 式 （I ) における式 '
Figure imgf000024_0001
が、 式
- N A' N-
〔式中、 環 A ' はさらに置換基を有していてもよい。 〕 または式
Figure imgf000024_0002
〔式中、 環 A" はさらに置換基を有していてもよい。 〕 であることが好ましい 前記式中、 Z 1および Z 3はそれぞれ独立しては結合手または置換されていても よい二価の鎖状の炭化水素基を示す。
Z 1および Z 3でそれぞれ示される 「置換されていてもよい二価の鎖状の炭化水 素基」 における 「二価の鎖状の炭化水素基」 としては、 Xで示される 「置換され ていてもよい二価の鎖状の炭化水素基」 における 「二価の鎖状の炭化水素基 J と 同様の基などが挙げられる。
Z 1および Z 3でそれぞれ示される 「置換されていてもよい二価の鎖状の炭化水 素基」 における置換基としては、 Xで示される 「置換されていてもよい二価の鎖 状の炭化水素基」 における置換基と同様な数の同様の基などが挙げられる。
Z 1および Z 3としては、 それぞれ、 結合手またはメチレン、 エチレン、 トリメ チレン、 テトラメチレンなどの 6アルキレンなどが好ましい。 前記式中、 Z 2は結合手または— N (R 6) —を示し、 ここで R 6は水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基またはァシル基を示す。
R 6で示される 「置換されていてもよい炭ィ匕水素基」 における 「炭化水素基」 としては、 例えば、 前記した R 5で示される 「置換されていてもよい炭ィヒ水素基」 における 「炭化水素基」 と同様の基などが挙げられる。
R 6で示される「置換されていてもよい炭ィ匕水素基」における置換基としては、 前記した R 5で示される 「置換されていてもよい炭ィ匕水素基」 における置換塞と 同様な数の同様の基などが挙げられる。
R 6で示されるァシル基としては、 R 5で示されるァシル基と同様の基などが挙 けられる。
Z 2としては、 結合手などが好ましい。 式 （I ) で表される化合物としては、 Z 1および Z 2が結合手であり、 Z 3が置 換されていてもよい アルキレンである化合物が好ましい。
Figure imgf000026_0001
で表される基を示し、 ここで、 R 1および R 2はそれぞれ独立して水素原子、 ハロ ゲン原子、 置換されていてもよい炭ィ匕水素基、 置換されていてもよいアルコキシ 基、 エステル化もしくはアミド化されていてもよい力ルポキシル基、 ァシル基ま たは置換されていてもよいアミノ基を示し、 R 3は水素原子、 置換されていても よい炭化水素基、 エステル化もしくはアミド化されていてもよい力ルポキシル基 またはァシル基を示し R 4は置換されていてもよい炭化水素基を示し、 R 2は R 1または R 4と、 R 3は R 4とそれぞれ互いに結合して置換されていてもよい環を形 成していてもよい。
R R 2、 R 3、 R 4で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 における 「炭化水素基」 としては、 それぞれ、 例えば、 前記した R 5で示される 「置換さ れていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」と同様の基などが挙げられ、 該 「炭化水素基」 が有していてもよい置換基としては、 前記した R 5で示される 「置換されていてもよい炭ィ匕水素基」 における置換基と同様な数の同様の基など が挙げられる。 ' R K R 2で示される 「置換されていてもよいアルコキシ基」 のアルコキシ基と しては、 6の低級アルコキシ基 (例、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ブト キシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ、 イソプロポキシ等) が挙げられる。
R R 2で示される 「置換されていてもよいアルコキシ基」 におけるアルコキ シ基が有していてもよい置換基としては、 前記した R 5で示される 「置換されて いてもよい炭化水素基」における置換基と同様な数の同様の基などが挙げられる。
R R 2、 R 3で示されるァシル基としては、 Rで示される 「置換されていて もよい環状の炭化水素基」 における置換基としてのァシル基と同様の基などが挙 げられる。
R R 2、 R 3で示される 「エステル化もしくはアミド化されていてもよい力 ルポキシル基」 としては、 前記した Rで示される 「置換されていてもよい環状の 炭化水素基」 における置換基としての 「エステル化もしくはアミド化されていて もよいカルボキシル」 と同様の基などが挙げられる。
1 2が1 1または1 4と、 R 3が R 4とそれぞれ互いに結合して形成していてもよ い 「置換されていてもよい環」 における 「環」 は、 同素環または複素環のいずれ であってもよい。
該「同素環または複素環」 には、 例えば、 ω 炭素原子以外に窒素原子、 硫黄 原子および酸素原子から選ばれた 1種または 2種のへテロ原子を、 好ましくは 1 個ないし 3個含む芳香族複素環または非芳香族複素環、および（i i)炭素原子から なる環状炭化水素 （同素環） などが含まれる。
該 「芳香族複素環」 としては、 例えば、 炭素原子以外に、 窒素原子、 酸素原子 および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を 1個ないし 3個含む 5ないし 6員の芳 香族複素環（例えば、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ピロ一ル、 イミダゾール、 ピラゾール、 トリァゾ一ル、 チォフェン、 フラン、 チアゾ一ル、 イソチアゾール、 ォキサゾ一ルおよびィソォキサゾール環など) などが挙げられ る。 く
該 「非芳香族複素環」 としては、 例えば、 炭素原子以外に、 窒素原子、 酸素原 子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を 1個ないし 3個含む 5ないし 9'員 (好ましくは 5または 6員）の非芳香族複素環（例えば、テトラヒドロピリジン、 ジヒドロピリジン、 テトラヒドロピラジン、 テトラヒドロピリミジン、 テトラヒ ドロピリダジン、 ジヒドロピラン、 ジヒドロピロ一ル、 ジヒドロチォフェン、 ジ ヒドロフラン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 へキサヒドロピリミジン、 へキサヒド 口ピリダジン、 テ卜ラヒドロピラン、 モルホリン、 ピロリジン、 ピラゾリン、 ィ ミダゾリジン、チアゾリン、ィソチアゾリン、ォキサゾリン、ィソォキサゾリン、 ビラゾリジン、 テトラヒドロチォフェン、 テトラヒドロフラン、 テトラヒドロチ ァゾール、 テトラヒドロイソチアゾール、 テトラヒドロォキサゾ一ル、 テトラヒ ドロイソキサゾール環など） などが挙げられる。
該 「環状炭化水素 （同素環） 」 としては、 例えば、 3ないし 10員 （好ましく は、 5ないし 9員、 より好ましくは 5または 6員） の環状炭化水素などが挙げら れ、 例えば、 ベンゼン、 C3 1Qシクロアルゲン (例えば、 シクロブテン、 シクロ ペンテン、 シクロへキセン、 シクロヘプテン、 シクロォクテンなど) 、 C3— 10 シクロアルカン (例えば、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シ クロヘプタン、 シクロオクタンなど） などが挙げられる。 シクロアルケンとして は、 C5_ シクロアルケン （例えば、 シクロペンテン、 シクロへキセンなど） な どが好ましく、 シクロアルカンとしては c5—6シクロアルカン （例えば、 シクロ へキサン、 シクロペンタンなど） などが好ましい。
R2が R1または R4と、 R3が R4と互いに結合して形成する 「環」 としては、 例えば、 炭素原子以外に窒素原子を 1個ないし 2個 （好ましくは 2個） 含む 5な いし 9員 （好ましくは 5または 6員） の非芳香族複素環が好ましく、 なかでも、 テトラヒドロピリジン、 テトラヒドロビラジン、 テトラヒドロピロール、 テトラ ヒドロイミダゾールなどがより好ましい例として挙げられる。
R2が R1または R4と、 R 3が R4と互いに結合して形成する 「置換されていて もよい環」 における置換基としては、 前記した Rで示される 「置換されていても よい複素環基」 における置換基と同様の基などが挙げられ、 これらの任意の置換 基は置換可能な位置に 1ないし 5個 （好ましくは、 1ないし 3個） 置換していて もよい。 該「置換されていてもよい環」 における置換基としては、 なかでも、 C,_6 アルキル基、 水酸基およびォキソ基などが好ましい。 '
R6は R1 R2、 R3または R4と互いに結合して置換されていてもよい環を形 成していてもよく、 環としては R 2が R1または R4と互いに結合して形成する
「環」 と同様の環などが挙げられる。 該 「置換されていてもよい環」 における置 換基としては、 前記した Rで示される 「置換されていてもよい複素環基」 におけ る置換基と同様の基などが挙げられ、 これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1ないし 5個 （好ましくは、 1ないし 3個） 置換していてもよい。 前記式中、 aは 0 , 1または 2 (好ましくは 2 ) を示す。 式 ( I ) で表される化合物としては、 N - (4- ( (4- (3- ( (6 -クロ口 -2-ナフチル）ス ルホニル）プロパノィル ) -1-ピペラジニル）メチル) -3 -メチル- 1 , 3 -チアゾール -2 (3H) -ィリデン) -N-メチルァミン、 4- ( (4- (3- ( (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホ二 ル）プロパノィル) - 1 -ピペラジニル)メチル) -3-メチル- 1 , 3-チアゾール -2 (3H) -ィ ミン、 N- (5- ( (1- (3- ( (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル) - 4-ピぺリ ジニル）メチル ) -3-メチル- 1， 3_チアゾ一ル- 2 (3H) -ィリデン) - N-メチルアミン、 5- (1 -（3 - ( (6-ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル) -4 -ピぺリジニ ル) - 3-メチル- 1 , 3 -チアゾ一ル - 2 (3® -ィミン、 2- (2- ( (卜（3 -（（6 -クロロ- 2-ナフ チル）スルホニル）プロパノィル) -4 -ピペリジニル)イミノ）- 1， 3-チアゾ一ル -3 (2Η) -ィル)エタノ ルなど、 またはこれらの塩などが好ましく用いられる。 式 （I ) で表される化合物の塩としては、 薬理学的に許容しうる塩等が挙げら れ、 例えば、 トリフルォロ酢酸、 酢酸、 乳酸、' コハク酸、 マレイン酸、 酒石酸、 クェン酸、 ダルコン酸、 ァスコルビン酸、 安息香酸、 メタンスルホン酸、 Ρ—ト ルエンスルホン酸、 ケィ皮酸、 フマル酸、 ホスホン酸、塩酸、硝酸、臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、スルファミン酸、硫酸等の酸との酸付加塩、例えば、ナトリウム、 カリウム、 マグネシウム、 カルシウム等の金属塩、 例えば、 トロメタミン、 t一 ブチルァミン、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 N 一メチルピロリジン、 N—メチルビペリジン、 N—メチルモルホリン等の有機塩 等が挙げられる。 '
化合物（I) の光学的に活性な形態が必要とされる場合、 例えば、光学的に活性 な出発物質を使用して、 あるいは従来の方法を使用する該化合物のラセミ形態の 分割によって得ることができる。 化合物 （I ) のプロドラッグは、 生体内における生理条件下で酵素や胃酸等に よる反応により化合物 ( I ) に変換する化合物、 すなわち酵素的に酸化、 還元、 加水分解等を起こして化合物 （I ) に変化する化合物、 胃酸等により加水分解な どを起こして化合物 (I) に変化する化合物をいう。 化合物 (I) のプロドラッ グとしては、 化合物 (I) のァミノ基がァシル化、 アルキル化、 りん酸化された 化合物 (例えば、 化合物 (I) のァミノ基がエイコサノィル化、 ァラニル化、 ぺ ンチルァミノカルボニル化、 (5—メチルー 2—ォキソ— 1, 3—ジォキソレン —4—ィル) メトキシカルポニル化、 テトラヒドロフラニル化、 ピロリジルメチ ル化、 ビバロイルォキシメチル化、 t e r t一ブチル化された化合物など) 、 化 合物 （I) の水酸基がァシル化、 アルキル化、 りん酸化、 ほう酸化された化合物 (例えば、 化合物 (I) の水酸基がァセチル化、 パルミトイル化、 プロパノィル 化、 ピバロイル化、 サクシ二ル化、 フマリル化、 ァラニル化、 ジメチルアミノメ チルカルポニル化された化合物など) 、 あるいは、 化合物 (I) の力ルポキシル 基がエステルイ匕、 アミド化された化合物 (例えば、 化合物 (I) の力ルポキシル 基がェチルエステル化、 フエニルエステル化、 カルポキシメチルエステル化、 ジ メチルァミノメチルエステル化、 ピパロィルォキシメチルエステル化、 エトキシ カルボニルォキシェチルエステル化、 フタリジルエステル化、 ( 5—メチルー 2 一ォキソ— 1, 3—ジォキソレン _ 4 _ィル) メチルエステル化、 シクロへキシ リレオキシカルボニルェチルエステル化、 メチルアミド化された化合物など) 等が 挙げられる。 これらの化合物は自体公知の方法によって化合物 （I) から製造す ることができる。
また、 化合物 （I)くのプロドラッグは、 広川書店 1990年刊 「医薬品の開発」 第 7巻分子設計 163頁から 198頁に記載されているような、 生理的条件で化 合物 ( I) に変化するものであってもよい。 ' 化合物 （I) は、 同位元素 （例、 ¾, 1C, 35S，1 Iなど） などで標識されていて もよい。
• 化合物 （I) は、 例えば、 以下に示す方法 A〜Gで製造することができる。 以 下の反応式に記載された各化合物は、 反応を阻害しないのであれば、 塩を形成し ていてもよく、 かかる塩としては、 式（I) で表される化合物の塩と同様なものな どが挙げられる。 方法 A
R "~ X ~~ S (0) a— X^-Y— Υ'— N A" ' NH + L1 1— Z 7 1 72 73 - B
(Hi) (IV)
R
Figure imgf000031_0001
方法 B
0
R——X ^ S (O)^-X— Y— Υ'— A" ' NH + R6'^^ZJ— B
(IV)
Figure imgf000031_0002
方法 C
R ^ X ~" S (O)^-X— Y— COOH
Figure imgf000031_0003
方法 D
R ^ X ~~ S (O) -X— Y- + NH A — Z1— Z2-Z3—— B
Figure imgf000032_0001
R
Figure imgf000032_0002
方法 E
R——X ~~ S
Figure imgf000032_0003
酸化剤
R— X ~" S
Figure imgf000032_0004
方法 F
R ~~ X ^ S(0)^-X— Y— Y'— A Z1— Z2—Z3—— B (VII)
•3— R4 (VIII)
R——X "~ S(0)^-X— Y— Y'— A-V-Z-Z2-Z3 ~~ B (I) 方法 G R R— X ~~ S (0) a— Wl X'，——Y——YJ ~~ N A '1 nl ，3
B
X
Figure imgf000033_0001
S
R——X ~" S(0)T- X— Y Y— Y- ~~ N A ~ZL Z2— Z3—— B (I)
Y 方法 A
式 (IV) A
1 1 -. I
- z ，1
-B N 、
〔式中、 L 1は脱離基 （例えば八ロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素 等） あるいはスルホン酸の反応性誘導体 （例、 'スルホン酸エステル、 活性スルホ ン酸アミド (例、 1, 2, 4-トリアゾリド、 イミダゾリド等） 、 4級ァミンスルホニ ル体 (例、 N-メチルピロリジニゥム塩等) 、 ビススルホ二ルイミド (例、 N -フエ 二ルビススルホニルイミド等） 等） を形成する基等） を、 他の記号は前記と同意 義 示す。 〕 で表される化合物 （IV) 又はその塩と、 式 （I I I)
〔式中、 環 A' ， ' は環原子として少なくとも 2個の窒素原子を有する置換され ていてもよい含窒素複素環を示し、 他の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表され る化合物（I I I) 又はその塩とを反応させることによって化合物（Γ ) を製造する ことができる。 化合物 （I I I) 又は （IV) の塩としては、 前記した化合物 （I) と 酸付加塩を形成する酸との酸付加塩が挙げられる。
本反応は一般に溶媒中で行われ、 反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。 こ のような溶媒としては、 アルコール類 （例、 メタノール、 エタノール、 プロパノ ール、 イソプロパノール、 ブタノ一ル、 tert—ブ夕ノール等)、エーテル類 (例、 ジォキサン、 テ卜ラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 ter t—プチルメチルェ一 テル、 ジイソプロピルエーテル、 エチレングリコール—ジメチルェ一テル、 ェチ レングリコ一ルーモノメチルエーテル等） 、 エステル類 （例、 ギ酸ェチル、 酢酸 ェチル、酢酸 n—ブチル等）、カルボン酸類（例、ギ酸、酢酸、プロピオン酸等）、 ハロゲン化炭化水素類 （例、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 トリ クロ口エチレン、 1， 2—ジクロ口ェ夕ン、クロ口ベンゼン等）、炭化水素類（例、 n—へキサン、 ベンゼン、 トルエン等） 、 アミド類 （例、 ホルムアミド、 N，N— ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド等) 、 ケトン類 (例、 ァセ トン、 メチルェチルケトン、 メチルイソプチルケトン等) 、 二トリル類 （例、 ァ セトニトリル、 プロピオ二トリル等） 等のほか、 ジメチルスルホキシド、 スルホ ラン、へキサメチルホスホルアミド、水等が単独又は混合溶媒として用いられる。 本反応は必要により塩基の存在下に行つてもよく、 そのような塩基としては、 例えば水酸化リチウム、 ΤΚ酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム等の無 機塩基、 例えば、 ギ酸ナトリウム、 酢酸ナトリウム、 酢酸カリウム等の 6低級脂 肪酸のアルカリ金属塩、例えばトリェチルァミン、 トリ （η—プロピル）ァミン、 トリ （η—ブチル） ァミン、 ジィソプロピルェチルァミン、 シクロへキシルジメ チルァミン、 ピリジン、 ルチジン、 アーコリジン、 Ν, Ν—ジメチルァニリン、 Ν —メチルビペリジン、 Ν—メチルピロリジン、 Ν—メチルモルホリン等の 3級ァ ミンが用いられる。 （.
反応は化合物 （II I) に対して化合物 （IV) を 0 . 5〜5当量、 好ましくは 0 .
8〜2当量を用いる。
反応温度は— 2 0〜2 0 0で、 好ましくは 0〜1 7 0 °Cである。
反応時間は化合物 （I I I) 又は（IV) の種類、 溶媒の種類、 反応温度等により異 なるが、 通常約 1分ないし約 7 2時間、 好ましくは約 1 5分ないし約 2 4時間で ある。 方法 B
式 (IV )
Figure imgf000035_0001
〔式中、 R6' は置換されていてもよい鎖状の炭ィヒ水素基を示し、 他の記号は前 記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （IV) 又はその塩と化合物 （III) 又は その塩とを反応させることによって、化合物 （Γ') を製造することができる。化 合物 （IV) 又は （III) の塩としては、 前記した化合物 （I) と酸付加塩を形成す る酸との酸付加塩が挙げられる。
本法は化合物 （IV') 又はその塩と化合物 （III) 又はその塩 （無機塩、 有機塩 等） からイミンを形成した後に、 還元することによって、 化合物 (1") を製造す ることができる。イミンの形成には、必要により酸触媒の存在下に行ってもよく、 そのような酸触媒としては、 塩酸、 硫酸、 カルボン酸類 （例、 ギ酸、 酢酸、 プ ΰ ピオン酸等） 、 スルホン酸類 （メタンスルホン酸、 エタンスルホン酸、 ベンゼン スルホン酸、 トルエンスルホン酸、 カンファースルホン酸等） 等が用いられ、 還 元剤には、 NaBH4、 L i BH4等が用いられる。 また、 本法は化合物 （IV') 又はその塩と化合物 （III) 又はその塩（無機塩、 有機塩等） とを、 上記の酸の存 在下、 NaBH (OAc) 3, N a CNBH3を用いることによつも、化合物（Γ') を 造することができる。
本反応は一般に溶媒中で行われ、 反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。 この ような溶媒としては アルコール類 (例、 メタノール、 エタノール、 プロパノー ル、 イソプロパノール、 ブタノ一ル、 tert—ブタノ一ル等） 、 エーテル類 (例、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジェチルェ一テル、 tert—ブチルメチルエー テル、 ジイソプロピルエーテル、 エチレングリコール—ジメチルエーテル、 ェチ レングリコ一ルーモノメチルェ一テル等） 、 エステル類 （例、 ギ酸ェチル、 酢酸 ェチル、 酢酸 n—ブチル等） 、 ハロゲン化炭化水素類 (例、 ジクロロメタン、 ク ロロホルム、 四塩化炭素、 トリクロロエチレン、 1， 2—ジクロロェタン、 クロ口 ベンゼン等) 、 炭化水素類 (例、 n—へキサン、 ベンゼン、 トルエン等) 、 アミ ド類 (例、 ホルムアミド、 N，N—ジメチルホルムアミド、 N，N—ジメチルァセ トアミド等） 、 二トリル類 (例、 ァセトニトリル、 プロピオ二トリル等) 等のほ か、 ジメチルスルホキシド、 スルホラン、 へキサメチルホスホルアミド、 τΚ等が 単独又は混合溶媒として用いられる。
反応は化合物 （III) に対して化合物 （IV') 0.5〜5当量、 好ましくは 0.8〜 2当量である。
反応温度は一 50〜150° (：、 好ましくは一 20〜100°Cである。
反応時間は化合物 （III) 又は （IV) の種類、 溶媒及び塩基の種類、 反応温度 等により異なるが、 通常約 1分間ないし約 100時間、 好ましくは約 15分間な いし約 48時間である。 方法 C
式 （V)
R-X-S(O)— X'-Y-COOH
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （V) 又はその塩と式
(II)
Figure imgf000036_0001
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （Π) を反応させるこ と (こより化合物 (1"') を製造することができる。
本法は化合物 （Π) 又はその塩と遊離酸 （V) 又はその塩（無機塩、 有機塩等) あるいはその反応性誘導体（例えば酸ハライド、エステル、酸アジド、酸無水物、 混合酸無水物、 活性アミド、 活性エステル、 活性チォエステル等） とを反応させ ることにより行われる。 化合物 （Π) の塩としては、 前記した化合物 （I),と酸 付加塩を形成する酸として述べたものとの酸付加塩が挙げられる。
化合物 （V) に用いられる無機塩としてはアルカリ金属塩 （例えばナトリウム 塩、 カリウム塩等） 、 アルカリ土類金属塩 （例えばカルシウム塩等） 等が、 有機 塩としては例えばトリメチルァミン塩、 トリェチルァミン塩、 tert—プチルジメ チルァミン塩、 ジベンジルメチルァミン塩、ベンジルジメチルァミン塩、 Ν,Ν— ジメチルァニリン塩、 ピリジン塩、 キノリン塩等が用いられる。 また酸ハライド としては例えば酸クロライド、 酸ブロマイド等が、 エステルとしては例えばメチ ル、 ェチル等の低級アルキルエステル類が、 混合酸無水物としてはモノ ^_4ァ ルキル炭酸混合酸無水物 （例えば遊離酸 (V) とモノメチル炭酸、 モノェチル炭 酸、 モノイソプロピル炭酸、 モノイソブチル炭酸、 モノ ter t—ブチル炭酸、 モノ ベンジル炭酸、 モノ （p—二トロベンジル） 炭酸、 モノアリル炭酸等との混合酸 無水物） 、 C^ - s脂肪族カルボン酸混合酸無水物 （例えば遊離酸 （V) と酢酸、 シァノ酢酸、 プロピオン酸、 酪酸、 イソ酪酸、 吉草酸、 イソ吉草酸、 ピバル酸、 トリフリレオ口酢酸、 トリクロ口酢酸、 ァセト酢酸等との混合酸無水物） 、 （ ァー丄 i芳香族カルボン酸混合酸無水物 （例えば遊離酸 （V) と安息香酸、 p—トルイ ル酸、 p—クロ口安息香酸等との混合酸無水物） 、 有機スルホン酸混合酸無水物 (例えばメタンスルホン酸、 エタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 ρ—トル エンスルホン酸等との混合酸無水物） 等が、 活性アミドとしては含窒素複素環化 合物とのアミド （例えば遊離酸 （V) とピラゾール、 イミダゾ一ル、 ベンゾトリ ァゾール等との酸アミドで、 これらの含窒素複素環化合物は アルキル （例 えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec—ブチ ル、 t er t—ブチル等） 、 C i— 6アルコキシ (例えばメトキシ、 エトキシ、 プロボ キシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 ter t—ブトキシ等) 、 ハロゲン原子 （例えば フッ素、 塩素、 臭素等） 、 ォキソ、 チォキソ、 — 6アルキルチオ （例えばメチ ル^オ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 プチルチオ等）等で置換されていてもよい） 等が挙げられる。
活性エステルとし は、 例えば有機リン酸エステル （例えばジェトキシリン酸 エステル、ジフエノキシリン酸エステル等）のほか ρ—ニト口フエニルエステル、 2 , 4ージニトロフエニルエステル、シァノメチルエステル、ペン夕クロ口フエ二 ルエステル、 N—ヒドロキシサクシンイミドエステル、 N—ヒドロキシフタルイ ミドエステル、 1 —ヒドロキシベンゾトリアゾ一ルエステル、 6—クロ口— 1— ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、 1—ヒドロキシ一 1 H— 2—ピリドン エステル等が挙げられる。 活性チォエステルとし'ては芳香族複素環チオール化合 物 〔これらの複素釋は。^ 6アルキル （例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソ プロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 t er t—ブチル等) 、 ( 6アルコ キシ (例えばメトキシ、エトキシ、 プロボキシ、イソプロボキシ、 ブトキシ、 ter t —ブトキシ等） 、 ハロゲン原子 （例えばフッ素、 塩素、 臭素等） 、 — 6アルキ ルチオ (例えばメチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 プチルチオ等) 等で置 換されていてもよい〕 とのエステル 〔例、 2—ピリジルチオ一ルエステル、 2 - ベンゾチアゾリルチオールエステル〕 等が挙げられる。
本反応は一般に溶媒中で行われ、 必要により塩基又は縮合剤 （例、 カルポジィ ミド類 （DCC、 WSC、 D I C等） 、 りん酸誘導体 （例、 シァノりん酸ジェチ ル、 DPPA、 BOP— C 1等） 、 塩化 4— (4， 6—ジメトキシ一 1， 3, 5 一卜リアジン一 2—ィル) 一 4一メチルモルフォリニゥム (DMTMM：クニシ マら、テトラへドロン、 1999、 55、 13159)等） の存在下に行われる。 このような溶媒としては、 エーテル類 (例、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 tert—ブチルメチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 ェ チレングリコール—ジメチルエーテル等） 、 エステル類 （例、 ギ酸ェチル、 酢酸 ェチル、 酢酸 n—ブチル等） 、 ハロゲン化炭化水素類 （例、 ジクロロメタン、 ク ロロホルム、 四塩化炭素、 トリクロロエチレン、 1, 2—ジクロロェタン、 クロ口 ベンゼン等) 、 炭化水素類 (例、 n—へキサン、 ベンゼン、 トルエン等） 、 アミ ド類 (例、 ホルムアミド、 Ν,Ν—ジメチルホルムアミド、 Ν,Ν—ジメチルァセ トアミド等） 、 二トリル類 (例、 ァセトニトリル、 プロピオ二トリル等） 等のほ か: スルホラン、 へキサメチルホスホルアミド、 水等が単独又は混合溶媒として 用いられる。 塩基としては、 前記した方法 Αで述べた塩基が用いられる。
反応は化合物 （V) に対して化合物 （II) 0. 5〜5当量、 好ましくは 0. 8 〜 2当量である。
反応温度は _ 50〜150°C、 好ましくは一 20〜100°Cである。 ， 反応時間は化合物 （V) 又は （II) の種類、 溶媒及び塩基の種類、 反応温度等 により異なるが、 通常約 1分間ないし約 100時間、 好ましくは約 15分間ない し約 48時間である。 方法 D
式 (VI)
R-X-SfO)— X'-Y-L" 〔式中、 L2は式 （IV) の L1と同様の脱離基を、 また他の記号は前記と同意義を 示す。 〕 で表される化合物 （VI) 又はその塩と化合物 （II) 又はその塩とを反応 させることにより化合物 （I'"') を製造することができる。 ' 本法の反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。 このような溶媒としては、 前記した方法 Αで述べた溶媒と同様のものなどが用い られる。
また本反応は塩基の存在下に行ってもよく、 そのような塩基としては、 例えば 水素化カリウム、 水素化ナトリゥム等の水素化アル力リ金属類、 例えばリチウム エトキシド、 リチウム tert—ブトキシド、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムェ トキシド、 力リゥム tert—ブトキシド等の炭素数 1ないし 6の金属アルコキシド 類、 例えば水酸化リチウム、 水酸化カリウム、 水酸化ナトリウム、 炭酸ナトリウ ム、炭酸力リウム、炭酸水素ナトリゥム等の無機塩基、例えばトリェチルアミン、 トリ （n—プロピル） ァミン、 トリ (n—プチル) ァミン、 ジイソプロピルェチ ルァミン、シク口へキシルジメチルァミン、 ピリジン、ルチジン、 アーコリジン、 Ν,Ν—ジメチルァニリン、 Ν—メチルピペリジン、 Ν—メチルピロリジン、 Ν- メ ルモルホリン等の 3級ァミンが用いられる。
反応は化合物 (VI) に対して化合物 （II) を 0.5〜10当量、 好ましくは 0. 8〜3当量を用いる。く
反応温度はー30〜250°C、 好ましくは— 10〜150°Cである。
反応時間は化合物 （VI) 又は（II) の種類、 溶媒の種類、 反応温度等により異 なるが、 通常約 1分ないし約 72時間、 好ましくは約 15分ないし約 24時間で ある。 方法 E
式 （I a)
〔式中、 記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （I a) 又はその塩を 酸化することにより、 式 （I ) において aが 1または 2である化合物を製造する ことができる。
本酸化反応は酸化剤の存在下に行われる。 ここで酸化剤としては、 酸素、 過酸 化水素、 例えば過安息香酸、 m—クロ口過安息香酸、 過酢酸等の有機過酸、 例え ば過塩素酸リチウム、 過塩素酸銀、 過塩素酸テトラプチルアンモニゥム等の過塩 素酸塩、 例えば過ヨウ素酸ナトリウム等の過ヨウ素酸塩、 過ヨウ素酸、 二酸化マ ンガン、 四酢酸鉛、 例えば過マンガン酸カリウム等の過マンガン酸塩、 例えばョ ゥ素、 臭素、 塩素等のハロゲン、 N—ブロモコハク酸イミド、 N—クロロコハク 酸イミド、 塩化スルフリル、 クロラミン T等が挙げられる。
本反応は一般に溶媒中で行われ、 反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。 こ のような溶媒としては、 例えばアルコール類 (例、 メタノール、 エタノール、 プ ロパノール、 イソプロパノール、 ブタノ一ル、 tert—ブタノ一ル等） 、 エーテル 類 (例、 ジォキサン、 テ卜ラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 tert—プチルメ チルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 エチレングリコ一ルージメチルェ一テ ル等） 、 エステル類 （例、 ギ酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸 n—ブチル等） 、 カル ボン酸類 （例、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸等） 、 ハロゲン化炭化水素類 （例、 ジ ク bロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 トリクロロエチレン、 1， 2—ジクロ ロェタン、 クロ口ベンゼン等) 、 炭化水素類 (例、 n—へキサン、 ベンゼン、 ト ルェン等） 、 アミド貝 (例、 ホルムアミド、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド等）、ケトン類 (例、アセトン、 メチルェチルケトン、 メチルイソプチルケトン等) 、 二トリル類 (例、 ァセトニトリル、 プロピオニト リル等） 等のほか、 スルホラン、 へキサメチルホスホルアミド、 水等が単独又は 混合溶媒として用いられる。
本反応は塩基の存在下に行うこともできる。 そのような塩基としては、 例えば 水酸ィ匕リチウム、水酸化ナトリゥム、水酸化力リゥムなどの水酸化アル力リ金属、 水酸化マグネシウム、 水酸ィ匕カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属、 炭酸ナ トリウム、 炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水 素力リゥムなどの炭酸水素アル力リ金属などの無機塩基が用いられる。
反応は化合物 （l a) に対して酸化剤は 0 . 1〜2 0当量、 好ましくは約 0 . 4〜10当量、 塩基は 0.：!〜 20当量、 好ましくは 0.4〜10当量が用いられ る。
また本反応は必要により酸の存在下に行ってもよく、 そのような酸としては、 塩酸、 臭ィ匕水素酸、 硫酸、 リン酸、 過塩素酸等の鉱酸類、 メタンスルホン酸、 ェ 夕ンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 トルエンスルホン酸、 カンファースルホ ン酸等のスルホン酸類、 ギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 トリフルォロ酢酸等の有機 酸が用いられる。 これら酸の使用量は化合物 （l a) に対して 0.1〜20当量、 好ましくは 0.5〜10当量である。
反応温度は約— 10°C〜約 250°C、好ましくは約一 5°C〜約 150°Cである。 反応時間は化合物 （I a)、 塩基又は溶媒の種類、 反応温度等により異なるが、 通常約 1分間〜約 50時間、 好ましくは約 5分間〜約 24時間である。 方法 F
式 （VII)
R— X ~~ S (0)a— X- - Y——Y 3—
Figure imgf000041_0001
〔ま中、 B， は式
Figure imgf000041_0002
または ，
(式中の記号は前記と同意義を示す） で表される基を示し、 他の記号は前記と同 意義を示す。 〕 で表わされる化合物 （VII) と、 式 （VIII)
L3— R4
〔式中、 L3は脱離基 （例えば、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ 素等)、 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい -6アルキルスルホニル 才キシ基 (例、 メタンスルホニルォキシ、 エタンスルホニルォキシ、 トリフルォ ロメ夕ンスルホニルォキシ等) 、 置換基を有していてもよいァリールスルホニル ォキシ基 (例、 ベンゼンスルホニルォキシ、 P-トルエンスルホニルォキシ、 p -ブ ロモベンゼンスルホニルォキシ等） 等） を、 他の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表わされる化合物（VIII) とを反応させることにより化合物（I) を製造するこ とができる。
本法は化合物 (VII) と化合物 (VIII) とを反応させることにより行われる。 本反応は一般に溶媒中で行われ、 反応を阻害しない溶媒が適宜選択される。 こ のような溶媒としては、 前記した方法 Dで述べた溶媒と同様のものなどが用いら れる。
反応は化合物 （VII) に対して化合物 (VIII) 0. 5〜5当量、 好ましくは 0.
8〜2当量である。
反応温度は一' 50〜1 50°C、 好ましくは— 20〜1 00°Cである。
反応時間は化合物 （VII) 又は （VIII) の種類、 溶媒及び塩基の種類、 反応温度 等により異なるが、 通常約 1分間ないし約 1 00時間、 好ましくは約 1 5分間な いし約 48時間である。 ' 方法 G
式 (IX)
R-X-S(0)^M
〔式中、 Mは水素原予、アルカリ金属、アルカリ土類金属または脱離基（例えば、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） を、 他の記号は前記と同意 義を示す。 〕 で表される化合物 （IX) 又はその塩と、 式 （X) .
X' '― Y— Y- ~~ N A -Z1-Z2-Z3一 B
〔式中、 X， ' は Yと結合する炭素原子から最も離れた位置の炭素原子が不飽和 結合を有するアルケニルまたはアルキニル (好ましくは、 c2_8アルケニルまた は C2_8アルキニル） 、 あるいは Yと結合する炭素原子から最も離れた位置の炭 素原子が脱離基 （例、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） 、 1 〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい Ci— 6アルキルスルホニルォキシ 基 (例、 メタンスルホニルォキシ、 ェ夕ンスルホニルォキシ、 トリフルォロメタ ンスルホニルォキシ等) 、 置換基を有していてもよいァリ一ルスルホニルォキシ 基 (例、 ベンゼンスルホニルォキシ、 p _トルエンスルホニルォキシ、 p -ブロ モベンゼンスルホニルォキシ等) または水酸基など) を有するアルキル (好まし くは、 アルキル） を示し、 他の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される 化合物を反応させることにより化合物 (I) を製造することができる。
本法は一般に溶媒中で行われ、 必要により塩基の存在下に行われる。 このよう な溶媒、 塩基としては前記した方法 Aで述べた溶媒、 塩基と同様のものなどが用 いられる。
反応は化合物 （X) に対して化合物 （I X) 0 . 5〜3当量、 好ましくは 0 . 8〜2当量である。
反応温度は _ 5 0〜1 5 0 °C、 好ましくは _ 2 0〜： L 2 0 °Cである。
反応時間は化合物 （ I X) 又は （X) の種類、 溶媒及び塩基の種類、 反応温度 等により異なるが、 通常約 1分間ないし約 1 0 0時間、 好ましくは約 1 5分間な いし約 2 4時間である。
上記各反応で用いる原料化合物は、 例えば、 以下の方法により合成することが できる。
()oxYL Rxs————- () A NH NYxs Fl〇 Y—ヨIll一
)x
Figure imgf000044_0001
S89 0請 df/ェ:) d oi^oeo/sooz OAV 方法 L '
R-X-S(0)^-X'-Y-
R— X— S(0) M
方法 O
Figure imgf000045_0001
方法 P
R— X— S(0)「X'—Y— COOP R— X— S(0)「X'—丫— COOH
(XVIII) (V)
方法 Q -Z2-Z3-B
H
Figure imgf000046_0001
方法 H
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000047_0002
X"— Y-
(XIII)
方法 H
式 （X I)
HN A1" N-P1
〔式中、 P1はィミノ基の保護基を、 他の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表され る化合物 （X I) 又はその塩と、
式 （X I I)
X"— Y-COOH
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表わされる化合物 （X I I) 又はそれ らの塩とを反応させて、
式 (X I V)
X"— Υ-Υ'— N A"1 N - P1
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 において Y' がー （c =〇） 一である化 合物を製造する。
ί31で表されるィミノ基の保護基としては、 ホルミル、それぞれ置換基を有して いてもよい、 アルキルカルポニル（例えば、ァセチル、プロピオニルなど）、 ベンゾィル、 Ci_6 ルコキシカルポニル (例えば、 メトキシカルポニル、 エト キシカルポニル、 t e r t一ブトキシカルボニル (Bo c) など） 、 ァリルォキ シカルポニル (A l o e) 、 フエノキシ力ルポニル、 フルォレニルメチルォキシ カルポニル （Fmo c) 、 。7^。ァラルキル—カルポニル （例えば、 ベンジルカ ルポニルなど） 、 C 。ァラルキル一ォキシカルボニル (例えば、 ベンジルォキ シカルボニル (Z) など） 、 C7— 10ァラルキル (例えば、 ベンジルなど） 、 トリ チル、 フタロイルまたは N, N—ジメチルアミノメチレンなどが用いられる。 こ れらの置換基としては、 フエニル基、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭 素、 ヨウ素など） 、 C卜 6アルキル—カルポニル （例えば、 メチルカルポニル、 ェチルカルポニル、 プチルカルポニルなど） 、 ニトロ基などが用いられ、 置換基 の数は 1ないし 3個程度である。 本法は、 前述の方法 Cと同様の方法で行うことができる。
反応は化合物（XI) に対して化合物（X I I) 0.5〜5当量、好ましくは 0.
8〜2当量である。
反応温度は— 50〜： L 50 °C、 好ましくは— 20〜： L 00 °Cである。
反応時間は化合物 （X I ) 又は （X I I ) の種類、 溶媒及び塩基の種類、 反応 温度等により異なるが、 通常約 1分間ないし約 100時間、 好ましくは約 15分 間ないし約 48時間である。 方法 I
化合物 （XI) 又はその塩と、
式 （X I I I)
X"— Y— L2 ,
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表わされる化合物 (XI I I) 又はそ れらの塩とを反応させて、
式 （XIV)
X"— Y-Y1— N Α'" Ν— Ρ1
〔式中の記号は前記 同意義を示す。 〕 において Y' が結合手である化合物を製 造する。
本法は、 前述の方法 Dと同様の方法で行うことができる。 ， 反応は化合物 （XI) に対して化合物 （XI I I) 0.5〜5当量、 好ましくは
0.8〜2当量である。
反応温度は— 50〜150°C、 好ましくは一 20〜： L 00°Cである。
反応時間は化合物 （X I) 又は （XI I I) の種類、 溶媒及び塩基の種類、 反 応温度等により異なるが、 通常約 1分間ないし約 100時間、 好ましくは約 15 分間ないし約 48時間である。 方法 J 化合物 （X I) 又はその塩と、
式 （V)
R—X— S(0)「X' - Y— COOH
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表わされる化合物 （V) 又はそれらの 塩とを反応させて、
式 （XV)
R- X- S(0)「X，- Υ- Υ'— N Α'" Ν-Ρ1
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 において Y' が— （c = o) —である化 合物を製造する。
本法は、 前述の方法 Cと同様の方法で行うことができる。
反応は化合物 （X I) に対して化合物 （V) 0.5〜5当量、 好ましくは 0.8 〜 2当量である。
反応温度は— 50〜： L 50°C、 好ましくは一 20〜： L 00°Cである。
反応時間は化合物 （XI) 又は （V) の種類、 溶媒及び塩基の種類、 反応温度 等により異なるが、 通常約 1分間ないし約 100時間、 好ましくは約 15分間な いし約 48時間である。 方法 K く
化合物 （X I ) 又はその塩と、
式 （VI) ,
R-X-S(0)i— X'-Y-L2
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表わされる化合物 （V I) 又はそれら の塩とを反応させて、
式 （XV)
R-X-S(0)5-X'-Y-Y'— N Α'" Ν-Ρ1
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 において Y' が結合手である化合物を製 造する。 本法は、 前述の方法 Dと同様の方法で行うことができる。
反応は化合物 （XI) に対して化合物 (V I) 0.5〜5当量、 好ましくは 0.
