DE102004021992A1

DE102004021992A1 - Topische Zubereitung enthaltend Ambroxol

Info

Publication number: DE102004021992A1
Application number: DE102004021992A
Authority: DE
Inventors: Anke Esperester; Frieder Maerz; Claudia Mueller
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 2004-05-03
Filing date: 2004-05-03
Publication date: 2005-11-24
Also published as: MD4093B1; JP2007536296A; KR20070005020A; SG152257A1; EP1744738A1; PE20060214A1; ECSP066970A; MXPA06012655A; TW200603787A; US20050266058A1; CN1950076A; CA2565183A1; ZA200608017B; BRPI0510600A; IL178975A0; AR049036A1; WO2005107732A1; AU2005239809A1; UA87841C2; RU2381794C2

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft topische pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch vertäglichen Salze, vorzugsweise in Form seines Hydrochlorids, zum direkten Auftragen oder Aufbringen auf die Haut und/oder Schleimhaut mit antiinflammatorischen und lokalanästhetischen Eigenschaften.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft topische pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze, vorzugsweise in Form seines Hydrochlorids, zum direkten Auftragen oder Aufbringen auf die Haut und/oder Schleimhaut mit antiinflammatorischen und lokalanästhetischen Eigenschaften.
In der Pharmazie sind verschiedene Grundformulierungen zur Applikation von Arzneistoffen auf Haut und Schleimhaut bekannt. Einen Überblick geben gebräuchliche Lehrbücher der pharmazeutischen Technologie, z.B. U Schöffing, „Arzneiformenlehre", Deutscher Apotheker Verlag Stuttgart, 4.Auflage 2003 oder Gurny/Junginger, „Bioadhesion – Possibilities and Future Trends", Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, 1990. WO 00/38653 beschreibt eine verbesserte Formulierung zur transdermalen Applikation von Corticosteroiden, neben vielen anderen Antioxidantien wird auch Ambroxol als geeigneter Hilfsstoff zum Schutze vor oxidativem Verderb erwähnt. Ambroxol Lutschtabletten sind zur Behandlung von Schmerzen im Hals und Rachenraum ( EP 1200070 , WO 03/072094) bekannt. Arzneilich wirksame Formulierungen mit Ambroxol oder dessen Salzen als Wirkstoff zur direkten lokalen Applikation auf und Behandlung der Haut bzw. Schleimhaut sind jedoch nicht im Stand der Technik beschrieben.
Topische Formulierungen anästhetisch oder antiinflammatorisch wirksamer Verbindungen, zeigen häufig Nebenwirkungen.
Es ist daher die Aufgabe der vorliegenden Erfindung topische Formulierungen herzustellen, welche neben einer guten antiinflammatorischen und anästhetischen Wirksamkeit keine oder nur in geringem Maße auftretende Nebenwirkungen zeigen.
Beschreibung der Erfindung
Überraschenderweise wurde gefunden, dass topische pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze zum direkten Auftragen oder Aufbringen auf die Haut und/oder Schleimhaut antiinflammatorische und lokalanästhetische Eigenschaften besitzen.
Das hervorragende toxikologischen Profils des Ambroxols lässt auch eine großflächige und länger dauernde Anwendung solcher Formulierungen zu.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind topische pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze zum direkten Auftragen oder Aufbringen auf die Haut und/oder Schleimhaut, vorzugsweise auf die Haut oder Mundschleimhaut, besonders bevorzugt auf die Haut, mit antiinflammatorischen und lokalanästhetischen Eigenschaften.
Bevorzugt sind topische pharmazeutische Zusammensetzungen, wobei Ambroxol in Form seines Hydrochlorids vorliegt.
Weiterhin bevorzugt sind topische pharmazeutische Zusammensetzungen in Form einer Formulierung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Gelen, hydrophilen Pasten, Schüttelmixturen und Lösungen, vorzugsweise aus Gelen und hydrophilen Pasten.
Besonders bevorzugt sind topische pharmazeutische Zusammensetzungen in Form einer Formulierung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Gelen, hydrophilen Pasten, Schüttelmixturen und Lösungen, worin der Gehalt an Ambroxol von 0,1 % bis 20 % (w/w), vorzugsweise von 0,5 % bis 5 % (w/w) beträgt.
Insbesondere bevorzugt sind topische pharmazeutische Zusammensetzungen in Form einer Formulierung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Zäpfchen, hydrophoben Pasten, Salben, Cremes, Lotionen und Stiften, vorzugsweise aus Zäpfchen, hydrophoben Pasten und Stiften.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung besteht in topischen pharmazeutischen Zusammensetzungen in Form von mucoadhäsiven Pflastern , Buccalstreifen oder mucoadhäsiven Tabletten, vorzugsweise mucoadhäsiven Pflastern oder Buccalstreifen.
