NL8501184A - Iminothiazolidinederivaten. - Google Patents

Description

* KL 32.796-Kp/vdM t *’ ^

- «X

- 1 -

Iminothiazolidinederivaten.

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe iminothiazolidinederivaten, op een werkwijze voor de bereiding ervan, alsmede op farmaceutische preparaten met dergelijke iminothiazolidinen daarin.

5 2-Imino-1-(o-nitrofenyl)-imidazolidinen zijn be schreven in het Hongaarse octrooischrift nr. 164.034. Het Hongaarse octrooischrift nr. 164.035 heeft betrekking op de synthese van 2-imino-1-(o-aminofenyl)-imidazolidinederivaten. 2-Imino-3-(ongesubstitueerd fenyl)-thiazolidine en de zwakke 10 beschermende werking van de laatste verbinding zijn beschreven door Huno, T, e.a. /Chem. Pharm. Bull. (Tokyo) J4. OD* 1201-1209 (1966).7.

In het bijzonder heeft de uitvinding betrekking op nieuwe iminothiazolidinederivaten met formule (1) va n het 15 formuleblad, waarin 1 2 R en R onafhankelijk van elkaar waterstof of een lagere alkylgroep voorstellen, 3 •R nitro of een aminogroep is, R halogeen, lager alkyl, halogeenalkyl, nitro, hydroxy, 20 lager alkoxy, carboxy of lager alkoxycarbonyl is, terwijl n 0, 1 of 2 is, alsmede de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten ervan.

In de beschrijving betekent lagere alkylgroep 25 een alkylgroep met een lineaire of vertakte keten met 1-4 koolstofatomen, zoals methyl, ethyl, n-propyl, isobutyl, enz. Halogeen betekent fluor, chloor, broom of joodatomen. Halogeenalkyl omvat mono-, di- of trihalogeenalkylgroepen, zoals chloormethyl, broommethyl, chloorethyl, dichloormethyl en in 30 het bijzonder trifluormethyl. Een lagere alkoxygroep is een alkoxygroep met lineaire of vertakte keten met 1-4 koolstof-atomen, bijv. methoxy, ethoxy, n-propoxy, isobutoxy, enz. Een lagere alkoxycarbonylgroep is bijv. methoxy- of ethoxycarbo-nyl en kan 1-4 koolstofatomen in de alkoxyketen hebben.

35 De farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten 65 0118 4 - 2 - I . c , , . * van de iminothiazolidinederivaten met formule(1) van het formuleblad kunnen anorganische of organische zuuradditiezouten zijn, bijv. hydrochloride, hydrobromide, sulfaat, nitraat, acetaat, lactaat, fumaraat, maleaat, tartraat, methaansulfo-5 naat, ethaansulfonaat, enz.

Een subklasse van de verbindingen volgens de uitvinding bestaat uit de nitroverbindingen met formule (1a) van 1 2 het formuleblad, waarin R , R , R en n de boven vermelde betekenissen hebben, alsmede de farmaceutisch aanvaardbare 10 zuuradditiezouten ervan.

Voorkeursvertegenwoordigers van de nitroverbindingen met formule (1a) zijn derivaten, waarin de nitrogroep zich bevindt op de tweede plaats ten opzichte van het fenyl- koolstofatoom, gebonden aan de thiazolidinekern.

1 2 15 Bij voorkeur zijn R en R in formule (1a) water stof, n 0 of 1 en R chloor, trifluormèthyl, methoxy of een aminogroep.

Een verdere subklasse van de verbindingen volgens de uitvinding bestaat uit de aminoverbindingen met for- 1 2 20 mule (1b) van het formuleblad, waarin R , R , R en n de boven vermelde betekenissen hebben, alsmede de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten ervan.

Voorkeursvertegenwoordigers van de aminoverbindingen met formule (1b) van het formuleblad zijn derivaten, 25 waarin de aminogroep zich bevindt op de tweede plaats ten opzichte van het fenylkoolstofatoom, gebonden aan de thiazolidinekern.

1 2

Bij voorkeur stellen R en R in formule (1b) waterstof of methyl voor, n 0 of 1 en R chloor, trifluorme-30 thyl, methoxy of een methylgroep.

In het bijzonder verdienen de volgende iminothiazolidinederivaten volgens de uitvinding de voorkeur: 3-(2-amino-4-chloorfenyl)-2-iminothiazolidine, 3-(2-amino-4-chloorfenyl)-2-imino-5-methylthiazolidine, 35 3-(2-amino-4-methylfenyl)-2-iminothiazolidine, alsmede de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten ervan.

De n-ieuwe iminothiazolidinederivaten volgens de uitvinding hebben waardevolle antidepressieve, antiParkinson-, 85 3 1 1 8 4 » * * - 3 - anti-epileptische en spasmolytische eigenschappen.

De uitvinding omvat alle enantiomeren, diastereo-meren en racernaten van de verbindingen met formule (1) van het formuleblad.

5 Bovendien heeft de uitvinding betrekking op een werkwijze voor de bereiding van iminothiazolidinederivaten met formule (1) van het formuleblad, alsmede de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten ervan, waarin a) voor de bereiding van de verbindingen met 3 10 formule (1) van het formuleblad, waarin R nitro is, d.w.z.

verbindingen met formule (1a) van het formuleblad, a1) een isothiocyanaat met formule (2) van het ' 12 formuleblad, waarin R , R , R en n de boven vermelde betekenissen hebben, wordt ringgesloten in aanwezigheid van een 15 zuur; of a£) een verbinding met formule (3) van het formuleblad, waarin R en n de bovenvermelde betékenissen hebben en F fluor is/ wordt omgezet met een verbinding met formule (4a) van het formuleblad of een tautomeer met de formule (4b) van het 1 2 20 formuleblad, waarin R en R de boven vermelde betekenissen hebben; of a_) een verbinding met formule (5) van het for-J 1 2 muleblad, waarin R , R en n de boven vermelde betekenissen hebben, wordt omgezet met thioureum, waarna de aldus verkregen 25 verbinding met formule (6) van het formuleblad wordt ringgesloten, waarin Z~ een vertrekkende groep is; of a^) een verbinding met formule (7) van het formuleblad, waarin R en n de boven vermelde betekenissen hebben, wordt omgezet met een isothiocyanaat met formule (8) van het 1 2 30 formuleblad, waarin R en R de boven vermelde betekenissen hebben, Z een vertrekkende groep voorstelt; of a,) een verbinding met formule (9) van het for-3 1 2 muleblad, waarin R,R,Rennde boven vermelde betekenissen hebben, wordt genitreerd; of 35 a,) een disulfide met formule (11) van het for- 6 1 2 muleblad, waarin R. , R , R en n de boven vermelde betekenissen hebben, wordt omgezet met cyanogeenbromide; of b) voor de bereiding van verbindingen met formule 8:5 0 1184 3 . 4 « * - 4 - (1) van het formuleblad, waarin R amino is, d.w.z. de verbindingen met formule (1b) van het formuleblad, b1) een verbinding met formule (1a), waarin R , 2 R , R en n de boven vermelde betekenissen hebben, wordt 5 gereduceerd; of b„) een isothiocyanaat met formule (2) van het ^ 12 formuleblad, waarin R , R , R en n de boven vermelde betekenissen hebben, wordt gereduceerd en het verkregen reactie-produkt wordt ringgesloten in aanwezigheid van een zuur; of 10 b,) een isothiuroniumzout met formule (6) van J 12 het formuleblad, waarin R , R , R en n de boven vermelde betekenissen hebben, Z een vertrekkend ion is, wordt gereduceerd en het verkregen reactieprodukt wordt ringgesloten; of b^) de aminogroep van een verbinding met formule 15 (7) van het formuleblad, waarin R en n de boven vermelde betekenissen hebben, wordt beschermd, de verkregen verbinding met formule (10) van het formuleblad, waarin R en n de boven vermelde betekenissen hebben, W een beschermende groep is, wordt gereduceerd, waarna het verkregen reactieprodukt wordt 20 omgezet met een isothiocyanaat met formule (8) van het formu- 1 2 leblad, waarin R en R de boven vermelde betekenissen hebben, Z een vertrekkende groep is en tenslotte de beschermende groep W wordt verwijderd; en desgewenst een verkregen verbinding met 25 formule (1) van het formuleblad wordt omgezet in een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezOut.

Volgens methode volgens de uitvinding wordt een isothiocyanaat met formule (2) van het formuleblad ringgesloten in aanwezigheid van een zuur. Bij voorkeur wordt de 30 ringsluiting uitgevoerd in een protisch dipolair oplosmiddel, bijv. methanol of ethanol, bij verhoogde temperatuur, bij voorkeur bij 60-100°C, bijv. bij het kookpunt van het reactie-mengsel. Het gebruikte zuur is bij voorkeur waterstofchloride, ook in gasvormige toestand. Er kunnen ook andere zuren worden 35 gebruikt. Het verkregen produkt kan uit het mengsel worden geïsoleerd, onder toepassing van gebruikelijke methoden, bijv. afkoelen van het mengsel, afdampen van het oplosmiddel, of toevoegen van een oplosmiddel, zoals ether. Bij voorkeur wordt 85 0 1 1 8 4 * i - 5 - het produkt geïsoleerd in de vorm van een kristallijn zout.

Volgens methode van de uitvinding wordt een verbinding met formule (3) van het formuleblad omgezet met een verbinding met formule (4a) van het formuleblad, of een 5 tautomere vorm ervan, zoals voorgesteld door formule (4b) van het formuleblad. De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd in een aprotisch dipolair oplosmiddel, zoals dimethylsulfoxide, dimethylformamide, hexamethylfosfortriamide, enz. In het algemeen overschrijdt de reactietemperatuur 100°C niet. Het 10 reactiemengsel wordt zolang verhit tot er geen uitgangsverbin-ding met formule (3) meer aanwezig is, waarna het reactiepro-dukt volgens gebruikelijke methoden wordt geïsoleerd. Het reactiemengsel wordt bij voorkeur verdund met water en het produkt geëxtraheerd met een oplosmiddel, dat niet mengbaar 15 is met water, waarbij als oplosmiddel bijv. dichloormethaan wordt gebruikt. Dan wordt het oplosmiddel verwijderd en het produkt afgezonderd in de vorm van de vrije base of als een kristallijn zuuradditiezout, bijv. hydrochloride, hydrobromi-de, enz.

20 Volgens methode a^ van de uitvinding wordt een verbinding met formule (5) van het formuleblad omgezet met thioureum in een protisch dipolair oplosmiddel, bij voorkeur methanol of ethanol, bij verhoogde temperatuur, en liefst bij een temperatuur van 60-100°C, bij voorkeur bij het kookpunt 25 van het reactiemengsel. De reactie neemt verscheidene uren in beslag. Wanneer geen uitgangsverbinding met formule (5) van het formuleblad meer aanwezig is, wordt het oplosmiddel verwijderd en het residu, dat uit de verbinding met formule (6) van het formuleblad bestaat, wordt ringgesloten. Het verdient 30 de voorkeur de ringsluitingsreactie uit te voeren door verhitting van de verbinding met formule (6) van het formuleblad met een zuur, bij voorkeur azijnzuur. Voorkeursuitgangsver-bindingen zijn verbindingen met formule (5) van het formuleblad, waarin Z een halogeen is, zoals chloor of broom, of een 35 lager alkylsulfonyloxy, bijv. mesyloxy, of een arylsulfonyl-oxy, bijv. p-tolueensulfonyloxygroep.

Volgens methode a^ van de uitvinding worden de verbindingen met formules (7) en (8) van het formuleblad I ^ · - Ί» ^ A, - 6 - • * ( * omgezet in een organisch oplosmiddel, dat bij voorkeur een hoog kookpunt heeft, bijv. butanol, of in de smelt, zonder oplosmiddel. De reactietemperatuur bedraagt in het algemeen 100-150°C. Het verdient de voorkeur wanneer de reactie wordt 5 uitgevoerd bij de terugvloeitemperatuur. Het gevormde produkt kan worden afgezonderd in de vorm van kristallijne zuuraddi-tiezouten. Voorkeursuitgangsstoffen zijn verbindingen met formule (8) van het formuleblad, waarin Z een halogeen is, bijv. chloor of broom.

10 Volgens methode a^ van de uitvinding wordt de nitrering bij voorkeur uitgevoerd met salpeterzuur. De uit-gangsverbinding met formule (9) van het formuleblad wordt opgelost in een geschikt oplosmiddel, bijv. een gehalogeneerde koolwaterstof, zoals chloroform, en met salpeterzuur omgezet 15 bij een temperatuur van 0-20°C. Het verkregen nitroderivaat wordt op gebruikelijke wijze geïsoleerd: de overmaat van het salpeterzuur wordt bij voorkeur verwijderd door behandeling met koud water, waarna het oplosmiddel wordt afgedampt, terwijl het achtergebleven produkt uit een oplosmiddel wordt 20 omgekristalliseerd.

Volgens methode ag van de uitvinding wordt een disulfide met formule (11) van het formuleblad omgezet met cyanogeenbromide in een inert organisch oplosmiddel, bij voorkeur ether, zoals diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, enz., 25 onder verhitting, bij voorkeur bij het kookpunt van het oplosmiddel. Bij voorkeur wordt het cyanogeenbromide in overmaat gebruikt.

Volgens methode b^ van de uitvinding wordt een verbinding met formule (1a) van het formuleblad gereduceerd, 30 bij voorkeur via katalytische hydrogenering. De hydrogenering wordt uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel, bijv. een lagere alkanol zoals methanol of ethanol, in aanwezigheid van een edel-metaalkatalysator, bij voorkeur palladium. Katalysatoren, aangebracht op een drager, kunnen worden gebruikt. De hydro-35 generingsreactie vindt bij voorkeur plaats bij een druk van 1-5 atmosfeer en bij verhoogde temperaturen of bij kamertemperatuur. Het verdient de voorkeur wanneer de hydrogenering van de verbinding met formule (1a) van het formuleblad · 8501134 # % - 7 - plaatsvindt bij kamertemperatuur en bij atmosferische druk.

Het produkt wordt op gebruikelijke wijze afgezonderd. De katalysator wordt bij voorkeur door filtratie verwijderd, waarna het filtraat wordt ingedampt of een overmaat zuur wordt toe-5 gevoegd onder oplevering van een zuuradditiezout van het produkt bij lage temperatuur, bijv. ca. 0°C. Het produkt wordt derhalve geïsoleerd in de vorm van hetzij de vrije base, hetzij een kristallijn zuuradditiezout.

Volgens methode b2 van de uitvinding wordt de 10 uitgangsverbinding met formule (2) van het formuleblad gereduceerd, bij voorkeur via katalytische hydrogenering. Voorkeurskatalysatoren zijn edel-metaalkatalysatoren, zoals palladium, die bij voorkeur wordt aangebracht op een drager, bijv. houtskool. In het algemeen wordt de hydrogenering uit-15 gevoerd in een geschikt organisch oplosmiddel, bij voorkeur lagere alkanol, zoals methanol of ethanol, bij een druk van 1-5 atm. en bij kamertemperatuur of bij enigszins hogere temperaturen. Het verdient de voorkeur de hydrogenering uit te voeren bij kamertemperatuur en bij atmosferische druk. Aan 20 het eind van de reactie wordt de katalysator door filtratie verwijderd, waarna het filtraat wordt behandeld met een overmaat van een zuur, bij voorkeur zoutzuur of ethaansulfonzuur.

De ringsluiting wordt uitgevoerd bij lagere temperaturen, het liefst bij ca. 0°C. In het algemeen bedraagt de reactie-25 duur verscheidene uren. Het gevormde produkt kan worden afgezonderd in de vorm van een kristallijn zuuradditiezout. Het is ook mogelijk de hydrogenering van de verbinding met formule (2) van het formuleblad en de ringsluiting van het reductie-produkt in één stap uit te voeren.

