BRPI0612306A2

BRPI0612306A2 - processo snar para preparar composto de benzimidazol

Info

Publication number: BRPI0612306A2
Application number: BRPI0612306-6A
Authority: BR
Inventors: John Demattei; Sagar Shakya; Paul J Nichols; Bradley R Barnett; Bruno P Hache; Matthew Charles Evans; John Leonard; James Gair Ford
Original assignee: Array Biopharma Inc; Astrazeneca Ab
Priority date: 2005-06-23
Filing date: 2006-06-21
Publication date: 2010-11-03
Also published as: US8183385B2; US20100130748A1; KR20080031749A; CN101247806A; KR101357361B1; ES2715044T3; CN101247806B; JP2009501145A; EP1904061A4; EP1904061A1; CA2612296A1; HUE043172T2; WO2007002092A1; AU2006262375A1; JP5237797B2; IL188272A0; EP1904061B1

Abstract

PROCESSO S~N~Ar PARA PREPARAR COMPOSTOS DE BENZIMIDAZOL. A presente invenção refere-se a métodos para a síntese de compostos heterocíclicos tal como estruturas núcleo de ácido carboxílico de benzimidazol tendo a Fórmula Ia-2 e seus intermediários sintéticos: Ia-2 em que X^1^, X^2^, X^5^, R^1^, R^2^ e R^4^ são como aqui definidos. Compostos de Fórmula la-2 e seus intermediários sintétiços podem ser usados para preparar derivados heterocíclicos tais como derivados de benzimidazol.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSOSNAr PARA PREPARAR COMPOSTOS DE BENZIMIDAZOL".

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

PEDIDO RELACIONADO

A presente invenção reivindica prioridade do Pedido Provisóriodos Estados Unidos Número de Série 60/693.374 depositado em 23 de ju-nho de 2005, que é incorporado aqui em sua totalidade por esta referência.

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a processos para a preparação10 de compostos heterocíclicos. Mais especificamente, esta invenção refere-seà síntese dos compostos que podem ser usados para preparar agentes far-macêuticos tais como derivados de benzimidazol. Esta invenção tambéminciui compostos intermediários obtidos durante a síntese dos compostosheterocíclicos desta invenção e métodos de preparação destes.

DESCRIÇÃO DO ESTADO DA TÉCNICA

Derivados de benzimidazol foram investigados como terapêuti-cos para tratamento de câncers, infecções virais, e doenças e condiçõespatológicas que envolvem inflamação e foram descritas em diversas paten-tes e publicações nos últimos diversos anos, incluindo Publicação de Paten-te dos Estados Unidos nos 2003/0232869, 2004/0116710, e 2003/0216460Patente dos Estados Unidos ns 5,525,625; WO 98/43960; WO 99/01421WO 99/01426; WO 00/41505; WO 00/42002; WO 00/42003; WO 00/41994WO 00/42022; WO 00/42029; WO 00/68201; WO 01/68619; WO 02/06213WO 03/077914; e WO 03/077855.

Em particular, WO 03/077914 descreve a síntese do sal de só-dio de um derivado de benzimidazol 11 de ácido 2,3,4-trifluorobenzóico em11 etapas lineares como ilustrado no esquema 1. Introdução de uma anilinadissubstituída é realizada pela introdução em etapas de uma porção de ani-lina não substituída , seguida por subsequente bromoção e cloração. Esteprocesso não é apenas ineficiente em termos do número de etapas sintéti-cas lineares requeridas, porém existe também emissões de seletividade,bem como emissões de segurança de processo em torno da reação de cioração. Por exemplo, a síntese mostrada no Esquema 1 inclui diversas trans-formações químicas que podem ser perigosas de realizar em uma escala defabricação, e/ou produzem níveis de subprodutos que não seriam aceitáveisem um ingrediente farmacêutico ativo final (API). Será apreciado por aquelesversados na técnica que para um processo para ser adequado para aplica-ção industrial ele deve ser (i) receptivo a ser realizado em grande escala, (ii)têm impacto ambiental mínimo (por exemplo, em termos da quantidade demateriais brutos requerida e/ou a quantidade de lixo produzida), (iii) segu-rança (por exemplo, uso de materiais de baixa toxicidade que não produzlixo tóxico), e (iv) tão baixo em custo quanto possível (por exemplo, sendouma produção maior e síntese mais convergente). Visto que compostos he-terocíclicos tal como benzimidazóis são potencialmente úteis como terapêu-ticos, existe uma grande necessidade contínua de uma rotina sintética maiseficiente para a produção de derivados de benzimidazol que é mais adequa-da para fabricação de grande escala. Um procedimento de única etapa quepermitiria a introdução de anilina substituída, portanto, seria extremamenteútil para o propósito de fabricação de derivados de benzimidazol.<formula>formula see original document page 4</formula>

ESQUEMA 1SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Em geral, a presente invenção fornece métodos para prepararcompostos heterocíclicos e seus intermediários sintéticos, que são úteis paraa produção de compostos terapêuticos tal como derivados de benzimidazol.

De acordo com um aspecto da presente invenção, são forneci-dos métodos para a preparação de compostos das fórmulas gerais la-1, la-2,lb-1, lb-2 e seus intermediários sintéticos

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e sais e solvatos destes, em que :

R1 é hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-Ci0 alquini-la, C3-Cio cicloalquila, C3-C10 cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila,heteroarilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, trialquilsilila ou dialqui.larilsi-lila, em que as referidas porções alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, ci-cloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila eheterociclilalquila são opcionalmente substituídas com um ou mais gruposindependentemente selecionados de halogênio, hidroxila, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila, C3-C6 cicloalquila e C3-C6 heterocicloalquila;

R2 é hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-Ci0 alquenila, C2-Ci0 alquini-la, arilalquila, trialquilsilila, dialquilarilsilila, -COR5, -C(O)OR5 ou -C(O)NR5R61em que as referidas porções alquila, alquenila, alquinila, benzila, alila e ari-lalquila são opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independen-temente selecionados de halogênio, hidroxila, CrC4 alquila, C2-C4 alquenilae C2-C4 alquinila;R3 é hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-Ci0 alquenila, C2-Ci0 alquini-la, benzila, alila, arilalquila, trialquilsilila, dialquilarilsilila, -COR5, -C(O)OR5 ou-C(O)NR5R6, em que as referidas porções alquila, alquenila, alquinila, benzi-la, alila e arilalquila são opcionalmente substituídas com um ou mais gruposindependentemente selecionados de halogênio, hidroxila, CrC4 alquila, C2-C4 alquenila e C2-C4 alquinila, em que para as Fórmulas lb-1 e lb-2, R3 não éhidrogênio;

R4 é hidrogênio, CrCi0 alquila, C2-Ci0 alquenila, C2-Ci0 alquini-la, C3-C10 cicloalquila, C3-Ci0 cicloalquilalquila, arilalquila, heteroarilalquila ouheterociclilalquila, em que as referidas porções alquila, alquenila, alquinila,cicloalquila, cicloalquilalquila, arilalquila, heteroarilalquila e heterociclilalquilasão opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentementeselecionados de haiogênio, nidroxiia, ciano, nitro, azido, CrC4 aiquiia, C2-C4alquenila, C2-C4 alquinila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 heterocicloalquila, -NR5R6e-OR7;

X1 e X2 são independentemente selecionados de hidrogênio, F,Cl, Br, I, ou 7, C1-C10 alquila, C2-Ci0 alquenila, C2-Ci0 alquinila, C3-Ci0 ciclo-alquila, C3-Ci0 cicloalquilalquila e CrCi0 tioalquila, em que as referidas por-ções alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila e tioalquila sãoopcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente se-lecionados de oxo, halogênio, trifluorometila, difluorometóxi e trifluorometóxi;

X5 é H, F, Cl, Br, I ou CrC6 alquila;

R5 e R6 são independentemente hidrogênio, trifluorometila, -OR7, Ci-Ci0 alquila, C2-Ci0 alquenila, C2-Ci0 alquinila, C3-Ci0 cicloalquila, C3-C10 cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heteroci-clila ou heterociclilalquila,

ou R5 e R6 juntamente com o átomo ao qual eles são ligadosformam um anel heteroarila ou heterocíclico de 4 a 10 membros, em que osreferidos anéis heteroarila e heterocíclico são opcionalmente substituídoscom um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, ci-ano, nitro, trifluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi, azido e OR7; e

R7 é hidrogênio, CrCi0 alquila, C2-Ci0 alquenila, arila ou arilal-quila.

Mais especificamente, uma modalidade da presente invençãofornece um processo, referido aqui como Método 1, para preparar Compos-tos de Ν-3-benzimidazóis representado pela Fórmula la-2 e seus intermediá-rios sintéticos

<formula>formula see original document page 7</formula>

e sais e solvatos destes, em que R1, R2, R4, X1, X2 e X5 são co-mo aqui definidos, o referido método compreendendo :reagir um composto de Fórmula Va ou Vb

<formula>formula see original document page 7</formula>

Va: A = NR3R3a

Vb: A = N3

em que X3 é F, Cl, Br, I, ou um éster de sulfonato e X5 e R3 sãocomo aqui definidos, e R3a é H ou um grupo que é removível sob condiçõesredutivas tal como benzila substituída ou não substituída, alila ou -C(O)OR6,com uma anilina representada pela Fórmula Vl

<formula>formula see original document page 7</formula>

na presença de uma base para fornecer o composto tendo aFórmula Vll-Ia em que A é -NR3R3a ou um composto de Fórmula Vll-Ib emque A é N3,

<formula>formula see original document page 7</formula>

VII-1 a: A = NR3R3aVIMb: A = N3

em que R21 R3, R3a1 X1, X2 e X5 são como aqui definidos;reduzir o referido composto de Fórmula Vll-Ia ou Vll-Ib parafornecer um composto de Fórmula Vli 1-1

<formula>formula see original document page 8</formula>

em que R21 R31 X1, X2 e X5 são como aqui definidos, em quequando A do referido composto de Fórmula Vll-Ia ou VIMb é N3, NH-benzila, NH-alila, então NHR3 do referido composto de Fórmula VIII-1 é NH2;

ciclizar o referido composto de Fórmula VIII-1 para fornecer umcomposto de Fórmula la-1

<formula>formula see original document page 8</formula>

em que R21 R4, X1, X2 e X5 são como aqui definidos; econverter o grupo nitrila no referido composto de Fórmula la-1em COOR1, opcionalmente usando (i) hidrólise aquosa com ou sem um áci-do ou base ou (ii) hidrólise enzimática, para fornecer o referido composto deFórmula la-2

<formula>formula see original document page 8</formula>

Em uma modalidade do Método 1, o composto de Fórmula Vaou Vb é preparado de acordo com o método compreendendo:nitratar um composto tendo a Fórmula Ila

<formula>formula see original document page 8</formula>Ila

em que X3 e X4 são independentemente F, Cl1 Br, I, ou um ésterde sulfonato e X5 é como aqui definido para fornecer um composto de Fór-mula IV

<formula>formula see original document page 9</formula>

em que X3 e X4 são como aqui definidos; ereagir o referido composto de Fórmula IV com (i) um reagenteque contém ou gera amônia, (ii) uma amina primária ou secundária excetouma amina aromática ou (iii) um reagente que libera um grupo que podesubseqüentemente ser convertido em uma amina, sob condições que permi-tem o deslocamento seletivo de X4 do referido composto de Fórmula IV, parafornecer o referido composto de Fórmula Va em que A é NR3R3a; ou reagir oreferido composto de Fórmula IV com (iv) uma azida de metal sob condiçõesque permitem o deslocamento seletivo de X4 do referido composto de Fór-mula IV para fornecer o referido composto de Fórmula Vb em que A é N3.

Em outra modalidade do Método 1, o composto de Fórmula Vaou Vb é preparado pelo método compreendendo:nitratar um composto de Fórmula Ilb

<formula>formula see original document page 9</formula>

em que X3 e X4 são independentemente F, Cl, Br, I, ou um ésterde sulfonato, e X5 é como aqui definido, para fornecer um composto de Fór-mula Ill<formula>formula see original document page 10</formula>

em que X3, X4 e X5 são como aqui definidos;

converter a função do ácido carboxílico do referido composto de

Fórmula Ill em uma amida primária (CONH2) para fornecer um composto deFórmula Illd

<formula>formula see original document page 10</formula>

desidratar o grupo de amida primária do referido composto de

Fórmula Illd para fornecer um composto de Fórmula IV

<formula>formula see original document page 10</formula>

reagir o referido composto de Fórmula IV com (i) um reagenteque contém ou gera amônia, (ii) uma amina primária ou secundária excetouma amina aromática ou (iii) um reagente que libera um grupo que podesubseqüentemente ser convertido em uma amina, sob condições que permi-tem o deslocamento seletivo de X4 do referido composto de Fórmula IV, parafornecer o referido composto de Fórmula Va em que A é NR3R3a; ou reagir oreferido composto de Fórmula IV com (iv) uma azida de metal sob condiçõesque permitem o deslocamento seletivo de X4 do referido composto de Fór-mula IV para fornecer o referido composto de Fórmula Vb em que A é N3.

Em ainda outra modalidade, um composto de Fórmula Va ou Vbé preparado pelo método compreendendo:

nitratar um composto de Fórmula IIb

<formula>formula see original document page 11</formula>

em que X3 e X4 são independentemente F, Cl, Br, I, ou um ésterde sulfonato e X5 é como aqui definido, para fornecer um composto de Formula III

<formula>formula see original document page 11</formula>

III

em que X31 X4 e X5 são como aqui definidos;

reagir o referido composto de Fórmula Ill com (i) um reagenteque contém ou gera amônia, (ii) uma amina primária ou secundária excetouma amina aromática ou (iii) um reagente que libera um grupo que podesubseqüentemente ser convertido em uma amina, sob condições que permi-tem o deslocamento seletivo de X4 do referido composto de Fórmula III, parafornecer um composto de Fórmula llla-1 em que A é NR3R3a; ou reagir o re-ferido composto de Fórmula Ill com (iv) uma azida de metal sob condiçõesque permitem o deslocamento seletivo de X4 do referido composto de Fór-mula III para fornecer um composto de Fórmula llla-2 em que A é N3

<formula>formula see original document page 11</formula>

llla-1: A = NR R

llla-2: A = N3em que R3, R3a1 X31 X4 e X5 são como aqui definidos;converter o grupo de ácido carboxílico do referido composto deFórmula llla-1 ou llla-2 em um éster de ácido carboxílico para fornecer umcomposto de Fórmula lllb-1 ou lllb-2, respectivamente,

<formula>formula see original document page 12</formula>

lllb-1: A = NR3R3alllb-2: A = N3

em que R31 R3a, X3 e X5 são como aqui definidos;converter o grupo de éster de ácido carboxílico do referido com-posto de Fórmula lllb-1 ou lllb-2 em um grupo de amida primária para forne-cer um composto de Fórmula lIlc-1 ou lllc-2, respectivamente,

<formula>formula see original document page 12</formula>

Illo-I: A = NR3R3alllc-2: A = N3

em que R3, R3a, X3 e X5 são como aqui definidos; edêsidratar o referido grupo de amida primária do referido com-posto de Fórmula 11 Ic-1 ou lllc-2 para fornecer o referido composto de Fór-mula Va ou Vb.

Em outra modalidade, a presente invenção fornece um proces-so, referido aqui como Método 2, para preparar Compostos de N-3-benzimidazóis representado pela Fórmula la-2 e seus intermediários sintéti-cos, o referido método compreendendo :

fornecer um composto de Fórmula VIII-1 preparado como des-crito no Método 1

<formula>formula see original document page 12</formula>VIII-1

em que R2, R31 X11 X2 e X5 são como aqui definidos e em quequando A do referido composto de Fórmula Vll-Ia ou Vll-Ib é N3, NH-benzila, NH-alila, então NHR3 do referido composto de Fórmula Vlli-I é NH2;

converter o grupo nitrila do referido composto de Fórmula Vlll-Iem COOR1, opcionalmente usando (i) hidrólise aquosa com ou sem um áci-do ou base ou (ii) hidrólise enzimática, para fornecer um composto de Fór-mula VIII-2

<formula>formula see original document page 13</formula>

VIII-2

em que R11 R21 R31 X11 X2 e X5 são como aqui definidos; eciclizar o referido composto de Fórmula VIII-2 para fornecer oreferido composto de Fórmula la-2.

