[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

PL230179B1 - N3 Alkilowane pochodne benzoimidazolu, kompozycja je zawierająca oraz ich zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń hiperproliferacyjnych - Google Patents

N3 Alkilowane pochodne benzoimidazolu, kompozycja je zawierająca oraz ich zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń hiperproliferacyjnych

Info

Publication number
PL230179B1
PL230179B1 PL377628A PL37762803A PL230179B1 PL 230179 B1 PL230179 B1 PL 230179B1 PL 377628 A PL377628 A PL 377628A PL 37762803 A PL37762803 A PL 37762803A PL 230179 B1 PL230179 B1 PL 230179B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
fluoro
bromo
mmol
benzoimidazol
chlorophenylamino
Prior art date
Application number
PL377628A
Other languages
English (en)
Other versions
PL377628A1 (pl
Inventor
Eli M. Wallace
Joseph P. Lyssikatos
Brian T. Hurley
Allison L. Marlow
Original Assignee
Array Biopharma Inc
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=28041856&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL230179(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Array Biopharma Inc, Astrazeneca Ab filed Critical Array Biopharma Inc
Publication of PL377628A1 publication Critical patent/PL377628A1/pl
Publication of PL230179B1 publication Critical patent/PL230179B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

Przedstawiono związki o wzorze I oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i pro-leki, przy czym W, R1, R2, R7, R8, R9 i R10 zdefiniowane zostały w opisie. Takie związki to inhibitory MEK użyteczne w leczeniu chorób hiperproliferacyjnych, takich jak nowotwór i zapalenie u ssaków. Zaprezentowano również metodę wykorzystania związków w leczeniu chorób hiperproliferacyjnych u ssaków oraz w kompozycjach farmaceutycznych zawierających takie produkty.

Description

Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy serii alkilowanych pochodnych (1H-benzoimidazol-5-iIo)-(4-podstawionych-fenylo)-amin, użytecznych w leczeniu chorób hiperproliferacyjnych (związanych z nadmierną proliferacją), takich jak rak i zapalenia, u ssaków. Wynalazek ten dotyczy także metod stosowania powyższych związków w leczeniu chorób hiperproliferacyjnych u ssaków, a w szczególności u ludzi, oraz kompozycji farmaceutycznych zawierających te związki.
Przesyłanie sygnału w komórkach poprzez receptory czynnika wzrostu i białka kinazowe jest ważnym czynnikiem regulacji wzrostu komórek, proliferacji i różnicowania. Podczas prawidłowego wzrostu komórek, czynniki wzrostu, poprzez receptory aktywacji (np. PDGF lub EGF bądź inne), aktywują ścieżki kinaz MAP. Jedną z najważniejszych i najlepiej zrozumianych ścieżek kinaz MAP zaangażowanych w normalny i niekontrolowany wzrost komórki jest ścieżka kinazy Ras/Raf. Aktywne GTP-związanie Ras powoduje aktywację i niebezpośrednią fosforylację kinazy Raf. Raf następnie fosforyluje MEK 1 i 2 na dwóch resztach seryny (S218 oraz S222 dla MEK1 i S222 oraz S226 dla MEK2) (Ahn et al., Methods in Enzymology 2001, 332, 417-431). Zaktywowana MEK fosforyluje następnie znane tylko substraty, kinazy MAP, ERK 1 i 2. Fosforylacja ERK przez MEK ma miejsce na Y204 i T202 dla ERK1 oraz Y185 i T183 dla ERK2 (Ahn et al., Methods in Enzymology 2001, 332, 417-431). Ufosforylowana ERK ulega dimeryzacji, a następnie translokacji do jądra, gdzie następuje jej akumulacja (Khokhlatchev et al., Cell 1998, 93, 605-615). W jądrze, ERK jest zaangażowana w wiele ważnych funkcji komórkowych, włączając, lecz nie ograniczając do, transportu komórkowego, przekazywania sygnału, naprawy DNA, organizacji i translokacji nukleosomu oraz procesowania i translacji mRNA (Ahn et al., Molecular Cell 2000, 6, 1343-1354). Ogólnie, traktowanie komórek czynnikami wzrostu prowadzi do aktywacji ERK1 oraz 2, co prowadzi do proliferacji, a w niektórych przypadkach do różnicowania (Lewis et al., Adv. Cancer Res. 1998, 74, 49-139).
W chorobach proliferacyjnych, mutacje genetyczne i/lub nadekspresja receptorów czynnika wzrostu, w kierunku przekazywania sygnału białkowego lub białek kinazowych zaangażowanych w ścieżkę kinaz ERK, prowadzi do niekontrolowanej proliferacji komórek i ewentualnie, utworzenia guza. Na przykład, niektóre nowotwory zawierają mutacje, które powodują ciągłą aktywację tej ścieżki w wyniku nieustannej produkcji czynników wzrostu. Inne mutacje mogą prowadzić do defektów w aktywacji zaktywowanego GTP-związanego kompleksu Ras, co ponownie skutkuje aktywacją ścieżki kinazy MAP. Zmutowane, onkogeniczne formy Ras zostały znalezione w 50% nowotworów okrężnicy i >90% nowotworów trzustki, jak również w wielu innych przypadkach nowotworów (Kohl et al., Science 1993, 260, 18341837). Ostatnio, mutacje bRaf zostały zidentyfikowane w więcej niż 60% czerniaka złośliwego (Davies, H. et al., Nature 2002, 417, 949-954). Wspomniane mutacje w bRaf powodują stale aktywną kaskadę kinazy MAP. Badania próbek wczesnego nowotworu i linii komórkowych pokazały także podstawową lub nadaktywną ścieżki kinazy MAP w przypadku nowotworów trzustki, okrężnicy, płuc, jajników i nerek (Hoshino, R. et al., Oncogene 1999, 18, 813-822). W związku z tym, istnieje silna korelacja pomiędzy nowotworem i nadaktywną ścieżką kinazy MAP wynikającą z mutacji genetycznych.
Podstawowa lub nadaktywna kaskada kinazy MAP odgrywa kluczową rolę w proliferacji i różnicowaniu komórek, inhibicję tej ścieżki uważa się za korzystną w przypadku chorób hiperproliferacyjnych. MEK odgrywa kluczową rolę w tej ścieżce, ponieważ prowadzi do Ras i Raf. Dodatkowo, stanowi atrakcyjny cel terapeutyczny, gdyż jedynymi znanymi substratami w fosforylacji MEK są kinazy MAP, ERK1 oraz 2. W wielu badaniach pokazano, że inhibicja MEK powoduje potencjalne korzyści terapeutyczne. Na przykład, pokazano, że małocząsteczkowe inhibitory MEK inhibitują wzrost ludzkiego guza w gołych, mysich heteroprzeszczepach (Sebolt-Leopold et al., Nature-Medicine 1999, 5 (7), 810-816; Trachet et al., AACR April 6-10, 2002, Poster #5426; Tecle, H. IBC 2nd International Conference of Protein Kinases, September 9-10, 2002), blokują statyczną alodynię u zwierząt (WO 01/05390 opublikowane 25 stycznia, 2001) i inhibitują wzrost złośliwych komórek białaczki szpiku (Milella et al., J. Clin. Invest 2001,108 (6), 851-859).
Małocząsteczkowe inhibitory MEK zostały ujawnione. Przynajmniej trzynaście zgłoszeń patentowych pojawiło się w ciągu ostatnich kilku lat: US 5,525,625, złożone 24 stycznia 1995; WO 98/43960 opublikowane 8 października 1998; WO 99/01421 opublikowane 14 stycznia 1999; WO 99/01426 opublikowane 14 stycznia 1999; WO 00/41505 opublikowane 20 lipca 2000; WO 00/42002 opublikowane 20 lipca 2000; WO 00/42003 opublikowany 20 lipca 2000; WO 00/41994 opublikowany 20 lipca 2000; WO 00/42022 opublikowane 20 lipca 2000; WO 00/42029 opublikowany 20 lipca 2000; WO 00/68201
PL230 179 Β1 opublikowane 16 listopada 2000; WO 01/68619 opublikowane 20 września 2001 oraz WO 02/06213 opublikowane 24 stycznia 2002 r.
Wynalazek ten dotyczy alkilowanych (1H-benzoimidazol-5-ilo)-(4-podstawionych-fenylo)-amin, związków o wzorze I oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, użytecznych w leczeniu chorób hiperproliferacyjnych. Szczególnie, niniejszy wynalazek dotyczy związków, które działają jako inhibitory MEK. Dodatkowo, opisano procesy otrzymywania związków inhibitorowych według wynalazku.
Zgodnie z powyższym, przedmiotem niniejszego wynalazku jest związek benzoimidazolu o wzorze
oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, gdzie: R1 oznacza F, Cl lub metyl;
R2 oznacza H;
R7 oznacza grupę wybraną spośród:
-CHs,
-CH2(tetrahydropiranyl),
-CH2(2-metylotiazol-4-il),
-CH2(4-chlorofenyl),
-CH2CH2CH2CH3,
-CH2CH2CH2CH=CH2,
-CH2CH2CH2CH2(4-metylopiperazyn-1-yl),
-CH2CH2CH2CH2(piperydyn-1-yl),
-CH2CH2(pirolidyn-1-yl),
-CH2CH2CH2CH2(1,1-diokso-6-tiomorfolin-4-yl),
-CH2(oksazol-5-il),
-CH2CH2C(=0)(pirolidyn-1 -yl), -CH2(tetrahydro-2H-piran-2-yl) lub -CH2CH2SO2CH3;
R8 oznacza Cl lub Br
R9 oznacza F lub Cl oraz
A oznacza grupę wybraną spośród:
-NHOCH2CH2OH,
-NHOC(CH3)2CH2OH,
-NHOCH2(cyklopropyl),
-NHOCH2CH(OH)CH2OH, -NHOCH2CH2CH(OH)CH2OH lub -NHOCH2CH2NHCH3.
Korzystnie, powyższy związek jest związkiem wzorze:
Wzór II
PL230 179 Β1 ο podstawnikach określonych powyżej.
Korzystnie, przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze I, w którym R9 jest grupą fluorową. Korzystnie, przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze I, w którym R9 jest grupą fluorową a R1 jest grupą metylową lub chlorową.
Przedmiotem wynalazku jest również związek benzoimidazolu o wzorze:
oraz jego dopuszczalne farmaceutycznie sole, gdzie:
— jest opcjonalnym wiązaniem, pod warunkiem, że jeden i tylko jeden azot w pierścieniu posiada wiązanie podwójne,
R1 oznacza metyl lub Cl,
R2 oznacza H,
R7 oznacza H,
R8 oznacza Cl lub Br,
R9 oznacza F,
R10 oznacza H, natomiast W oznacza:
Korzystnie, związek benzoimidazolu jest związkiem o wzorze:
gdzie podstawniki: R1, R7, R8, R9, R10 określono jak powyżej, oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystnie, związek według wynalazku jest związkiem wybranym spośród:
[6-(5-amino-[1,3,4]oksadiazol-2-ilo)-4-fluoro-1H-benzoimidazol-5-ilo]-(4-bromo-2-metylofenylo)aminy;
PL 230 179 B1
[6-(5-amino-[1,3,4]oksadiazol-2-ilo)-4-fluoro-1 H-benzoimidazol-5-ilo]-(4-chloro-2-metylofenylo)aminy;
[6-(5-amino-[1,3,4]oksadiazol-2-ilo)-4-fluoro-1 H-benzoimidazol-5-ilo]-(4-bromo-2-chlorofenylo)aminy;
5-[6-(4-chloro-2-metylo-fenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-ilo]-[1,3,4]oksadiazol-2-olu; (4-chloro-2-metylofenylo)-(4-fluoro-6-[1,3,4]oksadiazol-2-ilo-1H-benzoimidazol-5-ilo)-aminy; 5-[6-(4-chloro-2-metylofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-ilo]-[1,3,4]oksadiazol-2-tiolu; (4-bromo-2-chlorofenylo)-(4-fluoro-6-oksazol-5-ilo-1 H-benzoimidazol-5-ilo)-aminy; (4-bromo-2-chlorofenylo)-(4-fluoro-6-(3H-imidazol-4-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-aminy oraz ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli.
Ponadto, przedmiotem wynalazku jest związek wybrany spośród:
1-[6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-metylo-3H-benzoimidazol-5-ilo]-2-hydroksyetanonu;
1-[6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fIuoro-3H-benzoimidazol-5-ilo]-2-hydroksyetanonu;
1-[6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-ilo]-2-etoksyetanonu;
1- [6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-ilo]-2-metoksyetanonu;
2- benzyloksy-1-[6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-ilo]-etanonu; 1-[6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-ilo]-2-metanosulfonyloetanonu oraz ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest związek benzoimidazolu o wzorze:
oraz jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
Innym przedmiotem wynalazku jest związek benzoimidazolu o wzorze:
oraz jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest związek benzoimidazolu o wzorze:
Wzór VII oraz jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
PL 230 179 B1
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja zawierająca substancję czynną oraz dopuszczalny farmaceutycznie nośnik, charakteryzująca się tym, że jako substancję czynną zawiera związek według wynalazku określony powyżej.
Innym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku według wynalazku do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń hiperproliferacyjnych u ssaków.
Z wyjątkiem terminów wyraźnie zdefiniowanych inaczej, w niniejszym opisie patentowym zastosowano następujące definicje.
Termin „Me” oznacza metyl, „Et” oznacza etyl, „Bu” oznacza butyl „Ac” oznacza acetyl. Użyte w opisie określenie „farmaceutycznie dopuszczalna(-e) sól (sole)”, jeśli nie zaznaczono inaczej, oznacza sole grup kwasowych i zasadowych, które mogą być obecne w związkach według wynalazku. Związki te mają charakter zasadowy i są zdolne do tworzenia wielu, różnych soli z różnymi kwasami nieorganicznymi i organicznymi. Kwasy, które mogą być użyte do otrzymania farmaceutycznie dopuszczalnych soli kwasowych związków zasadowych według wynalazku, to te, które tworzą nietoksyczne sole kwasowe np., sole zawierające farmaceutycznie dopuszczalne aniony, takie jak octany, benzenosulfoniany, benzoesany, wodorowęglany, wodorosiarczany, biswiniany, borany, bromki, calcium, kamforosulfoniany, węglany, chlorki, klawulany, cytryniany, dichlorowodorki, edisylan (etano disulfoniany), estolan (dodecylosiarczany), etanosulfoniany, etylobursztyniany, fumarany, glukoheptoniany, glukoniany glutaminiany, glikoliloarsanilany, heksylorezorcyniany, hydrabamina (hydrabamine (N,N'-di(dehydroabietylo)etanodiamina)), bromowodorki, chlorowodorki jodki, izotioniany, mleczany, laktobioniany, lauryniany, jabłczany, maleiniany, migdalany, mezylany, metylosiarczany, śluzany, 2-naftalenosulfoniany, azotany, oleiniany, szczawiany, pamoniany, emboniany (sole kwasu 4,4'-metylenobis(3-hydroksy-2-naftalenokarboksylowego), palmityniany, pantoteniany, fosforany/difosforany, poligalakturonian, salicyniany, stearyniany, suboctan (kompleks zasady z octanem), bursztyniany, taniniany, winiany, 8-chloroteoofiliniany, tozylany, trietiodody (triethiodode) i sole walerianowe. Ze względu na fakt, że związki w niniejszym wynalazku mogą posiadać więcej niż jedną grupę kwasową lub zasadową, w skład związków według wynalazku mogą wchodzić mono, di lub trisole w pojedynczym związku.
W przypadku grupy kwasowej w związku według wynalazku, sól może zostać utworzona poprzez potraktowanie związku według wynalazku związkiem o charakterze zasadowym, a w szczególności zasadą nieorganiczną. Korzystnymi solami nieorganicznymi są te, które są utworzone z metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, takich jak lit, sód, potas, bar i wapń. W skład preferowanych zasadowych soli organicznych wchodzą, na przykład, amoniak, dibenzyloamon, benzyloamon, 2-hydroksyetyloamon, bis(2-hydroksyetylo)amon, fenyloetylobenzyloamina, dibenzyloetylenodiamina, oraz podobne sole. W skład innych soli grup kwasowych mogą wchodzić, na przykład, takie sole, które są utworzone z prokainy, chininy oraz N-metyloglukozoaminy, plus sole utworzone z zasadowymi aminokwasami, takimi jak glicyna, ornityna, histydyna, fenyloglicyna, lizyna i arginina. Szczególnie korzystną solą jest sól sodowa lub potasowa związku będącego przedmiotem niniejszego wynalazku.
W odniesieniu do cząsteczek zasadowych, sól może zostać utworzona poprzez potraktowanie związku będącego przedmiotem tego wynalazku związkiem kwasowym, a w szczególności kwasem nieorganicznym. W skład preferowanych soli nieorganicznych tego typu mogą wchodzić, na przykład, chlorowodorki, bromowodorki, jodowodorki, siarczany, fosforany i podobne sole. W skład korzystnych soli organicznych tego typu mogą wchodzić, na przykład, sole utworzone z kwasem mrówkowym, octowym, bursztynowym, cytrynowym, mlekowym, maleinowym, fumarynowym, palmitynowym, cholowym, pamoesowym, śluzowym, D-glutaminowym, D-kamforowym, glutarowym, glikolowym, ftalowym, winowym, laurynowym, stearynowym, salicylowym, metanosulfonowym, benzenosulfonowym, para-toluenosulfonowym, sorbinowym, purynowym, benzoesowym, cynamonowym i innymi podobnymi kwasami organicznymi. Szczególnie korzystną solą tego typu jest sól chlorowodorku lub siarczanu w związku będącym przedmiotem niniejszego wynalazku.
W związkach według wynalazku, w których użyte terminy takie jak (CR4R5)m lub (CR4R5)t, R4 i R5 mogą się różnić przy każdym powtórzeniu m lub t ponad 1. Dla przykładu, jeżeli m lub t oznacza 2, termin (CR4R5)m lub (CR4R5)t może oznaczać -CH2CH2- lub -CH(CH3)C(CH2CH3)(CH2CH2CH3)- lub każdą liczbę podobnych grup wchodzącą w zakres definicji R4 oraz R5.
Ujawnione związki mogą posiadać centra asymetrii i dlatego mogą występować w różnych postaciach enancjomerycznych, jako izomery optyczne i stereoizomery oraz ich mieszaniny. Związki te mogą występować także jako tautomery lub ich mieszaniny. Ujawniono także stosowanie izotopowo oznaczonych związków, które są identyczne z wyszczególnionymi w tym wynalazku, jednakże zakładając fakt, że jeden lub więcej atomów jest wymienionych na atomy mające masę atomową lub liczbę masową
PL 230 179 B1 różną od masy atomowej lub liczby masowej zwykle występującej w naturze. Przykładami izotopów, które mogą zostać wprowadzone do związków w tym wynalazku są wodór, węgiel, azot, tlen, fosfor, siarka, fluor i chlor, takie jak odpowiednio 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F oraz 36Cl. Zakres niniejszego wynalazku obejmuje związki według wynalazku oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole zawierające wcześniej wymienione izotopy i/lub inne izotopy innych atomów. Pewne izotopowo oznaczone związki w przedstawionym wynalazku, na przykład te, do których wprowadzono radioaktywne izotopy, takie jak 3H oraz 14C, są użyteczne w szacowaniu dystrybucji tkankowej leku i/lub substratu. Strytowane, np., 3H oraz węgiel-14, np., 14C, izotopy są szczególnie korzystne ze względu na łatwość ich otrzymywania i wykrywalność. Ponadto, substytucja cięższymi izotopami, takimi jak deuter, np., 2H, może wywołać pewne korzyści terapeutyczne wynikające z większej stabilności metabolicznej, na przykład zwiększonego in vivo okresu półżycia, czy zmniejszonych wymagań wobec dawkowania, w związku z tym mogą być korzystne w niektórych okolicznościach. Izotopowo oznaczone związki według wynalazku oraz ich proleki, mogą być ogólnie otrzymane według procedur przedstawionych na Schematach i/lub w Przykładach i Metodach otrzymywania pokazanych poniżej, poprzez substytucję łatwo dostępnego izotopowo reagenta wobec nieizotopowo oznaczonego reagenta.
Wynalazek obejmuje także kompozycje farmaceutyczne zawierające związek według wynalazku oraz ich zastosowanie do leczenia chorób proliferacyjnych, bądź nieprawidłowego wzrostu komórki, poprzez podawanie związków będących przedmiotem tego wynalazku. Ujawnione związki posiadające wolne grupy amino, amido, hydroksy lub karboksy, mogą zostać przekształcone w proleki. Do proleków zalicza się związki, w których grupa aminowa, bądź łańcuch polipeptydowy dwóch lub więcej (np., dwóch, trzech lub czterech) reszt aminokwasowych jest kowalencyjnie związany poprzez wiązanie amidowe lub estrowe do wolnej grupy amino, hydroksy lub kwasu karboksylowego w związkach według wynalazku. W skład reszt aminokwasowych wchodzi, lecz nie ogranicza się tylko do nich, 20 naturalnie występujących aminokwasów powszechnie zapisywanych trójliterowymi symbolami, w tym także
4-hydroksyproIina, hydroksylizyna, desmozyna, izodesmozyna, 3-metylohistydyna, norwalina, beta-alanina, kwas gama-aminobutylowy, cyrtulina, homocysteina, homoseryna, ornityna oraz sulfon metioniny. Dla przykładu, wolna grupa karboksylowa może zostać zamieniona w pochodną amidową lub estru alkilowego. Wolna grupa hydroksylowa może zostać zderywatyzowana przy użyciu grup, lecz nie ograniczając tylko do nich, hemibursztynianowej, estru fosforanowego, dimetyloaminooctanowej oraz fosforyloksymetyloksykarbonyli, jak pokazano w Advanced Drug Delivery Reviews 1996, 19, 115. Wynalazek dotyczy również derywatyzacji grup hydroksy jako eterów (acyloksy)metylowych oraz (acyloksy)etylowych, gdzie grupa acylowa może być estrem alkilowym, opcjonalnie podstawionym przez grupy, bez ograniczania, eterowe, aminowe oraz funkcyjności kwasów karboksylowych, lub gdzie grupa acylowa jest opisanym wyżej estrem aminokwasu. Proleki tego typu są opisane w J. Med. Chem. 1996, 39, 10. Wolne aminy mogą zostać także przekształcone w amidy, sulfonamidy lub fosfonamidy.
Powinno być także zrozumiałym, że w przypadkach gdzie dwa lub więcej rodniki są używane w serii zdefiniowania podstawnika przyłączonego do struktury, to pierwszy wymieniony rodnik jest uważany za terminalny, natomiast ostatni rodnik jest przyłączony do struktury, o której mowa. Tak więc, na przykład, rodnik aryloalkilowy jest przyłączony do danej struktury przez grupę alkilową.
Wynalazek dotyczy także kompozycji farmaceutycznych do leczenia chorób hiperproliferacyjnych u ssaków, w skład których wchodzi terapeutycznie skuteczna ilość związku będącego przedmiotem tego wynalazku, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, oraz farmaceutycznie dopuszczalna substancja transportująca. W jednym z przypadków, kompozycja farmaceutyczna może być stosowana w leczeniu nowotworów takich jak nowotwór mózgu, płuc, komórek łuskowatych, pęcherza, żołądka, trzustki, piersi, głowy, szyi, nerek, jajników, prostaty, okrężnicy w okolicy odbytowej, przełyku, jąder, ginekologiczny lub tarczycy. W innym przypadku, kompozycja farmaceutyczna służy do leczenia nienowotworowych chorób hiperproliferacyjnych, takich jak łagodne zwiększenie liczby komórek skóry (np., łuszczyca), nawrót zwężenia, czy prostata (np. łagodny przerost prostaty (BPH)).
Wynalazek dotyczy także kompozycji farmaceutycznych do leczenia chorób trzustki oraz nerek (włączając proliferacyjne zapalenie kłębuszków nerkowych oraz wywołana cukrzycą choroba nerek) lub do leczenia bólu u ssaków, w skład których wchodzi terapeutycznie skuteczna ilość związku będącego przedmiotem tego wynalazku, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli oraz farmaceutycznie dopuszczalna substancja transportująca.
PL 230 179 B1
Wynalazek dotyczy także kompozycji farmaceutycznych do zapobiegania wszczepienia się blastocytów u ssaków, w skład których wchodzi terapeutycznie skuteczna ilość związku będącego przedmiotem tego wynalazku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli oraz farmaceutycznie dopuszczalna substancja transportująca.
Wynalazek dotyczy także kompozycji farmaceutycznych do leczenia chorób związanych z waskulogenezą i angiogenezą u ssaków, w skład których wchodzi terapeutycznie skuteczna ilość związku będącego przedmiotem tego wynalazku, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli oraz farmaceutycznie dopuszczalna substancja transportująca. W jednym z przypadków, o którym mowa, kompozycja farmaceutyczna może służyć do leczenia chorób wybranych spośród grupy, w skład której wchodzą angiogeneza guza, przewlekłe choroby zapalne, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów, miażdżyca tętnic, zapalenie jelita, choroby skóry, takie jak łuszczyca, egzema, czy twardzina skóry, cukrzyca, retinopatia cukrzycowa, fibroplazja pozasoczewkowa, związane z wiekiem zwyrodnienie plamki, naczyniaka krwionośnego, glejak, czerniak, mięsak Kaposis oraz nowotwór jajników, piersi, płuc, trzustki, prostaty, okrężnicy oraz naskórzak.
Pacjenci, który mogą być leczeni związkami według wynalazku, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnymi solami, obejmują, na przykład, pacjentów, u których zdiagnozowano łuszczycę, nawrót zwężenia, miażdżycę tętnic, BPH, nowotwór płuc, nowotwór kości, CMML, nowotwór trzustki, nowotwór skóry, nowotwór głowy i szyi, czerniak skórny lub wewnątrzgałkowy, nowotwór macicy, nowotwór jajników, nowotwór nerek, nowotwór okolic odbytowych, nowotwór żołądka, nowotwór okrężnicy, nowotwór piersi, nowotwory jąder lub ginekologiczne (np., mięsaki maciczne, rak przewodów jajowodowych, rak śluzówki macicy, rak szyjki, rak pochwy lub rak sromu niewieściego), choroba Hodgkinsa, nowotwór przełyku, nowotwór jelita cienkiego, nowotwór systemu wewnątrzwydzielniczego (np., nowotwór tarczycy, gruczołu przytarczycznego lub gruczołów nadnerczy), mięsak tkanek miękkich, nowotwór cewki moczowej, nowotwór penisa, nowotwór prostaty, przewlekła lub ostra białaczka, guzy twarde dzieciństwa, chłoniaki limfocytowe, nowotwór pęcherza, nowotwór nerek lub moczowodu (np., rak komórek nerkowych, rak miedniczek nerkowych), bądź nowotwór centralnego układu nerwowego (np., chłoniak podstawowych CNS, guzy rdzenia kręgowego, glejaki pnia mózgowego lub gruczolaki przysadki mózgowej).
Wynalazek dotyczy także farmaceutycznej kompozycji do inhibicji nieprawidłowego wzrostu komórek u ssaków lub leczenia zaburzeń hiperproliferacyjnych, w skład której wchodzi podanie określonemu ssakowi terapeutycznie skutecznej ilości związku będącego przedmiotem tego wynalazku, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli w połączeniu z ilością chemioterapeutyku, gdzie ilość związku, soli, solwatu lub proleku oraz chemioterapeutyku są razem skuteczne w inhibicji nieprawidłowego wzrostu komórki. Wiele chemioterapeutyków jest obecnie znanych w dziedzinie. W jednym z przypadków, chemioterapeutyk jest wybrany z grupy, w skład której wchodzą inhibitory mitotyczne, środki alkilujące, antymetabolity, wtrącone antybiotyki, inhibitory czynnika wzrostu, inhibitory cyklu komórkowego, enzymy, inhibitory topoizomerazy, modyfikatory odpowiedzi biologicznej, antyhormony, inhibitory angiogenezy oraz antyandrogeny.
Uważa się, że związki według wynalazku mogą uczynić nieprawidłowe komórki bardziej podatnymi na leczenie promieniowaniem, w celu zabicia oraz/lub inhibicji wzrostu tych komórek. Zgodnie z powyższym, ujawniono metody uwrażliwiania nieprawidłowych komórek u ssaków na leczenie promieniowaniem, obejmującej podanie określonemu ssakowi terapeutycznie skutecznej ilości związku będącego przedmiotem tego wynalazku, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w połączeniu z terapią promieniowaniem, która to ilość jest skuteczna w uwrażliwianiu nieprawidłowych komórek na leczenie przez promieniowanie. Ilość związku, soli lub w tej metodzie może zostać określona na podstawie ustalonej, skutecznej ilości takiego tutaj opisanego związku.
Ujawniono także metody oraz kompozycje farmaceutyczne hamujące nieprawidłowy wzrost komórek u ssaków, w skład których wchodzi odpowiednia ilość związku będącego przedmiotem tego wynalazku, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, bądź izotopowo oznakowanej pochodnej, oraz odpowiednia ilość jednej lub więcej substancji wybranych spośród środków przeciwangiogenezowych, inhibitorów przekaźników sygnału oraz środków antyproliferacyjnych.
Środki przeciwangiogenezowe, takie jak inhibitory MMP-2 (metaloproteinaza matrycowa 2), inhibitory MMP-9 (metaloproteinaza matrycowa 9) oraz inhibitory COX-II (cyklooksygenaza II) mogą zostać użyte w połączeniu ze związkiem będącym przedmiotem tego wynalazku oraz opisaną tutaj kompozycją farmaceutyczną. Przykłady użytecznych inhibitorów obejmują COX-II CELEBREX™ (alekoksyb), waldekoksyb oraz rofekoksyb. Przykłady użytecznych inhibitorów metaloproteaz matrycowych są opisane
PL 230 179 B1 w WO 96/33172 (opublikowanym 24 października 1996), WO 96/27583 (opublikowanym 7 marca 1996), europejskim zgłoszeniu patentowym nr 97304971.1 (zgłoszonym 7 lipca 1997), europejskim zgłoszeniu patentowym nr 99308617.2 (zgłoszonym 29 października 1999), WO 98/07697 (opublikowanym 26 stycznia 1998), WO 98/03516 (opublikowanym 29 stycznia 1998), WO 98/34918 (opublikowanym 13 sierpnia 1998), WO 98/34915 (opublikowanym 13 sierpnia 1998), WO 98/33768 (opublikowanym 6 sierpnia 1998), WO 98/30566 (opublikowanym 16 lipca 1998), publikacji patentu europejskiego nr 606,046 (opublikowanego 13 lipca 1994), publikacji patentu europejskiego nr 931,788 (opublikowanego 28 lipca 1999), WO 90/05719 (opublikowanym 31 maja 1990), WO 99/52910 (opublikowanym 21 października 1999), WO 99/52889 (opublikowanym 21 października 1999), WO 99/29667 (opublikowanym 17 lipca 1999), międzynarodowym zgłoszeniu PCT nr PCT/IB98/01113 (zgłoszonym 21 lipca 1998), europejskim zgłoszeniu patentowym nr 99302232.1 (zgłoszonym 25 marca 1999), zgłoszeniu patentowym w Wielkiej Brytanii nr 9912961.1 (zgłoszonym 3 czerwca, 1999), tymczasowym zgłoszeniu patentowym USA nr 60/148,464 (zgłoszonym 12 sierpnia 1999), patencie USA nr 5,863,949 (zgłoszonym 26 stycznia 1999), patencie USA nr 5,861,510 (opublikowanym 19 stycznia 1999) oraz publikacji patentu europejskiego nr 780,386 (opublikowanego 25 czerwca 1997), wszystkie włączone w całości tytułem referencji. Korzystnymi inhibitorami MMP-2 oraz MMP-9 są te, które mają małą lub nie posiadają aktywności inhibitorowej wobec MMP-1. Szczególnie preferowanymi są te, które selektywnie hamują MMP-2 oraz/lub MMP-9 w odniesieniu do innych metaloproteaz matrycowych (np., MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 oraz MMP-13).
