HU191408B

HU191408B - Process for preparing new imino-thiazolidine derivatives

Info

Publication number: HU191408B
Application number: HU841581A
Authority: HU
Inventors: Karoly Lempert; Peter Huszthy; Lujza Petoecz; Katalin Grasser; Gyula Hornyak; Ferenc Berta; Gabor Doleschall; Jozsef Fetter; Jozsef Nyitrai; Gyula Simig; Antal Feller; Kiszelly Enikoe Szirtne; Danielne Berenyi; Zsuzsanna Orr; Karoly Zauer; Etelka Pjeczka
Original assignee: Egis Gyogyszergyar,Hu
Priority date: 1984-04-25
Filing date: 1984-04-25
Publication date: 1987-02-27
Also published as: BE902249A; SU1366058A3; PH20995A; PT80336A; NO164417B; ES542469A0; FI851606L; JPH0466478B2; AT394555B; NO164417C; IT1208532B; SU1549480A3; SE8501988D0; DE3514843A1; GB2159814B; FI851606A0; CA1246086A; HUT37928A; PL253089A1; CS304985A2

Description

A találmány új imino-tiazolidin-származékok előállítási eljárására vonatkozik. Közelebbről a találmány tárgya eljárás az. (I) általános képletű, antidepresszáns, antiparkinson, antiepileptikus és spazmolitikus hatású imino-tiazolidin-származékok és savaddíciós sóik - ahol a képletben R' és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, R^,Mjelentése nitrocsoport vagy aminocsoport, R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, előnyösen klóratom, halogénezett metilcsoport, előnyösen trifluormetil-csoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, előnyösen metoxicsoport, 1-4 szénatomos alkoxikarbonil-csoport, előnyösen metoxikarbonil-csoport és n = 0 vagy 1 - előállítására, oly módon, hogy

a) valamely (ÍI) általános képletű izotiocianátot — ahol , a képletben R, R',- R, R' és n jelenlése a fenti — valamely sav jelenlétében ciklizálunk, vagy az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (la) általános képletű vegyületek előállítására — ahol a képletben R, R', R és n jelentése a fent megadott —,

b) egy (III) általános képletű vegyületet - ahol R és n jelentése a fenti — a (IVa) vagy (IVb) képletű tautomer módosulatok valamelyikévé!, vagy keverékükkel — ahol R' és R” jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport — reagáltatunk, vagy

c) egy (V) általános képletű vegyületet, ahol a képletben R, R', R és n jelentése a fenti, Z pedig általánosan használt kilépőcsoportot, előnyösen halogénatomot, mezil-oxi, tozil-oxi-csoportot jelent - tiokarbainiddal reagáltatunk, és a kapott (VI) általános képletű vegyületet — ahol a helyettesítők jelentése azonos a fentivel - ciklizáljuk, vagy

d) valamely (VII) általános képletű vegyületet — ahol a képletben R és n jelentése a fenti - egy (VIII) képletű izotiocianáttal — ahol Z valamilyen általánosan használt, hidrogénnel savat képező kilépőcscportot, előnyösen halogénatomot, R¹ és R” pedig egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1— -1 szénatomos alkilcsoportot jelent — 120—150 °C-on, előnyösen 140 °C-on reagáltatunk, vagy

e) valamely (IX) általános képletű vegyületet - ahol R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, halogénezett metilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos aikoxi-karbonil-csoport, n = 0 vagy 1, R' és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport - valamilyen nitrálószerrel, előnyösen salétromsavval megnitrálunk, majd kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (lb) általános képletű vegyületek - ahol a képletben R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, előnyösen klóratom, halogénezett metilcsoport, előnyösen trifiuormetif-csoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, előnyösen metoxicsoport, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, előnyösen metoxikarbonil-csoport, R' és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport és n=0 vagy — előállítására, az a—e) eljárások bármelyike szerint előállított (la) általános képletű imino-tiazolidin-származékokat — ahol R, R', R és n jelentése a fenti — előnyösen katalitikusán redukáljuk, vagy

f) egy (II) általános képletű izotiocianátot - ahol a képletben R, R¹, R^h és n jelentése a fenti — előnyösen katalitikusán redukálunk, majd a terméket elkülönítés nélkül savas gyűrűzárásnak vetjük alá, és egy a—f) eljárással kapott (I) általános képletű iminotiizolidin-származékból kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sót készítünk.

Az a) eljárás során a (Π) általános képletű izotiocianátot valamilyen dipoláris, protikus oldószerben, előnyösen metil- vagy etilalkoholban oldjuk 60-100 °C hőmérsékleten, előnyösen az alkohol forráspontján és valamely erős savval, előnyösen sósavgázzal az oldatot 0,5—2 órán át melegítjük. Az oldatból a terméket hűtésstl vagy bepárlással ' agy valamilyen oldószer, előnyösen é?er hozzáadásával sója formájában kristályosán izoláljuk,

Λ b) eljárás során a kiindulási anyagokat valamilyen, előnyösen aprotikus. dijrolárls oldószerben, például <11metil-szíjlfoxidtan 100 alatti hőmérsékleten, néhány ó'án át, előnyösen a (III) általános képletű kiindulási anyag elfogyásáig keverjük. Λ reakcióelegyet vízzel hígítjuk, majd valamilyen vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például diklórmetánnal extraháljuk. Az oldószer desztillációja után a termék ;t vagy közvetlenül a szabad blzis formájában, vagy a megfelelő savval, például sósavvil vagy hidrogénbromiddal képzett sója formájában kristályos alakban izoláljuk.

A c) eljárás során az (V) általános képletű kiindulási a ryagot valamilyen protikus, dipoláris oldószerben, előnyösen metil- vagy etilalkoholban 60—100 °C hőmérsékleten, előnyösen az oldószer forráspontján néhány óráig, e'őnyösen az (V) általános képletű vegyűlet elfogyásáig melegítjük, majd az oldószer ledesztillálása után a képződött (VI) általános képletű vegyületet előnyösen ecets ívban történő néhány órás forralással ciklizáljuk.

A d) eljárás során a (VII) és (Vili) általános képletű kiindulási vegyületeket valamely magas forráspontú oldószerben, például butanolban, vagy oldószer alkalmazása nélkül, néhány órán át 100—150 °C hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontján melegítjük. A terméket sója formájában kristályosán izoláljuk.

Az e) eljárás során a (IX) általános képletű vegyületet valamilyen oldószerben, például kloroformban oldjuk, és alacsony hőmérsékleten előnyösen 0—20 °C között salétromsavval megnitráljuk, A salétromsav fölöslegének eltávolítása (jegesvizes kikeverés), majd az oldószer ledesztillálása utána megfelelő oldószerből kristályosítunk.

Az (lb) általános képletű vegyidet előállítására az (la) általános képletű anyag oldatát, előnyösen metil- vagy etilalkoholos oldatát valamilyen nemesfém, előnyösen

5—10% palládium-tartalmú, szilárd hordozóra vitt katalizátor jelenlétében 1—5 atm. nyomáson, előnyösen í tinoszférikus nyomáson, szobahőfok körüli hőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátor eltávolítása után az oldatot bepároljuk, vagy megfelelő sav kis feleslegével, (lőnyösen 0 °C körüli hőmérsékleten néhány órán át keverjük. A terméket szabad bázis formában vagy valamely sója formájában kristályosán izoláljuk.

Az (lb) általános képletű vegyületek előállítására eljárhatunk úgy is, hogy a (11) általános képletű kiindulási uitrovegyület előnyösen metil- vagy etilalkoholos oldatát valamilyen nemesfém, előnyösen 5—10% palládiumtartalmú szilárd hordozóra vitt katalizátor jelenlétében —5 atm. nyomáson, előnyösen atmoszférikusán, szobahőfok körüli hőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátor eltávolítása után az oldatot a megfelelő sav, előnyösen :ósav vagy etánszulfonsav kis feleslegével, előnyösen

-219J 408 °C körüli hőmérsékleten néhány órán át keverjük. A terméket a megfelelő só formájában kristályosán izoláljuk.

A találmány szerinti vegyületek kiemelkedő aktivitást mutatnak antidepresszáns, antiparkinson, antiepileptikus és spazmolitikus tesztekben, fenti hatásokhoz közepes fájdalomcsillapító hatás is társul.