30 Volgens methode b^ van de uitvinding wordt een isothiuroniumzout met formule (6) van het formuleblad gereduceerd, bij voorkeur door katalytische hydrogenering in aanwezigheid van een katalysator, zoals een edel-metaalkatalysa-tor, bij voorkeur palladium, dat op een drager kan worden 35 aangebracht, bijv. houtskool. De hydrogenering wordt uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel, bijv. lagere alkanol, zoals methanol of ethanol, of water, bij een druk van 1-5 atm. en bij kamertemperatuur, of onder verhitting. Het verdient de 3 - ' - & J ύ B W *7 / - 8 - I * « t voorkeur wanneer de hydrogenering wordt uitgevoerd bij kamertemperatuur en bij atmosferische druk. Aan het eind van de reductie wordt de katalysator door filtratie verwijderd, waarna het filtraat wordt verhit tot het kookpunt van het 5 oplosmiddel. De reductie en de ringsluiting kunnen ook in één stap worden uitgevoerd.

Volgens methode b^ van de uitvinding, wordt de aminogroep van de nitroverbinding met formule (7) van het formuleblad beschermd door middel van een geschikte bescher-10 mende groep, bijv. een lagere alkoxycarbonyl-, bij voorkeur tert-butoxycarbonylgroep. De tert-butoxycarbonylgroep wordt bijv. ingevoerd door omzetting van de verbinding met formule (7) van het formuleblad met tert-butylazidoformiaat in een neutraal oplosmiddel, zoals dioxan of tetrahydrofuran, in 15 aanwezigheid van een base, zoals triethylamine, bij kamertemperatuur. Dan wordt de nitrogroep van de verbinding met formule (10) gereduceerd, bij voorkeur door katalytische hydro-genering in aanwezigheid van een edel-metaalkatalysator, bijv. palladium, dat kan zijn aangebracht op een drager, zoals -20 houtskool. De hydrogenering wordt bij voorkeur uitgevoerd bij een druk van 1-5 atm. en bij kamertemperatuur of bij enigszins hogere temperaturen. Het verdient de voorkeur wanneer de hydrogenering wordt uitgevoerd bij kamertemperatuur en bij atmosferische druk. Aan het eind van de reductie wordt de 25 katalysator door filtratie verwijderd, waarna het filtraat wordt ingedampt en het achtergebleven produkt wordt omgezet met een verbinding met formule (8) van het formuleblad. De laatst genoemde reactie kan worden uitgevoerd bij hogere temperaturen, bijv. bij 100-150°C, in een oplosmiddel of zonder 30 oplosmiddel. Geschikte oplosmiddelen voor dit doel zijn organische oplosmiddelen met een hoog kookpunt, bijv. methanol. De reactie neemt verscheidene uren in beslag. Dan wordt de beschermende groep W verwijderd volgens gebruikelijke methoden. De alkoxycarbonyl-beschermende groep wordt bijv. afgesplitst 35 door behandeling met een waterig waterstofchloride, een oplossing van waterstofchloride in een alcohol of met trifluor-azijnzuur bij kamertemperatuur of onder verhitting. De boven genoemde reactievolgorde kan ook in één trap worden uitgevoerd.

85 31184 - 9 -

De verkregen verbindingen met formule (1) van het formuleblad kunnen worden omgezet met anorganische of organische zuren, onder oplevering van de overeenkomstige zuuradditiezouten. Evenzo kan de vrije base uit het zuuraddi-5 tiezout worden vrijgemaakt door omzetting met een base. Deze reacties kunnen worden uitgevoerd onder toepassing van gebruikelijke methoden. Zo wordt bijv. een verbinding met formule (1) van het formuleblad omgezet in een geschikt inert oplosmiddel met een stoechiometrische hoeveelheid of een 10 geringe overmaat van een zuur, onder oplevering van het zuur-additiezout ervan.

De bij de werkwijze volgens de uitvinding gebruikte uitgangsverbindingen zijn bekende stoffen of kunnen op op zichzelf bekende wijze worden bereid. De bereiding van 15 de uitgangsstoffen wordt in de voorbeelden nader toegelicht.

De uitgangsverbindingen met formule (11) van het formuleblad worden bereid door omzetting van een verbinding 1 2 met formule (13) van het formuleblad, waarin R en R de boven vermelde betekenissen hebben, met een nitroderivaat met 20 formule (12) van het formuleblad, waarin R en n de boven vermelde betekenissen hebben, X halogeen voorstelt, bij voorkeur chloor, of door behandeling van een verbinding met formule (2) van het formuleblad met een alkalimetaalalkoxide.

De nieuwe verbindingen met formule (1) van het 25 formuleblad bezitten waardevolle antidepressieve, antiParkin-son-, anti-epileptische en spasmolytische eigenschappen, begeleid door een matige analgetische werking.· De werking van de verbindingen volgens de‘uitvinding wordt volgens de volgende proeven onderzocht.

3 0 Proefmethoden.

1) Acute toxiciteit bij de muis.

De acute toxiciteit wordt bepaald bij muizen van beide sexen (CFLP-ras, lichaamsgewicht 18-22 g). Voor elke dosis zijn 6 dieren gebruikt. De onderzochte verbindingen 35 zijn oraal toegediend in een volume van 20 ml/kg lichaamsgewicht. Na de toediening worden de dieren gedurende 7 dagen geobserveerd. Tijdens deze periode worden de dieren gevoed met standaard-muizenvoer en water ad libitum. De toxiciteits- 85 ü 11S 4 - 10 - • * waarden worden bepaald volgens Litchfield-Wilcoxon's methode.

2) Tetrabenazineptosisantagonisme bij de muis.

Het tetrabenazineptosisantagonisme van de verbindingen werd onderzocht op groepen muizen, waarbij elke 5 groep uit 10 muizen bestond. De dieren werden oraal behandeld met verschillende doses van de proefverbindingen, terwijl de overeenkomstige drager zonder het werkzame bestanddeel erin werd - toegediend aan de dieren van de controlegroep. 30 Min. na de toediening van het werkzame bestanddeel of de drager werd 10 50 mg/kg tetrabenazine(3-isobutyl-9,10-dimethyl-1,2,3,4,6,7-hexahydrobenzo/ a_7chinolisine-2-on) intraperitoneaal toegediend, terwijl de dieren met ptosis werden geteld 30, 60, 90 en 120 min. na de toediening van het tetrabenazine.

Evaluatie: de gemiddelde ptosiswaarde werd 15 berekend in elke groep, terwijl de afwijking van het gemiddelde, verkregen voor de controlegroep (inhibitie) in percentage is aangegeven. Van de aldus verkregen gegevens werden de EDC-.-waarden berekend.

50 3) Reserpineptosisantagonisme bij de muis.

20 Elke groep van 10 muizen werd behandeld met 6 mg/kg reserpine en wel subcutaan. Na 60 min. werden de te onderzoeken verbindingen aan de dieren toegediend, terwijl de dieren van de controlegroep werden behandeld met de overeenkomstige drager zonder het werkzame bestanddeel. De dieren met 25 ptosis werden geteld 60 en 120 min. na de toediening van de proefverbindingen. Evaluatie werd uitgevoerd zoals onder 2) boven beschreven.

4) Yohimbinetoxiciteitsproef bij de muis.

Het onderzoek werd uitgevoerd volgens 30 Quinton's methode. Elke groep van 10 muizen werd behandeld met resp. de te onderzoeken verbindingen en de drager zonder werkzaam bestanddeel. Na 1 uur werd een sublethale dosis yohimbine in een volume van 20 ml/kg lichaamgsgewicht aan de dieren toegediend en wel intraperitoneaal. Het aantal dode 35 dieren werd geregistreerd 1 en 24 uur na de toediening van yohimbine.

5) Inhibitie van nicotinespasme.

De proef werd uitgevoerd op muizen volgens 85 0 1.1 8 4 - 11 -

Stone. 1 Uur na de orale toediening werd een dosis van 1,4 mg/ kg nicotine intraveneus ingespoten, waarbij het ontstane spasme, alsmede de lethaliteit werden geregistreerd zowel bij de proefdieren als bij de controlegroepen.

5 6) Inihibitie van het pentatetrazoolspasme.

De proef werd uitgevoerd bij muizen volgens een gemodificeerde methode van Banziger en Hane. Elke groep van 6 muizen werd oraal behandeld met de te onderzoeken verbinding en met de drager zonder het werkzame bestanddeel. 1 10 Uur na de behandeling werd een dosis van 125 mg/kg penta- tetrazool aan elk dier intraperitoneaal toegediend, waarna het tonische spasme van de lagere ledematen extensor werd geregistreerd .

7) Maximale inhibitie van electroshock.

15 Het onderzoek werd uitgevoerd bij muizen van 20-25 g, volgens Swinyard. Electroshocks met de parameters 50 Hz, 45 mA en 0,4 sec werden toegepast door middel van comeale elektroden. De volledige inhibitie van het tonische spasme van de lagere ledematen extensor werd genomen als het 20 kriterium voor de anticonvulsieve werking. 1 Uur voorafgaande aan de electroshock werden de dieren oraal behandeld met resp. de te onderzoeken verbindingen en de drager zonder het werkzame bestanddeel.

8) Antiperistaltische werking bij de muis.

25 De antiperistaltische werking van de verbin dingen werd onderzocht bij muizen van 20-25 g volgens de methode van Stickney en medewerkers. Elke dosis van de te onderzoeken verbinding werd oraal toegediend 60 minuten voorafgaande aan de toediening van een 10 % koolstofsuspensie, 30 De dieren van de controlegroep werden tegelijk behandeld en op dezelfde manier, met een zoutoplossing of andere drager.

20 Min. na de toediening van de koolstofsuspensie werden de dieren afgemaakt en de lengte van de totale dunne darm, alsmede die van de dunne darm gevuld met koolstof werd be-35 paald. De inhibitie met betrekking tot de controle werd in percentage berekend. De antiperistaltische werking werd als positief gewaardeerd wanneer het dunne-darmgedeelte,· gevuld met de koolstofsuspensie, niet de 50 % van de totale lengte 850 1 1 34 « ’*· - 12 - van de dunne darm overschreed. Uit de aldus verkregen waarden werden de ED-„-waarden berekend.

DU

9) Analgetische werking bij de muis (ineenkrimp- test) .

5 De proef werd uitgevoerd bij muizen volgens de gemodificeerde methode van Newbould. 0,75 % Azijnzuur werd intraperitoneaal aan de dieren toegediend in een volume van 20 ml/kg, waarna de karakteristieke "ineenkrimpreacties" werden geteld gedurende een periode van 5 min. uitgaande van de 10 vijfde minuut na toediening. Het aantal ineenkrimpingen werd geobserveerd voor zowel de behandelde als de controledieren. De inhibitie bij de controlegroep werd geëvalueerd in percentage.

De volgende verbindingen met formule (1) van het 15 formuleblad werden onderzocht: 1 = 3-(2-amino-4-chloorfenyl)-2-iminothiazolidinedihydro- chloride 2 = 3-(2-amino-5-chloorfenyl)-2-iminothiazolidinedihydro- chloride 20 3 = 3-(2-amino-4-chloorfenyl)-2-imino-4-methylthiazolidine- dihydrochloride 4 = 3-(2-amino-4-trifluormethylfenyl)-2-iminothiazolidine- hydrochloride 5 = 3-(4-chloor-2-nitrofenyl)-2-iminothiazolidinehydro- 25 chloride 6 = 3-(2-nitro-4-trifluormethylfenyl)-2-iminothiazolidine- hydrochloride 7 = 3-(2-amino-4-methoxyfenyl)-2-iminothiazolidinedihydro- chloride 30 8 = 3-(2-amino-4-chloorfenyl)-2-iminothiazolidinedi-(ethaan- sulfonaat) 9 = 3-(5-chloor-2-nitrofenyl)-2-iminothiazolidine 10 = 3-(2-nitrofenyl)-2-iminothiazolidine 11 = 3-(4-methoxy-2-nitrofenyl)-2-iminothiazolidinehydro- 35 bromide 12 = 3-(2-amino-4-chloorfenyl)-2-imino-5-methylthiazolidine- ethaansulfonaat 13 = 3-(2-amino-4-methylfenyl)-2-iminothiazolidine 35 0 1 1 84 * » « - 13 - 14 = 3-(4-aminofenylJ -2-imino-1,3-thiazolidine 15 = 3-(4-amino-2-nitrofenyl)-2-iminothiazolidine.

De verkregen resultaten zijn in tabellen A t/m I

vermeld.

5 TABEL A

, . LD,.. tetrabenazineptosisantagonisme verbinding 50 nr. in mg/kg ED50 ^11 therapeutische index 1 700 18 39 10 2 800 25 32 4 1300 40 32,5 3 200 3 67 7 1200 16 75 8 1000 1,5 667 15 11 650 40 16,3 12 600 7,2 83

Amitriptyline 225 12 18,7

TABEL B

Reserpineptosisantagonisme 20 verbinding 50 in mg/kg therapeutische nr. in mg/kg lndex 1 700 50 14 3 200 3 67 4 1300 34 38 25 8 1000 20 50 11 650 40 16,3 13 1300 70 18,5

Amitriptyline 225 65 3,5 30

Sail 1 84 - 14 - • * ï

TABEL C

, . m yohimbinetoxiciteit verbinding 50 therapeutische nr* ^·η nKj/kg ED50 index 5 2 800 50 16 8 1000 22 45,5 12 60 45 13,3 13 1300 52 25 14 400 20 20,0 10 Amitriptyline 225 12,5 18

TABEL D

r Γ) inhibitie van nicotinelethaliteit verbinding 50 therapeutische nr· in mg/kg ED50 in index 15 1 700 25 5,6 3 200 6,4 31,3 5 1100 9 122 8 1000 12 83,3 10 700 50 24 20 11 650 45 14,4 12 600 6,0 100 13 1300 10 130

Trihexyfenidyl 365 40 9,1

TABEL E

25 LD inhibitie van pentatetrazoolspasme verbinding 50 therapeutische nr. in mg/kg ED5Q in mg/kg index 1 700 22 31,8 2 800 78 10,2 30 3 200 7,8 25,6 4 1300 160 8,1 5 1100 66 16,6 8 1000 14 71,4 11 650 34 19,11 8501184 - 15 - TABEL· E (vervolg) pn inhibitie van pentatetrazoolspasme . verbinding ^50 , therapeutische nr. in mg/kg ED50 111 index 5 12 600 15 40

Trimethadion 2050 490 4,3

TABEL· F

ED inhibitie van maximale electroshock verbinding u50 , therapeutische 10 nr. in mg/kg ED50 “‘S/kg index 1 700 70 10 3 200 14 14,2 8 1000 80 12,5 12 600 12 30 15 Trimethadion 1050 400 5,3

TABEL· G

LD inhibitie van intestinale peristaltiek verbinding 50 therapeutische nr. in mg/kg ED50 ^ index 20 4 1300 66 19,7 4 (diethaansul- fonaat) 1300 25 52 6 800 8 100 25 7 (diethaan- sulfonaat) 2000 200 10 8 1000 95 10,5 9 700 18 38,9 10 700 140 5 30 11 650 105 6,2 14 400 50 4,4 15 1200 130 12

Papaverine 380 185 2,01 35 85 0 1 1 S v

( 4 V

- 16 -

TABEL· H

LD analgetische werking (ineenkrimpproef) verbinding 50 therapeutische nr. in mg/kg ED50 in index 5 2 800 43 18,6 4 (diethaan- 130 sulfonaat( 1300 160 8,1 8 1000 170 5,9 9 700 54 13 10 10 700 40 17,5 12 600 34 17,7 13 1300 160 8,1 15 1200 115 10,4

Paracetamol 510 180 2,9

15 TABEL· I

potentiëring van de narcose verbinding therapeutische nr. in mg/kg ED50 index 12 600 41,0 14,0 20 Meprobamaat 1100 260,0 4,2

De uitvinding heeft tevens betrekking op farmaceutische preparaten met als werkzaam bestanddeel tenminste één verbinding met formule (1) van het formuleblad of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout ervan, voorts 25 gebruikelijke vaste of vloeibare farmaceutische drager(s). Deze preparaten kunnen volgens in de farmaceutische industrie gebruikelijke bekende methoden worden bereid.

De farmaceutische preparaten komen bij voorkeur in de vorm van oraal toe te dienen preparaten voor, zoals 30 tabletten, kapsules, beklede tableten, oplossingen, suspensies, enz., of als parenteraal toe te dienen preparaten, zoals steriele oplossingen of suspensies.