Eine ebenfalls bevorzugte Ausführungsform der Erfindung besteht in topischen Zusammensetzungen, wobei der Gehalt an Ambroxol in mucoadhäsiven Pflastern von 1 %–50 % (w/w) bezogen auf die Gesamtmasse der hydrophilen Trägerschicht, vorzugsweise 5% bis 40 % (w/w), insbesondere bevorzugt von 10 bis 30 % (w/w), beträgt.
Überaus bevorzugt sind oben beschriebene topische Zusammensetzungen, wobei die Verweildauer des Ambroxols oder eines seiner pharmazeutisch verträglichen Salze auf der Haut und/oder Schleimhaut verlängert ist gegenüber der einer 0,1 %igen Ambroxol enthaltenden nichtionischen hydrophilen Creme gemäß Ausgabe 2003 des Deutschen Arzneibuches.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur topischen Behandlung von Schmerzen, Brennen oder Juckreiz der Haut und/oder Schleimhaut, vorzugsweise von Schmerzen und Brennen der Schleimhaut oder Juckreiz und Brennen der Haut, insbesondere bevorzugt von Schmerzen und Brennen der Schleimhaut.
Ebenso Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur topischen Behandlung von Entzündungen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur topischen Behandlung von Zuständen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus schmerzhaften Entzündungen im Mund oder im Vaginalbereich, Mückenstichen, Hautrötungen allergischen, immunologischen oder idiopathischen Ursprungs und juckenden oder brennenden Hämorrhoiden, vorzugsweise schmerzhaften Entzündungen im Mund oder Vaginalbereich und juckenden oder brennenden Hämorrhoiden.
Zur Salzbildung von Ambroxol geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Oxasäure, Malonsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure und Methansulfonsäure, vorzugsweise Salzsäure.
Gele, hydrophilen Pasten, Schüttelmixturen und Lösungen
Die erfindungsgemäßen Gele, hydrophilen Pasten, Schüttelmixturen und Lösungen enthalten unterschiedliche Anteile Wasser, ein oder mehrere Hilfsstoffe aus der Gruppe bestehend aus natürlichen, halbsynthetischen oder synthetischen Polymeren, anorganischen gelbildenden Verbindungen, Aromen, Duftstoffen, Süßstoffen, Farbstoffen, Konservierungsmitteln, niederen Alkoholen, Polyolen, pH-Regulatoren, Permeationsverstärkern und Lösungsvermittlern.
Als Polymere sind pharmazeutisch akzeptable Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Gummi arabicum, Cellulose, Cellulosederivate, vorzugsweise nicht-ionische und mucoadhäsive Cellulosederivate, besonders bevorzugt Methylcellulose (MC), Carboxymethylcellulose (CMC) oder deren Salze, Hydroxypropylcellulose (HPC), Hydroxyethylcellulose (HEC), Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) oder Methylethylcellulose (MEC), Polyvinylalkylether-co-maleinsäureanhydrid oder dessen Salze, Gelatine, Pectin, Polyethylenglycole (PEG), Polyvinylalkohol (PVA), Polyvinylpyrrolidon (PVP), Traganth, Carrageenan, Xanthan, Chitosan, Chitosan chlorid, Agarose, Agar-agar, Alginate, Poloxamere, Stärke, Stärkederivate, Guar-gum, Galactomannan, Polyacrylate, vernetzte Acrylpolymere, Poly(hydroxyethyl)-, Poly(hydroxypropyl)- und Poly(hydroxypropylmethyl)methacrylate geeignet.
Als anorganische Gele sind kolloidale Siliziumdioxide oder Bentonit geeignet.
Als niedere Alkohole werden in der vorliegenden Erfindung Ethanol, 1-Propanol und 2-Propanol bezeichnet.
Als Polyole sind Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ethylenglycol, Propylenglycol, Glycerol und Zuckeralkoholen, vorzugsweise Glycerol, Sorbitol und Maltitol geeignet.
Als pH-Regulatoren und Permeationsverstärker geeignete Verbindungen entsprechen den im Abschnitt hydrophile Salben, Pasten, Cremes und Lotionen aufgeführten Hilfsstoffen. Lösungsvermittler, Duftstoffe, Farbstoffe, Süßstoffe und Konservierungsmittel können in pharmazeutisch akzeptablen Mengen zugesetzt werden.