Vizsgálati módszerek:

1. Akut toxicitás egéren

CFLP törzstenyészetből származó, mindkét nembeli,

18-22 g súlyú fehér egereken végeztük vizsgálatainkat, dózisonként 6 állattal. Anyagainkat per os, 20 ml/kg volumenben adagoltuk. A kezelés után 7 napos megfigyelést végeztünk. Csapvizet, standard egértápot ad libitum fogyaszthatnak az állatok. A toxicitási adatokat Litchfield—Wilcoxon-módszerrei határoztuk meg.

2. Tetrabenazin-ptózis-antagonizmus egéren

10—10 egérből álló csoportokat kezeltünk, per os, a vegyületek dózisaival, a kontroli-csoport a megfelelő vivőanyagot kapta per os. 30 perc múlva 50 mg/kg Tetrabenazint adagoltunk ip., majd 30—60—90—120 perc után számláltuk csoportonként a zárt szemrésű állatokat.

Értékelés: az összes mérés alapján ptózis-átlagot számítunk csoportonként és a kontroll állatoktól való eltérést (gátlás) százalékban fejezzük ki. Az adatok alapján ED₅₀ értéket számítunk.

3. Reserpin-ptózis-antagonizmus egéren

10-10 egérből álló csoportokat kezeltünk 6 mg/kg reserpinnel se. 60 perc múlva adagoltuk a vizsgálandó anyag dózisát, a kontroll állatoknak pedig a vivőanyagot. 60 és 120 perc múlva számláltuk a csoportokban a zárt szemrésű állatokat. Az értékelést az előbbi ptózis-tesztnél megadott módon végeztük.

4. Yohimbin-toxicitás-teszt egéren

Vizsgálatainkat Quinton módszere szerint végeztük.

10-10 egérből álló csoportokat kezeltünk vivőanyaggal, illetve a vegyületek dózisaival. A subletális dózisú Yohimbint 1 óra múlva adagoltuk az egyes csoportoknak, 20 ml/kg volumenben ip. Ezt követően 1 és 24 óra múlva számláltuk az elhullott állatokat.

5. Nikotin-görcs gátlása

Vizsgálatainkat fehér egereken Stone módszerével végeztük. Az orális kezelés után 1 órával 1,4 mg/kg nikotint injiciáltunk iv. és regisztráltuk a létrejött görcsöket, valamint a lethalitást, a kezelt és a kontroll csoport állatainál.

6. Pentetrazol-görcs gátlása

Vizsgálatainkat Banziger és Hane módosított módszerével fehér egereken végeztük. 6 állatból álló csoportokon regisztráltuk a 125 mg/kg ip. dózisú pentetrazol hatása kialakuló hátsóvégtagi tónusos extensorgörcsöket. A vegyületek orális dózisait a pentetrazol előtt 1 órával adagoltuk.

7. Maximális elektroschock gátlás

Vizsgálatainkat Swinyard szerint 20—25 g-os fehér egereken végeztük. Corneális elektródokon keresztül 50 Hz, 45 mA, 0,4 sec paraméterű áramütést alkalmaztunk. Az antikonvulzív hatás kritériumának a hátsóvégtagi tónusos extensor görcsének teljes gátlását vettük. A vizsgálandó anyagot, illetve a vivőanyagot az elektroschock adása előtt 1 órával orálisan adagoltuk.

8. Antiperisztaltikus hatás egéren

A vegyület antiperisztaltikus hatását Stickney és munkatársai módszerével, 20—25 g súlyú fehér egereken vizsgáljuk. A vegyület dózisait 60 perccel a 10%-os szénszuszpenzió előtt orálisan adagoljuk. A kontroll állatokat azonos időben és módon fiziológiás sóoldattal, illetve egyéb vivőanyaggal kezeltük. Az egereket 20 perccel a szén adagolása után leöljük és mérjük a teljes, valamint a szénnel telt vékonybél hosszát. A kontrolihoz viszonyított %-os gátlást számoljuk. Pozitív esetként kezeljük, ha a szénszuszpenzió nem ári el a teljes bélhossz 50 %-át, az így transzformált értékekkel ED₅₀ értéket számítunk.

9. Fájdalomcsillapító hatás egéren (Writhing-teszt) Vizsgálatainkat Newbould módosított módszerével végezzük fehér egereken. 0,75 %-os koncentrációjú ecetsavat adagolunk ip. 20 ml/kg térfogatban, majd

5—10 perc között számoljuk a jellegzetes „Writhing” eakciókat a kezelt és kontroll állatoknál. A kontrolihoz viszonyított %-os gátlást értékeljük.

A találmány szerinti legértékesebb vegyületek az alábbiak:

1. 3-(2-amino-4-klór-fenil)-2-imino-tiazolidin · 2HC1

2. 3-(2-amino-5-klór-fenil)-2-imino-tiazolidin · 2HC1

3. 3-(2-anűno-4-klór-fenil)-2-imino-4-metil-tiazolidin · 2HC1

4. 3-(2-amino-4-trifluornietil-fenil)-2-imino-tiazolidin · HCI

5. 3-(4-klór-2-nitro-fenil)-2-imino-tiazolidin · HCI

6. 3-(2-nitro-4-trifluormetil-fenil)-2-imÍno-tiazoüdin · HCI

7. 3-(2-amino-4-metoxi-fenil)-2-imino-tiazolidin • 2TC1

8. 3-(2-amino-4-klór-fenil)-2-imino-tiazolidin dietánszulfonát

9. 3-(5-klór-2-nitro-fenil)-2-iminp-tiazolidin

10. 3-(2-nitro-fenil)-2-imino-tiazolidin

11. 3-(4-nietoxi-2-nitro-fenil)-2-imino-tiazolidin · HBr

Eredmények:

1. Táblázat

Tetrabenazin-ptózisLD_5o mg/kg antagonizmus

ED₅₀ mg/kg TI

1	700	18	39
2	800	25	32
4	1300	40	32,5
3	200	3	67
7	1200	16	75
8	1000	1,5	667
Amitriptilin	225	12	18,7

2. Táblázat

	LDso nig/kg	Reserpin-ptózis- antagonizmus
EDjo mg/kg	TI
1	700	50	14
4	1300	34	38
3	200	3	67
8	1000	20	50
A mitriptilin	225	65	3,5

-3191 408

5. Táblázat

8. Táblázat

	LD₅₀ mg/kg	Yohimbin-toxicltás- potencírozás
ED_5o mg/kg	TI
2	800	50	16
8	1000	22	45,5
Amitriptilin	225	12,5	18

4. Táblázat

	LD₅₀ mg/kg	Fájdalomcsillapító hatás („Writhing”)
ED_S0 ^mg/kg	TI
2	800	43	18,6
10	700	40	17,5
9	700	54	13
8	1000	170	5,9
í’aracctaiiifá	510	180	2,8

Nikotin-lethalitásLD_5o mg/kg gátlás

ED₅₀ mg/kg TI

1	700	25	5,6
3	200	6,4	31,3
5	1100	9	122
10	700	50	24
11	650	45	14,4
8	1000	12	83,3
Tribcxyfcnidil	365	40	9,1

5. Táblázat

PentetrazolLD_S0 mg/kg görcsgátlás

ED_5o mg/kg TI

1	700	22	31,8
2	800	78	10,2
4	1300	160	8,1
3	200	7,8	25,6
5	1100	66	16,6
11	650	34	19,11
8	1000	14	71,4
Trimethadion	2050	490	4,3

6. Táblázat

	LD_S0 mg/kg	MES gátlás ED_S0 mg/kg	TI
1	700	70	10
3	200	14	14,2
8	1000	80	12,5
Trimethadion	2050	400	5,3

7. Táblázat

Bél-perisztaltikaLD₅₀ mg/kg gátlás

ED_S0 mg/kg TI

4	1300	66	19,7
6	800	8	100
10	700	140	5
9	700	18	38,9
11	650	105	6,2
8	1000	95	10,5
Papaverin	380	185	2,01

A találmány szerinti vegyűletek napi dózisa 0,2515 mg/kg.

Találmányunkat az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy igényünket azokra korlátoznánk.

1. példa

N-(2-Bróm-eti!)-4-rnetoxi-2-nitro-anilin előállítása

100 g (0,23 múl) N-(2-bróm-clil)-N-to7,il-4-incloxi2-nitro-anilint* jeges hűtés és keverés közben 100 ml cc. H₂SO₄-ba adagolunk. 24 órás állás után az oldatot 300 g jégre öntjük, szűrjük, vízzel jól kimossuk.

