CH664564A5 - Iminothiazolidinderivate. - Google Patents

Description

BESCHREIBUNG Die Erfindung betrifft neue Iminothiazolidinderivate, Verfahren zur Herstellung derselben und diese Verbindungen enthaltende phaarmazeutische Präparate.

In der ungarischen Patentschrift Nr. 164 034 wurden 2-Imino-l-(o-nitrophenyl)- imidazolidine beschrieben. Die ungarische Patentschrift Nr. 164 035 betrifft die Herstellung von 2-Imino-l-(o-amino-phenyl)-imidazolidin-Derivaten. T. Huno und seine Mitarbeiter (Chem. Pharm. Bull. (Tokyo) ^4 (II), 4201-4209 (1966) offenbarten das am Phenylring unsubstituierte 2-Imino-3-phenyl-thiazolidin und berichteten über die Strahlungsschutzwirkung dieser Verbindung.

Gegenstand der Erfindung sind neue Iminothiazolidinderivate der allgemeinen Formel I

o

15

20

/R/_

A

(Ia)

nh

PA. A

VJ

r und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon worin

R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff oder niederes Alkyl stehen;

R3 Nitro oder Amino ist;

n 0, 1 oder 2 bedeutet und

R niederes Alkyl, Halogen, Halogenalkyl, Nitro, Amino, Hydroxy, niederes Alkoxy, Carboxy oder niederes Alkoxy-carbonyl ist.

Unter dem Ausdruck «niederes Alkyl» sind geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen zu verstehen (z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isobutyl usw.). Der Ausdruck «Halogenatom» umfasst die Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome. Unter dem Ausdruck «Halogenalkyl» sind mono-, di- oder trihalogenierte Alkylgruppen zu verstehen (z.B. Chlormethyl, Brommethyl, Chloräthyl, Dichlor-methyl und insbesondere Trifluormethyl). Der Ausdruck «niederes Alkoxy» bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen (z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isobutoxy usw.). Die niedere Alkoxycarbonylgruppe kann z.B. Methoxy- oder Äthoxy-carbonyl sein und 1-4 Kohlenstoffatome enthalten.

Die pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze der und deren pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze dar (worin R|, R2, R und n die obige Bedeutung haben).

Vorteilhafte Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel Ia sind jene Derivate, in welchen die Nitrogruppe in 25 Stellung 2 des Phenylringes an die Verknüpfungsstelle des Thiazolidinringes gebunden ist.

In der allgemeinen Formel Ia stehen R] und R2 vorteilhaft für Wasserstoff, n ist vorteilhaft 0 oder 1 und R bedeutet vorteilhaft Chlor, Trifluormethyl, Methoxy oder Amino. 30 Eine andere Untergruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel I stellen die Verbindungen der allgemeinen Formel Ib

35

h2n

(I)

nh

Ol X

/r/

(Ib)

40

r1 r2

45 und deren pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze dar (worin R), R2, R und n die obige Bedeutung haben.)

Vorteilhafte Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel Ib sind jene Derivate, in welchen die Aminogruppe in Stellung 2 des Phenylringes an die Verknüpfungsstelle des 50 Thiazolidinringes gebunden ist.

In der allgemeinen Formel Ib stehen Ri und R2 vorteilhaft für Wasserstoff oder Methyl, n ist vorzugsweise 0 oder 1 und R bedeutet vorzugsweise Chlor, Trifluormethyl, Methoxy oder Methyl.

55 Das 3-(2-Amino-4-chlor-phenyl)- 2-imino-thiazolidin und dessen pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze besitzen besonders vorteilhafte therapeutische Eigenschaften.

Weitere vorteilhafte Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die folgenden Derivate: 3-(2-Amino-60 4-chlor-phenyl-)- 2-imino-5-methyl-thiazolidin, 3-(2-Amino-4-methyl-phenyl)- 2-imino-thiazolidin und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon.

Die erfindungsgemässen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle antidepressante, antipar-65 kinson, antiepileptische und spasmolytische Eigenschaften.

Die Erfindung umfasst sämtliche Enantiomere, Diaste-reomere und racemische Formen der Verbindungen der allgemeinen Formel I.

664 564

Verbindungen der allgemeinen Formel I und pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen davon, können hergestellt werden, indem man a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I. in welchen R3 Nitro ist - d.h. von Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, worin R2, R und n die obige Bedeutung haben -

a,) ein Isothiocyanat der allgemeinen Formel II

02N

/R/_

(VII)

NH,

SCN

mit einem Isothiocyanat der allgemeinen Formel VIII

i° R1

(II)

SCN

(VIII)

in Gegenwart einer Säure cyclisiert; oder a2) eine Verbindung der allgemeinen Formel III

umsetzt; oder a5) eine Verbindung der allgemeinen Formel IX

20

NH

HO

/R/

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IVa NH-

N

(III)

/rV,

o

25

M

R1 R2

(IX)

(IVa)

nitriert; oder 30 a6) ein Disulfid der allgemeinen Formel XI

35

oder einem Tautomeren der allgemeinen Formel IVb .NH

/R/

(XI)

(IVb)

davon umsetzt; oder a3) eine Verbindung der allgemeinen Formel V

(V)

40

mit Bromcyan umsetzt; oder b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welchen R3 Amino ist - d.h. von Verbindungen der allgemeinen Formel Ib, worin R|, R2, R und n die obige 45 Bedeutung haben;

b]) eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia reduziert; oder b2) ein Isothiocyanat der allgemeinen Formel II reduziert und die erhaltene Verbindung einer sauren Cyclisation un-50 terwirft; oder b3) ein Isothiuronium-Salz der allgemeinen Formel VI reduziert und die erhaltene Verbindung cyclisiert; oder b4) in einer Verbindung der allgemeinen Formel VII die Aminogruppe schützt, die so erhaltene Verbindung der allge-55 meinen Formel X

mit Thioharnstoff umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VI

o2N

o

/ R /_

^ HH?

© 2 7e s — c •. 2

^'■NH2

60

0,N ■

O

/R/

;inw

(X)

65

cyclisiert; oder a4) eine Verbindung der allgemeinen Formel VII

reduziert, die erhaltene Verbindung mit einem Isothiocyanat der allgemeinen Formel VIII

5

664 564

umsetzt und schliesslich die W Schutzgruppe entfernt; und erwünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt (in welchen Formeln

R], R2, R und n die obige Bedeutung haben;

Z eine austretende Gruppe bedeutet;

R4 niederes Alkyl, Halogen, Halogenalkyl, Hydroxy, niederes Alkoxy, Carboxy oder niederes Alkoxycarbonyl bedeutet und

W eine Schutzgruppe ist.

Nach der Methode a,) wird ein Isothiocyanat der allgemeinen Formel II in Gegenwart einer Säure cyclisiert. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem dipolaren protischen Lösungsmittel (z.B. Methanol oder Äthanol) bei erhöhter Temperatur - vorzugsweise bei 60-100 °C, insbesondere am Siedepunkt des Reaktionsgemisches - durchgeführt. Als Säure kann vorteilhaft Chlorwasserstoff dienen (auch gasförmiges HCl). Andere Säuren können ebenfalls eingesetzt werden. Das gewünschte Produkt kann aus der Lösung nach bekannten Methoden (z.B. Kühlung oder Eindampfen oder Zugabe eines Lösungsmittels, wie Äther) vorzugsweise in Form eines kristallinen Salzes isoliert werden.

Nach der Methode a2) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel III mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IVa oder deren tautomeren Form der allgemeinen Formel IVb umgesetzt. Die Umsetzung kann vorteilhaft in einem aprotischen dipolaren Lösungsmittel (z.B. Dimethyl-sulfoxyd, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretri-amid) durchgeführt werden. Die Umsetzung wird bei einer 100 C nicht überschreitenden Temperatur vollzogen. Das Reaktionsgemisch wird so lange erwärmt bis der Ausgangsstoff der allgemeinen Formel III nicht mehr anwesend ist. Das Reaktionsgemisch wird in bekannter Weise aufgearbeitet. Das Gemisch wird z.B. mit Wasser verdünnt und mit einem mit Wasser nicht vermischbaren Lösungsmittel (z.B. Dichlormethan) extrahiert. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird das Produkt entweder in Form der freien Base oder als ein geeignetes Salz (z.B. Hydrochlorid, Hydrobro-mid usw.) in kristalliner Form isoliert.

Nach der Methode a3) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel V mit Thioharnstoff in einem pro tischen dipolaren Lösungsmittel (vorzugsweise Methanol oder Äthanol) bei erhöhter Temperatur - vorzugsweise bei 60-100 °C, insbesondere am Siedepunkt - umgesetzt. Die Reaktion nimmt einige Stunden in Anspruch. Wenn kein Ausgangsstoff der allgemeinen Formel V mehr anwesend ist, wird das Lösungsmittel entfernt und die gebildete Verbindung der allgemeinen Formel VI cyclisiert. Der Ringschluss kann vorteilhaft durch Erwärmen mit einer Säure - vorzugsweise Essigsäure - vollzogen werden. Als Ausgangsstoff können vorzugsweise Verbindungen der allgemeinen Formel V eingesetzt werden, in welchen Z ein Halogenatom (z.B. Chlor oder Brom) oder eine niedere Alkylsulfonyloxygruppe (z.B. Mesyloxy) oder Arylsulfonyloxygruppe (z.B. p-Toluolsulfo-nyloxy) bedeutet.

Nach der Methode a4) wird die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel VII und VIII vorteilhaft in einem hochsiedenden organischen Lösungsmittel (z.B. Bu-tanol) oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels in der Schmelze durchgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen zwischen etwa 100 und 150 C, man kann vorzugsweise am Siedepunkt des Lösungsmittels arbeiten. Das erhaltene Produkt kann in Form eines kristallinen Salzes isoliert werden. Als Ausgangsstoff können vorteilhaft Verbin-5 düngen der allgemeinen Formel VIII verwendet werden, in welchen Z Halogen (wie Chlor oder Brom) bedeutet.

Nach der Methode a5) wird die Nitrierung vorzugsweise mit Salpetersäure durchgeführt. Der Ausgangsstoff der allgemeinen Formel IX wird in einem geeigneten Lösungsmittel 10 (vorteilhaft halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform) gelöst und bei einer Temperatur von 0-20 °C mit Salpetersäure umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird in bekannter Weise aufgearbeitet. Die überschüssige Salpetersäure wird entfernt (z.B. durch Behandlung mit kaltem Wasser), 15 das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel kristallisiert.

Nach der Verfahrensvariante a6) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel XI mit Bromcyan umgesetzt. Die Reaktion wird in einem inerten organischen Lösungsmittel 20 (vorzugsweise in einem Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydro-furan, Dioxan) unter Erwärmen (vorzugsweise am Siedepunkt des Lösungsmittels) durchgeführt. Das Bromcyan kann vorteilhaft in einem Überschuss eingesetzt werden.

Nach der Methode bi) kann eine Verbindung der allge-25 meinen Formel Ia vorzugsweise katalytisch hydriert werden.

Die Hydrierung kann in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. niedere Alkanole, vorteilhaft Methanol oder Äthanol) durchgeführt werden. Man kann vorzugsweise mit Hilfe eines Edelmetallkatalysators - vorzugsweise Palladium - arso beiten. Der Katalysator kann auf einen Träger aufgebracht werden. Die Hydrierung kann unter einem Druck von 1-5 Atm. und bei erhöhter Temperatur oder Raumtemperatur verwirklicht werden. Man kann vorzugsweise bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck arbeiten. Das Reak-35 tionsgemisch kann auf bekannte Weise aufgearbeitet werden. Der Katalysator kann entfernt, das Filtrat eingeengt oder mit einem Überschuss der zur Salzbildung erforderlichen Säure bei einer niedrigen Temperatur (etwa 0 °C) gerührt werden. Das Produkt kann in Form der freien Base oder ei-40 nes kristallinen Salzes isoliert werden.

Nach der Methode b2) wird der Ausgangsstoff der allgemeinen Formel II vorzugsweise katalytisch hydriert. Als Katalysator können Edelmetallkatalysatore - vorzugsweise Palladium - dienen. Der Katalysator kann auf einen Träger 45 (z.B. Kohle) aufgebracht werden. Die Hydrierung kann in einem geeigneten organischen Lösungsmittel - vorteilhaft niedere Alkanole, insbesondere Methanol oder Äthanol -vollzogen werden. Die Hydrierung kann unter einem Druck von etwa 1-5 Atm. und bei Raumtemperatur oder leicht er-50 höhter Temperatur durchgeführt werden. Man kann besonders vorteilhaft bei Raumtemperatur unter einem atmosphärischen Druck arbeiten.

