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CN101679348A - 5-吡啶酮取代的吲唑 - Google Patents

5-吡啶酮取代的吲唑 Download PDF

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CN101679348A
CN101679348A CN200880002056A CN200880002056A CN101679348A CN 101679348 A CN101679348 A CN 101679348A CN 200880002056 A CN200880002056 A CN 200880002056A CN 200880002056 A CN200880002056 A CN 200880002056A CN 101679348 A CN101679348 A CN 101679348A
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CN
China
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pyridine
indazole
ethyl
compound
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CN200880002056A
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P·古佐
M·D·叙尔曼
A·J·亨德森
M·哈登
M·X·姜
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Curia Global Inc
Original Assignee
Albany Molecular Research Inc
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Abstract

描述了各种5－取代的、1－取代的吲唑，还描述了含有这些化合物的药物组合物和使用这些化合物治疗疾病的方法。还描述了其他实施方案。

Description

5-吡啶酮取代的吲唑
相关申请
本申请要求2007年1月10日提交的美国临时申请第60/884,351号的优先权，该申请的内容在此以引用的方式并入。
发明领域
本发明涉及用于治疗肥胖的人类黑色素浓集激素(MCH1)受体选择性拮抗剂5-吡啶酮取代的吲唑、含有这些化合物的药物组合物以及用于治疗哺乳动物中的肥胖、焦虑、抑郁症和精神障碍的方法。
背景
肥胖和诸如糖尿病、血脂异常、冠心病和某些癌症的、伴随肥胖的多数共病是公共卫生主要关注的。目前治疗肥胖可用的药物疗法具有有限的功效和限制其使用的副作用。因此，对更好的用于肥胖的药物疗法存在显著的医疗需求。
黑色素浓集激素(MCH)已被确认为是对食物摄取和体重调节起作用的刺激食欲的肽。MCH是响应能量限制和瘦蛋白缺乏而在未定带和外侧下丘脑中表达的环状19氨基酸神经肽。已知MCH在被注射进大鼠的侧脑室时刺激进食，并且MCH的mRNA在基因肥胖的小鼠(ob/ob)的下丘脑中和禁食对照与ob/ob动物中被上调。此外，用MCH治疗的动物在葡萄糖水平、胰岛素水平和瘦蛋白水平上显示出增长，模拟人类代谢综合征(Gomori，A.Chronic infusion of MCH causes obesity in mice(长期输注MCH造成小鼠的肥胖)Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.284，E583，2002)。缺乏MCH的小鼠是食欲降低的(hypophagic)并且是消瘦的，代谢速率增加，而过表达MCH的动物在标准饮食和高脂饮食时则获得过多的体重。MCH被认为对其他神经系统功能也有作用(Rocksz，L.L.Biological Examination of Melanin Concentrating Hormone 1：Multi-taskingfrom the hypothalamus(黑色素浓集激素1的生物检验：下丘脑的多任务分配)Drug News Perspect 19(5)，273，2006)。近来，孤儿G蛋白偶联受体(GPCR)被确认为MCH的受体。因此，破坏MCH与MCH受体之间的结合(即MCH拮抗机制)可被用来削弱MCH的作用(McBriar，M.D.Recentadvances in the discovery of melanin-concentrating hormone receptorantagonists(探索黑色素浓集激素受体拮抗剂的最新进展)Curr.Opin.DrugDisc.& Dev.9(4)，496，2006)。
发明概述
根据本发明的实施方案，提供了式I化合物：
Figure G2008800020563D00021
其中
R5是H或可选择地被最多3个卤原子取代的低级烷基；
m和p各自是0或1，条件是m+p至少是1；
R3和R4各自独立地选自H、-OH和低级烷基；
R是-OH、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基或-NR1R2，其中(i)R1和R2各自独立地选自H和可选择地取代的烷基，或(ii)R1和R2连同它们所连接的N原子一起形成4-7元的、可选择地取代的非芳香环体系，所述非芳香环体系可选择地包含除了所示N原子外的1个或2个杂原子；或(iii)NR1R2连同-CR3R4以及NR1R2和-CR3R4之间可能存在的CH2一起形成5至10元可选择地取代的非芳香环体系，该非芳香环体系可选择地包含除了所示N原子外的1个或2个杂原子；
X选自-O-、-NH-、-N-烷基-和-CH2-；
R6选自H和低级烷基；
或者X和CHR6一起形成-CH＝CH-；
Y选自C3-10非芳香性的烃和
Figure G2008800020563D00031
其中B是芳香性的烃或芳香性的杂环，并且R7、R8和R9各自独立地选自H、-OH、-O-烷基、烷基、卤素、-S(O)-烷基、-SO2-烷基、[MDS1]-CF3、-CN和苯基。
根据本发明的某些实施方案，R选自由吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、4-甲基-哌嗪-1-基、2-甲基哌啶-1-基、3-氟吡咯烷-1-基、二甲基氨基、羟基、二异丙基氨基、3，3-二氟哌啶-1-基、(2R，6S)-2，6-二甲基哌啶-1-基、(2S，6R)-2，6-二甲基吗啉-4-基、哌嗪-1-基、3，5-二甲基吗啉-4-基、4-乙酰基哌嗪-1-基、4，4-二氟哌啶-1-基、哌嗪-2-酮-4-基、(2R，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基、异丁基氨基、2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基、2，2-二甲基吗啉-4-基、(S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基、2-氧杂-5-氮杂双环[2，2，1]庚烷-5-基、4-氟哌啶-1-基、(S)-3-氟吡咯烷-1-基、3，3-二氟吡咯烷-1-基、4-羟基哌啶-1-基、(R)-3-羟基吡咯烷-1-基、(R)-2-甲氧基甲基吡咯烷-1-基、(S)-3-羟基吡咯烷-1-基、(R)-2-羟基甲基吡咯烷-1-基、(S)-2-羟基甲基吡咯烷-1-基、和环戊基氨基。在某些实施方案中，R是NR1R2，它与CR3R4以及NR1R2与CR3R4之间的CH2(如果存在)一起选自以下的部分：吗啉-2-基、(R)-吡咯烷-2-基、(S)-吡咯烷-2-基、4-(R)-羟基吡咯烷-2-基、4，5-二氢咪唑-2-基、(S)-5，6，7，7a-四氢-1H-吡咯并[1，2-e]咪唑-2-基、1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基和4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基。
在本发明的某些实施方案中，m+p是1。在其他实施方案中，m+p是2。在某些实施方案中，R3和R4均为H。在某些实施方案中，R3和R4均为甲基。在某些实施方案中，R3和R4之一是H而R3和R4的另一个是羟基。
在本发明的某些实施方案中，R6是H。在其他实施方案中，R6是低级烷基。在某些实施方案中，R6是甲基。在本发明的某些实施方案中，X是O。在本发明的某些实施方案中，X是NH。在本发明的某些实施方案中，X是N-烷基。在某些实施方案中，X是CH2。在某些实施方案中，X和R6一起形成-CH＝CH-。
在本发明的某些实施方案中，Y是C3-10非芳香性的烃。在某些实施方案中，Y选自环己烷、-CH2C(CH3)3、环庚烷、环丙烷、金刚烷-1-基和环戊基。在本发明的其他实施方案中，Y是
Figure G2008800020563D00041
在某些实施方案中，B选自苯基、吡啶基和萘基。在某些实施方案中，B选自吡啶-2-基、吡啶-3-基和萘-2-基。在某些实施方案中，R7、R8和R9选自H、-OH、-O-烷基、-烷基、-卤素、-CF3、-CN和苯基。在某些实施方案中，B、R7、R8和R9一起选自苯基、4-三氟甲基苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、3，4-二氟苯基、4-甲氧基苯基、萘基、4-氟苯基[MDS2]、吡啶-2-基、5-氯吡啶-2-基、4-氰基苯基、吡啶-3-基、联苯-4-基和3，5-二氟苯基。
在本发明的某些实施方案中，R5是H。在其他实施方案中，R5是可选择地被最多3个卤原子取代的低级烷基。在某些实施方案中，R5是甲基。在某些实施方案中，R5是-CF3。
在本发明的某些实施方案中，m是0，p是1，R是吡咯烷-1-基，R6是H，且B是苯基。
在本发明的某些实施方案中，所述化合物选自：
Figure G2008800020563D00042
Figure G2008800020563D00051
Figure G2008800020563D00061
Figure G2008800020563D00071
Figure G2008800020563D00081
Figure G2008800020563D00091
Figure G2008800020563D00101
Figure G2008800020563D00111
Figure G2008800020563D00121
Figure G2008800020563D00131
Figure G2008800020563D00141
在某些实施方案中，所述化合物是药学可接受的盐的形式。在某些实施方案中，所述盐是盐酸盐。
根据本发明的实施方案，还提供了含有本文所述的化合物以及药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。
根据本发明的实施方案，还提供了治疗肥胖的方法，所述方法包括将减肥有效量的、本文所述的化合物施用于需要减肥的患者。
根据本发明的实施方案，还提供了治疗焦虑的方法，所述方法包括将治疗有效量的、本文所述的化合物施用于需要这种治疗的患者。
根据本发明的实施方案还提供了治疗抑郁症的方法，所述方法包括将治疗有效量的、本文所述的化合物施用于需要这种治疗的患者。
根据本发明的实施方案，还提供了治疗非酒精性脂肪肝疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的、本文所述的化合物施用于需要这种治疗的患者。
根据本发明的实施方案，还提供了治疗易受MCH1受体调节剂治疗影响的疾病或病症的方法，所述方法包括将治疗有效量的、本文所述的化合物施用于有相应需求的患者。
定义
贯穿本说明书，术语和取代基保持其定义。
烷基旨在包括线性的、分枝的或环状的烃结构及其组合。在不另外限制时，该术语是指20或更少碳的烷基。低级烷基是指1、2、3、4、5和6个碳原子的烷基。低级烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、s-丁基和t-丁基及类似物。环烷基是烷基的子集并且包括3、4、5、6、7和8个碳原子的环烃基。环烷基的实例包括环-丙基、环-丁基、环-戊基、冰片基、金刚烷基及类似物。
C1至C20烃(例如C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19、C20)包括烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基及其组合。实例包括苄基、苯乙基、环己基甲基、樟脑基和萘乙基。术语“亚苯基”是指下式的邻位残基、间位残基或对位残基：
Figure G2008800020563D00161
烷氧基(alkoxy)或烷氧基(alkoxyl)是指通过氧与母体结构连接的直链、支链、环状构型的1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的基团及其组合。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基(cyclopropyloxy)、环己氧基(cyclohexyloxy)及类似物。低级烷氧基是指含有1至4个碳的基团。对于本专利申请目的，烷氧基还包括亚甲二氧基和亚乙二氧基，其中每个氧原子与亚甲二氧基或亚乙二氧基从其悬垂的原子、链或环键合形成环。因此，例如，烷氧基取代的苯基可以是，例如，
Figure G2008800020563D00162
氧杂烷基(Oxaalkyl)是指烷基残基，其中一个或多个碳(及其结合的氢)被氧取代。实例包括甲氧丙氧基、3，6，9-三氧杂癸基及类似物。术语氧杂烷基预期为其在本领域中所理解的[参见由美国化学会发表的化学文摘的化学物质的命名和索引(Naming and Indexing of Chemical Substancesfor Chemical Abstracts)，但不受
Figure G2008800020563D00164
的限制]，即氧杂烷基是指其中氧通过单键与其邻近的原子结合(形成醚键)的化合物。类似地，硫杂烷基和氮杂烷基是指烷基残基，其中一个或多个碳分别被硫或氮取代。实例包括乙基氨基乙基和甲基硫代丙基。
酰基是指通过羰基官能度与母体结构连接的直链、支链、环状构型的、饱和、不饱和和芳香性及其组合的1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的基团。在酰基残基中的一个或多个碳可被氮、氧或硫取代，只要与母体的连接点保持在羰基处。实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丁酰基、t-丁氧基羰基、苯甲酰基、苄氧羰基及类似物。低级酰基是指含有1至4个碳的基团。
芳基和杂芳基分别指作为取代基的芳香环或芳香杂环，杂芳基包含1、2或3个选自O、N或S的杂原子。两种基团均指5元或6元单环的芳香环或芳香杂环、9元或10元双环的芳香环或芳香杂环和13元或14元三环的芳香环或芳香杂环。芳香性的6、7、8、9、10、11、12、13和14元碳环包括，例如，苯、萘、茚满、萘满和芴，并且5、6、7、8、9和10元的芳香杂环包括，例如，咪唑、吡啶、吲哚、噻吩、苯并吡喃酮、噻唑、呋喃、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、喹喔啉、嘧啶、吡嗪、四唑和吡唑。
芳烷基是指与芳环连接的烷基残基。实例是苄基、苯乙基及类似物。
取代的烷基、芳基、环烷基、杂环基等是指在每个残基中最多3个H原子被以下基团取代的烷基、芳基、环烷基或杂环基：卤素、卤代烷基、羟基、低级烷氧基、羧基、羰基烷氧基(也被称为烷氧羰基)、酰胺基(也被称为烷基氨基羰基)、氰基、羰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巯基、烷硫基、亚砜、砜、酰氨基、脒基、苯基、苄基、杂芳基、苯氧基、苄氧基或杂芳氧基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“前药”是指在体内更有活性的化合物。前药至药物的转化通常通过哺乳动物的肝脏或血液中的酶促过程发生。本发明的许多化合物可被化学修饰而不吸收到体循环中，并且在那些情况下，体内的活化可通过化学作用(如在胃中的酸催化裂解)产生或通过胃肠道中的酶和微生物群的媒介作用(intermediacy)产生。
在一些取代基的表征中，应当指出某些取代基可结合形成环。除非另外说明，预期这样的环可表现出各种不饱和度(从完全饱和至完全不饱和)，可包含杂原子并且可被低级烷基或烷氧基取代。
将会理解，本发明的化合物能够以放射性标记的形式存在，即，化合物可包含一个或多个含有不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子。氢、碳、磷、氟、碘和氯的放射性同位素分别包括3H、14C、35S、18F、32P、33P、125I和36Cl。含有那些放射性同位素和/或其他原子的其他放射性同位素的化合物在本发明的范围内。本文所述的放射性标记的化合物及其前药通常能够通过本领域技术人员熟知的方法制备。方便地，这样的放射性标记的化合物可通过实施本发明实施例和方案中公开的、用容易得到的放射性标记的试剂代替非放射性标记的试剂的方法制备。
术语“治疗或预防的方法”是指与血脂异常相关的症状和/或作用的改善、预防或减轻。本文使用的术语“预防”是指预先施用药剂以阻止或缓和急性发作，或在慢性病况下减小该病况的可能性或严重性。在医疗领域(本方法权利要求涉及的领域)的普通技术人员理解，术语“预防”不是绝对术语(absolute term)。在医疗领域，该术语被理解为是指预防性地给药以大体上减少病况的可能性或严重性，而这是在本申请人的权利要求中意指的含义。如本文所用，提到患者的“治疗”预期包括预防。
贯穿本申请，参考了多个参考文献。本文提及的每个专利、专利申请、专利公布和参考文献在此以其整体通过引用并入。
术语“哺乳动物”以它的字典含义使用。术语“哺乳动物”包括，例如，小鼠、仓鼠、大鼠、母牛、绵羊、猪、山羊和马、猴、狗(例如，家犬)、猫、兔、天竺鼠和灵长类，包括人类。
本文所述的化合物可包含一个或多个不对称中心并因此可产生对映体、非对映体和其他立体异构形式。按照绝对立体化学，每个手性中心可定义为(R)-或(S)-。本发明旨在包括全部这样的可能的异构体及其混合物，包括外消旋的和旋光纯的形式。旋光的(R)-和(S)-、(-)-和(+)-、或(D)-和(L)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备、或者使用常规技术拆分。当本文所述化合物包含烯烃双键或其他几何不对称中心时，并且除非另外说明，预期所述化合物包括E和Z几何异构体。本文中出现的任何碳-碳双键的构型仅是为了方便而选择的，并非旨在指定特定的构型；因此，本文中任意描述为E的碳-碳双键可以是Z、E或两者以任何比例的混合物。类似地，预期还包含全部互变异构体形式。
如本文使用并且会被本领域技术人员所理解，提及“化合物”时旨在包括该化合物的盐、溶剂合物和包合配合物以及任何立体异构形式、或该化合物的此类形式以任何比例的混合物。因此，根据本发明的某些实施方案，包括在药物组合物、治疗方法和化合物本身的上下文中，本文所述的化合物以盐的形式提供。根据本发明的某些实施方案，所述盐是盐酸盐。
术语“对映体过量”在本领域是公知的并且根据ab拆分为a+b而定义为
Figure G2008800020563D00191
术语“对映体过量”与较老的术语“旋光纯度”相关，因为两者为同一现象的量度。ee值是从0至100的数，0是外消旋的而100是纯的、单一对映体。过去可被称为98％旋光纯的化合物现在更准确地描述为96％ee；换句话说，90％ee反映出在讨论的材料中存在95％的一种对映体和5％的另一种对映体。
涉及“保护(protecting)”、“脱保护(deprotecting)”和“被保护(protected)”官能度的术语出现在本申请的始末。这样的术语为本领域技术人员所熟知并且用于包括用一系列试剂顺序处理的过程的上下文中。在那样的上下文中，保护基是指在过程步骤中用于掩蔽官能度的基团，否则所述官能度将在所述过程步骤中反应，而该反应是不希望的。保护基防止在那样的步骤中发生反应，但可以随后被除去以暴露最初的官能度。除去或“脱保护”在官能度干扰的反应完成后发生。因此，当指定了试剂的顺序时，如在本发明的方法中的顺序，普通技术人员能够容易地预见将会适合作为“保护基”的那些基团。用于该目的的合适的基团在化学领域的标准教科书中讨论，例如T.W.Greene的Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)[John Wiley & Sons，New York，1991]，该书在此通过引用并入。特别关注标题为“Protection for the Hydroxyl Group，Including 1，2-and1，3-Diols(包括1，2-二醇和1，3-二醇的羟基的保护)”的章节(第10-86页)。
以下的缩写和术语始终具有所指出的含义：Ac＝乙酰基；Bu＝丁基；c-＝环；DIEA＝N，N-二异丙基乙胺；HOAc＝乙酸；甲磺酰基(mesyl)＝甲磺酰基(methanesulfonyl)；rt＝室温；sat’d＝饱和的(saturated)；s-＝仲；t-＝叔；TMS＝三甲基甲硅烷基；甲苯磺酰基(tosyl)＝对-甲苯磺酰基。缩写HPLC、THF、DCM和DMSO分别代表高效液相色谱、四氢呋喃、二氯甲烷和二甲基亚砜。缩写Me、Et、Ph、Tf、Ts、Boc和Ms分别表示甲基、乙基、苯基、三氟甲基磺酰基、甲苯磺酰基、叔-丁氧羰基和甲磺酰基。术语dppf是指1，1’-双-(二苯基膦)二茂铁(1，1’-Bis-(diphosphenylphosphino)ferrocene)。有机化学工作者(即本领域普通技术人员)使用的缩写总列表出现在Journal of Organic Chemistry每一卷的第一期中。通常以标题为“Standard List of Abbreviations(缩写标准列表)”的表格呈现的该列表在此通过引用并入。
虽然本发明的化合物作为未加工的化学品施用是可能的，但它们优选作为药物组合物提供。根据本发明的实施方案，提供了含有式I化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物、连同其一种或多种药学的载体和可选择的一种或多种其他治疗成分的药物组合物。载体必须是“可接受的”，其含义是与制剂的其他成分相容并且对其接受者是无害的。此外，虽然在以上第36段中对术语“化合物”的说明也包括其盐，以便提及“化合物”的独立权利要求将被理解为也指其盐，如果在一个独立权利要求中提及化合物或其药物可接受的盐，应当理解提及这样的化合物的、从属于该独立权利要求的权利要求也包括该化合物的药学可接受的盐，即使在从属权利要求中没有清楚地提及该盐。
制剂包括适于口服施用、肠胃外(包括皮下、皮内、肌内、静脉内和关节内)施用、直肠给药和局部(包括皮肤、口腔、舌下和眼内)施用的制剂。最合适的途径可取决于受体的病况和病症。制剂可方便地以单位剂量形式提供并且可通过药学领域公知的任何方法制备。这样的方法包括将式I化合物或其药物可接受的盐或溶剂合物(“活性成分”)与构成一种或多种助剂的载体相结合的步骤。通常，通过将活性成分与液体载体或细碎的固体载体或两者均一地且紧密地结合然后，如果必要，将该产品成形为所需制剂，来制备制剂。
适于口服给药的制剂可提供如下：作为分离的单位，例如胶囊剂、扁囊剂或片剂，每一种均含有预定量的活性成分；作为粉剂或颗粒剂；作为在含水液体或不含水液体中的溶液或悬浮液；或者作为水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。活性成分还可呈现为大丸剂、药糖剂或糊剂。
片剂可通过压制或模制、可选择地与一种或多种助剂制成。压制片可通过在合适的机器中压缩可选择地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、润滑剂、表面活性剂或分散剂混合的诸如粉末或颗粒的自由流动形式的活性成分而制备。模制片可通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂湿润的粉末状化合物的混合物而制成。片剂可选择地被包衣或刻痕，并且可配制为提供其中活性成分的持续的、延迟的或控制的释放。药物组合物可包含“药学可接受的惰性载体”，并且该表述旨在包含一种或多种惰性赋形剂，该惰性赋形剂包括淀粉、多元醇、成粒剂、微晶纤维素、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂及类似物。如果需要，公开的组合物的片剂剂量可通过标准含水或不含水的技术包衣。“药学可接受的载体”还包含控制释放方式。
可选择地，药物组合物还可包含其他治疗成分、抗结块剂、防腐剂、增甜剂、着色剂、香料、干燥剂、增塑剂、染料及类似物。任何这样的可选择的成分必须与式I化合物是相容的，以确保制剂的稳定性。如果需要，组合物可包含其他添加剂，包括，例如乳糖、葡萄糖、果糖、半乳糖、海藻糖、蔗糖、麦芽糖、棉子糖、麦芽糖醇、松三糖、水苏糖、乳糖醇、直辉中基性岩(palatinite)、淀粉、木糖醇、甘露醇、肌醇及类似物，及其水合物，和氨基酸，例如丙氨酸、甘氨酸和甜菜碱，以及肽和蛋白，例如白蛋白。
用作药物可接受的载体和药物可接受的惰性载体的赋形剂和前述另外的成分的实例包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、抗微生物剂和包衣剂。
成人的剂量范围通常为口服0.005mg/天至10g/天。以分离单位提供的片剂或其他呈现形式可方便地包含一定量的式I化合物，其在这样的剂量下是有效的或作为多个这样的剂量是有效的，例如，含有5mg至500mg、通常约10mg至200mg的单位。施用给患者的化合物的精确量将由主治医师负责。然而，使用的剂量取决于许多因素，包括患者的年龄和性别、被治疗的确切病症及病症的严重程度。
剂量单位(例如口服剂量单位)可包含，例如，1至30mg、1至40mg、1至100mg、1至300mg、1至500mg、2至500mg、3至100mg、5至20mg、5至100mg(例如1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg)的本文所述化合物。
对于药物组合物及其制剂的另外的信息，参见，例如，Remington：TheScience and Practice ofPharmacy(雷明顿：药学的科学与实践)，第20版，2000年。
药剂可以例如通过以下途径施用：静脉内注射、肌内注射、皮下注射、腹腔内注射、局部、舌下、关节内(在关节中)、皮内、口的、眼的(包括眼内)、鼻内(包括使用插管)或通过其他途径。药剂可以口服施用，例如，作为含有预定量的活性成分的片剂或扁囊剂、凝胶剂、小丸、糊剂、糖浆剂、大丸剂、药糖剂、浆体、胶囊剂、粉剂、颗粒剂，作为在含水液体或不含水液体中的溶液或悬浮液，作为水包油液体乳剂或油包水液体乳剂，通过胶束制剂(参见，例如WO 97/11682)、通过脂质体制剂(参见，例如，EP 736299、WO 99/59550和WO 97/13500)、通过WO 03/094886中描述的制剂或以某些其他形式。药剂还可以经皮施用(即通过储库类型或基质类型的贴片、显微针、热穿孔(thermal poration)、皮下注射针、离子电渗、电穿孔、超声或其他形式的超声导入、喷射注射、或任何前述方法的组合(Prausnitz等2004，Nature Reviews Drug Discovery 3：115))。药剂可以局部地(例如在损伤位点)施用于损伤的血管。药剂可以被涂布在支架上。药剂可以使用采用US 20020061336中描述的水凝胶颗粒制剂的高速经皮颗粒注射技术来施用。其他的颗粒制剂在WO 00/45792、WO00/53160和WO 02/19989中描述。含有硬膏和吸收促进剂二甲基异山梨醇的经皮制剂的实例可在WO 89/04179中发现。WO 96/11705提供了适于经皮给药的制剂。药剂可以栓剂的形式或通过其他阴道或直肠途径施用。药剂可以如WO 90/07923中所述的跨膜制剂施用。药剂可以经US 6,485,706描述的脱水颗粒而非侵入性地施用。药剂可以如WO 02/49621描述的肠溶衣药物制剂施用。药剂可以使用US 5,179,079中描述的制剂鼻内施用。WO00/62759中描述了适于肠胃外注射的制剂。药剂可以使用US 20030206939和WO 00/06108中描述的酪蛋白制剂施用。药剂可以使用US 20020034536中描述的颗粒制剂施用。
单独的药剂或与其他合适的组分组合的药剂可以通过使用若干技术通过肺部途径施用，所述技术包括但不限于气管灌注(通过注射器将溶液递送至肺部)、气管递送脂质体、吹入法(通过注射器或任何其他类似的设备将粉末制剂施用于肺部)和雾化吸入。在鼻内应用中还可使用气雾剂(例如，喷射或超声雾化器、计量剂量的吸入器(MDI)和干粉吸入器(DPI))。气雾剂是固体物质和液滴在气体介质中稳定的分散体或悬浮体并能被置于加压可接受的推进剂中，所述推进剂例如氢氟烷(HFA，即HFA-134a和HFA-227、或其混合物)、二氯二氟甲烷(或其他含氯氟烃推进剂，诸如推进剂11、12和/或114的混合物)、丙烷、氮及类似物。肺部制剂可包括诸如脂肪酸的渗透促进剂以及糖类、螯合剂、酶抑制剂(例如，蛋白酶抑制剂)、佐剂(例如，甘胆酸盐、表面活性肽、斯潘85和萘莫司他)、防腐剂(例如，氯苄烷铵或氯代丁醇)、和乙醇(通常至5％但可能至20％，以重量计)。乙醇通常包含在气雾剂组合物中是因为乙醇能够改善计量阀的功能并在某些情况下还提高分散体的稳定性)。肺部制剂还可以包括表面活性剂，包括但不限于胆汁盐和在US 6,524,557及其中参考文献中所描述的表面活性剂。在US 6,524,557中描述的表面活性剂，例如C8-C16脂肪酸盐、胆汁盐、磷脂或烷基糖类，是有优势的，因为据报道其中的某一些还增强制剂中的化合物的吸收。此外，干粉制剂也是适用于本发明的，所述干粉制剂包含与合适的载体混合的治疗有效量的活性化合物并适以与干粉吸入器结合使用。可加入本发明的干粉制剂的吸收促进剂包括在US 6,632,456中描述的吸收促进剂。WO 02/080884描述了用于粉末表面改性的新方法。气雾剂制剂可包括US 5,230,884、US 5,292,499、WO017/8694、WO 01/78696、US 2003019437、US 20030165436和WO 96/40089(它们包括植物油)。适于吸入的缓释制剂描述于US 20010036481A1、20030232019A1和US 20040018243A1以及WO 01/13891、WO 02/067902、WO 03/072080和WO 03/079885。含有微粒的肺部制剂描述于WO03/015750、US 20030008013和WO 00/00176。含有稳定的玻璃态粉末的肺部制剂描述于US 20020141945和US 6,309,671。其他气雾剂制剂描述于EP 1338272A1、WO 90/09781、US 5,348,730、US 6,436,367、WO 91/04011和US 6,294,153，并且US 6,290,987描述了基于脂质体的制剂，该制剂可通过气雾剂或其他方式施用。用于吸入的粉末制剂在US 20030053960和WO 01/60341中描述。药剂可根据US 20010038824所描述鼻内施用。
通常使用在缓冲盐和类似的媒介物中的药物溶液在雾化器中产生气雾剂。简单的雾化器根据伯努利原理运行并且使用空气或氧气流产生喷雾颗粒。更复杂的雾化器使用超声以产生喷雾颗粒。这两种类型是本领域公知的并且在诸如Sprowls的American Pharmacy(美国药学)和Remington的The Science and Practice of Pharmacy(药学的科学与实践)的标准药学教科书中描述。用于产生气雾剂的其他设备使用与药剂和任何必要的赋形剂在加压容器中混合的推进剂，通常是氢氟烃和氯氟烃，这些设备同样在诸如Sprowls和Remington的标准教科书中描述。
药剂可引入脂质体以增加半衰期。药剂还可与聚乙二醇(PEG)链结合。可在Harris和Chess，Nature Reviews Drug Discovery 2：214-22及其中参考文献中找到PEG化的方法和其他含有PEG-结合物的制剂(即基于PEG的水凝胶、PEG修饰的脂质体)。药剂可通过纳米蜗牛壳形(nanocochleate)或蜗牛壳形(cochleate)递送媒介物(BioDelivery Sciences International)施用。药物可使用诸如US 5,204,108中描述的制剂经粘膜(即经过诸如阴道、眼睛或鼻子的粘膜表面)递送。药剂可如WO 88/01165所述在微囊中配制。药剂可使用US 20020055496、WO 00/47203和US 6,495,120所述的制剂口内施用。药剂可使用WO 01/91728A2中所述的纳米乳剂制剂递送。