Zur Herstellung der oben beschriebenen hydrophilen Pasten oder Schüttelmixturen können fein gemahlene unlösliche anorganische Verbindungen, beispielsweise Zinkoxid, Titandioxid zugesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen mucoadhäsiven Pflaster bestehen aus mindestens einer hydrophilen Schicht und gegebenenfalls einer hydrophoberen Deckschicht, welche mit der mucoadhäsiven Schicht gegebenenfalls über eine separate Verbindungsschicht verknüpft ist. Die hydrophile Schicht enthält Ambroxol oder eines seiner pharmazeutisch akzeptablen Salze beispielsweise in einem Konzentrationsbereich von 1% bis 50 % (w/w), vorzugsweise von 5% bis 40 % (w/w), insbesondere bevorzugt von 10% bis 30 % (w/w) Ambroxol, bezogen auf die Gesamtmasse der getrockneten hydrophilen Schicht.
Die hydrophile mucoadhäsive Schicht enthält ein oder mehrere natürliche, halbsynthetische oder synthetische hydrokolloide Polymere und gegebenenfalls ein oder mehrere Weichmacher. Weiterhin können pharmazeutisch akzeptable Hilfsstoffe, beispielsweise die Haftfähigkeit und/oder die Flexibilität beeinflussende Hilfsstoffe, Kristallisationsinhibitoren, Aromen, Duftstoffe, Süßstoffe, Farbstoffe, Konservierungsmittel, niedere Alkohole, Permeationsverstärker, pH-Regulatoren oder/und Lösungsvermittler enthalten sein.
Die Deckschicht beinhaltet eine natürliche, halbsynthetische oder synthetische filmbildende Verbindung, welche in Wasser unlöslich oder schlecht löslich ist und geringere mucoadhäsive Eigenschaften als das hydrokolloide Polymer in der hydrophilen Schicht besitzt, vorzugsweise aus der Gruppe der Polyacrylate und Cellulosederivate. Vorzugsweise enthält die Deckschicht weiterhin ein oder mehrere Weichmacher und gegebenenfalls Aromen, Duftstoffe, Süßstoffe und Farbstoffe.
Für die Herstellung der Deckschicht kann die filmbildende Komponente in Form einer wässrigen Dispersion, welche weitere Additive zur Stabilisierung der Dispersion und/oder Unterstützung der Filmbildung, beispielsweise Surfactants, Konservierungsmittel oder Entschäumer enthält, eingesetzt werden.
Die Deckschicht kann getrennt hergestellte und für die pharmazeutische Anwendung geeignete Plastikmaterialien, beispielsweise Polyethylen, Polyethylenterephthalat, Polypropylen oder/und Polyvinylchlorid enthalten.
Das mucoadhäsive Pflaster kann weiterhin eine Verbindungsschicht zur Befestigung der funktionalen Schichten enthalten. Die Verbindungsschicht umfasst ein Polymer mit geeigneter Haftfähigkeit und gegebenenfalls Weichmacher, Farbstoffe und andere die Haftfähigkeit und/oder die Flexibilität beeinflussende Hilfsstoffe.
Als hydrokolloide Polymere sind Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus mucoadhäsiven Cellulosederivaten , beispielsweise Methylcellulose (MC), Carboxymethylcellulose (CMC), Hydroxypropylcellulose (HPC), Hydroxyethylcellulose (HEC), Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Methylethylcellulose (MEC), Gelatine, lösliche Stärke und deren pharmakologisch verträglichen Derivate, Pektin, Traganth, Alginsäure und deren pharmakolgisch verträglichen Salze, Guar Gum, Karaya Gum, Poly(ethylenoxid), Polyvinylalkohol (PVA), Polyvinylpyrrolidon (PVP), Polyvinylacetat, Polyvinylalkylether co-maleinsäureanhydrid und dessen pharmakolgisch verträglichen Salze, Polyacrylaten, vernetzten Acryl-Polymeren, Poly(hydroxyethyl)methacrylat, Poly(hydroxypropyl)methacrylat, Poly(hydroxypropylmethyl)methacrylat und Mischungen dieser Verbindungen mit Polyisobutylen, geeignet.
Als filmbildende Verbindungen können regenerierte Cellulose (Cellophan), hydrophobe Cellulosederivate, beispielsweise Hydroxypropylcellulose (HPC), Ethylcellulose (EC) oder Celluloseacetat, Polyacrylate, Polymethacrylate, Poly(hydroxyethyl)methacrylat, Poly(hydroxypropyl)methacrylat oder Poly(hydroxypropylmethyl)methacrylat eingesetzt werden.
Als Weichmacher können Phthalate, beispielsweise Dibutylphthalat, Sebacate, beipielsweise Dibutylsebacat, Adipate, beispielsweise Dibutyladipat, Polyole, beispielsweise Alkylenglycole, Glycerol oder Polyethylenglycol, Zuckeralkohole, beispielsweise Sorbitol oder Maltitol, Triacetin, oder Triethylcitrat eingesetzt werden.
