DE910650C - Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-í¸ -thiazolinen bzw. Thiazolidon-(2)-imiden undderen Salzen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-42-thiazolinen bzw. Thiazolidon-(2)-imiden und deren Salzen Zur Darstellung von 2-Amino-42-thiazolinen (I), die im Tautomeriegleichgewicht mit den Thiazolidon-(2)-imiden (II) stehen: ist seit langer Zeit vor allem ein Verfahren bekannt, das auf Untersuchungen von S. G abriel zurückgeht. Dieses Verfahren beruht darauf, daB halogenwasserstoffsaure Salze von ß-halogenierten Äthylaminen oder deren Derivaten mit Rhodankalium umgesetzt werden. Dabei ist es wesentlich, daB Halogenatom und Aminogruppe in a, ß-Stellung zueinander stehen. Man kann annehmen, daB es dabei primär zu einem Austausch des Halogenatoms durch die Rhodangruppe kommt. Wenn sich aber Rhodangruppe und Aminogruppe in a, ß-Stellung zueinander befinden, dann reagieren sie miteinander, und es erfolgt Ringschluß zum 2-Amino-d 2-thiazolin.
• Beispielsweise wurden nach dieser Gabrielschen Methode folgende Verbindungen mit Rhodankalium zu den entsprechenden 2-Amino-d 2-thiazolinen bzw. Thiazolidon-(2)-imiden umgesetzt: ß-Brom(Chlor)-äthylamin (S. Gabriel, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 22, Z'39, 2984 ;=18891; G. W. Raiziss, Le Roy W. Clemence, J. Am. Chem. Soc. 63, 3124 [194I]) ß-Methyl-ß-bromäthylamin (ß-Brom-propylamin) (Ph. Hirsch, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 23, 965 [189o]), a-Methyl-ß-bromäthylamin (Brom-isopropylamin) (S. Gabriel, H. Ohle, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 5o, 804 [1917]), ß-Phenyl-ß-chlor-äthylamin (F. Wolfheim, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 47, 1440 [19I4]), a-Phenyl-ß-chloräthylamin (S. Gabriel, J. Colman, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 47, 1866 11914), (ß-Bromäthyl)-benzylamin (S. Gabriel, H. Stelzner, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 29, 2381 [1896]) und (ß-Brom-propyl)-benzylamin (A. U edinck, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 32, 0,73 e1899]).
• Eine weitere Möglichkeit zur Synthese von N-alkylierten 2-Amino-thiazolinen besteht in der Umsetzung zwischen Senfölen und ß-halogenierten Äthylaminen. Auf diesem Wege stellte Gabriel (Ber. Dtsch. Chem. Ges. 22, 1139 ` I889_) aus Methylsenföl und ß-Bromäthylamin das 2-:4lethylamino-d 2-thiazolin her.
• Ein drittes Verfahren zum Thiazolinringschluß besteht schließlich darin, aliphatisch oder aromatisch substituierte Allylthioharnstoffe CH2 = C H - C H2-N H - C S - N H R mit rauchender Bromwasserstoffsäure oder Salzsäure zu behandeln. Diese spezielle Methode setzt die Anwesenheit einer C-C-Doppelbindung in dem substituierten Thioharnstoff voraus (S. Gabriel, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 22, z984 [1889]; B. Prager, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 22, 2991 [188g]; C. Avenarius, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 24,26o [1891].
• Es wurde nun auf Grund eigener, früherer Untersuchungen (A. Schöberl, R. Hamm, Chem. Ber. 8=, 21o [1948]) festgestellt, daß die nach J. Mauthner (7schr. physiol. Chem. 78, 28 [1912]) bei der Einwirkung von Kaliumcyanid auf ß, ß'-Diamino-ß, ß'-dicarboxy-diäthyl-disulfid (III) neben Cystein entstehende a-Amino-ß-rhodanpropionsäure (IV) sich zwar primär bildet (Gleichung i), sich aber sofort zu 2-Amino-thiazolin-carbonsäure-(4) (Va) bzw. 4-Carboxy-thiazolidon-(2)-imid (Vb) cyclisiert, und so das Thiazolinringsystem gebildet wird (Gleichung 2) Damit liegt eine neue Methode zur Darstellung von 2-Aminö-thiazolinen bzw. Thiazolidon-(2)-imiden vor, der die Umsetzung von gegebenenfalls an den Kohlenstoff- oder Stickstoffatomen substituierten ß, ß'-Diamino-diäthyl-disulfiden mit Cyaniden zugrunde liegt. Läßt man beispielsweise Kaliumcyanid auf Cystamin [ß, ß'-Diamino-diäthyl-disulfid (VI)] einwirken, so erfolgt in glatter Reaktion unter fast quantitativer Ausbeute eine Disproportionierung der S-S-Bindung, wobei neben dem Mercaptan Cysteamin [ß-Aminoäthylmercaptan, (VII)], das 2-Amino-42-thiazolin (VIII a) bzw. Thiazolidon-(2)-imid (VIII b) gebildet wird (Gleichungen 3 und 4) Auch hier verläuft, wie oben angenommen, die Reaktion über eine primär entstehende Rhodanaminoverbindung. Somit führt also hier die Cyanidspaltung einer Disulfidbindung zum gleichen Substanztyp, der schon bei der Gabrielschen Synthese die Veranlassung des Thiazolinringschlusses war.
