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JP4093966B2 - Ｍｅｋ阻害剤としてのｎ３アルキル化ベンズイミダゾール誘導体 - Google Patents

Ｍｅｋ阻害剤としてのｎ３アルキル化ベンズイミダゾール誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、哺乳動物における癌や炎症などの過剰増殖性疾患の治療に有用な一連のアルキル化された（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（４−置換−フェニル）−アミン誘導体に関する。本発明はまた、哺乳動物、特にヒトにおける過剰増殖性疾患の治療にこの種の化合物を使用する方法、並びにこの種の化合物を含有する薬剤組成物に関する。
増殖因子受容体及びプロテインキナーゼによる細胞のシグナル伝達は、細胞の成長、増殖、及び分化の重要な調節因子である。正常な細胞増殖では、増殖因子（すなわち、ＰＤＧＦ又はＥＧＦ他）は、受容体の活性化によって、ＭＡＰキナーゼ経路を活性化する。正常かつ制御されていない細胞増殖に関与する、最も重要であり最もよく分かっているＭＡＰキナーゼ経路の１つは、Ｒａｓ／Ｒａｆキナーゼ経路である。活性のあるＧＴＰ結合型Ｒａｓは、Ｒａｆを活性化し、間接的にリン酸化するようになる。次いでＲａｆが、ＭＥＫ１及びＭＥＫ２の２個のセリン残基（ＭＥＫ１のＳ２１８及びＳ２２２、ＭＥＫ２のＳ２２２及びＳ２２６）をリン酸化する（Ａｈｎら、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ ２００１年、第３３２巻、４１７〜４３１ページ）。次いで、活性化されたＭＥＫが、その知られている唯一の基質であるＭＡＰキナーゼ、すなわちＥＲＫ１及びＥＲＫ２をリン酸化する。ＭＥＫによるＥＲＫのリン酸化は、ＥＲＫ１ではＹ２０４及びＴ２０２で、ＥＲＫ２ではＹ１８５及びＴ１８３で起こる（Ａｈｎら、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ ２００１年、第３３２巻、４１７〜４３１ページ）。リン酸化されたＥＲＫは二量体化され、次いで核に移行し、そこに集まる（Ｋｈｏｋｈｌａｔｃｈｅｖら、Ｃｅｌｌ １９９８年、第９３巻、６０５〜６１５ページ）。ＥＲＫは、核内で、核移行、シグナル伝達、ＤＮＡ修復、ヌクレオソームの構築及び移行、ｍＲＮＡのプロセッシング及び翻訳を含むがこれに限らない、重要な細胞機能に関与している（Ａｈｎら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ ２０００年、第６巻、１３４３〜１３５４ページ）。全体として、細胞が増殖因子による処理を受けると、ＥＲＫ１及びＥＲＫ２が活性化され、それによって増殖するようになり、場合によっては分化がもたらされる（Ｌｅｗｉｓら、Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９８年、第７４巻、４９〜１３９ページ）。
増殖性疾患では、遺伝子の突然変異、及び／又はＥＲＫキナーゼ経路に関与する増殖因子レセプター、下流のシグナル伝達タンパク質、若しくはプロテインキナーゼの過剰発現が、制御されない細胞増殖、ついには腫瘍の形成をもたらす。例えば、ある種の癌は、増殖因子の連続的な産生のために、この経路が絶え間なく活性化されるようになる突然変異を含む。他の突然変異は、活性化されたＧＴＰ結合型Ｒａｓ複合体の非活性化に欠陥をもたらすことがあり、これもＭＡＰキナーゼ経路を活性化させることになる。突然変異した発癌性の形のＲａｓは、大腸癌の５０％、膵臓癌の＞９０％のほか、他の多くの種類の癌で見出される（Ｋｏｈｌら、Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９３年、第２６０巻、１８３４〜１８３７ページ）。最近では、悪性黒色腫の６０％以上でｂＲａｆ突然変異が同定されている（Ｄａｖｉｅｓ，Ｈ．ら、Ｎａｔｕｒｅ ２００２年、第４１７巻、９４９〜９５４ページ）。このようなｂＲａｆの突然変異は、ＭＡＰキナーゼカスケードを常時活性型にする。原発腫瘍サンプルと細胞系の研究も、膵臓癌、大腸癌、肺癌、卵巣癌、及び腎臓癌で、ＭＡＰキナーゼ経路が構成的若しくは過剰に活性化されることを示している（Ｈｏｓｈｉｎｏ，Ｒ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９９９年、第１８巻、８１３〜８２２ページ）。したがって、癌と、遺伝子の突然変異のために起こる過剰に活性なＭＡＰキナーゼ経路とには強い相関がある。
ＭＡＰキナーゼカスケードの構成的若しくは過剰な活性化は、細胞の増殖及び分化において中心的な役割を担うので、過剰増殖性疾患ではこの経路の阻害が有益であると考えられている。ＭＥＫは、Ｒａｓ及びＲａｆの下流にあるので、この経路に欠かせない役者である。加えて、ＭＥＫによるリン酸化のための既知の基質が、ＭＡＰキナーゼであるＥＲＫ１及び２だけであるので、ＭＥＫは、魅力的な治療ターゲットである。ＭＥＫの阻害は、いくつかの研究で、潜在的に治療利益を有することが示されている。例えば、低分子のＭＥＫ阻害剤は、ヌードマウスの異種移植片においてヒト腫瘍の増殖を抑制し（Ｓｅｂｏｌｔ−Ｌｅｏｐｏｌｄら、Ｎａｔｕｒｅ−Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １９９９年、第５巻（７）、８１０〜８１６ページ；Ｔｒａｃｈｅｔら、ＡＡＣＲ ２００２年４月６〜１０日、Ｐｏｓｔｅｒ＃５４２６；Ｔｅｃｌｅ，Ｈ．、ＩＢＣ第２回Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｋｉｎａｓｅｓ、２００２年９月９〜１０日）、動物において静的な異痛症をブロックし（２００１年１月２５日に公開のＷＯ０１／０５３９０）、急性骨髄性白血病細胞の増殖を抑制する（Ｍｉｌｅｌｌａら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ ２００１年、第１０８巻（６）、８５１〜８５９ページ）ことがわかっている。
低分子のＭＥＫ阻害剤が開示されている。この数年で少なくとも次の１３件の特許出願が発生している。すなわち、１９９５年１月２４日出願のＵＳ５，５２５，６２５、１９９８年１０月８日出願のＷＯ９８／４３９６０、１９９９年１月１４日出願のＷＯ９９／０１４２１、１９９９年１月１４日出願のＷＯ９９／０１４２６、２０００年７月２０日出願のＷＯ００／４１５０５、２０００年７月２０日出願のＷＯ００／４２００２、２０００年７月２０日公開のＷＯ００／４２００３、２０００年７月２０日公開のＷＯ００／４１９９４、２０００年７月２０日に公開されたＷＯ００／４２０２２、２０００年７月２０日公開のＷＯ００／４２０２９、２０００年１１月１６日公開のＷＯ００／６８２０１、２００１年９月２０日公開のＷＯ０１／６８６１９、及び２００２年１月２４日公開のＷＯ０２／０６２１３。
本発明は、過剰増殖性疾患の治療に有用な、式Ｉのアルキル化された（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（４−置換フェニル）−アミン化合物、並びに薬剤として許容されるその塩及びプロドラッグを提供する。詳細には、本発明は、ＭＥＫ阻害剤として働く式Ｉの化合物に関する。また、癌の治療方法も提供する。また、式Ｉの化合物を含有する製剤、並びにその化合物を使用してその必要のある患者を治療する方法も提供する。さらに、式Ｉの阻害化合物を調製するための方法を記載している。
したがって、本発明は、次式Ｉの化合物
Figure 0004093966
並びに薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ、及び溶媒和化合物
［式中、
−−−−は、任意選択の結合であり、但し、環の一方のみの窒素が二重結合を有し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９、及びＲ１０は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、及びＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｊ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロアリール、−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロシクリル、及び−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、
各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１個〜５個の基によって任意選択で置換されており、
Ｒ３は、水素、トリフルオロメチル、及びＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ””、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ””、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ””、−ＳＯ２Ｒ””、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＯＲ’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１個〜５個の基によって任意選択で置換されており；
Ｒ’、Ｒ”、及びＲ”’は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、及びアリールアルキルからそれぞれ独立に選択されており；
Ｒ””は、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、及びアリールアルキルから選択されており；或いは
Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’、又はＲ””のうちのいずれか２個は、結合相手の原子と一緒になって、４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール環、又は複素環を形成していてよく、これらの環はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１個〜３個の基によって任意選択で置換されており；或いは
Ｒ３及びＲ４は、結合相手の原子と一緒になって、４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール環、又は複素環を形成していてよく、これらの環はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ””、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ””、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２Ｒ””、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＯＲ’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１個〜３個の基によって任意選択で置換されており；或いは
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；或いは
Ｒ４及びＲ５は、結合相手の原子と一緒になって、４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール環、又は複素環を形成し、これらの環はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ””、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ””、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ””、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２Ｒ””、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＯＲ’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１個〜３個の基によって任意選択で置換されており；
Ｒ６は、トリフルオロメチル、及びＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルから選択され、各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ””、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ””、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２Ｒ””、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＯＲ’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１個〜５個の基によって任意選択で置換されており；
Ｒ７は、水素、及びＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルから選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１個〜５個の基によって任意選択で置換されており；
Ｗは、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、及び−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）から選択され、これらはそれぞれ、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、−Ｒ２、及び−ＮＲ３Ｒ４及び−ＯＲ３からそれぞれ独立に選択された１又は２個の基によってそれぞれが任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、及びＣ２〜Ｃ１０アルキニルからそれぞれ独立に選択された１〜５個の基によって任意選択で置換されており；
Ｒ８は、水素、−ＳＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、及びＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｊ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロアリール、−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロシクリル、及び−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロシクリルから選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１個〜５個の基によって任意選択で置換されており；
ｍは、０、１、２、３、４、又は５であり；
ｊは、１又は２である］。
本発明に含まれる新規な化合物は、上記の一般式Ｉによって描かれるもの、並びに薬剤として許容されるその塩及びプロドラッグである。
本発明は、Ｒ７がＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、又はＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルアルキルであり、これらがそれぞれ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１〜３個の基によって任意選択で置換されていてよい式Ｉの化合物も提供する。
本発明は、Ｒ８が−ＯＣＦ３、−Ｂｒ、又は−Ｃｌであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ１が低級アルキル又はハロゲンである式Ｉの化合物も提供する。
本発明は、Ｒ９が水素又はハロゲンであり、Ｒ１０が水素である式Ｉの化合物も提供する。
本発明は、Ｗが−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ３である式Ｉの化合物も提供する。
本発明は、Ｗ、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０が、式Ｉについて上で規定したとおりである次式ＩＩの化合物
Figure 0004093966
も提供する。
本発明は、Ｒ７がＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、又はＣ３〜Ｃ７シクロアルキルアルキルであり、これらがそれぞれ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１〜３個の基によって任意選択で置換されていてよい式ＩＩの化合物も提供する。
本発明は、Ｒ８が−ＯＣＦ３、Ｂｒ、又は−Ｃｌであり、Ｒ１が低級アルキル又はハロゲンである式ＩＩの化合物も提供する。
本発明は、Ｒ９が水素又はハロゲンであり、Ｒ１０が水素である式ＩＩの化合物も提供する。
本発明は、Ｗが−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ３である式ＩＩの化合物も提供する。
本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が式Ｉについて上で規定したとおりであり、Ａが−ＯＲ３又は−ＮＲ４ＯＲ３であり、Ｒ３及びＲ４が式Ｉについて上で規定したとおりである次式ＩＩＩの化合物
Figure 0004093966
も提供する。
本発明は、Ｒ７がＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、又はＣ３〜Ｃ７シクロアルキルアルキルであり、これらがそれぞれ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１〜３個の基によって任意選択で置換されていてよい式ＩＩＩの化合物も提供する。
本発明は、Ｒ８が−ＯＣＦ３、−Ｂｒ、又は−Ｃｌであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ１が低級アルキル又はハロゲンである式ＩＩＩの化合物も提供する。
本発明は、Ｒ９が水素又はハロゲンである式ＩＩＩの化合物も提供する。
本発明は、Ａが−ＯＲ３であるとき、Ｒ３が水素又は低級アルキルであり、Ａが−ＮＲ４ＯＲ３であるとき、Ｒ４が水素である式ＩＩＩの化合物も提供する。
本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が、式Ｉについて上で規定したとおりであり、Ａが−ＯＲ３又は−ＮＲ４ＯＲ３であり、Ｒ３及びＲ４が式Ｉについて上で規定したとおりである次式ＩＩＩａの化合物
Figure 0004093966
も提供する。
本発明は、Ｒ７がＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、又はＣ３〜Ｃ７シクロアルキルアルキルであり、これらがそれぞれ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１〜３個の基によって任意選択で置換されていてよい式ＩＩＩａの化合物も提供する。
本発明は、Ｒ８が−ＯＣＦ３、−Ｂｒ、又は−Ｃｌであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ１が低級アルキル又はハロゲンである式ＩＩＩａの化合物も提供する。
本発明は、Ｒ９が水素又はハロゲンである式ＩＩＩａの化合物も提供する。
本発明は、Ａが−ＯＲ３であるときＲ３が水素又は低級アルキルであり、Ａが−ＮＲ４ＯＲ３であるときＲ４が水素である式ＩＩＩａの化合物も提供する。
本発明は、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が式Ｉについて上で規定したとおりであり、Ａが−ＯＲ３又は−ＮＲ４ＯＲ３であり、Ｒ３及びＲ４が式Ｉについて上で規定したとおりである次式ＩＩＩｂの化合物
Figure 0004093966
も提供する。
本発明は、Ｒ７がＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、又はＣ３〜Ｃ７シクロアルキルアルキルであり、これらがそれぞれ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１〜３個の基によって任意選択で置換されていてよい式ＩＩＩｂの化合物も提供する。
本発明は、Ｒ８が−ＯＣＦ３、−Ｂｒ、又は−Ｃｌであり、Ｒ１が低級アルキル又はハロゲンである式ＩＩＩｂの化合物も提供する。
本発明は、Ｒ９がフルオロ又はクロロである式ＩＩＩｂの化合物も提供する。
本発明は、Ａが−ＯＲ３であるときＲ３が水素又は低級アルキルであり、Ａが−ＮＲ４ＯＲ３であるときＲ４が水素である式ＩＩＩｂの化合物も提供する。
特に定めない限り、この明細書中では以下の用語の定義付けを用いる。
「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」、「アルキル」、及び「低級アルキル」とは、本発明では、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、３−メチルペンチル、ヘプチル、オクチルなど、１〜１０個の炭素原子を有する線状又は分子鎖状のアルキル基を意味する。好ましいアルキル基は、Ｃ１〜６アルキルである。より好ましいアルキル基は、Ｃ１〜３アルキルである。
「Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル」、「低級アルケニル」、及び「アルケニル」とは、２〜１０個の炭素原子と少なくとも１個の二重結合とを有する線状及び分子状の炭化水素基を意味し、これには、エテニル、プロペニル、１−ブタ−３−エニル、１−ペント−３−エニル、１−ヘキサ−５−エニルなどが含まれる。最も好ましいものは、３〜５個の炭素原子を有する低級アルケニルである。
「Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル」、「低級アルキニル」、及び「アルキニル」とは、２〜１０個の炭素原子と少なくとも１種の三重結合とを有する線状及び分枝状の炭化水素基を意味し、これには、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチン−２−イルなどが含まれる。より好ましいものは、３〜５個の炭素原子を有するアルキニルである。
用語「ハロゲン」とは、本発明では、フッ素、臭素、塩素、及びヨウ素を意味する。
「アリール」とは、例えばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロアリール、及びヒドロキシによって任意選択で一、二、若しくは三置換されている、少なくとも１個が芳香族である単環（例えばフェニル）、多環（例えばビフェニル）、又は縮合多環（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル）を有する芳香族炭素環基を意味する。
「ヘテロアリール」とは、５、６、若しくは７員環からなる１種又は複数の芳香族環系を意味し、これには、窒素、酸素、又は硫黄から選択された少なくとも１個かつ最多で４個のヘテロ原子を含む５〜１０個の原子からなる縮合環系（そのうちの少なくとも１個が芳香族である）が含まれる。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。スピロ部分も本発明の範囲内に含まれる。ヘテロアリール基は、例えばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヒドロキシによって任意選択で一、二、若しくは三置換されている。
本明細書では、用語「炭素環」、「カルボシクリル」、「シクロアルキル」、又は「Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル」とは、３個〜１０個の炭素原子を有する飽和炭素環基を指す。シクロアルキルは、単環式でも、多環式縮合系でもよく、芳香族の環に縮合していてよい。そのような基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが含まれる。シクロアルキル基は、本明細書では、非置換であるか、又は指定のとおりに１箇所又は複数の置換可能な位置が様々な基で置換されている。例えば、そのようなシクロアルキル基は、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルによって任意選択で置換されていてよい。
「炭素環」又は「ヘテロシクリル」とは、５、６、若しくは７員環からなる１種又は複数の炭素環系を意味し、これには、窒素、酸素、又は硫黄から選択された少なくとも１個かつ最多で４個のヘテロ原子を含み、但し、その基の環が、２個の隣接するＯ又はＳ原子を含まない、４〜１０個の原子からなる縮合環系が含まれる。縮合系は、芳香族基に縮合した複素環としてよい。好ましい複素環には、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ−インドリル、及びキノリジニルが含まれるがこれに限らない。スピロ部分もこの規定の範囲に含まれる。前述の基は、上で挙げたその基から誘導される限り、それが可能であれば、Ｃに結合していても、Ｎに結合していてもよい。例えば、ピロールから誘導された基は、ピロル−１−イル（Ｎ結合型）でもピロル−３−イル（Ｃ結合型）でもよい。また、イミダゾールから誘導された基は、イミダゾール−１−イル（Ｎ結合型）でも、イミダゾール−３−イル（Ｃ結合型）でもよい。２個の環上炭素原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換されている複素環基の例は、１，１−ジオキソ−チオモルオリニルである。複素環基は、本明細書では、非置換であるか、又は指定のとおりに１箇所又は複数の置換可能な位置が様々な基で置換されている。例えば、そのような複素環基は、例えばＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、又はジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルによって任意選択で置換されていてよい。
用語「アリールアルキル」とは、（上で規定したような）１個又は複数のアリール部分で置換された（これも上で規定したような）アルキル部分を意味する。より好ましいアリールアルキル基は、アリール−Ｃ１〜３−アルキルである。例には、ベンジル、フェニルエチルなどが含まれる。
用語「ヘテロアリールアルキル」とは、（上で規定したような）ヘテロアリール部分で置換された（これも上で規定したような）アルキル部分を意味する。より好ましいヘテロアリールアルキル基は、５若しくは６員ヘテロアリール−Ｃ１〜３−アルキルである。例には、オキサゾリルメチル、ピリジルエチルなどが含まれる。
用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、（上で規定したような）ヘテロシクリル部分で置換された（これも上で規定したような）アルキル部分を意味する。より好ましいヘテロシクリルアルキル基は、５若しくは６員ヘテロシクリル−Ｃ１〜３−アルキルである。例には、テトラヒドロピラニルメチルが含まれる。
用語「シクロアルキルアルキル」とは、（上で規定したような）シクロアルキル部分で置換された（これも上で規定したような）アルキル部分を意味する。より好ましいヘテロシクリル基は、５若しくは６員シクロアルキル−Ｃ１〜３−アルキルである。例には、シクロプロピルメチルが含まれる。
用語「Ｍｅ」はメチルを意味し、「Ｅｔ」はエチルを意味し、「Ｂｕ」はブチル、「Ａｃ」はアセチルを意味する。
本明細書では、別段の指示がない限り、語句「薬剤として許容される塩」には、本発明の化合物中に存在してよい酸性及び塩基性の基の塩が含まれる。本来塩基性である本発明の化合物は、様々な無機酸及び有機酸と広範な種類の塩を形成することができる。こうした本発明の塩基性化合物の薬剤として許容される酸の付加塩の調製に使用してよい酸は、非毒性の酸の付加塩、すなわち、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウム、カムシル酸塩（ｃａｍｓｙｌａｔｅ）、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシル酸塩（ｅｓｙｌａｔｅ）、エチルコハク酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸、ヘキシルレソルシン酸（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン酸、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシラート、トリエトヨウ化物（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｏｄｅ）、及び吉草酸塩など、薬剤として許容されるアニオンを含む塩を形成するものである。本発明の単一の化合物は、１種を超える酸性若しくは塩基性部分を含んでよいので、本発明の化合物は、単一の化合物中に単塩、二重塩、又は三重塩を含んでよい。
本発明の化合物中に酸性部分がある場合では、本発明の化合物を塩基性化合物、特に無機塩基で処理して塩を形成することができる。好ましい無機塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、バリウム、カルシウムなどのアルカリ金属及びアルカリ土類金属で形成されたものである。好ましい有機塩基の塩には、例えば、アンモニウム、ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、２−ヒドロキシエチルアンモニウム、ビス（２−ヒドロキシエチル）アンモニウム、フェニルエチルベンジルアミン、ジベンジル−エチレンジアミンなどの塩が含まれる。酸性部分の他の塩には、例えば、プロカイン、キニン、及びＮ−メチルグルコサミンで形成された塩に加え、グリシン、オルニチン、ヒスチジン、フェニルグリシン、リジン、アルギニンなどの塩基性アミノ酸で形成された塩を含めることができる。特に好ましい塩は、本発明の化合物のナトリウム若しくはカリウム塩である。
塩基性部分については、本発明の化合物を酸性化合物で処理して塩を形成する。この種類の好ましい無機の塩には、例えば、塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などを含めることができる。この種類の好ましい有機の塩には、例えば、ギ酸、酢酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、パルミチン酸、コール酸、パモ酸、粘液酸、Ｄ−グルタミン酸、Ｄ−樟脳酸、グルタル酸、グリコール酸、フタル酸、酒石酸、ラウリン酸、ステアリン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ソルビン酸、ｐｕｒｉｃ（プリン）酸、安息香酸、コハク酸などの有機酸で形成された塩を含めることができる。この種類の特に好ましい塩は、本発明の化合物の塩酸塩又は硫酸塩である。
本発明の化合物では、（ＣＲ４Ｒ５）ｍや（ＣＲ４Ｒ５）ｔなどの用語を用いる場合、Ｒ４及びＲ５は、ｍ又はｔの１を上回るそれぞれの繰返しに応じて様々となる。例えば、ｍ又はｔが２である場合、用語（ＣＲ４Ｒ５）ｍ又は（ＣＲ４Ｒ５）ｔは、−ＣＨ２ＣＨ２−若しくは−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、或いはＲ４及びＲ５の規定の範囲に入る任意の数字の同様部分と等しい。
本発明のある化合物は、不斉中心をもつことがあり、したがって異なる鏡像異性の形で存在することがある。本発明の化合物の光学異性体及び立体異性体、並びにその混合物はすべて、本発明の範囲内にあるとみなす。本発明の化合物に関して、本発明は、ラセミ化合物、１種又は複数の鏡像異性体の形、１種又は複数のジアステレオ異性体の形、或いはこれらの混合物の使用を含む。本発明の化合物は、互変異性体として存在することもある。本発明は、そのようなすべての互変異性体及びその混合物の使用に関する。
本発明は、１個又は複数の原子が、自然界で通常見られる原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子で置換されていること以外は本発明で列挙したものと同一である、同位体標識化合物も含む。本発明の化合物に組み込むことのできる同位体の例には、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなど、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、及び塩素の同位体が含まれる。本発明の化合物、そのプロドラッグ、並びに前述の同位体及び／又は他原子の他の同位体を含む前記化合物又は前記プロドラッグの薬剤として許容される塩は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識化合物のあるもの、例えば、３Ｈや１４Ｃなどの放射性同位体を組み込んだものは、薬物及び／又は基質の組織分布アッセイにおいて有用である。３重水素、すなわち３Ｈ同位体と炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、その調製のしやすさと検出性から特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体で置換すると、代謝安定性がより高いために生じる治療利益を得ることができ、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期を延長し、又は投与必要量を低減することができ、したがって、ある種の状況で特に好ましいことがある。本発明の同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、一般に、同位体標識されていない試薬の代わりに容易に入手できる同位体標識試薬を使用して、以下のスキーム及び／又は実施例及び調製例に記載の手順を実施することによって調製できる。
本発明は、式Ｉ〜ＩＩＩｂの化合物を含有する薬剤組成物、並びに本発明の化合物のプロドラッグを投与することによる増殖性障害又は異常な細胞増殖の治療方法も含む。拘束されていないアミノ、アミド、ヒドロキシ、又はカルボキシル基を有する本発明の化合物は、プロドラッグに変換することができる。プロドラッグには、アミノ酸残基、又は２個以上（例えば、２個、３個、４個）のアミノ酸残基からなるポリペプチド鎖が、本発明の化合物の拘束されていないアミノ、ヒドロキシ、又はカルボン酸基に、アミド結合又はエステル結合によって共有結合している化合物が含まれる。アミノ酸残基には、それだけに限らないが、一般に３文字表記で示される天然に存在する２０種のアミノ酸に加え、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン（ｄｅｍｏｓｉｎｅ）、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、βアラニン、γアミノ酪酸、シルツリン（ｃｉｒｔｕｌｌｉｎｅ）、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、及びメチオニンスルホンが含まれる。追加の種類のプロドラッグも含む。例えば、非拘束のカルボキシル基を、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化することができる。Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ １９９６年、第１９巻、１１５ページに概略が述べられているように、ヘミコハク酸エステル、リン酸エステル、ジメチルアミノ酢酸エステル、及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニルが含まれるがこれに限らない基を使用して、非拘束のヒドロキシ基を誘導体化することができる。ヒドロキシ基及びアミノ基のカルバマートプロドラッグも含み、ヒドロキシ基のカルボナートプロドラッグ、スルホン酸エステル、及び硫酸エステルも含む。ヒドロキシ基の（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエステルとしての誘導体化であって、アシル基が、エーテル、アミン、及びカルボン酸官能基が含まれるがこれに限らない基によって任意選択で置換されたアルキルエステルでよいもの、或いはアシル基が上述のようにアミノ酸エステルである例も含む。この種類のプロドラッグは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６年、第３９巻、１０ページに記載されている。非拘束のアミンも、アミド、スルホンアミド、又はホスホンアミドとして誘導体化することができる。これらのプロドラッグ部分にはすべて、エーテル、アミン、及びカルボン酸官能基を含むがそれだけに限らない基が組み込まれていてよい。
構造に結合する置換基を規定するのに２種以上の基を連続して用いる場合、最初に示した基を末端とみなし、最後に示した基が問題の構造に結合するものとみなすことは理解されよう。したがって、例えば、基アリールアルキルは、アルキル基によって問題の構造に結合している。
本発明はまた、治療有効量の本発明の化合物、又は薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ、若しくは水和物と、薬剤として許容される担体とを含む、哺乳動物の過剰増殖性障害を治療するための薬剤組成物に関する。一実施形態では、前記薬剤組成物は、脳、肺、扁平細胞、膀胱、胃、膵臓、乳房、頭、首、腎臓（ｒｅｎａｌ）、腎臓（ｋｉｄｎｅｙ）、卵巣、前立腺、直腸結腸、食道、精巣、婦人科、又は甲状腺の癌などの癌治療向けである。別の実施形態では、前記薬剤組成物は、皮膚の良性過形成（例えば乾癬）、再狭窄、前立腺（例えば、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ））など、癌性でない過剰増殖性障害の治療向けである。
本発明はまた、治療有効量の本発明の化合物、又は薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ、若しくは水和物と、薬剤として許容される担体とを含む、哺乳動物の膵炎若しくは腎疾患（増殖性糸球体腎炎及び糖尿病性腎疾患を含む）、又は痛みを治療するための薬剤組成物に関する。