Das polymere Bindemittel kann aus Agarose, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalcohol, Polyacrylat, Polymethacrylat, Poly(hydroxyethyl)methacrylat, Poly(hydroxypropyl) methacrylat oder Poly(hydroxypropylmethyl)methacrylat, sowie Cellulosederivaten, beispielsweise Methylcellulose (MC), Carboxymethylcellulose (CMC) oder Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) bestehen.
Als pH-Regulatoren und Permeationsverstärker sind Verbindungen geeignet, wie sie unter hydrophilen Salben, Pasten, Cremes und Lotionen unten beschrieben sind.
Die erfindungsgemäß eingesetzten Lösungsvermittler, Aromastoffe, Farbstoffe, Süßstoffe und Konservierungsmittel sind pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe.
Mucoadhäsive Tabletten
Die erfindungsgemäßen mucoadhäsiven Tabletten enthalten Ambroxol oder eines seiner pharmazeutisch verträglichen Salze in einer Konzentration von 0,1% bis 30% (w/w), vorzugsweise 1 % bis 20% (w/w) Ambroxol. Weiterhin enthalten sie mindestens ein mucoadhäsives Polymer und gegebenenfalls weitere Hilfsstoffe, beispielsweise Bindemittel, Füllstoffe, Fließmittel und Schmiermittel. Optional können sie pH-Regulatoren und/oder Permeationsverstärker enthalten. Weiterhin können Duftstoffe, Aromen, Süßstoffe oder/und Farbstoffe zugesetzt werden.
Erfindungsgemäß geeignete mucoadhäsive Polymere sind Cellulose oder deren Derivate, vorzugsweise nichtionische Cellulosederivate, beispielsweise Methylcellulose (MC), Carboxymethylcellulose (CMC), Hydroxypropylcellulose (HPC), Hydroxyethylcellulose (HEC), Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) oder Methylethylcellulose (MEC), Polyvinylalkylether-co-maleinsäureanhydrid) oder dessen Salze, Gelatine, Pektin, Polyethylenglycol (PEG), Polyvinylalkohol (PVA), Polyvinylpyrrolidon (PVP), Polyvinylacetat, Traganth, Carrageenan, Xanthan, Chitosan, Chitosanchlorid, Agarose, Agar-agar, Alginsäure oder deren Salze, Poloxamere, Stärke, Stärkederivate, Guar-gum, Galactomannan, Polyacrylat, Polymethacrylat, Poly(hydroxyethyl)methacrylat, Poly(hydroxypropyl)methacrylat oder Poly(hydroxypropylmethyl)methacrylat.
Als Bindemittel und Füllstoffe werden pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe, beispielsweise Stärke oder Stärkederivate, Cellulose oder deren Derivate, Dextrin, Traganth, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Zucker wie Sucrose oder Lactose, Zuckeralkohole, oder Calciumphosphate eingesetzt.
Fließmittel und Schmiermittel werden vorzugsweise ausgewählt aus pharmazeutisch verträglichen Verbindungen aus der Gruppe bestehend aus Talk, kolloidalem Siliziumdioxid, Stearinsäure oder deren Salze, Fette, beispielsweise Glyceryltribehenat, Wachsen, Polyethylenglycolen und Fumarsäure.
Die erfindungsgemäß eingesetzten Aromastoffe, Farbstoffe und Süßstoffe sind pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe.
Als pH-Regulatoren und Permeationsverstärker sind Verbindungen geeignet, wie sie unter hydrophilen Salben, Pasten, Cremes und Lotionen unten beschrieben sind.
Hydrophobe Salben, Pasten und Zäpfchen
Die erfindungsgemäßen Salben, Pasten und Zäpfchen bestehen aus einer lipophilen Grundlage in der Ambroxol oder eines seiner pharmazeutisch akzeptablen Salze gelöst oder dispergiert ist. Sie können zusätzlich zur Verbesserung der Mucoadhäsion und/oder Verhinderung der Rekristallisation pharmazeutisch akzeptable Hydrokolloide enthalten.
Ebenso können sie pharmazeutisch verträgliche Duftstoffe, Süßstoffe, Farbstoffe, Permeationsverstärker, sowie Konservierungsmittel oder/und Antioxidantien enthalten.
Die lipohile Grundlage wird ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus synthetischen oder natürlichen Kohlenwasserstoffen, beispielsweise Paraffinen, Polyethylenen oder Vaselingelen, aus pflanzlichen oder tierischen Ölen oder Fetten, gehärteten Fetten, synthetischen Glyceriden, Wachsen und flüssigen Polyalkylsiloxanen.
