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ES2407849T3 - Derivados de bencimidazol alquilados N3 como inhibidores de MEK - Google Patents

Derivados de bencimidazol alquilados N3 como inhibidores de MEK Download PDF

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ES2407849T3
ES2407849T3 ES09011388T ES09011388T ES2407849T3 ES 2407849 T3 ES2407849 T3 ES 2407849T3 ES 09011388 T ES09011388 T ES 09011388T ES 09011388 T ES09011388 T ES 09011388T ES 2407849 T3 ES2407849 T3 ES 2407849T3
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ES
Spain
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fluoro
phenylamino
bromo
carboxylic acid
amide
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES09011388T
Other languages
English (en)
Inventor
Eli M. Wallace
Joseph P. Lyssikatos
Brian T. Hurley
Allison L. Marlow
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Array Biopharma Inc
Original Assignee
Array Biopharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Application filed by Array Biopharma Inc filed Critical Array Biopharma Inc
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Abstract

Una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento celular anormal en un mamífero, que comprende unacantidad de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: (2,3-Dihidroxi-propoxi)-amida del ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxílico, (2-Hidroxi-etoxi)-amida del ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(tetrahidro-piran-2-ilmetil)-3Hbencimidazol-5-carboxílico, (2-Hidroxi-1,1-dimetil-etoxi)-amida del ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxílico, (2-Hidroxi-etoxi)-amida del ácido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-3Hbencimidazol-5-carboxílico, (2-Hidroxi-etoxi)-amida del ácido 6-(4-bromo-2-fluoro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxílico,(2-Hidroxi-etoxi)-amida del ácido 6-(2,4-dicloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxílico,y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en combinación con una cantidad de un agentequimioterapéutico, en donde las cantidades del compuesto o sal y del agente quimioterapéutico son conjuntamenteeficaces en inhibir el crecimiento celular anormal.

Description

Derivados de bencimidazol alquilados N3 como inhibidores de MEK.
Antecedentes de la invenci6n
Esta invenci6n se refiere a compuestos para uso en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas en
5 mamiferos, especialmente seres humanos, y a composiciones farmaceuticas que contienen tales compuestos. Los compuestos se seleccionan de una lista de derivados de bencimidazol alquilados y son para ser administrados en combinaci6n con agentes quimioterapeuticos, agentes antitumorales y terapia de radiaci6n.
Compendio de la tecnica relacionada
La sefalizaci6n celular mediante receptores de factores de crecimiento y proteinas cinasas es un importante
10 regulador del crecimiento, proliferaci6n y diferenciaci6n celular. En el crecimiento celular normal, los factores de crecimiento, mediante la activaci6n de receptores (es decir, PDGF o EGF y otros), activan las rutas de las cinasas MAP. Una de las rutas de cinasas MAP mas importantes y mejor comprendidas implicada en el crecimiento celular normal e incontrolado es la ruta de las cinasas Ras/Raf. La Ras unida a GTP activa da como resultado la activaci6n y fosforilaci6n indirecta de la cinasa Raf. Despues, Raf fosforila a MEK1 y 2 en dos residuos de serina (S218 y S222
15 para MEK1 y S222 y S226 para MEK2) (Ahn et al., Methods in Enzymology 2001, 332, 417-431). Despues, la MEK activada fosforila sus unicos sustratos conocidos, las cinasas MAP, ERK1 y 2. La fosforilaci6n de ERK por MEK se produce sobre Y204 y T202 para ERK1 e Y185 y T183 para ERK2 (Ahn et al., Methods in Enzymology 2001, 332, 417-431). La ERK fosforilada se dimeriza y despues se transloca al nucleo, donde se acumula (Khokhlatchev et al., Cell 1998, 93, 605-615). En el nucleo, la ERK esta implicada en varias funciones celulares importantes, que
20 incluyen, pero no se limitan a, transporte nuclear, transducci6n de sefales, reparaci6n del ADN, ensamblaje y translocaci6n de nucleosomas, y procesamiento y traducci6n de ARNm (Ahn et al., Molecular Cell 2000, 6, 13431354). En general, el tratamiento de celulas con factores de crecimiento lleva a la activaci6n de ERK1 y 2, lo que da como resultado proliferaci6n, y en algunos casos, diferenciaci6n (Lewis et al., Adv. Cancer Res. 1998, 74, 49-139).
En las enfermedades hiperproliferativas, las mutaciones geneticas y/o la sobreexpresi6n de los receptores de
25 factores de crecimiento, proteinas de sefalizaci6n corriente abajo, o proteinas cinasas implicadas en la ruta de las cinasas ERK, conducen a proliferaci6n celular incontrolada y, finalmente, a la formaci6n de tumores. Por ejemplo, algunos canceres contienen mutaciones que dan como resultado la activaci6n continua de esta ruta debido a la producci6n continua de factores de crecimiento. Otras mutaciones pueden conducir a defectos en la desactivaci6n del complejo Ras-GTP activado, dando como resultado de nuevo la activaci6n de la ruta de las cinasas MAP. Se
30 encuentran formas mutadas, oncogenicas, de Ras en el 50% de los canceres de colon y gt;90% de los canceres pancreaticos, asi como muchos otros tipos de canceres (Kohl et al., Science 1993, 260, 1834-1837). Recientemente, se han identificado mutaciones de bRaf en mas que 60% de los melanomas malignos (Davies, H. et al., Nature 2002, 417, 949-954). Estas mutaciones en bRaf dan como resultado una cascada de cinasas MAP constitutivamente activas. Estudios de muestras de tumores primarios y lineas celulares tambien han mostrado una activaci6n
35 constitutiva o sobreactivaci6n de la ruta de las cinasas MAP en canceres de pancreas, colon, pulm6n, ovarico y rif6n (Hoshino, R. et al., Oncogene 1999, 18, 813-822). Por ello, hay una fuerte correlaci6n entre los canceres y una ruta de cinasa MAP sobreactiva que resulta de mutaciones geneticas.
Como la activaci6n constitutiva o sobreactivaci6n de la cascada de cinasas MAP juega un papel fundamental en la proliferaci6n y diferenciaci6n celular, se cree que la inhibici6n de esta ruta es beneficiosa en enfermedades 40 hiperproliferativas. La MEK es un protagonista clave en esta ruta, ya que esta corriente abajo de Ras y Raf. Adicionalmente, es una atractiva diana terapeutica, porque los unicos sustratos conocidos para la fosforilaci6n de la MEK son las cinasas MAP, ERK1 y 2. Se ha demostrado en varios estudios que la inhibici6n de la MEK tiene un potencial beneficio terapeutico. Por ejemplo, se ha demostrado que inhibidores de MEK de molecula pequefa inhiben el crecimiento tumoral humano en xenoinjertos de ratones desnudos, (Sebolt-Leopold et al., Nature-Medicine
45 1999, 5 (7), 810-816; Trachet et al., AACR, 6-10 de abril de 2002, Poster #5426; Tecle, H. IBC 2nd International Conference of Protein Kinases, 9-10 de septiembre de 2002), bloquean la alodinia estatica en animales (solicitud de patente internacional WO 01/05390, publicada el 25 de enero de 2001) e inhiben el crecimiento de celulas de leucemia mieloide aguda (Milella et al., J Clin Invest 2001, 108 (6), 851-859).
Se han descrito inhibidores de MEK de molecula pequefa. Han aparecido al menos trece solicitudes de patente en
50 los ultimos afos: patente de EE.UU. 5.525.625, presentada el 24 de enero de 1995; solicitudes de patente internacional WO 98/43960, publicada el 8 de octubre de 1998; WO 99/01421, publicada el 14 de enero de 1999; WO 99/01426, publicada el 14 de enero de 1999; WO 00/41505, publicada el 20 de julio de 2000; WO 00/42002, publicada el 20 de julio de 2000; WO 00/42003, publicada el 20 de julio de 2000; WO 00/41994, publicada el 20 de julio de 2000; WO 00/42022, publicada el 20 de julio de 2000; WO 00/42029, publicada el 20 de julio de 2000; WO
55 00/68201, publicada el 16 de noviembre de 2000; WO 01/68619, publicada el 20 de septiembre de 2001; y WO 02/06213, publicada el 24 de enero de 2002.
Compendio de la invenci6n
Las realizaciones de la invenci6n son:
1. Una composici6n farmaceutica para inhibir el crecimiento celular anormal en un mamifero, que comprende una cantidad de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
(2,3-Dihidroxi-propoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5carboxilico,
(2-Hidroxi-etoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(tetrahidro-piran-2-ilmetil)-3Hbencimidazol-5-carboxilico,
(2-Hidroxi-1,1-dimetil-etoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5carboxilico,
(2-Hidroxi-etoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-3Hbencimidazol-5-carboxilico,
(2-Hidroxi-etoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-fluoro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxilico,
(2-Hidroxi-etoxi)-amida del acido 6-(2,4-dicloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxilico,
y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, en combinaci6n con una cantidad de un agente quimioterapeutico, en donde las cantidades del compuesto o sal y del agente quimioterapeutico son conjuntamente eficaces en inhibir el crecimiento celular anormal.
2.
Una composici6n farmaceutica segun 1, en donde el agente quimioterapeutico se selecciona del grupo que consiste en inhibidores mit6ticos, agentes de alquilaci6n, antimetabolitos, antibi6ticos intercaladores, inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biol6gica, antihormonas, inhibidores de la angiogenesis y antiandr6genos.
3.
Una composici6n farmaceutica segun 1 o 2, en donde dicho compuesto es (2,3-Dihidroxi-propoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxilico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
4.
Una composici6n farmaceutica segun 1 o 2, en donde dicho compuesto es (2-Hidroxi-etoxi)-amida del acido 6-(4bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(tetrahidro-piran-2-ilmetil)-3H-bencimidazol-5-carboxilico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
5.
Una composici6n farmaceutica segun 1 o 2, en donde dicho compuesto es (2-Hidroxi-1,1-dimetil-etoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxilico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
6.
Una composici6n farmaceutica segun 1 o 2, en donde dicho compuesto es (2-Hidroxi-etoxi)-amida del acido 6-(4bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-3H-bencimidazol-5-carboxilico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
7.
Una composici6n farmaceutica segun 1 o 2, en donde dicho compuesto es (2-Hidroxi-etoxi)-amida del acido 6-(4bromo-2-fluoro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxilico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
8.
Una composici6n farmaceutica segun 1 o 2, en donde dicho compuesto es (2-Hidroxi-etoxi)-amida del acido 6(2,4-dicloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxilico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
9.
Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
(2,3-Dihidroxi-propoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5carboxilico,
(2-Hidroxi-etoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(tetrahidro-piran-2-ilmetil)-3Hbencimidazol-5-carboxilico,
(2-Hidroxi-1,1-dimetil-etoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5carboxilico,
(2-Hidroxi-etoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-3Hbencimidazol-5-carboxilico,
(2-Hidroxi-etoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-fluoro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxilico,
(2-Hidroxi-etoxi)-amida del acido 6-(2,4-dicloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxilico,
y una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos,
en combinaci6n con un agente antitumoral seleccionado del grupo que consiste en inhibidores mit6ticos, agentes de alquilaci6n, antimetabolitos, antibi6ticos intercaladores, inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biol6gica, antihormonas, inhibidores de la angiogenesis y antiandr6genos, para uso en el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamifero.
10. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
(2,3-Dihidroxi-propoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5carboxilico,
(2-Hidroxi-etoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(tetrahidro-piran-2-ilmetil)-3Hbencimidazol-5-carboxilico,
(2-Hidroxi-1,1-dimetil-etoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5carboxilico,
(2-Hidroxi-etoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-3Hbencimidazol-5-carboxilico,
(2-Hidroxi-etoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-fluoro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxilico,
(2-Hidroxi-etoxi)-amida del acido 6-(2,4-dicloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxilico,
y una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos,
en combinaci6n con terapia de radiaci6n, para uso en la inhibici6n del crecimiento celular anormal o el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamifero, en donde la cantidad del compuesto o sal es, en combinaci6n con la terapia de radiaci6n, eficaz en inhibir el crecimiento celular anormal o tratar el trastorno hiperproliferativo.
11.
El compuesto para uso segun 9 o 10, en donde el compuesto es (2,3-Dihidroxi-propoxi)-amida del acido 6-(4bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxilico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
12.
El compuesto para uso segun 9 o 10, en donde el compuesto es (2-Hidroxi-etoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(tetrahidro-piran-2-ilmetil)-3H-bencimidazol-5-carboxilico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
13.
El compuesto para uso segun 9 o 10, en donde el compuesto es(2-Hidroxi-1,1-dimetil-etoxi)-amida del acido 6(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxilico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
14.
El compuesto para uso segun 9 o 10, en donde el compuesto es (2-Hidroxi-etoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-3H-bencimidazol-5-carboxilico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
15.
El compuesto para uso segun 9 o 10, en donde el compuesto es (2-Hidroxi-etoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2fluoro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxilico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
16.
El compuesto para uso segun 9 o 10, en donde el compuesto es (2-Hidroxi-etoxi)-amida del acido 6-(2,4-diclorofenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxilico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
17.
Uso de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en
(2,3-Dihidroxi-propoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5carboxilico,
(2-Hidroxi-etoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(tetrahidro-piran-2-ilmetil)-3Hbencimidazol-5-carboxilico,
(2-Hidroxi-1,1-dimetil-etoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5carboxilico,
(2-Hidroxi-etoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-3Hbencimidazol-5-carboxilico,
(2-Hidroxi-etoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-fluoro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxilico,
(2-Hidroxi-etoxi)-amida del acido 6-(2,4-dicloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxilico,
y una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos,
en combinaci6n con un agente antitumoral seleccionado del grupo que consiste en inhibidores mit6ticos, agentes de alquilaci6n, antimetabolitos, antibi6ticos intercaladores, inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biol6gica, antihormonas, inhibidores de la angiogenesis y antiandr6genos, para la preparaci6n de un medicamento para la inhibici6n del crecimiento celular anormal o el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo, en donde dicho compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo es para ser administrado simultaneamente, secuencialmente o por dosificaci6n independiente del agente antitumoral.
18. Uso de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en
(2,3-Dihidroxi-propoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5carboxilico,
(2-Hidroxi-etoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(tetrahidro-piran-2-ilmetil)-3Hbencimidazol-5-carboxilico,
(2-Hidroxi-1,1-dimetil-etoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5carboxilico,
(2-Hidroxi-etoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-3Hbencimidazol-5-carboxilico,
(2-Hidroxi-etoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-fluoro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxilico,
(2-Hidroxi-etoxi)-amida del acido 6-(2,4-dicloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxilico,
y una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos,
en combinaci6n con terapia de radiaci6n para la preparaci6n de un medicamento para la inhibici6n del crecimiento celular anormal o el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo, en donde dicho compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo es para ser administrado simultaneamente, secuencialmente o por dosificaci6n independiente de la terapia de radiaci6n.
19.
El uso segun 9, 10, 17 o 18, en donde dicho trastorno hiperproliferativo es cancer o un trastorno no canceroso.
20.
El uso segun 19, en donde dicho cancer es cancer de cerebro, pulm6n, celulas escamosas, vejiga, gastrico, pancreatico, de mama, cabeza, cuello, renal, de rif6n, ovarico, de pr6stata, colorrectal, esofagico, testicular, ginecol6gico o de tiroides, cancer del intestino delgado o melanoma.
21.
El uso segun 19, en donde dicho trastorno no canceroso es hiperplasia benigna de la piel, restenosis o hipertrofia prostatica benigna.
Esta invenci6n ilustra compuestos de (1H-bencimidazol-5-il)-(fenilo sustituido en 4)-amina alquilados de f6rmula I, y sales y profarmacos farmaceuticamente aceptables de los mismos que son utiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas. Especificamente, la presente invenci6n se refiere a compuestos de f6rmula I que actuan como inhibidores de MEK. Tambien se proporciona un metodo para el tratamiento del cancer. Tambien se proporcionan formulaciones que contienen compuestos de f6rmula I y metodos de uso de los compuestos para tratar un paciente necesitado de los mismos. Ademas, se describen procedimientos para preparar los compuestos inhibitorios de f6rmula I.
Por consiguiente, la presente invenci6n ilustra compuestos de f6rmula I:
y sales, profarmacos y solvatos farmaceuticamente aceptados de los mismos, en donde: 5
-
- - - - es un enlace opcional, a condici6n de que uno y s6lo un nitr6geno del anillo este unido por doble enlace;
R1, R2, R9 y R10 se seleccionan independientemente de hidr6geno, hal6geno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -OR3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)OR6, -OC(O)R3, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -NR3R4 y
alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C3-C10, -S(O)j(alquilo C1-C6), S(O)j(CR4R5)m-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -O(CR4R5)m-arilo, NR4(CR4R5)m-arilo, -O(CR4R5)m-heteroarilo, -NR4(CR4R5)m-heteroarilo, -O(CR4R5)m-heterociclilo y -NR4(CR4R5)mheterociclilo, donde cada parte alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo esta sustituida opcionalmente con uno a cinco grupos seleccionados independientemente de oxo, hal6geno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;
R3 se selecciona de hidr6geno, trifluorometilo y
alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, donde cada parte alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo esta sustituida opcionalmente con uno a cinco grupos seleccionados independientemente de oxo, hal6geno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NRSO2R'''', -SO2NR'R'', -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR'''', -NR'C(O)R'', -C(O)NR'R'', -SR', -S(O)R'''', -SO2R'''', NR'R'', -NR'C(O)NR''R''', -NR'C(NCN)NR''R''', -OR', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;
R', R'' y R''' se seleccionan independientemente de hidr6geno, alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo y arilalquilo;
R'''' se selecciona de alquilo inferior, alquenilo inferior, arilo y arilalquilo; o
cualesquiera dos de R', R'', R''' o R'''' pueden ser tomados junto con el atomo al que estan unidos para formar un anillo carbociclico, heteroarilico o heterociclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales esta sustituido opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente de hal6geno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; o
R3 y R4 pueden ser tomados junto con el atomo al que estan unidos para formar un anillo carbociclico, heteroarilico o heterociclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales esta sustituido opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente de hal6geno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, NR'SO2R'''', -SO2NR'R'', -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR'''', -NR'C(O)R'', -C(O)NR'R'', -SO2R'''', -NR'R'', -NR'C(O)NR''R''', -NR'C(NCN)NR''R''', -OR', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo; o
R4 y R5 representan independientemente hidr6geno o alquilo C1-C6; o
R4 y R5 junto con el atomo al que estan unidos forman un anillo carbociclico, heteroarilico o heterociclico de 4 a 10 miembros, cada uno de los cuales esta sustituido opcionalmente con uno a tres grupos seleccionados independientemente de hal6geno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR'SO2R'''', SO2NR'R'', -C(O)R'''', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR'''', -NR'C(O)R'', -C(O)NR'R'', -SO2R'''', -NR'R'', NR'C(O)NR''R''', -NR'C(NCN)NR''R''', -OR', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;
R6 se selecciona de trifluorometilo y
alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, donde cada parte alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo esta sustituida opcionalmente con uno a cinco grupos seleccionados independientemente de oxo, hal6geno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NRSO2R'''', -SO2NR'R'', -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR'''', -NR'C(O)R'', -C(O)NR'R'', -SO2R'''', -NR'R', -NR'C(O)NR''R''', -NR'C(NCN)NR''R''', -OR', arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;
R7 se selecciona de hidr6geno, y
alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C3-C10, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, donde cada parte alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo esta sustituida opcionalmente con uno a cinco grupos seleccionados independientemente de oxo, hal6geno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -SO2R6, -NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;
W se selecciona de heteroarilo, heterociclilo, -C(O)OR3, -C(O)NR3R4, -C(O)NR4OR3, -C(O)R4OR3, -C(O)(cicloalquilo C3-C10), -C(O)(alquilo C1-C10), -C(O)(arilo), -C(O)(heteroarilo) y -C(O)(heterociclilo), cada uno de los cuales esta sustituido opcionalmente con 1-5 grupos seleccionados independientemente de -NR3R4, -OR3, -R2, y
alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10 y alquinilo C2-C10, cada uno de los cuales esta sustituido opcionalmente con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente de -NR3R4 y -OR3;
R8 se selecciona de hidr6geno, -SCF3, -Cl, -Br, -F, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -OR3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -NR4C(O)OR6, -OC(O)R3, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR3R4, y
alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10, cicloalquilalquilo C3-C10, -S(O)j(alquilo C1-C6), S(O)j(CR4R5)m-arilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, -O(CR4R5)m-arilo, NR4(CR4R5)m-arilo, -O(CR4R5)m-heteroarilo, -NR4(CR4R5)m-heteroarilo, -O(CR4R5)m-heterociclilo y -NR4(CR4R5)mheterociclilo, donde cada parte alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo esta sustituida opcionalmente con uno a cinco grupos seleccionados independientemente de oxo, hal6geno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo;
m es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; y
j es 1 o 2.
Descripci6n detallada de la invenci6n
Los nuevos compuestos ilustrados por la presente invenci6n son los descritos por la f6rmula general I expuesta anteriormente, y las sales y profarmacos farmaceuticamente aceptables de los mismos.
La presente invenci6n tambien ilustra compuestos de f6rmula I en los que R7 es alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7, cicloalquilalquilo C3-C7, heterocicloalquilo C3-C7 o heterocicloalquilalquilo C3-C7, cada uno de los cuales puede estar sustituido opcionalmente con 1-3 grupos seleccionados independientemente de oxo, hal6geno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -SO2R3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo.
La presente invenci6n tambien ilustra compuestos de f6rmula I en donde R8 es -OCF3, -Br o -Cl, R2 es hidr6geno, y R1 es alquilo inferior o hal6geno.
La presente invenci6n tambien ilustra compuestos de f6rmula I en donde R9 es hidr6geno o hal6geno, y R10 es hidr6geno.
La presente invenci6n tambien ilustra compuestos de f6rmula I en donde W es -C(O)OR3 o -C(O)NR4OR3.
La presente invenci6n tambien ilustra compuestos de f6rmula II:
en donde W, R1, R7, R8, R9 y R10 son como se definieron anteriormente para la f6rmula I.
La presente invenci6n tambien ilustra compuestos de f6rmula II en los que R7 es alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7 o cicloalquilalquilo C3-C7, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de oxo, hal6geno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -SO2R3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo.
La presente invenci6n tambien ilustra compuestos de f6rmula II en donde R8 es -OCF3, -Br o _Cl, y R1 es alquilo
inferior o hal6geno. La presente invenci6n tambien ilustra compuestos de f6rmula II en donde R9 es hidr6geno o hal6geno, y R10 es hidr6geno.
La presente invenci6n tambien ilustra compuestos de f6rmula II en donde W es -C(O)OR3 o -C(O)NR4OR3. La presente invenci6n tambien ilustra compuestos de f6rmula III:
en donde R1, R2, R7, R8 y R9 son como se definieron anteriormente para la f6rmula I, y A es -OR3 o -NR4OR3, en donde R3 y R4 son como se definieron anteriormente para la f6rmula I.
10 La presente invenci6n tambien ilustra compuestos de f6rmula III en los que R7 es alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7 o cicloalquilalquilo C3-C7, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de oxo, hal6geno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -SO2R3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y
15 heterociclilalquilo.
La presente invenci6n tambien ilustra compuestos de f6rmula III en donde R8 es -OCF3, -Br o -Cl, R2 es hidr6geno, y R1 es alquilo inferior o hal6geno.
La presente invenci6n tambien ilustra compuestos de f6rmula III en donde R9 es hidr6geno o hal6geno.
La presente invenci6n tambien ilustra compuestos de f6rmula III en donde R3 es hidr6geno o alquilo inferior cuando 20 A es -OR3; y R4 es hidr6geno cuando A es -NR4OR3.
La presente invenci6n tambien ilustra compuestos de f6rmula IIIa:
en donde R1, R2, R7, R8 y R9 son como se definieron anteriormente para la f6rmula I, y A es _OR3 o _NR4OR3, en donde R3 y R4 son como se definieron anteriormente para la f6rmula I.