表1列出本发明实施方案的代表性化合物。
通常，本发明化合物可通过在通用反应方案(例如如下所述的)中说明的方法或其改变的方法、使用易得的起始原料、试剂和常规合成步骤来制备。在这些反应中，还可使用自身是已知的但未在本文提及的变体。
获得本发明化合物的方法在以下给出。其他式I化合物可以与其合成在本文示例的化合物相类似的方式制备。以下步骤说明了这样的方法。此外，虽然本文描述的合成可导致制备出具有特定立体化学的对映体，但是，以任何立体异构体形式的式I化合物包括在本发明范围内，并且以不同于本文描述的那些立体异构体形式的式I化合物的制备对于基于本文所述方法的化学领域普通技术人员是明显的。
合成方法
方案1
Figure G2008800020563D00251
式2化合物(其中Z1是氯、溴或碘；R5是H或可选择地取代的低级烷基)可通过在室温下用醋酸中的NaNO2处理式1化合物而制备。
方案2
Figure G2008800020563D00252
可选择地，式2化合物(其中Z1是氯、溴或碘；R5是H或可选择地取代的低级烷基)可通过用NaNO2和卤化铜处理氨基吲唑3而制备。
方案3
可选择地，式2化合物可通过在加热条件下用肼处理醛或酮4(其中Z1是氯、溴或碘；R5是H或可选择地取代的低级烷基)而制备。
方案4
Figure G2008800020563D00261
可以在环境温度或加热条件下用碱和式5化合物(其中Z2＝卤素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或类似物；m和p各自是0或1，条件是m+p至少是1；R3和R4各自独立地选自H、-OH和低级烷基；R如上定义)处理式2化合物(其中Z1是氯、溴或碘；R5是H或可选择地取代的低级烷基)以产生式6化合物。典型的碱包括但不限于碳酸铯、碳酸钾和氢化钠。典型的溶剂包括但不限于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、乙腈和四氢呋喃(THF)。
方案5
Figure G2008800020563D00262
可选择地，可以在环境温度或加热条件下用碱和式7化合物(其中Z3＝卤素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或类似物；W＝O、OR11或H；R10＝烷基、H或诸如叔丁基二甲基甲硅烷基的保护基；R11＝烷基；n＝1或2)处理式2化合物(其中Z1是氯、溴或碘；R5是H或可选择地取代的低级烷基)以产生式8化合物。典型的碱包括但不限于碳酸铯、碳酸钾和氢化钠。典型的溶剂包括但不限于N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈和四氢呋喃。对于当W＝OR11时的情况，可在酸性反应条件下处理式8化合物以提供式9化合物。对于当W＝H且R10＝保护基时的情况，可在适当的脱保护条件下处理式8化合物以提供式8化合物，其中R10＝H。对于当W＝H且R10＝H时的情况，可用诸如戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodane)或草酰氯的氧化剂和DMSO处理式8化合物以提供式9化合物。用胺10和诸如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或甲基吡啶硼烷复合物的还原剂处理化合物9能够提供式11化合物。
方案6
Figure G2008800020563D00271
此外，对于当W＝O且R10＝烷基时的情况，可以用二胺12(其中R14和R15各自独立地是H或烷基，并且(i)R12和R13各自独立地是H或烷基，或(ii)R12和R13连同R12所连接的N原子一起形成4-7元的、可选择地取代的非芳香环体系)和三甲基铝处理式8化合物以提供式13化合物。
方案7
Figure G2008800020563D00272
制备式17化合物可以用诸如氢化钠的碱和式15化合物(其中B是芳基或杂芳基；R7、R8、R9各自独立地选自H、-O-烷基、烷基、卤素、-CF3、-S(O)-烷基、-S(O)2-烷基和-CN；R6是H或低级烷基；X是O)在加热条件下处理式14化合物(其中Z4是氯、溴或碘)以产生式16化合物。接下来，可以用乙酸酐在加热条件下、然后用甲醇和水或甲醇和氢氧化钠在环境条件至加热条件下处理式16化合物而提供式17化合物，其中X是O。
方案8
Figure G2008800020563D00281
可选择地，制备式17化合物可以通过用式19化合物(其中B是芳基或杂芳基；R7、R8、R9各自独立地选自H、-O-烷基、烷基、卤素、-CF3、-S(O)-烷基、-S(O)2-烷基和-CN；R6是H或低级烷基；X是CH；Z6是B(OR11)2、SnR11 3或类似物并且R11是H或低级烷基)、诸如钯(0)的催化剂和诸如碳酸钾的碱处理式18化合物(其中Z5是氯、溴或碘)以产生式20化合物。可以在甲酸铵存在下或在氢气氛下用碳载钯处理式20化合物以产生式21化合物，其中X是-CH2-。接下来，可以在酸条件下加热式21化合物以提供式17化合物，其中X是-CH2-。
方案9
Figure G2008800020563D00282
制备式24化合物可以用诸如氢化钠的碱和式22化合物(其中A是C3-10非芳香性的烃；R6是H或低级烷基；X是O)在加热条件下处理式14化合物(其中Z4是氯、溴或碘)以产生式23化合物。接下来，可以用乙酸酐在加热条件下、然后用甲醇和水或甲醇和氢氧化钠在环境条件至加热条件下处理式23化合物而提供式24化合物。
方案10
Figure G2008800020563D00291
可以用诸如碘化铜的催化剂、诸如反式-1，2-二氨基环己烷或8-羟基喹啉的配体、诸如碳酸钾、碳酸铯或磷酸钾的碱和式25化合物(其中X是-CH2-、O；R6是H或低级烷基；Y如上定义)在加热条件下处理式6化合物以产生式26化合物。
可选择地，对于当Y是苯基、R6是H且X是O时的情况，可以用氢和诸如碳载钯的催化剂处理式26化合物以提供式27化合物。用碱和式28化合物(其中Z7是NH2、卤素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或类似物；R6是H或低级烷基)或式29化合物(其中A是C3-10非芳香性的烃；R6是H或低级烷基；Z8是卤素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或类似物)在环境温度下或在加热条件下进一步处理式27化合物能够提供式26化合物，其中X是O或N。
方案11
Figure G2008800020563D00301
可选择地，式27化合物上的羟基可转化为合适的活化基团以产生式30化合物。对于当Z9是三氟甲磺酸酯(triflate)时的情况，可以用三氟甲磺酸酐或N-苯基三氟甲磺酰胺和诸如吡啶或双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的碱在冷却条件下处理式27化合物以产生式30化合物。用式19化合物(其中B是芳基或杂芳基；R7、R8、R9各自独立地选自H、-O-烷基、烷基、卤素、-CF3、-S(O)-烷基、-S(O)2-烷基和-CN；R6是H或低级烷基；X是CH；Z6是B(OR11)2、SnR11 3或类似物并且R11是H或低级烷基)、诸如钯(0)的催化剂和诸如碳酸钾的碱处理式30化合物以产生式31化合物。可以在甲酸铵存在下或在氢气氛下用碳载钯处理式31化合物以产生式32化合物，其中X是-CH2-。
方案12
Figure G2008800020563D00311
可以用诸如碘化铜的催化剂、诸如反式-1，2-二氨基环己烷或8-羟基喹啉的配体、诸如碳酸钾、碳酸铯或磷酸钾的碱和式25化合物(其中X是-CH2-、O；R6是H或低级烷基；Y如上定义)在加热条件下处理式8化合物以产生式33化合物。
此外，对于当Y是苯基、R6是H且X是O时的情况，可以用氢和诸如碳载钯的催化剂处理式19化合物以提供式34化合物。用碱和式28化合物(其中Z7是NH2、卤素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或类似物；R6是H或低级烷基)或式29化合物(其中A是C3-10非芳香性的烃；R6是H或低级烷基；Z8是卤素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或类似物)在环境温度下或在加热条件下进一步处理式34化合物能够提供式33化合物，其中X是O或NH且Y如上定义。
方案13
Figure G2008800020563D00321
可选择地，式34化合物上的羟基可转化为合适的活化基团以产生式35化合物。对于当Z9是三氟甲磺酸酯时的情况，可以用三氟甲磺酸酐或N-苯基三氟甲磺酰胺和诸如吡啶或双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的碱在冷却条件下处理式34化合物以产生式35化合物。用式19化合物(其中B是芳基或杂芳基；R7、R8、R9各自独立地选自H、-O-烷基、烷基、卤素、-CF3、-S(O)-烷基、-S(O)2-烷基和-CN；R6是H或低级烷基；X是CH；Z6是B(OR11)2、SnR11 3或类似物并且R11是H或低级烷基)、诸如钯(0)的催化剂和诸如碳酸钾的碱处理式35化合物以产生式36化合物。可以在甲酸铵存在下或在氢气氛下用碳载钯处理式36化合物以产生式37化合物，其中X是-CH2-。
方案14
对于当W＝OR11时的情况，可在酸性反应条件下处理式33化合物(其中X是-CH2-、O、NH)以提供式38化合物。对于当W＝H且R10＝保护基时的情况，可在适当的脱保护条件下处理式33化合物以提供式33化合物，其中R10＝H。对于当W＝H且R10＝H时的情况，可用诸如戴斯-马丁氧化剂或草酰氯的氧化剂和DMSO处理式33化合物以提供式38化合物。用胺10和诸如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或甲基吡啶硼烷复合物的还原剂处理化合物38能够提供式39化合物。
方案15
Figure G2008800020563D00331
可选择地，式26化合物可由式40化合物开始而制备。可以在加热条件下用诸如碳酸钠的碱和式25化合物(其中X是-CH2-、O；R6是H或低级烷基；Y如上定义)在诸如DMF的溶剂中处理式40化合物(其中R5是H或可选择地取代的低级烷基；Z10是诸如氟、氯、溴或碘的活化基团或类似物)以产生式41化合物。接下来，可以在诸如SnCl2、铁粉和NH4Cl的还原条件下或在氢气氛下的碳载钯的还原条件下处理式41化合物以提供式42化合物。在室温下，用醋酸中的NaNO2处理式42化合物能够提供式43化合物。可以在环境温度或加热条件下用碱和式5化合物(其中Z2＝卤素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或类似物；m和p各自是0或1，条件是m+p至少是1；R3和R4各自独立地选自H、-OH和低级烷基；R如上定义)处理式43化合物以产生式26化合物。典型的碱包括但不限于碳酸铯、碳酸钾和氢化钠。典型的溶剂包括但不限于N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈和四氢呋喃。
方案16
Figure G2008800020563D00341
可以在环境温度下或加热条件下用碱和式7化合物(其中Z3＝卤素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或类似物；W＝O、OR11或H；R10＝烷基、H或诸如叔丁基二甲基甲硅烷基的保护基；R11＝烷基；n＝1或2)处理式43化合物(其中R5是H或可选择地取代的低级烷基；X是-CH2-、O；R6是H或低级烷基；Y如上定义)以产生式33化合物。典型的碱包括但不限于碳酸铯、碳酸钾和氢化钠。典型的溶剂包括但不限于N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈和四氢呋喃。对于当W＝OR11时的情况，可在酸性反应条件下处理式33化合物以提供式38化合物。对于当W＝H且R10＝保护基时的情况，可在适当的脱保护条件下处理式33化合物以提供式33化合物，其中R10＝H。对于当W＝H且R10＝H时的情况，可用诸如戴斯-马丁氧化剂或草酰氯的氧化剂和DMSO处理式33化合物以提供式38化合物。用胺10和诸如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或甲基吡啶硼烷复合物的还原剂处理化合物38能够提供式39化合物。
方案17
Figure G2008800020563D00351
此外，对于当W＝O且R10＝烷基时的情况，可用二胺12(其中R14和R15各自独立地是H或烷基，并且(i)R12和R13各自独立地是H或烷基，或(ii)R12和R13连同R12所连接的N原子一起形成4-7元的、可选择地取代的非芳香环体系)和三甲基铝处理式33化合物以提供式44化合物。
方案18
Figure G2008800020563D00352
可以在环境温度下或在加热条件下用碱和式45化合物(其中Z11＝卤素、甲磺酸酯、3-硝基苯磺酸酯或类似物)处理式43化合物(其中R5是H或可选择地取代的低级烷基；X是-CH2-、O；R6是H或低级烷基；Y如上定义)以产生式46化合物。典型的碱包括但不限于碳酸铯、碳酸钾和氢化钠。典型的溶剂包括但不限于N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈和四氢呋喃。用胺10和诸如高氯酸锂的路易斯酸在诸如四氢呋喃的溶剂中处理化合物46能够提供式47化合物。
方案19
Figure G2008800020563D00361
可以在环境温度或加热条件下用碱和式48化合物(其中Z12和Z13各自独立地是卤素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或类似物；n＝1或2)处理式43化合物(其中R5是H或可选择地取代的低级烷基；X是-CH2-、O；R6是H或低级烷基；Y如上定义)以产生式49化合物。典型的碱包括但不限于碳酸铯、碳酸钾和氢化钠。典型的溶剂包括但不限于N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈和四氢呋喃。用胺10和诸如碳酸铯、碳酸钾或氢化钠的碱在环境温度或加热条件下处理化合物49能够提供式39化合物。
实施例
除非另外说明，试剂和溶剂如从商业供应商收到时一样地使用。在Bruker光谱仪上以300、400或500MHz得到质子核磁共振(NMR)谱。谱图以ppm(δ)给出并且耦合常数，J，以赫兹报导。使用四甲基硅烷(TMS)作为内标。使用Finnigan LCQ Duo LCMS离子阱电喷雾电离(ESI)或massVarian 1200L单四极杆质谱仪(ESI)采集质谱。使用在254nm或223nmUV检测的Luna C 18(2)柱(250×4.6mm，Phenomenex)或Gemini C18柱(250×4.6mm，Phenomenex)、使用标准溶剂梯度程序获得高效液相色谱(HPLC)分析(方法A、方法B、方法C、方法D或方法E)。
方法A：
  时间(min)   流速(mL/min)   ％A   ％B
  0.0   1.0   90.0   10.0
  20.0   1.0   10.0   90.0
  30.0   1.0   10.0   90.0
  31.0   1.0   90.0   10.0
A＝含有0.05％三氟乙酸的水
B＝含有0.05％三氟乙酸的乙腈
方法B：
 时间(min)   流速(mL/min)   ％A   ％B
  0.0   1.0   90.0   10.0
  20.0   1.0   10.0   90.0
  25.0   1.0   10.0   90.0
  26.0   1.0   90.0   10.0
A＝含有0.05％三氟乙酸的水
B＝含有0.05％三氟乙酸的乙腈
方法C：
 时间(min)   流速(mL/min)   ％A   ％B
  0.0   1.0   98.0   2.0
  25   1.0   10.0   90.0
  30   1.0   10.0   90.0
A＝含有0.025％三氟乙酸的水
B＝含有0.025％三氟乙酸的乙腈
方法D：
 时间(min)   流速(mL/min)   ％A   ％B
  0.0   1.0   98.0   2.0
  20   1.0   10.0   90.0
  25   1.0   10.0   90.0
A＝含有0.025％三氟乙酸的水
B＝含有0.025％三氟乙酸的乙腈
方法E：
  时间(min)   流速(mL/min)   ％A   ％B
  0.0   1.0   90.0   10.0
  20.0   1.0   30.0   70.0
  25.0   1.0   30.0   70.0
  26.0   1.0   90.0   10.0
A＝含有0.05％三氟乙酸的水
B＝含有0.05％三氟乙酸的乙腈
实施例1
4-(苄氧基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮盐 酸盐的制备
a)1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-胺
贝尔斯坦登记号10008406
Figure G2008800020563D00381
该化合物按照Souers等，Bioorg.Med.Chem.Lett.2005，15，2752-2757中的方法制备。
b)5-溴-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑
将NaNO2(0.20g，2.8mmol)的水(5mL)溶液在湿冰浴(wetice bath)中冷却并用1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-胺(0.65g，2.8mmol)在48％的含水HBr(2mL)中的溶液处理。将所得混合物加入在100℃下预热的CuBr(0.49g，3.4mmol)在48％的含水HBr(2mL)中的溶液中。在100℃下搅拌15min后，允许暗色的混合物冷却。固体提供过滤分离、用1NNaOH洗涤并在真空下干燥。通过快速柱色谱法(硅胶，CH2Cl2/MeOH，95∶5至90∶10)纯化产生棕色固体的标题化合物(0.21g，25％)：ESI MS m/z294[M+H]+。
c)4-(苄氧基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮
将在氮下搅拌的5-溴-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑(0.21g，0.70mmol)的1，4-二噁烷(10mL)悬浮液按顺序用4-(苄氧基)吡啶-2-(1H)-酮(0.14g，0.70mmol)、反式-1，2-二氨基环己烷(0.03mL，0.2mmol)、CuI(28mg，0.15mmol)和K2CO3(0.19g，1.4mmol)处理。在110℃下搅拌过夜后，允许该混合物冷至室温、用CH2Cl2稀释、用盐水洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并浓缩至干。经快速柱色谱法(硅胶，CH2Cl2/MeOH，95∶5至90∶10)纯化产生近白色粉末的标题化合物(21mg，7％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.03(s，1H)，7.66(d，J＝1.4Hz，1H)，7.53(d，J＝8.8Hz，1H)，7.43-7.36(m，6H)，7.28(d，J＝7.5Hz，1H)，6.09-6.06(m，2H)，5.06(s，2H)，4.58-4.55(m，2H)，3.03(br m，2H)，2.61(br m，4H)，1.81(br m，4H)；ESI MS m/z415[M+H]+。
d)4-(苄氧基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐
Figure G2008800020563D00401
用Et2O中的无水HCl(0.05mL，1.0M)处理4-(苄氧基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮(20mg，0.049mmol)在乙酸乙酯(1mL)中的悬浮液。搅拌10min后，固体通过过滤分离、用Et2O洗涤、并在真空下干燥得到近白色粉末的标题化合物(24mg，定量)：mp 200-202℃分解；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.42(s，1H)，8.23(s，1H)，7.86(d，J＝8.8Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.61(d，J＝7.6Hz，1H)，7.48-7.36(m，6H)，6.12(dd，J＝7.6，2.6Hz，1H)，5.99(d，J＝2.6Hz，1H)，5.16(s，2H)，4.85(br m，2H)，3.70(br m，2H)，3.51(br m，2H)，3.01(br m，2H)，1.97(br m，2H)，1.84(br m，2H)；ESI MS m/z415[M+H]+。
实施例2
4-(苄氧基)-1-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐的 制备
a)4-(苄氧基)-1-(3-甲基-4-硝基苯基)吡啶-2(1H)-酮
将4-苄氧基-吡啶-2(1H)-酮(1.11g，5.55mmol)和Na2CO3(0.588g，5.55mmol)加入5-氟-2-硝基甲苯(1.00g，6.44mmol)的DMF(6.5mL)溶液中。在120℃搅拌56小时后，将反应混合物冷却，然后通过过滤收集固体并用EtOAc(100mL)和H2O(100mL)洗涤。用热H2O(50mL)磨碎固体，然后用Et2O(50mL)洗涤以得到淡黄色固体的标题化合物(0.94g，50％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.08(d，J＝8.5Hz，1H)，7.64(d，J＝8.5Hz，1H)，7.58(d，J＝2.0Hz，1H)，7.50(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，7.47-7.37(m，5H)，6.16(dd，J＝8.0，3.0Hz，1H)，6.01(d，J＝2.5Hz，1H)，5.15(s，2H)，2.55(s，3H)；ESI MSm/z337[M+H]+。
b)1-(4-氨基-3-甲基苯基)-4-(苄氧基)吡啶-2(1H)-酮
Figure G2008800020563D00411
用铁粉(1.35g，24.2mmol)和NH4Cl(64.1mg)处理4-(苄氧基)-1-(3-甲基-4-硝基苯基)吡啶-2(1H)-酮(0.940mg，2.79mmol)在EtOH(19.2mL)和H2O(4.8mL)中的溶液。在回流搅拌2小时后，通过Celite(硅藻土)过滤反应混合物并将滤液浓缩以得到近白色固体的标题化合物(0.804g，94％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.45-7.34(m，6H)，6.85(s，1H)，6.81(d，J＝8.5Hz，1H)，6.62(d，J＝8.0Hz，1H)，6.00(dd，J＝7.5，5.0Hz，1H)，5.90(d，J＝2.0Hz，1H)，5.11(s，2H)，5.03(s，2H)，2.60(s，3H)。
c)4-(苄氧基)-1-(1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure G2008800020563D00412
用NaNO2(0.18g，2.6mmol)的水(0.6mL)溶液处理1-(4-氨基-3-甲基苯基)-4-(苄氧基)吡啶-2(1H)-酮(0.80g，2.6mmol)的乙酸(AcOH)(24mL)溶液。在环境温度下搅拌12h后，浓缩反应混合物。所得固体在CH2Cl2(25mL)中洗涤以得到淡黄色固体的标题化合物(0.362g，43％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.13(s，1H)，7.72(s，1H)，7.61(d，J＝7.5Hz，2H)，7.48-7.41(m，5H)，7.38-7.35(m，1H)，7.28(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，6.09(dd，J＝7.5，2.5Hz，1H)，5.99(d，J＝2.5Hz，1H)，5.14(s，2H)；ESI MS m/z318[M+H]+。对滤液的快速柱纯化(硅胶，CH2Cl2/MeOH，100∶0至95∶5)得到另外的淡黄色固体的标题化合物(0.396g，47％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.25(s，1H)，8.13(s，1H)，7.73(d，J＝1.5Hz，1H)，7.60(t，J＝7.5Hz，2H)，7.48-7.41(m，4H)，7.38-7.35(m，1H)，7.28(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，6.09(dd，J＝7.5，2.5Hz，1H)，5.99(d，J＝3Hz，1H)，5.14(s，2H)；ESI MS m/z 318[M+H]+。
d)4-(苄氧基)-1-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮
将4-(2-氯乙基)吗啉(0.466g，2.50mmol)和Cs2CO3(1.85g，5.67mmol)加入4-(苄氧基)-1-(1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮(0.362g，1.14mmol)的DMSO (1.5mL)溶液。在环境温度下搅拌5.5h后，反应混合物用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(3×40mL)萃取。有机物用盐水洗涤(2×25mL)、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。经快速色谱法(硅胶，CH2Cl2/(80∶18∶2CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，100∶0至0∶100)、然后制备型HPLC(PhenomenexLuna C18(2)，250.0×50.0mm，10微米，含有0.05％TFA的H2O和含有0.05％TFA的CH3CN)纯化得到白色固体的标题化合物(37.3mg，7％)：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.02(d，J＝1.0Hz，1H)，7.66(d，J＝1.5Hz，1H)，7.50(d，J＝9.0Hz，1H)，7.43-7.38(m，6H)，7.29(d，J＝7.5Hz，1H)，6.09-6.06(m，2H)，5.06(s，2H)，4.53(t，J＝7.0Hz，2H)，3.68(t，J＝4.5Hz，4H)，2.88(t，J＝6.5Hz，2H)2.52(t，J＝4.5Hz，4H)；ESI MS m/z431[M+H]+；HPLC(方法A)98.9％(AUC)，tR＝14.0min。
e)4-(苄氧基)-1-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐
用二乙醚中的无水HCl(86μL，0.086mmol，1.0M)处理4-(苄氧基)-1-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮(37.0mg，0.086mmol)的CH2Cl2(0.7mL)溶液。在环境温度下搅拌4.5h后，固体通过过滤收集、溶解于CH3CN和H2O、部分浓缩然后冻干以得到淡黄色固体的标题化合物(25.6mg，64％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.50(br s，1H)，8.23(s，1H)，7.85(d，J＝8.5Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.60(d，J＝7.5Hz，1H)，7.48-7.41(m，5H)，7.39-7.36(m，1H)，6.12(dd，J＝7.5，3.0Hz，1H)，5.99(d，J＝3.0Hz，1H)，5.15(s，2H)，4.92(br s，2H)，3.99(d，J＝12.0Hz，2H)，3.70-3.68(m，4H)，3.53(d，J＝12.0Hz，2H)，3.19(br m，2H)；ESI MS m/z431[M+H]+；HPLC(方法A)99.3％(AUC)，tR＝13.9min。
实施例3
4-(苄氧基)-1-(1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮盐酸 盐的制备
a)4-(苄氧基)-1-(1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure G2008800020563D00432
将4-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐(0.510g，2.77mmol)和Cs2CO3(2.46g，7.55mmol)加入4-(苄氧基)-1-(1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮(0.400g，1.26mmol)的(4.0mL)DMSO溶液。在环境温度下搅拌2.75h后，反应混合物用H2O(10mL)稀释并用EtOAc(3×50mL)萃取。有机物用H2O(2×25mL)和盐水(2×25mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。经快速色谱法(硅胶，EtOAc/CH2Cl2/(80∶18∶2CH2Cl2/MeOH/NH4OH)，1∶1∶0至1∶1∶2至0∶1∶1)纯化得到黄色固体的标题化合物(27.2mg，5％)：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.11(s，1H)，7.75(d，J＝9.0Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.61(d，J＝7.5Hz，1H)，7.48-7.41(m，4H)，7.38-7.36(m，1H)，7.32-7.31(m，1H)，6.10(dd，J＝7.5，5Hz，1H)，5.99(d，J＝2.5Hz，1H)，5.15(s，2H)，4.53(t，J＝6.5Hz，2H)，2.71(t，J＝6.5Hz，2H)，2.40(s，4H)1.43-1.42(m，4H)，1.35-1.34(m，2H)；ESI MS m/z 429[M+H]+；HPLC(方法A)99.1％(AUC)，tR＝13.0min。
b)4-(苄氧基)-1-(1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐
Figure G2008800020563D00441
用二乙醚中的无水HCl(62μL，0.062mmol，1.0M)处理4-(苄氧基)-1-(1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮(26.7mg，0.062mmol)的CH2Cl2(0.3mL)溶液。在环境温度下搅拌2.0h后，固体通过过滤收集、用二乙醚洗涤并干燥以得到淡黄色固体的标题化合物(22.8mg，78％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.85(br s，1H)，8.24(s，1H)，7.85(d，J＝9.0Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.60(d，J＝7.5Hz，1H)，7.48-7.36(m，6H)，6.12(dd，J＝7.5，3.0Hz，1H)，5.99(d，J＝3.0Hz，1H)，5.15(s，2H)，4.89(t，J＝6.5Hz，2H)，3.61-3.54(m，4H)，3.00-2.94(m，2H)，1.84-1.81(m，2H)，1.68-1.65(m，3H)，1.41-1.36(m，1H)；ESI MS m/z429[M+H]+；HPLC(方法A)99.5％(AUC)，tR＝14.2min。
