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KR850000631B1 - 피페리딘 유도체의 제조방법 - Google Patents

피페리딘 유도체의 제조방법 Download PDF

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Publication number
KR850000631B1
KR850000631B1 KR1019840005135A KR840005135A KR850000631B1 KR 850000631 B1 KR850000631 B1 KR 850000631B1 KR 1019840005135 A KR1019840005135 A KR 1019840005135A KR 840005135 A KR840005135 A KR 840005135A KR 850000631 B1 KR850000631 B1 KR 850000631B1
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South Korea
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compound
phenyl
lower alkyl
hydrogen
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KR1019840005135A
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레훕 아취발드 존
제임스 워드 테렌스
Original Assignee
존 와이어스 앤드 브라더 리미티드
데이비드 에릭 지벤스
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Publication date
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Abstract

내용 없음.

Description

피페리딘 유도체의 제조방법
본 발명은 향 정신성 약물, 특히 항우울제로 유용한 다음 일반식(I)의 피페리딘 화합물 및 이의 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, Ar은 일반식(Ia)의 환시스템을 나타내며 ;
Figure kpo00002
(상기식에서, Q는 O, S, -CR7=CR8-, -N=CR8-또는-N-=N-이고 ; R4, R5및 R6및 존재하는 경우에는 R7및 R8은 각각 수소, 또는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시, NO2, NH2, 할로-저급 알킬, 하이드록시저급알킬, 아미노저급알킬, 치환된 아미노, 저급 알콕시카보닐, 시아노, CONH2및 하이드록시 중에서 선택된 치환체이거나 또는 R4및 R5가 인접할 경우 또는 R6및 R8이 인접할 경우에, R4및 R5또는 R6및 R8은 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 임의로 상기에서 정의된 치환체 1개 이상을 함유하는, 융합된 5 또는 6원 카보사이클 또는 헤테로사이클 환을 나타낸다)
R은 임의 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이거나 C5내지 C7의 사이클로알킬 라디칼이고 ; R1, R2, R3및 R9는 각각 수소 또는 저급 알킬그룹이며 ; n은 0 또는 1이고 ; X는 =O 또는 =S이며 ; Y는 -O-또는 직접 결합을 나타내고 ; Z는 -CO-또는 -CH2-인데, 단, Ar이 비치환된 페닐이고 R9가 수소이면 Y는 -O-이며, Z가 -CH2-이고 Ar이 치환될 수 있는 페닐 또는 피리딜 그룹이면 R1은 수소이다.
본 명세서에서 알킬 또는 알콕시에 관련된 "저급"이란 C1내지 C6, 특히 C1내지 C4의 그룹을 나타낸다. "치환된 아미노"에는 알킬-또는 디알킬-아미노, 아실아미노, 예를들어 저급 알킬카보닐아미노, 우레이도 또는 설포닐아미노 (예 : 저급 알킬설폰아미도 또는 디-저급-알킬설포닐아미노)등이 있다.
저급알킬 그룹의 예로는 메틸, 에틸, m-프로필, 이소프로틸, 3급-부틸, 네오-펜틸 및 m-헥실이 있다. 저급알콕시로는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 부톡시 및 헥스옥시가있으며 사이클로알킬 그룹으로는 사이클로헥실 및 사이클로펜틸이 있다.
"하이드록시 저급알킬"에는 HO(CH2)m-(여기서, m은 1내지 4의 정수이다)그룹, 예를들어 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸 그룹이 있다.
저급알킬 아미노와 디-저급알킬 아미노에는 메틸아미노, 에틸아미노, 디멜틸아미노, 이소프로필아미노 및 부틸아미노가 있다. 저급알케닐 그룹으로는 비닐, 프로페닐, 부트-1-에닐 및 부트-2-에닐이있다. 할로 저급알킬 그룹으로는 클로로에틸 및 트리플루오로메틸이 있다. "아미노 알킬"에는 NH2(CH2)m-그룹 (여기서, m은 1내지 4의 정수이다), 예를 들어 아미노메틸, 아미노에틸이 있다. 저급 알콕시카보닐 그룹의 예로는 메톡시-및 에톡시 카보닐이 있다. 바람직한 할로겐 치환체는 염소와 브롬이다.
