[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

DE69901284T2 - Transnasaler Transport bzw. Impfung mit hochadaptierbaren Trägern - Google Patents

Transnasaler Transport bzw. Impfung mit hochadaptierbaren Trägern

Info

Publication number
DE69901284T2
DE69901284T2 DE69901284T DE69901284T DE69901284T2 DE 69901284 T2 DE69901284 T2 DE 69901284T2 DE 69901284 T DE69901284 T DE 69901284T DE 69901284 T DE69901284 T DE 69901284T DE 69901284 T2 DE69901284 T2 DE 69901284T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
use according
administration
substance
concentration
agent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69901284T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69901284D1 (de
Inventor
Gregor Cevc
Amia Chopra
Juliane Stieber
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Idea AG
Original Assignee
Idea AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Idea AG filed Critical Idea AG
Publication of DE69901284D1 publication Critical patent/DE69901284D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69901284T2 publication Critical patent/DE69901284T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
    • A61K9/1272—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers with substantial amounts of non-phosphatidyl, i.e. non-acylglycerophosphate, surfactants as bilayer-forming substances, e.g. cationic lipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A61K2039/541—Mucosal route
    • A61K2039/543—Mucosal route intranasal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55516—Proteins; Peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/5555—Muramyl dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55555—Liposomes; Vesicles, e.g. nanoparticles; Spheres, e.g. nanospheres; Polymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55572—Lipopolysaccharides; Lipid A; Monophosphoryl lipid A
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A61K2039/55583—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55588—Adjuvants of undefined constitution
    • A61K2039/55594—Adjuvants of undefined constitution from bacteria

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Zoology (AREA)