Niektórymi specyficznymi przykładami inhibitorów MMP, użytecznymi w przedstawionym wynalazku są AG-3340, RO 32-3555 oraz RS 13-0830.
Terminy „nieprawidłowy wzrost komórek” oraz „zaburzenia hiperproliferacyjne” są używane zamiennie w tym zgłoszeniu.
„Nieprawidłowy wzrost komórek”, jak tutaj użyto, jeśli nie zaznaczono inaczej, odnosi się do wzrostu komórek, który jest niezależny od normalnych mechanizmów regulatorowych (np., utrata inhibicji kontaktowej). Obejmuje to, na przykład, nieprawidłowy wzrost: (1) nowotworów komórek (guzów), które proliferują poprzez ekspresję zmutowanej kinazy tyrozynowej lub nadekspresję receptora kinazy tyrozynowej; (2) łagodnych i złośliwych komórek w innych chorobach proliferacyjnych, w których występuje aberracja aktywacji kinazy tyrozynowej; (3) wszystkich guzów, które ulegają proliferacji poprzez receptor kinazy tyrozynowej; (4) wszystkich guzów, które ulegają proliferacji poprzez aberrację aktywacji kinazy serynowej/treoninowej oraz (5) łagodnych i złośliwych komórek w innych chorobach proliferacyjnych, w których występuje aberracja aktywacji kinazy serynowej/treoninowej.
Reprezentatywne związki według niniejszego wynalazku, objęte zakresem wynalazku, obejmują, lecz nie są ograniczone tylko do związków przedstawionych w przykładach oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli kwasowych lub zasadowych.
Przedstawione poniżej przykłady mają na celu zilustrowanie szczególnych realizacji według wynalazku.
Otrzymywanie związków będących przedmiotem tego wynalazku pokazano na Schematach 1-4.
PL230 179 Β1
Schemat 1
PL230 179 Β1
Schemat 1a
PL230 179 Β1
Schemat 2
PL230 179 Β1
Schemat 3
PL230 179 Β1
Schemat 5
Ogólne metody syntetyczne, które mogą odnosić się do niektórych związków według niniejszego wynalazku są przedstawione w opublikowanym zgłoszeniu PCT o numerze WO 00/42022 (opublikowanym 20 lipca 2000 r.).
Przedstawione poniżej przykłady mają na celu zilustrowanie szczególnych przypadków według wynalazku.
Zilustrowanie otrzymywania związków będących przedmiotem tego wynalazku pokazano na Schematach 1-4.
Schemat 1 ilustruje syntezę związków będących przedmiotem niniejszego wynalazku. W etapie 1, kwas jest nitrowany przy zastosowaniu standardowych warunków, korzystnie dymiącego kwasu azotowego w H2SO4. W etapie 2, anilina jest otrzymywana poprzez zastąpienie fluoru NH4OH w temperaturze pokojowej i w wodzie, a następnie poprzez delikatne zakwaszenie przy użyciu kwasu mineralnego do pH bliskiego 0. W etapie 3, otrzymany jest ester w wyniku standardowych metod obejmujących, lecz nie organiczonych do, Estryfikację Fishera (MeOH, H2SO4) oraz reakcję z TMSCHN2 w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak PhMe/MeOH lub THF/MeOH. W etapie 4, otrzymywana jest pochodna dianilinowa poprzez ogrzanie (60 do 200°C) estru z nadmiarem odpowiedniej aniliny rozcieńczonej w rozpuszczalniku organicznym, takim jak ksylen. Na przykład, kiedy R1 = Me i R2 = H, preferowaną metodą jest mieszanie estru z 10 równoważnikami aniliny w ksylenie z ogrzewaniem pod chłodnicą zwrotną, aż do zakończenia reakcji. W etapie 5, nitro-aren jest zredukowany do diaminy w standardowych warunkach redukcji, włączając, lecz bez ograniczenia do H2 oraz Pd/C lub Pd(OH)2/C lub Niklu Raneya w rozpuszczalniku organicznym, takim jak EtOH lub THF, Fe w AcOH, Zn w AcOH lub Zn, NH4CI (aq) w MeOH. W etapie 6, diamina jest cyklizowana poprzez ogrzewanie z kwasem mrówkowym rozcieńczonym lub octanem formamidyny w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak EtOH. Alternatywnie, kiedy R1 lub R2 me jest pierścieniem, nitro-aren może być przekształcony bezpośrednio w benzoimidazol w etapie 7 poprzez ogrzewanie w kwasie mrówkowym z Pd(OH)2/C lub z innym źródłem palladu, jak Pd/C. W etapie 8, halogenek może zostać wprowadzony przy użyciu standardowych procedur, włączając lecz bez ograniczenia do NBS lub NCS oraz pTsOH w rozpuszczalniku organicznym, takim jak THF i MeOH. W etapie 9, benzoimidazol jest alkilowany, co daje prawie równą mieszaninę produktów N1 oraz N3, które są rozdzielone przy użyciu standardowych technik, włączając, na przykład chromatografię i rozcieranie na proszek w określonym rozpuszczalniku organicznym. Alkilowanie jest wykonywane przy użyciu środka alkilującego, takiego jak halogenek alkilowy oraz zasada, taka jak NaH lub K2CO3 w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak DMF lub THF w temperaturach mieszczących się w zakresie od 0 do 80°C. R7 może zostać zmodyfikowany przy zastosowaniu różnych metod syntetycznych znanych w dziedzinie, jak przedstawiono w przykładach poniżej. W etapie 10, ester jest hydrolizowany przy zastosowaniu standardowych metod zmydlania. Kwas jest
PL 230 179 B1 przekształcany w pożądane hydroksamaty w etapie 11 przy użyciu standardowych metod sprzęgania, włączając, lecz bez ograniczenia do EDCI, HOBt lub PyBOP oraz odpowiednią hydroksyloaminę w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak DMF, THF lub chlorek metylenu.
Schemat 2 ilustruje przykład, w którym podstawnik R8 znajduje się na anilinie przed procedurą sprzęgania z nitro-estrem. Opis reakcji jest dokładnie taki jak na Schemacie 1, z tym wyjątkiem, że nie istnieje potrzeba wprowadzania R8, gdyż jest on obecny w anilinie od początku.
W Schemacie 3 zilustrowano otrzymywanie N3 pochodnej alkilo amino benzoimidazolowej N3. W etapie 1, terminalny alken N3 alkilowanego benzoimidazolu hydroksamat jest dihydroksylowany przy użyciu odpowiedniego utleniacza, takiego jak OsO4 w odpowiednim rozpuszczalniku lub w KMnO4 lub I2, AgOAc, AcOH, wodzie. Diol jest następnie utleniany w etapie 2 przez NaIO4 lub Pb(OAc)4 w odpowiedniej mieszaninie dwufazowej, co daje aldehyd. Alternatywnie (etap 3), alken może być bezpośrednio przekształcony w aldehyd przy użyciu standardowych metod włączając, lecz bez ograniczania do ozonu/Me2S, NaIO.TOsO/. lub KMnO4. W etapie 4, amina jest otrzymywana w wyniku redukcyjnej aminacji przy użyciu standardowych metod, takich jak Na(CN)BH3, Na(OAc)3BH, NMe4BH(OAc)3 z lub bez AcOH i w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu, acetonitryl lub THF. Korzystną redukcją aminacyjną jest potraktowanie aldehydu aminą, Me4NBH(OAc)3 i kwasem octowym w MeCN w temperaturze pokojowej.
Schemat 4 ilustruje otrzymywanie związków będących przedmiotem tego wynalazku, gdy W jest heterocyklem. W etapie 1, ester metylowy jest przekształcany w hydrazyd poprzez mieszanie z hydrazyną w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak EtOH w temperaturach od 50 do 100°C. Pożądana pochodna heterocyklowa jest następnie otrzymywana poprzez cyklizację z odpowiednim reagentem. W przypadku oksadiazolu 21, hydrazyd jest traktowany ortomrówczanem, takim jak ortomrówczan trójetylowy oraz katalizatorem kwasowym, takim jak pTsOH w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak EtOH w rosnących temperaturach (50-100°C). W przypadku hydroksyoksadiazolu 22, hydrazyd może być cyklizowany fosgenem lub równoważnikiem fosgenu, takim jak trójfosgen lub karbonylodiimidazol w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak toluen w temperaturach mieszczących się w zakresie od 50 do 120°C. Merkaptooksadiazol 23 może zostać otrzymany w reakcji dwusiarczku węgla oraz zasady, takiej jak KOH w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak EtOH we wzrastających temperaturach (50-100°C). Aminooksadiazol 24 może zostać otrzymany w reakcji z BrCN oraz zasadą, taką jak NaHCO3, w odpowiednim systemie dwufazowych rozpuszczalników, takich jak dioksan i woda, w temperaturze pokojowej. Ostatecznie, podstawiony aminooksadiazol 25 może zostać otrzymany kolejno poprzez reakcję hydrazydu z odpowiednim izotiocyjanianem w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak DMF lub THF, w temperaturach będących w zakresie od 25 do 100°C. Intermediat może zostać wyizolowany lub cyklizowany bezpośrednio poprzez potraktowanie EDCI lub innym karbodiimidem w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak THF lub DMF w temperaturach będących w zakresie od temperatury pokojowej do 80°C.
Na Schemacie 5 zilustrowano otrzymywanie pochodnych ketobenzoimidazoli. W etapie 1, ester metylowy jest przekształcany w alkohol benzylowy przy zastosowaniu standardowych metod redukcji, najkorzystniej jeśli LAH w THF w 0°C lub NaBH4 w EtOH:THF w temperaturze pokojowej. Utlenianie do aldehydu może zostać przeprowadzone w etapie 2 przy użyciu MnO2 w acetonie:THF w 50°C. W etapie 3, reagent organometaliczny, taki jak odczynnik organolitowy oraz odczynnik Grignarda mogą zostać dodane do aldehydu w THF w niskiej temperaturze (np. -78°C), co daje podstawiony alkohol benzylowy. Pochodne keto mogą zostać otrzymane w etapie 4 poprzez utlenienie alkoholu benzylowego w standardowych warunkach, takich jak utlenienie Swerna lub Dess-Martina.
Związki będące przedmiotem tego wynalazku mogą posiadać asymetryczne atomy węgla. Mieszaniny diastereoizomeryczne mogą zostać rozdzielone na poszczególne diastereoizomery poprzez wykorzystanie ich różnic we właściwościach fizykochemicznych przy zastosowaniu metod znanych specjaliście w dziedzinie, na przykład poprzez chromatografię lub krystalizację frakcyjną. Enancjomery mogą zostać rozdzielone poprzez przekształcenie mieszaniny enancjomerycznej w mieszaninę diastereoizomeryczną przy zastosowaniu odpowiedniego optycznie aktywnego związku (np. alkoholu), rozdziale diastereoizomerów i przekształceniu (np. hydrolizując) poszczególnych diastereoizomerów w odpowiednie czyste enancjomery. Wszystkie takie izomery, włączając mieszaniny diastereoizomeryczne oraz czyste enancjomery są uważane za część tego wynalazku.
Aktywność związków będących przedmiotem niniejszego wynalazku może zostać określona przy zastosowaniu następującej procedury. N-końcowo znakowana 6 His, konstytutywnie aktywna MEK1 (2-393) jest ekspresjowana w E. coli i białko jest oczyszczane przy użyciu konwencjonalnych metod
PL230 179 Β1 (Ahn et al., Science 1994, 265, 966-970). Aktywność MEK1 została oszacowana poprzez pomiar włączenia y-33P-fosforanu z γ-33Ρ-ΑΤΡ do znakowanej His na N-końcu ERK2, która jest ekspresjonowana w E. coli i jest oczyszczona przy użyciu konwencjonalnych metod w obecności MEK1. Analiza została przeprowadzona na 96-studzienkowych płytkach polipropylenowych. Mieszanina inkubacyjna (100 gl_) składała się z 25 mM Hepes, pH 7.4, 10 mM MgCb, 5 mM β-glicerolofosforanu, 100 μΜ Na-ortowanadanu, 5 mM DTT, 5 nM MEK1 oraz 1 μΜ ERK2. Inhibitory zostały zawieszone w DMSO, a następnie wszystkie reakcje, włączając kontrolę zostały przeprowadzone przy końcowym stężeniu 1% DMSO. Reakcje były inicjowane poprzez dodanie 10 μΜ ATP (z 0.5 μθί y-33P-ATP/studzienkę) i inkubowane w temperaturze otoczenia przez 45 minut. Następnie, dodawano równą objętość 25% TCA, w celu zatrzymania reakcji i wytrącenia białek. Strącone białka pułapkowano na płytkach filtrujących B z włókna szklanego a nadmiar oznakowanego ATP odmyto przy użyciu zbieracza Tomtec MACH III. Płytki pozostawiono do wysuszenia na powietrzu przed dodaniem 30 gL/studzienkę Packard Microscint 20, a następnie wartości z płytek zostały odczytane przy użyciu Packard TopCount. W tej analizie, związki według wynalazku wykazywały wartości IC50 mniejsze niż 50 mikromolowe.
Następujące związki stanowią przykład związków o takiej aktywności.
Związek #
8n
1 lb
lic
lip
18i
29c
291
29s
29t
29bb
29111
29mmm
Podawanie związków według niniejszego wynalazku (tutaj i później opisany jako „aktywny związek(-i)”), może być wykonane każdą metodą, która umożliwia dostarczenie związków w miejsce ich działania. Metody te obejmują drogi doustne, drogi podawania do wewnątrz dwunastnicy, wstrzyknięcie pozajelitowe (obejmujące dożylne, podskórne, domięśniowe, donaczyniowe i infuzję), miejscowe i podanie doodbytnicze.
Ilość podanego związku aktywnego będzie zależeć od osobnika, który jest poddany leczeniu, nasilenia przebiegu choroby czy stanu zdrowia, częstotliwości podania, dyspozycji związku oraz uznania przepisującego lekarza. Jednakże, skuteczna dawka mieści się w zakresie od 0,001 do 100 mg na kilogram masy ciała na dzień, korzystnie około 1 do 35 mg/kg/dzień, w pojedynczej lub w podzielonych dawkach. W przypadku człowieka o wadze 70 kg, dawka będzie wynosić 0,05 do 7 g/dzień, korzystnie 0,05 do 2,5 g/dzień. W niektórych przypadkach, poziomy dawkowania poniżej niższej granicy w wyżej wymienionym zakresie mogą być więcej niż wystarczające, natomiast w innych przypadkach jeszcze większe dawki mogą zostać użyte bez powodowania żadnych szkodliwych efektów ubocznych, pod warunkiem, że te większe dawki są najpierw podzielone na wiele mniejszych dawek do podania w przeciągu dnia.
PL 230 179 B1
Środek aktywny może zostać podany jako jedyna terapia lub może występować razem z jednym lub większą ilością innych związków przeciwnowotworowych, na przykład związków wybranych spośród, na przykład inhibitorów mitozy, na przykład winblastyny; środków alkilujących, na przykład cisplatyny, karboplatyny oraz cyklofosfamidu; antymetabolitów, na przykład 5-fluorouracylu, arabinozydu cytozynowego oraz hydroksymocznika, bądź, na przykład, jednego z preferowanych antymetabolitów ujawnionych w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 239362, takich jak kwas N-(5-[N-(3,4-dihydro-2-metylo-4-oksochinazolin-6-ylometylo)-N-metyloamino]-2-tenoilo)-L-glutaminowy; inhibitorów czynnika wzrostu; inhibitorów cyklu komórkowego; interkalujących antybiotyków, na przykład adriamycynya oraz bleomycyna; enzymów, na przykład, interferonu; oraz antyhormonów, na przykład antyestrogenów takich jak NolvadexTM (tamoxifen) lub, na przykład antyandrogenów, takich jak CasodexTM (4'-cyjano-3-(4-fluorofenylosulfonylo)-2-hydroksy-2-metylo-3'-(trifluorometylo)-propionoanilid). Takie połączone leczenie może zostać osiągnięte na drodze równoczesnego, sekwencyjnego lub osobnego dawkowania poszczególnych składników leczniczych.
Kompozycja farmaceutyczna może, na przykład, być w formie odpowiedniej do podawania doustnego w postaci tabletek, kapsułek, pigułek, proszku, substancji nieustannie podawanej (uwalnianej), roztworu, zawiesiny, do wstrzyknięcia pozajelitowego jako sterylny roztwór, zawiesiny lub emulsji, do podawania miejscowego jako maść lub krem lub do podania doodbytniczego w postaci czopków. Kompozycja farmaceutyczna może być w postaci jednostkowych dawek do pojedynczego podania precyzyjnej dawki. W skład kompozycji farmaceutycznej będzie wchodziła konwencjonalna substancja transportująca lub zaróbka oraz związek według wynalazku w postaci aktywnego składnika. Dodatkowo, zawarte mogą być inne środki medyczne lub farmaceutyczne, substancje transportujące, środki wspomagające, itp.
Przykładne postacie do podawania pozajelitowego obejmują roztwory oraz zawiesiny związków aktywnych w sterylnych roztworach wodnych, na przykład, wodny glikol propylenowy lub roztwory dekstrozy. Takie postacie dawkowania mogą być, w razie konieczności odpowiednio buforowane.
W skład odpowiednich nośników farmaceutycznych wchodzą inertne rozcieńczalniki lub wypełniacze, woda i różne rozpuszczalniki organiczne. Kompozycja farmaceutyczna może, jeśli to potrzebne, zawierać dodatkowe składniki, takie jak aromatyzatory, substancje wiążące, zaróbki i podobne. Zatem, do podawania doustnego mogą zostać użyte tabletki zawierające różne zaróbki, takie jak kwas cytrynowy, razem z innymi dezintegratami, takimi jak skrobia, kwas alginowy lub pewne kompleksy krzemianów oraz środki wiążące, takie jak sacharoza, żelatyna i akacja. Dodatkowo, w produkcji tabletek stosuje się często siarczan laurynowo sodowy oraz talk. Mogą być także zastosowane kompozycje stałe podobnego typu w miękkich lub twardych wypełnionych kapsułkach żelowych. Dlatego, korzystne materiały obejmują laktozę lub cukier mlekowy oraz glikole polietylenowe o wysokiej masie cząsteczkowej. W przypadku, gdy pożądane jest podawanie doustne zawiesin wodnych lub eliksirów, wtedy związek aktywny może być połączony z różnymi środkami słodzącymi lub aromatyzującymi, substancjami barwiącymi lub barwnikami oraz, jeśli potrzebne, środkami emulsyfikującymi lub środkami do produkcji zawiesin, razem z rozcieńczalnikami, takimi jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna, lub ich kombinacja.
Metody otrzymywania różnych kompozycji farmaceutycznych o specyficznej ilości związku aktywnego są znane lub będą oczywiste dla specjalisty w dziedzinie. Zobacz, na przykład Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Ester, Pa., wydanie 15-te (1975).
Przykłady i metody otrzymywania przedstawione poniżej ilustrują przykłady związków będących przedmiotem tego wynalazku oraz metody otrzymywania tych związków. Powinno być zrozumiałym, że zakres niniejszego wynalazku nie jest ograniczony w żaden sposób przez przedstawione przykłady i metody otrzymywania. W przedstawionych przykładach, cząsteczki z pojedynczym centrum chiralności, jeśli nie zaznaczono inaczej, występują w postaci mieszanin racemicznych. Te cząsteczki, które posiadają dwa lub więcej centrów chiralności, jeśli nie zaznaczono inaczej, występują jako mieszaniny racemiczne diastereoizomerów. Pojedyncze enancjomery/diastereoizomery mogą zostać otrzymane metodami znanymi specjaliście w dziedzinie.
Wynalazek ponadto zilustrowano za pomocą następujących przykładów, które nie powinny być interpretowane jako ograniczające wynalazek do specyficznych procedur w nim opisanych.
Materiały wyjściowe oraz różne produkty przejściowe mogą zostać nabyte ze źródeł komercyjnych, otrzymane z handlowo dostępnych związków organicznych lub otrzymane przy użyciu dobrze znanych metod syntetycznych.
Reprezentatywne przykłady metod otrzymywania związków przejściowych według wynalazku pokazano poniżej.
PL230 179 Β1
Przykład 1 Η
Cyklopropylometoksy-amid kwasu 7-fluoro-6-(4-bromo-2-metylo-fenyloamino)-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego (11a)
Etap A: Kwas 2,3,4-trifluoro-5-nitro-benzoesowy 2
W okrągłodennej, trójszyjnej kolbie o pojemności 3 litrów umieszczono 125 ml H2SO4. Następnie, dodano dymiący kwas azotowy (8,4 ml, 199 mmol) i mieszaninę delikatnie mieszano. Dodano kwas
2.3.4- trifluorobenzoesowy 1 (25 g, 142 mmol) w 5 g porcjach w przeciągu 90 minut. Ciemnobrązowożółty roztwór mieszano przez 60 minut, w którym to czasie reakcja przebiegła całkowicie. Mieszanina reakcyjna została wylana na 1 litr mieszaniny lód:woda i ekstrahowana eterem dietylowym (3 x 600 ml). Połączone ekstrakty organiczne zostały wysuszone (MgSCM) i zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało żółty osad. Osad został zawieszony w heksanie i był mieszany przez 30 minut, po czym został przefiltrowany, co dało 29 g (92%) czystego, pożądanego produktu w postaci żółtawego osadu: MS APCI (-) m/z 220 (M-1) zaobserwowany.
Etap B: Kwas 4-amino-2,3-difluoro-5-nitro-benzoesowy 3
Roztwór wodorotlenku amonu (-30% w wodzie) (35 ml, 271 mmol) dodano do roztworu kwasu
2.3.4- trifluoro-5-nitro-benzoesowego 2 (15 g, 67,8 mmol) w 30 ml wody w temperaturze 0°C i mieszaninę wymieszano. Po zakończeniu dodawania wodorotlenku amonu, mieszanina reakcyjna była ogrzewana do temperatury pokojowej i cały czas mieszana. Po 2,5 h, mieszaninę reakcyjną schłodzono do 0°C, a następnie ostrożnie dodano stężony HCl, aż pH mieszaniny reakcyjnej osiągnęło wartość bliską 0. Mieszanina reakcyjna została rozcieńczona wodą (30 ml), a następnie była ekstrahowana eterem dietylowym (3 x 50 ml). Połączone ekstrakty organiczne zostały wysuszone (MgSCM) i zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało 14 g (95%) czystego, pożądanego produktu: MS APCI (-) m/z 217 (M-1) zaobserwowany.
Etap C: Ester metylowy kwasu 4-amino-2,3-difluoro-5-nitro-benzoesowego 4
M roztwór TMS diazometanu w heksanie (6,88 ml, 13,75 mmol) dodano do zawiesiny kwasu
4-amino-2,3-difluoro-5-nitro-benzoesowego 3 (2,00 g, 9,17 mmol) w 25 ml mieszaniny 4:1 THF:MeOH w temperaturze 0°C, w atmosferze azotu. Po zakończeniu dodawania, mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej. Po upływie 0,5 h, nadmiar TMS diazometanu został zlikwidowany poprzez ostrożne dodanie kwasu octowego. Następnie, mieszanina reakcyjna została zatężona pod zmniejszonym ciśnieniem i wysuszona w próżni, co dało 1,95 g (92%) czystego, pożądanego produktu: MS APCI (-) m/z 231 (M-1) zaobserwowany.
Etap D: Ester metylowy kwasu 4-amino-3-fluoro-5-nitro-2-o-toluiloamino-benzoesowego 5a
Ester metylowy kwasu 4-amino-2,3-difluoro-5-nitro-benzoesowego 4 (12,0 g, 51,7 mmol) zawieszono w ksylenie (60 ml), a następnie dodano o/Yo-toluidynę (55,2 ml, 517 mmol). Mieszanina reakcyjna była mieszana i ogrzewana pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu. Po 36 godzinach, mieszanina reakcyjna została schłodzona do temperatury pokojowej, następnie została rozcieńczona eterem dietylowym i przemyta 10% wodnym roztworem HCl. Faza wodna była ekstrahowana eterem dietylowym. Połączone ekstrakty organiczne zostały zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu i przefiltrowano przez żel krzemionkowy w lejku ze spiekiem, przemywając chlorkiem metylenu. Otrzymano trzy frakcje. Pierwsza (2 litry) była prawie czysta, co oceniono przy użyciu HPLC. Druga (1 litr) i trzecia (1 litr) frakcja były tylko częściowo czyste. Pierwsza frakcja została zatężona pod zmniejszonym ciśnieniem i roztarta na proszek w eterze dietylowym, co dało 11,2 g (68%) czystego, pożądanego produktu w postaci jasnożółtego osadu: MS APCI (-) m/z 318 (M-1) zaobserwowany.
Etap E: Ester metylowy kwasu 7-fluoro-6-o-toluiloamino-1H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 7a
Ester metylowy kwasu 4-amino-3-fluoro-5-nitro-2-o-toluiloamino-benzoesowego 5a (1,57 g, 4,92 mmol), kwasu mrówkowego (25 ml, 26,5 mmol) i 20% Pd(OH)2/C (1,57 g, 2,95 mmol) w 25 ml EtOH ogrzewano i mieszano w temperaturze 95°C. Po 16 h, mieszanina reakcyjna została schłodzona do
PL230 179 Β1 temperatury pokojowej, a następnie dodano 0,5 g 20% Pd(OH)2/C i 10 ml kwasu mrówkowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano i mieszano w temperaturze 95°C. Po 16 h, mieszanina reakcyjna została schłodzona do temperatury pokojowej, a następnie przefiltrowana przez Celite przemywany EtOH. Filtrat byłzatężany pod zmniejszonym ciśnieniem, aż do czasu wytrącenia pożądanego produktu. Pożądany produkt został zebrany poprzez filtrację. Filtrat został ponownie zatężony, aż do czasu wytrącenia się większej ilości pożądanego produktu. Produkt został zebrany poprzez filtrację. Wiele razy powtarzano zatężanie EtOH, a następnie filtrację produktu. Uzyskano 1,09 g (74%) czystego, pożądanego produktu: MS APCI (+) m/z 300 (M+1) zaobserwowany; MS APCI (-) m/z 298 (M-1) zaobserwowany. Etap F: Ester metylowy kwasu 7-fluoro-6-(4-bromo-2-metylo-fenyloamino)-1H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 8a
Ester metylowy kwasu 7-fluoro-6-o-toluiloamino-1/7-benzoimidazolo-5-karboksylowego 7a (2,00 g, 6,68 mmol) zostałzawieszony w mieszaninie 1:1 THF:MeOH (60 ml) i schłodzony do temperatury-78°C w atmosferze azotu. Następnie dodano roztwór NBS (1,20 g, 6,75 mmol) w 1:1 THF/MeOH (5 ml) oraz roztwór w MeOH (5 ml) TsOH-H2O (1,9 g, 10,0 mmol). Po 30 minutach, mieszanina reakcyjna została ogrzana do temperatury 0°C, a następnie po 1 h ogrzana do temperatury pokojowej. Po 16 h, do mieszaniny reakcyjnej dodano więcej NBS (0,12 g, 0,67 mmol) i całość mieszano przez kolejne 3 h. Reakcja została zatrzymana poprzez dodanie roztworu 10% Na2S2O4. Po 30 minutach, mieszanina reakcyjna została rozcieńczona wodą i octanem etylu, a następnie fazy zostały rozdzielone. Faza wodna była ekstrahowana octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne zostały wysuszone (Na2SO4) i zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany osad został roztarty na proszek w chlorku metylenu, co dało 2,00 g (79%) czystego, pożądanego produktu: MS APCI (+) m/z 380, 378 (M+1 Br próbka) zaobserwowany. Etap G: Kwas 7-fluoro-6-(4-bromo-2-metylo-fenyloamino)-1H-benzoimidazolo-5-karboksylowy 10a
Ester metylowy kwasu 7-fluoro-6-(4-bromo-2-metylo-fenyloamino)-1/7-benzoimidazolo-5-karboksylowy 8a (63 mg, 0,167 mmol) został zawieszony w MeOH (1,5 ml), a następnie dodano 20% NaOH (400 μΙ). Po 16 h, mieszanina reakcyjna została schłodzona do temperatury 0°C i wkroplono 1 N roztwór HCI, aż do uzyskania pH 2 do 3. Mieszanina reakcyjna została rozcieńczona octanem etylu i wodą, a fazy rozdzielono. Faza organiczna została przemyta solanką, wysuszona (Na2SO4) i zatężona pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało 58 mg (95%) pożądanego produktu: MS APCI (+) m/z 366, 364 (M+1 Br próbka) zaobserwowany; MS APCI (-) m/z 364, 362 (M-1 Br próbka) zaobserwowany.
Etap H: Cyklopropylometoksy-amid kwasu 7-fluoro-6-(4-bromo-2-metylo-fenyloamino)-1H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 11a
Kwas 7-fluoro-6-(4-bromo-2-metylo-fenyloamino)-1H-benzoimidazolo-5-karboksylowy 10a (48 mg, 0,132 mmol) został rozpuszczony w mieszaninie 1:1 THF:chlorek metylenu (1 ml), a następnie dodano zasadę Hunigsa (0,23 μΙ, 1,32 mmol) oraz PyBOP (82 mg, 0,158 mmol). Po kilku minutach, dodano chlorowodorek cyklopropylo-metylo hydroksyloaminy (20 mg, 0,158 mmol) (WO 0042022). Po zakończeniu reakcji, mieszanina została podzielona na chlorek metylenu i nasycony roztwór NaHCO3. Fazy zostały rozdzielone a faza organiczna została przemyta nasyconym roztworem NaHCO3 i solanką. Faza organiczna została wysuszona (Na2SO4) i zatężona pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu przy użyciu FCC (elucja mieszaniną 20:1 chlorek metylenu:MeOH), wyizolowano 25 mg (45%) czystego, pożądanego produktu: MS ESI (+) m/z 435, 433 (M+1 Br próbka) zaobserwowany; MS ESI (-) m/z 433, 431 (M-1 Br próbka) zaobserwowany; 1H NMR (400 MHz, CDCb) δ 8.15 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.36 (m, 1H), 3.70 (d, 2H), 2.38 (s, 3H), 0.86 (m, 1H), 0.41 (m, 2H), 0.13 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, CDCb) -134.05 (s).