De oraal toe te dienen farmaceutische preparaten 8501184 » J * - 17 - bevatten gebruikelijke dragers, zoals gelatine, sorbitol, lactose, suiker, zetmeel, calciumfosfaat, polyvinylpyrrolidon, magnesiumstearaat, talk, polyethyleenglycol, silica, natrium-laurylsulfaat, enz.

5 De preparaten voor parenterale toediening bevat ten de gebruikelijke dragers voor een dergelijk type preparaten, zoals bijv. sorbitol, suikeroplossing, carboxymethyl-cellulose, glycerol, propyleenglycol, ethanol, enz.

De dagelijkse dosis van de verbinding volgens de 10 uitvinding is in het algemeen 0,1 tot 1000 mg/kg, bij voorkeur 1 tot 100 mg/kg.

De uitvinding wordt nader toegelicht aan de hand van de volgende niet limitatieve voorbeelden.

VOORBEELD I

15 Bereiding van N-(2-broomethyl)-4-methoxy-2-nitro- aniline.

Er werd 100 g (0,23 mol) N-(2-broomethyl)-N-tosyl-4-methoxy-2-nitroaniline /Lempert, K. e.a., Tetrahedron, 39 , 1212 (1983)_7 toegevoegd aan 100 ml geconcentreerd zwavel-20 zuur onder roeren en koelen met ijs. Men liet de oplossing gedurende 24 uur staan, waarna de oplossing werd uitgegoten in 300 g ijs, gefiltreerd en grondig met water gewassen.

Van de titelverbinding werd 62 g (97 %) verkregen in de vorm van een rood kristallijn poeder. Smp.: 53-55°C 25 (methanol).

Analyse voor CgH.j .jBr^^ (M: 275,1)

Berekend: Br 29,05 %, N 10,18 %, gevonden: Br 29,19%, N10,21%.

VOORBEELD II

30 Bereiding van 4-chloor-N-(2-methyl-2-mesyloxy- ethyl)-2-nitroaniline.

Aan een oplossing van 16 g (0,07 mol) 4-chloor-N-(2-hydroxy-2-methyl-ethyl)-2-nitroaniline in 50 ml watervrij pyridine werd 11,4 g (17 ml, 0,1 mol) mesylchloride toege-35 voegd bij 0°C en wel druppelsgewijs. Het mengsel werd nog eens 3 uur geroerd, waarna het werd uitgegoten in 200 ml ijswater, gefiltreerd en vervolgens met water gewassen.

Van de titelverbinding werd 40 g (65 %) verkregen 33 0 1 1 8 4 4 * - 18 - in de vorm van een oranjerood kristallijn poeder. Smp.: 106-108°C (methanol).

Analyse voor gH^Cl^O^S (M.: 308,8)

Berekend: Cl 11,49 %,· N 9,07 %, S 10,40 %, 5 gevonden: Cl 11,52 %, N 9,25 %, S 10,52 %.

VOORBEELD III

Bereiding van N-(2-mesyloxyethyl)-4-chloor-2-n i t r oan il in e.

Aan een oplossing van 21,7 g (0,1 mol) 2-(4-10 chloor-2-nitroanilino)-ethanol in 60 ml pyridine werd 16,3 g (10,8 ml, 0,14 mol) methaansulfonylchloride toegevoegd en wel druppelsgewijs. De toevoeging van het methaansulfonylchloride vond plaats bij een temperatuur die 5°C niet overschreed en wel onder ijskoeling. Het mengsel werd gedurende 15 een uur onder koeling geroerd, waarna het werd uitgegoten in 400 ml ijswater. De neergeslagen gele kristallen werden afge-filtreerd, grondig met ijskoud water gewassen, gedroogd en oragekristalliseerd uit 500 ml methanol.

22 g (75 %) Van de titelverbinding werd verkre-20 gen in de vorm van een geel kristallijn poeder. Smp.: 108-109°C (methanol).

Analyse voor CQH., .C1N«0 S (M. : 294,8) y Ί Ί δ 5

Berekend: Cl 12,04 %, N 9,50 %, S 10,88 %, gevonden: Cl 12,34 %, N 9,30%, S 10,52%.

25 TLC (benzeen-aceton 4:1) = 0,8.

VOORBEELD IV

Bereiding van 4-methyl-N-(2-mesyloxyethyl)-2-nitroaniline.

Aan een oplossing van 7,5 g (0,038 mol) 3-(4-30 methyl-2-nitroanilino)-ethanol /Matsukawa, T. en Shirakawa, K., J. Pharm. Soc. Japan, 63_, 370 (1943); C.A., _45, 2876 (1951 )^7 in 23 ml pyridine werd 4,2 ml (0,054 mol) methaansulfonylchloride druppelsgewijs toegevoegd onder ijskoeling, bij een temperatuur die de 5°C niet overschreed. Het reactiemeng-35 sel werd nog eens gedurende 4 uur bij de boven genoemde temperatuur geroerd, waarna het werd uitgegoten in 120 ml ijswater. De neergeslagen kristallen werden afgefiltreerd, met wat koud water gewassen en gedroogd.

6501184 - 19 -

Van de titelverbinding werd 9,7 g (93 %) verkregen in de vorm van een geel kristallijn poeder. Smp. 65-67°C (dichloormethaan - ether).

Analyse voor C^H^^OgS (.: 274,3) 5 Berekend: C 43,79 %, H 5,14 %, N 10,21 %, S 11,69 %, gevonden: C 43,78 %, H 5,20 %, N 9,88 %, S 11,62 %.

VOORBEELD V

Bereiding van 5-chloor-N-(2-mesyloxyethyl)-2- nitroaniline.

10 Aan een oplossing van 21,7 g (0,1 mol) 2-(5- chloor-2-nitroanilino)-ethanol in 60 ml pyridine werd 16,3 g (10,8 ml, 0,14 ml) methaansulfonylchloride druppelsgewijs toegevoegd onder ijskoeling, bij een temperatuur, die de 5°C niet overschreed. Het reactiemengsel werd gedurende een uur 15 onder koeling geroerd, waarna het werd uitgegoten in 500 ml ijswater. De neergeslagen kristallen werden afgefiltreerd, grondig met ijskoud water gewassen en gedroogd.

Hierbij werd 29 g (98 %) van de titelverbinding verkregen in de vorm van een citroenkleurig kristallijn poe-20 der. Smp.: 101-102°C (methanol).

Analyse voor C^H^.jCl^OgS (M.: 294,8)

Berekend: Cl 12,04 %, N 9,50 %, S 10,88 %, gevonden: Cl 11,71%, N 9,45 %, S 11,00%.

VOORBEELD VI

25 Bereiding van N-(2-mesyloxyethyl)-4-trifluor- methyl-2-nitroaniline.

Aan een oplossing van 20 g (0,077 mol) 2-(4-trifluormethyl-2-nitroanilino)-ethanol in 100 ml pyridine werd 17,6 g (12 ml, 0,16 mol) methaansulfonylchloride drup-30 pelsgewijs toegevoegd bij 0°C. Het reactiemengsel werd gedurende 40 min. geroerd en vervolgens uitgegoten in 1 liter ijswater. De neergeslagen kristallen werden afgefilteerd, grondig met water gewassen en gedroogd.

Van de titelverbinding werd 19 g (75 %) verkregen 35 in de vorm van een citroenkleurig kristallijn poeder. Smp.: 68-70°C (ethylacetaat - petroleumether).

Analyse voor C1QH1 .jF^^C^S (M.: 328,3)

Berekend: N 8,53 %, S9,76%, 8501184 - 20 - gevonden: N 8,56 %, S 10,21 %.

TLC (benzeen - aceton 4 : 1) = 0,65.

VOORBEELD VII

Bereiding van 2-nitro-N- (2-niesyloxyethyl) -aniline. 5 Aan een oplossing van 2,5 g (0,013 mol) 2-nitro- N-(2-hydroxyethyl)-aniline in 25 ml watervrij pyridine werd 2,3 g (1,6 ml, 0,02 mol) methaansulfonylchloride druppelsgewijs toegevoegd bij 0°C. Het reactiemengsel werd gedurende een uur geroerd, daarna werd het uitgegoten in 200 ml ijswater.

10 De kristallen werden afgefiltreerd, grondig met water gewassen en gedroogd.

Van de titelverbinding werd 3,1 g (91 %) verkregen in de vorm van geelachtig rode kristallen. Smp.: 86-87°C (ethanol).

15 Analyse voor C^H^^O^S (M.: 260,3)

Berekend: C 41,53 %, H 4,65 %, N 10,76 %, S 12,32 %, gevonden: C 41,76 %,' H 4,41 %, N 10,63 %, S 12,54 %. VOORBEELD VIII

Bereiding van methyl-4-(N-2-mesyloxyethylamino)-20 3-nitrobenzoaat.

Aan een oplossing van 24 g (0,1 mol) methyl-4-(N-2-hydroxyethylamino)-benzoaat in 100 ml pyridine werd 17,6 g (12,4 ml, 0,15 mol) methaansulfonylchloride druppelsgewijs bij 0°C toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 25 een uur geroerd, waarna het werd uitgegoten in 250 ml ijswater. De kristallen werden afgefiltreerd, grondig met water gewassen en gedroogd.

Van de titelverbinding werd 20,6 g (65 %) verkregen in de vorm van roodbruine kristallen. Smp.: 109-111°C 3 0 (methanol) .

Analyse voor .jH^^C^S (M.: 318,3)

Berekend: C 41,50 %, H 4,43 %, N 8,80 %, S 10,24 %, gevonden: C 41,80 %, H 4,61 %, N 8,91 %, S 10,24 %.

VOORBEELD IX

35 Bereiding van 2-nitro-4-trifluormethyl-N-(2- thiocyanaatethyl)-aniline.

10,4 g (0,03 Mol) 4-trifluormethyl-N-(2-mesyloxy-ethyl)-2-nitroaniline werd gekookt met 6 g (0,06 mol) kalium- 0501134 - 21 - rhodanide in 200 ml ethanol gedurende 6 uur onder roeren. Het reactiemengsel werd uitgegoten in 500 ml water, waarna de kristallen werden afgefiltreerd, met water gewassen en gedroogd .

5 Van de titelverbinding werd 7,4 g (85 %) verkre gen in de vorm van gele naalden. Smp.: 115-117°C (methanol). Analyse voor C^gHgNgFgC^S (M.: 291,3) .

Berekend: N 14,42 %, S 11,01 %, gevonden: N 14,38 %, S 11,46 %.

10 VOORBEELD X

Bereiding van 4-methoxy-2-nitro-N-(2-thiocyanaat-ethyl)-aniline.

5,5 g (0,02 Mol) 4-methoxy-2-nitro-N-(2-broom-ethyl)-aniline werd gekookt met 3 g (0,03 mol) kaliumrhodanide 15 in 50 ml ethanol gedurende 8 uur onder roeren. Het reactiemengsel werd uitgegoten in 200 ml water, waarna de kristallen werden afgefiltreerd, met water gewassen en gedroogd.

Van de titelverbinding werd 4,5 g (89 %) verkregen in de vorm van oranje-rode kristallen. Smp.: 116-118°C 20 (ethanol).

Analyse voor C^gH^NgOgS (M.: 253,3)

Berekend: C 47,41 %, H 4,38 %, N 16,60 %, S 12,67 %, gevonden: C 47,51 %, H 4,10 %, N 16,75 %, S 12,62 %. VOORBEELD XI

25 Bereiding van 5-chloor-2-nitro-N-(2-thiocyanaat- ethyl)-aniline.

10 g (0,034 Mol) N-(2-mesyloxyethyl)-5-chloor-2-nitroaniline en 6,6 g (0,068 mol) kaliumrhodanide werden gekookt in 200 ml ethanol gedurende 5 uur onder roeren. De 30 anorganische zouten, die waren neergeslagen, werden afgefiltreerd, waarna ca. 200 ml water aan het warme filtraat werd toegevoegd. De bij de afkoeling gevormde kristallen werden afgefiltreerd en grondig met water gewassen.

Van de titelverbinding werd 8,1 g (92 %) verkre-35 gen in de vorm van een geel kristallijn poeder. Smp.: 115-116°C.

Analyse voor CgHgClNg02S (M.: 257,7)

Berekend: Cl 13,77* %, N 16,30 %, S 12,44 %,

e" Ί i a A

'j ·* » j - 22 - gevonden: Cl 14,09 %, N 16,32 %, S 19,79 %.

TLC (cyclohexaan - ethvlacetaat 2:3) = 0,6.

VOORBEELD XII

Bereiding van 4-chloor-2-nitro-N-(2-thiocyanaat-5 ethyl)-aniline.

5/9 g (0,02 Mol) N-(2-mesyloxyethyl)-4-chloor- 2-nitroaniline en 4 g (0,041 mol) kaliumrhodanide werden gedurende 5 uur onder roeren in 200 ml ethanol tot terug-vloeiïng verhit. De neergeslagen anorganische zouten werden 10 uit de hete oplossing afgefiltreerd, waarna aan het warme filtraat ca. 100 ml water werd toegevoegd. De bij de afkoeling gevormde kristallen werden afgefiltreerd, grondig met water gewassen en gedroogd.

Van de titelverbinding werd 5,0 g (97 %) verkre-15 gen in de vorm van een oranje gekleurd kristallijn poeder. Smp.: 154-155°C (isopropanol).

Analyse voor C^HgNgClC^S (M.: 257,7)

Berekend: C 41,94 %, H 3,12 %, Cl 13,77 %, N 16,30 %, gevonden: C 42,13 %, H 3,07 S, Cl 13,94 %, N 16,59 %.

20 TLC (cyclohexaan - ethylacetaat 2 : 3) Rf = 0,7.

VOORBEELD XIII

Bereiding van 4-chloor-2-nitro-N-(2-methyl-2-thiocyanaatethyl)-aniline.

13 g (0,042 Mol) 4-chloor-N-(2-methyl-2-mesyl-25 oxyethyl)-2-nitroaniline en 5,8 g (0,06 mol) kaliumrhodanide werden gedurende 4 uur in 60 ml ethanol tot terugvloeiïng verhit. De anorganische zouten werden door filtratie uit de hete oplossing afgezonderd, waarna het filtraat onder verminderde druk werd ingedampt. De achtergebleven olie werd 30 behandeld met water teneinde kristallisatie te induceren, waarna de verkregen kristallen werden afgefiltreerd, grondig met water gewassen en gedroogd.

Van de titelverbinding werd 8,2 g (72 %) verkregen in de vorm van geelachtig rode kristallen. Smp.: 69-70°C 35 (methanol).

Analyse voor C^qH^qCIN^C^S (M.: 271,8)

Berekend: Cl 13,06 %, N 15,46 %, S 11,80 %, gevonden: Cl 12,96 %, N 15,61 %, S 11,73 %.

b l) v ; - 23 -

VOORBEELD XIV

Bereiding van 2-nitro-N-(2-thiocyanaatethyl)- aniline.

2,6 g (0,01 Mol) 2-nitro-N-(2-mesyloxyethyl)-5 aniline en 1,95 g (0,02 mol) kaliumrhodanide werden gedurende 3 uur in 40 ml isopropanol onder terugvloeiïng verhit. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk ingedampt, waarna het residu werd behandeld met 20 ml dichloormethaan, afgefil-treerd, het filtraat ingedampt en het residu uit ethanol uit-10 gekristalliseerd.

Van de titelverbinding werd 1,9 g (85 %) verkregen in de vorm van geel-rode kristallen. Smp.: 112-113°C (ethanol).

Analyse voor CgHgN202S (M.: 223,3) 15 Berekend: C 48,42 %, H 4,06 %, N 18,82 %, S 14,36 %, gevonden: C 48,52 %, H 4,13 %, N 18,80 %, S 14,56 %.

VOORBEELD XV

Bereiding van methyl-3-nitro-4-/N-(2-thiocyanaat- ethyl)-amino7-benzoaat.

20 9,6 g (0,03 Mol) methyl-4-/N-(2-mesyloxyethyl)- amino7“3-nitrobenzoaat werd gekookt met 5,8 g (0,06 mol) kaliumrhodanide in 100 ml methanol gedurende 18 uur. Het reactiemengsel werd onder verminderde druk ingedampt, waarna de achtergebleven kristallen met water werden behandeld, ge-25 filtreerd en met water gewassen.

Op die manier werd van de titelverbinding 6,7 g (79 %) verkregen in de vorm van geel-rode kristallen. Smp.: 102-103°C (methanol).