25 La presente invenci6n tambien ilustra compuestos de f6rmula IIIa en los que R7 es alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7 o cicloalquilalquilo C3-C7, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de oxo, hal6geno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -SO2R3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y
30 heterociclilalquilo.
La presente invenci6n tambien ilustra compuestos de f6rmula IIIa en donde R8 es -OCF3, -Br o -Cl, R2 es hidr6geno, y R1 es alquilo inferior o hal6geno.
La presente invenci6n tambien ilustra compuestos de f6rmula IIIa en donde R9 es hidr6geno o hal6geno. La presente invenci6n tambien ilustra compuestos de f6rmula IIIa en donde R3 es hidr6geno o alquilo inferior cuando A es -OR3; y R4 es hidr6geno cuando A es -NR4OR3.
La presente invenci6n tambien ilustra compuestos de f6rmula IIIb:
en donde R1, R7, R8 y R9 son como se definieron anteriormente para la f6rmula I, y A es -OR3 o -NR4OR3, en donde R3 y R4 son como se definieron anteriormente para la f6rmula I.
La presente invenci6n tambien ilustra compuestos de f6rmula IIIb en los que R7 es alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C7 o cicloalquilalquilo C3-C7, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente de oxo, hal6geno, ciano, nitro, trifluorometilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, azido, -NR4SO2R6, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -SO2R3, -NR4C(O)OR6, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -NR5C(O)NR3R4, -NR5C(NCN)NR3R4, -OR3, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo.
La presente invenci6n tambien ilustra compuestos de f6rmula IIIb en donde R8 es -OCF3, -Br o -Cl, y R1 es alquilo inferior o hal6geno.
La presente invenci6n tambien ilustra compuestos de f6rmula IIIb en donde R9 es fluoro o cloro.
La presente invenci6n tambien ilustra compuestos de f6rmula IIIb en donde R3 es hidr6geno o alquilo inferior cuando A es -OR3; y R4 es hidr6geno cuando A es -NR4OR3.
Excepto como se defina expresamente de otro modo, en toda esta memoria descriptiva se emplea la siguiente definici6n de terminos.
quot;Alquilo C1-C10quot;, quot;alquiloquot; y quot;alquilo inferiorquot; en la presente invenci6n significan grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen 1-10 atomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, tercbutilo, pentilo, 2-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 3-metilpentilo, heptilo, octilo y similares. Los radicales alquilo preferidos son alquilo C1-6. Los radicales alquilo mas preferidos son alquilo C1-3.
quot;Alquenilo C2-C10quot;, quot;alquenilo inferiorquot; y quot;alqueniloquot; significan radicales hidrocarbonados lineales y ramificados que tienen de 2 a 10 atomos de carbono y al menos un doble enlace, e incluyen etenilo, propenilo, 1-but-3-enilo, 1-pent3-enilo, 1-hex-5-enilo y similares. Son mas preferidos los alquenilos inferiores que tienen 3-5 atomos de carbono.
quot;Alquinilo C2-C10quot;, quot;alquinilo inferiorquot; y quot;alquiniloquot; significan radicales hidrocarbonados lineales y ramificados que tienen de 2 a 10 atomos de carbono y al menos un triple enlace, e incluyen etinilo, propinilo, butinilo, pentin-2-ilo y similares. Son mas preferidos los alquinilos que tienen 3-5 atomos de carbono.
El termino quot;hal6genoquot; en la presente invenci6n significa fluor, bromo, cloro y yodo.
quot;Ariloquot; significa un grupo carbociclico aromatico que tiene un unico anillo (p.ej., fenilo), anillos multiples (p.ej., bifenilo), o anillos multiples condensados en los que al menos uno es aromatico (p.ej., 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, naftilo), que esta opcionalmente mono-, di-, o trisustituido con, p.ej., hal6geno, alquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometilo, arilo, heteroarilo e hidroxi.
quot;Heteroariloquot; significa uno o mas sistemas anulares aromaticos de anillos de 5, 6 o 7 miembros que incluyen sistemas anulares condensados (al menos uno de los cuales es aromatico) de 5-10 atomos que contienen al menos uno y hasta cuatro heteroatomos seleccionados de nitr6geno, oxigeno o azufre. Son ejemplos de grupos heteroarilo el piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo,
oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo. Tambien estan incluidos dentro del alcance de esta definici6n los restos espiro. Los grupos heteroarilo estan opcionalmente mono-, di-, o trisustituidos con, p.ej., hal6geno, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo, arilo, heteroarilo e hidroxi.
Como se emplea en esta memoria, el termino quot;carbocicloquot;, quot;carbocicliloquot;, quot;cicloalquiloquot; o quot;cicloalquilo C3-C10quot; se refiere a radicales carbociclicos saturados que tienen tres a diez atomos de carbono. El cicloalquilo puede ser monociclico, o un sistema policiclico condensado, y puede estar condensado a un anillo aromatico. Los ejemplos de tales radicales incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Los grupos cicloalquilo en la presente memoria son no sustituidos o, como se especifique, sustituidos en una o mas posiciones sustituibles con diversos grupos. Por ejemplo, tales grupos cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con, por ejemplo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, hal6geno, hidroxi, ciano, nitro, amino, monoalquil(C1-C6)amino, dialquil(C1-C6)amino, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, aminoalquilo(C1-C6), monoalquil(C1-C6)aminoalquilo(C1-C6) o dialquil(C1-C6)aminoalquilo(C1-C6).
quot;Heterocicloquot; o quot;heterocicliloquot; significa uno o mas sistemas anulares carbociclicos de anillos de 5-, 6- o 7-miembros que incluyen sistemas anulares condensados de 4-10 atomos que contienen al menos uno y hasta cuatro heteroatomos seleccionados de nitr6geno, oxigeno o azufre, y a condici6n de que el anillo del grupo no contenga dos atomos de O o S adyacentes. Un sistema condensado puede ser un heterociclo condensado a un grupo aromatico. Los heterociclos preferidos incluyen, pero no se limitan a, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilimidazolinilo, imidazolinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, azabiciclo[2.2.2]hexanilo, 3H-indolilo y quinolizinilo. Tambien estan incluidos dentro del alcance de esta definici6n los restos espiro. Los grupos precedentes, derivados de los grupos enumerados anteriormente, pueden estar unidos por C o unidos por N donde tal sea posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser pirrol-1-ilo (unido por N)
o pirrol-3-ilo (unido por C). Ademas, un grupo derivado de imidazol puede ser imidazol-1-ilo (unido por N) o imidazol3-ilo (unido por C). Un ejemplo de un grupo heterociclilo en donde 2 atomos de carbono del anillo estan sustituidos con restos oxo (=O) es 1,1-dioxo-tiomorfolinilo. Los grupos heterociclo en la presente memoria son no sustituidos o, como se especifique, sustituidos en una o mas posiciones sustituibles con diversos grupos. Por ejemplo, tales grupos heterociclo pueden estar opcionalmente sustituidos con, por ejemplo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, hal6geno, hidroxi, ciano, nitro, amino, monoalquil(C1-C6)amino, dialquil(C1-C6)amino, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, aminoalquilo(C1-C6), monoalquil(C1-C6)aminoalquilo(C1-C6) o dialquil(C1-C6)aminoalquilo(C1-C6).
El termino quot;arilalquiloquot; significa un resto alquilo (como se defini6 anteriormente) sustituido con un resto arilo (tambien como se defini6 anteriormente). Los radicales arilalquilo mas preferidos son arilalquilos C1-3. Los ejemplos incluyen bencilo, feniletilo y similares.
El termino quot;heteroarilalquiloquot; significa un resto alquilo (como se defini6 anteriormente) sustituido con un resto heteroarilo (tambien como se defini6 anteriormente). Los radicales heteroarilalquilo mas preferidos son heteroarilalquilos C1-3 de 5- o 6- miembros. Los ejemplos incluyen oxazolilmetilo, piridiletilo y similares.
El termino quot;heterociclilalquiloquot; significa un resto alquilo (como se defini6 anteriormente) sustituido con un resto heterociclilo (tambien como se defini6 anteriormente). Los radicales heterociclilalquilo mas preferidos son heterociclilalquilos C1-3 de 5- o 6- miembros. Los ejemplos incluyen tetrahidropiranilmetilo.
El termino quot;cicloalquilalquiloquot; significa un resto alquilo (como se defini6 anteriormente) sustituido con un resto cicloalquilo (tambien como se defini6 anteriormente). Los radicales cicloalquilalquilo mas preferidos son cicloalquilalquilos C1-3 de 5- o 6- miembros. Los ejemplos incluyen ciclopropilmetilo.
El termino quot;Mequot; significa metilo, quot;Etquot; significa etilo, quot;Buquot; significa butilo y quot;Acquot; significa acetilo.
La frase quot;sal(es) farmaceuticamente aceptable(s)quot;, como se emplea en esta memoria, a menos que se indique de otro modo, incluye sales de grupos acidos y basicos que pueden estar presentes en los compuestos de la presente invenci6n. Los compuestos de la presente invenci6n que son basicos por naturaleza son capaces de formar una amplia variedad de sales con diversos acidos inorganicos y organicos. Los acidos que se pueden usar para preparar sales de adici6n de acido farmaceuticamente aceptables de tales compuestos basicos de la presente invenci6n son aquellos que forman sales de adici6n de acido no t6xicas, es decir, sales que contienen aniones farmaceuticamente aceptables, tales como las sales de acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, dihidrocloruro, edisilato, estolato, esilato, etilsuccinato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato,
metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, oleato, oxalato, pamoato (embonato), palimitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiodode y valerato. Dado que un solo compuesto de la presente invenci6n puede incluir mas que un resto acido o basico, los compuestos de la presente invenci6n pueden incluir mono-, di- o tri- sales en un solo compuesto.
En el caso de un resto acido en un compuesto de la presente invenci6n, una sal se puede formar por tratamiento de un compuesto de la presente invenci6n con un compuesto basico, particularmente una base inorganica. Las sales inorganicas preferidas son las formadas con metales alcalinos y alcalinoterreos tales como litio, sodio, potasio, bario y calcio. Las sales de bases organicas preferidas incluyen, por ejemplo, sales de amonio, dibencilamonio, bencilamonio, 2-hidroxietilamonio, bis(2-hidroxietil)amonio, feniletilbencilamina, dibencil-etilendiamina y similares. Otras sales de restos acidos pueden incluir, por ejemplo, las sales formadas con procaina, quinina y Nmetilglucosamina, mas sales formadas con aminoacidos basicos tales como glicina, ornitina, histidina, fenilglicina, lisina y arginina. Una sal especialmente preferida es una sal de sodio o potasio de un compuesto de la presente invenci6n.
Con respecto a restos basicos, se forma una sal por tratamiento de un compuesto de la presente invenci6n con un compuesto acido, particularmente un acido inorganico. Las sales inorganicas preferidas de este tipo pueden incluir, por ejemplo, las sales de acido clorhidrico, bromhidrico, yodhidrico, sulfurico, fosf6rico o similares. Las sales organicas preferidas de este tipo pueden incluir, por ejemplo, sales formadas con los acidos organicos f6rmico, acetico, succinico, citrico, lactico, maleico, fumarico, palmitico, c6lico, pamoico, mucico, D-glutamico, D-camf6rico, glutarico, glic6lico, ftalico, tartarico, laurico, estearico, salicilico, metanosulf6nico, bencenosulf6nico, paratoluenosulf6nico, s6rbico, purico, benzoico, cinamico y similares. Una sal especialmente preferida de este tipo es una sal hidrocloruro o sulfato de un compuesto de la presente invenci6n.
En los compuestos de la presente invenci6n, donde se usen terminos tales como (CR4R5)m o (CR4R5)t, R4 y R5 pueden variar con cada iteraci6n de m o t por encima de 1. Por ejemplo, donde m o t es 2, los terminos(CR4R5)m o (CR4R5)t pueden ser iguales a -CH2CH2-o -CH(CH3)C(CH2CH3)(CH2CH2CH3)- o cualquier numero de restos similares que caigan dentro del alcance de las definiciones de R4 y R5.
Ciertos compuestos de la presente invenci6n pueden tener centros asimetricos y por lo tanto existir en diferentes formas enantiomericas. Se considera que todos los is6meros 6pticos y estereois6meros de los compuestos de la presente invenci6n, y mezclas de los mismos, estan dentro del alcance de la invenci6n. Con respecto a los compuestos de la presente invenci6n, la invenci6n incluye el uso de un racemato, una o mas formas enantiomericas, una o mas formas diastereomericas, o mezclas de las mismas. Los compuestos de la presente invenci6n tambien pueden existir como taut6meros. Esta invenci6n se refiere al uso de todos los tales taut6meros y mezclas de los mismos.
La presente invenci6n tambien incluye compuestos marcados isot6picamente, que son identicos a los citados en la presente invenci6n, excepto por el hecho de que uno o mas atomos estan reemplazados por un atomo que tiene una masa at6mica o numero masico diferente de la masa at6mica o numero masico encontrados usualmente en la naturaleza. Los ejemplos de is6topos que se pueden incorporar en los compuestos de la invenci6n incluyen is6topos de hidr6geno, carbono, nitr6geno, oxigeno, f6sforo, azufre, fluor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O,31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl, respectivamente. Los compuestos de la presente invenci6n y sales farmaceuticamente aceptables de dichos compuestos que contengan los is6topos mencionados anteriormente y/o otros is6topos de otros atomos estan dentro del alcance de esta invenci6n. Ciertos compuestos marcados isot6picamente de la presente invenci6n, por ejemplo aquellos en los que estan incorporados is6topos radiactivos tales como 3H y 14C, son utiles en ensayos de distribuci6n tisular de farmacos y/o sustratos. Los is6topos tritiados, es decir, 3H, y de carbono 14, es decir, 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparaci6n y detectabilidad. Ademas, la sustituci6n con is6topos mas pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapeuticas que resultan de una mayor estabilidad metab6lica, por ejemplo una semi-vida in vivo aumentada o requerimientos de dosificaci6n reducidos, y, por ello, puede ser preferida en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isot6picamente de la presente invenci6n y profarmacos de los mismos se pueden preparar generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos y Preparaciones mas adelante, sustituyendo un reactivo no marcado isot6picamente por un reactivo marcado isot6picamente facilmente disponible.
Esta invenci6n tambien abarca composiciones farmaceuticas que contienen un compuesto de las f6rmulas I-IIIb para uso en metodos de tratamiento de trastornos hiperproliferativos, o crecimiento celular anormal, administrando compuestos de la presente invenci6n. Los compuestos de la presente invenci6n que tienen grupos amino, amido, hidroxi o carboxilico libres pueden ser convertidos en profarmacos. Los profarmacos incluyen compuestos en los que un residuo de aminoacido, o una cadena polipeptidica de dos o mas (p.ej., dos, tres o cuatro) residuos de aminoacidos esta unido covalentemente mediante un enlace amida o ester a un grupos amino, hidroxi o acido carboxilico libre de los compuestos de la presente invenci6n. Los residuos de aminoacidos incluyen, pero no se limitan a, los 20 aminoacidos naturales designados comunmente por simbolos de tres letras, y tambien incluyen 4hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, acido gammaaminobutirico, citrulina, homocisteina, homoserina, ornitina y metionina sulfona. Tambien estan abarcados tipos adicionales de profarmacos. Por ejemplo, grupos carboxilo libres pueden ser derivatizados como amidas o esteres alquilicos. Grupos hidroxi libres pueden ser derivatizados usando grupos que incluyen, pero no se limitan a,
hemisuccinatos, esteres de fosfato, dimetilaminoacetatos y fosforiloximetiloxicarbonilos, como se bosqueja en Advanced Drug Delivery Reviews 1996, 19, 115. Tambien estan incluidos profarmacos de carbamato de grupos hidroxi y amino, como lo estan los profarmacos de carbonato, esteres de sulfonato y esteres de sulfato de grupos hidroxi. Tambien esta abarcada la derivatizaci6n de grupos hidroxi como eteres de (aciloxi)metilo y (aciloxi)etilo en donde el grupo acilo puede ser un ester de alquilo, opcionalmente sustituido con grupos que incluyen, pero no se limitan a, funcionalidades eter, amina y acido carboxilico, o donde el grupo acilo es un ester de aminoacido como se describi6 anteriormente. Se describen profarmacos de este tipo en J. Med. Chem., 1996, 39, 10. Tambien se pueden derivatizar aminas libres como amidas, sulfonamidas o fosfonamidas. Todos estos residuos de profarmacos pueden incorporar grupos que incluyen, pero no se limitan a, funcionalidades eter, amina y acido carboxilico.
Es de entender que en los casos donde se usan dos o mas radicales en sucesi6n para definir un sustituyente unido a una estructura, se considera que el radical nombrado primero es terminal y el radical nombrado el ultimo se considera unido a la estructura en cuesti6n. Asi, por ejemplo, el radical arilalquilo esta unido a la estructura en cuesti6n por el grupo alquilo.
La invenci6n tambien se refiere a un compuesto para uso en el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamifero, en donde dicho compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo es para ser administrado como se expone en la realizaci6n 9. En este contexto, se ilustra el tratamiento de canceres tales como cancer de cerebro, pulm6n, celulas escamosas, vejiga, gastrico, pancreatico, de mama, cabeza, cuello, renal, de rif6n, ovarico, de pr6stata, colorrectal, esofagico, testicular, ginecol6gico o de tiroides, asi como el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo no canceroso tal como hiperplasia benigna de la piel (p.ej. psoriasis), restenosis o de pr6stata (p.ej. hipertrofia prostatica benigna (BPH)).
La invenci6n tambien se refiere a un compuesto para uso en el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamifero en donde el compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo es para ser administrado en combinaci6n con un agente antitumoral seleccionado del grupo que consiste en inhibidores mit6ticos, agentes de alquilaci6n, antimetabolitos, antibi6ticos intercaladores, inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biol6gica, antihormonas, inhibidores de la angiogenesis y antiandr6genos.
Esta invenci6n se refiere a una composici6n farmaceutica para inhibir el crecimiento celular anormal en un mamifero, que comprende una cantidad de un compuesto ilustrado por la presente invenci6n, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en combinaci6n con una cantidad de un agente quimioterapeutico, en donde las cantidades del compuesto o sal y del agente quimioterapeutico son conjuntamente eficaces en inhibir el crecimiento celular anormal. En la actualidad se conocen en la tecnica muchos agentes quimioterapeuticos. En una realizaci6n, el agente quimioterapeutico se selecciona del grupo que consiste en inhibidores mit6ticos, agentes de alquilaci6n, antimetabolitos, antibi6ticos intercaladores, inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biol6gica, antihormonas, inhibidores de la angiogenesis y antiandr6genos.
Esta invenci6n se refiere ademas a un compuesto para uso en la inhibici6n del crecimiento celular anormal en un mamifero o el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo, en donde una cantidad del compuesto de la presente invenci6n, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, es para ser administrada en combinaci6n con terapia de radiaci6n, en donde la cantidad del compuesto o sal es, en combinaci6n con la terapia de radiaci6n, eficaz en inhibir el crecimiento celular anormal o tratar el trastorno hiperproliferativo en el mamifero. En la tecnica se conocen tecnicas para administrar terapia de radiaci6n, y estas tecnicas se pueden usar en la terapia de combinaci6n descrita en la presente memoria. La administraci6n del compuesto de la invenci6n en esta terapia de combinaci6n puede ser determinada como se describe en la presente memoria.
Se cree que los compuestos de la presente invenci6n pueden hacer a las celulas anormales mas sensibles al tratamiento con radiaci6n para los fines de matar y/o inhibir el crecimiento de tales celulas. Por consiguiente, esta invenci6n ilustra ademas un metodo para sensibilizar celulas anormales en un mamifero para el tratamiento con radiaci6n, que comprende administrar al mamifero una cantidad de un compuesto de la presente invenci6n o una sal
o solvato o profarmaco farmaceuticamente aceptable del mismo, cantidad que es eficaz en sensibilizar celulas anormales para el tratamiento con radiaci6n. La cantidad del compuesto, sal o solvato en este metodo puede ser determinada segun los medios para establecer cantidades eficaces de tales compuestos descritos en la presente memoria.
La invenci6n tambien ilustra un metodo y una composici6n farmaceutica para inhibir el crecimiento celular anormal en un mamifero que comprende una cantidad de un compuesto de la presente invenci6n, o una sal o solvato del mismo farmaceuticamente aceptable, un profarmaco del mismo, o un derivado marcado isot6picamente del mismo, y una cantidad de una o mas sustancias seleccionadas de agentes antiangiogenesis, inhibidores de transducci6n de sefales y agentes antiproliferativos.
Se pueden usar agentes antiangiogenesis, tales como inhibidores de MMP-2 (metaloproteinasa matricial 2), inhibidores de MMP-9 (metaloproteinasa matricial 9), e inhibidores de COX-II (ciclooxigenasa II) conjuntamente con un compuesto de la presente invenci6n y composiciones farmaceuticas descritas en la presente memoria. Los
ejemplos de inhibidores de COX-II utiles incluyen CELEBREXTM (alecoxib), valdecoxib y rofecoxib. Se describen ejemplos de inhibidores de metaloproteinasas matriciales utiles en la solicitud de patente internacional WO 96/33172 (publicada el 24 de octubre de 1996), la solicitud de patente internacional WO 96/27583 (publicada el 7 de marzo de 1996), la solicitud de patente europea No. 97304971.1 (presentada el 8 de julio de 1997), la solicitud de patente europea No. 99308617.2 (presentada el 29 de octubre de 1999), las solicitudes de patente internacional WO 98/07697 (publicada el 26 de febrero de 1998), WO 98/03516 (publicada el 29 de enero de 1998), WO 98/34918 (publicada el 13 de agosto de 1998), WO 98/34915 (publicada el 13 de agosto de 1998), WO 98/33768 (publicada el 6 de agosto de 1998), WO 98/30566 (publicada el 16 de julio de 1998), la publicaci6n de patente europea 606.046 (publicada el 13 de julio de 1994), la publicaci6n de patente europea 931.788 (publicada el 28 de julio de 1999), las solicitudes de patente internacional WO 90/05719 (publicada el 31 de mayo de 1990), WO 99/52910 (publicada el 21 de octubre de 1999), WO 99/52889 (publicada el 21 de octubre de 1999), WO 99/29667 (publicada el 17 de junio de 1999), la solicitud internacional PCT No. PCT/IB98/01113 (presentada el 21 de julio de 1998), la solicitud de patente europea No. 99302232.1 (presentada el 25 de marzo de 1999), la solicitud de patente de Gran Bretafa No. 9912961.1 (presentada el 3 de junio de 1999), la solicitud provisional de patente de Estados Unidos No. 60/148.464 (presentada el 12 de agosto de 1999), la patente de Estados Unidos 5.863.949 (expedida el 26 de enero de 1999), la patente de Estados Unidos 5.861.510 (expedida el 19 de enero de 1999), y la publicaci6n de patente europea
780.386 (publicada el 25 de junio de 1997). Los inhibidores de MMP-2 y MMP-9 preferidos son los que tienen poca o ninguna actividad de inhibici6n de MMP-1. Son mas preferidos los que inhiben selectivamente MMP-2 y/o MMP-9 en relaci6n a las otras metaloproteinasas matriciales (es decir, MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 y MMP-13).
Algunos ejemplos especificos de inhibidores de MMP utiles en la presente invenci6n son AG-3340, RO 32-3555 y RS 13-0830.
