[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

RU2307831C9 - N3-алкилированные бензимидазольные производные в качестве ингибиторов mek - Google Patents

N3-алкилированные бензимидазольные производные в качестве ингибиторов mek Download PDF

Info

Publication number
RU2307831C9
RU2307831C9 RU2004127926/04A RU2004127926A RU2307831C9 RU 2307831 C9 RU2307831 C9 RU 2307831C9 RU 2004127926/04 A RU2004127926/04 A RU 2004127926/04A RU 2004127926 A RU2004127926 A RU 2004127926A RU 2307831 C9 RU2307831 C9 RU 2307831C9
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
trifluoromethyl
halogen
cycloalkyl
aryl
Prior art date
Application number
RU2004127926/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2004127926A (ru
RU2307831C2 (ru
RU2307831C3 (ru
Inventor
Эли М. УОЛЛЕС (US)
Эли М. Уоллес
Джозеф П. ЛИССИКЭЙТОС (US)
Джозеф П. ЛИССИКЭЙТОС
Брайан Т. ХЕРЛИ (US)
Брайан Т. ХЕРЛИ
Элисон Л. МАРЛОУ (US)
Элисон Л. МАРЛОУ
Original Assignee
Эррэй Биофарма, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=28041856&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2307831(C9) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Эррэй Биофарма, Инк. filed Critical Эррэй Биофарма, Инк.
Publication of RU2004127926A publication Critical patent/RU2004127926A/ru
Publication of RU2307831C2 publication Critical patent/RU2307831C2/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2307831C9 publication Critical patent/RU2307831C9/ru
Publication of RU2307831C3 publication Critical patent/RU2307831C3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к ряду алкилированных (1Н-бензимидазол-5-ил)-(4-замещенных-фенил)-аминных производных Описываются бензимидазольное соединение формулы:
Figure 00000001
и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты, где: R1, R2 и R9 независимо выбраны из водорода, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо,
-OR3, -C(О)R3, -C(О)OR3, -OC(О)R3, -SO2NR3R4,
-NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, или C1-С10алкила, С2-С10алкенила, С2-С10алкинила, С3-С10циклоалкила, С3-С10циклоалкилалкила, -S(O)j(С1-С6алкил), -O(CR4R5)m-гетероциклила или -NR4(CR4R5)m-гетероциклила, где каждая алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная и гетероциклильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3,
-NR4C(O)R3, -С(O)NR3R4, -NR3R4, -OR3; R3 выбран из водорода, трифторметила или C1-С10алкила, C2-С10алкенила, С3-С10циклоалкила, С3-С10циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила, где каждая алкильная, алкенильная, циклоалкильная, арильная, гетероарильная и гетероциклильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо,
-NR'SO2R"", -SO2NR'R", -C(O)R',
-C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR"",
-NR'C(O)R", -C(O)NR'R", -SR"",
-S(O)R"", -SO2R', -NR'R", -NR'C(O)NR"R'",
-OR'; R', R" и R'" независимо выбраны из водорода, низшего алкила, низшего алкенила, арила и арилалкила; R"" выбран из низшего алкила, низшего алкенила, арила и арилалкила; любые два из R', R", R'" могут быть взяты вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием 4-10-членного карбоциклического кольца, возможно замещенного группами в количестве от одной до трех, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо; R3 и R4 могут быть взяты вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием 4-10-членного гетероарильного или гетероциклического кольца, каждое из которых возможно замещено группами в количестве от одной до трех, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -NR'SO2R"",
-SO2NR'R", -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R',
-NR'C(O)OR"", -NR'C(O)R", -C(O)NR'R",
-SO2R"", -NR'R", -NR'C(O)NR"R'", -OR';
R4 и R5 независимо представляют собой водород или C1-С6алкил; R6 выбран из трифторметила или C1-С10алкила, С3-С10циклоалкила, арила, арилалкила, где каждая алкильная, циклоалкильная, арильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо; R7 выбран из C1-С10алкила, С2-С10алкенила, С2-С10алкинила, С3-С10циклоалкила, С3-С10циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила, где каждая алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная, арильная, гетероарильная и гетероциклильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо,
-C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -C(O)NR3R4,
-SO2R6, -NR3R4, -OR3, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила; А выбран из -OR3 или -NR4OR3; R8 выбран из водорода, -Cl, -Br, -F, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -OR3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(О)R3,
-NR4SO2R6, -NH2, или C1-С10алкила, С2-С10алкенила, С2-С10алкинила, С3-С10циклоалкила, С3-С10циклоалкилалкила, где каждая алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо,
-C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -C(O)NH2,
-NH2, -OR3, арила; m равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5; j равен 1 или 2; где арил представляет собой ароматическую карбоциклическую группу, имеющую единственное ароматическое кольцо; гетероарил представляет собой 5-, 6- или 7-членную ароматическую кольцевую систему, содержащую по меньшей мере один и вплоть до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы; и гетероциклил представляет собой систему 5-, 6- или 7-членных колец, содержащую по меньшей мере один и вплоть до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, и при условии, что кольцо данной группы не содержит два соседних атома О или S. Также описывается композиция для ингибирования МЕК и применение бензимидазольных соединений. Технический результат - получены новые соединения, обладающие полезными биологическими свойствами. 8 н. и 24 з.п. ф-лы.