Przykład 2
Ester metylowy kwasu 7-fluoro-6-fenyloamino-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego (27a)
Etap A: Ester metylowy kwasu 4-amino-3-fluoro-5-nitro-2-fenyloamino-benzoesowego 26a
Ester metylowy kwasu 4-amino-2,3-difluoro-5-nitro-benzoesowego 4 (23,48 g, 101,1 mmol), produkt z Przykładu 1, Etap C, zostałzawieszony w ksylenie (125 mL), a następnie dodano anilinę (92 mL, 1011 mmol). Mieszanina reakcyjna była mieszana w temperaturze 125°C przez 16 godzin w atmosferze N2. Mieszanina reakcyjna została schłodzona do temperatury pokojowej, co spowodowało wypadnięcie
PL230 179 Β1 osadu z roztworu. Osady zostały zebrane poprzez filtrację, a następnie przemyte ksylenem i eterem dietylowym. Uzyskano 22,22 g (72,78 mmol) żółtego osadu, który był czystym pożądanym produktem. Filtrat został zatężony pod zmniejszonym ciśnieniem, ponownie rozpuszczony w chlorku metylenu i przepuszczony przez zestaw z żelem krzemionkowym eluowanym chlorkiem metylenu. Pożądane frakcje zostały zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało brązowy osad, który został roztarty na proszek w eterze dietylowym dając 5,47 g (17,91 mmol) żółtego osadu, który był czystym, pożądanym produktem. Sumaryczna wydajność połączonych produktów 27.69 g (90%). MS APCI (-) m/z 304 (M-1) zaobserwowany.
Etap B: Ester metylowy kwasu 7-fluoro-6-fenyloamino-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 27a
Ester metylowy kwasu 4-amino-3-fluoro-5-nitro-2-fenyloamino-benzoesowego 26a (16,70 g,
54,71 mmol), kwasu mrówkowego (250 ml_, 6,63 mol) i 20% Pd(OH)2/C (9,00 g, 16,91 mmol) w etanolu (250 ml_) mieszano w temperaturze 40°C przez 2 godziny w atmosferze N2, a następnie w temperaturze 95°C przez 16 godzin. Mieszanina reakcyjna została schłodzona do temperatury pokojowej, a następnie przefiltrowana przez Celite przemywany octanem etylu. Filtrat został zatężony pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało żółty osad. Osad był roztarty na proszek w eterze dietylowym, co dało 13,47 g (86%) pożądanego produktu w postaci żółto-brązowego osadu. MS APCI (+) m/z 286 (M+1) zaobserwowany; MS APCI (-) m/z 284 (M-1) zaobserwowany.
Przykład 3
Ester metylowy kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego (8b)
Etap A: Ester metylowy kwasu 6-(4-bromofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 28a
Ester metylowy kwasu 7-fluoro-6-fenyloamino-3/7-benzoimidazolo-5-karboksylowego 27a (4,99 g, 17,51 mmol) został rozpuszczony w N,N-dimetyloformamidzie (275 ml_). Następnie dodano /V-bromoimid kwasu bursztynowego (3,15 g, 17,70 mmol) w postaci stałej, a mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej i atmosferze N2. Po 30 minutach, reakcja została przerwana poprzez dodanie wodnego, nasyconego roztworu wodorosiarczanu sodowego. Mieszanina reakcyjna została następnie przeniesiona do rozdzielacza, rozcieńczona wodą i octanem etylu, a następnie fazy zostały rozdzielone. Fazę wodną ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne zostały przemyte trzy razy wodą, raz solanką, a następnie wysuszone (Na2SO4) i zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało 6,38 g (100%) czystego, pożądanego produktu w postaci żółto-brązowego osadu. MS ESI (+) m/z 364, 366 (M+ Br próbka) zaobserwowany.
Etap B: Ester metylowy kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 8b
Ester metylowy kwasu 6-(4-bromofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 28a (6,38 g, 17,51 mmol) rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (275 ml_). Następnie do mieszaniny dodano N-chloroimid kwasu bursztynowego (2,36 g, 17,70 mmol) w postaci stałej, a mieszanina reakcyjna była mieszana w temperaturze pokojowej w atmosferze N2, aż do zakończenia reakcji (5-6 dni). Reakcja została zatrzymana poprzez dodanie nasyconego, wodnego roztworu wodorosiarczanu sodowego, co spowodowało utworzenie zawiesiny. Powstałe osady zostały zebrane poprzez filtrację, przemyte wodą i eterem dietylowym, a następnie wysuszone i zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało 6,07 g (87%) czystego, pożądanego produktu w postaci beżowego osadu. MS ESI (+) m/z 398, 400 (M+ Br próbka) zaobserwowany.
PL230 179 Β1
Ester metylowy kwasu 6-(2,4-dichlorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego (8c)
Ester metylowy kwasu 7-fluoro-6-fenyloamino-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 27a (1,00 g, 3,51 mmol) zawieszono w mieszaninie 1:1 tetrahydrofuran/metanol (20 mL) i schłodzono do temperatury -78°C w atmosferze N2. Następnie dodano TsOH-hhO (3,00 g, 10,50 mmol) oraz N-chloroimid kwasu bursztynowego (0,95 g, 7,08 mmol). Po 10 minutach, mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 0°C, co dało roztwór, a następnie 30 minut później, ogrzano do temperatury pokojowej. Po mieszaniu przez 16 godzin, reakcja przebiegła do końca. Reakcja została zatrzymana poprzez dodanie nasyconego, wodnego roztworu wodorosiarczanu sodowego, a następnie rozcieńczona wodą i octanem etylu, po czym rozdzielono fazy. Faza wodna była ekstrahowana octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne zostały przemyte solanką, wysuszone (Na2SC>4) i zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstały osad został roztarty na proszek w chlorku metylenu, co dało biały osad, który został zebrany poprzez filtrację, co dało 1,05 g (85%) czystego, pożądanego produktu. MS ESI (+) m/z 355, 357 (M+ Cl próbka) zaobserwowany.
Ester metylowy kwasu 6-(4-bromo-2-fluoro-fenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego (8d)
Etap A: Ester metylowy kwasu 4-amino-3-fluoro-2-(2-fluoro-fenyloamino)-5-nitro-berizoesowego 5b
Ester metylowy kwasu 4-amino-2,3-difluoro-5-nitro-benzoesowego 4 (1,50 g, 6,46 mmol) został zawieszony w ksylenie (7,5 mL), a następnie dodano 2-fluoro-fenyloaminę (6,24 mL, 64,6 mmol). Mieszanina reakcyjna była mieszana w temperaturze 140°C w atmosferze N2. Po mieszaniu przez 6 dni, reakcja przebiegła do końca. Mieszanina reakcyjna została schłodzona do temperatury pokojowej i rozcieńczona chlorkiem metylenu, a następnie została przepuszczona przez zestaw z żelem krzemionkowym eluowanym chlorkiem metylenu (1 L), co dało pomarańczowy filtrat. Filtrat został zatężony do sucha i roztarty na proszek w eterze dietylowym, co dało jasnożółty osad. Operacja rozcierania na proszek została powtórzona. Żółty osad został zebrany, co dało 1,08 g (52%) czystego, pożądanego produktu. Odnotowano MS APCI (-) m/z 322 (M-1).
Etap B: Ester metylowy kwasu 6-(4-bromo-2-fluoro-fenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 8d
Ester metylowy kwasu 4-amino-3-fluoro-2-(2-fluoro-fenyloamino)-5-nitro-benzoesowego 5b został przekształcony poprzez procedury redukcji/cyklizacji i bromowania opisane wcześniej, co dało pożądany produkt. MS ESI (+) m/z 382, 384 (M+, Br próbka) zaobserwowany.
Przykład 6
Ester metylowy kwasu 6-(4-chloro-2-metylo-fenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego (8e)
PL230 179 Β1
Ester metylowy kwasu 7-fluoro-6-o-toluiloamino-3/7-benzoimidazolo-5-karboksylowego 7a został przekształcony według wcześniej opisanej procedury bromowania, z tym wyjątkiem, że /V-chloroimid kwasu bursztynowego został użyty zamiast /V-bromoimidu kwasu bursztynowego, co dało pożądany produkt. MS ESI (+) m/z 334, 336 (M+, Cl próbka) zaobserwowany.
Przykład 7
Η30Ο^Ο
Ester metylowy kwasu 7-fluoro-6-(2-metylo-4-tnfluorometoksy-fenyloamino)-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego (8f)
Etap A. Ester metylowy kwasu 4-amino-3-fluoro-2-(2-metylo-4-trifluorometoksy-fenyloamino)-5-nitrobenzoesowego 12a
Ester metylowy kwasu 4-amino-2,3-difluoro-5-nitro-benzoesowego 4 (0,50 g, 2,15 mmol) został zawieszony w ksylenie (3 mL), a następnie dodano 2-metylo-4-trifluorometoksy-fenyloaminę (1,00 g, 5,23 mmol). Mieszanina reakcyjna była mieszana w temperaturze 140°C w atmosferze N2. Po mieszaniu przez 7 dni, w skład mieszaniny reakcyjnej wchodziły substraty wyjściowe oraz produkt. Mieszanina reakcyjna została schłodzona do temperatury pokojowej. Mieszanina reakcyjna została przeniesiona do rozdzielacza i dodano eter dietylowy oraz 10% wodny HCl, a następnie fazy zostały rozdzielone. Faza wodna została ekstrahowana trzema porcjami eteru dietylowego. Połączone fazy w eterze dietylowym zostały wysuszone (MgSCM) i zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość została ponownie rozpuszczona w chlorku metylenu i przepuszczona przez zestaw z żelem krzemionkowym eluowanym chlorkiem metylenu. Filtrat został zatężony pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało jasnożółty osad. Osad został przemyty eterem dietylowym, a filtrat został zatężony pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość została oczyszczona przy użyciu FCC (elucja 100% chlorkiem metylenu), co dało 0,39 g (45%) pożądanego, czystego produktu w postaci żółtego osadu. MS APCI (-) m/z 402 (M-1) zaobserwowany. Etap B. Ester metylowy kwasu 7-fluoro-6-(2-metylo-4-trifluorometoksy-fenyloamino)-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 8f.
Ester metylowy kwasu 4-amino-3-fluoro-2-(2-metylo-4-trifluorometoksy-fenyloamino)-5-nitrobenzoesowego 12a został przekształcony w wyniku opisanych wcześniej procedur redukcji/cyklizacji, co dało pożądany produkt. MS APCI (+) m/z 384 (M+1) zaobserwowany; MS APCI (-) m/z 382 (M-1) zaobserwowany.
Przykład 8
Otrzymywanie hydroksyloamin
Hydroksyloaminy użyteczne do syntezy związków w niniejszym wynalazku mogą zostać otrzymane w następujący sposób.
(i) O-(2-Metoksy-etylo)-hydroksyloamina Etap A: 2-(2-Metoksy-etoksy)-izoindolo-1,3-dion
DEAD (10 mL, 63 mmol) zostało dodane do mieszaniny 2-metoksyetanolu (5,0 mL, 63 mmol), PPh3 (17 g, 63 mmol), oraz N-hydroksyftalimidu (10 g, 62 mmol) w THF (170 mL). Powstały pomarańczowy roztwór był mieszany przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszanina reakcyjna została zatężona w próżni, a osad został odfiltrowany i przemyty CHCI3. Filtrat został ponownie zatężony, a osad został odfiltrowany i przemyty CHCI3. Proces ten był powtarzany do czasu, aż nie pojawiał się osad. Końcowy, żółtawy osad krystalizował z EtOH, co dało pożądany produkt (7,7 g, 55%).
Etap B: O-(2-Metoksy-etylo)-hydroksyloamina
Do roztworu 2-(2-metoksy-etoksy)-izoindolo-1,3-dionu (7,7 g, 35 mmol) w CH2CI2 (30 mL) w temperaturze pokojowej została dodana metylohydrazyna (2,0 mL, 36 mmol). Powstały roztwór był mieszany przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Biały osad został odfiltrowany. Rozpuszczalnik został ostrożnie oddestylowany pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie zatężona pozostałość została przedestylowana w próżni (20 tor, 57-58°C), co dało pożądany produkt (2,2 g, 68%).
(ii) Następujące hydroksyloaminy zostały otrzymane jak opisano powyżej i przy zastosowaniu odpowiednich alkoholi. Intermediaty izoindolo-1,3-dionu zostały oczyszczone przy użyciu chromatografii typu flesh.
PL230 179 Β1 νη2 υ 0-(2-lzobutoksy-etylo)-hydroksyloamina została użyta bezpośrednio bez oczyszczania.
bez oczyszczania.
0-(2-Pirolidyn-1-ylo-etylo)-hydroksyloamina została użyta bezpośrednio
,N^ NH2 ° O-(2-Pipperydyn-1 -ylo-etylo)-hydroksyloamina przez destylację metodą Kugelrohr (temperatura komory 140°C, 1 tor).
2 0-(2-Metylosulfanyl-etylo)-hydroksyloamina została oczyszczona przez destylację próżniową (76-78°C, 20 tor).
,nh2
Ph o 0-(2-Fenylosulfanylo-etylo)-hydroksyloamina została użyta bezpośrednio bez oczyszczania.
.nh2 została oczyszczona
S O 0-(3-Metylosulfanylo-propylo)-hydroksyloamina została użyta bezpośrednio bez oczyszczania.
(iii) Następujące hydroksyloaminy zostały otrzymane z odpowiednich izoindolo-1,3-dionów przez utlenienie z użyciem ozonu (Tetrahedron Lett. 1981, 22, 1287), a następnie odblokowane jak opisano powyżej.
.NH2
0-(2-Metanosulfonylo-etylo)-hydroksyloamina została użyta bezpośrednio bez oczyszczania.
O O A'/
0-(2-Benzenosulfonylo-etylo)-hydroksyloamina została oczyszczona przy użyciu chromatografii typu flesh (1% MeOH w CH2CI2).
ó· A
O O 0-(3-Metanosulfonylo-propylo)-hydroksyloamina została użyta bezpośrednio bez oczyszczania.
Ph,. ,NH2 s o 0-(3-Fenylosulfanylo-propylo)-hydroksyloamina została otrzymana z PhSCHhCHhChhBr i N-hydroksyftalimidu według procedury opisanej w patencie WO 0018790, a następnie odblokowana przy zastosowaniu procedury opisanej powyżej i użyta bezpośrednio bez oczyszczania.
>NH2 (iv) O O O-(3-Benzenosulfonylo-propylo)-hydroksyloamina została otrzymana z powyższego izoindolo-1,3-dionu poprzez utlenienie z użyciem ozonu, a następnie deprotekcję jak opisano powyżej i oczyszczona przy użyciu chromatografii typu flesh (100% CH2CI2 do 2% MeOH w CH2CI2).
(v) Dichlorowodorek O-(2-Morfolino-4-ylo-etylo)-hydroksyloammy
Etap A: Bromowodorek O-(2-Bromo-etylo)-hydroksyloaminy
2-(2-Bromo-etoksy)-izoindolo-1,3-dion został otrzymany z 1,2-dibromoetanu i N-hydroksyftalimidu jak opisano w WO 0018790, a następnie został poddany procedurze opisanej w J. Org. Chem. 1963, 28, 1604, co dało pożądany produkt.
Etap B: Ester tert-butylowy kwasu (2-bromo-etoksy)-karbaminowego
Do roztworu bromowodorku 0-(2-bromo-etylo)-hydroksyloaminy (100 mg, 0,45 mmol) oraz biswęglanu di-tert-butylowego (110 mg, 0,49 mmol) w CH2CI2 (1 mL) i w temperaturze pokojowej dodano Et3N (0,08 mL, 0,56 mmol). Powstała zawiesina była mieszana przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszanina reakcyjna została rozcieńczona EtOAc, przemyta 1 N wodnym HCI i solanką, a następnie wysuszona nad MgSCM, przefiltrowana, zatężona i oczyszczona przy użyciu chromatografii typu flesh (100% CH2CI2), co dało pożądany produkt (81 mg, 75%).
Etap C: Ester tert-butylowy kwasu (2-morfolin-4-ylo-etoksy)-karbaminowego
PL230 179 Β1
Do roztworu estru tert-butylowego kwasu (2-bromo-etoksy)-karbaminowego (252 mg, 1,05 mmol) w DMF (2 mL) w temperaturze pokojowej dodano morfolinę (0,14 mL, 1,6 mmol). Mieszanina reakcyjna była mieszana przez 7 h w temperaturze 50°C. Mieszanina reakcyjna została rozcieńczona EtOAc, a następnie przemyta wodą. Faza organiczna została wysuszona nad MgSCM, przefiltrowana, zatężona i oczyszczona przy użyciu chromatografii typu flesh (2% MeOH w CH2CI2), co dało pożądany produkt (118 mg, 46%): MS APCI (+) m/z 247 zaobserwowany.
Etap D: Dichlorowodorek O-(2-Morfolin-4-ylo-etylo)-hydroksyloaminy
Do roztworu estru tert-butylowego kwasu (2-morfolin-4-ylo-etoksy)-karbaminowego (118 mg, 0,48 mmol) w MeOH (1 mL) dodano 4 M dioksanowy roztwór HCl (2,4 mL, 9,60 mmol) w temperaturze pokojowej. Powstała mieszanina była mieszana przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Po dodaniu dodatkowego HCl (2,4 mL) i dalszym mieszaniu przez 4 h, mieszanina reakcyjna została zatężona w próżni, co dało żółty osad (82 mg, 78%).
(vi) Intermediaty izoindolo-1,3-dionu następujących hydroksyloamin zostały otrzymane z odpowiednich halogenków alkilowych i N-hydroksyftalimidu według procedury opisanej w J. Heterocyclic Chem. 2000, 37, 827-830. Izoindolo-1,3-diony zostały odblokowane według procedury opisanej powyżej: O-but-3-enylo-hydroksyloamina; 0-(tetrahydro-furan-2-ylometylo)-hydroksyloamina; 0-(3-metoksypropylo)-hydroksyloamina oraz 0-(3-benzyloksy-propylo)-hydroksyloamina.
(vii) Następujące hydroksyloaminy zostały otrzymane jak opisano w WO 0206213: O-(2-winyloksy-etylo)-hydroksyloamina; 2-aminooksy-2-metylo-propan-1 -ol; 1 -aminooksy-2-metylo-propan-2-ol; 3-aminooksy-propan-1-ol oraz ester fe/Y-butylowy kwasu (2-aminooksy-etylo)-metylo-karbaminowego.
Przykład 9
Cyklopropylometoksy-amid kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego (11b)
Etap A: Ester metylowy kwasu 4-amino-2-(2-chlorofenyloamino)-3-fluoro-5-nitro-benzoesowego 5b
Ester metylowy kwasu 4-amino-2,3-difluoro-5-nitrobenzoesowego 4 (2,00 g, 8,62 mmol) został zawieszony w ksylenie (15 ml), a następnie dodano 2-chloroanilinę (9,06 ml, 86,15 mmol). Mieszanina reakcyjna została ogrzana do temperatury 140°C w atmosferze azotu. Po 6 dniach, mieszanina reakcyjna została schłodzona do temperatury pokojowej, a następnie rozcieńczona octanem etylu. Mieszanina reakcyjna została przemyta wodą, 10% roztworem HCl i solanką. Faza organiczna została wysuszona (MgSO4) i zatężona pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt został roztarty na proszek w eterze dietylowym, czynność powtarzano dwukrotnie, co dało 0,35 g (12%) czystego, pożądanego produktu w postaci brązowawego osadu.
Etap B: Ester metylowy kwasu 4,5-diamino-2-(2-chlorofenyloamino)-3-fluoro-benzoesowego 6a
Ester metylowy kwasu 4-amino-2-(2-chlorofenyloamino)-3-fluoro-5-nitro-benzoesowego 5b (0,30 g,
0,88 mmol) został zawieszony w AcOH (5 ml), a następnie dodano pył cynkowy (0,29 g, 4,42 mmol). Po 15 minutach reakcja przebiegła do końca. Mieszanina reakcyjna została rozcieńczona octanem etylu i przefiltrowana przez Celite. Filtrat został przemyty wodą, nasyconym NaHCO3,10% K2CO3 i solanką. Faza organiczna została wysuszona (MgSO4) i zatężona pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało 0,13 g (48%) czystego, pożądanego produktu w postaci białawo-brązowej piany.
Etap C: Ester metylowy kwasu 6-(2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 7b Ester metylowy kwasu 4,5-diamino-2-(2-chlorofenyloamino)-3-fluoro-benzoesowego 6a (0,125 g,
0,404 mmol) został zawieszony w EtOH (2 ml), a następnie dodano octan formamidyny (63 mg, 0,605 mmol). Mieszanina reakcyjna była ogrzewana pod chłodnicą zwrotną. Po 16 godzinach mieszanina reakcyjna została schłodzona do temperatury pokojowej i rozcieńczona octanem etylu. Faza organiczna została przemyta wodą, nasyconym NaHCCb, 10% K2CO3 i solanką. Faza organiczna została wysuszona (MgSCu) i zatężona pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało 0,109 g (85%) czystego, pożądanego produktu.
Etap D: Ester metylowy kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 8b
PL230 179 Β1
Ester metylowy kwasu 6-(2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3/7-benzoimidazolo-5-karboksylowego 7b (55 mg, 0,172 mmol) został rozpuszczony w 1:1 THF:MeOH (2 ml) i schłodzony do temperatury -78°C w atmosferze azotu. Następnie dodano TsOH-hkO (49 mg, 0,258 mmol) oraz NBS (31 mg, 0,174 mmol). Po 10 minutach, mieszanina reakcyjna została ogrzana do 0°C a 2 godziny później ogrzana do temperatury pokojowej. Po 16 godzinach, reakcja została przerwana poprzez dodanie 10% Na2S2C>3 i rozcieńczona octanem etylu i wodą. Fazy zostały rozdzielone a faza wodna była ekstrahowana octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne zostały wysuszone (MgSCU) i zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt został roztarty na proszek w chlorku metylenu, co dało 58 mg (85%) czystego, pożądanego produktu w postaci żółto-brązowego osadu.
Etap E: Kwas 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksy\owy 10b
Ester metylowy kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3/7-benzoimidazolo-5-karboksylowego 8b (58 mg, 0,146 mmol) został zawieszony w EtOH (2 ml), a następnie dodano 1 ml 2N NaOH. Po 16 godzinach, mieszanina reakcyjna została rozcieńczona octanem etylu, wodą i roztworem 10% HCl. Fazy zostały rozdzielone a faza wodna została przemyta solanką. Faza organiczna została wysuszona (MgSO4) i zatężona pod zmniejszonym ciśnieniem. Roztarcie na proszek w MeOH dało 22 mg (39%) czystego, pożądanego produktu.
Etap F: Cyklopropylometoksy-amid kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego (11b)
Kwas 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3/7-benzoimidazolo-5-karboksylowy 10b (22 mg, 0,057 mmol) został rozpuszczony w DMF (1 ml), a następnie dodano HOBt (9 mg, 0,062 mmol) oraz trójetyloaminę (18 μΙ, 0,132 mmol). Następnie, dodano chlorowodorek cyklopropylo-metylo hydroksyloaminy (8 mg, 0,062 mmol) oraz EDCI (14 mg, 0,074 mmol). Po 16 godzinach, mieszanina reakcyjna została rozcieńczona octanem etylu i wodą a fazy zostały rozdzielone. Faza organiczna została przemyta nasyconym NH4CI, solanką, nasyconym NaHCO3, wodą i solanką. Faza organiczna została wysuszona (MgSO4) i zatężona pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało 23 mg (89%) czystego, pożądanego produktu. MS APCI (+) m/z 455, 453 (M+ Br próbka) zaobserwowany; MS APCI (-) m/z 453, 451 (M- Br próbka) zaobserwowany; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (szeroki s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 6.42 (m, 1H), 3.63 (d, 2H), 1.03 (m, 1H), 0.48 (m, 2H), 0.19 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-de) - 132.95 (s).
Następujące związki zostały otrzymane przy zastosowaniu metod opisanych w Przykładzie 1 i w Przykładzie 9 przy użyciu odpowiednich kwasów karboksylowych i odpowiednich hydroksyloamin:
Sg γΛ 8k \ΛΥ h Cl 4
\^N
8h 0- Y „ I 81 HO^. N^O Γ H Cl
s A
«AA \=M hiAA FY-ci
8i 8m h 5
JULA HN T F '^'OCFs
8j Αγ H I 8n ΗΟ^θ-ΝγΟ h Cl
Λ N A, ίΎ' A
HN T \=N 'F ηΛΑ \=N Ar
PL230 179 Β1
Przykład 10
(2-Hydroksy-etoksy)-amid kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-metylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego (29c)
Etap A. Ester metylowy kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-metyl-3H-benzoimidazolo5-karboksylowego 9a oraz ester metylowy kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-1-metylo-1H-benzoimidazolo-5-karboksylowego
Roztwór estru metylowego kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 8b (150 mg, 0,38 mmol), jodometanu (28 μΙ_, 0,45 mmol) i węglanu potasu (78 mg, 0,56 mmol) w dimetyloformamidzie (1,5 ml_) mieszano w temperaturze 75°C przez jedną godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu, przemyto nasyconym, wodnym roztworem węglanu potasu (2x), solanką i wysuszono (Na2SC>4). Chromatografia kolumnowa typu flesh (20:1 chlorek metylenu/octan etylu) dała 56 mg (36%) bardziej ruchomego estru kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)7-fluoro-3-metylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 9a w postaci białego osadu. 19F NMR (376 MHz, CD3OD) - 133,5 (s). MS APCI (+) m/z 412, 414 (M+, Br próbka) zaobserwowany. Wyizolowano także 54 mg (35%) estru metylowego kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-1-metylo-1H-benzoimidazolo-5-karboksylowego w postaci białego osadu. 19F NMR (376 MHz, CD3OD) - 139.9 (s). MS APCI (+) m/z 412, 414 (M+, Br próbka) zaobserwowany.
Etap B. Kwas 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-metylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowy 10c
Ester metylowy kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-metylo-3H-benzimidazolo-5-karboksylowego 9a (56 mg, 0,14 mmol) został rozpuszczony w 2:1 THF/woda (3 ml_), a następnie dodano NaOH (0,55 ml_, 1,0 M roztwór wodny, 0,55 mmol). Po mieszaniu przez 4 godziny, objętość mieszaniny reakcyjnej została zredukowana do jednej czwartej na wyparce rotacyjnej, a pozostałość rozcieńczono 50 ml_ wody. Faza wodna została zakwaszona do pH 2 poprzez dodanie 1,0 M wodnego HCl i ekstrahowana 1:1 tetrahydrofuran/octan etylu (3x), wysuszona (Na2SC>4) i zatężona pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało 43 mg (79%) czystego kwasu karboksylowego w postaci białawego osadu. MS ESI (+) m/z 397, 398 (M+, Br próbka) zaobserwowany.
Etap C: (2-Winyloksy-etoksy)-amid kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-metylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 29a
Kwas 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-metylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowy 10c (2,99 g, 5,0 mmol), 0-(2-winyloksy-etylo)-hydroksyloaminę (0,776 g, 7,5 mmol), HOBt (0,88 g, 6,5 mmol), trójetyloaminę (1,61 ml_, 2,3 mmol) oraz EDCI (1,3 g, 6,5 mmol) rozpuszczono w dimetyloformamidzie (52 ml_) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Mieszanina reakcyjna została rozcieńczona octanem etylu, przemyta wodą (3x), nasyconym roztworem węglanu potasu (2x), nasyconym roztworem chlorku amonu (2x), solanką, wysuszona (Na2SC>4) i zatężona pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało białawy osad. Rozcieranie na proszek osadu w eterze dietylowym dało 2,18 g (90%) pożądanego produktu w postaci białawego osadu. MS ESI (+) m/z 483, 485 (M+ Br próbka) zaobserwowany.
Etap D: (2-Hydroksyetoksy)-amid kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-metylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 29c
Kwas chlorowodorowy (14 ml_, 1,0 M roztwór wodny, 14 mmol) został dodany do zawiesiny (2-winyloksyetoksy)-amidu kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-metylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 29a (2,18 g, 4,50 mmol) w etanolu (50 ml_), a następnie mieszaninę reakcyjną mieszano przez 24 godziny. Mieszanina reakcyjna została zatężona do sucha na wyparce rotacyjnej, a osad rozdzielono pomiędzy mieszaninę 3:1 octan etylu/tetrahydrofuran i nasycony roztwór węglanu potasu. Faza wodna była ekstrahowana mieszaniną 3:1 octan etylu/tetrahydrofuran (3x), połączone ekstrakty organiczne wysuszono (Na2SC>4), a następnie zatężono, co dało 2,11 g (100%) (2-hydroksyetoksy)-amidu kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-metylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego w postaci białawego osadu. MS ESI (+) m/z 457, 459 (M+, Br próbka) zaobserwowany.
PL 230 179 B1 1H NMR (400 MHz, MeOH-cU) δ 8.26 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.79 (m, 2H), 3.49 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, MeOH-d4) - 133.68 (s).