Los terminos quot;crecimiento celular anormalquot; y quot;trastorno hiperproliferativoquot; se usan de manera intercambiable en esta solicitud.
quot;Crecimiento celular anormalquot;, como se emplea en esta memoria, a menos que se indique de otro modo, se refiere a un crecimiento celular que es independiente de mecanismos regulatorios normales (p.ej. perdida de inhibici6n de contacto). Esto incluye, por ejemplo, el crecimiento anormal de: (1) celulas tumorales (tumores) que proliferan expresando una tirosina cinasa mutada o sobreexpresi6n de una tirosina cinasa de receptor; (2) celulas benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las que se produce una activaci6n de tirosina cinasa aberrante; (3) cualesquiera tumores que proliferan por tirosina cinasas de receptor; (4) cualesquiera tumores que proliferan por activaci6n de serina/treonina cinasa aberrante; y (5) celulas benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las que se produce una activaci6n de serina/treonina cinasa aberrante.
El termino quot;tratarquot;, como se emplea en esta memoria, a menos que se indique de otro modo, significa revertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o afecci6n al que tal termino se aplica, o uno o mas sintomas de tal trastorno o afecci6n. El termino quot;tratamientoquot;, como se emplea en esta memoria, a menos que se indique de otro modo, se refiere al acto de tratar, como se defini6 quot;tratarquot; inmediatamente antes.
Los compuestos representativos de la presente invenci6n, que estan abarcados por la presente invenci6n, incluyen, pero no se limitan a, los compuestos de los ejemplos y sus sales de adici6n de acido o base o profarmacos farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Los ejemplos presentados mas adelante pretenden ilustrar realizaciones particulares de la invenci6n, y no pretenden limitar el alcance de la memoria descriptiva o las reivindicaciones de ningun modo.
En los Esquemas 1-4 se muestra una ilustraci6n de la preparaci6n de compuestos de la presente invenci6n.
Los metodos de sintesis generales a los que se puede hacer referencia para preparar algunos de los compuestos de la presente invenci6n se proporcionan en la solicitud publicada PCT numero WO 00/42022 (publicada el 20 de julio de 2000).
Los ejemplos presentados mas adelante pretenden ilustrar realizaciones particulares de la invenci6n, y no pretenden limitar el alcance de la memoria descriptiva o las reivindicaciones de ningun modo.
En los Esquemas 1-4 se muestra una ilustraci6n de la preparaci6n de compuestos de la presente invenci6n.
El Esquema 1 ilustra la sintesis de compuestos de la presente invenci6n. En la etapa 1, el acido es nitrado usando condiciones estandar, preferiblemente acido nitrico fumante en H2SO4. En la etapa 2, la anilina se prepara por desplazamiento de fluoruro con NH4OH a temperatura ambiente en agua seguido de acidificaci6n cuidadosa con acido mineral concentrado a pH cercano a 0. En la etapa 3, el ester se prepara por metodos estandar que incluyen, pero no se limitan a, Esterificaci6n de Fisher (MeOH, H2SO4), y reacci6n con TMSCHN2 en disolventes organicos adecuados como PhMe/MeOH o THF/MeOH. En la etapa 4, el derivado dianilino se prepara calentando (60 a 200 DC) el ester con un exceso de la anilina apropiada pura o en un disolvente organico como xilenos. Por ejemplo, cuando R1 = Me y R2 = H, el metodo preferido es agitar el ester con 10 equivalentes de anilina en xilenos a reflujo hasta reacci6n completa. En la etapa 5, el nitroareno es reducido para producir la diamina mediante condiciones de reducci6n estandar, que incluyen, pero no se limitan a, H2, y Pd/C o Pd(OH)2/C o Niquel Raney en disolvente organico como EtOH o THF, Fe en AcOH, Zn en AcOH o Zn, NH4Cl (ac) en MeOH. En la etapa 6, la diamina se cicla por calentamiento con acido f6rmico puro o acetato de formamidina en un disolvente apropiado como EtOH. Alternativamente, cuando R1 o R2 no es igual a halo, el nitroareno puede ser convertido directamente en el bencimidazol en la etapa 7 por calentamiento en acido f6rmico con Pd(OH)2/C u otra fuente de paladio como Pd/C. En la etapa 8, se puede incorporar un haluro por metodos estandar, que incluyen, pero no se limitan a, NBS o NCS y pTsOH en codisolventes organicos como THF y MeOH. En la etapa 9, el bencimidazol es alquilado para dar una mezcla casi igual de productos N1 y N3, que son separables por tecnicas estandar, que incluyen, por ejemplo, cromatografia y trituraci6n. La alquilaci6n se lleva a cabo mediante el uso de un agente de alquilaci6n como un haluro de alquilo y una base como NaH, o K2CO3 en disolvente organico adecuado como DMF o THF a temperaturas que varian de 0 a 80 DC. R7 puede ser modificado ademas por diversos metodos de sintesis conocidos en la tecnica, ilustrados mas adelante. En la etapa 10, el ester es hidrolizado por metodos de saponificaci6n estandar. El acido es convertido despues en el hidroxamato deseado en la etapa 11 por procedimientos de acoplamiento estandar que incluyen, pero no se limitan a, EDCI, HOBt o PyBOP y la hidroxilamina apropiada en disolventes organicos estandar como DMF, THF o cloruro de metileno.
El Esquema 2 ilustra un ejemplo en el que el sustituyente R8 esta en la anilina antes del procedimiento de acoplamiento con el nitroester. La descripci6n de la reacci6n es exactamente como la del Esquema 1, excepto que no hay necesidad de incorporar R8 ya que esta presente en la anilina desde el principio.
En el Esquema 3, se ilustra la preparaci6n de derivados de alquilaminobencimidazol N3. En la etapa 1, el alqueno terminal del hidroxamato de bencimidazol alquilado N3 es dihidroxilado usando un oxidante adecuado como OsO4 en disolvente adecuado o KMnO4 o I2, AgOAc, AcOH, agua. El diol es oxidado despues adicionalmente en la etapa 2 por NaIO4 o Pb(OAc)4 en una mezcla bifasica adecuada para dar el aldehido. Alternativamente (etapa 3), el alqueno
puede ser convertido directamente en el aldehido por metodos estandar que incluyen, pero no se limitan a, ozono/Me2S, NaIO4/OsO4 o KMnO4. En la etapa 4, la amina se prepara por aminaci6n reductiva usando metodos estandar tales como Na(CN)BH3, Na(OAc)3BH, NMe4BH(OAc)3 con o sin AcOH en un disolvente adecuado tal como cloruro de metileno, acetonitrilo o THF. La aminaci6n por reducci6n preferible es tratar el aldehido con amina, Me4NBH(OAc)3 y acido acetico en MeCN a temperatura ambiente.
El Esquema 4 ilustra la preparaci6n de compuestos de la presente invenci6n donde W es heterociclico. En la etapa 1, el ester metilico es convertido en la hidrazida por agitaci6n con hidrazina en un disolvente adecuado como EtOH a temperaturas de 50 a 100 DC. El derivado heterociclico deseado se prepara despues por ciclizaci6n con el reactivo apropiado. Para el oxadiazol 21 la hidrazida se trata con un ortoforniato como ortoformiato de trietilo, y un catalizador acido como pTsOH en un disolvente organico adecuado como EtOH a temperaturas elevadas (50-100 DC). Para el hidroxioxadiazol 22 la hidrazida puede ser ciclizada con fosgeno o un equivalente de fosgeno como trifosgeno o carbonildiimidazol en un disolvente organico adecuado como tolueno a temperaturas que varian de 50 a 120 DC. El mercaptooxadiazol 23 se puede preparar por reacci6n con disulfuro de carbono, y una base como KOH en un disolvente organico adecuado como EtOH a temperaturas elevadas (50-100 DC). El aminooxadiazol 24 se puede preparar por reacci6n con BrCN y una base como NaHCO3, en un sistema disolvente bifasico adecuado como dioxano y agua a temperatura ambiente. Finalmente, el aminooxadiazol sustituido 25 se puede preparar haciendo reaccionar primero la hidrazida con un isotiocianato apropiado en un disolvente organico adecuado como DMF o THF a temperaturas que varian de 25 a 100 DC. El compuesto intermedio puede ser aislado o puede ser ciclizado directamente con el tratamiento de EDCI u otra carbodiimida en un disolvente organico adecuado como THF o DMF a temperaturas que varian desde la temperatura ambiente hasta 80 DC.
En el Esquema 5, se ilustra la preparaci6n de derivados de cetobencimidazol. En la etapa 1, el ester metilico es convertido en el alcohol bencilico por metodos reductivos estandar, preferiblemente LAH en THF a 0 DC o NaBH4 en EtOH:THF a temperatura ambiente. La oxidaci6n al aldehido se puede llevar a cabo en la etapa 2 usando MnO2 en acetona:THF a 50 DC. En la etapa 3, se pueden afadir reactivos organometalicos, tales como reactivos de organolitio y reactivos de Grignard, al aldehido en THF a baja temperatura (p.ej., -78 DC) para dar el alcohol bencilico sustituido. Los cetoderivados se pueden preparar en la etapa 4 por oxidaci6n del alcohol bencilico bajo condiciones estandar tales como oxidaci6n de Swern o Dess-Martin.
Los compuestos de la presente invenci6n pueden tener atomos de carbono asimetricos. Las mezclas diastereomericas se pueden separar en sus diastere6meros individuales en base a sus diferencias fisicoquimicas por metodos conocidos por los expertos en la tecnica, por ejemplo por cromatografia o cristalizaci6n fraccionada. Los enanti6meros se pueden separar convirtiendo la mezcla de enanti6meros en una mezcla diastereomerica por reacci6n con un compuesto 6pticamente activo apropiado (p.ej., alcohol), separando los diastere6meros y convirtiendo (p.ej., hidrolizando) los diastere6meros individuales en los correspondientes enanti6meros puros. Todos los tales is6meros, incluyendo mezclas diastereomericas y enanti6meros puros, estan considerados como parte la invenci6n.
La actividad de los compuestos de la presente invenci6n se puede determinar por el siguiente procedimiento. Se expresa en E. coli MEK1 etiquetada con 6 His N-terminal, constitutivamente activa (2-393) y la proteina se purifica por metodos convencionales (Ahn et al., Science 1994, 265, 966-970). La actividad de MEK1 se evalua midiendo la incorporaci6n de y-33P-fosfato desde y-33P-ATP sobre ERK2 etiquetada con His N-terminal, que se expresa en E. coli y se purifica por metodos convencionales, en presencia de MEK1. El ensayo se lleva a cabo en placa de polipropileno de 96 pocillos. La mezcla de incubaci6n (100 Il) comprende Hepes 25 mM, pH 7,4, MgCl2 10 mM, �glicerolfosfato 5 mM, ortovanadato de sodio 100 IM, DTT 5 mM, MEK1 5 nM, y ERK2 1 IM. Se suspenden los inhibidores en DMSO, y todas las reacciones, incluyendo los controles, se realizan a una concentraci6n final de 1% de DMSO. Las reacciones se inician mediante la adici6n de ATP 10 IM (con 0,5 ICi de y-33P-ATP/pocillo) y se incuban a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se afade un volumen igual de TCA al 25% para detener la reacci6n y precipitar las proteinas. Las proteinas precipitadas se atrapan en placas filtradoras de fibra de vidrio B, y el ATP marcado en exceso se retira por lavado usando un recolector Tomtec MACH III. Las placas se dejan secar al aire antes de afadir 30 Il/pocillo de Packard Microscint 20, y las placas se cuentan usando un Packard TopCount. En este ensayo, los compuestos de la invenci6n exhibieron una IC50 menor que 50 micromolar.
Los siguientes compuestos ejemplifican compuestos de tal actividad.
Compuesto ND
8n
11b
11c
11p
18i
29c
29i
29s
29t
29bb
29lll
29mmm
La administraci6n de los compuestos de la presente invenci6n (en lo sucesivo el (los) quot;compuesto(s) activo(s)quot;) se puede efectuar por cualquier metodo que permita el suministro de los compuestos al sitio de acci6n. Estos metodos incluyen rutas orales, rutas intraduodenales, inyecci6n parenteral (que incluye intravenosa, subcutanea, intramuscular, intravascular o infusi6n), administraci6n t6pica y rectal.
La cantidad del compuesto activo administrada sera dependiente del sujeto que se trata, la gravedad del trastorno o afecci6n, la tasa de administraci6n, la disposici6n del compuesto y la discreci6n del medico prescriptor. Sin embargo, una dosificaci6n eficaz esta en el intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal por dia, preferiblemente aproximadamente 1 a aproximadamente 35 mg/kg/dia, en dosis unicas o divididas. Para un ser humano de 70 kg, esto ascenderia a aproximadamente 0,05 a 7 g/dia, preferiblemente aproximadamente 0,05 a aproximadamente 2,5 g/dia. En algunos casos, pueden ser mas que adecuados niveles de dosificaci6n por debajo del limite inferior del intervalo mencionado anteriormente, mientras que en otros casos se pueden emplear dosis aun mayores sin causar ningun efecto secundario perjudicial, a condici6n de que tales dosis mayores se dividan primero en varias dosis pequefas para la administraci6n durante todo el dia.
El compuesto activo se puede aplicar como una unica terapia o puede implicar una o mas de otras sustancias antitumorales, por ejemplo las seleccionadas de, por ejemplo, inhibidores mit6ticos, por ejemplo vinblastina; agentes de alquilaci6n, por ejemplo cis-platino, carboplatino y ciclofosfamida; antimetabolitos, por ejemplo 5-fluorouracilo, arabin6sido de citosina e hidroxiurea, o, por ejemplo, uno de los antimetabolitos preferidos descritos en la solicitud de patente europea No. 239362 tales como acido N-(5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-Nmetilamino]-2-tenoil)-L-glutamico; inhibidores de factores de crecimiento; inhibidores del ciclo celular; antibi6ticos intercaladores, por ejemplo adriamicina y bleomicina; enzimas, por ejemplo, interfer6n; y antihormonas, por ejemplo antiestr6genos tales como NolvadexTM (tamoxifeno) o, por ejemplo antiandr6genos tales como CasodexTM (4'-ciano3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3'-(trifluorometil)propionanilida). Tal tratamiento conjunto se puede conseguir por medio de la dosificaci6n simultanea, secuencial o independiente de los componentes individuales de tratamiento.
La composici6n farmaceutica puede estar, por ejemplo, en una forma adecuada para administraci6n oral como un comprimido, capsula, pildora, polvo, formulaciones de liberaci6n sostenida, soluci6n, suspensi6n, para inyecci6n parenteral como una soluci6n, suspensi6n o emulsi6n esteriles, para administraci6n t6pica como una pomada o crema o para administraci6n rectal como un supositorio. La composici6n farmaceutica puede estar en formas de dosificaci6n unitaria adecuadas para la administraci6n unica de dosis precisas. La composici6n farmaceutica incluira un vehiculo o excipiente farmaceutico convencional y un compuesto acorde con la invenci6n como ingrediente activo. Ademas, puede incluir otros agentes medicinales o farmaceuticos, vehiculos, adyuvantes, etc.
Las formas de administraci6n parenteral ilustrativas incluyen soluciones o suspensiones de compuestos activos en soluciones acuosas esteriles, por ejemplo, soluciones acuosas de propilenglicol o dextrosa. Tales formas de dosificaci6n pueden estar tamponadas adecuadamente, si se desea.
Los vehiculos farmaceuticos adecuados incluyen diluyentes o cargas inertes, agua y diversos disolventes organicos. Las composiciones farmaceuticas pueden contener, si se desea, ingredientes adicionales tales como aromatizantes, aglutinantes, excipientes y similares. Asi, para administraci6n oral, se pueden emplear comprimidos que contienen diversos excipientes, tales como acido citrico, junto con diversos disgregantes tales como almid6n, acido alginico y ciertos silicatos complejos, y con agentes aglutinantes tales como sacarosa, gelatina y goma arabiga. Adicionalmente, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco son a menudo utiles para fines de preparaci6n de comprimidos. Tambien se pueden emplear composiciones s6lidas de un tipo similar en capsulas de gelatina dura y blanda rellenas. Los materiales preferidos, por lo tanto, incluyen lactosa o azucar de leche en polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas o elixires para administraci6n oral, el compuesto activo en los mismos puede ser combinado con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materias colorantes o tintes y, si se desea, agentes emulsionantes o agentes de suspensi6n, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina o combinaciones de los mismos.
Los metodos de preparaci6n de diversas composiciones farmaceuticas con una cantidad especifica de compuesto
activo son conocidos, o seran evidentes, para los expertos en esta tecnica. Para ejemplos, vease Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Ester, Pa., 15th Edition (1975).
Los ejemplos y preparaciones proporcionadas a continuaci6n ilustran y ejemplifican adicionalmente los compuestos de la presente invenci6n y metodos de preparaci6n de tales compuestos. Es de entender que el alcance de la presente invenci6n no esta limitado de ningun modo por el alcance de los siguientes ejemplos y preparaciones. En los siguientes ejemplos las moleculas con un unico centro quiral, a menos que se indique de otro modo, existen como una mezcla racemica. Las moleculas con dos o mas centros quirales, a menos que se indique de otro modo, existen como una mezcla racemica de diastere6meros. Se pueden obtener enanti6meros/diastere6meros unicos por metodos conocidos por los expertos en la tecnica.
La invenci6n es ilustrada adicionalmente por los siguientes ejemplos, que no son para ser interpretados como limitantes de la invenci6n a los procedimientos especificos descritos en ellos.
Los materiales de partida y diversos compuestos intermedios se pueden obtener de fuentes comerciales, preparar a partir de compuestos organicos disponibles en el mercado, o preparar usando metodos de sintesis bien conocidos.
Se exponen a continuaci6n ejemplos representativos de metodos para preparar compuestos intermedios de la invenci6n.
Ejemplos
Ejemplo 1
Ciclopropilmetoxi-amida del acido 7-Fluoro-6-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-3H-bencimidazol-5-carboxilico (11a)
Etapa A: Acido 2,3,4-trifluoro-5-nitro-benzoico 2
Un matraz de fondo redondo de tres cuellos, de 3 litros, se carga con 125 ml de H2SO4. Se afade acido nitrico fumante (8,4 ml, 199 mmol) y la mezcla se agita suavemente. Se afade acido 2,3,4-trifluorobenzoico 1 (25 g, 142 mmol) en porciones de 5 g a lo largo de 90 minutos. La disoluci6n amarilla parduzca oscura se agita durante 60 min, tiempo en el cual la reacci6n esta completa. La mezcla de reacci6n se vierte en 1 litro de una mezcla hielo:agua y se extrae con eter dietilico (3 x 600 ml). Los extractos organicos combinados se secan (MgSO4) y se concentran a presi6n reducida para dar un s6lido amarillo. El s6lido se suspende en hexanos y se agita durante 30 min, tiempo despues del cual se filtra para dar 29 g (92%) de producto deseado limpio como un s6lido amarillento: MS APCI (-) m/z 220 (M-1) detectado.
Etapa B: Acido 4-amino-2,3-difluoro-5-nitro-benzoico 3
Se afade una disoluci6n de hidr6xido de amonio (-30% en agua) (35 ml, 271 mmol) a una disoluci6n de acido 2,3,4trifluoro-5-nitro-benzoico 2 (15 g, 67,8 mmol) en 30 ml de agua a 0 DC con agitaci6n. Tras la compleci6n de la adici6n de hidr6xido de amonio la mezcla de reacci6n se calienta hasta la temperatura ambiente con agitaci6n. Despues de 2,5 h, la mezcla de reacci6n se enfria hasta 0 DC y se afade cuidadosamente HCl concentrado hasta que el pH de la mezcla de reacci6n es cercano a 0. La mezcla de reacci6n se diluye con agua (30 ml) y se extrae con eter dietilico (3 x 50 ml). Los extractos organicos combinados se secan (MgSO4) y se concentran a presi6n reducida para dar 14 g (95%) de producto deseado puro: MS APCI (-) m/z 217 (M-1) detectado.
Etapa C: Ester metflico del acido 4-amino-2,3-difluoro-5-nitro-benzoico 4
Se afade una disoluci6n 2 M de TMS-diazometano en hexanos (6,88 ml, 13,75 mmol) a una suspensi6n de acido 4amino-2,3-difluoro-5-nitro-benzoico 3 (2,00 g, 9,17 mmol) en 25 ml de THF:MeOH 4:1 a 0 DC en atm6sfera de nitr6geno. Tras la compleci6n de la adici6n, la mezcla de reacci6n se calienta hasta la temperatura ambiente. Despues de 0,5 h, el exceso de TMS-diazometano se destruye mediante la adici6n cuidadosa de acido acetico. Despues, la reacci6n se concentra a presi6n reducida y se seca a vacio para dar 1,95 g (92%) de producto deseado puro: MS APCI (-) m/z 231 (M-1) detectado.
Etapa D: Ester metflico del acido 4-amino-3-fluoro-5-nitro-2-o-tolilamino-benzoico 5a
Se suspende en xilenos (60 ml) ester metilico del acido 4-amino-2,3-difluoro-5-nitro-benzoico 4 (12,0 g, 51,7 mmol) y se afade orto-toluidina (55,2 ml, 517 mmol). La mezcla de reacci6n se calienta a reflujo con agitaci6n en una atm6sfera de nitr6geno. Despues de 36 h, la mezcla de reacci6n se enfria hasta la temperatura ambiente, se diluye con eter dietilico y se lava con una disoluci6n acuosa de HCl al 10%. Los lavados acuosos se extraen con eter dietilico. Los extractos organicos combinados se concentran a presi6n reducida. El residuo se disuelve en cloruro de metileno y se filtra a traves de gel de silice en un embudo fritado, aclarando con cloruro de metileno. Se recuperan tres fracciones. La primera (2 litros) esta casi limpia por HPLC. La segunda (1 litro) y tercera (1 litro) fracciones son s6lo parcialmente puras. La primera fracci6n se concentra a presi6n reducida y se tritura con eter dietilico para dar 11,2 g (68%) de producto deseado limpio como un s6lido amarillo brillante: MS APCI (-) m/z 318 (M-1) detectado.
Etapa E: Ester metflico del acido 7-fluoro-6-o-tolilamino-1H-bencimidazol-5-carboxflico 7a
Se calientan ester metilico del acido 4-amino-3-fluoro-5-nitro-2-o-tolilamino-benzoico 5a (1,57 g, 4,92 mmol), acido f6rmico (25 ml, 26,5 mmol) y Pd(OH)2/C al 20% (1,57 g, 2,95 mmol) en 25 ml de EtOH con agitaci6n hasta 95 DC. Despues de 16 h, la mezcla de reacci6n se enfria hasta la temperatura ambiente y se afaden 0,5 g de Pd(OH)2/C al 20% y 10 ml de acido f6rmico. La mezcla de reacci6n se calienta hasta 95 DC con agitaci6n. Despues de 16 h, la mezcla de reacci6n se enfria hasta la temperatura ambiente y se filtra a traves de Celite aclarando con EtOH. El filtrado se concentra a presi6n reducida hasta que el producto deseado precipita. El producto deseado se recoge por filtraci6n. El filtrado se concentra de nuevo hasta que precipita mas producto deseado. El producto se recoge por filtraci6n. La concentraci6n con EtOH, filtraci6n de producto se repite varias veces. Se recuperan 1,09 g (74%) de producto deseado puro: MS APCI (+) m/z 300 (M+1) detectado; MS APCI (-) m/z 298 (M-1) detectado.
Etapa F: Ester metflico del acido 7-fluoro-6-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxflico 8a
Se suspende ester metilico del acido 7-fluoro-6-o-tolilamino-1H-bencimidazol-5-carboxilico 7a (2,00 g, 6,68 mmol) en una mezcla THF:MeOH 1:1 (60 ml) y se enfria hasta -78 DC en una atm6sfera de nitr6geno. Se afade una disoluci6n de NBS (1,20 g, 6,75 mmol) en THF/MeOH 1:1 (5 ml) seguido de una soluci6n en MeOH (5 ml) de TsOH·H2O (1,9 g, 10,0 mmol). Despues de 30 minutos, la mezcla de reacci6n se calienta hasta 0 DC y luego, despues de 1 h, se calienta hasta la temperatura ambiente. Despues de 16 h, se afade mas NBS (0,12 g, 0,67 mmol) y la mezcla de reacci6n se deja en agitaci6n durante 3 h. La mezcla de reacci6n se inactiva por la adici6n de una disoluci6n de Na2S2O4 al 10%. Despues de 30 min, la mezcla de reacci6n se diluye con agua y acetato de etilo y se separan las capas. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se secan (Na2S2O4) y se concentran a presi6n reducida. El s6lido recuperado se tritura con cloruro de metileno para dar 2,00 g (79%) de producto deseado puro: MS APCI (+) m/z 380, 378 (M+1, patr6n Br) detectado.