实施例4
1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)-4-(4-(三氟甲基)苄氧基)吡 啶-2(1H)-酮盐酸盐的制备
a)4-羟基-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure G2008800020563D00451
在Ar气氛下将Pb/C(200mg)加入4-苄氧基-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-6-基)吡啶-2(1H)-酮(240mg，0.58mmol)的CH3OH溶液。将Ar气囊替换为H2气囊并将H2鼓泡进入反应混合物，该反应混合物55℃加热过夜，然后允许其冷却。经一层Celite过滤混合物并浓缩滤液。经快速柱色谱法(硅胶，CH2Cl2/MeOH，80∶20)纯化得到65％产率的白色固体的标题化合物：1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.12(s，1H)，7.74(d，J＝2.0Hz，1H)，7.71(d，J＝9.0Hz，1H)，7.48(d，J＝7.5Hz，1H)，7.39(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.12(d，J＝7.5Hz，1H)，4.65(t，J＝7.0Hz，2H)，3.17(t，J＝7.0Hz，2H)，2.72-2.71(m，4H)，1.84-1.80(m，4H)；ESI MS m/z 325[M+H]+。
b)1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)-4-(4-(三氟甲基)苄氧基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐
向4-羟基-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮(100mg，0.308mmol)的THF溶液中加入NaH(25mg，0.62mmol)，然后加入4-(三氟甲基)苄基溴(88mg，0.37mmol)。65℃加热过夜之后，反应混合物冷却、经Celite薄层过滤、用CH2Cl2洗涤并浓缩滤液。经快速柱色谱法(硅胶，CH2Cl2/MeOH，90∶10)纯化得到白色固体的1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)-4-(4-(三氟甲基)苄氧基)吡啶-2(1H)-酮(20mg，13％)。按照实施例1的程序制成盐酸盐以得到白色固体的标题化合物：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.65(s，1H)，8.12(m，1H)，7.80-7.67(m，6H)，7.62(d，J＝7.5Hz，1H)，7.34(m，1H)，6.13(dd，J＝7.5，2.5Hz，1H)，5.98(d，J＝2.5Hz，1H)，5.27(s，2H)，4.58-4.54(m，2H)，2.89(m，2H)，2.52-2.42(m，4H)，1.73-1.64(m，4H)；ESI MSm/z483[M+H]+。
实施例5
4-(4-氯苄氧基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)- 酮盐酸盐的制备
Figure G2008800020563D00461
按照实施例4的程序，但用4-氯苄基溴替换4-(三氟甲基)苄基溴并且使用15-冠-5作为添加剂，制备白色固体的标题化合物(230mg，79％)：1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.94(s，1H)，8.25(s，1H)，7.86(d，J＝8.5Hz，1H)，7.80(d，J＝1.5Hz，1H)，7.61(d，J＝7.5Hz，1H)，7.50(s，4H)，7.43(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，6.13(dd，J＝7.5，2.5Hz，1H)，5.98(d，J＝3.0Hz，1H)，5.16(s，2H)，4.85(t，J＝6.0Hz，2H)，3.74-3.72(m，2H)，3.54-3.53(m，2H)，3.06(m，2H)，2.00-1.99(m，2H)，1.85-1.83(m，2H)；ESI MS m/z449[M+H]+。
实施例6
4-(3-氯苄氧基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)- 酮盐酸盐的制备
Figure G2008800020563D00471
按照实施例5的程序，但用3-氯苄基溴替换4-氯苄基溴，制备白色固体的标题化合物(32mg，43％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.80(s，1H)，8.25(s，1H)，7.85(d，J＝8.0Hz，1H)，7.80(d，J＝1.5Hz，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.48-7.42(m，4H)，6.15(dd，J＝7.5，2.5Hz，1H)，5.99(d，J＝2.5Hz，1H)，5.18(s，2H)，4.84-4.83(m，2H)，3.74-3.73(m，2H)，3.54-3.53(m，2H)，3.07(m，2H)，2.00-1.99(m，2H)，1.84-1.83(m，2H)；ESIMS m/z449[M+H]+。
实施例7
4-(2-氯苄氧基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)- 酮盐酸盐的制备
Figure G2008800020563D00472
按照实施例5的程序，但用2-氯苄基溴替换4-氯苄基溴，制备白色固体的标题化合物(66mg，60％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.13(s，1H)，8.25(s，1H)，7.87(d，J＝9.0Hz，1H)，7.81(d，J＝2.0Hz，1H)，7.64-7.61(m，2H)，7.57-7.55(m，1H)，7.47-7.42(m，3H)，6.13(dd，J＝7.5，2.5Hz，1H)，6.04(d，J＝3.0Hz，1H)，5.20(s，2H)，4.86(t，J＝6.5Hz，2H)，3.75-3.71(m，2H)，3.54-3.51(m，2H)，3.08-3.01(m，2H)，2.03-1.99(m，2H)，1.86-1.83(m，2H)；ESI MS m/z 449[M+H]+。
实施例8
4-(3，4-二氟苄氧基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶 -2(1H)-酮盐酸盐的制备
Figure G2008800020563D00481
按照实施例5的程序，但用3，4-二氟苄基溴替换4-氯苄基溴，制备白色固体的标题化合物(75mg，68％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.96(s，1H)，8.25(s，1H)，7.86(d，J＝9.0Hz，1H)，7.80(d，J＝2.0Hz，1H)，7.61(d，J＝7.5Hz，1H)，7.60-7.56(m，1H)，7.53-7.48(m，1H)，7.43(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，7.36-7.35(m，1H)，6.14(dd，J＝7.5，2.5Hz，1H)，5.99(d，J＝2.5Hz，1H)，5.15(s，2H)，4.86-4.84(m，2H)，3.75-3.71(m，2H)，3.54-3.53(m，2H)，3.08-3.02(m，2H)，2.02-1.99(m，2H)，1.86-1.83(m，2H)；ESI MS m/z451[M+H]+。
实施例9
4-(4-甲氧基苄氧基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶 -2(1H)-酮盐酸盐的制备
Figure G2008800020563D00491
按照实施例5的程序，但用4-甲氧基苄基溴替换4-氯苄基溴，制备白色固体的标题化合物(9mg，10％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.86(s，1H)，8.25(s，1H)，7.85(d，J＝9.0Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.58(d，J＝7.5Hz，1H)，7.43-7.39(m，3H)，6.99-6.97(m，2H)，6.09(dd，J＝7.5，2.5Hz，1H)，5.99(d，J＝2.0Hz，1H)，5.06(s，2H)，4.84-4.83(m，2H)，3.78(s，3H)，3.74-3.73(m，2H)，3.54(m，2H)，3.08-3.06(m，2H)，2.00(m，2H)，1.83(m，2H)；ESI MS m/z445[M+H]+。
实施例10
4-(萘-2-基甲氧基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶 -2(1H)-酮盐酸盐的制备
Figure G2008800020563D00492
按照实施例5的程序，但用2-(溴甲基)萘替换4-氯苄基溴，制备白色固体的标题化合物(21mg，16％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.18(s，1H)，8.24(s，1H)，8.03(s，1H)，8.00-7.95(m，3H)，7.86(d，J＝9.0Hz，1H)，7.80(d，J＝1.5Hz，1H)，7.63-7.54(m，4H)，7.43(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.09(dd，J＝7.5，2.5Hz，1H)，6.06(d，J＝2.5Hz，1H)，5.34(s，2H)，4.87-4.85(m，2H)，3.74-3.70(m，2H)，3.54-3.52(m，2H)，3.06-3.04(m，2H)，2.00-1.99(m，2H)，1.85-1.83(m，2H)；ESI MS m/z465[M+H]+。
实施例11
4-(苄氧基)-1-(1-(3-(羟基丙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐的 制备
Figure G2008800020563D00501
将Cs2CO3(1.03g，3.15mmol)和(3-溴丙氧基)-叔-丁基二甲基硅烷(0.15mL，0.66mmol)加入4-(苄氧基)-1-(1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮(200mg，0.63mmol)的DMSO(5mL)溶液。在氩气氛下、环境温度下搅拌过夜后，反应混合物经一层Celite过滤并浓缩。经快速柱色谱法(硅胶，EtOAc/己烷，50∶50)纯化得到4-(苄氧基)-1-(1-(3-(叔-丁基二甲基甲硅氧基)丙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮(90mg，29％)。将TBAF(0.75mL，0.75mmol，1.0M)加入4-(苄氧基)-1-(1-(3-(叔-丁基二甲基甲硅氧基)丙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮的THF(3mL)溶液。反应完成后，混合物用H2O处理、用CH2Cl2萃取并浓缩合并的有机物。经快速柱色谱法(硅胶，EtOAc/己烷，50∶50)纯化得到白色固体的4-(苄氧基)-1-(1-(3-羟基丙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮(50mg，88％)。按照实施例1的程序制成盐酸盐以得到白色固体的标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.12(s，1H)，7.73-7.71(m，2H)，7.62(d，J＝7.5Hz，1H)，7.48-7.36(m，5H)，7.33(dd，J＝9.0，1.5Hz，1H)，6.10(dd，J＝7.5，2.5Hz，1H)，5.99(d，J＝2.5Hz，1H)，5.15(s，2H)，4.50(t，J＝7.0Hz，2H)，3.38(t，J＝6.5Hz，2H)，2.01-1.96(m，2H)；ESI MS m/z376[M+H]+。
实施例12
4-(苄氧基)-1-(1-(2-羟基乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐的制 备
Figure G2008800020563D00511
按照实施例11的程序，但用(2-溴乙氧基)-叔-丁基二甲基硅烷替换(3-溴丙氧基)-叔-丁基二甲基硅烷，制备白色固体的标题化合物：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.12(s，1H)，7.74-7.71(m，2H)，7.61(d，J＝7.5Hz，1H)，7.48-7.36(m，5H)，7.31(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，6.10(dd，J＝7.5，2.5Hz，1H)，5.99(d，J＝2.5Hz，1H)，5.15(s，2H)，4.48(t，J＝5.5Hz，2H)，3.81(t，J＝5.5Hz，2H)；ESI MS m/z362[M+H]+。
实施例13
4-(4-氟苄氧基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)- 酮盐酸盐的制备
Figure G2008800020563D00512
按照实施例5的程序，但用4-氟苄基溴替换4-氯苄基溴，制备白色固体的标题化合物(36mg，37％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.79(s，1H)，8.25(s，1H)，7.85(d，J＝8.5Hz，1H)，7.80(d，J＝2.0Hz，1H)，7.60(d，J＝7.5Hz，1H)，7.55-7.52(m，2H)，7.44-7.42(m，1H)，7.28-7.25(m，2H)，6.12(dd，J＝7.5，2.5Hz，1H)，6.00(d，J＝2.5Hz，1H)，5.14(s，2H)，4.85-4.84(m，2H)，3.74-3.73(m，2H)，3.55-3.54(m，2H)，3.07(m，2H)，2.00-1.99(m，2H)，1.84-1.83(m，2H)；ESI MS m/z433[M+H]+。
实施例14
4-(苄氧基)-1-(1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮盐酸 盐的制备
Figure G2008800020563D00521
按照实施例2的程序，但用1-(3-氯丙基)哌啶盐酸盐替换4-(2-氯乙基)吗啉，制备黄色粉末的标题化合物(17.6mg，55％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.64(s，1H)，8.18(s，1H)，7.80(d，J＝8.9Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.60(d，J＝7.6Hz，1H)，7.48-7.35(m，6H)，6.12(dd，J＝7.6，2.6Hz，1H)，5.99(d，J＝2.6Hz，1H)，5.15(s，2H)，4.55(t，J＝6.7Hz，2H)，3.45-3.35(m，2H)，3.08-3.03(m，2H)，2.85-2.80(m，2H)，2.30-2.26(m，2H)，1.78-1.75(m，2H)，1.70-1.64(m，3H)，1.40-1.30(m，1H)；ESI MS m/z 443[M+H]+。
实施例15
4-(苄氧基)-1-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮盐 酸盐的制备
Figure G2008800020563D00522
按照实施例2的程序，但用2-氯-N，N-二甲基乙胺盐酸盐替换4-(2-氯乙基)吗啉，制备黄色粉末的标题化合物(5.4mg，40％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.92(s，1H)，8.24(s，1H)，7.87(d，J＝9.0Hz，1H)，7.79(d，J＝2.0Hz，1H)，7.60(d，J＝7.5Hz，1H)，7.49-7.41(m，5H)，7.39-7.35(m，1H)，6.13(dd，J＝7.5，2.5Hz，1H)，5.99(d，J＝3.0Hz，1H)，5.16(s，2H)，4.88(t，J＝6.5Hz，2H)，3.63(m，2H)，2.20(d，J＝4.5Hz，6H)；ESI MS m/z389[M+H]+。
实施例16
(R)-4-(苄氧基)-1-(1-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶 -2(1H)-酮盐酸盐的制备
a)(R)-4-(苄氧基)-1-(1-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure G2008800020563D00531
将戴斯-马丁氧化剂(0.62g，1.46mmol)加入4-(苄氧基)-1-(1-(2-羟基乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮(0.264g，0.731mmol)的CH2Cl2(16mL)溶液。在环境温度下搅拌4h后，反应混合物用含有过量硫代硫酸钠的饱和NaHCO3(20mL)稀释并用CH2Cl2萃取(3×20mL)。有机物用盐水洗涤(2×50mL)、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。向1，2-二氯乙烷(2.0mL)中的一部分粗产品(0.121g)加入(R)-3-氟吡咯烷盐酸盐(42.3mg，0.337mmol)，接着迅速加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.142g，0.674mmol)。在环境温度下搅拌1.5h后，用1N NaOH使反应混合物呈碱性。用CH2Cl2(3×15mL)萃取反应混合物。有机物用盐水洗涤(2×20mL)、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。经快速色谱法(硅胶，己烷/EtOAc/MeOH，9∶9∶2然后CH2Cl2/MeOH/NH4OH，1∶0∶0至1∶0.1∶0.01)纯化得到产物的混合物。将该混合物溶解于CH2Cl2(20mL)并用1N HCl萃取(5×15mL)。用6N NaOH使酸性的水相呈碱性并用CH2Cl2萃取(3×20mL)。有机物被干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。经制备型HPLC(Phenomenex Luna C18(2)，250.0×50.0mm，10微米，含有0.05％TFA的H2O和含有0.05％TFA的CH3CN)纯化得到近白色固体的标题化合物(12.1mg，8％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.12(s，1H)，7.78(d，J＝9.0Hz，1H)，7.72(d，J＝1.8Hz，1H)，7.62(d，J＝7.81H)，7.48-7.30(m，6H)，6.10(dd，J＝7.5，5.1Hz，1H)，5.99(d，J＝2.7Hz，1H)，5.15(s，2H)，5.26-5.03(m，1H)，4.56(t，J＝6.6Hz，2H)，2.94-2.55(m，5H)，2.40-2.27(m，1H)，2.11-1.76(m，2H)；ESI MS m/z433[M+H]+；HPLC(方法A)99.8％(AUC)，tR＝14.6min。
b)(R)-4-(苄氧基)-1-(1-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐
Figure G2008800020563D00541
用二乙醚中的无水HCl(24μL，0.024mmol，1.0M)处理(R)-4-(苄氧基)-1-(1-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮(10.5mg，0.024mmol)的CH2Cl2(0.3mL)溶液。在环境温度下搅拌2.0h后，将反应混合物浓缩、溶解于CH3CN和H2O、部分浓缩然后冻干以得到近白色固体的标题化合物(11.9mg，定量)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.58(brs，0.5H)，8.24(s，1H)，7.84(d，J＝9.0Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.60(d，J＝7.5Hz，1H)，7.48-7.36(m，6H)，6.12(dd，J＝8.0，3.0Hz，1H)，5.99(d，J＝2.5Hz，1H)，5.53-5.39(m，1H)，5.15(s，2H)，4.87(s，2H)，3.88-3.51(m，5H)，3.21-3.16(m，1H)，2.15-2.08(m，1H)，1.30-1.23(m，1H)；ESI MS m/z 433[M+H]+；HPLC(方法A)＞99.0％(AUC)，tR＝14.1min。
实施例17
4-(苄氧基)-1-(1-(2-(2-甲基哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)- 酮盐酸盐的制备
Figure G2008800020563D00551
按照实施例2的程序，但用1-(2-氯乙基)-2-甲基哌啶盐酸盐替换4-(2-氯乙基)吗啉，制备作为白色粉末并且作为构象异构体混合物的标题化合物(11.7mg，45％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.08(s，1H)，8.24(d，J＝3.0Hz，1H)，7.89(t，J＝8.8Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.61(d，J＝7.6Hz，1H)，7.49-7.41(m，5H)，7.39-7.35(m，1H)，6.12(dd，J＝7.6，2.7Hz，1H)，5.99(d，J＝2.7Hz，1H)，5.16(s，2H)，4.94-4.90(m，2H)，3.76-3.74(m，1H)，3.62-3.52(m，2H)，3.23(m，1H)，3.06-3.03(m，1H)，1.89-1.43(br m，6H)，1.31(d，J＝6.3Hz，3H)；ESI MS m/z443[M+H]+。
实施例18
4-(苄氧基)-1-(1-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)- 酮盐酸盐的制备
Figure G2008800020563D00561
按照实施例2的程序，但用1-(2-氯乙基)-4-甲基哌嗪盐酸盐替换4-(2-氯乙基)吗啉，制备黄色粉末的标题化合物(23.6mg，75％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.17(s，1H)，7.83(d，J＝8.9Hz，1H)，7.75(d，J＝1.2Hz，1H)，7.61(d，J＝7.5Hz，1H)，7.49-7.41(m，4H)，7.39-7.35(m，2H)，6.12(dd，J＝7.5，2.5Hz，1H)，5.99(d，J＝2.7Hz，1H)，5.15(s，2H)，4.71(s，2H)，3.64(brm，6H)，3.40(br m，4H)，2.76(s，3H)；ESI MS m/z444[M+H]+。
实施例19
4-(1-苯基乙氧基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶 -2(1H)-酮盐酸盐的制备
Figure G2008800020563D00562
向4-羟基-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮(84mg，0.26mmol)的DMF溶液中加入Ag2O(120mg，0.52mmol)，然后加入1-溴乙基苯(71uL，0.52mmol)。将反应混合物加热至80℃4小时，冷至室温并在室温下搅拌过夜。经薄层Celite过滤反应混合物、用CH2Cl2洗涤并将滤液浓缩。经快速柱色谱法(硅胶，CH2Cl2/MeOH，90∶10)纯化得到油状的4-(1-苯基乙氧基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮(44mg，40％)。按照实施例1的程序制成盐酸盐以得到白色泡沫的标题化合物：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.82(s，1H)，8.15(s，1H)，7.75(d，J＝9.0Hz，1H)，7.69(d，J＝2.0Hz，1H)，7.49(d，J＝7.5Hz，1H)，7.38-7.31(m，5H)，7.26-7.24(m，1H)，6.04(dd，J＝7.5，2.5Hz，1H)，5.69(d，J＝3.0Hz，1H)，5.51(q，J＝6.5Hz，1H)，4.77-4.75(m，2H)，3.66-3.63(m，2H)，3.46-3.45(m，2H)，3.00-2.99(m，2H)，1.93(m，2H)，1.78-1.75(m，2H)，1.51(d，J＝6.5Hz，3H)；ESI MS m/z429[M+H]+。
实施例20
4-(苄氧基)-1-(1-(2-(二异丙基氨基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮 盐酸盐的制备
Figure G2008800020563D00571
按照实施例2的程序，但用N-(2-氯乙基)-N-异丙基丙-2-胺盐酸盐替换4-(2-氯乙基)吗啉，制备黄色粉末的标题化合物(30.8mg，73％)：熔点(mp)214-216℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.65(s，1H)，8.25(s，1H)，7.85(d，J＝8.9Hz，1H)，7.78(d，J＝1.7Hz，1H)，7.60(d，J＝7.6Hz，1H)，7.40-7.49(m，5H)，7.35-7.39(m，1H)，6.12(dd，J＝7.6，2.7Hz，1H)，5.99(d，J＝2.7Hz，1H)，5.16(s，2H)，4.90(t，J＝7.3Hz，2H)，3.77(m，2H)，3.59(m，2H)，1.34(m，12H)；ESI MS m/z445[M+H]+。
实施例21
4-(苄氧基)-1-(1-(2-(3，3-二氟哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶 -2(1H)-酮盐酸盐的制备
Figure G2008800020563D00581
按照实施例2的程序，但用1-(2-氯乙基)-3，3-二氟哌啶替换4-(2-氯乙基)吗啉，制备黄色粉末的标题化合物(23.1mg，36％)：熔点(mp)195-196℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.22(s，1H)，7.85(d，J＝8.9Hz，1H)，7.78(m，1H)，7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49-7.35(m，6H)，6.13-6.10(m，1H)，5.99(d，J＝2.7Hz，1H)，5.16(s，2H)，4.95-4.85(m，2H)，4.15-3.85(m，2H)，3.70-3.40(m，4H)，2.15-1.75(m，4H)；ESI MS m/z465[M+H]+。
实施例22
4-(苄氧基)-1-(1-(3-(二甲基烷基)丙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮盐 酸盐的制备
Figure G2008800020563D00582
按照实施例2的程序，但用3-氯-N，N-二甲基丙-1-胺替换4-(2-氯乙基)吗啉，制备黄色粉末的标题化合物(34mg，73％)：熔点(mp)194-196℃；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.93(s，1H)，8.17(d，J＝0.6Hz，1H)，7.80(d，J＝8.9Hz，1H)，7.76(d，J＝1.7Hz，1H)，7.60(d，J＝7.6Hz，1H)，7.49-7.35(m，6H)，6.12(dd，J＝7.6，2.7Hz，1H)，5.99(d，J＝2.7Hz，1H)，5.15(s，2H)，4.55(t，J＝6.7Hz，2H)，3.11-3.06(m，2H)，2.75(s，3H)，2.74(s，3H)，2.28-2.21(m，2H)；ESI MS m/z403[M+H]+。
实施例23
4-(苄氧基)-1-(1-(2-((2R，6S)-2，6-二甲基哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基) 吡啶-2(1H)-酮盐酸盐的制备
Figure G2008800020563D00591
按照实施例2的程序，但用(2R，6S)-1-(2-氯乙基)-2，6-二甲基哌啶盐酸盐替换4-(2-氯乙基)吗啉，制备黄色粉末的标题化合物(21.6mg，53％)：熔点(mp)237-239℃分解；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.95(s，1H)，8.27(s，1H)，7.91(d，J＝9.0Hz，1H)，7.78(d，J＝1.8Hz，1H)，7.60(d，J＝7.6Hz，1H)，7.49-7.36(m，6H)，6.12(dd，J＝7.6，2.7Hz，1H)，5.99(d，J＝2.7Hz，1H)，5.16(s，2H)，4.90(t，J＝6.9Hz，2H)，3.71-3.66(m，2H)，3.59-3.34(m，2H)，1.94-1.85(m，2H)，1.75-1.45(m，4H)，1.33(d，J＝6.3Hz，6H)；ESI MS m/z457[M+H]+。
实施例24
4-(苄氧基)-1-(1-(2-((2S，6R)-2，6-二甲基吗啉代)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡 啶-2(1H)-酮盐酸盐的制备
Figure G2008800020563D00592
按照实施例2的程序，但用(2R，6S)-4-(2-氯乙基)-2，6-二甲基吗啉盐酸盐替换4-(2-氯乙基)吗啉，制备黄色粉末的标题化合物(53.5mg，71％)：熔点(mp)172-174℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.12(s，1H)，8.24(s，1H)，7.88(d，J＝8.9Hz，1H)，7，79(s，1H)，7.61(d，J＝7.6Hz，1H)，7.49-7.36(m，6H)，6.12(dd，J＝6.6，1.4Hz，1H)，5.99(d，J＝2.3Hz，1H)，5.16(s，2H)，4.96(t，J＝6.9Hz，2H)，4.05-3.89(m，2H)，3.60-3.55(m，4H)，2.76-2.70(m，2H)，1.13(d，J＝6.2Hz，6H)；ESI MS m/z 459[M+H]+。
实施例25
4-(苄氧基)-1-(1-((4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)甲基)-1H-吲唑-5-基)吡啶 -2(1H)-酮盐酸盐的制备
a)2-(5-(4-(苄氧基)-2-氧杂吡啶-1(2H)-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸甲酯
Figure G2008800020563D00601