P r z y k ł a d 11
Następujące związki zostały otrzymane przy zastosowaniu metod podobnych do tych, jak opisano w Przykładzie 10, przy użyciu estru metylowego 8b i odpowiednich substancji alkilujących (Etap A) oraz odpowiednich hydroksyloamin (Etap C):
29d Λ H Λ V=N X H γΧ F Cl Br 29ff H /χΧΧ A CI X
cr -nAA X
H H
29e u °X 29gg A °Ύ H Α-χ CI i
1 ¥ 1 ¥
ΛΧ Br
— -c F ΝχΑ \=N ¥χΓ
H ,0^0 CI s
29f er X--- 'X .a Cl 29hh Αγ
XX N / \=N 'F ^'Br Λχ¥ X χ¥ Br
_
H H
29g X i 29ii ^Ο-Νγ° Α
χχχχ, i
XX
—N f \=N h ~ ar f ¥¥Br
\ 1
H >0 H
29h Hck''-''' '? 1 29jj X° H A% Cl
¥ ¥
¥r 1
—N / \=N r -nAA χ¥-ΒΓ
X
29i ?x —OH 29kk Xc H ’^V.. C,
NH 1 Cl
A ΧΑ
IX i ¥ ¥ F ^^ Br
—N T F Br
\=N
29j / -NH -OH 2911 Η ° ¥ Η Αχ.. CI ή
Ύ Cl II .1 ί ¥
¥ ^NH. A ^NXAF —^Br
--AA -Ar 'X
\=N
H Η
29k r°H Cl 29mm ρ¥^ ^ο.γ η Cl
Vx A ί¥ ¥ι
X A X ¥¥η
—N Br '-ν γ f Br
V=N X
PL 230 179 B1
291 <f i -/A Y=N c Cl X 29nn o o Az μ
H xC X=N Cl X,
H 0 0 Xz Phi '-' H
29m HO^/s Αγο H Cl I 29oo -O-NY° H Cl I
Λ c rS A Ύ s
X~ -Ci F ''Ύ'Βγ -AA F A Br
Π Y=N \=N
H H
29n HO^\Q.N^O H Ci 1 29pp /χΝγ° H Cl I
A -FU yS rS 'X A
AA La AA
N AA 'F Br 'XI j .c F Br
A V=N X=n
H Ph.s/ H ,0 H
29o i Η 9' Y 29qq Cl
γ A A
/—nA A F iY-Br 'q/AF LABr
AA \=N V=N
H H
29p HO^^O.N^O A Cl 29rr ASA ^O'NYC H Cl i
Ar rCx 0 0 A U A
'F P^Br -AC F Br
\=n \=N
A°
H H -0 μ
29q X Cl 29ss μ%- /X\ Cl
A- A 0 0 XX A
-Ct xf ~Nf ^'x ΆΒγ
V=N \=N
OH
OH H
29r OC 1 29tt ΌΎ h rxN Cl Λ
O- ,NH Cl 1 I
Ύ H rA xA 'Br
1 ~~~N T F
A yS \=N
/ϋ LAd
NT F Br
O V=N i-
PL230 179 Β1
29s ΗΟ^^ΪΑο ιίη H Ci A 29uu H A\ <0 Ay H A/ Cl A
zyy Br A <A A 'Br
N ] V=N F ~~~N J V=N F
δγ·Ν
29t HCk^ H 0 T H An Cl γΑ 29vv o y^N. H A H vN Cl
|l Ί A,
· .-/V 1 |
_ / J Γ Br /A y y^r,
\=N —N F Br
y y=N
H BOC
29u ο^γΟ H Cl Λ 29ww 1 /N^ Π Α/Νγ° H 'N\X Cl A
jy ,..y | A
/=C N Γ V=N XF Br ^N ; Z=N F Br
y F
29v H H Ο'Νγ° H ,.n. Cl 29xx HO...,/--. H 0'Νγ° Az H N Cl
ó ΙΊ ££ y 'Br
Z~ aa -N J F yy ''Br Z-N T F
V=N
y
0
\
H H
29w HO^ ^ο'Νχ /0 H N,, Cl 29yy HC</^ o'A° Aa/ H N Cl ZA
A A, jl <y O 'Br
[[
^y A .y., r, ~N 7 'F
/A F Br F3C \=N
\ — N
A (
0
/
H H
29x AY H N_ Cl 29zz ΗΟ-,,,/^,Ν,,^,Ο H ,H., Cl
AA A h T
| ΛΑ yy Br
A /A y ..Α Br ~N a F
N T F \=N
V=N
PL230 179 Β1
29y FfF- H N.. . F Cl ..Z-· Br 29aaa H HO^.yT Γ~ N MetZ \r= z° Z<- γΑ N H ,N„ 'F Cl Λ
Z Br
H H Y° -Z·
29ζ Ζ°Ύ H Cl 29bbb HO.^.-,O..N,.. l Cl
Zy Z (f
|| Zx. Y>k Br
AA Z-N J F z Br Λ-N Y EtcZ \=N F
( ‘-N
HO
H H z°
29aa ^-o^z0 H ,Ν..γ Cl 29ccc V^°N H ,N Cl
ίιΎ Z, il
| γΑ AA Br
sźF Br r-n F
ZN 7 F MeCZ \=m
f -n
\ OH
H H -0 H .N
29bb Z°T H Cl 29ddd Cl
ZZ As fi Ti
X z>< ιχ Zv
AiZ \Z Br N Y F Br
_Ζ~~Ν I Yn Z Y-N- ^OMe
H H _γ0 zy
29cc ΖΎ H Ν.γ Cl 29eee Z' H N. Cl zz
(|Ζ A, f .<A o 'Br
|
JFF'· ZN / F ...Z' Br EtO—Z~H ] \=N F
\ '-N
z °
H zz
29dd ν^0' ΝγΟ T H XN Cl Υη 29fff C/Zz- H zN z H . z γ Cl
ZY
Λ Zx ΥΖχ„ fi 1
ZN F Br II Zp. zz ''Br
.—Y-N 'N F
Ol Yn
29ee H Z0' ^C H ZN, Cl 29ggg H o'N Z H Cl
Z Z .N. zZ
f Z 'χ-<
l II 1
_Z~~N i Cl—Y=N F Br Z F Yn ZZ' 'Br
PL 230 179 B1
P r z y k ł a d 12
(2,3-Dihydroksy-propoksy)-amid kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-metylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego (29hhh)
Do roztworu alliloksy-amidu kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-metylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 29tt (20 mg, 0,04 mmol) w 0,50 mL 4:1 tetrahydrofuran/woda dodano OsO4 (41 pL, 0,054 M roztwór w f-BuOH, 0,002 mmol), a następnie NMO (7 mg, 0,06 mmol). Mieszaninę mieszano przez osiem godzin w temperaturze pokojowej, po którym to czasie analiza HPLC pokazała całkowite przereagowanie substratu. Roztwór następnie mieszano z nasyconym NaHSO3 i rozcieńczono octanem etylu. Faza organiczna została wysuszona (Na2SO4). Oczyszczanie przy użyciu FCC (DCM 20:1 DCM/MeOH) dało 16 mg pożądanego produktu w postaci białawego osadu. MS ESI (+) m/z 487, 489 (M+, Br próbka) zaobserwowany.
P r z y k ł a d 13
(3,4-Dihydroksy-butoksy)-amid kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-metylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego (29iii)
But-3-enyloksy-amid kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-metylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 29uu poddano procedurze dihydroksylacji opisanej w Przykładzie 12. MS APCI (+) m/z 501,503 (M+ Br próbka) zaobserwowany.
P r z y k ł a d 14
Sól TFA (2-metyloaminoetoksy)-amidu kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-metylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego (29jjj)
Otrzymana z estru tert-butylowego kwasu (2-{[6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-metylo-3H-benzoimidazolo-5-karbonylo]-aminooksy}-etylo)-metylo-karbaminowego 29ww w wyniku deprotekcji kwasem trójfluorooctowym w chlorku metylenu. MS APCI (+) m/z 470, 472 (M+, Br próbka) zaobserwowany; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.31 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.19 (dd, 1H), 6.39 (dd, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.12 (m, 2H), 2.72 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) - 77.41 (s, 3F), -134.79 (s, 1F).
P r z y k ł a d 15
Następujące związki zostały otrzymane w sposób podobny do metod opisanych w Przykładzie 10 przy użyciu estru metylowego 8a i odpowiedniego środka alkilującego (Etap A) oraz odpowiedniej hydroksyloaminy (Etap C):
PL230 179 Β1
H H
lic Y°Y° •a 1 Ile 7Z='T H 1
Λ ίΊ τΧ
ΑΧ- L AA XX,
~~~N j7 'F Br /ΥΥ F Br
\r=N /- '-=N
H H c
lid T H 1 llf U'O'N MA
r ΪΊ
U, AA Λ -A, XX D
F Br r F Br
A=N
Przykład 16
Następujące związki zostały otrzymane w sposób podobny do metod opisanych w Przykładzie 10
przy użyciu estru metylowego 8e odpowiedniego środka alkilującego (Etap A) oraz odpowiedniej hy-
droksyloaminy (Etap C):
H H
Hg ΥΎ s 1 Hj yy Y 1
f|Y Ί Xy
1! a. ίί JXA ί 1 \yY,
F Cl F Cl
\=N Ύ
H H
llh A°'Y H v A N lik A
ί 1 TfY Y> Ai
XX,,, -N f
F Cl V=N
A=n
H H
lii V^o-N- H 111 -XX Λ
iT Yz II Ί AA? A Ai
_ AuY, n r f
/~-~N F Cl A-N-.
==/ Y=N 1
Przykład 17
Następujące związki zostały otrzymane w sposób podobny do metod opisanych w Przykładzie 10
przy użyciu estru metylowego 8c odpowiedniego środka alkilującego (Etap A) oraz odpowiedniej hy-
droksyloaminy (Etap C):
H H
lim \Αθ· Y H Cl i 29kkk HO....^,o.N.yO H Ci 1
rvNs Λ A A
/AA Ai JXA
~~N f F Cl
X \=N
PL230 179 Β1
Przykład 18
Następujące związki zostały otrzymane w sposób podobny do metod opisanych w Przykładzie 10 przy użyciu estru metylowego 8d odpowiedniego środka alkilującego (Etap A) oraz odpowiedniej hydroksyloaminy (Etap C):
Przykład 19
Cyklopropylometoksy-amid kwasu 6-(4-bromo-2-metylo-fenyloamino)-7-fluoro-3-[4-(4-metylo-piperazyn-1-ylo)-butylo]-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego (11 o)
Etap A: Ester metylowy kwasu 6-(4-bromo-2-metylo-fenyloamino)-7-fluoro-3-pent-4-enylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 9b
Ester metylowy kwasu 7-fluoro-6-(4-bromo-2-metylo-fenyloamino)-1/7-benzoimidazolo-5-karboksylowego 8a (0,915 g, 2,419 mmol) został zawieszony w DMF (18 ml) w atmosferze azotu. Następnie, do mieszaniny reakcyjnej dodano bromopenten (0,430 ml, 3,629 mmol) oraz K2CO3 (0,502 g, 3,629 mmol), a następnie całość podgrzano do temperatury 80°C. Po 1 godzinie, mieszanina reakcyjna została schłodzona do temperatury pokojowej, a następnie wylana na 100 ml mieszaniny 1:1 octanu etylu:eter dietylowy. Faza organiczna była przemyta wodą i solanką, wysuszona (Na2SCM) i zatężona pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkty alkilacji N3 oraz N1 zostały rozdzielone przy użyciu chromatografii typu flesh przy zastosowaniu jako eluenta mieszaniny 20:1 chlorek metylenu:octan etylu. Całkowite rozdzielenie izomerów zostało osiągnięte po wykonaniu dwóch rozdziałów chromatograficznych. Wyższy Rf produktu pochodzi od produktu N3 9b, natomiast niższy Rf produktu pochodzi od N1 produktu. Uzyskano 0,415 g (38%) produktu N3 9b: LC/MS ESI (+) m/z 448, 446 (M+1 Br próbka) zaobserwowany. Uzyskano 0,486 g (45%) produktu N1: LC/MS ESI (+) m/z 448, 446 (M+1 Br próbka) zaobserwowany.
Etap B: Kwas 6-(4-bromo-2-metylo-fenyloamino)-7-fluoro-3-pent-4-enylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowy 10d
Ester metylowy kwasu 6-(4-bromo-2-metylo-fenyloamino)-7-fluoro-3-pent-4-enylo-3/7-benzoimidazolo-5-karboksylowego 9b został rozpuszczony w mieszaninie 1:1 THF:MeOH (10 ml), a następnie dodano roztwór 1N NaOH (2,3 ml). Po 5 godzinach, rozpuszczalniki organiczne zostały usunięte pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozcieńczono wodą i 100 ml mieszaniny 1:1 THF:octan etylu. Warstwy zostały rozdzielone, a warstwa wodna była ekstrahowana octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne zostały wysuszone (Na2SC>4) i zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało 0,39 g (100%) czystego, pożądanego produktu w postaci lekko żółtego osadu.
Etap C: Cyklopropylometoksy-amid kwasu 6-(4-bromo-2-metylo-fenyloamino)-7-fluoro-3-pent-4-enylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 11f
Kwas 6-(4-bromo-2-metylo-fenyloamino)-7-fluoro-3-pent-4-enylo-3/7-benzoimidazolo-5-karboksylowy 10d (0,390 g, 0,902 mmol) został rozpuszczony w mieszaninie 1:1 THF:chlorek metylenu (6 ml), a następnie dodano zasadę Hunigsa (0,346 ml, 1,985 mmol) oraz PyBOP (0,563 g, 1,083 mmol). Po 10 minutach, dodano chlorowodorek cyklopropylometylo hydroksyloaminy (0,134 g, 1,083 mmol). Po 16 godzinach, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i przemyto 0,1 N HCI, nasyconym NaHCO3 oraz solanką. Faza organiczna została wysuszona (Na2SC>4) i zatężona pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowa, żółta pozostałość została oczyszczona przy użyciu FCC, przy użyciu jako eluenta
PL230 179 Β1 octanu etylu, co dało 0,315 g (70%) czystego, pożądanego produktu w postaci żółtego osadu: MS APCI (+) m/z 503, 501 (M+1 Br próbka) zaobserwowany.
Etap D: Cyklopropylometoksy-amid kwasu 6-(4-bromo-2-metylo-fenyloamino)-3-(4,5-dihydroksy-pentylo)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 11 m
Cyklopropylometoksy-amid kwasu 6-(4-bromo-2-metylo-fenyloamino)-7-fluoro-3-pent-4-enylo-3/7-benzoimidazolo-5-karboksylowego 11f (0,307 g, 0,612 mmol) rozpuszczono w mieszaninie 4:1 THF:woda (8 ml), a następnie dodano 1,134 ml (0,061 mmol) 0,054 M OsCM roztworu w f-BuOH oraz NMO (0,093 g, 0,796 mmol). Po 5 h, reakcja została przerwana poprzez dodanie roztworu 10% NaHS2C>3. Po 10 minutach, mieszanina reakcyjna została przefiltrowana przez Celit i przemyta octanem etylu i chlorkiem metylenu. Filtrat został rozcieńczony octanem etylu, a następnie przemyty 0,01 N HCl oraz solanką. Faza organiczna została wysuszona (Na2SC>4) i zatężona pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt był oczyszczany przy użyciu FCC, przy użyciu jako eluenta mieszaniny 9:1 octan etylu:MeOH, co dało 0,244 g (74%) czystego, pożądanego produktu.
Etap E: Cyklopropylometoksy-amid kwasu 6-(4-bromo-2-metylo-fenyloamino)-7-fluoro-3-(4-okso-butylo)-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 11n
Do mieszaniny cyklopropylometoksy-amidu kwasu 6-(4-bromo-2-metylo-fenyloamino)-3-(4,5-dihydroksy-pentylo)-7-fluoro-3/7-benzoimidazolo-5-karboksylowego 11m (0,244 g, 0,456 mmol), THF (5 ml) oraz buforu fosforanowego o pH 7 (3 ml) dodano nadjodan sodu (0,195 g, 0,911 mmol). Po 16 godzinach, mieszanina reakcyjna została rozcieńczona octanem etylu i przemyta NaHCC>3 oraz solanką. Faza organiczna została wysuszona (Na2SC>4) i zatężona pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało pomarańczowy osad. Oczyszczanie przy użyciu FCC, z użyciem jako eluenta mieszaniny 4:1 chlorek metylenu:MeOH, dało 0,189 g (82%) czystego, pożądanego produktu w postaci żółtego osadu: MS APCI (+) m/z 505, 503 (M+1 Br próbka) zaobserwowany; MS APCI (-) m/z 503, 501 (M-1 Br próbka) zaobserwowany. Etap F: Cyklopropylometoksy-amid kwasu 6-(4-bromo-2-metylo-fenyloamino)-7-fluoro-3-[4-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-butylo]-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 11o
Cyklopropylometoksy-amid kwasu 6-(4-bromo-2-metylo-fenyloamino)-7-fluoro-3-(4-okso-butylo)-3/7-benzoimidazolo-5-karboksylowego 11n (15 mg, 0,030 mmol) rozpuszczono w MeCN (500 μΙ), a następnie dodano metylopiperazynę (10 μΙ, 0,089 mmol) oraz AcOH (5 μΙ, 0,089 mmol). Po 5 minutach dodano triacetoksyborowodorek tetrametyloamonowy (12 mg, 0,045 mmol). Po 5 minutach mieszanina reakcyjna została rozcieńczona octanem etylu przemyta NaHCCb oraz solanką. Faza organiczna została wysuszona (Na2SC>4) i zatężona pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało 12 mg (69%) czystego, pożądanego produktu w postaci białego osadu. MS APCI (-) m/z 587, 585 (M-1 Br próbka) zaobserwowany; 1H NMR (400 MHz, CDCIs) δ 7.99 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.30 (d, 1H), 6.1 (szeroki singlet, 1H), 4.26 (t, 2H), 3.64 (d, 2H), 3.37 (s, 1H), 2.45 (szeroki, 8H), 2.41 (s, 3H), 2.38 (t, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.95 (quin, 2H), 1.55 (quin, 2H), 0.98 (m, 1H), 0.50 (qt, 2H), 0.22 (qt, 2H).
Przykład 20
Następujące związki zostały otrzymane w sposób podobny do metod opisanych w Przykładzie 19 przy użyciu odpowiednich alkenylo podstawionych benzoimidazoli i odpowiednich amin w aminowaniu redukcyjnym (Etap F):
18a HO--/ s Cl Λ 18o TOH A3 N A
-...A'- 'Br
18b A 1 Sp A
HO—/ ''--N F u Br /A. N } N T
N—\ O
PL230 179 Β1
PL 230 179 B1
H Η
18j Γ H k N. λ 18χ γ°-γ a Υ,
r ii 1 η^ν Ό Cl
F
O- μ /~~N F Br Ν—7 \ ' / Ν
H Η
18k YNT ,0 V 18y
/ --- N 1 [1.
Λ Χγ ο—γ Υ 'Cl
c N—
H Η
181 xY0'NY° H N. 18ζ Υ°Υ° γγ- Η .Ν, ,
/V γΥ ν .αν'; Ί 'Cl
Ύγ 'F
/~~~Λ 'F /Ν \=Ν
\V 7 \=n
18m Υ°'ΎΟ 18aa Λ
ΓΎ ,-,ΛΑ Cl
il ii AG \=Ν
θ' λ, 'F Or
Ύ'7 Z=N
18n ΥΎ H 18bb ττ ϋ -Λ
ii .N γΥ Ν1 \=Ν Br
Aza ΌΙ
O /—N F
Cyklopropylometoksy-amid kwasu 6-(4-bromo-2-metylo-fenyloamino)-3-[4-(1,1-diokso-1 x6-tiomorfolin-4-ylo)-butylo]-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego (18cc)
Do roztworu cyklopropylometoksy-amidu kwasu 6-(4-bromo-2-metylo-fenyloamino)-7-fluoro-3-(4-tiomorfolin-4-ylo-butylo)-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 181 (8 mg, 0,014 mmol) w mieszaninie 1:1:1 woda/aceton/MeOH (1 mL) dodano NMO (1,6 mg, 0,014 mmol) oraz tetratlenek osmu (250 μί, 0,054 M roztwór w t-BuOH, 0,014 mmol). Po mieszaniu przez 24 godziny, roztwór został rozcieńczony
PL 230 179 Β1 nasyconym tiosiarczanem sodu, a następnie był mieszany przez 10 minut i w końcu rozcieńczony octanem etylu. Roztwór został przemyty solanką (2x), wysuszony (Na2SO4) i zatężony pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało szary osad. FCC (10:1 dichlorometan/metanol) pozwoliło otrzymać 6 mg (71%) pożądanego produktu w postaci białawego osadu. MS ESI (+) m/z 622, 624 (M+, Br próbka) zaobserwowany.
\
Cyklopropylometoksy-amid kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-[4-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-butylo]-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego (18dd)
Roztwór cyklopropylometoksy-amidu kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-3-(4-chlorobutylo)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 18ee (10 mg, 0,018 mmol), jodku sodu (14 mg, 0,092 mmol) oraz 1-metylo-piperazyny (10 pL, 0,092 mmol) mieszano w temperaturze 85°C przez trzy godziny. Mieszanina reakcyjna została rozcieńczona octanem etylu i przemyta trzy razy wodą, przemyta dwukrotnie nasyconym, wodnym roztworem węglanu potasu, wysuszona (Na2SO4) i zatężona pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało żółty olej. Chromatografia kolumnowa typu flesh (1:1 dichlorometan/metanol, następnie metanol, a następnie 20:1 metanol/trójetyloamina) pozwoliła otrzymać czysty produkt (8 mg, 72%) w postaci białawej piany. MS ESI (+) m/z 607, 609 (M+, Br próbka) zaobserwowany. 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 8.37 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 4.38 (t, 2H), 3.62 (d, 2H), 2.45 (szeroki, 8H), 2.41 (t, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.96 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.07 (m, 1H), 0.50 (d, 2H), 0.22 (d, 2H).
Przykład 23
Następujące związki zostały otrzymane w sposób podobny do metod opisanych w Przykładzie 22, przy użyciu odpowiednich amin oraz pierwszorzędowych chlorków alkilowych.
PL230 179 Β1
18ff N \ H /VZ V ° Th £XJ _Z^N / F Cl ΖΊ Br 18tt H ν ° Λα Λ=\ _ΖΛ'Λ Ν Cl z
H Η
18gg ^°'Xk Cl 18uu fi ιί Cl -Ά,
'-ZZ Ζζ 'Br
i i 1 _Ζ-νΤ^
AZ^ \Zn /-ΝΖ ''—Μ
_ Z^N / F - Br
—7 r=N οΖ
ri
Ν-Χ
/
18hh \Ζ°'Ύ° h Cl 18 w ^°'Ύ° Η Λα Cl Ί
ZZ ΛζΛ_ ί· -Z· 'Br
(Ί T 1 _ /'’Ν F
/\.Z'-^ XX D zZ V=N
Z—_ZN / F Br
-Z —N
<Z
o-/
18ii T H Cl 18ww Η Ια Cl
n< Zz
fiZ I Z ΑΛ O xBr
x,Zn
A /~~N 1 F Z r=fsj Br /—Ν ιν nc>zr
PL230 179 Β1
18jj y. N \= X) T H Y SI Cl Υ 18xx H ^ΥΊ y Cl A Βγ
18kk H Cl 18yy H V ° X fi A T Cl Y|
/V > yk Βγ
yK Br Y=N
Z'N f F
X? \=N HN-Y
1811 vY° η Cl 18zz Cl Λ
η χΙ\χ y JL-ίΧ i r-N /N 7 F 1 ''Y7 ' \=N Βγ
ΛΥ y Br \_/Y łX S H
y~N J F
ηγ-Λ’' V=N
Y/N~
18m Η ΥΑ y H Cl 18aaa Y H y\ Cl ZY
m -y' LA ί Βγ
ί[ I Ί _z—N /^F
IL ..y-. Γ-M —N
ο·;Υ' 'S -' i _ y-N τ ν-/ —ν F Br O N
18nn y°-Kr° H Cl 18bbb H XIi ΓΎ Cf ό
ΓιΎ Y, __/-Ύ Y F *Βγ
H N — y. _ y^N Τ y~~^ ν=Ν F Br /V ’ N-/ 0
W
y,N
Η H
18oo v^°'NTc H ZNV Cl 18ccc Υ°Ύ h Cl
Ύ ii I
CK; yy z—\ _ yN / n—'--N |l XF ,.Υ'-. Br y^iA LY 'Br
18pp H YY .0 H .y Cl 18ddd H ^•crNY v ° Xa Cl Αχ
ZY ΪΊ oL aY υ 'Br
Χ\Υ Y/ S=N
—N J F br
HN M' S \=N
PL230 179 Β1
Cyklopropylometoksy-amid kwasu 6-(4-chloro-2-metylo-fenyloamino)-7-fluoro-3-oksazol-5-ilometylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego (18ggg)
Cyklopropylometoksy-amid kwasu 6-(4-chloro-2-metylo-fenyloamino)-7-fluoro-3-(2-okso-etylo)-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego (0,020 g, 0,046 mmol) został rozpuszczony w metanolu (2 mL). Następnie, dodano węglan potasu (0,013 g, 0,093 mmol) oraz l-izocyjanometanosulfonylo-4-metylobenzen (0,010 g, 0,051 mmol). Mieszanina reakcyjna była mieszana i ogrzewana pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin w atmosferze N2, a następnie zatężona pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczono octanem etylu i przelano do rozdzielacza, a następnie przemyto wodą i solanką. Połączone fazy wodne ponownie ekstrahowano octanem etylu (2x). Połączone fazy w octanie etylu zostały wysuszone (Na2SCM) i zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały osad został oczyszczony przy użyciu chromatografii typu flesh (elucja mieszaniną 15:1 chlorek metylenu:metanol), co dało 0,011 g (50%) pożądanego produktu. MS APCI (+) m/z 470, 472 (M+, Cl próbka) zaobserwowany; 1H NMR (400 MHz, CDCb) δ 10.51 (brs, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.31 (d, 1H), 6.11 (br s, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.62 (d, 2H), 2.40 (s, 3H), 0.87 (m, 1H), 0.49 (m, 2H), 0.20 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, CDCb) - 134.54 (s).
Przykład 25
PL 230 179 B1
Cyklopropylometoksy-amid kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-(3-okso-3-pirolidyn-1-ylo-propylo)-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego (18hhh)
Etap A: Ester metylowy kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-3-(2-tert-butoksykarbonylo-etylo)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego
Ester metylowy kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazoIo-5-karboksylowego 8b (0,50 g, 1,25 mmol) został rozpuszczony w DMF (8 ml) w atmosferze N2, a następnie dodano K2CO3 (0,26 g, 1,88 mmol) oraz t-butylo akrylan (1,84 ml, 12,54 mmol). Mieszanina reakcyjna została ogrzana do temperatury 90°C z mieszaniem. Po 4 godzinach, mieszanina reakcyjna została schłodzona do temperatury pokojowej i rozcieńczona octanem etylu. Faza organiczna została przemyta wodą (3x) i solanką, wysuszona (MgSO4) i zatężona pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszczanie przy użyciu chromatografii typu flesh i zastosowaniu jako eluenta mieszaniny 19:1 chlorku metylenu:octanu etylu dało 0.41 g (62%) pożądanego produktu.
Etap B: Sól TFA estru metylowego kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-3-(2-karboksyetylo)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego
Ester metylowy kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-3-(2-tert-butoksykarbonyloetylo)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego (0,050 g, 0,095 mmol) rozpuszczono w chlorku metylenu (0,5 ml), a następnie dodano TFA (0,5 ml). Po 45 minutach, mieszanina reakcyjna została zatężona do sucha, co dało 0,49 g (88%) pożądanego produktu: LC/MS ESI (+) m/z 472, 470 (M+ Br próbka) zaobserwowany; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 6.45 (dd, 1H), 4.55 (t, 2H), 2.89 (t, 2H).
Etap C: Ester metylowy kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-(3-okso-3-pirolidyn-1-ylopropylo)-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego
Do roztworu kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-3-(2-karboksy-etylo)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego (60 mg, 0,13 mmol) w DMF (1,8 mL) dodano HOBt-H2O (24 mg, 0,16 mmol), Et3N (0,043 mL, 0,31 mmol), pirolidynę (0,011 mL, 0,13 mmol) oraz EDCI (34 mg, 0,18 mmol) w temperaturze pokojowej. Powstały żółty roztwór był mieszany przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono EtOAc i wodą, przemyto nasyconym, wodnym roztworem NH4CI, solanką, nasyconym, wodnym roztworem NaHCO3 oraz solanką. Faza organiczna została wysuszona nad MgSO4, przefiltrowana i zatężona w próżni, co dało surowy materiał, który został oczyszczony przy użyciu chromatografii typu flesh (3% MeOH w CH2CI2) dając 45 mg (67%) pożądanego produktu: MS APCI (+) m/z 523, 525 (M+, Br próbka) zaobserwowany.
Etap D: Kwas 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-(3-okso-3-pirolidyn-1-ylo-propylo)-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowy
Do roztworu estru metylowego kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-(3-okso-3-pirolidyn-1-ylo-propylo)-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego (41 mg, 0,079 mmol) w THF/H2O (1,5 mL//0,75 mL) dodano 0,20 mL (0,20 mmol) 1 N wodnego LiOH w temperaturze pokojowej. Powstały roztwór był mieszany przez 16 h. Mieszanina reakcyjna została zakwaszona przy użyciu 1 N wodnego HCl (pH ~2 do 3) i rozcieńczona EtOAc. Faza organiczna została wysuszona nad MgSO4, przefiltrowana i zatężona w próżni, co dało surowy produkt (42 mg, który został użyty bez dalszego oczyszczania. Etap E: Cyklopropylometoksy-amid kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-(3-okso-3-pirolidyn-1-ylo-propylo)-3H-benzimidazolo-5-karboksylowego 18hhh
Tytułowy związek został otrzymany z kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-(3-okso-3-pirolidyn-1-ylo-propylo)-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego i chlorowodorku O-cyklopropylometylo-hydroksyloaminy przy zastosowaniu standardowej procedury sprzęgania opisanej w Etapie A: MS APCI (+) m/z 578, 580 (M+, Br próbka) zaobserwowany; 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 11.66 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 6.39 (m, 1H), 4.52 (t, 2H), 3.66 (d, 2H), 3.33 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 2.89 (t, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.06 (m, 1H), 0.49 (m, 2H), 0.22 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-de) - 132.94 (s, 1F).
P r z y k ł a d 26
Następujące związki zostały otrzymane w sposób podobny do metod opisanych w Przykładzie 25 przy użyciu estru metylowego 8b oraz odpowiednich amin:
PL230 179 Β1
(2-Hydroksy-etoksy)-amid kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-(tetrahydro-piran-2-ylometylo)-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego (11p)
Etap A: Ester metylowy kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-(tetrahydro-piran-2-ylometylo)-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 11q
Ester metylowy kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 8b (0,25 g, 0,63 mmol) został rozpuszczony w N,N-dimetyloformamidzie (5 mL). Następnie, do mieszaniny reakcyjnej dodano 2-bromometylotetrahydropiran (0,34 g, 1,88 mmol) oraz węglan potasu (0,26 g, 1,88 mmol), i całość mieszano w temperaturze 60°C przez 12 godzin w atmosferze N2. Mieszanina reakcyjna została przelana do rozdzielacza, rozcieńczona octanem etylu i wodą, a fazy zostały rozdzielone. Faza w octanie etylu została przemyta wodą i solanką, wysuszona (Na2SCM) i zatężona pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstały osad został roztarty na proszek w eterze dietylowym, co dało jasny, żółty osad (regioizomer N3, jak stwierdzono przy użyciu NMR) oraz żółty filtrat (mieszanina regioizomerów N1 i N3, jak stwierdzono przy użyciu NMR). Osady zostały zebrane i przemyte eterem dietylowym, co dało 0,12 g (37%) czystego, pożądanego regioizomeru N3 w postaci jasnego, żółtego osadu. MS ESI (+) m/z 496, 498 (M+, Br próbka) zaobserwowany.
Etap B: Kwas 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-(tetrahydropiran-2-ylometylo)-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowy 11 r
Ester metylowy kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-(tetrahydro-piran-2-ylometylo)-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 11q został zawieszony w mieszaninie 4:1 tetrahydrofuran/woda (2,5 mL), a następnie dodano wodny 1 M LiOH (2,5 mL). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, mieszanina reakcyjna stała się homogeniczna i reakcja przebiegła do końca. Mieszanina reakcyjna została schłodzona do 0°C, rozcieńczona wodą, a następnie dodano wodny 2 M HCl, do uzyskania pH roztworu o wartości 1 -2, co spowodowało jego przejście w zawiesinę. Mieszanina reakcyjna została przeniesiona do rozdzielacza i rozcieńczona octanem etylu/tetrahydrofuranem i wodą, a następnie fazy zostały rozdzielone. Faza wodna była ekstrahowana octanem etylu. Połączone fazy organiczne zostały przemyte solanką, wysuszone (Na2SC>4) i zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało 0,11 g (100%) czystego, pożądanego produktu w postaci białego osadu. MS ESI (+) m/z 482, 484 (M+, Br próbka) zaobserwowany.