Termelés: 62 g (97%). Op.: 53—55 °C (MeOH). Vörös kristálypor.

Elemanalízis: (C9HnBrN₂O3 (275,1)) számított: Br 29,05%, N 10,18%;

talált: Br 29,19%, N 10,21 %.

’K. Lenipert és mtsai.: Tetrahedron 39, 1212 (1983).

2. példa

4-Klór-N-(2-metil-2-meziloxi-etiI)-2-nitro-anilin előállítása g (70 mmól) 4-klór-N-(2-hidroxi-2-metil-etil)-2nitro-anilin 50 ml vízmentes piridines oldatához 0 °C-on

11,4 g (17 ml; 100 mmól) mezilkloridot csepegtettünk, majd az oldatot még 3 órán át kevertettük. Ezután 200 ml jeges vízre öntöttük, szűrtük, vízzel mostuk. Termelés: 14 g (65%). Op.: 106-8 °C (Metanol). Narancsvörös krístálypor.

Ilemanalízis: (C_loHi₃ClN₂O_sS (308,8)) számított: Cl 11,49%, N9,07%, S 10,40%; talált: Cl 11,52%, N9,25%, S 10,52%.

3. példa

N-(2-Meziloxi-etil)-4-klór-2-nitro-anilin előállítása

21,7 g (0,1 mól) 2-(4-klór-2-nitro-anilino)-etanoi 60 ml piridines oldatához jeges hűtés közben, 5 °C alatt

16,3 g (10,8 ml; 0,14 mól) metánszulfonsav-kloridot csepegtettünk. Becsepegtetés után az oldatot még egy órán át kevertetjük hűtés közben, majd 400 ml jeges rízre Öntjük. A kivált, sárga kristályos anyagot szüljük, jeges vízzel alaposan kimossuk. Szárítás után 500 ml MeOH-ból kristályosítjuk. Termelés: 22 g (75%). Op.: 108-9 °C (MeOH). Sárga krístálypor.

-4191 408

Elemanalízis: (C₉H₂₁C1N₂O5S (294,8)) számított: Cl 12,04%, N9,50%, S 10,88%; talált: Cl 12,34%, N9,30%, 8 10,52%.

VRK: Benzol/Aceton = 4/1; R_f = 0,8.

4. példa

4- Metil-N-(2-meziloxi-etil)-2-nitro-anilin előállítása

7,5 g (38 mmól) 2-(4-metil-2-nitro-anilino)-etanol* 23 ml piridines oldatához jeges hűtés közben, 5 °C alatt 4,2 ml (54 mmól) metánszulfonsav-kloridot csepegtetünk. Becsepegtetés után az oldatot még 4 órán át kevertetjük ezen a hőfokon, majd 120 ml jeges vízre öntjük. A kivált kristályokat szűrjük, kevés hideg vfzzel mossuk. Termelés: 9,7 g (93%). Op.: 65-67 °C (Diklórmetán éter). Sárga kristálypor.

Elemanalízis: (C₁₀H₁₄N₂O₅S (274,3)) számított: C 43,79%, H5,14%, N 10,21 %, S 11,69%; talált: C 43,78%, H 5,20%, N 9,88%, S 11,62%.

*T. Matsukawa, K. Shirakawa: J. Pharm. Soc. Japán, 63, 370 (1943); C. A. 45, 2876 (1951).

5. példa

5- klór-N-(2-Meziloxi-etil)-2-nitro-anilin előállítása

21,7 g (0,1 mól) 2-(5-klór-2-nitro-anilino)-etanol 60 ml piridines oldatához jeges hűtés közben, 5 °C alatt

16,3 g (10,8 ml; 0,14 mól) metánszulfonsavkloridot csepegtetünk. Becsepegtetés után az oldatot még egy órán át kevertetjük hűtés közben, majd 500 ml jeges vízre öntjük. A kivált kristályokat szűrjük, jeges vízzel alaposan kimossuk.Termelés: 29g (98%). Op.: 101-2 °C (MeOH). Citromsárga kristálypor.

Elemanalízis: (C₉H_n C1N₂O₅S (294,8)) számított: Cl 12,04%, N9,50%, S 10,88%; talált: Cl 11,71%, N9,45%, S 11,00%.

6. példa

N-(2-Meziloxi-etil)-4-(trifluor-metil)-2-nitro-anilin előállítása g (77 mól) 2-[4-(trifluor-metil)-2-nítro-anilino]etanol 100 ml piridines oldatához, 0 °C-on 12 ml (17,6 g; 160 mmól) metánszulfonsav-kloridot csepegtetünk, majd még 40 percen át kevertettük. Ezután 1 liter jeges vízre öntöttük az elegyet. A kivált kristályokat szűrtük, vízzel alaposan kimostuk. Termelés: 19 g (75%). Citromsárga kristálypor. Op.: 68—70 °C (etilacetát-petroléter). Elemanalízis: (C₎₀H_nF₃N₂O_sS (328,3)) számított: N8,53%, S 9,76%; talált: N8,56%, S 10,21%.

VRK: benzol/aceton = 4/1; R_f = 0,65.

7. példa

2-Nitro-N-(2-meziloxi-etil)-anilin előállítása

2,5 g (13 mmól) 2-nitro-N-(2-hidroxi-etil)-anilin 25 ml vízmentes piridines oldatához 0 °C-on 2,3 g (1,6 ml;

mmól) mezil-kloridot csöpögtettünk, majd 1 órán át kevertettük. Utána 200 ml jeges vízre öntöttük. A kristályokat szűrtük, vízzel alaposan mostuk. Termelés: 3,1 g (91%). Op.: 86-7 °C (Etanol). Sárgásvörös kristályok. Elemanalízis: (C₉Hi₂N₂0₃S (260,3)) számított:C 41,53%, H4,65%, N 10,76%, S 12,32%; talált C 41,76%, H4,41%, N 10,63%, S 12,54%.

8. példa

Mttil-4-[N-(2-meziloxi-etil)-amino]-3-nitro-benzoát előállítása g (0,1 mól) metil-4-[N-(2-hidroxi-elil)-aminol-3nitro benzoál 1Ü0 ml piridines oldatához 0°C-011 12,4 ml (17,6 g; 0,15 mól) mezilkloridot csepegtettünk, majd még 1 órán át kevertettük. Az oldatot 250 ml jeges vízre öntöttük, a kristályokat szűrtük, vízzel alaposan mostuk. Termelés: 20,6 g (65%). Op.: 109-111 °C (Metanol). Vöröibarna kristály.

Elemanalizis: (CnII,₄N₂O7S (318,3)) számított:C 41,50%, 114,43%, N8,80%, S 10,07%; talált C 41,80%, H4,61 %, N 8,91 %, S 10,24%.

9. példa

2-Nitro-4-trifluormetil-N-(2-tiocianáto-etil)-anilin előállítása

IC,4 g (30 mmól) 4-trifluormetil-N-(2-meziloxi-etil)2-nitio-anilint 6 g (60 mmól) kálium-rodaniddal 200 ml etanolban, keverés közben 6 órán át forralunk. Az elegyet 500 ml vízre öntöttük, szűrtük, vízzel mostuk. Termelés: 7,4 g (85%). Op.: 115-7 °C (Metanol). Sárga, tűs kristályok.

Elemanalizis: (C₁₀H₈N₃F₃O₂S (291,3)) számított: N 14,42%, SÍ 1,01%;

talált: N 14,38%, S 11,46%.

10. példa

4-Metoxi-2-nitro-N-(2-tiocianátó-etil)-anilin előállítása

5,5 g (20 mmól) 4-metoxi-2-nitro-N-(2-bróm-etil)anilint 3 g (30 mmól) kálium-rodaniddal 50 ml etanolban keverés közben 8 órán át forraltunk. Az elegyet 200 ml vízre öntöttük, a kristályokat szűrtük, vízzel mostuk. Termelés: 4,5 g (89 %). Op.: 116-8 °C (Etanol). Narancsvörös kristály.

Elem analízis: (Cj₀HhN₃O₃S (253,3)) számított: C 47,41 %, H4,'38%, N 16,60%, S 12,67%; talált C 47,51 %, H4,10%, N 16,75%, S 12,62%.

