KR20070097092A

KR20070097092A - 과다색소침착된 피부 치료용 조성물 및 치료방법

Info

Publication number: KR20070097092A
Application number: KR1020077017886A
Authority: KR
Inventors: 나바 다이안; 제드 에이. 리에메르
Original assignee: 리포 케미컬즈 인크.
Priority date: 2005-01-14
Filing date: 2005-12-20
Publication date: 2007-10-02
Also published as: EP1835884A2; WO2006078399A2; WO2006078399A3; CA2594546A1; US20070166251A1; BRPI0519445A2; US20080214669A1; JP2008526963A; MX2007008573A

Abstract

향상된 화장용 및 피부과용 조성물 및 과다색소침착된 피부 치료법이 기재되어 있다. 상기 조성물은 포유류의 피부색을 밝히는 증진된 능력이 입증되었고 무독성, 무자극이다. 상기 조성물은 에틸렌 글리콜의 모노C₁ _- ₄알킬 에테르 또는 프로필렌 글리콜 올리고머의 모노C₁ _- ₄알킬 에테르와 같은 하나 이상의 하이드록시기를 갖는 화합물, 및/또는 실리콘 유체에 용해된 하이드록시신남산 또는 메톡시신남산을 포함한다.

Description

과다색소침착된 피부 치료용 조성물 및 치료방법{COMPOSITION AND METHOD FOR TREATING HYPERPIGMENTED SKIN}

관련 출원의 상호참조

본 출원은 2005년 2월 11일에 출원된 미국 가출원 일련번호 제60/652,303호 및 2005년 1월 14일에 출원된 미국 가출원 일련번호 60/643,797의 우선권을 주장한다.

발명의 분야

본 발명은 과다색소침착된 피부를 치료할 수 있는 화장용 및 피부과용 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 포유류의 피부색을 밝게 하는 증진된 능력을 갖는 조성물에 관한 것이다. 이 조성물은, 예를 들어, 에틸렌 글리콜 올리고머의 모노C₁ _- ₄알킬 에테르 또는 모노C₁ _- ₄알킬 프로필렌 글리콜 올리고머와 같은 하나 또는 그 이상의 하이드록시기를 갖는 유기 화합물 및/또는 실리콘 유체에 용해된 하이드록시신남산 또는 메톡시신남산을 포함한다.

활성 성분의 투여는 원하는 표적 부위에 활성 성분의 적절한 도입을 방해하는 천연 장벽에 의해 종종 제한되는데 이는 전형적으로 상기 장벽이 활성 성분에 충분히 침투가능하지 않기 때문이다. 국소 도포된 화합물에 있어, 천연 장벽은 피부의 상부층(upper layer)층이다.

인간의 피부는 두 부위, 즉, 진피라 불리는 깊은 부위 및 표피라 불리는 표면 부위로 구성된다. 표피는 외부 환경과 접촉하고 있고 그 역할은 몸을 탈수와 자연의 화학적, 기계적, 물리적 또는 감염성 외부 자극으로부터 보호하는 것이다. 인간의 표피는 주로 몇가지 타입의 세포, 예를 들어, 케라티노사이트, 멜라노사이트 및 랑게르한스 세포로 구성되어 있다. 각각의 세포 타입은 그 고유 기능에 의해 피부가 맡은 본질적인 역할에 기여한다.

포유류의 표피는 예를 들어, 미적으로 피부색이 너무 어둡거나 고르지 않은 톤(tone)인 과다색소침착을 나타낼 수 있다. 미국 피부과학 학회는 5 백만 내지 6백만 미국인들이 그들 생애 중 어떤 시점에서 피부 색소침착 상태로 인해 고통받을 것이라고 추정했다. 또한 50 내지 60%의 임신부에서 흑피증(melasma)이 나타나고 60세 이상의 밝은 피부색을 갖는 백인의 약 90%가 간반(liver spot)으로 진행한다고 보고했다. 과다색소침착은 개인의 사회적, 감정적 및 정신적 웰빙에 매우 부정적인 영향을 미칠 수 있다.

과다색소침착 또는 비정상적으로 증가된 색소침착 또는 멜라닌 침착은 약물 사용(예를 들어, 칼슘 길항제), 푸른 흑피증(cyanic melasma), 노인성 흑피증, 백반, 조직경화치료법(sclerotherapy)에 따른 역 후유증(adverse sequelae), 또는 염 증후 또는 외상성 반응으로 인한 국소적 과다색소침착을 포함하여 서로 다른 병인학(etiology)에 기인할 수 있다. 다른 국소적 색소침착은 임신 중에[임신성 갈색반(gravidic chloasma)으로 알려진], 에스트로겐-프로게스테론 피임후에, 감광화(photosensitization) 또는 손상후 반흔형성(postlesional cicatrisation)에 의해 일어날 수 있다.

예를 들어, 색소과다침착은 과도한 일광 노출로 기인하여 일반적으로 손, 얼굴, 팔뚝에 검버섯, "일광 흑자(solar lentigo)", 또는 "간반"; 임신한 여성(즉, "임신성 간반") 또는 경구 피임약을 복용한 여성에서의 흑피증; 약물로 유도된 또는 염증 후 피부 어두움(darkening); 및 아디슨 질환(Addison's)과 같은 질환-관련 피부 어두움을 포함한다. 색소과다침착은 또한 일생동안 누적된 일광노출에 기인할 수 있는데 이는 검버섯 또는 "일광 유도 주근깨"를 초래한다. 과다색소침착은 예를 들어, 자외선 노출 없이도 멜라닌을 분비하는 멜라노사이트를 갖는 개인에서와 같이 내재성 유전적 프로파일에 기인할 수 있다.

색소침착이 많이 된 피부는 또한 다양한 민족의 개인에게 아름답지않게 여겨질 수 있고, 따라서 이들은 피부색을 옅게 하기를 바란다. 예를 들어, 첫번째 탈색소 크림은 수십년 전 한국에서 몇몇 아시아 여성들이 창백한 얼굴색을 갖고 싶어하는 미적 바램의 결과로서 나타났다. 이러한 최초의 탈색소 크림은 수은 성분을 포함하였는데 이의 작용은 티로신으로부터 멜라닌을 생성하는 경로에서 티로시나제 효소의 필수적인 공동인자인 구리의 치환에 근거하였다. 수은은 이후로 그의 신경 독성 때문에 사용이 금지되었다.

피부착색은 직접적으로 멜라닌 형성과 관련되어 있다. 멜라닌은 최종 분화 전에 증식된 케라티노사이트 사이의 표피 기저층에서 발현되는 멜라노사이트에서 합성된다. 생산되는 멜라닌이 많아질수록 피부색은 어두워진다. 차례로 일어나는 멜라닌 형성은 티로신과 시스테인에 대한 티로시나제의 활성과 직접적으로 관련이 있다. 티로시나제 활성이 억제될 때, 티로신과 시스테인의 멜라닌으로의 효소변환이 감소된다. 멜라닌의 생산이 감소되거나 방해받기 때문에 최종 결과는 예방 또는 치료의 피부 증백(lightening)이다.

과다색소침착에 대한 현재 치료법은 티로시나제 활성을 방해하는 자외선 차단제 사용, 하이드로퀴논과 같은 화합물의 적용에 의한 멜라노사이트 독성; 박피(exfoliation); 니아신아미드와 같은 화합물을 사용한 멜라노사이트의 케라티노사이트로의 전이 억제; 티로시나제 억제; 및 그러한 치료법의 조합을 포함한다.

이전에 사용된 피부 탈색소제는 과산화수소, 아연 페록사이드, 나트륨 페록사이드, 벤조일 페록사이드 등과 같은 페록사이드를 포함하였다. 그러나, 페록사이드 활성은 종종 부작용을 동반한다. 몇 가지 현재 사용되는 천연 화합물, 예를 들어, 활동이 멜라닌 생성의 실제 자극인자인 자유 라디칼을 차단하는 것과 관련된 글루코사민, 갈락토사민, 만노사민, 및 몇몇 식물 추출물은 부분적으로 멜라닌 생성 및/또는 티로시나제 활성을 억제한다. 식물 추출물은 또한 불안정성, 표준화된 산물의 부족 및 낮은 효율이라는 불이익을 갖는다. 비타민 C 및 비타민 E 및 그의 에스테르와 같은 항산화제는 또한 멜라닌 생성을 일부 억제하는 적당한 탈색소 활 성을 나타낸다. 그러나, 그러한 항산화제는 전형적으로 충분히 효과가 있지 않다. 아젤라산 또한 티로시나제 및 멜라노사이트 내에서 DNA 합성을 경쟁적으로 억제함이 입증되었기 때문에 탈색소제로 사용되어왔다.

티로시나제 억제제는 과다색소침착의 치료법에 있어 화장용 및 의료제품에서 매우 중요해졌다. 모노벤존 및 하이드로퀴논과 같은 몇몇 항멜라닌 생성 제제 또한 임상적으로 유용하다. 하이드로퀴논은 길항제를 갖는 티로시나제 기질이고 티로신에 대해 경쟁적인 활동을 갖는다.

하이드로퀴논 및 하이드로퀴논의 모노메틸 에테르 및 알부틴과 같은 그의 유도체는 국소 조성물에 사용되는 가장 일반적인 탈색소제이다. 피부 증백 조성물 처방은 3 내지 5 중량%의 하이드로퀴논을 포함할 수 있다. 그러나, 장기간 사용 후 백반증(vitiligo) 발생 뿐 아니라 국소과립상(localized granular) 과다색소침착 및 탄력섬유분해(elastosis)의 형성의 징후와 함께, 하이드로퀴논이 불안정하고 자극적이고 멜라노사이트에 대해 세포독성을 가지고 있기 때문에 용량은 전형적으로 2 중량%의 농도로 제한된다. 참고문헌으로 본문에 삽입된 WO 01/17497 참조.