Description

Текст описания представлен в факсимильном виде
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000076
Figure 00000077
Figure 00000078
Figure 00000079
Figure 00000080
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000083
Figure 00000084
Figure 00000085
Figure 00000086
Figure 00000087
Figure 00000088
Figure 00000089
Figure 00000090
Figure 00000091
Figure 00000092
Figure 00000093
Figure 00000094
Figure 00000095
Figure 00000096
Figure 00000097
Figure 00000098
Figure 00000099
Figure 00000100
Figure 00000101
Figure 00000102
Figure 00000103
Figure 00000104
Figure 00000105
Figure 00000106
Figure 00000107
Figure 00000108
Figure 00000109
Figure 00000110
Figure 00000111
Figure 00000112
Figure 00000113
Figure 00000114
Figure 00000115
Figure 00000116
Figure 00000117
Figure 00000118
Figure 00000119
Figure 00000120
Figure 00000121
Figure 00000122
Figure 00000123
Figure 00000124
Figure 00000125
Figure 00000126
Figure 00000127
Figure 00000128
Figure 00000129
Figure 00000130
Figure 00000131
Figure 00000132
Figure 00000133
Figure 00000134
Figure 00000135
Figure 00000136
Figure 00000137
Figure 00000138
Figure 00000139
Figure 00000140
Figure 00000141

Claims (32)