8〜2当量である。
反応温度は一 50〜150°C、 好ましくは一 20〜； L 00°Cである。
反応時間は化合物 （X I ) 又は （VI) の種類、 溶媒及び塩基の種類、 反応温 度等により異なるが、 通常約 1分間ないし約 100時間、 好ましくは約 15分間 ないし約 48時間である。 方法 L
化合物 （X I V) 又はその塩と、
式 （I X)
R-X-S(0)r
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表わされる化合物 （IX) 又はその塩 とを反応させて、
式 （XV)
R - X—S(0)5~X'- Y— Y'— N Α'" Ν- Ρ1
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物（XV)を製造する。 本法は、 前述の方 Gと同様の方法で行うことができる。
反応は化合物 (X I V) に対して化合物 (I X) 0.5〜5当量、好ましくは 0. 8〜2当量である。 ， ' 反応温度は— 50〜150°C、 好ましくは— 20〜： L 00 である。
反応時間は化合物 （X I V) 又は （ I X) の種類、 溶媒及び塩基の種類、 反応 温度等により異なるが、 通常約 1分間ないし約 100時間、 好ましくは約 15分 間ないし約 48時間である'。 方法 M
化合物（XV)又はその塩のイミノ基の保護基 (P1) を除去することにより、 式 （I I I) R- X— S(0)「X'- Y- Υ'— N A1" NH
〔式中、 記号は前記と同意義を示す。 〕 で表わされる化合物 （I I I) 又はその 塩を製造することができる。
ィミノ基の保護基の除去方法としては、 例えばティ.ダブル.グリーンら、 " プ ロテクティブ グループ イン オーガニック シンセシス"、 1991、 ウイリー アンド サンズ、 インク、 ニュ一ヨーク （T. W. Green et al. "Protective Groups in Organic Synthesis 、 John Wiley & Sons、 Inc. New York) などに言 3載の方法 またはそれに準じた方法によって行うことができる。 例えば酸、 塩基、 還元、 紫 外光、 酢酸パラジウム等を使用する方法等が用いられる。
反応温度は— 50〜 150 、 好ましくは一 20〜 100 である。
反応時間は化合物 （XV) の種類、 溶媒及び塩基の種類、 反応温度等により異 なるが、 通常約 1分間ないし約 100時間、 好ましくは約 15分間ないし約 48 時間である。 方法 L'
式 （IX)
R— X— S(0) ~M
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ I X)又はその塩と、 式 （X I I I ' )
X"—Y— L3
〔式中、 L 3は力ルポキシル基に誘導できる官能基 （例えば、 アルコキシ力ルポ ニル基、 シァノ、 置換基を有してもよい力ルバモイル等） を示し、 他の記号は前 記と同意義を示す。 〕 で表わされる化合物 （X I I Γ ) 又はそれらの塩とを反 応させて、
式 （XV I)
R-X-S(0)i— X'-Y-L3
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表わされる化合物 （XVI) を製造す る。 '
本法は、 前述の方法 Gと同様の方法で行うことができる。
反応は化合物 （ I X) に対して化合物 （X I I Γ ) 0 . 5〜 5当量、 好ましく は 0 . 8〜2当量である。
反応温度は一 5 0〜： L 5 0 °C、 好ましくは一 2 0〜1 0 0でである。
反応時間は化合物 （ I X) 又は （X I I Γ ) の種類、 溶媒及び塩基の種類、 反応温度等により異なるが、 通常約 1分間ないし約 1 0 0時間、 好ましくは約 1
5分間ないし約 4 8時間である。 方法 N
式 （XV I )
R— X— S(0)i~X'-Y— L3
[式中、 記号は前記と同意義を示す。 ] で表わされる化合物 (XV I ) 又はそれ らの塩から、
式 （V)
R— X— S(O)广 X' - Y— COOH
[式中の記号は前記と同意義を示す。 ] で表わされる化合物 (V) を製造する。 本法において、 L 3 (力ルポキシル基に誘導できる官能基）は酸加水分解（例、 塩酸、 臭化水素酸、 酸等を用いる） 、 アルカリ加水分解 （例、 水酸化ナトリウ ム、 水酸ィ匕カリウム、 水酸化リチウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水 素ナトリウム等を用いる）等の反応により行われる。なお、反応溶媒、反応時間、' 反応温度、 反応時間は方法 Aで説明された反応溶媒、 反応時間、 反応温度、 反応 時間又はそれに準ずる方法によって行われる。
反応温度は— 5 0〜1 5 0 °C、 好ましくは _ 2 0〜： L 0 0 °Cである。
反応時間は化合物 (XV I ) の種類、 溶媒及び塩基の種類、 反応温度等により 異なるが、 通常約 1分間ないし約 1 0 0時間、 好ましくは約 1 5分間ないし約 4 8時間である。 方法 O 化合物 （I X) 又はその塩と、 式 （XVI I)
X"— Y-COOP2
〔式中、 P2は — 6アルキル (例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 tert-プチ ル、 ァリル等) またはァラアルキル (ベンジル、 フエネチル等) 等を示し、 他の 記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （XV I I) 又はその塩を反応 させることにより式 （XV I I I)
R— X— S(0) - Y— COOP2
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表わされる化合物 （XVI I I) を製 造する。
本法は、 前述の方法 Gと同様の方法で行うことができる。
反応は化合物 （IX) に対して化合物 （XVI 1) 0.5〜5当量、 好ましくは
0.8〜2当量である。
反応温度は— 50〜： L 50 °C、 好ましくは _ 20〜 100。(：である。
反応時間は化合物 （I X) 又は （XV I I) の種類、 溶媒及び塩基の種類、 反 応温度等により異なるが、 通常約 1分間ないし約 100時間、 好ましくは約 15 分阇ないし約 48時間である。 方法 P く
化合物 （XV I I I) 又はその塩を加水分解等することによって、 化合物 （V) 又はその塩を製造することができる。 ， ' 本法において、 エステル COOP 2の加水分解は酸加水分解 （例、 塩酸、 臭化 水素酸、 硫酸等を用いる） 、 アルカリ加水分解 （例、 水酸ィ匕ナトリウム、 水酸化 カリウム、 水酸化リチウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウ ム等を用いる）等の反応により行われる。なお、反応溶媒、反応時間、反応温度、 反応時間は方法 Aで説明された反応溶媒、 反応時間、 反応温度、 反応時間又はそ れに準ずる方法によって行われる。
反応温度は一 50〜150°C、 好ましくは一 20〜： L 00°Cである。
反応時間は化合物 （XV I I I) の種類、 溶媒及び塩基の種類、 反応温度等によ り異なるが、 通常約 1分間ないし約 100時間、 好ましくは約 15分間ないし約 48時間である。 方法 Q
化合物 （X I) 又はその塩と、 化合物 （IV) 又はその塩とを反応させて、 式 （X IX)
Figure imgf000055_0001
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 ] で表わされる化合物 （XIX) を製造す る。
本法は、 前述の方法 Aと同様の方法で行うことができる。
反応は化合物 (X I) に対して化合物 (IV) 0.5〜5当量、 好ましくは 0. 8〜2当量である。
反応温度は— 50〜： 150°C、 好ましくは _ 20〜： 100°Cである。
反応時間は化合物 （XI) 又は （IV) の種類、 '溶媒及び塩基の種類、 反応温 度^により異なるが、 通常約 1分間ないし約 100時間、 好ましくは約 15分間 ないし約 48時間である。 方法 R
化合物 （XI) 又はその塩と、 化合物 （IV' ) 又はその塩とを反応させて、 式 （X IX) において Z1がー CH (R6， ) —であり、 Z 2が結合手である化合 物を製造する。
本法は、 前述の方法 Bと同様の方法で行うことができる。
反応は化合物（X I ) に対して化合物 (IV ) 0.5-5当量、好ましくは 0. 8〜2当量である。
反応温度は— 50〜； L 50 ：、 好ましくは一 20〜； I 00°Cである。
反応時間は化合物 （X I) 又は （IV' ) の種類、 溶媒及び塩基の種類、 反応 温度等により異なるが、 通常約 1分間ないし約 100時間、 好ましくは約 15分 間ないし約 48時間である 方法 S
化合物 （XI) 又はその塩と、
式 (IV")
L1— Ζ1-Ζ2-Ζ3-Β'
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表わされる化合物 （IV'') 又はその塩 とを反応させて、
式 （X I X' )
Figure imgf000056_0001
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 (X I X' ) を製造す る。
本法は、 前述の方法 Αと同様の方法で行うことができる。
反応は化合物 （XI) に対して化合物 （IV'') 0.5〜5当量、 好ましくは 0. 8〜2当量である。
反応温度は— 50〜150°C、 好ましくは一 20〜100°Cである。
反応時間は化合物 , ;(X I ) 又は （IV'') の種類、 溶媒及び塩基の種類、 反応温 度等により異なるが、 通常約 1分間ないし約 100時間、 好ましくは約 15分間 ないし約 48時間である。 ， 方法 T
化合物 （X I ) 又はその塩と、
式 （IV"')
Figure imgf000056_0002
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕 で表される化合物（IV''')又はその塩と を反応させて、 式 （XIX' ) において Z1がー CH (R6， ) —であり、 Z2が 結合手である化合物を製造する。
本法は、 前述の方法 Bと同様の方法で行うことができる。
反応は化合物 （XI) に対して化合物（IV''') 0.5〜5当量、 好ましくは 0. 8〜2当量である。
反応温度は— 50〜150°C、 好ましくは一 20〜： L 00°Cである。
反応時間は化合物 （X I) 又は（IV''') の種類、 溶媒及び塩基の種類、 反応温 度等により異なるが、 通常約 1分間ないし約 100時間、 好ましくは約 15分間 ないし約 48時間である。 方法 U
化合物 （XI X' ) 又はその塩と化合物 (V I I I) とを反応させることによ り、 化合物 （XIX) 又はその塩を製造することができる。
本反応における反応条件、 反応溶媒、 反応時間等は方法 Fにおける化合物 （V I I) と化合物 （V I I I) との反応で説明された反応条件等又はそれに準ずる 方法によって行われる。 方 fev
化合物 （XIX) 又はその塩の環 Aを構成する窒素原子上の保護基 (P1) を 除去することにより、く
式 （XX)
P1— N A1" [s|-z1-Z2-Z3-B
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （XX) 又はその塩を 製造することができる。
本反応における 応条件、 反応溶媒、 反応時間等は方法 Mにおける化合物 （X V) の脱保護反応で説明された反応条件等又はそれに準ずる方法によって行われ る。 方法 H'
化合物 （II) 又はその塩と化合物 （XI I) 又はそれらの塩とを反応させて、 式 （X) において Y' が (c = o) 一である化合物を製造する。
本法は、 前述の方法 Cと同様の方法で行うことができる。
反応は化合物 （II) に対して化合物 （XI I) 0.5〜5当量、 好ましくは 0. 8〜2当量である。
反応温度は一 50〜150°C、 好ましくは一 20〜： L 00°Cである。
反応時間は化合物 （Π) 又は （XI I) の種類、 溶媒及び塩基の種類、 反応温 度等により異なるが、 通常約 1分間ないし約 100時間、 好ましくは約 15分間 ないし約 48時間である。 方法 I '
化合物（II)又はその塩と化合物（XI I I)又はそれらの塩とを反応させて、 式 （X) において Y' が結合手である化合物を製造する。
本法は、 前述の方法 Dと同様の方法で行うことができる。
反応は化合物（Π)に対して化合物（X I I I) 0.5〜 5当量、好ましくは 0. 8 2当量である。
反応温度は— 50〜150 ：、 好ましくは一 20〜100°Cである。
反応時間は化合物 qi) 又は （X I 1 1) の種類、 溶媒及び塩基の種類、 反応温 度等により異なるが、 通常約 1分間ないし約 100時間、 好ましくは約 15分間 ないし約 48時間である。 方法 H' '
式 （X I X' ' )
Figure imgf000058_0001
〔式中の記号は前記と同意義を示す。 〕 で表される化合物 （XIX' ' ) 又はそ の塩と化合物 （XI I) 又はそれらの塩とを反応させて、 式 （X， )
X"— Υ-Υ'— N ~ Z1- Z2- Z3_B， において Y' がー （c =〇） 一である化合物を製造する。
本法は、 前述の方法 Cと同様の方法で行うことができる。
反応は化合物 (XIX' ， ) に対して化合物 (X I I) 0.5〜5当量、 好まし くは 0.8〜2当量である。
反応温度は一 50〜150°C、 好ましくは一 20〜100°Cである。
反応時間は化合物（X I X' ' )又は（X I I) の種類、溶媒及び塩基の種類、 反応温度等により異なるが、 通常約 1分間ないし約 100時間、 好ましくは約 1 5分間ないし約 48時間である。 方法 I ' ；
化合物 （X I X' ' ) 又はその塩と化合物 （XI I I) 又はそれらの塩とを反 応させて、 式 （X' ) において Y' が結合手である化合物を製造する。
本法は、 前述の方法 Dと同様の方法で行うことができる。
反応は化合物 (XIX' ， ) に対して化合物 (X I I I) 0.5〜5当量、 好ま しくは 0.8〜2当 である。
反応温度は 50〜： ί 50°C、 好ましくは— 20〜； L 00°Cである。
反応時間は化合物 （XIX' ' ) 又は （XI I I) の種類、 溶媒及び塩基の種 類、 反応温度等により異なるが、 通常約 1分間ないし約 100時間、 好ましくは 約 15分間ないし約 48時間である。 方法 U'
化合物 （X' ) 又はその塩と化合物 (V I I I) を反応させることにより、 化 合物 （X) 又はその塩を製造することができる。
本反応における反応条件、 反応溶媒、 反応時間等は方法 Fにおける化合物 （V I I) と化合物 (VI I I) との反応で説明された反応条件等又はそれに準ずる 方法によって行われる。 また、 他の原料化合物 （I V) 、 ( I V ) , (V I ) 、 (V I I I ) および ( I X)は自体公知の方法又はそれに準ずる方法によって製造することができる。 前記の各反応によって化合物が遊離の状態で得られる場合には、 常法に従って 塩に変換してもよく、 また塩として得られる場合には、 常法に従って遊離体又は その他の塩に変換することもできる。
ここで、 塩としては、 反応に支障を来たさないものであれば、 何れのものでも よいが、 例えば、 化合物 ( I ) で用いられる塩と同様なものなどが挙げられる。 前記した化合物 （I ) および原料化合物の合成の各反応において、 原料化合物 が置換基としてアミノ基， 力ルポキシル基， ヒドロキシ基などを有する場合、 こ れらの基にぺプチド化学などで一般的に用いられるような保護基が導入されたも のを用いてもよく、 反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合 物を得ることができる。
ァミノ基の保護基としては、 例えば、 前記したィミノ基の保護基と同様の基お よ'びフ夕ロイルなどが用いられる。
カルボキシル基の保護基としては、 例えば、 置換基を有していてもよい、 C x_
6アルキル (例えば メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—ブチ ル、 t e r t —ブチルなど） 、 ァリル、 ベンジル、 フエニル、 卜リチルまたはト リアルキルシリルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例 えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 ホルミル、 6アルキル一力ルポ ニル （例えば、 ァセチル、 プロピオニル、 バレリルなど） 、 ニトロ基などが用い られ、 置換基の数は 1ないし 3個程度である。
ヒドロキシ基の保護基としては、 例えば、 置換基を有していてもよい、 〇 6 アルキル（例えば、 メチル、ェチル、 n—プロピル、 ィソプロピル、 n—プチル、 t e r t—ブチルなど） 、 C 7— 1 0ァラルキル （例えば、 ベンジルなど） 、 ホルミ ル、 （：卜 6アルキル—カルポニル （例えば、 ァセチル、 プロピオニルなど） 、 ベ ンゾィル、（：ァ^。ァラルキル一カルボニル（例えば、ベンジルカルボニルなど）、 テトラヒドロビラニル、 フラニルまたはシリルなどが用いられる。 これらの置換 基としては、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 じ卜 6アルキル (例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピルなど） 、 フエエル、 Cト 1 0 ァラルキル （例えば、 ベンジルなど） 、 (：ぃ 6アルコキシ (例えば、 メトキシ、 エトキシ、 n _プロポキシなど） 、 ニトロ基などが用いられ、 置換基の数は Γな いし 4個程度である。
また、 保護基の除去方法としては、 それ自体公知またはそれに準じた方法が用 いられるが、 例えば、 酸、 塩基、 還元、 紫外光、 ヒドラジン、 フエニルヒドラジ ン、 N—メチルジチォ力ルバミン酸ナトリウム、 テトラプチルアンモニゥムフル オリド、 酢酸パラジウムなどで処理する方法が用いられる。 このようにして得られる化合物（I ) は、 反応混合物から自体公知の手段、 例え ば抽出、 濃縮、 中和、 濾過、 再結晶、 カラムクロマトグラフィー、 薄層クロマト グラフィ一等の手段を用いることによって、 単離、 精製することができる。
式 （I) で表される化合物の塩は、 それ自体公知の手段に従い、 例えば式 ( I ) で表される化合物に無機酸又は有機酸を加えることによって製造することができ る。'
化合物（I) に光学異性体が存在し得る場合、 これら個々の光学異性体及びそれ ら混合物のいずれも幸然本発明の範囲に包含されるものであり、 所望によりこれ らの異性体をそれ自体公知の手段に従い光学分割もしくは個別に製造することも できる。 ' ， また、化合物（I) は水和物であってもよく、 水和物及び非水和物のいずれも本 発明の範囲に包含されるものである。 式 （Ι Γ )
( Π ' )
Figure imgf000061_0001
〔式中、 Ρ ΰは水素原子またはィミノ基の保護基を示し、 他の記号は前記と同意 妻を示す。〕 で表される化合物またはその塩は、 化合物（I) などの医薬化合物の 合成中間体などとして有用である。
P 0で表されるィミノ基の保護基としては、前記した P 1で表されるィミノ基の 保護基と同様のものなどが用いられる。
'本発明の化合物 （I) は、 低毒性で安全であり （例えば、 急性毒性、 慢性毒性、 遺伝毒性、 生殖毒性、 心毒性、 薬物相互作用、 癌原性などの点から医薬としてよ り優れており） 、 F X aを阻害し、 抗凝固作用を有するので、 動物とりわけ哺乳 動物 (例えばヒト、'サル、 ネコ、 ブ夕、 ゥマ、 .ゥシ、 マウス、 ラット、 モルモッ ト、 ィヌ、 ゥサギ等） の各種動脈および静脈血栓症、例えば、心筋梗塞、脳梗塞、 深部静脈血栓症、 肺血栓塞栓症、 閉塞性動脈硬化症、 エコノミークラス症候群、 手術中 ·術後の血栓塞栓症、 ならびに次のような疾患の予防又は治療に有用であ り、 中でも虚血性脳梗塞 （特に、 心房細動等による心原性脳塞栓症や動脈硬ィ匕の 進展又は血液凝固系亢進に起因した虚血性脳梗塞） 、 深部静脈血栓症、 肺血栓塞 栓症等の予防又は治療に使用することが好ましい。
脳：
脳梗塞、 虚血性脳血管障害、 心房細動や心不全並びに弁膜症などに起因した脳塞 栓 急性虚血性脳卒中、 急性期脳血栓症、 くも膜下出血後の脳血管攣縮、 アル ッハイマ一病、 一過性脳虚血発作 （TIA) 、 混合痴呆、 脳血管性痴呆、 無症候性/ 多発性脳梗塞、 ラクす梗塞等の予防 '治療、 脳梗塞の予後改善 ·二次発症予防、 · 頭蓋外および内動脈バイパス術後の血栓予防 ·治療、 脳梗塞 （とりわけ虚血性脳 血管障害） に対する血栓溶解剤との併用又は補助的使用、 脳梗塞発症予防におけ るァスピリンなどの抗血小板薬との併用療法等。
心臓：
急性心筋梗塞などの急性冠動脈疾患、 心筋梗塞、 虚血性冠動脈疾患、 不安定狭心 症、 心筋症、 急性心不全、 うつ血性慢性心不全、 弁膜症等の予防 '治療、 狭心症 など急性冠動脈疾患の予後改善 ·二次発症予防、 人工弁又は人工心臓置換術後の 血栓予防 ·治療、 ステント留置又は P T C A (経皮的冠動脈血管形成術） 施行又 はァテレクトミー等冠動脈ィン夕一ベンション後の血管再閉塞および狭窄の予 防 ·治療、 冠動脈バイパス術後の血管再閉塞および狭窄の予防 ·治療、 急性冠動 脈疾患に対する血栓溶解剤との併用又は補助的使用、 心筋梗塞発症予防における ァスピリンなど抗血小板薬との併用療法等。
末梢：
深部静脈血栓症、 慢性動脈閉塞症、 閉塞性動脈硬化症、 バージャ一病など末梢循 環不全、 凍傷後の末梢循環不全、 動脈瘤、 静脈瘤、 成人性呼吸促迫症候群、 急性 腎不全、 慢性腎疾患 （例えば糖尿病性腎症、 慢性糸球体腎炎、 I g A腎症等） 、 糖尿病性の循環障害、 疼痛、 神経障害、 糖尿病性網膜症など糖尿病性合併症等の 予防 ·治療、 深部静脈血栓症の予後改善 ·二次発症予防、 人工股関節全置換術 (THA) ·人工膝関節全置換術 (TKA) を含む関節手術後の深部静脈血栓症 ·肺血 栓塞栓症の予防 ·治療、 脊椎手術を含む整形外科 ·形成外科 ·一般外科手術後の 深部静脈血栓症 '肺血栓塞栓症の予防 ·治療、末梢血管バイパス術又は人工血管 · 大静脈フィル夕一留置後の血栓予防 '治療、 ステント留置又は P TA (経皮的血 管形成術） 施行又はァテレクトミー等末梢血管イン夕一ペンション後の血管再閉 塞および狭窄の予防 ·治療、 急性内科疾患に伴う深部静脈血栓症 ·肺血栓塞栓症 の予防'治療、 深部静脈血栓症および肺血栓塞栓症に対する血栓溶解剤との併用 又は補助療法、 閉塞性動脈硬化症など末梢循環不全治療におけるァスピリンなど 抗血小板薬との併用療法等。
その他：
肺塞栓症、 急性肺塞栓症、 エコノミークラス症候群、 透析による血小板減少-血 液凝固系亢進 ·補体活性化、 大手術時の血小板減少、 血小板減少性紫斑病、 動脈 硬化の進展 ·癌転移 ·全身性炎症反応症候群（S I R S )又は塍炎 ·癌 ·白血病 · 大手術■敗血症患者などで発症する播種性血管内凝固症候群 (D I C) 、 阻血又 は虚血又は血液の鬱滞による肝機能障害などの各種臓器障害、 ショック又は D I Cの進行によって生じる各種臓器不全 （例えば、 肺不全、 肝不全、 腎不全、 心不 全等） 、 全身性エリテマトーデス、 膠原病、 甲状腺機能亢進症、 産褥麻痺などの 予防 ·治療、 移植時の拒絶反応抑制、 移植時の臓器保護又は機能改善、 血液体外 循環時の灌流血液の凝固防止、 へパリン投与に起因した血小板減少症発症時の代 替療法的使用、 褥創ゃ創傷治癒の促進、 各種ホルモン補充療法時の血液過凝固反 応の亢進抑制、 ヮルファリンを含むクマリン系薬剤耐性又は禁忌患者への代替療 法的使用、血液製剤又は血液凝固因子含有製剤投与時の過凝固反応の亢進抑制等。 本発明の化合物 （I) はそのままあるいは薬理学的に許容される担体を配合し、 経口的又は非経口的に投与することができる。
本発明の化合物（I) を含有する本発明の製剤は、経口投与する場合の剤形とし ては、 例えば錠剤 （糖衣錠、 フィルムコーティング錠を含む） 、 丸剤、 顆粒剤、 散剤、 力プセル剤 （ソフト力プセル剤、 マイクロ力プセル剤を含む） 、 シロップ 剤、 乳剤、 懸濁剤等が挙げられ、 また、 非経口投与する場合の剤形としては、 例 えば注射剤、 注入剤、 点滴剤、 坐剤等が挙げられる。 また、 適当な基剤 （例、 酪 酸の重合体、 グリコール酸の重合体、酪酸-グリコール酸の共重合体、酪酸の重合 体とダリコール酸の重合体との混合物、 ポリグリセロール脂肪酸エステル等） と 組み合わせ徐放性製剤とすることも有効である。
本発明製剤中の化合物（I)の含有量は、製剤の形態に応じて相違するが、通常、 製剤全体に対して 2ないし 8 5重量％、 好ましくは 5ないし 7 0重量％である。 化合物 (I) を上記の剤形に製造する方法としては、 当該分野で一般的に用いら れている公知の製造方法を適用することができる。 また、 上記の剤形に製造する 場 には、 必要に応じて、 その剤形に製する際に製剤分野において通常用いられ る賦形剤、 結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 甘味剤、 界面活性剤、 懸濁化剤、 乳化剤等 を適宜、 適量含有さ^て製造することができる。
例えば、 化合物 （I) を錠剤に製する場合には、 賦形剤、 結合剤、 崩壊剤、 滑沢 剤等を含有させて製造することができ、 丸剤及び顆粒剤に製する場合には、，賦形 剤、 結合剤、 崩壊剤等を含有させて製造することができる。 また、 散剤及びカブ セル剤に製する場合には賦形剤等を、 シロップ剤に製する場合には甘味剤等を、 乳剤又は懸濁剤に製する場合には懸濁化剤、 界面活性剤、 乳化剤等を含有させて 製造することができる。 賦形剤の例としては、 乳糖、 白糖、 ブドウ糖、 でんぷん、 蔗糖、 微結晶セル口 ース、 カンゾゥ末、 マンニトール、 炭酸水素ナトリウム、 リン酸カルシウム、 硫 酸カルシウム等が挙げられる。 結合剤の例としては、 5ないし 1 0重量％デンプンのり液、 1 0ないし 2 0重 量％アラビアゴム液又はゼラチン液、 1ないし 5重量％トラガント液、 カルポキ シメチルセルロース液、 アルギン酸ナトリウム液、 グリセリン等が挙げられる。 崩壊剤の例としては、 でんぷん、 炭酸カルシウム等が挙げられる。
滑沢剤の例としては、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸、 ステアリン 酸カルシウム、 精製タルク等が挙げられる。
甘味剤の例としては、 ブドウ糖、果糖、転化糖、 ソルビト一ル、キシリトール、 グリセリン、 単シロップ等が挙げられる。
界面活性剤の例としては、 ラウリル硫酸ナトリウム、 ポリソルべ一ト 8 0、 ソ ルビタンモノ脂肪酸エステル、 ステアリン酸ポリオキシル 4 0等が挙げられる。 懸濁化剤の例としては、 アラビアゴム、 アルギン酸ナトリウム、 力ルポキシメ チルセルロースナトリウム、 メチルセルロース、 ベントナイト等が挙げられる。 乳化剤の例としては、 アラビアゴム、 トラガント、 ゼラチン、 ポリソルベート 8 0等が挙げられる。
更に、 化合物 (I) を上記の剤形に製造する場合には、 所望により、 精製分野に おいて通常用いられる着色剤、 保存剤、 芳香剤、 矯味剤、 安定剤、 粘稠剤等を適 量、' 適量添加することができる。 化合物（I) を含有する本発明の製剤は、安定かつ低毒性で安全に使用すること ができる。 その 1日の投与量は患者の状態や体重、 化合物の種類、 投与経路等に よって異なるが、 例えば血栓症の患者に経口投与する場合には、 成人 （体重約 6 O kg) 1日当りの投与量は有効成分（式（I) で表される化合物又はその塩） とし て約 1ないし 1 0 0 O mg、 好ましくは約 3ないし 5 0 O mg、 さら好ましくは約 5 ないし 3 0 O mgであり、 これらを 1回または 2ないし 3回に分けて投与すること ができる。
本発明の化合物（I) を非経口的に投与する場合は、通常、液剤（例えば注射剤） の形で投与する。 その 1回投与量は投与対象、 対象臓器、 症状、 投与方法などに よっても異なるが、 例えば注射剤の形にして、 通常体重 1 k gあたり約 0 . 0 1 m g〜約 1 0 O m g、好ましくは約 0 . 0 1〜約 5 O m g、より好ましくは約 0 . 0 1〜約 2 O m gを静脈注射により投与するのが好都合である。注射剤としては、 静脈注射剤のほか、 皮下注射剤、 皮内注射剤、 筋肉注射剤、 点滴注射剤などが含 まれ、 また持続性製剤としては、 イオントフォレシス経皮剤などが含まれる。 か かる注射剤は自体公知の方法、 すなわち、 本発明の化合物（I) を無菌の水性液も しくは油性液に溶解、 懸濁または乳化することによって調製される。 注射用の水 性液としては生理食塩水、 ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液 (例えば、 D 一ソルビトール、 D—マンニトール、 塩化ナトリウムなど） などがあげられ、 適 当な溶解補助剤、 例えばアルコール （例えばエタノール） 、 ポリアルコール （例 えばプロピレングリコール、 ポリエチレングリコール） 、 非イオン性界面活性剤
(例えばポリソルベート 8 0、 H C 0 - 5 0 ) などと併用してもよい。 油性液と しては、 ゴマ油、 大豆油などがあげられ、 溶解補助剤として安息香酸ベンジル、 ベンジルアルコールなどと併用してもよい。 また、 緩衝剤 （例えば、 リン酸緩衝 液、 酢酸ナトリウム緩衝液） 、 無痛化剤 （例えば、 塩化ベンザルコニゥム、 塩酸 プロ力インなど） 、 安定剤 (例えば、 ヒト血清アルブミン、 ポリエチレングリコ ールなど) 、 保存剤 （例えば、 ベンジルアルコール、 フエノールなど) などと配 合してもよい。 調製された注射液は、 通常、 アンプルに充填される。
永発明の製剤は、適宜、血栓溶解剤（例、 T P A、へパリン、ゥロキナ一ゼ等）、 アルツハイマー治療薬（例えばァバン、カラン等) 、 コレステロール治療薬 (例、 シンバス夕チン、 プラバスタチン等の HMG— C o A還元酵素阻害薬等） 、 T G 低下薬 (例、 クロフイブラート等） 、 A I I拮抗薬 (例、 カンデサルタン シレキ セチル、 口サルタン等） 、 抗血小板薬 (例、 クロピドグレル、 アブシキシマブ、 アスピリン等） 、 C a拮抗薬 （例、 カルスロット、 アムロジピン等） 、 ACE阻害薬
(例、 ェナラプリル、 カプトプリル等） 、 3遮断薬 （例、 メトプロ口一ル、 カル ベジロール等） 、 抗不整脈薬 （例、 プロ力インアミド等） 等の薬剤 （以下、 併用 薬剤と略記する） と組み合わせて用いることができる。 該併用薬剤は、 低分子化 合物であってもよく、 また高分子の蛋白、 ポリペプチド、 抗体であるか、 あるい はワクチン等であってもよい。この際、本発明の化合物と併用薬剤の投与形態は、 特に限定されず、 投与時に、 本発明の化合物と併用薬剤とが組み合わされていれ ばよい。 このような投与形態としては、 例えば、 （1 ) 本発明の化合物と併用薬 剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、 （2 ) 本発明の化合物と併 用薬剤とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での同時投与、
( 3 ) 本発明の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同 一投与経路での時間差をおいての投与、 （4 )本発明の化合物と併用薬剤とを別々 に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、 （5 ) 本発明 の化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路 での時間差をおいての投与 (例えば、本発明の化合物→併用薬剤の順序での投与、 あるいは逆の順序での投与） などが挙げられる。 併用薬剤の投与量は、 臨床上用 いられている用量を基準として適宜選択することができる。 また、 本発明の化合 物と併用薬剤の配合比は、 投与対象、 投与ルート、 対象疾患、 症状、 組み合わせ などにより適宜選択することができる。 例えば投与対象がヒトである場合、 本発 明の化合物 1重量部に対し、 併用薬剤を 0 . 0 1ないし 1 0 0重量部用いればよ い。 . 本発明の化合物 ( I ) は、 優れた F X a阻害作用を有し、 出血の副作用も少な く、 また経口吸収しうる抗血液凝固剤として有用であり、 血栓や梗塞に基づく各 種疾病の予防 ·治療に有利に用いられる。 本発明はさらに下^の実施例、 製剤例及び実験例で詳しく説明されるが、 これ らの例は単なる実例であって本発明を限定するものではなく、 また本発明の範囲 を逸脱しない範囲で変化させてもよい。 ， 実施例のカラムクロマトグラフィ一における溶出は T L C (Thin L ayer C hromatography, 薄層クロマトグラフィー） による観察下に行なわれた。 T L C観 察においては、 T L Cプレートとしてメルク (Merck) 社製の 6 O F 2 5 4また は富士シリシァ化学社製の NHを、 展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィー で溶出溶媒として用いられた溶媒を、 検出法として UV検出器を採用した。 カラ ム用シリ力ゲルは同じくメルク社製のキーゼルゲル 6 0 ( 7 0ないし 2 3 0メッ シュ） またはキーゼルゲル 6 0 ( 2 3 0ないし 4 0 0メッシュ） を用いた。 カラ ム用塩基性シリカゲルは富士シリシァ化学社製の塩基性シリカ NH—DM 1 0 2 0 (100ないし 200メッシュ） を用いた。 NMRスペクトルは内部又は外部 基準としてテトラメチルシランを用いてバリアン Gemini 200型スぺクトロメ 一夕一で測定し、 化学シフトを δ値で、 力ップリング定数を Hzで示した。 I Rス ぺクトルは島津 FTZR— 8200型スぺクトロメーターで測定した。 混合溶媒 において（ ）内に示した数値は各溶媒の容量混合比である。また溶液における％ は溶液 10 OmL中の g数を表わす。 実施例中の記号は次のような意味である。 s シングレツ卜 (singlet)
d ダブレツト （doublet)
t トリプレツ卜 (triplet)
q クヮルテツ卜 (quartet)
dd ダブル ダブレツ卜 （double doublet)
m マルチプレット (multiplet)
br ブロード （broad)
brs ブロード シンクレツ卜 (broad singlet)
brd ブロード ダブレツ卜 （broad doublet) ,
J カップリング定数 (.coupling constant)
WSC 水溶性カルポジィミド
THF DMF ジメテルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
HOB t 1ーヒドロキシベンズトリアゾール
A I BN 2, 2 '—ァゾビス (イソブチロニトリル）
NBS N—プロモスクシンイミド
Me メチル
E t ェチル
P r プロピル
B u ブチル
Ac ァセチル 実施例 1
3- ( α -（3- ( (6 -ク口口- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル) -トピぺリジニル) メチル )- 5,6-ジヒドロイミダゾ [2, 1-b] [1， 3]チアゾール塩酸塩
CI
Figure imgf000069_0001
la) 4- ((5， 6-ジヒドロイミダゾ [2,卜 b] [1, 3]チアゾール -3-ィル）メチル）ピペリ ジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル臭化水素酸塩
4-(2-ォキソプロピル）ピペリジン- 1-カルポン酸 tert-ブチル（1.0 g)と 5， 5-ジブ ロモバルビツール酸（1.2 g)をエーテル (30 mL)に溶解し、 ー晚かき混ぜた。 析出 した結晶をろ去し、 ろ液を濃縮した。 残留物にエチレンチォゥレア（0.46 g)およ びエタノ一ル (30 mL)を加え、 一晩還流した。 析出した結晶をろ取し、 題記化合物 (0.55 g)を淡黄色結晶として得た。
NMR (CDC13) δ 1.02-1.21 (2Η, m), 1.45 (9H, s), 1.66-1.91 (3H, m), 2.20 (1H, d, J = 6.9), 2.61-2.80 (2H, m), 3.73 (2H, t, J = 9.3), 4.07-4.13 (2H, m), 4.22 (2H, t, J = 9.3), 5.23 (1H, s).
lb)' 3- (a -（3- ((6 -ク口ロ- 2-ナフチル）スルホニル）プロパノィル) -卜ピペリジニ ル）メチル) - 5， 6 -ジヒドロイミダゾ [2， 1-b] [1, 3]チアゾ一ル
実施例 la)で得られ 化合物（0.55 g)をトリフルォロ酢酸（10 mL)に溶解し、 室温 で 1時間かき混ぜた。 溶媒を濃縮後、 残留物にジクロロメタン（20 mL)、 トリェチ ルァミン（0.38 mL)を加え、 氷冷下で、 3- ((6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル）プ ロピオン酸 (0.4g)、 HOBt(0.23g), WSC(0.29g)を加え室温で 16時間かき混ぜた。 反応液を炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にした後、 クロ口ホルムで抽出し、 抽 出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残留物を塩基性シリカ ゲル力ラムで精製して題記化合物 (0.13 g)を白色粉末として得た。
NMR (CDC13) δ 1.08-1.22 (1H, m), 1.78-1.93 (3H, m), 2.25-2.31 (2H, m), 2.53-2.69 (1H, m), 2.90-3.15 (4H, m)， 3.59-3.85 (2H, m)， 3.80-3.95 (3H， m), 4.32 (2H, t， J = 9.2), 4.55-4.62 (1H, m), 5.40 (1H, s)， 7.66 (1H, dd, J = 2.2, 8.8)， 7.95-8.05 (4H, m)， 8.55 (1H, s). 1 c) 3- ( (1 -（3 -（（6—クロロ- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル)- 1-ピベリジ二 ル）メチル )-5， 6 -ジヒドロイミダゾ [2, 1-b] [1, 3]チアゾ一ル塩酸塩
実施例 lb)で得られた化合物 (0.23 g)を塩化水素のエーテル溶液で処理すること により、 題記化合物 (0.16 g)を白色結晶として得た。
讓 R (DMS0 - d6) δ： 0.65-0.91 (1H, m), 0.96-1.22 (2H, m), 1.43-4.79 (3H, m), 2.30-2.47 (2H, m), 2.60-2.79 (2H, m)， 2.84-3.12 (1H， m)， 3.52-3.68 (2H， m), 3.69-3.89 (1H, m), 4.07-4.40 (5H, m), 6.49 (1H， s), 7.96-7.73 (1H, m), 7.93-7.97 (1H, m), 8.17-8.28 (3H, m), .8.61 (1H, s), 9.78 (1H, s). 実施例 2
3- (1-C3- ( (6 -ク口ロ- 2-ナフチル）スルホニル）プロパノィル) - 1-ピぺリジニル )-5, 6-ジヒドロイミダゾ [2,1- b] [1,3]チアゾ一ル
Figure imgf000070_0001
2 a) 4 -（5, 6-ジヒドロイミダゾ [2, 1-b] [1， 3]チアゾール -3-ィル)ピペリジン- 1 -力 ル 'ボン酸 tert-ブチル臭化水素酸塩
4 -ァセチルビペリジン-卜カルボン酸 tert -プチル（1.0 g)と 5, 5 -ジブロモバルビ ッ一ル酸（1.2 g)を^—テル (30 mL)に溶解し、 一晩かき混ぜた。 析出した結晶を ろ去し、 ろ液を濃縮した。 残留物にエチレンチォゥレア（0.46 g)およびェタノ一 ル (30 mL)を加え、 一晩還流した。 析出した結晶をろ取し、 題記化合物（0.55 g) を淡黄色結晶として得た。
NMR (CDC13) δ 1.12-1.58 (2Η, m)， 1.45 (9H, s), 1.68-2.05 (3H, m), 2.60-2.88 (2H, m), 3.76 (2H, t, J = 9.2), 4.05-4.15 (2H, m), 4.22 (2H, t, J = 9.2), 5.23 (1H, s).
2b) 3 - (l-(3- ( (6-ク口ロ- 2 -ナフチル)スルホニル)プロパノィル) - 1 -ピぺリジニ ル)- 5,6-ジヒドロイミダゾ [2，卜 b] [1， 3]チアゾ一ル
実施例 2a)で得られた化合物（0.50 g)をトリフルォロ酢酸 (10 mL)に溶解し、 室温 で 1時間かき混ぜた。 溶媒を留去し、 残留物にジクロロメタン（20 mL)とトリェチ ルァミン（0.38 mL)を加え、 氷冷下に 3 -（（6-クロ口- 2 -ナフチル)スルホニル）プロ ピオン酸 (0.4 g)、 匪（0.23 g)およぴ SC(0.29 g)を加え室温で 16時間かき混ぜ た。反応液を炭酸力リゥム水溶液でアル力リ性にした後、クロロホルムで抽出し、 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残留物を塩基性シリ 力ゲルカラムで精製して題記化合物 (0.16 g)を白色粉末として得た。
腿 (CDC13) δ： 1.21-1.61 (2Η, m), 1.85-1.99 (2H, m), 2.33-2.50 (1H， m), 2.55-2.62 (2H, m), 2.83-2.91 (2H, m), 3.01-3.13 (1H, m), 3.51-3.59 (1H, m)， 3.77 (2H, t, J = 9.2), 3.88-3.95 (1H, m), 4.22 (2H, t, J = 9.2), 4.55-4.62 (1H, m)， 5.23 (1H, s), 7.58 (1H, dd， J = 1.8, 8.8)， 7.86-7.95 (4H, m), 8.46 (1H, s). 実施例 3
3- ( (4- (3- ( (6-クロ口 -2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル) -1 -ピペラジニル) メチル )-5， 6-ジヒドロイミダゾ [2, l-b] [1, 3]チアゾ一ル塩酸塩
Figure imgf000071_0001
3a) 1-(3-( (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル）プロピオニル）ピぺラジン
1 -ピペラジン力ルポ 酸 tert-ブチル（5.0 g)をジクロロメタン（20 mL)に溶解し、 トリェチルァミン（3.8 mL)を加え、 氷冷下で 3- ((6-クロ口- 2-ナフチル)スルホ二 ル）プロピオン酸（8.0 g)、 HOBt (4.5 g)および WSC (5.7 g)を加え室温で 16時間かき 混ぜた。 反応液を炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にした後、 クロ口ホルムで抽 出、 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去して、 残留物をトリ フルォロ酢酸 (25 mL)に溶解し、 室温で 1時間かき混ぜた。 反応液を濃縮後、 炭酸 カリウム水溶液でアルカリ性にし、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を無水硫酸 マグネシウムで乾 し、溶媒を濃縮して題記化合物 (8.7 g)を淡褐色油状物として 得た。
NMR (CDC13) δ 2.77 (2Η, t, J = 5.1), 2.83-2.88 (4H, m)， 3.42 (2H, t, J = 9.2), 3.48-3.58 (4H, ) , 7.57 (1H, dd, J = 2.1, 9.0)， 7.90-7.94 (4H, m), 8.46 (1H, s).
3b) 3- ( (4- (3- ( (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル) -1-ピペラジニ ル）メチル) - 5, 6-ジヒドロイミダゾ [2， 1-b] [1, 3]チアゾール
実施例 3a)で得られた化合物（1.0 g)を DMF(30 mL)に溶解し、 炭酸カリウム（0.75 g)と 3-クロロメチル- 5, 6-ジヒドロイミダゾ [2， 1-b] [1, 3]チアゾ一ル塩酸塩 (0.58 g)を加え、 70°Cで 4時間かき混ぜた。溶媒を留去後、 残留物を水に注ぎ込み、 クロ 口ホルム-メ夕ノ一ルの混合液で抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシゥムで乾燥し た。 溶媒を留去し、 残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製して無色油状物を得 た。 この油状物を酢酸ェチルに溶解し、 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液 (0.4 mL)を 加え、 析出した固体をろ取して題記ィ匕合物 (0.80 g)を無色粉末として得た。
NMR (DMS0-d6) δ： 2.75-2.89 (4Η, m), 3.46-3.67 (6H, m), 4.26-4.31 (6H, m), 4.56-4.68 (2H, m), 7.02-7.23 (1H, s)， 7.73-7.79 (1H， in), 7.98-8.04 (1H, m), 8.18-8.34 (3H, m), 8.67 (1H, s). 実施例 4
l-(3-( (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル）プロピル) -4- (5, 6-ジヒドロイミダゾ [2； 1-b] [1, 3]チアゾール -3-ィル)メチル -2-ピペラジノン塩酸塩
HC1
Figure imgf000072_0001
4a) 4- (3- ((6-ク口口- 2-ナフチル）チォ）プロピル)- 3-ォキソピぺラジン-卜カル ボン酸 tert-ブチル '
3 -才キソピペラジン -1-カルボン酸 ter卜ブチル（2.0 g)を DMF(30 mL)に溶解し、 水 素化ナトリウム（0.5 g)を加え、 氷冷下で 2-クロ口- 6- ((3-クロ口プロピル)チォ） ナフ夕レン（2.7g)を加え、 60°Cで 3時間かき混ぜた。 反応液を水に注ぎ込み、 ク ロロホルムで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、 残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物 (4.0 g)を淡褐色油状物として 得た。
NMR (CDC13) δ 1.48 (9Η, s)， 1.92-1.99 (2H, m), 3.05 (2H, t, J = 6.8) , 3.34 (2H, t， J = 5.8) , 3.57 (2H, t, J = 6.8) , 3.64 (2H, t, J = 5.8), 4.09 (2H, s), 7.40-7.46 (2H, m), 7.68-7.79 (4H, m).
4b) 4 -（3- ((6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル）プロピル) -3-ォキソピぺラジン -1-カルポン酸 tert-ブチル
実施例 4a)で得られた化合物（4.0 g)を酢酸ェチル（50 mL)に溶解し、 5°C以下で 3_ クロ口過安息香酸 (7.4 g)を加え、 1時間かき混ぜた。 反応液を炭酸カリウム水溶 液に注ぎ込み、 クロ口ホルムで抽出し、 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。 溶媒を留去し、 題記化合物 (2.6 g)を白色結晶として得た。
NMR (GDC13) δ： 1.48 (9Η, s), 2.04-2.12 (2H, m), 3.18-3.23 (2H, m), 3.36 (2H, t, J - 8.0 ), 3.54 (2H, t, J = 10.5), 3.66 (2H, t, J = 8.0), 4.06 (2H, s)， 7.61 (1H, dd, J = 2.7, 13.8)， 7.92-7.99 (4H, m), 8.48 (1H, s) .
4c) 1- (3- ((6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル）プロピル) -2-ピペラジノン 実施例 4b)で得られた化合物（2.6 g)をトリフルォロ酢酸 (15 mL)に溶解し、 室温で 1時間かき混ぜた。溶媒を留去し、残留物を炭酸カリウム水溶液に注ぎ込んだ。 ク ロロホルムで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、 題記化合物 (2.4 g)を褐色油状物として得た。
NMR (CDC13) δ： 2.01-2.08 (2Η, m), 3.07 (2H, t, J = 4.6), 3.18-3.23 (2H, m)， 3.31 (2H, t, 4.6), 4.48-4.52 (4H, m), 7.58-7.60 (1H, m), 7.90-7.97 (4H, m), 8.46 (1H, ）.
