KR100772327B1

KR100772327B1 - 하이드로코티손 또는 그 염을 함유하는 나노에멀젼 조성물

Info

Publication number: KR100772327B1
Application number: KR20040027791A
Authority: KR
Inventors: 박영준; 손연주; 박한성
Original assignee: 주식회사유한양행
Priority date: 2004-04-22
Filing date: 2004-04-22
Publication date: 2007-10-31
Also published as: KR20050102425A

Abstract

본 발명은 하이드로코티손 또는 그 염을 함유하는 나노에멀젼 형태의 안정하고 경피 흡수 능력이 우수하며 피부자극이 최소화된 조성물에 관한 것이다.

하이드로코티손, 나노입자, 에멀젼, 나노에멀젼, 자가에멀전

Description

하이드로코티손 또는 그 염을 함유하는 나노에멀젼 조성물 {A composition of nanoemulsion containing hydrocortisone or its salts}

도 1은 실시예 1에 따라 제조된 나노에멀젼의 상평형곡선을 나타낸 도면이다.

도 2는 실시예 2에 따라 제조된 나노에멀젼의 상평형곡선을 나타낸 도면이다.

도 3은 실시예 6에 따라 제조된 나노에멀젼의 입자도 분포를 나타낸 도면이다.

하이드로코티손(hydrocortisone)은 코르티코스테로이드(corticosteroid)계 약물로서 항알러지 및 항염증 작용이 있어 피부질환 외용제로 많이 이용되고 있으며, 부신피질 호르몬제 중에서는 부작용이 적고 약물의 강도(potency)가 마일드한 약물로 알려져 있다. 그러나, 하이드로코티손은 물에 난용성이므로 물을 다량 함유한 로오션과 같은 외용제로 제조하는 경우 그의 물성으로 인하여 물에 녹지 않고 침전이 발생하여 안정성 및 약효에 문제를 일으키는 경우가 있고, 사용시 흔들어 써야 하는 불편이 있다.

현재 시판중인 하이드로코티손을 함유한 외용제로는 락티케어 에이치씨 로션 1%, 2.5 %, 더마크린 에이치씨 로션 1%, 더모케어 로션 1%, 2.5 % 및 제이알 히드로코티손 연고와 같은 제품이 있으며, 이들 제품들은 백색을 띄는 로오션 또는 연고제의 형태로 일반적인 유화시스템을 이용하여 제조된다.

그러나 상기와 같은 일반적인 유화시스템에 따라 제조되는 하이드로코티손을 함유하는 입자의 크기는 수십 내지 수백 마이크로미터(㎛)로 경피흡수 속도가 느리며 피부에 도포시 수회에 걸쳐 마찰을 가하여야 하므로 피부자극을 유발시킬 수 있고 흡수되지 않는 유상의 물질들이 피부표면에 남게 되어 사용감이 다소 무거운 단점이 있다.

한편, 미국특허 4,512,978 호는 친수성 기제를 이용한 하이드로코티손 로오션을 개시하고 있으나, 이 역시 O/W 형태의 에멀전 베이스 기제를 이용한 시스템으로 작은 입자 사이즈나 빠른 경피흡수 속도는 기대하기 어렵다.

최근 상기와 같은 문제점을 개선하기 위하여 난용성 약물을 함유하는 나노에멀전을 개발하여 경피흡수 속도를 높이고 사용감을 개선하고자 하는 노력이 있었다. 나노에멀전 시스템은 일반적으로 활성성분, 유상, 계면활성제, 공동계면활성제 및 물로 구성되는 조성물로, 내부에 수성용매에 불용성인 유효성분을 다량 포함하는 10~300 nm의 나노입자로 구성되어 있어 생체이용률, 경피흡수 등을 촉진하는 특징을 가진다. 또한, 나노에멀젼은 구성성분에 따라 O/W, W/O형 등의 여러 유형으로 제조가 가능하다.