1. Бензимидазольное соединение формулы
Figure 00000142
и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты,
где R1, R2 и R9 независимо выбраны из водорода, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -OR3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -SO2NR3R4, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4 или
C1-С10алкила, С2-С10алкенила, С2-С10алкинила, С3-С10циклоалкила, С3-С10циклоалкилалкила, -S(O)j(С1-С6алкил), -O(CR4R5)m-гетероциклила или -NR4(CR4R5)m-гетероциклила, где каждая алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная и гетероциклильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, --OC(O)R3, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -OR3;
R3 выбран из водорода, трифторметила или
C1-С10алкила, С2-С10алкенила, С3-С10циклоалкила, С3-С10циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила, где каждая алкильная, алкенильная, циклоалкильная, арильная, гетероарильная и гетероциклильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, NR'SO2R'''', -SO2NR'R'', -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR'''', -NR'C(O)R'', -C(O)NR'R'', -SR'''', -S(O)R'''', -SO2R', -NR'R'', -NR'C(O)NR''R'', -OR';
R', R'' и R''' независимо выбраны из водорода, низшего алкила, низшего алкенила, арила и арилалкила;
R'''' выбран из низшего алкила, низшего алкенила, арила и арилалкила;
любые два из R', R'', R''' могут быть взяты вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием 4-10-членного карбоциклического кольца, возможно замещенного группами в количестве от одной до трех, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо;
R3 и R4 могут быть взяты вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием 4-10-членного гетероарильного или гетероциклического кольца, каждое из которых возможно замещено группами в количестве от одной до трех, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо,
Figure 00000143
R4 и R5 независимо представляют собой водород или C1-С6алкил;
R6 выбран из трифторметила или С1-С10алкила, С3-С10циклоалкила, арила, арилалкила, где каждая алкильная, циклоалкильная, арильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо;
R7 выбран из С1-С10алкила, С2-С10алкенила, С2-С10алкинила, С3-С10циклоалкила, С3-С10циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила, где каждая алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная, арильная, гетероарильная и гетероциклильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -C(O)NR3R4, -SO2R6, -NR3R4, -OR3, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила;
А выбран из -OR3 или -NR4OR3;
R8 выбран из водорода, -CL, -Br, -F, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -OR3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -NR4SO2R6, -NH2 или
C1-С10алкила, С2-С10алкенила, С2-С10алкинила, С3-С10циклоалкила, С3-С10циклоалкилалкила, где каждая алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -C(O)NH2, -NH2, -OR3, арила;
m равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
j равен 1 или 2;
где арил представляет собой ароматическую карбоциклическую группу, имеющую единственное ароматическое кольцо;
гетероарил представляет собой 5-, 6- или 7-членную ароматическую кольцевую систему, содержащую по меньшей мере один и вплоть до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы; и
гетероциклил представляет собой систему 5-, 6- или 7-членных колец, содержащую по меньшей мере один и вплоть до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, и при условии, что кольцо данной группы не содержит два соседних атома О или S.
2. Соединение по п.1, представляющее собой
Figure 00000144
где R1, R7, R8, R9 и А такие, как они определены в п.1.
3. Соединение по п.2, где R7 представляет собой C1-С10алкил, С3-С7циклоалкил, С3-С7циклоалкилалкил, С3-С7гетероциклоалкил или С3-С7гетероциклоалкилалкил, каждый из которых может быть возможно замещен 1-3 группами, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -SO2R6, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -OR3, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила;
R9 представляет собой водород или галоген;
R1 представляет собой низший алкил или галоген и
R8 представляет собой -OCF3, F, C1 или Br.
4. Соединение по п.3, где R9 представляет собой фтор.
5. Соединение по п.4, где R1 представляет собой метил или хлор.
6. Соединение по п.5, где R8 представляет собой хлоро или бром.
7. Соединение по п.3, где А представляет собой -NR4OR3.
8. Соединение по п.2, где R7 представляет собой C1-С10алкил, С3-С7циклоалкил или С3-С7циклоалкилалкил, каждый из которых возможно может быть замещен 1-3 группами, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -SO2R6, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -OR3, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила;
R1 представляет собой низший алкил или галоген;
R8 представляет собой -OCF3, Cl или Br и
R9 представляет собой фтор или хлор.
9. Соединение по п.8, где А представляет собой NR4OR3 и R4 представляет собой Н.
10. Соединение по п.2, выбранное из
(2-гидрокси-этокси)-амида 6-(4-бром-2-хлор-фениламино)-7-фтор-3-метил-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты и его фармацевтически приемлемых солей.
11. Соединение по п.2, выбранное из
(2,3-дигидрокси-пропокси)-амида 6-(4-бром-2-хлор-фениламино)-7-фтор-3-метил-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты и его фармацевтически приемлемых солей.
12. Соединение по п.2, выбранное из
(2-гидрокси-этокси)-амида 6-(4-бром-2-хлор-фениламино)-7-фтор-3-(тетрагидро-пиран-2-илметил)-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты и его фармацевтически приемлемых солей.
13. Соединение по п.2, выбранное из
(2-гидрокси-1,1-диметил-этокси)-амида 6-(4-бром-2-хлор-фениламино)-7-фтор-3-метил-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты и его фармацевтически приемлемых солей.
14. Соединение по п.2, выбранное из
(2-гидрокси-этокси)-амида 6-(4-бром-2-хлор-фениламино)-7-фтор-3-(тетрагидрофуран-2-илметил)-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты и его фармацевтически приемлемых солей.