按照实施例2的程序，但用2-溴乙酸甲酯替换4-(2-氯乙基)吗啉，制备黄色粉末的标题化合物(97mg，49％)：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.08(s，1H)，7.70(s，1H)，7.45-7.35(m，7H)，7.26(d，J＝6.1Hz，1H)，6.08-6.03(m，2H)，5.19(s，2H)，5.06(s，2H)，3.76(s，3H)；ESI MS m/z 390[M+H]+。
b)4-(苄氧基)-1-(1-((4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)甲基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐
Figure G2008800020563D00602
在0℃、氮下，用乙烷-1，2-二胺(24mg，0.40mmol)和Al(CH3)3(0.2mL，2M于甲苯中，0.4mmol)处理2-(5-(4-(苄氧基)-2-氧杂吡啶-1(2H)-基)-1H-吲唑-1-基)乙酸甲酯(100mg，0.217mmol)的甲苯(0.5mL)溶液。然后，反应混合物加热回流。在回流下搅拌16h后，用H2O(20mL)稀释反应混合物并用CH2Cl2萃取(2×25mL)。将有机物干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。经快速柱色谱法(硅胶，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，40∶1∶0.05至20∶1∶0.15)纯化提供了游离碱。将其溶解于乙酸乙酯(0.3mL)并用1当量的、Et2O中的1M HCl处理。过滤所得混合物以提供黄色固体的标题化合物(13.5mg，14％)：熔点(mp)164-166℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.22(s，1H)，8.31(d，J＝0.7Hz，1H)，7.84(d，J＝8.9Hz，1H)，7.82(d，J＝1.6Hz，1H)，7.59(d，J＝7.6Hz，1H)，7.49-7.36(m，6H)，6.12(dd，J＝7.6，2.7Hz，1H)，5.99(d，J＝2.7Hz，1H)，5.70(s，2H)，5.16(s，2H)，3.87(s，4H)；ESI MS m/z400[M+H]+。
实施例26
(S)-4-(苄氧基)-1-(1-((5，6，7，7a-四氢-1H-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-基)甲 基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐的制备
Figure G2008800020563D00611
按照实施例25的程序，但用(S)-吡咯烷-2-基甲胺替换乙烷-1，2-二胺，制备黄色固体的标题化合物(9.3mg，38％)：熔点(mp)242-244℃(分解)；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.72(s，1H)，8.31(s，1H)，7.88(d，J＝8.9Hz，1H)，7.83(d，J＝1.8Hz，，1H)，7.61(d，J＝7.6Hz，1H)，7.49-7.36(m，6H)，6.13(dd，J＝7.6Hz，1.3Hz，1H)，5.99(d，J＝2.7Hz，1H)，5.83(dd，J＝52.1Hz，17.3Hz，2H)，5.16(s，2H)，4.39-4.35(m，1H)，4.01(t，J＝11.8Hz，1H)，3.80-3.70(m，2H)，3.15-3.10(m，1H)，2.11-2.05(m，2H)，1.99-1.91(m，1H)，1.65-1.59(m，1H)，MS(ESI)m/z 440[M+H]+。
实施例27
4-(苄氧基)-1-(1-(2-(哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮盐酸 盐的制备
a)4-(苄氧基)-1-(1-(2-(氯乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure G2008800020563D00621
按照实施例2的程序，但用1-溴-2-氯乙烷替换4-(2-氯乙基)吗啉，制备黄色粉末的标题化合物(14.43g，55％)：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.05(d，J＝0.5Hz，1H)，7.65(d，J＝1.5Hz，1H)，7.50(d，J＝9Hz，1H)，7.43-7.33(m，6H)，7.26(d，J＝7.5Hz，1H)，6.08-6.03(m，2H)，5.02(s，2H)，4.66(t，J＝6.5Hz，2H)，3.94(t，J＝6.5Hz，2H)；ESI MS m/z380[M+H]+。
b)4-(苄氧基)-1-(1-(2-(哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐
Figure G2008800020563D00622
用哌嗪(788mg，9.15mmol)、Cs2CO3(746mg，2.29mmol)和KI(38mg，0.23mmol)处理4-(苄氧基)-1-(1-(2-(氯乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮(174mg，0.458mmol)的DMF(2mL)溶液。在50℃下搅拌16h后，反应混合物用H2O(25mL)稀释并用EtOAc萃取(3×25mL)。将有机物用盐水(25mL)洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。经快速柱色谱法(硅胶，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，30∶1∶0.1至20∶1∶0.2)纯化提供了游离碱。将其溶解于乙酸乙酯(0.5mL)并用1当量的、Et2O中的1M HCl处理。过滤所得混合物以提供黄色固体的标题化合物(157mg，74％)：熔点(mp)217-218℃分解；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.80(s，1H)，8.17(s，1H)，7.81(d，J＝8.8Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.61(d，J＝7.6Hz，1H)，7.49-7.41(m，4H)，7.40-7.35(m，2H)，6.13-6.10(m，1H)，5.99(d，J＝2.7Hz，1H)，5.15(s，2H)，4.79-4.51(m，2H)，3.51-3.35(m，6H)，3.22-2.98(m，4H)；ESI MS m/z430[M+H]+。
实施例28
4-(苄氧基)-1-(1-(2-((5S)-3，5-二甲基吗啉代)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶 -2(1H)-酮盐酸盐的制备
按照实施例2的程序，但用(3S)-4-(2-氯乙基)-3，5-二甲基吗啉盐酸盐替换4-(2-氯乙基)吗啉，制备黄色粉末的标题化合物(36mg，14％)：熔点(mp)224-226℃分解；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.85(s，1H)，8.28(s，1H)，7.94(d，J＝8.8Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.62(d，J＝7.6Hz，1H)，7.45-7.31(m，6H)，6.12(dd，J＝7.6，2.6Hz，1H)，6.00(d，J＝2.6Hz，1H)，5.16(s，2H)，4.95-4.93(m，2H)，3.97-3.93(m，2H)，3.85-3.75(m，2H)，3.61-3.51(m，4H)，1.23-1.18(m，6H)；ESI MS m/z459[M+H]+。
实施例29
1-(1-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)-4-(苄氧基)-吡啶 -2(1H)-酮盐酸盐的制备
按照实施例27的程序(步骤b)，但用1-(哌嗪-1-基)乙酮替换哌嗪，制备黄色粉末的标题化合物(74mg，37％)：熔点(mp)242-244℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.13(s，1H)，7.76(d，J＝9Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.51(d，J＝7.5Hz，1H)，7.47-7.32(m，6H)，6.10-6.08(m，1H)，5.94(d，J＝2.5Hz，1H)，5.15(s，2H)，4.80-4.70(m，2H)，3.67-3.51(m，4H)，3.35-3.27(m，4H)，3.05-2.85(m，2H)，1.99(s，3H)；ESI MS m/z 472[M+H]+。
实施例30
4-(苄氧基)-1-(1-吗啉-2-基甲基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐的 制备
Figure G2008800020563D00642
按照实施例2的程序，但用叔-丁基2-(溴甲基)吗啉-4-羧酸酯替换4-(2-氯乙基)吗啉，制备白色粉末的叔-丁基2-((5-(4-(苄氧基)-2-氧杂吡啶-1(2H)-基)-1H-吲唑-1-基)甲基)吗啉-4-羧酸酯(134mg，33％)。该化合物(134mg，0.26mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液用三氟乙酸(148mg，1.3mmol)处理。在室温下搅拌16h后，反应混合物用CH2Cl2(50mL)稀释并用1N NaOH(50mL)萃取。将有机物干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。经快速柱色谱法(硅胶，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，40∶1∶0.1至20∶1∶0.2)纯化提供了游离碱。将其溶解于乙酸乙酯(0.3mL)并用1当量的、Et2O中的1M HCl处理，然后过滤该混合物以提供黄色固体的标题化合物(68.2mg，58％)：熔点(mp)221-223℃分解；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.15(s，1H)，8.18(s，1H)，7.75-7.70(m，2H)，7.62(d，J＝7.6Hz，1H)，7.49-7.40(m，4H)，7.39-7.35(m，2H)，6.11(dd，J＝7.6，2.7Hz，1H)，5.99(d，J＝2.7Hz，1H)，5.15(s，2H)，4.64-4.60(m，2H)，4.20-4.15(m，1H)，3.93-3.88(dd，J＝12.6，3.3Hz，1H)，3.68-3.60(m，1H)，3.36-3.32(m，1H)，3.15(d，J＝12.6Hz，1H)，2.96-2.84(m，2H)；ESI MS m/z417[M+H]+。
实施例31
4-(苄氧基)-1-(1-(2-(4，4，-二氟哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶 -2(1H)-酮盐酸盐的制备
Figure G2008800020563D00651
按照实施例2的程序，但用1-(2-氯乙基)-4，4-二氟哌啶盐酸盐替换4-(2-氯乙基)吗啉，制备黄色粉末的标题化合物(20.9mg，46％)：熔点(mp)219-220℃分解；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.23(s，1H)，7.86(d，J＝8.9Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.60(d，J＝7.6Hz，1H)，7.49-7.41(m，5H)，7.40-7.36(m，1H)，6.12(dd，J＝7.6，2.7Hz，1H)，5.99(d，J＝2.7Hz，1H)，5.16(s，2H)，4.95-4.85(m，2H)，3.75-3.65(m，4H)，3.29-3.21(m，2H)，2.42-2.28(m，4H)；ESI MS m/z465[M+H]+。
实施例32
4-(2-(5-(4-苄氧基)-2-氧杂吡啶-1(2H)-基)-1H-吲唑-1-基)乙基)哌嗪-2- 酮盐酸盐的制备
Figure G2008800020563D00661
按照实施例27的程序(步骤b)，但用哌嗪-2-酮替换哌嗪，制备黄色粉末的标题化合物(35.7mg，10％)：熔点(mp)224-226℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.23(s，1H)，7.86(d，J＝8.9Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.61(d，J＝7.6Hz，1H)，7.49-7.35(m，6H)，6.12(dd，J＝7.6，2.7Hz，1H)，5.99(d，J＝2.7Hz，1H)，5.16(s，2H)，4.95-4.85(m，2H)，3.90-3.55(m，4H)，3.41-3.31(m，4H)，1.99(s，1H)；ESI MS m/z444[M+H]+。
实施例33
4-(苄氧基)-1-(1-(2-((2R，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5- 基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐的制备
Figure G2008800020563D00662
按照实施例2的程序，但用(2R，5R)-1-(2-氯乙基)-2，5-二甲基吡咯烷盐酸盐替换4-(2-氯乙基)吗啉，制备黄色粉末的标题化合物(24.7mg，67％)：熔点(mp)236-238℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.31(s，1H)，8.26(s，1H)，7.88(d，J＝8.9Hz，1H)，7.79(d，J＝1.8Hz，1H)，7.61(d，J＝7.6Hz，1H)，7.49-7.41(m，5H)，7.40-7.35(m，1H)，6.12(dd，J＝7.6，2.7Hz，1H)，5.99(d，J＝2.7Hz，1H)，5.16(s，2H)，4.92-4.86(m，2H)，3.99-3.95(m，1H)，3.71-3.65(m，2H)，3.47-3.43(m，1H)，2.30-2.24(m，1H)，2.16-2.12(m，1H)，1.75-1.71(m，1H)，1.63-1.58(m，1H)，1.40(d，J＝6.5Hz，3H)，1.13(d，J＝6.6Hz，3H)；ESI MS m/z 443[M+H]+；旋光性[α]23 D-18.2°(c 1.00，甲醇)。
实施例34
4-(苄氧基)-1-(1-(2-(异丁基氨基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮盐 酸盐的制备
Figure G2008800020563D00671
按照实施例27的程序(步骤b)，但用2-甲基丙-1-胺替换哌嗪，制备黄色粉末的标题化合物(59mg，50％)：熔点(mp)224-226℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.90(s，1H)，8.23(s，1H)，7.84(d，J＝8.9Hz，1H)，7.78(d，J＝1.8Hz，1H)，7.60(d，J＝7.6Hz，1H)，7.49-7.40(m，5H)，7.39-7.35(m，1H)，6.12(dd，J＝7.6，2.7Hz，1H)，5.99(d，J＝2.9Hz，1H)，5.16(s，2H)，4.84(t，J＝6.7Hz，2H)，3.45-3.40(m，2H)，2.85-2.80(m，2H)，2.01-1.94(m，1H)，0.95(d，J＝6.7Hz，6H)；ESI MS m/z417[M+H]+。
实施例35
4-(苄氧基)-1-(1-(2-(2，2，6，6)-四甲基哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶 -2(1H)-酮盐酸盐的制备
Figure G2008800020563D00672
按照实施例2的程序，但用1-(2-氯乙基)-2，2，6，6-四甲基哌啶盐酸盐替换4-(2-氯乙基)吗啉，制备黄色粉末的标题化合物(57.8mg，78％)：熔点(mp)232-234℃(分解)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.85(s，1H)，8.26(s，1H)，7.81(d，J＝9.0Hz，1H)，7.78(s，J＝1.8Hz，1H)，7.60(d，J＝7.6Hz，1H)，7.49-7.41(m，5H)，7.40-7.35(m，1H)，6.12(dd，J＝7.6，2.7Hz，1H)，5.99(d，J＝2.7Hz，1H)，5.16(s，2H)，4.87(t，J＝8.0Hz，2H)，3.62-3.55(m，2H)，2.05-1.95(m，2H)，1.91-1.83(m，1H)，1.78-1.71(m，2H)，1.63-1.61(m，1H)，1.61-1.56(m，6H)，1.37-1.31(m，6H)；ESI MS m/z485[M+H]+。
实施例36
4-(苄氧基)-1-(1-(2-(2，2-二甲基吗啉代)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶 -2(1H)-酮盐酸盐的制备
Figure G2008800020563D00681
按照实施例27的程序(步骤b)，但用2，2-二甲基吗啉替换哌嗪，制备黄色粉末的标题化合物(20mg，18％)：熔点(mp)226-228℃分解；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.19(s，1H)，8.24(s，1H)，7.89(d，J＝8.9Hz，1H)，7.79(d，J＝1.4Hz，1H)，7.61(d，J＝7.6Hz，1H)，7.49-7.41(m，5H)，7.40-7.35(m，1H)，6.12(dd，J＝7.6，2.7Hz，1H)，5.99(d，J＝2.7Hz，1H)，5.16(s，2H)，4.98(m，2H)，3.89-3.70(m，2H)，3.65-3.52(m，3H)，3.45-3.35(m，1H)，3.10-2.85(m，2H)，1.41(s，3H)，1.21(s，3H)；ESI MS m/z459[M+H]+。
实施例37
4-(苄氧基)-1-(1-((1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)甲基)-1H-吲唑-5-基) 吡啶-2(1H)-酮盐酸盐的制备
Figure G2008800020563D00691
按照实施例25的程序(步骤b)，但用N-甲基乙烷-1，2-二胺替换乙烷-1，2-二胺，制备黄色粉末的标题化合物(23mg，75％)：熔点(mp)230-232℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.75(s，1H)，8.31(d，J＝0.8Hz，1H)，7.86(d，J＝8.9Hz，1H)，7.83(d，J＝1.5Hz，1H)，7.59(d，J＝7.6Hz，1H)，7.49-7.41(m，5H)，7.40-7.35(m，1H)，6.13(dd，J＝7.6，2.9Hz，1H)，5.99(d，J＝2.8Hz，1H)，5.82(s，2H)，5.16(s，2H)，3.95(t，J＝9.9Hz，2H)，3.80-3.75(m，2H)，3.15(s，3H)；ESI MS m/z414[M+H]+。
实施例38
4-(苄氧基)-1-(1-(2-(二甲基氨基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶 -2(1H)-酮盐酸盐的制备
Figure G2008800020563D00692
按照实施例2的程序，但用1-氯-N，N，2-三甲基丙-2-胺盐酸盐替换4-(2-氯乙基)吗啉，制备白色粉末的标题化合物(2mg，55％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.38(s，1H)，8.26(s，1H)，8.00(d，J＝9.0Hz，1H)，7.82(s，J＝1.5Hz，1H)，7.62(d，J＝7.5Hz，1H)，7.49-7.35(m，6H)，6.12(dd，J＝7.5，2.5Hz，1H)，5.99(d，J＝3.0Hz，1H)，5.16(s，2H)，3.91(d，J＝4.5Hz，2H)，2.71(d，J＝5.0Hz，6H)，1.85(s，6H)；ESI MS m/z417[M+H]+。
实施例39
(S)-4-(苄氧基)-1-(1-(2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶 -2(1H)-酮盐酸盐的制备
Figure G2008800020563D00701
按照实施例27的程序(步骤b)，但用(S)-3-甲氧基吡咯烷替换哌嗪，制备黄色固体的标题化合物(20.4mg，99％)：熔点(mp)232-234℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.24(d，J＝4.5Hz，1H)，7.88-7.81(m，1H)，7.79(d，J＝1.3Hz，1H)，7.60(d，J＝7.6Hz，1H)，7.48-7.35(m，6H)，6.13-6.10(m，1H)，5.99(d，J＝2.7Hz，1H)，5.16(s，2H)，4.89-4.84(m，2H)，4.15-4.10(m，0.6H)，4.08-4.02(m，0.4H)，3.71-3.68(m，3H)，3.59-3.51(m，1H)，3.23(s，3H)，3.20-3.05(m，2H)，2.31-2.21(m，0.6H)，2.19-2.10(m，0.4H)，1.99-1.89(m，1H)；ESI MS m/z445[M+H]+；旋光性[α]23 D-9.1°(c 1.00，甲醇)。
实施例40
(R)-4-(苄氧基)-1-(1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮盐 酸盐的制备
a)(R)-叔-丁基2-(溴甲基)吡咯烷-1-羧酸酯
Figure G2008800020563D00702
在0℃下将(Boc)2O(1.66g，7.62mmol)和三乙胺(1.40g，13.86mmol)加入(R)-吡咯烷-2-基甲醇(0.7g，6.93mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液。在0℃下搅拌约10分钟后，允许反应混合物在室温下搅拌16h。用含水乙酸使该混合物骤冷，然后用CH2Cl2(20mL)稀释、用H2O(2×20mL)萃取。将有机物用Na2SO4干燥、过滤并浓缩以得到为固体的(R)-叔-丁基2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(1.26g，91％)。在0℃、N2气氛下，用CBr4(3.13g，9.45mmol)和PPh3(2.48g，9.45mmol)处理(R)-叔-丁基2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(1.26g，6.26mmol)的CH2Cl2(25mL)溶液。允许反应混合物在室温下搅拌16h。将硅胶加入该混合物，然后将该混合物浓缩至干。经快速柱色谱法(硅胶，己烷/EtOAc，100∶0至3∶1)纯化得到为固体的标题化合物(0.99g，60％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ4.08-3.98(m，1H)，3.69-3.50(m，1H)，3.48-3.21(m，3H)，2.10-1.75(m，4H)，1.47(s，9H)；ESI MS m/z164[M+H]+。
b)(R)-4-(苄氧基)-1-(1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐
Figure G2008800020563D00711
按照实施例2的程序，但用(R)-叔-丁基2-(溴甲基)吡咯烷-1-羧酸酯替换4-(2-氯乙基)吗啉，制备黄色粉末的(R)-叔-丁基2-((5-(4-(苄氧基)-2-氧杂吡啶-1(2H)-基)-1H-吲唑-1-基)甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(22mg，8％)。该化合物(22mg，0.044mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液用三氟乙酸(25mg，0.22mmol)处理。在室温下搅拌16h后，反应混合物用EtOAc(10mL)稀释并用1N NaOH(10mL)洗涤。将有机物干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。经快速柱色谱法(硅胶，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，40∶1∶0.1至20∶1∶0.2)纯化提供了游离碱。将其溶解于乙酸乙酯(0.4mL)并用1当量的、Et2O中的1M HCl处理，然后过滤该混合物以提供黄色固体的标题化合物(14.8mg，77％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.25(s，1H)，9.01(s，1H)，8.25(s，1H)，7.86(d，J＝8.9Hz，1H)，7.79(d，J＝1.7Hz，1H)，7.60(d，J＝7.6Hz，1H)，7.49-7.35(m，6H)，6.12(dd，J＝7.6，2.6Hz，1H)，5.99(d，J＝2.7Hz，1H)，5.16(s，2H)，4.85-4.71(m，2H)，4.02-3.92(m，1H)，3.32-3.22(m，1H)，3.20-3.11(m，1H)，2.14-2.05(m，1H)，2.02-1.92(m，1H)，1.91-1.85(m，1H)，1.78-1.68(m，1H)；ESI MS m/z401[M+H]+。
实施例41
(S)-4-(苄氧基)-1-(1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮盐 酸盐的制备
Figure G2008800020563D00721
按照实施例40的程序，但用(S)-吡咯烷-2-基甲醇替换(R)-吡咯烷-2-基甲醇，制备黄色粉末的标题化合物(17.8mg，8％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.15(s，1H)，9.01(s，1H)，8.26(s，1H)，7.86(d，J＝9.0Hz，1H)，7.79(d，J＝1.5Hz，1H)，7.60(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49-7.35(m，6H)，6.12(dd，J＝7.5，2.5Hz，1H)，5.99(d，J＝2.5Hz，1H)，5.16(s，2H)，4.85-4.71(m，2H)，4.02-3.95(m，1H)，3.32-3.22(m，1H)，3.20-3.11(m，1H)，2.14-2.05(m，1H)，2.02-1.92(m，1H)，1.91-1.85(m，1H)，1.78-1.68(m，1H)；ESI MS m/z401[M+H]+。
实施例42
(S)-4-(苄氧基)-1-(1-(3-(二甲基氨基)-2-羟基丙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶 -2(1H)-酮盐酸盐的制备
Figure G2008800020563D00722
按照实施例2的程序，但用(R)-环氧乙烷-2-基甲基3-硝基苯磺酸酯替换4-(2-氯乙基)吗啉，制备黄色粉末的(S)-4-(苄氧基)-1-(1-(环氧乙烷-2-基甲基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮(70mg，83％)。在氮气氛下，将该化合物(66mg，0.18mmol)的THF(2mL)溶液用LiClO4(281mg，2.65mmol)和二甲胺(1M于THF中，1.77mmol)处理。在60℃下搅拌24h后，反应混合物用CH2Cl2(50mL)稀释并用H2O(25mL)洗涤。将有机物干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。经快速柱色谱法(硅胶，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，30∶1∶0.1至20∶1∶0.1)纯化提供了游离碱。将其溶解于乙酸乙酯(0.4mL)并用1当量的、Et2O中的1M HCl处理，然后过滤该混合物以提供黄色固体的标题化合物(57.7mg，72％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.49(s，1H)，8.18(s，1H)，7.78(d，J＝9.0Hz，1H)，7.74(d，J＝2.0Hz，1H)，7.59(d，J＝7.5Hz，1H)，7.49-7.27(m，6H)，6.12(dd，J＝8.0Hz，3.0Hz，1H)，5.99(d，J＝3.0Hz，1H)，5.96(s，1H)，5.16(s，2H)，4.56-4.46(m，2H)，4.41-4.33(s，1H)，3.23-3.17(m，1H)，3.12-3.04(m，1H)，2.76(s，6H)；ESI MS m/z419[M+H]+；旋光性[α]23 D-12.0°(c 1.00，甲醇)。
实施例43
(R)-4-(苄氧基)-1-(1-(3-(二甲基氨基)-2-羟基丙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶 -2(1H)-酮盐酸盐的制备
按照实施例42的程序，但用(S)-环氧乙烷-2-基甲基3-硝基苯磺酸酯替换(R)-环氧乙烷-2-基甲基3-硝基苯磺酸酯，制备黄色粉末的标题化合物(71mg，35％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.46(s，1H)，8.17(s，1H)，7.78(d，J＝8.5Hz，1H)，7.74(d，J＝1.5Hz，1H)，7.60(d，J＝7.5Hz，1H)，7.49-7.34(m，6H)，6.13-6.10(m，1H)，5.99(d，J＝3.0Hz，1H)，5.85(s，1H)，5.15(s，2H)，4.56-4.46(m，2H)，4.41-4.33(s，1H)，3.20-3.05(m，1H)，3.05-2.95(m，1H)，2.71(s，6H)；ESI MS m/z 419[M+H]+；旋光性[α]24 D+13.0°(c 1.00，甲醇)。
实施例44
(R)-4-(苄氧基)-1-(1-((4-羟基吡咯烷-2-基)甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶 -2(1H)-酮盐酸盐的制备
Figure G2008800020563D00741
按照实施例40(步骤b)的程序，但用(R)-叔-丁基2-(溴甲基)-4-羟基吡咯烷-1-羧酸酯替换(R)-叔-丁基2-(溴甲基)吡咯烷-1-羧酸酯，制备黄色固体的标题化合物(71.3mg，52％)：熔点(mp)210-212℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.38(s，1H)，8.91(s，1H)，8.27(s，1H)，7.84(d，J＝8.9Hz，1H)，7.80(d，J＝1.4Hz，1H)，7.61(d，J＝7.6Hz，1H)，7.49-7.34(m，6H)，6.12(dd，J＝7.6，2.7Hz，1H)，5.99(d，J＝2.7Hz，1H)，5.39(s，1H)，5.16(s，2H)，4.86(dd，J＝14.8，4.7Hz，1H)，4.78-4.71(m，1H)，4.43(s，1H)，4.18(s，1H)，3.45-3.38(m，1H)，3.08-3.01(m，1H)，2.08-2.02(m，1H)，1.89-1.81(m，1H)；ESI MS m/z417[M+H]+。
实施例45