4d) 1 -（3- ((6-クロ口- 2-ナフチリレ）スルホニル）プロピル)- 4- (5, 6-ジヒドロイミ ダゾ [2， 1-b] [1， 3]チアゾール- 3 -ィル）メチル- 2-ピペラジノン , 実施例 4c)で得られた化合物（1.0 g)を DMF(30 mL)に溶解し、 炭酸カリウム（0.75 g)と 3-クロロメチル- 5,6-ジヒドロイミダゾ [2, 1-b] [1， 3]チアゾ一ル塩酸塩 (0.58 g)を加え、 70°Cで 4時間かき混ぜた。溶媒を留去後、 残留物を水に注ぎ込んだ。 ク ロロホルム -メタノールの混合液で抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。溶媒を留去し、残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製して油状物を得た。 この油状物をアセトンに溶解し、 4N塩化水素のジェチルエーテルを加え、 析出し た固体をろ取して題記化合物 (0.33 g)を淡黄色粉末として得た。
NMR (DMS0-d6) δ 1.81-1.98 (2Η, m), 3.42-3.98 (12H, m), 4.33-4.38 (2H, m), 4.51-4.55 (2H, m), 7.05 (1H, s), 7.82-7.87 (1H, m), 8.07-8.11 (1H, m) 8.26-8.42 (3H, m), 8.74 (1H, s) , 9.84 (1H, brs). 実施例 5
N- ( (2Z) - 4- ( (4- (3- ( (6-ク口口- 2 -ナフチル)スルホニル）プロパノィル) -卜ピペラ ジニル）メチル) - 3-メチル -1， 3-チアゾ—ル- 2 (3H) -ィリデン) - N-メチルァミン 2 塩酸塩
Figure imgf000074_0001
実施例 3 a)で得られた 1- (3- ((6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル）プロピオニル)ピ ペラジン（2.5 g)、 N -（（2Z) - 4 -クロロメチル -3-メチル -1， 3-チアゾ一ル -2 (3H) -ィ リデン) - N -メチルアミン塩酸塩 (2.2 g)および炭酸力リゥム（2.4 g)の DMF (50 niL) けん濁液を 65°Cで 3時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物を炭酸カリウム水 溶液で希釈、クロ口ホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減 ffi濃縮した。 残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製して得られた生成物を酢 酸ェチルに溶解し、塩化水素エーテル溶液を加え、濃縮乾固して、題記化合物（2.4 g)を無色粉末として =た。
NMR (CDC13) (5： 1.70-1.82 (2H, m), 2.44-2.55 (4H, m), 2.93-3.01 (2H, m)， 3.11 (3H, s), 3.34 (2H, s), 3.46 (3H, s), 3.53-3.70 (4H, m), 5.84 (1H„ s), 7.68-7.73 (1H, m), 8.04-8.08 (4H, m), 8.58 (1H, s). 実施例 6
N- ( (2Z) -4- ( (4- (3- ( (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル) -1-ピペラ ジニル）メチル) -3-プロピル- 1 , 3 -チアゾール- 2 (3H) -ィリデン) - N -プロピルァミ ン
Figure imgf000075_0001
実施例 3a)で得られた卜（3- ((6 -ク口口- 2-ナフチル)スルホニル)プロピオニル）ピ ペラジン (2.0 g)と N- (4-ク口ロメチル- 3-プロピル- 1 , 3 -チアゾ一ル- 2 (3H) -ィリ デン) プロピルアミン塩酸塩 (1.6 g)から実施例 3b)と同様にして、 題記化合物 (1.5 g)を淡黄色 晶として得た。
NMR (CDC13) δ： 1.01-1.11 (6Η, m), 1.72-1.83 (4H, m), 2.43-2.55 (4H, m), 2.97 (2H, t， J = 7.6)， 3.14 (2H, t, J = 7.0), 3.37 (2H, s)， 3.53-3.70 (6H, m), 3.86 (2H, t, J = 7.8), 5.76 (1H, s)， 7.61 (1H, dd, J = 1.4， 8.8), 8.04-8.08 (4H, m)， 8.58 (1H, s). 実施例 Ί
N- ( (2Z) -3-ブチル -4 - ( (4- (3- ( (6-クロロ- 2 -ナフチル）スルホニル）プロパノィル ) -卜ピペラジニル）メチル )-1, 3-チアゾ一ル -2 (3H) -ィリデン )-1-ブチルアミン
Figure imgf000075_0002
実施例 3a)で得られた卜（3- ((6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル）プロピオニル)ピ ペラジン (2.5 g)と N -（3-ブチル -4 -クロロメチル- 1,3 -チアゾール -2 (3H) -ィリデ ン)- N -プチルァミン塩酸塩 (2.3 g)から実施例 3b)と同様にして、 題記化合物（1.7 g)を淡黄色結晶として得た。
NMR (CDC13) δ 0.99 - 1.09 (6Η, m), 1.37-1.76 (8H, m), 2.44-2.53 (4H, m), 2.97 (2H, t, J = 7.4), 3.17 (2H, t, J = 7.0), 3.31 (2H, s)， 3.53-3.70 (6H, m), 3.90 (2H, t， J = 8.2), 5.76 (1H, s)， 7.61 (1H, dd, J = 1.4, 8.8), 8.04-8.08 (4H, m), 8.59 (1H, s). 実施例 8
N- ( (2Z) - 4- ( (4- (3- ( (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル） -卜ピペラ ジニル）メチル )-3-ェチル -1, 3 -チアゾ一ル- 2 (3H)-ィリデン） -N-ェチルアミン塩 酸塩
Figure imgf000076_0001
実施例 3a)で得られた卜（3- ((6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル)プロピオニル）ピ ペラジン（1.5 g)と N- (4-クロロメチル- 3-ェチル- 1 , 3 -チアゾ一ル- 2 (3H) -ィリデ ン)- N-エヂルァミン塩酸塩 (1.0 g)から実施例 3b)と同様にして、 得られた油状物 をアセトン（2 mL)に溶解し、 塩化水素のエタノ一ル溶液を加え、 析出した固体を ろ取して題記化合物 (0.51 g)を白色結晶として得た。
MR (DMS0-d6) δ： 1.19 (3Η, t, J = 6.8), 1.29 (3H, t, J = 7.3), 2.80 (3H, t, J = 7.1)， 3.39 (3H, dt， J = 12.4, 6.2), 3.57-3.68 (3H, m), 3.95 (6H, s), 4.33 (3H, s)， 7.75 (1H, dd, J = 8.7, 2.1)， 8.00 (1H, dd， J = 8.8， 1.8)， 8.20 (1H, d, J = 8.9), 8.26-8.33 (2H, m), 8.66 (1, s). 実施例 9 , N- ( (21) -4- ( (4- (3- ( (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル) -1-ピペラ ジニル)メチル) -3-ィソプロピル- 1 , 3-チアゾ一ル- 2 (3H) -ィリデン) -N-ィソプロ ピルアミン塩酸塩
Figure imgf000076_0002
実施例 3a)で得られた卜（3- ((6 -ク口口- 2-ナフチル)スルホニル）プロピオニル)ピ ペラジン（1.4 g)と N- (4-クロロメチル -3-ィソプロピル - 1， 3-チアゾール -2 (3H) - イリデン) -N-イソプロピルアミン塩酸塩 (1.0 g)から実施例 3b)と同様にして、 題 記化合物（1.0 g)を白色結晶として得た。
NMR (CDC13) δ： 1.23-1.27 (12H, m), 1.36-1.4.9 (2H, m), 2.45-2.54 (4H, m), 2.93-2.96 (2H, m), 3.25 (2H, s), 3.55-3.70 (6H, m), 4.41-4.58 (1H, m), 5.67 (1H, s)， 7.68-7.73 (1H, m), 8.04-8.13 (4H, m), 8.58 (1H, s). 実施例 10
N- ( (21) -4- ( (1 -（3 - ( (6 -ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル) -卜ピぺリ ジニル）メチル ) -3-メチル -1, 3 -チアゾール -2 (3H)-ィリデン） メチルアミン塩
Figure imgf000077_0001
10a) 4-(((2Z) - 3 -メチル- 2- (メチルイミノ）- 2, 3-ジヒドロ- 1 , 3-チアゾ一ル- 4 -ィ ル）メチル）ピペリジン-卜カルボン酸 tert-ブチル臭化水素酸塩
4 -（2-ォキソプロピル)ピぺリジン-卜カルボン酸 tert-ブチル（1.0 g)と 5, 5-ジブ ロモバルビツール酸 1.2 g)をエーテル（30 mL)に溶解し、 ー晚かき混ぜた。 析出 した結晶をろ去し、 ろ液を濃縮した。 残留物に Ν,Ν' -ジメチルチオゥレア（0.46 g)およびエタノ一ル (30 mL)を加え、 一晩還流した。 析出した結晶をろ取し、，題記 化合物 (0.60 g)を淡黄色油状物として得た。
NMR (CDC13) 6： 1.01-1.15 (2H, m), 1.28 (9H, s)， 1.62-1.72 (3H, m), 2.31-2.34 (2H, m), 2.62-2.78 (3H, m), 2.98 (3H, s), 3.02 (2H, d, J = 4.5), 3.23■ (3H, s), 5.52 (1H, s).
1 Ob) N- ( (21) -4- ( (1- (3- ( (6-ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル) -1- ピペリジニル）メチル )-3 -メチル- 1， 3-チアゾ一ル- 2 (3H)_ィリデン) -N-メチルァ ミン
実施例 10a)で得られた化合物（1.2 g)を濃塩酸 (5 mL)に溶解し、 室温で 1時間かき 混ぜた。溶媒を留去し、残留物にジクロロメタン（50 mL)とトリェチルァミン（0.87 uiL)を加えた。 この溶液へ氷冷下で 3- ((6-ク口口- 2_ナフチル）スルホニル）プロピ オン酸 (0.92 g)、 HOBt (0.52 g)および^ WSC(0.65 g)を加え、 室温で 16時間かき混ぜ た。反応液を炭酸力リゥム水溶液でアル力リ性にした後、クロロホルムで抽出し、 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 反応液を留去し、 残留物を塩基性シ リ力ゲルカラムで精製して題記化合物 (0.31 g)を無色粉末として得た。
醒 R (CDC13) 6： 0.94-1.16 (3H, m), 1.61-1.77 (3H, m), 2.26 (2H, d， J = 6.6), 2.39-2.48 (1H, m), 2.77-2.84 (4H, m), 3.17 (3H, s), 3.47-3.61 (2H, m), 3.75-3.80 (1H, m), 4.12-4.46 (1H， m), 5.46 (1H, s), 7.51 (1H, dd, J = 1.8, 8.8), 7.83-7.90 (4H, m), 8. 1 (1H, s). 実施例 11
N- ( (2Z) -4- ( (4- (3- ( (5-ク口口- 1H -ィンドール- 2-ィル）スルホニル）プロパノィル )-1-ピペラジニル)メチル) -3-メチル- 1, 3-チアゾール -2 (3H) -ィリデン) -N-メチ ルァミン
Figure imgf000078_0001
11a) 4-(((2Z) -3-メチル- 2 -メチルイミノ -2, 3-ジヒドロ- 1， 3-チアゾール -4-ィル )メチル）ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル , ピペラジン-卜カルボン酸 ter卜ブチル（2.5 g)をァセトニトリル（50mL)に溶解し、 炭酸力リウム (3.7 g)と N - (4 -ク口ロメチル- 3-メチル -1, 3-チアゾール- 2 (3H) -ィ リデン) -N-メチルァミン塩酸塩 (3.2 g)を加え、 4時間還流かき混ぜた。 溶媒を留 去し、 残留物に炭酸水素カリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 抽出液 を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残留物を塩基性シリカゲル カラムで精製して題記化合物 (4.3 g)を褐色油状物質として得た。
NMR (CDC13) δ： 1.43 (9Η, s), 2.35-3.36 (3H, m), 2.97 (3H, s)， 2.31 (2H, s), 3.33 (3H, s), 3.36-3.40 (4H, m), 5.69 (1H, s). lib) N-( (2Z) -4- ( (4- (3- ( (5-ク口ロ- 1H-ィンドール- 2 -ィル)スルホニル）プロパ ノィル) -卜ピペラジニル）メチル) -3 -メチル- 1， 3-チアゾール -2 (3H) -ィリデン )-N-メチルァミン
実施例 11a)で得られた化合物（1.5 g)を濃塩酸 (5 mL)に溶解し、 室温で 1時間かき 混ぜた。 反応液を濃縮後、 残留物にジクロロメタン（50 mL)とトリエチルァミン (l.SmL)を加え、氷冷下で（3- ((1- tert-ブトキシカルポニル -5-クロ口- 1H-インド —ル- 2-ィル）スルホニル）プロピオン酸（1.8 g；)、 HOBt (0.77 g)および WSC(0.96 g) を加え、 室温で 16時間かき混ぜた。 反応液を炭酸カリウム水溶液でアルカリ性に した後、 クロ口ホルムで抽出し、 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶 媒を留去し、 残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製して、 題記化合物 (0.31 g) を白色結晶として得た。
NMR (CDC13) δ： 2.36-2.47 (4Η, m), 2.93 (2H, ί, J = 7.6), 3.09 (3H， s)， 3.29 (2H, s), 3.43 (3H, s)， 3.48-3.58 (4H, m)， 3.76 (2H, t, J = 7.6), 5.84 (1H, s), 7.20 (1H, s), 7.33-7.49 (3H， m), 7.75 (1H, d， J = 1.4). 実施例 12
4 -' ((4 -（3 -（（6 -クロロ- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル)- 1-ピペラジニル) メチル) -3-メチル- 1 , 3-チアゾール _2 (3H) -ィミン 2塩酸塩
Figure imgf000079_0001
12a) 4- ( (4- (3- ( (6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル)- 1 -ピペラジ ニル）メチル) -1， 3-チアゾ一ル- 2-ァミン
実施例 3a)で得られた 1- (3- ((6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル）プロピオニル）ピ ペラジン（1.5 g)、 4-クロロメチル- 1, 3-チアゾール -2 -ァミン塩酸塩 (0.76 g)およ び炭酸カリウム（1.12 g)のァセトニトリル（50 mL)けん濁液を 4時間還流した後、 溶媒を減圧留去した。残留物を炭酸力リゥムで希釈し、クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグメシゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残留物を塩基性 シリカゲルカラムで精製して、 題記化合物（1.4 g)を白色結晶として得た。 麵 R (CDCI3) (5： 2.37 (2H, t， J = 5.1), 2.44 (2H, t, J = 5.1), 2.84 (2H, t, J = 7.8), 3.38 (2H, s), 3.45-3.57 (6H, m), 4.92 (2H, brs), 6.31 (1H, s), 7.58 (1H, dd, J = 2.1, 9.0), 7.90-7.95 (4H, ra), 8.45 (1H, s) .
12b) 4- ( (4- (3- ( (6 -クロロ- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル ) -1-ピペラジ ニル）メチル) -3-メチル- 1， 3-チアゾール -2 (3H) -ィミン 2塩酸塩
実施例 11 a)で得られた化合物 (0.5 g)を DMF (1.0 mL)に溶解し、 ョゥ化メチル (0.13 mL)を室温で加え、 80 で一晩かき混ぜた。反応液を水に注ぎ込み、 クロ口ホルム とメタノールの混合液で抽出し、 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶 媒を留去し、 残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製した。 生成物を塩化水素の エーテル溶液 (5 mL)で処理して、 題記化合物 (0.23 g)を白色結晶として得た。 N R (CDC13) δ： 2.28-2.41 (4Η, m), 2.78-2.86 (2H, m), 3.15 (2H, s), 3.30 (3H, s), 3.34-3.55 (6H, m), 5.57 (1H, s), 7.55 (1H, dd, J = 1.8, 8.8), 7.87-7.92 (4H, m), 8.43 (1H, s). 実施例 13
(21) -4- ( (4 - (3- ( (6-ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル)プロパノィル) +ピぺラジ ニル）メチル) -3-メチル -2- (メチルイミノ） -2, 3 -ジヒドロ- 1, 3 -チアゾ一ル- 5-力 ルボン酸ェチル
Figure imgf000080_0001
(2Z)- 3， 4 -ジメチル -2-メチルイミノ- 2， 3-ジヒドロ- 1， 3-チアゾール -5-カルボン 酸ェチル（2.8 g)を 1， 2-ジクロロェタン（30 mL)に溶解し、 AIBN(0.1 g)、 NBS(2.3 g)を加え、 1時間還流した。 反応液を炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にした後、 クロ口ホルムで抽出し、 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去 し、得られた（2Z)-4-ブロモメチル -3-メチル -2-メチルイミノ- 2, 3-ジヒドロ- 1， 3 - チアゾール -5 -力ルボン酸ェチル（1.5 g)と実施例 3a)で得られた 1 - (3 -（（6-クロ口 - 2-ナフチル）スルホニル）プロピオニル）ピぺラジン（1.5 g)から実施例 3b)と同様 にして、 題記化合物 (O.U g)を白色粉末として得た。
NMR (CDC13) δ： 1.28 (3H， t, J - 7.2), 2.39-2.48 (4H, m), 2.79 (2H, t, J = 7.8), 2.96 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.32-3.53 (6H, m), 3.81 (2H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.2), 7.52 (1H, dd， J = 1.8, 8.8), 7.86-7.91 (4H, m), 8.41 (1H,
実施例 14
N - ( (21) -4 - (1- (3- ( (6 クロロ- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル) +ピぺリ ジニル) -3-メチル- 1 , 3-チアゾ一ル- 2 (3H) -ィリデン） - N-メチルァミン
Figure imgf000081_0001
14a) 4 - ( (2Z) - 3 -メチル _2-メチルイミノ -2, 3-ジヒドロ- 1, 3 -チアゾ一ル -4 -ィル) ピペリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル臭化水素酸塩
4 -ァセチルピペリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル（2.0 g)、 5， 5-ジブロモバルビッ ール酸（2.4 g)をエーテル (30 mL)に溶解し、 一晩かき混ぜた。 析出した結晶をろ 去し、 ろ液を濃縮した。 残留物に Ν,Ν' -ジメチルチオゥレア（0.95 g)およびエタ ノール（30 mL)を加;^、 一 B免還流した。 析出した結晶をろ取し、 題記化合物（0.16 g)を淡黄色結晶として得た。
腿 (CDC13) δ： 1.11-1.15 (2Η, m)， 1.45 (9H， s), 1.68-1.67 (3H, in), 2.31-2.34 (2H， m), 2.62-2.68 (2H, m), 2.98 (3H, s), 3.02 (2H, d, J - 4.5), 3.23 (3H, s)， 5.52 (1H, s).
14b) N- ( (2Z)-4- (1- (3 - ( (6 -ク口口- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル) -トビ ぺリジニル) -3-メチル- 1， 3-チアゾ一ル- 2 (3H) -ィリデン) -N-メチルァミン 実施例 14a)で得られた化合物（1.2 g)を 1N塩酸に溶解し、 1時間かき混ぜた。 反 応液を炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にした後、 クロ口ホルムで抽出し、 抽出 液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残留物にジクロロメタン (50 mL)とトリェチルァミン（1.6 mL)を加え、 氷冷下で 3- ((6-クロ口- 2-ナフチル） スルホニル）プロピオン酸（1.7 g)、 HOBt(0.97 g)および (1.2 g)を加え、 室温 で 16時間かき混ぜた。 反応液を炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にした後、 クロ 口ホルムで抽出し、 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製して題記化合物 (0.16 g)を白色粉末とし て得た。
NMR (CDC13) δ： 1.36-1.51 (2Η, in), 1.94-2.11 (2H, m), 2.60-2.72 (2H, m), 2.93-3.02 (2H, m), 3.04 (3H, s), 3.12-3.25 (1H, m), 3.33 (3H， s), 3.61-3.69 (2H, m), 3.98-4.05 (1H, i), .66-4.72 (1H, m), 5.54 (1H, s)， 7.64 (1H, dd， J = 1.8, 8.8)， 8.00-8.04 (4H, m), 8.55 (1H, m). 実施例 15
N- ( (2Z) -5- ( (4- (3- ( (6-ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル) - 1 -ピぺラ ジニル）力ルポ二ル)- 3， 4 -ジメチル- 1， 3-チアゾール- 2 (3H) -ィリデン） -N-メチル ァミン
Figure imgf000082_0001
(2Z)_3， 4 -ジメチル- 2-メチルイミノ- 2， 3 -ジヒドロ- 1, 3 -チアゾール -5-カルボン 酸（0.6 g)をジクロロメタン（30 mL)に溶解し、 トリェチルアミン（0.14 niL)を加え 、 氷冷卞で 1-(3- ((6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル）プロピオニル）ピぺラジン (1.0 g)、 H0BK0.42 g)およびVSC.(0.57 g)を加え、 室温で 16時間かき混ぜた。 反 応液を炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にした後、 クロ口ホルムで抽出し、 抽出 液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残留物を塩基性シリカゲ ルカラムで精製して題記化合物 (0.13 g)を白色粉末として得た。 ' NMR (CDC13) δ： 2.21-2.38 (2Η, πι), 2.24 (3Η, s), 2.86-2.93 (2H， m), 2.99 (3H, s)， 3.27 (3H, s), 3.27-3.30 (2H, m), 3.50-3.64 (6H， m), 7.58 (1H, dd, J=1.8, 8.4), 7.91-7.97 (4H, HI), 8.47 (1H, s). 実施例 16
N- ( (2Z) -4- ( (4- (3- ( (6-クロロ- 2-ナフチル)スルホニル)プロパノィル) -1一ピペラ ジニル）メチル )-3-ェチル -1, 3-チアゾール -2 (3H)-ィリデン) -N-メチルァミン
Figure imgf000083_0001
16 a) 4- ( (4- (3- (( 6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル）プロパノィル)- 1 -ピペラジ ニル）メチル) -N -メチル- ί， 3-チアゾ一ル- 2 -ァミン
実施例 3a)で得られた卜（3- ( (6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル）プロピオニル）ピ ペラジン（1.5 g)と 4-クロロメチル- N-メチル -1, 3-チアゾ一ル- 2-ァミン塩酸塩 (0.81 g)から 実施例 3b)と同様にして、 題記ィ匕合物 (1.2 g)を白色結晶として得た
NMR (CDC13) δ： 2.37 (2Η, t, J = 5.1), 2.46 (2H, t， J = 5.1), 2.82-2.87 (2H, m), 2.95 (3H, t, J = 5.1), 3.40 (2H, s), 3.45-3.57 (6H, m), 5.15-5.16 (1H， m), 6.30 (1H, s)， 7.58 (1H, dd, J = 1.5, 8.7), 7.90-7.95 (4H, m)， 8.45 (1H, s).
16b) N- ( (21) -4 - ( (4 (3- ( (6 -クロ口- 2-ナフチル）スルホニル）プロパノィル） -ト ピペラジニル）メチル ) -3-ェチル -1, 3-チアゾール -2 (3H)-ィリデン)- N-メチルァ ミン ' 実施例 1 la)で得られた化合物 (0.5 g)を DMF (1.0 mL)に溶解し、 ョゥ化工チル (0.21 fflL)を室温で加え、 80°Cでー晚かき混ぜた。反応液を水に注ぎ込み、 クロ口ホルム とメタノールの混合液で抽出し、 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶 媒を留去し、 残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製して題記化合物 (0.04 g)を 無色粉末として得た。
赚 (CDC13) δ： 1.22 (3Η, t, J = 6.9), 2.31-2.41 (4H， m), 2.81-2.86 (2H, in), 2.96 (3H, s)， 3.20 (2H, s)， 3.40-3.56 (6H, m), 3.85 (2H, q， J = 6.9)， 5.68 (1H, s), 7.55 (1H, dd, J = 1.8, 8.8), 7.86-7.93 (4H， m), 8.44 (1H, 実施例 17
1- (3 -（（6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル）プロパノィル)- 4- (((2Z) - 3—メチル - 2 -（メチルイミノ）- 2， 3-ジヒドロ- 1， 3-チアゾール -4-ィル）メチル）ピぺラジン - 2 -力ルボン酸メチル ，
Figure imgf000084_0001
17a) 4 - (3- ( (6 -ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル）プロピオニル)ピぺラジン- 1 , 3 - ジカルボン酸卜 tert-ブチル 3-メチル
ピぺラジン- 1， 3-ジカルボン卜 tert-ブチリ！/ 3 -メチル (特表平 3- 232864) (5.0 g) をジクロロメタン（20 mL)に溶解し、 トリェチルァミン（3.8 mL)を加え、 氷冷下で 3- ((6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル）プロピオン酸（8.0 g)、 腿 t(4.5g)および WSC(5.7 g)を加え、 室温で 16時間かき混ぜた。 反応液を炭酸カリウム水溶液でァ ルカリ性にした後、 クロ口ホルムで抽出、 抽出液を無水硫酸マグネシ ムで乾燥 した。 溶媒を留去して、 題記化合物 (8.7 g)を淡褐色油状物として得こ。
NMR (CDC13) δ： 1.38 (9Η, s), 2.85-3.01 (4H, m), 3.65 (3H, m)， 3.50-3.61 (4H, m), 3.97-4.15 (1.3H, m), 4.25-4.34 (0.7H, m), 4.48-4.70 (D.7H, m), 4.92-4.96 (1.3H, m), 7.59 (1H, dd， J = 2.1, 9.0)， 7.90-7.94 (4H, m), 8.46 (1H, s).
17b) 1- (3- ((6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル）プロパノィル)- 4- (( Z)_3 -メチ ル -2- (メチルイミノ）- 2， 3-ジヒドロ - 1, 3-チアゾール- 4 -ィル）メチル）ピぺラジン - 2 -力ルボン酸メチル
実施例 17a)で得られた化合物（2.4 g)を濃塩酸（15 mL)に溶解し、 室温で 1時間かき 混ぜた。 反応液を炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にした後、 クロ口ホルムで抽 出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物を DMF(30 mL)に溶解し、 炭酸カリウム（0.84 g)と N- (4-クロロメチル- 3-メチル -1， 3-チアゾ ール- 2 (3H)-イリデン) -N-メチルァミン塩酸塩 (0.65 g)を加え、 70°Cで 4時間かき 混ぜた。溶媒を留去し、残留物を水に注ぎ込みクロ口ホルム-メタノ一ルの混合液 で抽出し、 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残留物を 塩基性シリカゲルカラムで精製して題記化合物 (0.98 g)を白色粉末として得た。
Figure imgf000085_0001
4.2 (0.4H, i), . -4 (0 m) H, s 74 H
(1H = 2.1, 8.0) 9Ϊ (IE 実施例 18
3 -（2- (1- (3 - ( (6—ク口口— 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル) -卜ピぺリジニル )ェチル )- 1, 3-チアゾール -2 (3H) -ィミン
Figure imgf000085_0002
18a) 塩化 3- ((6-クロ口- 2-ナフチル）スルホ二ル）プロピオニル
3 -（(6-クロ口- 2 -ナフチル）スルホニル）プロピオン酸（14.9 g)、 塩 f匕チォニル (4.4mL)および DMF(2滴）をトルエン（lOOmL)に加え、 1.5時間還流した。 溶媒を減 圧留去し、 残留物をェ一テルとへキサンで洗浄して題記化合物（15.5 g)を褐色固 体として得た。 ？
NMR (CDC13) δ： 3.35-3.44 (2Η, m)， 3.49-3.57 (2H, m), 7.62 (1H, dd, J = 2.0, 8.0), 7.87-8.00 (4H, m), 8.48 (1H, s).
18b) 2- (1- (3- ((6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル）プロピオニル) - 1-ピぺリジニ ル）エタノール .
氷冷した 2- (4-ピペリジル）エタノール（3.70 g)と炭酸水素ナトリウム（2.03 g) の水（50 raL)-THF(50 mL)溶液へ実施例 18a)で得られた化合物（7.57 g)を少量ずつ 加えた。 反応混合物を 0°Cで 1時間かき混ぜた後、 THFを減圧留去し、 酉乍酸ェチル で抽出した。抽出液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、 残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物（6.18 g)を褐色油状物として得 た。
丽 R (CDC13) δ： 1.01-1.13 (2Η, m), 1.45-1.56 (2H, m), 1.67-1.81 (2H, m), 2.45-2.57 (1H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 2.93-3.06 (1H, m), 3.52-3.60 (2H, m), 3.66-3.83 (3H, m), 4.44-4.50 (1H, m), 7.59 (1H, dd, J = 1.8, 8.8), 7.93-7.97 (4H, m), 8.47 (1H, s).
18c) l-(3- ( (6 -ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル) -4- (2-3一ドエチ ル）ピぺリジン
実施例 18b)で得られた化合物（6.18 g)の酢酸ェチル（100 mL).溶液へ、 氷冷下で 塩化メタンスルホニル（1.4 mL)を加え、 0°Cで 1.5時間かき混ぜた。 反応液を水洗 後、 無水硫酸マグネ ウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 残留物をァセ卜二トリル (100 mL)に溶解し、ョゥ化ナトリウム（11.3 g)を加えて室温で 24時間かき混ぜた。 溶媒を減圧留去し、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗後、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去した後、 残留物をシリカゲルカラムで精 製して題記化合物 (5.58 g)を得た。
NMR (CDC13) δ 0.90-1. 3 (2Η, m), 1.60-1.84 (5H， m), 2.46-2.58 (1H, m), 2.82-2.90 (2H, m), 2.95-3.08 (1H, m), 3.20 (2H, t, J = 6.7), 3.51-3.60 (2H, m), 3.79 -3.86 (1H，く m), 4.46-4.53 (1H, m), 7.60 (1H, dd, J - 1.8, 8.8),. 7.92-7.97 (4H, m), 8.48 (1H, s).
18d) 3- (2- (l-(3- ( (6-ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル)— 1-ピぺリ ジニル）ェチル )- 1， 3 -チアゾ一ル -2 (3H)-ィミン
1，3_チアゾ一ル- 2-ァミン（0.12 g)を DMF(0.5 mL)に溶解し、 実施例 18c)で得られ た化合物（0.6 g)を室温で加え、 80 で一晚かき混ぜた。 反応液を水に注ぎ込み、 クロ口ホルムとメタノールの混合液で抽出し、 抽出液を無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。 溶媒を留去し、 残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製して題記化合 物 (0.11 g)を白色粉末として得た。
NMR (CDC13) δ 0.82-1.13 (2Η, m), 1.38-1.84 (6H, m), 2.36-2.48 (1H, m), 2.74-2.98 (3H, m), 3.45-3.54 (2H, m), 3.61-3.76 (3H, m)， 4.35-4.42 (1H, m), 5.68 (1H， d, J = 5.2), 6.29 (1H, d, J - 5.2), 7.52 (1H， dd, J = 1.8 8.8)， 7.86-7.90 (4H, m), 8.40 (1H， s). 実施例 19
4- (3- ( (6-ク口ロ- 2-ナフチル）スルホニル）プロパノィル) -卜（（ (2Z) -3 -メチソレ - 2 -（メチルイミノ） -2, 3-ジヒドロ- 1， 3-チアゾール -4 -ィル）メチル )-2-ピぺラジ ノン
Figure imgf000087_0001
3 -ォキソピペラジン-卜カルボン酸 ter卜ブチル（1.5 g)を DMF(50mL)に溶解し、 水 素化ナトリウム（0.3 g)を加え、 氷冷下で N- (4-クロロメチル- 3-メチル -1,3—チア ゾ一ル- 2 (3H) -ィリデン) -N-メチルァミン塩酸塩（1.6 g)を加え、 80°Cで 3時間か き混ぜた。 溶媒を留去し、 残留物を水に注ぎ込み、 クロ口ホルムで抽出し、 抽出 液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 粗生成物の淡褐色油状物 質の 1_ ( ( (2Z) - 3-メチル- 2- (メチルイミノ） - 2， 3-ジヒドロ- 1, 3-チアゾ一ル- 4-ィ ル）メチル )-2-ピペラジノン（1.7 g)を得た。 これを濃塩酸 (5 mL)に溶解し、 室温 で 1時間かき混ぜた。反応液を濃縮後、残留物をジクロロメタン（30 mL)に溶解し、 トリェチルァミン（1.4 mL)を加え、 氷冷下で 3- ((6-クロ口- 2-ナフチル)ス ホニ ル）プロピオン酸（1.5 g)、 顧（0.84 g)およぴ SC(1.0 g)を加え室温で 16時間か き混ぜた。 反応液を炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にした後、 クロロホレムで 抽出し、 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残留物を塩 基性シリ力ゲル力ラムで精製して題記化合物 (0.25 g)を無色粉末として得 fe。 NMR (CDC13) δ： 2.51-2.84 (2Η, m)， 2.90 (3H， s), 3.12 (3H, s), 3.16-3.26 (2H, m), 3.46-3.50 (2H, m), 3.52-3.74 (2H, m), 4.12-4.15 (2H, 1), 4.34-4.39 (2H, m)， 5.76 (1H, s), 7.51 (1H, dd, J = 2.2, 8.8), 7.83-7.91 (4H, m), 8.40 (1H, s). 実実施施例例 2200
44-- ((33-- (( ((66--ククロロロロ-- 22--ナナフフチチルル))ススルルホホニニルル））ププロロパパノノィィルル )) -- 11-- (( ((..((22ZZ)) --33——メメチチルル __22 --（（メメチチルルイイミミノノ））-- 22,, 33 --ジジヒヒドドロロ-- 11,,
Figure imgf000088_0001
-- 22 --力力ルルボボンン酸酸メメチチルル
Figure imgf000088_0002
ピペラジン- 1,3-ジカルポン酸 1- tert-ブチル 3_メチル（1.5g) を DMF (50 mL)に溶 解し、 炭酸カリウム（1.7 g)と N- (4-クロロメチル -3-メチル- 1， 3-チアゾ一ル -2 (3H)-ィリデン) -N-メチルアミン塩酸塩 （1. g)を加え、 80°Cでー晚かき混ぜた 。溶媒を留去し、残留物を水に注ぎ込みクロ口ホルム-メタノールの混合液で抽出 し、 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 淡褐色油状物質 の 4- (((2Z) -3 -メチル- 2- (メチルイミノ）- 2， 3 -ジヒド口- 1 , 3 チアゾ一ノレ - 4 -ィル） メチル ) -3-ォキソピペラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル（1.2 g)を得た。 これをト リフルォロ酢酸（10 mL)に溶解し、 室温で 1時間かき混ぜた。 ジクロロメタン（50 mL)に溶解し、 トリ： πチルァミン（0.87 mL)を加え、 氷冷下で 3- ((6-ク口口- 2-ナフ チル）スルホニル）プロピオン酸 (0.97 g)、 H0Bt(0.53 g)および^ WSC(0.65 g)を加え 、室温で 16時間かき混ぜた。反応液を炭酸力リゥム水溶液でアル力リ性にしだ後、 クロ口ホルムで抽出、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、 留物を塩基性シリカゲル力ラムで精製して題記化合物（1.8 g)を白色粉末として 得た。
MR (CDC13) δ： 2.38-2.52 (1H, m), 2.83-2.91 (3.7H, m), 2.94 (3H， s)， 3.23-3.40 (3.7H, m)， 3.29 (3H, s), 3.48-3.66 (6.3H, m), 4.06-4.29 (1H， m), 4.77-4.96 (0.3H, m), 5.71 (0.3H, s), 7.73 (0.7H, s), 7.49-7.55 (1H, m), 7.88-7.94 (4H, m), 8.43 (1H, m). 実施例 21
(2Z) -4- ( (4- (3- ( (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル) -卜ピペラジ ニル）メチル) - N, 3-ジメチル- 2- (メチルイミノ）- 2， 3-ジヒドロ- 1， 3 -チアゾーリレ - 5 -力ルポキサミド
Figure imgf000089_0001
(2Z -N, 3, 4-トリメチル -2- (メチルイミノ） - 2, 3_ジヒドロ- 1, 3-チアゾ一ル- 5—力 ルポキサミド（2.0g)から実施例 13と同様にして、 題記化合物 (0.54 g)を白色粉末 として得た。
醒 R (CDC13) δ： 2.39,-2.51 (4Η, m), 2.72-2.87 (5H， m)， 2.94 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.40-3.53 (6H, m), 5.24 (2H, s), 6.44-6.69 (1H, ni)， 7.52 (1H, dd, J - 2.2, 8.8)， 7.80-7.91 (4H, m), 8.40 (1H, s). 実施例 22
(21) -4- ( (4- (3- ( (6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル）プロパノィル ) -1 -ピぺテジ ニル）メチル)- N, N, 3-トリメチル -2- (メチルイミノ）- 2， 3 -ジヒドロ- 1， 3-チアゾ一 ル- 5-力ルポキサミド
Figure imgf000089_0002
(2Z) - N, N, 3, 4 -テトラメチル -2- (メチルイミノ）- 2, 3 -ジヒドロ- 1， 3-チアゾーノレ - 5-力ルポキサミド（2.0 g)から実施例 13と同様にして、 題記化合物 (0.27 g)を白 色粉末として得た。 ·
NMR (CDC13) δ 2.31-2.42 (4H， m), 2.70-2.78 (2H, m), 2.93 (3H, s)， 2.97 (6H， s), 3.32 (3H, s)， 3.35-3.51 (8H, m), 7.52 (1H, dd, J = 2.2, 8.8) , 7.84-7.90 (4H, m), 8.39 (1H, s). 実施例 23
l-(3-( (6 -ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル) -4- ( ( (2Z) - 3 -メチル - 2 -（メチルイミノ） - 2, 3-ジヒドロ- 1， 3 -チアゾール- 4-ィル）メチル）ピぺラジン -2 -力ルボン酸 tert-ブチル
Figure imgf000090_0001
23a) 4 -（3-((6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル）プロパノィル)ピぺラジン- 1， 3- ジカルボン酸ジ tert- ,ブチル
ピぺラジン- 1,3-ジカルポン酸ジ -tert-ブチル （Wu, Guoshengら、 Enantiomer 6, 343-345, (2001)) (4.1 g) をジクロロメタン（50 mL)に溶解し、 トリェチルアミ ン (4.0 mL)を加え、氷冷下で 3- ( (6-ク口口 -2-ナフチル)スルホニル）プロピオン酸 (4.3 g)、 H0Bt(2.4 g)および SC O g)を加え、 室温で 16時間かき混ぜた。 反応 液を炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にした後、 クロ口ホルムで抽出、 油出液を 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残留物をシリカゲルカラムで 精製して題記化合物 (€.0 g)を得た。
NMR (CDC13) 6： 1.43 (9H, s), 1.46 (9H， s), 2.84-3.11 (4H, m), 3.51-3.61 (4H, m), 3.92-4.17 (1.3H, in), 4.25-4.35 (0.7H, m), 4. 7-4.72 (0.7H, m), 4.93-4.96 (0.7H, m), 7.58 (1H， dd， J = 2.1, 9.0), 7.93-7.97 (4H, m) , 8.48 (1H， s).
23b) 1- (3- ( (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル) - 4 - (((2Z)一 3-メチ ル- 2- (メチルイミノ） -2， 3-ジヒドロ- 1， 3 -チアゾール- 4-ィル）メチル）ピぺラジン -2-カルボン酸 tert-ブチル
実施例 23a)で得られた化合物（5.0 g)をジクロロメタン（50 mL)に溶解し、 氷冷下 でテトラメチルシリルトリフレート（1.9 g)を加え、 30分かき混ぜた。反織を炭 酸カリウム水溶液でアルカリ性にした後、 クロ口ホルムで抽出、 抽出液を無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残留物を DMF(50 mL)に溶解し、 炭酸 カリウム（2.4 g)と N - (4-ク口ロメチル- 3-メチル -1, 3 -チアゾ一ル- 2 (3H) -ィリデ ン) - N-メチルァミン塩酸塩（1.9 g)を加え、 80°Cで一晩かき混ぜた。溶媒を餒去後 、 残留物を水に注ぎ込みクロ口ホルムで抽出し、 抽出液を無水硫酸マグネシウム で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物 (4.2 g)を白色粉末として得た。
醒 R (CDC13) δ： 1.34 (9H， s), 2.04-2.17 (2H, m), 2.79-2.88 (3H, m), 2.98 (3H, s)， 3.23 (2H, s)， 3.27 (3H， s), 3.38-3.64 (4.2H, m), 4.20-4.32 (0.8H, m), 4.95 (1H, s)， 5.74 (1H， s), 7.58 (1H， dd， J = 2.2, 8.0), 7.87-8.00 (4H, m), 8.45 (1H, s). 実施例 24 ,
1- (3- ( (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル) -4 - ( ( (2Z) -3-メチスレ - 2 -（メチルイミノ）- 2， 3-ジヒドロ- 1, 3-チアゾ一ル -4-ィル）メチル）ピペラクン - 2 -力ルボン酸 2塩酸塩
Figure imgf000091_0001
実施例 23b)で得られた卜（3- ((6 -ク口ロ- 2-ナフチル）スルホニル）プロパノィリレ ) -4 -（（ (2Z) - 3 -メチル -2- (メチルイミノ） - 2, 3 -ジヒドロ- 1 , 3 -チアゾ一ル- 4 -ィル) メチル）ピぺラジン- 2_カルボン酸 tert-ブチル (4.1 g)を濃塩酸（15 mL)に溶解し、 室温で 1時間かき混ぜた。 反応液を濃縮後、 残留物から水をトルエン（30 mL) との 共沸により除去し、 題記化合物 (4.2 g)を白色粉末として得た。
NMR (CDC13) δ： 2.03-2.42 (2Η, m), 2.57-2.78 (2H, m), 2.80-2.97 (2H, m), 3.00 (3H, s), 3.11-3.43 (2H, m), 3.61 (3H, s), 3.63-3.86 (2H, m)， 3.95-4.09 (1H, ni), 4.86 (2H, s), 7.11 (1H, s), 7.74 (1H, dd, J = 1.8, 8.6)， 7.96-8.03 (1H， m)， 8.15-8.31 (3H, m), 8.64-8.66 (1H， m). 実施例 25
l-(3-( (6 -ク口口- 2-ナフチル）スルホニル）プロパノィル) - N - (2 -ヒド口キシェチ ル) -4- ( ( (2Z) -3 -メチル -2- (メチルイミノ） - 2, 3 -ジヒドロ- 1 , 3-チアゾール -4ーィ ル)メチル)ピぺラジン- 2-カルボキサミド
Figure imgf000092_0001
実施例 24で得られた卜（3 - ( (6-ク口口 -2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル ) -4- (((2Z)- 3-メチル -2- (メチルイミノ）- 2, 3 -ジヒドロ- 1, 3-チアゾ一ル -4 -ィル） メチル）ピぺラジン- 2Γカルボン酸 2塩酸塩 (0.4 g) を DMF(20 mL)に溶解し、 トリ ェチルァミン（0.2 mL)を加え、 氷冷下で 2-エタノールァミン（0.04 g)、 HOBt (0.12 g)および SC(0.16 g)を加え、 室温で 16時間かき混ぜた。反応液を炭酸力リゥム水 溶液でアル力リ性にした後、 クロロホルムで抽出、 抽出液を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製して題記 化合物 (0.21 g)を白色粉末として得た。
NMR (CDC13) δ： 1.82-2.20 (2Η, m), 2.77-2.86 (2H, m), 2.95 (3H, s), 3.05-3.45 (4H, m), 3.29 (3H, く s)， 3.49-3.80 (4.8H, m), 4.42-4.44 (0.6H, m), 5.12-5.15
(0.6H, m), 5.52-5.55 (2H, m), 5.78 (1H, s), 7.05-7.08 (0.6H, m), 7.29-7.32 (0. H, m), 7.59 (1H， dd, J = 1.8, 8.7)， 7.86-7.98 (4H, m), 8.47 (1H; s). 実施例 26
N- (2-ァミノ _2 -才キソェチル) -卜 (3_((6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル）プロパ ノィル)一 4- ( ( (2Z) -3 -メチル -2- (メチルイミノ）- 2, 3 -ジヒドロ- 1 , 3 -チアゾーヌレ
Figure imgf000093_0001
アアミミノノアアセセチチルルアアミミドド（（00..0088 gg))かからら実実施施例例 2255とと同同様様ににししてて、、 題題記記化化合合物物 ((00..1199 gg)) をを白白色色結結晶晶ととししてて得得たた。。
NNMMRR ((CCDDCC1133)) 66 11..2266--11..2288 ((22HH,, mm)),, 22..0044--22..2222 ((22HH,, mm))，， 22..7700--22..9999 ((22HH,, mm)),, 22..9944 ((33HH,, ss)),, 33..1100--33..2266 ((22HH,, mm)),, 33..2277 ((33HH,, ss)),, 33..3366--33..9933 ((66..66HH,, mm))，， 44..0011--44..1188 ((00.. HH,, mm)),, 44..4422 ((00..44HH,, bbrr))，, 55..1144 ((00..66HH,, bbrr)),, 55..7755 ((11HH,, ss)),, 66..0000--66..0088 ((00..44HH,, mm))，， 66..1188--66..3300 ((00..66HH,, mm)),, 77..5577--77..6600 ((11HH,, mm)),, 77..8888--77..9988 ((44HH,, mm)),, 88..4466 ((11HH，， ss)).. 実実施施例例 2277
NN-- ((22-- ((ァァセセチチルルァァミミノノ））ェェチチルル）） --11-- ((33 --（（((66--クク口口ロロ-- 22 --ナナフフチチルル））ススルルホホニニルル））ププロロ パパノノィィルル)) --44-- (( (( ((22ZZ)) -- 33 --メメチチルル-- 22-- ((メメチチルルイイミミノノ））-- 22,, 33--ジジヒヒドドロロ-- 11，， 33 --チチアアゾゾーールル
Figure imgf000093_0002
ルルポポキキササミミドド
Figure imgf000093_0003
N -ァセチルエチレンジァミン（0.08 g)から実施例 25と同様にして、 題記化合物 (0.15 g)を白色結晶として得た。
NMR (CDC13) δ： 1.84 (3Η, s), 1.93-2.20 (2H, m), 2.78-2.93 (2H, m), 2.95 (3H, s), 3..10-3.33 (7H, m), 3.25 (3H, s), 3.59-3.70 (3.4H, m), 4.38 (0.4H, br), 5.04 (0.6H, br), 5.45-5.68 (1.6H, m)， 5.78 (1H, s)， 7.22 (1H, br), 7.53 (1H, br), 7.57 (1H, dd， J = 1.8, 8.7), 7.91-7.98 (4H, m), 8.48 (1H, 実施例 28
1- (3 - ( (6 -ク口口- 2 -ナフチル)スルホニル）プロパノィル) - N -メチル- 4- ( ( (2Z) - 3 - メチル- 2- (メチルイミノ） - 2, 3-ジヒドロ- 1， 3-チアゾ一ル -4-ィル）メチル）ピペラ ジン- 2-力ルポキサミド
Figure imgf000094_0001
メチルァミン塩酸塩 (Q.05 g)から実施例 25と同様にして、 題記化合物 (0.23 g)を 白色結晶として得た。
丽 R (CDC13) δ 1.96-2.22 (2Η, m), 2.71-2.89 (5H, m), 2.99 (3H, s), 3.11-3.28 (3H, m), 3.31 (3H, s), 3.37-3.85 (4.4H, m), 4.02-4.13 (0.4H, m), 4.36-4.53 (0.6H, m), 5.15 (0.6H, s), 5.78 (1H, s)， 6.41 (0.6H, br), 6.71 (0.4H, br), 7.58-7.61 (1H， m), 7.87-7.97 (4H, in), 8.45 (1H, s). 実施例 29 <
N- ( (2 Z) -4- ( (4- (3- ( (6 -クロ口 -2 -ナフチル)スルホニル）プロパノィル) -3 - (4-モ ルホリ二ルカルポニル) -卜ピペラジニル)メチル )-3-メチル- 1, 3-チアゾ一ル -2 (3H)—ィリデン) - N-メチルァミン
Figure imgf000094_0002
モルホリン (0.07 g)から実施例 25と同様にして、 題記化合物（0.09 g)を白色結晶 として得た。 NMR (CDC13) δ： 217-2.45 (2H, m), 2.62-3.19 (4H, m), 3.06 (3H, s)， 3.33 (3H, s)， 3.34-3.74 (12.2H, m), 4.00-4.22 (1.4H, m), 4.72-4.79 (0.4H, m) 5.23-5.24 (1H, m), 5.84 (1H, s)， 7.66 (1H, dd, J = 1.8, 8.8), 7.98-8.05 (4H, m), 8.54 (1H, s). 実施例 30
( (2Z) -5-·ブロモ -4- ( (4- (3- ( (6-ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル )-1-ピペラジニル)メチル) -3-メチル -1 , 3-チアゾ一ル -2 (3H) -ィリデン）カルバミ ン酸 ter卜プチル
Figure imgf000095_0001
30a) 3, 4 -ジメチル- 1， 3-チアゾール- 2 (3H) -ィリデンカルバミン酸 tert-ブチル 4-メチル _1， 3-チアゾ一ル- 2-ァミン（10 g)を DMF(20 mL)に溶解し、 室温でヨウ f匕 メチル (6.5 mL)を加え、 80°Cで 2時間かき混ぜた。 反応液を濃縮し、 得られた黄色 の結晶をジクロロメタン（100 mL)に溶解した。 この溶液へトリェチルァミン（12 mL)を加え、 室温で二:炭酸ジ- tert-ブチル（20 mL)を加え、 室温で 16時間かき混ぜ た。 反応液を水に注ぎ込み、 クロ口ホルムで抽出、 抽出液を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 溶媒を留去し、 題記化合物 (8.0 g)を白色結晶として得た。 ' NMR (CDC13) δ： 1.67 (9Η, s), 2.36 (3H, d, J - 1.4), 3.70 (3H, s)， 6.29 (1H, d， J = 1.4).