15. Соединение по п.2, выбранное из
(2-гидрокси-этокси)-амида 6-(4-бром-2-фтор-фениламино)-7-фтор-3-метил-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты и его фармацевтически приемлемых солей.
16. Соединение по п.2, выбранное из
(2-гидрокси-этокси)-амида 6-(2,4-дихлор-фениламино)-7-фтор-3-метил-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты и его фармацевтически приемлемых солей.
17. Бензимидазольное соединение формулы
Figure 00000145
и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты,
где ---- представляет собой возможную связь при условии, что один и только один атом азота данного кольца соединен посредством двойной связи;
R1, R2, R9 и R10 независимо выбраны из водорода, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -OR3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -SO2NR3R4, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, или
C1-С10алкила, С2-С10алкенила, С2-С10алкинила, С3-С10циклоалкила, С3-С10циклоалкилалкила, -S(O)j(С1-С6алкил), -O(CR4R5)m-гетероциклила или -NR4(CR4R5)m-гетероциклила, где каждая алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная и гетероциклильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -NR4C(O)R3, C(O)NR3R4, -NR3R4, -OR3;
R3 выбран из водорода, трифторметила и
C1-С10алкила, С2-С10алкенила, С3-С10циклоалкила, С3-С10циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила, где каждая алкильная, алкенильная, циклоалкильная, арильная, гетероарильная и гетероциклильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -NR'SO2R'''', -SO2NR'R'', -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR'''', -NR'C(O)R'', -C(O)NR'R'', -SR', -S(O)R'''', -SO2R'''', -NR'R'', -NR'C(O)NR''R''', -OR';
R', R'' и R''' независимо выбраны из водорода, низшего алкила, низшего алкенила,арила и арилалкила;
R'''' выбран из низшего алкила, низшего алкенила, арила и арилалкила;
или
любые два из R', R'', R''' могут быть взяты вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием 4-10-членного карбоциклического кольца, возможно замещенного группами в количестве от одной до трех, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси;
R3 и R4 могут быть взяты вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием 4-10-членного гетероарильного или гетероциклического кольца, каждое из которых возможно замещено группами в количестве от одной до трех, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо,
Figure 00000143
R4 и R5 независимо представляют собой водород или C1-С6алкил;
R6 выбран из трифторметила и C1-С10алкила, С3-С10циклоалкила, арила, арилалкила, где каждая алкильная, циклоалкильная, арильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо;
R7 представляет собой водород;
W представляет собой гетероарил, который возможно замещен 1-5 группами, независимо выбранными из -NR3R4, -OR3, -R2 и C1-С10алкила, С2-С10алкенила и С2-С10алкинила, каждый из которых возможно замещен 1 или 2 группами, независимо выбранными из -NR3R4 и -OR3;
R8 выбран из водорода, -Cl, -Br, -F, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -OR3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -NH2 или C1-С10алкила, С2-С10алкенила, С2-С10алкинила, С3-С10циклоалкила, С3-С10циклоалкилалкила, где каждая алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -C(O)NH2, -NH2, -OR3, арила;
m равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
j равен 1 или 2;
где арил представляет собой ароматическую карбоциклическую группу, имеющую единственное ароматическое кольцо;
гетероарил представляет собой 5-, 6- или 7-членную ароматическую кольцевую систему, содержащую по меньшей мере один и вплоть до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы; и
гетероциклил представляет собой систему 5-, 6- или 7-членных колец, содержащую по меньшей мере один и вплоть до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, и при условии, что кольцо данной группы не содержит два соседних атома О или S.
18. Соединение по п.17, где
R8 представляет собой -OCF3, -Br или -Cl;
R2 представляет собой водород;
R1 представляет собой низший алкил или галоген;
R9 представляет собой водород или галоген и
R10 представляет собой водород.
19. Бензимидазольное соединение формулы
Figure 00000146
и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты,
где ---- представляет собой возможную связь при условии, что один и только один атом азота данного кольца соединен посредством двойной связи;
R1, R9 и R10 независимо выбраны из водорода, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -OR3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -SO2NR3R4, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4 или C1-С10алкила, C2-С10алкенила, С2-С10алкинила, С3-С10циклоалкила, С3-С10циклоалкилалкила, -S(O)j(С1-С6алкил), -O(CR4R5)m-гетероциклила или -NR4(CR4R5)m-гетероциклила, где каждая алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная и гетероциклильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -OR3;
R3 выбран из водорода, трифторметила или С1-С10алкила, С2-С10алкенила, С3-С10циклоалкила, С3-С10циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила, где каждая алкильная, алкенильная, циклоалкильная, арильная, гетероарильная и гетероциклильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -NR'SO2R'''', -SO2NR'R'', -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR'''', -NR'C(O)R'', -C(O)NR'R'', -SR', -S(O)R'''', -SO2R'''', -NR'R'', -NR'C(O)NR''R''', -OR';
R', R'' и R''' независимо выбраны из водорода, низшего алкила, низшего алкенила, арила и арилалкила;
R'''' выбран из низшего алкила, низшего алкенила, арила и арилалкила;
любые два из R', R'', R''' могут быть взяты вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием 4-10-членного карбоциклического кольца, возможно замещенного группами в количестве от одной до трех, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо;