Nach Entfernung des Katalysators wird das Filtrat mit einem Überschuss einer geeigneten Säure behandelt. Als 55 Säure können vorteilhaft Salzsäure oder Äthansulfonsäure dienen. Die Säure kann in einem kleinen Überschuss zugegeben werden. Der Ringschluss kann vorteilhaft bei niedriger Temperatur - bei etwa 0 °C - vollzogen werden. Die Reaktionszeit beträgt einige Stunden. Das gewünschte Produkt 60 kann in Form eine's kristallinen Salzes isoliert werden. Die Hydrierung des AusgangsstofTes der allgemeinen Formel II und der Ringschluss können auch in einem Verfahrensschritt verwirklicht werden.

Nach der Methode b3) wird eine Verbindung der allge-65 meinen Formel VI vorzugsweise katalytisch hydriert. Als Katalysator können Edelmetallkatalysatore - vorzugsweise Palladium - dienen. Der Katalysator kann auf einen Träger aufgebracht werden. Die Hydrierung kann in einem geeigne

664 564

6

ten Lösungsmittel (wie niedere Alkohole oder Wasser, insbesondere Methanol oder Äthanol) durchgeführt werden. Die Reduktion kann unter einem Druck von 1-5 Atm. und bei Raumtemperatur oder Erwärmen vollzogen werden. Man kann vorteilhaft bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck arbeiten. Nach Beendigung der Hydrierung wird der Katalysator entfernt und das Filtrat am Siedepunkt des Lösungsmittels erwärmt. Die Reduktion und der Ringschluss können auch in einem Verfahrensschritt durchgeführt werden.

Nach der Methode b4) wird die Aminogruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel VII geschützt. Die Schutzgruppe W kann z.B. eine niedere Alkoxycarbonylgruppe -vorteilhaft tert. Butoxycarbonyl - sein. Die tert. Butoxycar-bonylgruppe kann z.B. so eingeführt werden, dass man die Verbindung der allgemeinen Formel VII mit tert. Butylazi-doformiat umsetzt. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel (z.B. wässriges Dioxan oder Tetrahydrofuran) in Gegenwart einer Base (z.B. Triäthylamin) bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Die Nitrogruppe der Verbindung der allgemeinen Formel X wird reduziert. Die Reduktion kann vorzugsweise durch katalytische Hydrierung durchgeführt werden. Als Katalysator können Edelmetallkatalysatore - vorzugsweise Palladium - dienen. Der Katalysator kann auf einen inerten Träger (z.B. Kohle) aufgebracht werden. Die Hydrierung kann unter einem Druck von 1-5 Atm. und bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur vollzogen werden. Man kann vorzugsweise bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck arbeiten. Nach Entfernung des Katalysators wird das Filtrat eingeengt und das Produkt mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII umgesetzt. Die Umsetzung kann bei erhöhter Temperatur (etwa 100-150 CC) in Ab- oder Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium kommen hochsiedende organische Lösungsmittel (z.B. Butanol) in Betracht. Die Reaktion nimmt einige Stunden in Anspruch. Schliesslich wird die W Schutzgruppe nach an sich bekannten Methoden entfernt. Die Alkoxycarbonyl-Schutzgruppe kann z.B. durch Behandlung mit wässriger oder alkoholischer Salzsäure oder Trifluoressigsäure abgespaltet werden. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen durchgeführt werden. Die obigen Vorgänge können auch in einem Verfahrensschritt durchgeführt werden.

Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in ihre mit anorganischen oder organischen Säuren gebildeten Salze überführt oder aus ihren Salzen freigesetzt werden. Die Salzbildung und Freisetzung der Base können nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden. Zur Herstellung der Salze wird eine Verbindung der allgemeinen Formel I in einem geeigneten inerten Lösungsmittel mit einer stöchiometrischen oder leicht überschüssigen Menge der entsprechender Säure umgesetzt.

Die bei dem erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe sind bekannt bzw. können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Die Herstellung der Ausgangsstoffe wird in den Beispielen ausführlich offenbart.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel XI können entweder durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII

sh mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XII no2

/r/ x n

oder Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Alkalialkoholat hergestellt werden, (worin X Halogen, vorteilhaft Chlor ist).

Die erfindungsgemässen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle antidepressante, antipar-kinson, antiepileptische und spasmolytische Eigenschaften, welche mit einer mittelmässigen analgetischen Wirkung verbunden sind. Die Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I wird mit Hilfe der nachstehenden Testversuche nachgewiesen.

Testmethoden

1 ) Akute Toxizität an Mäusen

Die Toxizität wird an männlichen und weiblichen weissen Mäusen (CFLP Stamm, Körpergewicht 18-22 g) bestimmt. für jede Dose werden je 6 Tiere eingesetzt. Die Testverbindungen werden oral in einem Volumen von 20 ml/kg verabreicht. Die Tiere werden nach der Verabreichung 7 Tage lang beobachtet. Die Tiere erhalten Leitungswasser und einen standarden Mäusenährstoff ad libitum. Die Toxizitäten werden nach der Methode von Litchfield-Wilcoxon ermittelt.

2) Tetrabenazin Ptosis Antagonismus an Mäusen

Aus je 10 Mäusen bestehende Gruppen werden mit verschiedenen Dosen der Testverbindung oral behandelt. Die Kontrollgruppe erhält eine entsprechende orale Menge des Trägers. Nach 30 Minuten wird eine i.p. Dose von 50 mg/kg Tetrabenazin verabreicht. Die Tiere mit Ptosis werden in jeder Gruppe nach 20, 60, 90 und 120 Minuten gezählt.

Auswertung der Ergebnisse: Ein durchschnittlicher Ptosis-Wert wird auf Grund sämtlicher Messungen bei jeder Gruppe berechnet, und die Abweichung von der Kontrollgruppe (Hemmung) wird in % ausgedrückt. Auf Grund dieser Angaben werden die ED50 Werte berechnet.

3) Reserpin Ptosis Antagonismus an Mäusen

Aus je 10 Mäusen bestehende Gruppen werden mit 6 mg/ kg Reserpin s.c. behandelt. Die Dose der Testverbindung wird nach 60 Minuten verabreicht. Die Kontrollgruppe erhält nur Träger. Die Tiere mit Ptosis werden in jeder Gruppe nach 60 und 120 Minuten gezählt. Die Ergebnisse werden wie bei dem vorherigen Ptosis-Test Nr. 2 ausgewertet und ermittelt.

4) Yohimbin Toxizität Test an Mäusen

Der Versuch wird nach der Methode von Quinton durchgeführt. Aus je 10 Mäusen bestehende Gruppen werden mit der entsprechenden Dosis der Testverbindung bzw. dem Träger behandelt. Eine sublethale Yohimbin-Dose wird nach einer Stunde in einem Volumen von 20 ml/kg i.p. verabreicht. Die verendeten Tiere werden nach 1 bzw. 24 Stunde(n) gezählt.

5) Hemmung des Nikotinkrampfes

Der Testversuch wird an weissen Mäusen nach der Methode von Stone durchgeführt. Eine Stunde nach der oralen

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7

664 564

Behandlung werden 1,4 mg/kg Nikotin i.v. verabreicht. Die gebildeten Krämpfe und die Lethalität.werden in der behandelten und Kontrollgruppe registriert.

6j Hemmung des Pentetrazolkrampfes

Der Versuch wird nach der modifizierten Methode von Banzinger und Hane an weissen Mäusen durchgeführt. Für jede Dose werden aus 6 Tieren bestehende Gruppen eingesetzt. Durch Verabreichung einer 125 mg/kg i.p. Dose von Pentetrazol wird Streckkrampf von Hinterextremitäten hervorgerufen. Die oralen Dosen der Testverbindung werden eine Stunde vor der Pentetrazolverabreichung eingegeben.

7) Maximale Elektroschockhemmung

Die Versuche werden nach der Methode von Swinyard an weissen Mäusen (Körpergewicht 25 g) durchgeführt. Durch corneale Elektroden werden elektrische Stromschläge gegeben (50 Hz, 45 mA, 0,4 See.) Als Kriterien der antikonvulsiven Wirkung wird die vollständige Hemmung des Streckkrampfes von Hinterextremitäten betrachtet. Die Testverbindung bzw. der Träger für die Kontrollgruppe werden eine Stunde vor dem Elektroschock verabreicht.

8) Antiperistaltische Wirkung an Mäusen

Die antiperistaltische Wirkung wird nach der Methode von Stickney und Mitarbeiter an weissen Mäusen (Körpergewicht 20-25 g) bestimmt. Die Dosen der Testverbindung werden 60 Minuten vor Eingabe einer Kohlensuspension oral verabreicht. Die Kontrolltiere erhalten im selben Zeitpunkt eine physiologische Natriumchloridlösung bzw. einen anderen Träger. Die Tiere werden 20 Minuten nach Eingabe der Kohlensuspension getötet und die Länge des ganzen Dünndarmes und der mit Kohle gefüllten Strecke wird gemessen. Die auf die Kontrolle bezogene prozentuelle Hemmung wird ermittelt. Als positive Wirkung werden jene Fälle betrachtet, in welchen die mit Kohle gefüllte Strecke 50% der gesamten Dünndarmlänge nicht übertrifft. Mit Hilfe der so transformierten Angaben werden ED50 Werte berechnet.

9) Analgetische Wirkimg an Mäusen (Writhing Test)

Der Versuch wird nach der modifizierten Methode von Newbould an weissen Mäusen durchgeführt. Eine 0,75%-ige Essigsäurelösung wird in einem Volumen von 20 ml/kg i.p. verabreicht, und die charakteristischen «Writhing-Reaktio-nen» werden bei der behandelten und Kontrollgruppen ermittelt. Die auf die Kontrollgruppe bezogenen prozentuellen Hemmungen werden angegeben.

Es werden die folgenden Testverbindungen verwendet:

1 = 3-(2-Amino-4-chlor-phenyl)-2-imino-thiazolidin-dihy-drochlorid

2 = 3-(2-Amino-5-chlor-phenyl)-2-imino-thiazolidin-dihy-drochlorid

3 = 3-(2-Amino-4-chlor-phenyl)-4-methyl-2-imino-thiazo-lidin-dihydrochlorid

4 = 3-(2-Amino-4-trifluormethyl-phenyl)-2-imino-thiazo-lidin-hydrochlorid

5 = 3-(4-Chlor-2-nitro-phenyl)-2-imino-thiazolidin-hydro-chlorid

6 = 3-(2-nitro-4-trifluormethyl-phenyl)-2-imino-thiazoli-din-hydrochlorid

7 = 3-(2-Amino-4-methoxy-phenyl)-2-imino-thiazolidin-di-hydrochlorid

8 = 3-(2-Amino-4-chlor-phenyl)-2-imino-thiazolidin-di-

äthansulfonat

9 = 3-(5-Chlor-2-nitro-phenyl)-2-imino-thiazolidin

10 = 3-(2-Nitrophenyl)-2-imino-thiazolidin

11 = 3-(2-Nitro-4-methoxy-phenyl)-2-imino-thiazolidin-hydrobromid

12 = 3-(2-Amino-4-chlor-phenyl)-5-methyl-2-imino-thiazo-lidin-äthansulfonat

13 = 3-(2-Amino-4-methyl-phenyl)-2-imino-thiazolidin

14 = 3-(4-Aminophenyl)-2-imino-thiazolidin

5 15 = 3-(4-Amino-2-nitro-phenyl)-2-imino-thiazolidin.

Die Ergebnisse werden in den Tabellen I-IX zusammen-gefasst.

Tabellè I

io

Testver- LD50 bindung

Nr. mg/kg

15

20

. 25

35

40

Index

1

700

18

39

2

800

25

32

4

1300

40

32,5

3

200

3

67

7

1200

16

75

8

1000

1,5

667

11

650

40

16,3

12

600

7,2

83,0

Amitriptilin

225

12

18,7

Tabelle II

Testver-

ld50

Reserpin Ptosis Antagonismus bindung

Nr.

mg/kg ed50 mg/kg

Therapeutischer

Index

1

700

50

14

4

1300

34

38

3

200

3

67

8

1000

20

50

11

650

40

16,3

13

1300

70

18,5

Amitriptilin

225

65

3,5

Tabelle III

Testver-45 bindung Nr.