Q가 O 또는 S일때 Ar그룹의 예로는
Figure kpo00003
특히 푸란-2-일, 티오펜-2-일, 벤조[b] 푸란-3-일, 벤조 [b]-티오펜-3-일이 있다.
Q가 -CR7=CR8-일때, , Ar그룹의 예로는
Figure kpo00004
Figure kpo00005
등이 있다.
Q가 -N=CR8-일때, Ar그룹의 예로는
Figure kpo00006
들수 있으며,
Q가 -N=N-일때, Ar그룹의 예로는
Figure kpo00007
을
들 수 있다.
Ar이 일치환페닐 또는 피리딜 그룹일 경우의 예로는 4-3급-부틸페닐, 4-큐메틸, 4-n-부톡시페닐, 4-니트로페닐, 4-디메틸아미노페닐, 3-비닐페닐, 3-메틸피리드-2-일, 4-메틸피리드-2-일, 4-메틸피리드-3-일, 4-클로로피리드-2-일, 2-메틸피리드-4-일 또는 2-브로모피리드-4-일이 있다.
Ar 이 다치환페닐 또는 피리딜 그룹일 경우의 예로는 3,4-디클로로페닐, 3,4,5-트리메틸페닐 ; 3,4,5 트리메톡시페닐 ; 3,4-디클로로-2-메틸페닐 ; 2,3-디에틸페닐, 3-메틸-4-비닐페닐, 2,4-디클로로피리드-6-일, 2,4-디메틸피리드-6-일이 있다. Ar이융합된 5-또는 6-원 카보사이클 또는 헤테로사이클 환을 함유하는 페닐일 경우의 예로는 나프트-1-일 ; 나프트-2-일 ; 벤조[1,4] 디옥산-6-일 ; 3,4-메틸렌-디옥시페닐 ; 1,2,3,4-테트라하이드로나프트-6-일 ; 1,4-디하이드로나프트-6-일 ; 벤조[b] 티오펜-6-일 ; 인돌-6-일 ; 벤조 [b]푸란-6-일 ; 퀴놀 -6-일 및 퀴놀-5-일이 있다.
Ar이 융합된 5-또는 6-원 카보사이클 또는 헤테로사이클 환을 함유하는 피리딜일 경우의 예로는 퀴놀-4-일, 퀴놀-2-일, 5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀-4-일 또는 5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀-2-일이 있다. 이와 같은 그룹 중 융합된 환이 치환된 경우의 예로는 6-메톡시-나프트-2일, 7-메톡시-나프트-2-일 및 4-메틸나프트-2-일이 있다. 융합된 헤테로사이클 "Ar"환 중 바람직한 것은 산소, 질소 또는 황을 헤테로원자로 함유하는 것이다.
R은 페닐과 같은 아릴 라디칼을 나타내는데, 예를들어 R4에서 열거한 치환체 예를들어 메틸(예 : 4-메틸), 에틸, 프로필, 니트로 (예 : 3-또는 4-니트로), 하이드록시 (예 : 4-하이드록시), 메톡시, 에톡시, 불소, 브롬 또는 염소 (예 : 3,4-디클로로)등에 의해 치환될 수 있다. R을 나타내는 헤테로아릴라디칼로는 티에닐(예 : 티엔-2-일), 푸릴(예 : 푸르-2-일) 및 피리딜 (예 : 피리드-2-일)이 있으며, 이라디칼들은 Ar기의 페닐에서 상기 기술한 바와 같이 치환될 수 있다.
