ES2324165T3 - Tratamiento de la dermatitis alergica de contacto. - Google Patents
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Abstract
Utilización de una substancia que tiene actividad inhibidora de MEK para la producción de un agente terapéutico para tratamiento de dermatitis alérgica de contacto.
Description
Tratamiento de la dermatitis alérgica de
contacto.
Esta invención se refiere a la utilización de un
inhibidor de MEK para tratar dermatitis alérgica de contacto.
Se sabe que las células epidérnicas juegan un
importante papel en dermatitis alérgica. Más específicamente, los
queratinocitos son activados por los estímulos de antígeno y
substancia química para producir diversas citocinas tales como
factor estimulante de colonias de macrófagos/granulocito
[GM-CSF] (Lee y col., J. Inmunol, 159;
50084-5088 (1997); y Steinhoff y col., Curr Opin
Allergy Clin. Immunol., 1; 469-476 (2001)). Las
citocinas así producidas activan la célula de Langerhan que es una
célula que presenta antígeno (Katz y col., Nature, 282:
324-326 (1979)), y la célula de Langerhan activada
se mueve hacia el nódulo linfático regional donde presenta el
antígeno a linfocito T nativo (Kripke y col., J. Inmunol.,
145; 2833-2838 (1990); y Banchereau y col., Ann.
Rev. Inmunol 18:767-811 (2000)).
Se ha informado del incremento en
GM-CSF en los pacientes de dermatitis atópica
(Pastore y col., J. Clin. Invest., 99:
3009-3017 (1997)), y se cree que el
GM-CSF del queratinocito actúa sobre célula de
Langerhan para potenciar su función
inmuno-estimulante (Witmer-Pack y
col., J. Exp. Med. 166: 1484-1498 1987);
Heufler y col. J. Exp. Med., 167: 700-705
(1988); y Salgado y col., J. Invest. Dermatol. 113:
1021-1027 (1999) y suprime simultáneamente la
producción de IL-12 que es una substancia que induce
célula T ayudante tipo 1 implicada en la dermatitis de contacto
(Toda y col., J. Inmunol. 164: 5113-5.119
(2000) para inducir respuesta inmune por célula T ayudante tipo 2 en
pacientes con dermatitis atópica. Se sabe también que la cinasa
extracelular regulada (ERK) que es una de las proteína cinasas
activadas por mitógeno (MAPK) está implicada en la producción de
GM-CSF (Kimata y col., Biochem Pharmacol.,
60: 589-594 (2000); Hallsworth y col. Am. J.
Respir Crit. Care Med., 164: 688-697 (2001); y
Dumitru y col., Cell, 103; 1071-1083
(2000)).
La transducción de señales mediada por el
sistema MAPK toma caminos específicos que suponen MAPK cinasas
específicas y un camino de transducción de señales ejemplo incluye
el camino MEK1/2 desde MEK1/2 vía ERK1/2, el camino desde MKK7 y
MKK4/SEK1 vía JNK, y los caminos desde MKK3/6 vía p38 (Yamanaka y
col., Experimental medicine, 20: 206-210
(2002)). Con respecto a la interacción de ERK y p38, se cree que
MEK/ERK actúa competitivamente con p 38 en vista del hecho de que
la síntesis de ADN en miofibroblastos de pulmón de rata por
estímulo de propagación celular y activación de ERK1/2 son
potenciados por SB203580 que es el inhibidor selectivo para p38
(Rice y col. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 27:
759-765 (2002)), y que en la formación de
osteoclasto, SB203580 y PD169316 que son inhibidores específicos
para p38 presentan actividad supresora, mientras U0126 y PD98059
que son inhibidores específicos para MEK presentan actividad
promotora, y que se potencia la fosforilación de ERK por el
inhibidor de p38, mientras que la fosforilación de p38 es potenciada
por el inhibidor de MEK (Hotokezaka y col., J. Biol. Chem.,
277: 47366-47372 (2002).