한편, 나노에멀젼 조성물은 고압균질교반기(microfluidizer)를 이용하거나 자가-에멀젼화(Self-Emulsifying System) 하는 등의 비교적 손쉬운 방법을 이용하여 균일한 나노에멀젼을 제조할 수 있다. 특히, 자가에멀전화 시스템의 경우 열역학적 안정성이 매우 높고, 간단한 교반만으로도 균일한 조성물을 얻을 수 있으므로 최근 이 시스템의 약제학적 응용에 대하여 연구가 활발히 진행되고 있다. 이렇게 제조된 나노입자는 보통 50~100 nm 의 크기를 가지게 되므로 경피흡수를 위한 통로인 각질층의 간극을 쉽게 통과하여 경피흡수가 촉진되며 열역학적으로 안정하여 장기간 보존에도 상 분리가 일어나지 않는 장점을 가진다.

그러나, 나노에멀젼 조성물은 상의 조성비 변화에 의하여 내부에 포집하고 있는 유효성분들이 석출되는 문제가 있으며, 유상, 계면활성제 및 공동계면활성제의 조성비율이 적절하게 이루어져야만 투명하며 균질한 크기를 갖는 입자를 이룰 수 있다는 문제가 있다. 또한, 다량의 계면활성제가 사용되어야 하므로 이에 따른 끈적이는 사용감, 피부자극 등 상당히 많은 문제점을 내포하고 있다.

한편, 상기 계면활성제 사용에 의한 피부자극 문제를 해결하기 위하여, 근래에는 계면활성제 대신에 계면 활성력을 가진 인지질, 특히 레시틴을 이용한 연구가 활발히 진행 중이나, 레시틴의 경우 피부자극은 최소화될 수 있으나 염이나 전하를 지닌 유기물 및 무기물에 의한 오염으로 계면 막이 파괴되기 쉬우며, 열이나 pH 등에 안정하지 못하여 충분히 안정한 제형을 얻기 힘들다. 또한 제조시 고압균질 교반기를 사용하여야 하는 단점이 있으며 보관 안정성을 높이기 위하여 다른 물질과 혼합하여 사용할 경우 입자의 크기가 커지며 사용감이 다소 부드럽지 못하다는 문제가 있다.

본 발명자들은 상기 종래기술의 문제점을 해결하기 위하여 연구를 거듭한 결과 종래기술에 비하여 보다 안정한 나노에멀젼 조성물을 제조하므로서, 난용성 약물이 균일하고 미세한 나노입자로서 수상에 안정하게 분산되어 피부에 빠르게 흡수되며 피부자극이 최소화된다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.

따라서, 본 발명의 목적은 난용성 약물을 함유하는 나노에멀젼 형태의 안정하고 경피 흡수 능력이 우수하며 피부자극이 최소화된 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 일 태양에 따라, 하이드로코티손 또는 그 염, 유상, 계면활성제, 공동계면활성제 및 물을 함유하는 나노에멀젼 조성물이 제공된다.

본 발명의 다른 태양에 따라, 하이드로코티손 또는 그 염 및 약제학적 첨가제를 함유하는 피부질환 치료용 외용제 조성물이 제공된다.

본 발명은 하이드로코티손 또는 그 염을 함유하는 나노에멀젼 형태의 안정하고 경피 흡수 능력이 우수하며 피부자극이 최소화된 조성물을 제공하며, 더욱 상세하게는 하이드로코티손 또는 그 염, 유상, 계면활성제, 공동계면활성제 및 물을 함유하는 나노에멀젼 조성물을 제공한다.

본 발명의 조성물은 종래기술의 나노에멀젼에 비하여 보다 안정한 조성비를 제공하므로서 투명하며 균질한 크기를 갖는 입자를 포함하는 나노에멀젼을 제공할 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 종래기술에 비하여 소량의 계면활성제를 사용할 뿐만 아니라 공동계면활성제로서 저가알콜을 사용하지 않으므로 피부자극이 최소화될 수 있으며, 알러지, 아토피질환, 습진 등의 피부질환 치료에 유용하게 적용될 수 있다.