Description

  • Die Erfindung beschäftigt sich mit dem Transport von vorzugsweise großen Molekülen durch die Nasenschleimhaut mittels speziell entworfener, hochadaptierbarer Träger, die mit diesen Molekülen beladen sind. Einer der Zwecke der Herstellung solcher Formulierungen ist, eine nicht-invasive systemische Zufuhr von therapeutischen Polypeptiden, Proteinen und anderen Makromolekülen zu erreichen; die andere Absicht ist, die Blut-Hirn-Schranke weitschweifig unter Ausnutzung der Nasenhöhle zu überwinden, um in den Körper einzudringen und dann Zugang zu dem Gehirn zu bekommen. Eine dritte Absicht ist es, eine erfolgreiche Schutz- oder Toleranz-erzeugende Immunisierung über die nasale Verabreichung von Antigenen oder Allergenen zu erreichen.
  • Die nasale Zufuhr wurde in den letzten Jahrzehnten ausführlich untersucht und wurde wiederholt als eine Alternative zu der systemischen Zufuhr von Arzneistoffen, besonders von Peptiden und Proteinen, die normalerweise injiziert werden müssen, diskutiert: Die nasale Zufuhr zog auch das Interesse auf sich wegen der Tatsache, dass sie die Wirkung einer Erstpassage durch die Leber vermeidet, ungeachtet des Problems des Abbaus in der Nasenhöhle, der die Wirkung einer Pseudo-Erstpassage erzeugt (Sarkar, 1992). Die letztere Schwierigkeit gab Anlaß zu der chemischen oder rekombinanten Modifizierung von Strukturpeptiden oder -proteinen, um die Stabilität zu verbessern und die enzymatische Spaltung von Makromolekülen in der Nase zu minimieren (Wearley, 1991).
  • Einige frühere Rezensenten (Illum, 1991; Wearley, 1991) erwarteten, dass die transnasale Zufuhr von Peptiden, die durch Absorptionsverstärker unterstützt wird, ein bequemes, wirksames Mittel zur Verabreichung von Protein- und Peptidarzneimitteln bereitstellen wird. Neuere Beobachter nahmen jedoch eine weniger optimistische Haltung ein (Harns, 1993). Der schnelle Metabolismus und die nicht-linearen Pharmakokinetiken von nasal zugeführten Peptiden (Wearley, 1991) sind dafür teilweise verantwortlich. Die anderen Gründe sind die anatomischen und zeitlichen Barrieren, die durch die Nasenschleimhaut dargestellt werden (Sarkar, 1992), und besonders die nicht vertretbaren Nebenwirkungen der meisten, wenn nicht aller, Methoden, die zur Zeit zur nasalen Zufuhr in Gebrauch sind. Dies gilt auch für Anstrengungen, die Verbindungen mit dem Ziel zuzuführen, eine schützende Immunantwort transnasal zu erzeugen, was einen natürlicheren Weg der Antigenpräsentation als der, der bei der herkömmlichen Injektion beschritten wird, darstellen würde. Die nachteiligen Nebenwirkungen, die in transnasalen Immunisierungsexperimenten beobachtet wurden, sind hauptsächlich auf die Anwesenheit von Immunoadjuvantien (wie dem Choleratoxin (CT) oder seinem Fragment B, dem hitzelabilen Protein aus E. coli, dem KLH ("keyhole limpet hemocyanin") oder anderen Stoffen mit ADP-ribosylierender Aktivität als Beispiele) und/oder anderen Molekülen mit einer die Durchlässigkeit verstärkenden Aktivität zusätzlich zu dem Antigen in der Formulierung zur nasalen Zufuhr zurückzuführen. Während die Ersteren toxisch sein können, sind die Letzteren reizauslösend für das immunisierte Individuum. Die Selektivität der Immunantwort kann außerdem nicht mit unspezifisch anregenden Mitteln erreicht werden. Darüberhinaus gibt es nach der nasalen Verabreichung von Antigenen eine beträchtliche Variabilität in der erhaltenen Immunanwort, die wahrscheinlich auf die Schwierigkeit bei der Ablagerung des Immunogens an Stellen in der Nasenhöhle mit dem niedrigsten Transportwiderstand über die Barriere zurückzuführen ist.
  • Almeida et al., Journal of Drug Targeting 3 (1996), 455-467 diskutieren die nasale Zufuhr von Impfstoffen und beschreiben hauptsächlich die Rolle von mit der Schleimhaut verbundenem lymphoidem Gewebe im Verlauf der Induktion der Immunantwort. Die Verbindung von Antigenen mit Adjuvantien und teilchenförmigen Trägern wie Mikropartikeln, Nanopartikeln und Liposomen wird hervorgehoben. Auf Seite 462 in der linken Spalte im zweiten vollen Absatz in den Zeilen 21-24 wird geschlossen, dass Liposomen die humorale Immunität durch ihre Fähigkeit, als Antigendepot zu wirken, welches Makrophagen mit freien (freigesetzten) oder eingefangenen Antigenen bereitstellt, steigern. Die nasale Dosierung von Tetanus- Toxoid-enthaltenden Liposomen, erzeugte gemäß den Autoren Serum-IgG-Titer ähnlich denen, die mit einer 10-fach niedrigeren Dosis, die auf intramuskulärem Weg gegeben wurde, erhalten wurden. Die Schlußfolgerung, die eine mit dem Fachgebiet vertraute Person aus Almeida et al., ziehen würde, ist, dass Antigene, die für die Induktion der Schutzimmunität gegen verschiedene Pathogene verantwortlich sind, auf einem geeignetem Träger mit Adjuvans- (oder verzögerten Freisetzungs)-Eigenschaften usw. angeheftet sein sollten.
  • Die vorliegende Erfindung wird durch Almeida et al. weder vorweggenommen, noch wird sie dadurch offensichtlich.
  • Die menschlichen Nasenhöhlen mit einem Gesamtvolumen von 15 ml und einer Gesamtoberfläche von 150 cm² - die mehr als 1 m² erreicht, wenn man die Oberflächeneinbuchtungen mit einrechnet - sind mit Schleim und einer Schleimhaut, die 2 mm bis 4 mm dick ist, bedeckt. Der größte Teil der Höhlenoberfläche ist mit einen respiratorischen Epithel, das aus säulenförmigen Zellen, Becherzellen und bewimperten, kubischen Zellen zusammengesetzt ist, ausgekleidet. Die so entstehende Durchlässigkeitsbarriere ist mit der der Mundhöhle verwandt, mit der sie kommuniziert und die mit einer keratinisierten Gewebebarriere bedeckt ist. In beiden Fällen sind die Zellen in der Barriere eng gepackt und oft mit den spezialisierten, interzellulären Lipidanordnungen versiegelt. Außerdem wird in beiden Fällen die Durchlässigkeitsbarriere durch die örtliche Verwendung von Stoffen, welche die Qualität und Packung solcher Lipidversiegelungen beeinträchtigen und/oder welche die Wahrscheinlichkeit für eine molekulare Verteilung in die Barriere steigern, erniedrigt. Abweichend von der Situation, die man im Mund antrifft, werden von der Nase fremde Stoffe durch die Wimpern (Cilien) mit einer Durchschnittsgeschwindigkeit von 5 mm/min in den Nasenrachen befördert. Eine Ausnahme ist der obere Bereich der Nasenhöhle, der keine Wimpern (Cilien) enthält, aber mit einem pseudo-geschichteten Riechneuroepithel bedeckt ist. Das nasale Subepithel enthält ein dichtes Gefäßnetz, und das venöse Blut aus der Nase fließt direkt in den systemischen Kreislauf.
  • Der nasale Weg der Zufuhr war bis heute relativ wenig erfolgreich, wenn er für Stoffe mit hohem Molekulargewicht verwendet wurde. Die Verwendung von Durchlässigkeitsverstärkern verbesserte die Lage nicht ausreichend, vorwiegend aufgrund der Tatsache, dass solche Stoffe im Allgemeinen schwach toleriert werden und von begrenzter Nützlichkeit sind. Die Pharmakodynamik, die sich aus der nasalen Zufuhr von Arzneistoffen ergibt, ist zudem hoch variabel. Die Hauptgründe dafür sind die Unbeständigkeit an der Stelle der Ablagerung oder in den Einzelheiten der Zufuhr sowie Veränderungen in der Schleimsekretion und der Reinigung durch Wimpern und Schleim; wobei der letzte Faktor sich besonders bei Vorliegen von Allergien, Heufieber und Erkältungen in den behandelten Individuen verschlechtert wird (Harns, 1993). Der Proteinabbau in der Schleimhaut ist ebenso wichtig (Sarkar, 1992). Trotzdem wurden zahlreiche Untersuchungen mit Buserelin, Vasopressin, Cholecystokinin, Calcitonin, Wachstumshormonen und verwandten Stoffen (z. B. GHRH), Erythropoietin, G-CSF, Interferon, Insulin, Gonadotropinhormon freisetzenden Hormonen (GnRH) und Vasopressinanaloga durchgeführt, deren Ergebnisse im Folgenden kurz besprochen werden.
    • Die systemische Zufuhr von großen Arzneistoffen durch die Nase
  • Hexarelin (GH-Analogon; MG ca. 800). Die GH-Antwort auf die intranasale Verabreichung von Hexarelin (etwa 18 ug/kg) war nicht signifikant höher als die, die durch eine Injektion von 1 ug GHRH/kg (Ghigo et al., 1996) hervorgerufen wurde. Andererseits veränderte die erstgenannte Behandlung IGF-I nicht signifikant, erhöhte aber die Spiegel von IGFBP-3. Beide, die IGF-I- und die IGFBP-3-Spiegel waren außerdem durch orale Behandlung mit dem Arzneistoff leicht, aber signifikant gesteigert (Ghigo et al., 1996).
  • Die intranasale Behandlung mit Octreotid-Nasenpulver, einem Somatostatin-Analogon (bis zu 2 mg TID, was einem mittleren GH-Wert von unter 5 ug/l während 8 Tagesstunden entspricht) wurde gut vertragen, mit nur milden Nebenwirkungen und keinen signifikanten Veränderungen in der Nasenschleimhaut. Eine Verbesserung des klinischen Bildes wurde bei allen Patienten einige wenige Tage nach der Verabreichung von Octreotid-Nasenpulver festgestellt. Eine positive Korrelation wurde zwischen GH und IGF-I, GH und IGFBP-3, IGF- I und IGFBP-3, Insulin und IGFBP-3 und Insulin und IGF-I während chronischer (3-6 Monate) Behandlung gefunden (Invitti et al., 1996).
  • Cholecystokinin (MG ca. 1050). Das carboxyterminale Octapeptid von Cholecystokinin (CCK-8) hat ähnliche Funktionen wie natives Cholecystokinin (CCK), besitzt aber nicht die Rezeptorselektivität und metabolische Stabilität. Die Vermittlung der Übersättigung über den A-Rezeptorsubtyp kann für die Behandlung von Fettleibigkeit verwendet werden. Dies wurde auch nach der intranasalen Verabreichung von Hpa(SO3H)-Nle-Gly-Trp-Nle-MeAsp-Phe- NH2, dem Ergebnis der Verlagerung der N-Methylgruppe von Phe zu Asp, das die Fütterung bei Beagle-Hunden verhinderte, gezeigt (Pierson et al., 1997).
  • Nach intranasaler (10 ug) und intravenöser (0,25 ug und 2,5 ug) Verabreichung eines Octapeptidderivats von Cholecystokinin wurde gezeigt, dass der Stoff CCK-8 das mit dem Hörvorgang verwandte Potential (AERP) in 20 gesunden Individuen beeinflußt. Die Wirkung war bei Frauen stärker als bei Männern (Pietrowsky et al., 1996). Die CCK-8- Konzentrationen im Plasma waren nach der intranasalen Verabreichung von 10 ug CCK-8 vergleichbar mit denen von 0,25 ug CCK-8, das i.v. gegeben wurde, aber waren beträchtlich niedriger als diese, die durch 2,5 ug CCK-8 hervorgerufen wurden (Pietrowsky et al., 1996).
  • Vasopressin (MG = 1054). Vasopressin DGAVP (2 mg) wurde intranasal und oral gesunden Individuen für 1 Woche verabreicht. Die maximalen Werte wurden immer bei 15 Minuten beobachtet. Die mittlere Absorption und die Halbwertszeit der Ausscheidung (um 8 min. beziehungsweise 35-38 min) waren für die beiden untersuchten Wege der Verabreichung ähnlich, aber der Letztere hatte nur 0,7% relative Bioverfügbarkeit (Westenberg et al., 1994).
  • In einer Doppelblind-Überkreuzuntersuchung erhielten die Individuen bei drei verschiedenen Gelegenheiten 20 IU von (Arginin)-Vasopressin (AVP) intranasal (IN) oder 1,5 IU von AVP und Kochsalzlösung i.v.. Die erzeugten Potentiale (ERPs) wurden während der Durchführung einer Höraufmerksamkeitsaufgabe des Individuums aufgezeichnet. Die Konzentrationen von Vasopressin im Plasma während der Aufgabendurchführung waren nach AVP erhöht, wobei die Erhöhung nach i.v.-Verabreichung von AVP die nach AVP i.v. 2000-fach überschritt. Die intranasale Verabreichung von AVP erhöhte beträchtlich die P3-Komponente des ERP im Gegensatz zur Injektion (Pietrowsky et al., 1996).
  • Akute (2 mg) und chronische, 2-wöchige Behandlung (1 mg/Tag) mit nasalem DGAVP offenbarten ein verbessertes Kurzzeitgedächtnis für abstrakte Worte bei Männern, aber nicht bei Frauen, mit keinen positiven Wirkungen auf das Erlernen konkreter Wörter. Chronische, aber nicht akute Behandlung mit DGAVP verminderte die Reaktionszeit beim Überfliegen von Ziffern in einer Gedächtnisvergleichsaufgabe (Sternberg-Paradigma) bei beiden Geschlechtern (Bruins et al., 1995). In einer anderen Untersuchung am Menschen steigerte Arginin-Vasopressin (AVP: 3 · 10 IU) die Gedächtnisleistung nach nasaler Verabreichung. Der späte positive Komplex (LPC), der durch Oddball-Stimuli hervorgerufen wird, war nicht beeinflusst, wohingegen die strukturelle Verschlüsselungsaufgabe eine Wirkung des Arzneistoffs offenbarte. In beiden Untersuchungen ergab die Aufnahme von AVP eine deutliche Veränderung der Verteilung der P3-Komponente im Schädel, die einen deutlichen Teil des LPC darstellt. Es wurde daher geschlossen, dass Vasopressin die Verabreichung des emotionalen Inhalts der Reize im zentralen Nervensystem beeinflusst (Naumann et al., 1991).
  • Es wurde gezeigt, dass die subohronische Behandlung mit Vasopressin (40 IU/Tag) den nächtlichen non-REM-Schlaf in 2 älteren Individuen erhöhte (Perras et al., 1996). Die intranasale Verabreichung von Vasopressin (DDAVP: 30 oder 60 Mikrogramm) hatte jedoch keine allgemeine Wirkung auf die Schmerzwahrnehmung bei Menschen, aber einige andere Wirkungen wurden beobachtet (Pohl et al., 1996).
  • Buserelin (MG = 1239). Die Behandlung von 40 Frauen mit Endometriose und 10 Frauen mit Gebärmutterleiomyom unter Verwendung des GnRH-Antagonisten Buserelin (200 ug, 3-mal täglich, 6 Monate, intranasal) verminderte den mittleren AFS-Beckenwert von 24 auf 7, und die Größe der Fibroiden verminderte sich um 69% (Biberoglu et al., 1991).
  • Calcitonin (MG = 3432). Ichikawa et al., (1994) schlossen, dass die nasale (5, 10, 20 und 40 U/Ratte) und subcutane (5, 10 und 20 U/kg) Verabreichung von Lachs-Calcitonin an alternierenden Tagen für 3 Wochen, beginnend eine Woche nach der Eierstockentfernung, die osteopenischen Veränderungen verhinderte, wobei die invasive Methode annähernd 2-mal wirksamer war.
  • In einem Doppelblindversuch wurde die Wirkung einer intranasalen Verabreichung von Lachs-Calcitonin auf biochemische Parameter des Knochenumsatzes in 32 Patienten, die wegen eines Bandscheibenvorfalls bewegungsunfähig waren, untersucht (von der Wiel et al., 1993). Calcitonin- in einer Dosierung von zweimal 200 IU/Tag verhinderte zu 40% die Zunahme des Hydroxyprolin/Kreatinin-Verhältnisses (OHPr/Cr) im Ham bei Patienten, die 2 h keine Nahrung zu sich nahmen, und erniedrigte um 80% die Steigerung des Calcium/Creatinin-Verhältnisses (Ca/Cr). Die Abnahme von 1,25-Dihydroxyvitamin D im Serum nach 10 Tagen der Bewegungsunfähigkeit war signifikant geringer in der mit Calcitonin behandelten Gruppe als in der Plazebogruppe (14, beziehungsweise 29%; P < 0,05). Das intranasale Calcitonin, das gut vertragen wurde, beeinflusste jedoch nicht die Schmerzwerte, die mit einer visuellen Analogskala gemessen wurden (von der Wiel et al., 1993).
  • Wachstumshormon-(GH)-freisetzende/r Faktor/en (MG = 5040). Das zur Zeit verwendete Verfahren der Wachstumshormon-Ersatztherapie besteht in täglichen subcutanen (s.c.) Injektionen, die am Abend gegeben werden. Dieser Zeitplan ist nicht in der Lage, die endogenen pulsartigen Muster der GH-Sekretion nachzustellen, die für die Induktion des Wachstums und anderer Wirkungen von GH von Bedeutung sein könnten (Laursen et al., 1996).
  • Um die endogene Herstellung des Wachstumshormons nachzustellen, wurde das Protein bei drei Gelegenheiten intranasal in Dosen von 0,05, 0,10 und 0,20 IU/kg unter Verwendung von Didecanoyl-L-&alpha;-Phosphatidylcholin als Verstärker (Laursen et al., 1996) verabreicht. Bei den anderen beiden Gelegenheiten erhielten die Patienten eine s.c.-Injektion (0,10 IU/kg) beziehungsweise eine i.v.-Injektion (0,015 IU/kg) von GH. Die nasalen Dosen und die s.c.- Injektion wurden in zufälliger Reihenfolge über Kreuz gegeben. Die intravenöse Verabreichung rief ein kurzlebiges GH-Maximum von 128 ug/l im Serum hervor. Die Maximalwerte lagen bei etwa 14 ug/l nach der s.c.-Injektion (50% Bioverfügbarkeit) und zwischen 3 ug/l beziehungsweise 8 ug/l, nach den drei nasalen Dosen (Bioverfügbarkeit zwischen 4% und 9%). Die Werte des Insulin ähnlichen Wachstumsfaktors-I (IGF-I) im Serum erhöhten sich signifikant nur nach der s.c.-Verabreichung. Die Daten zeigten jedoch, dass eine bessere Nachstellung der physiologischen GH-Pulse über die Nase (nasale Verabreichung) erreicht wurde. Trotzdem schlossen die Autoren der Studie, dass die Verabreichung von GH von begrenzter Bedeutung für die Induktion einer metabolischen Antwort auf GH ist (Laursen et al., 1996).
  • GHRP-2 ist eines der wirksamsten Mitglieder der GHRP-Familie, das seine biologische Aktivität nach oraler, intranasaler und i.v.-Verabreichung ausübt. Zum Beispiel erhielten die Kinder, die eine kräftige Antwort auf die injizierten GH freisetzenden Faktoren besaßen, auch intranasales GHRP-2, was zu einer signifikanten, aber nicht quantifizierten Antwort über einen Dosierungsbereich von 5-20 ug/kg pro Dosis führte (Pihoker et al., 1995).
  • Insulin (MG = 5808). Das Problem der niedrigen Bioverfügbarkeit von Insulinlösungen, die durch die Nasenschleimhaut verabreicht werden, wurde durch die Verwendung von Absorptionsverstärkern oder bioadhäsiven Mikrosphären (Gizurarson & Bechgaard, 1991; Illum & Davis, 1992) verbessert. Eine Bioverfügbarkeit von höher als 10% wurde gemessen, aber bis heute hat keine entsprechende Formulierung ihren Weg in die späten klinischen Versuche gefunden. Der Hauptgrund dafür scheint der ernsthafte Schaden für die Nasenschleimhaut zu sein, der durch die allgemein verwendeten Durchlässigkeitsverstärker verursacht wird.
  • Zum Beispiel erhöhten sich nach der Formulierung von Rezeptierungen in Pulverform, die Insulin und den Durchlässigkeitsverstärker Natrium-tauro-24,25-dihydrofusidat (STDHF) enthielten, die hypoglykämische Antwort und die Insulinwerte des Serums in Schafen mit einem molaren STDHF/Insulin-Verhältnis im Bereich von 0 bis 16,8 (Lee et al., 1991). Der Grund dafür ist die erhöhte Durchlässigkeit der Schleimhaut sowie eine verminderte Größe des Insulinaggregats. Die Bioverfügbarkeit reicht von 2,9% bis 37,8% für das Pulver und wurde mit 15,7%, beziehungsweise 37,4% für die Tropfen oder das Spray mit einem STDH/Insulin-Gemisch = 8,4/1 angegeben und war in etwa proportional zu der Konzentration des Verstärkers (Lee et al., 1991). Um eine hohe Bioverfügbarkeit zu erreichen, mussten jedoch große Veränderungen der Nasenschleimhaut toleriert werden.
  • Im Menschen ergab die 200-U-Insulin/ml Formulierung, die eine Mischung von Verstärkern (Didecanoyl-Phosphatidylcholin (2 Gewichts-%), Glycerin (1,6 Gewichts-%), 0,4 Gewichts-, % fraktioniertes Kokosnussöl) und 0,2 Gewichts-% Cholesterin enthielt, eine annähernd 8%- ige Bioverfügbarkeit, wobei die höchsten Werte bei der hohen Dosierung (2 · 3 Sprühstöße von je 50 ul), die auch die am meisten Reizende war, gemessen wurden (Drejer et al., 1991).
  • Cyclodextrine zerlegen Insulin-Hexamere in kleinere Aggregate in Abhängigkeit von der Struktur und der Konzentration. Es wurde daher vermutet, dass die Hexamer-Zerlegung den Grund für die höhere nasale Absorption des Polypeptids darstellt (Shao et al., 1992). Es wurde berichtet, dass die relative Wirksamkeit verschiedener Cyclodextrine für diesen Zweck von Dimethyl-&beta;-cyclodextrin (DM-&beta;-CD) > &alpha;-Cyclodextrin (&alpha;-CD) > &beta;-Cyclodextrin (&beta;-CD), Hydroxypropyl-&beta;-cyclodextrin (HP-&beta;-CD) > &gamma;-Cyclodextrin (Gamma-CD) abnimmt. Eine direkte Beziehung zwischen der Förderung der Absorption und der Freisetzung von nasalen Membranproteinen und -lipden wurde angeführt, um eine solche Reihenfolge zu erklären (Shao et al., 1992).
  • Weniger klar ist, warum kationisches Chitosan die Absorption von Insulin über die Nasenschleimhaut von Ratten und Schafen in einer konzentrationsabhängigen Weise erhöht, wobei die optimalen Konzentrationen höher als 0,2% und 0,5% in Ratten beziehungsweise Schafen sind, aber die Gesamtwirksamkeit dieses Verfahrens nur etwa um 10% beträgt (Illum et al., 1994). Die Verwendung von Didecanoyl-L-&alpha;-phosphatidylcholin als Verstärker ergibt 4% bis 9% nasaler Insulin-Bioverfügbarkeit (Laursen et al., 1996).
  • G-CSF (MG = 19.600). Die relative Bioverfügbarkeit von rhG-CSF, das nasal Ratten verabreicht wurde, war annähernd 2%, verglichen mit einer s.c.-Injektion, wie aus den immunologisch wirksamen Konzentrationen von rhG-CSF im Rattenplasma und der Fläche unter der Kurve (AUC) bei t = 8 h abgeschätzt wurde. Die Zählwerte der Leukocytenstimulation lassen eine Verfügbarkeit von 5-10% bei t = 48 h vermuten. Die relative Bioverfügbarkeit und die pharmakologische Verfügbarkeit wurden durch Polyoxyethylen-9-laurylether (Laureth-9) 23-fach beziehungsweise 3-fach gesteigert, aber mit Natriumglycocholat trat keine Steigerung der Verfügbarkeit auf (Machida et al., 1993).
  • Die Absorption von gelösten rekombinanten menschlichen Granulocyten-Koloniestimulierenden-Faktoren (rhG-CSF bei pH 4) durch die Nase von Kaninchen mit oder ohne y Dimethyl-&beta;-cyclodextrin als zugefügtem Excipient, der als Barrierendurchlässigkeitsverstärker wirkt, wurde untersucht. Die Proteine wurden absorbiert und die Gesamtleukocytenzahlen in peripherem Blut steigerte sich in beiden Fällen, aber die Excipienten verbesserten die Absorption des rhG-CSF merklich (Watanabe et al., 1993). Eine nachfolgende pharmakokinetische und pharmakodynamische Untersuchung (Watanabe et al., 1995) zeigte, dass Proteine durch die Nasenhöhle aus einer Lösung, insbesondere bei Anwesenheit von alpha-Cyclodextrin (&alpha;-CyD), das als Träger in der Membran wirken kann, absorbiert wird. Eine gute Korrelation wurde zwischen dem Logarithmus der Fläche unter der Konzentrations-Zeitkurve (AUC) von G-CSF im Serum und der Fläche unter der erhöhten Gesamtblutleukozytenzahl-Zeitkurve gefunden (Watanabe et al. 1995).
  • Interferon (MG = 23.000). Die Behandlung experimenteller Erkältungen mit Schnupfenviren bei 38 Erwachsenen durch intranasale Verabreichung von rekombinantem Interferon- Betaserin (MG = 18.500) hatte keine Wirkung auf die Krankheitsrate oder die -schwere, verminderte aber die Häufigkeit der Virusausschüttung um den Faktor 2 (am Tag 4) bis 3 (am Tag 6). Der Verlauf einer Mittelohrstörung, die mit experimentellen Erkältungen verbunden ist, wurde durch den Arzneistoff ebenfalls positiv beeinflusst (Sperber et al., 1992).
  • Erythropoietin (MG = 30.400). Die pharmakologische Verfügbarkeit von rh-EPO nach intranasaler Verabreichung ohne Verstärker wurde mit der von intravenösen Injektionen verglichen. Die pharmakologische Wirksamkeit war bei niedrigem pH-Wert und in hypotonischer Mannitlösung, die beide die Qualität der Barriere beeinträchtigen, erhöht. Dies ergab eine relative Bioverfügbarkeit des nasal angewendeten Arzneistoffs zwischen 7% und 4%, wenn sie mit verschiedenen Retikulocyten-Zählverfahren abgeschätzt wird (Shimoda et al., 1995).
  • Markierte Dextrane (MG = 4.100, 9.000, 17.500), die nasal in einer Dosis von 6,5 mg angewendet wurden, durchdrangen die Schleimhaut bei Anwesenheit von Glycocholat (3 mg) und fanden sich im Blut in einem Konzentrationsbereich zwischen 6 ng/ml und 21 ng/ml, was annähernd 0,05%, 0,02% beziehungsweise 0,01% für die drei molekularen Größen entspricht (Maitani et al., 1989).
  • Kurzgefaßt zeigten die zusammengefassten Lehren aus dem Stand der Technik, dass die Wahrscheinlichkeit von großen Molekülen, die Nasenschleimhaut zu durchdringen, stark mit steigendem Molekulargewicht abnimmt. Bis heute beträgt die Größe von Molekülen, die erfolgreich durch die Nase verabreicht wurden, typischerweise < 1.300 Da und immer unter 3.500 Da. Ein signifikanter Transport wird nur mit unterstützenden Durchlässigkeitsverstärkern erreicht und ist, zumindest in einem bestimmten Konzentrationsbereich, proportional zur der Konzentration an Verstärkern. Eine Konzentration an Verstärkern im Prozentbereich kann für bis zu 30% Arzneistoff (oder Markierungs-)-Bioverfügbarkeit sorgen, aber es werden häufiger Werte von unter 10% und typischerweise (von) ein paar Prozent erhalten. Eine hohe Transferwirksamkeit wird von starken örtlichen Gewebeschäden begleitet. Dies ruft unerwünschte akute Nebenwirkungen hervor und kann zuerst die Durchlässigkeitsbarriere der Nase aufheben und dann bei wiederholtem Gebrauch eine ausgedehnte Keratinisierung des Epithels hervorrufen, die letztlich die transnasale Transportwirksamkeit vermindert.
  • Es wird vermutet, dass der Erfolg von transnasalem Transport auf der Lockerung der Wimper-/Becher-, Becher-/Becher- oder Wimper-/Wimper-Zellkontakte beruht, die auch Durchgänge für die Bewegung von Wasser öffnet (McMartin et al., 1987). Verfahren oder Stoffe, die den Vorgang entweder osmotisch (wie im Falle einer Zugabe von Polysacchariden), physikalisch/chemisch (wie im Falle einer Zugabe von grenzflächenaktiven Mitteln) oder biologisch (wie im Falle von Molekülen, einschließlich vieler Arzneistoffe, die Biochemie der Zelle die Zelladhäsion oder den trans- und epizellulären Transport beeinflussen, unterstützen, können daher die Zufuhr des Arzneistoffs durch die Nasenschleimhaut verbessern. Die Translokation durch die Zellen ist möglich, aber wahrscheinlich selten, außer vielleicht in den Fällen einiger viraler Infektionen oder Anwendungen. Materialien wie Polymere von Polyelektrolyten, die die Verweildauer verlängern und die Nähe zwischen den Molekülen, die transportiert werden sollen, und den Zellmembranen erhöhen, sind zu diesem Zweck ebenso brauchbar. Die Grenze für diese letztere Wirkung wird durch die Cilienbewegung gesetzt, die dazu tendiert, die Schleimhautoberfläche etwa alle 30 min zu reinigen und Material auf der Oberfläche in den Rachen und damit in Richtung Verdauungstrakt zu transportieren. Es wurde behauptet, dass der Transport, der durch bestimmte Partikel vermittelt wird, auf dieser Wirkung beruht.
    • Zufuhr von Partikeln durch die Nase
  • Eingeatmete feine Partikel (Kanto-Lehmstaub, Flugasche, Ruß, Dieselabgaspartikel (DEP) und Aluminiumhydroxid (Alaun)) scheinen als Adjuvantien zu wirken und beschleunigen die Herstellung von IgE-Antikörpern gegen Pollen in weiblichen BDF1-Mäusen; die Natur der Partikel, ihre Fähigkeit, Antigene zu absorbieren und/oder ihre Größe scheinen jedoch nur eine untergeordnete Rolle bei diesem Vorgang zu spielen (Maejima et al., 1997).
  • Hohlkugeln gemäß Ting et al., (1992) sind ungeeignet zur nasalen Zufuhr aufgrund ihrer schnellen Ausscheidung und ihres variablen Ablagerungsmusters. Polyvinylalkoholmikropartikel in Form von kollabierten, festen Kugeln mit der gewünschten Größe zur nasalen Ablagerung (10-200 um) wurden deshalb durch Sprühtrocknung und Srühdesolvatisierung von Sprühmitteln hergestellt (Ting et al., 1992).
  • Ungeachtet der obigen Beobachtung wurden verschiedene Sorten von Teilchen enthaltenden Suspensionen in der Nase verwendet, typischerweise um Antikörper gegen die mit den Partikeln verbundenen Antigene zu erzeugen.
  • Dies schließt die sogenannten Proteosomen, die gp160 (Lowell et al., 1997) oder Proteine von Influenzaviren umfassen, mit ein. Ein anderes Beispiel sind Partikel, die aus polymerisierten Kohlenhydraten hergestellt wurden, die mit einer Lipid(doppel)schicht überzogen sind.
  • Es ist jedoch wichtig zu erkennen, dass man bei jeder Studie einer Aufnahme durch die Nase eine sekundäre Neuverteilung in Betracht ziehen und anrechnen sollte. Zum Beispiel ist die Bioverteilung der Radioaktivität nach sublingualer, oraler und intranasaler Verabreichung des gereinigten Parietaria judaica-Hauptallergens an gesunde menschliche Freiwillige ähnlich. Dies ist ein Zeichen für das Verschlucken und die Absorption des Testmaterials im Gastrointestinaltrakt (Bagnasco et al., 1997). Im Fall der intranasalen Verabreichung spielt der Transport in die Speiseröhre durch die Reinigung durch Schleim und Wimpern eine ebenso wichtige Rolle, aber ein erheblicher Teil des markierten Stoffes wird in der Nasenschleimhaut für bis zu 48 Stunden nach Verabreichung zurückgehalten (Bagnasco et al., 1997).
    • Überfließen im Mund und die Gefahr falsch-positiver Ergebnisse
  • Proteine werden im Gastrointestinaltrakt absorbiert, wenn auch in kleinen Mengen. Zum Beispiel wird Ovalbumin (OVA) im Magen sowie durch den Gastrointestinaltrakt in den Blut- und Lymphkreislauf in Mengen von 0,007-0,008% und 0,0007-0,002% der angewendeten Dosis absorbiert; eine höhere Dosis führt im letzteren Fall zu einer relativ höheren Absorption (Tsume et al., 1996). Die Absorption im Magen versorgt nahezu ausschließlich das Blut, was verschiedene Mechanismen und/oder Wege der Absorption zwischen dem Magen und dem Dünndarm vermuten läßt. Die Verbindung von OVA mit Liposomen kann die Aufnahme etwa 2 bis 3-fach verbessern, vermutlich infolge eines langsameren enzymatischen Abbaus von OVA.