Estos hallazgos indican que el camino mediado
por MEK/ERK está implicado en el mecanismo de aparición de la
dermatitis atópica, mientras que GM-CSF, cuya
producción está mediada por MEK/ERK, suprime la inducción de Th1
que está implicado en la dermatitis alérgica de contacto. Como se ha
descrito antes, el mecanismo de aparición de la dermatitis atópica
es claramente diferente del de la dermatisis de contacto y, por
tanto, el desarrollo de los fármacos terapéuticos dirigidos a estas
dos enfermedades tenían que ser conducidos partiendo de diferentes
puntos de vista.
Mientras que han sido desarrollados diversos
fármacos para dermatitis atópica, solamente se dispone de unos
pocos agentes efectivos para la dermatitis de contacto. Según esto,
un objeto de la presente invención es el de proporcionar un agente
terapéutico para tratar dermatitis alérgica de contacto.
Los autores de la presente invención han
realizado estudios de investigación exhaustivos para encontrar
fármacos eficaces para tratamiento de dermatitis alérgica de
contacto, y han encontrado bastante inesperadamente que un
inhibidor de MEK presenta excelentes efectos terapéuticos en modelos
de ratón de dermatitis inducida por cloruro de picrilo que se
utiliza ampliamente como modelo para dermatitis alérgica de
contacto, mientras que el inhibidor MEK/ERK ha sido concebido para
ser eficaz en dermatitis atópica pero no para la dermatis de
contacto ya que la acción de MEK/ERK es competitiva a p38. La
presente invención ha sido completada basándose en tales
hallazgos.
Esta invención proporciona la utilización de una
substancia que tiene acción inhibidora de MEK para producción de un
agente terapéutico para el tratamiento de dermatitis alérgica de
contacto.
La Figura 1 es una vista que muestra los efectos
terapéuticos de U0126 para dermatitis alérgica de contacto. Los
resultados están representados como media \pm error típico (*: p
< 0,05, N = 8]
La Figura 2 es una vista que muestra los efectos
terapéuticos de PD98059 para dermatitis alérgica de contacto. Los
resultados están representados como media \pm error típico (*: p
< 0,05, **: p < 0,01]
El componente eficaz del fármaco para tratar
dermatitis alérgica de contacto de la presente invención no está
limitado en particular siempre que sea una substancia que tenga
actividad inhibidora para MEK, y entre los ejemplos de tales
componentes se incluyen inhibidores de MEK conocidos tales como
bis[amino[(2-aminofenil)tio]metilen]butanodinitrilo
(U0126, J. Biol. Chem., Vol. 273, No. 29, páginas
18623-18632 (1998) y
2-(2-amino-3-metoxifenil)-4-oxo-4H-(1)benzopirano
(PD98059, Patente estadounidense 5.525.625).
Estos inhibidores de MEK se pueden utilizar en
la forma de una sal, y la sal no está particularmente limitada
siempre que sea una sal farmacéuticamente aceptable. Entre las sales
ejemplo se incluyen sales de adición de ácido de un ácido mineral
tales como hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sulfato y
fosfato; y sales de adición de ácido orgánico tales como benzoato,
metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato,
p-toluenosulfonato, succinato, maleato, fumarato,
tartrato, citrato y acetato. Entre ellos, los preferidos son
hidrocloruro, sulfato, maleato, y fumarato.
Estos inhibidores de MEK pueden existir en la
forma de un solvato representado típicamente por un hidrato. Este
solvato entra también dentro del marco de la invención.
Estos inhibidores de MEK presentan excelentes
efectos terapéuticos para dermatitis alérgica de contacto como se
mostrará en los Ejemplos y son bastante útiles como fármaco para el
tratamiento de dermatitis de contacto tal como inflamación de la
piel causada por la respuesta inmediata así como la respuesta
diferida que son inducidas por el contacto con una substancia
química, níquel, caucho, u otros materiales, animales, plantas,
hongos, y similares.