Analyse voor C^H^N^O^S (M.: 281,3) 30 Berekend: C 46,97 %, H 3,94 %, N 14,94 %, S 11,40 %, gevonden: C 46,72 %, H 4,24 %, N 14,92 %, S 11,36 %.

VOORBEELD XVI

Bereiding van van 4-methyl-2-nitro-N-(2-thio- cyanaatethyl)-aniline.

35 Een mengsel van 9,5 g (0,035 mol) 4-methyl-N- (2-mesyloxyethyl)-2-nitroaniline, 6,4 g (0,066 mol) kaliumrhodanide en 70 ml watervrij dimethylformamide werd gedurende 1 uur bij 140°C geroerd. Het afgekoelde reactiemengsel werd 8501134 - 24 - vermengd met 100 ml water, daarna werd het mengsel afgekoeld, de gevormde kristallen werden afgefiltreerd, met wat koud water gewassen en gedroogd.

Van de titelverbinding werd hierbij 7,5 g (91 %) 5 verkregen. Smp.: 123-125°C (dichloormethaan - ether).

Analyse voor C.jqH.| .jN^C^S (M.: 237,3)

Berekend: C 50,62 %, H 4,67 %, N 17,71 %, S 13,51 %, gevonden: C 50,42 %, H 4,67 %, N 17,57 %, S 13,33'%.

VOORBEELD XVII

10 Bereiding van 2-imino-3-(21-amino-4’-methoxy- fenyl)-thiazolidine-di(ethaansulfonaat).

2/5 g (0,01 mol) 4-methoxy-2-nitro-N-(2-thio-cyaan'ethyl) -aniline werd gehydrogeneerd in het mengsel van 50 ml methanol en 50 ml dichloormethaan in aanwezigheid van 15 0,3 g palladium/koolstofkatalysator. Het mengsel werd vervolgens afgekoeld tot 0°C en gefiltreerd, waarna aan het fil-traat 2,2 g (1,7 ml, 0,02 mol) ethaansulfonzuur werd toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 1 uur bij 0°C geroerd en vervolgens onder verminderde druk ingedampt. Het 20 kristallijne residu werd behandeld met aceton, werd gefiltreerd, met aceton gewassen en gedroogd.

Van de titelverbinding werd hierbij 3,1 g (70 %) verkregen in de vorm van kleurloze, draadachtige kristallen. Smp.: 187°C (ethanol).

25 Analyse voor C14H25N3°7S3 (M.: 443,6)

Berekend: N 9,47 %, S 21,69'%, gevonden: N 9,49 %, S 22,02 %.

VOORBEELD XVIII

Bereiding van 2-imino-3-(2'-amino-41-chloor-30 fenyl)-thiazolidine-di(ethaansulfonaat).

2,6 g (0,01 Mol) 4-chloor-2-nitro-N-(2-thio-cyanaatethy1)-aniline werd gehydrogeneerd in 50 ml methanol en 50 ml dichloormethaan, in aanwezigheid, van 0,3 g palladium/ koolstofkatalysator. Het mengsel werd tot 0°C afgekoeld en 35 vervolgens gefiltreerd, waarna aan het filtraat 2,2 g (1,7 ml, 0,02 mol) ethaansulfonzuur werd toegevoegd. Het verkregen mengsel werd gedurende 1 uur bij dezelfde temperatuur geroerd en vervolgens onder verminderde druk ingedampt. Het SS Ί118 4 - 25 - residu werd uitgekristalliseerd uit een mengsel van methanol en ether.

Van de titelverbinding werd hierbij 3,5 g (78 %) verkregen in de vorm van kleurloze, draadachtige kristallen.

5 Smp.: 162-164°C (methanol - ether).

Analyse voor C13H23ClN30gS3 (M.: 449,0)

Berekend: Cl 7,90 %, N 9,35 %, S 21,42 %, gevonden: Cl 8,22 %, N 9,14 %, S 21,20 %.

TLC (methanol) = 0,8.

10 VOORBEELD XIX

Bereiding van 2-imino-3-(21-amino-41-methoxy- fenyl)-thiazolidinedihydrochloride.

2/5 g (0,01 Mol) 4-methoxy-2-nitro-N-(2-thio-cyanaatethyl)-aniline werd gehydrogeneerd in een mengsel van 15 50 ml dichloormethaan en 50 ml methanol in aanwezigheid van 0,5 g van een 5 % palladium/koolstofkatalysator. Het mengsel werd afgekoeld tot 0°C, waarna de katalysator door filtratie werd verwijderd, het filtraat met gasvormig waterstofchloride werd verzadigd en vervolgens onder vacuum ingedampt-. Het olie-20 achtige residu werd behandeld met ethanol, gefiltreerd, met ether gewassen en gedroogd.

Van de titelverbinding werd hierbij 1,8 g (61 %) verkregen. Smp.: 198-200°C (onder ontleding) (ethanol - ether). Analyse voor C^qH^CI^^OS (M.: 296,2) 25 Berekend: Cl 23,94 %, N 14,18 %, S 10,83 %, gevonden: Cl 24,38 %, N 14,10%, S 11,04%.

TLC (azijnzuur) R^ = 0,6.

VOORBEELD XX

Bereiding van 2-imino-3 — (2 *-amino-4'-methoxy-30 carbonylfenyl)-thiazolidinedihydrochloride.

2,8 g (0,01 Mol) methyl-3-nitro-4-N-(2-thio-cyanaatethyl)-aminobenzoaat werd gehydrogeneerd in 150 ml methanol in aanwezigheid van 1 g van een 5 % palladium/koolstofkatalysator. Het mengsel werd tot 0°C afgekoeld, waarbij 35 de gevormde kristallen door filtratie werden verwijderd, het filtraat werd verzadigd met gasvormig waterstofchloride en vervolgens onder verminderde druk ingedampt. Het residu werd behandeld met aceton, gefiltreerd, met aceton gewassen en SS Ü 1 18 4 - 26 - gedroogd.

Op die manier werd van de titelverbinding 2,4 g (74 %) verkregen in de vorm van een kleurloos kristallijn poeder. Smp.: 163-164°C (ontleding) (methanol - ether).

5 Analyse voor C.j ,jH.j (M.: 324,2)

Berekend: Cl 21,87 %, N 12,96 %, S 9,89 %, gevonden: Cl 21,91 %, N 12,77 %, S 10,24 %.

VOORBEELD XXI

Bereiding van 2-imino-3-(21-amino-41-methyl-10 fenyl)-thiazolidinedihydrochloride.

1,0 g (0,0042 Mol) 4-methyl-2-nitro-N-(2-thio-cyanaatethyl)-aniline werd gehydrogeneerd in 50 ml dichloor-methaan en 50 ml methanol in aanwezigheid van 0,3 g van een 5 % palladium/koolstofkatalysator. Het mengsel werd tot 0°C 15 afgekoeld, de katalysator werd door filtratie verwijderd, het filtraat werd door gasvormig waterstofchloride verzadigd en vervolgens onder vacuum bij kamertemperatuur ingedampt.

Het residu werd behandeld met ethylacetaat, gefiltreerd, met wat koud ethylacetaat gewassen en gedroogd.

20 Van de titelverbinding werd hierbij 0,8 g (68 %) verkregen. Smp.: 178°C (methanol - ethylacetaat).

Analyse voor C10H15C12N3S (M.: 280,0)

Berekend: C 42,86 %, H 5,40 %, Cl 25,30 %, N 15,00 % S 11 ,44 %, 25 gevonden: C 42,52 %, H 5,77 %, Cl 24,78 %, N 14,90 %, S 11,21 %.

TLC (5 % waterig natriumchloride - ethanol 1 : 19) = 0,65.

VOORBEELD XXII

Bereiding van 2-imino-3-(2'-amino-4'-chloor-30 fenyl)-thiazolidinedihydrochloride.

4 g (0,016 Mol) 4-chloor-2-nitro-N-(2-thio-cyanaatethyl)-aniline werd gehydrogeneerd in 100 ml dioxan in aanwezigheid van 1 g 5 % palladium/koolstofkatalysator. Het mengsel werd tot 0°C afgekoeld, waarna de katalysator door 35 filtratie werd verwijderd, het filtraat met droog gasvormig waterstofchloride werd verzadigd en vervolgens onder vacuum, onder gebruikmaking van een waterbad van maximaal 40°C ingedampt. De achtergebleven olie werd behandeld met wat ethanol, 8 s. ’ 1 -j <3 4 kjj ^ . i / j -27- afgefiltreerd, met ethanol gewassen, en dan met ether en vervolgens gedroogd.

Van de titelverbinding werd hierbij 3,7 g (76 %) verkregen in de vorm van een kleurloos kristallijn poeder.

5 Smp.: 185-196°C (ontleding) (methanol - ether).

Analyse voor CgH-|2^3N3^ (M.: 300,6)

Berekend: Cl 35,38 %, N 13,97 %, S 10,66 %, gevonden: Cl 35,26 %, N 14,03 %, S 11,02 %.

VOORBEELD XXIII

10 Bereiding van 2-imino-3-(2'-amino-5,-chloor- fenyl)-thiazolidinedihydrochloride.

4 g (0,016 Mol) 5-chloor-2-nitro-N-(2-thiocya-naatethyl)-aniline werd gehydrogeneerd in 80 ml watervrij dioxaan in aanwezigheid van 1 g van een 5 % palladium/koolstof-15 katalysator bij kamertemperatuur. Aan het eind van de reductie werd het mengsel afgekoeld tot 0°C, waarna de katalysator door filtratie werd verwijderd, het filtraat met droog gasvormig waterstofchloride werd verzadigd, waarna het filtraat onder verminderde druk onder gebruikmaking van een waterbad met een 20 temperatuur van maximaal 40°C werd ingedampt. De achtergebleven olie werd behandeld met wat ethanol, waarna de gevormde kristallen werden afgefiltreerd, met wat ethanol gewassen en vervolgens met ether en tenslotte gedroogd.

Van de titelverbinding werd hierbij 3,2 g (67 %) 25 verkregen in de vorm van een kleurloos kristallijn poeder. Smp.: 184-185°C (ontleding) (methanol - ether).

Analyse voor CgH^C^^S (M.: 300,6)

Berekend: Cl 35,38 %, N 13,97 %, S 10,66 %, gevonden: Cl 35,31 %, N 13,75 %, S 10,82 %.

30 TLC (benzeen - methanol 1 : 1) R^ - 0,4.

VOORBEELD XXIV

Bereiding van 2-imino-3-(2,-amino-4,-trifluor-methylfenyl)-thiazolidinedihydrochloride.

10,5 g (0,036 Mol) 2-nitro-4-trilfuormethyl-N-35 (2-thiocyanaatethyl)-aniline werd gehydrogeneerd in 100 ml watervrij dioxaan in aanwezigheid van 2 g van een 5 % palla-dium/koolstofkatalysator. De katalysator werd door filtratie verwijderd, het filtraat met droog gasvormig waterstofchloride 3531134 , * - 28 - onder koelen verzadigd en vervolgens onder vacuum ingedampt. Het residu werd behandeld met watervrij aceton, gefiltreerd, met aceton gewassen en gedroogd.

Van de titelverbinding werd hierbij 10,5 g (87 %) 5 verkregen. Smp.: 171-172°C (ontleding) (methanol- ether). Analyse voor (M.: 334,2)

Berekend: Cl 21,22 %, N 12,57 %, S 9,59 %, gevonden: Cl 20,78 %, N 12,63 %, S 9,40 %.

VOORBEELD XXV

10 Bereiding van 2-imino-3-(2,-aminofenyl)-thia- zolidinedihydrochloride.

6/7 g (0,03 Mol) van 2-nitro-N-(2-thiocyanaat-ethyl)-aniline werd gehydrogeneerd in 150 ml watervrij dioxaan in aanwezigheid van 2 g van een 5 % palladium/koolstofkataly-15 sator. De katalysator werd door filtratie verwijderd, waarna het filtraat met droog gasvormig waterstofchloride onder koelen werd verzadigd en vervolgens onder vacuum ingedampt.

Het residu werd behandeld met watervrije ethanol, gefiltreerd, met ether gewassen en gedroogd.

20 Van de titelverbinding werd hierbij 6,5 g (81 %) verkregen in de vorm van een kleurloos kristallijn poeder. Smp.: 178-179°C (methanol - ether).

Analyse voor CgH^C^NgS (M.: 266,2)

Berekend: Cl 26,63 %, N 15,78 %, S 12,04 %, 25 gevonden: Cl 26,50 %, N 15,65 %, S 12,44 %.

TLC (benzeen - methanol 2:1) = 0,3.

VOORBEELD XXVI

Bereiding van 2-imino-3-(2'-amino-4'-chloor-fenyl)-5-methylthiazolidinedihydrochloride.

30 2,7 g (0,01 Mol) 4-chloor-2-nitro-N-(2-methyl- 2-thiocyanaatethyl)-aniline werd gehydrogeneerd in 50 ml methanol in aanwezigheid van 1 g van een 5 % palladium/kool-stofkatalysator. Het reactiemengsel werd tot 0°C afgekoeld, waarna de katalysator door filtratie werd verwijderd en het 35 filtraat met gasvormig waterstofchloride werd verzadigd. De oplossing werd onder verminderde druk ingedampt, waarna het residu werd behandeld met watervrije aceton teneinde kristallisatie te induceren.

8 5 0 1 1 8 4 - 29 -

Op deze manier werd 2,1 g (67 %) van de titel-verbinding verkregen in de vorm van kleurloze, draadachtige kristallen. Smp.: 172-174°C (ontleding) (methanol - aceton). Analyse voor C^qH^C^N^S (M.: 314,7 %) 5 Berekend: C 38,17 %, H 4,48 %, N 13,35 %, S 10,19 %, gevonden: C 38,52%, H 4,19 %, N 13,53%, S 9,71%.

VOORBEELD XXVII

Bereiding van 2-imino-3-(4'-aminofenyl)-thiazo- lidine.

10 1,1 g (0,005 Mol) 2-imino-3-(4'-nitrofenyl)- thiazolidine werd gehydrogeneerd in 30 ml watervrij dioxaan in aanwezigheid van 0,8 g van een 10 % palladium/koolstof-katalysator. De katalysator werd door filtratie verwijderd, waarna het filtraat onder vacuum werd ingedampt, het kristal-15 lijne residu met ether werd behandeld, gefiltreerd en gedroogd.

Hierbij werd 0,68 g (70 %) van de titelverbinding verkregen in de vorm van kleurloze kristallen. Smp.: 148°C (isopropanol - petroleumether).

Analyse voor CgH^NgS (M.: 193,3) 20 Berekend: C 55,93 %, H 5,74 %, N 21,74 %, gevonden: C 56,13 %, H 5,83 %, N 21,62 %.

TLC (ethanol - dioxaan - geconcentreerd waterig ammonia 3:6:1) R^ = 0,6 .

VOORBEELD XXVIII

25 Bereiding van 2-imino-3-(2' -nitrofenyl)-thia- zolidinehydrochloride.

Gasvormig waterstofchloride werd ingeleid in een oplossing van 0,4 g (0,018 mol) 2-nitro-N-(2-thiocyanaat-ethyl)-aniline in 50 ml ethanol gedurende 30 min., terwijl de 30 oplossing werd gekookt. Na afkoeling van de oplossing ontstonden er kristallen, die vervolgens werden afgefiltreerd, met ether gewassen en gedroogd.

Hierbij werd van de titelverbinding 3,9 g (83 %) verkregen in de vorm van een geel kristallijn poeder. Smp.: 35 286°C (ontleding) (ethanol - ether).

Analyse voor CgH.jQClN.jO2S (M.: 259,8)

Berekend: Cl 13,66 %, N 16,17 %, S 12,34 %, gevonden: Cl 13,54 %, N 16,23 %, S 12,04 %.

Λ p* ^ .·? Λ O " S !>, ' S o >> 2 * Λ v i -30-

Bevrijding van de base.

Een oplossing van 1,3 g (0,005 mol) van het boven bereide hydrochloride in 30 ml water werd alkalisch gemaakt tot pH = 9 met behulp van een 40 % waterige natriumhydroxide-5 oplossing. De gevormde kristallen werden afgefiltreerd, met water gewassen en uit een mengsel van ethylacetaat en petroleumether omgekristalliseerd.