30b) (5-プロモ- 3， 4 -ジメチル -1,3-チアゾール -2 (3H)-イリデン）力ルバミン酸 tert-プチル
実施例 30a)で得られた化合物 (3.0 g)を四塩化炭素 (50 mL)に溶解し、 室温で AIBN(0.1 g)および NBS(2.3 g)を加え、 80°Cで 1時間かき混ぜた。 反応液を炭酸力 リウム水溶液に注ぎ込み、 クロ口ホルムで抽出、 抽出液を無水硫酸マグネシウム で乾燥した。 溶媒を留去して、 題記化合物 (2.9 g)を白色結晶として得た。 NMR (CDCI3) <5： 1.55 (9H, s)， 2.26 (3H, s), 3.62 (3H， s) .
30c) ( (2Z) -5-ブロモ -4- ( (4- (3- ( (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル）プロパノ^ Γ ル) - 1-ピぺラジニル）メチル) - 3 -メチル -1， 3 -チアゾ一ル- 2 (3H) -ィリデン）カルノヽ、 ミン酸 tert-ブチル
実施例 30b)で得られた化合物 (5 -プロモ- 3, 4-ジメチル- 1， 3-チアゾール -2 (3Η)-< リデン）カルバミン酸 tert -プチル（2.9 g)を 1， 2-ジクロロエタン（50 niL)に溶解し、 室温で AIBN O.1 g)および NBSU.7 g)を加え、 80°Cで 3時間かき混ぜた。 反応液を 炭酸カリウム水溶液に注ぎ込み、 クロ口ホルムで抽出、 抽出液を無水硫酸マグ シゥムで乾燥した。溶媒を留去し、褐色油状物質の（5-ブロモ -3-ブロモメチル -4一 メチル -1,3-チアゾール -2 (3H)-イリデン）力ルバミン酸 tert-ブチル (3.1 g)を得 た。この化合物と実施例 3a)で得られた卜（3- ((6-クロ口- 2-ナフチル）スルホ二ル> プロピオニル）ピぺラジン（1.0 g)を DMF(30 mL)に溶解し、 炭酸カリウム（0.75 g> を加え、 70°Cで 4時間かき混ぜた。溶媒を留去し、残留物を水に注ぎ込みクロ口お ルム -メタノールの混合液で抽出し、 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製して題記化合物（1.2 g) を白色粉末として得た。
NMR (CDC13) δ： 1.56 (9Η, s), 2.38-2.49 (4H, m), 2.83-2.91 (2H, m), 3.41-3.60 (8H, m), 3.73 (3H, s), 7.50 (1H， dd, J = 2.2, 8.8), 7.92-7.97 (4H, m), 8.47 (1H, s). ' 実施例 31 ' 5-ブロモ -4- ( (4- (3- ( (6 -クロ口- 2-ナフチル）スルホニル）プロパノィル)- 1-ピぺ ラジニル）メチル) -3-メチル - 1， 3-チアゾ一ル -2 (3H) -ィミン
Figure imgf000096_0001
実施例 30c)で得られた（（2Z) -5 -プロモ- 4- ( (4- (3- ( (6-ク口口- 2-ナフチル）スル^ ニル）プロパノィル) -卜ピペラジニル）メチル) - 3 -メチル -1 , 3-チアゾール- 2 (3H) - ィリデン）カルバミン酸 tert-ブチル（1.2 g)をトリフルォロ酢酸（10 mL)に溶解し 、室温で 1時間かき混ぜた。溶媒を留去し、残留物を炭酸カリウム水溶液に注ぎ込 みクロ口ホルム -メタノールの混合液で抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。 溶媒を留去し、 残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製して題記化合 物 (0.07 g)を淡褐色粉末として得た。
NMR (CDC13) (5： 2.39 (2H, t, J = 5.1), .47 (2H, t， J = 5.1)， 2.86 (2H, t, J = 7.8), 3.28 (2H, s)， 3.36 (3H, s)， 3.43-3.59 (6H, m), 7.58 (1H, dd, J = 1.8, 8.4), 7.91-7.95 (4H, m), 8.46 (1H, s). 実施例 32
N - ( (2Z) -4- ( (4- (3- ( (6 ク口口- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル) -卜ピペラ ジニル）メチル )-3, 5-ジメチル- 1, 3-チアゾ一ル -2 (3H) -ィリデン) -N-メチルアミ ン
Figure imgf000097_0001
実施例 3a)で得られた卜 (3- ((6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル）プロピオニル）ピ ペラジン（1 · 0 g)と N - (4-ク口ロメチル- 3， 5 -ジメチル -1， 3-チアゾール- 2 (3H)' -ィ リデン)- N-メチルァミン塩酸塩 (0.8 g)から実施例 3と同様にして、 題記化合物 (0.39 g)を白色粉末として得た。
NMR (CDC13) δ： 2.11 (3Η, s), 2.35 (2H， t, J = 5.4), 2.42 (2H, t, J = 5.4), 2.86 (2H, t, J - 7.8)， 3.00 (3H, s)， 3.21 (2H, s), 3.36 (3H， s)， 3.42-3.58 (6H, m), 7.59 (1H，. dd, J = 1.8, 8.7), 7.88-7.95 (4H, m), 8.47 (1H, s). 実施例 33
0 -（3- ( (6 -ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル) -4一 ( ( (21) - 3—メチル - 2 -（メチルイミノ）- 2， 3-ジヒドロ- 1, 3 -チアゾール -4-ィル)メチル）ピぺラジン -2-ィル)酢酸ェチル
Figure imgf000098_0001
33a) 4- (3- ((6 -クロ口- 2-ナフチル）スルホニル)プロパノィル) -3- (2-ェトキシ - 2 -才キソェチル)ピぺラジン- 1-カルポン酸 tert-ブチル
3 -（2-エトキシ- 2-ォキソェチル）ピぺラジン-卜カルボン酸 tert-ブチル（0.9 g)を ジクロロメタン（20 mL)に溶解し、 トリェチルァミン（0.92 mL)を加え、 氷冷下で 3 -（（6 -クロ口 _2 -ナフチル）スルホニル）プロピオン酸（1.0 g)、 ΗΟΒί(0.55 g)およ lXWSC(0.65g)を加え、室温で 16時間かき混ぜた。反応液を炭酸カリウム水溶液で アルカリ性にした後、 クロ口ホルムで抽出、 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。 溶媒を留去して、 題記化合物 (1.1 g)を淡褐色油状物として得た。
NMR (CDC13) δ： 1.15 (3Η, t， J = 7.2), 1.39 (9H, s)， 2.42-2.98 (6H, m), 3.18-3.34 (0.3H, m), 3.41-3.58 (2.7H, m), 3.92-4.13 (5H, m), 4.25-4.31 (0.7H, m), 4.80-4.93 (0.3H, m), 7.48-7.56 (1H, m), 7.81-7.94 (4H, m), 8.31-8.43 (1H， m). .
33b) (1 - (3- ( (6-ク口ロ- 2-ナフチル）スルホニル）プロパノィル) -4- (((2Z) -3 -ス チル- 2 -（メチルイミノ）- 2， 3-ジヒドロ- 1， 3-チアゾール -4-ィル）メチル) - 2-ピぺ ラジニル)酢酸ェチル
実施例 33a)で得られた化合物（1.1 g)をトリフルォロ酢酸（10 mL)に溶解し、 室温 で 1時間かき混ぜた。溶媒を留去し、残留物を炭酸力リゥム水溶液でアル力リ性に した後、 クロ口ホルムで抽出、 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒 を留去し、 残留物を DMF(20mL)に溶解し、 炭酸カリウム（0.55 g)と N-(4-クロロメ チル- 3-メチル -1 , 3-チアゾール -2 (3H) -ィリデン) - N-メチルァミン塩酸塩 (0.42 g)を加え、 70°Cで 4時間かき混ぜた。溶媒を留去後、残留物を水に注ぎ込みクロ口 ホルム-メ夕ノールの混合液で抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した 。 溶媒を留去し、 残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製して題記化合物 (0.32 g)を白色粉末として得た。
匪 R (CDC13) δ： 1.18 (3Η, t， J = 7.2), 1.83-2.13 (3H, m), 2.41-2.48 (0.5H, m), 2.62-2.91 (5H, m)， 2.99 (3H, s), 3.02-3.27 (3H, m), 3.34 (3H, s), 3.47-3.62 (2H, m), 3.96-4.06 (2H, m)， 4.34-4.38 (1H, m), 4.90-4.94 (0.5H, m), 5.73 (1H, s), 7.55-7.60 (1H, m)， 7.82-7.96 (4H, m), 8.46-8.48 (1H， m). 実'施例 34
N - ( (21) -4- ( (4- (3- ( (6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル）プロパノィル
) -3- ( (3- (4-モルホリニル) -1 , 2， 4-ォキサジァゾール- 5-ィル）メチル) - 1 -ピぺラ ジニル）メチル )-3-メチル- 1， 3-チアゾール -2 (3H) -ィリデン)- N-メチルァミン
Figure imgf000099_0001
34a) 2- (2-ェ卜キシ- 2-ォキソェチル）ピペラジン- 1， 4-ジカルポン酸卜ァリ一ル 4 - tert-ブチル
3 -（2-エトキシ- 2-ォキソェチル）ピぺラジン- 1-カルポン酸 tert-ブチル（5.5 g) をジクロロメタン（50 mL)に溶解し、 トリェチルァミン（6.3 mL)を加え、 氷冷下で クロ口蟻酸ァリール（2.4 g)を氷冷下加え、 室温で 1時間かき混ぜた。反応液を炭 酸カリウム水溶液でアルカリ性にした後、 クロ口ホルムで抽出、 抽出液を無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去して、題記化合物 (6.1 g)を淡褐色油状物 として得た。
NMR (CDC13) δ： 1.25 (3Η, t), 1.39 (9H， s)， 2.63-3.10 (2H, m), 3.21-3.38 (2H， m)， 3.69 (3H, s), 3.81-4.10 (2H, m), 4.50-4.71 (4H, m), 5.16-5.31 (2H, m), 5.77-6.02 (1H, m)
34b) 2- ((3-モルホリン -4-ィル) -1,2, 4-ォキサジァゾ一ル- 5-ィル）ピぺラジン - 1,4-ジカルボン酸卜ァリール 4-tert-ブチル
モルホリン- 4-カルポキサミド ォキシム（2.1 g)を無水 THF(50mL)に溶解し、 4A モレキュラーシーブスパウダー（4.0 g)を加え、 室温で 3時間かき混ぜた後、 水素 化ナトリゥム（0.57 g)を加え、 60°Cで 20分間かき混ぜた。この反応液へ実施例 34a) で得られた化合物 (4.26 g)を加え、 1時間還流した。 反応液を濃縮して、 残留物を シリカゲルカラムで精製して題記化合物（1.3 g)を淡褐色油状物として得た。 NMR (CDC13) δ 1.38 (9Η, s)， 2.57 (4H, t, J = 4.5), 2.81-3.03 (1H, m), 3.24-3.47 (2H, m), 3.67 (2H, s)， 3.72 (4H, t, 4.5)， 3.98-4.18 (2H, m), 4.58-4.74 (3H, m), 5.19-5.40 (2H, ), 5.53-5.63 (1H, m)， 5.80-5.99 (1H, m).
34c) N- ( (2Z) -4 - ( (4- (3- ( (6-ク口口 -2 -ナフチル〉スルホニル）プロパノィル )-3-( (3- (4-モルホリニル) -1,2, 4 -ォキサジァゾ一ル- 5-ィル）メチル) -1-ピペラ ジニル）メチル )-3-メチル -1， 3 -チアゾール -2 (3H) -ィリデン)- N-メチルァミン 実施例 34b)で得られた化合物（1.3 g)を THF(20mL)に溶解し、 1, 3-ジメチルバルビ ツール酸（1.9 g)、 テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0.3g)を加 え、 反応容器を窒素で置換し室温で一晩かき混ぜた。 反応液を炭酸カリウム水溶 液でアルカリ性にした後、 クロ口ホルムで抽出、 抽出液を無水硫酸マグネシウム で乾燥した。 溶媒を留去し、 残留物をジクロロメタン（20 mL)に溶解し、 トリェチ ルァミン（0.92 fflL)を加え、 氷冷下で 3- ((6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル）プロ ピオン酸（1.0 g)、 匪（0.55 g)および WSC (0.65' g)を加え、 室温で 16時間かき混 ぜた。反応液を炭酸力 ゥム水溶 でアル力リ性にした後、クロロホルムで抽出、 ' 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去して、 淡褐色油状物質の 4 - (3- ( (6 -クロ口- 2-ナフチル）スルホニル）プロパノィル) -3- ( (3- (4-モルホ 'J二 ル) -1,2, 4-ォキサジァゾール- 5-ィル）メチル）ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブ チル (2.3 g)を得た。 これをトリフルォロ酢酸 (15 mL)に溶解し、 室温で 1時間かき 混ぜた。 反応液を濃縮後、 残留物を炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にした後、 クロ口ホルムで抽出、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、 残留物を DMF(30 mL)に溶解し、 炭酸力リウム（1.0 g)と N- (4-ク口ロメチル- 3-メチ ル- 1， 3-チアゾ一ル- 2 (3H)-イリデン） - N-メチルァミン塩酸塩 （0.77g)を加え、 70 °Cで 4時間かき混ぜた。 溶媒を留去後、 残留物を水に注ぎ込みクロ口ホルム -メタ ノールの混合液で抽出し、 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留 去し、 残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製して題記化合物 (0.19 g)を白色粉 末として得た。
匪 R (CDC13) <5： 2.09-2.19 (1H, m), 2.39-2.61 (5H, m), 2.84-2.89 (1H， m),
2.96 (3H, s)， 3.01 (3H, s), 3.06-3.30 (3H, m), 3.49-3.61 (6H, m), 3.64-3.78
(6H， m), 5.73 (1H, s), ,5.86 (1H, s)， 7.58 (1H, dd, J = 2.4, 9.0), 7.88-7.96 (4H, m)， 8.48 (1H, s). 実施例 35
( (2Z) -4- ( (4- (3- ( (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル) - 1 -ピペラジ ニル）メチル )-3-メチル -2 -（メチルイミノ） -2， 3-ジヒド P-1, 3 -チアゾ一ル- 5-ィ ル）メタノール
Figure imgf000101_0001
35a) 4 -（（（2Z) -5 -ホルミル- 3-メチル -2 - (メチルイミノ） - 2， 3 -ジヒドロ- 1 , 3_チア ゾール -4-ィル)メチル)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル
実施例 11 a)で得られた 4 - ( ( (2Z) -3-メチル- 2-メチルイミノ- 2, 3-ジヒドロ- 1， 3 -チ ァゾ一ル- 4-ィル）メチル）ピぺラジン-卜力ルポン酸 ter t -ブチル (l.Og)を THF (20 mL)に溶解し、 -70°Cで n-ブチルリチウム（4.6mL； 1.6Mへキサン溶液）を加え、 30 分間かき混ぜた。 反応液に DMF(1.0 mL)を加え、 - 70°Cで 1時間かき混ぜた後、' 0°C で塩化アンモニゥム水溶液を加えた。 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。溶媒を留去し、 題記化合物 (1.1 g)を淡褐色油状物として 得た。
NMR (CDC13) 6： 1.46 (9H, s), 2.40-2.52 (4H, m), 3.06 (3H, s), 3.42-3.45 (4H, ra), 3.49 (3H s), 3.67 (2H, s)， 9.75 (1H, s).
35b) 4一（（（2Z)— 5 -ヒドロキシメチル- 3-メチル -2 -（メチルイミノ）- 2， 3 -ジヒドロ - 1， 3 -チアゾ一ル- 4-ィル）メチル)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル 実施例 35a)で得られた化合物 (1.1 g)をメタノール（15 mL)とクロ口ホルム (15 iL) の混合液に溶解し、 0°Cで水素化ホウ素ナトリウム（0.18 g)を加え、 室温で 1時間 かき混ぜた。 反応液を炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にした後、 クロ口ホルム で抽出、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し題記ィ匕合物（1.1 g)を淡褐色結晶として得た。
画 R (CDC13) δ 1.45 (9Η, s)， 2.39-2.44 (4H, m), 2.99 (3H, s), 3.34 (3H, s)， 3.34-3.43 (6H， m), 4.49 (2H, s).
35c) ( (21) - 4 - ( (4- (3- ( (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル) -トビ ペラジニル）メチル )-3-メチル -2 -（メチルイミノ） -2, 3-ジヒドロ- 1,3-チアゾール -5-ィル）メタノール
実施例 35b)で得られた化合物（1.1 g)を濃塩酸 (10 mL)に溶解し、 室温で 1時間かき 混ぜた。 反応液を濃縮後、 残留物を飽和重曹水（15 mL)とクロ口ホルム（15 mL)の 混合液に溶解し、 0°Cで塩ィ匕 3-（(6-クロ口- 2-ナフチル)スルホ二ル).プロピオニル (1.1 g)を加え、 室温で 2時間かき混ぜた。 反応液を水に注ぎ込みクロ口ホルム - メタノールの混合液で抽出し、 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒 を留去し、 残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製して題記化合物 (0.50 g)を白 色粉末として得た。
NMR (CDC13) δ 2.38 (2Η, t, J = 5.1), 2.46 (2H, t, J = 5.1)， 2.86 (2H, t, J = 8.1), 2.99 (3H, s)， 3.32 (2H, s), 3.33 (3H, s)， 3.44 (2H, t, J = 5.1)， 3.50-3.57 (4H，'' m), 4.48 (2H, s), 7.58 (1H, dd, 2.1, 9.0), 7.90-7.96 (4H, m), 8.45 (1H， s). 実施例 36
N- ( (2Z) -4- ( (4- (3- ( (6-ク口ロ- 2-ナフチル）スルホニル）プロパノィル) -卜ピペラ ジニル）メチル) -5- ( (ジメチルァミノ）メチル) -3 -メチル -1 , 3-チアゾ一ル -2 (3H) - ィリデン)- N-メチルァミン
Figure imgf000102_0001
36a) 4- {({2D -5- ( (ジメチルァミノ）メチル) -3-メチル- 2- (メチルイミノ） - 2， 3 - ジヒドル- 1， 3-チアゾール -4-ィル）メチル）ピペラジン- 1-力ルポン酸 t er t ブチル 実施例 35a)で得られた 4- ( ( (2Z) -5-ホルミル- 3 -メチル- 2 -（メチルイミノ） - 2, 3-ジ ヒドロ- 1， 3-チアゾ一ル- 4 -ィル）メチル）ピぺラジン -1-カルボン酸 tert-ブチル (1.0 g)と 1Mジメチルァミン THF溶液（2.6 mL)を 1,2-ジクロロエタン（50 mL)と酢酸
(0.18 mL)の混合液に溶解し、 0°Cでトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリゥム（0.84 g)を加え、 室温で一晩かき混ぜた。 反応液を炭酸力リゥム水溶液でアル力リ性に した後、 クロ口ホルムで抽出、 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒 を留去し、 題記化合物 (1.1 g)を淡褐色結晶として得た。
NMR (CDC13) δ： 1.46 (9Η, s), 2.25 (6H, s)， 2.35-2.40 (4H, m)， 3.01 (3H, s)， 3.27 (2H, s), 3.36 (3H, s), 3.40-3.50 (4H, m)， 3.74 (2H， s).
36b) N - ( (21) -4- ( (4- (3- ( (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル) -1- ピぺラジニル）メチル) -5- ( (ジメチルァミノ）メチル) -3-メチル _1 , 3 -チアゾール -2 (3H) -ィリデン） -N-メチルァミン
実施例 36a)で得られた化合物（1.1 g)を濃塩酸 (10 mL)に溶解し、 室温で 1時間かき 混ぜた。 反応液を濃縮後、 残留物を飽和重曹水（15 mL)とクロ口ホルム（15 mL)の 混合液に溶解し、 0°Cで塩化 3- ((6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル）プロピオニル (0.89 g)を加え、 室温で 2時間かき混ぜた。 反応液を水に注ぎ込みクロ口ホルム - メタノールの混合液で抽出し、 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒 を留去し、 残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製して題記化合物 (0.22 g)を白 色粉末として得た。 ' NMR (CDC13) δ： 2.25 (6Η, s), 2.34-2.43 (4H, m), 2.83-2.91 (2H, i), 3.00 (3H, d, J = 1.8), 3.24-3.27 (2H, m)， 3.28 (2H, s)， 3.34 (3H, d, J = 1.8), 3.44-3.59 (6H, m)， 7.60 (1H， dd, J = 1.4, 8.8), 7.92-7.97 (4H, ra), 8.47 (1H, s). 実施例 37
N1 ( (2Z) -4- ( (4- (3- ( (6-クロ口 -2-ナフチル)スルホニル)プロパノィル) -卜ピペラ ジニル）メチル) -3 -メチル- 5- (4 -モルホリニルメチル) - 1， 3-チアゾ一ル- 2 (3H) -ィ リデン)- N -メチルァミン
Figure imgf000104_0001
37a) 4- ( ( (2Z) - 3-メチル- 2- (メチルイミノ） - 5 - (4-モルホリニル）メチル- 2， 3 -ジ ヒドロ- 1, 3-チアゾール -4-ィル）メチル）ピぺラジン- 1 -力ルポン酸 t er t -ブチル 実施例 35a)で得られた 4- ( ( (2Z) - 5 -ホルミル - 3-メチル- 2 -（メチルイミノ） -2， 3 -ジ ヒドロ- 1， 3-チアゾール -4-ィル）メチル)ピぺラジン- 1-カルポン酸 tert-ブチル (1.0 g)とモリホリン（0.36 mL)を 1,2-ジクロロェタン（50 mL)と酢酸（0.18 mL)の 混合液に溶解し、 0°Cでトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリゥム（0.84 g)を加え、 室温でー晚かき混ぜた。 反応液を炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にした後、 ク ロロホルムで抽出、 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 題記化合物（1 · 2 g)を淡褐色結晶として得た。
NMR (CDC13) δ 1.46 (9Η, s)， 2.35-2.40 (4H, m), 2.43-2.47 (4H, m), 3.01 (3H, s)， 3.27 (2H, s)， 3.35 (3H, s), 3.37-3.42 (4H, m), 3.69-3.71 (4H, m), 3.74 (2H， s).
37b) N- ( (21) -4- ( (4 -' (3- ( (6-ク口口 _2 -ナフチル)スルホニル）プロパノィル) - 1 - · ピペラジニル）メチル) -3-メチル -5 - (4 -モルホリニルメチル) -1， 3-チアゾール - 2 (3H)-イリデン) -N-メチルァミン ' 実施例 37a)で得られた化合物（1.2 g)を濃塩酸 (10 mL)に溶解し、 室温で 1時間かき 混ぜた。 反応液を濃縮後、 残留物を飽和重曹水 mL)とクロ口ホルム（15 mL)の 混合液に溶解し、 0°Cで塩化 3_((6-クロ口- 2_ナフチル)スルホニル）プロピオニル (0.89 g)を加え、 室温で 2時間かき混ぜた。 反応液を水に注ぎ込みクロ口ホルム- メタノールの混合液で抽出し、 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒 を留去し、 残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製して題記化合物 (0.22 g)を白 色粉末として得た。 ' 腿 (CDC13) δ 2.18-2.44 (8Η, m), 2.84-2.92 (2H, m), 3.01 (3H, s), 3.28 (2H, s), 3.35 (3H, s)， 3.35-3.40 (2H, m), 3.43-3.55 (6H， ra), 3.68-3.73 (4H: ), 7.60 (1H, dd， J = 1.4, 8.8)， 7.92-7.97 (4H， m), 8.48 (1H, s). 実施例 38
( (21) -5- (1- (3- ( (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル）プロパノィル ) -1 -ピペリジ ニル) -3-メチル -2- (メチルイミノ） - 2， 3 -ジヒドロ- 1， 3 -チアゾ一ル- 4-ィル）メタ ノール
Figure imgf000105_0001
38a) 4-(( (2E) -4 -ホルミル- 3-メチル- 2- (メチルイミノ）- 2， 3-ジヒドロ- 1, 3-チア ゾ一ル 5-ィル）メチル)ピペリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル
4- ( ( (2E) -3-メチル -2- (メチルイミノ） - 2， 3 -ジヒドロ- 1， 3 -チアゾ一ル- 5-ィル）メ チル）ピぺリジン-卜力ルポン酸 ter卜ブチル（2.2 g)から実施例 35a)と同様にして、 題記化合物 (2.7 g)を得た。
匪 R (CDC13) δ： 1.48 (9Η, s)， 1.63-1.87 (4H, m), 2.70-2.86 (2H, m), 3.04 (3H, s)， 3.38-3.48 <1H, m), 3.56 (3H, s)， 4.22-4.49 (2H, m), 9.77 (1H， s). 38b) 4- (((2E)-4-ヒドロキシメチル- 3-メチル -2- (メチルイミノ） -2, 3 -ジヒドロ - 1， 3-チアゾール -5-ィル）メチル）ピぺリジン- 1-カルボン酸 ter卜プチル ' 実施例 38a)で得られた化合物 (2.7 g)から実施例 35b)と同様にして、 題記化合物 (1.6 g)を得た。
NMR (CDC13) δ 1.47 (9Η, s), 1.52-1.72 (4H, m)， 2.68-2.82 (2H, m), 2.96 (3H, s)， 3.18-3.29 (1H, m), 3.33 (3H， s), 4.15-4.21 (2H, m), 4.43 (2H, s). 38c) ( (21) -5- (1- (3- ( (6-ク口ロ- 2-ナフチル）スルホニル)プロパノィル) - 1—ピぺ リジニル) - 3 -メチル- 2 -（メチルイミノ） - 2, 3 -ジヒドロ- 1, 3-チアゾ一ル- 4-ィル） メタノール
実施例 38b)で得られた化合物（1.6 g)から実施例 35c)と同様にして、 題記化合物 (0.06 g)を無色粉末として得た。
匪 R (CDC13) δ： 1.47-1.84 (5Η, m), 2. 8-2.60 (1H, m), 2.85-3.25 (3H, m), 2.93 (3H, s)， 3.30 (3H, s), 3.52-3.60 (2H, m), 3.87-3.93 (1H, m), 4.41 (2H, s), 4.53-4.60 (1H, m), 7.59 (1H, dd， J = 2.0, 8.8), 7.88-7.98 (4H, m), 8.48 (1H, s). 実施例 39
N- ( (2Z) -5- (1- (3- ( (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホ二ル）プロパノィル) - 1 -ピぺリ ジニル) -4- ( (ジメチルァミノ）メチル) - 3 -メチル - 1 , 3-チアゾール -2 (3H) -ィリデ ン） -N-メチルァミン
Figure imgf000106_0001
39a) 4- (((2E)- 4- ((ジメチルアミノ）メチル) - 3 -メチル -2- (メチルイミノ） -2， 3- ジヒドロ- 1， 3 -チアゾ一ル- 5 -ィル）メチル）ピぺリジン- 1-力ルポン酸 tert-ブチル 実施例 38a)で得られた 4- ( ( (2E)—4—ホルミル— 3 -メチル -2- (メチルイミノ） -2, 3 -ジ ヒドロ- 1, 3 -チアゾ一ル- 5-ィル）メチル)ピペリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (0.9 8)と^ジメチルァミン11^溶液(2.6 mL)から実施例 36a)と同様にして、 題記 化合物（1.1 g)を白色粉末として得た。 ' NMR (CDC13) δ： 1.47 (9Η, s)， 1.53-1.95 (4H, m)， 2.22 (6H, s), 2.69-2.89 (3H, m), 2.98 (3H, s), 3.15 (2H, s), 3.33 (3H， s), 4.17-4.23 (2H, m). 39b) N- ( (21) -5- (1 - (3- ( (6 -ク口ロ- 2-ナフチル）スルホニル）プロパノィル) -トビ ぺリジニル) -4- ( (ジメチルァミノ）メチル) - 3-メチル - 1， 3-チアゾール -2 (3H) -ィ リデン)- N-メチルァミン
実施例 39a)で得られた化合物（1.1 g)と塩化 3- ( (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホ二 ル）プロピオニル (0.89 g)から実施例 36b)と同様にして、 題記化合物 (0.43 g)を白 色粉末として得た。 NMR (CDC") δ： 1.47-1.70 (5H, m), 2.22 (6H, s)， 2.49-2.61 (1H, m), 2.86-2.94 (2H, m), 2.98 (3H, s), 3.01-3.09 (1H, m), 3.14 (2H, s)， 3.34 (3H, s), 3.53-3.61 (2H, m), 3.88-3.95 (1H, m), 4.58-4.64 (1H, m), 7.59 (1H, dd, J = 1.8, 8.8)， 7.88-7.98 (4H, m), 8.48 (1H, s) . 実施例 40
N- ( (21) -4- (l-(3- ( (6-ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル) - 1-ピぺリ ジニル) - 5 -（（ジメチルァミノ）メチル )-3-メチル- 1, 3-チアゾール- 2 (3H)-ィリデ ン) N-メチルァミン
Figure imgf000107_0001
40 a) 4- ((2Z)- 5 -ホルミル- 3-メチル -2 -（メチルイミノ） - 2, 3-ジヒドロ- 1， 3-チア ゾール -4-ィル）ピペリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル
実施例 14a)で得られた 4- ((2Z) - 3-メチル -2-メチルイミノ- 2, 3 -ジヒドロ -1, 3 -チ ァゾール- 4-ィル）ピペリジン-卜カルボン酸 ter卜ブチル臭化水素酸塩 (2.2 g)か ら実施例 35a)と同様にして、 題記化合物（2.4 g)を得た。
NMR (CDC13) δ： 1.49 (9H， s)， 1.90-2.00 (4H, m), 2.73-2.79 (2H, m), 3.05 (3H， s), 3.14-3.25 (1H, m), 3.47 (3H, s), 4.31-4.37 (2H, m), 9.88 (1H, s). 40b) 4- ( (21) -5- ( (ジメチルァミノ）メチル) -3 -メチル- 2- (メチルイミノ）- 2， S -ジ ヒドロ- 1, 3-チアゾ一ル- 4-ィル）ピペリジン- 1-カルポン酸 ter卜ブチル
実施例 40a)で得られた化合物（0.75 g)と 1Mジメチルァミン THF溶液 （2.2 mL)から 実施例 39a)と同様にして、 題記化合物 (0.5 g)を得た。
NMR (CDC13) 6： 1.49 (9H, s)， 1.64-2.09 (4H, m), 2.26 (6H， s), 2.72-2.81 (3H, m), 2.99 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.32 (2H, s), 4.22-4.28 (2H, m). 40c) N- ( (2Z) -4 - (1- (3 - ( (6-ク口口- 2_ナフチル）スルホニル）プロパノィル) -トビ ぺリジニル) -5- ( (ジメチルァミノ）メチル) -3-メチル- 1 , 3 -チアゾ一ル- 2 (3H) -ィ リデン）- N-メチルァミン 実施例 40b)で得られた化合物 (0.5 g)と塩化 3- ( (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホ二 ル）プロピオニル (0.43 g)から実施例 36b)と同様にして、 題記化合物 (0.11 g)を白 色粉末として得た。
NMR (CDC13) δ： 1.76-1.94 (4Η, m), 2.05-2.20 (1H, m), 2.24 (6H, s), 2.50-2.59 (1H, m), 2.83-3.13 (3H, m), 2.98 (3H, s)， 3.29 (2H, s)， 3.30 (3H, s), 3.48-3.60 (2H, m), 3.97-4.01 (1H, m)， 4.69-4.73 (1H, ra)， 7.58 (1H, dd, 1.4， 8.8), 7.89-7.96 (4H, m), 8.47 (1H, s). 実施例 41
N - ( ( (2Z) -4-(l-(3- ( (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル) -卜ピぺリ ジニル) - 3 -メチル -2- (メチルイミノ） - 2, 3 -ジヒドロ- 1, 3_チアゾール -5 -ィル）メ チル) -2-メトキシ- N-メチルェチルァミン
Figure imgf000108_0001
41a) 4 -（ (2Z) - 5- ( ( (2-メトキシェチル） (メチル)ァミノ）メチル) - 3-メチル -2- (メ チルイミノ）- 2, 3 -ジヒドロ- 1， 3 -チアゾール -4-ィル)ピペリジン- 1-カルボン酸 ' tert-ブチル
実施例 40a)で得られた 4- ( (2Z) -5 -ホルミル- 3-メチル -2- (メチルイミノ） -2, '3 -ジ ヒドロ- 1， 3-チアゾール -4-ィル）ピペリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル（0.75 g) と 2-メトキシ -N-メチルェチルァミン（0.23 g)から実施例 39a)と同様にして、題記 化合物 (0.5 g)を得た。
蘭 R (CDC13) δ 1.48 (9H， s), 1.64-1.95 (4H, ), 2.30 (3H, s), 2.61 (2H， t, J=5.8)， 2.71-2,82 (3H, m), 2.98 (3H， s), 3.31 (3H, s), 3.36 (3H, s)， 3.46 (2H, s)， 3.52 (2H, t, J=5.8), 4.17-4.32 (2H, m).
41 b) N- ( ( (2Z)—4一 (1 -（3- ( (6 -クロ口- 2-ナフチル)スルホニル)プロパノィル) -1- ピペリジニル) - 3 -メチル- 2- (メチルイミノ）- 2， 3 -ジヒドロ- 1， 3 -チアゾール- 5 -ィ ル）メチル )-2-メトキシ -N-メチルェチルァミ
実施例 41 a)で得られた化合物（0.5 g)と塩化 3 -（(6-クロ口- 2-ナフチル)スルホ二 ル）プロピオニル (0.43 g)から実施例 36b)と同様にして、 題記化合物 (0.17 g)を白 色粉末として得た。
丽 R (CDC13) δ： 1.72-2.12 (5Η, m), 2.28 (3H, s), 2.49-2.61 (3H, m), 2.86-3.13 (3H, m), 2.98 (3H, s)， 3.29 (3H, s), 3.34 (3H, s)， 3.43 (2H, s), 3.48-3.59 (4H, m), 3.96-4.00 (1H, m), 4.68-4.73 (1H, m), 7.59 (1H, dd, J = 1.4, 8.8)， 7.89-7.96 (4H, m), 8.48 (1H， s). 実施例 42
(21) -5- (l-(3- ( (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル) -卜ピぺリジニ ル) -3-メチル- 2 - (メチルイミノ） - 2, 3, 4， 5 -テトラヒド P-6H-ピロ口 [3, 4-d] [1， 3] チアゾ一ル- 6-オン
Figure imgf000109_0001
42a) 4-((( (2Z) -5- (ェトキシカルポニル) -3-メチル- 2- (メチルイミノ）- 2, 3_ジヒ ドロ- 1， 3 -チアゾール -4-ィル)メチル）ァミノ）ピペリジン- 1-カルボン酸べンジル 実施例 13)の合成中間体として得られた（2Z) -4-ブロモメチル -3-メチル -2-メチル イミノ- 2, 3-ジヒドロ- 1, 3-チアゾール -5-力ルポン酸ェチル（3.0 g)と 4-アミ'ノピ ペリジン-卜カルボン酸べンジル (3.3 g)を DMF (50 mL)に溶解し、炭酸力リウム（3.8 g)を加え、 70°Cで 4時間かき混ぜた。溶媒を留去し、残留物を水に注ぎ込みクロ口 ホルム-メタノールの混合液で抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した 。溶媒を留去し、 残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物 (3.1 g)を淡黄 色結晶として得た。 .
腿 (CDC13) δ： 1.22-1.46 (2Η, m), 1.33 (3H, t， J = 7.4), 1.62-1.99 (3H, m), 2.61-2.82 (1H, m), 2.86-3.00 (1H, m), 3.01 (3H, s), 3.42 (3H, s) , 4.05 (2H, s)， 4.05-4.14 (2H, m) ， 4.25 (2H, q, J = 7.4), 5.12 (2H, s), 7.34-7.37 (5H, m).
42b) 4- ( (2Z) -3 -メチル- 2 -（メチルイミノ ) - 6 -才キソ- 2， 3， 4, 6 -テ卜ラヒドロ- 5H- ピロ口 [3， 4-d] [1， 3]チアゾ一ル- 5-ィル）ピぺリジン -1-力ルポン酸ベンジル 実施例 42a)で得られた化合物 (3.1 g)と水酸化ナトリウム（0.59 g)をメタノール (30 mL)—水（10 mL)に溶解し、 80°Cで 30分間かき混ぜた。 反応液を 1 N塩酸で酸 性とし、 溶媒を留去した。 残留物を DMF(50mL)に溶解し、 卜リエチルァミン（0.87 mL)を加え、氷冷下で HOBt (1.0 g)と WSC(1. g)を加え、室温で 16時間かき混ぜた。 反応液を炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にした後、 クロ口ホルムで抽出、 抽出 液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残留物を塩基性シリカゲ ルカラムで精製して題記化合物（1.4 g)を褐色油状物として得た。
NMR (CDC13) δ 1.52-1.71 (2Η, m), 1.79-1.85 (2H, m), 2.00-2.28 (1H, m), 2.81-3.04 (2H, m), 3.,03 (3H, s), 3.29 (3H, s)， 4.07 (2H, s), 4.29-4.35 (2H, m), 5.13 (2H, s)， 7.36-7.38 (5H, m).
42c) (21) -5- (1 -（3- ( (6 -ク口ロ- 2-ナフチル）スルホニル）プロパノィル) - 1-ピぺ リジニル) -3-メチル -2- (メチルイミノ） -2， 3, 4， 5-テトラヒド口 -6Η-ピロ口
[3, 4-d] [1， 3]チアゾール -6-オン
実施例 42b)で得られた化合物（1.4 g)を臭化水素の酢酸溶液 (10 mL)に溶解し、 室 温で 1時間かき混ぜた。 析出した結晶をろ取、 飽和重曹水 (15 mL)とクロ口ホルム (15 mL)の混合液に溶解し、 0°Cで塩化 3- ((6 -ク口口- 2-ナフチル)スルホニル）プロ ピオニル (1.1 g)を加え、 室温で 2時間かき混ぜた。 反応液を水に注ぎ込みクロ口 ホルム-メタノールの混合液で抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥'した 。溶媒を留去し、残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製して題記化合物（1.2 g) を白色結晶として得た。
NMR (CDC13) δ： 1.51-1.61 (2Η, m), 1.81-2.05 (2H, m), 2.58-2.70 (1H, m), 2.84-2.98 (2H, m), 3.03 (3H, s)， 3.12-3.18 (1H, m), 3.28 (3H， s)， 3.50-3.67 (2H， m), 3.93-3.99 (1H, m)， 4.07 (2H, s)， 4.14-4.41 (1H, m), 4.66-4.74 (1H, m)， 7.61 (1H, dd， J = 1.4, 8.8), 7.89-7.98 (4H, m), 8.49 (1H, s), 実施例 43 l-(3-( (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル) -4 - ( ( (2Z) - 3 -メチル -2- (メチルイミノ） - 2， 3 -ジヒド口- 1， 3-チアゾ一ル- 4-ィル）メチル)ピぺラジン - 2 -力ルポキサミド
Figure imgf000111_0001
3- ジジカカルルポポンン酸酸ジジ tteerrtt--ブブチチルル
33-- ((((66--ククロロ口口-- 22--ナナフフチチルル））ススルルホホニニルル））ププロロパパンン酸酸（（00..3333 gg)) 、、 HHOOBBtt ((22..3300 gg))おおよよ ΛΛϋϋ((22..8888 gg))ををァァセセトトニニトトリリルル（（5500 mmLL))にに加加ええてて 1155分分間間かかきき混混ぜぜたた後後、、 ピピペペララジジ ンン-- 11，， 33 --ジジカカルルボボンン酸酸ジジ-- tteerrtt --ブブチチルル ((22..9999 gg))おおよよびびトトリリェェチチルルァァミミンン（（33..0033 gg)) をを加加ええ、、 室室温温でで 1155時時間間かかきき混混ぜぜたた。。 反反応応液液をを減減圧圧濃濃縮縮しし、、 残残留留物物をを酢酢酸酸ェェチチルルとと 炭炭酸酸カカリリウウムム水水溶溶液液でで希希釈釈ししたた。。 有有機機層層をを分分取取しし、、 無無水水硫硫酸酸ナナトトリリウウムムでで乾乾燥燥しし たた。。 溶溶媒媒をを留留去去しし、、 残残留留物物ををシシリリカカゲゲルルカカララムムでで精精製製ししてて題題記記化化合合物物（（22..4400 gg))をを 無無色色粉粉末末ととししてて得得たた。。
NNMMRR ((CCDDCC1133)) δδ：： 11..4422--11..4477 ((1188HH,, mm)),, 22..8800--44..9944 ((1111HH,, mm)),, 77..6600 ((11HH,, dddd,, JJ == 22..00,, 88..88)),, 77..8899--77..9977 ((44HH,, mm)),, 88..4477 ((11HH,, ss))..
4433bb)) ll--((33--(( ((66--クク口口口口-- 22--ナナフフチチルル））ススルルホホニニルル））ププロロパパノノィィルル））ピピペペララジジンン-- 22 --力力 ルルポポンン酸酸 tteerrtt--ブブチチルル
実実施施例例 4433aa))でで得得らられれたた化化合合物物（（00..5577 gg))ををジジククロロロロメメタタンン（（1100 mmLL))にに溶溶解解しし、、 00°°CCにに
((TT でで 11時時間間かかきき混混ぜぜたた。。反反応応液液にに飽飽和和重重曹曹水水をを加加ええててアアルルカカリリ性性ににししたた後後、、有有機機 層層をを分分取取ししたた。。 有有機機層層をを無無水水硫硫酸酸ナナトトリリウウムムでで乾乾燥燥しし、、 溶溶媒媒をを減減圧圧留留去去ししてて題題記記 化化合合物物 ((00..4422 gg))をを無無色色粉粉末末ととししてて得得たた。。
NNMMRR ((CCDDCC1133)) 66：： 11..4433 ((99HH,, mm)),, 22..6600--44..8899 ((1111HH,, mm)),, 77..5599 ((11HH,, dddd,, JJ == 11..88,, 22..00)),, 77..8899--77..9966 ((44HH,, rara)),, 88..4488 ((11HH,, ss))..