Etapa G: Acido 7-fluoro-6-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxflico 10a
Se suspende ester metilico del acido 7-fluoro-6-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxilico 8a (63 mg, 0,167 mmol) en MeOH (1,5 ml) y se afade NaOH al 20% (400 Il). Despues de 16 h, la mezcla de reacci6n se enfria hasta 0 DC y se afade gota a gota una disoluci6n de HCl 1 N hasta que el pH es 2 a 3. La mezcla de reacci6n se diluye con acetato de etilo y agua y se separan las capas. La capa organica se lava con salmuera, se seca (Na2SO4) y se concentra a presi6n reducida para dar 58 mg (95%) de producto deseado puro: MS APCI (+) m/z 366, 364 (M+1 patr6n Br) detectado; MS APCI (-) m/z 364, 362 (M-1 patr6n Br) detectado.
Etapa H: Ciclopropilmetoxi-amida del acido 7-fluoro-6-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxflico
11a
Se disuelve acido 7-fluoro-6-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxilico 10a (48 mg, 0,132 mmol) en THF:cloruro de metileno 1:1 (1 ml) y se afade base de Hunig (0,23 Il, 1,32 mmol) seguido de PyBOP (82 mg, 0,158 mmol). Despues de unos minutos, se afade hidrocloruro de ciclopropilmetilhidroxilamina (20 mg, 0,158 mmol) (solicitud de patente internacional WO 0042022). Despues de que la reacci6n esta completa, la mezcla se reparte entre cloruro de metileno y una disoluci6n saturada de NaHCO3. Se separan las capas y la capa organica se lava con NaHCO3 saturado y salmuera. La capa organica se seca (Na2SO4) y se concentra a presi6n reducida. Despues de la purificaci6n por FCC (cromatografia de desarrollo rapido, por sus siglas en ingles) (eluida con cloruro de metileno:MeOH 20:1), se aislan 25 mg (45%) de producto deseado puro: MS ESI (+) m/z 435, 433 (M+1 patr6n Br) detectado; MS ESI (-) m/z 433, 431 (M-1 patr6n Br) detectado; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 5 8,15 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,07 (dd, 1H), 6,36 (m, 1H), 3,70 (d, 2H), 2,38 (s, 3H), 0,86 (m, 1H), 0,41 (m, 2H), 0,13 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) -134,05 (s).
Ejemplo 2
Ester metilico del acido 7-fluoro-6-fenilamino-3H-bencimidazol-5-carboxilico (27a)
Etapa A: Ester metflico del acido 4-amino-3-fluoro-5-nitro-2-fenilamino-benzoico 26a
El ester metilico del acido 4-amino-2,3-difluoro-5-nitro-benzoico 4 (23,48 g, 101,1 mmol), el producto del Ejemplo 1, Etapa C, se suspende en xilenos (125 ml) y se afade anilina (92 ml, 1011 mmol). La mezcla de reacci6n se agita a 125 DC durante 16 horas en atm6sfera de N2. La mezcla de reacci6n se enfria hasta la temperatura ambiente y precipitan s6lidos de la disoluci6n. Los s6lidos se recogen por filtraci6n y se lavan con xilenos y despues eter dietilico. Se recuperan 22,22 g (72,78 mmol) de un s6lido amarillo, que es producto deseado puro. El filtrado se concentra a presi6n reducida, se redisuelve en cloruro de metileno y se hace fluir con fuerza a traves de un tap6n de gel de silice eluyendo con cloruro de metileno. Las fracciones deseadas se concentran a presi6n reducida para dar un s6lido marr6n que se tritura con eter dietilico para dar 5,47 g (17,91 mmol) de un s6lido amarillo que es producto deseado puro. El rendimiento de producto combinado es 27,69 g (90%). MS APCI (-) m/z 304 (M-1) detectado.
Etapa B: Ester metflico del acido 7-fluoro-6-fenilamino-3H-bencimidazol-5-carboxflico 27a
El ester metilico del acido 4-amino-3-fluoro-5-nitro-2-fenilamino-benzoico 26a (16,70 g, 54,71 mmol), acido f6rmico (250 ml, 6,63 mol) y Pd(OH)2/C al 20% (9,00 g, 16,91 mmol) en etanol (250 nl) se agitan a 40 DC durante dos horas en atm6sfera de N2 y despues a 95 DC durante 16 horas. La mezcla de reacci6n se enfria hasta la temperatura ambiente y se filtra a traves de Celite aclarando con acetato de etilo. El filtrado se concentra a presi6n reducida para dar un s6lido amarillo. El s6lido se tritura con eter dietilico para dar 13,47 g (86%) del producto deseado como un s6lido de color marr6n claro. MS APCI (+) m/z 286 (M+1) detectado; MS APCI (-) m/z 284 (M-1) detectado.
Ejemplo 3
Ester metilico del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-bencimidazol-5-carboxilico (8b)
Etapa A: Ester metflico del acido 6-(4-bromo-fenilamino)-7-fluoro-3H-bencimidazol-5-carboxflico 28a
Se disuelve ester metilico del acido 7-fluoro-6-fenilamino-3H-bencimidazol-5-carboxilico 27a (4,99 g, 17,51 mmol) en N,N-dimetilformamida (275 ml). Se afade en forma s6lida N-bromosuccinimida (3,15 g, 17,70 mmol) y la mezcla de reacci6n se se agita a temperatura ambiente en atm6sfera de N2. Despues de 30 min, la mezcla de reacci6n se inactiva por la adici6n de una disoluci6n acuosa saturada de bisulfito de sodio. Despues, la mezcla de reacci6n se vierte en un embudo separador, se diluye con agua y acetato de etilo y se separan las capas. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se lavan tres veces con agua, una vez con salmuera y despues se secan (Na2SO4) y se concentran a presi6n reducida para dar 6,38 g (100%) del producto deseado como un s6lido de color marr6n claro. MS ESI (+) m/z 364, 366 (M+, patr6n Br) detectado.
Etapa B: Ester metflico del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-bencimidazol-5-carboxflico 8b
Se disuelve ester metilico del acido 6-(4-bromo-fenilamino)-7-fluoro-3-H-bencimidazol-5-carboxilico 28a (6,38 g, 17,51 mmol) en N,N-dimetilformamida (275 ml). Se afade en forma s6lida N-clorosuccinimida (2,36 g, 17,70 mmol) y la mezcla de reacci6n se agita a temperatura ambiente en atm6sfera de N2 hasta que la reacci6n esta completa (5-6 dias). La mezcla de reacci6n se inactiva por la adici6n de una disoluci6n acuosa saturada de bisulfito de sodio para dar una suspensi6n. Los s6lidos resultantes se recogen por filtraci6n, se lavan con agua y eter dietilico y se secan a presi6n reducida para dar 6,07 g (87%) del producto deseado como un s6lido beis. MS ESI (+) m/z 398, 400 (M+, patr6n Br) detectado.
Ejemplo 4
Ester metilico del acido 6-(2,4-dicloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-bencimidazol-5-carboxilico (8c)
Se suspende ester metilico del acido 7-fluoro-6-fenilamino-3H-bencimidazol-5-carboxilico 27a (1,00 g, 3,51 mmol) en tetrahidrofurano/metanol 1:1 (20 ml) y se enfria hasta -78 DC en atm6sfera de N2. Se afade TsOH·H2O (3,00 g, 10,50 mmol) seguido de N-clorosuccinimida (0,95 g, 7,08 mmol). Despues de 10 minutos, la mezcla de reacci6n se calienta hasta 0 DC para dar una disoluci6n y despues, 30 minutos mas tarde, se calienta hasta la temperatura ambiente. Despues de agitar durante 16 horas, la reacci6n esta completa. La mezcla de reacci6n se inactiva por la adici6n de una disoluci6n acuosa saturada de bisulfito de sodio y se diluye con acetato de etilo y agua y se separan las capas. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se lavan con salmuera, se secan (Na2SO4) y se concentran a presi6n reducida. El residuo s6lido resultante se tritura con cloruro de metileno para dar un s6lido blanco que se recoge por filtraci6n para dar 1,05 g (85%) del producto deseado puro. MS ESI (+) m/z 355, 357 (M+, patr6n Cl) detectado.
Ejemplo 5
Ester metilico del acido 6-(4-bromo-2-fluoro-fenilamino)-7-fluoro-3H-bencimidazol-5-carboxilico (8d)
Etapa A: Ester metflico del acido 4-amino-3-fluoro-2-(2-fluoro-fenilamino)-5-nitro-benzoico 5b
Se suspende ester metilico del acido 4-amino-2,3-difluoro-5-nitro-benzoico 4 (1,50 g, 6,46 mmol) en xilenos (7,5 ml) y se afade 2-fluoro-fenilamina (6,24 ml, 64,6 mmol). La mezcla de reacci6n se agita a 140 DC en atm6sfera de N2. Despues de agitar durante 6 dias, la reacci6n esta completa. La mezcla de reacci6n se enfria hasta la temperatura ambiente y se diluye con cloruro de metileno y se filtra a traves de un tap6n de gel de silice eluyendo con cloruro de metileno (1 l) para dar un filtrado naranja. El filtrado se concentra a sequedad y despues se tritura con eter dietilico para dar un s6lido amarillo brillante. Se repite la trituraci6n. El s6lido amarillo se recoge para dar 1,08 g (52%) del producto deseado puro. MS APCI (-) m/z 322 (M-1) detectado.
Etapa B: Ester metflico del acido 6-(4-bromo-2-fluoro-fenilamino)-7-fluoro-3H-bencimidazol-5-carboxflico 8d
El ester metilico del acido 4-amino-3-fluoro-2-(2-fluoro-fenilamino)-5-nitro-benzoico 5b es convertido mediante los procedimientos de reducci6n/ciclizaci6n y bromaci6n ya descritos para dar el producto deseado. MS ESI (+) m/z 382, 384 (M+, Patr6n Br) detectado.
Ejemplo 6
Ester metilico del acido 6-(4-cloro-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3H-bencimidazol-5-carboxilico (8e)
El ester metilico del acido 7-fluoro-6-o-tolilamino-3H-bencimidazol-5-carboxilico 7a es convertido por el procedimiento ya descrito para la bromaci6n, excepto que se usa N-clorosuccinimida en lugar de Nbromosuccinimida, para dar el producto deseado. MS ESI (+) m/z 334, 336 (M+, patr6n Cl) detectado.
Ejemplo 7
Ester metilico del acido 7-fluoro-6-(2-metil-4-trifluorometoxi-fenilamino)-3H-bencimidazol-5-carboxilico (8f)
Etapa A. Ester metflico del acido 4-amino-3-fluoro-2-(2-metil-4-trifluorometoxi-fenilamino)-5-nitro-benzoico 12a
Se suspende ester metilico del acido 4-amino-2,3-difluoro-5-nitro-benzoico 4 (0,50 g, 2,15 mmol) en xilenos (3 ml) y se afade 2-metil-4-trifluorometoxi-fenilamina (1,00 g, 5,23 mmol). La mezcla de reacci6n se agita a 140 DC en atm6sfera de N2. Despues de agitar durante 7 dias, la reacci6n es una mezcla de material de partida y producto. La mezcla de reacci6n se enfria hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacci6n se vierte en un embudo separador y se afaden eter dietilico y HCl acuoso al 10% y se separan las capas. La fase acuosa se extrae con tres porciones de eter dietilico. Las capas de eter dietilico combinadas se secan (MgSO4) y se concentran a presi6n reducida. El residuo se redisuelve en cloruro de metileno y se hace fluir con fuerza a traves de un tap6n de gel de silice eluyendo con cloruro de metileno. El filtrado se concentra a presi6n reducida para dar un s6lido amarillo brillante. El s6lido se lava con eter dietilico y el filtrado se concentra a presi6n reducida y el residuo se purifica adicionalmente por FCC (eluyendo con 100% de cloruro de metileno) para dar 0,39 g (45%) del producto deseado puro como un s6lido amarillo. MS APCI (-) m/z 402 (M-1) detectado.
Etapa B. Ester metflico del acido 7-fluoro-6-(2-metil-4-trifluorometoxi-fenilamino)-3H-bencimidazol-5-carboxflico 8f
El ester metilico del acido 4-amino-3-fluoro-2-(2-metil-4-trifluorometoxi-fenilamino)-5-nitro-benzoico 12a es convertido mediante el procedimiento de reducci6n/ciclizaci6n ya descrito para dar el producto deseado. MS APCI (+) m/z 384 (M+1) detectado; MS APCI (-) m/z 382 (M-1) detectado.
Ejemplo 8
Preparaci6n de hidroxilaminas
Las hidroxilaminas utiles para sintetizar compuestos de la presente invenci6n se pueden preparar como sigue.
(i) O-(2-Metoxi-etil)-hidroxilamina
Etapa A: 2-(2-metoxi-etoxi)-isoindol-1,3-diona
Se afade DEAD (10 ml, 63 mmol) a una mezcla de 2-metoxietanol (5,0 ml, 63 mmol), PPh3 (17 g, 63 mmol), y Nhidroxiftalimida (10 g, 62 mmol) en THF (170 ml). La disoluci6n naranja resultante se agita 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacci6n se concentra a vacio, y los s6lidos se filtran lavando con CHCl3. El filtrado se concentra de nuevo, y los s6lidos se filtran lavando con CHCl3. Este procedimiento se repite hasta que no se forma precipitado. Los s6lidos amarillentos finales se recristalizan a partir de EtOH para dar el producto deseado (7,7 g, 55%).
Etapa B: O-(2-Metoxi-etil)-hidroxilamina
A una disoluci6n de 2-(2-metoxi-etoxi)-isoindol-1,3-diona (7,7 g, 35 mmol) en CH2Cl2 (30 ml) a temperatura ambiente se afade metilhidrazina (2,0 ml, 36 mmol). La disoluci6n resultante se agita durante 16 h a temperatura ambiente. Los s6lidos blancos se separan por filtraci6n. El disolvente se retira por destilaci6n cuidadosamente a presi6n reducida, despues el concentrado se destila a vacio (2,67 kPa (20 Torr), 57-58 DC) para proporcionar el producto deseado (2,2 g, 68%).
(ii) Las siguientes hidroxilaminas se preparan como se describi6 anteriormente usando los alcoholes apropiados. Los compuestos intermedios de isoindol-1,3-diona se purifican por cromatografia de desarrollo rapido.
O-(2-Isobutoxi-etil)-hidroxilamina, se usa directamente sin purificaci6n. O-(2-Pirrolidin-1-il-etil)-hidroxilamina, se usa directamente sin purificaci6n.
O-(2-Piperidin-1-il-etil)-hidroxilamina, se purifica por destilaci6n de Kugelrohr (temperatura de camara 140 DC, 133,32 Pa (1 Torr)).
O-(2-Metilsulfanil-etil)-hidroxilamina, se purifica por destilaci6n a vacio (76-78 DC, 2,67 kPa (20 Torr)).
O-(2-Fenilsulfanil-etil)-hidroxilamina, se usa directamente sin purificaci6n.
O-(3-Metilsulfanil-propil)-hidroxilamina, se usa directamente sin purificaci6n.
(iii) Las siguientes hidroxilaminas se preparan a partir de la isoindol-1,3-diona apropiada por oxidaci6n usando oxona (Tetrahedron Lett. 1981, 22, 1287), y despues desprotecci6n como se describi6 anteriormente.
15 O-(2-Metanosulfonil-etil)-hidroxilamina, se usa directamente sin purificaci6n.
O-(2-Bencenosulfonil-etil)-hidroxilamina, se purifica por cromatografia de desarrollo rapido (1% de MeOH en CH2Cl2).
20 O-(3-Metanosulfonil-propil)-hidroxilamina, se usa directamente sin purificaci6n.
O-(3-Fenilsulfanil-propil)-hidroxilamina, se prepara a partir de PhSCH2CH2CH2Br y N-hidroxiftalimida por el procedimiento de la solicitud de patente internacional WO 0018790, y despues se desprotege por el procedimiento descrito anteriormente y se usa directamente sin purificaci6n.
25 (iv)
O-(3-Bencenosulfonil-propil)-hidroxilamina, se prepara a partir de la isoindol-1,3-diona anterior mediante su oxidaci6n con oxona seguido de desprotecci6n como se describi6 anteriormente, y se purifica por cromatografia de desarrollo rapido (100% de CH2Cl2 a 2% de MeOH en CH2Cl2).
(v) Dihidrocloruro de O-(2-morfolin-4-il-etil)-hidroxilamina
Etapa A: Hidrobromuro de O-(2-bromo-etil)-hidroxilamina
Se prepara 2-(2-bromo-etoxi)-hidroxilamina a partir de 1,2-dibromoetano y N-hidroxiftalimida como se describe en la solicitud de patente internacional WO 0018790, y se somete despues al procedimiento en J. Org. Chem. 1963, 28, 1604 para dar el producto deseado.
Etapa B: Ester terc-butflico del acido (2-bromo-etoxi)-carbamico
A una disoluci6n de hidrobromuro de O-(2-bromo-etil)-hidroxilamina (100 mg, 0,45 mmol) y dicarbonato de di-t-butilo (110 mg, 0,49 mmol) en CH2Cl2 (1 ml) a temperatura ambiente se afade Et3N (0,08 ml, 0,56 mmol). La suspensi6n resultante se agita durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacci6n se diluye con EtOAc, se lava con HCl ac. 1 N y salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra, se concentra y se purifica por cromatografia de desarrollo rapido (100% de CH2Cl2) para dar el producto deseado (81 mg, 75%).
Etapa C: Ester terc-butflico del acido (2-morfolin-4-il-etoxi)-carbamico
A una disoluci6n de ester terc-butilico del acido (2-bromo-etoxi)-carbamico (252 mg, 1,05 mmol) en DMF (2 ml) a temperatura ambiente se afade morfolina (0,14 ml, 1,6 mmol). La mezcla de reacci6n se agita durante 7 h a 50 DC. La mezcla de reacci6n se diluye con EtOAc, y se lava con agua. La capa organica se seca sobre MgSO4, se filtra, se concentra y se purifica por cromatografia de desarrollo rapido (2% de MeOH en CH2Cl2) para dar el producto deseado (118 mg, 46%): MS APCI (+) m/z 247 detectado.
Etapa D: Dihidrocloruro de O-(2-morfolfn-4-il-etil)-hidroxilamina
A una disoluci6n de ester terc-butilico del acido (2-morfolin-4-il-etoxi)-carbamico (118 mg, 0,48 mmol) en MeOH (1 ml) se afade una disoluci6n en dioxano de HCl 4 M (2,4 ml, 9,60 mmol) a temperatura ambiente. La disoluci6n resultante se agita durante 16 h a temperatura ambiente. Despues de la adici6n de HCl adicional (2,4 ml) seguido de agitaci6n durante 4 h, la mezcla de reacci6n se concentra a vacio para dar s6lidos amarillos (82 mg, 78%).
(vi) Los compuestos intermedios de isoindol-1-3-diona de las siguientes hidroxilaminas se preparan a partir del haluro de alquilo apropiado y N-hidroxiftalimida mediante el procedimiento descrito en J. Heterocyclic Chem. 2000, 37, 827-830. Las isoindol-1-3-dionas se desprotegen mediante el procedimiento descrito anteriormente: O-but-3-enilhidroxilamina; O-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-hidroxilamina; O-(3-metoxi-propil)-hidroxilamina; y O-(3-benciloxi-propil)hidroxilamina.
(vii) Las siguientes hidroxilaminas se preparan como se describe en la solicitud de patente internacional WO 0206213: O-(2-viniloxi-etil)-hidroxilamina; 2-aminooxi-2-metil-propan-1-ol; 1-aminooxi-2-metil-propan-2-ol; 3aminooxi-propan-1-ol; y ester terc-butilico del acido (2-aminooxi-etil)-metil-carbamico.
Ejemplo 9
Ciclopropilmetoxi-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-bencimidazol-5-carboxilico (11b)
Etapa A: Ester metflico del acido 4-amino-2-(2-cloro-fenilamino)-3-fluoro-5-nitro-benzoico 5b
Se suspende ester metilico del acido 4-amino-2,3-difluoro-5-nitro-benzoico 4 (2,00 g, 8,62 mmol) en xilenos (15 ml) y se afade 2-cloroanilina (9,06 ml, 86,15 mmol). La mezcla de reacci6n se calienta hasta 140 DC en una atm6sfera de nitr6geno. Despues de 6 dias, la mezcla de reacci6n se enfria hasta la temperatura ambiente, y se diluye con acetato de etilo. La mezcla de reacci6n se lava con agua, una disoluci6n de HCl al 10% y salmuera. La capa organica se seca (MgSO4) y se concentra a presi6n reducida. El producto bruto se tritura con eter dietilico, dos veces, para dar 0,35 g (12%) de producto deseado puro como un s6lido parduzco.
Etapa B: Ester metflico del acido 4,5-diamino-2-(2-cloro-fenilamino)-3-fluoro-benzoico 6a
Se suspende ester metilico del acido 4-amino-2-(2-cloro-fenilamino)-3-fluoro-5-nitro-benzoico 5b (0,30 g, 0,88 mmol) en AcOH (5 ml) y se afade polvo de cinc (0,29 g, 4,42 mmol). Despues de 15 minutos, la reacci6n esta completa. La mezcla de reacci6n se diluye con acetato de etilo y se filtra a traves de Celite. El filtrado se lava con agua, NaHCO3 saturado, K2CO3 al 10% y salmuera. La capa organica se seca (MgSO4) y se concentra a presi6n reducida para dar
0,13 g (48%) de producto deseado puro como una espuma marr6n blanquecina.
Etapa C: Ester metflico del acido 6-(2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-bencimidazol-5-carboxflico 7b
Se suspende ester metilico del acido 4,5-diamino-2-(2-cloro-fenilamino)-3-fluoro-benzoico 6a (0,125 g, 0,404 mmol) en EtOH (2 ml) y se afade acetato de formamidina (63 mg, 0,605 mmol). La mezcla de reacci6n se calienta a reflujo. Despues de 16 horas, la mezcla de reacci6n se enfria hasta la temperatura ambiente y se diluye con acetato de etilo. La capa organica se lava con agua, NaHCO3 saturado, K2CO3 al 10% y salmuera. La capa organica se seca (MgSO4) y se concentra a presi6n reducida para dar 0,109 g (85%) de producto deseado puro.
Etapa D: Ester metflico del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-bencimidazol-5-carboxflico 8b
Se disuelve ester metilico del acido 6-(2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-bencimidazol-5-carboxilico 7b (55 mg, 0,172 mmol) en THF:MeOH 1:1 (2 ml) y se enfria hasta _78 DC en una atm6sfera de nitr6geno. Se afade TsOH·H2O (49 mg, 0,258 mmol) seguido de NBS (31 mg, 0,174 mmol). Despues de 10 minutos, la mezcla de reacci6n se calienta hasta 0 DC y despues, 2 horas mas tarde, se calienta hasta la temperatura ambiente. Despues de 16 horas, la mezcla de reacci6n se inactiva mediante la adici6n de Na2S2O3 al 10% y se diluye con acetato de etilo y agua. Se separan las capas y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se secan (MgSO4) y se concentran a presi6n reducida. El producto bruto se tritura con cloruro de metileno para dar 58 mg (85%) de producto deseado puro como un s6lido de color marr6n claro.