또한, 본 발명의 조성물은 나노에멀젼 시스템으로 제조되므로 난용성 약물인 하이드로코티손 또는 그 염이 균일하고 미세한 나노입자의 내부에 포집되어 수상에 안정하게 분산되므로 투명하고 균질한 크기를 갖는 입자를 형성하며, 피부에 빠르게 흡수될 뿐만 아니라, 고압균질교반 등의 강한 외부에너지가 없어도 자가에멀젼(self-emulsifyng)을 형성하므로 제조가 용이하다.

본 발명의 조성물에서 하이드로코티손 또는 그 염의 함량은 조성물 총 중량에 대하여 0.1 ~ 1.0 중량% 일 수 있으며, 바람직하게는 0.5 - 1.0 중량%일 수 있다.

또한, 난용성 약물인 하이드로코티손 또는 그 염은 수상에 안정하게 분산되어 있는 미세한 나노입자 내부에 포집되어 존재하며, 본 발명에서 상기 나노입자의 평균지름은 100 nm 이하이며, 50 nm 이하인 것이 더욱 바람직하다.

본 발명의 조성물에 있어서 유상으로는 올리브유, 호호바유, 콩기름, 참깨씨유 등의 천연오일류, 수첨된 합성오일인 폴리데센 류(polydecene) 또는 친수성/친지성 밸런스(HLB) 값이 4 이하인 유상을 사용하는 것이 바람직하다. 상기에서 수첨된 합성오일인 폴리데센 류로는 넥스베이스 2004(NEXBASE 2004), 넥스베이스 2006(NEXBASE 2006) 또는 넥스베이스 2008(NEXBASE 2008) 등이 사용될 수 있다. 또한, 상기 HLB 값이 4 이하인 유상으로는 폴리에틸렌글리콜의 모노- 또는 디에스테르의 혼합물류가 바람직하게 사용될 수 있으며, 이중에서 마크로골-6 글리세리드 류(macrogol-6 glycerides) [예; Gattefosse사의 라브라필 엠 1944 씨에스(Labrafil M 1944 CS™) 또는 라브라필 엠 2125 씨에스(Labrafil M 2125 CS™)] 또는 중쇄 지방산 트리글리세리드 류(MTC; Medium Chain Triglyceride) [예; 라브라팩 씨씨(Labrafac cc™), 미글리올 812(Miglyol 812^TM) 또는 코코넛 오일(coconut oil)] 등이 바람직하다. 상기 유상의 함량은 조성물 총 중량에 대해 5 내지 30 중량% 일 수 있으며, 5 - 15 중량%인 것이 더욱 바람직하다.

본 발명의 조성물에서 계면활성제는 HLB 값이 10 이상인 폴리에틸렌글리콜의 모노- 또는 디에스테르의 혼합물이 사용되는 것이 바람직하다. 예를들어, 카프릴로카프로일 마크로골-8 글리세리드 류(Caprylocaproyl macrogol-8 glycerides) [예; Gattefosse사의 라브라졸(Labrasol™)], C₈-C₁₈ 의 폴리글리콜화된 글리세라이드의 혼합물, 라우르산 마크로골 글리세리드 류, 폴리옥시 하이드로제네이티드 카스토르 오일(Polyoxy hydrogenated castor oil) [예; BASF 사의 크레모포르 알에이치 40(Cremophore RH 40™)] 또는 폴리에틸렌글리콜 660 하이드록시스티레이트(Polyethylene glycol 660 hydroxysterate) [예; BASF 사의 솔루톨 에이치에스 15(Solutol HS 15™)] 등이 사용될 수 있다. 또한, 상기 라우르산 마크로골 글리세리드 류로는 라우로일 마크로골-32 글리세리드(Lauroyl macrogol-32 glycerides)[예; Gattefosse 사의 겔루시르 44/14(Gelucire 44/14™)] 등이 사용될 수 있다. 상기 계면활성제의 함량은 35 중량% 이하로 사용되는 것이 바람직하며, 10 - 20 중량%인 것이 더욱 바람직하다.