4433cc)) ll--((33--(( ((66 --クク口口口口-- 22--ナナフフチチルル))ススルルホホニニルル））ププロロパパノノィィルル)) --44-- (( (( ((2211)) -- 33--メメチチ ルル-- 22-- ((メメチチルルイイミミノノ））--22，， 33 --ジジヒヒドドロロ-- 11，，
Figure imgf000111_0002
2-カルボン酸 tert-ブチル 実施例 32b)で得られた化合物（0.42 g)、 N -（(2Z)-4- (クロロメチル) - 3-メチル -1 , 3-チアゾール -2 (3H) -ィリデン) - N -メチルァミン塩酸塩 (0.19 g)および炭酸力 リウム（0.37g)を DMF(5mL)にけん濁し、 100°Cで 3時間かき混ぜた。 反応液を減圧 濃縮し、 残留物を飽和重曹水と酢酸ェチルで希釈した。 有機層を分取し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残留物をシリカゲルカラムで精製 して題記化合物 (0.14 g)を無色粉末として得た。
NMR (CDC13) δ： 1.35 (9Η, m), 1.90-6.36 (20H, m), 7.59 (1H, dd， J = 9.0, 2.0), 7.92-7.97 (4H, m), 8.47 (1H, s).
43d) l-(3-( (6-ク口口- 2 -ナフチル）スルホニル）プロパノィル) -4 - ( ( (2Z) -3-メチ ル- 2 -（メチルイミノ） - 2, 3 -ジヒドロ- 1， 3-チアゾール -4-ィル）メチル）ピぺラジン -2 -力ルポキサミド
実施例 43c)で得られた化合物 (0.14 g)を濃塩酸 (3 mL)に溶解し、 室温で 1時間かき 混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物から水をトルエンとの共沸により除去した。 得られた残留物を DMF (10 mL)に溶解し、 1108卜冊3複合体（53 mg) 、 WSC(66 mg)お よびトリェチルァミン（0.14 g)を加え、 室温で 15時間かき混ぜた。 反応液を減圧 濃縮し、 残留物を飽和重曹水と酢酸ェチルで希釈した。 有機層を分取し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残留物を塩基性シリカゲルカラム で精製して題記化合物 (50 mg)を無色粉末として得た。
NMR (CDC13) δ： 1.96-6.36 (22Η, m), 7.61 (1H, dd, J = 8.9, 1.9)， 7.88-7.98 (4H, m), 8.47 (1H, s). 実施例 44
l-(3- ( (6 -ク口口- 2 -ナフチル）スルホ二ル）プロパノィル) -4- (5, 6 -ジヒドロイミ ダゾ [2, 1-b] [1, 3]チアゾール -3-ィルメチル）ピぺラジン- 2-カルボン酸メチル
Figure imgf000112_0001
44a) 4-(3- ((6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル）プロパノィル）ピぺラジン- 1， 3 - ジカルボン酸 3-メチル 1- tert-ブチル
ピぺラジン- 1， 3-ジカルボン酸 3-メチル 1 - tert-ブチル（2.80 g)から実施例 43a) と同様にして、 題記化合物（1.00 g)を無色粉末として得た。
NMR (CDC13) 6： 1.44-1.45 (9Η, in), 2.70-5.03 (14H, m)， 7.57-7.61 (1H， m)， 7.88-7.96 (4H, m), 8.46 (1H, s).
44b) l-(3- ( (6-ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル) -4- (5， 6-ジヒドロ ィミダゾ [2, 1 - b] [1， 3]チアゾール -3-ィルメチル）ピペラジン -2-力ルポン酸メチ ル
実施例 44a)で得られた化合物（0.50 g)を濃塩酸 (3mL)に溶解し、 室温で 3時間かき 混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物から水をトルエンとの共沸により除去した。 得られた残留物を DMF (5 mL)に溶解し、 3- (クロロメチル) -5, 6-ジヒドロイミダゾ [2, 1-b] [1, 3]チアゾ ル塩酸塩 (0.24 g)および炭酸力リゥム (0.32 g)を加え、 100 °Cで 24時間かき混ぜた。 反応液を減圧濃縮し； 残留物を飽和重曹水と酢酸ェチル で希釈した。 有機層を分取し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去 し、残留物を塩基性シリ力ゲル力ラムで精製して題記化合物 (40 mg)を無色粉末と して得た。
NMR (CDC13) δ： 2.63-5.13 (21H, m), 7.59 (1H, dd, J = 8.8, 1.8)， 7.91-7.96 (4H, m), 8.47 (1H, s). 実施例 45
N- ( (21) -4- ( (4- (3- ( (4-ブロモフェニル)スルホニル）プロパノィル ) -1 -ピぺ^ジ ニル)メチル) -3-メチル _1， 3 -チアゾ一ル -2 (3H)ーィリデン) - N-メチルァミン
Figure imgf000113_0001
実施例 11 a)で得られた化合物（1.5 g)と 3- ( (4-ブロモフエニル)スルホニル）プ 口パン酸 (WO09805635; 1.0 g)から実施例 lib)と同様にして、 題記化合物 (0.72 g) を白色結晶として得た。 匪 R (CDC ) (5： 2.40-2.44 (4H, m), 2.82 (2H， t, J = 7.8), 3.00 (3H, s), 3.26 (2H， s), 3.35 (3H, s), 3.42-3.49 (4H, m), 3.56 (2H, t, J = 5.1)， 5.74 (1H, s), 7.70-7.79 (4H, m). 実施例 46
N- ( (21) -5- α - (3- ( (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル）プロパノィル) -1 -ピペリ ジニル) - 3-メチル - 1 , 3-チアゾ一ル- 2 (3H) -ィリデン） - N-メチルァミン
Figure imgf000114_0001
46 a) 4- ((2Z)- 3-メチル -2- (メチルイミノ） -2, 3-ジヒドロ- 1, 3-チアゾール -5-ィ ル）ピぺリジン- 1-カルボン酸 tert -ブチル
4 -（1 -ブロモ- 2-ォキソェチル）ピぺリジン- 1 -力ルポン酸 t er t-ブチル (WO
0059502: 21.0 g)と Ν，Ν' -ジメチルチオ尿素（6.0 g)のエタノール溶液 (300 mL) を加熱還流した。 反応液を濃縮し、 残留物を酢酸ェチルと水に溶解して水層を分 取した。 水層を炭酸カリウム水溶液で塩基性にして、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を留去して題記化合物を（12.2 g)淡 黄色固体として得た。
NMR (CDC13) δ： 1.4マ (9Η, s), 1.46-1.55 (2H, m)， 1.83-1.87 (2H, m), 2.55 (1H, m), 2.78 (2H, m)， 2.98 (3H， s)， 3.23 (3H, s), 4.14 (2H, br), 6.17 (1H, s). ' 46b) N-((2Z)- 5 -（卜 (3- ((6 -クロ口- 2-ナフチル）スルホニル）プロパノィル) -卜ピ ぺリジニル) -3-メチル- 1， 3 -チアゾール -2 (3H) -ィリデン) - N-メチルァミン 実施例 46a)で得た化合物 (0.55 g)に濃塩酸 (4 mL)を加え、 力き混ぜた。 発泡終了 後、 エタノールで希釈し濃縮した。 残留物に卜リエチルァミン (0.49 mL)と DBU(0.54mL)を加え ァセトニトリル（10 mL)に溶解した。 この溶液を 3- ((6-クロ 口- 2-ナフチル）スルホニル）プロパン酸（0.53 g)、 WSC 0.50 g)および ¾)Bt(0.40 g)のァセトニトリルけん濁液 (10 mL)に加え、 12時間かき混ぜた。反応液を濃縮し 、 残留物をクロ口ホルムと飽和重曹水に溶解して有機層を分取した。 溶媒を留去 し、 残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して題記化合物 (0.61 g) を無色固体として得た。
匪 R (CDC13) δ： 1.36-1.54 (2Η, m), 1.86-1.94 (2H, m), 2.57-2.68 (2H, m), 2.86-2.92 (2H, m), 2.98 (3H, s)， 3.11 (1H, m), 3.25 (3H, s), 3.53-3.60 (2H, m), 3.88 (1H, d， J = 14.4), 4.53 (1H, d, J = 14.4), 6.18 (1H, s), 7.59 (1H, dd, J = 7.8, 8.7), 7.90-8.00 (4H, m), 8.48 (1H, s). 実施例 47
2- (1 -（3 - ( (6-ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル) - 1-ピぺリジ
)-5， 6-ジヒドロイミダゾ [2， 1-b] [1,3]チアゾール
Figure imgf000115_0001
47a) 4 - (5, 6-ジヒドロイミダゾ [2， 1-b] [1， 3]チアゾール- 2 -ィル)ピぺリジン- 1 - カルボン酸 ter t-ブチル
4_(1-ブロモ -2-ォキソェチル）ピぺリジン- 1-カルボン酸 ter t-ブチル（2.0 g)とェ チレンチォ尿素 (0.79 g)から DMFを溶媒に用い実施例 46a)と同様にして、題記化合 物（1.46 g)を得た。
NMR (CDC13) δ： 1.36—1.56 (2Η, m)， 1.46 (9H, s), 1.78-1.94 (2H, m), 2.47 (1H, m), 2.71-2.85 (2H， m), 3.42-3.55 (2H, m), 3.62 (2H, m), 4.14 (2H, br), 5.91 (1H, s). ' 47b) 2- (l-(3- ( (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル) -卜ピぺリジニ ル)- 5, 6-ジヒドロイミダゾ [2， 1-b] [1， 3]チアゾール
実施例 47a)で得た化合物 (0.50 g)と 3- ((6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル）プロ パン酸 (0.53 g)から実施例 46b)と同様にして、 題記化合物 (0.18 g)を白色固体と して得た。
NMR (CDC13) δ 1.40-1.46 (2Η, m), 1.76-2.20 (2H, m), 2.60 (1H, m), 2.71 (1H, m), 2.81-2.90 (2H， m), 3.11 (1H, m)， 3.49-3.65 (2H， m), 3.89 (1H, br), 4.10 (2H, t, J = 9.4), 4.29 (2H, t, J = 9.4), 4.59 (1H, br), 6.46 (1H, s)， 7.59 (1H, dd, J = 2.0, 8.8), 7.87-7.99 (4H, in), 8.48 (1H, s). 実施例 48
2 - (l-(3- ( (6 -ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル)プロパノィル) - 1 -ピぺリジ
) -6, 7 -ジヒド U-5H- [1 , 3]チアゾロ [3, 2-a]ピリミジン
Figure imgf000116_0001
48a) 4 -（6， 7-ジヒドロ- 5H- [1, 3]チアゾロ [3, 2- a]ピリミジン- 2-ィル）ピぺリジン -1 -力ルポン酸 tert-ブチル
4 - -ブロモ -2-ォキソェチル）ピペリジン-卜カルボン酸 tert-ブチル（3.0 g)とプ ロピレンチォ尿素 (0.90 g)から DMFを溶媒に用い実施例 46a)と同様にして、題記化 合物（1.28 g)を得た。
NMR (CDC13) δ 1.36-1.56 (2Η, m), 1.46 (9H， s), 1.78-1.94 (4H, m), 2.47 (1H, m), 2.75 (2H, t, J = 12.0), 3.44 (2H, t, J = 5.4), 3.62 (2H, t, J = 5.4), 4.14 (2H, br), 5.91 (1H， s).
48b) 2- (1- (3- ((6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル)- 1-ピベリジ二 ル) -6, 7 -ジヒドロ- 5H- [1, 3]チアゾロ [3, 2-a]ピリミジン
実施例 48a)で得た化合物（0.50 g)と 3- ((6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル）プロ パン酸 (0.50 g)から実施例 46b)と同様にして、 題記化合物 (0.18 g)を白色固体と して得た。 ' NMR (CDC13) 6： 1.25-1.52 (2H, in), 1.82-1.98 (4H, m), 2.52-2.65 (2H, m), 2.87 (2H, dd, J - 6.3, 9.7), 3.08 (1H, m), 3.42-3.50 (2H, m), 3.50-3.61 (2H, m), 3.63-3.71 (2H, m), 3.84 (1H, d， J = 13.6), 4.52 (1H, d, J = 13.6), 5.94 (1H, s)， 7.59 (1H, dd, J = 1.9, 8.6), 7.88-7.98 (4H, m), 8.47 (1H, s). 実施例 49
N— ( (21) -5 - ( α -（3- ( (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル) - 1 -ピぺリ ル）メチル) -3-メチル -1， 3-チアゾール- 2 (3H) -ィリデン) -N-メチルァミン
Figure imgf000117_0001
49a) 4- (2-ブロモ -3-ォキソプロピル）ピペリジン-卜カルボン酸 tert-ブチル 4 -（3-ォキソプロピル）ピぺリジン- 1-カルポン酸 tert-ブチル（J. Wityaliら、 J. Med. Chem. , 40, 50 (1997)： 27.6 g)のジェチルエーテル溶液へジブロモバルビ ツール酸（17.0 g)を加え、 12時間かき混ぜた。 不溶物をろ去、 ろ液をジェテルエ —テルで希釈し、 飽和重曹水と飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。溶媒を留去して、題記化合物 (31.8 g)を淡黄色粘性油状物として得た。 丽 R (CDC13) δ： 1.07-1.27 (2Η, m), 1.46 (9H, s), 1.64-1.94 (5H, m), 2.65-2.78 (2H, m), 4.05 (2H, r)， 4.25 (1H， m), 9.45 (1H， s).
49b) 4- (((21) -3-メチル -2 -（メチルイミノ）- 2, 3-ジヒドロ- 1 , 3 -チアゾール -5-ィ ル）メチル）ピぺリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル
実施例 49a)で得た化合物（2.0 g)と Ν,Ν' -ジメチルチオ尿素（0.55 g) のエタノー ル溶液 (20 mL)を加熱還流した。 反応液を減圧濃縮し、 残留物を水に溶かし、 酢酸 ェチルで洗浄した。 水相を炭酸カリウム水溶液で塩基性にした後、 クロ口ホルム で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリゥムで乾燥、減圧濃縮して、題記化合物 (0.56 g)を得た。 く
匪 R (CDC13) δ： 1.06-1.16 (2Η, m), 1.45 (9H, s)， 1.60 (1H, m), 1.68 (2H, d， J = 15.0)， 2.36 (2H, d, J = 6.9)， 2.68 (2H, t, J = 12.6), 2.98 (3Η，' s), 3.21 (3H, s), 4.10 (2H, br), 6.17 (1H, s).
49c) N - ( (21) -5- ( (1- (3- ( (6-グロロ- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル) -1- ピペリジニル）メチル )-3-メチル -1, 3-チアゾ一ル -2 (3H)-ィリデン) -N-メチルァ ミン
実施例 49b)で得た化合物 (0.44 g)に濃塩酸 (4 mL)を加え、 発泡終了後、 エタノー ルで希釈、 減圧濃縮した。 残留物にトリェチルァミン（0.37 mL)、 DBU(0.41 mL) を加え、 ァセトニトリル（10 mL)に溶解した。 得られた溶液を 3-((6-クロ口- 2 -ナ フチル）スルホ二ル）プロパン酸（0.40 g)、 WSC(0.39 g), HOBt(0.31 g)のァセトニ トリルけん濁液（10mL)に加え、 12時間かき混ぜた。 反応液を減圧濃縮し、 残留物 に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 溶媒を減圧 留去し、 残留物をシリカゲルクロマトにより精製して、 題記化合物 (0.46 g)を淡 黄色固体として得た。
NMR (CDC13) δ： 0.95-1.10 (2Η, m), 1.62-1.82 (3H， m), 2.35 (2H, d, J - 6.9), 2.49 (1H， i, J = 10.5), 2.83-2.89 (2H, m), 2.98 (3H, s)， 2.99 (1H, t, J - 10.5), 3.22 (3H, s), 3.50-3.61 (2H, m)， 3.81 (1H, d， J = 13.2), 4.48 (1H, d, J = 13.2), 6,17 (1H, s)， 7.58 (1H， dd, J = 1.8, 8.7), 7.88-7.95 (4H, m), 8.47 (1H, s). 実施例 50
2 -（（卜（3- ((6 -クロ口 2-ナフチル）スルホニル）プロパノィル)-卜ピベリジニル） メチル) - 6， 7 -ジヒドロ- 5H - [1， 3]チアゾロ [3, 2-a]ピリミジン
Figure imgf000118_0001
50a) 4- (6, 7-ジヒドロ- 5H- [1, 3]チアゾロ [3， 2-a]ピリミジン- 2-ィルメチル）ピぺ リジン-卜カルポン酸 tert-ブチル
実施例 49a)で得た 4- <2-ブロモ -3-ォキソプロピル）ピペリジン-卜カルボン酸 ' tert-ブチル (2.0 g)とプロピレンチォ尿素（0.61 g)から DMFを溶媒に用いて実施例 46a)と同様にして、 題記化合物（0.46 g)を得た。 ' NMR (CDC13) 6 1.01-1.15 (2H, m), 1.45 (9H, s)， 1.52 (1H, m), 1.66-1.87 (4H，m)， 2.31 (2H, d, J = 7.2), 2.67 (2H, m), 3.73 (2H, t， J = 9.3), 4.11 (2H, m), 4.16 (2H, t, J =9.3), 6.17 (1H， s).
50b) 2-((l- (3- ((6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル) -1 -ピベリジ ニル）メチル) - 6， 7 -ジヒドロ- 5H- [1， 3]チアゾロ [3, 2-a]ピリミジン
実施例 50a)で得た化合物（0.45 g)と 3- ((6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル）プロ パン酸 (0.40 g)から実施例 46b)と同様にして、 題記化合物 (0.08 g)を淡黄色固体 として得た。 NMR (CDC13) δ ·· 0.89-1.15 (2H, m), 1.66-1.87 (5H, m) , 2.34 (2H, d, J = 6.8), 2.47 (1H, m), 2.98 (1H, s), 3.47-3.67 (4H， m), 3.71-3.87 (3H， m), 4.47 (1H, d, J = 13.5), 6.09 (1H, s), 7.60 (1H, dd, J = 1.9, 8.6),.7.88-7.98 (4H, m), 8.47 (1H， s). 実施例 51
2- ( (l-(3- ( (6-ク口口- 2 -ナフチル)スルホニル）プロパノィル) - 1-ピペリジニル） メチル) - 5， 6-ジヒドロイミダゾ [2, 1-b] [1,3]チアゾ一ル
Figure imgf000119_0001
51a) 4- (5, 6 -ジヒドロイミダゾ [2,卜 b] [1， 3]チアゾール- 2 -ィルメチル）ピベリジ ン- 1-カルポン酸 tert-ブチル
実施例 49a)で得た 4- (2-ブロモ -3-ォキソプロピル）ピぺリジン -1-カルボン酸 tert-ブチル（2.0 g)とエチレンチォ尿素（0.54 g)から DMFを溶媒に用いて実施例 46a)と同様にして、 題記化合物 (0.41 g)を得た。
NMR (CDC13) δ： 1.01-1.15 (2Η, m)， 1.45 (9H, s), 1.52 (1H, m), 1.69 (2H, d, J - 12.6), 2.31 (2H, d, J = 7.2), 2.67 (2H, m), 3.73 (2H, t， J = 9.3), 4.11 (2H, m), 4.16、'（2H, t, J =9.3), 6.17 (1H, s).
51b) 2- ( α - (3- ( (6 -ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル) - 1-ピぺリジ ニル）メチル )- 5,6-ジヒドロイミダゾ [2,卜 b] [1,3]チアゾール ' 実施例 5 la)で得た化合物（0.43 g)と 3- ((6_クロ口- 2-ナフチル）スルホニル）プロ パン酸 (0.40 g)から実施例 46b)と同様にして、 題記化合物を（0.09 g)淡黄色固体 として得た。
匪 R (CDC13) δ： 0.93-1.17 (2Η, m), 1.57-1.83 (3H, m), 3.30 (2H, d, J - 6.6), 2.48 (1H, t, J = 12,8), 2.81-2.89 (2H, m), 2.99 (1H, t, J = 12.8), 3.51-3.60 (2H, m), 3.69-3.86 (3H, m), 4.10-4.20 (2H, m), 4.49 (1H, d, J = 12.8), 6.19
(1H, s), 7.59 (1H， dd, J = 1.8， 10.8), 7.88-7.97 (4H, s), 8.47 (1H, s) . 実施例 52
N- ( (2Z) -5-(l-(3- ( (5-ク口口- 1H-ィンドール- 2-ィル)スリレホニル）プロパノィル )+ピぺリジニル) -3 -メチル -1, 3-チアゾール- 2 (3H) -ィリデン) - N-メチルァミン 2塩酸塩
Figure imgf000120_0001
52a) 5 -ク口口- 2- ( (3- (4- ( (2Z) - 3 -メチル- 2- (メチルイミノ） - 2， 3-ジヒドロ- 1 , 3- チアゾール -5-ィル)- 1-ピぺリジニル) 3-ォキソプロピル）スルホニル) - 1H-ィン ドール- 1-カルボン酸 tert-ブチル
実施例 46a)で得た 4 - ( (2Z) - 3-メチル- 2 - (メチルイミノ） - 2, 3-ジヒドロ- 1, 3-チア ゾール -5-ィル）ピぺリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (0.86 g)と 3 -（（1- tert -ブ トキシカルポ二ル)- 5-クロ口- 1H-インドール- 2 -ィル)スルホニルプロパン酸 (1.07 g)から実施例 46b)と同様にして、 題記化合物 (0.72 g)を白色固体として得 た。
NMR (DMS0-d6) δ： 1.12—1.34 (2Η, m), 1.64 (9H, s), 1.75-1.92 (2H, m), 2.61 (1H, m), 2.69-2.82 (2H, m), 2.90-3.02 (5H, i), 3.58 (1H, s)， 3.62-3.81 (2H, m), 3.84 (1H, br), 4.23 (1H, br), 7.15 (1H, d, J = 1.3), 7.33 (1H, dd, J = 2.1， 8.9), 7.52 C1H, d, J = 8.9)， 7.77 (1H, d, J = 2.1).
52b) N- ( (2Z) -5- (1 -（3- ( (5 -クロロ- 1H -ィンドール- 2 -ィル）スルホニル）プロパノ ィル) -1-ピペリジニル )-3 -メチル -1， 3 チアゾール -2 (3H) -ィリデン) - N-メチ'ルァ ミン 2塩酸塩
実施例 52a)で得た化合物 (0.72 g)に濃塩酸 (5 mL)を加え、 かき混ぜた。 発泡終了 後、 エタノールを加えて濃縮した。 残留物をジェチルエーテルで洗浄、 乾燥して 題記化合物 (0.68 g)を白色固体として得た。
NMR (DMS0-d6) δ 1,09 (1H, m), 1.43 (1H, m)， 1.77-1.93 (2H， m)， 2.59 (1H, m), 2.69-2.82 (2H, m), 2.90-3.02 (5H, m), 3.60 (3H, s)， 3.62-3.74 (2H, m), 3.84 (1H, br), 4.23 (1H, br), 7.15 (1H, d， J = 1.3), 7.33 (1H, dd, J = 2.1, 8.9), 7.52 (1H, d, J = 8.9), 7.77 (1H, d, J = 2.1), 10.10 (1H, d, J = 4.3)， 12.62 (1H, d, J = 1.3) 実施例 53
6 -ク口ロ- N- (2- (4- ((2Z)- 3-メチル- 2 -（メチルイミノ） -2, 3 -ジヒドロ- 1， 3 -チアゾ ール- 5-ィル) -卜ピペリジニル )-2-ォキソェチル )-2-ナフ夕レンスルホンアミド
Figure imgf000121_0001
Ν -（(6 -ク口口- 2-ナフチル）スルホニル）ダリシン（0.30 g)と実施例 46a)で得た 4 - ( (2Z) -3-メチル- 2- (メチルイミノ） - 2, ジヒドロ- 1 , 3-チアゾ一ル- 5 -ィル）ピ ペリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (0.30 g)から実施例 46b)と同様にして、題記 化合物（0.17 g)を無色固体として得た。
NMR (DMSO— d6) δ： 1.04(1H, in), 1.31 (1H, m), 1.64-1.80 (2H, m), 2.52-2.67 (2H, i), 2.82 (3H, s), 2.97 (1H, m), 3.12 (3H, s), 3.69-3.84 (3H, m), 4.13 (1H， d), 6.58 (1H, s), 7.64 (1H, dd, J = 2.1, 8.6), 7.89 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 8.6), 8.13-8.23 (2H, m), 8.48 (1H， s). 実施例 54
2- ( ( (6-ク口ロ- 2-ナヮチル)スルホニル） (2- (4- ( (21) -3-メチル -2- (メチルイミノ ) -2, 3-ジヒドロ- 1， 3-チアゾール -5-ィル) -卜ピぺリジニル) -2-ォキソェチル）ァ ミノ）ァセトアミド '
Figure imgf000121_0002
N- (2-ァミノ -2-ォキソェチル) -N- ( (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル）グリシン (0.34 g)と実施例 46a)で得た 4- ((2Z) -3-メチル -2 -（メチルイミノ）- 2, 3 -ジヒドロ -1,3-チアゾ一ル- 5-ィル）ピぺリジン-卜カルボン酸 tert-ブチル (0.30 g)から実 施例 46b)と同様にして、 題記化合物 (0.30 g)を無色固体として得た。
NMR (D S0-d6) δ： 1.18 (1H， m), 1.47 (1H, in), 1.72-1.86 (2H， m), 2.59-2.74 (2H, m)， 2.82 (3H, s), 3.08 (1H, m), 3.13 (3H, s), 3.77-3.91 (3H, m), 4.24-4.37 (3H, m)， 6.65 (1H, s)， 7.14 (1H, s), 7.68 (1H, dd， J = 1.8, 8.8), 7.88-8.01 (2H, m)， 8.11 (1H, m)， 8.17-8.25 (2H, m), 8.56 (1H, d, J = 1.3). 実施例 55
N - ( (2Z) -5- (1- (3- ( ( (E) - 2 - (4 -クロ口フエニル）ビニル)スルホニル）プロパノィル ) +ピペリジニル )-3-メチル -1， 3-チアゾ一ル- 2 (3H)-ィリデン)- N-メチルァミン
Figure imgf000122_0001
3- ( ( (E) -2- (4-ク口口フエニル）ビニル)スルホニル)プロパン酸 (0.27 g)と実施例 46a)で得た 4 - ( (2Z) -3-,メチル- 2_ (メチルイミノ）- 2, 3-ジヒドロ- 1 , 3-チアゾール -5-ィル）ピぺリジン-卜カルボン酸 ter卜ブチル (0.3 g)から実施例 46b)と同様に して、 題記化合物 (0.33 g)を無色固体として得た。
NMR (CDC13) δ： 1.30-1.57 (2Η, m), 1.83-1.99 (2H, ra), 2.57-2.70 (2H, m), 2.81-2.94 (2H, m), 2.98 (3H, s), 3.11 (1H, m), 3.24 (3H, s), 3.41-3.56 (2H, m), 3.88 (1H, d, 13.0), 4.58 (1H, d, J = 13.0), 6.14 (1H, s)， 6.85 (1H, d, J = 15.5), 7.38-7.48 (4H, m), 7.53 (1H， d). 実施例 56
N - ( (2Z) -5- (l-(3- ( (7 -ク口口- 21.トク口メン- 3—ィル）スルホニル)プロパノィル ) -卜ピぺリジニル) -3-メチル - 1 , 3-チアゾール -2 (3H) -ィリデン) - N-メチルァミン
Figure imgf000122_0002
3- ( (7-ク口口- 2H -グロメン- 3-ィル）スルホニル）プロパン酸（0.30 g)と実施例 46a)で得た 4- ((2Z)- 3-メチル -2- (メチルイミノ） - 2， 3-ジヒドロ- 1, 3-チアゾ一ル -5-ィル）ピぺリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (0.30 g)から実施例 46b)と同様 にして、 題記化合物 (0.30 g)を無色固体として得た。 NMR (CDCI3) <3： 1.41-1.50 (2H, m), 1.84-1.99 (2H, m)， 2.58-2.70 (2H, m), 2.80-2.91 (2H, m)， 2.98 (3H, s), 3.12 (1H, m)， 3.25 (3H, s), 3.41-3.55 (2E m), 3.87 (1H, d， J = 13.6), 4.58 (1H, d, J = 13.6), 5.03 (2H, s), 6.16 (IE s), 6.90-6.98 (2H, m), 7.10 (1H, d， J = 8.1), 7.32 (1H, s). 実施例 57
(2Z) -5- (l-(3- ( (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル)プロパノィル) - 1 -ピぺリジニ ル) - 3 -メチル -1， 3_チアゾ一ル- 2 (3H) -ィリデン力ルバミン酸ァリル
Figure imgf000123_0001
57a) 4 -（2 -ァミノ- 1,3 -チアゾール -5 -ィル）ピぺリジン - 1-カルボン酸 tert -ブチ ル
4 -（1-ブロモ -2-ォキソェチル）ピぺリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル（8.0 g)とチ ォ尿素 (2.4 g)から実施例 46a)と同様にして、 題記化合物（3.9 g)を淡黄色固体と して得た。
NMR (CDC13) δ 1.45 (9Η, s), 1.46-1.66 (2H, m), 1.91 (2H, d, J = 11.8), 2.80 (3H, m), 4.15 (2H, d, J = 14.2), 4.81 (2H, s), 6.76 (1H, s).
57b) 4- (2-ィミノ- 3 メチル- 2, 3 -ジヒドロ- 1， 3-チアゾ一ル- 5-ィル）ピぺリジン： -卜カルボン酸 tert-ブチル
実施例 57a)で得た化合物（1.0 g)の DMF溶液 (5.0 mL)にヨウ化メチル (0.44 mL)'を加 え、 80°Cで 2時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、残留物をクロ口ホルムと飽和重曹 水に溶解させ、 15分かき混ぜた。 有機層を分取し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 溶媒を留去し、 残留物をシリカゲルカラムで精製して、 題記化合物 (0.52 g) を淡黄色固体として得た。
NMR (CDC13) δ： 1.33-1.53 (2Η, m), 1.46 (9H, s)， 1.80 (2H, d， J = 12.0), 2.49 (1H, m), 2.75 (2H, t, J = 11.4), 3.23 (3H, s), 4.14 (2H， d, J = 12.8), 6.05 (1H, s).
57c) 4一 ( (21)一 2 - ( ((ァリルォキシ）カルボニル)ィミノ） -3 -メチル- 2, 3-ジヒドロ - 1, 3-チアゾール -5-ィル)ピペリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル 実施例 57b)で得られた化合物（0.47 g)のジクロロメ夕ン溶液 (10 mL)に氷冷下、 ト リエチルァミン（0.23 mL)とクロ口ギ酸ァリル (0.18 mL)を加え、 · 1時間かき混ぜた 。 反応液に氷片を加え 15分かき混ぜた後、 反応液をクロ口ホルムと飽和重曹水で 希釈した。 有機層を分取し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 題 記化合物 (0.60 g)を白色固体として得た。
NMR (CDC13) δ 1.46 (9Η, s)， 1.48-1.89 (2H, m), 1.91 (2H, bd, J 9.0)， 2.67-2.88 (3H, m)， 3.60 (3H, s)， 4.15 (2H, br), 4.69 (2h, m), 5.21 (1H, m)， 5.35 (1H, m) , 6.03 (1H, m), 6.52 (1H, s).
57d) (2Z)-5- (1_(3 -（（6 -クロロ- 2-ナフチル）スルホニル）プロパノィル) -1 -ピぺ リジニル )-3-メチル- 1, 3 -チアゾ一ル- 2 (3H)-ィリデンカルバミン酸ァリル 実施例 57c)で得た化合物（0.68 g)を 4 N塩化水素ジォキサン溶液（10 mL)に溶解し、 6時間かき混ぜた。反応液を飽和重曹水で中和し、 クロ口ホルムで抽出した。溶媒 を留去した後、 残留物にトリエヂルァミン（0.50 mL)を加え、 ァセトニトリル（10 mL)に溶解した。 この溶液を 3-((6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル）プロパン酸 (0.53 g)、 WSC(0.51 g)および HOBt (0.41 g)のァセトニトリルけん濁液 (10 mL) に加え、 12時間かき混ぜた。 反応液を濃縮し、 残留物をクロ口ホルムと飽和重曹 水に溶解した。有機層を分取し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を留去し、 残留物をシリカゲルク口マトにより精製して題記化合物 (0.88 g)を無色固体とし て得た。
NMR (CDC13) δ 1.41-1.53 (2Η, m), 1.91-2.06 (2H, m), 2.64 (1H, m), '2.75 (1H, i), 2.88 (2H, t, J = 8.6), 3.14 (1H, m), 3.56 (2H, t, J - 8.6), 3.61 (3H, s)， 3.92 (1H, d， J = 13.4), 4.56 (1H, d, J = 13.4), 4.70 (2H, m), 5.23 (1H, m), 5.36 (1H， m), 6.02 (1H, m), 6.52 (1H, s). 実施例 5 8 .
5- (1- (3- ( (6-ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル)プロパノィル) -トビべリジニル )-3-メチル- 1， 3-チアゾール -2 (3H) -ィミン
Figure imgf000125_0001
実施例 57d)で得た (2Z) -5- (1-(3- ( (6-ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィ ル)- 1 -ピペリジニル )-3-メチル -1， 3 -チアゾール -2 (3H) -ィリデンカルバミン酸ァ リル (0.60 g)の THF溶液に 1， 3 -ジメチルバルビツール酸 (0.25 g)とテトラキス（ト リフエニルホスフィン)パラジウム（0.06 g)を加え、アルゴン雰囲気下 12時間かき 混ぜた。不溶物をろ去、ろ液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで精製して、 題記化合物 (0.32 g)を淡黄色固体として得た。
丽 R (CDC13) δ 1.28-1.50 (2Η, m), 1.82-1.94 (2H, m), 2.55-2.64 (2H, m), 2.85-2.90 (2H, m), 3.08 (1H, t, J = 12.6), 3.23 (3H, s), 3.52-3.58 (2H, · m), 3.87 (1H, d， J =,13.5), 4.51 (1H, d, J = 13.5), 6.03 (1H, s), 7.58 (1H， dd, J = 1.8, 8.8), 7.88-7.95 (4H, m), 8.47 (1H, s). 実施例 59
(2Z) -5- α - (3- ((6 -クロロ- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル) - 1 -ピぺリジニ ル )-3 -ェチル -1, 3-チアゾ一ル- 2 (3H)-ィリデン力ルバミン酸ァリル
ci
Figure imgf000125_0002
59a) 4- (3-ェチル- 2-ィミノ- 2, 3 -ジヒドロ- 1， 3-チアゾール -5-ィル)ピペリジン -1-カルボン酸 tert-ブチル
実施例 57a)で得た 4- (2-ァミノ- 1， 3-チアゾール -5-ィル）ピペリジン- 1-カルボン 酸 tert-ブチル（1.0 g)とヨウ化工チル（0.73 mL)から実施例 57b)と同様にして、 題記化合物 (0.48 g)を得た。
MR (CDC13) δ： 1.24 (3Η, t, J = 7.4), 1.33-1.54 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.80 (2H, d, J = 12.0), 2.49 (1H, i), 2.75 (2H, t, J = 11.4), 4.14 (2H, d, J = 12.8), 4.11 (2H, q, J = 7.4), 6.05 (1H, s).
59b) 4- ( (2Z) -2- ( ((ァリルォキシ）力ルポニル)ィミノ） - 3-ェチル- 2， 3-ジヒドロ - 1,3 -チアゾール -5 -ィル)ピぺリジン-卜カルボン酸 tert-ブチル
実施例 59a)で得た化合物 (0.48 g)から実施例 57c)と同様にして、題記化合物 (0.60 g)を得た。 .
NMR (CDC13) δ： 1.26 (3H, ' t, J = 7.4), 1.47 (9H, s)， 1.47-1.63 (2H, m),
1.92 (2H, d, J = 11.2), 2.67-2.87 (3H, m) , 4.11 (2H, q, J = 7.4), 4.17 (2H, br), 4.69 (2H, m), 5.21 (1H, d， J = 12.0), 5.35 (1H, d, J = 17.2), 6.03
(1H, m), 6.56 (1H, s).
59c) (2Z) -5- (1 -（3- ( (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル）プロパノィル) - 1 -ピぺ リジニル )-3-ェチル -1, 3-チアゾ一ル- 2 (3H) ィリデンカルバミン酸ァリル 実施例 59b)で得た化合物（0.54 mg)と 3-（(6-クロ口- 2-ナフチル)スルホ二ル）プロ パン酸 (0.40 g)から実施例 57d)と同様にして、 題記化合物 (0.69 g)を得た。
丽 R (CDC13) δ： 1.36, (3Η, s, J = 7.2), 1.39-1.55 (2H, m), 1.92-2.05 (2H, m), 2.64 (1H, m), 2.76 (1H, m), 2.89 (2H, t, J = 8.0), 3.14 (1H, t, J = 12.8), 3.57 (2H, t, J - 8.0), 3.82 (1H, d, J = 13.2), 4.10 (2H, q, J = 7.2), 4.70 (2H, m), 5.22 (1H, m), 5.35 (1H, m), 6.03 (1H, m), 6.55 (1H， s), 7.60 (2H, dd, J = 2.2, 8.8)， 7.89-7.94 (4H, m), 8.49 (1H， s) 実施例 60
5- (1- (3- ( (6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル）プロパノィル) -卜ピペリジニル ) - 3-ェチル -1， 3-チアゾール _2 (3H) -ィミン
Figure imgf000126_0001
実施例 59c)で得た（2Z) -5- (1-(3- ( (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィ ル)-卜ピペラジニル )-3-ェチル -1， 3-チアゾール -2 (3H)-ィリデンカルバミン酸ァ リル (0.50 g)から実施例 58)と同様にして、 題記化合物 (0.33 g)を得た。
NMR (CDC13) 6： 1.29 (3H, t, J - 7.2), 1.24-1.44 (2H, m)， 1.80-1.96 (4H, i), 2.50-2.65 (2H, m), 2.78-2.93 (2H, m), 3.08 (1H, m), 3.48-3.62 (2H, m), (1H, s)， 7.59 (1H, dd, J = 1.9, 8.6), 7.88-7.97 (4H, m), 8.47 (1H, s) . 実施例 6 1
N -（（2Z) - 5- (1- (3 -（(6 -クロ口- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル) -卜ピペリ ジニル) -3-メチル -1， 3-チアゾ一ル- 2 (3H) -ィリデン）ァセトアミド
Figure imgf000127_0001
実施例 58)で得た 5- (1- (3 -（（6 -クロ口- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル)- 1- ピペラジニル) -3-メチル- 1， 3-チアゾ一ル- 2 (3H) -ィミン（0.20 g)のジクロロメ夕 ン溶液 (5 mL)にトリェチルァミン（0.5 mL)と無水酢酸 (0.5 mL)を加え、 2時間かき 混ぜた。 反応液に氷片,を加え 15分かき混ぜた後、 反応液をクロ口ホルムと飽和重 曹水で希釈した。 有機層を分取し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去 し、 残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物 (0.22 g)を白色固体として 得た。
NMR (CDC13) (5： 1.40-1.59 (2H, m), 1.93-2.06 (2H, m), 2.29 (3H， s), 2.64 (1H, t, J = 12.9), 2.81 (1H, m), 2.89 (2H, m), 3.13 (1H， t, J = 12.9), 3.56
(2H, m), 3.67 (3H, s)， 3.90 (1H, d, J = 12.3), 4.56 (1H， d, J = 12.3), 6.55 (1H, s), 7.58 (1H, tid, J = 1.8, 8.7), 7.88-7.95 (4H, m), 8.47 (1H, s). 実施例 62 ' N- ( (21) -5- (l-(3- ( (6 -ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル) -卜ピぺリ ジニル )-3-メチル- 1， 3-チアゾール -2 (3H) -ィリデン） -N-プロピルアミン
Figure imgf000127_0002
62a) 4- (2 - (プロピルァミノ）- 1， 3 -チアゾ一ル -5 -ィル）ピぺリジン-卜カルボン酸 tert-ブチル
4 -（1-ブロモ -2-ォキソェチル）ピぺリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル（6.45 g)と N -プロピルチオ尿素（2.0 g)から実施例 46a)と同様にして、 題記化合物（1.24 g) を淡黄色固体として得た。
匪 R (CDC13) 6： 0.98 (3H, t, J = 7.2), 1.47 (9H, s)， 1.50-1.72 (4H, m), 1.92 (2H， m), 2.80 (3H, m), 3.20 (2H, t， J = 7.2), 4.15 (2H, d， J = 14.2), 5.23 (1H， s), 6.78 (1H, s).
62b) 5 - (1 -（3 - ( (6-ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル) -卜ピぺリジニ ル) - N -プロピル - 1, 3 -チアゾ一ル- 2 -ァミン
実施例 62 a)で得た化合物（1.27 g)と 3- ( (6-クロ口- 2-ナフチル）スルホ二リレ）プロ パン酸 (1.12 g)から実施例 46b)と同様にして、 題記化合物（1.74 g)を得た。
顧 R (CDC13) δ： 1.37-1.60 (2Η, m), 1.91-2.04 (2H, m), 2.63 (1H, t, J = 12.9), 2.83-2.91 (3H, m), 3.11 (1H, t, J = 12.9), 3.53-3.60 (2H， m), 3.87 (1H, d, J = 14.1), 4.51 (1H, d, J = 14.1), 4.80 (2H, s), 6.74 (1H， s)， 7.57 (1H， dd, J = 1.8, 8.2), 7.88-7.95 (4H, m), 8.47 (1H, s).
62c) N-((2Z) -5 - (1 -（3- ( (6 -ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル） -トビ ペリジニル )-3-メチル -1， 3-チアゾール -2 (3H)-ィリデン)- N-プロピルアミン 実施例 6 )で得た化合物 (0· 50 g)とョゥ化メチル (0.61 mL)から実施例 57b)と同様 にして、 題記化合物 (0.28 g)を得た。
醒 R (CDC13) δ： 0.97 (3Η, t, J = 7.2), 1.35-1.50 (2H, m)， 1.63-1.73 (2H, m), 1.84-1.96 (2H, ιίι), 2.57-2.65 (2H, m), 2.88 (2H， dd, J = 6.6, 9.9)， 3.01 (2H, t, J = 7.2), 3.09 (1H, t, J = 12.3)， 3.22 (3H, s), 3.53-3.59 (1H， m),
3.86 (1H, d, J = 12.9), 4.51 (1H, d, J = 12.9), 6.11 (1H, s)， 7.58 (1H, dd, J = 1.8, 8.1)， 7.88-7.95 (4H, m), 8.46 (1H, s). 実施例 63
N_((2Z)- 5 -（1 -（3- ((6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル）プロパノィル) -1-ピペリ ジニル )-3-ェチル -1., 3-チアゾ一ル -2 (3H)-ィリデン) _N-メチルアミン
Figure imgf000128_0001
63a) 4 - (2- (メチルァミノ） - 1, 3-チアゾール -5-ィル）ピぺリジン -1 -カルボン酸 tert-ブチル
4 -（卜ブロモ -2-ォキソェチル）ピぺリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル（6.45 g)と N-メ ルチオ尿素（1.53 g)から実施例 46a)と同様にして、 題記 ί匕合物（1.74 g)を 淡黄色固体として得た。
NMR (CDC13) δ： 1.47 (9Η, s), 1.57 (2H, m), 1.92 (2H, dd， J = 14.9)， 2.80 (3H, m), 2.95 (3H, s), 4.15 (2H， d， J = 13.6), 5.23 (1H, s) , 6.80 (1H, s). 63b) 5 - (1- (3- ( (6-ク口ロ- 2 -ナフチル）スルホニル）プロパノィル) - 1 -ピぺリジニ ル)- N-メチル _1， 3-チアゾ一ル -2-ァミン
実施例 63a)で得た化合物（1.74 g)と 3- ((6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル）プロ パン酸（1.66 g)から実施例 46b)と同様にして、 題記化合物 (2.36 g)を淡黄色固体 として得た。 ，
NMR (CDC13) δ： 1.37-1.61 (2Η, m), 1.91-2.04 (2H, m), 2.63 (1Ή， t, J = 13.2), 2.83-2.92 (3H, m), 2.95 (3H, s), 3.12 (1H, t, J = 13.2), 3.52-3.60 (2H, m), 3.85 (m, d, J = 13.5), 4.53 (1H, d, J = 13.5), 4.94 s)， 6.78 (1H, s), 7.58 (1H, dd, J = 1.8， 7.8), 7.88-7.95 (4H, m), 8.47 (1H, s).