Em outra modalidade, a presente invenção fornece um proces-so, referido aqui como Método 3, para preparar Compostos de N-3-benzimidazóis representado pela Fórmula la-2 e seus intermediários sintéti-cos, o referido método compreendendo :

fornecer um composto de Fórmula Vll-Ia ou Vll-Ib1 preparadocomo descrito no Método 1

<formula>formula see original document page 13</formula>

Vll-1a: A = NR3R3aVIMbiA = N3

em que R21 R3, R3a, X1, X2 e X5 são como aqui definidos;converter o grupo nitrila do referido composto de Fórmula Vll-Iaou VIMb em COOR1, opcionalmente usando (i) hidrólise aquosa com ousem um ácido ou base ou (ii) hidrólise enzimática, para fornecer um compos-to de Fórmula Vll-2a ou Vll-2b

<formula>formula see original document page 14</formula>

Vll-2a: A = NR3R3aVll-2b: A = N3

em que R11 R21 R3, R3a1 X11 X2 e X5 são como aqui definidos;

reduzir o referido composto de Fórmula Vll-2a ou Vll-2b parafornecer um composto de Fórmula VIII-2

<formula>formula see original document page 14</formula>

Vlll-2

em que R11 R2, R3, X11 X2 e X5 são como aqui definidos, em quequando A do referido composto de Fórmula Vll-2a ou Vll-2b for N3, NH-benzila, NH-alila, então NHR3 do referido composto de Fórmula Vlll-2 sejaNH2; e

ciclizar o referido composto de Fórmula Vlll-2 para fornecer oreferido composto de Fórmula la-2.

Em ainda outra modalidade, a presente invenção fornece umprocesso, referido aqui como Método 4, para preparar Compostos de N-1-benzimidazol representado pela Fórmula lb-2 e seus intermediários sintéticos

<formula>formula see original document page 14</formula>lb-2

e sais e solvatos destes, em que R11 R2, R31 X11 X2 e X5 são co-mo aqui definidos, com a condição de que R3 não seja hidrogênio, o referidométodo compreendendo:

fornecer um composto de Fórmula VIII-1, preparado como des-crito no Método 1

<formula>formula see original document page 15</formula>

em que R21 R3, X1, X2 e X5 são como aqui definidos, com a con-dição de que R3 não seja hidrogênio e de que quando A do referido compos-to de Fórmula Vll-Ia ou Vll-Ib seja N3, NH-benzila, NH-alila, então NHR3 doreferido composto de Fórmula Vl11-1 seja NH2;

ciclizar o referido composto de Fórmula VIII-1 para fornecer umcomposto de Fórmula Ib-I

<formula>formula see original document page 15</formula>

lb-1

em que R2, R3 X1, X2 e X5 são como aqui definidos; econverter do grupo nitrila em lb-1 em COOR1, opcionalmenteusando (i) hidrólise aquosa com ou sem um ácido ou base ou (ii) hidróliseenzimática, para fornecer o referido composto de Fórmula lb-2

<formula>formula see original document page 15</formula>lb-2

em que R1, R2, R3 X1, X2 e X5 são como aqui definidos.

Em uma modalidade o método de ciclização A descrito abaixopode ser usado em conjunto com o Método 4 acima.

A Etapa de ciclização de um composto de Fórmula Vlil-I ou Vlll-2 para fornecer as estruturas núcleo de benzimidazol em qualquer dos mé-todos acima descritos 1-4 pode ser realizada de diversas maneiras. Cincométodos de ciclização, saber Métodos A-E1 são descritos em geral abaixocom respeito à ciclização de um composto de Fórmula VIII-1. Entretanto,deve ser entendido que os Métodos A-E aplicam-se igualmente à ciclizaçõesde compostos de Fórmulas VIII-2. Os Métodos de ciclização fornecerão ouderivados de benzimidazol N-3 ou derivados de N-1 benzimidazol, depen-- dendo dos reageníes usados e os substiiuintes R3 particulares nos compos-tos de Fórmulas Vlll-I.

Método A: um composto de Fórmula Vlll-I, em que R3 é hidrogênio, podeser ciclizado para o correspondente benzimidazol representado pela Fórmulala-1, em que R4 é hidrogênio, por um método de um pote ("one pote") emtratamento com (i) ácido fórmico, opcionalmente na presença de um segun-do ácido ou (ii) um derivado de ácido fórmico na presença de um ácido. Ogrupo nitrila do referido composto de Fórmula la-1 pode então ser convertidoem um grupo COOR1, em que R1 é como aqui definido, para fornecer o tau-tômero de benzimidazol representado pela Fórmula la-2 em que R4 é hidro-gênio. Se desejado, o composto de Fórmula la-2 pode ser reagido com umagente de alquilação para fornecer uma mistura dos benzimidazóis N-1 e N-3 alquilados la-2 e lb-2

<formula>formula see original document page 16</formula>

la-2 lb-2

em que R4 e R3 não são hidrogênio.

Método B: um composto de Fórmula VIII-1, em que R3 não é hidrogênio, po-de ser ciclizado para o correspondente benzimidazol N-1 representado pelaFórmula lb-1 por um método de um pote ("one pote") em tratamento com (i)ácido fórmico, opcionalmente na presença de um segundo ácido, (ii) um de-rivado de ácido fórmico na presença de um ácido, ou (iii) formaldeído ou umderivado de formaldeído na presença de um ácido. O grupo nitrila do referidocomposto de Fórmula lb-1 pode então ser convertido em um grupo COOR1,em que R1 é como aqui definido, para fornecer um composto de Fórmula Ib-2.

Método C: um composto de Fórmula Vll 1-1, em que R3 é hidrogênio, podeser ciclizado para o correspondente benzimidazol N-3 representado pelaFórmula la-1 em que R4 é metila, por um método de um pote ("one pote") emtratamento com dois ou mais equivalentes de formaldeído ou um derivado deformaldeído na presença de um ácido. O grupo nitrila do referido compostode Fórmula la-1 pode então ser convertido em um Grupo C00R1, em queR1 é como aqui definido, para fornecer um composto de Fórmula la-2.Método D: um composto de Fórmula VIII-1, em que R3 é hidrogênio, podeser ciclizado para o correspondente benzimidazol representado pela Fórmulalb-1 em que R4 não é hidrogênio, por um processo em etapas compreendendo:

(a) (i) reagir um composto de Fórmula Vl 11-1

<formula>formula see original document page 17</formula>

VIII-1

com um agente de acilação para fornecer um composto de Fórmula IX-1

<formula>formula see original document page 17</formula>

em que R2, R31 X1, X2, X5 são como aqui definidos e R4a é H, CrCio alquila, C3-C10 cicloalquilalquila, arilalquila, heteroarilalquila ou heteroci-clilalquila, e

(ii) reduzir o grupo amida do referido composto de Fórmula IX-1para fornecer um composto de Fórmula X-1

<formula>formula see original document page 18</formula>

em que R2, R3, R4a1 X11 X21 X5 são como aqui definidos; ou

(b) reagir o referido composto de Fórmula VIII-1 com um agentede alquilação para fornecer o referido composto de Fórmula X-1; e

(c) reagir o referido composto de Fórmula X-I com (i) ácido fór-mico opcionalmente na presença de um segundo ácido ou (ii) um derivadode ácido fórmico na presença de um segundo ácido para fornecer o referidocomposto de Fórmula la-1. O grupo nitrila do referido composto de Fórmulala-1 pode então ser convertido em um grupo COOR1, em que R1 é comoaqui definido, para fornecer um composto de Fórmula la-2.

Método E: um composto de Fórmula VIII-1, onde R3 não é hidrogênio, podeser ciclizado para o correspondente benzimidazol composto de Fórmula Xl-1, em que R4 não é hidrogênio, por um método em etapas compreendendo :

(a) (i) reagir um composto de Fórmula VIII-1

<formula>formula see original document page 18</formula>

VIII-1

com um agente de acilação adequado para fornecer um com-posto de Fórmula IX-1

<formula>formula see original document page 18</formula>ΙΧ-1

em que R21 R31 X1, X21 X5 são como aqui definidos e R4a é H1 CrCio alquila, C3-C10 cicloalquilalquila, arilalquila, heteroarilalquila ou heteroci-clilalquila; e

<formula>formula see original document page 19</formula>

em que R21 R3, R4a, X1, X2, X5 são como aqui definidos; ou

(b) reagir o referido composto de Fórmula VIII-1 com um agentede alquilação para fornecer o referido composto de Fórmula X-1;

(c) reagir o referido composto de Fórmula X-1 com (i) ácido fór-mico opcionalmente na presença de um segundo ácido ou (ii) um derivadode ácido fórmico na presença de um segundo ácido para fornecer o referidocomposto de Fórmula XI-1

<formula>formula see original document page 19</formula>

XI-1

em que R2, R3, R4j-X1i X2, X5 e X5 são como aqui definidos; eremover o grupo R3 para fornecer o Composto de benzimidazolN-3 de Fórmula la-1. O grupo nitrila do referido composto de Fórmula la-1pode então ser convertido em um grupo COOR1, em que R1 é como aquidefinido, para fornecer um composto de Fórmula la-2.

Vantagens adicionais e novos aspectos desta invenção devemser mencionados em parte na descrição que segue, e em parte tornar-se-ãoevidentes para aqueles versados na técnica em exame da seguinte especifi-cação ou podem ser aprendidas pela prática da invenção. As vantagens dainvenção podem ser realizadas e alcançadas por meio das instrumentalida-des, combinações, composições, e métodos particularmente mostrados nadescrição detalhada e nas reivindicações anexas.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

Os desenhos de acompanhamento, que são incorporados aquiformam uma parte da especificação, ilustram modalidades não-limitantes dapresente invenção, e juntamente com a descrição, servem para explicar osprincípios da invenção.

Nas Figuras :

Figura 1 mostra um Esquema de reação (Métodos 1-4) para asíntese de compostos tendo a fórmula la-1, la-2, lb-1 e lb-2 e seus interme-diários sintéticos.

Figura 2 mostra diversas rotinas sintéticas para preparar oscompostos intermediários representados pela Fórmulas Va e Vb.

Figura 3 mostra um Método de ciclização de um pote ("one po-te") (Método A) usando ácido fórmico ou um derivado de ácido fórmico paraa preparação de tautômeros de benzimidazol representados pela Fórmulala-1 em que R4 é hidrogênio.

Figura 4 mostra um Método de ciclização de um pote ("one po-te") (Método B) usando ácido fórmico, um derivado de ácido fórmico, formal-de ido ou um derivado de formaldeído para a preparação de estruturas denúcleo de benzimidazol representado pela Fórmula lb-1 em que R3 não éhidrogênio.

Figura 5 mostra um Método de ciclização de um pote ("one po-te") (Método C) usando formaldeído ou um derivado de formaldeído para apreparação de benzimidazóis representado pela Fórmula la-1 em que R4 émetila.

Figura 6 mostra um Método de ciclização de múltiplas etapas(Método D) para a preparação de benzimidazóis representado pela Fórmulala-1 em que R4 não é hidrogênio.

Figura 7 mostra outro Método de ciclização de múltiplas etapas(Método E) para a preparação de benzimidazóis representado pela Fórmulala-1 em que R4 não é hidrogênio.DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Um aspecto da presente invenção fornece métodos para a pre-paração de compostos das fórmulas gerais la-1, la-2, Ib-I e lb-2 e seus in-termediários sintéticos

<formula>formula see original document page 21</formula>

e sais e solvatos destes, em que :

R1 é hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquini-la, C3-C10 cicloalquila, C3-C10 cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila,heteroarilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, trialquilsilila ou dialquilarilsi-lila, em que as referidas porções alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, ci-cloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila eheterociclilalquila são opcionalmente substituídas com um ou mais gruposindependentemente selecionados de halogênio, hidroxila, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila, C3-C6 cicloalquila e C3-C6 heterocicloalquila;

R2 é hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-Cio alquini-la, arilalquila, trialquilsilila, dialquilarilsilila, -COR5, -C(O)OR5 ou -C(O)NR5R6,em que as referidas porções alquila, alquenila, alquinila, benzila, alila e ari-lalquila são opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independen-temente selecionados de halogênio, hidroxila, CrC4 alquila, C2-C4 alquenilae C2-C4 alquinila;

R3 é hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-Ci0 alquenila, C2-Ci0 alquini-la, benzila, alila, arilalquila, trialquilsilila, dialquilarilsilila, -COR5, -C(O)OR5 ou-C(O)NR5R6, em que as referidas porções alquila, alquenila, alquinila, benzi-la, alila e arilalquila são opcionalmente substituídas com um ou mais gruposindependentemente selecionados de halogênio, hidroxila, CrC4 alquila, C2-C4 alquenila e C2-C4 alquinila, em que para Fórmulas lb-1 e lb-2, R3 não éhidrogênio;

R é hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-Ci0 alquenila, C2-C 10 alquini-la, C3-C10 cicloalquila, C3-Ci0 cicloalquilalquila, arilalquila, heteroarilalquila ouheterociclilalquila, em que as referidas porções alquila, alquenila, alquinila,cicloalquila, cicloalquilalquila, arilalquila, heteroarilalquila e heterociclilalquilasão opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentementeselecionados de halogênio, hidroxila, ciano, nitro, azido, C1-C4 alquila, C2-C4alquenila, C2-C4 alquinila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 heterocicioalquila, -NR5R6e -OR7;

X1 e X2 são independentemente selecionados de hidrogênio, F,Cl, Br, I, ou OR7, CrCi0 alquila, C2-Ci0 alquenila, C2-Ci0 aiquiniia, C3-Ci0cicloalquila, C3-Ci0 cicloalquilalquila e CrCi0 tioalquila, em que as referidasporções alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila e tioalquilasão opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentementeselecionados de oxo, halogênio, trifluorometila, difluorometóxi e trifluorome-tóxi;

X5 é H, F, Cl, Br, I ou C1-C6 alquila;

R5 e R6 são independentemente hidrogênio, trifluorometila, -OR7, CrCi0 altjuila, C2-Ci0 alquenila, C2-Ci0 alquinila, C3-Ci0 cicloalquila, C3-C10 cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heteroci-clila ou heterociclilalquila,

R7 é hidrogênio, CrC10 alquila, C2-Ci0 alquenila, arila ou arilal-quila.

Métodos para preparar compostos de benzimidazol N-3 dasfórmulas gerais la-1, la-2, lb-1 e lb-2 podem ser realizados de diversas ma-neiras e são descritos abaixo. Três métodos, a saber Métodos 1-3, para pre-parar os compostos de benzimidazol N-3 das fórmulas gerais la-1 e la-2 sãomostrados na Figura 1. O Método 4, também mostrado na Figura 1, descre-ve a síntese dos derivados de benzimidazol N-1 representado pelas FórmuIas Ib-1 e lb-2.

Em certas modalidades de Métodos 1-4, X5 é halogênio. Emoutras modalidades, X5 é F. Em ainda outra modalidade, X1 é H ou halogê-nio. Em outra modalidade X2 é alquila ou halogênio. Em uma modalidade X2é Br.

Em certas modalidades de Métodos 1-4, R4 é C1-C10 alquila. Emmodalidades particulares, R4 é metila.

Em algumas modalidades de Métodos 1-4, R2 é hidrogênio.

Método 1: uma modalidade da presente invenção fornece um método, referi-do aqui como Método 1 e mostrado esquematicamente na Figura 1, parapreparar compostos de Fórmulas la-1 e la-2 e seus intermediários sintéticos

<formula>formula see original document page 23</formula>

e sais e solvatos destes, em que R2, R4, X1, X2 e X5 são comoaqui definidos.

Mais especificamente, Método 1, como mostrado na Figura 1,compreende a preparação de um composto de Fórmula la-1 ou la-2 de umcompostode Formula Va ou Vb

<formula>formula see original document page 23</formula>

Va: A = NR3R3aVb: A = N3

em que X3 é F, Cl, Br, I ou um éster de sulfonato tal como, po-rém não limitado a, trifluorometanossulfonato, metanossulfonato, benzenos-sulfonato ou p-toluenossulfonato, R3a é H ou um grupo que é removível sobcondições redutivas tal como benzila substituída ou não substituída, alila ou-C(O)OR61 e X5 e R3 são definidos aqui.

Um composto de Fórmula Va ou Vb pode ser preparado por di-versos Métodos como mostrado na Figura 2. Por exemplo, de acordo comuma modalidade um composto de Fórmula Va ou Vb é preparado pelo mé-todo compreendendo:

nitratar um composto de Fórmula IIa

<formula>formula see original document page 24</formula>

em que X3, X4 e X5 são como aqui definidos. Em uma modalida-de, X3, X4 e X5 são F. O composto de Fórmula IV é então reagido com (i) umreagente que contém ou gera amônia, (ii) uma amina primária ou secundáriaexceto uma amina aromática , ou (iii) um reagente que libera um grupo quepode subseqüentemente ser convertido em uma amina, sob condições quepermitem o deslocamento seletivo de X4 do referido composto de FórmulaIV, para fornecer o referido composto de Fórmula Va em que A é NR3R3a; ouo referido composto de Fórmula IV é reagido com (iv) uma azida de metalsob condições que permitem o deslocamento seletivo de X4 do referidocomposto de Fórmula IV para fornecer o referido composto de Fórmula Vbem que A é N3.Condições de reação de nitração adequada para a preparaçãode compostos de Fórmula IV são bem-conhecidos por aqueles versados natécnica, e incluem, porém não estão limitados a reagir um composto de Fór-mula IIa com ácido nítrico na presença de um agente de ativação tal comoácido sulfúrico concentrado.