LD50 Potenzierung der Yohimbintoxizität mg/kg ED50 mg/kg Therapeutischer

Index

2

800

50

16

50 8

1000

22

45,5

14

400

20

20,0

12

60

45

13,3

13

1300

52

25,0

Amitriptilin

225

12,5

18

55

Tabelle IV

Testver-

LD50

Hemmung der Nikotinlethalität

60 bindung

Nr.

mg/kg

ED50 mg/kg

Therapeutischer

Index

13

1300

10

130

65 12

600

6,0

100

1

700

25

5,6

3

200

6,4

31,3

5

1100

9

122

Tetrabenazin Ptosis Antagonismus

ED50 mg/kg Therapeutischer Index

664 564

8

Tabelle IV (Fortsetzung)

Tabelle VIII

Testver- LD50

Hemmung der Nikotinlethalität

Testver- LD50 Analgetische Wirkung bindung

bindung (Writhing Test)

Nr.

mg/kg

ED50 mg/kg

Therapeutischer

5 Nr. mg/kg ED50 mg/kg Therapeutischer

Index

Index

10

700

50

24

4 (Diäthan- 1300 160 8,1

11

650

45

14,4

sulfonat)

8

1000

12

83,3

10 15 1200 115 10,4

Trihexyfenidil

365

40

9,1

2 800 43 18,6

10 700 40 17,5

9 700 54 13

Tabelle V

8 1000 170 5,9

15 12 600 39 17,7

Testver- LD50

Hemmung des Pentetrazolkrampfes

13 1300 160 8,1

bindung

Paracetamol 510 180 2,8

Nr.

mg/kg

ED50 mg/kg

Therapeutischer

Index

Tabelle IX

1

700

22

31,8

LKS

Testver- LD50 Narkosepotenzierung

2

800

78

10,2

bindung

4

1300

160

8,1

Nr. mg/kg ED50 mg/kg Therapeutischer

3

200

7,8

25,6

Index

5

1100

66

16,6

25

11

650

34

19,11

12 600 41,0 14,0

8

1000

14

71,4

Meprobamat 1100 260,0 4,2

12

600

15

40

Trimethadion

2050

490

4,3

Die tägliche Dosis der Verbindungen der allgemeinen

30 Formel I liegt im Bereich von etwa 0,25-15 mg/kg.

Gegenstand der Erfindung sind weiterhin pharmazeuti

Tabelle VI

sche Präparate, welche als Wirkstoff mindestens eine Verbin

dung der allgemeinen Formel I oder Salze davon enthalten.

Testver- LDW

Hemmung von max. Elektroschock

Die pharmazeutischen Präparate können oral, rektal oder bindung

35 parenteral verabreicht werden. Der Wirkstoff kann in fester

Nr mg/kg

ED50 mg/kg

Therapeutischer

(z.B. Tabletten, Kapseln, Dragées usw.), halbfester (z.B. Sal

Index ben) oder flüssiger (z.B. Lösungen. Emulsionen, Suspensio

nen) Form fertiggestellt werden. Die pharmazeutischen Prä

1

700

70

10

parate können geeignete inerte, feste oder flüssige, anorgani-

3

200

14

14,2

40 sehe oder organische pharmazeutische Träger enthalten (z.B.

8

1000

80

12,5

Stärke, Magnesiumstearat, Calciumcarbonat, Magnesium-

12

600

12

50

carbonat, Talk, Wasser, Polyäthylenglykol usw.). In den

Trimethadion

2050

400

5,3

Präparaten können auch übliche pharmazeutische Hilfsstoffe

(z.B. Stabilisierungs-, Netzmittel, Salze zur Änderung des os-

45 motischen Druckes, Puffer usw.) anwesend sein.

Tabelle VII

Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate kann

nach an sich bekannten Methoden der pharmazeutischen In

Testver- LD50

Hemmung der Darmperistaltika dustrie durchgeführt werden.

binduna

Weitere Einzelheiten der vorliegenden Erfindung sind

Nr mg/kg

ED50 mg'kg

Therapeutischer

50 den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den

Index

Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken.

4

1300

66

19,7

Beispiel 1

6

800

8

100

Herstellung des N-(2-Bromäthyl)-4-methoxy-2-nitro-ani-

10

700

140

5

55 lins

9

700

18

38,9

Zu 100 ml konzentrierter Schwefelsäure werden unter

11

650

105

6,2

Eiskühlung und Rühren 100 g (0,24 Mol) N-(2-Bromäthyl)-

8

1000

95

10,5

N-tosyl-4-methoxy-2-nitro-anilin [K. Lempert und Mitarbei

7 (Diäthan-

2000

200

10

ter: Tetrahedron 39 1212 (1983)] gegeben. Die Lösung wird sulfonat)

60 24 Stunden lang stehengelassen, auf 300 g Eis gegossen, fil

14

400

50

4,4

triert und mit Wasser gewaschen. Es werden 62 g der im Ti

15

1200

130

12

tel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 97%, F.:

4 (Diäthan-

1300

25

52

53-55 C (aus Methanol). Das erhaltene Produkt besteht aus sulfonat)

einem roten Kristallpulver.

Papaverin

380

185

2,01

65

Analyse: auf die Formel GjHnBrNnO-i (275,1)

gerechnet: Br 29,05% N 10,18%

gefunden: Br 29,19% N 10,21%.

9

664 564

Beispiel 2

Herstellung des 4-Chlor-N-(2-methyl-2-mesyloxy-äthyl)-2-nitro-anilins

Einer Lösung von 16 g (70 Millimole) 4-Chlor-N-(2-hy-droxy-2-methyl-äthyl)- nitro-anilin und 50 ml wasserfreiem Pyridin werden bei 0 °C 11,4 g (17 ml, 100 Millimole) Me-sylchlorid tropfenweise zugegeben, worauf die Lösung 3 Stunden lang gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird in 200 ml eiskaltes Wasser gegossen, filtriert und mit Wasser gewaschen. Es werden 14 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 65%. Das orangerote Kristallpulver schmilzt bei 106-108 °C (Äthanol).

Analyse: auf die Formel QoH^ClNoOsS (308,8)

gerechnet: Cl 11,49% N9,07% S 10,40%.

gefunden: Cl 11,52% N9,25% S 10,52%.

Beispiel 3

Herstellung des 4-Chlor-N-(2-Mesyloxyäthyl)- 2-nitro-anilins

Einer Lösung von 21,7 g (0,1 Mol) 2-(4-Chlor-2-nitro-anilino-äthanol und 60 ml Pyridin werden unter Eiskühlung und Rühren bei einer Temperatur unter 5 °C 16,3 g (10,8 ml, 0,14 Mol) Methansulfonsäurechlorid tropfenweise zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die Lösung unter Kühlung eine weitere Stunde lang gerührt und in 400 ml eisr kaltes Wasser gegossen. Die ausgeschiedene gelbe kristalline Substanz wird abfiltriert, mit eiskaltem Wasser gründlich gewaschen, getrocknet und aus 500 ml Methanol umkristallisiert. Es werden 22 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 75%. F.: 108-109 °C (Methanol), gelbes Kristallpulver.

Analyse: auf die Formel C9H, jCl^OsS (294,8)

gerechnet: Cl 12,04% N 9,50% S 10,88%

gefunden: CI 12,34% N9,30% S 10,52%.

Dünnschichtchromatographie: Benzol/Aceton = 4/1 Rr=0,8.

Beispiel 4

Herstellung des 4-Methyl-N-(2-mesyloxyäthyl)-2-nitro-anilins

Einer Lösung von 7,5 g (28 Millimole) 2-(4-Methyl-2-nit-ro-anilino)-äthanol [T. Matsukawa, K. Shirakawa: J.

Pharm. Soc. Japan 63, 370 (1943); C.A. 45 2876 (1951)] und 23 ml Pyridin werden unter Eiskühlung und Rühren bei einer Temperatur unter 5 °C 4,2 ml (54 Millimole) Methansulfonsäurechlorid tropfenweise zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die Lösung bei dieser Temperatur 4 Stunden lang gerührt und in 120 ml eiskaltes Wasser gegossen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit ein wenig kaltem Wasser gewaschen. Es werden 9,7 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 93%. F.: 65-67 C (aus einem Gemisch von Dichlormethan und Äther), gelbes Kristallpulver.

Analyse: auf die Formel CioHi4N205S (274,3)

gerechnet: C 43,79% H 5,14% N 10,21% S 11,69% gefunden: C 43,78% H 5,20% N9,88% S 11,62%.

Beispiel 5

Herstellung des 5-Chlor-N-(2-mesyloxyäthyl)-2-nitro-anilins

Einer Lösung von 21,7 g (0,1 Mol) 2-(5-Chlor-2-nitro-anilino)-äthanol und 60 ml Pyridin werden unter Eiskühlung bei einer Temperatur unter 5 °C 16,3 g (10,8 ml, 0,14 Mol)

Methansulfonsäurechlorid tropfenweise zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die Lösung eine weitere Stunde lang unter Kühlung gerührt und in eiskaltes Wasser gegossen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit eiskaltem Wasser gründlich gewaschen. Es werden 29 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 98%. Das zitronengelbe Kristallpulver schmilzt bei 181-182 °C (aus Methanol).

Analyse: auf die Formel C9H11CIN2O5S (294,8)

gerechnet: CI 12,04% N 9,50% . S 10,88%

gefunden: Cl 11,71% N9,45% S 11,00%.

Beispiel 6

Herstellung des. N-(2-Mesyloxyäthyl)-4-trifluor-methyl-2-nitro-anilins

Einer Lösung von 20 g (77 Millimole) 2-(4-Trifluormeth-yl-2-nitro-anilino)- äthanol und 100 ml Pyridin werden bei 0 °C 12 ml (17,6 g, 160 Millimole) Methansulfonsäurechlorid tropfenweise zugegeben, worauf das Gemisch weitere 40 Stunden lang gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird in 1 Liter eiskaltes Wasser gegossen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Wasser gründlich gewaschen^ Es werden 19 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 75%. Das zitronengelbe Kristallpulver schmilzt bei 68-70 °C (Äthylacetat-Petroläther).

Analyse: auf die Formel C^^^N^S (328,3)

gerechnet: N 8,53% S 9,16%

gefunden: N8,56% S 10,21%

Dünnschichtchromatographie: Benzol/Aceton = 4/1 Rf=0,65.

Beispiel 7

Herstellung des 2-Nitro-N-(2-mesyloxyäthyl> anilins

Einer Lösung v 2,5 g (13 Millimole) 2-Nitro-N-(2-hy-droxyäthyl)- anilin und 25 ml Pyridin werden bei 0 °C 2,3 g (1,6 ml, 20 Millimole) Mesylchlorid tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang gerührt und in 200 ml eiskaltes Wasser gegossen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Wasser gründlich gewaschen. Es werden 3,1 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 91%. Die gelblich roten Kristalle schmelzen bei 86-87 °C (Äthanol).

Analyse: auf die Formel C9H12N2O3S (260,3)

gerechnet: C 41,53% H 4,65% N 10,76% S 12,32%

gefunden: C 41,76% H 4,41% N 10,63% S 12,54%.

Beispiel 8

Herstellung des Methyl-4-[N-(mesyloxyäthyl)-amino]-3-nitro-benzoats

24 g (0,1 Mol) Methyl-tN-(2-hydroxyäthyl)-amino]-3-nitro-benzoat werden in 100 ml Pyridin gelöst, worauf der Lösung bei 0 °C 12,4 ml (17,6 g, 0,15 Mol) Mesylchlorid tropfenweise zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde lang gerührt und in 250 ml eiskaltes Wasser gegossen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Wasser gründlich gewaschen. Es werden 20,6 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 65%, F.: 109-111 °C (Methanol), braunrote Kristalle.

Analyse: auf die Formel CnH14N207S (318,3)

gerechnet: C 41,50% H 4,43% N 8,80% S 10,07% gefunden: C 41,80% H 4,61% N 8,91% S 10,24%

5

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25

30

35

40

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60

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664 564

10

Beispiel 9

Herstellung des 2-Nitro-4-trifluormethyl-N-(2-thiocyana-toäthyl)- anilins

Ein Gemisch von 10,4 g (30 Millimole) 4-Trifluormethyl-N-( 2-mesyloxyäthyl)- 2-nitro-anilin 6 g (60 Millimole) Kaliumrhodanid und 200 ml Äthanol wird 6 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 500 ml Wasser gegossen, filtriert und mit Wasser gewaschen. Es werden 7,4 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 85%. F.: 115-117 °C (Methanol), gelbe Nadelkristalle.

Analyse: auf die Formel Ci0H8N3F3O2S (291,3)

gerechnet: N 14,42% S 11,01%

gefunden: N 14,38% S 11,46%.

Beispiel 10

Herstellung des 4-Methoxy-2-nitro-N-(2-thiocyanato-äthyl)-anilins

Ein Gemisch von 5,5 g (20 Millimole) 4-Methoxy-2-ni-tro-2-N-(2-bromäthyl)-anilin, 3 g (30 Millimole) Kaliumrhodanid und 50 ml Äthanol wird unter Rühren 8 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 200 ml Wasser gegossen, die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Wasser gewaschen. Es werden 4,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 89%, F.: 116-118 C (Äthanol), orangerote Kristalle.

Analyse auf die Formel C10HuN3O3S (253,3)

gerechnet: C 47,41% H 4,38% N 16,60% S 12,67%

gefunden: C 47,51% H 4,10% N 16,75% S 12,62%.

Beispiel 11

Herstellung des 5-Chlor-2-nitro-N-(2-thiocyanatoäthyl)-anilins

Ein Gemisch von 10 g (34 Millimol) N-(2-Mesyloxy-äthyl)-5-chlor-2-nitroanilin, 6,6 g (68 Millimole) Kaliumrhodanid und 200 ml Äthanol wird unter Rühren 5 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Die ausgeschiedenen anorganischen Salze werden heiss filtriert, und dem warmen Filtrat werden etwa 200 ml Wasser zugegeben. Nach Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert und mit Wasser gründlich gewaschen. Es werden 8,1 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 92%. Das gelbe Kristallpulver schmilzt bei 115—116 °C (Äthanol).