Ar로서의 바람직한 것은 하나 이상의, C2이상의 알킬 또는 알콕시 그룹으로 치환된 페닐로서 예를들면 4-에틸페닐, 3,4-디메틸페닐, 3,4-디메톡시페닐이거나, 융합된 5-또는 6-원 카보사이클환을 함유하는 페닐로서, 예를들면 임의로 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 아미노, 저급알킬아미노(예 : 메틸아미노), 디저급알킬아미노(예 : 디메틸 아미노) 또는 시아노로 치환된 나프트-1-일, 나프트-2-일 등이다.
바람직하게는 n은 0이고, R9는 수소 또는 메틸이며, R1은 수소이고, X는 산소이다. 바람직하게는 Z는 -CO-이고, R은 페닐 또는 4-위치에 저급알콕시, 예를들어 메톡시로 치환된 페닐이며, Y는 직접 결합이다. Z가 -CH2일 경우, R은 페닐이 바람직하다.
본 발명의 화합물중 바람직한 것들은 다음과 같다.
1-벤조일-3-[1-(나프트-2-일메틸)피페리드-4-일]우레아 ; 1-벤조일-3-[1-나프트-1-일메틸]피페리드-4-일]우레아 ; 1-벤조일-3-[1-(4-이소프로필벤질)피페리드-4-일]우레아 ; 1-벤조일-3-[1-(5,6,7,8-테트라하이드로나프트-2-일메틸)피페리드-4-일]우레아, 1-벤조일-3-[1-(3,4-디메틸벤질)피페리드-4-일]우레아 ; 1-벤조일-3-[1-(인단-5-일메틸)피페리드-4-일]우레아 ; 1-벤조일-3-[1-(1-(나프트-2-일)에틸)피페리드-4-일]우레아 및 1-벤조일-3-[1-(4-에틸벤질)피페리드-4-일]우레아.
산부가염의 예로는 무기 및 유기산, 특히 약학적으로 무독한 산으로 부터 형성된 염, 예를들어 하이드로클로라이드. 하이드로브로마이드, 하이드로요다이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 설포네이트 (예 : 메탄설포네이트 및
Figure kpo00008
-톨루엔설포네이트), 아세테이트, 말리에이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타타레이트, 말로네이트 및 포르메이트가 있다.
본 발명의 일반식(I)화합물은
Figure kpo00009
-클로로암페타민(PCA)으로 유도된 기능항진을 억제하는 능력 및/또는 5-하이드록시트립타민(5-HT)이 두뇌박편(brain slices)에 흡수되는 것을 억제하는 능력을 시험함으로써 향 정신작용을 시험한다.
Figure kpo00010
-클로로 암페타민으로 유도된 기능항진을 억제하는 능력을 시험하기 위해 다음 시험방법을 사용한다.
4마리씩의 암컷 마우스(20내지 24g)로 구성된 3개군에 시험 화합물 (50mg/kg, 경구)을 투여하고 제4군에는 동용량의 위약을 투여한다. 30분후, 시험동물 모두에게 20mg/kg의
Figure kpo00011
-클로로 암페타민(PCA)을 복강내 투여한다. 각군의 마우스를 즉시 활성모니터 내의 사각플라스틱 우리에 넣고 PCA를 투여하고 10내지 30분후에 걸쳐 이들의 운동성을 기록한다. 이 과정을 3회 더 반복하여 4개군의 마우스를 각처리시마다 사용하고 각활성 모니터를 모든 처리시에 차례로 사용한다. PCA로 유도된 가능항진의 억제는 다음과 같이 계산한다.
Figure kpo00012
상기식에서 C=PCA를 투여하고 10내지 30분후 대조군의 평균활성
T=PCA를 투여하고 10내지 30분후 처리군의 평균활성
이 시험은 5-하이드록시트립타민 흡수 억제제인지를 조사하는 생체내 선별법으로 사용된다. 50%이상 억제하는 화합물을 특히 중요한 것으로 간주한다.
이러한 시험에서는 다음과 같은 화합물이 특히 활성이 있었다.