  • Oft sind die Ergebnisse einer nasalen und einer oralen Immunisierung sehr ähnlich, was nahelegt, dass ein Teil der Wirkung der Ersteren auf das Überfließen des Antigens in den Gastrointestinaltrakt zurückzuführen ist. Dies zeigen die Daten, die mit dem menschlichen Adenovirus-Typ-5, der als ein Vektor für heterologe DNA-Sequenzen verwendet wird, erhalten wurden (Flanagan et al., 1997).
    • Transnasale Zufuhr in das Zentralnervengewebe (ZNS)
  • Der Zugang von Stoffen zu dem Gehirn ist von allergrößter Wichtigkeit für die Behandlung von psychiatrischen und neurologischen Krankheiten. Der transnasale Weg der Zufuhr in das ZNS wurde daher für einige ausgewählte bioaktive Moleküle untersucht.
  • Bis heute erhielt die Zufuhr von Arzneistoffen in das ZNS-Gewebe über nasale Verabreichung wenig Aufmerksamkeit (Pesechnik & Price, 1996). Es wurde gezeigt, dass Weizenkeim-Agglutinin, das an Meerrettich-Peroxidase gekoppelt war, von den Zellen des Riechnervs aufgenommen wird, was zu einer Konzentration im Riechkolben von etwa 0,1% der angewendeten Konzentration führte; das zugrundeliegende Prinzip ist wahrscheinlich die rezeptorvermittelte Endocytose von WGA und die nachfolgende transsynaptische, rückläufige Übertragung in Richtung Gehirn. Ein ähnlicher Mechanismus ist auch im Falle viraler Infektionen in der Nase möglich.
  • Zum Beispiel kann eine intranasale Einträufelung von vesikuläres Stomatitisvirus (VSV), einem Minus-Strang-RNA-Virus, zu einer tödlichen Infektion in murinen und Rattenhirnen führen (Huneycutt et al., 1994). Innerhalb von 12 h nach der intranasalen Beimpfung mit VSV kann dieses Antigen in der Riechnervschicht des ipsilateralen Riechkolbens nachgewiesen werden. Innerhalb von 3-4 Tagen nach Beimpfung (n.B.) hatte sich das VSV in die Glomeruli des Riechkolbens sowie in den vorderen Riechkern ipsilateral zu der VSV-Einträufelung verbreitet. Innerhalb der Glomeruli überwiegt das VSV-Antigen in den Körnerzellen gegenüber den Mitralzellen. Dementsprechend bleibt der seitliche Riechgang, in dem die Axone der Mitralzellen verlaufen, über 7 Tagen n.B. frei von VSV. Nach 7 Tagen n.B. werden virale Proteine in verschiedenen zusätzlichen Bereichen, die bis zum Hirnstamm reichen, nachgewiesen. Das Muster der Immunreaktivität auf VSV unterstützt das Bild von einer anfänglichen Infektion der Riechkolben-Glomeruli, die sich nachfolgend über die Ventrikeloberflächen und den rückläufigen Transport innerhalb von Axonen der neuromodulierenden Transmittersysteme, die den Riechkolben innervieren, ausbreitet (Huneycutt et al., 1994).
  • Draghia et al. (1995) haben gezeigt, dass es möglich ist, das lacZ-Gen aus Escherichia coli in vivo in die Strukturen des zentralen Nervensystems von Ratten nach nasaler Einträufelung des replikationsdefizienten adenoviralen Vektors AdRSV-beta-GaL zu übertragen. Mitralzellen aus dem Riechkolben, Neurone des vorderen Riechkerns, der Locus coeruleus und die Aera postrema exprimierten beta-Galactosidase über mindestens 12 Tage (Draghia et al., 1995). Das Parainfluenza-Typ-1-Impfstoffvirus hat durch die Infektion von Riechneuronen ebenfalls direkten Zugang zu dem zentralen Nervensystem (Mori et al., 1996).
  • Es wäre jedoch höchst wünschenswert, für die Verbindungen, die in der Lage sind und mit denen man beabsichtigt, eine schützende Immunantwort zu erzeugen, ohne gleichzeitig eine Vielzahl von gegenteiligen Nebenwirkungen hervorzurufen, ein bequemes und verlässliches transnasales Transportsystem zu besitzen. Häufige Arten nicht-invasiver Anwendungen, einschließlich oraler Immunisierung, rufen oft nicht die gewünschte Immunantwort hervor. Viele injizierbare Impfstoffe liefern ebenfalls nicht das optimale Muster an Antikörperisotypen, hauptsächlich wegen des unnatürlichen Weges des Eintritts des Antigens in den Körper. Die transnasale Immunsierung bleibt problematisch infolge des großen Umfangs typischer Immunogene, die ähnlichen Einschränkungen wie der Transport von pharmazeutisch wirksamen Verbindungen durch die Nasenschleimhaut unterworfen sind.
  • Zum Schluss kann gesagt werden, obwohl in dem Fachgebiet verschiedene Ansätze für die transnasale Zufuhr untersucht worden sind, dass es bis jetzt nicht gelungen ist, ein überzeugendes Prinzip zum bequemen und gut verträglichen Transfer von Verbindungen wie pharmazeutisch wirksamen Stoffen, Immunogenen/Antigenen oder Allergenen durch die nasale Barriere, insbesondere wenn solche Verbindungen groß sind, bereitzustellen. Die Lösung dieses technischen Problems, d. h. die Bereitstellung eines geeigneten Systems, wird durch die Offenbarungen, die in den Patentansprüchen beschrieben sind, geliefert.
  • Demgemäß betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung eines Durchdringungsmittels, suspendiert oder dispergiert in einem Lösungsmittel, in der Form eines winzigen Flüssigkeitstropfens, der von einer membranähnlichen Hülle aus einer oder mehreren Schichten von mindestens zwei verschiedenen Stoffen oder zwei verschiedenen Formen eines Stoffes, mit der Tendenz zu aggregieren, umgeben ist, wobei die Stoffe oder Formen eines Stoffes sich mindestens um den Faktor 10 in der Löslichkeit in einem vorzugsweise wässrigen, flüssigen Medium unterscheiden, so dass der mittlere Durchmesser von Homoaggregaten des löslicheren Stoffes oder Form des Stoffes oder der mittlere Durchmesser der Heteroaggregate, die aus beiden Stoffen oder Formen des Stoffes bestehen, kleiner ist als der mittlere Durchmesser der Homoaggregate des weniger löslichen Stoffes oder Form des Stoffes, und/oder wobei die löslichere Komponente die Tendenz hat, den durchdringenden Tropfen zu solubilisieren, und wobei der Gehalt einer solchen Komponente bis zu 99 Mol-% der Konzentration beträgt, die zum Solubilisieren des Tropfens erforderlich ist, oder ansonsten bis zu 99 Mol-% der Sättigungskonzentration in dem nicht solubilisierten Tropfen entspricht, je nachdem was höher ist, und/oder wobei die elastische Deformationsenergie des von der membranähnlichen Hülle umgebenen Tropfens mindestens fünffach niedriger ist, vorzugsweise mindestens 10-fach niedriger und idealerweise mehr als 10-fach niedriger als diejenige von roten Blutzellen oder von Phospholipid-Doppelschichten mit flüssigen, aliphatischen Ketten, als Träger zur Herstellung eines Arzneimittels, vorzugsweise eines Impfstoffes, zur transnasalen Verabreichung.
  • Pharmazeutisch wirksame Verbindungen, Antigene oder Allergene durchdringen die Nasenschleimhaut von selbst nicht in einer Menge, die quantitativ von Bedeutung ist, ohne inakzeptable Nebenwirkungen hervorzurufen.
  • In Bezug auf die vorstehend angeführten Werte von bis zu 99% muss festgehalten werden, dass Werte unter 50% der vorigen relativen Konzentration besonders nützlich sind, wobei Werte unter 40 Relativ-% oder sogar um und unter 30 Relativ-% sogar noch vorteilhafter sind, wohingegen im Falle von Tropfen, die nicht durch die löslichere Komponente gelöst werden können, relative Konzentrationen, die die vorstehend erwähnten relativen. Konzentrationen um einen Faktor von bis zu 2 überschreiten, am meisten bevorzugt werden.
  • Formulierungen, welche die vorstehend angeführten Durchdringungsmittel mit einschließen, werden in Einzelheiten in DE 41 07 152, PCT/EP91/01596, PCT/EP96/04526 und DE 4447 287 beschrieben, die hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen sind. Die relevante Information, die zur Herstellung des Durchdringungsmittels und der Beladung mit verschiedenen makromolekularen wirksamen Stoffen, die zu groß sind, um durch die Barriere zu dringen, nützlich ist, wird in der Patentanmeldung PCT/EP98/06750 gegeben, der hiermit ebenfalls durch Bezugnahme eingeschlossen ist.
  • Allgemeinere Informationen über Lipidsuspensionen findet man in dem Handbuch, das sich mit "Liposomen" beschäftigt (Gregoriadis, G., Hrsg., CRC Press, Boca Raton, Fl., Bd. 1-3, 1987), in dem Buch "Liposomes as drug carriers" (Gregoriadis, G., Hrsg. John Wiley & Sons, New York, 1988) oder in dem Laborhandbuch "Liposomes. A Practical Approach" (New, R., Oxford-Press, 1989). Die Eigenschaften von Phospholipiden, die einfach verwendet werden können, um biokompatible Immundurchdringungsmittel herzustellen, werden in dem; "Phospholipids Handbook" (Cevc, G., Hrsg., Dekker, New York, 1995) beschrieben.
  • Die Herstellungstemperatur für diese Durchdringungsmittel wird normalerweise in dem Bereich zwischen 0ºC bis 95ºC gewählt. Vorzugsweise arbeitet man in einem Temperaturbereich von 10-70ºC, am häufigsten bei Temperaturen zwischen 15ºC und 45 ºC, in jedem Fall unter der Temperatur, bei der irgendeine wichtige Zutat der Formulierung einer irreversiblen Veränderung in der Zusammensetzung oder des physikalischen Zustandes unterliegt. Diese Temperaturen können von der Person, die mit dem Fachgebiet vertraut ist, unter Verwendung allgemeiner Kenntnisse und den Lehren aus den verschiedenen Dokumenten, die in dieser genauen Beschreibung zitiert werden, bestimmt werden. (Zum Hinweis: die Hauttemperatur liegt normalerweise bei 32ºC). Andere Temperaturbereiche sind möglich, besonders beachtenswert für die Systeme, die Bestandteile, die eingefroren werden können oder nicht flüchtig sind, kälte- oder hitzestabilisierte Formulierungen, usw. enthalten.
  • Wenn es erforderlich ist, die Unversehrtheit und die gewünschten Eigenschaften individueller Bestandteile des Systems zu erhalten, können die Trägerformulierungen in der Kälte (z. B. bei 4ºC) mit oder ohne den damit verbundenen Wirkstoffen aufbewahrt werden. Es ist auch möglich und manchmal vernünftig, das Präparat unter einer inerten Atmosphäre, z. B. Stickstoff, herzustellen und zu lagern. Die Haltbarkeit von Trägerformulierungen kann darüber hinaus durch Verwendung von Stoffen mit einer kleinen Anzahl an Doppelbindungen, d. h. durch einen geringeren Grad der Nichtsättigung, durch Auswahl von Bestandteilen mit Peroxidarmen, durch Einschluß von Antioxidationsmitteln, Chelatoren und anderen stabilisierenden Mitteln oder durch Herstellung des mit dem Wirkstoff beladenen Durchdringungsmittel ad hoc oder in situ, d. h. aus einem gefriergetrockneten oder einem getrockneten Gemisch, verlängert werden.
  • Der Ausdruck "zwei Formen eines Stoffes" in Verbindung mit dieser Erfindung bedeutet zwei ionisierte Zustände oder Formen von Salzen des gleichen Stoffes, zwei verschiedene Komplexe eines solchen Stoffes, usw..
  • "Nichtinvasive Verabreichung" oder "nicht-invasive Zufuhr" in dieser Beschreibung bezeichnet die Anwendung oder den Transport durch die Nasenschleimhaut.
  • "Nasale Verabreichung" im Zusammenhang mit diesem Dokument bezieht sich auf die Anwendungen des Testmaterials, egal ob durch direkte nasale Intubation, spontanes Hochziehen eines Tropfens der Testflüssigkeit oder dem Einatmen der versprühten Testflüssigkeit in die Nase, unabhängig von der genauen Stelle der Einwirkung oder der Ablagerung.
  • Der Ausdruck "Durchdringung" beschreibt in dieser Anwendung die nicht über Diffusion erfolgende Bewegung großer Einheiten über eine Barriere. Es wird vermutet, dass dieser Vorgang mit der Anpassung des Durchdringungmittels an die ansonsten begrenzenden Poren der Barriere, vielleicht in Verbindung mit einer vorübergehenden, selektiven und reversiblen Abnahme des Widerstandes der Barriere, verbunden ist.
  • Der Ausdruck "Durchlässig(keit) oder Permeation" bezieht sich auf die Diffusion durch die halbdurchlässige Barriere und wird typischerweise durch den Konzentrationsgradienten des Durchlässigkeitsmittels über die Barriere angetrieben.
  • Ein Durchdringungsmittel ist folglich eine Einheit, die ein einzelnes Molekül oder eine Anordnung von Molekülen umfaßt, die zu groß sind, um durch eine Barriere zu permeieren, aber, infolge der Anpassungsfähigkeit des Durchdringungsmittels an die Form und/oder den Durchmesser der ansonsten begrenzenden Durchgänge (Poren) einer Barriere, in der Lage sind, die Barriere zu überschreiten. Diese Anpassungsfähigkeit wird zum Beispiel aus der Tatsache ersichtlich, dass Durchdringungsmittel, die mehr als zweimal so groß wie der Porendurchmesser sind, die Doppelschicht überschreiten, ohne auf Porengröße zerlegt zu werden. Andererseits ist ein Durchlässigkeitsmittel eine Einheit, die durch eine halbdurchlässige Barriere wie die Haut permeieren kann. Ein Durchdringungsmittel in einem äußeren Feld erfährt eine Antriebskraft, die proportional zu der nominalen Größe des Durchdringungsmittels und dem angelegten Feld ist, das natürlich auftreten kann. Man nimmt an, dass eine solche Kraft, die bei intakter, nicht-verschlossener Haut, aus dem Konzentrationsgradienten des Wassers über die Hornschicht herrührt, eine Bewegung des Durchdringungsmittels über die Barriere einschließlich der Haut zur Folge haben kann, wenn die Kraft stark genug ist, entweder das Durchdringungsmittel zu deformieren oder wenn sie die Durchgänge in der Barriere sonst ausreichend erweitern kann, um dem Problem des Größenausschlusses zu entgehen, oder beides zu bewirken.
  • Andererseits ist ein Durchlässigkeitsmittel ein durch die halbdurchlässige Barriere diffundierendes oder zumindest zur Diffusion durch diese Barriere fähig.
  • Das vorstehend erwähnte Durchdringungsmittel ist typischerweise eine ultra- anpassungsfähige Einheit, die verschiedene Bestandteile umfaßt. Dieses Durchdringungsmittel ist im weitesten Sinne des Wortes ein supra-makromolekularer Körper, der spontan durch die Durchlässigkeitsbarriere mit Poren, die viel kleiner als der Durchmesser des Durchdringungsmittels sind, passieren kann und daher Material von dem Ort der Anwendung zum Zielort auf jeder Seite der Barriere transportieren kann. Um dieses Ziel zu erreichen, muss das Durchdringungsmittel seine Eigenschaften, besonders hervorzuheben seine Deformierbarkeit, der Form und der Größe der Poren in einer Barriere anpassen. Diese geschieht typischerweise unter dem Einfluß eine starken Antriebskraft oder eines Druckes, die oder der auf alle Moleküle in dem Durchdringungsmittels wirkt. Es wurde gezeigt, dass Gradienten, die nicht von der Konzentration des Durchdringungsmittels abhängig sind, wie Hydration oder äußere elektrische Potentialunterschiede über die Barriere diesem Zweck dienen.
  • Lipidaggregate in (quasi)metastabilem Zustand und der Natur, die vorstehend in Zusammenhang mit der Erfindung beschrieben wurde, verhalten sich öfters als hoch- anpassungsfähige Durchdringungsmittel, besonders, wenn sie die Form eines winzigen Tröpfchens haben, das von einer oder wenigen Membranen (Doppelschichten) umgeben ist (Cevc et al., 1997; Cevc et al., 1998). Aufgrund der Metastabilität der Membran kann sich eine ungewöhnlich hohe örtliche Krümmung der Doppelschicht an den Stellen einer vorübergehenden, örtlichen Membrandestabilisierung entwickeln, ohne die Gesamtintegrität des Aggregats zu beeinträchtigen. Aus Sicht der Zusammensetzung bestehen solche ultra- anpassungsfähigen und selbstregulierenden Vesikel typischerweise aus einem geeigneten ausgewählten Lipidgemisch. Um die herkömmlichen Lipidvesikel, die Liposomen, in die optimierten Vesikel (Transfersomen) zu verändern, kann man zum Beispiel geeignete Randaktivatoren in die Aggregatmembran einbauen (Cevc et al., 1998). Alternativ können Moleküle, die die Deformierbarkeit des Systems nach Komplexbildung mit oder Bindung an den grundlegenden Bestandteil des Aggregats verändern, verwendet werden. Häufig, aber nicht notwendigerweise, gehören die Aktivatoren zur Klasse der grenzflächenaktiven Mittel unter der Sättigungs- oder Solubilisierungskonzentration, was im letzteren Fall zur Bildung von gemischten Micellen führt. Dies ist von Bedeutung, da solubilisierte Lipide in Form von gemischten Lipidmicellen Poren, die weiter als der Micellendurchmesser sind, ausreichend überschreiten können, aber nicht in der Lage sind, die Öffnung von Kanälen in den biologischen Geweben, die jedoch durch die gemischten Lipidvesikel erweitert und unerlaubt überschritten werden kann, zu erzwingen. Der angenommene Grund dafür - an den der Anmelder nicht gebunden sein möchte - ist die viel höhere Aggregationszahl der letzteren Art der Aggregate, die sich in eine größere Empfindlichkeit gegenüber äußeren, den Transport antreibenden Gradienten wie dem Wasseraktivitätsgradienten übersetzt und die dann in der Lage ist, die Energiekosten für die Öffnung der Poren oder der Kanäle in der Barriere zu tragen.
  • Die vorliegende Erfindung ist angesichts des Stands der Technik besonders überraschend, da ultradeformierbare Lipidvesikel zum Zweck der transnasalen Zufuhr ungeeignet erscheinen, wenn man bedenkt, dass bis heute berichtet wurde, dass sie Barrieren wie die Haut nur unter nicht-verschließenden Bedingungen überschreiten, das heißt, bei Anwesenheit eines starken Wasserkonzentrationsgradienten über die Barriere (Cevc et al. 1995; Paul and Cevc, 1995), von dem man nicht annimmt, dass er in der stark hydratisierten Nasenschleimhaut existiert.
  • Es wurde unerwarteterweise gefunden, dass Makromoleküle in Verbindung mit hoch- anpassungsfähigen Durchdringungsmitteln, typischerweise in der Form von gemischten Lipidvesikeln, über die Nasenschleimhaut trotz des hohen Wassergehalts in dieser Schleimhaut und in der feuchtigkeitsgesättigten, ausgeatmeten Luft transportiert werden. Aus der Tatsache schließend, dass verschiedene erfolgreich getestete Formulierungen solcher Träger keine, Reizungen in der Nase hervorriefen, wird gefolgert, dass der vorstehend erwähnte Transport nicht auf einer Schädigung der Barriere beruht, wobei ein solcher Schaden die Ursache für den mehr herkömmlichen Transport von Makromolekülen aus einer Lösung über die Nasenschleimhaut darstellt. Es wird eher angenommen (wobei der Anmelder nicht an die Theorie gebunden zu sein wünscht), dass dieser Transport auf der Durchdringung des Trägers durch die Barriere beruht, was in einer sehr feuchten Umgebung nicht auftreten sollte.
  • Es wird weiterhin in Übereinstimmung mit der Erfindung gelehrt, dass die Erhöhung der Konzentration der grenzflächenaktiven Moleküle, die als Durchlässigkeitsverstärker wirken können, die Wirksamkeit des entsprechenden Proteintransports über die Nasenschleimhaut vermindert, zumindest, wenn die Löslichkeitsgrenze der Träger erreicht wurde. Dieser Befund ist unerwartet angesichts der Tatsache, dass das Fachgebiet lehrt, dass sich die Bioverfügbarkeit von nasal verabreichten Makromolekülen typischerweise mit steigender Konzentration des Durchlässigkeitsverstärkers erhöht.
  • Ein dritter unerwarteter Befund ist, dass die trägervermittelte Zufuhr von Makromolekülen über die Nasenschleimhaut einen relativ wirksamen Transport von großen Molekülen in das zentrale Nervensystem (ZNS) vermitteln kann. Der Einstrom wird relativ bald nach der Verabreichung des Arzneistoffs in die Nasenhöhle beobachtet, wenn die großen Moleküle mit den Trägern verbunden sind. Dies könnte aufgrund des Transports von mit dem Träger verbundenen Arzneistoffen über die Nasenschleimhaut und der nachfolgenden Aufnahme von mit Arzneistoffen beladenen Trägern in den Riechnerv, durch den der Arzneistoff in Richtung auf und in das ZNS durch den rückläufigen Transport getragen wird, erfolgen; ein solcher Transport wurde schon vorhergesagt und wurde mit verschiedenen Molekülen untersucht (Pasechnik-V; Price-J. Exp. Opin. Invest. Drugs; 5: 1255-1276); nach Kenntnis des Antragstellers wurde dieser Ansatz in Kombination mit Partikeln bis heute nicht verwendet. Eine alternative Erklärung würde die trägervermittelte Zufuhr von makromolekularen Stoffen in das perinasale lymphatische System, von dem berichtet wird, dass es mit dem zentralen Nervensystem kommuniziert, mit einbeziehen (Kida-S; Pantazis-A; Weller-RO. Neuropathol. Appl. Neurobiol. 1993; 19: 480-448).
  • Eine viertes überraschendes Ergebnis, das in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung erreicht wurde, ist, dass die referierten Durchdringungsmittel eine erfolgreiche und vorzugsweise transnasale Schutzimmunisierung mit großen Immunogenen erlauben. Es wird erwartet oder wurde in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung gezeigt, dass die Verwendung von hoch-anpassungsfähigen Antigen- oder Immunogenträgern zum Zwecke der Immuntherapie alle die Vorteile einer mehr herkömmlichen nasalen Impfung zusätzlich zu der Sicherheit und der Robustheit der Verabreichung bereitstellt. Eine verbesserte Sicherheit würde die Wahl zwischen nicht-toxischen und nicht-reizenden Trägerbestandteilen widerspiegeln. Eine bessere Reproduzierbarkeit könnte sich aus der größeren Fähigkeit der speziell entworfenen Träger ergeben, verglichen mit der der Antigene oder der Immunadjuvantien, die alleine verwendet werden, um die Nasenbarriere zu überwinden. Mit der Erwartung, dass verschiedene Trägerpopulationen, die mit den individuellen Antigenen beladen sind, zu einer endgültigen multivalenten Impfstoffformulierungen kombiniert werden können, ist die Fähigkeit der erfundenen Technologie, den Trend in der Immuntherapie zu treffen, gegeben.
  • Es ist klar, dass nicht-toxische und "sanfte" Formulierungen, die fast ausschließlich biokompatible oder natürliche, körperähnliche Bestandteile enthalten, die den Körper schneller und/oder besser schützen als die entsprechenden Antigeninjektionen, gegenüber diesen bevorzugt werden und einen beträchtlichen kommerziellen Wert besitzen.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird empfohlen, die Merkmale des Durchdringungsmittels, besonders seine Deformierbarkeit, Konzentration oder die Zusammensetzung der gemischten Lipidaggregate so auszuwählen, dass sie die Rate oder die Wirksamkeit des vom Durchdringungsmittel vermittelten Transports steuern.
  • Im Verlauf der Optimierung der Formulierung und/oder Verabreichung kann es günstig sein, die Fließrate der mit Arzneistoff oder Wirkstoff beladenen Durchdringungsmittel durch die Poren einer gut definierten Barriere als eine Funktion einer geeigneten Antriebskraft oder eines geeigneten, die/der über die Barriere wirkt, zu bestimmen und dann die Daten mit einer passenden charakteristischen Kurve zu beschreiben, die umgekehrt dazu verwendet werden kann, die Formulierung oder Anwendung weiterhin zu optimieren.
  • Die pharmazeutisch verträgliche Form des Wirkstoffs kann in einer Vielzahl von endgültigen Formulierungen, in Abhängigkeit von dem Zwecke der Verabreichung, ggf. in Verbindung mit verschiedenen zweiten Wirkstoffen gegeben werden. Solche Wirkstoffe werden in Einzelheiten später im Text erklärt und können zum Beispiel bakterielle Verbindungen oder andere Immunmodulatoren sein.
  • Es wird bevorzugt, dass diese Moleküle, wenn sie alleine verwendet werden, die Nasenschleimhaut in praktisch gebräuchlichen Mengen nicht überschreiten, ohne inakzeptable Nebenwirkungen hervorzurufen.
  • Der Träger wird mit dem pharmazeutisch wirksamen Bestandteil vor der Verabreichung kombiniert, z. B. wenn man das Arzneimittel formuliert. Die weiteren Erklärungen, die Beschreibung der Vorteile, usw. dieser und der folgenden Ausführungsformen betreffend, wird Bezug auf die betreffende Beschreibung in Verbindung mit der ersten Ausführungsform, die hierin vorstehend beschrieben wurde, genommen. Es ist weiterhin verständlich, dass gemäß der vorliegenden Erfindung mehr als eine Art von Antigen, Allergen oder pharmazeutisch wirksamem Bestandteil oder Kombinationen davon in das Arzneimittel formuliert werden können.
  • Zusätzlich betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung eines Durchdringungsmittels, suspendiert oder verteilt in einem Lösemittel, in der Form eines winzigen Flüssigkeitstropfens, der von einer membranähnlichen Hülle aus einer oder mehreren Schichten von mindestens zwei verschiedenen Stoffen oder zwei verschiedenen Formen eines Stoffes, mit der Tendenz zu aggregieren, umgeben ist, wobei die Stoffe oder Formen eines Stoffes sich mindestens um den Faktor 10 in der Löslichkeit in einem vorzugsweise wässrigen, flüssigen Medium unterscheiden, so dass der mittlere Durchmesser von Homoaggregaten des löslicheren Stoffes oder Form des Stoffes oder der mittlere Durchmesser der Heteroaggregate, die aus beiden Stoffen oder Formen des Stoffes bestehen, kleiner ist als der mittlere Durchmesser der Homoaggregate des weniger löslichen Stoffes oder Form des Stoffes, und/oder wobei die löslichere Komponente die Tendenz hat, den durchdringenden Tropfen zu solubilisieren, und wobei der Gehalt einer solchen Komponente bis zu 99 Mol-% der Konzentration beträgt, die zum Solubilisieren des Tropfens erforderlich ist, oder ansonsten bis zu 99 Mol-% der Sättigungskonzentration in dem nicht solubilisierten Tropfen entspricht, je nachdem was höher ist, und/oder wobei die elastische Deformationsenergie des von der membranähnlichen Hülle umgebenen Tropfens mindestens 5-fach niedriger ist, vorzugsweise mindestens 10-fach niedriger und idealerweise mehr als 10-fach niedriger als, diejenige von roten Blutzellen oder von Phospholipid-Doppelschichten mit flüssigen aliphatischen Ketten, in Verbindung mit einem pharmazeutisch wirksamen Bestandteil oder einem Allergen oder einem Antigen zur Herstellung eines transnasal verabreichbaren Arzneimittels zur Behandlung von Infektionskrankheiten, endokrinen Störungen, vorzugsweise Hypophysenvorderlappeninsuffizienz, Diabetes, Schilddrüsenüberfunktion, Schilddrüsenentzündung, vorzugsweise Hashimoto's Schilddrüsenentzündung, subakute Schilddrüsenentzündung, Nebennierenstörungen, vorzugsweise Addison's Krankheit, sekundäre Nebenniereninsuffizienz, Cushing's Syndrom; gastrointestinalen Störungen, vorzugsweise Crohn's-Krankheit, Colitis; hämorrhagischen Krankheiten, vorzugsweise Hämophilie, Leukopenie, hypereosinophiles Syndrom; Skelettmuskelstörungen und Störungen des Bindegewebes, vorzugsweise rheumatoide Arthritis, Sjörgren's Syndrom, Bechet's Syndrom, Lupus; Scleroderma, Polymyositis/Dermatomyositis, Polymyalgia rheumatica und temporäre Arthritis, Polyarteriosis nodosa, Wegener's Granulomatosis, kombinierte Störungen des Bindegewebes, Spondylitis ankylosans, psoriatische Arthritis, Osteoarthritis, Paget's Krankheit, Ischiassyndrom, Bursitis, Tendonitis und Tenosynovitis, Epicondylitis, Fibromyalgie, eosinophile Faciitis; neurologischen Störungen, vorzugsweise Schmerz, Singultus, Vertigo, Krampfanfall-auslösende Erkrankungen, Schlafstörungen, transiente ischämische Anfälle, Verletzungen des Rückenmarks, demyelinisierende Krankheiten, Nervenwurzelkrankheiten, Myasthenia gravis; psychiatrischen Krankheiten, vorzugsweise Medikamentenabhängigkeit, Neurosen, Stimmungsstörungen, schizophrene Krankheiten, Paranoia; für onkologische Zwecke und/oder zur Behandlung auf dem Gebiet der Gynäkologie, vorzugsweise für die Behandlung von Dysmenorrhoe, Menopause, chronischer Anovulation, vorzeitiger Ovarialinsuffizienz, Endometriose, Unfruchtbarkeit; und/oder zur Behandlung auf dem Gebiet der Immunologie, vorzugsweise Abstoßung von Transplantaten, Hyposensibilisierung, Allergenimmunotherapie oder prophylaktischer Impfung.
  • Der Ausdruck "Allergen" wird in der Erfindung verwendet, um Materialien endogenen oder xenogenen, z. B. tierischen oder pflanzlichen, Ursprungs zu beschreiben, die eine unerwünschte Immunantwort des Körpers, der einem solchen Allergen ausgesetzt wird, hervorrufen, woraus sich häufig eine akute Hypersensitivitätsreaktion ergibt. Allergisch wirkende Microben oder Teile davon (z. B. von Milben), Teile von Pflanzen (z. B. Pollen) oder Tieren (z. B. Haar- und Hauttrümmer), aber auch künstlich hergestellte anorganische Stoffe gehören zu dieser Gruppe. Andererseits kann nahezu jeder Teil des menschlichen Körpers, wenn er in dem Immunsystem des Körpers inkorrekt verarbeitet oder ihm ausgesetzt wird, eine Autoimmunantwort hervorrufen und zu der allergischen Reaktion auf einen solchen Stoff führen. In der engeren Interpretation, die verwendet wird, wenn es so angeführt ist, ist ein Allergen ein Stoff, eine Gruppe oder eine Anordnung von Stoffen, die sofortige Hypersensibilitätsreaktionen im Körper verursachen, die durch eine Immuntherapie, ob sie nun nicht-invasiv durch die Haut oder anders durchgeführt wird, vermindert oder sogar aufgehoben werden könnte.