Die pharmazeutisch akzeptablen Hydrokolloide werden ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cellulose sowie deren Derivaten, vorzugsweise nicht-ionische und mucoadhäsive Derivaten, beispielsweise Methylcellulose (MC), Carboxymethylcellulose (CMC), Hydroxypropylcellulose (HPC), Hydroxyethylcellulose (HEC), Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) und Methylethylcellulose (MEC), aus Poly (alkyl vinyl ether comaleinsäure anhydrid) sowie deren Salze, Gelatine, Pektin, Poly(ethylenoxid), Polyvinylalkohol (PVA), Polyvinylpyrrolidon (PVP), Traganth, Carrageenan, Xanthan, Chitosan, Chitosanchlorid, Agarose, Agar-agar, Alginsäure sowie deren Salze, Poloxamer, Stärke, Stärkederivaten, Guar Gum, Karaya gum, Galactomannan, Polyacrylat, Polymethacrylat, Poly(hydroxyethyl)methacrylat, Poly(hydroxypropyl)methacrylat und Poly(hydroxypropylmethyl)methacrylat.
Als Konservierungsstoffe, Antioxidantien und Permeationsverstärker sind die unter den folgenden hydrophilen Salben, Pasten, Cremes und Lotionen aufgeführten geeignet.
Hydrophile Salben, Pasten, Cremes und Lotionen
Die erfindungsgemäßen hydrophilen Salben, Pasten, Cremes und Lotionen bestehen aus einer lipophilen Grundlage sowie grenzflächenaktiven Substanzen vom Typ der O/W- und/oder W/O- Emulgatoren. Außerdem kann wahlweise Wasser in unterschiedlichen Mengen enthalten sein. In Abhängigkeit von der Wassermenge und des Emulgatorentyps kann das System als Emulsion vom O/W- oder W/O-Typ vorliegen. Produkte im Sinne dieser Erfindung enthalten Ambroxol oder seine Salze in einer Konzentration zwischen 0,1% und 50%, bevorzugt zwischen 1% und 40%, besonders bevorzugt im Bereich von 1,5%–5% bei wasserhaltigen Systemen und 5%–30% bei wasserfreien Systemen. Neben Ambroxol und seinen pharmazeutisch verträglichen Salzen können des weiteren Konservierungsmittel, Antioxidantien, Permeationsverstärker, Polyole, Spreitmittel, Verdicker, Farbstoffe, Aromen sowie Duftstoffe und pH-Regulatoren eingearbeitet werden.
Als lipophile Grundlage sind folgende pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe oder daraus ausgewählte Mischungen geeignet:

– Kohlenwasserstoffe, beispielsweise weißes Vaselin, gelbes Vaselin, dünn- und dickflüssiges Paraffin, Hartparaffin, mikrokristallines Paraffin, Paraffinöl, Polyethylen, Squalen oder Perhydrosqualen,
– Glyceride, beispielsweise, Partialglyceride, Polyglyceride, Mono-, Di- oder Triglyceride,
– Fettsäuren, beispielsweise Stearinsäure, Palmitinsäure oder Ölsäure,
– Fette Öle pflanzlichen Ursprungs, beispielsweise Borretschsamen-, Distel-, Erdnuß-, Kokosnuß- oder Maiskeimöl, fette Öle (halb)synthetischen Ursprungs wie mittelkettige Triglyceride,
– Fette und gehärtete Glyceride pflanzlichen Ursprungs, beispielsweise gehärtetes Erdnußöl, Ricinusöl oder Kakaobutter,
– Fette tierischen Ursprungs, beispielsweise Schweineschmalz, oder Fette halbsynthetischen Ursprungs wie Hartfett oder Sheabutter,
– Wachse natürlichen und synthetischen Ursprungs, beispielsweise gelbes Wachs, gebleichtes Wachs, mikrokristallines Wachs, Bienenwachs, Cetylpalmitat oder dessen Derivate, vorzugsweise acetyliertes Wachs, Polyethylenwachs, Cetylesterwachs oder THG-Wachs,
– Harze, beispielsweise Colophonium, oder
– Silicone beispielsweise Silconöl, Dimethicon, Simethicon oder Cyclomethicon.