(S，S)-1-(1-(2-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)乙基)-1H-吲唑-5- 基)-4-(苄氧基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐的制备
Figure G2008800020563D00742
按照实施例27(步骤b)的程序，但用2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷替换哌嗪，制备黄色粉末的1-(1-(2-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)-4-(苄氧基)吡啶-2(1H)-酮：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.02(s，1H)，7.66(d，J＝1.6Hz，1H)，7.51(d，J＝8.9Hz，1H)，7.44-7.35(m，6H)，7.29(d，J＝7.4Hz，1H)，6.10-6.05(m，2H)，5.06(s，2H)，4.48(t，J＝6.9Hz，2H)，4.36(s，1H)，3.95(d，J＝7.8Hz，1H)，3.59(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，3.40(s，1H)，3.15-3.05(m，1H)，2.88(dd，J＝9.9，1.6Hz，1H)2.53(d，J＝9.8Hz，1H)，1.80-1.74(m，2H)，1.72-1.67(m，1H)；ESI MS m/z443[M+H]+。将其转化为盐酸盐而得到黄色粉末的标题化合物(17.4mg，18％)：ESI MS m/z 443[M+H]+。
实施例46
4-(苄氧基)-1-(1-((4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)甲基)-1H-吲唑-5- 基)-吡啶-2(1H)-酮盐酸盐的制备
Figure G2008800020563D00751
按照实施例25的程序，但用2-甲基丙烷-1，2-二胺替换乙烷-1，2-二胺，制备黄色粉末的标题化合物(37.1mg，31％)：熔点(mp)170-172℃分解；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.39(s，1H)，10.21(s，1H)，8.32(s，1H)，7.85-7.83(m，2H)，7.59(d，J＝7.5Hz，1H)，7.49-7.36(m，6H)，6.13(dd，J＝8.0，3.0Hz，1H)，5.99(d，J＝3.0Hz，1H)，5.69(s，2H)，5.16(s，2H)，3.65(s，2H)，1.33(s，6H)；ESI MS m/z428[M+H]+。
实施例47
4-(苄氧基)-1-(1-(2-(4-氟哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)-吡啶-2(1H)-酮 盐酸盐的制备
按照实施例27(步骤b)的程序，但用4-氟哌啶盐酸盐替换哌嗪，制备黄色粉末的4-(苄氧基)-1-(1-(2-(4-氟哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)-吡啶-2(1H)-酮：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.02(s，1H)，7.66(d，J＝1.0Hz，1H)，7.48(d，J＝11.0Hz，1H)，7.44-7.35(m，6H)，7.29(d，J＝7.0Hz，1H)，6.10-6.05(m，2H)，5.06(s，2H)，4.73-4.59(m，1H)，4.52(t，J＝7.0Hz，2H)，2.88(t，J＝7.0Hz，2H)，2.69-2.60(m，2H)，2.49-2.42(m，2H)，1.94-1.81(m，4H)；ESI MS m/z447[M+H]+。将其转化为盐酸盐而得到黄色粉末的标题化合物(136.6mg，48％)：熔点(mp)245-246℃；ESI MS m/z 447[M+H]+。
实施例48
(S)-4-(苄氧基)-1-(1-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)-吡啶 -2(1H)-酮盐酸盐的制备
a)(S)-1-(2-氯乙基)-3-氟吡咯烷
Figure G2008800020563D00762
将氯乙醛(0.74mL，4.7mmol，50％的H2O溶液)和Na(AcO)3BH(3.7g，17mmol)加入3-氟吡咯烷盐酸盐(0.59g，4.7mmol)在1，2-二氯乙烷(8.2mL)和AcOH(0.54mL)中的溶液。将反应混合物在环境温度下搅拌1h，然后用1N NaOH稀释反应混合物并用CH2Cl2萃取(3×50mL)。有机物用盐水洗涤(2×25mL)、干燥(Na2SO4)并浓缩以得到红橙色油状的标题化合物(0.242g，33％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ5.24-5.11(m，1H)，4.25-4.23(m，1H)，3.60(t，J＝7.0Hz，2H)，2.95-2.82(m，4H)，2.60-2.56(m，1H)，2.20-2.04(m，2H)；ESI MS m/z152[M+H]+。
b)(S)-4-(苄氧基)-1-(1-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)-吡啶-2(1H)-酮
Figure G2008800020563D00771
将(S)-1-(2-氯乙基)-3-氟吡咯烷(0.24g，1.6mmol)和Cs2CO3(3.1g，9.5mmol)加入4-(苄氧基)-1-(1H-吲唑-5-基)-吡啶-2(1H)-酮(0.51g，1.6mmol)的DMSO (5.0mL)溶液。将反应混合物在环境温度下搅拌18h，然后用H2O(10mL)稀释反应混合物并用EtOAc萃取(4×20mL)。有机萃取物用盐水洗涤(3×20mL)、干燥(Na2SO4)。经快速色谱法(硅胶，CH2Cl2/80∶18∶2CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶0至0∶100)、然后经另外的快速柱色谱法(硅胶，CH2Cl2/10％MeOH于CH2Cl2中，100∶0至10∶90)纯化、然后用活性炭处理、然后经制备型HPLC(Phenomenex Luna C18(2)，250.0×21.2mm，10微米，含有0.05％TFA的H2O和含有0.05％TFA的CH3CN)的最后纯化得到白色粉末的标题化合物(58.3mg，8％)：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.04(s，1H)，7.67(d，J＝1.5Hz，1H)，7.55(d，J＝9Hz，1H)，7.45-7.37(m，6H)，7.31-7.30(m，1H)，6.12-6.10(m，2H)，5.16(dt，J＝55.5，4.5Hz，1H)，5.07(s，2H)，4.58(t，J＝7.0Hz，2H)，3.01(br m，2H)，2.97-2.93(m，2H)2.92-2.90(m，1H)，2.56(brs，1H)，2.17-2.03(m，2H)；ESI MS m/z433[M+H]+；HPLC(方法A)＞99％(AUC)，tR＝13.9min。
c)(S)-4-(苄氧基)-1-(1-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)-吡啶-2(1H)-酮盐酸盐
Figure G2008800020563D00781
用二乙醚中的无水HCl(0.12mL，0.12mmol，1.0M)处理(S)-4-(苄氧基)-1-(1-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)-吡啶-2(1H)-酮(56mg，0.12mmol)的CH2Cl2(1.5mL)溶液。反应混合物在环境温度下搅拌2h，然后固体通过过滤收集并干燥以得到白色粉末的标题化合物(51.4mg，85％)：mp 197-200℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.62-10.50(m，1H)，8.25(s，1H)，7.85(d，J＝8.0Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.61(d，J＝7.5Hz，1H)，7.48-7.42(m，5H)，7.39-7.36(m，1H)，6.13(dd，J＝7.5，3.0Hz，1H)，5.99(d，J＝2.5Hz，1H)，5.54-5.39(m，1H)，5.16(s，2H)，4.87-4.82(m，2H)，3.81-3.53(m，4H)，3.55-3.20(m，2H，与H2O峰重叠)，2.14-2.01(s，2H)；ESI MS m/z433[M+H]+；HPLC(方法A)＞99％(AUC)，tR＝14.4min；旋光性[α]22.5 D-8.4°(c 0.095，甲醇)。
实施例49
4-(苄氧基)-1-(1-(2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)-吡啶 -2(1H)-酮盐酸盐的制备
a)1-(2-氯乙基)-3，3-二氟吡咯烷
Figure G2008800020563D00782
按照实施例48的程序(步骤a)，但用3，3-二氟吡咯烷盐酸盐替换3-氟吡咯烷盐酸盐，制备橙红色油状的标题化合物(0.155g，22％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.57(t，J＝7.Hz，2H)，2.99(t，J＝13.5Hz，1H)，2.86-2.81(m，4H)，2.32-2.24(m，3H)。
b)4-(苄氧基)-1-(1-(2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)-吡啶-2(1H)-酮
Figure G2008800020563D00791
按照实施例48的程序(步骤b)，但用1-(2-氯乙基)-3，3-二氟吡咯烷替换(S)-1-(2-氯乙基)-3-氟吡咯烷，制备黄色泡沫状的标题化合物(76.7mg，18％)：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.03(s，1H)，7.67(d，J＝2.0Hz，1H)，7.50(d，J＝9Hz，1H)，7.43-7.38(m，6H)，7.29(d，J＝7.5Hz，1H)，6.10-6.07(m，2H)，5.06(s，2H)，4.52(t，J＝7Hz，2H)，3.03(t，J＝7.0Hz，2H)，2.94(t，J＝13.0Hz，2H)2.78(t，J＝7.0Hz，2H)，2.27-2.21(m，2H)；ESI MS m/z451[M+H]+。
c)4-(苄氧基)-1-(1-(2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)-吡啶-2(1H)-酮盐酸盐
Figure G2008800020563D00792
按照实施例48的程序(步骤c)，但用4-(苄氧基)-1-(1-(2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮替换(S)-4-(苄氧基)-1-(1-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，制备近白色粉末的标题化合物(70.1mg，84％)：mp 212-216℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.22(s，1H)，7.84(d，J＝9.0Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.61(d，J＝7.5Hz，1H)，7.48-7.36(m，6H)，6.12(dd，J＝7.5，3.0Hz，1H)，5.99(d，J＝2.5Hz，1H)，5.16(s，2H)，4.76(br s，2H)，3.71(br s，8H，与H2O峰重叠)；ESI MS m/z451[M+H]+；HPLC(方法A)98.1％(AUC)，tR＝15.1min。
实施例50
4-(苄氧基)-1-(1-(2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)-吡啶-2(1H)- 酮盐酸盐的制备
a)1-(2-氯乙基)哌啶-4-醇
Figure G2008800020563D00801
按照实施例48的程序(步骤a)，但用哌啶-4-醇盐酸盐替换3-氟吡咯烷盐酸盐，制备淡黄色油状的标题化合物(0.826g，50％)：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ4.52(br s，1H)，3.90(s，1H)，7.71(s，1H)，3.45-3.40(s，1H)，2.73-2.70(m，2H)，2.59(t，J＝7.0Hz，2H)，2.10(t，J＝10.0Hz，2H)，1.70-1.66(m，2H)，1.39-1.32(m，2H)。
b)4-(苄氧基)-1-(1-(2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)-吡啶-2(1H)-酮
Figure G2008800020563D00802
按照实施例48的程序(步骤b)，但用1-(2-氯乙基)哌啶-4-醇替换(S)-1-(2-氯乙基)-3-氟吡咯烷，制备黄色薄膜的标题化合物(116mg，20％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.11(s，1H)，7.75(d，J＝9.0Hz，1H)，7.71(d，J＝1.5Hz，1H)，7.62(d，J＝7.5Hz，1H)，7.48-7.47(m，2H)，7.44-7.42(m，2H)，7.39-7.36(m，1H)，7.32(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.10(dd，J＝7.5，2.5Hz，1H)，5.99(d，J＝3.0Hz，1H)，5.15(s，2H)，4.53(t，J＝6.5Hz，2H)，4.49(d，J＝4.5Hz，1H)，3.43-3.39(m，1H)2.77-2.72(m，4H)，2.10(t，J＝9.5Hz，2H)，1.66-1.64(m，2H)，1.34-1.27(m，2H)；ESI MS m/z445[M+H]+；HPLC(方法A)96.1％(AUC)，tR＝14.2min。
c)4-(苄氧基)-1-(1-(2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)-吡啶-2(1H)-酮盐酸盐
Figure G2008800020563D00811
按照实施例48的程序(步骤c)，但用4-(苄氧基)-1-(1-(2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮替换(S)-4-(苄氧基)-1-(1-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，制备黄色粉末的标题化合物(104mg，93％)：mp：180-186℃分解；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.56(br s，1H)，8.24(s，1H)，7.86(t，J＝9.5Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.60(d，J＝7.5Hz，1H)，7.48-7.42(m，5H)，7.39-7.36(m，1H)，6.13(dd，J＝7.5，2.5Hz，1H)，5.99(d，J＝2.5Hz，1H)，5.16(s，2H)，5.08-4.99(m，1H)，4.91-4.88(m，2H)，3.96-3.93(m，1H)，3.72-3.57(m，4H)，3.46-3.78(m，1H)，3.19-3.15(m，1H)，2.09-1.99(m，1H)，1.89-1.84(m，1H)，1.77-1.70(m，1H)，1.59-1.57(m，1H)；ESI MS m/z445[M+H]+；HPLC(方法A)95.8％(AUC)，tR＝14.2min。
实施例51
(R)-4-(苄氧基)-1-(1-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)-吡啶 -2(1H)-酮盐酸盐的制备
a)(R)-1-(2-氯乙基)吡咯烷-3-醇
Figure G2008800020563D00821
将氯乙醛(0.86mL，5.5mmol，50％H2O溶液)和甲基吡啶硼烷复合物(0.58g，5.5mmol)加入(R)-3-羟基吡咯烷(0.47g，5.5mmol)在MeOH(14.4mL)和AcOH(1.44mL)中的溶液。反应混合物在环境温度下搅拌0.5h。然后加入另外的甲基吡啶硼烷复合物(0.29g，2.7mmol)。反应混合物另外搅拌0.5h。然后用HCl(30mL，10％于H2O中)稀释反应混合物并在环境温度下搅拌0.5h。该混合物用固体NaHCO3(7.85g)缓慢碱化并用EtOAc(3×20mL)萃取。将有机物萃取物干燥(Na2SO4)并浓缩而得到淡黄色油的标题化合物(0.19g，23％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ4.36-4.32(m，1H)，3.63(t，J＝6.6Hz，2H)，2.91-2.76(m，4H)，2.66-2.52(m，3H)，2.16-2.09(m，1H)，1.74-1.70(m，1H)。
b)(R)-4-(苄氧基)-1-(1-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)-吡啶-2(1H)-酮
Figure G2008800020563D00822
按照实施例48的程序(步骤b)，但用(R)-1-(2-氯乙基)吡咯烷-3-醇替换(S)-1-(2-氯乙基)-3-氟吡咯烷，制备近白色粉末的标题化合物(29.6mg，11％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.11(d，J＝1Hz，1H)，7.75(d，J＝9.0Hz，1H)，7.71(d，J＝1.5Hz，1H)，7.62(d，J＝7.5Hz，1H)，7.48-7.42(m，4H)，7.39-7.37(m，1H)，7.32(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.10(dd，J＝7.5，3.0Hz，1H)，5.99(d，J＝3.0Hz，1H)，5.15(s，2H)，4.64(d，J＝4.5Hz，1H)，4.52(t，J＝6.5Hz，2H)，4.15-4.11(m，1H)，2.88(t，J＝7.0Hz，2H)2.77-2.74(m，1H)，2.61-2.57(m，1H)，2.32(dd，J＝9.5，3.5Hz，1H)，2.07(s，1H)，1.92-1.86(m，1H)，1.51-1.47(m，1H)；ESI MS m/z431[M+H]+。
c)(R)-4-(苄氧基)-1-(1-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)-吡啶-2(1H)-酮盐酸盐
Figure G2008800020563D00831
按照实施例48的程序(步骤c)，但用(R)-4-(苄氧基)-1-(1-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)-吡啶-2(1H)-酮替换(S)-4-(苄氧基)-1-(1-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，制备黄色粉末的标题化合物(29.8mg，93％)：mp 198-200℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.28(br s，1H)，8.20(s，1H)，7.82(d，J＝8.0Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.61(d，J＝7.5Hz，1H)，7.48-7.36(m，6H)，6.12(dd，J＝7.5，2.5Hz，1H)，5.99(d，J＝2.5Hz，1H)，5.15(s，2H)，4.75(br s，2H)，4.32(br s，1H)，3.57(br s，2H)，3.15-2.99(m，2H)，2.11-2.00(m，2H)1.71(br s，2H)；ESI MS m/z431[M+H]+；HPLC 94.5％(AUC)，tR＝13.2mm；旋光性[α]22.0 D+5.4°(c 1.05，甲醇)。
实施例52
(R)-4-(苄氧基)-1-(1-(2-(2-甲氧基吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)-吡 啶-2(1H)-酮盐酸盐的制备
a)(R)-1-(2-氯乙基)-2-甲氧基吡咯烷
Figure G2008800020563D00841
按照实施例51的程序(步骤a)，但用(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷替换(R)-3-羟基吡咯烷，制备淡黄色油的标题化合物(0.29g，68％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.58(t，J＝6.9Hz，2H)，3.40-3.29(m，5H)，3.20-3.14(m，2H)2.75-2.66(m，2H)，2.32-2.27(m，1H)，1.89-1.57(m，4H)；ESI MS m/z178[M+H]+。
b)(R)-4-(苄氧基)-1-(1-(2-(2-甲氧基吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)-吡啶-2(1H)-酮
Figure G2008800020563D00842
按照实施例48的程序(步骤b)，但用(R)-1-(2-氯乙基)-2-甲氧基吡咯烷替换(S)-1-(2-氯乙基)-3-氟吡咯烷，制备近黄色固体的标题化合物(0.13mg，37％)：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.01(d，J＝1Hz，1H)，7.65(d，J＝1.5Hz，1H)，7.52(d，J＝9Hz，1H)，7.47-7.37(m，6H)，7.29(d，J＝7.5Hz，1H)，6.09-6.07(m，2H)，5.06(s，2H)，4.54(t，J＝7.5Hz，2H)，3.45-3.32(m，1H)，3.31(s，3H)，3.29-3.25(m，2H)3.19-3.15(m，1H)，2.90-2.85(m，1H)，2.72-2.68(m，1H)，2.38-2.33(m，1H)，1.92-1.84(m，1H)，1.78-1.72(m，2H)，1.60-1.54(m，1H)；ESI MS m/z459[M+H]+；HPLC(方法A)97.7％(AUC)，tR＝14.2min。
c)(R)-4-(苄氧基)-1-(1-(2-(2-甲氧基吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)-吡啶-2(1H)-酮盐酸盐
Figure G2008800020563D00851
按照实施例48的程序(步骤c)，但用(R)-4-(苄氧基)-1-(1-(2-(2-甲氧基吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮替换(S)-4-(苄氧基)-1-(1-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，制备黄色粉末的标题化合物(109mg，80％)：mp 198-202℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.86(br s，1H)，8.25(s，1H)，7.84(d，J＝9.0Hz，1H)，7.79(d，J＝1.5Hz，1H)，7.61(d，J＝7.5Hz，1H)，7.48-7.42(m，5H)，7.39-7.36(m，1H)，6.13(dd，J＝7.5，2.5Hz，1H)，5.99(d，J＝2.5Hz，1H)，5.16(s，2H)，4.89-4.81(m，2H)，3.94-3.92(m，1H)，3.79(m，1H)，3.69-3.62(m，3H)，3.57-3.54(m，1H)，3.32(s，3H，与H2O峰重叠)，3.15-3.11(m，1H)，2.14-2.12(m，1H)，2.11-1.99(m，1H)，1.89-1.83(m，1H)，1.71-1.67(m，1H)；ESI MS m/z459[M+H]+；HPLC(方法A)96.9％(AUC)，tR＝14.2min；旋光性[α]23.0 D+13.9°(c 1.15，甲醇)。
实施例53
(S)-4-(苄氧基)-1-(1-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)-吡啶 -2(1H)-酮盐酸盐的制备
a)(S)-4-(苄氧基)-1-(1-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)-吡啶-2(1H)-酮
Figure G2008800020563D00861
将戴斯-马丁氧化剂(1.87g，4.43mmol)加入4-(苄氧基)-1-(1-(2-羟基乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮(0.800g，2.21mmol)的CH2Cl2(48.0mL)溶液。在环境温度下搅拌5h后，反应混合物用饱和碳酸氢钠与过量Na2S2O3的溶液稀释并用CH2Cl2(3×50mL)萃取。将有机物干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。该物质不经纯化而使用。
向该中间体(0.20g，0.56mmol)的1，2-二氯乙烷(3.3mL)溶液中加入(S)-3-吡咯烷醇(46mL，0.56mmol)和NaB(AcO)3H(0.24g，1.1mmol)。在环境温度下搅拌6h后，将反应混合物用1N NaOH稀释并用CH2Cl2(3×15mL)萃取。用1N HCl(4×15mL)洗涤有机物，然后将水层碱化并用CH2Cl2萃取(4×20mL)、干燥(Na2SO4)并浓缩。经制备型HPLC(Phenomenex Luna C18(2)，250.0×21.2mm，10微米，含有0.05％TFA的H2O和含有0.05％TFA的CH3CN)纯化得到白色固体的标题化合物(12.7mg，5％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.12(s，1H)，7.75(d，J＝9.5Hz，1H)，7.72(d，J＝2.0Hz，1H)，7.62(d，J＝7.5Hz，1H)，7.48-7.42(m，4H)，7.39-7.36(m，1H)，7.32(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.10(dd，J＝7.5，2.5Hz，1H)，5.99(d，J＝2.5Hz，1H)，5.15(s，2H)，4.64(d，J＝4.5Hz，1H)，4.52(t，J＝6.5Hz，2H)，4.13-4.12(m，1H)，2.88(t，J＝6.5Hz，2H)，2.76(dd，J＝9.5，6.5Hz，2H)2.61-2.53(m，1H)，2.32(dd，J＝9.5，4.0Hz，1H)，1.92-1.88(m，1H)，1.50-1.48(m，1H)；ESI MS m/z431[M+H]+；HPLC(方法A)＞99.0％(AUC)，tR＝14.0min。
b)(S)-4-(苄氧基)-1-(1-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐
按照实施例48的程序(步骤c)，但用(S)-4-(苄氧基)-1-(1-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮替换(S)-4-(苄氧基)-1-(1-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)-吡啶-2(1H)-酮，制备白色粉末的标题化合物(10.5mg，86％)：mp 276-280℃分解；ESI MS m/z 431[M+H]+；HPLC(方法A)＞99.0％(AUC)，tR＝14.1min。
实施例54
(S)-4-(苄氧基)-1-(1-(2-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)-吡 啶-2(1H)-酮盐酸盐的制备
a)(S)-4-(苄氧基)-1-(1-(2-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)-吡啶-2(1H)-酮
Figure G2008800020563D00872
按照实施例53的程序(步骤a)，但用(S)-1-(2-氯乙基)-2-羟甲基吡咯烷替换(S)-3-吡咯烷醇，制备白色固体的标题化合物(23mg，9％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.12(s，1H)，7.74(d，J＝9.0Hz，1H)，7.72(d，J＝2.0Hz，1H)，7.62(d，J＝7.5Hz，1H)，7.48-7.42(m，4H)，7.39-7.36(m，1H)，7.33(dd，J＝9.0，1.5Hz，1H)，6.10(dd，J＝8.0，3.0Hz，1H)，5.99(d，J＝3.0Hz，1H)，5.15(s，2H)，4.55-4.51(m，2H)，4.29(m，1H)，3.33-3.24(m，3H)，3.12-3.10(m，1H)，3.05-3.03(m，1H)，2.77-2.75(m，1H)，2.27-2.22(m，1H)，1.78-1.72(m，1H)，1.63-1.55(m，2H)，1.46-1.45(m，1H)；ESI MS m/z445[M+H]+；HPLC(方法A)＞99％(AUC)，tR＝14.6min。
b)(S)-4-(苄氧基)-1-(1-(2-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐
Figure G2008800020563D00881
按照实施例48的程序(步骤c)，但用(S)-4-(苄氧基)-1-(1-(2-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮替换(S)-4-(苄氧基)-1-(1-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)-吡啶-2(1H)-酮，制备黄色粉末的标题化合物(19mg，83％)：mp 198-206℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.62(br s，1H)，8.24(s，1H)，7.84(d，J＝8.5Hz，1H)，7.79(d，J＝1.5Hz，1H)，7.61(d，J＝7.5Hz，1H)，7.48-7.42(m，5H)，7.39-7.36(m，1H)，6.13(dd，J＝7.5，2.5Hz，1H)，5.99(d，J＝2.5Hz，1H)，5.54-5.53(m，1H)，5.16(s，2H)，4.91-4.82(m，2H)，3.94-3.92(m，1H)，3.78-3.77(m，1H)，3.68-3.62(m，3H)，3.57-3.55(m，1H)，3.22-3.15(m，1H)，2.11-1.98(m，2H)，1.87-1.71(2H)；ESI MS m/z445[M+H]+；HPLC(方法A)＞99.0％(AUC)，tR＝14.2min。
实施例55
(R)-4-(苄氧基)-1-(1-(2-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)-吡 啶-2(1H)-酮盐酸盐的制备
a)(S)-4-(苄氧基)-1-(1-(2-(2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure G2008800020563D00891