다른 티로시나제 억제제인 코지산(kojic acid)은 불안정하고, 약한 돌연변이 유발력(mutagenicity)을 나타내고 피부 증감제(sensitizer)이고 자극제이다. 페룰산(ferulic acid)은 비교적 효과가 없는 티로시나제 억제제이다. 글라브리딘(Glabridine, 감초 추출물)은 불안정과 순도에 대한 우려 및 고비용이 든다. 알부틴은 고비용이 든다는 문제가 있다. 이러한 티로시나제 억제제는 작용 표적 부위 즉, 멜라노사이트로의 피부 침투가 좋지 않아 또한 비교적 낮은 효율을 나타낸 다.

다수의 피부 증백 화합물은 또한 독성 및 환경적인 우려 때문에 부분적으로 또는 완전히 금지되어왔다. 예를 들어, 수은, 하이드로퀴논, 호르몬 제제 및 산화제는 피부 증백제로서 금지되어왔다. 코지산은 오늘날 피부 증백에 사용되는 주도적인 활성제이다. 코지산은 곰팡이로부터 유도되었고 불안정성 예를 들어, 효율을 감소시키는, 시간에 따라 광분해가 진행; 시간이 지나면 제형이 노란색에서 갈색으로 변하는 경향; 돌연변이 유발력 및 종양 촉진; 민감화 가능성(sensitization potential)을 갖는 자극; 및 피부 접촉 알러지의 자극 등의 불안정성과 같은 분리한 점을 가지고 있다.

본 발명은 과다색소침착의 치료법에서 종래의 티로시나제 억제제의 불이익을 극복하는 효과적인 티로시나제 억제제 사용에 관한 것이다. 티로시나제 억제제는 효과적이고, 무독성이고 안정하고 티로시나제 억제제가 피부에 침투하기에 효과적인 양을 허용하고 티로시나제 억제를 위해 표적 부위에 도달하는 전달 시스템으로부터 적용이 가능해야 한다.

하이드록시신남산은 항산화 페놀 화합물로 이는 식물에 일반적이고 주로 세포벽의 성분이다. 하이드록시신남산은 라디칼 소거 활성을 갖는 항산화제이고 또한 화학예방(chemoprotective) 특성을 나타낸다(H. K. Kuzaki et al., J. Agric. Food Chem., 50, 2161-68 (2002)). 본문에서 종합적으로 "HCA"로 일컫는 다른 티로시나제 억제제인 p-하이드록시신남산 및 관련된 하이드록시신남산과 그의 에테르는 무독성, 무색 및 무취이고 그러므로 피부-증백제로서 사용하기에 우수한 후보자 이다.

티로시나제, 멜라노사이트 내의 멜라노솜(melanosome) 과립에 존재하는 효소는 멜라닌 생합성의 속도-제한 단계를 촉진시킨다(S. H. Pomerantz et al., J. Clin. Invest., 55, 1127-31 (1975)). 멜라닌 생산 및 침착은 서로 다른 인종간 인간 색소침착 및 피부톤 다양성의 원인이 된다. 티로시나제 억제제는 피부톤을 고르게하고 검버섯과 임신성 간반과 같은 색소침착 질환을 치료하기 위해 사용된다. HCA는 종래에 시험관에서 상당한 항티로시나제 활성을 나타낸다고 보고되었다(J. Y. Lim et al., Phytother. Res., 13, 371-5 (1999) ; H. S. Lee, J. Agric. Food Chem., 50, 1400-03 (2002)).

연구는 다른 상업적으로 이용가능한 티로시나제 억제제 및 특히 코지산과 비교하여 티로시나제 억제에 있어 HCA의 우수성을 입증하였다(N. Dayan et al., AAPS Annual Meeting, Abstract, USA, AM-04-0053 (2004)). 하이드록시신남산은 또한 상기 화합물을 피부 증백제로서의 사용의 우수한 후보로 만드는 다른 잇점을 가지고 있다. 이러한 잇점은 식물 유래이기 때문에 고순도, 무자극, 보호 특성을 갖는 항돌연변이, 안정하고(6 개월 동안 50℃에서 저장 후 분해되지 않음), 변색되지 않고 방부특성을 갖는 세균증식억제의 대량공급을 포함한다.

HCA가 티로시나제를 억제하고 멜라닌 생성을 막는데 안전하고 효과적인 화합물일지라도 HCA는 과다색소침착을 치료하기 위한 화장품 또는 피부과 제형에 사용되지는 않는다. 상업화되지 않은 것은 HCA의 물리적 특성에 기인하고 특히, HCA를 담체에 용해시키는데 있어서의 어려움 때문으로 이는 생물학적 이용가능성 즉, 멜 라노사이트에 도달하기에는 불충분한 피부 침투에 역으로 영향을 미칠 수 있다.

본 발명은 과다색소침착을 치료하는데 사용된 종래의 티로시나제 억제제와 관련된 문제를 극복하는 조성물의 제공에 관한 것이다. 상기 조성물은 HCA를 포함하고 HCA를 소비자가 받아들일 수 있는 피부 증백 조성물로 혼입하는 것과 관련된 문제를 극복한다.

본 발명의 요약

본 발명은 과다색소침착을 치료하는 방법에 사용되는 화장용 및 피부과용 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로 본 발명은 피부 표면을 통한 활성 성분의 향상된 침투로 인한 피부색을 밝히는 증진된 능력을 입증하는 조성물에 관한 것이다.

본 발명에 따라, 활성제 즉, HCA는 하나 이상의 하이드록시기를 갖는 유기 화합물, 실리콘 유체 또는 그의 혼합물에 용해된다. 하이드록시기를 갖는 화합물은 유기 용매 또는 계면활성제 예를 들어, 에틸렌 글리콜 올리고머의 모노C₁ _- ₄알킬 에테르 또는 프로필렌 글리콜 올리고머의 모노C₁ _- ₄알킬 에테르일 수 있다. 결과 용액은 전형적으로 피부 국소 적용을 위한 화장용 또는 피부과용 조성물에 혼입된다.

그러므로, 본 발명의 하나의 실시태양은 하나 이상의 하이드록시기를 갖는 유기 화합물, 실리콘 유체 또는 그의 혼합물에 용해된 약 0.01 중량% 내지 약 30 중량%의 HCA를 포함하는 조성물을 제공하는 것이다. 결과 용액은 피부에 직접 적용될 수 있거나 화장용 또는 피부과용 제형 예를 들어, 오일-인-워터 에멀전, 워터-인-오일 에멀전, 또는 겔에 혼입될 수 있다.

본 발명의 또다른 실시태양은 하나 이상의 하이드록시기를 갖는 유기 화합물, 실리콘 유체 또는 그의 혼합물을 갖는 유기용매에 용해된 HCA를 포함하는 조성물을 포유류의 피부 표면에 적용하는 단계를 포함하는 인간을 포함하는 포유류에서 과다색소침착을 치료하는 방법을 제공하는 것이다. 상기 방법은 예를 들어, 검버섯이나 흑피증에 기인하는 어두운 피부를 밝게 할 수 있다.

본 발명에 따라, HCA는 두피를 포함하여 포유류의 피부에 적용하는데 적합한 용액을 제공하기 위해 하나 이상의 하이드록시기를 갖는 유기 화합물, 실리콘 유체 또는 그의 혼합물, 특히, 에틸렌 글리콜 올리고머의 모노C₁ _- ₄알킬 에테르 또는 프로필렌 글리콜 올리고머의 모노C₁ _- ₄알킬 에테르를 갖는 유기 화합물과 혼합된다. HCA의 피부로의 효율적이고 효과적인 적용을 위해 상기 용액은 화장품에 혼입될 수 있거나 화장품 성분이 이 용액으로 첨가될 수 있다.

그러나 본 발명의 또다른 실시태양은 하나 이상의 하이드록시기를 갖는 유기 화합물 및/또는 실리콘 유체에 용해된 HCA를 포함하는 조성물 및 피부 관리 제품, 국소 약품 또는 화장품으로서 조성물의 용도를 제공하는 것이다.

본 발명의 이러한 그리고 다른 실시태양 및 신규한 특징은 바람직한 구현예의 다음의 상세한 설명으로부터 명확해질 수 있을 것이다.

과다색소침착 치료제는 종종 멜라닌의 생합성을 억제함으로써 작용을 나타낸다. 하나의 예는 티로시나제 활성을 억제하여 티로신의 멜라닌으로의 전환을 막는 것이다. 수많은 티로시나제 억제제가 알려져있고 몇몇은 과다색소침착을 치료하기 위해 즉, 피부를 밝히기 위해 사용되어 왔다. 가장 잠재력있는 티로시나제 억제제 중에는 무독성이고 자극이 없기도 한 HCA가 있다. p-하이드록시신남산(p-HCA)과 같은 몇몇 HCA는 과일과 야채에서 발견될 수 있고 현재 항산화제로서 식품 산업에서 사용되고 있다.

p-하이드록시신남산은 암의 진행을 억제하는 페놀 신남산 유도체이고 바질이나 심황(turmeric)과 같은 허브 식물 뿐 아니라 토마토, 피망, 당근, 딸기 및 파인애플과 같은 다양한 식물에서 발견된다. p-하이드록시신남산은 소화 도중 활성화되고 암의 원인인 니트로사민의 발달을 방해한다. p-하이드록시신남산은 또한 세균발육억제제로서 화장품 산업에서 사용된다.