11. példa

5-<lór-2-nitro-N-(2-tiocianáto-etil)-anilin előállítása

IC g (34 mmól) N-(2-Meziloxi-etil)-5-klór-2-nitroanilir.t és 6,6 g (68 mmól) kálium-rodanidot 200 ml etanolban 5 órán át forralunk, keverés közben. A kivált 5

-5191 408

100 ml metanolban 18 órán át forraltunk. A reakcióelegyet vákuumban bcpároltuk, a maradék kristályokat vízzel alaposan eldörzsöltük, szűrtük, vízzel mostuk.

Termelés: 6,7 g (79%). Op.: 102—3 °C (Metanol). Sárgásvörös kristályok.

Elemanalizis: (CnHnN₃O₄S (281,3)) számított:C 46,97%, 113,94%, N 14,94%, S 11,40%; talált: C 46,72%, H4,24%, N 14,92%, S 11,36%.

szervetlen sókat forrón kiszűrjük, és a meleg szűrlethez ~ 200 ml vizet adunk. Lehűtés ultin a kivált kristályokat szűrjük, vízzel alaposan mossuk. Termelés: 8,1 g (92%). Op.: 115-6 °C (EtOH). Sárga kristálypor.

Elemanalízis: (C₉H₈C1N₃O₂S (257,7)) számított: Cl 13,77%, N 16,30%, S 12,44%; talált: Cl 14,09%, N 16,32%, S 19,79%.

VRK: Ciklohexán/EtoAc =2/3; R_f=0,6.

12. példa

4-Klór-2-nitro-N-(2-tiocianáto-etil)-anilin előállítása

5,9 g (20 mmól) N-(2-meziloxi-etil)-4-klór-2-nitroanilint és 4 g (41 mmól) kálium-rodanidot 200 ml etanolban, keverés közben 5 órán át forralunk. Az oldaLot forrón szűrjük a szervetlen sóktól és a meleg szűrlethez ~ 100 ml vizet adunk. Lehűtés után a kristályokat szűrjük, vízzel alaposan mossuk. Termelés: 5,0 g (97%). Op.: 154-5 °C (i-PrOH). Narancssárga kristálypor. Elemanalízis: (C₉H₈N₃C1O₂S (257,7)) számított:

C 41,94%, H 3,12%, Cl 13,77%, N 16,30%, S 12,44%; talált:

C 42,13%, H3,07%, Cl 13,94%, N 16,59%, S 12,65%. VRK: Ciklohexán/EtOAc =2/3; R_f=0,7.

13. példa

4-Klór-2-nitro-N-(2-metil-2-tiocianáto-etil)-anilin előállítása g (42 mmól) 4-klór-N-(2-metil-2-meziloxi-etil)-2nitro-anilint 5,8 g (60 mmól) kálium-rodaniddal 60 ml etanolban 4 órán át forraltunk. Az oldatot forrón szűrtük a kivált szervetlen sóktól, majd vákuumban bepároltuk. A maradék olajat vízzel eldörzsölve kristályosítottuk, szűrtük, vízzel alaposan mostuk. Termelés: 8,2 (72%). Op.: 69—70 °C (metanol). Sárgásvörös kristályok. Elemanalizis: (Ci₀H,₀C1N₃O₂S (271,8)) számított: Cl 13,06%, N 15,46%, S 11,80%; talált: Ctl2,96%, N 15,61%, S 11,73%.

14. példa

2-Nitro-N-(2-tiocianáto-etil)-anilin előállítása

2.6 (10 mmól) 2-nitro-N-(2-meziloxj-etil)-anilint és 1,95 g (20 mmól) kálium-rodanidot 40 ml izo-propanolban 3 órán át forraltunk. Az oldatot vákuumban bepároltuk, a maradékot 20 ml diklór-metánnal eldörzsöltük, szűrtük, a műveletet ismét bepároltuk, és a maradékot etanolból kristályosítottuk. Termelés: 1,9 g (85%). Op.: 112-3 °C (Etanol). Sárgásvörös kristályok. Elemanalízis: (C9H₉N₃0₂S (223,3)) számított: C 48,42%, H4,06%, N 18,82%, S 14,36%; talált: C 48,52%, H4,13%, N 18,80%, S 14,56%.

15. példa

Metil—3-nitro-4-[N-(2-tiocianáto-etil)-amino]-benzoát előállítása

9.6 g (30 rnmól) metil-4-[N-(2-meziloxi-etil)-amjno]3-nitro-benzoát-ot 5,8 g (60 mmól) kálium-rodaniddal 6

16. példa

4-Metil-2-nitro N-(2-tiocianáto-etir)-anilin előállítása

9,5 g (35 mmól) 4-melil-N-(2-mcziloxi-ctil)-2-mtroanilint 70 ml vízmentes dimetil-formamidban 6,4 g (66 nmól) kálium-rodaniddal 140 °C-on 1 órán át kevertetj ik. A lehűlt reakcióelegyet 100 ml vízzel elkeverjük, 1 ütjük, majd a kivált kristályokat szűrjük, kevés hideg vízzel mossuk. Termelés: 7,5 g (91%). Op.: 123—5 °C (Diklórmetán-éter).

Ilemanalizis: (CiolJuN₃0₂S (237,3) számította 50,62%, H 4,67%, N 17,71 %, S 13,51 %; talált: C 50,42%, H 4,67%, N 17,57%, S 13,33%.

17. példa

2-Imino-3-(2^í-amino-4'-metoxi-fenn)-tiazolidindietánszulfonit előállítása

2,5 g (10 mmól) 4-inetoxi-2-nitro-N-(2-tiocianátoetilj-anilint 50 ml MeOH és 50 ml CH₂C1₂ elegyében 0,3 g csontszenes palládium jelenlétében hidrogéneztünk. Ezután az oldatot 0 °C-ra hűtve szűrtük és 1,7 ml (2,2 g; 20 mmól) etánszulfonsavval 1 órán át, ezen a hőfokon kevertettük. Az oldatot vákuumban bepároltuk. A kristályos maradékot acetonnal eldörzsöltük, szűrtük, acetonnal mostuk. Termelés: 3,1 g (70%). Op.: 187 °C (Etanol). Színtelen, fonalas kristály.

Ilemanalizis: (C₁₄H₂₅N₃O₇S₃ (443,6)) számított: N9,47%, S21,69%;

talált: N9,49%, S 22,02%.

18. példa

2-Imino-3-(2'-amino-4'-klór-fenil)-tiazolidindietánszulfonát előállítása

2,6 g (10 mmól) 4-klór-2-nitro-N-(2-tiocianáto-etil)snilint 50 ml MeOH és 50 ml CH₂C1₂ elegyében 0,3 g csontszenes palládium katalizátor jelenlétében hidrogéneztünk. Ezután az oldatot 0 °C-ra hűtve szűrtük és í ,7 ml (2,2 g; 20 mmól) etánszulfonsavval ezen a hőfokon kevertettük 1 órán át. Az oldatot vákuumban bcpároltuk. A maradékot metanol-éterből kristályosítottuk. Termelés: 3,5 g(78%). Op.: 162—4 °C (Metanoléter), Színtelen, fonalas kristályok.

Elemanalízis: (C₁₃H₂₃C1N₃O₆S₃ (449,0)) számított: Cl 7,90%, N 9,35 %, S 21,42%; talált: Cl 8,22%, N9,14%, S 21,20%.

ÉRA: MeOH; R_f = 0,8.

-6191 408

19. példa

2-Imino-3-(2’-amino-4'-metoxi-fenil)-tiazolidindihidroklorid előállítása

2,5 g (10 mmól) 4-metoxi-2-nitro-N-(2-tiocianátoetii)-anilint 50 ml diklórmetán és 50 ml metanol elegyében 0,5 g 5 %-os csontszenes palládium jelenlétében hidrogéneztünk. Az oldatot 0 °C-ra hűtöttük, a katalizátor szűrése után sósavgázzal telítettük, majd vákuumban bepároltuk. Az olajos maradékot etanollal eldörzsöltük, szűrtük, éterrel mostuk. Termelés: 1,8 g (61%). Op.: 198-200 °C (b) (Etanol-éter).

Elemanalízis: (Ci₀H₁₅Cl₂N₃OS (296,2)) számított: Cl 23,94%, N 14,18%, S 10,83%; talált: C124,38%, N 14,10%, S 11,04%.

VRK: Ecetsav; R_f = 0,6.

20. példa

2-Imino-3-[2'-amino-4'-(metoxi-karbonil)-fenil]tiazolidin-dihidroklorid előállítása

2,8g (10 mmól) metil-[3-nitro-4-(2-tiocianáto-etilamino)-benzoát)-ot 150 ml metanolban 1 g 5 %-os csontszenes palládium katalizátor jelenlétében hidrogéneztünk. Az elegyet 0°C-ra hűtöttük, és a katalizátor szűrése után sósavgázzal telítettük, majd vákuumban bepároltuk. A maradékot acetonnal eldörzsöltük, szűrtük, acetonnal mostuk. Termelés: 2,4 g (74%). Op.: 163-4 °C (b) (Metanol-éter). Színtelen kristálypor.

Elemanalízis: (C_nH_lsCl₂N₃O₂S (324,2)) számított: Cl21,87%, NI2,96%, S 9,89%; talált: Cl 21,91%, N 12,77%, S 10,24%.

21. példa

2-Imino-3-(2'-amino-4'-metil-fenil)-tiazolidindihidroklorid előállítása

1,0 g (4,2 mmól) 4-metil-2-nitro-N-(2-tiocianáto-etil)anilint 50 ml diklórmetán és 50 ml metanol elegyében, 0,3 g 5 %-os csontszenes palládium jelenlétében hidrogéneztük. Ezután az oldatot 0 °C-ra hűtöttük, a katalizátortól elkülönítettük, és száraz sósavgázzal telítettük. Az oldatot vákuumban szobahőfokon bepároltuk, a maradékot etil-acetáttal eldörzsöltük, a kristályokat szűrtük, kevés, hideg etil-acetáttal mostuk. Termelés: 0,8 g (68 %). Op.: 178 °C (MeOH-etilacetát).

Elemanalízis: (C₁₍₎H_lsCl₂N₃S (280,2)) számított:

C 42,86%, H5,4O%, Cl 25,30%, N 15,00%, S 11,44%; talált:

C 42,52%, H5,77%, Cl 24,78%, N 14,90%, S 11,21%. 5 % vizes NaCl/EtOH = 1:19; R_f = 0,65.

22. példa

2-Imino-3-(2'-amino-4'-klór-fenil)-tiazolidindihidroklorid előállítása g (16 mmól) 4-klór-2-nitro-N-(2-tiocianáto-etil)anilint 100 ml dioxánban 1 g 5 %-os csontszenes palládium jelenlétében hidrogéneztünk. Ezután az oldatot 0 °C-ra hűtöttük, szűrtük a katalizátortól és száraz sósavgázzal telítettük. Vákuumban, max. 40 °C-os fürdőről bepároltuk, a visszamaradó olajat kevés EtOH-lal eldörzsö’tük, szűrtük, etanollal, majd éterrel mostuk. Termelés: 3,7 g (76%). Op.: 185-6 T (b) (MeOH-éter). Színtelen kristálypor.

Elenanalízis: (C₉H₁₂Cl₃N₃S (300,6)) ízámított: Cl 35,38%, N 13,97%, S 10,66%; falált: Cl 35,26%, N 14,03%, S 11,02%.

23. példa

2-Imino-3-(2'-amino-5'-klór-fenil)-tiazolidindihidroklorid előállítása g (16 mmól) 5-klór-2-nitro-N-(2-tiocianáto-etil)anilint 80 ml vízmentes dioxánban 1 g 5 %-os ront szenes palládium-katalizátor jelenlétében szobahőmérséklete a hidrogéneztünk. A hidrogénezés befejezése után az oldatot 0 °C-ra hűtöttük, szűrtük a katalizátortól és száraz sósavgázzal telítettük. Ezután vákuumban bepárolt ik (fürdő max. 40 °C). A visszamaradó olajat kevés EtOH-lal eldörzsöltük, a kristályokat szűrtük, kevés EtCH-lal, majd éterrel mostuk. Termelés: 3,2 g (67%). Op. 184-5 °C (b) (MeOH-éter). Színtelen kristálypor. Elemanab'zis: (C₉H_J2Cl₃N₃S (300,6)) számított: Cl 35,38%, N 13,97%, S 10,66%; tilált: C135,31%, N 13,75%, S 10,82%.

KRÁ.· benzol/MeOH = 1/1; R_f = 0,4.

24. példa

I nino-3-[2'-amino-4'-(trifluor-nietil)-fenil]t azolidin-diliidioklorid előállítása

10,5 g (36 mmól) 2-nitro-4-trifluormetil-N-(2-tiocianátc -etil)-anilint 100 ml vízmentes dioxánban 2 g 5 %-os, csortszenes palládium-katalizátor jelenlétében hidrogéneztünk. A katalizátor szűrésé után, külső hű tés közben az oldatot sósavgázzal telítettük, majd vákuumban bepároltuk. A maradékot vízmentes acetonnal eldörzsöltük, szűrük, acetonnal mostuk. Termelés: 10,5 g (87%). Op.: 171-2 °C (b) (Metanol-éter).

Elenanalízis: (C_!0tti2Cl2F₃N₃S (334,2)) számított: Cl 21,22%, N 12,57%, S9,59%; talált: Cl 20,78%, N 12,63%, S9,40%.

25. példa

Imino-3-(2'-amino-fenil)-tiazolidin-dihidroklorid előállítása

6.7 g (30 mmól) 2-nitro-N-(2-tiocianáto-ctil)-ainliiit 150 ml vízmentes dioxánban 2 g 5 %-os csontszenes palládium-katalizátor jelenlétében hidrogéneztünk. A kata’izátor szűrése után, külső hűtés közben az oldatot sósa'gázzal telítettük, majd vákuumban bepároltuk. A maradékot vízmentes etanollal eldörzsöltük, szűrtük, éterrel mostuk. Termelés: 6,5 g (81%). Op.: 178—9 °C (Metanol-éter). Színtelen kristálypor.

191 408

Elemanalízis: (C₈Hi₃Cl₂N₃S (266,2)) számított: Cl 26,63%, N 15,78%, S 12,04%; talált: C126,50%, N 15,65%, S 12,44%.

VRK: Benzol/MeOH = 2/1; R_f = 0,3.

26. példa

2-Imino-3-(2^,-amino-4'-klór-fenil)-5-metil-tiazolidindihidroklorid előállítása

2,7 g (10 minői) 4-klór-2-nitro-N-(2-inctil-2-tiocianáto-etil)-anilint 50 ml metanolban 1 g 5 %-os palládium jelenlétében katalitikusán hidrogéneztünk. Utána 0 °C-ra hűtöttük az elegyet és szűrtük a katalizátortól, majd sósavgázzal telítettük. Ezután az oldatot vákuumban bepároltuk, a maradékot vízmentes acetonnal eldörzsölve kristályosítottuk. Termelés: 2,1 g(67%). Op.: 172-4 °C (b) (Metanol-aceton). Színtelen, fonalas kristályok. Elemanalízis: (C₁₀H₁₄Cl₃N₃S (314,7)) számított:C 38,17%, H4,48%, N 13,35%, S 10,19%; talált: C 38,52%, H 4,19%, N 13,53%, S 9,71%.

27. példa

2-Imino-3-(4'-amino-fenil)-tiazolidin előállítása

1,1 g (5 mmól) 2-imino-3-(4'-nitro-fenil)-tiazolidint 30 ml vízmentes dioxánban 0,8 g 10%-os csontszenes palládium jelenlétében hidrogéneztük. A katalizátor szűrése után az oldatot vákuumban bepároltuk, a kristályos maradékot éterrel eldörzsöltük, szűrtük. Termelés: 0,68 g (70%). Op.: 148 °C (izo-propanol-petroléter). Színtelen kristályok.

Elemanalízis: (CgHj^S (193,3)) számított: C 55,93%, 115,74%, N 21,74%; talált: C 56,13%, 115,83%, N 21,62%.

VRK: EtOll/Dioxán/cc - NliiOH = 3/6/1; R_f= 0,6.

28. példa

2-Imino-3-(2^,-nitro-fenil)-tiazolidin-hidroklorid előállítása

4,0 g (18 mmól) 2-nitro-N-(2-tiocianáto-etil)-anilint ml etanolos oldatába forralás közben 30 percig sósavgázt vezettünk. Hűtés után a kivált kristályokat szűrtük, éterrel mostuk. Termelés: 3,9 g (83 %). Sárga kristálypor. Op.: 286 °C (b) (Etanol-éter).

Elemanalízis: (C₉H,_oCIN₃O₂S (259,8)) számított: Cl 13,66%, N 16,17%, S 12,34%; talált: Cl 13,54%, N 16,23%, S 12,04%.

Bázis felszabadítása: 1,3 g (5 mmól) sósavas só 30 ml vizes oldatát 40 %-os, vizes nátrium-hidroxiddal pH = = 9-ig lúgosítottuk. A kivált kristályokat szűrtük, vízzel mostuk. Etilacetát-petroléterből kristályosítottuk. Termelés: 1,0 g (90%). Op,: 127 °C. Sárga kristálypor.

29. példa

2-Imino-3-(2'-nitro-fenil)-tiazolidin-hidroklorid előállítása

0,8 g (8 mmól) 2^;amino-tiazolin és 0,56 g (4 mmól) o-fluor-nitrobenzol 10 ml vízmentes dimetil-szulfoxidos 8 oldatát 3 órán át 80 °C-on kevertettük. Ezután az oldatot 50 ml vízre öntöttük, 3X20 ml diklórmetánnal extralu ltuk. MgS0₄-os szárítás után az oldatot vákuumban brpároltuk. Az olajos maradékot etilacetát-petroléterből kristályosítottuk. Termelés: 0,4 g (46%). Op.: 127 °C (F tilacetát-petroléter). Sárga kristálypor. Az így nyert ar yag op, IR, VRK alapján azonos a 28. példában kapott bázissal.

VRK: Toluol/Etilacetát = 1/1; R_f= 0,12.

30. példa

2-Imino-3-(4'-metil-2'-nitrofenil)-tiazolidinhidroklorid előállítása

2,0 g (8,4 mmól) 4-mcíil 2-nitro-N-(2-tiocianáto-etil)anillnt 50 inl etanolban sósavgázbevezetés közben 1 órán át forralunk. A kezdetben heterogén reakcióelegy a végén homogénné válik. Az oldatot kb. fele térfogatra bepároljuk, majd hűtés után a kivált kristályokat szűrjük, kevés etanollal, majd éterrel mossuk. Termelés: 1,8 g (78 %). Sárga kristály por. Op.: 287—9 °C.

Bázis: A fenti hidroklorid 1 g-ját 20 ml telített vizes kálium-karbonát és 25 ml kloroform elegyével alaposan elkeverjük. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist még 2X10 ml kloroformmal kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. Termelés: 0,78 g (90 %). Halványsárga kristálypor. Op.: 132—4 °C (éter-petroléter).

Elemanalizis: (Cj₀H_nN₃O₂S (237,3)) számított: C 50,62%, H4.67%, N 17,71%, S 13,51%; talált: C 50,52%, H4,59%, N 17,89%, S 13,69%.

31. példa

2-linino-3-(4'-(inctoxi-karbo»il)-2'-nitro-íeniljtiazolidin előállítása g (10 mmól) 2-amino-tiazolin 1 g (5 mmól) metil(4 fluor-3-nitro-benzoát)* 10 ml vízmentes dimetil-formairidos oldatát 1 órán át 90 °C-on kevertettük, majd 60 ml vízre öntöttük, és 3X20 ml diklórmetánnal kiráztuk. Az oldatot magnézium-szulfáttal szárítottuk, majd vákuumban bepároltuk. A maradékot kevés etil-acetáttal eldörzsöltük, szűrtük, éterrel mostuk. Termelés: 0,9 g (64%). Op.: 156 °C (Etil-acetát-petroléter). Sárga kristálypor.

Elemanalizis: (Cji1I_uN₃O₄S (281,3)) számított:C 46,97%, H3,94%, N 14,34%, S 11,40%; talált: C 47,02%, H4,16%, N 14,07%, S 11,30%.

VRK: Toluol: EtoAc =1:1; Rf = 0,25.

*G. C. Finger and C. W. Kruse: J. Ám. Chem. Soc. 78, 6034(1956).

32. példa

2-Imino-3-l4'-(metoxi-karbonil)-2'-nitro-fenil]tiazolidin-hidroklorid előállítása

3,5 g (1,8 mmól) inclil-3-iiitro-4-lN-(2-tiocianátoetil)-amino]-benzoát 10 ml vízmentes metanolos elegyébe száraz sósavgázt vezettünk forralás közben 1 órán át.

191 408

Utána az oldatot kb. harmadára hepároltuk, majd éter hozzáadásával kristályosítottuk. Λ kristályokat lehűlés után szűrtük, éterrel mostuk. Termelés: 0,4 g (71%). Op.: 242 °C (b) (MeOH-éter).

Bázis: A fenti hidroklorid 1 g-ját 20 ml telített vizes nátrium-karbonát 30 ml diklórmetán oldatával alaposan elkeveijük. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist még 2X10 ml diklórmetánnal kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, majd bepároljuk. Termelés: 0,8 g (80%). Op.: 156 °C. Az így nyert bázis op, IR, VRK alapján azonos a 31. példa szerint kapott anyaggal.

33. példa

2-Imino-3-[2’-nitro-4’-(trifluor-metil)-fenilJtiazolidin előállítása

1,04 g (5 mmól) l-fluor-2-nitro-4-(trifluor-metil)bcnzol* és 1 g (10 mmól) 2-amino-tiaz.oiin 10 ml vízmentes dimetil-szulfoxidos oldatát 1 órán át 90 °C-on tartottuk, majd 60 ml vízre öntöttük. Ezután 3X20 ml diklórmetánnal extraháltuk, majd magnéziumszulfátos szárítás után az oldatot vákuumban bepároltuk. A maradékot kevés etilacetáttal eldörzsöltük, szűrtük, éterrel mostuk. Termelés: 0,5 g (35 %). Op.: 153 °C.

(VRK: Toluol/ETOAC =1:1; R_f = 0,3.)

A fenti bázisból sósavas metanollal nyert sósavas só op, IR, VRK alapján azonos a 34. példában kapott anyaggal.

*G. C. Funger and C. W. Kruse: J. Am. Chem. Soc. 78, 6034 (1965).

34. példa

2-Imino-3-(2'-nitro-4'-(trifluor-metil)-feniljtiazolidin-hidroklorid előállítása g (17 mmól) 2-nitro-4-(trinuor-metil)-N-(2-tiocianáto-etil)-anilin 30 ml etanolos oldatába forralás közben száraz sósavgázt vezettünk, 1 órán át. Az oldatból a forralás vége felé már kristálykiválás indult meg. Hűtés után a kivált kristályokat szűrtük, éterrel mostuk. Termelés: 4,5 g (81 %). Op.: 295 °C (b) (EtOH). Halványsárga kristálypor.

Elemanalízis: (C_1OH9C1F₃N₃O₂S (327,8)) számított: Cl 10,83%, N 12,82%, S9,78%; talált: Cl 10,98%, N 12,78%, S9,57%.

35. példa

2-Imino-3-(4'-metoxi-2'-nitro-fenil)-tiazolidinhidroklorid előállítása

2,5 g (10 mmól) 4-metoxi-2-nitro-N-(2-tiocianátoetil)-anilin 60 ml vízmentes etanolos szuszpenziójába, forralás közben, 1 órán át száraz sósavgázt vezettünk. Hűtés után a kivált kristályokat szűrtük, éterrel mostuk. Termelés: 2,1 g (73%). Sárgásfehér kristálypor. Op.: 288- 290 °C (dimetil-formamid-éter).

Elemanalízis: (Ci_OH₁₂C1N₃O₃S (289,8)) számított: Cl 12,25 %, N 14,50%, SÍI ,06 %; talált: Cl 12,43%, N 13,24%, S 10,91 %.

Bázis felszabadítása 40%-os vizes nátriumhidroxiddal.

Op.: 108—1Í0 °C (etilacetát-pctiolétei). Vörös kristálypor.

36. példa

2-Iinino-3-(4'-nictoxi-2'-nítro-feni])-tiazolidi»hicroklorid előállítása g (20 mmól) 4-metoxi-2-nitro-anilint és 3,5 g (21 mmól) 2-bróm-etil-rodanidot 4 órán át 140 °C-os olajfürdőben kevertettünk. Az ömledék kb. 3 óra után kristályossá válik. A kristályokat éterrel eldörzsöltük, szűrtük, éterrel mostuk. Termelés: 5,0 g (75 %). Op.: 290 °C (dimetil-formamid-éter). Vörös kristálypor.