将Cs2CO3(0.64g，2.0mmol)和(R)-2-羟甲基吡咯烷(0.78mL，7.9mmol)加入4-(苄氧基)-1-(1-(2-氯乙基)-1H-吲唑-5-基)-吡啶-2(1H)-酮(0.15g，0.40mmol)的DMF(2.1mL)溶液。将反应混合物90℃加热3h。将反应混合物冷却并用H2O(25mL)稀释，然后用EtOAc萃取(3×20mL)。有机萃取物用盐水洗涤(2×20mL)、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。经快速色谱法(硅胶，己烷/EtOAc/9∶1MeOH/NH4OH，1∶1∶0至9∶9∶2)纯化、然后经制备型HPLC(Phenomenex Luna C18(2)，250.0×21.2mm，10微米，含有0.05％TFA的H2O和含有0.05％TFA的CH3CN)纯化得到透明膜的标题化合物(30mg，17％)：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.05(s，1H)，7.67(s，1H)，7.49-7.46(m，1H)，7.42-7.36(m，6H)，7.30-7.26(m，1H)，6.09-6.08(m，2H)，5.06(s，2H)，4.50-4.49(m，2H)，3.47-3.45(m，1H)，3.39-3.37(m，1H)，3.28-3.19(m，2H)，2.88-2.86(m，1H)2.69(br s，1H)，2.60-2.45(br s，1H)，2.39-2.38(m，1H)，1.86-1.70(m，4H)；ESI MS m/z445[M+H]+。
b)(R)-4-(苄氧基)-1-(1-(2-(2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐
Figure G2008800020563D00892
按照实施例48的程序(步骤c)，但用(R)-4-(苄氧基)-1-(1-(2-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)-吡啶-2(1H)-酮替换(S)-4-(苄氧基)-1-(1-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)-吡啶-2(1H)-酮，制备褐黄色粉末的标题化合物(28mg，91％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.70(br s，1H)，8.24(s，1H)，7.84(d，J＝9.0Hz，1H)，7.79(d，J＝2.0Hz，1H)，7.61(d，J＝7.5Hz，1H)，7.48-7.42(m，5H)，7.39-7.36(m，1H)，6.12(dd，J＝8.0，3.0Hz，1H)，5.99(d，J＝2.5Hz，1H)，5.52(br s，1H)，5.15(s，2H)，4.92-4.83(m，2H)，3.94-3.92(m，1H)，3.80-3.78(m，1H)，3.69-3.64(m，3H)，3.57-3.52(m，1H)，3.16-3.11(m，1H)，2.10-1.97(m，2H)，1.87-1.71(m，2H)；ESI MS m/z445[M+H]+；HPLC(方法A)＞99％(AUC)，tR＝13.9min；旋光性[α]22.5 D+12.0°(c1.00，甲醇)。
实施例56
4-(苄氧基)-1-(1-(2-(环戊基氨基)乙基)-1H-吲唑-5-基)-吡啶-2(1H)-酮盐 酸盐的制备
a)4-(苄氧基)-1-(1-(2-(环戊基氨基)乙基)-1H-吲唑-5-基)-吡啶-2(1H)-酮
Figure G2008800020563D00901
按照实施例55的程序(步骤a)，但用环戊胺替换(R)-2-羟甲基吡咯烷，制备透明膜的标题化合物(88mg，52％)：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.04(s，1H)，7.67(d，J＝1.5Hz，1H)，7.53(d，J＝8.5Hz，1H)，7.46-7.36(m，6H)，7.29(d，J＝7.5Hz，1H)，6.09-6.06(m，2H)，5.06(s，2H)，4.51(t，J＝6.0Hz，2H)，3.15(t，J＝6.5Hz，2H)，3.12-3.07(m，1H)，1.85-1.78(m，2H)1.67-1.62(m，2H)，1.55-1.48(m，3H)，1.31-1.27(m，2H)；ESI MS m/z429[M+H]+。
b)4-(苄氧基)-1-(1-(2-(环戊基氨基)乙基)-1H-吲唑-5-基)-吡啶-2(1H)-酮盐酸盐
Figure G2008800020563D00911
按照实施例48的程序(步骤c)，但用4-(苄氧基)-1-(1-(2-(环戊基氨基)乙基)-1H-吲唑-5-基)-吡啶-2(1H)-酮替换(S)-4-(苄氧基)-1-(1-(2-(3-氟吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)-吡啶-2(1H)-酮，制备近白色粉末的标题化合物(71mg，76％)：mp 221-222℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.95(br s，2H)，8.23(s，1H)，7.82(d，J＝8.5Hz，1H)，7.79(d，J＝2.0Hz，1H)，7.60(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48-7.40(m，5H)，7.39-7.36(m，1H)，6.12(dd，J＝7.5，3.0Hz，1H)，5.99(d，J＝2.5Hz，1H)，5.16(s，2H)，4.77(t，J＝6.0Hz，2H)，3.55(br s，1H)，3.45(br s，2H)，1.97-1.93(m，2H)，1.71-1.67(m，2H)，1.64-158(m，2H)，1.56-1.51(m，2H)；ESI MS m/z429[M+H]+；HPLC(方法A)98.6％(AUC)，tR＝14.2mm
实施例57
4-(4-氟苯乙基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)- 酮盐酸盐的制备
a)1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮-4-三氟甲磺酸酯
Figure G2008800020563D00912
在氮气氛下将4-羟基-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮(900mg，2.7mmol)悬浮于THF(20mL)中，并加入LiN(SiMe3)2(1M于THF中)(4.2mL，4.2mmol)。搅拌1分钟后，一次性加入PhNTf2(1.48g，4.16mmol)并将混合物搅拌2h。将混合物浓缩、用二氯甲烷(50mL)稀释，然后相继用饱和NH4Cl和饱和Na2CO3洗涤、经硫酸钠干燥并浓缩。残余物经柱色谱法纯化(40g ISCO柱，用二氯甲烷和甲醇/氨水混合物(10∶1)洗脱；以40mL/min、经30min、梯度100％二氯甲烷至80％二氯甲烷)而提供白色固体的标题化合物(780mg，60％)：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.05(s，1H)，7.68(d，J＝1.8Hz，1H)，7.57(d，J＝8.9Hz，1H)，7.53(d，J＝7.4Hz，1H)，7.37-7.35(dd，J＝8.9，2.0Hz，1H)，6.60(d，J＝2.7Hz，1H)，6.30-6.28(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，4.57(t，J＝7.2Hz，2H)，3.01(t，J＝7.2Hz，2H)，2.60-2.57(m，4H)，1.80-1.76(m，4H)；ESI MS m/z457[M+H]+。
b)(E)-4-(4-氟苯乙烯基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure G2008800020563D00921
在真空下，将1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮-4-三氟甲磺酸酯(100mg，0.22mmol)、(4-氟)苯基乙烯基硼酸(90.9mg，0.55mmol)、K2CO3(75mg，0.55mmol)和PdCl2dppf(18mg，0.022mmol)在DMSO(2mL)中搅拌30min。烧瓶充氮并将混合物在80℃加热30min。一旦冷却，该混合物用二氯甲烷稀释并用5％氯化锂溶液洗涤(5×)、干燥、浓缩，然后残余物经柱色谱法纯化(12g ISCO柱，用二氯甲烷和甲醇/氨水混合物(10∶1)洗脱；以25mL/min、经30min、梯度100％二氯甲烷至80％二氯甲烷)而提供标题化合物(70.4mg，16％)：1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.04(s，1H)，7.70(d，J＝1.8Hz，1H)，7.57-7.48(m，3H)，7.46-7.40(dd，J＝8.9，1.9Hz，1H)，7.38(d，J＝7.71Hz，1H)，7.1(d，J＝16.3Hz，1H)，7.09(t，J＝8.6Hz，2H)，6.85(d，J＝16.3Hz，1H)，6.65(d，J＝1.6Hz，1H)，6.52-6.46(dd，J＝7.2，1.9Hz，1H)，4.56(t，J＝7.3Hz，2H)，3.01(t，J＝7.3Hz，2H)，2.63-2.53(m，4H)，1.86-1.75(m，4H)。
c)4-(4-氟苯乙基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐
Figure G2008800020563D00931
将(E)-4-(4-氟苯乙烯基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮(70mg，0.16mmol)和甲酸铵(20.7mg，0.328mmol)在甲醇(4mL)中搅拌5min。加入碳载钯(100mg)，并将混合物加热回流1.5h。将反应混合物冷至室温、经celite过滤、用乙醇清洗然后浓缩。将残余物溶解于甲醇(2mL)并用1当量的、Et2O中的2M HCl处理，然后浓缩该混合物以提供黄色固体的标题化合物(39.4mg，9.1％)：mp 55-60℃；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.23(s，1H)，7.84-7.75(m，2H)，7.60-7.54(dd，J＝6.7，0.6Hz，1H)，7.47-7.41(dd，J＝8.9，2.0Hz，1H)，7.28-7.20(m，2H)，7.04-6.96(m，2H)，6.47-6.40(m，2H)，4.87(t，J＝5.7Hz，2H)，3.86(t，J＝5.7Hz，2H)，3.74-3.63(brm，2H)，3.21-3.10(br m，2H)，3.01-2.92(m，2H)，2.92-2.83(m，2H)，2.23-2.09(m，2H)，2.08-1.95(m，2H)；ESI MS m/z431[M+H]+；HPLC(方法D)92.5％(AUC)，tR＝12.9min。
实施例58
4-(4-氟苯乙基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)- 酮盐酸盐的制备
a)(E)-4-(2-(联苯-4-基)乙烯基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H)吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure G2008800020563D00941
在真空下，将1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮-4-三氟甲磺酸酯(100mg，0.22mmol)、(4-苯基)苯基乙烯基硼酸(120mg，0.55mmol)、K2CO3(75mg，0.55mmol)和PdCl2dppf(18mg，0.022mmol)在DMSO(2mL)中搅拌30min。烧瓶充氮并将混合物在80℃加热30min。一旦冷却，该混合物用二氯甲烷稀释并用5％氯化锂溶液洗涤(5×)、干燥、浓缩，然后残余物经柱色谱法纯化(12g ISCO柱，用二氯甲烷和甲醇/氨水混合物(10∶1)洗脱；以25mL/min、经30min、梯度100％二氯甲烷至80％二氯甲烷)而提供标题化合物(51.4mg，11％)：1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.04(s，1H)，7.71(d，J＝1.5Hz，1H)，7.68-7.59(m，6H)，7.54(d，J＝2.9Hz，1H)，7.50-7.41(m，3H)，7.4-7.34(m，2H)，7.26(d，J＝16.3Hz，1H)，6.98(d，J＝16.3Hz，1H)，6.69(d，J＝1.65Hz，1H)，6.56-6.51(dd，J＝7.3，1.9Hz，1H)，4.56(t，J＝7.3Hz，2H)，3.01(t，J＝7.3Hz，2H)，2.65-2.53(m，4H)，1.84-1.75(m，4H)。
b)4-(4-氟苯乙基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐
将(E)-4-(4-氟苯乙烯基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮(51mg，0.11mmol)和甲酸铵(13.3mg，0.211mmol)在甲醇(4mL)中搅拌5min。加入碳载钯(100mg)，并将混合物加热回流1.5h。将反应混合物冷至室温、经celite过滤、用乙醇清洗、然后浓缩。将残余物溶解于甲醇(2mL)并用1当量的、Et2O中的2M HCl处理，然后浓缩该混合物以提供黄色固体的标题化合物(42.3mg，8.5％)：mp 200-210℃；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.23(s，1H)，7.83(s，1H)，7.78(d，J＝8.8Hz，1H)，7.61-7.51(m，6H)，7.48-7.44(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，7.41(t，J＝7.6Hz，2H)，7.35-7.27(m，3H)，6.49-6.47(m，1H)，4.86(t，J＝5.7Hz，2H)，3.85(t，J＝5.7Hz，2H)，3.74-3.62(br m，2H)，3.20-3.11(br m，2H)，3.07-3.00(m，2H)，2.97-2.91(br m，2H)，2.19-2.11(m，2H)，2.05-1.96(br m，2H)；ESI MS m/z 489[M+H]+；HPLC(方法D)＞92.7％(AUC)，tR＝14.8min。
实施例59
(S)-1-(1-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)-4-苯乙基吡啶 -2(1H)-酮盐酸盐的制备
a)5-溴-1-(2，2-二甲氧基乙基)-1H-吲唑
Figure G2008800020563D00951
将2-溴乙醛二甲缩醛(12.1mL，103mmol)和Cs2CO3(66.8g，205mmol)加入5-溴-1H-吲唑(10.0g，51.2mmol)的DMSO(120mL)溶液。将反应混合物在40℃搅拌18h；然后用H2O(100mL)和EtOAc(175mL)稀释反应混合物。水层用EtOAc萃取(4×175mL)。合并的有机物用盐水洗涤(2×100mL)、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。经快速色谱法纯化(ISCO 330g柱，95∶5己烷/EtOAc至己烷/EtOAc 50∶50，60min，40mL/min)得到淡橙色固体的标题化合物(8.52g，46％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)7.94(s，1H)，7.85(d，J＝1.2，1H)，7.48-7.42(dd，J＝8.9，1.7Hz，1H)，7.37(d，J＝8.9Hz，1H)，4.71(t，J＝5.4Hz，1H)，4.44(d，J＝5.5Hz，2H)，3.33(s，6H)。
b)4-(苄氧基)-1-(1-(2，2-二甲氧基乙基)-1H-吲唑-5-基)-吡啶-2(1H)-酮
Figure G2008800020563D00961
在高真空下，将5-溴-1-(2，2-二甲氧基乙基)-1H-吲唑(4.0，14mmol)、4-(苄氧基)吡啶-2(1H)-酮(3.1g，16mmol)、K2CO3(2.1g，16mmol)、8-羟基喹啉(310mg，2.1mmol)和CuI(3.1g，16mmol)在DMSO(20mL)中的悬浮液抽空30分钟然后再充入氮。该混合物在氮、130℃下搅拌20h，然后允许冷却。混合物用20％MeOH/NH4OH(10∶1)的CH2Cl2(200mL)溶液稀释、搅拌15min、然后载于二氧化硅填料(silica plug)上。该物质用20％MeOH/NH4OH(10∶1)的CH2Cl2(400mL)溶液经过所述填料洗脱，然后浓缩。将残余物溶解于CH2Cl2、用LiCl(4×100mL)和盐水(1×100mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并浓缩至干。经快速柱色谱法纯化(120g ISCO柱，用二氯甲烷和甲醇/氨水混合物(10∶1)洗脱；以40mL/min、经60min、梯度100％二氯甲烷至80％二氯甲烷)得到淡橙色固体的标题化合物(4.96g，85％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.04(s，1H)，7.66(d，J＝1.6Hz，1H)，7.56(d，J＝8.9Hz，1H)，7.45-7.33(m，6H)，7.27(d，J＝2.9Hz，1H)，6.12-6.04(m，2H)，5.05(s，2H)，4.76(t，J＝5.3Hz，1H)，4.59(d，J＝5.3Hz，2H)，3.37(s，6H)。
c)1-(1-(2，2-二甲氧基乙基)-1H-吲唑-5-基)-4-羟基吡啶-2(1H)-酮
Figure G2008800020563D00962
将4-(苄氧基)-1-(1-(2，2-二甲氧基乙基)-1H-吲唑-5-基)-吡啶-2(1H)-酮(4.96g，12.2mmol)和甲酸铵(1.53g，24.4mmol)的CH2Cl2溶液搅拌10min。在氮气氛下加入Pd/C(5.5g)。将反应混合物在80℃加热2h然后允许冷却。经一层Celite过滤混合物，并浓缩滤液。将残余物用MeOH研磨、浓缩至干、用EtOAc研磨、声波处理20min然后浓缩而得到黄色/白色固体的标题化合物(3.62g，95％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)8.06(s，1H)，7.68(s，1H)，7.58(d，J＝8.9Hz，1H)，7.39(d，J＝8.9Hz，1H)，7.27(d，1H，与溶剂峰重叠)，6.12(s，1H)，6.05(d，J＝7.3Hz，1H)，4.78(t，J＝5.2Hz，2H)，4.50(d，J＝5.2Hz，2H)，3.38(s，6H)。
d)1-(1-(2，2-二甲氧基乙基)-1H-吲唑-5-基)-2-氧杂-1，2-二氢吡啶-4-基三氟甲磺酸酯
Figure G2008800020563D00971
在氮气氛下将1-(1-(2，2-二甲氧基乙基)-1H-吲唑-5-基)-4-羟基吡啶-2(1H)-酮(3.62g，11.4mmol)悬浮于THF(80mL)，并加入LiN(SiMe3)2(1M于THF中)(14.9mL，14.9mmol)。搅拌10分钟后，一次性加入PhNTf2(5.31g，14.9mmol)，并将该混合物搅拌1.5h。混合物用二氯甲烷(500mL)稀释并相继用饱和NH4Cl和饱和Na2CO3洗涤、经硫酸钠干燥并浓缩。残余物经柱色谱法纯化(120g ISCO柱，用二氯甲烷和甲醇/氨水混合物(10∶1)洗脱；以40mL/min、经60min、梯度100％二氯甲烷至80％二氯甲烷)而提供白色固体的标题化合物(4.33g，85％)：1H NMR(500MHz，CDCl3)8.07(s，1H)，7.69(d，J＝1.9Hz，1H)，7.61(d，J＝9.0Hz，1H)，7.53(d，J＝7.6Hz，1H)，7.37-7.34(dd，J＝8.9，1.8Hz，1H)，6.61(d，J＝2.7Hz，1H)，6.31-6.28(dd，J＝7.6，2.7Hz，1H)，4.77(t，J＝5.3Hz，1H)，4.51(d，J＝5.3Hz，2H)，3.38(s，6H)。
e)(E)-1-(1-(2，2-二甲氧基乙基)-1H-吲唑-5-基)-4-苯乙烯基吡啶-2(1H)-酮
在真空下，将1-(1-(2，2-二甲氧基乙基)-1H-吲唑-5-基)-2-氧杂-1，2-二氢吡啶-4-基三氟甲磺酸酯(2.66mg，5.95mmol)、苯基乙烯基硼酸(2.23g，14.8mmol)、K2CO3(2.05g，14.8mmol)和PdCl2dppf(500mg，0.595mmol)在DMSO(15mL)中搅拌30min。烧瓶充氮并在80℃加热混合物1h。一旦冷却，该混合物用二氯甲烷稀释、用5％氯化锂溶液洗涤(5×)、干燥、浓缩，然后残余物经柱色谱法纯化(120g ISCO柱，用二氯甲烷和甲醇/氨水混合物(10∶1)洗脱；以40mL/min、经60min、梯度100％二氯甲烷至10％甲醇/氨水混合物(10∶1))而提供标题化合物(2.08g，87％)：1H NMR(500MHz，CD3OD)8.06(s，1H)，7.72(d，J＝1.7Hz，1H)，7.60-7.54(m，3H)，7.45-7.34(m，5H)，7.23(d，J＝16.6Hz，1H)，6.95(d，J＝16.6Hz，1H)，6.68(d，J＝1.5Hz，1H)，6.54-6.51(dd，J＝7.3，1.8Hz，1H)，4.78(t，J＝5.3Hz，1H)，4.51(t，J＝5.3Hz，2H)，3.38(s，6H)。
f)1-(1-(2，2-二甲氧基乙基)-1H-吲唑-5-基)-4-苯乙基吡啶-2(1H)-酮
在氮气氛下，将(E)-1-(1-(2，2-二甲氧基乙基)-1H-吲唑-5-基)-4-苯乙烯基吡啶-2(1H)-酮(2.08g，5.19mmol)在CH3OH(100mL)中搅拌2h。在氮气氛下加入碳载钯(3.1g)，并将混合物搅拌20min。然后用H2气囊替换氮管线并在H2气氛中、室温下将反应混合物搅拌2h，然后充氮(10min)。经一层Celite过滤混合物，并浓缩滤液。将残余物用MeOH研磨并浓缩而得到橙色固体的标题化合物(1.77g，84％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)8.04(s，1H)，7.68(d，J＝1.5Hz，1H)，7.57(d，J＝9.0Hz，1H)，7.44-7.36(dd，J＝8.9，1.9Hz，1H)，7.36-7.28(m，2H，与溶剂峰重叠)，7.26-7.18(m，3H)，6.51(s，1H)，6.16-6.06(dd，J＝7.0，1.8Hz，1H)，4.76(t，J＝5.3Hz，2H)，4.48(t，J＝5.3Hz，2H)，3.36(s，6H)3.01-2.90(m，2H)，2.90-2.76(m，2H)。
g)1-(1-(2-羟基-2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-5-基)-4-苯乙基吡啶-2(1H)-酮
Figure G2008800020563D00991
用含水HCl(20mL，2.0M)处理1-(1-(2，2-二甲氧基乙基)-1H-吲唑-5-基)-4-苯乙基吡啶-2(1H)-酮(1.77g，4.39mmol)的THF(20mL)溶液。该溶液在60°加热18h、允许冷却，然后用H2O(50mL)处理。该混合物用EtOAc(3×100mL)萃取、用Na2SO4干燥、过滤并浓缩而得到橙色固体的标题化合物(1.72g，98％)：ESI MS m/z 390[M+H]+。
h)(S)-1-(1-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)-4-苯乙基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐
Figure G2008800020563D00992
将S-3-吡咯烷醇(134mL，1.54mmol)和甲基吡啶-硼烷复合物(55mg，0.51mmol)加入1-(1-(2-羟基-2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-5-基)-4-苯乙基吡啶-2(1H)-酮(200mg，0.51mmol)在MeOH(20.0mL)和AcOH(2.0mL)中的溶液。在氮气氛、环境温度下搅拌2.5h后，将该溶液浓缩、用1N HCl(10.0mL)处理并激烈搅拌30分钟。该混合物用NaOH(10mL，1M)处理并载入到SCX-2柱上。用7N NH3的MeOH溶液洗脱物质，然后经制备型HPLC纯化。然后将残余物载入到SCX-2柱上、用7N NH3的MeOH溶液洗脱并浓缩。残余物用2N HCl的乙醚溶液处理而制得单-盐酸盐。通过用热2-丙醇研磨进一步纯化该物质而得到标题化合物(41.0mg，17％)：mp 175-185℃；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.23(s，1H)，7.82(d，J＝1.7Hz，1H)，7.77(d，J＝8.9Hz，1H)，7.56(d，J＝7.5Hz，1H)，7.49-7.42(dd，J＝8.9，2.0Hz，1H)，7.31-7.21(m，4H)，7.21-7.15(m，1H)，6.47-6.40(m，2H)，4.87(t，J＝5.8，2H)，4.45(s，1H)，4.00-3.78(br m，3H)，3.76-3.41(br m，2H)，3.24-3.11(br s，1H)，3.03-2.95(m，2H)，2.95-2.87(m，2H)，2.45-1.90(br m，2H)；ESI MS m/z 429[M+H]+；HPLC(方法D)98.8％(AUC)，tR＝12.8min。
实施例60
(R)-1-(1-(2-(2-羟甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)-4-苯乙基吡啶 -2(1H)-酮盐酸盐的制备
Figure G2008800020563D01001
按照实施例59的程序，但用(R)-(-)-2吡咯烷甲醇(200mg，0.513mmol)替换(S)-3-吡咯烷醇，制备近白色粉末的标题化合物(65.7mg，28％)：mp145-155℃；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.18(s，1H)，7.77(d，J＝1.7Hz，1H)，7.72(d，J＝8.9Hz，1H)，7.52(d，J＝7.5Hz，1H)，7.41-7.39(dd，J＝8.9，1.9Hz，1H)，7.25-7.19(m，4H)，7.14(t，J＝7.2Hz，1H)，6.40-6.39(m，2H)，4.90-4.85(m，2H)，4.09-4.03(m，1H)，3.87-3.84(m，2H)，3.76-3.64(m，4H)，2.95-2.92(m，2H)，2.87-2.84(m，2H)，2.23-2.07(m，2H)，2.03-1.84(m，2H)；ESI MS m/z 443[M+H]+；HPLC(方法D)98.3％(AUC)，tR＝13.1min。
实施例61
4-苯乙基-1-(1-(2-(哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮二盐酸 盐的制备
a)4-(2-(5-(2-氧杂-4-苯乙基吡啶-1(2H)-基)-1H-吲唑-1-基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure G2008800020563D01011
按照实施例59的程序，但用哌嗪-1-羧酸叔丁酯(300mg，0.771mmol)替换(S)-3-吡咯烷醇，采用如下改良的操作(work-up)制备标题化合物。在室温下搅拌2.5h后，反应混合物用1N HCl(10mL)处理、搅拌5min，然后用1N NaOH(10mL)处理。用EtOAc(3×50mL)萃取含水的混合物。有机物用盐水(50mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。经快速色谱法纯化(40g ISCO柱，以25mL/min、经35min、从100％CH2Cl2至92.5％CH2Cl2/7.5％MeOH/NH4OH(10∶1))而得到黄色固体的标题化合物(247mg，70％)：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.02(s，1H)，7.68(d，J＝1.7Hz，1H)，7.50(d，J＝8.9Hz，1H)，7.41-7.39(dd，J＝8.9，1.9Hz，1H)，7.33-7.29(m，3H)，7.24-7.21(m，3H)，6.51(s，1H)，6.12-6.10(dd，J＝7.0，1.7Hz，1H)，4.53(t，J＝6.9，2H)，3.39(m，4H)，2.97-2.94(m，2H)，2.90-2.87(m，2H)，2.83-2.80(m，2H)，2.45(s，4H)，1.45(m，9H)。
b)4-苯乙基-1-(1-(2-(哌嗪-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮二盐酸盐
Figure G2008800020563D01012
在氮气氛下，用2N HCl的乙醚(7mL)溶液处理4-(2-(5-(2-氧杂-4-苯乙基吡啶-1(2H)-基)-1H-吲唑-1-基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(247mg，0.468mmol)的MeOH (2mL)溶液。溶液在室温下搅拌2h，然后用CH2Cl2(20mL)处理以沉淀产品。倾析掉液体，然后用醚(3×100mL)研磨固体并浓缩，得到黄色固体的标题化合物(161.7mg，69％)：mp 280-290℃；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.23(s，1H)，7.83(s，2H)，7.62(d，J＝6.95Hz，1H)，7.46(d，J＝1.4Hz，1H)，7.30-7.17(m，5H)，6.51(dd，J＝7.0，1.1Hz，1H)，6.48(s，1H)，4.95(t，J＝5.85，2H)，3.57(m，2H)，3.61-3.56(m，8H)，3.01-2.98(m，2H)，2.94-2.91(m，2H)；ESI MS m/z 428[M+H]+.HPLC(方法D)95.4％(AUC)，tR＝12.9min。
实施例62
1-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-5-基)-4-苯乙基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐的制 备
a)1-(2，2-二甲氧基乙基)-5-碘代-1H-吲唑
将2-溴乙醛二甲缩醛(7.9mL，68mmol)和Cs2CO3(44.1g，136mmol)加入5-碘代-1H-吲唑(8.28g，33 9mmol)的DMSO(104mL)溶液。将反应混合物在40℃搅拌18h；然后用H2O(100mL)和EtOAc(175mL)稀释反应混合物。经分配的物质用EtOAc萃取(4×175mL)。有机物用盐水洗涤(2×100mL)、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。经快速色谱法纯化(硅胶，含有0.1％Et3N的己烷/含有0.1％Et3N的EtOAc，100∶0至90∶10)得到淡橙色粉末的标题化合物(4.49g，46％)：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.07(d，J＝1.0Hz，1H)，7.92(d，J＝0.5Hz，1H)，7.60(dd，J＝9.0，1.5Hz，1H)，7.28(d，J＝9.0Hz，1H)，4.71(t，J＝5.5Hz，1H)，4.44(d，J＝5.5Hz，2H)，3.33(s，6H)。
