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KR20180088907A - Pd-1에 대한 항체 분자 및 그의 용도 - Google Patents

Pd-1에 대한 항체 분자 및 그의 용도 Download PDF

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KR20180088907A
KR20180088907A KR1020187019916A KR20187019916A KR20180088907A KR 20180088907 A KR20180088907 A KR 20180088907A KR 1020187019916 A KR1020187019916 A KR 1020187019916A KR 20187019916 A KR20187019916 A KR 20187019916A KR 20180088907 A KR20180088907 A KR 20180088907A
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대니 롤랜드 주니어 하워드
존 스콧 카메론
글렌 드라노프
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노파르티스 아게
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Abstract

PD-1에 특이적으로 결합하는 항체 분자가 개시된다. 항체 분자는 암성 또는 감염성 상태 및 장애를 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다.

Description

PD-1에 대한 항체 분자 및 그의 용도
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2015년 12월 17일에 출원된 미국 가출원 번호 62/269,044, 2016년 5월 3일에 출원된 미국 가출원 번호 62/331,371, 2016년 6월 2일에 출원된 미국 가출원 번호 62/344,784, 2016년 6월 8일에 출원된 미국 가출원 번호 62/347,331, 2016년 7월 8일에 출원된 미국 가출원 번호 62/359,781, 2016년 8월 30일에 출원된 미국 가출원 번호 62/381,384, 2016년 9월 28일에 출원된 미국 가출원 번호 62/400,787, 2016년 10월 28일에 출원된 미국 가출원 번호 62/414,128, 및 2016년 12월 9일에 출원된 미국 가출원 번호 62/431,846의 이익을 주장한다. 상기 언급된 출원의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
서열 목록
본 출원은 ASCII 포맷으로 전자 제출된 서열 목록을 함유하고, 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 2016년 12월 14일에 생성된 상기 ASCII 카피는 C2160-7015WO_SL.txt로 명명되고 280,741 바이트 크기이다.
T 세포가 항원에 대한 면역 반응을 매개하는 능력은 2가지 별개의 신호전달 상호작용을 요구한다 (Viglietta, V. et al. (2007) Neurotherapeutics 4:666-675; Korman, A. J. et al. (2007) Adv. Immunol. 90:297-339). 첫째, 항원-제시 세포 (APC)의 표면 상에 배열된 항원은 항원-특이적 나이브 CD4+ T 세포에 제시된다. 이러한 제시는 T 세포 수용체 (TCR)를 통해 T 세포가 제시된 항원에 특이적인 면역 반응을 개시하도록 지시하는 신호를 전달한다. 둘째, APC와 별개의 T 세포 표면 분자 사이의 상호작용을 통해 매개되는 다양한 공동자극 및 억제 신호는 T 세포의 활성화 및 증식 및 궁극적으로 그의 억제를 촉발한다.
면역계는 공동자극 및 공동억제 리간드 및 수용체의 네트워크에 의해 긴밀하게 제어된다. 이들 분자는 T 세포 활성화를 위한 제2 신호를 제공하고, 자체에 대한 면역을 제한하면서 감염에 대한 면역 반응을 최대화하기 위해 양성 및 음성 신호의 균형 잡힌 네트워크를 제공한다 (Wang, L. et al. (Epub Mar. 7, 2011) J. Exp. Med. 208(3):577-92; Lepenies, B. et al. (2008) Endocrine, Metabolic & Immune Disorders--Drug Targets 8:279-288). 공동자극 신호의 예는 APC의 B7.1 (CD80) 및 B7.2 (CD86) 리간드와 CD4+ T-림프구의 CD28 및 CTLA-4 수용체 사이의 결합을 포함한다 (Sharpe, A. H. et al. (2002) Nature Rev. Immunol. 2:116-126; Lindley, P. S. et al. (2009) Immunol. Rev. 229:307-321). B7.1 또는 B7.2의 CD28에 대한 결합은 T 세포 활성화를 자극하는 반면, B7.1 또는 B7.2의 CTLA-4에 대한 결합은 이러한 활성화를 억제한다 (Dong, C. et al. (2003) Immunolog. Res. 28(1):39-48; Greenwald, R. J. et al. (2005) Ann. Rev. Immunol. 23:515-548). CD28은 T 세포의 표면 상에 구성적으로 발현되는 반면 (Gross, J., et al. (1992) J. Immunol. 149:380-388), CTLA-4 발현은 T-세포 활성화 후에 급속하게 상향조절된다 (Linsley, P. et al. (1996) Immunity 4:535-543).
CD28 수용체의 다른 리간드는 "B7 슈퍼패밀리"로도 공지된 관련 B7 분자들의 군을 포함한다 (Coyle, A. J. et al. (2001) Nature Immunol. 2(3):203-209; Sharpe, A. H. et al. (2002) Nature Rev. Immunol. 2:116-126; Collins, M. et al. (2005) Genome Biol. 6:223.1-223.7; Korman, A. J. et al. (2007) Adv. Immunol. 90:297-339). B7.1 (CD80), B7.2 (CD86), 유도성 공동자극자 리간드 (ICOS-L), 프로그램화된 사멸-1 리간드 (PD-L1; B7-H1), 프로그램화된 사멸-2 리간드 (PD-L2; B7-DC), B7-H3, B7-H4 및 B7-H6을 포함한 B7 슈퍼패밀리의 여러 구성원이 공지되어 있다 (Collins, M. et al. (2005) Genome Biol. 6:223.1-223.7).
프로그램화된 사멸 1 (PD-1) 단백질은 T 세포 조절제의 확장된 CD28/CTLA-4 패밀리의 억제 구성원이다 (Okazaki et al. (2002) Curr Opin Immunol 14: 391779-82; Bennett et al. (2003) J. Immunol. 170:711-8). CD28 패밀리의 다른 구성원은 CD28, CTLA-4, ICOS 및 BTLA를 포함한다. PD-1은 다른 CD28 패밀리 구성원의 특징인, 쌍형성되지 않은 시스테인 잔기가 결여된 단량체로서 존재하는 것으로 시사된다. PD-1은 활성화된 B 세포, T 세포 및 단핵구 상에 발현된다.
PD-1 유전자는 55 kDa 유형 I 막횡단 단백질을 코딩한다 (Agata et al. (1996) Int Immunol. 8:765-72). CTLA-4와 구조적으로 유사하지만, PD-1에는 B7-1 및 B7-2 결합에 중요한 MYPPY 모티프 (서열식별번호(SEQ ID NO): 236)가 결여되어 있다. PD-1에 대한 결합 시에 T 세포 활성화를 하향조절하는 것으로 제시된, PD-1에 대한 2종의 리간드인 PD-L1 (B7-H1) 및 PD-L2 (B7-DC)가 확인되었다 (Freeman et al. (2000) J. Exp. Med. 192:1027-34; Carter et al. (2002) Eur. J. Immunol. 32:634-43). PD-L1 및 PD-L2 둘 다는 PD-1에 결합하지만 다른 CD28 패밀리 구성원에는 결합하지 않는 B7 상동체이다. PD-L1은 다양한 인간 암에서 풍부하다 (Dong et al. (2002) Nat. Med. 8:787-9).
PD-1은 TCR 신호를 음성으로 조절하는 면역억제 단백질로서 공지되어 있다 (Ishida, Y. et al. (1992) EMBO J. 11:3887-3895; Blank, C. et al. (Epub 2006 Dec. 29) Immunol. Immunother. 56(5):739-745). PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용은, 예를 들어 종양 침윤 림프구의 감소, T-세포 수용체 매개된 증식의 감소, 및/또는 암성 세포에 의한 면역 회피를 유도할 수 있는 면역 체크포인트로서 작용할 수 있다 (Dong et al. (2003) J. Mol. Med. 81:281-7; Blank et al. (2005) Cancer Immunol. Immunother. 54:307-314; Konishi et al. (2004) Clin. Cancer Res. 10:5094-100). 면역 억제는 PD-1과 PD-L1 또는 PD-L2와의 국부 상호작용을 억제함으로써 역전될 수 있으며; 효과는 PD-1과 PD-L2와의 상호작용이 또한 차단되는 경우에 상가적이다 (Iwai et al. (2002) Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 99:12293-7; Brown et al. (2003) J. Immunol. 170:1257-66).
면역 반응을 조절하는데 있어서 면역 체크포인트 경로의 중요성을 고려하여, PD-1과 같은 면역억제 단백질의 활성을 조정하여 면역계의 활성화를 유도하는 신규 조합 요법을 개발할 필요성이 존재한다. 이러한 작용제는, 예를 들어 암 면역요법 및 다른 상태, 예컨대 만성 감염의 치료에 사용될 수 있다.
프로그램화된 사멸 1 (PD-1)에 높은 친화도 및 특이성을 가지면서 결합하는 항체 분자 (예를 들어, 인간화 항체 분자)가 적어도 부분적으로 본원에 개시된다. 항체 분자를 코딩하는 핵산 분자, 발현 벡터, 숙주 세포 및 항체 분자의 제조 방법이 또한 제공된다. 항체 분자를 포함하는 제약 조성물 및 투여 제제가 또한 제공된다. 본원에 개시된 항-PD-1 항체 분자는 장애, 예컨대 암성 장애 (예를 들어, 고형 및 연부-조직 종양), 뿐만 아니라 감염성 질환 (예를 들어, 만성 감염성 장애 또는 패혈증)을 치료, 예방 및/또는 진단하는데 (단독으로 또는 다른 작용제 또는 치료 양식과 조합되어) 사용될 수 있다. 따라서, PD-1을 검출하기 위한 조성물 및 방법, 뿐만 아니라 항-PD-1 항체 분자를 사용하여 암 및/또는 감염성 질환을 포함한 다양한 장애를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 균일 또는 고정 용량으로 투여 또는 사용된다.
따라서, 한 측면에서, 본 발명은 대상체에서 과다증식성 상태 또는 장애 (예를 들어, 암)를 치료 (예를 들어, 억제, 감소, 호전 또는 예방)하는 방법을 특색으로 한다. 방법은 대상체에게 항-PD-1 항체 분자, 예를 들어 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자를 3주마다 1회 또는 4주마다 1회 약 300 mg 내지 400 mg의 용량으로 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 3주마다 1회 약 300 mg의 용량으로 투여된다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 4주마다 1회 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 장애는 암, 예를 들어 본원에 기재된 암이다. 특정 실시양태에서, 암은 피부암, 예를 들어 메르켈 세포 암종 또는 흑색종이다. 한 실시양태에서, 암은 메르켈 세포 암종이다. 다른 실시양태에서, 암은 흑색종이다. 다른 실시양태에서, 암은 유방암, 예를 들어 삼중 음성 유방암 (TNBC) 또는 HER2-음성 유방암이다. 다른 실시양태에서, 암은 신장암, 예를 들어 신세포 암종 (예를 들어, 투명 세포 신세포 암종 (CCRCC) 또는 비-투명 세포 신세포 암종 (nccRCC))이다. 다른 실시양태에서, 암은 갑상선암, 예를 들어 역형성 갑상선 암종 (ATC)이다. 다른 실시양태에서, 암은 신경내분비 종양 (NET), 예를 들어 비정형 폐 카르시노이드 종양 또는 췌장, 위장 (GI) 관 또는 폐에서의 NET이다. 특정 실시양태에서, 암은 폐암, 예를 들어 비소세포 폐암 (NSCLC) (예를 들어, 편평 NSCLC 또는 비-편평 NSCLC)이다. 특정 실시양태에서, 암은 난소암이다. 특정 실시양태에서, 암은 난관암이다. 특정 실시양태에서, 암은 결장직장암 (CRC) (예를 들어, 미소위성체 불안정성-높은 결장직장암 (MSI-높은 CRC) 또는 미소위성체 안정한 결장직장암 (MSS CRC))이다. 특정 실시양태에서, 암은 백혈병 (예를 들어, 급성 골수성 백혈병 (AML), 예를 들어 재발성 또는 불응성 AML 또는 신생 AML)이다. 특정 실시양태에서, 암은 골수이형성 증후군 (MDS) (예를 들어, 고위험 MDS)이다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 폐암, 예를 들어 비소세포 폐암 (NSCLC) (예를 들어, 편평 NSCLC 또는 비-편평 NSCLC)을 치료하기 위해 약 400 mg 4주마다 1회 또는 3주마다 1회 약 300 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 폐암, 예를 들어 비소세포 폐암 (NSCLC) (예를 들어, 편평 NSCLC 또는 비-편평 NSCLC)을 치료하기 위해 3주마다 1회 약 300 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 피부암, 예를 들어 메르켈 세포 암종 또는 흑색종을 치료하기 위해 4주마다 1회 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 메르켈 세포 암종을 치료하기 위해 4주마다 1회 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 흑색종을 치료하기 위해 4주마다 1회 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 유방암, 예를 들어 삼중 음성 유방암 (TNBC) 또는 HER2-음성 유방암을 치료하기 위해 4주마다 1회 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 갑상선암, 예를 들어 역형성 갑상선 암종 (ATC)을 치료하기 위해 4주마다 1회 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 신경내분비 종양 (NET), 예를 들어 비정형 폐 카르시노이드 종양 또는 췌장, 위장 (GI) 관 또는 폐에서의 NET를 치료하기 위해 4주마다 1회 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 신장암, 예를 들어 신세포 암종 (예를 들어, 투명 세포 신세포 암종 (CCRCC) 또는 비-투명 세포 신세포 암종 (nccRCC))을 치료하기 위해 4주마다 1회 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 난소암을 치료하기 위해 4주마다 1회 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 난관암을 치료하기 위해 4주마다 1회 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 결장직장암 (예를 들어, 미소위성체 불안정성-높은 결장직장암 (MSI-높은 CRC) 또는 미소위성체 안정한 결장직장암 (MSS CRC))을 치료하기 위해 4주마다 1회 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 백혈병 (예를 들어, AML, 예를 들어 재발성 또는 불응성 AML 또는 신생 AML)을 치료하기 위해 4주마다 1회 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 골수이형성 증후군 (MDS) (예를 들어, 고위험 MDS)을 치료하기 위해 4주마다 1회 약 400 mg의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 약 100 mg 내지 600 mg, 예를 들어, 약 200 mg 내지 500 mg, 예를 들어 약 100 mg 내지 300 mg, 약 250 mg 내지 450 mg, 약 300 mg 내지 400 mg, 약 250 mg 내지 350 mg, 약 350 mg 내지 450 mg, 또는 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 또는 약 400 mg의 용량 (예를 들어, 균일 용량)으로 주사에 의해 (예를 들어, 피하로 또는 정맥내로) 투여된다. 투여 스케줄 (예를 들어, 균일 투여 스케줄)은, 예를 들어 1주 1회 내지 2, 3, 4, 5 또는 6주마다 1회로 달라질 수 있다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 3주마다 1회 또는 4주마다 1회 약 300 mg 내지 400 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 3주마다 1회 약 300 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 4주마다 1회 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 4주마다 1회 약 300 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 3주마다 1회 약 400 mg의 용량으로 투여된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 과다증식성 (예를 들어, 암) 세포의 활성 (예를 들어, 성장, 생존 또는 생존율, 또는 모두)을 감소시키는 방법을 특색으로 한다. 방법은 세포를 항-PD-1 항체 분자, 예를 들어 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자와 접촉시키는 것을 포함한다. 방법은 대상체에서, 예를 들어 치료 프로토콜의 일부로서, 예를 들어 3주마다 1회 또는 4주마다 1회 항-PD-1 항체 분자 의 약 300 mg 내지 400 mg의 용량으로 수행될 수 있다. 특정 실시양태에서, 용량은 3주마다 1회 항-PD-1 항체 분자의 약 300 mg이다. 다른 실시양태에서, 용량은 4주마다 1회 항-PD-1 항체 분자의 약 400 mg이다. 암 세포는, 예를 들어 본원에 기재된 암, 예컨대 폐암 (편평), 폐암 (선암종), 두경부암, 자궁경부암 (편평), 위암, 갑상선암, 피부암, 흑색종, 비인두암 (예를 들어, 분화 또는 미분화 전이성 또는 국부 재발성 비인두 암종), 신장암, 신경내분비 종양 (NET), 난소암, 난관암, 결장직장암 또는 유방암으로부터의 세포일 수 있다. 특정 실시양태에서, 암은 피부암, 예를 들어 메르켈 세포 암종 또는 흑색종이다. 한 실시양태에서, 암은 메르켈 세포 암종이다. 다른 실시양태에서, 암은 흑색종이다. 다른 실시양태에서, 암은 유방암, 예를 들어 삼중 음성 유방암 (TNBC) 또는 HER2-음성 유방암이다. 다른 실시양태에서, 암은 신장암, 예를 들어 신세포 암종 (예를 들어, 투명 세포 신세포 암종 (CCRCC) 또는 비-투명 세포 신세포 암종 (nccRCC))이다. 다른 실시양태에서, 암은 갑상선암, 예를 들어 역형성 갑상선 암종 (ATC)이다. 다른 실시양태에서, 암은 신경내분비 종양 (NET), 예를 들어 비정형 폐 카르시노이드 종양 또는 췌장, 위장 (GI) 관 또는 폐에서의 NET이다. 특정 실시양태에서, 암은 폐암, 예를 들어 비소세포 폐암 (NSCLC) (예를 들어, 편평 NSCLC 또는 비-편평 NSCLC)이다. 특정 실시양태에서, 암은 난소암이다. 특정 실시양태에서, 암은 난관암이다. 특정 실시양태에서, 암은 결장직장암 (CRC) (예를 들어, 미소위성체 불안정성-높은 결장직장암 (MSI-높은 CRC) 또는 미소위성체 안정한 결장직장암 (MSS CRC))이다. 특정 실시양태에서, 암은 백혈병 (예를 들어, 급성 골수성 백혈병 (AML), 예를 들어 재발성 또는 불응성 AML 또는 신생 AML)이다. 특정 실시양태에서, 암은 골수이형성 증후군 (MDS) (예를 들어, 고위험 MDS)이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 항-PD-1 항체 분자 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자)를 포함하는 조성물 (예를 들어, 1종 이상의 조성물 또는 투여 형태)을 특색으로 한다. 항-PD-1 항체 분자 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자)를 포함하는 제제, 예를 들어 투여 제제, 및 키트, 예를 들어 치료 키트가 또한 본원에 기재된다. 특정 실시양태에서, 조성물 또는 제제는 300 mg 또는 400 mg의 항-PD-1 항체 분자 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제의 조성물은 3주마다 1회 또는 4주마다 1회 투여 또는 사용된다.
또한, 하기 카테고리 (i)-(iii) 중 1, 2개 또는 모두로부터 선택된 2, 3종 또는 그 초과의 치료제의 조합을 포함하는 방법 및 조성물이 또한 본원에 개시된다: (i) 항원 제시 (예를 들어, 종양 항원 제시)를 증진시키는 작용제; (ii) 이펙터 세포 반응 (예를 들어, B 세포 및/또는 T 세포 활성화 및/또는 가동화)을 증진시키는 작용제; 또는 (iii) 종양 면역억제를 감소시키는 작용제. 일부 실시양태에서, 조합은 PD-1의 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자)를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 균일 또는 고정 용량으로 투여 또는 사용된다.
이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 항종양 면역을 증진시키는 치료 접근법은 면역 반응이 면역 반응, 예를 들어 항종양 면역 반응의 1개 이상의 단계에서 다중 성분을 표적화함으로써 최적화되는 경우에 보다 효과적으로 작용하는 것으로 여겨진다. 예를 들어, 종양 면역억제 신호전달을 차단하면서 (예를 들어, 대식세포 분극을 증가시키고/거나, Treg 고갈을 증가시키고/거나, 골수-유래 억제 세포 (MDSC)를 감소시키는 것에 의함), 세포성 및 체액성 면역 반응을 증진시키는 접근법 (예를 들어, 식세포 및/또는 종양 침윤 림프구 (예를 들어, NK 세포 및 T 세포)를 자극, 예를 들어 탈억제하는 것에 의함)과 조합된, 예를 들어 수지상 세포의 활성화 및/또는 성숙에 의해 항원 제시를 증진시키는 접근법은 보다 효과적이고/거나 장기간의 치료 반응을 유발할 수 있다. 따라서, 다음 중 1, 2개 또는 모두를 최적화하는 조합 요법이 본원에 개시된다: (i) 항원 제시, 예를 들어 항원 제시를 증가시킴 (예를 들어, 수지상 세포 활성 또는 성숙, 항원 섭취 또는 항원 프로세싱 중 1개 이상을 증진시키는 것에 의함); (ii) 이펙터 세포 반응, 예를 들어 이펙터 세포 반응을 증가시킴 (예를 들어, B 세포 및/또는 T 세포 활성화 및/또는 예를 들어 림프절에의 가동화를 증진시킴); 또는 (iii) 종양 면역억제, 예를 들어 종양 면역억제를 감소시킴 (예를 들어, T 세포 침윤 및 종양 세포 사멸을 증가시킴). 본원에 기재된 조합은, 예를 들어 장애의 치료에 있어서 조합 내 치료제의 단독요법 투여와 비교하여 우수한 유익한 효과, 예컨대 증진된 항암 효과, 감소된 독성 및/또는 감소된 부작용을 제공할 수 있다. 예를 들어, 조합 내 치료제 중 1종 이상은 단독요법 투여와 비교하여 동일한 치료 효과를 달성하도록 요구되는 것보다 더 낮은 투여량으로 또는 더 짧은 투여 기간 동안 투여될 수 있다. 따라서, 상기 조합 요법을 사용하여 암 및 다른 면역 장애를 치료하기 위한 조성물 및 방법이 개시된다.
따라서, 한 측면에서, 본 발명은 대상체에서 장애, 예를 들어 과다증식성 상태 또는 장애 (예를 들어, 암)를 치료 (예를 들어, 억제, 감소, 호전 또는 예방)하는 방법을 특색으로 한다. 방법은 대상체에게 하기 카테고리 (i)-(iii) 중 1, 2개 또는 모두로부터 선택된 2, 3종 또는 그 초과의 치료제의 조합을 투여하는 것을 포함한다: (i) 항원 (예를 들어, 종양 항원) 제시를 증진시키는 작용제; (ii) 이펙터 세포 반응 (예를 들어, B 세포 및/또는 T 세포 활성화 및/또는 가동화)을 증진시키는 작용제; 또는 (iii) 종양 면역억제를 감소시켜, 장애, 예를 들어 과다증식성 상태 또는 장애 (예를 들어, 암)를 치료하는 작용제. 일부 실시양태에서, 조합은 PD-1 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자)를 포함한다. 치료되는 암은, 예를 들어 본원에 기재된 암, 예컨대 폐암 (편평), 폐암 (선암종), 두경부암, 자궁경부암 (편평), 위암, 갑상선암, 피부암, 흑색종, 비인두암 (예를 들어, 분화 또는 미분화 전이성 또는 국부 재발성 비인두 암종), 신장암, 신경내분비 종양 (NET) 또는 유방암일 수 있다. 특정 실시양태에서, 암은 피부암, 예를 들어 메르켈 세포 암종 또는 흑색종이다. 한 실시양태에서, 암은 메르켈 세포 암종이다. 다른 실시양태에서, 암은 흑색종이다. 다른 실시양태에서, 암은 유방암, 예를 들어 삼중 음성 유방암 (TNBC) 또는 HER2-음성 유방암이다. 다른 실시양태에서, 암은 신장암, 예를 들어 신세포 암종 (예를 들어, 투명 세포 신세포 암종 (CCRCC) 또는 비-투명 세포 신세포 암종 (nccRCC))이다. 다른 실시양태에서, 암은 갑상선암, 예를 들어 역형성 갑상선 암종 (ATC)이다. 다른 실시양태에서, 암은 신경내분비 종양 (NET), 예를 들어 비정형 폐 카르시노이드 종양 또는 췌장, 위장 (GI) 관 또는 폐에서의 NET이다. 특정 실시양태에서, 암은 폐암, 예를 들어 비소세포 폐암 (NSCLC) (예를 들어, 편평 NSCLC 또는 비-편평 NSCLC)이다. 특정 실시양태에서, 암은 난소암이다. 특정 실시양태에서, 암은 난관암이다. 특정 실시양태에서, 암은 결장직장암 (CRC) (예를 들어, 미소위성체 불안정성-높은 결장직장암 (MSI-높은 CRC) 또는 미소위성체 안정한 결장직장암 (MSS CRC))이다. 특정 실시양태에서, 암은 백혈병 (예를 들어, 급성 골수성 백혈병 (AML), 예를 들어 재발성 또는 불응성 AML 또는 신생 AML)이다. 특정 실시양태에서, 암은 골수이형성 증후군 (MDS) (예를 들어, 고위험 MDS)이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 과다증식성 (예를 들어, 암) 세포의 활성 (예를 들어, 성장, 생존 또는 생존율, 또는 모두)을 감소시키는 방법을 특색으로 한다. 방법은 세포를 하기 카테고리 (i)-(iii) 중 1, 2개 또는 모두로부터 선택된 2, 3종 또는 그 초과의 치료제의 조합과 접촉시키는 것을 포함한다: (i) 항원 (예를 들어, 종양 항원) 제시를 증진시키는 작용제; (ii) 이펙터 세포 반응 (예를 들어, B 세포 및/또는 T 세포 활성화 및/또는 가동화)을 증진시키는 작용제; 또는 (iii) 종양 면역억제를 감소시켜, 과다증식성 세포에서의 활성을 감소시키는 작용제. 일부 실시양태에서, 조합은 PD-1 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자)를 포함한다. 방법은, 예를 들어 치료 프로토콜의 일부로서 대상체에서 수행될 수 있다. 암 세포는, 예를 들어 본원에 기재된 암, 예컨대 폐암 (편평), 폐암 (선암종), 두경부암, 자궁경부암 (편평), 위암, 갑상선암, 피부암, 흑색종, 비인두암 (예를 들어, 분화 또는 미분화 전이성 또는 국부 재발성 비인두 암종), 신장암, 신경내분비 종양 (NET), 난소암, 난관암, 결장직장암 또는 유방암으로부터의 세포일 수 있다. 특정 실시양태에서, 암은 피부암, 예를 들어 메르켈 세포 암종 또는 흑색종이다. 한 실시양태에서, 암은 메르켈 세포 암종이다. 다른 실시양태에서, 암은 흑색종이다. 다른 실시양태에서, 암은 유방암, 예를 들어 삼중 음성 유방암 (TNBC) 또는 HER2-음성 유방암이다. 다른 실시양태에서, 암은 신장암, 예를 들어 신세포 암종 (예를 들어, 투명 세포 신세포 암종 (CCRCC) 또는 비-투명 세포 신세포 암종 (nccRCC))이다. 다른 실시양태에서, 암은 갑상선암, 예를 들어 역형성 갑상선 암종 (ATC)이다. 다른 실시양태에서, 암은 신경내분비 종양 (NET), 예를 들어 비정형 폐 카르시노이드 종양 또는 췌장, 위장 (GI) 관 또는 폐에서의 NET이다. 특정 실시양태에서, 암은 폐암, 예를 들어 비소세포 폐암 (NSCLC) (예를 들어, 편평 NSCLC 또는 비-편평 NSCLC)이다. 특정 실시양태에서, 암은 난소암이다. 특정 실시양태에서, 암은 난관암이다. 특정 실시양태에서, 암은 결장직장암 (CRC) (예를 들어, 미소위성체 불안정성-높은 결장직장암 (MSI-높은 CRC) 또는 미소위성체 안정한 결장직장암 (MSS CRC))이다. 특정 실시양태에서, 암은 백혈병 (예를 들어, 급성 골수성 백혈병 (AML), 예를 들어 재발성 또는 불응성 AML 또는 신생 AML)이다. 특정 실시양태에서, 암은 골수이형성 증후군 (MDS) (예를 들어, 고위험 MDS)이다.
본원에 개시된 방법의 특정 실시양태에서, 방법은 대상체에서 면역 세포 (예를 들어, T 세포) 침윤물의 수준 (예를 들어, 종양 침윤 림프구 (TIL)의 수준)을 결정하는 것을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 면역 세포 침윤물의 수준은 생체내에서, 예를 들어 비-침습적으로 (예를 들어, 적합한 영상화 기술, 예를 들어 양전자 방출 단층촬영 (PET) 스캔을 사용하여 검출가능하게 표지된 T 세포 마커에 대한 항체를 검출함으로써) 결정된다. 다른 실시양태에서, 면역 세포 침윤물의 수준은 대상체로부터 획득된 샘플 (예를 들어, 종양 생검)에서 (예를 들어, 면역조직화학 기술을 사용하여) 결정된다. 실시양태에서, 대상체에서 낮은 수준의 또는 검출가능하지 않은 종양 침윤물에 대한 반응으로, 카테고리 (i) 또는 (ii), 또는 (i) 및 (ii) 둘 다 중 1종 이상의 작용제가 투여된다. 다른 실시양태에서, 대상체에서 검출가능한 수준 또는 상승된 수준의 종양 침윤물에 대한 반응으로, 카테고리 (iii)의 1종 이상의 작용제가 투여된다. 검출 단계는 또한, 예를 들어 본원에 기재된 치료제의 효과를 모니터링하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 검출 단계는 카테고리 (i), (ii) 및/또는 (iii)의 치료제의 효과를 모니터링하기 위해 사용될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 조성물 하기 카테고리 (i)-(iii) 중 1, 2개 또는 모두로부터 선택된 2, 3종 또는 그 초과의 치료제의 조합을 포함하는 조성물 (예를 들어, 1종 이상의 조성물 또는 투여 형태)을 포함한다: (i) 항원 (예를 들어, 종양 항원) 제시를 증진시키는 작용제; (ii) 이펙터 세포 반응 (예를 들어, B 세포 및/또는 T 세포의 활성화 및/또는 가동화)을 증진시키는 작용제; 또는 (iii) 종양 면역억제를 감소시키는 작용제. 일부 실시양태에서, 조합은 PD-1 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자)를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 장애, 예를 들어 암을 치료하기 위한 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 조성물 또는 투여 형태)을 특색으로 한다. 실시양태에서, 사용을 위한 조성물은 하기 카테고리 (i)-(iii) 중 1, 2개 또는 모두로부터 선택된 2, 3종 또는 그 초과의 치료제의 조합을 포함한다: (i) 항원 (예를 들어, 종양 항원) 제시를 증진시키는 작용제; (ii) 이펙터 세포 반응 (예를 들어, B 세포 및/또는 T 세포의 활성화 및/또는 가동화)을 증진시키는 작용제; 또는 (iii) 종양 면역억제를 감소시키는 작용제. 일부 실시양태에서, 사용되는 조합은 PD-1 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자)를 포함한다. 암은, 예를 들어 본원에 기재된 암, 예컨대 폐암 (편평), 폐암 (선암종), 두경부암, 자궁경부암 (편평), 위암, 갑상선암, 피부암, 흑색종, 비인두암 (예를 들어, 분화 또는 미분화 전이성 또는 국부 재발성 비인두 암종), 신장암, 신경내분비 종양 (NET), 난소암, 난관암, 결장직장암 또는 유방암일 수 있다. 특정 실시양태에서, 암은 피부암, 예를 들어 메르켈 세포 암종 또는 흑색종이다. 한 실시양태에서, 암은 메르켈 세포 암종이다. 다른 실시양태에서, 암은 흑색종이다. 다른 실시양태에서, 암은 유방암, 예를 들어 삼중 음성 유방암 (TNBC) 또는 HER2-음성 유방암이다. 다른 실시양태에서, 암은 신장암, 예를 들어 신세포 암종 (예를 들어, 투명 세포 신세포 암종 (CCRCC) 또는 비-투명 세포 신세포 암종 (nccRCC))이다. 다른 실시양태에서, 암은 갑상선암, 예를 들어 역형성 갑상선 암종 (ATC)이다. 다른 실시양태에서, 암은 신경내분비 종양 (NET), 예를 들어 비정형 폐 카르시노이드 종양 또는 췌장, 위장 (GI) 관 또는 폐에서의 NET이다. 특정 실시양태에서, 암은 폐암, 예를 들어 비소세포 폐암 (NSCLC) (예를 들어, 편평 NSCLC 또는 비-편평 NSCLC)이다. 특정 실시양태에서, 암은 난소암이다. 특정 실시양태에서, 암은 난관암이다. 특정 실시양태에서, 암은 결장직장암 (CRC) (예를 들어, 미소위성체 불안정성-높은 결장직장암 (MSI-높은 CRC) 또는 미소위성체 안정한 결장직장암 (MSS CRC))이다. 특정 실시양태에서, 암은 백혈병 (예를 들어, 급성 골수성 백혈병 (AML), 예를 들어 재발성 또는 불응성 AML 또는 신생 AML)이다. 특정 실시양태에서, 암은 골수이형성 증후군 (MDS) (예를 들어, 고위험 MDS)이다.
하기 카테고리 (i)-(iii) 중 1, 2개 또는 모두로부터 선택된 2, 3종 또는 그 초과의 치료제의 조합, 및 (임의로) 사용에 대한 지침서를 포함하는 제제, 예를 들어 투여 제제, 및 키트, 예를 들어 치료 키트가 또한 개시된다: (i) 항원 (예를 들어, 종양 항원) 제시를 증진시키는 작용제; (ii) 이펙터 세포 반응 (예를 들어, B 세포 및/또는 T 세포의 활성화 및/또는 가동화)을 증진시키는 작용제; 또는 (iii) 종양 면역억제를 감소시켜, 세포에서의 활성을 감소시키는 작용제. 일부 실시양태에서, 조합은 PD-1 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자)를 포함한다.
본원에 개시된 치료제의 조합은 본원에 기재된 2종 이상의 치료제를 포함한다. 조합 내 치료제는 하기 기재된 바와 같이 동일한 카테고리에 속할 수 있거나 (예를 들어 카테고리 (i)의 2종 이상의 치료제), 또는 2개 이상의 카테고리의 적어도 1종의 작용제를 포함할 수 있다 (예를 들어, 카테고리 (i)의 치료제가 카테고리 (ii)의 치료제와 조합됨). 특정 치료제는 카테고리 (i)-(iii) 중 2개 이상의 카테고리에 속할 수 있다. 예를 들어, 치료제 (예를 들어, 특히 GITR 효능제, IDO 길항제, TGF-b 억제제)는 다중 카테고리에서 치료제로서 작용할 수 있다.
본원에 기재된 방법, 조성물, 투여 제제 및 키트의 추가의 특색 또는 실시양태는 하기 중 1개 이상을 포함한다:
조합
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 조합은 항원 (예를 들어, 종양 항원) 제시를 증진시키는 1, 2, 3, 4종 또는 그 초과의 치료제 (본원에서 "항원-제시 조합"으로 지칭됨)를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항원 제시 조합은 하기 중 1종 이상을 포함한다: 항원 제시를 증진시키는 작용제 (예를 들어, 백신, 예를 들어 세포- 또는 항원-기반 백신); 종양 세포의 용해를 증진시키는 작용제 (예를 들어, 종양용해 바이러스); 식세포를 자극하는 (예를 들어 탈억제하는) 작용제, 예를 들어 유형 I 인터페론 (IFN) 활성화제 (예를 들어, TLR 효능제, RIG-I-유사 수용체 효능제 (RLR)), 및/또는 수지상 세포 또는 대식세포 (예를 들어, 대식세포 I)를 활성화 및/또는 동원하는 작용제, 예를 들어 이중- 또는 삼중특이적 세포 연관체.
일부 실시양태에서, 항원-제시 조합은 하기로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5종 또는 그 초과의 치료제를 포함한다: (i) 인터페론 유전자의 자극제의 효능제 (STING 효능제), (ii) 톨-유사 수용체 (TLR)의 효능제 (예를 들어, TLR-3, -4, -5, -7, -8, 또는 -9의 효능제), (iii) TIM-3 조정제 (예를 들어, 항-TIM-3 항체 분자), (iv) 혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFR) 억제제, (v) c-Met 억제제, (vi) TGFb 억제제 (예를 들어, 항-TGFb 항체), (vii) IDO/TDO 억제제, (viii) A2AR 길항제, (ix) 종양용해 바이러스, (x) 백신 (예를 들어, 스캐폴드 백신), 또는 (xi) 이중- 또는 삼중특이적 세포 연관체. 상기 작용제 (i)-(xi)의 임의의 조합이 항원-제시 조합에 사용될 수 있다. 하나의 예시적인 실시양태에서, 항원-제시 조합은 STING 효능제를 포함한다. 또 다른 예시적인 실시양태에서, 항원-제시 조합은 TLR 효능제 (예를 들어, TLR7 효능제)를 포함한다. 또 다른 예시적인 실시양태에서, 항원-제시 조합은 STING 효능제 및 TLR 효능제 (예를 들어, TLR7 효능제)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항원 제시 조합은 STING 효능제, TLR 효능제, A2AR 길항제 또는 종양용해 바이러스, 또는 그의 조합, 및 임의로 (iii)-(vii) 또는 (x)-(xi) 중 1종 이상으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 항원 제시 조합은 STING 효능제 또는 TLR 효능제, 또는 둘 다의 조합, 및 임의로, (iii)-(xi) 중 1종 이상으로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 항원-제시 조합은 STING 효능제, TLR 효능제 (예를 들어, TLR7 효능제) 및 TIM-3 조정제 (예를 들어, 항-TIM-3 억제제)를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항원-제시 조합은 STING 효능제, TLR 효능제 (예를 들어, TLR7 효능제) 및 VEGFR 억제제를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항원-제시 조합은 STING 효능제, TLR 효능제 (예를 들어, TLR7 효능제) 및 c-MET 억제제를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항원-제시 조합은 종양용해 바이러스를 포함한다. 다른 실시양태에서, 항원-제시 조합은 종양용해 바이러스 및 시토카인, 예를 들어 GM-CSF 또는 CSF (예를 들어, CSF1 또는 CSF2) 중 1종 이상을 발현하는 종양용해 바이러스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항원-제시 조합은 이중- 또는 삼중특이적 세포 연관체, 예를 들어 Fc 도메인을 갖거나 갖지 않는 CD47 및 CD19에 대한 이중- 또는 삼중특이적 항체 분자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항원-제시 조합은 TGFb 억제제 (예를 들어, 항-TGFb 항체)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 항원-제시 조합은 IDO/TDO 억제제를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항원-제시 조합은 A2AR 길항제를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항원-제시 조합은 백신 (예를 들어, MUC1과 조합된 IL-2, 또는 수지상 세포 기재 백신 (예를 들어, 프로벤지(Provenge)®))을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항원-제시 조합은 백신 및 TLR 효능제 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 TLR 효능제)를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항원-제시 조합은 백신 및 STING 효능제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 항원-제시 조합은 백신, STING 효능제 및 TLR 효능제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 조합은 이펙터 세포 반응을 증진시키는 1, 2, 3, 4, 5종 또는 그 초과의 치료제 (본원에서 "이펙터 세포 조합"으로 지칭됨)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 이펙터 세포 조합은 림프구 활성화제, 예를 들어 NK 세포 활성화제 및/또는 T 세포 활성화제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 이펙터 세포 조합은 종양 침윤 림프구 (TIL), 예를 들어 NK 세포 또는 T 세포를 활성화 (예를 들어, 탈억제)시킨다. 일부 실시양태에서, 이펙터 세포 조합은 NK 수용체의 조정제 (예를 들어, 항체 분자) (예를 들어, NKG2A, KIR3DL, NKp46, MICA 또는 CEACAM1 중 1종 이상의 조정제)로부터 선택된 NK 세포 조정제; 인터류킨 또는 인터류킨 변이체 (예를 들어, IL-2, IL-15, IL-21, IL-13R 또는 IL-12 시토카인 또는 그의 변이체, 또는 그의 조합); 이중- 또는 삼중특이적 세포 연관체 (예를 들어, NKG2A 및 CD138의 이중특이적 항체 분자, 또는 CD3 및 TCR의 이중특이적 항체 분자); NK 세포 요법; 또는 NK 세포 및 항원/면역 자극제를 포함하는 백신을 포함한다. 일부 실시양태에서, 이펙터 세포 조합은 면역조정제 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 공동자극 분자의 활성화제 또는 면역 체크포인트 분자의 억제제 중 1종 이상)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 이펙터 세포 조합은 체크포인트 억제제의 억제제 (예를 들어, PD-1, PD-L1, TIM-3, LAG-3, VISTA, DKG-α, B7-H3, B7-H4, TIGIT, CTLA-4, BTLA, CD160, TIM1, IDO, LAIR1, IL-12 중 1종 이상의 억제제, 또는 그의 조합, 예를 들어 PD-1 및 TIM-3의 억제제, 또는 PD-1 및 LAG-3의 억제제)로부터 선택된 T 세포 조정제를 포함한다. 한 실시양태에서, 체크포인트 억제제의 억제제는 항체 분자 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 단일- 또는 이중특이적 항체 또는 그의 단편)이다. 예를 들어, 체크포인트 억제제의 억제제는 PD-1, PD-L1, TIM-3, LAG-3, VISTA, B7-H4, CTLA-4 또는 TIGIT에 대한 항체 분자, 또는 그의 임의의 조합 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 조합)이다. 일부 실시양태에서, 이펙터 세포 조합은 공동자극 분자의 효능제 또는 활성화제로부터 선택된 T 세포 조정제를 포함한다. 한 실시양태에서, 공동자극 분자의 효능제는 GITR, OX40, ICOS, SLAM (예를 들어, SLAMF7), HVEM, LIGHT, CD2, CD27, CD28, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), CD30, CD40, BAFFR, CD7, NKG2C, NKp80, CD160, B7-H3 또는 CD83 리간드의 효능제 (예를 들어, 효능작용 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 또는 가용성 융합체)로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 이펙터 세포 조합은 이중특이적 T 세포 연관체 (예를 들어, CD3 및 종양 항원 (예를 들어, 특히 EGFR, PSCA, PSMA, EpCAM, HER2)에 결합하는 이중특이적 항체 분자)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 이펙터 세포 조합은 하기로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5종 또는 그 초과의 치료제를 포함한다: (i) GITR 조정제 (예를 들어, GITR 효능제), (ii) PD-1 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자), (iii) PD-L1 억제제, (iv) IAP의 억제제 (아폽토시스 단백질의 억제제), (v) EGFR (표피 성장 인자 수용체)의 억제제, (vi) 라파마이신의 표적 (mTOR)의 억제제, (vii) IL-15 또는 그의 변이체, (viii) CTLA-4 억제제, (ix) 이중특이적 T 세포 연관체 (예를 들어, CD3 및 종양 항원 (예를 들어, 특히 EGFR, PSCA, PSMA, EpCAM, HER2)에 결합하는 이중특이적 항체 분자), (x) CD40 효능제 (예를 들어, 항-CD40 항체 분자), (xi) OX40 효능제 (예를 들어, 항-OX40 항체 분자), 또는 (xii) CD27 효능제 (예를 들어, 항-CD27 항체 분자). 상기 작용제의 임의의 조합이 이펙터 세포 조합에 사용될 수 있다. 하나의 예시적인 실시양태에서, 이펙터 세포 조합은 GITR 효능제를 포함한다. 다른 실시양태에서, 이펙터 세포 조합은 PD-1 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자)를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 이펙터 세포 조합은 PD-L1 억제제를 포함한다. 다른 실시양태에서, 이펙터 세포 조합은 GITR 효능제 및 PD-1 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 이펙터 세포 조합은 GITR 효능제 및 PD-L1 억제제를 포함한다. 다른 실시양태에서, 이펙터 세포 조합은 GITR 효능제, PD-1 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자), 및 PD-L1 억제제를 포함한다. 다른 실시양태에서, 이펙터 세포 조합은 PD-1 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자), 및 PD-L1 억제제를 포함한다. 한 실시양태에서, 이펙터 세포 조합은 GITR 효능제 및 IAP의 억제제를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 이펙터 세포 조합은 GITR 효능제 및 EGFR 억제제의 억제제를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 이펙터 세포 조합은 GITR 효능제 및 mTOR 억제제의 억제제를 포함한다. 한 실시양태에서, 이펙터 세포 조합은 IL-15 또는 그의 변이체를 포함한다. 한 실시양태에서, 이펙터 세포 조합은 CTLA-4 억제제를 포함한다. 한 실시양태에서, 이펙터 세포 조합은 이중특이적 T 세포 연관체 (예를 들어, CD3 및 종양 항원 (예를 들어, 특히 EGFR, PSCA, PSMA, EpCAM, HER2)에 결합하는 이중특이적 항체 분자)를 포함한다. 한 실시양태에서, 이펙터 세포 조합은 CD40 효능제 (예를 들어, 항-CD40 항체 분자)를 포함한다. 한 실시양태에서, 이펙터 세포 조합은 OX40 효능제 (예를 들어, 항-OX40 항체 분자)를 포함한다. 한 실시양태에서, 이펙터 세포 조합은 CD27 효능제 (예를 들어, 항-CD27 항체 분자)를 포함한다.
특정 실시양태에서, 조합은 종양 면역억제를 감소시키는 1, 2, 3, 4, 5종 또는 그 초과의 치료제 (본원에서 "항종양 면역억제 조합"으로 지칭됨)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합은 Treg, 대식세포 2 또는 MDSC 중 1종 이상의 활성 또는 수준을 조정한다. 일부 실시양태에서, 조합은 M2 분극, Treg 고갈 또는 T 세포 동원 중 1종 이상을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 항종양 면역억제 조합은 하기로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5종 또는 그 초과의 치료제를 포함한다: (i) 면역조정제 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 공동자극 분자의 활성화제 (예를 들어, GITR 효능제), 또는 면역 체크포인트 분자 (예를 들어, PD-1, PD-L1, LAG-3, TIM-3 또는 CTLA-4 중 1종 이상)의 억제제 중 1종 이상), (ii) CSF-1/1R 억제제 (예를 들어, 대식세포 콜로니-자극 인자 (M-CSF)의 억제제), (iii) IL-17 억제제, (iv) IL-1β 억제제, (v) CXCR2 억제제, (vi) 포스포이노시티드 3-키나제 (PI3K, 예를 들어 PI3Kγ 또는 PI3Kδ)의 억제제, (vii) BAFF-R 억제제, (viii) MALT-1/BTK 억제제, (ix) JAK 억제제, (x) CRTH2 억제제, (xi) VEGFR 억제제, (xiii) IL-15 또는 그의 변이체, (xiv) CTLA-4 억제제, (xv) IDO/TDO 억제제, (xvi) A2AR 길항제, (xvii) TGFb 억제제, 또는 (xviii) PFKFB3 억제제. 특정 실시양태에서, 면역조정제는 면역 체크포인트 분자의 억제제 (예를 들어, PD-1, PD-L1, LAG-3, TIM-3, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5) 또는 CTLA-4의 억제제, 또는 그의 임의의 조합)이다. 상기 작용제의 임의의 조합이 종양 면역억제 조합에 사용될 수 있다. 하나의 예시적인 실시양태에서, 항종양 면역억제 조합은 하기로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5종 또는 그 초과의 치료제 포함한다: PD-1 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자), PD-L1 억제제, LAG-3 억제제, TIM-3 조정제 (예를 들어, 항-TIM-3 억제제), GITR 효능제, CSF-1/1R 억제제 (예를 들어, M-CSF 억제제), IL-17 억제제, IL-1β 억제제, 또는 CXCR2 억제제. 한 실시양태에서, 항종양 면역억제 조합은 CSF-1/1R 억제제 (예를 들어, M-CSF 억제제), IL-17 억제제, IL-1β 억제제 중 1, 2종 또는 모두를 포함한다. 한 실시양태에서, 항종양 면역억제 조합은 IL-17 억제제, CXCR2 억제제, CRTH2 억제제, A2AR 길항제 또는 PFKFB3 억제제, 또는 그의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합은 항원-제시 조합의 1종 이상의 치료제를 포함한다. 다른 실시양태에서, 조합은 이펙터 세포 조합의 1종 이상의 치료제를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조합은 항종양 면역억제 조합의 1종 이상의 치료제를 포함한다. 다른 실시양태에서, 조합은 항원-제시 조합의 1종 이상의 치료제 및 이펙터 세포 조합의 1종 이상의 치료제를 포함한다. 다른 실시양태에서, 조합은 항원-제시 조합의 1종 이상의 치료제 및 항종양 면역억제 조합의 1종 이상의 치료제를 포함한다. 다른 실시양태에서, 조합은 항원-제시 조합의 1종 이상의 치료제, 이펙터 세포 조합의 1종 이상의 치료제 및 항종양 면역억제 조합의 1종 이상의 치료제를 포함한다. 다른 실시양태에서, 조합은 항원-제시 조합의 1종 이상의 치료제, 이펙터 세포 조합의 1종 이상의 치료제 및 항종양 면역억제 조합의 1종 이상의 치료제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 조합은 다음을 포함한다:
(i) STING 효능제, TLR 효능제 (예를 들어, TLR7 효능제) 또는 TIM-3 조정제 (예를 들어, TIM-3 억제제) 중 1, 2종 또는 모두로부터 선택된 항원-제시 조합의 1종 이상의 치료제;
(ii) GITR 조정제 (예를 들어, GITR 효능제), PD-1 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자) 또는 PD-L1 억제제 중 1, 2종 또는 모두로부터 선택된 이펙터 세포 조합의 1종 이상의 치료제;
(iii) CSF-1/1R 억제제 (예를 들어, M-CSF 억제제), IL-17 억제제 또는 IL-1β 억제제 중 1, 2종 또는 모두로부터 선택된 항종양 면역억제 조합의 1종 이상의 치료제;
(iv) (i) 및 (ii)의 조합;
(v) (i) 및 (iii)의 조합;
(vi) (ii) 및 (iii)의 조합; 또는
(vii) (i), (ii) 및 (iii)의 조합.
조합은 본원에 기재된 바와 같은 암, 예컨대 폐암 (편평), 폐암 (선암종), 두경부암, 자궁경부암 (편평), 위암, 갑상선암, 피부암, 흑색종 (예를 들어, 진행성 흑색종), 비인두암, 신장암, 신경내분비 종양 (NET), 난소암, 난관암, 결장직장암 또는 유방암을 치료하는데 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 암은 피부암, 예를 들어 메르켈 세포 암종 또는 흑색종이다. 한 실시양태에서, 암은 메르켈 세포 암종이다. 다른 실시양태에서, 암은 흑색종이다. 다른 실시양태에서, 암은 유방암, 예를 들어 삼중 음성 유방암 (TNBC) 또는 HER2-음성 유방암이다. 다른 실시양태에서, 암은 신장암, 예를 들어 신세포 암종 (예를 들어, 투명 세포 신세포 암종 (CCRCC) 또는 비-투명 세포 신세포 암종 (nccRCC))이다. 다른 실시양태에서, 암은 갑상선암, 예를 들어 역형성 갑상선 암종 (ATC)이다. 다른 실시양태에서, 암은 신경내분비 종양 (NET), 예를 들어 비정형 폐 카르시노이드 종양 또는 췌장, 위장 (GI) 관 또는 폐에서의 NET이다. 특정 실시양태에서, 암은 폐암, 예를 들어 비소세포 폐암 (NSCLC) (예를 들어, 편평 NSCLC 또는 비-편평 NSCLC)이다. 특정 실시양태에서, 암은 난소암이다. 특정 실시양태에서, 암은 난관암이다. 특정 실시양태에서, 암은 결장직장암 (CRC) (예를 들어, 미소위성체 불안정성-높은 결장직장암 (MSI-높은 CRC) 또는 미소위성체 안정한 결장직장암 (MSS CRC))이다. 특정 실시양태에서, 암은 백혈병 (예를 들어, 급성 골수성 백혈병 (AML), 예를 들어 재발성 또는 불응성 AML 또는 신생 AML)이다. 특정 실시양태에서, 암은 골수이형성 증후군 (MDS) (예를 들어, 고위험 MDS)이다.
다른 실시양태에서, 조합은 항원-제시 조합으로부터의 치료제 (예를 들어, STING 효능제, TLR 효능제, 백신 또는 종양용해 바이러스 중 1종 이상)를 이펙터 세포 및/또는 항종양 면역억제 조합으로부터의 치료제 (예를 들어, 체크포인트 억제제의 억제제, 예를 들어 PD-1, PD-L1, LAG-3, TIM-3, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5) 또는 CTLA-4의 억제제, 또는 그의 임의의 조합)와 조합하여 포함한다. 한 실시양태에서, STING 효능제, TLR 효능제, 백신 또는 종양용해 바이러스 중 1종 이상은 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자와 조합되어 투여된다. 한 실시양태에서, STING 효능제 및/또는 백신은 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자와 조합되어 투여된다. 한 실시양태에서, 종양용해 바이러스는 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자와 조합되어 투여된다. 조합은 본원에 기재된 바와 같은 암, 예컨대 폐암 (편평), 폐암 (선암종), 두경부암, 자궁경부암 (편평), 위암, 갑상선암, 피부암, 흑색종 (예를 들어, 진행성 흑색종), 비인두암, 신장암, 신경내분비 종양 (NET), 난소암, 난관암, 결장직장암 또는 유방암을 치료하는데 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 암은 피부암, 예를 들어 메르켈 세포 암종 또는 흑색종이다. 한 실시양태에서, 암은 메르켈 세포 암종이다. 다른 실시양태에서, 암은 흑색종이다. 다른 실시양태에서, 암은 유방암, 예를 들어 삼중 음성 유방암 (TNBC) 또는 HER2-음성 유방암이다. 다른 실시양태에서, 암은 신장암, 예를 들어 신세포 암종 (예를 들어, 투명 세포 신세포 암종 (CCRCC) 또는 비-투명 세포 신세포 암종 (nccRCC))이다. 다른 실시양태에서, 암은 갑상선암, 예를 들어 역형성 갑상선 암종 (ATC)이다. 다른 실시양태에서, 암은 신경내분비 종양 (NET), 예를 들어 비정형 폐 카르시노이드 종양 또는 췌장, 위장 (GI) 관 또는 폐에서의 NET이다. 특정 실시양태에서, 암은 폐암, 예를 들어 비소세포 폐암 (NSCLC) (예를 들어, 편평 NSCLC 또는 비-편평 NSCLC)이다. 특정 실시양태에서, 암은 난소암이다. 특정 실시양태에서, 암은 난관암이다. 특정 실시양태에서, 암은 결장직장암 (CRC) (예를 들어, 미소위성체 불안정성-높은 결장직장암 (MSI-높은 CRC) 또는 미소위성체 안정한 결장직장암 (MSS CRC))이다. 특정 실시양태에서, 암은 백혈병 (예를 들어, 급성 골수성 백혈병 (AML), 예를 들어 재발성 또는 불응성 AML 또는 신생 AML)이다. 특정 실시양태에서, 암은 골수이형성 증후군 (MDS) (예를 들어, 고위험 MDS)이다.
특정 실시양태에서, 조합은 상세한 설명에 제공된 "항원-제시 조합, 이펙터 세포 조합 및 항종양 면역억제 조합의 예시적인 조합"의 표제 하의 섹션에 제공된 바와 같은 치료제의 조합을 포함한다.
특정 실시양태에서, 조합은 면역 체크포인트 분자의 억제제, 예를 들어 PD-1의 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자), 및 IAP 억제제, (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드 (화합물 A21), 또는 미국 특허 번호 8,552,003에 개시된 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제, 예를 들어 PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는, 예를 들어 정맥내로, 예를 들어 4주마다 1회 200 mg 내지 600 mg의 용량으로 (예를 들어, 400 mg의 용량으로) 투여된다. 일부 실시양태에서, IAP 억제제, (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드 (화합물 A21), 또는 미국 특허 번호 8,552,003에 개시된 화합물은, 예를 들어 경구로, 예를 들어 매주 1회 200 mg 내지 400 mg의 용량으로 (예를 들어, 300 mg의 용량으로) 투여된다. 특정 실시양태에서, 조합은 본원에 기재된 암, 예를 들어 결장직장암, 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC)), 또는 유방암 (예를 들어, 삼중-음성 유방암 (예를 들어, NTBC))을 치료하는데 사용된다.
다른 실시양태에서, 조합은 면역 체크포인트 분자의 억제제, 예를 들어 PD-1의 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자), 및 mTOR 억제제, 에베롤리무스 (화합물 A36), 또는 PCT 공개 번호 WO 2014/085318에 개시된 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제, 예를 들어 PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는, 예를 들어 정맥내로, 예를 들어 4주마다 1회 200 mg 내지 600 mg의 용량으로 (예를 들어, 400 mg의 용량으로) 투여된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제, 에베롤리무스 (화합물 A36), 또는 PCT 공개 번호 WO 2014/085318에 개시된 화합물은, 예를 들어 경구로, 예를 들어 매주 1회 2 mg 내지 8 mg의 용량으로 (예를 들어, 5 mg의 용량으로) 투여된다. 특정 실시양태에서, 조합은 본원에 기재된 암, 예를 들어 결장직장암, 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC)), 또는 유방암 (예를 들어, 삼중-음성 유방암 (예를 들어, NTBC))을 치료하는데 사용된다.
다른 실시양태에서, 조합은 면역 체크포인트 분자의 억제제, 예를 들어 PD-1의 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자), 및 DAC 억제제, 파노비노스타트 (화합물 A19), 또는 PCT 공개 번호 WO 2014/072493에 개시된 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제, 예를 들어 PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는, 예를 들어 정맥내로, 예를 들어 4주마다 1회 200 mg 내지 600 mg의 용량으로 (예를 들어, 400 mg의 용량으로) 투여된다. 일부 실시양태에서, DAC 억제제, 파노비노스타트 (화합물 A19), 또는 PCT 공개 번호 WO 2014/072493에 개시된 화합물은, 예를 들어 경구로, 예를 들어 1주에 3회 (예를 들어, 예를 들어, 1주 투약/1주 휴약의 스케줄에서) 5 mg 내지 15 mg의 용량으로 (예를 들어, 10 mg의 용량으로) 투여된다. 특정 실시양태에서, 조합은 본원에 기재된 암, 예를 들어 결장직장암, 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC)), 또는 유방암 (예를 들어, 삼중-음성 유방암 (예를 들어, NTBC))을 치료하는데 사용된다.
다른 실시양태에서, 조합은 면역 체크포인트 분자의 억제제, 예를 들어 PD-1의 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자), 및 IL-1β 억제제, 카나키누맙, 또는 PCT 공개 번호 WO 2002/16436에 개시된 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제, 예를 들어 PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는, 예를 들어 정맥내로, 예를 들어 4주마다 1회 200 mg 내지 600 mg의 용량으로 (예를 들어, 400 mg의 용량으로) 투여된다. 일부 실시양태에서, IL-1β 억제제, 카나키누맙, 또는 PCT 공개 번호 WO 2002/16436에 개시된 화합물은, 예를 들어 피하로, 예를 들어 8주마다 1회 50 mg 내지 150 mg의 용량으로 (예를 들어, 100 mg의 용량으로) 투여된다. 특정 실시양태에서, 조합은 본원에 기재된 암, 예를 들어 결장직장암 (예를 들어, 미소위성체 안정한 결장직장암 (MSS CRC)), 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC)), 또는 유방암 (예를 들어, 삼중-음성 유방암 (예를 들어, NTBC))을 치료하는데 사용된다.
다른 실시양태에서, 조합은 면역 체크포인트 분자의 억제제, 예를 들어 PD-1의 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자), 및 IL-17 억제제, CJM112, 또는 PCT 공개 번호 WO 2014/122613에 개시된 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제, 예를 들어 PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는, 예를 들어 정맥내로, 예를 들어 4주마다 1회 200 mg 내지 600 mg의 용량으로 (예를 들어, 400 mg의 용량으로) 투여된다. 일부 실시양태에서, IL-17 억제제, CJM112, 또는 PCT 공개 번호 WO 2014/122613에 개시된 화합물은, 예를 들어 정맥내로, 예를 들어 4주마다 1회 10 mg 내지 50 mg의 용량으로 (예를 들어, 25 mg의 용량으로) 투여된다. 특정 실시양태에서, 조합은 본원에 기재된 암, 예를 들어 결장직장암 (예를 들어, MSS CRC), 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC)), 또는 유방암 (예를 들어, 삼중-음성 유방암 (예를 들어, NTBC))을 치료하는데 사용된다.
다른 실시양태에서, 조합은 면역 체크포인트 분자의 억제제, 예를 들어 PD-1의 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자), 및 MEK 억제제 또는 트라메티닙을 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제, 예를 들어 PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는, 예를 들어 정맥내로, 예를 들어 4주마다 1회 200 mg 내지 600 mg의 용량으로 (예를 들어, 400 mg의 용량으로) 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 트라메티닙은, 예를 들어 경구로, 예를 들어 1일 1회 0.2 mg 내지 1 mg의 용량으로 (예를 들어, 0.5 mg의 용량으로) 투여된다. 특정 실시양태에서, 조합은 본원에 기재된 암, 예를 들어 결장직장암, 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC)), 또는 유방암 (예를 들어, 삼중-음성 유방암 (예를 들어, NTBC))을 치료하는데 사용된다.
특정 실시양태에서, 조합은 면역 체크포인트 분자의 억제제, 예를 들어 PD-1의 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자), BRAF 억제제 또는 다브라페닙, 및 MEK 억제제 또는 트라메티닙을 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제, 예를 들어 PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는, 예를 들어 정맥내로, 예를 들어 4주마다 1회 200 mg 내지 600 mg의 용량으로 (예를 들어, 400 mg의 용량으로) 투여된다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제, 예를 들어 PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는, 예를 들어 정맥내로, 예를 들어 8주마다 1회 200 mg 내지 600 mg의 용량으로 (예를 들어, 400 mg의 용량으로) 투여된다. 일부 실시양태에서, BRAF 억제제 또는 다브라페닙은, 예를 들어 경구로 1일 2회 50 mg 내지 250 mg의 용량으로 (예를 들어, 150 mg의 용량으로) 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 트라메티닙은, 예를 들어 경구로), 예를 들어 1일 1회 1 mg 내지 3 mg의 용량으로 (예를 들어, 2 mg의 용량으로) 투여된다. 특정 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제, 예를 들어 PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는, BRAF 억제제 또는 다브라페닙, MEK 억제제 또는 트라메티닙, 또는 둘 다가, 예를 들어 2 내지 8주, 예를 들어 4주의 기간 동안 투여된 후에, 예를 들어 4주마다 1회, 예를 들어 200 mg 내지 600 mg의 용량으로 (예를 들어, 400 mg의 용량으로) 투여된다. 특정 실시양태에서, 조합은 본원에 기재된 암, 예를 들어 피부암 (예를 들어, 흑색종, 예를 들어 절제불가능한 또는 전이성 흑색종)을 치료하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, 조합은 BRAF 돌연변이, 예를 들어 BRAF V600 돌연변이를 갖는 암을 치료하는데 사용된다. 다른 실시양태에서, 조합은 참조 락테이트 데히드로게나제 (LDH) 수준과 비교하여 상승된 수준의 혈청 LDH를 갖는 대상체에서 암을 치료하는데 사용된다. 특정 실시양태에서, 조합은 BRAF 돌연변이 (예를 들어, BRAF V600 돌연변이)를 갖는 절제불가능한 또는 전이성 흑색종을 가지며 참조 혈청 LDH 수준과 비교하여 상승된 수준의 혈청 내 LDH를 갖는 대상체를 치료하는데 사용된다.
다른 실시양태에서, 조합은 면역 체크포인트 분자의 억제제, 예를 들어 PD-1의 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자), 및 EGFR 억제제, (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드 (화합물 A40), 또는 PCT 공개 번호 WO 2013/184757에 개시된 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제, 예를 들어 PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는, 예를 들어 정맥내로, 예를 들어 4주마다 1회 200 mg 내지 600 mg의 용량으로 (예를 들어, 400 mg의 용량으로) 투여된다. 일부 실시양태에서, EGFR 억제제, (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드 (화합물 A40), 또는 PCT 공개 번호 WO 2013/184757에 개시된 화합물은, 예를 들어 경구로, 예를 들어 1일 1회 (예를 들어, 제1 투여 주기의 제1일 내지 제10일에) 10 mg 내지 50 mg의 용량으로 (예를 들어, 25 mg의 용량으로) 투여된다. 특정 실시양태에서, 조합은 본원에 기재된 암, 예를 들어 결장직장암, 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC)), 또는 유방암 (예를 들어, 삼중-음성 유방암 (예를 들어, NTBC))을 치료하는데 사용된다.
다른 실시양태에서, 조합은 면역 체크포인트 분자의 억제제, 예를 들어 PD-1의 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자), 및 CSF-1/1R 결합제 (예를 들어, CSF-1R 티로신 키나제 억제제), 4-((2-(((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드 (화합물 A15), 또는 PCT 공개 번호 WO 2005/073224에 개시된 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제, 예를 들어 PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는, 예를 들어 정맥내로, 예를 들어 4주마다 1회 200 mg 내지 600 mg의 용량으로 (예를 들어, 400 mg의 용량으로) 투여된다. 일부 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제 (예를 들어, CSF-1R 티로신 키나제 억제제), 4-((2-(((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드 (화합물 A15), 또는 PCT 공개 번호 WO 2005/073224에 개시된 화합물은, 예를 들어 경구로, 예를 들어 7일 투약/7일 휴약 스케줄에 따라 매일 또는 1주 1회 50 mg 내지 1000 mg의 용량으로 (예를 들어, 100 mg, 150 mg, 300 mg, 600 mg, 900 mg의 용량으로) 투여된다. 특정 실시양태에서, 조합은 본원에 기재된 암, 예를 들어 뇌암 (예를 들어, 다형성 교모세포종 (GBM)), 유방암 (예를 들어, 삼중-음성 유방암 (예를 들어, NTBC)), 또는 췌장암을 치료하는데 사용된다.
다른 실시양태에서, 조합은 면역 체크포인트 분자의 억제제, 예를 들어 PD-1의 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자), 및 6-포스포프룩토-2-키나제/프룩토스-2,6-비포스파타제 3 (PFKFB3)의 억제제, PFK-158, 또는 PCT 공개 번호 WO 2013/148228에 개시된 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제, 예를 들어 PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는, 예를 들어 정맥내로, 예를 들어 4주마다 1회 200 mg 내지 600 mg의 용량으로 (예를 들어, 400 mg의 용량으로) 투여된다. 특정 실시양태에서, 조합은 본원에 기재된 암, 예를 들어 난소암, 난관암, 또는 결장직장암 (CRC)을치료하는데 사용된다.
한 실시양태에서, 조합은 면역 체크포인트 분자의 억제제, 예를 들어 PD-1의 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자), 및 화학요법제, 예를 들어 파클리탁셀 (예를 들어, nab-파클리탁셀)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제, 예를 들어 PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는, 예를 들어 정맥내로, 예를 들어 4주마다 1회 200 mg 내지 600 mg의 용량으로 (예를 들어, 400 mg의 용량으로) 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학요법제, 예를 들어 파클리탁셀 (예를 들어, nab-파클리탁셀)은, 예를 들어 정맥내로 4주마다 매주 제1일, 제8일 및 제15일에 (qw3/4) 50 mg/m2 내지 200 mg/m2의 용량으로 (예를 들어, 100 mg/m2의 용량으로) 투여된다. 특정 실시양태에서, 조합은 본원에 기재된 암, 예를 들어 유방암 (예를 들어, HER2-음성 유방암)을 치료하는데 사용된다.
다른 실시양태에서, 조합은 면역 체크포인트 분자의 억제제, 예를 들어 PD-1의 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자), 및 TGF-β 억제제, 조마 089, 또는 PCT 공개 번호 WO 2012/167143에 개시된 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제, 예를 들어 PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는, 예를 들어 정맥내로, 예를 들어 3주마다 1회 100 mg 내지 600 mg의 용량으로 (예를 들어, 100 mg 또는 300 mg의 용량으로) 투여된다. 일부 실시양태에서, TGF-β 억제제, 조마 089, 또는 PCT 공개 번호 WO 2012/167143에 개시된 화합물은, 예를 들어 정맥내로, 예를 들어 3주마다 1회 0.1 mg/kg 내지 15 mg/kg, 예를 들어 0.1 mg/kg 내지 6 mg/kg 또는 0.3 mg/kg 내지 3 mg/kg의 용량으로 (예를 들어, 0.1 mg/kg, 0.3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 6 mg/kg, 10 mg/kg, 또는 15 mg/kg의 용량으로) 투여된다. 일부 실시양태에서, 조합은 본원에 기재된 암, 예를 들어 췌장암, 결장직장암 (예를 들어, 미소위성체 안정한 결장직장암 (MSS-CRC)), 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암), 유방암 (예를 들어, 삼중 음성 유방암), 간암 (예를 들어, 간세포성 암종), 전립선암, 또는 신암 (예를 들어, 투명 세포 신세포 암종)을 치료하는데 사용된다.
다른 실시양태에서, 조합은 면역 체크포인트 분자의 억제제, 예를 들어 PD-1의 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자), 및 PD-L1의 억제제 또는 미국 특허 출원 공개 번호 2016/0108123에 개시된 항-PD-L1 항체 분자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제, 예를 들어 PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는, 예를 들어 정맥내로, 예를 들어 3주마다 1회 100 mg 내지 600 mg의 용량으로 (예를 들어, 100 mg 또는 300 mg의 용량으로) 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-L1의 억제제 또는 미국 특허 출원 공개 번호 2016/0108123에 개시된 항-PD-L1 항체 분자는, 예를 들어 정맥내로, 예를 들어 3주마다 1회 또는 6주마다 1회 10 mg 내지 2000 mg의 용량으로 (예를 들어, 20 mg 내지 1600 mg 또는 80 mg 내지 1200 mg (예를 들어, 20 mg, 80 mg, 240 mg, 800 mg, 또는 1200 mg의 용량으로)) 투여된다. 일부 실시양태에서, 조합은 본원에 기재된 암, 예를 들어 고형 종양, 예를 들어 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암), 유방암 (예를 들어, 삼중 음성 유방암), 자궁암 (예를 들어, 자궁내막 암종), 또는 갑상선암 (예를 들어, 역형성 갑상선 암종)을 치료하는데 사용된다.
다른 실시양태에서, 조합은 면역 체크포인트 분자의 억제제, 예를 들어 PD-1의 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자), 및 화학요법제 (예를 들어, 저메틸화제, 예를 들어 데시타빈)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제, 예를 들어 PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는, 예를 들어 정맥내로, 예를 들어 4주마다 1회 200 mg 내지 600 mg의 용량으로 (예를 들어, 300 mg 내지 500 mg, 예를 들어 400 mg의 용량으로) 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학요법제 (예를 들어, 저메틸화제, 예를 들어 데시타빈)는, 예를 들어 정맥내로, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8일 또는 그 초과의 일 동안, 예를 들어 매일 5 mg/m2 내지 50 mg/m2의 용량으로 (예를 들어, 10 mg/m2 내지 30 mg/m2, 예를 들어 20 mg/m2의 용량으로) 투여된다. 특정 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제, 예를 들어 PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는 28-일 주기의 제8일에 투여되고, 화학요법제 (예를 들어, 저메틸화제, 예를 들어 데시타빈)는 28-일 주기의 제1일, 제2일, 제3일, 제4일 내지 제5일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 조합은 본원에 기재된 암, 예를 들어 혈액암, 예를 들어 백혈병 (예를 들어, 급성 골수성 백혈병 (AML), 예를 들어 재발성 또는 불응성 AML 또는 신생 AML), 또는 골수이형성 증후군 (MDS) (예를 들어, 고위험 MDS)을 치료하는데 사용된다.
다른 실시양태에서, 조합은 면역 체크포인트 분자의 억제제, 예를 들어 TIM-3의 억제제 또는 미국 특허 출원 공개 번호 2015/0218274에 개시된 항-TIM-3 항체 분자, 및 화학요법제 (예를 들어, 저메틸화제, 예를 들어 데시타빈)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제, 예를 들어 TIM-3의 억제제 또는 미국 특허 출원 공개 번호 2015/0218274에 개시된 항-TIM-3 항체 분자는, 예를 들어 정맥내로, 예를 들어 2주마다 1회 50 mg 내지 500 mg의 용량으로 (예를 들어, 100 mg 내지 400 mg, 예를 들어 240 mg의 용량으로) 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학요법제 (예를 들어, 저메틸화제, 예를 들어 데시타빈)는, 예를 들어 정맥내로, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8일 또는 그 초과의 일 동안, 예를 들어 매일 5 mg/m2 내지 50 mg/m2의 용량으로 (예를 들어, 10 mg/m2 내지 30 mg/m2, 예를 들어 20 mg/m2의 용량으로) 투여된다. 특정 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제, 예를 들어 TIM-3의 억제제 또는 미국 특허 출원 공개 번호 2015/0218274에 개시된 항-TIM-3 항체 분자는 28-일 주기의 제8일 내지 제22일에 투여되고, 화학요법제 (예를 들어, 저메틸화제, 예를 들어 데시타빈)는 28-일 주기의 제1일, 제2일, 제3일, 제4일 내지 제5일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 조합은 본원에 기재된 암, 예를 들어 혈액암, 예를 들어 백혈병 (예를 들어, 급성 골수성 백혈병 (AML), 예를 들어 재발성 또는 불응성 AML 또는 신생 AML), 또는 골수이형성 증후군 (MDS) (예를 들어, 고위험 MDS)을 치료하는데 사용된다.
다른 실시양태에서, 조합은 PD-1의 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자), TIM-3의 억제제 (예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호 2015/0218274에 개시된 항-TIM-3 항체 분자), 및 화학요법제 (예를 들어, 저메틸화제, 예를 들어 데시타빈)를 포함한다. 일부 실시양태에서, PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는, 예를 들어 정맥내로, 예를 들어 4주마다 1회 200 mg 내지 600 mg의 용량으로 (예를 들어, 300 mg 내지 500 mg, 예를 들어 400 mg의 용량으로) 투여된다. 일부 실시양태에서, TIM-3의 억제제 (예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호 2015/0218274에 개시된 항-TIM-3 항체 분자)는, 예를 들어 정맥내로, 예를 들어 2주마다 1회 20 mg 내지 400 mg의 용량으로 (예를 들어, 40 mg 내지 200 mg 또는 50 mg 내지 100 mg, 예를 들어 80 mg의 용량으로) 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학요법제 (예를 들어, 저메틸화제, 예를 들어 데시타빈)는, 예를 들어 정맥내로, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8일 또는 그 초과의 일 동안, 예를 들어 매일 5 mg/m2 내지 50 mg/m2의 용량으로 (예를 들어, 10 mg/m2 내지 30 mg/m2, 예를 들어 20 mg/m2의 용량으로) 투여된다. 특정 실시양태에서, PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는 28-일 주기의 제8일에 투여되고, TIM-3의 억제제 (예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호 2015/0218274에 개시된 항-TIM-3 항체 분자)는 28-일 주기의 제8일 내지 제22일에 투여되고, 화학요법제 (예를 들어, 데시타빈)는 28-일 주기의 제1일, 제2일, 제3일, 제4일 내지 제5일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 조합은 본원에 기재된 암, 예를 들어 혈액암, 예를 들어 백혈병 (예를 들어, 급성 골수성 백혈병 (AML), 예를 들어 재발성 또는 불응성 AML 또는 신생 AML), 또는 골수이형성 증후군 (MDS) (예를 들어, 고위험 MDS)을 치료하는데 사용된다.
본원에 개시된 조합은 단일 조성물로 함께 투여되거나 또는 2종 이상의 상이한 조성물, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 조성물 또는 투여 형태로 별개로 투여될 수 있다. 치료제의 투여는 임의의 순서일 수 있다. 제1 작용제 및 추가의 작용제 (예를 들어, 제2, 제3 작용제)는 동일한 투여 경로를 통해 또는 상이한 투여 경로를 통해 투여될 수 있다. 예를 들어, 제1 치료제는 추가의 작용제와 공동으로, 그 전에 또는 그 후에 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제1 작용제는 국부로 투여되고, 예를 들어 카테고리 (i)-(iii) 중 어느 것의 치료제는 종양 표적화제, 예를 들어 종양-표적화 항체 (예를 들어, 항체-약물 접합체를 형성하는 것), 또는 임의의 다른 전달제 (예를 들어, 제제, 예컨대 표적화 제제)에 커플링되어 제1 작용제의 투여가 목적하는 부위, 예를 들어 종양 부위 (예를 들어, 수지상 세포-풍부화된 부위)에 국재화되도록 할 수 있다. 한 실시양태에서, 치료제는 항원 (예를 들어, 백신, 예를 들어 계내 암 백신)이며, 이는 종양 환경에 표적화되어, 수지상 세포의 활성화를 유발한다. 치료제는 또한 국부로 투여될 수 있고, 예를 들어 종양 부위에 주사될 수 있다 (예를 들어, 종양내 또는 종양주위 투여). 치료제의 국부 전달 또는 투여는 다르게는 치료제의 전신 투여와 연관될 1종 이상의 부작용 또는 독성을 감소시킬 수 있다. 하나의 예시적인 실시양태에서, 치료제 (예를 들어, STING 또는 TLR)는 종양-결합 항체 (예를 들어, HER2에 결합하는 항체)에 접합되어, 치료제를 HER-2-발현 세포로 전달할 수 있다.
조합되어 투여되는 경우에, 제1 작용제, 추가의 작용제 (예를 들어, 제2 또는 제3 작용제), 또는 모두는 개별적으로, 예를 들어 단독요법으로서 사용되는 각각의 작용제의 양 또는 투여량보다 더 높거나, 더 낮거나 또는 그와 동일한 양 또는 용량으로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제1 작용제, 추가의 작용제 (예를 들어, 제2 또는 제3 작용제), 또는 모두의 투여되는 양 또는 투여량은 개별적으로, 예를 들어 단독요법으로서 사용되는 각각의 작용제의 양 또는 투여량보다 더 낮다 (예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 또는 적어도 50%). 다른 실시양태에서, 목적하는 효과 (예를 들어, 암의 치료)를 가져오는 제1 작용제, 추가의 작용제 (예를 들어, 제2 또는 제3 작용제), 또는 모두의 양 또는 투여량은 더 낮다 (예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 또는 적어도 50% 더 낮다).
특정 실시양태에서, 조합은 항원-제시 조합, 이펙터 세포 조합 또는 항종양 면역억제 조합, 또는 그의 임의의 조합으로부터 선택된 1종 이상의 치료제에 대한 항체 분자, 예를 들어 이중- 또는 삼중특이적 분자 형태일 수 있다. 예를 들어, 2종 이상의 체크포인트 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 및 항-LAG-3 항체 분자)에 대한 이중특이적 분자. 다른 실시양태에서, 조합은 항원-제시 조합, 이펙터 세포 조합 및/또는 항종양 면역억제 조합 중 2종 또는 모두로부터 선택된 1종 이상의 치료제에 대한 항체 분자, 예를 들어 이중- 또는 삼중특이적 분자 형태일 수 있다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 전장 항체 또는 그의 단편 (예를 들어, Fab, F(ab')2, Fv, 또는 단일 쇄 Fv 단편 (scFv))이다. 또 다른 실시양태에서, 항체 분자는, 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgD, 및 IgE의 중쇄 불변 영역으로부터 선택된, 특히 IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4의 중쇄 불변 영역, 보다 특히 IgG1 또는 IgG4 (예를 들어, 인간 IgG1 또는 IgG4)의 중쇄 불변 영역으로부터 선택된 중쇄 불변 영역 (Fc)을 갖는다. 한 실시양태에서, 중쇄 불변 영역은 인간 IgG1 또는 인간 IgG4이다. 한 실시양태에서, 불변 영역은 항체 분자의 특성을 변형시키기 위해 (예를 들어, Fc 수용체 결합, 항체 글리코실화, 시스테인 잔기의 수, 이펙터 세포 기능, 또는 보체 기능 중 1종 이상을 증가 또는 감소시키기 위해) 변경, 예를 들어 돌연변이된다. 특정 실시양태에서, 항체 분자는 이중특이적 또는 다중특이적 항체 분자, 예를 들어 본원에 기재된 이중특이적, 삼중특이적 항체 분자 형태이다.
특정의 예시적인 치료제 및 그의 조합은 본원 하기에 제공된다. 조합에 사용된 치료제의 보다 상세한 설명은 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용란에 제공된다.
면역조정제
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 조합 (예를 들어, 항원-제시 조합으로부터 선택된 치료제와의 조합)에 사용되는 면역조정제는 면역 체크포인트 분자의 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역조정제는 PD-1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4, TIM-3, LAG-3, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5), VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 및/또는 TGF 베타의 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제는 PD-1, PD-L1, LAG-3, TIM-3, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5), CTLA-4, 또는 그의 임의의 조합을 억제한다.
억제 분자의 억제는 DNA, RNA 또는 단백질 수준에서 수행될 수 있다. 실시양태에서, 억제 핵산 (예를 들어, dsRNA, siRNA 또는 shRNA)이 억제 분자의 발현을 억제하는데 사용될 수 있다. 다른 실시양태에서, 억제 신호의 억제제는 억제 분자에 결합하는 폴리펩티드, 예를 들어 가용성 리간드 (예를 들어, PD-1-Ig 또는 CTLA-4 Ig), 또는 항체 또는 그의 항원-결합 단편; 예를 들어 PD-1, PD-L1, PD-L2, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5), CTLA-4, TIM-3, LAG-3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 및/또는 TGF 베타에 결합하는 항체 또는 그의 단편 (또한 본원에서 "항체 분자"로 지칭됨), 또는 그의 조합이다.
특정 실시양태에서, 항체 분자는 이중특이적 또는 다중특이적 항체 분자 형태이다. 한 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 PD-1 또는 PD-L1에 대한 제1 결합 특이성 및 제2 결합 특이성, 예를 들어 TIM-3, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5), LAG-3 또는 PD-L2에 대한 제2 결합 특이성을 갖는다. 한 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 PD-1 또는 PD-L1 및 TIM-3에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 PD-1 또는 PD-L1 및 LAG-3에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 PD-1 또는 PD-L1 및 CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5)에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 PD-1 또는 PD-L1 및 CEACAM-1에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 PD-1 또는 PD-L1 및 CEACAM-3에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 PD-1 또는 PD-L1 및 CEACAM-5에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 PD-1 또는 PD-L1에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 PD-1 및 PD-L2에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 TIM-3 및 LAG-3에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5) 및 LAG-3에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5) 및 TIM-3에 결합한다. 상기 분자의 임의의 조합은 다중특이적 항체 분자, 예를 들어 PD-1 또는 PD-1에 대한 제1 결합 특이성, 및 TIM-3, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5), LAG-3, 또는 PD-L2 중 2종 이상에 대한 제2 및 제3 결합 특이성을 포함하는 삼중특이적 항체로 제조될 수 있다.
특정 실시양태에서, 면역조정제는 PD-1, 예를 들어 인간 PD-1의 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 항체 분자)이다. 또 다른 실시양태에서, 면역조정제는 PD-L1, 예를 들어 인간 PD-L1의 억제제이다. 한 실시양태에서, PD-1 또는 PD-L1의 억제제는 PD-1 또는 PD-L1에 대한 항체 분자이다. PD-1 또는 PD-L1 억제제는 단독으로, 또는 다른 면역조정제와 조합되어, 예를 들어 LAG-3, TIM-3, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5) 또는 CTLA-4의 억제제와 조합되어 투여될 수 있다. 예시적인 실시양태에서, PD-1 또는 PD-L1의 억제제, 예를 들어 항-PD-1 또는 PD-L1 항체 분자는 LAG-3 억제제, 예를 들어 항-LAG-3 항체 분자와 조합되어 투여된다. 또 다른 실시양태에서, PD-1 또는 PD-L1의 억제제, 예를 들어 항-PD-1 또는 PD-L1 항체 분자는 TIM-3 억제제, 예를 들어 항-TIM-3 항체 분자와 조합되어 투여된다. 또 다른 실시양태에서, PD-1 또는 PD-L1의 억제제, 예를 들어 항-PD-1 또는 PD-L1 항체 분자는 CEACAM 억제제 (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5 억제제), 예를 들어 항-CEACAM 항체 분자와 조합되어 투여된다. 또 다른 실시양태에서, PD-1 또는 PD-L1의 억제제, 예를 들어 항-PD-1 또는 PD-L1 항체 분자는 CEACAM-1 억제제, 예를 들어 항-CEACAM-1 항체 분자와 조합되어 투여된다. 또 다른 실시양태에서, PD-1 또는 PD-L1의 억제제, 예를 들어 항-PD-1 또는 PD-L1 항체 분자는 CEACAM-5 억제제, 예를 들어 항-CEACAM-5 항체 분자와 조합되어 투여된다. 또 다른 실시양태에서, PD-1 또는 PD-L1의 억제제, 예를 들어 항-PD-1 항체 분자는 LAG-3 억제제, 예를 들어 항-LAG-3 항체 분자 및 TIM-3 억제제, 예를 들어 항-TIM-3 항체 분자와 조합되어 투여된다. 면역조정제와 PD-1 억제제 (예를 들어, PD-L2, CTLA-4, TIM-3, LAG-3, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5), VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 및/또는 TGF 베타 중 1종 이상)와의 다른 조합이 또한 본 발명 내에 있다. 관련 기술분야에 공지되어 있거나 또는 본원에 개시된 임의의 항체 분자는 체크포인트 분자의 억제제의 상기 조합에 사용될 수 있다.
다른 실시양태에서, 면역조정제는 CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5), 예를 들어 인간 CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5)의 억제제이다. 한 실시양태에서, 면역조정제는 CEACAM-1, 예를 들어 인간 CEACAM-1의 억제제이다. 또 다른 실시양태에서, 면역조정제는 CEACAM-3, 예를 들어 인간 CEACAM-3의 억제제이다. 또 다른 실시양태에서, 면역조정제는 CEACAM-5, 예를 들어 인간 CEACAM-5의 억제제이다. 한 실시양태에서, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5)의 억제제는 CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5)에 대한 항체 분자이다. CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5) 억제제는 단독으로, 또는 다른 면역조정제와 조합되어, 예를 들어 LAG-3, TIM-3, PD-1, PD-L1 또는 CTLA-4의 억제제와 조합되어 투여될 수 있다.
다른 실시양태에서, 면역조정제는 LAG-3, 예를 들어 인간 LAG-3의 억제제이다. 한 실시양태에서, LAG-3의 억제제는 LAG-3에 대한 항체 분자이다. LAG-3 억제제는 단독으로, 또는 다른 면역조정제와 조합되어, 예를 들어 CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5), TIM-3, PD-1, PD-L1 또는 CTLA-4의 억제제와 조합되어 투여될 수 있다.
다른 실시양태에서, 면역조정제는 TIM-3, 예를 들어 인간 TIM-3의 억제제이다. 한 실시양태에서, TIM-3의 억제제는 TIM-3에 대한 항체 분자이다. TIM-3 억제제는 단독으로, 또는 다른 면역조정제와 조합되어, 예를 들어 CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5), LAG-3, PD-1, PD-L1 또는 CTLA-4의 억제제와 조합되어 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 조합 (예를 들어, 항원-제시 조합으로부터 선택된 치료제와의 조합)에 사용되는 면역조정제는 공동자극 분자의 활성화제 또는 효능제이다. 한 실시양태에서, 공동자극 분자의 효능제는 OX40, CD2, CD27, CD28, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), GITR, CD30, CD40, BAFFR, HVEM, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKp80, CD160, B7-H3, 또는 CD83 리간드의 효능제 (예를 들어, 효능작용 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 또는 가용성 융합체)로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, 면역조정제는 GITR 효능제이다. 한 실시양태에서, GITR 효능제는 GITR에 대한 항체 분자이다. GITR 효능제는 단독으로, 또는 다른 면역조정제와 조합되어, 예를 들어 PD-1, PD-L1, CTLA-4, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5), TIM-3 또는 LAG-3의 억제제와 조합되어 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항-GITR 항체 분자는 GITR 및 PD-1, PD-L1, CTLA-4, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5), TIM-3 또는 LAG-3에 결합하는 이중특이적 항체이다. 하나의 예시적인 실시양태에서, 항-GITR 항체 분자는 항-PD-1 항체 분자 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1분자)와 조합되어 투여된다. GITR 항체 분자 및 항-PD-1 항체 분자는 개별 항체 조성물의 형태, 또는 이중특이적 항체 분자일 수 있다. 다른 실시양태에서, GITR 효능제는 다른 공동자극 분자, OX40, CD2, CD27, CD28, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), CD30, CD40, BAFFR, HVEM, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKp80, CD160, B7-H3, 또는 CD83 리간드의 효능제와 조합되어 투여될 수 있다.
다른 실시양태에서, 면역조정제는 공동자극 분자의 활성화제 (예를 들어, OX40 효능제)이다. 한 실시양태에서, OX40 효능제는 OX40에 대한 항체 분자이다. OX40 효능제는 단독으로, 또는 다른 면역조정제와 조합되어, 예를 들어 PD-1, PD-L1, CTLA-4, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5), TIM-3 또는 LAG-3의 억제제와 조합되어 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항-OX40 항체 분자는 GITR 및 PD-1, PD-L1, CTLA-4, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, -3 및/또는 -5), TIM-3 또는 LAG-3에 결합하는 이중특이적 항체이다. 하나의 예시적인 실시양태에서, OX40 항체 분자는 항-PD-1 항체 분자 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1분자)와 조합되어 투여된다. OX40 항체 분자 및 항-PD-1 항체 분자는 개별 항체 조성물의 형태, 또는 이중특이적 항체 분자일 수 있다. 다른 실시양태에서, OX40 효능제는 다른 공동자극 분자, 예를 들어 GITR, CD2, CD27, CD28, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), CD30, CD40, BAFFR, HVEM, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKp80, CD160, B7-H3, 또는 CD83 리간드의 효능제와 조합되어 투여될 수 있다.
체크포인트 억제제의 억제제 또는 공동자극 분자의 효능제의 단지 예시적인 조합이 본원에 제공된다는 것에 유의한다. 이들 작용제의 추가의 조합은 본 발명의 범주 내에 있다.
PD-1에 대한 항체 분자
한 실시양태에서, PD-1 억제제는 발명의 명칭 "PD-1에 대한 항체 분자 및 그의 용도"의 미국 특허 출원 공개 번호 2015/0210769 (USSN 14/604,415) (그 전문이 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자이다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체; 또는 표 1에 기재된 바와 같거나, 또는 표 1 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것; 또는 상기 서열 중 어느 것에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열로부터의 적어도 1개의 항원-결합 영역, 예를 들어 그의 가변 영역 또는 항원-결합 단편을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체; 또는 표 1에 기재된 바와 같거나, 또는 표 1 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것; 또는 상기 서열 중 어느 것에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열로부터의 적어도 1, 2, 3 또는 4개의 가변 영역을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체; 또는 표 1에 기재된 바와 같거나, 또는 표 1 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것; 또는 상기 서열 중 어느 것에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열로부터의 적어도 1 또는 2개의 중쇄 가변 영역을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체; 또는 표 1에 기재된 바와 같거나, 또는 표 1 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것; 또는 상기 서열 중 어느 것에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열로부터의 적어도 1 또는 2개의 경쇄 가변 영역을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 IgG4, 예를 들어 인간 IgG4에 대한 중쇄 불변 영역을 포함한다. 한 실시양태에서, 인간 IgG4는 EU 넘버링에 따른 위치 228에 치환 (예를 들어, Ser에서 Pro로의 치환)을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 IgG1, 예를 들어 인간 IgG1에 대한 중쇄 불변 영역을 포함한다. 한 실시양태에서, 인간 IgG1은 EU 넘버링에 따른 위치 297에 치환 (예를 들어, Asn에서 Ala로의 치환)을 포함한다. 한 실시양태에서, 인간 IgG1은 EU 넘버링에 따른 위치 265에 치환, EU 넘버링에 따른 위치 329에 치환, 또는 둘 다 (예를 들어, 위치 265에 Asp에서 Ala로의 치환 및/또는 위치 329에 Pro에서 Ala로의 치환)를 포함한다. 한 실시양태에서, 인간 IgG1은 EU 넘버링에 따른 위치 234에 치환, EU 넘버링에 따른 위치 235에 치환, 또는 둘 다 (예를 들어, 위치 234에 Leu에서 Ala로의 치환 및/또는 위치 235에 Leu에서 Ala로의 치환)를 포함한다. 한 실시양태에서, 중쇄 불변 영역은 표 3에 제시된 아미노 서열, 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 카파 경쇄 불변 영역, 예를 들어 인간 카파 경쇄 불변 영역을 포함한다. 한 실시양태에서, 경쇄 불변 영역은 표 3에 제시된 아미노 서열, 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 IgG4, 예를 들어 인간 IgG4에 대한 중쇄 불변 영역, 및 카파 경쇄 불변 영역, 예를 들어 인간 카파 경쇄 불변 영역, 예를 들어 표 3에 제시된 아미노 서열, 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 한 실시양태에서, 인간 IgG4는 EU 넘버링에 따른 위치 228에 치환 (예를 들어, Ser에서 Pro로의 치환)을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 IgG1, 예를 들어 인간 IgG1에 대한 중쇄 불변 영역, 및 카파 경쇄 불변 영역, 예를 들어 인간 카파 경쇄 불변 영역, 예를 들어 표 3에 제시된 아미노 서열, 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 한 실시양태에서, 인간 IgG1은 EU 넘버링에 따른 위치 297에 치환 (예를 들어, Asn에서 Ala로의 치환)을 포함한다. 한 실시양태에서, 인간 IgG1은 EU 넘버링에 따른 위치 265에 치환, EU 넘버링에 따른 위치 329에 치환, 또는 둘 다 (예를 들어, 위치 265에 Asp에서 Ala로의 치환 및/또는 위치 329에 Pro에서 Ala로의 치환)를 포함한다. 한 실시양태에서, 인간 IgG1은 EU 넘버링에 따른 위치 234에 치환, EU 넘버링에 따른 위치 235에 치환, 또는 둘 다 (예를 들어, 위치 234에 Leu에서 Ala로의 치환 및/또는 위치 235에 Leu에서 Ala로의 치환)를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E의 아미노산 서열; 또는 표 1에 기재된 바와 같거나, 또는 표 1 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것; 또는 상기 서열 중 어느 것에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 불변 영역, 경쇄 가변 도메인 및 불변 영역, 또는 둘 다를 포함한다. 항-PD-1 항체 분자는, 임의로, 표 4에 제시된 바와 같은 중쇄, 경쇄, 또는 둘 다로부터의 리더 서열; 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 서열을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체; 또는 표 1에 기재된 바와 같거나, 또는 표 1 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것; 또는 상기 서열 중 어느 것에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열의 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 표 1에 제시된 아미노산 서열, 또는 표 1에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR (또는 집합적으로 모든 CDR)을 포함한다. 한 실시양태에서, CDR 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR)은 표 1에 제시된 아미노산 서열, 또는 표 1에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열에 비해 1, 2, 3, 4, 5, 6개 또는 그 초과의 변화, 예를 들어 아미노산 치환 또는 결실을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체; 또는 표 1에 기재된 바와 같거나, 또는 표 1 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것; 또는 상기 서열 중 어느 것에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열의 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 표 1에 제시된 아미노산 서열, 또는 표 1의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR (또는 집합적으로 모든 CDR)을 포함한다. 한 실시양태에서, CDR 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR)은 표 1에 제시된 아미노산 서열, 또는 표 1에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열에 비해 1, 2, 3, 4, 5, 6개 또는 그 초과의 변화, 예를 들어 아미노산 치환 또는 결실을 갖는다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 경쇄 CDR에서의 치환, 예를 들어 경쇄의 CDR1, CDR2 및/또는 CDR3에서의 1개 이상의 치환을 포함한다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 표 1에 따른 경쇄 CDR3에서의 경쇄 가변 영역의 위치 102에서의 치환, 예를 들어 시스테인에서 티로신으로의 치환, 또는 경쇄 가변 영역의 위치 102에서의 시스테인에서 세린 잔기로의 치환을 포함한다 (예를 들어, 변형되지 않은 뮤린 또는 키메라의 경우 서열식별번호: 16 또는 24; 또는 변형된 서열의 경우 서열식별번호: 34, 42, 46, 54, 58, 62, 66, 70, 74, 또는 78 중 어느 것).
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 표 1에 제시된 아미노산 서열, 또는 표 1에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 CDR (또는 집합적으로 모든 CDR)을 포함한다. 한 실시양태에서, CDR 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR)은 표 1에 제시된 아미노산 서열, 또는 표 1에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열에 비해 1, 2, 3, 4, 5, 6개 또는 그 초과의 변화, 예를 들어 아미노산 치환 또는 결실을 갖는다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체; 또는 표 1에 기재된 바와 같거나, 또는 표 1 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것으로부터의 모든 6개의 CDR, 또는 밀접하게 관련된 CDR, 예를 들어 동일한 또는 적어도 1개의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경 (예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어 보존적 치환)을 갖는 CDR을 포함한다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 임의의 CDR을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 경쇄 CDR에서의 치환, 예를 들어 경쇄의 CDR1, CDR2 및/또는 CDR3에서의 1개 이상의 치환을 포함한다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 표 1에 따른 경쇄 CDR3에서의 경쇄 가변 영역의 위치 102에서의 치환, 예를 들어 시스테인에서 티로신으로의 치환, 또는 경쇄 가변 영역의 위치 102에서의 시스테인에서 세린 잔기로의 치환을 포함한다 (예를 들어, 변형되지 않은 뮤린 또는 키메라의 경우 서열식별번호: 16 또는 24; 또는 변형된 서열의 경우 서열식별번호: 34, 42, 46, 54, 58, 62, 66, 70, 74, 또는 78 중 어느 것).
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체; 또는 표 1에 기재된 바와 같거나, 또는 표 1 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것; 또는 상기 서열 중 어느 것에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열의 중쇄 가변 영역으로부터의 카바트 등에 따른 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR (예를 들어, 표 1에 제시된 바와 같은 카바트 정의에 따른 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR); 또는 표 1에 제시된 카바트 등에 따른 1, 2 또는 3개의 CDR에 비해 적어도 1개의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경 (예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어 보존적 치환)을 갖는 CDR을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체; 또는 표 1에 기재된 바와 같거나, 또는 표 1 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것; 또는 상기 서열 중 어느 것에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열의 경쇄 가변 영역으로부터의 카바트 등에 따른 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR (예를 들어, 표 1에 제시된 바와 같은 카바트 정의에 따른 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR); 또는 표 1에 제시된 카바트 등에 따른 1, 2 또는 3개의 CDR에 비해 적어도 1개의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경 (예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어 보존적 치환)을 갖는 CDR을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체; 또는 표 1에 기재된 바와 같거나, 또는 표 1 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것; 또는 상기 서열 중 어느 것에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열의 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 카바트 등에 따른 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 CDR (예를 들어, 표 1에 제시된 바와 같은 카바트 정의에 따른 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 CDR); 또는 표 1에 제시된 카바트 등에 따른 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 CDR에 비해 적어도 1개의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경 (예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어 보존적 치환)을 갖는 CDR을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체; 또는 표 1에 기재된 바와 같거나, 또는 표 1 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것; 또는 상기 서열 중 어느 것에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열의 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 카바트 등에 따른 모든 6개의 CDR (예를 들어, 표 1에 제시된 바와 같은 카바트 정의에 따른 모든 6개의 CDR); 또는 표 1에 제시된 카바트 등에 따른 모든 6개의 CDR에 비해 적어도 1개의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경 (예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어 보존적 치환)을 갖는 CDR을 포함한다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 임의의 CDR을 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체; 또는 표 1에 기재된 바와 같거나, 또는 표 1 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것; 또는 적어도 PD-1에 접촉하는 초가변 루프로부터의 아미노산의 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 코티아 초가변 루프 (예를 들어, 표 1에 제시된 바와 같은 코티아 정의에 따른 적어도 1, 2 또는 3개의 초가변 루프); 또는 표 1에 제시된 코티아 등에 따른 1, 2 또는 3개의 초가변 루프에 비해 적어도 1개의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경 (예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어 보존적 치환)을 갖는 초가변 루프를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체; 또는 표 1에 기재된 바와 같거나, 또는 표 1 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것; 또는 적어도 PD-1에 접촉하는 초가변 루프로부터의 아미노산의 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 코티아 초가변 루프 (예를 들어, 표 1에 제시된 바와 같은 코티아 정의에 따른 적어도 1, 2 또는 3개의 초가변 루프); 또는 표 1에 제시된 코티아 등에 따른 1, 2 또는 3개의 초가변 루프에 비해 적어도 1개의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경 (예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어 보존적 치환)을 갖는 초가변 루프를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체; 또는 표 1에 기재된 바와 같거나, 또는 표 1 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것; 또는 적어도 PD-1에 접촉하는 초가변 루프로부터의 아미노산의 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 초가변 루프 (예를 들어, 표 1에 제시된 바와 같은 코티아 정의에 따른 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 초가변 루프); 또는 표 1에 제시된 코티아 등에 따른 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 초가변 루프에 비해 적어도 1개의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경 (예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어 보존적 치환)을 갖는 초가변 루프를 포함한다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체의 모든 6개의 초가변 루프 (예를 들어, 표 1에 제시된 바와 같은 코티아 정의에 따른 모든 6개의 초가변 루프), 또는 밀접하게 관련된 초가변 루프, 예를 들어 동일한 또는 적어도 1개의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경 (예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어 보존적 치환)을 갖는 초가변 루프; 또는 표 1에 제시된 코티아 등에 따른 모든 6개의 초가변 루프에 비해 적어도 1개의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경 (예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어 보존적 치환)을 갖는 초가변 루프를 포함한다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 임의의 초가변 루프를 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체의 상응하는 초가변 루프와 동일한 정규 구조, 예를 들어 본원에 기재된 항체의 중쇄 및/또는 경쇄 가변 도메인의 적어도 루프 1 및/또는 루프 2와 동일한 정규 구조를 갖는 적어도 1, 2 또는 3개의 초가변 루프를 포함한다. 예를 들어, 초가변 루프 정규 구조의 설명에 대해 문헌 [Chothia et al., (1992) J. Mol. Biol. 227:799-817; Tomlinson et al., (1992) J. Mol. Biol. 227:776-798]을 참조한다. 이들 구조는 이들 참고문헌에 기재된 표를 검사하는 것에 의해 결정될 수 있다.
특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 카바트 등 및 코티아 등에 따라 정의된 CDR 또는 초가변 루프의 조합을 포함한다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체; 또는 표 1 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것; 또는 상기 서열 중 어느 것에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열의 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 카바트 및 코티아 정의에 따른 CDR 또는 초가변 루프 (예를 들어, 표 1에 제시된 바와 같은 카바트 및 코티아 정의에 따른 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR 또는 초가변 루프); 또는 표 1에 제시된 카바트 및/또는 코티아에 따른 1, 2 또는 3개의 CDR 또는 초가변 루프에 비해 적어도 1개의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경 (예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어 보존적 치환)을 갖는 CDR 또는 초가변 루프를 포함한다.
예를 들어, 항-PD-1 항체 분자는, 예를 들어 표 1에 제시된 바와 같은 카바트 등에 따른 VH CDR1 또는 코티아 등에 따른 VH 초가변 루프 1, 또는 그의 조합을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, VH CDR1의 카바트 및 코티아 CDR의 조합은 아미노산 서열 GYTFTTYWMH (서열식별번호: 224), 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 아미노산 서열 (예를 들어, 적어도 1개의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경 (예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어 보존적 치환)을 갖는 것)을 포함한다. 항-PD-1 항체 분자는, 예를 들어 표 1에 제시된 바와 같은, 예를 들어 카바트 등에 따른 VH CDR 2-3 및 카바트 등에 따른 VL CDR 1-3을 추가로 포함할 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 프레임워크 영역은 카바트 등에 따라 정의된 CDR 및 코티아 등에 따라 정의된 초가변 루프의 조합에 기초하여 정의된다. 예를 들어, 항-PD-1 항체 분자는, 예를 들어 표 1에 제시된 바와 같은 코티아 등에 따른 VH 초가변 루프 1에 기초하여 정의된 VH FR1 및 카바트 등에 따른 VH CDR 1-2에 기초하여 정의된 VH FR2를 포함할 수 있다. 항-PD-1 항체 분자는, 예를 들어 카바트 등에 따른 VH CDR 2-3에 기초하여 정의된 VH FR 3-4 및 카바트 등에 따른 VL CDR 1-3에 기초하여 정의된 VL FR 1-4를 추가로 포함할 수 있다.
항-PD-1 항체 분자는 카바트 및 코티아 정의에 따른 CDR 또는 초가변 루프의 임의의 조합을 함유할 수 있다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체의 경쇄 가변 영역으로부터의 카바트 및 코티아 정의에 따른 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR (예를 들어, 표 1에 제시된 바와 같은 카바트 및 코티아 정의에 따른 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR)을 포함한다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 다음을 포함한다:
(a) 서열식별번호: 4의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 5의 VHCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH); 및 서열식별번호: 13의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 14의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 33의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
(b) 서열식별번호: 1로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 2의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 10의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 11의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 32의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(c) 서열식별번호: 224의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 5의 VHCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 13의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 14의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 33의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL; 또는
(d) 서열식별번호: 224의 VHCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 2의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 10의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 11의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 32의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL.
본원의 조합에서, 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 다음을 포함한다: (i) 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 4 또는 서열식별번호: 224로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 2 또는 서열식별번호: 5의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH); 및 (ii) 서열식별번호: 10 또는 서열식별번호: 13의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 11 또는 서열식별번호: 14의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 32 또는 서열식별번호: 33의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL).
한 실시양태에서, 예를 들어 가변 영역, CDR (예를 들어, 코티아 CDR 또는 카바트 CDR), 또는 본원에서, 예를 들어 표 1에서 언급되는 다른 서열을 포함하는 실시양태에서, 항체 분자는 단일특이적 항체 분자, 이중특이적 항체 분자이거나, 또는 항체의 항원 결합 단편, 예를 들어 절반 항체 또는 절반 항체의 항원 결합 단편을 포함하는 항체 분자이다. 특정 실시양태에서 항체 분자는 PD-1에 대한 제1 결합 특이성 및 TIM-3, LAG-3, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, CEACAM-3, 및/또는 CEACAM-5), PD-L1 또는 PD-L2에 대한 제2 결합 특이성을 갖는 이중특이적 항체 분자이다. 한 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 PD-1 및 TIM-3에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 PD-1 및 LAG-3에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 PD-1 및 CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, CEACAM-3, 및/또는 CEACAM-5)에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 PD-1 및 CEACAM-1에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 PD-1 및 CEACAM-5에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 PD-1 및 PD-L1에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 PD-1 및 PD-L2에 결합한다. 상기 분자의 임의의 조합은 다중특이적 항체 분자, 예를 들어 PD-1에 대한 제1 결합 특이성, 및 TIM-3, LAG-3, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, CEACAM-3, 또는 CEACAM-5), PD-L1 또는 PD-L2 중 1종 이상에 대한 제2 및 제3 결합 특이성을 포함하는 삼중특이적 항체로 제조될 수 있다.
다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 TIM-3, LAG-3, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, CEACAM-3 또는 CEACAM-5), PD-L1 또는 PD-L2 중 1종 이상을 포함하는 이중특이적 분자와 조합되어 사용된다. 한 실시양태에서, 조합되어 사용되는 이중특이적 항체 분자는 CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, CEACAM-3, 및/또는 CEACAM-5) 및 LAG-3에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 조합되어 사용되는 이중특이적 항체 분자는 CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, CEACAM-3, 및/또는 CEACAM-5) 및 TIM-3에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 조합되어 사용되는 이중특이적 항체 분자는 LAG-3 및 TIM-3에 결합한다.
조합 요법의 사용
본원에 개시된 조합은 다음 중 1종을 유발할 수 있다: 항원 제시의 증가, 이펙터 세포 기능 (예를 들어, T 세포 증식, IFN-γ 분비 또는 세포용해 기능 중 1종 이상)의 증가, 조절 T 세포 기능의 억제, 또는 다중 세포 유형, 예컨대 조절 T 세포, 이펙터 T 세포 및 NK 세포의 활성에 대한 효과, 종양 침윤 림프구의 증가, T-세포 수용체 매개된 증식의 증가, 및 암성 세포에 의한 면역 회피의 감소. 한 실시양태에서, 조합 내 PD-1 억제제의 사용은 PD-1의 1종 이상의 활성을 억제, 감소 또는 중화시켜, 면역 체크포인트의 차단 또는 감소를 유발한다. 따라서, 이러한 조합은 대상체에서 면역 반응을 증진시키는 것이 바람직한 장애를 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다.
따라서, 또 다른 측면에서, 대상체에서 면역 반응을 조정하는 방법이 제공된다. 방법은 대상체에게 본원에 개시된 조합 (예를 들어, 치료 유효량의 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합)을 단독으로 또는 1종 이상의 작용제 또는 절차와 조합하여 투여함으로써, 대상체에서 면역 반응이 조정되도록 하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 대상체에서 면역 반응을 증진, 자극 또는 증가시킬 수 있다. 대상체는 포유동물, 예를 들어 영장류, 바람직하게는 고등 영장류, 예를 들어 인간 (예를 들어, 본원에 기재된 장애를 갖거나 가질 위험이 있는 환자)일 수 있다. 한 실시양태에서, 대상체는 면역 반응의 증진을 필요로 한다. 한 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 바와 같은 장애, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 암 또는 감염성 장애를 갖거나 가질 위험이 있다. 특정 실시양태에서, 대상체는 면역손상되거나 면역손상될 위험이 있다. 예를 들어, 대상체는 화학요법 치료 및/또는 방사선 요법을 받고 있거나 받았다. 대안적으로 또는 조합으로, 대상체는 감염의 결과로서 면역손상되거나 면역손상될 위험이 있다.
한 측면에서, 대상체에서 암 또는 종양을 치료하는 (예를 들어, 감소, 억제 또는 진행 지연시키는 것 중 1종 이상) 방법이 제공된다. 방법은 대상체에게 본원에 개시된 조합 (예를 들어, 치료 유효량의 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합)을 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 조합을 사용하여 치료되는 암은 고형 종양, 혈액암 (예를 들어, 백혈병, 림프종, 골수종, 예를 들어 다발성 골수종), 및 전이성 병변을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 암은 고형 종양이다. 고형 종양의 예는 다양한 기관계의 악성종양, 예를 들어 육종 및 암종, 예를 들어 선암종, 예컨대 폐, 유방, 난소, 림프성, 위장 (예를 들어, 결장), 항문, 생식기 및 비뇨생식관 (예를 들어, 신장, 요로상피, 방광 세포, 전립선), 인두, CNS (예를 들어, 뇌, 신경 또는 신경교 세포), 두경부, 피부 (예를 들어, 흑색종), 및 췌장에 영향을 미치는 것, 뿐만 아니라 악성종양, 예컨대 결장암, 직장암, 신암 (예를 들어, 신장-세포 암종 (투명 세포 또는 비-투명 세포 신세포 암종)), 간암, 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암 (편평 또는 비-편평 비소세포 폐암)), 소장암 및 식도암을 포함하는 선암종을 포함한다. 암은 초기, 중기, 후기 또는 전이성 암일 수 있다.
한 실시양태에서, 암은 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC) (예를 들어, 편평 및/또는 비-편평 조직학을 갖는 NSCLC, 또는 NSCLC 선암종)), 피부암 (예를 들어, 메르켈 세포 암종 또는 흑색종 (예를 들어, 진행성 흑색종)), 신장암 (예를 들어, 신암 (예를 들어, 신세포 암종)), 간암, 골수종 (예를 들어, 다발성 골수종), 전립선암, 유방암 (예를 들어, 에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체 또는 Her2/neu 중 1, 2종 또는 모두를 발현하지 않는 유방암, 예를 들어 삼중 음성 유방암), 결장직장암, 췌장암, 두경부암 (예를 들어, 두경부 편평 세포 암종 (HNSCC)), 항문암, 위-식도 암, 갑상선암 (예를 들어, 역형성 갑상선 암종), 자궁경부암, 신경내분비 종양 (NET) (예를 들어, 비정형 폐 카르시노이드 종양), 림프증식성 질환 (예를 들어, 이식후 림프증식성 질환) 또는 혈액암, T-세포 림프종, B-세포 림프종, 비-호지킨 림프종, 또는 백혈병 (예를 들어, 골수성 백혈병 또는 림프성 백혈병)으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 암은 암종 (예를 들어, 진행성 또는 전이성 암종), 흑색종 또는 폐 암종, 예를 들어 비소세포 폐 암종으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 암은 폐암, 예를 들어 비소세포 폐암 또는 소세포 폐암이다. 일부 실시양태에서, 비소세포 폐암은 병기 I (예를 들어, 병기 Ia 또는 Ib), 병기 II (예를 들어, 병기 IIa 또는 IIb), 병기 III (예를 들어, 병기 IIIa 또는 IIIb), 또는 병기 IV 비소세포 폐암이다.
한 실시양태에서, 암은 흑색종, 예를 들어 진행성 흑색종이다. 한 실시양태에서, 암은 다른 요법에 반응하지 않는 진행성 또는 절제불가능한 흑색종이다. 다른 실시양태에서, 암은 BRAF 돌연변이 (예를 들어, BRAF V600 돌연변이)를 갖는 흑색종이다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 조합 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합)은 BRAF 억제제 (예를 들어, 베무라페닙 또는 다브라페닙)와 함께 또는 그 없이 항-CTLA-4 항체 (예를 들어, 이필리무맙)를 사용한 치료 후에 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 암은 바이러스 감염, 예를 들어 만성 바이러스성 간염이 있는 또는 없는 간암종, 예를 들어 진행성 간암종이다.
또 다른 실시양태에서, 암은 전립선암, 예를 들어 진행성 전립선암이다.
또 다른 실시양태에서, 암은 골수종, 예를 들어 다발성 골수종이다.
또 다른 실시양태에서, 암은 신암, 예를 들어 신세포 암종 (RCC) (예를 들어, 전이성 RCC, 비-투명 세포 신세포 암종 (nccRCC), 또는 투명 세포 신세포 암종 (CCRCC))이다.
한 실시양태에서, 암 미세환경은 PD-L1 발현의 상승된 수준을 갖는다. 대안적으로 또는 조합으로, 암 미세환경은 증가된 IFNγ 및/또는 CD8 발현을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 대상체는 높은 PD-L1 수준 또는 발현 중 1종 이상을 갖거나, 또는 종양 침윤 림프구 (TIL)+이거나 (예를 들어, TIL의 증가된 수를 갖거나), 또는 둘 다인 종양을 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다. 특정 실시양태에서, 대상체는 높은 PD-L1 수준 또는 발현을 갖고 TIL+인 종양을 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 높은 PD-L1 수준 또는 발현 중 1종 이상을 갖거나, 또는 TIL+이거나, 또는 둘 다인 종양을 갖는지에 기초하여 대상체를 확인하는 것을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 높은 PD-L1 수준 또는 발현을 갖고 TIL+인 종양을 갖는지에 기초하여 대상체를 확인하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, TIL+인 종양은 CD8 및 IFNγ에 대해 양성이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PD-L1, CD8 및/또는 IFNγ 중 1, 2종 또는 그 초과에 대해 양성인 세포의 높은 백분율을 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다. 특정 실시양태에서, 대상체는 PD-L1, CD8 및 IFNγ 중 모두에 대해 양성인 세포의 높은 백분율을 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 PD-L1, CD8 및/또는 IFNγ 중 1, 2종 또는 그 초과에 대해 양성인 세포의 높은 백분율을 갖는지에 기초하여 대상체를 확인하는 것을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 PD-L1, CD8 및 IFNγ 중 모두에 대해 양성인 세포의 높은 백분율을 갖는지에 기초하여 대상체를 확인하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PD-L1, CD8 및/또는 IFNγ 중 1, 2종 또는 그 초과, 및 폐암, 예를 들어 편평 세포 폐암 또는 폐 선암종 (예를 들어, NSCLC); 두경부암; 편평 세포 자궁경부암; 위암; 식도암; 갑상선암 (예를 들어, 역형성 갑상선 암종); 피부암 (예를 들어, 메르켈 세포 암종 또는 흑색종), 유방암 (예를 들어, NTBC) 및/또는 비인두암 (NPC) 중 1개 이상을 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 PD-L1, CD8 및/또는 IFNγ 중 1, 2종 또는 그 초과, 및 폐암, 예를 들어 편평 세포 폐암 또는 폐 선암종 (예를 들어, NSCLC); 두경부암; 편평 세포 자궁경부암; 위암; 갑상선암 (예를 들어, 역형성 갑상선 암종); 피부암 (예를 들어, 메르켈 세포 암종 또는 흑색종), 신경내분비 종양, 유방암 (예를 들어, NTBC) 및/또는 비인두암 중 1종 이상을 갖는지에 기초하여 대상체를 확인하는 것을 추가로 기재한다.
본원에 개시된 방법 및 조성물은 상기 언급된 암과 연관된 전이성 병변을 치료하는데 유용하다.
추가 측면에서, 본 발명은 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 조합, 예를 들어 치료 유효량의 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 감염성 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 감염 질환은 간염 (예를 들어, C형 간염 감염) 또는 패혈증으로부터 선택된다.
추가로, 본 발명은 대상체에서 항원에 대한 면역 반응이 증진되도록 대상체에게 (i) 항원; 및 (ii) 본원에 기재된 바와 같은 조합, 예를 들어 치료 유효량의 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 항원에 대한 면역 반응을 증진시키는 방법을 제공한다. 항원은, 예를 들어 종양 항원, 바이러스 항원, 박테리아 항원 또는 병원체로부터의 항원일 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 조합은 대상체에게 전신으로 (예를 들어, 경구로, 비경구로, 피하로, 정맥내로, 직장으로, 근육내로, 복강내로, 비강내로, 경피로, 또는 흡입 또는 강내 설치에 의해), 국소로, 또는 점막에의 적용, 예컨대 코, 인후 및 기관지 튜브에 의해 투여될 수 있다.
본원에 개시된 치료제의 투여량 및 치료 요법은 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 약 1 내지 30 mg/kg, 예를 들어 약 5 내지 25 mg/kg, 약 10 내지 20 mg/kg, 약 1 내지 5 mg/kg, 또는 약 3 mg/kg의 용량으로 주사에 의해 (예를 들어, 피하로 또는 정맥내로) 투여된다. 투여 스케줄은, 예를 들어 1주 1회 내지 2, 3 또는 4주마다 1회로 달라질 수 있다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 격주 약 10 내지 20 mg/kg의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 약 100 mg 내지 600 mg, 예를 들어 약 200 mg 내지 500 mg, 예를 들어 약 250 mg 내지 450 mg, 약 300 mg 내지 400 mg, 약 250 mg 내지 350 mg, 약 350 mg 내지 450 mg, 또는 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 또는 약 400 mg의 용량 (예를 들어, 균일 용량)으로 주사에 의해 (예를 들어, 피하로 또는 정맥내로) 투여된다. 투여 스케줄 (예를 들어, 균일 투여 스케줄)은, 예를 들어 1주 1회 내지 2, 3, 4, 5 또는 6주마다 1회로 달라질 수 있다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 3주마다 1회 또는 4주마다 1회 약 300 mg 내지 400 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 3주마다 1회 약 300 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 4주마다 1회 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 4주마다 1회 약 300 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 3주마다 1회 약 400 mg의 용량으로 투여된다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 단독으로 또는 조합되어 (예를 들어, 항-LAG-3 항체 분자와 조합되어), 약 5 mg/kg 또는 그 미만; 또는 약 4 mg/kg 또는 그 미만; 약 3 mg/kg 또는 그 미만; 약 2 mg/kg 또는 그 미만; 약 1 mg/kg 또는 그 미만의 용량으로 격주로 투여된다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 1 내지 5 mg/kg의 용량으로 격주로; 1 내지 4 mg/kg의 용량으로 격주로, 1 내지 3 mg/kg의 용량으로 격주로, 또는 1 내지 2 mg/kg의 용량으로 격주로 투여된다. 한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 단독으로 또는 조합되어 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자와 조합되어) 1 내지 5 mg/kg의 용량으로 격주로; 1 내지 4 mg/kg의 용량으로 격주로, 1 내지 3 mg/kg의 용량으로 격주로, 또는 1 내지 2 mg/kg의 용량으로 격주로 투여된다.
다른 항-PD-1 항체가 대신 사용될 수 있거나 또는 본 발명의 항-PD-1 항체 분자와 조합되어 사용될 수 있지만, 본원에 기재된 항체 분자가 본원에 기재된 방법에 사용하기 바람직하다.