Als grenzflächenaktive Substanzen können folgende pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe eingesetzt werden:

– anionenaktive Emulgatoren, beispielsweise Alkalistearat, vorzugsweise Kaliumstearat oder Metallstearat, vorzugsweise Aluminiummonostearat, Aminseifen, vorzugsweise Triethanolamin oder Triethanolaminlaurylsulfat, sowie Alkylsulfate, vorzugsweise Natriumdodecylsulfat,
– kationenaktive Emulgatoren beispielsweise quartäre Ammoniumverbindungen, vorzugsweise Benzalkoniumchlorid oder Cetylpyridiniumchlorid,
– amphotere Emulgatoren, beispielsweise natürliche oder synthetische Phospholipide, insbesondere Lecithin, Phosphatidylcholin, Phosphatidylethanolamin, Phosphatidylglycerid, Phosphatidylinositol, Phosphatidylserin oder Sphingomyeline oder Betain
– nichtionische Emulgatoren, beispielsweise höhere Fettalkohole, vorzugsweise Cetylalkohol, Stearylalkohol oder Cetylstearylalkohol, Partialester mehrwertiger Alkohole, vorzugsweise Ethylen-/Propylenglycolfettsäureester, insbesondere bevorzugt Ethylenglycolmonostearat, -distearat oder Propylenglycolmonostearat, Glycerolfettsäureester, vorzugsweise Glycerolmonopalmitat, Glyceroldipalmitat, Glyceroltripalmitat, Glycerolmonostearat, Glycerolmonoisostearat, Glyceroldistearat, Glyceroldiisostearat, Glyceroltristearat, Glyceroltrihydroxystearat, Glycerolmonooleat oder Glyceroldioleat, Sorbitanfettsäureester, vorzugsweise Sorbitanlaurat, Sorbitpalmitat Sorbitstearat, Sorbitanmonooleat, Sorbitansesquioleat, oder Sorbitantrioleat, Ether und Ester des Polyethylenglycols, vorzugsweise Polyethylenglycolfettalkoholether, bevorzugt Polyethylenglycollaurylether, Polyethylenglycolcetylether, Polyethylenglycolstearylether, Polyethylenglycolcetylstearylether, oder Polyethylenglycolmyristylcetylstearylether, Polyethylenglycolfettsäureester, vorzugsweise Polyethylenglycolmonolaurat, Polyethylenglycolmonostearat, Polyethylenglycoldistearat, Polyethylenglycolstearylstearat oder Polyethylenglycolricinooleat, Polyethylenglycolsorbitanfettsäureester, vorzugsweise Polysorbate, Polyethylenglycolglycerolfettsäureester, vorzugsweise Polyethylenglycolglycerolmonostearat, Polyethylenglycolglyceroldistearat, Polyethylenglycolglycerolhydroxystearat, Polyethylenglycolglyceroltripalmitat, Polyethylenglycolglyceroltrilinolat, Polyethylenglycolglyceroltrioleat, Polyethylenglycolglycerolricinoleat oder Polyethylenglycolglycerolcoccoat, Stearinalkohole, vorzugsweise Cholesterol oder Wollwachsalkohol, Blockcopolymere des Polyoxyethylens/Polyoxypropylens, vorzugsweise Poloxamere, Wollwachs oder Wollwachsalkohole sowie Mischungen zweier oder mehrerer der genannten Emulgatoren.

Als Konservierungsmittel sind erfindungsgemäß geeignet:

– Alkohole und Phenole wie Ethanol, Isopropanol, Benzylalkohol, Chlorbutanol, Phenylethylalkohol, Phenoxyethanol, Phenol, Chlorkresol, Thymol oder Triclosan,
– Carbonsäuren und deren Salze wie Benzoesäure, Natriumbenzoat, Sorbinsäure, Kaliumsorbat, PHB-Ester (4-Hydroxy benzoesäureester) vorzugsweise Methyl-4-hydroxybenzoat, Ethyl-4-hydroxybenzoat, Propyl-4-hydroxybenzoat oder Butyl-4-hydroxybenzoat sowie deren Natriumverbindungen,
– Stickstoff-Verbindungen wie Benzalkoniumchlorid, Chlorhexidingluconat, Pyrithionzink oder Cis1-(3-chlorallyl-3,5,7 triaza-1-azonia-adamatanchlorid, oder
– Propylencarbonat

Als Antioxidantien sind natürliche Antioxidantien wie Ascorbinsäure, Salicylsäure oder α-Tocopherol, halbsynthetische Antioxidantien wie Ascorbinsäure- oder Gallussäureester, insbesondere Palmitoylascorbinsäure oder Propylgallat, synthetische Antioxidantien wie Butylhydroxyanisol, Butylhydroxytoluol oder Sulfite, insbesondere Natriumbisulfit, Komplexbildner wie Editinsäure oder Natrium-EDTA, sowie Mischungen zweier oder mehrerer der genannten Antioxidantien, erfindungsgemäß geeignet.
Als Polyole sind Glycerol, Zuckeralkohole wie Sorbitol, Mannitol, Maltitol oder Isomalt, Ethylenglycol, Propylenglycol, Hexylenglycol oder Polyethylenglycole erfindungsgemäß geeignet.
Als Spreitmittel sind Myristylmyristat, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Isopropyllanoat, Diisopropyladipat und Dibutyladipat erfindungsgemäß geeignet.