Com referência continuada à Figura 2, o grupo X4 de compostode Fórmula IV é então seletivamente substituída por um nucleófilo de nitro-gênio para fornecer um composto de Fórmula Va ou Vb. Exemplos de rea-gentes nucleofílicos que contêm ou geram amônia incluem, porém não estãolimitados a, NH3 e NH4OH. Exemplos de aminas primárias e secundáriasnucleofílicas incluem aminas tendo a fórmula HNR3R3a1 em que R3 e R3a sãocomo aqui definidos. Exemplos específicos de aminas primárias e secundá-rias incluem, porém não estão limitados à metilamina, benzilamina, dibenzi-lamina, alilamina, dialilamina e hexametildisilazano. Exemplos de reagentesnucleofílicos que liberam um grupo que pode subseqüentemente ser conver-tido em uma amina incluem, porém não estão iimitados a, (1) amidas de me-tal tal como sódio, potássio e amida de lítio, ou derivados alquilados destes,(2) amônia protegida ou equivalentes de amida tais como, porém não limita-do a, hidroxilaminas e hidrazinas, (3) nucleófilos de nitrogênio tendo a fórmu-la MNR3R3a em que M é um metal tal como Na, K, Li, Cs, Mg ou Al e R3e R3asão como aqui anteriormente definidos e tal como NaNH2, KNH2 ou LiNH2 e(4) sililamidas de metal tal como (bis)(trimetilsilil)amida de lítio,(bis)(trimetilsilil)amida de sódio ou (bis)(trimetilsilil)amida de potássio. Exem-plos de azidas de metal nucleofílico incluem, porém não estão limitadas a,azida de sódio (NaN3), azida de potássio (KN3) e azida de lítio (LiN3).

Substituição nucleofílica de um grupo de partida orto- ou para- aum grupo nitro em um anel aromático é um método bem-conhecido na técni-ca para a introdução de um grupo amino em um anel aromático. No caso decompostos de Fórmula IV, descobriu-se que, sob condições de reação con-trolada, os grupos de partida X3 e X4 podem ser substituídos independente-mente em etapas separadas. Isto é, o grupo na posição orto- ao grupo nitroem compostos de Fórmula IV (isto é, o grupo X4) é seletivamente substituídopor um nucleófilo de nitrogênio com mínimo ou nenhum deslocamento dogrupo X3 quando a reação é realizada sob as condições de reação apropria-das. As condições de reação (por exemplo, temperatura, pressão, equivalen-tes de nucleófilon, etc.) necessárias para obter monoaminação seletiva naposição orto- ao grupo nitro de composto de Fórmula IV depende da intensi-dade do nucleófilo. Por exemplo, se um forte nucleófilo for usado, a reaçãopode prosseguir facilmente em ou abaixo da temperatura ambiente e empressão atmosférica usando um equivalente do nucleófilo para fornecer oproduto de monoaminação desejado. Exemplos de nucleótilos fortes inclu-em, porém não estão limitados a, amônia aquosa (30% vol/vol) e amidas demetal tal como amida de sódio, potássio e lítio. Alternativamente, se um nu-cleófilo fraco for usado, condições mais eficazes tal como temperaturas ele-vadas e/ou pressão elevada e/ou uma quantidade em excesso do nucleófilopodem ser requeridas para obter monoaminação. Exemplos de nucleófilosfracos incluem, porém não estão limitados a, uma amina primária ou secun-dária substituída com um grupo estericamente volumoso tal como t-butila. Aintrodução de um grupo amino na posição orto- ao grupo nitro fornece o pro-duto de substituição representado pela Fórmula Va ou Vb1 que é menos rea-tivo a outro ataque nucleofílico, e portanto a reação pode ser realizada comum nível elevado de seletividade. O grupo de partida X3 na posição para- aogrupo nitro é substituída em uma etapa subseqüente do Método 1 por umnucleófilo de anilina. A descoberta de metodologia que permite as duas rea-ções de substituição serem realizadas seletivamente e independentementeprove uma rotina eficiente para a fabricação de benzimidazóis substituídosde um tipo representado por 1a-1 e 1a-2.

Em uma modalidade, um composto de Fórmula Va é preparadoreagindo-se um composto de Fórmula IV com excesso de NH4OH em tem-peratura ambiente em água (com ou sem um co-solvente orgânico). Exem-plos de co-solventes orgânicos adequados incluem THF, 1,4-dioxano e N-metil pirrolidina. Alternativamente, um composto de Fórmula Va pode serpreparado reagindo-se um composto de Fórmula IV com amônia aquosa emtemperaturas entre 0 e 130 °C, em particular entre 30 e 130 0C sob 100 Kpa-500Kpa (1-5 bars) NH3fg). Em uma modalidade, um composto de Fórmula IVé reagido com amônia aquosa em temperaturas entre 0 0C e a temperaturaambiente . Em outra modalidade, um composto de Fórmula IV é reagido comamônia aquosa sob 100 Kpa (1 bar) NH3(g).

De acordo com outra modalidade como mostrado na Figura 2,um composto de Fórmula Va ou Vb é preparado pelo método compreendendo:

nitratar um composto de Fórmula IIb

<formula>formula see original document page 27</formula>

em que X31 X4 e X5 são como aqui definidos, para fornecer umcomposto de Fórmula Ill

<formula>formula see original document page 27</formula>

em que X31 X4 e X5 são como aqui definidos;

converter o grupo de ácido carboxílico do referido composto deFórmula Ill em um grupo de amida primária sob condições padrão bem-conhecidas por pessoas versadas na técnica ( Por exemplo, tratando umcomposto de Fórmula Ill com hidróxido de amônio aquoso concentrado emtemperatura ambiente) para fornecer um composto de Fórmula IIId

<formula>formula see original document page 27</formula>em que X3, X4 e X5 são como aqui definidos; e

desidratar o grupo de amida primária do referido composto de

Fórmula Illd sob condições de desidratação padrão bem-conhecidas porpessoas versadas na técnica para fornecer um composto de Fórmula IV

<formula>formula see original document page 28</formula>

Por exemplo, em uma modalidade um composto de Fórmula Illd em que X3= X4 = X5 = F1 pode ser tratado com POCI3 em uma temperatura acima daambiente e em um solvente adequado tal como, porém não limitado a aceto-nitrilo, para fornecer o composto de Fórmula IV.

As condições de nitração para preparar um composto de Fórmu-la Ill são como descrito acima. Por exemplo, em uma modalidade um trihalo-benzóico representado pela Fórmula Ilb pode ser tratado com ácido nítricofumegante em H2SO4 para fornecer um ácido 2,3,4-trihalo-5-nitrobenzóicorepresentado pela Fórmula Ill em alta produção.

Em ainda outra modalidade como mostrado na Figura 2, umcomposto de Fórmula Va ou Vb é preparado pelo método compreendendo :nitratar um composto de Fórmula Ilb<formula>formula see original document page 29</formula>

em que X3, X4 e X5 são como aqui definidos, para fornecer umcomposto de Fórmula III

<formula>formula see original document page 29</formula>

em que X31 X4 e X5 são como aqui definidos;

<formula>formula see original document page 29</formula>

llla-1: A = NR3R3a

llla-2: A = N3

converter o grupo de ácido carboxílico do referido composto deFórmula llla-1 ou llla-2 em um éster de ácido carboxílico sob condições pa-drão bem conhecidas por pessoas versadas na técnica para fornecer umcomposto de Fórmula lllb-1 ou lllb-2, respectivamente,

<formula>formula see original document page 30</formula>

lllb-1: A = NR3R3alllb-2: A = N3

em que R3, R3a, X3 e X5 são como aqui definidos;converter o grupo de éster de ácido carboxílico do referido com-posto de Fórmula lllb-1 ou lllb-2 em um grupo de amida primária sob condi-ções padrão bem-conhecidas por pessoas versadas na técnica para fornecer

um composto de Fórmula IIlo-I ou lllc-2, respectivamente,

<formula>formula see original document page 30</formula>

Illc-I: A'= NR3R3alllc-2: A = N3

em que R3, R3a, X3 e X5 são como aqui definidos; edesidratar o referido grupo de amida primária do referido com-posto de Fórmula 11 Ic-I ou lllc-2 sob condições padrão bem-conhecidas porpessoas versadas na técnica para fornecer o referido composto de FórmulaVa ou Vb.

Esta invenção também fornece compostos de Fórmula Va e Vbsais e solvatos destes. Em uma modalidade de um composto de FórmulaVa, X3 e X5 são F, e R3 e R3a são H.

Com referência continuada à Figura 1, um composto de FórmulaVll-Iaou Vll-Ib<formula>formula see original document page 31</formula>

Vll-1a: Z = CN1 A = NR3R3a

VII-1b:Z = CN, A = N3

em que X11 X2, X5 R21 R31 R3a, AeZ são como aqui definidos, éentão preparados reagindo um composto de Fórmula Va ou Vb1 respectiva-mente, com uma anilina substituída ou não substituída. Mais especificamen-te, uma modalidade para a preparação de compostos de Fórmula Vll-Ia deacordo com Método 1 compreende uma reação de substituição aromáticanucleofílica (SnA^ entre um composto de Fórmula Va ou Vb e uma anilinatendo a fórmula Vl

<formula>formula see original document page 31</formula>

em que X1, X2 e R2 são como aqui definidos, na presença deuma base adequada em um solvente apropriado. A porção nitrila no referidocomposto de Fórmula Va/Vb foi descoberta ser um substituinte de ativaçãomais eficaz para esta reação de substituição nucleofílica comparado a umgrupo éster na mesma posição.

A reação de SuAr é realizada na presença de uma base que éforte o suficiente para desprotonar o substrato de anilina a fim de obter con-versão eficaz no composto acoplado VII-1 a. Exemplos de bases que podemgerar anilinas nucleofílicas reativas incluem, porém não estão limitados a:hidretos de metal, tais como hidreto de sódio; amidas de metal de dialquila,tal como aminas de dialquila de lítio (por exemplo, diisopropilamida de lítio);silazidas de metal, tal como hexaalquildissilazidas (por exemplo, dissilazidade hexametila de sódio, dissilazida de hexametila de lítio ou dissilazida dehexametila de potássio); alcóxidos de metal, tais como alcóxidos de potás-sio, sódio ou lítio derivados de álcoois primários, secundários ou terciários(por exemplo, terc-butóxido de potássio, isoamilato de sódio); amidas de me-tal (por exemplo, amida de sódio, amida de potássio, amida de lítio); reagen-tes de Grignard (por exemplo, haletos de magnésio de alquila); e reagentesde alumínio, tal como reagentes de trialquilalumínio.

De acordo com uma modalidade da invenção, um composto deFórmula Vll-Ia ou Vll-Ib pode ser preparado como mostrado na Figura 1reagindo um composto de Fórmula Va ou Vb com uma anilina de Fórmula Vlem um solvente orgânico aprótico na presença de a base em uma tempera-tura entre -50 e 80 °C. Exemplos de solventes orgânicos adequados inclu-em, porém não estão limitados a THF, dietiléter e N-metil pirrolidina. Em umamodalidade, a anilina tem a Fórmula Vl

<formula>formula see original document page 32</formula>

em que X1, X2 e R2 são como aqui definidos. Em uma modalida-de particular, X1 é Br.

Em outra modalidade, um composto de Fórmula Va1 em que R3e R3a são hidrogênio e X3 e X5 são F, é reagido com um composto de Fór-mula VI, enf que o referido composto de Fórmula Vl é 4-bromo-2-cloroanilina, na presença de uma base, por exemplo terc-butóxido de potás-sio, em THF em uma temperatura entre -10 a 50 °C, para fornecer um com-posto de Fórmula Vll-Ia em que R3 e R3a são hidrogênio, X5 é F, X1 é 2-cloroe X2 é 4-bromo.

Esta invenção também fornece compostos de Fórmula Vll-Ia e Vll-Ib

<formula>formula see original document page 32</formula>

Vll-Ia: A = NR3R3aVII-1b:A = N3

e sais e solvatos destes. Em uma modalidade de um compostode Fórmula Vl 1-1 a, X5 é F, e R2, R3 e R3a são H.

Com referência continuada à Figura 1, o grupo nitro do compos-to de Fórmula VIMa ou VIMb é então reduzido para fornecer um compostode Fórmula Vlll-I. A etapa de redução pode ser realizada utilizando condi-ções de reação e reagentes bem-conhecidos por aqueles versados na técni-ca. Exemplos de métodos adequados para reduzir um grupo nitro aromáticoincluem, porém não estão limitados a, reduções de metal de dissolução, hi-drogenações catalíticas, e reações enzimáticas. Exemplos mais específicosde reduções de metal de dissolução incluem o uso de um metal em um sol-vente adequado condições acídicas. Exemplo de metais adequados parareduções de metal de dissolução incluem, porém não estão limitados a, Zn,Fe e Sn. Por exemplo, em uma modalidade um composto de Fórmula ViMapode ser convertido em um composto de Fórmula VlIl-I usando pó de zincoe HCI concentrado em sistema de solvente adequado em temperaturas entre0-100 °C, mais tipicamene a 40 a 60 °C. Sistemas de solvente adequadospara reduções de metal de dissolução incluem sistemas de solvene orgânicotais como, porém não limitados a, uma mistura de metanol e THF. Hidroge-nações catalíticas podem ser realizadas com hidrogênio na presença de umcatalisador de metal em um sistema solvente adequado sob hidrogênio (porexemplo, 1-20 atm. H2) a 0-100 °C. Catalisadores de metal adequados parauso em hidrogenações catalíticas incluem, porém não estão limitados a, Pd,Pt, Rh e Ni. Exemplos de sistemas de solvente adequados incluem, porémnão estão limitados a, um solvente orgânico e/ou solventes orgânicos aquo-sos, tal como uma mistura de isopropanol e THF. Hidrogenação catalíticapode também ser realizada em um solvente orgânico na presença de umcatalisador com base em paládio ou platina (tal como, porém não limitado a,metal paládio ou platina sustentado sobre carbono) em pressões de hidro-gênio maiores do que 4,21 Kg/cm2 (60Psi). Em uma modalidade, hidrogena-ção catalítica foi descoberta ser particularmente eficaz para obter a conver-são de um composto de Fórmula VIMa em um composto de Fórmula Vlll-I.Esta invenção também fornece compostos de Fórmula ViIl-I esais e soivatos destes. Em uma modalidade de um composto de FórmulaVIII-1, X5 é F, e R21 R3 e R3a são H.

Com referência continuada à Figura 1, o composto de FórmulaVIII-1 pode ser ciclizado para o derivado de benzimidazol derivative repre-sentado pela Fórmula la-1

<formula>formula see original document page 34</formula>

em que X1, X2, X5, R2 e R4 são como aqui definidos. A etapa decicüzação para fornecer a estrutura núcieo de benzimidazoi la-1 pode serrealizada de diversas maneiras, tal como qualquer um dos Métodos A, C ouD como descrito posteriormente em detalhes.

São também fornecidos aqui compostos de Fórmula la-1 e saise soivatos destes.

O derivado de nitrila representado pela Fórmula la-1 pode serconvertido em um Grupo COOR1, em que R1 é como aqui definido, para for-necer um derivado de carboxila representado pela Fórmula la-2

<formula>formula see original document page 34</formula>

em que R1, R21 R4, X11 X2 e X5 são como aqui definidos. Proce-dimentos para a hidrólise ou alcoólise de nitrilas em ácidos carboxílicos ouésters, tal como métodos químicos ou enzimáticos, são bem-conhecidos poraqueles versados na técnica. Por exemplo, métodos químicos de converterum nitrila em um grupo COOR1 incluem hidrólise em água, com ou sem umco-solvene orgânico, e na presença de um ácido ou base. Bases adequadasincluem, porém não estão limitadas a, hidróxidos de metal de Grupo I ouGrupo II, carbonatos e bicarbonatos, tal como hidróxido de sódio, hidróxidode potássio, hidróxido de lítio, etc. Exemplos de ácidos adequados incluem,porém não estão limitados a, ácidos minerais, por exemplo ácido clorídrico,ácido sulfúrico, etc. Em uma modalidade a hidrólise do grupo nitrila de Fór-mula la-1 para fornecer um composto de Fórmula la-2, em que R1 é H, érealizada usando a base tal como hidróxido de potássio em água, com ousem um co-solvene orgânico tal como THF.

Como uma alternativa para hidrólise química, enzimas são tam-bém disponíveis que hidrolizarão o grupo nitrila de um composto de Fórmulala-1 em um ácido carboxílico para fornecer um composto de Fórmula la-2.Exemplos de tais enzimas incluem aqueles que converterão um grupo nitriladiretamente em um ácido carboxílico e incluem, porém não estão limitadosa, nitrilases.

