CZ20012038A3

CZ20012038A3 - Zdokonalený přípravek pro topické, neinvazivní použití in vivo

Info

Publication number: CZ20012038A3
Application number: CZ20012038A
Authority: CZ
Inventors: Gregor Cevc
Original assignee: Idea Ag
Priority date: 1998-12-23
Filing date: 1998-12-23
Publication date: 2001-09-12
Also published as: HRP20010309A2; EP1140021A1; NO20013164D0; EP1140021B1; KR100638150B1; HK1040629A1; JP2002533379A; CA2356080C; DE69825495D1; HUP0104424A2; EE200100342A; CN1327382A; ES2226203T3; AU2513799A; RU2207844C2; WO2000038653A1; MXPA01006424A; US20020064524A1; CA2356080A1; PL193824B1

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká přípravků skládajících se z molekulárních systémů schopných prostoupit póry bariéry díky své adaptabilitě v pronikání, a to navzdory skutečnosti, že střední průměr uvedených pórů je menší, než střední průměr pronikajícího systému. Pronikající látky mohou transportovat účinné i složky nebo jinak umožňovat průchod účinné složky póry poté, co uvedené pronikající látky vstoupily do uvedených pórů. Vynález se zvláště týká nových přísad k uvedeným přípravkům, jako jsou složky upravující konzistenci, antioxidanty nebo látky ničící mikroorganismy. Dále se týká přípravy a použití takovýchto přípravků, kde se účinná složka vybere z kortikosteroidů. Konečně se týká způsobu přípravy všech těchto přípravků.

Dosavadní stav techniky ·» ‘ „ Účinnost působení jakéhokoliv léku je víceparametrovou funkcí, ve které hrají roli jak skutečná účinnost léku, tak kinetika jeho akumulace a eliminace. Zatímco účinnost léku je zcela určována chemickým složením léku, druhé dva parametry jsou citlivé ke galenickým charakteristikám přípravku obsahujícího účinnou složku a také závisejí na místě a rychlosti podání účinné složky.

_t Vybrání správného způsobu a druhu aplikace léku je tak stejně důležité, jako nalezení správného účinného činidla - v lékařství, stejně jako ve farmaceutickém průmyslu. Například jestliže léčivo podávané ňa kůži povrchově je neschopné se dostat do a/nebo skrze bariéru kůže, takový lék nemá praktickou hodnotu, i když má vysokou skutečnou účinnost. To samé platí pro léky, které se do kůže dostanou snadno, ale jsou vylučovány příliš • · rychle na to, aby se plně projevil požadovaný biologický účinek. V každém případě může pomoci optimalizace přípravku obsahujícího účinnou složku. Navržení zdokonaleného galenického přípravku je tedy mnohem rychlejší a levnější, než objevení odpovídajícího nového chemického subjektu.

V oboru je již známo, že přídavek povrchově aktivních látek k membráně, která se skládá z amfifilní látky, může modifikovat přizpůsobivost membrány k tvorbě pórů porézní bariéry. Navíc již bylo navrženo, aby se tato skutečnost použila k zajištění transportu účinné složky do a/nebo skrz kůži, a to zahrnutím a/nebo asociováním účinné složky do/na miniaturní kapičky obklopené odpovídajícími membránami z alespoň jedné nebo více vrstev amfifilních molekul nebo amfifilního nosiče látky a suspendované ve vhodném kapalném médiu. Tyto přípravky jsou založené na samooptimalizačních nosičích účinné složky, které mohou prostřednictvím své extrémně vysoké adaptability k pórům proniknout porézní bariérou jako je kůže. To je detailněji popsáno v našich dřívějších přihláškách EP 475 160 Bl, PCT/EP96/04526, PCT/EP98/5539 a PCT/EP98/6750, které jsou zde zahrnuty v odkazech.

I když se výše citovaná předchozí díla v oboru týkají přípravku obsahujícího vysoce adaptabilní, topicky podávané nosiče účinné složky, které jsou výhodné pro umožnění transportu účinné složky do a/nebo skrz bariéry jako je lidská kůže, tyto přípravky je možno ještě optimalizovat v konkrétních galenických charakteristikách, aby se zvýšila praktičnost při jejich skladování a použití. To zvláště platí tam, kde se jedná o určité galenické charakteristiky jako je viskozita přípravku, chemická odolnost vůči oxidativnímu rozkladu a/nebo mikrobiologická stálost.

Aby se vyhnulo opakovanému působení, například kvůli možným vyvolávaným postranním účinkům a aby se získala vysoká lokální koncentrace účinné složky, je nezbytné vhodně uzpůsobit viskozitu přípravku, přičemž tohoto cíle bude dosaženo zvětšením aplikační plochy a/nebo tloušťky vrstvy φ ··· · · · · φ φφφφφ φφ φ • φ · · · · · · · ···· ·· φφ ·· ·· ··· aplikovaného přípravku. Měnění viskozity přípravku je tak vhodným prostředkem k vyhnutí se množství následných působení nebo k umožnění vhodně vysokých koncentrací účinné složky.

Problémy spojené se skladováním nej častěji vyvstávají z nedostatku chemické odolnosti přípravku vůči oxidativnímu rozkladu jeho složek. Toto zřejmě nebude důležité pouze během skladování přípravku uvnitř nádoby před aplikací přípravku, ale také během aplikace na místo použití, kdy je přípravek vystaven okolnímu kyslíku. Jakýkoliv oxidativní proces zahrnující složky přípravku může nejen degradovat molekuly nosiče a účinného činidla, a tak postupně ničit vlastnosti jak nosiče, tak účinné složky, ale může dokonce vést i ke tvorbě volných radikálů, které poté způsobí další chemický atak na molekuly nosiče a účinné složky, a tak vést ke zrychlenému rozkladu složek v přípravku. Zajištění vhodného skladování a použití proto vždy zahrnuje ochranu přípravku před oxidativní degradací jeho složek.

Další problém svázaný se skladováním spočívá v ochraně přípravku před tím, aby byl napaden mikroborganismy, jako jsou baktérie a houby, neboť to může vést k degradaci složek nosiče a s nimi asociované účinné složky. Mikrobiologické napadení nejenom že sníží či odstraní jak schopnost nosiče pronikat bariéru a aktivitu účinné složky, ale může navíc vést k závažným vedlejším účinkům během aplikace léčiva. Proto by přípravek měl být nejenom chráněn před mikrobiologickým napadením během svého skladování před použitím přípravku, ale měl by také být udržen bez napadení poté, co se nádobka otevře za účelem aplikace léčiva.

Výše zmíněné problémy týkající se špatného transportu aktivní složky do a/nebo přes kůži a dále s galenickými charakteristikami jsou zcela běžné pro mnohé kortikosteroidní kožní přípravky. Mineralokortikoidy a glukokortikoidy (zde dále společně odkazované obecnějším termínem kortikosteroidy) jsou obsaženy v přibližně jedné třetině všech kožních přípravků, které se nyní smějí • · · · ·· ·· · • · · · · · · · · · · • · · · ···· · · · • ····· ·· · · · · · • · · · · · ··· ···· ·· ·· ·* ··· volně prodávat. Kortikosteroidy se běžně používají například pro topické léčení zánětlivých onemocnění, ale také se široce používají ve vnitřní léčbě, zvláště při léčení alergických syndromů.

Zcela běžné jsou podávané dávky mezi několika mikrogramy na čtvereční centimetr u nejúčinnějších kortikosteroidních účinných složek, až po miligram na čtvereční centimetr pro slabší léčiva. Snížení tohoto limitu snižuje účinnost pronikání léčiva do kůže, které je řízeno koncentrací, pod terapeuticky přijatelnou úroveň, překročení těchto množství léčiva může mít za následek nepřijatelné místní nebo dokonce systémové vedlejší účinky nebo je jinak jednoduše nedosažitelné prostřednictvím klasických galenických přípravků.

Například zvýšením epidermální koncentrace léčiva lze zvýšit rychlost přenosu léčiva do kůže, vytvořením lokální zásoby léčiva lze vyřešit problém příliš rychlého vylučování účinné složky. Avšak použití vysoce koncentrovaných roztoků léčiva na kůži způsobuje nebezpečí vysrážení účinné složky na kůži a větší pravděpodobnost nežádoucích vedlejších účinků. Vysoký potenciál dráždění kůže například u mnoha zásobních přípravků je vážnou překážkou pro úspěšnou terapeutickou aplikaci těchto léků. Jedním z hlavních důvodů toho je, že běžně používané kožní masti nebo krémy typicky obsahují alespoň 0,1 % a někdy do 5 % aktivní složky, stejně jako relativně velké množství látek podporujících pronikání do kůže, aby se tato fluidizovala, což znamená aby kůže změkla, avšak které jsou také pro kůži velmi škodlivé. To platí zvláště tehdy, když se tato léčiva používají opakovaně a/nebo vysoce koncentrovaná, což má často za následek vážné vedlejší účinky jako je atrofie kůže, která si poté vynutí přerušení terapie. Jestliže je nutné se vyhnout získávání dostatečné koncentrace účinné složky opakovaným působením, jsou klasické galenické přípravky obecně neúčinné a nemají trvalou biologickou funkci.

Ve světle výše citovaných těžkostí a problémů by bylo žádoucí mít přípravek založený na vysoce adaptabilních nosičích účinné složky, které jsou účinnější a mohou vykazovat svou požadovanou biologickou funkci déle než podobná léčiva v klasické formě pleťové vody nebo krému, zatímco závažné vedlejší účinky vyvolané opakovaným působením lze snížit nebo dokonce eliminovat. Navíc je žádoucí mít přípravek založený na vysoce adaptabilních nosičích účinné složky, které jsou schopné přenášet kortikosteroidní účinné složky do a/nebo přes kůži, kde viskozitu přípravku lze nastavit tak, aby se zvětšila aplikační plocha a/nebo tloušťka vrstvy, aby se zamezilo opakování působení. Bylo by také velmi žádoucí, kdyby tento přípravek mohl být během skladování a použití chráněn před oxidativním rozkladem a mikrobiologickým napadením.

Podstata vynálezu

Předložený vynález je proto zaměřen na řešení výše diskutovaných problémů. Obzvláště je zaměřen na problémy se skladováním a použitím speciálně optimalizovaných, vysoce adaptabilních nosičích aktivní složky.

Dalším předmětem předloženého vynálezu je překonání nedostatků předchozích děl v oboru poskytnutím kortikosteroidních přípravků, u nichž je dobře kontrolován transport těchto léčiv přes a/nebo do pokožky. Kortikosteroidní přípravky mají navíc upravenou viskozitu a jsou chráněny před oxidativním rozkladem a mikobiologickým napadením.

Dalším předmětem předloženého vynálezu je způsob přípravy takovýchto přípravků pro neinvazivní aplikace.

Řešení těchto předmětů podle předloženého vynálezu jsou definována v připojených nezávislých nárocích. V předmětech podnároků jsou popsána vhodná řešení se speciálními vlastnostmi.

• to ♦ ·

Jak je zmíněno výše, příprava a použití přípravku založeného na vysoce adaptabilních nosičích účinné složky již bylo popsáno ve zde zahrnutých odkazech. Z těchto je již obecně známé přidání složky upravující konzistenci a antioxidantů k některým takovýmto přípravkům (srovnej např.

PCT/EP96/04526, nárok 18). Avšak tento popis je obecným pravidlem bez jakékoliv praktické ceny, neboť zřejmě postrádá jakékoliv zpřesnění pro použití. Toto zvláště platí například pro přidání složky upravující konzistenci, která umožňuje, aby se přípravek upravil na zamýšlenou dávku léčiva. Toto přidání zřejmě nejde provést jednoduše metodou pokusu a omylu nebo náhodně zkušenou osobou, neboť se nezbytně týká konečného působení léčiva. Navíc je nezbytné vhodně vybrat typ a množství přidaného antioxidantů nebo složky ničící mikroorganismy, neboť to zřejmě ovlivňuje skladování a použití přípravku.

Z předchozích děl v oboru je známo použití kortikosteroidů jako účinné složky asociované s vysoce adaptabilními nosiči účinné složky (srovnej PCT/EP96/04526, nárok 15, PCT/EP91/01596, příklady 173 až 175). Avšak co se týče uvedených aditiv, tento popis poskytuje ne více než obecné pravidlo přidávat uvedené činidlo k uvedeným nosičům aktivní složky bez jakéhokoliv dalšího zpřesnění, které je považováno za základní pro aplikaci léčiva. V důsledku toho uvedená předchozí díla v oboru pouze obecně popisují použití kortikosteroidů jako testových činidel pro vyhodnocení rychlosti průniku póry, než aby popisovala přípravu použitelných výrobků kožních přípravků obsahujících kortikosteroidy, založených na vysoce adaptabilních nosičích účinné složky. To je naznačeno celkovým množstvím hydrokortisonu, který se zabudovává do vysoce adaptabilního nosiče (příklady 173 až 175 z

PCT/EP91/01596: 10 pg na 100 mg hmotnosti sušiny nosiče účinné složky). Velmi nízký relativní poměr 0,1 promile hydrokortisonu vztažený na celkovou hmotnost sušiny přípravku je vzdálený od jakékoliv terapeuticky vhodné • · · · · · · · · * • · · « * * «· • · · · · · · · · · • ····· · · · « « « koncentrace léčiva a také vzdálený od jakékoliv koncentrace kortikosteroidu popsané v této přihlášce.

Navíc předchozí dílo v oboru nepopisuje, jak dosáhnout konkrétní aplikace kortikosteroidů, jestliže má být dosaženo spíše vnitřního nebo jinak spíše topického účinku léčiva. Proto je nezbytné se zabývat jak systémovým, tak nesystémovým účinkem léčiva aplikovaného kortikosteroidního kožního přípravku, založeného na vysoce adaptabilních nosičích účinné složky, jak je učiněno v této přihlášce.

Navíc je obecně jak topické, nesystémové podávání, tak vpodstatě i systémové podávání kortikosteroidních kožních přípravků doprovázeno problémem, že slaběji působící účinné složky, jako hydrokortison, vykazují pouze spíše krátkou a slabou aktivitu, zatímco nedávno vyvinutá příbuzná činidla, jako jsou deriváty prednikarbátu nebo triamcinolonu, jsou účinnější a také působí déle, ale jsou také pro tělo škodlivější, neboť mohou vyvolat závažné vedlejší účinky, jestliže se aplikují ve vysokých koncentracích a/nebo opakovaně.

Naproti tomu topické podání kortikosteroidu zprostředkované vysoce adaptabilními nosiči účinné složky může být systematicky měněno, čímž se dramaticky sníží nebo se dokonce vyhne vážným vedlejším účinkům. V závislosti na přesných podmínkách aplikace a návrhu nosiče může být umístěno na vnější oblast kůže mezi 100 % a i méně než 5 % lokálně podaného léčiva. Nízká dávka na plochu upřednostňuje zadržení léčiva na kůži, zatímco větší množství léčiva posunou distribuci směrem do krevního oběhu. Terapeuticky smysluplných koncentrací léčiva v krvi je možné dosáhnout jednotlivým podáním kortikosteroidů na pokožku pomocí uvedených nosičů, přičemž je také možné udržovat hladinu v krvi pod několika procenty.

Neočekávaně tak použití takovýchto vysoce adaptabilních nosičů účinné složky spolu s účinnou složkou vybranou z kortikosteroidů vytváří biologicky účinný výrobek s bezprecedentními malými dávkami na jednotku plochy. Jak je ukázáno níže, všechny testované kortikosteroidy tak získaly na účinnosti (dvakrát až desetkrát) a na délce působení (až pětinásobné), když byly podány na neporušenou kůži prostřednictvím vysoce adaptabilních nosičů účinné složky. V důsledku toho mají i malá množství kortikosteroidů ve vysoce adaptabilních nosičích účinné složky dostatečně dobré biologické působení léčiva, a to v kontrastu s předchozími díly v oboru zabývajícími se mastmi a krémy obsahujícími kortikosteroidy

Terapeutický účinek běžného krému či pleťové vody obecně také zkracuje stírání materiálu z povrchu. Další výhodou předloženého vynálezu je, že tyto problémy nejsou pozorovány u přípravků založených na vysoce adaptabilních nosičích účinné složky, což se uplatní v mnohem delším biologickém působení, než u odpovídajících standartních léků. To je v důsledku toho, že takovéto vysoce adaptabilní nosiče účinné složky vytvářejí zásobu léčiva v živých částech kůže, spíše než na povrchu kůže. Charakteristickým znakem předloženého vynálezu je, že přípravek obsahuje molekulární systémy schopné díky jejich adaptabilitě v pronikání prostoupit póry bariéry, a to navzdory skutečnosti, že střední průměr uvedených pórů je menší, než střední průměr pronikající látky, za předpokladu, že pronikající látky mohou přenášet účinné složky nebo jinak umožnit účinné složce pronikání póry poté, co pronikající látky vstoupily do pórů, že obsahuje alespoň jednu složku upravující konzistenci v množství, které zvyšuje viskozitu přípravku nad viskozitu nezahuštěého odpovídajícího přípravku na maximálně 5 N.m/s tak, že je umožněno roztírání a zadržování na aplikační ploše a/nebo alespoň jeden antioxidant v množství, které snižuje nárůst oxidačního ukazatele na méně než 100 % za 6 měsíců a/nebo alespoň jednu látku ničící mikroorganismy v množství, které snižuje počet baktérií z 1 milionu zárodků přidaných na 1 g celkové hmotnosti přípravku na méně než 100 v případě aerobních baktérií, na méně než 10 v případě enterobaktérií a na méně než 1 v případě Pseudomonas aeruginosa nebo Staphylococcus aureus, a to během čtyř dnů. Tak je možné prodloužit skladování a použití přípravku a výhodně zvýšit upotřebitelnost přípravku.