  • Ein "Antigen" ist ein Teil eines Krankheitserregers oder eines Allergens in seiner natürlichen Form oder nach Zerlegung oder Derivatisierung. Allgemeiner bezeichnet das Wort Antigen ein Makromolekül oder ein Bruchstück davon, jeglichen Haptenrest (zum Beispiel ein einfaches Kohlenhydrat, komplexe Kohlenhydrate, Polysaccharide, Desoxyribonucleinsäuren), kurzgefaßt, jegliches Molekül, das durch das Antikörperrepertoir eines Körpers erkannt wird und möglicherweise in der Lage ist, Antikörper zu induzieren, wenn es in das System verabreicht wird. Ein makromolekulares Antigen wird definiert als ein Antigen, von dem man weiß oder glaubt, dass es die Nasenbarriere spontan nur in geringen Mengen überquert, die zu klein für den gewünschten praktischen Zweck sind. Damit sind Makromoleküle Moleküle, die von selbst nicht die Nasenschleimhaut in einer praktisch bedeutsamen Menge überqueren, ohne inakzeptable Nebenwirkungen zu verursachen.
  • In einer bevorzugten Ausführungsfom der Verwendung der vorliegenden Erfindung ist der pharmazeutisch wirksame Bestandteil ein Adrenocorticostatikum, ein Adrenolytikum, ein Androgen oder Antiandrogen, ein Antiparasitikum, ein Anabolikum, ein Anaesthetikum oder Analgetikum, ein Analeptikum, ein Antiallergikum, Antiarrhythmikum, Antiarterosklerotikum, Antiasthmatikum und/oder Bronchospasmolytikum, ein Antibiotikum, Antidepressivum und/oder Antipsychotikum, ein Antidiabetikum, ein Antidot, ein Antiemetikum, ein Antiepileptikum, Antifibrinolytikum, Antikonvulsivum oder Anticholinergikum, ein Enzym, ein Coenzym oder der entsprechende Enzyminhibitor, ein Antihistaminikum oder Antihypertonikum, ein Antihypotonikum, Antikoagulans, Antimykotikum, Antimyasthenikum, ein Mittel gegen Morbus Alzheimer oder Morbus Parkinson, ein Antiphlogistikum, Antipyretikum, Antirheumatikum, Antiseptikum, ein respiratorisches Analeptikum oder ein respiratorisches Stimulans, ein Broncholytikum, Kardiotonikum, Chemotherapeutikum, ein Koronardilatator, ein Cytostatikum, ein Diuretikum, ein Ganglium-Blocker, ein Glucocorticoid, ein Antigrippemittel, ein Hämostatikum, Hypnotikum, ein Immunglobulin oder sein Fragment oder jeder andere immunologisch wirksame Stoff wie ein Immunmodulator, ein bioaktives Kohlenhydrat (Derivat), ein Kontrazeptivum, ein Antimigränemittel, ein Corticosteroid, ein Muskelrelaxans, ein Narkotikum, ein Neurotherapeutikum, ein (Poly)nukleotid, ein Neuroleptikum, ein Neurotransmitter, ein (Poly)peptid(derivat), ein Opiat, ein Ophthalmikum, (Para)sympaticomimetikum oder (Para)sympaticolytikum, ein Protein(derivat), ein Psoriasis/Neurodermitis-Wirkstoff, ein Mydriatikum, ein Psychostimulans, Rhinologikum, ein schlafinduzierendes Mittel, ein Beruhigungsmittel, ein Spasmolytikum, Tuberkulostatikum, Urologikum, ein Vasoconstictor oder Vasodilatator, ein Virostatikum, ein wundheilender Stoff, ein Inhibitor (Antagonist) oder ein Promotor (Agonist) der Aktivität jeder der vorstehend angeführten Mittel oder jede Kombination der wirksamen Stoffe. Es wird bevorzugt, dass der wirksame Bestandteil nicht von selbst die Nasenschleimhaut in einer praktisch bedeutsamen Menge überquert, ohne inakzeptable Nebenwirkungen zu verursachen.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Verwendung der vorliegenden Erfindung stammt das Antigen von einem Pathogen.
  • In Zusammenhang mit dieser Erfindung bezieht sich der Ausdruck "Pathogen" auf eine Einheit, die durch ihre Anwesenheit in oder auf dem Körper zu einem pathologischen Zustand führt oder ihn fördert, der im Prinzip für eine vorbeugende, behandelnde oder mit Adjuvantien durchgeführte Immuntherapie zugänglich ist oder davon profitieren könnte.
  • In einer am meisten bevorzugten Ausführungsform der Verwendung der Erfindung gehört das Pathogen zur Klasse der extrazellulären Bakterien, einschließlich eiterbildender Kokken wie Staphylococcus und Streptococccus, gram-negativen Bakterien wie Meningococcus- und Gonococcus-Arten, Neisseria-Arten, gram-negativen Bakterien, einschließlich Darmorganismen wie E. coli, Salmonella, Shigella, Pseudomonas, Diptheria, Bordetella pertussis und gram-positven Bakterien (z. B. Bacillus pestis, BCG), besonders Anaerobiern wie die Clostridium-Arten, Bakterien und Viren, die innerhalb von Wirtszellen überleben und sich replizieren, umfassend Mycobakterien (z. B. M. tuberculosis) und Listeria monocytogenes, Retro- und Adenoviren, einschließlich Hepatitisvirus, (menschlichem) Immunschwächevirus, Herpesviren, Pocken (Windpocken)-, Influenza-, Masern-, Mumps- und Polioviren, Cytomegalieviren, Rhinoviren, usw., und Pilzen, die innerhalb von Wirtszellen gedeihen, Parasiten, einschließlich tierischer Parasiten wie Protozoen und Helminthen, und Ektoparasiten wie Zecken und Milben oder Brucella-Arten, einschließlich des Cholera verursachenden Wirkstoffes, Haemophilus-Arten sowie Pathogene, die Parathyphus, Pest, Tollwut, Tetanus und Röteln auslösen; eukaryotische Zellen oder ihre Teile, die verschiedene Neoplasien, Autoimmunkrankheiten und andere pathologische Zustände des tierischen oder menschlichen Körpers verursachen, die sich nicht notwendigerweise aus mikrobiellen Infektionen ergeben, gehören ebenfalls in diese Gruppe.
  • Es wird besonders bevorzugt, dass das Antigen, vorzugsweise das Pathogen, in einer gereinigten oder noch besser in einer reinen Form verwendet wird.
  • Pathogene, die Hauptinfektionskrankheiten verursachen, wie Hepatitisvirus, (menschliches) Immunschwächevirus, Herpesviren, Pocken (Windpocken)-, Influenza-, Masern-, Mumps- und Polioviren, Cytomegalieviren, Rhinoviren, usw., und Pilze, die innerhalb von Wirtszellen gedeihen, Parasiten, einschließlich tierischer Parasiten wie Protozoen und Helminthen, und Ektoparasiten wie Zecken und Milben oder Brucella-Arten, einschließlich des Cholera verursachenden Wirkstoffs, Haemophilus-Arten sowie Pathogene, die Parathyphus, Pest, Tollwut, Tetanus und Röteln auslösen werden, besonders bevorzugt, sowie eukaryotische Zellen oder ihre Teile, die verschiedene Neoplasien, Autoimmunkrankheiten und andere pathologische Zustände des tierischen oder menschlichen Körpers verursachen, die sich nicht notwendigerweise aus mikrobiellen Infektionen ergeben.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Verwendung der Erfindung ist das Allergen xenogenen oder endogenen Ursprungs, stammt von einem Mikroorganismus, einem Tier oder einer Pflanze oder gehört zu der Gruppe künstlich hergestellter und/oder reizender anorganischer Stoffe oder zu solchen Teilen oder Komponenten des menschlichen Körpers, die inkorrekt durch das Körperimmunsystem verarbeitet oder ihm ausgesetzt wurden.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Verwendung der Erfindung gehört das Allergen in die Klasse der Inhalationsallergene, einschließlich, aber nicht beschränkt auf verschiedene Pollen, Sporen, Teilchen von Tierhaar, Haut, Federn, natürlichen und synthetischen Textilien, Weizen, (Haus)Staub, einschließlich Milben; weiterhin Nahrungsmittel- und Arzneistoffallergene; Kontaktallergene; Injektions-, Invasions- oder Depotallergene wie verschiedene (gastrointestinale) Würmer, Echinokokken, Trichinen, usw., oder ist ein Teil von Implantationsmaterial.
  • In einer zusätzlichen bevorzugten Ausführungsform der Verwendung der Erfindung enthält das Arzneimittel eine Verbindung, die Cytokin- oder anti-Cytokin-Aktivität freisetzt oder induziert oder selbst eine solche Aktivität ausübt.
  • Der Ausdruck "Cytokin", wie in der vorliegenden Erfindung verwendet, bezeichnet Cytokine wie IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-14, IL- 15, IL-16, IL-17, IL-18 mit allen Subtypen, wie IL-1&alpha; und IL-1&beta;, den Turnor-Nekrose-Faktor (TNF), den transformierenden Wachstumsfaktor (TGF-&beta; und -&alpha;), Typ I-und II-Interferone (IFN-&alpha;1, IFN-&alpha;2, (IFN-&omega;), IFN-&beta;, IFN-&gamma;), den Migrations inhibierenden Faktor MIF, den c- Kit-Liganden, den Granulocyten-Makrophagenkoloniestimulierenden Faktor (GM-CSF), der Monocyten-Makrophagenkoloniestimulierenden Faktor (M-CSF), den Granulozytenkoloniestimulierenden-Faktor (G-CSF), Chemokine, usw., sowie alle funktionellen Derivate jedes dieser Moleküle.
  • Cytokine, die die natürliche Immunität besonders gut vermitteln, umfassen Typ I-Interferone (IFN-&alpha; und IFN-&beta;), den Tumor-Nekrose-Faktor (TNF), Interleukin-1 (IL-1&alpha; und IL-1&beta;), Interleukin-6 (IL-6) und Leukocyten anziehende und aktivierende Chemokine. Antiproliferative (z. B. mit IFN-s), vorentzündliche (z. B. mit TNF, IL-1) oder kostimulierende (z. B. mit IL-6) Wirkungen, neben anderen, können durch die transnasale Verabreichung des Arzneimittels, das gemäß der vorliegenden Erfindung beschrieben wird, erzeugt werden. Cytokine, die Aktivierung, Wachstum und Differenzierung von Lymphocyten am besten vermitteln, umfassen Interleukin 2 (IL-2), Interleukin-4 (IL-4) und den transformierenden Wachstumsfaktor (TGF). Solche Cytokine können folglich nicht nur auf das Wachstum der Zielzellen einwirken, sondern darüber hinaus die Aktivierung von und damit die Herstellung von anderen Cytokinen durch die Zellen, die letztlich eine Rolle bei der therapeutischen oder vorbeugenden Wirkung spielen können, beeinflussen.
  • Cytokine, die die immunvermittelte Entzündung vermitteln, die sich stark auf die zellvermittelte Antwort stützt, sind Interferon-gamma (IFN-&gamma;), Lymphotoxin (TNF-&beta;), Interleukin-10 (IL-10), Interleukin-5 (IL-5), Interleukin-12 (IL-12) und wahrscheinlich der migrationsihibierende Faktor. Das Wachstum und die Differenzierung der Leukozyten werden am meisten durch Interleukin-3 (IL-3), den c-Kit-Liganden, den Granulozyten- Makrophagenkoloniestimulierenden Faktor (GM-CSF), den Makrophagen- oder Granulozytenkoloniestimulierenden Faktor (M-CSF oder G-CSF) und Interleukin-7 (IL-7) beeinflusst.
  • Es wird bevorzugt, dass die Verbindung, die Cytokinaktivität aufweist, unter IL-4, IL-2, TGF, IL-6, TNF, IL-1&alpha; und IL-1&beta;, einem Typ I-Interferon, unter denen IFN-alpha oder IFN-&beta; am meisten bevorzugt werden, IL-12, IFN-&gamma;, TNF-&beta;, IL-5 oder IL-10 ausgewählt wird.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung mit anti-Cytokin-Aktivität ein anti-Cytokin-Antikörper oder das entsprechende aktive Fragment, ein Derivat oder ein Analogon davon.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Verwendung der vorliegenden Erfindung sind die Verbindung, die die Cytokin- oder anti-Cytokin-Aktivität aufweist oder induziert und der pharmakologisch wirksame Bestandteil oder das Antigen oder das Allergen mit dem Durchdringungsmittel verbunden, z. B. in Form eines Komplexes, Heteroaggregats, über Einschluß, usw.
  • In einer zusätzlichen bevorzugten Ausführungsform der Verwendung der vorliegenden Erfindung ist das weniger lösliche selbst-aggregierende Molekül ein Lipid, vorzugsweise ein polares Lipid, und der löslichere Bestandteil ist ein grenzflächenaktiver Stoff oder eine etwas löslichere Form des polaren/basischen Lipids. Der erstere Bestandteil stammt typischerweise aus einer biologischen Quelle oder ist ein entsprechendes synthetisches Lipid oder irgendeine seiner Modifikationen. Solche Lipide gehören oft zur Klasse der Phospholipide mit der chemischen Formel:
  • in der R&sub1; und R&sub2; aliphatische Ketten sind, typischerweise ein C&sub1;&sub0;&submin;&sub2;&sub0;-acyl- oder -alkyl- oder ein teilweise ungesättigter Fettsäurerest, insbesondere eine Oleoyl-, Palmitoeloyl-, Elaidoyl-, Linoleyl-, Linolenyl-, Linolenoyl-, Arachidoyl-, Vaccinyl-, Lauroyl-, Myristoyl-, Palmitoyl- oder Stearoylkette, und in der R&sub3; ein Wasserstoffatom, eine 2-Trimethylamino-1-ethyl-, 2- Amino-1-ethyl-, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub5;-Alkylgruppe substituiert mit einer Carboxygruppe, eine C&sub2;&submin;&sub5;-Alkylgruppe substituiert mit einer Hydroxygruppe, eine C&sub2;&submin;&sub5;-Alkylgruppe substituiert mit einer Carboxy- und Hydroxygruppe oder eine C&sub2;&submin;&sub5;-Alkylgruppe substituiert mit Carboxy- und Amino-, Inosit-, Sphingosingruppe, oder ein Salz dieser Stoffe ist; diese Lipide umfassen auch Glyceride, isoprenoide Lipide, Steroide, Sterine oder Sterole oder schwefel- oder kohlenhydrathaltige Lipide oder jegliche andere Doppelschichten bildende Lipide und werden vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe von Phosphatidylcholinen, Phosphatidylethanolaminen, Phosphatidylglycerinen, Phosphatidylinositen, Phosphatidsäuren, Phosphatidylserinen, Sphingomyelinen oder anderen Sphingophospholipiden, Glycosphingolipiden (einschließlich Cerebrosiden, Ceramidpolyhexosiden, Sulfatiden, Sphingoplasmalogenen), Gangliosiden oder anderen Glycolipiden oder synthetischen Lipiden, insbesondere mit entsprechenden Sphingosinderivaten, oder jegliche andere Glycolipide, wobei zwei ähnliche oder verschiedene Ketten mit dem Rückgrat verestert sein können (wie in Diacyl- und Dialkenoylverbindungen) oder mit dem Rückgrat über Etherbindungen verbunden sind, wie in Dialkyllipiden, oder zu dem Rückgrat gehören, wie in Sphingolipiden.
  • Das verwendete grenzflächenaktive Mittel ist normalerweise nicht-ionisch, zwitterionisch, anionisch oder kationisch, insbesondere eine Fettsäure oder Fettalkohol, ein Alkyltri/di/methyl-ammoniumsalz, ein Alkylsulfatsalz, ein einwertiges Salz von Cholat, Desoxycholat, Glycocholat, Glycodesoxycholat, Taurodesoxycholat, Taurocholat, usw., ein Acyl- oder Alkanoyldimethylaminoxid, bes. ein Dodecyldimethylaminoxid, ein Alkyl- oder Alkanoyl-N-methylglucamid, N-Alkyl-N,N-dimethylglycin, 3-(Acyldimethylammonio)- alkansufonat, N-Acyl-Sulfobetain, ein Polyethylenglycoloctylphenylether, bes. ein Nonaethylenglycoloctylphenylether, ein Polyethylenacylether, bes. ein Nonaethylendodecylether, ein Polyethylenglycolisoacylether, bes. ein Octaethylenglycolisotridecylether, Polyethylenacylether, bes. Octaethylendodecylether, Polyethylenglycolsorbitanacylester wie Polyethylenglykol-20-monolaurat (Tween-20) oder Polyethylenglykol-20-sorbitan-monooleat (Tween-80), ein Polyhydroxyethylen-acylether, bes. Polyhydroxyethylenlauryl-, myristoyl-, cetylstearyl- oder oleoylether wie in Polyhydroxyethylen-4 oder -6 oder -8 oder -10 oder -12 usw., -laurylether (wie in der Brij-Serie) oder in dem entsprechenden Ester, z. B. vom Polyhydroxyethylen-8-stearat- (Myrj-45), -myristat-, -laurat-, -linoleat-, -linolenat-, - palmitoleat- oder -oleat-Typ, oder in polyethoxyliertem Rinzinusöl 40, ein Sorbitanmonoalkylat (z. B. in Arlacel oder Span), bes. Sorbitanmonolaurat, -myristat, -linoleat, - linolenat, -palmitoleat- oder -oleat, ein Acyl- oder Alkanoyl-N-methylglucamid, bes. in oder Decanoyl- oder Dodecanoyl-N-methylglucamid; ein Alkyl-sulfat(salz), z. B. in Lauryl-, Myristoyl-, Palmitoyl-, Oleoyl-, Palmitoleoyl-, Linolenyl-, Linoleoyl-, Vaccinyl- oder Elaidoyl-Sulfat, Natriumdesoxycholat, Natriumglycodesoxycholat, Natriumoleat, Natriumtaurat, ein Fettsäurensalz mit ähnlicher Vorliebe für aliphatische Ketten wie vorstehend angeführt, ein Lysophospholipid wie n-Octadecylen(=oleoyl)- glycerophosphatidsäure, -phosphorylglycerin oder -phosphorylserin, n-Acyl- z. B. Lauryl-, Myristoyl-, Palmitoyl-, Oleoyl-, Palmitoleoyl-, Elaidyl-, Vaccinyl-, Linoleyl-, Linolenylglycerophosphatidsäure, - phosphorylglycerin oder -phosphorylserin oder ein entsprechendes kurzes, doppelkettiges Phospholipid wie Dodecylphosphatidylcholin oder ist ein grenzflächenaktives Polypeptid. Es ist jedoch wichtig zu erkennen, dass Komplexe von polaren Lipiden mit anderen amphipatischen Stoffen oft die Rolle von grenzflächenaktiven Mitteln bei der Beschichtung eines Trägers übernehmen und dass verschiedene ionisierte oder Salzformen der polaren Lipide sich in ihren Eigenschaften stark unterscheiden können. Daher ist es klar, dass zwei verschiedene physikalisch-chemische Zustände des gleichen (polaren) Lipids, in einer Membran zusammengemischt, einen hoch-deformierbaren Träger bilden können, der die Bedingungen dieser Erfindung erfüllt.
  • In einer zusätzlichen bevorzugten. Ausführungsform der Verwendung der vorliegenden Erfindung ist der löslichere Bestandteil ein Mittel, das über die Barriere transportiert werden soll, wobei dieses Mittel eine Tendenz besitzt, mit dem(n) weniger löslichen Bestandteil(en) des Durchdringungsmittels gemeinsame große Strukturen zu bilden, typischerweise in Form eines physikalischen oder eines chemischen Komplexes.
  • In einer weiteren bevorzugten Verwendung der Erfindung tendiert der löslichere Bestandteil dazu, den durchdringenden Tropfen zu solubilisieren, und liegt in einer Konzentration vor, die 99 Mol-% der Konzentration nicht überschreitet, die erforderlich ist, den Tropfen aufzulösen, oder alternativ 99 Mol-% der Sättigungskonzentration in dem nicht solubilisierten Tropfen nicht überschreitet, je nachdem was höher ist, wobei Werte unter 50% der ersteren relativen Konzentration besonders geeignet sind, und wobei Werte unter 40 Relativ-% und Werte sogar um und unter 30 Relativ-% sogar noch vorteilhafter sind, wohingegen im Falle von Tropfen, die durch den löslicheren Bestandteil nicht solubilisiert werden können, relative Konzentrationen, die die vorstehend erwähnten relativen Konzentrationen um einen Faktor von bis zu 2 überschreiten, am meisten bevorzugt werden.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Verwendung der Erfindung ist der weniger löslichere durchdringende Bestandteil ein Lipid, vorzugsweise ein polares Lipid, und der löslichere Bestandteil ist ein grenzflächenaktives Mittel oder ein ähnliches Molekül wie ein grenzflächenaktives Molekül oder ansonsten eine solche Form eines polaren Lipides, die ausreichend löslich für den Zweck dieser Erfindung ist.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Verwendung der vorliegenden Erfindung beträgt der mittlere Durchmesser des Durchdringungsmittels zwischen 25 nm und 500 nm, vorzugsweise zwischen 30 nm und 250 nm, noch bevorzugter zwischen 35 nm und 200 nm und besonders bevorzugt zwischen 40 nm und 150 nm.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Verwendung der vorliegenden Erfindung beträgt die Konzentration des Durchdringungsmittels in der Formulierung zur Verwendung in der menschlichen oder tierischen Nase 0,001 Gewichts-% (Gew.-%) bis 20 Gew.-% der gesamten Trockenmasse in der Formulierung, insbesondere zwischen 0,01 Gew.-% und 15 Gew.-%, bevorzugt zwischen 0,1 Gew.-% und 12,5 Gew.-% und am meisten bevorzugt zwischen 0,5 Gew.-% und 10 Gew.-%.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Verwendung der vorliegenden Erfindung wird das unterstützende Medium, z. B. ein Puffer, ausgewählt, um eine biokompatible Lösung mit einer osmotischen Aktivität, ähnlich der eines einwertigen Elektrolyten mit einem Konzentrationsbereich zwischen 1 mM und 500 mM, bevorzugter zwischen 10 mM und 400 mM, noch bevorzugter zwischen 50 mM und 300 mM und am meisten bevorzugt zwischen 100 mM und 200 mM, oder ansonsten eine solche Lösung darzustellen, die eine in der Praxis ausreichende Stabilität des Durchdringungsmittels zusammen mit einer in der Praxis ausreichenden Transportrate über die Barriere gewährleistet. Der Ausdruck "in der Praxis ausreichende Stabilität des Durchdringungsmittels" bedeutet, dass die Stabilität des Durchdringungsmittels die angemessenen Kriterien der Produktstabilität erfüllt. Der Ausdruck "in der Praxis ausreichende Transportrate" bedeutet, dass genügend Arzneistoff durch die Barriere transportiert wird, ohne übermäßig große Anwendungsvolumina oder -zeiten zu verwenden. Diese ausreichende Stabilität des Durchdringungsmittels zusammen mit einer ausreichenden Transportrate durch die Barriere kann durch die Person, die mit dem Fachgebiet vertraut ist, ohne übertriebene experimentelle Arbeit bestimmt werden.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Verwendung der vorliegenden Erfindung beträgt die relative Konzentration des Arzneistoffs oder Wirkstoffs zwischen 0,001 Gew.-% und 40 Gew.-% der gesamten Masse des Durchdringungsmittels, insbesondere zwischen 0,01 Gew.-% und 30 Gew.-%, sogar besser zwischen 0,1 Gew.-% und 25 Gew.-% und am meisten bevorzugt zwischen 0,5 Gew.-% und 15 Gew.-%.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Verwendung der vorliegeuden Erfindung ist das Medium, welches den Arzneistoff und die Träger unterstützt, ein biokompatibler Puffer mit einen pH-Wert zwischen 4 und 10, häufiger zwischen 5 und 9 und am häufigsten zwischen 6 und 8.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Verwendung der vorliegenden Erfindung werden Zusätze in die Zusammensetzung mit eingeschlossen, um die Empfindlichkeit des Systems gegenüber chemischem, biologischem oder Umgebungs-Stress zu vermindern, umfassend Antioxidantien, Antagonisten unerwünschter Enzymaktivitäten, Gefrierschutzmittel, antimikrobielle Mittel, usw., oder sonstige Modulatoren von physikalisch wichtigen Systemeigenschaften wie der Viskosität der Formulierung, usw.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Verwendung der vorliegenden Erfindung wird die relative Dosis des Arzneistoffs oder Wirkstoffs, der nicht-invasiv durch die Nase mittels hoch-anpassungsfähiger Träger verabreicht werden soll, so gewählt, dass sie sich zwischen 0,1-fach und 500-fach, häufiger zwischen 0,5-fach und 250-fach, und sogar noch stärker bevorzugt zwischen 1-fach und 100-fach von der entsprechenden Dosis des Arzneistoffs oder Wirkstoffs unterscheidet, die injiziert werden müßte, um die gewünschten biologischen Wirkungen zu erzielen. Auch hier kann diese Dosis durch die Person, die mit dem Fachgebiet vertraut ist, ohne übertriebene experimentelle Arbeiten und aufgrund allgemeiner Kenntnisse bestimmt werden.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Verwendung der vorliegenden Erfindung beträgt die angewendete Dosis des Durchdringungsmittels zwischen 0,01 mg und 15 mg pro Nasenloch, häufiger liegt sie in dem Bereich zwischen 0,1 mg und 10 mg pro Nasenloch und vorzugsweise beträgt sie zwischen 0,5 mg und 5 mg pro Nasenloch.
  • Die Wirksamkeit der Verabreichung und die biologischen Wirkungen des gewählten Wirkstoffs oder Arzneistoffs kann folglich durch Verwendung verschiedener Verabreichungsvolumina gesteuert werden. Zu diesem Zweck können verschiedene Messzufuhrvorrichtungen verwendet werden.
  • Demgemäß wird in einer zusätzlichen bevorzugten Ausführungsform der Verwendung der vorliegenden Erfindung die Formulierung unter Verwendung einer Messzufuhrvorrichtung verabreicht.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Verwendung der vorliegenden Erfindung werden verschiedene Verabreichungsvolumina ausgewählt, um die Wirksamkeit der Verabreichung und die biologischen Wirkungen des gewählten Wirkstoffs oder Arzneistoffs zu steuern.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Verwendung der vorliegenden Erfindung werden die Durchdringungsmittel in Suspension mit den Arzneistoffen oder Wirkstoffen innerhalb von 24 Stunden vor der Verabreichung der Formulierung beladen, vorzugsweise 360 min. bevorzugter 60 min und noch bevorzugter 30 min. bevor die so erhaltene Formulierung in die Nase verabreicht wird. Es wird erwartet, dass diese Ausführungsform die Stabilität der Formulierung, die Wirksamkeit der Beladung, die Freisetzungskinetik, die Leichtigkeit der Verwendung, das Einhalten der Verabreichungsvorschrift, usw. verbessert.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Verwendung der vorliegenden Erfindung wird die Zufuhrvorrichtung am Ort der Behandlung beladen.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Verwendung der vorliegenden Erfindung wird die Zufuhrvorrichtung getrennt mit den Durchdringungsmitteln und den Molekülen, insbesondere den biologischen Wirkstoffen, die mit diesen verbunden werden sollen, beladen.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Verwendung der vorliegenden Erfindung ist der pharmazeutisch wirksame Bestandteil für die Verabreichung an das Nervensystem.
  • Der Ausdruck "Verabreichung" in Verbindung mit dieser Ausführungsform bedeutet, dass das Arzneimittel transnasal angewendet wird, aber der Zielort des wirksamen Bestandteils das Nervensystem, vorzugsweise das ZNS, und am meisten bevorzugt das Gehirn darstellt. Die Möglichkeit, die transnasale Verabreichung des hoch-anpassungsfähigen, mit Arzneistoffen beladenen Durchdringungsmittel in der Nase zu verwenden, um einen in der Praxis verwendbaren Transfer des Arzneistoffs durch die Barriere zu vermitteln, kann daher ausgenutzt werden, um eine bedeutsame Menge des Arzneistoffs zu transportieren und eine signifikante Konzentration eines solchen Arzneistoffs im zentralen Nervensystem oder einem anderen benachbarten Gewebe wie dem Auge zu erzeugen.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das Arzneimittel ein. Impfstoff.
  • Dieser Impfstoff kann zur therapeutischen oder vorbeugenden Impfung verwendet werden.
  • Der Ausdruck "(therapeutische) Impfung" in Zusammenhang mit dieser Erfindung beschreibt jegliche Art von therapeutischer Immunisierung, ob sie nun, nachdem die Krankheit sich schon manifestiert hat, durchgeführt wird, um einen klinischen Zustand zu verbessern, oder ansonsten zum Zweck der Verhinderung einer Krankheit. Eine solche Impfung kann eine oder wiederholte Verabreichung(en) des Impfstoffs der Erfindung beinhalten. Eine therapeutische Impfung wird entweder einen pathologischen Zustand verhindern und/oder einen klinischen Zustand verbessern. Wenn sie als ein vorbeugendes Mittel angewendet wird, wird sie im Allgemeinen eine schützende Immunantwort hervorrufen.
  • Immunisierung bezeichnet jegliche Art des Hervorrufens einer Immunantwort, unabhängig davon, ob eine solche Antwort therapeutisch oder nicht therapeutisch ist.
  • Ein "Antikörper" oder ein "Immunoglobulin" bezeichnet ein IgA, IgD, IgE, IgG oder IgM, einschließlich aller Subtypen wie IgA1 und IgA2, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4. Ihre "Derivate" umfassen chemische, biochemische und auf andere Arten erhältliche Derivate wie gentechnisch hergestellte Antikörper-Derivate. Die Fragmente umfassen z. B. Einzelkettenfragmente, Fc-, Fab-, F(ab')&sub2;- und andere Teile von Igs, unabhängig davon, ob sie endogenen, xenogenen, (halb)synthetischen oder rekombinanten Ursprungs sind. Ebenso enthalten in der Erfindung sind Komplexe von zwei oder mehreren der vorstehend angeführten Antikörper, Derivate oder Fragmente.
  • Der Ausdruck "Immunogen" bezeichnet ein Hapten, das an einen immunologischen Träger oder ein Antigen gekoppelt ist, frei oder verbunden mit dem Träger, das in der Lage ist, eine. Immunantwort zu induzieren.
  • "Immuntoleranz" bezeichnet das Fehlen oder allgemeiner die Verminderung unerwünschter Immunantworten auf ein Antigen. '
  • Th1 (T-Helferzelltyp I)-verwandete Antikörper umfassen IgG2a, IgG2b und IgG3.
  • Th2 (T-Helferzelltyp II)-verwandte Antikörper umfassen die Klassen von IgG1, IgG4 und IgE.
  • Wie vorstehend angedeutet wurde, ist die erfolgreiche Immunisierung mit dem Impfstoff durch die Nase ein bedeutender Schritt vorwärts bei dem Entwerfen von bequem verabreichbaren Impfstoffen, die (a) hoch wirksam über einen breiten Bereich von Immunogenen verschiedener Größen und Eigenschaften sind; (b) mit bestimmten Cytokinen, Verbindungen, die die Cytokinaktivität vermitteln, oder Verbindungen, die der Cytokinaktivität entgegenwirken, um spezifisch die entsprechende Immunantwort zu lenken oder Dieselbe je nach Wunsch zu unterstützen oder zu unterdrücken, zusammen formuliert werden können; (c) nicht von der beunruhigenden Injektion durch eine Nadel abhängig sind; und (d) keine reizenden Nebenwirkungen verursachen. Zusätzlich kann mit dem Impfstoff, der in der Erfindung beschrieben wird, eine erfolgreiche Toleranzerzeugung erreicht werden.
  • Unter anderem wurde gemäß der vorliegenden Erfindung gefunden, dass
  • - Tween-SPC-Mizellen eine Schutzwirkung deutlich unter der des Impfstoffs ergeben, was nahelegt, dass die geringe Größe des Trägers oder die Anwesenheit von grenzflächenaktiven Mitteln alleine nicht für eine erfolgreiche Immunisierung ausreicht;
  • - oral verabreichte Immunträger niedrigere spezifische Antikörpertiter als der transnasal verabreichte Impfstoff hervorrufen, wie aufgrund von Absorptionsmessungen bestimmt wurde;
  • - der transnasale Impfstoff höhere spezifische IgG1- und IgG2-Titer im Blut und vergleichbare. IgG2a- und IgM-Titer, verglichen mit gemischten Micellen, hervorruft; alle Titer waren darüberhinaus höher als die, die durch Immunisierung mit SPC : Cholesterin (1 : 1)- Liposomen hervorgerufen wurden.