R3 и R4 могут быть взяты вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием 4-10-членного гетероарильного или гетероциклического кольца, каждое из которых возможно замещено группами в количестве от одной до трех, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо,
Figure 00000147
R4 и R5 независимо представляют собой водород или C1-С6алкил;
R6 выбран из трифторметила или
C1-С10алкила, С3-С10циклоалкила, арила, арилалкила, где каждая алкильная, циклоалкильная, арильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо;
R7 представляет собой водород;
W представляет собой гетероарил, который возможно замещен 1-5 группами, независимо выбранными из -NR3R4, -OR3, -R2 или
C1-С10алкила, С2-С10алкенила и С2-С10алкинила, каждый из которых возможно замещен 1 или 2 группами, независимо выбранными из -NR3R4 и -OR3;
R8 выбран из водорода, -Cl, -Br, -F, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -OR3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -NH2, или
C1-С10алкила, С2-С10алкенила, С2-С10алкинила, С3-С10циклоалкила, С3-С10циклоалкилалкила, где каждая алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -C(O)NH2, -NH2, -OR3, арила;
m равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
j равен 1 или 2;
где арил представляет собой ароматическую карбоциклическую группу, имеющую единственное ароматическое кольцо;
гетероарил представляет собой 5-, 6- или 7-членную ароматическую кольцевую систему, содержащую по меньшей мере один и вплоть до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы; и
гетероциклил представляет собой систему 5-, 6- или 7-членных колец, содержащую по меньшей мере один и вплоть до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, и при условии, что кольцо данной группы не содержит два соседних атома О или S.
20. Соединение по п.19, где
R8 представляет собой -OCF3, -Br или -Cl;
R1 представляет собой низший алкил или галоген;
R9 представляет собой водород или галоген и R10 представляет собой водород.
21. Соединение по п.17, выбранное из
[6-(5-амино-[1,3,4] оксадиазол-2-ил)-4-фтор-1Н-бензимидазол-5-ил]-(4-бром-2-метил-фенил)-амина;
[6-(5-амино-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-4-фтор-1Н-бензимидазол-5-ил]-(4-хлор-2-метил-фенил)-амина;
[6-(5-амино-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-4-фтор-1Н-бензимидазол-5-ил]-(4-бром-2-хлор-фенил)-амина;
6-(4-хлор-2-метил-фениламино)-7-фтор-3Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты гидразида;
5-[6-(4-хлор-2-метил-фениламино)-7-фтор-3Н-бензимидазол-5-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-ола;
(4-хлор-2-метил-фенил)-(4-фтор-6-[1,3,4]оксадиазол-2-ил-1Н-бензимидазол-5-ил)-амина;
5-[6-(4-хлор-2-метил-фениламино)-7-фтор-3Н-бензимидазол-5-ил]-[1,3,4]оксадиазол-2-тиола;
(4-бром-2-хлор-фенил)-(4-фтор-6-оксазол-5-ил-1Н-бензимидазол-5-ил)-амина;
(4-бром-2-хлор-фенил)-[4-фтор-6-(3Н-имидазол-4-ил)-1Н-бензимидазол-5-ил]-амина,
и их фармацевтически приемлемых солей.
22. Бензимидазольное соединение формулы
Figure 00000146
и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты,
где ---- представляет собой возможную связь при условии, что один и только один атом азота данного кольца соединен посредством двойной связи;
R1, R9 и R10 независимо выбраны из водорода, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -OR3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -SO2NR3R4, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4 или
C1-С10алкила, С2-С10алкенила, С2-С10алкинила, С3-С10циклоалкила, С3-С10циклоалкилалкила, -S(O)j(С1-С6алкил), -O(CR4R5)m-гетероциклила или -NR4(CR4R5)m-гетероциклила, где каждая алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная и гетероциклильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -OR3;
R3 выбран из водорода, трифторметила, или
С1-С10алкила, С2-С10алкенила, С3-С10циклоалкила, С3-С10циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила, где каждая алкильная, алкенильная, циклоалкильная, арильная, гетероарильная и гетероциклильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -NR'SO2R'''', -SO2NR'R'', -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR'''', -NR'C(O)R'', -C(O)NR'R'', -SR', -S(O)R'''', -SO2R'''', -NR'R'', -NR'C(O)NR''R''', -OR';
R', R'' и R''' независимо выбраны из водорода, низшего алкила, низшего алкенила, арила и арилалкила;
R'''' выбран из низшего алкила, низшего алкенила, арила и арилалкила;
любые два из R', R'', R''' могут быть взяты вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием 4-10-членного карбоциклического кольца, возможно замещенного группами в количестве от одной до трех, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо;
R3 и R4 могут быть взяты вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием 4-10-членного гетероарильного или гетероциклического кольца, каждое из которых возможно замещено группами в количестве от одной до трех, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо,
Figure 00000148
R4 и R5 независимо представляют собой водород или C1-С6алкил;
R6 выбран из трифторметила или C1-С10алкила, С3-С10циклоалкила, арила, арилалкила, где каждая алкильная, циклоалкильная, арильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо;
R7 представляет собой водород;
W представляет собой С(O)(С1-С10алкил);
R8 выбран из водорода, -Cl, -Br, -F, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -OR3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -NH2, или
C1-С10алкила, С2-С10алкенила, С2-С10алкинила, С3-С10циклоалкила, С3-С10циклоалкилалкила, где каждая алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -C(O)NH2, -NH2, -OR3, арила;
m равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5;
j равен 1 или 2;
где арил представляет собой ароматическую карбоциклическую группу, имеющую единственное ароматическое кольцо;
гетероарил представляет собой 5-, 6- или 7-членную ароматическую кольцевую систему, содержащую по меньшей мере один и вплоть до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы; и
гетероциклил представляет собой систему 5-, 6- или 7-членных колец, содержащую по меньшей мере один и вплоть до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, и при условии, что кольцо данной группы не содержит два соседних атома О или S.