Figure kpo00013
5-하이드록시트립타민(5-HT)이 두뇌박편에 흡수되는 것을 억제하는 일반식(I) 화합물의 능력을 다음과 같은 방법으로 시험하였다.
래트의 뇌로부터 준비된 대뇌피질 박편에 5-하이드록시트립타민의 뉴우런성 흡수에 대한 시험화합물의 효과를 스나이더, 그린 및 헨들리(Snyder, Green과 Hendley)에 의해 기술된 래트두뇌의 서로"다른 부위로 부터 준비된 박편내로의 H3-노르에피네프린의 축적 동력학" [참조 J.Pharm. exp. Therap 164 : 90-102)(1968)]의 방법에 의해 측정한다. 시험 화합물과 표준시약 이미프라민에 대하여 농도-반응곡선을 얻는다. 시험화합물의 효능을 이미프라민의 효능에 대한 비율로 나타낸다. 따라서 시험 화합물의 효율은
Figure kpo00014
50%억제를 나타내지 못하는 화합물은 불활성인 것으로 간주한다. 이러한 시험에서 상기의 1-벤조일-3-[1-(나프트-2-일메틸)피페리드-4-일]우레아의 효율은 8.8 (이미프라민=1.0)로서 특히 활성이 높았다.
본 발명 화합물이 생체내에서 5-HT흡수를 억제하는 작용은 5-하이드록시-L-트립토판(5-HTP)으로 유도된 행동 증후군과 관련된 방법에 의해 입증할 수 있다. 다량의 5-HTP를 마우스에게 투여하면 진전, 뒷다리외전, 편두경련 및 앞발바닥 튀기기와 같은 행동증후군을 나타낸다. 래트는 이러한 현상외에도 머리 연축 및 선회 동작을 나타낸다. 다음의 실험에서는 마우스에서 상기 현상중 적어도 3가지, 래트에게서 이러한 현상증 적어도 4가지가 나타날때 증상이 있는 것으로 간주한다. 동물들에게 저 용량의 5-HTP를 투여했을때, 그 자체로는 상기의 증후를 나타내지 않으나 5-HT흡수 억제제로 전처리함으로서 증후가 나타날 수 있다. 따라서 이 시험은 생체내의 5-흡수 억제를 확인하는 시험으로 사용할 수 있다.
a) 마우스에서의 용량/반응 연구
각 용량당 12마리의 암컷 마우스 (18내지 22g)로 구성된 군 (6마리씩의 아군 2)을 사용하며 각군을 시험 기간동안 분리된 우리에서 사육한다. 각 시험 화합물 또는 위약 (0.5% HPMC)을 마우스에게 경구 투여하고 30분후에 역치용량 (80mg/kg복강내)의 5-HTP를 투여한 후 투시 가능한 실린더 (직경 12")에 넣는다. 20분후 이 마우스에서 상기 증상의 발현여부를 5분간 관찰한다.
50%의 마우스에게서 증상이 나타난 용량을 리취필드와 윌콕슨(Lichfield and wilcoxon, J. Pharm. Exp. Ther. 96. 99 113(1949))의 방법으로 계산한다.
b) 래트에서의 용량/반응 연구
6마리의 숫컷래트 (150g)로 구성된 군에 HPMC에 현탁시킨 시험 화합물을 투여한다. 30분후 5-HTP(70mg/kg 복강내)를 투여하고 투여한지 20내지 35분후 사이에 증상의 수/래트를 기록한다. 그 결과에 대하여 선형 회귀 분석하고 그로부터 ED50을 계산해낸다.
1-벤조일-3-[1-(나프트-2-일메틸)-피페리드-4-일]우레아(A)와 항우울제인 클로미프라민으로 부터 얻은 결과는 다음과 같다.
Figure kpo00015
본 발명은 일반식(Ⅳ)의 화합물을 일반식(Va)의 화합물과 반응시켜 일반식(I)의 화합물 및 그의 산부가염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00016
상기식에서, M은 -NCO, -NCS 또는 -NR3-CXNH2인데, 단, M이 -NCO 또는 -NCS이면, R3는 수소여야 하고 ; X, n, Ar, Y, Z, R, R1, R2및 R9는 상기정의한 바와 같다.