또한, 본 발명의 조성물은 공동계면활성제를 더욱 포함할 수 있으며, 상기 공동계면활성제는 약물의 용해도를 증가시키며 경피흡수를 촉진시키는 물질을 사용하는 것이 바람직하다. 예를들어 폴리글리세릴-6 디올에이트(Polyglyceryl-6 dioleate) [예; Gattefosse 사의 플루롤 올리크 씨씨 497(Plurol Oleique CC 497™)], 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트(Propylene glycol monocaprylate) [예; Gattefosse 사의 카프로일 90(Capryol 90™)], 프로필렌글리콜 모노라우레이트(Propylene glycol monolaurate) [예; Gattefosse 사의 라우로글리콜(Lauroglycol™)], 폴리에틸렌글리콜 660 하이드록시스티레이트(Polyethylene glycol 660 hydroxysterate) [예; BASF 사의 솔루톨(Solutol™)] 또는 글리콜 류가 사용될 수 있다. 상기 글리콜 류로는 글리세린, 프로필렌글리콜, 부틸렌글리콜 등이 사용될 수 있다. 상기 공동계면활성제의 함량은 조성물 총 중량에 대해 5 내지 25 중량% 를 함유하는 것이 바람직하며, 5 - 15 중량%가 계면활성제와의 함량비가 적절히 조화되어 균일하며 작은 입자크기를 가지는 투명한 나노에멀젼을 형성할 수 있으므로, 더욱 바람직하다.

본 발명의 조성물은 고압균질교반 등의 강한 외부에너지 없이 자가에멀젼(self-emulsifying)을 형성하므로 통상의 방법에 따라 교반함으로서 용이하게 나노입자가 균일하게 분산된 투명한 나노에멀젼으로 제조될 수 있다.

또한, 본 발명의 조성물은 여러가지 약제학적 첨가제를 더욱 포함하여 피부질환 치료용 조성물로 제조될 수 있다.

상기 약제학적 첨가제로는 나노입자의 수분산 정도를 안정화시키기 위한 물질 및/또는 사용감 개선을 위하여 점증제 또는 보습제 등이 포함될 수 있다. 상기에서 사용가능한 점증제로는 상의 변화를 주지 않고 나노입자의 수분산 정도를 고르게 하여주는 잔탄검, 아카시아검, 카보머, 카르복시메틸 셀룰로오스 등이 사용될 수 있으며, 상기 보습제로는 글리세린과 세라마이드 등이 사용될 수 있다.

또한, 본 발명의 조성물은 화장품 또는 의약용 외용제 조성물로 제조될 수 있으며, 통상의 방법에 따라 화장수, 로오션, 크림, 연고, 겔 또는 분무제 형태로 제조되어 폭넓은 응용이 가능하다.

한편, 본 발명의 조성물은 당업자에 의해 하이드로코티손 또는 그 염 이외에도 여러가지 난용성 약물에 대하여 다양하게 응용될 수 있다.

이하, 실시예 및 시험예를 들어 본 발명을 구체적으로 설명한다. 그러나 본 발명의 범위가 하기 실시예 및 시험예로 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

하기 표 1에 나타낸 성분 중 글리세린 및 버퍼를 제외한 모든 성분을 80 °C에서 물중탕으로 균일하게 혼합한 후 실온으로 냉각시켰다. 얻어진 오일상의 혼합물에 글리세린 및 버퍼를 조금씩 가하여 100 g의 투명한 나노에멀젼을 얻었다.

성분	실시예1 (g)
Polydecene	9.75
Caprylocaproyl macrogol-8 glycerides	22.76
Polyglyceryl-6 dioleate	11.38
Glycerin	2
Citrate buffer (pH 5.3)	53.65
Hydrocortisone	0.5
total	100

실시예 2

하기 표 2에 나타낸 성분을 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 100 g의 나노에멀젼을 얻었다.