Hierbij werd 1,0 g (90 %) 2-imino-3-(2'-nitro-fenyl)-thiazolidine verkregen in de vorm van een geel kris-10 tallijn poeder. Smp.: 127°C.

VOORBEELD XXIX

Bereiding van 2-imino-3-(2'-nitrofenyl)-thia- zolidinehydrochloride.

Een mengsel van 0,8 g (0,008 mol) 2-aminothia-15 zolidine, 0,56 g (0,004 mol) o-fluor-nitrobenzeen en 10 ml water-vrij dimethylsulfoxide werd gedurende 3 uur bij 80°C geroerd. De oplossing werd uitgegoten in 50 ml water en vervolgens 3 keer geëxtraheerd met telkens 20 ml dichloormethaan. De organische fasen werden verenigd, boven magnesiumsulfaat gedroogd 20 en onder vacuum ingedampt. Het olieachtige residu werd omgekristalliseerd uit een mengsel· van ethylacetaat en petroleumether .

Hierbij werd van de titelverbinding 0,4 g (46 %) verkregen in de vorm van een geel kristallijn poeder. Smp.: 25 127ÖC (ethylacetaat - petroleumether).

Op basis van het smeltpunt, infraroodspectra en dunne-laagchromatografie bleek het hierbij verkregen produkt identiek te zijn met de in voorbeeld XXVIII bereide base.

TLC (tolueen - ethylacetaat 1 : 1) = 0,12.

30 VOORBEELD XXX

Bereiding van 2-imino-3-(4'-methyl-2'-nitro- fenyl)-thiazolidinehydrochloride.

2,0 g(0,0084 Mol) 4-methyl-2-nitro-N-(2-thio-cyanaatethyl)-aniline werd gekookt in 50 ml ethanol gedurende 35 1 uur, terwijl in de oplossing gasvormig waterstofchloride werd ingeleid. Het heterogene reactiemengsel werd aan het eind van de reactie homogeen. De oplossing werd tot ca. de helftvan zijn volume geconcentreerd, waarna de bij de afkoeling ge- H ^ r. ’ i Μ W V!' m ü sj ; - 31 - vormde kristallen werden afgefiltreerd, met wat ethanol gewassen en vervolgens met ether en tenslotte gedroogd.

Hierbij werd van de titelverbinding 1,8 g (78 %) verkregen in de vorm van een geel kristallijn poeder. Smp.: 5 287-289°C.

Bevrijding van de base.

1 g Van het boven bereide hydrochloride werd grondig geroerd in een mengsel van 20 ml verzadigde waterige kaliumcarbonaatoplossing en 25 ml chloroform. De ontstane 10 fasen werden afgezonderd, de waterige fase werd twee keer met telkens 10 ml chloroform geëxtraheerd. De verenigde organische fasen werden boven watervrij magnesiumsulfaat gedroogd en ingedampt.

Op die manier werd 0,78 g (90 %) 2-imino-3-(4 15 methyl-2'-nitrofenyl)-thiazolidine verkregen in de vorm van een lichtgeel kristallijn poeder. Smp.: 132-134°C (ether -petroleumether).

Analyse voor C.j qH.j (M.: 237,3)

Berekend: C 50,62 %, H 4,67 %, N 17,71 %, S 13,51 %,

20 gevonden: C 50,52 %, H 4,59 %, N 17,89 %, S 13,69 %. VOORBEELD XXXI

Bereiding van 2-imino-3-(41-methoxycarbonyl-21-nitrofenyl)-thiazolidine.

De oplossing van 1 g (0,01 mol) 2-aminothiazolidine 25 en 1 g (0,005 mol) methyl-4-fluor-3-nitrobenzoaat /Finger, G.C. en Kruse, C.W., J. Am. Chem. Soc., 78^, 6034 (1956)/ in 10 ml watervrij dimethylformamide werd gedurende 1 uur bij 90°C geroerd en vervolgens uitgegoten in 60 ml water, waarna het geheel 3 keer met telkens 20 ml dichloormethaan werd ge-30 extraheerd. De organische oplossing werd boven watervrij magnesiumsulfaat gedroogd en vervolgens onder verminderde druk ingedampt. Het residu werd behandeld met wat ethylace-taat, gefiltreerd, met ether gewassen en gedroogd.

Van de titelverbinding werd hierbij 0,9 g (64 %) 35 verkregen in de vorm van een geel kristallijn poeder. Smp.: 156°C (ethylacetaat - petroleumether).

Analyse voor C^H^N-jC^S (M.: 281,3)

Berekend: C 46,97 %, H 3,94 %, N 14,34 S, S 11,40 %, * * - 32 - gevonden: C 47,02 %, Η 4,16 %, N 14,07 %, S 11,30 %.

TLC (tolueen - ethylacet-at 1 : 1) = 0,25.

VOORBEELD XXXII

Bereiding van 2-imino-3-(4'-methoxycarbonyl-2'-5 nitrofenyl)-thiazolidinehydrochloride.

In een mengsel van 0,5 g (0,0018 mol) methyl-3-nitro-4-N-(2-thiocyanaatethyl)-aminobenzoaat en 10 ml watervrij methanol werd gedurende 1 uur onder terugvloeiïng droog gasvormig waterstofchloride ingeleid. De aldus verkregen oplossing werd 10 tot eenderde van zijn volume geconcentreerd, waarna ether werd toegevoegd, teneinde kristallisatie te induceren. Bij de afkoeling gevormde kristallen werden afgefiltreerd, met ether gewassen en gedroogd.

Hierbij werd van de titelverbinding 0,4 g (71 %) 15 verkregen. Smp.: 242°C (ontleding) (methanol-ether).

Bevrijding van de base.

Van het boven bereide hydrochloride werd 1 g grondig geroerd in een mengsel van 20 ml verzadigde waterige natriumcarbonaatoplossing en 30 ml dichloormethaan. Na optre-20 den van fasescheiding werd de waterige fase 2 keer .telkens met 10 ml -dichloormethaan geëxtraheerd. De organische oplossingen werden verenigd, gedroogd en ingedampt.

Op die manier werd 0,8 g (80 %) 2-imino-3-(4'-methoxy-21-nitrofenyl)-thiazolidine verkregen. Smp.: 156°C.

25 Op basis van het smeltpunt, infraroodspectra en dunne-laagchromatografie bleek het aldus verkregen produkt identiek te zijn met de in voorbeeld XXXI bereide base,

VOORBEELD XXXIII

Bereiding van 2-imino-3-(21-nitro-4'-trifluor-30 methylfenyl)-thiazolidine.

De oplossing van 1,04 g (0,005 mol) 1-fluor-2-nitro-4-trifluormethylbenzeen /Finger, G.C. en Kruse, C.W., J. Am. Chem. Soc-, 78.r 6034 (2965)_7 en 1 g (0,01 mol) 2-aminothiazolidine in 10 ml watervrij dimethyl sulfoxide werd gedu-35 rende 1 uur verhit tot 90°C, waarna het mengsel werd uitgegoten in 60 ml water. Het mengsel werd 3 keer telkens met 20 ml dichloormethaan geëxtraheerd, waarna de verenigde organische oplossingen boven watervrij magnesiumsulfaat werden 85 0 1 1 3 4 - 33 - gedroogd en onder verminderde druk ingedampt. Het residu werd behandeld met wat ethylacetaat, gefiltreerd, met either gewassen en gedroogd.

Hierbij werd van de titelverbinding 0,5 g (35 %) 5 verkregen. Smp.: 153°C.

TLC (tolueen - ethylacetaat 1:1) = 0,3.

De verkregen base kan worden omgezet in het hydrochloride met behulp van methanol, die verzadigd is met waterstofchloride. Op basis van het smeltpunt, infrarood-10 spectra en dunne-laagchromatografie bleek het aldus verkregen zout identiek te zijn met het in voorbeeld XXXIV bereide hydrochloride.

VOORBEELD XXXIV

Bereiding van 2-imino-3-(2,-nitro-4,-trifluor-15 methylfenyl)-thiazolidinehydrochloride.

In een oplossing van 5 g (0,017 mol) 2-nitro-4-trifluormethyl-N-(2-thiocyanaatethyl)-aniline in 30 ml ethanol werd gedurende 1 uur onder terugvloeiïng droog gasvormig waterstofchloride ingeleid. Aan het eind van de reactie ont-20 stonden er kristallen. De bij de afkoeling gevormde kristallen werden door filtratie afgezonderd, met ether gewassen en gedroogd.

Hierbij werd van de titelverbinding 4,5 g (81 %) verkregen in de vorm van een lichtgeel kristallijn poeder.

25 Smp.: 295°C (ontleding (ethanol).

Analyse voor QHgClFgN^C^S (M.ï 327,8)

Berekend: C 10,83 %, N 12,82 %, S 9,78 %, gevonden: C 10,98 %, N 12,78 %, S 9,57 %.

VOORBEELD XXXV

3 0 Bereiding van 2-imino-3-(41-methoxy-21-nitro- fenyl)-thiazolidinehydrochloride.

In de suspensie van 2,5 g (0,01 mol) 4-methoxy-2-nitro-N-(2-thiocyanaatethyl)-aniline in 60 ml watervrije ethanol werd gedurende 1 uur onder terugvloeiïng gas-35 vormig waterstofchloride ingeleid. De bij de afkoeling gevormde kristallen werden afgefiltreerd, met ether gewassen en gedroogd.

Hierbij werd van de titelverbinding 2,1 g (73 %)

r X * Λ & I

*t-~ 3 S "iφ * * « - 34 - verkregen in de vorm van een geel-wit kristallijn poeder.

Smp.: 288-290°C (dimethylformamide - ether).

Analyse voor ^ÏN^O^S (M.: 289,8)

Berekend: Cl 12,25 %, N 14,50 %, S 11,06 %, 5 gevonden: Cl 12,43%, N 14,23 %, S 10,91 %.

De overeenkomstige base werd vrijgemaakt door middel van 40 % waterig natriumhydroxide, welke base een rood kristallijn poeder was. Smp.: 108-110°C (ethylacetaat-petroleumether>.

10 VOORBEELD XXXVI

Bereiding van 2-imino-3-(41-methoxy-2'-nitro-fenyl)-thiazolidinehydrochloride.

Een mengsel van 3 g(0,02 mol) 4-methoxy-2-nitroaniline en 3,5 g (0,021 mol) 2-broomethylrhodanide werd 15 gedurende 4 uur op een oliebad van 140°C geroerd. De smelt werd na ca. 3 uur kristallijn. De kristallen werden behandeld met ether, afgefiltreerd, met ether gewassen en gedroogd.

Hierbij werd van de titelverbijding 5,0 g (75 %) verkregen in de vorm van een rood kristallijn poeder. Smp.: 20 290°C (dimethylformamide - ether).

Analyse voor C^2BrN3°3S (M.: 334,2)

Berekend: Br 23,91 %, N 12,57 %, S 9,59 %, gevonden: Br 23,86 %, N 12,42 %, S 9,45 %.

Bevrijding van de base.

25 De overeenkomstige base werd uit boven bereid hydrochloride vrijgemaakt met behulp van 40 % waterig natriumhydroxide. Hierbij werd een rood kristallijn poeder verkregen. Smp.: 108-110°C (ethylacetaat - petroleumether).

De in voorbeelden XXXV en XXXVI verkregen basen 30 zijn identiek op grond van hun smeltpunten.

VOORBEELD XXXVII

Bereiding van 2-imino-3-(4'-chloor-2'-nitro-fenyl)-thiazolidinehydrochloride.

In een suspensie van 5,15 g (0,02 mol) 4-chloor-35 2-nitro-N-(2-thiocyanaatethyl)-aniline in 50 ml watervrije ethanol werd gedurende 1 uur onder terugvloeiïng droog water-stofchloride ingeleid. Tijdens de reactie veranderde de kleur van de kristallijne massa van oranje in lichtgeel. De bij de 85 0 1 1 8 4 t * * « - 35 - afkoeling gevormde kristallen werden afgefiltreerd, met ether gewassen en gedroogd.

Hierbij werd van de titelverbinding 5,5 g (93 %) verkegen. Smp.: 295-296°C (ontleding) (ethanol).

5 Analyse voor CgH^C^N^C^S (M.ï 295,0)

Berekend: Cl 24,04 %, N 14,24 %, S 10,87 %, gevonden: Cl 24,08 %, N 13,88 %, S 10,61 %.

VOORBEELD XXXVIII

Bereiding van 2-imino-3-(51-chloor-21-nitro-10 fenyl)-thiazolidinehydrochloride.

In een suspensie van 11,5 g (0,045 mol) 5-chloor-2-nitro-N-(2—thiocyanaatethyl)-aniline in 100 ml watervrije ethanol werd gedurende 30 min. onder terugvloeilng droog gasvormig waterstofchloride ingeleid* Het reactiemengsel werd 15 tot ca. de helft van zijn volume ingedampt en wel onder vacuum. De bij de afkoeling gevormde kristallen werden afgefiltreerd, met ether gewassen en gedroogd.

Hierbij werd van de titelverbinding 11 g (83 %) verkregen in de vorm van een lichtgeel kristallijn poeder.

20 Smp.: 279-281°C (ontleding) (methanol - ether).

Analyse voor CgHgC^N^C^S (M.: 295,0)

Berekend: Cl 24,04 %, N 14,24 %, S 10,87 %, gevonden: Cl 23,92 %, N 14,43 %, S 11,20 %.

VOORBEELD XXXIX

25 Bereiding van 2-imino-3-(4•-nitrofenyl)-thiazo- lidine.

0,8 g (0,008 Mol) 2-aminothiazool en 0,56 g (0,004 mol) 1-fluor-4-nitrobenzeen in 10 ml watervrij dime-thylsulfoxide werd gedurende 3 uur bij 80°C geroerd, waarna 30 de oplossing werd uitgegoten in 50 ml water en vervolgens 3 keer telkens met 20 ml dichloormethaan geëxtraheerd. De organische oplossingen werden verenigd, boven watervrij mag-nesiumsulfaat gedroogd en onder verminderde druk ingedampt.

Het residu werd behandeld met ether, werd gefiltreerd, met 35 petroleumether gewassen en gedroogd.

Hierbij werd van de titelverbinding 0,35 g (40 %) verkregen. Smp.: 166°C (ethylacetaat - petroleumether).

Het produkt is identiek met de verbindingen, 3531184 - 36 - bereid in voorbeelden LVI en XL op grond van hun smeltpunt, infraroodspectra en dunne-laagchromatografie.

TLC (tolueen - ethylacetaat 1 : 1) R^ = 0,25.

VOORBEELD XL

5 Bereiding van 2-imino-3-(41-nitrofenyl)-thia- zolidine.

Aan 2 ml rokend salpeterzuur (soortelijk gewicht: 1,52 g/cm3) werd 1,8 g (0,01 mol) 3-fenyl-2-imino-thiazoli-dine in 30 ml chloroform druppelsgewijs bij 0°C in verloop 10 van 30 min. toegevoegd. Het reactiemengsel werd nog eens gedurende 1 uur bij de boven genoemde temperatuur geroerd, waarna het werd uitgegoten in 50 g ijs. De fasen werden gescheiden, waarbij de waterfase twee keer werd geëxtraheerd met telkens 50 ml chloroform, terwijl de organische oplos-15 singen werden verenigd en 3 keer met telkens 20 ml water werden gewassen en vervolgens boven watervrij magnesiumsulfaat gedroogd en tenslotte onder verminderde druk ingedampt. Het residu werd uit een mengsel van ethylacetaat en petroleum-ether omgekristalliseerd.

20 Hierbij werd van de titelverbinding 1,5 g (67 %) verkregen in de vorm van een geel kristallijn poeder. Smp.: 166°C (ethylacetaat - petroleumether).

Analyse voor C.HQN O S (M.: 223,2) 9 y ó a

Berekend: C 48,39 %, H 4,03 %, N 18,82 %, S 14,37 %, 25 gevonden: C 48,59 %, H 4,26 %, N 18,67 %, S 14,41 %.

VOORBEELD XLI

Bereiding van 2-imino-3-(41-methoxycarbonyl-21, 61-dinitrofenyl)-thiazolidine.