  • Wenn der transnasale Impfstoff zusammen mit einem Cytokin oder einem Immunadjuvans formuliert wird, ist es vorteilhaft (Mischungen von) Bakterienextrakte(n) zu verwenden. Spezielle Beispiele, die in dieser Anwendung gegeben werden, umfassen Monophosphoryllipid A (MPL) und IL-12 oder GM-CSF und IL-4. Im Prinzip kann der Impfstoff jedoch mit jeglicher Verbindung, die Cytokinaktivität vermittelt, induziert oder aufweist, oder mit Antagonisten davon, die hierin vorstehend angeführt worden sind, formuliert oder angewendet werden.
  • Gemäß der Verwendung der Erfindung wird bevorzugt, dass der Impfstoff weiterhin einen Pathogenextrakt oder eine Verbindung aus einem Pathogen oder ein Fragment oder ein Derivat davon umfaßt.
  • Am meisten bevorzugt wird dieser Pathogenextrakt oder die Verbindung ausgewählt aus Hepatitisvirus, (menschlichem) Immunschwächevirus, Herpesviren, Pocken (Windpocken)-, Influenza-, Masern-, Mumps- oder Polioviren, Cytomegalievirus, Rhinovirus, usw., oder Pilzen, die innerhalb von Wirtszellen gedeihen, einem Parasiten, einschließlich tierischer Parasiten wie Protozoen und Helminthen, und Ektoparasiten wie Zecken und Milben oder Brucella-Arten einschließlich des Cholera verursachenden Wirkstoffs, Haemophilus-Arten sowie Pathogenen, die Parathyphus, Pest, Tollwut, Tetanus oder Röteln auslösen.
  • Es wird zusätzlich bevorzugt, dass der Impfstoff weiterhin ein Adjuvans umfaßt.
  • Der Ausdruck "Adjuvans" wird hier verwendet, um jeglichen Stoff zu beschreiben, der die gewünschte Immunantwort entweder vom zellulären oder vom humoralen Typ unterstützt, verbessert, stimuliert, aktiviert, potenziert oder moduliert, speziell in dem Falle einer vorbeugenden Behandlung durch Steigerung der antigenspezifischen Immunantwort jeglicher Art und im Falle einer therapeutischen Behandlung häufig durch die Unterstützung der zellvermittelten Immunität. Dies kann durch die Zugabe von geeigneten Cytokinen, ihren Mischungen oder geeigneten Agonisten und Antagonisten erreicht werden. Die Klasse von Immunadjuvantien, die indirekt zu dem nützlichen Bestand an Cytokinen beitragen, umfassen kleine chemische Einheiten mit einem allergenen Potenzial wie bestimmte allergene (Metall)ionen, einschließlich, aber nicht begrenzt auf LiCl, HgCl&sub2;, Molybdän, Säuren, Basen und andere reizende Verbindungen, wie Dicyclohexylmethan-4,4'-diisocyanat, Ditrocarb (Diethyldithiocarbamat), 2,4-Dinitrochlorbenzol, Isoprinosin, Isophoron-diisocyanat, Levamisol, (Phenyl)oxazolon und Ähnliche, Swansonin, Sizofran, Phthalsäureanhydrid, Thymopentin, (Fett)alkohole, (Fett)amine, (Fett)ether, Ricin oder andere geeignete amphiphile Mittel, viele grenzflächenaktive Mittel und chemische Durchlässigkeitsverstärker sowie Derivate oder Kombinationen davon; weiterhin, Fragmente (mit niedrigem Molekulargewicht) oder Derivate von Mikroben, einschließlich Lipopolysacchariden (wie LPS), den Cordfaktor (Trehalosedimycolat) und andere (Poly)saccharide oder (Poly)peptide, die an Membranen angeheftet sind, verwendet in ausreichender Menge, Acetylmuramylalanylisoglutamin, und größere Fragmente von Mikroben, einschließlich bakterieller Exo- und Endotoxine, oder Enterotoxine wie Choleratoxin und das hitzelabile Toxin aus E. coli und ihre makromolekularen Fragmente wie A-Ketten-Derivate, von denen die meisten, wenn nicht alle, eine ADP-ribosylierende Aktivität zu besitzen scheinen, das hoch potente Immunadjuvans LT-Holotoxin, usw., das Zellwandskelett, abgeschwächte Bakterien wie BCG, usw. Weniger gebräuchliche Beispiele umfassen Clostridientoxin, gereinigte Proteinderivate aus M. tuberculosis, LT-R192G, das Fibronectin bindendes Protein I aus Streptococcus pyrogenes, das äußere Membranprotein der Gruppe B-Neisseria meningitidis (GBOMP), verschiedene andere Peptidoglycane, usw.. Mit anderen Worten umfassen Immunadjuvantien Moleküle, welche die Aufnahme oder die Präsentation von Antigenen verändern, die Teilung von antigenspezifischen Lymphocyten aktivieren oder steigern oder die in die entscheidenden Kontrollmechanismen der Immunantwort, nicht nur in der Nase, sondern auch in den anderen immunkompetenten Geweben, eingreifen. (Die Adjuvansaktivität von ADP-ribosylierenden bakteriellen Enterotoxinen in der Schleimhaut ist ein gut verstandenes und bekanntes Beispiel dafür.) Andererseits sind Moleküle, welche die (relativen) Konzentrationen von Cytokinen oder anderen Immunadjuvantien verändern wie anti-Immunadjuvans-Antikörper oder andere Agonisten oder Antagonisten von Immunadjuvantien ebenso Immunadjuvantien im Sinne dieser Erfindung. Das Gleiche gilt für Moleküle, die auf die Rückkehr ("homing") von Lymphocyten wirken, wie verschiedene Selektine (LECAMS, z. B. verschiedene CD62s), GlyCAM-1, MadCAM-1, VCAM-1, ICAM- 1, Hyaluronat, usw. und andere Chemokine wie RANTES oder MCP-1. Die endogene Gruppe von Immunadjuvantien umfasst weiterhin Histamine, Transferfaktor, Tuftsin, usw.. Da viele der vorstehend erwähnten Immunadjuvantien keine ausreichende Wirksamkeit besitzen, um die gewünschte Wirkung nach der nicht-invasiven Immunisierung bei zu niedrigen und manchmal bei zu hohen Konzentrationen oder aus sich selbst zu sichern, umfaßt die funktionelle Definition eines Adjuvans, das in dieser Arbeit verwendet wird, eine per Gewalt ausreichende und eine derartige Modulation der Cytokinkonzentration und des -verteilungsmusters im Körper, die zu der Errichtung der gewünschten therapeutischen oder vorbeugenden Immunantwort führt. Wenn es erforderlich ist, sich Klarheit zu verschaffen, muss diese Modulation und ihr Ausmaß in einem ausgewählten Experiment bestimmt werden, in dem die spezifischen Cytokinkonzentrationen unter Verwendung von Methoden, die der Person, die mit dem Fachgebiet vertraut ist, bekannt sind, bestimmt werden.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Verwendung der Erfindung ist das Adjuvans ein Lipopolysaccharid wie Lipid A oder ein Derivat oder eine Modifikation davon wie Monophosphoryllipid A oder sein Analogon wie ein Fettderivat von Saccharose, Cord- Faktor (Trehalose-Dimycolat), Muramyldipeptid oder ein anderes (Poly)saccharid oder (Poly)peptid, das identisch mit oder ähnlich zu einem immunologisch wirksamen Teil einer Membran eines Mikroorganismus ist; ein Extrakt aus einem Mikroorganismus, einschließlich bakterieller Exo- und Endotoxine, vorzugsweise Choleratoxin oder das hitzelabile Toxin aus E. coli, ein A-Kette-Derivat, ein Bestandteil mit einer ADP-ribosylierenden Aktivität, ein Peptidoglycan, ein aus Clostridien stammendes Toxin, ein LT-Halotoxin, gereinigte Proteinderivate aus M. tuberculosis, LT-R192G, Fibronectin bindendes Protein-I aus Streptococcus pyrogenes oder das äußere Membranprotein von Gruppe B Neisseria meningitidis (GBOMP).
  • Am meisten wird gemäß der Verwendung der Erfindung bevorzugt, dass der Impfstoff eine Mischung aus MPL und IL-12 oder CM-CSF und IL-4 umfaßt, wenn reine Cytokine und ihre Induktoren verwendet werden.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Verwendung der vorliegenden Erfindung wird die relative Immunogen-/Antigendosis in dem Impfstoff, der nicht-invasiv durch die Nase mittels hoch-anpassungsfähiger Träger verabreicht werden soll, so gewählt, dass sie sich zwischen 0,01-fach und 100-fach, öfters zwischen 0,05-fach und 75-fach und noch bevorzugter zwischen 0,1-fach und 50-fach von dem entsprechenden Immunogen/Antigen unterscheidet, das injiziert werden müßte, um die gewünschte biologische Wirkung zu erreichen. Auch hier kann diese Dosis durch die Person, die mit dem Fachgebiet vertraut ist, ohne übertriebene experimentelle Arbeiten und aufgrund allgemeiner Kenntnisse bestimmt werden.
  • Es wird weiterhin gemäß der Erfindung bevorzugt, dass in dem Impfstoff die Konzentration des transnasal verabreichten Adjuvans zwischen 10-fach niedriger und bis zu 1000-fach höher ist, als bei der Verwendung entsprechender subcutan injizierter Formulierungen, die ein ähnliches Antigen enthalten, wobei sich die transnasal verabreichte Konzentration des Immunadjuvans häufiger von der injizierten Immunadjuvanskonzentration um den Faktor zwischen 0,5 und 100 oder besser um den Faktor von zwischen 1 und 50 und am besten zwischen 2 und 25 unterscheidet.
  • Es können verschiedene Verabreichungsvolumina gewählt werden, um die angewendete Immunogendosis und das Ergebnis der Impfung zu steuern. Verschiede Messvorrichtungen können zu diesem Zweck verwendet werden.
  • Eine Suspension von antigenfreien Durchdringungsmitteln kann mit dem Antigen, das mit ihnen verbunden werden soll, am Tag vor der Verabreichung beladen werden, vorzugsweise 360 min. bevorzugter 60 min und noch bevorzugter 30 min vor der Verabreichung der so erhaltenen Formulierung in die Nase.
  • Es kann mindestens eine Dosis des Impfstoffs verabreicht werden.
  • Diese Ausführungsform umfasst die wiederholte Verabreichung des Impfstoffs, der in Übereinstimmung mit der Verwendung der Erfindung beschrieben wurde. Wiederholte Verabreichung umfasst wiederholte Verabreichung in die Nase oder eine oder mehrere Verabreichungen in die Nase in Verbindung mit herkömmlichen, z. B. parenteralen Verabreichungen. In diesem Zusammenhang kann ein Kit vorteilhaft sein, der hergestellt wurde, um einen oder mehrere Behälter, Ampullen oder andere Arten von Einheiten, die den, Impfstoff enthalten, zu umfassen.
  • Das Zeitintervall zwischen den aufeinanderfolgenden Impfungen kann so gewählt werden, dass es zwischen 2 Wochen und 5 fahren, öfters zwischen 1 Monat und bis zu 3 Jahren, am häufigsten zwischen 2 Monaten und 1,5 Jahren liegt.
  • Die wiederholte Verabreichung des Immunogens kann empfohlen werden, um die endgültige Wirkung einer therapeutischen Impfung zu maximieren. Es wird vorgeschlagen, zwischen 2 und 10, öfters zwischen 2 und 7, typischster bis zu 5 und am meisten bevorzugt bis zu 3 Immunisierungen zu verwenden, wenn ein nicht-allergenes Antigen verwendet wird, oder im Falle von Allergenen eine solche Anzahl von Immunisierungen, die erforderlich ist, entweder die gewünschte Immuntoleranz, die wie vorstehend beschrieben oder durch einige andere geeignete Bestimmungsmethoden bestimmt wird, zu erreichen oder ansonsten den Versuch so einzuschätzen, als wäre er negativ verlaufen. Das Zeitintervall zwischen aufeinanderfolgenden Immunisierungen sollte vorzugsweise zwischen 2 Wochen und 5 Jahren, öfters zwischen 1 Monat und bis zu 3 Jahren, häufiger zwischen 2 Monaten und 1,5 Jahren betragen, wenn ein Individuum zum ersten Mal immunisiert wird. Nagetiere wie Mäuse und Kaninchen werden vorteilhaft in 2-wöchigen Intervallen immunisiert, Primaten, z. B. Affen und häufig Menschen, benötigen eine Boosterimpfung in 3-6-monatigen Intervallen.
  • Die Fließrate der Durchdringungsmittel, die ein Immunogen durch die verschiedenen Poren in einer gut definierten Barriere trägt, kann als eine Funktion der geeigneten Antriebskraft oder eines Drucks, die oder der über die Barriere wirkt, bestimmt werden, und die Daten werden dann bequem durch eine charakteristische Kurve beschrieben, die umgekehrt dazu verwendet werden kann, die Formulierung oder Anwendung weiter zu optimieren.
  • Der offenbarte Inhalt der Dokumente, die in dieser Beschreibung durchgängig zitiert worden sind, wird hiermit unter Bezugnahme eingeschlossen. Weiterhin durch Bezugnahme eingeschlossen ist der vollständig offenbarte Inhalt der noch schwebenden Anmeldung, die im Namen von Innovative Dermale Applikationen GmbH eingereicht wurde und den Titel "Nichtinvasive Impfung durch die Haut" trägt.
  • Die Abbildungen zeigen:
  • Abb. 1 erläutert die Wirkung einer nasalen Insulinverabreichung mittels Träger an einen insulinabhängigen Patienten mit Diabetes mellitus, mit dem Ergebnis einer i.v.-Injektion von schnell wirkendem Insulin (Actrapid, Novo-Nordisk), das im Nebenbild als Referenz gezeigt wird.
  • Abb. 2 erläutert die Glucodynamik in einem gesunden menschlichen Freiwilligen nach intranasaler Verabreichung von Insulin mittels Transfersomen. Das Nebenbild zeigt das Ergebnis einer intravenösen Injektion ähnlicher Formulierung zum Zweck der Referenz.
  • Abb. 3a und 3b liefern weitere Beispiele, die an einem gesunden Freiwilligen nach der intranasalen Verabreichung von Insulinformulierungen mit schechteren Charakteristiken gemessen wurden, als deren Ursache eine zu langsame Freisetzung des Arzneistoffs aus dem Träger angenommen wird.
  • Abb. 4 erläutert die Fähigkeit von nasal verabreichten Cytokinen, die mit Transfersomen verbunden sind, auf das Ergebnis einer transnasalen Immunisierung mit Tetanustoxoid einzuwirken.
  • Abb. 5 erläutert die Bioverteilung von aus Insulin stammender Radioaktivität in Mäusen nach der nasalen Verabreichung des Wirkstoffs in Transfersomen.
  • Abb. 6 liefert die entsprechenden Ergebnisse für Interferon, wie sie in Mäusen gemessen wurden.
  • Abb. 7 erläutert die Wirkung einer Veränderung der Aggregatgröße und/oder Deformierbarkeit auf die TT-spezifische Immunantwort in Mäusen, die mit verschiedenen gemischten Mizellen, Transfersomen oder Liposomen, die mit TT beladen worden waren, behandelt worden waren. Die Teilabbildungen a und b zeigen die Isotypmuster der Antikörper, und in Teilabbildung c wird der Titer der gesamten Antikörper, der als Absorptionsänderung ausgedrückt ist, dargestellt.
  • Abb. 8 hebt die (kleine) Wirkung der Veränderung der Antigendosis (im hohen Dosierungsbereich) bei der transnasalen Immunisierung von Mäusen mit TT mittels Transfersomen mit oder ohne Lipid A-Derivat als Immunadjuvans hervor. Teilabbildung a liefert die Ergebnisse der Messungen der Gesamtabsorption, Teilabbildung b zeigt die entsprechenden Titrationskurven, und Teilabbildung c liefert die relevanten Antikörperisotypen.
  • Abb. 9 ist in einer ähnlichen Weise aufgebaut, um das Ergebnis einer intranasalen, oralen oder subcutanen Verabreichung von TT unter Verwendung von verschiedenen Antigendosen und -Reinheitsgraden zu vergleichen.
  • Zum Vergleich werden in Abb. 10 die Daten des Schutzes der Tiere (Überlebensraten) für die Experimente gezeigt, in denen verschiedene Dosierungen und Wege der Verabreichung verglichen wurden.
  • Abb. 11 zeigt einen Datensatz der Wirkungen verschiedener Cytokine oder ihrer Kombinationen für die murine Immunantwort auf TT, die in die Nase mittels Transfersomen verabreicht worden waren, mit den s.c.-Daten zum Vergleich. Teilabbildung a liefert die Absorption und Titerdaten, und Teilabbildung b enthält die Ergebnisse der Verteilung der Isotypen.
  • Abb. 12 behandelt die Wirkung der Kombination von Immunadjuvantien mit niedrigem und hohem Molekulargewicht (Lipid A-Analogon und Interleukin-12).
  • Abb. 13 erläutert die Wirkung spezifischer Cytokininduktoren mikrobiellen Ursprungs. Zu diesem Zweck wird Choleratoxin (CT) verwendet.
  • Die Beispiele erläutern die Erfindung.
    • BEISPIELE Allgemeiner Aufbau der Experimente und Herstellung der Proben
  • Herkömmliche Vesikel, Liposomen, enthielten Soja-Phosphatidylcholin (SPC; Nattermann Phospholipids, Rhone-Poulenc Rorer, Köln, Deutschland).
  • Die Suspension, die 10 Gew.-% des Lipids in Form multilamellärer Vesikel enthielt, wurde durch Suspendieren des Lipides in einem Puffer und dem Durchpressen der Suspension durch mehrere Polycarbonatmembranen (mit 800 nm, 400 nm, 200 nm beziehungsweise 100 nm Poren) hergestellt, um die endgültige Verteilung der Vesikelgröße einzuengen. Wenn erforderlich, wurde das Durchpressen mehrere (bis zu 5) Male wiederholt, was auf Grundlage von Sichtinspektion oder dynamischer Lichtstreuung, die nach den letzten Schritten durchgeführt wurde, beurteilt wurde. In einigen Fällen würden die Vesikel zuerst auf einen Durchmesser von etwa 50 nm gepresst und dann dreimal eingefroren und aufgetaut, um die Vesikel infolge intervesikulärer Fusion wieder zu vergrößern. Anschließend wurde die Formulierung durch einen mikroporösen Filter (100 nm; Poretics, CA) unter Druck hindurch geleitet, um die endgültige Suspension von oligo- oder unilamellären Vesikeln herzustellen.
  • Hoch-anpassungsfähige Durchdringungsmittel, die in den beschriebenen Beispielen verwendet wurden, hatten typischerweise die Form von ultradeformierbaren Vesikeln (Transfersomen) mit einer oder einigen wenigen Doppelschichten. Sie umfaßten ein Gemisch aus Phosphatidylcholin und (bio)grenzfächenaktiven Mitteln (Cholat oder Polysorbat (Tween-80)) und verschiedene biologisch wirksame Bestandteile wie Insulin, Interferon, Interleukin oder G-CSF.
  • Die vorstehend erwähnten Durchdringungsmittel wurden durch Mischung des/der Phospholipid(s/e) mit einem geeigneten Membran weichmachenden Mittel wie Cholat oder Polysorbat hergestellt, je nach Fall, entweder in einem wässrigen Puffer oder in Ethanol; gelegentlich wurde Chloroform verwendet. In beiden letzteren Fällen, die ähnliche Ergebnisse ergaben, wurde das Lösemittel unter Vakuum (10 Pa, über Nacht) verdunstet. Der so erhaltene Lipidfilm wurde dann mit einem Puffer (pH um 7) hydratisiert, um eine im Großen und Ganzen 10 Gew.-%-ige Lipidsuspension zu erhalten. Die Vesikel wurden durch aufeinanderfolgendes Durchpressen, wie für die Liposomen beschrieben, in die endgültige gewünschte Größe gebracht, hauptsächlich unter Verwendung von Filtern mit kleineren Porenweiten. Die endgültige Größe der Transfersomen war ähnlich der der Liposomen.
  • Es wird vermutet, dass die Veränderung des Verhältnisses zwischen grenzflächenaktivem Mittel und Lipiden die Deformierbarkeit der gemischten Lipiddoppelschichten beeinflußt: je höher die Konzentration an grenzflächenaktivem Mittel, desto anpassungsfähiger ist das entstehende Aggregat, bis zu der Konzentration, bei der infolge der hohen Konzentration an grenzflächenaktivem Mittel die gemischten Lipidmembranen instabil werden. An diesem Punkt werden die gemischten Aggregate wieder zu Micellen, die infolge der niedrigen Zusammendrückbarkeit des Micelleninneren ihre Gestalt nicht mehr länger leicht verändern. Vesikel ohne Durchlässigkeitsmittel oder irgendeines anderen randaktiven Bestandteils, die gemeinhin als Liposomen bekannt sind und die mindestens 10-fach weniger flexible Membranen als die deformierbareren, gemischten Lipidvesikel besitzen, sind, eine geeignete Negativkontrolle für Letztere. Die anderen, offensichtlichen Kontrollen sind
  • Gemischte Lipidmicellen, die ähnliche Bestandteile wie die entsprechenden hoch- anpassungsfähigen Durchdringungsmittel, aber in einem anderen Verhältnis enthalten, so dass die Konzentration des randaktiven Bestandteils (typischer-, aber nicht notwendigerweise des grenzflächenaktiven Mittels) über dem Solubilisierungskonzentrationswert liegt. Um diese Micellen herzustellen, wurden die individuellen Bestandteile in der wässrigen Phase gemischt, und es wurde ihnen erlaubt, zu wechselwirken, bis das Gemisch optisch durchsichtig wurde, das heißt solubiliert war, was durch Sichtinspektion oder Absorptionsmessungen bei 400 nm bis 600 nm beurteilt wurde.
    • Experimente, die an menschlichen Freiwilligen durchgeführt wurden
  • Um die biologische Wirksamkeit der Insulinträger im Menschen zu untersuchen, wurde eine frisch hergestellte Testformulierung in den Nasen von zwei Testindividuen verwendet. Das Erste war normalglykämisch (männlich, 74 kg, 173 cm, 45 Jahre); das Zweite war ein C- Peptid-negativer IDDM-Patient (weiblich, 62 kg, 167 cm, 26 Jahre). Die Testpersonen fasteten zwischen 6 h und 12 h vor der Insulinverabreichung.
  • Um der zeitlichen Veränderung der Glucosekonzentration im Blut zu folgen, wurden 5 ul bis 30 ul Proben alle 10 min bis 15 min. aus den Fingern beider Arme genommen. Nach einer anfänglichen Testperiode, bei der die "normale" Konzentration an Blutglucose und/oder ihre Veränderung bestimmt wurden, wurde eine Suspension von Trägern, die mit Insulin (Transfersulin) beladen worden waren in jedes Nasenloch unter Verwendung von herkömmlichen Sprühflaschen ohne Messvorrichtung in einer Serie von 150 ul-Sprühstößen gesprüht. Es wurde darauf geachtet, das Überfließen der Testformulierungen in den Rachen oder das Heraustropfen der Formulierung aus der Nase gering zu halten.
  • Das käufliche Gilucometer (AccutrendTM, Boehringer Mannheim) wurde verwendet, um die Blutzuckerkonzentration zu bestimmen. Zu jedem Zeitpunkt wurden drei individuelle, unabhängige Ablesungen vorgenommen, außer wenn die Standardabweichung so hoch war, dass sie wiederholte Messungen erforderte.
  • Die Testrezeptierungen wurden im Wesentlichen, wie in der Patentanmeldung PCT/EP98/06750 beschrieben, hergestellt. Kurzgefaßt wurde eine Suspension von hoch- anpassungsfähigen Durchdringungsmitteln mit der vorstehend erwähnten Zusammensetzung und einem durchschnittlichen Durchmesser im Bereich von 100 nm bis zu 150 nm mit dem Arzneimittel durch Grenzflächenadsorption beladen und innerhalb von 24 h nach der Herstellung verwendet. Die Arzneistoffträger-Verbindung in der Formulierung wurde bestimmt und lag zwischen 60% und 70%.
  • Um die mit Arzneistoff beladene Suspension in die Nase zu verabreichen, wurde das Präparat in einen kommerziell erhältlichen Feinverstäuber (mit einer handgetriebenen Pumpe, vertikal angeordneter Sprühdüse und einem durchschnittlichen Sprühstoßvolumen von 150 ul) gefüllt. Es wurde jeweils ein Sprühstoß in jedes Nasenloch zu einem Zeitpunkt gegeben, während das Testindividuum sanft in die Nase hochzog.
  • Die gesamte Anzahl an Sprühstößen war eine Funktion der Anwendungsdosis (in diesem Fall: 2). Das sofortige Überfließen in den Rachen oder das teilweise Herausfließen der Flüssigkeit aus der Nase wurde in 10-20% der Fälle berichtet. Es wurden keine Nebenwirkungen wie lokale Reizung, Niesen, usw. beobachtet.
    • Beispiel 1:
  • 28,4 mg/ml Phosphatidylcholin aus Sojabohnen
  • 9,5 mg/ml Phosphatidylglycerin aus Sojabohnen
  • 62,1 mg/ml Tween-80
  • Phosphatpuffer, pH 7,4
  • Menschliches rekombinantes (hr) Insulin, 50 IU/ml
  • (von Actrapid 100 HMIM, Novo-Nordisk)
  • Angewendete Dosis: ca. 5 IU pro Nasenloch
  • Die Ergebnisse, die bei einem gesunden Individuum gemessen wurden, werden in Abb. 1 gezeigt. Sie zeigen eine vorübergehende Abnahme der systemischen Blutglucosekonzentration nach zwei Verabreichungen des Arzneistoffs in Trägern (ausgefüllte Symbole) mit einem Maximum nach 20-30 min und einer Rückkehr zum Wert vor der Behandlung nach annähernd 1 h in beiden Fällen. Die beobachtete Veränderung der Glucosekonzentration entspricht annähernd 8,5% der Abnahme, die in einem unabhängigen Experiment nach intravenöser Injektion des Arzneistoffs (Nebenbild: offene Symbole) gemessen worden war. Die Reproduzierbarkeit bleibt verbesserungswürdig, jedoch war die erste Verabreichung durch fehlende Geschicklichkeit bei der Verabreichung weniger erfolgreich als die zweite Verabreichung.
  • Es wurde keine Reizungen oder unangenehmen Empfindungen durch die Testperson nach der nasalen Verabreichung von Insulin in hoch-anpassungsfähigen Durchdringungsmitteln berichtet.
    • Beispiel 2: Mit Insulin beladene, hoch-anpassungsfähige Träger in einem IDDM-Patienten
  • Hoch-anpassungsfähige Durchdringungsmittel:
  • wie in Beispiel 1 angeführt
  • Angewendete Dosis: 25 IU pro Nasenloch
  • Das Testpräparat und das Experiment wurden, wie im vorigen Beispiel beschrieben, durchgeführt. Die letzte Verabreichung von herkömmlichem Insulin (MonotardTM, Novo- Nordisk) mit einer Dosis von 22 IU war um 10 Uhr p.m. am Vortag durchgeführt worden. Darüber hinaus wurde das Testindividuum durch Verwendung von Insulin mit Langzeitwirkung am Testtag vor der nasalen Verabreichung des Insulins, das mit den hoch- anpassungsfähigen Arzneimittelträgern verbunden war, stabilisiert.
  • Die Ergebnisse eines Experiments, das mit diesem IDDM-Patienten durchgeführt wurde, werden in Abb. 2 erläutert. Infolge des Fehlens der endogenen Insulinproduktion in diesem Testindividuum lag die Blutglucosekonzentration vor der Behandlung leicht über Normal, war aber relativ konstant. Die Veränderung, die sich aus der nasalen Arzneistoffverabreichung mit ultra-anpassungsfähigen Trägern ergibt, hat eher eine stufenähnliche Form als eine Form mit einem Maximum (ausgefüllte Symbole), die nach 75 min abgeschlossen war. Das ist genau das, was man für einen IDDM-Patienten erwartet. Das Ergebnis einer i.v.-Injektion mit schnell wirkendem Insulin (ActrapidTM, Novo-Nordisk) in die gleiche Testperson bei einer anderen Gelegenheit (Nebenbild: offene Symbole) bestätigt die Schlussfolgerung. Eine Abschätzung der scheinbaren Bioverfügbarkeit des nasalen Insulins aufgrund dieser Daten liegt bei etwa 4% und ist folglich etwas niedriger als die, die in Beispiel 1 berichtet wurde. Dies kann mit der angenommenen Variabilität der Freisetzung des Arzneistoffs zwischen verschiedenen Formulierungen, die in den folgenden Beispielen erläutert wird, zu tun haben.
  • Die nasale Verabreichung von mit Trägern verbundenem Insulin verursachte, laut der Testperson, keine gegenteiligen örtlichen oder systemischen Nebenwirkungen.
    • Beispiele 3-5: Insulin, das mit suboptimalen Trägern verbunden ist Träger
  • wie in den vorigen Beispielen, von denen aber nicht angenommen wird, dass sie den Arzneistoff rasch freisetzen, infolge der höheren Affinität der gewählten Insulincharge zu dem Träger, welche die Adsorption des Arzneistoffs irreversibel macht.
    • Angewendete Dosen: 50 IU, 50 IU
  • Die Ergebnisse der Testmessungen, die mit mehreren verschiedenen Vesikelsuspensionen durchgeführt wurden und in Abb. 3 erläutert werden, weisen auf das Fehlen der Wirkung für das Insulin, das nasal mit solchen Trägern verabreicht wurde, hin. Die Blutglucosekonzentration in der untersuchten normal-glykämischen Testperson bleibt die Gleiche vor, während und nach der Arzneistoffverabreichung, zumindest für einige Stunden. Dies legt nahe, dass die bloße Anwesenheit von Trägern oder ihren Bestandteilen nicht ausreicht, die Bioverfügbarkeit von nasal verabreichten Makromolekülen wie Insulin zu verbessern. Um die gewünschte biologische Wirkung zu erreichen, muss die Rate der Arzneistofffreisetzung aus dem Träger ebenfalls angemessen sein, wobei eine solche Rate in ausgewählten ex vivo-Experimenten unter Verwendung der üblichen Proteinbindungs- Ablösungs-Testverfahren bestimmt werden kann.
    • Experimente an Tieren Beispiele 6-9: Zufuhr von markiertem Insulin durch die Nasenschleimhaut von Testmäusen Hoch-anpassungsfähige Durchdringungsmittel:
  • 87,4 mg/ml Phosphatidylcholin aus Sojabohnen (SPC)
  • 12,6 mg/ml einer 50%-igen ionisierten Cholsäure
  • Phosphatpuffer, 50 mM, pH 6,5
  • hr-Insulin (ActrapidTM, Novo-Nordisk)
  • Markiertes Insulin von Amersham
  • (345 ul enthalten 1,08 ug Insulin und 1,725 mg BSA)
  • ¹²&sup5;I-markiertes Insulin (210 ul) wurde mit 210 ul hr-Insulin (ActrapidTM, Novo-Nordisk, 100 HM) gemischt und zweimal durch Zentrifugation gereinigt, um die nicht gebundene Markierung, die durch die Barriere viel schneller und besser als die ganzen Arzneistoffmoleküle diffundiert, zu entfernen. 100 ul der so erhaltenen Lösung wurden mit 150 ul Phosphatpuffer gemischt, um einen pH-Wert von etwa 7 zu erhalten. Die Proteinlösung und die Lipide wurden zusammen verarbeitet, um die endgültige Vesikelgröße durch wiederholtes Durchpressen durch 100 nm-Porenfilter auf Werte um 150 nm zu bringen.
  • Mäuse des NMRI-Stammes (36 g bis 51 g) von einem lokalen Lieferanten wurden in Ausschlußkäfigen in Gruppen von 4 bis 6 gehalten. Die Tiere hatten freien Zugang zu Standardfutter und Wasser. Jede Maus erhielt 2,5 ul markierte Suspension des Durchdringungsmittels, das Insulin enthielt, pro Nasenloch. Dann wurde die Abnahme der Gesamtradioaktivität mit einer Ganzkörperkamera mindestens 2-mal aufgenommen. Nach verschiedenen Zeiten wurden die Mäuse getötet, und alle Hauptorgane wurden entnommen und getrennt gemessen. Der Kadaver wurde in zwei Schritten gemessen, nach der Organentnahme und dann nach der Abtrennung des Kopfes. Die Radioaktivität in den Exkrementen und im Käfig wurde ebenfalls bestimmt.