Analyse: auf die Formel C9H8C1N302S (257,7)

gerechnet: Cl 13,77% N 16,30% S 12,44%

gefunden: Cl 14,09% N 16,32% S 19,79%.

Dünnschichtchromatographie: Cyclohexan /EtoAc = 2/3 Rf=0,6

Beispiel 12

Herstellung des 4-Chlor-2-nitro-N-(2-thiocyanatoäthyl)-anilins

Ein Gemisch von 5,9 g (20 Millimole) N-(2-Mesyloxy-äthyl)- 4-chlor-2-nitro-anilin, 4 g (41 Millimole) Kaliumrhodanid und 200 ml Äthanol wird unter Sieden 5 Stunden lang erhitzt. Die anorganischen Salze werden heiss abfiltriert und zu dem warmen Filtrat werden etwa 100 ml Wasser gegeben. Nach Abkühlung werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert und mit Wasser gründlich gewaschen. Es werden 5,0 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 97%, F.: 154-155 C (Isopropanol), orangegelbes Kristallpulver.

Analyse: auf die Formel C9H8N3C102S (257,7)

gerechnet: C 41,94% H 3,12% Cl 13,77% N 16,30% S 12,44%

gefunden: C 42,13% H 3,07% Cl 13,94% N 16,59% S 12,65%.

Dünnschichtchromatographie: Cyclohexan /EtoAc = 2/3 Rf=0,7

Beispiel 13

Herstellung des 4-Chlor-2-nitro-N- (2-methyl-2-thiocya-nato-äthyl)- anilins

Ein Gemisch von 13 g (42 Millimole) 4-Chlor-N-(2-me-thyl-2-mesyloxyäthyl)- 2-nitro-anilin, 5,8 g (60 Millimole) Kaliumrhodanid und 60 ml Äthanol wird unter Rühren 4 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Die ausgeschiedenen anorganischen Salze werden heiss abfiltriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückgebliebene Öl wird mit Wasser verrieben, die gebildeten Kristalle werden filtriert, mit Wasser gründlich gewaschen und getrocknet. Es werden 8,2 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 72%.

Analyse: auf der Formel Ci0Hi0C1N3O,S (271,8)

gerechnet: Cl 13,06% N 15,46% S" 11,80%

gefunden: Cl 12,96% N 15,61% S 11,73%.

Beispiel 14

Herstellung des 2-Nitro-N- (2-thiocyanatoäthyl)-anilins

Ein Gemisch von 2,6 g (10 Millimole) 2-Nitro-N-(2-me-syloxyäthyl)- anilin, 1,95 g (20 Millimole) Kaliumrhodanid und 40 ml Isopropanol wird 3 Stunden lang erhitzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand mit 20 ml Dichlormethan verrieben, filtriert und eingedampft. Dieser Vorgang wird wiederholt.

Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 1,9 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 85%, F.: 112-113 C (Äthanol). Gelblichrote Kristalle.

Analyse: auf die Formel C9H9N30iS (223,3)

gerechnet: C 48,42% H 4,06%" N 18,82% S 14,36%

gefunden: C 48,52% H 4,13% N 18,80% S 14,56%.

Beispiel 15

Herstellung des Methyl-|3-Nitro-[N- (2-thiocyanato-äthyl)-amino]-benzoat ]-s

Ein Gemisch von 9,6 g (30 Millimole) Methyl- (4-[N-(2-mesyloxyäthyl)- amino-]-3-nitro-benzoat}, 5,8 g (60 Millimole) Kaliumrhodanid und 100 ml Methanol wird 18 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt, die zurückgebliebenen Kristalle werden mit Wasser gründlich verrieben, filtriert und mit Wasser gewaschen. Es werden 6,7 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 79%, F.: 102-103 "C (Methanol), gelblichrote Kristalle.

Analyse: auf die Formel CuHnN304S (281,3)

gerechnet: C 46,97% H 3,94% N 14,94% S 11,40% gefunden: C 46,72% H 4,24% N 14,92% S 11,36%.

Beispiel 16

Herstellung des 4-Methyl-2-nitro-N-(2-thiocyanato-äthyl)- anilins

Ein Gemisch von 9,5 g (35 Millimole) 4-Methyl-N-(2-me-syloxyäthyl)- 2-nitro-anilin, 6,4 g (66 Millimole) Kalium-rhodamid und 70 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird bei 140 °C eine Stunde lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit 100 ml Wasser vermischt und wieder abgekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit

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ein wenig kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 7,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 91 %. F. : 123-125 C (Dichlormethan-Äther).

Analyse: auf die Formel C^HnN^O^S (237,3)

gerechnet: C 50,62% H 4,67% ~N 17,71% S 13,51% gefunden: C 50,42% H 4,67% N 17,57% S 13,33%.

Beispiel 17

Herstellung des 2-Imino-3- (2-Amino-4-methoxy-phe-nyl)- thiazolidin-diäthansulfonats

2.5 g (10 Millimole) 4-Methoxy-2-nitro-N- (2-thiocyana-toäthyl)- anilin werden in einem Gemisch von 50 ml Methanol und 50 ml Dichloräthan in Gegenwart von 0,3 g eines Palladium-Kohle Katalysators hydriert. Die Lösung wird auf 0 C gekühlt, filtriert und das Filtrat mit 1,7 ml (2,2 g, 20 Millimole) Äthansulfonsäure eine Stunde lang bei dieser Temperatur gerührt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der kristalline Rückstand wird mit Aceton verrieben, filtriert und mit Aceton gewaschen. Es werden

3,1 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 70%. Die erhaltenen farblosen Kristalle schmelzen bei 187 C (Äthanol).

Analyse: auf die Formel C^H^NjOyS^ (443,6)

gerechnet: N 9,47% " S 21,69%

gefunden: N 9,49% S 22,02%.

Beispiel 18

Herstellung des 2-Imino-3- (2-amino-4-chlor- phenyl)-thiazolidin-dimethansulfonats

2.6 g (10 Millimole) 4-Chlor-2-nitro-N- (2-thiocyanato-äthyl)- anilin werden in einem Gemisch von 50 ml Methanol und 50 ml Dichloräthan in Gegenwart von 0,3 g eines Palladium-Kohle Katalysators hydriert. Die Lösung wird auf

0 C gekühlt, filtriert und der Lösung werden 1,7 ml (2,2 g, 20 Millimole) Äthansulfonsäure zugegeben. Die Lösung wird bei der obigen Temperatur eine Stunde lang gerührt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methanol und Äther umkristallisiert. Es werden 3,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 78%. Die farblosen Kristalle schmelzen bei 162-164 "C (Methanol-Äther).

Analyse: auf die Formel CoH^ClNaOgS^ (449,0)

gerechnet: Cl 7,90% " N 9,35% S 21,42% gefunden: Cl 8,22% N9,14% S 21,20%

Dünnschichtchromatographie: MeOH Rf=0,8.

Beispiel 19

Herstellung des 2-Imino-3- (2-amino-4-methoxy-phenyl)-thiazolidin-dihydrochlorids

2,5 g (10 Millimole) 4-Methoxy-2-nitro-N- (2-thiocyana-toäthyl)- anilin werden in einem Gemisch von 50 ml Di-chlormethan und 50 ml Methanol in Gegenwart von 0,5 g eines 5%-igen Palladium-Kohle Katalysators hydriert. Die Lösung wird auf 0 °C gekühlt, der Katalysator abfiltriert, das Filtrat mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der ölige Rückstand wird mit Äthanol verrieben, filtriert und mit Äther gewaschen. Es werden 1,8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 61%. F.: 198-200 °C (Zersetzung; aus einem Gemisch von Äthanol und Äther).

Analyse: auf die Formel QoH^Cy^OS (296,2)

gerechnet: Cl 23,94% N 14,18% S 10,83% gefunden: Cl 24,38% N 14,10% S 11,04%

Dünnschichtchromatographie: Essigsäure Rf=0,6 Beispiel 20

Herstellungdes 2-Imino-3-(2-amino-4-methoxycarbonyl-phenyl)- thiazolidin-dihydrochlorids

2,8 g (10 Millimole) Methyl-|3-nitro-4-[N- (2-thiocya-natoäthyl)-amino]benzoat) werden in 150 ml Methanol in Gegenwart von 1 g einer 5%-igen Palladium-Kohle Katalysators hydriert. Das Gemisch wird auf 0 °C gekühlt, der Katalysator abfiltriert, das Filtrat mit Chlorwasserstoffgas gesättigt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Aceton verrieben, filtriert und mit Aceton gewaschen. Es werden 2,4 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 74%. Das farblose Kristallpulver schmilzt bei 163-164 °C (Zersetzung: aus Methanol-Äther).

Analyse: auf die Formel CnH^Cy^C^S (324,2)

gerechnet: Cl 21,87% N 12,96% S 9,89% gefunden: Cl 21,91% N 12,77% S 10,24%.

Beispiel 21

Herstellung des 2-Imino-3-(2-amino-4-methyl-phenyl)-thiazolidin-dihydrochlorids

1,0 g (4,2 Millimole) 4-Methyl-2-nitro-N- (2-thiocyanato-äthyl)- anilin werden in einem Gemisch von 50 ml Dichlor-methan und 50 ml Methanol in Gegenwart von 0,3 g eines 5%-igen Palladium-Kohle Katalysators hydriert. Die Lösung wird auf 0 C gekühlt, der Katalysator filtriert, das Filtrat mit Chlorwasserstoffgas gesättigt und unterverminder-tem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Äthylacetat verrieben, die Kristalle werden filtriert und mit ein wenig kaltem Äthylacetat gewaschen. Es werden 0,8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 68%: F.: 178 °C (Methanol-Äthylacetat).

Analyse: auf die Formel C10H15CI2N3S (280,2)

gerechnet: C 42,86% H 5,40% Cl 25,30% N 15,00% S 11,44%

gefunden: C 42,52% H 5,77% Cl 24,78% N 14,90% S 11,21%.

Rf=0,65 1:19 = 5% wässriger NaCl:EtOH Beispiel 22

Herstellung des 2-Imino-3-(2-amino-4-chlor-phenyl)-thiadzolidin-dihydrochlorids

4 g (16 Millimol) 4-Chlor-2-nitro-N- (2-thiocyanato-äthyl)-anilin werden in 100 ml Dioxan in Gegenwart von 1 g eines 5%-igen Palladium-Kohle Katalysators hydriert. Die Lösung wird auf 0 °C gekühlt, der Katalysator abfiltriert, mit wasserfreiem Chlorwasserstoffgas gesättigt und unter vermindertem Druck (Badtemperatur unter 40 °C) eingedampft: Das zurückgebliebene Öl wird mit ein wenig Äthanol verrieben, filtriert und nacheinander mit Äthanol und Äther gewaschen. Es werden 3,7 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 76%. F.: 185-186 °C. Das farblose Kristallpulver schmilzt bei 185-186 °C (Zersetzung; aus einem Gemisch von Methanol und Äther).

Analyse: auf die Formel C9Hi2Cl3N3S (300,6)

gerechnet: Cl 35,38% N 13,97% S 10,66%

gefunden: Cl 35,26% N 14,03% S 11,02%.

Beispiel 23

Herstellung des 2-Imino-3-(2-amino-5-chlor-phenyl)-thiazolidin-dihydrochlorids

4 g (16 Millimole) 5-Chlor-2-nitro-N- (2-thiocyanato-äthyl)-anilin werden in 80 ml wasserfreiem Dioxan in Ge5

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genwart von 1 g eines 5%-igen Palladium-Kohle Katalysators bei Raumtemperatur hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird die Lösung auf 0 C gekühlt, der Katalysator abfiltriert, das Filtrat mit wasserfreiem Chlorwasserstoffgas gesättigt und unter vermindertem Druck eingeengt (Badtemperatur unter 40 7C). Das zurückgebliebene

01 wird mit ein wenig Äthanol verrieben, die Kristalle filtriert und mit Äther gewaschen. Es werden 3,2 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 67%. F.:

184-185 C (Zersetzung, Methanol-Äther). Farbloses Kristallpulver.

Analyse: auf die Formel C9HPCI3N3S (300,6)

gerechnet: Cl 35,38% N 13,97% S 10,66%

gefunden: Cl 35,31% N 13,75% S 10,82%.

Dünnschichtchromatographie: Benzol/MeOH = 1/1 Rf = 0,4

Beispiel 24

Herstellung des Imino-3- (2-Amino-4-trifluormethyl-phe-nyl)- thiazolidin-dihydrochlorids

10,5 g (36 Millimol) 2-Nitro-4-trifluormethyl-N- (2-thio-cyanatoäthyl)-anilin werden in 100 ml wasserfreiem Dioxan in Gegenwart von 2 g eines 5%-igen Palladium-Kohle Katalysators hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat unter Kühlung mit Chlorwasserstoffgas gesättigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit wasserfreiem Aceton verrieben, filtriert und mit Aceton gewaschen. Es werden 10,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 87%. F.: 171-172 C (Zersetzung. Methanol-Äther).

