[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

KR20040066094A - 변형된 방출 투여 형태 - Google Patents

변형된 방출 투여 형태 Download PDF

Info

Publication number
KR20040066094A
KR20040066094A KR10-2004-7004552A KR20047004552A KR20040066094A KR 20040066094 A KR20040066094 A KR 20040066094A KR 20047004552 A KR20047004552 A KR 20047004552A KR 20040066094 A KR20040066094 A KR 20040066094A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
core
active ingredient
dosage form
core portion
shell
Prior art date
Application number
KR10-2004-7004552A
Other languages
English (en)
Inventor
마틴 토마스
더-양 이
순-포 리
다니엘 맥테이그
나렌드라 파리크
해리 에스. 소우덴
데이비드 윈
Original Assignee
맥네일-피피씨, 인코포레이티드
마틴 토마스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US09/966,450 external-priority patent/US6982094B2/en
Priority claimed from US09/967,414 external-priority patent/US6742646B2/en
Priority claimed from US09/966,497 external-priority patent/US7122143B2/en
Priority claimed from US09/966,509 external-priority patent/US6767200B2/en
Priority claimed from US09/966,939 external-priority patent/US6837696B2/en
Application filed by 맥네일-피피씨, 인코포레이티드, 마틴 토마스 filed Critical 맥네일-피피씨, 인코포레이티드
Publication of KR20040066094A publication Critical patent/KR20040066094A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23G—COCOA; COCOA PRODUCTS, e.g. CHOCOLATE; SUBSTITUTES FOR COCOA OR COCOA PRODUCTS; CONFECTIONERY; CHEWING GUM; ICE-CREAM; PREPARATION THEREOF
    • A23G3/00—Sweetmeats; Confectionery; Marzipan; Coated or filled products
    • A23G3/02—Apparatus specially adapted for manufacture or treatment of sweetmeats or confectionery; Accessories therefor
    • A23G3/04—Sugar-cookers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23G—COCOA; COCOA PRODUCTS, e.g. CHOCOLATE; SUBSTITUTES FOR COCOA OR COCOA PRODUCTS; CONFECTIONERY; CHEWING GUM; ICE-CREAM; PREPARATION THEREOF
    • A23G1/00—Cocoa; Cocoa products, e.g. chocolate; Substitutes therefor
    • A23G1/30—Cocoa products, e.g. chocolate; Substitutes therefor
    • A23G1/50—Cocoa products, e.g. chocolate; Substitutes therefor characterised by shape, structure or physical form, e.g. products with an inedible support
    • A23G1/54—Composite products, e.g. layered laminated, coated, filled
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23G—COCOA; COCOA PRODUCTS, e.g. CHOCOLATE; SUBSTITUTES FOR COCOA OR COCOA PRODUCTS; CONFECTIONERY; CHEWING GUM; ICE-CREAM; PREPARATION THEREOF
    • A23G3/00—Sweetmeats; Confectionery; Marzipan; Coated or filled products
    • A23G3/0002—Processes of manufacture not relating to composition and compounding ingredients
    • A23G3/0004—Processes specially adapted for manufacture or treatment of sweetmeats or confectionery
    • A23G3/0019—Shaping of liquid, paste, powder; Manufacture of moulded articles, e.g. modelling, moulding, calendering
    • A23G3/0025—Processes in which the material is shaped at least partially in a mould in the hollows of a surface, a drum, an endless band, or by a drop-by-drop casting or dispensing of the material on a surface, e.g. injection moulding, transfer moulding
    • A23G3/0029—Moulding processes for hollow products, e.g. opened shell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23G—COCOA; COCOA PRODUCTS, e.g. CHOCOLATE; SUBSTITUTES FOR COCOA OR COCOA PRODUCTS; CONFECTIONERY; CHEWING GUM; ICE-CREAM; PREPARATION THEREOF
    • A23G3/00—Sweetmeats; Confectionery; Marzipan; Coated or filled products
    • A23G3/34—Sweetmeats, confectionery or marzipan; Processes for the preparation thereof
    • A23G3/36—Sweetmeats, confectionery or marzipan; Processes for the preparation thereof characterised by the composition containing organic or inorganic compounds
    • A23G3/364—Sweetmeats, confectionery or marzipan; Processes for the preparation thereof characterised by the composition containing organic or inorganic compounds containing microorganisms or enzymes; containing paramedical or dietetical agents, e.g. vitamins