  • Die Ergebnisse, die sich auf verschiedene Zeitpunkte beziehen, werden in Abb. 4 gezeigt. Sie zeigen, dass eine wesentliche Menge von nasal verabreichter Radioaktivität im Körper wiedergefunden wird, sogar nach Ausschluss des Gastrointestinaltrakts, insbesondere während der ersten Stunden nach der Verabreichung der Suspension. Die Werte im Blut liegen im Bereich von 9% bei 0,5 Stunden und 2%, wobei die spezifische Konzentration von 3%/ml zu Beginn auf 0,7%/ml am Ende gefallen ist. Die Aktivität in der Nase nimmt von 10,4% bei 0,5 Stunden auf 0,3% bei 8 Stunden ab. Die Werte in der Leber liegen zwischen 2, 3% nach 0,5 Stunden, das Maximum bei etwa 2,8 bei 1 h und bei Werten von über 1% nach 4 h. Nach 8 h beträgt der Restwert in der Leber etwa 0,4%. Die relativ hohen Werte in der Leber lassen einen Übertritt der Partikel, das heißt der Durchdringungsmittel, durch die Barriere und die nachfolgende Aufnahme in das retikulo-endotheliale System vermuten.
  • Die entsprechenden ZNS-Werte sind 0,1% und 0,03%. Das Maximum im Gehirn wird zwischen der ersten und der zweiten Stunde mit etwa 0,11%, beziehungsweise 0,14% gemessen, was etwa 0,3%/g Organ ergibt. Diese anscheinend niedrigen Werte lassen sich sehr gut mit dem Ergebnis einer mehr herkömmlichen Zufuhr von Arzneistoffen in das ZNS vergleichen, die Werte von unter 0,5% der injizierten Dosis oder um 0,15%/g Organ ergeben, zum Beispiel, wenn der Transferrinrezeptor verwendet wird, um den Arzneistoff zuzuführen (Pasechnik & Price, 1996). Im Falle von Weizenkeim-Agglutinin wurden 0,1% im Riechkolben gefunden.
    • Beispiele 10-11: Hoch-anpassungsfähige Durchdringungsmittel:
  • 87,4 mg/ml Phosphatidylcholin aus Sojabohnen (SPC)
  • 12,6 mg/ml einer 50%-igen ionisierten Cholsäure
  • Phosphatpuffer, 50 mM, pH 6,5
  • Menschliches rekombinantes Insulin (ActrapidTM, Novo-Nordisk)
  • Markiertes Insulin von Amersham
  • In einem verwandten Experiment wurden 345 ul ¹²&sup5;I-markiertes Insulin mit 345 ul kaltem ActrapidTM (Novo-Nordisk) gemischt und 2-mal wie im vorigen Experiment gereinigt. Nach Zugabe von 200 ml Phosphatpuffer wurden 150 uL der sich ergebenden Lösung mit den Lipiden gemischt und auf endgültige Vesikelgröße gepresst. Die angewendete Dosis war 3 ul pro Nasenloch. Die Mäuse wurden nach 1 Stunde getötet, fixiert, in dünne Scheiben geschnitten und durch Ganzkörper-Radiographie untersucht. Zum Vergleich wurde freies Insulin in Lösung verwendet.
  • Die Ergebnisse der vorstehend erwähnten Experimente (nicht gezeigt) zeigten eine hohe Akkumulation der Markierung im Nasenbereich, wie man erwarten würde, umfangreiches Überfließen in den Gastrointestinaltrakt, eine sehr hohe Dichte in der Blase, aber auch einige Radioaktivität in der Leber, die für das vom Träger stammende Insulin leicht höher als für das freie Insulin erscheint.
    • Beispiele 12-13: Zufuhr von markiertem Interferon-gamma durch die Nasenschleimhaut von Testmäusen Hoch-anpassungsfähige Durchdringungsmittel:
  • 86,6 mg/ml Phosphatidylcholin aus Sojabohnen (SPC)
  • 13,4 mg/ml Natriumcholat
  • Phosphatpuffer, 10 mM, pH 7,2 (nominal)
  • 1 mg IFN-gamma/ml Suspension
  • (100 uCi/ml Suspension als 3-¹²&sup5;I-Tyrosyl-IFN-gamma)
  • Angewendete Dosis: 5 ul pro Nasenloch
  • Mäuse des NMRI-Stammes (36 ± 0,6 g) wurden, wie in den vorigen Beispielen beschrieben, gehalten und versorgt. Vor der Anwendung der Testformulierung wurden die Tiere, wie zuvor beschrieben, ruhig gestellt. Die Testformulierung wurde dann durch einen feinen Katheter in zwei Tropfen von je 5 ul verabreicht, was einer Gesamtdosis von 1 mg Lipid entspricht. Danach wurden die Tiere in getrennten Käfigen gehalten, um eine gegenseitige Kontamination zu verhindern.
  • Die gemessene Radioaktivität im Blut entsprach etwa 2,5% der angewendeten Dosis, die Konzentration in der Leber etwa 2% und die Konzentration im Dickdarm etwa 2,5%, jeweils nach 2 Stunden. Die höchste Menge an Radioaktivität wurde zu diesem Zeitpunkt in dem Magen (37%)und in dem Käfig plus den Exkrementen (32%) wiedergefunden:
  • Im zentralen Nervensystem (ZNS) waren 1 h nach der Arzneistoffverabreichung mittels hoch- anpassungsfähiger, Protein-beladener, gemischter Vesikel aus Lipid und grenzflächenaktivem Mittel 0,06% der gesamten nasal verabreichten Dosis vorhanden, wie nach der erhaltenen Radioaktivität beurteilt wurde.
    • Beispiele 14-19: Zufuhr von Cytokinen durch die Nasenschleimhaut von Testmäusen
  • Hoch-anpassungsfähige Durchdringungsmittel:
  • 37,7 mg/ml Phosphatidylcholin aus Sojabohnen (SPC)
  • 62,3 mg/ml Polysorbat (Twen-80)
  • Phosphatpuffer, 10 mM, pH 6,5
  • Tetanus-Toxoid als Antigen (2 mg/ml)
  • Interferon-&gamma; (IFG-&gamma;)
  • Granulocyten-Monocytenkoloniestimulierender Faktor (GM-CSF)
  • Interleukin 4 (IL-4)
  • Interleukin 12 (IL-12)
  • Angewendete Dosis: 3 ul pro Nasenloch
  • Mäuse des Swiss Albino-Stammes (18-20 g) wurden aus dem National Institute of Nutrition (Hyderabad, Indien) bezogen. Sie waren zum Zeitpunkt der ersten Immunisierung 8 bis 12 Wochen alt. Das Antigen alleine oder in Verbindung mit verschiedenen Cytokinen, von denen Beiden angenommen wird, dass sie zumindest teilweise mit den Trägern verbunden sind, wurden nacheinander vor die Nasen der Tiere positioniert und stehen gelassen, um von diesen eingesogen zu werden. Blutproben wurden retro-orbital gesammelt und mit spezifischen Antikörpern, die gegen das verwendete Antigen gerichtet waren, durch Messung der Absorption bei 492 nm nach Subtraktion der Leerproben mit einem ELISA untersucht.
  • Die Ergebnisse der vorstehend angeführten Messungen, die in Abb. 6 erläutert werden, legen nahe, dass die Anwesenheit aller untersuchter Cytokine in Impfformulierungen, die auf hoch-anpassungsfähigen Antigenträgern basieren, die Absorption des Serums erhöht, verglichen zu der, welche die nicht-modulierten Werte kennzeichnet, die nach der einfachen Verabreichung der Immunträger bestimmt worden waren. Die relativen Unterschiede sind wahrscheinlicher Folgen des unterschiedlichen Biopotenzials der untersuchten immunmodulierenden Mittel, die in dem vorliegenden speziellen experimentellen System angewendet werden, als Anzeichen für eine variable makromolekulare Transportrate über die Nasenschleimhaut.
  • Die beobachtete 100%-ige Steigerung in den Absorptionsmessungen des Serums für die GM- CSF/IL-4-Kombination ist bemerkenswert, da es bekannt ist, dass weder Polysorbat noch Phosphatidylcholin aus Sojabohnen die Fähigkeit zur Durchlässigkeit von selbst deutlich erhöhen kann. Daher ist es vernünftig anzunehmen, dass die beobachtete Wirkung nicht einfach auf die Zufuhr von Antigenmolekülen (mit der molekularen Masse von 150 kDa) über die Nasenschleimhaut zurückzuführen ist, sondern darüber hinaus bestätigt, dass zumindest ein Teil der gleichzeitig verabreichten Cytokine die Barriere in einer biologisch wirksamen Form durchdrungen hat.
    • Beispiele 20-21: Hoch-anpassungsfähige Durchdringungsmittel:
  • wie in den Beispielen 14-19, außer, dass Cytokine nicht vorhanden waren
  • Tetanus-Toxoid-Antigen (2 mg/ml)
    • Gemischte Lipidmicellen
  • 14,8 mg/ml Phosphatidylcholin aus Sojabohnen (SPC)
  • 85,2 mg/ml Polysorbat (Tween-80)
  • Phosphatpuffer, 10 mM, pH 6,5
  • Tetanus-Toxoid-Antigen (2 mg/ml)
  • Angewendete Dosis: 3 ul pro Nasenloch
  • Die Experimente wurden, wie in den vorigen Beispielen (14-19) beschrieben, durchgeführt.
  • Die Immunantwort in den Tieren, die mit gemischten Lipidmicellen wie in den Beispielen 14- 19 behandelt worden waren, war deutlich geringer als die, die nach der nasalen Anwendung des Antigens in den hoch-anpassungsfähigen Lipidvesikeln gemessen wurde, trotz der Tatsache, dass Letztere eine kleinere Menge an Tween-80 als die Ersteren enthielten. Wenn das grenzflächenaktive Mittel für den Transport der Makromoleküle über die Nasenschleimhaut infolge seiner Wirkung als Verstärker der Hautdurchlässigkeit verantwortlich gewesen wäre, wäre genau das entgegengesetzte Ergebnis des Experimentes zu erwarten gewesen.
  • Dies legt nahe, dass hoch-anpassungsfähige Träger (gemischte Lipidvesikel) Makromoleküle über die Nasenschleimhaut durch einen anderen Mechanismus als bei der Durchlässigkeit von Arzneistoffen transportieren.
    • Beispiele 22-29: (Stabilisierende) Wirkung der Aggregatgröße Hoch-deformierbare Vesikel mit NaCh (TransfersomenTM)
  • 89,3 mg Phosphatidylcholin aus Sojabohnen
  • 10,7 mg Natriumcholat (NaCh)
  • 0,9 ml Phosphatpuffer, pH 6,5
    • (Gemischte Lipid) Micellen mit NaCh, Typ 1
  • 65 mg Phosphatidylcholin aus Sojabohnen
  • 35 mg Natriumcholat
  • 0,9 ml Phosphatpuffer, pH 6,5
    • (Gemischte Lipid) Micellen mit NaCh, Typ 2
  • 31,6 mg Phosphatidylcholin aus Sojabohnen
  • 68,5 mg Natriumcholat
  • 0,9 ml Phosphatpuffer, pH 6,5
    • Hoch-deformierbare Vesikel mit Tw, TransfersomenTM Typ 1
  • 37,7 mg Phosphatidylcholin aus Sojabohnen
  • 62,3 mg Tween-80 (Tw)
  • 0,9 ml Phosphatpuffer, pH 6,5
    • Hoch-deformierbare Vesikel mit Tw, TransfersomenTM Typ 2
  • 64,5 mg Phosphatidylcholin aus Sojabohnen
  • 35,5 mg Tween-80
  • 0,9 ml Phosphatpuffer, pH 6,5
    • (Gemischte Lipid) Micellen mit Tw, Typ 1
  • 13,2 mg Phosphatidylcholin aus Sojabohnen
  • 86,8 mg Tween-80
  • 0,9 ml Phosphatpuffer, pH 6,5
    • (Gemischte Lipid) Micellen mit Tw, Typ 2
  • 7 mg Phosphatidylcholin aus Sojabohnen
  • 93 mg Tween-80
  • 0,9 ml Phosphatpuffer, pH 6,5
  • 0,10
    • Lipidvesikel (Liposomen)
  • 65 mg Phosphatidylcholin aus Sojabohnen
  • 35 mg Cholesterin
  • 0,9 ml Phosphatpuffer, pH 6,5
  • Tetanus-Toxoid (2 mg/ml; selbst hergestellt), verwendet in einer Dosis von
  • 40 ug (20 ul) TT pro Maus und Immunisierung
  • Das Mediumfiltrat einer Kultur von Clostridium tetani, die in vitro angezogen wurde, wurde als ein gereinigtes Antigen verwendet. Reines Toxoid wurde von Accurate Antibodies, NY, USA bezogen.
  • Um die Wirkung der Aggregateigenschaften der Formulierung zu untersuchen, wurden drei Arten von Aggregaten hergestellt: relativ große Vesikel (Durchmesser zwischen 100 nm und 200 nm), entweder mit einer flexiblen Membran (Transfersomen) oder einer relativ starren Membran (Liposomen) und viel kleinere Micellen (Durchmesser unter 50 nm). Letztere wurden gewählt, um den mehr herkömmlichen Ansatz der Verwendung von Detergenzien als Verstärker der Durchlässigkeit der Nasenschleimhaut nachzubilden.
  • Unter den acht untersuchten Formulierungen ergaben Transfersomen im Durchschnitt die besten Ergebnisse, aber die absoluten Titer sind immer sehr niedrig, wahrscheinlich infolge der Unreinheit des Antigens. Die gemischten Lipidmicellen sind am wirksamsten bei der Erzeugung von IgA, aber unterscheiden sich von den anderen Aggregaten nicht wirklich im Falle von IgG2a und IgM, während sie im Falle von IgG2b mit Transfersomen vergleichbar sind. Die IgG1-Konzentration, die für den Schutz bei Tieren entscheidend ist, ist nur dann signifikant erhöht, wenn Transfersomen verwendet werden, um TT durch die Nase zuzuführen (vgl. Abb. 7a).
  • Gemischte Micellen, die weniger potente Detergenzien (mit niedrigerer Fähigkeit zur Erhöhung der Hautdurchlässigkeit) enthalten, sind relativ gesprochen weniger wirksame "Immunträger" (vgl. Abb. 7b); die stärker deformierbaren Transfersomen mit einem höheren Tw-Gehalt stechen deutlich hervor im Falle von IgG2a und IgM, sind ähnlich zu den weniger deformierbaren Transfersomen mit einem niedrigeren Tw-Gehalt im Falle von IgG1 und IgG3 und sind genauso wirksam wie gemischte Micellen mit Tw im Fälle von IgA und IgG2b. Die geringe Größe der gemessenen Werte gibt Grund zur Besorgnis, kann jedoch am Besten durch die Verwendung reinerer Antigene überwunden werden.
  • Schaut man sich die kumulativen Titer aller spezifischen anti-TT-Antikörper im Serum an, sind Liposomen relativ wirksame "Immunträger" bei der primären und der reifen Antwort (vielleicht infolge der Wirkung von nicht-gebundenem TT), während die Tw-reichen gemischten Micellen am schlechtesten sind. Die NaCh-Transfersomen sind Spitzenerzeuger bei der späten Immunantwort (vgl. Abb. 7c).
    • Beispiele 30-35: Wirkung der Antigendosis und -reinheit Hoch-deformierbare Vesikel (Transfersomen)
  • 86,3 mg Phosphatidylcholin aus Sojabohnen (SPC)
  • 13,7 mg Natriumcholat (NaChol)
  • +/- 0,04 Mol-% Monophosphoryl-Lipid A (LA) relativ zu SPC
  • 0,9 ml Phosphatpuffer, 10 mM, pH 6,5
  • Tetanus-Toxoid (TT aus lokaler Quelle, gereinigt durch Ultrafiltration)
  • 0 ug, 40 ug oder 80 ug TT/Maus/Immunisierung
  • Um teilweise gereinigtes Antigen zu erhalten, wurde ein solches Filtrat durch eine 10 kDa- Ausschlußmembran geleitet und gründlich mit Phosphatpuffer, pH 6,5 gewaschen; bei dem Vorgang wurde das Kulturfiltrat 15-fach aufkonzentriert.
  • Die Ergebnisse der Dosisabhängikeit werden in Abb. 8a erläutert. Die TT-spezifische Steigerung der Absorption des Serum nach der TT-Verabreichung durch die Nase mittels Transfersomen offenbart eine positive Dosisabhängigkeit bei der primären und der späten Immunantwort bei Abwesenheit von LA; die Anwesenheit von LA kehrt diesen Trend um. In, Bezug auf den Titer und die spezifische Verteilung der Antikörper-Isotypen wird ein ähnliches, aber nicht identisches Bild erhalten (vgl. die Abb. 8b und 8c). Die Überlebensraten sind in jedem Fall Anzeichen für einen guten Schutz. Zusammengenommen legt dies nahe, dass die erforderliche Dosis für die nicht-invasive nasale Immunisierung mittels hoch-deformierbarer Träger viel niedriger ist, als die, die für eine erfolgreiche nicht- invasive TT-Verabreichung durch die Haut erforderlich ist.
  • Wirkung der Reinheit des Antigens. Der Vergleich der Daten, die in den Abb. 8c und 7a und 7b gezeigt werden, zeigt, dass die Reinheit des Antigens stark den Grad der murinen Immunantwort gegen Tetanustoxin beeinflusst, wenn das Toxoid durchgehend nicht-invasiv angewendet wurde.
    • Beispiele 36-46: Weg der Verabreichung
  • Hoch-deformierbare Vesikel, NaCh-TransfersomenTM
  • wie in den Beispielen 1-8 beschrieben
  • Tetanus-Toxoid gemischt mit NaCh-Suspension
  • 20 mg/ml Natriumcholat in
  • Phosphatpuffer, pH 7
  • Tetanus-Toxoid-Dosis: 40 ug TT pro Immunisierung; 5 ug TT, 10 ug TT, 20 ug TT, 40 ug TT pro Immunisierung.
  • Unter Verwendung der gleichen experimentellen Verfahren, die mit den vorigen Beispielen beschrieben wurden, wurde die antikörperspezifische Absorption des Serums, der entsprechende Antikörpertiter und die Isotypverteilung und der Grad des Schutzes des Tieres gegen Tetanustoxin nach nasaler, oraler und subcutaner Antigenverabreichung bestimmt.
  • Die Ergebnisse werden in Abb. 9 gegeben. Sie zeigen, dass letztlich die Steigerung der Absorption des Serums nach invasiver und nicht-invasiver Antigenverabreichung vergleichbar ist (Abb. 9a). Der Titer ist jedoch in letzerem Fall signifikant niedriger außer bei der primären Antwort. Interessanterweise führt die s.c.-Injektion nur zu überlegenen Ergebnissen nach der zweiten Boosterimpfung, wohingegen die Kombination mit TT und Cholat, das dann als Verstärker der nasalen Durchlässigkeit wirken kann, beim Gesamtantikörpertiter zu allen Zeitpunkten besser ist. Die wahrscheinliche Ursache dafür ist die hohe Konzentration an IgG2b, wie der Abb. 9b entnommen werden kann. Die Injektionen rufen am wirksamsten die IgG1- und die IgM-Antikörpertypen hervor.
  • Die Tiere werden durch jede der vorstehend erwähnten Impfungen mit TT gut geschützt, aber nur nach 2 Boosterimpfungen; im Falle der nasalen Impfung ist im Gegensatz dazu eine Boosterimpfung ausreichend (die Daten werden nicht gezeigt). Die Verwendung von 4-8-mal niedrigeren Dosen von gereinigtem TT reicht zum Schutz im Falle der nasalen Impfung aus, aber nicht wenn das Antigen injiziert wird (vgl. Abb. 10).
    • Beispiel 47: Wirkung eines Adjuvans mit niedrigem Molekulargewicht (Lipid A)
  • Hoch-deformierbare immunmodulierte TT-TransfersomenTM:
  • wie in den Beispielen 9-14
  • Tetanus-Toxoid: 2 mg/ml, mit 20 ul oder 40 ul, entsprechend 40 ug oder 80 ug TT pro Immunisierung
  • Man glaubt, dass die gleichzeitige Verabreichung von immunaktiven, typischerweise immunpotenzierenden Molekülen für die Präsentation von TT, das mit den Trägern verbunden ist, gegenüber dem Körper vorteilhaft ist. Um diese Folgerung zu untermauern, wurde speziell das Ergebnis einer nicht-invasiven Präsentation von TT an das Immunsystem, mittels Transfersomen mit oder ohne Monophosphoryl-Lipid A (LA), das ein gut bekanntes Immunstimulanz und dafür bekannt ist, zum Beispiel die Erzeugung von TNF hervorzurufen, verglichen. Für die verwendeten, relativ hohen Antigendösen wurde jedoch keine starke Abhängigkeit gefunden. In jedem Fall wurden beträchtliche Titer und eine vorbeugende Immunantwort erreicht, was mit gereinigtem TT, das von der Anwesenheit von LA profitierte, nicht der Fall war.
    • Beispiele 48-53: Immunmodulatoren mit hohem Molekulargewicht (Cytokine)
  • Hoch-deformierbare Vesikel, Tw-TransfersomenTM:
  • wie in den Beispielen 1-8 beschrieben, mit
  • verschiedenen Cytokinen (Interferon-&gamma;, GM-CSF, IL-4, IL-12)
  • (0,05 mg IFN-&gamma;; 0,004 mg GM-CSF; 0,004 mg IL-4 pro ml; 0,004 mg IL-12 pro ml)
  • Tetanus-Toxoid, 2 mg/ml entsprechend 40 ug TT (gereinigt, selbst hergestellt) pro Maus/Immunisierung
  • Die Wirkung von Cytokinen wurde individuell und in Kombination untersucht. Die Ergebnisse werden in Abb. 5 gezeigt. Sie legen nahe, dass die GM-CSF- plus IL-4- Kombination die Erzeugung von anti-TT-Antikörpern in Mäusen unterstützt, wie es wahrscheinlich IFN-&gamma; und vielleicht IL-12 und möglicherweise IL-4 kann (vgl. Abb. 11a). Die stärkste Wirkung wird im Falle von IgM und IgA beobachtet, außer im Falle der Verwendung von IL-12, das nur die Erzeugung von IgG2b stark beeinflußt. Das für den Schutz relevante IgG1 wird nur durch die Kombination von GM-CSF und IL-4 gesteigert, wogegen IgG3 überhaupt nicht beeinflußt wird. Die Injektionen wirken am besten bei IgG1 (vgl. Abb. 11b).
    • Beispiele 54-58: Wirkung der Kombination von Adjuvantien mit niedrigem und hohem Molekulargewicht (LA + IL-12)
  • Hoch-deformierbare Vesikel, NaCh-TransfersomenTM,
  • wie in den Beispielen 1-8 beschrieben, mit
  • 0,4 mg IL-12 pro ml Immunogensuspension
  • 0,04 Mol-% Monophosphoryl-Lipid A (LA) relativ zu SPC
  • Tetanus-Toxoid (gereinigt), 2 mg/ml entsprechend 40 ug TV pro Maus/Immunisierung
  • Die Wirkung, die in den Beispielen 25-31 diskutiert wurde, wurde für eine Mischung von Immunoadjuvantien mit niedrigem und hohem Molekulargewicht bestätigt. Die Ergebnisse werden in Abb. 12 angeführt und zeigen, dass die Immunpotenzierung durch solch eine Kombination besonders stark während des ersten Stadiums der Immunantwort ist, wobei die Kombination in jedem Fall besser ist als für LA alleine.
    • Beispiele 59-71: Bakterielle Zellwandbestandteile, Cholera-Toxin als Adjuvans
  • Hoch-deformierbare Vesikel, TransfersomenTM (Tfs):
    • TfsC
  • 86,3 mg Phosphatidylcholin aus Sojabohnen (SPC)
  • 13,7 mg Natriumcholat (NaChol)
  • 0,9 ml Phosphatpuffer, 10 mM, pH 6,5
  • 0,1 ml Ethanol
    • TfsT
  • 36 mg Phosphatidylcholin aus Sojabohnen (SPC)
  • 64 mg Tween-80
  • 0,9 ml Phosphatpuffer, 10 mM, pH 7
  • Cholera-Toxin (CT; Sigma, Neu-Ulm), 2 ug/Immunisierung, wenn spezifiziert,
  • Tetanus-Toxoid (TT, rein; Accurate Antibodies), 2 mg/ml
  • Volumendosen entsprechend 0 ug TT/Maus/Immunisierung (Negativkontrolle), 1 ug TT/Maus, 5 ug TT/Maus, 10 ug TT/Maus, 20 ug TT/Maus, 40 ug TT/Maus (bei Abwesenheit von CT) und 0,5 ug TT/Maus/Immunisierung, 1 ug 1717/Maus, 5 ug TT/Maus (bei Verwendung von CT) wurden intranasal in beiden Nasenlöchern bei den Typ-T- Transfersomen (TfsT) und in der Dosierung von 0,5 ug TT/Maus/Immunisierung bei den Typ-C-Transfersomen (TfsC) bei 4-6 Swiss Albino-Mäusen verwendet. Darüberhinaus wurden 20 ug TT/Maus/Immunisierung in TfsT subcutan an die entsprechende Stelle in der positiven Kontrollgruppe injiziert. Die Immunisierungen erfolgten an den Tagen 1,14, 28.
  • Die Schutzwirkung des in der Nase angewendeten Antigens war gut, wenn die Antigendosis 20 ug/Immunisierung überschritt; niedrigere Dosen ergaben nicht ausreichenden, aber nachweisbaren Schutz (vgl. Abb. 13). Wenn Cholera-Toxin (CT) in die Testformulierung zusammen mit dem Tetanus-Toxoid mit eingeschlossen wurde, wurde ein hervorragender Schutz schon bei der niedrigsten der untersuchten Dosen (0,5 ug/Immunisierung) unabhängig von der ultradeformierbaren Trägerzusammensetzung erreicht. Der Schutz war in allen Testgruppen vollständig, die CT in der Formulierung enthielten, die auf der Haut angewendet wurde.
    • Literatur
  • Bagnasco-M; Mariani-G; Passaiacqua-G; Motta-C; Bartolomei-M; Falagiani-P; Mistrello-G; Canonica-GW Absorption and distribution kinetics of the major Parietaria judaica allergen (Par j 1) administered by noninjectabie routes in healthy human beings. J-Allergy-Clin-Immunol. 1997; 100: 122-9
  • Biberoglu-K; Gursoy-R; Yildiz-A Treatment of estrogen-dependent gynecological disorders with the gonadotropin releasing hormone agonist buserelin Gynecol-Endocrinol. 1991; 5: 109-22
  • Bruins-J; Hijman-R; Van-Ree-JM Effect of acute and chronic treatment with desglycinamide-[Arg8]vasopressin in young male and female volunteers. Peptides. 1995; 16: 179-86
  • Cevc-G; Drug delivery across the skin. Exp. Opin. Invest. Drugs (1997) 6: 1887-1937
  • Cevc-G; Gebauer-D; Schätzlein-A; Blume-G Ultraflexible vesicles. Transfersomes, have an extremely low permeation resistance and transport therapeutic amounts of insulin across the intact mammalian skin. Biochim. Biophys. Acta 1998; 1368: 201-215
  • Draghia-R; Caillaud-C; Manicom-R; Pavirani-A; Kahn-A; Poenaru-L Gene delivery into the central nervous System by nasal instillation in rats. Gene-Ther. 1995; 2: 418-23
  • Drejer-K, Baag-A, Bech-K, Hansen-P, Sorensen-AR, Mygind-N. Diab. Med. 1992, 9: 335-340.
  • Flanagan-B; Pringle-CR; Leppard-KN A recombinant human adenovirus expressing the simian immunodeficiency virus Gag antigen can induce longlived immune responses in mice. J-Gen-Virol. 1997; 78: 991-7
  • Gizurarson-S; Bechgaard-E Intranasail administration of insulin to humans. Diabetes-Res-Clin-Pract. 1991 Mai 12: 71-84
  • Ghigo-E; Arvat-E; Gianotti-L; Grottoff-S; Rizzi-G; Ceda-GP; Boghen- MF; Deghenghi-R; Camanni-F Short-term administration of intranasal or oral Hexareiin, a synthetic hexapeptide, does not desensitize the growth hormone responsiveness in human aging. Eur-J-Endocrinol. 1996; 135: 407-12
  • Harris-AS Review: clinical opportunities provided by the nasal administration of peptides. J-Drug-Target. 1993; 1: 101-16
  • Huneycutt-BS; Plakhov-IV; Shusterman-Z; Bartido-SM; Huang-A; Reiss- CS; Aoki-C Distribution of vesicular stomatitis virus proteins in the brains of BALB/c mies following intranasal inoculation: an immunohistochemical analysis. Brain- Res. 1994; 635: 81-95
  • Hussain-A; Hamadi-S; Kagashima-M; Iseki-K; Ditteri-L Does increasing the lipophilicity of peptides enhance their nasal absorption? J-Pharm-Sci. 1991 80: 1180-1
  • Ichikawa-M; Nakamuta-H; Hoshino-T; Ogawa-Y; Koida-M Anti-osteopenic effect of nasal salmon calcitonin in type 1 osteoporotic rats: comparison with subcutansous dosing. Biol-Pharm-Bull. 1994; 17: 911-3
  • Illum-L The nasal delivery of peptides and proteins. Trends-Biotechnol. 1991: 9: 284-9
  • Illum-L; Davis-SS Intranasal insulin. Clinical pharmacokinetics. Clin- Pharmacokinet. 1992 Jul; 23: 30-41
  • Invitti-C; Fatti-L; Camboni-MG; Porcu-L; Danesi-L; Delitala-G; Effect of chronic treatment with octreotide nasal powder on serum levels of growth hormone insulin-like growth factor I, insulin-like growth factor binding proteins 1 and 3 in acromegalic patients. Cavagnini-F J-Endocrinol-Invest. 1996; 19: 548-55
  • Kida-S; Pantazis-A; Weller-RO. SF drains directly from the subarachnoid space into nasal lymphatics in the rat. Anatomy, histology and immunological significance. Neuropathol. Appl. Neurobiol. 1993; 19: 480-448
  • Laursen-T; Grandjean-B; Jorgensen-JO; Christiansen-JS Bioavailability and bioactivity of three different doses of nasal growth Hormone (GH) administered to GH-deficient patients: comparison with intravenous and subcutaneous administration. Eur-J-Endocrinol. 1996; 135: 309-15
  • Machida-M; Sano-K; Arakawa-M; Hayashi-M; Awazu-S Absorption of recombinant human granulocyte colony-stimulating factor (rhG-CSF) from rat nasal mucosa. Pharm-Res. 1993; 10: 1372-7.
  • Maejima-K; Tamura-K; Taniguchi-Y; Nagase-S; Tanaka-H Comparison of the effects of various fine particles on IgE antibody production in mice inhaling Japanese cedar pollen allergens. J-Toxicol-Environ-Health. 1997; 52: 231-48
  • Maitani-Y; Machida-Y, Nacai-T Influence of molecular weight and charge on nasal absorption of dextran and DEAE-dextran in rabbits. Int. J. Pharmaceut. 1989; 49: 23-27
  • McMartin-C; Hutchinson-LEF; Hyde-R; Peterrs-GE. Analysis of structural requirements for the absorption of drugs and macromolecules from the nasal cavity. J. Pharm. Bei. 1987; 76: 535-540
  • Mori-I; Nakakuki-K; Kimura-Y Temperature-sensitive parainfluenza type 1 vaccine virus directly accesses the central nervous System by infecting olfactory neurons. J-Gen-Virol. 1996; 77: 2121-4
  • Naumann-E; Bartussek-D; Kaiser-W; Fehm-Wolfsdorf-G Vasopressin and cognitive processes: two event-related potential studies. Peptides. 1991; 12: 1379-84
  • Pasechnik-V; Price-J Macromolecular drug delivery to the CNS with protein carriers. Exp. Opin. Invest. Drugs 1996, 5: 1255-1276
  • Paul-A; Cevc-G Non-invasive Administration of Protein Antigens: Transdermal Immunization with Bovine Serum Albumine in Transfersomes. Vaccine Res. 1995; 4: 145-16
  • Paul, A., Cevc, G. Non-invasive administration of protein antigens. Epicutaneous immunisation with the bovine serum albumin. Vaccine Res. (1995) 4: 145-164.
  • Perras-B; Molle-M; Born-J; Fehm-HL Sleep and signs of attention during 3 months of intranasal vasopressin: a pilot study in two elderly subjects. Peptides. 1996; 17: 1253-5
  • Pietrowsky-R; Struben-C; Molle-M; Fehm-HL; Born-J Brain potential changes after intranasal vs. intravenous administration of vasopressin: evidence for a direct nose-bram pathway for peptide effects in humans. Biol-Psychiatry 1996; 39: 332-40
  • Pihoker-C; Middleton-R; Reynolds-GA; Bowers-CY; Badger-TM Diagnostic studies with intravenous and intranasal growth hormone-releasing peptide-2 in children of short stature. J-Clin-Endocrinol-Metab. 1995; 80: 2987-92
  • Pohl-J; Arnold-H; Schulz-A; Pause-BM; Schulte-HM; Fehm-Wolfsdorf-G Modulation of pain perception in man by a vasopressin analogue. Peptides. 1996; 17: 641-7
  • Sarkar-MA Drug metabolism in the nasal mucosa. Pharm-Res. 1992; 9: 1-9.
  • Shimoda-N; Maitani-Y; Machida-Y; Nagai-T Effects of dose, pH and osmolarity on intranasal absorption of recombinant human erythropoietin in rats. Biol- Pharm-Bull. 1995; 18: 734-9
  • Sperber-SJ; Doyle-WJ; McBride-TP; Sorrentino-JV; Riker-DK; Hayden- FG Otologic effects of Interferon beta serine in experimental rhinovirus colds. Arch- Otolaryngol-Head-Neck-Surg. 1992; 118: 933-6
  • Ting-TY; Gonda-I; Gipps-EM Microparticles of polyvinyl alcohol for nasal delivery. I. Generation by spray-drying and spray-desolvation. Pharm-Res. 1992; 9: 1330-5
  • Tsume-Y; Taki-Y; Sakane-T; Nadai-T; Sezaki-H; Watabe-K; Kohno-T; Yamashita-S Quantitative evaluation of the gastrointestinal absorption of protein into the blood and lymph circulation. Biol-Pharm-Bull. 1996; 19: 1332- 1337
  • Waianabe-Y; Matsumoto-Y; Yamaguchi-M; Kikuchi-R; Takayama-K; Nomura-H; Maruyama-K; Matsumoto-M Absorption of recombinant human granulocyte colony-stimulating factor (rhG-CSF) and blood leukocyte dynamics following intranasal administration in rabbits. Biol-Pharm-Bull. 1993; 16: 93-5.
  • Watanabe-Y; Matsumoto-Y; Kikuchi-R; Kiriyama-M; Nakagawa-K; Nomura- H; Maruyama-K; Matsumoto-M Pharmacokinetics and pharmacodynamics of recombinant human granulocyte colony-stimulating factor (rhG-CSF) following intranasal administration in rabbits. J-Drug-Target. 1995; 3: 231-8
  • Wearley-LL Recent progress in protein and peptide delivery by noninvasive routes. Crit-Rev-Ther-Drug-Carrier-Syst. 1991; 8: 331-94
  • Westenberg-HG; Hijman-R; Wiegant-VM; Laczi-F; Van-Ree-JM Pharmacokinetics of DGAVP in plasma following intranasal and oral administration to healthy subjects. Peptides. 1994; 15: 1101-4
  • van-der-Wiel-HE; Lips-P; Nauta-J; Kwakkel-G; Hazenberg-G; Netelenbos-JC, van-der-Vijgh-WJ Intranasal calcitonin suppresses increased bone resorption during short-term immobilization: a double-blind study of the effects of intranasal calcitonin on biochemical parameters of bone turnover. J-Bone- Miner-Res. 1993; 8: 1459-65