23. Соединение по п.22, выбранное из
1-[6-(4-бром-2-хлор-фениламино)-7-фтор-3-метил-3Н-бензимидазол-5-ил]-2-гидрокси-этанона;
1-[6-(4-бром-2-хлор-фениламино)-7-фтор-3Н-бензимидазол-5-ил]-2-гидрокси-этанона;
1-[6-(4-бром-2-хлор-фениламино)-7-фтор-3Н-бензимидазол-5-ил]-2-этокси-этанона;
1-[6-(4-бром-2-хлор-фениламино)-7-фтор-3Н-бензимидазол-5-ил]-2-метокси-этанона;
2-бензилокси-1-[6-(4-бром-2-хлор-фениламино)-7-фтор-3Н-бензимидазол-5-ил]-этанона;
1-[6-(4-бром-2-хлор-фениламино)-7-фтор-3Н-бензимидазол-5-ил]-2-метансульфонил-этанона;
1-[6-(4-бром-2-хлор-фениламино)-7-фтор-3Н-бензимидазол-5-ил]-этан-1,2-диола;
[6-(4-бром-2-хлор-фениламино)-7-фтор-3-метил-3Н-бензимидазол-5-ил]-пиридин-2-ил-метанола,
и их фармацевтически приемлемых солей.
24. Бензимидазольное соединение формулы
Figure 00000146
и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты,
где ---- представляет собой возможную связь, при условии, что один и только один атом азота данного кольца соединен посредством двойной связи;
R1 представляет собой низший алкил или галоген;
R9 и R10 независимо выбраны из водорода, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -OR3, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -SO2NR3R4, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, или C1-С10алкила, C2-С10алкенила, С2-С10алкинила, С3-С10циклоалкила, С3-С10циклоалкилалкила, -S(O)j(С1-С6алкил), -O(CR4R5)m-гетероциклила или -NR4(CR4R5)m-гетероциклила, где каждая алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная и гетероциклильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -SO2NR3R4, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -NR4C(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -OR3;
R3 выбран из водорода, трифторметила и
C1-С10алкила, С2-С10алкенила, С3-С10циклоалкила, С3-С10циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила, где каждая алкильная, алкенильная, циклоалкильная, арильная, гетероарильная и гетероциклильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -NR'SO2R'''', -SO2NR'R'', -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', -NR'C(O)OR'''', -NR'C(O)R'', -C(O)NR'R'', -SR', -S(O)R'''', -SO2R'''', -NR'R'', -NR'C(O)NR''R''', -OR';
R', R'' и R''' независимо выбраны из водорода, низшего алкила, низшего алкенила, арила и арилалкила;
R'''' выбран из низшего алкила, низшего алкенила, арила и арилалкила;
или
любые два из R', R'', R''' могут быть взяты вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием 4-10-членного карбоциклического кольца, возможно замещенного группами в количестве от одной до трех, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо;
R3 и R4 могут быть взяты вместе с атомом, к которому они присоединены, с образованием 4-10-членного гетероарильного или гетероциклического кольца, каждое из которых возможно замещено группами в количестве от одной до трех, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо,
Figure 00000143
R4 и R5 независимо представляют собой водород или С1-С6алкил;
R6 выбран из трифторметила и
С1-С10алкила, С3-С10циклоалкила, арила, арилалкила, где каждая алкильная, циклоалкильная, арильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо;
R7 выбран из водорода и
С1-С10алкила, С2-С10алкенила, С2-С10алкинила, С3-С10циклоалкила, С3-С10циклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, где каждая алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная, арильная, гетероарильная и гетероциклильная часть возможно замещена группами в количестве от одной до пяти, независимо выбранными из оксо, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -C(O)R3, -C(O)OR3, -OC(O)R3, -C(O)NR3R4, -SO2R6, -NR3R4, -OR3, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила, гетероциклила и гетероциклилалкила;
W выбран из гетероарила, гетероциклила, -C(O)OR3, -С(O)NR3R4, -C(O)NR4OR3, -C(O)R4OR3, -С(O)(С3-С10циклоалкил), -С(O)(С1-С10алкил), -С(O)(арил), -С(O)(гетероарил) и -С(O)(гетероциклил), каждый из которых возможно замещен 1-5 группами, независимо выбранными из
-NR3R4, -OR3, -R2, и
С1-С10алкила, возможно замещенного 1 или 2 группами, независимо выбранными из -NR3R4 и -OR3;
R8 выбран из OCF3, Br и Cl;
m равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5 и
j равен 1 или 2;
где арил представляет собой ароматическую карбоциклическую группу, имеющую единственное ароматическое кольцо;
гетероарил представляет собой 5-, 6- или 7-членную ароматическую кольцевую систему, содержащую по меньшей мере один и вплоть до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы; и
гетероциклил представляет собой систему 5-, 6- или 7-членных колец, содержащую по меньшей мере один и вплоть до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, и при условии, что кольцо данной группы не содержит два соседних атома О или S.
25. Соединение по п.24, где
R9 представляет собой водород или галоген и
R10 представляет собой водород.
26. Соединение по п.24, где
W представляет собой -C(O)OR3 или -C(O)NR4OR3.
27. Бензимидазольное соединение по п.24, выбранное из
Figure 00000149
и его фармацевтически приемлемых солей.
28. Бензимидазольное соединение по п.24, выбранное из
Figure 00000150
и его фармацевтически приемлемых солей.
29. Бензимидазольное соединение по п.24, выбранное из
Figure 00000151
и его фармацевтически приемлемых солей.
30. Композиция для ингибирования активности МЕК, содержащая соединение по любому из пп.1-29 и фармацевтически приемлемый носитель.
31. Применение соединения по любому из пп.1-29 в изготовлении лекарства для ингибирования активности МЕК у млекопитающего.
32. Применение соединения по любому из пп.1-29 в изготовлении лекарства для лечения гиперпролиферативного расстройства у млекопитающего.
RU2004127926A 2003-03-13 N3-алкилированные бензимидазольные производные в качестве ингибиторов mek RU2307831C3 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36400702P 2002-03-13 2002-03-13
US60/364,007 2002-03-13