    • A23G3/368—Sweetmeats, confectionery or marzipan; Processes for the preparation thereof characterised by the composition containing organic or inorganic compounds containing microorganisms or enzymes; containing paramedical or dietetical agents, e.g. vitamins containing vitamins, antibiotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23G—COCOA; COCOA PRODUCTS, e.g. CHOCOLATE; SUBSTITUTES FOR COCOA OR COCOA PRODUCTS; CONFECTIONERY; CHEWING GUM; ICE-CREAM; PREPARATION THEREOF
    • A23G3/00—Sweetmeats; Confectionery; Marzipan; Coated or filled products
    • A23G3/34—Sweetmeats, confectionery or marzipan; Processes for the preparation thereof
    • A23G3/50—Sweetmeats, confectionery or marzipan; Processes for the preparation thereof characterised by shape, structure or physical form, e.g. products with supported structure
    • A23G3/54—Composite products, e.g. layered, coated, filled
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L29/00—Foods or foodstuffs containing additives; Preparation or treatment thereof
    • A23L29/30—Foods or foodstuffs containing additives; Preparation or treatment thereof containing carbohydrate syrups; containing sugars; containing sugar alcohols, e.g. xylitol; containing starch hydrolysates, e.g. dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/005—Coating of tablets or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/06—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of pills, lozenges or dragees
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/10—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of compressed tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
    • A61K9/2826—Sugars or sugar alcohols, e.g. sucrose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2873—Proteins, e.g. gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2893—Tablet coating processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B30—PRESSES
    • B30B—PRESSES IN GENERAL
    • B30B11/00—Presses specially adapted for forming shaped articles from material in particulate or plastic state, e.g. briquetting presses, tabletting presses
    • B30B11/02—Presses specially adapted for forming shaped articles from material in particulate or plastic state, e.g. briquetting presses, tabletting presses using a ram exerting pressure on the material in a moulding space
    • B30B11/08—Presses specially adapted for forming shaped articles from material in particulate or plastic state, e.g. briquetting presses, tabletting presses using a ram exerting pressure on the material in a moulding space co-operating with moulds carried by a turntable
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B30—PRESSES
    • B30B—PRESSES IN GENERAL
    • B30B11/00—Presses specially adapted for forming shaped articles from material in particulate or plastic state, e.g. briquetting presses, tabletting presses
    • B30B11/34—Presses specially adapted for forming shaped articles from material in particulate or plastic state, e.g. briquetting presses, tabletting presses for coating articles, e.g. tablets
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B30—PRESSES
    • B30B—PRESSES IN GENERAL
    • B30B15/00—Details of, or accessories for, presses; Auxiliary measures in connection with pressing
    • B30B15/30—Feeding material to presses
    • B30B15/302—Feeding material in particulate or plastic state to moulding presses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2068—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/13—Hollow or container type article [e.g., tube, vase, etc.]
    • Y10T428/1352—Polymer or resin containing [i.e., natural or synthetic]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
  • Dental Tools And Instruments Or Auxiliary Dental Instruments (AREA)
  • General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
  • Containers And Packaging Bodies Having A Special Means To Remove Contents (AREA)
  • Confectionery (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)