• Diese Cyanidspaltung eines Disulfides läßt sich auch in Gegenwart von Hydroperoxyd durchführen. Wasserstoffsuperoxyd bewirkt dabei immer wieder eine Oxydation des primär entstehenden Mercaptans zum Disulfid, das dann erneut der Cyanideinwirkung unterliegt. Damit kann es gelingen, eine praktisch Zoo°/oige Umwandlung des Disulfides in das Aminothiazolin bzw. Thiazolidonimid herbeizuführen. Im Falle des Cystamins fällt nach dieser Methode das 2-Amino-d 2-thiazolin als cyansaures Salz an, da `'Wasserstoffsuperoxyd im Reaktionsgemisch das Kaliumcyanid teilweise zu Kaliumcyanat oxydiert.
• Die so neu zugänglich gemachten 2-Amino-d 2-thiazoline bzw. Thiazolidon-(2)-imide dienen zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten.
• Beispiel i 32 g Kaliumcyanid (oder die äquivalente Menge Natriumcyanid) und 20 g Cystin «erden in 8oo ccm Wasser gelöst und i Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen. Nach dem Ansäuern mit Essigsäure auf ein px um 5 wird im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt. Nun wird mit verdünnter Natronlauge neutralisiert und mit Bleiacetatlösung versetzt. Nach dem Abfiltrieren des blaßgelben Niederschlags wird Kupferacetat- oder Kupfersulfatlösung zugegeben. Die blaugrüne Fällung wird abgesaugt, in warmer verdünnter Salzsäure gelöst und durch Abstumpfen mit Natriumacetat nochmals das Kupferkomplexsalz ausgefällt. Letzteres wird dann in wäßriger Suspension mit Schwefelwasserstoff zersetzt und das Filtrat vom Kupfersulfidniederschlag auf dem Wasserbade eingedampft, bis die 2 Amino-4 2-thiazolin-carbonsäure-(4) bzw. das 4-Carboxythiazolidon-(2)-imid auszukristallisieren beginnt. Die Ausbeute beträgt über 70 °/o der Theorie (9,8 g). Zur Reinigung der Säure wird mehrfach aus Wasser umkristallisiert. Die Substanz kristallisiert in Prismen und sechseckigen Plättchen.
• Beispiel 2 Eine Mischung aus 20 g Cystin und 32 g Kaliumcyanid (oder der äquivalenten Menge NaCN) wird in 8oo ccm Wasser gelöst. Die Lösung bleibt i Stunde bei Zimmertemperatur stehen. Sie wird dann so lange mit i5°/oiger Wasserstoffsuperoxydlösung versetzt, bis die SH-Reaktion mit Nitroprussidnatrium negativ ausfällt. Dann setzt erneut Umsetzung mit dem Cyanid ein. Die Oxydation des sich bildenden Cysteins zum Disulfid mit Wasserstoffsuperoxyd wird so lange wiederholt, bis auch nach längerem Stehenlassen der SH-Test negativ ist. Ein kleiner Überschuß von Wasserstoffsuperoxyd schadet nichts. Die Lösung verfärbt sich7etwas nach Gelb und erwärmt sich auf etwa 40°. Sie bleibt 3 Stunden stehen und wird dann mit Eisessig bis px 5 bis 6 angesäuert. Nach dem Einengen wird das Kupfersalz der 2-Amino-42-thiazolincarbonsäure-(4), wie im Beispiel i beschrieben, gefällt und durch Behandlung mit Schwefelwasserstoff zur freien Säure zersetzt. Die Ausbeute beträgt etwa 9o °/o der Theorie.
• Beispiel 3 Eine Lösung von 3 g Cystaminhydrochlorid in 50 ccm Wasser wird mit 13,3 ccm 2-n-Natronlauge und 5,3 g Kaliumcyanid versetzt und bleibt i Stunde bei Zimmertemperatur stehen. brach dem Ansäuern mit konzentrierter Salzsäure wird durch Zugabe eines Überschusses einer gesättigten Quecksilber(II)-chloridlösung das Mercaptid des vorhandenen Thioles ausgefällt und abgetrennt. Aus dem Filtrat läßt sieh, nach Ausfällen des Quecksilbers durch Schwefelwasserstoff, durch Eindampfen ein trockener Rückstand gewinnen, der mit 3o°/oiger Natronlauge behandelt und mit Chloroform mehrfach ausgeschüttelt wird. Die getrockneten Auszüge hinterlassen nach dem Abdampfen des Lösungsmittels i,o2 g 2-Amino-thiazolin zunächst als Öl, das in der Kälte bald erstarrt. Die Identifizierung der Base erfolgt durch Darstellung von Hydrochlorid, Hydrobromid und Pikrat. Aus dem abgetrennten Mercaptid läßt sich durch Zersetzung mit Schwefelwasserstoff und Oxydation mit Jod oder Wasserstoffsuperoxyd das Cystamin wieder zurückgewinnen.
• Beispiel 4 io g Cystaminhydrochlorid werden in etwa 300 ccm Wasser gelöst und mit 26 g Kaliumcyanid versetzt. Zu dieser Lösung wird dann unter Eiskühlung tropfenweise i5°/oiges Wasserstoffsuperoxyd gegeben (wobei zum Schluß noch ein größerer Anteil, insgesamt 6o ccm, zugegeben wird), bis die SH-Reaktion auch nach einigem Stehen im Eisschrank negativ bleibt. Die Temperatur der Lösung steigt nie über 2o° an. Schon nach kurzer Zeit fallen im Verlauf der Nachoxydation große, farblose Kristalle aus, deren Menge durch Stehenlassen im Eisschrank noch erhöht wird. Dieses so entstandene cyansaure Salz von 2-Aminod2-thiazolin wird abgenutscht, mit wenig warmem Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Die Ausbeute beträgt etwa 7 g. Der Schmelzpunkt des cyansauren Salzes liegt bei 97°. Beim Durchschmelzen lagert es sich quantitativ in N-Thiazolinylharnstoff um, der einen Schmelzpunkt von 166 bis Z67° besitzt. Beispiel 5 4,3 g inaktives oder aktives a, a'-Diphenyl-ß, ß'-dimethyl-ß, ß'-di-(methylamino)-diäthyl-disulfid-hydrochlorid (= »Ephedrin-disulfid-hydrochlorida, Darstellung aus Chlorephedrin-hydrochlorid über das Buntesalz; es kann das Rohprodukt eingesetzt werden) werden in 40 ccm 2-mol. Acetatpuffer vom pa 5.2 gelöst. Man setzt eine Lösung von 4 g Kaliumcyanid, die mit verdünnter Salzsäure neutralisiert ist, zu und erhitzt 2o Minuten auf dem siedenden Wasserbad. Anschließend wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und die Blausäure durch Erhitzen auf dem Wasserbad entfernt. Die notfalls mit aktiver Kohle entfärbte Lösung versetzt man in der Kälte mit einem Überschuß von wäßriger Quecksilber(II)-chloridlösung, um das gebildete Mercaptan abzutrennen, und läßt über Nacht stehen. Dann wird der Niederschlag abgetrennt und das Filtrat mit Schwefelwasserstoff vom Quecksilber befreit. Die Mercaptidfällung kann wiederum auf Ausgangsmaterial verarbeitet werden.
• Das Filtrat vom Quecksilbersulfidniederschlag engt man zur Trockne ein. Es hinterbleibt ein weißer, kristallisierter Rückstand. Er wird in etwa 2o ccm Wasser gelöst und mit einer konzentrierten Kaliumrhodanidlösung versetzt. Dabei kristallisiert das rhodanwasserstoffsaure Salz von 2-Imino-3, 4-dimethyl-5-phenyl-thiazolidin aus. Das aus linksdrehendem Chlorephedrin-hydrochlorid dargestellte aktive xEphedrindisulfid<< liefert dabei rechtsdrehendes 2-Imino-3, 4-dimetliyl-5-phenyl-thiazolidin als rhodanwasserstoffsaures Salz. Dieses besitzt einen Schmelzpunkt von i71° und eine Drehung von ra]o ± i24° (50,/oige Lösung in Methanol).

Claims (2)

1. PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von 2-Aminod 2-thiazolinen bzw. Thiazolidon-(2)-imiden und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daßß, f3'-Diamino-diäthyl-disulfide, die gegebenenfalls an den Kohlenstoff- oder Stickstoffatomen substituiert sind, der Einwirkung von Cyaniden unterworfen werden.
2. 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß die Einwirkung von Cyaniden auf ß, ß'-Diamino-diäthyl-disulfide in Gegenwart von Wasserstoffsuperoxyd durchgeführt wird. Angezogene Druckschriften: Zeitschrift für physiologische Chemie, Bd. 78 [igi2], S. 33, Abs. 3 ff; Chemische Berichte, Bd. 81 [1g481, S. 21o, Abs. i und 2, S. 212, Abs. 3 und S. 213, Abs. 2.