El fármaco para el tratamiento de dermatitis
alérgica de contacto de la presente invención contiene un inhibidor
de MEK como componente efectivo, su forma de administración no está
limitada en particular y se puede seleccionar cualquier forma
adecuada dependiendo del objeto del tratamiento. Las formas de dosis
ejemplos incluyen preparación oral, inyección, supositorios, así
como también preparación oral percutánea, inhalaciones, gotas
oculares, gotas nasales, y otras preparaciones externas, y se puede
producir una composición muy adecuada para estas formas de
administración por cualquiera de los métodos conocidos comúnmente
en la técnica por incorporación de un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Cuando se prepara una preparación sólida oral,
se puede mezclar el inhibidor de MEK con un excipiente, y
opcionalmente con un aglutinante, un disgregante, un lubricante, un
colorante, un corrector del sabor, un corrector del aroma o
similares, y la mezcla se puede producir en forma de tabletas,
tabletas recubiertas, gránulos, polvos, cápsulas, o similares por
un método de los utilizados comúnmente en la técnica. Los aditivos
utilizados pueden ser los comúnmente utilizados en la técnica, y
entre los ejemplos de excipientes se incluyen lactosa, azúcar,
cloruro de sodio, glucosa, almidón, carbonato de calcio, caolín,
celulosa microcristalina, y ácido silícico, y entre los ejemplos de
aglutinantes agua, etanol, propanol, jarabe simple, solución de
glucosa, solución de almidón, solución de gelatina,
carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropil almidón,
metilcelulosa, etilcelulosa, goma laca, fosfato de sodio, y
polivinilpirrolidona. Entre los ejemplos de disgregantes se
incluyen almidón seco, arginato de sodio, agar en polvo,
hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de calcio, laurilsulfato de
sodio, estearato de monoglicérido, y lactosa, y entre los ejemplos
de lubricantes se incluyen talco purificado, estearato, borax y
polietilenglicol. Entre los ejemplos de colorantes se incluyen
\beta-caroteno, óxido férrico amarillo, y
caramelo, y entre los ejemplos de correctores de sabor se incluyen
azúcar blanco, piel de naranja, ácido cítrico y ácido tartárico.
Entre los ejemplos de correctores de aroma se incluyen tierra de
diatomeas y caolín.
Cuando se produce una preparación líquida oral,
el inhibidor de MEK se puede mezclar con un corrector de sabor,
agente tampón, un estabilizador, un corrector del aroma, un
conservante, o similares, y la mezcla se puede producir como
preparación líquida, como un jarabe, un elixir, o similares, por los
métodos que se utilizan comúnmente en la técnica. En este caso, los
correctores de sabor y aroma se pueden seleccionar entre los
descritos antes, y el agente tampón utilizado puede ser citrato de
sodio o similar. Entre los ejemplos de estabilizadores se incluyen
goma tragacanto, goma arábiga y gelatina, y entre los ejemplos de
conservantes se incluyen para-oxibenzoato de metilo,
para-oxibenzoato de etilo, y para-oxibenzoato de
propilo.
Cuando se prepara una inyección, el inhibidor de
MEK se puede mezclar con un agente de ajuste del pH, un agente
tampón, un estabilizador, un agente isotónico, un anestésico tópico,
o similar, y la mezcla se puede producir como inyección subcutánea,
intramuscular o intravenosa por el método que se utiliza comúnmente
en la técnica. En este caso, el agente de ajuste del pH y el agente
tampón puede ser citrato de sodio, acetato de sodio, fosfato de
sodio, o similar y entre los ejemplos de estabilizadores se incluyen
pirosulfito de sodio, EDTA, ácido tioglicólico, y ácido
tioláctico. Entre los ejemplos de agentes isotónicos se incluyen
cloruro de sodio y glucosa, y entre los ejemplos de anestésicos
tópicos se incluyen hidrocloruro de procaina e hidrocloruro de
lidocaina.