일반식(Ⅳ)의 화합물을 일반식 R-Z-M (여기서, M은 NCO 또는 NCS이고 R 및 Z는 상기 정의된 바와 같다)의 화합물과 반응시켜 X가 O 또는 S이고 R3가 수소인 일반식(I)의 화합물을 제조하는 반응은 실온에서 수행할 수 있다.
Figure kpo00017
상기식에서, Ar, Y, R1,R2, R9및 n은 상기에서와 같다.
R1이 수소인 출발물질(Ⅳ)는 영국 특허제1,345,872호에 기술된 방법으로 제조할 수 있다. R1이 저급알킬인 일반식(Ⅳ)의 화합물은 R1이 수소인 상응하는 일반식(Ⅳ)의 화합물을 알킬화시키거나 상기 특허명세서에서 기술된 방법과 유사하게 제조한다.
상기 일반식(Ⅳ)의 화물합을 일반식 R-Z-M (여기서 M은 -NR2CXNH2이고 R, R3, X 및 Z는 상기 정의된 바와 같다)의 화합물과 반응시켜 일반식(I)의 화합물을 제조할 경우 이 반응은 용매 부재하에도 수행할 수 있지만 일반적으로는 톨루엔, 피리딘, 크실렌, 클로로벤젠, 디메틸포름아미드 또는디옥산과 같은 적합한 불활성 유기용매 중에서 반응물을 가열하여 수행한다. 이들 용매중 바람직한 용매는 피리딘이다. 때때로 반응이 종결될때까지 용매내의 반응물로 환류시키는 것이 편리할때도 있다. 수율은 약 80내지 90%로서 높은 편이다. 용매는 비점이 100℃이상인 것이 좋다.
반응물은 동몰량으로 사용하는 것이 좋다. 반응성의 치환체 그룹을 함유하는 일반식(I)의 화합물은 통상의 방법에 의해 일반식(I)의 다른 화합물로 전환시킬 수 있다. 예를들어, Ar이 방향족 환상에 저급알콕시 또는 저급알콕시 치환체를 함유하는 그룹일 경우에는 탈 알킬화시켜 Ar이 하이드록시 치환체를 함유하는 일반식(I)의 상응하는 화합물을 생성시킨다. Ar이 방향족 환상에 니트로기를 함유하는 그룹일 경우 환원 (예 : 촉매적 수소화)시켜 니트로그룹을 아미노 그룹으로 전환시킬 수가 있다. 이 아미노그룹은 아실화시킬 수 있다.
상기의 각 반응들은 산부가염을 유기염기로 또는 역으로 전환시키는 단계를 포함할 수 있다. 필요한 경우 상기의 반응들에서는 반응들에서는 반응도중에 반응성 치환체들을 차단 시키고 나중에 탈보호시킬 수 있다. 예를들어 아미노 치환체는 벤질옥시-카복시 그룹으로 보호할 수 있으며, 보호기는 반응 종말점에서 H2/Pd를 사용하여 제거할 수 있다. 일반식(I)의 데하이드로피페리딘 화합물은 일반식(I)의 피페리딘을 제조하기 위한중간물질로서도 유용하며, 환원에 의해 전환시킬 수 있다. 일반식(I)의 아실우레아 화합물은 일반식(I)의 다른 아실우레아 화합물을 제조하기 위한 중간물질로서 유용한데 일반식(I)의 아실우레아를 가수분해시켜 일반식(Ⅵ)의 우레아를 수득한 다음 재아실화시켜 전환시킨다.