추가의 조합 요법
본원에 기재된 방법 및 조합은 다른 작용제 또는 치료 양식을 포함할 수 있거나 또는 그와 조합되어 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합을 장애의 치료 또는 예방에 효과적인 양으로 작용제 또는 치료 절차 또는 양식과 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 항-PD-1 항체 분자 및 작용제 또는 치료 절차 또는 양식은 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 항-PD-1 항체 분자 및 다른 치료제, 절차 또는 양식 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 것)의 임의의 조합 및 순서가 사용될 수 있다. 항체 분자 및/또는 다른 치료제, 절차 또는 양식은 장애 활성 기간 동안, 또는 질환 완화 또는 덜 활성인 기간 동안 투여될 수 있다. 항체 분자는 다른 치료 전에, 치료와 공동으로, 치료 후에 또는 장애의 완화 동안에 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 및 조성물은 다른 항체 분자, 화학요법, 다른 항암 요법 (예를 들어, 표적화된 항암 요법, 유전자 요법, 바이러스 요법, RNA 요법 골수 이식, 나노요법 또는 종양용해 약물), 세포독성제, 면역-기반 요법 (예를 들어, 시토카인 또는 세포-기반 면역 요법), 외과적 절차 (예를 들어, 종괴절제술 또는 유방절제술) 또는 방사선 절차, 또는 상기 중 어느 것의 조합 중 1종 이상과 조합되어 투여된다. 추가의 요법은 보조 또는 신보조 요법 형태일 수 있다. 일부 실시양태에서, 추가의 요법은 효소적 억제제 (예를 들어, 소분자 효소적 억제제) 또는 전이성 억제제이다. 조합되어 투여될 수 있는 예시적인 세포독성제는 항미세관제, 토포이소머라제 억제제, 항-대사물, 유사분열 억제제, 알킬화제, 안트라시클린, 빈카 알칼로이드, 삽입제, 신호 전달 경로를 방해할 수 있는 작용제, 아폽토시스를 촉진하는 작용제, 프로테오솜 억제제 및 방사선 (예를 들어, 국부 또는 전신 조사 (예를 들어, 감마선 조사))을 포함한다. 다른 실시양태에서, 추가의 요법은 수술 또는 방사선 또는 그의 조합이다. 다른 실시양태에서, 추가의 요법은 PI3K/AKT/mTOR 경로, HSP90 억제제 또는 튜불린 억제제 중 1종 이상을 표적화하는 요법이다.
대안적으로, 또는 상기 조합과 조합하여, 본원에 기재된 방법 및 조성물은 다음 중 1종 이상과 조합되어 투여될 수 있다: 면역조정제 (예를 들어, 공동자극 분자의 활성화제 또는 억제 분자의 억제제, 예를 들어 면역 체크포인트 분자의 억제제); 백신, 예를 들어 치료 암 백신; 또는 다른 형태의 세포 면역요법.
본원에 개시된 조합, 예를 들어 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합의 예시적인 비제한적 조합 및 용도는 하기를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 조합, 예를 들어 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 공동자극 분자 또는 억제 분자의 조정제, 예를 들어 공동-억제 리간드 또는 수용체를 포함하거나 또는 그와 조합되어 투여된다.
한 실시양태에서, 본원에 개시된 조합, 예를 들어 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 공동자극 분자의 조정제, 예를 들어 효능제를 포함하거나 또는 그와 조합되어 투여된다. 한 실시양태에서, 공동자극 분자의 효능제는 OX40, CD2, CD27, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), GITR, CD30, CD40, BAFFR, HVEM, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKp80, CD160, B7-H3 또는 CD83 리간드의 효능제 (예를 들어, 효능작용 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 또는 가용성 융합체)로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본원에 개시된 조합, 예를 들어 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 PD-L1, PD-L2, CTLA-4, TIM-3, LAG-3, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, CEACAM-3, 및/또는 CEACAM-5), VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4 및/또는 TGF 베타로부터 선택된 억제 (또는 면역 체크포인트) 분자의 억제제를 포함하거나 또는 그와 조합되어 투여된다. 한 실시양태에서, 억제제는 가용성 리간드 (예를 들어, CTLA-4-Ig), 또는 PD-L1, PD-L2 또는 CTLA-4에 결합하는 항체 또는 항체 단편이다. 예를 들어, 항-PD-1 항체 분자는, 예를 들어 암 (예를 들어, 흑색종, 예를 들어 전이성 흑색종; 폐암, 예를 들어 비소세포 폐 암종; 또는 전립선암으로부터 선택된 암)을 치료하기 위해 항-CTLA-4 항체, 예를 들어 이필리무맙과 조합되어 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 투여되는 항-PD-1 항체 분자는 BRAF 억제제 (예를 들어, 베무라페닙 또는 다브라페닙)와 함께 또는 그 없이 항-CTLA-4 항체 (예를 들어, 이필리무맙)를 사용한 치료 후에 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 조합, 예를 들어 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하거나 또는 그와 조합되어 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 조합, 예를 들어 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 항-TIM-3 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하거나 또는 그와 조합되어 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 조합, 예를 들어 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 항-LAG-3 항체 및 항-TIM-3 항체 (또는 그의 항원-결합 단편)를 포함하거나 또는 그와 조합되어 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 조합, 예를 들어 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 CEACAM 억제제 (예를 들어, CEACAM-1 및/또는 CEACAM-5 억제제), 예를 들어 항-CEACAM 항체 분자를 포함하거나 또는 그와 조합되어 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 CEACAM-1 억제제, 예를 들어 항-CEACAM-1 항체 분자와 조합되어 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 CEACAM-5 억제제, 예를 들어 항-CEACAM-5 항체 분자와 조합되어 투여된다.
본원에 언급된 항체의 조합은 개별적으로, 예를 들어 개별 항체 또는 그의 항원-결합 단편으로서, 또는 연결되어, 예를 들어 이중특이적 또는 삼중특이적 항체 분자로서 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자 및 항-TIM-3, 항-CEACAM (예를 들어, 항-CEACAM-1, CEACAM-3, 및/또는 항-CEACAM-5), 또는 항-LAG-3 항체, 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 이중특이적 항체가 투여된다. 특정 실시양태에서, 본원에 언급된 항체의 조합은 암, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 암 (예를 들어, 고형 종양 또는 혈액 악성종양)을 치료하는데 사용된다.
다른 실시양태에서, 본원에 개시된 조합, 예를 들어 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 시토카인을 포함하거나 또는 그와 조합되어 투여된다. 시토카인은 항-PD-1 항체 분자에 대한 융합 분자로서, 또는 개별 조성물로서 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체는, 예를 들어 융합 분자로서 또는 개별 조성물로서 1, 2, 3종 또는 그 초과의 시토카인과 조합되어 투여된다. 한 실시양태에서, 시토카인은 IL-1, IL-2, IL-12, IL-15 또는 IL-21 중 1, 2, 3종 또는 그 초과로부터 선택된 인터류킨 (IL)이다. 한 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 제1 표적 (예를 들어, PD-1)에 대한 제1 결합 특이성, 제2 표적 (예를 들어, LAG-3 또는 TIM-3)에 대한 제2 결합 특이성을 갖고, 인터류킨 (예를 들어, IL-12) 도메인, 예를 들어 전장 IL-12 또는 그의 일부분에 임의로 연결된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자 및 시토카인의 조합은 암, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 암 (예를 들어, 고형 종양)을 치료하는데 사용된다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 조합, 예를 들어 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 HLA C에 대해 특이적인 항체, 예를 들어 킬러-세포 이뮤노글로불린-유사 수용체에 대해 특이적인 항체 (또한 본원에서 "항-KIR 항체"로 지칭됨)를 포함하거나 또는 그와 조합되어 투여된다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자 및 항-KIR 항체의 조합은 암, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 암 (예를 들어, 고형 종양, 예를 들어 진행성 고형 종양)을 치료하는데 사용된다.
한 실시양태에서, 본원에 개시된 조합, 예를 들어 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 세포 면역요법 (예를 들어, 프로벤지®) (예를 들어, 시풀류셀-T)), 및 임의로 시클로포스파미드를 포함하거나 또는 그와 조합되어 투여된다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자, 프로벤지® 및/또는 시클로포스파미드의 조합은 암, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 암 (예를 들어, 전립선암, 예를 들어 진행성 전립선암)을 치료하는데 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 조합, 예를 들어 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 백신, 예를 들어 암 백신, (예를 들어, 수지상 세포 신장 암종 (DC-RCC) 백신)을 포함하거나 또는 그와 조합되어 투여된다. 한 실시양태에서, 백신은 펩티드-기반, DNA-기반, RNA-기반, 또는 항원-기반, 또는 그의 조합이다. 실시양태에서, 백신은 1종 이상의 펩티드, 핵산 (예를 들어, DNA 또는 RNA), 항원, 또는 그의 조합을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자 및 DC-RCC 백신의 조합은 암, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 암 (예를 들어, 신암종, 예를 들어 전이성 신세포 암종 (RCC) 또는 투명 세포 신세포 암종 (CCRCC))을 치료하는데 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 조합, 예를 들어 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 아주반트를 포함하거나 또는 그와 조합되어 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 조합, 예를 들어 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 화학요법 및/또는 면역요법을 포함하거나 또는 그와 조합되어 투여된다. 예를 들어, 항-PD-1 항체 분자는 단독으로 또는 다음 중 1종 이상과 조합되어 골수종을 치료하는데 사용될 수 있다: 화학요법 또는 다른 항암제 (예를 들어, 탈리도미드 유사체, 예를 들어 레날리도미드), 항-TIM-3 항체, 종양 항원-펄스 수지상 세포, 종양 세포 및 수지상 세포의 융합 (예를 들어, 전기융합), 또는 악성 형질 세포에 의해 생산된 이뮤노글로불린 이디오타입을 사용한 백신접종. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 골수종, 예를 들어 다발성 골수종을 치료하기 위해 항-TIM-3 항체와 조합되어 사용된다.
한 실시양태에서, 본원에 개시된 조합, 예를 들어 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 폐암, 예를 들어 비소세포 폐암을 치료하기 위해 화학요법을 포함하거나 또는 그와 조합되어 사용된다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 폐암을 치료하기 위해 표준 폐, 예를 들어 NSCLC, 화학요법, 예를 들어 백금 이중 요법과 함께 사용된다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 진행성 또는 전이성 암을 갖는 대상체 (예를 들어, 전이성 및 재발성 NSCL 암을 갖는 환자)에서 인돌아민-피롤 2,3-디옥시게나제 (IDO) 억제제 (예를 들어, (4E)-4-[(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-니트로소메틸리덴]-1,2,5-옥사디아졸-3-아민 (또한 INCB24360으로 공지됨), 인독시모드 (1-메틸-D-트립토판), α-시클로헥실-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-에탄올 (또한 NLG919로 공지됨) 등)과 조합되어 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 조합, 예를 들어 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 다음 중 1종 이상을 포함하거나 또는 그와 조합되어 사용된다: 면역-기반 전략 (예를 들어, 인터류킨-2 또는 인터페론-α), 표적화제 (예를 들어, VEGF 억제제, 예컨대 VEGF에 대한 모노클로날 항체); VEGF 티로신 키나제 억제제, 예컨대 수니티닙, 소라페닙, 악시티닙 및 파조파닙; RNAi 억제제; 또는 VEGF 신호전달의 하류 매개자의 억제제, 예를 들어 포유동물 라파마이신 표적 (mTOR)의 억제제, 예를 들어 에베롤리무스 및 템시롤리무스. 임의의 상기 조합은 신암, 예를 들어 신세포 암종 (RCC) (예를 들어, 투명 세포 신세포 암종 (CCRCC) 또는 비-투명 세포 신세포 암종 (nccRCC)) 또는 전이성 RCC, 또는 간암 (예를 들어, 간세포성 암종)을 치료하는데 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조합, 예를 들어 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 포함하거나 MEK 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 MEK 억제제)를 포함하거나 또는 그와 조합되어 사용된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 및 MEK 억제제의 조합은 암 (예를 들어, 본원에 기재된 암)을 치료하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, 조합으로 치료되는 암은 흑색종, 결장직장암, 비소세포 폐암, 난소암, 유방암, 전립선암, 췌장암, 혈액 악성종양 또는 신세포 암종으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 암은 BRAF 돌연변이 (예를 들어, BRAF V600E 돌연변이), BRAF 야생형, KRAS 야생형 또는 활성화 KRAS 돌연변이를 포함한다. 암은 초기, 중기 또는 후기일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 조합, 예를 들어 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 옥살리플라틴, 류코보린 또는 5-FU 중 1, 2종 또는 모두와 조합되어 사용된다 (예를 들어, 폴폭스 공-치료). 대안적으로 또는 조합으로, 조합은 VEGF 억제제 (예를 들어, 본원에 개시된 바와 같은 VEGF 억제제)를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체, 폴폭스 공-치료, 및 VEGF 억제제의 조합은 암 (예를 들어, 본원에 기재된 암)을 치료하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, 조합으로 치료되는 암은 흑색종, 결장직장암, 비소세포 폐암, 난소암, 유방암, 전립선암, 췌장암, 혈액 악성종양 또는 신세포 암종으로부터 선택된다. 암은 초기, 중기 또는 후기일 수 있다.
다른 실시양태에서, 본원에 개시된 조합, 예를 들어 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 신세포 암종 및 다른 고형 종양을 치료하기 위해 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, 악시티닙)를 포함하거나 또는 그와 함께 투여된다.
다른 실시양태에서, 본원에 개시된 조합, 예를 들어 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 4-1BB 수용체 표적화제 (예를 들어, 4-1BB (CD-137)를 통한 신호전달을 자극하는 항체, 예를 들어 PF-2566)를 포함하거나 또는 그와 함께 투여된다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, 악시티닙) 및 4-1BB 수용체 표적화제와 조합되어 투여된다.
항-PD-1 항체 분자는 물질, 예를 들어 세포독성제 또는 모이어티 (예를 들어, 치료 약물; 방사선 방출 화합물; 식물, 진균, 또는 박테리아 기원의 분자; 또는 생물학적 단백질 (예를 들어, 단백질 독소) 또는 입자 (예를 들어, 재조합 바이러스 입자, 예를 들어 바이러스 코트 단백질을 통한 것)에 결합될 수 있다. 예를 들어, 항체는 방사성 동위원소, 예컨대 α-, β-, 또는 γ-방출체, 또는 β- 및 γ-방출체에 커플링될 수 있다.
항-PD-1 항체 분자 및 다른 치료제, 절차 또는 양식 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 것)의 임의의 조합 및 순서가 사용될 수 있다. 항체 분자 및/또는 다른 치료제, 절차 또는 양식은 장애 활성 기간 동안, 또는 질환 완화 또는 덜 활성인 기간 동안 투여될 수 있다. 항체 분자는 다른 치료 전에, 치료와 공동으로, 치료 후에 또는 장애의 완화 동안에 투여될 수 있다.
추가의 조합 요법
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 임의의 조합은, 대안적으로 또는 조합으로, 표 7에 기재된 작용제 중 1종 이상을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 다음 중 1종 이상으로부터 선택된다: 1) 단백질 키나제 C (PKC) 억제제; 2) 열 쇼크 단백질 90 (HSP90) 억제제; 3) 포스포이노시티드 3-키나제 (PI3K) 및/또는 라파마이신의 표적 (mTOR)의 억제제; 4) 시토크롬 P450의 억제제 (예를 들어, CYP17 억제제 또는 17알파-히드록실라제/C17-20 리아제 억제제); 5) 철 킬레이트화제; 6) 아로마타제 억제제; 7) p53의 억제제, 예를 들어 p53/Mdm2 상호작용의 억제제; 8) 아폽토시스 유도제; 9) 혈관신생 억제제; 10) 알도스테론 신타제 억제제; 11) 스무든드 (SMO) 수용체 억제제; 12) 프로락틴 수용체 (PRLR) 억제제; 13) Wnt 신호전달 억제제; 14) CDK4/6 억제제; 15) 섬유모세포 성장 인자 수용체 2 (FGFR2)/섬유모세포 성장 인자 수용체 4 (FGFR4) 억제제; 16) 대식세포 콜로니-자극 인자 (M-CSF)의 억제제; 17) c-KIT, 히스타민 방출, Flt3 (예를 들어, FLK2/STK1) 또는 PKC 중 1종 이상의 억제제; 18) VEGFR-2 (예를 들어, FLK-1/KDR), PDGFR베타, c-KIT 또는 Raf 키나제 C 중 1종 이상의 억제제; 19) 소마토스타틴 효능제 및/또는 성장 호르몬 방출 억제제; 20) 역형성 림프종 키나제 (ALK) 억제제; 21) 인슐린-유사 성장 인자 1 수용체 (IGF-1R) 억제제; 22) P-당단백질 1 억제제; 23) 혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFR) 억제제; 24) BCR-ABL 키나제 억제제; 25) FGFR 억제제; 26) CYP11B2의 억제제; 27) HDM2 억제제, 예를 들어 HDM2-p53 상호작용의 억제제; 28) 티로신 키나제의 억제제; 29) c-MET의 억제제; 30) JAK의 억제제; 31) DAC의 억제제; 32) 11β-히드록실라제의 억제제; 33) IAP의 억제제; 34) PIM 키나제의 억제제; 35) 포큐파인의 억제제; 36) BRAF, 예를 들어 BRAF V600E 또는 야생형 BRAF의 억제제; 37) HER3의 억제제; 38) MEK의 억제제; 또는 39) 지질 키나제의 억제제, 예를 들어 본원 및 표 7에 기재된 바와 같은 것.
한 실시양태에서, 추가의 치료제는 다음 중 1종 이상으로부터 선택된다: 화합물 A8, 화합물 A17, 화합물 A23, 화합물 A24, 화합물 A27, 화합물 A29, 화합물 A33 및 화합물 A13.
다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 다음 중 1종 이상으로부터 선택된다: 화합물 A5, 화합물 A8, 화합물 A17, 화합물 A23, 화합물 A24, 화합물 A29 및 화합물 A40.
다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 다음 중 1종 이상으로부터 선택된다: 화합물 A9, 화합물 A16, 화합물 A17, 화합물 A21, 화합물 A22, 화합물 A25, 화합물 A28, 화합물 A48 및 화합물 49.
한 실시양태에서, 암은 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC) (예를 들어, 편평 및/또는 비-편평 조직학을 갖는 NSCLC, 또는 NSCLC 선암종), 또는 표 7에 열거된 공개에 개시된 것으로부터 선택된다.
바이오마커
또 다른 측면에서, 대상체 (예를 들어, 암, 예를 들어 본원에 기재된 암을 갖는 대상체)에서 본원에 기재된 요법 (예를 들어, 조합 요법)의 유효성을 평가 또는 모니터링하는 방법이 본원에 제공된다. 방법은 요법에 대한 유효성의 값을 획득하는 것을 포함하며, 여기서 상기 값은 요법의 유효성을 나타낸다.
실시양태에서, 요법에 대한 유효성의 값은 하기 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9종 또는 그 초과 (예를 들어, 모두)의 측정을 포함한다:
(i) 종양 침윤 림프구 (TIL) 표현형의 파라미터;
(ii) 골수 세포 집단의 파라미터;
(iii) 표면 발현 마커의 파라미터;
(iv) 면역 반응의 바이오마커의 파라미터;
(v) 전신 시토카인 조정의 파라미터;
(vi) 순환 유리 DNA (cfDNA)의 파라미터;
(vii) 전신 면역-조정의 파라미터;
(viii) 마이크로바이옴의 파라미터;
(ix) 순환 면역 세포에서의 활성화의 마커의 파라미터; 또는
(x) 순환 시토카인의 파라미터.
일부 실시양태에서, TIL 표현형의 파라미터는 대상체에서, 예를 들어 대상체로부터의 샘플 (예를 들어, 종양 샘플)에서 TIL 계수를 위한 헤마톡실린 및 에오신 (H&E) 염색, CD8, FOXP3, CD4, 또는 CD3 중 1, 2, 3, 4종 또는 그 초과 (예를 들어, 모두)의 수준 또는 활성을 포함한다.
일부 실시양태에서, 골수 세포 집단의 파라미터는 대상체에서, 예를 들어 대상체로부터의 샘플 (예를 들어, 종양 샘플)에서 CD68 또는 CD163 중 하나 또는 둘 다의 수준 또는 활성을 포함한다.
일부 실시양태에서, 표면 발현 마커의 파라미터는 대상체에서, 예를 들어 대상체로부터의 샘플 (예를 들어, 종양 샘플)에서 PD-L1, LAG-3, 또는 TIM-3 중 1, 2종 또는 그 초과 (예를 들어, 모두)의 수준 또는 활성을 포함한다.
일부 실시양태에서, 면역 반응의 바이오마커의 파라미터는 대상체에서, 예를 들어 대상체로부터의 샘플 (예를 들어, 종양 샘플)에서 1종 이상의 핵산-기반 마커의 수준 또는 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 전신 시토카인 조정의 파라미터는 대상체에서, 예를 들어 대상체로부터의 샘플 (예를 들어, 혈액 샘플, 예를 들어 혈장 샘플)에서 IL-18, IFN-γ, ITAC (CXCL11), IL-6, IL-10, IL-4, IL-17, IL-15, 또는 TGF-베타 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8종 또는 그 초과의 수준 또는 활성을 포함한다.
일부 실시양태에서, cfDNA의 파라미터는 대상체에서, 예를 들어 대상체로부터의 샘플 (예를 들어, 혈액 샘플, 예를 들어 혈장 샘플)에서 1종 이상의 순환 종양 DNA (cfDNA) 분자의 서열 또는 수준을 포함한다.
일부 실시양태에서, 전신 면역-조정의 파라미터는 대상체에서, 예를 들어 대상체로부터의 샘플 (예를 들어, 혈액 샘플, 예를 들어 PBMC 샘플)에서 활성화된 면역 세포, 예를 들어 CD3-발현 세포, CD8-발현 세포, 또는 둘 다의 표현형 특징화를 포함한다.
일부 실시양태에서, 마이크로바이옴의 파라미터는 대상체에서, 예를 들어 대상체로부터의 샘플 (예를 들어, 대변 샘플)에서 마이크로바이옴 내 1종 이상의 유전자의 서열 또는 발현 수준을 포함한다.
일부 실시양태에서, 순환 면역 세포에서의 활성화의 마커의 파라미터는 샘플 (예를 들어, 혈액 샘플, 예를 들어 혈장 샘플)에서 순환 CD8+, HLA-DR+Ki67+, T 세포, IFN-γ, IL-18, 또는 CXCL11 (IFN-γ 유도된 CCK) 발현 세포 중 1, 2, 3, 4, 5종 또는 그 초과 (예를 들어, 모두)의 수준 또는 활성을 포함한다.
일부 실시양태에서, 순환 시토카인의 파라미터는 대상체에서, 예를 들어 대상체로부터의 샘플 (예를 들어, 혈액 샘플, 예를 들어 혈장 샘플)에서 IL-6의 수준 또는 활성을 포함한다.
본원에 개시된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 요법은 다음의 조합을 포함한다:
(a) 면역 체크포인트 분자의 억제제, 예를 들어 PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자); 및
(b) 다음 중 1종 이상 (예를 들어, 2, 3, 4종 또는 그 초과):
(i) IAP 억제제, (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드 (화합물 A21), 또는 미국 특허 번호 8,552,003에 개시된 화합물;
(ii) mTOR 억제제, 에베롤리무스 (화합물 A36), 또는 PCT 공개 번호 WO 2014/085318에 개시된 화합물;
(iii) DAC 억제제, 파노비노스타트 (화합물 A19), 또는 PCT 공개 번호 WO 2014/072493에 개시된 화합물;
(iv) IL-1β 억제제, 카나키누맙, 또는 PCT 공개 번호 WO 2002/16436에 개시된 화합물;
(v) IL-17 억제제, CJM112, 또는 PCT 공개 번호 WO 2014/122613에 개시된 화합물;
(vi) MEK 억제제 또는 트라메티닙; 또는
(vii) EGFR 억제제, (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드 (화합물 A40), 또는 PCT 공개 번호 WO 2013/184757에 개시된 화합물.
본원에 개시된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, (i)-(x) 중 1종 이상의 측정은 대상체로부터 획득된 샘플로부터 수득된다. 일부 실시양태에서, 샘플은 종양 샘플, 혈액 샘플 (예를 들어, 혈장 샘플 또는 PBMC 샘플), 또는 대변 샘플로부터 선택된다.
본원에 개시된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 대상체는 요법, 예를 들어 조합 요법을 받기 전에, 받는 동안, 또는 받은 후에 평가된다.
본원에 개시된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, (i)-(x) 중 1종 이상의 측정은 유전자 발현, 유동 세포측정법 또는 단백질 발현 중 1종 이상에 대한 프로파일을 평가한다.
본원에 개시된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 대상체 또는 샘플에서 순환 CD8+, HLA-DR+Ki67+, T 세포, IFN-γ, IL-18, 또는 CXCL11 (IFN-γ 유도된 CCK) 발현 세포 중 1, 2, 3, 4, 5종 또는 그 초과 (예를 들어, 모두)의 증가된 수준 또는 활성의 존재, 및/또는 IL-6의 감소된 수준 또는 활성의 존재는 요법의 유효성의 양성 예측인자이다.
대안적으로, 또는 본원에 개시된 방법과 조합하여, 상기 값에 대해 반응성인 것에 하기 중 1, 2, 3, 4종 또는 그 초과 (예를 들어, 모두)를 수행한다:
(i) 대상체에게 요법 (예를 들어, 조합 요법)을 투여하거나;
(ii) 요법 (예를 들어, 조합 요법)의 변경된 투약을 투여하거나;
(iii) 요법 (예를 들어, 조합 요법)의 스케줄 또는 시간 경과를 변경하거나;
(iv) 대상체에게 요법 (예를 들어, 조합 요법)과 조합하여 추가의 작용제 (예를 들어, 본원에 기재된 치료제)를 투여하거나; 또는
(v) 대상체에게 대체 요법 (예를 들어, 본원에 기재된 요법)을 투여하는 것.
추가의 실시양태
추가의 실시양태는 대상체 또는 샘플 (예를 들어, 암 세포 및 임의로 면역 세포, 예컨대 TIL을 포함하는 대상체의 샘플)에서 PD-L1, CD8 또는 IFN-γ 중 1, 2종 또는 모두의 존재를 확인하여, PD-L1, CD8 및 IFN-γ 중 1, 2종 또는 모두에 대한 값을 제공하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 PD-L1, CD8, 및/또는 IFN-γ 값을 참조 값, 예를 들어 대조군 값과 비교하는 것을 추가로 포함할 수 있다. PD-L1, CD8, 및/또는 IFN-γ 값이 참조 값, 예를 들어 대조군 값보다 큰 경우에, 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 조합 (예를 들어, 본원에 기재된 항-PD-1 항체를 포함하는 조합)을, 임의로 1종 이상의 다른 작용제와 조합하여 투여하여 암을 치료한다. 암은, 예를 들어 본원에 기재된 암, 예컨대 폐암 (편평), 폐암 (선암종), 두경부암, 자궁경부암 (편평), 위암, 갑상선암 (예를 들어, 역형성 갑상선 암종), 피부암 (예를 들어, 메르켈 세포 암종 또는 흑색종), 비인두암, 신경내분비 종양 (예를 들어, 비정형 폐 카르시노이드 종양) 또는 유방암, 예를 들어 TN 유방암, 예를 들어 IM-TN 유방암일 수 있다. 일부 실시양태에서, 암은 ER+ 유방암 또는 췌장암이다.
또한, 대상체 또는 샘플 (예를 들어, 암 세포를 포함하는 대상체의 샘플)을 PD-L1의 존재에 대해 시험하여 PD-L1 값을 확인하고, PD-L1 값을 대조군 값과 비교하고, PD-L1 값이 대조군 값보다 큰 경우에, 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 조합 (예를 들어, 본원에 기재된 항-PD-1 항체를 포함하는 조합)을, 임의로 1종 이상의 다른 작용제와 조합하여 투여하여 암을 치료하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공한다. 암은, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 암, 예컨대 비소세포 폐 (NSCLC) 선암종 (ACA), NSCLC 편평 세포 암종 (SCC), 또는 간세포성 암종 (HCC)일 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 항체 분자 및 사용에 대한 지침서를 포함하는 진단 또는 치료 키트를 특색으로 한다.
본원에 언급된 모든 공개, 특허 출원, 특허, 및 다른 참고문헌은 그 전문이 참조로 포함된다.
본 발명의 다른 특색, 목적 및 이점은 상세한 설명 및 도면으로부터, 및 청구범위로부터 분명해질 것이다.
도 1은 뮤린 항-PD-1 mAb BAP049의 경쇄 및 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열을 도시한다. 상부 및 하부 서열은 2개의 독립 분석으로부터의 것이었다. 카바트 넘버링에 기초한 경쇄 및 중쇄 CDR 서열은 밑줄표시되어 있다. 코티아 넘버링에 기초한 경쇄 및 중쇄 CDR 서열은 볼드 이탤릭체로 제시되어 있다. 경쇄 서열의 위치 102에서 쌍을 이루지 않은 Cys 잔기는 박스로 표시되어 있다. 서열은 출현 순서로, 각각 서열식별번호: 8, 228, 16 및 229로서 개시된다.
도 2a는 배선 서열과 함께 정렬된 뮤린 항-PD-1 mAb BAP049의 경쇄 및 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열을 도시한다. 상부 및 하부 서열은 각각 배선 (GL) 및 BAP049 (Mu mAb) 서열이다. 카바트 넘버링에 기초한 경쇄 및 중쇄 CDR 서열은 밑줄표시되어 있다. 코티아 넘버링에 기초한 경쇄 및 중쇄 CDR 서열은 볼드 이탤릭체로 제시되어 있다. "-"는 동일한 아미노산 잔기를 의미한다. 서열은 출현 순서로, 각각 서열식별번호: 230, 8, 231 및 16으로서 개시된다.
도 2b는 뮤린 항-PD-1 mAb BAP049에서 뮤린 κ J2 유전자 및 상응하는 돌연변이의 서열을 도시한다. "-"는 동일한 뉴클레오티드 잔기를 의미한다. 서열은 출현 순서로, 각각 서열식별번호: 233, 232, 234 및 235로서 개시된다.
도 3a-3b는 형광 표지된 뮤린 항-PD-1 mAb BAP049 (Mu mAb)와 3개의 키메라 버전의 BAP049 (Chi mAb) 사이의 경쟁 결합을 도시한다. 실험을 2회 수행하였으며, 결과는 각각 도 3a 및 3b에 제시된다. 3개의 키메라 BAP049 항체 (Chi mAb (Cys), Chi mAb (Tyr) 및 Chi mAb (Ser))는 경쇄 가변 영역의 위치 102에 각각 Cys, Tyr 및 Ser 잔기를 갖는다. Chi mAb (Cys), Chi mAb (Tyr) 및 Chi mAb (Ser)는 또한 각각 BAP049-chi, BAP049-chi-Y, 및 BAP049-chi-S로서 공지된다.
도 4는 16개의 인간화 BAP049 클론 (BAP049-hum01 내지 BAP049-hum16)에 대한 FACS 결합 분석의 결과를 보여주는 막대 그래프이다. 각각의 시험된 mAb에 대한 항체 농도는 최좌측 막대에서 최우측 막대로 200, 100, 50, 25 및 12.5 ng/ml이다.
도 5는 인간화 BAP049 클론의 구조 분석을 도시한다 (a, b, c, d 및 e는 다양한 종류의 프레임워크 영역 서열을 나타낸다). 샘플 중 mAb의 농도가 또한 제시된다.
도 6a-6b는 알렉사 488-표지된 뮤린 mAb BAP049의 일정한 농도, 시험 항체의 연속 희석물, 및 PD-1-발현 300.19 세포를 사용하는 경쟁 결합 검정으로 측정된 인간화 BAP049 mAb의 결합 친화도 및 특이성을 도시한다. 실험을 2회 수행하였으며, 결과는 각각 도 6a 및 6b에 제시된다.
도 7은 FACS 데이터, 경쟁 결합 및 구조 분석에 기초한 인간화 BAP049 클론의 등급화를 도시한다. 샘플 중 mAb의 농도가 또한 제시된다.
도 8a-8b는 선택된 인간화 BAP049 클론에 의한 PD-1에 대한 리간드 결합의 차단을 도시한다. PD-1에 대한 PD-L1-Ig 및 PD-L2-Ig 결합의 차단은 도 8a에 제시된다. PD-1에 대한 PD-L2-Ig 결합의 차단은 도 8b에 제시된다. BAP049-hum01, BAP049-hum05, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, 및 BAP049-hum11을 평가하였다. 뮤린 mAb BAP049 및 경쇄 가변 영역의 위치 102에 Tyr을 갖는 키메라 mAb를 또한 분석에 포함시켰다.
도 9a-9b는 16개의 인간화 BAP049 클론 및 BAP049 키메라 (BAP049-chi)에 대한 중쇄 가변 도메인 서열의 정렬을 도시한다. 도 9a에서, 모든 서열이 제시된다 (출현 순서로, 각각 서열식별번호: 22, 38, 38, 38, 38, 38, 38, 38, 38, 38, 50, 50, 50, 50, 82, 82 및 86). 도 9b에서, 단지 마우스 서열과 상이한 아미노산 서열만이 제시된다 (출현 순서로, 각각 서열식별번호: 22, 38, 38, 38, 38, 38, 38, 38, 38, 38, 50, 50, 50, 50, 82, 82 및 86).
도 10a-10b는 16개의 인간화 BAP049 클론 및 BAP049 키메라 (BAP049-chi)에 대한 경쇄 가변 도메인 서열의 정렬을 도시한다. 도 10a에서, 모든 서열이 제시된다 (출현 순서로, 각각 서열식별번호: 24, 66, 66, 66, 66, 70, 70, 70, 58, 62, 78, 74, 46, 46, 42, 54 및 54). 도 10b에서, 단지 마우스 서열과 상이한 아미노산 서열만이 제시된다 (출현 순서로, 각각 서열식별번호: 24, 66, 66, 66, 66, 70, 70, 70, 58, 62, 78, 74, 46, 46, 42, 54 및 54).
도 11은 본원에 개시된 조합 요법에 의해 표적화되는 항원 프로세싱 및 제시, 이펙터 세포 반응 및 면역억제 경로를 개략화한 개략적 다이어그램이다.
도 12는 동일한 용량의 예시적인 항-PD-1 항체 분자를 받고 있는 환자에 대한 상이한 체중에 걸친 예측된 C최저 (Cmin) 농도를 도시한다. 항-PD-1 항체 분자의 2가지 요법인 체중 vs 균일/고정 투여 후 예측된 평균 정상 상태 C최저의 비교가 제시된다.
도 13은 관찰된 vs 모델 예측된 (집단 또는 개인 기준) Cmin 농도를 도시한다.
도 14a-14b는 약동학을 분석하는데 사용된 모델의 축적, 시간 경과 및 대상체내 가변성을 도시한다. 음영 영역은 90% 예측 간격을 나타내고; 실선은 각각의 시점에서의 예측 중앙값이고; 흑색 점은 관찰된 약동학적 데이터를 나타낸다.
도 15는 항-PD-1 항체, 화합물 A21 또는 항-PD-1 항체 및 화합물 A21의 조합을 사용한 치료 후에 MC38 세포가 이식된 마우스의 퍼센트 생존을 도시한다.
도 16a는 비히클, 항-마우스 PD-1 항체 (4회 용량에 대해 10 mg/kg IV QW), 파노비노스타트 (화합물 A19, 5회 용량에 대해 10 mg/kg QOD) 또는 파노비노스타트 및 항-마우스 PD-1 항체의 조합으로 치료된 군당 10마리 동물에 대한 체중을 도시한다.
도 16b는 비히클 대조군, 항-마우스 PD-1 항체, 파노비노스타트 (화합물 A19) 또는 파노비노스타트 및 항-마우스 PD-1 항체의 조합을 사용한 처리에 대한 개별 종양의 반응을 도시한다.
도 17은 화합물 A40, 이브루티닙, 항-PD-L1 항체, 화합물 A40 및 항-PD-L1 항체의 조합, 또는 이브루티닙 및 항-PD-L1 항체의 조합으로 처리한 후 A20 림프종 동종이식편을 보유하는 마우스의 퍼센트 생존을 도시한다 (항-PD-L1은 aPD-L1로 나타내어짐).
도 18은 화합물 A40, 이브루티닙, 항-PD-L1 항체, 화합물 A40 및 항-PD-L1 항체의 조합, 또는 이브루티닙 및 항-PD-L1 항체의 조합으로 처리한 후 A20 림프종 동종이식편을 보유하는 마우스에서의 평균 종양 부피를 도시한다 (항-PD-L1은 aPD-L1로 나타내어짐).
도 19는 진행성 고형 종양을 갖는 환자에서 예시적인 항-PD-1 항체 분자의 최초 인간 I/II상 연구의 연구 설계를 도시한다. *적어도 21명의 환자가 MTD를 규정하도록 요구되었다. 종양 평가는 스크리닝시, 이어서 제3주기 제1일에서 제11주기 제1일까지 2주기 (1 주기=28일) ± 1주마다, 및 irRC에 따른 질환 진행 또는 환자 철회까지 3주기마다 수행하였다. irRC, 면역-관련 고형 종양의 반응 평가 기준; MTD, 최대 허용 용량; NSCLC, 비소세포 폐암; RP2D, 권장 II상 용량; TNBC, 삼중-음성 유방암.
도 20은 I/II상 연구에서 항-PD-1 항체 분자로 치료된 각각의 방사선촬영으로 평가가능한 환자에 대한 시간 경과에 따른 표적 병변에서의 퍼센트 변화를 도시한다. 환자는 하기 투여 스케줄로 치료하였다: 1mg/kg q2w, 3 mg/kg q2w, 10 mg/kg q2w, 3 mg/kg q4w 또는 5 mg/kg q4w (도면 내 예시적인 선이 투여 스케줄로 나타내어짐).
도 21a-21c는 I/II상 연구에서 항-PD-1 항체 분자에 대한 임상 반응을 갖는 전이성 비정형 폐 카르시노이드 종양을 갖는 환자에서의 종양 평가 및 CD8+ T 림프구의 면역조직화학적 검출을 도시한다.
도 21a는 환자에서의 반응을 보여주는 CT 스캔 영상을 도시한다. 좌측 패널은 항체 치료 전 간 전이를 보여준다. 중앙 패널은 제1 재병기설정에서 간에서의 가성-진행을 보여준다 (폐 병변의 유의한 수축 동반은 제시되지 않음). 우측 패널은 제2 재병기설정에서 모든 병변에서의 반응을 보여준다.
도 21b는 환자에서 전이성 비정형 폐 카르시노이드 종양 부담의 감소 (기준선으로부터의 % 변화) 및 개별 병변 (병변 크기 (nm))을 도시한다.
도 21c는 제2주기, 제1일 동안 환자로부터 수득된 종양 샘플에서 CD8+ T 림프구의 높은 수준을 보여주는 면역조직화학 염색의 영상을 도시한다. BL, 기준선; C2D1, 제2주기, 제1일.
도 22a는 항-PD-1 항체, 화합물 A15 (1주 1회 또는 매일), 또는 항-PD-1 항체 및 화합물 A15의 조합 (1주 1회 또는 매일)을 사용한 처리 후 MC38 세포가 이식된 마우스의 퍼센트 생존을 도시한다.
도 22b는 항-PD-1 항체, 화합물 A15 (매일), 또는 항-PD-1 항체 및 화합물 A15의 조합 (매일)을 사용한 처리 후 MC38 세포가 이식된 마우스에서의 평균 종양 부피를 도시한다.
도 22c는 항-PD-1 항체, 화합물 A15 (1주 1회), 또는 항-PD-1 항체 및 화합물 A15의 조합 (1주 1회)을 사용한 처리 후 MC38 세포가 이식된 마우스에서의 평균 종양 부피를 도시한다.
도 23은 항-PD-1 항체와 조합된 항-PD-L1 항체 분자로 처리된 동물에서 관찰된 종점까지의 시간의 증진을 도시한다.
표의 간단한 설명
표 1은 뮤린, 키메라 및 인간화 항-PD-1 항체 분자에 대한 아미노산 및 뉴클레오티드 서열의 요약이다. 항체 분자는 뮤린 mAb BAP049, 키메라 mAb BAP049-chi 및 BAP049-chi-Y, 및 인간화 mAb BAP049-hum01 내지 BAP049-hum16 및 BAP049-클론-A 내지 BAP049-클론-E를 포함한다. 중쇄 및 경쇄 CDR의 아미노산 및 뉴클레오티드 서열, 중쇄 및 경쇄 가변 영역의 아미노산 및 뉴클레오티드 서열, 및 중쇄 및 경쇄의 아미노산 및 뉴클레오티드 서열이 이 표에 제시된다.
표 2는 인간화 mAb BAP049-hum01 내지 BAP049-hum16 및 BAP049-클론-A 내지 BAP049-클론-E에 대한 중쇄 및 경쇄 프레임워크 영역의 아미노산 및 뉴클레오티드 서열을 도시한다.
표 3은 인간 IgG 중쇄 및 인간 카파 경쇄의 불변 영역 아미노산 서열을 도시한다.
표 4는 인간화 mAb BAP049-클론-A 내지 BAP049-클론-E에 대한 중쇄 및 경쇄 리더 서열의 아미노산 서열을 제시한다.
표 5는 균일 투여 스케줄에 기초한 예시적인 PK 파라미터를 도시한다.
표 6은 항원-제시 조합 (카테고리 A), 이펙터 세포 조합 (카테고리 B) 및 항종양 면역억제 조합 (카테고리 C)으로부터의 치료제의 예시적인 목록을 제공한다.
표 7은 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자 및 다른 면역조정제 (예를 들어, 공동자극 분자의 활성제 및/또는 면역 체크포인트 분자의 억제제 중 1종 이상)와 조합되어 투여될 수 있는 선택된 치료제의 요약이다. 표 7은 좌측에서 우측으로 하기를 제공한다: 제2 치료제의 화합물 명칭, 화합물 구조, 및 화합물을 개시하는 특허 공개(들).
표 8은 예를 들어 본원에 기재된 요법 (예를 들어, 조합 요법)의 유효성의 평가를 위한 예시적인 바이오마커 및 샘플 수집의 요약이다.
표 9는 I/II상 연구에서의 목적 및 종점의 요약이다.
표 10은 I/II상 연구에서의 환자 인구통계 및 특징의 요약이다.
표 11은 I/II상 연구에서의 환자 배치를 제시한다.
표 12는 I/II상 연구에서 연구 약물 관련성과 상관없는 유해 사건 (환자의 ≥20%에서 발생하는 임의의 등급 - 안전성 세트)을 제시한다.
표 13은 최상의 전체 반응 (RECIST v1.1 기준을 사용하는 조사자의 질환 상태 평가에 기초함)을 제시한다.
프로그램화된 사멸 1 (PD-1)에 높은 친화도 및 특이성을 가지면서 결합하는 항체 분자 (예를 들어, 인간화 항체 분자)가 적어도 부분적으로 본원에 개시된다. 항체 분자를 코딩하는 핵산 분자, 발현 벡터, 숙주 세포 및 항체 분자의 제조 방법이 또한 제공된다. 항체 분자를 포함하는 제약 조성물 및 투여 제제가 또한 제공된다. 본원에 개시된 항-PD-1 항체 분자는 장애, 예컨대 암성 장애 (예를 들어, 고형 및 연부-조직 종양), 뿐만 아니라 감염성 질환 (예를 들어, 만성 감염성 장애 또는 패혈증)을 치료, 예방 및/또는 진단하는데 (단독으로 또는 다른 작용제 또는 치료 양식과 조합되어) 사용될 수 있다. 따라서, PD-1을 검출하기 위한 조성물 및 방법, 뿐만 아니라 항-PD-1 항체 분자를 사용하여 암 및/또는 감염성 질환을 포함한 다양한 장애를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 균일 또는 고정 용량으로 투여 또는 사용된다.
또한, 하기 카테고리 (i)-(iii) 중 1, 2개 또는 모두로부터 선택된 2, 3종 또는 그 초과의 치료제의 조합을 포함하는 방법 및 조성물이 또한 본원에 개시된다: (i) 항원 제시 (예를 들어, 종양 항원 제시)를 증진시키는 (예를 들어, 수지상 세포 활성 또는 성숙, 항원 섭취 또는 항원 프로세싱 중 1종 이상을 증진시킴으로써) 작용제; (ii) 이펙터 세포 반응 (예를 들어, 면역 이펙터 세포 반응, 예를 들어 B 세포 및/또는 T 세포 활성화 및/또는 가동화, 예를 들어 림프절에서의 것)을 증진시키는 작용제; 또는 (iii) 종양 면역억제를 감소시키는 (예를 들어, T 세포 침윤 및 종양 세포 사멸을 증가시키는) 작용제. 일부 실시양태에서, 조합은 PD-1 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자)를 포함한다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 항종양 면역을 증진시키는 치료 접근법은 면역 반응이 면역 반응의 상이한 단계에서 다중 표적을 통해 최적화되는 경우에 보다 효과적으로 작용하는 것으로 여겨진다. 각각의 이들 단계는 도 21에 개략적 형태로 도시되어 있다. 예를 들어, 세포성 및 체액성 면역을 증진시키는 접근법과 조합된 수지상 세포의 활성화를 유발하는 접근법은 보다 효과적이고/거나 장기간의 치료 반응을 유발할 수 있다.
추가의 용어가 하기 및 본원 전반에 걸쳐 정의된다.
본원에 사용된 "단수 형태"는 하나 또는 하나 초과 (예를 들어 적어도 하나)의 항목의 문법적 대상을 지칭한다.
용어 "또는"은 본원에서, 문맥상 명백히 다르게 기재되어 있지 않은 한, 용어 "및/또는"을 의미하도록 사용되며, 이와 상호교환가능하게 사용된다.
"약" 및 "대략"은 일반적으로 측정의 속성 또는 정확성을 고려했을 때 측정된 양에 대한 허용되는 오차 정도를 의미할 것이다. 예시적인 오차 정도는 소정의 값 또는 값들의 범위의 20 퍼센트 (％) 이내, 전형적으로 10％ 이내, 보다 전형적으로 5％ 이내이다.
"조합" 또는 "와 조합되어"는 요법 또는 치료제가 동일한 시점에 투여되고/거나 함께 전달하기 위해 제제화되어야 함을 의도하지는 않으나, 이러한 전달 방법이 본원에 기재된 범주 내에 포함된다. 조합에서의 치료제는 1종 이상의 다른 추가의 요법 또는 치료제와 공동으로, 그 전에 또는 그 후에 투여될 수 있다. 치료제 또는 치료 프로토콜은 임의의 순서로 투여될 수 있다. 일반적으로, 각각의 작용제는 그러한 작용제에 대해 결정된 용량 및/또는 시간 스케줄로 투여될 것이다. 추가로, 이 조합에 이용되는 추가의 치료제가 단일 조성물로 함께 투여될 수 있거나 또는 상이한 조성물로 개별적으로 투여될 수 있는 것으로 인지될 것이다. 일반적으로, 조합되어 사용되는 추가의 치료제는 이들이 개별적으로 사용되는 경우의 수준을 초과하지 않는 수준으로 사용될 것으로 예상된다. 일부 실시양태에서, 조합되어 이용되는 수준은 개별적으로 이용되는 것들보다 낮을 것이다.
실시양태에서, 추가의 치료제는 치료 용량 또는 치료 용량보다 낮은 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 억제, 예를 들어 성장 억제를 달성하기 위해 요구되는 제2 치료제의 농도는 제2 치료제가 제1 치료제, 예를 들어 항-PD-1 항체 분자와 조합되어 투여되는 경우에 제2 치료제가 개별적으로 투여되는 경우보다 낮다. 특정 실시양태에서, 억제, 예를 들어 성장 억제를 달성하기 위해 요구되는 제1 치료제의 농도는 제1 치료제가 제2 치료제와 조합되어 투여되는 경우에 제1 치료제가 개별적으로 투여되는 경우보다 낮다. 특정 실시양태에서, 조합 요법에서, 억제, 예를 들어 성장 억제를 달성하기 위해 요구되는 제2 치료제의 농도는 단독요법으로서의 제2 치료제의 치료 용량보다 낮고, 예를 들어 10-20%, 20-30%, 30-40%, 40-50%, 50-60%, 60-70%, 70-80%, 또는 80-90% 더 낮다. 특정 실시양태에서, 조합 요법에서, 억제, 예를 들어 성장 억제를 달성하기 위해 요구되는 제1 치료제의 농도는 단독요법으로서의 제1 치료제의 치료 용량보다 낮고, 예를 들어 10-20%, 20-30%, 30-40%, 40-50%, 50-60%, 60-70%, 70-80%, 또는 80-90% 더 낮다.
용어 "억제", "억제제", 또는 "길항제"는 주어진 분자, 예를 들어 면역 체크포인트 억제제의 특정 파라미터, 예를 들어 활성의 감소를 포함한다. 예를 들어, 적어도 5%, 10%, 20%, 30%, 40% 또는 그 초과의 활성, 예를 들어 PD-1 또는 PD-L1 활성의 억제가 이 용어에 의해 포함된다. 따라서, 억제가 100%일 필요는 없다.
용어 "활성화", "활성화제", 또는 "효능제"는 주어진 분자, 예를 들어 공동자극 분자의 특정 파라미터, 예를 들어 활성의 증가를 포함한다. 예를 들어, 적어도 5%, 10%, 25%, 50%, 75% 또는 그 초과의 활성, 예를 들어 공동자극 활성의 증가가 이 용어에 의해 포함된다.
용어 "항암 효과"는, 예를 들어 종양 부피의 감소, 암 세포의 수의 감소, 전이의 수의 감소, 기대 수명의 증가, 암 세포 증식의 감소, 암 세포 생존의 감소, 또는 암성 상태와 연관된 다양한 생리학적 증상의 호전을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 다양한 수단에 의해 나타내어질 수 있는 생물학적 효과를 지칭한다. "항암 효과"는 또한 먼저 암 발생의 예방에서 펩티드, 폴리뉴클레오티드, 세포 및 항체의 능력에 의해 나타내어질 수 있다.
용어 "항종양 효과"는, 예를 들어 종양 부피의 감소, 종양 세포의 수의 감소, 종양 세포 증식의 감소, 또는 종양 세포 생존의 감소를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 다양한 수단에 의해 나타내어질 수 있는 생물학적 효과를 지칭한다.
용어 "암"은 이상 세포의 신속하고 제어되지 않는 성장을 특징으로 하는 질환을 지칭한다. 암 세포는 국부로 또는 혈류 및 림프계를 통해 신체의 다른 부분으로 확산될 수 있다. 다양한 암의 예가 본원에 기재되어 있고, 유방암, 전립선암, 난소암, 자궁경부암, 피부암, 췌장암, 결장직장암, 신암, 간암, 뇌암, 림프종, 백혈병, 폐암 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 용어 "종양" 및 "암"은 본원에서 상호교환가능하게 사용되며, 예를 들어 용어 둘 다는 고형 및 액상, 예를 들어 미만성 또는 순환 종양을 포괄한다. 본원에 사용된 용어 "암" 또는 "종양"은 전암성, 뿐만 아니라 악성 암 및 종양을 포함한다.
용어 "항원 제시 세포" 또는 "APC"는 면역계 세포, 예컨대 보조 세포 (예를 들어, B-세포, 수지상 세포 등)를 지칭하며, 이는 그의 표면 상에 주요 조직적합성 복합체 (MHC)와 복합체화된 외래 항원을 디스플레이한다. T-세포는 그의 T-세포 수용체 (TCR)를 사용하여 이들 복합체를 인식할 수 있다. APC는 항원을 프로세싱하고 이들을 T-세포에 제시한다.
용어 "공동자극 분자"는 공동자극 리간드에 특이적으로 결합하여, T 세포에 의한 공동자극 반응, 예컨대 비제한적으로 증식을 매개하는 T 세포 상의 동족 결합 파트너를 지칭한다. 공동자극 분자는 효율적인 면역 반응에 필요한 항원 수용체 이외의 다른 세포 표면 분자 또는 그의 리간드이다. 공동자극 분자는 MHC 부류 I 분자, TNF 수용체 단백질, 이뮤노글로불린-유사 단백질, 시토카인 수용체, 인테그린, 신호전달 림프구성 활성화 분자 (SLAM 단백질), 활성화 NK 세포 수용체, BTLA, 톨 리간드 수용체, OX40, CD2, CD7, CD27, CD28, CD30, CD40, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), 4-1BB (CD137), B7-H3, CDS, ICAM-1, ICOS (CD278), GITR, BAFFR, LIGHT, HVEM (LIGHTR), KIRDS2, SLAMF7, NKp80 (KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD19, CD4, CD8알파, CD8베타, IL2R 베타, IL2R 감마, IL7R 알파, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA-1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, NKG2D, NKG2C, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, CD19a, 및 CD83과 특이적으로 결합하는 리간드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "면역 이펙터 세포" 또는 "이펙터 세포"는 면역 반응, 예를 들어 면역 이펙터 반응의 촉진에 수반되는 세포를 지칭한다. 면역 이펙터 세포의 예는 T 세포, 예를 들어 알파/베타 T 세포 및 감마/델타 T 세포, B 세포, 자연 킬러 (NK) 세포, 자연 킬러 T (NKT) 세포, 비만 세포 및 골수-유래 식세포를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "면역 이펙터" 또는 "이펙터" "기능" 또는 "반응"은 표적 세포의 면역 공격을 증진 또는 촉진하는, 예를 들어 면역 이펙터 세포의, 기능 또는 반응을 지칭한다. 예를 들어, 면역 이펙터 기능 또는 반응은 표적 세포의 사멸, 또는 성장 또는 증식의 억제를 촉진하는 T 또는 NK 세포의 특성을 지칭한다. T 세포의 경우에, 1차 자극 및 공동자극은 면역 이펙터 기능 또는 반응의 예이다.
용어 "이펙터 기능"은 세포의 특화된 기능을 지칭한다. T 세포의 이펙터 기능은, 예를 들어 시토카인의 분비를 포함하는 세포용해 활성 또는 헬퍼 활성일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 1종 이상의 요법의 투여로부터 유발되는 장애, 예를 들어 증식성 장애의 진행, 중증도 및/또는 지속기간의 감소 또는 호전, 또는 상기 장애의 1종 이상의 증상 (바람직하게는, 1종 이상의 식별가능한 증상)의 호전을 지칭한다. 구체적 실시양태에서, 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 환자에 의해 반드시 식별가능하지는 않을 수 있는 증식성 장애의 적어도 하나의 측정가능한 물리적 파라미터, 예컨대 종양의 성장의 호전을 지칭한다. 다른 실시양태에서, 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은, 예를 들어 식별가능한 증상의 안정화에 의해 물리적으로, 예를 들어 물리적 파라미터의 안정화에 의해 생리학적으로, 또는 둘 다로의 증식성 장애의 진행의 억제를 지칭한다. 다른 실시양태에서, 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 종양 크기 또는 암성 세포 수의 감소 또는 안정화를 지칭한다.
본 발명의 조성물 및 방법은 명시된 서열, 또는 그에 대해 실질적으로 동일하거나 유사한 서열, 예를 들어 명시된 서열에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 그 초과 동일한 서열을 갖는 폴리펩티드 및 핵산을 포괄한다. 아미노산 서열과 관련하여, 용어 "실질적으로 동일한"은 제1 및 제2 아미노산 서열이 공통 구조적 도메인 및/또는 공통 기능적 활성을 가질 수 있도록 i) 제2 아미노산 서열 내의 정렬된 아미노산 잔기와 동일하거나 또는 ii) 그의 보존적 치환인 충분한 개수 또는 최소 개수의 아미노산 잔기를 함유하는 제1 아미노산을 지칭하는 것으로 본원에 사용된다. 예를 들어, 아미노산 서열은 참조 서열, 예를 들어 본원에 제공된 서열에 대해 적어도 약 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 갖는 공통 구조적 도메인을 함유한다.
뉴클레오티드 서열과 관련하여, 용어 "실질적으로 동일한"은 제1 및 제2 뉴클레오티드 서열이 공통 기능적 활성을 갖는 폴리펩티드를 코딩하거나 또는 공통 구조적 폴리펩티드 도메인 또는 공통 기능적 폴리펩티드 활성을 코딩하도록 제2 핵산 서열 내의 정렬된 뉴클레오티드와 동일한 충분한 개수 또는 최소 개수의 뉴클레오티드를 함유하는 제1 핵산 서열을 지칭하는 것으로 본원에 사용된다. 예를 들어, 뉴클레오티드 서열은 참조 서열, 예를 들어 본원에 제공된 서열에 대해 적어도 약 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 갖는다.
용어 "기능적 변이체"는 자연 발생 서열과 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 갖거나, 또는 실질적으로 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되고, 자연 발생 서열의 1종 이상의 활성을 가질 수 있는 폴리펩티드를 지칭한다.
서열 사이의 상동성 또는 서열 동일성 (이들 용어는 본원에서 상호교환가능하게 사용됨)의 계산은 하기와 같이 수행된다.
2개의 아미노산 서열 또는 2개의 핵산 서열의 퍼센트 동일성을 결정하기 위해, 서열을 최적 비교 목적으로 정렬한다 (예를 들어, 최적 정렬을 위해 제1 및 제2 아미노산 또는 핵산 서열 중 하나 또는 둘 다에 갭을 도입할 수 있고, 비-상동 서열은 비교 목적상 무시될 수 있음). 바람직한 실시양태에서, 비교 목적상 정렬된 참조 서열의 길이는 참조 서열의 길이의 적어도 30%, 바람직하게는 적어도 40%, 보다 바람직하게는 적어도 50%, 60%, 및 보다 더 바람직하게는 적어도 70%, 80%, 90%, 100%이다. 이어서, 상응하는 아미노산 위치 또는 뉴클레오티드 위치에서 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드가 비교된다. 제1 서열 내의 위치가 제2 서열 내의 상응하는 위치와 동일한 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드에 의해 점유되는 경우에 분자는 그 위치에서 동일하다 (본원에 사용된 바와 같이, 아미노산 또는 핵산 "동일성"은 아미노산 또는 핵산 "상동성"과 동등함).
2개의 서열 사이의 퍼센트 동일성은 2개의 서열의 최적 정렬을 위해 도입될 필요가 있는 갭의 수 및 각각의 갭의 길이를 고려한, 서열이 공유하는 동일한 위치의 수의 함수이다.
서열의 비교 및 2개의 서열 사이의 퍼센트 동일성의 결정은 수학적 알고리즘을 사용하여 달성될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 2개의 아미노산 서열 사이의 퍼센트 동일성은 블로섬 62 매트릭스 또는 PAM250 매트릭스, 및 갭 가중치 16, 14, 12, 10, 8, 6 또는 4, 및 길이 가중치 1, 2, 3, 4, 5 또는 6을 사용하여 GCG 소프트웨어 패키지 내 GAP 프로그램 (www.gcg.com에서 이용가능함)에 통합된 문헌 [Needleman and Wunsch ((1970) J. Mol. Biol. 48:444-453)] 알고리즘을 사용하여 결정된다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 2개의 뉴클레오티드 서열 사이의 퍼센트 동일성은 NWSgapdna.CMP 매트릭스, 및 갭 가중치 40, 50, 60, 70 또는 80, 및 길이 가중치 1, 2, 3, 4, 5 또는 6을 사용하여 GCG 소프트웨어 패키지 내 GAP 프로그램 (www.gcg.com에서 이용가능함)을 사용하여 결정된다. 특히 바람직한 파라미터 세트 (및 달리 명시되지 않는 한 사용되어야 하는 것)는 갭 페널티 12, 갭 연장 페널티 4, 및 프레임쉬프트 갭 페널티 5를 사용하는 블로섬 62 점수화 매트릭스이다.
2개의 아미노산 또는 뉴클레오티드 서열 사이의 퍼센트 동일성은 PAM120 가중치 잔기 표, 갭 길이 페널티 12 및 갭 페널티 4를 사용하여 ALIGN 프로그램 (버전 2.0) 내로 통합된 문헌 [E. Meyers and W. Miller ((1989) CABIOS, 4:11-17)]의 알고리즘을 사용하여 결정될 수 있다.
본원에 기재된 핵산 및 단백질 서열은, 예를 들어 다른 패밀리 구성원 또는 관련 서열을 확인하기 위해, 공공 데이터베이스에 대한 검색을 수행하기 위한 "질의 서열"로 추가로 사용될 수 있다. 이러한 검색은 문헌 [Altschul, et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-10]의 NBLAST 및 XBLAST 프로그램 (버전 2.0)을 사용하여 수행될 수 있다. BLAST 뉴클레오티드 검색은 본 발명의 핵산 (서열식별번호: 1) 분자에 대해 상동인 뉴클레오티드 서열을 수득하기 위해 NBLAST 프로그램, 점수 = 100, 워드길이 = 12로 수행될 수 있다. BLAST 단백질 검색은 본 발명의 단백질 분자에 대해 상동인 아미노산 서열을 수득하기 위해 XBLAST 프로그램, 점수 = 50, 워드길이 = 3으로 수행될 수 있다. 비교 목적으로 갭이 있는 정렬을 수득하기 위해, 갭드 BLAST가 문헌 [Altschul et al., (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-3402]에 기재된 바와 같이 이용될 수 있다. BLAST 및 갭드 BLAST 프로그램을 이용하는 경우에, 각각의 프로그램 (예를 들어, XBLAST 및 NBLAST)의 디폴트 파라미터가 사용될 수 있다. www.ncbi.nlm.nih.gov를 참조한다.
본원에 사용된 용어 "저 엄격도, 중간 엄격도, 고 엄격도 또는 매우 고도의 엄격도 조건 하에서 혼성화"는 혼성화 및 세척을 위한 조건을 기재한다. 혼성화 반응을 수행하기 위한 지침은 문헌 [Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, N.Y. (1989), 6.3.1-6.3.6] (이는 참조로 포함됨)에서 찾아볼 수 있다. 수성 및 비수성 방법은 상기 참고문헌에 기재되어 있고, 어느 쪽이든 사용될 수 있다. 본원에서 지칭되는 특정 혼성화 조건은 하기와 같다: 1) 저 엄격도 혼성화 조건: 약 45℃에서 6X 염화나트륨/시트르산나트륨 (SSC), 이어서 적어도 50℃에서 0.2X SSC, 0.1% SDS 중 2회 세척 (세척액의 온도는 저 엄격도 조건을 위해 55℃로 증가될 수 있음); 2) 중간 엄격도 혼성화 조건: 약 45℃에서 6X SSC, 이어서 60℃에서 0.2X SSC, 0.1% SDS 중 1회 이상 세척; 3) 고 엄격도 혼성화 조건: 약 45℃에서 6X SSC, 이어서 65℃에서 0.2X SSC, 0.1% SDS 중 1회 이상 세척; 및 바람직하게는 4) 매우 고도의 엄격도 혼성화 조건: 65℃에서 0.5M 인산나트륨, 7% SDS, 이어서 65℃에서 0.2X SSC, 1% SDS 중 1회 이상 세척. 매우 고도의 엄격도 조건 (4)가 바람직한 조건이고, 달리 명시되지 않는 한 사용되어야 하는 것이다.
본 발명의 분자는 그의 기능에 대해 실질적인 효과를 갖지 않는 추가의 보존적 또는 비-필수적 아미노산 치환을 가질 수 있는 것으로 이해된다.
용어 "아미노산"은 아미노 관능기 및 산 관능기를 둘 다 포함하고 자연 발생 아미노산의 중합체에 포함될 수 있는, 천연이든지 또는 합성든지 상관없이, 모든 분자를 포괄하는 것으로 의도된다. 예시적인 아미노산은 자연 발생 아미노산; 그의 유사체, 유도체 및 동종체; 변이 측쇄를 갖는 아미노산 유사체; 및 상기 중 어느 것의 모든 입체이성질체를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "아미노산"은D- 또는 L- 광학 이성질체 및 펩티드모방체 둘 다를 포함한다.
"보존적 아미노산 치환"은 아미노산 잔기를 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기로 대체시키는 것이다. 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기의 패밀리는 관련 기술분야에 정의되어 있다. 이들 패밀리는 염기성 측쇄를 갖는 아미노산 (예를 들어, 리신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄를 갖는 아미노산 (예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산), 비하전된 극성 측쇄를 갖는 아미노산 (예를 들어, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인), 비극성 측쇄를 갖는 아미노산 (예를 들어, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판), 베타-분지형 측쇄를 갖는 아미노산 (예를 들어, 트레오닌, 발린, 이소류신) 및 방향족 측쇄를 갖는 아미노산 (예를 들어, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)을 포함한다.
용어 "폴리펩티드", "펩티드" 및 "단백질"은 (단일 쇄인 경우) 임의의 길이의 아미노산의 중합체를 지칭하도록 본원에 상호교환가능하게 사용된다. 중합체는 선형 또는 분지형일 수 있고, 변형된 아미노산을 포함할 수 있고, 비-아미노산이 개재될 수 있다. 용어는 또한 변형된 아미노산 중합체; 예를 들어 디술피드 결합 형성, 글리코실화, 지질화, 아세틸화, 인산화 또는 임의의 다른 조작, 예컨대 표지 성분과의 접합을 포괄한다. 폴리펩티드는 천연 공급원으로부터 단리될 수 있거나, 진핵 또는 원핵 숙주로부터 재조합 기술에 의해 생산될 수 있거나, 합성 절차의 생성물일 수 있다.
용어 "핵산", "핵산 서열", "뉴클레오티드 서열" 또는 "폴리뉴클레오티드 서열" 및 "폴리뉴클레오티드"는 상호교환가능하게 사용된다. 이는 데옥시리보뉴클레오티드 또는 리보뉴클레오티드인 임의의 길이의 뉴클레오티드의 중합체 형태 또는 그의 유사체를 지칭한다. 폴리뉴클레오티드는 단일-가닥 또는 이중-가닥일 수 있고, 단일-가닥인 경우에 코딩 가닥 또는 비-코딩 (안티센스) 가닥일 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 변형된 뉴클레오티드, 예컨대 메틸화 뉴클레오티드 및 뉴클레오티드 유사체를 포함할 수 있다. 뉴클레오티드의 서열은 비-뉴클레오티드 성분에 의해 개재될 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 중합 후에, 예컨대 표지 성분과의 접합에 의해 추가로 변형될 수 있다. 핵산은 재조합 폴리뉴클레오티드, 또는 자연에서 발생하지 않거나 비자연 배열에서 또 다른 폴리뉴클레오티드에 연결되는 게놈, cDNA, 반합성 또는 합성 기원의 폴리뉴클레오티드일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "단리된"은 그의 기원 또는 천연 환경 (예를 들어, 자연 발생인 경우에 자연 환경)으로부터 분리된 물질을 지칭한다. 예를 들어, 살아있는 동물에 존재하는 자연 발생 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드는 단리된 것이 아니지만, 자연계에 공존하는 물질 중 일부 또는 모두로부터 인간 개입에 의해 분리된 동일한 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드는 단리된 것이다. 이러한 폴리뉴클레오티드는 벡터의 일부일 수 있고/거나 이러한 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드는 조성물의 일부일 수 있으며, 이러한 벡터 또는 조성물은 자연에서 발견되는 환경의 일부가 아니라는 점에서 여전히 단리된 것이다.
본 발명의 다양한 측면은 하기에서 추가로 상세하게 기재된다. 추가의 정의는 명세서 전체에 걸쳐 제시된다.
항원-제시 조합, 이펙터 세포 조합 및 항종양 면역억제 조합의 예시적인 조합
항원-제시 카테고리 (A), 이펙터 세포 카테고리 (B), 및 항종양 면역억제 카테고리 (C) 중 2개 이상으로부터의 치료제의 예시적인 조합이 본원에 제공된다.
표 6: 카테고리 (A)-(C) 내 치료제의 목록
Figure pct00001
일부 실시양태에서, 본 발명의 조합은 하기 중 1종 이상을 포함한다:
A1B1, A1B2, A1B3, A1B4, A1B5, A1B6, A1B7, A1B8, A1B9, A1B10, A1B11, A1B12, A2B1, A2B2, A2B3, A2B4, A2B5, A2B6, A2B7, A2B8, A2B9, A2B10, A2B11, A2B12, A3B1, A3B2, A3B3, A3B4, A3B5, A3B6, A3B7, A3B8, A3B9, A3B10, A3B11, A3B12, A4B1, A4B2, A4B3, A4B4, A4B5, A4B6, A4B7, A4B8, A4B9, A4B10, A4B11, A4B12, A5B1, A5B2, A5B3, A5B4, A5B5, A5B6, A5B7, A5B8, A5B9, A5B10, A5B11, A5B12, A6B1, A6B2, A6B3, A6B4, A6B5, A6B6, A6B7, A6B8, A6B9, A6B10, A6B11, A6B12, A7B1, A7B2, A7B3, A7B4, A7B5, A7B6, A7B7, A7B8, A7B9, A7B10, A7B11, A7B12, A8B1, A8B2, A8B3, A8B4, A8B5, A8B6, A8B7, A8B8, A8B9, A8B10, A8B11, A8B12, A9B1, A9B2, A9B3, A9B4, A9B5, A9B6, A9B7, A9B8, A9B9, A9B10, A9B11, A9B12, A10B1, A10B2, A10B3, A10B4, A10B5, A10B6, A10B7, A10B8, A10B9, A10B10, A10B11, A10B12, A11B1, A11B2, A11B3, A11B4, A11B5, A11B6, A11B7, A11B8, A11B9, A11B10, A11B11, A11B12, A1C1, A1C2, A1C3, A1C4, A1C5, A1C6, A1C7, A1C8, A1C9, A1C10, A1C11, A1C12, A1C13, A1C14, A1C15, A1C16, A1C17, A1C18, A1C19, A1C20, A1C21, A2C1, A2C2, A2C3, A2C4, A2C5, A2C6, A2C7, A2C8, A2C9, A2C10, A2C11, A2C12, A2C13, A2C14, A2C15, A2C16, A2C17, A2C18, A2C19, A2C20, A2C21, A3C1, A3C2, A3C3, A3C4, A3C5, A3C6, A3C7, A3C8, A3C9, A3C10, A3C11, A3C12, A3C13, A3C14, A3C15, A3C16, A3C17, A3C18, A3C19, A3C20, A3C21, A4C1, A4C2, A4C3, A4C4, A4C5, A4C6, A4C7, A4C8, A4C9, A4C10, A4C11, A4C12, A4C13, A4C14, A4C15, A4C16, A4C17, A4C18, A4C19, A4C20, A4C21, A5C1, A5C2, A5C3, A5C4, A5C5, A5C6, A5C7, A5C8, A5C9, A5C10, A5C11, A5C12, A5C13, A5C14, A5C15, A5C16, A5C17, A5C18, A5C19, A5C20, A5C21, A6C1, A6C2, A6C3, A6C4, A6C5, A6C6, A6C7, A6C8, A6C9, A6C10, A6C11, A6C12, A6C13, A6C14, A6C15, A6C16, A6C17, A6C18, A6C19, A6C20, A6C21, A7C1, A7C2, A7C3, A7C4, A7C5, A7C6, A7C7, A7C8, A7C9, A7C10, A7C11, A7C12, A7C13, A7C14, A7C15, A7C16, A7C17, A7C18, A7C19, A7C20, A7C21, A8C1, A8C2, A8C3, A8C4, A8C5, A8C6, A8C7, A8C8, A8C9, A8C10, A8C11, A8C12, A8C13, A8C14, A8C15, A8C16, A8C17, A8C18, A8C19, A8C20, A8C21, A9C1, A9C2, A9C3, A9C4, A9C5, A9C6, A9C7, A9C8, A9C9, A9C10, A9C11, A9C12, A9C13, A9C14, A9C15, A9C16, A9C17, A9C18, A9C19, A9C20, A9C21, A10C1, A10C2, A10C3, A10C4, A10C5, A10C6, A10C7, A10C8, A10C9, A10C10, A10C11, A10C12, A10C13, A10C14, A10C15, A10C16, A10C17, A10C18, A10C19, A10C20, A10C21, A11C1, A11C2, A11C3, A11C4, A11C5, A11C6, A11C7, A11C8, A11C9, A11C10, A11C11, A11C12, A11C13, A11C14, A11C15, A11C16, A11C17, A11C18, A11C19, A11C20, A11C21, B1C1, B1C2, B1C3, B1C4, B1C5, B1C6, B1C7, B1C8, B1C9, B1C10, B1C11, B1C12, B1C13, B1C14, B1C15, B1C16, B1C17, B1C18, B1C19, B1C20, B1C21, B2C1, B2C2, B2C3, B2C4, B2C5, B2C6, B2C7, B2C8, B2C9, B2C10, B2C11, B2C12, B2C13, B2C14, B2C15, B2C16, B2C17, B2C18, B2C19, B2C20, B2C21, B3C1, B3C2, B3C3, B3C4, B3C5, B3C6, B3C7, B3C8, B3C9, B3C10, B3C11, B3C12, B3C13, B3C14, B3C15, B3C16, B3C17, B3C18, B3C19, B3C20, B3C21, B4C1, B4C2, B4C3, B4C4, B4C5, B4C6, B4C7, B4C8, B4C9, B4C10, B4C11, B4C12, B4C13, B4C14, B4C15, B4C16, B4C17, B4C18, B4C19, B4C20, B4C21, B5C1, B5C2, B5C3, B5C4, B5C5, B5C6, B5C7, B5C8, B5C9, B5C10, B5C11, B5C12, B5C13, B5C14, B5C15, B5C16, B5C17, B5C18, B5C19, B5C20, B5C21, B6C1, B6C2, B6C3, B6C4, B6C5, B6C6, B6C7, B6C8, B6C9, B6C10, B6C11, B6C12, B6C13, B6C14, B6C15, B6C16, B6C17, B6C18, B6C19, B6C20, B6C21, B7C1, B7C2, B7C3, B7C4, B7C5, B7C6, B7C7, B7C8, B7C9, B7C10, B7C11, B7C12, B7C13, B7C14, B7C15, B7C16, B7C17, B7C18, B7C19, B7C20, B7C21, B8C1, B8C2, B8C3, B8C4, B8C5, B8C6, B8C7, B8C8, B8C9, B8C10, B8C11, B8C12, B8C13, B8C14, B8C15, B8C16, B8C17, B8C18, B8C19, B8C20, B8C21, B9C1, B9C2, B9C3, B9C4, B9C5, B9C6, B9C7, B9C8, B9C9, B9C10, B9C11, B9C12, B9C13, B9C14, B9C15, B9C16, B9C17, B9C18, B9C19, B9C20, B9C21, B10C1, B10C2, B10C3, B10C4, B10C5, B10C6, B10C7, B10C8, B10C9, B10C10, B10C11, B10C12, B10C13, B10C14, B10C15, B10C16, B10C17, B10C18, B10C19, B10C20, B10C21, B11C1, B11C2, B11C3, B11C4, B11C5, B11C6, B11C7, B11C8, B11C9, B11C10, B11C11, B11C12, B11C13, B11C14, B11C15, B11C16, B11C17, B11C18, B11C19, B11C20, B11C21, B12C1, B12C2, B12C3, B12C4, B12C5, B12C6, B12C7, B12C8, B12C9, B12C10, B12C11, B12C12, B12C13, B12C14, B12C15, B12C16, B12C17, B12C18, B12C19, B12C20, B12C21, A1B1C1, A1B1C2, A1B1C3, A1B1C4, A1B1C5, A1B1C6, A1B1C7, A1B1C8, A1B1C9, A1B1C10, A1B1C11, A1B1C12, A1B1C13, A1B1C14, A1B1C15, A1B1C16, A1B1C17, A1B1C18, A1B1C19, A1B1C20, A1B1C21, A1B2C1, A1B2C2, A1B2C3, A1B2C4, A1B2C5, A1B2C6, A1B2C7, A1B2C8, A1B2C9, A1B2C10, A1B2C11, A1B2C12, A1B2C13, A1B2C14, A1B2C15, A1B2C16, A1B2C17, A1B2C18, A1B2C19, A1B2C20, A1B2C21, A1B3C1, A1B3C2, A1B3C3, A1B3C4, A1B3C5, A1B3C6, A1B3C7, A1B3C8, A1B3C9, A1B3C10, A1B3C11, A1B3C12, A1B3C13, A1B3C14, A1B3C15, A1B3C16, A1B3C17, A1B3C18, A1B3C19, A1B3C20, A1B3C21, A1B4C1, A1B4C2, A1B4C3, A1B4C4, A1B4C5, A1B4C6, A1B4C7, A1B4C8, A1B4C9, A1B4C10, A1B4C11, A1B4C12, A1B4C13, A1B4C14, A1B4C15, A1B4C16, A1B4C17, A1B4C18, A1B4C19, A1B4C20, A1B4C21, A1B5C1, A1B5C2, A1B5C3, A1B5C4, A1B5C5, A1B5C6, A1B5C7, A1B5C8, A1B5C9, A1B5C10, A1B5C11, A1B5C12, A1B5C13, A1B5C14, A1B5C15, A1B5C16, 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A11B7C10, A11B7C11, A11B7C12, A11B7C13, A11B7C14, A11B7C15, A11B7C16, A11B7C17, A11B7C18, A11B7C19, A11B7C20, A11B7C21, A11B8C1, A11B8C2, A11B8C3, A11B8C4, A11B8C5, A11B8C6, A11B8C7, A11B8C8, A11B8C9, A11B8C10, A11B8C11, A11B8C12, A11B8C13, A11B8C14, A11B8C15, A11B8C16, A11B8C17, A11B8C18, A11B8C19, A11B8C20, A11B8C21, A11B9C1, A11B9C2, A11B9C3, A11B9C4, A11B9C5, A11B9C6, A11B9C7, A11B9C8, A11B9C9, A11B9C10, A11B9C11, A11B9C12, A11B9C13, A11B9C14, A11B9C15, A11B9C16, A11B9C17, A11B9C18, A11B9C19, A11B9C20, A11B9C21, A11B10C1, A11B10C2, A11B10C3, A11B10C4, A11B10C5, A11B10C6, A11B10C7, A11B10C8, A11B10C9, A11B10C10, A11B10C11, A11B10C12, A11B10C13, A11B10C14, A11B10C15, A11B10C16, A11B10C17, A11B10C18, A11B10C19, A11B10C20, A11B10C21, A11B11C1, A11B11C2, A11B11C3, A11B11C4, A11B11C5, A11B11C6, A11B11C7, A11B11C8, A11B11C9, A11B11C10, A11B11C11, A11B11C12, A11B11C13, A11B11C14, A11B11C15, A11B11C16, A11B11C17, A11B11C18, A11B11C19, A11B11C20, A11B11C21, A11B12C1, A11B12C2, A11B12C3, A11B12C4, A11B12C5, A11B12C6, A11B12C7, A11B12C8, A11B12C9, A11B12C10, A11B12C11, A11B12C12, A11B12C13, A11B12C14, A11B12C15, A11B12C16, A11B12C17, A11B12C18, A11B12C19, A11B12C20, 또는 A11B12C21.
항체 분자
한 실시양태에서, 항체 분자는 포유동물, 예를 들어 인간 PD-1에 결합한다. 예를 들어, 항체 분자는 PD-1 상의 에피토프, 예를 들어 선형 또는 입체형태적 에피토프 (예를 들어, 본원에 기재된 에피토프)에 특이적으로 결합한다.
본원에 사용된 용어 "항체 분자"는 적어도 1개의 이뮤노글로불린 가변 도메인 서열을 포함하는 단백질, 예를 들어 이뮤노글로불린 쇄 또는 그의 단편을 지칭한다. 용어 "항체 분자"는, 예를 들어 모노클로날 항체 (이뮤노글로불린 Fc 영역을 갖는 전장 항체 포함)를 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 전장 항체 또는 전장 이뮤노글로불린 쇄를 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 전장 항체 또는 전장 이뮤노글로불린 쇄의 항원 결합 또는 기능적 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 다중특이적 항체 분자이고, 예를 들어 이는 복수개의 이뮤노글로불린 가변 도메인 서열을 포함하며, 여기서 복수개 중 제1 이뮤노글로불린 가변 도메인 서열은 제1 에피토프에 대해 결합 특이성을 갖고 복수개 중 제2 이뮤노글로불린 가변 도메인 서열은 제2 에피토프에 대해 결합 특이성을 갖는다. 한 실시양태에서, 다중특이적 항체 분자는 이중특이적 항체 분자이다. 이중특이적 항체는 2개 이하의 항원에 대해 특이성을 갖는다. 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 제1 이뮤노글로불린 가변 도메인 서열 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 제2 이뮤노글로불린 가변 도메인 서열을 특징으로 한다.
한 실시양태에서, 항체 분자는 단일특이적 항체 분자이고 단일 에피토프에 결합한다. 예를 들어, 복수개의 이뮤노글로불린 가변 도메인 서열을 갖는 단일특이적 항체 분자는 각각 동일한 에피토프에 결합한다.
한 실시양태에서, 항체 분자는 다중특이적 항체 분자이고, 예를 들어 이는 복수개의 이뮤노글로불린 가변 도메인 서열을 포함하며, 여기서 복수개 중 제1 이뮤노글로불린 가변 도메인 서열은 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖고 복수개 중 제2 이뮤노글로불린 가변 도메인 서열은 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는다. 한 실시양태에서, 제1 및 제2 에피토프는 동일한 항원, 예를 들어 동일한 단백질 (또는 다랑체 단백질의 서브유닛) 상에 존재한다. 한 실시양태에서, 제1 및 제2 에피토프는 중첩된다. 한 실시양태에서, 제1 및 제2 에피토프는 중첩되지 않는다. 한 실시양태에서, 제1 및 제2 에피토프는 상이한 항원, 예를 들어 상이한 단백질 (또는 다량체 단백질의 상이한 서브유닛) 상에 존재한다. 한 실시양태에서, 다중특이적 항체 분자는 제3, 제4 또는 제5 이뮤노글로불린 가변 도메인을 포함한다. 한 실시양태에서, 다중특이적 항체 분자는 이중특이적 항체 분자, 삼중특이적 항체 분자 또는 사중특이적 항체 분자이다.
한 실시양태에서, 다중특이적 항체 분자는 이중특이적 항체 분자이다. 이중특이적 항체는 2개 이하의 항원에 대해 특이성을 갖는다. 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 제1 이뮤노글로불린 가변 도메인 서열 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 제2 이뮤노글로불린 가변 도메인 서열을 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 제1 및 제2 에피토프는 동일한 항원, 예를 들어 동일한 단백질 (또는 다랑체 단백질의 서브유닛) 상에 존재한다. 한 실시양태에서, 제1 및 제2 에피토프는 중첩된다. 한 실시양태에서, 제1 및 제2 에피토프는 중첩되지 않는다. 한 실시양태에서, 제1 및 제2 에피토프는 상이한 항원, 예를 들어 상이한 단백질 (또는 다량체 단백질의 상이한 서브유닛) 상에 존재한다. 한 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 중쇄 가변 도메인 서열 및 경쇄 가변 도메인 서열 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 중쇄 가변 도메인 서열 및 경쇄 가변 도메인 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 절반 항체 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 절반 항체를 포함한다. 한 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 절반 항체 또는 그의 단편, 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 절반 항체 또는 그의 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 scFv 또는 그의 단편, 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 scFv 또는 그의 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, 제1 에피토프는 PD-1 상에 위치하고, 제2 에피토프는 TIM-3, LAG-3, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1 및/또는 CEACAM-5), PD-L1, 또는 PD-L2 상에 위치한다.
한 실시양태에서, 항체 분자는 디아바디, 및 단일-쇄 분자, 뿐만 아니라 항체의 항원-결합 단편 (예를 들어, Fab, F(ab')2, 및 Fv)을 포함한다. 예를 들어, 항체 분자는 중쇄 (H) 가변 도메인 서열 (VH로 본원에서 약칭됨) 및 경쇄 (L) 가변 도메인 서열 (VL로 본원에서 약칭됨)을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 중쇄 및 경쇄를 포함하거나 그로 이루어진다 (절반 항체로 본원에서 지칭됨). 또 다른 예에서, 항체 분자는 2개의 중쇄 (H) 가변 도메인 서열 및 2개의 경쇄 (L) 가변 도메인 서열을 포함하여 2개의 항원 결합 부위를 형성하고, 예컨대 Fab, Fab', F(ab')2, Fc, Fd, Fd', Fv, 단일 쇄 항체 (예를 들어 scFv), 단일 가변 도메인 항체, 디아바디 (Dab) (2가 및 이중특이적), 및 키메라 (예를 들어, 인간화) 항체는 전체 항체의 변형에 의해 생산될 수 있거나 또는 재조합 DNA 기술을 사용하여 신생 합성된 것일 수 있다. 이들 기능적 항체 단편은 그의 각각의 항원 또는 수용체와 선택적으로 결합하는 능력을 보유한다. 항체 및 항체 단편은 IgG, IgA, IgM, IgD, 및 IgE를 포함하나 이에 제한되지는 않는 항체의 임의의 부류, 및 항체의 임의의 하위부류 (예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4)로부터의 것일 수 있다. 항체 분자의 제제는 모노클로날 또는 폴리클로날일 수 있다. 항체 분자는 또한 인간, 인간화, CDR-그라프팅된 또는 시험관내 생성된 항체일 수 있다. 항체는, 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4로부터 선택된 중쇄 불변 영역을 가질 수 있다. 항체는 또한, 예를 들어 카파 또는 람다로부터 선택된 경쇄를 가질 수 있다. 용어 "이뮤노글로불린" (Ig)은 본원에서 용어 "항체"와 상호교환가능하게 사용된다.
항체 분자의 항원-결합 단편의 예는 다음을 포함한다: (i) VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 1가 단편인 Fab 단편; (ii) 힌지 영역에서 디술피드 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab')2 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; (iv) 항체의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편, (v) VH 도메인으로 이루어진 디아바디 (dAb) 단편; (vi) 낙타류 또는 낙타화 가변 도메인; (vii) 단일 쇄 Fv (scFv) (예를 들어, 문헌 [Bird et al. (1988) Science 242:423-426; 및 Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883] 참조); (viii) 단일 도메인 항체. 이들 항체 단편은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술을 사용하여 수득되고, 단편은 무손상 항체와 동일한 방식으로 유용성에 대해 스크리닝된다.
용어 "항체"는 무손상 분자 뿐만 아니라 그의 기능적 단편을 포함한다. 항체의 불변 영역은 항체의 특성을 변형시키기 위해 (예를 들어, Fc 수용체 결합, 항체 글리코실화, 시스테인 잔기의 수, 이펙터 세포 기능 또는 보체 기능 중 1종 이상을 증가 또는 감소시키기 위해) 변경, 예를 들어 돌연변이될 수 있다.
항체 분자는 또한 단일 도메인 항체일 수 있다. 단일 도메인 항체는 그의 상보성 결정 영역이 단일 도메인 폴리펩티드의 일부인 항체를 포함할 수 있다. 예는 중쇄 항체, 자연적으로 경쇄가 결여된 항체, 통상적인 4-쇄 항체로부터 유래된 단일 도메인 항체, 조작된 항체 및 항체로부터 유래된 것 이외의 다른 단일 도메인 스캐폴드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 단일 도메인 항체는 관련 기술분야의 임의의 것, 또는 임의의 향후 단일 도메인 항체일 수 있다. 단일 도메인 항체는 마우스, 인간, 낙타, 라마, 어류, 상어, 염소, 토끼 및 소를 포함한 임의의 종으로부터 유래될 수 있다. 본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 단일 도메인 항체는 경쇄가 결여된 중쇄 항체로 공지된 자연 발생 단일 도메인 항체이다. 이러한 단일 도메인 항체는, 예를 들어 WO 9404678에 개시되어 있다. 명확성을 이유로, 자연적으로 경쇄가 결여된 중쇄 항체로부터 유래된 이 가변 도메인은 4개 쇄 이뮤노글로불린의 통상적인 VH와 구별되도록 VHH 또는 나노바디로 본원에 공지된다. 이러한 VHH 분자는 낙타과 종, 예를 들어 낙타, 라마, 단봉낙타, 알파카 및 구아나코에서 생성된 항체로부터 유래될 수 있다. 낙타과 이외의 다른 종은 자연적으로 경쇄가 결여된 중쇄 항체를 생산할 수 있고; 이러한 VHH는 본 발명의 범주 내에 있다.
VH 및 VL 영역은 "프레임워크 영역" (FR 또는 FW)으로 불리는 보다 보존된 영역이 사이에 배치된, "상보성 결정 영역" (CDR)으로 불리는 초가변성 영역으로 세분될 수 있다.
프레임워크 영역 및 CDR의 범위는 다수의 방법에 의해 정확하게 정의되어 있다 (문헌 [Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242; Chothia, C. et al. (1987) J. Mol. Biol. 196:901-917]; 및 옥스포드 몰레큘라의 AbM 항체 모델링 소프트웨어에 의해 사용되는 AbM 정의 참조). 일반적으로, 예를 들어 문헌 [Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains. In: Antibody Engineering Lab Manual (Ed.: Duebel, S. and Kontermann, R., Springer-Verlag, Heidelberg)]을 참조한다.
본원에 사용된 용어 "상보성 결정 영역", 및 "CDR"은 항원 특이성 및 결합 친화도를 부여하는 항체 가변 영역 내의 아미노산의 서열을 지칭한다. 일반적으로, 각각의 중쇄 가변 영역 내에 3개의 CDR (HCDR1, HCDR2, HCDR3) 및 각각의 경쇄 가변 영역 내에 3개의 CDR (LCDR1, LCDR2, LCDR3)이 있다.
주어진 CDR의 정확한 아미노산 서열 경계는 문헌 [Kabat et al. (1991), "Sequences of Proteins of Immunological Interest," 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD ("카바트" 넘버링 스킴), Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948 ("코티아" 넘버링 스킴)]에 기재된 것을 포함한, 다수의 널리-공지된 스킴 중 어느 것을 사용하여 결정될 수 있다. 본원에 사용된 "코티아" 넘버링 스킴에 따라 정의된 CDR은 또한 때때로 "초가변 루프"로 지칭된다.
예를 들어, 카바트 하에, 중쇄 가변 도메인 (VH) 내 CDR 아미노산 잔기는 31-35 (HCDR1), 50-65 (HCDR2), 및 95-102 (HCDR3)로 넘버링되고; 경쇄 가변 도메인 (VL) 내 CDR 아미노산 잔기는 24-34 (LCDR1), 50-56 (LCDR2), 및 89-97 (LCDR3)로 넘버링된다. 코티아 하에 VH에서의 CDR 아미노산은 26-32 (HCDR1), 52-56 (HCDR2), 및 95-102 (HCDR3)로 넘버링되고; VL에서의 아미노산 잔기는 26-32 (LCDR1), 50-52 (LCDR2), 및 91-96 (LCDR3)으로 넘버링된다. 카바트 및 코티아 둘 다의 CDR 정의를 조합함으로써, CDR은 인간 VH에서 아미노산 잔기 26-35 (HCDR1), 50-65 (HCDR2), 및 95-102 (HCDR3) 및 인간 VL에서 아미노산 잔기 24-34 (LCDR1), 50-56 (LCDR2), 및 89-97 (LCDR3)로 이루어진다.
일반적으로, 구체적으로 나타내지 않는 한, 항-PD-1 항체 분자는, 예를 들어 표 1에 기재된 1개 이상의 카바트 CDR 및/또는 코티아 초가변 루프의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 하기 정의는 표 1에 기재된 항-PD-1 항체 분자에 대해 사용된다: 카바트 및 코티아 둘 다의 조합된 CDR 정의에 따른 HCDR1 및 카바트의 CDR 정의에 따른 HCCDR 2-3 및 LCCDR 1-3. 모든 정의 하에, 각각의 VH 및 VL은 전형적으로 아미노-말단에서 카르복시-말단으로 하기 순서로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR을 포함한다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4.
본원에 사용된 "이뮤노글로불린 가변 도메인 서열"은 이뮤노글로불린 가변 도메인의 구조를 형성할 수 있는 아미노산 서열을 지칭한다. 예를 들어, 서열은 자연 발생 가변 도메인의 아미노산 서열의 전부 또는 일부를 포함할 수 있다. 예를 들어, 서열은 1, 2개 또는 그 초과의 N- 또는 C-말단 아미노산을 포함하거나 포함하지 않을 수 있거나, 또는 단백질 구조의 형성에 상용성인 다른 변경을 포함할 수 있다.
용어 "항원-결합 부위"는 PD-1 폴리펩티드 또는 그의 에피토프에 결합하는 계면을 형성하는 결정기를 포함하는 항체 분자의 부분을 지칭한다. 단백질 (또는 단백질 모방체)과 관련하여, 항원-결합 부위는 전형적으로 PD-1 폴리펩티드에 결합하는 계면을 형성하는 (적어도 4개의 아미노산 또는 아미노산 모방체 중) 1개 이상의 루프를 포함한다. 전형적으로, 항체 분자의 항원-결합 부위는 적어도 1 또는 2개의 CDR 및/또는 초가변 루프, 또는 보다 전형적으로 적어도 3, 4, 5 또는 6개의 CDR 및/또는 초가변 루프를 포함한다.
용어 "경쟁하다" 또는 "교차-경쟁하다"는 항-PD-1 항체 분자, 예를 들어 본원에 제공된 항-PD-1 항체 분자의 표적, 예를 들어 인간 PD-1에 대한 결합을 방해하는 항체 분자의 능력을 지칭하는 것으로 본원에서 상호교환가능하게 사용된다. 결합의 방해는 직접적 또는 간접적 (예를 들어, 항체 분자 또는 표적의 알로스테릭 조정을 통함)일 수 있다. 항체 분자가 표적에 대한 또 다른 항체 분자의 결합을 방해할 수 있는 정도, 및 따라서 그것이 경쟁하는 것으로 언급될 수 있는지의 여부는, 경쟁 결합 검정, 예를 들어 FACS 검정, ELISA 또는 비아코어 검정을 사용하여 결정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 경쟁 결합 검정은 정량적 경쟁 검정이다. 일부 실시양태에서, 제1 항-PD-1 항체 분자는 경쟁 결합 검정 (예를 들어, 본원에 기재된 경쟁 검정)에서 제1 항체 분자의 표적에 대한 결합이 10% 이상, 예를 들어 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 55% 이상, 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상, 99% 이상 감소될 때 표적에 대한 결합을 위해 제2 항-PD-1 항체 분자와 경쟁하는 것으로 언급된다.
본원에 사용된 용어 "모노클로날 항체" 또는 "모노클로날 항체 조성물"은 단일 분자 조성의 항체 분자의 제제를 지칭한다. 모노클로날 항체 조성물은 특정한 에피토프에 대한 단일 결합 특이성 및 친화도를 나타낸다. 모노클로날 항체는 하이브리도마 기술에 의해 또는 하이브리도마 기술을 사용하지 않는 방법 (예를 들어, 재조합 방법)에 의해 제조될 수 있다.
"효과적인 인간" 단백질은 중화 항체 반응, 예를 들어 인간 항-뮤린 항체 (HAMA) 반응을 유발하지 않는 단백질이다. HAMA는 다수의 상황에서, 예를 들어 항체 분자가, 예를 들어 만성 또는 재발성 질환 상태의 치료에서 반복적으로 투여되는 경우에 문제될 수 있다. HAMA 반응은 혈청으로부터의 증가된 항체 클리어런스 때문에 (예를 들어, 문헌 [Saleh et al., Cancer Immunol. Immunother., 32:180-190 (1990)] 참조) 및 또한 잠재적 알레르기 반응 때문에 (예를 들어, 문헌 [LoBuglio et al., Hybridoma, 5:5117-5123 (1986)] 참조) 반복된 항체 투여를 잠재적으로 유효하지 않게 만들 수 있다.
항체 분자는 폴리클로날 또는 모노클로날 항체일 수 있다. 다른 실시양태에서, 항체는 재조합적으로 생산될 수 있으며, 예를 들어 파지 디스플레이 또는 조합 방법에 의해 생산될 수 있다.
항체를 생성하기 위한 파지 디스플레이 및 조합 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다 (예를 들어 [Ladner et al. 미국 특허 번호 5,223,409; Kang et al. 국제 공개 번호 WO 92/18619; Dower et al. 국제 공개 번호 WO 91/17271; Winter et al. 국제 공개 WO 92/20791; Markland et al. 국제 공개 번호 WO 92/15679; Breitling et al. 국제 공개 WO 93/01288; McCafferty et al. 국제 공개 번호 WO 92/01047; Garrard et al. 국제 공개 번호 WO 92/09690; Ladner et al. 국제 공개 번호 WO 90/02809; Fuchs et al. (1991) Bio/Technology 9:1370-1372; Hay et al. (1992) Hum Antibody Hybridomas 3:81-85; Huse et al. (1989) Science 246:1275-1281; Griffths et al. (1993) EMBO J 12:725-734; Hawkins et al. (1992) J Mol Biol 226:889-896; Clackson et al. (1991) Nature 352:624-628; Gram et al. (1992) PNAS 89:3576-3580; Garrad et al. (1991) Bio/Technology 9:1373-1377; Hoogenboom et al. (1991) Nuc Acid Res 19:4133-4137; 및 Barbas et al. (1991) PNAS 88:7978-7982] (이들 모두의 내용은 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같음).
한 실시양태에서, 항체는 완전 인간 항체 (예를 들어, 인간 이뮤노글로불린 서열로부터 항체를 생산하도록 유전자 조작된 마우스에서 제조된 항체), 또는 비-인간 항체, 예를 들어 설치류 (마우스 또는 래트), 염소, 영장류 (예를 들어, 원숭이), 낙타 항체이다. 바람직하게는, 비-인간 항체는 설치류 (마우스 또는 래트 항체)이다. 설치류 항체를 생산하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다.
인간 모노클로날 항체는 마우스 시스템 보다는 오히려 인간 이뮤노글로불린 유전자를 보유하는 트랜스제닉 마우스를 사용하여 생성될 수 있다. 관심 항원에 의해 면역화된 이들 트랜스제닉 마우스로부터의 비장세포는 인간 단백질로부터의 에피토프에 대해 특이적 친화도를 갖는 인간 mAb를 분비하는 하이브리도마를 생산하는데 사용된다 (예를 들어, [Wood et al. 국제 출원 WO 91/00906, Kucherlapati et al. PCT 공개 WO 91/10741; Lonberg et al. 국제 출원 WO 92/03918; Kay et al. 국제 출원 92/03917; Lonberg, N. et al. 1994 Nature 368:856-859; Green, L.L. et al. 1994 Nature Genet. 7:13-21; Morrison, S.L. et al. 1994 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855; Bruggeman et al. 1993 Year Immunol 7:33-40; Tuaillon et al. 1993 PNAS 90:3720-3724; Bruggeman et al. 1991 Eur J Immunol 21:1323-1326] 참조).
항체는 가변 영역 또는 그의 일부분, 예를 들어 CDR이 비-인간 유기체, 예를 들어 래트 또는 마우스에서 생성된 것일 수 있다. 키메라, CDR-그라프팅된 및 인간화 항체가 본 발명 내에 있다. 비-인간 유기체, 예를 들어 래트 또는 마우스에서 생성된 다음, 인간에서의 항원성을 감소시키도록, 예를 들어 가변 프레임워크 또는 불변 영역이 변형된 항체가 본 발명 내에 있다.
키메라 항체는 관련 기술분야에 공지된 재조합 DNA 기술에 의해 생산될 수 있다 (문헌 [Robinson et al., 국제 특허 공개 PCT/US86/02269; Akira, et al., 유럽 특허 출원 184,187; Taniguchi, M., 유럽 특허 출원 171,496; Morrison et al., 유럽 특허 출원 173,494; Neuberger et al., 국제 출원 WO 86/01533; Cabilly et al. 미국 특허 번호 4,816,567; Cabilly et al., 유럽 특허 출원 125,023; Better et al. (1988 Science 240:1041-1043); Liu et al. (1987) PNAS 84:3439-3443; Liu et al., 1987, J. Immunol. 139:3521-3526; Sun et al. (1987) PNAS 84:214-218; Nishimura et al., 1987, Canc. Res. 47:999-1005; Wood et al. (1985) Nature 314:446-449; 및 Shaw et al., 1988, J. Natl Cancer Inst. 80:1553-1559] 참조).
인간화 또는 CDR-그라프팅된 항체는 공여자 CDR에 의해 대체된, (중쇄 및/또는 경쇄 이뮤노글로불린 쇄의) 적어도 1 또는 2개, 그러나 일반적으로 모든 3개의 수용자 CDR을 가질 것이다. 항체는 비-인간 CDR의 적어도 일부분에 의해 대체될 수 있거나 또는 CDR 중 단지 일부가 비-인간 CDR에 의해 대체될 수 있다. 단지 인간화 항체가 PD-1에 결합하는데 필요한 CDR의 수를 대체하는 것이 필요하다. 바람직하게는, 공여자는 설치류 항체, 예를 들어 래트 또는 마우스 항체일 것이고, 수용자는 인간 프레임워크 또는 인간 컨센서스 프레임워크일 것이다. 전형적으로, CDR을 제공하는 이뮤노글로불린은 "공여자"로 불리고, 프레임워크를 제공하는 이뮤노글로불린은 "수용자"로 불린다. 한 실시양태에서, 공여자 이뮤노글로불린은 비-인간 (예를 들어, 설치류)이다. 수용자 프레임워크는 자연 발생 (예를 들어, 인간) 프레임워크 또는 컨센서스 프레임워크, 또는 그에 대해 약 85% 이상, 바람직하게는 90%, 95%, 99% 또는 그 초과 동일한 서열이다.
본원에 사용된 용어 "컨센서스 서열"은 관련 서열의 패밀리에서 가장 빈번하게 발생하는 아미노산 (또는 뉴클레오티드)으로부터 형성된 서열을 지칭한다 (예를 들어, 문헌 [Winnaker, From Genes to Clones (Verlagsgesellschaft, Weinheim, DE1987)] 참조). 단백질 패밀리에서, 컨센서스 서열 내의 각각의 위치는 패밀리에서 그 위치에서 가장 빈번하게 발생하는 아미노산에 의해 점유된다. 2개의 아미노산이 동등하게 빈번하게 발생하면, 어느 하나가 컨센서스 서열에 포함될 수 있다. "컨센서스 프레임워크"는 컨센서스 이뮤노글로불린 서열에서의 프레임워크 영역을 지칭한다.
항체는 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 인간화될 수 있다 (예를 들어, [Morrison, S. L., 1985, Science 229:1202-1207], [Oi et al., 1986, BioTechniques 4:214], 및 [Queen et al. US 5,585,089, US 5,693,761 및 US 5,693,762] (이들 모두의 내용은 본원에 참조로 포함됨) 참조).
인간화 또는 CDR-그라프팅된 항체는 CDR-그라프팅 또는 CDR 치환에 의해 생산될 수 있으며, 여기서 이뮤노글로불린 쇄 중 1, 2개 또는 모든 CDR이 대체될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [미국 특허 5,225,539; Jones et al. 1986 Nature 321:552-525; Verhoeyan et al. 1988 Science 239:1534; Beidler et al. 1988 J. Immunol. 141:4053-4060; Winter US 5,225,539] (이들 모두의 내용은 본원에 명백하게 참조로 포함됨)을 참조한다. 윈터는 본 발명의 인간화 항체를 제조하는데 사용될 수 있는 CDR-그라프팅 방법을 기재하고 있다 (영국 특허 출원 GB 2188638A, 1987년 3월 26일 출원; Winter US 5,225,539 (이의 내용은 본원에 명백하게 참조로 포함됨)).
또한, 특정 아미노산이 치환, 결실 또는 부가된 인간화 항체가 본 발명의 범주 내에 있다. 공여자로부터 아미노산을 선택하기 위한 기준은 US 5,585,089, 예를 들어 US 5,585,089의 칼럼 12-16, 예를 들어 US 5,585,089의 칼럼 12-16에 기재되어 있으며, 이의 내용은 본원에 참조로 포함된다. 항체를 인간화하기 위한 다른 기술은 문헌 [Padlan et al. EP 519596 A1, 1992년 12월 23일 공개]에 기재되어 있다.
항체 분자는 단일 쇄 항체일 수 있다. 단일-쇄 항체 (scFV)는 조작될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Colcher, D. et al. (1999) Ann N Y Acad Sci 880:263-80; 및 Reiter, Y. (1996) Clin Cancer Res 2:245-52] 참조). 단일 쇄 항체는 동일한 표적 단백질의 상이한 에피토프에 대한 특이성을 갖는 다가 항체를 생성하기 위해 이량체화되거나 다중체화될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 항체 분자는, 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgD 및 IgE의 중쇄 불변 영역으로부터 선택된, 특히 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4의 (예를 들어, 인간) 중쇄 불변 영역으로부터 선택된 중쇄 불변 영역을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 항체 분자는 카파 또는 람다의 (예를 들어, 인간) 경쇄 불변 영역으로부터 선택된 경쇄 불변 영역을 갖는다. 불변 영역은 항체의 특성을 변형시키기 위해 (예를 들어, Fc 수용체 결합, 항체 글리코실화, 시스테인 잔기의 수, 이펙터 세포 기능 및/또는 보체 기능 중 1종 이상을 증가 또는 감소시키기 위해) 변경, 예를 들어 돌연변이될 수 있다. 한 실시양태에서 항체는 이펙터 기능을 갖고; 보체를 고정시킬 수 있다. 다른 실시양태에서 항체는 이펙터 세포를 동원하지 않거나; 보체를 고정시키지 않는다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 Fc 수용체에 결합하는 능력이 감소되거나 그러한 능력을 갖지 않는다. 예를 들어, 항체는 Fc 수용체에 대한 결합을 지지하지 않는 이소형 또는 하위유형, 단편 또는 다른 돌연변이체이고, 예를 들어 돌연변이된 또는 결실된 Fc 수용체 결합 영역을 갖는다.
항체 불변 영역을 변경하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 변경된 기능, 예를 들어 이펙터 리간드, 예컨대 세포 상의 FcR 또는 보체의 C1 성분에 대한 변경된 친화도를 갖는 항체는 항체의 불변 부분 내 적어도 1개의 아미노산 잔기를 상이한 잔기로 대체함으로써 생산될 수 있다 (예를 들어, EP 388,151 A1, 미국 특허 번호 5,624,821 및 미국 특허 번호 5,648,260 (이들 모두의 내용은 본원에 참조로 포함됨) 참조). 뮤린 또는 다른 종 이뮤노글로불린에 적용될 경우에 이들 기능을 감소시키거나 제거하는 유사한 유형의 변경이 기재될 수 있다.
항체 분자는 유도체화되거나 또는 또 다른 기능적 분자 (예를 들어, 또 다른 펩티드 또는 단백질)에 연결될 수 있다. 본원에 사용된, "유도체화된" 항체 분자는 변형된 것이다. 유도체화의 방법은 형광 모이어티, 방사성뉴클레오티드, 독소, 효소 또는 친화성 리간드, 예컨대 비오틴의 부가를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 따라서, 본 발명의 항체 분자는 면역부착 분자를 포함하여, 본원에 기재된 항체의 유도체화된 형태 및 달리 변형된 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 항체 분자는 1종 이상의 다른 분자 엔티티, 예컨대 또 다른 항체 (예를 들어, 이중특이적 항체 또는 디아바디), 검출가능한 작용제, 세포독성제, 제약 작용제, 및/또는 또 다른 분자 (예컨대 스트렙타비딘 코어 영역 또는 폴리히스티딘 태그)와 항체 또는 항체 부분의 회합을 매개할 수 있는 단백질 또는 펩티드에 (화학적 커플링, 유전자 융합, 비공유 회합 또는 기타에 의해) 기능적으로 연결될 수 있다.
한 유형의 유도체화 항체 분자는 (동일한 유형, 또는 예를 들어 이중특이적 항체를 생성시키기 위한 상이한 유형의) 2개 이상의 항체를 가교시킴으로써 생산된다. 적합한 가교제는 적절한 스페이서로 분리된 2개의 별개의 반응성 기를 갖는 이종이관능성인 것 (예를 들어, m-말레이미도벤조일-N-히드록시숙신이미드 에스테르), 또는 동종이관능성인 것 (예를 들어, 디숙신이미딜 수베레이트)을 포함한다. 이러한 링커는 일리노이주 록포드 소재 피어스 케미칼 캄파니(Pierce Chemical Company)로부터 입수가능하다.
본 발명의 항체 분자를 유도체화할 수 있는 유용한 검출가능한 작용제는 형광 화합물, 다양한 효소, 보결분자단, 발광 물질, 생물발광 물질, 형광 방출 금속 원자, 예를 들어 유로퓸 (Eu) 및 다른 란타나이드, 및 방사성 물질 (하기 기재됨)을 포함하도록 유도체화 (또는 표지)될 수 있다. 예시적인 형광 검출가능한 작용제는 플루오레세인, 플루오레세인 이소티오시아네이트, 로다민, 5-디메틸아민-1-나프탈렌술포닐 클로라이드, 피코에리트린 등을 포함한다. 항체는 또한 검출가능한 효소, 예컨대 알칼리성 포스파타제, 양고추냉이 퍼옥시다제, β-갈락토시다제, 아세틸콜린에스테라제, 글루코스 옥시다제 등으로 유도체화될 수 있다. 항체가 검출가능한 효소로 유도체화될 때, 그것은 효소가 검출가능한 반응 생성물을 생성하는데 사용하는 추가의 시약을 첨가함으로써 검출된다. 예를 들어, 검출가능한 작용제인 양고추냉이 퍼옥시다제가 존재할 때, 과산화수소 및 디아미노벤지딘의 첨가는 검출가능한 착색 반응 생성물로 이어진다. 항체 분자는 또한 보결분자단 (예를 들어, 스트렙타비딘/비오틴 및 아비딘/비오틴)으로 유도체화될 수 있다. 예를 들어, 항체는 비오틴으로 유도체화될 수 있고, 아비딘 또는 스트렙타비딘 결합의 간접 측정을 통해 검출될 수 있다. 적합한 형광 물질의 예는 움벨리페론, 플루오레세인, 플루오레세인 이소티오시아네이트, 로다민, 디클로로트리아지닐아민 플루오레세인, 단실 클로라이드 또는 피코에리트린을 포함하고; 발광 물질의 예는 루미놀을 포함하고; 생물발광 물질의 예는 루시페라제, 루시페린 및 에쿼린을 포함한다.
표지된 항체 분자는 (i) 표준 기술, 예컨대 친화성 크로마토그래피 또는 면역침전에 의해 미리 결정된 항원을 단리하는 것; (ii) 단백질의 존재 및 패턴을 평가하기 위해 (예를 들어, 세포 용해물 또는 세포 상청액에서) 미리 결정된 항원을 검출하는 것; (iii) 예를 들어 주어진 치료 요법의 효능을 결정하기 위해 임상 시험 절차의 일부로서 조직에서의 단백질 수준을 모니터링하는 것을 포함하여, 다수의 상황에서 예를 들어 진단적으로 및/또는 실험적으로 사용될 수 있다.
항체 분자는 또 다른 분자 엔티티, 전형적으로 표지 또는 치료 (예를 들어, 세포독성 또는 세포증식억제성) 작용제 또는 모이어티에 접합될 수 있다. 방사성 동위원소는 진단 또는 치료 용도에 사용될 수 있다.
본 발명은 방사성표지된 항체 분자 및 그의 표지 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 항체 분자를 표지하는 방법이 개시된다. 방법은 항체 분자를 킬레이트화제와 접촉시켜, 접합된 항체를 생산하는 것을 포함한다.
상기 논의된 바와 같이, 항체 분자는 치료제에 접합될 수 있다. 치료 활성 방사성동위원소는 이미 언급되었다. 다른 치료제의 예는 탁솔, 시토칼라신 B, 그라미시딘 D, 브로민화에티듐, 에메틴, 미토마이신, 에토포시드, 테노포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 콜키신, 독소루비신, 다우노루비신, 디히드록시 안트라신 디온, 미톡산트론, 미트라마이신, 악티노마이신 D, 1-데히드로테스토스테론, 글루코코르티코이드, 프로카인, 테트라카인, 리도카인, 프로프라놀롤, 퓨로마이신, 메이탄시노이드, 예를 들어 메이탄시놀 (예를 들어, 미국 특허 번호 5,208,020 참조), CC-1065 (예를 들어, 미국 특허 번호 5,475,092, 5,585,499, 5,846, 545 참조) 및 그의 유사체 또는 상동체를 포함한다. 치료제는 항대사물 (예를 들어, 메토트렉세이트, 6-메르캅토퓨린, 6-티오구아닌, 시타라빈, 5-플루오로우라실 데카르바진), 알킬화제 (예를 들어, 메클로레타민, 티오에파 클로람부실, CC-1065, 멜팔란, 카르무스틴 (BSNU) 및 로무스틴 (CCNU), 시클로포스파미드, 부술판, 디브로모만니톨, 스트렙토조토신, 미토마이신 C 및 시스-디클로로디아민 백금 (II) (DDP) 시스플라틴), 안트라시클린 (예를 들어, 다우노루비신 (이전에 다우노마이신) 및 독소루비신), 항생제 (예를 들어, 닥티노마이신 (이전에 악티노마이신), 블레오마이신, 미트라마이신 및 안트라마이신 (AMC)), 및 항유사분열제 (예를 들어, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 탁솔 및 메이탄시노이드)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
한 측면에서, 본 발명은 본원에 개시된 표적, 예를 들어 PD-1 수용체에 특이적으로 결합하는 표적 결합 분자를 제공하는 방법을 특색으로 한다. 예를 들어, 표적 결합 분자는 항체 분자이다. 방법은 다음을 포함한다: 인간 표적 단백질의 상응하는 부분에 대해 상동인 (그에 대해 적어도 70, 75, 80, 85, 87, 90, 92, 94, 95, 96, 97, 98% 동일한), 그러나 적어도 1개의 아미노산 (예를 들어, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9개의 아미노산)이 상이한, 비-인간 단백질의 적어도 일부분을 포함하는 표적 단백질을 제공하고; 항원에 특이적으로 결합하는 항체 분자를 수득하고; 표적 단백질의 활성을 조정하는데 있어서 결합제의 효능을 평가하는 것. 방법은 인간 대상체에게 결합제 (예를 들어, 항체 분자) 또는 유도체 (예를 들어, 인간화 항체 분자)를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
다중특이적 항체 분자
특정 실시양태에서, 항체 분자는 다중-특이적 (예를 들어, 이중특이적 또는 삼중특이적) 항체 분자이다. 이중특이적 또는 이종이량체 항체 분자를 생성하기 위한 프로토콜은 관련 기술분야에 공지되어 있고; 예를 들어 US5731168에 기재된 "노브 인 홀" 접근법; 예를 들어 WO 09/089004, WO 06/106905 및 WO 2010/129304에 기재된 정전기적 스티어링 Fc 쌍형성; 예를 들어 WO 07/110205에 기재된 바와 같은 가닥 교환 조작된 도메인 (SEED) 이종이량체 형성; 예를 들어 WO 08/119353, WO 2011/131746, 및 WO 2013/060867에 기재된 바와 같은 Fab 아암 교환; 예를 들어 US4433059에 기재된 바와 같은, 아민-반응성 기 및 술프히드릴 반응성 기를 갖는 이종이관능성 시약을 사용하여 이중특이적 구조를 생성하는 항체 가교에 의한 이중 항체 접합체; 예를 들어 US 4444878에 기재된 바와 같은, 2개의 중쇄 사이의 디술피드 결합의 환원 및 산화 주기를 통해 상이한 항체로부터 절반 항체 (중쇄-경쇄 쌍 또는 Fab)를 재조합시킴으로써 생성된 이중특이적 항체 결정기; 삼관능성 항체, 예를 들어 US5273743에 기재된 바와 같은, 예를 들어 술프히드릴 반응성 기를 통해 가교된 3개의 Fab' 단편; 생합성 결합 단백질, 예를 들어 US5534254에 기재된 바와 같은, 예를 들어 C-말단 꼬리를 통해, 바람직하게는 디술피드 또는 아민-반응성 화학적 가교를 통해 가교된 scFv의 쌍; 이중기능적 항체, 예를 들어 US5582996에 기재된 바와 같은, 예를 들어 불변 도메인을 대체한 류신 지퍼 (예를 들어, c-fos 및 c-jun)를 통해 이량체화된 상이한 결합 특이성을 갖는 Fab 단편; 이중특이적 및 올리고특이적 1가- 및 올리고가 수용체, 예를 들어 US5591828에 기재된 바와 같은, 예를 들어 한 항체의 CH1 영역과 전형적으로 경쇄와 회합된 다른 항체의 VH 영역 사이에 폴리펩티드 스페이서를 통해 연결된 2개의 항체 (2개의 Fab 단편)의 VH-CH1 영역; 이중특이적 DNA-항체 접합체, 예를 들어 US5635602에 기재된 바와 같은, 예를 들어 DNA의 이중 가닥 조각을 통한 항체 또는 Fab 단편의 가교; 이중특이적 융합 단백질, 예를 들어 US5637481에 기재된 바와 같은, 예를 들어 2개의 scFv를, 이들과 전체 불변 영역 사이의 친수성 나선 펩티드 링커와 함께 함유하는 발현 구축물; 다가 및 다중특이적 결합 단백질, 예를 들어 US5837242에 기재된 바와 같은, 예를 들어 일반적으로 디아바디로 불리는, Ig 중쇄 가변 영역의 결합 영역을 갖는 제1 도메인, 및 Ig 경쇄 가변 영역의 결합 영역을 갖는 제2 도메인을 갖는 폴리펩티드의 이량체 (이중특이적, 삼중특이적 또는 사중특이적 분자를 생성하는 보다 고차원의 구조가 또한 개시됨); 예를 들어 US5837821에 기재된 바와 같은, 연결된 VL 및 VH 쇄가, 이량체화되어 이중특이적/다가 분자를 형성할 수 있는 항체 힌지 영역 및 CH3 영역에 펩티드 스페이서에 의해 추가로 연결된, 미니바디 구축물; 예를 들어 US5844094에 기재된 바와 같은, 이중특이적 디아바디를 형성하기 위한 이량체, 삼량체 및 사량체를 형성할 수 있는, 짧은 펩티드 링커 (예를 들어, 5 또는 10개 아미노산)를 사용하거나 또는 링커가 전혀 없이 어느 하나의 배향으로 연결된 VH 및 VL 도메인; 예를 들어 US5864019에 기재된 바와 같은, 일련의 FV (또는 scFv)를 형성하기 위해 VL 도메인과 추가로 회합된, C-말단에서 가교가능한 기에 의해 펩티드 연결에 의해 연결된 VH 도메인 (또는 패밀리 구성원 내의 VL 도메인)의 스트링; 및 예를 들어 US5869620에 기재된 바와 같은, scFV 또는 디아바디 유형 포맷 둘 다를 사용하여, 예를 들어 동종2가, 이종2가, 3가 및 4가 구조를 형성하기 위해 비-공유 또는 화학적 가교를 통해 다가 구조로 조합된, 펩티드 링커를 통해 연결된 VH 및 VL 도메인 둘 다를 갖는 단일 쇄 결합 폴리펩티드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 추가의 예시적인 다중특이적 및 이중특이적 분자 및 그를 제조하는 방법은, 예를 들어 US5910573, US5932448, US5959083, US5989830, US6005079, US6239259, US6294353, US6333396, US6476198, US6511663, US6670453, US6743896, US6809185, US6833441, US7129330, US7183076, US7521056, US7527787, US7534866, US7612181, US2002/004587A1, US2002/076406A1, US2002/103345A1, US2003/207346A1, US2003/211078A1, US2004/219643A1, US2004/220388A1, US2004/242847A1, US2005/003403A1, US2005/004352A1, US2005/069552A1, US2005/079170A1, US2005/100543A1, US2005/136049A1, US2005/136051A1, US2005/163782A1, US2005/266425A1, US2006/083747A1, US2006/120960A1, US2006/204493A1, US2006/263367A1, US2007/004909A1, US2007/087381A1, US2007/128150A1, US2007/141049A1, US2007/154901A1, US2007/274985A1, US2008/050370A1, US2008/069820A1, US2008/152645A1, US2008/171855A1, US2008/241884A1, US2008/254512A1, US2008/260738A1, US2009/130106A1, US2009/148905A1, US2009/155275A1, US2009/162359A1, US2009/162360A1, US2009/175851A1, US2009/175867A1, US2009/232811A1, US2009/234105A1, US2009/263392A1, US2009/274649A1, EP346087A2, WO00/06605A2, WO02/072635A2, WO04/081051A1, WO06/020258A2, WO2007/044887A2, WO2007/095338A2, WO2007/137760A2, WO2008/119353A1, WO2009/021754A2, WO2009/068630A1, WO91/03493A1, WO93/23537A1, WO94/09131A1, WO94/12625A2, WO95/09917A1, WO96/37621A2, WO99/64460A1에서 발견된다. 상기-참조된 출원의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자 (예를 들어, 단일특이적, 이중특이적, 또는 다중특이적 항체 분자)는, 예를 들어 융합 분자, 예를 들어 융합 단백질로서, 또 다른 파트너, 예를 들어 단백질, 예를 들어 1, 2종 또는 그 이상의 시토카인에 공유 연결, 예를 들어 융합된다. 다른 실시양태에서, 융합 분자는 1종 이상의 단백질, 예를 들어 1, 2종 또는 그 초과의 시토카인을 포함한다. 한 실시양태에서, 시토카인은 IL-1, IL-2, IL-12, IL-15 또는 IL-21 중 1, 2, 3종 또는 그 초과로부터 선택된 인터류킨 (IL)이다. 한 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 제1 표적 (예를 들어, PD-1)에 대한 제1 결합 특이성, 제2 표적 (예를 들어, LAG-3 또는 TIM-3)에 대한 제2 결합 특이성을 갖고, 인터류킨 (예를 들어, IL-12) 도메인, 예를 들어 전장 IL-12 또는 그의 일부분에 임의로 연결된다.