本発明はまた、治療有効量の本発明の化合物、又は薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ、若しくは水和物と、薬剤として許容される担体とを含む、哺乳動物における胚盤胞の着床を妨害するための薬剤組成物に関する。
本発明はまた、治療有効量の本発明の化合物、又は薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ、若しくは水和物と、薬剤として許容される担体とを含む、哺乳動物の脈管形成又は血管新生に関する疾患を治療するための薬剤組成物に関する。一実施形態では、前記薬剤組成物は、腫瘍血管新生；リウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患などの慢性炎症性疾患；乾癬、湿疹、強皮症などの皮膚疾患；糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑病変、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫、並びに卵巣、乳房、肺、膵臓、前立腺、大腸、及び類表皮の癌からなる群から選択された疾患の治療向けである。
本発明はまた、哺乳動物の過剰増殖性障害の治療方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物、又は薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ、若しくは水和物を投与することを含む方法に関する。一実施形態では、前記方法は、脳、肺、扁平細胞、膀胱、胃、膵臓、乳房、頭、首、腎臓（ｒｅｎａｌ）、腎臓（ｋｉｄｎｅｙ）、卵巣、前立腺、直腸結腸、食道、精巣、婦人科、又は甲状腺の癌などの癌治療に関する。別の実施形態では、前記方法は、皮膚の良性過形成（例えば乾癬）、再狭窄、前立腺（例えば、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ））など、癌性でない過剰増殖疾患の治療に関する。
本発明はまた、哺乳動物の過剰増殖性障害の治療方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物、又は薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ、若しくは水和物と組み合わせて、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入用抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期抑制剤、酵素阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答調節剤、抗ホルモン剤、血管新生抑制剤、及び抗アンドロゲン剤からなる群から選択された抗腫瘍剤を投与することを含む方法に関する。
本発明はまた、哺乳動物の膵炎又は腎疾患の治療方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物、又は薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ、若しくは水和物を投与することを含む方法に関する。
本発明はまた、哺乳動物における胚盤胞の着床を妨害する方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物、又は薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ、若しくは水和物を投与することを含む方法に関する。
本発明はまた、哺乳動物における脈管形成又は血管新生に関連した疾患の治療方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物、又は薬剤として許容されるその塩、プロドラッグ、若しくは水和物を投与することを含む方法に関する。一実施形態では、前記方法は、腫瘍血管新生、リウマチ様関節炎、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患などの慢性炎症性疾患、乾癬、湿疹、強皮症などの皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑病変、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫、並びに卵巣、乳房、肺、膵臓、前立腺、大腸、及び類表皮の癌からなる群から選択された疾患の治療向けである。
本発明の方法に従い、本発明の化合物、又は前記化合物の薬剤として許容される塩、プロドラッグ、及び水和物によって治療することのできる患者には、例えば、乾癬、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、ＢＰＨ、肺癌、骨癌、ＣＭＭＬ、膵臓癌、皮膚癌、頭頚部癌、皮膚若しくは眼内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、大腸癌、乳癌、精巣癌、婦人科系の腫瘍（例えば、子宮肉腫、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、膣癌、外陰癌）、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系の癌（例えば、甲状腺、副甲状腺、副腎の癌）、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性若しくは急性白血病、幼児期の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓若しくは尿道の癌（例えば、腎細胞癌、腎盂癌）、又は中枢神経系の新生物（例えば、原発性ＣＮＳリンパ腫、骨髄（ｓｐｉｎａｌ ａｘｉｓ）腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫）であると診断された患者が含まれる。
本発明はまた、哺乳動物の異常な細胞増殖を抑制するための薬剤組成物であって、ある量の本発明の化合物、又は薬剤として許容されるその塩、溶媒和化合物、若しくはプロドラッグをある量の化学療法薬との組合せで含み、前記化合物、塩、溶媒和化合物、若しくはプロドラッグと前記化学療法薬の量が、全体として異常な細胞増殖を阻害するのに有効である組成物に関する。現在、数多くの化学療法薬が当業者に知られている。一実施形態では、化学療法薬は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、挿入用抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期抑制剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答調節剤、抗ホルモン剤、血管新生抑制剤、及び抗アンドロゲン剤から選択される。
本発明はさらに、哺乳動物の異常な細胞増殖を抑制し、又は過剰増殖性障害を治療する方法であって、前記哺乳動物に、ある量の本発明の化合物、又は薬剤として許容されるその塩、溶媒和化合物、若しくはプロドラッグを放射線療法との併用で投与することを含み、前記化合物、塩、溶媒和化合物、若しくはプロドラッグの量が、放射線療法との併用で哺乳動物の異常な細胞増殖を抑制し、又は過剰増殖性障害を治療するのに有効である方法に関する。放射線療法を施すための技術は、当業者に知られており、そうした技術を本明細書に記載の併用療法で使用することができる。この併用における本発明の化合物の投与については、本明細書に記載のとおりに決定してよい。
本発明の化合物は、異常な細胞を死滅させ、かつ／又はその増殖を抑制する目的で、そのような細胞の放射線治療に対する感受性を高めることができると考えられる。したがって、本発明はさらに、哺乳動物の異常な細胞の放射線治療に対する感受性を高めるための方法であって、前記哺乳動物に、異常な細胞の放射線治療に対する感受性を高めるのに有効な量の本発明の化合物、又は薬剤として許容されるその塩、溶媒和化合物、若しくはプロドラッグを投与することを含む方法に関する。この方法における化合物、塩、若しくは溶媒和化合物の量は、本明細書に記載のそうした化合物の有効量を確かめるための手段に従って決定することができる。
本発明はまた、哺乳動物の異常な細胞増殖を抑制する方法及び薬剤組成物であって、ある量の本発明の化合物、薬剤として許容されるその塩若しくは溶媒和化合物、そのプロドラッグ、又はその同位体標識された誘導体と、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、及び抗増殖剤から選択された１種又は複数のある量の物質とを含むものに関する。
ＭＭＰ−２（マトリックスメタロプロタイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ−９（マトリックスメタロプロテイナーゼ９）阻害剤、ＣＯＸ−ＩＩ（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤などの抗血管新生剤は、本発明の化合物及び本明細書に記載の薬剤組成物と共に使用することができる。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例には、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標）（アレコキシブ）、バルデコキシブ、及びロフェコキシブが含まれる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼの例は、ＷＯ９６／３３１７２（１９９６年１０月２４日公開）、ＷＯ９６／２７５８３（１９９６年３月７日公開）、欧州特許出願第９７３０４９７１．１号（１９９７年７月８日出願）、欧州特許出願第Ｎｏ．９９３０８６１７．２号（１９９９年１０月２９日出願）、ＷＯ９８／０７６９７（１９９８年２月２６日公開）、ＷＯ９８／０３５１６（１９９８年１月２９日公開）、ＷＯ９８／３４９１８（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３４９１５（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３３７６８（１９９８年８月６日公開）、ＷＯ９８／３０５６６（１９９８年７月１６日公開）、欧州特許公開第６０６，０４６号（１９９４年７月１３日公開）、欧州特許公開第９３１，７８８号（１９９９年７月２８日公開）、ＷＯ９０／０５７１９（１９９０年５月３１日公開）、ＷＯ９９／５２９１０（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／５２８８９（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／２９６６７（１９９９年６月１７日公開）、ＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３号（１９９８年７月２１日出願）、ヨーロッパ特許出願第９９３０２２３２．１号（１９９９年３月２５日出願）、英国特許出願第９９１２９６１．１号（１９９９年６月３日出願）、米国特許仮出願第６０／１４８，４６４号（１９９９年８月１２日出願）、米国特許第５，８６３，９４９号（１９９９年１月２６日発行）、米国特許第５，８６１，５１０号（１９９９年１月１９日発行）、及び欧州特許公開第７８０，３８６号（１９９７年６月２５日公開）に記載されており、これら特許はすべて、参照によりその全体を本明細書に援用する。好ましいＭＭＰ−２及びＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−１を阻害する活性をほとんど又はまったくもたないものである。より好ましいものは、他のマトリックスメタロプロテイナーゼ（すなわち、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、及びＭＭＰ−１３）よりもＭＭＰ−２及び／又はＭＭＰ−９を選択的に阻害するものである。
本発明で有用なＭＭＰ阻害剤のいくつかの詳細な例は、ＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５、及びＲＳ１３−０８３０である。
用語「異常な細胞増殖」及び「過剰増殖性障害」は、この出願中で交換可能に使用する。
「異常な細胞増殖」とは、本明細書では、別段の指示がない限り、正常な調節機構と無関係な細胞増殖（例えば、接触阻止性の喪失）を指す。これには、例えば、（１）突然変異したチロシンキナーゼの発現又はレセプター型チロシンキナーゼの過剰発現によって増殖する腫瘍細胞（腫瘍）、（２）チロシンキナーゼの異常な活性化が生じる他の増殖性疾患の良性及び悪性細胞、（３）レセプター型チロシンキナーゼによって増殖する任意の腫瘍、（４）セリン／スレオニンキナーゼの異常な活性化によって増殖する任意の腫瘍、及び（５）セリン／スレオニンキナーゼの異常な活性化が生じる他の増殖性疾患の良性及び悪性細胞の異常な増殖が含まれる。
用語「治療する」とは、本明細書では、別段の指示がない限り、この用語を適用する障害若しくは状態、又はそのような障害若しくは状態の１種又は複数の症状を逆転させ、軽減し、その進行を阻止し、又は予防することを意味する。用語「治療」とは、本明細書では、別段の指示がない限り、治療する行為を指し、「治療する」は、直前で規定したとおりである。
本発明に含まれる本発明のそれぞれの化合物には、実施例の化合物、並びに薬剤として許容されるその酸若しくは塩基の付加塩又はそのプロドラッグが含まれるがこれに限らない。
以下に示す実施例は、本発明の特定の実施形態を例示するものであり、決して本明細書の範囲又は特許請求の範囲を限定するものでない。
本発明の化合物の調製をスキーム１〜４で図示する。
（スキーム１）
Figure 0004093966
（スキーム１ａ）
Figure 0004093966
（スキーム２）
Figure 0004093966
（スキーム３）
Figure 0004093966
（スキーム４）
Figure 0004093966
（スキーム５）
Figure 0004093966
本発明の化合物の一部を調製するために参照することのできる一般の合成方法は、ＰＣＴ公開された出願第ＷＯ００／４２０２２号（２０００年７月２０日公開）に示されている。前述の特許出願の全体を参照により本明細書に援用する。
以下に示す実施例は、本発明の特定の実施形態を例示するものであり、決して本明細書の範囲又は特許請求の範囲を限定するものではない。
本発明の化合物の調製は、スキーム１〜４で図示している。
スキーム１は、本発明の化合物の合成を図示している。ステップ１では、標準の条件、好ましくはＨ２ＳＯ４中発煙硝酸を使用して、酸をニトロ化する。ステップ２では、フッ化物を室温の水中でＮＨ４ＯＨによって置換した後、濃鉱酸を用いてｐＨ０付近に慎重に酸性化して、アニリンを調製する。ステップ３では、フィッシャーのエステル化（ＭｅＯＨ、Ｈ２ＳＯ４）、並びにＰｈＭｅ／ＭｅＯＨ若しくはＴＨＦ／ＭｅＯＨのような適切な有機溶媒中でのＴＭＳＣＨＮ２との反応を含むがこれに限らない標準の方法によって、エステルを調製する。ステップ４では、そのエステルを、単独又はキシレンのような有機溶媒中の適切な過剰のアニリンと共に加熱（６０〜２００℃）して、ジアニリノ誘導体を調製する。例えば、Ｒ１＝Ｍｅであり、Ｒ２＝Ｈであるとき、好ましい方法は、エステルと１０当量のキシレン中アニリンを、反応が完了するまで還流させながら攪拌する。ステップ５では、Ｈ２と、ＥｔＯＨ若しくはＴＨＦのような有機溶媒中のＰｄ／Ｃ若しくはＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ若しくはラネーニッケル、ＡｃＯＨ中Ｆｅ、ＡｃＯＨ中Ｚｎ若しくはＺｎ、ＭｅＯＨ中ＮＨ４Ｃｌ（水性）を含むがこれに限らない標準の還元条件によって、ニトロアレーンを還元し、ジアミンを生成する。ステップ６では、そのジアミンを、単独のギ酸、又はＥｔＯＨのような適切な溶媒中の酢酸ホルムアミジンと共に加熱して環化する。或いは、Ｒ１又はＲ２がハロでないとき、ギ酸中でＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ、又はＰｄ／Ｃのような他のパラジウム源と共に加熱して、ニトロアレーンを直接ステップ７のベンズイミダゾールに変換することができる。ステップ８では、ＴＨＦやＭｅＯＨのような有機溶媒中のＮＢＳ若しくはＮＣＳ及びｐＴｓＯＨを含むがこれに限らない標準の方法によって、ハロゲン化物を組み込むことができる。ステップ９では、ベンズイミダゾールをアルキル化して、Ｎ１生成物とＮ３生成物のほぼ当量の混合物を得るが、この混合物は、例えばクロマトグラフィーや摩砕を含む標準の技術によって分離することができる。アルキル化は、ハロゲン化アルキルのようなアルキル化剤と、ＮａＨ、若しくはＤＭＦやＴＨＦのような適切な有機溶媒中のＫ２ＣＯ３のような塩基を０〜８０℃の範囲の温度で使用して実施する。Ｒ７は、以下に例示するように、当業者に知られている様々な合成方法によってさらに変更することができる。ステップ１０では、エステルを標準のけん化法によって加水分解する。次いで、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、若しくはＰｙＢＯＰと、ＤＭＦ、ＴＨＦ、若しくは塩化メチレンのような適切な有機溶媒中の適切なヒドロキシルアミンを含むがこれに限らない標準の結合手順によって、酸をステップ１１の所望のヒドロキサム酸エステルに変換する。
スキーム２は、ニトロエステルとの結合手順より前にＲ８置換基がアニリン上にある例を図示する。Ｒ８が始めからアニリン中に存在しているので、それを組み込む必要がないことを除き、この反応の説明は、スキーム１についてのものとまさに同様である。
スキーム３には、Ｎ３アルキルアミノベンズイミダゾール誘導体の調製を図示している。ステップ１では、適切な溶媒中のＯｓＯ４、又はＫＭｎＯ４若しくはＩ２のような適切な酸化剤、ＡｇＯＡｃ、ＡｃＯＨ、水を使用して、Ｎ３アルキル化ベンズイミダゾールヒドロキサム酸エステルの末端アルケンをジヒドロキシル化する。次いで、ステップ２では、適切な二相混合物中のＮａＩＯ４又はＰｂ（ＯＡｃ）４によってジオールをさらに酸化させて、アルデヒドを得る。或いは（ステップ３）、オゾン／Ｍｅ２Ｓ、ＮａＩＯ４／ＯｓＯ４、又はＫＭｎＯ４を含むがこれに限らない標準の方法によって、アルケンを直接にアルデヒドに変換することもできる。ステップ４では、塩化メチレン、アセトニトリル、ＴＨＦなどの適切な溶媒中の、ＡｃＯＨを加えたか、又は加えないＮａ（ＣＮ）ＢＨ３、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ、ＮＭｅ４ＢＨ（ＯＡｃ）３などの標準の方法を使用する還元アミノ化によって、アミンを調製する。好ましい還元アミノ化は、室温のＭｅＣＮ中で、アルデヒドをアミン、Ｍｅ４ＮＢＨ（ＯＡｃ）３、及び酢酸で処理するものである。
スキーム４は、Ｗが複素環である本発明の化合物の調製を図示している。ステップ１では、メチルエステルを、５０〜１００℃の温度の、ＥｔＯＨのような適切な溶媒中でヒドラジンと共に攪拌して、ヒドラジドに変換する。次いで、適切な試薬を用い環化して、所望の複素環誘導体を調製する。オキサジアゾール２１については、温度を上昇させた（５０〜１００℃）、ＥｔＯＨのような適切な有機溶媒中で、ヒドラジドをオルトギ酸トリエチルのようなオルトギ酸エステル、及びｐＴｓＯＨのような酸触媒で処理する。ヒドロキシオキサジアゾール２２については、温度が５０〜１２０℃の範囲の、トルエンのような適切な有機溶媒中で、ホスゲン、又はトリホスゲンやカルボニルジイミダゾールのようなホスゲン相当物を用い、ヒドラジドを環化することができる。メルカプトオキサジアゾール２３は、温度を上昇させた（５０〜１００℃）、ＥｔＯＨのような適切な有機溶媒中で、二硫化炭素、さらにＫＯＨのような塩基と反応させて調製することができる。アミノオキサジアゾール２４は、ジオキサンと水のような、室温の適切な二相性溶媒系中で、ＢｒＣＮ、及びＮａＨＣＯ３のような塩基と反応させて生成することができる。最後に、置換アミノオキサジアゾール２５は、まず、温度が２５〜１００℃の範囲の、ＤＭＦやＴＨＦのような適切な有機溶媒中でヒドラジドと適切なイソチオシアナートを反応させて調製することができる。中間体は、単離することもでき、或いは温度が室温から８０℃の範囲の、ＴＨＦやＤＭＦのような適切な有機溶媒中で、ＥＤＣＩ又は他のカルボジイミドを用い、直接に環化することもできる。
スキーム５には、ケトベンズイミダゾール誘導体の調製を図示している。ステップ１では、標準の還元方法、好ましくは０℃のＴＨＦ中ＬＡＨ、室温のＥｔＯＨ：ＴＨＦ中ＮａＢＨ４によって、メチルエステルをベンジルアルコールに変換する。ステップ２で、５０℃のアセトン：ＴＨＦ中ＭｎＯ２を使用して、アルデヒドへと酸化させることができる。ステップ３では、低温（例えば−７８℃）のＴＨＦ中アルデヒドに、有機リチウム試薬やグリニャール試薬などの有機金属試薬を加えて、置換ベンジルアルコールを得ることができる。ステップ４で、Ｓｗｅｒｎ若しくはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化などの標準の条件下でベンジルアルコールを酸化させて、ケト誘導体を調製することができる。
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有することがある。ジアステレオ異性体混合物は、その物理化学的差異に基づき、当業者に知られている方法、例えばクロマトグラフィー又は分別結晶化によって、個々のジアステレオ異性体に分離することができる。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物（例えばアルコール）との反応によって、鏡像異性体混合物をジアステレオ異性体混合物に変換して、ジアステレオ異性体を分離し、個々のジアステレオ異性体を対応する純粋な鏡像異性体に変換する（例えば加水分解する）ことによって調製することができる。ジアステレオ異性体混合物及び純粋な鏡像異性体を含むそのような異性体はすべて、本発明の一部であるとみなす。
本発明の化合物の活性は、以下の手順によって決定することができる。Ｎ末端側第６Ｈｉｓにタグの付いた構成的に活性なＭＥＫ１（２−３９３）を大腸菌中に発現させ、従来の方法（Ａｈｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９４年、第２６５巻、９６６〜９７０ページ）によってタンパク質を精製する。ＭＥＫ１の活性は、Ｎ末端側Ｈｉｓにタグの付いたＥＲＫ２へのγ−３３Ｐ−ＡＴＰ由来γ−３３Ｐリン酸の取り込みを測定して評価するが、このＥＲＫ２は、ＭＥＫ１存在下で大腸菌中に発現させ、従来の方法によって精製する。このアッセイは、９６穴ポリプロピレンプレート中で実施する。インキュベーション混合物（１００μＬ）は、２５ｍＭのｐＨ７．４Ｈｅｐｅｓ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭのβ−グリセロリン酸、１００μＭのオルトバナジン酸ナトリウム、５ｍＭのＤＴＴ、５ｎＭのＭＥＫ１、及び１μＭのＥＲＫ２を含む。阻害剤は、ＤＭＳＯに懸濁させ、対照を含むすべての反応を、ＤＭＳＯ中１％の最終濃度で実施する。１０μＭのＡＴＰ（０．５μＣｉのγ−３３Ｐ−ＡＴＰ／ウェルを含む）を加え、周囲温度で４５分間インキュベートして、反応を開始する。等体積の２５％ＴＣＡを加えて、反応を停止し、タンパク質を沈殿させる。ＴｏｍｔｅｃＭＡＣＨ ＩＩＩハーベスターを使用して、沈殿したタンパク質をガラス繊維製Ｂフィルタープレート上にトラップし、過剰な標識ＡＴＰを洗い落とす。プレートを風乾してから、３０μＬ／ウェルのＰａｃｋａｒｄ Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ２０を加え、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔを使用してプレートのカウントを行う。このアッセイで本発明の化合物が示したＩＣ５０は、５０マイクロモル未満であった。
以下の化合物は、そのような活性のある化合物の実例である。
Figure 0004093966
本発明の化合物（以下では、「活性化合物」）の投与は、化合物の作用部位への送達を可能にするどんな方法によって行ってもよい。そのような方法には、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、又は注入を含む）、局所、及び直腸投与が含まれる。
投与する活性化合物の量は、治療する対象、障害若しくは状態の重症度、投与速度、化合物の性質、及び処方箋を出す医師の裁量に応じて変わってくる。しかし、有効な投与量は、体重１ｋｇあたり１日約０．００１〜約１００ｍｇ、好ましくは約１〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲を、１回又は数回で投与するものである。７０ｋｇのヒトでは、この量は、約０．０５〜７ｇ／日、好ましくは約０．０５〜約２．５ｇ／日になるはずである。ある例では、前述の範囲の下限を下回る用量レベルで十分に足りることもあり、別の症例では、有害な副作用を起こすことなくそれよりも多い用量を用いることもできるが、但し、そのような多い用量は、最初に、数回分に細かく分けて、日中を通して投与する。
活性化合物は、単独の療法として適用してもよく、又は１種又は複数の他の抗腫瘍物質、例えば、有糸分裂阻害剤、例えばビンブラスチン；アルキル化剤、例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド；代謝拮抗剤、例えば５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、又は例えば、Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキシキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸など、欧州特許出願第２３９３６２号に記載されている好ましい代謝拮抗剤のうちの１種；増殖因子阻害剤、細胞周期抑制剤；挿入用抗生物質、例えばアドリアマイシンやブレオマイシン；酵素、例えばインターフェロン；及び抗ホルモン剤、例えばＮｏｌｖａｄｅｘ（商標）（タモキシフェン）などの抗エストロゲン剤や、例えばＣａｓｏｄｅｘ（商標）（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）などの抗アンドロゲン剤から選択されたものを含んでもよい。このような併用治療は、個々の治療成分を同時に、連続して、又は別々投与して実施してよい。
薬剤組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末、徐放製剤、溶液、懸濁液としての経口投与に適する形態、無菌の溶液、懸濁液、若しくは乳濁液としての非経口注射に適する形態、軟膏若しくはクリームとしての局所投与に適する形態、又は座剤としての直腸投与に適する形態にしてよい。薬剤組成物は、正確な投与量を１度に投与するのに適する単位剤形にしてもよい。薬剤組成物は、従来の薬剤用担体若しくは賦形剤と、活性成分としての本発明による化合物とを含むことになる。さらに、薬剤組成物は、医科向け若しくは薬剤用の他の薬品、担体、佐剤（アジュバント）などを含んでよい。
具体例としての非経口投与形態には、活性化合物を無菌水溶液、例えばプロピレングリコールやデキストロース水溶液に入れた溶液又は懸濁液が含まれる。このような剤形は、所望であれば、適切に緩衝剤処理してよい。
適切な薬剤用担体には、不活性な希釈剤若しくは充填剤、水、及び様々な有機溶媒が含まれる。薬剤組成物は、所望であれば、香料、結合剤、賦形剤などの追加の成分を含有してよい。すなわち、経口投与では、クエン酸などの種々の賦形剤を含有する錠剤には、デンプン、アルギン酸、ある種の複合ケイ酸塩など、種々の崩壊剤、またスクロース、ゼラチン、アカシアなどの結合剤も共に使用してよい。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルクなどの滑沢剤は、打錠の目的にしばしば有用である。同様の種類の固体組成物を軟及び硬ゼラチンカプセル剤中に用いてもよい。したがって、好ましい材料には、ラクトース（乳糖）及び高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性の懸濁液又はエリキシルが経口投与に望ましいとき、その中の活性化合物に、様々な甘味剤、着香剤、着色物質、又は色素、さらに所望であれば、乳化剤又は懸濁化剤、並びに水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、又はこれらの混合物などの希釈剤を配合してよい。
所定の量の活性化合物を含む様々な薬剤組成物の調製方法は、知られており、或いは当業者に明らかとなろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、米国ペンシルヴェニア州Ｅｓｔｅｒ、第１５版（１９７５年）を参照されたい。
以下に示す実施例及び調製例では、本発明の化合物、及びその化合物の調製方法をさらに図示し、例示する。本発明の範囲が、以下の実施例及び調製例の範囲によって決して限定されないことは理解されよう。以下の実施例では、別段の注釈がない限り、単一のキラル中心を有する分子は、ラセミ混合物として存在する。２個以上のキラル中心を有する分子は、別段の注釈がない限り、ジアステレオ異性体のラセミ混合物として存在する。単一の鏡像異性体／ジアステレオ異性体は、当業者に知られている方法によって得ることができる。
この出願における、特許を含むすべての論文及び参照文献を参照により本明細書に援用する。
本発明を以下の実施例によってさらに例示するが、実施例は、本発明の範囲又は意図をそこに記載されている特定の手順に限定するものでないと解釈される。
出発材料及び様々な中間体は、市販品として得ても、市販されている有機化合物から調製しても、又は周知の合成方法を利用して調製してもよい。
本発明の中間体を調製する方法の典型例を以下に記載する。
（実施例１）
Figure 0004093966
７−フルオロ−６−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド（１１ａ）
ステップＡ：２，３，４−トリフルオロ−５−ニトロ−安息香酸２
３リットル容三つ口丸底フラスコに１２５ｍｌのＨ２ＳＯ４を装入する。発煙硝酸（８．４ｍｌ、１９９ミリモル）を加え、混合物を穏やかに攪拌する。２，３，４−トリフルオロ安息香酸１（２５ｇ、１４２ミリモル）を９０分間かけて５ｇずつ加える。暗褐色がかった黄色の溶液を６０分間攪拌すると、反応が完了する。反応混合物を１リットルの氷：水混合物中に注ぎ、ジエチルエーテル（３×６００ｍｌ）での抽出にかける。有機抽出物を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、黄色の固体を得る。この固体をヘキサンに懸濁させ、３０分間攪拌し、その後これを濾過すると、純粋な所望の生成物２９ｇ（９２％）が、灰色がかった黄色（ｏｆｆ−ｙｅｌｌｏｗ）の固体として得られる。ＭＳ ＡＰＣＩ（−）ｍ／ｚ２２０（Ｍ−１）を検出。
ステップＢ：４−アミノ−２，３−ジフルオロ−５−ニトロ−安息香酸３
２，３，４−トリフルオロ−５−ニトロ−安息香酸２（１５ｇ、６７．８ミリモル）を３０ｍｌの水に溶かした溶液に、０℃で水酸化アンモニウムの溶液（水中約３０％）（３５ｍｌ、２７１ミリモル）を攪拌しながら加える。水酸化アンモニウムを加え終えたら、反応混合物を攪拌しながら室温に温める。２．５時間後、反応混合物を０℃に冷却し、反応混合物のｐＨが０付近になるまで濃ＨＣｌを慎重に加える。反応混合物を水（３０ｍｌ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）での抽出にかける。有機抽出物を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮すると、純粋な所望の生成物１４ｇ（９５％）が得られる。ＭＳ ＡＰＣＩ（−）ｍ／ｚ２１７（Ｍ−１）を検出。
ステップＣ：４−アミノ−２，３−ジフルオロ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル４
４−アミノ−２，３−ジフルオロ−５−ニトロ−安息香酸３（２．００ｇ、９．１７ミリモル）を２５ｍｌの４：１のＴＨＦ：ＭｅＯＨに懸濁させた懸濁液に、窒素雰囲気中、０℃でＴＭＳジアゾメタンのヘキサン（６．８８ｍｌ、１３．７５ミリモル）中２Ｍ溶液を加える。加え終えたら、反応混合物を室温に温める。０．５時間後、酢酸を慎重に加えて、過剰のＴＭＳジアゾメタンを失活させる。次いで、減圧下で反応液を濃縮し、真空中で乾燥させると、純粋な所望の生成物１．９５ｇ（９２％）が得られる。ＭＳ ＡＰＣＩ（−）ｍ／ｚ２３１（Ｍ−１）を検出。
ステップＤ：４−アミノ−３−フルオロ−５−ニトロ−２−ｏ−トリルアミノ−安息香酸メチルエステル５ａ
４−アミノ−２，３−ジフルオロ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル４（１２．０ｇ、５１．７ミリモル）をキシレン（６０ｍｌ）に懸濁させ、ｏ−トルイジンを加える（５５．２ｍｌ、５１７ミリモル）。反応混合物を窒素雰囲気中で攪拌しながら加熱還流する。３６時間後、反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、１０％のＨＣｌ水溶液で洗浄する。水性の洗液をジエチルエーテルでの抽出にかける。有機抽出物を合わせて減圧下で濃縮する。残渣を塩化メチレンに溶解させ、ガラス漏斗（ｆｒｉｔｔｅｄ ｆｕｎｎｅｌ）中でシリカゲルを通して濾過し、塩化メチレンですすぐ。３画分を回収する。第１画分（２リットル）は、ＨＰＬＣによるとほぼ純粋である。第２画分（１リットル）及び第３画分（１リットル）は、完全には純粋でない。第１画分を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで摩砕すると、純粋な所望の生成物１１．２ｇ（６８％）が明黄色の固体として得られる。ＭＳ ＡＰＣＩ（−）ｍ／ｚ３１８（Ｍ−１）を検出。
ステップＥ：７−フルオロ−６−ｏ−トリルアミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル７ａ
４−アミノ−３−フルオロ−５−ニトロ−２−ｏ−トリルアミノ−安息香酸メチルエステル５ａ（１．５７ｇ、４．９２ミリモル）、ギ酸（２５ｍｌ、２６．５ミリモル）、及び２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１．５７ｇ、２．９５ミリモル）の入った２５ｍｌのＥｔＯＨを、攪拌しながら９５℃に加熱する。１６時間後、反応混合物を室温に冷却し、０．５ｇの２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ及び１０ｍｌのギ酸を加える。反応混合物を攪拌しながら９５℃に加熱する。１６時間後、反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、ＥｔＯＨですすぐ。濾液を、所望の生成物が沈殿するまで減圧下で濃縮する。所望の生成物を濾過によって収集する。所望の生成物がさらに沈殿するまで、濾液を再度濃縮する。生成物を濾過によって収集する。ＥｔＯＨの濃縮、生成物の濾過を数回繰り返す。純粋な所望の生成物１．０９ｇ（７４％）が回収される。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ３００（Ｍ＋１）を検出。ＭＳ ＡＰＣＩ（−）ｍ／ｚ２９８（Ｍ−１）を検出。
ステップＦ：７−フルオロ−６−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル８ａ
窒素雰囲気中で、７−フルオロ−６−ｏ−トリルアミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル７ａ（２．００ｇ、６．６８ミリモル）を、１：１のＴＨＦ：ＭｅＯＨ混合物（６０ｍｌ）に懸濁させ、−７８℃に冷却する。ＮＢＳ（１．２０ｇ、６．７５ミリモル）の、１：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（５ｍｌ）溶液を加えた後、ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．９ｇ、１０．０ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）溶液を加える。３０分後、反応混合物を０℃に温め、次いで１時間後、室温に温める。１６時間後、さらにＮＢＳ（０．１２ｇ、０．６７ミリモル）を加え、反応混合物を３時間攪拌する。Ｎａ２Ｓ２Ｏ４の１０％溶液を加えて反応混合物を失活させる。３０分後、反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈し、各層を分離する。水層を酢酸エチルでの抽出にかける。有機抽出物を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮する。回収した固体を塩化メチレンで摩砕すると、純粋な所望の生成物２．００ｇ（７９％）が得られる。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ３８０、３７８（Ｍ＋１ Ｂｒパターン）を検出。
ステップＧ：７−フルオロ−６−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸１０ａ
７−フルオロ−６−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル８ａ（６３ｍｇ、０．１６７ミリモル）をＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）に懸濁させ、２０％ＮａＯＨ（４００μｌ）を加える。１６時間後、反応混合物を０℃に冷却し、ｐＨが２〜３になるまでＨＣｌの１Ｎ溶液を滴下する。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈し、各層を分離する。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮すると、所望の生成物５８ｍｇ（９５％）が得られる。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ３６６、３６４（Ｍ＋１ Ｂｒパターン）を検出。ＭＳ ＡＰＣＩ（−）ｍ／ｚ３６４、３６２（Ｍ−１ Ｂｒパターン）を検出。
ステップＨ：７−フルオロ−６−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド１１ａ