Etapa E: Acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-bencimidazol-5-carboxflico 10b
Se suspende ester metilico del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-bencimidazol-5-carboxilico 8b (58 mg, 0,146 mmol) en EtOH (2 ml) y se afade 1 ml de NaOH 2 N. Despues de 16 horas, la mezcla de reacci6n se diluye con acetato de etilo, agua y una disoluci6n de HCl al 10%. Se separan las capas y la capa organica se lava con salmuera. La capa organica se seca (MgSO4) y se concentra a presi6n reducida. La trituraci6n con MeOH da 22 mg (39%) de producto deseado puro.
Etapa F: Ciclopropilmetoxi-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-bencimidazol-5-carboxflico
(11b)
Se disuelve el acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-bencimidazol-5-carboxilico 10b (22 mg, 0,057 mmol) en DMF (1 ml) y se afade HOBt (9 mg, 0,062 mmol) seguido de trietilamina (18 Il, 0,132 mmol). Se afade hidrocloruro de ciclopropilmetilhidroxilamina (8 mg, 0,062 mmol) seguido de EDCI (14 mg, 0,074 mmol). Despues de 16 horas, la mezcla de reacci6n se diluye con acetato de etilo y agua y se separan las capas. La capa organica se lava con NH4Cl saturado, salmuera, NaHCO3 saturado, agua y salmuera. La capa organica se seca (MgSO4) y se concentra a presi6n reducida para dar 23 mg (89%) de producto deseado puro. MS APCI (+) m/z 455, 453 (M+ patr6n Br) detectado; MS APCI (-) m/z 453, 451 (M- patr6n Br) detectado; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,69 (s ancho, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 6,42 (m, 1H), 3,63 (d, 2H), 1,03 (m, 1H), 0,48 (m, 2H), 0,19 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -132,95 (s).
Los siguientes compuestos se preparan por metodos similares a los descritos en el Ejemplo 1 y en este Ejemplo 9 usando el acido carboxilico apropiado y la hidroxilamina apropiada:
Ejemplo 10
(2-hidroxi-etoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-55 carboxilico (2gc)
Etapa A. Ester metflico del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxflico 9a y ester metilico del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-1-metil-1H-bencimidazol-5-carboxflico
Una disoluci6n de ester metilico del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-bencimidazol-5-carboxilico 8b (150 mg, 0,38 mmol), yodometano (28 Il, 0,45 mmol) y carbonato de potasio (78 mg, 0,56 mmol) en 10 dimetilformamida (1,5 ml) se agita a 75 DC durante una hora. La mezcla de reacci6n se diluye con acetato de etilo, se lava con carbonato de potasio acuoso saturado (2x), salmuera, y se seca (Na2SO4). La cromatografia de desarrollo rapido en columna (cloruro de metileno/acetato de etilo 20:1) proporciona 56 mg (36%) del ester metilico del acido 6(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxilico 9a, mas m6vil, como un s6lido blanco. 19F NMR (376 MHz, CD3OD) -133,5 (s). MS APCI (+) m/z 412, 414 (M+, patr6n Br) detectado. Tambien se aislan 54
15 mg (35%) de ester metilico del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-1-metil-1H-bencimidazol-5-carboxilico como un s6lido blanco. 19F NMR (376 MHz, CD3OD) -139,9 (s). MS APCI (+) m/z 412, 414 (M+, patr6n Br) detectado.
Etapa B. Acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxflico 10c
Se disuelve ester metilico del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxilico 9a
20 (56 mg, 0,14 mmol) en THF/agua 2:1 (3 ml) y se afade NaOH (0,55 ml, disoluci6n acuosa 1,0 M, 0,55 mmol). Despues de agitar durante dos horas, la reacci6n se reduce a un cuarto del volumen inicial por medio de evaporaci6n rotatoria y el resto se diluye hasta 50 ml con agua. La disoluci6n acuosa se acidifica hasta pH 2 mediante la adici6n de HCl acuoso 1,0 M y se extrae con tetrahidrofurano/acetato de etilo 1:1 (3x), se seca (Na2SO4) y se concentra a presi6n reducida para proporcionar 43 mg (79%) de acido carboxilico puro como un s6lido
25 blanquecino. MS ESI (+) m/z 397, 398 (M+, patr6n Br) detectado.
Etapa C: (2-viniloxi-etoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5carboxflico 2ga
Se disuelven acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxilico 10c (2,00 g, 5,0 mmol), O-(2-viniloxi-etil)-hidroxilamina (0,776 g, 7,5 mmol), HOBt (0,88 g, 6,5 mmol), trietilamina (1,61 ml, 2, 3 mmol)
5 y EDCI (1,3 g, 6,5 mmol) en dimetilformamida (52 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacci6n se diluye con acetato de etilo, se lava con agua (3x), carbonato de potasio saturado (2x), cloruro de amonio saturado (2x), salmuera, se seca (Na2SO4) y se concentra a presi6n reducida hasta un s6lido blanquecino. La trituraci6n del s6lido con eter dietilico proporciona 2,18 g (90%) de producto deseado como un s6lido blanquecino. MS ESI (+) m/z 483, 485 (M+, patr6n Br) detectado.
10 Etapa D: (2-hidroxi-etoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5carboxflico 2gc
Se afade acido clorhidrico (14 ml, disoluci6n acuosa 1,0 M, 14 mmol) a una suspensi6n de (2-viniloxi-etoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxilico 29a (2,18 g, 4,50 mmol) en etanol (50 ml) y la mezcla de reacci6n se deja en agitaci6n durante 24 horas. La mezcla de reacci6n se concentra a 15 sequedad por evaporaci6n rotatoria y los s6lidos se reparten entre acetato de etilo/tetrahidrofurano 3:1 y carbonato de potasio saturado. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo/tetrahidrofurano 3:1 (3x), los organicos combinados se secan (Na2SO4), y se concentran para proporcionar 2,11 g (100%) de (2-hidroxi-etoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxilico como un s6lido blanquecino. MS ESI (+) m/z 457, 459 (M+, patr6n Br) detectado. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) 5 8,26 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,57 (d, 20 1H), 7,24 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,79 (m, 2H), 3,49 (m, 2H). 19F NMR (400 MHz, MeOH-d4) -133,68 (s).
Ejemplo 11
Los siguientes compuestos se preparan por metodos similares a los descritos en el Ejemplo 10 usando el ester metilico 8b y el agente de alquilaci6n apropiado (Etapa A) y la hidroxilamina apropiada (Etapa C):
Ejemplo 12
(2,3-dihidroxi-propoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-55 carboxilico (2ghhh)
A una disoluci6n de aliloxi-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5carboxilico 29tt (20 mg, 0,04 mmol) en 0,50 ml de tetrahidrofurano/agua 4:1 se afade OsO4 (41 Il, disoluci6n 0,054 M en t-BuOH, 0,002 mmol) seguido de NMO (7 mg, 0,06 mmol). La disoluci6n se agita a temperatura ambiente durante ocho horas, tiempo despues del cual el analisis por HPLC mostr6 la completa conversi6n al producto.
10 Despues, la disoluci6n se agita con NaHSO3 saturado y se diluye con acetato de etilo. La fase organica se seca (Na2SO4). La purificaci6n por FCC (DCM -gt; 20:1 DCM/MeOH) proporcion6 16 mg de producto deseado como un s6lido blanquecino. MS ESI (+) m/z 487, 489 (M+, patr6n Br) detectado.
Ejemplo 13
(3,4-dihidroxi-butoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5carboxilico (2giii)
Se somete but-3-eniloxi-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5carboxilico 29uu al metodo de dihidroxilaci6n descrito en el Ejemplo 12. MS APCI (+) m/z 501, 503 (M+, patr6n Br) detectado.
Ejemplo 14
10 (2-metilamino-etoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5carboxilico, sal de TFA (2gjjj)
Preparada a partir de ester terc-butilico del acido (2-{[6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3Hbencimidazol-5-carbonil]-aminooxi}-etil)-metil-carbamico 29ww por desprotecci6n con acido trifluoroacetico en cloruro de metileno. MS APCI (+) m/z 470, 472 (M+, patr6n Br) detectado; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 8,31 (s,
15 1H), 7,74 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,19 (dd, 1H), 6,39 (dd, 1H), 4,11 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,12 (m, 2H), 2,72 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) -77,41 (s, 3F), -134,79 (s, 1F).
Ejemplo 15
Los siguientes compuestos se preparan por metodos similares a los descritos en el Ejemplo 10 usando el ester metilico 8a y el agente de alquilaci6n apropiado (Etapa A) y la hidroxilamina apropiada (Etapa C):
Ejemplo 16
Los siguientes compuestos se preparan por metodos similares a los descritos en el Ejemplo 10 usando el ester metilico 8e y el agente de alquilaci6n apropiado (Etapa A) y la hidroxilamina apropiada (Etapa C):
Ejemplo 17
Los siguientes compuestos se preparan por metodos similares a los descritos en el Ejemplo 10 usando el ester metilico 8c y el agente de alquilaci6n apropiado (Etapa A) y la hidroxilamina apropiada (Etapa C):
Ejemplo 18
Los siguientes compuestos se preparan por metodos similares a los descritos en el Ejemplo 10 usando el ester metilico 8d y el agente de alquilaci6n apropiado (Etapa A) y la hidroxilamina apropiada (Etapa C):
Ejemplo 19
Ciclopropilmetoxi-amida del acido 6-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-butil]3H-bencimidazol-5-carboxilico (11o)
Etapa A: Ester metflico del acido 6-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3-pent-4-enil-3H-bencimidazol-5-carboxflico
gb
Se suspende ester metilico del acido 7-fluoro-6-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxilico 8a (0,915 g, 2,419 mmol) en DMF (18 ml) en una atm6sfera de nitr6geno. Se afaden bromopenteno (0,430 ml, 3,629 mmol) y K2CO3 (0,502 g, 3,629 mmol) y la mezcla de reacci6n se calienta hasta 80 DC. Despues de 1 hora, la mezcla de reacci6n se enfria hasta la temperatura ambiente y se vierte en 100 ml de acetato de etilo:eter dietilico 1:1. La capa organica se lava con agua y salmuera, se seca (Na2SO4) y se concentra a presi6n reducida. Los productos alquilados N3 y N1 se separan por cromatografia de desarrollo rapido en columna, eluida con cloruro de metileno:acetato de etilo 20:1. La separaci6n completa de los is6meros se obtiene realizando dos separaciones cromatograficas. El producto de Rf mas alto es el producto N3 9b, mientras que el producto de Rf mas bajo es el producto N1. La recuperaci6n del producto N3 9b es 0,415 g (38%): LC/MS ESI (+) m/z 448, 446 (M+1, patr6n Br) detectado. La recuperaci6n del producto N1 fue 0,486 g (45%): LC/MS ESI (+) m/z 448, 446 (M+1, patr6n Br) detectado.
Etapa B: Acido 6-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3-pent-4-enil-3H-bencimidazol-5-carboxflico 10d
Se disuelve ester metilico del acido 6-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3-pent-4-enil-3H-bencimidazol-5carboxilico 9b en THF:MeOH 1:1 (10 ml) y se afade una disoluci6n de NaOH 1 N (2,3 ml). Despues de 5 h, los disolventes organicos se retiran a presi6n reducida y el residuo se diluye con agua y 100 ml de THF:acetato de etilo
1:1. Se separan las capas y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se secan (Na2SO4) y se concentran a presi6n reducida para proporcionar 0,39 g (100%) de producto deseado limpio como un s6lido amarillo claro.
Etapa C: Ciclopropilmetoxi-amida del acido 6-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3-pent-4-enil-3H-bencimidazol-5carboxflico 11f
Se disuelve acido 6-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3-pent-4-enil-3H-bencimidazol-5-carboxilico 10d (0,390 g, 0,902 mmol) en THF:cloruro de metileno 1:1 (6 ml) y se afade base de Hunig (0,346 ml, 1,985 mmol) seguido de PyBOP (0,563 g, 1,083 mmol). Despues de 10 minutos, se afade hidrocloruro de ciclopropilmetilhidroxilamina (0,134 g, 1,083 mmol). Despues de 16 horas, la mezcla de reacci6n se diluye con acetato de etilo y se lava con HCl 0,1 N, NaHCO3 saturado, y salmuera. La capa organica se seca (Na2SO4) y se concentra a presi6n reducida. El residuo amarillo bruto se purifica por FCC eluida con acetato de etilo para dar 0,315 g (70%) de producto deseado puro como un s6lido amarillo: MS APCI (+) m/z 503, 501 (M+1, patr6n Br) detectado.
Etapa D: Ciclopropilmetoxi-amida del acido 6-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-3-(4,5-dihidroxi-pentil)-7-fluoro-3Hbencimidazol-5-carboxflico 11m
Se disuelve ciclopropilmetoxi-amida del acido 6-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3-pent-4-enil-3H-bencimidazol5-carboxilico 11f (0,307 g, 0,612 mmol) en THF:agua 4:1 (8 ml) y se afaden 1,134 ml (0,061 mmol) de una disoluci6n de OsO4 0,054 M en t-BuOH seguido de NMO (0,093 g, 0,796 mmol). Despues de 5 h, la mezcla de reacci6n se inactiva por la adici6n de una disoluci6n de NaHS2O3 al 10%. Despues de 10 min, la mezcla de reacci6n se filtra a traves de Celite aclarando con acetato de etilo y cloruro de metileno. El filtrado se diluye con acetato de etilo y se lava con HCl 0,01 N y salmuera. La capa organica se seca (Na2SO4) y se concentra a presi6n reducida. El producto bruto se purifica por FCC eluida con acetato de etilo:MeOH 9:1 para dar 0,244 g (74%) de producto deseado puro.
Etapa E: Ciclopropilmetoxi-amida del acido 6-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3-(4-oxo-butil)-3H-bencimidazol5-carboxflico 11n
A una mezcla de ciclopropilmetoxi-amida del acido 6-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-3-(4,5-dihidroxi-pentil)-7-fluoro-3Hbencimidazol-5-carboxilico 11m (0,244 g, 0,456 mmol), THF (5 ml) y tamp6n fosfato de pH 7 (3 ml) se afade peryodato de sodio (0,195 g, 0,911 mmol). Despues de 16 horas, la mezcla de reacci6n se diluye con acetato de etilo y se lava con NaHCO3 y salmuera. La capa organica se seca (Na2SO4) y se concentra a presi6n reducida para dar un s6lido naranja. La purificaci6n por FCC eluida con cloruro de metileno:MeOH 4:1 da 0,189 g (82%) de producto deseado puro como un s6lido amarillo: MS APCI (+) m/z 505, 503 (M+1, patr6n Br) detectado; MS APCI (-) m/z 503, 501 (M-1, patr6n Br) detectado.
5 Etapa F: Ciclopropilmetoxi-amida del acido 6-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-butilJ3H-bencimidazol-5-carboxflico 11o
Se disuelve ciclopropilmetoxi-amida del acido 6-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3-(4-oxo-butil)-3Hbencimidazol-5-carboxilico 11n (15 mg, 0,030 mmol) en MeCN (500 Il) y se afade metilpiperazina (10 Il, 0,089 mmol) seguido de AcOH (5 Il, 0,089 mmol). Despues de 5 min, se afade triacetoxiborohidruro de tetrametilamonio 10 (12 mg, 0,045 mmol). Despues de 5 min, la mezcla de reacci6n se diluye con acetato de etilo y se lava con NaHCO3 y salmuera. La capa organica se seca (Na2SO4) y se concentra a presi6n reducida para dar 12 mg (69%) de producto deseado puro como un s6lido blanco. MS APCI (-) m/z 587, 585 (M-1, patr6n Br) detectado; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 5 7,99 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,08 (dd, 1H), 6,30 (d, 1H), 6,1 (singlete ancho, 1H), 4,26 (t, 2H), 3,64 (d, 2H), 3,37 (s, 1H), 2,45 (ancho, 8H), 2,41 (s, 3H), 2,38 (t, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,95 (quin, 2H), 1,55 (quin,
15 2H), 0,98 (m, 1H), 0,50 (qt, 2H), 0,22 (qt, 2H).
Ejemplo 20
Los siguientes compuestos se preparan por metodos similares a los descritos en el Ejemplo 19 usando el bencimidazol sustituido con alquenilo apropiado y la amina apropiada en la aminaci6n reductiva (etapa F):
Ejemplo 21
Ciclopropilmetoxi-amida del acido 6-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-3-[4-(1,1-dioxo-1,6-tiomorfolin-4-il)-butil]-7fluoro-3H-bencimidazol-5-carboxilico (18cc)
5 A una disoluci6n de ciclopropilmetoxi-amida del acido 6-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3-(4-tiomorfolin-4-ilbutil)-3H-bencimidazol-5-carboxilico 18l (8 mg, 0,014 mmol) en agua/acetona/MeOH 1:1:1 (1 ml) se afade NMO (1,6 mg, 0,014 mmol) y tetr6xido de osmio (250 Il, disoluci6n 0,054 M en t-BuOH, 0,014 mmol). Despues de agitar durante 24 horas, la disoluci6n se diluye con tiosulfato de sodio saturado, se agita durante 10 minutos y se diluye con acetato de etilo. La disoluci6n se lava con salmuera (2x), se seca (Na2SO4) y se concentra a presi6n reducida
10 hasta un s6lido gris. La FCC (diclorometano/metanol 10:1) proporciona 6 mg (71%) de producto deseado como un s6lido blanquecino. MS ESI (+) m/z 622, 624 (M+, patr6n Br) detectado.
Ejemplo 22
Ciclopropilmetoxi-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-butil]15 3H-bencimidazol-5-carboxilico (18dd)
Una disoluci6n de ciclopropilmetoxi-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-3-(4-cloro-butil)-7-fluoro-3Hbencimidazol-5-carboxilico 18ee (10 mg, 0,018 mmol), yoduro de sodio (14 mg, 0,092 mmol), y 1-metil-piperazina (10 Il, 0,092 mmol) se agita a 85 DC durante tres horas. La mezcla de reacci6n se diluye con acetato de etilo y se lava tres veces con agua, se lava dos veces con carbonato de potasio acuoso saturado, se seca (Na2SO4) y se
20 concentra a presi6n reducida hasta un aceite amarillo. La cromatografia de desarrollo rapido en columna (diclorometano/metanol 1:1 seguido de metanol seguido de metanol/trietilamina 20:1) da el producto limpio (8 mg, 72%) como una espuma blanquecina. MS ESI (+) m/z 607, 609 (M+, patr6n Br) detectado. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,37 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,18 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 4,38 (t, 2H), 3,62 (d, 2H), 2,45 (ancho, 8H), 2,41 (t, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,96 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 1,07 (m, 1H), 0,50 (d, 2H), 0,22 (d, 2H).
25 Ejemplo 23
Los siguientes compuestos se preparan por metodos similares a los descritos en el Ejemplo 22, usando una amina y cloruro de alquilo primario apropiados.
Ejemplo 24
Ciclopropilmetoxi-amida del acido 6-(4-cloro-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3-oxazol-5-ilmetil)-3H-bencimidazol5-carboxilico (18ggg)
Se disuelve ciclopropilmetoxi-amida del acido 6-(4-cloro-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3-(2-oxo-etil)-3H-bencimidazol5-carboxilico (0,020 g, 0,046 mmol) en metanol (2 ml). Se afaden carbonato de potasio (0,013 g, 0,093 mmol) y 1isocianometanosulfonil-4-metil-benceno (0,010 g, 0,051 mmol). La mezcla de reacci6n se agita a reflujo durante 16 horas en atm6sfera de N2, despues se concentra a presi6n reducida. El residuo se disuelve en acetato de etilo y se vierte en un embudo separador y se lava con agua y salmuera. Las capas acuosas combinadas se reextraen con acetato de etilo (2x). Las capas de acetato de etilo combinadas se secan (Na2SO4) y se concentran a presi6n reducida. El s6lido resultante se purific6 por cromatografia de desarrollo rapido en columna (eluyendo con cloruro de metileno:metanol 15:1) para dar 0,011 g (50%) del producto deseado. MS APCI (+) m/z 470, 472 (M+, patr6n Cl) detectado; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 5 10,51 (s a, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,92 (dd, 1H), 6,31 (d, 1H), 6,11 (s a, 1H), 5,45 (s, 2H), 3,62 (d, 2H), 2,40 (s, 3H), 0,87 (m, 1H), 0,49 (m, 2H), 0,20 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) -134,54 (s).
Ejemplo 25
Ciclopropilmetoxi-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(3-oxo-3-pirrolidin-1-il-propil)3H-bencimidazol-5-carboxilico (18hhh)
Etapa A: Ester metflico del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-3-(2-terc-butoxicarbonil-etil)-7-fluoro-3Hbencimidazol-5-carboxflico
Se disuelve ester metilico del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-H-bencimidazol-5-carboxilico 8b (0,50 g, 1,25 mmol) en DMF (8 ml) en atm6sfera de N2 y se afade K2CO3 (0,26 g, 1,88 mmol) seguido de acrilato de tbutilo (1,84 ml, 12,54 mmol). La mezcla de reacci6n se calienta hasta 90 DC con agitaci6n. Despues de 4 h, la mezcla de reacci6n se enfria hasta la temperatura ambiente y se diluye con acetato de etilo. La capa organica se lava con agua (3x) y salmuera, se seca (MgSO4) y se concentra a presi6n reducida. La purificaci6n por cromatografia de desarrollo rapido en columna eluida con cloruro de metileno:acetato de etilo 19:1 da 0,41 g (62%) del producto deseado.
Etapa B: Ester metflico del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-3-(2-carboxi-etil)-7-fluoro-3H-bencimidazol-5carboxflico, sal de TFA
Se disuelve ester metilico del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-3-(2-terc-butoxicarbonil-etil)-7-fluoro-3Hbencimidazol-5-carboxilico (0,050 g, 0,095 mmol) en cloruro de metileno (0,5 ml) y se afade TFA (0,5 ml). Despues de 45 min, la mezcla de reacci6n se concentra a sequedad para dar 0,49 g (88%) del producto deseado. LC/MS ESI (+) m/z 472, 470 (M+, patr6n Br) detectado; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,51 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,29 (dd, 1H), 6,45 (dd, 1H), 4,55 (t, 2H), 2,89 (t, 2H).
Etapa C: Ester metflico del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(3-oxo-3-pirrolidin-1-il-propil)-3Hbencimidazol-5-carboxflico
A una disoluci6n de ester metilico del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-3-(2-carboxi-etil)-7-fluoro-3Hbencimidazol-5-carboxilico (60 mg, 0,13 mmol) en DMF (1,8 ml) se afade HOBt-H2O (24 mg, 0,16 mmol), Et3N (0,043 ml, 0,31 mmol), pirrolidina (0,011 ml, 0,13 mmol), y EDCI (34 mg, 0,18 mmol) a temperatura ambiente. La disoluci6n amarilla resultante se agita 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacci6n se diluye con EtOAc y
agua, se lava con NH4Cl ac. sat., salmuera, NaHCO3 ac. sat., y salmuera. La capa organica se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra a vacio para dar un material bruto que se purifica por cromatografia de desarrollo rapido (3% de MeOH en CH2Cl2) para proporcionar 45 mg (67%) del producto deseado: MS APCI (+) m/z 523, 525 (M+, patr6n Br) detectado.
Etapa D: Acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(3-oxo-3-pirrolidin-1-il-propil)-3H-bencimidazol-5-carboxflico
A una disoluci6n de ester metilico del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(3-oxo-3-pirrolidin-1-il-propil)3H-bencimidazol-5-carboxilico (41 mg, 0,079 mmol) en THF/H2O (1,5 ml/0,75 ml) se afaden 0,20 ml (0,20 mmol) de LiOH ac. 1 N a temperatura ambiente. La disoluci6n resultante se agita durante 16 h. La mezcla de reacci6n se acidifica con HCl ac. 1 N (pH -2 a 3) y se diluye con EtOAc. La capa organica se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra a vacio para dar un producto bruto (42 mg) que se usa directamente sin purificaci6n adicional.