Método 2: Em ainda outra modalidade, a presente invenção fornece um mé-todo, referido aqui como Método 2, para preparar compostos de Fórmula Ia-2 e seus intermediários sintéticos

<formula>formula see original document page 35</formula>

e sais e solvatos destes, em que R1, R2, R4, X11 X2 e X5 são co-mo aqui definidos. Método 2, como ilustrado na Figura 1, segue a rotinaSNAr de Método 1, com a exceção de que o grupo CN é convertido em CO-OR1 em um estágio anterior nas rotina sintética. Em particular, de acordocom Método 2, um composto Fórmula Vl11-1 em que 2 é CN é convertido emum composto de Fórmula VIII-2 em que Z é COOR1. A hidrólise pode serrealizada usando métodos conhecidos na técnica, incluindo métodos de ca-tálise química ou enzimática como descrito no Método 1.

Compostos de Fórmulas VIII-2 podem então ser ciclizados parafornecer a estrutura de núcleo de benzimidazol N-3 representada pela Fór-mula la-2 em que Z é COOR1. A etapa de ciclização para fornecer a estrutu-ra de núcleo de benzimidazol pode ser realizada de diversas maneiras, talcomo qualquer um dos Métodos A, C e D como descrito posteriormente emdetalhes.

Método 3: Em ainda outra modalidade, a presente invenção fornece um mé-todo, referido aqui como Método 3, para preparar compostos de Fórmula Ia-2 e seus intermediários sintéticos. Método 3, como ilustrado na Figura 1, se-gue uma rotina SwAr de Método 1, com a exceção de que o grupo CN é con-vertido em COOR1 em um estágio anterior na rotina sintética. Em particular,de acordo com o Método 3, um composto de Fórmula Vll-Ia ou Vll-Ib emque Z é CN é convertido em um composto de Fórmula Vll-2a ou Vll-2b, res-pectivamente, em que Z é COOR1. A conversão da porção nitrila do compos-to de Fórmula Vll-Ia ou Vll-Ib em um Grupo C00R1, em que R1 é comoaqui definido, pode ser realizada usando Métodos conhecidos na técnica,incluindo métodos de catálise química ou enzimática como descrito no Mé-todo 1.

Compostos de Fórmulas Vll-2a e Vll-2b podem então ser con-vertidos em um composto de Fórmula VIII-2 na redução a porção nitro usan-do condições tais como aquelas descritas no Método 1. Compostos de Fór-mulas VIII-2 podem ser ciclizados para fornecer a estrutura núcleo de ben-zimidazol N-3 representada pela Fórmula la-2 em que Z é COOR1. A etapade ciclização para fornecer a estrutura núcleo de benzimidazol pode ser rea-lizada de diversas maneiras, tal como qualquer um dos Métodos A, C ou Dcomo descrito posteriormente em detalhes.

Método 4: Em ainda outra modalidade, a presente invenção fornece umprocesso, referido aqui como Método 4, para preparar Compostos de benzi-midazol N-1 representados pela Fórmula lb-2 e seus intermediários sintéticos

<formula>formula see original document page 36</formula>lb-2

e sais e solvatos destes, em que R11 R21 R3, X1, X2 e X5 são co-mo aqui definidos, com a condição de que R3 não é hidrogênio. Método 4,como ilustrado na Figura 1, segue a rotina SNAr de Método 1 através da pre-paração de um composto de Fórmula Vlll

<formula>formula see original document page 37</formula>

Vlll-I

em que R2, R31 X1, X2 e X5 são como aqui definidos. Ciclizaçãodo composto de Fórmula VIII-1 de acordo com Método B descrito abaixo emdetalhes fornece um benzimidazol 1-H de Fórmula lb-1

<formula>formula see original document page 37</formula>

Ib-I

em que R21 R3, X1, X2 e X5 são como aqui definidos.

A conversão da função de nitrila em lb-1 em um grupo COOR1,em que R1 é como aqui definido, pode então ser realizada usando métodosconhecidos na técnica, incluindo métodos de catálise química ou enzimáticacomo descrito no método 1, para fornecer um composto de Fórmula lb-2.

Métodos 1 -4 da presente invenção fornecem diversas vantagensdistintas sobre os processos convencionais para preparar compostos dasfórmulas gerais la-1, la-2, lb-1 e lb-2. Por exemplo, os processos da presen-te invenção fornecem compostos das fórmulas gerais la-1, la-2, lb-1 e lb-2em produções maiores em comparação aos processos convencionais. Alémdisso, a invenção fornece métodos para ciclização régio seletiva e quimioseletiva de Compostos de Fórmulas Vl11-1 e VIII-2 para fornecer benzimida-zóis de Fórmulas la-1, la-2, lb-1 e 1b-2, respectivamente. Além disso, o pro-cesso da presente invenção é mais seguro e adequado para a síntese delarga escala de benzimidazóis do que os processos convencionais. Por e-xemplo, a ciclização de um composto de Fórmula VIII-1 em um composto deFórmula la-1, de acordo com os Métodos A e C-E descritos abaixo em deta-lhes, ou a ciclização de um composto de Fórmula VIII-1 em um composto deFórmula lb-1 de acordo com o Método B descrito abaixo, produz subprodu-tos muito menos tóxicos do que os métodos utilizados na técnica anteriorpara a síntese de sistemas de anel de benzimidazol, e é um processo maiseficiente. Os métodos sintéticos da presente invenção são seletivos e a pre-paração dos compostos desta invenção pode ser realizada em alta produ-ção, desse modo fornecendo valor industrial. Além disso, derivados de ben-zimidazol representados pela Fórmulas la-1, lb-1, la-2 e lb-2 podem ser sin-tetizados de ácidos trihalobenzóicos em um número relativamente pequenode etapas.

CICLIZACÕES DE BENZIMIDAZOL

Como estabelecido, a ciclização de compostos dè Fórmula Vlll-1 ou VIII-2 em qualquer dos Métodos 1-4 da presente invenção para fornecerestruturas núcleo de benzimidazol la-1, la-2, lb-1 ou lb-2 pode ser realizadade diversas maneiras. Cinco métodos, a saber Métodos Α-E, são descritosabaixo e são ilustrados nas Figuras 3-7. Os Métodos de ciclização fornecemou derivados :;de benzimidazol N-3 ou derivados de benzimidazol N-1, de-pendendo dos reagentes empregados e da natureza do substituinte R-3. Mé-todos A-E são descritos abaixo com respeito à ciclização de compostos deFórmula VIII-1. Entretanto, deve-se entender que estes métodos de cicliza-ção aplicam-se igualmente à ciclização dos compostos de Fórmula VIII-2.

Método A: De acordo com o método de ciclização A, como mostrado na Fi-gura 3, um composto de Fórmula VIII-1

<formula>formula see original document page 38</formula>em que R21 X1, X2 e X5 são como aqui definidos e R3 é hidrogê-nio, pode ser ciclizado para o correspondente tautômero de benzimidazolrepresentado pela Fórmula la-1

<formula>formula see original document page 39</formula>

De acordo com um processo de "um-pote" que compreende re-agir um composto de Fórmula VIII-1 com (i) ácido fórmico opcionalmente napresença de um ácido adicional, ou (ii) um derivado de ácido fórmico na pre-sença de um ácido, sob condições apropriadas conhecidas por aqueles ver-sados na técnica. Como aqui usado, o termo "derivado de ácido fórmico"inclui, porém não está limitado a, ésteres de ácido fórmico tais como, porémnão limitados a, trimetilortoformiato, trietilortoformiato, e acetato de formami-dina. Por exemplo, em uma modalidade, um composto de Fórmula VIII-1 emque R3 e R3a são hidrogênio foi convertido em um composto de Fórmula la-2em produção muito elevada na reação com ortoformiato de metila e ácidosulfúrico em solução de THF. Se desejado, o composto de Fórmula la-2 po-de ser reagido com um agente de alquilação para fornecer uma mistura dosbenzimidazóis N-1 e N-3 alquilados la-2 e lb-2

<formula>formula see original document page 39</formula>

em que R4 e R3 não são hidrogênio.

Método B: De acordo com ciclização Método B, como mostrado na Figura 4,um composto de Fórmula VIII-1, em que R3 não é hidrogênio, pode ser cicli-zado para o correspondente derivado de benzimidazol N-1 representado pe-la Fórmula lb-1<formula>formula see original document page 40</formula>

Ib-1

em que R2, R3, X11 X2 e X5 são como aqui definido de acordocom um processo de "um-pote" que compreende reagir um composto deFórmula VIII-1 com (i) ácido fórmico, opcionalmente na presença de um se-gundo ácido , (ii) um derivado de ácido fórmico na presença de um ácido, ou(iii) formaldeído ou um derivado de formaldeído na presença de um ácidosob condições apropriadas conhecidas por aqueles versados na técnica parafornecer o derivado de benzimidazol N-1 representado pela Fórmula lb-1 emque R3 não é hidrogênio.

Método C: Ciclização Método C, como mostrado na Figura 5, fornece ummétodo de um pote ("one pote") para seletivamente e diretamente converterum composto de Fórmula VllI-I, em que R3 é hidrogênio, em um derivado debenzimidazol N-3 representado pela Fórmula Ia -1

<formula>formula see original document page 40</formula>

la-1

em que R21 X11 X2 e X5 são como aqui definidos e R4 é metila. OMétodo C compreende tratar um composto de Fórmula Vlll-I ou VIII-2 comdois ou mais equivalentes de formaldeído ou um derivado de formaldeído napresença de um ácido. Esta reação vantajosamente prossegue com comple-ta regiosseletividade para fornecer benzimidazóis de metila N-3 representa-dos pela Fórmula la-1. Como aqui usado, o termo "derivado de formaldeído"inclui, porém não está limitado a, dialcoximetanos tal como dietoximetano edimetoximetano. Os ácidos adequados para os propósitos desta invençãoincluem ácidos minerais (por exemplo, ácido sulfúrico, HCI1 HBr), ácidos sul-tônico (ácido metanossulfônico, ácido toluenossulfônico, etc.) e ácidos car-boxílicos (por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, etc.). Em uma modali-dade não-limitante, a reação é realizada em acetonitrila contendo água edietoximetano ou dimetoximetano na presença de um ácido tal como ácidotoluenossulfônico.

Método D: De acordo com outra modalidade, um derivado de benzimidazolN-3 representado pela Fórmula la-1, em que R4 não é hidrogênio, pode serpreparado de um composto de Fórmula VIII-1 de uma maneira em etapascomo mostrado na Figura 6. Mais especificamente, o Método D compreendetratar um composto de Fórmula VIII-1 em que R3 é hidrogênio, com um a-gente de acilação adequado tal como, porém não limitado a, ácido fórmico,um anidrido de ácido (por exemplo anidrido acético), um haleto de ácido (porexemplo cloreto de acetila) ou um éster (por exemplo formiato de trifluoroeti-la) para fornecer o composto intermediário representado pela Fórmula IX-1

<formula>formula see original document page 41</formula>

IX-1

em que R2, X1, X2 e X5 são como.aqui definidos e R4a é H, C-rCio alquila, C3-C10 cicloalquilalquila, arilalquila, heteroarilalquila ou heteroci-clilalquila, em que as referidas alquila, cicloalquilalquila, arilalquila, heteroari-lalquila, e heterociclilalquila porções são opcionalmente substituídas com umou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, hidroxila,ciano, nitro, azido, CrC4 alquila, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila, C3-C6 ci-cloalquila, C3-C6 heterocicloalquila, -NR6R7 e -OR8.

O grupo amida do composto de Fórmula IX-1 é então reduzidopara fornecer um composto intermediário representado pela Fórmula X-1<formula>formula see original document page 42</formula>

em que R2, R4a1 X1, X2 e X5 são como aqui definidos. Agentes deredução adequados incluem, porém não estão limitados a, agentes de redu-ção do tipo borano (por exemplo, BH3-THF) em um solvente apropriado talcomo THF.

Alternativamente, um composto de Fórmula X-1 pode ser for-mado diretamente de um composto de Fórmula Vlll-I como mostrado na Fi-gura 6 por reação com um agente de alquilação. Exemplos de agentes dealquilação adequados incluem, porém não estão limitados a, haletos de al-quila (tal como iodeto de etila), tosilatos de alquila, mesilatos de alquila etriflatos de alquila..

Ciclização do composto de Fórmula X-1 para fornecer o benzi-midazol representado pela Fórmula Ia-I

<formula>formula see original document page 42</formula>

em que R4 não é hidrogênio, é realizada reagindo o compostode Fórmula X-1 com (i) ácido fórmico opcionalmente na presença de um se-gundo ácido oü (ii) um derivado de ácido fórmico na presença de um ácido,sob condições apropriadas conhecidas por aqueles versados na técnica parafornecer um composto de Fórmula la-1. Exemplos de ésteres de ácido fórmi-co adequados incluem, porém não estão limitados a, trimetilortoformiato,trietilortoformiato e acetato de formamidina.

Método E: Em um método de ciclização de múltiplas etapas alternativo, refe-rido aqui como Método E, um derivado de benzimidazol N-3 representadopela Fórmula la-1, em que R4 não é hidrogênio, pode ser preparado de umcomposto de Fórmula VIII-1 de uma maneira em etapas como mostrado naFigura 7.

Mais especificamente, o Método E compreende tratar um com-posto de Fórmula VIII-1, em que R3 não é hidrogênio, com um agente deacilação adequado tal como, porém não limitado a, ácido fórmico, um anidri-do de ácido (por exemplo anidrido acético), um haleto de ácido (por exemplocloreto de acetila) ou um éster (por exemplo formiato de trifluoroetila) parafornecer o composto intermediário representado pela Fórmula IX-1

<formula>formula see original document page 43</formula>

em que R2, R31 X11 X2 e X5 são como aqui definidos e R4a é H,C1-C10 alquila, C3-C10 cicloalquilalquila, arilalquila, heteroarilalquila ou hete-rociclilalquila, em que as referidas alquila, cicloalquilalquila, arilalquila, hete-roarilalquila, e heterociclilalquila porções são opcionalmente substituídascom um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, hi-droxila, ciano, nitro, azido, CrC4 alquila, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 heterocicioalquila, -NR6R7 e -OR8.

O grupo amida do composto de Fórmula IX-1 é então reduzidopara fornecer um composto intermediário representado pela Fórmula X-1

<formula>formula see original document page 43</formula>

em que R2, R3, R4a, X1, X2 e X5 são como aqui definido. Agentesde redução adequados incluem, porém não estão limitados a, agentes deredução do tipo borano (por exemplo, BH3 THF) em um solvente apropriadotal como THF. Alternativamente, um composto de Fórmula X-1 pode ser for-mado diretamente de um composto de Fórmula Vlll-I como mostrado na Fi-gura 7 por reação com um agente de alquilação como descrito no Método D.Ciclização do composto de Fórmula X-1 para fornecer o benzimidazol repre-sentado pela Fórmula XI-1<formula>formula see original document page 44</formula>

ΧΙ-1

em que R21 R31 R4a, X1, X2 e X5 são como aqui definidos. Remo-ção do grupo R3 do referido composto de Fórmula XI-1 fornece o Compostode benzimidazol N-3 de Fórmula Ia-1.

Métodos para remover substituintes de N-1 benzimidazóis sãobem-conhecidos por pessoas versadas na técnica, e os reagentes e condi-ções de reação requeridos dependem da natureza do grupo R3. Por exem-plo, quando o grupo R3 de um composto de Fórmula XI-1 é N-alquila, N-alila,N-benzila, -C(O)OR5 ou -COR5, a remoção do grupo R3 pode ser obtida porhidrogenação. Um substituinte de alila N-1 pode também ser removido deum composto de Fórmula XI-1 aquecendo o composto de Fórmula XI-1 napresença de um catalisador organometálico tal como Rh(PPh3)3CI1 tambémconhecido como catalisador de Wilkinson.

Exemplos de ésteres de ácido fórmico para os métodos de cicli-zação A, B, C e E incluem trimetilortoformiato, trietilortoformiato, e acetato deformamidina.

Os métodos de ciclização acima descritos A-E da presente in-venção oferecem diversas vantagens sobre os métodos convencionais paraa preparação de derivados de benzimidazol. Primeiro, existe apenas algunsexemplos de literatura da conversão de um composto de arila de diamino emum benzimidazol (vide, Por exemplo, G. P. Ellis, R.T. Jones, J. Chem. Soc.,Perkin 1, 1974, 903; G.T. Morgan, W.A.P. Challenor, J. Chem. Soe. Trans.,1921, 1537; N.S. Zefirov, e outro, Zyk, ECHET98: Electronic Conference onHeterociclie Chemistry, (1988) 406-408; V. Milata, D. Ilavsky, Organic Proe. ePrep. Int., (1993), 25:703-704), entretanto, nenhum dos exemplos reportadosenvolveram substratos altamente substituídos, tal como aqueles envolvidosno processo da presente invenção. Além disso, em muitos exemplos da lite-ratura a regiosseletividade é incerta (G.T. Morgan, W.A.P. Challenor, J.Chem. Soe. Trans., 1921,1537). Além disso, os métodos desta invenção sãomais adequados para aplicações industriais, visto que ele usa reagentes quesão menos tóxicos do que a mistura de reagente de HCI/HCHO usada emmétodos convencionais, e portanto não geram subprodutos tóxicos tal comoéter de diclorometila.