13 g (0,05 Mol) methyl-4-chloor-2,6-dinitro-30 benzoaat in 200 ml watervrij dichloormethaan werd geroerd met 10,2 g (0,1 mol) 2-amino-thiazolidine bij kamertemperatuur totdat de dinitroverbinding niet meer kon worden gedetecteerd (TLC: petroleumether - ethylacetaat 2 : 1) . De reactie is in ca. 3 uur beëindigd. De oplossing werd drie keer telkens met 35 25 ml water geëxtraheerd, vervolgens boven watervrij magnesiumsulfaat gedroogd en ingedampt. Het residu werd behandeld met ether, werd gefiltreerd, met ether gewassen en gedroogd.

Op die manier werd van de titelverbinding 14,6 g as *1 1 1 Q k - 37 - (90 %) verkregen in de vorm van een geel kristallijn poeder. Smp.s 138°C (ethylacetaat - petroleumether).

Analyse voor C^H^N^OgS (M.: 326,3)

Berekend: C 40,49 %, H 3,09 %, N 17,17 %, S 9,83 %,

5 gevonden: C 40,21 %, H 3,21 %, N 16,98 %, S 10,14 %. VOORBEELD XLII

Bereiding van 3-fenyl-2-imino-thiazolidine-hydrobromide.

19,5 g (0,12 Mol) 2-broomethylrhodanide en 11 ml 10 (0,12 mol) aniline werden in 30 ml butanol gedurende 3 uur tot terugvloeiïng verhit. De bij de afkoeling gevormde kristallen werden afgefiltreerd, met aceton gewassen en vervolgens met ether en tenslotte gedroogd.

Hierbij werd van de titelverbinding 26 g (85 %) 15 verkregen in de vorm van kleurloze naalden. Smp.: 219°C ' (ethanol).

Analyse voor CgH^Br^S (M.: 259,2)

Berekend: C 41,71 %, H 4,27 %, N 10,81 %, S 12,37 %, gevonden: C 41,69 %, H 4,47 %, N 10,84 %, S 12,46 %.

20 VOORBEELD XLIII

Bereiding van 2-imino-3-(31-hydroxy-41-carboxy-fenyl)-thiazolidinehydrobromide.

Een mengsel van 15,3 g (0,1 mol) 4-amino-2-hydroxybenzoezuur, 18,5 g (0,11 mol) 2-broomethylrhodanide, 25 8,0 ml (0,1 mol) pyridine en 140 ml n-butanol werd gedurende 10 uur onder terugvloeiïng verhit. Het mengsel werd onder verminderde druk ingedampt, waarna het residu werd behandeld met 50 ml ethanol, gefiltreerd, met wat ethanol gewassen en vervolgens met aceton en tenslotte gedroogd.

30 Op die manier werd van de titelverbinding 14,1 g (44 %) verkregen in de vorm van een kleurloos kristallijn poeder. Smp.: 237-239°C (methanol - aceton).

Analyse voor .jBr^O^ (M.: 319,2)

Berekend: C 37,63 %, H 3,47 %, Br 25,03 %, N 8,78 %, 35 S 10,05 %, gevonden: C 37,87 %, H 3,51 %, Br 25,14 %, N 8,51 %, S 10,40 %.

TLC (5 % waterige natriumchloride-oplossing - ethanol 2 : 18)

Rf = 0,7.

8501134 t i- - 38 -

VOORBEELD XLIV

Bereiding van 2-imino-3-(2'-methoxyfenyl)-thia-zolidinehydrobromide.

12,3 g (0,1 Mol) 2-methoxyaniline werd onder 5 terugvloeiïng verhit met 16,6 g (0,1 mol) 2-broomethylrhoda-nide in 75 ml n-butanol gedurende 12 uur. De bij de afkoeling gevormde kristallen werden afgefiltreèrd, met wat ethanol gewassen, vervolgens met aceton en tenslotte gedroogd.

Hierbij werd van de titelverbinding 20,5 g (71 %) 10 verkregen in de vorm van een kleurloos kristallijn poeder. Smp.: 243-245°C (methanol - aceton).

Analyse voor C.j ^H^Br^OS : 289,2)

Berekend: C 41,53 %, H 4,53 %, Br 27,63 %, N 9,69 %, S 11,09 %, 15 gevonden: C 41,77 %, H 4,35 %, Br 27,41 %, N 9,82 %, S 11,40 %.

TLC (5 % waterige natriumchloride-oplossing - ethanol 1 : 19) = 0,6.

VOORBEELD XLV

20 Bereiding van 2-imino-3-(41-chloorfenyl)-thia- zolidinehydrobromide.

5 g (0,04 Mol) 4-chlooraniline en 6,7 g (0,04 mol) 2-broomethylrhodanide in 15 ml n-butanol werd gedurende 1 uur tot terugvloeiïng verhit. De bij de afkoeling gevormde 25 kristallen werden afgefiltreerd, met ether gewassen en gedroogd.

Hierbij werd van de titelverbinding 9,5 g (81 %) verkregen in de vorm van een kleurloos kristallijn poeder. Smp.: 300°C (ontleding (ethanol - ether).

30 Analyse voor CgH.j gBrCl^S (M.: 293 ,6)

Berekend: C 36,81 %, H 3,43 %, N9,54 %, gevonden: C 36,76 %, H 3,63 %, N 9,66 %.

Het boven verkregen hydrobromide werd behandeld met 40% waterig natriumhydroxide, onder oplevering van de 35 overeenkomstige base. Smp.: 74-76°C (ethylacetaat).

VOORBEELD XLVI

Bereiding van 2-imino-3-(4'-broomfenyl)-thia-zolidinehydrobromide.

8,6 g (0,05 Mol) 4-broomaniline en 8,3 g (0,05 ' 85 δ 1184 - 39 - mol) 2-broomethylrhodanide in werd gedurende 3 uur onder terugvloeiïng in 30 ml n-butanol verhit. De bij de afkoeling gevormde kristallen werden afgefiltreerd, met ether gewassen en gedroogd.

5 Op die manier werd van de titelverbinding 14 g (82 %) verkregen in de vorm van een kleurloos kristallijn poeder. Smp.: 306°C (ontleding) (methanol - ether).

Analyse voor C^H^Er^S (M.: 338,1)

Berekend: C 31,97 %, H 2,98 %, N 8,28 %, 10 gevonden: C 31,79 %, H 2,97 %, N 8,08 %.

Het boven verkregen hydrobromide werd behandeld met 40 % waterig natriumhydroxide, teneinde de overeenkomstige base vrij te maken. Smp.: 58-60eC (benzeen - petroleumether).

VOORBEELD XLVII

15 Bereiding van 2-imino-3-(4'-methoxyfenyl)-thia- zolidinehydrobromide.

6,15 g (0,05 Mol) 4-methoxyaniline en 8,3 g (0,05 mol) 2-broomethylrhodanide in 15 ml n-butanol werden gedurende 1 uur tot terugvloeiïng verhit. De bij de afkoeling 20 gevormde kristallen werden afgefiltreerd, met ether gewassen en gedroogd.

Hierbij werd van de titelverbinding 12 g (83 %) verkregen in de vorm van een kleurloos kristallijn poeder. Smp.: 274°C (methanol - ether).

25 Analyse voor C.j gH^Bri^OS (M.: 289,2)

Berekend: C 41,52 %, H 4,53 %, N 9,68 %, S 11,09 %, gevonden: C 41,67 %, H 4,27 %, N 9,39 %, S -1,36 %.

Het boven verkregen hydrobromide werd behandeld met 40 % van een waterige natriumhydroxide-oplossing teneinde 30 de overeenkomstige base vrij te maken. Smp.: 116°C (ethyl-acetaat) .

VOORBEELD XLVIII

Bereiding van 2-imino-4-(41-chloor-31-trifluor- methylfenyl)-thiazolidinehydrobromide.

35 Een mengsel van 1,95 g (0,01 mol) 4-chloor-3- trifluormethylaniline, 1,7 g (0,01 mol) 2-broomethylrhodanide en 20 ml n-butanol werd gedurende 6 uur tot terugvloeiïng verhit. De oplossing werd onder verminderde druk ingedampt, P301184 > * - 40 - waarna het kristallijne residu werd behandeld met aceton, gefiltreerd, met aceton gewassen en gedroogd.

Op die manier werd van de titelverbinding 2,5 g (71 %) verkregen in de vorm van een kleurloos kristallijn 5 poeder. Smp.: 328-330°C (ontleding) (ethanol - ether).

Analyse voor CgHgBrClF^^S (M. : 349,8)

Berekend: Br 22,85 %, N 8,01 %, S 9,17 %, gevonden: Br 22,48 %, N 7,73 %, S 8,64 %.

VOORBEELD XLIX

10 Bereiding van 4-chloor-N-(1-ethyl-2-mesyloxy- ethyl)-2-nitroaniline.

Aan de oplossing van 12,2 g (0,05 mol) N-(1-ethyl-2-hydroxyethyl)-4-chloor-2-nitroaniline in 20 ml waterbrij pyridine werd 6,3 g (4,2 ml, 0,055 mol) mesylchloride 15 toegevoegd bij 0°C en wel druppelsgewijs. Het reactiemengsel werd gedurende 3 uur verder geroerd, waarna het mengsel werd uitgegoten in 100 ml ijswater, gefiltreerd, met water gewassen en gedroogd.

Hierbij werd van de titelverbinding 10,2 g (63 %) 20 verkregen in de vorm van een rood kristallijn poeder, Smp.: 91-93°C (methanol).

Analyse voor ^5C1N205S (M.: 322,8)

Berekend: Cl 10,99 %, N 8,68 %, gevonden: Cl 10,62 %, N 8,47 %.

25 VOORBEELD L

Bereiding van 4-chloor-2-nitro-N-(1-ethyl-2-thiocyanaatethyl)-aniline.

Een mengsel van 6,5 g (0,02 mol) 4-chloor-N-(1-ethyl-2-mesyloxyethyl)-2-nitroaniline, 2,9 g (0,03 mol) 30 kaliumrhodanide en 100 ml ethanol werd onder terugvloeiing gedurende 6 uur verhit. Het mengsel werd uitgegoten in 300 ml water, waarna de aldus gevormde kristallen werden afgefil-treerd, met water gewassen en gedroogd.

Hierbij werd van de titelverbinding 4,8 g (84 %) 35 verkregen in de vorm van een geel-rood kristallijn poeder. Smp.: 126-128°C (methanol).

Analyse voor C1^H12C1N302S (M.: 285,8)

Berekend: Cl 12,42 %, N 14,70 %, S 11,22 S, 85 0 1 1 8 4 - 41 - gevonden: Cl 12,10 %, N 14,53 %, S 11,25 %.

VOORBEELD LI

Bereiding van 4-ethyl-2-imino-3- (2'-amino-41-chloorfenyl)-thiazolidinedihydrochloride.

5 8,6 g (0,03 mol) 4-chloor-2-nitro-N-(1-ethyl- 2-thiocyaanethyl)-aniline werd gehydrogeneerd in het mengsel van 50 ml dichioormethaan en 100 ml methanol, in aanwezigheid van 1 g palladium/koolstofkatalysator. De katalysator werd door filtratie verwijderd, waarna het filtraat werd verzadigd 10 met gasvormig waterstofchloride bij 0°C, waarna het filtraat onder verminderde druk werd ingedampt. Het residu werd omgekristalliseerd uit een mengsel van methanol en ether.

Hierbij werd van de titelverbinding 4,2 g (63 %) verkregen. Smp.j 123-125°C (ontleding) (methanol - ether).

15 Analyse voor C^H^Cl^N^S (M.: 328,7)

Berekend: C 40,19 %, H 4,90 %, N 12,78 %, S 9,76 %, gevonden: C 39,94 %, H 4,71 %, N 13,03 %, S 10,13 %. VOORBEELD Lil

Bereiding van 2-imino-5-methyl-3-(4'-chloor-2 20 nitrofenyl)-thiazolidinehydrochloride.

12 g (0,044 Mol) 4-chloor-2-nitro-N-(2-methyl- 2-thiocyanaatethyl)-aniline werd gesuspendeerd in 150 ml watervrije ethanol, waarna in de suspensie gedurende 2 uur onder terugvloei-omshandigheden droog gasvormig waterstof-25 chloride werd ingeleid. Na 30 min. werd een homogene oplossing verkregen, waarbij kristallen neersloegen. De bij de afkoeling gevormde kristallen werden afgefiltreerd, met ethanol gewassen en vervolgens met ether en tenslotte gedroogd.

Hierbij werd van de titelverbinding 11/5 g (85 %) 30 verkregen in de vorm van een lichtgeel kristallijn poeder.

Smp.: 281-283°C (ethanol).

Analyse voor C10H^Cl2N3O2S (M.: 308,3)

Berekend: C 38,96 %, H 3,59 %, S 10,40 %, gevonden: C 38,75 %, H 3,30 %, S 10,72 %.

35 VOORBEELD LUI

Bereiding van 2-imino-5-methyl-3-(21-amino-4'-chloorfenyl)-thiazolidinedi(ethaansulfonaat).

5 g (0,018 Mol) 4-chloor-2-nitro-N-(2-methyl-2- Λ ·' 3 : o *>· -j . . .* - 42 - thiocyanaatethyl) -aniline werd gehydrogeneerd in het mengsel van 100 ml methanol en 50 ml chloroform, in aanwezigheid van 0,5 g palladium/koolstofkatalysator. Het mengsel werd tot 0°C afgekoeld, waarna de katalysator door filtratie werd verwij-5 derd. Aan het filtraat werd 3,13 ml (4,23 g, 0,038 mol) ethaansulfonzuur toegevoegd, waarna men het mengsel bij de boven genoemde temperatuur liet staan, gevolgd door indamping van het mengsel onder vacuum. Het residu werd omgekristalliseerd uit een mengsel van methanol en ether.

10 Hierbij werd van de titelverbinding 3 g (35 %) verkregen in de vorm van kleurloze naalden. Smp.: 141-143°C (methanol - ether).

Analyse voor ci4H24ClN3°6S3 (M.: 462,0)

Berekend: C 36,39 %, H 5,23 %, Cl 7,67 %, S 20,82 %,

15 gevonden: C 36,28 %, H 5,36 %, Cl 7,86 %, S 20,80 %. VOORBEELD LIV

Bereiding van N-(1-ethyl-2-hydroxyethyl)-4-chloor-2-nitroaniline.

38,4 g (0,2 Mol) 2,5-dichloor-nitrobenzeen werd 20 onder terugvloeilng verhit met 20 ml (0,22 mol) (+} 2-amino- 1-butanol in 100 ml pyridine gedurende 5 uur. Het reactie-mengsel werd onder vacuum ingedampt, waarna het olieachtige residu met water werd gewassen, teneinde kristallisatie te induceren. De verkregen kristallen werden afgefiltreerd, ge-25 droogd en uit ether omgekristalliseerd.

Hierbij werd van de titelverbinding 36 g (73 %) verkregen in de vorm van oranje-rode naalden. Smp.: 45°C (ether) .

Analyse voor C20H13C^N2°3 (M. : 244,7) 30 Berekend: C 49,07 %, H 5,35 %, H 11,44 %, gevonden. C 49,11 %, H 5,32 %, H 11,55 %.

VOORBEELD LV

Bereiding van 2-imino-3-(2'-amino-41-chloor-fenyl)-thiazolidinedihydrochloride.

35 Een mengsel van 2,6 g (0,01 mol) 2.-imino-3-(4' - chloor-21-nitrofenyl)-thiazolidine en 11,3 g (0,05 mol) stannochloridedihydraat in ethanol werd onder inert gas verhit tot 70°C. De reactie verloopt in ca. 30 min., hetgeen was 05 0 1 1 8 4 0 - 43 - waar te nemen door de kleurverandering van de oplossing. Het mengsel werd uitgegoten in ca. 200 ml water, waarna de ethanol onder verminderde druk werd verwijderd, terwijl de pH van het residu werd ingesteld op een waarde van 9 met behulp van 10 % 5 waterig natriumhydroxide. De oplossing werd 3 keer geëxtraheerd met chloroform, met telkens 50 ml chloroform. De verenigde organische fasen werden met water gewassen, boven watervrij magnesiumsulfaat gedroogd en onder vacuum ingedampt. Het residu werd opgelost in methanol, met waterstofchloride 10 verzadigd, terwijl de kristalvorming werd geïnduceerd door de toevoeging van ether.