"융합 단백질" 및 "융합 폴리펩티드"는 함께 공유 연결된 적어도 2개의 부분을 갖는 폴리펩티드를 지칭하고, 각각의 부분은 상이한 특성을 갖는 폴리펩티드이다. 특성은 생물학적 특성, 예컨대 시험관내 또는 생체내 활성일 수 있다. 특성은 또한 단순한 화학적 또는 물리적 특성, 예컨대 표적 분자에 대한 결합, 반응의 촉매작용 등일 수 있다. 2개의 부분은 직접 단일 펩티드 결합에 의해 또는 펩티드 링커를 통해 연결될 수 있지만, 서로 리딩 프레임 내에 있다.
본 발명은 상기 항체 분자를 코딩하는 단리된 핵산 분자, 그의 벡터 및 숙주 세포를 제공한다. 핵산 분자는 RNA, 게놈 DNA 및 cDNA를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
조합에 사용되는 예시적인 작용제
다음 중 1종 이상의 조합을 포함하는 방법 및 조성물이 본원에 기재된다: (i) 항원 (예를 들어, 종양 항원) 제시를 증진시키는 작용제; (ii) 이펙터 세포 반응 (예를 들어, B 세포 및/또는 T 세포 활성화 및/또는 가동화)을 증진시키는 작용제; 또는 (iii) 종양 면역억제를 감소시켜, 장애, 예를 들어 과다증식성 상태 또는 장애 (예를 들어, 암)를 치료하는 작용제. 일부 실시양태에서, 조합은 PD-1 억제제 (예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자)를 포함한다. 이들 조합에 사용될 수 있는 예시적인 작용제가 본원에 제공된다.
예시적인 STING 효능제
한 실시양태에서, 조합은 STING 효능제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합은 암, 예를 들어 본원에 기재된 암, 예를 들어 고형 종양 (예를 들어, 유방암, 편평 세포 암종, 흑색종, 난소암, 난관 암종, 복막 암종, 연부 조직 육종, 식도암, 두경부암, 자궁내막암, 자궁경부암, 또는 기저 세포 암종), 예를 들어 혈액 악성종양 (예를 들어, 백혈병 (예를 들어, 만성 림프구성 백혈병 (CLL)) 또는 림프종 (예를 들어, 변연부 B-세포 림프종, 소림프구성 림프종, 여포성 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종))을 치료하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, 암은 두경부암 (예를 들어, 두경부 편평 세포 암종 (HNSCC), 피부암 (예를 들어, 흑색종), 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC)) 또는 유방암 (예를 들어, 삼중 음성 유방암 (TNBC))으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, STING 효능제는 시클릭 디뉴클레오티드, 예를 들어 퓨린 또는 피리미딘 핵염기 (예를 들어, 아데노신, 구아닌, 우라실, 티민 또는 시토신 핵염기)를 포함하는 시클릭 디뉴클레오티드이다. 일부 실시양태에서, 시클릭 디뉴클레오티드의 핵염기는 동일한 핵염기 또는 상이한 핵염기를 포함한다.
일부 실시양태에서, STING 효능제는 아데노신 또는 구아노신 핵염기를 포함한다. 일부 실시양태에서, STING 효능제는 1개의 아데노신 핵염기 및 1개의 구아노신 핵염기를 포함한다. 일부 실시양태에서, STING 효능제는 2개의 아데노신 핵염기 또는 2개의 구아노신 핵염기를 포함한다.
일부 실시양태에서, STING 효능제는, 예를 들어 변형된 핵염기, 변형된 리보스, 또는 변형된 포스페이트 연결을 포함하는, 변형된 시클릭 디뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 변형된 시클릭 디뉴클레오티드는 변형된 포스페이트 연결, 예를 들어 티오포스페이트를 포함한다.
일부 실시양태에서, STING 효능제는 2',5' 또는 3',5' 포스페이트 연결을 갖는 시클릭 디뉴클레오티드 (예를 들어, 변형된 시클릭 디뉴클레오티드)를 포함한다. 일부 실시양태에서, STING 효능제는 포스페이트 연결 주변에 Rp 또는 Sp 입체화학을 갖는 시클릭 디뉴클레오티드 (예를 들어, 변형된 시클릭 디뉴클레오티드)를 포함한다.
일부 실시양태에서, STING 효능제는 Rp,Rp 디티오 2',3' c-디-AMP (예를 들어, Rp,Rp-디티오 c-[A(2',5')pA(3',5')p]), 또는 그의 시클릭 디뉴클레오티드 유사체이다. 일부 실시양태에서, STING 효능제는 미국 특허 공개 번호 US2015/0056224에 도시된 화합물 (예를 들어, 도 2c에서의 화합물, 예를 들어 화합물 21 또는 화합물 22)이다. 일부 실시양태에서, STING 효능제는 c-[G(2',5')pG(3',5')p], 그의 디티오 리보스 O-치환된 유도체, 또는 PCT 공개 번호 WO 2014/189805 및 WO 2014/189806의 도 4에 도시된 화합물이다. 일부 실시양태에서, STING 효능제는 c-[A(2',5')pA(3',5')p] 또는 그의 디티오 리보스 O-치환된 유도체, 또는 PCT 공개 번호 WO 2014/189805 및 WO 2014/189806의 도 5에 도시된 화합물이다. 일부 실시양태에서, STING 효능제는 c-[G(2',5')pA(3',5')p], 또는 그의 디티오 리보스 O-치환된 유도체, 또는 PCT 공개 번호 WO 2014/189805 및 WO 2014/189806의 도 5에 도시된 화합물이다. 일부 실시양태에서, STING 효능제는 2'-0-프로파르길-시클릭-[A(2',5')pA(3',5')p] (2'-0-프로파르길- ML-CDA) 또는 PCT 공개 번호 WO 2014/189806의 도 7에 도시된 화합물이다.
다른 예시적인 STING 효능제는, 예를 들어 PCT 공개 번호 WO 2014/189805 및 WO 2014/189806 및 미국 공개 번호 2015/0056225에 개시되어 있다.
예시적인 TLR 효능제
한 실시양태에서, 본원에 기재된 조합은 톨-유사 수용체 (TLR) 효능제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합은 암, 예를 들어 본원에 기재된 암, 예를 들어 고형 종양 (예를 들어, 유방암, 편평 세포 암종, 흑색종, 난소암, 난관 암종, 복막 암종, 연부 조직 육종, 식도암, 두경부암, 자궁내막암, 자궁경부암, 또는 기저 세포 암종), 예를 들어 혈액 악성종양 (예를 들어, 백혈병 (예를 들어, 만성 림프구성 백혈병 (CLL)) 또는 림프종 (예를 들어, 변연부 B-세포 림프종, 소림프구성 림프종, 여포성 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종))을 치료하는데 사용된다.
TLR은 미생물 병원체를 인식하는 선천성 면역계의 센서로서 초기에 확인된 패턴 인식 수용체의 패밀리이다. 인간에서, TLR은 TLR-1, TLR-2, TLR-3, TLR-4, TLR-5, TLR-6, TLR-7, TLR-8, TLR-9, 및 TLR-10을 포함한다. TLR-1, -2, -4, -5, 및 -6은 세포의 표면 상에서 발현되고, TLR-3, -7/8, 및 -9는 ER 구획에서 발현된다. 인간 수지상 세포 하위세트는 뚜렷한 TLR 발현 패턴에 기초하여 확인될 수 있다. 인간 수지상 세포의 골수성 또는 "통상적인" 하위세트는 TLR 1-8을 발현하고, 수지상 세포의 형질세포양 하위세트는 단지 TLR-7 및 TLR-9만을 발현한다. TLR에 대한 리간드 결합은 염증 및 면역에 수반되는 인자의 생산을 유도하는 세포내 신호전달 경로의 캐스케이드를 불러온다. 자극시에, 인간 수지상 세포의 골수성 하위세트 및 형질세포양 하위세트는 각각 NK 세포 및 T-세포의 항원-특이적 CD4+ 및 CD8+ T 세포 프라이밍 및 활성화를 유발한다.
일부 실시양태에서, TLR 효능제는 TLR-1 효능제, TLR-2 효능제, TLR-3 효능제, TLR-4 효능제, TLR-5 효능제, TLR-6 효능제, TLR-7 효능제, TLR-8 효능제, TLR-9 효능제, TLR-10 효능제, TLR-1/2 효능제, TLR-2/6 효능제, 또는 TLR-7/8 효능제 중 1종 이상으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, TLR 효능제는 TLR7 효능제이다.
일부 실시양태에서, TLR 효능제는 이미퀴모드 또는 3-(2-메틸프로필)-3,5,8-트리아자트리시클로[7.4.0.02,6]트리데카-1(9),2(6),4,7,10,12-헥사엔-7-아민이다. 이미퀴모드 또는 3-(2-메틸프로필)-3,5,8-트리아자트리시클로[7.4.0.02,6]트리데카-1(9),2(6),4,7,10,12-헥사엔-7-아민은 TLR-7 및/또는 TLR-8에 결합하여 이를 활성화시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, TLR 효능제는 852A이다. 852A는, 예를 들어 문헌 [Inglefield et al. J Interferon Cytokine Res. 2008;28(4):253-63]에 개시되어 있다. 852A는 TLR-7 및/또는 TLR-8에 결합하여 이를 활성화시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, TLR 효능제는 바실레 칼메트-구에린 (BCG)이다. BCG는 TLR-9에 결합하여 이를 활성화시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, TLR 효능제는 EMD 120108이다. EMD 120108은 포스포로티오에이트 올리고데옥시뉴클레오티드를 함유하는 합성 올리고뉴클레오티드이다. EMD 1201081은, 예를 들어 단핵구/대식세포, 형질세포양 수지상 세포 (DC) 및 B 세포에서, TLR-9에 결합하여 이를 활성화시킬 수 있으며, 이에 따라 면역 신호전달 경로가 개시되고 B 세포가 활성화되고 T-헬퍼 세포 시토카인 생산이 유도된다.
일부 실시양태에서, TLR 효능제는 IMO-2055이다. IMO-2055는 비메틸화 CpG 디뉴클레오티드를 함유하는 합성 올리고뉴클레오티드이다. 박테리아 DNA에서의 비메틸화 CpG 서열을 모방한 경우, IMO-2055는, 예를 들어 단핵구/대식세포, 형질세포양 수지상 세포 (DC) 및 B 세포에서 TLR-9에 결합하여 이를 활성화시킬 수 있으며, 이에 따라 면역 신호전달 경로가 개시되고 B 세포 및 DC가 활성화되고 T-헬퍼 세포 시토카인 생산이 유도된다.
조합에 사용될 수 있는 다른 예시적인 TLR 효능제는 다음을 포함한다: 예를 들어 TLR-1/2 효능제 (예를 들어, Pam3Cys), TLR-2 효능제 (예를 들어, CFA, MALP2, Pam2Cys, FSL-1, 또는 Hib-OMPC), TLR-3 효능제 (예를 들어, 폴리리보신산:폴리리보시티드산 (폴리 I:C), 폴리아데노신-폴리우리딜산 (폴리 AU), 폴리-L-리신 및 카르복시메틸셀룰로스로 안정화된 폴리이노신산-폴리시티딜산 (힐토놀(Hiltonol)®)), TLR-4 효능제 (예를 들어, 모노포스포릴 지질 A (MPL), LPS, 시알릴-Tn (STn)), TLR-5 효능제 (예를 들어, 박테리아 플라젤린), TLR-7 효능제 (예를 들어, 이미퀴모드), TLR-7/8 효능제 (예를 들어, 레시퀴모드 또는 록소리빈), 및 TLR-9 효능제 (예를 들어, 비메틸화 CpG 디뉴클레오티드 (CpG-ODN)).
또 다른 실시양태에서, TLR 효능제는, 예를 들어 WO2004060319, 및 국제 공개 번호 WO2014012479에 기재된 바와 같이, GITR 효능제와 조합되어 사용된다.
예시적인 VEGFR 억제제
한 실시양태에서, 본원에 기재된 조합은 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 수용체 억제제 (예를 들어, VEGFR (예를 들어, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3) 또는 VEGF 중 1종 이상의 억제제)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합은 암, 예를 들어 본원에 기재된 암, 예를 들어 고형 종양 (예를 들어, 흑색종, 유방암, 결장암, 식도암, 위장 기질 종양 (GIST), 신장암 (예를 들어, 신세포암), 간암, 비소세포 폐암 (NSCLC), 난소암, 췌장암, 전립선암, 또는 위암), 예를 들어 혈액 악성종양 (예를 들어, 림프종)을 치료하는데 사용된다.
일부 실시양태에서, VEGFR 억제제는 바탈라닙 숙시네이트 (화합물 A47) 또는 EP 296122에 개시된 화합물이다.
일부 실시양태에서, VEGFR 억제제는 VEGFR-2, PDGFR베타, KIT 또는 Raf 키나제 C 중 1종 이상의 억제제, 1-메틸-5-((2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일)옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 (화합물 A37) 또는 PCT 공개 번호 WO 2007/030377에 개시된 화합물이다.
본원에 개시된 조합에 사용될 수 있는 다른 예시적인 VEGFR 경로 억제제는 다음을 포함한다: 예를 들어 베바시주맙 (아바스틴(AVASTIN)®), 악시티닙 (인리타(INLYTA)®); 브리바닙 알라니네이트 (BMS-582664, (S)-((R)-1-(4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일옥시)프로판-2-일)2-아미노프로파노에이트); 소라페닙 (넥사바르(NEXAVAR)®); 파조파닙 (보트리엔트(VOTRIENT)®); 수니티닙 말레이트 (수텐트(SUTENT)®); 세디라닙 (AZD2171, CAS 288383-20-1); 바르가테프 (BIBF1120, CAS 928326-83-4); 포레티닙 (GSK1363089); 텔라티닙 (BAY57-9352, CAS 332012-40-5); 아파티닙 (YN968D1, CAS 811803-05-1); 이마티 (글리벡(GLEEVEC)®); 포나티닙 (AP24534, CAS 943319-70-8); 티보자닙 (AV951, CAS 475108-18-0); 레고라페닙 (BAY73-4506, CAS 755037-03-7); 바탈라닙 디히드로클로라이드 (PTK787, CAS 212141-51-0); 브리바닙 (BMS-540215, CAS 649735-46-6); 반데타닙 (카프렐사(CAPRELSA)® 또는 AZD6474); 모테사닙 디포스페이트 (AMG706, CAS 857876-30-3, N-(2,3-디히드로-3,3-디메틸-1H-인돌-6-일)-2-[(4-피리디닐메틸)아미노]-3-피리딘카르복스아미드, PCT 공개 번호 WO 02/066470에 기재됨); 도비티닙 디락트산 (TKI258, CAS 852433-84-2); 린파닙 (ABT869, CAS 796967-16-3); 카보잔티닙 (XL184, CAS 849217-68-1); 레스타우르티닙 (CAS 111358-88-4); N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-피페리딘카르복스아미드 (BMS38703, CAS 345627-80-7); (3R,4R)-4-아미노-1-((4-((3-메톡시페닐)아미노)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)메틸)피페리딘-3-올 (BMS690514); N-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-[[(3aα,5β,6aα)-옥타히드로-2-메틸시클로펜타[c]피롤-5-일]메톡시]-4-퀴나졸린아민 (XL647, CAS 781613-23-8); 4-메틸-3-[[1-메틸-6-(3-피리디닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노]-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-벤즈아미드 (BHG712, CAS 940310-85-0); 아플리베르셉트 (아일리아(EYLEA)®), 및 엔도스타틴 (엔도스타(ENDOSTAR)®).
본원에 개시된 조합에 사용될 수 있는 예시적인 항-VEGF 항체는, 예를 들어 하이브리도마 ATCC HB 10709에 생산된 모노클로날 항-VEGF 항체 A4.6.1과 동일한 에피토프에 결합하는 모노클로날 항체; 문헌 [Presta et al. (1997) Cancer Res. 57:4593-4599]에 따라 생성된 재조합 인간화 항-VEGF 모노클로날 항체를 포함한다. 한 실시양태에서, 항-VEGF 항체는 베바시주맙 (BV)이고, 또한 rhuMAb VEGF 또는 아바스틴(AVASTIN)®으로 공지되어 있다. 이는 인간 VEGF의 그의 수용체에 대한 결합을 차단하는 뮤린 항-hVEGF 모노클로날 항체 A.4.6.1로부터의 돌연변이된 인간 IgG1 프레임워크 영역 및 항원-결합 상보성-결정 영역을 포함한다. 베바시주맙 및 다른 인간화 항-VEGF 항체는 2005년 2월 26일에 등록된 미국 특허 번호 6,884,879에 추가로 기재되어 있다. 추가의 항체는 PCT 공개 번호 WO2005/012359, PCT 공개 번호 WO2005/044853 (이들 특허 출원의 내용은 본원에 명백하게 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같은 G6 또는 B20 시리즈 항체 (예를 들어, G6-31, B20-4.1)를 포함한다. 추가의 항체에 대해, 미국 특허 번호 7,060,269, 6,582,959, 6,703,020, 6,054,297, WO98/45332, WO 96/30046, WO94/10202, EP 0666868B1, 미국 특허 출원 공개 번호 2006/009360, 2005/0186208, 2003/0206899, 2003/0190317, 2003/0203409, 및 2005/0112126; 및 [Popkov et al., Journal of Immunological Methods 288: 149-164 (2004)]를 참조한다. 다른 항체는 잔기 F17, Ml 8, D19, Y21, Y25, Q89, 191, Kl 01, El 03, 및 C104를 포함하거나, 또는 대안적으로 잔기 F17, Y21, Q22, Y25, D63, 183 및 Q89를 포함하는 인간 VEGF 상의 기능적 에피토프에 결합하는 것을 포함한다.
예시적인 c-MET 억제제
한 실시양태에서, 본원에 기재된 조합은 c-MET의 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합은 암, 예를 들어 본원에 기재된 암, 예를 들어 고형 종양 (예를 들어, 비소세포 폐암, 췌장암, 간암, 갑상선암 (예를 들어, 역형성 갑상선 암종), 뇌 종양 (예를 들어, 교모세포종), 신장암 (예를 들어, 신세포 암종) 또는 두경부암 (예를 들어, 두경부 편평 세포 암종))을 치료하는데 사용된다. 특정 실시양태에서, 암은 간암, 예를 들어 간세포성 암종 (HCC) (예를 들어, c-MET-발현 HCC)이다.
일부 실시양태에서, c-MET 억제제는 화합물 A17 또는 미국 특허 번호 7,767,675 및 8,420,645에 기재된 화합물이다. 많은 종양 세포 유형에서 과다발현되거나 돌연변이된 수용체 티로신 키나제인 c-MET는 종양 세포 증식, 생존, 침습, 전이 및 종양 혈관신생에서 주요 역할을 한다. c-MET의 억제는 c-MET 단백질을 과다발현하거나 또는 활성화된 c-MET 단백질을 구성적으로 발현하는 종양 세포에서 세포 사멸을 유도할 수 있다.
일부 실시양태에서, c-MET 억제제는 JNJ-38877605이다. JNJ-38877605는 c-Met의 경구로 이용가능한 소분자 억제제이다. JNJ-38877605는 c-MET에 선택적으로 결합하여, c-MET 인산화를 억제하고 c-Met 신호 전달 경로를 파괴한다.
일부 실시양태에서, c-Met 억제제는 AMG 208이다. AMG 208은 c-MET의 선택적 소분자 억제제이다. AMG 208은 c-MET의 리간드-의존성 및 리간드-비의존성 활성화를 억제하여 그의 티로신 키나제 활성을 억제하며, 이에 따라 c-Met를 과다발현하는 종양에서 세포 성장 억제를 유발할 수 있다.
일부 실시양태에서, c-Met 억제제는 AMG 337이다. AMG 337은 c-Met의 경구로 생체이용가능한 억제제이다. AMG 337은 c-MET에 선택적으로 결합하여, c-MET 신호 전달 경로를 파괴한다.
일부 실시양태에서, c-Met 억제제는 LY2801653이다. LY2801653은 c-Met의 경구로 이용가능한 소분자 억제제이다. LY2801653은 c-MET에 선택적으로 결합하여, c-MET 인산화를 억제하고 c-Met 신호 전달 경로를 파괴한다.
일부 실시양태에서, c-Met 억제제는 MSC2156119J이다. MSC2156119J는 c-Met의 경구로 생체이용가능한 억제제이다. MSC2156119J는 c-MET에 선택적으로 결합하여, c-MET 인산화를 억제하고 c-Met-매개된 신호 전달 경로를 파괴한다.
일부 실시양태에서, c-MET 억제제는 캅마티닙이다. 캅마티닙은 또한 INCB028060으로 공지되어 있다. 캅마티닙은 c-MET의 경구로 생체이용가능한 억제제이다. 캅마티닙은 c-Met에 선택적으로 결합하여, c-Met 인산화를 억제하고 c-Met 신호 전달 경로를 파괴한다.
일부 실시양태에서, c-MET 억제제는 크리조티닙이다. 크리조티닙은 또한 PF-02341066으로 공지되어 있다. 크리조티닙은 수용체 티로신 키나제 역형성 림프종 키나제 (ALK) 및 c-Met/간세포 성장 인자 수용체 (HGFR)의 경구로 이용가능한 아미노피리딘-기반 억제제이다. 크리조티닙은 ATP-경쟁적 방식으로 ALK 키나제 및 ALK 융합 단백질에 결합하여 이를 억제한다. 또한, 크리조티닙은 c-Met 키나제를 억제하고, c-Met 신호전달 경로를 파괴한다. 종합하면, 이 작용제는 종양 세포 성장을 억제한다.
일부 실시양태에서, c-MET 억제제는 골바티닙이다. 골바티닙은 잠재적 항신생물성 활성을 갖는 c-MET 및 VEGFR-2의 경구로 생체이용가능한 이중 키나제 억제제이다. 골바티닙은 c-MET 및 VEGFR-2 둘 다에 결합하여 그의 활성을 억제하고, 이에 따라 이들 수용체 티로신 키나제를 과다발현하는 종양 세포 성장 및 종양 세포 생존을 억제할 수 있다.
일부 실시양태에서, c-MET 억제제는 티반티닙이다. 티반티닙은 또한 ARQ 197로 공지되어 있다. 티반티닙은 c-MET의 경구로 생체이용가능한 소분자 억제제이다. 티반티닙은 c-MET 단백질에 결합하고 c-Met 신호 전달 경로를 파괴하며, 이에 따라 c-MET 단백질을 과다발현하거나 또는 활성화된 c-Met 단백질을 구성적으로 발현하는 종양 세포에서 세포 사멸을 유도할 수 있다.
예시적인 TGFb 억제제
한 실시양태에서, 본원에 기재된 조합은 형질전환 성장 인자 베타 (TGF-β) 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합은 암, 예를 들어 본원에 기재된 암, 예를 들어 고형 종양 (예를 들어, 뇌암 (예를 들어, 신경교종), 흑색종, 신장암 (예를 들어, 신세포 암종), 흉막 악성 중피종 (예를 들어, 재발성 흉막 악성 중피종), 또는 유방암 (예를 들어, 전이성 유방암))을 치료하는데 사용된다. 특정 실시양태에서, 암은 결장직장암 (예를 들어, 미소위성체 안정한 결장직장암 (MSS CRC), 간암 (예를 들어, 간세포성 암종), 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암 (HSCLC)), 유방암 (예를 들어, 삼중 음성 유방암 (TNBC)), TGFb-발현 암, 췌장암, 전립선암, 또는 신암 (예를 들어, 신세포 암종)으로부터 선택된다.
TGF-β는, 예를 들어 골 형태발생 단백질 (BMP), 성장 및 분화 인자, 액티빈 및 인히빈을 포함한, 구조적으로-관련된 시토카인의 거대 패밀리에 속한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 TGF-β 억제제는 TGF-β의 1종 이상의 이소형 (예를 들어, TGF-β1, TGF-β2 또는 TGF-β3 중 1, 2종 또는 모두)에 결합하고/거나 이를 억제할 수 있다.
정상 조건 하에서, TGF-β는 항상성을 유지하고, 상피, 내피, 뉴런 및 조혈 세포 계통의 성장을, 예를 들어 항증식 및 아폽토시스 반응의 유도를 통해 제한한다. 정규 및 비-정규 신호전달 경로는 TGF-β에 대한 세포성 반응에 수반된다. TGF-β/Smad 정규 경로의 활성화는 TGF-β의 항증식 효과를 매개할 수 있다. 비-정규 TGF-β 경로는 추가의 세포내 경로, 예를 들어 미토겐-활성화된 단백질 키나제 (MAPK), 포스파티딜이노시톨 3 키나제/단백질 키나제 B, Rho-유사 GTPase를 활성화시켜 (Tian et al. Cell Signal. 2011; 23(6):951-62; Blobe et al. N Engl J Med. 2000; 342(18):1350-8), 상피에서 중간엽으로의 전이 (EMT) 및/또는 세포 운동성을 조정할 수 있다.
TGF-β 신호전달 경로의 변경은 인간 질환, 예를 들어 암, 심혈관 질환, 섬유증, 생식 장애 및 상처 치유와 연관된다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 일부 실시양태에서, 암에서의 TGF-β의 역할은 질환 세팅 (예를 들어, 종양 병기 및 유전자 변경) 및/또는 세포 상황에 좌우되는 것으로 여겨진다. 예를 들어, 암의 후기에서, TGF-β는, 예를 들어 종양 성장을 촉진하거나 (예를 들어, EMT 유도), 항종양 면역 반응을 차단하거나, 종양-연관 섬유증을 증가시키거나, 또는 혈관신생을 증진시킴으로써, 암-관련 과정을 조정할 수 있다 (Wakefield and Hill Nat Rev Cancer. 2013; 13(5):328-41). 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 TGF-β 억제제를 포함하는 조합은 후기, 전이성 암, 또는 진행성 암에서 암을 치료하는데 사용된다.
전임상 증거는 TGF-β가 면역 조절에서 중요한 역할을 한다는 것을 나타낸다 (Wojtowicz-Praga Invest New Drugs. 2003; 21(1):21-32; Yang et al. Trends Immunol. 2010; 31(6):220-7). TGF-β는 여러 메카니즘, 예를 들어 Th2 면역 표현형을 향한 T-헬퍼 균형의 이동; 항종양 Th1 유형 반응 및 M1-유형 대식세포의 억제; 세포독성 CD8+ T 림프구 (CTL), NK 림프구 및 수지상 세포 기능의 억제, CD4+CD25+ T-조절 세포의 생성; 또는 면역억제 시토카인 (예를 들어, IL10 또는 VEGF), 염증유발 시토카인 (예를 들어, IL6, TNFα, 또는 IL1)의 분비에 의해 매개되는 종양-촉진 활성을 갖는 M2-유형 대식세포의 촉진 및 유전자독성 활성을 갖는 반응성 산소 종 (ROS)의 생성을 통해 숙주-면역 반응을 하향 조절할 수 있다 (Yang et al. Trends Immunol. 2010; 31(6):220-7; Truty and Urrutia Pancreatology. 2007; 7(5-6):423-35; Achyut et al. Gastroenterology. 2011; 141(4):1167-78).
일부 실시양태에서, TGF-β 억제제는 프레솔리무맙 (CAS 등록 번호: 948564-73-6)이다. 프레솔리무맙은 또한 GC1008로 공지되어 있다. 프레솔리무맙은 TGF-베타 이소형 1, 2 및 3에 결합하여 이를 억제하는 인간 모노클로날 항체이다.
프레솔리무맙의 중쇄는 다음의 아미노산 서열을 갖는다: QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFSSNVISWVRQAPGQGLEWMGGVIPIVDIANYAQRFKGRVTITADESTSTTYMELSSLRSEDTAVYYCASTLGLVLDAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK (서열식별번호: 238). 프레솔리무맙의 경쇄는 다음의 아미노산 서열을 갖는다: ETVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSLGSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRAPGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYADSPITFGQGTRLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열식별번호: 239).
프레솔리무맙은, 예를 들어 WO 2006/086469, US 8,383,780, 및 US 8,591,901에 개시되어 있다.
일부 실시양태에서, TGF-β 억제제는 조마 089이다. 조마 089는 또한 XPA.42.089로 공지되어 있다. 조마 089는 TGF-베타 1 및 2 리간드에 특이적으로 결합하여 이를 중화시키는 완전 인간 모노클로날 항체이다.
조마 089의 중쇄 가변 영역은 다음의 아미노산 서열을 갖는다: QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGLWEVRALPSVYWGQGTLVTVSS (서열식별번호: 240) (WO 2012/167143에서 서열식별번호: 6으로 개시됨). 조마 089의 경쇄 가변 영역은 다음의 아미노산 서열을 갖는다: SYELTQPPSVSVAPGQTARITCGANDIGSKSVHWYQQKAGQAPVLVVSEDIIRPSGIPERISGSNSGNTATLTISRVEAGDEADYYCQVWDRDSDQYVFGTGTKVTVLG (서열식별번호: 241) (WO 2012/167143에서 서열식별번호: 8로 개시됨).
조마 089는 인간 TGF-β 이소형에 고친화도로 결합한다. 일반적으로, 조마 089는 TGF-β1 및 TGF-β2에 고친화도로 결합하고, TGF-β3에 더 적은 정도로 결합한다. 비아코어 검정에서, 인간 TGF-β에 대한 조마 089의 KD는 TGF-β1에 대해 14.6 pM, TGF-β2에 대해 67.3 pM 및 TGF-β3에 대해 948 pM이다. 모든 3종의 TGF-β 이소형에 대한 고친화도 결합을 고려할 때, 특정 실시양태에서, 조마 089는 본원에 기재된 바와 같은 조마 089의 용량으로 TGF-β1, 2 및 3에 결합할 것으로 예상된다. 조마 089는 설치류 및 시노몰구스 원숭이 TGF-β와 교차반응하고, 시험관내 및 생체내에서 설치류 및 시노몰구스 원숭이를 독성학 연구에 적절한 종으로 만드는 기능적 활성을 나타낸다.
특정 실시양태에서, 조합은 PD-1의 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자) 및 TGF-β 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 TGF-β 억제제)를 포함한다.
이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 일부 실시양태에서, PD-1 면역요법에 대한 저항성은, 예를 들어 TGF-β 신호전달 및 TGF-β-의존성 과정, 예를 들어 상처 치유 또는 혈관신생에 연관된 유전자를 포함하는 전사 시그너쳐의 존재와 연관되는 것으로 여겨진다 (Hugo et al. Cell. 2016; 165(1):35-44). 일부 실시양태에서, TGF-β 차단은 PD-1/PD-L1 축을 억제하는 요법의 치료 범위를 확장한다. TGF-β 억제제는, 예를 들어 종양 미세환경, 예를 들어 혈관생성, 섬유증, 또는 이펙터 T 세포의 동원에 영향을 미치는 인자를 조정함으로써 PD-1 면역요법의 임상 이익에 영향을 미칠 수 있다 (Yang et al. Trends Immunol. 2010; 31(6):220-7; Wakefield and Hill Nat Rev Cancer. 2013; 13(5):328-41; Truty and Urrutia Pancreatology. 2007; 7(5-6):423-35).
이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 일부 실시양태에서, 항종양 면역 주기의 다수의 요소는 PD-1 및 TGF-β 수용체 둘 다를 발현하고, PD-1 및 TGF-β 수용체는 비-중복 세포 신호를 전파할 가능성이 있는 것으로 또한 여겨진다. 예를 들어, 현지 전립선암의 마우스 모델에서, TGFBRII의 우성-음성 형태의 사용, 또는 T 세포 내 TGF-β 생산의 폐기는 종양 성장을 지연시킨다 (Donkor et al. Immunity. 2011; 35(1):123-34; Diener et al. Lab Invest. 2009; 89(2):142-51). 마우스 전립선의 트랜스제닉 선암종 (TRAMP) 마우스에서의 연구는 입양 전달된 T 세포 내 TGF-β 신호전달을 차단하는 것이 그의 지속성 및 항종양 활성을 증가시키는 것으로 제시하였다 (Chou et al. J Immunol. 2012; 189(8):3936-46). 전달된 T 세포의 항종양 활성은 부분적으로 종양-침윤 림프구에서의 PD-1 상향조절로 인해 시간 경과에 따라 감소할 수 있으며, 이는 본원에 기재된 바와 같은 PD-1 및 TGF-β 억제의 조합을 지지한다. PD-1 또는 TGF-β에 대한 중화 항체의 사용은 또한 PD-1의 높은 발현 수준 및 TGF-β 자극에 대한 그의 반응성을 고려할 때 Treg에 영향을 미칠 수 있으며 (Riella et al. Am J Transplant. 2012; 12(10):2575-87), 이는 예를 들어 Treg 분화 및 기능의 조정을 증진시킴으로써 암을 치료하기 위한 PD-1 및 TGF-β 억제의 조합을 지지한다.
이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 암은 종양 성장 및 전이성 진행을 용이하게 하도록 면역 감시를 벗어나기 위해 TGF-β를 사용할 수 있는 것으로 여겨진다. 예를 들어, 특정 진행성 암에서, TGF-β의 높은 수준은 종양 공격성 및 불량한 예후와 연관되고, TGF-β 경로는 암 세포 운동성, 침습, EMT 또는 줄기 세포 표현형 중 1종 이상을 촉진할 수 있다. 암 세포 및 백혈구 집단에 의해 매개되는 면역 조절 (예를 들어, 다양한 세포-발현된 또는 분비된 분자, 예를 들어 IL-10 또는 TGF-β를 통해)은 특정 환자에서 단독요법으로서의 체크포인트 억제제에 대한 반응을 제한할 수 있다. 특정 실시양태에서, TGF-β와 체크포인트 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 PD-1의 억제제)와의 조합된 억제는 체크포인트 억제제 (예를 들어, 항-PD-1) 단독요법에 반응하지 않거나 약하게 반응하는 암, 예를 들어 췌장암 또는 결장직장암 (예를 들어, 미소위성체 안정한 결장직장암 (MSS-CRC))을 치료하는데 사용된다. 다른 실시양태에서, TGF-β와 체크포인트 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 PD-1의 억제제)와의 조합된 억제는 이펙터 T 세포 침윤의 높은 수준을 나타내는 암, 예를 들어 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암), 유방암 (예를 들어, 삼중 음성 유방암), 간암 (예를 들어, 간세포성 암종), 전립선암 또는 신암 (예를 들어, 투명 세포 신세포 암종)을 치료하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, TGF-β 억제제 및 PD-1 억제제의 조합은 상승작용적 효과를 유발한다.
한 실시양태에서, TGF-β 억제제, 조마 089, 또는 PCT 공개 번호 WO 2012/167143에 개시된 화합물은, 예를 들어 매주 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 4주마다 1회, 또는 6주마다 1회 0.1 mg/kg 내지 20 mg/kg, 예를 들어 0.1 mg/kg 내지 15 mg/kg, 0.1 mg/kg 내지 12 mg/kg, 0.3 mg/kg 내지 6 mg/kg, 1 mg/kg 내지 3 mg/kg, 0.1 mg/kg 내지 1 mg/kg, 0.1 mg/kg 내지 0.5 mg/kg, 0.1 mg/kg 내지 0.3 mg/kg, 0.3 mg/kg 내지 3 mg/kg, 0.3 mg/kg 내지 1 mg/kg, 3 mg/kg 내지 6 mg/kg, 또는 6 mg/kg 내지 12 mg/kg의 용량으로, 예를 들어 약 0.1 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.5 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 6 mg/kg, 12 mg/kg, 또는 15 mg/kg의 용량으로 투여된다.
한 실시양태에서, TGF-β 억제제, 조마 089, 또는 PCT 공개 번호 WO2012/167143에 개시된 화합물은, 예를 들어 3주마다 1회 0.1 mg/kg 내지 15 mg/kg (예를 들어, 0.3 mg/kg 내지 12 mg/kg 또는 1 mg/kg 내지 6 mg, 예를 들어 약 0.1 mg/kg, 0.3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 6 mg/kg, 12 mg/kg, 또는 15 mg/kg)의 용량으로 투여된다. 예를 들어, TGF-β 억제제, 조마 089, 또는 PCT 공개 번호 WO 2012/167143에 개시된 화합물은, 예를 들어 3주마다 1회 0.1 mg/kg 내지 1 mg/kg (예를 들어, 0.1 mg/kg 내지 1 mg/kg, 예를 들어 0.3 mg/kg)의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, TGF-β 억제제, 조마 089, 또는 PCT 공개 번호 WO 2012/167143에 개시된 화합물은 정맥내로 투여된다.
한 실시양태에서, 조합은 TGF-β 억제제, 조마 089, 또는 PCT 공개 번호 WO 2012/167143에 개시된 화합물, 및 PD-1의 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 항-PD-1 항체)를 포함한다.
한 실시양태에서, TGF-β 억제제, 조마 089, 또는 PCT 공개 번호 WO 2012/167143에 개시된 화합물은, 예를 들어 정맥내로, 예를 들어 3주마다 1회 0.1 mg/kg 내지 15 mg/kg (예를 들어, 0.3 mg/kg 내지 12 mg/kg 또는 1 mg/kg 내지 6 mg, 예를 들어 약 0.1 mg/kg, 0.3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 6 mg/kg, 12 mg/kg, 또는 15 mg/kg)의 용량으로 투여되고, PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는, 예를 들어 정맥내 주입에 의해, 예를 들어 3주마다 1회 또는 4주마다 1회 50 mg 내지 500 mg의 용량으로 (예를 들어, 100 mg 내지 400 mg, 예를 들어 약 100 mg, 200 mg, 300 mg, 또는 400 mg의 용량으로) 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는, 예를 들어 정맥내 주입에 의해, 예를 들어 3주마다 1회 100 mg 내지 300 mg의 용량으로 (예를 들어, 약 100 mg, 200 mg, 또는 300 mg의 용량으로) 투여된다.
일부 실시양태에서, TGF-β 억제제, 조마 089, 또는 PCT 공개 번호 WO 2012/167143에 개시된 화합물은, 예를 들어 정맥내 주입에 의해, 예를 들어 3주마다 1회 약 0.1 mg/kg 또는 0.3 mg/kg의 용량으로 투여되고, PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는, 예를 들어 정맥내 주입에 의해, 예를 들어 3주마다 1회 약 100 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, TGF-β 억제제, 조마 089, 또는 PCT 공개 번호 WO 2012/167143에 개시된 화합물은, 예를 들어 정맥내 주입에 의해, 예를 들어 3주마다 1회 약 0.3 mg/kg의 용량으로 투여되고, PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는, 예를 들어 정맥내 주입에 의해, 예를 들어 3주마다 1회 약 100 mg 또는 300 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, TGF-β 억제제, 조마 089, 또는 PCT 공개 번호 WO 2012/167143에 개시된 화합물은, 예를 들어 정맥내 주입에 의해, 예를 들어 3주마다 1회 약 1 mg/kg, 3 mg/kg, 6 mg/kg, 12 mg/kg 또는 15 mg/kg의 용량으로 투여되고, PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는, 예를 들어 정맥내 주입에 의해, 예를 들어 3주마다 1회 약 300 mg의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, TGF-β 억제제, 조마 089, 또는 PCT 공개 번호 WO 2012/167143에 개시된 화합물은, 예를 들어 정맥내 주입에 의해, 예를 들어 3주마다 1회 0.1 mg 내지 0.2 mg (예를 들어, 약 0.1 mg/kg)의 용량으로 투여되고, PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는, 예를 들어 정맥내 주입에 의해, 예를 들어 3주마다 1회 50 mg 내지 200 mg (예를 들어, 약 100 mg)의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, TGF-β 억제제, 조마 089, 또는 PCT 공개 번호 WO 2012/167143에 개시된 화합물은, 예를 들어 정맥내 주입에 의해, 예를 들어 3주마다 1회 0.2 mg 내지 0.5 mg (예를 들어, 약 0.3 mg/kg)의 용량으로 투여되고, PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는, 예를 들어 정맥내 주입에 의해, 예를 들어 3주마다 1회 50 mg 내지 200 mg (예를 들어, 약 100 mg)의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, TGF-β 억제제, 조마 089, 또는 PCT 공개 번호 WO 2012/167143에 개시된 화합물은, 예를 들어 정맥내 주입에 의해, 예를 들어 3주마다 1회 0.2 mg 내지 0.5 mg (예를 들어, 약 0.3 mg/kg)의 용량으로 투여되고, PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는, 예를 들어 정맥내 주입에 의해, 예를 들어 3주마다 1회 200 mg 내지 400 mg (예를 들어, 약 300 mg)으로 투여된다.
일부 실시양태에서, TGF-β 억제제, 조마 089, 또는 PCT 공개 번호 WO 2012/167143에 개시된 화합물은, 예를 들어 정맥내 주입에 의해, 예를 들어 3주마다 1회 0.5 mg 내지 2 mg (예를 들어, 약 1 mg/kg)의 용량으로 투여되고, PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는, 예를 들어 정맥내 주입에 의해, 예를 들어 3주마다 1회 200 mg 내지 400 mg (예를 들어, 약 300 mg)으로 투여된다.
일부 실시양태에서, TGF-β 억제제, 조마 089, 또는 PCT 공개 번호 WO 2012/167143에 개시된 화합물은, 예를 들어 정맥내 주입에 의해, 예를 들어 3주마다 1회 2 mg 내지 5 mg (예를 들어, 약 3 mg/kg)의 용량으로 투여되고, PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는, 예를 들어 정맥내 주입에 의해, 예를 들어 3주마다 1회 200 mg 내지 400 mg (예를 들어, 약 300 mg)으로 투여된다.
일부 실시양태에서, TGF-β 억제제, 조마 089, 또는 PCT 공개 번호 WO 2012/167143에 개시된 화합물은, 예를 들어 정맥내 주입에 의해, 예를 들어 3주마다 1회 5 mg 내지 10 mg (예를 들어, 약 6 mg/kg)의 용량으로 투여되고, PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는, 예를 들어 정맥내 주입에 의해, 예를 들어 3주마다 1회 200 mg 내지 400 mg (예를 들어, 약 300 mg)으로 투여된다.
일부 실시양태에서, TGF-β 억제제, 조마 089, 또는 PCT 공개 번호 WO 2012/167143에 개시된 화합물은, 예를 들어 정맥내 주입에 의해, 예를 들어 3주마다 1회 10 mg 내지 15 mg (예를 들어, 약 12 mg/kg)의 용량으로 투여되고, PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는, 예를 들어 정맥내 주입에 의해, 예를 들어 3주마다 1회 200 mg 내지 400 mg (예를 들어, 약 300 mg)으로 투여된다.
일부 실시양태에서, TGF-β 억제제, 조마 089, 또는 PCT 공개 번호 WO 2012/167143에 개시된 화합물은, 예를 들어 정맥내 주입에 의해, 예를 들어 3주마다 1회 10 mg 내지 20 mg (예를 들어, 약 15 mg/kg)의 용량으로 투여되고, PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는, 예를 들어 정맥내 주입에 의해, 예를 들어 3주마다 1회 200 mg 내지 400 mg (예를 들어, 약 300 mg)으로 투여된다.
일부 실시양태에서, TGF-β 억제제, 조마 089, 또는 PCT 공개 번호 WO 2012/167143에 개시된 화합물은 PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)가 투여되기 전에 투여된다. 다른 실시양태에서, TGF-β 억제제, 조마 089, 또는 PCT 공개 번호 WO 2012/167143에 개시된 화합물은 PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)가 투여된 후 투여된다. 특정 실시양태에서, TGF-β 억제제, 조마 089, 또는 PCT 공개 번호 WO 2012/167143에 개시된 화합물, 및 PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는 2가지 투여 사이에 적어도 30분 (예를 들어, 적어도 1, 1.5 또는 2시간) 휴지기로 개별적으로 투여된다.
한 실시양태에서, TGF-β 억제제, 조마 089, 또는 PCT 공개 번호 WO 2012/167143에 개시된 화합물은 췌장암, 결장직장암 (예를 들어, 미소위성체 안정한 결장직장암 (MSS-CRC)), 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암), 유방암 (예를 들어, 삼중 음성 유방암), 간암 (예를 들어, 간세포성 암종), 전립선암, 또는 신암 (예를 들어, 투명 세포 신세포 암종)을 치료하기 위해 PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)와 조합되어 투여된다.
예시적인 IDO/TDO 억제제
한 실시양태에서, 본원에 기재된 조합은 인돌아민 2,3-디옥시게나제 (IDO) 및/또는 트립토판 2,3-디옥시게나제 (TDO)의 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합은 암, 예를 들어 본원에 기재된 암, 예를 들어 고형 종양 (예를 들어, 흑색종, 비소세포 폐암, 결장암, 편평 세포 두경부암, 난소암, 복막암, 난관암, 유방암 (예를 들어, 전이성 또는 HER2-음성 유방암)), 예를 들어 혈액 악성종양 (예를 들어, 림프종, 예를 들어 비-호지킨 림프종 또는 호지킨 림프종 (예를 들어, 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL)))을 치료하는데 사용된다.
일부 실시양태에서, IDO/TDO 억제제는 (4E)-4-[(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-니트로소메틸리덴]-1,2,5-옥사디아졸-3-아민 (또한 INCB24360으로 공지됨), 인독시모드 (1-메틸-D-트립토판), 또는 α-시클로헥실-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-에탄올 (또한 NLG919로 공지됨)로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, IDO/TDO 억제제는 에파카도스타트 (CAS 등록 번호: 1204669-58-8)이다. 에파카도스타트는 또한 INCB24360 또는 INCB024360 (인사이트(Incyte))으로 공지되어 있다. 에파카도스타트는 다른 관련 요소, 예컨대 IDO2 또는 트립토판 2,3-디옥시게나제 (TDO)보다 고도로 선택적인, 10 nM의 IC50을 갖는 강력하고 선택적인 인돌아민 2,3-디옥시게나제 (IDO1) 억제제이다.
일부 실시양태에서, IDO/TDO 억제제는 인독시모드 (뉴 링크 제네틱스(New Link Genetics))이다. 1-메틸-트립토판의 D 이성질체인 인독시모드는 종양이 면역-매개된 파괴를 회피하는 메카니즘을 파괴하는, 경구로 투여되는 소분자 인돌아민 2,3-디옥시게나제 (IDO) 경로 억제제이다.
일부 실시양태에서, IDO/TDO 억제제는 NLG919 (뉴 링크 제네틱스)이다. NLG919는 무세포 검정에서 7 nM/75 nM의 Ki/EC50을 갖는 강력한 IDO (인돌아민-(2,3)-디옥시게나제) 경로 억제제이다.
일부 실시양태에서, IDO/TDO 억제제는 F001287 (플렉수스(Flexus)/BMS)이다. F001287은 인돌아민 2,3-디옥시게나제 1 (IDO1)의 소분자 억제제이다.
예시적인 A2AR 길항제
한 실시양태에서, 본원에 기재된 조합은 아데노신 A2a 수용체 (A2aR) 길항제 (예를 들어, A2aR 경로의 억제제, 예를 들어 아데노신 억제제, 예를 들어 A2aR 또는 CD-73의 억제제)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합은 암, 예를 들어 본원에 기재된 암을 치료하는데 사용된다. 특정 실시양태에서, 암은 폐암, 예를 들어 비소세포 폐암 (NSCLC)이다.
일부 실시양태에서, A2aR 길항제는 이스트라데필린 (CAS 등록 번호: 155270-99-8)이다. 이스트라데필린은 또한 KW-6002 또는 8-[(E)-2-(3,4-디메톡시페닐)비닐]-1,3-디에틸-7-메틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온으로 공지되어 있다. 이스트라데필린은, 예를 들어 문헌 [LeWitt et al. (2008) Annals of Neurology 63 (3): 295-302]에 개시되어 있다.
일부 실시양태에서, A2aR 길항제는 토자데난트 (바이오타이(Biotie))이다. 토자데난트는 또한 SYN115 또는 4-히드록시-N-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-1,3-벤조티아졸-2-일)-4-메틸피페리딘-1-카르복스아미드로 공지되어 있다. 토자데난트는 A2a 수용체에서 내인성 아데노신의 효과를 차단하여, D2 수용체에서 도파민 효과의 강화 및 mGluR5 수용체에서 글루타메이트 효과의 억제를 유발한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, A2aR 길항제는 프렐라데난트 (CAS 등록 번호: 377727-87-2)이다. 프렐라데난트는 또한 SCH 420814 또는 2-(2-푸라닐)-7-[2-[4-[4-(2-메톡시에톡시)페닐]-1-피페라지닐]에틸]7H-피라졸로[4,3-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민으로 공지되어 있다. 프렐라데난트는 아데노신 A2A 수용체에서 강력하고 선택적인 길항제로 작용하는 약물로서 개발되었다.
일부 실시양태에서, A2aR 길항제는 비파데난이다. 비파데난은 또한 BIIB014, V2006, 또는 3-[(4-아미노-3-메틸페닐)메틸]-7-(푸란-2-일)트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민으로 공지되어 있다. 일부 실시양태에서, A2aR 길항제는 PBF-509 (팔로비오파르마)이다. 일부 실시양태에서, A2aR 길항제, 예를 들어 PBF-509는 약 80 mg, 160 mg, 또는 240 mg의 1일 용량으로 투여된다.
다른 예시적인 A2aR 길항제는, 예를 들어 ATL-444, MSX-3, SCH-58261, SCH-412,348, SCH-442,416, VER-6623, VER-6947, VER-7835, CGS-15943, 또는 ZM-241,385를 포함한다.
일부 실시양태에서, A2aR 길항제는 A2aR 경로 길항제 (예를 들어, CD-73 억제제, 예를 들어 항-CD73 항체)이고, MEDI9447이다. MEDI9447은 CD73에 특이적인 모노클로날 항체이다. CD73에 의한 아데노신의 세포외 생산을 표적화하는 것은 아데노신의 면역억제 효과를 감소시킬 수 있다. MEDI9447은 소정 범위의 활성, 예를 들어 CD73 엑토뉴클레오티다제 활성의 억제, AMP-매개된 림프구 억제의 완화, 및 동계 종양 성장의 억제를 갖는 것으로 보고되었다. MEDI9447은 종양 미세환경 내에서 골수성 및 림프모양 침윤 백혈구 집단 둘 다에서의 변화를 유도할 수 있다. 이러한 변화는, 예를 들어 CD8 이펙터 세포 및 활성화된 대식세포의 증가 뿐만 아니라 골수성-유래 억제제 세포 (MDSC) 및 조절 T 림프구의 집단의 감소를 포함한다.
예시적인 종양용해 바이러스
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 조합은 종양용해 바이러스를 포함한다. 실시양태에서, 종양용해 바이러스는 암 세포 내에서 선택적으로 복제될 수 있고, 그의 사멸을 촉발하거나 성장을 늦출 수 있다. 일부 경우에, 종양용해 바이러스는 비-암 세포에 대해서는 전혀 효과를 갖지 않거나 최소 효과를 갖는다. 일부 실시양태에서, 조합은 암, 예를 들어 본원에 기재된 암을 치료하는데 사용된다. 특정 실시양태에서, 암은 뇌암, 예를 들어 교모세포종 (GBM)이다. 종양용해 바이러스는 종양용해 아데노바이러스, 종양용해 단순 포진 바이러스, 종양용해 레트로바이러스, 종양용해 파르보바이러스, 종양용해 백시니아 바이러스, 종양용해 신드비스 바이러스, 종양용해 인플루엔자 바이러스 또는 종양용해 RNA 바이러스 (예를 들어, 종양용해 레오바이러스, 종양용해 뉴캐슬병 바이러스 (NDV), 종양용해 홍역 바이러스 또는 종양용해 수포성 구내염 바이러스 (VSV))를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 종양용해 바이러스는 GM-CSF를 코딩하는 유전자를 포함하는 재조합 포진 바이러스, 예를 들어 단순 포진 바이러스 (HSV)이다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 일부 실시양태에서, GM-CSF 유전자의 삽입은, 예를 들어 종양 부위에 수지상 세포를 동원하고 그를 자극함으로써 항종양 면역 반응을 증진시킬 수 있는 것으로 여겨진다. 예를 들어 바이러스를 약독화시키고/거나 암 세포에 대한 선택성을 증가시키기 위해 바이러스에 대한 다른 변형이 이루어질 수 있다. 일부 실시양태에서, 재조합 포진 바이러스는 기능적 ICP34.5 유전자, 기능적 ICP47 유전자, 또는 둘 다가 결여되어 있다. 일부 실시양태에서, ICP34.5 유전자의 결실은 비-종양 세포의 HSV 감염을 방지하거나 또는 종양-선택적 복제를 제공한다. 일부 실시양태에서, ICP47 유전자의 결실은 항원 제시를 허용하거나 또는 증가시킨다. ICP47의 결실은 HSV US11 유전자의 증가된 발현을 유발할 수 있고, US11이 후기 유전자가 아니라 극초기 유전자로서 발현되게 한다. 이것은 추가로 바이러스 복제의 정도 및 종양 세포의 종양용해를 증진시킬 수 있다. 특정 실시양태에서, HSV-1 균주 JS1은 다른 HSV-1 균주와 비교하여, 예를 들어 종양 세포 사멸 능력을 개선시키는데 사용된다. 특정 실시양태에서, 재조합 포진 바이러스는 탈리모겐 라허파렙벡 (T-VEC)이다. T-VEC는 인간 GM-CSF를 코딩하는 유전자를 포함하도록 변형된 단순 포진 바이러스 유형 1 (HSV-1)을 기반으로 한다. 탈리모겐 라허파렙벡은, 예를 들어 국제 출원 공개 번호 WO 2014/036412에 기재되어 있다. 특정 실시양태에서, 조합은 흑색종, 두경부암, 췌장암, 유방암, 결장직장암 또는 신암 (예를 들어, 신세포 암종)을 치료하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, 종양용해 바이러스는 재조합 포진 바이러스, 예를 들어 신경약독화, 복제-제한된 단순 포진 바이러스 유형 1 (HSV-1)이다. 일부 실시양태에서, 재조합 포진 바이러스는 유전자-결실된 ICP34.5이다. 일부 실시양태에서, 재조합 포진 바이러스는 비-분할 세포에서 복제될 수 없다. 일부 실시양태에서, 재조합 포진 바이러스는 야생형 균주 17로부터 조작된다. 특정 실시양태에서, 재조합 포진 바이러스는 HSV1716 (SEPREHVIR®)이다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 일부 실시양태에서, 종양내 주사시에, 종양용해 HSV1716은 분할 세포, 예컨대 종양 세포 내에서 복제되고 그를 용해시키는 것으로 여겨진다. HSV1716은, 예를 들어 국제 출원 공개 번호 WO 2003/068809에 기재되어 있다. 특정 실시양태에서, 조합은 신경교종 (예를 들어, 고등급 신경교종), 두경부암 (예를 들어, 두경부의 편평 세포 암종), 흑색종, 간암 (예를 들어, 간세포성 암종), 흉막 중피종, 또는 비-CNS 소아암을 치료하는데 사용된다.
일부 실시양태에서, 종양용해 바이러스는 백시니아 바이러스이다. 일부 실시양태에서, 백시니아 바이러스는 세포독성 T 세포 생산을 활성화시키는 유전자 (예를 들어, TIR-도메인-함유 어댑터-유도 인터페론-β (TRIF) 유전자), 면역 차단을 감소시키는 유전자 (예를 들어, 히드록시프로스타글란딘 데히드로게나제 15-(NAD) (HPGD) 유전자), 또는 둘 다를 포함한다. 일부 실시양태에서, 백시니아 바이러스의 표면은 탈글리코실화된다. 일부 실시양태에서, 백시니아 바이러스는 암 용해, 면역 적응, T 세포 자극 또는 면역 억제의 제거로부터 선택된 특성 중 1종 이상 (예를 들어, 2, 3종 또는 모두)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 백시니아 바이러스는 균주 웨스턴 리저브로부터 조작된다. 특정 실시양태에서, 종양용해 바이러스는 WO-12 (웨스턴 온코리스틱스 리미티드(Western Oncolytics Ltd.), 미국)이다. 일부 실시양태에서, 조합은 고형 종양을 치료하는데 사용된다.
일부 실시양태에서, 종양용해 바이러스는, 예를 들어 신경병독성을 감소시키거나 피하기 위해 내부 리보솜 진입 부위 (IRES)가 이종 IRES로 대체된 재조합 폴리오바이러스, 예를 들어 생 약독화, 비병원성 종양용해 바이러스이다. 일부 실시양태에서, 이종 IRES는 인간 리노바이러스 유형 2 (HRV2)로부터의 IRES이다. 일부 실시양태에서, 재조합 폴리오바이러스는 종양용해 폴리오바이러스 PVS-RIPO (또한 PVSRIPO로 공지됨)이다. PVS-RIPO는 폴리오바이러스 상의 내부 리보솜 진입 부위 (IRES)가 인간 리노바이러스 유형 2 (HRV2)로부터의 IRES로 대체된 구강 폴리오바이러스 사빈 유형 1의 유전자 변형된 비병원성 버전이다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 일부 실시양태에서, PVS-RIPO는 이 재조합 바이러스 내 이종 HRV2로 인해 감수성, 비뉴런 세포 (예를 들어, 다형성 교모세포종 (GBM))에서 우선적으로 증식하는 것으로 여겨진다. PVS-RIPO의 종양내 투여시에, 폴리오바이러스는 CD155 (폴리오바이러스 수용체, PVR 또는 NECL5)를 발현하는 종양 세포에 의해 선택적으로 흡수 및 복제되어 결국 종양 세포 용해를 유발할 수 있다. 종양태아성 세포 부착 분자 및 종양 항원인 CD155는 특정 암, 예컨대 GMB에서 이소성으로 발현되고, 종양 세포 이동, 침습 및 전이에서 역할을 한다. PVS-RIPO는, 예를 들어 국제 출원 공개 번호 WO 2014/081937에 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, 조합은 고형 종양, 예를 들어 CD155를 발현하는 고형 종양을 치료하는데 사용된다. 다른 실시양태에서, 조합은 뇌암, 예를 들어 교모세포종을 치료하는데 사용된다.
일부 실시양태에서, 종양용해 바이러스는 US2010/0178684 A1 (그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 바이러스, 예를 들어 재조합 종양용해 바이러스이다. 일부 실시양태에서, 재조합 종양용해 바이러스는, 예를 들어 US2010/0178684 A1 (그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같은, 면역 또는 염증 반응의 억제제를 코딩하는 핵산 서열 (예를 들어, 이종 핵산 서열)을 포함한다. 실시양태에서, 재조합 종양용해 바이러스, 예를 들어 종양용해 NDV는 아폽토시스-촉진 단백질 (예를 들어, 아폽틴), 시토카인 (예를 들어, GM-CSF, CSF, 인터페론-감마, 인터류킨-2 (IL-2), 종양 괴사 인자-알파), 이뮤노글로불린 (예를 들어, ED-B 피브로넥틴에 대한 항체), 종양 연관 항원, 이중특이적 어댑터 단백질 (예를 들어, NDV HN 단백질 및 T 세포 공동-자극 수용체, 예컨대 CD3 또는 CD28에 대해 지시된 이중특이적 항체 또는 항체 단편; 또는 NDV HN 단백질에 대해 지시된 단일 쇄 항체와 인간 IL-2의 융합 단백질)을 포함하거나 또는 그를 코딩하는 핵산 서열을 포함한다. 예를 들어, 문헌 [Zamarin et al. Future Microbiol. 7.3(2012):347-67] (그 전문이 본원에 참조로 포함됨)을 참조한다. 일부 실시양태에서, 종양용해 바이러스는 US 8591881 B2, US 2012/0122185 A1, 또는 US 2014/0271677 A1 (이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 키메라 종양용해 NDV이다.
일부 실시양태에서, 종양용해 바이러스는 암 세포에서만 독점적으로 복제되도록 설계된 조건부 복제 아데노바이러스 (CRAd)를 포함한다. 예를 들어, 문헌 [Alemany et al. Nature Biotechnol. 18(2000):723-27]을 참조한다. 일부 실시양태에서, 종양용해 아데노바이러스는 문헌 [Alemany et al.] (그 전문이 본원에 참조로 포함됨)의 페이지 725의 표 1에 기재된 것을 포함한다.
예시적인 종양용해 바이러스는 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다:
군 B 종양용해 아데노바이러스 (ColoAd1) (사이옥수스 테라퓨틱스 리미티드(PsiOxus Therapeutics Ltd.)) (예를 들어, 임상 시험 식별자: NCT02053220 참조);
ONCOS-102 (이전에 CGTG-102로 불림), 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자 (GM-CSF)를 포함하는 아데노바이러스임 (온코스 테라퓨틱스(Oncos Therapeutics)) (예를 들어, 임상 시험 식별자: NCT01598129 참조);
VCN-01, 인간 PH20 히알루로니다제를 코딩하는 유전자 변형된 종양용해 인간 아데노바이러스임 (브이씨엔 바이오사이언시스, 에스.엘.(VCN Biosciences, S.L.)) (예를 들어, 임상 시험 식별자: NCT02045602 및 NCT02045589 참조);
조건부 복제 아데노바이러스 ICOVIR-5, 탈조절된 망막모세포종/E2F 경로를 갖는 암 세포에서 선택적으로 복제되도록 변형된 야생형 인간 아데노바이러스 혈청형 5 (Had5)로부터 유래된 바이러스임 (인스티튜트 카탈라 드온콜로지아(Institut Catala d'Oncologia)) (예를 들어, 임상 시험 식별자: NCT01864759 참조);
셀리비르, 종양용해 아데노바이러스인 ICOVIR5로 감염된 골수-유래 자가 중간엽 줄기 세포 (MSC)를 포함함 (호스피탈 인판틸 유니베르시타리오 니노 예수스(Hospital Infantil Universitario Nino Jesus), 스페인 마드리드/ 라몬 알레마니(Ramon Alemany)) (예를 들어, 임상 시험 식별자: NCT01844661 참조);
CG0070, 인간 E2F-1 프로모터가 본질적 E1a 바이러스 유전자의 발현을 구동하여 바이러스 복제 및 세포독성을 Rb 경로-결손 종양 세포로 제한한 조건부 복제 종양용해 혈청형 5 아데노바이러스 (Ad5)임 (콜드 제네시스, 인크.(Cold Genesys, Inc.)) (예를 들어, 임상 시험 식별자: NCT02143804 참조); 또는
DNX-2401 (이전에 델타-24-RGD로 명명됨), 망막모세포종 (Rb)-경로 결손 세포에서 선택적으로 복제되고 특정 RGD-결합 인테그린을 보다 효율적으로 발현하는 세포를 감염시키도록 조작된 아데노바이러스임 (클리니카 유니베르시다드 드 나바라(Clinica Universidad de Navarra), 나바라 대학교/ 디엔에이트릭스, 인크.(DNAtrix, Inc.)) (예를 들어, 임상 시험 식별자: NCT01956734 참조).
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 종양용해 바이러스는 주사, 예를 들어 피하, 동맥내, 정맥내, 근육내, 척수강내, 또는 복강내 주사에 의해 투여된다. 실시양태에서, 본원에 기재된 종양용해 바이러스는 종양내로, 경피로, 경점막으로, 경구로, 비강내로, 또는 폐 투여를 통해 투여된다.
예시적인 백신, 예를 들어 스캐폴드 백신
한 실시양태에서, 본원에 기재된 조합은 백신, 예를 들어 스캐폴드 백신을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합은 암, 예를 들어 본원에 기재된 암을 치료하는데 사용된다.
암 백신은, 예를 들어 PCT 공개 번호 WO 2007/070660 및 WO 2012/167230, EP 1960009 B1, 미국 특허 번호 US 8,067,237 및 US 8,932,583, 및 미국 공개 번호 US 2011/0020216에 개시되어 있다. 암 백신 내에 사용될 수 있는 성분 (예를 들어, 이식가능한 스캐폴드 물질)은, 예를 들어 PCT 공개 번호 WO 2009/102465 및 WO 2013/106852에 개시되어 있다. 암 백신의 투여에 사용될 수 있는 방법은, 예를 들어 PCT 공개 번호 WO 2013/158673, WO 2012/048165, 및 WO 2012/149358에 개시되어 있다.
일부 실시양태에서, 암 백신은 (i) 세포 또는 세포 동원 조성물, 및 (ii) 세포의 이동을 유도하거나 촉진할 수 있는 배치 신호, 및 (iii) 스캐폴드로 동원된 세포의 변형을 유발하는 스캐폴드 상에/내에 코팅 또는 시딩된 생물활성 조성물을 포함하는 거대다공성 스캐폴드를 포함한다. 변형된 세포의 이동은 개방된 상호연결된 거대다공 및 배치 신호에 의해 촉진될 수 있다.
일부 실시양태에서, 암 백신은 동원 조성물 및 표적 항원 조성물을 보유하는 다공성 스캐폴드의 투여를 통해 암 표적에 대한 내인성 면역 반응을 유도하고, 여기서 내인성 항원 제시 세포는 스캐폴드로 동원되어 항원과 만나고, 상기 세포는 배치 신호가 스캐폴드 밖의 림프절 조직으로의 방출을 유도할 때까지 체류하고, 이에 따라 상기 암 표적엔 대한 내인성 면역 반응이 자극된다.
일부 실시양태에서, 암 백신은 스캐폴드 조성물을 사용하여 포유동물로부터의 표적 세포를 제거하는데 사용된다.
일부 실시양태에서, 계내 암 백신은 이식된 스캐폴드로의 암 세포의 동원 및 세포독성제를 사용하는 세포의 파괴를 통해 생성된다.
일부 실시양태에서, 시토신-구아노신 올리고뉴클레오티드 (CpG-ODN)가 스캐폴드의 성분으로 사용되며, 이는 스캐폴드로 동원된 수지상 세포를 효과적으로 재프로그램화하여 활용할 수 있고 유효한 항종양 반응을 생성시킨다.
일부 실시양태에서, 폴리이노신-폴리시티딜산 (폴리 I:C) 및/또는 CpG ODN은 종양 억제에 대한 상승작용적 효과를 나타내도록 하기 위해 사용된다.
일부 실시양태에서, 면역 세포 동원 화합물 (예를 들어, GM-CSF) 및 면역 세포 활성화 화합물 (예를 들어, CpG ODN)을 포함하고, 임의로 항원, 예컨대 종양 용해물을 포함하는 다공성 로드가, 예를 들어 백신 항원에 대한 면역 반응을 도출하기 위해 사용된다. 일부 실시양태에서, 세포의 동원 또는 방출을 용이하게 하는 세공은 히드로겔 주사 후에 히드로겔 내에서 계내 형성된다. 일부 실시양태에서, 주가사능한 형상의 메모리 다공성 히드로겔 중합체가 투여를 위해 사용된다.
다른 실시양태에서, 본원에 개시된 조합은 암 또는 종양 백신을 포함한다. 사용될 수 있는 종양 백신의 비제한적 예는 흑색종 항원의 펩티드, 예컨대 gp100의 펩티드, MAGE 항원, Trp-2, MART1 및/또는 티로시나제, 시토카인 GM-CSF를 발현하도록 형질감염된 종양 세포, DNA-기반 백신, RNA-기반 백신, 및 바이러스 전달-기반 백신을 포함한다. 암 백신은 예방적 또는 치료적일 수 있다.
종양에 대한 백신 접종을 위한 많은 실험적 전략이 고안되어 있다 (문헌 [Rosenberg, S., 2000, Development of Cancer Vaccines, ASCO Educational Book Spring: 60-62; Logothetis, C., 2000, ASCO Educational Book Spring: 300-302; Khayat, D. 2000, ASCO Educational Book Spring: 414-428; Foon, K. 2000, ASCO Educational Book Spring: 730-738] 참조; 또한 [Restifo, N. and Sznol, M., Cancer Vaccines, Ch. 61, pp. 3023-3043 in DeVita, V. et al. (eds.), 1997, Cancer: Principles and Practice of Oncology. Fifth Edition] 참조). 이들 전략 중 하나에서, 백신은 자가 또는 동종 종양 세포를 사용하여 제조된다. 이들 세포 백신은, 종양 세포가 GM-CSF를 발현하도록 형질도입된 경우에 가장 유효한 것으로 밝혀졌다. GM-CSF는 종양 백신접종을 위한 항원 제시의 강력한 활성화제인 것으로 밝혀졌다 (Dranoff et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90: 3539-43).
본원에 개시된 조합, 예를 들어 PD-1 차단제는 이들 단백질에 대한 면역 반응을 생성시키기 위해 종양에서 발현되는 재조합 단백질 및/또는 펩티드의 수집물과 함께 사용될 수 있다. 이들 단백질은 정상적으로 면역계에 의해 자기 항원으로서 보여지므로, 그에 대해 내성이 있다. 종양 항원은 또한, 염색체의 텔로미어의 합성에 요구되고 85% 초과의 인간 암에서 및 단지 제한된 수의 체성 조직에서 발현되는 단백질 텔로머라제를 포함할 수 있다 (Kim, N et al. (1994) Science 266: 2011-2013). (이들 체성 조직은 다양한 수단에 의해 면역 공격으로부터 보호될 수 있다). 또한, 종양 항원은 단백질 서열을 변경하거나 또는 2개의 비관련 서열 사이의 융합 단백질 (즉, 필라델피아 염색체에서 bcr-abl), 또는 B 세포 종양으로부터의 이디오타입을 생성하는 체세포 돌연변이 때문에 암 세포에서 발현되는 "신생-항원"일 수 있다.
다른 종양 백신은 인간 암에 관련된 바이러스, 예컨대 인간 유두종 바이러스 (HPV), 간염 바이러스 (HBV 및 HCV), 카포시 포진 육종 바이러스 (KHSV), 및 엡스타인-바르 바이러스 (EBV)로부터의 단백질을 포함할 수 있다. PD-1 차단과 함께 사용될 수 있는 또 다른 형태의 종양 특이적 항원은 종양 조직 자체로부터 단리된 정제된 열 쇼크 단백질 (HSP)이다. 이들 열 쇼크 단백질은 종양 세포로부터의 단백질의 단편을 함유하고, 이들 HSP는 종양 면역 도출을 위해 항원 제시 세포로의 전달시 고도로 효율적이다 (Suot, R & Srivastava, P (1995) Science 269:1585-1588; Tamura, Y. et al. (1997) Science 278:117-120).
수지상 세포 (DC)는 항원-특이적 반응을 프라이밍하기 위해 사용될 수 있는 강력한 항원 제시 세포이다. DC는 생체외 생산될 수 있고, 다양한 단백질 및 펩티드 항원 뿐만 아니라 종양 세포 추출물로 로딩될 수 있다 (Nestle, F. et al. (1998) Nature Medicine 4: 328-332). DC는 또한 이들 종양 항원을 또한 발현시키기 위해 유전적 수단에 의해 형질도입될 수 있다. DC는 또한 면역화 목적을 위해 종양 세포에 직접 융합되었다 (Kugler, A. et al. (2000) Nature Medicine 6:332-336). 백신접종의 방법으로서, DC 면역화는 보다 강력한 항종양 반응을 활성화시키기 위해 다른 작용제, 예를 들어 PD-1 차단제와 효과적으로 조합될 수 있다.
예시적인 이중특이적 T-세포 연관체
한 실시양태에서, 본원에 기재된 조합은 이중특이적 T-세포 연관체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합은 암, 예를 들어 본원에 기재된 암, 예를 들어 고형 종양 (예를 들어, 위장암, 흑색종, 또는 폐암) 또는 혈액 악성종양 (예를 들어, 림프종 (예를 들어, 비-호지킨 림프종) 또는 백혈병 (예를 들어, 급성 림프모구성 백혈병)을 치료하는데 사용된다.
이중특이적 T-세포 연관체 (BiTE®)는 암 세포에 대하여 숙주의 면역계, 예를 들어 T 세포의 세포독성 활성을 지시할 수 있는 인공 이중특이적 모노클로날 항체 부류이다. 이중특이적 T-세포 연관체는 T 세포와 종양 세포 사이에 연결을 형성할 수 있고, 이는 MHC I 또는 공동-자극 분자의 존재와는 상관없이 퍼포린 및 그랜자임과 같은 단백질을 생산함으로써 T 세포가 종양 세포에 대해 세포독성 활성을 발휘하도록 한다. 이들 단백질은 종양 세포에 진입하여, 세포의 아폽토시스를 개시한다. 이러한 작용은 종양 세포에 대한 T 세포 공격 동안 관찰되는 생리학적 과정을 모방한다.
일부 실시양태에서, 이중특이적 T-세포 연관체는 상이한 항체의 2개의 단일-쇄 가변 단편 (scFv)을 포함하는 융합 단백질이다. 일부 실시양태에서, scFv 중 하나는 T 세포에, 예를 들어 CD3 수용체를 통해 결합하고, 다른 것은 종양 세포에, 예를 들어 종양 특이적 분자를 통해 결합한다.
일부 실시양태에서, 이중특이적 T-세포 연관체는 NKG2A 및 CD138의 이중특이적 항체 분자, 또는 CD3 및 TCR의 이중특이적 항체 분자이다. 일부 실시양태에서, 이중특이적 T-세포 연관체는 CD3 및 종양 항원 (예를 들어, 특히 EGFR, PSCA, PSMA, EpCAM, HER2)에 결합하는 이중특이적 항체 분자이다.
일부 실시양태에서, 이중특이적 T-세포 연관체는 블리나투모맙 (CAS 등록 번호: 853426-35-4)이다. 블리나투모맙은 또한 MT103으로 공지되어 있다. 블리나투모맙은 T 세포의 경우 CD3 부위 및 B 세포의 경우 CD19 부위를 특이적으로 표적화한다.
일부 실시양태에서, 이중특이적 T-세포 연관체는 MT110이다. MT110은 EpCAM 및 CD3을 표적화하는 단일-쇄 항체이다. MT110은, 예를 들어 문헌 [Amann et al. J Immunother. 2009;32(5):452-64]에 개시되어 있다.
일부 실시양태에서, 이중특이적 T-세포 연관체는 흑색종-연관 콘드로이틴 술페이트 프로테오글리칸 (MCSP)을 표적화한다. 일부 실시양태에서, 이중특이적 T-세포 연관체는 CD33을 표적화한다. 일부 실시양태에서 이중특이적 T-세포 연관체는 트라스투주맙 (HER2/neu를 표적화함), 세툭시맙, 또는 파니투무맙 (둘 다 EGF 수용체를 표적화함), 그의 기능적 단편을 포함한다. 일부 실시양태에서, 이중특이적 T-세포 연관체는 CD66e 및 EphA2를 표적화한다.
예시적인 GITR 효능제
한 실시양태에서, 본원에 기재된 조합은 GITR 효능제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합은 암, 예를 들어 본원에 기재된 암, 예를 들어 고형 종양 또는 혈액 악성종양을 치료하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, 암은 포크헤드 박스 P3 (FoxP3)-발현 암, 두경부암 (예를 들어, 두경부 편평 세포 암종 (HNSCC)), 또는 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC))으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, GITR 효능제는 항-GITR 항체 분자이다. 예시적인 항-GITR 항체 분자는, 예를 들어 국제 출원 공개 번호 WO 2016/057846에 기재되어 있다 (예를 들어, Mab7). 일부 실시양태에서, 항-GITR 항체 분자는 모두 코티아 CDR 정의에 따른, GFSLSSY의 HCDR1 서열 (서열식별번호: 301) (WO 2016/057846의 서열식별번호: 84로서 개시됨), WGGGG의 HCDR2 서열 (서열식별번호: 302) (WO 2016/057846에서 서열식별번호: 80으로서 개시됨), HAYGHDGGFAMDY의 HCDR3 서열 (서열식별번호: 303) (WO 2016/057846의 서열식별번호: 29로서 개시됨), SESVSSN의 LCDR1 (서열식별번호: 304) (WO 2016/057846의 서열식별번호: 85로서 개시됨), GAS의 LCDR2 (서열식별번호: 305) (WO 2016/057846의 서열식별번호: 82로서 개시됨), 및 SYSYPF의 LCDR3 (서열식별번호: 306) (WO 2016/057846에서 서열식별번호: 83으로서 개시됨)을 포함한다. 다른 실시양태에서, 항-GITR 항체 분자는 모두 카바트 CDR 정의에 따른, SYGVD의 HCDR1 서열 (서열식별번호: 307) (WO 2016/057846의 서열식별번호: 22로서 개시됨), VIWGGGGTYYASSLMG의 HCDR2 서열 (서열식별번호: 308) (WO 2016/057846의 서열식별번호: 25로서 개시됨), HAYGHDGGFAMDY의 HCDR3 서열 (서열식별번호: 303) (WO 2016/057846의 서열식별번호: 29로서 개시됨), RASESVSSNVA의 LCDR1 (서열식별번호: 309) (WO 2016/057846에서 서열식별번호: 30으로서 개시됨), GASNRAT의 LCDR2 (서열식별번호: 310) (WO 2016/057846에서 서열식별번호: 33으로서 개시됨), 및 GQSYSYPFT의 LCDR3 (서열식별번호: 311) (WO 2016/057846의 서열식별번호: 34로서 개시됨)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-GITR 항체 분자는 EVQLVESGGGLVQSGGSLRLSCAASGFSLSSYGVDWVRQAPGKGLEWVGVIWGGGGTYYASSLMGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARHAYGHDGGFAMDYWGQGTLVTVSS의 중쇄 가변 영역 (VH) 아미노산 서열 (서열식별번호: 312) (WO 2016/057846의 서열식별번호: 99로서 개시됨)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-GITR 항체 분자는 EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASESVSSNVAWYQQRPGQAPRLLIYGASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCGQSYSYPFTFGQGTKLEIK의 경쇄 가변 영역 (VL) 아미노산 서열 (서열식별번호: 313) (WO 2016/057846의 서열식별번호: 7로서 개시됨)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-GITR 항체 분자는 다음의 중쇄 (HC) 아미노산 서열을 포함한다: EVQLVESGGGLVQSGGSLRLSCAASGFSLSSYGVDWVRQAPGKGLEWVGVIWGGGGTYYASSLMGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARHAYGHDGGFAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열식별번호: 314) (WO 2016/057846에서 서열식별번호: 100으로서 개시됨). 일부 실시양태에서, 항-GITR 항체 분자는 다음의 경쇄 (LC) 아미노산 서열을 포함한다: EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASESVSSNVAWYQQRPGQAPRLLIYGASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCGQSYSYPFTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열식별번호: 315) (WO 2016/057846에서 서열식별번호: 66으로서 개시됨).
예시적인 GITR 효능제는, 예를 들어 GITR 융합 단백질 및 항-GITR 항체 (예를 들어, 2가 항-GITR 항체), 예컨대, 미국 특허 번호 6,111,090, 유럽 특허 번호 0920505B1, 미국 특허 번호 8,586,023, PCT 공개 번호 WO 2010/003118 및 2011/090754에 기재된 GITR 융합 단백질, 및 미국 특허 번호 7,025,962, 유럽 특허 번호 1947183B1, 미국 특허 번호 7,812,135, 미국 특허 번호 8,388,967, 미국 특허 번호 8,591,886, 유럽 특허 번호 EP 1866339, PCT 공개 번호 WO 2011/028683, 미국 특허 번호 8,709,424, PCT 공개 번호:WO 2013/039954, 국제 공개 번호 WO2013/039954, U.S. 공개 번호 US2014/0072566, 국제 공개 번호 WO2015/026684, PCT 공개 번호 WO2005/007190, PCT 공개 번호 WO 2007/133822, PCT 공개 번호 WO2005/055808, PCT 공개 번호 WO 99/40196, PCT 공개 번호 WO 2001/03720, PCT 공개 번호 WO99/20758, 미국 특허 번호 6,689,607, PCT 공개 번호 WO2006/083289, PCT 공개 번호 WO 2005/115451, 미국 특허 번호 7,618,632, PCT 공개 번호 WO 2011/051726, 국제 공개 번호 WO2004/060319, 및 국제 공개 번호 WO2014/012479에 기재된 항-GITR 항체를 포함한다.
한 실시양태에서, GITR 효능제는, 예를 들어 WO2015/026684에 기재된 바와 같은 PD-1 억제제와 조합되어 사용된다.
또 다른 실시양태에서, GITR 효능제는, 예를 들어 WO2004/060319 및 국제 공개 번호 WO2014/012479에 기재된 바와 같은 TLR 효능제와 조합되어 사용된다.
예시적인 PD-1 억제제
PD-1은, 예를 들어 활성화된 CD4+ 및 CD8+ T 세포, Treg, 및 B 세포 상에서 발현되는 CD28/CTLA-4 패밀리 구성원이다. 그것은 이펙터 T 세포 신호전달 및 기능을 음성 조절한다. PD-1은 종양-침윤 T 세포 상에서 유도되어, 기능 소진 또는 기능 장애를 유발할 수 있다 (Keir et al. (2008) Annu. Rev. Immunol. 26:677-704; Pardoll et al. (2012) Nat Rev Cancer 12(4):252-64). PD-1은 그의 2종의 리간드, 즉 프로그램화된 사멸-리간드 1 (PD-L1) 또는 프로그램화된 사멸-리간드 2 (PD-L2)에 대한 결합시에 공동억제 신호를 전달한다. PD-L1은 T 세포, 자연 킬러 (NK) 세포, 대식세포, 수지상 세포 (DC), B 세포, 상피 세포, 혈관 내피 세포를 포함한 수많은 세포 유형, 뿐만 아니라 많은 유형의 종양 상에서 발현된다. 뮤린 및 인간 종양 상에서 PD-L1의 높은 발현은 다양한 암에서의 불량한 임상 결과와 연관되었다 (Keir et al. (2008) Annu. Rev. Immunol. 26:677-704; Pardoll et al. (2012) Nat Rev Cancer 12(4):252-64). PD-L2는 수지상 세포, 대식세포 및 일부 종양 상에서 발현된다. PD-1 경로의 차단은 암 면역요법에 대해 전임상적으로 및 임상적으로 승인되었다. 전임상 및 임상 연구 둘 다는 항-PD-1 차단이 이펙터 T 세포의 활성을 회복시킬 수 있고 강력한 항종양 반응을 유발함을 입증하였다. 예를 들어, PD-1 경로의 차단은 소진/기능장애 이펙터 T 세포 기능 (예를 들어, 증식, IFN-γ 분비 또는 세포용해 기능)을 회복시키고/거나 Treg 세포 기능을 억제할 수 있다 (Keir et al. (2008) Annu. Rev. Immunol. 26:677-704; Pardoll et al. (2012) Nat Rev Cancer 12(4):252-64). PD-1 경로의 차단은 PD-1, PD-L1 및/또는 PD-L2의 항체, 그의 항원 결합 단편, 이뮤노어드헤신, 융합 단백질 또는 올리고펩티드로 수행될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "프로그램화된 사멸 1" 또는 "PD-1"은 이소형, 포유동물, 예를 들어 인간 PD-1, 인간 PD-1의 종 상동체, 및 PD-1과 적어도 1개의 공통 에피토프를 포함하는 유사체를 포함한다. PD-1, 예를 들어 인간 PD-1의 아미노산 서열은 관련 기술분야, 예를 들어 문헌 [Shinohara T et al. (1994) Genomics 23(3):704-6; Finger LR, et al. Gene (1997) 197(1-2):177-87]에 공지되어 있다.
본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 방법에 따라 단독으로 또는 본원에 기재된 1종 이상의 추가의 작용제와 조합되어 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 조합은 PD-1 억제제, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자 (예를 들어, 인간화 항체 분자)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자 (예를 들어, 단리된 또는 재조합 항체 분자)는 하기 특성 중 1개 이상을 갖는다:
(i) PD-1, 예를 들어 인간 PD-1에 고친화도로, 예를 들어 적어도 약 107 M-1, 전형적으로 약 108 M-1, 및 보다 전형적으로, 약 109 M-1 내지 1010 M-1 또는 그 보다 더 강한 친화도 상수로 결합함;
(ii) CD28, CTLA-4, ICOS 또는 BTLA에 실질적으로 결합하지 않음;
(iii) PD-1 리간드, 예를 들어 PD-L1 또는 PD-L2, 또는 둘 다에 대한 PD-1의 결합을 억제 또는 감소시킴;
(iv) PD-1 상의 에피토프, 예를 들어 뮤린 모노클로날 항체 BAP049 또는 키메라 항체 BAP049, 예를 들어 BAP049-chi 또는 BAP049-chi-Y에 의해 인식되는 에피토프와 동일하거나 유사한 에피토프에 특이적으로 결합함;
(v) BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것과 동일하거나 유사한 결합 친화도 또는 특이성, 또는 둘 다를 나타냄;
(vi) 표 1에 기재된 항체 분자 (예를 들어, 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역)와 동일하거나 유사한 결합 친화도 또는 특이성 또는 둘 다를 나타냄;
(vii) 표 1에 제시된 아미노산 서열을 갖는 항체 분자 (예를 들어, 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역)와 동일하거나 유사한 결합 친화도 또는 특이성 또는 둘 다를 나타냄;
(viii) 표 1에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 항체 분자 (예를 들어, 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역)와 동일하거나 유사한 결합 친화도 또는 특이성, 또는 둘 다를 나타냄;
(ix) 제2 항체 분자의 PD-1에 대한 결합을 억제, 예를 들어 경쟁적으로 억제하며, 여기서 제2 항체 분자는 본원에 기재된 항체 분자, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체 분자임;
(x) PD-1에 대해 제2 항체 분자와 동일하거나 중첩되는 에피토프에 결합하며, 여기서 제2 항체 분자는 본원에 기재된 항체 분자, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체 분자임;
(xi) PD-1에 대해 제2 항체 분자와 동일한 에피토프에 결합하기 위해 경쟁하고/거나 상기 에피토프에 결합하며, 여기서 제2 항체 분자는 본원에 기재된 항체 분자, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체 분자임;
(xii) 본원에 기재된 항체 분자, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체 분자의 1개 이상의 생물학적 특성을 가짐;
(xiii) 본원에 기재된 항체 분자, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체 분자의 1개 이상의 약동학적 특성을 가짐;
(xiv) PD-1의 1개 이상의 활성을 억제하고, 예를 들어 다음 중 1개 이상을 유발함: 종양 침윤 림프구의 증가, T-세포 수용체 매개된 증식의 증가, 또는 암성 세포에 의한 면역 회피의 감소;
(xv) 인간 PD-1에 결합하고, 시노몰구스 PD-1과 교차반응성임;
(xvi) PD-1의 C 가닥, CC' 루프, C' 가닥 또는 FG 루프, 또는 PD-1의 C 가닥, CC' 루프, C' 가닥 또는 FG 루프 중 2, 3개 또는 모두의 조합 내 1개 이상의 잔기에 결합하고, 예를 들어 결합은 ELISA 또는 비아코어를 사용하여 검정됨; 또는
(xvii) VH 영역보다 PD-1에 대한 결합에 보다 많이 기여하는 VL 영역을 가짐.
일부 실시양태에서, 항체 분자는 PD-1에 고친화도로, 예를 들어 뮤린 또는 키메라 항-PD-1 항체 분자, 예를 들어 본원에 기재된 뮤린 또는 키메라 항-PD-1 항체 분자의 KD와 거의 동일하거나, 또는 이보다 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90% 더 높거나 더 낮은 KD로 결합한다. 일부 실시양태에서, 뮤린 또는 키메라 항-PD-1 항체 분자의 KD는, 예를 들어 비아코어 방법에 의해 측정 시, 약 0.4, 0.3, 0.2, 0.1, 또는 0.05 nM 미만이다. 일부 실시양태에서, 뮤린 또는 키메라 항-PD-1 항체 분자의 KD는 약 0.2 nM, 예를 들어 약 0.135 nM 미만이다. 다른 실시양태에서, 뮤린 또는 키메라 항 PD-1 항체 분자의 KD는, 예를 들어 PD-1을 발현하는 세포 (예를 들어, 300.19 세포)에 대한 결합에 의해 측정 시, 약 10, 5, 3, 2, 또는 1 nM 미만이다. 일부 실시양태에서, 뮤린 또는 키메라 항 PD-1 항체 분자의 KD는 약 5 nM 미만, 예를 들어 약 4.60 nM (또는 약 0.69 μg/mL)이다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 1x10-4, 5x10-5, 또는 1x10-5 s-1, 예를 들어 약 1.65x10-5 s-1보다 더 느린 Koff로 PD-1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 1x104, 5x104, 1x105, 또는 5x105 M-1s-1, 예를 들어 약 1.23x105 M-1s-1보다 더 빠른 Kon으로 PD-1에 결합한다.
일부 실시양태에서, 항체 분자의 발현 수준은 뮤린 또는 키메라 항체 분자, 예를 들어 본원에 기재된 뮤린 또는 키메라 항-PD-1 항체 분자의 발현 수준보다 더 높고, 예를 들어 적어도 약 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10-배 더 높다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 CHO 세포에서 발현된다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 뮤린 또는 키메라 항-PD-1 항체 분자, 예를 들어 본원에 기재된 뮤린 또는 키메라 항-PD-1 항체 분자의 IC50 (50% 억제시의 농도)과 거의 동일하거나 또는 더 낮은, 예를 들어 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90% 더 낮은 IC50으로 1개 이상의 PD-1-연관 활성을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 뮤린 또는 키메라 항-PD-1 항체 분자의 IC50은, 예를 들어 PD-1을 발현하는 세포 (예를 들어, 300.19 세포)에 대한 결합에 의해 측정 시, 약 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1 nM 미만이다. 일부 실시양태에서, 뮤린 또는 키메라 항-PD-1 항체 분자의 IC50은 약 4 nM 미만, 예를 들어 약 3.40 nM (또는 약 0.51 μg/mL)이다. 일부 실시양태에서, 감소된 PD-1-연관 활성은 PD-1에 대한 PD-L1 및/또는 PD-L2의 결합이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 스타필로코쿠스 장독소 B (SEB)에 의해 활성화된 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)에 결합한다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 SEB에 의해 활성화된 전혈에서 IL-2의 발현을 증가시킨다. 예를 들어, 항-PD-1 항체는 이소형 대조군 (예를 들어, IgG4)이 사용될 때의 IL-2의 발현과 비교하여 IL-2의 발현을 적어도 약 2, 3, 4, 또는 5-배 증가시킨다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 뮤린 또는 키메라 항-PD-1 항체 분자, 예를 들어 본원에 기재된 뮤린 또는 키메라 항-PD-1 항체 분자보다 생체내에서 또는 시험관내에서 개선된 안정성을 갖고, 예를 들어 적어도 약 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10-배 초과로 안정하다.
한 실시양태에서, 항 PD-1 항체 분자는 인간화 항체 분자이고, 300 내지 700, 400 내지 650, 450 내지 600의 T 세포 에피토프 분석에 기초한 위험 점수, 또는 본원에 기재된 바와 같은 위험 점수를 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체; 또는 표 1에 기재된 바와 같거나, 또는 표 1 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것; 또는 상기 서열 중 어느 것에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열로부터의 적어도 1개의 항원-결합 영역, 예를 들어 그의 가변 영역 또는 항원-결합 단편을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체; 또는 표 1에 기재된 바와 같거나, 또는 표 1 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것; 또는 상기 서열 중 어느 것에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열로부터의 적어도 1, 2, 3 또는 4개의 가변 영역을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체; 또는 표 1에 기재된 바와 같거나, 또는 표 1 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것; 또는 상기 서열 중 어느 것에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열로부터의 적어도 1 또는 2개의 중쇄 가변 영역을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체; 또는 표 1에 기재된 바와 같거나, 또는 표 1 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것; 또는 상기 서열 중 어느 것에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열로부터의 적어도 1 또는 2개의 경쇄 가변 영역을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 IgG4, 예를 들어 인간 IgG4에 대한 중쇄 불변 영역을 포함한다. 한 실시양태에서, 인간 IgG4는 EU 넘버링에 따른 위치 228에 치환 (예를 들어, Ser에서 Pro로의 치환)을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 IgG1, 예를 들어 인간 IgG1에 대한 중쇄 불변 영역을 포함한다. 한 실시양태에서, 인간 IgG1은 EU 넘버링에 따른 위치 297에 치환 (예를 들어, Asn에서 Ala로의 치환)을 포함한다. 한 실시양태에서, 인간 IgG1은 EU 넘버링에 따른 위치 265에 치환, EU 넘버링에 따른 위치 329에 치환, 또는 둘 다 (예를 들어, 위치 265에 Asp에서 Ala로의 치환 및/또는 위치 329에 Pro에서 Ala로의 치환)를 포함한다. 한 실시양태에서, 인간 IgG1은 EU 넘버링에 따른 위치 234에 치환, EU 넘버링에 따른 위치 235에 치환, 또는 둘 다 (예를 들어, 위치 234에 Leu에서 Ala로의 치환 및/또는 위치 235에 Leu에서 Ala로의 치환)를 포함한다. 한 실시양태에서, 중쇄 불변 영역은 표 3에 제시된 아미노 서열, 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 카파 경쇄 불변 영역, 예를 들어 인간 카파 경쇄 불변 영역을 포함한다. 한 실시양태에서, 경쇄 불변 영역은 표 3에 제시된 아미노 서열, 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 IgG4, 예를 들어 인간 IgG4에 대한 중쇄 불변 영역, 및 카파 경쇄 불변 영역, 예를 들어 인간 카파 경쇄 불변 영역, 예를 들어 표 3에 제시된 아미노 서열, 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 한 실시양태에서, 인간 IgG4는 EU 넘버링에 따른 위치 228에 치환 (예를 들어, Ser에서 Pro로의 치환)을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 IgG1, 예를 들어 인간 IgG1에 대한 중쇄 불변 영역, 및 카파 경쇄 불변 영역, 예를 들어 인간 카파 경쇄 불변 영역, 예를 들어 표 3에 제시된 아미노 서열, 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 한 실시양태에서, 인간 IgG1은 EU 넘버링에 따른 위치 297에 치환 (예를 들어, Asn에서 Ala로의 치환)을 포함한다. 한 실시양태에서, 인간 IgG1은 EU 넘버링에 따른 위치 265에 치환, EU 넘버링에 따른 위치 329에 치환, 또는 둘 다 (예를 들어, 위치 265에 Asp에서 Ala로의 치환 및/또는 위치 329에 Pro에서 Ala로의 치환)를 포함한다. 한 실시양태에서, 인간 IgG1은 EU 넘버링에 따른 위치 234에 치환, EU 넘버링에 따른 위치 235에 치환, 또는 둘 다 (예를 들어, 위치 234에 Leu에서 Ala로의 치환 및/또는 위치 235에 Leu에서 Ala로의 치환)를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E의 아미노산 서열; 또는 표 1에 기재된 바와 같거나, 또는 표 1 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것; 또는 상기 서열 중 어느 것에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 불변 영역, 경쇄 가변 도메인 및 불변 영역, 또는 둘 다를 포함한다. 항-PD-1 항체 분자는, 임의로, 표 4에 제시된 바와 같은 중쇄, 경쇄, 또는 둘 다로부터의 리더 서열; 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 서열을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체; 또는 표 1에 기재된 바와 같거나, 또는 표 1 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것; 또는 상기 서열 중 어느 것에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열의 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 표 1에 제시된 아미노산 서열, 또는 표 1에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR (또는 집합적으로 모든 CDR)을 포함한다. 한 실시양태에서, CDR 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR)은 표 1에 제시된 아미노산 서열, 또는 표 1에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열에 비해 1, 2, 3, 4, 5, 6개 또는 그 초과의 변화, 예를 들어 아미노산 치환 또는 결실을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체; 또는 표 1에 기재된 바와 같거나, 또는 표 1 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것; 또는 상기 서열 중 어느 것에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열의 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 표 1에 제시된 아미노산 서열, 또는 표 1의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR (또는 집합적으로 모든 CDR)을 포함한다. 한 실시양태에서, CDR 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR)은 표 1에 제시된 아미노산 서열, 또는 표 1에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열에 비해 1, 2, 3, 4, 5, 6개 또는 그 초과의 변화, 예를 들어 아미노산 치환 또는 결실을 갖는다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 경쇄 CDR에서의 치환, 예를 들어 경쇄의 CDR1, CDR2 및/또는 CDR3에서의 1개 이상의 치환을 포함한다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 표 1에 따른 경쇄 CDR3에서의 경쇄 가변 영역의 위치 102에서의 치환, 예를 들어 시스테인에서 티로신으로의 치환, 또는 경쇄 가변 영역의 위치 102에서의 시스테인에서 세린 잔기로의 치환을 포함한다 (예를 들어, 변형되지 않은 뮤린 또는 키메라의 경우 서열식별번호: 16 또는 24; 또는 변형된 서열의 경우 서열식별번호: 34, 42, 46, 54, 58, 62, 66, 70, 74, 또는 78 중 어느 것).
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 표 1에 제시된 아미노산 서열, 또는 표 1에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 CDR (또는 집합적으로 모든 CDR)을 포함한다. 한 실시양태에서, CDR 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR)은 표 1에 제시된 아미노산 서열, 또는 표 1에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열에 비해 1, 2, 3, 4, 5, 6개 또는 그 초과의 변화, 예를 들어 아미노산 치환 또는 결실을 갖는다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체; 또는 표 1에 기재된 바와 같거나, 또는 표 1 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것으로부터의 모든 6개의 CDR, 또는 밀접하게 관련된 CDR, 예를 들어 동일한 또는 적어도 1개의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경 (예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어 보존적 치환)을 갖는 CDR을 포함한다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 임의의 CDR을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 경쇄 CDR에서의 치환, 예를 들어 경쇄의 CDR1, CDR2 및/또는 CDR3에서의 1개 이상의 치환을 포함한다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 표 1에 따른 경쇄 CDR3에서의 경쇄 가변 영역의 위치 102에서의 치환, 예를 들어 시스테인에서 티로신으로의 치환, 또는 경쇄 가변 영역의 위치 102에서의 시스테인에서 세린 잔기로의 치환을 포함한다 (예를 들어, 변형되지 않은 뮤린 또는 키메라의 경우 서열식별번호: 16 또는 24; 또는 변형된 서열의 경우 서열식별번호: 34, 42, 46, 54, 58, 62, 66, 70, 74, 또는 78 중 어느 것).
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 임의의 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E로부터 선택된 항체; 또는 표 1에 기재된 바와 같거나, 또는 표 1 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것; 또는 상기 서열 중 어느 것에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열의 중쇄 가변 영역으로부터의 카바트 등에 따른 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR (예를 들어, 표 1에 제시된 바와 같은 카바트 정의에 따른 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR); 또는 표 1에 제시된 카바트 등에 따른 1, 2 또는 3개의 CDR에 비해 적어도 1개의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경 (예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어 보존적 치환)을 갖는 CDR을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 임의의 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E로부터 선택된 항체; 또는 표 1에 기재된 바와 같거나, 또는 표 1 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것; 또는 상기 서열 중 어느 것에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열의 경쇄 가변 영역으로부터의 카바트 등에 따른 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR (예를 들어, 표 1에 제시된 바와 같은 카바트 정의에 따른 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR); 또는 표 1에 제시된 카바트 등에 따른 1, 2 또는 3개의 CDR에 비해 적어도 1개의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경 (예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어 보존적 치환)을 갖는 CDR을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 임의의 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E로부터 선택된 항체; 또는 표 1에 기재된 바와 같거나, 또는 표 1 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것; 또는 상기 서열 중 어느 것에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열의 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 카바트 등에 따른 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 CDR (예를 들어, 표 1에 제시된 바와 같은 카바트 정의에 따른 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 CDR); 또는 표 1에 제시된 카바트 등에 따른 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 CDR에 비해 적어도 1개의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경 (예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어 보존적 치환)을 갖는 CDR을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 임의의 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E로부터 선택된 항체; 또는 표 1에 기재된 바와 같거나, 또는 표 1 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것; 또는 상기 서열 중 어느 것에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열의 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 카바트 등에 따른 모든 6개의 CDR (예를 들어, 표 1에 제시된 바와 같은 카바트 정의에 따른 모든 6개의 CDR); 또는 표 1에 제시된 카바트 등에 따른 모든 6개의 CDR에 비해 적어도 1개의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경 (예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어 보존적 치환)을 갖는 CDR을 포함한다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 임의의 CDR을 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 임의의 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E로부터 선택된 항체; 또는 표 1에 기재된 바와 같거나, 또는 표 1 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것; 또는 적어도 PD-1에 접촉하는 초가변 루프로부터의 아미노산의 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 코티아 초가변 루프 (예를 들어, 표 1에 제시된 바와 같은 코티아 정의에 따른 적어도 1, 2 또는 3개의 초가변 루프); 또는 표 1에 제시된 코티아 등에 따른 1, 2 또는 3개의 초가변 루프에 비해 적어도 1개의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경 (예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어 보존적 치환)을 갖는 초가변 루프를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 임의의 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E로부터 선택된 항체; 또는 표 1에 기재된 바와 같거나, 또는 표 1 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것; 또는 적어도 PD-1에 접촉하는 초가변 루프로부터의 아미노산의 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 코티아 초가변 루프 (예를 들어, 표 1에 제시된 바와 같은 코티아 정의에 따른 적어도 1, 2 또는 3개의 초가변 루프); 또는 표 1에 제시된 코티아 등에 따른 1, 2 또는 3개의 초가변 루프에 비해 적어도 1개의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경 (예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어 보존적 치환)을 갖는 초가변 루프를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 임의의 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E로부터 선택된 항체; 또는 표 1에 기재된 바와 같거나, 또는 표 1 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것; 또는 적어도 PD-1에 접촉하는 초가변 루프로부터의 아미노산의 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 초가변 루프 (예를 들어, 표 1에 제시된 바와 같은 코티아 정의에 따른 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 초가변 루프); 또는 표 1에 제시된 코티아 등에 따른 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 초가변 루프에 비해 적어도 1개의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경 (예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어 보존적 치환)을 갖는 초가변 루프를 포함한다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체의 모든 6개의 초가변 루프 (예를 들어, 표 1에 제시된 바와 같은 코티아 정의에 따른 모든 6개의 초가변 루프), 또는 밀접하게 관련된 초가변 루프, 예를 들어 동일한 또는 적어도 1개의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경 (예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어 보존적 치환)을 갖는 초가변 루프; 또는 표 1에 제시된 코티아 등에 따른 모든 6개의 초가변 루프에 비해 적어도 1개의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경 (예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어 보존적 치환)을 갖는 초가변 루프를 포함한다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 임의의 초가변 루프를 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체의 상응하는 초가변 루프와 동일한 정규 구조, 예를 들어 본원에 기재된 항체의 중쇄 및/또는 경쇄 가변 도메인의 적어도 루프 1 및/또는 루프 2와 동일한 정규 구조를 갖는 적어도 1, 2 또는 3개의 초가변 루프를 포함한다. 예를 들어, 초가변 루프 정규 구조의 설명에 대해 문헌 [Chothia et al., (1992) J. Mol. Biol. 227:799-817; Tomlinson et al., (1992) J. Mol. Biol. 227:776-798]을 참조한다. 이들 구조는 이들 참고문헌에 기재된 표를 검사하는 것에 의해 결정될 수 있다.
특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 카바트 등 및 코티아 등에 따라 정의된 CDR 또는 초가변 루프의 조합을 포함한다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 임의의 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E로부터 선택된 항체; 또는 표 1의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 서열; 또는 상기 서열 중 어느 것에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열의 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 카바트 및 코티아 정의에 따른 CDR 또는 초가변 루프 (예를 들어, 표 1에 제시된 바와 같은 카바트 및 코티아 정의에 따른 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR 또는 초가변 루프); 또는 표 1에 제시된 카바트 및/또는 코티아에 따른 1, 2 또는 3개의 CDR 또는 초가변 루프에 비해 적어도 1개의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경 (예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어 보존적 치환)을 갖는 CDR 또는 초가변 루프를 포함한다.
예를 들어, 항-PD-1 항체 분자는, 예를 들어, 표 1에 제시된 바와 같은 카바트 등에 따른 VH CDR1 또는 코티아 등에 따른 VH 초가변 루프 1, 또는 그의 조합을 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, VH CDR1의 카바트 및 코티아 CDR의 조합은 아미노산 서열 GYTFTTYWMH (서열식별번호: 224), 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 아미노산 서열 (예를 들어, 적어도 1개의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경 (예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어 보존적 치환)을 갖는 것)을 포함한다. 항-PD-1 항체 분자는, 예를 들어 표 1에 제시된 바와 같은, 예를 들어 카바트 등에 따른 VH CDR 2-3 및 카바트 등에 따른 VL CDR 1-3을 추가로 포함할 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 프레임워크 영역은 카바트 등에 따라 정의된 CDR 및 코티아 등에 따라 정의된 초가변 루프의 조합에 기초하여 정의된다. 예를 들어, 항-PD-1 항체 분자는, 예를 들어 표 1에 제시된 바와 같은 코티아 등에 따른 VH 초가변 루프 1에 기초하여 정의된 VH FR1 및 카바트 등에 따른 VH CDR 1-2에 기초하여 정의된 VH FR2를 포함할 수 있다. 항-PD-1 항체 분자는, 예를 들어 카바트 등에 따른 VH CDR 2-3에 기초하여 정의된 VH FR 3-4 및 카바트 등에 따른 VL CDR 1-3에 기초하여 정의된 VL FR 1-4를 추가로 포함할 수 있다.
항-PD-1 항체 분자는 카바트 및 코티아 정의에 따른 CDR 또는 초가변 루프의 임의의 조합을 함유할 수 있다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체의 경쇄 가변 영역으로부터의 카바트 및 코티아 정의에 따른 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR (예를 들어, 표 1에 제시된 바와 같은 카바트 및 코티아 정의에 따른 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR)을 포함한다.
한 실시양태에서, 예를 들어 가변 영역, CDR (예를 들어, 코티아 CDR 또는 카바트 CDR), 또는 본원에서, 예를 들어 표 1에서 언급되는 다른 서열을 포함하는 실시양태에서, 항체 분자는 단일특이적 항체 분자, 이중특이적 항체 분자이거나, 또는 항체의 항원 결합 단편, 예를 들어 절반 항체 또는 절반 항체의 항원 결합 단편을 포함하는 항체 분자이다. 특정 실시양태에서 항체 분자는 PD-1에 대한 제1 결합 특이성 및 TIM-3, LAG-3, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1 및/또는 CEACAM-5), PD-L1 또는 PD-L2에 대한 제2 결합 특이성을 갖는 이중특이적 항체 분자이다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 다음을 포함한다:
(a) 서열식별번호: 4의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 5의 VHCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH); 및 서열식별번호: 13의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 14의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 33의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
(b) 서열식별번호: 1로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 2의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 10의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 11의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 32의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(c) 서열식별번호: 224의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 5의 VHCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 13의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 14의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 33의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL; 또는
(d) 서열식별번호: 224의 VHCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 2의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 10의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 11의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 32의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL.
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열식별번호: 4의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 5의 VHCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 13의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 14의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 33의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열식별번호: 1의 VHCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 2의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 10의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 11의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 32의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열식별번호: 224의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 5의 VHCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 13의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 14의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 33의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열식별번호: 224의 VHCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 2의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 10의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 11의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 32의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
한 실시양태에서, 항체 분자는 인간화 항체 분자이다. 또 다른 실시양태에서, 항체 분자는 단일특이적 항체 분자이다. 또 다른 실시양태에서, 항체 분자는 이중특이적 항체 분자이다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 다음을 포함한다:
(i) 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 4 또는 서열식별번호: 224로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 2의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH); 및
(ii) 서열식별번호: 10의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 11의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 32의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL).
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 다음을 포함한다:
(i) 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 4 또는 서열식별번호: 224로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 5의 VHCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH); 및
(ii) 서열식별번호: 13의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 14의 VLCDR2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 33의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL).
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열식별번호: 1의 VHCDR1 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열식별번호: 4의 VHCDR1 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열식별번호: 224의 VHCDR1 아미노산 서열을 포함한다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자의 경쇄 또는 중쇄 가변 프레임워크 (예를 들어, 적어도 FR1, FR2, FR3, 및 임의로 FR4를 포괄하는 영역)는 다음으로부터 선택될 수 있다: (a) 인간 경쇄 또는 중쇄 가변 프레임워크로부터의 아미노산 잔기, 예를 들어 인간 성숙 항체, 인간 배선 서열 또는 인간 컨센서스 서열로부터의 경쇄 또는 중쇄 가변 프레임워크 잔기의 적어도 80%, 85%, 87% 90%, 92%, 93%, 95%, 97%, 98% 또는 바람직하게는 100%를 포함하는 경쇄 또는 중쇄 가변 프레임워크; (b) 인간 경쇄 또는 중쇄 가변 프레임워크로부터의 아미노산 잔기, 예를 들어 인간 성숙 항체, 인간 배선 서열 또는 인간 컨센서스 서열로부터의 경쇄 또는 중쇄 가변 프레임워크 잔기의 20% 내지 80%, 40% 내지 60%, 60% 내지 90%, 또는 70% 내지 95%를 포함하는 경쇄 또는 중쇄 가변 프레임워크; (c) 비-인간 프레임워크 (예를 들어, 설치류 프레임워크); 또는 (d) 예를 들어 항원 또는 세포독성 결정기를 제거하도록 변형된, 예를 들어 탈면역화된, 또는 부분적으로 인간화된 비-인간 프레임워크. 한 실시양태에서, 경쇄 또는 중쇄 가변 프레임워크 영역 (특히 FR1, FR2 및/또는 FR3)은 인간 배선 유전자의 VL 또는 VH 절편의 프레임워크에 대해 적어도 70, 75, 80, 85, 87, 88, 90, 92, 94, 95, 96, 97, 98, 99% 동일한 또는 그와 동일한 경쇄 또는 중쇄 가변 프레임워크 서열을 포함한다.
특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-chi-HC의 아미노산 서열, 예를 들어 도 9a-9b, 또는 서열식별번호: 18, 20, 22 또는 30에 제시된, 예를 들어 전체 가변 영역 내의 FR 영역의 아미노산 서열로부터 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 15, 20개 또는 그 초과의 변화, 예를 들어 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 중쇄 가변 도메인을 포함한다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 다음 중 1개 이상을 갖는 중쇄 가변 도메인을 포함한다: BAP049-chi-HC의 아미노산 서열, 예를 들어 도 9a-9b, 또는 서열식별번호: 18, 20, 22 또는 30에 제시된, 예를 들어 전체 가변 영역 내의 FR 영역의 아미노산 서열의 위치 1에 E, 위치 5에 V, 위치 9에 A, 위치 11에 V, 위치 12에 K, 위치 13에 K, 위치 16에 E, 위치 18에 L, 위치 19에 R, 위치 20에 I 또는 V, 위치 24에 G, 위치 37에 I, 위치 40에 A 또는 S, 위치 41에 T, 위치 42에 S, 위치 43에 R, 위치 48에 M 또는 L, 위치 68에 V 또는 F, 위치 69에 T, 위치 70에 I, 위치 71에 S, 위치 72에 A 또는 R, 위치 74에 K 또는 N, 위치 76에 T 또는 K, 위치 77에 S 또는 N, 위치 79에 L, 위치 81에 L, 위치 82에 E 또는 Q, 위치 83에 M, 위치 84에 S 또는 N, 위치 87에 R, 위치 88에 A, 또는 위치 91에 T.
대안적으로, 또는 본원에 기재된 BAP049-chi-HC의 중쇄 치환과 조합하여, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-chi-LC의 아미노산 서열, 예를 들어 도 10a-10b, 또는 서열식별번호: 24 또는 26에 제시된 아미노산 서열로부터 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 10, 15, 20개 또는 그 초과의 아미노산 변화, 예를 들어 아미노산 치환 또는 결실을 갖는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 다음 중 1개 이상을 갖는 중쇄 가변 도메인을 포함한다: BAP049-chi-LC의 아미노산 서열, 예를 들어 도 10a-10b, 또는 서열식별번호: 24 또는 26에 제시된 아미노산 서열의 위치 1에 E, 위치 2에 V, 위치 3에 Q, 위치 4에 L, 위치 7에 T, D 또는 위치 9에 L 또는 A, 위치 10에 F 또는 T, 위치 11에 Q, 위치 12에 S 또는 P, 위치 13에 L 또는 A, 위치 14에 S, P 또는 위치 15에 L 또는 V, 위치 16에 K, 위치 17에 Q 또는 D, 위치 18에 R, 위치 19에 A, 위치 20에 S, 위치 21에 I 또는 L, 위치 22에 T, 위치 43에 L, 위치 48에 K, 위치 49에 A 또는 S, 위치 51에 R 또는 Q, 위치 55에 Y, 위치 64에 I, 위치 66에 S 또는 P, 위치 69에 S, 위치 73에 Y, 위치 74에 G, 위치 76에 E, 위치 79에 F, 위치 82에 N, 위치 83에 N, 위치 84에 L 또는 I, 위치 85에 E, 위치 86에 S 또는 P, 위치 87에 D, 위치 89에 A 또는 F 또는 I, 위치 91에 T 또는 Y, 위치 93에 F, 또는 위치 102에 Y.
다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 1, 2, 3 또는 4개의 중쇄 프레임워크 영역 (예를 들어, 표 2에 제시되거나, 또는 표 2에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 VHFW 아미노산 서열), 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 서열을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 1, 2, 3 또는 4개의 경쇄 프레임워크 영역 (예를 들어, 표 2에 제시되거나, 또는 표 2에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 VLFW 아미노산 서열), 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 서열을 포함한다.
다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 1, 2, 3 또는 4개의 중쇄 프레임워크 영역 (예를 들어, 표 2에 제시되거나, 또는 표 2에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 VHFW 아미노산 서열), 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 서열; 및 1, 2, 3 또는 4개의 경쇄 프레임워크 영역 (예를 들어, 표 2에 제시되거나, 또는 표 2에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 VLFW 아미노산 서열), 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E의 중쇄 프레임워크 영역 1 (VHFW1) (예를 들어, 서열식별번호: 147)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 BAP049-hum14 또는 BAP049-hum15의 중쇄 프레임워크 영역 1 (VHFW1) (예를 들어, 서열식별번호: 151)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum09, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, 또는 BAP049-클론-E의 중쇄 프레임워크 영역 2 (VHFW2) (예를 들어, 서열식별번호: 153)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum08, BAP049-hum10, BAP049-hum14, BAP049-hum15, 또는 BAP049-클론-D의 중쇄 프레임워크 영역 2 (VHFW2) (예를 들어, 서열식별번호: 157)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 BAP049-hum16의 중쇄 프레임워크 영역 2 (VHFW2) (예를 들어, 서열식별번호: 160)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum09, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, 또는 BAP049-클론-E의 중쇄 프레임워크 영역 3 (VHFW3) (예를 들어, 서열식별번호: 162)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum08, BAP049-hum10, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, 또는 BAP049-클론-D의 중쇄 프레임워크 영역 3 (VHFW3) (예를 들어, 서열식별번호: 166)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E의 중쇄 프레임워크 영역 4 (VHFW4) (예를 들어, 서열식별번호: 169)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum15, BAP049-hum16, 또는 BAP049-클론-C의 경쇄 프레임워크 영역 1 (VLFW1) (예를 들어, 서열식별번호: 174)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 BAP049-hum01, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum07, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum14, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E의 경쇄 프레임워크 영역 1 (VLFW1) (예를 들어, 서열식별번호: 177)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 BAP049-hum06의 경쇄 프레임워크 영역 1 (VLFW1) (예를 들어, 서열식별번호: 181)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 BAP049-hum13의 경쇄 프레임워크 영역 1 (VLFW1) (예를 들어, 서열식별번호: 183)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 BAP049-hum02, BAP049-hum03, 또는 BAP049-hum12의 경쇄 프레임워크 영역 1 (VLFW1) (예를 들어, 서열식별번호: 185)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum06, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E의 경쇄 프레임워크 영역 2 (VLFW2) (예를 들어, 서열식별번호: 187)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum07, BAP049-hum13, 또는 BAP049-클론-C의 경쇄 프레임워크 영역 2 (VLFW2) (예를 들어, 서열식별번호: 191)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 BAP049-hum12의 경쇄 프레임워크 영역 2 (VLFW2) (예를 들어, 서열식별번호: 194)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E의 경쇄 프레임워크 영역 3 (VLFW3) (예를 들어, 서열식별번호: 196)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 BAP049-hum02 또는 BAP049-hum03의 경쇄 프레임워크 영역 3 (VLFW3) (예를 들어, 서열식별번호: 200)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 BAP049-hum01 또는 BAP049-클론-A의 경쇄 프레임워크 영역 3 (VLFW3) (예를 들어, 서열식별번호: 202)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 BAP049-hum04, BAP049-hum05, 또는 BAP049-클론-B의 경쇄 프레임워크 영역 3 (VLFW3) (예를 들어, 서열식별번호: 205)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E의 경쇄 프레임워크 영역 4 (VLFW4) (예를 들어, 서열식별번호: 208)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP-hum07, BAP049-hum09, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, 또는 BAP049-클론-E의 중쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 147 (VHFW1), 서열식별번호: 153 (VHFW2), 및 서열식별번호: 162 (VHFW3))을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum08, BAP049-hum10, 또는 BAP049-클론-D의 중쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 147 (VHFW1), 서열식별번호: 157 (VHFW2), 및 서열식별번호: 166 (VHFW3))을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 BAP049-hum14 또는 BAP049-hum15의 중쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 151 (VHFW1), 서열식별번호: 157 (VHFW2), 및 서열식별번호: 166 (VHFW3))을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 BAP049-hum16의 중쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 147 (VHFW1), 서열식별번호: 160 (VHFW2), 및 서열식별번호: 166 (VHFW3))을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 추가로 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E의 중쇄 프레임워크 영역 4 (VHFW4) (예를 들어, 서열식별번호: 169)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-hum01 또는 BAP049-클론-A의 경쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 177 (VLFW1), 서열식별번호: 187 (VLFW2), 및 서열식별번호: 202 (VLFW3))을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 BAP049-hum02 또는 BAP049-hum03의 경쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 185 (VLFW1), 서열식별번호: 187 (VLFW2), 및 서열식별번호: 200 (VLFW3))을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 BAP049-hum04, BAP049-hum05 또는 BAP049-클론-B의 경쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 177 (VLFW1), 서열식별번호: 191 (VLFW2), 및 서열식별번호: 205 (VLFW3))을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 BAP049-hum06의 경쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 181 (VLFW1), 서열식별번호: 187 (VLFW2), 및 서열식별번호: 196 (VLFW3))을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 BAP049-hum07의 경쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 177 (VLFW1), 서열식별번호: 191 (VLFW2), 및 서열식별번호: 196 (VLFW3))을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum15, BAP049-hum16 또는 BAP049-클론-C의 경쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 174 (VLFW1), 서열식별번호: 187 (VLFW2), 및 서열식별번호: 196 (VLFW3))을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum14, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E의 경쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 177 (VLFW1), 서열식별번호: 187 (VLFW2), 및 서열식별번호: 196 (VLFW3))을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 BAP049-hum12의 경쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 185 (VLFW1), 서열식별번호: 194 (VLFW2), 및 서열식별번호: 196 (VLFW3))을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 BAP049-hum13의 경쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 183 (VLFW1), 서열식별번호: 191 (VLFW2), 및 서열식별번호: 196 (VLFW3))을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항체 분자는 추가로 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E의 경쇄 프레임워크 영역 4 (VLFW4) (예를 들어, 서열식별번호: 208)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-hum01 또는 BAP049-클론-A의 중쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 147 (VHFW1), 서열식별번호: 153 (VHFW2), 및 서열식별번호: 162 (VHFW3)) 및 BAP049-hum01 또는 BAP049-클론-A의 경쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 177 (VLFW1), 서열식별번호: 187 (VLFW2), 및 서열식별번호: 202 (VLFW3))을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-hum02의 중쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 147 (VHFW1), 서열식별번호: 153 (VHFW2), 및 서열식별번호: 162 (VHFW3)) 및 BAP049-hum02의 경쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 185 (VLFW1), 서열식별번호: 187 (VLFW2), 및 서열식별번호: 200 (VLFW3))을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-hum03의 중쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 147 (VHFW1), 서열식별번호: 157 (VHFW2), 및 서열식별번호: 166 (VHFW3)) 및 BAP049-hum03의 경쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 185 (VLFW1), 서열식별번호: 187 (VLFW2), 및 서열식별번호: 200 (VLFW3))을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-hum04의 중쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 147 (VHFW1), 서열식별번호: 157 (VHFW2), 및 서열식별번호: 166 (VHFW3)) 및 BAP049-hum04의 경쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 177 (VLFW1), 서열식별번호: 191 (VLFW2), 및 서열식별번호: 205 (VLFW3))을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-hum05 또는 BAP049-클론-B의 중쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 147 (VHFW1), 서열식별번호: 153 (VHFW2), 및 서열식별번호: 162 (VHFW3)) 및 BAP049-hum05 또는 BAP049-클론-B의 경쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 177 (VLFW1), 서열식별번호: 191 (VLFW2), 및 서열식별번호: 205 (VLFW3))을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-hum06의 중쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 147 (VHFW1), 서열식별번호: 153 (VHFW2), 및 서열식별번호: 162 (VHFW3)) 및 BAP049-hum06의 경쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 181 (VLFW1), 서열식별번호: 187 (VLFW2), 및 서열식별번호: 196 (VLFW3))을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-hum07의 중쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 147 (VHFW1), 서열식별번호: 153 (VHFW2), 및 서열식별번호: 162 (VHFW3)) 및 BAP049-hum07의 경쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 177 (VLFW1), 서열식별번호: 191 (VLFW2), 및 서열식별번호: 196 (VLFW3))을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-hum08의 중쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 147 (VHFW1), 서열식별번호: 157 (VHFW2), 및 서열식별번호: 166 (VHFW3)) 및 BAP049-hum08의 경쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 174 (VLFW1), 서열식별번호: 187 (VLFW2), 및 서열식별번호: 196 (VLFW3))을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-hum09 또는 BAP049-클론-C의 중쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 147 (VHFW1), 서열식별번호: 153 (VHFW2), 및 서열식별번호: 162 (VHFW3)) 및 BAP049-hum09 또는 BAP049-클론-C의 경쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 174 (VLFW1), 서열식별번호: 187 (VLFW2), 및 서열식별번호: 196 (VLFW3))을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-hum10 또는 BAP049-클론-D의 중쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 147 (VHFW1), 서열식별번호: 157 (VHFW2), 및 서열식별번호: 166 (VHFW3)) 및 BAP049-hum10 또는 BAP049-클론-D의 경쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 177 (VLFW1), 서열식별번호: 187 (VLFW2), 및 서열식별번호: 196 (VLFW3))을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-hum11 또는 BAP049-클론-E의 중쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 147 (VHFW1), 서열식별번호: 153 (VHFW2), 및 서열식별번호: 162 (VHFW3)) 및 BAP049-hum11 또는 BAP049-클론-E의 경쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 177 (VLFW1), 서열식별번호: 187 (VLFW2), 및 서열식별번호: 196 (VLFW3))을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-hum12의 중쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 147 (VHFW1), 서열식별번호: 153 (VHFW2), 및 서열식별번호: 162 (VHFW3)) 및 BAP049-hum12의 경쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 185 (VLFW1), 서열식별번호: 194 (VLFW2), 및 서열식별번호: 196 (VLFW3))을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-hum13의 중쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 147 (VHFW1), 서열식별번호: 153 (VHFW2), 및 서열식별번호: 162 (VHFW3)) 및 BAP049-hum13의 경쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 183 (VLFW1), 서열식별번호: 191 (VLFW2), 및 서열식별번호: 196 (VLFW3))을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-hum14의 중쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 151 (VHFW1), 서열식별번호: 157 (VHFW2), 및 서열식별번호: 166 (VHFW3)) 및 BAP049-hum14의 경쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 177 (VLFW1), 서열식별번호: 187 (VLFW2), 및 서열식별번호: 196 (VLFW3))을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-hum15의 중쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 151 (VHFW1), 서열식별번호: 157 (VHFW2), 및 서열식별번호: 166 (VHFW3)) 및 BAP049-hum15의 경쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 174 (VLFW1), 서열식별번호: 187 (VLFW2), 및 서열식별번호: 196 (VLFW3))을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BAP049-hum16의 중쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 147 (VHFW1), 서열식별번호: 160 (VHFW2), 및 서열식별번호: 166 (VHFW3)) 및 BAP049-hum16의 경쇄 프레임워크 영역 1-3 (예를 들어, 서열식별번호: 174 (VLFW1), 서열식별번호: 187 (VLFW2), 및 서열식별번호: 196 (VLFW3))을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 추가로 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E의 중쇄 프레임워크 영역 4 (VHFW4) (예를 들어, 서열식별번호: 169) 및 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E의 경쇄 프레임워크 영역 4 (VLFW4) (예를 들어, 서열식별번호: 208)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 도 5 또는 7에 제시된 바와 같이 프레임워크 영역 FW1, FW2 및 FW3의 조합을 갖는 중쇄 프레임워크 영역을 포함한다. 다른 실시양태에서, 항체 분자는 도 5 또는 7에 제시된 바와 같이 프레임워크 영역 FW1, FW2 및 FW3의 조합을 갖는 경쇄 프레임워크 영역을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항체 분자는 도 5 또는 7에 제시된 바와 같이 프레임워크 영역 FW1, FW2 및 FW3의 조합을 갖는 중쇄 프레임워크 영역, 및 도 5 또는 7에 제시된 바와 같이 프레임워크 영역 FW1, FW2 및 FW3의 조합을 갖는 경쇄 프레임워크 영역을 포함한다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자의 중쇄 또는 경쇄 가변 도메인, 또는 둘 다는 본원에 개시된 아미노산에 대해 실질적으로 동일한, 예를 들어 본원에 기재된 항체, 예를 들어 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체; 또는 표 1에 기재된 바와 같거나, 또는 표 1 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것의 가변 영역에 대해 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한 아미노산 서열; 또는 본원에 기재된 항체의 가변 영역과 적어도 1 또는 5개 잔기, 그러나 40, 30, 20, 또는 10개 미만의 잔기가 상이한 아미노산 서열을 포함한다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자의 중쇄 또는 경쇄 가변 영역, 또는 둘 다는 본원에 기재된 핵산 서열 또는 예를 들어 본원에 기재된 낮은 엄격성, 중간 엄격성, 또는 높은 엄격성, 또는 다른 혼성화 조건 하에 본원에 기재된 핵산 서열 (예를 들어, 표 1 및 2에 제시된 바와 같은 핵산 서열) 또는 그의 상보체에 혼성화하는 핵산에 의해 코딩되는 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 적어도 1, 2, 3, 또는 4개의 항원-결합 영역, 예를 들어 표 1에 제시된 바와 같은 아미노산 서열, 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 서열 (예를 들어, 그에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과 동일한, 또는 표 1에 제시된 서열과 1, 2, 5, 10, 또는 15개 이하의 아미노산 잔기가 상이한 서열)을 갖는 가변 영역을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 표 1에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열, 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 서열 (예를 들어, 그에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과 동일한 서열, 또는 표 1에 제시된 서열과 3, 6, 15, 30, 또는 45개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 서열)을 갖는 핵산에 의해 코딩되는 VH 및/또는 VL 도메인을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 표 1에 제시된 바와 같은 아미노산 서열, 또는 그에 대해 실질적으로 상동인 서열 (예를 들어, 그에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과 동일하고/거나 1, 2, 3개 또는 그 초과의 치환, 삽입 또는 결실, 예를 들어 보존된 치환을 갖는 서열)을 갖는 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 표 1에 제시된 바와 같은 아미노산 서열, 또는 그에 대해 실질적으로 상동인 서열 (예를 들어, 그에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과 동일하고/거나 1, 2, 3개 또는 그 초과의 치환, 삽입 또는 결실, 예를 들어 보존된 치환을 갖는 서열)을 갖는 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 표 1에 제시된 바와 같은 아미노산 서열, 또는 그에 대해 실질적으로 상동인 서열 (예를 들어, 그에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과 동일하고/거나 1, 2, 3개 또는 그 초과의 치환, 삽입 또는 결실, 예를 들어 보존된 치환을 갖는 서열)을 갖는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 CDR을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 표 1에 요약된 바와 같은 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체, 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 서열 (예를 들어, 그에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과로 동일하고/거나 1, 2, 3개 또는 그 초과의 치환, 삽입 또는 결실, 예를 들어 보존된 치환을 갖는 서열)의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR 및/또는 초가변 루프를 포함한다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 표 1에 요약된 바와 같은 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 어느 것으로부터 선택된 항체, 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 서열 (예를 들어, 그에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과로 동일하고/거나 1, 2, 3개 또는 그 초과의 치환, 삽입 또는 결실, 예를 들어 보존된 치환을 갖는 서열)의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR 및/또는 초가변 루프를 포함한다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된, 예를 들어 표 1에 기재된 모든 6개의 CDR 및/또는 초가변 루프를 포함한다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 본원에 기재된 가변 영역 (예를 들어, 본원에 개시된 FR 영역)과 서열이 동일하거나 또는 1, 2, 3 또는 4개의 아미노산이 상이한 가변 영역을 갖는다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 전체 항체 또는 그의 단편 (예를 들어, Fab, F(ab')2, Fv, 또는 단일 쇄 Fv 단편 (scFv))이다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 모노클로날 항체 또는 단일 특이성을 갖는 항체이다. 항-PD-1 항체 분자는 또한 인간화, 키메라, 낙타류, 상어, 또는 시험관내-생성된 항체 분자일 수 있다. 한 실시양태에서, 그의 항-PD-1 항체 분자는 인간화 항체 분자이다. 항-PD-1 항체 분자의 중쇄 및 경쇄는 전장일 수 있거나 (예를 들어, 항체는 적어도 1개, 및 바람직하게는 2개의 완전 중쇄, 및 적어도 1개, 및 바람직하게는 2개의 완전 경쇄를 포함할 수 있음) 또는 항원-결합 단편 (예를 들어, Fab, F(ab')2, Fv, 단일 쇄 Fv 단편, 단일 도메인 항체, 디아바디 (dAb), 2가 항체, 또는 이중특이적 항체 또는 그의 단편, 그의 단일 도메인 변이체, 또는 낙타류 항체)을 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는, 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgD, 및 IgE의 중쇄 불변 영역으로부터 선택된; 특히 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4의 중쇄 불변 영역, 보다 특히 IgG1 또는 IgG2 (예를 들어, 인간 IgG1, IgG2 또는 IgG4)의 중쇄 불변 영역으로부터 선택된 중쇄 불변 영역 (Fc)을 갖는다. 한 실시양태에서, 중쇄 불변 영역은 인간 IgG1이다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는, 예를 들어 카파 또는 람다, 바람직하게는 카파 (예를 들어, 인간 카파)의 경쇄 불변 영역으로부터 선택된 경쇄 불변 영역을 갖는다. 한 실시양태에서, 불변 영역은 항-PD-1 항체 분자의 특성을 변형시키기 위해 (예를 들어, Fc 수용체 결합, 항체 글리코실화, 시스테인 잔기의 수, 이펙터 세포 기능, 또는 보체 기능 중 1개 이상을 증가 또는 감소시키기 위해) 변경, 예를 들어 돌연변이된다. 예를 들어, 불변 영역은 Fc 수용체 결합이 변경되도록 위치 296 (M에서 Y로), 298 (S에서 T로), 300 (T에서 E로), 477 (H에서 K로) 및 478 (N에서 F로) (예를 들어, 서열식별번호: 212 또는 214의 위치 132 (M에서 Y로), 134 (S에서 T로), 136 (T에서 E로), 313 (H에서 K로) 및 314 (N에서 F로); 또는 서열식별번호: 215, 216, 217 또는 218의 위치 135 (M에서 Y로), 137 (S에서 T로), 139 (T에서 E로), 316 (H에서 K로) 및 317 (N에서 F로)에 상응하는 돌연변이된 위치)에서 돌연변이된다. 또 다른 실시양태에서, IgG4, 예를 들어 인간 IgG4의 중쇄 불변 영역은, 예를 들어 표 3에 제시된 바와 같이 EU 넘버링에 따른 위치 228에서 돌연변이된다 (예를 들어, S에서 P로). 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는, 예를 들어 표 3에 제시된 바와 같이 EU 넘버링에 따른 위치 228에서 돌연변이된 인간 IgG4 (예를 들어, S에서 P로); 및 예를 들어 표 3에 제시된 바와 같은 카파 경쇄 불변 영역을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, IgG1, 예를 들어 인간 IgG1의 중쇄 불변 영역은, 예를 들어 표 3에 제시된 바와 같이 EU 넘버링에 따른 위치 297 (예를 들어, N에서 A로), EU 넘버링에 따른 위치 265 (예를 들어, D에서 A로), EU 넘버링에 따른 위치 329 (예를 들어, P에서 A로), EU 넘버링에 따른 위치 234 (예를 들어, L에서 A로) 또는 EU 넘버링에 따른 위치 235 (예를 들어, L에서 A로) 중 1개 이상에서 돌연변이된다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는, 예를 들어 표 3에 제시된 바와 같이 1종 이상의 상기 위치에서 돌연변이된 인간 IgG1; 및 예를 들어 표 3에 제시된 바와 같은 카파 경쇄 불변 영역을 포함한다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 단리된 또는 재조합 분자이다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 인간화 항체 분자이다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 700, 600, 500, 400 미만 또는 그보다 더 낮은, T 세포 에피토프 분석에 기초한 위험 점수를 갖는다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 인간화 항체 분자이고, 300 내지 700, 400 내지 650, 450 내지 600의 T 세포 에피토프 분석에 기초한 위험 점수, 또는 본원에 기재된 바와 같은 위험 점수를 갖는다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 다음을 포함한다:
(a) 서열식별번호: 4의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 5의 VHCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH); 및 서열식별번호: 13의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 14의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 33의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
(b) 서열식별번호: 1로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 2의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 10의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 11의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 32의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(c) 서열식별번호: 224의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 5의 VHCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 13의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 14의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 33의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL; 또는
(d) 서열식별번호: 224의 VHCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 2의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 10의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 11의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 32의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL.
특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 다음을 포함한다:
(i) 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 4 또는 서열식별번호: 224로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 2의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH); 및
(ii) 서열식별번호: 10의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 11의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 32의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL).
다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 다음을 포함한다:
(i) 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 4 또는 서열식별번호: 224로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 5의 VHCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH); 및
(ii) 서열식별번호: 13의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 14의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 33의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL).
상기 항체 분자의 실시양태에서, VHCDR1은 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함한다. 다른 실시양태에서, VHCDR1은 서열식별번호: 4의 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, VHCDR1은 서열식별번호: 224의 아미노산 서열을 포함한다.
실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 147, 151, 153, 157, 160, 162, 166, 또는 169 중 어느 것의 아미노산 서열, 또는 그에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 서열식별번호: 147, 151, 153, 157, 160, 162, 166, 또는 169 중 어느 것의 아미노산 서열과 비교하여 2개 이하의 아미노산 치환, 삽입 또는 결실을 갖는 적어도 1개의 프레임워크 (FW) 영역을 포함하는 중쇄 가변 영역을 갖는다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 147, 151, 153, 157, 160, 162, 166, 또는 169 중 어느 것의 아미노산 서열을 포함하는 적어도 1개의 프레임워크 영역을 포함하는 중쇄 가변 영역을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 147, 151, 153, 157, 160, 162, 166, 또는 169 중 어느 것의 아미노산 서열을 포함하는 적어도 2, 3 또는 4개의 프레임워크 영역을 포함하는 중쇄 가변 영역을 갖는다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 147 또는 151의 VHFW1 아미노산 서열, 서열식별번호: 153, 157, 또는 160의 VHFW2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 162 또는 166의 VHFW3 아미노산 서열을 포함하고, 임의로, 서열식별번호: 169의 VHFW4 아미노산 서열을 추가로 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 174, 177, 181, 183, 185, 187, 191, 194, 196, 200, 202, 205, 또는 208 중 어느 것의 아미노산 서열, 또는 그에 대해 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나, 또는 174, 177, 181, 183, 185, 187, 191, 194, 196, 200, 202, 205, 또는 208 중 어느 것의 아미노산 서열과 비교하여 2개 이하의 아미노산 치환, 삽입 또는 결실을 갖는 적어도 1개의 프레임워크 영역을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖는다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 174, 177, 181, 183, 185, 187, 191, 194, 196, 200, 202, 205, 또는 208 중 어느 것의 아미노산 서열을 포함하는 적어도 1개의 프레임워크 영역을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖는다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 174, 177, 181, 183, 185, 187, 191, 194, 196, 200, 202, 205, 또는 208 중 어느 것의 아미노산 서열을 포함하는 적어도 2, 3 또는 4개의 프레임워크 영역을 포함하는 경쇄 가변 영역을 갖는다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 174, 177, 181, 183, 또는 185의 VLFW1 아미노산 서열, 서열식별번호: 187, 191, 또는 194의 VLFW2 아미노산 서열, 및 서열식별번호: 196, 200, 202, 또는 205의 VLFW3 아미노산 서열을 포함하고, 임의로, 서열식별번호: 208의 VLFW4 아미노산 서열을 추가로 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체는 서열식별번호: 38, 50, 82, 또는 86 중 어느 것에 대해 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 38, 50, 82, 또는 86의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 42, 46, 54, 58, 62, 66, 70, 74, 또는 78 중 어느 것에 대해 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 42, 46, 54, 58, 62, 66, 70, 74, 또는 78의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 91의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 50의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 52 또는 서열식별번호: 102의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 82의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 84의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 86의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 88의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 44의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 46의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 48의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 58의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 60의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 62의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체는 서열식별번호: 64의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 68의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 70의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 72의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 74의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 76의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 78의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 70의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 50의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 70의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 46의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 50의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 46의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 50의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 58의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 62의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 50의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 74의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 78의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 82의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 70의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 82의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 86의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 91의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 44의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 91의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 91의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 68의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 91의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 72의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 102의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 72의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 44의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 48의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 52의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 48의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 52의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체는 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 60의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 64의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 52의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 68의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 68의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 52의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 72의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 72의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 76의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 40의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 84의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 72의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체는 서열식별번호: 84의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 68의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 88의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 68의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 Fab, F(ab')2, Fv 또는 단일 쇄 Fv 단편 (scFv)으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4로부터 선택된 중쇄 불변 영역을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 카파 또는 람다의 경쇄 불변 영역으로부터 선택된 경쇄 불변 영역을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 212 또는 214의 EU 넘버링에 따른 위치 228 또는 위치 108에 돌연변이를 갖는 인간 IgG4 중쇄 불변 영역 및 카파 경쇄 불변 영역을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 212 또는 214의 EU 넘버링에 따른 위치 228 또는 위치 108에 세린에서 프롤린으로의 돌연변이를 갖는 인간 IgG4 중쇄 불변 영역 및 카파 경쇄 불변 영역을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 216의 EU 넘버링에 따른 위치 297 또는 위치 180에 아스파라긴에서 알라닌으로의 돌연변이를 갖는 인간 IgG1 중쇄 불변 영역 및 카파 경쇄 불변 영역을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 217의 EU 넘버링에 따른 위치 265 또는 위치 148에 아스파르테이트에서 알라닌으로의 돌연변이 및 서열식별번호: 217의 EU 넘버링에 따른 위치 329 또는 위치 212에 프롤린에서 알라닌으로의 돌연변이를 갖는 인간 IgG1 중쇄 불변 영역 및 카파 경쇄 불변 영역을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 서열식별번호: 218의 EU 넘버링에 따른 위치 234 또는 위치 117에 류신에서 알라닌으로의 돌연변이 및 서열식별번호: 218의 EU 넘버링에 따른 위치 235 또는 위치 118에 류신에서 알라닌으로의 돌연변이를 갖는 인간 IgG1 중쇄 불변 영역 및 카파 경쇄 불변 영역을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 인간 PD-1에 약 0.2 nM 미만의 해리 상수 (KD)로 결합할 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 항체 분자는, 예를 들어 비아코어 방법에 의해 측정 시, 약 0.2 nM, 0.15 nM, 0.1 nM, 0.05 nM, 또는 0.02 nM 미만, 예를 들어 약 0.13 nM 내지 0.03 nM, 예를 들어 약 0.077 nM 내지 0.088 nM, 예를 들어 약 0.083 nM의 KD로 인간 PD-1에 결합한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는, 예를 들어 비아코어 방법에 의해 측정 시, 약 0.2 nM, 0.15 nM, 0.1 nM, 0.05 nM, 또는 0.02 nM 미만, 예를 들어 약 0.11 nM 내지 0.08 nM, 예를 들어 약 0.093 nM의 KD로 시노몰구스 PD-1에 결합한다.
특정 실시양태에서, 상기 항체 분자는, 예를 들어 비아코어 방법에 의해 측정 시, 유사한 KD로, 예를 들어 nM 범위로 인간 PD-1 및 시노몰구스 PD-1 둘 다에 결합한다. 일부 실시양태에서, 상기 항체 분자는, 예를 들어 ELISA에 의해 측정 시, 약 0.1 nM, 0.075 nM, 0.05 nM, 0.025 nM, 또는 0.01 nM 미만, 예를 들어 약 0.04 nM의 KD로 인간 PD-1-Ig 융합 단백질에 결합한다.
일부 실시양태에서, 상기 항체 분자는, 예를 들어 FACS 분석에 의해 측정 시, 약 0.1 nM, 0.075 nM, 0.05 nM, 0.025 nM, 또는 0.01 nM 미만, 예를 들어 약 0.06 nM의 KD로 인간 PD-1을 발현하는 Jurkat 세포 (예를 들어, 인간 PD-1-형질감염된 Jurkat 세포)에 결합한다.
일부 실시양태에서, 상기 항체 분자는, 예를 들어 FACS 분석에 의해 측정 시, 약 1nM, 0.75 nM, 0.5 nM, 0.25 nM, 또는 0.1 nM 미만, 예를 들어 약 0.4 nM의 KD로 시노몰구스 T 세포에 결합한다.
일부 실시양태에서, 상기 항체 분자는, 예를 들어 FACS 분석에 의해 측정 시, 약 1nM, 0.75 nM, 0.5 nM, 0.25 nM, 또는 0.01 nM 미만, 예를 들어 약 0.6 nM의 KD로 시노몰구스 PD-1을 발현하는 세포 (예를 들어, 시노몰구스 PD-1로 형질감염된 세포)에 결합한다.
특정 실시양태에서, 상기 항체 분자는 마우스 또는 래트 PD-1과 교차-반응성이 아니다. 다른 실시양태에서, 상기 항체는 레서스 PD-1과 교차-반응성이다. 예를 들어, 교차-반응성은 비아코어 방법 또는 PD-1을 발현하는 세포 (예를 들어, 인간 PD-1-발현 300.19 세포)를 사용하는 결합 검정에 의해 측정될 수 있다. 다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 PD-1의 세포외 Ig-유사 도메인에 결합한다.
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 PD-L1, PD-L2, 또는 둘 다, 또는 PD-L1, PD-L2, 또는 둘 다를 발현하는 세포에 대한 PD-1의 결합을 감소시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 항체 분자는 PD-1을 발현하는 세포 (예를 들어, 인간 PD-1-발현 300.19 세포)에 대한 PD-L1 결합을 약 1.5 nM, 1 nM, 0.8 nM, 0.6 nM, 0.4 nM, 0.2 nM, 또는 0.1 nM 미만, 예를 들어 약 0.79 nM 내지 약 1.09 nM, 예를 들어 약 0.94 nM, 또는 약 0.78 nM 이하, 예를 들어 약 0.3 nM의 IC50으로 감소시킨다 (예를 들어, 차단한다). 일부 실시양태에서, 상기 항체는 PD-1을 발현하는 세포 (예를 들어, 인간 PD-1-발현 300.19 세포)에 대한 PD-L2 결합을 약 2 nM, 1.5 nM, 1 nM, 0.5 nM, 또는 0.2 nM 미만, 예를 들어 약 1.05 nM 내지 약 1.55 nM, 또는 약 1.3 nM 이하, 예를 들어 약 0.9 nM의 IC50으로 감소시킨다 (예를 들어, 차단한다).
다른 실시양태에서, 상기 항체 분자는 항원-특이적 T 세포 반응을 증진시킬 수 있다.
실시양태에서, 항체 분자는 단일특이적 항체 분자 또는 이중특이적 항체 분자이다. 실시양태에서, 항체 분자는 PD-1에 대한 제1 결합 특이성 및 TIM-3, LAG-3, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1, CEACAM-3, 및/또는 CEACAM-5), PD-L1 또는 PD-L2에 대한 제2 결합 특이성을 갖는다. 실시양태에서, 항체 분자는 항체의 항원 결합 단편, 예를 들어 절반 항체 또는 절반 항체의 항원 결합 단편을 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 항체 분자는, 예를 들어 스타필로코쿠스 장독소 B (SEB) T 세포 활성화 검정 또는 인간 전혈 생체외 검정에서 측정 시, SEB (예를 들어, 25 μg/mL)에 의해 활성화된 세포로부터의 IL-2의 발현을, 이소형 대조군 (예를 들어, IgG4)이 사용된 경우의 IL-2의 발현과 비교하여 적어도 약 2, 3, 4, 5-배, 예를 들어 약 2 내지 3-배, 예를 들어 약 2 내지 2.6-배, 예를 들어 약 2.3-배 증가시킨다.
일부 실시양태에서, 상기 항체 분자는, 예를 들어 IFN-γ 활성 검정에서 측정 시, 항-CD3 (예를 들어, 0.1 μg/mL)에 의해 자극된 T 세포로부터의 IFN-γ의 발현을, 이소형 대조군 (예를 들어, IgG4)이 사용된 경우의 IFN-γ의 발현과 비교하여 적어도 약 2, 3, 4, 5-배, 예를 들어 약 1.2 내지 3.4-배, 예를 들어 약 2.3-배 증가시킨다.
일부 실시양태에서, 상기 항체 분자는, 예를 들어 IFN-γ 활성 검정에서 측정 시, SEB (예를 들어, 3 pg/mL)에 의해 활성화된 T 세포로부터의 IFN-γ의 발현을, 이소형 대조군 (예를 들어, IgG4)이 사용된 경우의 IFN-γ의 발현과 비교하여 적어도 약 2, 3, 4, 5-배, 예를 들어 약 0.5 내지 4.5-배, 예를 들어 약 2.5-배 증가시킨다.
일부 실시양태에서, 상기 항체 분자는, 예를 들어 IFN-γ 활성 검정에서 측정 시, CMV 펩티드로 활성화된 T 세포로부터의 IFN-γ의 발현을, 이소형 대조군 (예를 들어, IgG4)이 사용된 경우의 IFN-γ의 발현과 비교하여 적어도 약 2, 3, 4, 5-배, 예를 들어 약 2 내지 3.6-배, 예를 들어 약 2.8-배 증가시킨다.
일부 실시양태에서, 상기 항체 분자는, 예를 들어 적어도 n회 (예를 들어, n = 2 또는 4) 세포 분열을 통해 계대된 CD8+ T 세포의 백분율에 의해 측정 시, CMV 펩티드로 활성화된 CD8+ T 세포의 증식을, 이소형 대조군 (예를 들어, IgG4)이 사용된 경우의 CD8+ T 세포의 증식과 비교하여 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5-배, 예를 들어 약 1.5-배 증가시킨다.
특정 실시양태에서, 상기 항체 분자는, 예를 들어 원숭이에서 측정 시, 약 100 μg/mL 내지 약 500 μg/mL, 약 150 μg/mL 내지 약 450 μg/mL, 약 250 μg/mL 내지 약 350 μg/mL, 또는 약 200 μg/mL 내지 약 400 μg/mL, 예를 들어 약 292.5 μg/mL의 Cmax를 갖는다.
특정 실시양태에서, 상기 항체 분자는, 예를 들어 원숭이에서 측정 시, 약 250시간 내지 약 650시간, 약 300시간 내지 약 600시간, 약 350시간 내지 약 550시간, 또는 약 400시간 내지 약 500시간, 예를 들어 약 465.5시간의 T1/2를 갖는다.
일부 실시양태에서, 상기 항체 분자는, 예를 들어 비아코어 방법에 의해 측정 시, 5x10-4, 1x10-4, 5x10-5, 또는 1x10-5 s-1, 예를 들어 약 2.13x10-4 s-1보다 더 느린 Kd로 PD-1에 결합한다. 일부 실시양태에서, 상기 항체 분자는, 예를 들어 비아코어 방법에 의해 측정 시, 1x104, 5x104, 1x105, 또는 5x105 M-1s-1, 예를 들어 약 2.78x105 M-1s-1보다 빠른 Ka로 PD-1에 결합한다.
일부 실시양태에서, 상기 항-PD-1 항체 분자는 PD-1의 C 가닥, CC' 루프, C' 가닥 및 FG 루프 내의 1개 이상의 잔기에 결합한다. PD-1의 도메인 구조는, 예를 들어 문헌 [Cheng et al., "Structure and Interactions of the Human Programmed Cell Death 1 Receptor" J. Biol. Chem. 2013, 288:11771-11785]에 기재되어 있다. 문헌 [Cheng et al.]에 기재된 바와 같이, C 가닥은 잔기 F43-M50을 포함하고, CC' 루프는 S51-N54를 포함하고, C' 가닥은 잔기 Q55-F62를 포함하고, FG 루프는 잔기 L108-I114를 포함한다 (아미노산 넘버링은 상기 문헌 [Chang et al.]에 따름). 따라서, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체는 PD-1의 범위 F43-M50, S51-N54, Q55-F62, 및 L108-I114 중 1개 이상 내의 적어도 1개의 잔기에 결합한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체는 PD-1의 범위 F43-M50, S51-N54, Q55-F62, 및 L108-I114 중 2, 3 또는 모든 4개 내의 적어도 1개의 잔기에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 또한 PD-L1 및 PD-L2 중 하나 또는 둘 다에 대한 결합 부위의 일부인 PD-1 내의 잔기에 결합한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 항체 분자 중 어느 것을 코딩하는 단리된 핵산 분자, 그의 벡터 및 숙주 세포를 제공한다.
상기 항체 분자 중 어느 것의 항체 중쇄 가변 영역 또는 경쇄 가변 영역, 또는 둘 다를 코딩하는 단리된 핵산이 제공된다.
한 실시양태에서, 단리된 핵산은 중쇄 CDR 1-3을 코딩하며, 여기서 상기 핵산은 서열식별번호: 108-112, 223, 122-126, 133-137, 또는 144-146의 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 단리된 핵산은 경쇄 CDR 1-3을 코딩하며, 여기서 상기 핵산은 서열식별번호: 113-120, 127-132, 또는 138-143의 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 핵산은 중쇄 가변 도메인을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 추가로 포함하며, 여기서 상기 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 39, 51, 83, 87, 90, 95, 또는 101 중 어느 것에 대해 적어도 85% 동일하다.
다른 실시양태에서, 상기 핵산은 중쇄 가변 도메인을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 추가로 포함하며, 여기서 상기 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 39, 51, 83, 87, 90, 95, 또는 101 중 어느 것을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 핵산은 중쇄를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 추가로 포함하며, 여기서 상기 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 41, 53, 85, 89, 92, 96, 또는 103 중 어느 것에 대해 적어도 85% 동일하다.
다른 실시양태에서, 상기 핵산은 중쇄를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 추가로 포함하며, 여기서 상기 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 41, 53, 85, 89, 92, 96, 또는 103 중 어느 것을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 핵산은 경쇄 가변 도메인을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 추가로 포함하며, 여기서 상기 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 43, 47, 55, 59, 63, 67, 71, 75, 79, 93, 97, 99, 104, 또는 106 중 어느 것에 대해 적어도 85% 동일하다.
다른 실시양태에서, 상기 핵산은 경쇄 가변 도메인을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 추가로 포함하며, 여기서 상기 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 43, 47, 55, 59, 63, 67, 71, 75, 79, 93, 97, 99, 104, 또는 106 중 어느 것을 포함한다.
다른 실시양태에서, 상기 핵산은 경쇄를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 추가로 포함하며, 여기서 상기 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 45, 49, 57, 61, 65, 69, 73, 77, 81, 94, 98, 100, 105 또는 107 중 어느 것에 대해 적어도 85% 동일하다.
다른 실시양태에서, 상기 핵산은 경쇄를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 추가로 포함하며, 여기서 상기 뉴클레오티드 서열은 서열식별번호: 45, 49, 57, 61, 65, 69, 73, 77, 81, 94, 98, 100, 105 또는 107 중 어느 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 핵산을 포함하는 1종 이상의 발현 벡터 및 숙주 세포가 제공된다.
유전자 발현에 적합한 조건 하에서 본원에 기재된 바와 같은 숙주 세포를 배양하는 것을 포함하는, 항체 분자 또는 그의 단편을 생산하는 방법이 또한 제공된다.
한 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 항체 분자를 제공하는 방법을 특색으로 한다. 방법은 PD-1 항원 (예를 들어, PD-1 에피토프의 적어도 일부분을 포함하는 항원)을 제공하고; PD-1 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 항체 분자를 수득하고; 항체 분자가 PD-1 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는지 평가하거나, 또는 PD-1의 활성을 조정, 예를 들어 억제하는데 있어서 항체 분자의 효능을 평가하는 것을 포함한다. 방법은 대상체, 예를 들어 인간 또는 비-인간 동물에게 항체 분자를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제, 및 적어도 1종의 치료제, 예를 들어 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조성물, 예를 들어 제약 조성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 조성물, 예를 들어 제약 조성물은 본원에 기재된 바와 같은, 항체 분자 및 1종 이상의 작용제, 예를 들어 치료제 또는 다른 항체 분자의 조합을 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 표지 또는 치료제에 접합된다.
PD-1 및 다른 면역 체크포인트 분자의 추가의 억제제
일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 억제제, 예를 들어 표 1의 항-PD-1 항체 분자 이외의 다른 항-PD-1 항체 분자이다. 특정 실시양태에서, PD-1 억제제는 표 1의 항-PD-1 항체 분자 및 표 1의 항체 분자 이외의 다른 항-PD-1 항체 분자를 포함한다. 다른 실시양태에서, PD-1 억제제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 피딜리주맙으로부터 선택된 항-PD-1 항체이다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙이다. 니볼루맙에 대한 대체 명칭은 MDX-1106, MDX-1106-04, ONO-4538, 또는 BMS-936558을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙 (CAS 등록 번호: 946414-94-4)이다. 니볼루맙은 PD-1을 특이적으로 차단하는 완전 인간 IgG4 모노클로날 항체이다. 니볼루맙 (클론 5C4) 및 PD-1에 특이적으로 결합하는 다른 인간 모노클로날 항체는 US 8,008,449 및 WO2006/121168에 개시되어 있다. 한 실시양태에서, PD-1의 억제제는 니볼루맙이며, 본원에 개시된 서열 (또는 그에 대해 실질적으로 동일하거나 유사한 서열, 예를 들어 명시된 서열에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 그 초과 동일한 서열)을 갖는다.
니볼루맙의 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열은 하기와 같다:
중쇄
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWYDGSKRYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK (서열식별번호: 242)
경쇄
EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열식별번호: 243)
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다. 펨브롤리주맙 (또한 람브롤리주맙, MK-3475, MK03475, SCH-900475 또는 키트루다(KEYTRUDA)®로 지칭됨; 머크(Merck))은 PD-1에 결합하는 인간화 IgG4 모노클로날 항체이다. 펨브롤리주맙 및 다른 인간화 항-PD-1 항체는 문헌 [Hamid, O. et al. (2013) New England Journal of Medicine 369 (2): 134-44], US 8,354,509 및 WO2009/114335에 개시되어 있다. 펨브롤리주맙의 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열은 하기와 같다:
중쇄 (서열식별번호: 244)
Figure pct00002
경쇄 (서열식별번호: 245)
Figure pct00003
한 실시양태에서, PD-1의 억제제는, 예를 들어 US 8,354,509 및 WO 2009/114335에 개시된 펨브롤리주맙이고, 본원에 개시된 서열 (또는 그에 대해 실질적으로 동일하거나 유사한 서열, 예를 들어 명시된 서열에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 그 초과 동일한 서열)을 갖는다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 피딜리주맙이다. 피딜리주맙 (CT-011; 큐어 테크(Cure Tech))은 PD-1에 결합하는 인간화 IgG1k 모노클로날 항체이다. 피딜리주맙 및 다른 인간화 항-PD-1 모노클로날 항체는 WO2009/101611에 개시되어 있다.
다른 항-PD-1 항체는 AMP 514 (암플리뮨), 특히 예를 들어 US 8,609,089, US 2010028330, 및/또는 US 20120114649에 개시된 항-PD1 항체를 포함한다. 추가의 예시적인 항-PD-1 항체는 또한, 예를 들어 REGN2810, BGB-108 및 BGB-A317을 포함한다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 이뮤노어드헤신 (예를 들어, 불변 영역 (예를 들어, 이뮤노글로불린 서열의 Fc 영역)에 융합된 PD-L1 또는 PD-L2의 세포외 또는 PD-1 결합 부분을 포함하는 이뮤노어드헤신)이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 AMP-224 (B7-DCIg; 암플리뮨; 예를 들어 WO2010/027827 및 WO2011/066342에 개시됨)이고, PD-1과 B7-H1 사이의 상호작용을 차단하는 PD-L2 Fc 융합 가용성 수용체이다.
예시적인 PD-L1 또는 PD-L2 억제제
한 실시양태에서, 본원에 기재된 조합은 PD-L1 또는 PD-L2 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합은 암, 예를 들어 본원에 기재된 암, 예를 들어 고형 종양 또는 혈액 악성종양을 치료하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, 암은 갑상선암 (예를 들어, 역형성 갑상선암), 자궁내막암, 림프종, 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암), 유방암 (예를 들어, 삼중 음성 유방암) 또는 MSI-높은 암이다. 일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 항-PD-L1 항체 또는 그의 단편이다.
한 실시양태에서, 항-PD-L1 항체 또는 그의 단편은 발명의 명칭 "PD-L1에 대한 항체 분자 및 그의 용도"의 미국 특허 출원 공개 번호 2016/0108123 (USSN 14/881,888) (그 전문이 참조로 포함됨)에 개시된 항-PD-L1 항체 분자이다.
한 실시양태에서, 항-PD-L1 항체 분자는 BAP058-hum01, BAP058-hum02, BAP058-hum03, BAP058-hum04, BAP058-hum05, BAP058-hum06, BAP058-hum07, BAP058-hum08, BAP058-hum09, BAP058-hum10, BAP058-hum11, BAP058-hum12, BAP058-hum13, BAP058-hum14, BAP058-hum15, BAP058-hum16, BAP058-hum17, BAP058-클론-K, BAP058-클론-L, BAP058-클론-M, BAP058-클론-N, 또는 BAP058-클론-O 중 어느 것의 아미노산 서열; 또는 US 2016/0108123의 표 1에 기재된 바와 같거나, 또는 표 1 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것; 또는 상기 서열 중 어느 것에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열을 포함하는 적어도 1 또는 2개의 중쇄 가변 도메인 (임의로 불변 영역을 포함함), 적어도 1 또는 2개의 경쇄 가변 도메인 (임의로 불변 영역을 포함함), 또는 둘 다를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-L1 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 BAP058-hum01, BAP058-hum02, BAP058-hum03, BAP058-hum04, BAP058-hum05, BAP058-hum06, BAP058-hum07, BAP058-hum08, BAP058-hum09, BAP058-hum10, BAP058-hum11, BAP058-hum12, BAP058-hum13, BAP058-hum14, BAP058-hum15, BAP058-hum16, BAP058-hum17, BAP058-클론-K, BAP058-클론-L, BAP058-클론-M, BAP058-클론-N, 또는 BAP058-클론-O 중 어느 것으로부터 선택된 항체; 또는 US 2016/0108123의 표 1에 기재된 바와 같거나, 또는 표 1 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것; 또는 상기 서열 중 어느 것에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열의 중쇄 가변 영역 및/또는 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-L1 항체 분자는 US 2016/0108123의 표 1에 제시된 아미노산 서열, 또는 표 1에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR (또는 집합적으로 모든 CDR)을 포함한다. 한 실시양태에서, CDR 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR)은 표 1에 제시된 아미노산 서열, 또는 표 1에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열에 비해 1, 2, 3, 4, 5, 6개 또는 그 초과의 변화, 예를 들어 아미노산 치환 또는 결실을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-L1 항체 분자는 US 2016/0108123의 표 1에 제시된 아미노산 서열, 또는 표 1에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR (또는 집합적으로 모든 CDR)을 포함한다. 한 실시양태에서, CDR 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR)은 표 1에 제시된 아미노산 서열, 또는 표 1에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열에 비해 1, 2, 3, 4, 5, 6개 또는 그 초과의 변화, 예를 들어 아미노산 치환 또는 결실을 갖는다. 특정 실시양태에서, 항-PD-L1 항체 분자는 경쇄 CDR에서의 치환, 예를 들어 경쇄의 CDR1, CDR2 및/또는 CDR3에서의 1개 이상의 치환을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-L1 항체 분자는 US 2016/0108123의 표 1에 제시된 아미노산 서열, 또는 그의 표 1에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 CDR (또는 집합적으로 모든 CDR)을 포함한다. 한 실시양태에서, CDR 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR)은 표 1에 제시된 아미노산 서열, 또는 표 1에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열에 비해 1, 2, 3, 4, 5, 6개 또는 그 초과의 변화, 예를 들어 아미노산 치환 또는 결실을 갖는다.
한 실시양태에서, 항-PD-L1 항체 분자는 다음을 포함한다:
(i) 각각 US 2016/0108123의 표 1에 개시된, 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 4 또는 서열식별번호: 195로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 2의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH); 및
(ii) 각각 US 2016/0108123의 표 1에 개시된, 서열식별번호: 9의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 10의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 11의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL).
또 다른 실시양태에서, 항-PD-L1 항체 분자는 다음을 포함한다:
(i) 각각 US 2016/0108123의 표 1에 개시된, 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 4 또는 서열식별번호: 195로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 5의 VHCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH); 및
(ii) 각각 US 2016/0108123의 표 1에 개시된, 서열식별번호: 12의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 13의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 14의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL).
한 실시양태에서, 항-PD-L1 항체 분자는 US 2016/0108123의 표 1에 개시된 서열식별번호: 1의 VHCDR1 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-L1 항체 분자는 US 2016/0108123의 표 1에 개시된 서열식별번호: 4의 VHCDR1 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-L1 항체 분자는 각각 US 2016/0108123의 표 1에 개시된 서열식별번호: 195의 VHCDR1 아미노산 서열을 포함한다.
한 실시양태에서, 항-PD-L1 항체 분자는 EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTSYWMYWVRQARGQRLEWIGRIDPNSGSTKYNEKFKNRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYRKGLYAMDYWGQGTTVTVSS (서열식별번호: 316) 또는 US 2016/0108123의 서열식별번호: 78의 VH 아미노산 서열 및 AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVGTAVAWYLQKPGQSPQLLIYWASTRHTGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLEAEDAATYYCQQYNSYPLTFGQGTKVEIK (서열식별번호: 317) 또는 US 2016/0108123의 서열식별번호: 82의 VL 아미노산 서열 (각각 US 2016/0108123의 표 1에 개시됨)을 포함한다. 한 실시양태에서, 항-PD-L1 항체 분자는 EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGYTFTSYWMYWVRQATGQGLEWMGRIDPNSGSTKYNEKFKNRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDYRKGLYAMDYWGQGTTVTVSS (서열식별번호: 318) 또는 US 2016/0108123의 서열식별번호: 30의 VH 아미노산 서열 및 DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCKASQDVGTAVAWYQQKPGQAPRLLIYWASTRHTGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYNSYPLTFGQGTKVEIK (서열식별번호: 319) 또는 US 2016/0108123의 서열식별번호: 66의 VL 아미노산 서열 (각각 US 2016/0108123의 표 1에 개시됨)을 포함한다.
한 실시양태에서, 항-PD-L1 항체 분자는 각각 US 2016/0108123의 표 1에 개시된, US 2016/0108123의 서열식별번호: 80의 중쇄 아미노산 서열 및 US 2016/0108123의 서열식별번호: 84의 경쇄 아미노산 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 항-PD-L1 항체 분자는 각각 US 2016/0108123의 표 1에 개시된, US 2016/0108123의 서열식별번호: 96의 중쇄 아미노산 서열 및 US 2016/0108123의 서열식별번호: 68의 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.
PD-L1 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 항-PD-L1 항체 분자) 또는 본원에 기재된 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 대상체에게의 투여 (예를 들어, 정맥내 투여)에 적합한 제제 (예를 들어, 투여 제제 또는 투여 형태)로 제제화될 수 있다.
특정 실시양태에서, 제제는 액체 제제이다. 다른 실시양태에서, 제제는 동결건조 제제, 예를 들어 액체 제제로부터 동결건조 또는 건조된 것이다. 다른 실시양태에서, 제제는 재구성된 제제, 예를 들어 동결건조 제제로부터 재구성된 것이다.
일부 실시양태에서, 제제는 PD-L1 억제제 (예를 들어, 항-PD-L1 항체 분자) 및 완충제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제제는 10 내지 500 mg/mL, 예를 들어 25 내지 250 mg/mL, 50 내지 150 mg/mL, 50 내지 100 mg/mL, 또는 100 내지 200 mg/mL, 예를 들어 50 mg/mL, 100 mg/mL, 150 mg/mL, 또는 200 mg/mL의 농도로 존재하는 PD-L1 억제제 (예를 들어, 항-PD-L1 항체 분자)를 포함한다. 특정 실시양태에서, PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는 50 내지 150 mg/mL, 예를 들어 100 mg/mL의 농도로 존재한다. 일부 실시양태에서, 제제는 5 내지 6 (예를 들어, 5.5)의 pH를 갖는다. 특정 실시양태에서, 제제는, 예를 들어 희석 후 정맥내 주입을 위한 것이다. 일부 실시양태에서, 제제는 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제제는 히스티딘 (예를 들어, 히스티딘 완충제)을 포함하는 완충제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 L-히스티딘, L-히스티딘 히드로클로라이드 1수화물 또는 둘 다를 포함한다. 특정 실시양태에서, 완충제 (예를 들어, 히스티딘 완충제)는 1 mM 내지 20 mM, 예를 들어 2 mM 내지 15 mM, 3 mM 내지 10 mM, 4 mM 내지 9 mM, 5 mM 내지 8 mM, 또는 6 mM 내지 7 mM, 예를 들어 1 mM, 2 mM, 3 mM, 4 mM, 5 mM, 6 mM, 6.7 mM, 7 mM, 8 mM, 9 mM, 10 mM, 11 mM, 12 mM, 13 mM, 14 mM, 15 mM, 16 mM, 17 mM, 18 mM, 19 mM, 또는 20 mM의 농도로 존재한다.
일부 실시양태에서, 제제는 탄수화물을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 탄수화물은 수크로스이다. 일부 실시양태에서, 탄수화물 (예를 들어, 수크로스)은 50 mM 내지 150 mM, 예를 들어 25 mM 내지 150 mM, 50 mM 내지 100 mM, 60 mM 내지 90 mM, 70 mM 내지 80 mM, 또는 70 mM 내지 75 mM, 예를 들어 25 mM, 50 mM, 60 mM, 70 mM, 73.3 mM, 80 mM, 90 mM, 100 mM, 또는 150 mM의 농도로 존재한다.
일부 실시양태에서, 제제는 계면활성제를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 20이다. 일부 실시양태에서, 계면활성제 또는 폴리소르베이트 20은 0.005% 내지 0.025% (w/w), 예를 들어 0.0075% 내지 0.02% 또는 0.01% 내지 0.015% (w/w), 예를 들어 0.005%, 0.0075%, 0.01%, 0.013%, 0.015%, 또는 0.02% (w/w)의 농도로 존재한다.
일부 실시양태에서, 제제는 PD-L1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-L1 항체 분자), 히스티딘 완충제, 탄수화물 및 계면활성제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 제제는 PD-L1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-L1 항체 분자), 및 L-히스티딘, L-히스티딘 히드로클로라이드 1수화물, 수크로스 또는 폴리소르베이트 20 중 1종 이상 (예를 들어, 2, 3종 또는 모두)을, 예를 들어 5 내지 6의 pH에서 포함한다. 특정 실시양태에서, 제제는 PD-L1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-L1 항체 분자), L-히스티딘, L-히스티딘 히드로클로라이드 1수화물, 수크로스 및 폴리소르베이트 20을, 예를 들어 5 내지 6의 pH에서 포함한다.
본원에 기재된 제제는 용기에 저장될 수 있다. 특정 실시양태에서, 50 mg 내지 150 mg, 예를 들어 80 mg 내지 120 mg, 90 mg 내지 110 mg, 100 mg 내지 120 mg, 100 mg 내지 110 mg, 110 mg 내지 120 mg, 또는 110 mg 내지 130 mg의 PD-L1 억제제 (예를 들어, 항-PD-L1 항체 분자)가 용기 (예를 들어, 바이알)에 존재한다.
본원에 기재된 제제에 사용될 수 있는 다른 예시적인 완충제는 아르기닌 완충제, 시트레이트 완충제 또는 포스페이트 완충제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본원에 기재된 제제에 사용될 수 있는 다른 예시적인 탄수화물은 트레할로스, 만니톨, 소르비톨 또는 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본원에 기재된 제제는 또한 등장화제, 예를 들어 염화나트륨, 및/또는 안정화제, 예를 들어 아미노산 (예를 들어, 글리신, 아르기닌, 메티오닌, 또는 그의 조합)을 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, 조합은 PD-L1의 억제제 또는 US 2016/0108123에 개시된 항체 분자 및 PD-1의 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 항-PD-1 항체)를 포함한다.
PD-1 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자) 및 PD-L1 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 항-PD-L1 항체 분자)의 조합은 결장 선암종의 MC38 뮤린 모델에서 시험되었다. 대용 항-마우스 PD-1 항체인 RMP1-14가 연구에 사용되었다. RMP1-14 및 항-PD-L1 항체 분자의 공-투여는 이 모델에서 두 단일 작용제에 비해 증진된 항종양 활성을 유발하였다. 예를 들어, 조합된 항-PD-L1 항체 분자 및 RMP1-14는 완전 반응을 갖는 4/10마리 동물, 뿐만 아니라 부분 반응을 나타내는 3/10마리 동물을 가져왔다. 조합 요법은 46일로 종점까지의 중앙 시간의 비-유의한 증진을 가져왔으며, 이는 이소형으로 처리된 동물보다 21일 더 길고 항체 단독보다 20일 초과로 더 길었다.
일부 실시양태에서, PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는 PD-1에 결합하고, PD-L1, PD-L2 또는 둘 다와의 그의 상호작용을 억제한다. 일부 실시양태에서, PD-L1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-L1 항체 분자)는 PD-L1에 결합하고, PD-1, B7.1 또는 둘 다와의 그의 상호작용을 억제한다. PD-1 및 PD-L1은 T-세포에 대한 중첩되지만 또한 뚜렷한 기능을 매개한다. 두 수용체는 연관되었을 때의 T-세포에 음성 신호를 전달할 수 있다. PD-L1은 B7.1과의 그의 상호작용을 통해, 예를 들어 CD28에 대한 결합을 통해 T-세포를 활성화시키는 B7.1의 능력을 차단하고 추가로 면역 반응의 생성을 약화시켜 면역억제 기능을 조정할 수 있다 (Butte et al. Immunity. 2007; 27(1):111-22). 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 일부 실시양태에서, PD-L1 및 PD-1의 조합된 억제는 비-중복 및/또는 보완적 항암 면역을 유발할 수 있는 것으로 여겨진다 (Dong et al. Nat Med. 2002; 8(8):793-800; Yamazaki et al. J Immunol. 2002; 169(10):5538-45; Taube et al. Sci Transl Med. 2012; 4(127):127ra37). 일부 실시양태에서, PD-1의 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자) 및 PD-L1의 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 항-PD-L1 항체 분자)의 조합은 PD-1의 억제제 또는 PD-L1의 억제제 단독과 비교하여 T 세포의 활성화를 증가시킨다. 일부 실시양태에서, PD-1의 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자) 및 PD-L1의 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 항-PD-L1 항체 분자)의 조합은 상승작용적 항암 활성을 갖는다.
한 실시양태에서, US 2016/0108123에 개시된 PD-L1 억제제 또는 항-PD-L1 항체 분자는, 예를 들어 3주마다 1회, 4주마다 1회, 또는 6주마다 1회 10 mg 내지 2000 mg, 예를 들어 20 mg 내지 1600 mg, 40 mg 내지 1200 mg, 80 mg 내지 800 mg, 100 mg 내지 600 mg, 200 mg 내지 300 mg, 20 mg 내지 100 mg, 40 mg 내지 200 mg, 100 mg 내지 400 mg, 200 mg 내지 600 mg, 800 mg 내지 1200 mg, 또는 1200 mg 내지 1600 mg의 용량 (예를 들어, 균일 용량)으로, 예를 들어 약 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 240 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg, 1000 mg, 1200 mg, 1600 mg, 또는 2000 mg의 용량 (예를 들어, 균일 용량)으로 투여된다.
한 실시양태에서, US 2016/0108123에 개시된 PD-L1 억제제 또는 항-PD-L1 항체 분자는, 예를 들어 3주마다 1회 또는 6주마다 1회 20 mg 내지 1200 mg (예를 들어, 80 mg 내지 800 mg, 예를 들어 약 20 mg, 80 mg, 240 mg, 800 mg, 또는 1200 mg)의 용량으로 투여된다. 예를 들어, US 2016/0108123에 개시된 PD-L1 억제제 또는 항-PD-L1 항체 분자는, 예를 들어 3주마다 1회 또는 6주마다 1회 10 mg 내지 100 mg (예를 들어, 20 mg 내지 80 mg, 예를 들어 20 mg, 40 mg, 또는 80 mg)의 용량으로 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, US2016/0108123에 개시된 PD-L1 억제제 또는 항-PD-L1 항체 분자는 정맥내 주입에 의해 투여된다.
한 실시양태에서, US 2016/0108123에 개시된 PD-L1 억제제 또는 항-PD-L1 항체 분자는, 예를 들어 정맥내 주입에 의해, 예를 들어 3주마다 1회 또는 6주마다 1회 10 mg 내지 100 mg (예를 들어, 20 mg 내지 80 mg, 예를 들어 20 mg, 40 mg, 또는 80 mg)의 용량으로 투여되고, PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는, 예를 들어 정맥내 주입에 의해, 예를 들어 3주마다 1회 또는 4주마다 1회 50 mg 내지 500 mg의 용량으로 (예를 들어, 100 mg 내지 400 mg, 예를 들어 약 100 mg, 200 mg, 300 mg, 또는 400 mg의 용량으로) 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는, 예를 들어 정맥내 주입에 의해, 예를 들어 3주마다 1회 100 mg 내지 300 mg의 용량으로 (예를 들어, 약 100 mg, 200 mg, 또는 300 mg의 용량으로) 투여된다. 일부 실시양태에서, US 2016/0108123에 개시된 PD-L1 억제제 또는 항-PD-L1 항체 분자는, 예를 들어 3주마다 1회 약 20 mg의 용량으로 투여되고, PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는, 예를 들어 3주마다 1회 약 100 mg 또는 300 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, US 2016/0108123에 개시된 PD-L1 억제제 또는 항-PD-L1 항체 분자는, 예를 들어 3주마다 1회 약 20 mg, 80 mg, 240 mg, 800 mg 또는 1200 mg의 용량으로 투여되고, PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는, 예를 들어 3주마다 1회 약 300 mg의 용량으로 투여된다.
한 실시양태에서, US 2016/0108123에 개시된 PD-L1 억제제 또는 항-PD-L1 항체 분자는, 예를 들어 정맥내 주입에 의해, 예를 들어 3주마다 1회 또는 6주마다 1회 10 mg 내지 50 mg (예를 들어, 약 20 mg)의 용량으로 투여되고, PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는, 예를 들어 정맥내 주입에 의해, 예를 들어 3주마다 1회 50 mg 내지 200 mg (예를 들어, 약 100 mg)의 용량으로 투여된다.
한 실시양태에서, US 2016/0108123에 개시된 PD-L1 억제제 또는 항-PD-L1 항체 분자는, 예를 들어 정맥내 주입에 의해, 예를 들어 3주마다 1회 또는 6주마다 1회 10 mg 내지 50 mg (예를 들어, 약 20 mg)의 용량으로 투여되고, PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는, 예를 들어 정맥내 주입에 의해, 예를 들어 3주마다 1회 200 mg 내지 400 mg (예를 들어, 약 300 mg)의 용량으로 투여된다.
한 실시양태에서, US 2016/0108123에 개시된 PD-L1 억제제 또는 항-PD-L1 항체 분자는, 예를 들어 정맥내 주입에 의해, 예를 들어 3주마다 1회 또는 6주마다 1회 50 mg 내지 100 mg (예를 들어, 약 80 mg)의 용량으로 투여되고, PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는, 예를 들어 정맥내 주입에 의해, 예를 들어 3주마다 1회 200 mg 내지 400 mg (예를 들어, 약 300 mg)의 용량으로 투여된다.
한 실시양태에서, US 2016/0108123에 개시된 PD-L1 억제제 또는 항-PD-L1 항체 분자는, 예를 들어 정맥내 주입에 의해, 예를 들어 3주마다 1회 또는 6주마다 1회 200 mg 내지 300 mg (예를 들어, 약 240 mg)의 용량으로 투여되고, PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는, 예를 들어 정맥내 주입에 의해, 예를 들어 3주마다 1회 200 mg 내지 400 mg (예를 들어, 약 300 mg)의 용량으로 투여된다.
한 실시양태에서, US 2016/0108123에 개시된 PD-L1 억제제 또는 항-PD-L1 항체 분자는, 예를 들어 정맥내 주입에 의해, 예를 들어 3주마다 1회 또는 6주마다 1회 500 mg 내지 1000 mg (예를 들어, 약 800 mg)의 용량으로 투여되고, PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는, 예를 들어 정맥내 주입에 의해, 예를 들어 3주마다 1회 200 mg 내지 400 mg (예를 들어, 약 300 mg)의 용량으로 투여된다.
한 실시양태에서, US 2016/0108123에 개시된 PD-L1 억제제 또는 항-PD-L1 항체 분자는, 예를 들어 정맥내 주입에 의해, 예를 들어 3주마다 1회 또는 6주마다 1회 1000 mg 내지 1500 mg (예를 들어, 약 1200 mg)의 용량으로 투여되고, PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는, 예를 들어 정맥내 주입에 의해, 예를 들어 3주마다 1회 200 mg 내지 400 mg (예를 들어, 약 300 mg)의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, US 2016/0108123에 개시된 PD-L1 억제제 또는 항-PD-L1 항체 분자는 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)가 투여되기 전에 투여된다. 예를 들어, US 2016/0108123에 개시된 PD-L1 억제제 또는 항-PD-L1 항체 분자가 먼저 투여되고, PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)의 투여를 시작하기 전 약 1시간 동안 덱스트로스 용액 플러시가 이어질 수 있다. 일부 실시양태에서, US 2016/0108123에 개시된 PD-L1 억제제 또는 항-PD-L1 항체 분자는 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)가 투여된 후에 투여된다.
한 실시양태에서, US 2016/0108123에 개시된 PD-L1 억제제 또는 항-PD-L1 항체 분자는 고형 종양, 예를 들어 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암), 유방암 (예를 들어, 삼중 음성 유방암), 자궁암 (예를 들어, 자궁내막 암종) 또는 갑상선암 (예를 들어, 역형성 갑상선 암종)을 치료하기 위해 PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)와 조합되어 투여된다.
일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 항체 분자이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 억제제는 YW243.55.S70, MPDL3280A, MEDI-4736, MSB-0010718C, 또는 MDX-1105로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체는 MSB0010718C이다. MSB0010718C (또한 A09-246-2로 지칭됨; 머크 세로노(Merck Serono))는 PD-L1에 결합하는 모노클로날 항체이다. 펨브롤리주맙 및 다른 인간화 항-PD-L1 항체는 WO2013/079174에 개시되어 있고, 본원에 개시된 서열 (또는 그에 대해 실질적으로 동일하거나 유사한 서열, 예를 들어 명시된 서열에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 그 초과 동일한 서열)을 갖는다. MSB0010718C의 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열은 적어도 하기를 포함한다:
중쇄 (WO2013/079174에 개시된 바와 같은 서열식별번호: 24)
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYIMMWVRQAPGKGLEWVSSIYPSGGITFYADKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARIKLGTVTTVDYWGQGTLVTVSS (서열식별번호: 246)
경쇄 (WO2013/079174에 개시된 바와 같은 서열식별번호: 25)
QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSN RPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSSTRVFGTGTKVTVL (서열식별번호: 247)
한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 YW243.55.S70이다. YW243.55.S70 항체는 WO 2010/077634에 기재된 항-PD-L1 항체 (각각 서열식별번호: 20 및 21로 제시된 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열)이고, 그 안에 개시된 서열 (또는 그에 대해 실질적으로 동일하거나 유사한 서열, 예를 들어 명시된 서열에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 그 초과 동일한 서열)을 갖는다.
한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 MDX-1105이다. BMS-936559로도 공지된 MDX-1105는 WO2007/005874에 기재된 항-PD-L1 항체이고, 그 안에 개시된 서열 (또는 그에 대해 실질적으로 동일하거나 유사한 서열, 예를 들어 명시된 서열에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 그 초과 동일한 서열)을 갖는다.
한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 MDPL3280A (제넨테크(Genentech) / 로슈(Roche))이다. MDPL3280A는 PD-L1에 결합하는 인간 Fc 최적화 IgG1 모노클로날 항체이다. MDPL3280A 및 PD-L1에 대한 다른 인간 모노클로날 항체는 미국 특허 번호 7,943,743, PCT 공개 번호 WO 2013/019906, 및 미국 공개 번호 2012/0039906에 개시되어 있다. 예를 들어, MDPL3280A (또한 아테졸리주맙 또는 RO5541267로 공지됨)는 WO 2013/019906에 개시된 바와 같은 서열식별번호: 24의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 및 WO 2013/019906에 개시된 바와 같은 서열식별번호: 21의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (또는 그에 대해 실질적으로 동일하거나 유사한 서열, 예를 들어 명시된 서열에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 그 초과 동일한 서열)을 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, PD-L1 억제제는 MEDI-4736 (또한 두르발루맙으로 공지됨)이다. MEDI-4736은 WO 2011/066389 및 WO 2015/036499에 기재되어 있다. 예를 들어, MEDI-4736은 WO 2015/036499에 개시된 바와 같은 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 및 WO 2015/036499에 개시된 바와 같은 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (또는 그에 대해 실질적으로 동일하거나 유사한 서열, 예를 들어 명시된 서열에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 그 초과 동일한 서열)을 포함할 수 있다.
다른 실시양태에서, PD-L2 억제제는 AMP-224이다. AMP-224는 PD-1과 B7-H1 사이의 상호작용을 차단하는 PD-L2 Fc 융합 가용성 수용체 (B7-DCIg; 암플리뮨; 예를 들어, WO2010/027827 및 WO2011/066342에 개시됨)이다.
예시적인 LAG-3 억제제
한 실시양태에서, 본원에 기재된 조합은 LAG-3 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합은 암, 예를 들어 본원에 기재된 암, 예를 들어 고형 종양 또는 혈액 악성종양을 치료하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, 암은 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암), 피부암 (예를 들어, 흑색종) 또는 신암 (예를 들어, 신세포 암종)이다. 특정 실시양태에서, LAG-3 억제제는 항-LAG-3 항체 또는 그의 단편이다.
한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 또는 그의 단편은 발명의 명칭 "LAG-3에 대한 항체 분자 및 그의 용도"의 US 2015/0259420 (그 전문이 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같은 항-LAG-3 항체 분자이다.
한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 BAP050-hum01, BAP050-hum02, BAP050-hum03, BAP050-hum04, BAP050-hum05, BAP050-hum06, BAP050-hum07, BAP050-hum08, BAP050-hum09, BAP050-hum10, BAP050-hum11, BAP050-hum12, BAP050-hum13, BAP050-hum14, BAP050-hum15, BAP050-hum16, BAP050-hum17, BAP050-hum18, BAP050-hum19, BAP050-hum20, huBAP050(Ser) (예를 들어, BAP050-hum01-Ser, BAP050-hum02-Ser, BAP050-hum03-Ser, BAP050-hum04-Ser, BAP050-hum05-Ser, BAP050-hum06-Ser, BAP050-hum07-Ser, BAP050-hum08-Ser, BAP050-hum09-Ser, BAP050-hum10-Ser, BAP050-hum11-Ser, BAP050-hum12-Ser, BAP050-hum13-Ser, BAP050-hum14-Ser, BAP050-hum15-Ser, BAP050-hum18-Ser, BAP050-hum19-Ser, 또는 BAP050-hum20-Ser), BAP050-클론-F, BAP050-클론-G, BAP050-클론-H, BAP050-클론-I, 또는 BAP050-클론-J 중 어느 것으로부터 선택된 항체; 또는 US 2015/0259420의 표 1에 기재된 바와 같은 것; 또는 표 1 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것; 또는 상기 서열 중 어느 것에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열로부터의 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 CDR (또는 집합적으로 모든 CDR) (예를 들어, 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR, 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR, 또는 둘 다), 또는 밀접하게 관련된 CDR, 예를 들어 동일하거나 또는 적어도 1개의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경 (예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어 보존적 치환)을 갖는 CDR을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 BAP050-hum01, BAP050-hum02, BAP050-hum03, BAP050-hum04, BAP050-hum05, BAP050-hum06, BAP050-hum07, BAP050-hum08, BAP050-hum09, BAP050-hum10, BAP050-hum11, BAP050-hum12, BAP050-hum13, BAP050-hum14, BAP050-hum15, BAP050-hum16, BAP050-hum17, BAP050-hum18, BAP050-hum19, BAP050-hum20, huBAP050(Ser) (예를 들어, BAP050-hum01-Ser, BAP050-hum02-Ser, BAP050-hum03-Ser, BAP050-hum04-Ser, BAP050-hum05-Ser, BAP050-hum06-Ser, BAP050-hum07-Ser, BAP050-hum08-Ser, BAP050-hum09-Ser, BAP050-hum10-Ser, BAP050-hum11-Ser, BAP050-hum12-Ser, BAP050-hum13-Ser, BAP050-hum14-Ser, BAP050-hum15-Ser, BAP050-hum18-Ser, BAP050-hum19-Ser, 또는 BAP050-hum20-Ser), BAP050-클론-F, BAP050-클론-G, BAP050-클론-H, BAP050-클론-I, 또는 BAP050-클론-J 중 어느 것으로부터 선택된 항체; 또는 US 2015/0259420의 표 1에 기재된 바와 같은 것, 또는 표 1 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것; 또는 상기 서열 중 어느 것에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열의 적어도 1, 2, 3 또는 4개의 가변 영역 (예를 들어, 적어도 1 또는 2개의 중쇄 가변 영역 (임의로 불변 영역 포함), 적어도 1 또는 2개의 경쇄 가변 영역 (임의로 불변 영역 포함), 또는 둘 다)을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 US 2015/0259420의 표 1에 제시된 아미노산 서열, 또는 표 1에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR (또는 집합적으로 모든 CDR)을 포함한다. 한 실시양태에서, CDR 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR)은 표 1에 제시된 아미노산 서열, 또는 표 1에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열에 비해 1, 2, 3, 4, 5, 6개 또는 그 초과의 변화, 예를 들어 아미노산 치환 또는 결실을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 US 2015/0259420의 표 1에 제시된 아미노산 서열, 또는 표 1에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR (또는 집합적으로 모든 CDR)을 포함한다. 한 실시양태에서, CDR 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR)은 표 1에 제시된 아미노산 서열, 또는 표 1에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열에 비해 1, 2, 3, 4, 5, 6개 또는 그 초과의 변화, 예를 들어 아미노산 치환 또는 결실을 갖는다. 특정 실시양태에서, 항-PD-L1 항체 분자는 경쇄 CDR에서의 치환, 예를 들어 경쇄의 CDR1, CDR2 및/또는 CDR3에서의 1개 이상의 치환을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 US 2015/0259420의 표 1에 제시된 아미노산 서열, 또는 표 1에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 CDR (또는 집합적으로 모든 CDR)을 포함한다. 한 실시양태에서, CDR 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR)은 표 1에 제시된 아미노산 서열, 또는 표 1에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열에 비해 1, 2, 3, 4, 5, 6개 또는 그 초과의 변화, 예를 들어 아미노산 치환 또는 결실을 갖는다.
한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 다음을 포함한다:
(i) 각각 US 2015/0259420의 표 1에 개시된, 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 4 또는 서열식별번호: 286으로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 2의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하여 중쇄 가변 영역 (VH); 및
(ii) 각각 US 2015/0259420의 표 1에 개시된, 서열식별번호: 10의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 11의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 12의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL).
또 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 다음을 포함한다:
(i) 각각 US 2015/0259420의 표 1에 개시된, 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 4 또는 서열식별번호: 286으로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 5의 VHCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH); 및
(ii) 각각 US 2015/0259420의 표 1에 개시된, 서열식별번호: 13의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 14의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 15의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL).
한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 서열식별번호: 1의 VHCDR1 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 서열식별번호: 4의 VHCDR1 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 각각 US 2015/0259420의 표 1에 개시된 서열식별번호: 286의 VHCDR1 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 각각 US 2015/0259420의 표 1에 개시된, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTLTNYGMNWVRQARGQRLEWIGWINTDTGEPTYADDFKGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCARNPPYYYGTNNAEAMDYWGQGTTVTVSS (서열식별번호: 320) 또는 US 2015/0259420의 서열식별번호: 104의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSSSQDISNYLNWYLQKPGQSPQLLIYYTSTLHLGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYYNLPWTFGQGTKVEIK (서열식별번호: 321) 또는 US 2015/0259420의 서열식별번호: 56의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 각각 US 2015/0259420의 표 1에 개시된, QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGFTLTNYGMNWVRQAPGQGLEWMGWINTDTGEPTYADDFKGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCARNPPYYYGTNNAEAMDYWGQGTTVTVSS (서열식별번호: 322) 또는 US 2015/0259420의 서열식별번호: 108의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSSSQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSTLHLGIPPRFSGSGYGTDFTLTINNIESEDAAYYFCQQYYNLPWTFGQGTKVEIK (서열식별번호: 323) 또는 US 2015/0259420의 서열식별번호: 36의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 각각 US 2015/0259420의 표 1에 개시된, US 2015/0259420의 서열식별번호: 122의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 US 2015/0259420의 서열식별번호: 58의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 각각 US 2015/0259420의 표 1에 개시된, US 2015/0259420의 서열식별번호: 134의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 US 2015/0259420의 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 BMS-986016이다. BMS-986016 (또한 BMS986016으로 지칭됨; 브리스톨-마이어스 스큅(Bristol-Myers Squibb))은 LAG-3에 결합하는 모노클로날 항체이다. BMS-986016 및 다른 인간화 항-LAG-3 항체는 US 2011/0150892, WO2010/019570, 및 WO2014/008218에 개시되어 있다.
예시적인 TIM-3 억제제
한 실시양태에서, 본원에 기재된 조합은 TIM-3 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합은 암, 예를 들어 본원에 기재된 암, 예를 들어 고형 종양 또는 혈액 악성종양을 치료하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, 암은 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암), 피부암 (예를 들어, 흑색종) 또는 신암 (예를 들어, 신세포 암종)이다. 다른 실시양태에서, 암은 비소세포 폐암, 흑색종 및 신세포 암종 이외의 다른 것이다. 일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 항-TIM-3 항체 또는 그의 단편이다.
한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 또는 그의 단편은 발명의 명칭 "TIM-3에 대한 항체 분자 및 그의 용도"의 US 2015/0218274 (그 전문이 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같은 항-TIM-3 항체 분자이다.
한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 ABTIM3, ABTIM3-hum01, ABTIM3-hum02, ABTIM3-hum03, ABTIM3-hum04, ABTIM3-hum05, ABTIM3-hum06, ABTIM3-hum07, ABTIM3-hum08, ABTIM3-hum09, ABTIM3-hum10, ABTIM3-hum11, ABTIM3-hum12, ABTIM3-hum13, ABTIM3-hum14, ABTIM3-hum15, ABTIM3-hum16, ABTIM3-hum17, ABTIM3-hum18, ABTIM3-hum19, ABTIM3-hum20, ABTIM3-hum21, ABTIM3-hum22, ABTIM3-hum23 중 어느 것으로부터 선택된 항체; 또는 US 2015/0218274의 표 1-4에 기재된 바와 같은 것; 또는 표 1-4 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것; 또는 상기 서열 중 어느 것에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열로부터의 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 CDR (또는 집합적으로 모든 CDR) (예를 들어, 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR, 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR, 또는 둘 다), 또는 밀접하게 관련된 CDR, 예를 들어 동일하거나 또는 적어도 1개의 아미노산 변경, 그러나 2, 3 또는 4개 이하의 변경 (예를 들어, 치환, 결실 또는 삽입, 예를 들어 보존적 치환)을 갖는 CDR을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 본원에 기재된 항체, 예를 들어 ABTIM3, ABTIM3-hum01, ABTIM3-hum02, ABTIM3-hum03, ABTIM3-hum04, ABTIM3-hum05, ABTIM3-hum06, ABTIM3-hum07, ABTIM3-hum08, ABTIM3-hum09, ABTIM3-hum10, ABTIM3-hum11, ABTIM3-hum12, ABTIM3-hum13, ABTIM3-hum14, ABTIM3-hum15, ABTIM3-hum16, ABTIM3-hum17, ABTIM3-hum18, ABTIM3-hum19, ABTIM3-hum20, ABTIM3-hum21, ABTIM3-hum22, ABTIM3-hum23 중 어느 것으로부터 선택된 항체; 또는 US 2015/0218274의 표 1-4에 기재된 바와 같은 것; 또는 표 1-4 내 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 것; 또는 상기 서열 중 어느 것에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열로부터의 적어도 1, 2, 3 또는 4개의 가변 영역 (예를 들어, 적어도 1 또는 2개의 중쇄 가변 영역 (임의로 불변 영역을 포함함), 적어도 1 또는 2개의 경쇄 가변 영역 (임의로 불변 영역을 포함함), 또는 둘 다)을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 US 2015/0218274의 표 1-4에 제시된 아미노산 서열, 또는 표 1-4에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR (또는 집합적으로 모든 CDR)을 포함한다. 한 실시양태에서, CDR 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR)은 표 1-4에 제시된 아미노산 서열, 또는 표 1-4에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열에 비해 1, 2, 3, 4, 5, 6개 또는 그 초과의 변화, 예를 들어 아미노산 치환 또는 결실을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 US 2015/0218274의 표 1-4에 제시된 아미노산 서열, 또는 표 1-4에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR (또는 집합적으로 모든 CDR)을 포함한다. 한 실시양태에서, CDR 중 1종 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR)은 표 1-4에 제시된 아미노산 서열, 또는 표 1-4에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열에 비해 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개 또는 그 초과의 변화, 예를 들어 아미노산 치환 또는 결실을 갖는다. 특정 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 경쇄 CDR에서의 치환, 예를 들어 경쇄의 CDR1, CDR2 및/또는 CDR3에서의 1개 이상의 치환을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 US 2015/0218274의 표 1-4에 제시된 아미노산 서열, 또는 표 1-4에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 CDR (또는 집합적으로 모든 CDR)을 포함한다. 한 실시양태에서, CDR 중 1종 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR)은 표 1-4에 제시된 아미노산 서열, 또는 표 1-4에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열에 비해 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개 또는 그 초과의 변화, 예를 들어 아미노산 치환 또는 결실을 갖는다.
한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 다음을 포함한다:
(a) 각각 US 2015/0218274의 표 1-4에 개시된, 서열식별번호: 9로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 10의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열식별번호: 5의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH); 및 서열식별번호: 12의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 13의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 14의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
(b) 각각 US 2015/0218274의 표 1-4에 개시된, 서열식별번호: 3으로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 4의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열식별번호: 5의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 6의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 7의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 8의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(c) 각각 US 2015/0218274의 표 1-4에 개시된, 서열식별번호: 9로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 25의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열식별번호: 5의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 12의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 13의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 14의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(d) 각각 US 2015/0218274의 표 1-4에 개시된, 서열식별번호: 3으로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 24의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열식별번호: 5의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 6의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 7의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 8의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(e) 각각 US 2015/0218274의 표 1-4에 개시된, 서열식별번호: 9로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 31의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열식별번호: 5의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 12의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 13의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 14의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL; 또는
(f) 각각 US 2015/0218274의 표 1-4에 개시된, 서열식별번호: 3으로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 30의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열식별번호: 5의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 6의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 7의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 8의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL.
일부 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYNMHWVRQAPGQGLEWIGDIYPGQGDTSYNQKFKGRATMTADKSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARVGGAFPMDYWGQGTLVTVSS (서열식별번호: 324) 또는 US 2015/0218274의 서열식별번호: 32의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 DIVLTQSPDSLAVSLGERATINCRASESVEYYGTSLMQWYQQKPGQPPKLLIYAASNVESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQSRKDPSTFGGGTKVEIK (서열식별번호: 325) 또는 US 2015/0218274의 서열식별번호: 20의 아미노산 서열을 포함하는 VL (각각 US 2015/0218274의 표 1에 개시됨)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTSYNMHWVRQAPGQGLEWMGDIYPGNGDTSYNQKFKGRVTITADKSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARVGGAFPMDYWGQGTTVTVSS (서열식별번호: 326) 또는 US 2015/0218274의 서열식별번호: 52의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASESVEYYGTSLMQWYQQKPGKAPKLLIYAASNVESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYFCQQSRKDPSTFGGGTKVEIK (서열식별번호: 327) 또는 US 2015/0218274의 서열식별번호: 64의 아미노산 서열을 포함하는 VL (각각 US 2015/0218274의 표 1에 개시됨)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 각각 US 2015/0218274의 표 1에 개시된, US 2015/0218274의 서열식별번호: 34의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 US 2015/0218274의 서열식별번호: 22의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 각각 US 2015/0218274의 표 1에 개시된, US 2015/0218274의 서열식별번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 US 2015/0218274의 서열식별번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
예시적인 항-TIM-3 항체는 또한 미국 특허 번호 8,552,156, WO 2011/155607, EP 2581113 및 미국 공개 번호 2014/044728에 개시되어 있다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 조합은 TIM-3의 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 항-TIM-3 항체 분자) 및 화학요법제 (예를 들어, 저메틸화제, 예를 들어 데시타빈)를 포함한다. 일부 실시양태에서, TIM-3의 억제제 (예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호 2015/0218274에 개시된 항-TIM-3 항체 분자)는, 예를 들어 정맥내로, 예를 들어 2주마다 1회 10 mg 내지 1000 mg의 용량으로 (예를 들어, 20 mg 내지 800 mg, 80 mg 내지 400 mg, 예를 들어 240 mg의 용량으로) 투여된다. 일부 실시양태에서, TIM-3의 억제제 (예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호 2015/0218274에 개시된 항-TIM-3 항체 분자)는 정맥내 주입을 위해 (예를 들어, 바이알에) 액체 형태로 저장된다. 일부 실시양태에서, 화학요법제 (예를 들어, 저메틸화제, 예를 들어 데시타빈)는, 예를 들어 정맥내로, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8일 또는 그 초과의 일 동안, 예를 들어 매일 5 mg/m2 내지 50 mg/m2의 용량으로 (예를 들어, 10 mg/m2 내지 30 mg/m2 (예를 들어, 20 mg/m2의 용량으로)) 투여된다. 예를 들어, TIM-3의 억제제 (예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호 2015/0218274에 개시된 항-TIM-3 항체 분자)는 28-일 주기의 제8일 내지 제22일에 투여될 수 있고, 화학요법제 (예를 들어, 저메틸화제, 예를 들어 데시타빈)는 28-일 주기의 제1일, 제2일, 제3일, 제4일 내지 제5일에 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학요법제 (예를 들어, 저메틸화제, 예를 들어 데시타빈)는 30분 내지 2시간, 예를 들어 1시간의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의해 투여된다.
한 실시양태에서, 조합은 추가로 PD-1의 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자)를 포함한다. 일부 실시양태에서, PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는, 예를 들어 정맥내로, 예를 들어 4주마다 1회 200 mg 내지 600 mg의 용량으로 (예를 들어, 300 mg 내지 500 mg, 예를 들어 400 mg의 용량으로) 투여된다. 예를 들어, PD-1의 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자)는 28-일 주기의 제8일에 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는 정맥내 주입을 위해 (예를 들어, 바이알에) 동결건조물 형태로 저장된다. 일부 실시양태에서, PD-1의 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자)와 조합되어 사용될 때, TIM-3의 억제제 (예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호 2015/0218274에 개시된 항-TIM-3 항체 분자)는, 예를 들어 정맥내로, 예를 들어 2주마다 1회 20 mg 내지 400 mg의 용량으로 (예를 들어, 40 mg 내지 200 mg 또는 50 mg 내지 100 mg, 예를 들어 80 mg의 용량으로) 투여된다.
특정 실시양태에서, PD-1의 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자) 및 TIM-3의 억제제 (예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호 2015/0218274에 개시된 항-TIM-3 항체 분자)는 동일한 날에 투여된다. 일부 실시양태에서, TIM-3의 억제제 (예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호 2015/0218274에 개시된 항-TIM-3 항체 분자)는 PD-1의 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자)가 투여되기 전에 투여된다. 일부 실시양태에서, TIM-3의 억제제 (예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호 2015/0218274에 개시된 항-TIM-3 항체 분자)는 먼저 투여되고, PD-1의 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자)의 투여를 시작하기 전에, 예를 들어 약 1시간 동안 염수 또는 덱스트로스 용액 플러시가 이어진다. 다른 실시양태에서, TIM-3의 억제제 (예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호 2015/0218274에 개시된 항-TIM-3 항체 분자)는 PD-1의 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자)가 투여된 후에 투여된다. 특정 실시양태에서, PD-1의 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자) 및 TIM-3의 억제제 (예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호 2015/0218274에 개시된 항-TIM-3 항체 분자)는 상이한 날에 투여된다.
일부 실시양태에서, PD-1의 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자), TIM-3의 억제제 (예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호 2015/0218274에 개시된 항-TIM-3 항체 분자)는, 또는 둘 다는 30분 내지 2시간, 예를 들어 약 1시간의 기간에 걸쳐 정맥내 주입을 통해 투여된다.
일부 실시양태에서, 조합은 암, 예를 들어 본원에 기재된 암, 예를 들어 혈액암, 예를 들어 백혈병 (예를 들어, 급성 골수성 백혈병 (AML)) 또는 골수이형성 증후군 (MDS)을 치료하는데 사용된다. 특정 실시양태에서, 암은 백혈병, 예를 들어 재발성 또는 불응성 AML 또는 신생 AML (예를 들어, 표준 관리에 부적합한 AML)이다. 다른 실시양태에서, 암은 MDS, 예를 들어 고위험 MDS이다.
예시적인 CTLA-4 억제제
한 실시양태에서, 본원에 기재된 조합은 CTLA-4 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합은 암, 예를 들어 본원에 기재된 암, 예를 들어 고형 종양 또는 혈액 악성종양을 치료하는데 사용된다.
예시적인 항-CTLA-4 항체는 트레멜리무맙 (화이자(Pfizer)로부터 입수가능한 IgG2 모노클로날 항체, 이전에 티실리무맙으로 공지됨, CP-675,206); 및 이필리무맙 (CTLA-4 항체, 또한 MDX-010, CAS 번호 477202-00-9로 공지됨)을 포함한다.
한 실시양태에서, 조합은 항-PD-1 항체 분자, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 것, 및 항-CTLA-4 항체, 예를 들어 이필리무맙을 포함한다. 사용될 수 있는 예시적인 용량은 약 1 내지 10 mg/kg, 예를 들어 3 mg/kg의 항-PD-1 항체 분자의 용량, 및 약 3 mg/kg의 항-CTLA-4 항체, 예를 들어 이필리무맙의 용량을 포함한다.
다른 예시적인 항-CTLA-4 항체는, 예를 들어 미국 특허 번호 5,811,097에 개시되어 있다.
예시적인 IAP 억제제
한 실시양태에서, 본원에 기재된 조합은 아폽토시스 단백질 억제제 (IAP)의의 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합은 암, 예를 들어 본원에 기재된 암, 예를 들어 고형 종양 (예를 들어, 결장직장암 (CRC), 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC)), 유방암 (예를 들어, 삼중 음성 유방암 (TNBC)), 난소암 또는 췌장암), 예를 들어 혈액 악성종양 (예를 들어, 다발성 골수종)을 치료하는데 사용된다.
일부 실시양태에서, IAP 억제제는 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드 (화합물 A21) 또는 미국 특허 번호 8,552,003에 개시된 화합물이다.
일부 실시양태에서, IAP 억제제, (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드 (화합물 A21), 또는 미국 특허 번호 8,552,003에 개시된 화합물은 CIAP1, XIAP 및 임의로 CIAP2의 BIR3 도메인에 결합하는 경구 소분자 SMAC-모방체이다. CIAP1 및 CIAP2 단백질은 TNF 사멸 수용체 패밀리 단백질 복합체의 성분이다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 일부 실시양태에서, IAP 억제제, (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드 (화합물 A21), 또는 미국 특허 번호 8,552,003에 개시된 화합물의 결합은 CIAP1의 E3 리가제 기능을 활성화시키고/거나, CIAP1의 유비퀴틴화 및 프로테오솜 분해를 유도하고/거나, 수용체의 하류 NF-κB 신호전달을 활성화시킬 수 있는 것으로 여겨진다 (Gyrd-Hansen M, Meier P (2010) Nat. Rev. Cancer p. 561-74). 일부 실시양태에서, IAP 억제제, (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드 (화합물 A21), 또는 미국 특허 번호 8,552,003에 개시된 화합물은 대상체에서 항종양 면역을 증가시키기 위해 사용된다. 예를 들어, IAP 억제제, (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드 (화합물 A21), 또는 미국 특허 번호 8,552,003에 개시된 화합물은 공-자극 후에 시험관내에서 인간 및 마우스 T 세포 증식 및 기능 및/또는 예를 들어 NF-κB의 활성화를 통해 생체내에서 예방적 및 치료적 항종양 백신에 대한 반응을 증진시킬 수 있다 (Dougan et al. (2010) J. Exp. Med. p. 2195-206). NF-κB 활성은 위험-연관 염증성 분자의 방출에 반응하여 면역원성 세포 사멸 동안 T 세포의 교차-프라이밍에 수반되며 (Yatim et al. (2015) Science p. 328-34), 이는 T 세포 기능 및 항종양 면역을 증진시키기 위한 메카니즘을 나타낸다. 또 다른 예로서, IAP 억제제, (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드 (화합물 A21), 또는 미국 특허 번호 8,552,003에 개시된 화합물은, 예를 들어 CD40 라이게이션과 유사하게, 아폽토시스로부터 단핵구-유래 수지상 세포를 보호할 수 있다 (Knights et al. (2013) Cancer Immunol. Immunother. p. 321-35).
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조합은 IAP 억제제, (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드 (화합물 A21), 또는 미국 특허 번호 8,552,003에 개시된 화합물, 및 면역 체크포인트 분자의 억제제, 예를 들어 PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)를 포함한다.
이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 일부 실시양태에서, IAP 억제제, (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드 (화합물 A21), 또는 미국 특허 번호 8,552,003에 개시된 화합물은 TNF 수용체 패밀리 구성원의 하류 NF-kB 신호전달을 활성화시키는 경구로 이용가능한 소분자인 것으로 여겨진다. NF-κB는 면역 세포에서 전사의 마스터 조절제이고, 또한 직접적으로 종양 세포에서 작용한다 (Perkins (2012) Nat. Rev. Cancer p. 121-32). 전임상 데이터는 NF-κB 활성이 면역원성 세포 사멸을 겪는 CD8+ T 림프구의 교차-프라이밍에 요구되는 것으로 시사한다 (Yatim et al. (2015) Science p. 328-34). T 림프구의 화합물 A21 자극된 증식은 시험관내에서 IFN감마를 유도하였고 IL-10의 생산을 억제하였다. 화합물 A21을 사용한 임상 연구는 TNF알파, IL-8, IL-10 및 CCL2를 포함한 순환 시토카인의 유도를 입증하였다 (Infante et al. (2014) J. Clin. Oncol. p. 3103-10). 임상 데이터는 화합물 A21이 파클리탁셀을 사용한 치료에 대한 TNBC의 병리학적 완전 반응의 비율을 증가시킨 것으로 시사한다. 일부 실시양태에서, IAP 억제제, (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드 (화합물 A21), 또는 미국 특허 번호 8,552,003에 개시된 화합물은 면역 체크포인트 분자의 억제제, 예를 들어 PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)의 항종양 활성을 증진시키거나, 또는 이를 증진시키는데 사용된다.
일부 실시양태에서, IAP 억제제, (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드 (화합물 A21), 또는 미국 특허 번호 8,552,003에 개시된 화합물, 및 면역 체크포인트 분자의 억제제, 예를 들어 PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는 각각, 조합시에 목적하는 항종양 활성을 달성하는 용량 및/또는 시간 스케줄로 투여된다.
이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 1800 mg 이하인 IAP 억제제, (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드 (화합물 A21), 또는 미국 특허 번호 8,552,003에 개시된 화합물은, 예를 들어 약동학적 데이터에 기초하여 활성인 것으로 여겨진다. 예를 들어, 320 mg으로 치료된 2명의 환자의 쌍을 이룬 피부 생검에서, 둘 다는 화합물 A21에 의해 표적화되는 단백질인 CIAP1의 분해를 나타냈으며; 더 낮은 용량 (160 mg 이하)으로 치료된 환자로부터 수집된 피부 생검은 덜 일관된 약역학적 활성을 나타냈다 (Infante et al. (2014) J. Clin. Oncol. p. 3103-10). 일부 실시양태에서, 900 mg 초과의 용량은 임상 효능에 요구되지 않는다. 특정 상황에서, 1800 mg의 화합물 A21의 용량은 파클리탁셀과 조합되어 제공되었을 때 불량하게 허용되었다. 따라서, 한 실시양태에서, IAP 억제제, (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드 (화합물 A21), 또는 미국 특허 번호 8,552,003에 개시된 화합물은, 예를 들어 1주 1회 300 mg 내지 900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, IAP 억제제, (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드 (화합물 A21), 또는 미국 특허 번호 8,552,003에 개시된 화합물은 1주 1회보다 덜 빈번하게, 예를 들어 2주마다 1회, 3주마다 1회, 또는 4주마다 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, IAP 억제제, 예를 들어 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드 (화합물 A21), 또는 미국 특허 번호 8,552,003에 개시된 화합물은, 예를 들어 매주 1회 대략 1800 mg 이하의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, IAP 억제제, (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드 (화합물 A21), 또는 미국 특허 번호 8,552,003에 개시된 화합물은, 예를 들어 1주 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 또는 4주마다 1회 160 mg 내지 1800 mg, 200 mg 내지 1200 mg, 300 mg 내지 900 mg, 400 mg 내지 800 mg, 또는 500 mg 내지 700 mg의 용량으로, 예를 들어 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 또는 900 mg의 용량으로 투여된다.
특정 실시양태에서, IAP 억제제, (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드 (화합물 A21), 또는 미국 특허 번호 8,552,003에 개시된 화합물은 매주 1회 약 200 mg 내지 약 400 mg, 예를 들어 약 300 mg의 용량으로 투여된다. 다른 실시양태에서, IAP 억제제, (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드 (화합물 A21), 또는 미국 특허 번호 8,552,003에 개시된 화합물은 1주 1회 약 800 mg 내지 약 1000 mg, 예를 들어 약 900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, IAP 억제제, (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드 (화합물 A21), 또는 미국 특허 번호 8,552,003에 개시된 화합물은 4주마다 1회 약 200 mg 내지 약 400 mg, 예를 들어 약 300 mg의 용량으로 투여된다.
특정 실시양태에서, IAP 억제제, (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드 (화합물 A21), 또는 미국 특허 번호 8,552,003에 개시된 화합물은 경구로 투여된다.
일부 실시양태에서, IAP 억제제, (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드 (화합물 A21), 또는 미국 특허 번호 8,552,003에 개시된 화합물은 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)와 조합되어 투여된다. 한 실시양태에서, IAP 억제제, (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드 (화합물 A21), 또는 미국 특허 번호 8,552,003에 개시된 화합물은, 예를 들어 경구로, 예를 들어 1주 1회 200 mg 내지 400 mg의 용량으로 (예를 들어, 300 mg의 용량으로) 투여되고, PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는, 예를 들어 정맥내 주입에 의해, 예를 들어 4주마다 1회 300 mg 내지 500 mg의 용량으로 (예를 들어, 400 mg의 용량으로) 투여된다.
특정 실시양태에서, IAP 억제제, (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드 (화합물 A21), 또는 미국 특허 번호 8,552,003에 개시된 화합물은 결장직장암, 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC)), 또는 유방암 (예를 들어, 삼중-음성 유방암 (예를 들어, NTBC))을 치료하기 위해 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)와 조합되어 투여된다.
예시적인 EGFR 억제제
한 실시양태에서, 본원에 기재된 조합은 표피 성장 인자 수용체 (EGFR)의 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합은 암, 예를 들어 본원에 기재된 암, 예를 들어 고형 종양 (예를 들어, 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암), 췌장암, 유방암 (예를 들어, 삼중 음성 유방암 (TNBC)) 또는 결장암)을 치료하는데 사용된다. 특정 실시양태에서, 암은 결장직장암 (예를 들어, 미소위성체 안정한 결장직장암 (MSS CRC)), 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암) 또는 유방암 (예를 들어, 삼중 음성 폐암 (TNBC))으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, EGFR 억제제는 (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드 (화합물 A40) 또는 PCT 공개 번호 WO 2013/184757에 개시된 화합물이다.
일부 실시양태에서, EGFR 억제제, 예를 들어 (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드 (화합물 A40) 또는 PCT 공개 번호 WO 2013/184757에 개시된 화합물은, 예를 들어 1일에 150-250 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, EGFR 억제제, 예를 들어 (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드 (화합물 A40) 또는 PCT 공개 번호 WO 2013/184757에서 개시된 화합물은 약 150, 200 또는 250 mg, 또는 약 150-200 또는 200-250 mg의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, EGFR 억제제, (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드 (화합물 A40) 또는 PCT 공개 번호 WO 2013/184757에 개시된 화합물은 공유, 비가역적 티로신 키나제 억제제이다. 특정 실시양태에서, EGFR 억제제, (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드 (화합물 A40) 또는 PCT 공개 번호 WO 2013/184757에 개시된 화합물은 EGFR 돌연변이 (L858R, ex19del) 활성화를 억제한다. 다른 실시양태에서, EGFR 억제제, (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드 (화합물 A40) 또는 PCT 공개 번호 WO 2013/184757에 개시된 화합물은 야생형 (wt) EGFR을 억제하지 않거나 또는 실질적으로 억제하지 않는다. 화합물 A40은 EGFR 돌연변이체 NSCLC 환자에서 효능을 나타냈다. 일부 실시양태에서, EGFR 억제제, (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드 (화합물 A40) 또는 또한 PCT 공개 번호 WO 2013/184757에 개시된 화합물은 키나제의 TEC 패밀리에서 1종 이상의 키나제를 억제한다. Tec 패밀리 키나제는, 예를 들어 ITK, BMX, TEC, RLK 및 BTK를 포함하고, T-세포 수용체 및 케모카인 수용체 신호전달의 전파에 중요하다 (Schwartzberg et al. (2005) Nat. Rev. Immunol. p. 284-95). 예를 들어, 화합물 A40은 1.3 nM의 생화학적 IC50으로 ITK를 억제할 수 있다. ITK는 Th2 세포의 생존을 위한 중요한 효소이고, 그의 억제는 Th2와 Th1 세포 사이의 균형의 이동을 유발한다. 생체내에서 ITK 억제제 이브루티닙 또는 화합물 A40 및 항-PD-L1 항체를 사용한 조합된 치료는 여러 모델에서 어느 하나의 단일 작용제와 비교하여 우수한 효능을 유발한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조합은 EGFR 억제제, (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드 (화합물 A40) 또는 PCT 공개 번호 WO 2013/184757에 개시된 화합물, 및 면역 체크포인트 분자의 억제제, 예를 들어 PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)를 포함한다.
ITK 억제 (이브루티닙을 사용함) 및 체크포인트 억제의 조합은 수많은 동계 마우스 모델, 예를 들어 ITK는 발현하지만 BTK는 발현하지 않는 것에서 어느 하나의 단일 작용제보다 더 효과적이다. 특정 실시양태에서, EGFR 억제제, (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드 (화합물 A40), 또는 PCT 공개 번호 WO 2013/184757에 개시된 화합물은 ITK를 억제한다. ITK 억제 및 체크포인트 차단의 상승작용적 효과가 마우스 암 세포주 (A20, CT26 및 4T1)를 사용하여 마우스 동종이식편에서 시험되었다 (Sagiv-Barfi et al. (2015) Blood. p. 2079-86). 항-PD-L1 항체 및 이브루티닙 (ITK 억제제)의 조합은 모든 3개의 모델에서 어느 하나의 단일 작용제보다 유의하게 더 효과적인 것으로 제시되었다. 이들 실험에서, 치료 효과는 단지 8일 동안의 이브루티닙 투여, 및 총 5회 용량의 항-PD-L1 항체에도 불구하고 연장되었다. 이러한 조합으로 처리된 CT26 종양 보유 마우스 중 대략 절반이 치유되었다 (어느 하나의 단일 작용제로 치료된 마우스는 전혀 치유되지 않음). CT26 종양 접종물을 사용한 이들 마우스의 리챌린지는 이 세포주에 특이적인 장기간 항종양 기억을 입증하였다 (Sagiv-Barfi et al. (2015) Blood. p. 2079-86). 게다가, 이브루티닙 및 항-PD-L1 항체로 처리된 마우스의 혈액 및 비장에서 종양 특이적 T-세포가 발견되었다. A20 림프종 모델에서 화합물 A40을 사용하여 유사한 실험을 수행하였다 (예를 들어, 실시예 4 참조). 화합물 A40 및 항-PD-L1 항체 또는 이브루티닙 및 항-PD-L1 항체의 조합은 단일 작용제보다 더 효과적이었다. 화합물 A40 및 이브루티닙은 단지 10일 동안 투여되었고, 총 5회 용량의 항-PD-L1 항체가 주어졌다. 화합물 A40 및 이브루티닙은 단지 일시적으로 투여되었고, 화합물 A40 플러스 항-PD-L1 항체 및 이브루티닙 플러스 항-PD-L1 항체의 생존에 대한 효과는 60일을 초과하여 연장되었다. 항-PD-L1 항체 및 화합물 A40의 조합은 A20 림프종 동종이식편을 보유하는 마우스에서 종양 퇴행을 유발하였다. 따라서, 일부 실시양태에서, EGFR 억제제, (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드 (화합물 A40), 또는 PCT 공개 번호 WO 2013/184757에 개시된 화합물은 PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)의 항종양 효과를 증진시키거나, 또는 이를 증진시키는데 사용된다.
일부 실시양태에서, EGFR 억제제, (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드 (화합물 A40) 또는 PCT 공개 번호 WO 2013/184757에 개시된 화합물, 및 면역 체크포인트 분자의 억제제, 예를 들어 PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는 각각, 조합시에 목적하는 항종양 활성을 달성하는 용량 및/또는 시간 스케줄로 투여된다.
한 실시양태에서, EGFR 억제제, (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일에서)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드 (화합물 A40) 또는 PCT 공개 번호 WO 2013/184757에 개시된 화합물은, 예를 들어 1일 2회, 1일 1회, 2일마다 1회, 3일마다 1회, 또는 1주 1회 5 mg 내지 100 mg, 예를 들어 10 mg 내지 75 mg, 15 mg 내지 50 mg, 20 mg 내지 30 mg, 10 mg 내지 40 mg, 10 mg 내지 25 mg, 또는 25 mg 내지 40 mg의 용량으로, 예를 들어 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 또는 100 mg의 용량으로 투여된다.
한 실시양태에서, EGFR 억제제, (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일에서)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드 (화합물 A40) 또는 PCT 공개 번호 WO 2013/184757에 개시된 화합물은, 예를 들어 1일 1회 10 mg 내지 50 mg (예를 들어, 25 mg)의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, EGFR 억제제, (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드 (화합물 A40) 또는 PCT 공개 번호 WO 2013/184757에 개시된 화합물은 경구로 투여된다. 한 실시양태에서, EGFR 억제제, (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일에서)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드 (화합물 A40) 또는 PCT 공개 번호 WO 2013/184757에 개시된 화합물은, 예를 들어 경구로, 예를 들어 1일 1회 10 mg 내지 50 mg (예를 들어, 25 mg)의 용량으로 투여되고, PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는, 예를 들어 정맥내 주입에 의해, 예를 들어 4주마다 1회 300 mg 내지 500 mg의 용량으로 (예를 들어, 400 mg의 용량으로) 투여된다. 일부 실시양태에서, 조합은 1회 이상의 투여 주기, 예를 들어 1회 이상의 28-일 투여 주기로 투여된다. 특정 실시양태에서, EGFR 억제제, (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드 (화합물 A40) 또는 PCT 공개 번호 WO 2013/184757에 개시된 화합물은 제1 투여 주기의 제1일에서 제10일에 투여된다. 특정 실시양태에서, EGFR 억제제, (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드 (화합물 A40) 또는 PCT 공개 번호 WO 2013/184757에 개시된 화합물은 제1 투여 주기의 제11일에서 제28일, 또는 임의의 후속 투여 주기(들)에서는 투여되지 않는다.
일부 실시양태에서, EGFR 억제제, (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드 (화합물 A40) 또는 PCT 공개 번호 WO 2013/184757에 개시된 화합물은 결장직장암 (CRC) (예를 들어, MSS-CRC), 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC)), 또는 유방암 (예를 들어, 삼중 음성 유방암 (TNBC))을 치료하기 위해 PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)와 조합되어 투여된다.
일부 실시양태에서, EGFR 억제제는 에를로티닙, 게피티닙, 세툭시맙, 파니투무맙, 네시투무맙, PF-00299804, 니모투주맙, 또는 RO5083945 중 1종 이상으로부터 선택된다.
예시적인 mTOR 억제제
한 실시양태에서, 본원에 기재된 조합은 라파마이신 표적 (mTOR)의 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합은 암, 예를 들어 본원에 기재된 암, 예를 들어 고형 종양 (예를 들어, 전립선암, 유방암, 뇌암, 방광암, 췌장암, 신암 또는 간암, 폐암 (예를 들어, 소세포 폐암 또는 비소세포 폐암), 호흡기/흉부 암, 육종, 골암, 비소세포 폐암, 내분비암, 성상세포종, 자궁경부암, 신경계암, 위암, 또는 흑색종), 예를 들어 혈액 악성종양 (예를 들어, 백혈병 (예를 들어, 림프구성 백혈병), 예를 들어 림프종 또는 예를 들어, 다발성 골수종)을 치료하는데 사용된다. 특정 실시양태에서, 암은 결장직장암 (예를 들어, 미소위성체 안정한 결장직장암 (MSS CRC)), 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암) 또는 유방암 (예를 들어, 삼중 음성 폐암 (TNBC))으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 닥톨리십 (화합물 A4) 또는 8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (화합물 A41) 또는 PCT 공개 번호 WO 2006/122806에 개시된 화합물이다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 에베롤리무스 (또한 아피니토르(AFINITOR)®로 공지됨; 화합물 A36) 또는 PCT 공개 번호 WO 2014/085318에 개시된 화합물이다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제, 에베롤리무스 (화합물 A36) 또는 PCT 공개 번호 WO 2014/085318에 개시된 화합물은 포유동물 라파마이신 표적 (mTOR), 세린-트레오닌 키나제, PI3K/AKT 경로의 하류를 억제한다. mTOR 경로는 여러 인간 암에서 이상조절된다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 일부 실시양태에서, mTOR 억제제, 에베롤리무스 (화합물 A36) 또는 PCT 공개 번호 WO 2014/085318에 개시된 화합물은 세포내 단백질인 FKBP-12에 결합하여, mTOR 복합체 1 (mTORC1)과의 억제 복합체 형성 및 이에 따른 mTOR 키나제 활성의 억제를 유발하는 것으로 여겨진다. 에베롤리무스 (화합물 A36)는 단백질 합성에 수반되는 mTOR의 하류 이펙터인 S6 리보솜 단백질 키나제 (S6K1) 및/또는 진핵 개시 인자 4E-결합 단백질 (4E-BP1)의 활성을 감소시킬 수 있다. S6K1은 mTORC1의 기질이고, 에스트로겐 수용체의 활성화 도메인 1을 인산화하여 수용체의 리간드-독립적 활성화를 유발한다. 추가로, 에베롤리무스 (화합물 A36)는 저산소증-유도성 인자 (예를 들어, HIF-1)의 발현을 억제하고/거나 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)의 발현을 감소시킬 수 있다. 에베롤리무스 (화합물 A36)에 의한 mTOR의 억제는 시험관내 및/또는 생체내 연구에서 세포 증식, 혈관신생 및 글루코스 흡수를 감소시키는 것으로 제시되었다. PI3K/Akt/mTOR 경로의 구성적 활성화는 유방암에서 내분비 저항성에 기여할 수 있다. 시험관내 연구는 에스트로겐-의존성 및 HER2+ 유방암 세포가 에베롤리무스 (화합물 A36)의 억제 효과에 감수성이고, 에베롤리무스 및 Akt, HER2 또는 아로마타제 억제제를 사용한 조합 치료가 상승작용적 방식으로 에베롤리무스 (화합물 A36)의 항종양 활성을 증진시킨다는 것을 제시한다. mTORC1 신호전달의 2종의 조절제는 종양유전자 억제자 투베린-경화증 복합체 1 및 2 (TSC1, TSC2)이다. TSC1 또는 TSC2의 상실 또는 불활성화는 하류 신호전달의 활성화로 이어진다. 유전 장애인 TSC에서, TSC1 또는 TSC2 유전자 내 불활성화 돌연변이는 신체 전반에 걸친 과오종 형성으로 이어진다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조합은 mTOR 억제제, 에베롤리무스 (화합물 A36) 또는 PCT 공개 번호 WO 2014/085318에 개시된 화합물, 및 면역 체크포인트 분자의 억제제, 예를 들어 PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)를 포함한다.
에베롤리무스 (화합물 A36)는 클리닉에서, 종양 세포 내 mTOR 활성을 억제하기 위해 매일 10 mg의 용량으로 직접적 항종양제로서, 및 실질 기관 이식이 요구되는 환자에서 T 림프구 기능을 억제하기 위해 매일 1.5-2.0 mg으로 면역억제제로서 사용되었다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 일부 실시양태에서, 이들 용량 및 스케줄로의 에베롤리무스 (화합물 A36)는 효과적인 항종양 반응을 손상시킬 것으로 예상될 것으로 여겨진다. 면역노화는, 고령자에서 발생하며 인플루엔자 백신접종을 포함한 백신접종에 대한 감소된 반응을 포함하는 면역 기능의 저하이다. 연령에 따른 면역 기능의 저하는 항원에 의한 자극에 대해 감소된 반응을 갖는 PD-1-양성 "소진된" T 림프구의 증가를 포함한다 (Lages et al. (2010) Aging Cell 9, 785-798). 임상 데이터는 1주에 5 mg의 용량이 면역자극성이어서, 위약 처리와 비교하여 PD-1-양성 CD4+ 및 CD8+ 림프구의 백분율을 감소시키고 고령 대상체에서 인플루엔자 백신에 대한 반응을 증진시킬 수 있는 것으로 시사한다 (Mannick et al. (2014) Sci. Transl. Med. Vol. 6, Issue 268, pp. 268ra179). 특정 실시양태에서, mTOR 억제제, 에베롤리무스 (화합물 A36), 또는 PCT 공개 번호 WO 2014/085318에 개시된 화합물의 면역자극 용량은 PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)의 항종양 활성을 증진시키거나, 또는 이를 증진시키는데 사용된다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제, 에베롤리무스 (화합물 A36) 또는 PCT 공개 번호 WO 2014/085318에 개시된 화합물, 및 면역 체크포인트 분자의 억제제, 예를 들어 PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는 각각, 조합시에 목적하는 항종양 활성을 달성하는 용량 및/또는 시간 스케줄로 투여된다.
일부 실시양태에서, 성인 암 적응증 (예를 들어 유방암 (예를 들어, TNBC), 신세포 암종 및 신경내분비 종양 (예를 들어, 비정형 폐 카르시노이드 종양)에 대해 승인된 에베롤리무스 (화합물 A36)의 용량은 매일 10 mg이다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 일부 실시양태에서, 그의 하류 표적 S6 키나제 (S6K)의 mTOR-매개된 인산화에 기초한 모델링 및 시뮬레이션은 20 mg 매주 투여 요법이 mTOR-매개된 S6K 인산화를 거의 완전히 억제하였고, 5 mg 매주 투여 요법이 S6K 인산화를 50% 초과 억제하였고, 0.5 mg 매일 투여 요법이 S6K 인산화를 투여 간격에 걸쳐 약 38% 억제한 것으로 예측한 것으로 여겨진다 (Mannick et al. (2014) Sci. Transl. Med. Vol. 6, Issue 268, pp. 268ra179; Tanaka (2008) J. Clin. Oncol. p. 1596-602). 따라서, 특정 실시양태에서, mTOR 억제제, 에베롤리무스 (화합물 A36) 또는 PCT 공개 번호 WO 2014/085318에 개시된 화합물은 5 mg 매주 1회 (QW)의 용량으로, 예를 들어 PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)와 조합되어 투여된다. 다른 실시양태에서, 예를 들어 5 mg 매주 1회 (QW)의 용량이 잘 허용되지 않을 때, 0.5 mg 1일 1회 (QD)의 용량이 또한 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제, 에베롤리무스 (화합물 A36) 또는 PCT 공개 번호 WO 2014/085318에 개시된 화합물은 1주 1회 5 mg 이하의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제, 예를 들어 에베롤리무스 (화합물 A36) 또는 PCT 공개 번호 WO 2014/085318에 개시된 화합물은 약 2.5-20 mg/일의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, TOR 억제제, 예를 들어 에베롤리무스 (화합물 A36) 또는 PCT 공개 번호 WO 2014/085318에 개시된 화합물은 약 2.5, 5, 10, 또는 20 mg/일, 예를 들어 약 2.5-5, 5-10, 또는 10-20 mg/일의 용량으로 투여된다.
한 실시양태에서, mTOR 억제제, 에베롤리무스 (화합물 A36) 또는 PCT 공개 번호 WO 2014/085318에 개시된 화합물은, 예를 들어 매주 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 또는 4주마다 1회 1 mg 내지 10 mg, 2 mg 내지 8 mg, 3 mg 내지 7 mg, 또는 4 mg 내지 6 mg의 용량으로, 예를 들어 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 또는 10 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, mTOR 억제제, 에베롤리무스 (화합물 A36) 또는 PCT 공개 번호 WO 2014/085318에 개시된 화합물은, 예를 들어 매주 1회 4 mg 내지 6 mg, 예를 들어 5 mg의 용량으로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, mTOR 억제제, 에베롤리무스 (화합물 A36) 또는 PCT 공개 번호 WO 2014/085318에 개시된 화합물은, 예를 들어 1일 1회 또는 매주 1회 0.1 mg 내지 1 mg, 0.2 mg 내지 0.8 mg, 0.3 mg 내지 0.7 mg, 또는 0.4 mg 내지 0.6 mg, 예를 들어 0.1 mg, 0.2 mg, 0.3 mg, 0.4 mg, 0.5 mg, 0.6 mg, 0.7 mg, 0.8 mg, 0.9 mg, 또는 1 mg의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제, 에베롤리무스 (화합물 A36) 또는 PCT 공개 번호 WO 2014/085318에 개시된 화합물은 경구로 투여된다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제, 에베롤리무스 (화합물 A36) 또는 PCT 공개 번호 WO 2014/085318에 개시된 화합물은, 예를 들어 경구로, 예를 들어 1주 1회, 2 mg 내지 8 mg의 용량으로 (예를 들어, 5 mg의 용량으로) 투여되고, PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는, 예를 들어 정맥내 주입에 의해, 예를 들어 4주마다 1회 300 mg 내지 500 mg의 용량으로 (예를 들어, 400 mg의 용량으로) 투여된다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제, 에베롤리무스 (화합물 A36) 또는 PCT 공개 번호 WO 2014/085318에 개시된 화합물은 결장직장암, 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC)), 또는 유방암 (예를 들어, 삼중 음성 유방암 (NTBC))을 치료하기 위해 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)와 조합되어 투여된다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 라파마이신, 템시롤리무스 (토리셀(TORISEL)®), AZD8055, BEZ235, BGT226, XL765, PF-4691502, GDC0980, SF1126, OSI-027, GSK1059615, KU-0063794, WYE-354, 팔로미드 529 (P529), PF-04691502, 또는 PKI-587, 리다포롤리무스 (이전에 데포롤리무스로 공지됨, (1R,2R,4S)-4-[(2R)-2 [(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R, 23S,24E,26E,28Z,30S,32S,35R)-1,18-디히드록시-19,30-디-메톡시-15,17,21,23, 29,35-헥사메틸-2,3,10,14,20-펜타옥소-11,36-디옥사-4-아자트리시클로[30.3.1.04,9] 헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-12-일]프로필]-2--메톡시시클로헥실 디메틸포스피네이트, 또한 AP23573 및 MK8669로 공지됨, 및 PCT 공개 번호 WO03/064383에 기재됨); 에베롤리무스 (아피니토르® 또는 RAD001); 라파마이신 (AY22989, 시롤리무스(SIROLIMUS)®); 시마피모드 (CAS 등록 번호: 164301-51-3); (5-{2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-2--메톡시페닐)메탄올 (AZD8055); 2-아미노-8-[트랜스-4-(2-히드록시에톡시)시클로헥실]-6-(6--메톡시-3-피리디닐)-4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (PF04691502, CAS 등록 번호: 1013101-36-4); N2-[1,4-디옥소-4-[[4-(4-옥소-8-페닐-4H-1-벤조피란-2-일)모르폴리늄-4-일]-메톡시]부틸]-L-아르기닐글리실-L-α-아스파르틸L-세린 (서열식별번호: 237) 내부 염 (SF1126, CAS 등록 번호: 936487-67-1), 또는 XL765 (SAR245409) 중 1종 이상으로부터 선택된다.
다른 예시적인 mTOR 억제제는 템시롤리무스; 리다포롤리무스 (1R,2R,4S)-4-[(2R)-2 [(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R, 23S,24E,26E,28Z,30S,32S,35R)-1,18-디히드록시-19,30-디-메톡시-15,17,21,23, 29,35-헥사메틸-2,3,10,14,20-펜타옥소-11,36-디옥사-4-아자트리시클로[30.3.1.04,9] 헥사트리아콘타-16,24,26,28-테트라엔-12-일]프로필]-2--메톡시시클로헥실 디메틸포스피네이트, 또한 AP23573 및 MK8669로 공지됨; 에베롤리무스 (RAD001); 라파마이신 (AY22989); 시마피모드; (5-{2,4-비스[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리도[2,3-d]피리미딘-7-일}-2--메톡시페닐)메탄올 (AZD8055); 2-아미노-8-[트랜스-4-(2-히드록시에톡시)시클로헥실]-6-(6--메톡시-3-피리디닐)-4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (PF04691502); 및 N2-[1,4-디옥소-4-[[4-(4-옥소-8-페닐-4H-1-벤조피란-2-일)모르폴리늄-4-일]-메톡시]부틸]-L-아르기닐글리실-L-α-아스파르틸L-세린- (서열식별번호: 237), 내부 염 (SF1126); 및 XL765를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
예시적인 IL-15 효능제
한 실시양태에서, 본원에 기재된 조합은 인터류킨-15 (IL-15) 효능제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합은 암, 예를 들어 본원에 기재된 암, 예를 들어 고형 종양 (예를 들어, 불응성 고형 종양), (예를 들어, 흑색종 (예를 들어, 전이성 또는 진행성 흑색종), 신장암 (예를 들어, 신세포암), 비소세포 폐암, 편평 세포 두경부암, 또는 방광암 (예를 들어, 비-근육 침습성 방광암)), 예를 들어 혈액 악성종양 (예를 들어, 백혈병, 예를 들어 급성 골수 백혈병 (예를 들어, 불응성 또는 재발성 급성 골수 백혈병), 예를 들어 림프종, 예를 들어 비-호지킨 림프종 (예를 들어, 재발성/불응성 무통성 B 세포 비-호지킨 림프종), 예를 들어 또는 다발성 골수종 (예를 들어, 재발성 또는 불응성 다발성 골수종))을 치료하는데 사용된다. 특정 실시양태에서, 암은 고형 종양이다.
바이러스 감염 후에 일핵 식세포 (및 일부 다른 세포 유형)에 의해 분비된 IL-15가 T 및 자연 킬러 세포 활성화 및 증식을 조절한다. 이 시토카인은 비만 세포, T 세포 및 수지상 표피 T 세포에서 JAK 키나제 신호 전달 경로를 통해 전사 활성화제 STAT3, STAT5 및 STAT6의 활성화를 유도한다. IL-15 및 인터류킨-2 (IL-2)는 구조적으로 유사하고, 많은 생물학적 활성을 공유하며; 둘 다 공통 헤마토포이에틴 수용체 서브유닛에 결합하여, 서로의 활성을 음성적으로 조절할 수 있다. CD8+ 기억 T 세포 수는 IL-15와 IL-2 사이의 균형에 의해 조절될 수 있다.
일부 실시양태에서, IL-15 효능제는 재조합 인간 IL-15 (rhIL-15), 예를 들어 CYP0150 (사이튠(Cytune))이다. CYP0150은 인간 알파 쇄 수용체의 Sushi+ 도메인에 연결된 인간 IL-15로 이루어진 재조합 단백질이다 (트랜스프레젠테이션).
CYP0150은, 예를 들어 PCT 공개 번호 WO 2007/046006에 개시되어 있다. CYP0150은 다음의 아미노산 서열을 갖는다: MAPRRARGCRTLGLPALLLLLLLRPPATRGDYKDDDDKIEGRITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRDPALVHQRPAPPSGGSGGGGSGGGSGGGGSLQNWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS (서열식별번호: 248) (WO 2007/046006에서 서열식별번호: 60으로서 개시됨) 또는 MDSKGSSQKAGSRLLLLLVVSNLLLCQGVVSTTRDYKDDDDKIEGRNWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTSSGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGSLQITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRDPALVHQRPAPP (서열식별번호: 249) (WO 2007/046006에서 서열식별번호: 62로서 개시됨).
일부 실시양태에서, IL-15 효능제는 ALT-803 (알토르 바이오사이언스(Altor BioScience))이다. ALT-803은 IL-15N72D 및 IL-15RαSu/Fc 융합 단백질을 공동-발현하는 고수율 재조합 포유동물 세포주로부터 생산된 IL-15N72D:IL-15RαSu/Fc 가용성 복합체이다. IL-15 돌연변이체 (N72D)는 IL-15 생물학적 활성을 증진시켰다 (Zhu et al. 2009, J Immunol. 183:3598). IL-15N72D 돌연변이체 및 IL-15Rα의 가용성 도메인은 용액 중에서 안정한 이종이량체 복합체를 형성할 수 있고, 이 복합체는 비-복합체화 IL-15와 비교하여 증가된 생물학적 활성을 나타낸다 (대략 25-배 더 활성임). ALT-803은, 예를 들어 PCT 공개 번호 WO 2012/040323 및 미국 특허 번호 8,507,222에 개시되어 있다.
일부 실시양태에서, IL-15 효능제는 hetIL-15 (애드뮨(Admune))이다. HetIL-15는 이종이량체 인간 IL-15 (IL-15/sIL-15Ra)이다. HetIL-15는, 예를 들어 PCT 공개 번호 WO 2009/002562 및 WO 2014/066527에 개시되어 있다.
예시적인 CD40 효능제
한 실시양태에서, 조합은 CD40 효능제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합은 암, 예를 들어 본원에 기재된 암, 예를 들어 고형 종양 (예를 들어, 폐암, 식도 암종, 흑색종, 또는 신세포 암종), 예를 들어 혈액 악성종양 (예를 들어, 백혈병 (예를 들어, 만성 림프구성 백혈병 (CLL)), 예를 들어 림프종 (예를 들어, 비-호지킨 림프종) 또는 다발성 골수종)을 치료하는데 사용된다.
한 실시양태에서, CD40 효능제는 ADC-1013 (알리가토르(Alligator)/바이오인벤트(BioInvent))이다. ADC-1013은 인간 CD40에 대한 완전 인간 IgG 효능작용 모노클로날 항체이다. B 림프구의 표면 상에서 발견되는 내재성 막 단백질인 인간 CD40은 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리의 구성원이고, B-세포 악성종양과 같은 다수의 암에서 고도로 발현된다. CD40 효능제, 예를 들어 항-CD40 항체는 T 세포 헬퍼 활성을 위해 효과적으로 대체될 수 있다 (Ridge, J. et al. (1998) Nature 393: 474-478).
ADC-1013은, 예를 들어 PCT 공개 번호 WO 2015/091853에 개시되어 있다. ADC-1013 클론은, 예를 들어 1136/1137, 1132/1133, 1148/1149, 1140/1135, 1134/1135, 1107/1108, 1142/1135, 1146/1147 및 1150/1151을 포함한다.
1132/1133의 중쇄 가변 영역은 다음의 아미노산 서열을 갖는다: EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSGIGSYGGGTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARYVNFGMDYWGQGTLVTVSS (서열식별번호: 250) (WO 2015/091853에서 서열식별번호: 65로서 개시됨). 1132/1133의 경쇄 가변 영역은 다음의 아미노산 서열을 갖는다: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYGRNPPTFGQGTKLEIK (서열식별번호: 251) (WO 2015/091853에서 서열식별번호: 66으로서 개시됨). 1132/1133의 중쇄 CDR1은 다음의 아미노산 서열을 갖는다: GFTFSSYA (서열식별번호: 252) (WO 2015/091853에서 서열식별번호: 13으로서 개시됨). 1132/1133의 중쇄 CDR2는 다음의 아미노산 서열을 갖는다: IGSYGGGT (서열식별번호: 253) (WO 2015/091853에서 서열식별번호: 14로서 개시됨). 1132/1133의 중쇄 CDR3은 다음의 아미노산 서열을 갖는다: ARYVNFGMDY (서열식별번호: 254) (WO 2015/091853에서 서열식별번호: 15로서 개시됨). 1132/1133의 경쇄 CDR1은 다음의 아미노산 서열을 갖는다: QSISSY (서열식별번호: 255) (WO 2015/091853에서 서열식별번호: 16으로서 개시됨). 1132/1133의 경쇄 CDR2는 다음의 아미노산 서열을 갖는다: AAS (서열식별번호: 256) (WO 2015/091853에서 서열식별번호: 17로서 개시됨). 1132/1133의 경쇄 CDR3은 다음의 아미노산 서열을 갖는다: QQYGRNPPT (서열식별번호: 257) (WO 2015/091853에서 서열식별번호: 18로서 개시됨).
1107/1108의 중쇄 가변 영역은 다음의 아미노산 서열을 갖는다: EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARRVWGFDYWGQGTLVTVSS (서열식별번호: 258) (WO 2015/091853에서 서열식별번호: 79로서 개시됨). 1107/1108의 경쇄 가변 영역은 다음의 아미노산 서열을 갖는다: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGT DFTLTISSLQPEDFATYYCQQYGVYPFTFGQGTKLEIK (서열식별번호: 259) (WO 2015/091853에서 서열식별번호: 80으로서 개시됨).
1107/1108의 중쇄 CDR1은 다음의 아미노산 서열을 갖는다: GFTFSSYA (서열식별번호: 252) (WO 2015/091853에서 서열식별번호: 55로서 개시됨). 1107/1108의 중쇄 CDR2는 다음의 아미노산 서열을 갖는다: ISGSGGST (서열식별번호: 260) (WO 2015/091853에서 서열식별번호: 56으로서 개시됨). 1107/1108의 중쇄 CDR3은 다음의 아미노산 서열을 갖는다: ARRVWGFDY (서열식별번호: 261) (WO 2015/091853에서 서열식별번호: 57로서 개시됨). 1107/1108의 경쇄 CDR1은 다음의 아미노산 서열을 갖는다: QSISSY (서열식별번호: 255) (WO 2015/091853에서 서열식별번호: 58로서 개시됨). 1107/1108의 경쇄 CDR2는 다음의 아미노산 서열을 갖는다: AAS (서열식별번호: 256) (WO 2015/091853에서 서열식별번호: 59로서 개시됨). 1107/1108의 경쇄 CDR3은 다음의 아미노산 서열을 갖는다: QQYGVYPFT (서열식별번호: 262) (WO 2015/091853에서 서열식별번호: 60으로서 개시됨).
일부 실시양태에서, CD40 효능제는 ISF35이다. ISF35는 키메라 CD154이다. ISF는 PCT 공개 번호 WO 2003/099340 및 WO 2008/070743에 개시되어 있다.
일부 실시양태에서, CD40 효능제는 다세투주맙이다. 다세투주맙은 또한 SGN-40 또는 huS2C6으로 공지되어 있다. 다세투주맙은 CD40을 표적화하는 인간화 모노클로날 항체이다. 다세투주맙은, 예를 들어 [Advani et al. J Clin Oncol. 2009; 27(26):4371-7; 및 Khubchandani et al. Curr Opin Investig Drugs. 2009; 10(6):579-87]에 개시되어 있다.
일부 실시양태에서, CD40 효능제는 루카투무맙 (CAS 등록 번호: 903512-50-5)이다. 루카투무맙은 또한 CHIR-12.12 또는 HCD-122로 공지되어 있다. 루카투무맙은 CD40에 결합하여 이를 억제함으로써, CD40을 과다발현하는 세포에서 CD40 리간드-유도된 세포 증식을 억제하고, 항체-의존성 세포성 세포독성 (ADCC)을 통한 세포 용해를 촉발한다. 루카투무맙은, 예를 들어 [Tai et al. Cancer Res. 2005;65(13):5898-906]에 개시되어 있다.
항-CD40 항체는 T 세포 헬퍼 활성을 위해 효과적으로 대체될 수 있고 (Ridge, J. et al. (1998) Nature 393: 474-478), PD-1 항체와 함께 사용될 수 있다 (Ito, N. et al. (2000) Immunobiology 201 (5) 527-40).
예시적인 OX40 효능제
한 실시양태에서, 본원에 기재된 조합은 OX40 효능제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합은 암, 예를 들어 본원에 기재된 암, 예를 들어 고형 종양 (예를 들어, 유방암, 흑색종, 두경부암, 또는 전립선암), 예를 들어 혈액 악성종양 (예를 들어, 림프종 (예를 들어, B-세포 림프종))을 치료하는데 사용된다.
OX40은 또한 CD134로 공지되어 있고, 이는 세포 표면 당단백질이며 종양 괴사 인자 (TNF) 수용체 슈퍼패밀리의 구성원이고, T-림프구 상에서 발현되고, 활성화된 T-세포의 증식 및 생존에 대한 공동-자극 신호를 제공한다. OX40 활성화는 이펙터 T-림프구의 증식을 유도할 수 있고, 이는 종양-연관 항원 (TAA)을 발현하는 종양 세포에 대한 면역 반응을 촉진한다.
일부 실시양태에서, OX40 효능제는 mAb 106-222, 인간화 106-222 (Hu106), mAb 119-122, 또는 인간화 119-122 (Hu119)로부터 선택된다.
MAb 106-222, 인간화 106-222 (Hu106), mAb 119-122 및 인간화 119-122 (Hu119)는, 예를 들어 PCT 공개 번호 WO 2012/027328 및 미국 특허 번호 9,006,399에 개시되어 있다. mAb 106-222의 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 WO 2012/027328에서 서열식별번호: 4로서 개시되어 있다. mAb 106-222의 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 WO 2012/027328에서 서열식별번호: 10으로서 개시되어 있다. 인간화 106-222 (Hu106)의 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 WO 2012/027328에서 서열식별번호: 5로서 개시되어 있다. 인간화 106-222 (Hu106)의 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 WO 2012/027328에서 서열식별번호: 11로서 개시되어 있다. mAb 119-122의 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 WO 2012/027328에서 서열식별번호: 16으로서 개시되어 있다. mAb 119-122의 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 WO 2012/027328에서 서열식별번호: 22로서 개시되어 있다. 인간화 119-122 (Hu119)의 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 WO 2012/027328에서 서열식별번호: 17로서 개시되어 있다. 인간화 119-122 (Hu119)의 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열은 WO 2012/027328에서 서열식별번호: 23으로서 개시되어 있다.
일부 실시양태에서, OX40 효능제는 미국 특허 번호 7,959,925 및 PCT 공개 번호 WO 2006/121810에 개시된 인간화 모노클로날 항체이다.
일부 실시양태에서, OX40 효능제는 MEDI6469, MEDI0562, 또는 MEDI6383으로부터 선택된다. MEDI6469는 OX40에 대한 뮤린 모노클로날 항체이다. MEDI0562는 OX40에 대한 인간화 모노클로날 항체이다. MEDI6383은 OX40에 대한 모노클로날 항체이다.
일부 실시양태에서, OX40 효능제, 예를 들어 MEDI6469는, 예를 들어 격일로 대략 0.4 mg/kg의 용량으로 정맥내로 투여된다.
다른 예시적인 항-OX-40 항체는, 예를 들어 문헌 [Weinberg, A. et al. (2000) Immunol 164: 2160-2169]에 개시되어 있다.
예시적인 CD27 효능제
한 실시양태에서, 본원에 기재된 조합은 CD27 효능제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합은 암, 예를 들어 본원에 기재된 암, 예를 들어 고형 종양 (예를 들어, 흑색종, 신세포 암종, 호르몬-불응성 전립선 선암종, 난소암, 유방암, 결장직장 선암종, 또는 비소세포 폐암), 예를 들어 혈액 악성종양 (예를 들어, 림프종 (예를 들어, 호지킨 림프종, 버킷 림프종, 외투 세포 림프종, 중추 신경계의 원발성 림프종, 또는 변연부 B-세포 림프종), 또는 백혈병 (예를 들어, 만성 림프구성 백혈병 (CLL))을 치료하는데 사용된다.
한 실시양태에서, CD27 효능제는 바를리루맙 (CAS 등록 번호: 1393344-72-3)이다. 바를리루맙은 또한 CDX-1127 (셀덱스(Celldex)) 또는 1F5로 공지되어 있다. 바를리루맙은 림프구의 활성화 경로의 분자인 CD27을 표적화하는 완전 인간 모노클로날 항체 (mAb)이다. CDX-1127은 T 세포 수용체 자극의 측면에서 인간 T 세포를 활성화시킬 수 있고, 이에 따라 항종양 효과를 매개하는 효능제 항-CD27 mAb이다. CDX-1127은 또한 CD27 발현을 갖는 종양에 대한 직접적인 치료 효과를 제공할 수 있다.
바를리루맙은, 예를 들어 문헌 [Vitale et al., Clin Cancer Res. 2012;18(14):3812-21], WO 2008/051424, 및 US 8,481,029에 개시되어 있다.
한 실시양태에서, CD27 효능제는 BION-1402 (바이오노비온(BioNovion))이다. BION-1402는 또한 hCD27.15로 공지되어 있다. BION-1402는 항-인간 CD27 모노클로날 항체이다. BION-1402는 CD27+ 세포의 증식 및/또는 생존을 자극할 수 있다. BION-1402는 인간 CD27을 그의 리간드 CD70보다 더 효과적으로 활성화시킬 수 있고, 이는 CD8+ 및 CD4+ T-세포의 증식에 대해 유의하게 증가된 효과를 유발한다.
BION-1402는, 예를 들어 WO 2012/004367에 hCD27.15로서 개시되어 있다. 이 항체는 하이브리도마 hCD27.15에 의해 생산되고, 2010년 6월 2일에 ATCC에 번호 PTA-11008로 기탁되었다. hCD27.15의 중쇄 가변 영역은 다음의 아미노산 서열을 갖는다: EVRLQQSGADLVKPGASVKLSCASGFIIKATYMHWVRQRPEQGLEWIGRIDPANGE KY DPKFQVKAITADTSSSTAYLQLNSLTSDDTAVYYCARYAWYFDVWGAGTTVTVSSAKTTPPXVYPXXPGS (서열식별번호: 263) (WO 2012/004367에서 서열식별번호: 3으로서 개시됨). hCD27.15의 경쇄 가변 영역은 다음의 아미노산 서열을 갖는다: DIQMTQSPASLSASVGDTVTITCRASENIYSFLAWYHQKQGRSPQLLVYHAKTLAEGVPSRFSGSGSGTQFSLKINSLQAEDFGSYYCQHYYGSPLTFGAGTKLEVKRADAAPTVSIFPPSSEELSL (서열식별번호: 264) (WO 2012/004367에서 서열식별번호: 4로서 개시됨). hCD27.15의 중쇄 CDR1은 다음의 아미노산 서열을 갖는다: GFIIKATYMH (서열식별번호: 265) (WO 2012/004367에서 서열식별번호: 5로서 개시됨). hCD27.15의 중쇄 CDR2는 다음의 아미노산 서열을 갖는다: RIDPANGETKYDPKFQV (서열식별번호: 266) (WO 2012/004367에서 서열식별번호: 6으로서 개시됨). hCD27.15의 중쇄 CDR3은 다음의 아미노산 서열을 갖는다: YAWYFDV (서열식별번호: 267) (WO 2012/004367에서 서열식별번호: 7로서 개시됨). hCD27.15의 경쇄 CDR1은 다음의 아미노산 서열을 갖는다: RASENIYSFLA (서열식별번호: 268) (WO 2012/004367에서 서열식별번호: 8로서 개시됨). hCD27.15의 경쇄 CDR2는 다음의 아미노산 서열을 갖는다: HAKTLAE (서열식별번호: 269) (WO 2012/004367에서 서열식별번호: 9로서 개시됨). hCD27.15의 경쇄 CDR3은 다음의 아미노산 서열을 갖는다: QHYYGSPLT (서열식별번호: 270) (WO 2012/004367에서 서열식별번호: 10으로서 개시됨).
예시적인 CSF-1/1R 결합제
한 실시양태에서, 본원에 기재된 조합은 CSF-1/1R 결합제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합은 암, 예를 들어 본원에 기재된 암, 예를 들어 고형 종양 (예를 들어, 전립선암, 유방암, 또는 색소성 융모결절성 활막염 (PVNS))을 치료하는데 사용된다.
일부 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제는 대식세포 콜로니-자극 인자 (M-CSF)의 억제제이다. M-CSF는 또한 때때로 CSF-1로 공지된다.
또 다른 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제는 CSF-1R 티로신 키나제 억제제, 4-((2-(((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드 (화합물 A15), 또는 PCT 공개 번호 WO 2005/073224에 개시된 화합물이다. 일부 실시양태에서, 암은 뇌암 (예를 들어, 다형성 교모세포종 (GBM)), 췌장암 또는 유방암 (예를 들어, 삼중-음성 유방암 (TNBC))으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제 (예를 들어, CSF-1R 티로신 키나제 억제제), 4-((2-(((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드 (화합물 A15), 또는 PCT 공개 번호 WO 2005/073224에 개시된 화합물은 50 mg 내지 1500 mg, 예를 들어 75 mg 내지 1000 mg, 100 mg 내지 900 mg, 200 mg 내지 800 mg, 300 mg 내지 700 mg, 400 mg 내지 600 mg, 100 mg 내지 700 mg, 100 mg 내지 500 mg, 100 mg 내지 300 mg, 700 mg 내지 900 mg, 500 mg 내지 900 mg, 300 mg 내지 900 mg, 75 mg 내지 150 mg, 100 mg 내지 200 mg, 200 mg 내지 400 mg, 500 mg 내지 700 mg, 또는 800 mg 내지 1000 mg의 용량으로, 예를 들어 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 또는 1000 mg의 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제 (예를 들어, CSF-1R 티로신 키나제 억제제), 4-((2-(((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드 (화합물 A15), 또는 PCT 공개 번호 WO 2005/073224에 개시된 화합물은, 예를 들어 7일 투약/7일 휴약 스케줄에 따라 매일 투여된다. 다른 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제 (예를 들어, CSF-1R 티로신 키나제 억제제), 4-((2-(((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드 (화합물 A15), 또는 PCT 공개 번호 WO 2005/073224에 개시된 화합물은 1주 2회, 1주 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 또는 4주마다 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제 (예를 들어, CSF-1R 티로신 키나제 억제제), 4-((2-(((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드 (화합물 A15), 또는 PCT 공개 번호 WO 2005/073224에 개시된 화합물은, 예를 들어 7일 투약/7일 휴약 스케줄에 따라, 예를 들어 매일 50 mg 내지 150 mg, 예를 들어 약 100 mg의 용량으로 투여된다. 다른 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제 (예를 들어, CSF-1R 티로신 키나제 억제제), 4-((2-(((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드 (화합물 A15), 또는 PCT 공개 번호 WO 2005/073224에 개시된 화합물은, 예를 들어 7일 투약/7일 휴약 스케줄에 따라, 예를 들어 매일 100 mg 내지 200 mg, 예를 들어 약 150 mg의 용량으로 투여된다. 다른 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제 (예를 들어, CSF-1R 티로신 키나제 억제제), 4-((2-(((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드 (화합물 A15), 또는 PCT 공개 번호 WO 2005/073224에 개시된 화합물은, 예를 들어 7일 투약/7일 휴약 스케줄에 따라, 예를 들어 매일 200 mg 내지 400 mg, 예를 들어 약 300 mg의 용량으로 투여된다. 다른 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제 (예를 들어, CSF-1R 티로신 키나제 억제제), 4-((2-(((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드 (화합물 A15), 또는 PCT 공개 번호 WO 2005/073224에 개시된 화합물은, 예를 들어 7일 투약/7일 휴약 스케줄에 따라, 예를 들어 매일 500 mg 내지 700 mg, 예를 들어 약 600 mg의 용량으로 투여된다. 다른 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제 (예를 들어, CSF-1R 티로신 키나제 억제제), 4-((2-(((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드 (화합물 A15), 또는 PCT 공개 번호 WO 2005/073224에 개시된 화합물은, 예를 들어 7일 투약/7일 휴약 스케줄에 따라, 예를 들어 매일 800 mg 내지 1000 mg, 예를 들어 약 900 mg의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제 (예를 들어, CSF-1R 티로신 키나제 억제제), 4-((2-(((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드 (화합물 A15), 또는 PCT 공개 번호 WO 2005/073224에 개시된 화합물은 1주 1회 50 mg 내지 150 mg, 예를 들어 약 100 mg의 용량으로 투여된다. 다른 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제 (예를 들어, CSF-1R 티로신 키나제 억제제), 4-((2-(((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드 (화합물 A15), 또는 PCT 공개 번호 WO 2005/073224에 개시된 화합물은 1주 1회 100 mg 내지 200 mg, 예를 들어 약 150 mg의 용량으로 투여된다. 다른 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제 (예를 들어, CSF-1R 티로신 키나제 억제제), 4-((2-(((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드 (화합물 A15), 또는 PCT 공개 번호 WO 2005/073224에 개시된 화합물은 1주 1회 200 mg 내지 400 mg, 예를 들어 약 300 mg의 용량으로 투여된다. 다른 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제 (예를 들어, CSF-1R 티로신 키나제 억제제), 4-((2-(((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드 (화합물 A15), 또는 PCT 공개 번호 WO 2005/073224에 개시된 화합물은 1주 1회 500 mg 내지 700 mg, 예를 들어 약 600 mg의 용량으로 투여된다. 다른 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제 (예를 들어, CSF-1R 티로신 키나제 억제제), 4-((2-(((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드 (화합물 A15), 또는 PCT 공개 번호 WO 2005/073224에 개시된 화합물은 1주 1회 800 mg 내지 1000 mg, 예를 들어 약 900 mg의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제 (예를 들어, CSF-1R 티로신 키나제 억제제), 4-((2-(((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드 (화합물 A15), 또는 PCT 공개 번호 WO 2005/073224에 개시된 화합물은 경구로 투여된다.
일부 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제 (예를 들어, CSF-1R 티로신 키나제 억제제), 4-((2-(((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드 (화합물 A15), 또는 PCT 공개 번호 WO 2005/073224에 개시된 화합물은 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)와 조합되어 투여된다. 한 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제 (예를 들어, CSF-1R 티로신 키나제 억제제), 4-((2-(((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드 (화합물 A15), 또는 PCT 공개 번호 WO 2005/073224에 개시된 화합물은, 예를 들어 경구로, 예를 들어 매일 (예를 들어, 7일 투약/7일 휴약 스케줄에 따라) 또는 1주 1회 50 mg 내지 150 mg (예를 들어, 약 100 mg)의 용량으로 투여되고, PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는, 예를 들어 정맥내 주입에 의해, 예를 들어 4주마다 1회 300 mg 내지 500 mg의 용량으로 (예를 들어, 400 mg의 용량으로) 또는 3주마다 1회 200 mg 내지 400 mg의 용량으로 (예를 들어, 300 mg의 용량으로) 투여된다. 또 다른 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제 (예를 들어, CSF-1R 티로신 키나제 억제제), 4-((2-(((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드 (화합물 A15), 또는 PCT 공개 번호 WO 2005/073224에 개시된 화합물은, 예를 들어 경구로, 예를 들어 매일 (예를 들어, 7일 투약/7일 휴약 스케줄에 따라) 또는 1주 1회 100 mg 내지 200 mg (예를 들어, 약 150 mg)의 용량으로 투여되고, PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는, 예를 들어 정맥내 주입에 의해, 예를 들어 4주마다 1회 300 mg 내지 500 mg의 용량으로 (예를 들어, 400 mg의 용량으로) 또는 3주마다 1회 200 mg 내지 400 mg의 용량으로 (예를 들어, 300 mg의 용량으로) 투여된다. 또 다른 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제 (예를 들어, CSF-1R 티로신 키나제 억제제), 4-((2-(((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드 (화합물 A15), 또는 PCT 공개 번호 WO 2005/073224에 개시된 화합물은, 예를 들어 경구로, 예를 들어 매일 (예를 들어, 7일 투약/7일 휴약 스케줄에 따라) 또는 1주 1회 200 mg 내지 400 mg (예를 들어, 약 300 mg)의 용량으로 투여되고, PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는, 예를 들어 정맥내 주입에 의해, 예를 들어 4주마다 1회 300 mg 내지 500 mg의 용량으로 (예를 들어, 400 mg의 용량으로) 또는 3주마다 1회 200 mg 내지 400 mg의 용량으로 (예를 들어, 300 mg의 용량으로) 투여된다. 또 다른 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제 (예를 들어, CSF-1R 티로신 키나제 억제제), 4-((2-(((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드 (화합물 A15), 또는 PCT 공개 번호 WO 2005/073224에 개시된 화합물은, 예를 들어 경구로, 예를 들어 매일 (예를 들어, 7일 투약/7일 휴약 스케줄에 따라) 또는 1주 1회 500 mg 내지 700 mg (예를 들어, 약 600 mg)의 용량으로 투여되고, PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는, 예를 들어 정맥내 주입에 의해, 예를 들어 4주마다 1회 300 mg 내지 500 mg의 용량으로 (예를 들어, 400 mg의 용량으로) 또는 3주마다 1회 200 mg 내지 400 mg의 용량으로 (예를 들어, 300 mg의 용량으로) 투여된다. 또 다른 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제 (예를 들어, CSF-1R 티로신 키나제 억제제), 4-((2-(((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드 (화합물 A15), 또는 PCT 공개 번호 WO 2005/073224에 개시된 화합물은, 예를 들어 경구로, 예를 들어 매일 (예를 들어, 7일 투약/7일 휴약 스케줄에 따라) 또는 1주 1회 800 mg 내지 1000 mg (예를 들어, 약 900 mg)의 용량으로 투여되고, PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는, 예를 들어 정맥내 주입에 의해, 예를 들어 4주마다 1회 300 mg 내지 500 mg의 용량으로 (예를 들어, 400 mg의 용량으로) 또는 3주마다 1회 200 mg 내지 400 mg의 용량으로 (예를 들어, 300 mg의 용량으로) 투여된다.
특정 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제 (예를 들어, CSF-1R 티로신 키나제 억제제), 4-((2-(((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드 (화합물 A15), 또는 PCT 공개 번호 WO 2005/073224에 개시된 화합물은 암, 예를 들어 고형 종양 (예를 들어, 진행성 고형 종양), 예를 들어 뇌암 (예를 들어, 다형성 교모세포종 (GBM), 예를 들어 재발성 교모세포종), 유방암 (예를 들어, 삼중-음성 유방암 (예를 들어, NTBC)), 또는 췌장암 (예를 들어, 진행성 췌장암)을 치료하기 위해 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)와 조합되어 투여된다.
일부 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제는 M-CSF 억제제, 화합물 A33, 또는 RX1 또는 5H4를 포함한 PCT 공개 번호 WO 2004/045532 또는 PCT 공개 번호 WO 2005/068503에 개시된 CSF-1에 대한 결합제 (예를 들어, M-CSF에 대한 항체 분자 또는 Fab 단편)이다. 일부 실시양태에서, 암은 자궁내막암, 피부암 (예를 들어, 흑색종), 췌장암 또는 유방암 (예를 들어, 삼중 음성 유방암 (TNBC))으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제, 예를 들어 M-CSF 억제제, 화합물 A33, 또는 PCT 공개 번호 WO 2004/045532에 개시된 화합물 (예를 들어, M-CSF에 대한 항체 분자 또는 Fab 단편)은 약 10mg/kg의 평균 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제는 CSF1R 억제제 또는 4-(2-((1R, 2R)-2-히드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드이다. 4-(2-((1R, 2R)-2-히드록시시클로헥실아미노)벤조티아졸-6-일옥시)-N-메틸피콜린아미드는 PCT 공개 번호 WO 2007/121484의 페이지 117에 실시예 157로서 개시되어 있다.
일부 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제는 펙시다르티닙 (CAS 등록 번호 1029044-16-3)이다. 펙시다르티닙은 또한 PLX3397 또는 5-((5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)-N-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)피리딘-2-아민으로 공지되어 있다. 펙시다르티닙은 KIT, CSF1R 및 FLT3의 소분자 수용체 티로신 키나제 (RTK) 억제제이다. FLT3, CSF1R 및 FLT3은 많은 암 세포 유형에서 과다발현 또는 돌연변이되고, 종양 세포 증식 및 전이에서 주요 역할을 한다. PLX3397은 줄기 세포 인자 수용체 (KIT), 콜로니-자극 인자-1 수용체 (CSF1R) 및 FMS-유사 티로신 키나제 3 (FLT3)에 결합하여 그의 인산화를 억제할 수 있으며, 이는 골용해성 전이성 질환에 수반되는 대식세포, 파골세포 및 비만 세포의 종양 세포 증식의 억제 및 하향-조정을 유발할 수 있다. 일부 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제, 예를 들어 펙시다르티닙은 PD-1 억제제, 예를 들어 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자와 조합되어 사용된다.
일부 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제는 에막투주맙이다. 에막투주맙은 또한 RG7155 또는 RO5509554로 공지되어 있다. 에막투주맙은 CSF1R을 표적화하는 인간화 IgG1 mAb이다. 일부 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제, 예를 들어 펙시다르티닙은 PD-L1 억제제, 예를 들어 본원에 기재된 항-PD-L1 항체 분자와 조합되어 사용된다.
일부 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제는 FPA008이다. FPA008은 CSF1R을 억제하는 인간화 mAb이다. 일부 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제, 예를 들어 FPA008은 PD-1 억제제, 예를 들어 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자와 조합되어 사용된다.
예시적인 IL-17 억제제
한 실시양태에서, 본원에 기재된 조합은 인터류킨-17 (IL-17) 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합은 암, 예를 들어 본원에 기재된 암, 예를 들어 고형 종양, 예를 들어 유방암 (예를 들어, 삼중 음성 유방암 (TNBC), 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC) 또는 결장암을 치료하는데 사용된다. 특정 실시양태에서, 암은 결장직장암 (예를 들어, 미소위성체 안정한 결장직장암 (MSS CRC)), 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암) 또는 유방암 (예를 들어, 삼중 음성 폐암 (TNBC))으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, IL-17 억제제는 세쿠키누맙 (CAS 등록 번호: 875356-43-7 (중쇄) 및 875356-44-8 (경쇄))이다. 세쿠키누맙은 또한 AIN457 및 코센틱스(COSENTYX)®로 공지되어 있다. 세쿠키누맙은 IL-17A에 특이적으로 결합하는 재조합 인간 모노클로날 IgG1/κ 항체이다. 이는 재조합 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포주에서 발현된다.
세쿠키누맙은, 예를 들어 WO 2006/013107, US 7,807,155, US 8,119,131, US 8,617,552, 및 EP 1776142에 기재되어 있다. 세쿠키누맙의 중쇄 가변 영역은 다음의 아미노산 서열을 갖는다: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYWMNWVRQAPGKGLEWVAAINQDGSEKYYVGSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRVEDTAVYYCVRDYYDILTDYYIHYWYFDLWGRGTLVTVSS (서열식별번호: 271) (WO 2006/013107에서 서열식별번호: 8로서 개시됨). 세쿠키누맙의 경쇄 가변 영역은 다음의 아미노산 서열을 갖는다: EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPCTFGQGTRLEIKR (서열식별번호: 298) (WO 2006/013107에서 서열식별번호: 10으로서 개시됨). 세쿠키누맙의 중쇄 CDR1은 NYWMN (서열식별번호: 272) (WO 2006/013107에서 서열식별번호: 1으로서 개시됨)의 아미노산 서열을 갖는다. 세쿠키누맙의 중쇄 CDR2는 AINQDGSEKYYVGSVKG (서열식별번호: 273) (WO 2006/013107에서 서열식별번호: 2로서 개시됨)의 아미노산 서열을 갖는다. 세쿠키누맙의 중쇄 CDR3은 DYYDILTDYYIHYWYFDL (서열식별번호: 274) (WO 2006/013107에서 서열식별번호: 3으로서 개시됨)의 아미노산 서열을 갖는다. 세쿠키누맙의 경쇄 CDR1은 RASQSVSSSYLA (서열식별번호: 275) (WO 2006/013107에서 서열식별번호: 4로서 개시됨)의 아미노산 서열을 갖는다. 세쿠키누맙의 경쇄 CDR2는 GASSRAT (서열식별번호: 276) (WO 2006/013107에서 서열식별번호: 5로서 개시됨)의 아미노산 서열을 갖는다. 세쿠키누맙의 경쇄 CDR3은 GASSRAT (서열식별번호: 299) (WO 2006/013107에서 서열식별번호: 6으로서 개시됨)의 아미노산 서열을 갖는다.
일부 실시양태에서, IL-17 억제제는 CJM112이다. CJM112는 또한 XAB4로 공지되어 있다. CJM112는 IL-17A를 표적화하는 (예를 들어, IgG1/κ 이소형의) 완전 인간 모노클로날 항체이다.
CJM112는, 예를 들어 WO 2014/122613에 개시되어 있다. CJM112의 중쇄는 다음의 아미노산 서열을 갖는다: EVQLVESGGDLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMSWVRQAPGKGLEWVANIKQDGSEKYYVDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDRGSLYYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열식별번호: 277) (WO 2014/122613에서 서열식별번호: 14로서 개시됨). CJM112의 경쇄는 다음의 아미노산 서열을 갖는다: AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRPSQGINWELAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLEQGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQFNSYPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열식별번호: 278) (WO 2014/122613에서 서열식별번호: 44로서 개시됨).
CJM112는 인간, 시노몰구스, 마우스 및 래트 IL-17A에 결합하고 시험관내 및 생체내에서 이들 시토카인의 생물활성을 중화시킬 수 있다. IL-17 패밀리의 구성원인 IL-17A는 많은 면역 매개된 상태, 예컨대 건선 및 암에서 중요한 역할을 하는 것으로 나타난 주요 염증유발 시토카인이다 (Witowski et al. (2004) Cell Mol. Life Sci. p. 567-79; Miossec 및 Kolls (2012) Nat. Rev. Drug Discov. p. 763-76). 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 일부 실시양태에서, IL-17 억제제, 예를 들어 항-IL17 항체는, 예를 들어, T-세포-억제성 호중구의 IL-17 매개된 확장을 차단하고/거나 전이를 감소시킴으로써 PD-1-매개된 반응을 증진시킬 수 있는 것으로 여겨진다 (Coffelt et al. (2015) Nature p. 345-8).
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조합은 IL-17 억제제, CJM112, 또는 WO 2006/013107에 개시된 화합물, 및 면역 체크포인트 분자의 억제제, 예를 들어 PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)를 포함한다.
IL-17은 선천성 면역 및 만성 염증 반응의 중요한 매개자이다. 예를 들어, 다양한 조직에서 증가된 케모카인 생산을 가져옴으로써, IL-17은 자가면역 질환의 병리생리상태에서 중요하다 (Isailovic et al. (2015) J. Autoimmun. p. 1-11). IL-17은 주로 CD4+ Th17 뿐만 아니라 γδ T 세포, CD8+ T 세포, 호중구 및 호산구에 의해 분비되고, 염증 부위에 단핵구 및 호중구를 동원한다 (Alshaker and Matalka (2011) Cancer Cell Int. p. 11-33). 종양에서 Th17 세포 침윤물의 역할은 다양한 암에서 연구되었고, 많은 세팅에서 불량한 예후와 상관관계가 있다 (Zeng et al. (2015) Int. J. Clin. Exp. Med. p. 10515-36). Th17 세포, 및 특히 IL-17은 항종양 및 종양-촉진 역할 둘 다를 갖는다. 일부 세팅에서, IL-17은 종양 혈관화, 세포 증식, 종양발생, 전이 및/또는 대식세포 유래된 억제 세포의 종양 미세환경으로의 동원을 촉진한다 (Yang et al. (2014) Mediators Inflamm. p. 014:623759). 악성종양의 치료에서 IL-17을 표적화하기 위한 역할이 존재한다 (Zou and Restifo (2010) Nat. Rev. Immunol. p. 246-56). 특정 실시양태에서, IL-17 억제제, CJM112, 또는 WO 2006/013107에 개시된 화합물은, 예를 들어 T-세포-억제성 호중구의 IL-17 매개된 확장을 차단하고/거나 전이를 감소시킴으로써 PD-1 매개된 반응을 증진시키거나, 또는 이를 증진시키는데 사용된다.
일부 실시양태에서, IL-17 억제제, CJM112, 또는 WO 2006/013107에 개시된 화합물, 및 면역 체크포인트 분자의 억제제, 예를 들어 PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는 각각, 조합시에 목적하는 항종양 활성을 달성하는 용량 및/또는 시간 스케줄로 투여된다.
한 실시양태에서, IL-17 억제제, CJM112, 또는 WO 2006/013107에 개시된 화합물은, 예를 들어 정맥내로, 예를 들어 2주마다 1회, 4주마다 1회, 6주마다 1회, 또는 8주마다 1회 5 mg 내지 100 mg, 예를 들어 10 mg 내지 75 mg, 15 mg 내지 50 mg, 20 mg 내지 30 mg, 10 mg 내지 25 mg, 또는 25 mg 내지 40 mg의 용량으로, 예를 들어 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 또는 100 mg의 용량으로 투여된다.
한 실시양태에서, IL-17 억제제, CJM112, 또는 WO 2006/013107에 개시된 화합물은, 예를 들어 4주마다 1회 20 mg 내지 30 mg (예를 들어, 25 mg)의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, IL-17 억제제, CJM112, 또는 WO 2006/013107에 개시된 화합물은 정맥내로 투여된다. 한 실시양태에서, IL-17 억제제, CJM112, 또는 WO 2006/013107에 개시된 화합물은, 예를 들어 정맥내 주입에 의해, 예를 들어 4주마다 1회 20 mg 내지 30 mg (예를 들어, 25 mg)의 용량으로 투여되고, PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는, 예를 들어 정맥내 주입에 의해, 예를 들어 4주마다 1회 300 mg 내지 500 mg의 용량으로 (예를 들어, 400 mg의 용량으로) 투여된다.
한 실시양태에서, IL-17 억제제, CJM112, 또는 WO 2006/013107에 개시된 화합물은, 예를 들어 피하로, 예를 들어 2주마다 1회, 4주마다 1회, 6주마다 1회, 또는 8주마다 1회 5 mg 내지 750 mg, 예를 들어 10 mg 내지 500 mg, 15 mg 내지 450 mg, 20 mg 내지 400 mg, 25 및 350 mg, 50 mg 내지 300 mg, 75 mg 내지 250 mg, 100 mg 내지 200 mg, 25 mg 내지 75 mg, 또는 40 mg 내지 60 mg의 용량으로, 예를 들어 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 또는 500 mg의 용량으로 투여된다.
한 실시양태에서, IL-17 억제제, CJM112, 또는 WO 2006/013107에 개시된 화합물은, 예를 들어 4주마다 1회 40 mg 내지 60 mg (예를 들어, 50 mg)의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, IL-17 억제제, CJM112, 또는 WO 2006/013107에 개시된 화합물은 피하로 투여된다. 한 실시양태에서, IL-17 억제제, CJM112, 또는 WO 2006/013107에 개시된 화합물은, 예를 들어 피하 주사에 의해, 예를 들어 4주마다 1회 40 mg 내지 60 mg (예를 들어, 50 mg)의 용량으로 투여되고, PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는, 예를 들어 정맥내 주입에 의해, 예를 들어 4주마다 1회 300 mg 내지 500 mg의 용량으로 (예를 들어, 400 mg의 용량으로) 투여된다.
한 실시양태에서, IL-17 억제제, CJM112, 또는 WO 2006/013107에 개시된 화합물은 결장직장암 (CRC), 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC)), 또는 유방암 (예를 들어, 삼중 음성 유방암 (TNBC))을 치료하기 위해 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)와 조합되어 투여된다.
일부 실시양태에서, IL-17 억제제는 익세키주맙 (CAS 등록 번호: 1143503-69-8)이다. 익세키주맙은 또한 LY2439821로 공지되어 있다. 익세키주맙은 IL-17A를 표적화하는 인간화 IgG4 모노클로날 항체이다.
익세키주맙은, 예를 들어 WO 2007/070750, US 7,838,638, 및 US 8,110,191에 기재되어 있다. 익세키주맙의 중쇄 가변 영역은 다음의 아미노산 서열을 갖는다: QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYSFTDYHIHWVRQAPGQGLEWMGVINPMYGTTDYNQRFKGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARYDYFTGTGVYWGQGTLVTVSS (서열식별번호: 279) (WO 2007/070750에서 서열식별번호: 118로서 개시됨). 익세키주맙의 경쇄 가변 영역은 다음의 아미노산 서열을 갖는다: DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRSSRSLVHSRGNTYLHWYLQKPGQSPQLLIYKVSNRFIGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQSTHLPFTFGQGTKLEIK (서열식별번호: 280) (WO 2007/070750에서 서열식별번호: 241로서 개시됨).
일부 실시양태에서, IL-17 억제제는 브로달루맙 (CAS 등록 번호: 1174395-19-7)이다. 브로달루맙은 또한 AMG 827 또는 AM-14로 공지되어 있다. 브로달루맙은 인터류킨-17 수용체 A (IL-17RA)에 결합하고, IL-17이 수용체를 활성화시키지 못하도록 한다.
브로달루맙은, 예를 들어 WO 2008/054603, US 7,767,206, US 7,786,284, US 7,833,527, US 7,939,070, US 8,435,518, US 8,545,842, US 8,790,648, 및 US 9,073,999에 개시되어 있다. 브로달루맙의 중쇄 CDR1은 RYGIS (서열식별번호: 281) (WO 2008/054603에서 서열식별번호: 146으로서 개시됨)의 아미노산 서열을 갖는다. 브로달루맙의 중쇄 CDR2는 WISTYSGNTNYAQKLQG (서열식별번호: 282) (WO 2008/054603에서 서열식별번호: 147로서 개시됨)의 아미노산 서열을 갖는다. 브로달루맙의 중쇄 CDR3은 RQLYFDY (서열식별번호: 283) (WO 2008/054603에서 서열식별번호: 148로서 개시됨)의 아미노산 서열을 갖는다. 브로달루맙의 경쇄 CDR1은 RASQSVSSNLA (서열식별번호: 284) (WO 2008/054603에서 서열식별번호: 224로서 개시됨)의 아미노산 서열을 갖는다. 브로달루맙의 중쇄 CDR2는 DASTRAT (서열식별번호: 285) (WO 2008/054603에서 서열식별번호: 225로서 개시됨)의 아미노산 서열을 갖는다. 브로달루맙의 중쇄 CDR3은 QQYDNWPLT (서열식별번호: 286) (WO 2008/054603에서 서열식별번호: 226으로서 개시됨)의 아미노산 서열을 갖는다.
예시적인 IL-1β 억제제
한 실시양태에서, 본원에 기재된 조합은 인터류킨-1 베타 (IL-1β) 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합은 암, 예를 들어 본원에 기재된 암, 예를 들어 혈액 악성종양 (예를 들어, 림프종 (예를 들어, 호지킨 림프종), 백혈병 (예를 들어, 급성 또는 만성 백혈병) 또는 다발성 골수종) 또는 고형 종양 (예를 들어, 결장직장암 (CLC), 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC)), 또는 유방암 (예를 들어, 삼중-음성 유방암 (TNBC))을 치료하는데 사용된다. 특정 실시양태에서, 암은 결장직장암 (예를 들어, 미소위성체 안정한 결장직장암 (MSS CRC), 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암) 또는 유방암 (예를 들어, 삼중 음성 폐암 (TNBC))으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, IL-1β 억제제는 카나키누맙이다. 카나키누맙은 또한 ACZ885 또는 일라리스(ILARIS)®로 공지되어 있다. 카나키누맙은 인간 IL-1β의 생물활성을 중화시키는 인간 모노클로날 IgG1/κ 항체이다.
카나키누맙은, 예를 들어 WO 2002/16436, US 7,446,175, 및 EP 1313769에 개시되어 있다. 카나키누맙의 중쇄 가변 영역은 다음의 아미노산 서열을 갖는다: MEFGLSWVFLVALLRGVQCQVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSVYGMNWVRQAPGKGLEWVAIIWYDGDNQYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNGLRAEDTAVYYCARDLRTGPFDYWGQGTLVTVSS (서열식별번호: 287) (US 7,446,175에서 서열식별번호: 1으로서 개시됨). 카나키누맙의 경쇄 가변 영역은 다음의 아미노산 서열을 갖는다: MLPSQLIGFLLLWVPASRGEIVLTQSPDFQSVTPKEKVTITCRASQSIGSSLHWYQQKPDQSPKLLIKYASQSFSGVPSRFSGSGSGTDFTLTINSLEAEDAAAYYCHQSSSLPFTFGPGTKVDIK (서열식별번호: 288) (US 7,446,175에서 서열식별번호: 2로서 개시됨).
카나키누맙은, 예를 들어 성인 및 소아에서의 크리오피린 연관된 주기성 증후군 (CAPS)의 치료를 위해, 전신 소아 특발성 관절염 (SJIA)의 치료를 위해, 성인에서의 급성 통풍성 관절염 공격의 대증 치료를 위해, 및 다른 IL-1β 유도된 염증성 질환을 위해 사용되었다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 일부 실시양태에서, IL-1β 억제제, 예를 들어 카나키누맙은, 예를 들어 종양 미세환경으로의 면역억제 호중구의 동원, 종양 혈관신생의 자극, 및/또는 전이의 촉진을 포함한 IL-1β의 1종 이상의 기능을 차단함으로써, 항종양 면역 반응을 증가시킬 수 있는 것으로 여겨진다 (Dinarello (2010) Eur. J. Immunol. p. 599-606). 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조합은 IL-1β 억제제, 카나키누맙, 또는 WO 2002/16436에 개시된 화합물, 및 면역 체크포인트 분자의 억제제, 예를 들어 PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)를 포함한다.
IL-1은 염증 및 면역 반응에서의 중추적 역할을 갖는 분비된 다면발현성 시토카인이다. IL-1의 증가는 암을 포함한 다중 임상 세팅에서 관찰된다 (Apte et al. (2006) Cancer Metastasis Rev. p. 387-408; Dinarello (2010) Eur. J. Immunol. p. 599-606). IL-1β는 폐, 유방 및 결장직장암에서 상승되어 있고 (Voronov et al. (2014) Front Physiol. p. 114), 불량한 예후와 연관된다 (Apte et al. (2000) Adv. Exp. Med. Biol. p. 277-88). 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 일부 실시양태에서, 종양 미세환경으로부터 및 악성 세포에 의해 유래된 분비된 IL-1β는 종양 세포 증식을 촉진하고, 침습성을 증가시키고, 부분적으로 억제 호중구를 동원함으로써 항종양 면역 반응을 약화시키는 것으로 여겨진다 (Apte et al. (2006) Cancer Metastasis Rev. p. 387-408; Miller et al. (2007) J. Immunol. p. 6933-42). 실험 데이터는 IL-1β의 억제가 종양 부담 및 전이의 감소를 유발하는 것으로 나타낸다 (Voronov et al. (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. p. 2645-50). 카나키누맙은 IL-1β에 결합하고 IL-1-매개된 신호전달을 억제할 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, IL-1β 억제제, 예를 들어 카나키누맙은 PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)의 면역-매개된 항종양 효과를 증진시키거나, 또는 이를 증진시키는데 사용된다.
일부 실시양태에서, IL-1β 억제제, 카나키누맙, 또는 WO 2002/16436에 개시된 화합물, 및 면역 체크포인트 분자의 억제제, 예를 들어 PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는 각각, 조합시에 목적하는 항종양 활성을 달성하는 용량 및/또는 시간 스케줄로 투여된다.
한 실시양태에서, IL-1β 억제제, 카나키누맙, 또는 WO 2002/16436에 개시된 화합물은, 예를 들어 4주마다 1회, 6주마다 1회, 8주마다 1회, 10주마다 1회, 또는 12주마다 125 mg 내지 200 mg, 예를 들어 50 mg 내지 150 mg, 80 mg 내지 120 mg, 140 mg 내지 160 mg, 40 mg 내지 60 mg, 80 mg 내지 100 mg, 50 mg 내지 100 mg, 또는 100 mg 내지 150 mg의 용량으로, 예를 들어 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 또는 200 mg의 용량으로 투여된다.
한 실시양태에서, IL-1β 억제제, 카나키누맙, 또는 WO 2002/16436에 개시된 화합물은, 예를 들어 8주마다 1회 80 mg 내지 120 mg의 용량으로 (예를 들어, 100 mg의 용량으로) 투여된다. 일부 실시양태에서, IL-1β 억제제, 카나키누맙, 또는 WO 2002/16436에 개시된 화합물은, 예를 들어 복부 또는 넓적다리에 피하로 투여된다. 한 실시양태에서, IL-1β 억제제, 예를 들어 카나키누맙은, 예를 들어 피하 주사에 의해, 예를 들어 8주마다 1회 80 mg 내지 120 mg의 용량으로 (예를 들어, 100 mg의 용량으로) 투여되고, PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는, 예를 들어 정맥내 주입에 의해, 예를 들어 4주마다 1회 300 mg 내지 500 mg의 용량으로 (예를 들어, 400 mg의 용량으로) 투여된다.
일부 실시양태에서, IL-1β 억제제, 카나키누맙, 또는 WO 2002/16436에 개시된 화합물은 결장직장암 (예를 들어, MSS CRC), 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC), 또는 유방암 (예를 들어, 삼중 음성 유방암 (TNBC))을 치료하기 위해 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)와 조합되어 투여된다.
예시적인 CXCR2 억제제
한 실시양태에서, 본원에 기재된 조합은 케모카인 (C-X-C 모티프) 수용체 2 (CXCR2) 억제제의 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합은 암, 예를 들어 본원에 기재된 암, 예를 들어 고형 종양, 예를 들어 유방암, 전이성 육종, 췌장암, 흑색종, 신세포 암종 (RCC), 비소세포 폐암 (NSCLC), 또는 소아 종양 (예를 들어, 횡문근육종)을 치료하는데 사용된다.
일부 실시양태에서, CXCR2 억제제는 다니릭신 (CAS 등록 번호: 954126-98-8)이다. 다니릭신은 또한 GSK1325756 또는 1-(4-클로로-2-히드록시-3-피페리딘-3-일술포닐페닐)-3-(3-플루오로-2-메틸페닐)우레아로 공지되어 있다. 다니릭신은, 예를 들어 문헌 [Miller et al. Eur J Drug Metab Pharmacokinet (2014) 39:173-181; 및 Miller et al. BMC Pharmacology and Toxicology (2015), 16:18]에 개시되어 있다.
일부 실시양태에서, CXCR2 억제제는 레파릭신 (CAS 등록 번호: 266359-83-5)이다. 레파릭신은 또한 레페르탁신 또는 (2R)-2-[4-(2-메틸프로필)페닐]-N-메틸술포닐프로판아미드로 공지되어 있다. 레파릭신은 CXCR1/2의 비-경쟁적 알로스테릭 억제제이다. 레파릭신은, 예를 들어 문헌 [Zarbock et al. British Journal of Pharmacology (2008), 1-8]에 개시되어 있다.
일부 실시양태에서, CXCR2 억제제는는 나바릭신이다. 나바릭신은 또한 MK-7123, SCH 527123, PS291822, 또는 2-히드록시-N,N-디메틸-3-[[2-[[(1R)-1-(5-메틸푸란-2-일)프로필]아미노]-3,4-디옥소시클로부텐-1-일]아미노]벤즈아미드로 공지되어 있다. 나바릭신은, 예를 들어 문헌 [Ning et al. Mol Cancer Ther. 2012;11(6):1353-64]에 개시되어 있다.
예시적인 PI3K-γ, -δ 억제제
한 실시양태에서, 본원에 기재된 조합은 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나제 (PI3K), 예를 들어 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 3-키나제 감마 및/또는 델타 (PI3K-γ,δ)의 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합은 암, 예를 들어 본원에 기재된 암, 예를 들어 고형 종양 (예를 들어, 전립선암, 유방암, 뇌암, 방광암, 췌장암, 신암, 고형 종양, 간암, 비소세포 폐암, 내분비암, 난소암, 흑색종, 여성 생식기계 암, 소화기/위장 암, 다형성 교모세포종, 두경부암, 또는 결장암), 예를 들어 혈액 악성종양 (예를 들어, 백혈병 (예를 들어, 림프구성 백혈병, 예를 들어 만성 림프구성 백혈병 (CLL) (예를 들어, 재발성 CLL)), 예를 들어 림프종 (예를 들어, 비-호지킨 림프종 (예를 들어, 재발성 여포성 B-세포 비-호지킨 림프종 (FL) 또는 재발성 소림프구성 림프종 (SLL)), 또는 예를 들어, 다발성 골수종)을 치료하는데 사용된다.
일부 실시양태에서, PI3K 억제제는 PI3K의 델타 및 감마 이소형의 억제제이다. 조합에 사용될 수 있는 예시적인 PI3K 억제제는, 예를 들어 WO 2010/036380, WO 2010/006086, WO 09/114870, WO 05/113556, GSK 2126458, GDC-0980, GDC-0941, 사노피(Sanofi) XL147, XL756, XL147, PF-46915032, BKM 120, CAL-101, CAL 263, SF1126, PX-886, 및 이중 PI3K 억제제 (예를 들어, 노파르티스(Novartis) BEZ235)에 기재되어 있다.
일부 실시양태에서, PI3K-γ,δ 억제제는 이델라리십 (CAS 등록 번호: 870281-82-6)이다. 이델라리십은 또한 지델릭(ZYDELIG)®, GS-1101, CAL-101, 또는 5-플루오로-3-페닐-2-[(1S)-1-(7H-퓨린-6-일아미노)프로필]-4(3H)-퀴나졸리논으로 공지되어 있다. 이델라리십은 PI3K의 델타 이소형인 P110δ를 차단한다. 이델라리십은, 예를 들어 문헌 [Wu et al. Journal of Hematology & Oncology (2013) 6: 36]에 개시되어 있다.
일부 실시양태에서, PI3K-γ,δ 억제제는 닥톨리십 (화합물 A4) 또는 8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (화합물 A41), 또는 PCT 공개 번호 WO 2006/122806에 개시된 화합물이다.
일부 실시양태에서, PI3K-γ,δ 억제제는 부파를리십 (화합물 A6) 또는 PCT 공개 번호 WO 2007/084786에 개시된 화합물이다.
한 실시양태에서, PI3K-γ,δ 억제제, 예를 들어 부파를리십 (화합물 A6) 또는 PCT 공개 번호 WO 2007/084786에 개시된 화합물은 약 100 mg (예를 들어, 1일에)의 용량으로 투여된다.
조합에 사용될 수 있는 다른 예시적인 PI3K-γ,δ 억제제는, 예를 들어 픽틸리십 (GDC-0941), LY294002, 필라랄리십 (XL147), PI-3065, PI-103, VS-5584 (SB2343), CZC24832, 두벨리십 (IPI-145, INK1197), TG100-115, CAY10505, GSK1059615, PF-04691502, AS-605240, 복스탈리십 (SAR245409, XL765), IC-87114, 오미팔리십 (GSK2126458, GSK458), TG100713, 게다톨리십 (PF-05212384, PKI-587), PKI-402, XL147 유사체, PIK-90, PIK-293, PIK-294, 3-메틸아데닌 (3-MA), AS-252424, AS-604850, 또는 아피톨리십 (GDC-0980, RG7422)을 포함한다.
일부 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 A8 또는 PCT 공개 번호 WO2010/029082에 기재된 화합물이다.
일부 실시양태에서, PI3K 억제제는 범-PI3K 억제제, (4S,5R)-3-(2'-아미노-2-모르폴리노-4'-(트리플루오로메틸)-[4,5'-비피리미딘]-6-일)-4-(히드록시메틸)-5-메틸옥사졸리딘-2-온 (화합물 A13) 또는 PCT 공개 번호 WO2013/124826에 개시된 화합물이다.
예시적인 PI3K-γ, -δ 억제제는 두벨리십 및 이델라리십을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 이델라리십 (GS-1101 또는 CAL-101로도 불림; 길리아드(Gilead))은 PI3K의 델타 이소형을 차단하는 소분자이다. 이델라리십 (5-플루오로-3-페닐-2-[(1S)-1-(7H-퓨린-6-일아미노)프로필]-4(3H)-퀴나졸리논)의 구조가 하기 제시된다.
Figure pct00004
두벨리십 (IPI-145로도 불림; 인피니티 파마슈티칼스(Infinity Pharmaceuticals) 및 아브비(Abbvie))은 PI3K-δ,γ를 차단하는 소분자이다. 두벨리십 (8-클로로-2-페닐-3-[(1S)-1-(9H-퓨린-6-일아미노)에틸]-1(2H)-이소퀴놀리논)의 구조가 하기 제시된다.
Figure pct00005
한 실시양태에서, 억제제는 2-아미노-8-[트랜스-4-(2-히드록시에톡시)시클로헥실]-6-(6-메톡시-3-피리디닐)-4-메틸-피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (PF-04691502); N-[4-[[4-(디메틸아미노)-1-피페리디닐]카르보닐]페닐]-N'-[4-(4,6-디-4-모르폴리닐-1,3,5-트리아진-2-일)페닐]우레아 (PF-05212384, PKI-587); 2-메틸-2-{4-[3-메틸-2-옥소-8-(퀴놀린-3-일)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]페닐}프로판니트릴 (BEZ-235); 아피톨리십 (GDC-0980, RG7422); 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠술폰아미드 (GSK2126458); 8-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-(피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2(3H)-온 말레산 (NVP-BGT226); 3-[4-(4-모르폴리닐피리도[3',2':4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-2-일]페놀 (PI-103); 5-(9-이소프로필-8-메틸-2-모르폴리노-9H-퓨린-6-일)피리미딘-2-아민 (VS-5584, SB2343); 또는 N-[2-[(3,5-디메톡시페닐)아미노]퀴녹살린-3-일]-4-[(4-메틸-3-메톡시페닐)카르보닐]아미노페닐술폰아미드 (XL765)로부터 선택된 이중 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 및 mTOR 억제제이다.
예시적인 BAFF-R 억제제
한 실시양태에서, 본원에 기재된 조합은 B-세포-활성화 인자 수용체 (BAFF-R) 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합은 암, 예를 들어 본원에 기재된 암, 예를 들어 혈액 악성종양, 예를 들어 백혈병 (예를 들어, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 예를 들어 재발성 또는 불응성 만성 림프구성 백혈병)을 치료하는데 사용된다.
한 실시양태에서, BAFF-R 억제제는 VAY736이다. VAY736은 BAFF-R을 표적화하는 완전 인간 조합 항체 라이브러리 (HuCAL)-유래된 모노클로날 항체이다. BAFF-R은 또한 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리 구성원 13C로 공지되어 있고, 특정 종양 세포 유형 및 자가면역 질환에서 과다발현된다. VAY736은 항염증 및 항신생물성 활성 활성을 둘 다 갖는다. 암 세포에서, BAFF-R은 B-세포 증식 및 생존에 중요한 역할을 한다. VAY736은 BAFF-R을 표적화하여 이에 결합하고, 이에 따라 BAFF/BAFF-R 상호작용 및 BAFF-R-매개된 신호전달을 둘 다 억제한다. 이는 BAFF-R을 발현하는 종양 세포에서 세포 성장을 감소시킬 수 있다.
VAY736은, 예를 들어 US 8,106,163에 개시되어 있다. VAY736의 중쇄 CDR1은 GDSVSSNSAAWG (서열식별번호: 289) (US 8,106,163에서 서열식별번호: 3으로서 개시됨)의 아미노산 서열을 갖는다. VAY736의 중쇄 CDR2는 RIYYRSKWYNSYAVSVKS (서열식별번호: 290) (US 8,106,163에서 서열식별번호: 10으로서 개시됨)의 아미노산 서열을 갖는다. VAY736의 중쇄 CDR3은 YDWVPKIGVFDS (서열식별번호: 300) (US 8,106,163에서 서열식별번호: 17로서 개시됨)의 아미노산 서열을 갖는다. VAY736의 경쇄 CDR1은 RASQFISSSYLS (서열식별번호: 291) (US 8,106,163에서 서열식별번호: 24로서 개시됨)의 아미노산 서열을 갖는다. VAY736의 경쇄 CDR2는 LLIYGSSSRAT (서열식별번호: 292) (US 8,106,163에서 서열식별번호: 31으로서 개시됨)의 아미노산 서열을 갖는다. VAY736의 경쇄 CDR3은 QQLYSSPM (서열식별번호: 293) (US 8,106,163에서 서열식별번호: 38로서 개시됨)의 아미노산 서열을 갖는다. VAY736의 중쇄 가변 영역은 다음의 아미노산 서열을 갖는다: QVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVSSNSAAWGWIRQSPGRGLEWLGRIYYRSKWYNSYAVSVKSRITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVYYCARYDWVPKIGVFDSWGQGTLVTVSS (서열식별번호: 294) (US 8,106,163에서 서열식별번호: 52로서 개시됨). VAY736의 경쇄 가변 영역은 다음의 아미노산 서열을 갖는다: DIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQFISSSYLSWYQQKPGQAPRLLIYGSSSRATGVPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQLYSSPMTFGQGTKVEIKRT (서열식별번호: 295) (US 8,106,163에서 서열식별번호: 45로서 개시됨). VAY736의 중쇄는 다음의 아미노산 서열을 갖는다: QVQLQQSGPGLVKPSQTLSLTCAISGDSVSSNSAAWGWIRQSPGRGLEWLGRIYYRSKWYNSYAVSVKSRITINPDTSKNQFSLQLNSVTPEDTAVYYCARYDWVPKIGVFDSWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열식별번호: 296) (US 8,106,163에서 서열식별번호: 75로서 개시됨). VAY736의 경쇄 가변 영역은 다음의 아미노산 서열을 갖는다: DIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQFISSSYLSWYQQKPGQAPRLLIYGSSSRATGVPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQLYSSPMTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (서열식별번호: 297) (US 8,106,163에서 서열식별번호: 71으로서 개시됨).
예시적인 MALT-1/BTK 억제제
한 실시양태에서, 본원에 기재된 조합은 MALT-1 및/또는 BTK의 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합은 암, 예를 들어 본원에 기재된 암을 치료하는데 사용된다.
예시적인 MALT-1/BTK 억제제는 (S)-1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아, (S)-1-(2-클로로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)우레아, (S)-1-(2-클로로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(1-메틸-2-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)우레아, (R)-1-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-메톡시-2-메틸프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아, (R)-1-(5-클로로-6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-3-(2-클로로-7-(1-메톡시-2-메틸프로필)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)우레아, (S)-1-(7-(1-메톡시에틸)-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)우레아, (S)-1-(2-플루오로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)우레아, 및 (S)-1-(2-클로로-7-(1-메톡시에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일)-3-(5-시아노피리딘-3-일)우레아를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
예시적인 BTK 억제제는 이브루티닙 (PCI-32765); GDC-0834; RN-486; CGI-560; CGI-1764; HM-71224; CC-292; ONO-4059; CNX-774; 또는 LFM-A13을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, BTK 억제제는 인터류킨-2-유도성 키나제 (ITK)의 키나제 활성을 감소시키거나 억제하지 않고, 예를 들어 GDC-0834; RN-486; CGI-560; CGI-1764; HM-71224; CC-292; ONO-4059; CNX-774; 또는 LFM-A13으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 키나제 억제제는 BTK 억제제, 예를 들어 이브루티닙 (PCI-32765)이다. 이브루티닙 (1-[(3R)-3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온)의 구조가 하기 제시된다.
Figure pct00006
다른 실시양태에서, BTK 억제제는 국제 출원 WO/2015/079417 (이는 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 BTK 억제제이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, BTK 억제제는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure pct00007
여기서
R1은 수소, 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
R2는 수소 또는 할로겐이고;
R3은 수소 또는 할로겐이고;
R4는 수소이고;
R5는 수소 또는 할로겐이거나;
또는 R4 및 R5는 서로 부착되고, 결합, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2-; -CH2-CH=CH-; 또는 -CH2-CH2-CH2-를 나타내고;
R6 및 R7은 서로 독립적으로 H, 히드록실에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 할로겐 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬, 또는 할로겐을 나타내고;
R8, R9, R, R', R10 및 R11은 서로 독립적으로 H, 또는 C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬을 나타내거나; 또는 R8, R9, R, R', R10 및 R11 중 어느 2개는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 3 - 6원 포화 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R12는 수소, 또는 할로겐 또는 C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬이거나;
또는 R12 및 R8, R9, R, R', R10 또는 R11 중 어느 1개는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 할로겐, 시아노, 히드록실, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환될 수 있는 4, 5, 6 또는 7원 아자시클릭 고리를 형성할 수 있고;
n은 0 또는 1이고;
R13은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 N,N-디-C1-C6 알킬 아미노에 의해 임의로 치환된 C2-C6 알케닐; C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환된 C2-C6 알키닐; 또는 C1-C6 알킬에 의해 임의로 치환된 C2-C6 알킬레닐 옥시드이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 BTK 억제제는 하기로부터 선택된다: N-(3-(5-((1-아크릴로일아제티딘-3-일)옥시)-6-아미노피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; (E)-N-(3-(6-아미노-5-((1-(부트-2-에노일)아제티딘-3-일)옥시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-((1-프로피올로일아제티딘-3-일)옥시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-((1-(부트-2-이노일)아제티딘-3-일)옥시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(5-((1-아크릴로일피페리딘-4-일)옥시)-6-아미노피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; (E)-N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸부트-2-엔아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸프로피올아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; (E)-N-(3-(6-아미노-5-(2-(4-메톡시-N-메틸부트-2-엔아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸부트-2-인아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(2-((4-아미노-6-(3-(4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미도)-5-플루오로-2-메틸페닐)피리미딘-5-일)옥시)에틸)-N-메틸옥시란-2-카르복스아미드; N-(2-((4-아미노-6-(3-(6-시클로프로필-8-플루오로-1-옥소이소퀴놀린-2(1H)-일)페닐)피리미딘-5-일)옥시)에틸)-N-메틸아크릴아미드; N-(3-(5-(2-아크릴아미도에톡시)-6-아미노피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-에틸아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-(2-플루오로에틸)아크릴아미도)에톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(5-((1-아크릴아미도시클로프로필)메톡시)-6-아미노피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; (S)-N-(3-(5-(2-아크릴아미도프로폭시)-6-아미노피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; (S)-N-(3-(6-아미노-5-(2-(부트-2-인아미도)프로폭시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; (S)-N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸아크릴아미도)프로폭시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; (S)-N-(3-(6-아미노-5-(2-(N-메틸부트-2-인아미도)프로폭시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-(3-(N-메틸아크릴아미도)프로폭시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; (S)-N-(3-(5-((1-아크릴로일피롤리딘-2-일)메톡시)-6-아미노피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; (S)-N-(3-(6-아미노-5-((1-(부트-2-이노일)피롤리딘-2-일)메톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; (S)-2-(3-(5-((1-아크릴로일피롤리딘-2-일)메톡시)-6-아미노피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)-6-시클로프로필-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온; N-(2-((4-아미노-6-(3-(6-시클로프로필-1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)피리미딘-5-일)옥시)에틸)-N-메틸아크릴아미드; N-(3-(5-(((2S,4R)-1-아크릴로일-4-메톡시피롤리딘-2-일)메톡시)-6-아미노피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-(((2S,4R)-1-(부트-2-이노일)-4-메톡시피롤리딘-2-일)메톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; 2-(3-(5-(((2S,4R)-1-아크릴로일-4-메톡시피롤리딘-2-일)메톡시)-6-아미노피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)-6-시클로프로필-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온; N-(3-(5-(((2S,4S)-1-아크릴로일-4-메톡시피롤리딘-2-일)메톡시)-6-아미노피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-(((2S,4S)-1-(부트-2-이노일)-4-메톡시피롤리딘-2-일)메톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(5-(((2S,4R)-1-아크릴로일-4-플루오로피롤리딘-2-일)메톡시)-6-아미노피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(6-아미노-5-(((2S,4R)-1-(부트-2-이노일)-4-플루오로피롤리딘-2-일)메톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; (S)-N-(3-(5-((1-아크릴로일아제티딘-2-일)메톡시)-6-아미노피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; (S)-N-(3-(6-아미노-5-((1-프로피올로일아제티딘-2-일)메톡시)피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; (S)-2-(3-(5-((1-아크릴로일아제티딘-2-일)메톡시)-6-아미노피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-(히드록시메틸)페닐)-6-시클로프로필-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온; (R)-N-(3-(5-((1-아크릴로일아제티딘-2-일)메톡시)-6-아미노피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; (R)-N-(3-(5-((1-아크릴로일피페리딘-3-일)메톡시)-6-아미노피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(5-(((2R,3S)-1-아크릴로일-3-메톡시피롤리딘-2-일)메톡시)-6-아미노피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; N-(3-(5-(((2S,4R)-1-아크릴로일-4-시아노피롤리딘-2-일)메톡시)-6-아미노피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드; 또는 N-(3-(5-(((2S,4S)-1-아크릴로일-4-시아노피롤리딘-2-일)메톡시)-6-아미노피리미딘-4-일)-5-플루오로-2-메틸페닐)-4-시클로프로필-2-플루오로벤즈아미드.
달리 제공되지 않는 한, 화학식 I의 BTK 억제제를 기재하는데 상기 사용된 화학 용어는 국제 출원 WO/2015/079417 (이는 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 제시된 바와 같은 그의 의미에 따라 사용된다.
예시적인 JAK 억제제
한 실시양태에서, 본원에 기재된 조합은 야누스 키나제 (JAK)의 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합은 암, 예를 들어 본원에 기재된 암, 예를 들어 고형 종양 (예를 들어, 결장암, 전립선암, 폐암, 유방암, 또는 췌장암), 예를 들어 혈액 악성종양 (예를 들어, 백혈병 (예를 들어, 골수성 백혈병 또는 림프구성 백혈병), 예를 들어 림프종 (예를 들어, 비-호지킨 림프종), 또는 다발성 골수종을 치료하는데 사용된다.
일부 실시양태에서, JAK 억제제는 2-플루오로-N-메틸-4-(7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일)벤즈아미드 (화합물 A17), 또는 그의 이염산 염, 또는 PCT 공개 번호 WO 2007/070514에 개시된 화합물이다.
일부 실시양태에서, JAK 억제제, 예를 들어 2-플루오로-N-메틸-4-(7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일)벤즈아미드 (화합물 A17), 또는 그의 이염산 염, 또는 PCT 공개 번호 WO 2007/070514에 개시된 화합물은 약 400-600 mg (예를 들어, 1일에), 예를 들어 약 400, 500, 또는 600 mg, 또는 약 400-500 또는 500-600 mg의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, JAK 억제제는 룩솔리티닙 포스페이트 (또한 자카피로 공지됨; 화합물 A18) 또는 PCT 공개 번호 WO 2007/070514에 개시된 화합물이다.
한 실시양태에서, JAK 억제제, 예를 들어 룩솔리티닙 포스페이트 (또한 자카피로 공지됨; 화합물 A18) 또는 PCT 공개 번호 WO 2007/070514에 개시된 화합물은, 예를 들어 1일 2회 약 15-25 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 15, 20, 또는 25 mg, 또는 약 15-20 또는 20-25 mg이다.
예시적인 CRTH2 억제제
한 실시양태에서, 본원에 기재된 조합은 T 헬퍼 2 세포에 상동인 화학유인물질 수용체 (CRTH2)의 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합은 암, 예를 들어 본원에 기재된 암을 치료하는데 사용된다.
일부 실시양태에서, CRTH2 억제제는 QAV680 (CAS 등록 번호: 872365-16-7)이다. QAV680은 또한 페비피프란트 및 2-[2-메틸-1-[(4-메틸술포닐페닐)메틸]피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]아세트산으로 공지되어 있다. QAV680은, 예를 들어 문헌 [Sandham et al. Bioorg Med Chem. 2013;21(21):6582-91]에 개시되어 있다. QAW039는 또한 [1-(4-메탄술포닐--2-트리플루오로메틸-벤질)-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일]-아세트산으로 공지되어 있다. QAW039는, 예를 들어 문헌 [Sykes et al. European Respiratory Journal September 1, 2014 vol. 44 no. Suppl 58 P4074]에 개시되어 있다.
일부 실시양태에서, CRTH2 억제제는 QAW039 (CAS 번호: 872365-14-5)이다.
조합에 사용될 수 있는 다른 CRTH2 억제제는, 예를 들어 AZD1981, ARRY-502, 세티피프란트 (ACT-453859), 및 ACT-129968을 포함한다.
예시적인 PFKFB3 억제제
한 실시양태에서, 본원에 기재된 조합은 6-포스포프룩토-2-키나제/프룩토스-2,6-비포스파타제 3 (PFKFB3)의 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합은 암, 예를 들어 본원에 기재된 암, 예를 들어 고형 종양 (예를 들어, 진행성 고형 종양), 예를 들어 난소암, 난관암, 결장직장암 (CRC), 백혈병, 폐암, 전립선암, 유방암 또는 췌장암을 치료하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, 암은 난소암 (예를 들어, 재발성 난소암), 난관암 또는 결장직장암 (예를 들어, 전이성 결장직장암)이다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 일부 실시양태에서, PFKFB3-유도된 당분해는 암에서 혈관 분지화를 조절할 수 있고, 내피 세포는 ATP 생산 및 전이 잠재력을 위해 당분해에 의존할 수 있는 것으로 여겨진다. 일부 실시양태에서, 조합은 높은 혈관신생 활성을 갖는 암을 치료하는데 사용된다. 다른 실시양태에서, 조합은 Th17 세포가 농축된 암을 치료하는데 사용된다. 다른 실시양태에서, 조합은 항-PD-1 또는 항-PD-L1 단독요법에 미반응성이거나 중등도로 반응하는 암을 치료하는데 사용된다.
일부 실시양태에서, PFKFB3 억제제는 PFK-158이다. PFK-158은 또한 ACT-PFK-158 또는 (E)-l-(피리딘-4-일)-3-(7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-2-일)-프로프-2-엔-1-온 (Cas 번호 1462249-75-7)으로 공지되어 있다. PFK-158은 3-(3-피리디닐)-1-[4-피리디닐]-2-프로펜-1-온 (3PO)의 유도체이다. 프룩토스-6-포스페이트에서 프룩토스-2,6-비스포스페이트로의 전환을 촉매하는 PFKFB3은 인간 암 세포에서 고도로 발현되고 활성이며, 암 세포에서의 당분해 유동 및 암 세포의 증식 둘 다를 증가시키는데 주요 역할을 한다. 일부 실시양태에서, PFKFB3은 백혈병, 결장암, 폐암, 전립선암, 난소암, 난관암, 유방암 또는 췌장암으로부터 선택된 암에서 발현된다 (예를 들어, 정상 조직과 비교하여 과다발현됨). PFKFB3 억제제, 예를 들어 PFK-158은 PFKFB3에 결합하여 그의 활성을 억제할 수 있으며, 이는 암 세포에서의 당분해 경로 및 암에 의한 글루코스 흡수 둘 다의 억제로 이어진다. 이는 정상의 건강한 세포의 경우와 비교하여 암 세포에서 증진된 세포 증식을 유발하는 거대분자 및 에너지의 생산을 방지한다. 암 세포로부터 영양소 및 에너지를 박탈하는 것은 암 세포 성장의 억제로 이어진다. 일부 실시양태에서, PFKFB3 억제제, 예를 들어 PFK-158은 암 세포에 의한 글루코스 흡수를 억제한다. 다른 실시양태에서, PFKFB3 억제제, 예를 들어 PFK-158은 병리학적 혈관신생을 감소시킨다. 예를 들어, PFK-158은 이종이식된 종양에서 18FDG 흡수를 감소시키고 낮은 백혈구 수 (LLC) 마우스에서 항종양 활성을 나타낼 수 있다. PFK-158은, 예를 들어 WO 2013/148228의 페이지 5에 개시되어 있다.
일부 실시양태에서, PFKFB3 억제제는 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00008
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조합은 난소암을 치료하는데 사용된다. 난소암은 일반적으로 면역 반응성 질환으로 공지되어 있다 (Zhang et al. N Engl J Med. 2003; 348(3):203-13). 예를 들어, 보다 높은 상피내 CD8+ T 세포 빈도를 갖는 환자에서 보다 낮은 CD8+ T 세포 빈도를 갖는 환자와 비교하여 개선된 전체 생존이 관찰되었다 (중앙 생존기간 55개월 대 26개월; 위험 비=0.33; P<0.001) (Sato et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005; 102(51):18538-43). 일부 실시양태에서, 증가된 Treg 빈도는 불량한 생존율의 예측인자로서 사용될 수 있다 (Curiel et al. Nat Med. 2004; 10(9):942-9). 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 일부 실시양태에서, 높은 종양 항원 로드는 항원-특이적 T 세포의 1종 이상의 이펙터 기능의 점진적 상실을 유발할 수 있으며, 예를 들어 T 세포 소진으로 이어질 수 있는 것으로 여겨진다. 난소암, 예를 들어 진행성 난소암을 갖는 환자는, 적어도 부분적으로, 초기 요법 후 적은 질환 부담 및 재발에 대한 고위험 때문에, 면역요법, 예를 들어 본원에 기재된 조합 요법에 대해 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, 조합은 IDO 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 IDO 억제제)를 추가로 포함한다. 다른 실시양태에서, 조합은 CD-27 효능제 (예를 들어, 본원에 기재된 CD-27 효능제)를 추가로 포함한다. 다른 실시양태에서, 조합은 항-CTLA-4 항체 (예를 들어, 본원에 기재된 항-CTLA-4 항체, 예를 들어 이필리무맙)를 추가로 포함한다. 다른 실시양태에서, 조합은 PARP 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 PARP서, 예를 들어 이필리무맙)를 추가로 포함한다. 다른 실시양태에서, 조합은 화학요법 (예를 들어, 본원에 기재된 화학요법, 예를 들어 파클리탁셀)을 추가로 포함한다. 다른 실시양태에서, 조합은 CSF-1R 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 CSF-1R 억제제)를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조합은 결장직장암을 치료하는데 사용된다. 결장직장암 (CRC)은 일반적으로 염증-유도된 암으로 간주된다. 전이성 또는 병기 IV 결장암은 약 11%의 5-년 상대 생존율을 갖는다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 일부 실시양태에서, 인간 CRC 발생은 인터류킨-23 (IL-23)-IL-17 경로와 연관된 것으로 여겨진다 (Grivennikov et al., Nature. 2012; 491(7423):254-8). IL-17은 불량한 예후와 연관되며 CRC에서 암 세포의 VEGF 생산을 자극시키는 것을 통해 혈관신생을 촉진한다. 활성화된 gdT17 세포는 또한 IL-8, TNF-a 및 GM-CSF를 포함한 다른 시토카인을 분비하였으며, 이는 종양에서 MDSC를 화학유인하고 그의 면역억제 활성을 지속한다. CRC에서 Th17 세포 발현 시그너쳐는 불량한 생존율과 연관된 것으로 제시되었다 (Grivennikov et al., Nature. 2012; 491(7423):254-8; Zou and Restifo, Nat Rev Immunol. 2010; 10(4):248-56). CRC는 종종 VEGF 억제에 감수성이지만, 그러나 IL-17-매개된 주변분비 네트워크가 항혈관신생 요법에 대한 종양 저항성을 촉진하는 것으로 제시되었다 (Chung et al. Nat Med. 2013; 19(9):1114-23). 종양 미세환경으로의 CD11b+Gr1+ 골수 세포의 IL-17 유도된 동원은 VEGF-독립적 종양 성장을 촉진할 수 있다.
일부 실시양태에서, 조합은 미소위성체 안정한 (MSS) 결장직장암을 갖는 대상체를 치료하는데 사용된다. 특정 실시양태에서, 대상체는 체크포인트 억제제 단독요법에 반응하지 않거나 약하게 반응한다. 다른 실시양태에서, 조합은 미소위성체 불안정한 (MSI) 결장직장암을 갖는 대상체를 치료하는데 사용된다. 특정 실시양태에서, 대상체는 MSI 결장직장암 또는 병기 IV 결장직장암을 갖는다. 특정 실시양태에서, 대상체는 체크포인트 억제제 요법에 반응한다.
일부 실시양태에서, 조합은 화학요법, 예를 들어 본원에 기재된 화학요법을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합은 5-FU, 폴린산, 또는 둘 다를 추가로 포함한다. 대안적으로 또는 조합으로, 조합은 옥살리플라틴을 추가로 포함한다. 대안적으로 또는 조합으로, 다른 실시양태에서, 조합은 이리노테칸을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 조합은 폴폭스 또는 폴피리를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합은 혈관신생 억제제 (예를 들어, 베바시주맙)를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, PFKFB3 억제제, PFK-158, 또는 PCT 공개 번호 WO 2013/148228에 개시된 화합물은 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)와 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, PFKFB3 억제제, PFK-158, 또는 PCT 공개 번호 WO 2013/148228에 개시된 화합물은 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는, 예를 들어 정맥내 주입에 의해, 예를 들어 4주마다 1회 300 mg 내지 500 mg의 용량으로 (예를 들어, 400 mg의 용량으로) 투여된다. 다른 실시양태에서, PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자), 예를 들어 정맥내 주입에 의해, 예를 들어 3주마다 1회 200 mg 내지 400 mg의 용량으로 (예를 들어, 300 mg의 용량으로) 투여된다. 특정 실시양태에서, 조합은 본원에 기재된 암, 예를 들어 난소암, 난관암 (예를 들어, 유두상 장액성 선암종) 또는 결장직장암을 치료하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, 조합은 화학요법 (예를 들어, 백금-기반 화학요법 또는 5FU를 사용한 화학요법)에 약하게 반응하거나 실패한 대상체를 치료하는데 사용된다.
예시적인 화학요법
한 실시양태에서, 본원에 기재된 조합은 화학요법제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합은 암, 예를 들어 본원에 기재된 암, 예를 들어 유방암, 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC)), 비인두암 또는 췌장암을 치료하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, 암은 유방암, 예를 들어 전이성 유방암, 예를 들어 HER2-음성 유방암 (예를 들어, 삼중 음성 유방암 (TNBC) 또는 내분비 요법에 대해 저항성을 갖는 HR+ 유방암)이다. 일부 실시양태에서, 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암)은 편평 NSCLC 또는 비-편평 NSCLC이다. 특정 실시양태에서, 조합은 비인두암을 치료하는데 사용된다.
일부 실시양태에서, 화학요법제는 파클리탁셀, 예를 들어 나노입자 알부민-결합된 파클리탁셀 또는 nab-파클리탁셀로도 공지되어 있는 단백질-결합된 파클리탁셀 (아브락산(ABRAXANE)®)이다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀은 하기 구조를 갖는다:
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파클리탁셀은 또한 (2α,4α,5β,7β,10β,13α)-4,10-비스(아세틸옥시)-13-{[(2R,3S)-3-(벤조일아미노)-2-히드록시-3-페닐프로파노일]옥시}-1,7-디히드록시-9-옥소-5,20-에폭시탁스-11-엔-2-일 벤조에이트로 공지되어 있다.
nab-파클리탁셀은 콜리포르 EL (이전에 크레모포르 EL)로 제제화된 전통적인 파클리탁셀과는 상이한 나노입자 알부민-결합된 파클리탁셀이다. 이 무용매 제제는 파클리탁셀의 치료 지수를 개선시키며, 특히 독성, 예컨대 과민 반응을 감소시키며 (이는 항히스타민제 및 스테로이드 예비-투약을 제거하도록 함) 동시에 암 세포에서 파클리탁셀 흡수를 잠재적으로 증가시키도록 설계되었다 (Ibrahim et al. Clin Cancer Res. 2002; 8(5):1038-44). 전통적인 파클리탁셀에 사용된 용매 비히클은 또한 종양으로의 약물 전달에 영향을 미칠 수 있으며, 그의 임상 유효성을 제한하고 (ten Tije et al. Clin Pharmacokinet. 2003; 42(7):665-85), 가장 가능하게는 용매 미셀에의 파클리탁셀의 포획에 의해 설명되는 좁은 용량 범위에 걸친 전신성 약물 노출의 용량-비례 초과의 증가로 이어진다 (Gianni et al. J Clin Oncol. 1995;13(1):180-90; van Tellingen et al. Br J Cancer. 1999; 81(2):330-5; Sparreboom et al. Cancer Res. 1999; 59(7):1454-7). 전통적인 파클리탁셀과 비교하여, nab-파클리탁셀은 유리 파클리탁셀의 10배 더 높은 평균 최대 농도를 생성하고, 추가로 nab-파클리탁셀은 내피 세포 층을 가로질러 보다 신속하게 수송되며, 보다 큰 조직 침투 및 보다 느린 파클리탁셀 제거를 나타낸다. 전임상 모델에 따르면, 증가된 종양내 전달 및 체류는 33% 더 높은 종양내 약물 농도를 유발한다 (Desai et al. Clin Cancer Res. 2006; 12(4):1317-24. Erratum in: Clin Cancer Res. 2006; 12(12):3869).
이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 일부 실시양태에서, nab-파클리탁셀은 튜불린 이량체로부터 미세관의 조립을 촉진하고 탈중합을 방지함으로써 미세관을 안정화시키는 미세관 억제제인 것으로 여겨진다. 이 안정성은 생체 간기 및 유사분열 세포 기능에 중요한 미세관 네트워크의 정상 동적 재조직화의 억제를 유발한다.
일부 실시양태에서, nab-파클리탁셀은 단독요법으로서, 3주마다 260 mg/m2의 권장 용량으로, 전이성 유방암을 갖는 환자의 치료를 위해, 예를 들어 전이성 질환에 대한 1차 화학요법의 실패 또는 보조 화학요법의 6개월 이내 재발 후에 사용될 수 있다 (선행 요법은 임상적으로 금기되지 않는 한 안트라시클린을 포함하였어야 함). III상 시험의 결과는 3주마다 175 mg/ m2의 전통적인 파클리탁셀 받은 환자와 비교하여 nab-파클리탁셀을 사용하여 1차 및 2차 또는 그 초과로 치료된 환자에서 유의하게 개선된 ORR (33 vs 19%; P = 0.001) 및 TTP (23.0 vs 16.9주; HR= 0.75; P = 0.006)를 입증하였다 (Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005; 23(31):7794-803).
특정 실시양태에서, nab-파클리탁셀의 매주 요법 (4주마다 제1일, 제8일, 제15일)이 사용될 수 있다. 2개의 상이한 매주 용량 (100 mg/m2 및 150 mg/m2 qw3/4)을 1차 세팅에서 nab-파클리탁셀 300 mg/m2 3주마다 (q3w) 및 도세탁셀 100 mg/m2 q3w를 사용하는 무작위화 II상 시험에서 비교하였다 (Gradishar et al. J Clin Oncol. 2009; 27(22):3611-9. Erratum in: J Clin Oncol. 2011; 29(19):2739; Gradishar et al. Clin Breast Cancer. 2012; 12(5):313-21). 일부 실시양태에서, 150 mg/m2 qw3/4 투여는, 예를 들어 신속한 종양 반응이 필요한 환자를 위해 사용된다. 다른 실시양태에서, 100 mg/m2 qw3/4 용량은, 예를 들어 보다 관리가능한 안전성 프로파일로 인해 사용된다.
80 내지 375 mg/m2의 용량 수준의 nab-파클리탁셀의 30 및 180-분 주입 후 총 파클리탁셀의 약동학이 임상 연구에서 결정되었다. mg/m2의 용량 수준은 nab-파클리탁셀 중 파클리탁셀의 mg를 나타낸다. nab-파클리탁셀의 정맥내 투여 후, 파클리탁셀 혈장 농도는 2상 방식으로 감소하였는데, 초기 급속한 감소는 말초 구획으로의 분포를 나타내고 보다 느린 제2 상은 약물 제거를 나타낸다. 약물 노출 (AUC)은 80 내지 300 mg/m2 범위 내에서 용량 비례하였고, nab-파클리탁셀에 대한 파클리탁셀의 약동학은 정맥내 투여의 지속기간과 독립적이었다. 평균 총 클리어런스는 13 내지 30 L/h/m2의 범위이고, 평균 말단 반감기는 13 내지 27시간의 범위이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조합은 유방암, 예를 들어 전이성 유방암 또는 HER2-음성 유방암 (예를 들어, 삼중 음성 유방암)을 치료하는데 사용된다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 일부 실시양태에서, 항-PD-1 화합물과 조합된 스테로이드의 사용은 길항작용적일 수 있고, nab-파클리탁셀은, 적어도 부분적으로, 코르티코스테로이드를 사용한 예비투약이 필요하지 않기 때문에 다른 탁산에 비해 장점을 제공하는 것으로 여겨진다.
일부 실시양태에서, 조합은 내분비 요법에 실패한 후 삼중 음성 유방암 또는 HR+ 유방암 질환을 갖는 대상체를 치료하는데 사용된다. 다른 실시양태에서, 조합은 탁산 나이브 환자 또는 보조 세팅에서의 그의 사용 후 적어도 1년의 무질환 생존을 갖는 환자를 치료하는데 사용된다. 특정 실시양태에서, 조합은 1차 화학요법에 적격인 대상체를 치료하는데 사용된다.
유방암에서 면역계와 종양 세포 및 종양 미세환경과의 상호작용은, 예를 들어 TNBC 및 HER2+ 하위유형에서 중요한 역할을 할 수 있다. 일반적으로 유방암 및 특히 TNBC 하위유형은 빈번하게 기질에 종양-침윤 림프구 (TIL)를 함유하며, 높은 PD-L1 발현 (종양의 최대 50%에서)과 연관된다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 일부 실시양태에서, 세포독성 화학요법은 면역 프라이밍, T 세포 트래픽킹, 및/또는 암-면역 주기의 면역 이펙터 상을 증진시킬 수 있으며 또한 암 세포의 항원성, 면역원성 및 면역 사멸에 대한 감수성을 증가시켜, 체크포인트 억제제에 대한 반응에 대한 잠재력을 증가시킬 수 있는 것으로 여겨진다.
일부 실시양태에서, 조합은 항-PD-1 또는 항-PD-L1 요법에 대한 저항성이 발생하거나 또는 발생할 위험이 있는 대상체를 치료하는데 사용된다. 예를 들어, 전임상 및 임상 증거는 여러 세포독성 및 표적화된 항암 요법이 종양 층 내로의 T 세포 트래픽킹 및 침윤을 증진시킴으로써 PD-L1/PD-1 억제에 대한 저항성의 특정 잠재적 메카니즘 (예를 들어, 암 항원-특이적 T 세포 활성화에서의 결함 또는 종양 내 면역 세포 침윤의 결여)을 피하는데 도움을 줄 수 있다는 것을 제시한다 (Zitvogel et al. 2013). 여러 세포독성 약물 (파클리탁셀 포함)은 또한 수지상 세포 (DC) 표현형 및 기능에 직접 영향을 미쳐, 그의 성숙 및 염증유발 시토카인 분비를 촉진하고 그의 항원-제시 기능 (예를 들어, 그의 표면 상의 MHC 부류 II 분자의 발현)을 상향조절하여, 증대된 CD8+ T 세포 프라이밍 및 증진된 세포독성 활성을 유발할 수 있다 (Pfannenstiel et al. Cell Immunol. 2010; 263(1):79-87). 또한, 화학요법은 종양 세포에서 그의 항원성을 자극할 수 있고 (체세포 돌연변이를 유도하고 새로운 항원의 역할을 하는 종양 세포 상의 다중 표면 분자를 상향조절하는 것에 의함), 면역원성을 자극할 수 있고 (세포 사멸-연관 분자 (CDAM)를 분비하는 것에 의함) 및 면역 공격에 대한 감수성을 자극할 수 있다는 것 (악성 세포의 표면 상의 공동자극 분자 예컨대 B7-1의 발현 또는 면역억제 분자 예컨대 PD-L1 및 PD-L2의 하향조절에 의함)을 시사하였다 (Hodge et al. Int J Cancer. 2013; 133(3):624-36). 전임상 생체내 모델에서, 백금 또는 탁산을 사용한 화학요법 치료는 항-PD-L1과 상승작용하고, 종양-침윤 CD8+ T 세포의 증가된 수와 연관된 지속적인 항종양 반응을 유도한다 (Giaccone et al. 2015, Adams et al. 2015, Liu et al. 2015). 임상 세팅에서 증가된 종양 PD-L1 발현 및 CD8+ T 세포의 침윤이 NSCLC에서 PD-L1 억제제 (아테졸리주맙) 및 화학요법의 조합을 시험하는 1b상 연구에서 연속 생검을 받은 환자에서 관찰되었다 (Camidge et al. 2015). 새로운 종양내 면역 세포 침윤물의 발생이 또한 초기 유방암에 대한 신보조 파클리탁셀 요법 후에 관찰되었으며, 여기서 임상 및 병리학적 반응은 종양 면역 세포 침윤과 직접적으로 상관관계가 있었다 (Demaria et al. Clin Cancer Res. 2001; 7(10):3025-30).
특정 실시양태에서, 조합은 면역 침윤을 나타낸, 예를 들어 암에 종양-침윤 림프구 (TIL)를 함유하는 대상체를 치료하는데 사용된다. 다른 실시양태에서, 대상체는, 적어도 부분적으로, 암 내 TIL의 존재에 기초하여 치료를 위해 선택된다. 예를 들어, 유방암의 70% 초과는 기질에 종양-침윤 림프구를 함유하고, 전임상 데이터는 대부분의 유방암에서 국부 면역 미세환경이 암 진행의 제어에 역할을 한다고 시사한다. 여러 연구는 유방암에서의 면역 침윤이 보다 우수한 예후 및 화학요법에 대한 보다 큰 반응과 상관관계가 있다는 것을 제시하였다 (Denkert et al. J Clin Oncol. 2010; 28(1):105-13; Loi et al. Oncoimmunology. 2013; 2(7):e24720.). TNBC의 경우, 종양의 대략 15%는 진단시에 높은 정도의 림프구성 침윤을 나타내고, 대다수 (65%-80%)는 낮은 내지 중간 수준의 면역 세포를 보유한다 (Ruffell et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012; 109(8):2796-801; Garcia-Teijido et al. Clin Med Insights Oncol. 2016; 10(Suppl 1):31-9). 유전자 발현 프로파일링은 또한 면역조정 유전자의 발현과 TNBC에서의 보다 우수한 임상 결과 사이의 연관성을 입증하였다 (Desmedt et al. J Clin Oncol. 2016; 34(16):1872-81). 2개의 상이한 연구인, TNBC 시편에서의 한 연구 및 모든 유방암 유형에서의 다른 연구에서, PD-L1 발현은 높았고 (TNBC 샘플에서 19% 및 모든 BC 유형 샘플에서 44%), TNBC 샘플에서 PD-L1- 종양보다 더 큰 CD8+ T-세포 침윤물과 연관되었다 (Mittendorf et al. Cancer Immunol Res. 2014; 2(4):361-70., Ghebeh et al. Neoplasia. 2006; 8(3):190-8). 추가로, TBNC는 증가된 면역원성 신생-항원 및 항종양 T-세포 침윤을 또한 유발할 수 있는 높은 돌연변이 비율을 갖는 유전적 불안정성을 나타낸 것처럼 보인다 (Wang et al. Ann Oncol. 2015; 26(3):523-8). HER2-양성 유방암에서, TIL 및 면역 시그너쳐는 또한 보다 우수한 예후와 연관된다 (Salgado et al. JAMA Oncol. 2015; 1(4):448-54). HER2-양성 유방암은 또한 증가된 수준의 게놈 불안정성을 갖는 고도 증식성 유방암 하위유형이다. HER2의 과다발현은 그 자체로 종양-연관 항원의 역할을 할 수 있으며, 면역계를 촉발한다. 고도 증식성 HR+ 암 (내강 B)에서, 면역 세포는 보다 우수한 예후를 예측할 수 있다 (Bianchini et al. J Clin Oncol. 2010; 28(28):4316-23. Erratum in: J Clin Oncol. 2010; 28(32):4868. J Clin Oncol. 2012; 30(6):679). HR+ 유방암에서 종양 세포와 면역 환경 사이의 상호작용은 내분비 인자, 염증유발 상태 및 면역 세포의 상호 작용에 의한 종양 미세환경의 조정을 수반하는, 다른 유방암 하위유형에서보다 상이한 메카니즘에 의존할 수 있다 (Dieci et al. Cancer Treat Rev. 2016; 46:9-19).
일부 실시양태에서, 화학요법제, 예를 들어 nab-파클리탁셀, 및 면역 체크포인트 분자의 억제제, 예를 들어 PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는 각각, 조합시에 목적하는 항종양 활성을 달성하는 용량 및/또는 시간 스케줄로 투여된다.
한 실시양태에서, 화학요법제, 예를 들어 nab-파클리탁셀은, 예를 들어 정맥내로, 예를 들어 4주 기간 동안 3회 (예를 들어, 매주), 예를 들어 4주마다 매주 제1일, 제8일 및 제15일에 (qw3/4) 25 mg/m2 내지 300 mg/m2, 예를 들어 25 mg/m2 내지 250 mg/m2, 50 mg/m2 내지 200 mg/m2, 100 mg/m2 내지 150 mg/m2, 75 mg/m2 내지 125 mg/m2, 125 mg/m2 내지 175 mg/m2, 50 mg/m2 내지 100 mg/m2, 100 mg/m2 내지 200 mg/m2, 또는 200 mg/m2 내지 250 mg/m2의 용량으로, 예를 들어 50 mg/m2, 75 mg/m2, 100 mg/m2, 125 mg/m2, 150 mg/m2, 175 mg/m2, 200 mg/m2, 220 mg/m2, 또는 260 mg/m2의 용량으로 투여된다.
한 실시양태에서, 화학요법제, 예를 들어 nab-파클리탁셀은, 예를 들어 4주마다 매주 제1일, 제8일 및 제15일에 (qw3/4) 50 mg/m2 내지 150 mg/m2 (예를 들어, 100 mg/m2)의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학요법제, 예를 들어 nab-파클리탁셀은 정맥내로 투여된다. 한 실시양태에서, 화학요법제, 예를 들어 nab-파클리탁셀은, 예를 들어 정맥내 주입에 의해, 예를 들어 4주마다 매주 제1일, 제8일 및 제15일에 (qw3/4) 50 mg/m2 내지 150 mg/m2 (예를 들어, 100 mg/m2)의 용량으로 투여되고, PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는, 예를 들어 정맥내 주입에 의해, 예를 들어 4주마다 1회 또는 8주마다 1회 300 mg 내지 500 mg의 용량으로 (예를 들어, 400 mg의 용량으로) 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학요법제, 예를 들어 nab-파클리탁셀의 주입은 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)의 주입의 종료 후에 (예를 들어, 적어도 30분, 45분, 60분, 75분, 90분, 또는 120분 후에) 시작한다. 예를 들어, 화학요법제, 예를 들어 nab-파클리탁셀 및/또는 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는 30 내지 120분 (예를 들어, 30분) 정맥내 주입으로서 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 치료 주기는 28일 또는 56일 (예를 들어, 28일)이다.
특정 실시양태에서, 화학요법제는 시스플라틴, 페메트렉세드, 또는 둘 다를 포함한다. 시스플라틴은 또한 시스플라티눔, 플라타민, 네오플라틴, 시스마플라트 또는 시스-디아민디클로리도플라티눔(II) (CDDP)으로 공지되어 있다. 페메트렉세드는 또한 (S)-2-(4-(2-(2-아미노-4-옥소-4,7-디히드로-3H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸)벤즈아미도)펜탄디오산으로 공지되어 있다. 일부 실시양태에서, 조합은 암, 예를 들어 본원에 기재된 암을 치료하는데 사용된다. 특정 실시양태에서, 암은 폐암, 예를 들어 비소세포 폐암 (NSCLC)이다. 일부 실시양태에서, NSCLC는 비-편평 NSCLC이다. 특정 실시양태에서, 암은 비인두암이다.
특정 실시양태에서, 화학요법제는 파클리탁셀, 카르보플라틴, 또는 둘 다를 포함한다. 카르보플라틴은 또한 시스-디암민(시클로부탄-1,1-디카르복실레이트-O,O')플라티눔(II)으로 공지되어 있다. 일부 실시양태에서, 조합은 암, 예를 들어 본원에 기재된 암을 치료하는데 사용된다. 특정 실시양태에서, 암은 폐암, 예를 들어 비소세포 폐암 (NSCLC)이다. 일부 실시양태에서, NSCLC는 편평 NSCLC이다. 특정 실시양태에서, 암은 비인두암이다.
조합에 사용될 수 있는 다른 예시적인 화학요법제는 알킬화제 (예를 들어, 이관능성 알킬화제 (예를 들어, 시클로포스파미드, 메클로레타민, 클로람부실, 또는 멜팔란), 일관능성 알킬화제 (다카르바진(DTIC), 니트로소우레아, 테모졸로미드(경구 다카르바진)), 안트라시클린 (예를 들어, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미톡산트론, 또는 발루비신), 세포골격 파괴제 (탁산) (예를 들어, 파클리탁셀, 도세탁셀, 아브락산, 또는 탁소테레), 에포틸론, 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예를 들어, 보리노스타트 또는 로미뎁신), 토포이소머라제 I의 억제제 (예를 들어, 이리노테칸 또는 토포테칸), 토포이소머라제 II의 억제제 (예를 들어, 에토포시드, 테니포시드, 또는 타플루포시드) 또는 키나제 억제제 (예를 들어, 보르테조밉, 에를로티닙, 게피티닙, 이마티닙, 베무라페닙, 비스모데깁), 뉴클레오티드 유사체 또는 전구체 유사체 (예를 들어, 아자시티딘, 아자티오프린, 카페시타빈, 시타라빈, 독시플루리딘, 플루오로우라실, 겜시타빈, 히드록시우레아, 메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 티오구아닌 (티오구아닌)), 펩티드 항생제 (예를 들어, 블레오마이신 또는 악티노마이신), 백금-기재 작용제 (예를 들어, 카르보플라틴, 시스플라틴, 또는 옥살리플라틴), 레티노이드 (예를 들어, 트레티노인, 알리트레티노인, 벡사로텐), 또는 빈카 알칼로이드 또는 유도체 (예를 들어, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 또는 비노렐빈)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 조합은 혈관신생의 억제제, EGFR 억제제, PARP 억제제 (예를 들어, BSI-201), 항체-약물 접합체 (예를 들어, GPNMB 표적화 (예를 들어, 글렘바투무맙 베도틴 (CDX-011)), 사시투주맙 고비테칸 (IMMU-132)), 프리즐드 수용체 억제제 (예를 들어, 반티크투맙), PD-L1 억제제 (예를 들어, 아테졸리주맙), 수술, 방사선 요법, 또는 그의 조합을 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 조합은 화학요법제 (예를 들어, 저메틸화제, 예를 들어 데시타빈)를 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 조합은 면역 체크포인트 분자의 억제제, 예를 들어 PD-1의 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자), TIM-3의 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 항-TIM-3 항체 분자), 또는 둘 다를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합은 암, 예를 들어 본원에 기재된 암, 예를 들어 혈액암, 예를 들어 백혈병 (예를 들어, 급성 골수성 백혈병 (AML)) 또는 골수이형성 증후군 (MDS)을 치료하는데 사용된다. 특정 실시양태에서, 암은 백혈병, 예를 들어 재발성 또는 불응성 AML 또는 신생 AML (예를 들어, 표준 관리에 부적합한 AML)이다. 다른 실시양태에서, 암은 MDS, 예를 들어 고위험 MDS이다.
일부 실시양태에서, 화학요법제는 저메틸화제이다. 저메틸화제 (또는 탈메틸화제)는 DNA 메틸화를 억제하는 작용제이다. 특정 실시양태에서, 저메틸화제는 DNA 메틸트랜스퍼라제의 활성을 차단한다 (즉, DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제/DNMT 억제제). 본원에 기재된 조합에 사용될 수 있는 예시적인 저메틸화제는 데시타빈 및 아자시티딘을 포함한다.
일부 실시양태에서, 화학요법제는 데시타빈이다. 데시타빈 (또한 5-아자-2'-데옥시시티딘 또는 다코겐(DACOGEN)®으로 공지됨)은 시티딘 데옥시뉴클레오시드 유사체이다. 그것은 저용량으로 DNA 메틸트랜스퍼라제를 선택적으로 억제할 수 있다. 데시타빈에 의한 DNA 메틸트랜스퍼라제의 억제는 유전자 프로모터 저메틸화를 유발할 수 있으며, 이는 종양 억제 유전자의 재활성화, 또는 세포 분화 또는 세포 노쇠에 이어진 프로그램화된 세포 사멸의 유도로 이어질 수 있다. 데시타빈은 표준 유도 화학요법에 대한 후보가 아닌, WHO 분류에 따라 신생 또는 속발성 AML로 새로 진단된 65세 이상의 성인 환자의 치료를 위해 지시된다. 데시타빈의 용도가 WHO 분류에 따라 신생 또는 속발성 AML로 새로 진단된 환자에서 연구되었다 (Malik and Cashen. Cancer Manag Res. 2014; 6: 53-61). 치료-의향 집단에서의 중앙 전체 생존 (OS)은 데시타빈으로 치료된 환자에서 7.7개월이었다. 완전 완화 비율 (CR + 불완전 혈소판 복구를 갖는 완전 완화 (CRp))는 17.8%였다 (Luebbert et al. J Clin Oncol. 2011; 29(15):1987-96). 데시타빈은 MDS, 예를 들어 미국에서 모든 프랑스-미국-영국 하위유형 및 중간-1, 중간-2 및 고위험 국제 예후 점수화 시스템 그룹의 이전에 치료된 및 비치료된 신생 및 속발성 MDS를 갖는 환자의 치료에 대해 지시된다
일부 실시양태에서, 조합은 급성 골수성 백혈병 (AML)을 치료하는데 사용된다. AML은, 예를 들어 골수에서의 비정상적 골수성 모세포의 증식을 특징으로 하는 조혈계의 클론 신생물이다. 비정상적 골수성 모세포의 증식은 정상 조혈을 방해할 수 있어, 골수 및 말초 혈액에 기능이상적 미성숙 골수 세포의 축적을 유발한다. 일부 실시양태에서, AML의 진단은 골수성 모세포가 골수 흡인물 중 유핵 세포의 ≥20%를 구성하는 경우에 이루어진다. 이들 백혈병성 모세포는 정상 조혈 줄기 및 전구 세포를 억제하고, 말초 혈액 내 성숙한 분화된 조혈 세포의 출현에 영향을 미칠 수 있다. 임상 증상은, 예를 들어 빈혈, 호중구감소증 또는 혈소판감소증을 포함할 수 있으며, 이는 생명 위협 감염 및 출혈을 유발할 수 있다. AML은 이전 골수이형성 증후군 ("속발성 AML") 또는 이전 세포독성 화학요법 ("요법-관련 AML")의 세팅에서 발생할 수 있다.
장기간 질환 제어는 우수한 예후 특색, 예를 들어 어린 연령 및 유리한 세포유전 이상을 갖는 환자에서 달성될 수 있다. 유의한 의학적 동반이환 없는 60세 미만의 환자는 전형적으로 안트라시클린 및 시타라빈을 포함하는 집중 골수절제 유도 화학요법으로 초기에 치료될 수 있다. 이 요법의 목적은, 예를 들어 정상 조혈의 세팅에서 5% 미만의 모세포로 완전 완화 (CR)를 달성하는 것이며, 이는 환자 집단에서 그 시점의 65% 초과에서 달성될 수 있다. 화학요법 또는 자가 또는 동종 조혈 줄기 세포 이식을 사용한 완화후 압밀 요법이 후속적으로 제공되어 완화의 지속성을 증가시킬 수 있다. 상당히 높은 비율의 AML이 존재하며 이에 대해 제한된 유효 치료 옵션이 존재한다. 보다 고령의 환자는 전형적으로 훨씬 더 악화되며, 훨씬 더 낮고 훨씬 덜 지속적인 반응 비율을 달성하고 치료에 의한 더 많은 합병증을 경험한다. 집중 요법을 수용할 수 없는 이러한 보다 고령의 집단의 경우, 옵션은 제한되어 있고, 어떤 효과적인 표준 접근법도 존재하지 않는다. 치료 옵션은, 예를 들어 저용량 시타라빈 또는 저메틸화제, 예컨대 5-아자시티딘 또는 데시타빈을 포함한다. AML 환자, 예를 들어 AML을 갖는 보다 고령의 환자, 및 재발성 또는 불응성 질환을 갖는 자의 생존을 개선시키기 위해 보다 효과적인 치료 양식이 필요하다.
골수이형성 증후군 (MDS)은 지속성 말초 혈액 혈구감소증 및 백혈병성 전환의 증가된 확산을 수반하는 만성 골수성 장애의 이종 군이다. 임상 특징은 가변적이고, 진단은 전형적으로 골수 및 말초 혈액 내의 조혈 세포에서 형태학적 및 세포유전 이상에 기초하여 이루어진다. MDS에서의 예후는 세포유전 이상, 골수 모세포 백분율 및 혈구감소증 임상 데이터에 기초하여, 개정된 국제 예후 점수화 시스템 (rIPSS)에 의해 결정될 수 있다. 환자는 이들 예후 인자로부터 총 점수에 기초하여 5개의 위험 카테고리로 그룹핑된다 (Greenberg et al. J Natl Compr Canc Netw. 2013; 11(7):838-74). rIPSS에 따라 고위험 및 매우 고위험 MDS로 진단된 환자는 높은 비율의 AML로의 전환 및 불량한 예후를 갖는다. 저메틸화제는 MDS 치료를 위한 표준 관리로 간주된다 (NCCN Guidelines for Patients®, Myelodysplastic Syndromes, Version 1.2016, National Comprehensive Cancer Network).
이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 일부 실시양태에서, 항종양 면역은 AML을 치료하고, 예를 들어 동종 조혈 줄기 세포 이식 및 공여자 림프구 주입으로 관찰된 항-백혈병 활성에 기초하여 질환을 갖는 환자에 대해 결과를 개선시키는데 사용될 수 있는 것으로 여겨진다. 백혈병성 모세포에서의 증가된 PD-L1 발현을 갖는 AML에서 억제성 면역 미세환경의 증거가 존재한다. AML의 마우스 모델에서의 전임상 증거는 질환 진행이 CD8-양성 T-세포 상의 증가된 PD-1 발현과 연관되고, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 항체를 사용한 치료가 이들 질환 모델에서 AML 부담을 감소시키고 생존을 개선시킨다는 것을 나타낸다. 환자에서 진행시에 추가로 증가하는, AML/MDS를 갖는 환자의 하위세트에서의 PD-L1의 증가된 발현의 증거가 존재한다.
PD-1/PD-L1 경로의 활성화에 추가로, AML 줄기 세포는 면역 체크포인트 TIM-3을 공동-발현한다는 증거가 존재한다. TIM-3은 세포독성 T 세포에 의한 종양 인식을 억제하기 위해 PD-1/PD-L1 경로와 협력할 수 있다. TIM-3은 백혈병성 모세포에는 존재하지만 정상 조혈 줄기 세포에는 존재하지 않는 고유한 AML 줄기 세포 항원이고, 항-TIM3 항체 치료는 AML의 마우스 모델에서 백혈병성 부담을 감소시는데 효능을 나타냈다 (Kikushige et al. Cell Stem Cell. 2010; 7(6):708-17). 또한, MDS에서 표준 관리 저메틸화제 데시타빈을 사용한 치료가 T-세포에서의 PD-1 발현을 증가시킨다는 증거가 존재하며, 이는 면역조정에서의 그의 역할을 강조한다.
이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 일부 실시양태에서, 화학요법제 (예를 들어, 저메틸화제, 예를 들어 데시타빈)는 면역 회피를 가능하게 하고 치료 저항성으로 이어질 수 있는 면역 체크포인트 (예를 들어, PD-1, TIM-3, 또는 둘 다)의 증가된 발현을 유도할 수 있는 것으로 여겨진다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 또한 일부 실시양태에서, AML 및 MDS는 세포독성 T 세포에 의한 면역 인식을 억제하도록 협력하는 면역 체크포인트 수용체 PD-1 및 TIM-3을 공동-발현하는 것으로 여겨진다. 전임상 증거는 PD-1 및 TIM-3의 공동 차단이 어느 하나의 요법 단독보다 T-세포의 더 큰 활성화를 촉진하고 (Sakuishi et al. J Exp Med. 2010; 207(10):2187-94, Ngiow et al. Cancer Res. 2011; 71(10):3540-51), 실험적 암 모델에서 종양 성장을 상승작용적으로 억제한다는 것을 시사한다 (Anderson et al. Cancer Immunol Res. 2014; 2(5):393-8, Ngiow et al. Cancer Res. 2011; 71(10):3540-51). 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조합은, 예를 들어 치료-유도된 면역조정 및 공동-억제 경로를 고려함으로써 AML 및 MDS를 위한 체크포인트 억제에 대한 접근을 최적화한다.
다른 실시양태에서, 조합은 면역 체크포인트 분자의 억제제, 예를 들어 PD-1의 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자), 및 화학요법제 (예를 들어, 저메틸화제, 예를 들어 데시타빈)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제, 예를 들어 PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는, 예를 들어 정맥내로, 예를 들어 4주마다 1회 200 mg 내지 600 mg의 용량으로 (예를 들어, 300 mg 내지 500 mg, 예를 들어 400 mg의 용량으로) 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학요법제 (예를 들어, 저메틸화제, 예를 들어 데시타빈)는, 예를 들어 정맥내로, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8일 또는 그 초과의 일 동안, 예를 들어 매일 5 mg/m2 내지 50 mg/m2의 용량으로 (예를 들어, 10 mg/m2 내지 30 mg/m2, 예를 들어 20 mg/m2의 용량으로) 투여된다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제, 예를 들어 PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는 28-일 주기의 제8일에 투여되고, 화학요법제 (예를 들어, 저메틸화제, 예를 들어 데시타빈)는 28-일 주기의 제1일, 제2일, 제3일, 제4일 내지 제5일에 투여된다.
다른 실시양태에서, 조합은 면역 체크포인트 분자의 억제제, 예를 들어 TIM-3의 억제제 또는 미국 특허 출원 공개 번호 2015/0218274에 개시된 항-TIM-3 항체 분자, 및 화학요법제 (예를 들어, 저메틸화제, 예를 들어 데시타빈)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제, 예를 들어 TIM-3의 억제제 또는 미국 특허 출원 공개 번호 2015/0218274에 개시된 항-TIM-3 항체 분자는, 예를 들어 정맥내로, 예를 들어 2주마다 1회 10 mg 내지 1000 mg의 용량으로 (예를 들어, 20 mg 내지 800 mg, 80 mg 내지 400 mg, 예를 들어 240 mg의 용량으로) 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학요법제 (예를 들어, 저메틸화제, 예를 들어 데시타빈)는, 예를 들어 정맥내로, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8일 또는 그 초과의 일 동안, 예를 들어 매일 5 mg/m2 내지 50 mg/m2의 용량으로 (예를 들어, 10 mg/m2 내지 30 mg/m2 (예를 들어, 20 mg/m2의 용량으로) 투여된다. 한 실시양태에서, 면역 체크포인트 분자의 억제제, 예를 들어 TIM-3의 억제제 또는 미국 특허 출원 공개 번호 2015/0218274에 개시된 항-TIM-3 항체 분자는 28-일 주기의 제8일 내지 제22일에 투여되고, 화학요법제 (예를 들어, 저메틸화제, 예를 들어 데시타빈)는 28-일 주기의 제1일, 제2일, 제3일, 제4일 내지 제5일에 투여된다.
다른 실시양태에서, 조합은 PD-1의 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자), TIM-3의 억제제 (예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호 2015/0218274에 개시된 항-TIM-3 항체 분자), 및 화학요법제 (예를 들어, 저메틸화제, 예를 들어 데시타빈)를 포함한다. 일부 실시양태에서, PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는, 예를 들어 정맥내로, 예를 들어 4주마다 1회 200 mg 내지 600 mg의 용량으로 (예를 들어, 400 mg의 용량으로) 투여된다. 일부 실시양태에서, TIM-3의 억제제 (예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호 2015/0218274에 개시된 항-TIM-3 항체 분자)는, 예를 들어 정맥내로, 예를 들어 2주마다 1회 10 mg 내지 800 mg의 용량으로 (예를 들어, 20 mg 내지 400 mg, 40 mg 내지 200 mg 또는 50 mg 내지 100 mg, 예를 들어 80 mg의 용량으로) 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학요법제 (예를 들어, 저메틸화제, 예를 들어 데시타빈)는, 예를 들어 정맥내로, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8일 또는 그 초과의 일 동안, 예를 들어 매일 5 mg/m2 내지 50 mg/m2의 용량으로 (예를 들어, 10 mg/m2 내지 30 mg/m2 (예를 들어, 20 mg/m2의 용량으로) 투여된다. 한 실시양태에서, PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는 28-일 주기의 제8일에 투여되고, TIM-3의 억제제 (예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호 2015/0218274에 개시된 항-TIM-3 항체 분자)는 28-일 주기의 제8일 내지 제22일에 투여되고, 화학요법제 (예를 들어, 저메틸화제, 예를 들어 데시타빈)는 28-일 주기의 제1일, 제2일, 제3일, 제4일 내지 제5일에 투여된다.
특정 실시양태에서, PD-1의 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자) 및 TIM-3의 억제제 (예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호 2015/0218274에 개시된 항-TIM-3 항체 분자)는 동일한 날에 투여된다. 특정 실시양태에서, PD-1의 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자) 및 TIM-3의 억제제 (예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호 2015/0218274에 개시된 항-TIM-3 항체 분자)는 상이한 날에 투여된다. 일부 실시양태에서, TIM-3의 억제제 (예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호 2015/0218274에 개시된 항-TIM-3 항체 분자)는 PD-1의 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자)가 투여되기 전에, 예를 들어 동일한 날에 투여된다. 다른 실시양태에서, TIM-3의 억제제 (예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호 2015/0218274에 개시된 항-TIM-3 항체 분자)는 PD-1의 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자)가 투여된 후에, 예를 들어 동일한 날에 투여된다. 특정 실시양태에서, 염수 또는 덱스트로스 용액 플러시는, 예를 들어 약 1시간 동안, PD-1의 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자)의 투여와 TIM-3의 억제제 (예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호 2015/0218274에 개시된 항-TIM-3 항체 분자)의 투여 사이에 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, PD-1의 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자), TIM-3의 억제제 (예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호 2015/0218274에 개시된 항-TIM-3 항체 분자), 또는 둘 다는 30분 내지 2시간, 예를 들어 약 1시간의 기간에 걸쳐 정맥내 주입을 통해 투여된다. PD-1의 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자) 및 TIM-3의 억제제 (예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호 2015/0218274에 개시된 항-TIM-3 항체 분자)는 액체 또는 동결건조물 형태로 저장될 수 있다. 일부 실시양태에서, PD-1의 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자)는 동결건조물 형태로 저장되고, TIM-3의 억제제 (예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호 2015/0218274에 개시된 항-TIM-3 항체 분자)는 액체 형태로 저장된다.
화학요법제 (예를 들어, 저메틸화제 (또한 때때로 탈메틸화제로 공지됨), 예를 들어 데시타빈), 및 PD-1의 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자) 또는 TIM-3의 억제제 (예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호 2015/0218274에 개시된 항-TIM-3 항체 분자) 중 하나 또는 둘 다를 포함하는 조합은, 예를 들어 암을 치료하기 위한 추가의 요법, 예를 들어 본원에 기재된 암 요법과 조합되어 사용될 수 있다. 예시적인 추가의 요법은 삼산화비소 (트리세녹스), 올-트랜스 레티노산 (ATRA), 줄기 세포 또는 골수 이식, 제2 화학요법제 (예를 들어, 아자시티딘, 시타라빈, 다우노루비신, 이다루비신, 또는 레날리도미드) 또는 방사선 요법을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
예시적인 BRAF 및 MEK 억제제
한 실시양태에서, 본원에 기재된 조합은 BRAF의 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합은 암, 예를 들어 본원에 기재된 암, 예를 들어 피부암 (예를 들어, 흑색종)을 치료하는데 사용된다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 일부 실시양태에서, 미토겐-활성화된 단백질 키나제 (MAPK) 경로는, 예를 들어 전이성 흑색종의 거의 50%에서 발견된 BRAF 키나제 내 돌연변이에 의해, 수많은 인간 암에서 비정상적으로 활성화되는 것으로 여겨진다. 일부 실시양태에서, 조합은 BRAF 돌연변이, 예를 들어 본원에 기재된 BRAF 돌연변이를 갖는 암을 치료하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, 조합은 흑색종, 예를 들어 절제불가능한 또는 전이성 흑색종을 치료하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, 조합은 대상체에서 흑색종을 치료하는데 사용되며, 여기서 흑색종은 BRAF 돌연변이 (예를 들어, BRAF V600 돌연변이)를 갖고, 대상체는 참조 락테이트 데히드로게나제 (LDH) 수준과 비교하여 상승된 수준의 LDH를 갖는다.
일부 실시양태에서, BRAF 억제제는 다브라페닙이다. 다브라페닙은 또한 GSK2118436, N-{3-[5-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-tert-부틸-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드, 또는 타핀라(TAFINLAR)® (CAS 번호 1195765-45-7)로 공지되어 있다. 다브라페닙은 인간 야생형 BRAF 및 CRAF 효소의 경구로 생체이용가능한 강력학고 선택적인 RAF 키나제 억제제, 뿐만 아니라 BRAF 효소의 돌연변이체 형태, 예를 들어 BRAF V600E, BRAF V600K 및 BRAF V600D이다. 다브라페닙의 작용 방식은 ATP 결합의 경쟁적 억제와 일치한다. 특정 실시양태에서, 조합은 BRAF 돌연변이, 예를 들어 본원에 기재된 BRAF 돌연변이 (예를 들어, BRAF V600 돌연변이)를 갖는 암 (예를 들어, 흑색종)을 갖는 것으로 결정된 대상체를 치료하는데 사용된다. 다른 실시양태에서, 조합은 야생형 BRAF 암 (예를 들어, 야생형 BRAF 흑색종) 이외의 다른 암 (예를 들어, 흑색종)을 치료하는데 사용된다.
일부 실시양태에서, BRAF 억제제 또는 다브라페닙은, 예를 들어 1일 2회 50 mg 내지 300 mg (예를 들어, 내지 200 mg 100 mg)의 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, BRAF 억제제 또는 다브라페닙은, 예를 들어 1일 2회 100 mg 내지 200 mg의 용량으로 (예를 들어, 약 150 mg의 용량으로) 투여된다. 예를 들어, BRAF 억제제 또는 다브라페닙의 제2 용량은 제1 용량의 투여로부터 약 12시간 후에 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, BRAF 억제제 또는 다브라페닙은 100 mg 내지 600 mg (예를 들어, 200 mg 내지 400 mg)의 총 1일 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, BRAF 억제제 또는 다브라페닙은 200 mg 내지 400 mg의 총 1일 용량으로 (예를 들어, 약 300 mg의 총 1일 용량으로) 투여된다. 일부 실시양태에서, 다브라페닙의 BRAF 억제제는 경구로 투여된다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 조합은 MEK의 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합은 암, 예를 들어 본원에 기재된 암, 예를 들어 피부암 (예를 들어, 흑색종)을 치료하는데 사용된다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, MAPK 신호전달 캐스케이드의 구성원인 MEK가 억제되는 경우에, 세포 증식이 차단될 수 있고 아폽토시스가 유도될 수 있는 것으로 여겨진다. 일부 실시양태에서, 조합은 흑색종, 예를 들어 절제불가능한 또는 전이성 흑색종을 치료하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, 조합은 대상체에서 흑색종을 치료하는데 사용되며, 여기서 흑색종은 BRAF 돌연변이 (예를 들어, BRAF V600 돌연변이)를 갖고, 대상체는 참조 락테이트 데히드로게나제 (LDH) 수준과 비교하여 상승된 수준의 LDH를 갖는다.
일부 실시양태에서, MEK 억제제는 트라메티닙이다. 트라메티닙은 또한 GSK1120212, JTP-74057, TMT212, N-(3-{3-시클로프로필-5-[(2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노]-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-1(2H)-일}페닐)아세트아미드, 또는 메키니스트 (CAS 번호 871700-17-3)로 공지되어 있다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 일부 실시양태에서, 트라메티닙은 MEK1 및 MEK2의 가역적이고 고도로 선택적인 알로스테릭 억제제인 것으로 여겨진다. MEK 단백질은 종양 세포, 예컨대 흑색종 세포에서 통상적으로 과다활성화된 MAPK 경로의 중요 성분이다. BRAF 및 RAS 둘 다에서의 종양원성 돌연변이는 MEK1 또는 MEK2를 통해 신호를 전달할 수 있다.
일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 트라메티닙은, 예를 들어 1일 1회 0.5 mg 내지 4 mg (예를 들어, 1 mg 내지 3 mg)의 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, MEK 억제제 또는 트라메티닙은, 예를 들어 1일 1회 1 mg 내지 3 mg의 용량으로 (예를 들어, 약 2 mg의 용량으로) 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 트라메티닙은 경구로 투여된다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 조합은 BRAF의 억제제 및 MEK의 억제제를 포함한다.
시험관내 및 생체내 전임상 데이터는 BRAF-억제제 (예를 들어, 다브라페닙) 및 MEK 억제제 (예를 들어, 트라메티닙)의 조합에 의한 증가된 항종양 활성을 나타냈다. 예를 들어, 다브라페닙 및 트라메티닙의 조합은 시험관내에서 BRAF-돌연변이체 세포주의 패널에 대한 증진된 항증식 활성을 나타냈으며, 이는 각각의 단일 작용제에 대한 주요 저항성을 다루는데 있어서 다브라페닙 및 트라메티닙의 상승작용적 효과를 시사한다. 조합은 다브라페닙-저항성 BRAF-돌연변이체 흑색종 세포 클론의 성장을 억제하는데 효과적이었으며, 이는 후천성 저항성을 극복하는 조합 요법의 잠재적 능력을 나타낸다. 이 세포주 데이터는 다른 실험 BRAF- 및 MEK-억제제 조합의 시험관내 결과와 필적한다 (Corcoran et al. Sci Signal. 2010; 3(149):ra84; Emery et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009; 106(48):20411-6).
또 다른 예로서, 다브라페닙 및 트라메티닙의 조합은 어느 하나의 단일 작용제와 비교하여 BRAF-돌연변이체 흑색종의 마우스 이종이식편 모델에서 개선된 활성을 입증하였다. 래트에서 수행된 피부 독성 연구에서, 다브라페닙에 트라메티닙의 추가는 다브라페닙 단독을 사용한 처리 후 관찰되는 증식성 피부 병변의 발생을 방지하였다. 이들 결과는 BRAF 억제제에 MEK 억제제의 추가가, 예를 들어 BRAF-억제제를 수반하는 임상 시험에서 빈번하게 관찰되는 각화극세포종 및 피부 편평-세포 암종을 포함한 과다증식성 피부 병변의 발생으로 이어질 수 있는 정상 피부 세포에서의 증식성 신호를 억제할 수 있는 것으로 시사한다 (Flaherty et al. Curr Opin Oncol. 2010; 22(3):178-83; Chapman et al. Expert Opin Investig Drugs. 2011; 20(2):209-20; Robert et al. Curr Opin Oncol. 2011; 23(2):177-82). 유사한 결과가 BRAF 및 MEK 억제제의 또 다른 조합으로 관찰되었다 (Carnahan et al. Mol Cancer Ther. 2010; 9(8):2399-410).
일부 실시양태에서, BRAF 억제제 또는 다브라페닙은, 예를 들어 경구로, 예를 들어 1일 2회 50 mg 내지 300 mg (예를 들어, 내지 200 mg 100 mg)의 용량으로 투여되고, MEK 억제제 또는 트라메티닙은, 예를 들어 경구로, 예를 들어 1일 1회 0.5 mg 내지 4 mg (예를 들어, 내지 3 mg 1 mg)의 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, BRAF 억제제 또는 다브라페닙은 경구로 1일 2회 100 mg 내지 200 mg의 용량으로 (예를 들어, 약 150 mg의 용량으로) 투여되고, MEK 억제제 또는 트라메티닙은 경구로 1일 1회 1 mg 내지 3 mg의 용량으로 (예를 들어, 약 2 mg의 용량으로) 투여된다. 예를 들어, BRAF 억제제 또는 다브라페닙의 제1 용량은 MEK 억제제 또는 다브라페닙과 동시에 투여될 수 있고, BRAF 억제제 또는 다브라페닙의 제2 용량은 제1 용량의 투여로부터 약 12시간 후에 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, BRAF 억제제 또는 다브라페닙은, 예를 들어 경구로 100 mg 내지 600 mg (예를 들어, 내지 400 mg 200 mg)의 총 1일 용량으로 투여되고, MEK 억제제 또는 트라메티닙은, 예를 들어 경구로, 예를 들어 1일 1회 0.5 mg 내지 4 mg (예를 들어, 내지 3 mg 1 mg)의 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, BRAF 억제제 또는 다브라페닙은, 예를 들어 경구로 200 mg 내지 400 mg의 총 1일 용량으로 (예를 들어, 약 300 mg의 총 1일 용량으로) 투여되고, MEK 억제제 또는 트라메티닙은, 예를 들어 경구로, 예를 들어 1일 1회 1 mg 내지 3 mg의 용량으로 (예를 들어, 약 2 mg의 용량으로) 투여된다.
특정 실시양태에서, 조합은 PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자), 및 (i) BRAF의 억제제 또는 다브라페닙, (ii) MEK의 억제제 또는 트라메티닙, 또는 (iii) (i) 및 (ii) 둘 다를 포함한다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, BRAF의 억제제 (예를 들어, 다브라페닙), MEK의 억제제 (예를 들어, 트라메티닙), 또는 둘 다와 조합된 면역 체크포인트 분자의 억제제, 예를 들어 PD-1 또는 PD-L1의 억제제의 사용은 BRAF 및/또는 MEK의 억제에 의해 유발된 반응을 개선시킬 수 있는 것 (예를 들어, 보다 신속한 반응, 보다 지속적인 반응, 보다 높은 반응률, 또는 보다 완전한 반응)으로 여겨진다.
하기 관찰은, 적어도 부분적으로, 표적화 요법 (예를 들어, BRAF 표적화 요법, MEK 표적화 요법, 또는 둘 다)과 면역 체크포인트 억제제 (예를 들어, PD-1의 억제제, 예를 들어 항-PD-1 항체 분자)와의 조합 또는 상승작용적 효과를 지지한다. 예를 들어, 종양원성 BRAF는 흑색종에서 면역 회피를 유발할 수 있다 (Sumimoto et al. J Exp Med. 2006; 203(7):1651-6). BRAF 활성의 차단은, 예를 들어 전사 억제의 해제 및 후속적으로 MITF 표적, 예를 들어 MART-1, gp100, TRP-1 및 TRP-2의 발현을 통해 (Boni et al. Cancer Res. 2010; 70(13):5213-9), 시험관내에서 흑색종 분화 항원의 증가된 발현을 유발한다 (Kono et al. Mol Cancer Res. 2006; 4(10):779-92). T 세포 활성화 및 신호전달에 대한 MAPK 경로 억제의 효과가 또한 시험관내에서 연구되었다. BRAF 억제제가 T 세포 기능에 대한 유해 효과를 나타내지 않았고 RAS-GTP를 통한 역설적 신호전달을 통해 그의 기능을 심지어 증대시킬 수 있지만 (Callahan et al. Cancer Immunol Res. 2014; 2(1):70-9), MEK 억제제는 시험관내에서 T 세포 기능의 용량-의존성 억제를 나타냈다 (Boni et al. Cancer Res. 2010; 70(13):5213-9; Vella et al. Cancer Immunol Res. 2014; 2(4):351-60). 트라메티닙의 생체내 항종양 효과가 뮤린 면역적격 BALB/C 동계 CT26 종양 모델에서 추가로 연구되었다. 이 연구에서, 트라메티닙 단독요법은 CD4+ 종양 침윤 림프구 (TIL)를 증가시켰고, CD8+ TIL의 확산에 부정적인 영향을 미치지 않았다. 트라메티닙과 뮤린 항-PD-1과의 조합은 KRAS-돌연변이체 CT26 결장직장 종양 동계 마우스 모델에서 효과적인 항종양 반응을 유발하였다 (Liu et al. Clin Cancer Res. 2015; 21(7):1639-51).
또 다른 예로서, 면역 바이오마커 분석이 베무라페닙 또는 다브라페닙 플러스 트라메티닙으로 치료된 전이성 흑색종을 갖는 16명의 환자로부터의 종양 샘플에서 수행되었다. 이 분석에서, BRAF 억제는 증가된 흑색종 항원 발현 (예를 들어, MART, TYRP-1, TYRP-2, gp100), 유의하게 증가된 CD8+ TIL, 종양 미세환경 내 면역억제 시토카인의 감소된 발현, 및 T 세포 독성의 증가된 마커, 그러나 또한 증가된 T 세포 소진 마커 (예를 들어, TIM-3, PD-1)와 연관된었다. 항원 발현 및 CD8+ TIL은 흑색종 질환 진행 시에 감소되었지만 조합된 BRAF 및 MEK 억제를 통해 회복될 수 있는 것으로 또한 관찰되었다 (Frederick et al. Clin Cancer Res. 2013; 19(5):1225-31; Wilmott et al. Clin Cancer Res. 2012; 18(5):1386-94).
이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 일부 실시양태에서, BRAF의 억제제 (예를 들어, 다브라페닙) 또는 MEK의 억제제 (예를 들어, 트라메티닙)를 단독으로 또는 조합하여 사용하는 것은, 예를 들어 면역 미세환경을 변경시킴으로써 면역요법제에 대한 반응에 이익을 줄 수 있는 것으로 여겨진다 (Schilling et al. Ann Oncol. 2014; 25(3):747-53; Liu et al. Clin Cancer Res. 2015; 1;21(7):1639-51; Kakavand et al. Clin Cancer Res. 2015; 21(14):3140-8).
특정 실시양태에서, PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는 4주마다 1회 또는 8주마다 1회 200 mg 내지 600 mg, 예를 들어 300 mg 내지 500 mg의 용량으로 (예를 들어, 400 mg의 용량으로) 투여된다. 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자의 집단 약동학 (PK) 분석은 환자 체중 차이로 인한 노출의 변화가 환자 집단에 대해 30 내지 150 kg의 예상된 체중 범위에 걸쳐 최소라는 것을 나타냈으며, 이는 균일 투여 계획의 선택을 지지한다. 4주마다 1회 약 400 mg 또는 3주마다 1회 약 300 mg의 균일 용량은 PD-1 차단에 대한 번역 바이오마커인 항원-자극된 IL-2 생산에 대한 생체외 EC50보다 높은 더 높은 평균 정상-상태 C최저 값을 달성할 것으로 예상된다 (Patnaik et al. Clin Cancer Res. 2015; 21(19):4286-93). 적어도 부분적으로, 관찰된 안전성 프로파일 내지 예상된 C최저 값에 기초하여, 4주마다 1회 약 400 mg의 용량은 안전하고 효과적인 용량일 것으로 예상된다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자의 투여 사이의 간격의 증가 (예를 들어, 8주 이상으로)는 조합이 보다 허용가능하도록 만들 수 있는 것으로 여겨진다. 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자의 긴 반감기를 고려할 때, 제8주에서의 C최저 값은 항원-자극된 IL-2 생산에 대한 생체외 EC50을 초과할 것으로 예상된다.
특정 실시양태에서, PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는 용량 300 mg 내지 500 mg (예를 들어, 400 mg의 용량으로) 4주마다 1회, 예를 들어 정맥내로에, 예를 들어 15 내지 120분 (예를 들어, 약 30분)의 기간에 걸쳐서 투여된다. 다른 실시양태에서, PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는 용량 300 mg 내지 500 mg (예를 들어, 400 mg의 용량으로)1회 모든 8 주, 예를 들어 정맥내로에, 예를 들어 15 내지 120분 (예를 들어, 약 30분)의 기간에 걸쳐서 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 최대 12 주까지, 예를 들어 최대 8 주까지 또는 최대 4 주까지 중단될 수 있다.
일부 실시양태에서, PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는 본원에 기재된 제제로서 대상체에게 투여된다. 특정 실시양태에서, 제제는 동결건조 제제이다. 다른 실시양태에서, 제제는 재구성된 제제, 예를 들어 동결건조 제제로부터 재구성된 것이다. 다른 실시양태에서, 제제는 액체 제제이다. 특정 실시양태에서, PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는 멸균 주사용수를 사용하여 재구성된다.
일부 실시양태에서, PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는, 예를 들어 정맥내로, 예를 들어 4주마다 1회 300 mg 내지 500 mg의 용량으로 (예를 들어, 400 mg의 용량으로) 투여되고, (i) BRAF 억제제 또는 다브라페닙은, 예를 들어 경구로, 예를 들어 1일 2회 50 mg 내지 300 mg의 용량으로 (예를 들어, 100 mg 내지 200 mg, 예를 들어 150 mg의 용량으로), 또는 예를 들어 경구로 100 mg 내지 600 mg의 총 1일 용량으로 (예를 들어, 200 mg 내지 400 mg, 예를 들어 300 mg의 총 1일 용량으로) 투여되거나, (ii) MEK 억제제 또는 트라메티닙은, 예를 들어 경구로, 예를 들어 1일 1회 0.5 mg 내지 4 mg의 용량으로 (예를 들어, 1 mg 내지 3 mg, 예를 들어 2 mg의 용량으로) 투여되거나, 또는 (iii) (i) 및 (ii) 둘 다이다.
특정 실시양태에서, 조합은 PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자), BRAF의 억제제 또는 다브라페닙 및 MEK의 억제제 또는 트라메티닙을 포함한다. 일부 실시양태에서, PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는, 예를 들어 정맥내로, 예를 들어 4주마다 1회 300 mg 내지 500 mg의 용량으로 (예를 들어, 400 mg의 용량으로) 투여되고; BRAF 억제제 또는 다브라페닙은, 예를 들어 경구로, 예를 들어 1일 2회 50 mg 내지 300 mg의 용량으로 (예를 들어, 100 mg 내지 200 mg, 예를 들어 150 mg의 용량으로), 또는 예를 들어 경구로 100 mg 내지 600 mg의 총 1일 용량으로 (예를 들어, 200 mg 내지 400 mg, 예를 들어 300 mg의 총 1일 용량으로) 투여되고; MEK 억제제 또는 트라메티닙은, 예를 들어 경구로, 예를 들어 1일 1회 0.5 mg 내지 4 mg의 용량으로 (예를 들어, 1 mg 내지 3 mg, 예를 들어 2 mg의 용량으로) 투여된다.
일부 실시양태에서, PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)의 투여는 BRAF 억제제 또는 다브라페닙, MEK 억제제 또는 트라메티닙, 또는 둘 다의 투여와 동일한 날에 시작한다. 다른 실시양태에서, PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는 약 4주 이상 동안 BRAF 억제제 또는 다브라페닙, MEK 억제제 또는 트라메티닙은, 또는 둘 다가 투여된 후에 투여된다. 예를 들어, BRAF 억제제 또는 다브라페닙, MEK 억제제 또는 트라메티닙, 또는 둘 다의 투여가 제1일에 시작하는 경우에, PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)의 투여는 제29일에 시작할 수 있다. 예로서, BRAF 억제제 또는 다브라페닙은 28-일 주기의 제1일-제28일 동안 투여 요법에 따라 1일 2회 투여될 수 있고, MEK 억제제 또는 트라메티닙은 28-일 주기의 제1일-제28일 동안 투여 요법에 따라 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는, 예를 들어 정맥내로, 예를 들어 8주마다 1회 300 mg 내지 500 mg의 용량으로 (예를 들어, 400 mg의 용량으로) 투여되고, (i) BRAF 억제제 또는 다브라페닙은, 예를 들어 경구로, 예를 들어 1일 2회 50 mg 내지 300 mg의 용량으로 (예를 들어, 100 mg 내지 200 mg, 예를 들어 150 mg의 용량으로), 또는 예를 들어 경구로 100 mg 내지 600 mg의 총 1일 용량으로 (예를 들어, 200 mg 내지 400 mg, 예를 들어 300 mg의 총 1일 용량으로) 투여되거나, (ii) MEK 억제제 또는 트라메티닙은, 예를 들어 경구로, 예를 들어 1일 1회 0.5 mg 내지 4 mg의 용량으로 (예를 들어, 1 mg 내지 3 mg, 예를 들어 2 mg의 용량으로) 투여되거나, 또는 (iii) (i) 및 (ii) 둘 다이다.
특정 실시양태에서, 조합은 PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자), BRAF의 억제제 또는 다브라페닙, 및 MEK의 억제제 또는 트라메티닙을 포함한다. 일부 실시양태에서, PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는, 예를 들어 정맥내로, 예를 들어 8주마다 1회 300 mg 내지 500 mg의 용량으로 (예를 들어, 400 mg의 용량으로) 투여되고; BRAF 억제제 또는 다브라페닙은, 예를 들어 경구로, 예를 들어 1일 2회 50 mg 내지 300 mg의 용량으로 (예를 들어, 100 mg 내지 200 mg, 예를 들어 150 mg의 용량으로), 또는 예를 들어 경구로 100 mg 내지 600 mg의 총 1일 용량으로 (예를 들어, 200 mg 내지 400 mg, 예를 들어 300 mg의 총 1일 용량으로) 투여되고; MEK 억제제 또는 트라메티닙은, 예를 들어 경구로, 예를 들어 1일 1회 0.5 mg 내지 4 mg의 용량으로 (예를 들어, 1 mg 내지 3 mg, 예를 들어 2 mg의 용량으로) 투여된다.
특정 실시양태에서, 조합은, 예를 들어 참조 LDH 수준, 예를 들어 정상 대상체에서의 LDH의 수준과 비교하여 상승된 수준 (예를 들어, 혈청 수준)의 LDH를 갖는 암, 예를 들어 흑색종을 치료하는데 사용된다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 일부 실시양태에서, 혈청 LDH는 흑색종에서의 독립적 예후 인자이고, 정상 범위 내의 LDH 수준을 갖는 환자와 비교하였을 때 진행성 흑색종을 갖는 환자에서 감소된 생존에 의해 증명된 바와 같이 불량한 예후와 상관관계가 있는 것으로 여겨진다. 연구는 또한 상승된 LDH가 요법에 대한 반응 및 다른 효능 결과의 음성 예측인자였다는 것을 제시하였다 (Sirott et al. Cancer. 1993; 72(10):3091-8; Eton et al. J Clin Oncol. 1998; 16(3):1103-11; Balch et al. J Clin Oncol. 2001; 19(16):3622-34). 상승된 LDH 수준을 갖는 환자 집단은 본원에 기재된 치료 옵션 (예를 들어, 조합 요법)의 사용을 보장하는 미충족 의료 필요의 영역을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 암, 예를 들어 흑색종은 BRAF V600 돌연변이를 추가로 갖는다.
일부 실시양태에서, 대상체 내 LDH 수준은 참조 수준, 예를 들어 적어도 본원에 기재된 참조 수준보다 적어도 2, 3, 4 또는 5배 더 높다. 일부 실시양태에서, 기준선에서의 LDH 수준은 1 x 정상 상한치 (ULN) 내지 2 x ULN이다. 다른 실시양태에서, 기준선에서의 LDH 수준은 2 x ULN보다 더 크고, 예를 들어 3 x ULN, 4 x ULN, 또는 5 x ULN 더 크다. 일부 실시양태에서, LDH 수준은 약 100 내지 350 (예를 들어, 약 105 내지 333) IU/L (리터당 국제 단위)보다 더 크다. 일부 실시양태에서, LDH의 수준은 혈청에서 결정된다. LDH 수준을 결정하기 위한 시험은, 예를 들어 문헌 [Ferri FF, ed. Ferri's Clinical Advisor 2014. Philadelphia: Pa: Elsevier Mosby; 2014: Section IV- Laboratory tests and interpretation of results]에 기재되어 있다. 특정 실시양태에서, 대상체는 0, 1 또는 2로부터 선택된 ECOG 수행 점수를 갖는다. ECOG 수행 점수를 결정하는 방법은, 예를 들어 문헌 [Oken et al. Am J Clin Oncol. 1982; 5: 649-655]에 기재되어 있다.
특정 실시양태에서, 조합은 BRAF 돌연변이, 예를 들어 본원에 기재된 BRAF 돌연변이를 갖는 암 (예를 들어, 흑색종)을 치료하는데 사용된다. 특정 실시양태에서, BRAF 돌연변이는 V600 돌연변이이다. 특정 실시양태에서, BRAF 돌연변이는 키나제 도메인의 활성화 절편에 위치한다. 다른 실시양태에서, BRAF 돌연변이는 증가된 키나제 활성을 유발하고, 임의로 시험관내에서 형질전환된다. 일부 실시양태에서, BRAF 돌연변이는 V600E 돌연변이, V600K 돌연변이 또는 V600D 돌연변이로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, BRAF 돌연변이는 V600E 돌연변이이다. 다른 실시양태에서, 조합은 야생형 BRAF 암 (예를 들어, 야생형 BRAF 흑색종) 이외의 다른 암 (예를 들어, 흑색종)을 치료하는데 사용된다. 특정 실시양태에서, BRAF 돌연변이는 BRAF의 억제제, MEK의 억제제, 또는 둘 다에 감수성 또는 반응성인 돌연변이이다.
예시적인 BRAF 돌연변이는 BRAF c.1779_1780delTGinsGA (D594N), BRAF c.1780G>C (D594H), BRAF c.1780G>A (D594N), BRAF c.1781A>G (D594G), BRAF c.1781A>T (D594V), BRAF c.1782T>A (D594E), BRAF c.1782T>G (D594E), BRAF c.1789C>G (L597V), BRAF c.1789_1790delCTinsTC (L597S), BRAF c.1790T>A (L597Q), BRAF c.1790T>G (L597R), BRAF c.1798G>A (V600M), BRAF c.1798_1799delGTinsAA (V600K), BRAF c.1798_1799delGTinsAG (V600R), BRAF c.1799T>A (V600E), BRAF c.1799T>G (V600G), BRAF c.1799_1800delTGinsAT (V600D), BRAF c.1799_1800delTGinsAA (V600E), 또는 BRAF c.1801A>G (K601E)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 다른 예시적인 BRAF 돌연변이는 또한, 예를 들어 문헌 [Botton et al. Pigment Cell Melanoma Res. 2013; 26(6):845-51; Hutchinson et al. Clin Cancer Res. 2013; 19(24):6696-702]에 기재된 바와 같은 BRAF 융합체를 포함한다.
일부 실시양태에서, PD-1의 억제제는 항-PD-L1 항체 분자이다.
본원에 기재된 조합에 사용될 수 있는 BRAF의 다른 예시적인 억제제는 베무라페닙 (또한 RG7204 또는 PLX4032로 공지됨), GDC-0879, PLX-4720, 소라페닙, 또는 LGX818을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 기재된 조합에 사용될 수 있는 MEK의 다른 예시적인 억제제는 코비메티닙 (또한 XL518로 공지됨), 비니메티닙 (또한 MEK162로 공지됨), 셀루메티닙, PD-325901, CI-1040, PD035901, 또는 TAK-733을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조합은 추가로 수술, 화학요법제, 방사선 요법, 면역요법 (예를 들어, 항-CTLA-4 항체 분자, 항-PD-L1 항체 분자, 인터페론, 인터류킨 (예를 들어, IL-2), 또는 TNF 요법), 또는 표적화 요법 (예를 들어, 종양용해 바이러스, 또는 혈관신생 억제제)과 조합되어 사용된다.
제약 조성물 및 키트
또 다른 측면에서, 본 발명은 조성물, 예를 들어 제약상 허용되는 담체와 함께 제제화된, 본원에 기재된 항체 분자를 포함하는 제약상 허용되는 조성물을 제공한다. 본원에 사용된, "제약상 허용되는 담체"는 생리학상 상용성인 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 담체는 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 직장, 척수 또는 표피 투여 (예를 들어 주사 또는 주입에 의함)에 적합할 수 있다.
본 발명의 조성물은 다양한 형태일 수 있다. 이들은, 예를 들어 액체, 반-고체 및 고체 투여 형태, 예컨대 액체 용액 (예를 들어, 주사가능한 및 주입가능한 용액), 분산액 또는 현탁액, 리포솜 및 좌제를 포함한다. 바람직한 형태는 의도하는 투여 방식 및 치료 용도에 좌우된다. 전형적인 바람직한 조성물은 주사가능한 또는 주입가능한 용액 형태이다. 바람직한 투여 방식은 비경구 (예를 들어, 정맥내, 피하, 복강내, 근육내)이다. 바람직한 실시양태에서, 항체는 정맥내 주입 또는 주사에 의해 투여된다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 항체는 근육내 또는 피하 주사에 의해 투여된다.
본원에 사용된 어구 "비경구 투여" 및 "비경구로 투여된"은 통상적으로 주사에 의한, 경장 및 국소 투여 이외의 다른 투여 방식을 의미하고, 비제한적으로 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 각피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다.
치료 조성물은 전형적으로 제조 및 저장 조건 하에 멸균되고 안정하여야 한다. 조성물은 용액, 마이크로에멀젼, 분산액, 리포솜, 또는 높은 항체 농도에 적합한 다른 정렬된 구조로서 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 용액은 요구되는 양의 활성 화합물 (즉, 항체 또는 항체 부분)을, 요구되는 경우 상기 열거된 성분 중 1종 또는 조합물과 함께 적절한 용매에 혼입하고, 이어서 여과 멸균함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 활성 화합물을 염기성 분산 매질 및 상기 열거된 것으로부터 요구되는 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 내로 혼입시킴으로써 제조된다. 멸균 주사가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 바람직한 제조 방법은 이전에 멸균-여과된 그의 용액으로부터 활성 성분 플러스 임의의 추가의 목적하는 성분의 분말을 생성하는 진공 건조 및 동결-건조이다. 용액의 적절한 유동성은, 예를 들어 코팅, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 주사가능한 조성물의 지속 흡수는 조성물에 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어 모노스테아레이트 염 및 젤라틴을 포함시킴으로써 일어날 수 있다.
PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자) 또는 본원에 기재된 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 대상체에게의 투여 (예를 들어, 정맥내 투여)에 적합한 제제 (예를 들어, 투여 제제 또는 투여 형태)로 제제화될 수 있다.
특정 실시양태에서, 제제는 약물 물질 제제이다. 다른 실시양태에서, 제제는 동결건조 제제, 예를 들어 약물 물질 제제 로부터 동결건조 또는 건조된 것이다. 다른 실시양태에서, 제제는 재구성된 제제, 예를 들어 동결건조 제제로부터 재구성된 것이다. 다른 실시양태에서, 제제는 액체 제제이다.
일부 실시양태에서, 제제는 약물 물질 제제이다. 일부 실시양태에서, 제제 (예를 들어, 약물 물질 제제)는 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자) 및 완충제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제제 (예를 들어, 약물 물질 제제)는 10 내지 50 mg/mL, 예를 들어 15 내지 50 mg/mL, 20 내지 45 mg/mL, 25 내지 40 mg/mL, 30 내지 35 mg/mL, 25 내지 35 mg/mL, 또는 30 내지 40 mg/mL, 예를 들어 15 mg/mL, 20 mg/mL, 25 mg/mL, 30 mg/mL, 33.3 mg/mL, 35 mg/mL, 40 mg/mL, 45 mg/mL, 또는 50 mg/mL의 농도로 존재하는 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)를 포함한다. 특정 실시양태에서, PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는 30 내지 35 mg/mL, 예를 들어 33.3 mg/mL의 농도로 존재한다.
일부 실시양태에서, 제제 (예를 들어, 약물 물질 제제)는 히스티딘을 포함하는 완충제 (예를 들어, 히스티딘 완충제)를 포함한다. 특정 실시양태에서, 완충제 (예를 들어, 히스티딘 완충제)는 1 mM 내지 20 mM, 예를 들어 2 mM 내지 15 mM, 3 mM 내지 10 mM, 4 mM 내지 9 mM, 5 mM 내지 8 mM, 또는 6 mM 내지 7 mM, 예를 들어 1 mM, 2 mM, 3 mM, 4 mM, 5 mM, 6 mM, 6.7 mM, 7 mM, 8 mM, 9 mM, 10 mM, 11 mM, 12 mM, 13 mM, 14 mM, 15 mM, 16 mM, 17 mM, 18 mM, 19 mM, 또는 20 mM의 농도로 존재한다. 일부 실시양태에서, 완충제 (예를 들어, 히스티딘 완충제)는 6 mM 내지 7 mM, 예를 들어 6.7 mM의 농도로 존재한다. 다른 실시양태에서, 완충제 (예를 들어, 히스티딘 완충제)는 4 내지 7, 예를 들어 5 내지 6, 예를 들어 5, 5.5 또는 6의 pH를 갖는다. 일부 실시양태에서, 완충제 (예를 들어, 히스티딘 완충제)는 5 내지 6, 예를 들어 5.5의 pH를 갖는다. 특정 실시양태에서, 완충제는 6 mM 내지 7 mM (예를 들어, 6.7 mM)의 농도의 히스티딘을 포함하고 5 내지 6 (예를 들어, 5.5)의 pH를 갖는다.
일부 실시양태에서, 제제 (예를 들어, 약물 물질 제제)는 30 내지 35 mg/mL, 예를 들어 33.3 mg/mL의 농도로 존재하는 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자); 및 6 mM 내지 7 mM (예를 들어, 6.7 mM)의 농도의 히스티딘을 포함하고 5 내지 6 (예를 들어, 5.5)의 pH를 갖는 완충제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제제 (예를 들어, 약물 물질 제제)는 탄수화물을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 탄수화물은 수크로스이다. 일부 실시양태에서, 탄수화물 (예를 들어, 수크로스)은 50 mM 내지 150 mM, 예를 들어 25 mM 내지 150 mM, 50 mM 내지 100 mM, 60 mM 내지 90 mM, 70 mM 내지 80 mM, 또는 70 mM 내지 75 mM, 예를 들어 25 mM, 50 mM, 60 mM, 70 mM, 73.3 mM, 80 mM, 90 mM, 100 mM, 또는 150 mM의 농도로 존재한다. 일부 실시양태에서, 제제는 70 mM 내지 75 mM, 예를 들어 73.3 mM의 농도로 존재하는 탄수화물 또는 수크로스를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제제 (예를 들어, 약물 물질 제제)는 30 내지 35 mg/mL, 예를 들어 33.3 mg/mL의 농도로 존재하는 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자); 6 mM 내지 7 mM (예를 들어, 6.7 mM)의 농도의 히스티딘을 포함하고 5 내지 6 (예를 들어, 5.5)의 pH를 갖는 완충제; 및 70 mM 내지 75 mM, 예를 들어 73.3 mM의 농도로 존재하는 탄수화물 또는 수크로스를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제제 (예를 들어, 약물 물질 제제)는 계면활성제를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 20이다. 일부 실시양태에서, 계면활성제 또는 폴리소르베이트 20은 0.005% 내지 0.025% (w/w), 예를 들어 0.0075% 내지 0.02% 또는 0.01% 내지 0.015% (w/w), 예를 들어 0.005%, 0.0075%, 0.01%, 0.013%, 0.015%, 또는 0.02% (w/w)의 농도로 존재한다. 일부 실시양태에서, 제제는 0.01% 내지 0.015%, 예를 들어 0.013% (w/w)의 농도로 존재하는 계면활성제 또는 폴리소르베이트 20을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제제 (예를 들어, 약물 물질 제제)는 30 내지 35 mg/mL, 예를 들어 33.3 mg/mL의 농도로 존재하는 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자); 6 mM 내지 7 mM (예를 들어, 6.7 mM)의 농도의 히스티딘을 포함하고 5 내지 6 (예를 들어, 5.5)의 pH를 갖는 완충제; 및 0.01% 내지 0.015%, 예를 들어 0.013% (w/w)의 농도로 존재하는 계면활성제 또는 폴리소르베이트 20을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제제 (예를 들어, 약물 물질 제제)는 30 내지 35 mg/mL, 예를 들어 33.3 mg/mL의 농도로 존재하는 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자); 6 mM 내지 7 mM (예를 들어, 6.7 mM)의 농도의 히스티딘을 포함하고 5 내지 6 (예를 들어, 5.5)의 pH를 갖는 완충제; 70 mM 내지 75 mM, 예를 들어 73.3 mM의 농도로 존재하는 탄수화물 또는 수크로스; 및 0.01% 내지 0.015%, 예를 들어 0.013% (w/w)의 농도로 존재하는 계면활성제 또는 폴리소르베이트 20을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제제 (예를 들어, 약물 물질 제제)는 33.3 mg/mL의 농도로 존재하는 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자); 6.7 mM의 농도의 히스티딘을 포함하고 5.5의 pH를 갖는 완충제; 73.3 mM의 농도로 존재하는 수크로스; 및 0.013% (w/w)의 농도로 존재하는 폴리소르베이트 20을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제제는 동결건조 제제이다. 특정 실시양태에서, 동결건조 제제는 본원에 기재된 약물 물질 제제로부터 동결건조된 것이다. 예를 들어, 2 내지 5 mL, 예를 들어 3 내지 4 mL, 예를 들어 3.6 mL의 본원에 기재된 약물 물질 제제가 용기 (예를 들어, 바이알)마다 충전되고 동결건조된다.
특정 실시양태에서, 제제는 재구성된 제제이다. 예를 들어, 재구성된 제제는 단백질이 재구성된 제제에 분산되도록 동결건조 제제를 희석제에 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 동결건조 제제는 0.5 mL 내지 2 mL, 예를 들어 1 mL의 물 또는 주사용 완충제로 재구성된다. 특정 실시양태에서, 동결건조 제제는, 예를 들어 임상 장소에서 1 mL의 주사용수로 재구성된다.
일부 실시양태에서, 제제 (예를 들어, 재구성된 제제)는 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자) 및 완충제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제제 (예를 들어, 재구성된 제제)는 20 mg/mL 내지 200 mg/mL, 예를 들어 50 mg/mL 내지 150 mg/mL, 80 mg/mL 내지 120 mg/mL, 또는 90 mg/mL 내지 110 mg/mL, 예를 들어 50 mg/mL, 60 mg/mL, 70 mg/mL, 80 mg/mL, 90 mg/mL, 100 mg/mL, 110 mg/mL, 120 mg/mL, 130 mg/mL, 140 mg/mL, 150 mg/mL, 160 mg/mL, 170 mg/mL, 180 mg/mL, 190 mg/mL, 또는 200 mg/mL의 농도로 존재하는 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)를 포함한다. 특정 실시양태에서, PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는 80 내지 120 mg/mL, 예를 들어 100 mg/mL의 농도로 존재한다.
일부 실시양태에서, 제제 (예를 들어, 재구성된 제제)는 히스티딘 (예를 들어, 히스티딘 완충제)을 포함하는 완충제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 완충제 (예를 들어, 히스티딘 완충제)는 5 mM 내지 100 mM, 예를 들어 10 mM 내지 50 mM, 15 mM 내지 25 mM, 예를 들어 5 mM, 10 mM, 20 mM, 30 mM, 40 mM, 50 mM, 60 mM, 70 mM, 80 mM, 90 mM, 또는 100 mM의 농도로 존재한다. 일부 실시양태에서, 완충제 (예를 들어, 히스티딘 완충제)는 15 mM 내지 25 mM, 예를 들어 20 mM의 농도로 존재한다. 다른 실시양태에서, 완충제 (예를 들어, 히스티딘 완충제)는 4 내지 7, 예를 들어 5 내지 6, 예를 들어 5, 5.5 또는 6의 pH를 갖는다. 일부 실시양태에서, 완충제 (예를 들어, 히스티딘 완충제)는 5 내지 6, 예를 들어 5.5의 pH를 갖는다. 특정 실시양태에서, 완충제는 15 mM 내지 25 mM (예를 들어, 20 mM)의 농도의 히스티딘을 포함하고 5 내지 6 (예를 들어, 5.5)의 pH를 갖는다.
일부 실시양태에서, 제제 (예를 들어, 재구성된 제제)는 80 내지 120 mg/mL, 예를 들어 100 mg/mL의 농도로 존재하는 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자); 및 6 mM 내지 7 mM (예를 들어, 6.7 mM)의 농도의 히스티딘을 포함하고 5 내지 6 (예를 들어, 5.5)의 pH를 갖는 완충제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제제 (예를 들어, 재구성된 제제)는 탄수화물을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 탄수화물은 수크로스이다. 일부 실시양태에서, 탄수화물 (예를 들어, 수크로스)은 100 mM 내지 500 mM, 예를 들어 150 mM 내지 400 mM, 175 mM 내지 300 mM, 또는 200 mM 내지 250 mM, 예를 들어 150 mM, 160 mM, 170 mM, 180 mM, 190 mM, 200 mM, 210 mM, 220 mM, 230 mM, 240 mM, 250 mM, 260 mM, 270 mM, 280 mM, 290 mM, 또는 300 mM의 농도로 존재한다. 일부 실시양태에서, 제제는 200 mM 내지 250 mM, 예를 들어 220 mM의 농도로 존재하는 탄수화물 또는 수크로스를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제제 (예를 들어, 재구성된 제제)는 80 내지 120 mg/mL, 예를 들어 100 mg/mL의 농도로 존재하는 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자); 및 6 mM 내지 7 mM (예를 들어, 6.7 mM)의 농도의 히스티딘을 포함하고 5 내지 6 (예를 들어, 5.5)의 pH를 갖는 완충제; 및 200 mM 내지 250 mM, 예를 들어 220 mM의 농도로 존재하는 탄수화물 또는 수크로스를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제제 (예를 들어, 재구성된 제제)는 계면활성제를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 20이다. 일부 실시양태에서, 계면활성제 또는 폴리소르베이트 20은 0.01% 내지 0.1% (w/w), 예를 들어 0.02% 내지 0.08%, 0.025% 내지 0.06% 또는 0.03% 내지 0.05% (w/w), 예를 들어 0.01%, 0.025%, 0.03%, 0.04%, 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09%, 또는 0.1% (w/w)의 농도로 존재한다. 일부 실시양태에서, 제제는 0.03% 내지 0.05%, 예를 들어 0.04% (w/w)의 농도로 존재하는 계면활성제 또는 폴리소르베이트 20을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제제 (예를 들어, 재구성된 제제)는 80 내지 120 mg/mL, 예를 들어 100 mg/mL의 농도로 존재하는 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자); 및 6 mM 내지 7 mM (예를 들어, 6.7 mM)의 농도의 히스티딘을 포함하고 5 내지 6 (예를 들어, 5.5)의 pH를 갖는 완충제; 및 0.03% 내지 0.05%, 예를 들어 0.04% (w/w)의 농도로 존재하는 계면활성제 또는 폴리소르베이트 20을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제제 (예를 들어, 재구성된 제제)는 80 내지 120 mg/mL, 예를 들어 100 mg/mL의 농도로 존재하는 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자); 및 6 mM 내지 7 mM (예를 들어, 6.7 mM)의 농도의 히스티딘을 포함하고 5 내지 6 (예를 들어, 5.5)의 pH를 갖는 완충제; 200 mM 내지 250 mM, 예를 들어 220 mM의 농도로 존재하는 탄수화물 또는 수크로스; 및 0.03% 내지 0.05%, 예를 들어 0.04% (w/w)의 농도로 존재하는 계면활성제 또는 폴리소르베이트 20을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제제 (예를 들어, 재구성된 제제)는 100 mg/mL의 농도로 존재하는 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자); 및 6.7 mM의 농도의 히스티딘을 포함하고 5.5의 pH를 갖는 완충제; 220 mM의 농도로 존재하는 수크로스; 및 0.04% (w/w)의 농도로 존재하는 폴리소르베이트 20을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제제는 재구성된 제제를 함유하는 용기 (예를 들어, 바이알)로부터 적어도 1 mL (예를 들어, 적어도 1.5 mL, 2 mL, 2.5 mL, 또는 3 mL)의 추출가능한 부피의 재구성된 제제가 인출될 수 있도록 재구성된다. 특정 실시양태에서, 제제는 임상 장소에서 용기 (예를 들어, 바이알)로부터 재구성되고/거나 추출된다. 특정 실시양태에서, 제제 (예를 들어, 재구성된 제제)는 환자에게 주입을 시작하기 전, 예를 들어 1시간 이내에 (예를 들어, 45분, 30분 또는 15분 이내에) 주입 백에 주사된다.
특정 실시양태에서, 제제는 액체 제제이다. 일부 실시양태에서, 액체 제제는 본원에 기재된 약물 물질 제제를 희석함으로써 제조된다. 예를 들어, 약물 물질 제제 는, 예를 들어 1종 이상의 부형제 (예를 들어, 농축된 부형제)를 포함하는 용액 10 내지 30 mg/mL (예를 들어, 25 mg/mL)로 희석될 수 있다. 일부 실시양태에서, 용액은 히스티딘, 수크로스 또는 폴리소르베이트 20 중 1, 2종 또는 모두를 포함한다. 특정 실시양태에서, 용액은 약물 물질 제제와 동일한 부형제(들)를 포함한다. 예시적인 부형제는 아미노산 (예를 들어, 히스티딘), 탄수화물 (예를 들어, 수크로스) 또는 계면활성제 (예를 들어, 폴리소르베이트 20)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 액체 제제는 재구성된 동결건조된 제제가 아니다. 다른 실시양태에서, 액체 제제는 재구성된 동결건조된 제제이다. 일부 실시양태에서, 제제는 액체로서 저장된다. 다른 실시양태에서, 제제는 액체로서 제조되고, 이어서 저장 전에, 예를 들어 동결건조 또는 분무-건조에 의해 건조된다.
일부 실시양태에서, 제제 (예를 들어, 액체 제제)는 5 mg/mL 내지 50 mg/mL, 예를 들어 10 mg/mL 내지 40 mg/mL, 15 mg/mL 내지 35 mg/mL, 또는 20 mg/mL 내지 30 mg/mL, 예를 들어 5 mg/mL, 10 mg/mL, 15 mg/mL, 20 mg/mL, 25 mg/mL, 30 mg/mL, 35 mg/mL, 40 mg/mL, 45 mg/mL, 또는 50 mg/mL의 농도로 존재하는 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)를 포함한다. 특정 실시양태에서, PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는 20 내지 30 mg/mL, 예를 들어 25 mg/mL의 농도로 존재한다.
일부 실시양태에서, 제제 (예를 들어, 액체 제제)는 히스티딘 (예를 들어, 히스티딘 완충제)을 포함하는 완충제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 완충제 (예를 들어, 히스티딘 완충제)는 5 mM 내지 100 mM, 예를 들어 10 mM 내지 50 mM, 15 mM 내지 25 mM, 예를 들어 5 mM, 10 mM, 20 mM, 30 mM, 40 mM, 50 mM, 60 mM, 70 mM, 80 mM, 90 mM, 또는 100 mM의 농도로 존재한다. 일부 실시양태에서, 완충제 (예를 들어, 히스티딘 완충제)는 15 mM 내지 25 mM, 예를 들어 20 mM의 농도로 존재한다. 다른 실시양태에서, 완충제 (예를 들어, 히스티딘 완충제)는 4 내지 7, 예를 들어 5 내지 6, 예를 들어 5, 5.5 또는 6의 pH를 갖는다. 일부 실시양태에서, 완충제 (예를 들어, 히스티딘 완충제)는 5 내지 6, 예를 들어 5.5의 pH를 갖는다. 특정 실시양태에서, 완충제는 15 mM 내지 25 mM (예를 들어, 20 mM)의 농도의 히스티딘을 포함하고 5 내지 6 (예를 들어, 5.5)의 pH를 갖는다.
일부 실시양태에서, 제제 (예를 들어, 액체 제제)는 20 내지 30 mg/mL, 예를 들어 25 mg/mL의 농도로 존재하는 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자); 및 6 mM 내지 7 mM (예를 들어, 6.7 mM)의 농도의 히스티딘을 포함하고 5 내지 6 (예를 들어, 5.5)의 pH를 갖는 완충제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제제 (예를 들어, 액체 제제)는 탄수화물을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 탄수화물은 수크로스이다. 일부 실시양태에서, 탄수화물 (예를 들어, 수크로스)은 100 mM 내지 500 mM, 예를 들어 150 mM 내지 400 mM, 175 mM 내지 300 mM, 또는 200 mM 내지 250 mM, 예를 들어 150 mM, 160 mM, 170 mM, 180 mM, 190 mM, 200 mM, 210 mM, 220 mM, 230 mM, 240 mM, 250 mM, 260 mM, 270 mM, 280 mM, 290 mM, 또는 300 mM의 농도로 존재한다. 일부 실시양태에서, 제제는 200 mM 내지 250 mM, 예를 들어 220 mM의 농도로 존재하는 탄수화물 또는 수크로스를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제제 (예를 들어, 액체 제제)는 20 내지 30 mg/mL, 예를 들어 25 mg/mL의 농도로 존재하는 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자); 및 6 mM 내지 7 mM (예를 들어, 6.7 mM)의 농도의 히스티딘을 포함하고 5 내지 6 (예를 들어, 5.5)의 pH를 갖는 완충제; 및 200 mM 내지 250 mM, 예를 들어 220 mM의 농도로 존재하는 탄수화물 또는 수크로스를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제제 (예를 들어, 액체 제제)는 계면활성제를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 20이다. 일부 실시양태에서, 계면활성제 또는 폴리소르베이트 20은 0.01% 내지 0.1% (w/w), 예를 들어 0.02% 내지 0.08%, 0.025% 내지 0.06% 또는 0.03% 내지 0.05% (w/w), 예를 들어 0.01%, 0.025%, 0.03%, 0.04%, 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09%, 또는 0.1% (w/w)의 농도로 존재한다. 일부 실시양태에서, 제제는 0.03% 내지 0.05%, 예를 들어 0.04% (w/w)의 농도로 존재하는 계면활성제 또는 폴리소르베이트 20을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제제 (예를 들어, 액체 제제)는 20 내지 30 mg/mL, 예를 들어 25 mg/mL의 농도로 존재하는 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자); 및 6 mM 내지 7 mM (예를 들어, 6.7 mM)의 농도의 히스티딘을 포함하고 5 내지 6 (예를 들어, 5.5)의 pH를 갖는 완충제; 및 0.03% 내지 0.05%, 예를 들어 0.04% (w/w)의 농도로 존재하는 계면활성제 또는 폴리소르베이트 20을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제제 (예를 들어, 액체 제제)는 20 내지 30 mg/mL, 예를 들어 25 mg/mL의 농도로 존재하는 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자); 및 6 mM 내지 7 mM (예를 들어, 6.7 mM)의 농도의 히스티딘을 포함하고 5 내지 6 (예를 들어, 5.5)의 pH를 갖는 완충제; 200 mM 내지 250 mM, 예를 들어 220 mM의 농도로 존재하는 탄수화물 또는 수크로스; 및 0.03% 내지 0.05%, 예를 들어 0.04% (w/w)의 농도로 존재하는 계면활성제 또는 폴리소르베이트 20을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제제 (예를 들어, 액체 제제)는 25 mg/mL의 농도로 존재하는 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자); 및 6.7 mM의 농도의 히스티딘을 포함하고 5.5의 pH를 갖는 완충제; 220 mM의 농도로 존재하는 수크로스; 및 0.04% (w/w)의 농도로 존재하는 폴리소르베이트 20울 포함한다.
특정 실시양태에서, 1 mL 내지 10 mL (예를 들어, 2 mL 내지 8 mL, 3 mL 내지 7 mL, 또는 4 mL 내지 5 mL, 예를 들어 3 mL, 4 mL, 4.3 mL, 4.5 mL, 5 mL, 또는 6 mL)의 액체 제제가 용기 (예를 들어, 바이알)마다 충전된다. 다른 실시양태에서, 액체 제제는 적어도 2 mL (예를 들어, 적어도 3 mL, 적어도 4 mL 또는 적어도 5 mL)의 추출가능한 부피의 액체 제제가 용기 (예를 들어, 바이알)마다 인출될 수 있도록 용기 (예를 들어, 바이알) 내로 충전된다. 특정 실시양태에서, 액체 제제는 임상 장소에서 약물 물질 제제로부터 희석되고/거나 용기 (예를 들어, 바이알)로부터 추출된다. 특정 실시양태에서, 제제 (예를 들어, 액체 제제)는 환자에게 주입을 시작하기 전, 예를 들어 1시간 이내에 (예를 들어, 45분, 30분 또는 15분 이내에) 주입 백에 주사된다.
본원에 기재된 제제는 용기에 저장될 수 있다. 본원에 기재된 임의의 제제를 위해 사용된 용기는, 예를 들어 바이알, 및 임의로 마개, 캡, 또는 둘 다를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 바이알은 유리 바이알, 예를 들어 6R 백색 유리 바이알이다. 다른 실시양태에서, 마개는 고무 마개, 예를 들어 회색 고무 마개이다. 다른 실시양태에서, 캡은 플립-오프 캡, 예를 들어 알루미늄 플립-오프 캡이다. 일부 실시양태에서, 용기는 6R 백색 유리 바이알, 회색 고무 마개 및 알루미늄 플립-오프 캡을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용기 (예를 들어, 바이알)는 단일-사용 용기를 위한 것이다. 특정 실시양태에서, 50 mg 내지 150 mg, 예를 들어 80 mg 내지 120 mg, 90 mg 내지 110 mg, 100 mg 내지 120 mg, 100 mg 내지 110 mg, 110 mg 내지 120 mg, 또는 110 mg 내지 130 mg의 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)가 용기 (예를 들어, 바이알)에 존재한다.
본원에 기재된 제제에 사용될 수 있는 다른 예시적인 완충제는 아르기닌 완충제, 시트레이트 완충제 또는 포스페이트 완충제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본원에 기재된 제제에 사용될 수 있는 다른 예시적인 탄수화물은 트레할로스, 만니톨, 소르비톨 또는 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본원에 기재된 제제는 또한 등장화제, 예를 들어 염화나트륨, 및/또는 안정화제, 예를 들어 아미노산 (예를 들어, 글리신, 아르기닌, 메티오닌, 또는 그의 조합)을 포함할 수 있다.
항체 분자는 관련 기술분야에 공지된 다양한 방법에 의해 투여될 수 있지만, 많은 치료 용도에 대해, 바람직한 투여 경로/방식은 정맥내 주사 또는 주입이다. 예를 들어, 항체 분자는 정맥내 주입에 의해 20 mg/분 초과, 예를 들어 20-40 mg/분, 및 전형적으로 40 mg/분 이상의 속도로 투여되어, 약 35 내지 440 mg/m2, 전형적으로 약 70 내지 310 mg/m2, 및 보다 전형적으로 약 110 내지 130 mg/m2의 용량에 이를 수 있다. 실시양태에서, 항체 분자는 약 1 내지 100 mg/m2, 바람직하게는 약 5 내지 50 mg/m2, 약 7 내지 25 mg/m2 및 보다 바람직하게는, 약 10 mg/m2의 용량에 이르도록 정맥내 주입에 의해 10mg/분 미만; 바람직하게는 5 mg/분 이하의 속도로 투여될 수 있다. 통상의 기술자에 의해 인지될 바와 같이, 투여 경로 및/또는 방식은 목적하는 결과에 따라 달라질 것이다. 특정 실시양태에서, 활성 화합물은 화합물을 급속 방출에 대해 보호할 담체를 사용하여, 예컨대 이식물, 경피 패치 및 마이크로캡슐화 전달 시스템을 포함한 제어 방출 제제로 제조될 수 있다. 생분해성, 생체적합성 중합체, 예컨대 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르, 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 이러한 제제의 제조를 위한 많은 방법이 특허되었거나, 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J. R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978]을 참조한다.
특정 실시양태에서, 항체 분자는, 예를 들어 불활성 희석제 또는 동화성 식용 담체에 의해 경구로 투여될 수 있다. 화합물 (및 원하는 경우에 다른 성분)은 또한 경질 또는 연질 쉘 젤라틴 캡슐 내에 봉입되거나, 정제로 압축되거나, 대상체의 식이 내로 직접 혼입될 수 있다. 경구 치료적 투여를 위해, 화합물은 부형제가 혼입될 수 있고, 섭취가능한 정제, 협측 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물을 비경투 투여 이외의 것으로 투여하기 위해, 그의 불활성화를 방지하는 물질로 화합물을 코팅하거나 그러한 물질과 함께 화합물을 공동-투여하는 것이 필요할 수 있다. 치료 조성물은 관련 기술분야에 공지된 의료 장치에 의해 투여될 수 있다.
투여 요법은 최적의 목적하는 반응 (예를 들어, 치료 반응)을 제공하도록 조정된다. 예를 들어, 단일 볼루스가 투여될 수 있거나, 여러 분할 용량이 시간의 경과에 따라 투여될 수 있거나 또는 용량이 치료 상황의 위급성에 의해 지시된 바에 따라 비례하여 감소되거나 또는 증가될 수 있다. 비경구 조성물을 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여 단위 형태로 제제화하는 것이 특히 유리하다. 본원에 사용된 바와 같은 투여 단위 형태는 치료될 대상체에 대한 단위 투여량으로서 적합화된 물리적 이산 단위를 지칭하고; 각각의 단위는 요구되는 제약 담체와 함께 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 화합물을 함유한다. 본 발명의 투여 단위 형태에 관한 상세사항은 (a) 활성 화합물의 고유한 특징 및 달성하고자 하는 특정한 치료 효과, 및 (b) 개체에서 감수성 치료를 위해 이러한 활성 화합물을 배합하는 기술분야에 존재하는 제한사항에 의해 지시되고 이에 직접적으로 좌우된다.
항체 분자의 치료 또는 예방 유효량에 대한 예시적인, 비제한적 범위는 0.1-30 mg/kg, 보다 바람직하게는 1-25 mg/kg이다. 항-PD-1 항체 분자의 투여량 및 치료 요법은 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 주사 (예를 들어, 피하 또는 정맥내)에 의해 약 1 내지 40 mg/kg, 예를 들어 1 내지 30 mg/kg, 예를 들어 약 5 내지 25 mg/kg, 약 10 내지 20 mg/kg, 약 1 내지 5 mg/kg, 1 내지 10 mg/kg, 5 내지 15 mg/kg, 10 내지 20 mg/kg, 15 내지 25 mg/kg, 또는 약 3 mg/kg의 용량으로 투여된다. 투여 스케줄은, 예를 들어 1주 1회 내지 2, 3 또는 4주마다 1회로 달라질 수 있다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 격주 약 10 내지 20 mg/kg의 용량으로 투여된다.
또 다른 예로서, 항체 분자의 치료 또는 예방 유효량에 대한 비제한적 범위는 200-500 mg, 보다 바람직하게는 300-400 mg/kg이다. 항-PD-1 항체 분자의 투여량 및 치료 요법은 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 약 200 mg 내지 500 mg, 예를 들어 약 250 mg 내지 450 mg, 약 300 mg 내지 400 mg, 약 250 mg 내지 350 mg, 약 350 mg 내지 450 mg, 또는 약 300 mg 또는 약 400 mg의 용량 (예를 들어, 균일 용량)으로 주사에 의해 (예를 들어, 피하로 또는 정맥내로) 투여된다. 투여 스케줄 (예를 들어, 균일 투여 스케줄)은, 예를 들어 1주 1회 내지 2, 3, 4, 5 또는 6주마다 1회로 달라질 수 있다. 한 실시양태에서 항-PD-1 항체 분자는 3주마다 1회 또는 4주마다 1회 약 300 mg 내지 400 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 3주마다 1회 약 300 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 4주마다 1회 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 4주마다 1회 약 300 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 3주마다 1회 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 일부 실시양태에서, 균일 또는 고정 투여는 환자에게 유익할 수 있으며, 예를 들어 약물 공급을 절약하고 제약 오류를 감소시킬 수 있는 것으로 여겨진다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자의 클리어런스 (CL)는 약 6 내지 16 mL/h, 예를 들어 약 7 내지 15 mL/h, 약 8 내지 14 mL/h, 약 9 내지 12 mL/h, 또는 약 10 내지 11 mL/h, 예를 들어 약 8.9 mL/h, 10.9 mL/h, 또는 13.2 mL/h이다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자의 CL에 대한 체중의 지수는 약 0.4 내지 0.7, 약 0.5 내지 0.6, 또는 0.7 이하, 예를 들어 0.6 이하, 또는 약 0.54이다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자의 정상 상태 (Vss)에서의 분포 부피는 약 5 내지 10 V, 예를 들어 약 6 내지 9 V, 약 7 내지 8 V, 또는 약 6.5 내지 7.5 V, 예를 들어 약 7.2 V이다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자의 반감기는 약 10 내지 30일, 예를 들어 약 15 내지 25일, 약 17 내지 22일, 약 19 내지 24일, 또는 약 18 내지 22일, 예를 들어 약 20일이다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자의 Cmin (예를 들어, 80 kg 환자에 대해)은 적어도 약 0.4 μg/mL, 예를 들어 적어도 약 3.6 μg/mL, 예를 들어 from 약 20 내지 50 μg/mL, 예를 들어 약 22 내지 42 μg/mL, 약 26 내지 47 μg/mL, 약 22 내지 26 μg/mL, 약 42 내지 47 μg/mL, 약 25 내지 35 μg/mL, 약 32 내지 38 μg/mL, 예를 들어 약 31 μg/mL 또는 약 35 μg/mL이다. 한 실시양태에서, Cmin은 4주마다 1회 약 400 mg의 용량으로 항-PD-1 항체 분자를 받고 있는 환자에서 결정된다. 또 다른 실시양태에서, Cmin은 3주마다 1회 약 300 mg의 용량으로 항-PD-1 항체 분자를 받고 있는 환자에서 결정된다. 일부 실시양태에서, 특정 실시양태에서, Cmin은, 예를 들어 SEB 생체외 검정에서 IL-2 변화에 기초하여 결정된 바와 같이, 적어도 항-PD-1 항체 분자의 EC50보다 적어도 약 50배 더 높거나, 예를 들어 예를 들어 적어도 약 60배, 65배, 70배, 75배, 80배, 85배, 90배, 95배, 또는 100배, 예를 들어 적어도 약 77배 더 높다. 다른 실시양태에서, Cmin은, 예를 들어 SEB 생체외 검정에서 IL-2 변화에 기초하여 결정된 바와 같이, 항-PD-1 항체 분자의 EC90보다 적어도 5배 더 높거나, 예를 들어 적어도 6배, 7배, 8배, 9배, 또는 10배, 예를 들어 적어도 약 8.6배 더 높다.
항체 분자는 약 35 내지 440 mg/m2, 일반적으로 약 70 내지 310 mg/m2, 보다 일반적으로는 약 110 내지 130 mg/m2의 용량에 도달하기 위해 정맥내 주입에 의해 20 mg/min 초과, 예를 들어 20-40 mg/min, 일반적으로는 40 mg/min 이상의 속도로 투여될 수 있다. 실시양태에서, 약 110 내지 130 mg/m2의 주입 속도는 약 3 mg/kg의 수준을 달성한다. 다른 실시양태에서, 항체 분자는 약 1 내지 100 mg/m2, 예를 들어 약 5 내지 50 mg/m2, 약 7 내지 25 mg/m2, 또는 약 10 mg/m2의 용량에 도달하기 위해 10 mg/min 미만, 예를 들어 5 mg/min 이하의 비율로 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체는 약 30분의 기간에 걸쳐 주입된다. 투여량 값은 완화시키고자 하는 상태의 유형 및 중증도에 따라 달라질 수 있다는 것에 주목하여야 한다. 추가로, 임의의 특정한 대상체의 경우에, 구체적 투여 요법은 개별 필요성, 및 조성물을 투여하거나 투여를 관리하는 사람의 전문적인 판단에 따라 시간의 경과에 따라 조정되어야 하고, 본원에 제시된 투여량 범위는 단지 예시적이며 청구된 조성물의 범주 또는 실시를 제한하는 것으로 의도되지 않는다는 것을 이해해야 한다.
본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 항체 또는 항체 부분의 "치료 유효량" 또는 "예방 유효량"을 포함할 수 있다. "치료 유효량"은 목적하는 치료 결과를 달성하는데 필요한 투여량 및 기간에서 이를 달성하는데 유효한 양을 지칭한다. 변형된 항체 또는 항체 단편의 치료 유효량은 개체의 질환 상태, 연령, 성별 및 체중, 및 개체에서 목적하는 반응을 도출하는 항체 또는 항체 부분의 능력과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 치료 유효량은 또한 변형된 항체 또는 항체 단편의 임의의 독성 또는 유해한 효과보다 치료상 유익한 효과가 더 큰 것이다. "치료 유효 투여량"은 바람직하게는 측정가능한 파라미터, 예를 들어 종양 성장률을 치료되지 않은 대상체에 비해 적어도 약 20%만큼, 보다 바람직하게는 적어도 약 40%만큼, 보다 더 바람직하게는 적어도 약 60%만큼, 보다 더 바람직하게는 적어도 약 80%만큼 억제한다. 측정가능한 파라미터, 예를 들어 암을 억제하는 화합물의 능력은 인간 종양에서의 효능을 예상할 수 있는 동물 모델 시스템에서 평가될 수 있다. 대안적으로, 조성물의 이러한 특성은 숙련된 진료의에게 공지된 검정에 의해 시험관내에서 이러한 억제를 억제하는 화합물의 능력을 검사함으로써 평가될 수 있다.
"예방 유효량"은 목적하는 예방 결과를 달성하는데 필요한 투여량 및 기간에서 이를 달성하는데 유효한 양을 지칭한다. 전형적으로, 예방 용량은 질환 전에 또는 질환의 보다 초기 단계에 대상체에서 사용되기 때문에, 예방 유효량은 치료 유효량 미만일 것이다.
또한, 본원에 기재된 항체 분자를 포함하는 키트가 본 발명의 범주 내에 있다. 키트는 다음을 포함한 1종 이상의 다른 요소를 포함할 수 있다: 사용에 대한 지침서; 다른 시약, 예를 들어 표지, 치료제, 또는 킬레이팅 또는 다르게는 커플링에 유용한 작용제, 표지 또는 치료제에 대한 항체, 또는 방사선보호 조성물; 투여를 위한 항체를 제조하기 위한 장치 또는 다른 물질; 제약상 허용되는 담체; 및 대상체에게의 투여를 위한 장치 또는 다른 물질.
조합 요법의 사용
조합, 예를 들어 본원에 개시된 항-PD-1 항체 분자는 시험관내 및 생체내 진단, 뿐만 아니라 치료 및 예방 유용성을 갖는다. 예를 들어, 이들 분자는 다양한 장애, 예컨대 암 및 감염성 장애를 치료, 예방 및/또는 진단하기 위해 시험관내 또는 생체외에서의 배양물 내 세포에, 또는 대상체, 예를 들어 인간 대상체에게 투여될 수 있다.
따라서, 한 측면에서, 본 발명은 대상체에게 본원에 기재된 조합을 투여하여, 대상체에서의 면역 반응이 변형되도록 하는 것을 포함하는, 대상체에서 면역 반응을 변형시키는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 면역 반응은 증진, 자극 또는 상향-조절된다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 인간 및 비-인간 동물을 포함하는 것으로 의도된다. 한 실시양태에서, 대상체는 비정상적인 PD-1 기능을 특징으로 하는 장애 또는 상태를 갖는 인간 대상체, 예를 들어 인간 환자이다. 용어 "비-인간 동물"은 포유동물 및 비-포유동물, 예컨대 비-인간 영장류를 포함한다. 한 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 한 실시양태에서, 대상체는 면역 반응의 증진을 필요로 하는 인간 환자이다. 한 실시양태에서, 대상체는 면역손상된 상태이고, 예를 들어 대상체는 화학요법 또는 방사선 요법을 받고 있거나 받은 적이 있다. 대안적으로 또는 조합으로, 대상체는 감염의 결과로서 면역손상되거나 면역손상될 위험이 있다. 본원에 기재된 방법 및 조성물은 T-세포 매개된 면역 반응을 증대시킴으로써 치료될 수 있는 장애를 갖는 인간 환자를 치료하는데 적합하다. 예를 들어, 본원에 기재된 방법 및 조성물은 수많은 면역 활성을 증진시킬 수 있다. 한 실시양태에서, 대상체는 종양-침윤 T 림프구 (TIL)의 증가된 수 또는 활성을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 인터페론-감마 (IFN-γ)의 증가된 발현 또는 활성을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 감소된 PD-L1 발현 또는 활성을 갖는다.
치료 용도
PD-1의 차단은 대상체에서 암성 세포에 대한 면역 반응을 증진시킬 수 있다. PD-1에 대한 리간드인 PD-L1은 정상 인간 세포에서 발현되지 않지만, 다양한 인간 암에서 풍부하다 (Dong et al. (2002) Nat Med 8:787-9). PD-1과 PD-L1 간의 상호작용은 종양 침윤 림프구의 감소, T-세포 수용체 매개된 증식의 감소, 및/또는 암성 세포에 의해 면역 회피를 유발한다 (Dong et al. (2003) J Mol Med 81:281-7; Blank et al. (2005) Cancer Immunol. Immunother. 54:307-314; Konishi et al. (2004) Clin. Cancer Res. 10:5094-100). 면역 억제는 PD-1과 PD-L1의 국소 상호작용을 억제함으로써 역전될 수 있고; 그 효과는 PD-1과 PD-L2의 상호작용이 또한 차단되는 경우에 상가적이다 (Iwai et al. (2002) PNAS 99:12293-7; Brown et al. (2003) J. Immunol. 170:1257-66). 따라서, PD-1의 억제는 면역 반응의 증대를 유발할 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 암성 종양의 성장이 억제 또는 감소되도록 항-PD-1 항체 분자를 사용하는 생체내 대상체의 치료에 관한 것이다. 항-PD-1 항체는 암성 종양의 성장을 억제하기 위해 단독으로 사용될 수 있다. 대안적으로, 항-PD-1 항체는 하기 중 1종 이상과 조합되어 사용될 수 있다: 하기 기재된 바와 같은, 표준 치료 관리 (예를 들어, 암 또는 감염성 장애를 위한), 또 다른 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 면역조정제 (예를 들어, 공동자극 분자의 활성화제 또는 억제 분자의 억제제); 백신, 예를 들어 치료제 암 백신; 또는 다른 형태의 세포 면역요법.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 종양 세포의 성장을 억제하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 방법은 생체내 암의 치료에 적합하다. 면역의 항원-특이적 증진을 달성하기 위해, 항-PD-1 항체 분자는 관심 항원과 함께 투여할 수 있다. PD-1에 대한 항체가 1종 이상의 작용제와 조합되어 투여되는 경우에, 조합은 어느 순서로 또는 동시에 투여될 수 있다.
또 다른 측면에서, 대상체를 치료하는, 예를 들어 대상체에서 과다증식성 상태 또는 장애 (예를 들어, 암), 예를 들어 고형 종양, 혈액암, 연부 조직 종양, 또는 전이성 병변을 감소 또는 호전시키는 방법이 제공된다. 방법은 대상체에게 본원에 개시된 조합 중 1종 이상을 투여하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "암"은 조직병리학적 유형 또는 침습 병기에 상관없이, 모든 유형의 암성 성장 또는 종양원성 과정, 전이성 조직 또는 악성으로 형질전환된 세포, 조직, 또는 기관을 포함하는 것으로 의도된다. 암성 장애의 예는 고형 종양, 혈액암, 연부 조직 종양 및 전이성 병변을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 고형 종양의 예는 다양한 기관계의 악성종양, 예를 들어 육종 및 암종 (선암종 및 편평 세포 암종 포함), 예컨대 간, 폐, 유방, 림프성, 위장 (예를 들어, 결장), 비뇨생식관 (예를 들어, 신장, 요로상피 세포), 전립선 및 인두에 영향을 미치는 것을 포함한다. 선암종은 악성종양, 예컨대 대부분의 결장암, 직장암, 신세포 암종, 간암, 폐의 비소세포 암종, 소장암 및 식도암을 포함한다. 편평 세포 암종은, 예를 들어 폐, 식도, 피부, 두경부 영역, 구강, 항문 및 자궁경부에서의 악성종양을 포함한다. 한 실시양태에서, 암은 흑색종, 예를 들어 진행 병기 흑색종이다. 상기 언급된 암의 전이성 병변은 또한 본 발명의 방법 및 조성물을 사용하여 치료 또는 예방될 수 있다.
본원에 개시된 항체 분자를 사용하여 성장을 억제할 수 있는 예시적인 암은 전형적으로 면역요법에 반응성인 암을 포함한다. 치료를 위한 바람직한 암의 비제한적 예는 흑색종 (예를 들어, 전이성 악성 흑색종), 신암 (예를 들어, 투명 세포 암종), 전립선암 (예를 들어, 호르몬 불응성 전립선 선암종), 유방암, 결장암 및 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암)을 포함한다. 추가적으로, 불응성 또는 재발성 악성종양이 본원에 기재된 항체 분자를 사용하여 치료될 수 있다.
치료될 수 있는 다른 암의 예는 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 악성 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문암, 위-식도, 위암, 지방육종, 고환암, 자궁암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 메르켈 세포암, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 식도암, 소장암, 내분비암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연부 조직 육종, 요도암, 음경암, 만성 또는 급성 백혈병, 예컨대 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 소아기 고형 종양, 림프구성 림프종, 방광암, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군, 신장암 또는 요관암, 신우 암종, 중추 신경계 (CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 종양 혈관신생, 척수축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 표피양암, 편평 세포암, T-세포 림프종, 석면에 의해 유발된 것을 포함한 환경적으로 유발된 암 (예를 들어, 중피종), 및 상기 암의 조합을 포함한다. 특정 실시양태에서, 암은 피부암, 예를 들어 메르켈 세포 암종 또는 흑색종이다. 한 실시양태에서, 암은 메르켈 세포 암종이다. 다른 실시양태에서, 암은 흑색종이다. 다른 실시양태에서, 암은 유방암, 예를 들어 삼중 음성 유방암 (TNBC) 또는 HER2-음성 유방암이다. 다른 실시양태에서, 암은 신장암, 예를 들어 신세포 암종 (예를 들어, 투명 세포 신세포 암종 (CCRCC) 또는 비-투명 세포 신세포 암종 (nccRCC))이다. 다른 실시양태에서, 암은 갑상선암, 예를 들어 역형성 갑상선 암종 (ATC)이다. 다른 실시양태에서, 암은 신경내분비 종양 (NET), 예를 들어 비정형 폐 카르시노이드 종양 또는 췌장, 위장 (GI) 관 또는 폐에서의 NET이다. 특정 실시양태에서, 암은 폐암, 예를 들어 비소세포 폐암 (NSCLC) (예를 들어, 편평 NSCLC 또는 비-편평 NSCLC)이다. 특정 실시양태에서, 암은 백혈병 (예를 들어, 급성 골수성 백혈병 (AML), 예를 들어 재발성 또는 불응성 AML 또는 신생 AML)이다. 특정 실시양태에서, 암은 골수이형성 증후군 (MDS) (예를 들어, 고위험 MDS)이다.
일부 실시양태에서, 암은 폐암, 편평 세포 폐암, 흑색종, 신암, 간암, 골수종, 전립선암, 유방암, ER+ 유방암, IM-TN 유방암, 결장직장암, 높은 미소위성체 불안정성을 갖는 결장직장암, EBV+ 위암, 췌장암, 갑상선암, 혈액암, 비-호지킨 림프종, 또는 백혈병으로부터 선택된 것, 또는 암의 전이성 병변이다. 일부 실시양태에서, 암은 비소세포 폐암 (NSCLC), NSCLC 선암종, NSCLC 편평 세포 암종, 간세포성 암종으로부터 선택된다.
전이성 암, 예를 들어 PD-L1을 발현하는 전이성 암의 치료 (Iwai et al. (2005) Int. Immunol. 17:133-144)는 본원에 기재된 항체 분자를 사용하여 수행될 수 있다. 한 실시양태에서, 암은 상승된 수준의 PD-L1, IFNγ 및/또는 CD8을 발현한다.
이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 일부 실시양태에서, 환자가 PD-L1을 고도로 발현하는 암을 갖고/거나 암이 항종양 면역 세포, 예를 들어 TIL에 의해 침윤된 경우에, 환자는 면역조정제를 (임의로 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 작용제와 조합하여) 사용한 치료에 반응할 가능성이 보다 많다. 항종양 면역 세포는 CD8, PD-L1 및/또는 IFN-γ에 대해 양성일 수 있고; 따라서 CD8, PD-L1 및/또는 IFN-γ의 수준은 미세환경에서의 TIL의 수준에 대한 판독정보의 역할을 할 수 있다. 특정 실시양태에서, 암 미세환경은 PD-L1/CD8/IFN-γ에 대해 삼중-양성인 것으로 언급된다.
따라서, 특정 측면에서, 본 출원은 종양 샘플이 PD-L1, CD8 및 IFN-γ 중 1종 이상에 대해 양성인지 여부를 결정하고, 종양 샘플이 마커 중 1종 이상, 예를 들어 2종 또는 모든 3종에 대해 양성이라면, 환자에게 치료 유효량의 항-PD-1 항체 분자를, 임의로 1종 이상의 다른 면역조정제 또는 항암제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
하기 적응증에서, 환자의 많은 분율이 PD-L1/CD8/IFN-γ에 대해 삼중-양성이다: 폐암 (편평); 폐암 (선암종); 두경부암; 위암; NSCLC; HNSCC; 위암 (예를 들어, MSIhi 및/또는 EBV+); CRC (예를 들어, MSIhi); 비인두암 (NPC); 자궁경부암 (예를 들어, 편평); 갑상선암, 예를 들어 유두상 갑상선, 예를 들어 역형성 갑상선 암종; 피부암 (예를 들어, 메르켈 세포 암종 또는 흑색종); 유방암 (예를 들어, TN 유방암); 및 DLBCL (미만성 대 B-세포 림프종). 일반적으로 유방암에서 및 일반적으로 결장암에서, 환자의 중간 분율이 PD-L1/CD8/IFN-γ에 대해 삼중-양성이다. 하기 적응증에서, 환자의 적은 분율이 PD-L1/CD8/IFN-γ에 대해 삼중-양성이다: ER+ 유방암 및 췌장암. 이러한 발견은 실시예 4에서 추가로 논의된다. 환자의 많은 분율 또는 적은 분율이 이들 마커에 대해 삼중-양성인지의 여부에 상관없이, 환자를 이들 마커에 대해 스크리닝하는 것은 PD-1 항체 (예를 들어, 차단 PD-1 항체)를, 임의로 1종 이상의 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-TIM-3 항체 분자, 항-LAG-3 항체 분자, 또는 항-PD-L1 항체 분자) 및/또는 항암제, 예를 들어 표 7에 열거된 것 및 표 7에 열거된 공개에 개시된 것과 조합하여 사용한 요법에 호의적으로 반응할 가능성이 특별히 높은 환자의 분율을 확인할 수 있도록 한다.
일부 실시양태에서, 암 샘플은 PD-L1/CD8/IFN-γ에 대해 삼중-양성으로서 분류된다. 이 측정은 대략 2개의 역치로 분류될 수 있다: 개별 세포가 양성으로서 분류되는지 여부, 및 전체로서의 샘플이 양성으로서 분류되는지 여부. 먼저, 개별 세포 내에서, PD-L1, CD8 및/또는 IFN-γ의 수준을 측정할 수 있다. 일부 실시양태에서, 이들 마커 중 1종 이상에 대해 양성인 세포는 대조군 세포 또는 참조 값과 비교하여 더 높은 마커 수준을 갖는 세포이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 주어진 세포 내 높은 수준의 PD-L1은 환자에서의 상응하는 비-암성 조직 내 PD-L1의 수준보다 더 높은 수준이다. 또 다른 예로서, 일부 실시양태에서, 주어진 세포 내 높은 수준의 CD8 또는 IFN-γ는 TIL에서 전형적으로 관찰되는 그러한 단백질의 수준이다. 두번째로, 또한 샘플에서 PD-L1, CD8, 및/또는 IFN-γ에 대해 양성인 세포의 백분율을 측정할 수 있다. (단일 세포가 모든 3종의 마커를 발현할 필요는 없음). 일부 실시양태에서, 삼중 양성 샘플은 예를 들어 참조 값보다 더 높거나 대조군 샘플보다 더 높은, 이들 마커에 대해 양성인 높은 백분율의 세포를 갖는 것이다.
다른 실시양태에서, 샘플에서 PD-L1, CD8 및/또는 IFN-γ 전체의 수준을 측정할 수 있다. 이 경우에, 샘플 중 높은 수준의 CD8 또는 IFN-γ는 TIL로 침윤된 종양에서 전형적으로 관찰되는 그러한 단백질의 수준일 수 있다. 유사하게, 높은 수준의 PD-L1은 종양 샘플, 예를 들어 종양 미세환경에서 전형적으로 관찰되는 그러한 단백질의 수준일 수 있다.
본원의 실시예 4에 제시된 바와 같은, PD-L1/CD8/IFN-γ에 대해 삼중-양성인 환자의 하위세트의 확인은 PD-1 항체 요법에 반응성일 가능성이 있는 환자의 특정 하위-집단을 보여준다. 예를 들어, 많은 IM-TN (면역조정, 삼중 음성) 유방암 환자는 PD-L1/CD8/IFN-γ에 대해 삼중-양성이다. IM-TN 유방암은, 예를 들어 문헌 [Brian D. Lehmann et al., "Identification of human triple-negative breast cancer subtypes and preclinical models for selection of targeted therapies", J Clin Invest. Jul 1, 2011; 121(7): 2750-2767]에 기재되어 있다. 삼중-음성 유방암은 에스트로겐 수용체 (ER), 프로게스테론 수용체 (PR) 및 Her2/neu를 발현하지 않는 것이다. 이들 암은 전형적으로 ER, PR 및 Her2/neu를 표적화하는 작용제에 반응하지 않기 때문에 치료하기 곤란하다. 삼중-음성 유방암은 상이한 부류로 추가로 세분될 수 있고, 그 중 한 부류는 면역조정성이다. 문헌 [Lehmann et al.]에 기재된 바와 같이, IM-TN 유방암은 면역 세포 프로세스, 예를 들어 면역 세포 신호전달 (예를 들어, TH1/TH2 경로, NK 세포 경로, B 세포 수용체 신호전달 경로, DC 경로 및 T 세포 수용체 신호전달), 시토카인 신호전달 (예를 들어, 시토카인 경로, IL-12 경로 및 IL-7 경로), 항원 프로세싱 및 제시, 코어 면역 신호 전달 경로를 통한 신호전달 (예를 들어, NFKB, TNF 및 JAK/STAT 신호전달) 중 1종 이상에 수반되는 인자, T-세포 기능, 면역 전사, 인터페론 (IFN) 반응 및 항원 프로세싱에 수반되는 유전자가 풍부화되어 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 치료되는 암은 IM-TN 유방암의 1종 이상의 마커, 예를 들어 면역 세포 신호전달 (예를 들어, TH1/TH2 경로, NK 세포 경로, B 세포 수용체 신호전달 경로, DC 경로 및 T 세포 수용체 신호전달), 시토카인 신호전달 (예를 들어, 시토카인 경로, IL-12 경로 및 IL-7 경로), 항원 프로세싱 및 제시, 코어 면역 신호 전달 경로를 통한 신호전달 (예를 들어, NFKB, TNF, 및 JAK/STAT 신호전달) 중 1종 이상을 촉진하는 인자, T-세포 기능, 면역 전사, 인터페론 (IFN) 반응 및 항원 프로세싱에 수반되는 유전자에 대해 양성인 암 또는 양성인 것으로 결정된 암이다.
또 다른 예로서, 높은 MSI (미소위성체 불안정성)를 갖는 결장암 환자의 하위세트가 또한 PD-L1/CD8/IFN-γ에 대해 삼중-양성인 것으로 본원에 제시된다. 따라서, 일부 실시양태에서, PD-1 항체, 예를 들어 본원에 기재된 PD-1 항체 (임의로 1종 이상의 면역조정제, 예컨대 LAG-3 항체, TIM-3 항체, 또는 PD-L1 항체, 및 1종 이상의 항암제, 예를 들어 표 7에 또는 표 7의 공개문헌에 기재된 항암제와 조합하여)는 높은 MSI를 갖거나 갖는 것으로 확인된 결장암 환자에게 투여되어 암을 치료한다. 일부 실시양태에서, 높은 MSI를 갖는 세포는 참조 값 또는 대조군 세포보다 더 높은 수준의 MSI를 갖는 세포, 예를 들어 암과 동일한 조직 유형의 비-암성 세포이다.
또 다른 예로서, 높은 MSI를 갖고/거나 EBV+인 위암 환자의 하위세트가 PD-L1/CD8/IFN-γ에 대해 또한 삼중-양성인 것으로 본원에 제시된다. 따라서, 일부 실시양태에서, PD-1 항체, 예를 들어 본원에 기재된 PD-1 항체 (임의로 1종 이상의 면역조정제, 예컨대 LAG-3 항체, TIM-3 항체, 또는 PD-L1 항체, 및 1종 이상의 항암제, 예를 들어 표 7에 또는 표 7의 공개문헌에 기재된 항암제와 조합하여)는 높은 MSI 및/또는 EBV+가 존재하는 위암을 갖거나 갖는 것으로 확인된 환자에게 투여되어 암을 치료한다. 일부 실시양태에서, 높은 MSI를 갖는 세포는 참조 값 또는 대조군 세포보다 더 높은 수준의 MSI를 갖는 세포, 예를 들어 암과 동일한 조직 유형의 비-암성 세포이다.
암을 PD-L1에 대해 검정하고, 이어서 암을 PD-1 항체로 치료하는 방법이 추가로 본원에 개시된다. 본원 실시예 5에 기재된 바와 같이, 암 샘플은 PD-L1 단백질 수준 또는 mRNA 수준에 대해 검정될 수 있다. 참조 값 또는 대조군 세포 (예를 들어, 비-암성 세포)보다 더 높은 수준의 PD-L1 (단백질 또는 mRNA)을 갖는 샘플은 PD-L1 양성으로 분류될 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, PD-1 항체, 예를 들어 본원에 기재된 PD-1 항체 (임의로 1종 이상의 항암제와 조합하여)는 PD-L1에 양성인 암을 갖거나 갖고 있는 것으로 확인된 환자에게 투여된다. 암은, 예를 들어 비소세포 폐 (NSCLC) 선암종 (ACA), NSCLC 편평 세포 암종 (SCC) 또는 간세포성 암종 (HCC)일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원의 방법은 PD-L1에 대해 양성인 (또는 양성인 것으로 확인된) 암을 치료하기 위해 항-PD-1 항체, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체를, 예를 들어 단독요법으로서 사용하는 것을 수반한다. 일부 실시양태에서, 암은 결장직장암 (예를 들어, MSI-높은), 위암 (예를 들어, MSI-높은/또는 EBV+), NPC, 자궁경부암, 유방암 (예를 들어, TN 유방암) 및 난소암이다. 일부 실시양태에서, 암은 NSCLC, 흑색종 또는 HNSCC이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체는, 예를 들어 1, 3, 10 또는 20 mg/kg의 용량으로 투여된다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는, 예를 들어 200, 250, 300, 350, 400, 450 또는 500 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 250 mg 내지 450 mg, 예를 들어 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg 또는 450 mg의 용량으로 투여된다.
예를 들어 본원의 실시예 4에 기초하여, PD-L1/CD8/IFN-γ에 대해 삼중-양성인 특정 위암이 또한 PIK3CA에 대해 양성인 것으로 밝혀졌다. 따라서, 일부 실시양태에서, 암은 항-PD-1 항체 분자 (임의로 1종 이상의 면역조정제, 예를 들어 항-LAG-3 항체 분자, 항-TIM-3 항체 분자, 또는 항-PD-L1 항체 분자와 조합하여) 및 PIK3CA를 억제하는 작용제로 치료될 수 있다. 이 카테고리에 속하는 예시적인 작용제는 문헌 [Stein RC (September 2001). "Prospects for phosphoinositide 3-kinase inhibition as a cancer treatment". Endocrine-related Cancer 8 (3): 237-48 및 Marone R, Cmiljanovic V, Giese B, Wymann MP (January 2008). "Targeting phosphoinositide 3-kinase: moving towards therapy". Biochimica et Biophysica Acta 1784 (1): 159-85]에 기재되어 있다.
예를 들어 본원의 실시예 4에 기초하여, CRC, 예를 들어 MSI-높은 CRC를 갖는 (또는 갖는 것으로 확인되는) 환자는 PD-1 항체를, 임의로 LAG-3, RNF43, 및 BRAF 중 1종 이상을 표적화하는 치료제와 조합하여 사용함으로써 치료될 수 있다. 예를 들어, 이들 암은 PD-1 항체를, LAG-3, PD-1, RNF43, 및 BRAF 중 1종 이상을 표적화하는 1종 이상의 치료제와 조합하여 사용함으로써 치료될 수 있다. 실시양태에서, 1종 이상의 치료제는 면역조정제, 예컨대 항-LAG-3 항체 분자, 및 표 7에 또는 표 7에 열거된 공개문헌에 기재된 항암제를 포함한다. LAG-3 억제제, 예를 들어 항체가 본원에 기재된다. RNF43은, 예를 들어 항체, 소분자 (예를 들어, 2-(2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드 (화합물 A28)), siRNA, 또는 Rspo 리간드 또는 그의 유도체를 사용하여 억제될 수 있다. BRAF 억제제 (예를 들어, 베무라페닙 또는 다브라페닙)는 본원에 기재된다.
예를 들어 본원의 실시예 4에 기초하여, 편평세포 폐암을 갖는 (또는 갖는 것으로 확인되는) 환자는 PD-1 항체 분자를, LAG-3을 표적화하는 치료제, 예를 들어 LAG-3 항체 분자, 및 임의로 1종 이상의 항암제, 예를 들어 표 7에 또는 표 7의 공개문헌에 기재된 항암제와 조합하여 사용함으로써 치료될 수 있다.
일부 실시양태에서, 편평 세포 폐암을 갖는 (또는 갖는 것으로 확인되는) 대상체는 PD-1 항체를, 임의로 TIM-3을 표적화하는 치료제, 예를 들어 TIM-3 항체와 조합하여 사용함으로써 치료될 수 있다. TIM-3 억제제, 예를 들어 항체는 본원에 기재되어 있다.
예를 들어 본원 실시예 4에 기초하여, 갑상선암을 갖는 (또는 갖는 것으로 확인되는) 환자는 PD-1 항체 분자를 임의로 BRAF를 표적화하는 치료제와 조합하여, 및 임의로 1종 이상의 면역조정제, 예를 들어 항-LAG-3 항체 분자, 항-TIM-3 항체 분자 및 항-PD-L1 항체 분자와 조합하여 사용함으로써 치료될 수 있다. BRAF 억제제 (예를 들어, 베무라페닙 또는 다브라페닙)는 본원에, 예를 들어 표 7에 및 표 7에 열거된 공개문헌에 기재되어 있다.
일부 실시양태에서, 본원의 요법은 감염, 예를 들어 바이러스 또는 박테리아 감염과 연관된 암을 갖는 (또는 갖는 것으로 확인되는) 환자를 치료하는데 사용될 수 있다. 예시적인 암은 자궁경부암, 항문암, HPV-연관 두경부 편평세포 암, HPV-연관 식도 유두종, HHV6-연관 림프종, EBV-연관 림프종 (버킷 림프종 포함), 위 MALT 림프종, 다른 감염-연관 MALT 림프종, HCC, 및 카포시 육종을 포함한다.
다른 실시양태에서, 암은 백혈병 또는 림프종을 포함하나 이에 제한되지는 않는 혈액 악성종양 또는 암이다. 예를 들어, 항-PD-1 항체 분자는 암 및 악성종양, 예컨대 비제한적으로, 예를 들어 B-세포 급성 림프성 백혈병 ("BALL"), T-세포 급성 림프성 백혈병 ("TALL"), 급성 림프성 백혈병 (ALL)을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 예를 들어 급성 백혈병; 예를 들어, 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL)을 포함하나 이에 제한되지는 않는 1종 이상의 만성 백혈병; 예를 들어, B 세포 전림프구성 백혈병, 모구성 형질세포양 수지상 세포 신생물, 버킷 림프종, 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 모발상 세포 백혈병, 소세포- 또는 대세포-여포성 림프종, 악성 림프증식성 상태, MALT 림프종, 외투 세포 림프종, 변연부 림프종, 다발성 골수종, 골수이형성증 및 골수이형성 증후군, 비-호지킨 림프종, 형질모구성 림프종, 형질세포양 수지상 세포 신생물, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 및 골수 혈액 세포의 비유효 생산 (또는 이형성증)과 연관된 혈액 상태의 다양한 집합체인 "전백혈병"을 포함하나 이에 제한되지는 않는 추가의 혈액암 또는 혈액 상태 등을 치료하는 데 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, 암은 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC) (예를 들어, 편평 및/또는 비-편평 조직을 갖는 NSCLC, 또는 NSCLC 선암종)), 흑색종 (예를 들어, 진행성 흑색종), 신암 (예를 들어, 신세포 암종, 예를 들어 투명 세포 신세포 암종), 간암, 골수종 (예를 들어, 다발성 골수종), 전립선암, 유방암 (예를 들어, 에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체, 또는 Her2/neu 중 1, 2종 또는 모두를 발현하지 않는 유방암, 예를 들어 삼중 음성 유방암), 결장직장암, 췌장암, 두경부암 (예를 들어, 두경부 편평 세포 암종 (HNSCC), 항문암, 위-식도암, 갑상선암 (예를 들어, 역형성 갑상선 암종), 자궁경부암, 림프증식성 질환 (예를 들어, 이식후 림프증식성 질환) 또는 혈액암, T-세포 림프종, 비-호지킨 림프종, 또는 백혈병 (예를 들어, 골수성 백혈병 또는 림프성 백혈병)으로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 암은 암종 (예를 들어, 진행성 또는 전이성 암종), 흑색종 또는 폐 암종, 예를 들어 비소세포 폐 암종으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 암은 폐암, 예를 들어 비소세포 폐암이다.
또 다른 실시양태에서, 암은 바이러스 감염, 예를 들어 만성 바이러스성 간염이 있는 또는 없는 간암종, 예를 들어 진행성 간암종이다.
또 다른 실시양태에서, 암은 전립선암, 예를 들어 진행성 전립선암이다.
또 다른 실시양태에서, 암은 골수종, 예를 들어 다발성 골수종이다.
또 다른 실시양태에서, 암은 신암, 예를 들어 신세포 암종 (RCC) (예를 들어, 전이성 RCC, 비-투명 세포 신세포 암종 (nccRCC), 또는 투명 세포 신세포 암종)이다.
한 실시양태에서, 암은 흑색종, 예를 들어 진행성 흑색종이다. 한 실시양태에서, 암은 다른 요법에 반응하지 않는 진행성 또는 절제불가능한 흑색종이다. 다른 실시양태에서, 암은 BRAF 돌연변이 (예를 들어, BRAF V600 돌연변이)를 갖는 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 암 (예를 들어, 흑색종)은 참조 혈청 LDH 수준과 비교하여, 상승된 수준의 혈청 내 LDH를 갖는 대상체에 존재한다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BRAF 억제제 (예를 들어, 베무라페닙 또는 다브라페닙)와 함께 또는 그 없이 항-CTLA-4 항체 (예를 들어, 이필리무맙)를 사용한 치료 후에 투여된다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BRAF 억제제와 함께 투여된다. 예를 들어, 항-PD-1 항체 분자는, 예를 들어 정맥내로, 예를 들어 4주마다 1회 또는 8주마다 1회 200 mg 내지 600 mg의 용량으로 (예를 들어, 400 mg의 용량으로) 투여될 수 있고, BRAF 억제제 또는 다브라페닙은, 예를 들어 경구로 1일 2회 50 mg 내지 250 mg의 용량으로 (예를 들어, 150 mg의 용량으로) 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 조합은 추가로 MEK 억제제 또는 트라메티닙을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 암은 결장직장암 (CRC)이다. 결장직장암은 2012년에 대략 1백4십만명이 진단된 전세계에서 세번째로 가장 흔한 암이고, 694,000명이 사망한 암으로 인한 사망의 네번째로 가장 흔한 원인이다 (World Cancer Report 2014). CRC를 갖는 환자에 대한 결과는 종양에서의 면역 침윤물과 연관되며, 이는 CRC가 면역 반응을 자극하는 요법으로부터 이익을 얻을 수 있다는 것을 시사한다 (Fridman et al. 2011 Cancer Res. p. 5601-5). 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 일부 실시양태에서, 조합 요법은 단독요법이 덜 효과적일 때, 예를 들어 미스매치 복수-결핍 하위집단 외에서, 결장직장암을 치료하는데 더 효과적일 수 있는 것으로 여겨진다 (Kroemer et al. (2015) OncoImmunology 4:7, e1058597-1-3). 예를 들어, PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자) 및 본원에 기재된 제2 치료제의 조합은 단독요법 (예를 들어, PD-1의 억제제 단독 또는 제2 치료제 단독)과 비교하여, 반응률 및/또는 반응의 지속성을 증가시킬 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 암은 폐암, 예를 들어 비소세포 폐암이다 (NSCLC). 폐암은 2012년에 대략 1백8십만건의 새로운 사례가 존재하는 전세계에서 가장 흔한 암이고, 1백6십만명이 사망한 암으로 인한 사망의 가장 흔한 원인이다 (World Cancer Report 2014). 이들 사례 중, 대략 85%는 비소세포 폐암 (NSCLC)이다. PD-1/PD-L1 상호작용의 억제제는 NSCLC를 치료하기 위해 사용된다. 비선택된 환자 집단에서 이들 작용제에 대한 반응률은 1차 요법의 실패 후 대략 20%이다 (Gettinger and Herbst (2014) Cancer J. p. 281-9; Brahmer et al. (2012) N. Engl. J. Med. p. 123-35; Topalian et al. (2012) N. Engl. J. Med. p. 2443-54; Herbst et al. (2014) Nature p. 563-7; Borghaei et al. (2015) N. Engl. J. Med. p. 1627-39). 일부 실시양태에서, 종양에서 PD-L1의 발현에 대한 선택은 PD-1/PD-L1 억제제에 대한 반응을 풍부화할 수 있다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 일부 실시양태에서, 조합 요법은 단독요법과 비교하여, 폐암 (예를 들어, NSCLC)을 치료하는데 더 효과적일 수 있는 것으로 여겨진다. 예를 들어, PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자) 및 본원에 기재된 제2 치료제의 조합은 단독요법 (예를 들어, PD-1의 억제제 단독 또는 제2 치료제 단독)과 비교하여, (예를 들어, 활성을 넓히고/거나, 반응을 약화시키고/거나, 보다 지속적인 반응을 유도하도록) 반응률 및/또는 반응의 지속성을 증가시킬 수 있다.
유방암은 2012년에 대략 1백7십만건의 새로운 사례가 존재하는 전세계에서 두번째로 가장 흔한 암이고, 대략 521,000명이 사망한 암으로 인한 사망의 다섯번째로 가장 흔한 원인이다 (World Cancer Report). 이들 사례 중, 대략 15%는 에스트로겐 수용체 (ER), 프로게스테론 수용체 (PR) 또는 HER2를 발현하지 않는 삼중-음성이다. 이에 따라, 이들 환자는 일반적으로 다른 유방암 하위유형을 갖는 환자에게 이용가능한 표적화 요법으로부터 이익을 얻지 못한다. 삼중-음성 유방암 (TNBC)은 공격적인 질환이고 요법 후 결과가 불량하다 (Foulkes et al. (2010) N. Engl. J. Med. p. 1938-48). 최근 데이터는 키노트-012 연구에서 펨브롤리주맙으로 치료된 전이성 TNBC를 갖는 27명의 환자 중 5명에서 반응이 보고되어 PD-1의 억제제가 일부 환자에서 활성임을 시사한다 (Buisseret et al. (2015) Annals of Oncology 26(suppl_3): p. 6-9). 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 일부 실시양태에서, 조합 요법은 단독요법과 비교하여 유방암 (예를 들어, TNBC)을 치료하는데 더 효과적일 수 있는 것으로 여겨진다. 예를 들어, PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자) 및 본원에 기재된 제2 치료제의 조합은 단독요법 (예를 들어, PD-1의 억제제 단독 또는 제2 치료제 단독)과 비교하여, (예를 들어, 치료에 반응하는 환자의 비율을 증가시키도록) 반응률 및/또는 반응의 지속성을 증가시킬 수 있다.
본원에 개시된 방법 및 조성물은 상기 언급된 암과 연관된 전이성 병변을 치료하는데 유용하다.
조합 요법
항-PD-1 항체 분자의 예시적인 비제한적 조합 및 용도는 발명의 명칭 "PD-1에 대한 항체 분자 및 그의 용도"의 미국 특허 출원 공개 번호 2015/0210769 (USSN 14/604,415) (그 전문이 참조로 포함됨)에 개시되어 있다.
특정 실시양태에서, 조합은 항-PD-1 항체 분자를 공동자극 분자 또는 억제 분자의 조정제, 예를 들어 공동-억제 리간드 또는 수용체와 조합하여 포함한다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 공동자극 분자의 조정제, 예를 들어 효능제와 조합되어 투여된다. 한 실시양태에서, 공동자극 분자의 효능제는 OX40, CD2, CD27, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18), ICOS (CD278), 4-1BB (CD137), GITR, CD30, CD40, BAFFR, HVEM, CD7, LIGHT, NKG2C, SLAMF7, NKp80, CD160, B7-H3 또는 CD83 리간드의 효능제 (예를 들어, 효능작용 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 또는 가용성 융합체)로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 공동자극 분자, 예를 들어 CD28, CD27, ICOS 및 GITR의 공동자극 도메인을 포함하는 양성 신호와 연관된 효능제와 조합되어 사용된다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 면역 체크포인트 분자의 억제 분자의 억제제와 조합되어 투여된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 용어 "면역 체크포인트"가 CD4 및 CD8 T 세포의 세포 표면 상의 분자의 군을 의미한다는 것으로 이해할 것이다. 이들 분자는 항종양 면역 반응을 하향-조정 또는 억제하는 "브레이크"로서의 역할을 효과적으로 할 수 있다. 면역 체크포인트 분자는 면역 세포를 직접 억제하는 프로그램화된 사멸 1 (PD-1), 세포독성 T-림프구 항원 4 (CTLA-4), B7H1, B7H4, OX-40, CD137, CD40, LAG-3 및 TIM-3을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 방법에 유용한 면역 체크포인트 억제제로서 작용할 수 있는 면역요법제는 PD-L1, PD-L2, CTLA4, TIM-3, LAG-3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD160, 2B4, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1 및/또는 CEACAM-5), 및/또는 TGF 베타의 억제제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
한 실시양태에서, 억제제는 PD-L1, PD-L2 또는 CTLA-4에 결합하는 가용성 리간드 (예를 들어, CTLA-4-Ig 또는 TIM-3-Ig), 또는 항체 또는 항체 단편이다. 예를 들어, 항-PD-1 항체 분자는, 예를 들어 암 (예를 들어, 흑색종, 예를 들어 전이성 흑색종; 폐암, 예를 들어 비소세포 폐 암종; 또는 전립선암으로부터 선택된 암)을 치료하기 위해 항-CTLA-4 항체, 예를 들어 이필리무맙과 조합되어 투여될 수 있다. 예시적인 항-CTLA-4 항체는 트레멜리무맙 (화이자로부터 입수가능한 IgG2 모노클로날 항체, 이전에 티실리무맙으로 공지됨, CP-675,206); 및 이필리무맙 (CTLA-4 항체, 또한 MDX-010, CAS 번호 477202-00-9로 공지됨)을 포함한다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BRAF 억제제 (예를 들어, 베무라페닙 또는 다브라페닙)와 함께 또는 그 없이 항-CTLA-4 항체 (예를 들어, 이필리무맙)를 사용한 치료 후에, 예를 들어 흑색종의 치료 후에 투여된다. 사용될 수 있는 예시적인 용량은 항-PD-1 항체 분자 약 1 내지 10 mg/kg, 예를 들어 3 mg/kg, 또는 200 내지 500 mg, 예를 들어 300 mg 또는 400 mg의 용량, 및 항-CTLA-4 항체, 예를 들어 이필리무맙 약 3 mg/kg의 용량을 포함한다.
면역 억제 분자, 예를 들어 PD-1 및 LAG-3은 종양 면역 회피를 촉진하기 위해 T-세포 기능을 조절, 예를 들어 상승작용적으로 조절할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 항-LAG-3 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 조합되어 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 항-TIM-3 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 조합되어 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 항-LAG-3 항체 및 항-TIM-3 항체, 또는 그의 항원-결합 단편과 조합되어 투여된다. 본원에 언급된 항체의 조합은 개별적으로, 예를 들어 개별 항체로, 또는 연결되어, 예를 들어 이중특이적 또는 삼중특이적 항체 분자로 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 CEACAM 억제제 (예를 들어, CEACAM-1, CEACAM-3, 및/또는 CEACAM-5 억제제), 예를 들어 항-CEACAM 항체 분자와 조합되어 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 CEACAM-1 억제제, 예를 들어 항-CEACAM-1 항체 분자와 조합되어 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 CEACAM-5 억제제, 예를 들어 항-CEACAM-5 항체 분자와 조합되어 투여된다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자 및 항-TIM-3 또는 항-LAG-3 항체, 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 이중특이적 항체가 투여된다. 특정 실시양태에서, 본원에 언급된 항체의 조합이 사용되어 암, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 암 (예를 들어, 고형 종양)을 치료할 수 있다. 상기 언급된 조합의 효능은 관련 기술분야에 공지된 동물 모델에서 시험될 수 있다. 예를 들어, 항-PD-1 및 항-LAG-3의 상승작용적 효과를 시험하기 위한 동물 모델은, 예를 들어 문헌 [Woo et al. (2012) Cancer Res. 72(4):917-27)]에 기재되어 있다.
한 실시양태에서, CEACAM (예를 들어, CEACAM-1 및/또는 CEACAM-5)의 억제제는 항-CEACAM 항체 분자이다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, CEACAM-1은 TIM-3의 리간드 및 파트너로 기재되었다 (예를 들어, WO 2014/022332 참조). 항-TIM-3 및 항-CEACAM-1 항체의 조합의 상승작용적 생체내 효과가 이종이식편 암 모델에서 검출되었다 (예를 들어, WO 2014/022332 참조). 종양은, 예를 들어 문헌 [Markel et al. J Immunol. 2002 Mar 15;168(6):2803-10; Markel et al. J Immunol. 2006 Nov 1;177(9):6062-71; Markel et al. Immunology. 2009 Feb;126(2):186-200; Markel et al. Cancer Immunol Immunother. 2010 Feb;59(2):215-30; Ortenberg et al. Mol Cancer Ther. 2012 Jun;11(6):1300-10; Stern et al. J Immunol. 2005 Jun 1;174(11):6692-701; Zheng et al. PLoS One. 2010 Sep 2;5(9). pii: e12529]에 기재된 바와 같이 면역계를 억제하기 위해 CEACAM-1 또는 CEACAM-5를 사용하는 것으로 여겨진다. 따라서, CEACAM 억제제는 암, 예를 들어 흑색종, 폐암 (예를 들어, NSCLC), 방광암, 결장암 또는 난소암, 또는 본원에 기재된 다른 암에 대한 면역 반응을 증진시키기 위해 본원에 기재된 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-PD-1 또는 항-TIM-3 억제제)와 함께 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, CEACAM의 억제제는 WO 2010/125571, WO 2013/82366 및 WO 2014/022332에 기재된 바와 같은 항-CEACAM-1 항체, 예를 들어 US 2004/0047858, US 7,132,255 및 WO 99/52552에 기재된 바와 같은 모노클로날 항체 34B1, 26H7, 및 5F4 또는 그의 재조합 형태이다. 다른 실시양태에서, 항-CEACAM 항체는, 예를 들어 WO 2010/125571, WO 2013/054331 및 US 2014/0271618에 기재된 바와 같은 항-CEACAM-1 및/또는 항-CEACAM-5 항체 분자이다.
일부 실시양태에서, PD-1 및 LAG-3 면역 억제 분자 (예를 들어, 항체 분자)는, 예를 들어 암을 치료하기 위해 서로 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, 환자는 PD-1 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 항체 분자) 및/또는 PD-L1 억제제 (예를 들어, 항체 분자)를 사용하는 요법 동안 진행된 (예를 들어, 종양 성장을 경험한) 환자이다. 일부 실시양태에서, PD-1 항체 분자 및/또는 PD-L1 항체 분자를 사용한 요법은 계속되고, LAG-3 면역 억제 분자 (예를 들어, 항체)가 요법에 추가된다.
일부 실시양태에서, PD-1 및 TIM-3 면역 억제 분자 (예를 들어, 항체 분자)는, 예를 들어 암을 치료하기 위해 서로 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, 환자는 PD-1 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 항체 분자) 및/또는 PD-L1 억제제 (예를 들어, 항체 분자)를 사용하는 요법 동안 진행된 (예를 들어, 종양 성장을 경험한) 환자이다. 일부 실시양태에서, PD-1 항체 분자 및/또는 PD-L1 항체 분자를 사용하는 요법은 계속되고, TIM-3 면역 억제 분자 (예를 들어, 항체)가 요법에 부가된다.
다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 시토카인, 예를 들어 인터류킨-21, 인터류킨-2, 인터류킨-12, 또는 인터류킨-15와 조합되어 투여된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자 및 시토카인의 조합은 암, 예를 들어 본원에 기재된 암 (예를 들어, 고형 종양 또는 흑색종)을 치료하는데 사용된다.
항-PD-1 항체 분자와 조합하여 사용할 수 있는 예시적인 면역조정제는, 예를 들어 아푸투주맙 (로슈(Roche)®로부터 입수가능함); 페그필그라스팀 (뉴라스타(Neulasta)®); 레날리도미드 (CC-5013, 레블리미드(Revlimid)®); 탈리도미드 (탈로미드(Thalomid)®), 액티미드 (CC4047); 및 시토카인, 예를 들어 IL-21 또는 IRX-2 (인터류킨 1, 인터류킨 2, 및 인터페론 γ를 포함한 인간 시토카인의 혼합물, CAS 951209-71-5, 아이알엑스 테라퓨틱스(IRX Therapeutics)로부터 입수가능함)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 진행성 또는 전이성 암을 갖는 대상체 (예를 들어, 전이성 및 재발성 NSCL 암을 갖는 환자)에서 인돌아민-피롤 2,3-디옥시게나제 (IDO) 억제제 (예를 들어, INCB24360)와 조합되어 사용된다.
다른 실시양태에서, 본원에 개시된 조합, 예를 들어 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 다음 중 1종 이상과 함께 (예를 들어, 그 전에, 그와 동시에 또는 그 후에) 대상체에게 투여된다: 골수 이식, 화학요법제, 예컨대 플루다라빈을 사용하는 T 세포 절제 요법, 외부-빔 방사선 요법 (XRT), 시클로포스파미드, 및/또는 항체, 예컨대 OKT3 또는 캄파트. 한 실시양태에서, 조합, 예를 들어 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 B-세포 절제 요법, 예컨대 CD20과 반응하는 작용제, 예를 들어 리툭산 후에 투여된다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 대상체는 고용량 화학요법으로의 표준 치료에 이어서 말초 혈액 줄기 세포 이식을 받을 수 있다. 특정 실시양태에서, 이식 후에, 대상체는 조합을 받는다. 추가의 실시양태에서, 조합은 수술 전 또는 후에 투여된다.
조합의 또 다른 예는 흑색종의 치료를 위해 다카르바진과 조합된 항-PD-1 항체이다. 세포 사멸을 통해 PD-1 차단과 상승작용을 유발할 수 있는 다른 조합 요법은 방사선, 수술 및 호르몬 박탈이다. 이들 프로토콜 각각은 숙주에서 종양 항원의 공급원을 생성한다. 혈관신생 억제제가 또한 PD-1 차단과 조합될 수 있다. 혈관신생의 억제는 종양 세포 사멸로 이어지고, 이는 숙주 항원 제시 경로 내로 종양 항원을 공급할 수 있다.
PD-1 차단 항체를 포함하는 조합은 또한 이중특이적 항체와 조합되어 사용될 수 있다. 이중특이적 항체를 사용하여 2종의 개별 항원을 표적화할 수 있다. 예를 들어 항-Fc 수용체/항종양 항원 (예를 들어, Her-2/neu) 이중특이적 항체는 대식세포를 종양 부위로 표적화하는데 사용된다. 이러한 표적화는 종양 특이적 반응을 보다 효과적으로 활성화시킬 수 있다. 이들 반응의 T 세포 아암은 PD-1 차단의 사용에 의해 증대될 것이다. 대안적으로, 종양 항원 및 수지상 세포 특이적 세포 표면 마커에 결합하는 이중특이적 항체를 사용함으로써, 항원을 DC에 직접적으로 전달할 수 있다.
종양은 매우 다양한 메카니즘에 의해 숙주 면역 감시를 피한다. 많은 이들 메카니즘은 종양에 의해 발현되고 면역억제성인 단백질의 불활성화에 의해 극복될 수 있다. 이들은 특히 TGF-베타 (Kehrl, J. et al. (1986) J. Exp. Med. 163: 1037-1050), IL-10 (Howard, M. & O'Garra, A. (1992) Immunology Today 13: 198-200), 및 Fas 리간드 (Hahne, M. et al. (1996) Science 274: 1363-1365)를 포함한다. 항-PD-1 항체를 포함하는 본원에 개시된 조성물은 면역억제제의 효과를 상쇄시킬 수 있고 숙주에 의한 종양 면역 반응을 선호할 수 있다.
숙주 면역 반응성을 활성화시키는데 사용될 수 있는 다른 항체는 항-PD-1 항체 분자, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자와 추가로 조합된 본원의 조합에 사용될 수 있다. 이들은 DC 기능 및 항원 제시를 활성화시키는 수지상 세포의 표면 상의 분자를 포함한다. 항-CD40 항체는 T 세포 헬퍼 활성을 위해 효과적으로 대체될 수 있고 (Ridge, J. et al. (1998) Nature 393: 474-478), PD-1 항체와 함께 사용될 수 있다 (Ito, N. et al. (2000) Immunobiology 201 (5) 527-40). T 세포 공동자극 분자, 예컨대 CTLA-4 (예를 들어, 미국 특허 번호 5,811,097번), OX-40 (Weinberg, A. et al. (2000) Immunol 164: 2160-2169), 4-1BB (Melero, I. et al. (1997) Nature Medicine 3: 682-685 (1997), 및 ICOS (Hutloff, A. et al. (1999) Nature 397: 262-266)에 대한 항체는 또한 T 세포 활성화의 증가된 수준을 제공할 수 있다.
추가의 예시적인 표준 관리는 발명의 명칭 "PD-1에 대한 항체 분자 및 그의 용도"의 미국 특허 출원 공개 번호 2015/0210769 (USSN 14/604,415) (그 전문이 참조로 포함됨)에서 "조합 요법"이라는 표제 하의 섹션 및 하기에 기재되어 있다.
본원에 기재된 모든 방법에서, PD-1 차단은 다른 형태의 면역요법, 예컨대 시토카인 치료 (예를 들어, 인터페론, GM-CSF, G-CSF, IL-2, IL-21), 또는 종양 항원의 증진된 제시를 제공하는 이중특이적 항체 요법과 조합될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Holliger (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448; Poljak (1994) Structure 2:1121-1123] 참조).
항체 분자를 투여하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 하기에 기재된다. 사용된 분자의 적합한 투여량은 대상체의 연령 및 체중 및 사용되는 특정한 약물에 좌우될 것이다. 항-PD-1 항체 분자의 투여량 및 치료 요법은 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 약 1 내지 30 mg/kg, 예를 들어 약 5 내지 25 mg/kg, 약 10 내지 20 mg/kg, 약 1 내지 5 mg/kg, 또는 약 3 mg/kg의 용량으로 주사에 의해 (예를 들어, 피하로 또는 정맥내로) 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 약 1 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 20 mg/kg, 약 30 mg/kg, 또는 약 40 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 약 1-3 mg/kg, 또는 약 3-10 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 약 0.5-2, 2-4, 2-5, 5-15, 또는 5-20 mg/kg의 용량으로 투여된다. 투여 스케줄은, 예를 들어 1주 1회 내지 2, 3 또는 4주마다 1회로 달라질 수 있다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 격주 약 10 내지 20 mg/kg의 용량으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 2주마다 1회 약 1 mg/kg, 2주마다 1회 약 3 mg/kg, 2주마다 1회 10 mg/kg, 4주마다 1회 3 mg/kg, 또는 4주마다 1회 5 mg/kg의 용량으로 투여된다.
다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 약 200 mg 내지 500 mg, 예를 들어 약 250 mg 내지 450 mg, 약 300 mg 내지 400 mg, 약 250 mg 내지 350 mg, 약 350 mg 내지 450 mg, 또는 약 300 mg 또는 약 400 mg의 용량 (예를 들어, 균일 용량)으로 주사에 의해 (예를 들어, 피하로 또는 정맥내로) 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 약 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 또는 500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 약 250-450 mg 또는 약 300-400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 약 200-300 mg, 250-350 mg, 300-400 mg, 350-450 mg, 또는 400-500 mg의 용량으로 투여된다. 투여 스케줄은, 예를 들어 1주 1회 내지 2, 3, 4, 5 또는 6주마다 1회로 달라질 수 있다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 3주마다 1회 또는 4주마다 1회 약 300 mg 내지 400 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 3주마다 1회 약 300 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 4주마다 1회 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 4주마다 1회 약 300 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 3주마다 1회 약 400 mg의 용량으로 투여된다.
항체 분자는 제2 작용제, 예를 들어 세포독성 약물, 방사성동위원소, 또는 단백질, 예를 들어 단백질 독소 또는 바이러스 단백질에 접합된 또는 비접합된 형태로 사용될 수 있다. 이 방법은 다음을 포함한다: 이러한 치료가 요구되는 대상체에게 단독으로 또는 세포독성 약물에 접합된 항체 분자 투여하는 것. 항체 분자는 다양한 치료제, 예를 들어 세포독성 모이어티, 예를 들어 치료 약물, 방사성동위원소, 식물, 진균 또는 박테리아 기원의 분자 또는 생물학적 단백질 (예를 들어, 단백질 독소) 또는 입자 (예를 들어, 재조합 바이러스 입자, 예를 들어 바이러스 코트 단백질을 통한 것) 또는 그의 혼합물을 전달하는데 사용될 수 있다.
추가의 조합 요법
본원에 개시된 조합, 예를 들어 PD-1 차단제를 포함하는 조합은 또한 표준 암 치료, 예를 들어 화학치료 요법과 조합될 수 있다. 이들 경우에, 투여되는 화학요법 시약의 용량을 감소시키는 것이 가능할 수 있다 (Mokyr, M. et al. (1998) Cancer Research 58: 5301-5304). 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 및 조성물은 다른 항체 분자, 화학요법, 다른 항암 요법 (예를 들어, 표적화된 항암 요법 또는 종양용해 약물), 세포독성제, 면역-기반 요법 (예를 들어, 시토카인), 외과적 및/또는 방사선 절차 중 1종 이상과 조합되어 투여된다. 조합되어 투여될 수 있는 예시적인 세포독성제는 항미세관제, 토포이소머라제 억제제, 항-대사물, 유사분열 억제제, 알킬화제, 안트라시클린, 빈카 알칼로이드, 삽입제, 신호 전달 경로를 방해할 수 있는 작용제, 아폽토시스를 촉진하는 작용제, 프로테오솜 억제제 및 방사선 (예를 들어, 국부 또는 전신 조사)을 포함한다.
대안적으로, 또는 상기 조합과 조합하여, 본원에 기재된 방법 및 조성물은 다음 중 1종 이상과 조합되어 투여될 수 있다: 면역조정제 (예를 들어, 공동자극 분자의 활성화제 또는 억제 분자의 억제제); 백신, 예를 들어 치료 암 백신; 또는 세포 면역요법의 다른 형태.
예시적인 조합, 예를 들어 항-PD-1 항체 분자 및 암에 대한 표준 관리를 포함하는 조합은 발명의 명칭 "PD-1에 대한 항체 분자 및 그의 용도의 미국 특허 출원 공개 번호 2015/0210769 (USSN 14/604,415) (그 전문이 참조로 포함됨)에 개시되어 있으며, 알킬화제, 안트라시클린, 빈카 알칼로이드, 프로테오솜 억제제 및 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, 수용체 티로신 키나제 (RTK) 억제제)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
예시적인 티로신 키나제 억제제는 표피 성장 인자 (EGF) 경로 억제제 (예를 들어, 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 억제제), 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 경로 억제제 (예를 들어, 혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFR) 억제제 (예를 들어, VEGFR-1 억제제, VEGFR-2 억제제, VEGFR-3 억제제)), 혈소판 유래 성장 인자 (PDGF) 경로 억제제 (예를 들어, 혈소판 유래 성장 인자 수용체 (PDGFR) 억제제 (예를 들어, PDGFR-β 억제제)), RAF-1 억제제, KIT 억제제 및 RET 억제제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 선택된 티로신 키나제 억제제는 수니티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 또는 소라페닙으로부터 선택된다. 소라페닙은 또한 4-[4-[[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]카르바모일아미노]페녹시]-N-메틸-피리딘-2-카르복스아미드로 공지되어 있다. 특정 실시양태에서, 조합은, 예를 들어 본원에 기재된 암, 예를 들어 간암 (예를 들어, 간세포성 암종을)치료하기 위해 소라페닙을 포함한다.
특정 실시양태에서, 조합은 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 수용체 억제제, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 VEGFR 억제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합은 PI3K 억제제, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 PI3K 억제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합은 mTOR 억제제, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 mTOR 억제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합은 BRAF 억제제, 예를 들어 GSK2118436, RG7204, PLX4032, GDC-0879, PLX4720, 및 소라페닙 토실레이트 (Bay 43-9006)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합은 RAF 억제제, 예를 들어 데브라페닙 또는 N-{3-[5-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-tert-부틸-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드를 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합은 MEK 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합으로 치료되는 암은 흑색종, 결장직장암, 비소세포 폐암, 난소암, 유방암 (예를 들어, 삼중 음성 유방암 (TNBC), 전립선암, 췌장암, 혈액 악성종양 또는 신세포 암종으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 암은 BRAF 돌연변이 (예를 들어, BRAF V600E 돌연변이), BRAF 야생형, KRAS 야생형 또는 활성화 KRAS 돌연변이를 포함한다. 암은 초기, 중기 또는 후기일 수 있다. 한 실시양태에서, 조합으로 치료되는 암은 절제불가능한 또는 전이성 흑색종, 예를 들어 BRAFV600 돌연변이를 갖는 것이다. 특정 실시양태에서, 암은 결장직장암 (예를 들어, 미소위성체 안정한 결장직장암 (MSS CRC), 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암) 또는 유방암 (예를 들어, 삼중 음성 폐암 (TNBC))으로부터 선택된다.
조합에 사용될 수 있는 임의의 MEK 억제제는 ARRY-142886, G02442104 (또한 GSK1120212로 공지됨), RDEA436, RDEA119/BAY 869766, AS703026, G00039805 (또한 AZD-6244 또는 셀루메티닙으로 공지됨), BIX 02188, BIX 02189, CI-1040 (PD-184352), PD0325901, PD98059, U0126, GDC-0973 (메타논, [3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노]페닐][3-히드록시-3-(25)-2-피페리딘일-1-아제티디닐]-), G-38963, G02443714 (또한 AS703206으로 공지됨), 또는 그의 제약성 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. MEK 억제제의 추가의 예는 WO 2013/019906, WO 03/077914, WO 2005/121142, WO 2007/04415, WO 2008/024725 및 WO 2009/085983에 개시되어 있으며, 그의 내용은 본원에 참조로 포함된다.
일부 실시양태에서, MEK 억제제는 트라메티닙 또는 N-(3-{3-시클로프로필-5-[(2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노]-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-1(2H)-일}페닐)아세트아미드이다.
일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 트라메티닙은 MEK1 및 MEK2의 가역적이고 고도록 선택적인 알로스테릭 억제제이다. MEK 단백질은 종양 세포에서 통상적으로 과다활성화되는 MAPK 경로의 중요한 성분이다. BRAF (RAF 키나제의 구성원) 및 RAS 둘 다에서의 종양원성 돌연변이는 MEK1 또는 MEK2를 통해 신호를 전달한다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 일부 실시양태에서, MEK 억제제, 예를 들어 트라메티닙은 CD4+ 및 CD8+ 종양 침윤 림프구 (TIL)를 증가시킬 수 있고/거나 PD-1 억제제의 효능을 증가시킬 수 있는 것으로 여겨진다 (Liu et al. (2014) Clin. Cancer Res. p. 462-8).