Publications (4)

Publication Number Publication Date
RU2004127926A RU2004127926A (ru) 2005-06-27
RU2307831C2 RU2307831C2 (ru) 2007-10-10
RU2307831C9 true RU2307831C9 (ru) 2008-06-10
RU2307831C3 RU2307831C3 (ru) 2023-12-15

Family

ID=

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2669391C2 (ru) * 2012-10-19 2018-10-11 Новартис Аг Получение и составление композиции, содержащей ингибитор мек

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2669391C2 (ru) * 2012-10-19 2018-10-11 Новартис Аг Получение и составление композиции, содержащей ингибитор мек

Also Published As

Publication number Publication date
AR090144A2 (es) 2014-10-22
US20110158971A1 (en) 2011-06-30
CN101633644B (zh) 2012-05-09
EP2275102A1 (en) 2011-01-19
RU2004127926A (ru) 2005-06-27
LUC00100I1 (ru) 2019-02-13
CN100519539C (zh) 2009-07-29
PL401637A1 (pl) 2013-05-27
CN101633645A (zh) 2010-01-27
PA8569301A1 (es) 2004-10-08
IL204420A0 (en) 2011-07-31
KR20100040759A (ko) 2010-04-20
CA2478374A1 (en) 2003-09-25
IS8960A (is) 2011-06-16
PT2130537E (pt) 2012-12-20
HK1070823A1 (en) 2005-06-30
AU2009222613A1 (en) 2009-10-29
PL401636A1 (pl) 2013-05-27
US20100261717A1 (en) 2010-10-14
KR20040094786A (ko) 2004-11-10
US20030232869A1 (en) 2003-12-18
SG148857A1 (en) 2009-01-29
LTPA2019007I1 (lt) 2019-03-25
JP5102642B2 (ja) 2012-12-19
CL2012002380A1 (es) 2012-11-05
US7777050B2 (en) 2010-08-17
DOP2013000023A (es) 2013-06-30
BR122018007328B1 (pt) 2020-03-03
PL401638A1 (pl) 2013-05-27
LTC1482932I2 (lt) 2020-04-27
RU2307831C2 (ru) 2007-10-10
CY2019012I2 (el) 2020-05-29
AR090143A2 (es) 2014-10-22
TW201031641A (en) 2010-09-01
SI3000810T1 (sl) 2017-10-30
IL204419A0 (en) 2011-07-31
IL163995A (en) 2010-11-30
IL204420A (en) 2012-12-31
CY1119136T1 (el) 2018-02-14
CL2012002381A1 (es) 2012-11-05
AU2003218157B2 (en) 2009-07-09
CY1109727T1 (el) 2014-09-10
AU2009222613B2 (en) 2011-06-16
CN101633644A (zh) 2010-01-27
AR038971A1 (es) 2005-02-02
IS7442A (is) 2004-09-09
JP4093966B2 (ja) 2008-06-04
PT2275102E (pt) 2015-10-27
EP1482932A1 (en) 2004-12-08
TWI350285B (en) 2011-10-11
EP2130537A1 (en) 2009-12-09
JP2012224649A (ja) 2012-11-15
IS8959A (is) 2011-06-16
TW201031642A (en) 2010-09-01
HK1141976A1 (en) 2010-11-26
NL300974I2 (nl) 2022-04-06
US7576114B2 (en) 2009-08-18
EP2130537B1 (en) 2012-11-14
US8178693B2 (en) 2012-05-15
IS2999B (is) 2018-06-15
ES2635666T3 (es) 2017-10-04
TW200407129A (en) 2004-05-16
US20100261718A1 (en) 2010-10-14
US7973170B2 (en) 2011-07-05
ZA200407220B (en) 2007-05-30
ES2549159T3 (es) 2015-10-23
EP2130536A1 (en) 2009-12-09
BR122018007328B8 (pt) 2021-05-25
HK1153139A1 (zh) 2012-03-23
ES2394347T3 (es) 2013-01-30
KR100984595B1 (ko) 2010-09-30
CN101633645B (zh) 2011-06-22
CA2478374C (en) 2009-01-06
HUS1900011I1 (hu) 2019-04-29
WO2003077914A1 (en) 2003-09-25
CN101486682A (zh) 2009-07-22
US8513293B2 (en) 2013-08-20
SI2275102T1 (sl) 2015-12-31
EP1482932B1 (en) 2009-11-25
JP2008163034A (ja) 2008-07-17
AU2003218157C1 (en) 2011-11-24
US20050143438A1 (en) 2005-06-30
US8003805B2 (en) 2011-08-23
EP2130536B1 (en) 2013-05-08
US8193229B2 (en) 2012-06-05
IS2998B (is) 2018-06-15
US20080171778A1 (en) 2008-07-17
IS2990B (is) 2017-12-15
US20100267710A1 (en) 2010-10-21
DK2275102T3 (en) 2015-11-02
PL230179B1 (pl) 2018-09-28
DOP2011000110A (es) 2011-11-30
DOP2011000109A (es) 2011-11-30
PT1482932E (pt) 2010-01-12
PT3000810T (pt) 2017-10-25
TWI338685B (en) 2011-03-11