Op die manier werd 1,2 g (40 %) van de titelver-binding verkregen in de vorm van een kleurloos kristallijn poeder. Smp.: 185-186°C (ontleding) (methanol - ether).

15 VOORBEELD LVI

Bereiding van 2-imino-3-(4'-nitrofenyl)-thia-zolidine.

Een mengsel van 1 g (0,0038 mol) 1-(4-nitrofenyl)-thioureum ^Dyson, G.M. en George, H.H., J. Chem. Soc. 125, 20 1703-7 (1924^7, 10 ml dibroomethaan en 10 ml dimethylforamide werd gedurende 2 uur bij 140°C geroerd. De oplossing werd afgekoeld, waarna de gevormde kristallen werden afgefiltreerd, met aceton gewassen en gedroogd.

Hierbij werd van de titelverbinding 0,4 g (35 %) 25 verkregen. Smp.: 276-278°C (ethanol - ether).

Uit het boven bereide hydrobromide werd 0,27 g (95 %) van de titelverbinding vrijgemaakt. Smp.: 166°C (ethylacetaat - petroleumether).

VOORBEELD LVII

30 Bereiding van 3-(4-nitrofenyl)-2-iminothiazoli- dine.

a) N-(2-mesyloxyethyl)-4-nitroaniline.

3,6 g (0,02 Mol) N-(2-hydroxyethyl)-4-nitro-aniline /Belgisch octrooischrift nr. 639.251; C.A., 63, 35 4427d (1965)~/ werd opgelost in 11 ml pyridine, waarna aan de verkregen oplossing 1,86 ml (0,024 mol) mehtaansujLfonylchlori-de bij 0°C druppelsgewijs werd toegevoegd. Het reactiemengsel werd nog eens gedurende 4 uur bij de boven genoemde temperatuur geroerd, waarna het mengsel werd uitgegoten in 100 ml ίΛ Γ“ Λ ' V iV ; - ' · -44- ijswater. De gevormde kristallen werden afgefiltreerd, met water gewassen en gedroogd.

Hierbij werd 3,4 g N-(2-mesyloxyethyl)-4-nitro-aniline verkregen in de vorm van rood-bruine kristallen.

5 Smp.: 136-138°C (ethylacetaat).

Analyse voor CgH^^Oj-S

Berekend: C 41,53 %, H 4,65 %, N 10,76 %, S 12,32 %, gevonden: C 41,31 %, H 4,54 %, N 10,49 %, S. 12,41 %.

b) S-/2-(4-nitroanilino)-ethyl/-isothiuronium- 10 mesylaat.

Een mengsel van 2,0 g (0,008 mol) N-(2-mesyl-oxy.ethyl)-4-nitroaniline, 1,2 g (0,016 mol) thioureum en 20 ml ethanol werd gedurende 6 uur tot terugvloeiïng verhit. Aan de aldus verkregen oplossing werd 30 ml ethylacetaat toegevoegd, 15 waarna het mengsel werd afgekoeld. De gevormde kristallen werden afgefiltreerd, met ethylacetaat gewassen en gedroogd.

Hierbij werd 2,2 g (85 %) S-/2-(4-nitroanilino)-ethyl7~isothiuroniummesylaat verkregen in de vorm van gele kristallen. Smp.: 169-171eC (methanol - ethylacetaat).

2 0 Analyse voor qH,j gN^0,-S

Berekend: C 35,71 %, H 4,79 %, N 16,66 %, S 19,06 %, gevonden: C 35,67 %, H 4,61 %, N 16,80 %, S 19,02 %.

c) 3-(4-nitrofenyl)-2-iminothiazolidine.

Een mengsel van 1,0 g (0,003 mol) S-/2-(4-25 nitroanilino)-ethyl7“isothiuroniummesylaat en 50 ml gedestilleerd water werd gedurende 10 uur onder inert gas tot terugvloeiïng verhit. Onder koeling werd 5 g natriumcarbonaat aan de oplossing toegevoegd, waarna de oplossing 3 keer met 50 ml dichloormethaan werd geëxtraheerd. De organische fasen werden 30 verenigd, boven watervrij magnesiumsulfaat gedroogd en onder verminderde druk ingedampt. Het residu werd via chromatografie gezuiverd (ethylacetaat - hexaan 1 : 1; = 0,25).

Hierbij werd van de titelverbinding 0,08 g (12 %) verkregen. Smp.: 165-166°C (ethylacetaat - petroleumether).

35 VOORBEELD DIX

Bereiding van 2-imino-3-(21-chloor-6'-nitro- fenyl)-thiazolidinehydrochloride.

a) 19,5 g (0,09 Mol) 2-{2-chloor-6-nitroanilino)- 8501184 - 45 - ethanol werd opgelost in 60 ml pyridine, waarna aan de aldus verkregen oplossing 9,7 ml (0,12 mol) methaansulfonylchloride druppelsgewijs werd toegevoegd. Tijdens de toevoeging werd de temperatuur van het mengsel beneden 5°C gehouden door middel 5 van koeling met ijs. Het mengsel werd gedurende 2 uur geroerd, waarna het werd uitgegoten in 300 ml ijswater. De gevormde rode olie werd afgezonderd, waarna de waterige oplossing werd geëxtraheerd met 3 keer 30 ml dichloormethaan, terwijl de organische fasen werden verenigd, boven watervrij magnesium-10 sulfaat gedroogd en onder vacuum ingedampt.

Hierbij werd 21,0 g (93 %) 2-chloor-N-(2-mesyl-oxyethyl)-6-nitroaniline verkregen in de vorm van een rode olie.

Analyse voor CgH^ClN^gS 15 Berekend: N 9,51 %, S 10,88 %, gevonden:N9,28%, S 11,19%.

b) Een mengsel bestaande uit 25 g (0,1 mol) 2-chloor-N-(2-mesyloxyethyl)-6-nitroaniline, 16 g (0,16 mol) kaliumrhodanide en 300 ml ethanol werd gedurende 12 duur onder 20 terugvloei-omstandigheden geroerd. Het mengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd, waarna het residu werd uitgegoten in 500 ml water. De bij de afkoeling gevormde kristallen werden afgefiltreerd, met water gewassen en gedroogd.

Op die manier werd 20,5 g (79,5 %) 2-chloor-6-25 nitro-N-(2-thiocyanaatethyl)-aniline verkregen in de vorm van een oranje-rood kristallijn poeder. Smp.: 92-94°C (ethanol) .

Analyse voor CgHgClN302S

Berekend: Cl 13,77 %, N 16,30 %, S 12,40 %, 30 gevonden: Cl 13,88 %, N 16,51 %, S 12, 87 %.

c) 3 g (0,0117 Mol) 2-chloor-6-nitro-N-(2-thio-cyanaatethyl)-aniline werd gesuspendeeerd in 50 ml ethanol, waarna de aldus verkregen suspensie werd verzadigd met gasvormig waterstofchloride onder terugvloei-omstandigheden. Het 35 oplosmiddel werd afgedampt, waarna het kristallijne residu werd behandeld met ether, gefiltreerd, met ether gewassen en gedroogd.

Hierbij werd van de titelverbinding 2,9 g (84 %) Ö w i i ö 4 ( 4 - 46 - verkregen in de vorm van een lichtgeel kristallijn poeder. Smp.: 279-280°C (ethanol - ether).

Analyse voor C^HgC^N^C^S

Berekend: Cl 24,04 %, N 14,24 %, S 10,87 %, 5 gevonden: Cl 23,57 %, N 14,17 %, S 10,98 %.

VOORBEELD LX

Bereiding van 2-imino-3-(2,-amino-6,~chloor-fenyl)-thiazolidine-ethaansulfonaat.

2,95 g (0,0117 Mol) 2-chloor-6-nitro-N-(2-thio-10 cyanaatethyl)-aniline werd gehydrogeneerd in een mengsel van 50 ml methanol en 50 ml dichloormethaan in aanwezigheid van 0,3 g palladium/koolstofkatalysator. Het mengsel werd gekoeld tot 0°C, waarna de katalysator door filtratie werd verwijderd en aan. het filtraat 3,3 g (2,5 ml, 0,03 mol) ethaansulfonzuur 15 werd toegevoegd. Het verkregen mengsel werd gedurende 2 uur bij de boven vermelde temperatuur geroerd, en vervolgens onder verminderde druk ingedampt. Het residu werd behandeld met aceton, gefiltreerd, met aceton gewassen en gedroogd.

Hierbij werd van de titelverbinding 2,5 g (63 %) 20 verkregen in de vorm van kleurloze kristallen. Smp.: 168-170°C (methanol - ether).

Analyse voor C^H^ClNgOjSj

Berekend: Cl 10,47 %, N 12,39 %, S 18,88 %, gevonden: Cl 10,12 %, N 12,40 %, S 19,11 %.

25 VOORBEELD LXI

Bereiding van 2-chloor-4-nitro-N-(2-thiocyanaat-ethyl)-aniline.

a) Aan de oplossing van 7,1 g (0,033 mol) 2-(2-chloor-4-nitroanilino)-ethanol in 20 ml pyridine werd 3,6 ml 30 (0,044 mol) methaansulfonylchloride druppelsgewijs onder koeling met ijs toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 1 uur geroerd, waarna het werd uitgegoten in 100 ml ijswater. De gevormde kristallen werden afgefiltreerd, met water gewassen en gedroogd.

35 Hierbij werd 7,0 g (72 %) 2-chloor-N-(2-mesyl- oxyethyl)-4-nitroaniline verkregen in de vorm van gele kristallen. Smp.: 114-115°C (ethanol).

Analyse voor CgH^Cll^C^S

8501184 - 47 -

Berekend: Cl 12,04 %, N 9,51 %, S 10,88 %, gevonden: Cl 11,89 %, N 9,72 %, S 10,54%.

b) 7 g (0,0237 Mol) 2-chloor-N-(2-mesyloxyethyl)- 4-nitroaniline en 3,7 g (0,038 mol) kaliumrhodanide in 150 ml 5 ethanol werden gedurende 12 uur bij terugvloei-omstandigheden geroerd. Het mengsel werd uitgegoten in 150 ml water, waarna de gevormde kristallen werden afgefiltreerd, met water gewassen en gedroogd.

Hierbij werd van de titelverbinding 6,0 g (98 %) 10 verkregen in de vorm van gele kristallen. Smp.: 148-150°C (dimethylformamide) .

Analyse voor CgHgClN^O^S Berekend: Cl 13,77 %, S 12,40 %, gevonden: Cl 13,54 %, S 12,12 %.

15 VOORBEELD LXII

Bereiding van 2-imino-3-(2'-chloor-4,-nitro-fenyl)-thiazolidinehydrochloride.

6 g (0,0234 Mol) 2-chloor-4-nitro-N-(2-thiocya-naatethyl)-aniline werd gesuspendeerd in 100 ml ethanol, 20 waarna de verkregen suspensie werd verzadigd met gasvormig waterstofchloride gedurende ca. 1 uur onder koken. De bij de afkoeling gevormde kristallen werden afgefiltreerd, met ether gewassen en gedroogd.

Hierbij werd van de titelverbinding 5,6 g (82 %) 25 verkregen in de vorm van gele kristallen. Smp.: 194-196°C (ethanol).

Analyse voor CgHgCl2N302S

Berekend: Cl 24,04 %, N 14,24 %, S 10,87 %, gevonden: Cl 24,27 %, N 14,30 %, S 11,02 %.

30 VOORBEELD LXIII

Bereiding van 2,4,6-trinitro-N-(2-thiocyanaat-ethyl)-aniline.

a) 6 g (0,022 Mol) N-(2-hydroxyethyl)-2,4,6-tri-nitroaniline /Waldtötter, K.F., Ree. Trav. Chim., 57, 1294 35 (1933^.7 werd opgelost in 18 ml pyridine, waana aan de aldus verkregen oplossing 2,4 ral (0,031 mol) methaansulfonylchloride druppelsgewijs onder koeling met ijs werd toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 2 uur geroerd en vervolgens uitgegoten in 8501184 i . 1 - 48 - 200 ml ijswater. De gevormde kristallen werden afgefiltreerd, met water gewassen en gedroogd.

Hierbij werd 5,5 g (71 %)„ N-(2-mesyloxyethyl)- 2,4,6-trinitroaniline verkregen in de vorm van oranje kris-5 tallen. Smp.ï 121-123°C (ethylacetaat).

Analyse voor C^H^^OgS

Berekend: C 30,86 %, H2,88%, N 16,00%, S 9,15 %, gevonden: C 30,90 %, H 2,71 %, N 15,92 %, S 9,21 %.

b) Een mengsel van 5 g (0,014 mol) N-(2-mesyl-10 oxyethyl)-2,4,6-trinitroaniline, 4 g (0,04 mol) kaliumrhoda-nide en 50 ml watervrij dimethylformamide werd gedurende 1,5 uur bij 110°C geroerd. Het reactiemengsel werd uitgegoten in ijswater, waarna de gevormde kristallen werden afgefiltreerd, grondig met water gewassen en gedroogd.

15 Hierbij werd van de titelverbinding 3,8 g (87 %) verkregen in de vorm van oranje-rode kristallen. Smp.: 124-126°C (ethylacetaat).

Analyse voor CgH^N^OgS

Berekend: C 34,51 %, H 2,25 %, N 22,36 %, S 10,24 %, 20 gevonden: C 34,34 %, H 2,50 %, N 21,94 %, S 10,35 %.

VOORBEELD LXIV

Bereiding van 2-imino-3-(21,41,6’-trinitrofenyl)-thiazolidine.

Droog gasvormig waterstofchloride werd ingeleid 25 in 1,2 g (0,0038 mol) 2,4,6-trinitro-N-(2-thiocyanaatethyl)-aniline in 120 ml watervrije ethanol gedurende 5 uur, terwijl het mengsel tot terugvloeiïng werd verhit. Het oplosmiddel werd afgedestilleerd, waarna het residu werd gekookt met 30 ml ethylacetaat gedurende 10 min., waarna het verkregen warme 30 mengsel werd afgefiltreerd. Het onoplosbare materiaal werd uitgeschud met 30 ml ethylacetaat en 20 ml van een 10 % waterige natriumcarbonaatoplossing. De fasen werden van elkaar gescheiden, waarbij de waterige oplossing twee keer werd geëxtraheerd met telkens 10 ml ethylacetaat. De organsiche fasen 35 werden verenigd, boven watervrij magnesiumcarbonaat gedroogd en ingedampt. Op die manier werd van de titelverbinding 0,084 g (7 %) verkregen. Smp. 160-162°C (.ethylacetaat) .

.8501184 - 49 -

VOORBEELD LXV

Bereiding van 2-imino-3-(21,41,61-trinitrofenyl)-thiazolidine.

Aan de oplossing van 11,5 g (0,113 mol) 2-amino-5 thiazolidine in 225 ml watervrij ethylacetaat werd 12,5 g (0,05 mol) 2,4,6-trinitro-chloorbenzeen in 150 ml watervrij ethylacetaat druppelsgewijs bij kamertemperatuur toegevoegd.

Na 2 uur werden 600 ml ethylacetaat en 800 ml van een 10 % natriumcarbonaatoplossing toegevoegd, waarna het reactiemeng-10 sel grondig werd geschud. De fasen werden van elkaar gescheiden, waarbij de waterfase twee keer met telkens 100 ml ethylacetaat werd geëxtraheerd, terwijl de organische fasen werden verenigd, boven watervrij magnesiumsulfaat gedroogd en tenslotte ingedampt.

15 Op die manier werd 13,8 g (88 %) van de titel- verbinding verkregen. Smp.: 160-162°C (ethylacetaat).

Analyse voor CgH^N^OgS

Berekend: C 34,51 %, H 2,25 %, N 22,36 %, S 10,23 %, gevonden: C 34,35 %, H 2,08 %, N 21,90 %, S 10,38 %.

20 VOORBEELD LXVI

Bereiding van bis/2-(4-chloor-2-nitroanilino)-ethyl7clisulf ide.

a) Een mengsel van 3,8 g (0,02 mol) 2,5-dichloor-nitrobenzeen, 2,3 g (0,02 mol) 2-aminoethaanthiolhydrochlo- 25 ride, 6 ml triethylamine en 25 ml ethanol werd gedurende 10 uur tot terugvloeiïng verhit. De bij de afkoeling gevormde kristallen werden afgefiltreerd, met koude methanol gewassen en gedroogd.