Dále je zvýhodněné, jestliže se přidá alespoň jedna uvedená látka upravující konzistenci, a to v množství, které zvýší visko žitu přípravku na 1

N. m/s a výhodněji na 0,2 N.m/s.

Zvýhodněné je také, jestliže se přidá alespoň jeden antioxidant v množství, které sníží nárůst oxidačního ukazatele na méně než 100 % za 12 měsíců a výhodněji na méně než 50 % za 12 měsíců.

Pro přípravek obsahující sójový fosfatidylcholin jako hlavní složku, která se znehodnocuje, se sníží nárůst oxidačního ukazatele na méně než 0,45 jednotek, s výhodou na méně než 0,22 jednotek a ještě výhodněji na méně než

O, 1 jednotky za 12 měsíců.

Ve zvýhodněných provedeních uvedeného vynálezu se přidá alespoň jedna látka ničící mikroorganismy v množství, které snižuje počet baktérií z 1 miliónu zárodků přidaných na 1 g celkové hmotnosti přípravku na méně než 100 v případě aerobních baktérií, na méně než 10 v případě enterobaktérií a na méně než 1 v případě Pseudomonas aeruginosa nebo Staphylococcus aureus, a to ve třech dnech, výhodněji během jednoho dne.

Je zvýhodněné, když se antioxidant vybere ze syntetických fenolických antioxidantů jako je butylsubstituovaný hydroxyanisol (BHA), butylsubstituovaný hydroxytoluen (BHT) a di-terc.butylfenol (LY178002, LY256548), HWA-131, BF-389, CI-986, PD-127443, E-5119, BI-L-239XX, atd.), terc.butylhydrochinon (TBHQ), propylgalát (PG), l-O-hexyl-2,3,5-trimethylhydrochinon (HTHQ), aromatické aminy (difenylamin, p-alkylthio-o10 φ φ φφ φ * ·· φ · ♦ • Φ·· φφφ φφφφ φφ φ φ φφφφ φ φ φ φ φφφ φφ φφ Φ·· φ φ • φ φφφφ φφφ φφφφ φφ φφ φφ φφ φφφ

-anisidin, deriváty ethylendiaminu, karbazol, tetrahydroindenoindol), fenoly a fenolické kyseliny (guajakol, hydrochinon, vanilin, galové kyseliny a jejich estery, protokatechová kyselina, chinová kyselina, 4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzoová kyselina, 4,4',5,5',6,6'-hexahydroxydifeno-2,6:2',6'-dikarbolakton, salicylová kyselina, 1,4-bis(3,4-dihydroxyfeny 1)-2,3-dimethylbutan (NDGA), eugenol), tokoferoly (v to zahrnujíc tokoferoly (alfa, beta, gama, delta) a jejich deriváty jako jsou acylované tokoferoly (např. acetát, laurát, myristát, palmitát, oleát, linoleát tokoferolu atd. nebo jakýkoliv další vhodný lipoát tokoferolu), tokoferyl-POE-jantarát, Trolox a odpovídající amidové a thiokarboxamidové analogy, askorbová kyselina a její soli, isoaskorbát, (2 nebo 3 nebo 6)-O-alkylaskorbové kyseliny, askorbylestery (např. 6-O-lauroyl-, myristoyl-, palmitoyl-, oleoyl- nebo linoleoyl-L-askorbová kyselina atd.). Také může být výhodné použít různá léčiva, která působí antioxidačně, v to zahrnujíc, ale neomezujíc se na nesteroidní protizánětlivá činila (NSAIDs jako je indomethacin, diclofenac, mefenamová kyselina, flufenamová kyselina, fenylbutazon, oxyfenbutazon, acetylosalicylová kyselina, naproxen, diflunisal, ibuprofen, ketoprofen, piroxicam, penicilamin, penicilamindisulfid, primachin, chinakrin, chlorochin, hydroxychlorochin, azathioprin, fenobarbital, acetaminofen), aminosalicylové kyseliny a deriváty, methotrexát, probukol, antiarytmika (amiodaron, aprindin, asokainol), ambroxol, tamoxifen, b-hydroxytamoxifen, antagonisté vápníku (nifedipin, nisoldipin, nimodipin, nicardipin, nilvadipin), blokátory β-receptorů (atenolol, propranolol, nebivolol), vhodné jsou také přednostně oxidovatelné látky jako je hydrogensiřičitan sodný, hydrogendisiřičitan sodný, thiomočovina, chelatační činidla jako je EDTA, GDTA, desferal, různé endogenní obranné systémy jako je transferin, laktoferin, feritin, cearuloplasmin, haptoglobion, hemopexin, albumin, glukóza, ubichinon·«

-10), enzymatické antioxidanty jako je superoxiddismutáza a kovové komplexy s podobnou aktivitou, v to zahrnujíc katalázu, glutathionperoxidázu a méně komplexní molekuly jako je β-karoten, bilirubin, močová kyselina, flavonoidy (flavony, flavonoly, flavonony, flavanonaly, chalkony, anthokyaniny), N-acetylcystein, sodná sůl 2-merkaptoethansulfonové kyseliny, glutathion, deriváty thiohistidinu, triazoly, taniny, skořicová kyselina, hydroxyskořicové kyseliny a jejich estery (kumarové kyseliny a estery, 3,4-dihydroxyskořicová kyselina a její estery, ferulová kyselina, (iso-)3-0-(3,4-dihydroxycinnamoy 1)D-chinová kyselina, 3,5-dimethoxy-4-hydroxyskořicová kyselina), extrakty koření (např. z hřebíčku, skořice, šalvěje, rozmarýny, muškátu, oregána, nového koření, muškátového oříšku), 5,6-dihydroxy-7-isopropyl-l,l-dimethyl1,3,4,9,10,10a-hexahydro-2H-fenanthren-4-karboxylová kyselina, camosol, carsolic kyselina, rosmarinová kyselina, rosmaridiphenol, gentisová kyselina, ferulová kyselina, extrakty z ovesné mouky jako je avenanthramid 1 a 2, thioethery, dithioethery, sulfoxidy, tetraalkylthiuramdisulfidy, fytová kyselina, steroidní deriváty (např. U74006F), metabolity tryptofanu (např. 3-hydroxykynurenin, 3-hydroxyanthranilová kyselina) a organochalkogenidy.

Zvláště zvýhodněná koncentrace BHA nebo BHT je 0,001 až 2 hmotn. %, výhodněji 0,0025 až 0,2 hmotn. % a nej výhodněji 0,005 až 0,02 hmotn. %, pro TBHQ a PG je to 0,001 až 2 hmotn. %, výhodněji 0,005 až 0,2 hmotn. % a nej výhodněji 0,01 až 0,02 hmotn. %, pro tokoferoly je to 0,005 až 5 hmotn. %, výhodněji 0,01 až 0,5 hmotn. % a nejvýhodněji 0,05 až 0,075 hmotn. %, pro estery askorbové kyseliny je to 0,001 až 5 hmotn. %, výhodněji 0,005 až 0,5 hmotn. % a nejvýhodněji 0,01 až 0,15 hmotn. %, pro askorbovou kyselinu je to 0,001 až 5 hmotn. %, výhodněji 0,005 až 0,5 hmotn. % a nejvýhodněji 0,01 až 0,1 hmotn. %, pro hydrogensiřičitan sodný nebo hydrogendisiřičitan sodný je to

(.

0,001 až 5 hmotn. %, výhodněji 0,005 až 0,5 hmotn. % a nejvýhodněji 0,01 až 0,15 hmotn. %, pro thiomočovinu je to 0,0001 až 2 hmotn. %, výhodněji 0,0005 až 0,2 hmotn. % a nej výhodněji 0,001 až 0,01 hmotn. %, nejtypičtěji 0,005 hmotn. %, pro cystein je to 0,01 až 5 hmotn. %, výhodněji 0,05 až 2 hmotn. % a nej výhodněji 0,1 až 1 hmotn. %, nejtypičtěji 0,5 hmotn. %, pro monothioglycerol je to 0,01 až 5 hmotn. %, výhodněji 0,05 až 2 hmotn. % a nejvýhodněji 0,1 až 1,0 hmotn. %, nejtypičtěji 0,5 hmotn. %, pro NDGA je to 0,0005 až 2 hmotn. %, výhodněji 0,001 až 0,2 hmotn. % a nejvýhodněji 0,005 až 0,02 hmotn. %, nejtypičtěji 0,01 hmotn. %, pro glutathion je to 0,005 až 5 hmotn. %, výhodněji 0,01 až 0,5 hmotn. % a nej výhodněji 0,05 až 0,2 hmotn. %, nejtypičtěji 0,1 hmotn. %, pro EDTA je to 0,001 až 5 hmotn. %, ještě výhodněji je to 0,005 až 0,5 hmotn. % a nej výhodněji 0,01 až 0,2 hmotn. %, nejtypičtěji 0,05 až 0,975 hmotn. %, pro citrónovou kyselinu je to 0,001 až 5 hmotn. %, ještě výhodněji 0,005 až 3 hmotn. % a nejvýhodněji 0,01 až 0,2 hmotn. %, nejtypičtěji 0,3 až 2 hmotn. %.

Ve zvýhodněných provedeních vynálezu se látka ničící mikroby vybere z alkoholů s krátkým řetězcem, v to zahrnujíc ethylalkohol a isopropylalkohol, chlorbutanol, benzylalkohol, chlorbenzylalkohol, dichlorbenzylalkohol, hexachlorofen, fenolické látky jako je krezol, 4-chlor-m-krezol, p-chlor-m-xylenol, dichlorofen, hexachlorofen, povidon-jod, parabeny, zvláště alkylparabeny jako je methyl-, ethyl-, propyl- nebo butylparaben, benzylparaben, kyseliny jako je sorbová kyselina, benzoová kyselina a jejich soli, kvartérní amoniové sloučeniny jako jsou alkoniové soli, např. bromid, benzalkoniové soli jako je chlorid nebo bromid, cetrimoniové soli, např. bromid, fenoalkeciniové soli jako je fenododeciniumbromid, cetylpyridiniumchlorid a další soli, navíc sloučeniny rtuti jako je acetát fenylrtuti, borát nebo dusičnan, thiomersal, chlorhexidin nebo jeho glukonát «· nebo jakékoliv antibioticky aktivní sloučeniny biologického původu nebo jakákoliv jejich vhodná směs.

Ve zvláště zvýhodněných provedeních vynálezu je celková koncentrace alkoholů s krátkým řetězcem v případě ethylalkoholu, propylalkoholu, butylalkoholu nebo benzylalkoholu s výhodou do 10 hmotn. %, výhodněji do 5 hmotn. % a nej výhodněji v rozmezí 0,5 až 3 hmotn. % a celková koncentrace chlorbutanolu je s výhodou v rozmezí 0,3 až 0,6 hmotn. %, dále zvýhodněná celková koncentrace parabenů je v rozmezí 0,05 až 0,2 hmotn. % v případě methylparabenu a je v rozmezí 0,002 až 0,02 hmotn. % v případě propylparabenu, celková koncentrace sorbové kyseliny je s výhodou v rozmezí 0,05 až 0,2 hmotn. % a v případě benzoové kyseliny je s výhodou v rozmezí 0,1 až 0,5 hmotn. %, celková koncentrace fenolů, triclosanu je s výhodou v rozmezí 0,1 až 0,3 hmotn. % a celková koncentrace chlorhexidinu je s výhodou v rozmezí 0,01 až 0,05 hmotn. %.

Dále je zvýhodněné, jestliže se látka upravující konzistenci vybere z farmaceuticky přijatelných hydrofilních polymerů jako jsou částečně etherifíkované celulosové deriváty zahrnující karboxymethylcelulosu, hydroxyethylcelulosu, hydroxypropylcelulosu, hydroxypropylmethylcelulosu nebo methylcelulosu, zcela syntetické hydrofílní polymery zahrnující polyakryláty, polymethakryláty, poly(hydroxyethylmethakrylát), poly(hydroxypropylmethakrylát), poly(hydroxypropylmethylmethakrylát), polyakrylonitril, methallylsulfonát, polyethyleny, polyoxyethyleny, polyethylenglykoly, polyethylenglykollaktid, polyethylenglykoldiakrylát, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkoholy, poly(propylmethakrylamid), poly(propylenfumarát-co-ethylenglykol), poloxamery, polyaspartamid, hydrazinem zesíťovaná hyaluronová kyselina, silikon, přírodní gumy zahrnující algináty, karagenan, guárovou gumu, želatinu, tragant, (amidovaný) pektin, xanthan, chitosanový kolagen, agarosu, směsi a další deriváty nebo jejich ·· ·· ·« ·♦ · ♦ · 9 ♦ · ♦ · « · ·« • * 9 9 9 999 9 9 9

999 9 9 99 999 9 ·

9 9999 99 9 •999 99 99 99 99 999 kopolymery a/nebo další farmaceuticky nebo alespoň biologicky přijatelné polymery. Hmotnostní zlomky polymeru jsou konkrétně s výhodou v rozmezí 0,05 až 10 %, výhodněji v rozmezí 0,1 až 5 %, ještě výhodněji v rozmezí 0,25 až 3,5 % a nej výhodněji v rozmezí 0,5 až 2 %.

Bylo zjištěno, že viskozita je nej lepší, jestliže se látka upravující konzistenci přidá v množství, které zvýší viskozitu přípravku nad viskozitu nezahuštěného odpovídajícího přípravku, s výhodou do 1 N.m/s a ještě výhodněji do 0,2 N.m/s.

V daším aspektu vynálezu přípravek obsahující molekulární systémy schopné díky své adaptabilitě v pronikání vniknout do pórů bariéry, navzdory skutečnosti, že střední průměr uvedených pórů je menší než střední průměr pronikající látky, za předpokladu, že pronikající látky mohou transportovat účinné složky nebo jinak umožňovat průchod aktivních složek póry poté, co pronikající látky vnikly do pórů, přičemž aktivní složky asociované s uvedenými pronikajícími látkami jsou glukokortikoidy nebo mineralokortikoidy (kortikosteroidy) a tento přípravek je charakterizován tím, že relativní obsah kortikosteroidů je vyšší než 0,1 hmotn. % ve vztahu k celkové hmotnosti sušiny přípravku. Poté je zvýhodněné, když se k přípravku přidá alespoň jedna látka upravující viskozitu a/nebo alespoň jeden antioxidant a/nebo alespoň jedna látka ničící mikroorganismy, jak je zde popsáno.

Tento kortikosteroid se s výhodou vybere z alclometasondipropionátu, amcinonidu, beklomethasondipropionátu, betamethasonu, betamethason-17-valerátu, betamethason-17,21 -divalerátu, betamethason-21 -acetátu, betamethason-21 -butyrátu, betamethason-21 -propionátu, betamethason-21 -valerátu, betamethasonbenzoátu, betamethasondipropionátu, betamethasonvalerátu, budesonidu, klobetasolpropionátu, klobetasonbutyrátu, kortexolonu, kortikosteronu, kortisonu, kortison-17-acetátu, 21ί.

-deoxybetamethasonu, 21 -deoxybetamethason-17-propionátu, deoxykortikosteronu, desonidu, desoxymethasonu, dexamethasonu, diflorasondiacetátu, diflukortolonvalerátu, fluclorolonacetonidu, flumethasonpivalátu, fluocinolonacetonidu, fluocinonidu, butylfluocortinu, fluocortolonu, 9-a-fluorkortisonu, 9-ot-fluorhydrokortisonu, 9-oc-fluorprednisolonu, fluprednidenacetátu, flurandrenolonu, halcinonidu, hydrokortisonu, hydrokortison-17-acetátu, hydrokortison-17-butyrátu, hydrokortison-17-propionátu, hydrokortison-17-valerátu, hydrokortison-21 -acetátu, hydrokortison-21 -butyrátu, hydrokortison-21 -propionátu, hydrokortison-21 -valerátu, 17-cc-hydroxyprogesteronu, methylprednisolonacetátu, mometasonfuroátu, prednisolonu, prednisonu, prednison-17-acetátu, prednison-17-valerátu, progesteronu, triamcinolonu, triamcinolonacetonidu.