Os termos "CrCi0 alquila" e "alquila" como usado aqui referem-se a um radical de hidrocarboneto monovalente linear ou de cadeia saturadaum a dez átomos de carbono, em que o radical alquila pode ser opcional-mente substituído independentemente com um ou mais substituintes descri-tos abaixo. Exemplos de grupos alquila incluem, porém não estão limitadosa, metila, etila, n-propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila,pentila, isopentila, neopentila, terc-pentila, hexila, 2-hexila, 3-hexila, 3-metilpentila, heptila, octila, e os similares.

"C2-C10 alquenila" e "alquenila inferior" refere-se a radical dehidrocarboneto monovalente linear ou de cadeia ramificada tendo dois a 10átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla, e incluem, porém não élimitado a etenila, propenila, 1-but-3-enila, 1-pent-3-enila, 1-hex-5-enila e ossimilares, em que o radical alquenila pode ser opcionalmente substituídoindependentemente com um ou mais substituintes descritos aqui, e incluiradicais tendo orientações "eis" e "trans", ou alternativamente, orientaçõesΈ" e "Z".

Os termos "C2-Cio alquinila" e "alquinila" referem-se a um radi-cal de hidrocarboneto monovalente linear ou ramificado de dois a doze áto-mos de carbono contendo pelo menos uma ligação tripla. Exemplos incluem,porém não estão limitados a, etinila, propinila, butinila, pentin-2-ila e os simi-lares, em que o radical alquinila pode ser opcionalmente substituído inde-pendentemente com um ou mais substituintes descritos aqui.

Os termos "carbociclo," "carbociclila," "cicloalquila" ou "C3-C10cicloalquila" referem-se a radical de hidrocarboneto cíclico saturado ou par-cialmente insaturadotendo de três a dez átomos de carbono. O termo "ciclo-alquila" inclui estruturas de cicloalquila monocíclicas e policíclicas (por e-xemplo, bicíclicas e tricíclicas), em que as estruturas policíclicas opcional-mente incluem uma cicloalquila saturada ou parcialmente insaturada fundidaa um anel cicloalquila ou heterocicloalquila saturado ou parcialmente insatu-rado ou um anel arila ou heteroarila. Exemplos de grupos cicloalquila inclu-em, porém não estão limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloe-xila, cicloeptila, e os similares. A cicloalquila pode ser opcionalmente substi-tuída independentemente em uma ou mais posições substituíveis com váriosgrupos. Por exemplo, tais grupos cicloalquila podem ser opcionalmentesubstituídos com, por exemplo, Ci-C6 alquila, CrC6 alcóxi, halogênio, hidró-xi, ciano, nitro, amino, mono(Ci-C6)alquilamino, di(CrC6)alquilamino, C2-C6alquenila, C2-C6 alquinila, Ci-C6 haloalquila, CrC6 haloalcóxi, amino(CrC6)alquila, mono(CrC6)alquilamino(Ci-C6)alquila ou di(Ci-C6)alquilamino(CrC6)alquila.

O termo "heteroaiquiia" refere-se a radicai de nidrocarboneíomonovalente de cadeia linear ou ramificada saturada de um a doze átomosde carbono, em que pelo menos um dos átomos de carbono é substituídocom um heteroátomo selecionado de N, O, ou S, e em que o radical podeser um radical de carbono ou radical de heteroátomo (isto é, o heteroátomopode aparecer no meio ou na extremidade do radical). O radical heteroaiqui-ia pode ser opcionalmente substituído independentemente com um ou maissubstituintes descritos aqui. O termo "heteroaiquiia" abrange os radicais dealcóxi e heteroalcóxi.

Os termos "heterocicloalquila," "heterociclo" ou "heterciclila" re-ferem-se a um radical carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3a 8 átomos de anel em que pelo menos um átomo de anel é um heteroátomoselecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, os átomos de anel restantessendo C, em que um ou mais átomos de anel podem ser opcionalmentesubstituídos independentemente com um ou mais substituintes descritos a-baixo. O radical pode ser um radical de carbono ou radical de heteroátomo.

O termo também inclui sistemas de anel fundido bicíclico e tricíclico, que in-cluem um heterociclo fundido a um ou mais anéis carbocíclico ou heterocícli-co. "Heterocicloalquila" também inclui radicais em que os radicais heteroci-clos são fundidos com anéis aromáticos ou heteroaromáticos. Exemplos deanéis heterocicloalquila incluem, porém não estão limitados a, pirrolidinila,tetraidrofuranila, diidrofuranila, tetraidrotienila, tetraidropiranila, diidropiranila,tetraidrotiopiranila, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanila, piperazinila,homopiperazinila, azetidinila, oxetanila, tietanila, homopiperidinila, oxepanila,tiepanila, oxazepinila, diazepinila, tiazepinila, 1,2,3,6-tetraidropiridinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, indolinila, 2H-piranila, 4H-piranila, dioxanila, 1,3-dioxolanila, pirazolinila, ditianila, ditiolanila, diidropiranila, diidrotienila, diidro-furanila, pirazolidinilimidazolinila, imidazolidinila, 3-azabicico[3,1,0]hexanila,3-azabiciclo[4,1,0]heptanila, azabiciclo[2,2,2]hexanila, 3H-indolila e quinolizi-nila. Porções espiro são também incluídas no escopo desta definição. Osgrupos anteriores, como derivado dos grupos listados acima, podem ser li-gados por C ou ligados por N onde tal é possível. Por exemplo, um grupoderivado de pirrol pode ser pirrol-1-ila (ligado por N) ou pirrol-3-ila (ligado porC). Além disso, um grupo derivado de imidazol pode ser imidazol-1-ila (liga-do por N) ou imidazol-3-ila (ligado por C). Um exemplo de um grupo hetero-cíclico em que 2 átomos anel de carbono são substituídos com porções oxo(=0) é 1,1-dioxo-tiomorfolinila. Os grupos heterociclos aqui são não substitu-ídos ou, como especificado, substituídos em uma ou mais posições substitu-íveis com vários grupos. Por exemplo, tais grupos heterociclo podem seropcionalmente substituídos com, por exemplo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi,halogênio, hidróxi, ciano, nitro, amino, mono(C-i-C6)alquilamino, di(CrC6)alquilamino, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, CrC6 haloalquila, CrC6 ha-loalcóxi, amino(CrC6)alquila, mono(Ci-C6)alquilamino(CrC6)alquila oudi(Ci-C6)alquilamino(CrC6)alquila.

O termo "arila" refere-se a um radical carbocíclico aromáticomonovalente tendo um anel simples (por exemplo, fenila), anéis múltiplos(por exemplo, bifenila), ou anéis condensados múltiplos em que pelo menosum é aromático, (por exemplo, 1,2,3,4-tetraidronaftila, naftila), que é opcio-nalmente mono-, di-, ou tri-substituído com, por exemplo, halogênio, alquilainferior, alcóxi inferior, trifluorometila, arila, heteroarila, e hidróxi.

O termo "heteroarila"· refere-se a um radical aromático monova-lente de anéis de 5, 6 ou 7 membros que inclui sistemas de anel fundidos(pelo menos um dos quais é aromático) de 5 a 10 átomos contendo pelomenos um e até quatro heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio,ou enxofre. Exemplos de grupos heteroarila são piridinila, imidazolila, pirimi-dinila, pirazolila, triazolila, pirazinila, tetrazolila, furila, tienila, isoxazolila, tia-zolila, oxazolila, isotiazolila, pirrolila, quinolinila, isoquinolinila, indolila, ben-zimidazolila, benzofuranila, cinnolinila, indazolila, indolizinila, ftalazinila, piri-dazinila, triazinila, isoindolila, pteridinila, purinila, oxadiazolila, triazolila, tiadi-azolila, tiadiazolila, furazanila, benzofurazanila, benzotiofenila, benzotiazolila,benzoxazolila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila, e furopiridinila. As por-ções espiro são também incluídas no escopo desta definição. Os grupos he-teroarila são opcionalmente mono-, di-, ou trissubstituído com, por exemplo,halogênio, hidroxila, ciano, nitro, azido, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila, C2-C4alquinila, C3-C6 cicloalquila, e C3-C6 heterocicloalquila.

O termo "arilalquila" significa uma porção alquila (como acimadefinido above) substituída com uma ou mais porção arila (também comoacima definido). Os radicais arilalquila mais preferidos são aril-Ci-3-alquila.

Exemplos incluem benzila, feniletila, e os similares.

O termo "heteroarilalquila" significa uma porção alquila (comoacima definido) substituída com uma porção heteroarila (também como aci-ma definido). Radicais heteroarilalquila mais preferidos são heteroaril-Ci-3-alquilas de 5 ou 6 membros. Exemplos incluem oxazolilmetila, piridiletila e ossimilares.

O termo "heterociclilalquila" significa uma porção alquila (comoacima definido) substituído com uma porção heterociclila (também definidoacima). Os radicais heterociclilalquila mais preferidos são heterociclil-Ci-3-alquilas de 5 ou 6 membros. Exemplos incluem tetraidropiranilmetila.

O termo "cicloalquilalquila" significa uma porção alquila (comoacima definido) substituída com uma porção cicloalquila (também definidoacima). Os radicais heterociclila mais preferidos são cicloalquil-Ci-3-alquilasde 5 ou 6 membros. Exemplos incluem ciclopropilmetila.

O termo "Me" significa metila, "Et" significa etila, "Bu" significabutila e "Ac" significa acetila.O termo "halogênio" representa flúor, bromo, cloro, e iodo.

Em geral, as várias porções ou grupos funcionais de qualquerdos compostos da presente invenção podem ser opcionalmente substituídaspor um ou mais substituintes. Exemplos de substituintes adequados para ospropósitos desta invenção incluem, porém não estão limitados a, oxo (com acondição de que não esteja em uma arila ou heteroarila), halogênio, ciano,nitro, trifluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi, azido, -OU', -NR1SO2R"",-SO2NR1R", -C(O)R', -C(O)OU', -OC(O)R', -NR1C(O)OU"", -NR1C(O)R",-C(O)NR1R11, -SR', -S(O)R"", -SO2R"", -NR1R", -NR1C(O)NRhR'",-NR1C(NCN)NRmR"1, arila, heteroarila, arilalquila, heteroarilalquila, heterocicli-la e heterociclilalquila, onde R', R", R'" e R"" são independentemente alquilainferior, alquenila inferior, ou alquinila inferior.

Deve-se entender que em casos onde dois ou mais radicais sãousados em sucessão para definir um substituinte ligado a uma estrutura, oprimeiro radical denominado é considerado ser terminal e o último radicaldenominado é considerado ser ligado à estrutura em questão. Desse modo,por exemplo, o radical arilalquila é ligado à estrutura em questão pelo grupoalquila.

Certos compostos preparados de acordo com um processo dapresente invenção podem existir como duas ou mais formas tautoméricas.As formas tautoméricas dos compostos podem alternar-se, por exemplo, pormeio de enolização / desenolização e os similares. Consequentemente, apresente invenção inclui a preparação de todas as formas tautoméricas decompostos de Fórmulas la-1, la-2 lb-1 e lb-2 em que R4 é hidrogênio.

Esta invenção também abrange os Compostos de Fórmulas Vlll-1, VIII-2, XI-1, la-1, la-2 lb-1 e lb-2.

Esta invenção também inclui solvatos de Composto de FórmulaVlll-I, VIII-2, XI-1, la-1, la-2 lb-1 e lb-2. O termo "solvato" refere-se a um a-gregado de um composto desta invenção com uma ou mais moléculas solventes.

Esta invenção também abrange sais de compostos de FórmulaVlll-I, VIII-2, XI-1, la-1, la-2 lb-1 e lb-2. Isto é, um composto da invençãopode possuir grupos funcionais suficientemente acídicos, suficientementebásicos, ou ambos, e consequentemente reagir com qualquer de diversasbases inorgânicas ou orgânicas, e ácidos inorgânicos e orgânicos, para for-mar um sal. Exemplos de sais incluem aqueles sais preparados por reaçãodos compostos da presente invenção com um ácido mineral ou orgânico ouuma base inorgânica, tais sais incluindo sulfitos, bissulfitos, fosfatos, monoi-drogeniofosfatos, diidrogeniofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloretos,brometos, iodetos, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos,formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malo-natos, sucinatos, suberatos, SebacatoSj fumaratos, maleatos, butin-1,4-dioatos, hexina-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dini-trobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xile-nossulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos,γ-hidroxibutiratos, glicolatos, tartaratos, metanossulfonatos, propanossulfo-natos, naftaleno-1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos, e mandelatos. Umavez que um composto simples da presente invenção pode incluir mais doque uma porção acídica ou básica, os compostos da presente invenção po-dem incluir mono, di ou tri-sais em um único composto.

Se o composto inventivo é uma base, o sal desejado pode serpreparado por qualuer método adequado na técnica, por exemplo, tratamen-to da base livre com um composto acídico, particularmente um ácido inorgâ-nico, tal como ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido ní-trico, ácido fosfórico e os similares, ou com um ácido orgânico, tal como áci-do acético, ácido maléico, ácido sucínico, ácido mandélico, ácido fumárico,ácido malônico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico,um ácido de piranossidila, tal como ácido glucurônico ou ácido galacturônico,um ácido alfa hidróxi, tal como ácido cítrico ou ácido tartárico, um aminoáci-do, tal como ácido aspártico ou ácido glutâmico, um ácido aromático, tal co-mo ácido benzóico ou ácido cinâmico, um ácido sulfônico, tal como ácido p-toluenossulfônico ou ácido etanossulfônico, ou os similares.

Se o composto inventivo for um ácido, o sal desejado pode serpreparado por qualquer método adequado, por exemplo, tratamento do ácidolivre com uma base inorgânica ou orgânica. Os sais inorgânicos preferidossão aqueles formados com metais de álcali e alcalinos terrosos tais comoIitio1 sódio, potássio, bário e cálcio. Os sais de base orgânica preferidos in-cluem, por exemplo, amônio, dibenzilamônio, benzilamônio, 2-hidroxietilamônio, bis(2-hidroxietil)amônio, feniletilbenzilamina, dibenzil-etilenodiamina, e os sais similares. Outros sais de porões acídicas podemincluir, por exemplo, aqueles sais formados com procaína, quinina e N-metilglucosamina, mais sais formados com aminoácidos básicos tais comoglicina, ou nitina, histidina, fenilglicina, Iisina e arginina.

Os compostos inventivos podem ser preparados usando as roti-nas de reação e esquemas de síntese como descrito aqui, empregando astécnicas disponíveis na técnica usando materiais de partida que são facil-mente disponíveis ou podem ser sintetizados usando métodos conhecidosna técnica.

Compostos representativos da presente invenção, que são a-brangidos pela presente invenção incluem, porém não estão limitados a, oscompostos dos Exemplos e os sais de adição de ácido ou base destes. OsExemplos apresentados abaixo são destinados a ilustrar modalidades parti-culares da invenção, e não se destinam a limitar o escopo da especificaçãoou as reivindicações de modo algum.

EXEMPLOS

Os Exemplos e preparações fornecidos abaixo ilustram e exem-plificam os compostos da presente invenção e métodos de preparação detais compostos. Deve-se entender que o escopo da presente invenção nãoestá limitado de modo algum pelo escopo dos seguintes Exemplos e prepa-rações. Pessoas versadas na técnica reconhecerão que as reações quími-cas descritas podem ser facilmente adaptadas para preparar diversos outrosinibidores de MEK da invenção, e métodos alternativos para preparar oscompostos desta invenção são julgados incluirem-se no escopo desta inven-ção. Por exemplo, a síntese de compostos não exemplificados de acordocom a invenção pode ser bem sucedidamente realizada por modificaçõesevidentes para aqueles versados na técnica, por exemplo, apropriadamenteprotegendo grupos de interferência, utilizando outros reagentes adequadosconhecidos na técnica, exceto aqueles descritos, e/ou fazendo modificaçõesde rotina de condições de reação. Alternativamente, outras reações descri-tas aqui ou conhecidas na técnica serão reconhecidas como tendo aplicabili-dade para preparar outros compostos da invenção.

No Exemplo descrito abaixo, a menos que de outro modo indi-cado, todas as temperaturas são mencionadas em graus Celsius. Os rea-gentes foram adquiridos de fornecedores comerciais tais como Aldrich Che-mical Company, Lancaster, TCI ou Maybridge, e foram usados sem outrapurificação, a menos que de outro modo indicado. Tetraidrofurano (THF),Ν,Ν-dimetilformamida (DMF), diclorometano, tolueno, dioxano e 1,2-difluoroetano foram adquiridos de Aldrich em frascos com selo de garantia eusados como recebidos.

As reações mencionadas abaixo foram feitas geralmente sobuma pressão positiva de nitrogênio ou argônio ou com um tubo de secagem(a menos que de outro modo estabelecido) em solventes anidrosos, e osfrascos de reação foram tipicamente equipados com septos de borracha pa-ra a introdução de substratos e reagentes por meio de seringa. Artigos devidro foram secados em forno e/ou secadas por aquecimento.