b)2-(5-碘代-1H-吲唑-1-基)-1-甲氧基乙醇
Figure G2008800020563D01022
在40℃下将2M HCl(20mL)加入1-(2，2-二甲氧基乙基)-5-碘代-1H-吲唑(920mg，2.77mmol)的THF(20mL)溶液。该溶液在70℃加热18h。将反应混合物冷却并用H2O(60mL)稀释。含水的混合物用EtOAc(3×50mL)萃取、经Na2SO4干燥并浓缩，得到浅棕色固体的标题化合物(737mg，88％)：ESI MS m/z 318[M+H]+。
b)4-(2-(5-碘代-1H-吲唑-1-基)乙基)吗啉
将吗啉(295mg，3.39mmol)和甲基吡啶-硼烷复合物(120mg，1.13mmol)加入2-(5-碘代-1H-吲唑-1-基)-1-甲氧基乙醇(360mg，1.13mmol)在CH2Cl2(10.0mL)、MeOH(10.0mL)和AcOH(4.0mL)中的溶液。该溶液在环境温度下搅拌1.5h。将反应混合物浓缩、用1N HCl(10.0mL)稀释并在环境温度下搅拌30分钟。用1N NaOH(10.0mL)使混合物呈碱性并用EtOAc(3×50mL)萃取。将有机物干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。经快速色谱法纯化(12g ISCO柱，用二氯甲烷和甲醇/氨水混合物(10∶1)洗脱；以20mL/min、经30min、梯度100％二氯甲烷至90％二氯甲烷)而得到近白色粉末的标题化合物(164mg，41％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)8.08(d，J＝1.01H)，7.90(s，1H)，7.7.62-7.56(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，7.23(d，J＝8.8Hz，1H)，4.47(t，J＝6.9Hz，2H)，3.64(t，J＝4.7Hz，4H)，2.85(t，J＝6.9，2H)，2.48(d，J＝4.7Hz，4H)。
c)(E)-2-甲氧基-4-苯乙烯基吡啶
Figure G2008800020563D01032
在真空下，将4-溴-2-甲氧基吡啶(1.85g，9.84mmol)、(E)-苯基乙烯基硼酸(4.3g，30mmol)、K2CO3(4.0g，30mmol)和[1，1’-双-(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(PdCl2dppf)(400mg，0.5mmol)在DMSO(15mL)中搅拌30min。烧瓶充氮并将混合物在90℃加热30min。一旦冷却，该混合物用二氯甲烷稀释并用5％氯化锂溶液洗涤(5×)、干燥、浓缩，然后残余物经柱色谱法纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯，97∶3至75∶25)而提供橙色油的标题化合物(1.93g，93％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.12(d，J＝5.2Hz，1H)，7.51(m，2H)，7.40-7.22(m，4H)，7.02-6.94(m，2H)，6.78(s，1H)，3.95(s，3H)。
d)2-甲氧基-4-苯乙基吡啶
Figure G2008800020563D01041
将(E)-2-甲氧基-4-苯乙烯基吡啶(22.15g，104.8mmol)溶解于MeOH(400mL)并用氮流除气10分钟。加入碳载钯(10％，湿式，5g)并在氢气氛下将反应混合物搅拌24h。将反应混合物再次除气，并通过过滤除去催化剂。浓缩滤液以提供绿色油的标题化合物(22g，98％)：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.04(d，J＝5.3Hz，1H)，7.29-7.24(m，2H)，7.21-7.15(m，3H)，6.69-6.67(m，1H)，6.54(s，1H)，3.91(s，3H)，2.91-2.89(m，2H)，2.87-2.84(m，2H)。
e)4-苯乙基吡啶-2(1H)-酮
Figure G2008800020563D01042
在120℃下，将2-甲氧基-4-苯乙基吡啶(22.0g，102mmol)在浓盐酸(200mL)中搅拌18h，然后浓缩。将残余物溶解于MeOH(100mL)并用6NNaOH使该残余物呈碱性，然后浓缩，直至除去大部分溶剂。将固体过滤、用水洗涤并在真空下干燥而提供米黄色固体的标题化合物(21.3g，95％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.31(br s，1H)，7.28-7.21(m，5H)，7.17(t，J＝7.1Hz，1H)，6.10-6.08(m，2H)，2.85-2.82(m，2H)，2.70-2.67(m，2H)。
f)1-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-5-基)-4-苯乙基吡啶-2(1H)-酮盐酸盐
Figure G2008800020563D01051
在高真空下，将4-(2-(5-碘代-1H-吲唑-1-基)乙基)吗啉(160mg，0.45mmol)、4-(苯乙基)吡啶-2(1H)-酮(100mg，0.49mmol)、K2CO3(68mg，0.49mmol)、8-羟基喹啉(10mg，0.067mmol)和CuI(100g，0.52mmol)在DMSO(2mL)中的悬浮液抽空30分钟，然后用氮再充气。该混合物在氮、130℃下搅拌20h，然后允许冷却。混合物用20％MeOH/NH4OH(10∶1)的CH2Cl2溶液(80mL)稀释、搅拌10min、然后载在二氧化硅填料上。该物质用20％MeOH/NH4OH(10∶1)的CH2Cl2溶液(200mL)经过所述填料洗脱，然后浓缩。将残余物溶解于CH2Cl2、用LiCl(4×100mL)和盐水(1×100mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并浓缩至干。经制备型HPLC纯化，接着用2N HCl的醚溶液在甲醇中转化为盐酸盐，提供淡黄色固体的标题化合物(59.3mg，30％)：mp 240-250℃；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.23(s，1H)，7.82(d，J＝1.4Hz，1H)，7.78(d，J＝8.9Hz，1H)，7.56(d，J＝7.6Hz，1H)，7.47-7.44(dd，J＝8.9，1.9Hz，1H)，7.30-7.23(m，4H)，7.20-7.17(t，J＝7.2Hz，1H)，6.45(m，2H)，4.94(m，2H)，4.07(br m，2H)，3.84-3.78(m，4H)3.63(m，2H)，3.34-3.26，(m，2H，与溶剂峰重叠)，3.00-2.97(m，2H)，2.92-2.89(m，2H)；ESI MS m/z429[M+H]+；HPLC(方法D)＞99％(AUC)，tR＝13.1min。
实施例63
4-(吡啶-2-基甲氧基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶 -2(1H)-酮二盐酸盐的制备
a)4-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-1-氧化物
将2-吡啶基苄醇(1.67g，15.3mmol)溶解于1，4-二噁烷(25mL)并加入NaH(0.92g，23mmol)。搅拌30分钟后，加入4-氯吡啶-N-氧化物(2.27g，17.5mmol)并将反应混合物在120℃下加热1h。一旦冷却，混合物经柱色谱法纯化(40g ISCO柱，用二氯甲烷和甲醇/氨水混合物(10∶1)洗脱；以40mL/min、经30min、梯度100％二氯甲烷至90％二氯甲烷)以提供棕色固体的标题化合物(600mg，38％)：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.62-8.61(m，1H)，8.13-8.10(m，2H)，7.74-7.73(dt，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.44(d，J＝7.8Hz，1H)，7.30-7.29(d，J＝4.8Hz，1H)，6.92-6.89(m，2H)，5.23(s，2H)。
b)4-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
Figure G2008800020563D01061
在140℃下，将4-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-1-氧化物(9.0g，45mmol)在乙酸酐(100mL)中加热2h。将溶液浓缩，然后在80℃下、MeOH(50mL)和H2O (50mL)的混合物中加热1h。浓缩所得黑色溶液并将残余物溶解于热i-PrOH(40mL)中。加入Et2O(250mL)并将混合物置于冷冻设备中16h。过滤固体，得到棕色固体的标题化合物(1.9g，21％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.13(br s，1H)，8.58(d，J＝4.7Hz，1H)，7.88-7.81(dt，J＝7.9，1.6Hz，1H)，7.49(d，J＝7.9Hz，1H)，7.38-7.34(m，1H)，7.26(d，J＝7.3Hz，1H)，5.96-5.95(dd，J＝7.3，2.5Hz，1H)，5.76(d，J＝3.4Hz，1H)，5.12(s，2H)。
c)4-(吡啶-2-基甲氧基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮二盐酸盐
Figure G2008800020563D01062
在氮下，按顺序用8-羟基喹啉(11mg，0.075mmol)、CuI(109mg，0.575mmol)和K2CO3(79mg，0.58mmol)处理搅拌的5-溴-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑(145mg，0.493mmol)和4-(吡啶-2-基甲氧基)吡啶-2(1H)-酮(100mg，0.5mmol)的DMSO(4mL)溶液。将混合物置于真空中30分钟，然后无氮。在130℃搅拌16h后，混合物被允许冷至室温、用CH2Cl2稀释、用盐水洗涤、经Na2SO4干燥并浓缩。经柱色谱法纯化(12g ISCO柱，用二氯甲烷和甲醇/氨水混合物(10∶1)洗脱；以25mL/min、经30min、梯度100％二氯甲烷至80％二氯甲烷)而提供游离碱。将该物质溶解于二氯甲烷(2mL)并用2当量的、Et2O中的2N HCl处理，然后浓缩该混合物，提供白色固体的标题化合物(61mg，25％)：mp 120-131℃潮解；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.78-8.77(d，J＝4.9Hz，1H)，8.37(t，J＝7.9Hz，1H)，8.23(s，1H)，7.96(d，J＝7.9Hz，1H)，7.82-7.79(m，3H)，7.66-7.64(dd，J＝7.4，1.4Hz，1H)，7.47-7.44(d，J＝9.2Hz，1H)，6.41-6.39(dd，J＝7.5，2.6Hz，1H)，6.17(d，J＝2.8Hz，1H)，5.46(s，2H)，4.87(t，J＝6.0Hz，2H)，3.86(t，J＝6.0Hz，2H)，3.70-3.69(m，2H)，3.18-3.13(m，2H)，2.18-2.15(m，2H)，2.03-2.00(m，2H)；ESI MS m/z416[M+H]+；HPLC(方法D)＞99％(AUC)，tR＝9.1min。
实施例64
4-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基) 吡啶-2(1H)-酮盐酸盐的制备
a)4-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-1-氧化物
Figure G2008800020563D01071
按照实施例63(步骤a)使5-氯-2-吡啶基苄醇(4.9g，34mmol)与4-氯吡啶-N-氧化物(2.94g，22.7mmol)发生反应以提供褐色固体的标题化合物(2.2g，40％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.58(d，J＝2.2Hz，1H)，8.13(d，J＝7.7Hz，2H)，7.76-7.72(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)，7.43(d，J＝8.4Hz，1H)，6.90(d，J＝7.7Hz，2H)，5.20(s，2H)。
b)4-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮
Figure G2008800020563D01081
按照实施例63(步骤b)使4-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-1-氧化物(2.2g，9.2mmol)发生反应以提供褐色固体的标题化合物(1.52g，69％)：1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.56(d，J＝2.3Hz，1H)，7.91-7.89(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，1H)，7.34(d，J＝8.3Hz，1H)，6.21-6.19(dd，J＝7.2，2.5Hz，1H)，5.97(d，J＝2.4Hz，1H)，5.18(s，2H)。
c)4-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐
Figure G2008800020563D01082
按照实施例63(步骤c)使5-溴-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑(200mg，0.68mmol)和4-((5-氯吡啶-2-基)甲氧基)吡啶-2(1H)-酮(160mg，0.68mmol)发生反应以提供棕色固体的标题化合物(119mg，36％)：mp 95-101℃潮解；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.63(s，1H)，8.23(s，1H)，8.00-7.98(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，7.82(d，J＝1.9Hz，1H)，7.79(d，J＝8.9Hz，1H)，7.66-7.64(2个重叠d，J＝8.5，7.6Hz，2H)，7.47-7.44(dd，J＝8.9，1.8Hz，1H)，6.41-6.39(dd，J＝7.5，2.8Hz，1H)，6.16(d，J＝2.6Hz，1H)，5.30(s，2H)，4.87(t，J＝5.9Hz，2H)，3.86(t，J＝5.9Hz，2H)，3.72(m，2H)，3.19-3.13(m，2H)，2.18-2.15(m，2H)，2.03-1.99(m，2H)；ESI MS m/z450[M+H]+；HPLC(方法D)97.4％(AUC)，tR＝11.9min。
实施例65
(E)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)-4-苯乙烯基吡啶-2(1H)- 酮盐酸盐的制备
Figure G2008800020563D01091
按照实施例58的程序使2-氧杂-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)-1，2-二氢吡啶-4-基三氟甲磺酸酯(550mg，1.2mmol)与(E)-苯基乙烯基硼酸(535mg，3.6mmol)发生反应以提供黄色固体的标题化合物(108mg，20％)：1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.25(s，1H)，7.89(d，J＝1.4Hz，1H)，7.82(d，J＝8.9Hz，1H)，7.69(d，J＝7.1Hz，1H)，7.66(d，J＝7.4Hz，2H)，7.53-7.50(dd，J＝8.9，1.7Hz，1H)，7.42(t，J＝7.1Hz，2H)，7.49(d，J＝15.4Hz，1H)，7.37-7.33(m，1H)，7.17(d，J＝15.4Hz，1H)，6.96-6.94(m，1H)，6.75(s，1H)，4.89(t，J＝6.0Hz，2H)，3.87(t，J＝6.0Hz，2H)，3.74-3.67(m，2H)，3.21-3.12(m，2H)，2.22-2.11(m，2H)，2.06-1.95(m，2H)；ESI MS m/z411[M+H]+；HPLC(方法D)＞99％(AUC)，tR＝13.9min
实施例66
4-苯乙基-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)-吡啶-2(1H)-酮盐 酸盐的制备
Figure G2008800020563D01101
将(E)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)-4-苯乙烯基吡啶-2(1H)-酮(110mg，0.26mmol)、甲酸铵(37mg，0.59mmol)和碳载钯(5％湿式，300mg)在MeOH(10mL)中合并并在氮下回流30min。一旦冷却，过滤固体，并通过制备型HPLC将滤液纯化以提供游离碱。按照实施例64转化为盐酸盐提供了白色固体的标题化合物(37mg，31％)：mp 169-173℃；1HNMR(500MHz，CD3OD)δ8.24(s，1H)，7.85(d，J＝1.9Hz，1H)，7.80(d，J＝8.9Hz，1H)，7.65(d，J＝6.9Hz，1H)，7.48-7.46(dd，J＝8.9，1.9Hz，1H)，7.30-7.24(m，4H)，7.19(m，1H)，6.56-6.54(dd，J＝6.9，1.9Hz，1H)，6.52(s，1H)，4.88(t，J＝5.7Hz，2H)，3.87-3.85(m，2H)，3.73-3.68(m，2H)，3.19-3.15(m，2H)，3.02-2.98(m，2H)，2.95-2.92(m，2H)，2.18-2.15(m，2H)，2.03-2.00(m，2H)；ESI MS m/z 413[M+H]+；HPLC(方法D)＞99％(AUC)，tR＝13.8min
实施例67
4-(苄氨基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮二 盐酸盐的制备
Figure G2008800020563D01102
在微波管中，对4-羟基-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮(120mg，0.37mmol)和苄胺(0.3mL)以300W照射20min。经柱色谱法纯化(12g ISCO柱，用乙酸乙酯和甲醇/氨水混合物(10∶1)洗脱；以25mL/min、经30min、梯度100％乙酸乙酯至80％乙酸乙酯)提供游离碱。按照实施例64将该游离碱转化为二盐酸盐而提供黄色固体的标题化合物(43mg，22％)：mp 180-185℃；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.25(s，1H)，7.90(d，J＝1.8Hz，1H)，7.87(d，J＝8.9Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.51-7.49(dd，J＝8.9，1.9Hz，1H)，7.40-7.39(m，4H)，7.33-7.30(dd，J＝8.5，4.3Hz，1H)，6.63(d，J＝7.6Hz，1H)，4.90(t，J＝5.9Hz，2H)，4.54(s，2H)，3.86(t，J＝5.9Hz，2H)，3.77-3.68(m，2H)，3.18-3.13(m，2H)，2.17-2.13(m，2H)，2.03-2.00(m，2H)；ESI MS m/z414[M+H]+；HPLC(方法C)＞99％(AUC)，tR＝12.9min。
实施例68
4-(2-(吡啶-2-基)乙基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶 -2(1H)-酮二盐酸盐的制备
a)(E)-2-甲氧基-4-(2-(吡啶-2-基)乙烯基)吡啶
Figure G2008800020563D01111
将4-氯-2-甲氧基吡啶(182mg，1.27mmol)和(E)-2-(2-(三丁基甲锡烷基)乙烯基)吡啶(R.A.Hacck，等Tet.Lett 1988，29，2783-2786)(500mg，1.27mmol)在无水甲苯(4mL)中搅拌，并且当温度增加至100℃时用氮流除气。加入四三苯基膦钯(146mg，0.127mmol)并将反应混合物在氮气氛、100℃下保持16h。一旦冷却，混合物经柱色谱法纯化(12g ISCO柱，用二氯甲烷和甲醇/氨水混合物(10∶1)洗脱；以25mL/min、经30min、梯度100％二氯甲烷至80％二氯甲烷)以提供绿色油的标题化合物(225mg，83％)：1HNMR(500MHz，CD3OD)δ8.63(d，J＝4.7Hz，1H)，8.15(d，J＝5.4Hz，1H)，7.71-7.67(dt，J＝7.5，1.6Hz，1H)，7.53(d，J＝16.4Hz，1H)，7.40(d，J＝7.9Hz，1H)，7.28(d，J＝16.4Hz，1H)，7.22-7.18(dd，J＝7.2，4.7Hz，1H)，7.06(d，J＝5.4Hz，1H)，6.85(s，1H)，3.96(s，3H)。
b)2-甲氧基-4-(2-(吡啶-2-基)乙基吡啶
Figure G2008800020563D01121
将(E)-2-甲氧基-4-(2-(吡啶-2-基)乙烯基)吡啶(290mg，0.13mmol)溶解于MeOH(15mL)并用氮流除气10分钟。加入碳载钯(10％，湿式，5g)并将反应混合物在氢气氛下搅拌24h。将反应混合物再次除气并过滤除去催化剂。浓缩滤液以提供绿色油的标题化合物(200mg，90％)：1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.56(d，J＝5.1Hz，1H)，8.03(d，J＝5.1Hz，1H)，7.59-7.55(dt，J＝7.9，1.9Hz，1H)，7.14-7.10(dd，J＝7.2，5.1Hz，1H)，7.08(d，J＝7.6Hz，1H)，6.71(d，J＝5.4Hz，1H)，6.56(s，1H)，3.90(s，3H)，3.10-3.06(m，2H)，3.04-3.00(m，2H)。
c)4-(2-(吡啶-2-基)乙基)吡啶-2(1H)-酮
Figure G2008800020563D01122
在120℃下将2-甲氧基-4-(2-(吡啶-2-基)乙基)吡啶(200mg，0.93mmol)在浓盐酸(5mL)中搅拌18h，然后浓缩。残余物溶解于MeOH(5mL)并向下通过Isolute SCX-2柱(10g)。用7N NH3的MeOH溶液洗脱并将洗脱液浓缩提供了白色固体的标题化合物(180mg，96％)：1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.45(d，J＝4.7Hz，1H)，7.75-7.71(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.32(d，J＝6.9Hz，1H)，7.28(d，J＝7.8Hz，1H)，7.27-7.23(dd，J＝7.8，5.1Hz，1H)，6.34-6.29(m，2H)，3.08(t，J＝7.3Hz，2H)，2.92(t，J＝7.9Hz，2H)。
d)4-(2-(吡啶-2-基)乙基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮二盐酸盐
按照实施例64的程序使5-溴-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑(240mg，0.81mmol)与4-(2-(吡啶-2-基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(180mg，0.90mmol)发生反应，然后粗产品通过制备型HPLC纯化。所得残余物用i-PrOH/Et2O研磨然后转化为二盐酸盐而提供黄色固体的标题化合物(45mg，11％)：mp82-85℃潮解；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.80-8.79(d，J＝5.9Hz，1H)，8.62-8.58(t，J＝7.0Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.09(d，J＝8.1Hz，1H)，7.98(t，J＝7.1Hz，1H)，7.83-7.82(m，2H)，7.67(d，J＝6.8Hz，1H)，7.47-7.45(dd，J＝8.9，1.8Hz，1H)，6.52-6.52(m，2H)，4.89(t，J＝5.6Hz，2H)，3.86(t，J＝5.6Hz，2H)，3.72-3.68(m，2H)，3.48-3.45(m，2H)，3.18-3.11(m，4H)，2.17-2.13(m，2H)，2.04-1.99(m，2H)；ESI MS m/z 414[M+H]+；HPLC(方法D)97.5％(AUC)，tR＝8.4min。
实施例69
4-(4-氰基苄氧基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶 -2(1H)-酮盐酸盐的制备
Figure G2008800020563D01132
按照实施例5的程序，但用4-氰苄基溴替换4-氯苄基溴，获得白色固体的标题化合物(43mg，30％)：mp 204-206℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6δ9.83(s，1H)，8.25(s，1H)，7.92(d，J＝8.5Hz，2H)，7.85(d，J＝9.0Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.67(d，J＝8.0Hz，2H)，7.63(d，J＝7.5Hz，1H)，7.43(d，J＝9.0Hz，1H)，6.16(dd，J＝8.0，2.5Hz，1H)，5.98(d，J＝2.5Hz，1H)，5.28(s，2H)，4.84(t，J＝6.5Hz，2H)，3.73-3.74(m，2H)，3.53-3.54(m，2H)，3.05-3.07(m，2H)，1.99-2.00(m，2H)，1.83-1.85(m，2H)；ESI MS m/z440[M+H]+；HPLC(方法B)98.0％(AUC)，tR＝12.6min。
实施例70
4-(吡啶-3-基甲氧基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶 -2(1H)-酮盐酸盐的制备
Figure G2008800020563D01141
按照实施例5的程序，但用3-溴甲基吡啶氢溴酸盐替换4-氯苄基溴，获得近白色固体的标题化合物(100mg，73％)：mp 214-216℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.24(s，1H)，8.81(s，1H)，8.70(d，J＝4.5Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.13(d，J＝7.5Hz，1H)，7.88(d，J＝9.0Hz，1H)，7.80(d，J＝2.0Hz，1H)，7.65-7.68(m，1H)，7.64(d，J＝7.5Hz，1H)，7.43(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.15(dd，J＝7.5，2.5Hz，1H)，6.05(d，J＝2.5Hz，1H)，5.27(s，2H)，4.87(t，J＝6.5Hz，2H)，3.71-3.74(m，2H)，3.51-3.54(m，2H)，3.02-3.06(m，2H)，2.00-2.03(m，2H)，1.83-1.85(m，2H)；ESI MS m/z 416[M+H]+；HPLC(方法B)98.7％(AUC)，tR＝7.5min。
实施例71
4-(联苯-4-基甲氧基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶 -2(1H)-酮盐酸盐的制备
Figure G2008800020563D01151
按照实施例5的程序，但用4-(溴甲基)联苯替换4-氯苄基溴，获得近白色固体的标题化合物(83mg，55％)：mp 227-230℃；1H NNR(500MHz，DMSO-d6)δ10.23(s，1H)，8.25(s，1H)，7.87(d，J＝9.0Hz，1H)，7.80(d，J＝2.0Hz，1H)，7.69-7.74(m，4H)，7.62(d，J＝7.5Hz，1H)，7.56-7.57(m，2H)，7.47-7.50(m，2H)，7.43(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，7.37-7.40(m，1H)，6.15(dd，J＝7.5，2.5Hz，1H)，6.02(d，J＝2.5Hz，1H)，5.21(s，2H)，4.87(t，J＝6.5Hz，2H)，3.70-3.74(m，2H)，3.51-3.54(m，2H)，3.02-3.06(m，2H)，1.99-2.01(m，2H)，1.82-1.86(m，2H)；ESI MS m/z491[M+H]+；HPLC(方法B)＞99％(AUC)，tR＝16.9min。
实施例72
4-(3，5-二氟苄氧基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶 -2(1H)-酮盐酸盐的制备
Figure G2008800020563D01152
按照实施例5的程序，但用3，5-二氟苄基溴替换4-氯苄基溴，获得近白色固体的标题化合物(71mg，51％)：mp 138-140℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.99(s，1H)，8.25(s，1H)，7.86(d，J＝9.0Hz，1H)，7.80(d，J＝2.0Hz，1H)，7.63(d，J＝7.5Hz，1H)，7.43(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，7.22-7.28(m，3H)，6.17(dd，J＝7.5，2.5Hz，1H)，5.98(d，J＝2.5Hz，1H)，5.20(s，2H)，4.85(t，J＝6.0Hz，2H)，3.71-3.75(m，2H)，3.53-3.54(m，2H)，3.02-3.08(m，2H)，1.99-2.02(m，2H)，1.83-1.88(m，2H)；ESI MS m/z451[M+H]+；HPLC(方法B)97.4％(AUC)，tR＝15.1min。
实施例73
4-(4-氟苄氧基)-1-(1-(2-(吗啉代乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮盐酸 盐的制备
Figure G2008800020563D01161
按照实施例4的程序，但在步骤a中用4-(苄氧基)-1-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮替换4-(苄氧基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮，并在步骤b中用4-氟苄基溴替换4-氯苄基溴并使用15-冠-5作为添加剂，获得白色固体的标题化合物(28mg，30％)：mp 196-200℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.61(s，1H)，8.24(s，1H)，7.86(d，J＝9.0Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.61(d，J＝7.5Hz，1H)，7.52-7.55(m，2H)，7.43(d，J＝9.0Hz，1H)，7.24-7.29(m，2H)，6.12(dd，J＝7.5，2.5Hz，1H)，6.00(d，J＝2.5Hz，1H)，5.14(s，2H)，4.93(m，2H)，3.98-4.00(m，2H)，3.64-3.74(m，4H)，3.52-3.54(m，2H)，3.18-3.19(m，2H)；ESI MS m/z 449[M+H]+；HPLC(方法B)99％(AUC)，tR＝13.4min。