Figure kpo00018
약학적 조성물은 일반식(I)의 화합물을 활성성분으로 함유한다. 필요한 경우, 활성성분은 미세하게 분쇄할 수 있다. 이 조성물은 활성성분 외에도 약학적으로 무독한 담체를 함유한다. 이 조성물에는 그 분야에 알려진 적절한 담체는 모두 사용할 수 있다. 담체는 고체, 액체, 또는 액체와 고체의 혼합물일 수 있다. 고체형 조성물로는 산제, 정제 및 캅셀제가 있다. 고체 담체는 향미제, 활탁제, 가용화제, 현탁제, 결합제 또는 정제-붕해제 등으로 작용하는 물질 한가지 이상이며 이들은 또한 캅셀 충진물질로도 사용될 수 있다. 산제에 있어서 담체는 미세하게 분산된 고체로서 역시 미세하게 분산된 활성물질과 혼합하여 사용한다. 정제에서는 활성성분을 필요로하는 결합성을 가지는 담체와 적절한 비율로 혼합하고 원하는 형태및 크기로 타정한다. 산제 및 정제는 바람직하게는 5내지 99%, 특히 10내지 80%의 활성성분을 함유한다.
적합한 고체담체에는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 탈크, 서당, 락토즈, 펙틴, 덱스티린, 전분, 젤라틴, 트리가칸트, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 저융점왁스 및 코코아버터등이 있다. 이 "조성물"에는 활성성분과 담체로서의 캅셀충진물질로 구성된 캅셀로서 활성성분 (담체를 함유하거나 함유하지 않은)이 담체로 둘러싸인, 즉 담체와 결합된 제제도 포함된다. 이와 유사하게 카시에도포함된다.
멸균액 형태의 조성물에는 멸균용액, 현탁액, 유제, 시럽제 및 엘릭서제가 있다. 활성성분은 약학적으로 무독한 액체 담체, 예를들어 멸균수, 멸균유기용매 또는 이들의 혼합물 중에 용해 또는 현탁시킬 수 있다. 바람직하게는 액체 담체는 비경구 투여에 적합한 것이 좋다. 활성성분이 용해성이 충분히 높으면 생리식염수를 담체로 사용할 수 있다. 활성성분이 생리식염수에 난용성이면 적절한 유기용매, 예를들어 프로필렌글리콜 또는 폴리에틸렌글리콜의 수용액에 용해시키기도 한다. 10내지 75중량%의 글리콜을 할유하는 수성 프로필렌 글리콜이 일반적으로 적합하다. 또한 미세하게 분산된 활성성분을 전분 또는 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈 수용액, 또는 적절한 오일, 예를들어 땅콩 기름에 분산시켜 조성물을 제조할수 있다. 멸균 용액 또는 현탁액인 액상 약학적 조성물은 근육내, 복강내 또는 피하 주사하여 사용할 수 있다. 대개의 경우 이 화합물들은 경구 투여로 활성이 나타나므로 액체 또는 고체 조성물의 형태로 경구 투여할 수 있다.
바람직하게는 약학적 조성물은 단위 용량형인 것이 좋다. 이러한 제형에 있어서 조성물은 활성 성분을 적량 함유하는 단위 용량으로 다시 나눈다 ; 이 단위용량형은 포장된 조성물, 조성물을 일정량 함유하는 포장, 예를들어 포장된 산제, 바이알 또는 앰플등 일 수 있다. 이 단위용량형으로는 캅셀, 카시에또는 정제 또는 이들중 몇가지가 포장된 형태가 있다. 조성물의 단위용량의 활성성분의 분량은 약 5mg 내지 500mg의 범위내에서 필요정도 및 활성성분의 활성도에 따라 변화시킬 수 있다.
본 발명 화합물의 사용량은 치료할 동물 및 우울증의 정도 및 성질에 따라 다르다. 대형동물(체중 약 70kg)에게는 경구 투여량이 바람직하게는 약 5 내지 75mg, 가장 바람직하게는 약 10 내지 25mg/4시간(또는 필요에 따라)이다. 비경구투여시에는 약 2 내지 35mg이 바람직하다. 이 치료방법은 처음에는 저용량으로 시작하여 원하는 항우울효과가 나타날 때까지 점차로 분량을 증가시키는 것이 이상적이다.