Elemanalizis: (Ci₀11i₂BiN₃O₃S (334,2)) számított: Br 23,91%, N 12,57%, S9,59%; talált: Br 23,86%, N 12,42%, S9,45%.

Bázis felszabadítása 40%-os vizes nátrium-hidroxiddal. Op.: 08 -110 °C (Etilacctát-pctrolétcr). Vörös kristálypor.

37. példa

2-1 minő -3 -(4' -klór-2' -nitro-f enil)-tiazolidinhidroklorid előállítása

5,15 g (20 mmól) 4-klór-2-nitro-N-(2-tiocianáto-etil)anilin 50 ml vízmentes etanolos szuszpenziójába forralás közben, 1 órán át sósavgázt vezettünk. A kristálytömeg színe eközben narancssárgából világosságárgává alakult. Lehűlés után a kivált kristályokat szűrtük, éterrel mostuk. termelés: 5,5 g (93%). Op.: 295-6 °C (b) (EtOH). Elemanalizis: (C9H₉CI₂N₃O₂S (295,0)) számított: Cl 24,04%, N 14,24%, S 10,87%; talált: C124,08%, N 13,88%, 8 10,61%.

38. példa

2-hnino-3-(5'-klór-2'-nitro-renil)-tiazolidinhidroklorid előállítása

11,5 g (45 mmól) 5-klór-2-nitro-N-(2-tiocianáto-etil)anilin 100 ml vízmentes etanolos szuszpenziójába forralás közben sósavgázt vezettünk 30 percig. Az oldatot vákuumban a felére bepároltuk. Hűtés után a kivált kristályokat szűrtük, éterrel mostuk. Termelés: 11 g (83%). Halványsárga kristálypor. Op.: 279-281 °C (b) (MeOHéter).

Elemanalízis: (C9H₉C1₂N₃O₂S (295,0)) számított: Cl 24,04%, N 14,24%, S 10,87%; talílt: C123,92%, N 14,43%, SÍI,20%.

39. példa

2'IinÍno-3-(4’-nitro-fcnil)-tiaz.olidin előállítása

0,f g (8 mmól) 2-amino-tiazolin és 0,56 g (4 mmól) l-flucr-4-nitro-benzol 10 ml vízmentes dimetil-szulfoxidos oldatát 3 órán át kevertettük 80 °C-on, majd 50 m! vízre öntöttük, és 3X20 ml diklór-metánnal extraháltul:. Magnézium-szulfátos szárítás után az oldatot vákuumban bepároltuk. A maradékot éterrel eldörzsöl 9

-9191 408 tűk, szűrtük, petroléterrel mostuk. Termelés: 0,35 g (40%). Op.: 166°C (Etil-acetát-petroléter). Az így kapott anyag Op, IR, VRK alapján azonos volt a 40. példában nyert anyaggal.

(VRK: Toluol: RtOAc =1:1; R_f = 0,25.)

40. példa

2-Imino-3-(4'-nitro-fenil)-tiazolidin előállítása ml füstölgő salétromsavhoz (fs.: 1,52) 1,8 g (10 mmól)

3-fenil-2-imino-tiazolidin 30 ntl kloroformos oldatát csepegtettük 0 °C-on, 30 perc alatt, majd még 1 órán át kevertettük az elegyet ezen a hőfokon. Utána 50 g jégre öntöttük, amelynek elolvadása után a fázisokat elválasztottuk, a vizes részt még 2X50 ml kloroformmal kiráztuk, az egyesített kloroformos fázisokat 3X20 ml vízzel mostuk. Magnéziumszulfátos szárítás után az oldatot vákuumban bepároltuk. A maradékot etilacetátpctrolétcrből kristályosítottuk. Termelés:. 1,5 g (67%). Op.: 166 °C (Etil-acetát-petroléter). Sárga kristálypor. Elemanalízis: (C₉H₉N₃O₂S (223,2)) számított: C 48,39%, H4,03%, N 18,82%, S 14,37%; talált: C 48,59%, H4,26%, N 18,67%, S 14,41%.

41. példa

4-Klór-N-(l-ctil-2-meziloxi-etil)-2-nitro-anilin előállítása

12,2 g (50 mmól) N-(l-etil-2-hidroxi-etil)-4-klór-2nitro-anilin 20 ml vízmentes piridines oldatához 0 °C-on

6,3 g (4,2 ml; 55 mmól) mezilkloridot csepegtetünk, majd az oldatot még 3 órán át keverjük. Ezután 100 ml jeges vízre öntjük, szűrjük, vízzel mossuk. Termelés: 10,2 g (63%). Op.: 91—93 °C (Metanol). Vörös kristálypor.

Elemanalízis: (ChHuCINíOjS (322,8)) számított: Cl 10,99%, N8,68%;

talált: Cl 10,62%, N8,47%.

42. példa

4-Klór-2-nitro-N-(l-etil-2-tiocianáto-etil)-anÍlin előállítása

6,5 g (20 mmól) 4-klór-N-(l-etil-2-meziloxi-etil)-2nitro-anilint és 2,9 g (30 mmól) káiium-rodanidot 100 ml etanolban 6 órán át forralunk. Az elegyet 300 ml vízre öntjük, a kristályokat szűrjük, vízzel mossuk. Termelés:

4,8 g (84%). Op.: 126-128 °C (Metanol). Sárgásvörös kristálypor.

Elemanalízis: (C_uHi₂ClN₃O₂S (285,8)) számított: Cl 12,42%, N 14,70%, S 11,22%; talált: Cl 12,10%, N 14,53%, S 11,25%.

43. példa

4-Etil-2-imino-3-(2’-amino-4'-klór-fenil)-tiazolidindihidroklorid előállítása

8,6 g (30 mmól) 4-klór-2-nítro-N-(l-etiI-2-tiocianátoetil)-anilint 50 ml diklórmetán és 100 ml metanol elegyé10 bér 1 g csontszenes palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezünk, A katalizátor kiszűrése után az oldatot 0 °C-on sósavgázzal telítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot metanol-éterből kristályosítjuk. Termelés: 4,2 g (63%). Op.: 123-125 °C (b) (Metanol-éter). Elemanalízis: (CnH₁₆Cl₃N₃S (328,7)) számított: C 40,19%, 114,90%, N 12,78%, S 9,76%; talált: C 39,94%, H 4,71 %, N 13,03 %, S 10,13 %.

44. példa

2-Imino-5-meíiI-3-(4' klór-2'-nitro-feniI)-tiazolidiníidroklorid előállítása g (44 mmól) 4-klór-2-nitro-N-(2-metil-2-tiocianátoetií)-anilin 150 ml vízmentes etanolos szuszpenziójába forralás közben 2 órán át sósavgázt vezettünk. 30 perc után homogén oldatot kaptunk, majd kristálykiválás indul meg. Lehűlés után a kivált kristályokat szűrjük, etanollal, majd éterrel mossuk. Termelés: 11,5 (85%). Op.: 281—283 °C (EtOH). Világossárga kristálypor. Elemanalízis: (Ci₀íi_i5CI₂N₃O₂S (308,3)) számított: C 38,96%, H3,59%, S 10,40%; talált: C 38,75%, H3,3O%, S 10,72%.

45. példa

2-Iniino-5-metil-(2^l-aniino-4'-klór-fenil)-tiazolidin•lietánszulfonát előállítása g (18 mmól) 4-klór-2-nitro-N-(2-metil-2-tiocianátoeti’)-anilint 100 ml MeOH és 50 ml kloroform elegyében 0,5 g csontszenes palládium-katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. Ezután az oldatot 0 °C-ra hűtve szűrjük és 3,13 ml (4,23 g; 38 mmól) etánszulfonsavval ezen a hőokon állni hagyjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot metanol-éterből kristályosítjuk. Termelés: 3 g (35%). Op.: 141-143 °C (Metanol-éter). Színtelen tűs kristály.

Elemanalízis: (Ci₄H₂₄ClN₃O₆S₃ (462,0)) számított: C 36,39%, H5,23%, Cl 7,67%, S 20,82%; talált: C 36,28 %, 11 5,36 %, Cl 7,86%, S 20,80%.

46. példa

N-(l-Etil-2-hidroxi-etil)-4-klór-2-nitro-anilin előállítása

38,4 g (0,2 mól) 2,5-diklór-nitrobenzolt 20 ml (0,22 mmól) (±) 2-amino-l-butanollal 100 ml piridinben 5 órán át forralunk. Az oldatot vákuumban bcpároljuk. Az olrjos maradék vízzel eldörzsölvc kristályosodik. Szűrés, majd szárítás után kevés éterből kristályosítunk. Termelés: 36 g (73%). Op.: 45 °C (éter). Narancsvörös tűs kristályok.

Elemanalízis: (C₂₀Hi₃ClN₂O₃ (244,7)) számított: C 49,07%, H5,35%, N 11,44%; talált: C 49,11%, H5,32%, NI 1,55%.

-101

191 408 szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A párlási ma adékot kromatográfiásan tisztítjuk (etil-acetát-hexán : :; Rf = 0,25). Ily módon eljárva 12 %-os kitermeléssel

0,03 g, cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont:

165 — 166 °C (etil-acetát-petroléter).

47. példa

2-Imino-3^2'-amino-4'-klór-fenil)-tiazolidindihidroklorid előállítása

2,6 g (10 mmól) 2-imino-3-(4'-klór-2'-nitro-fenil)tiazolidin és 11,3 g ón(II)klorid-dihidrát (50 mmól) etilalkoholos elegyét keverés közben, nitrogén- vagy argon-gáz-atmoszférában 70 °C-ra melegítjük. A reakció kb. 30 perc alatt lejátszódik, amit az oldat színváltozása jelez. Az elegyet ~ 200 ml vízre öntjük, az alkoholt vákuumban ledesztilláljuk, majd az elegyet 10%-os, vizes nátriumhidroxiddal pH = 9-ig lúgosítjuk. Az oldatot 3X50 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízzel mossuk, majd magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Λ maradékot sósavas metanolban oldjuk, éterrel kristályosítjuk. Termelés: 1,2 g (40%). Op.: 185-186 °C (b) (metanol-éter). Színtelen kristálypor.

48. példa

3-(4-nitro-fenil)-2-imino-tiazolidin előállítása

a) N-(2-meziloxÍ-etil)-4-nitro-anilin

3,6 g (0,02 mól) N-(2-bidroxi-etil)-4-nitro-anilint (639 251 sz. belga szabadalmi leírás) 11 ml piridinben oldunk és a kapott oldathoz cseppenként 0 °C hőmérsékleten 1,86 ml (0,024 mól) metán-szulfonil-kloridot adunk. A reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten további 4 órán keresztül keverjük, majd 100 ml jeges vízbe öntjük. A képződött kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Ily módon 3,4 g N-(2-meziloxi-etil)-4-nitro anilint kapunk, vörösesbarna kristályok formájában. Olvadáspont: 136—138 °C (etiíacetát).

Elemanalizis: aC₉Hi₂N₂O₅S képletre:

számított:C 41,53%, H4,65%, N 10,76%, S 12,32%; talált: C 41,31%, H4,54%, N 10,49%, S 12,41%.

b) S-[2-(4-nitro-anilino)-etil]-izotiurónium-mezilát

2,0 g (0,08 mól) N-(2-meziloxi-etil)-4-nitro-anilin, 1,2 g (0,016 mól) tiokarbamid és 20 ml etilalkohol keverékét 6 órán keresztül refluxhőmérsékleten tartjuk. A kapott oldathoz 30 ml etilacetátot adunk és az elegyet hűtjük. A képződött kristályokat szűrjük, etilacetáttal mossuk és szárítjuk. Ily módon 2,2 (85 %) S-[2-(4-nitroanilino)-etil]-izotiurónium-mezilátot kapunk sárga kristályok formájában. Olvadáspont: 169—171 °C (metanoletilacetát).

Elemanalízis: aCi_oH₁₆N₄O₅S képletre:

számított:C 35,71%, H4,79%, N 16,66%, S 19,06%; talált: C 35,67%, H 4,61 %, N 16,80%, S 19,02%.

c) 3-(4-nitro-fenil)-2-imino-tiazolidin

1,0 g (0,003 mól) S-[2-(4-nitro-anilino)-etil]-izotiurónium-mezilátot és 50 ml desztillált vizet 10 órán keresztül inért gáz-atmoszférában refluxhőmérsékleten tartunk. Hűtés után 5 g nátriumkarbonátot adunk az oldathoz és 3X50 ml diklór-metánnal extrahálunk. A szerves fázisokat összegyűjtjük, vízmentes magnézium-szulfát felett

Claims

Eljárás az (I) általános képletű imino-tiazolidin-származékok és savaddiciós sóik - ahol a képletben R' és R'¹ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1- 4 szénatomos alkilcsoport, R^,H jelentése nitrocsoport va;y aminocsoport, R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, lialogéualom, előnyösen klóratom, balogéncze;t metilcsoport, előnyösen trifluormetil-csoport, 1—4 szénatomos alkoxicsoport, előnyösen metoxiesoport, 1-4 szénatomos alkoxikarbonil-csoport, előnyösen metoxikarbonil-csoport és n = 0 vagy 1 — előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) valamely (II) általános képletű izotiocianátot — ahol a képletben R, R', R^w, R^,w és n jelentése a fenti — valamely sav jelenlétében ciklizálunk, vagy

b) az (1) általános képletű vegyűletek körébe tartozó (a) általános képletű vegyűletek előállítására - ahol a képletben R, R', R és n jelentése a tárgyi körben megadott - egy (III) általános képletű vegyületet — ahol R és n jelentése a tárgyi kör szerinti - a (IVa) vagy (ÍVb) képletű tautomer módosulatok valamelyikével, vagy keverékükkel - ahol R' és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport — reagáltatunk, vagy

c) az (I) általános képletű vegyűletek körébe tartozó (la) általános képletű vegyűletek előállítására — ahol a képletben R, R', R és n jelentése a tárgyi kör szerinti - egy (V) általános képletű vegyületet - ahol R, R', R és n jelentése a fenti, Z pedig általánosan használt kilépőcsoportot, előnyösen halogénatomot, mezil-oxi, - tozil-oxi-csoportot jelent - tiokarbamiddal reagáltatunk, és a kapott (VI) általános képletű vegyületet — ahol a helyettesítők jelentése azonos a fentivel - ciklizáljuk, vagy

d) az (I) általános képletű vegyűletek körébe tartozó (la) általános képletű vegyűletek előállítására — ahol R, R', R és n jelentése a tárgyi kör szerinti valamely (VII) általános képletű vegyületet — ahol a képletben R és n jelentése a fenti — egy (Vili) képletű izotiocianáttal — ahol Z valamilyen általánosan használt, hidrogénnel savat képező kilépőcsoportot, előnyösen halogénatomot, R' és R pedig egymástól függetlenül hidrogénatomot, vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent - 120-150 °C-on, előnyösen 140°C-on- reagáltatunk, vagy

e) az (1) általános képletű vegyűletek körébe tartozó (la) általános képletű vegyűletek előállítására — ahol R, R', R” és n jelentése a tárgyi kör szerinti — valamely (IX) általános képletű vegyületet — ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, halogénezett metilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, n = 0 vagy 1, R' és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport - valamilyen nitrálószerrel, előnyösen salétromsavval megnitrálunk, majd

-11191 408 kívánt esetben az (1) általános képletű vegyületek körébe tartozó (lb) általános képletű vegyületek — ahol a képletben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, előnyösen klóratom, halogénezett metilcsoport, előnyösen trifluormetil-csoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, előnyösen metoxiesoport, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, előnyösen metoxikarbonil-csoport, R és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és n = 0 vagy 1 — előállítására, egy, az a) —e) eljárás bármelyike szerint előállított (la) általános képletű imino-tiazolidin-származékot - ahol

R. R', R és n jelentése a tárgyi körben megadott -, előnyösen katalitikusán redukáljuk, vagy

f) az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (lb) általános képletű vegyületek előállítására — ahol
5 R, R¹, R és n jelentése a tárgyi kör szerinti - egy (II) általános képletű izotiocianátot - ahol a képletben R, R' és R és n jelentése a fenti —, előnyösen katalitikusán redukálunk, majd a kapott terméket elkülönítés nélkül savas gyűrűzárásnak vetjük alá.
10 és kívánt esetben egy a) — f) eljárás szerint kapott (I) általános képletű imino-tiazolidin-származékból gyógyászatilag elfogadható vaddíciós sót készítünk.