Etapa E: Ciclopropilmetoxi-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(3-oxo-3-pirrolidin-1-il-propil)3H-bencimidazol-5-carboxflico 18hhh
El compuesto del titulo se prepara a partir de acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(3-oxo-3-pirrolidin-1-ilpropil)-3H-bencimidazol-5-carboxilico e hidrocloruro de O-ciclopropilmetil-hidroxilamina por el procedimiento de acoplamiento estandar descrito en la Etapa A: MS APCI (+) m/z 578, 580 (M+, patr6n Br) detectado; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,66 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 6,39 (m, 1H), 4,52 (t, 2H), 3,66 (d, 2H), 3,33 (t, 2H), 3,28 (t, 2H), 2,89 (t, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,06 (m, 1H), 0,49 (m, 2H), 0,22 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -132,94 (s, 1F).
Ejemplo 26
Los siguientes compuestos se preparan por metodos similares a los descritos en el Ejemplo 25 usando el ester metilico 8b y las aminas apropiadas:
Ejemplo 27
(2-hidroxi-etoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(tetrahidro-piran-2-ilmetil)-3Hbencimidazol-5-carboxilico (11p)
Etapa A: Ester metflico del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(tetrahidro-piran-2-ilmetil)-3Hbencimidazol-5-carboxflico 11q
Se disuelve ester metilico del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-H-bencimidazol-5-carboxilico 8b (0,25 g, 0,63 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml). Se afaden 2-bromometil-tetrahidro-pirano (0,34 g, 1,88 mmol) y carbonato de potasio (0,26 g, 1,88 mmol) y la mezcla de reacci6n se agita a 60 DC durante 12 horas en atm6sfera de N2. La mezcla de reacci6n se vierte en un embudo separador, se diluye con acetato de etilo y agua y se separan las capas. La capa de acetato de etilo se lava con agua y salmuera, se seca (Na2SO4) y se concentra a presi6n
reducida. El residuo s6lido resultante se tritura con eter dietilico para dar un s6lido amarillo palido (regiois6mero N3 por NMR) y un filtrado amarillo (mezcla de regiois6meros N1 y N3 por NMR). Los s6lidos se recogen y se lavan con eter dietilico para dar 0,12 g (37%) del producto regioisomerico N3 deseado como un s6lido amarillo palido. MS ESI (+) m/z 496, 498 (M+, patr6n Br) detectado.
Etapa B: Acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(tetrahidro-piran-2-ilmetil)-3H-bencimidazol-5-carboxflico
11r
Se suspende ester metilico del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(tetrahidro-piran-2-ilmetil)-3Hbencimidazol-5-carboxilico 11q en tetrahidrofurano:agua 4:1 (2,5 ml) y se afade LiOH ac. 1 M (2,5 ml). Despues de agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, la mezcla de reacci6n es homogenea y la reacci6n esta completa. La mezcla de reacci6n se enfria hasta 0 DC, se diluye con agua y se afade gota a gota HCl acuoso 2 M hasta que el pH de la disoluci6n es 1-2, momento en el cual se convierte en una suspensi6n. La mezcla de reacci6n se vierte en un embudo separador y se diluye con acetato de etilo/tetrahidrofurano y agua y se separan las capas. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (Na2SO4) y se concentran a presi6n reducida para dar 0,11 g (100%) del producto deseado puro como un s6lido blanco. MS ESI (+) m/z 482, 484 (M+, patr6n Br) detectado.
Etapa C: (2-viniloxi-etoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(tetrahidro-piran-2-ilmetil)-3Hbencimidazol-5-carboxflico 11s
Se disuelve acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(tetrahidro-piran-2-ilmetil)-3H-bencimidazol-5-carboxilico 11r (0,11 g, 0,23 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml). Se afaden HOBT (0,037 g, 0,27 mmol) y trietilamina (0,094 ml, 0,68 mmol). Despues se afaden O-(2-viniloxi-etil)-hidroxilamina (0,028 g, 0,27 mmol) y EDCI (0,056 g, 0,29 mmol) y la mezcla de reacci6n se agita a temperatura ambiente en atm6sfera de N2 hasta que la HPLC muestra que la reacci6n esta completa (2-3 dias). La mezcla de reacci6n se vierte en un embudo separador, se diluye con acetato de etilo y agua y se separan las capas. La capa de acetato de etilo se lava sucesivamente con NH4Cl acuoso saturado (2x), salmuera (1x), bicarbonato de sodio acuoso saturado (2x), agua (1x), y salmuera (1x), se seca (Na2SO4) y se concentra a presi6n reducida. El s6lido resultante se purifica por FCC (eluyendo con cloruro de metileno:metanol 15:1) para dar 0,039 g (79%) del producto deseado puro como un s6lido blanquecino. MS ESI (+) m/z 567, 569 (M+, patr6n Br) detectado.
Etapa D: (2-hidroxi-etoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(tetrahidro-piran-2-ilmetil)-3Hbencimidazol-5-carboxflico 11p
Se disuelve (2-viniloxi-etoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(tetrahidro-piran-2-ilmetil)-3Hbencimidazol-5-carboxilico 11s (0,039 g, 0,068 mmol) en etanol (2 ml) y se afade HCl acuoso 2 M (200 ul). La mezcla de reacci6n se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacci6n se diluye con agua y despues se neutraliza con NaOH acoso 2 M (-200 ul) hasta pH 7 y se concentra a presi6n reducida. El residuo se reparte entre acetato de etilo y salmuera en un embudo separador y se separan las capas. La capa de acetato de etilo se seca (Na2SO4) y se concentra a presi6n reducida para dar 0,034 g (91%) del producto deseado puro como un s6lido blanquecino. MS ESI (+) m/z 541, 543 (M+, patr6n Br) detectado. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 8,29 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,18 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 4,40 (dd, A de patr6n ABX, 1H), 4,28 (dd, B de patr6n ABX, 1H), 3,92 (m, X de patr6n ABX, 1H), 3,66 (t, 2H), 3,35 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,54 (m, 3H), 1,30 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, CD3OD) -134,87 (s).
Ejemplo 28
Los siguientes compuestos se preparan por metodos similares al descrito en el Ejemplo 27 usando el ester metilico y agente de alquilaci6n apropiados (Etapa A) y la hidroxilamina apropiada (Etapa C).
Ejemplo 29
Ciclopropilmetoxi-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(2-metanosulfonil-etil)-3H5 bencimidazol-5-carboxilico (11bb)
Etapa A: Ester metflico del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(2-metanosulfonil-etil)-3H-bencimidazol-5carboxflico 11cc
Se disuelve ester metilico del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-bencimidazol-5-carboxilico 8b (1,55 g, 3,89 mmol) en 15 ml de DMF en atm6sfera de N2. Se afade K2CO3 (0,70 g, 5,06 mmol) seguido de 10 metilvinilsulfona (0,41 ml, 4,67 mmol). Despues de agitar 16 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacci6n se diluye con acetato de etilo y agua. Se separan las capas y la capa organica se lava con agua (3x) y salmuera. Los lavados acuosos combinados se extraen con acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se secan (MgSO4) y se concentran a presi6n reducida. La purificaci6n disolviendo el residuo en cloruro de metileno y precipitando con eter dietilico, repetida varias veces, da 1,16 g (59%) de producto deseado puro como un s6lido
15 amarillo. MS APCI (+) m/z 506, 504 (M+, patr6n Br) y 400, 398 (M-, metiletilsulfona patr6n Br).
Etapa B: Ciclopropilmetoxi-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(2-metanosulfonil-etil)-3Hbencimidazol-5-carboxflico 11bb
Se somete el ester metilico del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(2-metanosulfonil-etil)-3Hbencimidazol-5-carboxilico 11cc a los metodos descritos previamente para dar ciclopropilmetoxi-amida del acido 6
20 (4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(2-metanosulfonil-etil)-3H-bencimidazol-5-carboxilico: MS APCI (+) m/z 561, 559 (M+ patr6n Br) y MS APCI (-) m/z 559, 557 (M- patr6n Br) detectado; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,75 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 6,40 (dd, 1H), 4,78 (t, 2H), 3,82 (t, 2H), 3,62 (d, 2H), 3,07 (s, 3H), 1,02 (m, 1H), 0,49 (m, 2H), 0,21 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -132,66 (s).
Ejemplo 30
25 Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar usando el ester metilico y aceptor de Michael apropiados y los metodos descritos previamente.
Ejemplo 31
[6-(5-Amino-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-4-fluoro-1H-bencimidazol-5-il]-(4-bromo-2-metil-fenil)-amina (24a)
Etapa A: Hidrazida del acido 6-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3H-bencimidazol-5-carboxflico 20a
Se suspende ester metilico del acido 6-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3H-bencimidazol-5-carboxilico 8a (0,051 g, 0,135 mmol) en EtOH (5 ml) y se afade hidrato de hidrazina (0,118 g, 2,023 mmol). La mezcla de reacci6n se calienta a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacci6n se concentra a presi6n reducida y se purifica por FCC
5 eluida con acetato de etilo:MeOH 97:3 para dar 0,041 g (81%) de producto deseado limpio. LC/MS ESI (+) m/z 378, 380 (M+ patr6n Br) detectado.
Etapa B: [6-(5-Amino-[1,3,4Joxadiazol-2-il)-4-fluoro-1H-bencimidazol-5-ilJ-(4-bromo-2-metil-fenil)-amina 24a
Se suspende hidrazida del acido 6-(4-bromo-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3H-bencimidazol-5-carboxilico 20a (0,041 g, 0,109 mmol) en 1,4-dioxano (1,5 ml) y se afaden 36 Il de una disoluci6n 3 M de bromuro de cian6geno en cloruro 10 de metileno. Se afade despues NaHCO3 (9 mg, 0,109 mmol) en agua (1,5 ml). Despues de 16 horas, la mezcla de reacci6n se diluye con agua y salmuera y se extrae con THF. Los extractos organicos combinados se secan (Na2SO4) y se concentran a presi6n reducida. La purificaci6n por FCC eluida con acetato de etilo:MeOH 98:2 da 24 mg (55%) de producto deseado puro como un s6lido amarillo: LC/MS ESI (+) m/z 403, 405 (M+ patr6n Br) detectado; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,97 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,36 (s, 2H), 7,33 (d, 1H), 7,15
15 (d, 1H), 6,40 (s a, 1H), 2,34 (s, 3H).
Ejemplo 32
[6-(5-Amino-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-4-fluoro-1H-bencimidazol-5-il]-(4-cloro-2-metil-fenil)-amina (24b)
La [6-(5-amino-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-4-fluoro-1H-bencimidazol-5-il]-(4-cloro-2-metil-fenil)-amina 24b se prepara como
20 se describe en el Ejemplo 31 partiendo de ester metilico del acido 6-(4-cloro-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3Hbencimidazol-5-carboxilico 8e. LC/MS ESI (+) m/z 359, 361 (M+ patr6n Cl) detectado;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,42 (s, 1H), 8,00 (s a, 1H), 7,78 (s a, 1H), 7,48 (s, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,48 (s a, 1H), 2,37 (s, 3H).
Ejemplo 33
25 [6-(5-Amino-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-4-fluoro-1H-bencimidazol-5-il]-(4-bromo-2-cloro-fenil)-amina (24c)
La [6-(5-amino-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-4-fluoro-1H-bencimidazol-5-il]-(4-bromo-2-cloro-fenil)-amina 24c se prepara como se describe en el Ejemplo 31 partiendo de ester metilico del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3Hbencimidazol-5-carboxilico 8b. MS APCI (+) m/z 425, 423 (M+ patr6n Br) y MS APCI (-) m/z 423, 421 (M+ patr6n Br) detectado.
30 Ejemplo 34
Hidrazida del acido 6-(4-cloro-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3H-bencimidazol-5-carboxilico (20b)
La hidrazida del acido 6-(4-cloro-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3H-bencimidazol-5-carboxilico 20b se prepara como se describe en el Ejemplo 31, etapa A, a partir del ester metilico del acido 6-(4-cloro-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3Hbencimidazol-5-carboxilico 8e. LC/MS ESI (+) m/z 334, 336 (M+ patr6n Cl) detectado; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 13,09 (s a, 1H), 9,98 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,17 (s a, 1H), 7,64 (s a, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,41 (s a, 1H), 4,49 (s, 2H), 2,23 (s, 3H).
Ejemplo 35
5-[6-(4-Cloro-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3H-bencimidazol-5-il]-[1,3,4]oxadiazol-2-ol (22a)
Se suspende hidrazida del acido 6-(4-cloro-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3H-bencimidazol-5-carboxilico 20b (0,050 g, 0,150 mmol) en PhMe (2 ml) y se afade una disoluci6n de fosgeno al 20% en PhMe (0,24 ml, 0,45 mmol). La mezcla de reacci6n se agita a reflujo en atm6sfera de N2 durante 1 h y despues se enfria hasta la temperatura ambiente. La
15 mezcla de reacci6n se inactiva por la adici6n de una mezcla 1:1 de THF y HCl al 10% (20 ml). Se separan las capas y la capa acuosa se extrae con THF (3x). La capa organica combinada se lava con salmuera, se seca (Na2SO4) y se concentra a presi6n reducida para dar 54 mg (99%) de producto deseado como un s6lido amarillo. LC/MS ESI (+) m/z 360, 362 (M+ patr6n Cl) detectado; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,64 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,00 (dd, 1H), 6,38 (dd, 1H), 2,30 (s, 3H).
20 Ejemplo 36
(4-Cloro-2-metil-fenil)-(4-fluoro-6-[1,3,4]oxadiazol-2-il-1H-bencimidazol-5-il)-amina (21a)
Se suspende hidrazida del acido 6-(4-cloro-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3H-bencimidazol-5-carboxilico 20b (0,048 g, 0,144 mmol) en 3 ml de EtOH absoluto y se afade HC(OEt)3 (0,60 ml, 3,54 mmol) seguido de pTsOH·H2O catalitico.
25 La mezcla de reacci6n se calienta a reflujo en atm6sfera de N2. Despues de 2 h, la mezcla de reacci6n se enfria hasta la temperatura ambiente y se concentra a presi6n reducida. La purificaci6n por cromatografia de desarrollo rapido en columna (acetato de etilo:MeOH 97:3) da 36 mg (73%) de producto deseado como un s6lido amarillo claro. LC/MS ESI (+) m/z 344, 346 (M+ patr6n Cl) detectado; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 13,10 (s a, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,10 (s a, 1H), 7,78 (s a, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,00 (dd, 1H), 6,41 (s a, 1H), 2,18 (s, 3H).
30 Ejemplo 37
5-[6-(4-Cloro-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3H-bencimidazol-5-il]-[1,3,4]oxadiazol-2-tiol (23a)
Se suspende hidrazida del acido 6-(4-cloro-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3H-bencimidazol-5-carboxilico 20b (0,050 g,
5 0,150 mmol) en 3 ml de EtOH absoluto y se enfria hasta 0 DC en atm6sfera de nitr6geno. Se afade CS2 (26 mg, 0,346 mmol) seguido de KOH en polvo (8 mg, 0,150 mmol). Despues de agitar a 0 DC durante 30 min, la mezcla de reacci6n se calienta a reflujo. Despues de 3,5 h, la mezcla de reacci6n se inactiva mediante la adici6n de agua, seguido de la adici6n de acetato de etilo y HCl 1 N. Se separan las capas y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se secan (Na2SO4) y se concentran a presi6n reducida para dar el
10 producto deseado como un s6lido amarillo. LC/MS ESI (+) m/z 376, 378 (M+ patr6n Cl) detectado; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,51 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,29 (d, 1H), 2,28 (s, 3H).
Ejemplo 38
Metilamida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-bencimidazol-5-carboxilico (11oo)
15 Se disuelve acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-bencimidazol-5-carboxilico 10c (0,029 g, 0,076 mmol) en N-N-dimetilformamida (1,1 ml). Se afaden consecutivamente HOBT (0,016 g, 0,10 mmol), trietilamina (0,028 ml, 0,20 mmol), metilamina (0,059 ml, 0,12 mmol, disoluci6n 2 M en tetrahidrofurano), y EDCI (0,019 g, 0,10 mmol) a la mezcla de reacci6n a temperatura ambiente. La disoluci6n se agita a temperatura ambiente durante 16 horas en atm6sfera de N2. La mezcla de reacci6n se vierte en un embudo separador y se diluye con acetato de etilo y agua y
20 se separan las capas. La capa de acetato de etilo se lava sucesivamente con NH4Cl acuoso saturado (2x), salmuera (1x), bicarbonato de sodio acuoso saturado (2x), agua (1x), y salmuera (1x), se seca (MgSO4) y se concentra a presi6n reducida. El s6lido resultante se purifica por FCC (eluyendo con cloruro de metileno:metanol 19:1) para dar 0,013 g (42%) del producto deseado puro. MS APCI (+) m/z 397, 399 (M+, patr6n Br) detectado; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,76 (s a, 1H), 8,69 (m, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 6,50 (dd, 1H), 2,76 y
25 2,75 (s y s, 3H total, rotameros amida). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) -132,69 (s).
Ejemplo 39
Los siguientes compuestos se preparan usando metodos similares al descrito anteriormente en el Ejemplo 38 usando el acido carboxilico y amina apropiados. En los casos que contienen dos funcionalidades amina, se usa la amina mono Boc protegida apropiada en la reacci6n de acoplamiento y el grupo Boc se retira mas tarde en una
30 etapa final bajo condiciones de desprotecci6n con TFA estandar.
Ejemplo 40
5 [6-(4-�romo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-bencimidazol-5-il]-metanol (10e)
Se suspende ester metilico del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-bencimidazol-5-carboxilico 8b (1,06 g, 2,65 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml) y se enfria hasta -78 DC. Se afade gota a gota hidruro de litio y aluminio (8,03 ml, 8,03 mmol, disoluci6n 1 M en tetrahidrofurano) a la mezcla de reacci6n. Despues de agitar durante 10 minutos a -78 DC, la mezcla de reacci6n se calienta hasta 0 DC y se convierte en una disoluci6n homogenea. La 10 mezcla de reacci6n se agita durante 5 minutos a 0 DC y despues se enfria de nuevo a -78 DC. La mezcla de reacci6n se inactiva con MeOH, se diluye con sal de Rochelle, se calienta hasta la temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. La mezcla de reacci6n se vierte despues en un embudo separador, se diluye con acetato de etilo, y se separan las capas. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo combinadas se secan (Na2SO4) y se concentran a presi6n reducida para dar 0,98 g (100%) del producto deseado puro como un s6lido
15 amarillo palido. MS ESI (+) m/z 370, 372 (M+, patr6n Br) detectado.
Ejemplo 41
6-(4-�romo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-bencimidazol-5-carbaldehido (10f)
Se disuelve [6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-bencimidazol-5-il]-metanol 10e (0,96 g, 2,58 mmol) en tetrahidrofurano/acetona (1:1, 15 ml), y se afade MnO2 (2,24 g, 25,8 mmol). La mezcla de reacci6n se agita a 50 DC durante 10 horas en atm6sfera de N2. La mezcla de reacci6n se filtra a traves de gel de silice y se eluye con cloruro de metileno/metanol (10:1, 1 l). El filtrado se concentra a presi6n reducida hasta un pequefo volumen y despues se filtra a traves de un filtro de jeringa Acrodisc para retirar pequefas cantidades de MnO2 que pasaron a traves del gel de silice. El filtrado se concentra a presi6n reducida y el residuo se purifica por cromatografia de desarrollo rapido en columna (eluyendo con cloruro de metileno:metanol 20:1) para dar 0,81 g (85%) del producto deseado puro como un s6lido amarillo brillante. MS ESI (+) m/z 368, 370 (M+, patr6n Br) detectado.
Ejemplo 42
1-[6-(4-�romo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-il]-2-hidroxi-etanona (10g)
Etapa A: 1-[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-ilJ-2-metoximetoxi-etanol 10i
A una disoluci6n de tributil-metoximetoximetil-estannano (864 mg, 2,37 mmol, preparado por el procedimiento reportado en J. Org. Chem. 1988, 53, 4131) en THF (8 ml) a -78 DC se afade n-BuLi (0,94 ml, 2,35 mmol, disoluci6n 2,5 M en hexano). Despues de agitar durante 3 min, se afade una disoluci6n de 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-carbaldehido 10h (59 mg, 0,15 mmol) en THF (2 ml) a -78 DC. Despues de agitar durante 40 min a -78 DC, la reacci6n se inactiva con NH4Cl acuoso saturado a -78 DC, se calienta hasta la temperatura ambiente, y se diluye con EtOAc. La capa organica se lava con salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra, se concentra, y se purifica por cromatografia de desarrollo rapido (1,5% de MeOH en CH2Cl2) para dar el producto deseado (45 mg, 64%): MS APCI (+) m/z 458, 460 (M+, patr6n Br) detectado.
Etapa B: 1-[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-ilJ-2-metoximetoxi-etanona 10j
Una disoluci6n de 1-[6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-il]-2-metoximetoxi-etanol 10i (44 mg, 0,096 mmol) y el periodinano de Dess-Martin (49 mg, 0,12 mmol) en CH2Cl2 (1,5 ml) se agita durante 1,5 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacci6n se diluye con eter (3 ml). Se afade NaHCO3 acuoso saturado (1 ml) que contiene tiosulfato de sodio pentahidrato (74 mg). La mezcla resultante se agita durante 10 minutos y se diluye con EtOAc. La capa organica se lava con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra a vacio para dar un material bruto que se purifica por cromatografia de desarrollo rapido (1,5% de MeOH en CH2Cl2) para proporcionar el producto deseado (31 mg, 71%): MS APCI (+) m/z 456, 458 (M+, patr6n Br) detectado.
Etapa C: 1-[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-ilJ-2-hidroxi-etanona 10g
Una mezcla de 1-[6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-il]-2-metoximetoxi-etanona 10j (15 mg, 0,033 mmol), HCl acuoso al 10% (0,3 ml), metanol (0,01 ml) y agua (0,05 ml) se agita durante 3 dias a temperatura ambiente. La mezcla de reacci6n se neutraliza con NaHCO3 acuoso saturado, y se diluye con EtOAc. La capa organica se lava con salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra, se concentra a vacio, y se purifica por cromatografia de desarrollo rapido (1,5% de MeOH en CH2Cl2) para proporcionar el producto deseado (7,3 mg, 54%): MS APCI (+) m/z 412, 414 (M+, patr6n Br) detectado; 1H NMR (400 MHz, acetona-d6) 5 8,64 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,31 (dd, 1H), 6,59 (dd, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,06 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, acetonad6) -132,45 (s, 1F).
Ejemplo 43
1-[6-(4-�romo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-bencimidazol-5-il]-2-hidroxi-etanona (10�)
Etapa A: 1-[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-bencimidazol-5-ilJ-2-metoximetoxi-etanol 10l
Se trata 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-bencimidazol-5-carbaldehido 10f con tributil-metoximetoximetilestannano segun el procedimiento descrito en el Ejemplo 42, etapa A, para dar el compuesto 10l. MS APCI (+) m/z 444, 446 (M+, patr6n Br) detectado.
Etapa B: 1-[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-bencimidazol-5-ilJ-2-metoximetoxi-etanona 10m
A una disoluci6n de cloruro de oxalilo (0,11 ml, 0,22 mmol) en CH2Cl2 (1 ml) a -78 DC se afade DMSO (0,016 ml, 0,22 mmol). Despues de agitar durante 3 min, se afade una disoluci6n de 1-[6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro3H-bencimidazol-5-il]-2-metoximetoxi-etanol 10l (25 mg, 0,056 mmol) en cloruro de metileno (1 ml). La disoluci6n resultante se agita durante 30 minutos a -78 DC. Se afade TEA (0,1 ml, 0,71 mmol). La mezcla de reacci6n se calienta lentamente hasta la temperatura ambiente, se agita durante 5 min a temperatura ambiente, y se diluye con agua y CH2Cl2. La capa organica se separa, se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra para dar el producto bruto que se usa directamente sin purificaci6n adicional.