V konkrétním provedení vynálezu se pronikající látky suspendují nebo rozptýlí v polární kapalině ve formě tekutých kapiček obklopených pokrytím podobným membráně skládajícím se z jedné nebo několika vrstev, přičemž uvedené pokrytí sestává z alespoň dvou druhů nebo forem amfifilních látek, které mají tendenci agregovat, za předpokladu, že se uvedené alespoň dvě látky liší alespoň desetkrát v rozpustnosti v uvedené kapalině nebo že uvedené látky, pokud jsou ve formě homoagregátů pro rozpustnější látku nebo heteroagregátů pro jakoukoliv kombinaci obou uvedených látek, mají zvýhodněný střední průměr menší než průměr homoagregátů obsahujících pouze méně rozpustnou látku nebo za předpokladu, že přítomnost rozpustnější látky snižuje střední elastickou energii membránovitého pokrytí v blízkosti zdroje tepelné energie.

Také je zvýhodněné, že rozpustnější látka má tendenci rozpouštět kapičku a obsah této látky je do 99 molekulových procent ze solubilizační koncentrace nebo jinak odpovídá do 99 molekulových procent z nasycené koncentrace v nesolubilizované kapičce, která je právě vyšší. Výhodou může být, jestliže obsah rozpustnější látky je pod 50 %, zvláště pod 40 % a nej výhodněji pod 30 % z příslušné rozpuštěné koncentrace uvedené látky. Často je také výhodné, když obsah rozpustnější látky je pod 80 %, s výhodou pod 65 % a nejvýhodněji pod 50 % z nasycené koncentrace uvedené látky v kapičce.

V mnoha vysoce zvýhodněných provedeních vynálezu je méně rozpustnou látkou mezi agreguj ícími látkami lipid nebo lipidům podobný materiál, zvláště polární lipid, zatímco látka, která je rozpustnější v suspendující kapalině a která zvyšuje adaptabilitu kapičky, patří ke skupině povrchově aktivních látek anebo má vlastnosti podobné povrchově aktivním látkám. Konkrétní provedení vynálezu se připraví z lipidu nebo lipidu podobného materiálu (kterým může být lipid nebo jakákoliv z jeho modifikací), přičemž uvedený lipid s výhodou patří do skupiny čistých fosfolipidů odpovídajících obecnému vzorci I, 'CIFO-R!

r₂-o-²ch

I θ (I) ³ch₂-o—p—o-r₃

OH kde skupina R₍ a R₂ je alifatický řetězec, typicky Ci₀ až C₂o acylový nebo alkylový nebo částečně nenasycený zbytek mastné kyseliny, zvláště oleoylový, palmitoleoylový, elaidoylový, linoleylový, linolenylový, linolenoylový, arachidoylový, vakcenylový, lauroylový, myristoylový, palmitoylový nebo stearoylový řetězec a kde skupina R₃ je vodík, 2-trimethylamino-1 -ethylová, 2-amino-1-ethylová, Ci až C4 alkylová skupina, Ci až C₅ alkylová skupina substituovaná karboxyskupinou, C₂ až C₅ alkylová skupina substituovaná hydroxyskupinou, C₂ až C₅ alkylová skupina substituovaná karboxyskupinou a hydroxyskupinou nebo C₂ až C₅ alkylová skupina substituovaná karboxyskupinou a aminoskupinou, inositol, sfíngosin, nebo soli uvedených látek, přičemž uvedený lipid zahrnuje také glyceridy, isoprenoidní lipidy, steroidy, steriny nebo steroly, lipidy obsahující síru nebo cukr nebo jakékoliv další lipidy tvořící dvě vrstvy, zvláště zpola protonizované tekuté mastné kyseliny. S výhodou se uvedené lipidy vyberou ze skupiny sestávající z fosfatidylcholinů, fosfatidylethanolaminů, fosfatidylglycerolů, fosfatidylinositolů, fosfatidových kyselin, fosfatidylserinů, sfingomyelinů a dalších sfmgofosfolipidů, glykosfingolipidů (v to zahrnujíc cerebrosidy, ceramidpolyhexosidy, sulfatidy, sfmgoplasmalogeny), gangliosidů a dalších glykolipidů nebo syntetických lipidů, obzvláště s odpovídajícími sfingosinovými deriváty nebo jakékoliv další glykolipidy, kde dva podobné nebo různé řetězce mohou být estericky napojené skupiny k základnímu řetězci (jako v diacylové a dialkenoylové sloučenině) nebo mohou být připojené k základnímu řetězci etherickými vazbami, jako u dialkyllipidů.

Je zvýhodněné, když povrchově aktivní látka nebo materiál podobný povrchově aktivní látce je neiontová, zwitteriontová, aniontová nebo kationtová povrchově aktivní látka, zvláště mastná kyselina nebo mastný alkohol, alkyl-tri/di/methyl-amoniová sůl, alkylsulfátová sůl, jednovazná sůl cholátu, deoxycholát, glykocholát, glykodeoxycholát, taurodeoxycholát, taurocholát atd., acyl- nebo alkanoyl-dimethylaminoxid, zvláště dodecyldimethylaminoxid, alkyl- nebo alkanoyl-N-methylglukamid, N-alkyl-N,N-dimethylglycin, 3-(acyldimethylamonio)alkansulfonát, N-acylsulfobetain, polyethylenglykoloktylfenylether, zvláště nonaethylenglykoloktylfenylether, polyethylenacylether, zvláště nonaethylendodecylether, polyethylenglykolisoacylether, zvláště oktaethylenglykolisotridecylether, polyethylenacylether, zvláště oktaethylendodecylether, polyethylenglykolsorbitanacylester jako je polyethylenglykol-20-monolaurát ·» ♦ · ··«« ·« f • · · f t · ··*·· • · · · · ·« ·· · «

IM « · «· 4 « · ·« ··»·*··* • •♦4 «4 «· *« <···*· (Tween 20) nebo polyethylenglykol-20-sorbitanmonooleát (Tween 80), polyhydroxyethylenacylether, zvláště polyhydroxyethylen-lauryl, -myristoyl, -cetylstearyl nebo -oleoylether jako v polyhydroxyethylen-4 nebo 6 nebo 8 nebo 10 nebo 12 atd.-lauryletheru (jako v Brijově sérii) nebo odpovídajícím esteru, např. typ polyhydroxyethylen-8-stearátu (Myrj 45), -laurátu nebo -oleátu nebo v polyethoxylovaném ricínovém oleji 40, sorbitanmonoalkylát (např. v přípravku Arlacel nebo Spán), zvláště sorbitanmonolaurát, acyl- nebo alkanoyl•N-methylglukamid, zvláště dekanoyl- nebo dodekanoyl-N-methylglukamid, alkylsulfát (sůl), např. lauryl- nebo oleoylsulfát, deoxycholát sodný, glykodeoxycholát sodný, oleát sodný, taurát sodný, sůl mastné kyseliny jako je elaidát sodný, linoleát sodný, laurát sodný, lysofosfolipid jako je n-oktadecylen(=oleoyl)glycerofosfatidová kyselina, -fosforylglycerol nebo -fosforylserin, η-acyl-, např. lauryl- nebo oleoylglycerofosfatidová kyselina, -fosforylglycerol nebo -fosforylserin, n-tetradecylglycerofosfatidová kyselina, -fosforylglycerol nebo -fosforylserin, odpovídající palmitoleoyl-, elaidoyl-, vakcenyllysofosfolipid nebo odpovídající fosfolipid s krátkým řetězcem anebo povrchově aktivní polypeptid.

Rychlost pronikání nosiče účinné složky je často maximalizována, jestliže se střední průměr pronikající látky vybere mezi 30 až 500 nm, s výhodou mezi 40 až 250 nm, ještě výhodněji mezi 50 až 200 nm a nejvýhodněji mezi 60 až 150 nm.

Rychlost pronikání nosičů aktivní složky do pórů je často optimalizována jako relativní poměr mezi velikostí pronikající látky a velikostí póru, je-li střední průměr pronikající látky 2 až 25krát větší než střední průměr pórů bariéry, s výhodou 2,25 až 15krát větší, ještě výhodněji 2,5 až 8krát větší a nej výhodněji 3 až 6krát větší než uvedený střední průměr pórů.

·· ·· ·· ·· ·· · • · · · · 4 · ···· • · · · · ··· · · · • ·*· ·· ·· · · » · · • · · · · · ··· ···· ·· ·· *· ·· ···

Konkrétní zvýhodněná provedení vynálezu jsou charakterizována skutečností, že hmotnost sušiny všech kapiček nosiče v přípravku pro použití na lidskou nebo živočišnou kůži je 0,01 až 40 hmotn. % z celkové hmotnosti přípravku, zvláště 0,1 až 30 hmotn. %, zvláště výhodně 0,5 až 20 hmotn. % a nejvýhodněji 1 až 10 hmotn. %.

Jestliže se má přípravek aplikovat na lidskou nebo živočišnou sliznici, hmotnost sušiny všech kapiček nosiče v přípravku se výhodně vybere z rozmezí 0,0001 až 30 hmotn. % celkové hmotnosti přípravku.

Pro přípravu přípravku je zvýhodněné, jestliže je pH suspenze nosiče 4 až 10, s výhodou 5 až 9 a ještě častěji do 8,5, jak je požadováno, aby stabilita přípravku byla maximální v závislosti na pH suspenze nosiče.

Způsob přípravy přípravku pro neinvazivní použití in vivo podle vynálezu zahrnuje použití alespoň jedné amfifilní látky, alespoň jedné polární tekutiny, alespoň jedné povrchově aktivní látky nebo surfaktantu, alespoň jednoho kortikosteroidu v množství více než 0,1 hmotn. % z celkové hmotnosti sušiny přípravku a popřípadě dalších obvyklých složek, které společně tvoří uvedený přípravek.

Také je zvýhodněné, jestliže alespoň jedna povrchově aktivní látka nebo surfaktant, alespoň jedna amfifilní látka, alespoň jedna hydrofilní tekutina a aktivní složka jsou rozpuštěny, aby vytvořily roztok a je-li to požadováno, smíchají se odděleně a výsledné (dílčí) směsi nebo roztoky se poté zkombinují, aby následně daly vznik pronikajícím činidlům, které se spojí s a/nebo pojmou účinnou složku, s výhodou za pomoci mechanické energie jako je třepání, míchání, vibrování, homogenizování, ultrazvukování, mixování, mražení a rozmrazování nebo filtrování pomocí vhodného hnacího tlaku.

Je výhodné, jestliže uvedené amfifilní látky jsou použity buď jako takové nebo rozpuštěné ve fyziologicky slučitelné polární tekutině, kterou můžp hvt • · • · voda nebo kapalina mísitelná s vodou nebojsou v solvatačním činidle, a to společně s polárním roztokem.

Dále je zvýhodněné, když se uvedené amfifilní látky rozpustí ve vysoce těkavých alkoholech, zvláště ethanolu nebo v jiných farmaceuticky přijatelných organických rozpouštědlech, které se poté před vytvořením konečného prostředku odstraní, zvláště odpařením.

Také může být výhodné, jestliže uvedený polární roztok obsahuje alespoň jednu povrchově aktivní látku nebo surfaktant.

Pro výrobu přípravku podle vynálezu je dále zvýhodněné, že vznik uvedených pronikajících činidel je indukován přidáním požadovaných látek do tekuté fáze, odpařením z opačné fáze, injektováním nebo dialýzou, je-li to nutné, pak pod vlivem mechanického působení jako je třepání, míchání, zvláště míchání za vysoké rychlosti, vibrování, homogenizování, ultrazvukování, mixování, mražení a rozmrazování nebo filtrací pomocí vhodného, zvláště nízkého (1 MPa) nebo středního (do 10 MPa) hnacího tlaku.

Také je výhodné, jestliže tvorba uvedených pronikajících látek je indukována filtrací, kdy filtrační materiál má velikosti pórů 0,01 až 0,8 pm, s , výhodou 0,02 až 0,3 pm a nej výhodněji 0,05 až 0,15 pm, kde může být použito několika filtrů zapojených za sebou nebo paralelně.

Navíc je zvýhodněné, jestliže se uvedené aktivní složky a pronikající látky vyrobí tak, aby byla asociována, a to alespoň částečně po vzniku uvedených pronikajících látek, např. po injektování roztoku léčiva do » farmaceuticky přijatelné tekutiny jako je ethanol, 1 - a 2-propanol, benzylalkohol, propylenglykol, polyethylenglykol (molekulová hmotnost 200 až 400 Da) nebo glycerol do suspendujícího prostředí, přičemž uvedené pronikající látky se vytvoří předem pomocí odpovídající nebo nějaké jiné vhodné výrobní metody nebo současně s injektováním léčiva, je-li to požadováno pomocí pomocného roztoku léčiva a alespoň několika složek pronikající látky.

Výhodné může být, jestliže pronikající látky, s nimiž jsou asociovány molekuly účinné složky a/nebo do nichž jsou molekuly účinné složky zabudovány, se připraví těsně před použitím přípravku, je-li to vhodné, pak z vhodného koncentrátu nebo lyofilizátu.

Je zvýhodněné, jestliže obsah kortikosteroidů je 0,1 až 20 hmotn. %, výhodněji 0,25 až 10 hmotn. % a ještě výhodněji 0,5 až 5 hmotn. % ve vztahu k celkové hmotnosti sušiny pronikající látky.

Také je zvýhodněné, jestliže uvedeným kortikosteroidem je triamcinolon nebo jeden z jeho derivátů jako je acetonid, jehož relativní obsah je menší než 2 hmotn. % ve vztahu k celkové hmotnosti sušiny nosičů s léčivem, ještě výhodněji menší než 1 hmotn. % a nejtypičtěji je menší než 0,5 hmotn. %.

Také je zvýhodněné, jestliže kortikosteroidem je hydrokortison nebo jeden z jeho derivátů, jehož relativní obsah je menší než 20 hmotn. % ve vztahu k celkové hmotnosti sušiny nosičů s léčivem, ještě výhodněji je menší než 12,5 hmotn. % a nej typičtěji je menší než 5 hmotn. %.

Dále je zvýhodněné, jestliže uvedeným kortikosteroidem je dexamethason nebo jeden z jeho derivátů, jehož relativní obsah je menší než 15 hmotn. % ve vztahu k celkové hmotnosti sušiny nosičů s léčivem, ještě výhodněji je menší než 10 hmotn. % a nej typičtěji je menší než 5 hmotn. %.

Stejně je zvýhodněné, jestliže uvedeným kortikosteroidem je klobetasol nebo jeden z jeho derivátů jako je propionát, jehož relativní obsah je menší než hmotn. % ve vztahu k celkové hmotnosti sušiny nosičů s léčivem, ještě výhodněji je menší než 10 hmotn. % a nejtypičtěji je menší než 5 hmotn. %.

Zvýhodněným znakem vynálezu je, že obsah uvedeného kortikosteroidů je pod saturačním maximem definovaným jako bod, při kterém kortikosteroid začíná krystalizovat v nosiči nebo mimo nosič, přičemž toto maximum závisí • · • · • · · · · ♦ · · · · · · • ······· ······ ·· ·· e · · na interakcích mezi amfifilními molekulami tvořícími nosič a molekulami účinné složky a které se často vyjadřuje jako rozdíl v partičním koeficientu membrána/voda nebo olej/voda pro hlavni složku nosiče a uvedený kortikosteroid nebo se také vztahuje k nesouladu ve velikosti molekul nosiče a kortikosteroidu, přičemž léčiva s menší kompatibilitou mají typicky nižší saturační hodnoty.

Výhodné může být, jestliže se kvůli urychlení účinku léčiva přidá urychlovač pronikání do pórů, který se s výhodou vybere z 1-acylazacykloheptan-2-onů (azonů), 1-acylglukosidů, 1-acylpolyoxyethylenů, 1acyl-sacharidů, 2-n-acylcyklohexanonů, 2-n-acyl-l,3-dioxolanů (SEPA), 1,2,3-triacylglycerolů, 1-alkanolů, 1-alkanových kyselin, 1-alkylacetátů, 1-alkylaminů, 1-alkyl-n-alkylpolyoxyethylenů, 1-alkylalkylátů, n-alkyl-p-D-thioglukosidů, 1-alkylglyceridů, 1-alkylpropylenglykolů, 1-alkylpolyoxyethylenů, (l-alkyl)-2-pyrrolidonů, alkylacetoacetátů, alkylenglykolů, alkylmethylsulfoxidů (alkyl-DMSO), alkylpropionátů, alkylsulfátů, diacyljantaranů, diacyl-N,N-dimethylaminoacetátů (DDAA), diacyl-N,N-dimethylaminoisopropionátů (DDAIP), fenylalkylaminů.