이러한 긍정적인 속성에 관계없이 일반적으로 HCA 또는 특히 p-HCA를 포함하는 상업적 피부 증백 조성물이 소개되지 않았다. 이러한 HCA를 포함하는 상업적 제품이 없는 이유는 2가지(two-fold)이다. 첫째, HCA는 피부 침투성이 좋지 않다. 둘째, HCA는 전형적으로 피부 관리 및 피부과 조성물에 사용되는 용매 및 담체에 매우 불용성이다. 본 발명은 이러한 결점을 극복하여 과다색소침착을 치료하는데 HCA의 사용을 가능하게 하였다.

본문에 사용된대로, "과다색소침착"이라는 용어는 실제의 또는 지각된 과도하게 어두운 색의 피부 손상이다. 피부 손상은 즉, 나이, 과도한 일광 노출 또는 질환 또는 어두운 피부 영역이 되게 하는 조건 때문에 실제일 수 있다. 어두운 피부 영역은 반점(spot), 큰 반점(blotch), 또는 어두운 색의 비교적 큰 영역의 형태일 수 있다. 피부 손상은 또한 지각될 수 있는데, 즉, 그/그녀의 피부의 음영 부분이 너무 어두운 개인 및 피부 음영을 밝게 하려는 화장욕구를 갖는 개인에 의한 지각이다.

따라서, 본 발명의 조성물은 다양한 피부 과다색소침착, 예를 들어, 흑색종(melanoma) 즉, 얼굴이나 몸의 다른 부분의 색소침착의 어두운 패치를 탈색시키는데 또는 자발적으로 피부 색소침착을 미백하는데 유용하다.

전형적으로, 어두운 피부 손상은 멜라닌 레벨의 상승에 기인한다. 본 발명에 따른 조성물 및 방법은 과다색소침착을 치료하는데 즉, 어두운 피부를 밝게 하거나 과다색소침착을 예방하기 위해 즉, 과도한 양의 멜라닌 생성을 감소시키거나 제거하고 그에 따라 피부가 어둡게 되는 것을 방해하기 위해 사용될 수 있다. 그러므로, 본 발명은 하이드록시기-함유 화합물 예를 들어, 에틸렌 글리콜 올리고머의 모노C₁ _- ₄알킬 에테르 또는 프로필렌 글리콜 올리고머의 모노C₁ _- ₄알킬 에테르, 실리콘 유체 또는 그의 혼합물에 용해된 HCA를 포함하는 조성물 및 과다색소침착을 치료하는 방법에서 조성물의 용도에 관한 것이다.

본 조성물 및 방법에서 활성제는 HCA이다. 본 발명에 따라, HCA는 하나 이상의 하이드록시기를 갖는 유기 화합물, 실리콘 유체 또는 그의 혼합물에 용해된다. 하나 이상의 하이드록시기를 포함하는 유기 화합물은 계면활성제 또는 유기 용매일 수 있다. 하나 이상의 하이드록시기를 포함하는 화합물은 1 내지 6개의 하이드록시기를 포함할 수 있고 전형적으로 1 내지 3개의 하이드록시기를 포함한다.

하나의 구현예에서, HCA는 에틸렌 글리콜 올리고머의 모노C₁ _- ₄알킬 에테르 또는 프로필렌 글리콜 올리고머의 모노C₁ _- ₄알킬 에테르에 용해되는데 또한 공동으로 여기에서 "모노C₁ _- ₄알킬 에테르"로 불린다. 다른 구현예에서, HCA는 C₂ _-4 알코올, C_3-5 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 트리올, 폴리올, 에톡시레이티드 글리세린 또는 그의 혼합물에 용해된다. 유용한 화합물의 제한없는 예는 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 펜틸렌 글리콜, 글리세레스-7 내지 글리세레스-31, PEG-4 내지 PEG-800, PPG-3 내지 PPG-69, 에탄올, 이소프로필 알코올, n-프로판올, n-부탄올, sec-부탄올, t-부틸 알코올, 디에틸렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 트리프로필렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 1,2,6-헥산트리올, 소르비톨 및 그의 혼합물을 포함한다.

하나 이상의 하이드록시기를 갖는 유용한 계면활성제는 비이온성 계면활성제를 포함하고 에톡시레이티드 옥틸 페놀, 에톡시레이티드 노닐 페놀, 에톡시레이티드 선상 C₈ _-22알코올, 프로폭시레이티드 선상 C₈ _-22알코올, 에톡시레이티드 및 프로폭시레이티드 C₈ _-22알코올, 소르비톨의 폴리에틸렌 글리콜 에테르, 에틸렌 옥사이드-프로필렌 옥사이드 블록 코폴리머 또는 그의 혼합물이며, 이에 한정되지 않는다.

유용한 실리콘 유체는 페닐 치환체를 갖는 실록산 유체를 포함하는 선상 및 환상, 휘발성 및 비휘발성 디메틸 실록산 유체를 포함한다. 유용한 실리콘 유체는 미국 특허 제5,456,863에 개시되어 있고 참고문헌으로 여기에 혼입되어 있다. 실록산의 예는 시클로메티콘과 디메티콘으로 각각 알려진 페닐트리메티콘, 환상 또는 선상, 저분자량, 휘발성 폴리디메틸실록산 및 메티콘을 포함한다. 시클로메티콘은 분자당 평균 약 3 내지 약 6개의 -[O-Si(CH₃)₂]- 반복 그룹을 갖는 저점성, 저분자량, 수불용성 환상 화합물이다. 시클로메티콘은 예를 들어 Dow Corning Corporation, Midland, MI로부터 상표명 SILICONE 344 FLUID 및 SILICONE 345 FLUID 및 General Electric, Waterford, NY로부터 SILICONE SF-1173 및 SILICONE SF-1202으로 상업적으로 구입가능하다.

선상, 저-분자량, 휘발성 디메티콘의 예는 헥사메틸디실록산 화합물이고 이는 Dow Corning Corp., Midland, MI로부터 DOW CORNING 200 FLUID 상표명으로 상업적으로 사용가능하다. DOW CORNING 200 FLUID은 0.65 cs(센티스토크)의 점도를 갖는다. 데카메틸테트라실록산, 옥타메틸트리실록산 및 도데카메틸펜타실록산과 같은 다른 선상 폴리디메틸실록산 또한 유용하다. 다른 유용한 선상 실록산은 헥실 디메티콘, 폴리페닐메틸실록산 및 비스페닐헥사메티콘이다. 비휘발성 실록산 또한 사용될 수 있다.

결과 용액은 약 0.01 중량% 내지 약 30 중량%의 HCA를 포함한다. 조성물은 희석되거나 피부 국소 적용을 위해 효과적이고 미적인 조성물을 제공하기 위한 화장품 및 피부과 기술에 알려진 다른 조성물 성분과 혼합될 수 있다

HCA는 2-, 3-, 또는 4-하이드록시신남산;

2,3-, 2,4-, 또는 3,4-디하이드록시신남산;

2-, 3-, 또는 4-메톡시신남산;

3-하이드록시-4-메톡시신남산;

4-하이드록시-3-메톡시신남산; 또는 그의 혼합물일 수 있으나 이에 한정되지는 않는다. 바람직하게는 HCA는 2-, 3-, 또는 4-하이드록시신남산을 포함한다. 본 발명의 충분한 잇점을 얻기 위해, HCA는 4-하이드록시신남산을 포함한다.

간결하게 하기 위해, 다음의 기재는 특히, p-쿠마르산으로도 알려져 있고 여기에서는 "p-HCA"로 일컬어지는 p-하이드록시신남산에 관한 것이다. 본 발명의 조성물 또는 방법에서 다른 HCA가 p-HCA를 대체할 수 있다.

상기 HCA 용액은 직접적으로 피부에 적용될 수 있다. 이러한 경우에, 용액내의 HCA의 양은 전형적으로 용액의 약 0.01 중량% 내지 약 10 중량%이고 바람직하게는 약 0.05 중량% 내지 약 5 중량%이다. 상기 HCA 용액은 또한 피부에 적용되기 전에 용매나 다른 담체와 희석될 수 있다. 희석 용매는 하나 이상의 하이드록시기를 갖는 유기 화합물 또는 실리콘 유체와 동일하거나 다를 수 있다. 희석 용매는 최종 용액으로부터 HCA의 침전을 일으키지 않거나 만약 그렇지 않으면 용액 내의 HCA가 피부 표면을 침투하여 과다색소침착을 치료하는 능력에 역으로 영향을 미치지 말아야 한다.

상기 HCA 용액은 또한 HCA 용액에 제형 성분을 첨가하거나, 제형 성분에 HCA 용액을 첨가하여 피부 패치, 에멀전 또는 겔과 같은 다양한 제품 형태로 제형화될 수 있다. 제한없는 제형 성분 및 제품 형태는 아래에 논의되고, HCA가 과다색소침착을 치료하는 HCA 용액의 능력에 역으로 영향을 미치지 않는다.

HCA는 에틸렌 글리콜 올리고머의 모노C₁ _- ₄알킬 에테르 또는 프로필렌 글리콜 올리고머의 모노C₁ _- ₄알킬 에테르와 같은 하나 이상의 하이드록시기를 갖는 유기 화합물 및/또는 실리콘 유체에 용해된다. 아래에 논의되는 바와 같이, HCA를 적당한 하이드록시기-포함 화합물에서 용해하는 것은 HCA의 피부표면을 통한 침투를 향상시키고 이전에 HCA를 사용하여 얻어질 수 없었던 상당한 피부 증백(skin lightening)을 허용한다.