성분	실시예 2 (g)
Oleoyl macrogol-6 glycerides	5
Caprylocaproyl macrogol-8 glycerides	15
Polyethylene glycol 660 hydroxysterate	15
Glycerin	2
Citrate buffer (pH 5.3)	63
Hydrocortisone	0.5
total	100

실시예 3

하기 표 3에 나타낸 성분을 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 100 g의 나노에멀젼을 얻었다.

성분	실시예 3 (g)
Polydecene	10
Caprylocaproyl macrogol-8 glycerides	30
Polyglyceryl-6 dioleate	15
Glycerin	3
Citrate buffer (pH 5.3)	40
Hydrocortisone	0.5
total	100

실시예 4

하기 표 4에 나타낸 성분을 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 100 g의 나노에멀젼을 얻었다.

성분	실시예 5(g)
Polydecene	4.73
Caprylocaproyl macrogol-8 glycerides	14.2
Polyglyceryl-6 dioleate	14.2
Glycerin	5
Citrate buffer (pH 5.3)	61.49
Hydrocortisone	0.5
total	100

실시예 5 ~ 6

하기 표 5에 나타낸 성분을 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 100 g의 나노에멀젼을 얻었다.

성분	실시예 5(g)	실시예 6(g)
Polydecene	10	5
Caprylocaproyl macrogol-8 glycerides	23.34	15
Polyglyceryl-6 dioleate	11.67	15
Glycerin	-	-
Citrate buffer (pH 5.3)	55	65
Hydrocortisone	0.5	0.5
total	100	100

실시예 7

하기 표 6에 나타낸 성분중 글리세린, 버퍼 및 PEG를 제외한 모든 성분을 60°C에서 물중탕으로 균일하게 혼합한 후 실온으로 냉각시켰다. 얻어진 오일상의 혼합물에 글리세린, 버퍼 및 PEG를 조금씩 가하여 100 g의 나노에멀젼을 얻었다.

성분	실시예 7 (g)
Oleoyl macrogol-6 glycerides	5
Hydrogenated cater oil	15
Propylene Glycol	8
Glycerin	2
Citrate buffer (pH 5.3)	64.5
PEG 400	5
Hydrocortisone	0.5
total	100

실시예 8 ~ 10

상기 실시예 1 에서 제조된 나노에멀젼에 하기 표 7의 성분을 균일하게 혼합하여 100 g의 로오션제 및 겔제를 제조하였다.

성분	실시예 8 (g)	실시예 9 (g)	실시예 10 (g)
실시예 1에서 얻은 나노에멀젼	94.3	91.55	92.55
Glycerin	2.0	5.0	3.0
Methylparaben	0.1	0.15	0.1
Prophylparaben	0.1	-	0.05
Xanthan Gum	0.5	0.3	0.3
Elhibin	3.0	3.0	2.0
Sodium Carboxylmethyl Cellulouse	-	-	-
PEG 400	-	-	1
Softicutol O	-	-	1
total	100	100	100

실시예 11

상기 실시예 2에서 제조된 나노에멀젼에 하기 표 8의 성분을 균일하게 혼합하여 100 g의 로오션제 및 겔제를 제조하였다.

성분	실시예 11 (g)
실시예 2에서 얻은 나노에멀젼	91.0
Glycerin	5
MethylParaben	0.15
Elhibin	3
Xanthan Gum	0.85
total	100

시험예 1

실시예 1 ~ 7 에 의해 얻어진 나노입자의 평균 입자크기와 분산도를 얻기 위하여 동적레이저 광 산란법(Dynamic light scattering), 기기모델 Brookhaven BI-200SM goniometer and BI-9000AT autocorrelator 를 이용하여 측정하였으며, 산란각은 90 도로 고정하고 온도는 25 °C로 유지하면서 측정하였다. 또한, 실시예 1 ~ 7 에서 수득된 나노에멀전의 평균입자크기(지름)을 하기의 표 9에 나타내었다.