63c) N- ( (21) -5- (1- (3 - ( (6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル)プロパノィル) -トビ ペリジニル )-3-ェチル -1， 3-チアゾ一ル- 2 (3H) -ィリデン)- N-メチルアミン 実施例 63b)で得た化合物 (0.50 g)とヨウ化工チル (0.21 mL)から実施例 57b)と同様 にして、 題記化合物（0.29 g)を淡黄色固体として得た。
NMR (CDC13) 6： 1.25 (SH, t, J = 7.2), 1.35-1.53 (2H, m), 1.84-1.99 '(2Η, m), 2.56-2.67 (2Η, m), 2.88 (2H, t, J - 7.0), 2.97 (3H, s), 3.10 (1H, m), 3.48 (2H, t, J = 7.0), 3.68 (2H, q, J = 7.2), 3.88 (1H， d， J = 13.2), 4.52 (1H, d, J = 13.2)， 6.20 (1H, s), 7.59 (1H, dd, J = 2.2, 9.2), 7.88-7.97 (4H, m), 8.48 (1H, s). 実施例 64
2 - ( (2Z) -5- (1- (3 - ( (6 -ク口口- 2 -ナフチル)スルホニル）プロパノィル)- 1-ピぺリ ジニル) -2- (メチルイミノ）- 1， 3 -チアゾ一ル- 3 (2H) -ィル）ェタノ—ル
Figure imgf000130_0001
実施例 63b)で得た 5- (卜 (3- ( (6-クロ口 -2_ナフチル）スルホニル〉プロパノィル )- 1-ピペリジニル)- N-メチル -1, 3-チアゾ一ル -2-ァミン（0.60 g)と 2-ョ一ドエタ ノール (0. 0 mL)から実施例 57b)と同様にして、 題記化合物（0.36 g)を淡黄色固体 として得た。
NMR (CDC13) δ： 1.36-1.51 (2Η, m), 1.85-1.98 (2H, m)， 2.56-2.68 (2H, m)， 2.86-2.89 (2H, m), 2.92 (3H, s), 3.10 (1H， m), 3.53-3.59 (2H, m), 3.81-3.91 (5H， m), 4.54 (1H， d, J= 14.8), 6.16 (1H, s), 7.58 (1H, dd, J = 1.8, 7.8)， 7.88-7.95 (4H, m), 8.47 (1H, s) .
- 実施例 65
2- (5- (1- (3- ( (6-クロロ- 2 -ナフチル）スルホニル）プロパノィル) -卜ピぺリジニル ) -2-ィミノ- 1, 3 -チアゾール- 3 (2H) -ィル）ァセ卜アミ ド
Figure imgf000130_0002
65a) 5- (1- (3- ((6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル）プロパノィル) -卜ピペリジニ ル)— 1， 3—チアゾ一ルー 2 -ァミン
実施例 57a)で得た 4- (2 -アミノ- 1， 3-チアゾ一ル- 5-イリレ）ピペリジン- 1-カルボン 酸 tert-ブチル（1.83 g)と 3- ((6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル）プロパン酸 (1.93 g)から実施例 46b)と同様にして、 題記化合物 (0.86 g)を淡黄色固体として 得た。
NMR (CDC13) δ： 1.37-1.60 (2Η, m), 1.91-2.04 (2H, m), 2.63 (1H, t， J = 12.9), 2.83-2.91 (3H, m)，. 3.11 (1H, t， J = 12.9), 3.53-3.60 (2H, m), 3.87 (1H, d， J = 14.1), 4.51 (1H, d, J = 14.1), 4.80 (2H， s)， 6.74 (1H, s)， 7.57 (1H, dd, J = 1.8, 8.2), 7.88-7.95 (4H, m), 8.47 (1H, s).
65b) 2- (5-(l- (3- ( (6-クロ口 -2-ナフチル）スルホ二レ）プロパノィル ) -1 -ピペリ ジニル) - 2 -ィミノ- 1， 3-チアゾール -3 (2H)-イスレ)ァセトアミド
実施例 65a)で得た化合物（0.50 g)とョードアセトアミド（0.24 g)から実施例 57b) と同様にして、 題記化合物 (0.24 g)を淡黄色固体として得た。 .
匿 (CDC13) δ： 1.32-1.51 (2Η, m)， 1.82-1.95 (2H, m), 2.54-2.63 (2H, m), 2.85-2.90 (2H, m), 3.08 (1H, t, J = 11.7) , 3.52-3.58 (2H, m), 3.87 (1H, d， J = 13.8), 4.27 (2H, s), 4.53 (1H, d, J 二 13.8), 5.35 (1H, s), 6.18 (1H, s), 7.25 (1H, s), 7.58 (1H, dd， J = 1.8, 8.8), 7.88-7.95 (4H, m), 8.47 (1H, s). 実施例 66
2- ( ( (2Z) -5- (卜 (3— ((6—クロ口 -2-ナフチル)スヌレホニル）プロパノィル)一 1—ピぺリ ジニル )-3-メチル- 1,3,-チアゾ一ル- 2 (3H)-ィリデン）ァミノ）エタノール
Figure imgf000131_0001
66a) N - (2- ( (ter t -プチルジメチルシリル）ォキシ）ェチル)チォ尿素
2-((ter卜プチルジメチルシリル)ォキシ)エタンァミン (W0 0007985： 24.4 g)の THF溶液 (300 mL)にイソチォシアン酸べンゾイ レ（22.7 g)を加え、 2時間かき混ぜ た。 反応液を濃縮し、く残留物をメタノ一ル（150 mL)に溶解した。 この溶液へ炭酸 カリウム（5.0 g)と水（50 mL)を加え、 2時間かき混ぜた。 不溶物をろ去し、 ろ液を 濃縮した。残留物を酢酸ェチルに溶解し、 1N塩酸、飽和重曹水および飽和食塩水 で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、題記化合物 (27.7 g)を無色油状物として得た。
NMR (CDC13) δ： 0.02 (6Η, s)， 0.83 (9H， s)， 1.74 (1H, s), 3.28 (2H, br), 3.68-3.73 (2H, m), 6.05 (1H， br), 6.56 (1H, br), 6.98 (1H， br).
66b) 4 -（2- ((2-ヒドロキシェチル)ァミノ） - 1， 3 -チアゾール -5-ィル)ピペリジン - 1 -力ルボン酸 tert-ブチル
実施例 66 a)で得られた化合物（2.34 g)と 4- (1 -ブロモ -2-ォキソェチル）ピペリジ ン-卜カルボン酸 tert-ブチル (4.6 g)から実施例 47a)と同様にして、 題記化合物 (1.52 g)を得た。
NMR (CDC13) δ： 1.46 (9Η, s), 1.46-1.60 (2H, m), 1.90 (2H， d, J = 11.4), 2.74-2.83 (3H, m), 3.46 (2H, t， J = 5.4), 3.81 (2H, i, J =.5.4), 4.43 (1H, m), 6.75 (1H， s).
66c) 2 -（（5- (卜（3 -（（6 -クロ口— 2 -ナフチル）スルホニル）プロパノィル)- 1-ピペリ ジニル )- 1， 3 -チアゾ一ル- 2 -ィル）ァミノ）エタノール
実施例 66b)で得た化合物（1.26 g)と 3- ((6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル)プロ パン酸 (1.15 g)から実施例 46b)と同様にして、 題記化合物（1.37 g)を得た。
丽 R (CDC13) δ： 1.31-1.62 (2Η, m), 1.88-2.03 (2H, m)， 2.62 (1H， t, J = 12.6), 2.80-2.93 (3H, m), 3.11 (1H, t, J = 12.6)， 3.45 (2H, t， J = 5.4), 3.53-3.61 (2H, m), 3.81 (2H, t, J = 5.4), 3.84 (1H, d, J = 13.4), 4.51 (1H, d, J = 13.4), 5.55 (1H, br)„ 6.74 (1H, s), 7.58 (1H, dd, J = 2.0, 7.8), 7.88—7.96 (4H, m), 8.47 (1H, s).
66d) 2- ( ( (2Z) -5 - (1- (3- ( (6 -ク口ロ- 2 -ナフチル)スルホニル）プロパノィル) -卜 ピペリジニル) - 3-メチル -1， 3 -チアゾ一ル -2 (3H)-ィリデン）ァミノ）エタノール 実施例 66c)で得た化合物 (1.0 g)とヨウ化メチル (0.25 mL)から実施例 57b)と同様 にして、 題記化合物 (0.75 g)を得た。
NMR (CDC13) δ 1.35-1.51 (2Η, m), 1.82-1.98 (2H, m), 2.55-2.69 (2H, m)， 2.88 (2H, dd, J = 6-く 3, 9.7), 3.09 (1H, m), 3.15 (2H, t, J = 5.3), 3.25 (3H, s), 3.51-3.64 (2H, m), 3.82 (2H, t, J = 5.3), 3.86 (1H, d, J = 13.8), 4.53 (1H, d， J = 13.8), 6.18 (1H， s), 7.59 (1H, dd, J = 2.0, 8.8), 7.89-7.98 (4H, m), 8.48 (1H, s). 実施例 67
(2Z) -5- (1 -（3- ( (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル）プロパノィル)-卜ピぺリジニ ル) -3 -メチル -2- (メチルイミノ） - 2， 3-ジヒドロ- 1， 3 -チアゾ一ル- 4 -力ルバルデヒ F
Figure imgf000133_0001
67a) 4- ( (2Z) -4-ホルミル- 3-メチル -2- (メチルイミノ）- 2， 3 -ジヒドロ- 1， 3 -チア ゾール -5-ィル）ピぺリジン-卜カルポン酸 tert-ブチル
実施例 46a)で得られた 4 - ( (2Z) -3-メチル- 2 - (メチルイミノ）- 2， 3-ジヒドロ- 1,3 - チアゾール -5-ィル）ピぺリジン-卜カルボン酸 tert-ブチル（5.0 g)の THF溶液（75 mL)に n プチルリチウム（24 mL, 1.6 Mへキサン溶液）を - で加えた。 反応液を 15分間かき混ぜた後、 DMF(5mL)を加え、 さらに 30分かき混ぜた。 反応液に飽和塩 化アンモニゥム水溶液を加えた後、 酢酸ェチルと飽和重曹水の混合液に注ぎ込ん だ。 有機層を分取し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶 媒を留去し、 残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物 (3.45 g)を黄色固 体として得た。
NMR (CDC13) (5： 1.48 (9H, s)， 1.55-1.76 (2H, m), 1.84 (2H, d， J = 11.7), 2.78 (2H, m), 3.04 (3H, s)， 3.43 (1H, m), 3.57 (3H, s)， 4.25 (2H， br), 9.77 (1H, s).
67b) (2Z) -5 - (l-(3- ( (6-ク口ロ- 2 -ナフチル）スルホニル）プロパノィル) - 1-ピぺ リジニル )-3 -メチルー 2 -（メチルイミノ）- 2， 3-ジヒドロ- 1, 3 -チアゾール -4-力ルバ ルデヒド く
実施例 67a)で得た化合物（1.07 g) と 3- ((6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル）プロ パン酸から実施例 46b)と同様にして、 題記化合物（1.89 g)を淡黄色固体として得 た。
画 R (CDC13) δ： 1.55-1.73 (2Η, m)， 1.86-1.97 (2H, m)， 2.61 (1H, m), 2.88-2.96 (2H, m), 3.03 (3H, s), 3.16 (1H， m), 3.48-3.59 (3H, m), 3.55 (3H, s), 3.97 (1H, d, J = 13.5)， 4.67 (1H, d, J = 13.5), 7.59 (1H, dd, J = 1.8, 9.0), 7.89-7.96 (4H, m),, 8.47 (1H， s), 9.76 (1H, s). 実施例 68
(2Z)-5- (l-(3- ( (6-ク口ロ- 2-ナフチル）スルホニル）プロパノィル)-卜ピぺリジニ ル) -3 -メチル- 2 -（メチルイミノ） - 2, 3-ジヒドロ- 1, 3-チアゾール -4-力ルポン酸
Figure imgf000134_0001
実施例 67b)で得た（2Z) -5- (1-(3- ( (6-ク口ロ- 2-ナフチル）スルホニル）プロパノィ ル) -卜ピぺリジニル) - 3 -メチル -2- (メチルイミノ） - 2, 3-ジヒドロ- 1 , 3 -チアゾー リレ- 4-カルバルデヒド (0.20 g)の tert-ブチルアルコール -水一 2 -メチル -2-ブテ ン （40 mL, 5:4:1) 溶液に亜塩素酸ナトリウム（0.21 g)とリン酸ニ水素ナトリウ ム（0.28 g)を加え、 ^時間かき混ぜた。 反応液を濃縮し、 残留物をクロ口ホルム と飽和食塩水に溶解した。 クロ口ホルム層を分取し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。 溶媒を留去して、 題記化合物 (0.19 g)を無色固体として得た。
NMR (CDC13) <3： 1.38-1.69 (2H, in), 1.96-2.14 (2H, m) 5 2.60 (1H, m), 2.83-3.01 (3H, m), 3.19 (3H, s)， 3.21 (1H, m), 3.53-3.61 (2H， m) , 3.88 (3H, s) , 3.96 (1H, s), 4.64 (1H, d, J = 10.4), 7.60 (1H， dd, J = 1.8, 9.2), 7.92-7.98 (4H, m), 8.48 (1H, s). 実; ^例 69
(22) -5- (1 - (3- ( (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィノレ) -1―ピぺリジニ ル)- 3 -メチル -2- (メ ルイミノ）-2, 3 -ジヒドロ- 1， 3-チアゾール -4 -カルボキサミ ド
Figure imgf000134_0002
実施例 68)で得た（2Z) -5- (1-(3- ( (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル）プロパノィ ル) -卜ピペリジニル) - 3-メチル -2- (メチルイミノ） - 2， 3-ジヒドロ- 1, 3 -チアゾ一 ル- 4-カルボン酸（0.21 g)のジクロロメタン溶液 (20 mL)に WSC(0.11 g)と囊ト N 複合体 (0.09 g)を加え、 12時間かき混ぜた。 反応液をクロ口ホルムで希釈し、 飽 和重曹水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残留物をシ リ力ゲル力ラムで精製して題記化合物を（0.07 g)無色固体として得た。 NMR (CDClg) δ： 1.46-1.59 (2H, m), 1.77-1.91 (2H, m), 2.55 (1H, n) , 2.86-2.91 (2H, m)， 2.99 (3H, s)， 3.08 (1H， m), 3.18 (1H， m)， 3.29 (3H, s), 3.53-3.58 (2H, m), 3.89 (1H, d, J = 14.1), 4.59 (1H, d, J = 14.1), 5.78 (2H, br), 7.58 (1H, dd, J = 1.8, 8.7), 7.88-7.96 (4H, in), 8.47 (1H, s). 実施列 70
(2Z) - 5- (1- (3- ((6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル）プロパノィル)- 1-ピベリジ二 ル) -N- (2-ヒドロキシェチル) -3-メチル- 2- (メチルイミノ）- 2， 3 -ジヒドロ- 1 , 3-チ ァゾール -4-カルボキサミド
Figure imgf000135_0001
実施例 68)で得た（2Ζ)-5-(1- (3- ((6 -クロ口- 2-ナフチル）スルホニル）プロパノィ ル)- 1 -ピぺリジニル) -3 -メチル- 2- (メチルイミノ）- 2， 3-ジヒドロ- 1, 3 -チアゾ一 ル- 4—カルボン酸（0.20 g)、 WSC(0.11 g), HOB 0.09 g)および 2-アミノエタノ一 ル' (0.05 mL)から実施例 69)と同様にして、 題記化合物（0.08 g)を得た。
NMR (CDC13) δ： 1.47-1.90 (4Η, m), 2.53 (1H, m)， 2.85-2.90 (2H, m), 2.98 (3H, s)， 3.02 - 3.18く（2H， m), 3.25 (3H, s), 3.53-3.62 (4H, m), 3.81 (2H， t, J = 5.1), 3.87 (1H，， d， J = 14.1), 4.59 (1H, , d, J = 14.1), 6.27 (1H, br), 7.59 (1H, dd, J =1.8， 8.7), 7.89-7.97 (4H, m), 8.48 (1H, s). 実施 ί列 71
(2Z)— 5 -（1- (3 -（（6_クロ口- 2-ナフチル）スルホニル）プロパノィル) -卜ピベリジ二 ル)- 3 -メチル -2- (メチルイミノ） - N -プロピル - 2， 3-ジヒドロ- 1， 3-チアゾ一ル- 4- カルボキサミド
Figure imgf000135_0002
実施例 68)で得た（2Z)- 5- (1-(3-((6 -ク口口- 2-ナフチル）スルホニル）プロパノィ ル)- 1-ピぺリジニル) - 3 -メチル -2- (メチルイミノ） - 2, 3-ジヒドロ- 1, 3-チアゾ一 ル- 4-力ルボン酸 (0.20 g)、 WSC (0, 11 g)、 HOBt (0.09 g)およびプロピルァミン (0.05 mL)から実施例 69)と同様にして、 題記化合物 (0.05 g)を得た。
NMR (CDC13) (5： 0.99 (3H, t, J = 6.9), 1.40-1.86 (4H, m), 2.52 (1H, m), 2.85-2.90 (2H, m), 2.98 (3H, s), 2.98-3.20 (3H, m), 3.23 (3H, s), 3.36 (2H, q, J = 6.9), 3.55-3.60 (2H, m), 3.87 (1H, d, J = 14.1), 4.60 (1H, d， J = 14.1), 5.78 (1H, br), 7.60 (1H, dd, J = 1.8, 7.8), 7.80-7.97 (4H, m), 8.48 (1H， s). 実施例 72
卜（（2Z) -5— (卜（3- ( (6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル) -卜ピペリ ジニル) -3-メチル- 2- (メチルイミノ） - 2， 3 -ジヒドロ- 1， 3 -チアゾール -4-ィル）工 夕ノール
Figure imgf000136_0001
72 a) 4-((2Z) - 4 - α -ヒドロキシェチル) -3 -メチル -2- (メチルイミノ）- 2, 3-ジヒド ロ- 1， 3-チアゾ一ル- 5く-ィル）ピペリジン-卜カルボン酸 ter卜ブチル
実施例 46a)で得られた 4- ( (2Z) - 3-メチル- 2 - (メチルイミノ） - 2， 3-ジヒドロ- 1， 3- チアゾール -5-ィル）ピペリジン-卜カルボン酸 tert-ブチル（1.0 g)とァセトアル デヒド（0.36 raL)から実施例 67a)と同様にして、 題記化合物 (0.38 g)を得た。 NMR (CDC13) δ： 1.39-1.83 (4Η, m), 1.47 (9H, s), 1.51 (2H, d， J - 6.6), 2.73 (2H, m)， 2.95 (1H, m) , 2.97 (3H， s), 3.41 (3H, s), 4.17 (2H, m), 5.03 (1H， q, J = 6.6).
72b) 1 -（ (2 Z) -5- (1 - (3- ( (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル)プロパノィル) -トビ ペリジニル） -3-メチル -2- (メチルイミノ） - 2， 3 -ジヒドロ- 1， 3-チアゾール- 4-ィル )ェタノ一 レ
実施例 72a)で得た化合物（0.38 g)と 3-((6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル）プロ パン酸 (0.32 g)から実施例 46b)と同様にして、 題記化合物 (0.37 g)を得た。
MR (CDC13) 6： 1.38-1.69 (2H, m), 1.96-2.14 (2H, m), 2.60 (1H, 1), 2.83-3.01 (3H, m), 3.19 (3H, s)， 3.21 (1H, m), 3.39 (3H, s), 3.53-3.61 (2H, in), 3.88 (3H, s), 3.96 (1H, s), 4.64 (1H, d， J = 10.4), 7.60 (1H, dd, J = 1.8, 9.2), 7.92-7.98 (4H, m), 8.48 (1H, s). 実施例 73
1- ( (2Z) -5 - (1- (3 - ( (6 -ク口口- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル) - 1-ピぺリ ジニル) - 3 -メチル -2- (メチルイミノ） - 2, 3 -ジヒドロ- 1， 3-チアゾール- 4-ィル） X 夕ノン
Figure imgf000137_0001
実施例 72b)で得た 1- ( (2Z) -5- (1- (3- ( (6-ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル)プロパ ノィル) -卜ピペリジニル )-3-メチル -2- (メチルイミノ） - 2， 3-ジヒドロ- 1， 3-チア ゾ一ル- 4 -ィル）エタノール（0.20 g)のジクロロメタン溶液（4 mL)に Dess-Martin 試蕖 (0.19g) を加え、 2時間かき混ぜた。 反応液をクロ口ホルムで希釈し、 飽和 重曹水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残留物をシリ 力ゲルカラムで精製 μて題記化合物を無色固体 (0.10 g)として得た。
NMR (CDC13) δ 1.39-1.52 (2Η, m), 1.83-1.96 (2H, m)， 2.45 (3H, s), 2.56 (1H, m)， 2.81-2.95 (2H， in), 3.02 (3H， s)， 3.09-3.21 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.50-3.65 (2H, m)， 3.90 (1H, d, J = 12.8), 4.59 (1H, d， J = 12.8), 7.60 (1H, dd, J = 2.0, 8.8), 7.89-7.98 (4H, m)， 8.48 (1H, s). 実施例 74
(2E) - ( (2Z) -5- (1- (3- ( (6 -ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル)プロパノィル) - 1 -ピぺ リジニル )-3-メチル -2- (メチルイミノ） -1， 3-チアゾリジン - 4 -ィリデン）ァセトニ トリル
Figure imgf000138_0001
74a) 4 -（（2Z，4E)- 4 -（シァノメチレン) -3 -メチル- 2- (メチルイミノ） - 1， 3 -チアゾ リジン- 5-ィル)ピペリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル
力リゥム tert-ブトキシド（1 · 4 g)の DME溶液 (40 mL)にィソシアン酸 (p-トリルスル ホニリレ）メチル（1.3 g)を- 78°Cで加え、 15分かき混ぜた。反応液に実施例 20a)で得 た化合物（2.0 g)の DME溶液 (20 mL)を加え、 反応混合物を室温に昇温し、 1時間か き混ぜた。 反応液にメタノ一ル（15 mL)を加え， 80°Cでさらに 1時間かき混ぜた。 反応液を濃縮し、 残留物をクロ口ホルムに溶解した。 クロ口ホルム溶液を飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残留物をシリカ ゲルカラムで精製して題記化合物 (0.85 g)を淡黄色固体として得た。
NMR (CDC13) 6 1.18-1.69 (4H, m), 1.45 (9H, s), 2.48 (1H, m), 2.63-2.79 (2H, m), 3.11 (3H, s)， 3.14 (3H, s), 4.08-4.20 (2H, m), 4.39 (1H， d， J = 0.9), 4.56 (1H, d, J = 3.6).
74b) (2E) - ( (21) -5- (l-(3- ( (6_クロ口- 2-ナフチル）スルホニル）プロパノィル ) - ί-ピペリジニル) - 3 -メチル- 2 -（メチルイミノ） - 1, 3 -チアゾリジン - 4 -ィリデン） ァセ卜二卜リリレ
実施例 74a)で得た化合物（0.55 g) と 3- ( (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル）プロ パン酸から実施例 46b)と同様にして、 題記化合物 (0.74 g)を得た。
匪 R (CDC13) δ： 1.26-1.43 (3Η, m), 1.76 (1H, m), 2.47-2.62 (2H, m), 2.83τ2.90 (2H, m)， 3.04-3.15 (7H, m), 3.51-3.56 (2H, m), 3.87 (1H， m), 4.41 (1H, d, J = 2.1), 4.60 (IH, m)， 4.67 (1H, d, J = 3.3), 7.59 (IH, dd, J = 1.8, 8.8)， 7.88-7.96 (4H, m), 8.46 (IH, s) . 実施例 75
2- ( (2 Z) -5- (1 - (3 - ( (6-ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル) - 1 -ピぺリ ジニル )-3-メチル -2- (メチルイミノ） - 2， 3_ジヒドロ- 1， 3-チアゾ一ル- 4-ィル)ァ セトアミド -'
Figure imgf000139_0001
75a) 4-( (2Z) -4-力ルバモイルメチル- 3-メチル+ (メチルイミノ） -2, 3-ジヒドロ - 1,3 -チアゾール -5-ィル）ピぺリジン-卜カルボン酸 tert-ブチル
実施例 74a)で得た 4- ( (2Z, 4E) -4 - (シァノメチレン) _3 -メチル- 2- (メチルイミノ )-1， 3-チアゾリジン- 5-ィル）ピペリジン- 1-カルポン酸 tert-ブチル（0.30 g)の DMS0溶液（6.0 mL)に 0°Cで炭酸カリウム（0.1 g)と 30%過酸化水素水溶液 (1 mL)を 加え、 30分かき混ぜた。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 飽和食塩水で洗浄後、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残留物をへキサンで結晶化し、 題 記化合物 (0.32 g)を無色固体として得た。
NMR (CDC13) δ 1.47 (9Η, s)， 1.56-1.71 (4H, m), 2.70-2.79 (3H, m), 2.99 (3H, s)， 3.23 (3H, s), 3.44 (2H, s), 4.19 (2H, br), 5.67 (2H, d, J = 19.5). 75b) 2- ( (2Z) -5- (卜（3 - ( (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル) -トビ ぺリジニル) -3 -メチル- 2- (メチルイミノ） - 2, 3 -ジヒドロ- 1， 3-チアゾール -4-ィル )ァセ卜アミド
実； 例 75a)で得た化合物（0.32 g) と 3- ((6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル）プロ パン酸から実施例 46b)と同様にして、題記化合物（0.43 g)を無色固体として得た。 NMR (DMS0-d6) δ： 1.く 06 - 1.19 (1H, m)， 1.32-1.46 (1H, m), 1.57-1.72 (2H, m),- 2.44-2.54 (3H, m), 2.63-2.77 (2H， m), 2.82 (3H, s), 2.99 (2H, t, 11.7)， 3.10 (3H, s), 3.60-3.66 (2H, m), 3.82 (1H, d， J = 12.6), 4.27 (1H, d„ J = 12.), 7.09 (1H， s), 7.54 (1H, s), 7.72 (1H, dd, J = 2.1, 8.7), 7.98 (1H, dd, J = 2.1, 8.7), 8.17 (1H, d， J = 9.0)， 8.24-8.31 (2H, m), 8.63 (1H, s). 実施例 76 '
N- ( (2Z) -5 -（1 -（3 - ( (6 -ク口口- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル) +ピぺリ ジニ レ) -3-メチル -4- (1H -テトラゾ一ル- 5-ィルメチル) - 1 , 3_チアゾ一ル -2 (3H) - ィリデン） _N-メチルァミン ,S
実施例 74b)で得た化合物（0.3 g)のトルエン溶液（10 mL)にアジ化トリメチルスズ (0.35 g)を加え、 24時間過熱還流した。 反応液にメタノール（2mL)を加え、 1時間 かき混ぜた。 反応液を濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物 (0.14 g)を無色固体として得た。
NMR (CDC13) δ： 1.45-1.54 (2Η, m)， 1.97-2.12 (2H, m), 2.64 (1H, m), 2.84-2.93 (3H， m), 3.17 (3H, s)， 3.31 (1H， m), 3.55-3.60 (3H， m) , 3.67 (3H， s), 3.94 (1H, d， J = 12.3), 4.21 (1H, d， J = 4.5), 4.68 (1H， d， J = 12.3), 7.60 (1H, dd, J - 1.8, 8.7), 7.89-7.98 (4H, m), 8.45 (1H， s). 実施例 Ί 7
(2Z)_5- α-(3- ((6-クロ口 - 2_ナフチル）スルホニル）プロパノィル)- 1-ピペリジニ ル）- 3-メチル -2- (メチルイミノ）- 2， 3-ジヒドロ- 1, 3-チアゾール -4-力ルポン酸メ チル
Figure imgf000140_0001
77 a) 4 -（(2Z)- 4- (メトキシカルボ二ル)- 3-メチル -2- (メチルイミノ）- 2， 3 -ジヒド ロ- 1， 3-チアゾ一ル- 5 -ィル）ピぺリジン-卜カルポン酸 tert-ブチル ， 実施例 46a)で得られた 4 - ( (21) - 3-メチル -2 - (メチルイミノ） -2， 3 -ジヒドロ- 1 , 3 - チアゾ一ル- 5-ィル）ピぺリジン-卜カルポン酸 tert-ブチル（0.50 g)とクロ口炭 酸メチル (0.25 mL)から実施例 67a)と同様にして、 題記化合物 (0.24 g)を淡黄色粘 'I生油状物として得た。
NMR (CDC13) δ： 1.40-1.84 (4Η, m), 1.47 (9H, s), 2.75 (2H, t, J = 12.2), 3.00 (3H, s), 3.39 (3H, s), 3.39 (1H, m), 3.89 (3H, s)， 4.17 (2H, m). 77b) (2Z) -5- (1 -（3 - ( (6 -ク口口- 2-ナフチル）スルホニル）プロパノィル) -1-ピぺ リジニル ) -3-メチル -2- (メチルイミノ）-2， 3 -ジヒドロ- 1， 3-チアゾ一ル -4 -力ルポ ン酸メチル
実施例 77a)で得られた化合物（0.24 g)と 3- ((6-クロ口- 2-ナフチル)スルホ二ル） プロパン酸から実施例 46b)と同様にして、 題記化合物 (0.26 g)を無色固体として 得た。
NMR (CDC13) δ： 1.43-1.56 (2Η, m), 1.82-1.94 (2H, m), 2.51-2.59 (1H, m), 2.87-2.92 (2H, m), 3.00 (3H, s), 3.10 (1H, m), 3.39 (3H, s), 3.47 (1H， m)， 3.53-3.59 (2H, in), 3.90 (3H, s)， 3.91 (1H, d, J = 13.5), 4.62 (1H, d, J - 13.5), 7.60 (1H, dd, J = 2.1, 8.7), 7.90-7.97 (4H, m), 8.49 (1H, s) . 実施 ί列 7 8
(2Z) -5- (l-(3- ( (6 -ク口口- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル) -1-ピぺリジニ ル) -3-メチル- 2- (メチルイミノ） -2， 3 -ジヒドロ- 1 , 3 -チアゾ一ル -4-力ルポン酸ブ チル
Figure imgf000141_0001
78a) 4- ( (2Z) -4 -（ブトキシカルポニル) -3-メチル -2- (メチルイミノ）- 2， 3-ジヒド 口- 1， 3-チアゾ一ル -5-ィル）ピぺリジン-卜カルポン酸 tert-ブチル
実施例 46a)で得られた 4- ( (2Z) -3-メチル- 2- (メチルイミノ） -2， 3-ジヒドロ- 1， 3- . チアゾール -5-ィル）ピペリジン-卜カルボン酸 tert-ブチル（0.80 g)とクロ口炭 酸ブチル (0.67 mL)から実施例 67a)と同様にして、 題記化合物 (0.91 g)を淡黄色固 体として得た。
NMR (CDClj) 6 0.96 (3H, t, J = 7.5), 1.26 (2H, t, J = 7.5), 1.47 (9H, s), 1.44-1.83 (6H, m), 2.73 (2H, t, J = 12.3), 3.00 (3H, s), 3.39 (3H, s), 3.37-3.41 (1H， in), 4.25-4.34 (2H, m), 4.29 (2H, t, J = 7.5).
78b) (2Z) - 5 -（1 -（3- ((6 -クロ口- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル) -卜ピぺ リジニル )-3-メチル -2- (メチルイミノ） -2, 3-ジヒド口- 1， 3-チアゾール- 4 -力ルポ ン酸ブチル
実施例 78a)で得られた化合物（0.50 g)と 3- ((6-クロ口- 2-ナフチル)スルホ二ル） プロパン酸から実施例 46b)と同様にして、 題記化合物（0.49 g)を淡黄色固体とし て得た。
NMR (CDC13) 6： 0.98 (3H, t， J = 7.4), 1.38-1.70 (3H, m), 1.67-1.90 (4H, m), 2.53 (1H, m), 2.87-2.99 (2H, m), 3.00 (3H, s)， 3.08 (1H, m), 3.39 (3H, s), 3.53-3.58 (3H, m), 3.92 (2H, d, J = 13.8), 4.27 (2H， t, J = 6.7), 4.63
(1H, d, J = 13.8), 7.60 (1H, dd, J = 2.1, 8.8), 7.89-7.98 (4H, m), 8.48
(1H, s). 実施例 Ί 9
((2Z)- 5- (1- (3-((6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル) - 1 -ピペリジ ニル) -3-メチル- 2- (メチルイミノ） -2, 3 -ジヒドロ- 1， 3_チアゾール -4-ィル） (1 , 3- チアゾール- 2-ィル）メタノール
Figure imgf000142_0001
79a) 4 -（（2Z)-4- (ヒドロキシ（1,3-チアゾール -2-ィル）メチル )-3-メチル- 2 -(メ チルイミノ）- 2, 3-ジヒドロ- 1,3-チアゾ一ル- 5-ィル）ピペリジン-卜カルボン酸 tert-ブチル く
実施例 46a)で得られた 4- ( (2Z) -3-メチル+ (メチルイミノ） -2， 3-ジヒドロ- 1， 3- チアゾ一ル- 5-ィル）ピぺリジン- 1-カルポン酸 tert-ブチル (0.47 g)とチアゾ一 ル- 2-カルバルデヒド（0.26 g)から実施例 67a)と同様にして、 題記化合物（0.10 g) を淡黄色固体として得た。
NMR (CDC13) 6： 1.47 (9H, s)， 1.52-1.87 (4H， m), 2.70 (2H, br), 2.91 (1H, m), 2.96 (3H, s), 3.06 (3H, s)， 4.21 (2H, s), 6.09 (1H, s), 7.38 (1H, d, J = 1.2), 7.78 (1H, d, J = 1.2).
79b) ( (2Z) -5- (1 -（3- ( (6-ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル) - 1 -ピぺ リジニル） -3-メチル -2- (メチルイミノ） -2， 3-ジヒドロ- 1, 3-チアゾール -4-ィル ) (1， 3 -チアゾ一ル -2-ィル）メタノール 実施例 79a)で得た化合物（0.10 g)と 3- ((6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル）プロ パン酸から実施例 46b)と同様にして、 題記化合物 (0.11 g)を淡黄色固体として得 た。
NMR (CDC13) δ： 1.51-1.91 (5Η, m), 2.51 (1H， πι), 2.83-2.96 (5Η, m), 2.99-3.12 (5Η, m), 3.50-3.60 (2H, m), 3.88 (1H, d, J = 13.5), 6.07 (1H, s), 7.39 (1H, d， J = 3.2), 7.59 (1H， dd， J = 1.9, 8.7), 7.75 (1H, d, J = 7.2), 7.88-7.98 (4H, m), 8.48 (1H， s). 実施例 80
( (2Z) - 5 - (1— (3- ( (6 -ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル) -卜ピぺリジ 二ル)- 3-メチル _2 -（メチルイミノ）- 2, 3 -ジヒド口- 1， 3 -チアゾ一ル -4-ィル）（3-メ チルー 1H—ピラゾ一ル— 5-ィル）メタノール
Figure imgf000143_0001
80a) 5-メチル -卜トリチル -1H-ピラゾール- 3-カルバルデヒド
5-メチル -1H -ビラゾ厂ル -3-カルバルデヒド（A. Wernerら Tetrahedron, 51, 779 (1995): 1.1 g)のァセトニトリル溶液（20 mL)にトリエチルァミン（1.5 niL)とクロ ロトリフエニルメタン (3.1g)を加え、 12時間かき混ぜた。 反応液を濃縮し、，残留 物をクロ口ホルムに溶解した。 この溶液を飽和重曹水で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合 物（1.9 g)を無色固体として得た。
NTMR (CDC13) δ 1.54 (3Η, s), 6.66 (1H， s), 7.09-7.17 (6H， m)， 7.25-7.34 (9H, m)， 9.83 (1H, s).
80b) 4_((2Z)-4 -（ヒドロキシ（5-メチル -1-トリチル- IH-ピラゾール- 3-ィル）メチ レ) -3-メチル -2 -（メチルイミノ） - 2， 3-ジヒドロ- 1, 3-チアゾ一ル- 5-ィル）ピペリ ジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル 実施例 80a)で得た化合物 (0· 53 g)と実施例 46a)で得た 4- ((2Z)-3-メチル -2- (メチ ルイミノ） -2, 3 -ジヒドロ- 1， 3_チアゾ一ル- 5-ィル）ピペリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (0.47 g)から実施例 67a)と同様にして、 、 題記化合物（0.36 g)を無色 固体として得た。
NMR (CDC13) 6： 1.47 (9H, s), 1.57-1.80 (4H, ra), 2.65-2.78 (2H, m), 2.98 (1H, in), 2.99 (3H, s)， 3.28 (3H, s)， 4.17 (2H, m), 5.80 (1H, s), 5.88 (1H, s), 7.01-7.14 (6H， m), 7.26-7.30 (9H， m) .
80c) ( (21) -5- (1 -（3- ( (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル) -卜ピぺ リジニル )-3 -メチル- 2- (メチルイミノ） -2， 3 -ジヒドロ- 1， 3-チアゾ一ル- 4 -ィル ) (3 -メチル- 1H-ピラゾール -5-ィル）メタノール
実施例 80a)で得た化合物（0.36 g) と 3- ((6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル）プロ パン酸から実施例 46b)と同様にして、 題記化合物 (0.07 g)を淡黄色固体として得 た。
NMR (CDC13) δ： 1.49-1.89 (4Η, m), 2.29 (3H, d, J = 3.8), 2.51 (1H, m)， 2.81-2.95 (2H, m), 2.96 (3H, s), 3.00-3.13 (5H, m), 3.49-3.62 (2H, m), 3.89 (1H, m), 4.56 (1H, m), 5.79 (1H, J = 7.4), 5.94 (1H, s), 7.60 (1H, dd, J = 2.0, 8.8), 7.88-7.98 (4H, m)， 8.48 (1H, s). 実施例 81 く
( (2Z) -5- (1 -（3- ( (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル) -1-ピぺリジ ニル) -3 -メチル -2- (メチルイミノ） - 2, 3-ジヒド口- 1, 3-チアゾ一ル -4-ィル) (2 -チ ェニル）メタノール
Figure imgf000144_0001
81a) 4- ( (21) -4- (ヒドロキシ (2 -チェニル)メチル) -3-メチル- 2 - (メチルイミノ )ー2， 3-ジヒドロ- 1， 3 -チアゾ一ル -5-ィル)ピペリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル 実施例 46a)で得られた 4 -（（2Z)- 3-メチル -2 -（メチルイミノ）- 2, 3 -ジヒドロ- 1, 3- チアゾール -5-ィル）ピぺリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル（0.62 g)とチォフエ ン- 2-カルバルデヒド（0.28 iiiL)から実施例 67a)と同様にして、 題記化合物 (0.26 g)を無色固体として得た。
醒 R (CDC13) δ 1.47 (9Η, s)， 1.50-1.85 (4H, m), 2.69 (2H, br), 2.93 (1H, ID), 2.95 (3H, s), 3.11 (3H, s)， 4.18 (2H, br), 6.12 (1H, s), 6.78 (1H, s)， 6.95 (1H, m), 7.28 (1H, br).
81b) ((21) -5 - (1- (3- ( (6-クロ口 -2-ナフチル)スルホ二ル）プロパノィル) -1 -ピぺ リジニル )-3 -メチル -2- (メチルイミノ） - 2, 3-ジヒドロ- 1， 3-チアゾ一ル -4 -ィル ) (2-チェニル）メタノール
実施例 8 la)で得られた化合物 (0.25 g)と 3- ((6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル） プロパン酸から実施例 ,46b)と同様にして、 題記化合物 (0.03 g)を淡黄色固体とし て得た。
NMR (CDC13) δ： 1.59-1.80 (4Η, m)， 2.51 (1H, m) , 2.81-2.94 (2H, m), 2.97 (3H, s)， 3.00-3.15 (5H, m), 3.50-3.65 (2H， m)， 3.90 (1H, m), 4.57 (1H， m), 6.14 (1H, s)， 6.82 (1H, s)， 6.98 (1H, m)， 7.31 (1H， s)， 7.60 (1H, dd， J = 1.8, 8.8), 7.89-7.98 (4H, m)， 8.48 (1H, s). 実施例 82 ,
( (2Z) -5- (l-(3- ((6-クロロー 2 -ナフチル）スルホニル）プロパノィル) -卜ピぺリジ ' ニル) - 3-メチル -2- (メチルイミノ） -2, 3 -ジヒドロ- 1,3-チアゾール -4-ィル） (3-チ ェニル）メタノール
Figure imgf000145_0001
82a) 4- ((2Z)- 4- (ヒドロキシ (3-チェニル）メチル )-3-メチル -2- (メチルイミノ )-2，3 -ジヒドロ- 1,3 -チアゾ一ル- 5 -ィル）ピぺリジン -卜カルポン酸 tert -ブチル 実施例 46a)で得られた 4- ( (2Z) -3 -メチル -2- (メチルイミノ）- 2, 3-ジヒド口- 1 , 3- • チアゾ一ル- 5-ィル）ピぺリジン-卜カルボン酸 tert-ブチル（0.62 g)とチォフエ ン—3-カルバルデヒド（0.26 mL)から実施例 67a)と同様にして、 題記化合物 (0.21 g)を無色固体として得た。
NMR (CDC13) δ： 1.47 (9Η, s), 1.57-1.78 (4H, m), 2.70 (2H, m), 2.95 (1H, Hi), 2.96 (3H, s), 3.06 (3H, s), 4.18 (2H, br), 5.97 (1H, s), 6.90 (1H, m), 7.20 (1H， m), 7.31 (1H, m).
82b) ( (21) -5- (1- (3- ( (6 -ク口口- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル) - 1-ピぺ Uジニル )-3-メチル -2 -（メチルイミノ） -2, 3 -ジヒドロ- 1， 3-チアゾール -4-ィル ) (3 -チェニル）メタノール
実施例 82a)で得られた化合物 (0.20 g)と 3- ((6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル） プロパン酸から実施例 46b)と同様にして、 題記化合物 (0.02 g)を淡黄色固体とし て得た。
麵 R (CDC13) δ 1.59-1.72 (4Η, m)， 2.50 (1H, m), 2.85-2.94 (2H, m), 2.98 (3H, s)， 2.96-3.13 (5H, m), 3.50-3.62 (2H, m), 3.90 (1H， m), 4.62 (1H, m), 5.98 (1H, s)， 6.92 (1H, br), 7.20 (1H, s), 7.33 (1H, m)， 7.60 (1H, dd, J = 1.8, 8.8), 7.89-7.98 (4H, ), 8.48 (1H， s). 実施例 83
NT— ( (21) -3- (2- (1- (3-( (6-ク口口- 2 -ナフチル）スルホニル）プロパノィル) - 1 -ピぺ リジニル）ェチル )-1, 3 -チアゾ一ル- 2 (3H)-ィリデン） - N-メチルァミン
Figure imgf000146_0001
実施例 18c)で得た卜（3- ( (6-ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル)プロパノィル
)一 4- (2-ョードエチル）ピペリジン（0.52 g)と N-メチル - 1， 3_チアゾール -2-アミン
(0.27 g)から実施例 57b)と同様にして、 題記化合物 (0.27 g)を得た。
■R (CDC13) δ 1.00-1.18 (2Η, m), 1.58-1.84 (5H, m), 2.48 (1H, t, J = 12.9),
2.81-2.88 (2H, m), 2.98 (3H, s)， 2.98 (1H, t, J = 12.9), 3.52-3.58 (2H, m)， 3.79 (3H, m), 4.44 (1H, d， J = 13.5), 5.96 (1H, d, J = 5.1), 6.52 (1H, d, J = 5.1), 7.57 (1H, dd, J = 2.1, 7.8), 7.88-7.95 (4H, m), 8.46 (1H， s) 実施例 84
N- ( (2Z) -3- (2- α - (3- ( (6 -ク口口- 2-ナフチル）スルホニル）プロパノィル) - 1-ピぺ リジニル)ェチル )-5-メチル -1， 3-チアゾール -2 (3H)-イリデン) -N-メチルァミン
Figure imgf000147_0001
84a) N， 5-ジメチル- 1,3-チアゾ一ル- 2-ァミン
2 -ブロモプロピオンアルデヒド（R. Pewsら Synthetic Commun. , 15, 977-84 (1985) : 8.7 g)と Ν-メチルチオゥレア（5.7 g)から実施例 46a)と同様にして、 題記 化合物（1.48 g)を得た。
匪 R (CDC13) δ 2.29 (3Η, s)， 2.95 (3H, s)， 5.02 (1H, br), 6.75 (1H， s). 84b) N - ( (2Z) -3- (2- (1 -（3- ( (6 -ク口口- 2 -ナフチル)スルホニル）プロパノィル )-1-ピペリジニル)ェチル )-5-メチル -1， 3 -チアゾール -2 (3H) -ィリデン） -N-メチ . ルァミン
実^例 84a)で得た化合物（0.26 g)と実施例 18c)で得た卜 (3_((6-クロ口- 2-ナフチ ル）スルホニル）プロパノィル) -4- (2-3-ドェチル）ピぺリジ X0.52 g)から実施 例 57b)と同様にして、 題記化合物 (0.24 g)を得た。
NMR (CDC13) δ 1.00-1.16 (2Η, m), 1.56-1.60 (3H, m), 1.70-1.84 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.49 (1H, m), 2.81-2.89 (2H, m), 2.95 (3H， s), 2.96 (lH,,m), 3.52-3.58 (2H, m), 3.68-3.80 (3H, m), 4.43 (1H, d, J = 13.5), 6.18 (1H, s)， 7.59 (1H, dd, J = 1.8, 8.3), 7.88-7.95 (4H, m)， 8.45 (1H, s). 実施例 85
N- ( (21) -3- (2- (1- (3- ( (6-ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル)プロパノィル) -卜ピぺ リジニル）ェチル )-4-メチル -1,3-チアゾール -2 (3H)-ィリデン)- N-メチルァミン N人 S
Me
85a) N, 4 -ジメチル- 1， 3-チアゾール- 2 -アミン
プロモアセトン（25 g)と N-メチルチオゥレア（20 g)から実施例 46a)と同様にして、 題記化合物 (9.4 g)を得た。
匪 R (CDC13) (5： 2.23 (3H, s)， 2.94 (3H, s)， 6.04 (1H, s)， 6.28 (1H, br). 85b) N- ( (2Z) -3 - (2- (1- (3- ( (6 -ク口口- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル ) -卜ピペリジニル）ェチル) - 4-メチル -1， 3-チアゾール -2 (3H) -ィリデン） - N-メチ ルァミン
実施例 85a)で得た化合物（0.26 g)と実施例 18c)で得た卜 (3- ((6-クロ口 -2-ナフチ ル)スルホニル)プロパノィル) -4- (2 -ョードエチル）ピぺリジン（0.52 g)から実施 例 57b)と同様にして、 題記化合物 (0.06 g)を得た。
NMR (CDC13) δ： 1.06-1.14 (2Η, m), 1.60-1.86 (5H, m), 2.08 (3H, s)， 2.49 (1H, t, J = 12.3), 2.84-2.87 (2H, m), 2.95 (3H, s), 2.97 (1H, m), 3.53-3.56 (2H， m)， 3.70-3.81 (3H, m)， 4.44 (1H， d, J = 13.2), 5.51 (1H, s), 7.58 (1H， dd, J = 1.8, 7.8), 7.88-7.95 (4H, m), 8.46 (1H, s). 実施例 86 く
- ( (2Z) -3- ( (1- (3- ( (6-ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル) -1-ピぺリ ジニル）メチル) -1, 3-チアゾ一ル- 2 (3H) -ィリデン) - N -メチルァミン ，
Figure imgf000148_0001
86a) 1 -（3- ((6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル)- 4- (ョードメチル )ピペリジン
4 -(ョ一ドメチル）ピぺリジン-卜カルボン酸 tert -プチル (A. Villalobosら J. Med. Chem. , 37, 2721 (1994): 3· 3 g)と 3-((6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル）プロパ ン酸 (3.0 g)から実施例 46b)と同様にして、 題記化合物 (4.0 g)を得た。 NMR (DMSO— d6) δ： 0.65-0.89 (2H， m), 1.62-1.78 (3H, m)， 2.40 (1H, m), 2.67 (2H, t, J = 7.8), 2.90 (1H, ra), 3.15 (2H, d， J = 6.2), 3.59 (2H, t, J = 7.8), 3.76 (1H， d, J - 14.0), 4.17 (1H, d, J = 14.0), 7.72 (1H， dd, J = 2.2： 9.0), 7.97 (1H, dd, J = 2.2, 8.8), 8.17 (1H, d, J = 8.8), 8.19-8.25 (2H, m), 8.63 (1H, s).
86b) N- ( (21) -3- ( α - (3- ( (6 -ク口口- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル) -1- ピペリジニル）メチル) -1， 3 -チアゾール -2 (3H) -ィリデン) - N-メチルァミン 実施例 86a)で得た化合物（0.50 g)と N-メチル -1， 3-チアゾ一ル- 2-ァミン（0.23 g) から実施例 57b)と同様にして、 題記化合物 (0.06 g)を得た。
NMR (CDC13) δ： 0.94-1.16 (2Η, m), 1.63-1.77 (2H, m), 2.10 (1H, m), 2.49 (1H， t, J = 11.0), 2.84 (2H, dd, J = 6.6, 10.4), 2.95 (3H， s), 2.99 (1H， t, J = 11.0), 3.51-3.65 (4H, m), 3.81 (1H, d, J = 13.4), 4. 8 (1H, d, J = 13.4), 5.87 (1H, d， J = 4.8), 6.41 (1H, d, J = 4.8), 7.59 (1H, dd, J = 1.8, 8.8)， 7.92-7.97 (4H, m), 8.47 (1H, s) . 実施例 87
3- ( (1 - (3_ ( (6-クロ口 - 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル ) -1 -ピペリジニル） メチル) 1, 3-チアゾール- 2 (3H) -ィミン
Figure imgf000149_0001
実施例 86a)で得た 1- (3- ((6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル)- 4-( ョ一ドメチル）ピぺリジン（0.50 g)と 1,3 -チアゾール- 2-ァミン（0.20 g)から実施 例 57 b)と同様にして、 題記化合物 (0.08 g)を得た。
NMR (CDC13) 6： 0.98-1.28 (2H, m), 1.65-1.79 (2H, ni), 2.10 (1H， m), 2.51 (1H, t, J = 13.2), 2.82-2.87 (2H, in), 3.00 (1H, t, J - 13.2), 3.45-3.62 (4H, m)， 3.83 (1H, d， J = 13.8), 4.49 (1H, d, J = 13.8), 5.74 (1H, d, J = 4.8), 6.29 (1H, d, J = 4.8)， 7.58 (1H, dd, J = 1.8, 7.8), 7.88-7.95 (4H, m), 8.46 (1H, s). 実施例 88
1- (3- ( (6-ク口口 -2-ナフチル）スルホニル）プロパノィル) -N- ( (2Z) -3-メチル -1， 3-チアゾール -2 (3H) -ィリデン) -4-ピぺリジンァミン
Figure imgf000150_0001
88a) 4-チォウレイドピぺリジン- 1-カルボン酸 tert -プチル
4-アミノピペリジン- 1 -力ルボン酸 tert-ブチル（2.7 g)から実施例 66a)と同様に して、 題記化合物（2.8 g)を淡黄色固体として得た。
NMR (CDC13) δ： 1.26-1.45 (2Η, m), 1.45 (9H， s)， 1.98-2.08 (2H, ιη)， 2.90 (2H, t, J = 9.8), 3.98-4.10 (3H, m), 6.10 (2H, s)， 6.74 (1H, d， J = 7.2).
88b) 4 -（1， 3 -チアゾ一ル -2 -ィル）ァミノピペリジン -卜カルボン酸 tert-ブチル 実施例 88a)で得た化合物（1.0 g)とクロロアセトアルデヒド (1.13 mL, 40%水溶液） 力 実施例 46a)と同様にして、 題記化合物 (0.88 g)を淡黄,色固体として得た.。 NMR (CDC13) δ 1.33-1.49 (2Η, m)， 1.46 (9H, s)， 2.06 (2H, m), 2.92 (2H, m),' 3.56 (1H, m), 4.02 (2H, bd, J = 10.5), 4.95 (1H, br)， 5.71 (1H， d, J = 4.8)， 6.72 (1H, d, J = 4, 8) .
88c) 卜（3 -（（6-クロ p - 2-ナフチル）スルホニル）プロパノィル) -N- (1,3 -チアゾ一 ル -2-ィル) -4-ピぺリジンァミン
実施例 88b)で得た化合物（0.88 g)と 3- ((6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル）プロ パン酸 (0.86 g)から実施例 46b)と同様にして、 題記化合物（1.19 g)を淡黄色固体 として得た。
NMR (DMS0 - d6) δ 1.12-1.40 (2Η, m), 1.82-1.94 (2H, m), 2.56 (1H, m), 2.72-2.78 (3H, m), 3.10 (1H， m), 3.59-3.75 (2H, m)， 3.99 (1H, d, J = 14.1), 6.58 (1H， d， J = 3.6), 6.98 (1H, d， J = 3.6), 7.50 (1H, d, J = 7.5), 7.72 (1H, d, J = 1.8, 8.1), 7.97 (1H， dd, J = 1.8, 8.1)， 8.17 (1H, d, J = 8.1)，
8.24-8. 8 (2H, m), 8.63 (1H, s).
88d) l-(3-( (6-ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル) -N- ( (2Z) -3-メチ ル- 1 , 3-チアゾール -2 (3Η) -ィリデン） -4-ピぺリジンァミン
実施例 88c)で得た化合物 (0.50 g)とョゥ化メチル (0.13 mL)から実施例 57b)と同様 にして、 題記化合物 (0.15 g)を無色固体として得た。
NMR (CDC13) δ 1.58 (2Η, ), 1.82 (2H， m)， 2.88 (2H, t, J = 6.6), 2.93 (1H, m), 3.10-3.25 (5H, m), 3.56 (2H, t， J = 6.6)， 3.76 (1H, m), 4.05 (1H, m), 5.84 (1H, d, J = 4.2), 6.44 (1H, d， J = 4.2), 7.58 (1H, dd, J = 1.8, 7.8), 7.88-7.96 (4H, m), 8.47 (1H, s). 実施例 89
l-(3-( (6 -ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル) -N- ( (2Z) -3, 4-ジメチル - 1 , 3-チアゾ一ル- 2 (3H) -ィリデン) -4-ピぺリジンァミン
Figure imgf000151_0001
89 a) 4_((4-メチル - 1, 3_チアゾ一ル- 2-ィル）ァミノ）ピペリジン- カルボン酸 tert-ブチル
実施例 88a)で得た 4_チォゥレイドピペリジン -1-カルボン酸 tert-ブチル (0.69 g)とブロモアセトン（0.34 mL)から実施例 46a)と同様にして、 題記化合物（0.79 g) を淡黄色固体として得た。
NMR (CDC13) δ 1.33-1.49 (2Η, m), 1.46 (9H， s)， 2.06 (2H, m), 2.22 (3H, s)， 2.92 (2H, m), 3.56 (1H, m), 4.02 (2H, d， J = 10.5), 4.95 (1H, br), 6.07 (1H, s).
89b) l-(3-( (6 -ク口口- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル) -N- (4-メチル -1， 3-チアゾール -2-ィル) -4-ピぺリジンァミン
実施例 89a)で得た化合物 (0.79 g)と 3- ((6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル）プロ パン酸 (0.80 g)から実施例 47b)と同様にして、 題記化合物（0.76 g)を淡黄色固体 として得た。
NMR (CDC13) δ： 1.25-1.46 (2Η, m), 2.06-2.21 (2H, m), 2.22 (3H, s)， 2.80-2.91 (3H, m), 3.20 (1H, m), 3.53-3.68 (3H, m), 3.79 (1H, d, J = 9.4)， 4.32 (1H, d, J = 9.4), 4.87 (1H, d, J = 4.8), 6.05 (1H, s), 7.58 (1H, dd, J = 1.4, 9.0), 7.88-7.95 (4H, m), 8.46 (1H, s).
89c) l-(3-( (6 -ク口口- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル) -N- ( (2Z) -3, 4_ジ メチル -1 , 3-チアゾ一ル- 2 (3H) -ィリデン) -4-ピぺリジンァミン
実施例 89b)で得た化合物（0.65 g)とヨウ化メチル (0.17 mL)から実施例 57b)と同様 にして、 題記化合物 (0.42 g)を淡黄色固体として得た。
NMR (CDC13) (5： 1.38-1.64 (2H, m)， 1.88-2.01 (2H, m), 2.36 (3H， s)， 2.66 (2H, t， J = 8.1)， 2.92 (2H, m), 3.15 (1H, m), 3.46 (3H, s)， 3.57 (2H, m), 3.93 (1H, brd, J = 14.4), 4.57 (1H， brd, J = 14.4), 6.61 (1H， s), 7.60 (1H, dd, J = 1.8, 7.8), 7.90-7.97 (4H, m), 8.48 (1H, s). 実施例 90
l-(3-( (6 -ク口口- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル) -N- ( (2Z) -3, 5-ジメチル -1 , 3-チアゾール -2 (3H) -ィリデン) -4-ピぺリジンァミン
Figure imgf000152_0001
90a) 4- ( (5 -メチル- 1， 3-チアゾ一ル -2-ィル）ァミノ）ピぺリジン- 1-力ルポン酸 tert-ブチル (
実施例 88a)で得た 4-チォウレイドピぺリジン-卜 ルボン酸 tert-ブチル（5.2 g) と 2-ブロモプロピオンアルデヒド（2.8 g)から実施例 46a)と同様にして、題記化合 物（2.0 g)を淡黄色固体として得た。
NMR (CDC13) 6 1.33-1.49 (2H, m), 1.46 (9H, s), 2.06 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.92 (2H， in), 3.56 (1H, m), 4.02 (2H, brd, J = 10.5), 4.95 (1H, br), 5.71 (1H, s).
90b) 1- (3- ( (6-ク口ロ- 2 -ナフチル）スルホニル）プロパノィル) - N- (5 -メチル _1， 3-チアゾ一ル- 2-ィル )_4 -ピペリジンアミン
実施例 90a)で得た化合物（1.8 g)と 3- ( (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル）プロパ ン酸 (1.77 g)から実施例 46b)と同様にして、 題記化合物 (2.84 g)を淡黄色固体と して得た。
NMR (CDCI3) δ 1.25-1.47 (2Η, m), 2.03-2.21 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.77-2.91
(3H, m), 3.19 (1H, m), 3.54 (2H, m), 3.69 (1H, br) 3.80 (1H, d, J = 13.2)
4.34 (1H, d, J = 13.2), 4.87 (1H, br), 6.71 (1H, s), 7.60 (1H, dd， J = 1.8, 8.7), 7.88-7.95 (4H, m), 8.46 (1H, s).
90c) l-(3-( (6 -ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル) - N - ( (2Z) -3, 5 -ジ メチル - 1, 3 -チアゾ一ル- 2 (3H) -ィリデン）-4-ピペリジンアミン
実施例 90b)で得た化合物（0.80 g)とヨウ化メチル (0.42 niL)から実施例 57b)と同様 にして、 題記化合物 (0.43 g)を淡黄色固体として得た。
匪 R (CDC13) (5： 1.40-1.88 (4H, m), 2.10 (3H, s), 2.88 (2H, dd, J = 6.8, 9.0)， 2.96-3.12 (2H, m)， 3.15-3.27 (4H, m), 3.51-3.65 (2H, m), 3.76 (1H, m)， 4.10 (1H, m), 6.13 (1H, s)， 7.59 (1H, dd, J = 2.0, 8.8), 7.89-7.98 (4H, m), 8.48 (1H, s) · 実施例 91
2 - ( (2Z) - 2- ( (1- (3- ( (6 -ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル) -1-ピぺリ ジニル)ィミノ） -1， 3-チアゾール -3 (2H) -ィル）ァセトアミド
Figure imgf000153_0001
実施例 88c)で得た卜（3- ( (6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル）プロパノィル， )-N- (1,3-チアゾ一ル- 2-ィル) -4-ピぺリジンアミン（0.50 g)とョ一ドアセトアミ ド（0.40 g)から実施例 57b)と同様にして、題記化合物 (0.61g)を淡黄色固体として 得た。
匪 R (CDC13) 6 1.39-1.62 (2H, m), 1.72-1.90 (2H, m)， 2.89 (2H, t， J - 7.2), 3.06 (1H， m), 3.15-3.33 (2H, m), 3.57 (2H, t, J = 7.2), 3.71 (1H, m), 3.97 (1H, m)， 4.31 (2H, s)， 5.54 (1H， br), 5.98 (1H, d, J - 4.6), 6.58 (1H, d,
J = 4.6)， 7.08 (1H, br), 7.60 (1H， dd, J = 2.2, 9.2), 7.88-7.98 (4H, m)， 8.49 (1H, s). 実施例 92
2- ( (2Z) -2- ( (1 -（3 - ( (6 -ク口口 -2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル)- 1-ピぺリ ジニル）ィミノ） - 1， 3 -チアゾール -3 (2H) -ィル）エタノール
Figure imgf000154_0001
実施例 88c)で得た化合物（0.60 g)の DMF溶液（2.0 mL)に 2 -ョードエ夕ノール（0.2 mL)を加え 80°Cで 2時間かき混ぜた。 反応液を減圧濃縮し、 残留物にクロ口ホル ムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 15分かき混ぜた。有機層を分取し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 溶媒を減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラム により精製して、 題記化合物を（0.25 g)白色固体として得た。
NMR (CDC13) (3： 1.41-1.62 (2H, m), 1.72-1.87 (2H, m), 2.79-2.90 (2H, m), 3.03 (1H, m), 3. 3-3.33 (2H, m) , 3.53-3.59 (2H, m), 3.64-3.72 (1H, m), 3.85-3.91 (5H, m)， 5.90 (IH, d, J = 5.1), 6.59 (1H, d, J = 5.1), 7.58 (1H, dd, J = 1.8, 7.8), 7.89-7.95 (4H, m), 8.47 (IH, s). 実施例 93
1 -（3- ( (6 -ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル)プロパノィル) - N - ( (2Z) -3- (2-メトキ · シェチル) -1， 3-チアゾ一ル- 2 (3H) -ィリデン）-4-ピぺリジンアミン
Figure imgf000154_0002
実施例 88c)で得た化合物（0.47 g)と卜ブロモ -2-メトキシェタン（0.19 mL)および ヨウ化カリウム（0.33 g)から実施例 57b)と同様にして、 題記化合物 (0.21 g)を白 色固体として得た。 .
NMR (CDC13) δ 1.53-1.85 (4Η, m), 2.82-2.94 (2H, m), 3.01 (IH, m), 3.21-3.35 (2H, m), 3.34 (3H, s)， 3.52-3.66 (4H, m)， 3.73 (IH, m), 3.86 (2H， t, J = 4.8), 3.95 (IH, m), 5.81 (IH, d， J = 4.7), 6.58 (IH, d, J = 4.7)， 7.59 (IH, dd, J = 2.0, 8.8), 7.89-7.98 (4H, m), 8.48 (1H, s). 実施例 94
( (2Z) -2- ( (l-(3- ( (6-ク口口- 2—ナフチル）スルホニル）プロパノィル) - 1-ピペリジ ニル)イミノ） - 5 -メチル- 1, 3-チアゾ一ル- 3 (2H) -ィル)酢酸塩酸塩
Figure imgf000155_0001
94a) ( (2Z) -2- ( (1-(3- ( (6 -ク口ロ- 2-ナフチル）スルホニル）プロパノィル) -トビ ぺリジニル)ィミノ） - 5 -メチル- 1 , 3 -チアゾール- 3 (2H) -ィル)酢酸 ter t-ブチル 実施例 90b)で得た卜（3-((6 クロ口- 2-ナフチル）スルホニル）プロパノィル ) -N- (5 -メチル -1 , 3 -チアゾール -2-ィル) -4-ピぺリジンアミン（0.90 g)とブロモ 酢酸卜ブチル（1.01虬）およびョゥ化カリウム（0.63 g)から実施例 57b)と同様にし て、 題記化合物 (0.68 g)を白色固体として得た。
NMR (CDC13) δ： 1.44 (9Η, s), 1.46-1.72 (4H, m), 2.09 (3H, s), 2.87 (2H, t, 'J = 7.8), 3.01 (1H, m), 3.29 (2H, ra)， 3.54 (2H, t, J = 7.8), 3.67 (1H， m)， 3.84 (1H, m), 4.21 (2H, s), 6.13 (1H, s)， 7.58 (1H, dd, J = 1.8, 8.7), 7.89-8.00 (4H, m),く 8.47 (1H, s).
94b) ( (21) -2- ( (l-(3- ( (6-ク口口- 2-ナフチル；)スルホニル）プロパノィル） _1 -ピ ぺリジニル)ィミノ）- 5-メチル- 1， 3 -チアゾール -3 (2H) -ィル)酢酸塩酸塩 . 実施例 94a)で得た化合物（0.40 g)の THF溶液（10 mL)に濃塩酸（5 mL)を加え、 12時 間かき混ぜた。 反応液を濃縮し、 残留物をジェチルェ一テルで洗浄して題記化合 物（0.38 g)を無色固体として得た。
NMR (DMS0-d6) δ： 1.45 (1H, m), 1.60 (1H, in), 1.83-1.98 (2H， m), 2.28 (3H, s), 2.64 (1H, m), .2.68-2.83 (2H, m), 3.14 (1H, m), 3.57-3.69 (3H, m), 3.88 (1H, d， J = 14.5), 4.22 (1H, d， J = 14.5), 5.01 (2H, s)， 7.24 (1H, s)， 7.74 (1H, dd, I = 2.2, 8.8), 8.00 (1H， dd, J = 1.9, 8.8), 8.17-8.31 (3H, m), 8.65 (1H, d, J = 1.9)， 10.00 (1H, br). 実施例 95
1- ( (2Z) -2- ( (l-(3- ( (6 -ク口口- 2 -ナフチル)スルホニル）プロパノィル) - 1-ピぺリ ジニル)イミノ） -3-メチル -2, 3-ジヒドロ- 1， 3 -チアゾール- 5-ィル)エタノール
Figure imgf000156_0001
95a) 4-(((2Z) - 3 -メチル- 1， 3 -チアゾ一ル- 2 (3H) -イリデン）ァミノ）ピぺリジン -卜カルポン酸 tert-ブチル
実施例 88b)で得た 4- (1 , 3-チアゾール -2-ィルァミノ）ピぺリジン- 1-力ルポン酸 tert-ブチル（5.0 g)とヨウ化メチル（2.18 mL)から実施例 57b)と同様にして、 題記 化合物 (4.2 g)を淡黄色固体として得た。
NMR (CDC13) δ 1.46 (9Η, s), 1.51-1.85 (4H， m), 2.82-3.08 (3H, m), 3.26
(3H, s)， 3.96 (2H, br), 5.83 (1H, d, J = 4.8), 6.45 (1H, d, J = 4.8).
95b) 4-(((2Z)- 5- (1-ヒドロキシェチル) - 3-メチル- 1, 3 -チアゾール -2 (3H)-ィリ デン）ァミノ）ピペリジン-卜カルボン酸 tert-ブチル
実 例 95a)で得られた化合物 α.0 g)とァセトアルデヒド（0.5 mL)から実施例 67a) と同様にして、 題記化合物 (0.18 g)を得た。
NMR (CDC13) δ： \Λβ (9Η, s), 1.47 (3H， d, J = 6.3), 1.50-1.59 (2H, ), ■ 1.67-1.78 (2H, m), 2.86-3.02 (2H, m)， 3.21 (3H, s)， 3.96 (2H, br), 4.75 (1H, q, J = 6.3), 6.36 (1H， s). , 95c) l-((2Z)-2-((l-(3- ((6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル）プロパノィル) - 1 - ピペリジニル）イミノ）- 3-メチル- 2, 3-ジヒドロ- 1, 3_チアゾール -5-ィル)ェタノ ール
実施例 95b)で得られた化合物 (0.18 g)に濃塩酸 (2 mL)を加え、 かき混ぜた。 発泡 終了後、 エタノールを加え濃縮した。 残留物に DBU(0.16 mL)、 トリェチルァミン (0.15 mL)および N-トリメチルシリルァセトアミド (0.28 g)を加えァセトニトリル
(5 mL)に溶解した。この溶液を 3-((6 -ク口口- 2-ナフチル）スルホニル）プロパン酸 (0.16 g)、 WSC(0.15 g)および HOB t (0.12 g)のァセトニトリルけん濁液 (5 mL)に加 え、 12時間かき混ぜた。 反応液を濃縮し、 残留物をクロ口ホルムと飽和重曹水に 溶解した。 有機層を分取し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残 留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物 (0.07 g)を無色固体として得た。 NMR (CDC13) δ： 1.46 (3Η, d， J = 6.2), 1.48 - 1.80 (4H, m), 2.88 (2H, i, J = 7.8), 2.92-3.29 (3H, m), 3.21 (3H， s), 3.56 (2H, t, J - 7.8), 3.81 (1H, m), 4.10 (1H, m), 4.75 (1H, q， J = 6.2), 6.38 (1H, s)， 7.59 (1H, dd， J = 1.8， 9.0), 7.88-7.97 (4H, m)， 8.48 (1H， s). 実施例 96
( (2Z) - 2 - ( (1― (3- ( (6-ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル) - 1 -ピぺリジ ニル)ィミノ） - 3—メチル- 2， 3 -ジヒドロ- 1， 3-チアゾール- 5-ィル）メタノール
Figure imgf000157_0001
96a) 4-(((2Z)- 5-ホルミル- 3-メチル - 1，3-チアゾ一ル- 2(3H)-ィリデン）ァミノ） ピぺリジン -1-カルポン酸 tert-ブチル
実施例 95a)で得た化合物（5.0 g)と DMF(4 mL)から実施例 67a)と同様にして、 題記 化合物 (4.6 g)を淡黄色固体として得た。
NMR (CDC13) δ： 1.47 (9Η, s), 1.27-1.81 (4H, m), 2.97-3.14 (3H, m), 3.41 (3H， s)， 3.91 (2H, br), 7.43 (1H, s), 9.46 (1H, s).
96b) 4-(((2Z)-5-(tドロキシメチル) -3-メチル -1， 3-チアゾ一ル -2 (3H) -イリデ ン）ァミノ）ピぺリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル
実施例 96a)で得た化合物（1.0 g)のエタノール溶液 (10 mL)に水素化ホウ素ナトリ ゥム（0.23 g)を加え、 30分かき混ぜた。 反応液を濃縮し、 残留物をシリカゲル力 ラムで精製して題記化合物 (0.98 g)を無色固体として得た。
NMR (CDC13) δ： 1.46 (9Η, s), 1.48-1.59 (2H， m), 1.69-1.80 (2H, m), 2.86-3.02
(3H, m), 3.22 (3H, s)， 3.94 (2H, br), 4.45 (2H, s)， 6.42 (1H, s).
96c) ( (21) -2- ( (1 -（3- ( (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル) -1 -ピ ペリジニル）ィミノ） - 3-メチル- 2, 3 -ジヒドロ- 1， 3 -チアゾール -5-ィル）メタノー ル
実施例 96b)で得た化合物 (0.98 g)と 3- ((6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル）プロ パン酸 (0.91 g)から実施例 95c)と同様にして、 題記化合物 (0.33 g)を無色固体と して得た。
NMR (DMS0 - ） δ： 1.18 (1H, m), 1.36 (1H, m), 1.56 (1H, m), 1.66 (1H， m), 2.65-2.79 (2H, m), 2.82-2.97 (2H, m), 3.11 (3H， s), 3.18 (1H, m)， 3.59-3.72 (3H, m), 3.86 (1H, m), 4.23 (2H, d, J = 5.3), 5.10 (1H， t, J = 5.6), 6.77 (1H， s), 7.73 (1H, dd， J = 2.2, 8.8), 7.99 (1H, dd, J = 1.7, 8.8), 8.23-8.32 (2H, m), 8.65 (1H, s). 実施例 97
(2Z) 2- ( (卜（3- ( (6- ロロ- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル) -卜ピベリジ ニル）イミノ） -3-メチル- 2， 3-ジヒドロ- 1， 3-チアゾール -4-カルボン酸ェチル
Figure imgf000158_0001
97a) 4- ((4- (ェトキシカルポ二ル) - 1, 3-チアゾ一ル- 2- -1 -力ルボン酸 tert-ブチル
実施例 88a)で得た 4-^ォゥレイドピぺリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル (3.0 g) とブロモピルビン酸ェチル (2.18 mL)から実施例 46a)と同様にして、 題記化合物 (0.41 g)を得た。 ， NMR (CDC13) δ： 1.37 (3Η, t, J = 6.9), 1.46 (9H, s), 1.39-1.47 (2H, m), 2.04-2.09 (2H, m), 2.96 (2H, m), 3.53 (1H, m), 4.00 (2H, brd, J = 12.0), 4.35 (2H, q, J= 6.9)， 5.22 (1H, d, J = 8.4), 7.41 (1H, s).
97b) 2- ( (1 -（3- ( (6-ク口ロ- 2 -ナフチル）スルホニル）プロパノィル)-トピぺリジ ニル）ァミノ） - 1, 3 -チアゾール -4 -力ルポン酸ェチル
実施例 97a)で得た化合物 (0.46 g)と 3- ((6-クロ口- 2-ナフチル)スルホ二ル）プロ パン酸 (0.39 g)から実施例 46b)と同様にして、 題記化合物（0.44 g)を無色固体と して得た。 NMR (CDCI3) δ： 1.29-1.50 (5H, m), 2.05-2.20 (2H, m), 2.81-2.91 (2H, m), 3.22 (1H， in), 3.53-3.58 (2H, m), 3.68 (1H, m), 3.81 (1H, d, J = 14.4), 4.31-4.36 (3H, m), 5.17 (1H, d, J = 8.1), 7.41 (1H, s), 7.59 (1H, dd, J = 2.1, 8.7), 7.88-7.96 (4H, m)， 8.46 (1H, s).
97c) (2Z) - 2 -（a_(3 -（（6 -クロ口- 2 -ナフチル）スルホニル）プロパノィル)-卜ピぺ リジニル)イミノ） -3-メチル -2, 3 -ジヒドロ- 1, 3-チアゾ一ル- 4-カルボン酸ェチル 実施例 97b)で得た化合物 (0.44 g)とヨウ化メチル (0.12 mL)から実施例 57b)と同様 にして、 題記化合物 (0.21 g)を得た。
NMR (CDC13) δ： 1.35 (3Η, t, J = 7.2), 1.47-1.81 (4H, m), 2.84-2.96 (2H, m), 3.08 (1H, in), 3.19-3.33 (2H, m), 3.54 (3H, s), 3.51-3.60 (2H, m)， 3.77 (1H, m), 3.97 (1H, m), 4.29 (2H, q, J = 7.2), 6.91 (1H， s)， 7.59 (1H, dd, J = 1.8, 8.8)， 7.90-8.01 (4H, m), 8.48 (1H， s). 実施例 98 '
(2Z) -2- ( (1- (3- ( (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル)-トビべリジ ニル)イミノ）- N, 3, 4-トリメチル- 2， 3-ジヒドロ- 1， 3 -チアゾール -5-力ルポキサミ
Figure imgf000159_0001
98a) 4- ((4-メチル -5- (メチルカルバモイル ) -1,3-チアゾール -2-ィル）ァミノ）ピ ペリジン-卜カルポン酸 tert -ブチリレ
実施例 88a)で得た 4-チォウレイドピぺリジン- 1-カルボン酸 tert -プチル（1.5 g) と 2-クロ口- N-メチル -3-ォキソブタンアミド（1.0 g)から実施例 46a)と同様にし て、 題記化合物 (1.4 g)を得た。
NMR (CDC13) 6： 1.39-1.49 (2H, m), 1.46 (9H, s), 2.03-2.10 (2H, m), 2.49 (3H, s), 2.81-2.95 (5H, m), 3.51 (1H， m), 4.03 (2H, brd, J = 12.8), 5.32
(1H, d， J = 6.6), 5.48 (1H, br).
98b) 2-((l- (3- ( (6-クロ口一 2 -ナフチル）スルホニル）プロパノィル)- 1 -ピベリジ ニル）ァミノ） -N, 4 -ジメチル- 1,3-チアゾール -5 -力ルポキサミド 実施例 98a)で得た化合物（1.4 g)と 3- ( (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル）プロパ ン酸（1.2 g)から実施例 46b)と同様にして、 題記化合物（1.8 g)を得た。
NMR (CDC13) δ 1.30-1.49 (2Η, m), 2.01-2.19 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.77-2.94
(3H, m), 2.93 (3H, d, J = 4.8), 3.19 (1H, t, J = 14.1), 3.52-3.61 (2H， m),
3.69 (1H, m), 3.81 (1H, d， J = 14.1), 4.37 (1H， d, J = 14.1), 5.51 (1H, d, J = 7.2), 5.55 (lH, d, J = 4.8), 7.59 (1H, dd， J = 1.8, 7.8)， 7.88-7.97
(4H, m), 8.47 (1H, s).
98c) (2Z) -2- ( (1- (3- ( (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル）プロパノィル) -1 -ピぺ リジニゾレ)イミノ） -N， 3， 4-トリメチル- 2, 3_ジヒドロ- 1, 3-チアゾール -5-カルポキ サミド
実施例 98b)で得た化合物 (0.8 g)とヨウ化メチル (0.25 mL)から実施例 57b)と同様 にして、 題記化合物 (0.48 g)を得た。
匪 R (DMS0— d6) δ 1.18 (1H, in), 1.41 (1H, m), 1.58 (1H, m), 1.70 (1H, m), 2.44 (3H, s)， 2.63 (3H, d， J = 4.5) , 2.68-2.79 (2H, m), 2.86-3.00 (2H, m)， 3.17 (1H, m), 3.21 (3H, s)， 3.59-3.73 (3H, m), 3.86 (1H, s， J = 13.0), 7.45 (1H, m)， 7.73 (1H, dd, J = 2.2, 8.8), 7.98 (1H, m), 8.17 (1H, d, J = 8.8), 8.24-8.32 (2H, m), 8.65 (1H, d, J = 1.5). 実施例 99
( (21) - 2 - ( (1 -（3- ( (6 -ク口口- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル) -卜ピぺリジ ニル）ィミノ） -3-メチル -2, 3-ジヒドロ- 1,3 -チアゾ一ル -4-イリレ）メタノール
Figure imgf000160_0001
99a) 4- ( (4- ( (ァセチルォキシ）メチル) -1 , 3 -チアゾール -2 -ィル）ァミノ)ピぺリ ジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル
実施例 88a)で得た 4-チォウレイドピぺリジン-卜カルボン酸 tert-ブチル (7.2 g) と酢酸 3 -ブロモ -2-ォキソプロピル (5. Og)から実施例 46a)と同様にして、題記化 合物（3.5 g)を得た。
NMR (CDC ) δ： 1.39-1.48 (2Η, m), 1.46 (9H, s)， 2.05-2.11 (2H， m), 2.95 (2H, t, J = 7.8), 3.53 (1H, m), 4.02 (2H, br), 4.95 (2H, s), 5.04 (1H, d, J = 5.2), 6.47 (1H, s).
99b) 4- ((4- (ヒドロキシメチル) -1,3 -チアゾール -2-ィル）ァミノ）ピペリジン-卜 カルボン酸 ter卜プチル
実施例 99a)で得た化合物（1.0 g)とヨウ化メチル (0.35 mL)から実施例 57b)と同様 にして、 題記化合物 (0.92 g)を得た。
NMR (CDC13) δ： 1.46 (9Η, s)， 1.50-1.61 (2H, m)， 1.73-1.83 (2H, m), 2.91-3.05 (3H, m)， 3.32 (3H, s), 3.94 (2H, br), 4.39 (2H, d， J = 5.7), 5.82 (1H, s).
99c) ( (21) -I- ( (1- (3 - ( (6 -ク口口- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル) -トビ ぺリジニル)ィミノ） -3 -メチル- 2， 3-ジヒドロ- 1， 3 -チアゾール- 4-ィル）メタノー ル
実施例 99b)で得た化合物（0.33 g)と 3- ((6-ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル）プロ パン酸 (0.27 g)から実施例 95c)と同様にして、 題記化合物 (0.13 g)を得た。
NMR (CDC13) δ： 1.46-1.88 (4Η, m), 2.88 (2H, t, J = 6.9), 3.04 (1H, m), 3.10-3.30 (2H, i), 3.32 (3H, s), 3.55 (2H, t, J = 6.9), 3.76 (1H, m), 4.05 (1H, m), 4.40 (2H, s), 5.83 (1H, s), 7.58 (1H, dd， J = 1.8, 8.4), 7.89-7.96 (4H, m), 8.47 (1H， く s). 実施例 100 . N- ( (1 -（3- ( (6-ク口口 _2 -ナフチル)スルホニル）プロパノィル) -卜ピぺリジニル） メチル) - N- ( (2Z) -3-メチル - 1 , 3-チアゾ一ル- 2 (3H) -ィリデン）ァミン
Figure imgf000161_0001
100a) 4- ( (チォゥレイォド）メチル）ピぺリジン-卜力ルポン酸 tert-ブチル
4 -（アミノメチル）ピぺリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル（10 g)とイソチオシァ ン酸ベンゾィル (6.3 mL)から実施例 66a)と同様にして、 題記化合物 (9.0 g)を得た NMR (CDCI3) δ： 1.07-1.23 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.65-1.89 (3H, m), 2.62-2.77 (2H, in), 4.03-4.17 (2H, m), 6.03-6.18 (2H, br).
100b) 4 -（（1， 3 -チアゾール- 2 -ィル）アミノメチル）ピぺリジン- 1-力ルポン酸 tert-ブチル '
実施例 100a)で得た化合物（3.0 g)とクロロアセトアルデヒド（3.3 mL, 40%水溶液) 力 実施例 46a)と同様にして、 題記化合物（1.4 g)を得た。
NMR (CDC13) δ： 1.12-1.27 (2Η, m) 1.45 (9H, s)， 1.73-1.86 (3H, m), 2.69 (2H, m), 3.18 (2H, d, J = 6.6)， 4.11 (2H， m), 5.73 (1H, br), 6.47 (1H， d, J = 3.6), 7.09 (1H, d， J = 3.6).
100c) N- ( (1- (3 - ( (6 -ク口口- 2-ナフチル)スルホニル)プロパノィル) - 1-ピぺリジ ニル）メチル )-1， 3 -チアゾール -2-アミン
実施例 100b)で得た化合物（1.26 g)と 3_((6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル）プロ パン酸 (1.27 g)から実施例 46b)と同様にして、 題記化合物 (1.72 g)を得た。
NMR (CDC13) δ： 1.05-1.23 (2Η, m), 1.76-1.95 (3H, m), 2.51 (1H, m)， 2.85 (2H, m), 2.97 (1H, in), 3.19 (2H, d, J = 3.9), 3.54 (2H, m), 3.85 (1H， d, J= 13.8), 4.51 (1H, d, J = 13.8), 5.44 (1H, br) , 6.48 (1H, d， J = 3.6), 7.09 (1H， d, J = 3.6), 7.59 (1H， dd, J = 1.8， 8.7), 7.88 (4H, m), 8.46 (1H, s). . lOOd) N -（（1 -（3 -（（6 -クロ口- 2-ナフチル）スルホニル）プロパノィル) -卜ピベリジ ニル）メチル) -N- ( (2Z) -3-メチル - 1 , 3-チアゾール -2 (3H) -ィリデン）ァミン , 実施例 100c)で得た化合物 (0.80 g)とヨウ化メチ (0.42 mL)から実施例 57b)と同 様にして、 題記化合物 (0.31 g)を得た。
NMR (CDC13) δ： 1.06-1.22 (2Η, ι), 1.73-1.82 (3H, m)， 2.53 (1H, m), 2.82-2.96 (4H, m), 3.02 (1H, m), 3.27 (3H, s), 3.49-3.62 (2H， m), 3.87 (1H, d， J = 13.5), 4.47 (1H, d, J = 13.5), 5.85 (1H, d, J = 4.9), 6.48 (1H， d， J = 4.9), 7.59 (1H, dd, J - 1.9, 8.6), 7.89-8.01 (4H, m), 8.47 (1H, s), 実施例 101 6 -クロ D-N- (2- (4- ( ( (2Z) - 3-メチル -1 , 3 -チアゾ一ル- 2 (3Η) -ィリデン）ァミノ )-1 -ピペリジニル) -2-ォキソェチル) -2-ナフタレンスルホンアミド
Figure imgf000163_0001
101a) 6 -ク口口- N- (2-ォキソ - 2-（4-(1， 3-チアゾ一ル- 2 -ィルアミノ）-卜ピペリジ ニル)ェチル )-2-ナフタレンスルホンアミド
実施例 88b)で得た 4- (1， 3-チアゾール -2-ィル）ァミノピぺリジン -1 -カルボン酸 tert-ブチル (0.57 g)と N- ((6-クロロ- 2-ナフチル）スルホニル）ダリシン（0.6 g) から実施例 46b)と同様にして、 題記化合物 (0.7 g)を得た。
NMR (CDC13) δ： 1.14-1.42 (2Η, m), 1.78-1.96 (2H, m), 2.75 (1H, t, J = 11.0), 3.00-3.12 (2H, m), 3.62-4.01 (4H, m)， 6.59 (1H, d, J = 3.6), 6.98 (1H, d, J = 3.6)， 7.53 (1H, d, J = 7.0), 7.68 (1H, dd, J = 2.2, 7.0), 7.86-7.94 (2H, m), 8.10 -8.23 (2H, m), 8.49 (1H, s).
101b) 6-クロ口- N- (2 - (4- (((21) - 3-メチル- 1 , 3 -チアゾール -2 (3Η) -ィリデン）ァ ミノ） -卜ピペリジニル )-2-ォキソェチル )-2-ナフ夕レンスルホンアミド 実 例 101a)で得た化合物（0.7 g)とョゥ化メチル (0.19 mL)から実施例 57b)と同様 にして、 題記化合物 (0.29 g)を得た。
匪 R (DMS0— d6) δ： 1^20 (1H, m), 1.39 (1H, m), 1.55-1.72 (2H, m), 2.80-2.92 (2H， m), 3.13 (1H， m)， 3.13 (3H, s) , 3.61 (1H, m), 3.78-3.90 (3H, m), 6.18 (1H, br), 6.91 (1H, br), 7.68 (1H, dd, ] = 2.2, 8.8), 7.84 (1H, t, J = 5.6), 7.92 (1H, dd, J = 1.9, 8.8), 8.10 (1H, d, J = 8.0), 8.17-8.24 (2H, m), 8.49 (1H， s). 実施例 102
2- ( ( (6 -ク口口- 2-ナフチル)スルホニル） (2- (4- (((2Z) -3-メチル- 1 , 3-チアゾール -2 (3H) -イリデン）ァミノ） -卜ピペリジニル) -2 -ォキソェチル)ァミノ）ァセトアミ
Figure imgf000164_0001
102a) 2- (((6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル） (2-ォキソ -2- (4- (1， 3-チアゾール - 2-ィルァミノ） +ピぺリジニル）ェチル)ァミノ）ァセトアミド
実施例 88b)で得た 4- (1， 3-チアゾール -2-ィル）アミノピペリジン-卜カルボン酸 tert-ブチル（0.57 g)と N -（2-ァミノ - 2 -ォキソェチル) -N- ( (6 -クロロ- 2 -ナフチル )スルホニル）グリシン（0.71 g)から実施例 46b)と同様にして、 題記化合物（0.62 g)を得た。
NMR (CDC13) δ： 1.21-1.42 (2Η, m), 1.89-2.05 (2H, m)， 2.86 (1H, m), 3.16 (1H, m), 3.72-3.82 (4H, m)， 4.10 (1H, m), 4.36 (1H, d, J = 2.8), 6.61 (1H, d, J = 3.6)， 7.00 (IE, d, J = 3.6)， 7.16 (1H， br)， 7.58 (1H, s, J = 6.8)， 7.70 (1H, dd, J = 1.8, 8.8), 7.93 (1H, dd, J = 1.8, 8.8), 8.02 (1H, br)， 8.10 (1H, d, J - 8.8), 8.20-8.25 (2H, m), 8.55 (1H, s).
102b) 2-(((6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル） (2- (4-(((2Z)- 3—メチル -1, 3 -チア ゾール -2 (3H) -ィリデン）ァミノ）-卜ピペリジニル) -2 -ォキソェチル)ァミノ）ァセ 卜アミド
実施例 102a)で得た化合物（0.62 g)とヨウ化メチル (0.15 mL)から実施例 57b)と同 様にして、 題記化合物 (0.27 g)を得た。
NMR (DMS0 - d6) δ 1.28-1.58 (2Η, in), 1.68-1.84 (2H, m), 2.93-3.08 (2H, m)， 3.15-3.30 (4H, m), 3.30 (3H, s), 3.75 (1H, m), 3.83 (2H, s)， 4.03 (1¾ m), 4.36 (2H, s), 7.14 (1H, s), 7.70 (1H, dd, J = 2.0, 9.0), 7.94 (1H, dd, J = 1.9, 8.8), 8.11 (1H, d, J = 8.8), 8.19-8.27 (2H, m)., 8.56 (1H, s). 実施例 103
l-(3-( (5 -ク口ロー 1H -ィンドール - 2 -ィル)スルホニル）プロパノィル) - N - ( (2Z) -3- メチル- 1 , 3 -チアゾ一ル- 2 (3H)ーィリデン) -4-ピぺリジンァミン 2塩酸塩
Figure imgf000165_0001
103a) 5 -クロロ- 2- ( (3-ォキソ - 3- (4- (1, 3-チアゾ一ル -2 -ィルァミノ） - 1-ピぺリ ジニル）プロピル）スルホニル) -1H-インドール-卜カルボン酸 ter卜プチル 実施例 88b)で得た 4- (1, 3-チアゾ一ル- 2-ィルァミノ）ピペリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル（0.57 g)と 3- ((1-tert-ブトキシカルポ二リレ) -5-クロ口- m-インドー ル _2_ィル）スルホニルプロパン酸（0.77 g)から実施例 46b)と同様にして、 題記化 合物（0.64 g)を得た。
画 R (CDC13) δ： 1.39-1.64 (2Η, m), 1.74 (9H, s), 2.03-2.20 (2H, m), 2.90-3.03 (3H, m), 3.25 (1H， m), 3.62 (1H, m)， 3.84 (1H, d， J = 14.2), 3.95-4.10 (2H, m), 4.29 (1H, d, J = 14.2), 6.49 (1H, d， J = 3.6), 7.08 (1H, d， J = 3.6), 7.37-7.52 (2H, m), 7.66 (1H, m), 8.00 (1H, d, J = 8.8).
103b) 5-クロ口- 2-((3- (4- (((2Z)- 3-メチル -1,3-チアゾール -2(3H)-ィリデン）ァ ミノ）-卜ピペリジニル )-3-ォキソプロピル)スルホニル) -1H -ィンド^"ル-卜カル ボン酸 tert-ブチル
実施例 103a)で得た化合物 (0.64 g)とヨウ化メチル (0.14 mL)から実施例 57b)と同 様にして、 題記化合物 (0.32 g)を得た。
NMR (CDC13) δ： 1.4,5-1.64 (2Η, m), 1.64 (9H， s), 1.75-1.87 (2H, ra), 2.90 (2H, ί, J = 6.6), 2.99 (1H, m), 3.04-3.31 (2H, m), 3.25 (3H, s), 3.68 (2H, t， J = 6.6), 3.78 (1H， m), 4.08 (1H, m), 5.84 (1H, d, J = 4.8), 6.45·(1Η, d, J = 4.8)， 7.13 (1H, s)， 7.31 (1H, dd, J = 1.8, 8.7), 7.40 (1H， d, J = 8.7), 7.68 (1H, d, J - 1.8).
103c) l-(3-( (5-ク口口- 1H -ィンド一ル- 2 -ィル）スルホニル）プロパノィル
) -N- ( (2Z) -3 -メチル- 1 , 3 -チアゾ一ル- 2 (3H) -ィリデン) -4 -ピぺリジンアミン 2塩 実施例 103b)で得た化合物 (0.32 g)から実施例 52b)と同様にして、 題記化合物 (0.30 g)を得た。
NMR (DMS0 - d6) δ 1.48 (1H, m), 1.69 (1H, m), 1.86-2.01 (2H, m), 2.63 (IE m), 2.68-2.82 (2H, ra), 3.12 (1H， ) , 3.40-3.50 (1H, m), 3.67 (5H, s)， 3.87 (1H, d, J = 13.5), 4.25 (1H, d, J = 13.5), 7.10-7.18 (2H, m), 7.34 (1H, dd, J = 2.1, 8.6), 7.48-7.61 (2H, m), 7.80-7.91 (1H, m)， 9.70 (1H, d, J = 7.7), 12.63 (1H, s). 実施例 104
N- ( (2Z) -5- ( (4- (3- ( (6-ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル) - 1-ピぺラ ジニル）メチル )-3， 4-ジメチル -1, 3-チアゾ一ル- 2 (3H)-ィリデン) -N-メチルアミ ン
Figure imgf000166_0001
104a) （（2∑)_3，4_ジメチル_1，3-チァゾール-2(310_ィリデン) -N-メチルァミン 実施例 85a)で得たメチル (4-メチル -1 , 3-チアゾ一ル- 2-ィル）ァミン（8.0 g)とョ ゥ化メチル (7.8 mL)から実施例 57b)と同様にして、 題記化合物（2.8 g)を茶褐色粘 性油状物として得た。
NMR (CDC13) δ 2.08 (3Η, s)， 2.99 (3H, s), 3.23 (3H, s), 5.53 (1H, s). 104b) (2Z) -3， 4 -ジメチル- 2 -（メチルイミノ）— 2， 3-ジヒドロー 1 , 3_チアゾール- 5 - カルパルデヒド く
実施例 104a)で得た化合物（1.0 g)と DMF (1.0 mL)から実施例 67a)と同様にして、 題 記化合物（0.76 g)を得た。 . NMR (CDC13) δ 2.49 (3Η, s), 3.06 (3H， s)， 3.38 (3H, s)， 9.71 (1H, s). 104c) N - ( (2Z) -5- ( (4- (3- ((6 -クロ口- 2-ナフチル)スルホニル)プロパノィル) -1- ピペラジニル）メチル) -3, 4-ジメチル- 1 , 3 -チアゾ一ル- 2 (3H)-ィリデン)- N -メチ ルァミン
実施例 104b)で得た化合物（0.34 g)と実施例 3a)で得た卜 (3- ((6-クロ口- 2-ナフチ ル）スルホニル）プロパノィル）ピぺラジン（0.73 g)の 1， 2 -ジクロ口エタン溶液（10 mL)に酢酸 (0.14 mL)とトリァセトキシ水素化ホウ酸ナトリゥム（0.64 g)を加え、 12時間かき混ぜた。 反応液をクロ口ホルムで希釈し、 飽和重曹水で洗浄、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残留物をシリカゲルカラムで精製して 題記化合物 (0.76 g)を得た。
NMR (CDC13) δ： 2.04 (3Η, s), 2.36 (2H, t, J = 5.0), 2.44 (2H, t， J = 5.0), 2.87 (2H, dd, 7.0, 8.0), 3.00 (3H, s), 3.25 (3H, s)， 3.35 (2H, s)， 3.46
(2H， t, J = 5.0), 3.50-3.60 (4H, m)， 7.60 (1H, dd, J = 1.8, 8.8), 7.92-7.98
(4H, m), 8. 8 (1H， s) . 実施例 105
2- ((4- (3- ((6-クロ口- 2-ナフチル）スルホニル）プロパノィル) -卜ピペラジ メチル )-3-メチル- 5， 6-ジヒドロイミダゾ [2， 1-b] [1， 3]チアゾール
Figure imgf000167_0001
105a) 3 -メチル- 5， 6-ジヒドロイミダゾ [2，卜 W [1,3]チアゾ一ル
ブロモアセトン（25.0 g)とエチレンチォ尿素（12.4 g)から実施例 46a)と同様にし て、 題記化合物（15.0 g)を得た。
NMR (CDC13) δ 2.11 (3Η, s), 4.27-4.38 (4H, m), 6.55 (1H, s).
105b) 3 -メチル -5, 6-ジヒドロイミダゾ [2， 1-b] [1, 3]チアゾ一ル—2_カルバルデヒ 実施例 105a)で得た化合物 α.0 g)と DMF(1. OmL)から実施例 67a)と同様にして、 題 記化合物（1.17 g)を得た。 . 匪 R (CDCi3) δ： 2.40 (3Η, s)， 3.90 (2H, dd, J = 8.0, 9.6), 4.35 (2H, dd, J = 8.0, 9.6)， 9.57 (1H, s).
105c) 2- ( (4 - (3- ( (6 -ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル) - 1 -ピペラジ ニル）メチル )-3-メチル -5， 6 -ジヒドロイミダゾ [2, 1-b] [1,3]チアゾ一ル 実施例 105b)で得た化合物（0.34 g)から実施例 104c)と同様にして、 題記化合物 (0.34 g)を得た。
NMR (CDC13) δ： 2.07 (3Η, s), 2.33-2.49 (4H, m), 2.80-2.94 (2H, m), 3.33 (2H, s), 3.43-3.59 (6H, m), 4.04 (2H, t, J = 9.4), 4.30 (2H, i, J = 9.4), 7.60 (1H, dd, J = 1.8, 8.8), 7.88-7.98 (4H， m)， 8.47 (1H, s). 実施例 106
2- ( (4- (3- ( (6-クロロ- 2 -ナフチル）スルホニル）プロパノィル) -卜ピペラジ メチル )-3-メチル -6, 7_ジヒドロ- 5H-[1, 3]チアゾロ [3, 2-a]ピリミジン
Figure imgf000168_0001
106a) 3 -メチル- 6, 7_ジヒドロ- 5H- [1， 3]チアゾロ [3, 2-a]ピリミジン
ブロモアセトン（25.0 g)とプロピレンチォ尿素（15.0 g)から実施例 46a)と同様に して、 題記化合物（17.9 g)を得た。
NMR (CDC13) δ： 1.84-1.96 (2Η, m)， 1.99 (3H, s) , 3.45 (2Η, t, J = 5.8), 3.66 (2H, t, J = 5.8)， 5.33 (1H, m).
106b) 3 -メチル -6， 7 -ジヒドロ- 5H- [1， 3]チアゾロ [3, 2-a]ピリミジン- 2-カルバル デヒド
実施例 106a)で得た化合物（7.0 g)と DMF(7.0 mL)から実施例 67a)と同様にして、 題 記化合物（5.84 g)を得た。
NMR (CDC13) δ： 1.98 (2Η, dt， J = 5.6, 6.0)， 2.37 (3H, s), 3.53 (2H， t, J = 5.6), 3.78 (2H，く t, J = 6.0), 9.71 (1H, s).
106c) 2-( (4- (3- ( (6 -クロ口 -2 -ナフチル）スルホニル）プロパノィル) - 1 -ピペラジ ニル）メチル )-3-メチル- 6， 7-ジヒドロ- 5H- [1， 3]チアゾロ [3, 2-a]ピリミジン 実施例 106b)で得た化合物（0.55 g)から実施例 104c)と同様にして、 題記化合物 (0.51 g)を得た。
NMR (CDC13) δ： 2.05 (3Η, s)， 2.35 (2H, t, J = 5.1), 2.44 (2H, t, J = 5.1), 2.85 (2H, t, 8.1)， 3.34 (2H, s), 3.44 (2H, t, J = 5.1), 3.49-3.58 (8H, m), 3.77 (2H, t, J.= 5.1), 7.59 (1H, dd, J = 2.1, 8.7), 7.88-7.96 (4H, m), 8.46 (1H, s). 実施例 107 N - ( (2Z) -5- ( (4 - (3- ( (5 -ク口口- 1H-ィンドール - 2-ィル）スルホニル)プロパノィル ) -卜ピペラジニル）メチル )-3, 4-ジメチル- 1,3-チアゾ一ル -2 (3H) -ィリデン)- N - メチルァミン 2塩酸塩
Figure imgf000169_0001
107a) 4 -（（ (2Z) -3, 4 -ジメチル- 2- (メチルイミノ）- 2, 3-ジヒドロ- 1， 3 -チアゾ一ル
- 5-ィル)メチル )-1-ピぺラジンカルボン酸 tert-ブチル
実施例 104b)で得た (2Z)-3, 4 -ジメチル -2- (メチルイミノ） - 2， 3_ジヒド口- 1， 3 -チ ァゾール -5-カルバルデヒド（0.41 g)とピペラジン- 1-カルポン酸 tert-ブチル
(0.45 g)から実施例 104c)と同様にして、 題記化合物 (0.64 g)を無色固体として得 た。
NMR (CDC13) δ 1.46 (9Η, s), 2.04 (3H, s), 2.39 (4H, t, J = 5.1)， 2.99 (3H, s), 3.24 (3H, s)， 3.35 (2H, s)， 3.43 (4H, t, J = 5.1).
107b) 5 -クロ口- 2 - ( (3- (4- ( ( (21) -3, 4 -ジメチル- 2- (メチルイミノ） - 2, 3-ジヒド 口 _1 ,.3-チアゾール -5 -ィル）メチル) -卜ピペラジニル) - 3 -ォキソプロピル）スルホ ニル) - 1H-ィンドール-卜カルボン酸 tert -ブチル
実施例 107c)で得た化合物（0.34 g)と 3- ((1- tert-ブトキシカルポニル) -5-クロ口 -1H-インドール- 2-ィル)スルホニルプロパン酸（0.39 g)から実施例 46b)と同様に して、 題記化合物 (0.40 g)を得た。 . NMR (CDC13) δ ·· 1.73 (9Η, s), 2.05 (3H, s)， 2.32 -2.46 (4H, m), 2.91 (2H, t, J = 7.6), 3.00 (3H, s), 3.24 (3H, s), 3.35 (2H, s), 3.44-3.58 (4H, m), 4.04 (2H, t, J = 7.6), 7.44 (1H, dd, J = 2.2， 9.0), 7.51 (1H, s), 7.65 (1H, d， J = 2.2), 8.00 (1H, d, J = 9.0).
107c) N- ( (2Z) -5- ((4 - (3- ( (5-ク口ロ- 1H -ィンドール -2-ィル)スルホニル）プロパ ノィル) - 1-ピペラジニル）メチル) - 3， 4-ジメチル- 1， 3-チアゾール- 2 (3H) -ィリデ ン)- N-メチルァミン 2塩酸塩
実施例 107a)で得た化合物 (0.40 g)から実施例 7b)と同様にして、題記化合物（0.38 g)を得た。
NMR (DMS0-d6) δ： 2.34 (3H, s)， 2.77-2.92 (4H, m), 2.97-3.13 (5H, m), 3.32-3.69 (6H, m), 4.04 (1H, m)， 4.30 (1H, m), 4.47 (2H， s)， 7.16 (1H, s)， 7.35 (1H， dd， J = 2.1, 8.6), 7.51-7.66 (2H, m), 7.81 (1H, s)， 10.57 (1H, br), 12.67 (1H， br). 実施例 108
4- (3- ( (6 -ク口口- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル) - N - ( (2Z) -3 -メチル -1, 3-チアゾール -2 (3H) -ィリデン) -卜ピペラジンアミン
Figure imgf000170_0001
108a) 4 -チォウレイドピぺラジン -1-カルボン酸 tert-ブチル
4 -アミノピペラジン-卜カルボン酸 tert-ブチル (W0 0214271: 2.0 g)とイソチォ シアン酸ベンゾィル（1.34 mL)から実施例 66a)と同様にして、 題記化合物（2.34 g). を得た。
NMR (CDC13) δ： 1.46 (9H， s), 2.56 (2H, m), 2.99 (4H, m), 4.08 (2H, br), 6.41 (1H, br), 7.03 (1H， Br), 7.32 (1H, s).
108b) 4 -（1， 3-チアゾ一ル -2-ィル）アミノピペラジン-卜カルボン酸 tert -ブチル 実施例 108a)で得た化合物（2.3 g)とクロロアセトアルデヒド（2.2 mL, 40%水溶液） から実施例 46a)と同様にして、 題記化合物（1.83 g)を得た。 . NMR (CDC13) δ： 1.47 (9Η, s), 2.83 (4H, br), 3.55 (4H, br), 6.61 (1H, d, J = 3.6), 7.15 (1H, d, J = 3.6).
108c) 4- (3- ( (6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル）プロパノィル) -N- (1， 3_チアゾ —ル- 2 -ィル)ピぺラジン- 1-ァミン
実施例 108b)で得た化合物（1.83 g)と 3- ((6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル）プロ パン酸 (1.92 g)から実施例 46b)と同様にして、 題記化合物 (2.42 g)を得た。
NMR (CDC13) δ： 2.80-2.92 (6Η, m), 3.53-3.67 (6H, m), 6.18 (1H， br), 6.63 (1H, d， J = 3.6)， 7.16 (1H， d， J = 3.6), 7.59 (1H, dd, J = 2.1, 9.0), 7.88-7.96 (4H, m), 8.47 (1H, s).
108d) 4 - (3 - ( (6 -ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル) -N- ( (21) -3 -メチ ル- 1， 3-チアゾ一ル- 2 (3H)-ィリデン )-1-ピぺラジンアミン
実施例 108c)で得た化合物（0.50 g)とヨウ化メチル（0.10 mL)から実施例 57b)と同 様にして、 題記化合物 (0.42 g)を得た。
NMR (CDC13) δ： 2.68-2.74 (4Η, m)， 2.86-2.91 (2H, m), 3.28 (3H, s)， 3.50-3.59 (6H， m), 5.88 (1H, d, J = 4.5), 6.41 (1H, d， J = 4.5), 7.59 (1H, dd, J = 1.5, 7.8)， 7.90-7.97 (4H, m), 8.48 (1H, s). 実施例 109 '
2- ( (2Z) -2 - ( (4 - (3- ( (6 -ク口口 2-ナフチル)スルホニル)プロパノィル) - 1 -ピペラ ジニル)ィミノ） - 1, 3 -チアゾール- 3 (2H)-ィル)エタノ一ル
Figure imgf000171_0001
実施例 108c)で得た 4- (3- ((6-ク口口- 2-ナフチル）スルホニル）プロパノィル )-Ν-(1, 3-チアゾール -2 -ィル）ピぺラジン-卜ァミン（0.50 g)と 2 -ョードエ夕ノー ル (0.28 mL)から実施例 57b)と同様にして、 題記化合物 (0.28 g)を得た。
匪 R (CDC13) δ 2. W (4Η, m), 2.87 (2H, t, J = 8.2), 3.52-3.60 (6H, in), ' 3.88 (4H, s)， 5.92 (1H, d, J = 4.4), 6.43 (1H, d, J = 4.4), 7.59 (1H, dd, J = 1.8, 8.8), 7.93-7.97 (4H, m), 8.48 (1H, s). , 実施例 110
2 - ( (21) -2- ( (4- (3- ( (6 -クロロ- 2 -ナフチル)スルホニル）プロパノィル) - 1 -ピペラ ジニル)ィミノ）- 1 , 3 -チアゾール -3 (2H) -ィル）ァセトアミド
Figure imgf000171_0002
実施例 108c)で得た 4- (3- ( (6-ク口ロ- 2-ナフチル)スルホニル)プロパノィル )-Ν-(1, 3-チアゾ一ル- 2-ィル）ピぺラジン- 1-ァミン（0.50 g)と 2 -ョードアセトァ ミド（0.30 g)から実施例 57b)と同様にして、 題記化合物 (0.25 g)を得た。
麵 R (CDC13) δ： 2.66-2.76 (4Η, m), 2.87 (2H, t, J = 7.8), 3.53-3.58 (6H, in), 4.30 (2H, s), 5.36 (1H, br), 5.98 (1H， d, J = 5.1), 6.52 (1H， d, J = 5.1), 6.95 (1H, br), 7.58 (1H, dd, J = 2.1, 7.8), 7.89-7.96 (4H, m), 8.46 (1H, s). 実施例 111
(3Z)-7- α -（3-((6-クロロ- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル) -卜ピベリジ二 ル） -3- (メチルイミノ） - 6, 7 -ジヒドロ [1， 3]チアゾロ [3, 4 - a]ピラジン -8 (5H) -ォン
Figure imgf000172_0001
111a) 2 -（メチルアミノ） -1, 3 -チアゾール -4-カルボン酸ェチル
ブロモピルビン酸ェチル（10 g)と N-メチルチオ尿素から実施例 46a)と同様にして、 題記化合物 (6.42 g)を淡黄色固体として得た。
NMR (CDC13) δ： 1.37 (3Η, t, J = 7.1), 3.01 (3H, d， J = 4.9), 4.35 (2H, q, J = 7.1)， 6.48 (1H, br), 7.40 (1H, s).
111b) 4- ((2-ヒドロキシェチル）（（2- (メチルァミノ） -1,3 -チアゾール -4 -ィル）力 ルポニル）ァミノ）ビ リジン-卜カルボン酸 tert-ブチル ' 実施例 111 a)で得た化合物 (2.00 g)のエタノール溶液 (10 mL)に 1 N水酸化ナトリゥ ム水溶液 (10 mL)加え、 24時間かき混ぜた。 反応液を塩酸で中和し、 濃縮した。 残 留物をァセトニトリル（10 mL)にけん濁し、 WSC(1.45 g)と腿 t (1.16 g)を加えた。 反応液に 4- ((2-ヒドロキシェチル）ァミノ）ピペリジン- 1-カルボン酸 tert -プチ ル（1.24 g)、 N-トリメチルシリルァセトアミド（2.65 g)およびトリェチルァミン (1.40 mL)のァセトニトリル溶液（10 mL)を加え、 24時間かき混ぜた。 反応液を濃 縮し、 残留物をクロ.口ホルムと飽和重曹水に溶解した。 有機層を分取し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 残留物をシリカゲルカラムで精製して 題記化合物 (0.66 g)を淡黄色固体として得た。
NMR (CDC13) δ 1.46 (9.Η, s), 1.72-1.90 (4H, m), 2.74 (2H, br), 3.99 (3H, d， J = 5.2), 3.60 (2H, m), 3.78 (2H, m), 4.18-4.24 (3H, m).
111c) 4-( (3Z) -3- (メチルイミノ ) - 8 -ォキソ - 5， 6 -ジヒドロ [1， 3]チアゾロ [3, 4-a] ピリジン- 7 (8H)-ィル）ピぺリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル
実施例 11 lb)で得た化合物（0.80 g)と 2， 6 -ルチジン (0.54 mL)のジクロロメタン溶 液 (20 mL)に- 40°Cでトリフルォロメタンスルホン酸無水物（0.38 mL)を加えた。 反 応液を 1時間かけて室温まで昇温し、反応液をクロ口ホルムと飽和重曹水に注ぎ込 んだ。クロ口ホルム層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、 残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物化合物 (0.34 g)を淡黄色固体と レて得た。
NMR (CDC13) 6： 1.47 (9H, s), 1.55-1.70 (4H, m), 2.76-2.89 (2H, m), 3.01 (3H, s)， 3.49 (2H, t, J = 5.2), 3.84 (2H, t， J = 5.2), 4.24 (1H, d, J = 12.2), 4.71 (1H, m), 6.91 (1H, s).
11 Id) (3Z) -7- (1- (3- ( (6-ク口口- 2_ナフチル)スルホニル）プロパノィル) - 1-ピぺ リジニル) -3 -（メチルイミノ）- 6， 7-ジヒドロ [1， 3]チアゾロ [3, 4-a]ピラジン - 8(5H)-オン
実施例 111c)で得た化合物 (0.34 g)と 3— ((6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル）プロ パン酸から実施例 46b)と同様にして、題記化合物 (0.3 g)を無色固体として得た。 NMR (CDC13) δ： 1.51-1.83 (4Η, m), 2.62 (1H, t, J = 11.7), 2.80-2.95 (2H, m), 3.00 (3H, s), 3.18 (1H, t， J = 11.7), 3.43-3.48 (2H, m), 3.50-3.63 (2H， m)， 3.81-3.83 (2H, m), 3.96 (1H, d, J = 14.1)， 4.68 (1H， d, J = 14.1), 4.80 (1H, m), 6.91 (1H, s)， 7.60 (1H, dd， J = 1.8, .8.7), 7.88-7.95 (4H, m)， 8.47 (1H， s). 実施例 112
(2S) -3- ( (6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル) -1-(4- ( ( (2Z) -3-メチル -2- (メチル ィミノ） - 2， 3-ジヒドロ- 1 , 3-チアゾル- 4-ィル）メチル) -卜ピぺラジニル) - 1 -ォキ ソプロパン- 2-オール
Figure imgf000174_0001
112a) (2S) -3- [ (6-クロ口ナフタレン+ィル）チォ] -2-ヒドロキシプロピオン酸 メチル
アルゴン雰囲気下、 3Mェチルマグネシウムブロミドのジェチルェ一テル溶液を THF(25 mL)へ氷冷下で滴下した。 この溶液へ 6-クロロナフタレン- 2-チオール（5.0 g)の THF(50mL)溶液を 0°Cで滴下し、 室温で 30分間かき混ぜた。 この溶液へ (2R)- ォキシラン- 2-力ルポン酸メチル（2.3 mL)の THF (15 mL)溶液を滴下し、 反応液を室 温で 3時間かき混ぜた。 反応液に塩化アン ニゥム水溶液 (50 mL) を加え、 酢酸ェ チル（100 mL)で抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、 減圧濃縮した,。 残留物をへキサン/酢酸ェチル（3 ： 1)から再結晶して、 題記化合物 (5.9 g， 77%)を無色針状晶として得た。
NMR (CDC13) δ ： 3.12 (1H, d, J = 6.0), 3.35 (1H, dd， J = 14.1， 5.7), 3.48 (1H, dd, J = 14.1， 4.2), 3.58 (3H, s), 4.43-4.48 (1H, m), 7.39-7.43 (1H, m), 7.49-7.52 (1H， m) , 7.66-7.69 (2H, m), 7.76-7.77 (1H, m), 7.83-7.84 (1H, m).'
112b) (2S)- 3-[(6-クロ口ナフ夕レン- 2-ィル）チォ ]_2 -ヒドロキシプロピオン酸 実施例 112a)で得られた（2S) - 3- [ (6-クロ口ナフタレン- 2-ィル)チォ] -2-ヒドロキ シプロピオン酸メチル（5.4 g)のエタノール（150 mL)けん濁液へ 8N水酸化ナトリ ゥム水溶液 (6.8 mL)を加え、室温で 3時間かき混ぜた。 エタノールを減圧留去した 後、 析出物をろ取した。 固体を水（100 mL)にけん濁し、 1N塩酸により pH3程度に調 節した後、 沈殿物をろ取して、 題記化合物 (5.0 g, 97%)を白色固体として得た。 NMR (CD30D) (5 ： 3.27 (1H, dd, J = 14.1, 6.9), 3.51 (1H, dd, J = 14.1, 4.2)， 4.33 (1H, dd, J = 6.9, 4.2)， 7.40-7.43 (1H, m), 7.51-7.54 (1H, m), 7.71-7.77 (2H, m), 7.82 (1H, s), 7.86 (1H, s).
112c) (2S) -3- ( (6-ク口口- 2-ナフチル)スルホニル) -1- (4- (((2Z) - 3 -メチル -2 - ( メチルイミノ）- 2, 3-ジヒドロ- 1， 3_チアゾル- 4-ィル）メチル )-1 -ピペラジニル ) - 1 -ォキソプ口パン- 2 -オール (2S) - 3_ ( (6-クロ口ナフタレン- 2 -ィル）スルホニル) -2-ヒドロキシプロパン酸 (0.32 g)、 - ( (2Z) - 3 -メチル -4- (- 1 -ピペラジニルメチル ) -1， 3-チアゾール -2 (3H)-イリデン）メタンァミン 3塩酸塩 (0.51 g)、 H0Bt(0.20 g)およびトリェチ ルァミン（0.6,3 mL)の DMF(5 mL)けん濁液へ WSC(0.21 g)を加え、 室温で 22時間かき 混ぜた。 反応液を減圧濃縮し、 残留物を炭酸カリウム水溶液でアルカリ性にした 後、 酢酸ェチル /THFで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒 を留去、 残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製して、 題記化合物 (0.12 g， 23¾) を無色粉末として得た。 、
NMR (CDC13) δ： 2.42-2.55 (4Η, m), 3.01 (3H, s)， 3.28 (2H, s), 3.31-3.43 (5H, m)， 3.47-3.76 (4H, m), 4.97-5.03 (1H, m), 5.77 (1H， s)， 7.59 (1H， dd,
J = 2.0, 9.0)， 7.93-7.97 (4H, m), 8.50 (1H, s). 製剤例 1
本発明における式 （I) で表される化合物またはその塩を有効成分として含有 する FX a阻害剤 （例、 深部静脈血栓症治療剤、 心原性脳梗塞治療剤など） は、 例えば、 次のような処方によつて製造することができる。
なお、 以下の処方において活性成分以外の成分 （添加物） は、 日本薬局方、 日 本薬局方外医薬品規格または医薬品添加物規格における収載品などを用いること ができる。 ，： ' 1. カプセル剤
(1) 実施例 12で得られた化合物 120mg -
(2) ラク I ス 21 Omg
(3) 微結晶セルロース 27mg
(4) ステアリン酸マグネシウム 3mg
1カプセル 36 Omg
(1) 、 (2) と （3) および （4) の 1Z2を混和した後、 顆粒化する。 これ に残りの (4) を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
2. カプセル剤 ( 1 ) 実施例 83で得られた化合物 120 mg
(2) ラクトース 21 0 mg
(3) 微結晶セルロース 2 7 mg
(4) ステアリン酸マグネシウム 3 mg
1カプセル 36 0 mg
(1) 、 (2) と （3) および （4) の 1Z2を混和した後、 顆粒化する ( ：れ こ残りの (4) を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
3. 錠剤
( 1 ) 実施例 12で得られた化合物 12 0 mg
(2) ラクトース 17 4mg
(3) コ一ンスターチ， 5 4mg
(4) 微結晶セルロース 0. 5mg
(5) ステアリン酸マグネシウム 1. 5mg
1錠 36 0 mg
(1) 、 (2) 、 (3) 、 (4) の 2/ 3および （5) の 1Z2を混和した後、 顆 ί化する。残りの（4)および（5) をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
4. 錠剤 く
( 1 ) 実施例 83で得られた化合物 12 Omg
(2) ラクト一ス 17 4mg
(3) コーンスターチ 5 4mg
(4) 微結晶セルロース 0. 5mg
(5) ステアリン酸マグネシウム 1. 5mg
1錠 36 Omg
(1) 、 (2) 、 （3) 、 (4) の 2/ 3および (5) の 1Z2を混和した後、 顆粒化する。残りの（4)および（5)をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。 製剤例 2 日局注射用蒸留水 50 mLに実施例 1 2で得られた化合物 50 m gを溶解した後、 日局注射用蒸留水を加えて 1 0 OmLとする。 この溶液を滅菌条件下でろ過し、 次 にこの溶液 lmLずつを取り、 滅菌条件下、 注射用バイアルに充填し、 凍結乾燥し て密閉する。
,
実験例 .
(1) ヒト活性化血液凝固第 X因子 （FX a) 阻害作用
実験方法: 96穴マイクロプレートに 0. 145 M食塩及び 2 mM塩化カルシウム 含有 0.05Mトリス塩酸緩衝液 （pH8. 3) 2 25 1、 試料 （試験化合物を ジメチルスルフォキシドに溶解) 5 a 1及びヒト FX a ( 0. 3 u n i t /ml) 1 0 pi 1を加えて 3 7°Cで約 1 0分間反応させた後、 基質 （3mM， S-276 5 ) 1 0 n \を添加し ; 3 7°Cで 1 0分間反応させた。 次いで、 50 %酢酸水 2 5 1を加えて反応を停止させた後、 分光光度計により 40 5 nmの吸光度の変化 を測定し、 FX a作用を 5 0%阻害する濃度 ( I C50) を算出した。
(2) In vitro凝固時間測定法
(2 - 1) 外因系凝固時間 （PT) 測定法：
PT試薬（DIAGNOSTICASTAGO) を用い、 自動血液凝固時間測定装置（STA compact, DIAGNOSTICA STAG0) により測定した。 ヒト正常血漿 （新鮮ヒ卜血漿 FFP, 積水化 学工業） 97 1に薬物 3 1を添加し、 37°Cで 4分間予備加温した。 上記血漿 50 ·1 に対し、 ゥサギ脳由来組織トロンポプラスチン溶液を 100 1添加した後、 凝固ま での時間を測定した。薬物はジメチルスルホキシド（DMS0)に溶解して使用した。 凝固時間 2倍延長濃度は、薬物の代わりに DMS0を添加したときの凝固時間をもとに 算出した。
(2- 2) 内因系凝固時間 （ΑΡΤΤ) 測定法：
STA-APTT-LT (DIAGNOSTICA STAG0) を用い、 自動血液凝固時間測定装置により 測定した。 ヒト正常血漿 97 zlに薬物 3 1を添加した。 血漿 50 1に対し活性部分 トロンポプラスチン溶液を 50 1添加し、 37°Cで 4分間予備加温した。 25 删 ol/l の CaCI2溶液 50 1を添加して、 凝固までの時間を測定した。 薬物は DMS0に溶解し て使用した。 凝固時間 2倍延長濃度は （2-1) と同様に算出した。 (2-3) 卜ロンビン凝固時間 （TT) 測定法：
フイブリノ一ゲン試薬 (DIAGNOSTICASTAGO) を用い、 自動血液凝固時間測定装 置により測定した。 フイブリノ一ゲン試薬（トロンビン含有） を 5mLの蒸留水にて 溶解した後、 0.5%ゥシ血清アルブミン添加生理食塩水で 20倍希釈して調整した。 ヒト正常血漿 （新鮮ヒト血漿 FFP, 積水化学工業） 97 1に薬物3 1を添加し、 37 °Cで 3分間予備加温した。 上記血漿 に対し、 トロンビン溶液 100 1添加し、 凝固までの時間を測定した。薬物は DMS0に溶解して使用した。凝固時間 2倍延長濃 度は （2-1) と同様に算出した。
(3) Ex vivo凝固時間測定法 （マウス）
(3- 1) 静脈内投与：
雄性 ICRマウス （25- 35g， 日本クレア） を使用した。 ペントバルビタール （50 mg/kg, i.p.) 麻酔下 て、 尾静脈より薬物を 5mL/kgの容量で単回投与した。 投 与 5分後に、腹部大動脈もしくは心臓より 3.8%クェン酸ナトリウム (チトラール， 山之内製薬） 1/10容にて 0.8 mL採血し、 3000Π で 15分間遠心し血漿を得た。 上記 血漿 50 1に対し、ゥサギ脳由来組織トロンポプラスチン溶液を 100 1添加した後 、 凝固までの時間を測定した。 凝固時間は PT試薬 （DIAGNOSTICA STAG0) を用い、 自動血液凝固時間測定装置（STA compact) により測定した。 薬物はジメチルァセ トアミドと 1/10 N塩酸と生理食塩液を混合した溶液に溶解して使用し、 対照群に は薬物の代わりにジメチルァセトアミドと 1/ί0 Ν塩酸と生理食塩液を混合した溶 液を投与した。 薬物の活性は、 対照群の凝固時間に対する薬物投与群の凝固時間 の比 （％) で示した。 ， (3-2) 経口投与：
雄性 ICRマウス （25 - 35g， 日本クレア) を使用した。 12時間以上絶食したマウ スに薬物を 5 mL/kgの容量にて強制経口投与した。 投与 1時間後にペントパルビ夕 ール（50mgZkg， i.p.) 麻酔下にて腹部大動脈より採血した。薬物は 0.5%メチル セルロースに懸濁して使用し、対照群には薬物の代わりに 0.5%メチルセル口一ス を投与した。 その他は （3-1) と同様に行った。
(4) In vivo抗血栓作用測定法
(4-1) ラット動静脈シャント法： Umetsu らの方法 (Throib. Haemos tas. , 39, 74-73, (1978) ) に準じた。 雄性 SD系ラット （200- 350g，日本クレア） を用い、 ベントバルビタ,一ル (50 mg/kg, i . p. ) 麻酔下にて、 左頸静脈と右顏静脈との間に、 絹糸を装着したポリエチレン チューブの体外循環路を作成した。 血液凝固を防ぐため、 予めチューブ内にへパ リン （50U/mL) を含む生理食塩水を満たした。 血液を 15分間循環させ、 その間に 絹糸に付着した血栓の湿重量を測定した。 薬物の投与は経口あるいは静脈内投与 にて行った。経口投与の場合、薬物は 0. 5 %メチルセルロースに懸濁して絶食下で 投与 (2mL/kg)し、 対照群には薬物の代わりに 0. 5%メチルセルロースを投与した。 静脈内投与の場合は薬物は生理食塩水に溶解して尾静脈より lmL/kgの容量で投与 し、 対照群には薬物の代わりに生理食塩水を投与した。 薬物の活性は対照群の血 栓湿重量に対する薬物投与群の湿重量の比 ( ) で算出した。
( 4 - 2 ) ラット腹部,大静脈部分結紮モデル
雄性 SD系ラット （200- 400g， 日本クレア） を使用した。 ベントバルピタール （ 50mg/kg, i . p. )麻酔下にて腹部大静脈を丁寧に剥離した後、腹部大静脈の腎静脈 分岐部およびその lcm下流の所に糸をかけ、間にある分枝をすベて結紮した。左大 腿静脈よりバル一ンカテーテル （Fogarty 2F， Baxter) を挿入し、 2本の糸の間を 200-300mLの空気で膨らませたバル一ンで 3回傷害した。 バル一ンカテーテルを抜 き、腎静脈分岐部にかけた糸を 26Gの針と一緒に結んだ後、針を取り除くことで部 分結紮を作成した。 30分後、 もう 1本の糸を結び、 2本の糸の間にできた血栓を丁 寧に摘出し、 血栓の湿重量を風防付き分析天秤 （BP110S, Sator ius) により測定 した。薬物の投与は経口あるいは静脈内投与にて （4-1) と同様に行った。薬物の 活性は （4-1) と同様にして算出した。
( 4— 3 ) ラット深部静脈血栓症 (DVT) モデル
雄性 SD系ラット （200_350g,日本クレア） を用いた。 ペントバルビ夕一ル （50 mg/kg, i . p. ) 麻酔下にて、 左大腿静脈にポリエチレンチューブを挿入した。 ポ リエチレンチューブには、予めガイドワイヤーに接続した絹糸（長さ 5cm) を挿入 し、 血液凝固を防ぐため、 へパリン （50U/mL) を含む生理食塩水を満たした。 ポ リエチレンチューブを腹部大静脈に到達するまで挿入した後、 ガイドワイヤーを 用い絹糸を腹部大静脈に静置した。 30分間静置後、尾静脈よりへパリン（200U/kg ) を静脈内投与した。 上腕動脈切断により放血した後、 腹部を開腹して絹糸を取 り出し、 付着した血栓の湿重量 （絹糸の重量を含む） を測定した。 薬物の投与は 経口あるいは静 J ^内投与にて（4-1) と同様に行った。血栓のみの湿重量は、 （絹 糸に付着した血栓の湿重量） 一 （へパリン採血した静脈血に絹糸を浸して測定し た湿重量） の計算式より求めた。 薬物の活性は （4-1) と同様にして算出した。 実験結果
表 1に実験例 （1 ) で求めた I C 5 ()値を示す。 これより、 本発明の化合物は優 れた F X a阻害作用を示すことが明らかである。
表 1
Figure imgf000180_0001
産業上の利用可能性
本発明の化合物 （I ) は、 優れた F X a阻害作用を有し、 出血の副作用も少な く、 また経口吸収しうる抗血液凝固剤として有用であり、 血栓や梗塞に基づく各 種疾病の予防 ·治療に有利に用いられる。

Claims

請求の範囲
1. 式 （I)
R——X ~" S^^-X^— Y— Υ'— A - Z1— Z2-Z3—— B (I)
〔式中、 Rは置換されていてもよい環状の炭化水素基または置換されていてもよ い複素環基を示し、 Xは結合手または置換されていてもよい二価の鎖状の炭化水 素基を示し、 X' は結合手または一 N (R5) 一 （R5は水素原子、 置換されてい てもよい炭化水素基、 エステル化もしくはアミド化された力ルポキシル基または ァシル基を示す） を示し、 Yは置換されていてもよい二価の炭化水素基を示し、 Y' は結合手または一 C (=0) —を示し、 環 Aは置換されていてもよい含窒素 複素環を示し、 Z 1および Z 3はそれぞれ独立して結合手または置換されていても よい二価の鎖状の炭ィ匕水素基を示し、 Z 2は結合手または一 N (R6) - (R6は 水素原子、 置換されていてもよい炭ィ匕水素基またはァシル基を示す） を示し、 B 'は式
Figure imgf000181_0001
(R1および R 2はそれぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 置換されていても よい炭化水素基、 置換されていてもよいアルコキシ基、 エステル化もしくはアミ ド化されていてもよい力ルポキシル基、 ァシル基または置換されていてもよいァ ミノ基を示し、 R3は水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 エステル化 もしくはアミド化されていてもよい力ルポキシル基またはァシル基を示し、 R4 は置換されていてもよい炭化水素基を示し、 R2は R1または R4と、 R3は R4と それぞれ互いに結合して置換されていてもよい環を形成していてもよい） で表さ れる基を示し、 R6は R1 R2、 R3または R4と Sいに結合して置換されていて もよい環を形成していてもよく、 aは 0， 1または 2を示す。 〕 で表される化合 物またはその塩。
2 . 請求項 1記載の化合物のプロドラッグ。
3 . Rがハロゲン原子、 C,_ 6アルキル、 C2_6アルケニル、 C2-6アルキニル、 置換され ていてもよいァミノ、 ニトロ、 シァノ、 置換されていてもよいアミジノおよびェ ステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシルから選ばれた置換基で 置換されていてもよいァリ一ル基である請求項 1記載の化合物。
4 . Rがハロゲン原子、 CMアルキル、 C2_6アルケニル、 C2— 6アルキニル、 置換され ていてもよいァミノ、 ニトロ、 シァノ、 置換されていてもよいアミジノおよびェ ステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシルから選ばれた置換基で 置換されていてもよい複素環基である請求項 1記載の化合物。
5 . Rがハロゲン原子で置換されていてもよいナフチルである請求項 1記載の化 合物。 ，
6 . Xが結合手であり、 X， が結合手であり、 Yが置換されていてもよい C — 3 アルキレンであり、 Y ' がー C (= 0) 一である請求項 1記載の化合物。
7 . Yが水酸基で置換された アルキレンである請求項 6記載の化合物。
8 . Z 1および Z 2が結合手であり、 Z 3が置換されていてもよい 3アルキレン である請求項 1記載の化合物。 '
9 . 環 Aが置換されていてもよいピぺラジン環または置換されていてもよいピぺ リジン環である請求項 1記載の化合物。
1 0 . 環 Aが式
Figure imgf000182_0001
〔式中、 環 A ' はさらに置換基を有していてもよい。 〕 または式
Figure imgf000182_0002
〔式中、 環 A" はさらに置換基を有していてもよい。 〕 で表される環である請求 項 1記載の化合物。
1 1 . R 5が水素原子である請求項 1記載の化合物。
1 2 . aが 2である請求項 1記載の化合物。
1 3 . N- (4- ((4 -（3- ((6-クロロ- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル) -卜ピペラ ジニル）メチル ) -3-メチル -1， 3-チアゾ一ル -2 (3H)-ィリデン) - N-メチルアミン、 4- ( (4 - (3- ( (6 -ク口口- 2-ナフチル)スルホニル)プロパノィル ) -1-ピペラジニル) メチル) -3-メチル- 1 , 3 -チアゾール- 2 (3H) -ィミン、 N - (5- ( (1- (3- ( (6-ク口口 -2- ナフチル）スルホニル）プロパノィル ) -4-ピベリジニル)メチル ) -3 -メチル- 1， 3 -チ ァゾール -2 (3H) -ィリデン) - N -メチルァミン、 5- (1- (3- ( (6-クロ口- 2-ナフヂル） スルホニル）プロパノィル) -4-ピぺリジニル) - 3 -メチル -1 , 3 -チアゾ一ル- 2 (3H) - . ィミン、 2- (2 -（（卜（3- ( (6-クロ口- 2-ナフチル)スルホニル）プロパノィル) - 4ーピぺ リジニル)ィミノ）- 1， 3 -チアゾール- 3 (2H)-ィル)エタノールからなる群から選ば れた化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグ。
1 4. 式 （I I)
P°— N A — Z1— Z2-Z3 ~ B ( Π，）
〔式中、 P Qは水素原子またはィミノ基の保護基を示し、 他の記号は請求項 1記 載と同意義を示す。 〕 で表される化合物またはその塩。
1 5 . 請求項 1または 2記載の化合物を含有することを特徴とする医薬。
1 6 . 抗血液凝固剤である請求項 1 5記載の医薬。
1 7 . 活性化血液凝固第 X因子阻害剤である請求項 1 5記載の医薬。
1 8 . 心筋梗塞、 脳梗塞、 深部静脈血栓症、 肺血栓塞栓症または閉塞性動 硬化 症の予防 ·治療剤である請求項 1 5記載の医薬。
1 9 . エコノミークラス症候群、 手術中 '術後の血栓塞栓症、 深部静脈血† 症の 二次発症の予防 ·治療剤である請求項 1 5記載の医薬。
2 0 . 請求項 1記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与 することを特徵とする哺乳動物における血液凝固の阻害方法。
2 1 . 請求項 1記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与 することを特徴とする哺乳動物における活性ィヒ血液凝固第 X因子の阻害方法。
2 2. 請求項 1記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与 することを特徴とする哺乳動物における心筋梗塞、 脳梗塞、 深部静脈血栓症、 B 血栓塞栓症または閉塞性動脈硬化症の予防 ·治療方法。
2 3 . 血液凝固阻害のための医薬の製造のための請求項 1記載の化合物またはそ のプロドラッグの使用。
2 4. 活性化血液凝固第 X因子阻害のための医薬の製造のための請求項 1記 の 化合物またはそのプロドラッグの使用。
2 5 . 心筋梗塞、 脳梗塞、 深部静脈血栓症、 肺血栓塞栓症または閉塞性動脈硬化 症の予防 ·治療のための医薬の製造のための請求項 1記載の化合物またはそのプ 口ドラッグの使用。
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