HCA를 용해시키는데 사용되는 에틸렌 글리콜 올리고머의 모노C₁ _- ₄알킬 에테르 또는 프로필렌 글리콜 올리고머의 모노C₁ _- ₄알킬 에테르는 하기 일반식을 가지고 있다:

또는

여기서, R¹은 C₁ _- ₄알킬, R²는 수소 또는 메틸이고 n은 2 또는 3이다. 예를 들어 R¹은 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 또는 터부틸(terbutyl)이다.

에틸렌 글리콜 올리고머의 모노C₁ _- ₄알킬 에테르 또는 프로필렌 글리콜 올리고머의 모노C₁ _- ₄알킬 에테르의 제한없는 예는 에톡시디글리콜, 메톡시디글리콜, 부톡시디글리콜, 메톡시트리글리콜, 에톡시트리글리콜 및 그의 혼합물을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 바람직한 모노C₁ _- ₄알킬 에테르는 에톡시디글리콜 및 메톡시디글리콜을 포함한다. 본 발명의 충분한 잇점을 달성하기 위하여 모노C₁ _- ₄알킬 에테르는 에톡시디글리콜을 포함한다.

이전에 기술된 것처럼, HCA를 포함하는 용액과 하나 이상의 하이드록시기를 갖는 유기 화합물, 실리콘 유체 또는 그의 혼합물은 그대로, 희석 후에 또는 화장용 또는 피부과용 제형에 혼입 후에 적용될 수 있다. 최종 조성물은 또한 선택적인 제 2 활성 피부-증백제를 포함할 수 있다. 유용한 제 2 활성 피부-증백제는 피부 각질제거제(exfoliant); 코지산; 레티노산; 하이드로퀴논 또는 벤질하이드로퀴논 에테르와 같은 그의 유도체; 아스코르브산 또는 마그네슘 아스코르빌 포스페이트와 같은 그의 유도체; 카페인산 또는 그의 에스테르; 5- 또는 6-하이드록시벤조푸란과 같은 벤조푸란; 감초, 뽕나무, 헤더(heather), 및 신선초(angelica ashitaba)와 같은 식물 추출물; 진주 추출물; 하이드로코르티손-타입 등의 스테로이드성 항염증제; 아세틸살리실산, 아세트아미노펜, 나프록센 및 나트륨 염과 같은 페남산 유도체로 구성된 군으로부터 선택된 비스테로이드성 항염증제; 알파-비사볼롤(bisabolol), 베타-글리시르레티닌산(glycyrrhetinic acid), 알란토인, 알로에 추출물, 로즈마린산, 아줄렌 또는 그의 유도체, 아시아티코시드(asiaticoside), 세리코시드, 루스코제닌, 에신, 에스콜린, 퀘르세틴, 루틴, 베툴린산 또는 그의 유도체, 카테킨 또는 그의 유도체와 같은 항염증제; 및 그의 혼합물을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.

하이드록시기-포함 화합물을 포함하는 HCA 용액은 개인적인 관리, 화장품 및 약학적 조성물에 유용하다. 본 발명의 용액은 피부를 밝히기 위해 HCA의 효과적인 전달을 제공한다. 피부 증백용 결과 조성물은 피부 증백 및 피부 증백과는 다른 제 2의 화장 또는 치료 효과 둘 다를 달성하기 위해 선택적인 제 2 활성의 피부 증백제에 더하여 또는 대신에 다른 국소 적용되는 활성 화합물과 제형화될 수 있다.

본 발명의 중요한 특징에 따르면, 제 2의 화장 또는 치료 효과를 제공하기 위해 국소 적용되는 화합물은 수용성이거나 지용성인 매우 다양한 화합물 중 임의의 것일 수 있다.

그러므로, 이러한 국소 적용되는 활성 화합물은 화장용 화합물, 의학적 활성 화합물, 화장품이나 개인적인 관리에 사용되는 화합물 또는 피부 국소 적용에 유용한 임의의 다른 화합물 중 하나이거나 혼합물일 수 있다. 그러한 국소적 활성제는 피부-관리 화합물, 식물 추출물, 항산화제, 해충기피제, 반대자극제(counterirritant), 비타민, 스테로이드, 항균 화합물, 항진균 화합물, 항염증 화합물, 국소 마취제, 일광차단제, 광학 미백제(optical brightener) 및 다른 화장용 및 의학용의 국소적으로 효과적인 화합물을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.

예를 들어, 피부 컨디셔너는 국소적으로 적용되는 화합물일 수 있다. 피부 컨디셔닝제는 프룩토스, 글루코스, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 글레세레스-26, 만니톨, 우레아, 피롤리돈 카르복시산, 가수분해된 레시틴, 코코-베타인, 시스테인 하이드로클로라이드, 글루카민, PPG-15, 나트륨 글루코네이트, 칼륨 아스파테이트, 올레일 베타인, 티아민 하이드로클로라이드, 나트륨 라우레스 설페이트, 나트룸 하이알루로네이트, 가수분해된 단백질, 가수분해된 케라틴, 아미노산, 아민 옥사이드, 비타민 A, E, 및 D의 수용성 유도체, 아미노-작용 실리콘, 에톡시레이티드 글리세린, 알파-하이드록시산 및 그의 염과 같은 습윤제, PEG-24 수소화된 라놀린 및 그의 혼합물과 같은 지방산 유도체를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 다수의 다른 피부 컨디셔너들이 본문에 참고로 삽입된 CTFA Cosmetic Ingredient Handbook, First Ed., J. Nikotakis, ed., Cosmetic, Toiletry and Fragrance Association (1988), (hereafter CTFA Handbook), 페이지 79-84에 열거되어 있다.

피부 컨디셔너는 또한 적어도 10개의 탄소원자를 갖고 바람직하게는 10개 내지 32개의 탄소 원자를 갖는 수불용성 에스테르일 수 있다. 적합한 에스테르는 약 8개 내지 약 20개의 탄소 원자를 갖는 지방족 알코올 및 2개 내지 약 12개의 탄소 원자를 포함하는 지방족 또는 방향족 카르복시산, 또는 반대로 약 8개 내지 약 20개의 탄소 원자를 포함하는 지방족 또는 방향족 카르복시산과 2개 내지 약 12개의 탄소를 갖는 지방족 알코올을 포함한다. 에스테르는 직쇄이거나 분지쇄이다. 그러므로 적합한 에스테르는 예를 들어 다음을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.

(a) 다음을 포함하나 이에 한정되지 않는 지방족 모노하이드릭 알코올 에스테르:

미리스틸 프로피오네이트(myristyl propionate),

이소프로필 이소스테아레이트(isopropyl isostearate),

이소프로필 미리스테이트(isopropyl myristate),

이소프로필 팔미테이트(isopropyl palmitate),

세틸 아세테이트(cetyl acetate),

세틸 프로피오네이트(cetyl propionate),

세틸 스테아레이트(cetyl stearate),

이소데실 네오펜타노에이트(isodecyl neopentanoate),

세틸 옥타노에이트(cetyl octanoate),

이소세틸 스테아레이트(isocetyl stearate) ;

(b) 다음을 포함하나 이에 한정되지 않는 폴리-카르복시산의 지방족 디- 및 트리-에스테르:

디이소프로필 아디페이트(diisopropyl adipate),

디이소스테아릴 푸마레이트(diisostearyl fumarate),

디옥틸 아디페이트(dioctyl adipate), 및

트리이소스테아릴 시트레이트(triisostearyl citrate) ;

(c) 다음을 포함하나 이에 한정되지 않는 지방족 폴리하이드릭 알코올 에스테르:

프로필렌 글리콜 디펠라고네이트(propylene glycol dipelargonate),

(d) 다음을 포함하나 이에 한정되지는 않는 방향족 산의 지방족 에스테르:

벤조산의 C₁₂-C₁₅ 알코올 에스테르,

옥틸 살리시레이트,

수크로스 벤조에이트, 및

디옥틸프탈레이트.

수많은 다른 에스테르는 참고문헌으로 본문에 삽입되어 있는 CTFA Handbook, 24 내지 26 페이지에 열거되어 있다.

국소적으로 적용되는 화합물은 또한 디스티릴비페닐 유도체, 스틸벤 또는 스틸벤 유도체, 피랄로진 유도체 또는 쿠마린 유도체와 같은 항산화제 또는 광학 미백제일 수 있다. 국소 적용되는 화합물로 유용한 광학 미백제는 일광 스펙트럼의 비가시 UV 부분을 흡수하고 이러한 에너지를 스펙트럼의 더 긴 가시 파장 부분으로 변환할 수 있는 임의의 화합물일 수 있다. 광학 미백제는 기질에서 무색이고 스펙트럼의 가시 부분에서는 에너지를 흡수하지 못한다. 광학 미백제는 전형적으로 스틸벤이나 4,4'-디아미노스틸벤의 유도체, 비페닐, 5-멤버의(membered) 헤테로사이클 예를 들어, 트리아졸, 옥사졸 또는 이미다졸 또는 6-멤버의 헤테로사이클 예를 들어, 쿠마린, 나프탈아미드 또는 s-트리아진이다.

광학 미백제는 TINOPAL^®, LEUCOPHOR^® 및 CALCOFLUOR^® 같은 다양한 상표로 구입가능하다. 특정 형광 화합물은 TINOPAL^®5BM, CALCOFLUOR^® CG, 및 LEUCOPHOR^®BSB을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.