Analyse: auf die Formel Ci0HpCliF3N3S (334,2)

gerechnet: Cl 21.22% N 12,57% S 9,59%

gefunden: Cl 20,78% N 12,63% S 9,40%.

Beispiel 25

Herstellung des 2-Imino-3- (2-amino-phenyl)- thiazolidin-dihydrochlorids

6,7 g (30 Millimole) 2-Nitro-N- (2-thiocyanatoäthyl)-ani-lin werden in 150 ml wasserfreiem Dioxan in Gegenwart von

2 g eines 5%-igen Palladium-Kohle Katalysators hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat unter Kühlung mit Chlorwasserstoffgas gesättigt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit wasserfreiem Äthanol verrieben, filtriert und mit Äther gewaschen. Es werden 6.5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 81%. F.: 178-179 C (Methanol-Äther). Farbloses Kristallpulver.

Analyse: auf die Formel C8H|3CliN3S (266,2)

gerechnet: Cl 26,63% N 15,78% S 12,04%

gefunden: Cl 26.50% N 15,65% S 12,44%.

Dünnschichtchromatographie: Benzol/MeOH = 2/1 Rr = 0,3.

Beispiel 26

Herstellung des 2-Imino-3- (2-amino-4-chlor-phenyl)-5-methyl-thiazolidin-dihydrochlorids

2.7 g (10 Millimole) 4-Chlor-2-nitro-N- (2-methyl-2-thio-cyanato-äthyl)-anilin werden in 50 ml Methanol in Gegenwart von 1 g eines 5%-igen Palladium-Kohle Katalysators hydriert. Das Gemisch wird auf 0 C gekühlt, der Katalysator abfiltriert, das Filtrat mit Chlorwasserstoffgas gesättigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit wasserfreiem Aceton verrieben und kristallisiert. Es werden in Form von farblosen Kristallen 2,1 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 67%. F.: 172-174 C (Zersetzung, Methanol-Aceton).

Analyse: auf die Formel CioH^Cy^S (314,7)

gerechnet: C 38,17% H 4,48% N 13,35% S 10,19% gefunden: C 38,52% H 4,19% N 13,53% S 9,71%.

Beispiel 27

Herstellung des 2-Imino-3- (4-amino-phenyl)-thiadzoli-dins

1,1 g (5 Millimole) 2-Imino-3- (4-nitro-phenyl)-t thiazoli-din werden in 30 ml wasserfreiem Dioxan in Gegenwart von 0,8 g eines 10%-igen Palladium-Kohle Katalysators hydriert. Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der kristalline Rückstand wird mit Äther verrieben und filtriert. Es werden 0,68 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 70%. F.: 148 C (Isopropanol-Petroläther), farblose Kristalle.

Analyse: auf die Formel C9Hi|N3S (193,3)

gerechnet: C 55,93% H 5,74% N 21,74%

gefunden: C 56,13% H 5,83% N 21,62%.

Dünnschichtchromatographie: EtOH/'Dioxan/cc.NH3OH = 3/6/1 Rf=0,6.

Beispiel 28

Herstellung des 2-Imino-3- (2- nitro-phenyl)- thiozolidin-hydrochlorids

In eine Lösung von 4,0 g (18 Millimole) 2-Nitro-N-(2-thiocyanato-äthyl)- anilin und 50 ml Äthanol wird unter Sieden 30 Minuten lang Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Nach Abkühlung werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert und mit Äther gewaschen. Es werden in Form eines gelben Kristallpulvers 3,9 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 83%. F.: 286 C (Zersetzung, Äthanol-Äther).

Analyse: auf die Formel C,H|oClN30-,S (259,8)

gerechnet: Cl 13,66% N 16,17%' S 12,34%

gefunden: Cl 13,54% N 16,23% S 12,04%.

Freisetzung der Base:

1,3 g (5 Millimole) des obigen Hydrochlorids werden in 30 ml Wasser gelöst, worauf die Lösung mit einer 40%-igen wässrigen Natriumhydroxydlösung auf pH 9 alkalisiert wird. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch von Äthylacetat und Petroläther kristallisiert. Es werden in Form eines gelben Kristallpulvers 1,0 g des 2-Imino-3-(2-nitro-phenyl)-thiazolidins erhalten, Ausbeute 90%, F.: 127 C.

Beispiel 29

Herstellung des 2-Imino-3-(2-nitro-phenyl)- thiazolidins

Eine Lösung von 0,8 g (8 Millimole) 2-Amino-thiazol, 0,56 g (4 Millimole) o-Fluor-nitrobenzol und 10 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd wird bei 80 C 3 Stunden lang gerührt. Die Lösung wird in 50 ml Wasser gegossen, dreimal mit je 20 ml Dichlormethan extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der ölige Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthylacetat und Petroläther umkristallisiert. Es werden 0,4 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 46%. F.: 127 C (Äthylacetat-Petroläther). Gelbes Kristallpulver.

Die so erhaltene Substanz ist mit der nach Beispiel 28 hergestellten Base auf Grund von Schmelzpunkt, IR und

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Dünnschichtchromatographie identisch. Dünnschichtchromatographie: Toluol/Äthylacetat 1:1 Rf= 0,12.

Beispiel 30

Herstellung des 2-Imino-3-(4-methyl-2-nitro-phenyl)-thiazolidin-hydrochlorids

2,0 g (8,4 Millimole) 4-Methyl-2-nitro-N-(2-thiocyanato-äthyl)- anilin werden in 50 ml Äthanol unter Chlorwasserstoffgaseinleitung eine Stunde lang zum Sieden erhitzt. Das anfangs heterogene Reaktionsgemisch wird am Ende der Umsetzung homogen. Die Lösung wird auf etwa die Hälfte des ursprünglichen Volumens eingedampft und abgekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit ein wenig Äthanol und Äther gewaschen. Es werden 1,8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 78%. Das gelbe Kristallpulver schmilzt bei 287-289 °C.

Freisetzung der Base:

1 g des obigen Hydrochlorids wird mit einem Gemisch von 20 ml einer gesättigten Kaliumcarbonatlösung und 25 ml Chloroform gründlich ausgeschüttelt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase zweimal mit je 10 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es werden 0,78 g des 2-Imino-3- (4-methyl-2-nitro-phenyI)_-thiazolidins erhalten, Ausbeute 90%. F.: 132-134 °C (Äther-Petroläther), gelbes Kristallpulver.

Analyse: auf die Formel QqHh^C^S (237,3)

gerechnet: C 50,62% H 4,67% N 17,71% S 13,51% gefunden: C 50,52% H 4,59% N 17,89% S 13,69%

Beispiel 31

Herstellung des 2-Imino-3- (4-methoxycarbonyl-2-nitro-phenyl)- thiazolidins

Eine Lösung von 1 g (10 Millimole) 2-Amino-thiazol, 1 g (5 Millimole) Methyl-(4-fluor-3-nitro-benzoat) [G.C. Finger und C.W. Kruse: J.Am.Chem. Soc. 78 6034 (1956)] und 10 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird bei 90 °C eine Stunde lang gerührt, danach in 60 ml Wasser gegossen und dreimal mit je 20 ml Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit ein wenig Äthylacetat verrieben, getrocknet und mit Äther gewaschen. Es werden 0,9 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 64%. Das gelbe Kristallpulver schmilzt bei 156 °C (Äthylacetat-Petroläther).

Analyse: auf die Formel CnHnN^C^S (281,3)

gerechnet: C 46,97% H 3,94% N 14,34% S 11,40% gefunden: C 47,02% H 4,16% N 14,07% S 11,30%.

Dünnschichtchromatographie: ToluohÄthylacetat = 1:1, Rf = 0,25.

Beispiel 32

Herstellung des 2-Imino-3- (4-methoxycarbonyl-2-nitro-phenyl)- thiazolidin-hydrochlorids

In ein Gemisch von 0,5 g (1,8 Millimole) Methyl-|3-ni-tro-4-[N- (2-thiocyanatoäthyl)-amino]- benzoat} und 10 ml wasserfreiem Methanol wird wasserfreies Chlorwasserstoffgas unter Sieden eine Stunde lang eingeleitet. Die Lösung wird auf etwa ein Drittel des ursprünglichen Volumens eingedampft und durch Zugabe von Äther zur Kristallisierung gebracht. Nach Abkühlung werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert und mit Äther gewaschen. Es werden 0,4 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 71%. F.: 242 °C (Zersetzung; Methanol-Äther).

Freisetzung der Base:

1 g des obigen Hydrochlorids wird mit einem Gemisch von 20 ml einer gesättigten wässrigen Natriumcarbonatlö-sung und 30 ml Dichlormethan gründlich ausgeschüttelt. Die Phasen werden voneinander getrennt und die wässrige Phase wird noch zweimal mit je 10 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und eingedampft. Es werden 0,8 g des 2-Imino-3- (4-meth-oxycarbonyl-2-nitro-phenyl)- thiazolidins erhalten. Ausbeute 80%. F.: 156 °C.

Die so erhaltene Base ist auf Grund von Schmelzpunkt, IR-Spektrum und Dünnschichtchromatographie mit dem nach Beispiel 31 hergestellten Produkt identisch.

Beispiel 33

Herstellung des 2-Imino-3-(2-nitro-4-trifluormethyl-phe-nyl)- thiazolidins

Eine Lösung von 1,04 g (5 Millimole) l-Fluor-2-nitro-4-trifluormethylbenzol [G.C. Finger und C.W. Kruse: J. Am. Chem. Soc. 78, 6034 (1965)], 1 g (10 Millimole) 2-Amino-thiazol und 10 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd wird eine Stunde lang bei 90 °C stehengelassen, wonach das Reaktionsgemisch in 60 ml Wasser gegossen, dreimal mit je 20 ml Dichlormethan extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt wird. Der Rückstand wird mit ein wenig Äthylacetat verrieben, filtriert und mit Äther gewaschen. Es werden 0,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 35%. F.: 153 °C.

(Dünnschichtchromatographie: Toluol-Äthylacetat = 1:1, Rf = 0,3).

Beispiel 34

Herstellung des 2-Imino-3-(2-nitro-4-trifluormethyl-phe-nyl)- thiazolidin-hydrochlorids

In eine Lösung von 5 g (17 Millimole) 2-Nitro-4-trifluor-methyl-N-(2-thiocyanatoäthyl)- anilin und 30 ml Äthanol wird eine Stunde lang unter Sieden wasserfreies Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Am Ende der Reaktion beginnt die Ausscheidung von Kristallen. Nach Abkühlung werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert und mit Äther gewaschen. Es werden 4,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 81 %. Das blassgelbe Kristallpulver schmilzt bei 295 °C (Zersetzung, Äthanol).

Analyse: auf die Formel C10H9CIF3N3O7S (327,8)

gerechnet: Cl 10,83% N 12,82% S 9,78% gefunden: Cl 10,98% N 12,78% S 9,57%.

Beispiel 35

Herstellung des 2-Imino-3-(4-Methoxy-2-nitro-phenyl)-thiazolidin-hydrochlorids

In eine Suspension von 2,5 g (10 Millimole) 4-Methoxy-2-nitro-N- (2-thiocyanatoäthyl)- anilin und 60 ml wasserfreiem Äthanol wird unter Sieden eine Stunde lang wasserfreies Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Nach Abkühlung werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert und mit Äther gewaschen. Es werden 2,1 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 73%. Das gelblich weisse Kristallpulver schmilzt bei 288-290 °C (Dimethylformamid-Äther).

Analyse: auf die Formel CioH^CH^C^S (289,8)

gerechnet: Cl 12,25% N 14,50% S 11,06% gefunden: Cl 12,43% N 14,23% S 10,91%

Die Base wird aus dem obigen Salz mit einer 40%-igen wässrigen Natriumhydroxydlösung freigesetzt. F.:

108-110 °C (Äthylacetat-Petroläther). Rotes Kristallpulver.

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Beispiel 36

Herstellung des 2-Imino-3- (4-methoxy-2-nitro-phenyl)-thiazolidin-hydrochlorids

Ein Gemisch von 3 g (20 Millimole) 4-Methoxy-2-nitro-anilin und 3,5 g (21 Millimole) 2-Bromäthylrhodanid wird in einem Ölbad (Temperatur 140 °C) 4 Stunden lang gerührt. Die Schmelze wird innerhalb von etwa 3 Stunden kristalin. Die erhaltenen Kristalle werden mit Äther verrieben, getrocknet und mit Äther gewaschen. Es werden 5,0 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 75%. F.: 290 C (Dimethylformamid-Äther). Rotes Kristallpulver.