EP3000810A1 (en) 2016-03-30
JP5498546B2 (ja) 2014-05-21
DK2130537T3 (da) 2013-02-18
BE2019C510I2 (ru) 2022-05-19
MXPA04008893A (es) 2005-06-20
EP3000810B1 (en) 2017-07-19
SG194238A1 (en) 2013-11-29
PL401635A1 (pl) 2013-05-27
DE60330227D1 (de) 2010-01-07
US20100267793A1 (en) 2010-10-21
DK3000810T3 (en) 2017-10-16
IL163995A0 (en) 2005-12-18
EP2275102B1 (en) 2015-07-29
KR100984613B1 (ko) 2010-09-30
ATE449605T1 (de) 2009-12-15
US20080177082A1 (en) 2008-07-24
IL204419A (en) 2012-12-31
PL233177B1 (pl) 2019-09-30
IS8961A (is) 2011-06-16
DOP2003000613A (es) 2003-09-30
JP2008019277A (ja) 2008-01-31
US7425637B2 (en) 2008-09-16
EP1482932A4 (en) 2006-04-05
SG2013013339A (en) 2014-12-30
CN1652776A (zh) 2005-08-10
US20120277277A1 (en) 2012-11-01
TWI343377B (en) 2011-06-11
SI2130537T1 (sl) 2013-01-31
ES2407849T3 (es) 2013-06-14
US8193230B2 (en) 2012-06-05
KR20100040760A (ko) 2010-04-20
PL377628A1 (pl) 2006-02-06
CY2019012I1 (el) 2020-05-29
CN101486682B (zh) 2013-08-14
IS2748B (is) 2011-08-15
PL233493B1 (pl) 2019-10-31
NZ535158A (en) 2007-06-29
US8193231B2 (en) 2012-06-05
UA77765C2 (en) 2007-01-15
ES2335276T3 (es) 2010-03-24
DK1482932T3 (da) 2010-02-01
KR100984573B1 (ko) 2010-09-30
SI1482932T1 (sl) 2010-02-26
JP2005530709A (ja) 2005-10-13
HUE025767T2 (en) 2016-05-30
US20100260714A1 (en) 2010-10-14
AU2003218157A1 (en) 2003-09-29
LUC00100I2 (ru) 2020-01-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2006109600A (ru) N3-алкилированные бензимидазольные производные в качестве ингибиторов мек
JP2005530709A5 (ru)
RU2004127925A (ru) N3-алкилированные бензимидазольные производные в качестве ингибиторов мек
JP2007504139A5 (ru)
RU2447060C2 (ru) Ингибиторы сфингозинкиназы
RU2310648C2 (ru) 5-замещенные пиразиновые или пиридиновые активаторы глюкокиназы
RU2221795C2 (ru) Имидазолил-циклические ацетали, промежуточные соединения, фармацевтическая композиция и способ лечения
RU2401260C2 (ru) Пиримидиновые производные
RU2201924C2 (ru) Морфолиновое производное и фармацевтическая композиция на его основе
JP2005526076A5 (ru)
PE20050525A1 (es) Derivados de pirazol sustituido y compuestos relacionados como antagonistas del receptor de bradiquinina b1
RU2219179C2 (ru) Азациклические соединения, фармацевтические композиции
RU2007143966A (ru) Конденсированные гетероциклические соединения
JP2002534519A5 (ru)
DE69904318D1 (de) Zur behandlung von insulin-resistenz und hyperglycemie geeignete biphenyl-oxo-essigsäuren
RU2005106846A (ru) Производные бензотиазола, характеризующиеся агонистической активностью к бета-2-адренорецепторам
RU2009133807A (ru) Соединения амино-5-[замещенного-4-(дифторметокси)фенил]-5-фенилимидазолона в качестве ингибиторов бета-секретазы
RU2005133994A (ru) Оксимные производные и их применение в качестве фармацевтически активных агентов
JP2005535586A5 (ru)
JP2006517220A5 (ru)
ATE458483T1 (de) Selektive pyrimidin-a2b-antagonistenverbindungen, ihre synthese und verwendung
RU2005136368A (ru) Производные пиперазина и их применение для лечения неврологических и психиатрических заболеваний
KR890008137A (ko) 3-[4(1-치환된-4-피페라지닐)부틸]-4-티아졸리디노 이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도
RU2008119994A (ru) Ингибиторы калиевых каналов
JP2005530811A5 (ru)

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Reissue of patent specification
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20161107