추가로, 다른 화합물이 본 발명에 의도한 기능을 수행하기에 충분한 양으로 국소적 활성 화합물로 본 발명에 포함될 수 있다. 예를 들어, 벤조페논-3, 탄닌산(tannic acid), 요산(uric acid), 퀴닌 염, 디하이드록시 나프톨산, 안트라닐레이트, p-아미노벤조산, 페닐벤즈이미다졸 술폰산, PEG-25 또는 p-아미노벤조산 같은 일광차단 화합물이 국소 적용되는 화합물로 사용될 수 있다. 더욱이, 디옥시벤존, 에틸 4-[비스(하이드록시프로필)]아미노벤조에이트, 글리세릴 아미노벤조에이트, 호모살레이트, 메틸 안트라닐레이트, 옥토크릴렌, 옥틸 메톡시신나메이트, 옥틸 살리시레이트, 옥시벤존, 파디메이트 O, 적색 페트롤레이텀, 티타늄 디옥사이드, 4-멘틸벤질리덴 캠퍼, 벤조페논-1, 벤조페논-2, 벤조페논-6, 벤조페논-12, 이소프로필 디벤조일 메탄, 부틸 메톡시디벤조일메탄, 조토크릴렌, 또는 아연 옥사이드와 같은 일광차단 화합물이 국소 적용되는 화합물로 사용될 수 있다. 다른 일광차단 화합물은 참고로 여기에 혼입되어 있는 CTFA Handbook, 페이지 86 및 87에 열거되어 있다.

유사하게, 항진균 화합물, 항균 화합물, 항염증 화합물, 국소 마취제, 피부 발진, 피부 질환 및 피부염 약물과 같은 피부 국소적으로 적용되는 약물 및 항가려움 및 자극-감소 화합물이 본 발명의 조성물에서 활성제로 사용될 수 있다. 예를 들어, 벤조카인, 디클로나인 하이드로클로라이드, 알로에 베라 등과 같은 진통제; 부탐벤 피크레이트, 리도카인 하이드로클로라이드, 자일로카인 등과 같은 마취제; 포비돈아이오딘, 폴리믹신 b 설페이트-박시트라신, 아연-네오마이신 설페이트-하이드로코르티손, 클로람페니콜, 에틸벤즈에토늄 클로라이드, 에리스로마이신 등과 같은 항균제 및 살균제; 린덴과 같은 구충제; 벤조일 페록사이드, 에리스로마이신 벤조일 페록사이드, 클린다마이신 포스페이트, 5,7-디클로로-8-하이드록시퀴놀린 등과 같은 여드름 제제와 같은 본질적으로 모든 피부과 약물; 알클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 발레레이트 등과 같은 항염증제; o-아미노-p-톨루엔술폰아미드 모노아세테이트 등과 같은 화상 진정 연고; 모노벤존과 같은 탈색소제; 활성 스테로이드 암시노니드, 디플로라손 디아세테이트, 하이드로코르티손 등과 같은 피부염 진정제; 메틸벤즈에토늄 클로라이드 등과 같은 기저귀 발진 진정제; 미네랄 오일, PEG-4, 디라우레이트, 라놀린 오일, 페트롤레이텀, 미네랄 왁스 등과 같은 에몰리언트 및 모이스처라이저; 부토쿠아졸 니트레이트, 할로프로긴, 클로트리마졸 등과 같은 살진균제; O-[(2-하이드록시메틸)-메틸]구아닌과 같은 헤르페스 치료약물; 알클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 발레레이트, 이소프로필 미리스테이트 MSD 등과 같은 소양증 약; 안트랄린, 메톡살렌, 콜 타르 등과 같은 건선, 지루 및 옴 치료제; 2-(아세틸옥시)-9-플루오로-1',2',3',4'-테트라하이드로-11-하이드록시프레그나-1,4-디에노-[16,17-b]나프탈렌-3,20-디온 및 21-클로로-9-플루오로-1',2',3',4'-테트라하이드로-11b-하이드록시프레그나-1,4-디에노-[16,17-b]나프탈렌-3,20-디온과 같은 스테로이드. 알란토인과 같은 피부 보호제 및 살리실산과 같은 항여드름제와 같이 국소 투여가 가능한 임의의 다른 약 또한 의도한 기능을 수행하기에 충분한 양으로 본 발명의 조성물에 혼입될 수 있다. 다른 국소 적용되는 화합물은 참고문헌으로 본문에 삽입된 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA(1985), 페이지 773-791 및 페이지 1054-1058 (이하 Remington's)에 열거되어 있다.

국소적으로 활성이 있는 화합물은 또한 식물 추출물이나 천연 오일일 수 있다. 수많은 식물 추출물이 Lipo Chemicals, Inc. Paterson, New Jersey로부터 구입가능하다. 제한없는 식물 추출물은 알팔파, 알로에 베라, 암라 열매, 안젤리카 뿌리, 아니세 씨, 사과, 아프리콧, 아티초크(artichoke) 잎, 아스파라거스 뿌리, 바나나, 바베리(barberry), 보리 싹, 꿀벌 화분(bee pollen), 비트(beet) 잎, 빌베리(bilberry) 열매, 자작나무 잎, 여주(bitter melon), 블랙 커런트(black currant) 잎, 후추, 검은 호두, 블루베리, 블랙베리, 우엉, 당근, 카옌고추, 셀러리 씨, 체리, 칙우드(chickwood), 콜라 넛(cola nut), 옥미수(corn silk), 크랜베리, 민들레 뿌리, 엘더베리, 유칼립투스 잎, 아마유 분말, 생강 뿌리, 은행잎, 인삼, 메역취(goldenrod), 히드라스티스(goldenseal), 포도, 그레이프푸르트, 구아바, 히비스커스, 노간주나무(juniper), 키위, 칡, 레몬, 감초 뿌리, 라임, 맥아, 금잔화, 몰약(myrrh), 올리브 잎, 오렌지 열매, 오렌지 껍질, 오레가노, 파파야 열매, 파파야 잎, 패션 푸루트, 복숭아, 배, 소나무 껍질, 자두, 석류, 말린 자두, 나무딸기, 대황 뿌리, 로즈마리 잎, 세이지 잎, 스피어민트 잎, 요한초(St. John's wart), 딸기, 스위트 클로브(sweet clove), 탄제린(tangerine), 바이올렛 허브, 양갓냉이, 수박, 버드나무 껍질, 윈터그린(wintergreen) 잎, 위치 헤이즐(witch hazel) 껍질, 요힘베, 및 유카(yucca) 뿌리. 천연오일의 예는 미강유이다.

본 발명의 조성물은 모노C₁ _- ₄알킬 에테르와 같은 하나 이상의 하이드록시기를 갖는 유기 화합물, 실리콘 유체 또는 그의 혼합물에 HCA를 용해시켜 제조된다. 본 발명의 조성물은 화장용, 피부과용, 의학용 및 다른 그러한 조성물에 전통적으로 포함되는 다른 성분과 혼합될 수 있다. 이러한 성분은 염료, 향료, 방부제, 항산화제, 환각제(detackifying agent) 및 유사한 타입의 화합물을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 성분들은 그 의도하는 기능을 수행하기에 충분한 양으로 조성물에 포함된다.

다음의 추가 성분은 전형적으로 모노C₁ _- ₄알킬 에테르내 HCA 용액과 혼합하여 본 조성물에 포함된다. 이들 성분 각각 및 임의의 다른 성분은 과다색소침착 치료에 대한 HCA의 효과에 역으로 영향을 미치지 않고 그 의도하는 기능을 수행하기에 충분한 양으로 존재한다.

예를 들어, 본 발명의 조성물은 계면활성제를 포함할 수 있다. 계면활성제는 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 비이온성 계면활성제 또는 계면활성제의 상용성 혼합물일 수 있다. 계면활성제는 또한 조성물의 pH에 따라 음이온 또는 양이온의 특성을 갖는 양성(ampholytic) 또는 양쪽성(amphoteric) 계면활성제일 수 있다.

본 조성물은 또한 하이드로트로프(hydrotrope)를 포함한다. 하이드로트로프는 다른 화합물의 물 용해성을 증진시키는 능력을 갖는 화합물이다. 하이드로트로프의 특정 예는 나트륨 큐멘 설포네이트, 암모늄 큐멘 설포네이트, 암모늄 크실렌 설포네이트, 칼륨 톨루엔 설포네이트, 나트륨 톨루엔 설포네이트, 나트륨 크실렌 설포네이트, 톨루엔 술폰산 및 크실렌 술폰산을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 다른 유용한 하이드로트로프는 나트륨 폴리나프탈렌 설포네이트, 나트륨 폴리스티렌 설포네이트, 나트륨 메틸 나프탈렌 설포네이트, 나트륨 캠퍼 설포네이트, 및 디나트륨 숙시네이트를 포함한다.

본 조성물은 또한 추가적인 유기 용매를 포함한다. 용매는 1 내지 6개 및 전형적으로 1 내지 3개의 하이드록시기를 포함하는 수용성 유기 화합물 예를 들어, 알코올, 디올, 트리올 및 폴리올일 수 있다. 용매의 특정 예는 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, n-부탄올, n-프로필 알코올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 디에틸렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 트리프로필렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 1,2,6-헥산트리올, 소르비톨, PEG-4, 1,5-펜탄디올, 유사한 하이드록실-포함 화합물 및 그의 혼합물을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 용매는 또한 물 또는 비양성자성 용매 예를 들어, 디메틸 설폭사이드 또는 테트라하이드로푸란일 수 있다.

본 조성물은 또한 증점제 또는 겔화제를 포함할 수 있다. 증점제 또는 겔화제는 그러므로, 예를 들어 폴리머 또는 코폴리머 불포화 카르복시산 또는 불포화 에스테르, 폴리사카라이드 유도체, 검, 콜로이드성 실리케이트, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 및 그의 유도체, 폴리비닐피롤리돈 및 그의 유도체, 폴리아크릴아미드 및 그의 유도체, 폴리아크릴로니트릴, 친수성 실리카겔 또는 그의 혼합물일 수 있다.

특정 증점제 또는 겔화제는 예를 들어 아크릴 및/또는 메타아크릴 폴리머 또는 코폴리머, 비닐카르복시 폴리머, 폴리글레세릴 아크릴레이트 또는 메타아크릴레이트, 폴리아크릴아미드 유도체, 셀룰로스 또는 녹말 유도체, 키틴 유도체, 알기네이트(alginate), 하이알루론산 및 그의 염, 코노드로이틴 설페이트, 크산탄, 젤란, 람산, 카라야 또는 구아 검, 카롭 가루(carob flour), 및 몬모릴로나이트(montmorillonite) 형의 콜로이드성 알루미늄 마그네슘 실리케이트일 수 있다.

추가적인 증점제 또는 겔화제는 CARBOPOL^®(Goodrich)의 상표로 판매되는 비닐카르복시 폴리머, 아크릴산/에틸 아크릴레이트 코폴리머, 아크릴산/스테아릴 메타크릴레이트 코폴리머, 카르복시메틸셀룰로스, 하이드록시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 마이크로크리스탈린 셀룰로스, 하이드록시프로필 구아, 콜로이드성 헥토라이트, 벤토나이트 등을 포함한다.

본 조성물에 포함되는 다른 부류의 선택적인 성분은 pH 조절제, 킬레이트제, 방부제, 완충제, 거품 안정화제, 불투명화제 및 당업자에게 알려진 유사한 부류의 성분일 수 있으나 이에 한정된 것은 아니다. 특정 선택적인 성분은 완충제로서 무기 포스페이트, 설페이트, 및 카르보네이트; 킬레이트제로서 EDTA 및 포스페이트; 및 pH 조절제로서 산 및 염기를 포함한다.

염기 pH 조절제의 제한없는 예는 암모니아; 모노-, 디- 및 트리-알킬 아민; 모노-, 디-, 및 트리-알칸올아민; 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 하이드록사이드; 및 그의 혼합물이다. 염기성 pH 조절제의 제한없는 특정 예로는 암모니아; 나트륨, 칼륨 및 리튬 하이드록사이드; 모노에탄올아민; 트리에틸아민; 이소프로판올아민; 디에탄올아민; 및 트리에탄올아민이 있다. 산성 pH 조절제의 예는 미네랄 산 및 유기 카르복시산이다. 미네랄 산의 제한없는 예는 시트르산, 염산, 질산, 인산, 및 황산이다.

개인 관리 영역에서, 하나 이상의 하이드록시기를 갖는 유기 화합물, 실리콘 유체, 또는 그의 혼합물내 HCA 용액은 화장용 베이스코트 및 언더코트, 목욕 캡슐, 목욕 오일, 목욕 정제, 목욕 소금, 목욕 비누, 블러셔, 페이셜, 바디, 및 핸드 크림 및 로션, 화장용 파운데이션, 호르몬 크림 및 로션, 다리 및 몸 페인트, 메이크업 베이스, 메이크업 고정제, 메이크업 제품, 모이스처라이징 크림 및 로션, 나이트 크림 및 로션, 페이스트 마스크, 피부 관리 제품, 피부 청정제, 피부 증백제, 토닉, 드레싱 및 주름 완화 크림 및 로션으로 혼입될 수 있다.

특히, 본 발명의 하이드록시기-포함 화합물내 HCA 용액은 로션; 메이크업 파운데이션 같은 메이크업 제제; 핸드 로션, 배니싱(vanishing) 크림, 나이트 크림, 일광차단제, 바디 로션, 페이셜 크림, 진흙 마스크, 모이스처라이징 로션, 메이크업 리무버, 항 여드름 제제, 항노화 제제 및 피지 콘트롤과 같은 피부 관리 제제; 진통제 및 코르티손 스테로이드 크림 및 제제; 해충기피제; 및 페이셜 마스크 및 리바이탈라이저(revitalizer)에 혼입될 수 있다. 상기 조성물은 또한 깁스, 붕대, 드레싱, 거즈 패드, 및 유사한 품목에 혼입될 수 있다.

최종 조성물은 용액, 오일-인-워터 에멀전, 워터-인-오일 에멀전, 겔의 형태, 또는 피부 관리 및 피부과 기술에서 알려진 다른 제품 형태일 수 있다. 조성물 형태는 예를 들어 액체 형태 예를 들어, 용액, 겔화된 용액, 또는 수성의 또는 오일 미디엄의 현탁액; 또는 반-액체 제형 예를 들어, 크림, 겔, 페이스트, 연고, 고약, 리포좀, 에멀전 또는 마이크로에멀전일 수 있다.

본 발명의 조성물은 원하는 정도로 피부색을 밝게 하기 위해 필요한 만큼 피부에 국소 적용된다. 일반적으로, 본 발명의 조성물은 하루에 1 내지 4 회 피부에 적용될 수 있다. 그러나, 본 발명의 조성물의 적용 횟수는 처방, 필요 또는 원하는 바에 따라 증가 또는 감소될 수 있다. 본 조성물은 스프레이 또는 바르기에 의해 피부에 적용된다. 투여의 바람직한 경로는 피부와 밀접하게 접촉하도록 부드러운 마사지로 피부에 바르는 것이다.

도 1은 본 발명의 조성물 및 대조군 조성물이 피부를 침투하는 p-하이드록시신남산(p-HCA)의 양(㎍/cm²으로) 대 시간의 플롯을 포함한다.

도 2는 티로시나제를 억제하기 위해 다양한 농도에서 p-HCA 및 코지산의 능력을 비교하는 막대 그래프를 포함한다; 및

도 3 및 도 4는 피부 증백 효과(도 3) 및 피부 붉기 감소(도 4)에 관한 임상 연구에서 코지산에 대한 에톡시디글리콘 내의 p-HCA의 능력을 비교하는 크로마미터 판독(chromameter reading) 대 시간의 플롯을 포함한다.

본 발명의 조성물 및 방법에 의해 제공되는 새롭고 예기치 않은 이익을 입증하기 위하여, 다음의 테스트가 수행된다. 먼저, p-HCA의 생체내(in vivo) 활성을 확인하기 위하여, 피부에서 p-HCA의 신진대사를 측정하였다. 이 테스트에서, 인간의 피부를 PBS(phosphate-buffered saline)-에탄올 용액에서 균질화하였고 다음에p-HCA에 용해시켰다. 상기 용액은 37℃에서 8시간 동안 배양되었다. 시료는 0, 4, 및 8 시간 후에 취해서 원심분리하였다. 상층액은 여과하고 HPLC에 의해 분석하였다. 피부 효소와 정온배치한지 8시간 후에 단 3.6%의 p-HCA 만이 신진대사되었음이 확인되었다. 신진대사된 p-HCA의 양은 과다색소침착의 효과적인 치료에 있어 중요하지 않다고 생각되었다.

멜라닌 형성을 막는 티로시나제를 억제하기 위해, HCA는 활성 부위 즉, 멜라노사이트에 위치한 멜라노좀에서 효소와 접촉하기에 충분한 정도로 피부를 침투해야 한다. 표적 부위로 피부를 효과적으로 침투하도록, HCA는 용해되어야 한다. HCA는 불용성 화합물이고 모노C₁ _- ₄알킬 에테르에 HCA를 용해시키고 결과 용액을 국소 적용을 위한 제형에 혼입하거나 그대로 또는 희석한 후에 결과 조성물을 사용하는 것이 HCA의 멜라노좀으로의 침투를 증진시킴을 발견하였다.

p-HCA를 용해시켜 과다색소침착을 효과적으로 치료하기 위한 국소 적용용 적합한 조성물을 제공하는 능력을 다양한 용매에 대해 테스트하였다. p-HCA를 다양한 용매에 첨가하고 HCA가 더이상 용해되지 않을 때까지 35 ℃에서 2 시간 동안 초음파 분해하였다. 시료는 실온(25 ℃)까지 냉각하였고 15시간 동안 안정화하였다. 용해되지 않은 p-HCA는 침전되었고 상층액은 여과하여 분석을 위해 HPLC 이동상으로 희석하였다. 모든 시료는 물, 메탄올, 빙초산(55:45:1)을 이동상으로 사용하여 Hypersil ODS C18 컬럼에서 HPLC에 의해 분석하였다. 유속은 1 ㎖/min 였고 검출 파장은 270 nm였다. 이 테스트에서 p-HCA는 에톡시디글리콜 내에서 25 ℃에서 19.7 중량 % 용해성이 있음이 발견되었다.

또다른 실험에서, 먼저 에톡시디글리콜내 p-HCA 10% 용액이 제조되었다. 이 용액은 최종 조성물에서 p-HCA가 0.3 중량% 또는 0.1 중량% 공급되기에 충분한 양으로 피부 관리 에멀전에 첨가되었다. 비교예로서, 0.3 중량%의 고체 p-HCA을 동일한 피부 관리 에멀전에 첨가하였다. 고체 p-HCA 또는 p-HCA 용액이 첨가된 피부 관리 에멀전은 다음의 조성(w/w%)을 가졌다.

85.35 물

0.2 메틸파라벤

0.35 크산탄 검

5.0 부틸렌 글리콜

4.0 참기름(sesame oil)

2.5 글리세릴 스테아레이트

0.5 PEG-150 디스테아레이트

1.25 네오펜틸 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트

0.6 유화 왁스(emulsifying wax)

0.25 이미다졸리디닐 요소.

p-HCA를 포함하는 피부 관리 에멀전을 시체 피부에 적용하였다. p-HCA의 피부 침투는 프란쯔 확산 세포, n=5(Permegear, Bethlehem, PA)를 사용하여 연구하였다. 30% 에탄올과 등장 포스페이트 완충용액을 함유하는 수용체를 600 rpm으로 지속적으로 저어주었다. 절제되어 채취된(dermatomed) 인간 시체 피부(NDRA, Philadelphia)를 세포에 위치시키고 실험전 1 시간 동안 미리 수화(prehydrate)하였다. 각각의 제형의 1 ㎖를 각각의 세포의 공여부에 첨가하였고 이는 파라필름(PARAFILM^®)으로 밀봉하였다. 시료(300 ㎕)는 8시간에 걸쳐서 매 시간 수용부로부터 꺼내어 300 ㎕의 신선한 수용체 용액으로 교체하였다. 8 시간 후에, 피부를 제거하고 작은 조각으로 절단하였다. 피부 조각은 키네마티카 POLYTRON^® 균질기를 사용하여 균질화하고 원심분리하였다. 상층액은 0.22 ㎛ 필터를 통해 여과하였고 p-HCA 함량을 정량하였다.

모든 시료는 물, 메탄올, 빙초산(55:45:1)을 이동상으로 사용하여 유속은 1 ㎖/min 검출 파장은 270 nm로 Hypersil ODS C18 컬럼에서 HPLC로 분석하였다. 시차(lag time)와 유량(flux)은 침투 프로파일로부터 얻었고 피부 약물 함량 또한 기록하였다.

표 1
	피부를 통해 침투된 p-HCA의 %	피부 내에 남아있는 p-HCA의 양(㎍/피부 g)	유량 (㎍/cm² xhr.)
분말 형태로 혼입된 0.3% p-HCA(비교의)	0.85	1097	5.43
에톡시디글리콜내 10% 용액으로 혼입된 0.3% p-HCA	1.50	2110	11.25
에톡시디글리콜내 10% 용액으로 혼입된 0.1% p-HCA	0.50	1148	1.42

표 1은 피부를 통한 p-HCA의 에톡시디글리콜 향상된 침투를 요약하였다. 에톡시디글리콜의 존재하에서, 시체 피부를 침투한 p-HCA의 퍼센트는 43% 만큼 상승하였고 피부내에 남아있는 p-HCA의 퍼센트는 약 50% 만큼 상승하였다. 피부를 통과한 p-HCA의 유량 또한 두배가 되었다.

도 1은 표 1의 결과를 그래프 형태로 추가로 도시한다. 도 1은 이 시험관(in vitro) 테스트에서 멜라노사이트가 위치하는 낮은 표피(lower epidermis)로 피부를 통해 침투하는 p-HCA의 양(㎍/cm²)이 p-HCA를 고체로서 유화된 조성물에 첨가할 때와 반대로, p-HCA가 먼저 모노C₁ _- ₄알킬 에테르에 용해되었을 때 실질적으로 더 컸다는 것을 나타낸다. 도 1과 표 1은 에톡시디글리콜이 피부로의 유량을 107%만큼 증가시켰고 피부에 p-HCA의 침적이 93% 만큼 상승하였음을 나타낸다.

추가적인 하이드록시기-포함 화합물에 대해 HCA를 용해시켜 피부 표면을 침투하게 하고 멜라닌 형성 부위에 HCA를 침적하는 능력을 테스트하였다.

이 테스트에서, 화합물 내의 HCA 용해도는 다음과 같이 측정하였다.

p-하이드록시신남산을 하이드록시기-포함 화합물에 추가하였고 35 ℃에서 2 시간의 초음파 분해 후에 더이상 용해되는 p-HCA가 없을 때까지 초음파 분해하였다. 테스트 시료를 실온으로 냉각하고나서 15 시간 동안 살균하였다. p-HCA가 침전된 후에, 상층액을 0.2 마이크론 주사 필터를 통해 여과하였다. 이 여과된 물질의 약 0.08 g을 재어 25 ㎖ 부피의 플라스크에 넣고 HPLC 이동상으로 부피까지 희석하였다. 두 가지 기준을 HPLC에 의해 분석하였고 2 가지 시료와 비교하였다. HPLC 분석은 상기 HPLC 분석과 동일하다.

p-HCA는 다음의 용해도(중량 %)를 가지고 있음이 발견되었다:

하이드로에탄올성 용액/겔:

예, 30% 하이드로에탄올성 용액: 0.75%;

에탄올: 14.8%;

PEG-8: 5.4%;

펜틸렌 글리콜: 1.75%;

부틸렌 글리콜: 2.25%;

글레세레스-26: 7%;

실리콘 유체 DC 193: 4.7.

다음의 제형은 피부 침투에 대해 테스트하였다.

물 28.1%(중량);

카르보폴 981(2%) 17.0%;

에탄올 SDA 40b-190 53.0%;

글리세린 1.0%;

트리에탄올아민 0.4%;

p-하이드록시신남산 0.5%

피부 침투성을 측정하는데 사용되는 방법은 상기의 프란쯔 확산 방법이었다. 테스트 결과는 상기 제형이 피부를 통해 전달된 양보다 4 배 더 큰 HCA 양을 피부에 침적시켰음을 나타내고, 이는 멜라닌 형성 부위에 p-HCA의 표적화된 전달을 입증한다. 특히, 피부내에서 발견된 16.3 mcg/ml p-HCA와 반대로 3.9 mcg/ml의 p-HCA가 피부의 수용부에서 발견되었다(즉, 피부를 통해 침투하였다).

본 발명의 하나의 구현예에서, 에톡시디글리콜리콜내 15 중량%의 p-HCA 용액을 제조하였다. 전형적으로, 이러한 용액은 약 0.15 중량% 내지 약 0.15 중량%, 및 바람직하게는 약 0.3 중량% 내지 약 0.9 중량 % p-HCA를 포함하는 최종 조성물을 제공하도록 약 1 중량% 내지 약 10 중량% 및 바람직하게는 약 2 중량% 내지 약 6 중량%의 양으로 개인 관리용, 화장용 또는 피부과용 조성물에 혼입된다.

또다른 테스트에서, 시험관에서 티로시나제를 억제하는 에톡시디글리콜내 p-HCA 용액의 능력을 측정하였다. 이 테스트에서, 티로시나제 용액 및 테스트 조성물 또는 대조군 조성물을 분광기 셀에서 혼합하여 셀을 UV-가시 분광기에 위치시켰다. 티로신을 기질로 첨가하고 흡광도는 30 분 동안 기록하였다. 억제 퍼센트는 억제 커브의 기울기로부터 계산하였고 대조군에 대해 표준화하였다.

도 2는 에톡시디글리콜내 p-HCA가 티로시나제 억제에 관해 코지산보다 우수함을 나타낸다. 도 2의 막대 그래프는 특히 에톡시디글리콜내 p-HCA가 코지산보다 약 4 내지 5배 더 많이 티로시나제를 억제함을 나타낸다.

에톡시디글리콜내 p-HCA 대 코지산의 피부 증백 효과를 또한 임상 연구에서 테스트하였다. 이 연구에서 0.3 중량%의 p-HCA 또는 코지산을 포함하는 에멀전을 20명의 대부분 여성이고 나이가 30 내지 50 세인 대상에게 사용하였다. 테스트 조성물은 하루 두 번(오전 및 오후) 복부에 적용하였다. 테스트는 8 주 동안 수행하였고 크로마미터 판독은 기저선에서 2, 4, 6, 및 8 주 후에 수행하였다.

도 3은 에톡시디글리콜내 p-HCA이, 연구 2 에서 5 주 동안은 코지산보다 더 효과적이고(즉, 4주에 60% 향상을 포함하여 보다 빠른 피부 증백 효과), 연구의 6주에서 8 주에는 코지산의 효과와 대등함을 도시한다.

도 4는 임상 시험에서 관찰된 피부 붉기의 감소를 나타내는 추가 테스트 결과를 도시한다. 에톡시디글리콜내 p-HCA는 8 주의 임상 시험을 통해 붉기가 감소됨을 입증하였다. 반대로, 코지산은 붉기를 감소시키지 않았으나 실제로 4 및 8 주에 붉기를 유도하였다.

분명히, 상기와 같은 본 발명의 많은 변형과 변화가 그의 정신과 범주로부터 벗어나지 않고 만들어질 수 있고, 그러므로 단지 그러한 제한은 첨부된 청구항에 의해 부과되고 표시되어야 한다.

본 발명의 조성물은 과다색소침착된 피부를 치료할 수 있는 화장용 및 피부 과용 조성물로서, 포유류의 피부색을 밝게 하는데 이용될 수 있다.

Claims

하나 이상의 하이드록시기를 갖는 화합물, 실리콘 유체, 또는 그의 혼합물에 용해된, 약 0.01 중량% 내지 약 30 중량%의 하이드록시신남산, 메톡시신남산, 또는 그의 혼합물을 포함하는 조성물.
제 1항에 있어서,

약 0.1 중량% 내지 약 20 중량%의 하이드록시신남산, 메톡시신남산, 또는 그의 혼합물을 포함하는 조성물.
제 1항에 있어서,

약 0.5 중량% 내지 약 15 중량%의 하이드록시신남산, 메톡시신남산, 또는 그의 혼합물을 포함하는 조성물.
제 1항에 있어서,

하이드록시신남산 또는 메톡시신남산은 2-하이드록시신남산, 3-하이드록시신남산, 4-하이드록시신남산, 2,3-디하이드록시신남산, 2,4-디하이드록시신남산, 3,4-디하이드록시신남산, 2-메톡시신남산, 3-메톡시신남산, 4-메톡시신남산, 3-하이드록시-4-메톡시신남산, 3-메톡시-4-하이드록시신남산, 및 그의 혼합물로 이루어 진 군으로부터 선택되는 조성물.
제 1항에 있어서,

하이드록시신남산은 2-하이드록시신남산, 3-하이드록시신남산, 4-하이드록시신남산, 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
제 1항에 있어서,

하이드록시신남산은 4-하이드록시신남산을 포함하는 조성물.
제 1항에 있어서,

하나 이상의 하이드록시기를 갖는 화합물은 에틸렌 글리콜 올리고머의 모노C₁ _- ₄알킬 에테르, 프로필렌 글리콜 올리고머의 모노C₁ _- ₄알킬 에테르, 또는 그의 혼합물을 포함하는 조성물.
제 7항에 있어서,

에틸렌 글리콜 올리고머의 모노C₁ _- ₄알킬 에테르, 또는 프로필렌 글리콜 올리고머의 모노C₁ _- ₄알킬 에테르는

또는

(여기서, R¹은 C₁ _- ₄알킬, R²는 수소 또는 메틸, 또는 n은 2 또는 3이다.)