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조합은 MEK 억제제 또는 트라메티닙 및 면역 체크포인트 분자의 억제제, 예를 들어 PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)를 포함한다.
MAPK 경로 신호전달은 종양 성장에 중요하고 (Downward (2003) Nat. Rev. Cancer. p. 11-22), 트라메티닙은 BRAFV600 돌연변이체 흑색종의 치료를 위해 단독요법으로서 및 다브라페닙과 조합되어 효과적이다. 트라메티닙은 2 mg p.o. 1일 1회 (QD)의 승인된 용량으로 달성된 노출에서 종양 세포에서의 MEK 억제를 달성한다 (Infante et al. (2012) Lancet Oncol. p. 773-81). CT26 마우스 동계 모델에서의 전임상 데이터는 트라메티닙 및 항-PD-L1 항체의 조합이 증가된 TIL, 감소된 종양 성장 및 생존의 연장을 유발한다는 것을 입증한다 (Liu et al. (2015) Clin. Cancer Res. p. 1639-51). 체크포인트 억제제 항체와 조합된 트라메티닙의 면역조정 효과는 CT26 뮤린 동계 모델에서 생체내 연구되었다. 예를 들어, 트라메티닙은 종양 침윤 림프구 (TIL)의 수를 증가시키고, 트라메티닙은 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체 및 항-CTLA-4 항체 치료의 항종양 효과를 강화한다. 이 모델을 사용하여, 마우스를 대조군, 트라메티닙, 항-PD-1 항체 또는 트라메티닙 및 항-PD-1 항체의 조합으로 7일 동안 처리한 다음, 종양을 수거하였다. 트라메티닙 또는 트라메티닙 및 항-PD-1 항체를 사용한 7일 동안의 처리는 종양 조직에서의 CD4+ T 세포의 유의한 증가를 유발하였다. 단지 트라메티닙 및 항-PD-1 항체의 조합을 사용한 처리는 CD8+ T 세포의 유의한 증가를 유발하였다. 추가로, CT26 뮤린 모델에서, 트라메티닙 및 항-PD-1 항체의 조합은 어느 하나의 단일 작용제보다 종양 성장을 억제하는데 더 효과적이었다. 조합을 사용한 처리는 또한 생존을 연장시켰다. 약물 투여의 스케줄이 중요할 수 있다. 종양 성장은 트라메티닙 및 항-PD-1 항체가 공동으로 투여되었을 때, 또는 트라메티닙이 조합 처리 전 7일 동안 단일 작용제로서 먼저 제공되었을 때 억제되었다. 종양 성장은 항체가 먼저 제공되고 이어서 조합 요법이 제공되었을 때에는 억제되지 않았으며, 이는 약물 투여의 스케줄이 중요할 수 있다는 것을 나타낸다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 트라메티닙은 PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)의 항종양 효과를 증진시키거나, 또는 이를 증진시키는데 사용된다.
일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 트라메티닙 및 면역 체크포인트 분자의 억제제, 예를 들어 PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는 각각, 조합시에 목적하는 항종양 활성을 달성하는 용량 및/또는 시간 스케줄로 투여된다.
한 실시양태에서, MEK 억제제 또는 트라메티닙은 예를 들어 1일 2회, 1일 1회, 2일마다 1회, 3일마다 1회, 또는 1주 1회 0.2 mg 내지 5 mg, 예를 들어 0.3 mg 내지 4 mg, 0.4 mg 내지 3 mg, 0.5 mg 내지 2 mg, 1 mg 내지 1.5 mg, 1.5 mg 내지 2 mg, 또는 0.4 mg 내지 0.6 mg의 용량으로, 예를 들어 0.2 mg, 0.5 mg, 1 mg, 1.5 mg, 2 mg, 2.5 mg, 3 mg, 4 mg, 또는 5 mg의 용량으로 투여된다.
한 실시양태에서, MEK 억제제 또는 트라메티닙은 1일 1회 0.4 mg 내지 0.6 mg의 용량으로 (예를 들어, 0.5 mg의 용량으로) 투여된다. 또 다른 실시양태에서, MEK 억제제 또는 트라메티닙은 1일 1회 1 mg 내지 3 mg의 용량으로 (예를 들어, 2 mg의 용량으로) 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 트라메티닙은 경구로 투여된다. 한 실시양태에서, MEK 억제제 또는 트라메티닙은, 예를 들어 경구로, 예를 들어 1일 1회 0.4 mg 내지 0.6 mg의 용량으로 (예를 들어, 0.5 mg의 용량으로) 투여되고, PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는, 예를 들어 정맥내 주입에 의해, 예를 들어 4주마다 1회 300 mg 내지 500 mg의 용량으로 (예를 들어, 400 mg의 용량으로) 투여된다. 한 실시양태에서, MEK 억제제 또는 트라메티닙은, 예를 들어 경구로, 예를 들어 1일 1회 1 mg 내지 3 mg의 용량으로 (예를 들어, 2 mg의 용량으로) 투여되고, PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는, 예를 들어 정맥내 주입에 의해, 예를 들어 4주마다 1회 또는 8주마다 1회 300 mg 내지 500 mg의 용량으로 (예를 들어, 400 mg의 용량으로) 투여된다.
한 실시양태에서, MEK 억제제 또는 트라메티닙은 흑색종 (예를 들어, 전이성 또는 절제불가능한 흑색종), 결장직장암 (CRC), 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC)), 또는 유방암 (예를 들어, 삼중 음성 유방암 (TNBC))을 치료하기 위해 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)와 조합되어 투여된다. 특정 실시양태에서, 흑색종은 BRAF 돌연변이, 예를 들어 BRAF V600 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 조합은 BRAF 억제제, 예를 들어 다브라페닙을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합은 참조 혈청 LDH 수준과 비교하여, 상승된 수준의 혈청 내 LDH를 갖는 대상체를 치료하는데 사용된다.
일부 실시양태에서, 조합은 JAK2 억제제, 예를 들어 CEP-701, INCB18424, CP-690550 (타소시티닙)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합은 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 작용제, 예를 들어 탁솔(TAXOL)®, 단백질-결합된 파클리탁셀 (예를 들어, 아브락산(ABRAXANE)®)을 포함한다.
방사선 요법은 비제한적으로 외부-빔 요법, 내부 방사선 요법, 이식물 방사선, 정위 방사선수술, 전신 방사선 요법, 방사선요법 및 영구적 또는 일시적 간질성 근접요법을 포함한 여러 방법 중 1종 또는 방법의 조합을 통해 투여될 수 있다.
개시된 조합은 다음을 포함하나 이에 제한되지는 않는 암을 치료하기 위한 기존 양식 중 1종 이상과 조합되어 투여될 수 있다: 수술; 방사선 요법 (예를 들어, 방사선 필드가 설계되는 3차원의 입체조형 방사선 요법을 수반하는 외부-빔 요법, 국부 방사선 (예를 들어, 미리 선택된 표적 또는 기관에 지시되는 방사선), 또는 초점식 방사선). 초점식 방사선은 정위 방사선수술, 분할 정위 방사선수술 및 강도-조정식 방사선 요법으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 초점식 방사선은 예를 들어 WO 2012/177624에 기재된 바와 같은, 입자 빔 (양성자), 코발트-60 (광자), 및 선형 가속기 (X선)로 이루어진 군으로부터 선택된 방사선 공급원을 가질 수 있다.
특정 실시양태에서, 조합은 킬러-세포 이뮤노글로불린-유사 수용체에 대한 항체 (또한 본원에서 "항-KIR 항체"로 지칭됨), 범-KIR 항체, 항-NKG2D 항체 및 항-MICA 항체를 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자 및 항-KIR 항체, 범-KIR 항체, 또는 항-NKG2D 항체의 조합은 암, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 암 (예를 들어, 고형 종양, 예를 들어 진행성 고형 종양)을 치료하는데 사용된다.
한 실시양태에서, 조합은 세포 면역요법 (예를 들어, 프로벤지 (예를 들어, 시푸류셀))을 포함하고, 임의로 시클로포스파미드와 조합하여 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자, 프로벤지 및/또는 시클로포스파미드의 조합은 암, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 암 (예를 들어, 전립선암, 예를 들어 진행성 전립선암)을 치료하는데 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 조합은 백신, 예를 들어 수지상 세포 신암종 (DC-RCC) 백신을 포함한다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자 및 DC-RCC 백신의 조합은 암, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 암 (예를 들어, 신암종, 예를 들어 전이성 신세포 암종 (RCC) 또는 투명 세포 신세포 암종 (CCRCC))을 치료하는데 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 단독으로 또는 또 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-LAG-3, 항-PD-L1 또는 항-TIM-3 항체 분자)와 조합되어, 화학요법 및/또는 면역요법과 조합되어 투여된다. 예를 들어, 항-PD-1 항체 분자는 단독으로 또는 다음 중 1종 이상과 조합되어 골수종을 치료하는데 사용될 수 있다: 화학요법 또는 다른 항암제 (예를 들어, 탈리도미드 유사체, 예를 들어 레날리도미드), 항-TIM-3 항체, 종양 항원-펄스 수지상 세포, 종양 세포 및 수지상 세포의 융합체 (예를 들어, 전기융합체), 또는 악성 형질 세포에 의해 생산된 이뮤노글로불린 이디오타입을 갖는 백신접종. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 골수종, 예를 들어 다발성 골수종을 치료하기 위해 항-TIM-3 항체와 조합되어 사용된다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 단독으로 또는 또 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-LAG-3, 항-PD-L1 또는 항-TIM-3 항체 분자)와 조합되어, 폐암, 예를 들어 비소세포 폐암을 치료하기 위해 화학요법과 조합되어 사용된다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 폐암을 치료하기 위해 백금 이중 요법과 함께 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 단독으로 또는 또 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-LAG-3, 항-PD-L1 또는 항-TIM-3 항체 분자)와 조합되어, 신암, 예를 들어 신세포 암종 (RCC) (예를 들어, 투명 세포 신세포 암종 (CCRCC), 비-투명 세포 신세포 암종 (nccRCC) 또는 전이성 RCC를 치료하는데 사용된다. 항-PD-1 항체 분자는 다음 중 1종 이상과 조합되어 투여될 수 있다: 면역-기반 전략 (예를 들어, 인터류킨-2 또는 인터페론-α), 표적화제 (예를 들어, VEGF 억제제, 예컨대 VEGF에 대한 모노클로날 항체); VEGF 티로신 키나제 억제제, 예컨대 수니티닙, 소라페닙, 악시티닙 및 파조파닙; RNAi 억제제; 또는 VEGF 신호전달의 하류 매개자의 억제제, 예를 들어 포유동물 라파마이신 표적 (mTOR)의 억제제, 예를 들어 에베롤리무스 및 템시롤리무스. 특정 실시양태에서, 조합은, 예를 들어 본원에 기재된 암, 예를 들어 간암 (예를 들어, 간세포성 암종)을 치료하기 위해 소라페닙을 포함한다.
췌장암의 치료를 위한, 단독 또는 또 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-LAG-3, 항-PD-L1 또는 항-TIM-3 항체 분자)와 조합된 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자와의 조합에 사용하기 위한 적합한 치료제의 예는 화학요법제, 예를 들어, 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 작용제 (예를 들어, 파클리탁셀 제제, 예컨대 탁솔, 알부민-안정화된 나노입자 파클리탁셀 제제 (예를 들어, 아브락산) 또는 리포솜 파클리탁셀 제제); 겜시타빈 (예를 들어, 단독 또는 AXP107-11과 조합된 겜시타빈); 다른 화학요법제, 예컨대 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 루비테칸, 에피루비신 히드로클로라이드, NC-6004, 시스플라틴, 도세탁셀 (예를 들어, 탁소테레), 미토마이신 C, 이포스파미드; 인터페론; 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, EGFR 억제제 (예를 들어, 에를로티닙, 파니투무맙, 세툭시맙, 니모투주맙); HER2/neu 수용체 억제제 (예를 들어, 트라스투주맙); 이중 키나제 억제제 (예를 들어, 보수티닙, 사라카티닙, 라파티닙, 반데타닙); 멀티키나제 억제제 (예를 들어, 소라페닙, 수니티닙, XL184, 파조파닙); VEGF 억제제 (예를 들어, 베바시주맙, AV-951, 브리바닙); 방사선면역요법 (예를 들어, XR303); 암 백신 (예를 들어, GVAX, 서바이빈 펩티드); COX-2 억제제 (예를 들어, 셀레콕시브); IGF-1 수용체 억제제 (예를 들어, AMG 479, MK-0646); mTOR 억제제 (예를 들어, 에베롤리무스, 템시롤리무스); IL-6 억제제 (예를 들어, CNTO 328); 시클린-의존성 키나제 억제제 (예를 들어, P276-00, UCN-01); 변경된 에너지 대사-지시된 (AEMD) 화합물 (예를 들어, CPI-613); HDAC 억제제 (예를 들어, 보리노스타트); TRAIL 수용체 2 (TR-2) 효능제 (예를 들어, 코나투무맙); MEK 억제제 (예를 들어, AS703026, 셀루메티닙, GSK1120212); Raf/MEK 이중 키나제 억제제 (예를 들어, RO5126766); 노치 신호전달 억제제 (예를 들어, MK0752); 모노클로날 항체-항체 융합 단백질 (예를 들어, L19IL2); 쿠르쿠민; HSP90 억제제 (예를 들어, 타네스피마이신, STA-9090); rIL-2;, 데니류킨 디프티톡스; 토포이소머라제 1 억제제 (예를 들어, 이리노테칸, PEP02); 스타틴 (예를 들어, 심바스타틴); 인자 VIIa 억제제 (예를 들어, PCI-27483); AKT 저해제 (예를 들어, RX-0201); 저산소증-활성화된 전구약물 (예를 들어, TH-302); 메트포르민 히드로클로라이드, 감마-세크레타제 억제제 (예를 들어, RO4929097); 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제 (예를 들어, 3-AP); 면역독소 (예를 들어, HuC242-DM4); PARP 억제제 (예를 들어, KU-0059436, 벨리파립); CTLA-4 억제제 (예를 들어, CP-675,206, 이필리무맙); AdV-tk 요법; 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 보르테조밉 (벨케이드), NPI-0052); 티아졸리딘디온 (예를 들어, 피오글리타존); NPC-1C; 오로라 키나제 억제제 (예를 들어, R763/AS703569), CTGF 억제제 (예를 들어, FG-3019); siG12D LODER; 및 방사선 요법 (예를 들어, 토모테라피, 정위 방사선, 양성자 요법), 수술, 및 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 작용제 및 겜시타빈의 조합은 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자와 함께 사용될 수 있다.
소세포 폐암의 치료를 위한, 단독 또는 또 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-LAG-3, 항-PD-L1 또는 항-TIM-3 항체 분자)와 조합된 항-PD-1 항체 분자와의 조합에 사용하기 위한 적합한 치료제의 예는 화학요법제, 예를 들어 에토포시드, 카르보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 이리노테칸, 토포테칸, 겜시타빈, 리포솜 SN-38, 벤다무스틴, 테모졸로미드, 벨로테칸, NK012, FR901228, 플라보피리돌); 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, EGFR 억제제 (예를 들어, 에를로티닙, 게피티닙, 세툭시맙, 파니투무맙); 멀티키나제 억제제 (예를 들어, 소라페닙, 수니티닙); VEGF 억제제 (예를 들어, 베바시주맙, 반데타닙); 암 백신 (예를 들어, GVAX); Bcl-2 억제제 (예를 들어, 오블리메르센 소듐, ABT-263); 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 보르테조밉 (벨케이드), NPI-0052), 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 작용제; 도세탁셀; IGF-1 수용체 억제제 (예를 들어, AMG 479); HGF/SF 억제제 (예를 들어, AMG 102, MK-0646); 클로로퀸; 오로라 키나제 억제제 (예를 들어, MLN8237); 방사선면역요법 (예를 들어, TF2); HSP90 억제제 (예를 들어, 타네스피마이신, STA-9090); mTOR 억제제 (예를 들어, 에베롤리무스); Ep-CAM-/CD3-이중특이적 항체 (예를 들어, MT110); CK-2 억제제 (예를 들어, CX-4945); HDAC 억제제 (예를 들어, 벨리노스타트); SMO 길항제 (예를 들어, BMS 833923); 펩티드 암 백신, 및 방사선 요법 (예를 들어, 강도-조정식 방사선 요법 (IMRT), 저분할 방사선요법, 저산소증-유도된 방사선요법), 수술, 및 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
비소세포 폐암의 치료를 위한, 단독 또는 또 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-LAG-3, 항-PD-L1 또는 항-TIM-3 항체 분자)와 조합된 항-PD-1 항체 분자와의 조합에 사용하기 위한 적합한 치료제의 예는 화학요법제, 예를 들어 비노렐빈, 시스플라틴, 도세탁셀, 페메트렉세드 디소듐, 에토포시드, 겜시타빈, 카르보플라틴, 리포솜 SN-38, TLK286, 테모졸로미드, 토포테칸, 페메트렉세드 디소듐, 아자시티딘, 이리노테칸, 테가푸르-기메라실-오테라실 포타슘, 사파시타빈); 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, EGFR 억제제 (예를 들어, 에를로티닙, 게피티닙, 세툭시맙, 파니투무맙, 네시투무맙, PF-00299804, 니모투주맙, RO5083945), MET 억제제 (예를 들어, PF-02341066, ARQ 197), PI3K 키나제 억제제 (예를 들어, XL147, GDC-0941), Raf/MEK 이중 키나제 억제제 (예를 들어, RO5126766), PI3K/mTOR 이중 키나제 억제제 (예를 들어, XL765), SRC 억제제 (예를 들어, 다사티닙), 이중 억제제 (예를 들어, BIBW 2992, GSK1363089, ZD6474, AZD0530, AG-013736, 라파티닙, MEHD7945A, 리니파닙), 멀티키나제 억제제 (예를 들어, 소라페닙, 수니티닙, 파조파닙, AMG 706, XL184, MGCD265, BMS-690514, R935788), VEGF 억제제 (예를 들어, 엔도스타, 엔도스타틴, 베바시주맙, 세디라닙, BIBF 1120, 악시티닙, 티보자닙, AZD2171), 암 백신 (예를 들어, BLP25 리포솜 백신, GVAX, L523S 단백질을 발현하는 재조합 DNA 및 아데노바이러스), Bcl-2 억제제 (예를 들어, 오블리메르센 소듐), 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 보르테조밉, 카르필조밉, NPI-0052, MLN9708), 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 작용제, 도세탁셀, IGF-1 수용체 억제제 (예를 들어, 식수투무맙, MK-0646, OSI 906, CP-751,871, BIIB022), 히드록시클로로퀸, HSP90 억제제 (예를 들어, 타네스피마이신, STA-9090, AUY922, XL888), mTOR 억제제 (예를 들어, 에베롤리무스, 템시롤리무스, 리다포롤리무스), Ep-CAM-/CD3-이중특이적 항체 (예를 들어, MT110), CK-2 억제제 (예를 들어, CX-4945), HDAC 억제제 (예를 들어, MS 275, LBH589, 보리노스타트, 발프로산, FR901228), DHFR 억제제 (예를 들어, 프랄라트렉세이트), 레티노이드 (예를 들어, 벡사로텐, 트레티노인), 항체-약물 접합체 (예를 들어, SGN-15), 비스포스포네이트 (예를 들어, 졸레드론산), 암 백신 (예를 들어, 벨라젠푸마투셀-L), 저분자량 헤파린 (LMWH) (예를 들어, 틴자파린, 에녹사파린), GSK1572932A, 멜라토닌, 탈락토페린, 디메스나, 토포이소머라제 억제제 (예를 들어, 암루비신, 에토포시드, 카레니테신), 넬피나비르, 실렌기티드, ErbB3 억제제 (예를 들어, MM-121, U3-1287), 서바이빈 억제제 (예를 들어, YM155, LY2181308), 에리불린 메실레이트, COX-2 억제제 (예를 들어, 셀레콕시브), 페그필그라스팀, 폴로-유사 키나제 1 억제제 (예를 들어, BI 6727), TRAIL 수용체 2 (TR-2) 효능제 (예를 들어, CS-1008), CNGRC 펩티드 (서열식별번호: 225)-TNF 알파 접합체, 디클로로아세테이트 (DCA), HGF 억제제 (예를 들어, SCH 900105), SAR240550, PPAR-감마 효능제 (예를 들어, CS-7017), 감마-세크레타제 억제제 (예를 들어, RO4929097), 후성적 요법 (예를 들어, 5-아자시티딘), 니트로글리세린, MEK 억제제 (예를 들어, AZD6244), 시클린-의존성 키나제 억제제 (예를 들어, UCN-01), 콜레스테롤-Fus1, 항튜불린제 (예를 들어, E7389), 파르네실-OH-트랜스퍼라제 억제제 (예를 들어, 로나파르닙), 면역독소 (예를 들어, BB-10901, SS1 (dsFv) PE38), 폰다파리눅스, 혈관-파괴제 (예를 들어, AVE8062), PD-L1 억제제 (예를 들어, MDX-1105, MDX-1106), 베타-글루칸, NGR-hTNF, EMD 521873, MEK 억제제 (예를 들어, GSK1120212), 에포틸론 유사체 (예를 들어, 익사베필론), 키네신-스핀들 억제제 (예를 들어, 4SC-205), 텔로미어 표적화제 (예를 들어, KML-001), P70 경로 억제제 (예를 들어, LY2584702), AKT 저해제 (예를 들어, MK-2206), 혈관신생 억제제 (예를 들어, 레날리도미드), 노치 신호전달 억제제 (예를 들어, OMP-21M18), 방사선 요법, 수술, 및 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
난소암의 치료를 위한, 단독 또는 또 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-LAG-3, 항-PD-L1 또는 항-TIM-3 항체 분자)와 조합된 항-PD-1 항체 분자와의 조합에 사용하기 위한 적합한 치료제의 예는 화학요법제 (예를 들어, 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 작용제; 도세탁셀; 카르보플라틴; 겜시타빈; 독소루비신; 토포테칸; 시스플라틴; 이리노테칸, TLK286, 이포스파미드, 올라파립, 옥살리플라틴, 멜팔란, 페메트렉세드 디소듐, SJG-136, 시클로포스파미드, 에토포시드, 데시타빈); 그렐린 길항제 (예를 들어, AEZS-130), 면역요법 (예를 들어, APC8024, 오레고보맙, OPT-821), 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, EGFR 억제제 (예를 들어, 에를로티닙), 이중 억제제 (예를 들어, E7080), 멀티키나제 억제제 (예를 들어, AZD0530, JI-101, 소라페닙, 수니티닙, 파조파닙), ON 01910.Na), VEGF 억제제 (예를 들어, 베바시주맙, BIBF 1120, 세디라닙, AZD2171), PDGFR 억제제 (예를 들어, IMC-3G3), 파클리탁셀, 토포이소머라제 억제제 (예를 들어, 카레니테신, 이리노테칸), HDAC 억제제 (예를 들어, 발프로에이트, 보리노스타트), 폴레이트 수용체 억제제 (예를 들어, 파를레투주맙), 안지오포이에틴 억제제 (예를 들어, AMG 386), 에포틸론 유사체 (예를 들어, 익사베필론), 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 카르필조밉), IGF-1 수용체 억제제 (예를 들어, OSI 906, AMG 479), PARP 억제제 (예를 들어, 벨리파립, AG014699, 이니파립, MK-4827), 오로라 키나제 억제제 (예를 들어, MLN8237, ENMD-2076), 혈관신생 억제제 (예를 들어, 레날리도미드), DHFR 억제제 (예를 들어, 프랄라트렉세이트), 방사선면역요법제 (예를 들어, Hu3S193), 스타틴 (예를 들어, 로바스타틴), 토포이소머라제 1 억제제 (예를 들어, NKTR-102), 암 백신 (예를 들어, p53 합성 장쇄 펩티드 백신, 자가 OC-DC 백신), mTOR 억제제 (예를 들어, 템시롤리무스, 에베롤리무스), BCR/ABL 억제제 (예를 들어, 이마티닙), ET-A 수용체 길항제 (예를 들어, ZD4054), TRAIL 수용체 2 (TR-2) 효능제 (예를 들어, CS-1008), HGF/SF 억제제 (예를 들어, AMG 102), EGEN-001, 폴로-유사 키나제 1 억제제 (예를 들어, BI 6727), 감마-세크레타제 억제제 (예를 들어, RO4929097), Wee-1 억제제 (예를 들어, MK-1775), 항튜불린제 (예를 들어, 비노렐빈, E7389), 면역독소 (예를 들어, 데니류킨 디프티톡스), SB-485232, 혈관-파괴제 (예를 들어, AVE8062), 인테그린 억제제 (예를 들어, EMD 525797), 키네신-스핀들 억제제 (예를 들어, 4SC-205), 레블리미드, HER2 억제제 (예를 들어, MGAH22), ErrB3 억제제 (예를 들어, MM-121), 방사선 요법; 및 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
하나의 예시적인 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 단독으로 또는 또 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-LAG-3, 항-PD-L1 또는 항-TIM-3 항체 분자)와 조합되어, 골수종을 치료하기 위해 단독으로 또는 다음 중 1종 이상과 조합되어 사용된다: 화학요법 또는 다른 항암제 (예를 들어, 탈리도미드 유사체, 예를 들어 레날리도미드), HSCT (Cook, R. (2008) J Manag Care Pharm. 14(7 Suppl):19-25), 항-TIM-3 항체 (Hallett, WHD et al. (2011) J of American Society for Blood and Marrow Transplantation 17(8):1133-145), 종양 항원-펄스 수지상 세포, 종양 세포 및 수지상 세포의 융합체 (예를 들어, 전기융합체), 악성 형질 세포에 의해 생산된 이뮤노글로불린 이디오타입을 갖는 또는 백신접종 (문헌 [Yi, Q. (2009) Cancer J. 15(6):502-10]에서 검토됨).
또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 단독으로 또는 또 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-LAG-3, 항-PD-L1 또는 항-TIM-3 항체 분자)와 조합되어, 신암, 예를 들어 신세포 암종 (RCC), 비-투명 세포 신세포 암종 또는 전이성 RCC를 치료하는데 사용된다. 항-PD-1 항체 분자는 다음 중 1종 이상과 조합되어 투여될 수 있다: 면역-기반 전략 (예를 들어, 인터류킨-2 또는 인터페론-α), 표적화제 (예를 들어, VEGF 억제제, 예컨대 VEGF에 대한 모노클로날 항체, 예를 들어 베바시주맙 (Rini, B.I. et al. (2010) J. Clin. Oncol. 28(13):2137-2143)); VEGF 티로신 키나제 억제제, 예컨대 수니티닙, 소라페닙, 악시티닙 및 파조파닙 (문헌 [Pal. S.K. et al. (2014) Clin. Advances in Hematology & Oncology 12(2):90-99]에서 검토됨); RNAi 억제제, 또는 VEGF 신호전달의 하류 매개자의 억제제, 예를 들어 포유동물 라파마이신 표적 (mTOR)의 억제제, 예를 들어 에베롤리무스 및 템시롤리무스 (Hudes, G. et al. (2007) N. Engl. J. Med. 356(22):2271-2281, Motzer, R.J. et al. (2008) Lancet 372: 449-456).
본 발명에 따른 만성 골수 백혈병 (AML)의 치료를 위한, 본원에 기재된 조합, 예를 들어 단독 또는 또 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-LAG-3, 항-PD-L1 또는 항-TIM-3 항체 분자)와 조합된 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자를 갖는 조합에 사용하기 위한 적합한 치료제의 예는 화학요법제 (예를 들어, 시타라빈, 히드록시우레아, 클로파라빈, 멜팔란, 티오테파, 플루다라빈, 부술판, 에토포시드, 코르디세핀, 펜토스타틴, 카페시타빈, 아자시티딘, 시클로포스파미드, 클라드리빈, 토포테칸), 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, BCR/ABL 억제제 (예를 들어, 이마티닙, 닐로티닙), ON 01910.Na, 이중 억제제 (예를 들어, 다사티닙, 보수티닙), 멀티키나제 억제제 (예를 들어, DCC-2036, 포나티닙, 소라페닙, 수니티닙, RGB-286638)), 인터페론 알파, 스테로이드, 아폽토시스제 (예를 들어, 오마세탁신 메페숙시네이트), 면역요법 (예를 들어, 동종 CD4+ 기억 Th1-유사 T 세포/마이크로입자-결합된 항-CD3/항-CD28, 자가 시토카인 유도된 킬러 세포 (CIK), AHN-12), CD52 표적화제 (예를 들어, 알렘투주맙), HSP90 억제제 (예를 들어, 타네스피마이신, STA-9090, AUY922, XL888), mTOR 억제제 (예를 들어, 에베롤리무스), SMO 길항제 (예를 들어, BMS 833923), 리보뉴클레오티드 리덕타제 억제제 (예를 들어, 3-AP), JAK-2 억제제 (예를 들어, INCB018424), 히드록시클로로퀸, 레티노이드 (예를 들어, 펜레티니드), 시클린-의존성 키나제 억제제 (예를 들어, UCN-01), HDAC 억제제 (예를 들어, 벨리노스타트, 보리노스타트, JNJ-26481585), PARP 억제제 (예를 들어, 벨리파립), MDM2 길항제 (예를 들어, RO5045337), 오로라 B 키나제 억제제 (예를 들어, TAK-901), 방사선면역요법 (예를 들어, 악티늄-225-표지된 항-CD33 항체 HuM195), 헤지호그 억제제 (예를 들어, PF-04449913), STAT3 억제제 (예를 들어, OPB-31121), KB004, 암 백신 (예를 들어, AG858), 골수 이식, 줄기 세포 이식, 방사선 요법, 및 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
만성 림프구성 백혈병 (CLL)의 치료를 위한, 본원에 기재된 조합, 예를 들어 단독 또는 또 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-LAG-3, 항-PD-L1 또는 항-TIM-3 항체 분자)와 조합된 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자를 갖는 조합에 사용하기 위한 적합한 치료제의 예는 화학요법제 (예를 들어, 플루다라빈, 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 클로람부실, 벤다무스틴, 클로람부실, 부술판, 겜시타빈, 멜팔란, 펜토스타틴, 미톡산트론, 5-아자시티딘, 페메트렉세드 디소듐), 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, EGFR 억제제 (예를 들어, 에를로티닙), BTK 억제제 (예를 들어, PCI-32765), 멀티키나제 억제제 (예를 들어, MGCD265, RGB-286638), CD-20 표적화제 (예를 들어, 리툭시맙, 오파투무맙, RO5072759, LFB-R603), CD52 표적화제 (예를 들어, 알렘투주맙), 프레드니솔론, 다르베포에틴 알파, 레날리도미드, Bcl-2 억제제 (예를 들어, ABT-263), 면역요법 (예를 들어, 동종 CD4+ 기억 Th1-유사 T 세포/마이크로입자-결합된 항-CD3/항-CD28, 자가 시토카인 유도된 킬러 세포 (CIK)), HDAC 억제제 (예를 들어, 보리노스타트, 발프로산, LBH589, JNJ-26481585, AR-42), XIAP 억제제 (예를 들어, AEG35156), CD-74 표적화제 (예를 들어, 밀라투주맙), mTOR 억제제 (예를 들어, 에베롤리무스), AT-101, 면역독소 (예를 들어, CAT-8015, 항-Tac(Fv)-PE38 (LMB-2)), CD37 표적화제 (예를 들어, TRU-016), 방사선면역요법 (예를 들어, 131-토시투모맙), 히드록시클로로퀸, 페리포신, SRC 억제제 (예를 들어, 다사티닙), 탈리도미드, PI3K 델타 억제제 (예를 들어, CAL-101), 레티노이드 (예를 들어, 펜레티니드), MDM2 길항제 (예를 들어, RO5045337), 플레릭사포르, 오로라 키나제 억제제 (예를 들어, MLN8237, TAK-901), 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 보르테조밉), CD-19 표적화제 (예를 들어, MEDI-551, MOR208), MEK 억제제 (예를 들어, ABT-348), JAK-2 억제제 (예를 들어, INCB018424), 저산소증-활성화된 전구약물 (예를 들어, TH-302), 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 작용제, HSP90 억제제, AKT 저해제 (예를 들어, MK2206), HMG-CoA 억제제 (예를 들어, 심바스타틴), GNKG186, 방사선 요법, 골수 이식, 줄기 세포 이식, 및 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
급성 림프구성 백혈병 (ALL)의 치료를 위한, 본원에 기재된 조합, 예를 들어 단독 또는 또 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-LAG-3, 항-PD-L1 또는 항-TIM-3 항체 분자)와 조합된 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자를 갖는 조합에 사용하기 위한 적합한 치료제의 예는 화학요법제 (예를 들어, 프레드니솔론, 덱사메타손, 빈크리스틴, 아스파라기나제, 다우노루비신, 시클로포스파미드, 시타라빈, 에토포시드, 티오구아닌, 메르캅토퓨린, 클로파라빈, 리포솜 안나마이신, 부술판, 에토포시드, 카페시타빈, 데시타빈, 아자시티딘, 토포테칸, 테모졸로미드), 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, BCR/ABL 억제제 (예를 들어, 이마티닙, 닐로티닙), ON 01910.Na, 멀티키나제 억제제 (예를 들어, 소라페닙)), CD-20 표적화제 (예를 들어, 리툭시맙), CD52 표적화제 (예를 들어, 알렘투주맙), HSP90 억제제 (예를 들어, STA-9090), mTOR 억제제 (예를 들어, 에베롤리무스, 라파마이신), JAK-2 억제제 (예를 들어, INCB018424), HER2/neu 수용체 억제제 (예를 들어, 트라스투주맙), 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 보르테조밉), 메토트렉세이트, 아스파라기나제, CD-22 표적화제 (예를 들어, 에프라투주맙, 이노투주맙), 면역요법 (예를 들어, 자가 시토카인 유도된 킬러 세포 (CIK), AHN-12), 블리나투모맙, 시클린-의존성 키나제 억제제 (예를 들어, UCN-01), CD45 표적화제 (예를 들어, BC8), MDM2 길항제 (예를 들어, RO5045337), 면역독소 (예를 들어, CAT-8015, DT2219ARL), HDAC 억제제 (예를 들어, JNJ-26481585), JVRS-100, 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 작용제, STAT3 억제제 (예를 들어, OPB-31121), PARP 억제제 (예를 들어, 벨리파립), EZN-2285, 방사선 요법, 스테로이드, 골수 이식, 줄기 세포 이식, 또는 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
급성 골수성 백혈병 (AML)의 치료를 위한, 본원에 기재된 조합, 예를 들어 단독 또는 또 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-LAG-3, 항-PD-L1 또는 항-TIM-3 항체 분자)와 조합된 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자를 갖는 조합에 사용하기 위한 적합한 치료제의 예는 화학요법제 (예를 들어, 시타라빈, 다우노루비신, 이다루비신, 클로파라빈, 데시타빈, 보사록신, 아자시티딘, 클로파라빈, 리바비린, CPX-351, 트레오술판, 엘라시타라빈, 아자시티딘), 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, BCR/ABL 억제제 (예를 들어, 이마티닙, 닐로티닙), ON 01910.Na, 멀티키나제 억제제 (예를 들어, 미도스타우린, SU 11248, 퀴자르티닙, 소라페닙)), 면역독소 (예를 들어, 겜투주맙 오조가미신), DT388IL3 융합 단백질, HDAC 억제제 (예를 들어, 보리노스타트, LBH589), 플레릭사포르, mTOR 억제제 (예를 들어, 에베롤리무스), SRC 억제제 (예를 들어, 다사티닙), HSP90 억제제 (예를 들어, STA-9090), 레티노이드 (예를 들어, 벡사로텐, 오로라 키나제 억제제 (예를 들어, BI 811283), JAK-2 억제제 (예를 들어, INCB018424), 폴로-유사 키나제 억제제 (예를 들어, BI 6727), 세네르센, CD45 표적화제 (예를 들어, BC8), 시클린-의존성 키나제 억제제 (예를 들어, UCN-01), MDM2 길항제 (예를 들어, RO5045337), mTOR 억제제 (예를 들어, 에베롤리무스), LY573636-소듐, ZRx-101, MLN4924, 레날리도미드, 면역요법 (예를 들어, AHN-12), 히스타민 디히드로클로라이드, 방사선 요법, 골수 이식, 줄기 세포 이식, 및 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
다발성 골수종 (MM)의 치료를 위한, 본원에 기재된 조합, 예를 들어 단독 또는 또 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-LAG-3, 항-PD-L1 또는 항-TIM-3 항체 분자)와 조합된 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자를 갖는 조합에 사용하기 위한 적합한 치료제의 예는 화학요법제 (예를 들어, 멜팔란, 아미포스틴, 시클로포스파미드, 독소루비신, 클로파라빈, 벤다무스틴, 플루다라빈, 아드리아마이신, SyB L-0501), 탈리도미드, 레날리도미드, 덱사메타손, 프레드니손, 포말리도미드, 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 보르테조밉, 카르필조밉, MLN9708), 암 백신 (예를 들어, GVAX), CD-40 표적화제 (예를 들어, SGN-40, CHIR-12.12), 페리포신, 졸레드론산, 면역요법 (예를 들어, MAGE-A3, NY-ESO-1 , 휴맥스-CD38), HDAC 억제제 (예를 들어, 보리노스타트, LBH589, AR-42), 아플리딘, 시클린-의존성 키나제 억제제 (예를 들어, PD-0332991, 디나시클립), 삼산화비소, CB3304, HSP90 억제제 (예를 들어, KW-2478), 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, EGFR 억제제 (예를 들어, 세툭시맙), 멀티키나제 억제제 (예를 들어, AT9283)), VEGF 억제제 (예를 들어, 베바시주맙), 플레릭사포르, MEK 억제제 (예를 들어, AZD6244), IPH2101, 아토르바스타틴, 면역독소 (예를 들어, BB-10901), NPI-0052, 방사선면역요법제 (예를 들어, 이트륨 Y 90 이브리투모맙 티욱세탄), STAT3 억제제 (예를 들어, OPB-31121), MLN4924, 오로라 키나제 억제제 (예를 들어, ENMD-2076), IMGN901, ACE-041, CK-2 억제제 (예를 들어, CX-4945), 방사선 요법, 골수 이식, 줄기 세포 이식, 및 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
전립선암의 치료를 위한, 본원에 기재된 조합, 예를 들어 단독 또는 또 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-LAG-3, 항-PD-L1 또는 항-TIM-3 항체 분자)와 조합된 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자를 갖는 조합에 사용하기 위한 적합한 치료제의 예는 화학요법제 (예를 들어, 도세탁셀, 카르보플라틴, 플루다라빈), 아비라테론, 호르몬 요법 (예를 들어, 플루타미드, 비칼루타미드, 닐루타미드, 시프로테론 아세테이트, 케토코나졸, 아미노글루테티미드, 아바렐릭스, 데가렐릭스, 류프롤리드, 고세렐린, 트립토렐린, 부세렐린), 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, 이중 키나제 억제제 (예를 들어, 라파타닙), 멀티키나제 억제제 (예를 들어, 소라페닙, 수니티닙)), VEGF 억제제 (예를 들어, 베바시주맙), TAK-700, 암 백신 (예를 들어, BPX-101, PEP223), 레날리도미드, TOK-001, IGF-1 수용체 억제제 (예를 들어, 식수투무맙), TRC105, 오로라 A 키나제 억제제 (예를 들어, MLN8237), 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 보르테조밉), OGX-011, 방사선면역요법 (예를 들어, HuJ591-GS), HDAC 억제제 (예를 들어, 발프로산, SB939, LBH589), 히드록시클로로퀸, mTOR 억제제 (예를 들어, 에베롤리무스), 도비티닙 락테이트, 디인돌릴메탄, 에파비렌즈, OGX-427, 게니스테인, IMC-3G3, 바페티닙, CP-675,206, 방사선 요법, 수술, 또는 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
HNSCC의 치료를 위한, 본원에 기재된 조합, 예를 들어 단독 또는 또 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-LAG-3, 항-PD-L1 또는 항-TIM-3 항체 분자)와 조합된 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자를 갖는 조합에 사용하기 위한 적합한 치료제의 예는 본원에 기재된 바와 같은 화합물 A8 (또는 PCT 공개 번호 WO2010/029082에 기재된 화합물) 및 세툭시맙 (예를 들어, BMS에 의해 시판되는 에르비툭스) 중 하나 또는 둘 다를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 치료제 (예를 들어, 화합물 A8 또는 A8과 관련된 화합물)는 PI3K 조정제, 예를 들어 PI3K 억제제이다. 일부 실시양태에서, 치료제 (예를 들어, 세툭시맙)는 EGFR을 조정, 예를 들어 억제한다. 일부 실시양태에서, 암은 대조군 세포 또는 참조 값과 비교하여 상승된 수준 또는 활성의 PI3K 또는 EGFR을 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다.
위암, 예를 들어 MSI-높은 및/또는 EBV+ 위암의 치료를 위한, 본원에 기재된 조합, 예를 들어 단독 또는 또 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-LAG-3, 항-PD-L1 또는 항-TIM-3 항체 분자)와 조합된 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자를 갖는 조합에 사용하기 위한 적합한 치료제의 예는 본원에 기재된 바와 같은 화합물 A8 (또는 PCT 공개 번호 WO2010/029082에 기재된 화합물)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 치료제 (예를 들어, 화합물 A8 또는 A8과 관련된 화합물)는 PI3K 조정제, 예를 들어 PI3K 억제제이다. 일부 실시양태에서, 암은 대조군 세포 또는 참조 값과 비교하여 상승된 수준 또는 활성의 PI3K를 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다.
위암, 예를 들어 MSI-높은 및/또는 RNF43-불활성화된 위암의 치료를 위한, 본원에 기재된 조합, 예를 들어 단독 또는 또 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-LAG-3, 항-PD-L1 또는 항-TIM-3 항체 분자)와 조합된 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자를 갖는 조합에 사용하기 위한 적합한 치료제의 예는 본원에 기재된 바와 같은 화합물 A28 (또는 PCT 공개 번호 WO2010/101849에 기재된 화합물)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 치료제 (예를 들어, 화합물 A28 또는 A28과 관련된 화합물)는 포큐파인의 조정제, 예를 들어 억제제이다. 일부 실시양태에서, 암은 대조군 세포 또는 참조 값과 비교하여 상승된 수준 또는 활성의 포큐파인을 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다.
GI 기질 종양 (GIST)의 치료를 위한, 본원에 기재된 조합, 예를 들어 단독 또는 또 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-LAG-3, 항-PD-L1 또는 항-TIM-3 항체 분자)와 조합된 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자를 갖는 조합에 사용하기 위한 적합한 치료제의 예는 본원에 기재된 바와 같은 화합물 A16 (또는 PCT 공개 번호 WO1999/003854에 기재된 화합물)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 치료제 (예를 들어, 화합물 A16 또는 A16과 관련된 화합물)는 티로신 키나제의 조정제, 예를 들어 억제제이다. 일부 실시양태에서, 암은 대조군 세포 또는 참조 값과 비교하여 상승된 수준 또는 활성의 티로신 키나제를 갖거나 또는 갖는 것으로 결정된다.
NSCLC, 예를 들어 편평 또는 선암종의 치료를 위한, 본원에 기재된 조합, 예를 들어 단독 또는 또 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-LAG-3, 항-PD-L1 또는 항-TIM-3 항체 분자)와 조합된 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자를 갖는 조합에 사용하기 위한 적합한 치료제의 예는 본원에 기재된 바와 같은 화합물 A17 (또는 미국 특허 번호 7,767,675 및 8,420,645에 기재된 화합물) 및 본원에 기재된 바와 같은 화합물 A23 (또는 PCT 공개 번호 WO2003/077914에 기재된 화합물) 중 하나 또는 둘 다를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 화합물 (예를 들어, 화합물 A17 또는 A17과 관련된 화합물)은 c-MET를 조정, 예를 들어 억제한다. 일부 실시양태에서, 화합물 (예를 들어, 화합물 A23 또는 A23과 관련된 화합물)은 Alk를 조정, 예를 들어 억제한다. 일부 실시양태에서, 암은 대조군 세포 또는 참조 값과 비교하여 상승된 수준 또는 활성의 c-MET 또는 Alk 중 하나 또는 둘 다를 갖거나 또는 갖는 것으로 결정된다. 일부 실시양태에서, 암은 EGFR에서의 돌연변이를 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다.
흑색종 (예를 들어, NRAS 흑색종)의 치료를 위한, 본원에 기재된 조합, 예를 들어 단독 또는 또 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-LAG-3, 항-PD-L1 또는 항-TIM-3 항체 분자)와 조합된 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자를 갖는 조합에 사용하기 위한 적합한 치료제의 예는 본원에 기재된 바와 같은 화합물 A24 (또는 미국 특허 번호 8,415,355 및 8,685,980에 기재된 화합물) 및 본원에 기재된 바와 같은 화합물 A34 (또는 PCT 공개 번호 WO2003/077914에 기재된 화합물) 중 하나 또는 둘 다를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 화합물 (예를 들어, 화합물 A24 또는 A24와 관련된 화합물)은 JAK 및 CDK4/6 중 1종 이상을 조정, 예를 들어 억제한다. 일부 실시양태에서, 화합물 (예를 들어, 화합물 A34 또는 A34와 관련된 화합물)은 MEK를 조정, 예를 들어 억제한다. 일부 실시양태에서, 암은 대조군 세포 또는 참조 값과 비교하여 상승된 수준 또는 활성의 JAK, CDK4/6 및 MEK 중 1종 이상을 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다.
흑색종 (예를 들어, NRAS 흑색종)의 치료를 위한, 본원에 기재된 조합, 예를 들어 단독 또는 또 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-LAG-3, 항-PD-L1 또는 항-TIM-3 항체 분자)와 조합된 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자를 갖는 조합에 사용하기 위한 적합한 치료제의 예는 본원에 기재된 바와 같은 화합물 A29 (또는 PCT 공개 번호 WO2011/025927에 기재된 화합물) 및 본원에 기재된 바와 같은 화합물 A34 (또는 PCT 공개 번호 WO2003/077914에 기재된 화합물) 중 하나 또는 둘 다를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 화합물 (예를 들어, 화합물 A29 또는 A29와 관련된 화합물)은 BRAF를 조정, 예를 들어 억제한다. 일부 실시양태에서, 화합물 (예를 들어, 화합물 A34 또는 A34와 관련된 화합물)은 MEK를 조정, 예를 들어 억제한다. 일부 실시양태에서, 암은 대조군 세포 또는 참조 값과 비교하여 상승된 수준 또는 활성의 BRAF 및 MEK 중 하나 또는 둘 다를 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다.
편평 NSCLC의 치료를 위한, 본원에 기재된 조합, 예를 들어 단독 또는 또 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-LAG-3, 항-PD-L1 또는 항-TIM-3 항체 분자)와 조합된 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자를 갖는 조합에 사용하기 위한 적합한 치료제의 예는 본원에 기재된 바와 같은 화합물 A5 (또는 미국 특허 번호 8,552,002에 기재된 화합물)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 화합물 (예를 들어, 화합물 A5 또는 A5와 관련된 화합물)은 FGFR을 조정, 예를 들어 억제한다. 일부 실시양태에서, 암은 대조군 세포 또는 참조 값과 비교하여 상승된 수준 또는 활성의 FGFR을 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다.
결장직장암의 치료를 위한, 본원에 기재된 조합, 예를 들어 단독 또는 또 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-LAG-3, 항-PD-L1 또는 항-TIM-3 항체 분자)와 조합된 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자를 갖는 조합에 사용하기 위한 적합한 치료제의 예는 본원에 기재된 바와 같은 화합물 A29 (또는 PCT 공개 번호 WO2011/025927 화합물) 및 세툭시맙 (예를 들어, BMS에 의해 시판되는 에르비툭스) 중 하나 또는 둘 다를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 치료제 (예를 들어, 화합물 A29 또는 A29와 관련된 화합물)는 BRAF를 조정, 예를 들어 억제한다. 일부 실시양태에서, 치료제 (예를 들어, 세툭시맙)는 EGFR을 조정, 예를 들어 억제한다. 일부 실시양태에서, 암은 대조군 세포 또는 참조 값과 비교하여 상승된 수준 또는 활성의 BRAF 또는 EGFR을 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다.
본 개시내용은 또한 화합물 A8, 세툭시맙 및 본원에 기재된 조합, 예를 들어 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자를 (임의로 TIM-3 항체 분자 또는 LAG-3 항체 분자와 조합하여) 갖는 조합을 사용하여 암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 환자는 먼저 화합물 A8 및 세툭시맙을 사용하여 치료된다. 이 치료는 소정량의 시간, 예를 들어 미리 결정된 양의 시간, 예를 들어 약 1, 2, 4, 6, 8, 10 또는 12개월 동안 계속된다. 이어서, PD-1 항체 분자 (임의로 TIM-3 항체 분자 또는 LAG-3 항체 분자와 조합되어)가 투여된다. PD-1 항체는 임의로 세툭시맙과 조합되어 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 환자는 먼저 모든 3종의 화합물 A8, 세툭시맙, 및 PD-1 항체 분자 (임의로 TIM-3 항체 분자 또는 LAG-3 항체 분자와 조합하여)를 사용하여 치료된다. 이 치료는 소정량의 시간, 예를 들어 미리 결정된 양의 시간, 예를 들어 약 6, 8, 10 또는 12개월 동안 계속된다. 이어서, 화합물 A8 및/또는 세툭시맙의 양은 점감될 수 있어, 유지기는 화합물 A8 또는 세툭시맙을 사용하지 않으면서 PD-1 항체 분자를 사용한 치료 (예를 들어, 단독요법으로서, 또는 TIM-3 항체 분자 또는 LAG-3 항체 분자와 조합하여)를 수반한다.
다른 실시양태에서, 3종의 화합물 (화합물 A8, 세툭시맙, 및 임의로 TIM-3 항체 분자 또는 LAG-3 항체 분자와 조합한 PD-1 항체 분자)은 치료 개시시에 순차적으로 제공된다. 예를 들어, 화합물 A8 및 세툭시맙은 상기 기재된 바와 같이 먼저 제공될 수 있다. 이어서, PD-1 항체 분자 (임의로 TIM-3 항체 분자 또는 LAG-3 항체 분자와 조합하여)가 요법에 추가된다. 이어서, 화합물 A8 및/또는 세툭시맙은 상기 기재된 바와 같이 점감될 수 있다.
3종 (또는 그 초과)의 작용제 요법에 대한 예시적인 용량은 하기와 같다. 항-PD-1 항체 분자는, 예를 들어 약 1 내지 40 mg/kg, 예를 들어 1 내지 30 mg/kg, 예를 들어 약 5 내지 25 mg/kg, 약 10 내지 20 mg/kg, 약 1 내지 5 mg/kg, 또는 약 3 mg/kg의 용량으로 투여될 수 있다. 대안적으로, 항-PD-1 항체 분자는, 예를 들어 약 200 내지 500 mg, 예를 들어 약 300 내지 500 mg, 약 200 내지 400 mg, 약 250 내지 350 mg, 또는 약 300 내지 400 mg, 또는 약 300 mg 또는 약 400 mg의 용량으로 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, PD-1 항체 분자는 3주마다 1회, 예를 들어 3주마다 1회 300 mg의 용량으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 4주마다 1회, 예를 들어 4주마다 1회 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A8은 대략 200-300, 300-400, 또는 200-400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 세툭시맙은 120-분 정맥내 주입으로서 400 mg/m2 초기 용량으로 투여된 후에 매주 60분에 걸쳐 250 mg/m2로 주입된다. 실시양태에서, 화합물 A8, 세툭시맙, 및 PD-1 항체 분자 중 1종 이상은 단독요법으로서 전형적으로 투여되는 용량보다 더 낮은 용량으로 투여되고, 예를 들어 단독요법으로서 전형적으로 투여되는 용량보다 약 0-10%, 10-20%, 20-30%, 30-40%, 40-50%, 50-60%, 60-70%, 70-80%, 또는 80-90% 더 낮은 용량으로 투여된다. 실시양태에서, 화합물 A8, 세툭시맙, 및 PD-1 항체 분자 중 1종 이상은 본 문단에서 언급되는 작용제의 용량보다 더 낮은 용량으로 투여되고, 예를 들어 본 문단에서 언급되는 작용제의 용량보다 약 0-10%, 10-20%, 20-30%, 30-40%, 40-50%, 50-60%, 60-70%, 70-80%, 또는 80-90% 더 낮은 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 억제, 예를 들어 성장 억제의 달성을 위해 요구되는 화합물 A8의 농도는 화합물 A8이 개별적으로 투여될 때보다 화합물 A8이 세툭시맙 및 PD-1 항체 분자 중 하나 또는 둘 다와 조합되어 투여될 때 더 낮다. 특정 실시양태에서, 억제, 예를 들어 성장 억제의 달성을 위해 요구되는 세툭시맙의 농도는 세툭시맙이 개별적으로 투여될 때보다 세툭시맙이 화합물 A8 및 PD-1 항체 분자 중 하나 또는 둘 다와 조합되어 투여될 때 더 낮다. 특정 실시양태에서, 억제, 예를 들어 성장 억제의 달성을 위해 요구되는 PD-1 항체 분자의 농도는 PD-1 항체 분자가 개별적으로 투여될 때보다 PD-1 항체 분자가 세툭시맙 및 화합물 A8 중 하나 또는 둘 다와 조합되어 투여될 때 더 낮다.
항-PD-1 항체 분자를 단독으로 또는 또 다른 면역조정제 (예를 들어, 항-LAG-3, 항-PD-L1 또는 항-TIM-3 항체 분자) 및 표적화 항암제, 예를 들어 1종 이상의 단백질을 표적화하는 작용제와 조합하여 사용함으로써 암을 치료하는 방법이 추가적으로 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자 (및 임의로 다른 면역조정제(들))가 먼저 투여되고, 표적화 항암제가 이어서 투여된다. 항-PD-1 항체 분자와 표적화 항암제의 투여 사이의 시간 길이는, 예를 들어 10, 20 또는 30분, 1, 2, 4, 6 또는 12시간, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일, 또는 상기 범위 내의 임의의 시간일 수 있다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 표적화 항암제가 투여되기 전에 소정 시간 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6일, 또는 1, 2, 4, 8, 12, 16 또는 20주, 또는 상기 범위 내의 임의의 시간)에 걸쳐 반복적으로 투여된다. 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자 및 표적화 항암제는 실질적으로 동시에 투여된다.
감염성 질환
본 발명의 다른 방법은 특정한 독소 또는 병원체에 노출된 환자를 치료하는데 사용된다. 따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 대상체가 감염성 질환에 대해 치료되도록 대상체에게 본원에 개시된 바와 같은 조합, 예를 들어 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 감염성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
감염 (예를 들어, 급성 및/또는 만성)의 치료에서, 항-PD-1 항체 분자의 투여는 감염에 대한 천연 숙주 면역 방어를 자극하는 것에 추가로 또는 그 대신에 통상적인 치료와 조합될 수 있다. 감염에 대한 천연 숙주 면역 방어는 염증, 열, 항체-매개된 숙주 방어, T-림프구-매개된 숙주 방어, 예를 들어 림포카인 분비 및 세포독성 T-세포 (특히 바이러스 감염 동안), 보체 매개된 용해 및 옵소닌화 (식세포작용을 용이하게 함), 및 식세포작용을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 기능장애성 T-세포를 재활성화시키는 항-PD-1 항체 분자의 능력은 만성 감염, 특히 세포-매개된 면역이 완전 회복을 위해 중요한 만성 감염을 치료하는데 유용할 것이다.
상기 논의된 바와 같은 종양에의 적용과 유사하게, 항체 매개된 PD-1 차단은 단독으로 또는 아주반트로서 백신과 조합되어 병원체, 독소 및 자가-항원에 대한 면역 반응을 자극할 수 있다. 이러한 치료 접근법이 특히 유용할 수 있는 병원체의 예는 현재 효과적인 백신이 없는 병원체, 또는 통상적인 백신이 덜 완전하게 효과적인 병원체를 포함한다. 이들은 HIV, 간염 (A, B, & C), 인플루엔자, 포진, 지아르디아, 말라리아, 리슈마니아, 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas Aeruginosa)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. PD-1 차단은 감염의 과정에 걸쳐 변경된 항원을 제시하는 HIV와 같은 작용제에 의한 확립된 감염에 대해 특히 유용하다. 이들 신규 에피토프는 항-인간 PD-1 투여시에 외래물로서 인식되고, 따라서 PD-1을 통한 음성 신호에 의해 약화되지 않는 강한 T 세포 반응을 불러일으킨다.
추가적 및 추가의 조합 요법
항-PD-1 항체 분자는 본원에 개시된 임의의 조합에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제와의 조합이 본원에 제공된다. 이 섹션 내 많은 조합은 암을 치료하는데 유용하지만, 다른 적응증도 또한 기재되어 있다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 약 200 mg 내지 500 mg, 예를 들어 약 300 mg 내지 400 mg, 또는 약 300 mg 또는 약 400 mg의 용량 (예를 들어, 균일 용량)으로 주사에 의해 (예를 들어, 피하로 또는 정맥내로) 투여된다. 투여 스케줄 (예를 들어, 균일 투여 스케줄)은, 예를 들어 1주 1회 내지 2, 3, 4, 5 또는 6주마다 1회로 달라질 수 있다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 3주마다 1회 약 300 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 4주마다 1회 약 400 mg의 용량으로 투여된다. 이 섹션은 임의로 1종 이상의 면역조정제 (예를 들어, 항-TIM-3 항체 분자, 항-LAG-3 항체 분자, 또는 항-PD-L1 항체 분자)와 조합된 항-PD-1 항체 분자와, 표 7에 기재된 작용제 중 1종 이상과의 조합에 초점을 맞춘다. 하기 본원의 조합에서, 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 다음을 포함한다:
(a) 서열식별번호: 4의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 5의 VHCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH); 및 서열식별번호: 13의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 14의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 33의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
(b) 서열식별번호: 1로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 2의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 10의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 11의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 32의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
(c) 서열식별번호: 224의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 5의 VHCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 13의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 14의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 33의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL; 또는
(d) 서열식별번호: 224의 VHCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 2의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 10의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 11의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 32의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL.
하기 본원의 조합에서, 또 다른 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 (i) 서열식별번호: 1, 서열식별번호: 4 또는 서열식별번호: 224로부터 선택된 VHCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 2 또는 서열식별번호: 5의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH); 및 (ii) 서열식별번호: 10 또는 서열식별번호: 13의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 11 또는 서열식별번호: 14의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 32 또는 서열식별번호: 33의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함한다.
한 실시양태에서, 조합, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 PKC 억제제, 소트라스타우린 (화합물 A1), 또는 PCT 공개 번호 WO 2005/039549에 개시된 화합물과 조합된다. 한 실시양태에서, PKC 억제제는 소트라스타우린 (화합물 A1) 또는 PCT 공개 번호 WO 2005/039549에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, PD-1 항체 분자는 장애, 예컨대 암, 흑색종, 비-호지킨 림프종, 염증성 장 질환, 이식 거부, 안과적 장애, 또는 건선을 치료하기 위해 소트라스타우린 (화합물 A1), 또는 PCT 공개 번호 WO 2005/039549에 기재된 바와 같은 화합물과 조합되어 사용된다.
특정 실시양태에서, 소트라스타우린 (화합물 A1)은 약 20 내지 600 mg, 예를 들어 약 200 내지 약 600 mg, 약 50 mg 내지 약 450 mg, 약 100 mg 내지 400 mg, 약 150 mg 내지 350 mg, 또는 약 200 mg 내지 300 mg, 예를 들어 약 50 mg, 100 mg, 150mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 또는 600 mg의 용량으로 투여된다. 투여 스케줄은, 예를 들어 격일 내지 매일, 1일 2회 또는 3회로 달라질 수 있다.
한 실시양태에서, 조합, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 BCR-ABL 억제제, 타시그나 (화합물 A2), 또는 PCT 공개 번호 WO 2004/005281에 개시된 화합물을 포함하거나 또는 그와 조합되어 사용된다. 한 실시양태에서, BCR-ABL 억제제는 타시그나, 또는 PCT 공개 번호 WO 2004/005281에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, PD-1 항체 분자는 장애, 예컨대 림프구성 백혈병, 파킨슨병, 신경계암, 흑색종, 소화기/위장 암, 결장직장암, 골수성 백혈병, 두경부암, 또는 폐고혈압을 치료하기 위해 타시그나 (화합물 A2), 또는 PCT 공개 번호 WO 2004/005281에 기재된 바와 같은 화합물과 조합되어 사용된다.
한 실시양태에서, BCR-ABL 억제제 또는 타시그나는 약 300 mg (예를 들어, 1일 2회, 예를 들어 새로 진단된 Ph+ CML-CP의 경우), 또는 약 400 mg (예를 들어 1일 2회, 예를 들어 저항성 또는 불내성 Ph+ CML-CP 및 CML-AP의 경우)의 용량으로 투여된다. BCR-ABL 억제제 또는 화합물 A2는 약 300-400 mg의 용량으로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 조합, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 HSP90 억제제, 예컨대 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필페닐)-N-에틸-4-(4-(모르폴리노메틸)페닐)이속사졸-3-카르복스아미드 (화합물 A3), 또는 PCT 공개 번호 WO 2010/060937 또는 WO 2004/072051에 개시된 화합물을 포함하거나 또는 그와 조합되어 사용된다. 한 실시양태에서, HSP90 억제제는 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필페닐)-N-에틸-4-(4-(모르폴리노메틸)페닐)이속사졸-3-카르복스아미드 (화합물 A3), 또는 PCT 공개 번호 WO 2010/060937 또는 WO 2004/072051에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, PD-1 항체 분자는 장애, 예컨대 암, 다발성 골수종, 비소세포 폐암, 림프종, 위암, 유방암, 소화기/위장 암, 췌장암, 결장직장암, 고형 종양, 또는 조혈 장애를 치료하기 위해 5-(2,4-디히드록시-5-이소프로필페닐)-N-에틸-4-(4-(모르폴리노메틸)페닐)이속사졸-3-카르복스아미드 (화합물 A3), 또는 PCT 공개 번호 WO 2010/060937 또는 WO 2004/072051에 기재된 바와 같은 화합물과 조합되어 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 조합, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 PI3K 및/또는 mTOR의 억제제, 닥톨리십 (화합물 A4) 또는 8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (화합물 A41), 또는 PCT 공개 번호 WO 2006/122806에 개시된 화합물과 조합되어 사용된다. 한 실시양태에서, PI3K 및/또는 mTOR 억제제는 닥톨리십 (화합물 A4), 8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (화합물 A41), 또는 PCT 공개 번호 WO 2006/122806에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, PD-1 항체 분자는 장애, 예컨대 암, 전립선암, 백혈병 (예를 들어, 림프구성 백혈병), 유방암, 뇌암, 방광암, 췌장암, 신암, 고형 종양, 또는 간암을 치료하기 위해 닥톨리십 (화합물 A4), 8-(6-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-1-(4-피페라진-1-일-3-트리플루오로메틸-페닐)-1,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-2-온 (화합물 A41), 또는 PCT 공개 번호 WO 2006/122806에 기재된 화합물과 조합되어 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 조합, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 FGFR 억제제, 3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-(6-((4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1-메틸우레아 (화합물 A5) 또는 미국 특허 8,552,002에 개시된 화합물을 포함하거나 또는 그와 조합되어 사용된다. 한 실시양태에서, FGFR 억제제는 3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-(6-((4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1-메틸우레아 (화합물 A5) 또는 미국 특허 번호 8,552,002에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, PD-1 항체 분자는 장애, 예컨대 소화기/위장 암, 혈액암, 또는 고형 종양을 치료하기 위해 화합물 A5, 또는 US 8,552,002에 기재된 바와 같은 화합물과 조합되어 사용된다.
한 실시양태에서, FGFR 억제제 또는 3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-(6-((4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1-메틸우레아 (화합물 A5)는 약 100-125 mg (예를 들어, 1일에), 예를 들어 약 100 mg 또는 약 125 mg의 용량으로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 조합, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 PI3K 억제제, 부파를리십 (화합물 A6), 또는 PCT 공개 번호 WO 2007/084786에 개시된 화합물을 포함하거나 또는 그와 조합되어 사용된다. 한 실시양태에서, PI3K 억제제는 부파를리십 (화합물 A6) 또는 PCT 공개 번호 WO 2007/084786에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, PD-1 항체 분자는 장애, 예컨대 전립선암, 비소세포 폐암, 내분비암, 백혈병, 난소암, 흑색종, 방광암, 유방암, 여성 생식기계 암, 소화기/위장 암, 결장직장암, 다형성 교모세포종, 고형 종양, 비-호지킨 림프종, 조혈 장애 또는 두경부암을 치료하기 위해 부파를리십 (화합물 A6), 또는 PCT 공개 번호 WO 2007/084786에 개시된 화합물과 조합되어 사용된다.
한 실시양태에서, PI3K 억제제 또는 부파를리십 (화합물 A6)은 약 100 mg의 용량으로 (예를 들어, 1일에) 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 조합, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 FGFR 억제제, 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-N-(4-((디메틸아미노)메틸)-1H-이미다졸-2-일)퀴녹살린-5-카르복스아미드 (화합물 A7) 또는 PCT 공개 번호 WO 2009/141386에 개시된 화합물을 포함하거나 또는 그와 조합되어 사용된다. 한 실시양태에서, FGFR 억제제는 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-N-(4-((디메틸아미노)메틸)-1H-이미다졸-2-일)퀴녹살린-5-카르복스아미드(화합물 A7) 또는 PCT 공개 번호 WO 2009/141386에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, FGFR 억제제는 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-N-(4-((디메틸아미노)메틸)-1H-이미다졸-2-일)퀴녹살린-5-카르복스아미드 (화합물 A7)이다. 한 실시양태에서, PD-1 항체 분자는 장애, 예컨대 혈관신생을 특징으로 하는 암을 치료하기 위해 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-N-(4-((디메틸아미노)메틸)-1H-이미다졸-2-일)퀴녹살린-5-카르복스아미드 (화합물 A7), 또는 PCT 공개 번호 WO 2009/141386에 개시된 화합물과 조합되어 사용된다.
한 실시양태에서, FGFR 억제제 또는 8-(2,6-디플루오로-3,5-디메톡시페닐)-N-(4-((디메틸아미노)메틸)-1H-이미다졸-2-일)퀴녹살린-5-카르복스아미드 (화합물 A7)는 1일에 1인당 대략 3 mg 내지 대략 5 g, 보다 바람직하게는 대략 10 mg 내지 대략 1.5 g의 용량으로 투여되고, 임의로 예를 들어 동일한 크기일 수 있는 1 내지 3회의 단일 용량으로 분할되어 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 조합, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 PI3K 억제제, (S)-N1-(4-메틸-5-(2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-4-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1,2-디카르복스아미드 (화합물 A8) 또는 PCT 공개 번호 WO 2010/029082에 개시된 화합물과 조합되어 사용된다. 한 실시양태에서, PI3K 억제제는 (S)-N1-(4-메틸-5-(2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-4-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1,2-디카르복스아미드 (화합물 A8) 또는 PCT 공개 번호 WO 2010/029082에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, PD-1 항체 분자는 장애, 예컨대 위암, 유방암, 췌장암, 소화기/위장 암, 고형 종양, 및 두경부암을 치료하기 위해 (S)-N1-(4-메틸-5-(2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-4-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1,2-디카르복스아미드 (화합물 A8), 또는 PCT 공개 번호 WO 2010/029082에 개시된 화합물과 조합되어 사용된다.
한 실시양태에서, PI3K 억제제 또는 (S)-N1-(4-메틸-5-(2-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-4-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1,2-디카르복스아미드 (화합물 A8)는 약 150-300, 200-300, 200-400, 또는 300-400 mg (예를 들어, 1일에), 예를 들어 약 200, 300, 또는 400 mg의 용량으로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 조합, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 시토크롬 P450의 억제제 (예를 들어, CYP17 억제제) 또는 PCT 공개 번호 WO 2010/149755에 개시된 화합물을 포함하거나 또는 그와 조합되어 사용된다. 한 실시양태에서, 시토크롬 P450 억제제 (예를 들어, CYP17 억제제)는 PCT 공개 번호 WO 2010/149755에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, PD-1 항체 분자는 전립선암을 치료하기 위해 PCT 공개 번호 WO 2010/149755에 개시된 화합물과 조합되어 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 조합, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 HDM2 억제제, (S)-1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-(메틸(((1r,4S)-4-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)아미노)페닐)-1,2-디히드로이소퀴놀린-3(4H)-온(화합물 A10) 또는 PCT 공개 번호 WO 2011/076786에 개시된 화합물을 포함하거나 또는 그와 조합되어 사용된다. 한 실시양태에서, HDM2 억제제는 (S)-1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-(메틸(((1r,4S)-4-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)아미노)페닐)-1,2-디히드로이소퀴놀린-3(4H)-온 (화합물 A10) 또는 PCT 공개 번호 WO 2011/076786에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, PD-1 항체 분자는 장애, 예컨대 고형 종양을 치료하기 위해 (S)-1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-(메틸(((1r,4S)-4-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)아미노)페닐)-1,2-디히드로이소퀴놀린-3(4H)-온 (화합물 A10) 또는 PCT 공개 번호 WO 2011/076786에 개시된 화합물과 조합되어 사용된다.
한 실시양태에서, HDM2 억제제 또는 (S)-1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-(메틸(((1r,4S)-4-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)아미노)페닐)-1,2-디히드로이소퀴놀린-3(4H)-온 (화합물 A10)은 약 400 내지 700 mg의 용량으로 투여되고, 예를 들어 매주 3회, 2주 투약 및 1주 휴약으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 400, 500, 600, 또는 700 mg; 약 400-500, 500-600, 또는 600-700 mg이고, 예를 들어 매주 3회 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 조합, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 철 킬레이트화제, 데페라시록스 (또한 엑스자이드로 공지됨; 화합물 A11), 또는 PCT 공개 번호 WO 1997/049395에 개시된 화합물을 포함하거나 또는 그와 조합되어 사용된다. 한 실시양태에서, 철 킬레이트화제는 데페라시록스 또는 PCT 공개 번호 WO 1997/049395에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, 철 킬레이트화제는 데페라시록스 (화합물 A11)이다. 한 실시양태에서, PD-1 항체 분자는 철 과부하, 혈색소증 또는 골수이형성증을 치료하기 위해 데페라시록스 (화합물 A11), 또는 PCT 공개 번호 WO 1997/049395에 개시된 화합물과 조합되어 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 조합, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 아로마타제 억제제, 레트로졸 (또한 페마라로 공지됨; 화합물 A12) 또는 US 4,978,672에 개시된 화합물을 포함하거나 또는 그와 조합되어 사용된다. 한 실시양태에서, 아로마타제 억제제는 레트로졸 (화합물 A12) 또는 미국 특허 4,978,672에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, PD-1 항체 분자는 장애, 예컨대 암, 평활근육종, 자궁내막암, 유방암, 여성 생식기계 암, 또는 호르몬 결핍을 치료하기 위해 레트로졸 (화합물 A12), 또는 미국 특허 4,978,672에 개시된 화합물과 조합되어 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 조합, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 PI3K 억제제, 예를 들어 범-PI3K 억제제, (4S,5R)-3-(2'-아미노-2-모르폴리노-4'-(트리플루오로메틸)-[4,5'-비피리미딘]-6-일)-4-(히드록시메틸)-5-메틸옥사졸리딘-2-온 (화합물 A13) 또는 PCT 공개 번호 WO2013/124826에 개시된 화합물을 포함하거나 또는 그와 조합되어 사용된다. 한 실시양태에서, PI3K 억제제는 (4S,5R)-3-(2'-아미노-2-모르폴리노-4'-(트리플루오로메틸)-[4,5'-비피리미딘]-6-일)-4-(히드록시메틸)-5-메틸옥사졸리딘-2-온 (화합물 A13) 또는 PCT 공개 번호 WO2013/124826에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, PD-1 항체 분자는 장애, 예컨대 암 또는 진행성 고형 종양을 치료하기 위해 (4S,5R)-3-(2'-아미노-2-모르폴리노-4'-(트리플루오로메틸)-[4,5'-비피리미딘]-6-일)-4-(히드록시메틸)-5-메틸옥사졸리딘-2-온 (화합물 A13), 또는 PCT 공개 번호 WO2013/124826에 개시된 화합물과 조합되어 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 조합, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 p53 및/또는 p53/Mdm2 상호작용의 억제제, (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-6-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (화합물 A14), 또는 PCT 공개 번호 WO2013/111105에 개시된 화합물을 포함하거나 또는 그와 조합되어 사용된다. 한 실시양태에서, p53 및/또는 p53/Mdm2 상호작용 억제제는 (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-6-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (화합물 A14) 또는 PCT 공개 번호 WO2013/111105에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, PD-1 항체 분자는 장애, 예컨대 암 또는 연부 조직 육종을 치료하기 위해 (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-6-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (화합물 A14), 또는 PCT 공개 번호 WO2013/111105에 개시된 화합물과 조합되어 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 조합, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 CSF-1R 티로신 키나제 억제제, 4-((2-(((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드 (화합물 A15), 또는 PCT 공개 번호 WO 2005/073224에 개시된 화합물을 포함하거나 또는 그와 조합되어 사용된다. 한 실시양태에서, CSF-1R 티로신 키나제 억제제는 4-((2-(((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드 (화합물 A15), 또는 PCT 공개 번호 WO 2005/073224에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, PD-1 항체 분자는 장애, 예컨대 암을 치료하기 위해 4-((2-(((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드 (화합물 A15) 또는 PCT 공개 번호 WO 2005/073224에 개시된 화합물과 조합되어 사용된다.
때때로 M2 대식세포 또는 악성 조직에 존재하는 경우에 종양-연관 대식세포 (TAM)로 지칭되는 CSF-1-분화된 대식세포는 일반적으로 종양발생촉진성이고, 예를 들어 CSF-1R 및 CD163의 발현을 특징으로 할 수 있다. 암에서, CSF-1-분화된 대식세포는 종종 감소된 조직 완전성 및/또는 성장을 지지하는 종양에 의해 연관된 적응 과정을 반영한다 (Noy and Pollard (2014) Immunity; 41(1):49-61). 그의 종양발생촉진 활성을 발휘하기 위해, M2 대식세포는 분자의 어레이, 예를 들어 시토카인, 케모카인, 성장 인자, 호르몬, 매트릭스-재형성 프로테아제, 및 대사물, 예컨대 CSF-1 및 CCL2, 프로스타글란딘 E2, 및 손상-연관 분자 패턴, 예컨대 고이동성 군 박스 1 단백질, 세포외 아데노신 트리포스페이트, 및 분해된 세포외 매트릭스 성분을 생산한다 (Ruffell et al. (2012) Trends Immunol; 33(3):119-26; Zelenay et al. (2013) Trends Immunol; 34(7):329-35). 생체내 연구는 M2-대식세포가 또한 악성 세포에서 생존 인자를 제공하고/거나 항아폽토시스 프로그램을 활성화시킴으로써 화학요법 저항성을 매개한다는 것을 밝혀냈다. 예를 들어, CSF-1 중화는 유방 암종에서 화학요법에 대한 반응을 증진시킨다 (DeNardo et al. (2011) Cancer Discov. 1, 54-67). TAM은 혈관 내피 성장 인자 신호전달과 연관되고, 종양 혈관신생의 조절제이다 (Murdoch et al. (2008) Nat Rev Cancer; 8(8):618-31; Ruffell et al. (2012) Trends Immunol; 33(3):119-26). M2 대식세포는 또한 뮤린 종양 모델에서 CD8+ T 세포 증식을 직접적으로 억제할 수 있다 (DeNardo et al. (2011) Cancer Discov. 1, 54-67; Doedens et al. (2010) Cancer Res; 70(19):7465-75; Movahedi et al. (2010) Cancer Res; 70(14):5728-39; Ruffell et al. (2014) Cancer Cell; 26, 623-637). 예를 들어, 대식세포는 간세포 및 난소 암종에서 PD-L1 발현을 통해 T 세포 반응을 직접적으로 억제한다 (Kuang et al. (2009) J Exp Med; 206(6):1327-37; Kryczek et al. (2006) J Exp Med; 203(4):871-81).
전임상 데이터는, 적어도 부분적으로, TAM가 다양한 종양-촉진 과정, 예를 들어 면역 감시의 회피의 주요 조정자를 대표하기 때문에, 이들이 치료 표적으로서의 역할을 할 수 있는 것으로 나타낸다. 예를 들어, TAM의 분화, 이동 및 생존은 가용성 CSF와의 연관시에 CSF-1R에 의해 조절될 수 있다. CSF-1R은 여러 공지된 원종양유전자를 포함하는 성장 인자 수용체의 수용체 단백질 티로신 키나제 패밀리의 구성원이다 (Ries et al. (2014) Cancer Cell 25(6):846-59). CSF-1R 경로를 방해함으로써, 화합물 A15는 신경교종의 동물 모델에서 M2-유형 대식세포의 감소 및 재프로그램화를 유발하고, 면역억제 TAM을 제거/재프로그램화함으로써 항종양 효능을 제공하였다. 단독요법으로서, CSF-1R 억제 단독은 동소 이식된 PDAC 세포주의 성장을 방해하고 (Mitchem et al. (2013) Cancer Res; 73(3):1128-41), 다형성 교모세포종 (GBM)의 퇴행을 유도한다 (Pyontech et al. (2013) Nat Med; 19(10):1264-72).
종양 미세환경 내 항종양 면역은 Treg, MDSC 및 TAM을 포함한 다양한 종양 침윤 백혈구에 의해 억제될 수 있다. TAM 및 MDSC는 종양에서 많은 수로 발견될 수 있고, 그의 면역조정 활성은 종종 종양 미세환경 내에서 국부로 발휘된다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 유효 면역을 억제하기 위해 이들 세포 유형에 의해 사용된 메카니즘은, 예를 들어 시토카인, 예컨대 IL-10 및 TGF-β의 분비, 및 억제 수용체, 예를 들어 CTLA-4 및 PD-L1의 발현을 포함하는 것으로 여겨진다. 생성 면역억제에서 중요한 TAM 및 MDSC의 제거는, 적어도 부분적으로, TAM이 종양 발병기전에 기여하는 상기 악성종양에서 항-PD-1 요법과 같은 체크포인트 억제제를 사용한 조합 전략에 대한 토대를 제공한다. 따라서, CSF-1R 억제제는 항-PD-1 항체 분자와 같은 체크포인트 억제제의 임상 효능을 증진시킬 수 있고/거나 예를 들어 TAM의 높은 발현을 나타내는 종양 (예를 들어, 뇌암 (예를 들어, 교모세포종), 유방암 (예를 들어, TNBC), 또는 췌장암)을 갖는 환자에서 및 단일 작용제로서의 항-PD-1 항체 분자에 효과적으로 반응하지 않는 환자에서 임상 이익을 유도할 수 있다.
이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 일부 실시양태에서, CSF-1R 티로신 키나제 억제제, 4-((2-(((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드 (화합물 A15), 또는 PCT 공개 번호 WO 2005/073224에 개시된 화합물은 CSF-1R 키나제 활성을 선택적으로 억제하는 것으로 여겨진다. 화합물 A15는 재조합 CSF-1R 키나제 도메인을 사용한 시험관내 키나제 검정에서 결정된 바와 같이 CSF-1R을 강력하게 억제한다 (IC50 1.2 nM). 화합물 A15의 세포 활성은 세포 내 CSF-1R의 티로신-인산화 수준의 감소 (EC50 pCSF-1R 58 nM) 및 대식세포 콜로니-자극 (M-CSF) 의존성 세포주 MNFS-60에 대한 유의한 항증식 효과 (EC50 71 nM)에 의해 제시되었다. 화합물 A15의 생화학적 및 세포 키나제 선택성은 자가-인산화 효소-연결된 면역흡착 검정 (ELISA) 및 키나제 형질감염된 BaF3 증식 검정을 사용하여 200종 초과 키나제의 키나제 패널로 및 세포 수준에서 제시되었다. 관련된 부류 III RTK cKit 및 PDGFRβ를 포함한 키나제의 관련 하위세트에 대한 IC50은 적어도 >3 μM이었다. 화합물 A15 키나제 선택성은 자가-인산화 검정 (ECL ELISA 검정) 및 BaF3 증식 검정에 의해 평가된 바와 같이 세포 수준에서 확인되었다. pPDGFRβ, BAF3-PDGFRβ 및 pcKit에 대한 세포 EC50은 ≥ 2 μM이고 모든 다른 BaF3 세포주는 >10 μM이며 pCSF-1R 및 MCSF-의존성 증식 세포 EC50은 < 71 nM이었다.
CSF-1R 신호전달의 생물학적 효과는, 예를 들어 단핵구성 계통으로부터의 전구체 대식세포 및 파골세포의 분화, 증식, 이동 및/또는 생존을 포함한다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 일부 실시양태에서, 화합물 A15가 CSF-1R 신호전달을 통해 항종양 활성을 매개하는 메카니즘은 종양-연관 대식세포 (TAM)가 감소되거나 또는 전형적으로 활성화된 포식성 대식세포로 재프로그램화되는 경우인 것으로 여겨진다 (Pyonteck et al. (2013) Nat Med; 19(10):1264-72; Mao et al. (2016) Clin Cancer Res. Mar 8, DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-15-1912, Epub ahead of print). 화합물 A15 (200 mg/kg 매일)는 확립된 종양의 퇴행을 유도하고 교모세포종의 유전적 마우스 모델에서 생존을 증가시키며, 전신경 교모세포종-유래 이종이식편의 성장을 늦추는 것으로 제시되었다 (Pyonteck et al. (2013) Nat Med; 19(10):1264-72). 유전적 모델 (혈소판 유래 성장 인자 B-유도 또는 PDG 마우스)에서, 화합물 A15의 효능은 M2에서 M1 표현형으로 분명한 재프로그램화를 동반하였다. 화합물 A15 (10일 동안 매일 200 mg/kg)의 임상 잠재력이 또한 신경모세포종의 동물 모델에서 제시되었다 (Mao et al. (2016) Clin Cancer Res. Mar 8, DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-15-1912). 이 연구는 CSF-1R+ 골수 세포 침윤이 억제성이고, 신경모세포종을 갖는 환자에서 불량한 임상 결과를 예측한다는 것을 제시하였다. 화합물 A15의 추가는 인간 T 세포 증식을 자극하는 골수 세포의 잠재력을 회복시켰다 (Mao et al. (2016) Clin Cancer Res. Mar 8, DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-15-1912). 유사하게, 인간 1차 단핵구를 신경모세포종 세포주와 공동-배양하였으며, 이는 자가 T 세포에 대한 강한 억제성 능력을 획득하는 것으로 제시되었다. 화합물 A15의 추가는 또한 CD8+ 및 CD4+ T 세포에 대한 종양-교육된 단핵구의 억제성 기능을 억제할 수 있었다 (Mao et al. (2016) Clin Cancer Res. Mar 8, DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-15-1912).
실시예 6에 기재된 바와 같이, 화합물 A15를 또한 TAM의 존재 및 항-PD-1에 대한 반응에 기초하여 선택된 MC38 동계 결장직장암 모델에서 예시적인 항-PD-1 항체 분자와 조합하여 시험하였으며, 이는 항-PD-1 항체 분자 단독과 비교하여 종양 성장을 억제하고 생존을 증진시키는 것으로 제시되었다.
일부 실시양태에서, CSF-1R 티로신 키나제 억제제, 4-((2-(((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드 (화합물 A15), 또는 PCT 공개 번호 WO 2005/073224에 개시된 화합물은 비-연속 스케줄에 따라 투여된다. 전임상 데이터는 필적하는 항종양 활성이 특정 비-연속 스케줄에 의해 달성될 수 있다는 것을 시사한다. 래트 및 원숭이에서의 실험은 연속 매일 투여 사용으로 트랜스아미나제 상승을 제시하였다. 이들 트랜스아미나제 상승은 일반적으로 일시적이고, 7d 투약/7d 휴약이 허용되는 프로파일 내지 TAM 고갈을 달성하기 위해 선택될 수 있다. 다른 실시양태에서, CSF-1R 티로신 키나제 억제제, 4-((2-(((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드 (화합물 A15), 또는 PCT 공개 번호 WO 2005/073224에 개시된 화합물은 1주 1회 투여된다. 전임상 데이터는 화합물 A15의 1주 1회 (Q1W) 투여가 적어도 수행될 뿐만 아니라 TAM 고갈 및 항종양 활성의 관점에서 매일 투여된다는 것을 시사한다. 특정 실시양태에서, 조합에 사용된 바와 같은, CSF-1R 티로신 키나제 억제제, 4-((2-(((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일의 용량)옥시)-N-메틸피콜린아미드 (화합물 A15), 또는 PCT 공개 번호 WO 2005/073224에 개시된 화합물의 용량은 CSF-1R 티로신 키나제 억제제, 4-((2-(((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드 (화합물 A15), 또는 PCT 공개 번호 WO 2005/073224에 개시된 화합물에 대한 가장 높은 조사된 단일 작용제 용량보다 적어도 2 (예를 들어, 적어도 3, 4 또는 5) 용량 수준 미만이다. 일부 실시양태에서, CSF-1R 티로신 키나제 억제제, 4-((2-(((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드 (화합물 A15), 또는 PCT 공개 번호 WO 2005/073224에 개시된 화합물은, 예를 들어 매일 (예를 들어, 7일 투약/7일 휴약 스케줄에 따라), 또는 1주 2회, 1주 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 또는 4주마다 1회 50 mg 내지 1500 mg, 예를 들어 75 mg 내지 1000 mg, 100 mg 내지 900 mg, 200 mg 내지 800 mg, 300 mg 내지 700 mg, 400 mg 내지 600 mg, 100 mg 내지 700 mg, 100 mg 내지 500 mg, 100 mg 내지 300 mg, 700 mg 내지 900 mg, 500 mg 내지 900 mg, 300 mg 내지 900 mg, 75 mg 내지 150 mg, 100 mg 내지 200 mg, 200 mg 내지 400 mg, 500 mg 내지 700 mg, 또는 800 mg 내지 1000 mg의 용량으로, 예를 들어 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 또는 1000 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, CSF-1R 티로신 키나제 억제제, 4-((2-(((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드 (화합물 A15), 또는 PCT 공개 번호 WO 2005/073224에 개시된 화합물은 100 mg, 150 mg, 300 mg, 600 mg, 또는 900 mg의 용량으로 투여된다. 다른 실시양태에서, CSF-1R 티로신 키나제 억제제, 4-((2-(((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드 (화합물 A15), 또는 PCT 공개 번호 WO 2005/073224에 개시된 화합물은 매일, 예를 들어 7일 투약/7일 휴약 스케줄에 따라, 또는 1주 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, CSF-1R 티로신 키나제 억제제, 4-((2-(((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드 (화합물 A15), 또는 PCT 공개 번호 WO 2005/073224에 개시된 화합물은 매일 (예를 들어, 7일 투약/7일 휴약 스케줄에 따라) 50 mg 내지 150 mg, 예를 들어 약 100 mg의 용량으로 투여된다. 다른 실시양태에서, CSF-1R 티로신 키나제 억제제, 4-((2-(((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드 (화합물 A15), 또는 PCT 공개 번호 WO 2005/073224에 개시된 화합물은, 예를 들어 매일 (예를 들어, 7일 투약/7일 휴약 스케줄에 따라) 100 mg 내지 200 mg, 예를 들어 약 150 mg의 용량으로 투여된다. 다른 실시양태에서, CSF-1R 티로신 키나제 억제제, 4-((2-(((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드 (화합물 A15), 또는 PCT 공개 번호 WO 2005/073224에 개시된 화합물은, , 예를 들어 매일 (7일 투약/7일 휴약 스케줄에 따라) 200 mg 내지 400 mg, 예를 들어 약 300 mg의 용량으로 투여된다. 다른 실시양태에서, CSF-1R 티로신 키나제 억제제, 4-((2-(((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드 (화합물 A15), 또는 PCT 공개 번호 WO 2005/073224에 개시된 화합물은, 예를 들어 매일 (예를 들어, 7일 투약/7일 휴약 스케줄에 따라) 500 mg 내지 700 mg, 예를 들어 약 600 mg의 용량으로 투여된다. 다른 실시양태에서, CSF-1R 티로신 키나제 억제제, 4-((2-(((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드 (화합물 A15), 또는 PCT 공개 번호 WO 2005/073224에 개시된 화합물은, 예를 들어 매일 (예를 들어, 7일 투약/7일 휴약 스케줄에 따라) 800 mg 내지 1000 mg, 예를 들어 약 900 mg의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, CSF-1R 티로신 키나제 억제제, 4-((2-(((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드 (화합물 A15), 또는 PCT 공개 번호 WO 2005/073224에 개시된 화합물은 1주 1회 50 mg 내지 150 mg, 예를 들어 약 100 mg의 용량으로 투여된다. 다른 실시양태에서, CSF-1R 티로신 키나제 억제제, 4-((2-(((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드 (화합물 A15), 또는 PCT 공개 번호 WO 2005/073224에 개시된 화합물은 1주 1회 100 mg 내지 200 mg, 예를 들어 약 150 mg의 용량으로 투여된다. 다른 실시양태에서, CSF-1R 티로신 키나제 억제제, 4-((2-(((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드 (화합물 A15), 또는 PCT 공개 번호 WO 2005/073224에 개시된 화합물은 1주 1회 200 mg 내지 400 mg, 예를 들어 약 300 mg의 용량으로 투여된다. 다른 실시양태에서, CSF-1R 티로신 키나제 억제제, 4-((2-(((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드 (화합물 A15), 또는 PCT 공개 번호 WO 2005/073224에 개시된 화합물은 1주 1회 500 mg 내지 700 mg, 예를 들어 약 600 mg의 용량으로 투여된다. 다른 실시양태에서, CSF-1R 티로신 키나제 억제제, 4-((2-(((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드 (화합물 A15), 또는 PCT 공개 번호 WO 2005/073224에 개시된 화합물은 1주 1회 800 mg 내지 1000 mg, 예를 들어 약 900 mg의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, CSF-1R 티로신 키나제 억제제, 4-((2-(((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드 (화합물 A15), 또는 PCT 공개 번호 WO 2005/073224에 개시된 화합물은 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)와 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는, 예를 들어 4주마다 1회 300 mg 내지 500 mg의 용량으로 (예를 들어, 400 mg의 용량으로) 투여된다. 다른 실시양태에서, PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는, 예를 들어 3주마다 1회 200 mg 내지 400 mg의 용량으로 (예를 들어, 300 mg의 용량으로) 투여된다. 한 실시양태에서, CSF-1R 티로신 키나제 억제제, 4-((2-(((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드 (화합물 A15), 또는 PCT 공개 번호 WO 2005/073224에 개시된 화합물은, 예를 들어 경구로, 예를 들어 매일 (예를 들어, 7일 투약/7일 휴약 스케줄에 따라) 또는 1주 1회 50 mg 내지 150 mg (예를 들어, 약 100 mg)의 용량으로 투여되고, PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는, 예를 들어 정맥내 주입에 의해, 예를 들어 4주마다 1회 300 mg 내지 500 mg의 용량으로 (예를 들어, 400 mg의 용량으로), 또는 예를 들어 3주마다 1회 200 mg 내지 400 mg의 용량으로 (예를 들어, 300 mg의 용량으로) 투여된다. 또 다른 실시양태에서, CSF-1R 티로신 키나제 억제제, 4-((2-(((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드 (화합물 A15), 또는 PCT 공개 번호 WO 2005/073224에 개시된 화합물은, 예를 들어 경구로, 예를 들어 매일 (예를 들어, 7일 투약/7일 휴약 스케줄에 따라) 또는 1주 1회 100 mg 내지 200 mg (예를 들어, 약 150 mg)의 용량으로 투여되고, PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자), 예를 들어 정맥내 주입에 의해, 예를 들어 4주마다 1회 300 mg 내지 500 mg의 용량으로 (예를 들어, 400 mg의 용량으로), 또는 예를 들어 3주마다 1회 200 mg 내지 400 mg의 용량으로 (예를 들어, 300 mg의 용량으로) 투여된다. 또 다른 실시양태에서, CSF-1R 티로신 키나제 억제제, 4-((2-(((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드 (화합물 A15), 또는 PCT 공개 번호 WO 2005/073224에 개시된 화합물은, 예를 들어 경구로, 예를 들어 매일 (예를 들어, 7일 투약/7일 휴약 스케줄에 따라) 또는 1주 1회 200 mg 내지 400 mg (예를 들어, 약 300 mg)의 용량으로 투여되고, PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자), 예를 들어 정맥내 주입에 의해, 예를 들어 4주마다 1회 300 mg 내지 500 mg의 용량으로 (예를 들어, 400 mg의 용량으로), 또는 예를 들어 3주마다 1회 200 mg 내지 400 mg의 용량으로 (예를 들어, 300 mg의 용량으로) 투여된다. 또 다른 실시양태에서, CSF-1R 티로신 키나제 억제제, 4-((2-(((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드 (화합물 A15), 또는 PCT 공개 번호 WO 2005/073224에 개시된 화합물은, 예를 들어 경구로, 예를 들어 매일 (예를 들어, 7일 투약/7일 휴약 스케줄에 따라) 또는 1주 1회 500 mg 내지 700 mg (예를 들어, 약 600 mg)의 용량으로 투여되고, PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자), 예를 들어 정맥내 주입에 의해, 예를 들어 4주마다 1회 300 mg 내지 500 mg의 용량으로 (예를 들어, 400 mg의 용량으로), 또는 예를 들어 3주마다 1회 200 mg 내지 400 mg의 용량으로 (예를 들어, 300 mg의 용량으로) 투여된다. 또 다른 실시양태에서, CSF-1R 티로신 키나제 억제제, 4-((2-(((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드 (화합물 A15), 또는 PCT 공개 번호 WO 2005/073224에 개시된 화합물은, 예를 들어 경구로, 예를 들어 매일 (예를 들어, 7일 투약/7일 휴약 스케줄에 따라) 또는 1주 1회 800 mg 내지 1000 mg (예를 들어, 약 900 mg)의 용량으로 투여되고, PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자), 예를 들어 정맥내 주입에 의해, 예를 들어 4주마다 1회 300 mg 내지 500 mg의 용량으로 (예를 들어, 400 mg의 용량으로), 또는 예를 들어 3주마다 1회 200 mg 내지 400 mg의 용량으로 (예를 들어, 300 mg의 용량으로) 투여된다.
일부 실시양태에서, CSF-1R 티로신 키나제 억제제, 4-((2-(((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드 (화합물 A15), 또는 PCT 공개 번호 WO 2005/073224에 개시된 화합물은 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는, 예를 들어 15분 내지 3시간의 기간에 걸쳐, 예를 들어 30분 내지 2시간의 기간에 걸쳐, 예를 들어 30분, 1시간, 1.5시간, 또는 2시간의 기간에 걸쳐 정맥내 주입을 통해 투여된다. 특정 실시양태에서, CSF-1R 티로신 키나제 억제제, 4-((2-(((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드 (화합물 A15), 또는 PCT 공개 번호 WO 2005/073224에 개시된 화합물은, 예를 들어 공복 동안 항-PD-1 항체 분자의 투여 전에 투여된다. 예를 들어, 항-PD-1 항체 분자의 투여는 CSF-1R 티로신 키나제 억제제, 4-((2-(((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드 (화합물 A15), 또는 PCT 공개 번호 WO 2005/073224에 개시된 화합물의 투여 후 임의의 시간에 시작할 수 있다.
특정 실시양태에서, CSF-1R 티로신 키나제 억제제, 4-((2-(((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드 (화합물 A15), 또는 PCT 공개 번호 WO 2005/073224에 개시된 화합물은 암, 예를 들어 고형 종양 (예를 들어, 진행성 고형 종양)을 치료하기 위해 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)와 조합되어 투여된다. 조합에 의해 치료될 수 있는 예시적인 암은 뇌암 (예를 들어, 다형성 교모세포종 (GBM), 예를 들어 재발성 교모세포종), 유방암 (예를 들어, 삼중-음성 유방암 (예를 들어, NTBC)) 또는 췌장암 (예를 들어, 진행성 췌장암)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 이들 암의 공통 특색은, 예를 들어 면역 회피 및 면역 억제에 기여할 수 있는 종양 미세환경 내 TAM의 높은 수준을 특징으로 하는 종양 생물학을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 요법과 함께 CSF-1R의 차단은, 예를 들어 TAM의 재프로그램화를 촉진하고/거나 종양 침윤 림프구 (TIL)의 면역 억제를 제거할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 조합, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예를 들어 기재된 장애를 치료하기 위해 아폽토시스 유도제 및/또는 혈관신생 억제제, 예컨대 이마티닙 메실레이트 (또한 글리벡(GLEEVEC)®으로 공지됨; 화합물 A16) 또는 PCT 공개 번호 WO1999/003854에 개시된 화합물을 포함하거나 또는 그와 조합되어 사용된다. 한 실시양태에서, 아폽토시스 유도제 및/또는 혈관신생 억제제는 이마티닙 메실레이트 (화합물 A16) 또는 PCT 공개 번호 WO1999/003854에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, PD-1 항체 분자는 장애, 예컨대 암, 다발성 골수종, 전립선암, 비소세포 폐암, 림프종, 위암, 흑색종, 유방암, 췌장암, 소화기/위장 암, 결장직장암, 다형성 교모세포종, 간암, 두경부암, 천식, 다발성 경화증, 알레르기, 알츠하이머의 치매, 근위축성 측삭 경화증 또는 류마티스 관절염을 치료하기 위해 이마티닙 메실레이트 (화합물 A16) 또는 PCT 공개 번호 WO1999/003854에 개시된 화합물과 조합되어 사용된다.
특정 실시양태에서, 이마티닙 메실레이트 (화합물 A16)는 약 100 내지 1000 mg, 예를 들어 약 200 mg 내지 800 mg, 약 300 mg 내지 700 mg, 또는 약 400 mg 내지 600 mg, 예를 들어 약 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 또는 700 mg의 용량으로 투여된다. 투여 스케줄은, 예를 들어 격일 내지 매일, 1일 2회 또는 3회로 달라질 수 있다. 한 실시양태에서, 이마티닙 메실레이트는 매일 약 100 mg 내지 600 mg, 예를 들어 매일 약 100 mg, 200 mg, 260 mg, 300 mg, 400 mg 또는 600 mg의 경구 용량으로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 조합, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 JAK 억제제, 2-플루오로-N-메틸-4-(7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일)벤즈아미드 (화합물 A17) 또는 그의 이염산 염, 또는 PCT 공개 번호 WO 2007/070514에 개시된 화합물을 포함하거나 또는 그와 조합되어 사용된다. 한 실시양태에서, JAK 억제제는 2-플루오로-N-메틸-4-(7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일)벤즈아미드 (화합물 A17) 또는 그의 이염산 염, 또는 PCT 공개 번호 WO 2007/070514에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, PD-1 항체 분자는 장애, 예컨대 결장직장암, 골수성 백혈병, 혈액암, 자가면역 질환, 비-호지킨 림프종, 또는 혈소판혈증을 치료하기 위해 2-플루오로-N-메틸-4-(7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일)벤즈아미드 (화합물 A17), 또는 그의 염산염, 또는 PCT 공개 번호 WO 2007/070514에 개시된 화합물과 조합되어 사용된다.
한 실시양태에서, JAK 억제제 또는 2-플루오로-N-메틸-4-(7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일)벤즈아미드 (화합물 A17) 또는 그의 이염산 염은 약 400-600 mg (예를 들어, 1일에), 예를 들어 약 400, 500, 또는 600 mg, 또는 약 400-500 또는 500-600 mg의 용량으로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 조합, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 JAK 억제제, 룩솔리티닙 포스페이트 (또한 자카피로 공지됨; 화합물 A18) 또는 PCT 공개 번호 WO 2007/070514에 개시된 화합물을 포함하거나 또는 그와 조합되어 사용된다. 한 실시양태에서, JAK 억제제는 룩솔리티닙 포스페이트 (화합물 A18) 또는 PCT 공개 번호 WO 2007/070514에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, PD-1 항체 분자는 장애, 예컨대 전립선암, 림프구성 백혈병, 다발성 골수종, 림프종, 폐암, 백혈병, 악액질, 유방암, 췌장암, 류마티스 관절염, 건선, 결장직장암, 골수성 백혈병, 혈액암, 자가면역 질환, 비-호지킨 림프종 또는 혈소판혈증을 치료하기 위해 룩솔리티닙 포스페이트 (화합물 A18), 또는 PCT 공개 번호 WO 2007/070514에 개시된 화합물과 조합되어 사용된다.
한 실시양태에서, JAK 억제제 또는 룩솔리티닙 포스페이트 (화합물 A18)는, 예를 들어 1일 2회 약 15-25 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 15, 20, 또는 25 mg, 또는 약 15-20 또는 20-25 mg이다.
또 다른 실시양태에서, 조합, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 데아세틸라제 (DAC) 억제제, 파노비노스타트 (화합물 A19), 또는 PCT 공개 번호 WO 2014/072493에 개시된 화합물을 포함하거나 또는 그와 조합되어 사용된다. 한 실시양태에서, DAC 억제제는 파노비노스타트 (화합물 A19) 또는 PCT 공개 번호 WO 2014/072493에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, PD-1 항체 분자는 장애, 예컨대 결장직장암, 소세포 폐암, 호흡기/흉부 암, 전립선암, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군, 골암, 비소세포 폐암, 내분비암, 림프종, 신경계암, 백혈병, HIV/AIDS, 면역 장애, 이식 거부, 위암, 흑색종, 유방암 (예를 들어, 삼중 음성 유방암 (TNBC)), 췌장암, 결장직장암, 다형성 교모세포종, 골수성 백혈병, 혈액암, 신암, 비-호지킨 림프종, 두경부암, 조혈 장애, 또는 간암을 치료하기 위해 파노비노스타트 (화합물 A19), 또는 PCT 공개 번호 WO 2014/072493에 개시된 화합물과 조합되어 사용된다. 일부 실시양태에서, 암은 결장직장암 (예를 들어, 미소위성체 안정한 결장직장암 (MSS CRC), 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암), 또는 유방암 (예를 들어, 삼중 음성 폐암 (TNBC))으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 데아세틸라제 (DAC) 억제제, 파노비노스타트 (화합물 A19) 또는 PCT 공개 번호 WO 2014/072493에 개시된 화합물은 히스톤 데아세틸라제 (HDAC)의 억제제이다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 일부 실시양태에서, 데아세틸라제 (DAC) 억제제, 파노비노스타트 (화합물 A19), 또는 PCT 공개 번호 WO 2014/072493에 개시된 화합물은 화합물의 신남산 히드록삼산 부류에 속하고, 부류 I, II 및 IV 히스톤 (및 비-히스톤) DAC (HDAC)의 범-억제제인 것으로 여겨진다. 이들 HDAC는 후성적 조정제이고, 많은 유형의 종양에서 이들 효소의 조절이상으로 인해 중요한 암 표적이다. DAC 효소는 또한 다양한 비-히스톤 단백질, 예컨대 p53, α-튜불린, Hsp90 및 HIF1-α 상의 리신 기를 표적화한다. 따라서, 특정 실시양태에서, 데아세틸라제 (DAC) 억제제, 파노비노스타트 (화합물 A19), 또는 PCT 공개 번호 WO 2014/072493에 개시된 화합물은 범-DAC 억제제이다. 데아세틸라제 (DAC) 억제제, 파노비노스타트 (화합물 A19), 또는 PCT 공개 번호 WO 2014/072493에 개시된 화합물은, 예를 들어 히스톤 아세틸화, 유전자 발현, 및/또는 비-히스톤 단백질 예컨대 Hsp90의 종양원성 기능에 대한 그의 효과를 통해 암 세포 증식 및/또는 생존의 억제에 대한 다면적 접근을 제공할 수 있다. 예를 들어, 범-HDAC 억제제로서의 파노비노스타트 (화합물 A19)는 낮은 나노몰 농도에서 부류 I, IIa, IIb 및 IV 이소형의 대다수의 HDAC 활성을 억제하는데 고도로 효과적이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조합은 데아세틸라제 (DAC) 억제제, 파노비노스타트 (화합물 A19), 또는 PCT 공개 번호 WO 2014/072493에 개시된 화합물, 및 면역 체크포인트 분자의 억제제, 예를 들어 PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)를 포함한다.
이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 일부 실시양태에서, 후성적 조절제, 예컨대 HDAC 억제제는 면역요법을 증진시키는데 사용될 수 있는 것으로 여겨진다. 파노비노스타트 (화합물 A19)는 흑색종 세포주, 배양된 흑색종 생검 물질, 및 종양-보유 마우스에서 PD-L1 유전자의 발현을 증진시켰다. 파노비노스타트 (화합물 A19)는 또한 마우스에서 PD-1 억제제를 사용한 처리에 대한 반응을 보통으로 개선시켰다 (Woods et al. (2015) Cancer Immunol. Res. p. 1375-85). 임상 데이터는 HDAC 억제제와 DNMT 억제제와의 조합을 포함한 후성적 조절제가 NSCLC를 갖는 일부 환자에서 활성이라는 것을 나타낸다 (Juergens et al. (2011) Cancer Discov. p. 598-607). 전임상 데이터는 면역요법, 예컨대 PD-1 또는 CTLA-4 억제제가 이 활성을 증대시킬 수 있는 것으로 나타낸다 (Kim et al. (2014) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. p. 11774-9). 일부 실시양태에서, 데아세틸라제 (DAC) 억제제, 파노비노스타트 (화합물 A19), 또는 PCT 공개 번호 WO 2014/072493에 개시된 화합물은 면역요법, 예를 들어 PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)를 포함하는 면역요법을 증진시키거나, 또는 이를 증진시키는데 사용된다. 일부 실시양태에서, 데아세틸라제 (DAC) 억제제, 파노비노스타트 (화합물 A19), 또는 PCT 공개 번호 WO 2014/072493에 개시된 화합물, 및 면역 체크포인트 분자의 억제제, 예를 들어 PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는 각각, 조합시에 목적하는 항종양 활성을 달성하는 용량 및/또는 시간 스케줄로 투여된다.
일부 실시양태에서, 다발성 골수종에서 파노비노스타트 (화합물 A19)에 대해 승인된 용량은 20 mg 격일 1주 3회 (TIW), 21일 주기 동안 파노비노스타트 (화합물 A19) 2주 투약/1주 휴약이다. 다른 실시양태에서, 28일 주기 동안 1주 투약/ 1주 휴약의 보다 덜 빈번한 투여 스케줄이 30 mg - 60 mg TIW의 용량을 사용하여 골수종을 갖는 환자에서 또한 시험되었다. 특정 실시양태에서, 데아세틸라제 (DAC) 억제제, 파노비노스타트 (화합물 A19), 또는 PCT 공개 번호 WO 2014/072493에 개시된 화합물은, 예를 들어 PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)와 조합되어 1주 투약/ 1주 휴약 스케줄로 10 mg TIW의 용량으로 투여된다. 용량 및 스케줄은, 보다 낮은 용량 및 덜 빈번한 스케줄의 안전성 및 내약성에 기초하여 실현가능한 경우에 20 mg TIW, 2주 투약/1주 휴약의 요법으로 증가될 수 있다. 1주 투약/ 1주 휴약 스케줄에서 10 mg TIW의 용량이 허용되지 않게 독성인 경우에, 보다 낮은 용량 또는 덜 빈번한 스케줄이 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, DAC 억제제, 파노비노스타트 (화합물 A19), 또는 PCT 공개 번호 WO 2014/072493에 개시된 화합물은 약 20 mg (예를 들어, 1일에)의 용량으로 투여된다.
한 실시양태에서, DAC 억제제, 파노비노스타트 (화합물 A19), 또는 PCT 공개 번호 WO 2014/072493에 개시된 화합물은 2 mg 내지 30 mg, 5 mg 내지 20 mg, 또는 10 mg 내지 15 mg, 예를 들어 2 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 또는 30 mg의 용량으로, 예를 들어 매일 1회, 1주 3회, 또는 매주 1회, 예를 들어 1주 투여/1주 휴약, 1주 투약/3주 휴약, 또는 2주 투약/1주 휴약의 스케줄로 투여된다. 한 실시양태에서, DAC 억제제 또는 파노비노스타트 (화합물 A19)는 5 mg 내지 15 mg, 예를 들어 약 10 mg의 용량으로, 예를 들어 1주 3회, 예를 들어 1주 투약/3주 휴약 또는 1주 투약/1주 휴약의 스케줄로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, DAC 억제제 또는 파노비노스타트 (화합물 A19)는 15 mg 내지 25 mg, 예를 들어 20 mg의 용량으로, 예를 들어 1주 3회, 예를 들어 2주 투약/3주 휴약의 스케줄로 투여된다.
일부 실시양태에서, DAC 억제제, 파노비노스타트 (화합물 A19), 또는 PCT 공개 번호 WO 2014/072493에 개시된 화합물은 경구로 투여된다.
한 실시양태에서, DAC 억제제, 파노비노스타트 (화합물 A19), 또는 PCT 공개 번호 WO 2014/072493에 개시된 화합물은, 예를 들어 경구로, 예를 들어 1주 3회 (예를 들어, 1주 투약/3주 휴약 또는 1주 투약/1주 휴약의 스케줄로) 5 mg 내지 15 mg의 용량으로 (예를 들어, 10 mg의 용량으로) 투여되고, PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는, 예를 들어 정맥내 주입에 의해, 예를 들어 4주마다 1회 300 mg 내지 500 mg의 용량으로 (예를 들어, 400 mg의 용량으로) 투여된다.
한 실시양태에서, DAC 억제제, 파노비노스타트 (화합물 A19), 또는 PCT 공개 번호 WO 2014/072493에 개시된 화합물은 결장직장암 (예를 들어, MSS CRC), 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC), 또는 유방암 (예를 들어, 삼중 음성 유방암 (TNBC))을 치료하기 위해 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)와 조합되어 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 조합, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 시토크롬 P450 (예를 들어, 11B2), 알도스테론 또는 혈관신생 중 1종 이상의 억제제, 오실로드로스타트 (화합물 A20), 또는 PCT 공개 번호 WO2007/024945에 개시된 화합물을 포함하거나 또는 그와 조합되어 사용된다. 한 실시양태에서, 시토크롬 P450 (예를 들어, 11B2), 알도스테론 또는 혈관신생 중 1종 이상의 억제제는 오실로드로스타트 (화합물 A20) 또는 PCT 공개 번호 WO2007/024945에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, PD-1 항체 분자는 장애, 예컨대 쿠싱 증후군, 고혈압 또는 심부전을 치료하기 위해 오실로드로스타트 (화합물 A20), 또는 PCT 공개 번호 WO2007/024945에 개시된 화합물과 조합되어 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 조합, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 IAP 억제제, (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드 (화합물 A21) 또는 US 8,552,003에 개시된 화합물을 포함하거나 또는 그와 조합되어 사용된다. 실시양태에서, IAP 억제제는 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드 (화합물 A21) 또는 미국 특허 8,552,003에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, PD-1 항체 분자는 장애, 예컨대 다발성 골수종, 결장직장암 (CLC), 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC), 유방암 (예를 들어, 삼중-음성 유방암 (TNBC)), 난소암, 췌장암 또는 조혈 장애를 치료하기 위해 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드 (화합물 A21), 또는 미국 특허 8,552,003에 개시된 화합물과 조합되어 사용된다. 일부 실시양태에서, 암은 결장직장암 (예를 들어, 미소위성체 안정한 결장직장암 (MSS CRC), 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암), 또는 유방암 (예를 들어, 삼중 음성 폐암 (TNBC))으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, IAP 억제제, (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드 (화합물 A21), 또는 미국 특허 번호 8,552,003에 개시된 화합물은 CIAP1, XIAP, 및 임의로 CIAP2의 BIR3 도메인에 결합하는 경구 소분자 SMAC-모방체이다. CIAP1 및 CIAP2 단백질은 TNF 사멸 수용체 패밀리 단백질 복합체의 성분이다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 일부 실시양태에서, IAP 억제제, (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드 (화합물 A21), 또는 미국 특허 번호 8,552,003에 개시된 화합물의 결합은 CIAP1의 E3 리가제 기능을 활성화시키고/거나, CIAP1의 유비퀴틴화 및 프로테오솜 분해를 유도하고/거나, 수용체의 하류 NF-κB 신호전달을 활성화시킬 수 있는 것으로 여겨진다 (Gyrd-Hansen M, Meier P (2010) Nat. Rev. Cancer p. 561-74). 일부 실시양태에서, IAP 억제제, (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드 (화합물 A21), 또는 미국 특허 번호 8,552,003에 개시된 화합물은 대상체에서 항종양 면역을 증가시키기 위해 사용된다. 예를 들어, IAP 억제제, (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드 (화합물 A21), 또는 미국 특허 번호 8,552,003에 개시된 화합물은 시험관내에서 공-자극 후 인간 및 마우스 T 세포 증식 및 기능을 증진시키고/거나, 생체내에서, 예를 들어 NF-κB의 활성화를 통해 예방적 및 치료적 항종양 백신에 대한 반응을 증진시킬 수 있다 (Dougan et al. (2010) J. Exp. Med. p. 2195-206). NF-κB 활성은 위험-연관 염증성 분자의 방출에 반응하여 면역원성 세포 사멸 동안 T 세포의 교차-프라이밍에 수반되며 (Yatim et al. (2015) Science p. 328-34), 이는 T 세포 기능 및 항종양 면역을 증진시키기 위한 메카니즘을 나타낸다. 또 다른 예로서, IAP 억제제, (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드 (화합물 A21), 또는 미국 특허 번호 8,552,003에 개시된 화합물은 단핵구-유래 수지상 세포를 CD40 라이게이션과 유사하게 아폽토시스로부터 보호할 수 있다 (Knights et al. (2013) Cancer Immunol. Immunother. p. 321-35).
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조합은 IAP 억제제, (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드 (화합물 A21), 또는 미국 특허 번호 8,552,003에 개시된 화합물, 및 면역 체크포인트 분자의 억제제, 예를 들어 PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)를 포함한다.
이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 일부 실시양태에서, IAP 억제제, (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드 (화합물 A21) 또는 미국 특허 번호 8,552,003에 개시된 화합물은 TNF 수용체 패밀리 구성원의 하류 NF-kB 신호전달을 활성화시키는 경구로 이용가능한 소분자인 것으로 여겨진다. NF-κB는 면역 세포에서 전사의 마스터 조절제이고, 또한 직접적으로 종양 세포에서 작용한다 (Perkins (2012) Nat. Rev. Cancer p. 121-32). 전임상 데이터는 NF-κB 활성이 면역원성 세포 사멸을 겪는 CD8+ T 림프구의 교차-프라이밍에 요구되는 것으로 시사한다 (Yatim et al. (2015) Science p. 328-34). T 림프구의 화합물 A21 자극된 증식은 시험관내에서 IFN감마를 유도하였고 IL-10의 생산을 억제하였다. 화합물 A21을 사용한 임상 연구는 TNF알파, IL-8, IL-10 및 CCL2를 포함한 순환 시토카인의 유도를 입증하였다 (Infante et al. (2014) J. Clin. Oncol. p. 3103-10). 임상 데이터는 화합물 A21이 파클리탁셀을 사용한 치료에 대한 TNBC의 병리학적 완전 반응의 비율을 증가시킨 것으로 시사한다. 일부 실시양태에서, IAP 억제제, (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드 (화합물 A21), 또는 미국 특허 번호 8,552,003에 개시된 화합물은 PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)의 항종양 활성을 증진시키거나, 또는 이를 증진시키는데 사용된다.
일부 실시양태에서, IAP 억제제, (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드 (화합물 A21), 또는 미국 특허 번호 8,552,003에 개시된 화합물, 및 면역 체크포인트 분자의 억제제, 예를 들어 PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는 각각, 조합시에 목적하는 항종양 활성을 달성하는 용량 및/또는 시간 스케줄로 투여된다.
이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 1800 mg 이하인 IAP 억제제, (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드 (화합물 A21), 또는 미국 특허 번호 8,552,003에 개시된 화합물은, 예를 들어 약동학적 데이터에 기초하여 활성인 것으로 여겨진다. 예를 들어, 320 mg으로 치료된 2명의 환자의 쌍을 이룬 피부 생검에서, 둘 다는 화합물 A21에 의해 표적화되는 단백질인 CIAP1의 분해를 나타냈으며; 더 낮은 용량 (160 mg 이하)으로 치료된 환자로부터 수집된 피부 생검은 덜 일관된 약역학적 활성을 나타냈다 (Infante et al. (2014) J. Clin. Oncol. p. 3103-10). 일부 실시양태에서, 900 mg 초과의 용량은 임상 효능에 요구되지 않는다. 특정 상황에서, 1800 mg의 화합물 A21의 용량은 파클리탁셀과 조합되어 제공되었을 때 불량하게 허용되었다. 따라서, 한 실시양태에서, IAP 억제제, (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드 (화합물 A21), 또는 미국 특허 번호 8,552,003에 개시된 화합물은, 예를 들어 1주 1회 300 mg 내지 900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, IAP 억제제, (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드 (화합물 A21), 또는 미국 특허 번호 8,552,003에 개시된 화합물은 1주 1회보다 덜 빈번하게, 예를 들어 2주마다 1회, 3주마다 1회, 또는 4주마다 1회 투여된다.
한 실시양태에서, IAP 억제제 또는 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드 (화합물 A21) 또는 US 8,552,003에 개시된 화합물은, 예를 들어 매주 1회 대략 1800 mg 이하의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, IAP 억제제, (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드 (화합물 A21), 또는 미국 특허 번호 8,552,003에 개시된 화합물은, 예를 들어 1주 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 또는 4주마다 1회 약 160 mg 내지 약 1800 mg, 약 200 mg 내지 약 1200 mg, 약 300 mg 내지 약 900 mg, 400 mg 내지 약 800 mg, 또는 약 500 mg 내지 약 700 mg의 용량으로, 예를 들어 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 또는 약 900 mg의 용량으로 투여된다.
특정 실시양태에서, IAP 억제제, (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드 (화합물 A21), 또는 미국 특허 번호 8,552,003에 개시된 화합물은 매주 1회 약 200 mg 내지 약 400 mg, 예를 들어 약 300 mg의 용량으로 투여된다. 다른 실시양태에서, IAP 억제제, (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드 (화합물 A21), 또는 미국 특허 번호 8,552,003에 개시된 화합물은 1주 1회 약 800 mg 내지 약 1000 mg, 예를 들어 약 900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, IAP 억제제, (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드 (화합물 A21), 또는 미국 특허 번호 8,552,003에 개시된 화합물은 4주마다 1회 약 200 mg 내지 약 400 mg, 예를 들어 약 300 mg의 용량으로 투여된다.
특정 실시양태에서, IAP 억제제, (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드 (화합물 A21), 또는 미국 특허 번호 8,552,003에 개시된 화합물은 경구로 투여된다.
일부 실시양태에서, IAP 억제제, (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드 (화합물 A21), 또는 미국 특허 번호 8,552,003에 개시된 화합물은 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)와 조합되어 투여된다. 한 실시양태에서, IAP 억제제, (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드 (화합물 A21), 또는 미국 특허 번호 8,552,003에 개시된 화합물은, 예를 들어 경구로, 예를 들어 1주 1회 200 mg 내지 400 mg의 용량으로 (예를 들어, 300 mg의 용량으로) 투여되고, PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는, 예를 들어 정맥내 주입에 의해, 예를 들어 4주마다 1회 300 mg 내지 500 mg의 용량으로 (예를 들어, 400 mg의 용량으로) 투여된다.
특정 실시양태에서, IAP 억제제, 예를 들어 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-플루오로벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드 (화합물 A21), 또는 미국 특허 번호 8,552,003에 개시된 화합물은 결장직장암 (예를 들어, MSS CRC), 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC)), 또는 유방암 (예를 들어, 삼중-음성 유방암 (예를 들어, NTBC))을 치료하기 위해 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)와 조합되어 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 조합, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 스무슨드 (SMO) 억제제, 소니데깁 포스페이트 (화합물 A22), (R)-2-(5-(4-(6-벤질-4,5-디메틸피리다진-3-일)-2-메틸피페라진-1-일)피라진-2-일)프로판-2-올 (화합물 A25), 또는 PCT 공개 번호 WO 2007/131201 또는 WO 2010/007120에 개시된 화합물을 포함하거나 또는 그와 조합되어 사용된다. 한 실시양태에서, SMO 억제제는 소니데깁 포스페이트 (화합물 A22), (R)-2-(5-(4-(6-벤질-4,5-디메틸피리다진-3-일)-2-메틸피페라진-1-일)피라진-2-일)프로판-2-올 (화합물 A25), 또는 PCT 공개 번호 WO 2007/131201 또는 WO 2010/007120에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, PD-1 항체 분자는 장애, 예컨대 암, 수모세포종, 소세포 폐암, 전립선암, 기저 세포 암종, 췌장암, 또는 염증을 치료하기 위해 소니데깁 포스페이트 (화합물 A22), (R)-2-(5-(4-(6-벤질-4,5-디메틸피리다진-3-일)-2-메틸피페라진-1-일)피라진-2-일)프로판-2-올 (화합물 A25), 또는 PCT 공개 번호 WO 2007/131201 또는 WO 2010/007120에 개시된 화합물과 조합되어 사용된다.
특정 실시양태에서, 소니데깁 포스페이트 (화합물 A22)는 약 20 내지 500 mg, 예를 들어 약 40 mg 내지 400 mg, 약 50 mg 내지 300 mg, 또는 약 100 mg 내지 200 mg, 예를 들어 약 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 또는 300 mg의 용량으로 투여된다. 투여 스케줄은, 예를 들어 격일 내지 매일, 1일 2회 또는 3회로 달라질 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 조합, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 Alk 억제제, 세리티닙 (또한 지카디아로 공지됨; 화합물 A23) 또는 PCT 공개 번호 WO 2007/131201에 개시된 화합물을 포함하거나 또는 그와 조합되어 사용된다. 한 실시양태에서, Alk 억제제는 세리티닙 (화합물 A23) 또는 PCT 공개 번호 WO 2007/131201에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, PD-1 항체 분자는 장애, 예컨대 비소세포 폐암 또는 고형 종양을 치료하기 위해 세리티닙 (화합물 A23), 또는 PCT 공개 번호 WO 2007/131201에 개시된 화합물과 조합되어 사용된다.
한 실시양태에서, Alk 억제제 또는 세리티닙 (화합물 A23)은, 예를 들어 매일 1회 대략 750 mg의 용량으로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 조합, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 JAK 및/또는 CDK4/6 억제제, 7-시클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드 (화합물 A24), 또는 미국 특허 8,415,355 또는 미국 특허 8,685,980에 개시된 화합물을 포함하거나 또는 그와 조합되어 사용된다. 한 실시양태에서, JAK 및/또는 CDK4/6 억제제는 7-시클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드 (화합물 A24) 또는 미국 특허 8,415,355 또는 미국 특허 8,685,980에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, PD-1 항체 분자는 장애, 예컨대 림프종, 신경계암, 흑색종, 유방암, 또는 고형 종양을 치료하기 위해 7-시클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드 (화합물 A24), 또는 US 8,415,355 또는 US 8,685,980에 개시된 화합물과 조합되어 사용된다.
한 실시양태에서, JAK 및/또는 CDK4/6 억제제 또는 7-시클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드 (화합물 A24)는, 예를 들어 1일에 대략 200-600 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물은 약 200, 300, 400, 500, 또는 600 mg, 또는 약 200-300, 300-400, 400-500, 또는 500-600 mg의 용량으로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 조합, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 프로락틴 수용체 (PRLR) 억제제, 미국 특허 7,867,493에 개시된 바와 같은 인간 모노클로날 항체 분자 (화합물 A26)를 포함하거나 또는 그와 조합되어 사용된다. 한 실시양태에서, PRLR 억제제는 US 7,867,493에 개시된 인간 모노클로날 항체 (화합물 A26)이다. 한 실시양태에서, PD-1 항체 분자는 장애, 예컨대, 암, 전립선암 또는 유방암을 치료하기 위해 미국 특허 7,867,493에 기재된 인간 모노클로날 항체 분자 (화합물 A26)와 조합되어 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 조합, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 PIM 키나제 억제제, N-(4-((1R,3S,5S)-3-아미노-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드 (화합물 A27) 또는 PCT 공개 번호 WO 2010/026124에 개시된 화합물을 포함하거나 또는 그와 조합되어 사용된다. 한 실시양태에서, PIM 키나제 억제제는 N-(4-((1R,3S,5S)-3-아미노-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드 (화합물 A27) 또는 PCT 공개 번호 WO 2010/026124에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, PD-1 항체 분자는 장애, 예컨대 다발성 골수종, 골수이형성 증후군, 골수성 백혈병 또는 비-호지킨 림프종을 치료하기 위해 N-(4-((1R,3S,5S)-3-아미노-5-메틸시클로헥실)피리딘-3-일)-6-(2,6-디플루오로페닐)-5-플루오로피콜린아미드 (화합물 A27), 또는 PCT 공개 번호 WO 2010/026124에 개시된 화합물과 조합되어 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 조합, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 Wnt 신호전달 억제제, 2-(2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드 (화합물 A28) 또는 PCT 공개 번호 WO 2010/101849에 개시된 화합물을 포함하거나 또는 그와 조합되어 사용된다. 한 실시양태에서, Wnt 신호전달 억제제는 2-(2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드 (화합물 A28) 또는 PCT 공개 번호 WO 2010/101849에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, Wnt 신호전달 억제제는 2-(2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드 (화합물 A28)이다. 한 실시양태에서, PD-1 항체 분자는 장애, 예컨대 고형 종양 (예를 들어, 두경부암, 편평 세포 암종, 유방암, 췌장암 또는 결장암)을 치료하기 위해 2-(2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드 (화합물 A28), 또는 PCT 공개 번호 WO 2010/101849에 개시된 화합물과 조합되어 사용된다. 특정 실시양태에서, 암은 피부암 (예를 들어, 흑색종), 미소위성체 불안정성-높은 (MSI-높은) 고형 종양, 췌장암 또는 유방암 (예를 들어, 삼중 음성 유방암 (TNBC))으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 2-(2',3-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)-N-(5-(피라진-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드 (화합물 A28)는 약 1 내지 50 mg, 예를 들어 약 2 mg 내지 45 mg, 약 3 mg 내지 40 mg, 약 5 mg 내지 35 mg, 5 mg 내지 10 mg, 또는 약 10 mg 내지 30 mg, 예를 들어 약 2 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 또는 40 mg의 용량으로 투여된다. 투여 스케줄은, 예를 들어 격일 내지 매일, 1일 2회 또는 3회로 달라질 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 조합, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 BRAF 억제제, 엔코라페닙 (화합물 A29), 또는 PCT 공개 번호 WO 2011/025927에 개시된 화합물을 포함하거나 또는 그와 조합되어 사용된다. 한 실시양태에서, BRAF 억제제는 엔코라페닙 (화합물 A29) 또는 PCT 공개 번호 WO 2011/025927에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, PD-1 항체 분자는 장애, 예컨대 비소세포 폐암, 흑색종 또는 결장직장암을 치료하기 위해 엔코라페닙 (화합물 A29), 또는 PCT 공개 번호 WO 2011/025927에 개시된 화합물과 조합되어 사용된다.
한 실시양태에서, BRAF 억제제 또는 엔코라페닙 (화합물 A29)은, 예를 들어 1일에 약 200-300, 200-400, 또는 300-400 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물은 약 200, 약 300 또는 약 400 mg의 용량으로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 조합, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 CDK4/6 억제제, 7-시클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-((1R,6S)-9-메틸-4-옥소-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드 (화합물 A30), 또는 PCT 공개 번호 WO 2011/101409에 개시된 화합물을 포함하거나 또는 그와 조합되어 사용된다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 7-시클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-((1R,6S)-9-메틸-4-옥소-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드 (화합물 A30) 또는 PCT 공개 번호 WO 2011/101409에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, PD-1 항체 분자는 장애, 예컨대 암, 외투세포 림프종, 지방육종, 비소세포 폐암, 흑색종, 편평세포 식도암 또는 유방암을 치료하기 위해 7-시클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-((1R,6S)-9-메틸-4-옥소-3,9-디아자비시클로[4.2.1]노난-3-일)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드 (화합물 A30), 또는 PCT 공개 번호 WO 2011/101409에 개시된 화합물과 조합되어 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 조합, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 HER3 억제제, 화합물 A31, 또는 PCT 공개 번호 WO 2012/022814에 개시된 화합물을 포함하거나 또는 그와 조합되어 사용된다. 한 실시양태에서, HER3 억제제는 화합물 A31 또는 PCT 공개 WO 2012/022814에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, PD-1 항체 분자는 장애, 예컨대 위암, 식도암, 두경부암, 편평세포 암종, 위암, 유방암 (예를 들어, 전이성 유방암), 또는 소화기/위장 암을 치료하기 위해 화합물 A31, 또는 PCT 공개 WO 2012/022814에 개시된 화합물과 조합되어 사용된다.
일부 실시양태에서, 화합물 A31은 인간 모노클로날 항체 분자이다.
한 실시양태에서, HER3 억제제 또는 화합물 A31은 약 3, 10, 20, 또는 40 mg/kg의 용량으로, 예를 들어 매주 1회 (QW) 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물은 약 3-10, 10-20, 또는 20-40 mg/kg의 용량으로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 조합, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 FGFR2 및/또는 FGFR4 억제제, 화합물 A32, 또는 공개문헌 PCT 공개 번호 WO 2014/160160에 개시된 화합물 (예를 들어, FGFR2 및/또는 FGFR4에 대한 항체 분자 약물 접합체, 예를 들어 mAb 12425)을 포함하거나 또는 그와 조합되어 사용된다. 한 실시양태에서, FGFR2 및/또는 FGFR4 억제제는 화합물 A32 또는 공개문헌 PCT 공개 번호 WO 2014/160160에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, PD-1 항체 분자는 장애, 예컨대 암, 위암, 유방암, 횡문근육종, 간암, 부신암, 폐암, 식도암, 결장암 또는 자궁내막암을 치료하기 위해 화합물 A32 또는 표 7에 기재된 바와 같은 화합물과 조합되어 사용된다.
일부 실시양태에서, 화합물 A32는 FGFR2 및/또는 FGFR4에 대한 항체 분자 약물 접합체, 예를 들어 mAb 12425이다.
또 다른 실시양태에서, 조합, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 M-CSF 억제제, 화합물 A33, 또는 PCT 공개 번호 WO 2004/045532에 개시된 화합물 (예를 들어, M-CSF에 대한 항체 분자 또는 Fab 단편)을 포함하거나 또는 그와 조합되어 사용된다. 한 실시양태에서, M-CSF 억제제는 화합물 A33 또는 PCT 공개 번호 WO 2004/045532에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, PD-1 항체 분자는 장애, 예컨대 암, 전립선암, 유방암 또는 색소성 융모결절성 활막염 (PVNS)을 치료하기 위해 화합물 A33, 또는 PCT 공개 번호 WO 2004/045532에 기재된 화합물과 조합되어 사용된다.
실시양태에서, 화합물 A33은 M-CSF에 대한 모노클로날 항체 분자 또는 그의 단편 (예를 들어, Fab 단편)이다. 실시양태에서, M-CSF 억제제 또는 화합물 A33은 약 10mg/kg의 평균 용량으로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 조합, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 MEK 억제제, 비니메티닙 (화합물 A34), 또는 PCT 공개 번호 WO 2003/077914에 개시된 화합물을 포함하거나 또는 그와 조합되어 사용된다. 한 실시양태에서, MEK 억제제는 비니메티닙 (화합물 A34), 또는 PCT 공개 번호 WO 2003/077914에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, PD-1 항체 분자는 장애, 예컨대 비소세포 폐암, 다계통 유전 장애, 흑색종, 난소암, 소화기/위장 암, 류마티스 관절염 또는 결장직장암을 치료하기 위해 비니메티닙 (화합물 A34), 또는 PCT 공개 번호 WO 2003/077914에 개시된 화합물과 조합되어 사용된다.
한 실시양태에서, MEK 억제제 또는 비니메티닙 (화합물 A34)은, 예를 들어 1일 2회 약 45 mg의 용량으로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 조합, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 c-KIT, 히스타민 방출, Flt3 (예를 들어, FLK2/STK1) 또는 PKC 중 1종 이상의 억제제, 미도스타우린 (화합물 A35) 또는 PCT 공개 번호 WO 2003/037347에 개시된 화합물을 포함하거나 또는 그와 조합되어 사용된다. 한 실시양태에서, 억제제는 미도스타우린 (화합물 A35) 또는 PCT 공개 번호 WO 2003/037347에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, c-KIT, 히스타민 방출, Flt3 (예를 들어, FLK2/STK1) 또는 PKC 중 1종 이상의 억제제는 미도스타우린이다. 한 실시양태에서, PD-1 항체 분자는 장애, 예컨대 암, 결장직장암, 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군, 연령-관련 황반 변성, 당뇨병성 합병증, 또는 피부과 장애를 치료하기 위해 미도스타우린 (화합물 A35), 또는 PCT 공개 번호 WO 2003/037347에 개시된 화합물과 조합되어 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 조합, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 TOR 억제제 (예를 들어, mTOR 억제제), 에베롤리무스 (또한 아피니토르로 공지됨; 화합물 A36) 또는 PCT 공개 번호 WO 2014/085318에 개시된 화합물을 포함하거나 또는 그와 조합되어 사용된다. 한 실시양태에서, TOR 억제제는 에베롤리무스 (화합물 A36) 또는 PCT 공개 번호 WO 2014/085318에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, PD-1 항체 분자는 장애, 예컨대 결장직장암, 간질성 폐 질환, 소세포 폐암, 호흡기/흉부 암, 전립선암, 다발성 골수종, 육종, 연령-관련 황반 변성, 골암, 결절성 경화증, 비소세포 폐암, 내분비암, 림프종, 신경계 장애, 성상세포종, 자궁경부암, 신경계암, 백혈병, 면역 장애, 이식 거부, 위암, 흑색종, 간질, 유방암 (예를 들어, 삼중-음성 유방암 (TNBC) 또는 방광암을 치료하기 위해 에베롤리무스 (화합물 A36)와 조합되어 사용된다. 일부 실시양태에서, 암은 결장직장암 (예를 들어, 미소위성체 안정한 결장직장암 (MSS CRC), 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암) 또는 유방암 (예를 들어, 삼중 음성 폐암 (TNBC))으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제, 에베롤리무스 (화합물 A36), 또는 PCT 공개 번호 WO 2014/085318에 개시된 화합물은 포유동물 라파마이신 표적 (mTOR), 세린-트레오닌 키나제, PI3K/AKT 경로의 하류를 억제한다. mTOR 경로는 여러 인간 암에서 이상조절된다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 일부 실시양태에서, mTOR 억제제, 에베롤리무스 (화합물 A36), 또는 PCT 공개 번호 WO 2014/085318에 개시된 화합물은 세포내 단백질인 FKBP-12에 결합하여, mTOR 복합체 1 (mTORC1)과의 억제 복합체 형성 및 이에 따른 mTOR 키나제 활성의 억제를 유발하는 것으로 여겨진다. 에베롤리무스 (화합물 A36)는 단백질 합성에 수반되는 mTOR의 하류 이펙터인 S6 리보솜 단백질 키나제 (S6K1) 및/또는 진핵 개시 인자 4E-결합 단백질 (4E-BP1)의 활성을 감소시킬 수 있다. S6K1은 mTORC1의 기질이고, 에스트로겐 수용체의 활성화 도메인 1을 인산화하여 수용체의 리간드-독립적 활성화를 유발한다. 추가로, 에베롤리무스 (화합물 A36)는 저산소증-유도성 인자 (예를 들어, HIF-1)의 발현을 억제하고/거나 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)의 발현을 감소시킬 수 있다. 에베롤리무스 (화합물 A36)에 의한 mTOR의 억제는 시험관내 및/또는 생체내 연구에서 세포 증식, 혈관신생 및 글루코스 흡수를 감소시키는 것으로 제시되었다. PI3K/Akt/mTOR 경로의 구성적 활성화는 유방암에서 내분비 저항성에 기여할 수 있다. 시험관내 연구는 에스트로겐-의존성 및 HER2+ 유방암 세포가 에베롤리무스 (화합물 A36)의 억제 효과에 감수성이고, 에베롤리무스 및 Akt, HER2 또는 아로마타제 억제제를 사용한 조합 치료가 상승작용적 방식으로 에베롤리무스 (화합물 A36)의 항종양 활성을 증진시킨다는 것을 제시한다. mTORC1 신호전달의 2종의 조절제는 종양유전자 억제자 투베린-경화증 복합체 1 및 2 (TSC1, TSC2)이다. TSC1 또는 TSC2의 상실 또는 불활성화는 하류 신호전달의 활성화로 이어진다. 유전 장애인 TSC에서, TSC1 또는 TSC2 유전자 내 불활성화 돌연변이는 신체 전반에 걸쳐 과오종 형성으로 이어진다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조합은 mTOR 억제제, 에베롤리무스 (화합물 A36), 또는 PCT 공개 번호 WO 2014/085318에 개시된 화합물, 및 면역 체크포인트 분자의 억제제, 예를 들어 PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)를 포함한다.
에베롤리무스 (화합물 A36)는 클리닉에서, 종양 세포 내 mTOR 활성을 억제하기 위해 매일 10 mg의 용량으로 직접적 항종양제로서, 및 실질 기관 이식이 요구되는 환자에서 T 림프구 기능을 억제하기 위해 매일 1.5-2.0 mg으로 면역억제제로서 사용되었다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 일부 실시양태에서, 이들 용량 및 스케줄로의 에베롤리무스 (화합물 A36)는 효과적인 항종양 반응을 손상시킬 것으로 예상될 것으로 여겨진다. 면역노화는, 고령자에서 발생하며 인플루엔자 백신접종을 포함한 백신접종에 대한 감소된 반응을 포함하는 면역 기능의 저하이다. 연령에 따른 면역 기능의 저하는 항원에 의한 자극에 대해 감소된 반응을 갖는 PD-1-양성 "소진된" T 림프구의 증가를 포함한다 (Lages et al. (2010) Aging Cell 9, 785-798). 임상 데이터는 1주에 5 mg의 용량이 면역자극성이어서, 위약 처리와 비교하여 PD-1-양성 CD4+ 및 CD8+ 림프구의 백분율을 감소시키고 고령 대상체에서 인플루엔자 백신에 대한 반응을 증진시킬 수 있는 것으로 시사한다 (Mannick et al. (2014) Sci. Transl. Med. Vol. 6, Issue 268, pp. 268ra179). 특정 실시양태에서, mTOR 억제제, 에베롤리무스 (화합물 A36), 또는 PCT 공개 번호 WO 2014/085318에 개시된 화합물의 면역자극 용량은 PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)의 항종양 활성을 증진시키거나, 또는 이를 증진시키는데 사용된다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제, 에베롤리무스 (화합물 A36), 또는 PCT 공개 번호 WO 2014/085318에 개시된 화합물, 및 면역 체크포인트 분자의 억제제, 예를 들어 PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는 각각, 조합시에 목적하는 항종양 활성을 달성하는 용량 및/또는 시간 스케줄로 투여된다.
일부 실시양태에서, 성인 암 적응증 (예를 들어 유방암 (예를 들어, TNBC), 신세포 암종 및 신경내분비 종양 (예를 들어, 비정형 폐 암종 종양)에 대해 승인된 에베롤리무스 (화합물 A36)의 용량은 매일 10 mg이다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 일부 실시양태에서, 그의 하류 표적 S6 키나제 (S6K)의 mTOR-매개된 인산화에 기초한 모델링 및 시뮬레이션은 20 mg 매주 투여 요법이 mTOR-매개된 S6K 인산화를 거의 완전히 억제하였고, 5 mg 매주 투여 요법이 S6K 인산화를 50% 초과 억제하였고, 0.5 mg 매일 투여 요법이 S6K 인산화를 투여 간격에 걸쳐 약 38% 억제한 것으로 예측한 것으로 여겨진다 (Mannick et al. (2014) Sci. Transl. Med. Vol. 6, Issue 268, pp. 268ra179; Tanaka (2008) J. Clin. Oncol. p. 1596-602). 따라서, 특정 실시양태에서, mTOR 억제제, 에베롤리무스 (화합물 A36) 또는 PCT 공개 번호 WO 2014/085318에 개시된 화합물은 5 mg 매주 1회 (QW)의 용량으로, 예를 들어 PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)와 조합되어 투여된다. 다른 실시양태에서, 예를 들어 5 mg 매주 1회 (QW)의 용량이 잘 허용되지 않을 때, 0.5 mg 1일 1회 (QD)의 용량이 또한 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제, 에베롤리무스 (화합물 A36) 또는 PCT 공개 번호 WO 2014/085318에 개시된 화합물은 1주 1회 5 mg 이하의 용량으로 투여된다.
한 실시양태에서, TOR 억제제 또는 에베롤리무스 (화합물 A36)는 약 2.5-20 mg/일의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물은 약 2.5, 5, 10 또는 20 mg/일, 예를 들어 약 2.5-5, 5-10 또는 10-20 mg/일의 용량으로 투여된다.
한 실시양태에서, mTOR 억제제, 에베롤리무스 (화합물 A36) 또는 PCT 공개 번호 WO 2014/085318에 개시된 화합물은, 예를 들어 매주 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 또는 4주마다 1회 1 mg 내지 10 mg, 2 mg 내지 8 mg, 3 mg 내지 7 mg, 또는 4 mg 내지 6 mg의 용량으로, 예를 들어 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 또는 10 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, mTOR 억제제, 에베롤리무스 (화합물 A36) 또는 PCT 공개 번호 WO 2014/085318에 개시된 화합물은, 예를 들어 매주 1회 4 mg 내지 6 mg, 예를 들어 5 mg의 용량으로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, mTOR 억제제, 에베롤리무스 (화합물 A36) 또는 PCT 공개 번호 WO 2014/085318에 개시된 화합물은, 예를 들어 1일 1회 또는 매주 1회 0.1 mg 내지 1 mg, 0.2 mg 내지 0.8 mg, 0.3 mg 내지 0.7 mg, 또는 0.4 mg 내지 0.6 mg, 예를 들어 0.1 mg, 0.2 mg, 0.3 mg, 0.4 mg, 0.5 mg, 0.6 mg, 0.7 mg, 0.8 mg, 0.9 mg, 또는 1 mg의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제, 에베롤리무스 (화합물 A36) 또는 PCT 공개 번호 WO 2014/085318에 개시된 화합물은 경구로 투여된다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제, 에베롤리무스 (화합물 A36) 또는 PCT 공개 번호 WO 2014/085318에 개시된 화합물은, 예를 들어 경구로, 예를 들어 1주 1회, 2 mg 내지 8 mg의 용량으로 (예를 들어, 5 mg의 용량으로) 투여되고, PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는, 예를 들어 정맥내 주입에 의해, 예를 들어 4주마다 1회 300 mg 내지 500 mg의 용량으로 (예를 들어, 400 mg의 용량으로) 투여된다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제, 에베롤리무스 (화합물 A36) 또는 PCT 공개 번호 WO 2014/085318에 개시된 화합물은 결장직장암 (예를 들어, MSS CRC), 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC)), 또는 유방암 (예를 들어, 삼중 음성 유방암 (NTBC))을 치료하기 위해 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)와 조합되어 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 조합, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 VEGFR-2, PDGFR베타, KIT 또는 Raf 키나제 C 중 1종 이상의 억제제, 1-메틸-5-((2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일)옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 (화합물 A37) 또는 PCT 공개 번호 WO 2007/030377에 개시된 화합물을 포함하거나 또는 그와 조합되어 사용된다. 한 실시양태에서, VEGFR-2, PDGFR베타, KIT 또는 Raf 키나제 C 중 1종 이상의 억제제는 1-메틸-5-((2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일)옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 (화합물 A37) 또는 PCT 공개 번호 WO 2007/030377에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, PD-1 항체 분자는 장애, 예컨대 암, 흑색종, 또는 고형 종양을 치료하기 위해 1-메틸-5-((2-(5-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-4-일)옥시)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2-아민 (화합물 A37), 또는 PCT 공개 번호 WO 2007/030377에 개시된 화합물과 조합되어 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 조합, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 소마토스타틴 효능제 및/또는 성장 호르몬 방출 억제제, 파시레오티드 디아스파르테이트 (또한 시그니포로 공지됨; 화합물 A38) 또는 PCT 공개 번호 WO2002/010192 또는 미국 특허 번호 7,473,761에 개시된 화합물을 포함하거나 또는 그와 조합되어 사용된다. 한 실시양태에서, 소마토스타틴 효능제 및/또는 성장 호르몬 방출 억제제는 파시레오티드 디아스파르테이트 (화합물 A38) 또는 PCT 공개 번호 WO2002/010192 또는 미국 특허 번호 7,473,761에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, PD-1 항체 분자는 장애, 예컨대 전립선암, 내분비암, 신경계암, 신경내분비 종양 (NET) (예를 들어, 비정형 폐 카르시노이드 종양), 피부암 (예를 들어, 흑색종 또는 메르켈 세포 암종), 췌장암, 간암, 쿠싱 증후군, 위장 장애, 선단비대증, 간 및 담도 장애 또는 간 경변증을 치료하기 위해 파시레오티드 디아스파르테이트 (화합물 A38), 또는 PCT 공개 번호 WO2002/010192 또는 미국 특허 번호 7,473,761에 개시된 화합물과 조합되어 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 조합, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 신호 전달 조정제 및/또는 혈관신생 억제제, 도비티닙 (화합물 A39) 또는 PCT 공개 번호 WO 2009/115562에 개시된 화합물을 포함하거나 또는 그와 조합되어 사용된다. 한 실시양태에서, 신호 전달 조정제 및/또는 혈관신생 억제제는 도비티닙 (화합물 A39) 또는 PCT 공개 번호 WO 2009/115562에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, PD-1 항체 분자는 장애, 예컨대 암, 호흡기/흉부 암, 다발성 골수종, 전립선암, 비소세포 폐암, 내분비암, 또는 신경학적 유전 장애를 치료하기 위해 도비티닙 (화합물 A39), 또는 PCT 공개 번호 WO 2009/115562에 개시된 화합물과 조합되어 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 조합, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 EGFR 억제제, (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드 (화합물 A40) 또는 PCT 공개 번호 WO 2013/184757에 개시된 화합물을 포함하거나 또는 그와 조합되어 사용된다. 한 실시양태에서, EGFR 억제제는 (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드 (화합물 A40) 또는 PCT 공개 번호 WO 2013/184757에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, PD-1 항체 분자는 장애, 예컨대 암, 예를 들어 고형 종양을 치료하기 위해 (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드 (화합물 A40), 또는 PCT 공개 번호 WO 2013/184757에 개시된 화합물과 조합되어 사용된다.
일부 실시양태에서, EGFR 억제제, (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드 (화합물 A40) 또는 PCT 공개 번호 WO 2013/184757에 개시된 화합물은 공유, 비가역적 티로신 키나제 억제제이다. 특정 실시양태에서, EGFR 억제제, (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드 (화합물 A40) 또는 PCT 공개 번호 WO 2013/184757에 개시된 화합물은 EGFR 돌연변이 (L858R, ex19del) 활성화를 억제한다. 다른 실시양태에서, EGFR 억제제, (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드 (화합물 A40) 또는 PCT 공개 번호 WO 2013/184757에 개시된 화합물은 야생형 (wt) EGFR을 억제하지 않거나 또는 실질적으로 억제하지 않는다. 화합물 A40은 EGFR 돌연변이체 NSCLC 환자에서 효능을 나타냈다. 일부 실시양태에서, EGFR 억제제, (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드 (화합물 A40) 또는 또한 PCT 공개 번호 WO 2013/184757에 개시된 화합물은 키나제의 TEC 패밀리에서 1종 이상의 키나제를 억제한다. Tec 패밀리 키나제는, 예를 들어 ITK, BMX, TEC, RLK 및 BTK를 포함하고, T-세포 수용체 및 케모카인 수용체 신호전달의 전파에 중요하다 (Schwartzberg et al. (2005) Nat. Rev. Immunol. p. 284-95). 예를 들어, 화합물 A40은 1.3 nM의 생화학적 IC50으로 ITK를 억제할 수 있다. ITK는 Th2 세포의 생존을 위한 중요한 효소이고, 그의 억제는 Th2와 Th1 세포 사이의 균형의 이동을 유발한다. 생체내에서 ITK 억제제 이브루티닙 또는 화합물 A40 및 항-PD-L1 항체를 사용한 조합된 치료는 여러 모델에서 어느 하나의 단일 작용제와 비교하여 우수한 효능을 유발한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조합은 EGFR 억제제, (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드 (화합물 A40) 또는 PCT 공개 번호 WO 2013/184757에 개시된 화합물, 및 면역 체크포인트 분자의 억제제, 예를 들어 PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)를 포함한다.
ITK 억제 (이브루티닙을 사용함) 및 체크포인트 억제의 조합은 수많은 동계 마우스 모델, 예를 들어 ITK는 발현하지만 BTK는 발현하지 않는 것에서 어느 하나의 단일 작용제보다 더 효과적이다. 특정 실시양태에서, EGFR 억제제, (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드 (화합물 A40), 또는 PCT 공개 번호 WO 2013/184757에 개시된 화합물은 ITK를 억제한다. ITK 억제 및 체크포인트 차단의 상승작용적 효과가 마우스 암 세포주 (A20, CT26 및 4T1)를 사용하여 마우스 동종이식편에서 시험되었다 (Sagiv-Barfi et al. (2015) Blood. p. 2079-86). 항-PD-L1 항체 및 이브루티닙 (ITK 억제제)의 조합은 모든 3개의 모델에서 어느 하나의 단일 작용제보다 유의하게 더 효과적인 것으로 제시되었다. 이들 실험에서, 치료 효과는 단지 8일 동안의 이브루티닙 투여, 및 총 5회 용량의 항-PD-L1 항체에도 불구하고 연장되었다. 이러한 조합으로 처리된 CT26 종양 보유 마우스 중 대략 절반이 치유되었다 (어느 하나의 단일 작용제로 치료된 마우스는 전혀 치유되지 않음). CT26 종양 접종물을 사용한 이들 마우스의 리챌린지는 이 세포주에 특이적인 장기간 항종양 기억을 입증하였다 (Sagiv-Barfi et al. (2015) Blood. p. 2079-86). 게다가, 이브루티닙 및 항-PD-L1 항체로 처리된 마우스의 혈액 및 비장에서 종양 특이적 T-세포가 발견되었다. 화합물 A40에 대한 이러한 관찰을 확장하기 위해, A20 림프종 모델을 사용하여 유사한 실험을 수행하였다. 이 연구에서, 화합물 A40 및 항-PD-L1 항체 또는 이브루티닙 및 항-PD-L1 항체의 조합은 임의의 단일 작용제보다 더 효과적이었다. 화합물 A40 및 이브루티닙은 단지 10일 동안 투여되었고, 총 5회 용량의 항-PD-L1 항체가 주어졌다. 심지어 화합물 A40 및 이브루티닙이 단지 일시적으로 투여되었을 때에도, 화합물 A40 플러스 항-PD-L1 항체 및 이브루티닙 플러스 항-PD-L1 항체의 생존에 대한 효과는 60일을 초과하여 연장되었다. 항-PD-L1 항체 및 화합물 A40의 조합은 A20 림프종 동종이식편을 보유하는 마우스에서 종양 퇴행을 유발하였다. 따라서, 일부 실시양태에서, EGFR 억제제, (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드 (화합물 A40), 또는 PCT 공개 번호 WO 2013/184757에 개시된 화합물은 PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)의 항종양 효과를 증진시키거나, 또는 이를 증진시키는데 사용된다.
일부 실시양태에서, EGFR 억제제, (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드 (화합물 A40) 또는 PCT 공개 번호 WO 2013/184757에 개시된 화합물, 및 면역 체크포인트 분자의 억제제, 예를 들어 PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는 각각, 조합시에 목적하는 항종양 활성을 달성하는 용량 및/또는 시간 스케줄로 투여된다.
한 실시양태에서, EGFR 억제제 또는 (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일에서)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드 (화합물 A40)는, 예를 들어 1일에 150-250 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 화합물은 약 150, 200 또는 250 mg, 또는 약 150-200 또는 200-250 mg의 용량으로 투여된다.
한 실시양태에서, EGFR 억제제, (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일에서)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드 (화합물 A40) 또는 PCT 공개 번호 WO 2013/184757에 개시된 화합물은, 예를 들어 1일 2회, 1일 1회, 2일마다 1회, 3일마다 1회, 또는 1주 1회 5 mg 내지 100 mg, 예를 들어 10 mg 내지 75 mg, 15 mg 내지 50 mg, 20 mg 내지 30 mg, 10 mg 내지 40 mg, 10 mg 내지 25 mg, 또는 25 mg 내지 40 mg의 용량으로, 예를 들어 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 또는 100 mg의 용량으로 투여된다.
한 실시양태에서, EGFR 억제제, (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일에서)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드 (화합물 A40) 또는 PCT 공개 번호 WO 2013/184757에 개시된 화합물은 1일 1회 10 mg 내지 50 mg (예를 들어, 25 mg)의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, EGFR 억제제, (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드 (화합물 A40) 또는 PCT 공개 번호 WO 2013/184757에 개시된 화합물은 경구로 투여된다. 한 실시양태에서, EGFR 억제제, (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일에서)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드 (화합물 A40) 또는 PCT 공개 번호 WO 2013/184757에 개시된 화합물은, 예를 들어 경구로, 예를 들어 1일 1회 10 mg 내지 50 mg (예를 들어, 25 mg)의 용량으로 투여되고, PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는, 예를 들어 정맥내 주입에 의해, 예를 들어 4주마다 1회 300 mg 내지 500 mg의 용량으로 (예를 들어, 400 mg의 용량으로) 투여된다. 일부 실시양태에서, 조합은 1회 이상의 투여 주기, 예를 들어 1회 이상의 28-일 투여 주기로 투여된다. 특정 실시양태에서, EGFR 억제제, (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드 (화합물 A40) 또는 PCT 공개 번호 WO 2013/184757에 개시된 화합물은 제1 투여 주기의 제1일에서 제10일에 투여된다. 특정 실시양태에서, EGFR 억제제, (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드 (화합물 A40) 또는 PCT 공개 번호 WO 2013/184757에 개시된 화합물은 제1 투여 주기의 제11일에서 제28일, 또는 임의의 후속 투여 주기(들)에서는 투여되지 않는다.
일부 실시양태에서, EGFR 억제제, (R,E)-N-(7-클로로-1-(1-(4-(디메틸아미노)부트-2-에노일)아제판-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메틸이소니코틴아미드 (화합물 A40) 또는 PCT 공개 번호 WO 2013/184757에 개시된 화합물은 결장직장암 (CRC), 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC)), 또는 유방암 (예를 들어, 삼중 음성 유방암 (TNBC))을 치료하기 위해 PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)와 조합되어 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 조합, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 ALK 억제제, N6-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민 (화합물 A42) 또는 PCT 공개 번호 WO 2008/073687에 개시된 화합물을 포함하거나 또는 그와 조합되어 사용된다. 한 실시양태에서, ALK 억제제는 N6-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민 (화합물 A42) 또는 PCT 공개 번호 WO 2008/073687에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, PD-1 항체 분자는 장애, 예컨대 암, 역형성 대세포 림프종 (ALCL), 비소세포 폐 암종 (NSCLC) 또는 신경모세포종을 치료하기 위해 N6-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6-디아민 (화합물 A42), 또는 PCT 공개 번호 WO 2008/073687에 개시된 화합물과 조합되어 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 조합, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예를 들어 기재된 장애를 치료하기 위해 IGF-1R 억제제, 3-(4-(4-((5-클로로-4-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘-1-일)티에탄 1,1-디옥시드 (화합물 A43), 5-클로로-N2-(2-플루오로-5-메틸-4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (화합물 A44), 또는 5-클로로-N2-(4-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-플루오로-5-메틸페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (화합물 A45) 또는 PCT 공개 번호 WO 2010/002655에 개시된 화합물을 포함하거나 또는 그와 조합되어 사용된다. 한 실시양태에서, IGF-1R 억제제는 3-(4-(4-((5-클로로-4-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘-1-일)티에탄 1,1-디옥시드 (화합물 A43), 5-클로로-N2-(2-플루오로-5-메틸-4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (화합물 A44), 5-클로로-N2-(4-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-플루오로-5-메틸페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (화합물 A45), 또는 PCT 공개 번호 WO 2010/002655에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, PD-1 항체 분자는 장애, 예컨대 암 또는 육종을 치료하기 위해 3-(4-(4-((5-클로로-4-((5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-플루오로-2-메틸페닐)피페리딘-1-일)티에탄 1,1-디옥시드 (화합물 A43), 5-클로로-N2-(2-플루오로-5-메틸-4-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (화합물 A44), 5-클로로-N2-(4-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-플루오로-5-메틸페닐)-N4-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (화합물 A45), 또는 PCT 공개 번호 WO 2010/002655에 개시된 화합물과 조합되어 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 조합, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 P-당단백질 1 억제제, 발스포다르 (또한 암드레이로 공지됨; 화합물 A46) 또는 EP 296122에 개시된 화합물을 포함하거나 또는 그와 조합되어 사용된다. 한 실시양태에서, P-당단백질 1 억제제는 발스포다르 (화합물 A46) 또는 EP 296122에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, PD-1 항체 분자는 장애, 예컨대 암 또는 약물-저항성 종양을 치료하기 위해 발스포다르 (화합물 A46), 또는 EP 296122에 개시된 화합물과 조합되어 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 조합, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 VEGFR 억제제 중 1종 이상, 바탈라닙 숙시네이트 (화합물 A47) 또는 EP 296122에 개시된 화합물을 포함하거나 또는 그와 조합되어 사용된다. 한 실시양태에서, VEGFR 억제제는 바탈라닙 숙시네이트 (화합물 A47) 또는 EP 296122에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, PD-1 항체 분자는 암을 치료하기 위해 바탈라닙 숙시네이트 (화합물 A47), 또는 EP 296122에 개시된 화합물과 조합되어 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 조합, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 IDH 억제제 또는 WO2014/141104에 개시된 화합물을 포함하거나 또는 그와 조합되어 사용된다. 한 실시양태에서, IDH 억제제는 PCT 공개 번호 WO2014/141104에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, PD-1 항체 분자는 장애, 예컨대 암을 치료하기 위해 WO2014/141104에 개시된 화합물과 조합되어 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 조합, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 BCL-ABL 억제제 또는 PCT 공개 번호 WO2013/171639, WO2013/171640, WO2013/171641, 또는 WO2013/171642에 개시된 화합물을 포함하거나 또는 그와 조합되어 사용된다. 한 실시양태에서, BCL-ABL 억제제는 PCT 공개 번호 WO2013/171639, WO2013/171640, WO2013/171641, 또는 WO2013/171642에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, PD-1 항체 분자는 장애, 예컨대 암을 치료하기 위해 PCT 공개 번호 WO2013/171639, WO2013/171640, WO2013/171641, 또는 WO2013/171642에 개시된 화합물과 조합되어 사용된다.
또 다른 실시양태에서, 조합, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 c-RAF 억제제 또는 PCT 공개 번호 WO2014/151616에 개시된 화합물을 포함하거나 또는 그와 조합되어 사용된다. 한 실시양태에서, c-RAF 억제제는 화합물 A50 또는 PCT 공개 번호 WO2014/151616에 개시된 화합물이다. 일부 실시양태에서, c-RAF 억제제 또는 화합물 A50은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Figure pct00010
여기서
Z1은 O, S, S(=O) 또는 SO2이고;
Z2는 N, S 또는 CRa이고, 여기서 Ra는 H, 할로, C1-4 알킬 또는 C1-4 할로알킬이고;
R1은 CN, 할로, OH, C1-4 알콕시, 또는 C1-4 알킬이고, 이는 할로, C1-4 알콕시, CN, 및 히드록실로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
고리 B는 페닐, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 피리돈, 피리미돈, 피라지논, 피리다지논, 및 티아졸로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, OH, CN, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, -O-(C1-4 알킬), NH2, NH-(C1-4 알킬), -N(C1-4 알킬)2, -SO2R2, NHSO2R2, NHC(O)R2, NHCO2R2, C3-6 시클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴, -O-C3-6 시클로알킬, -O-(5-6-원 헤테로아릴), C4-8 헤테로시클로알킬, 및 -O-(4-8 원 헤테로시클로알킬)로부터 선택된 2개 이하의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴은 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 함유하고,
여기서 각각의 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C3-6 시클로알킬, 5-6 원 헤테로아릴, 및 4-8 원 헤테로시클로알킬은 옥소, 히드록실, 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, 및 -(CH2)1-2Q로부터 선택된 3개 이하의 기로 각각의 임의로 치환되고, 여기서 Q는 OH, C1-4 알콕시, -CN, NH2, -NHR3, -N(R3)2, -SO2R3, NHSO2R3, NHC(O)OR3, 또는 NHC(O)R3이고; 각각의 R2 및 R3은 독립적으로 C1-4 알킬이고;
고리 B는 N, O 및 S로부터 선택된 2개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5-6 원 방향족 또는 비방향족 고리에 임의로 융합되고, 여기서 5-6 원 고리는 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 또는 C1-4 알콕시로 치환될 수 있고, 융합된 고리가 비-방향족인 경우에 치환기 옵션은 옥소를 추가로 포함할 수 있고;
각각의 Y는 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CN, 할로, 옥소, -(CH2)POR4, -(CH2)p N(R4)2, -(CH2)pNHC(O)R4, -(CH2)pNHCOO(C1-4 알킬), 및 이미다졸로부터 선택되거나,
또는 고리 A 상의 2개의 Y 기는 임의로 함께 고리 A에 융합되거나 가교 고리를 형성하고, 여기서 상기 융합된 또는 가교 고리는 임의로 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 함유하고 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CN, 할로, 옥소, -(CH2)pOR4, -(CH2)P N(R4)2, -(CH2)pNHC(O)R4, 및 -(CH2)pNHCOO(C1-4 알킬)로부터 선택된 2개 이하의 기로 임의로 치환되고;
각각의 R4는 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고;
각각의 p는 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
q는 0, 1 또는 2이고;
Z3, Z4, 및 Z5는 독립적으로 CH 및 N 및 임의로 NO로부터 선택되고;
L은 -C(=O)-NR4-[CY] 또는 -NR4-C(=O)-[CY]이고, 여기서 [CY]는 L의 원자가 CY에 부착되어 있음을 나타내고;
CY는 페닐, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 피리돈, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 피라졸, 및 이속사졸로부터 선택된 방향족 고리이고, 여기서 고리는 티오펜, 이미다졸, 옥사졸론, 또는 피롤 고리에 임의로 융합되고;
CY는 할로, CN, R5, OR5, SO2R5, -S(=NH)(=O)R5, OH, NH2, NHR5, 및 -N(R5)2로부터 선택된 2개 이하의 기로 치환되고,
여기서 각각의 R5는 독립적으로 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-6 헤테로시클릴, 고리원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로아릴, 또는 C3-8 시클로알킬이고, R5는 옥소, 할로, CN, R6, OH, OR6, SO2R6, NH2, NHR6, N(R6)2, NHSO2R6, NHCOOR6, NHC(=O)R6, -CH2OR7, -CH2N(R7)2로부터 선택된 4개 이하의 기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R6은 독립적으로 C1-4 알킬이고, 각각의 R7은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고;
동일한 질소 원자 상의 2개의 R4, R5, R6, 또는 R7은 함께, 고리원으로서 추가의 N, O, 또는 S를 임의로 함유하고 C1-4 알킬, 옥소, 할로, OH, 및 C1-4 알콕시로부터 선택된 2개 이하의 기로 임의로 치환된 5-6 원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다.
한 실시양태에서, PD-1 항체 분자는 장애, 예컨대 암, 예를 들어 본원에 기재된 암을 치료하기 위해 PCT 공개 번호 WO2014/151616에 개시된 화합물과 조합되어 사용된다. 특정 실시양태에서, 폐암은 암은 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암)이다.
또 다른 실시양태에서, 조합, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 ERK1/2 ATP 경쟁적 억제제 또는 PCT 공개 번호 WO2015/066188에 개시된 화합물을 포함하거나 또는 그와 조합되어 사용된다. 한 실시양태에서, ERK1/2 ATP 경쟁적 억제제는 PCT 공개 번호 WO2015/066188에 개시된 화합물이다. 한 실시양태에서, PD-1 항체 분자는 장애, 예컨대 암을 치료하기 위해 화합물 A51 또는 PCT 공개 번호 WO2015/066188에 개시된 화합물과 조합되어 사용된다.
일부 실시양태에서, 조합, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 화합물 A8, 화합물 A17, 화합물 A23, 화합물 A24, 화합물 A27, 화합물 A29, 및 화합물 A33으로부터 선택된 1종 이상의 작용제와 조합되어 투여된다.
일부 실시양태에서, 조합, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 조합은 면역 세포 검정, 예를 들어 huMLR 검정, T 세포 증식 검정, 및 B-세포 증식 검정 중 1종 이상에서 공지된 활성을 갖는 항암제와 조합되어 투여된다. 예시적인 검정은 하기에 기재되어 있다. 검정에 기초하여, 각각의 시험 작용제에 대해 IC50이 계산될 수 있다. 실시양태에서, 항암제는, 예를 들어 0-1 μM, 1-4 μM 또는 4 μM 초과, 예를 들어 4-10 μM 또는 4-20 μM의 IC50을 갖는다. 실시양태에서, 제2 치료제는 다음 중 1종 이상으로부터 선택된다: 화합물 A9, 화합물 A16, 화합물 A17, 화합물 A21, 화합물 A22, 화합물 A25, 화합물 A28, 화합물 A48, 및 화합물 49.
일부 실시양태에서, 화합물 A28 (또는 화합물 A28과 관련된 화합물)은 대략 5-10 또는 10-30 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A22 (또는 화합물 A22와 관련된 화합물)는 약 200 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A17 (또는 화합물 A17과 관련된 화합물)은 대략 400-600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A16 (또는 화합물 A16과 관련된 화합물)은 대략 400-600 mg의 용량으로 PO q일 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A29 (또는 화합물 A29와 관련된 화합물)는 대략 200-400 또는 300-400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A24 (또는 화합물 A24와 관련된 화합물)는 대략 200-600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A23 (세리티닙) (또는 세리티닙과 관련된 화합물)은 대략 750 mg의 용량으로 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A8 (또는 화합물 A8과 관련된 화합물)은 대략 200-400 또는 300-400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A5 (또는 화합물 A5와 관련된 화합물)는 대략 100-125 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A6 (또는 화합물 A6과 관련된 화합물)은 약 100 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A1 (또는 화합물 A1과 관련된 화합물)은 대략 200-300 또는 200-600 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A40 (또는 화합물 A40과 관련된 화합물)은 대략 150-250 mg의 용량으로 투여된다. 실시양태에서, 화합물 A10 (또는 화합물 A10과 관련된 화합물)은 대략 400 내지 700 mg의 용량으로 투여되고, 예를 들어 매주 3회, 2주 투약 및 1주 휴약으로 투여된다. 실시양태에서, BCR-ABL 억제제는 대략 20 mg bid-80 mg bid의 용량으로 투여된다.
예시적인 huMLR 검정 및 B 또는 T 세포 증식 검정은 하기에 제공된다.
인간 혼합 림프구 반응
혼합 림프구 반응 (MLR)은 한 개체 (반응자)의 림프구의 증식 반응 내지 또 다른 개체 (자극자)의 림프구의 증식 반응을 측정하는 기능적 검정이다. 동종 MLR을 수행하기 위해, 3명의 공여자로부터의 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 미지의 HLA 유형의 백혈구 연층 (Kantonspital Blutspendezentrum from Bern and Aarau, 스위스)으로부터 단리하였다. 세포를 10% 소 태아 혈청 (FCS), 100U 페니실린/ 100μg 스트렙토마이신, 50μM 2-메르캅토에탄올을 갖는 RPMI 1640 글루타맥스(GlutaMAX)™를 함유하는 배양 배지 0.2mL에서 2.105개로 제조하였다. 개별 2-방식 반응을 2명의 상이한 공여자로부터의 PBMC를 1:1 비로 혼합하여 설정하고, 공동-배양을 시험 화합물의 8-포인트 농도 범위의 존재 또는 부재 하에 37℃, 5% CO2에서 6일 동안 편평-바닥 96-웰 조직 배양 플레이트 내에서 삼중으로 수행하였다. 세포를 배양의 마지막 16시간 동안 3H-TdR (1 μCi/0.2mL)로 펄싱하고, 혼입된 방사능을 세포 증식의 척도로서 사용하였다. 최대 huMLR 반응의 50%를 억제하는 농도 (IC50)를 각 화합물에 대해 계산하였다. 시클로스포린을 huMLR 억제의 양성 대조군으로서 사용하였다.
인간 B 세포 증식 검정
PBMC를 인간 혈액으로부터 피콜-파크 밀도 구배에 의해 새로 단리하고, 음성 B-세포 단리를 실시하였다. B 세포를 편평-바닥 96-웰 배양 플레이트 내에서 웰당 9.104개의 농도로 배양 배지 (RPMI 1640, HEPES, 10% FCS, 50 μg/mL 겐타미신, 50 μM 2-메르캅토에탄올, 1x ITS (인슐린, 트랜스페린 및 아셀렌산나트륨), 1x 비-필수 아미노산) 중에 재현탁시켰다. B 세포 자극을 시험 화합물의 7-포인트 농도 범위의 존재 또는 부재 하에 인간 항-IgM 항체 분자 (30ug/mL) 및 IL-4 (75ng/mL)에 의해 또는 CD40 리간드 (3ug/mL) 및 IL-4 (75ng/mL)에 의해 수행하였다. 37℃, 10% CO2에서의 72시간 배양 후에, 세포를 배양의 마지막 6시간 동안 3H-TdR (1 μCi/웰)로 펄싱하였다. 이어서, B 세포를 수거하고, 티미딘의 혼입을 섬광 계수기를 사용하여 측정하였다. 각 이중 처리에 대해, 평균을 계산하였고, 이들 데이터를 XLfit 4에 플롯팅하여 각각의 IC50 값을 결정하였다.
인간 T 세포 증식 검정
PBMC를 인간 혈액으로부터 피콜-파크 밀도 구배에 의해 새로 단리하고, 음성 T 세포 단리를 실시하였다. T 세포를 편평-바닥 96-웰 배양 플레이트 내에서 웰당 8.104개의 농도로 배양 배지 (RPMI 1640, HEPES, 10% FCS, 50 μg/mL 겐타미신, 50 μM 2-메르캅토에탄올, 1x ITS (인슐린, 트랜스페린 및 아셀렌산나트륨), 1x 비-필수 아미노산) 중에서 제조하였다. T 세포 자극을 시험 화합물의 7-포인트 농도 범위의 존재 또는 부재 하에 인간 항-CD3 항체 분자 (10ug/mL)에 의해 또는 인간 항-CD3 항체 분자 (5 μg/mL) 및 항-CD28 항체 분자 (1 μg/mL)에 의해 수행하였다. 37℃, 10% CO2에서의 72시간 배양 후에, 세포를 배양의 마지막 6시간 동안 3H-TdR (1 μCi/웰)로 펄싱하였다. 세포 증식을 티미딘의 혼입에 의해 측정하여 각 시험된 화합물에 대해 IC50을 결정하였다.
피임
본원에 개시된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 요법 (예를 들어, 조합 요법)을 받기 전에, 받는 동안, 또는 받은 후에 피임 (예를 들어, 피임제)을 사용한다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 특정 실시양태에서, 받기 전, 받는 동안, 또는 받은 후의 기간 동안 피임을 사용함으로써, 요법 (예를 들어, 조합 요법)은 태아 독성, 예를 들어 증가된 유산 또는 조산아 사망의 위험을 감소시키거나 예방할 수 있는 것으로 여겨진다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 요법 (예를 들어, 조합 요법)을 받고 있거나 받은 대상체 (예를 들어, 여성 대상체)에게 피임제를 투여하는 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, 피임제는 본원에 기재된 장애, 예를 들어 본원에 기재된 암을 치료하기 위해 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 요법 (예를 들어, 조합 요법)과 조합되어 사용된다. 다른 실시양태에서, 피임제는 태아 독성, 예를 들어 증가된 유산 또는 조산아 사망의 위험을 감소시키거나 예방하기 위해 본원에 기재된 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 요법 (예를 들어, 조합 요법)과 조합되어 사용된다.
일부 실시양태에서, 대상체가 임신하거나, 임신한 것으로 알려지거나, 임신할 위험이 있을 때, 대상체는 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 요법 (예를 들어, 조합 요법)을 중단하기 위해, 예를 들어 건강관리 제공자에 의해 조언을 받는다. 다른 실시양태에서, 대상체가 임신하거나, 임신한 것으로 알려지거나, 임신할 위험이 있을 때, 대상체는 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 요법 (예를 들어, 조합 요법)을 중단한다.
일부 실시양태에서, 대상체 (예를 들어, 여성 대상체)가 효과적인 피임을 사용하는 기간의 지속기간 (때때로 본원에서 피임 주기로서 지칭됨)은, 적어도 부분적으로, 항-PD-1 항체 분자의 혈청 반감기 (T½)에 의해 결정될 수 있다. 피임 기간 동안, 대상체는 요법을 완료했을 수 있거나, 또는 여전히 요법을 받고 있다. 특정 실시양태에서, 피임 기간은 요법의 마지막 용량 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자의 마지막 용량) 후의 기간을 포함한다. 다른 실시양태에서, 피임 기간은 대상체가 요법 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)을 받고 있는 동안의 기간을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 피임 기간은, 예를 들어 항-PD-1 항체 분자의 마지막 용량 후 50일 이상, 예를 들어 60일 이상, 80일 이상, 90일 이상, 100일 이상, 110일 이상, 120일 이상, 130일 이상, 140일 이상, 150일 이상, 160일 이상, 170일 이상, 180일 이상, 190일 이상, 200일 이상, 220일 이상, 240일 이상, 260일 이상, 280일 이상, 또는 300일 이상의 기간을 포함한다. 특정 실시양태에서, 피임 기간은, 예를 들어 항-PD-1 항체 분자의 마지막 용량 후 150일 이상의 기간을 포함한다. 특정 실시양태에서, 피임 기간은 대상체가 항-PD-1 항체 분자를 받는 기간 및 항-PD-1 항체 분자의 마지막 용량 후 150일 이상의 기간을 포함한다.
일부 실시양태에서, 피임 기간은 적어도 항-PD-1 항체 분자의 혈청 반감기의 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10배이다. 특정 실시양태에서, 피임 기간은 적어도 항-PD-1 항체 분자의 혈청 반감기의 5배다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자의 혈청 반감기는 10일 내지 30일, 예를 들어 15일 내지 25일, 17일 내지 23일, 또는 19일 내지 21일, 예를 들어 15일 이상, 16일 이상, 17일 이상, 18일 이상, 19일 이상, 20일 이상, 21일 이상, 22일 이상, 또는 23일 이상이다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자의 혈청 반감기는 17일 내지 23일, 예를 들어 약 19일, 20일, 21일, 22일, 또는 23일이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 요법 (예를 들어, 조합 요법)을 받기 전에 피임을 사용한다. 다른 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 요법 (예를 들어, 조합 요법) 동안 피임을 사용한다. 다른 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 요법 (예를 들어, 조합 요법)을 받은 후에 피임을 사용한다.
특정 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 요법 (예를 들어, 조합 요법)을 받는 동안 및 받은 후에 피임을 사용한다. 다른 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 요법 (예를 들어, 조합 요법)을 받기 전에 및 받는 동안 피임을 사용한다. 다른 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 요법 (예를 들어, 조합 요법)을 받기 전에 및 받은 후에 피임을 사용한다. 다른 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 항체 분자를 포함하는 요법 (예를 들어, 조합 요법)을 받기 전에, 받는 동안 및 받은 후에 피임을 사용한다.
일부 실시양태에서, 대상체는 항-PD-1 항체 분자, 예를 들어 항-PD-1 항체 분자의 제1 용량이 투여되기 적어도 1, 3, 7, 14 또는 28일, 또는 적어도 1, 2 또는 3개월 전에 피임을 사용한다.
다른 실시양태에서, 대상체는 대상체가 항-PD-1 항체 분자, 예를 들어 항-PD-1 항체 분자의 제1 및 마지막 용량이 투여되는 기간 동안의 적어도 1배, 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배 또는 10배의 기간인 요법 (예를 들어, 조합 요법) 동안 피임을 사용한다.
또 다른 실시양태에서, 대상체는 대상체가 항-PD-1 항체 분자, 예를 들어 항-PD-1 항체 분자의 마지막 용량이 투여된지 적어도 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290 또는 300일, 또는 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 9 또는 10개월 후의 기간 동안 피임을 사용한다.
대상체는 다양한 유형의 피임 (예를 들어, 피임제)을 사용할 수 있다. 예를 들어, 피임은 장치, 약물, 방법 또는 그의 임의의 조합일 수 있다. 대상체에 의해 사용될 수 있는 피임 (예를 들어, 피임제)의 예시적인 유형은 산아 제한 이식물 (예를 들어, 에토노게스트렐), 산아 제한 패치, 산아 제한 환제 (예를 들어, 프로게스틴 및/또는 에스트로겐), 산아 제한 스폰지 (예를 들어, 메드록시프로게스테론), 산아 제한 스폰지, 산아 제한 질 고리, 산아 제한으로서의 모유수유, 자궁경부 캡, 콘돔, 다이어프램, 여성 콘돔, 가임 인식-기반 방법, 자궁내 장치 (IUD 또는 코일), 모닝-애프터 환제 (응급상황 피임), 아웃코스, 살정자제, 여성에 대한 불임법 (난관 불임법), 정관절제술, 회수 (풀 아웃 방법), 또는 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 대상체는 여성, 예를 들어 생식 능력을 갖는 여성이다. 여성 생식 능력은 다양한 인자, 예를 들어 연령, 건강, 유전학, 병리학적 상태, 또는 환경적 노출에 의해 영향을 받을 수 있다. 특정 실시양태에서, 대상체는 15 내지 50세, 예를 들어 18 내지 45세, 20 내지 40세, 또는 25 내지 35세이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 적어도 20, 25, 30, 35, 40, 또는 45세이다.
바이오마커
본 발명은 또한 대상체 (예를 들어, 암, 예를 들어 본원에 기재된 암)을 갖는 대상체에서, 본원에 기재된 요법 (예를 들어, 조합 요법)의 유효성을 평가 또는 모니터링하는 방법을 특색으로 한다. 방법은 요법에 대한 유효성의 값을 획득하는 것을 포함하며, 여기서 상기 값은 요법의 유효성을 나타낸다.
실시양태에서, 요법에 대한 유효성의 값은 하기 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9개 또는 그 초과 (예를 들어, 모두)의 측정을 포함한다:
(i) 종양 침윤 림프구 (TIL) 표현형의 파라미터;
(ii) 골수 세포 집단의 파라미터;
(iii) 표면 발현 마커의 파라미터;
(iv) 면역 반응의 바이오마커의 파라미터;
(v) 전신 시토카인 조정의 파라미터;
(vi) 순환 유리 DNA (cfDNA)의 파라미터;
(vii) 전신 면역-조정의 파라미터;
(viii) 마이크로바이옴의 파라미터;
(ix) 순환 면역 세포에서 활성화의 마커의 파라미터; 또는
(x) 순환 시토카인의 파라미터.
일부 실시양태에서, TIL 표현형의 파라미터는 대상체에서, 예를 들어 대상체로부터의 샘플 (예를 들어, 종양 샘플)에서 TIL 수에 대한 헤마톡실린 및 에오신 (H&E) 염색, CD8, FOXP3, CD4 또는 CD3 중 1, 2, 3, 4개 또는 그 초과 (예를 들어, 모두)의 수준 또는 활성을 포함한다. 일부 실시양태에서, 골수 세포 집단의 파라미터는 대상체에서, 예를 들어 대상체로부터의 샘플 (예를 들어, 종양 샘플)에서 CD68 또는 CD163 중 하나 또는 둘 다의 수준 또는 활성을 포함한다. 일부 실시양태에서, 표면 발현 마커의 파라미터는 대상체에서, 예를 들어 대상체로부터의 샘플 (예를 들어, 종양 샘플)에서 PD-L1, LAG-3 또는 TIM-3 중 1, 2개 또는 그 초과 (예를 들어, 모두)의 수준 또는 활성을 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역 반응의 바이오마커의 파라미터는 대상체에서, 예를 들어 대상체로부터의 샘플 (예를 들어, 종양 샘플)에서 1종 이상의 핵산-기반 마커의 수준 또는 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 전신 시토카인 조정의 파라미터는 대상체에서, 예를 들어 대상체로부터의 샘플 (예를 들어, 혈액 샘플, 예를 들어 혈장 샘플)에서 IL-18, IFN-γ, ITAC (CXCL11), IL-6, IL-10, IL-4, IL-17, IL-15, 또는 TGF-베타 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8개 또는 그 초과의 수준 또는 활성을 포함한다. 일부 실시양태에서, cfDNA의 파라미터는 대상체에서, 예를 들어 대상체로부터의 샘플 (예를 들어, 혈액 샘플, 예를 들어 혈장 샘플)에서 1종 이상의 순환 종양 DNA (cfDNA) 분자의 서열 또는 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 전신 면역-조정의 파라미터는 대상체에서, 예를 들어 대상체로부터의 샘플 (예를 들어, 혈액 샘플, 예를 들어 PBMC 샘플)에서 활성화된 면역 세포, 예를 들어 CD3-발현 세포, CD8-발현 세포, 또는 둘 다의 표현형 특징화를 포함한다. 일부 실시양태에서, 마이크로바이옴의 파라미터는 대상체에서, 예를 들어 대상체로부터의 샘플 (예를 들어, 대변 샘플)에서 마이크로바이옴에서의 1종 이상의 유전자의 서열 또는 발현 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 순환 면역 세포에서 활성화의 마커의 파라미터는 샘플 (예를 들어, 혈액 샘플, 예를 들어 혈장 샘플)에서 순환 CD8+, HLA-DR+Ki67+, T 세포, IFN-γ, IL-18, 또는 CXCL11 (IFN-γ 유도된 CCK) 발현 세포 중 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 초과 (예를 들어, 모두)의 수준 또는 활성을 포함한다. 일부 실시양태에서, 순환 시토카인의 파라미터는 대상체에서, 예를 들어 대상체로부터의 샘플 (예를 들어, 혈액 샘플, 예를 들어 혈장 샘플)에서 IL-6의 수준 또는 활성을 포함한다.
일부 실시양태에서, 평가 또는 모니터링은 바이오마커 분석을 포함한다. 예를 들어, 요법의 유효성은 본원에 기재된 1종 이상의 바이오마커에 대해 분자 수준 및/또는 세포 수준에서 평가 또는 모니터링될 수 있다. 일부 실시양태에서, 마커의 변화는 임상 결과와 관련될 수 있다. 예시적인 바이오마커 및 샘플 수집은 표 8에 기재되어 있다.
표 8. 예시적인 바이오마커 및 샘플 수집
Figure pct00011
일부 실시양태에서, 평가가능한 쌍을 이룬 종양 샘플이 종양 미세환경에 대한 약역학적 효과를 평가하기 위해 수득된다. 특정 실시양태에서, 종양 샘플은 스크리닝시에 및 요법의 대략 2 주기 후에 수득된다. 다른 실시양태에서, 종양 샘플은 치료 동안 발생하는 질환 진행시에 수득된다.
일부 실시양태에서, 종양 침윤 림프구 (TIL) 수에 대한 헤마톡실린 및 에오신 (H&E)-염색된 슬라이드의 초기 평가는 종양 미세환경의 추가의 IHC 분석, 예를 들어 TIL (예를 들어, CD8, CD3, CD4, 또는 FOXP3), 골수 세포 집단 (예를 들어, CD163 또는 CD68), 표면 마커, 예를 들어 LAG-3, TIM-3 또는 PD-L1의 IHC에 의한 특징화 중 1종 이상을 안내하기 위해 사용된다. 면역 반응에 대한 바이오마커를 평가하는 다른 방법론, 예컨대 핵산-기반 방법 (DNA 또는 RNA 서열분석 또는 정량화) 또는 다른 방법이 이러한 급속히 진화하는 과학 영역에 사용될 수 있다.
림프구 및 대식세포를 포함한 면역 세포에 의한 종양 침윤의 정도, 조절 T 세포에서의 변화, 및/또는 종양 생검 내 유전자 발현에서의 변화는 주어진 조합의 임의의 이익에 대한 결정에 기여할 수 있다.
일부 실시양태에서, 혈액 샘플은 혈장 내 시토카인의 순환 수준 및 순환 면역 세포 내 활성화의 마커를 특징화하기 위해 표 8에 명시된 바와 같이 수집된다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 일부 실시양태에서, 순환 CD8+, HLA-DR+Ki67+, T 세포, IFN-γ, IL-18, 또는 CXCL11 (IFN-γ 유도된 CCK) 발현 세포 중 1종 이상의 수의 증가는 기존의 주된 면역 반응의 확장을 나타내며, 동시에 IL-6의 감소는 감소된 골수성-유래 억제 세포 (MDSC)를 나타내는 것으로 여겨진다 (Herbst et al. (2016) Lancet 387(10027):1540-50; Tumeh et al. (2014) Nature p. 568-71; Powles et al. (2014) Nature p. 558-62). 일부 실시양태에서, 혈액 샘플은 순환 유리 DNA (cfDNA)를 분석하기 위해, 예를 들어 임상 결과와의 임의의 상관관계를 평가하기 위해 스크리닝시에 및/또는 치료 종료시에 수득된다. 임의의 추가의 마커 또는 관련 기술분야에 공지된 방법이 또한 이용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조합 화합물-특이적 마커는 이전에 확립된 용량보다 더 낮거나 더 낮을 수 있는, 요법에 사용된 더 낮은 용량에서 약역학적 활성을 결정하기 위해 실행된다.
핵산
본 발명은 또한 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 및 CDR 또는 초가변 루프를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산을 특색으로 한다. 예를 들어, 본 발명은 본원에 개시된 항체 분자 중 1종 이상으로부터 선택된 항-PD-1 항체 분자의 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 각각 코딩하는 제1 및 제2 핵산을 특색으로 한다. 핵산은 본원의 표에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열, 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 서열 (예를 들어, 본원의 표에 제시된 서열에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과 동일한 서열, 또는 그와 3, 6, 15, 30, 또는 45개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 서열)을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 핵산은 본원의 표에 제시된 바와 같은 아미노산 서열, 또는 그에 대해 실질적으로 상동인 서열 (예를 들어, 그에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과 동일하고/거나 1개 이상의 치환, 예를 들어 보존적 치환을 갖는 서열)을 갖는 중쇄 가변 영역로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR 또는 초가변 루프를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 핵산은 본원의 표에 제시된 바와 같은 아미노산 서열, 또는 그에 대해 실질적으로 상동인 서열 (예를 들어, 그에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과 동일하고/거나 1개 이상의 치환, 예를 들어 보존적 치환을 갖는 서열)을 갖는 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR 또는 초가변 루프를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 핵산은 본원의 표에 제시된 바와 같은 아미노산 서열, 또는 그에 대해 실질적으로 상동인 서열 (예를 들어, 그에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과 동일하고/거나 1개 이상의 치환, 예를 들어 보존적 치환을 갖는 서열)을 갖는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 CDR 또는 초가변 루프를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 핵산은 본원의 표에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열, 그에 대해 실질적으로 상동인 서열 (예를 들어, 그에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과 동일하고/거나 본원에 기재된 엄격한 조건 하에 혼성화가능한 서열)을 갖는 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR 또는 초가변 루프를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 핵산은 본원의 표에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열, 또는 그에 대해 실질적으로 상동인 서열 (예를 들어, 그에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과 동일하고/거나 본원에 기재된 엄격한 조건 하에 혼성화가능한 서열)을 갖는 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR 또는 초가변 루프를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 핵산은 본원의 표에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열, 또는 그에 대해 실질적으로 상동인 서열 (예를 들어, 그에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과 동일하고/거나 본원에 기재된 엄격한 조건 하에 혼성화가능한 서열)을 갖는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 CDR 또는 초가변 루프를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본원은 본원에 기재된 핵산을 함유하는 숙주 세포 및 벡터를 특색으로 한다. 핵산은 하기에서 보다 상세하게 기재되는 바와 같이, 동일한 숙주 세포 또는 별개의 숙주 세포에 존재하는 단일 벡터 또는 별개의 벡터에 존재할 수 있다.
특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자의 중쇄 및 경쇄 가변 영역, CDR, 초가변 루프, 프레임워크 영역을 코딩하는 뉴클레오티드 서열 중 하나 또는 둘 다를 포함하는 1개 이상의 핵산 분자가 제공된다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자를 코딩하는 뉴클레오티드 서열은 코돈 최적화된다. 예를 들어, 본 발명은, 예를 들어 표 1에 요약된 임의의 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E 중 1종 이상으로부터 선택된 항-PD-1 항체 분자의 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 각각 코딩하는 제1 및 제2 핵산, 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 서열을 특색으로 한다. 예를 들어, 핵산은 표 1 및 2에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열, 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 서열 (예를 들어, 그에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과 동일하거나, 또는 표 1 및 2에 제시된 서열과 3, 6, 15, 30, 또는 45개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 서열)을 포함할 수 있다.
다른 실시양태에서, 핵산 분자는 BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E의 아미노산 서열; 또는 표 1에 기재된 바와 같은 것을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및/또는 중쇄 불변 영역을 코딩하는 뉴클레오티드 서열; 또는 표 1 내 뉴클레오티드 서열; 또는 상기 서열 중 어느 것에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열을 포함한다.
다른 실시양태에서, 핵산 분자는 BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E의 아미노산 서열; 또는 표 1에 기재된 바와 같은 것을 포함하는 경쇄 가변 도메인 및/또는 경쇄 불변 영역을 코딩하는 뉴클레오티드 서열; 또는 표 1 내 뉴클레오티드 서열; 또는 상기 서열 중 어느 것에 대해 실질적으로 동일한 (예를 들어, 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과 동일한) 서열을 포함한다.
항-PD-1 중쇄 및 경쇄 가변 도메인 및 불변 영역을 코딩하는 상기 뉴클레오티드 서열은 별개의 핵산 분자에 또는 동일한 핵산 분자에 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 핵산 분자는 리더 서열, 예를 들어 표 4에 제시된 바와 같은 리더 서열을 코딩하는 뉴클레오티드 서열, 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 서열을 포함한다.
특정 실시양태에서, 핵산 분자는 표 1에 제시된 바와 같은 아미노산 서열, 또는 그에 대해 실질적으로 상동인 서열 (예를 들어, 그에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과 동일하고/거나 1, 2, 3개 또는 그 초과의 치환, 삽입 또는 결실, 예를 들어 보존적 치환을 갖는 서열)을 갖는 중쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR, 또는 초가변 루프를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 핵산 분자는 표 1에 제시된 바와 같은 아미노산 서열, 또는 그에 대해 실질적으로 상동인 서열 (예를 들어, 그에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과 동일하고/거나 1, 2, 3개 또는 그 초과의 치환, 삽입 또는 결실, 예를 들어 보존적 치환을 갖는 서열)을 갖는 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2 또는 3개의 CDR, 또는 초가변 루프를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 핵산 분자는 표 1에 제시된 바와 같은 아미노산 서열, 또는 그에 대해 실질적으로 상동인 서열 (예를 들어, 그에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과 동일하고/거나 1, 2, 3개 또는 그 초과의 치환, 삽입 또는 결실, 예를 들어 보존적 치환을 갖는 서열)을 갖는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 CDR, 또는 초가변 루프를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
한 실시양태에서, 핵산 분자는 표 1 (예를 들어, 뮤린 또는 키메라, 비변형된 항체에 대한 서열식별번호: 16 또는 24; 또는 변형된 서열에 대한 임의의 서열식별번호: 34, 42, 46, 54, 58, 62, 66, 70, 74, 또는 78)에 따른 경쇄 가변 영역의 위치 102에서 경쇄 CDR3 내의 치환, 예를 들어 경쇄 가변 영역의 위치 102에서 시스테인의 티로신으로의, 또는 시스테인의 세린 잔기로의 치환을 포함하는 항-PD-1 항체 분자를 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 핵산 분자는 표 1 및 2에 요약된 바와 같은 임의의 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E, 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 서열에 대한 1종 이상의 중쇄 프레임워크 영역 (예를 들어, 임의의 VHFW1 (유형 a), VHFW1 (유형 b), VHFW2 (유형 a), VHFW2 (유형 b), VHFW2 (유형 c), VHFW3 (유형 a), VHFW3 (유형 b), 또는 VHFW4, 또는 그의 임의의 조합, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 프레임워크 조합)을 포함한다. 예를 들어, 핵산 분자는 표 1 및 2에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열, 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 서열 (예를 들어, 그에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과 동일하거나, 또는 표 1 및 2에 제시된 서열과 3, 6, 15, 30, 또는 45개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 서열)을 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 핵산 분자는 표 1 및 2에 요약된 바와 같은 임의의 BAP049-hum01, BAP049-hum02, BAP049-hum03, BAP049-hum04, BAP049-hum05, BAP049-hum06, BAP049-hum07, BAP049-hum08, BAP049-hum09, BAP049-hum10, BAP049-hum11, BAP049-hum12, BAP049-hum13, BAP049-hum14, BAP049-hum15, BAP049-hum16, BAP049-클론-A, BAP049-클론-B, BAP049-클론-C, BAP049-클론-D, 또는 BAP049-클론-E, 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 서열에 대한 1종 이상의 경쇄 프레임워크 영역 (예를 들어, 임의의 VLFW1 (유형 a), VLFW1 (유형 b), VLFW1 (유형 c), VLFW1 (유형 d), VLFW1 (유형 e), VLFW2 (유형 a), VLFW2 (유형 b), VLFW2 (유형 c), VLFW3 (유형 a), VLFW3 (유형 b), VLFW3 (유형 c), VLFW3 (유형 d), 또는 VLFW4, 또는 그의 임의의 조합, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 프레임워크 조합)을 포함한다. 예를 들어, 핵산 분자는 표 1 및 2에 제시된 바와 같은 뉴클레오티드 서열, 또는 그에 대해 실질적으로 동일한 서열 (예를 들어, 그에 대해 적어도 약 85%, 90%, 95%, 99% 또는 그 초과 동일하거나, 또는 표 1 및 2에 제시된 서열과 3, 6, 15, 30, 또는 45개 이하의 뉴클레오티드가 상이한 서열)을 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 핵산 분자는 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 중쇄 프레임워크 영역 및 1종 이상의 경쇄 프레임워크 영역을 포함한다. 중쇄 및 경쇄 프레임워크 영역은 동일한 벡터 또는 별개의 벡터에 존재할 수 있다.
벡터 및 숙주 세포
또 다른 측면에서, 본원은 본원에 기재된 핵산을 함유하는 숙주 세포 및 벡터를 특색으로 한다. 핵산은 동일한 숙주 세포 또는 별개의 숙주 세포에 존재하는 단일 벡터 또는 별개의 벡터에 존재할 수 있다.
한 실시양태에서, 벡터는 본원에 기재된 항체 분자를 코딩하는 뉴클레오티드를 포함한다. 한 실시양태에서, 벡터는 본원에 기재된 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 벡터는 바이러스, 플라스미드, 코스미드, 람다 파지 또는 효모 인공 염색체 (YAC)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
수많은 벡터 시스템이 사용될 수 있다. 예를 들어, 벡터의 한 부류는 동물 바이러스, 예컨대, 예를 들어 소 유두종 바이러스, 폴리오마 바이러스, 아데노바이러스, 백시니아 바이러스, 바큘로바이러스, 레트로바이러스 (라우스 육종 바이러스, MMTV 또는 MOMLV) 또는 SV40 바이러스로부터 유래된 DNA 요소를 이용한다. 벡터의 또 다른 부류는 RNA 바이러스, 예컨대 셈리키 포레스트 바이러스, 동부 말 뇌염 바이러스 및 플라비바이러스로부터 유래된 RNA 요소를 이용한다.
추가적으로, DNA를 염색체 내로 안정하게 통합시킨 세포는 형질감염된 숙주 세포의 선택을 허용하는 1종 이상의 마커를 도입함으로써 선택될 수 있다. 마커는, 예를 들어 영양요구성 숙주에 대한 프로토트로피, 살생물제 저항성 (예를 들어, 항생제) 또는 중금속, 예컨대 구리에 대한 저항성 등을 제공할 수 있다. 선택 마커 유전자는 발현시킬 DNA 서열에 직접 연결되거나, 또는 공동형질전환에 의해 동일한 세포 내로 도입될 수 있다. 추가의 요소가 또한 mRNA의 최적 합성을 위해 필요할 수 있다. 이들 요소는 스플라이스 신호, 뿐만 아니라 전사 프로모터, 인핸서 및 종결 신호를 포함할 수 있다.
구축물을 함유하는 발현 벡터 또는 DNA 서열이 발현을 위해 제조되면, 발현 벡터는 적절한 숙주 세포 내로 형질감염되거나 도입될 수 있다. 이를 달성하기 위해 다양한 기술, 예컨대, 예를 들어 원형질체 융합, 인산칼슘 침전, 전기천공, 레트로바이러스 형질도입, 바이러스 형질감염, 유전자 총, 지질 기반 형질감염 또는 다른 통상적인 기술이 사용될 수 있다. 원형질체 융합의 경우에, 세포를 배지에서 성장시키고, 적절한 활성에 대해 스크리닝한다. 생성된 형질감염 세포를 배양하고 생산된 항체 분자를 회수하기 위한 방법 및 조건은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있고, 본 명세서에 기초하여사용된 특정 발현 벡터 및 포유동물 숙주 세포에 따라 변경되거나 최적화될 수 있다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 바와 같은 항체 분자를 코딩하는 핵산을 포함하는 숙주 세포를 제공한다.
한 실시양태에서, 숙주 세포는 항체 분자를 코딩하는 핵산을 포함하도록 유전자 조작된다.
한 실시양태에서, 숙주 세포는 발현 카세트를 사용함으로써 유전자 조작된다. 어구 "발현 카세트"는 뉴클레오티드 서열로서, 이러한 서열에 상용성인 숙주 내의 유전자의 발현에 영향을 줄 수 있는 것을 지칭한다. 이러한 카세트는 프로모터, 인트론 존재 또는 부재 하의 오픈 리딩 프레임 및 종결 신호를 포함할 수 있다. 발현에 영향을 주는데 필요하거나 도움이 되는 추가의 인자, 예컨대, 예를 들어 유도성 프로모터가 또한 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 벡터를 포함하는 숙주 세포를 제공한다.
세포는 진핵 세포, 박테리아 세포, 곤충 세포 또는 인간 세포일 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 적합한 진핵 세포는 Vero 세포, HeLa 세포, COS 세포, CHO 세포, HEK293 세포, BHK 세포 및 MDCKII 세포를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 적합한 곤충 세포는 Sf9 세포를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 숙주 세포는 진핵 세포, 예를 들어 포유동물 세포, 곤충 세포, 효모 세포, 또는 원핵 세포, 예를 들어 이. 콜라이이다. 예를 들어, 포유동물 세포는 배양된 세포 또는 세포주일 수 있다. 예시적인 포유동물 세포는 림프구성 세포주 (예를 들어, NSO), 차이니즈 햄스터 난소 세포 (CHO), COS 세포, 난모 세포, 및 트랜스제닉 동물로부터의 세포, 예를 들어 유방 상피 세포를 포함한다.
표 1. 뮤린, 키메라 및 인간화 항체 분자에 대한 아미노산 및 뉴클레오티드 서열. 항체 분자는 뮤린 mAb BAP049, 키메라 mAb BAP049-chi 및 BAP049-chi-Y, 및 인간화 mAb BAP049-hum01 내지 BAP049-hum16 및 BAP049-클론-A 내지 BAP049-클론-E를 포함한다. 중쇄 및 경쇄 CDR, 중쇄 및 경쇄 가변 영역, 및 중쇄 및 경쇄의 아미노산 및 뉴클레오티드 서열이 제시된다.
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표 2. 인간화 mAb BAP049-hum01 내지 BAP049-hum16 및 BAP049-클론-A 내지 BAP049-클론-E에 대한 중쇄 및 경쇄 프레임워크 영역의 아미노산 및 뉴클레오티드 서열
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표 3. 인간 IgG 중쇄 및 인간 카파 경쇄의 불변 영역 아미노산 서열
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표 4. 인간화 mAb BAP049-클론-A 내지 BAP049-클론-E에 대한 중쇄 및 경쇄 리더 서열의 아미노산 서열
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표 7. 예를 들어, 단일제로서 또는 본원에 기재된 다른 면역조정제와 조합된 항-PD-1 항체 분자와 조합되어 투여될 수 있는 선택된 치료제. 이 표에 열거된 각각의 공개는 그 내의 모든 구조식을 포함하여 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
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실시예
하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위해 제시되며, 어떠한 방식으로든 그의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않고 해석되어서도 안된다.
실시예 1: 균일 투여 스케줄의 약동학 분석
약동학 (PK) 모델링에 기초하여, 균일 용량을 이용하는 것은 환자에게 적절한 Cmin 농도에서의 노출을 제공할 것으로 예상된다. 99.5% 초과의 환자는 EC50 초과일 것이고, 93% 초과의 환자는 EC90 초과일 것이다. 300mg 3주마다 1회 (Q3W) 또는 400 mg 4주마다 1회 (Q4W)를 이용하는 예시적인 항-PD-1 항체 분자에 대한 예측된 정상 상태 평균 Cmin은 평균적으로 20ug/mL 초과 (최고 체중, 150 kg)일 것으로 예상된다.
표 5. 균일 투여 스케줄에 기초한 예시적인 PK 파라미터
Figure pct00143
어느 하나의 용량/요법 (300 mg q3w 또는 400 mg q4w)에 의해 관찰되는 예시적인 항-PD-1 항체 분자에 대한 예상된 평균 정상 상태 Cmin 농도는 EC50 (0.42ug/mL)보다 적어도 77배 더 높고 EC90보다 약 8.6배 더 높을 것이다. 생체외 효력은 SEB 생체외 검정에서의 IL-2 변화에 기초한다.
10% 미만의 환자는 300 mg Q3W 또는 400 mg Q4W의 경우에 3.6ug/mL 미만의 Cmin 농도를 달성할 것으로 예상된다. 0.5% 미만의 환자는 300 mg Q3W 또는 400 mg Q4W의 경우에 0.4 μg/mL 미만의 Cmin 농도를 달성할 것으로 예상된다.
동일한 용량의 예시적인 항-PD-1 항체 분자를 받고 있는 환자에 대한 상이한 체중에 따른 예측된 C최저 (Cmin) 농도가 도 12에 제시된다. 체중 기반 투여가 고정 용량과 비교된다 (3.75 mg/kg Q3W vs. 300 mg Q3W 및 5 mg/kg Q4W vs. 400 mg Q4W). 도 12는 예시적인 항-PD-1 항체 분자의 균일 투여를 지지한다.
PK 모델이 추가로 검증된다. 도 13에 제시된 바와 같이, 관찰된 농도 대 모델 예측된 농도는 단일 선 상에 놓여있다. 도 14a-14b는 모델이 축적, 시간 경과, 및 대상체내 가변성을 포착한 것을 제시한다.
실시예 2: 항-PD-1 항체 및 화합물 A21의 조합에 대한 생체내 약리학
화합물 A21을 뮤린 동계 종양 모델인 MC38에서 예시적인 항-PD-1 항체 분자와 생체내 조합하였다. C57Bl/6 마우스에 1x106개의 MC38 세포/마우스를 이식하였다. 비히클 및 화합물 A21 (50 mg/kg 경구로 1일 2회 QW)을 종양 이식후 제4일에 시작하여 4회 용량에 대해 제공하였다. 이소형 및 항-마우스 PD-1을 10 mg/kg IV QW 제공하였다.
도 15에 제시된 바와 같이, LCL161 단일 작용제 효능과 관계없이 화합물 A21 (100 mg/kg 경구로 매주 1회, 50 mg/kg의 분할로 b.i.d. 제공) 및 항-PD-1 항체 (10 mg/kg IV 매주 1회)의 조합에서 상승작용적 활성이 관찰되었다. 조합 코호트는 4개의 완전 반응 (CR)을 달성한 반면에 단일 작용제 처리는 어떤 CR도 가져오지 않았다.
실시예 3: 항-PD-1 항체 및 파노비노스타트 (화합물 A19)의 조합에 대한 생체내 약리학
파노비노스타트 (화합물 A19)를 뮤린 동계 종양 모델인 MC38에서 예시적인 항-PD-1 항체 분자와 생체내 조합하였다. 파노비노스타트 (화합물 A19)를, 승인된 용량 및 스케줄로 치료된 환자에서 관찰된 것에 필적하는 약물 노출을 유발하는 용량인 12 mg/kg으로 격일로 투여하였다. 일부 체중 감소가 단일 작용제 파노비노스타트 및 조합에서 관찰되었으며, 파노비노스타트의 투여를 완료한 후 회복되었다. 도 16a-16b에 제시된 바와 같이, 파노비노스타트 (화합물 A19) 및 항-PD1 항체 분자 (10 mg/kg IV 매주 1회)의 조합에서 실질적 상승작용적 활성이 관찰되었다: 단일 작용제 PD-1 억제제로 처리된 10마리의 동물 중 3마리 또는 단일 작용제 파노비노스타트로 처리된 10마리의 동물 중 2마리와 비교하여, 조합으로 처리된 10마리의 동물 모두가 CR을 달성하였다.
실시예 4: 항-PD-L1 항체 및 화합물 A40의 조합에 대한 생체내 약리학
화합물 A40을 A20 림프종 모델에서 예시적인 항-PD-L1 항체 분자와 생체내 조합하였다. 도 17에 제시된 바와 같이, 항-PD-L1 항체 및 화합물 A40, 또는 항-PD-L1 항체 및 이브루티닙의 조합은 임의의 단일 작용제보다 더 효과적이었다. 화합물 A40 및 이브루티닙을 단지 10일 동안 투여하고, 총 5회 용량의 항-PD-L1-항체를 제공하였다. 화합물 A40 및 이브루티닙을 단지 일시적으로 투여하였지만, 화합물 A40 플러스 항-PD-L1 항체 및 이브루티닙 플러스 항-PD-L1 항체의 생존에 대한 효과는 60일을 초과하여 연장되었다. 도 18에 제시된 바와 같이, 항-PD-L1 항체 및 화합물 A40의 조합은 또한 A20 림프종 동종이식편을 보유하는 마우스에서 종양 퇴행을 유발하였다.
실시예 5: 진행성 고형 종양을 갖는 환자에서 예시적인 항-PD-1 항체 분자의 최초 인간 I/II상 연구
항체 분자
본 연구에서 시험된 예시적인 항체 분자 (BAP049-클론-E)는 프로그램화된 세포 사멸 리간드-1 (PD-L1) 및 프로그램화된 세포 사멸 리간드-2 (PD-L2)의 항-프로그램화된 사멸-1 (PD-1)에 대한 결합을 차단하는 인간화 항-PD-1 IgG4 모노클로날 항체 (mAb)이다. 이는 PD-1에 고친화도로 결합하고, 그의 생물학적 활성을 억제한다. 이 항체 분자의 아미노산 서열은 본원 표 1에서 기재된다 (VH: 서열식별번호: 38; VL: 서열식별번호: 70). 전임상 독성학 연구로부터의 결과는 그것이 유리한 안전성 프로파일을 갖는다는 것을 제시하였다. 그의 약동학적 활성이 또한 생체내에서 입증되었다. 본 실시예는 진행성 고형 종양을 갖는 성인에서 이 항체 분자의 최초 인간 I/II상 연구로부터의 데이터를 제공한다.
방법
연구 설계 및 치료
도 19는 진행성 고형 종양을 갖는 환자에게 투여된 예시적인 항체 분자의 안전성 및 효능에 대한 I/II상, 다중기관, 개방-표지 용량-증량 및 -확장 연구에 대한 연구 설계를 제시한다.
환자가 허용되지 않는 독성, 변형된 면역-관련 고형 종양의 반응 평가 기준에 따른 진행성 질환 ([irRC], 모든 측정된 표적 병변의 직경의 합계의 ≥20% 증가로 정의됨. 진행은 기준선에서 또는 기준선 후에 기록된 모든 표적 병변의 직경의 가장 작은 합계를 참조로 취하면서, ≥4주 이후의 제2 평가에서 확인되어야 함. 합계는 또한 ≥5 mm의 절대 증가를 입증하여야 함)을 경험하고/거나 조사자 또는 환자의 판단 하에 치료 중단할 때까지 환자를 항체 분자로 처리하였다.
연구의 용량-증량 상에서, 항체 분자를 2주마다 (Q2W) 또는 4주마다 (Q4W) 정맥내로 (i.v.) 투여하였다. 항체 분자의 5가지 투여 요법을 평가하였다: 1 mg/kg Q2W, 3 mg/kg Q2W, 10 mg/kg Q2W, 3 mg/kg Q4W 및 5 mg/kg Q4W. 환자를 최대 허용 용량 (MTD)에 도달할 때까지 또는 보다 낮은 권장 II상 용량 (RP2D)이 확립될 때까지 항체 분자로 치료하였다. 항체 분자에 대한 용량-노출 관계의 베이지안 선형 모델 및 과용량 제어 하의 증량 원리 후 적응 베이지안 로지스틱 회귀 모델을 용량 증량을 안내하는데 사용하였다.
연구 목적 및 종점
연구의 목적 및 종점은 표 9에 제시된다.
표 9. 연구 목적 및 종점
Figure pct00144
AE, 유해 사건; AUC, 곡선하 면적; DCR, 질환 제어율; DLT, 용량-제한 독성; DOR, 반응 지속기간; ECG, 심전도; i.v. 정맥내; ORR, 객관적 반응률; PK, 약동학; PFS, 무진행 생존; SAE, 심각한 유해 사건.
주요 포함 기준
진행성/전이성 고형 종양을 갖거나, 고형 종양의 반응 평가 기준 (RECIST) 버전 1.1에 의해 결정된 바와 같은 측정가능한 또는 비-측정가능한 질환을 갖거나, 표준 요법에도 불구하고 진행되었거나, 표준 요법에 불내성이거나, 또는 어떤 표준 요법도 존재하지 않는 환자를 포함시켰다. 동부 협동 종양학 그룹 수행 상태는 ≤ 2였다. 종양은 생검을 받을 수 있고, 환자는 기준선에서 및 연구 약물을 사용한 요법 동안 종양 생검에 동의하였다.
주요 배제 기준
이전 2주 이내에 국부 CNS-지시된 요법 (예컨대 방사선요법 또는 수술) 또는 코르티코스테로이드의 용량 증가가 요구되는 증후성 중추 신경계 (CNS) 전이 또는 CNS 전이를 갖는 환자를 배제시켰다. 환자가 연구 치료의 제1 용량의 2주 이내에 전신 항암 요법을 받았거나 이전 PD-1- 또는 PD-L1-지시된 요법을 받은 경우에 환자를 배제시켰다. 부신 기능부전의 상황에서 대체-용량 스테로이드 이외에 다른 전신 스테로이드 요법을 사용한 만성 치료가 요구되거나 다른 mAb에 대한 중증 과민 반응의 병력을 갖는 환자를 또한 배제시켰다.
평가
유해 사건 (AE)을 국립 암 연구소의 유해 사건에 대한 통상 용어 기준 (NCI CTCAE) 버전 4.03을 사용하여 등급화하였다. 다중 시점 (Q2W에 대해 투여후 최대 336시간 및 Q4W에 대해 투여후 672시간)에 걸친 포괄적 약동학 (PK) 샘플링을 I상에서의 모든 환자로부터 수득되하였다. 예비 집단 PK 분석을 수행하여 PK 파라미터를 추정하고 클리어런스 및 분포 부피에 대한 공변량으로서 체중의 영향을 평가하였다. 방사선학적 반응을 RECIST 버전 1.1에 따라 컴퓨터 단층촬영 (CT)에 의해 평가하였다. 제3주기 제1일에서 제11주기 제1일까지 2주기마다, 이어서 irRC에 따른 질환 진행 또는 환자 철회까지 3주기마다 스캔을 수행하였다. 바이오마커 분석을 위해, 보관 종양 샘플 및 새로 수득한 전처리 종양 생검을 스크리닝시에 수집하였다. 추가의 종양 생검을 치료 동안 수득하였다.
결과
환자 인구통계 및 특징
표 10에 제시된 바와 같이, 58명의 환자를 연구의 I상 부분에 등록시켰다. 환자는 다양한 범위의 진행성 고형 종양을 나타냈다. 4/58명 (7%) 환자는 0가지 선행 항신생물성 요법을 받았고, 7/58명 (12%)은 1가지 선행 항신생물성 요법을 받았고, 13/58명 (22%)은 2가지 선행 항신생물성 요법을 받았고, 34/58명 (59%)은 ≥3가지 선행 항신생물성 요법을 받았다.
표 10. 환자 인구통계 및 특징
Figure pct00145
ECOG, 동부 협동 종양학 그룹; NSCLC, 비소세포 폐암; RCC, 신세포 암종; SCLC, 소세포 폐암; TNBC, 삼중-음성 유방암; WHO, 세계 보건 기구.
환자 배치 및 노출
표 11에 제시된 바와 같이, 11/58명 (19%) 환자는 연구 약물을 받고 있었다. 데이터 컷오프 현재 58명의 환자의 경우, 46명 환자는 > 8주 동안; 34명 환자는 > 12주 동안; 20명 환자는 > 20주 동안; 6명 환자는 > 36주 동안 연구 중에 있었다. 표 11은 또한 치료 종료에 대한 주요 이유가 39/58명 (67%) 환자에서 발생하는 진행성 질환이었다는 것을 나타낸다. I상 환자에서, 노출의 중앙 지속기간은 14주 (범위 2-46)였고; II상 환자에서, 노출의 중앙 지속기간은 2.86주 (범위 0.6-9.9)였다.
표 11. 환자 배치
Figure pct00146
* 컷오프시에 진행중인 환자.
용량-제한 독성 (DLT), 임상 PK 및 RP2D
어떤 용량-제한 독성도 보고되지 않았다. 모델은 용량별로 항체 분자에 대한 농도-시간 프로파일 (제1주기/제3주기, 이용가능한 경우에; 세미-로그 뷰)를 예측하였으며, 투여 요법은 도 14에 제시된다. 최대 혈청 농도 (Cmax)는 일반적으로 주입 종료 후 1시간에 발생하였다. 노출의 대략적 용량-비례 증가가 1-10 mg/kg에서 관찰되었다. 항체 분자는 3 mg/kg Q2W 또는 5 mg/kg Q4W로 제3주기에 대략 1000 μg*day/mL의 AUC0-336h를 달성한다.
대략 2.1 ~ 3.4배의 축적이 Q2W 투여에서 관찰되었고, 1.6 ~ 2.2배의 축적이 Q4W 투여에서 관찰되었다. PK 가변성은 저 내지 중이었고; 대상체 가변성 (기하 평균 CV%)은 Cmax에 대해 0.5 내지 39.2% 및 AUC0-336h에 대해 3.6 내지 47.7%의 범위였다 (제1주기). 환자에서의 예비 집단 PK 분석으로부터의 추정 반감기는 20 (95% CI:17-23)일이다.
집단 약동학 (PK) 분석에 기초하여, 400 mg Q4W의 균일 용량은 대략 31 μg/mL (90% CI: 22-42)의 평균 정상-상태 C최저 농도를 달성할 것으로 예측되며, 이는 PD-1 차단에 대한 0.42 μg/mL의 생체외 EC50을 초과한다 (도 12). 따라서, 항체 분자에 대한 권장 II상 용량 (RP2D)을 400 mg Q4W로 선택하였다. 300 mg Q3W의 대안적 투여 요법은 400 mg Q4W와 유사한 노출을 달성할 것으로 예상되며, Q3W 스케줄이 보다 편리한 조합 요법에 이용될 수 있다.
안전성 및 내약성
I상 환자에서, 연구 약물 관련성과 상관없이 가장 흔한 (환자의 ≥20%에서 발생하는) 모든 등급 유해 사건 (AE)은 오심, 피로, 빈혈, 설사, 호흡곤란, 구토, 복통, 감소된 식욕 및 변비였다 (표 12). 연구 약물 관련성과 상관없이 가장 흔한 (환자의 ≥10%에서 발생하는) 등급 3/4 AE는 빈혈이었다. 연구 약물과 관련된 것으로 의심되는 가장 흔한 (환자의 ≥20%에서 발생하는) 모든 등급 AE는 피로였다. 연구 약물과 관련된 것으로 의심되는 등급 3/4 AE는 드물었으며, 환자의 단지 3.4%에서만 발생하였다. 투여 코호트에 걸쳐 유해 사건 프로파일에서의 어떤 경향도 관찰되지 않았다.
표 12. 연구 약물 관련성과 상관없는 유해 사건 (환자의 ≥20%에서 발생하는 임의의 등급 - 안전성 세트)
단지 치료 동안 또는 마지막 연구 의약의 90일 이내에 발생하는 유해 사건만이 보고된다.
II상 환자에서, 연구 약물 관련성과 상관없이 가장 흔한 (환자의 ≥10%에서 발생하는) 모든 등급 AE는 복통, 변비, 기침, 감소된 식욕, 호흡곤란, 피로 및 증가된 감마-글루타밀 트랜스퍼라제였다. 연구 약물 관련성과 상관없이 가장 흔한 (환자의 ≥5%에서 발생하는) 등급 3/4 AE는 복통 및 증가된 감마-글루타밀 트랜스퍼라제였다. 연구 약물과 관련된 것으로 의심되는 가장 흔한 (환자의 ≥5%에서 발생하는) 모든 등급 AE는 피로, 오심 및 소양증이었다. 연구 약물 관련된 것으로 의심되는 어떤 등급 3/4 AE도 보고되지 않았다.
어떤 주입 반응 또는 용량 감소도 보고되지 않았다. 1명의 환자는 연구 약물-관련된 것으로 의심되지 않는 유해 사건 (등급 3 호흡곤란)으로 인해 치료를 중단하였다.
효능
폭넓은 범위의 종양 유형에 걸친 전체 반응률 및 질환 제어율은 각각 2% 및 41%였다 (표 13). 각각의 방사선촬영으로 평가가능한 환자에 대한 시간 경과에 따른 종양 부담의 변화는 도 20에서 볼 수 있다. I상으로부터의 컷오프 현재 연구에 남아있는 환자의 진단은 다음을 포함한다: 지방육종 (2명의 환자), 고환암, 비정형 폐 카르시노이드, 역형성 갑상선 암종, 메르켈 세포 암종, 투명 세포 신세포 암종, 흑색종, 및 삼중 음성 유방암 (TNBC). 도 21a-21b에 제시된 바와 같이, 가성-진행 후 부분 반응을 전이성 비정형 폐 카르시노이드 종양을 갖는 1명의 환자에서 관찰하였다. 도 21c에 제시된 바와 같이, 제2주기 제1일 동안 이 환자로부터 수득된 종양 샘플에서 면역조직화학 염색에 의해 CD8+ T 림프구의 높은 수준을 검출하였다.
표 13. 최상의 전체 반응 (RECIST v1.1 기준을 사용하는 조사자의 질환 상태 평가에 기초함)
Figure pct00148
SD는 최상의 전체 반응 비-CR/비-PD를 갖는 환자를 포함한다; 90% 신뢰 구간은 정확한 (클로퍼-피어슨) 간격을 사용하여 계산하였다.
*평가가능한 환자는 적어도 1개의 치료후 평가를 갖거나 제1 기준선후 평가 전에 중단된 환자로 정의된다.
요약
예시적인 항체 분자는 잘 허용되었으며, 관리가능한 안전성 프로파일을 가졌다. RP2D는 400 mg Q4W로서 선택하였다. 300 mg Q3W의 대안적 투여 스케줄은 유사한 노출을 달성할 것으로 예상되며, 항체 분자를 포함하는 특정 조합 치료 요법을 평가하기 위해 더 편리한 대안일 수 있다. 1명의 환자에서의 예비 효능 데이터는 임상적으로 활성인 PD-1 억제제에 대해 예상된 바와 같이, CD8+ T 림프구의 증진된 활성에 의해 유도된 항종양 반응을 시사한다.
실시예 6: 항-PD-1 항체 및 화합물 A15의 조합에 대한 생체내 약리학
화합물 A15를 TAM의 존재 및 항-PD-1에 대한 반응에 기초하여 선택된 MC38 동계 결장직장암 모델에서 예시적인 항-PD-1 항체 분자와 조합하여 시험하였다. 도 22a-22c에 제시된 바와 같이, 항-PD-1 항체 및 화합물 A15의 조합은 항-PD-1 단독과 비교하여 종양 성장을 억제하고 생존을 증진시켰다. 이 연구에서, 항-PD-1 항체 분자와 조합된 화합물 A15 (200 mg/kg)의 매주 투여는 항-PD-1 항체 분자의 매주 투여와 조합된 화합물 A15 (200 mg/kg)의 매일 투여 (11명 중 4명의 완전 반응자) 및 항-PD-1 항체 분자 단독 (11명 중 5명의 완전 반응자, 매주 투여) 보다 더 효과적이었다 (11명 중 8명의 완전 반응자). TAM의 보통의 감소가 화합물 A15의 매주 스케줄의 제2 용량 후 2일에 관찰되었다. 화합물 A15 및 항-PD-1 조합의 매주 스케줄에 대해 관찰된 TAM 동역학은 TAM의 수가 제2 용량 후 7일까지 정상으로 돌아온 바와 같이 일시적이었다. 종양 Treg의 감소가 매주 스케줄의 화합물 A15 플러스 항-PD-1 항체 분자에 대해 시험된 모든 시점 (용량 후 2 및 7일)에서 관찰되었다.
실시예 7: MC38 결장 암종 모델에서 항-PD-1 항체와 조합된 항-PD-L1 항체의 활성
예시적인 항-PD-1 항체 분자 및 예시적인 항-PD-L1 항체 분자의 조합을 결장 선암종의 MC38 뮤린 모델에서 실험하였다. 대용 항-마우스 PD-1 항체인 RMP1-14를 사용하였다. 도 23에 제시된 바와 같이, RMP1-14 및 항-PD-L1 항체 분자의 공-투여는 이 모델에서 두 단일 작용제에 비해 증진된 항종양 활성을 유발하였다. 특히, 조합된 항-PD-L1 항체 분자 및 RMP1-14는 완전 반응을 갖는 4/10마리 동물 뿐만 아니라 부분 반응으로 평가되는 것으로 나타난 3/10마리 동물을 가져왔다. 추가로, 조합 요법은 46일로 종점까지의 중앙 시간의 비-유의한 증진을 가져왔으며, 이는 이소형으로 처리된 동물보다 21일 더 길고 항체 단독보다 20일 초과로 더 길었다.
도면 및 표를 포함한 다른 실시양태 및 실시예는 발명의 명칭 "PD-1에 대한 항체 분자 및 그의 용도"의 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2015/112900 및 미국 특허 출원 공개 번호 US 2015/0210769에 개시되어 있으며, 이들은 그 전문이 참조로 포함된다.
참조로 포함
본원에 언급된 모든 공개, 특허, 및 수탁 번호는 각각의 개별 공개 또는 특허가 구체적으로 및 개별적으로 참조로 포함되는 것으로 나타내어지는 것처럼 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
등가물
본 발명의 구체적 실시양태가 논의되었지만, 상기 명세서는 예시적이며 제한적인 것이 아니다. 본 발명의 많은 변형은 본 명세서 및 하기 청구범위를 검토하는 경우 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 분명해질 것이다. 본 발명의 전체 범주는 청구범위를 그의 전체 등가물 범주와 함께 참조하고, 본 명세서를 이러한 변형과 함께 참조함으로써 결정되어야 한다.
SEQUENCE LISTING <110> NOVARTIS AG <120> ANTIBODY MOLECULES TO PD-1 AND USES THEREOF <130> C2160-7015WO <140> <141> <150> 62/431,846 <151> 2016-12-09 <150> 62/414,128 <151> 2016-10-28 <150> 62/400,787 <151> 2016-09-28 <150> 62/381,384 <151> 2016-08-30 <150> 62/359,781 <151> 2016-07-08 <150> 62/347,331 <151> 2016-06-08 <150> 62/344,784 <151> 2016-06-02 <150> 62/331,371 <151> 2016-05-03 <150> 62/269,044 <151> 2015-12-17 <160> 327 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 1 Thr Tyr Trp Met His 1 5 <210> 2 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 2 Asn Ile Tyr Pro Gly Thr Gly Gly Ser Asn Phe Asp Glu Lys Phe Lys 1 5 10 15 Asn <210> 3 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 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Asn Ile Glu Ser 65 70 75 80 Glu Asp Ala Ala Tyr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Tyr Asn Leu Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 324 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 324 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Gln Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Ala Thr Met Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Val Gly Gly Ala Phe Pro Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 325 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 325 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Glu Tyr Tyr 20 25 30 Gly Thr Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Val Glu Ser Gly Val Pro Asp 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Arg 85 90 95 Lys Asp Pro Ser Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 326 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 326 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Val Gly Gly Ala Phe Pro Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Thr Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 327 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 327 Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Glu Tyr Tyr 20 25 30 Gly Thr Ser Leu Met Gln Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Asn Val Glu Ser Gly Val Pro Ser 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser 65 70 75 80 Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Arg 85 90 95 Lys Asp Pro Ser Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110

Claims (82)

  1. (a) 서열식별번호: 4의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 5의 VHCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH); 및 서열식별번호: 13의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 14의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 33의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
    (b) 서열식별번호: 1의 VHCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 2의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노 산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 10의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 11의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 32의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
    (c) 서열식별번호: 224의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 5의 VHCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 13의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 14의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 33의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL; 또는
    (d) 서열식별번호: 224의 VHCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 2의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 10의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 11의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 32의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL
    을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는데 3주마다 1회 또는 4주마다 1회 약 300 mg 내지 400 mg의 용량으로 사용하기 위한 항-PD-1 항체 분자.
  2. 대상체에게 항-PD-1 항체 분자를 3주마다 1회 또는 4주마다 1회 약 300 mg 내지 400 mg의 용량으로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항-PD-1 항체 분자는
    (a) 서열식별번호: 4의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 5의 VHCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH); 및 서열식별번호: 13의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 14의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 33의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
    (b) 서열식별번호: 1의 VHCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 2의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 10의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 11의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 32의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
    (c) 서열식별번호: 224의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 5의 VHCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 13의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 14의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 33의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL; 또는
    (d) 서열식별번호: 224의 VHCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 2의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 10의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 11의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 32의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL
    을 포함하는 것인, 대상체에서 암을 치료하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 항-PD-1 항체 분자가 하기 카테고리 (i)-(iii):
    (i) 다음 중 1종 이상으로부터 선택된 종양 항원 제시를 증진시키는 작용제: STING 효능제, TLR 효능제, A2AR 길항제, 종양용해 바이러스, TIM-3 조정제, 혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFR) 억제제, c-Met 억제제, TGFb 억제제, IDO/TDO 억제제, 백신, 또는 이중- 또는 삼중특이적 세포 연관체;
    (ii) 다음 중 1종 이상으로부터 선택된 이펙터 세포 반응을 증진시키는 작용제: GITR 효능제, PD-L1 억제제, IAP (아폽토시스 단백질의 억제제)의 억제제, EGFR (표피 성장 인자 수용체)의 억제제, 라파마이신 표적 (mTOR)의 억제제, IL-15 또는 그의 변이체, CTLA-4 억제제, CD3 및 종양 항원에 결합하는 이중특이적 항체 분자, CD40 효능제, OX40 효능제, 또는 CD27 효능제; 또는
    (iii) 다음 중 1종 이상으로부터 선택된 종양 면역억제를 감소시키는 작용제: GITR 효능제, PD-L1, LAG-3, TIM-3 또는 CTLA-4 중 1종 이상으로부터 선택된 면역 체크포인트 분자의 억제제, CSF-1/1R 억제제, IL-17 억제제, IL-1β 억제제, CXCR2 억제제, PI3Kγ 또는 PI3Kδ의 억제제, BAFF-R 억제제, MALT-1/BTK 억제제, JAK 억제제, CRTH2 억제제, VEGFR 억제제, IL-15 또는 그의 변이체, CTLA-4 억제제, IDO/TDO 억제제, A2AR 길항제, TGFb 억제제, 또는 PFKFB3 억제제
    중 1, 2개 또는 모두로부터 선택된 1종 이상의 치료제와 조합되어 사용되는 것인 항체 분자 또는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체 분자가 3주마다 1회 약 300 mg의 용량으로 사용되는 것인 항체 분자 또는 방법.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체 분자가 4주마다 1회 약 400 mg의 용량으로 사용되는 것인 항체 분자 또는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체 분자가
    (a) 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
    (b) 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
    (d) 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 70의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
    (d) 서열식별번호: 50의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 70의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
    (e) 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 46의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
    (f) 서열식별번호: 50의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 46의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
    (g) 서열식별번호: 50의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
    (h) 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
    (i) 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 58의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
    (j) 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 62의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
    (k) 서열식별번호: 50의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
    (l) 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 74의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
    (m) 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 78의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
    (n) 서열식별번호: 82의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 70의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
    (o) 서열식별번호: 82의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; 또는
    (p) 서열식별번호: 86의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인
    을 포함하는 것인 항체 분자 또는 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 고형 종양 또는 혈액암인 항체 분자 또는 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 폐암, 신장암, 간암, 골수종, 전립선암, 유방암, 결장직장암 (CRC), 위암, 췌장암, 갑상선암, 신경내분비 종양 (NET), 난소암, 난관암, 림프종, 백혈병, 골수이형성 증후군 (MDS)으로부터 선택된 것, 또는 암의 전이성 병변인 항체 분자 또는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 피부암이 메르켈 세포 암종 또는 흑색종인 항체 분자 또는 방법.
  10. 제8항에 있어서, 유방암이 삼중 음성 유방암 (TNBC), HER2-음성 유방암 또는 ER+ 유방암인 항체 분자 또는 방법.
  11. 제8항에 있어서, 신장암이 신세포 암종인 항체 분자 또는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 신세포 암종이 투명 세포 신세포 암종 (CCRCC) 또는 비-투명 세포 신세포 암종 (nccRCC)인 항체 분자 또는 방법.
  13. 제8항에 있어서, 갑상선암이 역형성 갑상선 암종 (ATC)인 항체 분자 또는 방법.
  14. 제8항에 있어서, 신경내분비 종양 (NET)이 비정형 폐 카르시노이드 종양 또는 췌장, 위장 (GI) 관 또는 폐에서의 NET인 항체 분자 또는 방법.
  15. 제8항에 있어서, 폐암이 비소세포 폐암 (NSCLC)인 항체 분자 또는 방법.
  16. 제15항에 있어서, NSCLC가 편평 NSCLC, 비-편평 NSCLC 또는 NSCLC 선암종인 항체 분자 또는 방법.
  17. 제8항에 있어서, 결장직장암 (CRC)이 미소위성체 불안정성-높은 결장직장암 (MSI-높은 CRC) 또는 미소위성체 안정한 결장직장암 (MSS CRC)인 항체 분자 또는 방법.
  18. 제8항에 있어서, 백혈병이 급성 골수성 백혈병 (AML)인 항체 분자 또는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 급성 골수성 백혈병 (AML)이 재발성 또는 불응성 AML 또는 신생 AML인 항체 분자 또는 방법.
  20. 제8항에 있어서, 골수이형성 증후군 (MDS)이 고위험 MDS인 항체 분자 또는 방법.
  21. 제8항에 있어서, 간암이 간세포성 암종인 항체 분자 또는 방법.
  22. 제8항에 있어서, 위암이 EBV+ 위암인 항체 분자 또는 방법.
  23. 제8항에 있어서, 림프종이 비-호지킨 림프종인 항체 분자 또는 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체 분자가 IAP 억제제와 조합되어 사용되는 것인 항체 분자 또는 방법.
  25. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체 분자가 mTOR 억제제와 조합되어 사용되는 것인 항체 분자 또는 방법.
  26. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체 분자가 DAC 억제제와 조합되어 사용되는 것인 항체 분자 또는 방법.
  27. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체 분자가 IL-1β 억제제와 조합되어 사용되는 것인 항체 분자 또는 방법.
  28. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체 분자가 IL-17 억제제와 조합되어 사용되는 것인 항체 분자 또는 방법.
  29. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체 분자가 MEK 억제제와 조합되어 사용되는 것인 항체 분자 또는 방법.
  30. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체 분자가 EGFR 억제제와 조합되어 사용되는 것인 항체 분자 또는 방법.
  31. 제24항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 조합이 결장직장암, 폐암 또는 유방암을 치료하는데 사용되는 것인 항체 분자 또는 방법.
  32. 제31항에 있어서, 폐암이 NSCLC인 항체 분자 또는 방법.
  33. 제31항에 있어서, 유방암이 NTBC인 항체 분자 또는 방법.
  34. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체 분자가 CSF-1/1R 결합제와 조합되어 사용되는 것인 항체 분자 또는 방법.
  35. 제34항에 있어서, 조합이 뇌암, 유방암 또는 췌장암을 치료하는데 사용되는 것인 항체 분자 또는 방법.
  36. 제35항에 있어서, 뇌암이 다형성 교모세포종 (GBM)인 항체 분자 또는 방법.
  37. 제35항에 있어서, 유방암이 NTBC인 항체 분자 또는 방법.
  38. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체 분자가 6-포스포프룩토-2-키나제/프룩토스-2,6-비포스파타제 3 (PFKFB3)의 억제제와 조합되어 사용되는 것인 항체 분자 또는 방법.
  39. 제38항에 있어서, 조합이 난소암, 난관암 또는 결장직장암 (CRC)을 치료하는데 사용되는 것인 항체 분자 또는 방법.
  40. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체 분자가 화학요법제와 조합되어 사용되고, 임의로 화학요법제가 파클리탁셀인 항체 분자 또는 방법.
  41. 제40항에 있어서, 조합이 유방암을 치료하는데 사용되는 것인 항체 분자 또는 방법.
  42. 제41항에 있어서, 유방암이 HER2-음성 유방암인 항체 분자 또는 방법.
  43. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체 분자가 BRAF 억제제 및 MEK 억제제와 조합되어 투여되는 것인 항체 분자 또는 방법.
  44. 제43항에 있어서, 조합이 피부암을 치료하는데 사용되는 것인 항체 분자 또는 방법.
  45. 제44항에 있어서, 피부암이 흑색종인 항체 분자 또는 방법.
  46. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체 분자가 TGF-β 억제제와 조합되어 투여되는 것인 항체 분자 또는 방법.
  47. 제46항에 있어서, 조합이 췌장암, 결장직장암, 폐암, 유방암, 간암, 전립선암 또는 신장암을 치료하는데 사용되는 것인 항체 분자 또는 방법.
  48. 제47항에 있어서, 결장직장암이 미소위성체 안정한 결장직장암 (MSS-CRC)인 항체 분자 또는 방법.
  49. 제47항에 있어서, 폐암이 NSCLC인 항체 분자 또는 방법.
  50. 제47항에 있어서, 유방암이 TNBC인 항체 분자 또는 방법.
  51. 제47항에 있어서, 간암이 간세포성 암종인 항체 분자 또는 방법.
  52. 제47항에 있어서, 신장암이 투명 세포 신세포 암종인 항체 분자 또는 방법.
  53. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체 분자가 PD-L1의 억제제와 조합되어 투여되는 것인 항체 분자 또는 방법.
  54. 제53항에 있어서, 조합이 폐암, 유방암, 자궁암 또는 갑상선암을 치료하는데 사용되는 것인 항체 분자 또는 방법.
  55. 제54항에 있어서, 폐암이 NSCLC인 항체 분자 또는 방법.
  56. 제54항에 있어서, 유방암이 TNBC인 항체 분자 또는 방법.
  57. 제54항에 있어서, 자궁암이 자궁내막 암종인 항체 분자 또는 방법.
  58. 제54항에 있어서, 갑상선암이 역형성 갑상선 암종인 항체 분자 또는 방법.
  59. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체 분자가 저메틸화제와 조합되어 투여되는 것인 항체 분자 또는 방법.
  60. 제59항에 있어서, 조합이 TIM-3의 억제제를 추가로 포함하는 것인 항체 분자 또는 방법.
  61. 제59항 또는 제60항에 있어서, 조합이 백혈병 또는 골수이형성 증후군 (MDS)을 치료하는데 사용되는 것인 항체 분자 또는 방법.
  62. 제61항에 있어서, 백혈병이 급성 골수성 백혈병 (AML)인 항체 분자 또는 방법.
  63. 제61항에 있어서, MDS가 고위험 MDS인 항체 분자 또는 방법.
  64. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체 분자가 PD-1의 제2 억제제와 조합되어 사용되는 것인 항체 분자 또는 방법.
  65. 3주마다 1회 또는 4주마다 1회 약 300 mg 내지 400 mg의 용량으로 사용하기 위한 항-PD-1 항체 분자를 포함하며, 여기서 항-PD-1 항체 분자는
    (a) 서열식별번호: 4의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 5의 VHCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH); 및 서열식별번호: 13의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 14의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 33의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL);
    (b) 서열식별번호: 1의 VHCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 2의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 10의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 11의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 32의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL;
    (c) 서열식별번호: 224의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 5의 VHCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 13의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 14의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 33의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL; 또는
    (d) 서열식별번호: 224의 VHCDR1 아미노산 서열; 서열식별번호: 2의 VHCDR2 아미노산 서열; 및 서열식별번호: 3의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 10의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 11의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 32의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 VL
    을 포함하는 것인, 제약 조성물 또는 투여 제제.
  66. 제65항에 있어서, 용량이 3주마다 1회 약 300 mg인 제약 조성물 또는 투여 제제.
  67. 제65항에 있어서, 용량이 4주마다 1회 약 400 mg인 제약 조성물 또는 투여 제제.
  68. 제65항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 항-PD-1 항체 분자가
    (a) 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 42의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
    (b) 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
    (d) 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 70의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
    (d) 서열식별번호: 50의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 70의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
    (e) 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 46의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
    (f) 서열식별번호: 50의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 46의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
    (g) 서열식별번호: 50의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
    (h) 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 54의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
    (i) 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 58의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
    (j) 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 62의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
    (k) 서열식별번호: 50의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
    (l) 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 74의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
    (m) 서열식별번호: 38의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 78의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
    (n) 서열식별번호: 82의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 70의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인;
    (o) 서열식별번호: 82의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; 또는
    (p) 서열식별번호: 86의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 서열식별번호: 66의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인
    을 포함하는 것인 제약 조성물 또는 투여 제제.
  69. 제65항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 암의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물 또는 투여 제제.
  70. 제69항에 있어서, 암이 폐암, 신장암, 간암, 골수종, 전립선암, 유방암, 결장직장암, 위암, 췌장암, 갑상선암, 신경내분비 종양 (NET), 난소암, 난관암, 림프종, 백혈병, 골수이형성 증후군 (MDS)으로부터 선택된 것, 또는 암의 전이성 병변인 제약 조성물 또는 투여 제제.
  71. 제70항에 있어서, 피부암이 메르켈 세포 암종 또는 흑색종인 제약 조성물 또는 투여 제제.
  72. 제70항에 있어서, 유방암이 삼중 음성 유방암 (TNBC), HER2-음성 유방암, ER+ 유방암인 제약 조성물 또는 투여 제제.
  73. 제70항에 있어서, 신장암이 신세포 암종인 제약 조성물 또는 투여 제제.
  74. 제73항에 있어서, 신세포 암종이 투명 세포 신세포 암종 (CCRCC) 또는 비-투명 세포 신세포 암종 (nccRCC)인 제약 조성물 또는 투여 제제.
  75. 제70항에 있어서, 갑상선암이 역형성 갑상선 암종 (ATC)인 제약 조성물 또는 투여 제제.
  76. 제70항에 있어서, 신경내분비 종양 (NET)이 비정형 폐 카르시노이드 종양 또는 췌장, 위장 (GI) 관 또는 폐에서의 NET인 제약 조성물 또는 투여 제제.
  77. 제70항에 있어서, 폐암이 비소세포 폐암 (NSCLC)인 제약 조성물 또는 투여 제제.
  78. 제77항에 있어서, NSCLC가 편평 NSCLC, 비-편평 NSCLC, 또는 NSCLC 선암종인 제약 조성물 또는 투여 제제.
  79. 제70항에 있어서, 결장직장암 (CRC)이 미소위성체 불안정성-높은 결장직장암 (MSI-높은 CRC) 또는 미소위성체 안정한 결장직장암 (MSS CRC)인 제약 조성물 또는 투여 제제.
  80. 제70항에 있어서, 백혈병이 급성 골수성 백혈병 (AML)인 제약 조성물 또는 투여 제제.
  81. 제80항에 있어서, 급성 골수성 백혈병 (AML)이 재발성 또는 불응성 AML 또는 신생 AML인 제약 조성물 또는 투여 제제.
  82. 제70항에 있어서, 골수이형성 증후군 (MDS)이 고위험 MDS인 제약 조성물 또는 투여 제제.
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