Claims (41)

1. Verwendung eines Durchdringungsmittels, suspendiert oder dispergiert in einem Lösungsmittel, in der Form eines winzigen Flüssigkeitstropfens, der von einer membranähnlichen Hülle aus einer oder mehreren Schichten von mindestens zwei verschiedenen Stoffen oder zwei verschiedenen Formen eines Stoffes, mit der Tendenz zu aggregieren, umgeben ist, wobei die Stoffe oder Formen eines Stoffes sich mindestens um den Faktor 10 in der Löslichkeit in einem vorzugsweise wässrigen, flüssigen Medium unterscheiden, so dass der mittlere Durchmesser von Homoaggregaten des löslicheren Stoffes oder Form des Stoffes oder der mittlere Durchmesser der Heteroaggregate bestehend aus beiden Stoffen oder Formen des Stoffes kleiner ist als der mittlere Durchmesser der Homoaggregate des weniger löslichen Stoffes oder Form des Stoffes, und/oder wobei die löslichere Komponente die Tendenz hat, den durchdringenden Tropfen zu solubilisieren, und wobei der Gehalt, einer solchen Komponente bis zu 99 mol-% der Konzentration beträgt, die zum Solubilisieren des Tropfen erforderlich ist, oder ansonsten bis zu 99 mol-% der Sättigungskonzentration in dem nicht solubilisierten Tropfen entspricht, was auch immer höher ist, und/oder wobei die elastische Deformationsenergie des von der membranähnlichen Hülle umgebenen Tropfens mindestens fünffach niedriger ist, vorzugsweise mindestens zehnfach niedriger und idealerweise mehr als zehnfach niedriger ist als diejenige von roten Blutzellen oder von Phospholipid-Doppelschichten mit flüssigen, aliphatischen Ketten, als Träger zur Herstellung eines Arzneimittels, vorzugsweise eines Impfstoffes, zur transnasalen Verabreichung.
2. Verwendung eines Durchdringungsmittels, suspendiert oder dispergiert in einem Lösungsmittel, in der Form eines winzigen Flüssigkeitstropfens, der von einer membranähnlichen Hülle aus einer oder mehreren Schichten von mindestens zwei verschiedenen Stoffen oder zwei verschiedenen Formen eines Stoffes, mit der Tendenz zu aggregieren, umgeben ist, wobei die Stoffe oder Formen eines Stoffes sich mindestens um den Faktor 10 in der Löslichkeit in einem vorzugsweise wässrigen, flüssigen Medium unterscheiden, so dass der mittlere Durchmesser von Homoaggregaten des löslicheren Stoffes oder Form des Stoffes oder der mittlere Durchmesser der Heteroaggregate bestehend aus beiden Stoffen oder Formen des Stoffes kleiner ist als der mittlere Durchmesser der Homoaggregate des weniger löslichen Stoffes oder Form des Stoffes, und/oder wobei die löslichere Komponente die Tendenz hat, den durchdringenden Tropfen zu solubilisieren, und wobei der Gehalt einer solchen Komponente bis zu 99 mol-% der Konzentration beträgt, die zum Solubilisieren des Tropfen erforderlich ist, oder ansonsten bis zu 99 mol-% der Sättigungskonzentration in dem nicht solubilisierten Tropfen entspricht, was auch immer höher ist, und/oder wobei die elastische Deformationsenergie des von der membranähnlichen Hülle umgebenen Tropfens mindestens fünffach niedriger ist, vorzugsweise mindestens zehnfach niedriger und idealerweise mehr als zehnfach niedriger ist als diejenige von roten Blutzellen oder von Phospholipid-Doppelschichten mit flüssigen, aliphatischen Ketten, wobei das Durchdringungsmittel in Verbindung mit einem pharmazeutisch aktiven Bestandteil oder einem Allergen oder einem Antigen verwendet wird zur Herstellung eines transnasal verabreichbaren Arzneimittels zur Behandlung von infektiösen Krankheiten, endokrinen Störungen, vorzugsweise Hypophysenvorderlappeninsuffizienz, Diabetes, Schilddrüsenüberfunktion, Schilddrüsenentzündung, vorzugsweise Hashimoto's Schilddrüsenentzündung, subakute Schilddrüsenentzündung; Nebennierenstörungen, vorzugsweise Addison's Krankheit, sekundäre Nebenniereninsuffizienz, Cushing's Syndrom; gastrointestinalen Störungen, vorzugsweise Crohn's-Krankheit, Colitis; hämorrhagischen Krankheiten, vorzugsweise Hämophilie, Leukopenie, hypereosinophiles Syndrom; Skelettmuskelstörungen und Störungen des, Bindegewebes, vorzugsweise rheumatoide Arthritis, Sjögren's Syndrom, Bechet's Syndrom, Lupus, Scleroderma, Polymyositis/Dermatomyositis, Polymyalgia rheumatica und temporäre Arthritis, Polyarteriosis nodosa, Wegener's Granulomatosis, kombinierte Störung des Bindegewebes, Spondylitis ankylosans, psoriatische Arthritis, Osteoarthritis, Paget's Krankheit, Ischiassyndrom, Bursitis, Tendonitis und Tenosynovitis, Epicondylitis, Fibromyalgie, eosinophile Faciitis; neurologische Störungen, vorzugsweise Schmerz, Singultus, Vertigo, Krampfanfall-auslösende Erkrankungen, Schlafstörungen, transiente ischämische Anfälle, Verletzungen des Rückenmarks, demyelinisierende Krankheiten, Nervenwurzelkrankheiten, Myasthenia gravis; onkologische Krankheiten; psychiatrische Krankheiten, vorzugsweise Medikamentenabhängigkeit, Neurosen, Stimmungsstörungen, schizophrene Krankheiten, Paranoia; und/oder zur Verwendung in der Gynäkologie, vorzugsweise zur Behandlung von Dysmenorrhoe, Menopause, chronische Anovulation, vorzeitige Ovarialinsuffizienz, Endometriose, Unfruchtbarkeit; und/oder zur Verwendung in der Immunologie, vorzugsweise Abstoßung von Transplantaten, Hyposensibilisierung, Allergenimmuntherapie oder prophylaktische Impfung.
3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei der pharmazeutisch aktive Bestandteil ein Adrenocorticostatikum, ein Adrenolytikum, ein Androgen oder Antiandrogen, ein Antiparasitikum, ein Anabolikum, ein Anaesthetikum oder Analgetikum, ein Analeptikum, ein Antiallergikum, Antiarrhythmikum, Antiarterosklerotikum, Antiasthmatikum, und/oder Bronchospasmolytikum, ein Antibiotikum, Antidepressivum und/oder Antispsychotikum, ein Antidiabetikum, ein Antidot, ein Antiemetikum, pin Antiepileptikum, Antifibrinolytikum, Antikonvulsivum oder Anticholinergikum, ein Enzym, ein Coenzym oder der entsprechende Enzyminhibitor, ein Antihistaminikum oder Antihypertonikum, ein Antihypotonikum, Antikoagulans, Antimykotikum, Antimyasthenikum, ein Mittel gegen Morbus Alzheimer oder Morbus Parkinson, ein Antiphlogistikum, Antipyretikum, Antirheumatikum, Antiseptikum, ein respiratorisches Analeptikum, oder ein respiratorisches Stimulans, ein Broncholytikum, Kardiotonikum, Chemotherapeutikum, Koronardilatator, ein Cytostatikum, ein Diuretikum, ein Ganglium-Blocker, ein Glucocorticoid, ein Antigrippemittel, ein Haemostatikum, Hypnotikum, ein Immunglobulin oder sein Fragment oder jeder andere immunologisch aktive Stoff, wie ein Immunmodulator, ein bioaktives Kohlenhydrat (Derivat), ein Kontrazeptivum, ein Antimigränemittel, ein Corticosteroid, ein Muskelrelaxans, ein Narkotikum, ein Neurotherapeutikum, ein (Poly)nukleotid, ein Neuroleptikum, ein Neurotransmitter, ein (Poly)peptid(derivat), ein Opiat, ein Opthalmicum, (Para)sympaticomimetikum, oder (Para)sympaticolythikum, ein Protein(derivat), ein Psoriasis/Neurodermitis- Wirkstoff, ein Mydriatikum, ein Psychostimulans, Rhinologikum, ein schlafinduzierendes Mittel, ein Beruhigungsmittel, ein Spasmolytikum, Tuberkulostatikum, Urologikum, ein Vasoconstrictor oder Vasodilatator, ein Virostatikum, ein wundheilender Stoff, ein Inhibitor (Antagonist) oder ein Promotor (Agonist) der Aktivität jeder der oben angeführten Agentien oder jede Kombination der aktiven Stoffe.
4. Verwendung nach Anspruch 2, wobei das Antigen von einem Pathogen stammt.
5. Verwendung nach Anspruch 2, wobei das Pathogen zu extrazellulären Bakterien gehört, einschließlich eiterbildenden Kokken, wie Staphylococcus und Streptococcus, gram-negativen Bakterien, wie Meningococcus- und Gonococcus-Arten, Neisseria-Arten, gram-negativen Bakterien, einschließlich Darmorganismen wie E. coli, Salmonella, Shigella, Pseudomonas, Diphteria, Bordetella Pertussis, und gram-positiven Bakterien (z. B. Bacillus pestis, BCG), besonders anaeroben, wie die Clostridium-Arten, Bakterien und Viren, die innerhalb von Wirtszellen überleben und sich replizieren, umfassend Mycobakterien (z. B. M. tuberculosis) und Listeria monocytogenes, Retroviren und Adenoviren, einschließlich Hepatitisvirus, (menschlichen) Immunschwächevirus, Herpesviren, Pocken (Windpocken)-, Influenza-, Masern- , Mumps- und Polio-Viren, Cytomegalievirus, Rhinovirus, usw., und Pilze, die innerhalb von Wirtszellen gedeihen, einem Parasiten, einschließlich tierischer Parasiten, wie Protozoen und Helminthen, und Ectoparasiten, wie Zecken und Milben, oder Brucella-Arten, einschließlich des Cholera verursachenden Agens, Haemophilus-Arten, ebenso wie Pathogene, die Parathyphus, Pest, Tollwut, Tetanus und Röteln auslösen, und Pathogene, die verschiedene Neoplasien, Autoimmunkrankheiten oder die mit anderen pathologischen Zuständen des tierischen oder menschlichen Körpers verwandt sind, verursachen, die nicht notwendigerweise von pathogenen Infektionen herrühren.
6. Verwendung nach Anspruch 2, wobei das Antigen in gereinigter oder noch besser in einer reinen Form verwendet wird.
7. Verwendung nach Anspruch 2, wobei das Antigen die antigene Determinante vom Hepatitisvirus, (menschlichem) Immunschwächevirus, Herpesviren, Pocken (Windpocken)-, Influenza-, Masern-, Mumps- und Polio-Viren, Cytomegalievirus, Rhinovirus, usw. und Pilzen, die innerhalb von Wirtszellen gedeihen, einem Parasiten, einschließlich tierischer Parasiten, wie Protozoen und Helminthen, und Ectoparasiten, wie Zecken und Milben, oder Brucella- Arten, einschließlich des Cholera verursachenden Agens, Haemophilus-Arten, ebenso wie Pathogenen, die Parathyphus, Pest, Tollwut, Tetanus und Röteln auslösen, und Pathogenen, die verschiedene Neoplasien, Autoimmunkrankheiten oder die mit anderen pathologischen Zuständen des tierischen oder menschlichen Körpers verwandt sind, verursachen, die nicht notwendigerweise von pathogenen Infektionen herrühren, ist.
8. Verwendung nach Anspruch 2, wobei das Allergen xenogenen oder endogenen Ursprungs ist, von einem Mikroorganismus, einem Tier oder einer Pflanze stammt, oder zu der Gruppe künstlicher und/oder reizender anorganischer Stoffe gehört, oder zu solchen Teilen oder Komponenten des menschlichen Körpers gehören, die fälschlicherweise durch das Körperimmunsystem prozessiert oder dem Körperimmunsystem ausgesetzt wurden.
9. Verwendung nach Anspruch 2, wobei das Allergen zu der Klasse von Inhalationsallergenen gehört, einschließlich, aber nicht beschränkt auf verschiedene Pollen, Sporen, Stückchen von Tierhaar, Haut, Feder, natürlichen und synthetischen Textilien, Weizen, (Haus)-Staub, einschließlich Milben; ferner Nahrungsmittel- und Medikamentenallergene; Kontaktallergene; Injektions-, Invasions- oder Depotallergene, wie verschiedene (gastrointestinale) Würmer, Echinokokken, Trichinen, usw., einen Teil eines Implantationsmaterials.
10. Verwendung nach einem der Ansprüche 1, 2 und 3 bis 9, zusätzlich umfassend eine Verbindung, die Cytokin- oder Anti-Cytokin-Aktivität freisetzt oder induziert oder selbst solch eine Aktivität aufweist.
11. Verwendung nach Anspruch 10, wobei die Verbindung, die Cytokin-Aktivität aufweist, IL-4, IL-2, TGF, IL-6, TNF, IL-1&alpha; und IL-1&beta;, ein Typ I-Interferon, vorzugsweise IFN-&alpha; oder IFN-&beta;, IL-12, IFN-&gamma;, TNF-&beta;, IL-5 oder IL-10 ist.
12. Verwendung nach Anspruch 10, wobei die Verbindung mit Anti-Cytokin-Aktivität ein Anti-Cytokin-Antikörper oder das entsprechende aktive Fragment, ein Derivat oder ein Analog davon ist.
13. Verwendung nach Anspruch 12, wobei die Verbindung, die Cytokin- oder Anti- Cytokin-Aktivität aufweist oder induziert, und der pharmazeutisch aktive Bestandteil oder Antigen oder Allergen mit dem Durchdringungsmittel verbunden sind.
14. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei das weniger lösliche, selbst aggregierende Molekül ein Lipid, vorzugsweise ein polares Lipid ist, und die löslichere Komponente ein grenzflächenaktiver Stoff oder eine etwas löslichere Form des polaren/basischen Lipids ist.
15. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei die löslichere Komponente ein über das Hindernis zu transportierendes Agens ist, wobei das Agens eine Tendenz hat, gemeinsame, große Strukturen mit der weniger löslicheren Komponente(n) des Durchdringungsmittels zu bilden, typischerweise in Farm eines physikalischen oder chemischen Komplexes.
16. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, wobei die löslichere Komponente dazu tendiert, den durchdringenden Tropfen zu solubilisieren und in einer Konzentration vorliegt, die 99 mol% der Konzentration, die nötig ist, den Tropfen aufzulösen, nicht übersteigt, oder alternativ 99 mol% der Sättigungskonzentration in dem ungelösten Tropfen nicht übersteigt, welche auch immer höher ist, wobei Werte unter 50% der ersteren relativen Konzentration besonders geeignet sind, mit Werten unter 40 Rel-% oder sogar um und unter 30 Rel-% noch geeigneter sind, wobei im Fall, dass Tropfen, die nicht durch die löslichere Komponente solubilisiert werden können, relative Konzentrationen am bevorzugtesten sind, die die oben genannten relativen Konzentrationen um den Faktor bis 2 übersteigen.
17. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 16, wobei die weniger lösliche, durchdringende Komponente ein polares Lipid, und die löslichere Komponente ein grenzflächenaktiver Stoff oder ein grenzflächenaktives Stoffähnliches Molekül ist oder ansonsten diejenige Form eines Lipides, vorzugsweise eines polaren Lipides, die genügend löslich für den Zweck dieser Erfindung sind.
18. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 17, wobei der mittlere Durchmesser des Durchdringungsmittels zwischen 25 nm und 500 nm, vorzugsweise zwischen 30 nm und 250 nm, bevorzugt zwischen 35 nm und 200 nm und besonders bevorzugt zwischen 40 nm und 150 nm ist.
19. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 18, wobei die Konzentration des Durchdringungsmittels in der Formulierung zur Verwendung in der menschlichen oder tierischen Nase 0,001 bis 20 Gewichtsprozent der Gesamttrockenmasse in der Formulierung, im besonderen zwischen 0,01 Gewichtsprozent und 15 Gewichtsprozent, bevorzugt zwischen 0,1 Gewichtsprozent und 12,5 Gewichtsprozent und am meisten bevorzugt zwischen 0,5 Gewichtsprozent und 10 Gewichtsprozent, ist.
20. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 19, wobei das unterstützende Medium, z. B. ein Puffer, ausgewählt ist als biokompatible Lösung mit einer osmotischen Aktivität ähnlich der eines einwertigen Elektrolyten mit einer Konzentration im Bereich zwischen 1 mM und 500 mM, bevorzugt zwischen 10 mM und 400 mM, mehr bevorzugt zwischen 50 mM und 300 mM und am meisten bevorzugt zwischen 100 mM und 200 mM ist oder sonst solch eine Lösung, die in der Praxis genügend Durchdringungsstabilität kombiniert mit genügender Transportrate über das Hindernis gewährleistet.
21. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 20, wobei die relative Konzentration des Wirkstoffes oder Mittels zwischen 0,001 und 40 Gewichtsprozent der gesamten Durchdringungsmittel-Masse, insbesondere zwischen 0,01 Gewichtsprozent und 30 Gewichtsprozent, besser zwischen 0,1 Gewichtsprozent und 25 Gewichtsprozent und am meisten bevorzugt zwischen 0,5 und 15 Gewichtsprozent ist.
22. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 21, wobei das die Wirkstoffe und Träger unterstützende Medium ein biokompatibler Puffer mit einem pH-Wert zwischen 4 und 10, häufiger zwischen 5 und 9 und am häufigsten zwischen 6 und 8 ist.
23. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 22, wobei die Zusätze im Arzneimittel enthalten sind, um die Systemsensitivität gegenüber chemischem, biologischem oder Umgebungs-Stress zu verringern, einschließlich Antioxidantien, Antagonisten unerwünschter Enzymaktivität, Gefrierschutzzusätze, Antibiotika, usw., oder sonstige Modulatoren von physikalisch wichtigen Systemeigenschaften, wie Formulierungsviskosität, usw.
24. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 23, wobei die relative Wirkstoffdosis oder Mitteldosis, die nicht-invasiv durch die Nase mittels eines sehr anpassungsfähigen Trägers verabreicht werden soll, so gewählt ist, dass sie sich zwischen 0,1 und 500-fach, öfters zwischen 0,5-fach und 250-fach, und bevorzugter zwischen 1-fach und 100-fach von der entsprechenden Arzneistoff- oder Mitteldosis unterscheidet, die hätte injiziert werden müssen, um die gewünschten biologischen Effekte zu erreichen.
25. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 24, wobei die verabreichte Dosis des Durchdringungsmittels zwischen 0,01 mg und 15 mg pro Nasenloch, öfters im Bereich 0,1 und 10 mg pro Nasenloch und vorzugsweise zwischen 0,5 mg und 5 mg pro Nasenloch ist.
26. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 25, wobei die Effizienz der Verabreichung und die biologischen - Effekte des gewählten Mittels oder Wirkstoffs durch die Verwendung verschiedener Verabreichungsvolumina kontrolliert wird.
27. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 26, wobei die Formulierung unter Verwendung einer kalibrierten Verabreichungsvorrichtung verabreicht wird.
28. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 27, wobei verschiedene Verabreichungsvolumina gewählt sind, um die Effizienz der Verabreichung und die biologischen Effekte des gewählten Mittels oder Wirkstoffs zu kontrollieren.
29. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 28, wobei die Durchdringungsmittel in Suspension mit den Wirkstoffen oder Mitteln innerhalb von 24 Stunden vor der Verabreichung der Formulierung beladen werden, vorzugsweise 360 Minuten, bevorzugter 60 Minuten und am meisten bevorzugt 30 Minuten vor der Verabreichung der erhaltenen Formulierung in die Nase.
30. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 29, wobei die Verabreichungsvorrichtung an der Stelle der Behandlung beladen wird.
31. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 30, wobei die Vorrichtung getrennt mit Durchdringungsmitteln und den Molekülen, besonders biologischen Agenzien, die mit diesen verbunden werden sollen, beladen wird.
32. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 31, wobei der pharmazeutisch aktive Bestandteil zur Verabreichung an das Nervensystem ist.
33. Verwendung nach Anspruch 32, wobei das Nervensystem das Gehirn ist.
34. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 33, wobei das Arzneimittel ein Impfstoff ist.
35. Verwendung nach Anspruch 34, wobei der Impfstoff weiterhin einen Pathogenextrakt oder eine Verbindung eines Pathogens oder ein Fragment oder ein Derivat davon umfasst.
36. Verwendung nach Anspruch 35, wobei der Pathogenextrakt oder die Verbindung ausgewählt ist aus Hepatitisvirus, (menschlichem) Immunschwächevirus, Herpesviren, Pocken (Windpocken)-, Influenza-, Masern- , Mumps- oder Polio-Viren, Cytomegalievirus, Rhinovirus, usw., und Pilzen, die innerhalb von Wirtszellen gedeihen, einem Parasiten, einschließlich tierischer Parasiten, wie Protozoen und Helminthen, und Ectoparasiten, wie Zecken und Milben, oder Brucella-Arten, einschließlich des Cholera verursachenden Agens, Haemophilus-Arten, ebenso wie Pathogenen, die Parathyphus, Pest, Tollwut, Tetanus oder Röteln auslösen.
37. Verwendung nach einem der Ansprüche 34 bis 36, wobei der Impfstoff weiterhin ein Adjuvans umfasst.
38. Verwendung nach Anspruch 37, wobei das Adjuvans ein Lipopolysaccharid ist, wie Lipid A oder ein Derivat oder eine Modifikation davon, wie Monophosphoryllipid A, oder sein Analog, wie ein Fettderivat von Saccharose, Cordfaktor (Trehalose-Dimycolat), Muramyldipeptid, oder ein anderes (Poly)saccharid oder (Poly)peptid identisch mit oder ähnlich einem immunologisch aktiven Teil einer Membran eines Mikroorganismus ist; ein Extrakt eines Mikroorganismus, einschließlich bakerieller Exo- und Endotoxine, vorzugsweise Choleratoxin und das hitzelabile Toxin von E. coli, ein A-Kette- Derivat, eine Komponente mit einer ADP-ribosylierenden Aktivität, ein Peptidoglycan, ein von Clostridium stammendes Toxin, ein LT-Halotoxin, gereinigtes Proteinderivat von M. tuberculosis, LT-R192G, Fibronectinbindendes Protein I von Streptococcus pyrogenes, oder ein äußeres Membranprotein von Gruppe B-Neisseria meningititdis (GBOMP).
39. Verwendung nach einem der Ansprüche 34 bis 38, wobei der Impfstoff eine Mischung von MPL und IL-12 oder GM-CSF und IL-4 umfasst.
40. Verwendung nach einem der Ansprüche 34 bis 39, wobei im Impfstoff die mittels sehr anpassungsfähiger Träger nicht-invasiv durch die Nase zu verarbreichende relative Immunogen/Antigen-Dosis so gewählt ist, dass sie sich zwischen 0,01-fach und 100-fach, öfters zwischen 0,05-fach und 75-fach, und bevorzugt zwischen 0,1-fach und 50-fach von der entsprechenden Immunogen/Antigen-Dosis unterscheidet, die hätte injiziert werden müssen, um den gewünschten biologischen Effekt zu erreichen.
41. Verwendung nach einem der Ansprüche 37 bis 40, wobei im Impfstoff die Konzentration des transnasal verabreichten Adjuvans zwischen 10-fach niedriger und bis zu 1000-fach höher ist als die, die mit den entsprechenden subkutan injizierten Formulierungen unter Verwendung ähnlicher Antigene verwendet wird, wobei die transnasal verabreichte Immunadjuvans- Konzentration sich öfters von der injizierten Immunadjuvans-Kontentration um den Faktor zwischen 0,5 und 100 unterscheidet, oder besser, durch den Faktor zwischen 1 und 50, und am besten zwischen 2 und 25.
DE69901284T 1999-01-27 1999-01-27 Transnasaler Transport bzw. Impfung mit hochadaptierbaren Trägern Expired - Lifetime DE69901284T2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99101480A EP1031347B1 (de) 1999-01-27 1999-01-27 Transnasaler Transport bzw. Impfung mit hochadaptierbaren Trägern