Analyse: auf die Formel CioH|2BrN303S (334,2)

gerechnet: Br 23,91% N 12,57% S 9,59% gefunden: Br 23,86% N 12,42% S 9,45%.

Die Base wird aus dem obigen Salz mit einer 40%-igen wässrigen Natriumhydroxydlösung freigesetzt. Das rote Kristallpulver schmilzt bei 108-110 °C (Äthylacetat-Petroläther).

Auf Grund des Schmelzpunktes sind die nach den Beispielen 35 und 36 hergestellten Basen identisch.

Beispiel 37

Herstellung des 2-Imino-3-(4-chlor-2- nitro-phenyl)- thiazolidin-hydrochlorids

In eine Suspension von 5,15 g (20 Millimole) 4-Chlor-2-nitro-N- (2-thiocyanatoäthyl)-anilin und 50 ml wasserfreiem Äthanol wird unter Sieden eine Stunde lang wasserfreies Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Die Farbe der Kristallmasse schlägt von orangengelb in hellgelb über. Nach Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert und mit Äther gewaschen. Es werden 5,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 93%. F.: 295-296 °C (Zersetzung; Äthanol).

Analyse: auf die Formel C9H9C12N302S (295,0)

gerechnet: Cl 24,04% N 14,24% S 10,87% gefunden: Cl 24,08% N 13,88% S 10,61%.

Beispiel 38

Herstellung des 2-Imino-3- (5-chlor-2-nitro-phenyl)- thia-zolidin-hydrochlorids

In eine Suspension von 11,5 g (45 Millimol) 5-Chlor-2-nitro-N- (2-thiocyanatoäthyl)- anilin und 100 ml wasserfreiem Äthanol wird unter Sieden 30 Minuten lang wasserfreies Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Die Lösung wird unter vermindertem Druck auf die Hälfte des ursprünglichen Volumens eingedampft. Nach Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert und mit Äther gewaschen. Es werden in Form eines blassgelben Kristallpulvers 11 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 83%. F.:

279-281 C (Zersetzung, Methanol-Äther).

Analyse: auf die Formel C9H9C12N30->S (295,0)

gerechnet: Cl 24,04% N 14,24% S 10,87% gefunden: Cl 23,92% N 14,43% S 11,20%.

Beispiel 39

Herstellung des 2-Imino-3- (4-nitro-phenyl)-thiazolidins

Eine Lösung von 0,8 g (8 Millimole) 2-Amino-thiazoli-din, 0,56 g (4 Millimole) l-Fluor-4-nitro-benzol und 10 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxyd wird 3 Stunden lang bei 80 C gerührt, worauf das Reaktionsgemisch in 50 ml Wasser gegossen und dreimal mit je 20 ml Dichlormethan extrahiert wird. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther verrieben, filtriert und mit Petroläther gewaschen. Es werden 0,35 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 40%. F.: 166 C (Äthylacetat-Petroläther).

Beispiel 40

Herstellung des 2-Imino-3-(4-nitro-phenyl)- thiazolidins

Zu 2 ml rauchender Salpetersäure (spez. Gewicht 1,52) wird eine Lösung von 1,8 g (10 Millimole) 3-Phenyl-2-imino-thiazolidin und 30 ml Chloroform innerhalb von 30 Minuten bei 0 °C tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde lang bei dieser Temperatur gerührt. Das Gemisch wird auf 50 g Eis gegossen. Nach Schmelzen des Eises werden die Phasen voneinander getrennt, die wässrige Schicht wird zweimal mit je 50 ml Chloroform extrahiert, die vereinigten Chloroformphasen werden dreimal mit je 20 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird auf einem Gemisch von Äthylacetat und Petroläther kristallisiert. Es werden in Form eines gelben Kristallpulvers 1,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 67%. F.: 166 C (Äthylacetat-Pe-troläther).

Analyse: auf die Formel C9H9N3OoS (223,2)

gerechnet: C 48,39% H 4,03%" N 18,82% S 14,37%

gefunden: C 48,59% H 4,26% N 18,67% S 14,41%

Auf Grund von Schmelzpunkt, IR und Dünnschichtchromatographie ist das Produkt mit der nach Beispiel 39 hergestellten Verbindung identisch.

Dünnschichtchromatographie: Toluol-Äthylacetat = 1:1, Rf = 0,25.

Beispiel 41

Herstellung des 2-Imino-3-(4-methoxycarbonyl-2,6-dini-tro-phenyl)- thiazolidins

Ein Gemisch von 13 g (50 Millimole) Methyl-(4-chlor-2,6-dinitro-benzoat), 10,2 g (100 Millimole) 2-Amino-thiazo-lidin und 200 ml wasserfreiem Dichlormethan wird so lang gerührt bis kein Ausgangsstoff mehr anwesend ist (Dünnschichtchromatographie: Petroläther-Äthylacetat = 2:1, etwa 3 Stunden). Die Lösung wird dreimal mit je 25 ml Wasser ausgeschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther verrieben, filtriert und mit Äther gewaschen. Es werden in Form eines gelben Kristallpulvers 14,6 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 90%. F.: 138 °C (Äthylacetat-Petroläther).

Analyse: auf die Formel CnHioN406S (326,3)

gerechnet: C 40,49% H 3,09% N 17,17% S 9,83% gefunden: C 40,21% H 3,21% N 17,98% S 10,14%.

Beispiel 42

Herstellung des 3-Phenyl-2-imino-thiazolidin- hydrobro-mids

Ein Gemisch von 19,5 g (0,12 Mol) 2-Bromäthylrhoda-nid, 11 ml (0,12 Mol) Anilin und 30 ml Butanol wird 3 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit Aceton und Äther gewaschen. Es werden in Form von farblosen Nadelkristallen 26 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 85%. F.: 219 °C (Äthanol).

Analyse: auf die Formel C9H|,BrNoS (259,2).

gerechnet: C 41,71% H 4,27% " N 10,81% S 12,37% gefunden: C 41,69% H 4,47% N 10,84% S 12,46%.

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Beispiel 43

Herstellung des 2-Imino-3- (3-hydroxy-4-carboxy-phe-nyl)- thiazolidin-hydrobromids

Ein Gemisch von 15,3 g (0,1 Mol) 4-Amino-2-hydroxy-benzoesäure, 18,5 g (0,11 Mol) 2-Bromäthylrhodanid, 8,0 ml (0,1 Mol) Pyridin und 140 ml n-Butanol wird 10 Stunden lang zum Sieden erhtzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand mit 50 ml Äthanol verrieben, filtriert, mit ein wenig Äthanol und Aceton gewaschen. Es werden in Form eines farblosesn Kristallpulvers 14,1 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 44%. F.: 237-239 C (Methanol-Aceton).

Analyse: auf die Formel QoHnBrNiC^S (319,2)

gerechnet: C 37,63% H 3,47% ~ Br 25,03% N 8,78% S 10,05%

gefunden: C 37,87% H 3,51% Br 25,14% N8,51% S 10,40%

Dünnschichtchromatographie: 2:18 = 5% wässriges NaCl-Äthanol Rr = 0,7.

Beispiel 44

Herstellung des 2-Imino-3- (2-methoxy-phenyl)- thiazoli-din-hydrobromids

Ein Gemisch von 12,3 g (0,1 Mol) 2-Methoxy-anilin, 16,6 g (0,1 Mol) 2-Bromäthyl-rhodanid und 75 ml n-Butanol wird 12 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert, mit ein wenig Äthanol und Aceton gewaschen. Es werden in Form eines farblosen Kristallpulvers 20,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 71%. F.: 243-245 C (Methanol-Aceton).

Analyse: auf die Formel C10H|3BrNiOS (289,2)

gerechnet: C 41,53% H 4,53% " Br 27,63% N 9,69% S 11,09%

gefunden: C 41,77% H 4,35% Br 27,41% N 9,82% S 11,40%.

Dünnschichtchromatographie: 1:19 = 5% wässriges NaCl-Äthanol Rf = 0,6

Beispiel 45

Herstellung des 2-lmino-3-(4-chlor-phenyl)- thiazolidin-hydrobromids

Ein Gemisch von 5 g (40 Millimole) 4-Chlor-anilin, 6,7 g (40 Millimole) 2-Bromäthyl-rhodanid und 15 ml n-Butanol wird eine Stunde lang zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert und mit Äther gewaschen. Es werden 9,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 81%. Das farblose Kristallpulver schmilzt bei 300 °C (Zersetzung; Äthanol-Äther).

Analyse: auf die Formel C9H10BrClN2S (293,6)

gerechnet: C 36,81% H 3,43% N9,54%

gefunden: C 36,76% H 3,63% N9,66%.

Die Base schmilzt bei 74-76 °C.

Beispiel 46

Herstellung des 2-Imino-3-(4-brom-phenyl)- thiazolidin-hydrobromids

Ein Gemisch von 8,6 g (50 Millimole) 4-Bromanilin, 8,3 g (50 Millimole) 2-Bromäthyl-rhodanid und 30 ml n-Bu-tanol wird 3 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert und mit Äther gewaschen. Es werden in Form eines farblosen Kristallpulvers 14 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 82%. F.: 306 C (Zersetzung; Methanol-Äther).

Analyse: auf die Formel C9HvoBrN,S (338,1)

gerechnet: C 31,97% H 2,98% " N 8,28%

gefunden: C 31,79 % H 2,97% N 8,08 % .

Die Base wird aus dem obigen Hydrobromid mit einer 40%-igen wässrigen Natriumhydroxydlösung freigesetzt. F.: 58-60 C (Benzol-Petroläther).

Beispiel 47

Herstellung des 2-Imino-3- (4-methoxy-phenyl)- thiazolidin-hydrobromids

Ein Gemisch von 6,15 g (50 Millimole) 4-Methoxy-ani-lin, 8,3 g (50 Millimole) 2-Bromäthyl-rhodanid und 15 ml n-Butanol wird eine Stunde lang zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert und mit Äther gewaschen. Es werden in Form eines farblosen Kristallpulvers 12 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 83%. F.: 274 C (Methanol-Äther).

Analyse: auf die Formel C,0Hi3BrN-,OS (289,2)

gerechnet: C 41,52% H 4,53% ~ N 9,68% S 11,09% gefunden: C 41,67% H 4,27% N 9,39% S 11,36%.

Die Base wird aus dem obigen Hydrobromid mit einer 40%-igen wässrigen Natriumhydroxydlösung freigesetzt. F.: 116 C (Äthylacetat).

Beispiel 48

Herstellung des 2-Imino-3- (4-chlor-3-trifluormethyl-phe-nyl)- thiazolidin-hydrobromids

Ein Gemisch von 1,95 g (10 Millimole) 4-Chlor-3-triflu-ormethyl-anilin, 1,7 g (10 Millimole) 2-Bromäthylrhodanid und 20 ml n-Butanol wird 6 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt, der kristalline Rückstand mit Aceton verrieben, filtriert und mit Aceton gewaschen. Es werden 2,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 71%. F.: 328-330 °C (Zersetzung; Äthanol-Äther), farbloses Kristallpulver.

Analyse: auf die Formel CgHgBrC^^S (349,8)

gerechnet: Br 22,85% N8,01% S 9,17%

gefunden: Br 22,48% N7,73% S 8,64%.

Beispiel 49

Herstellung des 4-Chlor-N- (l-Äthyl-2-mesyloxyäthyl)-2-nitro-anilins

Einer Lösung von 12,2 g (50 Millimole) N-(l-Äthyl-2-hydroxyäthyl)- 4-chlor-2-nitro-anilin und 20 ml wasserfreiem Pyridin werden bei 0 °C 6,3 g (4,2 ml, 55 Millimole) Mesylchlorid tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden lang gerührt, in 100 ml eiskaltes Wasser gegossen, filtriert und mit Wasser gewaschen. Es werden in Form eines roten Kristallpulvers 10,2 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 63%. F.: 91-93 °C (Äthanol).

Analyse: auf die Formel CnH^ClNnOjS (322,8)

gerecet: Cl 10,99% N8,68%

gefunden: Cl 10,62% N8,47%.

Beispiel 50

Herstellung des 4-Chlor-2-nitro-N- (l-äthyl-2-thiocyana-toäthyl)-anilins

Ein Gemisch von 6,5 g (20 Millimole) 4-Chlor-N-(l-

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äthyl-2-mesyloxyäthyl)- 2-nitro-anilin, 2,9 g (30 Millimole) Kaliumrhodanid und 100 ml Äthanol wird 6 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 300 ml Wasser gegossen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Wasser gewaschen. Es werden in Form eines gelblich roten Kristallpulvers 4,8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 84%. F.: 126-128 C (Methanol).

Analyse: auf die Formel CnH|2ClN30->S (285,8)

gerechnet: Cl 12,42% N 14,70% S 11,22%

gefunden: Cl 12,10% N 14,53% S 11,25%.