实施例74
4-(4-氯苄氧基)-1-(1-(2-(吗啉代乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮盐酸 盐的制备
Figure G2008800020563D01171
按照实施例73的程序，但用4-氯苄基溴(4-chlororobenzyl bromide)替换4-氟苄基溴，获得白色固体的标题化合物(45mg，25％)：mp 148-150℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.77(s，1H)，8.24(s，1H)，7.87(d，J＝8.5Hz，1H)，7.79(d，J＝1.0Hz，1H)，7.61(d，J＝7.5Hz，1H)，7.49-7.50(m，4H)，7.43(d，J＝9.0Hz，1H)，6.12(dd，J＝7.5，2.5Hz，1H)，5.98(d，J＝2.5Hz，1H)，5.16(s，2H)，4.94(m，2H)，3.98-4.00(m，2H)，3.67-3.76(m，4H)，3.51-3.54(m，2H)，3.17-3.19(m，2H)；ESI MS m/z 465[M+H]+；HPLC(方法B)97.8％(AUC)，tR＝14.9min。
实施例75
4-(环己基甲氧基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶 -2(1H)-酮盐酸盐的制备
将Ag2O(35mg，0.28mmol)和溴甲基环己烷(39uL，0.28mmol)加入4-羟基-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮(76mg，0.23mmol)的DMF(2mL)溶液。将反应混合物加热至100℃并在100℃下搅拌直至起始物质被消耗。然后将反应混合物冷却、经一层Celite过滤并浓缩至干。经快速柱色谱法(硅胶，5％CH3OH于CH2Cl2中)纯化得到白色固体的标题化合物(34mg，35％)；mp 246-247℃(分解)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.21(s，1H)，8.25(s，1H)，7.86(d，J＝9.0Hz，1H)，7.78(d，J＝1.5Hz，1H)，7.57(d，J＝7.5Hz，1H)，7.42(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.05(dd，J＝8.0，3.0Hz，1H)，5.86(d，J＝2.5Hz，1H)，4.86(t，J＝6.5Hz，2H)，3.83(d，J＝6.0Hz，2H)，3.72(q，J＝6.0Hz，2H)，3.52-3.54(m，2H)，3.02-3.06(m，2H)，1.99-2.00(m，2H)，1.65-1.86(m，8H)，1.16-1.30(m，3H)，1.00-1.08(m，2H)；ESI MS m/z421[M+H]+；HPLC(方法B)＞99％(AUC)，tR＝17.3min。
实施例76
4-(3，3-二甲基丁氧基-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶 -2(1H)-酮盐酸盐的制备
Figure G2008800020563D01181
按照实施例75的程序，但用1-溴-3，3-二甲基丁烷替换溴甲基环己烷，获得近白色固体的标题化合物(55mg，41％)：mp 182-184℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.94(s，1H)，8.25(s，1H)，7.85(d，J＝9.0Hz，1H)，7.79(d，J＝2.0Hz，1H)，7.57(d，J＝7.5Hz，1H)，7.43(dd，J＝9.0，1.5Hz，1H)，6.03(dd，J＝7.5，2.5Hz，1H)，5.93(d，J＝2.5Hz，1H)，4.86(t，J＝5.5Hz，2H)，4.07(t，J＝7.0Hz，2H)，3.73-3.74(m，2H)，3.53-3.54(m，2H)，3.05-3.07(m，2H)，1.96-2.01(m，2H)，1.83-1.86(m，2H)，1.67(t，J＝7.0Hz，2H)，0.9(s，9H)；ESIMS m/z409[M+H]+；HPLC(方法B)98.8％(AUC)，tR＝15.5min。
实施例77
4-(环庚基甲氧基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶 -2(1H)-酮盐酸盐的制备
Figure G2008800020563D01182
按照实施例75的程序，但用溴甲基环庚烷替换溴甲基环己烷，获得黄色泡沫的标题化合物(55mg，41％)：mp 158-160℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.85(s，1H)，8.25(s，1H)，7.85(d，J＝9.0Hz，1H)，7.79(d，J＝1.5Hz，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.05(dd，J＝7.5，2.5Hz，1H)，5.87(d，J＝3.0Hz，1H)，4.84(t，J＝6.5Hz，2H)，3.81(d，J＝7.0Hz，2H)，3.73(q，J＝6.0Hz，2H)，3.52-3.55(m，2H)，3.03-3.08(m，2H)，1.77-2.02(m，7H)，1.42-1.70(m，8H)，1.24-1.31(m，2H)；ESI MS m/z435[M+H]+；HPLC(方法D)97.7％(AUC)，tR＝15.6min。
实施例78
4-(环丙基甲氧基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶 -2(1H)-酮盐酸盐的制备
按照实施例75的程序，但用溴甲基环丙烷替换溴甲基环己烷，获得白色粉末的标题化合物(17mg，15％)：mp 226-228℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.58(s，1H)，8.19(s，1H)，7.78(d，J＝9.0Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.50(d，J＝7.5Hz，1H)，7.36(d，J＝8.5Hz，1H)，6.01(dd，J＝8.0，3.0Hz，1H)，5.77(d，J＝2.5Hz，1H)，4.77(t，J＝6.5Hz，2H)，3.80(d，J＝7.0Hz，2H)，3.66-3.68(m，2H)，3.48-3.56(m，2H)，3.00-3.07(m，2H)，1.77-1.94(m，4H)，1.17(m，1H)，0.53-0.56(m，2H)，0.28-0.29(m，2H)；ESI MS m/z 379[M+H]+；HPLC(方法E)＞99％(AUC)，tR＝12.7min。
实施例79
4-(1-金刚烷基甲氧基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶 -2(1H)-酮盐酸盐的制备
Figure G2008800020563D01201
将NaH(0.3g，7.4mmo1)一次性加入金刚烷甲醇(1.2g，7.4mmol)的DMF(8mL)溶液。在气体析出消退后，加入4-氯吡啶N-氧化物(0.8g，6.17mmol)。在Ar下，将反应混合物在室温下搅拌直至反应完成。用水使混合物骤冷并用CH2Cl2萃取。有机层用H2O和5％LiCl洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并浓缩至干。经快速柱色谱法(硅胶，10％CH3OH于CH2Cl2中)纯化得到黄色固体的4-(金刚烷基甲氧基)吡啶N-氧化物(1.55g，97％)。将该物质悬浮于Ac2O(5mL)、加热至140℃并在140℃下搅拌4h。冷却后，混合物用CH3OH和H2O(10mL，1∶1混合物)稀释并在室温下搅拌1h。浓缩混合物，然后残余物经快速柱色谱法(硅胶，10％CH3OH于CH2Cl2中)纯化而得到棕色固体的4-(金刚烷基甲氧基)吡啶-2(1H)-酮(1.08g，70％)。按照实施例62的程序(步骤f)，但用5-溴-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑替换4-(2-(5-碘代-1H-吲唑-1-基)乙基)吗啉、用4-(金刚烷基甲氧基)吡啶-2(1H)-酮替换4-苯乙基吡啶-2(1H)-酮以及用1，2-反式-环己二胺替换8-羟基喹啉，获得黄色粉末的标题化合物(142mg，79％)：mp 252-254℃；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.24(s，1H)，7.82(d，J＝2.0Hz，1H)，7.78(d，J＝9.0Hz，1H)，7.58(d，J＝7.5Hz，1H)，7.46(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.29(dd，J＝7.5，3.0Hz，1H)，6.04(d，J＝2.5Hz，1H)，4.87(t，J＝6.5Hz，2H)，3.86(t，J＝5.5Hz，2H)，3.69-3.72(m，2H)，3.63(s，2H)，3.16-3.20(m，2H)，2.16-2.19(m，2H)，2.00-2.03(m，3H)，1.71-1.84(m，12H)，1.24-1.31(m，2H)；ESI MS m/z 473[M+H]+；HPLC(方法D)98.9％(AUC)，tR＝15.4mm。
实施例80
4-(环戊基甲氧基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶 -2(1H)-酮盐酸盐的制备
Figure G2008800020563D01211
按照实施例79的程序，但用环戊基甲醇替换金刚烷甲醇，获得黄色粉末的标题化合物(180mg，71％)：mp 228-231℃(分解)；1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.24(s，1H)，7.83(d，J＝2.0Hz，1H)，7.78(d，J＝9.0Hz，1H)，7.60(d，J＝7.5Hz，1H)，7.46(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，6.30(dd，J＝7.5，2.5Hz，1H)，6.07(d，J＝3.0Hz，1H)，4.88(t，J＝6.0Hz，2H)，3.98(d，J＝7.0Hz，2H)，3.86(t，J＝6.0Hz，2H)，3.69-3.73(m，2H)，3.15-3.17(m，2H)，2.39-2.42(m，1H)，2.16-2.19(m，2H)，2.00-2.03(m，2H)，1.86-1.90(m，2H)，1.67-1.72(m，4H)，1.38-1.42(m，2H)；ESI MS m/z407[M+H]+；HPLC(方法D)＞99％(AUC)，tR＝13.1min。
实施例81
4-(苄氧基)-1-(3-甲基-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶 -2(1H)-酮盐酸盐的制备
a)5-溴-3-甲基-1H-吲唑
贝尔斯坦登记号10424854
Figure G2008800020563D01212
用NaNO2(2.43g，35.2mmol)的水(10mL)溶液处理4-溴-2-乙基苯胺(5.00mL，35.3mmol)的冰醋酸(300mL)溶液。搅拌4.5小时后，将混合物浓缩至干。经快速柱色谱法(硅胶，CH2Cl2/MeOH，100∶0至97∶3)纯化提供深红色半固体的标题化合物(4.24g，57％)：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.82(d，J＝1.5Hz，1H)，7.45(dd，J＝9.0，1.5Hz，1H)，7.31(d，J＝9.0，1H)，2.56(s，3H)；ESI MS m/z211[M+H]+。
c)5-溴-3-甲基-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑
Figure G2008800020563D01221
用Cs2CO3(19.55g，60.00mmol)和1-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐(5.27g，31.0mmol)处理5-溴-3-甲基-1H-吲唑(4.23g，20.0mmol)的DMSO(150mL)溶液。在室温下搅拌16小时后，混合物用水(300mL)稀释并用EtOAc(3×200mL)萃取。合并的有机物用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并浓缩至干。经快速柱色谱法(硅胶，MeOH/EtOAc/hexanes，1.4∶5)纯化得到橙色油的标题化合物(0.67g，11％)：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.77(d，J＝1.5Hz，1H)，7.42(dd，J＝9.0，1.5Hz，1H)，7.26(d，J＝9.0，1H，与溶剂峰重叠)，4.43(t，J＝7.5Hz，2H)，2.96(t，J＝7.5Hz，2H)，2.58-2.55(m，4H)，2.53(s，3H)，1.79-1.74(m，4H)。
c)4-(苄氧基)-1-(3-甲基-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐
Figure G2008800020563D01222
按照实施例1的程序(步骤c和步骤d)，但用5-溴-3-甲基-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑替换5-溴-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑，制备近白色粉末的标题化合物(93mg，14％)：mp 163-167℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.16(br s，1H)，7.78-7.77(m，2H)，7.60(d，J＝7.6Hz，1H)，7.48-7.38(m，6H)，6.12(dd，J＝7.6，2.7Hz，1H)，5.99(d，J＝2.7Hz，1H)，5.16(s，2H)，4.76(t，J＝6.4Hz，2H)，3.70-3.67(m，2H)，3.53-3.49(m，2H)，3.06-3.03(m，2H)，2.52(s，3H，与溶剂峰重叠)，2.01-1.98(m，2H)，1.85-1.83(m，2H)；ESI MS m/z 429[M+H]+；HPLC(方法A)98.7％(AUC)，tR＝14.5min。
实施例82
4-(苄氧基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吲唑-5-基)吡 啶-2(1H)-酮盐酸盐的制备
a)1-(5-溴-2-氟苯基)-2，2，2-三氟乙醇
将5-溴-2-氟苯甲醛(5.05g，24.9mmol)的THF(200mL)溶液在湿冰浴中冷却并经5分钟用TMS-CF3逐滴处理。搅拌10分钟后，经5分钟逐滴加入四丁基氟化铵(TBAF)的THF溶液(1.0mL，1.0M)。搅拌10分钟后，移除冰浴并将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物用1N HCl(50mL)处理并允许搅拌2小时。该混合物用1N HCl(50mL)稀释并用EtOAc(200mL)萃取。有机层用饱和NaHCO3水溶液(2×50mL)和盐水(50mL)、经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。经快速柱色谱法(硅胶，己烷/EtOAc，100∶0至95∶5)纯化提供无色液体的标题化合物(3.28g，48％)：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.76(dd，J＝6.0，2.0Hz，1H)，7.50(ddd，J＝8.5，4.5，2.5Hz，1H)，7.00(重叠的dd，J＝9.0，9.0Hz，1H)，5.39(重叠的dq，J＝6.0，6.0Hz，1H)，2.86(d，J＝5.5Hz，1H)。
b)1-(5-溴-2-氟苯基)-2，2，2-三氟乙酮
贝尔斯坦登录号9622366
Figure G2008800020563D01232
按顺序用戴斯-马丁氧化剂(5.83g，13.75mmol)和TFA(1.1mL，15mmol)处理1-(5-溴-2-氟苯基)-2，2，2-三氟乙醇(2.26g，8.29mmol)的CH2Cl2(80mL)溶液。在室温下搅拌3小时后，混合物用硅胶处理并浓缩。将吸附的物质加载到硅胶柱上并纯化(CH2Cl2)，得到无色液体的标题化合物(1.99g，88％)：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.99(dd，J＝6.0，2.5Hz，1H)，7.78(ddd，J＝9.0，4.5，2.5Hz，1H)，7.15(dd，J＝10.0，9.0Hz，1H)。
c)5-溴-3-(三氟甲基)-1H-吲唑
贝尔斯坦登录号914313
Figure G2008800020563D01241
用水合肼(5.0mL，100mmol)处理1-(5-溴-2-氟苯基)-2，2，2-三氟乙酮(1.49g，5.50mmol)的1-丁醇(25mL)溶液并加热至回流。回流搅拌6小时后，允许混合物冷却、用H2O(100mL)稀释并用EtOAc(4×100mL)萃取。合并的有机物用盐水(100mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并浓缩。经快速柱色谱法(硅胶，CH2Cl2)纯化提供近白色粉末的标题化合物(0.64g，44％)：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.04(s，1H)，7.59(dd，J＝9.0，1.5Hz，1H)，7.46(d，J＝9.0，1H)。
d)5-溴-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吲唑
用Cs2CO3(1.45g，4.45mmol)和1-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐(376mg，2.21mmol)处理5-溴-3-(三氟甲基)-1H-吲唑(282mg，1.07mmol)的DMSO(15mL)溶液。在室温下搅拌16小时后，混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机物用盐水(50mL)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并浓缩至干。经快速柱色谱法(硅胶，MeOH/EtOAc/己烷，0∶1∶1至1∶49∶50)纯化得到近淡黄色油的标题化合物(250mg，65％)：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.98(s，1H)，7.54(dd，J＝8.9，1.7Hz，1H)，7.40(d，J＝8.9，1H)，4.54(t，J＝7.1Hz，2H)，3.01(t，J＝7.1Hz，2H)，2.56-2.54(m，4H)，1.79-1.75(m，4H)；ESI MS m/z362[M+H]+。
e)4-(苄氧基)-1-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吲唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮盐酸盐
Figure G2008800020563D01251
按照实施例1的程序(步骤c和步骤d)，但用5-溴-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吲唑替换5-溴-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲唑，制备近白色粉末的标题化合物(14mg，4％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.10(s，1H)，8.07(d，J＝9.0Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.66-7.62(m，2H)，7.48-7.38(m，5H)，6.15(dd，J＝7.5，2.5Hz，1H)，6.00(d，J＝2.0Hz，1H)，5.17(s，2H)，4.99(t，J＝6.5Hz，2H)，3.81-3.77(m，2H)，3.55-3.54(m，2H)，3.12-3.09(m，2H)，2.02-1.99(m，2H)，1.86-1.84(m，2H)；ESI MS m/z483[M+H]+；HPLC(方法A)98.4％(AUC)，tR＝15.9min。
对人类黑色素浓集激素(MCH1)受体的结合测试
关于化合物对人类MCH1受体的亲和力的评价在转染的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中完成，在放射性配体结合分析中测定，如MacDonald等，“Molecular characterization of the melanin-concentrating hormone/receptorcomplex：identification of critical residues involved in binding and activation(黑色素浓集激素/受体复合物的分子表征：参与结合与活化的关键残基的鉴定)”，Mol Pharmacol.，58：217(2000)所描述。在含有25mM Hepes/Tris(pH 7.4)、5mM MgCl2、1mM CaCl2和0.5％BSA的缓冲溶液中，用0.1nM[125I][Phe13，Tyr19]-MCH在有或没有测试化合物的情况下将细胞膜均浆(5μg蛋白)在22℃下孵育60min。在存在0.1μM MCH时检测到非特异性结合。孵育后，在真空下通过玻璃纤维过滤器(GF/B，Packard)将样品迅速过滤，并用含有25mM Hepes/Tris(pH 7.4)、500mM NaCl、5mM MgCl2，1mM CaCl2和0.1％BSA的冰冷的缓冲液、使用96-样品细胞收集器(Unifilter，Packard)清洗若干次。干燥过滤器，然后使用闪烁混合物(scintillation cocktail)(Microscint 0，Packard)在闪烁计数器(Topcount，Packard)中对放射性计数。
结果表示为对照放射配体特异性结合的百分抑制。通过使用希尔方程曲线拟合的竞争曲线非线性回归分析测定IC50值(产生对照特异性结合的一半最大抑制的浓度)和希尔系数(nH)。根据Cheng Prusoff方程计算抑制常数(Ki)：(Ki＝IC50/(1+(L/KD))，其中L＝测试中放射配体的浓度，并且KD＝放射配体对受体的亲和力)。
通过上述方法，列于表1中的化合物被合成并且测试了生物活性。在MCH1结合测试中，表1中的所有化合物显示出小于或等于2.0μM的Ki。
表1
Figure G2008800020563D01271
Figure G2008800020563D01281
Figure G2008800020563D01291
Figure G2008800020563D01301
Figure G2008800020563D01321
Figure G2008800020563D01331
Figure G2008800020563D01341
Figure G2008800020563D01361
Figure G2008800020563D01381
Figure G2008800020563D01391
作为与MCH1强有力结合的化合物，式I化合物被预期有效减轻肥胖。
本发明不限于以上实施例中发现的化合物，并且落在本发明范围内的许多其他化合物也可以使用以上合成方案中提出的程序来制备。使用这些方法制备其他式I化合物将对化学领域普通技术人员是明显的。
具体参考本发明的一些实施方案而详细描述了本发明，但本领域技术人员应当理解，在本发明的精神和范围内可以做出变化和修改。

Claims (37)

1.一种式I化合物：
Figure A2008800020560002C1
其中
R5是H或可选择地被最多3个卤原子取代的低级烷基；
m和p各自是0或1，条件是m+p至少是1；
R3和R4各自独立地选自H、-OH和低级烷基；
R是-OH、烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基或-NR1R2，其中(i)R1和R2各自独立地选自H和可选择地取代的烷基，或(ii)R1和R2连同它们所连接的N原子一起形成4-7元的、可选择地取代的非芳香环体系，所述非芳香环体系可选择地包含除了显示的N原子外的1个或2个杂原子，或(iii)NR1R2连同CR3R4以及，如果存在，NR1R2与CR3R4之间的CH2一起形成5-10元的、可选择地取代的非芳香环体系，所述非芳香环体系可选择地包含除了显示的N原子外的1个或2个杂原子；
X选自-O-、-NH-、-N-烷基-和-CH2-；
R6选自H和低级烷基；
或者X和CHR6一起形成-CH＝CH-；
Y选自C3-10非芳香性的烃和
Figure A2008800020560002C2
其中B是芳香性的烃或芳香性的杂环，并且R7、R8和R9各自独立地选自H、-OH、-O-烷基、-烷基、卤素、-S(O)-烷基、-SO2-烷基、[MDS86]-CF3、-CN和苯基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R选自由以下组成的组：吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、4-甲基-哌嗪-1-基、2-甲基哌啶-1-基、3-氟吡咯烷-1-基、二甲基氨基、羟基、二异丙基氨基、3，3-二氟哌啶-1-基、(2R，6S)-2，6-二甲基哌啶-1-基、(2S，6R)-2，6-二甲基吗啉-4-基、哌嗪-1-基、3，5-二甲基吗啉-4-基、4-乙酰基哌嗪-1-基、4，4-二氟哌嗪-1-基、哌嗪-2-酮-4-基、(2R，5R)-2，5-二甲基吡咯烷-1-基、异丁基氨基、2，2，6，6-四甲基哌啶-1-基、2，2-二甲基吗啉-4-基、(S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基、2-氧杂-5-氮杂双环[2，2，1]庚烷-5-基、4-氟哌啶-1-基、(S)-3-氟吡咯烷-1-基、3，3-二氟吡咯烷-1-基、4-羟基哌啶-1-基、(R)-3-羟基吡咯烷-1-基、(R)-2-甲氧基甲基吡咯烷-1-基、(S)-3-羟基吡咯烷-1-基、(R)-2-羟基甲基吡咯烷-1-基、(S)-2-羟基甲基吡咯烷-1-基、和环戊基氨基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R是NR1R2，并且R连同CR3R4以及，如果存在，NR1R2与CR3R4之间的CH2一起是选自以下的部分：吗啉-2-基、(R)-吡咯烷-2-基、(S)-吡咯烷-2-基、4-(R)-羟基吡咯烷-2-基、4，5-二氢咪唑-2-基、(S)-5，6，7，7a-四氢-1H-吡咯并[1，2-e]咪唑-2-基、1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基和4，4-二甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基。
4.根据权利要求1至3任一项所述的化合物，其中m+p是1。
5.根据权利要求1至3任一项所述的化合物，其中m+p是2。
6.根据权利要求1至5任一项所述的化合物，其中R3和R4均是H。
7.根据权利要求1至5任一项所述的化合物，其中R3和R4均是甲基。
8.根据权利要求1至5任一项所述的化合物，其中R3和R4之一是H而R3和R4的另一个是羟基。
9.根据权利要求1至8任一项所述的化合物，其中R6是H。
10.根据权利要求1至8任一项所述的化合物，其中R6是低级烷基。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中R6是甲基。
12.根据权利要求1至11任一项所述的化合物，其中X是O。
13.根据权利要求1至11任一项所述的化合物，其中X是NH。
14.根据权利要求1至11任一项所述的化合物，其中X是N-烷基。
15.根据权利要求1至11任一项所述的化合物，其中X是CH2。
16.根据权利要求1至8任一项所述的化合物，其中X和R6一起形成-CH＝CH-。
17.根据权利要求1至16任一项所述的化合物，其中Y是C3-10非芳香性的烃。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中Y选自环己烷、-CH2C(CH3)3、环庚烷、环丙烷、金刚烷-1-基和环戊基。
19.根据权利要求1至16任一项所述的化合物，其中Y是
20.根据权利要求19所述的化合物，其中B选自苯基、吡啶基和萘基。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中B选自吡啶-2-基、吡啶-3-基和萘-2-基。
22.根据权利要求19至21任一项所述的化合物，其中R7、R8和R9选自H、-OH、-O-烷基、-烷基、-卤素、-CF3、-CN和苯基。
23.根据权利要求19所述的化合物，其中B、R7、R8和R9一起选自苯基、4-三氟甲基苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、3，4-二氟苯基、4-甲氧基苯基、萘基、4-氟苯基[MDS87]、吡啶-2-基、5-氯吡啶-2-基、4-氰基苯基、吡啶-3-基、联苯-4-基和3，5-二氟苯基。
24.根据权利要求1至23任一项所述的化合物，其中R5是H。
25.根据权利要求1至23任一项所述的化合物，其中R5是可选择地被最多3个卤原子取代的低级烷基。
26.根据权利要求25所述的化合物，其中R5是甲基。
27.根据权利要求25所述的化合物，其中R5是-CF3。
28.根据权利要求1所述的化合物，其中m是0，p是1，R是吡咯烷-1-基，R6是H，并且B是苯基。
29.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自：
Figure A2008800020560005C1
Figure A2008800020560006C1
Figure A2008800020560007C1
Figure A2008800020560008C1
Figure A2008800020560009C1
Figure A2008800020560010C1
Figure A2008800020560012C1
Figure A2008800020560013C1
30.根据权利要求1至29任一项所述的化合物，其中所述化合物是药学可接受的盐的形式。
31.根据权利要求30所述的化合物，其中所述盐是盐酸盐。
32.一种药物组合物，其含有权利要求1至31任一项所述的化合物和药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
33.一种治疗肥胖的方法，该方法包括将减肥有效量的、权利要求1至31任一项所述的化合物施用于需要减肥的患者。
34.一种治疗焦虑的方法，该方法包括将治疗有效量的、权利要求1至31任一项所述的化合物施用于需要这种治疗的患者。
35.一种治疗抑郁症的方法，该方法包括将治疗有效量的、权利要求1至31任一项所述的化合物施用于需要这种治疗的患者。
36.一种治疗非酒精性脂肪肝疾病的方法，该方法包括将治疗有效量的、权利要求1至31任一项所述的化合物施用于需要这种治疗的患者。
37.一种治疗易受MCH1受体调节剂治疗影响的疾病或病状的方法，所述方法包括将治疗有效量的、权利要求1至31任一项所述的化合物施用于有相应需要的患者。
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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