Etapa C: 1-[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-bencimidazol-5-ilJ-2-hidroxi-etanona 10�
Se desprotege 1-[6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-bencimidazol-5-il]-2-metoximetoxi-etanona 10m segun el procedimiento descrito en el Ejemplo 42, Etapa C, para dar el compuesto 10�. MS APCI (+) m/z 398, 400 (M+, patr6n Br) detectado; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 8,38 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,22 (dd, 1H), 6,53 (dd, 1H), 4,90 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) -133,96 (s, 1F).
Ejemplo 44
1-[6-(4-�romo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-bencimidazol-5-il]-2-etoxi-etanona (10n)
Etapa A: 1-[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-bencimidazol-5-ilJ-2-etoxi-etanol 10o
A una disoluci6n de eter litiometil-etilico en THF (6 ml) (preparado a partir de 4,4'-di-terc-buttilbifenilo (585 mg, 2,20 mmol), Li (18 mg, 2,59 mmol), y EtOCH2Cl (0,20 mg, 2,05 mmol) por el procedimiento reportado en Tetrahedron 1996, 52, 1643) se afade una disoluci6n de 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-bencimidazol-5-carbaldehido 10f (29 mg, 0,080 mmol) en THF (1 ml) a -78 DC. La disoluci6n resultante se agita durante 1 h y despues se inactiva con NH4Cl acuoso saturado a -78 DC, se calienta hasta la temperatura ambiente, y se extrae con EtOAc. La capa organica se lava con salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra, se concentra a vacio, y se purifica por cromatografia de desarrollo rapido (100% de CH2Cl2 a 5% de MeOH en CH2Cl2) para proporcionar el producto deseado (15 mg, 44%): MS APCI (+) m/z 428, 430 (M+, patr6n Br) detectado.
Etapa B: 1-[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-bencimidazol-5-ilJ-2-etoxi-etanona 10n
El compuesto del titulo se prepara a partir de 1-[6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-bencimidazol-5-il]-2etoxi-etanol 10o segun el procedimiento descrito en el Ejemplo 42, Etapa B, excepto que la reacci6n no se trata con NaHCO3 saturado acuoso conteniendo tiosulfato de sodio pentahidrato. MS APCI (+) m/z 426, 428 (M+, patr6n Br) detectado;1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 8,36 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,21 (dd, 1H), 6,51 (dd, 1H), 4,76 (s, 2H), 3,57 (q, 2H), 1,19 (t, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) -133,96 (s).
Ejemplo 45
1-[6-(4-�romo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-bencimidazol-5-il]-2-metoxi-etanona (10p)
La 1-[6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-bencimidazol-5-il]-2-metoxi-etanona 10p se prepara a partir de 6-(4bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-bencimidazol-5-carbaldehido 10f y eter litiometil-metilico por los procedimientos descritos en el Ejemplo 44. MS APCI (+) m/z 412, 414 (M+, patr6n Br) detectado.
Ejemplo 46
2-�enciloxi-1-[6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-bencimidazol-5-il]-etanona (10q)
Etapa A: 2-Benciloxi-1-[6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-bencimidazol-5-ilJ-etanol 10r
A una disoluci6n de benciloximetil-litio en THF (2 ml, preparado a partir de n-Bu3SnCH2OBn (505 mg, 1,23 mmol) y n-BuLi (0,49 ml, 1,22 mmol, disoluci6n 2,5 M en hexano) por el procedimiento reportado en J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 1481) se afade una disoluci6n de 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-bencimidazol-5-carbaldehido 10f (51 mg, 0,14 mmol) en THF (3 ml) a -78 DC. La disoluci6n resultante se agita durante 1 h a -78 DC. La reacci6n se inactiva con NH4Cl acuoso saturado, y se extrae con EtOAc. La capa organica se seca sobre MgSO4, se filtra, se concentra a vacio y se purifica por cromatografia de desarrollo rapido (100% de CH2Cl2 a 3% de MeOH en CH2Cl2) para proporcionar el producto deseado (46 mg, 68%): MS APCI (+) m/z 490, 492 (M+, patr6n Br) detectado.
Etapa B: 2-Benciloxi-1-[6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-bencimidazol-5-ilJ-etanona 10q
El compuesto del titulo se prepara a partir de 2-benciloxi-1-[6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-bencimidazol5-il]-etanol 10r por el procedimiento descrito en el Ejemplo 42, etapa B, excepto que la reacci6n no se trata con NaHCO3 saturado acuoso conteniendo tiosulfato de sodio pentahidrato. MS APCI (+) m/z 488, 490 (M+, patr6n Br) detectado; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 8,37 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,26 (m, 5H), 7,19 (dd, 1H), 6,46 (dd, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,58 (s, 2H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) -134,52 (s).
Ejemplo 47
1-[6-(4-�romo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-bencimidazol-5-il]-2-metanosulfonil-etanona (10s)
Etapa A: 1-[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-bencimidazol-5-ilJ-2-metanosulfonil-etanol 10t
A una disoluci6n de metilsulfona (65 mg, 0,68 mmol) en THF (1,5 ml) se afade una disoluci6n de n-BuLi (0,27 ml, 0,68 mmol, disoluci6n 2,5 M en hexano) a -78 DC. Despues de agitar durante 5 min, se afade HMPA (0,1 ml). Despues de agitar durante 10 min adicionales, se afade una disoluci6n de 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro3H-bencimidazol-5-carbaldehido 10f (26 mg, 0,069 mmol) en THF (1 ml). La disoluci6n resultante se agita durante 1,5 h a -78 DC. La reacci6n se inactiva con NH4Cl acuoso saturado, se calienta hasta la temperatura ambiente, y se diluye con EtOAc. La capa organica se lava con agua, se seca sobre MgSO4, se filtra, se concentra a vacio, y se
purifica por cromatografia de desarrollo rapido (3% de MeOH en CH2Cl2) para dar el producto deseado bruto (31 mg, 96%), que se usa directamente sin purificaci6n adicional: MS APCI (+) m/z 462, 464 (M+, patr6n Br) detectado.
Etapa B: 1-[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-bencimidazol-5-ilJ-2-metanosulfonil-etanona 10s
El compuesto del titulo se prepara a partir de 1-[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-bencimidazol-5-il]-2metanosulfonil-etanol 10t por el procedimiento descrito en el Ejemplo 42, etapa B, excepto que la reacci6n no se trata con NaHCO3 saturado acuoso conteniendo tiosulfato de sodio pentahidrato. MS APCI (+) m/z 460, 462 (M+, patr6n Br) detectado;1H NMR (400 MHz, acetona-d6) 5 8,44 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 6,68 (dd, 1H), 5,00 (s, 1H), 3,15 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, acetona-d6) -132,97 (s).
Ejemplo 48
1-[6-(4-�romo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-bencimidazol-5-il]-etano-1,2-diol (10u)
Etapa A: 1-[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-bencimidazol-5-ilJ-2-(isopropoxi-dimetil-silanil)-etanol 10�
A una disoluci6n del reactivo de Grignard preparado a partir de Mg y clorometil-dimetilisopropoxisilano (Org. Synth. 1992, 69, 96) [4,4 ml, 3,26 mmol, disoluci6n 0,74 M (en base a 90% de pureza)] en THF, se afade una disoluci6n de 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-bencimidazol-5-carbaldehido 10f (200 mg, 0,54 mmol) en THF (1 ml) a 78 DC. Despues de agitar durante 1 h a -78 DC, la reacci6n se inactiva con NH4Cl acuoso saturado, y se extrae con EtOAc. La capa organica se seca sobre MgSO4, se filtra, se concentra a vacio, para proporcionar el producto deseado bruto, que se usa directamente sin purificaci6n adicional.
Etapa B: 1-[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-bencimidazol-5-ilJ-etano-1,2-diol 10u
Al 1-[6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3H-bencimidazol-5-il]-2-(isopropoxi-dimetil-silanil)-etanol 10v bruto en MeOH-THF (5 ml-5 ml) se afade KHCO3 (54 mg, 0,54 mmol), y KF (74 mg, 1,27 mmol), y H2O2 acuoso al 30% (0,20 ml) a temperatura ambiente. Despues de agitar durante 3,5 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacci6n se diluye con agua y se extrae con EtOAc. La capa organica se lava con agua, se seca sobre MgSO4, se filtra, se concentra a vacio, y se purifica por cromatografia de desarrollo rapido (8% a 10% de MeOH en CH2Cl2) para dar el producto deseado (74 mg, 34%): MS APCI (+) m/z 400, 402 (M+, patr6n Br) detectado; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 8,20 (s, 1H), 7,62 (s ancho, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,14 (dd, 1H), 6,30 (d, 1H), 4,96 (t, 1H), 3,64 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) -136,87 (s).
Ejemplo 49
[6-(4-�romo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-il]-piridin-2-il-metanol (10�)
A una disoluci6n de 2-bromopiridina (0,10 ml, 1,04 mmol) en THF (3 ml) a -78 DC se afade n-BuLi (0,39 ml, 0,98 mmol, disoluci6n 2,5 M en hexano). Despues de agitar durante 10 min a -78D C, se afade una disoluci6n de 6-(4bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-carbaldehido 10h (25 mg, 0,064 mmol) en THF (1 ml). La mezcla de reacci6n resultante se agita durante 1,5 h a -78 DC, se inactiva con NH4Cl acuoso saturado, y se extrae con EtOAc. La capa organica se seca sobre MgSO4, se filtra, se concentra a vacio, y se purifica por cromatografia de desarrollo rapido (2,5% de MeOH en CH2Cl2) para proporcionar el producto deseado (18 mg, 62%): MS APCI (+) m/z 461, 463 (M+, patr6n Br) detectado; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 8,31 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,65 (m, 3H), 7,38 (d, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,00 (dd, 1H), 6,11 (dd, 1H), 6,05 (s, 1H), 3,94 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) -135,79 (s).
Ejemplo 50
(4-�romo-2-cloro-fenil)-(4-fluoro-6-oxazol-5-il-1H-bencimidazol-5-il)-amina (10x)
Etapa A: [6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(2-metanosulfonil-etil-3H-bencimidazol-5-ilJ-metanol 10�
Se suspende ester metilico del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(2-metanosulfonil-etil)-3Hbencimidazol-5-carboxilico 11cc (0,300 g, 0,594 mmol) en una mezcla de EtOH (6 ml) y THF (4 ml) en atm6sfera de N2. Se afade NaBH4 (0,112 g, 2,97 mmol). Despues de aproximadamente 4 dias de agitaci6n, la mezcla de reacci6n se inactiva por la adici6n de AcOH hasta que la mezcla de reacci6n alcanza pH 7. La mezcla de reacci6n se concentra a sequedad a presi6n reducida y el residuo se reparte entre acetato de etilo y agua. Se separan las capas y la capa organica se lava con agua (3x), salmuera, y se seca (Na2SO4). La capa organica se concentra a presi6n reducida hasta que se forma un precipitado blanco que se recoge por filtraci6n para dar 0,225 g (79%) de producto deseado limpio: LC/MS ESI (+) m/z 478, 476 (M+, patr6n Br) detectado.
Etapa B: 6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(2-metanosulfonil-etil-3H-bencimidazol-5-carbaldehfdo 10z
Se disuelve [6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(2-metanosulfonil-etil-3H-bencimidazol-5-il]-metanol 10� (0,050 g, 0,105 mmol) en THF:acetona 1:1 (2 ml) en atm6sfera de N2 y se afade MnO2 (0,046 g, 0,524 mmol). La mezcla de reacci6n se agita a temperatura ambiente durante 16 h, y despues a 55 DC durante 5 h. Se afade MnO2 adicional (0,046 mg, 0,524 mmol) y la mezcla de reacci6n se agita a 55 DC durante 2 h. La mezcla de reacci6n se concentra a sequedad y el residuo se disuelve en cloruro de metileno:MeOH 10:1. La disoluci6n se filtra a traves de un tap6n de gel de silice eluido con cloruro de metileno:MeOH 10:1. El filtrado resultante se concentra a presi6n reducida para dar 41 mg (82%) de producto deseado como un s6lido amarillo brillante.
Etapa C: (4-Bromo-2-cloro-fenil)-(4-fluoro-6-oxazol-5-il-1H-bencimidazol-5-il)-amina 10x
Se suspende 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(2-metanosulfonil-etil-3H-bencimidazol-5-carbaldehido 10� (0,025 g, 0,053 mmol) en MeOH (2 ml) y se afade K2CO3 (0,015 g, 0,105 mmol) seguido de isocianuro de tosilmetilo (0,011 g, 0,058 mmol). La mezcla de reacci6n se calienta a reflujo en atm6sfera de N2 durante 16 h. Despues de enfriar, se afade isocianuro de tosilmetilo adicional (0,011 g, 0,058 mmol) y la mezcla de reacci6n se calienta a reflujo en atm6sfera de N2 durante 16 h. La mezcla de reacci6n se enfria hasta la temperatura ambiente, se concentra a presi6n reducida y se disuelve en acetato de etilo. La disoluci6n organica se lava con agua y salmuera. Los lavados acuosos combinados se extraen con acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se secan (Na2SO4) y se concentran a presi6n reducida. La purificaci6n por cromatografia de desarrollo rapido en columna eluida con cloruro de metileno:MeOH 20:1 da 4 mg (18%) de producto deseado 10x y 1 mg (4%) de (4-bromo-2cloro-fenil)-[4-fluoro-1-(2-metanosulfonil-etil)-6-oxazol-5-il-1H-bencimidazol-5-il]-amina.
(4-Bromo-2-cloro-fenil)-(4-fluoro-6-oxazol-5-il-1H-bencimidazol-5-il)-amina 10x. LC/MS ESI (+) m/z 409, 407 (M+, patr6n Br) detectado; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) 5 8,33 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,94 (s a, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,07 (dd, 1H), 6,14 (dd, 1H).
(4-Bromo-2-cloro-fenil)-[4-fluoro-1-(2-metanosulfonil-etil)-6-oxazol-5-il-1H-bencimidazol-5-il]-amina. LC/MS ESI (+) m/z 515, 513 (M+, patr6n Br) detectado; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) 5 8,39 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,07 (m, 1H), 6,14 (dd, 1H), 3,83 (t, 2H), 2,99 (s, 3H), 1,18 (t, 2H).
Ejemplo 51
(4-�romo-2-cloro-fenil)-[4-fluoro-6-(3H-imidazol-4-il)-1H-bencimidazol-5-il]-amina (10aa)
Etapa A: (4-Bromo-2-cloro-fenil)-�4-fluoro-1-(2-metanosulfonil-etil)-6-[4-tolueno-4-sulfonil)-4,5-dihidro-oxazol-5-ilJ-1Hbencimidazol-5-il�-amina 10bb
Se suspende 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(2-metanosulfonil-etil-3H-bencimidazol-5-carbaldehido 10� (0,050 g, 0,107 mmol) en EtOH (0,5 ml) en atm6sfera de N2 y se afade isocianuro de tosilmetilo (0,020 g, 0,105 mmol) seguido de NaCN catalitico (-1 mg). Despues de 2 h, se afaden 2 ml de THF para ayudar a la solubilidad. Despues de agitar durante 16 h a temperatura ambiente, se afade un segundo equivalente de isocianuro de tosilmetilo (0,020 g, 0,105 mmol). Despues de 8 h, la mezcla de reacci6n se concentra a presi6n reducida y se usa como esta en la siguiente reacci6n: LC/MS ESI (+) m/z 671, 669 (M+, patr6n Br) detectado.
Etapa B: (4-Bromo-2-cloro-fenil)-[4-fluoro-6-(3H-imidazol-4-il)-1H-bencimidazol-5-ilJ-amina 10aa
Se trata (4-bromo-2-cloro-fenil)-{4-fluoro-1-(2-metanosulfonil-etil)-6-[4-tolueno-4-sulfonil)-4,5-dihidro-oxazol-5-il]-1Hbencimidazol-5-il}-amina 10bb (0,072 g, 0,107 mmol) con 2,4 ml de una disoluci6n de NH3 2,0 M en MeOH en un tubo sellado a presi6n. Despues la mezcla de reacci6n se calienta hasta 90 DC con agitaci6n durante 20 h y se agita adicionalmente a temperatura ambiente durante 3 dias. La mezcla de reacci6n se transfiere a un matraz de fondo redondo y se concentra a presi6n reducida. La purificaci6n por cromatografia de desarrollo rapido en columna, dos veces, eluida con cloruro de metileno:MeOH 10:1, seguido de trituraciones sucesivas con cloruro de metileno y despues eter dietilico, da 3 mg (7%) de producto deseado: LC/MS ESI (+) m/z 408, 406 (M+, patr6n Br) detectado; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) 5 8,23 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,20 (dd, 1H).
Ejemplo 52
(2-hidroxi-etoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-cloro-3-metil-3H-bencimidazol-5carboxilico (10cc)
Etapa A: Acido 3-cloro-2,4-difluoro-5-nitro-benzoico 2a
Se afade acido 3-cloro-2,4-difluoro-benzoico 1a (3,00 g, 15,6 mmol) a una disoluci6n agitada de H2SO4 concentrado (16 ml) y acido nitrico fumante (0,85 ml, 20,3 mmol). Despues de 3 horas se forma un precipitado. La suspensi6n amarilla se vierte sobre hielo y agua (100 ml). La mezcla acuosa se extrae con eter dietilico (3x). Los extractos organicos se secan (Na2SO4) y se concentran a presi6n reducida para dar 3,50 g (95%) de producto deseado limpio como un s6lido amarillo palido.
Etapa B: Acido 4-amino-3-cloro-2-fluoro-5-nitro-benzoico 3a
Se afade una disoluci6n de hidr6xido de amonio (6,88 g, -30% en agua, 58,9 mmol) a una disoluci6n de acido 3cloro-2,4-difluoro-5-nitro-benzoico 2a (3,5 g, 14,7 mmol) en agua (16 ml) a 0 DC con agitaci6n. Tras la compleci6n de la adici6n de hidr6xido de amonio, la mezcla de reacci6n se calienta hasta la temperatura ambiente. Despues de 5 horas, la mezcla de reacci6n se enfria hasta 0 DC y se afade cuidadosamente HCl concentrado hasta que el pH de la mezcla de reacci6n es cercano a cero. El s6lido se recoge por filtraci6n y se lava con agua y eter dietilico. Los s6lidos se transfieren a un matraz de fondo redondo como una disoluci6n en MeOH y EtOAc y se concentran a presi6n reducida para dar 2,96 g de un s6lido amarillo. El filtrado se reparte entre eter dietilico y agua, y la capa organica se lava con salmuera. Los extractos organicos combinados se secan (Na2SO4) y se concentran a presi6n reducida para dar 0,65 g de producto. Se recupera un total de 3,61 g (104%) de producto deseado puro, con el que se sigue adelante sin purificaci6n adicional.
Etapa C: Ester metflico del acido 4-amino-3-cloro-2-fluoro-5-nitro-benzoico 4a
A una disoluci6n agitada de acido 4-amino-3-cloro-2-fluoro-5-nitro-benzoico 3a (3,61 g, 15,4 mmol) en THF (30 ml) y MeOH (10 ml), se afade TMS-diazometano (9,23 ml, disoluci6n 2,0 M en hexanos, 18,5 mmol). Despues de la compleci6n de la reacci6n, la mezcla de reacci6n se concentra por medio de evaporaci6n rotatoria con acido acetico en la trampa. El s6lido oleoso recuperado se tritura con eter dietilico para proporcionar 1,51 g de un s6lido amarillo. El filtrado se concentra y se tritura con eter dietilico para dar 0,69 g adicionales de s6lido amarillo. Se recupera un total de 2,20 g (57%) de producto deseado puro.
Etapa D: Ester metflico del acido 4-amino-3-cloro-5-nitro-2-fenilamino-benzoico 5c
Se suspende ester metilico del acido 4-amino-3-cloro-2-fluoro-5-nitro-benzoico 4a (2,20 g, 8,84 mmol) en MeOH (9,4 ml) y se afade anilina (3,22 ml, 35,4 mmol). La mezcla de reacci6n se calienta a reflujo con agitaci6n en una atm6sfera de nitr6geno. Despues de 19 horas, la reacci6n esta completa. Se afade agua destilada (3,22 ml) a la mezcla de reacci6n y el reflujo se continua durante una hora. La mezcla de reacci6n se enfria hasta 0 DC en un bafo de hielo durante 20 minutos. La mezcla de reacci6n se filtra y se lava con agua destilada:MeOH 3:10 (65 ml en total) y despues con MeOH. El s6lido se disuelve con CH2Cl2 y se concentra a presi6n reducida para dar 2,40 g (84%) de producto deseado puro. MS APCI (-) m/z 320,3 (M-1) detectado.
Etapa E: Ester metflico del acido 4,5-diamino-3-cloro-2-fenilamino-benzoico 6b
Se disuelve ester metilico del acido 4-amino-3-cloro-5-nitro-2-fenilamino-benzoico 5c (0,50 g, 1,55 mmol) en EtOH/MeOH 2:1 (15,5 ml). Se afaden NH4Cl acuoso saturado (15 ml), polvo de Zn (1,02 g, 15,6 mmol) y THF (10 ml). Despues de agitar durante 20 horas, la mezcla de reacci6n se diluye con CH2Cl2/THF y agua. La capa organica se lava con agua (3x). Los extractos organicos combinados se secan (Na2SO4) y se concentran a presi6n reducida. Los s6lidos se trituran con eter para dar 0,32 g (70%) de producto deseado limpio.
Etapa F: Ester metflico del acido 7-cloro-6-fenilamino-3H-bencimidazol-5-carboxflico 7c
Se calientan ester metilico del acido 4,5-diamino-3-cloro-2-fenilamino-benzoico 6b (0,32 g, 1,09 mmol) y acetato de formamidina (72 mg, 1,64 mmol) en EtOH (36 ml), con agitaci6n, hasta 80 DC. Despues de 44 horas, la mezcla de reacci6n se enfria hasta la temperatura ambiente y se diluye con EtOAc y se lava con agua (3x), NaHCO3 saturado y salmuera. Los extractos organicos combinados se secan (Na2SO4) y se concentran a presi6n reducida para dar 0,33 g (99%) de producto deseado limpio como un s6lido. MS APCI (+) m/z 302,3 (M+1) detectado.
Etapa G: Ester metflico del acido 6-(4-bromo-fenilamino)-7-cloro-3H-bencimidazol-5-carboxflico 8g
Se disuelve ester metilico del acido 7-cloro-6-fenilamino-3H-bencimidazol-5-carboxilico 7c (0,327 g, 1,08 mmol) en DMF (16 ml) y se afade NBS (0,193 g, 1,08 mmol). Despues de una hora, la mezcla de reacci6n se inactiva por la adici6n de NaHSO3 acuoso saturado. Despues, la mezcla de reacci6n se reparte entre EtOAc/THF y agua. La capa organica se lava con agua y salmuera. Los extractos organicos combinados se secan (Na2SO4) y se concentran a presi6n reducida. El s6lido recuperado se tritura con eter para dar 0,225 g (54%) de producto deseado puro. MS ESI (+) m/z 382, 384 (M+, patr6n Br) detectado.
Etapa H: Ester metflico del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-cloro-3H-bencimidazol-5-carboxflico 10dd
Se disuelve ester metilico del acido 6-(4-bromo-fenilamino)-7-cloro-3H-bencimidazol-5-carboxilico 8� (0,225 g, 0,591 mmol) en DMF (2 ml) y se afade NCS (79 mg, 0,591 mmol). Despues de que el NCS esta en disoluci6n, se afade HCl concentrado (0,005 ml, 0,059 mmol). Despues de 2 horas, se afaden bicarbonato de sodio, agua y NaHSO3 a la mezcla de reacci6n. Los s6lidos se filtran y se lavan con agua y eter para dar 0,141 g (57%) de producto deseado limpio como un s6lido de color marr6n claro. MS APCI (-) m/z 414, 416 (M-, patr6n Br) detectado.
Etapa I: Ester metflico del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-cloro-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxflico 10ee
Se disuelven ester metilico del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-cloro-3H-bencimidazol-5-carboxilico 10dd (0,141 g, 0,34 mmol), carbonato de potasio (0,141 g, 1,02 mmol) y yodometano (0,063 ml, 1,02 mmol) en dimetilformamida (3 ml). Despues de 20 horas, la mezcla de reacci6n se diluye con EtOAc y se lava con agua (3x), carbonato de potasio y salmuera. La capa organica se seca (Na2SO4) y se concentra hasta un aceite marr6n. Los regiois6meros alquilados N3 y N1 se separan por cromatografia de desarrollo rapido (EtOAc). La recuperaci6n del regiois6mero alquilado N3 es 20,4 mg (28%). MS ESI (+) m/z 428, 430 (M+, patr6n Br) detectado.
Etapa J: Acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-cloro-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxflico 10ff
Se disuelve ester metilico del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-cloro-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxilico 10ee (21 mg, 0,048 mmol) en THF:agua 2:1 (1,2 ml) y se afade NaOH (0,190 ml, disoluci6n acuosa 1,0 M, 0,190 mmol). Despues de agitar durante 4 horas, la reacci6n se diluye con agua y se acidifica hasta pH 2 por adici6n de HCl 1,0 M. Despues la mezcla se extrae con EtOAc:THF 3:1 (3x), se seca (Na2SO4) y se concentra para dar un rendimiento cuantitativo de producto deseado como un s6lido blanco. MS APCI (+) m/z 414, 416 (M+, patr6n Br) detectado.
Etapa �: (2-viniloxi-etoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-cloro-3-metil-3H-bencimidazol-5carboxflico 10gg
Se disuelven acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-cloro-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxilico 10ff (32 mg, 0,077 mmol), O-(2-viniloxi-etil)-hidroxilamina (0,010 ml, 0,092 mmol), HOBt (13 mg, 0,093 mmol), trietilamina (0,011 ml, 0,077 mmol) y EDCI (19 mg, 0,10 mmol) en dimetilformamida (1,0 ml) y se deja en agitaci6n en una atm6sfera de nitr6geno a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacci6n se diluye con EtOAc, se lava con agua (3x), carbonato de potasio al 10% (2x), cloruro de amonio saturado, salmuera, se seca (Na2SO4) y se concentra a
presi6n reducida para dar 39 mg de material puro al 85%. MS APCI (-) m/z 497, 501 (M-, patr6n Br) detectado.
Etapa L: (2-hidroxi-etoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-cloro-3-metil-3H-bencimidazol-5carboxflico 10cc
Se afade acido clorhidrico (0,78 ml, disoluci6n acuosa 1,0 M, 0,78 mmol) a una suspensi6n de (2-viniloxi-etoxi)amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-cloro-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxilico 10�� (39 mg, 0,078 mmol) en MeOH (1 ml). Despues de una hora, la mezcla de reacci6n se neutraliza hasta pH 7 y se concentra a presi6n reducida. Los s6lidos se disuelven en EtOAc, se lavan con salmuera, se secan (Na2SO4) y se concentran a presi6n reducida. La cromatografia de desarrollo rapido (CH2Cl2:MeOH 20:1) proporciona 9 mg (23%) de producto puro: MS APCI (+) m/z 473, 475 (M+, patr6n Br) detectado; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 5 8,30 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,57 d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,86 (m, 2H), 3,57 (m, 2H).
Ejemplo 53
(2-hidroxi-etoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-3H-bencimidazol-5-carboxilico (10hh)
El compuesto anterior se prepara de un modo analogo al Ejemplo 52, excepto que la Etapa I es eliminada. MS APCI (-) m/z 457, 461 (M-, patr6n Br) detectado; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 8,40 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,14 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 3,84 (m, 2H), 3,61 (m, 2H).
Ejemplo 54
(2-hidroxi-etoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-2-metil-3H-bencimidazol-5carboxilico (10ii)
Etapa A: Ester metflico del acido 4,5-diamino-3-fluoro-2-fenilamino-benzoico 6c
Se suspende ester metilico del acido 4-amino-3-fluoro-5-nitro-2-fenilamino-benzoico 26a (11,44 g, 37,48 mmol) en etanol (400 ml) y se afaden formiato de amonio (11,80 g, 187,0 mmol) y Pd(OH)2/C al 20% (10,00 g, 18,79 mmol). La mezcla de reacci6n se agita a 95 DC en atm6sfera de N2 durante 30 minutos. La mezcla de reacci6n se enfria hasta la temperatura ambiente y despues se filtra a traves de celite, aclarando con etanol. El filtrado se concentra a presi6n reducida para dar 9,63 g (93%) del producto deseado puro como un s6lido purpura/rojo. MS ESI (+) m/z 276 (M+1) detectado.
Etapa B: Ester metflico del acido 7-fluoro-2-metil-6-fenilamino-3H-bencimidazol-5-carboxflico 31a
Se suspende ester metilico del acido 4,5-diamino-3-fluoro-2-fenilamino-benzoico 6c (0,20 g, 0,73 mmol) en etanol (3 ml) y se afade HCl acuoso 5 M (1 ml, 5,00 mmol). La mezcla de reacci6n se lleva a reflujo en atm6sfera de N2 y despues se afade 2,4-pentanodiona (0,150 ml, 1,45 mmol). La mezcla de reacci6n se agita a reflujo durante 60 minutos. La mezcla de reacci6n se enfria hasta la temperatura ambiente y se trata con NaHCO3 acuoso saturado hasta que el pH de la mezcla de reacci6n es pH 7 y despues se concentra a presi6n reducida a sequedad. El residuo se diluye con acetato de etilo y agua, se vierte en un embudo separador y se separan las capas. La capa de acetato de etilo se lava con salmuera, se seca (Na2SO4) y se concentra a presi6n reducida. El residuo s6lido rojo se tritura con eter dietilico para dar un s6lido marr6n claro y un filtrado rojo. El s6lido se recoge y se lava con eter dietilico para dar 0,20 g (91%) del producto deseado puro como un s6lido marr6n claro. MS ESI (+) m/z 300 (M+1) detectado.
Etapa C: (2-hidroxi-etoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-2-metil-3H-bencimidazol-5carboxflico 10ii
El ester metilico del acido 7-fluoro-2-metil-6-fenilamino-3H-bencimidazol-5-carboxilico 31a es convertido mediante los procedimientos de bromaci6n, cloraci6n, hidr6lisis, acoplamiento e hidr6lisis ya descritos para dar el producto deseado puro como un s6lido blanquecino. MS ESI (+) m/z 457, 459 (M+, patr6n Br) detectado; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7,58 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,18 (dd, 1H), 6,41 (m, 1H), 3,91 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 2,61 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) -135,84 (s).
Ejemplo 55
Ciclopropilmetoxi-amida del acido 6-(4-ciano-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3H-bencimidazol-5-carboxilico (11��)
Etapa A: Ester metflico del acido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxflico 10jj
Se suspende ester metilico del acido 7-fluoro-6-o-tolilamino-1H-bencimidazol-5-carboxilico 7a (1,47 g, 4,92 mmol) en una mezcla THF:MeOH 1:1 (44 ml) y se enfria hasta -78 DC en una atm6sfera de nitr6geno. Se afade una disoluci6n de NIS (1,66 g, 7,39 mmol) en THF (2 ml) seguido de una disoluci6n en MeOH (2 ml) de TsOH·H2O (1,87 g, 9,84 mmol). Despues de 30 minutos, la mezcla de reacci6n se calienta hasta 0 DC y se afade 1 ml de cloruro de metileno. La reacci6n se deja calentar lentamente hasta la temperatura ambiente con agitaci6n a lo largo de 16 horas. La mezcla de reacci6n se inactiva por la adici6n de una disoluci6n de Na2S2O4 al 10%. Despues, la mezcla de reacci6n se diluye con agua y acetato de etilo y se separan las capas. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se secan (Na2SO4) y se concentran a presi6n reducida. El s6lido recuperado se tritura con MeOH para dar 1,45 g (69%) de producto deseado puro: MS ESI (+) m/z 426 (M+1) detectado; MS ESI (-) m/z 424 (M-1) detectado.
Etapa B: Ester metflico del acido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-bencimidazol-5carboxflico 10��
Se suspende ester metilico del acido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-1H-bencimidazol-5-carboxilico 10jj (0,200 g, 0,470 mmol) en DMF (2 ml) en atm6sfera de N2 y se enfria hasta 0 DC en un bafo de hielo-agua. Se afade NaH (dispersi6n al 60% en aceite, 0,018 g, 0,470 mmol). Despues de 10 min, la mezcla de reacci6n se calienta hasta la temperatura ambiente y se agita durante 30 min. Despues de enfriar hasta 0 DC, se afade SEMCl (0,087 ml, 0,494 mmol) y se deja calentar la reacci6n hasta la temperatura ambiente con agitaci6n durante una noche. La mezcla de reacci6n se inactiva por la adici6n de agua y salmuera. La mezcla de reacci6n se extrae con acetato de etilo. Los extractos organicos se lavan con agua y salmuera, y se secan (MgSO4) y se concentran a presi6n reducida. La purificaci6n por cromatografia de desarrollo rapido en columna eluida con hexanos:acetato de etilo 1:1 da 0,182 g (70%) de producto deseado como una mezcla 1:1 de is6meros N1 y N3 como una espuma blanca.
Etapa C: Ester metflico del acido 6-(4-ciano-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-bencimidazol-5carboxflico 10ll
A una disoluci6n agitada de una mezcla 1:1 de is6meros N1:N3 de ester metilico del acido 7-fluoro-6-(4-yodo-2metil-fenilamino)-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-bencimidazol-5-carboxilico 10jj (0,060 g, 0,108 mmol) en 1 ml de DMF a temperatura ambiente en atm6sfera de N2 se afade dppf (2 mg, 0,004 mmol) seguido de Pd2dba3 (2 mg, 0,002 mmol) y Zn(CN)2 (8 mg, 0,065 mmol) (Tetrahedron Lett. 1999, 40, 8193-8195). La mezcla de reacci6n se calienta hasta 120 DC durante 45 min. La mezcla de reacci6n se enfria hasta la temperatura ambiente y se inactiva por la adici6n de 5 ml de una mezcla 4:1:5 de NH4Cl sat:NH4OH conc:agua. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Los extractos organicos se lavan con agua (3x), salmuera, y se secan (MgSO4) y se concentran a presi6n reducida. La purificaci6n por cromatografia de desarrollo rapido en columna eluida con hexanos:acetato de etilo 1:1 da 38 mg (77%) de producto deseado como una mezcla 1:1 de is6meros N1 y N3: APCI MS (+) m/z 455 (M+1) detectado.
Etapa D: Acido 6-(4-ciano-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-bencimidazol-5-carboxflico 10mm
Una mezcla 1:1 de is6meros N1:N3 de ester metilico del acido 6-(4-ciano-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-(2trimetilsilanil-etoximetil)-bencimidazol-5-carboxilico 10ll (31 mg, 0,068 mmol) se hidroliza con hidr6xido de sodio acuoso como se describi6 previamente para dar 26 mg (87%) de producto deseado.
Etapa E: Ciclopropilmetoxi-amida del acido 6-(4-ciano-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-(2-trimetilsilanil-etoximetil)bencimidazol-5-carboxflico 11zz
Una mezcla 1:1 de is6meros N1:N3 de acido 6-(4-ciano-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-(2-trimetilsilanil-etoximetil)bencimidazol-5-carboxilico 10mm (26 mg, 0,059 mmol) se acopla con EDCI e hidrocloruro de ciclopropilmetilhidroxilamina como se describi6 previamente para dar 28 mg (93%) de producto deseado. APCI MS (+) m/z 510 (M+1) detectado.
Etapa F: Ciclopropilmetoxi-amida del acido 6-(4-ciano-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3H-bencimidazol-5-carboxflico
11��
A una suspensi6n de una mezcla 1:1 de is6meros N1:N3 de ciclopropilmetoxi-amida del acido 6-(4-ciano-2-metilfenilamino)-7-fluoro-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-bencimidazol-5-carboxilico 11�� (28 mg, 0,055 mmol) en 0,5 ml de EtOH se afaden 0,5 ml de HCl al 10%. La mezcla de reacci6n se calienta hasta 50 DC con agitaci6n durante una noche (Whitten et al., JOC 1986, 51, 1891-1894). Se afaden 0,5 ml adicionales de HCl al 10% y la mezcla de reacci6n se agita a 70 DC durante una noche. La mezcla de reacci6n se enfria hasta la temperatura ambiente y se neutraliza hasta pH -8 con 1,5 ml de NaOH 1 N. La mezcla de reacci6n se extrae con acetato de etilo, se seca (MgSO4) y se concentra a presi6n reducida para dar 14 mg (60%) de producto puro al 90% como una mezcla de rotat6meros: MS APCI (+) m/z 380 (M+1) detectado; APCI MS (-) m/z 378 (M-1) detectado; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) 5 8,41 (s a, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 6,51 (m, 1H), 3,72 (d, 0,5 H), 3,65 (d, 1,5 H), 2,41 (s, 3H), 0,98 (1H, m), 0,58 (d, 1,5 H), 0,40 (d, 0,5 H), 0,25 (d, 1,5 H), 0,19 (d, 0,5 H).
Ejemplo 56
Ciclopropilmetoxi-amida del acido 6-(4-etinil-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3H-bencimidazol-5-carboxilico 11aaa
Etapa A. Ciclopropilmetoxi-amida del acido 7-fluoro-6-(2-metil-4-trimetilsilaniletinil-fenilamino)-3H-bencimidazol-5carboxflico 11bbb
Se disuelve ciclopropilmetoxi-amida del acido 7-fluoro-6-(4-yodo-2-metil-fenilamino)-3H-bencimidazol-5-carboxilico 11ccc (0,025 g, 0,052 mmol) en acetonitrilo/trietilamina 1:1 (0,50 ml). Se afaden consecutivamente etiniltrimetilsilano (0,013 ml, 0,092 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0,004 g, 0,006 mmol), y CuI (0,002 g, 0,011 mmol) y la mezcla de reacci6n se agita a 60 DC durante 1 hora en atm6sfera de N2. La mezcla de reacci6n se enfria hasta la temperatura ambiente y se concentra a presi6n reducida. El residuo se purifica por FCC (eluyendo con cloruro de metileno:metanol 20:1) para dar 0,020 g (87%) del producto deseado.
Etapa B: Ciclopropilmetoxi-amida del acido 6-(4-etinil-2-metil-fenilamino)-7-fluoro-3H-bencimidazol-5-carboxflico
11aaa
Se disuelve ciclopropilmetoxi-amida del acido 7-fluoro-6-(2-metil-4-trimetilsilaniletinil-fenilamino)-3H-bencimidazol-5carboxilico 11bbb (0,020 g, 0,044 mmol) en tetrahidrofurano (0,50 ml) y la disoluci6n de reacci6n se enfria hasta 0 DC. Se afade TBAF (50 ul, 0,050 mmol, disoluci6n 1 M en tetrahidrofurano). La mezcla de reacci6n se calienta hasta la temperatura ambiente y se afade TBAF adicional (25 ul, 0,025 mmol, disoluci6n 1 M en tetrahidrofurano). La mezcla de reacci6n se agita a 50 DC durante 2 horas en atm6sfera de N2. La mezcla de reacci6n se enfria hasta la temperatura ambiente, se afaden unas gotas de H2O y despues se concentra a presi6n reducida. El residuo se purifica por FCC (eluyendo con cloruro de metileno:metanol 20:1) para dar 0,011 g (65%) del producto deseado puro. MS APCI (-) m/z 377 (M-1) detectado; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 5 10,56 (s ancho, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,42 (ancho, 1H), 3,70 (s ancho, 2H), 2,96 (d, 1H), 2,37 (s, 3H), 0,85 (m, 1H), 0,50 (m, 2H), 0,22 (m, 2H).

Claims (21)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Una composici6n farmaceutica para inhibir el crecimiento celular anormal en un mamifero, que comprende una cantidad de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
    (2,3-Dihidroxi-propoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5carboxilico,
    (2-Hidroxi-etoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(tetrahidro-piran-2-ilmetil)-3Hbencimidazol-5-carboxilico,
    (2-Hidroxi-1,1-dimetil-etoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5carboxilico,
    (2-Hidroxi-etoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-3Hbencimidazol-5-carboxilico,
    (2-Hidroxi-etoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-fluoro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxilico,
    (2-Hidroxi-etoxi)-amida del acido 6-(2,4-dicloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxilico,
    y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, en combinaci6n con una cantidad de un agente quimioterapeutico, en donde las cantidades del compuesto o sal y del agente quimioterapeutico son conjuntamente eficaces en inhibir el crecimiento celular anormal.
  2. 2.
    Una composici6n farmaceutica segun la reivindicaci6n 1, en donde el agente quimioterapeutico se selecciona del grupo que consiste en inhibidores mit6ticos, agentes de alquilaci6n, antimetabolitos, antibi6ticos intercaladores, inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biol6gica, antihormonas, inhibidores de la angiogenesis y antiandr6genos.
  3. 3.
    Una composici6n farmaceutica segun la reivindicaci6n 1 o 2, en donde dicho compuesto es (2,3-Dihidroxipropoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxilico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  4. 4.
    Una composici6n farmaceutica segun la reivindicaci6n 1 o 2, en donde dicho compuesto es (2-Hidroxi-etoxi)amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(tetrahidro-piran-2-ilmetil)-3H-bencimidazol-5-carboxilico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  5. 5.
    Una composici6n farmaceutica segun la reivindicaci6n 1 o 2, en donde dicho compuesto es (2-Hidroxi-1,1-dimetiletoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxilico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  6. 6.
    Una composici6n farmaceutica segun la reivindicaci6n 1 o 2, en donde dicho compuesto es (2-Hidroxi-etoxi)amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-3H-bencimidazol-5-carboxilico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  7. 7.
    Una composici6n farmaceutica segun la reivindicaci6n 1 o 2, en donde dicho compuesto es (2-Hidroxi-etoxi)amida del acido 6-(4-bromo-2-fluoro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxilico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  8. 8.
    Una composici6n farmaceutica segun la reivindicaci6n 1 o 2, en donde dicho compuesto es (2-Hidroxi-etoxi)amida del acido 6-(2,4-dicloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxilico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  9. 9.
    Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
    (2,3-Dihidroxi-propoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5carboxilico,
    (2-Hidroxi-etoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(tetrahidro-piran-2-ilmetil)-3Hbencimidazol-5-carboxilico,
    (2-Hidroxi-1,1-dimetil-etoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5carboxilico,
    (2-Hidroxi-etoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-3Hbencimidazol-5-carboxilico,
    (2-Hidroxi-etoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-fluoro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxilico, (2-Hidroxi-etoxi)-amida del acido 6-(2,4-dicloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxilico,
    y una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos,
    en combinaci6n con un agente antitumoral seleccionado del grupo que consiste en inhibidores mit6ticos, agentes de alquilaci6n, antimetabolitos, antibi6ticos intercaladores, inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biol6gica, antihormonas, inhibidores de la angiogenesis y antiandr6genos, para uso en el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamifero.
  10. 10. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
    (2,3-Dihidroxi-propoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5carboxilico,
    (2-Hidroxi-etoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(tetrahidro-piran-2-ilmetil)-3Hbencimidazol-5-carboxilico,
    (2-Hidroxi-1,1-dimetil-etoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5carboxilico,
    (2-Hidroxi-etoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-3Hbencimidazol-5-carboxilico,
    (2-Hidroxi-etoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-fluoro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxilico,
    (2-Hidroxi-etoxi)-amida del acido 6-(2,4-dicloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxilico,
    y una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos,
    en combinaci6n con terapia de radiaci6n, para uso en la inhibici6n del crecimiento celular anormal o el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamifero, en donde la cantidad del compuesto o sal es, en combinaci6n con la terapia de radiaci6n, eficaz en inhibir el crecimiento celular anormal o tratar el trastorno hiperproliferativo.
  11. 11.
    El compuesto para uso segun la reivindicaci6n 9 o 10, en donde el compuesto es (2,3-Dihidroxi-propoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxilico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  12. 12.
    El compuesto para uso segun la reivindicaci6n 9 o 10, en donde el compuesto es (2-Hidroxi-etoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(tetrahidro-piran-2-ilmetil)-3H-bencimidazol-5-carboxilico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  13. 13.
    El compuesto para uso segun la reivindicaci6n 9 o 10, en donde el compuesto es (2-Hidroxi-1,1-dimetil-etoxi)amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxilico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  14. 14.
    El compuesto para uso segun la reivindicaci6n 9 o 10, en donde el compuesto es (2-Hidroxi-etoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-3H-bencimidazol-5-carboxilico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  15. 15.
    El compuesto para uso segun la reivindicaci6n 9 o 10, en donde el compuesto es (2-Hidroxi-etoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-fluoro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxilico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  16. 16.
    El compuesto para uso segun la reivindicaci6n 9 o 10, en donde el compuesto es (2-Hidroxi-etoxi)-amida del acido 6-(2,4-dicloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxilico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  17. 17.
    Uso de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
    (2,3-Dihidroxi-propoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5carboxilico,
    (2-Hidroxi-etoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(tetrahidro-piran-2-ilmetil)-3Hbencimidazol-5-carboxilico,
    (2-Hidroxi-1,1-dimetil-etoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5carboxilico,
    (2-Hidroxi-etoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-3Hbencimidazol-5-carboxilico,
    (2-Hidroxi-etoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-fluoro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxilico,
    (2-Hidroxi-etoxi)-amida del acido 6-(2,4-dicloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxilico,
    y una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos,
    en combinaci6n con un agente antitumoral seleccionado del grupo que consiste en inhibidores mit6ticos, agentes de alquilaci6n, antimetabolitos, antibi6ticos intercaladores, inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biol6gica, antihormonas, inhibidores de la angiogenesis y antiandr6genos, para la preparaci6n de un medicamento para la inhibici6n del crecimiento celular anormal o el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo, en donde dicho compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo es para ser administrado simultaneamente, secuencialmente o por dosificaci6n independiente del agente antitumoral.
  18. 18. Uso de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
    (2,3-Dihidroxi-propoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5carboxilico,
    (2-Hidroxi-etoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(tetrahidro-piran-2-ilmetil)-3Hbencimidazol-5-carboxilico,
    (2-Hidroxi-1,1-dimetil-etoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5carboxilico,
    (2-Hidroxi-etoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-cloro-fenilamino)-7-fluoro-3-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-3Hbencimidazol-5-carboxilico,
    (2-Hidroxi-etoxi)-amida del acido 6-(4-bromo-2-fluoro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxilico,
    (2-Hidroxi-etoxi)-amida del acido 6-(2,4-dicloro-fenilamino)-7-fluoro-3-metil-3H-bencimidazol-5-carboxilico,
    y una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos,
    en combinaci6n con terapia de radiaci6n para la preparaci6n de un medicamento para la inhibici6n del crecimiento celular anormal o el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo, en donde dicho compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del mismo es para ser administrado simultaneamente, secuencialmente o por dosificaci6n independiente de la terapia de radiaci6n.
  19. 19.
    El uso segun la reivindicaci6n 9, 10, 17 o 18, en donde dicho trastorno hiperproliferativo es cancer o un trastorno no canceroso.
  20. 20.
    El uso segun la reivindicaci6n 19, en donde dicho cancer es cancer de cerebro, pulm6n, celulas escamosas, vejiga, gastrico, pancreatico, de mama, cabeza, cuello, renal, de rif6n, ovarico, de pr6stata, colorrectal, esofagico, testicular, ginecol6gico o de tiroides, cancer del intestino delgado o melanoma.
  21. 21.
    El uso segun la reivindicaci6n 19, en donde dicho trastorno no canceroso es hiperplasia benigna de la piel, restenosis o hipertrofia prostatica benigna.
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