	평균입자크기 (지름 nm)
실시예 1	50
실시예 2	25
실시예 3	50
실시예 4	23
실시예 5	28
실시예 6	19
실시예 7	53

시험예 2

실시예 1 및 2 에서 제조한 나노에멀젼을 이용하여 경피흡수 시험을 수행하였다. 경피흡수는 헤어리스 마우스(hairless mouse)의 피부를 대상으로 프란츠 투과셀을 이용하여 측정하였다. 시험 직전 헤어리스 마우스 복부의 피부를 채취하여 적당 크기로 절단한 후 피하지방 등을 적절히 제거하였다. 채취한 피부를 투과셀에 장치하고, 클램프로 고정하였다. 피부의 한쪽면(donor)은 상기의 실시예 1 및 2를 넣고, 반대쪽면(receptor)은 정제수와 에탄올이 4:1 로 혼합된 용매와 접촉하도록 하였으며, 시험온도는 37 °C를 유지하였다. 시험 시작 후, 일정시간 간격으로 300 ㎕의 용매를 채취하여 HPLC 로 분석하였으며, 그 결과를 하기의 표 10에 나타내었다(경피흡수속도 J=(dt/dq)/a).

	24 시간 후
실시예 1	7.42
실시예 2	3.2

시험예 3

실시예 8에서 얻은 조성물과 시판중인 락티케어 에이치씨 로션(한국 스티펠사; "대조예")의 경피흡수 시험을 실시하였다. 시험방법은 상기의 시험예 2와 동일하게 수행하였으며, 그 결과를 하기의 표 11에 나타내었다(경피흡수속도 J=(dt/dq)/a).

	23 시간 후
실시예 8	3.41
대조예	0.1

본 발명의 조성물은 하이드로코티손 또는 그 염을 함유하는 투명하고 안정한 나노에멀젼 조성물로서 경피흡수 능력이 우수하며 피부자극이 최소화되어, 알러지, 아토피질환, 습진 등의 피부질환 치료에 유용하게 적용될 수 있으며, 자가에멀젼에 의해 균일하고 미세한 나노입자를 형성하므로 제조가 간편하다.

Claims

활성성분으로서 하이드로코티손 또는 그 염;

천연오일 류, 폴리데센 류(polydecene), 마크로골-6 글리세리드 류(macrogol-6 glycerides) 및 중쇄 지방산 트리글리세리드 류(Medium Chain Triglyceride)로 이루어진 군으로부터 하나 또는 그 이상이 선택된 유상;

카프릴로카프로일 마크로골-8 글리세리드(Caprylocaproyl macrogol-8 glycerides), C₈-C₁₈ 의 폴리글리콜화된 글리세리드의 혼합물, 라우르산 마크로골 글리세리드, 폴리옥시 하이드로제네이티드 카스토르 오일(Polyoxy hydrogenated castor oil) 및 폴리에틸렌글리콜 660 하이드록시스티레이트(Polyethylene glycol 660 hydroxysterate)로 이루어진 군으로부터 하나 또는 그 이상이 선택된 계면활성제;

폴리글리세릴-6 디올에이트(Polyglyceryl-6 dioleate), 플로필렌글리콜 모노카프릴레이트(Propylene glycol monocaprylate), 프로필렌글리콜 모노라우레이트(Propylene glycol monolaurate), 폴리에틸렌글리콜 660 하이드록시스티레이트(Polyethylene glycol 660 hydroxysterate), 글리세린, 프로필렌글리콜 및 부틸렌글리콜로 이루어진 군으로부터 하나 또는 그 이상이 선택된 공동계면활성제; 및

물을 포함하는 평균지름이 100 nm 이하인 나노에멀젼 조성물.
제1항에 있어서, 하이드로코티손 또는 그 염 0.1 - 1.0 중량%, 유상 5 - 30 중량%, 계면활성제 10 - 35 중량%, 공동계면활성제 5 - 25 중량% 를 포함하는 것을 특징으로 하는 나노에멀젼 조성물.
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제