Os espectros de 1H-RMN foram registrados em um instrumentoVarian ou Bukfer operando a 400 ou 500 MHz. Os espectos de 1H-RMN fo-ram obtidos como soluções de CDCI3 ou DMSO-d6 (reportados em ppm).Outros solventes de RMN foram usados quando necessários. Quando multi-plicidades de pico são reportadas, as seguintes abreviações são usadas: s(singleto), d (dubleto), t (tripleto), m (multipleto), br (amplificado), dd (dubletode dubletos), dt (doubleto de tripletos). Constantes de acoplamento, quandomencionadas, são reportadas em Hertz (Hz).

EXEMPLO 1

Preparação de ácido 6-(4-bromo-2-clorofenilamino)-7-flúor-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico.<formula>formula see original document page 53</formula>

ETAPA A: ÁCIDO 2,3,4-TRIFLUORO-5-NITROBENZÓICO :

HNO3 fumegante a 90% (549,0 g, 7,84 mois corrigido para 90%peso, 1,26 equiv.) foi adicionado a 2,0 L (3,35 kg) de H2SO4 concentradodurante 18 minutos com agitação. A solução de HNO3 foi então adicionada auma mistura de ácido 2,3,4-trifluorobenzóico (1094 g, 6,21 mois, 1 equiv.)em 3,3 L (5,85 kg) de H2SO4 concentrado em um segundo frasco com resfri-amento com banho de água gelada durante uma hora. Quando a adição foicompletada, a solução de reação foi deixada aquecer para temperatura am-biente. Após 5 horas, a reação foi completada como determinada por HPLCe a mistura de reação (solução marrom) foi despejada em uma mistura me-canicamente agitada de 10,6 kg de água destilada e 11,8 kg de gelo durante10 minutos. A suspensão amarela foi resfriada para 14 °C, agitada durante 2horas e em seguida filtrada. A massa foi enxagüada com 4,0 L de água des-tilada e em seguida com 5 L de heptano. A massa úmida foi secada em for-no durante a noite. Os sólido brutos (1,791 kg) foram então agitados em 16 Lde água destilada (9 vol.), filtrados e secados em forno a 55 0C sob vácuoelevado durante a noite para produzir 1035,9 g (75%) de ácido 2,3,4-trifluoro-5-nitrobenzóico como um sólido amarelado. HPLC foi de 98 a% (220nm) e 100% (254 nm). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,44 (1H, dt aparen-te, J 1,9, 7, Ar-H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -153,9, -131,5, -120,9.13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 117 (C, m), 124 (CH, b s), 134 (C, s), 141(C-F, dt, J 251, 10), 148 (C-F, dd, J 265, 13), 154 (C-F,. dd, J 265, 10), 163(COOH). IR vmax/cm"1 3108 (br), 1712, 1555, 1345, 1082. MS APCI (-) m/z220 (M-1) detectado.<formula>formula see original document page 54</formula>

ETAPA Β: ÁCIDO 4-AMINO-2,3-DIFLUORO-5-NITROBENZÓICO :

A uma mistura de ácido 2,3,4-trifluoro-5-nitrobenzóico (167,2 g,0,756 mol, 1 equiv.) em 400 mL de água destilada foi adicionado hidróxidode amônio concentrado (28 % de solução de NH3; 340 g, 380 mL, 4,23 mois,5,6 equiv), assegurando que a temperatura interna foi abaixo de 6,0 0C du-rante 2-2,5 horas. A mistura foi agitada durante 50 minutos e em seguidaaquecida para temperatura ambiente durante 3-4 horas. Quando a reação foi>90% completada como determinada por HPLC, a mistura foi resfriada emum banho de água gelada, e HCI concentrada (350 mL) foi em seguida adi-cionada em gotas para ajustar pH = 2. A suspensão foi agitada durante 1hora com resfriamento com banho de gelo e em seguida filtrada. A massa foienxagüada com 1 L de água destilada e em seguida com 350 mL de MTBE.

A massa foi secada em forno a 48QC durante a noite para fornecer 134,9 gde um sólido amarelo. HPLC foi 83,6 a% (220 nm) e 96,96 a% (254 nm). Ofiltrado de MTBE foi concentrado em um evaporador giratório e bombeadodurante a noite para fornecer 9,9 g de uma segunda colheita como um sólidoamarelo: HPLC foi 81,1 a% (220 nm) e 95,40 a% (254 nm). Produção com-binada de ácido 4-amino-2,3-difluoro-5-nitrobenzóico foi 144,8 g (88 %). 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,0 (2H, br s, NH2) 8,42 (1H, dd, J 1,5, 7,6, Ar-H); 19F RMN (376 MHz1 DMSO-d6) δ -153,9, -129,0. 13C RMN (100 MHz1DMSO-d6) δ 106 (C, d, J 10), 126 (CH), 128 (C), 140 (C-F, dd, J 241, 16),140,8 (C, dd, J 12, 4), 153 (C-F, dd, J 263, 11), 164 (COOH). IR vmax/cm-13494, 3383, 1697, 1641, 1280. MS APCI (-) m/z 217 (M-1) detectado.<formula>formula see original document page 55</formula>

ETAPA C: ÉSTER DE METILA DE ÁCIDO 4-AMINO-2,3-DIFLUORO-5-NITROBENZÓICO:

TMSCI (132 g, 1,21 mol, 2,0 equiv) foi adicionado durante 5 mi-nutos a uma suspensão de ácido 4-amino-2,3-difluoro-5-nitrobenzóico (132,3g, 0,607 mol, 1 equiv.) em 325 mL de MeOH. A mistura foi aquecida ao re-fluxo durante 15 horas. Quando a reação foi completada como determinadapor HPLC, a mistura foi resfriada em um banho de água gelada durante 45minutos. A mistura de reação foi em seguida filtrada e a massa foi lavadacom 65 mL de MeOH. A massa úmida foi secada durante a noite a 55 0C sobvácuo elevado para fornecer 128,8 g (92%) de éster de metila de ácido 4-amino-2,3-difluoro-5-nitrobenzóico. HPLC foi 97,9 a% (220 nm) e 99,2 a %(254 nm). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,84 (3H, s, OMe), 8,1 (2H, br s,NH2), 8,43 (1H, dd aparente, J 1,9, 7,2, Ar-H). 19F RMN (376 MHz, D6 DM-SO) δ-153,6, -129,2. 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 52 (CH3O), 105 (C, d,J 10), 125 (CH, t, J 2,7,), 128 (CH, d, J 5), 140 (C-F, dd, J 244, 15,), 141 (C,dd, J 14, 5), 152 (C-F, dd, J 263, 11), 162 (COO, t, J 3). IR Vmax/cm1 3433,3322, 1699, 1637, 1548, 1342, 1234. MS APCI (-) m/z 231 (M-1) detectado.

<formula>formula see original document page 55</formula>

ETAPA D: 4-AMINO-2.3-DIFLUORO-5-NITROBENZAMIDA:

Uma mistura de éster de metila de ácido 4-amino-2,3-difluoro-5-nitrobenzóico (150 g, 0,646 mol) em 14 M de NH4OH (1 L, 14 rnols, ~7 vol)foi agitada a temperatura ambiente. Após 8 dias análise de HPLC mostrouque a reação estava quase completa. O produto sólido foi filtrado, lavadocom água (2 χ 200 mL), e em seguida secado a 50 0C em um forno a vácuopara fornecer 4-amino-2,3-difluoro-5-nitrobenzamida (118,7 g, 85% de pro-dução ) como um pó amarelo. HPLC 93,3 a%. 1H RMN (400 MHz1 DMSO-d6)δ 7,65 (2H, br s, NH2), 7,83 (2H, br s, NH2), 8,30 (1H, dd aparente, J 1,5, 7,2,Ar-H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ-130, -154. 13C (100 MHz, DMSO-d6)δ 110,7 (C, d, J 12), 123,8 (CH, s), 128,1(0, s), 139,5 (C, dd, J 14, 4), 139,6(CF, dd, J 243, 17), 151,7 (CF, dd, J 257, 11), 163,4 (C, s). IR vmax/cnT13496, 3419, 3385, 3179, Í653, 1279, 1240. MS APCI (-) 216 (M-1) detectado.

<formula>formula see original document page 56</formula>

ETAPA E: 4- AMINO-2.3-DIFLUORO-5-NITROBENZONITRILA:

A uma suspensão agitada de 4-amino-2,3-difluoro-5-nitrobenzamida (90 g, 0,416 mol) em acetonitrila (630 mL) foi adicionadoPOCI3 (96 mL, 1,04 mol) em uma porção. A mistura foi então aquecida para70 0C e quando a reação prosseguiu a suspensão tornou-se uma soluçãomarrom. Após 1,5 horas, análise de HPLC não mostrou nenhum resíduo dematerial de partida. A mistura de reação foi resfriada para 30 °C, em seguidaadicionada à água (4,5 L) durante 30 minutos enquanto a temperatura foimantida a 17-25 °C. A suspensão amarelo brilhante resultante foi agitadadurante 1 hora, filtrada sob vácuo, e o sólido restante foi então secado emum forno a vácuo a 50 0C para fornecer 4-amino-2,3-diflúor-5-nitrobenzonitrila como um sólido amarelo, (74,4 g, 90% de produção ). HPLC95 a%. 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 8,30 (2H, br s, NH2), 8,53 (1H, ddaparente, J 1,8, 6,4, Ar-H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -128, -152. 13C(100 MHz1 DMSOd6) δ 87,1 (C, d, J 15), 113,6 (C, d, J 4), 128,6 (CH, s),128,8 (C, d, J 5), 139,3 (CF, dd, J 245, 14), 141,5 (C, dd, J13, 5), 152,8 (CF,dd, J 259, 12). IR Vmax/cm"1 3446, 3322, 2235, 1647, 1551, 1287, 1275. MSAPCI (-) 198 (M-1) detectado, APCI (+) 200 (M+1) detectado.<formula>formula see original document page 57</formula>

ETAPA F: 4-AMINO-2-(4-BROMO-2-CLOROFENILAMINO)-3-FLÚOR-5-NITROBENZONITRILA:

A uma solução agitada de KtOBu (321 mL, 1M em THF, 0,321mol), sob nitrogênio, a 10 eC, foi adicionado 4 bromo-2-cloroanilina (22,8 g,0,11 mol). A mistura rapidamente tornou-se púrpura escura e foi deixadaagitar a 7-10 2C durante 10 minutos antes de adicionar 4-amino-2,3-diflúor-5-nitrobenzonitrila (20 g, 0,10 mol) em THF (150 mL) durante 10 minutos. Apósa adição ser completada, a mistura foi deixada aquecer para temperaturaambiente e em seguida agitada durante a noite. Análise de HPLC indicouque 8% de material de partida permaneceu. KtOBu adicional (20 mL, 0,2equiv., de 1M em THF) e 4 bromo-2-cloroanilina (1 g, 0,005 mol) foram adi-cionados, porém após um adicional de 4 horas, material de partida aindapermaneceu. A mistura foi então resfriada para 10 sC e tratada com 2N deHCI (aq.) (140 mL) em uma porção (temperatura elevou-se para 30 9C), emseguida metanol (140 mL). Outras quantidades de água (150 mL) e metanol(200 mL) foram em seguida adicionadas e a mistura foi concentrada em umapasta fluída espessa. Metanol (300 mL) foi em seguida adicionado, a misturafoi concentrada novamente e os sólidos foram então filtrados através de umfunil de frita áspero e lavados com metanol (200 mL). Uma vez que os sóli-dos começaram a secar, eles foram lavados com água (200 mL) e novamen-te com metanol (100 mL), em seguida secados no forno a vácuo durante anoite a 50 sC, para fornecer 25 g de 4-amino-2-(4-bromo-2-clorofenilamino)-3-flúor-5-nitrobenzonitrila como um sólido castanho claro (ensaio -93% porHPLC). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,17 (1H, d, J 8,6, Ar-H), 7,50 (1H,dd, J 8,6, 2,0, Ar-H), 7,76 (1H, d, J 2, Ar-H), 7,79 (2H, br s, NH2), 8,26 (1H, s,Ar-H), 8,85 (1H, br s, NH). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -144. 13C (100MHz, DMSO-de) δ 89,5 (C, d, J 4), 116,3 (C, d, J 4), 117,6 (CH, s), 126,7 (C,d, J 5), 127,3 (CH, s), 129,6 (C, s), 130,1 (C, d, J 2), 131,4 (CH, s), 132,4(CH1 s), 137,4 (C, d, J 11), 137,9 (C, s), 139,5 (C, d, J 5), 140,9 (CF, d, J 256). IR Vmax/cm"1 3448, 3338, 2360, 2342, 2217, 1640, 1539, 1313. MS AP-Cl (-) 385 (M-1) detectado.

<formula>formula see original document page 58</formula>

ETAPA G: 4,5-DIAMINO-2-(4-BROMO-2-CLOROFENILAMINO)-3-FLUOROBENZONITRILA:

MÉTODO 1:

A uma solução agitada de 4-amino-2-(4-bromo-2-clorofenilamino)-3-f!úor-5-nitrobenzoniíriia (20,0 g, 51,9 mmols) em THF (200mL) e metanol (100 mL) foi adicionado pó de zinco de 10 mícrons (16 g, 244mmol, 4,7 equiv). Ácido clorídrico (35 mL, 12 M, 424 mmol, 8,2 equiv.) foi emseguida adicionado a uma mistura de reação em uma taxa mantendo umatemperatura interna de -50 2C, tempo no qual análise de HPLC indicou quenenhum material de partida permaneceu. A mistura foi deixada resfriar paratemperatura ambiente durante 1 hora e em seguida filtrada através de umfunil de frita áspera para remover qualquer zinco não reagido. Ao filtrado foiadicionada água (200 mL) seguida por NH4OAc (60 mL, solução saturadaaquosa). O pH da mistura foi então de 6 a 7 e a maior parte dos solventesorgânicos foram removidos por evaporação sob pressão reduzida para for-necer uma suspensão marrom/púrpura. A suspensão foi filtrada para forne-cer um sólido púrpura que foi lavado com água (4 χ 50 mL). O sólido foi en-tão secado no forno a vácuo, a 50 9C durante a noite para fornecer 16,0 g de4,5-diamino-2-(4-bromo-2-clorofenilamino)-3-fluorobenzonitrila (86 % de pro-dução , >95 % por HPLC). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ5,22 (2H, br s,NH2), 5,52 (2H, br s, NH2), 6,24 (1H, d, J 8,7, Ar-H), 6,69 (1H, br s, Ar-H),7,23 (1H, dd, J 8,6, 2, Ar-H), 7,44 (1H, s, NH), 7,54 ( 1H, d, J 2,1, Ar-H). 19FRMN (376 MHz, DMSO-d6) δ-141. 13C (100 MHz, DMSO-d6) δ 98,1 (C, d, J4), 108,8 (CH, s), 112,5 (C, s), 115,4 (C, s), 118,8 (C, d, J 4), 119,7 (CH, s),121,4 (C, d, J 14), 129,7 (C, d, J 15), 131,3 (s, CH), 131,9 (CH, s), 135,8 (C,d, J 8), 143,4 (C, s), 146,8 (CF, d, J 235). IR vmax/cm·1 3380, 2203, 1634,1594, 1519, 1506. MS APCI (-) 355 (M-1) detectado.

MÉTODO 2:

Uma mistura agitada de 4-amino-2-(4-bromo-2-clorofenilamino)-3-flúor-5-nitrobenzonitrila (200 mg, 0,52 mmol) e 5% de Pt/C (40 mg ) emTHF (4 mL) e metanol (2 mL) foi hidrogenada sob 1 atm. de hidrogênio du-rante a noite. A mistura foi então filtrada através de um filtro de seringa e ossolventes foram removidos sob presssão reduzida para fornecer um resíduosólido castanho, que foi novamente secado sob vácuo elevado durante 2horas para fornecer 171 mg de 4,5-diamino-2-(4-bromo-2-clorofenilamino)-3-fluorobenzonitrila (84% de produção , em um ensaio de -90% por HPLC0,18 % derivado de des-bromo por HPLC]). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ5,22 (2H, br s, NH2), 5,52 (2H, br s, NH2), 6,24 (1H, d, J 8,7, Ar-H), 6,69 (1H,br s, Ar-H), 7,23 (1H, dd, J 8,6, 2, Ar-H), 7,44 (1H, s, NH), 7,54 ( 1H, d, J 2,1,Ar-H). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -141.

<formula>formula see original document page 59</formula>

ETAPA H: 6-(4-BROMO-2-CLOROFENILAMINO)-7-FLÚOR-3-METIL-3H-BENZOIMIDAZOL-5-CARBONITRILO:

A uma solução- agitada de 4,5-diamino-2-(4-bromo-2-clorofenilamino)-3-fluorobenzonitrila (5 g, 14 mmols) e dietoximetano (2,6mL, 29,5 mmols) em THF (50 mL) a temperatura ambiente foi adicionadoácido sulfúrico concentrado (1,5 mL, 28 mL, 14,1 mmols) durante 5 minutos.