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69901284D1 DE69901284D1 (de) 2002-05-23
DE69901284T2 true DE69901284T2 (de) 2002-11-28

Family

ID=8237426

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69901284T Expired - Lifetime DE69901284T2 (de) 1999-01-27 1999-01-27 Transnasaler Transport bzw. Impfung mit hochadaptierbaren Trägern

Country Status (19)

Country Link
US (1) US7927622B1 (de)
EP (2) EP1031347B1 (de)
JP (1) JP2002535351A (de)
KR (2) KR20010101752A (de)
CN (2) CN1344155A (de)
AR (1) AR052211A1 (de)
AT (1) ATE216223T1 (de)
AU (1) AU772429B2 (de)
BR (1) BR0007780A (de)
CA (1) CA2360643A1 (de)
DE (1) DE69901284T2 (de)
DK (1) DK1031347T3 (de)
ES (1) ES2173679T3 (de)
HK (1) HK1030364A1 (de)
HU (1) HU226119B1 (de)
MX (1) MXPA01007659A (de)
PT (1) PT1031347E (de)
SI (1) SI1031347T1 (de)
WO (1) WO2000044350A1 (de)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7033598B2 (en) 1996-11-19 2006-04-25 Intrabrain International N.V. Methods and apparatus for enhanced and controlled delivery of a biologically active agent into the central nervous system of a mammal
GB9706957D0 (en) 1997-04-05 1997-05-21 Smithkline Beecham Plc Formulation
GB9820525D0 (en) 1998-09-21 1998-11-11 Allergy Therapeutics Ltd Formulation
EP1140021B1 (de) 1998-12-23 2004-08-04 Idea Ag Verbesserte formulierung zur topischen, nichtinvasiven anwendung in vivo
EP1031346B1 (de) 1999-01-27 2002-05-02 Idea Ag Nichtinvasive Impfung durch die Haut
DE69901284T2 (de) 1999-01-27 2002-11-28 Idea Ag Transnasaler Transport bzw. Impfung mit hochadaptierbaren Trägern
AU783208B2 (en) 1999-12-09 2005-10-06 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Method for administering a cytokine to the central nervous system and the lymphatic system
GB0000891D0 (en) * 2000-01-14 2000-03-08 Allergy Therapeutics Ltd Formulation
US20030051728A1 (en) 2001-06-05 2003-03-20 Lloyd Peter M. Method and device for delivering a physiologically active compound
US20070122353A1 (en) 2001-05-24 2007-05-31 Hale Ron L Drug condensation aerosols and kits
WO2004028561A1 (ja) * 2002-09-30 2004-04-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 免疫応答誘導方法
KR20050055723A (ko) * 2002-10-11 2005-06-13 이데아 아게 생체 내, 특히 피부를 통한 비침투성 약물 적용 및 반투성배리어를 통한 향상된 전달을 위한, 적어도 세 가지 양친성성분을 포함하는, 증가된 변형성을 갖는 응집체
US20040105881A1 (en) * 2002-10-11 2004-06-03 Gregor Cevc Aggregates with increased deformability, comprising at least three amphipats, for improved transport through semi-permeable barriers and for the non-invasive drug application in vivo, especially through the skin
US20040258663A1 (en) * 2003-05-08 2004-12-23 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Compositions and methods for enhanced mucosal delivery of interferon alpha
US20050079166A1 (en) 2003-05-21 2005-04-14 Alexza Molecular Delivery Corporation Self-contained heating unit and drug-supply unit employing same
EP1667713A1 (de) * 2003-09-15 2006-06-14 ID Biomedical Corporation of Quebec Masern-untereinheit-vakzine
US9211248B2 (en) 2004-03-03 2015-12-15 Revance Therapeutics, Inc. Compositions and methods for topical application and transdermal delivery of botulinum toxins
CA2584475A1 (en) * 2004-11-12 2006-05-18 Idea Ag Extended surface aggregates in the treatment of skin conditions
CN100425288C (zh) * 2005-01-28 2008-10-15 北京金迪克生物技术研究所 鼻腔喷雾型流感病毒灭活疫苗及其制备方法
CN101340893B (zh) * 2005-10-20 2012-03-21 玛瑞纳生物技术有限公司 速效胰岛素的鼻内施用
DE602006014990D1 (de) * 2005-10-20 2010-07-29 Mdrna Inc Intranasale verabreichung von schnell wirkendem insulin
CA2660029A1 (en) 2006-08-04 2008-02-07 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Compositions for intranasal delivery of human insulin and uses thereof
EP2121088B1 (de) 2007-03-09 2016-07-13 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Erhitzungseinheit zur verwendung in einer arzneimittelabgabevorrichtung
FR2925333B1 (fr) * 2007-12-19 2012-04-13 Farid Bennis Compositions pharmaceutiques renfermant au moins un principe actif proteinique protege des enzymes digestives
MX2011004962A (es) * 2008-11-11 2011-05-30 Novartis Ag Formas cristalinas de hcl de fingolimod.
US8718754B2 (en) 2009-05-19 2014-05-06 Eduard N. Lerner Device and methods for enhanced multi-delivery of biologically active substances into an organism and to prevent local irritation
WO2013063284A1 (en) 2011-10-25 2013-05-02 Onclave Therapeutics Antibody formulations and methods
DE102012015248A1 (de) 2012-08-05 2014-02-06 Naum Goldstein Verfahren zur Einbringung biologisch aktiver Substanzen ins Gehirn
CN103602722B (zh) * 2013-07-25 2015-08-05 宁波大学 可用于检测与精神分裂症相关的drd3基因甲基化程度的试剂盒及其应用
CN103571873A (zh) * 2013-12-03 2014-02-12 马仕坤 一种重组腺病毒及其制备和应用
EP3377043A4 (de) * 2015-11-20 2019-06-26 The Regents of The University of California Verformbare nanoskalige trägerstoffe (dnvs) für verabreichung über die blut-hirn-schranke, schleimhäute und haut
MX2019002835A (es) 2016-09-13 2019-09-04 Allergan Inc Composiciones no proteínicas de toxina clostridial.
CN114075551B (zh) * 2021-06-11 2024-01-26 华中农业大学 沙林鼠种布鲁氏菌脂多糖的单克隆抗体及应用
CN114470309B (zh) * 2022-03-04 2022-11-29 西南大学 一种具有穿刺功能的定向驱动止血微球及其制备方法
US20230202978A1 (en) 2022-03-04 2023-06-29 Reset Pharmaceuticals, Inc. Co-crystal or salt

Family Cites Families (129)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2160326B1 (de) * 1971-11-19 1975-02-07 Anvar
US4185100A (en) 1976-05-13 1980-01-22 Johnson & Johnson Topical anti-inflammatory drug therapy
US4095596A (en) * 1976-11-26 1978-06-20 Smithkline Corporation Nasal inhaler
US4369182A (en) 1978-09-27 1983-01-18 A. Nattermann & Cie Gmbh Inflammation-preventing pharmaceutical composition of oral administration
JPS55153713A (en) 1979-05-02 1980-11-29 Kureha Chem Ind Co Ltd Pharmaceutical preparation of ribosome containing active substance
US4383993A (en) * 1980-05-30 1983-05-17 University Of Kentucky Research Foundation Nasal dosage forms containing natural female sex hormones
IL64397A0 (en) 1981-01-07 1982-02-28 Weder Hans G Process for the preparation of liposomal medicaments
DE3374837D1 (en) 1982-02-17 1988-01-21 Ciba Geigy Ag Lipids in the aqueous phase
EP0102324A3 (de) 1982-07-29 1984-11-07 Ciba-Geigy Ag Lipide und Tenside in wässriger Phase
USRE33273E (en) 1982-08-18 1990-07-24 Georgia Tech Research Corporation Materials having improved nonfouling characteristics and method of making same
FR2542998B1 (fr) 1983-03-24 1986-01-31 Rhone Poulenc Sante Nouvelle forme transdermale du dinitrate d'isosorbide
GB8321913D0 (en) 1983-08-15 1983-09-14 Acacia Chem Ltd Spray method
EP0152379A3 (de) 1984-02-15 1986-10-29 Ciba-Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen enthaltend unilamellare Liposomen
US5008050A (en) 1984-06-20 1991-04-16 The Liposome Company, Inc. Extrusion technique for producing unilamellar vesicles
US4897269A (en) 1984-09-24 1990-01-30 Mezei Associates Limited Administration of drugs with multiphase liposomal delivery system
US4921706A (en) 1984-11-20 1990-05-01 Massachusetts Institute Of Technology Unilamellar lipid vesicles and method for their formation
IL79114A (en) 1985-08-07 1990-09-17 Allergan Pharma Method and composition for making liposomes
JPS6295134A (ja) 1985-10-21 1987-05-01 Nippon Saafuakutanto Kogyo Kk リポソ−ムの製造法
IN166447B (de) 1985-11-27 1990-05-12 Ethicon Inc
DE3542773A1 (de) 1985-12-04 1987-06-11 Roehm Pharma Gmbh Hautwirksame pharmaka mit liposomen als wirkstofftraeger
US5244678A (en) 1986-01-14 1993-09-14 Ire-Celltarg S.A. Pharmaceutical composition containing a local anesthetic and/or centrally acting analgesic encapsulated in liposomes
FR2597367B1 (fr) 1986-04-22 1988-07-15 Oreal Procede pour faciliter la formation de spherules lipidiques en dispersion dans une phase aqueuse et pour ameliorer leur stabilite et leur taux d'encapsulation, et dispersions correspondantes.
DE3777640D1 (de) 1986-11-28 1992-04-23 The Liposome Co.,Inc., Princeton, N.J., Us
US4938970A (en) 1987-02-06 1990-07-03 Hustead Robert E Painless electrolyte solutions
DK86988A (da) 1987-02-25 1988-08-26 Takeda Chemical Industries Ltd Liposompraeparat og anvendelse deraf
CA1323306C (en) 1987-03-05 1993-10-19 Mircea C. Popescu Pharmacological agent-lipid solution preparation
US5154930A (en) 1987-03-05 1992-10-13 The Liposome Company, Inc. Pharmacological agent-lipid solution preparation
US4855090A (en) 1987-03-13 1989-08-08 Micro-Pak, Inc. Method of producing high aqueous volume multilamellar vesicles
US4911928A (en) 1987-03-13 1990-03-27 Micro-Pak, Inc. Paucilamellar lipid vesicles
US4783450A (en) 1987-04-13 1988-11-08 Warner-Lambert Company Use of commercial lecithin as skin penetration enhancer
US5238613A (en) 1987-05-20 1993-08-24 Anderson David M Microporous materials
IL86650A0 (en) 1987-06-30 1988-11-30 Biophor Corp Animal derived cells and liposomes,having an antigenic protein incorporated into their membrane
US4849224A (en) 1987-11-12 1989-07-18 Theratech Inc. Device for administering an active agent to the skin or mucosa
US4983395A (en) 1987-11-12 1991-01-08 Theratech Inc. Device for administering an active agent to the skin or mucosa
US4937078A (en) 1988-08-26 1990-06-26 Mezei Associates Limited Liposomal local anesthetic and analgesic products
US5043165A (en) 1988-12-14 1991-08-27 Liposome Technology, Inc. Novel liposome composition for sustained release of steroidal drugs
US5049392A (en) 1989-01-18 1991-09-17 The Liposome Company, Inc. Osmotically dependent vesicles
KR0157428B1 (ko) * 1989-02-17 1998-11-16 알렌 불룸 비 전달용 지질부형제와 그 사용법
US4944948A (en) 1989-02-24 1990-07-31 Liposome Technology, Inc. EGF/Liposome gel composition and method
DE69013557D1 (de) 1989-04-21 1994-12-01 Otsuka Pharma Co Ltd An Liposome gekuppelte bioaktive Verbindungen und ihre Verwendung in pharmazeutischen Zubereitungen.
ATE104862T1 (de) 1989-08-03 1994-05-15 Hisamitsu Pharmaceutical Co Hautcremezubereitung zur aeusserlichen verwendung.
US5104661A (en) 1989-08-14 1992-04-14 Technology Unlimited, Inc. Reverse loading of liposomes
US5209720A (en) 1989-12-22 1993-05-11 Unger Evan C Methods for providing localized therapeutic heat to biological tissues and fluids using gas filled liposomes
NL9000207A (de) * 1990-01-29 1991-08-16 Duphar Int Res
US6165500A (en) 1990-08-24 2000-12-26 Idea Ag Preparation for the application of agents in mini-droplets
CA2067754C (en) * 1990-08-24 2002-06-04 Gregor Cevc Preparation for the application of agents in mini-droplets
WO1992004009A1 (en) * 1990-09-10 1992-03-19 School Of Pharmacy, University Of London Liposomes
US5202125A (en) 1990-12-10 1993-04-13 Theratech, Inc. Method and systems for administering nitroglycerin transdermally at enhanced transdermal fluxes
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5552160A (en) 1991-01-25 1996-09-03 Nanosystems L.L.C. Surface modified NSAID nanoparticles
JP2922017B2 (ja) 1991-03-25 1999-07-19 第一製薬株式会社 経口用脂質膜構造体
US5498420A (en) 1991-04-12 1996-03-12 Merz & Co. Gmbh & Co. Stable small particle liposome preparations, their production and use in topical cosmetic, and pharmaceutical compositions
HU223343B1 (hu) 1991-05-20 2004-06-28 Novartis Ag. Allil-amin-származékot tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás azok előállítására
GEP19991583B (en) 1991-06-10 1999-04-29 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Nitroglycerine Plaster and Method for Its Production
IT1250691B (it) * 1991-07-22 1995-04-21 Giancarlo Santus Composizioni terapeutiche per somministrazione intranasale comprendenti ketorolac.
GB9116610D0 (en) 1991-08-01 1991-09-18 Danbiosyst Uk Preparation of microparticles
EG20380A (en) 1991-10-16 1999-02-28 Richardson Vicks Inc Enhanced skin penetration system for improved topical delivery of drugs
CZ85994A3 (en) 1991-10-16 1994-12-15 Richardson Vicks Inc Pharmaceutical preparation for local use and exhibiting increased penetration through skin
DE4136553A1 (de) * 1991-11-06 1993-05-13 Biotechnolog Forschung Gmbh Impfstoff gegen schleimhauterreger und herstellungsverfahren
US5985860A (en) 1992-06-03 1999-11-16 Toppo; Frank System for transdermal delivery of pain relieving substances
CA2141192C (en) 1992-07-28 1999-02-02 Roberta C. Bloom Pharmaceutical composition for topical use containing a crosslinked cationic polymer and an alkoxylated ether
ES2136105T3 (es) 1992-08-04 1999-11-16 Rhone Poulenc Rorer Gmbh Preparacion farmaceutica y/o cosmetica.
JPH06183954A (ja) * 1992-12-24 1994-07-05 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd リポソーム製剤
SG65599A1 (en) 1993-03-24 1999-06-22 Collaborative Lab Inc Cosmetic delivery system for salicylic acid and process for preparation of same
DE4336557C2 (de) 1993-05-06 1997-07-17 Lohmann Therapie Syst Lts Estradiolhaltiges transdermales therapeutisches System, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung
US5460820B1 (en) 1993-08-03 1999-08-03 Theratech Inc Method for providing testosterone and optionally estrogen replacement therapy to women
FR2714601B1 (fr) 1993-12-30 1996-02-09 Oreal Composition dépigmentante pour le traitement simultané des couches superficielles et profondes, son utilisation.
US5716526A (en) 1994-01-14 1998-02-10 The Liposome Company, Inc. Method of separating materials from liposomes or lipid complexes
US5536263A (en) 1994-03-30 1996-07-16 Lectec Corporation Non-occulusive adhesive patch for applying medication to the skin
US5540934A (en) 1994-06-22 1996-07-30 Touitou; Elka Compositions for applying active substances to or through the skin
ATE223202T1 (de) 1994-09-30 2002-09-15 Mika Pharma Ges Fuer Die Entwi Pharmazeutische zusammensetzung
IT1270678B (it) 1994-10-20 1997-05-07 Bayer Ag Liposomi al chetoprofen
JPH08183742A (ja) * 1994-12-28 1996-07-16 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 経鼻ワクチンリポソーム
US20020048596A1 (en) 1994-12-30 2002-04-25 Gregor Cevc Preparation for the transport of an active substance across barriers
DE4447287C1 (de) * 1994-12-30 1996-11-07 Cevc Gregor Präparat zum Wirkstofftransport durch Barrieren
US5763422A (en) 1995-01-27 1998-06-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods of enhancing the therapeutic activity of NSAIDS and compositions of zwitterionic phospholipids useful therein
US5510118A (en) 1995-02-14 1996-04-23 Nanosystems Llc Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles
IT1275955B1 (it) 1995-03-22 1997-10-24 Dompe Spa Formulazioni farmaceutiche in forma di gel tissotropico
US5654337A (en) 1995-03-24 1997-08-05 II William Scott Snyder Topical formulation for local delivery of a pharmaceutically active agent
DE19512181C2 (de) 1995-03-31 2003-11-06 Hexal Pharma Gmbh Transdermales System mit Ramipril und/oder Trandolapril als ACE-Hemmer
DE19518221A1 (de) 1995-05-10 1996-11-14 Schering Ag Verwendung nichtsteroidaler Entzündungshemmer zur Verbesserung der physiologischen Verträglichkeit partikulärer pharmazeutischer Zubereitungen
US5653987A (en) * 1995-05-16 1997-08-05 Modi; Pankaj Liquid formulations for proteinic pharmaceuticals
US5908839A (en) * 1995-08-24 1999-06-01 Magainin Pharmaceuticals, Inc. Asthma associated factors as targets for treating atopic allergies including asthma and related disorders
US6214386B1 (en) 1995-11-22 2001-04-10 Recordati, S.A. Prompt-release oral pharmaceutical compositions for extemporaneous suspensions
GB9606429D0 (en) 1996-03-27 1996-06-05 Boots Co Plc Pharmaceutical compositions
US5783208A (en) 1996-07-19 1998-07-21 Theratech, Inc. Transdermal drug delivery matrix for coadministering estradiol and another steroid
US5837289A (en) 1996-07-23 1998-11-17 Grasela; John C. Transdermal delivery of medications using a combination of penetration enhancers
US6797276B1 (en) 1996-11-14 2004-09-28 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Use of penetration enhancers and barrier disruption agents to enhance the transcutaneous immune response
US5891472A (en) 1996-11-19 1999-04-06 Meri Charmyne Russell Treatment of equine laminitis
US6090800A (en) 1997-05-06 2000-07-18 Imarx Pharmaceutical Corp. Lipid soluble steroid prodrugs
ES2284202T3 (es) 1997-05-14 2007-11-01 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Preparaciones acuosas en suspension con excelente redispersabilidad.
US6083996A (en) 1997-11-05 2000-07-04 Nexmed Holdings, Inc. Topical compositions for NSAI drug delivery
IT1298214B1 (it) 1998-01-28 1999-12-20 Dompe Spa Sali dell'acido (r) 2-(3-benzoilfenil) propionico e loro composizioni farmaceutiche.
US6193996B1 (en) 1998-04-02 2001-02-27 3M Innovative Properties Company Device for the transdermal delivery of diclofenac
US6248329B1 (en) 1998-06-01 2001-06-19 Ramaswamy Chandrashekar Parasitic helminth cuticlin nucleic acid molecules and uses thereof
US6200598B1 (en) 1998-06-18 2001-03-13 Duke University Temperature-sensitive liposomal formulation
US6726925B1 (en) 1998-06-18 2004-04-27 Duke University Temperature-sensitive liposomal formulation
SE9802864D0 (sv) 1998-08-27 1998-08-27 Pharmacia & Upjohn Ab Transdermally administered tolterodine as antimuscarinic agent for the treatment of overactive bladder
ES2281981T3 (es) 1998-09-03 2007-10-01 Loma Linda University Medical Center Composicion farmaceutica y uso de aines para tratar la inflamacion.
HUP0102741A3 (en) 1998-10-23 2002-12-28 Idea Ag Method for developing, testing and using associates of macromolecules and complex aggregates for improved payload and controllable de/association rates
EP1140021B1 (de) 1998-12-23 2004-08-04 Idea Ag Verbesserte formulierung zur topischen, nichtinvasiven anwendung in vivo
EP1031346B1 (de) 1999-01-27 2002-05-02 Idea Ag Nichtinvasive Impfung durch die Haut
DE69901284T2 (de) 1999-01-27 2002-11-28 Idea Ag Transnasaler Transport bzw. Impfung mit hochadaptierbaren Trägern
US6294192B1 (en) 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
US6362227B1 (en) 1999-03-02 2002-03-26 Sepracor, Inc. Methods for the treatment of tinnitus and other disorders using R(−)ketoptofen
US7063859B1 (en) 1999-04-28 2006-06-20 Noven Pharmaceuticals, Inc. Barrier film lined backing layer composition and method for topical administration of active agents
US6726598B1 (en) 1999-06-18 2004-04-27 Powerlung, Inc. Pulmonary exercise device
MXPA02000053A (es) 1999-07-05 2003-07-21 Idea Ag Un metodo para mejorar el tratamiento a traves de barreras adaptables semipermeables.
US6276598B1 (en) 1999-07-13 2001-08-21 Asm Assembly Automation Ltd. Method and apparatus for ball placement
JP2001036949A (ja) 1999-07-19 2001-02-09 Hitachi Ltd 無線通信方法および無線通信システム
US6685928B2 (en) 1999-12-07 2004-02-03 Rutgers, The State University Of New Jersey Therapeutic compositions and methods
US6248353B1 (en) 1999-12-10 2001-06-19 Dade Behring Inc. Reconstitution of purified membrane proteins into preformed liposomes
US6586000B2 (en) 1999-12-16 2003-07-01 Dermatrends, Inc. Hydroxide-releasing agents as skin permeation enhancers
US6582724B2 (en) 1999-12-16 2003-06-24 Dermatrends, Inc. Dual enhancer composition for topical and transdermal drug delivery
US6562370B2 (en) 1999-12-16 2003-05-13 Dermatrends, Inc. Transdermal administration of steroid drugs using hydroxide-releasing agents as permeation enhancers
US6673363B2 (en) 1999-12-16 2004-01-06 Dermatrends, Inc. Transdermal and topical administration of local anesthetic agents using basic enhancers
US6645520B2 (en) 1999-12-16 2003-11-11 Dermatrends, Inc. Transdermal administration of nonsteroidal anti-inflammatory drugs using hydroxide-releasing agents as permeation enhancers
EP1116485A3 (de) 2000-01-10 2002-01-16 Gerhard Dr. Gergely Instant-Granulat und Verfahren zu seiner Herstellung
US20020119188A1 (en) 2000-02-08 2002-08-29 Susan Niemiec Method of manufacturing liposomes
DE60133270T2 (de) 2000-05-10 2009-04-23 Jagotec Ag Zerkleinerung mittels mahlkörper
AU2001277891A1 (en) 2000-07-26 2002-02-05 Alcon Universal Ltd. Pharmaceutical suspension compositions lacking a polymeric suspending agent
US6387383B1 (en) 2000-08-03 2002-05-14 Dow Pharmaceutical Sciences Topical low-viscosity gel composition
KR20030079784A (ko) 2002-04-04 2003-10-10 마츠시타 덴끼 산교 가부시키가이샤 냉동 사이클 장치와, 그것을 구비하는 공기 조화기,냉장고, 온수 공급기 및 극저온 냉동 장치
KR20050055723A (ko) 2002-10-11 2005-06-13 이데아 아게 생체 내, 특히 피부를 통한 비침투성 약물 적용 및 반투성배리어를 통한 향상된 전달을 위한, 적어도 세 가지 양친성성분을 포함하는, 증가된 변형성을 갖는 응집체
US20040105881A1 (en) 2002-10-11 2004-06-03 Gregor Cevc Aggregates with increased deformability, comprising at least three amphipats, for improved transport through semi-permeable barriers and for the non-invasive drug application in vivo, especially through the skin
US7387788B1 (en) 2003-10-10 2008-06-17 Antares Pharma Ipl Ag Pharmaceutical compositions of nicotine and methods of use thereof
WO2005063213A1 (en) 2003-12-19 2005-07-14 Biodelivery Sciences International, Inc. Rigid liposomal cochleate and methods of use and manufacture
GB0417494D0 (en) 2004-08-05 2004-09-08 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
CA2584475A1 (en) 2004-11-12 2006-05-18 Idea Ag Extended surface aggregates in the treatment of skin conditions

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0105400A2 (hu) 2002-05-29
JP2002535351A (ja) 2002-10-22
CN1344155A (zh) 2002-04-10
AR052211A1 (es) 2007-03-07
EP1031347A1 (de) 2000-08-30
EP1143932A1 (de) 2001-10-17
DE69901284D1 (de) 2002-05-23
MXPA01007659A (es) 2003-06-24
HK1030364A1 (en) 2003-04-24
PT1031347E (pt) 2002-09-30
KR20010101752A (ko) 2001-11-14
SI1031347T1 (en) 2002-10-31
CA2360643A1 (en) 2000-08-03
CN101664388A (zh) 2010-03-10
DK1031347T3 (da) 2002-07-08
BR0007780A (pt) 2002-02-05
US7927622B1 (en) 2011-04-19
KR20070094663A (ko) 2007-09-20
WO2000044350A1 (en) 2000-08-03
ATE216223T1 (de) 2002-05-15
HU226119B1 (en) 2008-04-28
ES2173679T3 (es) 2002-10-16
AU2293400A (en) 2000-08-18
EP1031347B1 (de) 2002-04-17
HUP0105400A3 (en) 2002-09-30
AU772429B2 (en) 2004-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69901284T2 (de) Transnasaler Transport bzw. Impfung mit hochadaptierbaren Trägern
DE69901377T2 (de) Nichtinvasive Impfung durch die Haut
DE69425427T2 (de) Ein pharmazeutisches präparat zur topischen verabreichung von antigenen und/oder vakzinen an die schleimhäute von säugern
DE69834921T2 (de) Antigen enthaltende zusammensetzung, die zusätzlich derivatisierte monoglyceride oder diglyceride als adjuvantien enthält
DE69733145T2 (de) Verfahren zur behandlung von allergischen lungenkrankheiten
DE68927679T2 (de) Immunhilfsmittel aus Liposome enthaltend Lymphokin IL -2
JP2002535351A5 (de)
DE69628834T2 (de) Virus impfstoff
DE69326948T2 (de) Impfstoffzusammensetzungen fuer mukosale abgabe
DE69631881T2 (de) Pulmonale verabreichung von medikamenten in aerosolform
DE60013773T2 (de) Methoden zur Herstellung von therapeutischen Kalziumphosphat Partikeln
EP1144001A2 (de) Inaktivierte influenza-virus-vakzine zur nasalen oder oralen applikation
DE69115514T2 (de) Liposomenhaltige intranasale Impfstofformulierung
DE69427824T2 (de) Impfstoffe bestehend aus protein- oder peptid-&#34;cochleaten&#34; und deren verwendung zur immunisierung
EP1071407B1 (de) Lipophile mikropartikel die ein proteinmedikament oder ein antigen enthalten und formulierungen die diese enthalten
JP2002535350A5 (de)
CN1296416A (zh) 佐剂组合物
EP1126875B1 (de) Abgabeeinrichtung für eine zusammensetzung einer pharmazeutisch wirksamen substanz
DE60121925T2 (de) Arzneimittel zur verabreichung an schleimhäute
DE69609739T2 (de) Pertussistoxin enthaltender Influenzaimpfstoff
DE69505236T2 (de) Liposomen und deren verwendung insbesondere zur herstellung immunomodulatorischer mittel
JP2005509598A (ja) エクスビボで抗体を産生する方法
EP0440100B1 (de) Verwendung eines Gallensäuresalzes und eines Lipids
JP2004182655A (ja) 医薬品組成物

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition