MXPA04002976A

MXPA04002976A - Formas de dosificacion con un nucleo interior y una cobertura externa.

Info

Publication number: MXPA04002976A
Application number: MXPA04002976A
Authority: MX
Inventors: Harry S Sowden
Original assignee: Johnson & Johnson
Priority date: 2001-09-28
Filing date: 2002-09-28
Publication date: 2005-06-20
Also published as: ATE507823T1; WO2003026613A1; WO2003026612A2; EP1463489A1; EP1429746A2; ATE376826T1; US20030232082A1; CA2447984A1; CN1607945A; JP2005508330A; EP1438018A1; WO2003026624A9; CN1592610A; CA2461870A1; AU2002330164A1; CA2461616A1; CA2461684A1; DE60239945D1; EP1429743A1; WO2003026614A1

Abstract

En una modalidad, la forma de dosificacion de esta invencion comprende un nucleo que tiene una superficie exterior y una cobertura externa que tiene superficies exteriores e interiores, en donde la cobertura externa rodea el nucleo, de manera que la superficie interior de la cobertura externa permanece sustancialmente de modo adaptado a la superficie exterior del nucleo, el espesor de la cobertura externa varia de aproximadamente 100 a 400 micras, la desviacion estandar relativa del espesor de la cobertura externa en la forma de dosificacion es menor a aproximadamente 30%, la cobertura externa comprende menos de aproximadamente 50% de azucar cristalizable, y la forma de dosificacion no presenta sustancialmente agentes de control de carga en otra modalidad, la forma de dosificacion comprende un nucleo que tiene una superficie exterior y una cobertura externa que tiene superficies exteriores e interiores, en donde la cobertura externa rodea el nucleo, la captacion de humedad de la forma de dosificacion a una exposicion de 60 minutos a 40¦c y 75% de humedad relativa es menor a alrededor de 0.80%, el espesor de la cobertura externa varia de aproximadamente 100 a 400 micras, la desviacion estandar relativa del espesor de la cobertura externa en la forma de dosificacion es menor a 30%, la forma de dosificacion no presenta sustancialmente agentes de control de carga y la cobertura externa no presenta sustancialmente un borde de union elevado.

Description

FORMAS DE DOSIS QUE TIENEN UN NUCLEO INTERIOR Y UNA CUBIERTA EXTERIOR ANTECEDENTES DE LA INVENCION CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a una forma de dosis. Más particularmente, la presente invención se refiere a una forma de dosis que tiene un núcleo rodeado por una cubierta, tal como una composición farmacéutica que tiene un núcleo rodeado por una cubierta.

INFORMACION ANTECEDENTE Una variedad de formas de dosis, tales como tabletas, cápsulas y cápsulas de gel, es conocida en la materia farmacéutica. Las tabletas generalmente se refieren a polvos relativamente comprimidos en diversas formas. Las cápsulas son normalmente fabricadas utilizando dos piezas de cubierta de gelatina formadas por inmersión de una varilla de acero en la gelatina, de tal manera que la gelatina recubre el extremo de la varilla. La gelatina es endurecida en dos mitades de cubierta y la varilla es extraída. Las mitades de cubierta endurecidas entonces se rellenan con un polvo y las dos mitades son unidas para formar la cápsula (Ver de manera general, la publicación de HOWARD C. ANSEL ET AL., Pharmaceutical dosage forms and drug delivery sistems (7th Ed. 1999)). Las tabletas recubiertas con película se consideran un mejoramiento sobre las tabletas no recubiertas en términos de estética, estabilidad y capacidad para ser deglutidas. Un tipo de tableta recubierta con una película con forma de cápsula alargada es comúnmente referida como "capleta". Los recubrimientos de película típicos tienen un espesor desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 50 mieras, y comprenden diversos polímeros formadores de película, tales como éteres de celulosa y similares. Normalmente, dichos polímeros son aplicados a las tabletas, ya sea a partir de la solución en solventes orgánicos, como a partir de dispersión acuosa mediante los métodos de rocío convencionales tales como aquellos descritos en la Patente de E.U.A. No. 4,973,480 y 6,1 13,495. Los procedimientos de recubrimiento por rocío convencionales con no confieren un nivel alto de brillo a la superficie de las formas de dosis, y el espesor de las películas está limitado tanto por las propiedades de la película como por los costos del procedimiento. De manera adicional, no es comercialmente factible recubrir con rocío una tableta con un recubrimiento de color diferente en cada extremo. Las tabletas recubiertas con azúcar, tales como aquellas descritas en las Patentes de E.U.A. Nos. 2,925,365; 3,420,931 ; 4,456,629 y 3,361 ,631 , y particularmente aquellas que han sido pulidas, por ejemplo, con una cubierta superior de cera de carnauba, pueden normalmente tener una superficie de mayor brillo y recubrimientos más gruesos que las tabletas recubiertas con películas, sin embargo, el procedimiento de recubrimiento con azúcar es muy largo y costoso, y los recubrimientos preparados de esta manera pueden retardar de manera desventajosa la disolución de las formas de dosis. Mientras que los recubrimientos de azúcar normalmente son más gruesos que los recubrimientos de película, y pueden tener el efecto de rodear los bordes de la tableta, la forma general de la tableta recubierta con azúcar, depende y es substancialmente la misma que aquella del núcleo no recubierto. Las tabletas recubiertas con gelatina, normalmente conocidas como tabletas de gel y cápsulas de gel, son un mejoramiento en las cápsulas de gelatina y normalmente comprenden una tableta recubierta con una cubierta gelatinosa pegajosa. Diversos ejemplos bien conocidos de las cápsulas de gel son los productos basados en acetaminofeno de McNeil-PPC, Inc, que se venden bajo el nombre comercial de Tylenol®. Una categoría de los métodos para producir dichas tabletas de gelatina y cápsulas de gelatina involucran la inmersión de una mitad a la vez de las tabletas, en soluciones de recubrimiento, los cuales pueden hacerlas de dos colores diferentes, ver por ejemplo, las Patentes de E.U.A. Nos. 4,820,524; 5,538,125; 5,228,916; 5,436,026; 5,679,406; o la inmersión de las tabletas de un primer color parcialmente dentro de una solución de recubrimiento de un segundo color, ver por ejemplo, la Patente de E.U.A. No. 6,1 13,945. Las Patentes de E.U.A. Nos. 5,942,034 y 6, 195,91 1 , describen métodos y aparatos adicionales para tabletas de recubrimiento por inmersión. Otra categoría de dichos métodos involucra el ajuste por contracción de las mitades de la cápsula en una forma de tableta. Ver, por ejemplo, las Patentes de E.U.A. Nos. 5,415,868; 6126767; 6,080,426; 5,460,824; 5,464,631 ; 5,795,588; 5,51 1 ,361 ; 5,609,010; 6,245,350 y el documento WO 97/37629. Otro método para producir tabletas de gel es por medio de un procedimiento de revestimiento, en donde se elaboran dos películas separadas de material gelatina que son aplicadas a los lados opuestos de una tableta mediante un par de troqueles giratorios, como está descrito, por ejemplo, en las Patentes de E.U.A. Nos. 5,146,730 y 5,459,983. Los métodos convencionales para formar cápsulas de gel, son generalmente realizados en una forma de grupo inteligente utilizando un número de máquinas automáticas que operan de manera independiente. Dichos procedimientos de grupo, normalmente incluyen la unidad de operaciones para granular, secar, unir, compactar (por ejemplo, en una prensa de tabletas), recubrimiento de películas (por ejemplo, mediante rocío en un depósito de recubrimiento), inmersión en gelatina, encapsulamiento o revestimiento, secado e impresión. Las cápsulas de gel y tabletas de gel sujetas a inmersión pueden sufrir de limitaciones de variación en el espesor del recubrimiento o cubierta, y falta de uniformidad en el color del recubrimiento o cubierta. Las formulaciones de películas para producir las cápsulas de gel y tabletas de gel preparadas mediante métodos de revestimiento, tales como aquellos descritos en las Patentes de E.U.A. Nos. 5,146,730 y 5,459,983, normalmente comprenden una preparación de gelatina basada en agua que tiene aproximadamente el 45% por peso de gelatina y aproximadamente el 9% de plastificador (glicerina y/o sorbitol) por peso. Se ha reportado que el plastificador juega un papel crítico en dichas formulaciones. Las proporciones bajas de plastificador para gelatina, dan como resultado un recubrimiento frágil alrededor del núcleo de la tableta, mientras que las proporciones más altas dan como resultado un recubrimiento de gelatina alrededor de la tableta, la cual es flexible y puede ser despojada de su cubierta desde la tableta. Si se desea un recubrimiento de gelatina, el cual se adhiere al núcleo del producto, entonces las formulaciones de gelatina que tienen composiciones por peso desde el 40 hasta el 60 por ciento por peso de gelatina, entonces se debe considerar del 5 al 12 por ciento de plastificador, del 35 por ciento al 50 por ciento de agua, y colorantes y pigmentos dentro de un rango del 0.1 por ciento al 3 por ciento. La glicerina y el sorbitol pueden ser utilizados como plastificadores únicos o en combinaciones entre sí. Además, se pueden utilizar otros azúcares y compuestos poli-hidroxi como aditivos y plastificadores. Si se desea una tableta médica recubierta con gelatina para evidenciar una alteración, entonces el índice de plastificador para gelatina en la formulación de gelatina debe estar dentro del rango de aproximadamente 1 :5. La necesidad de dichos plastificadores en dichos niveles imparte limitaciones a las formas de dosis revestidas, que incluyen una propensión a absorber la humedad, la cual puede comprender la estabilidad física y química del producto, así como agregarle un costo adicional a la formulación.

Otro método actual para formar una cubierta (o recubrimiento), en un núcleo (o sustrato), es aquel descrito en el documento WO 01/57144, el cual utiliza los principios de deposición electrostática para forma el recubrimiento. Este método padece la limitación de que por lo menos uno, ya sea el núcleo o la cubierta, debe incorporar uno o más "agentes de control de cargo", tales como salicilatos de metal, por ejemplo, salicilato de zinc, salicilato de magnesio y salicilato de calcio; sales de amonio cuaternario; cloruro de benzalconio; cloruro de bencetonío; bromuro de amonio de trimetiltetradecilo (cetrimida); y ciclodextrinas y sus aducciones, en una cantidad desde aproximadamente el 1 % hasta aproximadamente el 10% por peso de la cubierta. Los agentes de control de carga, con frecuencia producen una sensación de sabor desagradable, y adicionalmente puede incrementar de manera desventajosa la oxidación de la cubierta en la cual son empleados. Por consiguiente, será ventajoso contar con una forma de dosis que no emplea agentes de control de cambio. Otras limitaciones compartidas por los procedimientos de encapsulación y revestimiento convencionales incluyen altos costos y complejidad del procedimiento, limitaciones en el espesor del recubrimiento o la cubierta, y la creación de uniones elevadas entre las mitades de la cápsula y/o los recubrimientos. Por consiguiente, será deseable tener formas de dosis las cuales no fueron preparadas utilizando procedimientos de encapsulación o de revestimiento convencionales. Dichas formas de dosis han mejorado la versatilidad para un número de aplicaciones, que incluyen formas de dosis para administrar productos farmacéuticos, nutricionales y/o de confitería, las cuales pueden tener la forma de tabletas de gel o cápsulas de gel, tabletas recubiertas, formas de dosis de alta potencia y similares. Además, dichas formas de dosis tienen cualidades estéticas únicas y agradables que son valiosas en el mercado. Es un objeto de la presente invención proporcionar una forma de dosis que comprende un núcleo y una cubierta, la cual rodea y se conforma substancialmente sobre el núcleo, de tal manera que la forma de dosis no comprende ningún agente de control de cargo.

Es otro objeto de la presente invención para proporcionar una forma de dosis que comprende un núcleo y una cubierta, la cual rodea el núcleo, y la cubierta es substancialmente libre de cualquier unión elevada. Otros objetos, características y ventajas de la presente invención serán evidentes para aquellos expertos en la materia a partir de la descripción detallada de la presente invención proporcionada en la presente descripción.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En una modalidad, la forma de dosis de la presente invención comprende un núcleo que tiene una superficie exterior y una cubierta que tiene superficies exterior e interior, en donde la cubierta rodea al núcleo, de tal manera que la superficie interior de la cubierta se conforma substancialmente sobre la superficie exterior del núcleo, el espesor de la cubierta está dentro del rango de aproximadamente 100 a 400 mieras, la desviación estándar relativa del espesor de la cubierta sobre la forma de dosis es menor de aproximadamente el 30%, la cubierta comprende menos de aproximadamente el 50% de azúcar que se puede cristalizar, y la forma de dosis es substancialmente libre de agentes de control de cambio. En otra modalidad, la proporción de la altura de la fisura más grande entre la superficie exterior del núcleo y la superficie interior de la cubierta para el espesor de cubierta teórica en su totalidad en el punto de la fisura más grande es menor de aproximadamente 1 :7.5.

En otra modalidad, el núcleo tiene una cara principal y la proporción de altura de la fisura más grande entre la superficie exterior del núcleo y la superficie interior de la cubierta para el espesor de la cubierta en el centro de la cara principal es menor de aproximadamente 1 :7.5. En otra modalidad, la forma de dosis de la presente invención comprende un núcleo que tiene una superficie exterior y una cubierta que tiene superficies exterior e interior, en donde la cubierta rodea al núcleo, la humedad de la forma de dosis se absorbe después de una exposición durante 60 minutos a una temperatura de 40°C y el 75% de humedad relativa es menor de aproximadamente el 0.80%, el espesor de la cubierta está dentro del rango de aproximadamente 100 a 400 mieras, la desviación estándar relativa del espesor de la cubierta en la forma de dosis es menor de aproximadamente el 30%, la forma de dosis es substancialmente libre de agentes de control de carga y la cubierta es substancialmente libre de una unión elevada. En otra modalidad, la humedad de la cubierta se absorbe después de una exposición durante 60 minutos a una temperatura de 40°C y el 75% de la humedad relativa es menor de aproximadamente el 0.65%. En otra modalidad, el núcleo comprende una tableta comprimida. En otra modalidad, la forma de dosis tiene un cinturón, y la diferencia en un primer espesor de cubierta en el primer punto del cinturón y un segundo espesor en un segundo punto del cinturón no es mayor de aproximadamente el 10% del más largo de los dos espesores.

En otra modalidad, la forma de dosis tiene un cinturón, y la diferencia en un primer espesor de cubierta en una primera localización en el cinturón y un segundo espesor en una segunda localización en el cinturón no es mayor de aproximadamente 50 mieras. En otra modalidad, la superficie de cubierta es substancíalmente libre de una porción elevada mayor de aproximadamente 1 .25 veces el espesor de la cubierta en la cara principal. En otra modalidad, la superficie de cubierta es substancíalmente libre de una porción elevada mayor de aproximadamente 50 mieras en altura. En otra modalidad, el núcleo tiene una cara principal, la forma de dosis tiene un cinturón y el espesor de la cubierta en cualquier punto del cinturón no es mayor del espesor de la cubierta en el centro de una cara de tableta principal. En otra modalidad, el núcleo tiene una cara principal, la forma de dosis tiene un cinturón y la diferencia entre el espesor de la cubierta en cualquier punto del cinturón y el espesor de la cubierta en el centro de una cara principal no es mayor de aproximadamente 50 mieras. En otra modalidad, la cubierta es substancíalmente libre de humectantes. En otra modalidad, el núcleo comprende un inserto En otra modalidad, la cubierta tiene un valor de brillo de superficie de por lo menos aproximadamente 150 unidades de brillo. En otra modalidad, la cubierta tiene un valor de brillo de superficie de por lo menos aproximadamente 175 unidades de brillo.

En otra modalidad, la cubierta tiene un valor de brillo de superficie de por lo menos aproximadamente 210 unidades de brillo. En otra modalidad, la cubierta es moldeada. En otra modalidad, la cubierta comprende por lo menos aproximadamente el 50% de un material seleccionado de polímeros para formar películas, polímeros de gelificación, materiales hidrofobicos de baja fusión, azúcares que no se pueden cristalizar y mezclas de los mismos. En otra modalidad, el núcleo comprende un ingrediente activo. En otra modalidad, el ingrediente activo tiene capacidad de disolución y la disolución de la forma de dosis cumple con las especificaciones USP para tabletas de liberación inmediata que contienen el ingrediente activo. En otra modalidad, no existe sub-recubrimiento localizado entre la superficie exterior del núcleo y la superficie interior de la cubierta. En otra modalidad, la cubierta comprende una primera porción de cubierta y una segunda porción de cubierta, las cuales están unidas en la entrecara.

En otra modalidad, la primera y segunda porciones de cubierta son distintas visualmente. En otra modalidad, el núcleo es una tableta que tiene una cara principal y el espesor total de la cubierta en la entrecara no es mayor que el espesor más grueso en el centro de la cara de tableta principal. En otra modalidad, la entrecara es un remate. En otra modalidad, la primera y segunda porciones de cubierta forman un patrón de engranaje en la entrecara.

En otra modalidad, la primera porción de cubierta es más gruesa que la segunda porción de cubierta y forma una saliente en la entrecara. En otra modalidad, la primera y segunda porciones de cubierta se traslapan entre sí. En otra modalidad, la cubierta carece de una unión, la cual tiene una altura mayor de aproximadamente el 25% de la desviación estándar relativa del espesor de la cubierta. En otra modalidad, la entrecara en la primera y segunda porciones de cubierta es una unión plana, en la cual la transición de la primera porción de cubierta a segunda porción de cubierta reside a lo largo de una sola línea horizontal. En otra modalidad, la superficie interior de la cubierta tiene muescas y protuberancias que corresponden substancíalmente de manera inversa a las muescas y protuberancias en la superficie exterior del núcleo. En otra modalidad, las muescas y protuberancias tienen una longitud, ancho, alto o profundidad mayor de 10 mieras. En otra modalidad, la cubierta es substancíalmente libre de poros que tienen un diámetro de poro de 0.5 a 5.0 mieras.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La Figura 1 , es una vista de sección transversal de un ejemplo de forma de dosis de la presente invención.

La Figura 2, ilustra una forma de dosis y posiciones de medición para determinar la desviación estándar relativa del espesor de la cubierta. La Figura 3A y 3B, son microfotografías de las tabletas de gel disponibles comercialmente de la técnica anterior. La Figura 4, es una microfotog rafia de la cubierta y núcleo en una modalidad de la presente invención. La Figura 5, es una ilustración de sección transversal de un núcleo que tiene caras principales rodeadas por una cubierta que tiene una fisura entre el núcleo y la cubierta. La Figura 6, es una vista del despiece de la entrecara entre el núcleo y la cubierta en la Figura 5. La Figura 7A, es una vista de sección transversal de la primera y segunda porciones de cubierta, las cuales forman un remate sin ninguna saliente. La Figura 7B, es una vista de sección transversal de la primera y segunda porciones de cubierta, las cuales forman un remate con una saliente. Las Figuras 8A a 8E, son vistas de sección transversal de una primera y segunda porciones de cubierta, las cuales se traslapan en la entrecara de las mismas. La Figuras 9A a 9F, son vistas de sección transversal de la primera y segunda porciones de cubierta, las cuales se traslapan y forman un patrón de engranaje en la entrecara de las mismas.

Las Figuras 10A a 10F, son vistas de sección transversal de la primera y segunda porciones de la cubierta, las cuales forman una entrecara con una saliente. Las Figuras 11 A y 1 1 B, comparan una forma de dosis moldeada por inyección de la presente invención y una forma de dosis de la técnica anterior. Las Figuras 12A y 12B, ilustran vistas frontales y laterales de una forma de dosis de la presente invención que tiene un cinturón. La Figura 13, es una gráfica de prueba de cambio de peso contra tiempo que ilustra los datos de humedad relativa como se describe en el Ejemplo 6 de la presente descripción.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La forma de dosis de la presente invención comprende un núcleo que tiene una superficie exterior y un núcleo que tiene superficies exteriores e interiores y comprende características adicionales como se describe en la presente descripción. Como se utiliza en la presente descripción, el término "forma de dosis" se aplica a cualquier objeto sólido, semisólido, o de composición líquida diseñado para contener una cantidad específica previamente determinada (es decir, dosis) de un ingrediente determinado, por ejemplo, un ingrediente activo como se definirá más adelante. Las formas de dosis adecuadas pueden ser sistemas de administración de medicamentos farmacéuticos, incluyendo aquellos para administración oral, administración bucal, administración rectal, aplicación tópica, transdérmica o a una mucosa, o implantes subcutáneos, u otros sistemas de administración de fármacos implantados; o composiciones para administrar minerales, vitaminas y otros nutrientes, agentes de cuidado oral, saborizantes, y similares. Preferentemente, las formas de dosis de la presente invención están consideras para ser sólidas, sin embargo, pueden contener componentes líquidos o componentes semi-sólidos. En una modalidad particularmente preferida, la forma de dosis es un sistema administrado en forma oral para administración de un ingrediente activo farmacéutico activo al tracto gastrointestinal de un humano. En otra modalidad preferida, la forma de dosis es un sistema de "placebo" administrado en forma oral que contiene ingredientes farmacéuticamente inactivos, y la forma de dosis es diseñada para tener la misma apariencia que una forma de dosis farmacéuticamente activa particular, como por ejemplo, que puede ser utilizada para propósitos de control en estudios clínicos para examinar, por ejemplo, la seguridad y eficacia de un ingrediente farmacéuticamente activo particular. Los ingredientes activos adecuados para ser utilizados en la presente invención incluyen, por ejemplo, productos farmacéuticos, minerales, vitaminas y otros nutrientes, agentes para el cuidado oral, saborizantes y mezclas de los mismos. Los productos farmacéuticos adecuados incluyen analgésicos, agentes antiinflamatorios, anti-artríticos, anestésicos, antihistamínicos, contra la tos, antibióticos, agentes anti-infectivos, antivirales, anticoagulantes, antidepresivos, agentes antidiabéticos, antieméticos, antiflatulentos, antifúngicos, anti-espasmódicos, supresores del apetito, broncodilatadores, agentes cardiovasculares, agentes del sistema nervioso central, estimulantes del sistema nervioso central, descongestionantes, expectorantes, diuréticos, agentes gastrointestinales, preparaciones para migraña, productos para el desorden del movimiento, mucolíticos, relajantes musculares, preparaciones para osteoporosis, polidimetilsiloxanos, agentes respiratorios, auxiliares del sueño, agentes del tracto urinario y mezclas de los mismos. Los agentes del cuidado oral adecuados que incluyen refrescante de aliento, blanqueador de dientes, agentes antibacteriales, mineralizadores para los dientes, inhibidores del deterioro de los dientes, anestésicos tópicos, mucoprotectores, y similares. Los saborizantes adecuados incluyen mentol, hierbabuena, saborizantes de menta, saborizantes de frutas, chocolate, vainilla, saborizantes de goma de mascar, saborizantes de café, saborizantes de licor y combinaciones y similares. Los ejemplos de los agentes gastrointestinales adecuados incluyen antiácidos tales como carbonato de calcio, hidróxido de magnesio, óxido de magnesio, carbonato de magnesio, hidróxido de aluminio, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio dlhidroxialuminlo; laxantes estimulantes, tales como bisacodil, cáscara sagrada, danthron, senna, fenolftaleína, aloe, aceite de castor, ácido ricinoléico, y ácido dehidrocólico y mezclas de los mismos; antagonistas de receptor H2, tales como famotidina, ranitidina, cimetidina, nizatidina; inhibidores de bombeo de protón, tales como omeprazole o lansoplazole; citoprotectores gastrointestinales, tales como sucraflato y misoprostol; procinéticos gastrointestinales, tales como prucaloprida, antibióticos para H. píloro, tales como claritromicina, amoxicilina, tetraciclina, y metronidazol; antidiarreicos, tales como difenoxilato y loperamida; glicopirrolato; antieméticos, tales como ondansetron, analgésicos tal como mesalamina. En una modalidad de la presente invención, el agente activo puede ser seleccionado de bisacodil, famotidina, ranitidina, cimetidina, prucaloprida, difenoxilato, loperamida, lactasa, mesalamina, bismuto, antiácidos y sales, ésteres, isómeros y mezclas farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra modalidad, el agente activo es seleccionado de analgésicos, anti-inflamatorios y antipiréticos, por ejemplo, fármacos anti-inflamatorios no esteroidales (NSAIDs), que incluyen derivados de ácido propiónico, por ejemplo, ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno y similares; derivados de ácido acético, por ejemplo, indometacina, diclofenaco, sulindaco, tolmetina, y similares; derivados de ácido fenámico, por ejemplo, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, y similares; derivados de ácido bifenilcarbodílico, por ejemplo, diflunisal, flufenisal, y similares; y oxicams, por ejemplo, piroxicam, sudoxicam, isoxicam, meloxicam, y similares. En una modalidad particularmente preferida, el agente activo es seleccionado de NSAID derivados de ácido propiónico, por ejemplo, ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, indoprofeno, cetoprofeno, fluprofeno, pirprofeno, carprofeno, oxaprozina, pranoprofeno, suprofeno y sales, derivados, y combinaciones farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una modalidad particular de la presente invención, el agente activo puede ser seleccionado de acetaminofeno, ácido acetllsallcílico, ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno, flurbiprofeno, diclofenaco, ciclobenzaprina, meloxicam, rofecoxib, celecoxib, y sales, ésteres, isómeros, y mezclas farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra modalidad de la presente invención, el agente activo puede ser seleccionado de pseudoefedrina, fenilpropanolamina, clorfeniramina, dextrometorfano, difenhidramina, astemizole, terfenadina, fexofenadina, loratadina, desloratidina, cetirizina, mezclas de los mismos y sales, ésteres, isómeros y mezclas farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los ejemplos de polidimetilsiloxanos adecuados, los cuales incluyen pero no están limitados a dimeticona y simeticona, son aquellos descritos en las Patentes de E.U.A. Nos. 4,906,478; 5,275,822 y 6, 103,260. Como se utiliza en la presente descripción, el término "simeticona" se refiere a la clase más amplia de polidimetilsiloxanos, que incluyen pero no se limitan a simeticona y dimeticona. El ingrediente o ingredientes activos están presentes en la forma de dosis en una cantidad terapéuticamente efectiva, la cual es una cantidad que produce la respuesta terapéutica deseada a partir de la administración oral y puede ser determinada fácilmente por un experto en la materia. Durante la determinación de dichas cantidades, se deben considerar factores tales como, el ingrediente activo particular que será administrado, las características de blodisponibilidad del ingrediente activo, el régimen de dosis, la edad y peso del paciente, y otros factores conocidos en la materia. En una modalidad preferida, el núcleo comprende por lo menos aproximadamente el 85 por ciento por peso del ingrediente activo. En dicha modalidad, la forma de dosis comprende por lo menos aproximadamente el 85 por ciento por peso del ingrediente activo.

Si las modalidades en las cuales se desea la liberación modificada del ingrediente activo, el ingrediente activo puede ser recubierto con un recubrimiento de modificación de liberación conocido en la materia. También se pueden emplear los ingredientes activos de liberación de modificación disponibles comercialmente. Por ejemplo, las partículas de acetaminofeno, las cuales son encapsuladas con los polímeros de modificación de liberación mediante procedimientos de aglomeración de partículas que pueden ser utilizadas en la presente invención. El acetaminofeno encapsulado por aglomeración de partículas puede ser adquirido comercialmente de Eurand America, INc. (Vandalia, Ohio), o de Circa Inc. (Dayton, Ohio). En modalidades en las que la forma de dosis está elaborada para ser masticada o desintegrada en la boca antes de su ingestión, el ingrediente activo preferentemente puede ser recubierto con un recubrimiento de ocultamiento del sabor, como los conocidos en la materia. Los ejemplos de recubrimientos de ocultamiento de sabor adecuados están descritos en las Patentes de E.U.A. Nos. 4,851 ,226; 5,075,1 14 y 5,489,436. También se pueden emplear los ingredientes activos de ocultamiento del sabor comercialmente disponibles. Por ejemplo, las partículas de acetaminofeno, las cuales están encapsuladas con polímeros de ocultamiento de sabor mediante un procedimiento de aglomeración de partículas pueden ser utilizadas en la presente invención como se describe en la presente descripción. Los excipientes de tableta adecuados incluyen materiales de relleno, aglutinantes, desintegrantes, lubricantes, deslizadores y similares.

Los materiales de relleno incluyen carbohidratos que se pueden comprimir solubles en agua, tales como azúcares, las cuales incluyen dextrosa, sucrosa, maltosa y lactosa, alcoholes de azúcar, los cuales incluyen mannitil, sorbitol, maltitol, xilitol, hidrolisatos de almidón, los cuales incluyen dextrinas y maltodextrinas y similares, materiales de deformación en forma plástica insolubles en agua, tales como celulosa microcristalina u otros derivados de celulosa, materiales de ruptura frágil insolubles en agua tales como fosfato de bicalcio, fosfato de tricalcio y similares y mezclas de los mismos. Los aglutinantes adecuados incluyen aglutinantes secos tales como polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa y similares; aglutinantes húmedos tales como polímeros solubles en agua, que incluyen hidrocoloides tales como alginatos, agar, goma de guar, algarroba, carrágena, carboximetilcelulosa, tara, goma arábica, tragacanto, pectina, xantano, gellan, gelatina, maltod extrina, galactomanano, pusstulan, laminarina, escleroglucano, goma arábica, inulina, pectina, whelan, ramsan, zooglan, metilano, quitina, ciclodextrina, quitosan, polivinilpirrolidona, celulosa, almidones y similares; y los derivados y mezclas de los mismos. Los desintegrantes adecuados incluyen glicolato de almidón de sodio, polivinilpirrolidona de enlace cruzado, carboximetilcelulosa de enlace cruzado, almidones, celulosa microcristalina y similares. Los lubricantes adecuados incluyen ácidos grasos de cadena larga y sus sales, tales como estearato de magnesio y ácido esteárico, talco y ceras. Los deslizantes adecuados incluyen dióxido de sílicón coloidal y similares.

La forma de dosis de la presente invención, también puede incorpora adyuvantes farmacéuticamente que incluyen, por ejemplo, conservadores, endulzantes de alta densidad tales como aspartamo, acesulfame de potasio, sacaralosa y sacarina; saborizantes, antioxidantes, agentes tensioactivos, y agentes colorantes. En modalidades en las cuales se desea que el ingrediente activo sea absorbido en la circulación sistémica de una animal, el ingrediente o ingredientes activos preferentemente tienen la capacidad de disolverse a partir del contacto con un fluido tal como agua, fluido gástrico, fluido intestinal o similares. En una modalidad, las características de disolución del ingrediente activo cumplen con las especificaciones USP para las tabletas de liberación inmediata que contienen el ingrediente activo. Por ejemplo, para tabletas de acetaminofen, el USP 24 especifica que en el regulador de fosfato con un pH de 5.8, utilizando el aparato USP 2 (de paletas) a una velocidad de 50 rpm, por lo menos el 80% del acetaminofen contenido en la forma de dosis es liberada de ésta, dentro de un período de 30 minutos después de la dosificación, y para tabletas de ibuprofeno, el USP 24 especifica en regulador de fosfato con un pH de 7.2, utilizando el aparato USP 2 (paletas) a una velocidad de 50 rpm, por lo menos el 80% del ibuprofeno contenido en la forma de dosis es liberado de éste, dentro de un periodo de 60 minutos después de la dosificación. Ver el USP 24, Versión 2000, páginas 19 a 20 y 856 (1999). En otra modalidad, las características de disolución de uno o más ingredientes activos son modificadas: por ejemplo, controladas, sostenidas, extendidas, retardadas, prolongadas, demoradas y similares.

Una comprensión general de la forma de dosis de la presente invención puede ser obtenida haciendo referencia a la Figura 1. En la Figura 1 , se ilustra una forma de dosis 10, la cual comprende una cubierta 18 (la cual puede ser una cubierta moldeada) que tiene una forma, la cual rodea la superficie exterior de un núcleo 12 (el cual puede ser un núcleo moldeado o una forma de dosis comprimida o una cápsula dura o suave, o cualquier forma comestible substancialmente sólida) que tiene una forma diferente a la cubierta 18. El núcleo 12 incluye un cinturón 14. Se deberá entender que las formas del núcleo y la cubierta en la Figura 1 , son únicamente ilustrativas y no tienen la intención de limitar la presente invención en ningún sentido. El núcleo o sustrato puede ser cualquier forma sólida. El núcleo puede ser, por ejemplo, una forma de dosis comprimida, o puede ser moldeada. Como se utiliza en la presente descripción, el término "sustrato" se refiere a una superficie o soporte subyacente, a partir del cual reside o actúa otra sustancia, y el término "núcleo" se refiere a un material, el cual es por lo menos parcialmente envuelto o rodeado por otro material. El núcleo puede comprender opcionalmente un sub-núcleo (el cual puede también ser denominado "inserto"), el cual puede ser elaborado mediante cualquier método, por ejemplo, comprensión o moldeo y opcionalmente puede contener uno o más ingredientes activos. Por ejemplo, el núcleo puede ser una tableta comprimida o moldeada, una cápsula dura o blanda, un supositorio, o una forma de confitería tal como una gragea, turrón, caramelo, dulce o forma basada en grasa. En una modalidad, el núcleo puede comprender un dispositivo microelectrónico (por ejemplo, un "chip" electrónico) el cual puede ser utilizado para cualquier propósito, que incluye por ejemplo, un componente activo o para detectar las condiciones de ambiente o para control, por ejemplo, la liberación de los ingredientes activos de la forma de dosis o dispositivo. El núcleo puede estar en una variedad de diferentes formas. Por ejemplo, en una modalidad el núcleo puede estar en la forma de un cono truncado. En otras modalidades, el núcleo puede ser formado como un poliedro, tal como un cubo, pirámide, prisma o similares; o puede tener la geometría de un figura espacial con algunas caras no planas, tal como un cono, un cono truncado, cilindro, esfera, anillo o similares. Las formas de núcleo de ejemplo, las cuales pueden ser empleadas, incluyen formas de tableta formadas a partir de las formas de las herramientas de compresión descritas en la publicación "The Elizabeth companies tablet design training manual" (Elizabeth Carbide Die Co., Inc. , p. 7 (McKeesport, Pa.)) (incorporada a la presente descripción como referencia) de la siguiente manera (en donde la forma de la tableta corresponde de manera inversa a la forma de la herramienta de compresión): 1 . Cóncavo poco profundo 2. Cóncavo estándar 3. Cóncavo profundo 4. Cóncavo extra profundo 5. Cóncavo de bola modificada 6. Cóncavo estándar cortado por la mitad 7. Cóncavo estándar con doble corte por la mitad 8. Cóncavo estándar Europeo cortado por la mitad 9. Cóncavo estándar cortado por la mitad parcial 10. De radio doble 1 1. Sesgado y cóncavo 12. Completamente plano 13. De cara plana con borde sesgado (F.F.B.E.) 14. F.F.B.E cortado por la mitad 15. F.F.B.E. con doble corte por la mitad 16. Anillo 17. Con una depresión 18. Elipse 19. Ovalo 20. Cápsula 21. Rectángulo 22. Cuadrado 23. Triángulo 24. Hexágono 25. Pentágono 26. Octágono 27. Diamante 28. Punta de flecha 29. Bala 30. Cilindro 31 . Media luna 32. Broquel 33. Corazón 34. Almendra 35. Plato 36. Paralelogramo 37. Trapezoide 38. Figura 8/Barra de campana 39. Corbata 40. Triángulo asimétrico El núcleo o sub-núcleo por lo menos puede ser opcionalmente recubierto en forma parcial por un sub-recubrimiento comprimido, moldeado o aplicado por rocío. Sin embargo, en una modalidad preferida, el núcleo puede ser substancialmente libre del sub-recubrimiento: es decir, no existe sub-recubrimiento localizado entre la superficie exterior del núcleo o la superficie interior de la cubierta. En otra modalidad preferida de la presente invención, el núcleo es una forma de dosis comprimida, es decir, una tableta, obtenida a partir de un polvo comprimido. El polvo puede, preferentemente comprender un ingrediente activo y opcionalmente comprende diversos excipientes, tales como aglutinantes, desintegrantes, lubricantes, materiales de relleno y similares, como es convencional, o el polvo puede comprender otro material en partículas de naturaleza medicinal o no medicinal, tales como mezclas de placebo inactivo para hacer tabletas, mezclas de confitería y similares. En una modalidad, la formulación comprende ingrediente activo, cera en polvo (tal como cera de goma laca, cera microcristalina, polietilénglicol y similares) y opcionalmente desintegrantes y lubricantes, y está descrita con mayor detalle en las páginas 4 a 11 de la Solicitud de Patente de E.U.A. copendiente No. de Serie 09/966,493, cuya descripción es incorporada a la presente descripción como referencia. En una modalidad de la presente invención, las formas de dosis comprenden un núcleo elaborado a partir de un polvo que tiene un tamaño de partícula promedio desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 500 mieras. En una modalidad, el ingrediente activo tiene un tamaño de partícula promedio desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 500 mieras. En otra modalidad, por lo menos un excipiente tiene un tamaño de partícula promedio desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 500 mieras. En dicha modalidad, un excipiente principal, es decir, un excipiente que comprende por lo menos el 50% por peso del núcleo, tiene un tamaño de partícula promedio desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 500 mieras. Las partículas en este rango de tamaño son particularmente útiles para los procedimientos de compresión directa. En una modalidad preferida de la presente invención, el núcleo puede ser preparado mediante un procedimiento de compresión directa. Utilizando esta técnica, los núcleos comprimidos son producidos compactando directamente una mezcla del agente activo y cualesquiera otros ingredientes inactivos adecuados, es decir, excipientes. Se pueden utilizar cualesquiera métodos de compactacíón convencionales para formar una forma de dosis sólida, para elaborar el núcleo de la presente invención. Estos métodos incluyen, pero no están limitados a granulación seca seguida por compresión y granulación húmeda seguida por secado y compresión. Los métodos de compresión incluyen compresión giratoria, tecnología de rodillo de compactación, tal como un dispositivo del tipo chilsonator o un rodillo de gotas o mediante las tecnologías de moldeo, vaciado, o extrusión. Estos métodos son bien conocidos en la materia, y están descritos de manera detallada, por ejemplo en la publicación de Lachman, et al., The theory and practice of industrial pharmacy, Capítulo 1 1 (3era. Edición. 1986). Dicho método utiliza la colocación de un volumen previamente determinado de partículas o componentes dentro de una cavidad de troquel de una prensa giratoria para tabletas, la cual gira continuamente como parte de una mesa de troquel desde la posición de llenado hasta la posición do compactación. En la posición de compactación, las partículas son compactadas entre un punzón superior y un punzón inferior. La mesa del troquel entonces gira a una posición de expulsión, en la cual, la tableta resultante es empujada desde la cavidad del troquel por el punzón inferior y es guiada a una rampa de expulsión mediante una barra de despegue estacionario. En otra modalidad de la presente invención, el núcleo es una tableta comprimida de manera directa, elaborada a partir de un polvo, el cual es substancialmente libre de aglutinantes poliméricos solubles en agua y polímeros hidratados. Esta composición es ventajosa para mantener un perfil de disolución de liberación inmediata, minimizando el procesamiento y los costos del material, y proporcionando una estabilidad física y química óptima de la forma de dosis.

En modalidades en las que el núcleo es preparado mediante compresión directa, los materiales que comprenden el núcleo, por ejemplo, el ingrediente o ingredientes activos y excipientes, son mezclados juntos, preferentemente como polvos secos, y son alimentados en un aparato que aplica presión y forma el núcleo. Se puede utilizar cualquier aparato de compactación adecuado, que incluye por ejemplo, un compactador de rodillo, tal como un dispositivo del tipo chilsonator o rodillo de gotas; o una prensa de tabletas convencionales. Preferentemente, el núcleo es formado por compactación utilizando una prensa de tabletas giratoria conocido en la materia. En una prensa giratoria para tabletas, el volumen medido del polvo es llenado dentro de una cavidad de molde, ol cual gira como parte de una "mesa de troquel" desde la posición de llenado a una posición de compactación, en donde el polvo es compactado entre un punzón superior e inferior a una posición de expulsión, en donde la tableta resultante es empujada desde la cavidad de troquel por el punzón inferior. El procedimiento de compresión directa permite la minimización o eliminación de aglutinantes poliméricos no sacáridos solubles en agua tales como polivinilpirrolidona, alginatos, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa y similares, las cuales pueden tener un efecto adverso en la disolución. En otra modalidad, el núcleo es preparado mediante un método de granulación húmeda, en el cual, el ingrediente activo, los excipientes adecuados y una solución o dispersión de un aglutinante húmedo (por ejemplo, una pasta de almidón cocido acuosa, o una solución de polivinilpirrolidona) son mezclados y granulados. Los aparatos adecuados para granulación húmeda incluyen los de corte bajo, por ejemplo, mezcladores planetarios, mezcladores de corte alto, y camas de fluidos que incluyen camas de fluido giratorias. El material granulado resultante es secado y opcionalmente, mezclados en seco con ingredientes adicionales, por ejemplo, adyuvantes y/o excipientes tales como por ejemplo, lubricantes, colorantes y similares. La mezcla seca final es entonces adecuada para la comprensión mediante los métodos descritos anteriormente. Los métodos para compresión directa y procedimientos de granulación húmeda son conocidos en la material, y están descritos de manera detallada en, por ejemplo, la publicación de Lachman, et al., The theory and practice of industrial pharmacy, Capítulo 1 1 (3era. Edición. 1986). En otra modalidad, el núcleo es preparado mediante los métodos de compresión y el aparato descritos en la Solicitud de Patente de E.U.A. copendiente No. de Serie 09/996,509, de la página 16 a la 27, cuya descripción se incorpora a la presente descripción como referencia. Específicamente, el núcleo es elaborado utilizando un módulo de compresión giratorio que comprende una zona de llenado, una zona de inserción, una zona de compresión, una zona de expulsión y una zona de purga en un solo aparato que tiene una construcción de doble fila de troquel, como la que se muestra en la Figura 6 de la Solicitud de Patente de E.U.A. No. de Serie 09/966,509. Los troqueles del módulo de compresión preferentemente son llenados utilizando la colaboración de un vacio, con filtros localizados en o cerca de cada troquel. La zona de purga del módulo de compresión incluye un sistema de recuperación de polvo opcional para recuperar el exceso de polvo de los filtros y devolver el exceso de polvo a los troqueles.

El núcleo puede ser elaborado de manera alternativa mediante el método de moldeo de composición térmica y el aparato descritos en la Solicitud de Patente de E.U.A. copendiente No. de Serie 09/966,450 de la página 57 a la 63, cuya descripción se incorpora a la presente descripción como referencia. En esta modalidad, el núcleo es formado mediante la inyección de un material de partida en la forma de flujo dentro de una cámara de moldeo. El material de partida comprende preferentemente un ingrediente activo y un material de composición térmico a una temperatura por encima del punto de fusión del material de composición térmica, pero por debajo de la temperatura de descomposición del ingrediente activo. El material de partida es enfriado y se solidifica en la cámara de moldeo en un núcleo con forma determinada (es decir, que tiene la forma del molde). De acuerdo con este método, el material de partida debe estar en una forma que puede fluir. Por ejemplo, puede comprender partículas sólidas suspendidas en una matriz fundida, por ejemplo, una matriz de polímero. El material de partida puede estar completamente fundido o en la forma de una pasta. El material de partida puede comprender un ingrediente activo disuelto en un material fundido. De manera alternativa, el material de partida puede ser elaborado disolviendo un sólido en un solvente, cuyo solvente es entonces evaporado del material de partida después de ser moldeado. El material de partida puede comprender cualquier material comestible, el cual es deseable para incorporarse en la forma, que incluye ingredientes activos, nutricionales, vitaminas, minerales, saborizantes, endulzantes y similares. Preferentemente, el material de partida comprende un ingrediente activo y un material de composición térmica. El material de composición térmica puede ser cualquier material comestible que puede fluir a una temperatura entre aproximadamente 37 y aproximadamente 120° y que es sólido a una temperatura de entre aproximadamente 0 y aproximadamente 35°C. Los materiales de composición térmica preferidos incluyen polímeros solubles en agua, tales como polialquilénglicoles, óxidos de polietileno y derivados, y esteres de sucrosa; grasas tales como mantequilla de cacao, aceites vegetales hidrogenados tales como aceite de núcleo de palma, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol y aceite de soya; mono, di y triglicéridos, fosfolipidos, ceras tales como cera de carnauba, cera de esperma de ballena, cera de abejas, cera de candelilla, cera de goma laca, cera microcristalina, y cera de parafina; mezclas que contienen grasa tales como chocolate, azúcar en la forma de un cristal amorfo tal como el utilizado para elaborar formas de caramelo macizo, azúcar en una solución supersaturada tal como la utilizada para elaborar formas de caramelos; soluciones de polímero de baja humedad tales como mezclas de gelatina y otros hidrocoloides con contenido de agua de hasta aproximadamente el 30%, tales como aquellos utilizados para hacer formas de confección "pegajosa ". En una modalidad particularmente preferida, el material de composición térmica es un polímero soluble en agua, tal como polietilenglicol. En otra modalidad, el núcleo puede ser un núcleo hueco o evacuado.

Por ejemplo, el núcleo puede ser una cubierta de cápsula vacía. De manera alternativa, un núcleo hueco puede ser preparado, por ejemplo, por moldeo. En dicho método, el material que puede fluir es inyectado en una cavidad de molde, y la cavidad es elevada a una temperatura a la cual, la superficie exterior del núcleo (la cual está en contacto con el molde) empieza a solidificarse o componerse. El exceso de material que puede fluir desde el centro del núcleo es entonces retirado del molde utilizando los métodos adecuados, por ejemplo, una bomba de pistón. De manera alternativa, una cápsula vacía es utilizada como un sub-núcleo, y una capa de recubrimiento es formada en la misma mediante los métodos conocidos en la materia, tales como por ejemplo, recubrimiento por rocío, recubrimiento por inmersión o moldeo de ciclo térmico, tal como el descrito en la Solicitud de Patente de E.U.A. pendiente No. de Serie 09/966,497, de la página 27 a la 51 , incorporada a la presente descripción como referencia. En el método y el aparato de moldeo de ciclo térmico de la Solicitud de Patente de E.U.A. No. de Serie 09/966,497, se emplea un módulo de moldeo de ciclo térmico que tiene la configuración general mostrada en la Figura 3 de ésta. El módulo de moldeo de ciclo térmico 200 comprende un rotor 202 alrededor del cual está dispuesta una pluralidad de unidades de moldeo 204. El módulo de moldeo de ciclo térmico incluye un depósito 206 (ver la Figura 4) para conservar el material que puede fluir para elaborar el núcleo. Adícionalmente, se proporciona el módulo de moldeo de ciclo térmico con un sistema de control de temperatura para calentar y enfriar rápidamente las unidades de moldeo. Las Figuras 55 y 56 ilustran dicho sistema de control de temperatura 600. En esta modalidad, las unidades de molde comprenden preferentemente ensambles de molde central 212 y ensambles de molde superiores 214 como se muestra en la Figura 26C de la Solicitud de Patente de E.U.A. No. de Serie 09/966,497, las cuales coincide para formar las cavidades de molde que tienen la forma del núcleo. Conforme el rotor 202 gira, los ensambles de molde superior y central opuestos se cierran. El material que puede fluir del núcleo, el cual es calentado para lograr un estado que puede fluir en el depósito 206, es inyectado en las cavidades del molde resultantes. La temperatura del material que puede fluir del núcleo es entonces disminuida, endureciendo el material que puede fluir para convertirlo en un núcleo. En otra modalidad de la presente invención, el núcleo es una forma de dosis comprimida, la cual contiene uno o más insertos. Los insertos pueden ser elaborados en cualquier forma o tamaño. Por ejemplo, se pueden elaborar insertos de forma irregular; es decir, de formas que no tiene más de un eje de simetría. También se pueden elaborar insertos formados de manera cilindrica. En una modalidad, el inserto es preparado utilizando técnicas descritas anteriormente del método y aparato descritos en la Solicitud de Patente de E.U.A. copendiente No. de Serie 09/966,450 de la página 57 a la 63, cuya descripción se incorpora a la presente descripción como referencia. En una modalidad de la presente invención, el inserto puede tener un diámetro promedio desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 1000 mieras. En otra modalidad de la presente invención, el inserto puede tener un diámetro o espesor promedio desde aproximadamente el 10% hasta aproximadamente el 90% del diámetro o espesor del núcleo. Todavía en otra modalidad de la presente invención, el núcleo puede comprender una pluralidad de insertos.

En otra modalidad, el inserto puede tener un diámetro, longitud o espesor promedio mayor de aproximadamente el 90% del diámetro o espesor del núcleo, por ejemplo, el inserto puede tener una longitud promedio mayor de aproximadamente el 100% del espesor del núcleo. La cubierta (o recubrimiento) de la presente invención puede comprender cualquier material moldeado el cual se puede moldear, que incluye, por ejemplo, formadores de película, materiales hidrofóbicos de baja fusión, polímeros de gelificación, agentes espesantes, plastificadores, adyuvantes y excipientes. En una modalidad, la cubierta comprende preferentemente por lo menos aproximadamente el 50%, preferentemente por lo menos aproximadamente el 80%, más preferentemente por lo menos aproximadamente el 90% de un material seleccionado de formadores de película, materiales hidrofóbicos de baja fusión, polímeros de gelificación, azúcares que no se pueden cristalizar o alcoholes de azúcar y mezclas de los mismos. En otra modalidad, la cubierta comprende por lo menos aproximadamente el 50%, preferentemente por lo menos aproximadamente el 80%, más preferentemente de por lo menos aproximadamente el 90% de un material seleccionado de formadores de película, materiales hidrofóbicos de baja fusión, polímeros de gelificación y mezclas de los mismos. La cubierta es preferentemente elaborada de un material que puede fluir. El material que puede fluir puede ser cualquier material comestible que puede fluir a una temperatura entre aproximadamente 37°C y aproximadamente 120° y que es sólido o puede formar un gel a una temperatura de entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 35°C. Cuando está en el estado de fluido o que puede fluir, el material que puede fluir puede comprender un componente disuelto o fundido, y un solvente, tal como por ejemplo, agua. El solvente puede ser parcial o substancialmente removido por secado. Los materiales que pueden fluir adecuados incluyen aquellos que comprenden formadores de película, polímeros de gelificación, hidrocoloides, materiales hidrofóbicos de baja fusión tales como grasas, ceras, azúcares que no se pueden cristalizar y similares. En una modalidad de la presente invención, el material que puede fluir comprende gelatina como un polímero de gelificación. La gelatina es un polímero de termogelificación natural. Esta es una mezcla insabora e incolora de proteínas derivadas de la clase albuminosa, la cual es ordinariamente soluble en agua caliente. Dos tipos de gelatina - Tipo A y Tipo B - son utilizados normalmente. La gelatina Tipo A es un derivado de materiales crudos tratados con ácido. La gelatina Tipo B es un derivado de materiales crudos tratados con álcali. El contenido de humedad en la gelatina, así como su potencia Bloom, composición y condiciones de procesamiento de gelatina originales, determinan su temperatura de transición entre liquido y sólido. El Bloom es una medida estándar de potencia de un gel de gelatina y es correlacionado a grandes rasgos con el peso molecular. El Bloom es definido como el peso en gramos requeridos para mover un émbolo plástico de diámetro de 12.7 mm a una profundidad de 4 mm dentro de un gel de gelatina al 6.67% que ha sido mantenido a una temperatura de 10°C durante 17 horas. En una modalidad preferida, el material que puede fluir es una solución acuosa que comprende el 20% de gelatina de piel de cerdo Bloom 275, el 20% de Gelatina de Hueso Bloom 250 y aproximadamente el 60% de agua.

Otros materiales que pueden fluir preferidos pueden comprender ésteres de ácido graso de sacarosa; grasas tales como mantequilla de cacao, aceite vegetal hidrogenado tal como aceite de núcleo de palma, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol y aceite de soya; mono, di, y triglicéridos, fosfolípidos, ceras tales como cera de carnauba, cera de esperma de ballena, cera de abejas, cera de candelilla, cera de goma laca, cera microcristalina y cera de parafina; mezclas que contienen grasas tales como chocolate, azúcar en la forma de un cristal amorío, tal como el utilizado para elaborar formas de caramelo macizo, azúcar cristalizada en una solución supersaturada, tal como la utilizada para elaborar formas de caramelos; carbohidratos tales como azúcar-alcoholes (por ejemplo, sorbitol, maltitol, mannitil, xilitol), o almidón termoplástico; y soluciones de polímero de baja humedad tales como, mezclas de gelatina y otros hidrocoloides con un contenido de agua de hasta aproximadamente el 30%, tal como, por ejemplo, aquellos utilizados para la confección de formas "pegajosas". En una modalidad preferida de la presente invención, el material que puede fluir puede comprender un formador de película, tal como éter de celulosa, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa o un almidón modificado, por ejemplo, almidón de maíz cerosos; opcionalmente un agrandador, tal como policarbohidratos, por ejemplo, polidextrosa o maltodextrina; opcionalmente un agente de espesamiento, tal como un hidrocoloide, por ejemplo, goma de xantano o carrágena o una azúcar, por ejemplo, sacarosa; opcionalmente un plastificador, por ejemplo, polietiléngl icol , propilénglicol, aceites vegetales tales como aceite de castor, glicerina y mezclas de los mismos.

Cualquier formador de película conocido en la materia es adecuado para ser utilizado en el material de cubierta que puede fluir de la presente invención. Los ejemplos de los formadores de película adecuados incluyen, pero no se limitan a, alcohol polívinílico (PVA); polivinílpirrolidona (PVP), almidón de hidroxipropilo, almidón de hidroxietilo, pullulan, almidón de metiletilo, almidón de carboximetilo, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxietilmetilcelulosa (HE C), hidroxipropilmetilcelulosa (HP C), hidroxibutilmetilcelulosa (HBMC), hidroxietiletilcelulosa (HEEC), hidroxietilhidroxipropilmetilcelulosa (HEMPMC); ácido metacn'lico y copolimeros de éster metacrilato, óxido de polietileno y copolimeros de polivinílpirrolidona, gelatina, proteínas tales como, suero de proteína, proteínas que se pueden coagular tales como albúmina, caseína y aislantes de caseína, proteína de soya y aislantes de proteina de soya, almidones previamente gelatinizados y polímeros, derivados y mezclas de los mismos. Un compuesto de hidroxipropilmetilcelulosa adecuado es "HPMC 2910", el cual es un éter de celulosa que tiene una categoría de sustitución de aproximadamente 1.9 y una sustitución molar de hidroxipropilo de 0.23, y que contiene, con base en el peso total del compuesto, desde aproximadamente el 29% hasta aproximadamente el 30% de grupos metoxilo y desde aproximadamente 7% hasta aproximadamente 12% de grupos hidroxilpropilo, El HPMC 2910 se encuentra disponible comercialmente de Dow Chemical Company bajo el nombre comercial de METHOCEL E. El METHOCEL E5, el cual es una categoría del HPMC-2910 adecuado para ser utilizado en la presente invención, tiene una viscosidad de aproximadamente 4 a 6 cps (4 a 6 milipascal-segundos) a una temperatura de 20°C en una solución acuosa del 2% como fue determinado por un instrumento que mide la viscosidad Ubbelohde. De manera similar, el METHOCEL E6, el cual es otra categoría del HPMC-2910 adecuado para ser utilizado en la presente invención, tiene una viscosidad de aproximadamente 5 a 7 cps (5 a ? milipascal-segundos) a una temperatura de 20°C en una solución acuosa del 2% como es determinado por un instrumento que mide la viscosidad Ubbelohde. El METHOCEL E15, el cual es otra categoría del HPMC-2910 adecuada para ser utilizada en la presente invención, tiene una viscosidad de aproximadamente 15000 cps (15 milipascal-segundos) a una temperatura de 20°C en una solución acuosa al 2% como fue determinado por un instrumento para medir la viscosidad Ubbelohde. Como se utiliza en la presente descripción, "grado de sustitución" se referirá al número promedio de grupos sustituyentes enlazados a un anillo de anhidroglucosa, y el término "sustitución molar de hidroxipropilo" significará el número de moles de hidroxipropilo por mol de anhidroglucosa. Como se utiliza en la presente descripción, el término "almidones modificados" incluye almidones que han sido modificados mediante enlace cruzado, modificados químicamente para estabilidad mejorada o desempeño optimizado o modificados físicamente para lograr propiedades de solubilidad mejoradas o desempeño optimizado. Como se utiliza en la presente descripción, "almidones previamente gelatinizados" o "almidones inmediatos" se refiere a almidones modificados que han sido humedecidos previamente, después se han secado para mejorar su solubilidad en agua tibia. Los almidones modificados adecuados están disponibles comercialmente de diversos proveedores tales como, por ejemplo, A.E.

Staley Manufacturing Company, y National Starch & Chemical Company. Un almidón modificado adecuado para formar película incluye a los almidones derivados de maíz ceroso previamente gelatinizados que están comercialmente disponibles de National Starch & Chemical Company bajo los nombres comerciales de PU RITY GUM y FILMSET, y derivados, copol ímeros y mezclas de los mismos. Dichos almidones de maíz cerosos contienen normalmente, con base en el peso total del almidón, desde aproximadamente el 0 por ciento hasta aproximadamente el 18 por ciento de amilasa y desde aproximadamente 100% hasta aproximadamente 88% de amilopectina. Las dextrinas de tapioca adecuadas Incluyen aquellas disponibles de National Starch & Chemical Company bajo los nombres comerciales de CRYSTAL GUM ó K-4484, y derivados de los mismos, tales como almidón de alimento modificado derivado de tapioca, el cual está disponible de National Starch & Chemical Company bajo el nombre comercial de PURITY GU M 40, y copolímeros y mezclas del mismo. Cualquier agente espesante conocido en la materia es adecuado para ser utilizado la composición para formar películas de la presente invención. Los ejemplos de dichos agentes espesantes incluyen, pero no están limitados a hidrocoloides (también denominados en la presente descripción como polímeros de gelificación) tales como alginatos, agar, goma de guar, algarroba, carrágena, tara, goma arábica, tragacanto, pectina, xantano, gellan, maltodextrina, galactomanano, pusstulan, laminarina, escleroglucano, goma arábica, inulina, pectina, whelan, rhamsan, zooglam, metilano, quitina, ciclodextrina, quitosan y derivados y mezclas de los mismos. Los agentes espesantes adecuados adicionales incluyen azúcares que se pueden cristalizar, tales como glucosa (dextrosa), fructosa y los similares y derivados y combinaciones de los mismos. Las gomas de xantano adecuadas incluyen aquellas disponibles de CP. Kelco Company bajo los nombres comerciales KELTROL 1000, XANTROL 180 Ó K9B310. Cualquier plastíficador conocido en la materia farmacéutica es adecuado para ser utilizado en la presente invención, y puede incluir, aunque no está limitado a polietilénglicol, glicerina, sorbitol, trietilcitrato, tributilcitrato, dibutilsebecato, aceites vegetales, tales como aceite de castor; agentes tensioactivos tales como polisorbatos, sulfatas de lauril sodio y sulfosuccinatos de sodio dioctilo; prolilénglicol; monoacetato de glicerol; diacetato de glicerol; triacetato de glicerol; gomas naturales y mezclas de los mismos. En soluciones que contienen un formador de película de éter de celulosa, puede estar presente un plastíficador adicional opcional en una cantidad basada en el peso total de la solución desde aproximadamente el 0% hasta aproximadamente el 40%. El material que puede fluir puede comprender opcionalmente adyuvantes o excipientes, los cuales pueden comprender hasta aproximadamente el 20% por peso del material que puede fluir. Los ejemplos de los adyuvantes o excipientes adecuados incluyen, agentes desespesantes, humectantes, agentes tensioactivos, agentes anti-espumantes, colorantes, saborizantes, endulzantes, agentes para opacar y similares. En una modalidad preferida, el material que puede fluir comprende menos de aproximadamente el 5% de humectantes o de manera alternativa es substancialmente libre de humectantes tales como glicerina, sorbitol, maltitol, xilitol o propilénglicol. Los humectantes que han sido tradicionalmente incluidos en las películas previamente formadas empleados en los procedimientos de revestimiento, tal como el descrito en las Patentes de E.U.A. Nos. 5,146,730 y 5,459,983 asignada a Banner Gelatin Products Corporation, que tienen el objeto de garantizar la flexibilidad o plasticidad adecuadas y la capacidad de enlazarse de la película durante el procedimiento. Los humectantes funcionan mediante el enlace con agua y la retienen en la película. Las películas formadas previamente, utilizadas en los procedimientos de revestimiento pueden comprender normalmente hasta el 45% de agua. De manera desventajosa, la presencia de un humectante prolonga el procedimiento de secado y puede afectar de manera adversa la estabilidad de la forma de dosis terminada. En una modalidad preferida de la presente invención, la cubierta terminada de la forma de dosis comprende por lo menos aproximadamente el 80%; por ejemplo, por lo menos el 90% de un material seleccionado de los formadores de película, polímeros de gelificación (hidrocoloides), materiales hidrofóbicos de baja fusión, azúcares que no se pueden cristalizar y mezclas de los mismos, La cubierta de la presente invención puede ser formada por moldeo de inyección, que disminuye o elimina de manera ventajosa la necesidad de enlazadores de materiales de relleno de compresión directa, tales como celulosa microcristalina, lactosa secada por rocío, sales minerales, tales como fosfato de calcio, azúcares cristalinas tales como sacarosa, dextratos y similares. Estos materiales denigran de manera desventajosa la claridad y estabilidad del material moldeado. Preferentemente, la cubierta de la presente invención comprende menos de aproximadamente el 10%, por ejemplo, menos el 1 % ó menos de aproximadamente el 0.1 % de enlazadores de materiales de relleno de compresión directa. Las cubiertas de la presente invención son de esta manera, un mejoramiento en comparación con las cubiertas recubiertas por compresión, las cuales normalmente comprenden por lo menos aproximadamente el 30% de un enlazador de material de relleno de compresión directa. Ver, por ejemplo, el documento WO 00/18447. En una modalidad, la cubierta es substancialmente libre de humectantes, tales como, por ejemplo, glicerina y/o sorbitol, es decir, la cubierta contiene menos de aproximadamente el 5%, por ejemplo, menos de aproximadamente el 1 %, o menos de aproximadamente el 0.1 % de un humectante. En otra modalidad, la cubierta comprende menos de aproximadamente el 5%, por ejemplo, menos de aproximadamente el 1 % de materiales higroscópicos seleccionados de azúcares que se pueden cristalizar, alcoholes de azúcar y glicerina. En otra modalidad, la cubierta contiene menos de aproximadamente ol 5% de un plastificador. En una modalidad preferida, toda o una porción de la cubierta es preparada por moldeo. En modalidades en las cuales la cubierta o una porción de la cubierta es preparada por moldeo, la cubierta moldeada o una porción de la misma es preferentemente substancialmente libre de poros que tienen un diámetro de 0.5 a 5.0 mieras. Como se utiliza en la presente descripción, el término "substancialmente libre" significa que la cubierta tiene un volumen de poro de menos de aproximadamente 0.02 cc/g, preferentemente menor de aproximadamente 0.01 cc/g, más preferentemente menor de aproximadamente 0.005 cc/g en el rango de diámetro del poro de 0.5 a 5.0 mieras. Los materiales comprimidos típicos tienen volúmenes de poro de más de aproximadamente 0.02 cc/g en este rango de diámetro. El volumen de poro puede ser determinado utilizando un medidor de poros de intrusión de mercurio Quantachrome Instruments PoreMaster 60 y el programa de software de cómputo asociado conocido como "Porowin". El procedimiento está documentado en el manual de operaciones del Quantachrome Instruments PoreMaster. El PoreMaster determina tanto el volumen del poro como el diámetro del poro de un sólido o un polvo mediante la intrusión forzada de un líquido no humectante (mercurio), el cual involucra la evacuación de la muestra en una celda de muestra (medidor de penetración), llenado de la celda con mercurio para rodear la muestra con mercurio, aplicando presión a la celda de muestra mediante: (i) aire comprimido (hasta 50 psi máximo); y (¡i) un generador de presión hidráulico (de aceite) (hasta 60,000 psi máximo). El volumen intruso es medido por un cambio en la capacitancia conforme el mercurio se mueve desde el exterior de la muestra al interior de sus poros bajo la presión aplicada. El tamaño del diámetro del poro correspondiente (d) al cual tiene lugar la intrusión es calculado directamente a partir de la así denominada "Ecuación de Washburn": d=-(4v(cosO)/P) en donde ? es la tensión de la superficie del mercurio líquido, y 0, es el ángulo de contacto entre el mercurio y la superficie de la muestra y P es la presión aplicada. Equipo utilizado para las mediciones de volumen del poro: (1 ) Quantachrome Instuments PoreMaster 60 (2) Analytical Balance con capacidad para pesar hasta 0.0001 g. (3) Evaporador Reactivos utilizados para las mediciones: (1 ) Nitrógeno de alta pureza (2) Mercuno destilado tres veces (3) Fluido de alta presión (Dila AX, disponibles de Shell Chemical Co.) (4) Nitrógeno líquido (para detección de vapor frío de Hg) (5) Isopropanol o metanol para limpiar las celdas de prueba (6) Detergente líquido para la limpieza de las celdas Procedimiento: Las muestras permanecen en paquetes cerrados o como son recibidas en el evaporador hasta el análisis. La bomba de vacío es encendida, el vapor de mercurio frío atrapado es llenado con nitrógeno líquido, el suministro de gas comprimido es regulado a una presión de 55 psi, y el instrumento es encendido y se le permite un período de calentamiento de por lo menos 30 minutos. La celda del medidor de penetración vacía es ensamblada como se describe en el manual de instrumentos y su peso es registrado. La celda es instalada en la estación de presión baja y se selecciona "únicamente evacuación y llenado" del menú de análisis y se emplean las siguientes configuraciones: Duración de evacuación fina: 1 min. índice de evacuación fina: 10 Duración de evacuación gruesa: 5 min La celda (llena con mercurio) es entonces removida y pesada. La celda es entonces vaciada en la reserva de mercurio, y dos tabletas de cada muestra son colocadas en la celda y la celda es montada nuevamente. El peso de la celda y la muestra son entonces registrados. La celda es entonces instalada en la estación de presión baja, la opción de presión baja es seleccionada del menú y se configuran los siguientes parámetros: Modo: presión baja índice de evacuación fina: 10 Evacuación fina hasta: 200 ng Hg Duración de evacuación gruesa: 0 min Presión de llenado: contacto +0.1 Presión máxima: 50 Dirección: Intrusión y extrusión Repetición: 0 Angulo de contacto del mercurio: 140 Tensión de la superficie de mercurio: 480 Entonces inicia la adquisición de datos. La presión contra el esquema de volumen invasivo acumulativo es desplegada en la pantalla. Después de que se ha terminado el análisis de presión baja, la celda es removida de la estación de presión baja y es pesada nuevamente. El espacio sobre el mercurio es llenado con aceite hidráulico, y la celda es ensamblada e instalada en la cavidad de alta presión. Se utilizan las siguientes configuraciones: Modo: índice fijo Velocidad del motor: 5 Presión de inicio: 20 Presión final: 60,000 Dirección: intrusión y extrusión Repeticiones: 0 Longitud de llenado de aceite: 5 Ángulo de contacto de mercurio: 140 Tensión de superficie del mercurio: 480 Entonces, la adquisición de datos inicia y el esquema gráfico de presión contra el volumen intruso es desplegado en la pantalla. Después de que se termina la ejecución a alta presión, los archivos de datos de alta y baja presión de la misma muestra se anexan. En una modalidad de la presente invención, la cubierta es aplicada ai núcleo en la forma de un material que puede fluir utilizando el método y aparato de moldeo de ciclo térmico descritos en la Solicitud de Patente de E.U.A. copendiente No. de Serie 09/966,497 de la página 27 a la 51 , cuya descripción es incorporada a la presente descripción como referencia. En esta modalidad, la cubierta es aplicada utilizando un módulo de moldeo de ciclo térmico que tiene la configuración general mostrada en la Figura 3 de ésta. El módulo de moldeo de ciclo térmico 200 comprende un rotor 202 alrededor del cual está dispuesta una pluralidad de unidades de moldeo 204. El módulo de moldeo de ciclo térmico incluye un depósito 206 (ver la Figura 4) para conservar el material que puede fluir para elaborar la matriz. Adicionalmente, se proporciona el módulo de moldeo de ciclo térmico con un sistema de control de temperatura para calentar y enfriar rápidamente las unidades de moldeo. Las Figuras 55 y 56 ilustran dicho sistema de control de temperatura 600.

El módulo de moldeo de ciclo térmico es del tipo mostrado en la Figura 28A de la Solicitud de Patente de E.U.A. copendiente No. de Serie 09/966,497, que comprende una serie de unidades de molde 204. Las unidades de molde 204 a su vez comprenden ensambles de molde centrales 212 y ensambles de molde superior 210 como se muestra en la Figura 28C. Los núcleos son transferidos de manera continua a los ensambles de molde, los cuales entonces se cierran sobre los núcleos. El material que puede fluir de la cubierta es calentado a un estado que puede fluir en el depósito 206, es inyectado en las cavidades de molde creadas por los ensambles del molde cerrados. La temperatura del material que puede fluir de la cubierta es entonces disminuida, endureciéndolo. Los ensambles de molde abren y expulsan los núcleos recubiertos. El recubrimiento es realizado en dos pasos, cada mitad de los núcleos siendo recubierto por separado como se muestra en el diagrama de flujo de la Figura 28B de la Solicitud de Patente de E.U.A. copendiente No. de Serie 09/966,497 por medio de rotación del ensamble de molde central. En una modalidad, la cubierta de la presente invención de manera ventajosa preferentemente tiene una superficie de alto brillo el cual es una medida de la luz reflejada determinada de acuerdo con el método establecido en el Ejemplo 5 de la presente invención. El brillo de la superficie de la cubierta y/o forma de dosis terminada es preferentemente de aproximadamente 150 unidades de brillo, por ejemplo, de por lo menos de 175 unidades de brillo, o por lo menos de aproximadamente 210 unidades de brillo. Las formas de dosis con superficie de alto brillo son preferidas por los consumidores debido a su elegancia estética y aparente facilidad para ser deglutidas. El brillo de superficie de la cubierta depende de un número de factores que incluyen, composición de la cubierta, el método para formar la cubierta, y si se utiliza un molde, la superficie terminada en el molde. Uno o más ingredientes activos pueden estar contenidos dentro de la forma de dosis de la presente invención en el núcleo, la cubierta, el inserto o cualquier combinación de los mismos. En una modalidad de la presente invención, únicamente el núcleo comprende uno o más ingredientes activos. En otra modalidad de la presente invención, únicamente la cubierta comprende uno o más ingredientes activos. Aún en otra modalidad de la presente invención, únicamente el inserto comprende uno o más ingredientes activos. Todavía en otra modalidad de la presente invención, tanto el núcleo como la cubierta comprenden uno o más ingredientes activos. Aún en otra modalidad la presente invención, uno o más, entre ya sea, el núcleo, la cubierta, o el inserto, comprende uno o más de los ingredientes activos. En una modalidad, la forma de dosis de la presente invención comprende un núcleo que tiene una superficie exterior y una cubierta que tiene superficies interiores y exteriores, en donde la cubierta rodea el núcleo, de tal manera que la superficie interior de la cubierta se conforma substancialmente sobre el núcleo de la superficie superior, el espesor de la cubierta está dentro del rango de 100 a 400 mieras, la desviación estándar relativa del espesor de la cubierta en la forma de dosis es menor de aproximadamente el 30%, la cubierta comprende menos de aproximadamente el 50% de azúcar que se puede cristalizar y la forma de dosis es substancialmente libre (es decir, menos del 1 % por peso, preferentemente menor de aproximadamente el 0.1 %, con peso en el peso de la cubierta) de agentes de control de cambio. Como se utiliza en la presente descripción, el término "agentes de control de cargo" se refiere a un material que tiene una función de control de cargo, tal como aquel utilizado para la deposición electrostática de recubrimientos sobre sustratos. Dichos agentes de control de carga incluyen salicilatos de metal, por ejemplo, salicilato de zinc, salicilato de magnesio y salicilato de calcio; sales de amonio cuaternario; cloruro de benzalconio; cloruro de bencetonio; bromuro de amonio de trimetiltetradecilo (cetrimida); y ciclodextrinas y sus aducciones. En esta modalidad de la presente invención, la cubierta comprende menos de aproximadamente el 50%, preferentemente menos de aproximadamente el 25%, más preferentemente menos de aproximadamente el 5% de un azúcar que se puede cristalizar. Como se utiliza en la presente descripción, el término "se conforma substancialmente de" significará que la superficie interior de la cubierta tiene picos y valles o muescas y protuberancias que corresponden de manera sustancial a picos y valles de la superficie exterior del núcleo. Por consiguiente, las muescas y protuberancias normalmente tienen una longitud, ancho, alto o profundidad en una dimensión mayor de 10 mieras, se puede decir mayor de 20 mieras y menor de aproximadamente 30,000 mieras, preferentemente, menor de aproximadamente 2,000 mieras. En una modalidad de la presente invención, la proporción de altura de la abertura más grande entre la superficie exterior del núcleo y la superficie interior del núcleo para el espesor teórico general de la cubierta en el punto de abertura mayor es de menos de aproximadamente 1 :7.5, más preferentemente menor de aproximadamente 1 :10, más preferentemente menor de aproximadamente 1 : 100. En otra modalidad, la proporción de altura de la abertura más grande entre la superficie exterior del núcleo y la superficie interior de la cubierta para el espesor de la cubierta en el centro de una cara principal es menor de aproximadamente 1 :7.5, más preferentemente menor de aproximadamente 1 : 10, más preferentemente menor de aproximadamente 1 : 100. El término "cara principal", como se utiliza en la presente descripción, se debe aplicar a todos los núcleos, incluyendo pero sin limitarse a aquellos que son tabletas comprimidas. En una modalidad de la presente invención, el núcleo tiene una o más caras principales. Por ejemplo, el núcleo puede ser un poliedro, tal como un cubo, pirámide, prisma o similares: o el núcleo puede tener la geometría de una figura espacial con algunas caras no planas, tal como un cono, un cilindro, una esfera, un anillo o similares. El espesor de la cubierta puede ser medido utilizando un microscopio, por ejemplo, un microscopio de electrón de exploración ambiental, modelo XL 30 ESEM LaB6, Philips Electronic Instruments Company, ahwah, Wl. El espesor de la cubierta es medido en 6 diferentes localizaciones en una sola forma de dosis, como se muestra en la Figura 2. La desviación estándar relativa (RSD) es calculada como la desviación estándar muestra, dividida entre la media 100 veces, como se conoce en la materia (es decir, el RSD es la desviación estándar expresada como un porcentaje de la media). El RSD en el espesor de la cubierta proporciona una indicación de la variación en el espesor de la cubierta en una forma de dosis única.

Un espesor de cubierta uniforme es ventajoso para proporcionar beneficios estéticos, tales como, por ejemplo, uniformidad de color y cobertura uniforme del sustrato; y es particularmente ventajoso para modalidades en las cuales, la cubierta proporciona beneficios funcionales, tales como por ejemplo, liberación modificada de un ingrediente activo contenido dentro de la forma de dosis. De manera ventajosa, la desviación estándar relativa en el espesor de la cubierta para las formas de dosis de la presente invención, es preferentemente menor de aproximadamente el 40%, por ejemplo, menor de aproximadamente el 30%, o menor de aproximadamente el 20%. Localización 1 : centro de la primera cara principal, tc1 Localizaciones 2 y 3: bordes (cerca del sitio donde se coloca el punzón) de intersección entre la primera cara principal y lateral, tC2 y Localización 4: centro de la segunda cara principal, tc4. Localizaciones 5 y 6: bordes (cerca del sitio donde se coloca el punzón) de intersección entre la primera cara principal y lateral, tc5 y tc6. Para determinar la RSD en general del espesor de la forma de dosis entre una pluralidad de formas de dosis, el espesor y diámetro de la forma de dosis en general son medidos para 20 formas de dosis que utilizan un calibrador digital electrónico calibrado. Para el espesor, el calibrador está colocado a través de t como se muestra en la Figura 2. Para el diámetro, el calibrador está posicionado en las secciones medias del punto más ancho de los lados de la forma de dosis mostrada en la Figura 2 con la letra d. En una modalidad particularmente preferida de la presente invención, la desviación estándar relativa del espesor de la forma de dosis general es menor de aproximadamente el 0.40%, por ejemplo, menor de aproximadamente el 0.30%. Una alta consistencia de características del producto, particularmente las dimensiones generales, son consideradas ventajosas en las técnicas farmacéuticas como una indicación de alta calidad del producto y el alto grado de confiabilidad, capacidad de repetición, capacidad de ser reproducidas y control en el procedimiento de fabricación. La consistencia en las dimensiones del producto es adicionalmente ventajosa para la eficiencia de las operaciones de corriente descendente, tales como, empaque, por ejemplo, en empaques de ampolla, o dentro de frascos por medio de máquinas de llenado tabletas. La Figura 3A, es una microfotografía de sección transversal de una tableta de gel de la técnica anterior vendida por CVS pharmacies. Como se muestra en la Figura 3A, la tableta de gel comprende un núcleo 300 que tiene una cubierta integrada por dos porciones 302 y 304, las cuales hacen entrecara y se empalman en el punto 306. Próxima a la entrecara 306 está una abertura 308 entre las porciones de cubierta 302, 304 y la superficie exterior del núcleo 300. De manera similar, la Figura 3A es una fotomicrografía de sección transversal de una tableta de gel EXCEDRIN de la técnica anterior (un producto de Bristol-Myers Squibb Co.). Como se muestra en la Figura 3B, la tableta de gel comprende un núcleo 350 que tiene una cubierta compuesta por dos porciones 352 y 354, las cuales hacen entrecara y se empalman en el punto 356. Próxima a la entrecara 356 se encuentra una abertura 358 entre las porciones de cubierta 352, 354 y la superficie exterior del núcleo 350.

La Figura 4, es una fotomicrografía de sección transversal de una forma de dosis de tableta de gel de la presente invención. Como se muestra en la Figura 4, la tableta de gel comprende un núcleo 400 que tiene una cubierta compuesta por dos porciones 402 y 404, las cuales hacen entrecara y se empalman en el punto 406. Sin embargo, a diferencia de las tabletas de gel de la técnica anterior mostradas en las Figuras 3A y 3B, la tableta de gel de la presente invención como es mostrada en la Figura 4, tienen porciones de cubierta 402 y 404 que se conforman substancialmente sobre la superficie exterior del núcleo 400 sin una abertura próxima a la entrecara 406. La Figura 5, es una ilustración representativa de sección transversal de una forma de dosis 502 que comprende un núcleo 504 que tiene caras principales 503 y 505 y una cubierta 506 compuesta por dos porciones de cubierta separadas 508 y 510, respectivamente. Como se muestra en la Figura 5, "h" es la abertura máxima entre la superficie exterior del núcleo y la superficie interior de la cubierta, y "t" es el espesor de la cubierta en el centro de una cara principal. Por consiguiente, en la modalidad de la presente invención planteada anteriormente, h/t < 1 :7.5, más preferentemente menor de aproximadamente 1 :10, más preferentemente menor de aproximadamente 1 : 100. La Figura 6, ilustra una vista del despiece de la entrecara entre el núcleo y la cubierta de la Figura 5. Más específicamente, la Figura 6 ilustra el núcleo 504 que tiene una superficie exterior 501 , la cual hace entrecara con las porciones de cubierta 508 y 510 como se muestra. La abertura máxima 503 entre la superficie exterior 501 y la superficie interior de la cubierta es mostrada por "h".

En otra modalidad, la forma de dosis de la presente invención comprende un núcleo que tiene una superficie exterior y una cubierta que tiene superficies exteriores e interiores, en donde la cubierta rodea el núcleo, la humedad de la forma de dosis se absorbe después de su exposición durante 60 minutos a una temperatura de 40°C y el 75% de humedad relativa (RH) es menor de aproximadamente 0.80%, el espesor de la cubierta está dentro del rango desde aproximadamente 100 a 400 mieras, la desviación estándar relativa del espesor de la cubierta en la forma de dosis es menor de aproximadamente el 30%, y la forma de dosis es substancialmente libre de agentes de control de cargo y la cubierta es substancialmente libre de una unión elevada. En contraste, las formas de dosis preparadas mediante los procedimientos de revestimiento convencionales, tales como aquellos descritos en las Patentes de E.U.A. Nos. 5,146,730 y 5,459,983, las cubiertas de esta modalidad de la presente invención pueden ser formadas de manera ventajosa a partir de materiales relativamente no microscópicos, los cuales poseen estabilidad superior en condiciones de humedad elevadas. Preferentemente, las formas de dosis de la presente invención tienen una humedad que se absorbe a los 10 minutos de exposición a una temperatura de 40°C/RH del 75% de menos de aproximadamente 0.35%, más preferentemente menor de aproximadamente 0.30%. De manera alternativa, las formas de dosis de la presente invención preferentemente tienen una humedad que se absorbe a los 20 minutos de exposición a una temperatura de 40°C/RH del 75% de menos de aproximadamente el 0.50%, más preferentemente de aproximadamente el 0.40%. De manera alternativa, las formas de dosis de la presente invención preferentemente tienen una humedad que se absorbe a los 30 minutos de exposición a una temperatura de 40°C/RH del 75% de menos de aproximadamente el 0.60%, más preferentemente de menos de aproximadamente el 0.45%. De manera alternativa, las formas de dosis de la presente invención, preferentemente tienen una humedad que se absorbe a los 60 minutos de exposición a una temperatura de 40°C/RH del 75% de menos de aproximadamente el 0.80%, más preferentemente menor de aproximadamente el 0.65%, cuando es medido por el método establecido en el Ejemplo 6 de la presente descripción. En modalidades en las que el núcleo comprende una tableta comprimida, el núcleo y/o la forma de dosis terminada normalmente comprende un "cinturón", y dos caras opuestas, las cuales pueden ser planas o curvas como se muestra en las Figuras 12A y 12B. La Figura 12A muestra una vista frontal de una forma de dosis 10" que tiene una línea central horizontal axial 16", la cual es el punto medio del cinturón 22. La longitud ("I") de la forma de dosis es mostrada en la Figura 12A, y el ancho ("w") de la forma de dosis es mostrado en la Figura 12B. En una modalidad preferida, si la forma de dosis tiene un cinturón, la diferencia en un primer espesor de cubierta en un primer punto en el cinturón y un segundo espesor en un segundo punto en el cinturón no es mayor de aproximadamente el 10% del más largo de los dos espesores. En una modalidad preferida, si la forma de dosis tiene un cinturón, el espesor de la cubierta en cualquier punto del cinturón no es mayor que el espesor de la cubierta en el centro de una cara de tableta principal.

En otra modalidad preferida, la cubierta es substancialmente libre de una porción elevada mayor de aproximadamente 1.25 veces el espesor de la cubierta en una cara principal. En otra modalidad preferida, la forma de dosis tiene un cinturón y la diferencia en un primer espesor de cubierta en una primera localización en el cinturón y un segundo espesor en la segunda localización en el cinturón no es mayor de aproximadamente 50 mieras. En otra modalidad preferida, la superficie de cubierta es substancialmente libre de una porción elevada mayor de aproximadamente 50 mieras de altura. En otra modalidad preferida, el núcleo tiene un cara principal, la forma de dosis tiene un cinturón, y la diferencia entre el espesor de la cubierta en cualquier punto en el cinturón y el espesor de la cubierta en el centro de la cara principal no es mayor de aproximadamente 50 mieras. En otra modalidad de la presente invención, la cubierta comprende una primera porción de cubierta y una segunda porción de cubierta. En dicha modalidad, la primera y segunda porciones de cubierta puede comprender diferentes materiales de cubierta. En otra modalidad, el primer y segundo materiales de cubierta pueden ser diferentes visualmente entre si, por ejemplo, las porciones visualmente distintas pueden ser de diferentes colores, tonos, brillos, cualidades de reflexión, luminosidad, profundidad, sombras, pureza del color, opacidad, etc. Por ejemplo, la cubierta puede tener una porción roja y una porción amarilla, o una porción de terminado plano y una porción de terminado brilloso, o una porción opaca y una porción translúcida. Una ventaja de la presente invención es la capacidad para depositar más de un material de cubierta en un solo núcleo. En una modalidad en donde la cubierta comprende una primera y segunda porciones, la primera y segunda porciones son unidas en la entrecara. En dicha modalidad, la entrecara puede ser substancialrnente plana (es decir, sin ninguna porción elevada). En otra modalidad, la entrecara puede estar en la forma de un remate, es decir, los bordes de la primera y segunda porciones son adyacente y en contacto entre si, pero no se traslapan, como se muestra en la Figura 7A, o son adyacentes pero forman una saliente, como se describe en la Figura 7B. En otra modalidad, el espesor de la primera porción de cubierta en la entrecara puede ser mayor que el espesor de la segunda porción de cubierta en la entrecara, de tal manera que forma un saliente en la entrecara, de la manera que está ¡lustrado en la Figura 7B. En una modalidad particular, en la cual la cubierta comprende una primera y segunda porción, las cuales son unidas en la entrecara, la entrecara es substancialrnente plana (es decir, sin ninguna porción elevada). En dicha modalidad, en la que los espesores de la primera y segunda cubiertas son substancialrnente los mismos, el espesor total de la cubierta en la entrecara no es substancialrnente diferente del espesor de la cubierta de la primera o segundas porciones de cubierta en el centro de la cara principal de la forma de dosis. En otra modalidad particular, la cubierta comprende una primera y una segunda porción, las cuales son unidas en una entrecara, la entrecara es substancialrnente plana (es decir, sin ninguna porción elevada), y la entrecara está localizada a lo largo del cinturón de la forma de dosis. En dichas modalidades, el espesor total de la cubierta en la entrecara no es substancialmente diferente del espesor de la cubierta de la primera o segunda porciones de cubierta en cualquier punto a lo largo del cinturón de la forma de dosis. En otra modalidad, la primera y segunda porciones de cubierta se pueden traslapar entre si en la entrecara. El hecho de que se traslapen puede formar diversos patrones, tal como, por ejemplo, punteado, en diagonal, de escalón, de lengua y ranuras o truncada, como se ilustra en las Figuras 8A-8E. Aún en otra modalidad, la primera y segunda porciones de cubierta pueden traslaparse y formar un patrón de engranaje en la entrecara. El patrón de engranaje puede tomar diversas formas, tal como, por ejemplo, un engranaje cuadrado, diversas configuraciones dentadas de "rompecabezas", una cola de paloma, un zigzag, o cualquier otro número de formas asimétricas complejas como se ilustra en las Figuras 9A-9F. En una modalidad particular en la cual, la cubierta comprende una primera y una segunda porción que se traslapan entre sí en la entrecara, el espesor total de cubierta en el sitio donde se traslapan no es mayor que el espesor medio de cada porción individual, por ejemplo, la entrecara no constituye una porción elevada. En dichas modalidades, por ejemplo, el espesor total de la cubierta en la entrecara no es mayor que el espesor de la cubierta de la primera o segunda porciones en el centro de una cara principal de la forma de dosis, En otra modalidad particular, en la cual la cubierta comprende una primera y una segunda porción que se traslapan entre sí en la entrecara, el espesor de la cubierta total en la entrecara no es mayor que el espesor de la cubierta de la primera y segunda porciones de cubierta en ningún punto a lo largo del cinturón de la forma de dosis. Todavía en otra modalidad, la primera y segunda porciones de cubierta pueden ser unidas en la entrecara y formar una saliente. La entrecara y la saliente pueden formar diversos patrones, como se ilustra en las Figuras 10A-10F. La naturaleza ventajosa de la presente invención es ilustrada de manera adicional por las Figuras 1 1 A y 1 1 B. La Figura 1 1 A es una microfotografía de la primera y segunda porciones de cubierta 1 102 y 1 104, respectivamente, de una forma de dosis moldeada por inyección de la presente invención. Como se muestra en la Figura 11 A, la entrecara de las porciones de cubierta 1102 y 1 104 es una unión plana en la cual, la transición de la primera porción de cubierta 1 102 a la segunda porción de cubierta 1104 reside a lo largo de una "línea horizontal" única (mostrada como una línea punteada en la Figura 1 1 A). En contraste, como se muestra en la Figura 11 B ilustra una forma de dosis de la técnica anterior elaborada a partir de películas previamente formadas traslapadas para formar una primera porción de cubierta 1 152 y una segunda porción de cubierta 1 154. Como se puede observar claramente a partir de la Figura 1 1 B, la forma de dosis de la técnica anterior exhibe un "escalón" en la entrecara de la primera porción de cubierta 1 152 y la segunda porción de cubierta 1 154, produciendo de esta manera "líneas horizontales" separadas (mostradas con líneas punteadas en la Figura 1 1 B). Dicho escalón es desventajoso debido a que produce una apariencia visual menos elegante que la superficie plana y debido a que el escalón puede sentirse en la lengua y puede ser considerado abrasivo o no placentero por el consumidor. Adicionalmente, la superficie asimétrica o el escalón puede servir como un punto de abertura desde la cual una capa de la cubierta puede ser removida ya sea intencional o no intencionalmente, reduciendo la evidencia de alteración de la forma de dosis. En otra modalidad, la cubierta de la presente invención carece de una unión la cual tiene una altura mayor de aproximadamente el 25% de la desviación estándar relativa del espesor de la cubierta. En otra modalidad preferida, la entrecara de la primera y segunda porciones de cubierta es una unión plana en la cual la transición de la primera porción de cubierta a la segunda porción de cubierta reside a lo largo de una sola "línea horizontal". La presente invención será ilustrada de manera adicional por lo siguientes ejemplos, los cuales no tienen la intención de limitar la presente invención en ningún sentido.

EJEMPLO 1 Una serie de tabletas que tienen un recubrimiento de gelatina moldeado en las mismas fueron elaboradas de acuerdo con la presente invención, de la siguiente manera: Parte A: Tabletas comprimidas Los siguientes ingredientes fueron bien mezclados en una bolsa de plástico: 89.4 partes de acetaminofeno USP (590 mg/tableta) y 8.0 partes de cera sintética X-2068 T20 (53 mg/tableta). A continuación, se agregaron a la bolsa 2.1 partes de glicolato de almidón de sodio (EXPLOTAB) (13.9 mg/tableta) y 0.09 partes de dióxido de silicón (0.6 mg/tableta) y se mezclaron bien. Entonces, se agregaron a la bolsa 0.36 partes de estearato de magnesio NF (2.4 mg/tableta), y los ingredientes se mezclaron nuevamente. La mezcla seca resultante fue comprimida en tabletas en un módulo de compresión como el que se describió en la Solicitud de Patente de E.U.A. copendiente No. de Serie 09/966,509 en las páginas de 16 a 27 (incorporada en la presente descripción como referencia) utilizando una herramienta de tableta cóncava extraprofunda de 71 1 .1 125 mm. El módulo de compresión fue un aparato giratorio de doble fila que comprende una zona de llenado, zona de inserción, zona de compresión, zona de expulsión y zona de purga como se muestra en la Figura 6 de la Solicitud de Patente de E. U.A. copendiente No. de Serie 09/966,509. Los troqueles del módulo de compresión fueron llenados utilizando ayuda del vacío, con filtros de malla localizados en las puertas de pared del troquel de cada troquel. Las tabletas resultantes (núcleos) tuvieron un peso promedio de 660 mg, un espesor de 7.7724 mm y una dureza de 3.2 kp.

Parte B: Recubrimiento de tableta Las tabletas de la parte A fueron transportadas a un módulo de moldeo de ciclo térmico como el que se describe en la Solicitud de Patente de E.U.A. copendiente No. de Serie 09/966,497 en las páginas 27 a 51 (incorporada a la presente descripción como referencia) por medio de un dispositivo de transferencia como el que se describe en la Solicitud de Patente de E.U .A. copendiente No. de Serie 09/966,414 en las páginas 51 a 57, cuya descripción es incorporada en la presente descripción como referencia. Las tabletas fueron recubiertas con gelatina roja sobre una mitad de las mismas, y gelatina amarilla sobre la otra mitad de las mismas para formar una cubierta. El módulo de moldeo de ciclo térmico, el cual fue aplicado a la cubierta para obtener las tabletas, fue del tipo mostrado en la Figura 28A de la Solicitud de Patente de E.U.A. copendiente No. de Serie 09/966,939. Las unidades de molde 204 del módulo de moldeo de ciclo térmico comprenden ensambles de molde superior 214, ensambles de molde central giratorio 212 y ensambles de molde inferior 210, como se muestra en la Figura 28C. Las tabletas fueron transferidas a los ensambles de molde, los cuales entonces son cerrados sobre las tabletas. El material que puede fluir de la cubierta, el cual fue calentado hasta un estado en que puede fluir en el depósito 206, fue inyectado dentro de las cavidades de molde creadas por los ensambles de molde cerrados. La temperatura del material que puede fluir de la cubierta fue entonces disminuida, endureciéndola. Los ensambles de molde abiertos son abiertos y expulsan los núcleos recubiertos. El recubrimiento fue realizado en dos pasos, cada mitad de las tabletas siendo cubiertas por separado como se muestra en el diagrama de flujo de la Figura 28B de la Solicitud de Patente de E.U.A. copendiente No. de Serie 09/966,939 por medio de la rotación del ensamble de molde central. El recubrimiento de gelatina roja fue elaborado de la siguiente manera: agua purificada (450 g), Opatint Red DD-1761 (4.4 g), y Opatint Yellow DD-2125 (1 .8 g) fueron mezclados a temperatura ambiente hasta hacerse uniformes. Se agregó 275 Bloom Pork Skin Gelatin (1 50 g) y 250 Bloom Bone Gelatin (150 g) juntos en un contenedor separado. Los gránulos de gelatina seca fueron agitados manualmente para ser mezclados. La solución de agua purificada/Opatint fue agregada a los gránulos de gelatina, y fueron mezclados durante aproximadamente 1 minuto para mojar completamente los gránulos de gelatina. La pasta de gelatina fue colocada en un baño de agua y calentada a una temperatura de 55°C para fundir y disolver la gelatina. La solución de gelatina se mantuvo a una temperatura de 55°C durante aproximadamente 3 horas (el periodo de mantenimiento a esta temperatura puede generalmente encontrarse dentro del rango desde aproximadamente 2 y aproximadamente 16 horas). La solución entonces fue mezclada hasta hacerse uniforme (aproximadamente de 5 a 15 minutos), y transferida a un tanque de alimentación revestido, equipado con un mezclador eléctrico tipo hélice. La solución de gelatina fue mantenida a una temperatura de 55°C con mezclado continuo durante su uso en el módulo de moldeo de ciclo térmico. El recubrimiento de gelatina amarilla fue elaborado de la siguiente manera: se mezcló agua purificada a temperatura ambiente (450 g) y Opatint Yellow DD 2125 (6.2 g) hasta que fueron uniformes. En un contenedor separado se agregaron juntos 275 Bloom Pork Skin Gelatin (150 g) y 250 Bloom Bone Gelatin (150 g). Los gránulos de gelatina secos fueron agitados manualmente para mezclarlos. La solución del agua purificada/Opatint fue agregada a los gránulos de gelatina, y mezclada hasta aproximadamente un minuto para mojar completamente los gránulos de gelatina. La pasta de gelatina fue colocada en un baño de agua y calentada a una temperatura de 55°C para fundir y disolver la gelatina. La solución de gelatina se mantuvo a una temperatura de 55°C durante aproximadamente 3 horas (el período de mantenimiento a esta temperatura puede generalmente encontrarse dentro del rango desde aproximadamente 2 y aproximadamente 16 horas). La solución entonces fue mezclada hasta hacerse uniforme (aproximadamente de 5 a 15 minutos), y transferida a un tanque de alimentación revestido, equipado con un mezclador eléctrico tipo hélice. La solución de gelatina fue mantenida a una temperatura de 55°C con mezclado continuo durante su uso en el módulo de moldeo de ciclo térmico.

EJEMPLO 2 El espesor de recubrimiento fue medido para las muestras de las siguientes tabletas: A. Tabletas de gel TYLENOL extra fuerte (disponible de McNeil - PPC) B. Tabletas de Gel para migraña EXCEDRIN (disponible de Bristol- yers Squibb) C. Las tabletas producidas de acuerdo con el Ejemplo 1 . Haciendo referencia a las localizaciones en la forma de dosis mostradas en la Figura 2 (Localización 1 : centro de la primera cara principal, Tci ; localizaciones 2 y 3: bordes (cerca del sitio donde se coloca el punzón) de intersección entre la primera cara principal y lateral, tC2 y tc3; localización 4: centro de la segunda cara principal, t^; y localizaciones 5 y 6: bordes (cerca del sitio donde se coloca el punzón) de intersección entre la segunda cara principal y lateral, tc5 y tC6), los resultados se muestran a continuación en el Cuadro 1 : CUADRO 1 Cubierta A B Espesor del recubrimiento promedio en las 145.17 mieras 220.40 mieras 195.37 mieras caras principales (localizaciones 1 ,4) para 6 tabletas Variabilidad en el espesor de la cubierta en 0.12% 5.01 % 8.79% las caras principales (localizaciones 1 ,4) para 6 tabletas Espesor del recubrimiento promedio 85 mieras 244.83 mieras 209.62 mieras (localizaciones 1-6 para 6 tabletas) Variabilidad en el espesor de la cubierta (RSD 52.71 % 12 64% 18.49% para las localizaciones 1-6 para 6 tabletas) Espesor del recubrimiento promedio en los 54.92 mieras 257.05 mieras 216.74 mieras bordes Variabilidad del espesor del recubrimiento en 19.80 11 88 20.56 los bordes (RSD para las localizaciones 2,3,5,6 para 6 tabletas) Diferencia promedio en el espesor del 63.25% 16.99% 15.93% recubrimiento entre la cara principal y el borde (localización 1 -localización 2, Localización 4-localización 5) Diferencia máxima en el espesor del 72% 33.4% 40.6% recubrimiento entre la cara principal y el borde (localización 1 -localización 2, Localización 4-localización 5) Diferencia mínima en el espesor del 54% 7.1% 4.1 % recubrimiento entre la cara principal y el borde y el borde (localización 1 -localización 2, Localización 4-localización 5) Los espesores y diámetros de 20 tabletas recubiertas de cada una de las tres muestras también fueron medidas. Los resultados son resumidos en el Cuadro 2 a continuación: CUADRO 2 Cubierta A ! B " C Espesor de la tableta recubierta promedio en 7.67 mm 6.55 mm 7.99 mm las caras principales (a través de las localizaciones 1 ,4) para 20 tabletas Variabilidad en el espesor de la tableta 0.407% 1.44% 0.292% recubierta en las caras principales (localizaciones 1 ,4) para 20 tabletas Diámetro de tableta recubierta promedio (a lo 11.46 mm 12.58 mm 11.74 mm largo de las localizaciones 7,8 para 20 tabletas) Variabilidad en el diámetro de tableta 0.183% 0.476% 0.275% recubierta (RSD a lo largo de las localizaciones 7,8 para 20 tabletas) EJEMPLO 3 Un material que puede fluir adecuado para recubrir una forma comprimida fue elaborado de la siguiente manera: * a compos c n e a so uc n e co or ro o ue e . p p e prop ng co y . p p e tinte Rojo #40 El políetilénglicol (PEG) 1450 (Parte 1 ) y óxido de polietileno (PEO) 300,000 fueron batidos en una bolsa de plástico hasta que los polvos fueron mezclados de manera uniforme. El tazón (5 qt) de un mezclador planetario (Hobart Corp. , Dayton, OH) fue calentado a una temperatura de 80°C mediante circulación de agua caliente. El PEG 1450 (parte 2) fue vertido en el tazón y fundido para formar un líquido. La solución de color, y opcionalmente, la glicerina fue agregada mientras que se mezcla a baja velocidad. La mezcla de polvo de PEG/PEO fue agregada y la mezcla fue mezclada durante 15 minutos. La mezcla resultante se le permitió permanecer en el tazón Hobart durante 2 horas mientras que se mantiene la temperatura a 80°C. Las películas fundidas (aproximadamente de 0.8 mm de espesor) fueron preparadas utilizando un molde de acero inoxidable (50.8 mm x 127 mm x 0.8 mm). La solución fue transferida a un vaso de laboratorio envuelto (80°C) y desoxigenado por vacío durante 6 horas. Una segunda película fue preparada utilizando el mismo molde. El incremento de PEO de 15 a 25% (con la disminución correspondiente en el PEG de 85 al 75%) incrementa el esfuerzo producido (fuerza máxima por unidad de área la cual puede ser aplicada antes de la película que se deformará de manera permanente), y potencia incrementada (% de alargamiento de película en el punto de ruptura). La disminución de glicerina del 10% al 2% incrementó la fuerza de tensión (fuerza por unidad de área requerida para romper la pel ícula). Al desoxigenar las películas que contienen glicerina antes de ser fundidas se disminuye generalmente la fuerza de tensión. El material que puede fluir puede ser aplicado utilizando un módulo de moldeo de ciclo térmico como se describe en la Solicitud de Patente de E. U .A. copendiente No. de Serie 09/966,497 en las páginas 27 a 51 , cuya descripción está incorporada en la presente descripción como referencia.

EJEMPLO 4 Otro material que puede fluir adecuado para el recubrimiento de una forma de dosis comprimida fue elaborado de la siguiente manera: * la composición de la solución de color rojo fue del 4.85% p/p de propilénglicol y 0.15% p/p de linte Rojo # 40 El tazón (5 qt) de un mezclador planetario (Hobart Corp. , Dayton, OH) fue calentado a una temperatura de 80°C mediante la circulación de agua caliente. El PEG 3350 en gránulos fue vertido en el tazón y fundido para lograr una forma líquida. La cera de abejas blanca, solución de color y óxido de polietileno fueron agregados mientras se mezclaban a baja velocidad. La mezcla resultante fue mezclada durante un total de 12 minutos, posteriormente se le permitió permanecer en el tazón Hobart durante 2 horas mientras que se mantiene la temperatura a 80°C. las películas fundidas fueron preparadas utilizando un vaso transparente. La solución fue transferida a un vaso de laboratorio envuelto (80°C) y desoxigenada por vacío durante 6 horas. Una segunda película fue preparada utilizando el mismo molde. La formula de cera de abejas blanca tuvo una fuerza de resistencia a la tensión incrementada en comparación con las fórmulas de glicerina.

Los Ejemplos 3 y 4 ¡lustran las formulaciones adecuadas para el material que puede fluir. De manera ventajosa, estas formulaciones son libres de solventes (incluyendo agua). Esto elimina la necesidad de evaporar el solvente de los recubrimientos elaborados a partir de dichas formulaciones, recortando y simplificando el secado. Por consiguiente, en una modalidad de la presente invención, el material que puede fluir es substancialmente libre de solventes, esto es, contiene menos de aproximadamente 1 por ciento por peso de solvente, y preferentemente contiene solvente. El material que puede fluir puede ser aplicado utilizando un módulo de moldeo de ciclo térmico como se describe en la Solicitud de Patente de E.U.A. copendiente No. de Serie 09/966,497 en las páginas 27 a 51 .

EJEMPLO 5 Medición de brillo de superficie de las tabletas recubiertas Las formas de dosis elaborada de acuerdo con el Ejemplo 1 , fueron examinadas para el brillo de superficie utilizando un instrumento disponible de TriCor Systems Inc (Elgin, IL) bajo el nombre comercial TRI-COR MODEL 805A/806H SURFACE ANALYSIS SYSTEM y generalmente de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento "TriCor systems WGLOSS 3.4 Model 805A/806H Surface Análisis System Reference Manual'' (1996), el cual es incorporado a la presente descripción como referencia, excepto como fue modificado más adelante.

Este instrumento utilizó un detector de cámara CCD, empleo una fuente de luz difusa plana, comparó las muestras de tabletas con un estándar de referencia, y determinó los valores de brillo promedio en un ángulo incidente de 60 grados. Durante esta operación, el instrumento generó una imagen en escala de grises, en donde la ocurrencia de píxeles más brillantes indicó la presencia de más brillo en una localización determinada. El instrumento también incorporó software que utilizó un método de agrupación para cuantificar el brillo, es decir, los píxeles con brillo similar fueron agrupados juntos con propósitos de promediación. El "porcentaje de escala completa" o configuración de "porcentaje ideal" (también denominado como configuración de "porcentaje de grupo muestra"), es especificado por el usuario para designar la porción de los píxeles más brillantes sobre el umbral que será considerado como un grupo y que es promediado dentro de ese grupo. El término "umbral", como se utiliza en la presente descripción, es definido como el valor de brillo máximo que no será incluido en el cálculo del valor de brillo promedio. Por consiguiente, el segundo plano o las áreas no brillantes de una muestra, es excluido de los cálculos de valor de brillo promedio. El método descrito en la publicación de K. Fegley y C. Vesey, "The Effect of Tablet Shape on the Perception of High Gloss Film Coating Systems", la cual está disponible en la dirección electrónica www.colorcon.com con fecha del 18 de marzo del 2002 y que está incorporada a la presente descripción como referencia, fue utilizado para minimizar los efectos resultantes de diferentes formas de tableta y para reportar una medición que es comparable en toda la industria. (La configuración del 50% del grupo de muestra fue seleccionada como la configuración, la cual aproxima de mejor forma los datos análogos aproximados a partir de las mediciones de aspereza de la superficie de tableta). Después de calibrar inicialmente el instrumento utilizando una placa de referencia de calibración (190-228; grado estándar 294; sin ocultamiento, rotación 0, profundidad 0), una medición de brillo de superficie estándar fue entonces creada utilizando capletas recubiertas con gel disponibles de McNeil-PPC, Inc., bajo el nombre comercial de Extra Strength TYLENOL Gelcaps. El valor de brillo promedio para una muestra de 1 12 de dichos capletas recubiertas de gel fue entonces determinado, mientras que se emplean los 25 mm de ocultamiento de vista completa (190-280), y configurando el instrumento con las siguientes configuraciones: Rotación: 0 Profundidad: 6.35 mm Umbral de brillo: 95 Porcentaje de escala completa: 50% Indice de refracción: 1 .57 El valor de brillo de superficie promedio para el estándar de referencia se determinó como 269. Cada muestra de tabletas recubiertas fue entonces examinada de manera independiente de acuerdo con el mismo procedimiento. Una muestra de 50 tabletas preparadas de acuerdo con el método del Ejemplo 1 tuvieron un brillo de superficie promedio de 241 unidades de brillo en las caras amarillas y 248 unidades de brillo en las caras rojas.

Las muestras adicionales de otras tabletas recubiertas comercialmente disponibles fueron también examinadas de acuerdo con el mismo procedimiento y fueron comparadas con el mismo estándar. Los resultados son resumidos en el Cuadro A que se encuentra a continuación: CUADRO A Valores de brillo de tabletas recubiertas disponibles comercialmente * Disponible de McNeil-PPC, Inc. ** Disponible de Bristol-Myers Squibb, Inc.

Este ejemplo mostró que las formas de dosis de la presente invención poseen un alto valor de brillo de superficie (por ejemplo, 241 -248 unidades de brillo en este ejemplo) que son, ya sea, comparables o superiores al que poseen las tabletas recubiertas de gelatina disponibles comercialmente. En contraste, las películas rociadas típicas poseen un brillo de superficie substancialmente menor, por ejemplo, 119 a 125 unidades de brillo en este ejemplo.

EJEMPLO 6 Comparación de absorción de humedad Las tabletas preparadas de acuerdo con el método del Ejemplo 1 de la presente descripción fueron comparadas con las tabletas recubiertas de gelatina comercialmente disponibles para sus propiedades de absorción de humedad. Las muestras de comparación fueron seleccionadas para representar a los métodos de inmersión de la técnica anterior (tableta de gel de TYLENOL extra fuerte de McNeil-PPC Inc.) y revestidas (todas las muestras restantes se detallan en el Cuadro B más adelante), las cuales han sido planteadas anteriormente en la presente descripción. Las muestras fueron evaluadas utilizando un instrumento de análisis de absorción de vapor dinámica (DVS) (DVS-2000, disponibles de Surface Measurement Systems Ltd., London, UK). El sistema DVS es un compartimiento de ambiente controlado con un microbalance preciso. El cambio de peso de la muestra en diversas humedades relativas fue registrado a lo largo del tiempo. Cada producto fue probado colocando tres tabletas recubiertas de gelatina en el sistema DVS a una temperatura de 40°C y RH del 75% durante 1 hora. El cambio de peso fue registrado. El balance fue equilibrado en las condiciones de prueba y pesado antes del examen de la muestra. El índice de muestreo fue ajustado para recolectar e! peso en intervalos de 20 segundos. La Figura 13 muestra los resultados detallados. La masa relativa después de 60 minutos a una temperatura de 40°C y un RH de 75% (expresado como un porcentaje de la masa inicial) es ilustrado en el Cuadro B que se encuentra a continuación.

CUADRO B La absorción de humedad del producto del Ejemplo 1 durante 60 minutos de exposición a una temperatura de 40°C/RH del 75% fue de aproximadamente 0.58%, comparado con una absorción de humedad de aproximadamente 0.85% para el producto revestido, y la absorción de humedad de aproximadamente 0.56% para el producto inmerso. Estos resultados indican que el producto de la presente invención absorbe menos humedad a lo largo del tiempo que los productos elaborados por los métodos de revestimiento de la técnica anterior, y son similares en las propiedades de absorción de humedad a los productos inmersos en gelatina. Las formas de dosis de la presente invención demostrarán estabilidad física superior para formas de dosis revestidas cuando son expuestas a condiciones de humedad similares durante períodos de tiempo más largos. Aunque la presente invención ha sido ¡lustrada haciendo referencia a las modalidades especificas, será evidente para aquellos expertos en la materia que

Claims

se pueden realizar diversos cambios y modificaciones las cuales se encuentran claramente dentro del alcance de la presente invención. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Una forma de dosis que comprende un núcleo que tiene una superficie exterior y una cubierta que tiene superficies exterior e interior, en donde la cubierta rodea al núcleo, de tal manera que la superficie interior de la cubierta se conforma substancialmente sobre la superficie exterior del núcleo, el espesor de la cubierta está dentro del rango de aproximadamente 100 a 400 mieras, la desviación estándar relativa del espesor de la cubierta sobre la forma de dosis es menor de aproximadamente 30%, la cubierta comprende menos de aproximadamente el 50% de azúcar que se puede cristalizar, y la forma de dosis es substancialmente libre de agentes de control de carga. 2. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque la proporción de la altura de la fisura más grande entre la superficie exterior del núcleo y la superficie interior de la cubierta para el espesor de cubierta teórico total en el punto de la fisura más grande es menor de aproximadamente 1 :7.5. 3. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque el núcleo tiene una cara principal y la proporción de altura de la fisura más grande entre la superficie exterior del núcleo y la superficie interior de la cubierta para el espesor de la cubierta en el centro de la cara principal es menor de aproximadamente 1 :7.5. 4.- Una forma de dosis que comprende un núcleo que tiene una superficie exterior y una cubierta que tiene superficies exterior e interior, en donde la cubierta rodea al núcleo, la humedad de la forma de dosis se absorbe a los 60 minutos de exposición a una temperatura de 40°C y el 75% de humedad relativa os menor de aproximadamente el 0.80%, el espesor de la cubierta está dentro del rango de aproximadamente 100 a 400 mieras, la desviación estándar relativa del espesor de la cubierta en la forma de dosis es menor de aproximadamente el 30%, la forma de dosis es substancialmente libre de agentes de carga y la cubierta es substancialmente libre de una unión elevada. 5.- La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 4, caracterizada además porque la humedad de la cubierta se absorbe a los 60 minutos de exposición a una temperatura de 40°C y el 75% de la humedad relativa es menor de aproximadamente el 0.65%. 6. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 ó la Reivindicación 4, caracterizada además porque el núcleo comprende una tableta comprimida. 7. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 4, caracterizada además porque la forma de dosis tiene un cinturón, y la diferencia en un espesor de la primera cubierta en el primer punto del cinturón y un segundo espesor en un segundo punto del cinturón no es mayor de aproximadamente el 10% del más largo de los dos espesores. 8. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 4, caracterizada además porque la forma de dosis tiene un cinturón, y la diferencia en un primer espesor de cubierta en una primera localización en el cinturón y un segundo espesor en una segunda localización en el cinturón no es mayor de aproximadamente 50 mieras. 9. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 4, caracterizada además porque la superficie de cubierta es substancialmente libre de una porción elevada mayor de aproximadamente 1 .25 veces el espesor de la cubierta en la cara principal. 10. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 4, caracterizada además porque la superficie de cubierta es substancialmente libre de una porción elevada mayor de aproximadamente 50 mieras en altura. 1 1. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 4, caracterizada además porque el núcleo tiene una cara principal, la forma de dosis tiene un cinturón y el espesor de la cubierta en cualquier punto del cinturón no es mayor del espesor de la cubierta en el centro de una cara de tableta principal. 12.- La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 4, caracterizada además porque el núcleo tiene una cara principal, la forma de dosis tiene un cinturón y la diferencia entre el espesor de la cubierta en cualquier punto del cinturón y el espesor de la cubierta en el centro de una cara principal no es mayor de aproximadamente 50 mieras. 13.- La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 ó la Reivindicación 4, caracterizada además porque la cubierta es substancialmente libre de humectantes. 14. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 ó la Reivindicación 4, caracterizada además porque el núcleo comprende un inserto. 15. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 ó la Reivindicación 4, caracterizada además porque la cubierta tiene un valor de brillo de superficie de por lo menos aproximadamente 150 unidades de brillo. 16. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 15, caracterizada además porque la cubierta tiene un valor de brillo de superficie de por lo menos aproximadamente 175 unidades de brillo. 17. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 16, caracterizada además porque la cubierta tiene un valor de brillo de superficie de por lo menos aproximadamente 210 unidades de brillo. 18. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 ó la Reivindicación 4, caracterizada además porque la cubierta es moldeada. 19. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 ó la Reivindicación 4, caracterizada además porque la cubierta comprende por lo menos aproximadamente el 50% de un material seleccionado de polímeros para formar películas, polímeros de gelificación, materiales hidrofóbicos de baja fusión, azúcares que no se pueden cristalizar y mezclas de los mismos. 20. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 ó la Reivindicación 4, caracterizada además porque el núcleo, la cubierta o ambos comprenden un ingrediente activo. 21. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 20, caracterizada además porque el ingrediente activo tiene capacidad de disolución y la disolución de la forma de dosis cumple con las especificaciones USP para tabletas de liberación inmediata que contienen el ingrediente activo. 22. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 ó la Reivindicación 4, caracterizada además porque no existe sub-recubrimiento localizado entre la superficie exterior del núcleo y la superficie interior de la cubierta. 23. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 ó la Reivindicación 4, caracterizada además porque la cubierta comprende una primera porción de cubierta y una segunda porción de cubierta, las cuales están unidas en la entrecara. 24.- La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 23, caracterizada además porque la primera y segunda porciones de cubierta son distintas visualmente. 25. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 23, caracterizada además porque el núcleo es una tableta que tiene una cara principal y el espesor total de la cubierta en la entrecara no es mayor que el espesor del más grueso en el centro de la cara de tableta principal. 26. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 23, caracterizada además porque la entrecara es un remate. 27. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 23, caracterizada además porque la primera y segunda porciones de cubierta forman un patrón de engranaje en la entrecara. 28. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 23, caracterizada además porque la primera porción de cubierta es más gruesa que la segunda porción de cubierta y forma una saliente en la entrecara. 29. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 23, caracterizada además porque la primera y segunda porciones de cubierta se traslapan entre sí. 30. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 ó la Reivindicación 4, caracterizada además porque la cubierta carece de una unión, la cual tiene una altura mayor de aproximadamente el 25% de la desviación estándar relativa del espesor de la cubierta. 31 . - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 23, caracterizada además porque la entrecara de la primera y segunda porciones de cubierta es una unión plana, en la cual, la transición de la primera porción de cubierta a la segunda porción de cubierta reside a lo largo de una sola línea horizontal. 32.- La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 ó la Reivindicación 4, caracterizada además porque la superficie interior de la cubierta tiene muescas y protuberancias que corresponden substancialmente de manera inversa a las muescas y protuberancias en la superficie exterior del núcleo. 33.- La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 32, caracterizada además porque las muescas y protuberancia tienen una longitud , ancho, alto o profundidad mayor de 10 mieras. 34.- La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 ó la Reivindicación 4, caracterizada además porque la cubierta es substancialmente libre de poros que tienen un diámetro de poro de 0.5 a 5.0 mieras.