A mistura de reação foi em seguida aquecida para 50 -C durante 4 horas,após o que análise de HPLC indicou que 6% de material de partida perma-neceu. Uma outra alíquota de dietoximetano (0,5 mL, 0,2 equiv.) foi adicio-nada e o aquecimento a 50 qC foi continuado por mais 1,5 hora, quando H-PLC indicou que nenhum material de partida permaneceu. A mistura foi dei-xada resfriar para temperatura ambiente e tratada primeiro com água (30mL) (pH foi 1), em seguida lentamente com solução de hidróxido de sódioaquosa (Cerca de 6 mL, 5N) e mais água (20 mL) até o pH ficar 6 a 7. Iso-propanol (70 mL) foi em seguida adicionado e a maior parte de THF foi re-movida em um evaporador giratório até a mistura tornar-se uma suspensãopúrpura espessa, que foi então filtrada através de um funil de frita médio. Oresíduo sólido púrpura foi lavado com 50% de iPrOH/água (2 χ 20 mL), emseguida secado em um forno a vácuo a 50 gC durante a noite para fornecer3,7 g de 6-(4-bromo-2-clorofenilamino)-7-flúor-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carbonitrila (69,3% de produção ). Análise de HPLC indicou que o materialteve um ensaio de 86%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) .53,93 (3H, s, CH3),6,26 (1H, d, J 8,6, Ar-H), 7,23 (1H, d, J 8,8, Ar-H), 7,61 (1H, d, J 2,1, Ar-H),7,89 (s, Ar-H), 8,23 (s, Ar-H), 8,53 (s, NH). 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -134. 13C (100 MHzf DMSO-d6) δ32,1 (Me, s), 107,4 (C, d, J 2), 109,6 (CH, s),114,0 (C, d, J 4), 115,6 (C, s), 117,7 (C, d, J 4), 120,2 (CH, s), 123,6 (C, d, J12,), 131,4 (CH, s), 132,1 (CH, s), 136,0 (C, d, J 9), 136,4 (C, d, J 15), 143(C, s), 149,6 (CH, s), 150,2 (CF, d, J250). IR vmax/cm"1 2360, 2342, 1507. MSAPCI (-) 379 (M-1) detectado.

<formula>formula see original document page 60</formula>

ETAPA I: ÁCIDO 6-(4-BROMO-2-CLOROFENILAMINO)-7-FLÚOR-3-METIL-3H-BENZOIMlbAZOL-5-CARBOXÍLICO :

A uma mistura agitada de 6-(4-bromo-2-clorofenilamino)-7-flúor-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carbonitrila (200 mg, 0,53 mmol) em eta-nol/água/THF (relação 2:1:0,3) foi adicionado KOH sólido (0,15 g, 5 equiv.).A mistura foi aquecida a 85 0C durante 16 horas, após o que análise de H-PLC indicou completa conversão para ácido 6-(4-bromo-2-clorofenilamino)-7-flúor-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico . 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ3,92 (3H, s, CH3), 6,50 (1H, t aparente, J 6,2-8,6, Ar-H), 7,31 (1H, d, J8,8, Ar-H), 7,63 (1H, br s, Ar-H), 8,09 (1H, s, NH), 8,41 (1H, s, Ar-H). 19FRMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -133.

A descrição anterior é considerada como ilustrativa apenas dosprincípios da invenção. Além disso, visto que numerosas modificações e al-terações serão facilmente evidentes para aqueles versados na técnica, nãoé desejado limitar a invenção à construção exata e processo mostrado comoacima descrito. Conseqüentemente, todas as modificações adequadas eequivalentes podem ser reclassificadas para incluir-se no escopo da inven-ção como definido pelas reivindicações que seguem.

As palavras "compreende," "compreendendo," "incluem," "inclu-indo," e "inclui" quando usadas nesta especificação e nas seguintes reivindi-cações são destinadas a especificar a presença de aspectos estabelecidos,números inteiros, componentes, ou etapas, porém elas não impedem a pre-sença ou adição de um ou mais outros aspectos, números inteiros, compo-nentes, etapas, ou grupos destes.

Claims

1. Processo para preparar um composto de Fórmula la-2<formula>formula see original document page 62</formula>e sais e solvatos dos mesmos, em que :R1 é hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-Cio alquenila, C2-C10 alquini-la, C3-Cio cicloalquila, C3-Ci0 cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila,heteroarilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, trialquilsilila ou dialquilarilsi-lila, em que as referidas porções alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, ci-cloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila eheterociclilalquila são opcionalmente substituídas com um ou mais gruposindependentemente selecionados de halogênio, hidroxila, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila, C3-C6 cicloalquila e C3-Ce heterocicloalquila;R2 é hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-Ci0 alquenila, C2-Ci0 alquini-la, arilalquila, trialquilsilila, dialquilarilsilila, -COR5, -C(O)OR5 ou -C(O)NR5R6,em que as referidas ,porções alquila, alquenila, alquinila, benzila, alila e ari-lalquila são opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independen-temente selecionados de halogênio, hidroxila, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenilae C2-C4 alquinila;R4 é hidrogênio, CrCi0 alquila, C2-Ci0 alquenila, C2-Ci0 alquini-la, C3-C10 cicloalquila, C3-Ci0 cicloalquilalquila, arilalquila, heteroarilalquila ouheterociclilalquila, em que as referidas porções alquila, alquenila, alquinila,cicloalquila, cicloalquilalquila, arilalquila, heteroarilalquila e heterociclilalquilasão opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentementeselecionados de halogênio, hidroxila, ciano, nitro, azido, CrC4 alquila, C2-C4alquenila, C2-C4 alquinila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 heterocicloalquila, -NR5R6e -OR7;X1 e X2 são independentemente selecionados de hidrogênio, F,Cl, Br, I, ou 7, C1-C10 alquila, C2-Ci0 alquenila, C2-Ci0 alquinila, C3-C i0 cicloalquila, C3-C10 cicloalquilalquila e C1-C10 tioalquila, em que as referidas por-ções alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila e tioalquila sãoopcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente se-lecionados de oxo, halogênio, trifluorometila, difluorometóxi e trifluorometóxi;X5 é H, F1 Cl, Br, I ou CrC6 alquila;R5 e R6 são independentemente hidrogênio, trifluorometila, -OR,CrC 10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, C3-C10 cicloalquila, C3-C10 cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heteroci-clila ou heterociclilalquila,ou R5 e R6 juntamente com o átomo ao qual eles são ligadosformam um anel heteroarila ou heterocíclico de 4 a 10 membros, em que osreferidos anéis heteroarila e heterocíclico são opcionalmente substituídoscom um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, ci-ano, nitro, trifluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi, azido e OR7; eR7 é hidrogênio, C1-Ci0 alquila, C2-C10 alquenila, arila ou arilalquila,o referido método compreendendo :reagir um composto de Fórmula Va ou Vb <formula>formula see original document page 63</formula> Va: A = NR3R3aVb: A = N3em que X3 é F, Cl, Br, I, ou um éster de sulfonato, R3 é hidrogê-nio, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, benzila, alila, arilalquila,trialquilsilila, dialquilarilsilila, -COR5, -C(O)OR5 ou -C(O)NR5R6, em que asreferidas porções alquila, alquenila, alquinila, benzila, alila e arilalquila sãoopcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente se-lecionados de halogênio, hidroxila, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila e C2-C4alquinila, e R3a é hidrogênio, benzila substituída ou não substituída, alila ou-C(O)OR6, com um composto de Fórmula Vl<formula>formula see original document page 64</formula>na presença de uma base para fornecer um composto de Fór-mula Vll-Ia em que A é -NR3R3a ou um composto de Fórmula Vll-Ib em queA é N3VII-1 a: A = NR3R3aVII-1 b: A = N3reduzir o referido composto de Fórmula Vll-Ia ou Vll-Ib parafornecer um composto de Fórmula VIII-1<formula>formula see original document page 64</formula>em que quando A do referido composto de Fórmula Vll-Ia ouVll-Ib é N3, NH-benzila, NH-alila, então NHR3 do referido composto de Fór-mula Vlll-I é NH2;ciclizar o referido composto de Fórmula VlIl-I para fornecer umcomposto de Fórmula la-1 e;<formula>formula see original document page 64</formula>la-1converter o grupo nitrila do referido composto de Fórmula la-1em COOR1, para fornecer o referido composto de Fórmula la-2.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que oreferido composto de Fórmula Va ou Vb é preparado pelo método compre-endendo :nitratar um composto de Fórmula Ila <formula>formula see original document page 65</formula> em que X e X são independentemente F, Cl, Br1 I, ou um ésterde sulfonato e X5 é H, F1 Cl, Br, I ou CrC6 alquila para fornecer um compos-to de Fórmula IV <formula>formula see original document page 65</formula> reagir o referido composto de Fórmula IV com (i) um reagenteque contém ou gera amônia, (ii) uma amina primária ou secundária excetouma amina aromática ou (iii) um reagente que libera um grupo que podesubseqüentemente ser convertido em uma amina, sob condições que permi-tem o deslocamento seletivo de X4 do referido composto de Fórmula IV, parafornecer o referido composto de Fórmula Va em que A é NR3R3a; ou reagir oreferido composto de Fórmula IV com (iv) uma azida de metal sob condiçõesque permitem o deslocamento seletivo de X4 do referido composto de Fór-mula IV para fornecer o referido composto de Fórmula Vb em que A é N3.

3. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que oreferido composto de Fórmula Va ou Vb é preparado pelo método compre-endendo:nitratar um composto de Fórmula Ilb <formula>formula see original document page 66</formula> em que X3 e X4 são independentemente F, Cl, Br, I, ou um ésterde sulfonato e X5 é H1 F, Cl, Br, I ou CrC6 alquila para fornecer um compos-to de Fórmula Ill <formula>formula see original document page 66</formula> converter o grupo ácido do referido composto de Fórmula Ill emum grupo de amida primária para fornecer um composto de Fórmula Illd <formula>formula see original document page 66</formula> converter o referido grupo amida do referido composto de Fór-mula Illd em um grupo nitrila para fornecer um composto de Fórmula IV <formula>formula see original document page 66</formula>reagir o referido composto de Fórmula IV com (i) um reagenteque contém ou gera amônia, (ii) uma amina primária ou secundária excetouma amina aromática ou (iii) um reagente que libera um grupo que podesubseqüentemente ser convertido em uma amina, sob condições que permi-tem o deslocamento seletivo de X4 do referido composto de Fórmula IV, parafornecer o referido composto de Fórmula Va em que A é NR3R3a; ou reagir oreferido composto de Fórmula IV com (iv) uma azida de metal sob condiçõesque permitem o deslocamento seletivo de X4 do referido composto de Fór-mula IV para fornecer o referido composto de Fórmula Vb em que A é N3.

4. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que oreferido composto de Fórmula Va ou Vb é preparado pelo método compre-endendo:nitratar um composto de Fórmula Ilb<formula>formula see original document page 67</formula>em que X3 e X4 são independentemente F, Cl, Br, I, ou um ésterde sulfonato e X5 é H, F1 Cl, Br, I ou Ci-C6 alquila para fornecer um compos-to de Fórmula III<formula>formula see original document page 67</formula>reagir o referido composto de Fórmula Ill com (i) um reagenteque contém ou gera amônia, (ii) uma amina primária ou secundária excetouma amina aromática ou (iii) um reagente que libera um grupo que podesubseqüentemente ser convertido em uma amina, sob condições que permi-tem o deslocamento seletivo de X4 do referido composto de Fórmula III1 parafornecer um composto de Fórmula IiIa-1 em que A é NR3R3a; ou reagir o re-ferido composto de Fórmula Ill com (iv) uma azida de metal sob condiçõesque permitem o deslocamento seletivo de X4 do referido composto de Fór-mula Ill para fornecer um composto de Fórmula llla-2 em que A é N3 <formula>formula see original document page 68</formula> Illa-I: A = NR3R3allla-2: A = N3em que R3 é hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-Ci0alquinila, benzila, alila, arilalquila, trialquilsilila, dialquilarilsilila, -COR5,-C(O)OR5 ou -C(O)NR5R6, em que as porções referidas alquila, alquenila,alquinila, benzila, alila, e arilalquila são opcionalmente substituídas com umou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, hidroxila,Ci-C4 alquila, C2-C4 alquenila e C2-C4 alquinila e R3a é hidrogênio, benzilasubstituída ou não substituída, alila ou -C(O)OR6;converter o grupo de ácido carboxílico do referido composto deFórmula llla-1 ou llla-2 em um éster de ácido carboxílico para fornecer umcomposto de Fórmula 11 Ib-1 ou lllb-2 <formula>formula see original document page 68</formula> converter o grupo de éster de ácido carboxílico do referido com-posto de Fórmula lllb-1 ou lllb-2 em um grupo de amida primária para forne-cer um composto de Fórmula IIlc-I ou lllc-2<formula>formula see original document page 69</formula> Illc-I: A = NR3R3alllc-2: A = N3desidratar o grupo de amida primária do referido composto deFórmula 11 Ic-1 ou lllc-2 para fornecer o referido composto de Fórmula Va ou Vb.

5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 2 a 4, em que o referido reagente que contém ou gera amônia é NH3ou NH4OH.

6. Processo de acordo com a reivindicação 5, em que oreferido composto de Fórmula IV é reagido com excesso de hidróxido deamônio em água em temperatura ambiente .

7. Processo de acordo com a reivindicação 5, em que oreferido composto de Fórmula IV é reagido com amônia aquosa em tempera-turas entre 30 e 130 0C sob 100 Kpa-500 Kpa (1-5 bars) NH3(g).

8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 2 a 4, em que a referida amina primária ou secundária é metilamina,benzilamina, dibenzilamina, alilamina, dialilamina ou hexametildisilazano.

9. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que oreferido reagente que libera um grupo que pode subseqüentemente ser con-vertido em uma amina é selecionado de (a) uma amida de metal; (b) umaamônia protegida ou equivalente de amida; (c) um nucleófilo de nitrogêniotendo a fórmula MNR3R3a em que M é um metal selecionado de Na, K, Li, Cse Al; e (d) uma sililamida de metal.

10. Processo de acordo com a reivindicação 9, em que areferida amida de metal é NaNH2, KNH2 ou LiNH2.

11. Processo de acordo com a reivindicação 9, em que areferida amônia protegida ou equivalente de amida é uma hidroxilamina ouuma hidrazina.

12. Processo de acordo com a reivindicação 9, em que areferida sililamida de metal é (bis)(trimetilsilil)amida de lítio,(bis)(trimetilsilil)amida de sódio ou (bis)(trimetilsilil)amida de potássio.

13. Processo de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 2 a 4, em que a referida azida de metal é NaN3, KN3 ou LiN3.

14. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que areferida ciclização compreende reagir o referido composto de Fórmula Vlll-I,em que R3 é hidrogênio, com (i) ácido fórmico, opcionalmente na presençade um segundo ácido ou (ii) um derivado de ácido fórmico na presença deum ácido para fornecer o referido composto de Fórmula la-1 em que R4 éHidrogênio.

15. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que areferida ciclização compreende reagir o referido composto de Fórmula VIIÍ-1,em que R3 é hidrogênio, com dois ou mais equivalentes de formaldeído ouum derivado de formaldeído na presença de um ácido para fornecer o referi-do composto de Fórmula la-1 em que R4 é metila.

16. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que areferida ciclização compreende:(a) (i) reagir um composto de Fórmula Vlll-I, em que R3 éhidrogênio, com um agente de acilação para fornecer um composto de Fór-mula IX-1 1<formula>formula see original document page 70</formula>em que R4a é H, C1-C10 alquila, C3-Ci0 cicloalquilalquila, arilal-quila, heteroarilalquila ou heterociclilalquila, e(ii) reduzir o grupo amida do referido composto de Fórmula IX-1para fornecer um composto de Fórmula X-1<formula>formula see original document page 71</formula>(b) reagir o referido composto de Fórmula Vlll-I, em que R3 éhidrogênio, com um agente de alquilação para fornecer o referido compostode Fórmula X-1; e(c) reagir o referido composto de Fórmula X-1 com (i) ácido fór-mico opcionalmente na presença de um segundo ácido ou (ii) um derivadode ácido fórmico na presença de um segundo ácido para fornecer o referidocomposto de Fórmula la-1 em que R4 não é hidrogênio.

17. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que areferida ciclização compreende:(a) (i) reagir um composto de Fórmula Vll 1-1, em que R3 nãoé hidrogênio, com um agente de acilação para fornecer um composto deFórmula IX-1<formula>formula see original document page 71</formula>em que R4a é H, C1-C10 alquila, C3-C10 cicloalquilalquila, arilal-quila, heteroarilalquila ou heterociclilalquila, e(ii) reduzir o grupo amida do referido composto de Fórmula IX-1para fornecer um composto de Fórmula X-1<formula>formula see original document page 71</formula>(b) reagir o referido composto de Fórmula VIII-I, em que R3 nãoé hidrogênio, com um agente de alquilação para fornecer o referido compos-to de Fórmula X-1;(c) reagir o referido composto de Fórmula X-1 com (i) ácido fór-mico opcionalmente na presença de um segundo ácido ou (ii) um derivadode ácido fórmico na presença de um segundo ácido para fornecer o referidocomposto de Fórmula XI-1 <formula>formula see original document page 72</formula> (d) remover o grupo R3 para fornecer o referido composto deFórmula la-1 em que R4 não é hidrogênio.

18. Processo de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 14, 16 ou 17, em que o referido derivado de ácido fórmico compreendeum éster de ácido fórmico.

19. Processo de acordo com a reivindicação 18, em que oreferido éster de ácido fórmico é trimetilortoformiato, trietilortoformiato, ouacetato de formamidina.

20. Processo de acordo com a reivindicação 15, em que oreferido derivado de formaldeído é um dialcoximetano.

21. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que aconversão do referido grupo nitrila em grupo COOR1 compreende tratar oreferido composto de Fórmula la-1 com água ou um álcool na presença deum ácido ou base, com ou sem um cossolvente orgânico.

22. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que areferida conversão do referido grupo nitrila em COOR1 compreende tratar oreferido composto de Fórmula la-1 com uma nitrilase para fornecer o referidocomposto de Fórmula la-2 em que R1 é H.

23. Processo para preparar um composto de Fórmula la-2<formula>formula see original document page 73</formula>la-2e sais e solvatos dos mesmos, em que :R1 é hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-Ci0 alquenila, C2-Ci0 alquini-la, C3-Ci0 cicloalquila, C3-Ci0 cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila,heteroarilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, trialquilsilila ou dialquilarilsi-lila, em que as referidas porções alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, ci-cloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila eheterociclilalquila são opcionalmente substituídas com um ou mais gruposindependentemente selecionados de halogênio, hidroxila, C-I-C4 alquila, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila, C3-C6 cicloalquila e C3-C6 heterocicloalquila;R2 é hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquini-la, arilalquila, trialquilsilila, dialquilarilsilila, -COR5, -C(O)OR5 ou -C(O)NR5R6,em que as referidas porções alquila, alquenila, alquinila, benzila, alila e ari-lalquila são opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independen-temente selecionados de halogênio, hidroxila, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenilae C2-C4 alquinila;R4 é hidrogênio, CrCi0 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquini-la, C3-C10 cicloalquila, C3-Ci0 cicloalquilalquila, arilalquila, heteroarilalquila ouheterociclilalquila, em que as referidas porções alquila, alquenila, alquinila,cicloalquila, cicloalquilalquila, arilalquila, heteroarilalquila, e heterociclilalquilasão opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentementeselecionados de halogênio, hidroxila, ciano, nitro, azido, C1-C4 alquila, C2-C4alquenila, C2-C4 alquinila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 heterocicloalquila, -NR5R6e -OR7;X1 e X2 são independentemente selecionados de hidrogênio, F,Cl, Br, I, ou 7, CrC10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, C3-C10 ciclo-alquila, C3-C10 cicloalquilalquila e C1-C10 tioalquila, em que as referidas por-ções alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila e tioalquila sãoopcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente se-lecionados de oxo, halogênio, trifluorometila, difluorometóxi e trifluorometóxi;X5 é H, F, Cl, Br, I ou CrC6 alquila;R5 e R6 são independentemente hidrogênio, trifluorometila, -OR7, C1-C10 alquila, C2-Ci0 alquenila, C2-Ci0 alquinila, C3-Ci0 cicloalquila, C3-Ci0 cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heteroci-clila ou heterociclilalquila,ou R5 e R6 juntamente com o átomo ao qual eles são ligadosformam um anel heteroarila ou heterocíclico de 4 a 10 membros, em que osreferidos anéis heteroarila e heterocíclico são opcionalmente substituídoscom um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, ci-ano, nitro, trifluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi, azido e OR7; eR7 é hidrogênio, CrCi0 alquila, C2-Ci0 alquenila, ariia ou ariiai-quila,o referido método compreendendo :reagir um composto de Fórmula IV <formula>formula see original document page 74</formula> em que X3 e X4 sao independentemente F, Cl, Br, I ou um esterde sulfonato, com (i) um reagente que contém ou gera amônia, (ii) uma ami-na primária ou secundária exceto uma amina aromática ou (iii) um reagenteque libera um grupo que pode subseqüentemente ser convertido em umaamina, sob condições que permitem o deslocamento seletivo de X4 do refe-rido composto de Fórmula IV, para fornecer um composto de Fórmula Va emque A é NR3R3a; ou reagir o referido composto de Fórmula IV com (iv) umaazida de metal sob condições que permitem o deslocamento seletivo de X4do referido composto de Fórmula IV para fornecer um composto de FórmulaVb em que A é N3<formula>formula see original document page 75</formula>Va: A = NR3R3aVb: A = N3em que R3 é hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10alquinila, benzila, alila, arilalquila, trialquilsilila, dialquilarilsilila, -COR5,-C(O)OR5 ou -C(O)NR5R6, em que as referidas porções alquila, alquenila,alquinila, benzila, alila e arilalquila são opcionalmente substituídas com umou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, hidroxila,C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila e C2-C4 alquinila, e R3a é hidrogênio, benzilasubstituída ou não substituída, alila ou -C(O)OR6;reagir o referido composto de Fórmula Va ou Vb com Compostode acordo com a Fórmula Vl<formula>formula see original document page 75</formula>naí presença de uma base para fornecer o composto tendo aFórmula Vll-Ia em que A é -NR3R3a ou um composto de Fórmula Vll-Ib emque A é N3<formula>formula see original document page 75</formula>VII-1 a: A = NR3R3aVII-1b:A = N3reduzir o referido composto de Fórmula Vll-Ia ou Vll-Ib parafornecer um composto de Fórmula VIII-1<formula>formula see original document page 76</formula> em que quando A do referido composto de Fórmula Vll-Ia ouVll-Ib é N3, NH-benzila, NH-alila, então NHR3 do referido composto de Fór-mula VIII-1 é NH2;converter o grupo nitrila do referido composto de Fórmula VIII-1em COOR1, para fornecer um composto de Fórmula VIII-2 <formula>formula see original document page 76</formula> VIII-2ciclizar o referido composto de Fórmula VIII-2 para fornecer oreferido composto de Fórmula la-2.

24. Processo para preparar um composto de Fórmula la-2 <formula>formula see original document page 76</formula> e sais e solvatos destes, em que :R1 é hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-Ci0 alquenila, C2-Ci0 alquini-la, C3-Ci0 cicloalquila, C3-Ci0 cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila,heteroarilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, trialquilsilila ou dialquilarilsi-lila, em que as referidas porções alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, ci-cloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila eheterociclilalquila são opcionalmente substituídas com um ou mais gruposindependentemente selecionados de halogênio, hidroxila, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila, C2-C4 alquinila, C3-C6 cicloalquila e C3-C6 heterocicloalquila;R2 é hidrogênio, CrCio alquila, C2-Ci0 alquenila, C2-Ci0 alquini-la, arilalquila, trialquilsilila, dialquilarilsilila, -COR5, -C(O)OR5 ou -C(O)NR5R6,em que as referidas porções alquila, alquenila, alquinila, benzila, alila e ari-Ialquila são opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independen-temente selecionados de halogênio, hidroxila, Ci-C4 alquila, C2-C4 alquenilae C2-C4 alquinila;R4 é hidrogênio, C1-Ci0 alquila, C2-Ci0 alquenila, C2-Ci0 alquini-la, C3-Ci0 cicloalquila, C3-Ci0 cicloalquilalquila, arilalquila, heteroarilalquila ouheterociclilalquila, em que as referidas porções alquila, alquenila, alquinila,cicloalquila, cicloalquilalquila, arilalquila, heteroarilalquila e heterociclilalquilasão opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentementeselecionados de halogênio, hidroxila, ciano, nitro, azido, CrC4 alquila, C2-C4alquenila, C2-C4 alquinila, C3-C6 cicloalquila, C3-C6 heterocicloalquila, -NR5R6e-OR7;X1 e X2 são independentemente selecionados de hidrogênio, F,Cl, Br, I, ou , CrCi0 alquila, C2-Ci0 alquenila, C2-Ci0 alquinila, C3-Ci0 ciclo-alquila, C3-Ci0 cicloalquilalquila e CrCi0 tioalquila, em que as referidas por-ções alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila e tioalquila sãoopcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente se-lecionados de oxo, halogênio, trifluorometila, difluorometóxi e trifluorometóxi;X5 é H, F, Cl, Br, I ou CrC6 alquila;R5 e R6 são independentemente hidrogênio, trifluorometila, -OR , Ci -Ci0 alquila, C2-Ci0 alquenila, C2-Ci0 alquinila, C3-Cio cicloalquila, C3-C-I0 cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heteroci-clila ou heterociclilalquila,ou R5 e R6 juntamente com o átomo ao qual eles são ligadosformam um anel heteroarila ou heterocíclico de 4 a 10 membros, em que osreferidos anéis heteroarila e heterocíclico são opcionalmente substituídoscom um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, ci-ano, nitro, trifluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi, azido e OR7; eR7 é hidrogênio, CrCi0 alquila, C2-Ci0 alquenila, arila ou arilal-quila,o referido método compreendendoreagir um composto de Fórmula IV<formula>formula see original document page 78</formula>em que X3 e X4 são independentemente F, Cl, Br, I ou um ésterde sulfonato, com (i) um reagente que contém ou gera amônia, (ii) uma ami-na primária ou secundária exceto uma amina aromática ou (iii) um reagenteque libera um grupo que pode subseqüentemente ser convertido em umaamina, sob condições que permitem o deslocamento seletivo de X4 do refe-rido composto de Fórmula IV, para fornecer um composto de Fórmula Va emque A é NR3R3a; ou reagir o referido composto de Fórmula IV com (iv) umaazida de metal sob condições que permitem o deslocamento seletivo de X4do referido composto de Fórmula IV para fornecer um composto de FórmulaVb em que A é N3<formula>formula see original document page 78</formula>Va: A = NR3R3aVb: A = N3em que R3 é hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10alquinila, benzila, alila, arilalquila, trialquilsilila, dialquilarilsilila, -COR5,-C(O)OR5 ou -C(O)NR R , em que as porções referidas alquila, alquenila,alquinila, benzila, alila, e arilalquila são opcionalmente substituídas com umou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, hidroxila,C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila e C2-C4 alquinila, e R3a é hidrogênio, benzilasubstituída ou não substituída, alila ou -C(O)OR6;reagir o referido composto de Fórmula Va ou Vb com compostode acordo com a Fórmula Vl <formula>formula see original document page 79</formula> na presença de uma base para fornecer o composto tendo aFórmula Vll-Ia em que A é -NR3R3a ou um composto de Fórmula Vll-Ib emque A é N3 <formula>formula see original document page 79</formula> VII-1 a: A = NR3R3aVIMbrA = N3converter o grupo nitrila do referido composto de Fórmula Vll-Iaou Vll-Ib em COOR1, para fornecer um composto de Fórmula Vll-2a em queA é NR3R3a ou Vll-2b em que A é N3 <formula>formula see original document page 79</formula> Vll-2a: A = NR3R3aVll-2b: A = N3reduzir o referido composto de Fórmula Vll-2a ou Vll-2b parafornecer um composto de Fórmula VIII-2 <formula>formula see original document page 79</formula> VIII-2em que quando A do referido composto de Fórmula Vll-2a ouVll-2b é N3, NH-benzila, NH-alila, então NHR3 do referido composto de Fór-mula VIII-2 é NH2; eciclizar o referido composto de Fórmula VIII-2 para fornecer oreferido composto de Fórmula la-2.

25. Processo para preparar um composto de Fórmula lb-2 <formula>formula see original document page 80</formula> e sais e solvatos dos mesmos, em que :R1 é hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-Ci0 alquenila, C2-Ci0 alquini-Ia1 C3-Ci0 cicloalquila, C3-Ci0 cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila,heteroarilalquila, heterociclila, heterociclilalquila, trialquilsilila ou dialquilarilsi-lila, em que as referidas porções alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, ci-cloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclila eheterociclilalquila são opcionalmente substituídas com um ou mais gruposindependentemente selecionados de halogênio, hidroxila, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila, Q2-C4 alquinila, C3-Ce cicloalquila e C3-Ce heterocicloalquila;R2 é hidrogênio, Ci-Ci0 alquila, C2-Ci0 alquenila, C2-Ci0 alquini-la, arilalquila, trialquilsilila, dialquilarilsilila, -COR5, -C(O)OR5 ou -C(O)NR5R6,em que as referidas porções alquila, alquenila, alquinila, benzila, alila e ari-lalquila são opcionalmente substituídas com um ou mais grupos independen-temente selecionados de halogênio, hidroxila, Ci-C4 alquila, C2-C4 alquenilae C2-C4 alquinila;R3 é C1-Ci0 alquila, C2-C10 alquenila, C2-Ci0 alquinila, benzila,alila, arilalquila, trialquilsilila, dialquilarilsilila, -CÒR5, -C(O)OR5 ou-C(O)NR5R6, em que as referidas porções alquila, alquenila, alquinila, benzi-la, alila e arilalquila são opcionalmente substituídas com um ou mais gruposindependentemente selecionados de halogênio, hidroxila, C1-C4 alquila, C2-C4 alquenila e C2-C4 alquinila;X1 e X2 são independentemente selecionados de hidrogênio, F,Cl, Br, I, ou , C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, C3-C10 ciclo-alquila, C3-Ci0 cicloalquilalquila e C1-C10 tioalquila, em que as referidas por-ções alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila e tioalquila sãoopcionalmente substituídas com um ou mais grupos independentemente se-lecionados de oxo, halogênio, trifluorometila, difluorometóxi e trifluorometóxi;X5 é H, F, Cl, Br, I ou CrC6 alquila;R5 e R6 são independentemente hidrogênio, trifluorometila, -OR , C 1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, C2-C10 alquinila, C3-C10 cicloalquila, C3-C10 cicloalquilalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, heteroci-clila ou heterociclilalquila,ou R5 e R6 juntamente com o átomo ao qual eles são ligadosformam um anel heteroarila ou heterocíclico de 4 a 10 membros, em que osreferidos anéis heteroarila e heterocíclico são opcionalmente substituídoscom um ou mais grupos independentemente selecionados de halogênio, ci-ano, nitro, trifluorometila, difluorometóxi, trifluorometóxi, azido e OR7; eR7 é hidrogênio, C1-C10 alquila, C2-C10 alquenila, arila ou arilal-quila,o referido método compreendendo :reagir um composto de Fórmula IV <formula>formula see original document page 81</formula> em que X3 e X4 são independentemente F, Cl, Br, I, ou um ésterde sulfonato, com (i) um reagente que contém ou gera amônia, (ii) uma ami-na primária ou secundária exceto uma amina aromática ou (iii) um reagenteque libera um grupo que pode subseqüentemente ser convertido em umaamina, sob condições que permitem o deslocamento seletivo de X4 do refe-rido composto de Fórmula IV, para fornecer um composto de Fórmula Va emque A é NR3R3a; ou reagir o referido composto de Fórmula IV com (iv) umaazida de metal sob condições que permitem o deslocamento seletivo de X4do referido composto de Fórmula IV para fornecer um composto de FórmulaVb em que A é N3 <formula>formula see original document page 82</formula> Va: A = NR3R3aVb: A = N3em que R3a é hidrogênio, benzila substituída ou não substituída,alila ou -C(O)OR6;reagir o referido composto de Fórmula Va ou Vb com compostode acordo com a Fórmula VI, <formula>formula see original document page 82</formula> na presença de uma base para fornecer o composto tendo aFórmula Vll-Ia em que A é -NR3R3a ou um composto de Fórmula Vll-Ib emque A é N3 <formula>formula see original document page 82</formula> VII-1 a: A = NR3R3aVII-1 b: A = N3reduzir o referido composto de Fórmula Vll-Ia ou Vll-Ib parafornecer um composto de Fórmula Vl11-1<formula>formula see original document page 83</formula> em que quando A do referido composto de Fórmula Vll-Ia ouVIMb é N3, NH-benzila, NH-alila, então NHR3 do referido composto de Fór-mula VIII-1 é NH2;reagir o referido composto de Fórmula VIII-1 com (i) ácido fórmi-co, opcionalmente na presença de um segundo ácido , (ii) um derivado deácido fórmico na presença de um ácido, ou (iii) formaldeído ou um derivadode formaldeído na presença de um ácido para fornecer um composto deFórmula Jb-I <formula>formula see original document page 83</formula> converter o grupo nitrila do referido composto de Fórmula lb-1em COOR11 para fornecer o referido composto de Fórmula lb-2.