Beispiel 51

Herstellung des 4-Äthyl-2-imino-3- (2-amino-4-chlor-pheny 1 )- thiazolidin-dihydrochlorids

8,6 g (30 Millimol) 4-ChIor-2-nitro-N- (l-äthyl-2-thio-cyanatoäthyl)- anilin werden in einem Gemisch von 50 ml Dichlormethan und 100 ml Methanol in Gegenwart von 1 g eines Palladium-Kohle Katalysators hydriert. Der Katalysator wird filtriert, die Lösung bei 0 *C mit Chlorwasserstoffgas gesättigt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methanol und Äther umkristallisiert. Es werden 4,2 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 63%. F.: 123-125 C (Methanol-Äther).

Analyse: auf die Formel CnH16Cl3N3S (328,7)

gerechnet: C 40,19% H 4,90% N 12,78% S 9,76% gefunden: C 39,94% H 4,71% N 13,03% S 10,13%.

Beispiel 52

Herstellung des 2-Imino-5-methyl-3- (4-chlor-2-nitro-phenyl)- thiazolidin-hydrochlorids

In eine Suspension von 12 g (44 Millimole) 4-Chlor-2-ni-tro-N- (2-methyl-2-thiocyanato-äthyl)- anilin und 150 ml wasserfreiem Äthanol wird unter Sieden 2 Stunden lang Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Nach 30 Minuten wird eine homogene Lösung gebildet und eine Kristallausscheidung beginnt. Nach Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert und nacheinander mit Äthanol und Äther gewaschen. Es werden in Form eines hellgelben Kristallpulvers 11,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 85%. F.: 281-283 C Äthanol).

Analvse: auf die Formel Cl0H||Cl->N3O-,S (308,3)

gerechnet: C 38,96% H 3,59%" SÌ0,40%

gefunden: C 38.75% H 3,30% S 10,72%.

Beispiel 53

Herstellung des 2-Imino-5-methyl-3- (2-amino-4-chlor-phenyl)- thiazolidin-diäthansulfonats

5 g (18 Millimole) 4-Chlor-2-nitro-N- (2-methyl-2-thio-cyanatoäthyl)- anilin werden in einem Gemisch von 100 ml Methanol und 50 ml Chloroform in Gegenwart von 0,5 g eines Palladium-Kohle Katalysators hydriert. Die Lösung wird bei 0 C filtriert und nach Zugabe von 3,13 ml (4,23 g, 38 Millimole) Äthansulfonsäure bei dieser Temperatur stehengelassen. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Methanol und Äther kristallisiert. Es werden in Form von farblosen Nadelkristallen 3 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 35%.

F.: 141-143 C (Methanol-Äther).

Analyse: auf die Formel C|4H->4C1N306S3 (462,0)

gerechnet: C 36,39% H 5,23% ' Cl 7,67% S 20,82% gefunden: C 36,28% H 5,36% Cl 7,86% S 20,80%.

Beispiel 54

Herstellung des N-(l-Äthyl-2-hydroxyäthyl)- 4-chlor-2-nitro-anilins

Ein Gemisch von 38,4 g (0,2 Mol) 2,5-Dichlor-nitro-ben-5 zol, 20 ml (0,22 Millimol) (±)-2-Amino-l-butanol und 100 ml Pyridin wird 5 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch Verreiben mit Wasser kristallisiert, filtriert, getrocknet und aus ein wenig Äther kristalli-io siert. Es werden in Form von orange roten Nadelkristallen 36 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 73%. F.: 45 C (Äther).

Analyse: auf die Formel C-,0Hi3C1N2O3 (244,7)

15 gerechnet: C 49,07% H 5,35% N 11,44%

gefunden: C 49,11 % H 5,32% N 11,55%.

Beispiel 55

Herstellung des 2-Imino-3- (2-amino-4-chlor-phenyl)-20 thiazolidin-dihydrochlorids

2,6 g (10 Millimole) 2-Imino-3- (4-chlor-2-nitro-phenyl)-thiazolidin und 11,3 g (50 Millimole) Zinn(II)-chlorid-dihy-drat werden in Äthanol unter Rühren in einem inerten Gas bei 70 C erhitzt. Die Umsetzung verläuft binnen etwa 30 25 Minuten und kann durch die Änderung der Farbe der Lösung gefolgt werden. Das Gemisch wird in etwa 200 ml Wasser gegossen, worauf der Alkohol unter vermindertem Druck entfernt und das Gemisch mit einer 10%-igen wässrigen Natriumhydroxydlösung auf den pH-Wert von 9 alkalisiert 30 wird. Die Lösung wird dreimal mit je 50 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in salzsaurem Methanol gelöst und aus Äther kristallisiert. Es wer-35 den in Form von farblosen Kristallen 1,2 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 40%. F.:

185-186 C (Zersetzung, Methanol-Äther).

40 Beispiel 56

Herstellung des 2-Imino-3- (4-nitro-phenyl)- thiazolidins Ein Gemisch von 1 g (3,8 Millimole) l-(4-Nitrophenyl)-thioharnstoff [G.H. Dyson, H.I. George: J.Chem.Soc. 125, 1703-7 (1924)], 10 ml Dibromäthan und 10 ml Dimethyl-45 formamid wird bei 140 C 2 Stunden lang gerührt. Die Lösung wird abgekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Aceton gewaschen. Es werden 0,4 g der im Titel genannten Verbindung als Hydrobromid erhalten. Ausbeute 35%. F.: 276-278 C (Äthanol-Äther).

50 Die aus dem obigen Kristallpulver freigesetzte Base schmilzt bei 166 C (Äthylacetat-Petroläther). Ausbeute 0,27 g, 95%.

Beispiel 57

55 Herstellung des 3-(4-Nitro-phenyl)- 2-imino-thiazolidins a) N-(2-Mesyloxyäthyl)-4-nitro-anilin Einer Lösung von 3,6 g (20 Millimole) N-(2-Hydroxy-äthyl)- 4-nitro-anilin [Farbwerke Hoechst A.G., belgische Patentschrift Nr. 639, 251; C.A. 63, 4427d (1965)] und 11 ml 60 Pyridin werden bei 0 C 1,86 ml (24 Millimole) Methansulfonsäurechlorid tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird weitere 4 Stunden lang bei dieser Temperatur gerührt, in 100 ml eiskaltes Wasser gegossen, die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Wasser gewaschen. Es 65 werden in Form von rotbraunen Kristallen 3,4 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 65%. F.:

136-138 C. (Äthylacetat).

17

664 564

Analyse: auf die Formel C9H12N2O5S

gerechnet: C 41,53% H 4,65% N 10,76% S 12,32%

gefunden: C 41,31% H 4,54% N 10,49% S 12,41%.

b) S-[2-(4-nitro-anilino)-äthyl]- isothiuroniummesylat

Ein Gemisch von 2,0 g (8 Millimole) N-(2-Mesyloxy-äthyl)-4-nitro-anilin, 1,2 g (16 Millimole) Thioharnstoff und 20 ml Äthanol wird 6 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Der Lösung werden 30 ml Äthylacetat zugegeben. Nach Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert und mit Äthylacetat gewaschen. Es werden in Form von gelben Kristallen 2,2 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 85%. F.: 169-171 °C (Methanol-Äthylacetat).

Analyse: auf die Formel CioHjßNjC^

gerechnet: C 35,71% H 4,79% N 16,66% S 19,06%

gefunden: C 35,67% H 4,61% N 16,80% S 19,02%.

c) 1,0 g (3 Millimole) S-[2-(4-nitro-anilino)-äthyl]- iso-thiuronium-mesylat werden in 50 ml destilliertem Wasser unter einem inerten Gas 10 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlung werden der Lösung 5 g Natriumcarbonat zugegeben, worauf das Gemisch je dreimal mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert wird. Die organischen Extrakte werden vereinigt, eingeengt und der Rückstand chromatographisch gereinigt.

(Äthylacetat-Hexan = 1:1, Rf = 0,25). Es werden 80 mg der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 12%. F.: 165-166 °C (Äthylacetat-Petroläther).

Beispiel 58

Herstellung des 2-Imino-3- (2-chlor-6-nitro-phenyl)- thiazolidin-hydrochlorids a) Einer Lösung von 19,5 g (0,09 Mol) 2-(2-Chlor-6-ni-tro-anilino)-äthanol und 60 ml Pyridin werden unter Eiskühlung bei einer Temperatur unter 5 °C 9,7 ml (0,12 Millimole) Methansulfonsäurechlorid tropfenweise zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die Lösung 2 Stunden lang gerührt und in 300 ml eiskaltes Wasser gegossen. Das ausgeschiedene rote Öl wird abgetrennt und die wässrige Schicht dreimal mit je 30 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es werden 21,0 g eines roten Öls erhalten, Ausbeute 93%.

Analyse: auf die Formel C9H11CIN2O5S gerechnet: N9,51% S 10,88%

gefunden: N9,28% S 11,19%.

b) Ein Gemisch von 25 g (0,1 Mol) des nach dem Absatz a) hergestellten 2-Chlor-N- (2-mesyloxyäthyl)-6-nitro-ani-lins, 16 g (0,16 Mol) Kaliumrhodanid und 300 ml Äthanol wird unter Rühren 12 Stunden lang erhitzt. Der grosse Teil des Äthanols wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in 500 ml Wasser gegossen. Nach Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert und mit Wasser gewaschen. Es werden 20,5 g des 2-Chlor-6-nitro-N-(2-thiocyanatoäthyl)- anilins erhalten, Ausbeute 79,5%. F.: 92-94 °C (Äthanol), ein orange rotes Kristallpulver.

Analyse: auf die Formel C9H8C1N302S gerechnet: Cl 13,77% N 16,30% S 12,40%

gefunden: Cl 13,88% N 16,51% S 12,87%.

c) In eine Suspension von 3 g (11,7 Millimole) 2-Chlor-6-nitro-N- (2-thiocyanatoäthyl)-anilin und 50 ml Äthanol werden unter ieden bis Sättigung Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingeengt, der kristalline Rückstand mit Äther verrieben, filtriert und mit Äther gewaschen. Es werden in Form eines blassgelben Kristallpulvers 2,9 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 84%. F.: 279-280 °C (Äthanol-Äther).

Analyse: auf die Formel C9H9CI2N3O2S gerechnet: cl 24,04% N 14,24% S 10,87%

gefunden: Cl 23,57% N 14,17% S 10,98%.

Beispiel 59

Herstellung des 2-Imino-3- (2-amino-6-chlor-phenyl)-thiazolidin-äthansulfonats

2,95 g (11,7 Millimole) 2-Chlor-6-nitro-N- (2-thiocyana-toäthyl)- anilin werden in einem Gemisch von 50 ml Methanol und 50 ml Dichlormethan in Gegenwart von 0,3 g eines Palladium-Kohle Katalysators hydriert. Die Lösung wird auf 0 °C gekühlt, filtriert und nach Zugabe von 2,5 ml (3,3 g, 30 Millimole) Äthansulfonsäure bei dieser Temperatur 2 Stunden lang gerührt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit Aceton verrieben, filtriert und mit Aceton gewaschen. Es werden in Form von farblosen Kristallen 2,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 63%. F.: 168-170 °C (Methanol-Äther).

Analyse: auf die Formel CnHigClNsC^

gerechnet: Cl 10,47% N 12,39% S 18,88%

gefunden: Cl 10,12% N 12,40% S 19,11%.

Beispiel 60

Herstellung des 2-Chlor-4-nitro-N- (2-thiocyanatoäthyl)-anilins a) Einer Lösung von 7,1 g (33 Millimole) 2-(2-Chlor-4-nitro-anilino)- äthanol und 20 ml Pyridin werden unter Eiskühlung 3,6 ml (44 Millimole) Methansulfonsäurechlorid tropfenweise zugegeben. Die Lösung wird eine Stunde lang gerührt und in 100 ml eiskaltes Wasser gegossen. Das ausgeschiedene kristalline 2-Chlor-N- (2-mesyloxyäthyl)- 4-nitro-anilin wird filtriert und mit Wasser gewaschen. Ausbeute 7,0 g, 72%. Die gelben Kristalle schmelzen bei 114-115 °C (Äthanol).

Analyse: auf die Formel CgHuCDS^C^S gerechnet: Cl 12,04% N9,51% S 10,88%

gefunden: Cl 11,89% N9,72% S 10,54%.

b) Ein Gemisch von 7 g (23,7 Millimole) 2-Chlor-N-(2-mesyloxyäthyl)- 4-nitro-anilin, 3,7 g (38 Millimole) Kaliumrhodanid und 150 ml Äthanol wird unter Rühren 12 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das Gemisch wird in 150 ml Wasser gegossen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Wasser gewaschen. Es werden in Form von gelben Kristallen 6,0 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 98%. F.: 148-150 °C (Dimethylform-amid).

Analyse: auf die Formel CgHgCl^C^S gerechnet: Cl 13,77% S 12,40%

gefunden: Cl 13,54% S 12,12%.