Etap C: (2-Winyloksy-etoksy)-amid kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-(tetrahydropiran-2-ylometylo)-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 11s
Kwas 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-(tetrahydropiran-2-ylometylo)-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowy 11 r (0,11 g, 0,23 mmol) został rozpuszczony w N,N-dimetyloformamidzie (2 mL). Dodano HOBT (0,037 g, 0,27 mmol) oraz trójetyloaminę (0,094 mL, 0,68 mmol). Następnie, dodano
PL230 179 Β1
0-(2-winyloksyetylo)-hydroksyloaminę (0,028 g, 0,27 mmol) oraz EDCI (0,056 g, 0,29 mmol), a mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej i atmosferze N2, aż do czasu kiedy analiza HPLC nie pokazała, że reakcja zaszła do końca (2-3 dni). Mieszanina reakcyjna została przeniesiona do rozdzielacza, rozcieńczona octanem etylu i wodą, a warstwy zostały rozdzielone. Warstwa w octanie etylu była kolejno przemywana wodnym, nasyconym NH4CI (2x), solanką (1x), wodnym nasyconym wodorowęglanem sodu (2x), wodą (1x) oraz solanką (1x), wysuszona (Na2SO4) i zatężona pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały osad został oczyszczony przy użyciu FCC (elucja mieszaniną 15:1 chlorek metylenu:metanol), co dało 0,039 g (79%) czystego, pożądanego produktu w postaci białego osadu. MS ESI (+) m/z 567, 569 (M+, Br próbka) zaobserwowany.
Etap D: (2-Hydroksy-etoksy)-amid kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-(tetrahydropiran-2-ylometylo)-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 11p (2-Winyloksyetoksy)-amid kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-(tetrahydropiran-2-ylometylo)-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 11s (0,039 g, 0,068 mmol) został rozpuszczony w etanolu (2 mL), a następnie dodano wodny 2 M HCI (200 pL). Mieszanina reakcyjna była mieszana przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Mieszanina reakcyjna została rozcieńczona wodą, a następnie zobojętniona wodnym 2 M NaOH (~200 pL), aż do uzyskania pH 7 i zatężona pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość została podzielona pomiędzy octan etylu i solankę w rozdzielaczu, a fazy rozdzielono. Faza w octanie etylu została wysuszona (Na2SO4) i zatężona pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało 0,034 g (91%) czystego, pożądanego produktu w postaci białawego osadu. MS ESI (+) m/z 541, 543 (M+, Br próbka) zaobserwowany; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.29 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 4.40 (dd, A of ΑΒΧ próbka, 1H), 4.28 (dd, B of ΑΒΧ próbka, 1H), 3.92 (m, X of ΑΒΧ próbka, 1H), 3.66 (t, 2H), 3.35 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.54 (m, 3H), 1.30 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, CD3OD) - 134.87 (s).
Przykład 28
Następujące związki zostały otrzymane w sposób podobny do metod opisanych w Przykładzie 27 przy użyciu odpowiedniego estru metylowego i środka alkilującego (Etap A) oraz odpowiedniej hydroksyloaminy w (Etap C).
lit σ H o-N-- i $ y F Cl llx A' A
Br Br
Ilu ΙΙΟ,.^,--. H f H Cl 1 ly HO,A Ν^Ο | H F 1
A ίΓΎ 7 A
/- rA A F li Br AA Br
0 PA
o-a \. y
llv HN-A A H AA A Cl ó Br 1 lz VHh ci ^.aaa 0>N
1 lw H crN- H Cl 1 1 laa νΌ ·γ h ΓΤ Cl 1
A 'NT A v fi
σ n 7 T=N L A- Cl // z A Br
PL230 179 Β1
Przykład 29
Amid cyklopropylometoksylowy kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-(2-metanosulfonyletylo)-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego (11bb)
Etap A: Ester metylowy kwasu 6-(4-Bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-(2-metanosulfonylo-etylo)3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 11 cc
Ester metylowy kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 8b (1,55 g, 3,89 mmol) został rozpuszczony w 15 ml DMF w atmosferze N2. Następnie dodano K2CO3 (0,70 g, 5,06 mmol) oraz sulfon metylowo-winylowy (0,41 ml, 4,67 mmol). Po mieszaniu przez 16 godzin w temperaturze pokojowej, mieszanina została rozcieńczona przy użyciu octanu etylu oraz wody. Warstwy zostały rozdzielone a faza wodna została przemyta przy użyciu wody (3x) oraz solanki. Połączone fazy wodne zostały wyekstrahowane octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne zostały wysuszone (MgSCM) oraz zagęszczone pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszczanie przeprowadzono poprzez rozpuszczenie związku w chlorku metylenu i strąceniu przy użyciu eteru dietylowego, powtarzanym wielokrotnie, co dało 1,16 g (59%) czystego, pożądanego związku w postaci ciała stałego: MS APCI (+) m/z 506, 504 (M+ Br próbka) oraz 400, 398 (M - sulfon metylowo etylowy Br próbka). Etap B: Amid cyklopropylometoksylowy kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-(2-metanosulfonyl-etylo)-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowy 11bb
Ester metylowy kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-(2-metanosulfonylo-etylo)-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 11 cc został poddany transformacji według metody opisanej poprzednio, co dało amid cyklopropylometoksylowy kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-(2-metanosulfonyletylo)-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego: MS APCI (+) m/z 561, 559 (M+ Br próbka) oraz MS APCI (-) m/z 559, 557 (M- Br próbka) zaobserwowany; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 6.40 (dd, 1H), 4.78 (t, 2H), 3.82 (t, 2H), 3.62 (d, 2H), 3.07 (s, 3H), 1.02 (m, 1H), 0.49 (m, 2H), 0.21 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-de) - 132.66 (s).
Przykład 30
Następujące związki zostały otrzymane w podobny sposób przy użyciu odpowiedniego estru metylowego oraz akceptora Michaela oraz uprzednio opisanych metod.
PL230 179 Β1
lldd HO.. .,0 1 H o o A... A-.,- / N Cl ΊΓί 'Br Hjj H 'Br
^'NT Υί „ o AA 0<ś~/~N, 1 Z ^=N Η 'τ Υί
H HO... /,0
1 lee „N. .-0 H2N' Y h Cl llkk Η Ν
A N γ- γ
iiV ' Υί o O Λ z—N Υ. χΑη
/ N YAn F Br
Br W
w
nh2 H ^0 γ^
llff iA 1111 'Z'°- f Η .Ν I γ
ΑγΝ^Α η Λ. sźY o o 'F Ά'·Βγ
Λ ίΤ /—N T F v Br V
o=s-7^
H Η
llgg N^O Γ F A l‘ i X 11 mm /Υ° Η Ν.
ΗΊ ίΓι -γ
. o AA LA ΑΥ li ...Α- Br
θΖν'^ί F / ^=N - Br NC-^NU F
1 ^,0.^0
llhh Ο..../Ό llnn Η
Γ H I Α<>ζ Ν γ
ΤΊ J1 J YL
„ o AA-.r Z ''-N Νθ-Τ'ΌΓ Έ 'Br
HO^Ó
liii Γ H
ηΑ^Ν'Αί
n o ΛΑ, - YAd
o<'' /—N T ZS 'V-=N Br
Przykład 31
Η2Ν.
ο ζ,Ν
F
Br
PL 230 179 B1
[6-(5-Amino-[1,3,4]oksadiazol-2-ilo)-4-fluoro-1H-benzoimidazol-5-ilo]-(4-bromo-2-metylo-fenylo)-amina (24a)
Etap A: Hydrazyd kwasu 6-(4-Bromo-2-metylo-fenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 20a
Ester metylowy kwasu 6-(4-bromo-2-metylo-fenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 8a (0,051 g, 0,135 mmol) został zawieszony w EtOH (5 ml), a następnie dodano wodzianu hydrazyny (0,118 g, 2,023 mmol). Mieszanina reakcyjna była ogrzewana pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin. Mieszanina reakcyjna została zagęszczona pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczona przy użyciu FCC używając jako eluenta mieszaniny octanu etylu:MeOH w stosunku 97:3, co dało 0,041 g (81%) czystego, pożądanego produktu: LC/MS ESI (+) m/z 378, 380 (M+ Br próbka) zaobserwowane. Etap B: [6-(5-Amino-[1,3,4]oksadiazol-2-ilo)-4-fluoro-1 H-benzoimidazol-5-ilo]-(4-bromo-2-metylo-fenylo)-amina 24a
Hydrazyd kwasu 6-(4-bromo-2-metylo-fenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 20a (0,041 g, 0,109 mmol) został zawieszony w 1,4-dioksanie (1,5 ml), a następnie dodano 36 gl 3 M roztworu bromku cyjanu w chlorku metylenu. Następnie do mieszaniny dodano NaHCO3 (9 mg, 0,109 mmol) w wodzie (1,5 ml). Po 16 godzinach, mieszanina reakcyjna została rozcieńczona przy użyciu wody i solanki, a następnie ekstrahowana THF. Połączone ekstrakty organiczne zostały wysuszone (Na2SO4) i zagęszczone pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszczanie przy użyciu FCC z użyciem jako eluenta mieszaniny octanu etylu:MeOH w stosunku 98:2, dało 24 mg (55%) czystego, pożądanego produktu w postaci żółtego osadu: LC/MS ESI (+) m/z 403, 405 (M+ Br próbka) zaobserwowany; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.40 (bs, 1H), 2.34 (s, 3H).
P r z y k ł a d 32
[6-(5-Amino-[1,3,4]oksadiazol-2-ilo)-4-fluoro-1H-benzoimidazol-5-ilo]-(4-chloro-2-metylo-fenylo)-amina (24b)
[6-(5-Amino-[1,3,4]oksadiazol-2-ilo)-4-fluoro-1H-benzoimidazol-5-ilo]-(4-chloro-2-metylo-fenylo)amina 24b została otrzymana jak opisano w przykładzie 31 poczynając od estru metylowego kwasu
6-(4-chloro-2-metylo-fenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 8e. LC/MS ESI (+) m/z 359, 361 (M+ Cl próbka) zaobserwowany; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 8.00 (bs, 1H), 7.78 (bs, 1H) 7.48 (s, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.48 (bs, 1H), 2.37 (s, 3H).
P r z y k ł a d 33
[6-(5-Amino-[1,3,4]oksadiazol-2-ilo)-4-fluoro-1H-benzoimidazol-5-ilo]-(4-bromo-2-chlorofenylo)-amina (24c)
[6-(5-Amino-[1,3,4]oksadiazol-2-ilo)-4-fluoro-1H-benzoimidazol-5-ilo]-(4-bromo-2-chlorofenylo)amina 24c została otrzymana jak opisano w przykładzie 31, wychodząc od estru metylowego kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 8b. MS APCI (+) m/z 425, 423 (M+ Br próbka) oraz MS APCI (-) m/z 423, 421 (M- Br próbka) zaobserwowane.
PL 230 179 B1
P r z y k ł a d 34 nh2
Hydrazyd kwasu 6-(4-chloro-2-metylo-fenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego (20b)
Hydrazyd kwasu 6-(4-chloro-2-metylo-fenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 20b został otrzymany jak opisano w przykładzie 31, etap A, wychodząc od estru metylowego kwasu 6-(4-chloro-2-metylo-fenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 8e. LC/MS ESI (+) m/z 334, 336 (M+ CI próbka) zaobserwowany; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.09 (bs, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.17 (bs, 1H), 7.64 (bs, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.41 (bs, 1H), 4.49 (s, 2H), 2.23 (s, 3H).
P r z y k ł a d 35
5-[6-(4-Chloro-2-metylo-fenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-ilo]-[1,3,4]oksadiazol-2-ol (22a)
Hydrazyd kwasu 6-(4-chloro-2-metylo-fenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 20b (0,050 g, 0,150 mmol) został zawieszony w PhMe (2 ml), a następnie do mieszaniny dodano 20% fosgen w roztworze PhMe (0,24 ml, 0,45 mmol). Mieszanina reakcyjna była mieszana i ogrzewana pod chłodnicą zwrotną w atmosferze N2 przez 1 h, a następnie schłodzona do temperatury pokojowej. Reakcję zatrzymano przy użyciu mieszaniny THF oraz 10% HCl (20 ml) w stosunku 1:1. Warstwy zostały rozdzielone a faza wodna została ekstrahowana THF (3x). Połączone fazy organiczne zostały przemyte solanką, wysuszone, (Na2SO4) i zagęszczone pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało 54 mg (99%) pożądanego produktu w postaci żółtego osadu: LC/MS ESI (+) m/z 360, 362 (M+ Cl próbka) zaobserwowany; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.38 (dd, 1H), 2.30 (s, 3H).
P r z y k ł a d 36
(4-Chloro-2-metylo-fenylo)-(4-fluoro-6-[1,3,4]oksadiazol-2-ilo-1H-benzoimidazol-5-ilo)-amina (21a)
Hydrazyd kwasu 6-(4-chloro-2-metylo-fenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 20b (0,048 g, 0,144 mmol) został zawieszony w 3 ml absolutnego EtOH, a następnie dodano HC(OEt)3 (0,60 ml, 3,54 mmol) oraz katalityczny pTsOH-H2O. Mieszanina reakcyjna była ogrzewana
PL 230 179 B1 pod chłodnicą zwrotną w atmosferze z N2. Po 2 h, mieszanina reakcyjna została schłodzona do temperatury pokojowej i zagęszczona pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszczanie przy zastosowaniu chromatografii typu flesh (97:3 octan etylu:MeOH) dało 36 mg (73%) pożądanego produktu w postaci jasnego, żółtego osadu. LC/MS ESI (+) m/z 344, 346 (M+ Cl próbka) zaobserwowany; 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 13.10 (bs, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.10 (bs, 1H), 7.78 (bs, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.41 (bs, 1H), 2.18 (s, 3H).
P r z y k ł a d 37
5-[6-(4-Chloro-2-metylo-fenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-ilo]-[1,3,4]oksadiazolo-2-tiol (23a)
Hydrazyd kwasu 6-(4-chloro-2-metylo-fenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 20b (0,050 g, 0,150 mmol) został zawieszony w 3 ml absolutnego EtOH i schłodzony do 0°C w atmosferze N2. Następnie dodano CS2 (26 mg, 0,346 mmol) oraz sproszkowany KOH (8 mg, 0,150 mmol). Po mieszaniu w temperaturze 0°C przez 30 min, mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod chłodnicą zwrotną. Po 3,5 h, reakcję zatrzymano poprzez dodanie wody, a następnie octanu etylu oraz 1 N HCl. Warstwy zostały rozdzielone a faza wodna była ekstrahowana przy użyciu octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne zostały wysuszone (Na2SO4) i zagęszczone pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało pożądany produkt w postaci żółtego osadu: LC/MS ESI (+) m/z 376, 378 (M+ Cl próbka) zaobserwowany; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.29 (d, 1H), 2.28 (s, 3H).
Amid metylowy kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego (11oo)
Kwas 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowy 10c (0,029 g, 0,076 mmol) został rozpuszczony w N,N-dimetyloformamidzie (1,1 mL). Następnie, kolejno do mieszaniny w temperaturze pokojowej dodawano HOBT (0,016 g, 0,10 mmol), trietyloaminę (0,028 mL, 0,20 mmol), metyloaminę (0,059 mL, 0,12 mmol, 2 M roztwór w tetrahydrofuranie) oraz EDCI (0,019 g, 0,10 mmol). Roztwór był mieszany w temperaturze pokojowej przez 16 godzin w atmosferze N2. Następnie, mieszanina reakcyjna została przelana do rozdzielacza i rozcieńczona przy użyciu octanu etylu i wody, a następnie rozdzielono poszczególne fazy. Warstwa w octanie etylu została przemywana kolejno nasyconym, wodnym roztworem NH4CI (2x), solanką (1x), wodnym nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (2x), wodą (1 x) oraz solanką (1x), a następnie wysuszona (MgSO4) i zatężona pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały osad został oczyszczony przy zastosowaniu FCC (wymywanie mieszaniną 19:1 chlorek metylenu:metanol), co dało 0,013 g (42%) czystego, pożądanego produktu. MS APCI (+) m/z 397, 399 (M+, Br próbka) zaobserwowany; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (szeroki s, 1H), 8.69 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 6.50 (dd, 1H), 2.76 oraz 2.75 (s oraz s, 3H całkowity, rotamery amidu). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) - 132.69 (s).
P r z y k ł a d 39
Następujące związki zostały otrzymane przy użyciu metod podobnych do tych, jak opisano w Przykładzie 38 i przy użyciu odpowiedniego kwasu karboksylowego i aminy. W tych przypadkach, gdy występowały dwie grupy aminowe, używano odpowiedniej Boc mono zablokowanej aminy w reakcji
PL 230 179 B1 sprzęgania, a następnie usuwano grupę Boc w ostatnim etapie przy zastosowaniu standardowych warunków deprotekcji, używając TFA.
llpp ^NH jÓM hnA \=N lluu > .,N ,.,o ,xxx \=N
llqq h2n V=n llw H rN, θΜΜΜ ηΖ/Χ XXci X=N
llrr H M X=N 1 lww °Vnhh ci \=N—
llss ΗΝ~η Χλ'Χ, \=N llxx n=n ΝγΝΗ °χΑ Cl j86, \=N_
lltt H /NT° H | AMC, HN f F Cl X=N_—
P r z y k ł a d 40
[6-(4-Bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-ilo]-metanol (10e)
Ester metylowy kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowy 8b (1,06 g, 2,65 mmol) został zawieszony w tetrahydrofuranie (25 mL) i schłodzony do -78°C. Następnie, do mieszaniny reakcyjnej wkroplono glinowodorek litu (8,03 mL, 8,03 mmol, 1M roztwór w tetrahydrofuranie). Po mieszaniu przez 10 minut w temperaturze -78°C, mieszanina reakcyjna została ogrzana do 0°C, co spowodowało jej przemianę w homogeniczny roztwór. Mieszanina reakcyjna była mieszana przez 5 minut w temperaturze 0°C, a następnie ponownie schłodzona do temperatury -78°C. Reakcję zatrzymano przy użyciu MeOH, rozcieńczonego solą Rochelle'a, ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 1 godzinę. Następnie, mieszaninę reakcyjną przelano do rozdzielacza, r oz50
PL 230 179 Β1 cieńczono przy użyciu octanu etylu, a fazy oddzielono. Fazę wodną ekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy octanu etylu zostały wysuszone (Na2SC>4) i zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało 0,98 g (100%) czystego pożądanego produktu w postaci jasnożółtego osadu. MS ESI (+) m/z 370, 372 (M+, Br próbka) zaobserwowany.
Przykład 41
6-(4-Bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karbaldehyd (1Of)
[6-(4-Bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-ilo]-metanol 10e (0,96 g, 2,58 mmol) został rozpuszczony w mieszaninie tetrahydrofuranu/acetonu (1:1, 15 mL), a następnie dodano MnC>2 (2,24 g, 25,8 mmol). Mieszanina reakcyjna była ogrzewana w temperaturze 50°C przez 10 godzin w atmosferze N2. Mieszanina reakcyjna została przefiltrowana przez żel krzemionkowy i wymywana przy użyciu mieszaniny chlorku metylenu/metanolu (10:1,1 L). Filtrat został zatężony pod zmniejszonym ciśnieniem do mniejszej objętości i przefiltrowany przy użyciu strzykawki filtrowej Acrodisc w celu usunięcia małych ilości MnC>2, które przedostały się przez żel krzemionkowy. Filtrat został zatężony pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczano przy użyciu chromatografii typu flesh (elucja przy zastosowaniu mieszaniny 20:1 chlorek metylenu:metanol), co dało 0,81 g (85%) czystego, pożądanego produktu w postaci jasnego, żółtego osadu. MS ESI (+) m/z 368, 370 (M+, Br próbka) zaobserwowany.
Przykład 42
V=N
[6-(4-Bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-metylo-3H-benzoimidazol-5-ilo]-2-hydroksyetanon (10g)
Etap A: 1-[6-(4-Bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-metylo-3H-benzoimidazol-5-ilo]-2-metoksymetoksy-etanol 10i
Do roztworu wodorku tributylometoksymetoksymetylo-cyny (864 mg, 2,37 mmol, otrzymanego jak opisano w J. Org. Chem. 1988, 53, 4131) w THF (8 mL) w temperaturze -78°C dodano n-BuLi (0,94 mL, 2,35 mmol, 2,5 M roztwór w heksanie). Po mieszaniu przez 3 minuty, dodano roztwór 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-metylo-3/-/-benzoimidazolo-5-karbaldehydu 10h (59 mg, 0,15 mmol) w THF (2 mL) w temperaturze -78°C. Po mieszaniu przez 40 minut w temperaturze -78°C, reakcja została zatrzymana poprzez dodanie nasyconego, wodnego roztworu NH4CI w -78°C, ogrzana do temperatury pokojowej, a następnie rozcieńczona poprzez dodanie EtOAc. Faza organiczna została przemyta solanką, wysuszona nad MgSO4, przefiltrowana, zatężona i oczyszczona przy użyciu chromatografii typu flesh (1,5% MeOH i CH2CI2), co dało pożądany produkt (45 mg, 64%): MS APCI (+) m/z 458, 460 (M+, Br próbka) zaobserwowany.
Etap B: 1-[6-(4-Bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-metylo-3H-benzoimidazol-5-ilo]-2-metoksymetoksy-etanon 10j
Roztwór 1-[6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-metylo-3/-/-benzoimidazol-5-ilo]-2-metoksymetoksy-etanolu 10i (44 mg, 0,096 mmol) oraz nadjodan Dess-Martina (49 mg, 0,12 mmol) w CH2CI2 (1,5 mL) były mieszane przez 1,5 h w temperaturze pokojowej. Mieszanina reakcyjna została rozcieńczona eterem (3 mL). Następnie, dodano nasycony roztwór NaHCCb (1 mL) zawierający pięciowodzian tiosiarczanu sodowego (74 mg). Powstała mieszanina była mieszana przez 10 minut, a następnie rozcieńczona EtOAc. Faza organiczna została przemyta nasyconym, wodnym roztworem NaHCCb i solanką, wysuszona nad MgSCU, przefiltrowana i zatężona w próżni, co dało surowy materiał, który został oczyszczony przy użyciu chromatografii typu flesh (1,5% MeOH w CH2CI2), co pozwoliło na
PL230 179 Β1 otrzymanie pożądanego produktu (31 mg, 71%): MS APCI (+) m/z 456, 458 (M+, Br próbka) zaobserwowany.
Etap C: 1-[6-(4-Bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-metylo-3H-benzoimidazol-5-ilo]-2-hydroksyetanon 10g
Mieszaninę 1-[6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-metylo-3/7-benzoimidazol-5-ilo]-2-metoksymetoksy-etanonu 10j (15 mg, 0,033 mmol), 10% wodnego HCl (0,3 mL), metanolu (0,01 mL) oraz wody (0,05 mL) mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 dni. Mieszaninę reakcyjną zobojętniono przy użyciu nasyconego, wodnego roztworu NaHCCb, a następnie rozcieńczono EtOAc. Faza organiczna została przemyta solanką, wysuszona nad MgSCM, przefiltrowana i zatężona w próżni, a następnie oczyszczona przy użyciu chromatografii typu flesh (1,5% MeOH w CH2CI2), co pozwoliło na otrzymanie pożądanego produktu (7,3 mg, 54%): MS APCI (+) m/z 412, 414 (M+, Br próbka) zaobserwowany; 1H NMR (400 MHz, aceton-c/6) δ 8.64 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H), 6.59 (dd, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.06 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, aceton-c/6) - 132.45 (s, 1F).
Przykład 43
1-[6-(4-Bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-ilo]-2-hydroksy-etanon (10k)
Etap A: 1-[6-(4-Bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-ilo]-2-metoksymetoksy-etanol 101
6-(4-Bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karbaldehyd 10f został potraktowany wodorkiem tributylometoksymetoksymetylo-cyny według procedury opisanej w Przykładzie 42, Etap A, co pozwoliło na otrzymanie produktu 101. MS APCI (+) m/z 444, 446 (M+, Br próbka) zaobserwowany.
Etap B: 1-[6-(4-Bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-ilo]-2-metoksymetoksy-etanon 10m
Do roztworu chlorku oksalilu (0,11 mL, 0,22 mmol) WCH2CI2 (1 mL) w temperaturze -78°C dodano DMSO (0,016 mL, 0,22 mmol). Po mieszaniu przez 3 minuty, do mieszaniny dodano roztwór 1-[6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3/7-benzoimidazol-5-ilo]-2-metoksymetoksy-etanolu 10l (25 mg, 0,056 mmol) w chlorku metylenu (1 mL). Powstała mieszanina była mieszana przez 30 minut w temperaturze -78°C. Następnie, dodano TEA (0,1 mL, 0,71 mmol). Mieszanina reakcyjna została powoli ogrzana do temperatury pokojowej, mieszana przez 5 minut w temperaturze pokojowej, a następnie rozcieńczona wodą i CH2CI2. Faza organiczna została oddzielona, wysuszona nad MgSCM, przefiltrowana i zatężona, co dało surowy produkt, który został bezpośrednio użyty bez dalszego oczyszczania. Etap C: 1-[6-(4-Bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-ilo]-2-hydroksy-etanon 10k
1-[6-(4-Bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3/7-benzoimidazol-5-ilo]-2-metoksymetoksy-etanon 10m został odblokowany przy zastosowaniu procedury opisanej w Przykładzie 42, Etap C, co pozwoliło na otrzymanie związku 10k. MS APCI (+) m/z 398, 400 (M+, Br próbka) zaobserwowany; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 6.53 (dd, 1H), 4.90 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) - 133.96 (s, 1F).
Przykład 44
1-[6-(4-Bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-ilo]-2-etoksy-etanon (10n)
Etap A: 1-[6-(4-Bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-ilo]-2-etoksy-etanon 10o
PL 230 179 B1
Do roztworu litometylowego eteru etylowego w THF (6 mL) (otrzymanego z 4,4'-di-tert-butylobisfenylu (585 mg, 2,20 mmol), Li (18 mg, 2,59 mmol), oraz EtOCH2Cl (0,20 mL, 2,05 mmol) według procedury opisanej w Tetrahedron 1996, 52, 1643) dodano roztwór 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karbaldehydu 10f (29 mg, 0,080 mmol) w THF (1 mL) w temperaturze -78°C. Powstały roztwór był mieszany przez 1 h, a następnie reakcję przerwano poprzez dodanie wodnego, nasyconego roztworu NH4CI w temperaturze -78°C, ogrzano do temperatury pokojowej, a następnie ekstrahowano przy użyciu EtOAc. Faza organiczna została przemyta solanką, wysuszona nad MgSO4, przefiltrowana i zatężona w próżni, a następnie oczyszczona przy zastosowaniu chromatografii typu flesh (100% CH2CI2 do 3% do 5% MeOH w CH2CI2), co dało pożądany produkt (15 mg, 44%): MS APCI (+) m/z 428, 430 (M+, Br próbka) zaobserwowany.
Etap B: 1-[6-(4-Bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-ilo]-2-etoksy-etanon 10n
Związek tytułowy otrzymano z 1-[6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-ilo]-2-etoksy-etanolu 10o według procedury opisanej w Przykładzie 42, Etap B, z tym wyjątkiem, że mieszanina reakcyjna nie była traktowana nasyconym, wodnym roztworem NaHCO3 zawierającym pięciowodzian tiosiarczanu sodowego. MS APCI (+) m/z 426, 428 (M+, Br próbka) zaobserwowany; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.36 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 6.51 (dd, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.57 (q, 2H), 1.19 (t, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) - 133.96 (s).
P r z y k ł a d 45
1-[6-(4-Bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-ilo]-2-metoksy-etanon (10p)
1-[6-(4-Bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-ilo]-2-metoksy-etanon 10p został otrzymany z 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karbaldehydu 10f litowo-metylowego eteru metylowego przy zastosowaniu procedury opisanej w Przykładzie 44. MS APCI (+) m/z 412, 414 (M+, Br próbka) zaobserwowany.
P r z y k ł a d 46
2-Benzyloksy-1-[6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-ilo]-etanon (10q)
Etap A: 2-Benzyloksy-1-[6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-ilo]-etanol 10r Do roztworu benzyloksymetylolitu w THF (2 mL, otrzymanego z n-Bu3SnCH2OBn (505 mg, 1,23 mmol) oraz n-BuLi (0,49 mL, 1,22 mmol, 2,5 M roztwór w heksanie) według procedury opisanej w J.
Am. Chem. Soc. 1978, 100, 1481) dodano roztwór 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karbaldehydu 10f (51 mg, 0,14 mmol) w THF (3 mL) w temperaturze -78°C. Powstała mieszanina była mieszana przez 1 h w temperaturze -78°C. Reakcję przerwano poprzez dodanie nasyconego, wodnego NH4CI, a następnie ekstrakcję EtOAc. Faza organiczna została wysuszona nad MgSO4, przefiltrowana i zatężona w próżni, a następnie oczyszczona przy zastosowaniu chromatografii typu flesh (100% CH2CI2 do 3% MeOH w CH2CI2), co pozwoliło na otrzymanie pożądanego produktu (46 mg, 68%): MS APCI (+) m/z 490, 492 (M+, Br próbka) zaobserwowany.
Etap B: 2-Benzyloksy-1 -[6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-ilo]-etanon 10q Związek tytułowy otrzymano z 2-benzyloksy-1-[6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazoI-5-iIo]-etanolu 10r przy zastosowaniu procedury opisanej w Przykładzie 42, Etap B, z tym wyjątkiem, że mieszanina reakcyjna nie była traktowana nasyconym, wodnym roztworem NaHCO3
PL230 179 Β1 zawierającym pięciowodzian tiosiarczanu sodowego: MS APCI (+) m/z 488, 490 (M+, Br próbka) zaobserwowany; 1H NMR (400 MHz, CDsOD) δ 8.37 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.26 (m, 5H), 7.19 (dd, 1H), 6.46 (dd, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.58 (s, 2H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) - 134.52 (s).
Przykład 47
1-[6-(4-Bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-ilo]-2-metanosulfonylo-etanon (10s)
Etap A: 1-[6-(4-Bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-ilo]-2-metanosulfonylo-etanol 10t
Do roztworu sulfonu metylowego (65 mg, 0,68 mmol) w THF (1,5 mL) dodano roztworu n-BuLi (0,27 mL, 0,68 mmol, 2,5 M roztwór w heksanie) w temperaturze -78°C. Po mieszaniu przez 5 minut dodano HMPA (0,1 mL). Po mieszaniu przez dodatkowe 10 minut, dodano roztwór 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3/7-benzoimidazolo-5-karbaldehydu 10f (26 mg, 0,069 mmol) w THF (1 mL). Powstałą mieszaninę mieszano przez 1,5 h w temperaturze -78°C. Reakcję przerwano przy użyciu nasyconego, wodnego roztworu NH4CI, ogrzano do temperatury pokojowej, a następnie rozcieńczono przy użyciu EtOAc. Faza organiczna została przemyta wodą, wysuszona nad MgSCU, przefiltrowana i zatężona w próżni, a następnie oczyszczona przy zastosowaniu chromatografii typu flesh (3% MeOH w CH2CI2), co dało surowy, pożądany produkt (31 mg, 96%), który został użyty bez dalszego oczyszczania: MS APCI (+) m/z 462, 464 (M+, Br próbka) zaobserwowany.
Etap B: 1-[6-(4-Bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-ilo]-2-metanosulfonylo-etanon 10s
Związek tytułowy otrzymano z 1-[6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3/7-benzoimidazol-5-ilo]-2-metanosulfonylo-etanolu 10t według procedury opisanej w Przykładzie 42, Etap B, z tym wyjątkiem, że mieszanina reakcyjna nie była traktowana nasyconym, wodnym roztworem NaHCO3 zawierającym pięciowodzian tiosiarczanu sodowego: MS APCI (+) m/z 460, 462 (M+, Br próbka) zaobserwowany; 1H NMR (400 MHz, aceton-c/6) δ 8.44 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.15 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, aceton-c/6) - 132.97 (s).
Przykład 48
1-[6-(4-Bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-ilo]-etano-1,2-diol (10u)
Etap A: 1-[6-(4-Bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-ilo]-2-(izopropoksy-dimetylosilanylo)-etanol 10v
Do roztworu odczynnika Grignarda otrzymanego z Mg oraz chlorometylo dimetyloizopropoksy silanu (Org. Synth. 1992, 69, 96) [4,4 mL, 3,26 mmol, 0,74 M roztworu (skalkulowane na 90% czystości)] w THF, dodano roztwór 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3/7-benzoimidazolo-5-karbaldehydu 10f (200 mg, 0,54 mmol) w THF (1 mL) w temperaturze -78°C. Po mieszaniu przez 1 h w temperaturze -78°C, reakcję przerwano poprzez dodanie nasyconego, wodnego roztworu NH4CI, a następnie prowadzono ekstrakcję z użyciem EtOAc. Faza organiczna została wysuszona nad MgSO4, przefiltrowana i zatężona w próżni, co pozwoliło na otrzymanie surowego, pożądanego produktu, który został zastosowany bez dodatkowego oczyszczania.
Etap B: 1-[6-(4-Bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-ilo]-etano-1,2-diol 10u
Do surowego 1 -[6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-ilo]-2-(izopropoksy-dimetylo-silanylo)-etanolu 10v w MeOH-THF (5 mL-5 mL) dodano KHCO3 (54 mg, 0,54 mmol)
PL230 179 Β1 oraz KF (74 mg, 1,27 mmol), a następnie wodny, 30% H2O2 (0,20 mL) w temperaturze pokojowej. Po mieszaniu przez 3,5 h w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą, a następnie ekstrahowano EtOAc. Faza organiczna została wysuszona nad MgSO4, przefiltrowana i zatężona w próżni, po czym oczyszczona przy zastosowaniu chromatografii typu flesh (8% do 10% MeOH w CH2CI2), co pozwoliło na otrzymanie surowego produktu (74 mg, 34%): MS APCI (+) m/z 400, 402 (M+, Br próbka) zaobserwowany; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.20 (s, 1H), 7.62 (szeroki s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.14 (dd, 1H), 6.30 (d, 1H), 4.96 (t, 1H), 3.64 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) - 136.87 (s). Przykład 49
[6-(4-Bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-metylo-3H-benzoimidazol-5-ilo]-pirydyn-2-ylo-metanol (10w)
Do roztworu 2-bromopirydyny (0,10 mL, 1,04 mmol) w THF (3 mL) w temperaturze -78°C dodano n-BuLi (0,39 mL, 0,98 mmol, 2,5 M roztwór w heksanie). Po mieszaniu przez 10 minut w temperaturze -78°C dodano roztwór 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-metylo-3/-/-benzoimidazolo-5-karbaldehydu 10h (25 mg, 0,064 mmol) w THF (1 mL). Powstała mieszanina reakcyjna była mieszana przez 1,5 h w temperaturze -78°C, a następnie reakcję przerwano poprzez dodanie nasyconego, wodnego roztworu NH4CI, a następnie ekstrahowano EtOAc. Faza organiczna została wysuszona nad MgSO4, przefiltrowana i zatężona w próżni, a następnie oczyszczona przy zastosowaniu chromatografii typu flesh (2,5% MeOH w CH2CI2), co pozwoliło na otrzymanie pożądanego produktu (18 mg, 62%): MS APCI (+) m/z 461, 463 (M+, Br próbka) zaobserwowany; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.31 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.65 (m, 3H), 7.38 (d, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.11 (dd, 1H), 6.05 (s, 1H), 3.94 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) - 135.79 (s).
Przykład 50
(4-Bromo-2-chlorofenylo)-(4-fluoro-6-oksazol-5-ilo-1H-benzoimidazol-5-ilo)-amina (10x)
Etap A: [6-(4-Bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-(2-metanosulfonyloetylo)-3H-benzoimidazol-5-ilo]-metanol 10y
Ester metylowy kwasu 6-(4-Bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-(2-metanosulfonylo-etylo)-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 11cc (0,300 g, 0,594 mmol) zawieszono w mieszaninie EtOH (6 ml) oraz THF (4 ml) w atmosferze N2. Dodano NaBH4 (0,112 g, 2,97 mmol). Po około 4 dniach mieszania, reakcja została przerwana poprzez dodanie wodnego, nasyconego roztworu AcOH, do osiągnięcia pH mieszaniny o wartości 7. Mieszanina reakcyjna została zatężona do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość została podzielona pomiędzy octan etylu i wodę. Fazy zostały rozdzielone a faza organiczna została przemyta przy użyciu wody (3x), solanki, a następnie wysuszona (Na2SO4). Faza organiczna została zatężona pod zmniejszonym ciśnieniem, do pojawienia się białego osadu, który zebrano poprzez filtrację, co dało 0,225 g (79%) czystego, pożądanego produktu: LC/MS ESI (+) m/z 478, 476 (M+ Br próbka) zaobserwowano.
Etap B: 6-(4-Bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-(2-metanosulfonyloetylo)-3H-benzoimidazolo-5-karbaldehyd 10z
PL 230 179 B1
[6-(4-Bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-(2-metanosulfonyloetylo)-3H-benzoimidazol-5-ilo]metanol 10y (0,050, 0,105 mmol) został rozpuszczony w mieszaninie 1:1 THF:aceton (2 ml) w atmosferze N2, a następnie dodano MnO2 (0,046 g, 0,524 mmol). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 h, a następnie w temperaturze 55°C przez 5 h. Dodano dodatkową ilość MnO2 (0,046 g, 0,524 mmol) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 55°C przez 2 h. Mieszanina reakcyjna została odparowana do sucha, a pozostałość rozpuszczono w mieszaninie 10:1 chlorek metylenu:MeOH. Roztwór został przefiltrowany przez zestaw z żelem krzemionkowym przemywany mieszaniną 10:1 chlorek metylenu:MeOH. Powstały filtrat został zatężony pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało 41 mg (82%) pożądanego produktu w postaci jasnego, żółtego osadu.
Etap C: (4-Bromo-2-chlorofenylo)-(4-fluoro-6-oksazol-5-ilo- 1H-benzoimidazol-5-ilo)-amina 10x
6-(4-Bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-(2-metanosulfonyloetylo)-3H-benzoimidazolo-5-karbaldehyd 10z (0,025 g, 0,053 mmol) zawieszono w MeOH (2 ml), a następnie dodano K2CO3 (0,015 g, 0,105 mmol) oraz izocyjanek tozylometylowy (0,011 g, 0,058 mmol). Mieszanina reakcyjna była ogrzewana pod chłodnicą zwrotną w atmosferze N2 przez 16 h. Po schłodzeniu, dodano dodatkową porcję izocyjanku tozylometylowego (0,011 g, 0,058 mmol) a mieszanina reakcyjna była ogrzewana pod chłodnicą zwrotną w atmosferze N2 przez 16 h. Mieszanina reakcyjna została schłodzona do temperatury pokojowej, zatężona pod zmniejszonym ciśnieniem i rozpuszczona w octanie etylu. Faza organiczna została przemyta wodą i solanką. Połączone fazy wodne zostały ekstrahowane octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne zostały wysuszone (Na2SO4) i zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszczanie przy użyciu chromatografii kolumnowej typu flesh i zastosowaniu jako eluenta mieszaniny 20:1 chlorku metylenu:MeOH dało 4 mg (18%) pożądanego produktu 10x oraz 1 mg (4%) (4-bromo-2-chlorofenylo)-[4-fluoro-1-(2-metanosulfonyloetylo)-6-oksazol-5-ilo-1H-benzoimidazol-5-ilo]-aminy.
(4-Bromo-2-chlorofenylo)-(4-fluoro-6-oksazol-5-ilo-1 H-benzoimidazol-5-ilo)-amina 10x. LC/MS ESI (+) m/z 409, 407 (M+ Br próbka) zaobserwowany; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.33 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.94 (bs, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.14 (dd, 1H).
(4-Bromo-2-chlorofenylo)-[4-fluoro-1-(2-metanosulfonyloetylo)-6-oksazol-5-ilo-1H-benzoimidazol-5-ilo]-amina. LC/MS ESI (+) m/z 515, 513 (M+ Br próbka) zaobserwowany; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.39 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.14 (dd, 1H), 3.83 (t, 2H), 2.99 (s, 3H), 1.18 (t, 2H).
P r z y k ł a d 51
(4-Bromo-2-chlorofenylo)-[4-fluoro-6-(3H-imidazol-4-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-amina (10aa)
Etap A: (4-Bromo-2-chlorofenylo)-{4-fluoro- 1-(2-metanosulfonylo-etylo)-6-[4-(tolueno-4-sulfonylo)-4,5-dihydro-oksazol-5-ilo]- 1H-benzoimidazol-5-ilo}-amina 10bb
6-(4-Bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-(2-metanosulfonyloetylo)-3H-benzoimidazolo-5-karbaldehyd 10z (0,050 g, 0,107 mmol) zawieszono w EtOH (0,5 ml) w atmosferze N2, a następnie dodano izocyjanek tozylometylowy (0,020 g, 0,105 mmol) oraz katalityczną ilość NaCN (~1 mg). Po 2 h, w celu kontroli rozpuszczalności dodano 2 ml THF. Po mieszaniu przez 16 h w temperaturze pokojowej, dodano drugi ekwiwalent izocyjanku tozylometylowego (0,020 g, 0,105 mmol). Po 8 h, mieszanina reakcyjna została zatężona pod zmniejszonym ciśnieniem i użyta w takiej postaci do następnej reakcji: LC/MS ESI (+) m/z 671,669 (M+ Br próbka) zaobserwowany.
Etap B: (4-Bromo-2-chlorofenylo)-[4-fluoro-6-(3H-imidazol-4-ilo)- 1H-benzoimidazol-5-ilo]-amina 10aa (4-Bromo-2-chlorofenylo)-{4-fluoro-1-(2-metanosulfonyloetylo)-6-[4-(tolueno-4-sulfonylo)-4,5-dihydro-oksazol-5-ilo]-1H-benzoimidazol-5-ilo}-amina 10bb (0,072 g, 0,107 mmol) została potraktowana 2,4 ml 2,0 M roztworu NH3 w MeOH w zamkniętej tubie ciśnieniowej. Mieszanina reakcyjna została następnie ogrzana do temperatury 90°C i mieszana przez 20 h i dodatkowo mieszana w temperaturze pokojowej przez 3 dni. Mieszanina reakcyjna została przeniesiona do kolby okrągłodennej i zatężona pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszczanie przy zastosowaniu chromatografii kolumnowej typu flesh,
PL 230 179 B1 dwukrotnie eluowanej mieszaniną 10:1 chlorek metylenu:MeOH, a następnie sukcesywnym rozcieraniu na proszek przy użyciu chlorku metylenu oraz eteru dietylowego doprowadziło do otrzymania 3 mg (7%) pożądanego produktu: LC/MS ESI (+) m/z 408, 406 (M+ Br próbka) zaobserwowany; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.23 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.20 (dd, 1H).
P r z y k ł a d 52
(2-Hydroksy-etoksy)-amid kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-chloro-3-metylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego (10cc)
Etap A: Kwas 3-chloro-2,4-difluoro-5-nitrobenzoesowy 2a
Kwas 3-chloro-2,4-difluoro-benzoesowy 1a (3,00 g, 15,6 mmol) dodano do mieszanego roztworu H2SO4 (16 mL) i dymiącego kwasu azotowego (0,85 mL, 20,3 mmol). Po 3 godzinach powstał osad. Żółta zawiesina została wylana na lodowato zimną wodę (100 mL). Mieszaninę w wodzie ekstrahowano eterem dietylowym (3x). Ekstrakty organiczne zostały wysuszone (Na2SO4) i zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało 3,50 g (95%) czystego, pożądanego produktu w postaci jasnożółtego osadu. Etap B: Kwas 4-amino-3-chloro-2-fluoro-5-nitrobenzoesowy 3a
Roztwór wodorotlenku amonu (6,88 g, ~30% w wodzie, 58,9 mmol) został dodany do roztworu kwasu 3-chloro-2,4-difluoro-5-nitrobenzoesowego 2a (3,5 g, 14,7 mmol) w wodzie (16 mL) w temperaturze 0°C i z mieszaniem. Po zakończeniu dodawania wodorotlenku amonowego, mieszanina reakcyjna została ogrzana do temperatury pokojowej. Po 5 godzinach, mieszanina reakcyjna została schłodzona do temperatury 0°C, a następnie ostrożnie dodawano stężony HCl, aż pH mieszaniny reakcyjnej było bliskie zeru. Osad został zebrany poprzez filtrację oraz przemyty wodą i eterem dietylowym. Osady zostały przeniesione do kolby okrągłodennej jako roztwór w MeOH i EtOAc i zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało 2,96 g żółtego osadu. Filtrat został podzielony pomiędzy eter dietylowy i wodę, a następnie fazę organiczną przemyto solanką. Połączone ekstrakty organiczne zostały wysuszone (Na2SO4) i zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało 0,65 g produktu. Odzyskano w sumie 3,61 g (104%) pożądanego produktu, który został używany dalej bez oczyszczania.
Etap C: Ester metylowy kwasu 4-amino-3-chloro-2-fluoro-5-nitro-benzoesowego 4a
Do mieszanego roztworu kwasu 4-amino-3-chloro-2-fluoro-5-nitrobenzoesowego 3a (3,61 g, 15,4 mmol) w THF (30 mL) i MeOH (10 mL), dodano TMS diazometan (9,23 mL, 2,0 M roztwór w heksanie, 18,5 mmol). Po zakończeniu reakcji, mieszanina reakcyjna została zatężona na wyparce rotacyjnej wyposażonej w pułapkę z kwasem octowym. Otrzymany oleisty osad został roztarty na proszek przy użyciu eteru dietylowego, co dało 1,51 g żółtego osadu. Filtrat został zatężony i roztarty na proszek w eterze dietylowym, co dało 0,69 g żółtego osadu. W sumie uzyskano 2,20 g (57%) czystego, pożądanego produktu.
Etap D: Ester metylowy kwasu 4-amino-3-chloro-5-nitro-2-fenyloamino-benzoesowego 5c
Ester metylowy kwasu 4-amino-3-chloro-2-fluoro-5-nitrobenzoesowego 4a (2,20 g, 8,84 mmol) został zawieszony w MeOH (9,4 mL), a następnie dodano anilinę (3,22 mL, 35,4 mmol). Mieszanina reakcyjna była mieszana i ogrzewana pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu. Po 19 godzinach reakcja przebiegła do końca. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę destylowaną (3,22 mL) i ogrzewanie pod chłodnicą zwrotną kontynuowano przez kolejną godzinę. Mieszanina reakcyjna została schłodzona do 0°C w łaźni lodowej przez 20 minut. Mieszanina reakcyjna została przefiltrowana i przemyta roztworem 3:10 woda destylowana/MeOH (65 mL całkowitej objętości), a następnie MeOH. Osad został rozpuszczony w CH2CI2 i zatężony pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało 2,40 g (84%) czystego, pożądanego produktu. MS APCI (-) m/z 320,3 (M-1) zaobserwowany.
Etap E: Ester metylowy kwasu 4,5-diamino-3-chloro-2-fenyloamino-benzoesowego 6b
Ester metylowy kwasu 4-amino-3-chloro-5-nitro-2-fenyloamino-benzoesowego 5c (0,50 g, 1,55 mmol) został rozpuszczony w mieszaninie 2:1 EtOH/MeOH (15,5 mL). Nasycony, wodny NH4CI (15 mL), pył Zn (1,02 g, 15,6 mmol) oraz THF (10 mL) zostały dodane do mieszaniny reakcyjnej. Po
PL 230 179 B1 mieszaniu przez 20 godzin, mieszanina reakcyjna została rozcieńczona przy użyciu CH2CI2/THF i wody. Faza organiczna została przemyta wodą (3x). Połączone ekstrakty organiczne zostały wysuszone (Na2SO4) i zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem. Osady zostały roztarte na proszek w eterze dietylowym, co dało 0,32 g (70%) czystego, pożądanego produktu.
Etap F: Ester metylowy kwasu 7-chloro-6-fenyloamino-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 7c
Ester metylowy kwasu 4,5-diamino-3-chloro-2-fenyloaminobenzoesowego 6b (0,32 g, 1,09 mmol) i octan formamidyny (72 mg, 1,64 mmol) w EtOH (36 mL) ogrzano przy mieszaniu do temperatury 80°C. Po 44 godzinach, mieszanina reakcyjna została schłodzona do temperatury pokojowej i rozcieńczona EtOAc, a następnie przemyta wodą (3x), nasyconym NaHCO3 oraz solanką. Połączone ekstrakty organiczne zostały wysuszone (Na2SO4) i zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało 0,33 g (99%) czystego, pożądanego produktu w postaci osadu. MS APCI (+) m/z 302.3 (M+1) zaobserwowany.
Etap G: Ester metylowy kwasu 6-(4-bromo-fenyloamino)-7-chloro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 8g
Ester metylowy kwasu 7-chloro-6-fenyloamino-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 7c (0,327 g, 1,08 mmol) został rozpuszczony w DMF (16 mL), a następnie dodano NBS (0,193 g, 1,08 mmol). Po jednej godzinie, reakcja została przerwana poprzez dodanie wodnego, nasyconego roztworu NaHSO3. Mieszanina reakcyjna została następnie podzielona pomiędzy EtOAc/THF i wodę. Faza organiczna została przemyta wodą i solanką. Połączone ekstrakty organiczne zostały wysuszone (Na2SO4) i zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem. Odzyskany osad został roztarty na proszek w eterze, co dało 0,225 g (54%) czystego, pożądanego produktu. MS ESI (+) m/z 382, 384 (M+, Br próbka) zaobserwowany. Etap H: Ester metylowy kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-chloro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 10dd
Ester metylowy kwasu 6-(4-bromofenyloamino)-7-chloro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 8g (0,225 g, 0,591 mmol) został rozpuszczony w DMF (2 mL), a następnie dodano NCS (79 mg, 0,591 mmol). Po dodaniu do roztworu NCS dodano stężony HCl (0,005 mL, 0,059 mmol). Po 2 godzinach, wodorowęglan sodowy, woda i NaHSO3 dodano do mieszaniny reakcyjnej. Osady zostały odfiltrowane i przemyte wodą i eterem, co dało 0,141 g (57%) czystego, pożądanego produktu w postaci żółto-brązowego osadu. MS APCI (-) m/z 414, 416 (M-, Br próbka) zaobserwowany.
Etap I: Ester metylowy kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-chloro-3-metylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 10ee
Ester metylowy kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-chloro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 10dd (0,141 g, 0,34 mmol), węglan potasu (0,141 g, 1,02 mmol) oraz jodometan (0,063 mL, 1,02 mmol) rozpuszczono w dimetyloformamidzie (3 mL). Po 20 godzinach, mieszanina reakcyjna została rozcieńczona EtOAc i przemyta wodą (3x), węglanem potasu i solanką. Faza organiczna została wysuszona (Na2SO4) i zatężona do postaci brązowego oleju. Zalkilowane regioizomery N3 i N1 zostały oddzielone przy użyciu chromatografii typu flesh (EtOAc). Odzyskanie zalkilowanego regioizomeru N3 dało 20,4 mg (28%). MS ESI (+) m/z 428, 430 (M+, Br próbka) zaobserwowany.
Etap J: Kwas 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-chloro-3-metylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowy 10ff
Ester metylowy kwasu 6-(4-Bromo-2-chlorofenyloamino)-7-chloro-3-metylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 10ee (21 mg, 0,048 mmol) rozpuszczono w mieszaninie 2:1 THF/woda (1,2 mL), a następnie dodano NaOH (0,190 mL, 1,0 M roztwór wodny, 0,190 mmol). Po mieszaniu przez 4 godziny, mieszanina reakcyjna została rozcieńczona wodą i zakwaszona do pH 2 poprzez dodanie 1 ,0 M HCl. Mieszaninę następnie ekstrahowano 3:1 EtOAc/THF (3x), wysuszono (Na2SO4) i zatężono, co dało pożądany produkt z ilościową wydajnością w postaci białego osadu. MS APCI (+) m/z 414, 416 (M+, Br próbka) zaobserwowany.
Etap K: (2-Winyloksyetoksy)-amid kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-chloro-3-metylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 10gg
Kwas 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-chloro-3-metylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowy 10ff (32 mg, 0,077 mmol), O-(2-winyloksyetylo)-hydroksyloaminę (0,010 mL, 0,092 mmol), HOBt (13 mg, 0,093 mmol), trietyloaminę (0,011 mL, 0,077 mmol) oraz EDCI (19 mg, 0,10 mmol) rozpuszczono w dimetyloformamidzie (1,0 mL) i pozostawiono mieszając w atmosferze azotu i temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Mieszanina reakcyjna została rozcieńczona przy użyciu EtOAc, przemyta wodą (3x), 10% węglanem potasu (2x), nasyconym chlorkiem amonu, solanką, wysuszona (Na2SO4), a następnie zatężona pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało 39 mg materiału o czystości 85%. MS APCI (-) m/z 497, 501 (M-, Br próbka) zaobserwowany.
PL 230 179 B1
Etap L: (2-Hydroksyetoksy)-amid kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-chloro-3-metylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 10cc
Kwas chlorowodorowy (0,78 mL, 1,0 M roztwór wodny, 0,78 mmol) dodano do zawiesiny (2-winyloksyetoksy)-amidu kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-chloro-3-metylo-3H-benzoimidazolo5-karboksylowego 10gg (39 mg, 0,078 mmol) w MeOH (1 mL). Po jednej godzinie, mieszaninę reakcyjną zobojętniono do pH 7 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Osad rozpuszczono w EtOAc, przemyto solanką, wysuszono (Na2SO4), a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia typu flesh (20:1 CH2Cl2/MeOH) pozwoliła otrzymać 9 mg (23%) czystego produktu: MS APCI (+) m/z 473, 475 (M+, Br próbka) zaobserwowany; 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8.30 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.86 (m, 2H), 3.57 (m, 2H).
P r z y k ł a d 53
(2-Hydroksy-etoksy)-amid kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego (10hh)
Powyższy produkt został otrzymany w analogiczny sposób do tego opisanego w Przykładzie 52, z tym wyjątkiem, że Etap 1 został pominięty. MS APCI (-) m/z 457, 461 (M-, Br próbka) zaobserwowany; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.40 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.14 (dd, 1H), 6.21 (d, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.61 (m, 2H).
(2-Hydroksyetoksy)-amid kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-2-metylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego (10ii)
Etap A: Ester metylowy kwasu 4,5-diamino-3-fluoro-2-fenyloaminobenzoesowego 6c
Ester metylowy kwasu 4-amino-3-fluoro-5-nitro-2-fenyloaminobenzoesowego 26a (11,44 g, 37,48 mmol) zawieszono w etanolu (400 mL), a następnie dodano mrówczan amonu (11,80 g, 187,0 mmol) i 20% Pd(OH)2/C (10,00 g, 18,79 mmol). Mieszanina reakcyjna była ogrzewana w temperaturze 95°C w atmosferze N2 przez 30 minut. Mieszanina reakcyjna została schłodzona do temperatury pokojowej, a następnie przefiltrowana przez celite i przemyta etanolem. Filtrat został zatężony pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało 9,63 g (93%) czystego, pożądanego produktu w postaci czerwono-purpurowego osadu. MS ESI (+) m/z 276 (M+1) zaobserwowany.
Etap B: Ester metylowy kwasu 7-fluoro-2-metylo-6-fenyloamino-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 31a
Ester metylowy kwasu 4,5-diamino-3-fluoro-2-fenyloaminobenzoesowego 6c (0,20 g, 0,73 mmol) zawieszono w etanolu (3 mL), a następnie dodano 5 M wodny HCl (1 mL, 5,00 mmol). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w atmosferze N2, a następnie dodano 2,4-pentanodion (0,150 mL, 1,45 mmol). Mieszanina reakcyjna była mieszana i ogrzewana pod chłodnicą zwrotną przez 60 minut. Mieszanina reakcyjna została schłodzona do temperatury pokojowej i potraktowana nasyconym, wodnym roztworem NaHCO3, do uzyskania pH mieszaniny reakcyjnej o wartości pH 7, a następnie została zatężona pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha. Pozostałość została rozcieńczona octanem
PL 230 179 B1 etylu i wodą, przeniesiona do rozdzielacza a fazy zostały oddzielone. Faza w octanie etylu została wysuszona solanką, wysuszona (Na2SO4) i zatężona pod zmniejszonym ciśnieniem. Czerwony osad został roztarty na proszek w eterze dietylowym, co dało jasnobrązowy osad i czerwony filtrat. Osad został oddzielony i przemyty eterem dietylowym, co dało 0,20 g (91%) czystego, pożądanego produktu w postaci jasnobrązowego osadu. MS ESI (+) m/z 300 (M+1) zaobserwowany.
Etap C: (2-Hydroksyetoksy)-amidkwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-2-metylo-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 10ii
Ester metylowy kwasu 7-fluoro-2-metylo-6-fenyloamino-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 31a został przekształcony w wyniku procedur bromowania, chlorowania, hydrolizy, sprzęgania i hydrolizy opisanych wcześniej, co dało czysty, pożądany produkt jako białawy osad. MS ESI (+) m/z 457, 459 (M+, Br próbka) zaobserwowany; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.58 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 6.41 (m, 1H), 3.91 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 2.61 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, CD3OD) - 135.84 (s).
P r z y k ł a d 55
Cyklopropylometoksy-amid kwasu 6-(4-cyjano-2-metylofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego (11yy)
Etap A: Ester metylowy kwasu 7-fluoro-6-(4-jodo-2-metylofenyloamino)-1H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 10jj
Ester metylowy kwasu 7-fluoro-6-o-toluiloamino-1H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 7a (1,47 g, 4,92 mmol) został zawieszony w mieszaninie 1:1 THF:MeOH (44 ml) i schłodzony do temperatury -78°C w atmosferze azotu. Następnie, dodano roztwór NIS (1,66 g, 7,39 mmol) w THF (2 ml) oraz roztwór w MeOH (2 ml) TsOH-H2O (1,87 g, 9,84 mmol). Po 30 minutach, mieszanina reakcyjna została ogrzana do 0°C i dodano 1 ml chlorku metylenu. Mieszaninę pozostawiono mieszając i ogrzewając powoli do temperatury pokojowej przez 16 godzin. Reakcja została przerwana poprzez dodanie roztworu 10% Na2S2O4. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i octanem etylu a fazy rozdzielono. Fazę wodną ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne zostały wysuszone (Na2SO4) i zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem. Odzyskany osad został roztarty na proszek w MeOH, co dało 1,45 g (69%) czystego, pożądanego produktu: MS ESI (+) m/z 426 (M+1) zaobserwowany; MS ESI (-) m/z 424 (M-1) zaobserwowany.
Etap B: Ester metylowy kwasu 7-fluoro-6-(4-jodo-2-metylofenyloamino)-(2-trimetylosilanyloetoksymetylo)-benzoimidazolo-5-karboksylowego 10kk
Ester metylowy kwasu 7-fluoro-6-(4-jodo-2-metylofenyloamino)-1H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 10jj (0,200 g, 0,470 mmol) został zawieszony w DMF (2 ml) w atmosferze N2 i schłodzony do temperatury 0°C w łaźni lodowo-wodnej. Następnie, dodano NaH (60% zawiesina w oleju, 0,018 g, 0,470 mmol). Po 10 minutach, mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 30 min. Po schłodzeniu do temperatury 0°C, dodano SEMCl (0,087 ml, 0,494 mmol) a mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej mieszając przez noc. Reakcja została zatrzymana poprzez dodanie wody i solanki. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne zostały przemyte wodą i solanką, wysuszone (MgSO4) i zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszczanie przy użyciu chromatografii kolumnowej typu flesh i zastosowaniu jako eluenta mieszaniny 1:1 heksan:octan etylu dało 0,182 g (70%) pożądanego produktu jako mieszaninę izomerów 1:1 N1 i N3 w postaci białej piany.
Etap C: Ester metylowy kwasu 6-(4-cyjano-2-metylofenyloamino)-7-fluoro-(2-trimetylosilanyloetoksymetylo)-benzoimidazolo-5-karboksylowego 10ll
Do mieszanego roztworu 1:1 mieszaniny izomerów N1:N3 estru metylowego kwasu 7-fluoro-6-(4-jodo-2-metylo-fenyloamino)-(2-trimetylosilanylo-etoksymetylo)-benzoimidazolo-5-karboksylowego 10jj (0,060 g, 0,108 mmol) w 1 ml DMF w temperaturze pokojowej i atmosferze N2 dodano dppf (2 mg, 0,004 mmol), a następnie Pd2dba3 (2 mg, 0,002 mmol) i Zn(CN)2 (8 mg, 0,065 mmol) (Tetrahedron Lett.
PL230 179 Β1
1999, 40, 8193-8195). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury 120°C przez 45 min. Mieszanina reakcyjna została schłodzona do temperatury pokojowej, a reakcja została przerwana poprzez dodanie 5 ml a 4:1:5 mieszaniny nasyconego NHUCLstęż. NHLOI-kwoda. Faza wodna była ekstrahowana octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne zostały przemyte wodą (3x), solanką, wysuszone (MgSCM) i zatężone pod zmniejszonym ciśnieniem. Oczyszczanie przy użyciu chromatografii kolumnowej typu flesh i zastosowaniu jako eluenta mieszaniny 1:1 heksan:octan etylu, dało 38 mg (77%) pożądanego produktu jako mieszanina 1:1 izomerów N1 i N3: APCI MS (+) m/z 455 (M+1) zaobserwowany. Etap D: Kwas 6-(4-cyjano-2-metylofenyloamino)-7-fluoro-(2-lrimelylosilanylo-etoksymetylo)-benzoimidazolo-5-karboksylowy 10mm
Mieszaninę 1:1 izomerów N1:N3 estru metylowego kwasu 6-(4-cyjano-2-metylo-fenyloamino)-7-fluoro-(2-trimetylosilanyloetoksymetylo)-benzoimidazolo-5-karboksylowego 1011 (31 mg, 0,068 mmol) hydrolizowano wodnym roztworem wodorotlenku sodu, jak opisano wcześniej, co dało 26 mg (87%) pożądanego produktu.
Etap E: Cyklopropylometoksy-amid kwasu 6-(4-cyjano-2-metylo-fenyloamino)-7-fluoro-(2-trimetylosilanyloetoksymetylo)-benzoimidazolo-5-karboksylowego 11zz
Mieszaninę 1:1 izomerów N1:N3 kwasu 6-(4-cyjano-2-metylo-fenyloamino)-7-fluoro-(2-trimetylosilanyloetoksymetylo)-benzoimidazolo-5-karboksylowego 10mm (26 mg, 0,059 mmol) sprzęgano z EDCI i chlorowodorkiem cyklopropylo metylo hydroksyloaminy, jak opisano wcześniej, co dało 28 mg (93%) pożądanego produktu: APCI MS (+) m/z 510 (M+1) zaobserwowany.
Etap F: Cyklopropylometoksy-amid kwasu 6-(4-cyjano-2-metylofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 11yy
Do mętnego roztworu mieszaniny 1:1 izomerów N1:N3 cyklopropylometoksyamidu kwasu 6-(4-cyjano-2-metylo-fenyloamino)-7-fluoro-(2-trimetylsilanylo-etoksymetylo)-benzoimidazolo-5-karboksylowego 11zz (28 mg, 0,055 mmol) w 0,5 ml EtOH dodano 0,5 ml 10% HCl. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do 50°C i mieszano przez noc (Whitten et at., JOC 1986, 51, 1891-1894). Dodano dodatkowe 0,5 ml 10% HCl i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze 70°C. Mieszanina reakcyjna została schłodzona do temperatury pokojowej i zobojętniona do pH ~8 przy użyciu 1,5 ml 1 N NaOH. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu, suszono (MgSO4) i zatężano pod zmniejszonym ciśnieniem, co dało 14 mg (60%) czystego w 90% produktu jako mieszaniny rotamerów: MS APCI (+) m/z 380 (M+1) zaobserwowany; MS APCI (-) m/z 378 (M-1) zaobserwowany; 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.41 (bs, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 6.51 (m, 1H), 3.72 (d, 0.5H), 3.65 (d, 1.5H), 2.41 (s, 3H), 0.98 (1H, m), 0.58 (d, 1.5H), 0.40 (d, 0.5H), 0.25 (d, 1.5H), 0.19 (d, 0.5H).
Przykład 56
Cyklopropylometoksy-amid kwasu 6-(4-etynylo-2-metylofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 11aaa
Etap A. Cyklopropylometoksy-amid kwasu 7-fluoro-6-(2-metylo-4-trimetylsilanyloetynylo-fenyloamino)-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 11bbb
Cyklopropylometoksy-amid kwasu 7-fluoro-6-(4-jodo-2-metylofenyloamino)-3H-benzoimidazolo5-karboksylowego 11ccc (0,025 g, 0,052 mmol) rozpuszczono w mieszaninie 1:1 acetonitryl/trietyloamina (0,50 mL). Dodano kolejno etynylotrójmetylosilan (0,013 mL, 0,092 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0,004 g, 0,006 mmol) oraz Cul (0,002 g, 0,011 mmol), a następnie mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez 1 godzinę w atmosferze N2. Mieszanina reakcyjna została schłodzona do temperatury pokojowej i zatężona pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość została oczyszczona przy użyciu FCC (elucja 20:1 chlorek metylenu:metanol), co dało 0,020 g (87%) pożądanego produktu.
Etap B: Cyklopropylometoksy-amid kwasu 6-(4-etynylo-2-metylo-fenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 11aaa
Cyklopropylometoksy-amid kwasu 7-fluoro-6-(2-metylo-4-trimetylsilanyloetynylo-fenyloamino)-3H-benzoimidazolo-5-karboksylowego 11bbb (0,020 g, 0,044 mmol) rozpuszczono w tetrahydrofuranie
PL 230 179 B1 (0,50 mL) a mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury 0°C. Dodano TBAF (50 gL, 0,050 mmol, 1 M roztwór w tetrahydrofuranie). Mieszanina reakcyjna została ogrzana do temperatury pokojowej i dodano dodatkową porcję TBAF (25 gL, 0,025 mmol, 1 M roztwór w tetrahydrofuranie). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 50°C przez 2 godziny w atmosferze N2. Mieszanina reakcyjna została schłodzona do temperatury pokojowej, dodano kilka kropli H2O, a następnie całość zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość została oczyszczona przy użyciu FCC (elucja 20:1 chlorek metylenu:metanol), co dało 0,011 g (65%) czystego, pożądanego produktu. MS APCI (-) m/z 377 (M-1) zaobserwowany; 1H NMR (400 MHz, CDCla) δ 10.56 (szeroki s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.42 (szeroki, 1H), 3.70 (br s, 2H), 2.96 (d, 1H), 2.37 (s, 3H), 0.85 (m, 1H), 0.50 (m, 2H), 0.22 (m, 2H).

Claims (13)

1. Związek benzoimidazolu o wzorze oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, gdzie: R1 oznacza F, Cl lub metyl;
R2 oznacza H;
R7 oznacza grupę wybraną spośród:
-CH3,
-CH2(tetrahydropiranyl),
-CH2(2-metylotiazol-4-il),
-CH2(4-chlorofenyl),
-CH2CH2CH2CH3,
-CH2CH2CH2CH=CH2,
-CH2CH2CH2CH2(4-metylopiperazyn-1-yl),
-CH2CH2CH2CH2(piperydyn-1-yl),
-CH2CH2(pirolidyn-1-yl),
-CH2CH2CH2CH2(1,1-diokso-6-tiomorfolin-4-yl),
-CH2(oksazol-5-il),
-CH2CH2C(=O)(pirolidyn-1-yl),
-CH2(tetrahydro-2H-piran-2-yl) lub
-CH2CH2SO2CH3;
R8 oznacza Cl lub Br
R9 oznacza F lub Cl oraz
A oznacza grupę wybraną spośród:
-NHOCH2CH2OH,
-NHOC(CH3)2CH2OH,
-NHOCH2(cyklopropyl),
-NHOCH2CH(OH)CH2OH,
-NHOCH2CH2CH(OH)CH2OH lub
-NHOCH2CH2NHCH3.
PL 230 179 Β1
2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że o jest związkiem wzorze:
o podstawnikach określonych powyżej.
3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R9 jest grupą fluorową.
4. Związek według zastrz. 3, znamienny tym, że R1 jest grupą metylową lub chlorową.
5. Związek benzoimidazolu o wzorze:
Wzór III oraz jego dopuszczalne farmaceutycznie sole, gdzie:
— jest opcjonalnym wiązaniem, pod warunkiem, że jeden i tylko jeden azot w pierścieniu posiada wiązanie podwójne,
R1 oznacza metyl lub Cl,
R2 oznacza H,
R7 oznacza H,
R8 oznacza Cl lub Br,
R9 oznacza F,
R10 oznacza H, natomiast
W oznacza:
6. Związek benzoimidazolu według zastrz. 5, znamienny tym, że jest związkiem o wzorze:
PL 230 179 B1 gdzie podstawniki: R1, R7, R8, R9, R10 określono jak powyżej, oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
7. Związek według zastrz. 6, znamienny tym, że jest związkiem wybranym spośród: [6-(5-amino-[1,3,4]oksadiazol-2-ilo)-4-fluoro-1H-benzoimidazol-5-iIo]-(4-bromo-2-metylofenylo)-aminy;
[6-(5-amino-[1,3,4]oksadiazol-2-ilo)-4-fluoro-1H-benzoimidazol-5-ilo]-(4-chloro-2-metylofenylo)-aminy;
[6-(5-amino-[1,3,4]oksadiazol-2-ilo)-4-fluoro-1H-benzoimidazol-5-ilo]-(4-bromo-2-chlorofenylo)-aminy;
5-[6-(4-chloro-2-metylo-fenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-ilo]-[1,3,4]oksadiazol-2-olu;
(4-chloro-2-metylofenylo)-(4-fluoro-6-[1,3,4]oksadiazol-2-ilo-1H-benzoimidazol-5-ilo)-aminy;
5-[6-(4-chloro-2-metylofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-ilo]-[1,3,4]oksadiazol-2-tiolu;
(4-bromo-2-chlorofenylo)-(4-fluoro-6-oksazol-5-ilo-1H-benzoimidazol-5-ilo)-aminy; (4-bromo-2-chlorofenylo)-(4-fluoro-6-(3H-imidazol-4-ilo)-1H-benzoimidazol-5-ilo]-aminy i ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli.
8. Związek wybrany spośród:
1-[6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3-metylo-3H-benzoimidazol-5-ilo]-2-hydroksyetanonu;
1-[6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fIuoro-3H-benzoimidazol-5-ilo]-2-hydroksyetanonu;
1-[6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-ilo]-2-etoksyetanonu;
1- [6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-ilo]-2-metoksyetanonu;
2- benzyloksy-1-[6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-ilo]-etanonu; 1-[6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)-7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-ilo]-2-metanosulfonyloetanonu oraz ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli.
9. Związek benzoimidazolu o wzorze:
Wzór V i jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
PL 230 179 B1
10. Związek benzoimidazolu o wzorze:
HN T V=n
Wzór VI i jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
11. Związek benzoimidazolu o wzorze:
Wzór VII i jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
12. Kompozycja zawierająca substancję czynną oraz dopuszczalny farmaceutycznie nośnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek określony w zastrz. od 1 do 11.
13. Zastosowanie związku określonego w zastrz. od 1 do 11, do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń hiperproliferacyjnych u ssaków.
PL377628A 2002-03-13 2003-03-13 N3 Alkilowane pochodne benzoimidazolu, kompozycja je zawierająca oraz ich zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń hiperproliferacyjnych PL230179B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36400702P 2002-03-13 2002-03-13
US60/364,007 2002-03-13
PCT/US2003/007864 WO2003077914A1 (en) 2002-03-13 2003-03-13 N3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL377628A1 PL377628A1 (pl) 2006-02-06
PL230179B1 true PL230179B1 (pl) 2018-09-28

Family

ID=28041856

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL377628A PL230179B1 (pl) 2002-03-13 2003-03-13 N3 Alkilowane pochodne benzoimidazolu, kompozycja je zawierająca oraz ich zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń hiperproliferacyjnych
PL401635A PL233177B1 (pl) 2002-03-13 2003-03-13 (2-hydroksyetoksy)amid kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)- 7-fluoro-3-metylo-3H-benzimidazolo-5-karboksylowego, zawierająca ten związek kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie
PL401636A PL233493B1 (pl) 2002-03-13 2003-03-13 Związek benzoimidazolowy, jego zastosowanie oraz zawierająca go kompozycja farmaceutyczna
PL401638A PL401638A1 (pl) 2002-03-13 2003-03-13 N3 alkilowane pochodne benzimidazolu jako inhibitory MEK
PL401637A PL401637A1 (pl) 2002-03-13 2003-03-13 N3 alkilowane pochodne benzimidazolu jako inhibitory MEK

Family Applications After (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL401635A PL233177B1 (pl) 2002-03-13 2003-03-13 (2-hydroksyetoksy)amid kwasu 6-(4-bromo-2-chlorofenyloamino)- 7-fluoro-3-metylo-3H-benzimidazolo-5-karboksylowego, zawierająca ten związek kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie
PL401636A PL233493B1 (pl) 2002-03-13 2003-03-13 Związek benzoimidazolowy, jego zastosowanie oraz zawierająca go kompozycja farmaceutyczna
PL401638A PL401638A1 (pl) 2002-03-13 2003-03-13 N3 alkilowane pochodne benzimidazolu jako inhibitory MEK
PL401637A PL401637A1 (pl) 2002-03-13 2003-03-13 N3 alkilowane pochodne benzimidazolu jako inhibitory MEK

Country Status (36)

Country Link
US (11) US20030232869A1 (pl)
EP (5) EP1482932B1 (pl)
JP (4) JP4093966B2 (pl)
KR (3) KR100984595B1 (pl)
CN (4) CN101633644B (pl)
AR (3) AR038971A1 (pl)
AT (1) ATE449605T1 (pl)
AU (2) AU2003218157C1 (pl)
BE (1) BE2019C510I2 (pl)
BR (1) BR122018007328B8 (pl)
CA (1) CA2478374C (pl)
CL (2) CL2012002380A1 (pl)
CY (3) CY1109727T1 (pl)
DE (1) DE60330227D1 (pl)
DK (4) DK2275102T3 (pl)
DO (4) DOP2003000613A (pl)
ES (5) ES2635666T3 (pl)
FR (1) FR19C1014I2 (pl)
HK (3) HK1070823A1 (pl)
HU (2) HUE025767T2 (pl)
IL (4) IL163995A0 (pl)
IS (4) IS2748B (pl)
LT (1) LTC1482932I2 (pl)
LU (1) LUC00100I2 (pl)
MX (1) MXPA04008893A (pl)
NL (1) NL300974I2 (pl)
NZ (1) NZ535158A (pl)
PA (1) PA8569301A1 (pl)
PL (5) PL230179B1 (pl)
PT (4) PT3000810T (pl)
SG (3) SG194238A1 (pl)
SI (4) SI1482932T1 (pl)
TW (3) TWI338685B (pl)
UA (1) UA77765C2 (pl)
WO (1) WO2003077914A1 (pl)
ZA (1) ZA200407220B (pl)

Families Citing this family (246)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI1482932T1 (sl) * 2002-03-13 2010-02-26 Array Biopharma Inc N3-alkilirani derivati benzimidazola kot inhibitorji mek
US7235537B2 (en) * 2002-03-13 2007-06-26 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
EP1581527A4 (en) * 2002-12-13 2006-11-22 Smithkline Beecham Corp MIMETICS OF THROMBOPOIETINE
ATE429250T1 (de) * 2003-02-26 2009-05-15 Kowa Co Mittel zur behandlung der allergischen kontaktdermatitis
ES2331246T3 (es) 2003-07-24 2009-12-28 Warner-Lambert Company Llc Derivados de benzamidazol como inhibidores del mek.
US7538120B2 (en) * 2003-09-03 2009-05-26 Array Biopharma Inc. Method of treating inflammatory diseases
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
ATE472534T1 (de) 2003-09-22 2010-07-15 S Benzimidazolderivate: herstellung und pharmazeutische anwendungen
AU2004293436B2 (en) * 2003-11-19 2010-12-09 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
US7517994B2 (en) 2003-11-19 2009-04-14 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
US7732616B2 (en) 2003-11-19 2010-06-08 Array Biopharma Inc. Dihydropyridine and dihydropyridazine derivatives as inhibitors of MEK and methods of use thereof
PH12012501891A1 (en) 2003-11-21 2013-09-02 Array Biopharma Inc Akt protein kinase inhibitors
EP1699477A2 (en) * 2003-12-11 2006-09-13 Theravance, Inc. Compositions for use in the treatment of mutant receptor tyrosine kinase driven cellular proliferative diseases
PL1802579T3 (pl) 2004-10-20 2014-04-30 Merck Serono Sa Pochodne 3-aryloaminopirydynowe
CA2586796A1 (en) * 2004-12-01 2006-06-08 Laboratoires Serono S.A. [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine derivatives for the treatment of hyperproliferative diseases
US7429667B2 (en) * 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
SI1922307T1 (pl) 2005-05-18 2012-04-30 Array Biopharma Inc
AU2006262375A1 (en) * 2005-06-23 2007-01-04 Array Biopharma Inc. SNAr process for preparing benzimidazole compounds
CA2612419C (en) * 2005-06-23 2017-06-13 Array Biopharma Inc. Process for preparing benzimidazole compounds
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
AU2012261703B2 (en) * 2005-10-07 2015-08-13 Exelixis, Inc. Azetidines as MEK inhibitors for the treatment of proliferative diseases
NO347091B1 (no) 2005-10-07 2023-05-15 Exelixis Inc Forbindelser og farmasøytiske sammensetninger til behandling av proliferative sykdommer
AU2013203939B2 (en) * 2005-10-07 2015-08-13 Exelixis, Inc. Azetidines as MEK inhibitors for the treatment of proliferative diseases
US7968108B2 (en) * 2005-10-25 2011-06-28 Metbro Distributing L.P. Hydrogen cyanamide pesticide formulations
US7572460B2 (en) * 2005-10-25 2009-08-11 Rodrigo Rodriguez-Kabana Hydrogen cyanamide pesticide formulations
TWI405756B (zh) * 2005-12-21 2013-08-21 Array Biopharma Inc 新穎硫酸氫鹽
JP2009520780A (ja) * 2005-12-21 2009-05-28 アストラゼネカ アクチボラグ 癌の治療において有用なｍｅｋ阻害剤である６−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−７−フルオロ−ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メチル−３ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシアミドのトシル酸塩
CA2534243A1 (fr) 2006-01-25 2007-07-25 Hydro Quebec Particules d'oxyde metallique enrobees a faible taux de dissolution, procedes de preparation et utilisation dans les systemes electrochimiques
GB0601962D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Ucb Sa Therapeutic agents
WO2007121269A2 (en) 2006-04-11 2007-10-25 Ardea Biosciences, Inc. N-aryl-n'alkyl sulfamides as mek inhibitors
CN101454004B (zh) * 2006-04-18 2013-12-04 阿迪亚生命科学公司 作为mek抑制剂的吡啶酮磺酰胺类和吡啶酮硫酰胺类
US8063050B2 (en) 2006-07-06 2011-11-22 Array Biopharma Inc. Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
CN101631778B (zh) 2006-07-06 2013-05-08 阵列生物制药公司 作为akt蛋白激酶抑制剂的环戊二烯并[d]嘧啶
CA2656364C (en) 2006-07-06 2014-11-25 Array Biopharma Inc. Dihydrothieno pyrimidines as akt protein kinase inhibitors
DE602007011628D1 (de) 2006-07-06 2011-02-10 Array Biopharma Inc Dihydrofuropyrimidine als akt-proteinkinaseinhibitoren
WO2008016123A1 (fr) * 2006-08-03 2008-02-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited INHIBITEUR DE LA GSK-3β
JP5349306B2 (ja) * 2006-08-21 2013-11-20 ジェネンテック， インコーポレイテッド アザベンゾチオフェニル化合物および使用方法
CN101583616B (zh) * 2006-08-21 2012-05-30 健泰科生物技术公司 氮杂苯并噻吩基化合物及使用方法
ATE531720T1 (de) * 2006-08-21 2011-11-15 Genentech Inc Aza-benzofuranylverbindungen und anwendungsverfahren dafür
ES2703723T3 (es) 2006-12-14 2019-03-12 Exelixis Inc Métodos para usar inhibidores de MEK
JO2985B1 (ar) 2006-12-20 2016-09-05 Takeda Pharmaceuticals Co مثبطات كينازmapk/erk
WO2008125820A1 (en) * 2007-04-13 2008-10-23 Astrazeneca Ab Combination therapy comprising azd2171 and azd6244 or mek-inhibitor ii
US8509487B2 (en) * 2007-04-19 2013-08-13 Avago Technologies General Ip (Singapore) Pte. Ltd. System and method for optically measuring a parameter of an object
WO2008157179A2 (en) 2007-06-12 2008-12-24 Genentech, Inc. N-substituted azaindoles and methods of use
JP5628028B2 (ja) 2007-07-05 2014-11-19 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド Ａｋｔプロテインキナーゼ阻害剤としてのピリミジルシクロペンタン
ES2533557T3 (es) * 2007-07-05 2015-04-13 Array Biopharma, Inc. Pirimidil ciclopentanos como inhibidores de proteína cinasa AKT
US9409886B2 (en) 2007-07-05 2016-08-09 Array Biopharma Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors
US8846683B2 (en) 2007-07-05 2014-09-30 Array Biopharma, Inc. Pyrimidyl cyclopentanes as Akt protein kinase inhibitors
GB0714384D0 (en) 2007-07-23 2007-09-05 Ucb Pharma Sa theraputic agents
KR20100089082A (ko) * 2007-10-15 2010-08-11 아스트라제네카 아베 조합 059
CA2705452C (en) 2007-11-12 2016-05-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Mapk/erk kinase inhibitors
PL2231662T3 (pl) 2007-12-19 2011-11-30 Genentech Inc 8-anilinoimidazopirydyny oraz ich zastosowanie jako czynników przeciwnowotworowych i/lub przeciwzapalnych
AU2008343065B2 (en) 2007-12-19 2012-04-05 Genentech, Inc. 5-anilinoimidazopyridines and methods of use
KR20100086503A (ko) 2007-12-20 2010-07-30 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｍｅｋ 키나아제 저해제로서의 치환된 히단토인
CA2708176A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 Genentech, Inc. Azaindolizines and methods of use
US8835434B2 (en) * 2008-01-09 2014-09-16 Array Biopharma, Inc. Hydroxylated pyrimidyl cyclopentanes as akt protein kinase inhibitors
CA2711692A1 (en) * 2008-01-09 2009-07-16 Array Biopharma Inc. Hydroxylated pyrimidyl cyclopentane as akt protein kinase inhibitor
EP2240494B1 (en) 2008-01-21 2016-03-30 UCB Biopharma SPRL Thieno-pyridine derivatives as mek inhibitors
SA109300195B1 (ar) 2008-03-28 2013-04-20 Astrazeneca Ab تركيبة صيدلانية جديدة مضادة للسرطان
GB0811304D0 (en) 2008-06-19 2008-07-30 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
JP5404622B2 (ja) 2008-06-23 2014-02-05 パナソニック株式会社 無線通信基地局装置および参照信号割当方法
MX2010014565A (es) 2008-07-01 2011-03-04 Genentech Inc Isoindolona y metodos de uso.
RU2509078C2 (ru) 2008-07-01 2014-03-10 Дженентек, Инк. Бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов киназы мек
EA018539B1 (ru) 2008-08-04 2013-08-30 Мерк Патент Гмбх Фениламино-изоникотинамидные соединения
CN101653607B (zh) * 2008-08-19 2013-02-13 鼎泓国际投资（香港）有限公司 含有肝细胞生长因子受体抑制剂和丝裂原细胞外激酶抑制剂的药物组合物及其用途
WO2010051245A1 (en) * 2008-11-03 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzimidazole and aza-benzimidazole carboxamides
JP5746630B2 (ja) 2008-11-10 2015-07-08 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 置換スルホンアミドフェノキシベンズアミド
US8242260B2 (en) 2009-08-28 2012-08-14 Novartis Ag Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
AR077975A1 (es) 2009-08-28 2011-10-05 Irm Llc Derivados de pirazol pirimidina y composiciones como inhibidores de cinasa de proteina
CA2777430A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted benzosulphonamides
CN102574782B (zh) 2009-10-21 2014-10-08 拜耳知识产权有限责任公司 取代的卤代苯氧基苯甲酰胺衍生物
WO2011047788A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted benzosulphonamides
WO2011095807A1 (en) 2010-02-07 2011-08-11 Astrazeneca Ab Combinations of mek and hh inhibitors
EP2560640A1 (en) 2010-04-19 2013-02-27 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of a hsp90 inhibitory compounds and a egfr inhibitor
EP2560953B1 (en) 2010-04-21 2016-01-06 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
KR20140117684A (ko) 2010-06-25 2014-10-07 노파르티스 아게 단백질 키나제 억제제로서의 헤테로아릴 화합물 및 조성물
WO2012019113A2 (en) 2010-08-05 2012-02-09 Case Western Reserve University Inhibitors of erk for developmental disorders of neuronal connectivity
NZ608069A (en) 2010-10-06 2014-06-27 Glaxosmithkline Llc Benzimidazole derivatives as pi3 kinase inhibitors
CN103282351A (zh) 2010-10-29 2013-09-04 拜耳知识产权有限责任公司 取代的苯氧基吡啶
CN102020651B (zh) 2010-11-02 2012-07-18 北京赛林泰医药技术有限公司 6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺mek抑制剂
CN106893692B (zh) 2010-12-22 2021-11-26 菲特治疗公司 用于单细胞分选与增强ipsc重新编程的细胞培养平台
SI2655375T1 (sl) 2010-12-23 2015-03-31 Sanofi Derivati pirimidinona, njihova priprava in njihova farmacevtska uporaba
US20150064171A1 (en) 2011-04-01 2015-03-05 Genentech, Inc. Combinations of akt inhibitor compounds and chemotheraeptuc agents, and methods of use
KR20140022053A (ko) 2011-04-01 2014-02-21 제넨테크, 인크. Akt 및 mek 억제제 화합물의 조합물, 및 사용 방법
WO2012145503A1 (en) 2011-04-21 2012-10-26 Novartis Ag Pharmaceutical combinations
WO2012162293A1 (en) * 2011-05-23 2012-11-29 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitory compounds with mek inhibitors
WO2012160130A1 (en) 2011-05-25 2012-11-29 Universite Paris Descartes Erk inhibitors for use in treating spinal muscular atrophy
EP2734205B1 (en) 2011-07-21 2018-03-21 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic protein kinase inhibitors
ES2708669T3 (es) 2011-08-01 2019-04-10 Hoffmann La Roche Procedimientos de tratamiento del cáncer usando antagonistas de unión al eje de PD-1 e inhibidores de MEK
US10307167B2 (en) 2012-12-14 2019-06-04 Corquest Medical, Inc. Assembly and method for left atrial appendage occlusion
US10813630B2 (en) 2011-08-09 2020-10-27 Corquest Medical, Inc. Closure system for atrial wall
US10314594B2 (en) 2012-12-14 2019-06-11 Corquest Medical, Inc. Assembly and method for left atrial appendage occlusion
BR112014004587A2 (pt) 2011-08-31 2017-03-14 Novartis Ag combinações sinérgicas de inibidores de pi3k- e de mek
WO2013033133A1 (en) * 2011-09-01 2013-03-07 Novartis Ag Use of organic compound for the treatment of noonan syndrome
EP2570127A1 (en) 2011-09-16 2013-03-20 Sanofi Compositions and methods for treating cancer using PI3KB beta inhibitor and MAPK pathway inhibitor, including MEK and RAF inhibitors
MX370680B (es) 2011-10-14 2019-12-19 Array Biopharma Inc Polimorfos de arry-380, un inhibidor selectivo de herb2 y composiciones farmacéuticas que los contienen.
AU2012332424A1 (en) 2011-11-02 2014-06-05 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of Hsp90 inhibitors with platinum-containing agents
AU2012332421A1 (en) 2011-11-02 2014-06-05 Synta Pharmaceuticals Corp. Cancer therapy using a combination of Hsp90 inhibitors with topoisomerase I inhibitors
EP2780010A1 (en) 2011-11-14 2014-09-24 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitors with braf inhibitors
AU2012340766B2 (en) 2011-11-23 2018-05-10 Medimmune, Llc Binding molecules specific for HER3 and uses thereof
WO2013082511A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 Genentech, Inc. Methods for overcoming tumor resistance to vegf antagonists
CN104302768A (zh) 2012-01-09 2015-01-21 诺华股份有限公司 治疗β-联蛋白相关疾病的有机组合物
WO2013109142A1 (en) 2012-01-16 2013-07-25 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Combined pdk and mapk/erk pathway inhibition in neoplasia
CN103204827B (zh) 2012-01-17 2014-12-03 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的苯并噻二唑化合物及其制备方法和用途
GB201201332D0 (en) 2012-01-26 2012-03-14 Imp Innovations Ltd Method
EP2827901B1 (en) 2012-03-20 2017-09-06 Novartis AG Combination therapy of a mek inhibitor and an igf1r inhibitor
EP2836873B1 (en) 2012-04-09 2020-03-11 Switch Materials, Inc. Switching materials, and compositions and methods for making same
EP2856222A4 (en) 2012-05-29 2016-01-27 Switch Materials Inc OPTICAL FILTER WITH CHANGING TRANSMISSION LAYER
KR20150013332A (ko) 2012-05-31 2015-02-04 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 간세포 암종(hcc) 환자 치료제의 효과적 반응을 결정하기 위한 바이오마커
AR091876A1 (es) * 2012-07-26 2015-03-04 Novartis Ag Combinaciones farmaceuticas para el tratamiento de enfermedades proliferativas
PL2884979T3 (pl) 2012-08-17 2019-11-29 Hoffmann La Roche Terapie skojarzone czerniaka obejmujące podawanie kobimetynibu i wemurafinibu
SI3023415T1 (en) 2012-10-02 2018-01-31 Gilead Sciences, Inc. Histone demethylase inhibitors
SI2909188T1 (en) 2012-10-12 2018-07-31 Exelixis, Inc. A novel process for the manufacture of compounds for use in the treatment of cancer
EP2909181B1 (en) 2012-10-16 2017-08-09 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 modulators and methods for their use
SI3702351T1 (sl) * 2012-10-19 2024-03-29 Array Biopharma Inc., Formulacija, ki obsega inhibitor mek
US20140142689A1 (en) 2012-11-21 2014-05-22 Didier De Canniere Device and method of treating heart valve malfunction
UA115250C2 (uk) * 2012-11-29 2017-10-10 Новартіс Аг Фармацевтичні комбінації
ES2676177T3 (es) 2012-12-20 2018-07-17 Novartis Ag Una combinación farmacéutica que comprende binimetinib
EP2752191A1 (en) 2013-01-07 2014-07-09 Sanofi Compositions and methods using hdm2 antagonist and mek inhibitor
EP2958992A1 (en) 2013-02-22 2015-12-30 Cellular Dynamics International, Inc. Hepatocyte production via forward programming by combined genetic and chemical engineering
BR112015020650A2 (pt) 2013-02-27 2017-07-18 Epitherapeutics Aps inibidores de histona demetilases
EP2963114B1 (en) 2013-02-27 2018-12-12 Daiichi Sankyo Company, Limited Method for predicting responsiveness to compound inhibiting mapk signal transduction pathway
DK2970205T3 (da) 2013-03-14 2019-07-29 Tolero Pharmaceuticals Inc JAK2- og ALK2-inhibitorer og fremgangsmåder til anvendelse deraf
SG10201906270VA (en) 2013-03-21 2019-08-27 Novartis Ag Combination therapy comprising a b-raf inhibitor and a second inhibitor
AR097617A1 (es) 2013-09-13 2016-04-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados antibacterianos del 2h-indazol
WO2015041534A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut P90rsk in combination with raf/erk/mek
US9629851B2 (en) 2013-09-20 2017-04-25 Stitching Het Nederlands Kanker Institut—Antoni Van Leeuwenhoek Ziekenhuis ROCK in combination with MAPK pathway
WO2015048312A1 (en) 2013-09-26 2015-04-02 Costim Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hematologic cancers
US9566443B2 (en) 2013-11-26 2017-02-14 Corquest Medical, Inc. System for treating heart valve malfunction including mitral regurgitation
KR20160098503A (ko) 2013-12-19 2016-08-18 액테리온 파마슈티칼 리미티드 항균성 1h-인다졸 및 1h-인돌 유도체
CA2935804A1 (en) 2014-01-14 2015-07-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for identification, assessment, prevention, and treatment of melanoma using pd-l1 isoforms
CN104788365B (zh) * 2014-01-16 2018-08-10 上海艾力斯医药科技有限公司 异烟酰胺衍生物、其制备方法及应用
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
AR099612A1 (es) 2014-03-04 2016-08-03 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados antibacterianos de 1,2-dihidro-3h-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-ona
KR102670874B1 (ko) 2014-03-04 2024-05-31 페이트 세러퓨틱스, 인코포레이티드 개선된 재프로그래밍 방법 및 세포 배양 플랫폼
CR20160425A (es) 2014-03-14 2017-05-26 Novartis Ag Moléculas de anticuerpos que se unen a lag-3 y usos de las mismas
JP2017512804A (ja) 2014-03-31 2017-05-25 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ヒストン脱メチル化酵素の阻害剤
US20170107486A1 (en) 2014-04-21 2017-04-20 Cellular Dynamics International, Inc. Hepatocyte production via forward programming by combined genetic and chemical engineering
US9796686B2 (en) 2014-05-16 2017-10-24 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Antibacterial quinazoline-4(3H)-one derivatives
US10023879B2 (en) 2014-06-04 2018-07-17 Fate Therapeutics, Inc. Minimal volume reprogramming of mononuclear cells
JP6673896B2 (ja) 2014-07-15 2020-03-25 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｐｄ−１軸結合アンタゴニスト及びｍｅｋ阻害剤を使用した癌を処置するための組成物
TW201625536A (zh) 2014-08-27 2016-07-16 艾比療法公司 抑制組蛋白去甲基酶之化合物及方法
CN107206071A (zh) 2014-09-13 2017-09-26 诺华股份有限公司 Alk抑制剂的联合疗法
US20170209574A1 (en) 2014-10-03 2017-07-27 Novartis Ag Combination therapies
WO2016057367A1 (en) 2014-10-06 2016-04-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Angiopoietin-2 biomarkers predictive of anti-immune checkpoint response
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
PE20171067A1 (es) 2014-10-14 2017-07-24 Novartis Ag Moleculas de anticuerpo que se unen a pd-l1 y usos de las mismas
US10842626B2 (en) 2014-12-09 2020-11-24 Didier De Canniere Intracardiac device to correct mitral regurgitation
WO2016100882A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Novartis Ag Combination therapies
SI3237418T1 (sl) 2014-12-23 2019-06-28 Novartis Ag Spojine triazolopirimidina in njihove uporabe
CA2974381A1 (en) 2015-01-26 2016-08-04 Fate Therapeutics, Inc. Methods and compositions for inducing hematopoietic cell differentiation
CN105566225A (zh) * 2015-02-16 2016-05-11 苏州晶云药物科技有限公司 一种口服丝裂原活化蛋白激酶抑制剂的晶型及其制备方法
JP2016155776A (ja) * 2015-02-24 2016-09-01 学校法人兵庫医科大学 抗腫瘍効果増強剤および抗腫瘍剤
CA2979215A1 (en) 2015-03-10 2016-09-15 Aduro Biotech, Inc. Compositions and methods for activating "stimulator of interferon gene"-dependent signalling
JP6695353B2 (ja) 2015-03-25 2020-05-20 ノバルティス アーゲー Ｆｇｆｒ４阻害剤としてのホルミル化ｎ−複素環式誘導体
MA41866A (fr) 2015-03-31 2018-02-06 Massachusetts Gen Hospital Molécules à auto-assemblage pour l'administration ciblée de médicaments
WO2017019897A1 (en) 2015-07-29 2017-02-02 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
PT3317301T (pt) 2015-07-29 2021-07-09 Novartis Ag Terapias de associação compreendendo moléculas de anticorpo contra lag-3
EP3328418A1 (en) 2015-07-29 2018-06-06 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1
AR105646A1 (es) 2015-08-11 2017-10-25 Actelion Pharmaceuticals Ltd Agentes antibacterianos de 1,2-dihidro-3h-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-ona sustituida
WO2017033113A1 (en) 2015-08-21 2017-03-02 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a mek inhibitor and a btk inhibitor
AU2016314082B2 (en) 2015-08-28 2019-07-25 Novartis Ag Mdm2 inhibitors and combinations thereof
AR105889A1 (es) 2015-09-03 2017-11-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos antibacterianos 1,2-dihidro-3h-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-ona sustituidos
US11441126B2 (en) 2015-10-16 2022-09-13 Fate Therapeutics, Inc. Platform for the induction and maintenance of ground state pluripotency
WO2017079116A2 (en) 2015-11-03 2017-05-11 Janssen Biotech, Inc. Antibodies specifically binding pd-1 and tim-3 and their uses
AU2016349504B2 (en) 2015-11-04 2023-02-09 Fate Therapeutics, Inc. Genomic engineering of pluripotent cells
CN115927199A (zh) 2015-11-04 2023-04-07 菲特治疗公司 用于诱导造血细胞分化的方法和组合物
MX2018007423A (es) 2015-12-17 2018-11-09 Novartis Ag Moleculas de anticuerpo que se unen a pd-1 y usos de las mismas.
US11096964B2 (en) 2016-01-20 2021-08-24 Fate Therapeutics, Inc. Compositions and methods for immune cell modulation in adoptive immunotherapies
US11413309B2 (en) 2016-01-20 2022-08-16 Fate Therapeutics, Inc. Compositions and methods for immune cell modulation in adoptive immunotherapies
US11883404B2 (en) 2016-03-04 2024-01-30 Taiho Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparation and composition for treatment of malignant tumors
KR20240014585A (ko) 2016-03-04 2024-02-01 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 악성 종양 치료용 제제 및 조성물
AR108257A1 (es) 2016-05-02 2018-08-01 Mei Pharma Inc Formas polimórficas de 3-[2-butil-1-(2-dietilamino-etil)-1h-bencimidazol-5-il]-n-hidroxi-acrilamida y usos de las mismas
PT3463345T (pt) 2016-06-03 2023-01-06 Array Biopharma Inc Combinações farmacêuticas
EP3472161B1 (en) 2016-06-20 2020-03-25 Novartis AG Triazolopyridine compounds and uses thereof
EP3472166A1 (en) 2016-06-20 2019-04-24 Novartis AG Imidazopyrimidine compounds useful for the treatment of cancer
CA3027246A1 (en) 2016-06-20 2017-12-28 Novartis Ag Crystalline forms of triazolopyrimidine compound
WO2018009466A1 (en) 2016-07-05 2018-01-11 Aduro Biotech, Inc. Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof
WO2018065924A1 (en) * 2016-10-04 2018-04-12 Sun Pharmaceutical Industries Limited Intermediates of mitogen-activated protein kinase kinase (map2k or mek) inhibitors and process for their preparation
WO2018092064A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Novartis Ag Combinations of mdm2 inhibitors and bcl-xl inhibitors
CN108084078B (zh) * 2016-11-24 2021-07-30 中山大学 一种治疗银屑病性关节炎疾病的药物阿普斯特的合成方法
WO2018106595A1 (en) 2016-12-05 2018-06-14 Fate Therapeutics, Inc. Compositions and methods for immune cell modulation in adoptive immunotherapies
EP3372624A1 (en) 2017-03-06 2018-09-12 Henkel AG & Co. KGaA One component composition based on compounds with at least two exo-vinylene cyclic carbonate units
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
CN109438362B (zh) * 2017-11-14 2020-07-21 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种取代的苯并咪唑化合物及包含该化合物的组合物
BR112020008888A2 (pt) 2017-11-16 2020-10-20 Novartis Ag terapias de combinação
TW201938165A (zh) 2017-12-18 2019-10-01 美商輝瑞股份有限公司 治療癌症的方法及組合療法
TWI790364B (zh) 2018-03-19 2023-01-21 日商大鵬藥品工業股份有限公司 包含烷基硫酸鈉之醫藥組合物
EP3773591A4 (en) 2018-04-05 2021-12-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. AXL KINASE INHIBITORS AND THEIR USE
US11746157B2 (en) 2018-05-24 2023-09-05 Janssen Biotech, Inc. PSMA binding agents and uses thereof
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
WO2020021465A1 (en) 2018-07-25 2020-01-30 Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. Method of treatment of neuroendocrine tumors
SG11202100645XA (en) 2018-07-25 2021-02-25 Advanced Accelerator Applications Sa Stable, concentrated radionuclide complex solutions
CA3103995A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same
KR20210047313A (ko) 2018-08-17 2021-04-29 노파르티스 아게 Smarca2/brm atp분해효소 저해제로서의 우레아 화합물 및 조성물
WO2020064693A1 (en) 2018-09-25 2020-04-02 Advanced Accelerator Applications (Italy) Srl Combination therapy
MA55141A (fr) 2018-11-20 2021-09-29 Nflection Therapeutics Inc Composés cyanoaryl-aniline pour le traitement d'affections de la peau
AU2019402189B2 (en) 2018-12-20 2023-04-13 Novartis Ag Dosing regimen and pharmaceutical combination comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives
BR112021011894A2 (pt) 2018-12-21 2021-09-08 Daiichi Sankyo Company, Limited Composição farmacêutica
MX2021009371A (es) 2019-02-12 2021-09-10 Sumitomo Pharma Oncology Inc Formulaciones que comprenden inhibidores de proteina cinasa heterociclicos.
CA3123519A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Novartis Ag Substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
AU2020222345B2 (en) 2019-02-15 2022-11-17 Novartis Ag 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-yl)isoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
EP3942045A1 (en) 2019-03-21 2022-01-26 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
EP3941463A1 (en) 2019-03-22 2022-01-26 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
WO2020212832A1 (en) * 2019-04-16 2020-10-22 Alembic Pharmaceuticals Limited Process of preparation of benzimidazole compounds
MX2021012767A (es) 2019-04-19 2021-11-18 Janssen Biotech Inc Metodos para tratar el cancer de prostata con un anticuerpo anti-psma/cd3.
TWI817018B (zh) 2019-06-28 2023-10-01 美商艾瑞生藥股份有限公司 用於治療ｂｒａｆ相關的疾病和失調症之化合物
KR20220028075A (ko) 2019-07-03 2022-03-08 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. 티로신 키나제 비-수용체 1 (tnk1) 억제제 및 그의 용도
US20220280509A1 (en) 2019-09-26 2022-09-08 Novartis Ag Aza-quinoline compounds and uses thereof
KR20220098759A (ko) 2019-11-08 2022-07-12 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) 키나제 억제제에 대해 내성을 획득한 암의 치료 방법
WO2021116901A1 (en) * 2019-12-09 2021-06-17 Biocon Limited Forms of binimetinib and process for preparation thereof
AU2020406350A1 (en) 2019-12-20 2022-08-11 Novartis Ag Uses of anti-TGF-beta antibodies and checkpoint inhibitors for the treatment of proliferative diseases
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
EP4122925A4 (en) * 2020-03-17 2024-04-17 Medshine Discovery Inc. PROTEOLYSIS REGULATOR AND METHOD OF USE
WO2021206167A1 (ja) 2020-04-10 2021-10-14 大鵬薬品工業株式会社 ３，５－二置換ベンゼンアルキニル化合物とｍｅｋ阻害剤とを用いた癌治療法
MX2022015703A (es) 2020-06-09 2023-01-24 Array Biopharma Inc Compuestos para el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados a braf.
JP2023531676A (ja) 2020-06-23 2023-07-25 ノバルティス アーゲー ３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピぺリジン－２，６－ジオン誘導体を含む投与レジメン
AR123185A1 (es) 2020-08-10 2022-11-09 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir ezh2
EP4204021A1 (en) 2020-08-31 2023-07-05 Advanced Accelerator Applications International S.A. Method of treating psma-expressing cancers
US20230338587A1 (en) 2020-08-31 2023-10-26 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
WO2022043556A1 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Novartis Ag Stable radiopharmaceutical composition
MX2023003867A (es) 2020-10-05 2023-04-18 Pf Medicament Combinacion de encorafenib y binimetinib a manera de tratamiento adyuvante contra melanoma resecado en etapa ii.
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
CN112679438A (zh) * 2020-12-31 2021-04-20 武汉九州钰民医药科技有限公司 制备司美替尼的方法
CN112759552A (zh) * 2020-12-31 2021-05-07 武汉九州钰民医药科技有限公司 司美替尼的合成方法
US12141240B2 (en) 2021-01-20 2024-11-12 Rutgers, The State University Of New Jersey Method of calibration using master calibration function
CN117136056A (zh) * 2021-01-21 2023-11-28 恩福莱克逊治疗有限公司 吡咯并吡啶-苯胺化合物的制备方法
PE20240761A1 (es) 2021-01-28 2024-04-17 Janssen Biotech Inc Proteinas de union a psma y usos de estas
EP4288434A1 (en) 2021-02-02 2023-12-13 Les Laboratoires Servier Selective bcl-xl protac compounds and methods of use
WO2022195551A1 (en) 2021-03-18 2022-09-22 Novartis Ag Biomarkers for cancer and methods of use thereof
TW202304979A (zh) 2021-04-07 2023-02-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途
BR112023021111A2 (pt) 2021-04-13 2023-12-19 Nuvalent Inc Composto, composição farmacêutica, método de tratamento de câncer, método para inibir seletivamente her2, método de regulação de um nível de her2, método para aumentar um nível de her2, método de diminuição da fosforilação de her2
US20240207257A1 (en) * 2021-04-15 2024-06-27 Ideaya Biosciences, Inc. Combination therapy comprising a pkc inhibitor and a mek inhibitor
AR125874A1 (es) 2021-05-18 2023-08-23 Novartis Ag Terapias de combinación
WO2022258612A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy for cancer treatment
WO2022262699A1 (zh) * 2021-06-17 2022-12-22 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 取代的苯并咪唑类化合物及包含该化合物的组合物及其用途
KR20240035820A (ko) 2021-07-09 2024-03-18 플렉시움 인코포레이티드 Ikzf2를 조절하는 아릴 화합물 및 약학 조성물
EP4426305A1 (en) 2021-11-04 2024-09-11 F. Hoffmann-La Roche AG Novel use of quinazolinone compound for the treatment of cancer
WO2023084489A1 (en) 2021-11-15 2023-05-19 Pfizer Inc. Methods of treating coronavirus disease 2019
TW202342018A (zh) 2022-03-04 2023-11-01 美商奇奈特生物製藥公司 Mek激酶抑制劑
WO2023225336A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Met bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
AU2023271885A1 (en) 2022-05-20 2024-12-12 Les Laboratoires Servier Epha2 bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2023238000A1 (en) * 2022-06-06 2023-12-14 Glenmark Life Sciences Limited Process for preparation of selumetinib and salts thereof
WO2024105144A1 (en) 2022-11-18 2024-05-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Quinazolinone compound as braf inhibitor for the treatment of advanced solid cancer or metastases
WO2024189481A1 (en) 2023-03-10 2024-09-19 Novartis Ag Panras inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof

Family Cites Families (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1980001113A1 (en) 1978-11-20 1980-05-29 Braun Ag Time-keeper in particular quartz controlled clock
GB8607683D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Ici Plc Anti-tumor agents
GB8827305D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
IL95975A (en) 1989-10-24 1997-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd N-benzyl- 2-alkylbenzimidazole derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
US5250554A (en) * 1989-10-24 1993-10-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzimidazole derivatives useful as angiotensin II inhibitors
US5218356A (en) * 1991-05-31 1993-06-08 Guenther Knapp Wireless indoor data relay system
US5216003A (en) * 1992-01-02 1993-06-01 G. D. Searle & Co. Diacid-containing benzimidazole compounds for treatment of neurotoxic injury
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
EP0710654A4 (en) * 1993-07-23 1996-08-28 Green Cross Corp TRIAZOLE DERIVATIVE AND ITS PHARMACEUTICAL USE
EP0639573A1 (de) 1993-08-03 1995-02-22 Hoechst Aktiengesellschaft Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, ihre Verwendung als Diagnostikum, sowie sie enthaltendes Medikament
IL113472A0 (en) 1994-04-29 1995-07-31 Lilly Co Eli Non-peptidyl tachykinin receptor antogonists
US5520187A (en) * 1994-11-25 1996-05-28 General Electric Company Ultrasonic probe with programmable multiplexer for imaging systems with different channel counts
US5525625A (en) 1995-01-24 1996-06-11 Warner-Lambert Company 2-(2-Amino-3-methoxyphenyl)-4-oxo-4H-[1]benzopyran for treating proliferative disorders
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
CA2218503C (en) 1995-04-20 2001-07-24 Pfizer Inc. Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives
US5972980A (en) * 1995-10-05 1999-10-26 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
EP0780386B1 (en) 1995-12-20 2002-10-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Matrix metalloprotease inhibitors
GB9600344D0 (en) * 1996-01-09 1996-03-13 Lilly Co Eli Benzimidzolyl neuropeptide y receptor antagonists
EA199900036A1 (ru) 1996-07-18 1999-06-24 Пфайзер Инк Ингибиторы металлопротеаз матрикса на основе фосфинатов, фармацевтическая композиция, способ лечения
AU711585B2 (en) 1996-08-23 1999-10-14 Pfizer Inc. Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
WO1998030566A1 (en) 1997-01-06 1998-07-16 Pfizer Inc. Cyclic sulfone derivatives
SK283963B6 (sk) 1997-02-03 2004-06-08 Pfizer Products Inc. Deriváty arylsulfonylaminohydroxamovej kyseliny, farmaceutický prostriedok, spôsob inhibície matričných metaloproteináz alebo produkcie faktora nekrózy nádorov
EP0966438A1 (en) 1997-02-07 1999-12-29 Pfizer Inc. N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases
SK101399A3 (en) 1997-02-11 2001-09-11 Pfizer Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives
UA73073C2 (uk) 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
US6506798B1 (en) * 1997-07-01 2003-01-14 Warner-Lambert Company 4-Arylamino, 4-aryloxy, and 4-arylthio diarylamines and derivatives thereof as selective MEK inhibitors
US6310060B1 (en) 1998-06-24 2001-10-30 Warner-Lambert Company 2-(4-bromo or 4-iodo phenylamino) benzoic acid derivatives and their use as MEK inhibitors
KR20010014360A (ko) 1997-07-01 2001-02-26 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 2-(4-브로모 또는 4-요오도 페닐아미노)벤조산 유도체 및ｍｅｋ 억제제로서의 그의 용도
BR9810366A (pt) 1997-07-01 2000-08-29 Warner Lambert Co Derivados de ácido 4-bromo ou 4-iodo fenilamino benzidroxîmico e seu uso como inibidores de mek
US6821963B2 (en) * 1997-07-01 2004-11-23 Warner-Lambert Company 4-Bromo or 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acid derivatives and their use as MEK inhibitors
GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9801690D0 (en) 1998-01-27 1998-03-25 Pfizer Ltd Therapeutic agents
PA8469501A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico
PA8469401A1 (es) 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico
US6534503B1 (en) * 1998-04-28 2003-03-18 Lion Bioscience Ag Melanocortin receptor-3 ligands to treat sexual dysfunction
AUPP616498A0 (en) 1998-09-25 1998-10-15 University Of Queensland, The Synthesis of cyclic peptides
HUP0104933A3 (en) 1999-01-07 2003-12-29 Warner Lambert Co Antiviral method using mek inhibitors
WO2000040235A2 (en) 1999-01-07 2000-07-13 Warner-Lambert Company Treatment of asthma with mek inhibitors
YU49401A (sh) * 1999-01-13 2004-07-15 Warner-Lambert Company Benzoheterocikli i njihova upotreba kao inhibitori mek
AU2483400A (en) 1999-01-13 2000-08-01 Warner-Lambert Company 4'heteroaryl diarylamines
AU2482800A (en) 1999-01-13 2000-08-01 Warner-Lambert Company Sulphohydroxamic acids and sulphohydroxamates and their use as mek inhibitors
WO2000042003A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Warner-Lambert Company Benzenesulfonamide derivatives and their use as mek inhibitors
JP2000204077A (ja) 1999-01-13 2000-07-25 Warner Lambert Co ジアリ―ルアミン
CA2348236A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Stephen Douglas Barrett 4-arylamino, 4-aryloxy, and 4-arylthio diarylamines and derivatives thereof as selective mek inhibitors
EP1144394B1 (en) 1999-01-13 2005-08-24 Warner-Lambert Company LLC 1-heterocycle substituted diarylamines
GB9910577D0 (en) 1999-05-08 1999-07-07 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9912961D0 (en) 1999-06-03 1999-08-04 Pfizer Ltd Metalloprotease inhibitors
HUP0202319A3 (en) 1999-07-16 2004-12-28 Warner Lambert Co Use of mek inhibitors for the preparation of pharmaceutical compositions treating chronic pain
ES2208364T3 (es) 1999-07-16 2004-06-16 Warner-Lambert Company Llc Procedimiento para tratar dolor cronico usando inhibidores de mek.
US7030119B1 (en) * 1999-07-16 2006-04-18 Warner-Lambert Company Method for treating chronic pain using MEK inhibitors
WO2001005392A2 (en) 1999-07-16 2001-01-25 Warner-Lambert Company Method for treating chronic pain using mek inhibitors
CN1358095A (zh) 1999-07-16 2002-07-10 沃尼尔·朗伯公司 使用mek抑制剂治疗慢性疼痛的方法
WO2001021634A1 (en) 1999-09-21 2001-03-29 Lion Bioscience Ag Benzimidazole derivatives and combinatorial libraries thereof
CA2403017A1 (en) 2000-03-15 2001-09-20 Warner-Lambert Company 5-amide substituted diarylamines as mex inhibitors
US7001905B2 (en) * 2000-03-15 2006-02-21 Warner-Lambert Company Substituted diarylamines as MEK inhibitors
ES2461854T3 (es) * 2000-07-19 2014-05-21 Warner-Lambert Company Llc Ésteres oxigenados de ácidos 4-yodofenilamino-benzhidroxámicos
CN1458921A (zh) 2000-08-25 2003-11-26 沃尼尔·朗伯有限责任公司 N－芳基邻氨基苯甲酸和它们的衍生物的制备方法
AU2002210714A1 (en) 2000-11-02 2002-06-11 Astrazeneca Ab Substituted quinolines as antitumor agents
WO2002046168A1 (en) * 2000-12-07 2002-06-13 Astrazeneca Ab Therapeutic benzimidazole compounds
US7102009B2 (en) * 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
CA2440438C (en) * 2001-03-09 2011-05-03 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Heterocyclic compounds
US20040039208A1 (en) 2001-07-20 2004-02-26 Chen Michael Huai Gu Process for making n-aryl-anthranilic acids and their derivatives
EP1427408A4 (en) * 2001-09-17 2005-10-26 Bristol Myers Squibb Co CYCLIC HYDROXAMINE ACIDS AS INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES AND / OR TNF-a-CONVERTASE (TACE TNF-a-CONVERTING ENZYM)
AU2002348791A1 (en) 2001-12-21 2003-07-09 Warner-Lambert Company Llc Modified mek1 and mek2, crystal of a peptide: ligand: cofactor complex containing such modified mek1 or mek2, and methods of use thereof
CA2473545A1 (en) 2002-01-23 2003-07-31 Warner-Lambert Company Llc N-(4-substituted phenyl)-anthranilic acid hydroxamate esters
US7235537B2 (en) * 2002-03-13 2007-06-26 Array Biopharma, Inc. N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
SI1482932T1 (sl) 2002-03-13 2010-02-26 Array Biopharma Inc N3-alkilirani derivati benzimidazola kot inhibitorji mek
AR038972A1 (es) * 2002-03-13 2005-02-02 Array Biopharma Inc Derivados de bencimidazol n3 alquilado como inhibidores de mek
DE10238002A1 (de) * 2002-08-20 2004-03-04 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
PL377087A1 (pl) * 2002-09-06 2006-01-23 Janssen Pharmaceutica, N.V. Związki heterocykliczne
US20040127395A1 (en) * 2002-09-06 2004-07-01 Desai Pragnya J. Use of histamine H4 receptor modulators for the treatment of allergy and asthma
US7582635B2 (en) * 2002-12-24 2009-09-01 Purdue Pharma, L.P. Therapeutic agents useful for treating pain
ES2331246T3 (es) 2003-07-24 2009-12-28 Warner-Lambert Company Llc Derivados de benzamidazol como inhibidores del mek.
DE102005032379A1 (de) 2005-07-08 2007-01-11 Conti Temic Microelectronic Gmbh Zugangskontrollsystem für ein Kraftfahrzeug
TWI405756B (zh) 2005-12-21 2013-08-21 Array Biopharma Inc 新穎硫酸氫鹽
ES2676177T3 (es) 2012-12-20 2018-07-17 Novartis Ag Una combinación farmacéutica que comprende binimetinib

Also Published As

Publication number Publication date
SI3000810T1 (sl) 2017-10-30
AR038971A1 (es) 2005-02-02
IS7442A (is) 2004-09-09
BE2019C510I2 (pl) 2022-05-19
IS2999B (is) 2018-06-15
SG2013013339A (en) 2014-12-30
CN101486682B (zh) 2013-08-14
US7425637B2 (en) 2008-09-16
TW200407129A (en) 2004-05-16
ES2549159T3 (es) 2015-10-23
EP2130537A1 (en) 2009-12-09
PL233177B1 (pl) 2019-09-30
PL401638A1 (pl) 2013-05-27
CL2012002380A1 (es) 2012-11-05
IL204420A (en) 2012-12-31
LTPA2019007I1 (lt) 2019-03-25
LUC00100I2 (pl) 2020-01-23
JP4093966B2 (ja) 2008-06-04
IL163995A (en) 2010-11-30
IL204420A0 (en) 2011-07-31
AR090144A2 (es) 2014-10-22
HK1153139A1 (zh) 2012-03-23
NZ535158A (en) 2007-06-29
US20100267710A1 (en) 2010-10-21
FR19C1014I2 (fr) 2020-03-13
DK3000810T3 (en) 2017-10-16
SI1482932T1 (sl) 2010-02-26
US20080171778A1 (en) 2008-07-17
US20110158971A1 (en) 2011-06-30
DK1482932T3 (da) 2010-02-01
EP2275102B1 (en) 2015-07-29
LTC1482932I2 (lt) 2020-04-27
US8193230B2 (en) 2012-06-05
AU2003218157C1 (en) 2011-11-24
CY2019012I2 (el) 2020-05-29
SI2275102T1 (sl) 2015-12-31
AU2003218157A1 (en) 2003-09-29
US20120277277A1 (en) 2012-11-01
SG148857A1 (en) 2009-01-29
KR100984595B1 (ko) 2010-09-30
EP2130537B1 (en) 2012-11-14
US8193229B2 (en) 2012-06-05
HUS1900011I1 (hu) 2019-04-29
RU2307831C9 (ru) 2008-06-10
DOP2013000023A (es) 2013-06-30
ES2394347T3 (es) 2013-01-30
KR20040094786A (ko) 2004-11-10
US20030232869A1 (en) 2003-12-18
HK1070823A1 (en) 2005-06-30
US7576114B2 (en) 2009-08-18
KR100984613B1 (ko) 2010-09-30
TWI350285B (en) 2011-10-11
CN1652776A (zh) 2005-08-10
RU2004127926A (ru) 2005-06-27
AU2009222613B2 (en) 2011-06-16
CA2478374C (en) 2009-01-06
PL377628A1 (pl) 2006-02-06
JP2008019277A (ja) 2008-01-31
US20100260714A1 (en) 2010-10-14
US20100261717A1 (en) 2010-10-14
IS2748B (is) 2011-08-15
IL204419A (en) 2012-12-31
NL300974I2 (nl) 2022-04-06
PT2275102E (pt) 2015-10-27
KR20100040760A (ko) 2010-04-20
US20100267793A1 (en) 2010-10-21
EP2130536A1 (en) 2009-12-09
JP5498546B2 (ja) 2014-05-21
ES2335276T3 (es) 2010-03-24
IS8961A (is) 2011-06-16
PL233493B1 (pl) 2019-10-31
PT1482932E (pt) 2010-01-12
CY2019012I1 (el) 2020-05-29
IS2990B (is) 2017-12-15
TW201031642A (en) 2010-09-01
PT2130537E (pt) 2012-12-20
BR122018007328B8 (pt) 2021-05-25
US8178693B2 (en) 2012-05-15
CA2478374A1 (en) 2003-09-25
DOP2011000109A (es) 2011-11-30
ES2635666T3 (es) 2017-10-04
US7777050B2 (en) 2010-08-17
HK1141976A1 (en) 2010-11-26
UA77765C2 (en) 2007-01-15
ZA200407220B (en) 2007-05-30
CN101486682A (zh) 2009-07-22
JP2012224649A (ja) 2012-11-15
BR122018007328B1 (pt) 2020-03-03
EP2275102A1 (en) 2011-01-19
DOP2003000613A (es) 2003-09-30
IS2998B (is) 2018-06-15
US8513293B2 (en) 2013-08-20
JP2005530709A (ja) 2005-10-13
EP1482932A4 (en) 2006-04-05
IL204419A0 (en) 2011-07-31
HUE025767T2 (en) 2016-05-30
CN101633645B (zh) 2011-06-22
KR20100040759A (ko) 2010-04-20
US8003805B2 (en) 2011-08-23
EP1482932B1 (en) 2009-11-25
US20080177082A1 (en) 2008-07-24
CL2012002381A1 (es) 2012-11-05
PT3000810T (pt) 2017-10-25
JP5102642B2 (ja) 2012-12-19
PL401637A1 (pl) 2013-05-27
CY1109727T1 (el) 2014-09-10
MXPA04008893A (es) 2005-06-20
IS8960A (is) 2011-06-16
CY1119136T1 (el) 2018-02-14
ES2407849T3 (es) 2013-06-14
AU2003218157B2 (en) 2009-07-09
ATE449605T1 (de) 2009-12-15
WO2003077914A1 (en) 2003-09-25
PA8569301A1 (es) 2004-10-08
AU2009222613A1 (en) 2009-10-29
CN101633644A (zh) 2010-01-27
US20100261718A1 (en) 2010-10-14
DK2130537T3 (da) 2013-02-18
DOP2011000110A (es) 2011-11-30
AR090143A2 (es) 2014-10-22
CN101633644B (zh) 2012-05-09
SG194238A1 (en) 2013-11-29
LUC00100I1 (pl) 2019-02-13
PL401635A1 (pl) 2013-05-27
EP3000810B1 (en) 2017-07-19
TWI338685B (en) 2011-03-11
SI2130537T1 (sl) 2013-01-31
US8193231B2 (en) 2012-06-05
TW201031641A (en) 2010-09-01
EP1482932A1 (en) 2004-12-08
FR19C1014I1 (fr) 2019-04-19
US20050143438A1 (en) 2005-06-30
US7973170B2 (en) 2011-07-05
KR100984573B1 (ko) 2010-09-30
RU2307831C2 (ru) 2007-10-10
TWI343377B (en) 2011-06-11
EP2130536B1 (en) 2013-05-08
CN101633645A (zh) 2010-01-27
IL163995A0 (en) 2005-12-18
JP2008163034A (ja) 2008-07-17
PL401636A1 (pl) 2013-05-27
DK2275102T3 (en) 2015-11-02
IS8959A (is) 2011-06-16
CN100519539C (zh) 2009-07-29
DE60330227D1 (de) 2010-01-07
EP3000810A1 (en) 2016-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL230179B1 (pl) N3 Alkilowane pochodne benzoimidazolu, kompozycja je zawierająca oraz ich zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń hiperproliferacyjnych
US7842816B2 (en) N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors
ZA200402467B (en) Mechanical reinforcement to improve high current, short duration withstand of a monolithic disk or bonded disk stack
BRPI0306026B1 (pt) Composto, composição farmaceutica e uso de um composto