Als pH- Regulatoren sind Säuren wie Essigsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, Basen wie Ammoniak, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid, Aluminiumhydroxid oder Trometamol sowie Salze wie Natriumhydrogencarbonat, Natriummonohydrogenphophat, Natriumdihydrogenphophat, Kaliummonohydrogenphophat, Kaliumdihydrogenphosphat, Natriumchlorid, Natriumcitrat, Natriumoxalat, Natriumlactat, Calciumlactat, Magnesiumsulfat, Ammoniummonohydrogencitrat oder Diammoniumhydrogencitrat erfindungsgemäß geeignet.
Als Permeationsverstärker sind Harnstoff, Dimethylsulfoxid, Hyaluronsäure- Natriumsalz, Alkanole wie Laurylalkohol oder Oleylalkohol, Alkansäuren wie Ölsäure, 1-Dodecylazacycloheptan-2-on, Ethylenglycol, Propylenglycol oder Menthol, sowie weitere Permeationsverstärker aus den Stoffgruppen der 1-Acylglycoside, 1-Acyl-polyoxyethylene, 1-Acyl-saccharide, 2-n-Acyl-Cyclohexanone, 2-n-Acyl-1,3-dioxolane(SEPA), 1,2,3-Triacyl-glycerole, 1-Alkanole, 1-Alkansäuren, 1-Alkyl-acetates, 1-Alkyl-amine, 1-Alkyl-n-alkyl-polyoxyethylene, 1-Alkyl-alkylate, n-Alkyl-beta-Dthioglykoside, 1-Alkyl-glyceride,1-Alkyl-propyleneglycole, 1-Alkyl-polyoxyethylene, 1-Alkyl-2-pyrrolidone, Alkyl-acetoacetate, Alkylenglycole, Alkylmethylsulfoxide, Alkylpropionate, Alkylsulfate, Diacylsuccinate, Diacyl-N,N-dimethylaminoacetate (DDAA), Diacyl-N,N-dimethylaminoisoprppionate (DDAIP) und Phenylalkylamine erfindungsgemäß geeignet.
Als Verdickungsmittel können natürliche , halbsynthetische Polymere, synthetische Polymere, anorganische gelbildende Verbindungen wie unter der Beschreibung der Gele und hydrophilen Pasten oben aufgeführt, eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäß eingesetzten Aromastoffe, Farbstoffe und Duftstoffe sind pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe.
Stifte
Stifte im Sinne dieser Erfindung enthalten 0,1% bis 50% (w/w), bevorzugt 1% bis 45% (w/w) und besonders bevorzugt 2% bis 40% (w/w) Ambroxol oder seine pharmazeutisch nutzbaren Salze. Daneben enthalten sie 4% bis 8% (w/w) Natriumseifen, insbesondere Natriumseifen der Palmitinsäure, Stearinsäure, Stearinsäureamide und Stearinsäuremonoethanolamine sowie Ethanol, Isopropanol und/oder Wasser in veränderlichen Gewichtsanteilen. Alternativ kann der Wirkstoff auch in einer Grundlage bestehend aus einer oder mehreren Polyethylenglycolen unterschiedlicher Kettenlängen in Form eines Stiftes verarbeitet werden.
Desweiteren können Emulgatoren, Konservierungsmittel, Antioxidantien, Spreitmittel, Polyole, Permeationsverstärker und Duftstoffe enthalten sein. Aus den genannten Gruppen können Hilfsstoffe, wie oben unter „Hydrophile Salben, Pasten, Cremes und Lotionen" beschrieben, gewählt werden.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Formulierungen kann nach aus der Literatur bekannten Methoden erfolgen.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen sollen durch nachfolgende Beispiele erläutert werden. Die Beispiele dienen der Veranschaulichung und sind nicht als limitierend anzusehen.
Beispiele:
Beispiel 1
Beispiel 2
Beispiel 3
Beispiel 4
Die nicht quellenden Inhaltsstoffe werden in Wasser gelöst. Die gelbildenden Komponenten werden hinzugefügt und quellen gelassen. Die Mischung wird leicht gerührt um eine homogene Lösung oder ein homogenes Gel zu bilden.
Beispiel 5
Beispiel 16
Die Inhaltsstoffe werden in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Isopropanol oder/und Wasser, gelöst und auf eine geeignete nicht klebenden Unterlage zu einem Film mit der gewünschten Schichtdicke ausgegossen und trocknen gelassen. Die Hydrokolloidschicht und die Deckschicht können separat hergestellt werden und mit der Bindemittellösung aufeinander geklebt werden, oder die Schichten können direkt aufeinander gegossen werden. Für die oben angeführten Beispiele wurde die Hydrokolloidschicht so gegossen, dass ihr Flächengewicht nach dem Trocknen etwa 0,02 g/cm² betrug. Die Deckschicht hatte etwa 0,015 g/cm² in Beispiel 5 und 0,06 g/cm² in Beispiel 6. Für die Bindeschicht wurden 0,02 g/cm² eingesetzt.
Die Schichtdicken können variieren , so dass die Dosierung pro Flächeneinheit und die technologischen Eigenschaften des Films, beispielsweise Haftfähigkeit oder Flexibilität, optimal anpassbar sind.
Beispiel 7
Die Inhaltsstoffe werden gemischt und als Tabletten der gewünschten Form, vorzugsweise flach eben oder leicht konvex bis zu einer Dicke von etwa 0.5 bis 2 mm, auf einer Tablettiermaschine gepresst.
Beispiel 8
Das Hartfett wird in einem Wasserbad geschmolzen.
Ambroxol-HCl wird in der geschmolzenen Grundlage suspendiert, in eine geeignete Form gegossen, und bis zur Erhärtung der Zäpfchen erkalten gelassen.
Beispiel 9
Beispiel 10
Die Hydrocolloide werden gemischt und in das Gel bestehend aus den Polyethylen- und Paraffinanteilen eingebracht. Ambroxol Hydrochlorid wird in dieser Grundlage suspendiert.
Beispiel 11
Weißes Vaselin, flüssiges Paraffin, Cetostearylalkohol und Natriumcetostearylsulfat werden im Wasserbad geschmolzen. Ambroxol HCl wird darin suspendiert und die Mischung bis zum Erkalten gerührt.
Beispiel 12
Weißes Vaselin, flüssiges Paraffin, Cetostearylalkohol und Natriumcetostearylsulfat werden im Wasserbad geschmolzen. Ambroxol-HCl wird im erwärmten Wasser gelöst, der Mischung hinzugefügt und bis zum Erkalten gerührt.
Beispiel 13
Weißes Vaselin, mittelkettige Triglyceride, Cetylalkohol und Glycerolmonostearat werden im Wasserbad geschmolzen. Gereinigtes Wasser, Propylenglycol and Polyethylenglycol-100-glycerolmonostearat werden gemischt und erhitzt auf etwa die Temperatur der öligen Phase. Ambroxol-HCl wird in der wässrigen Mischung gelöst. Die hydrophile Phase wird anschließend in die lipophile Phase gegeben. Die Mischung wird bis zur Erkaltung gerührt.
Beispiel 14
Stearinsäure, Glycerol und Natriumhydroxid werden in Ethanol (96%ig) gelöst. Ambroxol-HCl wird hinzugefügt und die Lösung in eine geeignete Form gegossen.
Beispiel 15
Polyethylenglycol 1000 und Polyetylenglycol 600 werden im Wasserbad geschmolzen, Ambroxol-HCl darin suspendiert und und die Lösung in eine geeignete Form gegossen.

Claims

Topische pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze zum direkten Auftragen oder Aufbringen auf die Haut und/oder Schleimhaut mit antiinflammatorischen und lokalanästhetischen Eigenschaften.
Topische pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 1, wobei Ambroxol in Form seines Hydrochlorids vorliegt.
Topische pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 1 oder 2 in Form einer Formulierung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Gelen, hydrophilen Pasten, Schüttelmixturen und Lösungen.
Topische pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Gehalt an Ambroxol von 0,1 % bis 20 % beträgt.
Topische pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 1 oder 2 in Form einer Formulierung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Zäpfchen, hydrophoben Pasten, Salben, Cremes, Lotionen und Stiften.
Topische pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 1 oder 2 in Form von mucoadhäsiven Pflastern, Buccalstreifen oder mucoadhäsiven Tabletten.
Topische Zusammensetzungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Gehalt an Ambroxol in mucoadhäsiven Pflastern von 1% bis 50% (w/w) bezogen auf die Gesamtmasse der hydrophilen Trägerschicht beträgt.
Topische Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Verweildauer des Ambroxols oder eines seiner pharmazeutisch verträglichen Salze auf der Haut und/oder Schleimhaut verlängert ist gegenüber der einer 0,1 %igen Ambroxol enthaltenden nichtionischen hydrophilen Creme gemäß Ausgabe 2003 des Deutschen Arzneibuches.
Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze zur Herstellung einer Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur topischen Behandlung von Schmerzen, Brennen oder Juckreiz der Haut und/oder Schleimhaut.
Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze zur Herstellung einer Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur topischen Behandlung von Entzündungen.
Verwendung von Ambroxol oder eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze zur Herstellung einer Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur topischen Behandlung von Zuständen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus schmerzhaften oder juckenden Entzündungen im Mund, brennenden oder juckenden Entzündungen im Vaginalbereich, Mückenstichen, Hautrötungen allergischen, immunologischen oder idiopathischen Ursprungs und juckenden oder brennenden Hämorrhoiden.