Tento přídavek činidel podporujících pronikání do pórů není srovnatelný s přídavkem činidel podporujících pronikání do pórů, které působí v klasických galenických prostředcích jako jsou masti a pleťové vody, stejně jako v oboru se činidla podporující pronikání do pórů přidávají výhradně za účelem fluidizace kůže. V předloženém případě se činidla podporující pronikání do pórů přidávají pro urychlení účinku léčiva, které spočívá v urychlejí rozdělení mezi nosič účinné složky a okolí. Tento obsah činidla podporujícího pronikání do pórů není určen pro fluidizaci kůže, aby se zvýšila rychlost pronikání nosičů aktivní složky do pórů, a proto je inherentně odlišný od předchozích děl v oboru.

• · • · • ····· · · ··· · • ······· ······ · · · β · · ·

Také je zvýhodněné, jestliže rozsah celkové koncentrace složky podporující pronikání do pórů je do 5 % pro 1-kaprylpropylenglykol, 6 až 10 % pro l-[2-(decylthio)ethyl]azacyklopentan-2-on (= HPE-101), menší než 10 % pro 1-dodekanol, menší než 10 % pro l-dodecylazacykloheptan-2-on (azon), v okolí 10 % pro 2-n-nonyl-l,3-dioxolan (SEPA), menší než 10 % pro 2-n-oktylcyklohexanon, do a s výhodou asi 20 % pro DMSO, do a s výhodou 5 až 40 % pro ethanol, v rozmezí 10 % nebo více pro ethylenglykol, do 30 % pro ethylacetát, 5 až 50 % pro glycerol, do 75 % pro isopropanol, 1 až 20 % pro isopropylmyristát, mezi 1 a výhodně 20 % pro olejovou kyselinu a oleylalkohol, v řádu kolem 1 % pro oleylpolyoxyethylenether, alespoň 10 % pro propylenglykol.

Námitka týkající se těchto rozsahů je, že relativní a absolutní účinnost různých látek podporujících pronikání do kůže se liší, což činí absolutní porovnávání obtížným. V principu je to vnitřní kožní koncentrace látky podporující pronikání do pórů, která určuje úspěch podpory průniku. Avšak jmenovitě je to právě povrchová kožní koncentrace látky usnadňující pronikání do pórů, která je typicky uvažována a citována v literatuře. Tyto dvě hodnoty se často liší ve velikosti o několik řádů, jsou citlivé k asociaci léčivo-látka podporující pronikání do pórů a také se mohou lišit s aplikačními podmínkami. Příliš malá zásoba na povrchu, například v případě rychlé difúze látky podporující pronikání do pórů kůže nebo odpařování, vede k vyčerpávání látky. To také mění konečné vlastnosti systému.

Zvýhodněným znakem vynálezu je, že uvedený kortikosteroid se přidá v množství, které umožní, aby se přípravek aplikoval podle dávky na plochu, která se vyjadřuje celkovou hmotností sušiny látky pronikající do pórů použité na jednotku plochy, a to 0,1 až 15 mg.cm' , výhodněji 0,5 až 10 mg.cm , zvláště výhodně 0,75 až 5 mg.cm' a nej výhodněji 1 až 2,5 mg.cm jestliže je požadováno, aby uvedený kortikosteroid vykazoval terapeutický účinek do • · · • · • · · · · · · · 9 · · 9 · • ········ ···· ·· 99 ·· ·· ··· hloubky pod pokožkou, např. svalu nebo kloubech, tkáni nebo jinde ve vzdálených tkáních, v to zahrnujíc celé tělo.

Dalším zvýhodněným znakem vynálezu je, že uvedený kortikosteroid se přidá v množství, které umožňuje, aby se přípravek aplikoval v dávce na plochu, která se vyjadřuje celkovou hmotností sušiny látky pronikající do pórů použité na jednotku plochy, a to 1 až 250 pg.cm', výhodněji 2,5 až 100 pg.cm’ , ještě výhodněji 5 až 50 pg.cm' a nej výhodněji 7,5 až 20 pg.cm' Jestliže je požadováno, aby kortikosteroid vykazoval hlavně lokální, to znamená povrchový, spíše než vnitřní terapeutický účinek.

Je zvýhodněné, jestliže konzistence a je-li to nezbytné i další charakteristiky přípravku se vhodně vyberou tak, aby umožnily rozprašování, natírání, rolování nebo roztírání přípravku houbou na aplikační plochu, zvláště pomocí rozprašovacího zařízení, roztíráním ze zásobníku, roztíráním kuličkou nebo houbou, jak je to vhodné.

Dalším zvýhodněným znakem vynálezu je, že pro neinvazivní aplikaci kortikosteroidů prostřednictvím uvedených látek pronikajících do pórů podle vynálezu, se dávka na plochu, vyjádřená celkovou hmotností sušiny látky pronikající do pórů, která se aplikuje na jednotku plochy, se vybere tak, aby

2 byla 0,1 až 15 mg.cm’ , s výhodou 0,5 až 10 mg.cm’ , zvláště výhodně 0,75 až 5 mg.cm’ a nejvýhodněji 1 až 2,5 mg.cm’ Jestliže je požadováno, aby kortikosteroid vykazoval podstatný terapeutický účinek hluboko pod pokožkou, např. ve svalu nebo kloubech, tkáni nebo jinde ve vzdálených tkáních, v to zahrnujíc celé tělo.

Jinak je zvýhodněné Jestliže pro neinvazivní použití kortikosteroidů prostřednictvím látek pronikajících do pórů podle vynálezu, se dávka na plochu, vyjádřená celkovou hmotností sušiny látky pronikající do pórů, která se aplikuje na jednotku plochy, se vybere tak, aby byla 1 až 250 pg.cm’², s

2 výhodou 2,5 až 100 pg.cm’ , výhodněji 5 až 50 pg.cm’ a nejvýhodněji 7,5 až • · • · to · • · • ·

pg.cm' , aby se dosáhlo především lokálního, to jest povrchového, spíše než vnitřního účinku léčiva.

Výhodné může být, když neinvazivní použití kortikosteroidů asociovaných s nebo zapouzdřených v látkách pronikajících do pórů podle vynálezu se provede rozprašováním, natíráním, rolováním nebo roztíráním houbou na aplikační plochu, zvláště pomocí rozprašovacího zařízení, roztíráním ze zásobníku, roztírání kuličkou nebo houbou, jak je to vhodné.

Zvýhodněné je použití přípravku podle vynálezu pro léčbu zánětlivého onemocnění, dermatózy, poruchy ledvin nebo jater, nedostatečné činnosti nadledvinek, problémem s dýcháním, Behcetovým syndromem, kousnutími a žihadly, krevních poruchách jako je shlukování krve, hemolytická anémie, hypereosinofilie, hypoplastická anémie, makroglobulinémie, tečkovité krvácení do kůže, navíc pro zvládání kostních poruch, otoku mozku, Koganova syndromu, vrozené hyperplazie nadledvinek, poruch pojivových tkání jako je lišej, lupus erythrematosus, revmatická polymyalgie, polymyozitida a dermatomyozitida , epilepsie, oční poruchy jako jsou zákaly, Gravesova oftalmopathie, hemangiom, herpesové infekce, neuropatie, sítnicová vaskulitida, skleritida, pro některé žaludeční a střevní poruchy jako je zánětlivé onemocnění střev, nauzea a poškození jícnu, pro hyperkalcémii, infekce např. oka (jako infekční mononukleóza), Kawasakiho nemoc, chorobná slabost svalu, různé syndromy bolesti jako je postherpetická neuralgie, pro polyneuropatie, pankreatitidu, v poruchách dýchání jako je astma, pro zvládání revmatického onemocnění a osteoartritidy, rinitidu, sarkoidózu, onemocnění kůže jako je vypadávání vlasů, ekzém, mnohotvárný erytém, lišej, pemfigus a pemfigoid, psoriáza, gangrénová pyodermie, kopřivky, v případě poruch štítné žlázy a cévních poruch.

Následující příklady a výsledky studií in vitro a in vivo ukázané v následujících schématech by měly ilustrovat oblast vynálezu bez toho, aby nastavily nebo vyznačily jeho omezení.

Příklady provedení vynálezu

Příklady 1 až 4

Složení

73,2 mg, 64,5 mg, 54,8 mg, 37,7 mg	sójový fosfatidylcholin (SPC)
26,8 mg, 35,5 mg, 45,2 mg, 62,3 mg	polysorbát (Tween 80)
1 mg/g	triamcinolonacetonid
899 mg	fosfátový pufr (10 mM, pH 6,5)

Příprava

Různá množství SPC a triamcinolonacetonidu (podle rozpisu) se rozpustí v 50 ml chloroformu a 50 ml methanolu. Rozpouštědlo, které se udržuje teplé (asi 40 °C), se odpaří pod proudem dusíku a odparek se za sníženého tlaku vysuší při laboratorní teplotě. K filmu lipidu se přidá Tween 80 v rozepsaném množství a fosfátový pufr a na výslednou surovou suspenzi se působí ultrazvukem, aby se vyrobily menší směsné lipidové váčky. Výsledná suspenze by měla opalizovat a být světle žlutá, což vyžaduje několik minut působení ultrazvuku. Suspenze je stálá alespoň 1 den. Testový vzorek se použije během 24 hodin po jeho přípravě.

Biologické a/nebo charakterizační pokusy byly provedeny s touto a všemi následujícími suspenzemi podle popisu v následujícím textu níže.

Příklad 5 • φ τι

Složení

37,74 mg	sójový fosfatidylcholin (SPC)
62,26 mg	Tween 80
0,4 mg	triamcinolonacetonid
26,25 mg	benzylalkohol
4,47 mg	50 mM fosfátový pufr, pH 6,5
0,3 mg	probukol
0,3 mg	desferal

Příprava

SPC, probukol a triamcinolonacetonid se rozpustí ve směsi chloroform/methanol. Suchá lipidová směs se připraví, jak je popsáno pro příklad 1. K suchému lipidu se přidají Desferal, Tween 80 a 894,23 mg pufru. Výsledná suspenze se míchá přes noc. Po přidání 26,25 mg benzylalkoholu v 3,58 g pufru k suspenzi, je-li to tak zvoleno, se směs protlačí 200nm póly karbonátovou membránou a poté 50nm membránou pomocí dostatečně vysokého tlaku, aby se získala vhodná průtoková rychlost. Výsledný průměr částic je menší než 150 nm.

Příklad 6

Složení

37,74 mg	SPC
62,26 mg	Tween 80
35 mg	ethanol
0,4 mg	triamcinolonacetonid

• 4 4 4 · 4· • 4 · · · » ·· • 4 · 4 4 4 · · ♦··· » 4·····* ·»·»*· ·· ·· ·♦ ·

26,25 mg	benzylalkohol
4,47 g	fosfátový pufr (50 mM, pH 6,5)
0,3 mg	probukol
0,3 mg	desferal

Příprava

SPC, probukol a triamcinolonacetonid se rozpustí v ethanolu. Přidají se desferal, Tween 80, 5,25 mg benzylalkoholu a 894,23 mg pufru. Výsledná suspenze se míchá přes noc. Následujícího dne se k suspenzi 21 mg benzylalkoholu v 3,58 g pufru. Suspenze se protlačí přes polykarbonátovou membránu s 200nm póry a poté přes membránu s 50nm póry. To má za následek poloměr částice 60 nm.

Příklady 7 až 14

Složení

88,1 g, 87,4 g, 86,6 g, 85,75 g	sójový fosfatidylcholin (SPC)
11,9 g, 12,6 g, 13,4 g, 14,25 g	cholát sodný (NaChol)
80 g	ethanol
0,5 g	triamcinolonacetonid
do 1000 g	fosfátový pufr (pH 7,1)

Příprava

SPC a triamcinolonacetonid se rozpustí v ethanolu, ke kterému se také přidá NaChol (který se rozpouští pouze částečně). Po přidání pufru se výsledná kalná, bělavá suspenze míchá přes noc. Aby se získaly váčky o výsledné velikosti, suspenze se buď protlačí 200nm membránou a poté pod tlakem 100 nm membránou nebo se na ně působí ve vysokotlakovém homogenizátoru (při • · • 9 9 · • 9 9999 99 9 • · * · · 99 ♦· 9*9 nízkých rozsazích tlaku, např. 1,379 MPa), aby se získala výsledná opalizující suspenze.

Z přípravy provedené, jak je popsáno výše, se vyrobily dva alternativní přípravky zředěním suspenze pufrem (obsahujícím 0,5 objem. % benzylalkoholu) na konečnou celkovou koncentraci lipidu na 5 hmotn. % a 2 hmotn. % v uvedeném pořadí.

Příklady 15 až 49

Složení

377,4 mg	sójový fosfatidylcholin (SPC)
622,6 mg	Tween 80
50 mg	benzylalkohol
9000 mg	50 mM fosfátový pufr, pH 6,5
a) 12,5 mg, 25 mg, 50 mg	betamethason
b) 12,5 mg, 25 mg, 50 mg	betamethasondipropionát
c) 12,5 mg, 25 mg, 50 mg	betamethason-17-valerát
d) 12,5 mg, 25 mg, 50 mg	klobetasol-17-propionát
e) 12,5 mg, 25 mg, 50 mg	dexamethason nebo
f) 25 mg, 50 mg, 75 mg	hydrokortison
g) 12,5 mg, 25 mg, 50 mg	prednikarbát
h) 0,75 mg, 12,5 mg, 25 mg	triamcinolon

Příprava

SPC a vybraný kortikoid se rozpustí v ethanolu. Po přidání pufru, který také obsahuje Tween 80 a benzylalkohol, se výsledná velmi kalná suspenze důkladně míchá alespoň 24 hodin a výhodněji několik dnů. Suspenze se poté protlačí 200nm membránou, je-li to požadováno, pak několikrát. Výsledná i

suspenze váčků, které jsou ještě relativně velké, má s časem tendenci sedimentovat, avšak může se snadno znovu zhomogenizovat vířením nebo jiným jemným míchacím způsobem. Aby se získaly váčky o menší konečné velikosti, a tím stabilnější suspenze, je vhodné závěrečné protlačení lOOnm membránou. (Váčky s nejvyšší uvedenou koncentrací léčiva mohou obsahovat nějaké léčivo v suspenzi, snad ve formě váčku pokrytého krystaly léčiva.)

Příklad 50

Složení

347 mg	sójový fosfatidylcholin (SPC)
623 mg	Tween 80
30 mg	dodecylsulfát sodný (SDS)
50 mg	benzylalkohol
9000 mg	50 mM fosfátový pufr, pH 6,5
25 mg	klobetasol-17-propionát

Příprava

Suspenze kortikosteroidu se připravila podle popisu v předchozích příkladech, kromě toho, že SDS se přidal rozpuštěný v pufru, aby působil jako promotor distribuce léčiva v cílovém orgánu.

Přípravek obsahující SDS působí ve zkoušce bělení lidské kůže značně rychleji, než přípravek bez SDS.

• 9

Příklady 51 až 52

Složení

87,4 g sójový fosfatidylcholin (SPC)

12,6 g cholát sodný (NaChol) fosfátový pufr (pH = 7,1)

Přenašeče se vpodstatě připraví, jak bylo popsáno v příkladech 7 až 14, s výjimkou toho, že se nepoužije ethanol a že viskozita finální suspenze se vybere tak, aby byla 5 mPa.s až 350 mPa.s. Střední velikost (hlavně unilamelámích) váčků v této suspenzi je 140 nm. To převyšuje velikost pórů testové bariéry alespoň 6krát.

Následující tabulka jasně demonstruje, že zvýšení viskozity suspenze snižuje pravděpodobnost nebo rozsah fragmentace vysoce deformabilních váčků během průchodu permeabilní bariérou. Údaji je také implicitně dáno, že finální velikosti váčků zůstávají 3 až 4krát větší, než průměr pórů takové bariéry. Ve skutečnosti je podtržená změna ve velikosti váčku ve viskóznějších testových suspenzích po průchodu pórem pod vlivem mírného rozdílu tlaků 0,4 MPa na různých stranách póru blízká tomu, že je nevýznamná.

SPC/NaChol (3,75/1) přenašeče	Počáteční velikost (nm)	Velikost po průchodu bariérou
Viskozita (mPa.s)	Hnací tlak : počáteční velikost	0,4 MPa	0,6 MPa	0,8 MPa	1 MPa
5	150	97	68	62	61
	relativní fragmentace	0,65	0,45	0,41	0,41
350	134	120	101	88	78
	relativní fragmentace	0,89	0,75	0,66	0,58

• ΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦΦ φ* φ φ φφφφ φ φ φ φφφφφ φφ ΦΦΦ φ φ φφφφφφφ φφφφ φφ φφ φφ φφ φ

Příklady 53 až 56

Složení

347 mg	sójový fosfatidylcholin (SPC)
623 mg	polysorbát
50 mg	benzylalkohol
9000 mg	50 mM citrátový pufr, pH 6,5
0 mg, 1 mg	BHT
0 mg, 4,5 mg	triamcinolonacetonid

Příprava

Suspenze kortikosteroidu byla připravena, jak je popsáno v příkladech 1 až 4, kromě toho, že v některých suspenzích je obsaženo BHT a fosfátový pufr je nahrazen citrátovým pufrem, aby byla ovlivněna oxidace systému. Srovnávací přípravky a přípravky vynálezu jsou v následující diskusi odkazovány v uvedeném pořadí jako TAC I a TAC II.