다음의 실시예는 본 발명을 상술하는 것이다.
[실시예 1]
1-벤조일-3-[1-(나프트-2-일메틸)피페리드-4-일]티오우레아
4-아미노-1-(나프트-2-일메틸)피페리딘(1.0g, 0.0042몰)과 벤조일 이소티오시아네이트(0.69g, 0.0042몰)를 톨루엔(120cm3)에 녹인 용액을 실온에서 6시간 동안 교반한다. 용매를 증발시킨후 고무상물질을 이소프로필 알콜에 녹이고 에탄올성 HCL로 산성화시킨다. 용매를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹인다. 표제화합물을 결정화시키고 여과하여 건조시키면 모노하이드로클로라이드 쿼터하이드레이트 염이 수득된다. 융점 : 212 내지 214℃
[실시예 2]
1-[1-(나프트-2-일메틸)피페리드-4-일]-3-(텐-2-오일)우레아
4-아미노-1-(나프트-2-일메틸)피페리딘(1.0g, 0.0047몰)과 1-(텐-2-오일)우레아(0.65g, 0.0042몰)를 피리딘(5cm3)에 녹인 용액을 9.5시간동안 환류시킨다. 용매를 증발시키고 물을 첨가하여 침전된 표제 화합물을 여과하고 물로 잘 세척한다. 이것을 에탄올에서 재결정한 후 에탄올중에서 에탄올성 HCL을 사용하여 하이드로클로라이드 염으로 전환시킨다. 에탄올에서 재결정시키면 0.5g의 하이드로클로라이드가 수득된다. 융점 : 217 내지 219℃.
[실시예 3 내지 6]
실시예 2와 유사한 방법으로 4-아미노-1-(나프트-2-일메틸)피페리딘을 각각 다음의 우레아 ; 즉 3,4-디메틸벤조일 우레아 ; 3-트리플루오로메틸벤조일 우레아 ; 4-니트로벤조일 우레아 및 1-(피리드-4-오일)우레아와 반응시켜 다음의 화합물들을 수득한다. :
Figure kpo00019
[실시예 7 내지 33]
실시예 1의 방법으로 적절한 일반식(Ⅳ)의 화합물을 벤조일이소시아네이트와 반응시켜 일반식(I)의 다음 화합물들을 수득할 수 있다.
Figure kpo00020
Figure kpo00021
Figure kpo00022

Claims (1)

  1. 일반식(Ⅳ)의 화합물을 일반식(Va)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여 일반식(I)의 화합물 및 그의 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00023
    상기 식에서,
    Ar은 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, NO2, NH2, 할로-저급알킬, 치환된 아미노, 저급 알콕시카보닐, 시아노 또는 하이드록시로 치환될 수 있는 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 페닐, 1,4-벤조디옥사닐, 인다닐, 퀴놀린, 퀴녹살리닐, 피리딜, 벤조푸라닐, 신놀릴 또는 이소퀴놀릴이며 ;
    R은 임의 치환된 페닐, 티에닐 또는 피리딜이고 ;
    R1,R3및 R9은 각각 독립적으로 수소 또는 저급알킬이며 ;
    R2는 수소이고 ;
    n은 0 또는 1이며 ;
    X는 =O 또는 =S이고 ;
    Y는 -O-또는 직접 결합을 나타내며 ;
    Z는 -CO-또는 -CH2인데, 단 Ar이 비치환된 페닐이고, R9가 수소이면 Y는 -O-이며, Z가 -CH2-이고 Ar이 치환될 수 있는 페닐 또는 피리딜 그룹이며 R1은 수소이고 ;
    M은 -NCO, -NCS 또는 -NR3-CXNH2인데, 단 M이 -NCO 또는 -NCS이면, 일반식(I)에서 R3는 수소여야 한다.
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