７−フルオロ−６−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸１０ａ（４８ｍｇ、０．１３２ミリモル）を、１：１のＴＨＦ：塩化メチレン（１ｍｌ）に溶解させ、Ｈｕｎｉｇ塩基（０．２３μｌ、１．３２ミリモル）を加えた後、ＰｙＢＯＰ（８２ｍｇ、０．１５８ミリモル）を加える。数分後、シクロプロピルメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２０ｍｇ、０．１５８ミリモル）（ＷＯ００４２０２２）を加える。反応が完了した後、混合物を塩化メチレンとＮａＨＣＯ３飽和水溶液とに分配する。各層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮する。ＦＣＣ（２０：１の塩化メチレン：ＭｅＯＨを溶離液とする）によって精製した後、純粋な所望の生成物２５ｍｇ（４５％）が単離される。ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４３５、４３３（Ｍ＋１ Ｂｒパターン）を検出。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｚ４３３、４３１（Ｍ−１ Ｂｒパターン）を検出。
Figure 0004093966
（実施例２）
Figure 0004093966
７−フルオロ−６−フェニルアミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（２７ａ）
ステップＡ：４−アミノ−３−フルオロ−５−ニトロ−２−フェニルアミノ−安息香酸メチルエステル２６ａ
４−アミノ−２，３−ジフルオロ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル４（２３．４８ｇ、１０１．１ミリモル）、実施例１ステップＣの生成物をキシレン（１２５ｍＬ）に懸濁させ、アニリン（９２ｍＬ、１０１１ミリモル）を加える。反応混合物をＮ２中かつ１２５℃で１６時間攪拌する。反応混合物を室温に冷却すると、溶液から固体が沈殿する。固体を濾過によって収集し、キシレン、次いでジエチルエーテルで洗浄する。純粋な所望の生成物である黄色の固体２２．２２ｇ（７２．７８ミリモル）が回収される。減圧下で濾液を濃縮し、塩化メチレンに再び溶解させ、塩化メチレンを溶離液としながら、シリカゲル充填物を通してフラッシュする。減圧下で所望の画分を濃縮して、褐色の固体を得、これをジエチルエーテルで摩砕すると、純粋な所望の生成物である黄色の固体５．４７ｇ（１７．９１ミリモル）が得られる。生成物の収量は合わせて２７．６９ｇ（９０％）である。ＭＳ ＡＰＣＩ（−）ｍ／ｚ３０４（Ｍ−１）を検出。
ステップＢ：７−フルオロ−６−フェニルアミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル２７ａ
４−アミノ−３−フルオロ−５−ニトロ−２−フェニルアミノ−安息香酸メチルエステル２６ａ（１６．７０ｇ、５４．７１ミリモル）、ギ酸（２５０ｍＬ、６．６３モル）、及び２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（９．００ｇ、１６．９１ミリモル）の入ったエタノール（２５０ｍＬ）を、Ｎ２中、４０℃で２時間、次いで９５℃で１６時間攪拌する。反応混合物を室温で冷却し、セライトで濾過し、酢酸エチルですすぎを行う。濾液を減圧下で濃縮して、黄色の固体を得る。固体をジエチルエーテルで摩砕すると、所望の生成物１３．４７ｇ（８６％）が黄褐色の固体として得られる。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ２８６（Ｍ＋１）を検出。ＭＳ ＡＰＣＩ（−）ｍ／ｚ２８４（Ｍ−１）を検出。
（実施例３）
Figure 0004093966
６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（８ｂ）
ステップＡ：６−（４−ブロモ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル２８ａ
７−フルオロ−６−フェニルアミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル２７ａ（４．９９ｇ、１７．５１ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２７５ｍＬ）に溶解させる。Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．１５ｇ、１７．７０ミリモル）を固体として加え、反応混合物をＮ２中かつ室温で攪拌する。３０分後、重亜硫酸ナトリウム飽和水溶液を加えて反応混合物を失活させる。次いで、反応混合物を分液漏斗に注ぎ、水及び酢酸エチルで希釈し、各層を分離する。水層を酢酸エチルでの抽出にかける。有機層を合わせて水で３回、ブラインで１回洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮すると、純粋な所望の生成物６．３８ｇ（１００％）が黄褐色の固体として得られる。ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３６４、３６６（Ｍ＋Ｂｒパターン）を検出。
ステップＢ：６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル８ｂ
６−（４−ブロモ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル２８ａ（６．３８ｇ、１７．５１ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２７５ｍＬ）に溶解させる。Ｎ−クロロスクシンイミド（２．３６ｇ、１７．７０ミリモル）を固体として加え、反応が完了するまで（５〜６日間）、反応混合物をＮ２中かつ室温で攪拌する。重亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液を加えて反応混合物を失活させると、懸濁液が得られる。得られる固体を濾過によって収集し、水及びジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させると、純粋な所望の生成物６．０７ｇ（８７％）がベージュ色の固体として得られる。ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３９８、４００（Ｍ＋Ｂｒパターン）を検出。
（実施例４）
Figure 0004093966
６−（２，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（８ｃ）
７−フルオロ−６−フェニルアミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル２７ａ（１．００ｇ、３．５１ミリモル）を、Ｎ２中で１：１のテトラヒドロフラン／メタノール（２０ｍＬ）に懸濁させ、−７８℃に冷却する。ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（３．００ｇ、１０．５０ミリモル）を加えた後、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．９５ｇ、７．０８ミリモル）を加える。１０分後、反応混合物を０℃に温めて溶液を得、次いで３０分後に室温に温める。１６時間攪拌した後、反応が完了する。重亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液を加えて反応混合物を失活させ、酢酸エチル及び水で希釈し、各層を分離する。水層を酢酸エチルでの抽出にかける。有機抽出物を合わせてブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮する。得られる固体残渣を塩化メチレンで摩砕して、白色の固体を得、これを濾過によって収集すると、純粋な所望の生成物１．０５ｇ（８５％）が得られる。ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３５５、３５７（Ｍ＋Ｃｌパターン）を検出。
（実施例５）
Figure 0004093966
６−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（８ｄ）
ステップＡ：４−アミノ−３−フルオロ−２−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル５ｂ
４−アミノ−２，３−ジフルオロ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル４（１．５０ｇ、６．４６ミリモル）をキシレン（７．５ｍＬ）に懸濁させ、２−フルオロ−フェニルアミン（６．２４ｍＬ、６４．６ミリモル）を加える。反応混合物をＮ２中かつ１４０℃で攪拌する。６日間攪拌した後、反応が完了する。反応混合物を室温に冷却し、塩化メチレンで希釈し、塩化メチレン（１Ｌ）を溶離液としながらシリカゲル充填物を通して濾過して、橙色の濾液を得る。濾液を濃縮して乾燥させ、次いでジエチルエーテルで摩砕して、明黄色の固体を得る。摩砕を繰り返す。黄色の固体を収集すると、純粋な所望の生成物１．０８ｇ（５２％）が得られる。ＭＳ ＡＰＣＩ（−）ｍ／ｚ３２２（Ｍ−１）を検出。
ステップＢ：６−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル８ｄ
４−アミノ−３−フルオロ−２−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル５ｂを、既述の還元／環化及び臭素化手順によって変換すると、所望の生成物が得られる。ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３８２、３８４（Ｍ＋、Ｂｒパターン）を検出。
（実施例６）
Figure 0004093966
６−（４−クロロ−２−メチル−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（８ｅ）
Ｎ−ブロモスクシンイミドの代わりにＮ−クロロスクシンイミドを使用することを除き、臭素化についてすでに述べた手順によって、７−フルオロ−６−ｏ−トリルアミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル７ａを変換すると、所望の生成物が得られる。ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３３４、３３６（Ｍ＋、Ｃｌパターン）を検出。
（実施例７）
Figure 0004093966
７−フルオロ−６−（２−メチル−４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（８ｆ）
ステップＡ．４−アミノ−３−フルオロ−２−（２−メチル−４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル１２ａ
４−アミノ−２，３−ジフルオロ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル４（０．５０ｇ、２．１５ミリモル）をキシレン（３ｍＬ）に懸濁させ、２−メチル−４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン（１．００ｇ、５．２３ミリモル）を加える。反応混合物をＮ２中かつ１４０℃で攪拌する。７日間攪拌した後、反応液が出発材料と生成物の混合物になる。反応混合物を室温に冷却する。反応混合物を分液漏斗に注ぎ、ジエチルエーテル及びＨＣｌの１０％水溶液を加え、各層を分離する。水相を、３分割したジエチルエーテルでの抽出にかける。ジエチルエーテル層を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮する。残渣を塩化メチレンに溶解し直し、塩化メチレンを溶離液としながらシリカゲル充填物を通してフラッシュする。濾液を減圧下で濃縮して、明黄色の固体を得る。この固体をジエチルエーテルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＦＣＣ（１００％の塩化メチレンを溶離液とする）によってさらに精製すると、所望の純粋な生成物０．３９ｇ（４５％）が黄色の固体として得られる。ＭＳ ＡＰＣＩ（−）ｍ／ｚ４０２（Ｍ−１）を検出。
ステップＢ．７−フルオロ−６−（２−メチル−４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル８ｆ
４−アミノ−３−フルオロ−２−（２−メチル−４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル１２ａを既述の還元／環化手順によって変換すると、所望の生成物が得られる。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ３８４（Ｍ＋１）を検出。ＭＳ ＡＰＣＩ（−）ｍ／ｚ３８２（Ｍ−１）を検出。
（実施例８）
ヒドロキシルアミンの調製
本発明の化合物を合成するのに有用なヒドロキシルアミンは、以下のように調製することができる。
（ｉ）Ｏ−（２−メトキシ−エチル）−ヒドロキシルアミン
ステップＡ：２−（２−メトキシ−エトキシ）−イソインドール−１，３−ジオン
２−メトキシエタノール（５．０ｍＬ、６３ミリモル）、ＰＰｈ３（１７ｇ、６３ミリモル）、及びＮ−ヒドロキシフタルイミド（１０ｇ、６２ミリモル）をＴＨＦ（１７０ｍＬ）に混ぜた混合物に、ＤＥＡＤ（１０ｍＬ、６３ミリモル）を加える。得られる橙色の溶液を室温で１６時間攪拌する。反応混合物を真空中で濃縮し、固体を濾過し、ＣＨＣｌ３で洗浄する。濾液を再度濃縮し、固体を濾過し、ＣＨＣｌ３で洗浄する。沈殿が形成されなくなるまでこの手順を繰り返す。最後の黄味がかった固体をＥｔＯＨから再結晶化すると、所望の生成物（７．７ｇ、５５％）が得られる。
ステップＢ：Ｏ−（２−メトキシ−エチル）−ヒドロキシルアミン
室温の２−（２−メトキシ−エトキシ）−イソインドール−１，３−ジオン（７．７ｇ、３５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液に、メチルヒドラジン（２．０ｍＬ、３６ミリモル）を加える。得られる溶液を室温で１６時間攪拌する。白色の固体を濾別する。溶媒を減圧下で慎重に留去し、次いで濃縮物を減圧下（２０トル、５７〜５８℃）で蒸留すると、所望の生成物（２．２ｇ、６８％）が得られる。
（ｉｉ）以下のヒドロキシルアミンは、適切なアルコールを使用して、上述のように調製する。イソインドール−１，３−ジオン中間体は、フラッシュクロマトグラフィーによって精製する。
Figure 0004093966
Ｏ−（２−イソブトキシ−エチル）−ヒドロキシルアミンは、精製せずにそのまま使用する。
Figure 0004093966
Ｏ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ヒドロキシルアミンは、精製せずにそのまま使用する。
Figure 0004093966
Ｏ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ヒドロキシルアミンは、Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留（チャンバー温度１４０℃、１トル）によって精製する。
Figure 0004093966
Ｏ−（２−メチルスルファニル−エチル）−ヒドロキシルアミンは、減圧蒸留（７６〜７８℃、２０トル）によって精製する。
Figure 0004093966
Ｏ−（２−フェニルスルファニル−エチル）−ヒドロキシルアミンは、精製せずにそのまま使用する。
Figure 0004093966
Ｏ−（３−メチルスルファニル−プロピル）−ヒドロキシルアミンは、精製せずにそのまま使用する。
（ｉｉｉ）以下のヒドロキシルアミンは、適切なイソインドール−１，３−ジオンから、オキソンを使用する酸化（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９８１年、第２２巻、１２８７年）、次いで上述のような脱保護を行って調製する。
Figure 0004093966
Ｏ−（２−メタンスルホニル−エチル）−ヒドロキシルアミンは、精製せずにそのまま使用する。
Figure 0004093966
Ｏ−（２−ベンゼンスルホニル−エチル）−ヒドロキシルアミンは、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１％ＭｅＯＨ）によって精製する。
Figure 0004093966
Ｏ−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ヒドロキシルアミンは、精製せずにそのまま使用する。
Figure 0004093966
Ｏ−（３−フェニルスルファニル−プロピル）−ヒドロキシルアミンは、ＰｈＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＢｒとＮ−ヒドロキシフタルイミドから、特許の手順ＷＯ００１８７９０によって調製し、次いで上述の手順によって脱保護し、精製せずにそのまま使用する。
（ｉｖ）
Figure 0004093966
Ｏ−（３−ベンゼンスルホニル−プロピル）−ヒドロキシルアミンは、上記イソインドール−１，３−ジオンから、これをオキソンで酸化させた後、上述のように脱保護を行って調製し、フラッシュクロマトグラフィー（１００％ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２中２％ＭｅＯＨ）によって精製する。
（ｖ）Ｏ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ヒドロキシルアミン二塩酸塩
ステップＡ：Ｏ−（２−ブロモ−エチル）−ヒドロキシルアミン臭化水素酸塩
２−（２−ブロモ−エトキシ）−イソインドール−１，３−ジオンを、１，２−ジブロモエタンとＮ−ヒドロキシフタルイミドから、ＷＯ００１８７９０に記載されているとおりに調製し、次いでＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６３年、第２８巻、１６０４ページの手順を踏んで、所望の生成物を得る。
ステップＢ：（２−ブロモ−エトキシ）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
Ｏ−（２−ブロモ−エチル）−ヒドロキシルアミン臭化水素酸塩（１００ｍｇ、０．４５ミリモル）と二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１１０ｍｇ、０．４９ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶かした室温の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．０８ｍＬ、０．５６ミリモル）を加える。得られる懸濁液を室温で１６時間攪拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌの１Ｎ水溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１００％ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製すると、所望の生成物（８１ｍｇ、７５％）が得られる。
ステップＣ：（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
室温の（２−ブロモ−エトキシ）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２５２ｍｇ、１．０５ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、モルホリン（０．１４ｍＬ、１．６ミリモル）を加える。反応混合物を５０℃で７時間攪拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中２％ＭｅＯＨ）によって精製すると、所望の生成物（１１８ｍｇ、４６％）が得られる。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ２４７を検出。
ステップＤ：Ｏ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ヒドロキシルアミン二塩酸塩
（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１１８ｍｇ、０．４８ミリモル）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に、室温でジオキサンの４Ｍ ＨＣｌ溶液（２．４ｍＬ、９．６０ミリモル）を加える。得られる溶液を室温で１６時間攪拌する。追加のＨＣｌ（２．４ｍＬ）を加えてから４時間攪拌した後、反応混合物を真空中で濃縮すると、黄色の固体（８２ｍｇ、７８％）が得られる。
（ｖｉ）次のヒドロキシルアミン、すなわち、Ｏ−ブタ−３−エニル−ヒドロキシルアミン、Ｏ−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−ヒドロキシルアミン、Ｏ−（３−メトキシ−プロピル）−ヒドロキシルアミン、及びＯ−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−ヒドロキシルアミンのイソインドール−１，３−ジオン中間体は、適切なハロゲン化アルキルとＮ−ヒドロキシフタルイミドから、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．２０００年、第３７巻、８２７〜８３０ページに記載の手順によって調製する。イソインドール−１，３−ジオンは、上述の手順によって脱保護する。
（ｖｉｉ）次のヒドロキシルアミン、すなわち、Ｏ−（２−ビニルオキシ−エチル）−ヒドロキシルアミン、２−アミノオキシ−２−メチル−プロパン−１−オール、１−アミノオキシ−２−メチル−プロパン−２−オール、３−アミノオキシ−プロパン−１−オール、及び（２−アミノオキシ−エチル）−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルは、ＷＯ０２０６２１３に記載されているとおりに調製する。
（実施例９）
Figure 0004093966
６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド（１１ｂ）
ステップＡ：４−アミノ−２−（２−クロロ−フェニルアミノ）−３−フルオロ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル５ｂ
４−アミノ−２，３−ジフルオロ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル４（２．００ｇ、８．６２ミリモル）をキシレン（１５ｍｌ）に懸濁させ、２−クロロアニリン（９．０６ｍｌ、８６．１５ミリモル）を加える。窒素雰囲気中で反応混合物を１４０℃に加熱する。６日後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈する。反応混合物を水、ＨＣｌの１０％溶液、及びブラインで洗浄する。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮する。粗生成物をジエチルエーテルで２回摩再すると、純粋な所望の生成物０．３５ｇ（１２％）が、褐色がかった固体として得られる。
ステップＢ：４，５−ジアミノ−２−（２−クロロ−フェニルアミノ）−３−フルオロ−安息香酸メチルエステル６ａ
４−アミノ−２−（２−クロロ−フェニルアミノ）−３−フルオロ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル５ｂ（０．３０ｇ、０．８８ミリモル）をＡｃＯＨ（５ｍｌ）に懸濁させ、亜鉛ダスト（０．２９ｇ、４．４２ミリモル）を加える。１５分後、反応が完了する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過する。濾液を水、飽和ＮａＨＣＯ３、１０％Ｋ２ＣＯ３、及びブラインで洗浄する。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮すると、純粋な所望の生成物０．１３ｇ（４８％）が、白色がかった褐色の泡として得られる。
ステップＣ：６−（２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル７ｂ
４，５−ジアミノ−２−（２−クロロ−フェニルアミノ）−３−フルオロ−安息香酸メチルエステル６ａ（０．１２５ｇ、０．４０４ミリモル）をＥｔＯＨ（２ｍｌ）に懸濁させ、酢酸ホルムアミジン（６３ｍｇ、０．６０５ミリモル）を加える。反応混合物を加熱還流する。１６時間後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈する。有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３、１０％Ｋ２ＣＯ３、及びブラインで洗浄する。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮すると、純粋な所望の生成物０．１０９ｇ（８５％）が得られる。
ステップＤ：６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル８ｂ
窒素雰囲気中で、６−（２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル７ｂ（５５ｍｇ、０．１７２ミリモル）を１：１のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中に溶解させ、−７８℃に冷却する。ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（４９ｍｇ、０．２５８ミリモル）を加えた後、ＮＢＳ（３１ｍｇ、０．１７４ミリモル）を加える。１０分後、反応混合物を０℃に温め、次いで２時間後に室温に温める。１６時間後、反応混合物を、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を加えて失活させ、酢酸エチル及び水で希釈する。各層を分離し、水層を酢酸エチルでの抽出にかける。有機抽出物を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮する。粗生成物を塩化メチレンで摩際すると、純粋な所望の生成物５８ｍｇ（８５％）が黄褐色の固体として得られる。
ステップＥ：６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸１０ｂ
６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル８ｂ（５８ｍｇ、０．１４６ミリモル）をＥｔＯＨ（２ｍｌ）に懸濁させ、１ｍｌの２Ｎ ＮａＯＨを加える。１６時間後、反応混合物を酢酸エチル、水、及びＨＣｌの１０％溶液で希釈する。各層を分離し、有機層をブラインで洗浄する。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮する。ＭｅＯＨで摩砕すると、純粋な所望の生成物２２ｍｇ（３９％）が得られる。
ステップＦ：６−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド（１１ｂ）
６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸１０ｂ（２２ｍｇ、０．０５７ミリモル）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶解させ、ＨＯＢｔ（９ｍｇ、０．０６２ミリモル）を加えた後、トリエチルアミン（１８μｌ、０．１３２ミリモル）を加える。シクロプロピルメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（８ｍｇ、０．０６２ミリモル）を加えた後、ＥＤＣＩ（１４ｍｇ、０．０７４ミリモル）を加える。１６時間後、反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈し、各層を分離する。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ３、水、及びブラインで洗浄する。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮すると、純粋な所望の生成物２３ｍｇ（８９％）が得られる。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４５５、４５３（Ｍ＋ Ｂｒパターン）を検出。ＭＳ ＡＰＣＩ（−）ｍ／ｚ４５３、４５１（Ｍ− Ｂｒパターン）を検出。
Figure 0004093966
次の化合物は、適切なカルボン酸と適切なヒドロキシルアミンを使用して、実施例１及びこの実施例９に記載のものと類似の方法によって調製する。
Figure 0004093966
（実施例１０）
Figure 0004093966
６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド（２９ｃ）
ステップＡ：６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル９ａ及び６−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル８ｂ（１５０ｍｇ、０．３８ミリモル）、ヨードメタン（２８μＬ、０．４５ミリモル）、及び炭酸カリウム（７８ｍｇ、０．５６ミリモル）のジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液を７５℃で１時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸カリウムの飽和水溶液（２回）、ブラインで洗浄し、乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０：１の塩化メチレン／酢酸エチル）にかけると、移動性のより大きい６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル９ａ ５６ｍｇ（３６％）が、白色の固体として得られる。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）−１３３．５（ｓ）。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４１２、４１４（Ｍ＋、Ｂｒパターン）を検出。５４ｍｇ（３５％）の６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステルも白色固体として単離される。１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）−１３９．９（ｓ）。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４１２、４１４（Ｍ＋、Ｂｒパターン）を検出。
ステップＢ：６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸１０ｃ
６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル９ａ（５６ｍｇ、０．１４ミリモル）を、２：１のＴＨＦ／水（３ｍＬ）に溶解させ、ＮａＯＨ（０．５５ｍＬ、１．０Ｍ水溶液、０．５５ミリモル）を加える。２時間攪拌した後、反応液を回転蒸発装置にかけて最初の体積の４分の１にし、残ったものを水で５０ｍＬに希釈する。ＨＣｌの１．０Ｍ水溶液を加えて水溶液をｐＨ２に酸性化し、１：１のテトラヒドロフラン／酢酸エチルでの抽出にかけ（３回）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮すると、純粋なカルボン酸４３ｍｇ（７９％）がオフホワイトの固体として得られる。ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３９７、３９８（Ｍ＋、Ｂｒパターン）を検出。
ステップＣ：６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ビニルオキシ−エトキシ）−アミド２９ａ
６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸１０ｃ（２．００ｇ、５．０ミリモル）、Ｏ−（２−ビニルオキシ−エチル）−ヒドロキシルアミン（０．７７６ｇ、７．５ミリモル）、ＨＯＢｔ（０．８８ｇ、６．５ミリモル）、トリエチルアミン（１．６１ｍＬ、２．３ミリモル）、及びＥＤＣＩ（１．３ｇ、６．５ミリモル）を、ジメチルホルムアミド（５２ｍＬ）に溶解させ、室温で４８時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３回）、飽和炭酸カリウム（２回）、飽和塩化アンモニウム（２回）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、オフホワイトの固体にする。この固体をジエチルエーテルで摩砕すると、所望の生成物２．１８ｇ（９０％）がオフホワイトの固体として得られる。ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４８３、４８５（Ｍ＋Ｂｒパターン）を検出。
ステップＤ：６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド２９ｃ
６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ビニルオキシ−エトキシ）−アミド２９ａ（２．１８ｇ、４．５０ミリモル）のエタノール（５０ｍＬ）懸濁液に、塩酸（１４ｍＬ、１．０Ｍ水溶液、１４ミリモル）を加え、反応混合物を２４時間攪拌する。反応混合物を回転蒸発装置にかけて濃縮乾燥し、固体を３：１の酢酸エチル／テトラヒドロフランと飽和炭酸カリウムとに分配する。水相を３：１の酢酸エチル／テトラヒドロフラン（３回）での抽出にかけ、有機抽出物を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、２．１１ｇ（１００％）の６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミドが、オフホワイトの固体として得られる。ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４５７、４５９（Ｍ＋、Ｂｒパターン）を検出。
Figure 0004093966
（実施例１１）
以下の化合物は、メチルエステル８ｂ及び適切なアルキル化剤（ステップＡ）と、適切なヒドロキシルアミン（ステップＣ）を使用して、実施例１０に記載のものと類似の方法によって調製する。
Figure 0004093966
Figure 0004093966
Figure 0004093966
Figure 0004093966
Figure 0004093966
（実施例１２）
Figure 0004093966
６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−アミド（２９ｈｈｈ）
６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸アリルオキシ−アミド２９ｔｔ（２０ｍｇ、０．０４ミリモル）を０．５０ｍＬの４：１のテトラヒドロフラン／水中に溶かした溶液に、ＯｓＯ４（４１μＬ、０．０５４Ｍのｔ−ＢｕＯＨ溶液、０．００２ミリモル）を加えた後、ＮＭＯ（７ｍｇ、０．０６ミリモル）を加える。この溶液を室温で８時間攪拌し、その後、ＨＰＬＣ分析によって完全に生成物に変換されたことがわかった。次いで、溶液をＮａＨＳＯ３と共に攪拌し、酢酸エチルで希釈する。有機相を乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。ＦＣＣ（ＤＣＭ−＞２０：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製すると、所望の生成物１６ｍｇがオフホワイトの固体として得られる。ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４８７、４８９（Ｍ＋、Ｂｒパターン）を検出。
（実施例１３）
Figure 0004093966
６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（３，４−ジヒドロキシ−ブトキシ）−アミド（２９ｉｉｉ）
６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ブタ−３−エニルオキシ−アミド２９ｕｕには、実施例１２に記載のジヒドロキシル化方法を使用する。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ５０１、５０３（Ｍ＋Ｂｒパターン）を検出。
（実施例１４）
Figure 0004093966
６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−メチルアミノ−エトキシ）−アミドＴＦＡ塩（２９ｊｊｊ）
（２−｛［６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル］−アミノオキシ｝−エチル）−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル２９ｗｗから、塩化メチレン中でトリフルオロ酢酸の脱保護を行って調製する。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４７０、４７２（Ｍ＋、Ｂｒパターン）を検出。
Figure 0004093966
（実施例１５）
次の化合物は、メチルエステル８ａ及び適切なアルキル化剤（ステップＡ）と、適切なヒドロキシルアミン（ステップＣ）を使用して、実施例１０に記載のものと類似の方法によって調製する。
Figure 0004093966
（実施例１６）
次の化合物は、メチルエステル８ｅ及び適切なアルキル化剤（ステップＡ）と、適切なヒドロキシルアミン（ステップＣ）を使用して、実施例１０に記載のものと類似の方法によって調製する。
Figure 0004093966
（実施例１７）
次の化合物は、メチルエステル８ｃ及び適切なアルキル化剤（ステップＡ）と、適切なヒドロキシルアミン（ステップＣ）を使用して、実施例１０に記載のものと類似の方法によって調製する。
Figure 0004093966
（実施例１８）
次の化合物は、メチルエステル８ｄ及び適切なアルキル化剤（ステップＡ）と、適切なヒドロキシルアミン（ステップＣ）を使用して、実施例１０に記載のものと類似の方法によって調製する。
Figure 0004093966
（実施例１９）
Figure 0004093966