의 일반식을 갖는 조성물.
제 7항에 있어서,

에틸렌 글리콜 올리고머의 모노C₁ _- ₄알킬 에테르, 또는 프로필렌 글리콜 올리고머의 모노C₁ _- ₄알킬 에테르는 에톡시디글리콜, 메톡시디글리콜, 부톡시디글리콜, 메톡시트리글리콜, 에톡시트리글리콜, 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
제 7항에 있어서,

에틸렌 글리콜 올리고머의 모노C₁ _- ₄알킬 에테르, 또는 프로필렌 글리콜 올리고머의 모노C₁ _- ₄알킬 에테르는 에톡시디글리콜을 포함하는 조성물.
제 1항에 있어서,

하나 이상의 하이드록시기를 갖는 화합물은 C₂ _-4 알코올, C₃ _-5 글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 트리올, 폴리올, 에톡시레이티드 글리세린 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
제 11항에 있어서,

하나 이상의 하이드록시기를 갖는 화합물은 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 펜틸렌 글리콜, 글리세레스-7 내지 글리세레스-31, PEG-4 내지 PEG-800, PPG-3 내지 PPG-69, 에탄올, 이소프로필 알코올, n-프로판올, n-부탄올, sec-부탄올, t-부틸 알코올, 디에틸렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 트리프로필렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 1,2,6-헥산트리올, 소르비톨, 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
제 1항에 있어서,

하나 이상의 하이드록시기를 갖는 화합물은 비이온성 계면활성제를 포함하는 조성물.
제 13항에 있어서,

비이온성 계면활성제는 에톡시레이티드 옥틸 페놀, 에톡시레이티드 노닐 페놀, 에톡시레이티드 선상 C₈ _-22알코올, 프로폭시레이티드 선상 C₈ _-22 알코올, 에톡시레이티드 및 프로폭시레이티드 선상 C₈ _-22 알코올, 소르비톨의 폴리에틸렌 글리콜 에테르, 에틸렌 옥사이드-프로필렌 옥사이드 블록 코폴리머, 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
제 1항에 있어서,

실리콘 유체는 환형 폴리디메틸실록산, 선상 폴리디메틸 실록산, 또는 그의 혼합물을 포함하는 조성물.
제 1항의 조성물을 포함하는 피부 관리 제형.
제 16항에 있어서,

용액, 에멀전, 또는 겔 형태인 피부 관리 제형.
제 16항에 있어서,

살충제, 약물, 치료제, 탈취제, 피부 컨디셔너, 항산화제, 해충기피제, 반대자극제, 비타민, 식물 추출물, 스테로이드, 항균 화합물, 항진균 화합물, 항염증 화합물, 국소 마취제, 표피의 지질 대체제, 일광차단제, 광학 증백제, 피부염 또는 피부 질환 약, 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 국소 적용 화합물을 추가로 포함하는 피부 관리 제형.
제 18항에 있어서,

국소 적용 화합물은 벤조카인, 다이클로닌 하이드로클로라이드, 알로에 베라, 부탐벤 피크레이트, 리도카인 히드로클로라이드, 자일로카인, 포비돈아이오딘, 폴리믹신 b 설페이트-박시트라신, 아연-네오마이신 설페이트-하이드로코르티손, 클로람페니콜, 에틸벤즈에토늄 클로라이드, 에리스로마이신, 린덴, 벤조일 페록사이드, 에리스로마이신 벤조일 페록사이드, 클린다마이신 포스페이트, 5,7-디클로로-8-하이드록시퀴놀린, 알클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 발레레이트, o-아미노-p-톨루엔술폰아미드 모노아세테이트, 모노벤존, 암시노니드, 디플로라손 디아세테이트, 하이드로코르티손, 메틸벤즈에토늄 클로라이드, PEG-4, 디라우레이트, 라놀린 오일, 페트롤레이텀, 미네랄 왁스, 부토쿠아졸 니트레이트, 할로프로긴, 클로트리마졸, O-[(2-하이드록시메틸)메틸]구아닌, 알클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 발레레이트, 이소프로필 미리스테이트 MSD, 안트랄린, 메톡살렌, 콜 타르, 2-(아세틸옥시)-9-플루오로-1',2',3',4'-테트라하이드로-1-하이드록시프레그나-1,4-디에노-[16,17-b]나프탈렌-3,20-디온, 21-클로로-9-플루오로-1',2',3',4'-테트라하이드로-11b-하이드록시프레그나-1,4-디에노-[16z,17-b]나프탈렌-3,20-디온, 알란토인, 살리실산, 이소프로필 미리스테이트, 아스코르브산, 레티놀, 살리실산, 아연 피리티온, 벤조페논-3, 방향제, 글리콜산, 히아루론산, 과산화수소, 단백질, 효소, 토코페롤, 부테인, 하이드로퀴논, 코지산, 호호바 오일, 알파 또는 베타 하이드록시산, 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 피부 관리 제형.
제 16항에 있어서,

2차 활성 피부 증백 화합물은 박피제, 코지산, 레티노산, 하이드로퀴논 또는 그의 유도체, 아스코르브산 또는 그의 유도체, 카페인산 또는 그의 에스테르, 벤조 푸란, 식물 추출물, 진주 추출물, 하이드로코르티손-타입 스테로이드성 항염증제, 아세틸살리실산, 아세트아미노펜, 나프록센 및 페남산 유도체로 구성된 군으로부터 선택된 비스테로이드성 항염증제, 알파-비사볼롤(bisabolol), 베타-글리시르레티닌산(glycyrrhetinic acid), 알란토인, 알로에 추출물, 로즈마린산, 아줄렌 또는 그의 유도체, 아시아티코시드(asiaticoside), 세리코시드, 루스코제닌, 에신, 에스콜린, 퀘르세틴, 루틴, 베툴린산 또는 그의 유도체로 구성된 군으로부터 선택된 항염증제, 및 그의 혼합물을 추가로 포함하는 피부 관리 제형.
피부색을 밝히기에 충분한 양으로 제 1항의 조성물을 피부에 접촉시키는 단계를 포함하는 포유류 피부를 치료하는 방법.
제 21항에 있어서,

포유류 피부는 인간 피부인 방법.
제 21항에 있어서,

하이드록시신남산 또는 메톡시신남산은 피부 표면에서 표피 또는 진피로 침투하는 방법.
제 21항에 있어서,

피부 표면에서 멜라노사이트로 침투하는 하이드록시신남산 또는 메톡시신남 산의 양은 조성물을 피부에 적용할 때와 비교하여 약 40% 더 크고, 하이드록시신남산 또는 메톡시신남산은 고체로 조성물로 첨가되는 방법.
제 21항에 있어서,

포유류 피부는 과다색소침착된 방법.
제 25항에 있어서,

과다색소침착은 약물 사용, 푸른 흑피증, 노인성 흑피증, 백반, 조직경화치료법에 따른 역 후유증, 염증후 반응, 외상 후 반응, 임신, 에스트로겐-프로게스테론 피임, 과도한 일광 노출, 감광화, 손상후 반흔형성, 아디슨 질환, 또는 내재성 유전적 프로파일에 기인하는 방법.
피부색을 밝게 하기에 충분한 양으로 제 1항의 조성물을 포함하는 제형과 피부를 접촉시키는 단계를 포함하는 과다색소침착된 포유류 피부를 치료하는 방법.
피부의 과도한 어두움을 방지하기에 충분한 양으로 제 1항의 조성물과 피부를 접촉시키는 단계를 포함하는 과다색소침착된 포유류 피부를 예방하는 방법.
피부의 과도한 어두움을 방지하기 위해 충분한 양으로 제 1항의 조성물을 포함하는 제형과 피부를 접촉시키는 단계를 포함하는 과다색소침착된 포유류 피부를 예방하는 방법.
하나 이상의 하이드록시기를 갖는 화합물, 실리콘 유체 또는 그의 혼합물에 약 0.01 중량% 내지 약 30 중량%의 하이드록시신남산, 메톡시신남산, 또는 그의 혼합물을 용해시켜 용액을 형성하는 단계, 그리고나서 (a) 상기 용액을 피부 관리 제형에 첨가하는 단계 또는 (b) 피부 관리 제형을 상기 용액에 첨가하는 단계 또는 (c) 상기 용액을 피부 관리 제형의 성분과 혼합하여 피부 증백 조성물을 제공하는 단계를 포함하는 피부에 침투하여 포유류 피부의 색을 밝히는 증진된 능력을 갖는 피부 증백 조성물을 제조하는 방법.
제 30항에 있어서,

하나 이상의 하이드록시기를 갖는 화합물은 에틸렌 글리콜 올리고머의 모노C_1-4알킬 에테르, 프로필렌 글리콜 올리고머의 모노C₁ _- ₄알킬 에테르 또는 그의 혼합물을 포함하는 방법.