Měření

Testový přípravek s a bez zmíněných antioxidačních složek se aplikuje na lidskou kůži dvakrát denně, sedm dní v týdnu, po 4 týdny. Prázdné přenašeče odpovídajícího složení slouží jako srovnávací slepé kontrolní vzorky. Změny v morfologii a v tloušťce kůže, na kterou se působilo, se kontinuálně monitorují vizuálním prohlížením odborníka dermatologa a použitím ultrazvuku (aby se určila přímo tloušťka kůže).

Výsledky pokusů s práznými přenašeči s nebo bez antioxidantů ukázaly, že přenašeče s antioxidanty byly kůží lépe tolerovány.

Výsledky testů s přenašeči obsahujícími triamcinolonacetonid jsou graficky ilustrovány v následujícím obrázku (Obrázek 9). Tyto výsledky jasně demonstrují výhodu antioxidantů pro biologický účinek testovaných přípravků.

/

• 4-4---
• 4	♦	•	• 4	4	•	4	• 4
•	4	•	• 4	• 44	4	•	4
•		• 44	4 4 4	• 4	4 4	•	•
•		4	4 4	4 ·	•	•	4
• 44»		• «	• 4	··		• 4	444

Střední hodnota atrofíe, která je z definice při absenci vedlejších účinků rovna 0 (nule), je vysoká pro špatně tolerovaná léčiva. Jak vyplývá z obrázku 9, střední hodnota atrofíe je s málo výjimkami nižší pro TAC II (který obsahoval antioxidant) ve srovnání s přípravkem TAC I bez antioxidantů.

Dále jsou zde popsány některé preklinické zkušenosti s přípravky podobnými pleťovým vodám, založenými na vysoce adaptabilních nosičích účinné složky a pružných lipidových váčcích (Transfersomes™, srovnej s výše citovanými odkazy) několika kortikosteroidů in vitro a in vivo. Bylo ukázáno, t

			- ---.....
• · · ·	« 9	•	• ·	• 9
• · ·	9 ·	• ♦ ♦	• ·	•
• ··· ·	9	*	• ♦	♦ · ·	•
• 9	9	9	• ·	• ·	•
• 999 99	··	• ·	··	···

že tyto nové přípravky založené na nosiči dávají vznik požadovaným koncentracím léčiva v kůži po jednoduché aplikaci účinné složky v přenašečích. V závislosti na množství použitého nosiče je možné podání lokalizované (nitrokožní) nebo lokální a vnitřní (do celého těla).

Nové pojetí podávání kortikosteroidů slibuje snížit nebezpečí nepříznivých vedlejších účinků topické terapie při podávání těchto léků. To je umožněno díky snížení dávky a jiným mechanismem podání léčiva: Kortikosteroidy v přenašečích nemohou pronikat přímo do cév kvůli prohibitivně velkým rozměrům nosičů. Tato léčiva jsou tak upoutána v mezibuněčném prostoru, kde mohou vykazovat své žádané biologické funkce. (Tato terapeutika jsou distribuována po celém těle pouze tehdy, jsou-li podávána ve velkých množstvích, nejprve lymfatickým a poté krevním oběhem.)

Data získaná na živočiších a lidech prozrazují, že některým široce používaným kortikosteroidům lze téměř zabránit v tom, aby se dostaly do krve, jestliže se umístí na kůži v suspenzi přenašečů. Lze namítnout, že tento jev závisí na extrémně vysoké deformabilitě přenašečových membrán, která dovoluje nosičům léčiva projít kožní průnikovou bariéru. Dobrá kontrola nad tímto procesem pronikání a vyloučení vnikání do cév umožňuje omezení biologických účinků do těla přecházejících kortikosteroidů téměř jenom na léčenou kůži. Tento závěr nepřímo podporuje nápadné zúžení cév vyvolané kortikosteroidy v krémech/pleťových vodách nebo v přenašečích. Použití vysoce tvárných nosičů zvyšuje účinnost kortikosteroidů až o jeden řád velikosti ve vztahu k předchozím komerčním přípravkům. Tato skutečnost také zlepšuje konečnou bezpečnost léčiva. (Plocha potřebná pro přenašeči zprostředkovaný terapeutický úspěch dexamethasonu nebo triamcinolonacetonidu na léčeném povrchu kůže musí dosáhnout 1,5 m² před

• ··..... • · ·	• • 999	♦ 9 9 9 9 9 9	• ···	9 9 9 9 9 9 9	99 9 9
• 9	9
•	9
•		9	9 9	•	9	9 9	9
9999		9 ·	99		9 9	99	99 9

tím, než se celkové použité množství léčiva vyrovná množství přirozeného hydrokortisonu v krvi.)

Průnikové studie in vitro

Odstupňovaná schopnost pronikání různých přípravků léčiv a nosičů léčiv umělou bariérou přenosu jasně demonstruje relativní výhodu vysoce tvárných přenašečů ve srovnání s například standardními liposomy. Zatímco liposomy jsou téměř zcela neschopné projít takovou umělou kožní bariérou, přenašeče procházejí jemnými otvory v takové bariéře vpodstatě bez zdržení. Toto chování popisuje následující tabulka.

Tabulka 1

Schopnost (vzhledem k vodě) přenašečů obsahujících kortikosteroidy, liposomů a micel procházet pod vlivem hydrostatického tlaku póry 3 až 4krát menšími než velikost procházejících částic.^a)

Přípravek	Nízký tlak (0,2 MPa)	Vysoký tlak (0,9 MPa)
Micely	ι,ι + ο,ι	ι,ι + ο,ι
Liposomy	<0,0001	<0,001
Přenašeče	<0,001	1 + 0,1
Liposomy s hydrokortisonem	<0,0001	<0,001
Přenašeče s hydrokortisonem	<0,001	1 ±0,1
Přenašeče s dexamethasonem	<0,001	1 ±0,1
Přenašeče s triamcinolonacetonidem	< 0,001	1 ±0,1

^a) Umělá bariéra se skládala z polykarbonátové membrány perforované póry o průměru 100 nm. Liposomy a přenašeče měly srovnatelnou velikost. Citovaná účinnost přenosu odpovídá poměru přenosové rychlosti agregátu do vody měřené za identických podmínek (jednotlivě pomocí HPLC a gravimetrie).

4'4----- V* • 4 4 · · · 44 · 4 4444 4 4

4 4 4 4 4 44 444 4

4 4444 44

44444 44 44 44

Když se fosfolipidové suspenze aplikují na neporušený povrch kůže, nemají na kůži škodlivý účinek. Naopak o určitých fosfolipidových přípravcích bylo oznámeno, že zlepšují hydrataci (a tak v menším rozsahu i optický vzhled) stárnoucí kůže. Fosfolipidové suspenze také nejsou pro kůži dráždivé, alespoň do stupně 30% degradace.

Kortikosteroidové přípravky na bázi přenašečů se normálně použijí v množství (kolem 100 mg za 2 dny), které bude obsahovat lipidová množství srovnatelná s množstvími užitými parenterálně (< 75 mg/injekci) nebo orálně (< 150 mg/den). Doporučená denní dávka přenašečovývh kortikosteroidů pro použití u Člověka bude značně nižší (< 25 mg), s výjimkou případu hydrokortisonu, kde se může vyžadovat poněkud vyšší dávkování v terapii na celé tělo.

Celkové množství fosfolipidu, které se dá na kůži ve formě na přenašečích založených kortikosteroidových přípravcích, bude vždy nižší než 0,5 g/den. To je také méně, než 10 % přirozené variability koncentrace fosfatidylcholinu v plazmě průměrné zdravé osoby. Ve světle těchto níže daných údajů lze uzavřít, že kortikosteroidní kožní přípravky založené na přenašečích budou z hlediska nosiče extrémně bezpečným výrobkem.

Z hlediska účinné složky se bude topicky aplikovat maximální množství kortikosteroidů (1 mg/den pro dexamethason nebo triamcinolonacetonid a méně než 20 mg pro hydrokortison) srovnatelné s množstvím produkovaným v těle (12 až 30 mg hydrokortisonu na den). Dávka na plochu bude normálně 0,1 pg.cnf a 1 pg.cnf , v uvedeném pořadí pro vysokoúčinná a nízkoúčinná léčiva. Jak je však vidět z následující tabulky, pouze malá část z léčiva na pokožku se může objevit v oběhu.

Tabulka 2

	'V9 ··—' Ti —	9Γ9--------
• to	• · · ·	9	• ·	to 9
•	• · 9 9	9 99	* ·	9
9	99999 9	9 9	• · ·	9
9	9 9 9	9 9	• ·	9
99 9 9	99 99	9 9	··	99 9

Poměr koncentrace kortikosteroidů v krvi a uvnitř kůže myši (změřený) a u lidí (vypočítaný).

Dávka pg· .cm’²	Hydrokor -tison (myš)	Hydrokor -tison (člověk)	Dexamethason (myš)	Dexamethason (člověk)	Triamcinolonacetonid (myš)	Triamcinolonacetonid (člověk)
0,5	0	0	0	0
1,3					0,02	0,00007
4,9	0,012	0,000004	0,1	0,00003
13,2					0,04	0,00011
20,6					0,03	0,0001
49,5	0,015	0,000005	0,25	0,00009

Proto lze očekávat, že kortikosteroidní přípravky založené na přenašečích budou způsobovat méně vedlejších účinků než běžně dostupné komerční přípravky těchto léčiv, jestli vůbec nějaké. Toto je na jedné straně způsobeno výhodnější biodistribucí léčiv z přenašečů, které jsou koncentrovány na tkáň, kterou mají léčit. Na druhé straně léčiva z nosičů jsou odebírána v relativně vyšších dávkách rychle se množícími buňkami, které jsou jedním z hlavních přirozených cílů pro kortikosteroidovou terapii. (Dokonce je možné, že velmi nízké dávky přenašečových kortikosteroidů zcela eliminují problém atrofie kůže po opakovaném použití těchto terapeutik.)

Pro vyhodnocení praktických hodnot přenašečových kortikosteroidů jsou dokonce relevantnější výsledky získané ve validováných pokusech na zvířatech, které jsou popsány v následujícím oddíle.

Preklinické studie • r · · · φ φ · φ · · φ φ e φ φφ·· φ β φ • φφφ φφ φφ φ·φ φ φ φ Φ φφφ» φφφ ♦φφφ φφ φφ φφ φφ φφ·

Všechny látky použité v této studii měly kvalitu pro farmaceutické použití. Sójový fosfatidylcholin (SPC) byl získán od firmy Lipoid KG (Ludwigshafen, Německo) nebo Nattermann Phospholipids-Rhone-Poulenc Rorer (Kolín nad Rýnem, Německo) a byl čistoty vyšší než 95 %. Zbývající složky, které jsou detailně popsány ve výše citovaném Evropském patentu, byly od firmy Henkel (Diisseldorf, Německo) nebo CPC (Hamburg, Německo). Aktivní složky (dexamethason, hydrokortison, triamcinolonacetonid) byly získány od firmy Synopharm (Hamburg, Německo). Látky ničící mikroorganismy, chelatační Činidla a antioxidanty byly od firmy Ciba-Geigy (Basilej, Švýcarsko) nebo Synopharm. Dvakrát destilovaná voda v kvalitě pro injekce byla získána z místní lékárny. Pro srovnání byly použity komerční přípravky léčiva z místní lékárny (hydrokortison: Hydrokortison-Wolff (Wolff, Bielefeld), dexamethason: Anemul (Pharmasal, Gráfelfing), triamcinolonacetonid: Volon A Lotio N (Squibb-Hayden, Mnichov) a Delphicort-cream (Lederle, Wolfratshausen)).

Léčivo v nosičových (přenašečových) suspenzích

Přípravky použité v biodistribučních studiích byly značeny tritiovanými kortikosteroidy získanými od firmy Amersham nebo ICN. Výroba přípravků pro použití pro zvířata byla provedena rozpuštěním všech lipidních látek ve směsi methanol/chloroform (1:1, V/V) v odpovídajících množstvích a přípravou suchého směsného lipidového filmu za sníženého tlaku (< 10 Pa, > 12 hodin). Ve výrobě léků pro člověka nebylo použito potenciálně škodlivých organických rozpouštědel nebo sušení.

Přípravky obsahovaly 0,01 až 0,5 hmotn. % konkrétního kortikosteroidu na 1 ml nosičové suspenze. Suspenzi nosiče tvořil hlavně fosfatidylcholin (SPC) v konečné koncentraci 0,5 až 5 hmotn. %. Tento lipid byl dán do pufru a zhomogenizován (pro pokusy na zvířatech působením ultrazvuku s titanovým

• .····..,		........ ..#-»·	.....-99>·-
• ·	•	9		9	♦	•	9
	•	9	•	9	999	•	•
•	• 99	Φ ·	Φ	9 ·	• *	t
• ·« 9 ·	• • 9	9 99	•	• · • ·	• · 9 9

mikrohrotem, Heat Systems W 380, USA, 30 minut, 4 °C, pro použití v humánní medicíně jinými mechanickými prostředky). Alespoň jedna ze složek nosiče byla charakterizována svou membránovou solubilizační kapacitou, jak je vyžadováno základním principem tvorby přenašečů a výše citovanou patentovou přihláškou přihlašovatele. Tato látka ovlivňující membránu byla vždy začleněna do nosičů v koncentraci, která membránu nerozkládá. To zajistilo vysokou proměnlivost nosiče bez toho, aby se udělaly kompromisy v celistvosti přenašečových váčků, neboť obojí je nezbytné pro vysokou účinnost přenosu léčiva nosičem přes rohovitou vrstvu. Finální velikost váčku byla určena fotonovou srovnávací spektroskopií (90°, ALV-5000 ALV-Laser Vertriebsgesellschaft, Langen, Německo) a byla typicky 100 až 200 nm. Pro experimentální použití se lipidová suspenze zředila, bylo-li to vhodné. Detailnější popis a charakterizační údaje budou uvedeny odděleně.

Pokusy in vivo zahrnovaly hlavně 8 až 12 týdnů staré NMRI myši, které byly drženy za standardních laboratorních podmínek (3 až 5 na závěsnou klec, standardní strava a voda podle libosti, režim 12 hodin světla/tmy). Stresující nebo bolestivé manipulace byly vždy prováděny za běžné injekční anestézie.

Biodistribuce

Srst na zvoleném místě kůže byla jeden den před pokusem ostříhána párem nůžek na délku < 2 mm. Na vršku zad bylo označeno přesné aplikační místo a na kůži bylo mikropipetou aplikováno odpovídající množství (0,5 pl až 25 μΐ) přípravku léčiva. Po stejnoměrném rozprostření stranou téže špičky pipety byl aplikovaný přípravek ponechán uschnout.

Z konce ocasu se odebraly skleněnou kapilárou krevní vzorky (20 μΐ). Po 8 hodinách byla zvířata zabita propíchnutím srdce a plocha kůže, na kterou bylo působeno, se podebrala a opatrně vyřízla. Vnější vrstvy rohovité vrstvy . .....·Λ- .

• · · 9

........

» · · • ··4β • · ·· · • · ·· byly odebrány v pěti proužcích. Potom se připravila zbylá kožní tkáň a další orgánové vzorky, očistily se a použily pro měření radioaktivity.

A

Pro měření s prasečí kůží se vyřízly pásky 20 x 30 cm v plné orgánové tloušťce a připevnily se na mokrý papír. Poté se označilo několik oblastí o ploše 1 cm² a působilo se na ně dále jako in vivo.

Biologický účinek na myši byl nejčastěji testován měřením potlačení chemicky vyvolaného otoku topicky podanými kortikosteroidy. Pro tento účel byla testovaná zvířata nejprve zanestetizována intraperitoneální injekcí 10 pl.g' ¹ tělesné hmotnosti směsi 6 ml 0,9 % NaCl, 1 ml přípravku Ketavet 100 (Parke-Davis, Berlín, Německo) a 0,25 ml přípravku Rompun (Bayer, Leverkusen, Německo). Vhodné množství přípravku léčiva bylo rozetřeno na vnitřní stranu jednoho ucha a bylo ponecháno uschnout. Kde je tak uvedeno, byl z ucha setřen usazený přípravek bavlněným tampónem. V určitém čase byla testovaná myš zanestetizována a na tutéž plochu ucha se aplikovala arachidonová kyselina v ethanolu (1:2, V/V, 10 μΐ). Byla určena změna edému myšího ucha (vzhledem k uchu, na které se nepůsobilo, ale které se stimulovalo), a to bud’ měřením tloušťky ucha mikrosvěrkou (naše metoda) nebo vážením ucha zabité myši (originální postup). Obě tyto zkoušky poskytují podobné výsledky. Všechny hodnoty jsou průměrem alespoň 3 nezávisle změřených hodnot a pásy určují směrodatnou odchylku jejich průměru.

Studie na člověku

Podle vědecké literatury je běžné testovat biologickou účinnost různých kortikosteroidových přípravků na lidi takzvanou zkouškou bílení kůže. Tento test není vhodný pro studium přípravků kortikosteroidů založených na nosičích, neboť tento test je z důvodů uvedených níže určen pro testování odpovídajících roztoků léčiva. Nehledě na to, byl tento test topického zužování cév použit pro srovnání kinetik účinku kortikosteroidů na kůži hlodavce a na lidskou kůži.

φφ 'e· ' ·· ·· '·· -··>· φφφφ φφφ φφφφ • · · · φ ··· · · · • φφφ · · · · φφφ · >

• φφφφφφφ φ φφφφ φφ φφ φφ φφ φφ

V pilotním pokusu s třemi lidskými dobrovolníky se testové přípravky aplikovaly na jednu paži v různých dávkách v souběžných páscích. Pomocí vysoce přesné mikropipety byly pokryty jednotlivé plochy o velikosti 1 cm². Zúžení cév v každé této oblasti kůže bylo určeno vizuálním prohlédnutím (alespoň jednou nezávislým pozorovatelem, který neznal model aplikace léčiva) a výsledek bílení kůže byl vyznačen množstvím dobře definovaných rohů nebo okrajů čtverce. Bylo prokázáno, že lidská kůže reaguje na topické podání kortikosteroidů v přenašečích podobně, když se porovná s myší kůží po přibližně 7 hodinách dosahuje efekt zúžení cév (bílení kůže) 50 % své maximální hodnoty a v saturaci je v čase t > 8 hodin. Vysoká biologická aktivita je pozorována po alespoň 32 hodin, s konečným poklesem na 50% úroveň mezi 36 až 48 hodinami, za předpokladu, že dávka podaného léčívaje o asi 1 pg.cm' (Obrázek 4).

Podobné vyvolání bílení kůže je pozorováno po topickém podání triamcinolonacetonidu v komerčním krému, ale ne dříve, než dávka léčiva převýší 10 gig.cm' . Bledost kůže v počáteční fázi (8 až 16 hodin) po aplikaci krémuje hlubší (bělejší) a vypadá rychlejší než v případě zúžení cév, které je zprostředkované kortikoidy s přenašeči. Podle našeho názoru je to kvůli omezené schopnosti léčiv asociovaných s přenašeči dostat se do krevních kapilár. S tímto jevem se nesetkáme u léčiv v komerčních přípravcích, které dovolují difúzi skrz a pod kůži v monomemí (nebo alespoň disociované) formě. To vysvětluje rychlejší náběh účinku (požadovaného) potlačení otoku a zpomalení (spíše nežádaného) zúžení cév, které je indikací přechodu léčiva do krevního oběhu. (Relativně pomalý průběh přenašeči zprostředkovaného potlačení otoku je kvůli špatné vnímavosti jedné testované osoby, která na léčivo v přenašečích reagovala pomalu a vůbec nereagovala na nízkou dávku komerčního krému, přičemž tento nulový účinek nebyl během průměrné doby působení léčiva zaznamenán.)

Výsledky reprezentativních pokusů jsou znázorněny v připojených obrázcích.

Horní díl obrázku 1 popisuje biologickou aktivitu hydrokortisonu v komerčním krému při potlačení otoku (prázdné symboly) a ve vysoce adaptabilních lipidových váčcích, přenašečích, (plné symboly). Data udávají střední hodnoty měřené na 3 až 4 zvířatech a interval spolehlivosti reprezentuje odpovídající směrodatné odchylky.

Dolní díl obrázku 1 zobrazuje dávku oproti účinku hydrokortisonu v komerčním krému (prázdné symboly) a v přenašečové suspenzi (plné symboly) po 16 hodinách účinku, jak bylo vyhodnoceno testy lokálního potlačení otoku. (Maximum na křivce dávky oproti účinkuje projevem závislosti kinetiky účinku na dávce (viz také obrázek 2).

Z obrázku 1 je vidět, že biologický účinek hydrokortisonu v přípravcích založených na přípravcích Transfersomes™ značně převyšuje účinek tradičnějších krémovitých přípravků obsahujících podobné léčivo - čím nižší je podaná dávka léčiva na plochu, tím vyšší je výsledná terapeutická výhoda. Tato data naznačují, že by bylo s vynikající obchodní perspektivou možné vyrobit a prodávat hydrokortisonový přípravek na bázi vodné pleťové vody, který by obsahoval jen 0,1 % léčiva. Tento bezprecedentně nízký obsah účinné složky může snížit nebezpečí vedlejších účinků.

Horní díl obrázku 2 popisuje potlačení otoku vyvolaného arachidonovou kyselinou, a to dexamethasonem v komerčním krému (prázdné symboly) nebo v přenašečích (plné symboly) jako funkci času po podání léčiva na neporušenou myší kůži. V obou případech byl nadbytek léčiva odstraněn z aplikačního místa 8 hodin po podání.

Dolní díl ukazuje vliv změny dávky na plochu na dexamethasonem zprostředkované potlačení otoku kůže na modelovém myším uchu. (Různé

symboly udávají výsledky z různých experimentálních sérií, pro další detaily viz obrázek 1.)

Zřejmý výsledek z obrázku 2 je, že dexamethason vykazuje díky své větší vnitřní účinnosti mnohem silnější biologický účinek než hydrokortison, když se testoval lokálně na kůži. Zahrnutí dexamethasonu do vysoce tvárných nosičů účinné složky - přenašečů - dále zlepšuje tuto terapeutickou výhodu. Prospěch z použití přenašečů je nejdramatičtější, když se odstraní nadbytek léčiva z léčeného místa kůže (jako ve skutečném životě). Očekává se, že přípravky léčiv v přenašečích s pouze 0,02 % dexamethasonu (silné) nebo s obsahem kolem 0,005 % dexamethasonu (jemné) budou nutné pro odpovídající léčení kůže.

Horní díl obrázku 3 popisuje biologickou protiotokovou aktivitu triamcinolonacetonidu v komerční pleťové vodě (prázdné symboly) nebo v přenašečích (plné symboly) v modelu myšího ucha, zatímco dolní díl obrázku znázorňuje křivku dávky oproti účinku pro triamcinolonacetonid v přenašečích (plné symboly, dva různé přípravky a testové série), komerčním krému (prázdné rámečky) nebo komerční pleťové vodě (prázdná kolečka) aplikovaných na neporušenou myší kůži.

Biologická účinnost triamcinolonacetonidu v komerčních výrobcích je tak 1 Okřát nižší, než léčiva v suspenzi přenašečů. Tyto také řádově stejně prodlužují délku trvání terapeutického účinku. Při srovnání dexamethasonu v přenašeči s triamcinolonacetonidem ve vysoce tvárných nosičích účinné složky má triamcinolonacetonid poněkud silnější, ale trochu méně trvalou biologickou funkci. Anticipovaná koncentrace léčiva pro komerční přípravek na bázi přenašečů je 0,005 až 0,02 %.

Obrázek 4 znázorňuje zúžení cév (bílící zkouška) na neporušené lidské kůži jako funkci času po podání triamcinolonacetonidu v přenašečích (horní díl) nebo v komerčním krému (dolní díl) na povrch pokožky.

Tak lze vidět, že terapeutický účinek na lidskou kůži je u vysoce účinného kortikosteroidu aplikovaného v přenašečích dramaticky lepší, než v běžném krému s triamcinolonacetonidem. Jednotlivé topické podání léčiva s přenašeči zajistí dobrou biologickou funkci po více než jeden den, a to s dávkou 1 pg.cnf . Zatímco komerční krém způsobuje spíše krátkodobé bílení do hloubky, přípravky na bázi přenašečů zprostředkují postupnější a dlouhotrvající povrchové zúžení cév. To svědčí o sníženém přechodu léčiva do krevního oběhu z přípravku na bázi nosiče (viz také obrázky na následuj ích dvou stranách).

V obrázku 5 jsou zobrazeny různé profily pronikání léčiva do savčí kůže. Data byla naměřena na myší kůži in vivo (levý díl) a na prasečí kůži ex vivo (pravý díl). Prázdné symboly představují měření s komerčním krémem a plné symboly se suspenzí přenašečů s dexamethasonem.

Použití přenašečů pro vnášení kortikosteroidů na kůži zplošťuje profil průniku léčiva do kůže. Relativní koncentrace léčiva se zvyšuje v hlubší oblasti kůže, když je porovnána s výsledky získanými s komerčním přípravkem podobného léčiva.

Obrázek 6 popisuje akumulaci (zadržování) kortikosteroidu v kůži po podání prostřednictvím přenašečů na neporušenou kůži. (Symboly V a Δ odpovídají vnitřním a vnějším oblastem kůže a symbol 0 udává jejich součet.)

Ve výsledku vnesou přenašeče do živé části kůže relativně velký podíl léčiva, které je na kůži podáno povrchově.

Obrázek 7 popisuje použití přenašečů pro podání kortikosteroidu přes pokožku do krevního oběhu.

··

Výběrem vhodně optimalizovaných nosičů účinné složky (dobrých přenašečů), stejně jako vhodným dávkováním na plochu se umožní přenos do krevního oběhu. Snížení dávky na plochu zvýší relativní koncentraci léčiva v místě nanesení nosiče na povrch kůže.

Na obrázku 8 je znázorněna relativní účinnost různých přípravků s triamcinolonacetonidem testovaných zkouškou otoku myšího ucha. Srovnání biologické aktivity dvou různých druhů přenašečů obsahujících toto léčivo je v horním dílu, komerčního krému v dolním dílu a běžných liposomů v dolní dílu. Druhé dva soubory dat nejsou statisticky významné ani na hladině pravděpodobnosti 0,1.

Aby se maximalizovala účinnost přechodu léčiva do pokožky a aby se získaly správné biologické účinky, je nutné, aby se použily speciálně optimalizované, vhodné nosiče účinné složky, přenašeče. Náhrada těchto vysoce deformabilních přenašečů jednoduchými, běžnými liposomy poskytuje výsledky, které nejsou lepší než ty, které se získají s komerčními krémy (nebo pleťovými vodami).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Přípravek, vyznačující se t í m, že má molekulární systémy schopné proniknout póry bariéry díky své adaptabilitě v pronikání, a to navzdory skutečnosti, že střední průměr uvedených pórů je menší, než střední průměr pronikající látky, za předpokladu, že pronikající látky mohou přenášet účinné složky nebo jinak umožňovat průnik účinných složek póry poté, co pronikající látky vstoupí do pórů a že obsahuje alespoň jednu látku upravující konzistenci v množství, které zvyšuje viskozitu přípravku nad viskozitu odpovídajícího nezahuŠtěného přípravku na maximálně 5 N.m/s tak, že umožní roztírání a zadržení na aplikační ploše a/nebo alespoň jeden antioxidant v množství, které sníží nárůst oxidačního ukazatele na méně než 100 % za 6 měsíců a/nebo alespoň jednu látku ničící mikroorganismy v množství, které sníží počet baktérií z 1 000 000 zárodků přidaných na 1 g celkové hmotnosti přípravku na méně než 100 v případě aerobních baktérií, na méně než 10 v případě enterobaktérií a na méně než 1 v případě Pseudomonas aeruginosa nebo Staphylococcus aureus během časové periody 4 dnů.
2. Přípravek podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se t í m, že se do něj přidá alespoň jedna uvedená látka upravující konzistenci v množství, které zvyšuje viskozitu přípravku až na 1 N.m/s a výhodněji na 0,2 N.m/s.
3. Přípravek podle nároku 1 nebo nároku 2, vyznačující se tím, že se do něj přidá alespoň jeden antioxidant v množství, které snižuje nárůst oxidačního ukazatele na méně než 100 % za 12 měsíců a výhodněji na méně než 50 % za 12 měsíců.
4. Přípravek podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 3, • ·.

vyznačující se t í m, že se do něj přidá alespoň jedna uvedená látka ničící mikroorganismy v množství, které snižuje počet baktérií z 1 milionu zárodků přidaných na 1 g celkové hmotnosti přípravku na méně než 100 v případě aerobních baktérií, na méně než 10 v případě enterobaktérií a na méně než 1 v případě Pseudomonas aeruginosa nebo Staphylococcus aureus, a to za 3 dny a výhodněji za 1 den.
5. Přípravek podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že látka upravující konzistenci se vybere z farmaceuticky přijatelných hydrofilních polymerů jako jsou částečně etherifikované deriváty celulózy zahrnující karboxymethylcelulosu, hydroxyethylcelulosu, hydroxypropylcelulosu, hydroxypropylmethylcelulosu nebo methylcelulosu, zcela syntetické hydrofilní polymery zahrnující polyakryláty, polymethakryláty, poly(hydroxyethylmethakrylát), poly(hydroxypropylmethakrylát), poly(hydroxypropylmethylmethakrylát), polyakrylonitril, methallylsulfonát, polyethyleny, polyoxyethyleny, polyethylenglykoly, polyethylenglykollaktid, polyethylenglykoldiakrylát, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkoholy, poly(propylmethakrylamid), poly(propylenfumarát-co-ethylenglykol), poloxamery, polyaspartamid, hydrazinem zesíťovaná hyaluronová kyselina, silikon, přírodní gumy zahrnující algináty, karagenan, guárovou gumu, želatinu, tragant, (amidovaný) pektin, xanthan, chitosanový kolagen, agarosu, směsi a další deriváty nebo jejich kopolymery a/nebo další farmaceuticky nebo alespoň biologicky přijatelné polymery.
6. Přípravek podle nároku 5, v y z n a Č u j í c í se t í m, že hmotnostní zlomky polymeru jsou v rozmezí 0,05 až 10 %, výhodněji v rozmezí 0,1 až 5 • w · · • «· %, ještě výhodněji v rozmezí 0,25 až 3,5 % a nejvýhodněji v rozmezí 0,5 až 2 %.
7. Přípravek podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 6, vyznačující se t í m, že antioxidant se vybere ze syntetických fenolických antioxidantů jako je butylsubstituovaný hydroxyanisol (BHA), butylsubstituovaný hydroxytoluen (BHT) a di-terc.butylfenol (LY178002), LY256548), HWA-131, BF-389, CI-986, PD-127443, E-5119, BI-L-239XX, atd.), terc.butylhydrochinon (TBHQ), propylgalát (PG), l-O-hexyl-2,3,5-trimethylhydrochinon (HTHQ), aromatické aminy (difenylamin, p-alkylthio-o-anisidin, deriváty ethylendiaminu, karbazol, tetrahydroindenoindol), fenoly a fenolické kyseliny (guajakol, hydrochinon, vanilin, galové kyseliny a jejich estery, protokatechová kyselina, chinová kyselina, 4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzoová kyselina, 4,4',5,5',6,6'-hexahydroxydifeno-2,6:2',6'-dikarbolakton, salicylová kyselina, l,4-bis(3,4-dihydroxyfenyl)-2,3-dimethylbutan (NDGA), eugenol, tokoferoly (v to zahrnujíc tokoferoly (alfa, beta, gama, delta) a jejich deriváty jako jsou acylované tokoferoly (např. tokoferylacetát, tokoferyllaurát, tokoferylmyristát, tokoferylpalmitát, tokoferyloleát, tokoferyllinoleát atd. nebo jakýkoliv další vhodný tokoferyllipoát), tokoferyl-POE-jantarát, trolox a odpovídající amidové a thiokarboxamidové analogy, askorbová kyselina a její soli, isoaskorbát, (2 nebo 3 nebo 6)-O-alkylaskorbové kyseliny, estery askorbové kyseliny (např. 6-0-lauroyl-L-askorbová kyselina, myristoyl-L-askorbová kyselina, palmitoyl-L-askorbová kyselina, oleoyl-L-askorbová kyselina nebo linoleoyl-L-askorbová kyselina atd.), nesteroidní protizánětlivá činidla (NSAIDs) jako je indomethacin, diclofenac, mefenamová kyselina, flufenamová kyselina, fenylbutazon, oxyfenbutazon, acetylosalicylová kyselina, naproxen, diflunisal, ibuprofen, ketoprofen, piroxicam, penicilamin, penicilamindisulfid, primachin, chinakrin, chlorochin, hydroxychlorochin, azathioprin, fenobarbital, acetaminofen), aminosalicylové kyseliny a deriváty, methotrexát, probukol, antiarytmika (amiodaron, aprindin, asokainol), ambroxol, tamoxifen, bhydroxytamoxifen, antagonisté vápníku (nifedipin, nisoldipin, nimodipin, nicardipin, nilvadipin), blokátory β-receptorů (atenolol, propranolol, nebivolol), vhodné jsou také přednostně oxidovatelné látky jako je hydrogensiřičitan sodný, hydrogendisiřičitan sodný, thiomočovina, chelatační činidla jako je EDTA, GDTA, desferal, různé endogenní obranné systémy jako je transferin, laktoferin, feritin, cearuloplasmin, haptoglobion, hemopexin, albumin, glukóza, ubichinon-10), enzymatické antioxidanty jako je superoxiddismutáza a kovové komplexy s podobnou aktivitou, v to zahrnujíc katalázu, glutathionperoxidázu a méně komplexní molekuly jako je β-karoten, bilirubin, močová kyselina, flavonoidy (flavony, flavonoly, flavonony, flavanonaly, chalkony, anthokyaniny), N-acetylcystein, sodná sůl 2-merkaptoethansulfonové kyseliny, glutathion, deriváty thiohistidinu, triazoly, taniny, skořicová kyselina, hydroxyskořicové kyseliny a jejich estery (kumarové kyseliny a estery, 3,4-dihydroxyskořicová kyselina a její estery, ferulová kyselina, (iso-)3-0-(3,4-dihydroxycinnamoyl)-D-chinová kyselina,

3,5-dimethoxy-4-hydroxyskořícová kyselina), extrakty koření (např. z hřebíčku, skořice, šalvěje, rozmarýny, muškátu, oregána, nového koření, muškátového oříšku), 5,6-dihydroxy-7-isopropyl-l,l-dimethyl-1,3,4,9,10,1 Oa-hexahydro-2H-fenanthren-4-karboxylová kyselina, carnosol, carsolic kyselina, rosmarinová acid, rosmaridiphenol, gentisová kyselina, ferulová kyselina, extrakty z ovesné mouky jako je avenanthramid 1 a 2, thioethery, dithioethery, sulfoxidy, tetraalkylthiuramdisulfidy, fytová kyselina, steroidní deriváty (např. U74006F), metabolity tryptofanu (např. 3hydroxykynurenin, 3-hydroxyanthranilová kyselina) a organochalkogenidy.

00- ----- .-0.0... ......0.0...-..„------Λ.9-.„---------......

• 9 9 9 9 9 99 • φ Φ ΦΦ* ΦΦΦ
8. Přípravek podle nároku 7, v y z η a č u j ί c ί se t í m, že koncentrace BHA nebo BHT je 0,001 až 2 hmotn. %, výhodněji 0,0025 až 0,2 hmotn. % a nej výhodněji 0,005 až 0,02 hmotn. %, pro TBHQ a PG je to 0,001 až 2 hmotn.

%, výhodněji 0,005 až 0,2 hmotn. % a nej výhodněji 0,01 až 0,02 hmotn. %, pro tokoferoly je to 0,005 až 5 hmotn. %, výhodněji 0,01 až 0,5 hmotn. % a nej výhodněji 0,05 až 0,075 hmotn. %, pro estery askorbové kyseliny je to 0,001 až 5 hmotn. %, výhodněji 0,005 až 0,5 hmotn. % a nej výhodněji 0,01 až 0,15 hmotn. %, pro askorbovou kyselinu je to 0,001 až 5 hmotn. %, výhodněji 0,005 až 0,5 hmotn. % a nej výhodněji 0,01 až 0,1 hmotn. %, pro hydrogensiřičitan sodný nebo hydrogendisiřičitan sodný je to 0,001 až 5 hmotn. %, výhodněji 0,005 až 0,5 hmotn. % a nej výhodněji 0,01 až 0,15 hmotn. %, pro thiomočovinu je to 0,0001 až 2 hmotn. %, výhodněji 0,0005 až 0,2 hmotn. % a nej výhodněji 0,001 až 0,01 hmotn. %, nejtypičtěji 0,005 hmotn. %, pro cystein je to 0,01 až 5 hmotn. %, výhodněji 0,05 až 2 hmotn. % a nejvýhodněji 0,1 až 1 hmotn. %, nejtypičtěji 0,5 hmotn. %, pro monothioglycerol je to 0,01 až 5 hmotn. %, výhodněji 0,05 až 2 hmotn. % a nej výhodněji 0,1 až 1,0 hmotn. %, nejtypičtěji 0,5 hmotn. %, pro NDGA je to 0,0005 až 2 hmotn. %, výhodněji 0,001 až 0,2 hmotn. % a nej výhodněji 0,005 až 0,02 hmotn. %, nejtypičtěji 0,01 hmotn. %, pro glutathion je to 0,005 až 5 hmotn. %, výhodněji 0,01 až 0,5 hmotn. % a nejvýhodněji 0,05 až 0,2 hmotn. %, nejtypičtěji 0,1 hmotn. %, pro EDTA je to 0,001 až 5 hmotn. %, ještě výhodněji je to 0,005 až 0,5 hmotn. % a nejvýhodněji 0,01 až 0,2 hmotn. %, nejtypičtěji 0,05 až 0,975 hmotn. %, pro citrónovou kyselinu je to 0,001 až 5 hmotn. %, ještě výhodněji 0,005 až 3 hmotn. % a nej výhodněji 0,01 až 0,2 hmotn. %, nejtypičtěji 0,3 až 2 hmotn. %.
9. Přípravek podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 8, vyznačující se t í m, že látka ničící mikroorganismy se vybere z alkoholů s krátkým řetězcem zahrnující ethylalkohol a isopropylalkohol,

·· • · • · • ♦ • • · • ♦ ’ • • ♦ • • • · · • · • • • Φ « · • · • • • • • • • · • • • ···· ·· • · • · ·· ···

chlorbutanol, benzylalkohol, chlorbenzylalkohol, dichlorbenzylalkohol, hexachlorofen, fenolické látky jako je krezol, 4-chlor-m-krezol, p-chlor-m-xylenol, dichlorofen, hexachlorofen, povidon-jod, parabeny, zvláště alkylparabeny jako je methylparaben, ethylparaben, propylparaben nebo butylparaben, benzylparaben, kyseliny jako je sorbová kyselina, benzoová kyselina a jejich soli, kvartémí amoniové sloučeniny jako jsou alkoniové soli, např. bromid, benzalkoniové soli jako je chlorid nebo bromid, cetrimoniové soli, např. bromid, fenoalkeciniové soli jako je fenododeciniumbromid, cetylpyridiniumchlorid a další soli, sloučeniny rtuti jako je acetát fenylrtuti, borát nebo dusičnan, thiomersal, chlorhexidin nebo jeho glukonát nebo jakékoliv antibioticky aktivní sloučeniny biologického původu nebo jakákoliv jejich směs.
10. Přípravek podle nároku 9, v y z n a č u j í c í se t í m, že celková koncentrace alkoholů s krátkým řetězcem je v případě ethylalkoholu, propylalkoholu, butylalkoholu nebo benzylalkoholu do 10 hmotn. %, výhodněji do 5 hmotn. % a nejvýhodněji v rozmezí 0,5 až 3 hmotn. %, v případě chlorbutanolu je v rozmezí 0,3 až 0,6 hmotn. %, celková koncentrace parabenů je konkrétně v případě methylparabenu v rozmezí 0,05 až 0,2 hmotn. % a v případě propylparabenu je v rozmezí 0,002 až 0,02 hmotn. %, celková koncentrace sorbové kyseliny je v rozmezí 0,05 až 0,2 hmotn. % a v případě benzoové kyseliny je v rozmezí 0,1 až 0,5 hmotn. %, celková koncentrace fenolů, triclosanu je v rozmezí 0,1 až 0,3 hmotn. % a celková koncentrace chlorhexidinu je v rozmezí 0,01 až 0,05 hmotn. %.
11. Přípravek, vyznačující se t í m, že obsahuje molekulové systémy schopné proniknout póry bariéry díky své adaptabilitě v pronikání, a to navzdory skutečnosti, že střední průměr uvedených pórů je menší, než střední • · · · · ··· · · • *»* * · »· »·· · • ······♦ ···« ·· ·· ·· ·· průměr pronikající látky, za předpokladu, že pronikající látky mohou přenášet účinné složky nebo jinak umožňovat průnik účinných složek póry poté, co pronikající látky vstoupí do pórů, přičemž účinné složky asociované s uvedenými pronikajícími látkami jsou glukokortikoidy nebo mineralokortikosteroidy (kortikosteroidy) a relativní obsah kortikosteroidů je vyšší než 0,1 hmotn. % ve vztahu k celkové hmotnosti sušiny přípravku.
12. Přípravek podle nároku 11, v y z n a č u j í c í se t í m, že k přípravku se přidá alespoň jedna látka upravující konzistenci a/nebo alespoň jeden antioxidant a/nebo alespoň jedna látka ničící mikroorganismy podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10.
13. Přípravek podle nároku 11 nebo nároku 12, v y z n a č uj í c í se t í m, že kortikosteroid se vybere z alclometasondipropionátu, amcinonidu, beklomethasondipropionátu, betamethasonu, betamethason-17-valerátu, betamethason-17,21 -divalerátu, betamethason-21 -acetátu, betamethason-21 -butyrátu, betamethason-21 -propionátu, betamethason-21 -valerátu, betamethasonbenzoátu, betamethasondipropionátu, betamethasonvalerátu, budesonidu, klobetasolpropionátu, klobetasonbutyrátu, kortexolonu, kortikosteronu, kortisonu, kortison-17-acetátu, 21-deoxybetamethasonu,

21 -deoxybetamethason-17-propionátu, deoxykortikosteronu, desonidu, desoxymethasonu, dexamethasonu, diflorasondiacetátu, diflukortolonvalerátu, fluclorolonacetonidu, flumethasonpivalátu, fluocinolonacetonidu, fluocinonidu, butylfluocortinu, fluocortolonu, 9-oc-fluorkortisonu, 9-a-fluorhydrokortisonu, 9-oc-fluorprednisolonu, fluprednidenacetátu, flurandrenolonu, halcinonidu, hydrokortisonu, hydrokortison-17-acetátu, hydrokortison-17-butyrátu, hydrokortison-17-propionátu, hydrokortison-17-valerátu, hydrokortison-21 50

-acetátu, hydrokortison-21-butyrátu, hydrokortison-21-propionátu, hydrokortison-21 -valerátu, 17-a-hydroxyprogesteronu, methylprednisolonacetátu, mometasonfuroátu, prednisolonu, prednisonu, prednison-17-acetátu, prednison-17-valerátu, progesteronu, triamcinolonu, triamcinolonacetonidu.
14. Přípravek podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 13, vyznačující se tím, že pronikající složky se suspendují nebo rozptýlí v polární kapalině ve formě tekutých kapiček obklopených membránovitým pokrytím z jedné nebo několika vrstev, přičemž uvedené pokrytí se skládá z alespoň dvou druhů nebo forem amfifilních látek, které mají tendenci agregovat, za předpokladu, že se uvedené alespoň dvě látky liší alespoň desetkrát v rozpustnosti v uvedené kapalině nebo že uvedené látky, pokud jsou ve formě homoagregátů pro rozpustnější látku nebo heteroagregátů pro jakoukoliv kombinaci obou uvedených látek, mají zvýhodněný střední průměr menší než průměr homoagregátů obsahujících pouze méně rozpustnou látku nebo za předpokladu, že přítomnost rozpustnější látky snižuje střední elastickou energii membránovitého pokrytí v blízkosti zdroje tepelné energie.
15. Přípravek podle nároku 14, v y z n a č u j í c í se t í m, že rozpustnější látka má tendenci rozpouštět kapičku a obsah této látky je do 99 molekulových procent ze solubilizační koncentrace nebo jinak odpovídá do 99 molekulových procent z nasycené koncentrace v nesolubilizované kapičce, který z nich je právě vyšší.
16. Přípravek podle nároku 15, v y z n a č u j í c í se t í m, že obsah rozpustnější látky je pod 50 %, zvláště pod 40 % a nejvýhodněji pod 30 % uvedené solubilizující koncentrace uvedené látky.

·« ·« ·» ·« ·· ·»»· ··· · ··· ·*«*· · • *···· ·* · · · • »·♦··· ··»· ·· ·♦ · · ·· ·«
17. Přípravek podle nároku 15,vyznačuj ící se tím, že obsah rozpustnější látky je pod 80 %, s výhodou pod 65 % a nej výhodněji pod 50 % z uvedené saturační koncentrace uvedené látky v kapičce.
18. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 14 až 17, vyznačující se tím, že méně rozpustnou z agregujících látek je lipid nebo lipidům podobný materiál, zvláště polární lipid, zatímco látkou, která je více rozpustná v suspendující kapalině a která zvyšuje adaptabilitu kapičky patří mezi povrchově aktivní látky nebo má vlastnosti podobné povrchově aktivním látkám.
19. Přípravek podle nároku 18, vyznačující se tím, že lipidem nebo lipidu podobným materiálem je lipid nebo lipoid z biologického zdroje nebo odpovídající syntetický lipid nebo jakákoliv z jeho modifikací, kdy uvedený lipid s výhodou patří do skupiny čistých fosfolipidu chemického vzorce I, (I) kde skupina Rj a R₂ je alifatický řetězec, typicky C]₀ až C₂o acylový nebo alkylový nebo částečně nenasycený zbytek mastné kyseliny, zvláště oleoylový, palmitoleoylový, elaidoylový, linoleylový, linolenylový, linolenoylový, arachidoylový, vakcenylový, lauroylový, myristoylový, palmitoylový nebo stearoylový řetězec a kde skupina R₃ je vodík, 2-trimethylamino-1 -ethylová, 2-amino-1 -ethylová, Ci až C₄ alkylová, C_t až C₅ alkylová skupina substituovaná karboxyskupinou, C₂ až C5 alkylová skupina substituovaná hydroxyskupinou, C₂ až C₅ alkylová skupina substituovaná karboxyskupinou a hydroxyskupinou • 4'..... · * • 4 Φ Φ ·

4*44 4 4

4 4 ΦΦΦ ·

4 4 · Φ ·

4 4 4 Φ Φ

4 Φ <4 • Φ 4 ··

4 4 ··

4 ΦΦΦ · 4

4 ··

ΦΦ Φ Φ 4« nebo C₂ až C5 alkylová skupina substituovaná karboxyskupinou a aminoskupinou, inositol, sfingosin, nebo soli uvedených látek, přičemž uvedený lipid zahrnuje také glyceridy, isoprenoidní lipidy, steroidy, steriny nebo steroly, lipidy obsahující síru nebo cukr nebo jakékoliv další lipidy tvořící dvě vrstvy, zvláště zpola protonizované tekuté mastné kyseliny, přičemž uvedený lipid se vybere ze skupiny sestávající z fosfatidylcholinů, fosfatidylethanolaminů, fosfatidylglycerolů, fosfatidylinositolů, fosfatidových kyselin, fosfatidylserinů, sfingomyelinů nebo jiných sfingofosfolipidů, glykosfingolipidů (v to zahrnujíc cerebrosidy, ceramidpolyhexosidy, sulfatidy, sfmgoplasmalogeny), gangliosidy a další glykolipidy nebo syntetické lipidy, obzvláště s odpovídajícími sfingosinovými deriváty nebo jakékoliv další glykolipidy, kde dva podobné nebo různé řetězce mohou být estericky napojené k základnímu řetězci (jako v diacylové a dialkenoylové sloučenině) nebo mohou být připojené k základnímu řetězci etherickými vazbami, jako u dialkyllipidů.
20. Přípravek podle nároku 18, vyznačující se tím, že povrchově aktivní látkou nebo materiálem podobným povrchově aktivní látce je neiontová, zwitteriontová, aniontová nebo kationtová povrchově aktivní látka, zvláště mastná kyselina nebo mastný alkohol, alkyl-tri/di/methyl-amoniová sůl, alkylsulfátová sůl, jedno vazná sůl cholátu, deoxycholát, glykocholát, glykodeoxycholát, taurodeoxycholát, taurocholát atd., acyl- nebo alkanoyl-dimethylaminoxid, zvláště dodecyldimethylaminoxid, alkyl- nebo alkanoyl-N-methylglukamid, N-alkyl-N,N-dimethylglycin, 3-(acyldimethylamonio)-alkansulfonát, N-acylsulfobetain, polyethylenglykoloktylfenylether, zvláště nonaethylenglykoloktylfenylether, polyethylenacylether, zvláště nonaethylendodecylether, polyethylenglykolisoacylether, zvláště oktaethylenglykolisotridecylether, polyethylenacylether, zvláště oktaethylendodecylether, pólyethylenglykolsorbitanacylester jako je polyethylenglykol-20-monolaurát (Tween 20) nebo polyethylenglykol-20-sorbitanmonooleát (Tween 80), polyhydroxyethylenacylether, zvláště polyhydroxyethylen-lauryl, -myristoyl, -cetylstearyl nebo -oleoylether jako v polyhydroxyethylen-4 nebo 6 nebo 8 nebo 10 nebo 12 atd.-lauryletheru (jako v Brijově sérii) nebo odpovídajícím esteru, např. typu polyhydroxyethylen-8-stearátu (Myrj 45), -laurátu nebo -oleátu nebo v polyethoxylovaném ricínovém oleji 40, sorbitanmonoalkylát (např. v přípravku Arlacel nebo Spán), zvláště sorbitanmonolaurát, acyl- nebo alkanoyl-N-methylglukamid, zvláště dekanoylnebo dodekanoyl-N-methylglukamid, alkylsulfát (sůl), např. lauryl- nebo oleoylsulfát, deoxycholát sodný, glykodeoxycholát sodný, oleát sodný, taurát sodný, sůl mastné kyseliny jako je elaidát sodný, linoleát sodný, laurát sodný, lysofosfolipid jako je n-oktadecylen(=oleoyl)glycerofosfatidová kyselina, -fosforylglycerol nebo -fosforylserin, η-acyl-, např. lauryl- nebo oleoylglycerofosfatidová kyselina, -fosforylglycerol nebo -fosforylserin, n-tetradecylglycerofosfatidová kyselina, -fosforylglycerol nebo -fosforylserin, odpovídající palmitoleoyl-, elaidoyl-, vakcenyllysofosfolipid nebo odpovídající fosfolipid s krátkým řetězcem anebo povrchově aktivní polypeptid.
21. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 14 až 20, vyznačující se tím, že střední průměr pronikající látky je 30 až 500 nm, s výhodou 40 až 250 nm, ještě výhodněji 50 až 200 nm a nejvýhodněji 60 až 150 nm.
22. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 14 až 20, vyznačující se t í m, že střední průměr pronikající látky je 2 až 25krát větší, než střední průměr pórů bariéry, s výhodou 2,25 až 15krát větší, ještě

• · ·· • « f • · * • • • · • • A • O • • • • A · • · • • · • · • • • • A • · • • ♦ · • · ··

výhodněji 2,5 až 8krát větší a nejvýhodněji 3 až 6krát větší než uvedený střední průměr póru.
23. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 14 až 22, vyznačující se t í m, že hmotnost sušiny všech kapiček nosiče v přípravku pro použití na lidskou nebo živočišnou kůži je 0,01 až 40 hmotn. % z celkové hmotnosti přípravku, zvláště 0,1 až 30 hmotn. %, zvláště výhodně 0,5 až 20 hmotn. % a nej výhodněji 1 až 10 hmotn. %.
24. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 14 až 22, vyznačující se tím, že hmotnost sušiny všech kapiček nosiče v přípravku pro použití na lidskou nebo živočišnou sliznici je 0,0001 až 30 hmotn. % z celkové hmotnosti přípravku.
25. Přípravek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 24, vyznačující se tím, že pH nosiče suspenze je 4 až 10, s výhodou 5 až 9 a ještě častěji do 8,5, jak je vyžadováno pro maximalizaci stability přípravku.
26. Způsob výroby přípravku pro neinvazivní aplikaci in vivo podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 25, v y z n a č u j í c í se t í m, že pronikající látky schopné asociovat a/nebo začlenit uvedené molekuly aktivní složky jsou tvořeny alespoň jednou amfífilní látkou, alespoň jednou polární tekutinou, alespoň jednou na rozhraní aktivní látkou nebo povrchově aktivní látkou, alespoň jedním kortikosteroidem v množství větším než 0,1 hmotn. % z celkové hmotnosti sušiny přípravku a popřípadě jinými obvyklými složkami, které společně tvoří uvedený přípravek.

·· ·· ·· ·» ·· _ ··*· ··· » · · • · « · · ··» · · • ··· ·· ·· ·«· · • ······· ··«· ·· ·· ·· ·· ·
27. Způsob podle nároku 26, vyznačující se t í m, že alespoň jedna na rozhraní aktivní látka nebo povrchově aktivní látka, alespoň jedna amfifilní látka, alespoň jedna hydrofilní tekutina a alespoň jedna účinná složka se rozpustí, aby vznikl roztok a je-li to požadováno, smísí se odděleně, výsledné (částečné) směsi nebo roztoky se spojí, aby následně indukovaly, s výhodou účinkem mechanické energie jako je třepání, míchání, vibrování, homogenizování, ultrazvukování, mixování, mražení a rozmrazování nebo filtrování pomocí vhodného hnacího tlaku, vznik pronikajících látek, které se asociují s účinnou složkou a/nebo obsahují účinnou složku.
28. Způsob podle nároku 26 nebo nároku 27, vyznačující se t í m, že uvedené amfifilní látky se použijí buď jako takové nebo rozpuštěné ve fyziologicky slučitelné polární tekutině, kterou může být voda nebo kapalina mísitelná s vodou nebojsou v solvatačním činidle, a to společně s polárním roztokem.
29. Způsob podle nároků 26 nebo 27, vyznačující se tím, že uvedené amfifilní látky se rozpustí ve vysoce těkavých alkoholech, zvláště ethanolu nebo ve farmaceuticky přijatelných organických rozpouštědlech, které se poté před vytvořením konečného prostředku odstraní, zvláště odpařením.
30. Způsob podle nároků 28 nebo 29, v y z n a č uj í c í se t í m, že polární roztok obsahuje alespoň jednu na rozhraní aktivní látku nebo povrchově aktivní látku.
31. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 26 až 30, v y z n a č u j í c í se tím, že vznik uvedených pronikajících látek je vyvolán přídavkem požadovaných látek do tekuté fáze, odpařením z opačné fáze, injektováním nebo dialýzou, je- li to nutné, pak pod vlivem mechanického působení jako je třepání, míchání, zvláště míchání za vysoké rychlosti, vibrování, homogenizování, ultrazvukování, mixování, mražení a rozmrazování nebo filtrací pomocí vhodného, zvláště nízkého (1 MPa) nebo středního (do 10 MPa) hnacího tlaku.
32. Způsob podle nároku 31, v y z n a č u j í c í se t í m, že vznik uvedených pronikajících látek je indukován filtrací, kdy filtrační materiál má velikosti pórů 0,01 až 0,8 pm, s výhodou 0,02 až 0,3 pm a nej výhodněji 0,05 až 0,15 pm, kde může být použito několika filtrů zapojených za sebou nebo paralelně.
33. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 26 až 32, v y z n a č u j í c í se tím, že uvedené aktivní složky a pronikající látky jsou vyrobeny tak, že alespoň částečně asociují po vzniku uvedených pronikajících látek, např. po injektování roztoku léčiva do farmaceuticky přijatelné tekutiny jako je ethanol, 1-propanol a 2-propanol, benzylalkohol, propylenglykol, polyethylenglykol (molekulová hmotnost 200 až 400 Da) nebo glycerol do suspendujícího prostředí, přičemž uvedené pronikající látky se vytvoří předem pomocí odpovídající nebo nějaké jiné vhodné výrobní metody nebo současně s injektováním léčiva, je-li to požadováno pomocí pomocného roztoku léčiva a alespoň několika složek pronikajícího činidla.
34. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 26 až 33, v y z n a č u j í c í se tím, že uvedené pronikající látky, se kterými jsou asociovány molekuly účinné složky a/nebo do kterých je účinná složka zabudována, se připraví těsně před aplikací přípravku, je-li to výhodné, ze vhodného koncentrátu nebo lyofilizátu.
35. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 11 až 25, vyznačující se tím, že obsah kortikosteroidů je 0,1 až 20 hmotn. %, výhodněji 0,25 až 10 hmotn. % • ·

57 a ještě výhodněji 0,5 až 5 hmotn. % ve vztahu k celkové hmotnosti sušiny

nosičů s obsahem léčiva.
36. Přípravek podle nároku 35,vyznačující se tím, že relativní obsah kortikosteroidů je v případě triamcinolonu nebo jednoho z jeho derivátů, jako je acetonid, menší než 2 hmotn. % ve vztahu k celkové hmotnosti sušiny nosičů obsahujících léčivo, ještě výhodněji menší než 1 hmotn. % a nej výhodněji je menší než 0,5 hmotn. %.
37. Přípravek podle nároku 35, v y z n a č u j í c í se t í m, že relativní obsah kortikosteroidů je v případě hydrokortisonu nebo jednoho z jeho derivátů menší než 20 hmotn. % ve vztahu k celkové hmotnosti sušiny nosičů s léčivem, ještě výhodněji je menší než 12,5 hmotn. % a nejtypičtěji je menší než 5 hmotn. %.
38. Přípravek podle nároku 35, v y z n a č uj í c í se t í m, že relativní obsah kortikosteroidů je v případě dexamethasonu nebo jednoho z jeho derivátů menší než 15 hmotn. % ve vztahu k celkové hmotnosti sušiny nosičů s léčivem, ještě výhodněji je menší než 10 hmotn. % a nejvýhodněji je menší než 5 hmotn.

%.
39. Přípravek podle nároku 35,vyznačující se tím, že relativní obsah kortikosteroidů je v případě klobetasolu nebo jednoho z jeho derivátů, jako je propionát, menší než 15 hmotn. % ve vztahu k celkové hmotnosti sušiny nosičů s léčivem, ještě výhodněji je menší než 10 hmotn. % a nejvýhodněji je menší než 5 hmotn. %.
40. Přípravek podle nároků 35 až 39, v y z n a č u j í c í se t í m, že obsah uvedeného kortikosteroidů je menší než saturační maximum, které je • · definované jako obsah kortikosteroidů, při kterém začíná kortikosteroid krystalizovat v nosiči nebo vně nosiče.
41. Přípravek podle nároků 1 až 25 a 35 až 38, v y z n a č uj i c í se t í m, že se přidá látka podporující pronikání, aby se urychlil účinek léčiva.
42. Přípravek podle nároku 41,vyznačuj ící se tím, že látka podporující pronikání se vybere z l-acyl-azacykloheptan-2-onů (azonů), 1-acylglukosidů, 1-acylpolyoxyethylenů, 1-acylsacharidů, 2-nacylcyklohexanonů, 2-n-acyl-l,3-dioxolanů (SEPA), 1,2,3-triacyl-glycerolů, 1-alkanolů, 1-alkanových kyselin, 1-alkylacetátů, 1-alkylaminů, 1-alkyl-n-alkylpolyoxyethylenů, 1-alkyl-alkylátů, n-alkyl-3-D-thioglukosidů, 1-alkylglyceridů, 1 -alkylpropylenglykolů, 1 -alkylpolyoxyethylenů, (1 -alkyl)-2-pyrrolidonů, alkylacetoacetátů, alkylen-glykolů, alkylmethylsulfoxidů (alkylDMSO), alkylpropionátů, alkylsulfátů, diacyljantaranů, diacyl-N,N-dimethylaminoacetátů (DDAA), diacyI-N,N-dimethylaminoisopropionátů (DDAIP), fenylalkylaminů.
43. Přípravek podle nároku 42, vyznačující se tím, že rozmezí celkové koncentrace použitých látek podporujících pronikání do pórů je kolem 5 % pro 1-kaprylpropylenglykol, 6 až 10 % pro l-[2-(decylthio)ethyl]azacyklopentan-2-on (= HPE-101), menší než 10 % pro 1-dodekanol, menší než 10 % pro l-dodecylazacykloheptan-2-on (azon), v okolí 10 % pro 2-n-nonyl-l,3-dioxolan (SEPA), menší než 10 % pro 2-n-oktylcyklohexanon, do a s výhodou až do 20 % pro DMSO, do a s výhodou 5 až 40 % pro ethanol, v rozmezí 10 % nebo více pro ethylenglykol, do 30 % pro ethylacetát, 5 až 50 % pro glycerol, do 75 % pro isopropanol, 1 až 20 % pro isopropylmyristát, 1 až 20 % pro olejovou kyselinu a oleylalkohol, v řádu kolem 1 % pro oleylpolyoxyethylenether, alespoň 10 % pro propylenglykol.
44. Přípravek podle nároků 11 až 25 a 35 až 43, v y z n a č u j í c í se tím, že uvedený kortikosteroid se přidá v množství, které umožňuje, aby se přípravek aplikoval v dávce na plochu, vyjádřené celkovou hmotností sušiny pronikající látky na jednotku plochy, a to 0,1 až 15 mg.cm', výhodněji 0,5 až

2 2

10 mg.cm’ , zvláště výhodně 0,75 až 5 mg.cm a nej výhodněji 1 až 2,5 mg. .cm' Jestliže je požadováno, aby uvedený kortikosteroid vykazoval terapeutický účinek do hloubky pod pokožkou, např. svalu nebo kloubech, tkáni nebo jinde ve vzdálených tkáních, v to zahrnujíc celé tělo.
45. Přípravek podle nároků 11 až 25 a 35 až 43, v y z n a č uj í c í se tím, že uvedený kortikosteroid se přidá v množství, které umožňuje, aby se přípravek aplikoval v dávce na plochu vyjádřené celkovou hmotností sušiny pronikající látky na jednotku plochy, a to 1 až 250 pg.cm' , výhodněji 2,5 až 100 pg.cm' Ještě výhodněji 5 až 50 pg.cm' a nejvýhodněji 7,5 až 20 pg.cm' , jestliže je požadováno, aby kortikosteroid vykazoval hlavně lokální, to znamená povrchový, spíše než vnitřní terapeutický účinek.
46. Přípravek podle nároků 11 až 25 a 35 až 45, v y z n a č u j í c í se tím, že konzistence a je-li to nutné i další charakteristiky přípravku se vhodně vyberou tak, aby umožnily rozprašování, natírání, rolování nebo roztírání přípravku houbou na aplikační plochu, zvláště pomocí rozprašovacího zařízení, roztíráním ze zásobníku, roztíráním kuličkou nebo houbou, jak je to vhodné.
47. Způsob neinvazivní aplikace kortikosteroidů prostřednictvím látek pronikajících do pórů podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 46, • · vyznačující se t í m, že dávka na plochu vyjádřená celkovou hmotností sušiny pronikající látky aplikované na jednotku plochy se vybere z 0,1 až 15

2 2 9 mg.cm' , výhodněji 0,5 až 10 mg.cm' , zvláště výhodně 0,75 až 5 mg.cm a nej výhodněji 1 až 2,5 mg.cm' Jestliže je požadováno, aby uvedený kortikosteroid vykazoval terapeutický účinek do hloubky pod pokožkou, např. svalu nebo kloubech, tkáni nebo jinde ve vzdálených tkáních, v to zahrnujíc celé tělo.
48. Způsob neinvazivní aplikace kortikosteroidů prostřednictvím pronikajících látek podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 47, vyznačující se tím, že dávka na plochu vyjádřená celkovou hmotností sušiny pronikající látky aplikované na jednotku plochy je 1 až 250 pg.cm'², s výhodou 2,5 až 100 pg.cm'², ještě výhodněji 5 až 50 pg.cm'² a nejvýhodněji 7,5 až 20 pg.cm' Jestliže je požadováno, aby se dosáhlo především lokálního, to jest povrchového, spíše než vnitřního terapeutického účinku.
49. Způsob neinvazivní aplikace kortikosteroidů asociovaných s nebo zapouzdřených do uvedených látek pronikajících do pórů podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 48, vyznačující se t í m, že přípravek se aplikuje rozprašováním, natíráním, rolováním nebo roztíráním přípravku houbou na aplikační plochu, zvláště pomocí rozprašovacího zařízení, roztíráním ze zásobníku, roztírání kuličkou nebo houbou Jak je to vhodné.
50. Použití přípravku podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 49 pro léčbu zánětlivého onemocnění, dermatózy, poruch ledvin nebo jater, nedostatečné činnosti nadledvinek, problémem s dýcháním, Behcetovým syndromem, kousnutími a žihadly, krevních poruchách jako je shlukování krve, hemolytická anémie, hypereosinofilie, hypoplastická anémie, makroglobulinémie, tečkovité krvácení do kůže, navíc pro zvládání kostních poruch, otoku mozku, Koganova syndromu, vrozené hyperplazie nadledvinek, poruch pojivových tkání jako je lísej, lupus erythrematosus, revmatická polymyalgie, polymyozitida a dermatomyozitida , epilepsie, oční poruchy jako jsou zákaly, Gravesova oftalmopathie, hemangiom, herpesové infekce, neuropatie, sítnicová vaskulitida, skleritida, pro některé žaludeční a střevní poruchy jako je zánětlivé onemocnění střev, nauzea a poškození jícnu, pro hyperkalcémii, infekce např. oka (jako infekční mononukleóza), Kawasakiho nemoc, chorobná slabost svalu, různé syndromy bolesti jako je postherpetická neuralgie, pro polyneuropatie, pankreatitidu, v poruchách dýchání jako je astma, pro zvládání revmatického onemocnění a osteoartritidy, rinitidu, sarkoidózu, onemocnění kůže jako je vypadávání vlasů, ekzém, mnohotvárný erytém, lišej, pemfigus a pemfigoid, psoriáza, gangrénová pyodermie, kopřivky, v případě poruch štítné žlázy a cévních poruch.