６−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブチル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド（１１ｏ）
ステップＡ：６−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−ペンタ−４−エニル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル９ｂ
窒素雰囲気中で、７−フルオロ−６−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル８ａ（０．９１５ｇ、２．４１９ミリモル）をＤＭＦ（１８ｍｌ）に懸濁させる。ブロモペンテン（０．４３０ｍｌ、３．６２９ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（０．５０２ｇ、３．６２９ミリモル）を加え、反応混合物を８０℃に温める。１時間後、反応混合物を室温に冷却し、１：１の酢酸エチル：ジエチルエーテル１００ｍｌ中に注ぐ。有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮する。Ｎ３アルキル化及びＮ１アルキル化型の各生成物を、２０：１の塩化メチレン：酢酸エチルで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって分離する。クロマトグラフィーによる分離を２回実施して、異性体の完全な分離を実現する。Ｒｆの高い生成物がＮ３生成物９ｂであり、Ｒｆの低い生成物がＮ１生成物である。Ｎ３生成物９ｂの回収量は、０．４１５ｇ（３８％）である。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４４８、４４６（Ｍ＋１ Ｂｒパターン）を検出。Ｎ１生成物の回収量は、０．４８６ｇ（４５％）である。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４４８、４４６（Ｍ＋１ Ｂｒパターン）を検出。
ステップＢ：６−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−ペンタ−４−エニル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸１０ｄ
６−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−ペンタ−４−エニル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル９ｂを、１：１のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解させ、ＮａＯＨの１Ｎ溶液（２．３ｍｌ）を加える。５時間後、減圧下で有機溶媒を除去し、残渣を水及び１００ｍｌの１：１のＴＨＦ：酢酸エチルで希釈する。各層を分離し、水層を酢酸エチルでの抽出にかける。有機抽出物を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮すると、純粋な所望の生成物０．３９ｇ（１００％）が明黄色の固体として得られる。
ステップＣ：６−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−ペンタ−４−エニル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド１１ｆ
６−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−ペンタ−４−エニル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸１０ｄ（０．３９０ｇ、０．９０２ミリモル）を、１：１のＴＨＦ：塩化メチレン（６ｍｌ）に溶解させ、Ｈｕｎｉｇ塩基（０．３４６ｍｌ、１．９８５ミリモル）を加えた後、ＰｙＢＯＰ（０．５６３ｇ、１．０８３ミリモル）を加える。１０分後、シクロプロピルメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１３４ｇ、１．０８３ミリモル）を加える。１６時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、０．１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、及びブラインで洗浄する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮する。黄色の粗製残渣を、酢酸エチルを溶離液とするＦＣＣによって精製すると、純粋な所望の生成物０．３１５ｇ（７０％）が黄色の固体として得られる。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ５０３、５０１（Ｍ＋１ Ｂｒパターン）を検出。
ステップＤ：６−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３−（４，５−ジヒドロキシ−ペンチル）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド１１ｍ
６−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−ペンタ−４−エニル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド１１ｆ（０．３０７ｇ、０．６１２ミリモル）を、４：１のＴＨＦ：水（８ｍｌ）に溶解させ、ＯｓＯ４の０．０５４Ｍ ｔ−ＢｕＯＨ溶液１．１３４ｍｌ（０．０６１ミリモル）を加えた後、ＮＭＯ（０．０９３ｇ、０．７９６ミリモル）を加える。５時間後、ＮａＨＳ２Ｏ３の１０％溶液を加えて反応混合物を失活させる。１０分後、反応混合物をセライトで濾過し、酢酸エチル及び塩化メチレンですすぐ。濾液を酢酸エチルで希釈し、０．０１Ｎ ＨＣｌ及びブラインで洗浄する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮する。粗生成物を９：１の酢酸エチル：ＭｅＯＨを溶離液とするＦＣＣによって精製すると、純粋な所望の生成物０．２４４ｇ（７４％）が得られる。
ステップＥ：６−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−（４−オキソ−ブチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド１１ｎ
６−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３−（４，５−ジヒドロキシ−ペンチル）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド１１ｍ（０．２４４ｇ、０．４５６ミリモル）、ＴＨＦ（５ｍｌ）、及びｐＨ７のリン酸緩衝液（３ｍｌ）の混合物に、過ヨウ素酸ナトリウム（０．１９５ｇ、０．９１１ミリモル）を加える。１６時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、橙色の固体を得る。４：１の塩化メチレン：ＭｅＯＨを溶離液とするＦＣＣによって精製すると、純粋な所望の生成物０．１８９ｇ（８２％）が黄色の固体として得られる。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ５０５、５０３（Ｍ＋１ Ｂｒパターン）を検出。ＭＳ ＡＰＣＩ（−）ｍ／ｚ５０３、５０１（Ｍ−１ Ｂｒパターン）を検出。
ステップＦ：６−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ブチル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド１１ｏ
６−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−（４−オキソ−ブチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド１１ｎ（１５ｍｇ、０．０３０ミリモル）をＭｅＣＮ（５００μｌ）に溶解させ、メチルピペラジン（１０μｌ、０．０８９ミリモル）を加えた後、ＡｃＯＨ（５μｌ、０．０８９ミリモル）を加える。５分後、トリアセトキシ水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム（１２ｍｇ、０．０４５ミリモル）を加える。５分後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮すると、純粋な所望の生成物１２ｍｇ（６９％）が白色の固体として得られる。ＭＳ ＡＰＣＩ（−）ｍ／ｚ５８７、５８５（Ｍ−１ Ｂｒパターン）を検出。
Figure 0004093966
（実施例２０）
次の化合物は、還元アミノ化（ステップＦ）で、適切なアルケニルで置換されたベンズイミダゾールと適切なアミンを使用して、実施例１９に記載のものと類似の方法によって調製する。
Figure 0004093966
Figure 0004093966
Figure 0004093966
（実施例２１）
Figure 0004093966
６−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−３−［４−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−ブチル］−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド（１８ｃｃ）
６−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−（４−チオモルホリン−４−イル−ブチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド１８１（８ｍｇ、０．０１４ミリモル）を１：１：１の水／アセトン／ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮＭＯ（１．６ｍｇ、０．０１４ミリモル）及び四塩化オスミウム（２５０μＬ、０．０５４Ｍのｔ−ＢｕＯＨ溶液、０．０１４ミリモル）を加える。２４時間攪拌した後、溶液を飽和チオ硫酸ナトリウムで希釈し、１０分間攪拌し、酢酸エチルで希釈する。溶液をブライン（２回）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、灰色の固体を得る。ＦＣＣ（１０：１のジクロロメタン／メタノール）にかけると、所望の生成物６ｍｇ（７１％）がオフホワイトの固体として得られる。ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ６２２、６２４（Ｍ＋、Ｂｒパターン）を検出。
（実施例２２）
Figure 0004093966
６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ブチル］−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド（１８ｄｄ）
６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−３−（４−クロロ−ブチル）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド１８ｅｅ（１０ｍｇ、０．０１８ミリモル）、ヨウ化ナトリウム（１４ｍｇ、０．０９２ミリモル）、及び１−メチル−ピペラジン（１０μＬ、０．０９２ミリモル）の溶液を、８５℃で３時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄し、炭酸カリウムの飽和水溶液で２回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して黄色の油にする。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１のジクロロメタン／メタノール、メタノール、２０：１のメタノール／トリエチルアミンの順）にかけると、純粋な生成物（８ｍｇ、７２％）がオフホワイトの泡として得られる。ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ６０７、６０９（Ｍ＋、Ｂｒパターン）を検出。
Figure 0004093966
（実施例２３）
次の化合物は、適切なアミン及び第１級アルキル塩化物を使用して、実施例２２に記載のものと類似の方法によって調製する。
Figure 0004093966
Figure 0004093966
Figure 0004093966
（実施例２４）
Figure 0004093966
６−（４−クロロ−２−メチル−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−オキサゾール−５−イルメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド（１８ｇｇｇ）
６−（４−クロロ−２−メチル−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−（２−オキソ−エチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド（０．０２０ｇ、０．０４６ミリモル）をメタノール（２ｍＬ）に溶解させる。炭酸カリウム（０．０１３ｇ、０．０９３ミリモル）及び１−イソシアノメタンスルホニル−４−メチル−ベンゼン（０．０１０ｇ、０．０５１ミリモル）を加える。反応混合物をＮ２中で還流させながら１６時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解させ、分液漏斗に注ぎ、水及びブラインで洗浄する。水層を合わせて酢酸エチルでの抽出（２回）にかける。酢酸エチル層を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮する。得られる固体を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１５：１の塩化メチレン：メタノールを溶離液とする）によって精製すると、所望の生成物０．０１１ｇ（５０％）が得られる。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４７０、４７２（Ｍ＋、Ｃｌパターン）を検出。
Figure 0004093966
（実施例２５）
Figure 0004093966
６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−（３−オキソ−３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド（１８ｈｈｈ）
ステップＡ：６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−３−（２−ｔ−ブトキシカルボニル−エチル）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
Ｎ２中で、６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル８ｂ（０．５０ｇ、１．２５ミリモル）をＤＭＦ（８ｍｌ）に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（０．２６ｇ、１．８８ミリモル）を加えた後、アクリル酸ｔ−ブチル（１．８４ｍｌ、１２．５４ミリモル）を加える。反応混合物を攪拌しながら９０℃に加熱する。４時間後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈する。有機層を水（３回）及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮する。１９：１の塩化メチレン：酢酸エチルを溶離液とするフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物０．４１ｇ（６２％）が得られる。
ステップＢ：６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−３−（２−カルボキシ−エチル）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステルＴＦＡ塩
６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−３−（２−ｔ−ブトキシカルボニル−エチル）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（０：０５０ｇ、０．０９５ミリモル）を塩化メチレン（０．５ｍｌ）に溶解させ、ＴＦＡ（０．５ｍｌ）を加える。４５分後、反応混合物を濃縮乾燥すると、所望の生成物０．４９ｇ（８８％）が得られる。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４７２、４７０（Ｍ＋Ｂｒパターン）を検出。
Figure 0004093966
ステップＣ：６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−（３−オキソ−３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−３−（２−カルボキシ−エチル）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（６０ｍｇ、０．１３ミリモル）のＤＭＦ（１．８ｍＬ）溶液に、室温でＨＯＢｔ−Ｈ２Ｏ（２４ｍｇ、０．１６ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（０．０４３ｍＬ、０．３１ミリモル）、ピロリジン（０．０１１ｍＬ、０．１３ミリモル）、及びＥＤＣＩ（３４ｍｇ、０．１８ミリモル）を加える。得られる黄色の溶液を室温で１６時間攪拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液、ブライン、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液、及びブラインで洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗製材料を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中３％ＭｅＯＨ）によって精製すると、所望の生成物４５ｍｇ（６７％）が得られる。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ５２３、５２５（Ｍ＋、Ｂｒパターン）を検出。
ステップＤ：６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−（３−オキソ−３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸
６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−（３−オキソ−３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（４１ｍｇ、０．０７９ミリモル）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ／０．７５ｍＬ）溶液に、室温でＬｉＯＨの１Ｎ水溶液０．２０ｍＬ（０．２０ミリモル）を加える。得られる溶液を１６時間攪拌する。ＨＣｌの１Ｎ水溶液を用いて反応混合物を酸性にし（ｐＨ約２〜３）、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物（４２ｍｇ）を得、これをさらに精製せずにそのまま使用する。
ステップＥ：６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−（３−オキソ−３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド１８ｈｈｈ
標題化合物は、６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−（３−オキソ−３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸と、Ｏ−シクロプロピルメチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩とから、ステップＡに記載の標準の結合手順によって調製する。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ５７８、５８０（Ｍ＋、Ｂｒパターン）を検出。
Figure 0004093966
（実施例２６）
次の化合物は、メチルエステル８ｂ及び適切なアミンを使用して、実施例２５に記載のものと類似の方法によって調製する。
Figure 0004093966
（実施例２７）
Figure 0004093966
６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド（１１ｐ）
ステップＡ：６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル１１ｑ
６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル８ｂ（０．２５ｇ、０．６３ミリモル）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に懸濁させる。２−ブロモメチル−テトラヒドロ−ピラン（０．３４ｇ、１．８８ミリモル）及び炭酸カリウム（０．２６ｇ、１．８８ミリモル）を加え、反応混合物を、Ｎ２中かつ６０℃で１２時間攪拌する。反応混合物を分液漏斗に注ぎ、酢酸エチル及び水で希釈し、各層を分離する。酢酸エチル層を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮する。得られる固体をジエチルエーテルで摩砕すると、淡黄色の固体（ＮＭＲによるとＮ３位置異性体）と、黄色の濾液（ＮＭＲによるとＮ１及びＮ３位置異性体の混合物）が得られる。固体を収集し、ジエチルエーテルで洗浄すると、純粋な所望のＮ３位置異性体生成物０．１２ｇ（３７％）が淡黄色の固体として得られる。ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４９６、４９８（Ｍ＋、Ｂｒパターン）を検出。
ステップＢ：６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸１１ｒ
６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル１１ｑを４：１のテトラヒドロフラン／水（２．５ｍＬ）中に懸濁させ、ＬｉＯＨの１Ｍ水溶液（２．５ｍＬ）を加える。室温で１６時間攪拌した後、反応混合物は均質になり、反応が完了する。反応混合物を０℃に冷却し、水で希釈し、溶液のｐＨが１〜２になるまでＨＣｌの２Ｍ水溶液を滴下するが、その時点で反応混合物は懸濁液に変わる。反応混合物を分液漏斗に注ぎ、酢酸エチル／テトラヒドロフラン及び水で希釈し、各層を分離する。水層を酢酸エチルでの抽出にかける。有機層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮すると、純粋な所望の生成物０．１１ｇ（１００％）が白色の固体として得られる。ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４８２、４８４（Ｍ＋、Ｂｒパターン）を検出。
ステップＣ：６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ビニルオキシ−エトキシ）−アミド１１ｓ
６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸１１ｒ（０．１１ｇ、０．２３ミリモル）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させる。ＨＯＢＴ（０．０３７ｇ、０．２７ミリモル）及びトリエチルアミン（０．０９４ｍＬ、０．６８ミリモル）を加える。次いで、Ｏ−（２−ビニルオキシ−エチル）−ヒドロキシルアミン（０．０２８ｇ、０．２７ミリモル）及びＥＤＣＩ（０．０５６ｇ、０．２９ミリモル）を加え、反応混合物を、反応が完了したことがＨＰＬＣによってわかるまで（２〜３日間）、Ｎ２中かつ室温で攪拌する。反応混合物を分液漏斗に注ぎ、酢酸エチル及び水で希釈し、各層を分離する。酢酸エチル層をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２回）、ブライン（１回）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２回）、水（１回）、及びブライン（１回）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮する。得られる固体をＦＣＣ（１５：１の塩化メチレン：メタノールを溶離液とする）によって精製すると、純粋な所望の生成物０．０３９ｇ（７９％）がオフホワイトの固体として得られる。ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ５６７、５６９（Ｍ＋、Ｂｒパターン）を検出。
ステップＤ：６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド１１ｐ
６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ビニルオキシ−エトキシ）−アミド１１ｓ（０．０３９ｇ、０．０６８ミリモル）をエタノール（２ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌの２Ｍ水溶液（２００ｕＬ）を加える。反応混合物を室温で３０分間攪拌する。反応混合物を水で希釈し、次いでｐＨが７になるまでＮａＯＨの２Ｍ水溶液（約２００ｕＬ）を用いて中和し、減圧下で濃縮する。残渣を分液漏斗で酢酸エチルとブラインとに分配し、各層を分離する。酢酸エチル層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮すると、純粋な所望の生成物０．０３４ｇ（９１％）がオフホワイトの固体として得られる。ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ５４１、５４３（Ｍ＋、Ｂｒパターン）を検出。
Figure 0004093966
（実施例２８）
次の化合物は、適切なメチルエステル、アルキル化剤（ステップＡ）、及び適切なヒドロキシルアミン（ステップＣ）を使用して、実施例２７に記載のものと類似の方法によって調製する。
Figure 0004093966
（実施例２９）
Figure 0004093966
６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−（２−メタンスルホニル−エチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド（１１ｂｂ）
ステップＡ：６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−（２−メタンスルホニル−エチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル１１ｃｃ
６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル８ｂ（１．５５ｇ、３．８９ミリモル）を、Ｎ２中で１５ｍｌのＤＭＦに溶解させる。Ｋ２ＣＯ３（０．７０ｇ、５．０６ミリモル）を加えた後、メチルビニルスルホン（０．４１ｍｌ、４．６７ミリモル）を加える。室温で１６時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈する。各層を分離し、有機層を水（３回）及びブラインで洗浄する。水性の洗液を合わせて酢酸エチルでの抽出にかける。有機抽出物を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮する。残渣を塩化メチレンに溶解させ、ジエチルエーテルで沈殿させることによる精製を数回繰り返すと、純粋な所望の生成物１．１６ｇ（５９％）が黄色の固体として得られる。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ５０６、５０４（Ｍ＋Ｂｒパターン）及び４００、３９８（Ｍ−メチルエチルスルホンＢｒパターン）。
ステップＢ：６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−（２−メタンスルホニル−エチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド１１ｂｂ
６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−（２−メタンスルホニル−エチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル１１ｃｃに、これまでに述べた方法を使用して、６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−（２−メタンスルホニル−エチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミドを得る。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ５６１、５５９（Ｍ＋Ｂｒパターン）及びＭＳ ＡＰＣＩ（−）ｍ／ｚ５５９、５５７（Ｍ−Ｂｒパターン）を検出。
Figure 0004093966
（実施例３０）
次の化合物は、相応するメチルエステル、Ｍｉｃｈａｅｌアクセプター、及びこれまでに記載した方法を使用して同様に調製する。
Figure 0004093966
（実施例３１）
Figure 0004093966
［６−（５−アミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−アミン（２４ａ）
ステップＡ：６−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ヒドラジド２０ａ
６−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル８ａ（０．０５１ｇ、０．１３５ミリモル）をＥｔＯＨ（５ｍｌ）に懸濁させ、ヒドラジン水和物（０．１１８ｇ、２．０２３ミリモル）を加える。反応混合物を還流させながら１６時間加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮し、９７：３の酢酸エチル：ＭｅＯＨを溶離液とするＦＣＣによって精製すると、純粋な所望の生成物０．０４１ｇ（８１％）が得られる。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３７８、３８０（Ｍ＋Ｂｒパターン）を検出。
ステップＢ：［６−（５−アミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−アミン２４ａ
６−（４−ブロモ−２−メチル−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ヒドラジド２０ａ（０．０４１ｇ、０．１０９ミリモル）を、１，４−ジオキサン（１．５ｍｌ）に懸濁させ、臭化シアンの３Ｍ塩化メチレン溶液３６μｌを加える。次いで、水（１．５ｍｌ）中ＮａＨＣＯ３（９ｍｇ、０．１０９ミリモル）を加える。１６時間後、反応混合物を水及びブラインで希釈し、ＴＨＦでの抽出にかける。有機抽出物を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮する。９８：２の酢酸エチル：ＭｅＯＨを溶離液とするＦＣＣによって精製すると、純粋な所望の生成物２４ｍｇ（５５％）が黄色の固体として得られる。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４０３、４０５（Ｍ＋Ｂｒパターン）を検出。
Figure 0004093966
（実施例３２）
Figure 0004093966
［６−（５−アミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−アミン（２４ｂ）
［６−（５−アミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−アミン２４ｂは、６−（４−クロロ−２−メチル−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル８ｅから出発して、実施例３１に記載のとおりに調製する。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３５９、３６１（Ｍ＋Ｃｌパターン）を検出。
Figure 0004093966
（実施例３３）
Figure 0004093966
［６−（５−アミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−アミン（２４ｃ）
［６−（５−アミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−４−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−アミン２４ｃは、６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル８ｂから出発して、実施例３１に記載のとおりに調製する。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４２５、４２３（Ｍ＋Ｂｒパターン）及びＭＳ ＡＰＣＩ（−）ｍ／ｚ４２３、４２１（Ｍ−Ｂｒパターン）を検出。
（実施例３４）
Figure 0004093966
６−（４−クロロ−２−メチル−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ヒドラジド（２０ｂ）
６−（４−クロロ−２−メチル−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ヒドラジド２０ｂは、６−（４−クロロ−２−メチル−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル８ｅから、実施例３１ステップＡに記載のとおりに調製する。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３３４、３３６（Ｍ＋Ｃｌパターン）を検出。
Figure 0004093966
（実施例３５）
Figure 0004093966
５−［６−（４−クロロ−２−メチル−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−オール（２２ａ）
６−（４−クロロ−２−メチル−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ヒドラジド２０ｂ（０．０５０ｇ、０．１５０ミリモル）をＰｈＭｅ（２ｍｌ）に懸濁させ、ホスゲンの２０％ＰｈＭｅ溶液（０．２４ｍｌ、０．４５ミリモル）を加える。反応混合物をＮ２中で還流させながら１時間攪拌し、次いで室温に冷却する。ＴＨＦと１０％ＨＣｌの１：１混合物（２０ｍｌ）を加えて反応混合物を失活させる。各層を分離し、水層をＴＨＦ（３回）での抽出にかける。有機層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮すると、所望の生成物５４ｍｇ（９９％）が黄色の固体として得られる。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３６０、３６２（Ｍ＋Ｃｌパターン）を検出。
Figure 0004093966
（実施例３６）
Figure 0004093966
（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−（４−フルオロ−６−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アミン（２１ａ）
６−（４−クロロ−２−メチル−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ヒドラジド２０ｂ（０．０４８ｇ、０．１４４ミリモル）を３ｍｌの無水ＥｔＯＨに懸濁させ、ＨＣ（ＯＥｔ）３（０．６０ｍｌ、３．５４ミリモル）を加えた後、触媒のｐＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏを加える。反応混合物をＮ２中で加熱還流する。２時間後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（９７：３の酢酸エチル：ＭｅＯＨ）によって精製すると、所望の生成物３６ｍｇ（７３％）が明黄色の固体として得られる。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３４４、３４６（Ｍ＋Ｃｌパターン）を検出。
Figure 0004093966
（実施例３７）
Figure 0004093966
５−［６−（４−クロロ−２−メチル−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２−チオール（２３ａ）
Ｎ２中で、６−（４−クロロ−２−メチル−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸ヒドラジド２０ｂ（０．０５０ｇ、０．１５０ミリモル）を３ｍｌの無水ＥｔＯＨに懸濁させ、０℃に冷却する。ＣＳ２（２６ｍｇ、０．３４６ミリモル）を加えた後、粉末ＫＯＨ（８ｍｇ、０．１５０ミリモル）を加える。０℃で３０分間攪拌した後、反応混合物を加熱還流する。３．５時間後、水を加えて反応混合物を失活させた後、酢酸エチル及び１Ｎ ＨＣｌを加える。各層を分離し、水層を酢酸エチルでの抽出にかける。有機抽出物を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮すると、所望の生成物が黄色の固体として得られる。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３７６、３７８（Ｍ＋Ｃｌパターン）を検出。
Figure 0004093966
（実施例３８）
Figure 0004093966
６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルアミド（１１ｏｏ）
６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸１０ｃ（０．０２９ｇ、０．０７６ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．１ｍＬ）に溶解させる。ＨＯＢＴ（０．０１６ｇ、０．１０ミリモル）、トリエチルアミン（０．０２８ｍＬ、０．２０ミリモル）、メチルアミン（０．０５９ｍＬ、０．１２ミリモル、２Ｍのテトラヒドロフラン溶液）、及びＥＤＣＩ（０．０１９ｇ、０．１０ミリモル）を、反応混合物に室温で順次加える。溶液をＮ２中かつ室温で１６時間攪拌する。反応混合物を分液漏斗に注ぎ、酢酸エチル及び水で希釈し、各層を分離する。酢酸エチル層を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２回）、ブライン（１回）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２回）、水（１回）、及びブライン（１回）で順次洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮する。得られる固体をＦＣＣ（１９：１の塩化メチレン：メタノールを溶離液とする）によって精製すると、純粋な所望の生成物０．０１３ｇ（４２％）が得られる。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ３９７、３９９（Ｍ＋、Ｂｒパターン）を検出。
Figure 0004093966
（実施例３９）
次の化合物は、上記実施例３８に記載のものと類似の方法を使用して、適切なカルボン酸とアミンを使用することによって調製する。２個のアミン官能基を含む場合では、結合反応の際に適切なモノＢｏｃで保護されたアミンを使用し、最終ステップの際に標準のＴＦＡ脱保護条件下で後からＢｏｃ基を除去する。
Figure 0004093966
（実施例４０）
Figure 0004093966
［６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−メタノール（１０ｅ）
６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル８ｂ（１．０６ｇ、２．６５ミリモル）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に懸濁させ、−７８℃に冷却する。反応混合物に、水素化リチウムアルミニウム（８．０３ｍＬ、８．０３ミリモル、１Ｍのテトラヒドロフラン溶液）を滴下する。−７８℃で１０分間攪拌した後、反応混合物を０℃に温め、均質な溶液にする。反応混合物を０℃で５分間攪拌し、次いで再び−７８℃に冷却する。ＭｅＯＨを用いて反応混合物を失活させ、ロッシェル塩で希釈し、室温に温め、１時間攪拌する。次いで、反応混合物を分液漏斗に注ぎ、酢酸エチルで希釈し、各層を分離する。水相を酢酸エチルでの抽出にかける。酢酸エチル層を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮すると、純粋な所望の生成物０．９８ｇ（１００％）が淡黄色の固体として得られる。ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３７０、３７２（Ｍ＋、Ｂｒパターン）を検出。
（実施例４１）
Figure 0004093966
６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルバルデヒド（１０ｆ）
［６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−メタノール１０ｅ（０．９６ｇ、２．５８ミリモル）をテトラヒドロフラン／アセトン（１：１、１５ｍＬ）中に溶解させ、ＭｎＯ２（２．２４ｇ、２５．８ミリモル）を加える。反応混合物をＮ２中かつ５０℃で１０時間攪拌する。反応混合物をシリカゲルで濾過し、塩化メチレン／メタノール（１０：１、１Ｌ）で溶離する。減圧下で濾液を濃縮して、体積を少なくし、次いで、Ａｃｒｏｄｉｓｃシリンジフィルターで濾過して、シリカゲルを通過した少量のＭｎＯ２を除去する。減圧下で濾液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０：１の塩化メチレン：メタノールを溶離液とする）によって精製すると、純粋な所望の生成物０．８１ｇ（８５％）が明黄色の固体として得られる。ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３６８、３７０（Ｍ＋、Ｂｒパターン）を検出。
（実施例４２）
Figure 0004093966
１−［６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２−ヒドロキシ−エタノン（１０ｇ）
ステップＡ：１−［６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２−メトキシメトキシ−エタノール１０ｉ
トリブチル−メトキシメトキシメチル−スタンナン（８６４ｍｇ、２．３７ミリモル、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８年、第５３巻、４１３１ページに報告されている手順によって調製）の−７８℃のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（０．９４ｍＬ、２．３５ミリモル、２．５Ｍのヘキサン溶液）を加える。３分間攪拌した後、６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルバルデヒド１０ｈ（５９ｍｇ、０．１５ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を−７８℃で加える。−７８℃で４０分間攪拌した後、反応液を、−７８℃のＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を用いて失活させ、室温に温め、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１．５％ＭｅＯＨ）によって精製すると、所望の生成物（４５ｍｇ、６４％）が得られる。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４５８、４６０（Ｍ＋、Ｂｒパターン）を検出。
ステップＢ：１−［６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２−メトキシメトキシ−エタノン１０ｊ
１−［６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２−メトキシメトキシ−エタノール１０ｉ（４４ｍｇ、０．０９６ミリモル）及びＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（４９ｍｇ、０．１２ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）に溶かした溶液を、室温で１．５時間攪拌する。反応混合物をエーテル（３ｍＬ）で希釈する。チオ硫酸ナトリウム五水和物（７４ｍｇ）を含有するＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１ｍＬ）を加える。得られる混合物を１０分間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機層をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製材料を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（１．５％のＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨ）によって精製すると、所望の生成物（３１ｍｇ、７１％）が得られる。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４５６、４５８（Ｍ＋、Ｂｒパターン）を検出。
ステップＣ：１−［６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２−ヒドロキシ−エタノン１０ｇ
１−［６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２−メトキシメトキシ−エタノン１０ｊ（１５ｍｇ、０．０３３ミリモル）、ＨＣｌの１０％水溶液（０．３ｍＬ）、メタノール（０．０１ｍＬ）、及び水（０．０５ｍＬ）の混合物を室温で３日間攪拌する。反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で中和し、ＥｔＯＡＣで希釈する。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１．５％ＭｅＯＨ）によって精製すると、所望の生成物（７．３ｍｇ、５４％）が得られる。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４１２、４１４（Ｍ＋、Ｂｒパターン）を検出。
Figure 0004093966
（実施例４３）
Figure 0004093966
１−［６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２−ヒドロキシ−エタノン（１０ｋ）
ステップＡ：１−［６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２−メトキシメトキシ−エタノール１０ｌ
実施例４２ステップＡに記載の手順に従って、６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルバルデヒド１０ｆをトリブチル−メトキシメトキシメチル−スタンナンで処理すると、化合物１０ｌが得られる。ＭＳ ＡＰＣｌ（＋）ｍ／ｚ４４４、４４６（Ｍ＋、Ｂｒパターン）を検出。
ステップＢ：１−［６−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２−メトキシメトキシ−エタノン１０ｍ
塩化オキサリル（０．１１ｍＬ、０．２２ミリモル）の−７８℃のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、ＤＭＳＯ（０．０１６ｍＬ、０．２２ミリモル）を加える。３分間攪拌した後、１−［６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２−メトキシメトキシ−エタノール１０ｌ（２５ｍｇ、０．０５６ミリモル）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液を加える。得られる溶液を−７８℃で３０分間攪拌する。ＴＥＡ（０．１ｍＬ、０．７１ミリモル）を加える。反応混合物をゆっくりと室温に温め、室温で５分間攪拌し、水及びＣＨ２Ｃｌ２で希釈する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをそれ以上精製せずにそのまま使用する。
ステップＣ：１−［６−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２−ヒドロキシ−エタノン１０ｋ
実施例４２ステップＣに記載の手順に従って、１−［６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２−メトキシメトキシ−エタノン１０ｍの脱保護を行うと、化合物１０ｋが得られる。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ３９８、４００（Ｍ＋、Ｂｒパターン）を検出。
Figure 0004093966
（実施例４４）
Figure 0004093966
１−［６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２−エトキシ−エタノン（１０ｎ）
ステップＡ：１−［６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２−エトキシ−エタノール１０ｏ
リチオメチルエチルエーテルのＴＨＦ（６ｍＬ）溶液（４，４’−ジ−ｔ−ブチルビフェニル（５８５ｍｇ、２．２０ミリモル）、Ｌｉ（１８ｍｇ、２．５９ミリモル）、及びＥｔＯＣＨ２Ｃｌ（０．２０ｍＬ、２．０５ミリモル）から、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ１９９６年、第５２巻、１６４３ページに報告されている手順によって調製）に、−７８℃で、６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルバルデヒド１０ｆ（２９ｍｇ、０．０８０ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加える。得られる溶液を１時間攪拌し、次いで、−７８℃のＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を用いて失活させ、室温に温め、ＥｔＯＡｃでの抽出にかける。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１００％ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２中３％〜５％ＭｅＯＨ）によって精製すると、所望の生成物（１５ｍｇ、４４％）が得られる。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４２８、４３０（Ｍ＋、Ｂｒパターン）を検出。
ステップＢ：１−［６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２−エトキシ−エタノン］１０ｎ
標題化合物は、反応混合物を、チオ硫酸ナトリウム五水和物を含有するＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で処理しないことを除き、実施例４２ステップＢに記載の手順に従って、１−［６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２−エトキシ−エタノール１０ｏから調製する。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４２６、４２８（Ｍ＋、Ｂｒパターン）を検出。
Figure 0004093966
（実施例４５）
Figure 0004093966
１−［６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２−メトキシ−エタノン（１０ｐ）
１−［６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２−メトキシ−エタノン１０ｐは、６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルバルデヒド１０ｆとリチオメチルメチルエーテルから、実施例４４に記載の手順によって調製する。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４１２、４１４（Ｍ＋、Ｂｒパターン）を検出。
（実施例４６）
Figure 0004093966
２−ベンジルオキシ−１−［６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−エタノン（１０ｑ）
ステップＡ：２−ベンジルオキシ−１−［６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−エタノール１０ｒ
ベンジルオキシメチルリチウムのＴＨＦ溶液（２ｍＬ、ｎ−Ｂｕ３ＳｎＣＨ２ＯＢｎ（５０５ｍｇ、１．２３ミリモル）とｎ−ＢｕＬｉ（０．４９ｍＬ、１．２２ミリモル、２．５Ｍのヘキサン溶液）とから、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９７８年、第１００巻、１４８１ページに報告されている手順によって調製）に、−７８℃で、６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルバルデヒド１０ｆ（５１ｍｇ、０．１４ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を加える。得られる溶液を−７８℃で１時間攪拌する。反応液を、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液を用いて失活させ、ＥｔＯＡｃでの抽出にかける。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１００％ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２中３％ＭｅＯＨ）によって精製すると、所望の生成物（４６ｍｇ、６８％）が得られる。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４９０、４９２（Ｍ＋、Ｂｒパターン）を検出。
ステップＢ：２−ベンジルオキシ−１−［６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−エタノン１０ｑ
標題化合物は、反応混合物を、チオ硫酸ナトリウム五水和物を含有するＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で処理しないことを除き、実施例４２ステップＢに記載の手順によって、２−ベンジルオキシ−１−［６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−エタノール１０ｒから調製する。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４８８、４９０（Ｍ＋、Ｂｒパターン）を検出。
Figure 0004093966
（実施例４７）
Figure 0004093966
１−［６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２−メタンスルホニル−エタノン（１０ｓ）
ステップＡ：１−［６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２−メタンスルホニル−エタノール１０ｔ
メチルスルホン（６５ｍｇ、０．６８ミリモル）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉの溶液（０．２７ｍＬ、０．６８ミリモル、２．５Ｍのヘキサン溶液）を加える。５分間攪拌した後、ＨＭＰＡ（０．１ｍＬ）を加える。さらに１０分間攪拌した後、６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルバルデヒド１０ｆ（２６ｍｇ、０．０６９ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加える。得られる溶液を−７８℃で１．５時間攪拌する。反応液を、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液を用いて失活させ、室温に温め、ＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中３％ＭｅＯＨ）によって精製して、粗製の所望の生成物（３１ｍｇ、９６％）を得、これをそれ以上精製せずにそのまま使用する。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４６２、４６４（Ｍ＋、Ｂｒパターン）を検出。
ステップＢ：１−［６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２−メタンスルホニル−エタノン１０ｓ
標題化合物は、反応混合物を、チオ硫酸ナトリウム五水和物を含有するＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で処理しないことを除き、実施例４２ステップＢに記載の手順によって、１−［６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２−メタンスルホニル−エタノール１０ｔから調製する。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４６０、４６２（Ｍ＋、Ｂｒパターン）を検出。
Figure 0004093966
（実施例４８）
Figure 0004093966
１−［６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−エタン−１，２−ジオール（１０ｕ）
ステップＡ：１−［６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２−（イソプロポキシ−ジメチル−シラニル）−エタノール１０ｖ
Ｍｇとクロロメチルジメチルイソプロポキシシランから調製したグリニャール試薬（Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．１９９２年、第６９巻、９６ページ）［４．４ｍＬ、３．２６ミリモル、０．７４Ｍ溶液（純度９０％ベース）］のＴＨＦ溶液に、−７８℃で、６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルバルデヒド１０ｆ（２００ｍｇ、０．５４ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加える。−７８℃で１時間攪拌した後、反応液を、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液を用いて失活させ、ＥｔＯＡｃでの抽出にかける。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、粗製の所望の生成物を得、これをそれ以上精製せずにそのまま使用する。
ステップＢ：１−［６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−エタン−１，２−ジオール１０ｕ
粗製の１−［６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−２−（イソプロポキシ−ジメチル−シラニル）−エタノール１０ｖの入ったＭｅＯＨ−ＴＨＦ（５ｍＬ−５ｍＬ）に、室温でＫＨＣＯ３（５４ｍｇ、０．５４ミリモル）、ＫＦ（７４ｍｇ、１．２７ミリモル）、及びＨ２Ｏ２の３０％水溶液（０．２０ｍＬ）を加える。室温で３．５時間攪拌した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃでの抽出にかける。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中８％〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製すると、所望の生成物（７４ｍｇ、３４％）が得られる。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４００、４０２（Ｍ＋、Ｂｒパターン）を検出。
Figure 0004093966
（実施例４９）
Figure 0004093966
［６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−ピリジン−２−イル−メタノール（１０ｗ）
２−ブロモピリジン（０．１０ｍＬ、１．０４ミリモル）の−７８℃のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（０．３９ｍＬ、０．９８ミリモル、２．５Ｍのヘキサン溶液）を加える。−７８℃で１０分間攪拌した後、６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルバルデヒド１０ｈ（２５ｍｇ、０．０６４ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加える。得られる反応混合物を−７８℃で１．５時間攪拌し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液で失活させ、ＥｔＯＡｃでの抽出にかける。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中２．５％ＭｅＯＨ）によって精製すると、所望の生成物（１８ｍｇ、６２％）が得られる。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４６１、４６３（Ｍ＋、Ｂｒパターン）を検出。
Figure 0004093966
（実施例５０）
Figure 0004093966
（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−（４−フルオロ−６−オキサゾール−５−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アミン（１０ｘ）
ステップＡ：［６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−（２−メタンスルホニル−エチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−メタノール１０ｙ
６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−（２−メタンスルホニル−エチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル１１ｃｃ（０．３００ｇ、０．５９４ミリモル）を、Ｎ２中で、ＥｔＯＨ（６ｍｌ）とＴＨＦ（４ｍｌ）の混合物中に懸濁させる。ＮａＢＨ４（０．１１２ｇ、２．９７ミリモル）を加える。約４日間攪拌した後、反応混合物のｐＨが７になるまでＡｃＯＨを加えて、反応混合物を失活させる。反応混合物を減圧下で濃縮乾燥し、残渣を酢酸エチルと水とに分配する。各層を分離し、有機層を水（３回）、ブラインで洗浄し、乾燥させる（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下で有機層を濃縮していくと、白色の沈殿が生成し、これを濾過によって収集すると、純粋な所望の生成物０．２２５ｇ（７９％）が得られる。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４７８、４７６（Ｍ＋Ｂｒパターン）を検出。
ステップＢ：６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−（２−メタンスルホニル−エチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルバルデヒド１０ｚ
［６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−（２−メタンスルホニル−エチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−メタノール１０ｙ（０．０５０、０．１０５ミリモル）を、Ｎ２で１：１のＴＨＦ：アセトン（２ｍｌ）中に溶解させ、ＭｎＯ２（０．０４６ｇ、０．５２４ミリモル）を加える。反応混合物を室温で１６時間、次いで５５℃で５時間攪拌する。追加のＭｎＯ２（０．０４６ｇ、０．５２４ミリモル）を加え、反応混合物を５５℃で２時間攪拌する。反応混合物を濃縮乾燥し、残渣を１０：１の塩化メチレン：ＭｅＯＨ中に溶解させる。溶液を、１０：１の塩化メチレン：ＭｅＯＨを溶離液として、シリカゲル充填物を通して濾過する。得られる濾液を減圧下で濃縮すると、所望の生成物４１ｍｇ（８２％）が明黄色の固体として得られる。
ステップＣ：（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−（４−フルオロ−６−オキサゾール−５−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アミン１０ｘ
６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−（２−メタンスルホニル−エチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルバルデヒド１０ｚ（０．０２５ｇ、０．０５３ミリモル）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）に懸濁させ、Ｋ２ＣＯ３（０．０１５ｇ、０．１０５ミリモル）を加えた後、トシルメチルイソシアニド（０．０１１ｇ、０．０５８ミリモル）を加える。反応混合物をＮ２中で１６時間加熱還流する。冷却した後、追加のイソシアン酸トシルメチル（０．０１１ｇ、０．０５８ミリモル）を加え、反応混合物をＮ２中で１６時間加熱還流する。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、酢酸エチルに溶解させる。有機溶液を水及びブラインで洗浄する。水性の洗液を合わせて酢酸エチルでの抽出にかける。有機抽出物を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮する。２０：１の塩化メチレン：ＭｅＯＨを溶離液とするフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、４ｍｇ（１８％）の所望の生成物１０ｘと、１ｍｇ（４％）の（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−［４−フルオロ−１−（２−メタンスルホニル−エチル）−６−オキサゾール−５−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−アミンが得られる。
（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−（４−フルオロ−６−オキサゾール−５−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−アミン１０ｘ。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４０９、４０７（Ｍ＋Ｂｒパターン）を検出。
Figure 0004093966
（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−［４−フルオロ−１−（２−メタンスルホニル−エチル）−６−オキサゾール−５−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−アミン。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ５１５、５１３（Ｍ＋Ｂｒパターン）を検出。
Figure 0004093966
（実施例５１）
Figure 0004093966
（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−［４−フルオロ−６−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−アミン（１０ａａ）
ステップＡ：（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−｛４−フルオロ−１−（２−メタンスルホニル−エチル）−６−［４−（トルエン−４−スルホニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−５−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−アミン１０ｂｂ
６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−（２−メタンスルホニル−エチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルバルデヒド１０ｚ（０．０５０ｇ、０．１０７ミリモル）を、Ｎ２中でＥｔＯＨ（０．５ｍｌ）に懸濁させ、トシルメチルイソシアニド（０．０２０ｇ、０．１０５ミリモル）を加えた後、触媒のＮａＣＮ（約１ｍｇ）を加える。２時間後、溶解性を促進するために２ｍｌのＴＨＦを加える。室温で１６時間攪拌した後、別の当量のトシルメチルイソシアニド（０．０２０ｇ、０．１０５ミリモル）を加える。８時間後、減圧下で反応混合物を濃縮し、次の反応で使用する。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ６７１、６６９（Ｍ＋Ｂｒパターン）を検出。
ステップＢ：（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−［４−フルオロ−６−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］−アミン１０ａａ
密閉された圧力管中で、（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−｛４−フルオロ−１−（２−メタンスルホニル−エチル）−６−［４−（トルエン−４−スルホニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−５−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−アミン１０ｂｂ（０．０７２ｇ、０．１０７ミリモル）をＮＨ３の２．０Ｍ ＭｅＯＨ溶液２．４ｍｌで処理する。次いで、反応混合物を攪拌しながら２０時間かけて９０℃に加熱し、室温で３日間さらに攪拌する。反応混合物を丸底フラスコに移し、減圧下で濃縮する。１０：１の塩化メチレン：ＭｅＯＨを溶離液とするフラッシュカラムクロマトグラフィーによって２回精製した後、塩化メチレン、次いでジエチルエーテルで順次摩砕すると、所望の生成物３ｍｇ（７％）が得られる。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４０８、４０６（Ｍ＋Ｂｒパターン）を検出。
Figure 0004093966
（実施例５２）
Figure 0004093966
６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−クロロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド（１０ｃｃ）
ステップＡ：３−クロロ−２，４−ジフルオロ−５−ニトロ−安息香酸２ａ
濃Ｈ２ＳＯ４（１６ｍＬ）と発煙硝酸（０．８５ｍＬ、２０．３ミリモル）の攪拌した溶液に、３−クロロ−２，４−ジフルオロ−安息香酸１ａ（３．００ｇ、１５．６ミリモル）を加える。３時間後、沈殿が生成する。黄色のスラリーを氷水（１００ｍＬ）中に注ぐ。水性の混合物をジエチルエーテル（３回）での抽出にかける。有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮すると、純粋な所望の生成物３．５０ｇ（９５％）が淡黄色の固体として得られる。
ステップＢ：４−アミノ−３−クロロ−２−フルオロ−５−ニトロ−安息香酸３ａ
３−クロロ−２，４−ジフルオロ−５−ニトロ−安息香酸２ａ（３．５ｇ、１４．７ミリモル）の水（１６ｍＬ）溶液に、攪拌しながら０℃で水酸化アンモニウムの溶液（６．８８ｇ、水中に約３０％、５８．９ミリモル）を加える。水酸化アンモニウムを加え終えたら、反応混合物を室温に温める。５時間後、反応混合物を０℃に冷却し、反応混合物のｐＨがほぼ０になるまで濃ＨＣｌを慎重に加える。固体を濾過によって収集し、水及びジエチルエーテルで洗浄する。固体をＭｅＯＨ及びＥｔＯＡｃ溶液として丸底フラスコに移し、減圧下で濃縮すると、２．９６ｇの黄色の固体が得られる。濾液をジエチルエーテルと水とに分配し、有機層をブラインで洗浄する。有機抽出物を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、０．６５ｇの生成物を得る。合計３．６１ｇ（１０４％）の純粋な所望の生成物が回収され、それをそれ以上精製せずに次に持ち越す。
ステップＣ：４−アミノ−３−クロロ−２−フルオロ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル４ａ
４−アミノ−３−クロロ−２−フルオロ−５−ニトロ−安息香酸３ａ（３．６１ｇ、１５．４ミリモル）をＴＨＦ（３０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かして攪拌した溶液に、ＴＭＳジアゾメタン（９．２３ｍＬ、２．０Ｍヘキサン溶液、１８．５ミリモル）を加える。反応が完了した後、反応混合物を回転蒸発装置にかけて、酢酸をトラップに入れる。回収した油状の固体をジエチルエーテルで摩砕して、黄色の固体１．５１ｇを得る。濾液を濃縮し、ジエチルエーテルで摩砕して、黄色の固体をさらに０．６９ｇ得る。合計２．２０ｇ（５７％）の純粋な所望の生成物が回収される。
ステップＤ：４−アミノ−３−クロロ−５−ニトロ−２−フェニルアミノ−安息香酸メチルエステル５ｃ
４−アミノ−３−クロロ−２−フルオロ−５−ニトロ−安息香酸メチルエステル４ａ（２．２０ｇ、８．８４ミリモル）をＭｅＯＨ（９．４ｍＬ）に懸濁させ、アニリン（３．２２ｍＬ、３５．４ミリモル）を加える。窒素雰囲気中で、反応混合物を攪拌しながら加熱還流する。１９時間後、反応が完了する。反応混合物に蒸留水（３．２２ｍＬ）を加え、１時間還流を続ける。反応混合物を氷浴中で２０分間かけて０℃まで冷却する。反応混合物を濾過し、３：１０の蒸留水／ＭｅＯＨ（合計６５ｍＬ）、次いでＭｅＯＨで洗浄する。固体をＣＨ２Ｃｌ２で溶解させ、減圧下で濃縮すると、純粋な所望の生成物２．４０ｇ（８４％）が得られる。ＭＳ ＡＰＣＩ（−）ｍ／ｚ３２０．３（Ｍ−１）を検出。
ステップＥ：４，５−ジアミノ−３−クロロ−２−フェニルアミノ−安息香酸メチルエステル６ｂ
４−アミノ−３−クロロ−５−ニトロ−２−フェニルアミノ−安息香酸メチルエステル５ｃ（０．５０ｇ、１．５５ミリモル）を２：１のＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ（１５．５ｍＬ）に溶解させる。ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（１５ｍＬ）、Ｚｎ粉末（１．０２ｇ、１５．６ミリモル）、及びＴＨＦ（１０ｍＬ）を加える。２０時間攪拌した後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２／ＴＨＦ及び水で希釈する。有機層を水（３回）で洗浄する。有機抽出物を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮する。固体をエーテルで摩砕すると、純粋な所望の生成物０．３２ｇ（７０％）が得られる。
ステップＦ：７−クロロ−６−フェニルアミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル７ｃ
４，５−ジアミノ−３−クロロ−２−フェニルアミノ−安息香酸メチルエステル６ｂ（０．３２ｇ、１．０９ミリモル）及び酢酸ホルムアミジン（７２ｍｇ、１．６４ミリモル）の入ったＥｔＯＨ（３６ｍＬ）を攪拌しながら８０℃に加熱する。４４時間後、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（３回）、飽和ＮａＨＣＯ３、及びブラインで洗浄する。有機抽出物を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮すると、純粋な所望の生成物０．３３ｇ（９９％）が固体として得られる。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ３０２．３（Ｍ＋１）を検出。
ステップＧ：６−（４−ブロモ−フェニルアミノ）−７−クロロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル８ｇ
７−クロロ−６−フェニルアミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル７ｃ（０．３２７ｇ、１．０８ミリモル）をＤＭＦ（１６ｍＬ）に溶解させ、ＮＢＳ（０．１９３ｇ、１．０８ミリモル）を加える。１時間後、ＮａＨＳＯ３の飽和水溶液を加えて反応混合物を失活させる。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦと水とに分配する。有機層を水及びブラインで洗浄する。有機抽出物を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮する。回収した固体をエーテルで摩砕すると、純粋な所望の生成物０．２２５ｇ（５４％）が得られる。ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３８２、３８４（Ｍ＋、Ｂｒパターン）を検出。
ステップＨ：６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−クロロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル１０ｄｄ
６−（４−ブロモ−フェニルアミノ）−７−クロロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル８ｇ（０．２２５ｇ、０．５９１ミリモル）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、ＮＣＳ（７９ｍｇ、０．５９１ミリモル）を加える。ＮＣＳが溶解状態になった後、濃ＨＣｌ（０．００５ｍＬ、０．０５９ミリモル）を加える。２時間後、反応混合物に重炭酸ナトリウム、水、及びＮａＨＳＯ３を加える。固体を濾過し、水及びエーテルで洗浄すると、純粋な所望の生成物０．１４１ｇ（５７％）が黄褐色の固体として得られる。ＭＳ ＡＰＣＩ（−）ｍ／ｚ４１４、４１６（Ｍ−、Ｂｒパターン）を検出。
ステップＩ：６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−クロロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル１０ｅｅ
６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−クロロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル１０ｄｄ（０．１４１ｇ、０．３４ミリモル）、炭酸カリウム（０．１４１ｇ、１．０２ミリモル）、及びヨードメタン（０．０６３ｍＬ、１．０２ミリモル）をジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させる。２０時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（３回）、炭酸カリウム、及びブラインで洗浄する。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して褐色の油にする。Ｎ３及びＮ１アルキル化型の位置異性体をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって分離する。Ｎ３アルキル化型位置異性体の回収量は、２０．４ｍｇ（２８％）である。ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４２８、４３０（Ｍ＋、Ｂｒパターン）を検出。
ステップＪ：６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−クロロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸１０ｆｆ
６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−クロロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル１０ｅｅ（２１ｍｇ、０．０４８ミリモル）を２：１のＴＨＦ／水（１．２ｍＬ）中に溶解させ、ＮａＯＨ（０．１９０ｍＬ、１．０Ｍの水溶液、０．１９０ミリモル）を加える。４時間攪拌した後、反応液を水で希釈し、１．０ＭのＨＣｌを加えてｐＨ２に酸性化する。次いで混合物を３：１のＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（３回）での抽出にかけ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると、所望の生成物が白色の固体として定量的な収量で得られる。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４１４、４１６（Ｍ＋、Ｂｒパターン）を検出。
ステップＫ：６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−クロロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ビニルオキシ−エトキシ）−アミド１０ｇｇ
６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−クロロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸１０ｆｆ（３２ｍｇ、０．０７７ミリモル）、Ｏ−（２−ビニルオキシ−エチル）−ヒドロキシルアミン（０．０１０ｍＬ、０．０９２ミリモル）、ＨＯＢｔ（１３ｍｇ、０．０９３ミリモル）、トリエチルアミン（０．０１１ｍＬ、０．０７７ミリモル）、及びＥＤＣＩ（１９ｍｇ、０．１０ミリモル）をジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気中かつ室温で２４時間攪拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（３回）、１０％の炭酸カリウム（２回）、飽和塩化アンモニウム、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮すると、純度８５％の材料が３９ｍｇ得られる。ＭＳ ＡＰＣＩ（−）ｍ／ｚ４９７、５０１（Ｍ−、Ｂｒパターン）を検出。
ステップＬ：６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−クロロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド１０ｃｃ
６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−クロロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸１０ｇｇ（２−ビニルオキシ−エトキシ）−アミド（３９ｍｇ、０．０７８ミリモル）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中懸濁液に、塩酸（０．７８ｍＬ、１．０Ｍの水溶液、０．７８ミリモル）を加える。１時間後、反応混合物を中和してｐＨ７にし、減圧下で濃縮する。固体をＥｔＯＡｃに溶解させ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー（２０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）にかけると、純粋な生成物９ｍｇ（２３％）が得られる。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ４７３、４７５（Ｍ＋、Ｂｒパターン）を検出。
Figure 0004093966
（実施例５３）
Figure 0004093966
６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド（１０ｈｈ）
上記化合物は、ステップＩが省かれることを除き、実施例５２と同様に調製する。ＭＳ ＡＰＣＩ（−）ｍ／ｚ４５７、４６１（Ｍ−、Ｂｒパターン）を検出。
Figure 0004093966
（実施例５４）
Figure 0004093966
６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド（１０ｉｉ）
ステップＡ：４，５−ジアミノ−３−フルオロ−２−フェニルアミノ−安息香酸メチルエステル６ｃ
４−アミノ−３−フルオロ−５−ニトロ−２−フェニルアミノ−安息香酸メチルエステル２６ａ（１１．４４ｇ、３７．４８ミリモル）をエタノール（４００ｍＬ）に懸濁させ、ギ酸アンモニウム（１１．８０ｇ、１８７．０ミリモル）及び２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１０．００ｇ、１８．７９ミリモル）を加える。反応混合物をＮ２中かつ９５℃で３０分間攪拌する。反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、エタノールですすぐ。減圧下で濾液を濃縮すると、純粋な所望の生成物９．６３ｇ（９３％）が赤紫色の固体として得られる。ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ２７６（Ｍ＋１）を検出。
ステップＢ：７−フルオロ−２−メチル−６−フェニルアミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル３１ａ
４，５−ジアミノ−３−フルオロ−２−フェニルアミノ−安息香酸メチルエステル６ｃ（０．２０ｇ、０．７３ミリモル）をエタノール（３ｍＬ）に懸濁させ、ＨＣｌの５Ｍ水溶液（１ｍＬ、５．００ミリモル）を加える。反応混合物をＮ２中で還流させ、次いで２，４−ペンタンジオン（０．１５０ｍＬ、１．４５ミリモル）を加える。反応混合物を還流させながら６０分間攪拌する。反応混合物を室温に冷却し、反応混合物のｐＨが７になるまでＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で処理し、次いで減圧下で濃縮して乾燥させる。残渣を酢酸エチル及び水で希釈し、分液漏斗に注ぎ、各層を分離する。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮する。赤色の固体残渣をジエチルエーテルで摩砕すると、淡褐色の固体と赤色の濾液が得られる。固体を収集し、ジエチルエーテルで洗浄すると、純粋な所望の生成物０．２０ｇ（９１％）が淡褐色の固体として得られる。ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ３００（Ｍ＋１）を検出。
ステップＣ：６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−２−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド１０ｉｉ
７−フルオロ−２−メチル−６−フェニルアミノ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル３１ａを、すでに述べた臭素化、塩素化、加水分解、結合、及び加水分解手順によって変換すると、純粋な所望の生成物がオフホワイトの固体として得られる。ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４５７、４５９（Ｍ＋、Ｂｒパターン）を検出。
Figure 0004093966
（実施例５５）
Figure 0004093966
６−（４−シアノ−２−メチル−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド（１１ｙｙ）
ステップＡ：７−フルオロ−６−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル１０ｊｊ
窒素雰囲気中で、７−フルオロ−６−ｏ−トリルアミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル７ａ（１．４７ｇ、４．９２ミリモル）を、１：１のＴＨＦ：ＭｅＯＨ混合物（４４ｍｌ）中に懸濁させ、−７８℃に冷却する。ＮＩＳ（１．６６ｇ、７．３９ミリモル）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を加えた後、ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．８７ｇ、９．８４ミリモル）のＭｅＯＨ（２ｍｌ）溶液を加える。３０分後、反応混合物を０℃に温め、１ｍｌの塩化メチレンを加える。反応液を攪拌しながら１６時間かけてゆっくりと室温に温める。Ｎａ２Ｓ２Ｏ４の１０％溶液を加えて反応混合物を失活させる。次いで、反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈し、各層を分離する。水層を酢酸エチルでの抽出にかける。有機抽出物を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮する。回収した固体をＭｅＯＨで摩砕すると、純粋な所望の生成物１．４５ｇ（６９％）が得られる。ＭＳ ＥＳＩ（＋）ｍ／ｚ４２６（Ｍ＋ｌ）を検出。ＭＳ ＥＳＩ（−）ｍ／ｚ４２４（Ｍ−１）を検出。
ステップＢ：７−フルオロ−６−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル１０ｋｋ
７−フルオロ−６−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル１０ｊｊ（０．２００ｇ、０．４７０ミリモル）を、Ｎ２中でＤＭＦ（２ｍｌ）に懸濁させ、氷水浴中で０℃に冷却する。ＮａＨ（６０％の油中分散液、０．０１８ｇ、０．４７０ミリモル）を加える。１０分後、反応混合物を室温に温め、３０分間攪拌する。０℃に冷却した後、ＳＥＭＣｌ（０．０８７ｍｌ、０．４９４ミリモル）を加え、反応液を、攪拌しながら一晩かけて室温に温める。水及びブラインを加えて反応混合物を失活させる。反応混合物を酢酸エチルでの抽出にかける。有機抽出物を合わせて水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮する。１：１のヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、Ｎ１及びＮ３異性体の１：１混合物としての所望の生成物０．１８２ｇ（７０％）が白色の泡として得られる。
ステップＣ：６−（４−シアノ−２−メチル−フェニルアミノ）−７−フルオロ−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル１０ｌｌ
７−フルオロ−６−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル１０ｊｊの１：１のＮ１：Ｎ３異性体混合物（０．０６０ｇ、０．１０８ミリモル）を１ｍｌのＤＭＦに溶かした、Ｎ２中かつ室温の攪拌溶液に、ｄｐｐｆ（２ｍｇ、０．００４ミリモル）を加えた後、Ｐｄ２ｄｂａ３（２ｍｇ、０．００２ミリモル）及びＺｎ（ＣＮ）２（８ｍｇ、０．０６５ミリモル）（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９９年、第４０巻、８１９３〜８１９５ページ）を加える。反応混合物を４５分間かけて１２０℃に加熱する。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ：濃ＮＨ４ＯＨ：水の４：１：５混合物５ｍｌを加えて失活させる。水層を酢酸エチルでの抽出にかける。有機抽出物を合わせて水（３回）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮する。１：１のヘキサン：酢酸エチルを溶離液とするフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、Ｎ１及びＮ３異性体の１：１混合物としての所望の生成物３８ｍｇ（７７％）が得られる。ＡＰＣＩ ＭＳ（＋）ｍ／ｚ４５５（Ｍ＋１）を検出。
ステップＤ：６−（４−シアノ−２−メチル−フェニルアミノ）−７−フルオロ−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸１０ｍｍ
６−（４−シアノ−２−メチル−フェニルアミノ）−７−フルオロ−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル１０ｌｌ（３１ｍｇ、０．０６８ミリモル）の１：１のＮ１：Ｎ３異性体混合物は、前に述べたように、水酸化ナトリウムと共に加水分解して、所望の生成物２６ｍｇ（８７％）を得る。
ステップＥ：６−（４−シアノ−２−メチル−フェニルアミノ）−７−フルオロ−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド１１ｚｚ
６−（４−シアノ−２−メチル−フェニルアミノ）−７−フルオロ−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸１０ｍｍ（２６ｍｇ、０．０５９ミリモル）の１：１のＮ１：Ｎ３異性体混合物は、前に述べたように、ＥＤＣＩ及びシクロプロピルメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と結合させて、所望の生成物２８ｍｇ（９３％）を得る。ＡＰＣＩ ＭＳ（＋）ｍ／１ｚ５１０（Ｍ＋１）を検出。
ステップＦ：６−（４−シアノ−２−メチル−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド１１ｙｙ
６−（４−シアノ−２−メチルフェニルアミノ）−７−フルオロ−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド１１ｚｚの１：１のＮ１：Ｎ３異性体混合物（２８ｍｇ、０．０５５ミリモル）の０．５ｍｌのＥｔＯＨ中スラリーに、０．５ｍｌの１０％ＨＣｌを加える。反応混合物を攪拌しながら一晩かけて５０℃に加熱する（Ｗｈｉｔｔｅｎら、ＪＯＣ１９８６年、第５１巻、１８９１〜１８９４ページ）。１０％ＨＣｌをさらに０．５ｍｌ加え、反応混合物を７０℃で終夜攪拌する。反応混合物を室温に冷却し、１．５ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨを用いてｐＨ約８に中和する。反応混合物を酢酸エチルでの抽出にかけ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、回転異性体混合物としての純度９０％の生成物１４ｍｇ（６０％）が得られる。ＭＳ ＡＰＣＩ（＋）ｍ／ｚ３８０（Ｍ＋ｌ）を検出。ＭＳ ＡＰＣＩ（−）ｍ／ｚ３７８（Ｍ−１）を検出。
Figure 0004093966
（実施例５６）
Figure 0004093966
６−（４−エチニル−２−メチル−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド１１ａａａ
ステップＡ：７−フルオロ−６−（２−メチル−４−トリメチルシラニルエチニル−フェニルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド１１ｂｂｂ
７−フルオロ−６−（４−ヨード−２−メチル−フェニルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド１１ｃｃｃ（０．０２５ｇ、０．０５２ミリモル）を１：１のアセトニトリル／トリエチルアミン（０．５０ｍＬ）に溶解させる。エチニル−トリメチルシラン（０．０１３ｍＬ、０．０９２ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．００４ｇ、０．００６ミリモル）、及びＣｕＩ（０．００２ｇ、０．０１１ミリモル）を順次加え、反応混合物をＮ２中かつ６０℃で１時間攪拌する。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮する。残渣をＦＣＣ（２０：１の塩化メチレン：メタノールを溶離液とする）によって精製すると、所望の生成物０．０２０ｇ（８７％）が得られる。
ステップＢ：６−（４−エチニル−２−メチル−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド１１ａａａ
７−フルオロ−６−（２−メチル−４−トリメチルシラニルエチニル−フェニルアミノ）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸シクロプロピルメトキシ−アミド１１ｂｂｂ（０．０２０ｇ、０．０４４ミリモル）をテトラヒドロフラン（０．５０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を０℃に冷却する。ＴＢＡＦ（５０ｕＬ、０．０５０ミリモル、１Ｍのテトラヒドロフラン溶液）を加える。反応混合物を室温に温め、追加のＴＢＡＦ（２５ｕＬ、０．０２５ミリモル、１Ｍのテトラヒドロフラン溶液）を加える。反応混合物をＮ２中かつ５０℃で２時間攪拌する。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏを数滴加え、次いで減圧下で濃縮する。残渣をＦＣＣ（２０：１の塩化メチレン：メタノールを溶離液とする）によって精製すると、純粋な所望の生成物０．０１１ｇ（６５％）が得られる。ＭＳ ＡＰＣＩ（−）ｍ／ｚ３７７（Ｍ−１）を検出。
Figure 0004093966
本発明、並びにそれを製造し、使用する方式及び方法は、今回、本発明が属する業界の技術者が、本発明を製造し、使用できるようになるよう、十分、明解、簡潔、かつ正確な用語で記載している。前述の事項は本発明の好ましい実施形態を述べていること、並びに特許請求の範囲に述べる本発明の意図又は範囲から逸脱することなく変更を行ってよいことは理解されよう。本発明であるとみなす主題事項を個々に指摘し、明瞭に主張するために、本明細書に特許請求の範囲を添付する。

Claims (19)

  1. 次式のベンゾイミダゾール化合物
    Figure 0004093966
    若しくは薬剤として許容されるその塩、又は溶媒和化合物
    ［式中、
    Ｒ１、Ｒ２、及びＲ９は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、及びＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｊ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロアリール、−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロシクリル、及び−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択され、
    各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１個〜５個の基によって任意選択で置換されており、
    Ｒ３は、水素、トリフルオロメチル、及びＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ””、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ””、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ””、−Ｓ（Ｏ）Ｒ””、−ＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＯＲ’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１個〜５個の基によって任意選択で置換されており；
    Ｒ’、Ｒ”、及びＲ”’は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、アリール、及びアリールアルキルからそれぞれ独立に選択されており；
    Ｒ””は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、アリール、及びアリールアルキルから選択されており；或いは
    Ｒ’、Ｒ”、Ｒ”’、又はＲ””のうちのいずれか２個は、結合相手の原子と一緒になって、４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール環、又は複素環を形成していてよく、これらの環はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１個〜３個の基によって任意選択で置換されており；或いは
    Ｒ３及びＲ４は、結合相手の原子と一緒になって、４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール環、又は複素環を形成していてよく、これらの環はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ””、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ””、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２Ｒ””、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＯＲ’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１個〜３個の基によって任意選択で置換されており；或いは
    Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルを表し；或いは
    Ｒ４及びＲ５は、結合相手の原子と一緒になって、４〜１０員の炭素環、ヘテロアリール環、又は複素環を形成していてよく、これらの環はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ””、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ””、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２Ｒ””、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＯＲ’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１個〜３個の基によって任意選択で置換されており；
    Ｒ６は、トリフルオロメチル、及びＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから選択され、各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ””、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ””、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ２Ｒ””、−ＮＲ’Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＯＲ’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１個〜５個の基によって任意選択で置換されており；
    Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルから選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１個〜５個の基によって任意選択で置換されており；
    Ａは、ＯＲ３又はＮＲ４ＯＲ３から選択されており；
    Ｒ８は、水素、−ＳＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、及びＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｊ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−アリール、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロアリール、−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロシクリル、及び−ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−ヘテロシクリルから選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１個〜５個の基によって任意選択で置換されており；
    ｍは、０、１、２、３、４、又は５であり；
    ｊは、１又は２である］。
  2. 次式
    Figure 0004093966
    である、請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ７がＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルアルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、又はＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルアルキルであり、このそれぞれが、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１〜３個の基によって任意選択で置換されていてよく、
    Ｒ９が水素又はハロゲンであり；
    Ｒ１がＣ１〜Ｃ１０アルキル又はハロゲンであり、
    Ｒ８が−ＯＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒである、請求項２記載の化合物。
  4. Ｒ９がフルオロである、請求項３記載の化合物。
  5. Ｒ１がメチル又はクロロである、請求項２記載の化合物。
  6. Ｒ８がクロロ又はブロモである、請求項５記載の化合物。
  7. ＡがＮＲ４ＯＲ３である、請求項３記載の化合物。
  8. Ｒ７がＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、又はＣ３〜Ｃ７シクロアルキルアルキルであり、このそれぞれが、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ４ＳＯ２Ｒ６、−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ３、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立に選択された１〜３個の基によって任意選択で置換されていてよく、
    Ｒ１がＣ １ 〜Ｃ １０ アルキル又はハロゲンであり、
    Ｒ８が−ＯＣＦ３、Ｃｌ、又はＢｒであり、
    Ｒ９がフルオロ又はクロロである請求項２記載の化合物。
  9. ＡがＮＲ４ＯＲ３及びＲ４がＨである請求項８記載の化合物。
  10. ６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド又は薬剤として許容されるその塩から選択される請求項２に記載の化合物。
  11. ６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−アミド又は薬剤として許容されるその塩から選択される請求項２に記載の化合物。
  12. ６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド又は薬剤として許容されるその塩から選択される請求項２に記載の化合物。
  13. ６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エトキシ）−アミド又は薬剤として許容されるその塩から選択される請求項２に記載の化合物。
  14. ６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−(テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル)−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド又は薬剤として許容されるその塩から選択される請求項２に記載の化合物。
  15. ６−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド又は薬剤として許容されるその塩から選択される請求項２に記載の化合物。
  16. ６−（２，４−ジクロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド又は薬剤として許容されるその塩から選択される請求項２に記載の化合物。
  17. 次式
    Figure 0004093966
    から選択されるベンゾイミダゾール化合物又は薬剤として許容されるその塩。
  18. 次式
    Figure 0004093966
    から選択されるベンゾイミダゾール化合物又は薬剤として許容されるその塩。
  19. 次式
    Figure 0004093966
    から選択されるベンゾイミダゾール化合物又は薬剤として許容されるその塩。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008019277A (ja) * 2002-03-13 2008-01-31 Array Biopharma Inc Ｍｅｋ阻害剤としてのｎ３アルキル化ベンズイミダゾール誘導体

Families Citing this family (244)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7235537B2 (en) * 2002-03-13 2007-06-26 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
JP2006514951A (ja) * 2002-12-13 2006-05-18 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション トロンボポエチン模倣物
ATE429250T1 (de) * 2003-02-26 2009-05-15 Kowa Co Mittel zur behandlung der allergischen kontaktdermatitis
MXPA06000921A (es) 2003-07-24 2006-03-30 Warner Lambert Co Derivados de benzamidazoles como inhibidores de mek.
US7538120B2 (en) * 2003-09-03 2009-05-26 Array Biopharma Inc. Method of treating inflammatory diseases
US7144907B2 (en) * 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
AR046411A1 (es) 2003-09-22 2005-12-07 S Bio Pte Ltd Derivados de bencimidazol. aplicaciones farmaceuticas
WO2005051302A2 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Array Biopharma Inc. Bicyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
US7517994B2 (en) * 2003-11-19 2009-04-14 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
US7732616B2 (en) * 2003-11-19 2010-06-08 Array Biopharma Inc. Dihydropyridine and dihydropyridazine derivatives as inhibitors of MEK and methods of use thereof
AU2004293026B2 (en) * 2003-11-21 2012-01-19 Array Biopharma Inc. AKT protein kinase inhibitors
US20050171182A1 (en) * 2003-12-11 2005-08-04 Roger Briesewitz Methods and compositions for use in the treatment of mutant receptor tyrosine kinase driven cellular proliferative diseases
EP1802579B1 (en) 2004-10-20 2013-11-20 Merck Serono SA Derivatives of 3-arylaminopyridine
AU2005311451A1 (en) * 2004-12-01 2006-06-08 Merck Serono Sa [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine derivatives for the treatment of hyperproliferative diseases
US7429667B2 (en) 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
SA06270141B1 (ar) * 2005-05-18 2009-11-15 اراي بيوفارما انك مثبطات حلقية غير متجانسة لـmek وطرق استخدامها
EP1904061B1 (en) * 2005-06-23 2018-12-26 Array Biopharma, Inc. SNAr PROCESS FOR PREPARING BENZIMIDAZOLE COMPOUNDS
TWI391380B (zh) 2005-06-23 2013-04-01 Array Biopharma Inc 製備苯并咪唑化合物之方法
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
AU2012261703B2 (en) * 2005-10-07 2015-08-13 Exelixis, Inc. Azetidines as MEK inhibitors for the treatment of proliferative diseases
WO2007044515A1 (en) * 2005-10-07 2007-04-19 Exelixis, Inc. Azetidines as mek inhibitors for the treatment of proliferative diseases
AU2013203939B2 (en) * 2005-10-07 2015-08-13 Exelixis, Inc. Azetidines as MEK inhibitors for the treatment of proliferative diseases
US7968108B2 (en) * 2005-10-25 2011-06-28 Metbro Distributing L.P. Hydrogen cyanamide pesticide formulations
US7572460B2 (en) * 2005-10-25 2009-08-11 Rodrigo Rodriguez-Kabana Hydrogen cyanamide pesticide formulations
TWI405756B (zh) 2005-12-21 2013-08-21 Array Biopharma Inc 新穎硫酸氫鹽
WO2007071951A1 (en) * 2005-12-21 2007-06-28 Astrazeneca Ab Tosylate salt of 6- (4-br0m0-2-chl0r0phenylamin0) -7-fluoro-n- (2-hydroxyethoxy) -3-methyl-3h-benzimi dazole- 5 - carboxamide , mek inhibitor useful in the treatment of cancer
CA2534243A1 (fr) 2006-01-25 2007-07-25 Hydro Quebec Particules d'oxyde metallique enrobees a faible taux de dissolution, procedes de preparation et utilisation dans les systemes electrochimiques
GB0601962D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Ucb Sa Therapeutic agents
WO2007121269A2 (en) 2006-04-11 2007-10-25 Ardea Biosciences, Inc. N-aryl-n'alkyl sulfamides as mek inhibitors
DE602007009663D1 (de) * 2006-04-18 2010-11-18 Ardea Biosciences Inc Pyridonsulfonamide und pyridonsulfamide als mek-hemmer
CA2656364C (en) 2006-07-06 2014-11-25 Array Biopharma Inc. Dihydrothieno pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
ATE493418T1 (de) 2006-07-06 2011-01-15 Array Biopharma Inc Dihydrofuropyrimidine als akt- proteinkinaseinhibitoren
MY147628A (en) 2006-07-06 2012-12-31 Array Biopharma Inc Cyclopenta [d] pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
US8063050B2 (en) 2006-07-06 2011-11-22 Array Biopharma Inc. Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
US8492378B2 (en) 2006-08-03 2013-07-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited GSK-3β inhibitor
EP2069359B1 (en) 2006-08-21 2014-11-12 Genentech, Inc. Aza-benzothiophenyl compounds and methods of use
AU2007286808B2 (en) * 2006-08-21 2012-12-06 Genentech, Inc. Aza-benzofuranyl compounds and methods of use
CN101583616B (zh) * 2006-08-21 2012-05-30 健泰科生物技术公司 氮杂苯并噻吩基化合物及使用方法
AU2007334402B2 (en) 2006-12-14 2014-02-13 Exelixis, Inc. Methods of using MEK inhibitors
JO2985B1 (ar) 2006-12-20 2016-09-05 Takeda Pharmaceuticals Co مثبطات كينازmapk/erk
JP2010523634A (ja) * 2007-04-13 2010-07-15 アストラゼネカ アクチボラグ Ａｚｄ２１７１およびａｚｄ６２４４またはｍｅｋ阻害剤ｉｉを含む併用療法
US8509487B2 (en) * 2007-04-19 2013-08-13 Avago Technologies General Ip (Singapore) Pte. Ltd. System and method for optically measuring a parameter of an object
WO2008157179A2 (en) 2007-06-12 2008-12-24 Genentech, Inc. N-substituted azaindoles and methods of use
US8618097B2 (en) 2007-07-05 2013-12-31 Array Biopharma, Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
US9409886B2 (en) 2007-07-05 2016-08-09 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
US8846683B2 (en) 2007-07-05 2014-09-30 Array Biopharma, Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as Akt protein kinase inhibitors
KR20150091196A (ko) 2007-07-05 2015-08-07 어레이 바이오파마 인크. Ａｋｔ 단백질 키나제 억제제로서의 피리미딜 시클로펜탄
GB0714384D0 (en) 2007-07-23 2007-09-05 Ucb Pharma Sa theraputic agents
WO2009050506A2 (en) * 2007-10-15 2009-04-23 Astrazeneca Ab Combination 059
ES2456966T3 (es) 2007-11-12 2014-04-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Inhibidores de MAPK/ERK cinasa
KR20100101666A (ko) 2007-12-19 2010-09-17 제넨테크, 인크. ８-아닐리노이미다조피리딘 및 항암제 및/또는 소염제로서의 이들의 용도
EP2690101B1 (en) 2007-12-19 2015-06-24 Genentech, Inc. 5-Anilinoimidazopyridines and Methods of Use
MX2010006331A (es) 2007-12-20 2010-07-05 Hoffmann La Roche Hidantoinas sustituidas como inhibidores de cinasa mek.
CA2708176A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 Genentech, Inc. Azaindolizines and methods of use
CN101932564B (zh) 2008-01-09 2012-12-26 阵列生物制药公司 作为akt蛋白激酶抑制剂的羟基化嘧啶基环戊烷类
BRPI0907372A2 (pt) 2008-01-09 2015-07-14 Array Biopharma Inc Pirimidil ciclopentano hidroxilado como inibidor de proteína quinase akt
WO2009093008A1 (en) 2008-01-21 2009-07-30 Ucb Pharma S.A. Thieno-pyridine derivatives as mek inhibitors
SA109300195B1 (ar) 2008-03-28 2013-04-20 Astrazeneca Ab تركيبة صيدلانية جديدة مضادة للسرطان
GB0811304D0 (en) 2008-06-19 2008-07-30 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
EP2293472A1 (en) 2008-06-23 2011-03-09 Panasonic Corporation Wireless communication base station apparatus and reference signal allocation method
BRPI0910200A2 (pt) 2008-07-01 2015-09-29 Genentech Inc composto, composição farmacêutica, método de inibir o crescimento de células anormais ou de tratar um distúrbio hiperproliferativo em um mamífero e método de tratar uma doença inflamatória em um mamífero
EP2310373A1 (en) 2008-07-01 2011-04-20 Genentech, Inc. Bicyclic heterocycles as mek kinase inhibitors
CN102099336B (zh) 2008-08-04 2013-11-06 默克专利有限公司 苯基氨基异烟酰胺化合物
CN101653607B (zh) * 2008-08-19 2013-02-13 鼎泓国际投资（香港）有限公司 含有肝细胞生长因子受体抑制剂和丝裂原细胞外激酶抑制剂的药物组合物及其用途
US8470819B2 (en) * 2008-11-03 2013-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzimidazole and aza-benzimidazole carboxamides
EP2346818B1 (en) 2008-11-10 2012-12-05 Bayer Intellectual Property GmbH Substituted sulphonamido phenoxybenzamides
JO3002B1 (ar) 2009-08-28 2016-09-05 Irm Llc مركبات و تركيبات كمثبطات كيناز بروتين
US8242260B2 (en) 2009-08-28 2012-08-14 Novartis Ag Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
US20120263714A1 (en) 2009-10-21 2012-10-18 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted halophenoxybenzamide derivatives
CA2777430A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted benzosulphonamides
CA2777304A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Marion Hitchcock Substituted benzosulphonamides
WO2011095807A1 (en) 2010-02-07 2011-08-11 Astrazeneca Ab Combinations of mek and hh inhibitors
EP2560640A1 (en) 2010-04-19 2013-02-27 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of a hsp90 inhibitory compounds and a egfr inhibitor
US8541596B2 (en) 2010-04-21 2013-09-24 Probiodrug Ag Inhibitors
KR20140117684A (ko) 2010-06-25 2014-10-07 노파르티스 아게 단백질 키나제 억제제로서의 헤테로아릴 화합물 및 조성물
AU2011285611B2 (en) 2010-08-05 2014-10-02 Case Western Reserve University Inhibitors of ERK for developmental disorders of neuronal connectivity
PE20140192A1 (es) 2010-10-06 2014-02-24 Glaxosmithkline Llc Derivados de bencimidazol como inhibidores de cinasa pi3
CA2816188A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Marion Hitchcock Substituted phenoxypyridines
CN102020651B (zh) 2010-11-02 2012-07-18 北京赛林泰医药技术有限公司 6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺mek抑制剂
AU2011349446C1 (en) 2010-12-22 2016-01-21 Fate Therapauetics, Inc. Cell culture platform for single cell sorting and enhanced reprogramming of iPSCs
WO2012085244A1 (fr) 2010-12-23 2012-06-28 Sanofi Derives de pyrimidinone, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique
KR20140021646A (ko) 2011-04-01 2014-02-20 제넨테크, 인크. Akt 억제제 화합물과 에를로티닙의 조합물, 및 사용 방법
CN103841976A (zh) 2011-04-01 2014-06-04 基因泰克公司 Akt和mek抑制剂化合物的组合及其使用方法
WO2012145503A1 (en) 2011-04-21 2012-10-26 Novartis Ag Pharmaceutical combinations
WO2012162293A1 (en) * 2011-05-23 2012-11-29 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitory compounds with mek inhibitors
CA2836364C (en) 2011-05-25 2021-01-26 Universite Paris Descartes Erk inhibitors for use in treating spinal muscular atrophy
WO2013013188A1 (en) 2011-07-21 2013-01-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic protein kinase inhibitors
WO2013019906A1 (en) 2011-08-01 2013-02-07 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and mek inhibitors
US10813630B2 (en) 2011-08-09 2020-10-27 Corquest Medical, Inc. Closure system for atrial wall
US10307167B2 (en) 2012-12-14 2019-06-04 Corquest Medical, Inc. Assembly and method for left atrial appendage occlusion
US10314594B2 (en) 2012-12-14 2019-06-11 Corquest Medical, Inc. Assembly and method for left atrial appendage occlusion
AU2012333092B2 (en) * 2011-08-31 2016-04-21 Novartis Ag Synergistic combinations of PI3K- and MEK-inhibitors
SG2014005029A (en) * 2011-09-01 2014-03-28 Novartis Ag Use of organic compound for the treatment of noonan syndrome
EP2570127A1 (en) 2011-09-16 2013-03-20 Sanofi Compositions and methods for treating cancer using PI3KB beta inhibitor and MAPK pathway inhibitor, including MEK and RAF inhibitors
KR102061917B1 (ko) 2011-10-14 2020-01-02 어레이 바이오파마 인크. 선택적인 herb2 저해제인 arry-380의 다형체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
EP2773345A1 (en) 2011-11-02 2014-09-10 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of hsp90 inhibitors with topoisomerase i inhibitors
US20140286902A1 (en) 2011-11-02 2014-09-25 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitors with platinum-containing agents
US9402831B2 (en) 2011-11-14 2016-08-02 Synta Pharmaceutical Corp. Combination therapy of HSP90 inhibitors with BRAF inhibitors
WO2013078191A1 (en) 2011-11-23 2013-05-30 Medimmune, Llc Binding molecules specific for her3 and uses thereof
WO2013082511A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 Genentech, Inc. Methods for overcoming tumor resistance to vegf antagonists
JP6158833B2 (ja) 2012-01-09 2017-07-05 アローヘッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ベータ−カテニン関連疾患を処置するための有機組成物
WO2013109142A1 (en) 2012-01-16 2013-07-25 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Combined pdk and mapk/erk pathway inhibition in neoplasia
CN103204825B (zh) 2012-01-17 2015-03-04 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的苯并噻唑化合物及其制备方法和用途
GB201201332D0 (en) 2012-01-26 2012-03-14 Imp Innovations Ltd Method
KR102088469B1 (ko) * 2012-03-20 2020-03-17 노파르티스 아게 Mek 억제제 및 igf1r 억제제의 병용 요법
EP2836873B1 (en) 2012-04-09 2020-03-11 Switch Materials, Inc. Switching materials, and compositions and methods for making same
EP2856222A4 (en) 2012-05-29 2016-01-27 Switch Materials Inc OPTICAL FILTER COMPRISING A VARIABLE TRANSMITTANCE LAYER
US20150267258A1 (en) 2012-05-31 2015-09-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Biomarkers for determining effective response of treatments of hepatocellular carcinoma (hcc) patients
AR091876A1 (es) * 2012-07-26 2015-03-04 Novartis Ag Combinaciones farmaceuticas para el tratamiento de enfermedades proliferativas
KR20240146112A (ko) 2012-08-17 2024-10-07 에프. 호프만-라 로슈 아게 코비메티닙 및 베무라피닙을 투여함을 포함하는 흑색종의 조합 치료법
HUE033380T2 (en) 2012-10-02 2017-11-28 Gilead Sciences Inc Inhibitors of histone demethylases
SG11201502795VA (en) 2012-10-12 2015-05-28 Exelixis Inc Novel process for making compounds for use in the treatment of cancer
ES2644758T3 (es) 2012-10-16 2017-11-30 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Moduladores de PKM2 y métodos para su uso
ES2772498T3 (es) * 2012-10-19 2020-07-07 Array Biopharma Inc Preparación de un inhibidor mek y formulación que comprende el mismo
US20140142689A1 (en) 2012-11-21 2014-05-22 Didier De Canniere Device and method of treating heart valve malfunction
HUE037618T2 (hu) * 2012-11-29 2018-09-28 Novartis Ag Gyógyszerészeti kombinációk
ES2676177T3 (es) 2012-12-20 2018-07-17 Novartis Ag Una combinación farmacéutica que comprende binimetinib
EP2752191A1 (en) 2013-01-07 2014-07-09 Sanofi Compositions and methods using hdm2 antagonist and mek inhibitor
US20140242595A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Cellular Dynamics International, Inc. Hepatocyte production via forward programming by combined genetic and chemical engineering
BR112015020650A2 (pt) 2013-02-27 2017-07-18 Epitherapeutics Aps inibidores de histona demetilases
EP2963114B1 (en) 2013-02-27 2018-12-12 Daiichi Sankyo Company, Limited Method for predicting responsiveness to compound inhibiting mapk signal transduction pathway
KR102334260B1 (ko) 2013-03-14 2021-12-02 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. Ｊａｋ2 및 ａｌｋ2 억제제 및 이들의 사용 방법
CN112641787A (zh) 2013-03-21 2021-04-13 诺华股份有限公司 包含B-Raf抑制剂和第二抑制剂的组合疗法
AR097617A1 (es) 2013-09-13 2016-04-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados antibacterianos del 2h-indazol
WO2015041533A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Rock in combination with mapk-pathway
WO2015041534A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut P90rsk in combination with raf/erk/mek
US10570204B2 (en) 2013-09-26 2020-02-25 The Medical College Of Wisconsin, Inc. Methods for treating hematologic cancers
US9566443B2 (en) 2013-11-26 2017-02-14 Corquest Medical, Inc. System for treating heart valve malfunction including mitral regurgitation
ES2666130T3 (es) 2013-12-19 2018-05-03 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados antibacterianos de 1H-indazol y 1H-indol
EP3094736A4 (en) 2014-01-14 2017-10-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for identification, assessment, prevention, and treatment of melanoma using pd-l1 isoforms
CN104788365B (zh) * 2014-01-16 2018-08-10 上海艾力斯医药科技有限公司 异烟酰胺衍生物、其制备方法及应用
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
CA2941004A1 (en) 2014-03-04 2015-09-11 Peter Flynn Improved reprogramming methods and cell culture platforms
AR099612A1 (es) 2014-03-04 2016-08-03 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados antibacterianos de 1,2-dihidro-3h-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-ona
UY36032A (es) 2014-03-14 2015-10-30 Novartis Ag Moléculas de anticuerpo que se unen a lag-3 y usos de las mismas
WO2015153498A1 (en) 2014-03-31 2015-10-08 Epitherapeutics, Aps Inhibitors of histone demethylases
WO2015164228A1 (en) 2014-04-21 2015-10-29 Cellular Dynamics International, Inc. Hepatocyte production via forward programming by combined genetic and chemical engineering
EA201692305A1 (ru) 2014-05-16 2017-05-31 Актелион Фармасьютиклз Лтд. Антибактериальные хиназолин-4(3н)-оновые производные
US10023879B2 (en) 2014-06-04 2018-07-17 Fate Therapeutics, Inc. Minimal volume reprogramming of mononuclear cells
KR20170026630A (ko) 2014-07-15 2017-03-08 제넨테크, 인크. Pd-1 축 결합 길항제 및 mek 저해제를 사용하는 암의 치료용 조성물
CN107074807A (zh) 2014-08-27 2017-08-18 吉利德科学公司 用于抑制组蛋白脱甲基酶的组合物和方法
WO2016040892A1 (en) 2014-09-13 2016-03-17 Novartis Ag Combination therapies
WO2016054555A2 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Novartis Ag Combination therapies
AU2015328411C1 (en) 2014-10-06 2022-03-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Angiopoietin-2 biomarkers predictive of anti-immune checkpoint response
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
TWI716362B (zh) 2014-10-14 2021-01-21 瑞士商諾華公司 針對ｐｄ－ｌ１之抗體分子及其用途
US10842626B2 (en) 2014-12-09 2020-11-24 Didier De Canniere Intracardiac device to correct mitral regurgitation
US20170340733A1 (en) 2014-12-19 2017-11-30 Novartis Ag Combination therapies
ES2722048T3 (es) 2014-12-23 2019-08-07 Novartis Ag Compuestos de triazolopirimidina y usos de los mismos
WO2016123100A1 (en) 2015-01-26 2016-08-04 Fate Therapeutics, Inc. Methods and compositions for inducing hematopoietic cell differentiation
CN105566225A (zh) * 2015-02-16 2016-05-11 苏州晶云药物科技有限公司 一种口服丝裂原活化蛋白激酶抑制剂的晶型及其制备方法
JP2016155776A (ja) * 2015-02-24 2016-09-01 学校法人兵庫医科大学 抗腫瘍効果増強剤および抗腫瘍剤
US10449211B2 (en) 2015-03-10 2019-10-22 Aduro Biotech, Inc. Compositions and methods for activating “stimulator of interferon gene”—dependent signalling
CA2976766A1 (en) 2015-03-25 2016-09-29 Novartis Ag Formylated n-heterocyclic derivatives as fgfr4 inhibitors
MA41866A (fr) 2015-03-31 2018-02-06 Massachusetts Gen Hospital Molécules à auto-assemblage pour l'administration ciblée de médicaments
CN114272371A (zh) 2015-07-29 2022-04-05 诺华股份有限公司 包含抗pd-1抗体分子的联合疗法
WO2017019897A1 (en) 2015-07-29 2017-02-02 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
PL3317301T3 (pl) 2015-07-29 2021-11-15 Novartis Ag Terapie skojarzone zawierające cząsteczki przeciwciał przeciw lag-3
AR105646A1 (es) 2015-08-11 2017-10-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd Agentes antibacterianos de 1,2-dihidro-3h-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-ona sustituida
US20190008859A1 (en) 2015-08-21 2019-01-10 Acerta Pharma B.V. Therapeutic Combinations of a MEK Inhibitor and a BTK Inhibitor
RU2740091C2 (ru) 2015-08-28 2021-01-11 Новартис Аг Ингибиторы mdm2 и их комбинации
AR105889A1 (es) 2015-09-03 2017-11-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos antibacterianos 1,2-dihidro-3h-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-ona sustituidos
EP3362570A4 (en) 2015-10-16 2019-03-20 Fate Therapeutics, Inc. PLATFORM FOR INDUCTION AND MAINTENANCE OF PLURIPOTENCE IN THE FUNDAMENTAL STATE
CN116059344A (zh) 2015-11-03 2023-05-05 詹森生物科技公司 特异性结合pd-1的抗体及其用途
CA3003150A1 (en) 2015-11-04 2017-05-11 Fate Therapeutics, Inc. Genomic engineering of pluripotent cells
SG11201803145RA (en) 2015-11-04 2018-05-30 Fate Therapeutics Inc Methods and compositions for inducing hematopoietic cell differentiation
JP2019503349A (ja) 2015-12-17 2019-02-07 ノバルティス アーゲー Ｐｄ−１に対する抗体分子およびその使用
KR20180096707A (ko) 2016-01-20 2018-08-29 페이트 세러퓨틱스, 인코포레이티드 입양 면역요법에서 면역 세포 조절을 위한 조성물 및 방법
WO2017127755A1 (en) 2016-01-20 2017-07-27 Fate Therapeutics, Inc. Compositions and methods for immune cell modulation in adoptive immunotherapies
TWI782906B (zh) 2016-03-04 2022-11-11 日商大鵬藥品工業股份有限公司 惡性腫瘤治療用製劑及組合物
US11883404B2 (en) 2016-03-04 2024-01-30 Taiho Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparation and composition for treatment of malignant tumors
AR108257A1 (es) 2016-05-02 2018-08-01 Mei Pharma Inc Formas polimórficas de 3-[2-butil-1-(2-dietilamino-etil)-1h-bencimidazol-5-il]-n-hidroxi-acrilamida y usos de las mismas
SG11201810793XA (en) 2016-06-03 2018-12-28 Giordano Caponigro Pharmaceutical combinations
IL263429B (en) 2016-06-20 2022-08-01 Novartis Ag Crystalline forms of a triazolopyrimidine compound
EP3472161B1 (en) 2016-06-20 2020-03-25 Novartis AG Triazolopyridine compounds and uses thereof
CN109790166A (zh) 2016-06-20 2019-05-21 诺华股份有限公司 咪唑并吡啶化合物用于治疗癌症
EP3507367A4 (en) 2016-07-05 2020-03-25 Aduro BioTech, Inc. CYCLIC DINUCLEOTID COMPOUNDS WITH INCLUDED NUCLEIC ACIDS AND USES THEREOF
WO2018065924A1 (en) * 2016-10-04 2018-04-12 Sun Pharmaceutical Industries Limited Intermediates of mitogen-activated protein kinase kinase (map2k or mek) inhibitors and process for their preparation
WO2018092064A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Novartis Ag Combinations of mdm2 inhibitors and bcl-xl inhibitors
CN108084078B (zh) * 2016-11-24 2021-07-30 中山大学 一种治疗银屑病性关节炎疾病的药物阿普斯特的合成方法
WO2018106595A1 (en) 2016-12-05 2018-06-14 Fate Therapeutics, Inc. Compositions and methods for immune cell modulation in adoptive immunotherapies
EP3372624A1 (en) 2017-03-06 2018-09-12 Henkel AG & Co. KGaA One component composition based on compounds with at least two exo-vinylene cyclic carbonate units
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
US12116348B2 (en) 2017-11-14 2024-10-15 Shenzhen Targetrx, Inc. Substituted benzimidazole compound and composition comprising same
MX2020004756A (es) 2017-11-16 2020-08-20 Novartis Ag Terapias de combinacion.
TW201938165A (zh) 2017-12-18 2019-10-01 美商輝瑞股份有限公司 治療癌症的方法及組合療法
TWI790364B (zh) 2018-03-19 2023-01-21 日商大鵬藥品工業股份有限公司 包含烷基硫酸鈉之醫藥組合物
KR20210003780A (ko) 2018-04-05 2021-01-12 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. Axl 키나제 억제제 및 그의 용도
EP3802609A2 (en) 2018-05-24 2021-04-14 Janssen Biotech, Inc. Psma binding agents and uses thereof
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
EP3826686A1 (en) 2018-07-25 2021-06-02 Advanced Accelerator Applications S.A. Stable, concentrated radionuclide complex solutions
WO2020021465A1 (en) 2018-07-25 2020-01-30 Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. Method of treatment of neuroendocrine tumors
CN112512597A (zh) 2018-07-26 2021-03-16 大日本住友制药肿瘤公司 用于治疗与acvr1表达异常相关的疾病的方法以及用于此的acvr1抑制剂
LT3837256T (lt) 2018-08-17 2023-06-12 Novartis Ag Karbamido junginiai ir kompozicijos kaip smarca2 / brm atfazės inhibitoriai
WO2020064693A1 (en) 2018-09-25 2020-04-02 Advanced Accelerator Applications (Italy) Srl Combination therapy
AU2019383311A1 (en) 2018-11-20 2021-06-10 Nflection Therapeutics, Inc. Cyanoaryl-aniline compounds for treatment of dermal disorders
KR20210106437A (ko) 2018-12-20 2021-08-30 노파르티스 아게 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 유도체를 포함하는 투약 요법 및 약학적 조합물
EP3903828A4 (en) 2018-12-21 2022-10-05 Daiichi Sankyo Company, Limited COMBINATION OF AN ANTIBODY-DRUG CONJUGATE AND A KINASE INHIBITOR
US11471456B2 (en) 2019-02-12 2022-10-18 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
JP7483732B2 (ja) 2019-02-15 2024-05-15 ノバルティス アーゲー ３－（１－オキソ－５－（ピペリジン－４－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン誘導体及びその使用
US20220144798A1 (en) 2019-02-15 2022-05-12 Novartis Ag Substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
AU2020242287A1 (en) 2019-03-21 2021-09-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) A Dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
WO2020198077A1 (en) 2019-03-22 2020-10-01 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
WO2020212832A1 (en) * 2019-04-16 2020-10-22 Alembic Pharmaceuticals Limited Process of preparation of benzimidazole compounds
US11591395B2 (en) 2019-04-19 2023-02-28 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating prostate cancer with an anti-PSMA/CD3 antibody
TWI817018B (zh) 2019-06-28 2023-10-01 美商艾瑞生藥股份有限公司 用於治療ｂｒａｆ相關的疾病和失調症之化合物
EP3994132A1 (en) 2019-07-03 2022-05-11 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Tyrosine kinase non-receptor 1 (tnk1) inhibitors and uses thereof
CA3150284A1 (en) 2019-09-26 2021-04-01 Novartis Ag Aza-quinoline compounds and uses thereof
WO2021089791A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021116901A1 (en) * 2019-12-09 2021-06-17 Biocon Limited Forms of binimetinib and process for preparation thereof
EP4077389A1 (en) 2019-12-20 2022-10-26 Novartis AG Combination of anti tim-3 antibody mbg453 and anti tgf-beta antibody nis793, with or without decitabine or the anti pd-1 antibody spartalizumab, for treating myelofibrosis and myelodysplastic syndrome
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
CN115380026B (zh) * 2020-03-17 2023-11-07 南京明德新药研发有限公司 蛋白降解调节剂与其使用方法
US20230165862A1 (en) 2020-04-10 2023-06-01 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Cancer therapy using 3,5-disubstituted benzene alkynyl compound and mek inhibitor
JP7312335B2 (ja) 2020-06-09 2023-07-20 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド Ｂｒａｆ関連疾患および障害を処置するための４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリノン化合物
BR112022026202A2 (pt) 2020-06-23 2023-01-17 Novartis Ag Regime de dosagem compreendendo derivados de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona
AR123185A1 (es) 2020-08-10 2022-11-09 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir ezh2
WO2022043556A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Novartis Ag Stable radiopharmaceutical composition
EP4204020A1 (en) 2020-08-31 2023-07-05 Advanced Accelerator Applications International S.A. Method of treating psma-expressing cancers
EP4204021A1 (en) 2020-08-31 2023-07-05 Advanced Accelerator Applications International S.A. Method of treating psma-expressing cancers
MX2023003867A (es) 2020-10-05 2023-04-18 Pf Medicament Combinacion de encorafenib y binimetinib a manera de tratamiento adyuvante contra melanoma resecado en etapa ii.
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
CN112679438A (zh) * 2020-12-31 2021-04-20 武汉九州钰民医药科技有限公司 制备司美替尼的方法
CN112759552A (zh) * 2020-12-31 2021-05-07 武汉九州钰民医药科技有限公司 司美替尼的合成方法
WO2022159600A1 (en) * 2021-01-21 2022-07-28 Nflection Therapeutics, Inc. Processes for preparing pyrrolopyridine-aniline compounds
PE20240761A1 (es) 2021-01-28 2024-04-17 Janssen Biotech Inc Proteinas de union a psma y usos de estas
JP2024505562A (ja) 2021-02-02 2024-02-06 レス ラボラトイレス セルビエル 選択的ｂｃｌ－ｘｌ ｐｒｏｔａｃ化合物及び使用の方法
JP2024511373A (ja) 2021-03-18 2024-03-13 ノバルティス アーゲー がんのためのバイオマーカーおよびその使用
TW202304979A (zh) 2021-04-07 2023-02-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途
TW202309022A (zh) 2021-04-13 2023-03-01 美商努法倫特公司 用於治療具egfr突變之癌症之胺基取代雜環
WO2022221586A1 (en) * 2021-04-15 2022-10-20 Ideaya Biosciences, Inc. Combination therapy comprising a pkc inhibitor and a mek inhibitor
AR125874A1 (es) 2021-05-18 2023-08-23 Novartis Ag Terapias de combinación
IL307964A (en) 2021-06-09 2023-12-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Combined treatment for cancer
CN115490640A (zh) * 2021-06-17 2022-12-20 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 取代的苯并咪唑类化合物及包含该化合物的组合物及其用途
KR20240035820A (ko) 2021-07-09 2024-03-18 플렉시움 인코포레이티드 Ikzf2를 조절하는 아릴 화합물 및 약학 조성물
CN118201615A (zh) 2021-11-04 2024-06-14 豪夫迈·罗氏有限公司 喹唑啉酮化合物用于治疗癌症的新用途
WO2023084489A1 (en) 2021-11-15 2023-05-19 Pfizer Inc. Methods of treating coronavirus disease 2019
TW202342018A (zh) 2022-03-04 2023-11-01 美商奇奈特生物製藥公司 Mek激酶抑制劑
WO2023225320A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Epha2 bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
AR129382A1 (es) 2022-05-20 2024-08-21 Novartis Ag Conjugados de anticuerpo-fármaco inhibidores de bcl-xl y met y sus métodos de uso
WO2023238000A1 (en) * 2022-06-06 2023-12-14 Glenmark Life Sciences Limited Process for preparation of selumetinib and salts thereof
WO2024105144A1 (en) 2022-11-18 2024-05-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Quinazolinone compound as braf inhibitor for the treatment of advanced solid cancer or metastases
WO2024189481A1 (en) 2023-03-10 2024-09-19 Novartis Ag Panras inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof

Family Cites Families (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1980001113A1 (en) 1978-11-20 1980-05-29 Braun Ag Time-keeper in particular quartz controlled clock
GB8607683D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Ici Plc Anti-tumor agents
GB8827305D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
US5250554A (en) 1989-10-24 1993-10-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzimidazole derivatives useful as angiotensin II inhibitors
IL95975A (en) 1989-10-24 1997-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd N-benzyl- 2-alkylbenzimidazole derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
US5218356A (en) * 1991-05-31 1993-06-08 Guenther Knapp Wireless indoor data relay system
US5216003A (en) 1992-01-02 1993-06-01 G. D. Searle & Co. Diacid-containing benzimidazole compounds for treatment of neurotoxic injury
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
WO1995003286A1 (fr) 1993-07-23 1995-02-02 The Green Cross Corporation Derive de triazole et son utilisation pharmaceutique
EP0639573A1 (de) 1993-08-03 1995-02-22 Hoechst Aktiengesellschaft Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, ihre Verwendung als Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament
NZ270985A (en) 1994-04-29 1997-06-24 Lilly Co Eli Substituted benzimidazole derivatives; medicaments and preparation of medicaments
US5520187A (en) 1994-11-25 1996-05-28 General Electric Company Ultrasonic probe with programmable multiplexer for imaging systems with different channel counts
US5525625A (en) 1995-01-24 1996-06-11 Warner-Lambert Company 2-(2-Amino-3-methoxyphenyl)-4-oxo-4H-[1]benzopyran for treating proliferative disorders
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
ES2153031T4 (es) 1995-04-20 2001-05-16 Pfizer Derivados del acido arilsulfonil hidroxamico como inhibidores de mmp y tnf.
US5972980A (en) 1995-10-05 1999-10-26 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
DE69624081T2 (de) 1995-12-20 2003-06-12 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Matrix-metalloprotease Inhibitoren
GB9600344D0 (en) 1996-01-09 1996-03-13 Lilly Co Eli Benzimidzolyl neuropeptide y receptor antagonists
EP0923585B1 (en) 1996-07-18 2002-05-08 Pfizer Inc. Phosphinate based inhibitors of matrix metalloproteases
AU711585B2 (en) 1996-08-23 1999-10-14 Pfizer Inc. Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
BR9714266A (pt) 1997-01-06 2000-04-18 Pfizer Derivados de sulfona cìclicos.
PT977733E (pt) 1997-02-03 2003-12-31 Pfizer Prod Inc Derivados de acido arilsulfonilamino-hidroxamico
AU5493598A (en) 1997-02-07 1998-08-26 Pfizer Inc. N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases
PL334997A1 (en) 1997-02-11 2000-03-27 Pfizer Derivatives or arylosulphonyl-hydroxamic acid
UA73073C2 (uk) 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
NZ501277A (en) 1997-07-01 2002-12-20 Warner Lambert Co -2(4-bromo or 4-iodo phenylamino) benzoic acid derivatives and their use as MEK inhibitors
US6310060B1 (en) 1998-06-24 2001-10-30 Warner-Lambert Company 2-(4-bromo or 4-iodo phenylamino) benzoic acid derivatives and their use as MEK inhibitors
US6821963B2 (en) * 1997-07-01 2004-11-23 Warner-Lambert Company 4-Bromo or 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acid derivatives and their use as MEK inhibitors
US6506798B1 (en) * 1997-07-01 2003-01-14 Warner-Lambert Company 4-Arylamino, 4-aryloxy, and 4-arylthio diarylamines and derivatives thereof as selective MEK inhibitors
KR20010014362A (ko) 1997-07-01 2001-02-26 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 4-브로모 또는 4-요오도 페닐아미노 벤즈히드록삼산유도체 및 ｍｅｋ 억제제로서의 그의 용도
GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9801690D0 (en) 1998-01-27 1998-03-25 Pfizer Ltd Therapeutic agents
PA8469401A1 (es) 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico
PA8469501A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico
US6534503B1 (en) 1998-04-28 2003-03-18 Lion Bioscience Ag Melanocortin receptor-3 ligands to treat sexual dysfunction
AUPP616498A0 (en) 1998-09-25 1998-10-15 University Of Queensland, The Synthesis of cyclic peptides
WO2000040235A2 (en) 1999-01-07 2000-07-13 Warner-Lambert Company Treatment of asthma with mek inhibitors
HUP0104933A3 (en) 1999-01-07 2003-12-29 Warner Lambert Co Antiviral method using mek inhibitors
JP2000204077A (ja) 1999-01-13 2000-07-25 Warner Lambert Co ジアリ―ルアミン
US6455582B1 (en) 1999-01-13 2002-09-24 Warner-Lambert Company Sulohydroxamic acids and sulohyroxamates and their use as MEK inhibitors
BR9916857A (pt) 1999-01-13 2001-12-04 Warner Lambert Co 4 heteroaril diarilaminas
ES2252996T3 (es) * 1999-01-13 2006-05-16 Warner-Lambert Company Llc Derivados de bencenosulfonamida y su uso como inhibidores de mek.
PL348870A1 (en) 1999-01-13 2002-06-17 Warner Lambert Co 1-heterocycle substituted diarylamines
ATE302193T1 (de) * 1999-01-13 2005-09-15 Warner Lambert Co Benzoheterozyklen und ihre verwendung als mek inhibitoren
CA2348236A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Stephen Douglas Barrett 4-arylamino, 4-aryloxy, and 4-arylthio diarylamines and derivatives thereof as selective mek inhibitors
GB9910577D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9912961D0 (en) 1999-06-03 1999-08-04 Pfizer Ltd Metalloprotease inhibitors
CN1358095A (zh) 1999-07-16 2002-07-10 沃尼尔·朗伯公司 使用mek抑制剂治疗慢性疼痛的方法
EP1202726A2 (en) 1999-07-16 2002-05-08 Warner-Lambert Company Llc Method for treating chronic pain using mek inhibitors
TR200200205T2 (tr) 1999-07-16 2002-06-21 Warner-Lambert Company MEK inhibitörleri kullanılarak kronik ağrının tedavi edilmesi
US7030119B1 (en) * 1999-07-16 2006-04-18 Warner-Lambert Company Method for treating chronic pain using MEK inhibitors
AU6068600A (en) 1999-07-16 2001-02-05 Warner-Lambert Company Method for treating chronic pain using mek inhibitors
WO2001021634A1 (en) 1999-09-21 2001-03-29 Lion Bioscience Ag Benzimidazole derivatives and combinatorial libraries thereof
WO2001068619A1 (en) 2000-03-15 2001-09-20 Warner-Lambert Company 5-amide substituted diarylamines as mex inhibitors
EP1339702A1 (en) 2000-03-15 2003-09-03 Warner-Lambert Company 5-amide substituted diarylamines as mek inhibitors
AU2001273498B2 (en) 2000-07-19 2006-08-24 Warner-Lambert Company Oxygenated esters of 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acids
SK2072003A3 (en) 2000-08-25 2004-01-08 Warner Lambert Co Process for making N-aryl-anthranilic acids and their derivatives
AU2002210714A1 (en) * 2000-11-02 2002-06-11 Astrazeneca Ab Substituted quinolines as antitumor agents
AU2002221239A1 (en) 2000-12-07 2002-06-18 Astrazeneca Ab Therapeutic benzimidazole compounds
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
AU2002336273A1 (en) 2001-03-09 2002-09-24 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Heterocyclic compounds and their use as histamine h4 ligands.
US20040039208A1 (en) 2001-07-20 2004-02-26 Chen Michael Huai Gu Process for making n-aryl-anthranilic acids and their derivatives
US6740649B2 (en) 2001-09-17 2004-05-25 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic hydroxamic acids as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or TNF- α converting enzyme (TACE)
WO2003054180A1 (en) 2001-12-21 2003-07-03 Warner-Lambert Company Llc Modified mek1 and mek2, crystal of a peptide: ligand: cofactor complex containing such modified mek1 or mek2, and methods of use thereof
JP2005515253A (ja) 2002-01-23 2005-05-26 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー Ｎ−（４−置換フェニル）−アントラニル酸ヒドロキサメートエステル
ES2335276T3 (es) 2002-03-13 2010-03-24 Array Biopharma, Inc. Derivados de bencimidazol alquilado n3 como inhibidores de mek.
IL163996A0 (en) * 2002-03-13 2005-12-18 Array Biopharma Inc N3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors
US7235537B2 (en) * 2002-03-13 2007-06-26 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
DE10238002A1 (de) 2002-08-20 2004-03-04 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
US20040127395A1 (en) 2002-09-06 2004-07-01 Desai Pragnya J. Use of histamine H4 receptor modulators for the treatment of allergy and asthma
BR0314059A (pt) 2002-09-06 2005-07-05 Janssen Pharmaceutica Nv Compostos heterocìclicos
US7582635B2 (en) 2002-12-24 2009-09-01 Purdue Pharma, L.P. Therapeutic agents useful for treating pain
MXPA06000921A (es) * 2003-07-24 2006-03-30 Warner Lambert Co Derivados de benzamidazoles como inhibidores de mek.
DE102005032379A1 (de) 2005-07-08 2007-01-11 Conti Temic Microelectronic Gmbh Zugangskontrollsystem für ein Kraftfahrzeug
TWI405756B (zh) 2005-12-21 2013-08-21 Array Biopharma Inc 新穎硫酸氫鹽
ES2676177T3 (es) 2012-12-20 2018-07-17 Novartis Ag Una combinación farmacéutica que comprende binimetinib

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008019277A (ja) * 2002-03-13 2008-01-31 Array Biopharma Inc Ｍｅｋ阻害剤としてのｎ３アルキル化ベンズイミダゾール誘導体
JP2008163034A (ja) * 2002-03-13 2008-07-17 Array Biopharma Inc Ｍｅｋ阻害剤としてのｎ３アルキル化ベンズイミダゾール誘導体

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