SU1375132A3 - Способ получени производных иминотиазолидина или их гидрохлоридов - Google Patents

Abstract

Изобретение касаетс  гетероциклических веществ, в частности получени  производаых иминотиазолидина (ИТЗ) общей формулы (NH ) (R),- NH, где R - галоген; п О или 1, или их гидрохлоридов , которые обладают антидепрессив- ным, антипаркинсоническим, антиэпилептическим и спазмолитическим действием и могут быть использованы в медицине. Цель изобретени  - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ИТЗ ведут восстановлением нитрогруппы в аминогруппу соответствующего иминотиазолидина с помощью водорода в присутствии катализатора (10% Pd/C) или неорганического восстановител . Выделение целевых веществ ведут в свободном виде или в виде гидрохлоридов. Выход ,%: т.ш1., С; брутто ф-лы: а) 70; 148; CgH,NjSi б) 40; 185-186; СдН ClNjS. АктивностьТЙЗ по терапевтическому индексу составл ет . 39-667 против 18,7 дл  амитриптшш- на. 10 табл. СО со ел

Description

00 ю

О4

Изобретение относитс  к способу получени  новых биологически активных химических соединений, а именно к способу получени  новых производных иминотиазолидина или их гидро- хлоридов, обладающих антидепрессив- ным, антипаркинсоническим, антиэпилептическим и спазмолитическим действием и могут использоватьс  в ме- дицине.

Целью изобретени   вл етс  ПОЛУ- чение новых производных р да имино- гетероазолидина, обладающих улучшенным антидепрессивным, антипаркинсо- ническим, антиэпилептическим и спазмолитическим действием.

Пример 1. Получение 2-имино- 3-(4-аминофенил)-тиазолидина,

1,1 г (5 ммоль) 2-имино-3-(4-нит рофенил)-тиаэолидина в 30 мл безводного диоксана гидрируют в присутствии 0,8 г 10%-ного паллади  на угле в качестве катализатора. Катализатор удал ют путем отфильтровывани  в фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Кристаллический остаток растирают с эфиром и отфильтровывают . Получают 0,68 г указанного в заголовке соединени . Выход 70%.Тем пература плавлени  (изопропа- нол-петролейный эфир), бесцветные кристаллы.

Вычислено,%: С 55,93; Н 5,74;

N 21,74; CgH.JjSНайдено ,%: 56,13; 5,83; 21,62.

Тонкослойна  хроматографи : этанол (диоксан) конц. 3(6)1;

Rf 0,6.

Пример 2. Получение 2-имино- 3-(2-амино-4-хлорфенил тиaй олидин- ди ги др охл орида.

2,6 г (10 ммоль) 2-имино-3-(4- хлор-2-нитрофенил)-тиазолидина и 11,3 г (50 ммоль) дигидрата хлорида слова -(п) в этаноле, в атмосфере инертного газа, при перемешивании нагревают при 70°С. Взаимодействие протекает в течение примерно 30 мин и может сопровождатьс  изменением окраски раствора. Смесь выливают в 200 мл воды, после чего спирт удал ют при пониженном давлении и смесь подщелачивают до рН 9 с помощью 10%-ного водного раствора гидроою - си натри . Раствор экстрагируют триж ды по 50 мл хлороформом. Хпороформ- ную фазу промывают водой, суша над безводным сульфатом магни  и концентрируют при пониженном давлении. ис- таток раствор ют в сол но-кислом метаноле и кристаллизуют из эфира, Получают в виде бесцветных кристаллов 1,2 г указанного в заголовке соединени . Выход 40%. Температура плавлени  185-186°С (разложение, метанол- эфир J.

Предлагаемое соединени  обладают

ценными антидепрессивными, антипар- кинсоническими, антиэпилептическими и спазмолитическими свойствами, которые св заны с недостаточным (сред-

ним) анальгетическим действием. Ак- тивность предлагаемых соединений доказываетс  с помощью следующих тест- испытаний.

Тест-методы.

1. Остра  токсичность на №шах.

Токсичность определ ют на самках и самцах белых №Ш1ей (рода CFLP,Bec тела 18-22г). Дл  каждой дозы используют по 6 животных. Испытуемые

соединени  ввод т орально в объеме 20 мл/кг. Животных наблюдают после введени  в течение 7 дней. Животные получают водопроводную воду и стандартный корм дл  мышей дл  поддержани  жизни. Токсичности определ ютс  по методу Lutchfield - Wilcoxon.

2. Антагонизм к птозу за счет тет- рабеназина у мьш1ей.

Группы, состо щие, кажда  из 10

мьиией, обрабатывают различными дозами испытуемого соединени . Контрольна  группа получает соответствующее количество носител  орально. Спуст  30 мин ввод т интраперитонеально доЗУ 50 мг/кг тетрабеназина. Животных с птозом подсчитывают в каждой группе спуст  20, 60, 90 и 120 мин.

Оценка результата. Среднее значение птоза рассчитываетс  на основаНИИ всех измерений в каждой группе и отклонение от контрольной группы (подавление) выражаетс  в %. На основании этих данных рассчитываютс  значени  ЭЦ .

3. Антагонизм к птозу за счет резерпина у мьш1ей.

Группы, состо щие, кажда  из 10 мышей, обрабатывают подкожно 6 мг/кг резерпина. Дозу испытуемого соеди-

нени  ввод т спуст  60 мин. Контрольна  группа Получает только носитель. Животных с птозом в каждой группе подсчитывают спуст  60 и 120 мин.Результаты оцениваютс  и устанавливаютс  как в случае предыдущего теста на птоз № 2,

4.Тест на токсичность за счет иохимбина у мышей.Опыт провод т по методу Quinfon. Группы, состо щие, кажда  из 10 мышей , обрабатывают соответствующей дозой испытуемого соединени , контрольную группу соответственно носи- телем. Сверхлетальную дозу иохимбина ввод т спуст  1 ч в объеме 29 мл/кг интраперитонеально. Погибших животных подсчитывают спуст  1ч соответственно 24 ч.

5.Подавление судороги, вызванной никотином.

Тест-опыт осуществл ют на белых мышах по методу Стона. Спуст  1 ч после орального введени  ввод т внут- ривенно 1,4 мг/кг никотина.

Возникшие судороги в обработан ной и контрольной группе регистрируют .

6.Подавление судороги за счет пентетразола.

Опыт осуществл ют на белых мышах по модифицированному методу Bangin- ger и Напе. Дл  каждой дозы используют группы, состо щие из 6 животных Благодар  введению интраперитонеально дозы пентетразола 125 мг/кг вызывают разгибательную судорогу задних конечностей. Орашьные дозы испытуемого соединени  ввод т за 1 и до введе ни  пентетразола.

7.Максимальное подавление элект рошока.

Опыты осуществл ют по методу Swinyard на белых мьппах (вес тела

25 г). Благодар  корнеальным электродам подают импульсы электрического тока (50 Гц, 45 мА, 0,4 с). В качестве критериев антиконвульсивного действи  рассматриваетс  полное по- давление разгибательной судороги задних конечностей.

Испытуемое соединение, носитель дл  контрольной группы, ввод т за 1 ч до электрошока, орально.

8.Антиперистальтическое действие на мьшах.

Антиперистальтическое действие определ ют по методу Stickney на белых кышах (вес тела 20-25 г). Дозы испы туемого соединени  ввод т орально за 60 мин до введени  суспензий угл . Контрольные животные получают в редкие моменты времени физиологический раствор хлорида натри , соответственно , другой носитель. Животных умерщвл ют спуст  20 мин после введени  суспензии угл  и измер ют длины всего тонкого кишечника и заполненного углем отрезка. Определ ют выраженное в процентах к контролю подавление . В качестве положительного действи  рассматривают те случаи, в которых заполненный углем участок не превышает 50% всего тонкого кишечника . С помощью трансформируемых данных рассчитывают значени  ЭД .

9. Анальгетическое ; ;ействие на мышах (Writhing-тест).

Опыт осуществл ют на белых мышах по модифицированному методу Newbou- lol. 0,75%-ный раствор уксусной кислоты ввод т интраперитонеально в объеме 20 мл/кг и определ ют характеристические Writhing-реакции в слу чае обработанных и контрольных групп Даютс  подавлени , выраженные в % к . контрольной группе.

Используютс  следующие соединени 

1.3-(2-амино-4-хлорфенил)-2-ими- нотиазОЛИдин-дигидрохлорид;

2.3-(2-амино-5-хлорфенил)-2-ими- ноти аз ОЛИ дин-ди гидр охл ор и д;

3.3-(2-амино-4-хлорфенил)-2-ими- нотиазолидин-дизтансульфонат;

4.3-(4-аминофенил)-2-иминотиазо- лидин.

Результаты испытаний представлены

в табл. 1-10.

Таблица 1

Исследование антагонизма к птозу за счет тетрабеназина

7001839

8002532

10001,5667

225 . 1218,7

,Т аблица2

Антагонизм к птозу за счёт резерпина

Таблица 5 Подавление судороги за счет пентетразола

71375132

Т а б л и ц а 8 Анальгетическое действие

5

табл.9.

20 Таким образом, предлагаемые соедн- Данные по фармакологической актив- нен   про вл ют биологическую актив- иости предлагаемых соединений поность в р де тестов, результаты косравнению с известным по структуреторых приведены в табл 1-8,

и действию с дагидробромидом 1-{н,бу-В исгытани х на антидепрессивное

тил)-2-имино-3-(2-амино-4-хлорфенш1)- действие {табл.9) предлагаемые соеди- имидазолидина (соединение А) дано внени  про вл ют активность на пор док выше, чем известные.

В остальных опытах соединение А неактивно. 30

Claims (1)

1. Формула изобретени 

   Способ получени  производных ими- нотиазолидина общей формулы I 35NHz

   Ц. Ш

   Таблица 9

   3 А

   32-80

   667 20-50

   +++++-М-+

   ++++ ,

   (

   -. рдц j « атом галогена i

   Зависимость между терапевтическимп О или 1,

   индексом и бонификацией приведена в табл.10.т а б л и ц а 10

   Шкапа зависимости между терапевтическим индексом и бонификацией

   или их гидрохлоридов, от щ и и с   тем, что соеди формулы II

   L

   (Ri)

   8 Продолжение табл.10

   Ц. Ш

   (

   или их гидрохлоридов, отличаю- щ и и с   тем, что соединение общей формулы II

   L

   (Ri)

   где R, и п имеют указанные значе50 ни ,

   подвергают восстановлению водородом в присутствии катализатора или неорганическим восстановителем и целевое соединение илдел ют в свободном виде

   55 или в виде его гидрохлорида.