Cuando se prepara un supositorio, el inhibidor
de MEK se puede mezclar con un vehículo farmacéutico de los
conocidos en la técnica tal como polietilenglicol, lanolina, manteca
de cacao, o un triglicérido de ácido graso, y si se desea. además
con un agente tensioactivo tal como Tween (TM), y produciendo la
preparación deseada por el método comúnmente utilizado en la
técnica.
Cuando se obtiene una preparación para uso
externo tal como una pomada, crema, gel, loción, solución,
cataplasma de base acuosa, o cataplasma de base no acuosa, el
inhibidor de MEK se puede mezclar con una base, un polímero
hidrosoluble, un agente de reticulación, un aglutinante, un
disolvente, un estabilizador, un agente tensioactivo, un agente de
ajuste de pH, un conservante, o similar, de los utilizados
comúnmente en la técnica con un inhibidor de MEK, y la mezcla se
puede agitar y producir como la preparación deseada por un método de
los comúnmente utilizados en la técnica. Entre los ejemplos de base
se incluyen lanolina purificada, parafina líquida, petrolato
blanco, cera de abejas blanca, alcohol octildodecílico, y parafina,
y entre los ejemplos de políimeros hidrosolubles se incluyen
polímero carboxivinílico, pululano, carboximetil celulosa sódica,
arginato de sodio, y goma de xantano. Entre los ejemplos de
agentes de reticulación se incluyen amino acetato de
dihidroxialuminio, y gel de hidroxialuminio desecado, y entre los
ejemplos de aglutinantes se incluyen poliacrílico parcialmente
neutralizado, poli(acrilato de sodio), poli(acrilato
de 2-etilhexilo), y copolímero de bloques de
estireno-isopreno-estireno. Entre
los ejemplos de disolventes se incluye glicerina,
1,3-butilen glicol, agua, ácido oleico, aceite de
ricino, y alcohol bencílico, y entre los ejemplos de agentes
tensioactivos se incluyen laurilsulfato sódico, monoestearato de
glicerilo, éster graso de sacarosa, y éster graso de polioxietileno.
Entre los ejemplos de agentes de ajuste del pH se incluyen
hidróxido de sodio, y ácido cítrico, y los ejemplos de conservantes
incluyen para-oxibenzoato de metilo, para-oxibenzoato
de etilo, y para-oxibenzoato de propilo.
Cuando se preparan gotas oculares, el inhibidor
de MEK se puede mezclar con un agente de ajuste de pH, un
estabilizante, un agente isotónico, un conservante, o similar, y se
produce la deseada preparación por el método comúnmente utilizado
en la técnica. Los aditivos utilizados pueden ser los comúnmente
empleados en la técnica, y entre los ejemplos de agente de ajuste
de pH está el fosfato de sodio y entre los ejemplos de
estabilizantes se incluye pirosulfito de sodio y EDTA. Entre los
ejemplos de agente isotónico está cloruro de sodio y entre los
ejemplos de conservantes está clorobutanol.
Cuando se preparan gotas nasales, el inhibidor
de MEK se puede mezclar con un agente de ajuste de pH, un
estabilizador, un agente isotónico, un conservante, o similar, y se
produce como preparación deseada por un método de los comúnmente
utilizados en la técnica. Los aditivos utilizados pueden ser los
comúnmente empleados en la técnica y entre los ejemplos de ajuste
de pH está fosfato de sodio, y entre los ejemplos de estabilizantes
se incluyen pirosulfito de sodio y EDTA. Un ejemplo de agente
isotónico es cloruro de sodio, y un ejemplo de conservante es
cloruro de benzalconio.
Cuando se preparan gotas para los oídos, el
inhibidor de MEK se puede mezclar con un agente de ajuste de pH, un
agente tampón, un estabilizante, un agente isotónico, un
conservante, o similar, oroduciéndose como preparación deseada por
el método utilizado comúnmente la técnica. Los aditivos utilizados
pueden ser los comúnmente empleados en la técnica, y entre los
ejemplos de agentes de ajuste de pH y los agentes tampón incluyen
fosfato de sodio, y los ejemplos de estabilizantes incluyen
pirosulfito de sodio y EDTA. Un ejemplo de agente isotónico es
cloruro de sodio, y otro ejemplo de agente isotónico es cloruro de
benzalconio.
El fármaco para tratar dermatitis alérgica de
contacto de la presente invención se puede administrar a una dosis
que puede variar según la edad, peso corporal, síntomas, forma de
administración, frecuencia de la administración, y similares. Sin
embargo, el fármaco se administra por lo general por vía oral o
parenteral a 1 a 1000 mg como un inhibidor de MEK para un adulto en
una o varias dosis.
A continuación, la presente invención se
describe con más detalle con referencia a Ejemplos.
Se utilizaron ratones hembra BALB/C comprados en
Charles River Japón. Inc Los ratones se sensibilizaron
extendiendo 0,1 ml de solución de cloruro de picrilo al 7% (PC) en
acetona en el abdomen rasurado y 7 días después de la
sensibilización, se indujo una dermatitis por aplicación de 0,01 ml
de solución de PC al 1% en acetona en la parte de delante y la de
atrás de la aurícula izquierda (es decir 0,02 ml en total)
Se midió el espesor de la aurícula antes de la
inducción de la dermatitis y 24 horas después de la inducción de la
dermatitis, y se calculó la diferencia de espesor.
La substancia de ensayo utilizada fue U0126 que
se conoce como inhibidor de Mek específico. Se utilizó U0126 por
disolución en dimetilsulfóxido. La substancia de ensayo se aplicó
tanto en la parte de delante como en la de detrás de la aurícula
izquierda en una cantidad de 0,02 ml (0,04 ml en total) 1 hora antes
de la inducción de la dermatitis.
Los resultados se representan como media \pm
error típico. Se empleó el ensayo t de Student para la determinación
de la diferencia significativa, considerándose significativo el
nivel de significancia de menos del 5%.
Como se muestra en la Figura 1, U0126 es un
inhibidor específico para MEK1/2 que activa la cinasa extracelular
regulada (ERK1/2) que es un miembro de proteína cinasa activada por
mitógeno (MAPKs) que presentaba una actividad sorprendente para
dermatitis alérgica de contacto en una forma dependiente de la dosis
en el intervalo de 0,1 a
10 \mug/oreja, y la actividad a 100 \mug/oreja era substancialmente del mismo nivel que la actividad de 10 \mu/oreja.
10 \mug/oreja, y la actividad a 100 \mug/oreja era substancialmente del mismo nivel que la actividad de 10 \mu/oreja.
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se repitió el procedimiento del Ejemplo 1
reemplazando U0126 por PD98059.
\vskip1.000000\baselineskip
Como muestra la Figura 2, el PD98059 presentaba
una sorprendente actividad para dermatitis alérgica de
contacto.
Claims (4)
1. Utilización de una substancia que tiene
actividad inhibidora de MEK para la producción de un agente
terapéutico para tratamiento de dermatitis alérgica de contacto.
2. Utilización, según la reivindicación 1,
donde la substancia que tiene actividad inhibidora de MEK es
bis(amino((2-aminofenil)tio)-metilen)-butanodinitrilo
ó
2-(2-amino-3-metoxifenil)-4-oxo-4H-(1)benzopirano.
3. Utilización según la reivindicación 1 o
la reivindicación 2 donde el agente se administra por administración
externa.
4. Utilización según la reivindicación 1 o
la reivindicación 2 donde el agente se administra por administración
percutánea, inhalación, instilación en el ojo, instilación nasal, o
instalación en el oído.
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