Beispiel 61

Herstellung des 2-Imino-3-(2-chlor-4-nitro-phenyl)- thiazolidin-hydrochlorids

In eine Suspension von 6 g (23,4 Millimole) 2-Chlor-4-nitro-N- (2-thiocyanatoäthyl)- anilin und 100 ml Äthanol wird innerhalb von etwa einer Stunde Chlorwasserstoffgas eingeleitet. Nach Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kri5

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stalle abfiltriert und mit Äther gewaschen. Es werden in Form von gelben Kristallen 5,6 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 82%. F.: 194-196 °C (Äthanol).

Analyse: auf die Formel C9H9CI2N3O2S gerechnet: Cl 24,04% N 14,24% S 10,87%

gefunden: Cl 24,27% N 14,30% S 11,02%.

Beispiel 62

Herstellung des 2,4,6-Trinitro-N- (2-thiocyanatoäthyl)-anilins a) 6 g (22 Millimole) N-(2-Hydroxyäthyl)- 2,4,6-trinitro-anilin (K.F. Waldtötter: Ree. Trav. Chim. 57, 1294 (1938)] werden in 18 ml Pyridin gelöst, worauf 2,4 ml (31 Millimole) Methansulfonsäurechlorid unter Eiskühlung tropfenweise zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang gerührt und in 200 ml eiskaltes Wasser gegossen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen. Es werden in Form von orange gelben Kristallen 5,5 g des N-(2-Mesyloxyäthyl)- 2,4,6-trinitro-anilins erhalten, Ausbeute 71%. F.: 121-123 °C (Äthylacetat).

Analyse: auf die Formel CgH^^C^S

gerechnet: C 30,86% H 2,88% N 16,00% S 9,15%

gefunden: C 30,90% H 2,71% N 15,92% S 9,21%.

b) Ein Gemisch von 5 g (14 Millimole) N-(2-Mesyloxy-äthyl)-2,4,6-trinitro-anilin, 4 g (40Millimole) Kaliumrhodanid und 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird anderthalb Stunden lang bei 110 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in eiskaltes Wasser gegossen, die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Wasser gründlich gewaschen. Es werden in Form von orange roten Kristallen 3,8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 87%. F.: 124-126 C (Äthylacetat).

Analyse: auf die Formel C9H7N5O5S

gerechnet: C 34,51% H 2,25% N 22,36% S 10,24%

gefunden: C 34,34% H 2,50% N 21,94% S 10,35%.

Beispiel 63

Herstellung des 2-Imino-3- (2,4,6-trinitro-phenyl)-thiazo-lidins

1,2 g (3,8 Millimole) 2,4,6-trinitro-N- (2-thiocyanato-äthyl)-anilin werden in 120 ml wasserfreiem Äthanol 5 Stunden lang unter Chlorwasserstoffeinleitung zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wird entfernt, der Rückstand in 30 ml Äthylacetat 10 Minuten lang zum Sieden erhitzt und warm filtriert. Der unlösliche Teil wird mit einem Gemisch von 30 ml Äthylacetat und 20 ml einer 10%-igen Natriumhydroxydlösung ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wird zweimal mit je 10 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und eingeengt. Es werden 84 mg der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 7%.

F.: 160-162 C (Äthylacetat).

Beispiel 64

Herstellung des 2-Imino-3- (2,4,6-trinitro-phenyl)- thiazolidins

Einer Lösung von 11,5 g (113 Millimole) 2-Amino-thia-zolidin in 225 ml wasserfreiem Äthylacetat wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 12,5 g (50 Millimole) 2,4,6-Tri-nitro-chlor-benzol und 150 ml wasserfreiem Äthylacetat tropfenweise zugegeben. Dem Reaktionsgemisch werden nach 2 Stunden 600 ml Äthylacetat und 800 ml einer 10%-igen Natriumcarbonatlösung zugegeben. Das Gemisch wird gründlich geschüttelt und die Phasen getrennt. Die wässrige Schicht wird zweimal mit je 100 ml Äthylacetat extrahiert, die Äthylacetatphasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Es werden 13,8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 88%. F.: 160-162 C (Äthylacetat).

Analyse: auf die Formel C9H7N506S

gerechnet: C 34,51% H 2,25% N 22,36% S 10,23%

gefunden: C 34,35% H 2,08% N 21,90% S 10,38%.

Beispiel 65

Herstellung des bis-[2-(4-Chlor-2-nitro-anilino) -äthyl]-disulfids a) Ein Gemisch von 3,8 g (20 Millimole) 2,5-Dichlor-ni-tro-benzol, 2,3 g (20 Millimole) 2-Amino-äthanthiol-hydro-chlorid, 6 ml Triäthylamin und 25 Äthanol wird 10 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert und mit kaltem Methanol gewaschen. Es werden orangegelbe Kristalle erhalten, Ausbeute 3,2 g. F.: 187-188 C (Dioxan).

Analyse: auf die Formel Cl6H16CliN404S2 gerechnet: C 41,47% H 3,48%" S 13,84%

gefunden: C 41,53% H 3,36% S 13,56%.

b) 2,6 g (10 Millimole) des nach Absatz a) hergestellten 4-Chlor-2-nitro-N- (2-thiocyanatoäthyl)-anilins werden in einer Lösung von 0,3 g (13 Millimole) Natrium und 30 ml wasserfreiem Äthanol 10 Minuten lang zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert und mit Äther gewaschen. Es werden 2 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 86%. F.:

187-188 °C (Dioxan oder Dimethylformamid).

Beispiel 66

Herstellung des 2-Imino-3- (4-chlor-2-nitro-phenyl)- thiazolidin-hydrobromids

Ein Gemisch von 1 g (2,2 Millimole) bis-[2-(4-Chlor-2-nitro-anilino)- äthyl]-disulfid, 0,8 g (7,5 Millimole) Bromcyan und 30 ml Dioxan wird 4 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlung werden die ausgeschiedenen Kristalle filtriert und mit Dioxan und Äther gewaschen. Es werden in Form von gelben Kristallen 1,2 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 81%. F.: 335-336 °C (Äthanol).

Beispiel 67

Herstellung des 4-Acetylamino-N- (2-thiocyanatoäthyl)-2-nitro-anilins a) Eine Lösung von 27,7 g (0,14 Mol) 4-Acetylamino-2-nitro-fluor-benzol (Swarts: Ree. Trav. Chim. 35,141),

17,8 ml (0,29 Mol) 2-Aminoäthanol und 300 ml n-Butanol wird 2,5 Stunden lang zum Sieden erhitzt und danach unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser verrieben, filtriert und mit Wasser gewaschen. Es werden 33 g des 4-Acetylamino-N- (2-hydroxyäthyl)- 2-ni-tro-anilins erhalten. Ausbeute 98%. Die gelben Kristalle schmelzen bei 186 °C (Nitromethan).

Analyse: auf die Formel C]0Hi3N3O4 gerechnet: C 50,20% H 5,48% N 17,57%

gefunden: C 49,92% H 5,25% N 17,69%

b) 33,5 g (0,13 Mol) 4-Acetylamino-N- (2-hydroxyäthyl)-2-nitroanilin werden in 200 ml Pyridin gelöst und der Lösung werden unter Eiskühlung 14,1 ml (0,18 Mol) Methansulfonsäurechlorid tropfenweise zugegeben. Das Reaktions18

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gemisch wird 3 Stunden lang gerührt; in 1,5 Liter eiskaltes Wasser gegossen. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert und nacheinander mit Alkohol und Äther gewaschen. Es werden 41,4 g des 4-Acetylamino-N-(2-mesyloxyäthyl)-2-nitro-anilins erhalten. Ausbeute 93%. Die gelben Kristalle schmelzen bei 166 C (Dioxan).

Analyse: auf die Formel C,iHi5N306S gerechnet: N 13,24% S 10,11%

gefunden: N 13,09% S 10,37%.

c) Ein Gemisch von 41,4 g (0,13 Mol) 4-Acetylamino-N-(2-mesyloxyäthyl)- 2-nitro-anilin, 25,4 g (0,26 Mol) Kaliumrhodanid, 350 ml wasserfreiem Dioxan und 350 ml wasserfreiem Äthanol wird 14 Stunden lang zum Sieden erhitzt, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt wird. Der kristalline Rückstand wird mit Wasser verrieben, filtriert und mit Wasser gewaschen. Es werden 33,8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 93%. Die gelben Kristalle schmelzen bei 168 C (Dioxan).

Analyse: auf die Formel CuHpN403S

gerechnet: C47,14% H 4,32% N 19,99% S 11,44%

gefunden: C 46,94% H 4,58% N 20,20% S 11,30%.'

Beispiel 68

Herstellung des 2-Imino-3- (4-amino-2-nitro-phenyl)-thiazolidins

1,4 g (5 Millimole) 4-Acetylamino-N- (2-isothiocyanato-5 äthyl)- 2-nitro-anilin werden in einem Gemisch von 80 ml wasserfreiem Methanol und 20 ml Dioxan gelöst. Die Lösung wird 10 Stunden lang zum Sieden erhitzt, wobei wasserfreies Chlorwasserstoffgas eingeleitet wird. Die Lösung wird eingedampft, der Rückstand in ein wenig Wasser gelöst und io mit einer 5%-igen Natriumcarbonatlösung bis pH 9 verdünnt. Das Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand (50 g eines roten Öls) wird durch Chromatographie gereinigt. Die Verunreinigungen werden mit einer 10:1 15 Mischung von Dichlormethan und Aceton entfernt, und das gewünschte Produkt wird von der Säule mit Aceton abgelöst. Es werden 0-8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 65%, F.: 138-139 °C (Äthylacetat).

20 Analyse: auf die Formel C9H10N4O2S gerechnet: C 45,37% H 4,23% N 23,52% S 13,46% gefunden: C 45,56% H 4,25% N 23,77% S 13,33%.

C

Claims (10)

1. 664 564
2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R3 in der Stellung 2 des Phenylringes an die Verknüpfungsstelle des Thia-zolidinringes gebunden ist.

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Iminothiazolidinderivate der allgemeinen Formel I

   nh
3. 3

   664 564

   O

   nh

   (r )

   (I)

   Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit anorganischen oder organischen Säuren gebildet werden (z.B. Hy-drochloride, Hydrobromide, Sulfate, Nitrate bzw. Acetate, Lactate, Fumarate, Maleate, Tartarate, Methansulfonate, Äthansulfonate usw.).

   Eine Untergruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel I stellen die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia

   3. Verbindungen nach Anspruch 1, in welchen R3 Nitro ist; R, und R: Wasserstoff bedeuten; n = 0 oder 1 und R Chlor, Trifluormethyl, Methoxy oder Amino darstellt.
4. 4. Verbindungen nach Anspruch 1, in welchen R3 Amino ist; R, und R2 für Wasserstoff oder Methyl stehen, n = 0 oder 1 und R Chlor. Trifluormethyl, Methoxy oder Methyl ist.
5. 5. 3-(2-Amino-4-chlor-phenyl)- 2-imino-thiazolidin und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon, als Verbindung nach Anspruch 1.
6. 6. 3-(2-Amino-4-chlor-phenyl)- 2-imino-5-methyl-thiazo-lidin, 3-(2-Amino-4-methyl-phenyl)- 2-imino-thiazolidin und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon, als Verbindung nach Anspruch 1.
7. 7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ia

   10

   (Ib)

   als Verbindung nach Anspruch 1, worin R1, R2, R und n die 15 im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia

   (Ia)

   reduziert und die erhaltene Verbindung der Formel Ib gege-30 benenfalls in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt.
8. 8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ib

   (R)r

   H-.N.

   o

   (I)

   M

   r1 r2

   und Säureadditionssalze davon worin

   Ri und R; gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff oder niederes Alkyl stehen;

   R3 Nitro oder Amino ist;

   n 0, 1 oder 2 bedeutet und

   R niederes Alkyl, Halogen, Halogenalkyl, Nitro, Amino, Hydroxy, niederes Alkoxy, Carboxy oder niederes Alkoxy-carbonyl ist.
9. 9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ib

   35

   H,N.

   nh

   ■o

   40 (R)

   A

   M 3

   M

   (Ib)

   o2N

   ■O

   M H

   (R).

   w

   R1 R2

   (la)

   als Verbindung nach Anspruch 1, worin R1, R2, R und n die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet. dass man ein Isothiocyanat der allgemeinen Formel II

   0 ,N

   o

   ( R )

   SCfl in Gegenwart einer Säure cyclisiert und die erhaltene Verbindung der Formel Ia gegebenenfalls in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt.

   45 als Verbindung nach Anspruch 1, worin R1, R2, R und n die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Isothiocyanat der allgemeinen Formel II

   50

   (II)

   scm

   (II)

   60

   reduziert und die erhaltene Verbindung einer sauren Cyclisa-tion unterwirft und gegebenenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel Ib in ein pharmazeutisch ge-65 eignetes Säureadditionssalz überführt.

   10. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, dass diese als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I
10. 10

    o2n worin R1, R2, R3 und n die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon und geeignete inerte pharmazeutische Träger enthalten.