Hierbij werd 3,2 g 4-chloor-2-nitro-N-(2-thio-30 cyanaatethyl)-aniline verkregen. Smp.: 187-188°C (dioxaan).

Analyse voor c-|6H-|6Cl2N4°4S2

Berekend: C 41,47 %, H 3,48 %, S 13,84 %, gevonden: C 41,53 %, H 3,36 %, S 13,56 %.

b) 2,6 g (0,01 Mol) 4-chloor-2-nitro-N-(2-thio-35 cyanaatethyl)-aniline werd verhit met een oplossing van 0,3 g metallisch natrium in 30 ml watervrije ethanol gedurende 10 min. onder terugvloeiïng. De bij de afkoeling gevormde kristallen werden afgefiltreerd, met ether gewassen en gedroogd.

ft 5 Λ 4 1 ft Λ

*» ut J s · O

* « - 50 -

Hierbij werd van de titelverbinding 2 g (86 %) verkregen. Smp.: 187-188°C (dioxaan of dimethylformamide).

VOORBEELD LXVII

Bereiding van 2-imino-3-(4 1 -chloor-2 1 -nitro-5 fenyl)-thiazolidinehydrobromide.

1 g (0,0022 Mol) bis/2-(4-chloor-2-nitroanilino)-ethyljdisulfide en 0,8 g (0,0075 mol) cyanogeenbromide werden opgelost in 30 ml dioxaan en vervolgens gedurende 4 uur tot terugvloeiïng verhit. De hierbij gevormde kristallen werden 10 uit het koude mengsel afgezonderd en met dioxaan gewassen, dan met ether en vervolgens gedroogd.

Hierbij werd 1,2 g (81 %) van de titelverbinding verkregen in de vorm van gele kristallen. Smp.: 335-336°C (ethanol).

15 VOORBEELD LXVIII

Bereiding van 4-acetylamino-N-(2-thiocyanaat- ethyl)-2-nitroaniline.

a) Een oplossing van 27,7 g (0,14 mol) 4-acetyl-amino-2-nitrofluorbenzeen /Swarts, Ree. Trav. Chim., 35, 141J 20 en 17,8 ml (0,29 mol) 2-aminoethanol in 300 ml n-butanol werd gedurende 2,5 uur tot terugvloeiïng verhit en vervolgens onder vacuum ingedampt. Het residu werd behandeld met water, gefiltreerd en met water gewassen.

Op die manier werd 33 g (98 %) 4-acetylamino-N-25 (2-hydroxyethyl)-2-nitroaniline verkregen in de vorm van gele kristallen. Smp.: 186°C (nitromethaan).

Analyse voor C1QHl3N304

Berekend: C 50,20 %, H 5,48 %, N 17,57 %, gevonden: C 49,92 %, H 5,25 %, N 17,69 %.

30 b)33,5g(0,14 Mol) 4-acetylamino-N-(2-hydroxy- ethyl)-2-nitroaniline werd opgelost in 200 ml watervrij pyridine, waarna aan de aldus verkregen oplossing 14,1 ml (0,18 mol) methaansulfonylchloride onder koeling met ijs druppelsgewijs werd toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 3 35 uur geroerd en vervolgens uitgegoten in 1,5 1 ijswater. De gevormde kristallen werden afgefiltreerd, met alcohol gewassen en vervolgens met ether en tenslotte gedroogd.

Hierbij werd 41,4 g· (93 %) 4-acetylamino-N-(2- 85 0 1 1 8 4 - 51 - mesyloxyethyl)-2-nitroaniline verkregen in de vorm van gele kristallen. Smp.: 166°C (dioxaan).

Analyse voor C^H^N^OgS Berekend: N 13,24 %, S 10,11 %, 5 gevonden: N 13,09 %, S 10,37 %.

c) Een oplossing van 41,4 g (0,13 mol) 4-acetyl-amino-N-(2-mesyloxyethyl)-2-nitroaniline en 25,4 g (0,26 mol) kaliumrhodanide in een mengsel van 350 ml watervrij dioxaan en 300 ml watervrije ethanol werd gedurende 14 uur tot terug-10 vloeiing verhit, waarna het oplosmiddel onder verminderde druk werd verwijderd. Het kristallijne residu werd met water behandeld, gefiltreerd, met water gewassen en gedroogd.

Hierbij werd 33,8 g (93 %) van de titelverbinding verkregen in de vorm van gele kristallen. Smp.: 168°C 15 (dioxaan).

Analyse voor c-jih-j2N4°3S

Berekend: C 47,14 %, H 4,32 %, N 19,99 %, S 11,44 %, gevonden: C 46,94 %, H 4,58 %, N 20,20 %, S 11,30 %. VOORBEELD LXIX

20 Bereiding van 2-imino-3-(4,-amino-2,-nitro- fenyl)-thiazolidine.

1,4 g (0,005 Mol) 4-acetylamino-N-(2-isothio-cyanaatethyl)-2-nitroaniline werd opgelost in het mengsel van 80 ml watervrije methanol en 20 ml dioxaan, waarna het meng-25 sel gedurende 10 uur tot terugvloeiing werd verhit, terwijl droog gasvormig waterstofchloride werd ingeleid. Dan werd de oplossing ingedampt, waarna het residu werd opgelost in een weinig water, vervolgens met 5 % waterig natriumcarbonaat verdund tot een pH = 9 en tenslotte met ethylacetaat geëxtra-30 heerd. De organische oplossing werd boven watervrij magnesium-sulfaat gedroogd en vervolgens ingedampt, onder oplevering van 50 g van een rode olie, die via chromatografie werd gezuiverd. De verontreinigingen werden verwijderd door eluëren van de kolom met een mengsel van dichloormethaan en aceton in 3 5 een verhouding van 10 tot 1, waarna het produkt werd geëlueerd met aceton.

Op die manier werd 0,8 g (65 %) van de titelverbinding verkregen. Smp.: 138-139°C (ethylacetaat).

8501184 5 1 l - 52 -

Analyse voor C^H^N^C^S

Berekend: C 45,37 %, H 4,23 %, N 23,52 %, S 13,46 %, gevonden: C 45,56 %, H 4,25 %, N 23,77 %, S 13,33 %.

λ « Λ <3 -Ί Λ £ 5¾ * a 4

Claims (25)

1. Iminothiazolidinederivaten met formule (1) van het formuleblad, waarin 1 2 R en R , onafhankelijk van elkaar, waterstof of lager alkyl 5 voorstellen, 3 R nitro of amino is, R halogeen, lager alkyl, halogeenalkyl, nitro, hydroxy, lager alkoxy, carboxy, lager alkoxycarbonyl of amino is, terwijl 10 n 0, 1 of 2 is en farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten ervan.

2. Iminothiazolidinederivaten volgens conclusie 3 1, met het kenmerk, dat R de 2-plaats ten opzichte van het fenylkoolstofatoom, gebonden aan de thiazo-15 lidinekem, inneemt.

3. Iminothiazolidinederivaten volgens conclusie 3 1 1, met het kenmerk, dat R nitro is, R en 2 R waterstof voorstellen, R chloor, trifluormethyl, methoxy of amino is en n 0 of 1 is.

4. Iminothiazolidinederivaten volgens conclusie 3 1 1, met het kenmerk, dat R amino is, R en 2 R waterstof of methyl voorstellen, R chloor, trifluormethyl, methoxy of methyl is, terwijl n 0 of 1 is.

5. 3-(2-Amino-4-chloorfenyl)-2-iminothiazolidine 25 en de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten ervan.

6. 3-(2-Amino-4-chloorfenyl)-2-imino-5-methyl-thiazolidine, 3-(2-amino-4-methylfenyl)-2-iminothiazolidine ai de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten ervan.

7. Werkwijze voor de bereiding van iminothiazo-30 lidinederivaten, met het kenmerk, dat verbindingen met formule (1) van het formuleblad worden bereid, waarin 1 2 R en R , onafhankelijk van elkaar, waterstof of lager alkyl voorstellen, 3 35. nitro of amino xs, R halogeen, lager alkyl, halogeenalkyl, nitro, hydro xy, lager alkoxy, carboxy of lager alkoxycarbonyl is, terwijl 3. ii S 4 i , Ψ - 54 - η 0, 1 of 2 is , alsmede de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten ervan, waarbij a) voor de bereiding van de verbindingen met 3 5 formule (1) van het formuleblad, waarin R nitro is, d.w.z. verbindingen met formule (1a) van het formuleblad, waarin R , 2 R , R en n de boven vermelde betekenis hebben, a ) een isothiocyanaat met formule (2) van het ' 12 formuleblad, waarin R , R , R en n de boven vermelde betekenis 10 hebben, wordt ringgesloten in aanwezigheid van een zuur; of a2) een verbinding met formule (3) van het formuleblad, waarin R en n de bovenvermelde betekenis hebben en F fluor is, wordt omgezet met een verbinding met formule (4a) van het formuleblad, of een tautomeer met formule (4b) van het formu- 1 2 15 leblad, waarin R en R de boven vermelde betekenis hebben; of a,) een verbinding met formule (5) van het for-J 1 2 muleblad, waarin R , R en n de boven vermelde betekenis hebben, wordt omgezet met thioureum, waarna de verkregen ver-20 binding met formule (6) van het formuleblad, waarin Z“ een een vertrekkende groep is, wordt ringgesloten; of a^) een verbinding met formule (7) van het formuleblad, waarin R en n de boven vermelde betekenis hebben, wordt omgezet met een isothiocyanaat met formule (8) van het 1 2 25 formuleblad, waarin R en R de boven vermelde betekenis hebben, terwijl Z een vetrekkende groep is; of a-) een verbinding met formule (9) van het for--3 1 2 muleblad, waarin R , R , R en n de boven vermelde betekenis hebben, wordt genitreerd; of 30 a.) een disulfide met formule (11) van het for- o 1 2 muleblad, waarin R , R , R en n de boven vermelde betekenis hebben, wordt omgezet met cyanogeenbromide; of b) voor de bereiding van verbindingen met formule 3 (1) van het formuleblad, waarin R amino is, d.w.z. verbin- 1 2 35 dingen met formule (1b) van het formuleblad, waarin R , R , R en n de boven vermelde betekenis hebben, b1) een verbinding met formule (1a) van het for-' 1 2 muleblad, waarin R , R , R en n de boven vermelde betekenis 8501184 * - - 55 - hebben, wordt gereduceerd; of b0) een isothiocyanaat met formule (2) van het Δ 12 formuleblad, waarin R , R , R en n de boven vermelde betekenis hebben, wordt gereduceerd en het aldus verkregen reductie-5 produkt in aanwezigheid van een zuur wordt ringgesloten; of b_) een isothiuroniumzout met formule (6) van ύ 12 het formuleblad, waarin R , R , R en n de boven vermelde betekenis hebben en Z een vertrekkend ion is, wordt gereduceerd en het verkregen reductieprodukt wordt ringgesloten; of 10 b^) de aminogroep van een verbinding met formule (7) van het formuleblad, waarin R en n de boven vermelde betekenis hebben, wordt beschermd, onder oplevering van een verbinding met formule (10) van het formuleblad, waarin R en n de boven vermelde betekenis hebben, W een beschermende 15 groep is, wordt gereduceerd, waarna het verkregen reductieprodukt wordt omgezet met een isothiocyanaat met formule (8) 1 2 van het formuleblad, waarin R en R de boven vermelde betekenis hebben, Z een vertrekkende groep is, terwijl de beschermende groep W wordt verwijderd; 20 en, desgewenst, wordt een verkregen verbinding met formule (1) van het formuleblad omgezet in een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout.

8. Werkwijze volgens conclusie 7, methode a^), met het kenmerk, dat het isothiocyanaat met 25 formule (2) van het formuleblad wordt·ringgesloten in aanwezigheid van waterstofchloride.

9. Werkwijze volgens conclusie 7, methode a ), a met het kenmerk, dat de reactie wordt uitgevoerd in een aprotisch dipolair oplosmiddel, bij voorkeur 30 dimethylsulfoxide.

10. Werkwijze volgens conclusie 7, methode a^), met het kenmerk, dat de uitgangsstof een verbinding is met formule (5) van het formuleblad, waarin Z halogeen, een lager alkylsulfonyloxy of een arylsulfonyloxy 35 is, bij voorkeur methylsulfonyloxy of p-tolueensulfonyloxy.

11. Werkwijze volgens conclusie 7, methode a^), met het kenmerk, dat het reagens een verbinding met formule (8) van het formuleblad is, waarin Z een 85 0 1 1 8 4 I V - 56 - halogeen is.

12. Werkwijze volgens conclusie 7, methode a^), met het kenmerk, dat de nitrering wordt uitgevoerd met behulp van salpeterzuur.

13. Werkwijze volgens conclusie 7, methode b^), met het kenmerk, dat de reductie wordt uitgevoerd via katalytische hydrogenering.

14. Werkwijze volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat een palladiumkatalysator wordt 10 gebruikt.

15. Werkwijze volgens conclusie 7, methode b£), met het kenmerk, dat het isothiocyanaat met formule (2) van het formuleblad wordt gereduceerd via katalytische hydrogenering, bij voorkeur in aanwezigheid van een 15 palladiumkatalysator.

16. Werkwijze volgens conclusie 15, met het kenmerk, dat de reductie van het isothiocyanaat met formule (2) van het formuleblad en de ringsluiting worden uitgevoerd in één stap.

17. Werkwijze volgens conclusie 7, methode b^), met het kenmerk, dat het isothiuroniumzout met formule (6) van het formuleblad wordt gereduceerd via katalytische hydrogenering, bij voorkeur in aanwezigheid van een palladiumkatalysator.

18. Werkwijze volgens conclusie 17, met het kenmerk, dat de reductie en de ringsluiting in êën stap worden uitgevoerd.

19. Werkwijze volgens conclusie 7, methode b4), met het kenmerk, dat de aminogroep van de 30 verbinding met formule (7) van het formuleblad wordt beschermd door een alkoxycarbonyl, bij voorkeur tert. butoxy-carbonyl.

20. Werkwijze volgens conclusie 7, methode b^) en conclusie 19, met het kenmerk, dat de 35 reductie wordt uitgevoerd met behulp van katalytische hydrogenering, bij voorkeur in aanwezigheid van een palladiumkatalysator.

21. Werkwijze volgens conclusies 19 en 20, 8501184 -*s - 57 - met het kenmerk, dat de bescherming van de aminogroep, de reductie, de reactie met het isothiocyanaat met formule (8) van het formuleblad en de deprotectie worden uitgevoerd in êén stap.

22. Werkwijze volgens conclusie 7, methoden b^) tot b^) en conclusies 13 tot 21, met het kenmerk , dat 3-(2-amino-4-chloorfenyl)-2-iminothiazo-lidine en de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten ervan worden bereid, waarbij geschikt gesubstitueerde uit-10 gangsverbindingen worden gebruikt.

23. Werkwijze volgens conclusie 7, methoden b^) tot b4) en conclusies 13 tot 21, met het kenmerk , dat 3-(2-amino-4-chloorfenyl)-2-imino-5-methylthiazolidine, 3-(2-amino-4-methylfenyl)-2-iminothiazo- 15 lidine en de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten ervan worden bereid, waarbij de op de juiste wijze gesubstitueerde uitgangsverbindingen worden gebruikt.

24. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk , dat dit tenminste één iminothiazolidine- 1 2 20 derivaat met formule (1) van het formuleblad, waarin R , R , 3 R , R en n de in conclusie 1 gedefiniëerde betekenis hebben, of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout ervan, als werkzaam bestanddeel bevat, naast gebruikelijke farmaceutisch aanvaardbare vaste of vloeibare drager(s).

25. Werkwijze voor de bereiding van farmaceu tische preparaten, met het kenmerk, dat deze tenminste één iminothiazolidinederivaat met formule (1) van 12 3 het formuleblad, waarin R , R , R , R en n de in conclusie 1 gedefinieerde betekenis hebben, of een farmaceutisch aan-30 vaardbaar zuuradditiezout ervan, bevatten, vermengd met gebruikelijke farmaceutisch aanvaardbare vaste of vloeibare drager(s). 35 85 0 1 1 8*1