Abstract

본 발명의 투여 형태는 적어도 하나의 활성 성분(a), 코어(b), 및 직경이 0.5 내지 5.0㎛인 공극을 실질적으로 함유하지 않고 조성이 상이한 제1 외피 부분과 제2 외피 부분을 포함하며 코어를 둘러싸고 있는 외피(c)를 포함하며, 당해 투여 형태는 액상 매질과 접촉하는 경우, 활성 성분의 변형된 방출 프로파일을 제공한다. 또 다른 양태에서는, 투여 형태가 적어도 하나의 활성 성분(a), 제1 코어 부분과 제2 코어 부분을 포함하는 코어(b) 및 코어를 둘러싸고 있는 외피(c)를 포함하는데, 여기서 외피는 제1 외피 부분과 제2 외피 부분을 포함하여, 제1 외피 부분이 제1 코어 부분 상에 존재하고 제2 외피 부분이 제2 코어 부분 상에 존재하며, 투여 형태가 액상 매질과 접촉하는 경우, 제1 코어 부분과 제2 코어 부분 중의 적어도 하나, 또는 제1 외피 부분과 제2 외피 부분 중의 적어도 하나가 활성 성분의 변형된 방출 프로파일을 제공한다.

Description

변형된 방출 투여 형태{Modified release dosage forms}
변형된 방출 약제학적 투여 형태는, 특히 환자가 매일 섭취해야하는 약제의 투여량을 감소시킴으로써, 약물 전달을 최적화시키고 환자의 순응도(compliance)를 증진시키기 위해 오래전부터 사용되었다. 이를 위해, 특정 투여 형태로부터의 특정 약물(특히, 바람직한 유형의 활성 성분)을 환자의 위장액 속으로 방출시키는 속도를 변형시키는 것, 특히 약물이 체내에 장시간 작용하도록 약물의 방출을 느리게하는 것이 종종 요구된다.
경구 전달된 약제학적 활성 성분이 이의 체내 작용 부위에 도달하는 속도는, 위장 점막을 통한 약물의 흡수 속도와 흡수도를 포함한 다수의 인자에 좌우된다. 순환계(혈액) 속으로 흡수시키기 위해서는, 먼저 약물을 위장액에 용해시켜야 한다. 다수의 약물의 경우, 위장 막을 가로지르는 확산이 용해에 비해 속도기 비교적 빠르다. 이들 경우에 있어, 활성 성분의 용해는 약물 흡수에서의 속도 제한 단계이며, 용해 속도의 제어는 제형업자가 환자의 순환계 속으로의 약물 흡수 속도를 제어할 수 있게 한다.
변형된 방출 투여 형태의 중요한 목적은 해당 약물에 대한 목적하는 혈중 농도 대 시간(약물 동력학 또는 PK) 프로파일을 제공하는 것이다. 기본적으로, 약물에 대한 PK 프로파일은 혈액 속으로의 약물 흡수 속도와, 혈액으로부터의 약물 제거 속도에 의해 결정된다. 요구되는 PK 프로파일의 유형은, 다른 인자들 중에서도, 특정한 활성 성분 및 치료 대상인 생리학적 질환에 좌우된다.
다수의 약물 및 질환에 대해 특히 바람직한 PK 프로파일은 혈중 약물 수준을 비교적 장시간에 걸쳐 본질적으로 일정하게 유지시키는 것이다(즉, 약물 흡수 속도는 약물 제거 속도와 거의 동일해야 한다). 이러한 시스템은 투여 주기를 감소시키고, 환자의 순응도를 증진시킬 뿐만 아니라, 완전한 치료학적 효능을 유지하면서 부작용을 최소화시키는 이점을 갖는다. 약물의 일정한 방출 속도, 또는 "0차(zero-order)" 방출 속도를 제공하는 투여 형태가 이러한 목적에 유용하다. 0차 방출 시스템은 달성이 어렵기 때문에, 일정한 방출 속도에 근접한 시스템, 예를 들면, 1차 프로파일 및 시간의 제곱근 프로파일이, 약물의 지속적인 방출(예: 지연, 연장 또는 지체식 방출)을 제공하는 데에 종종 사용된다.
또 다른 특히 바람직한 PK 프로파일은, 투여 형태로부터의 약물 방출을, 환자의 섭취 후 소정의 시간 동안 지연시키는 지연식 방출 용해 프로파일을 전달하는투여 형태에 의해 달성된다. 이러한 지연 기간("지체 시간") 이후에, 활성 성분이 즉시 방출되거나("지연식 돌발") 또는 활성 성분이 지속적으로 방출될 수 있다(지연, 연장 또는 지체식 방출)("지연에 이은 지속").
또 다른 특히 바람직한 PK 프로파일은 "박동성(pulsatile) 프로파일"인데, 여기서, 예를 들어, 제1 용량을 즉시 전달한 후, 당해 제1 용량의 혈중 치료학적 농도가 유지되는 시간과 거의 상응하게 지연시킨 다음, 동일한 약물의 후속 용량을 즉시 방출시키거나 지속적으로 방출시킨다.
약제학적 투여 형태가 하나 이상의 약물을 변형된 속도로 전달하는 것 또한 특히 바람직하다. 약물의 치료학적 효능의 개시와 효능 기간은 이들의 흡수, 분포, 대사 및 제거 만큼이나 광범위하게 가변적이기 때문에, 상이한 약물의 방출을 상이한 방식으로 변형시키거나, 제1 활성 성분을 당해 투여 형태로부터 즉시 방출시키고, 제2 약물은 지연, 제어, 지속, 지연, 연장 또는 지체된 방식으로 방출시키는 것이 종종 바람직하다.
투여 형태(또는 약물 전달 시스템)에서 약물을 제어 속도로 전달(예: 지속, 지연, 연장 또는 지체식 방출)할 수 있다고 널리 공지된 메커니즘은 확산, 침식 및 삼투 작용이 포함한다.
한 고전적인 확산-제어식 방출 시스템은, 활성 성분을 환자의 혈류 속으로 흡수되도록 확산시켜야 하는 "막"으로 둘러싸인, 활성 성분을 함유하는 "저장기"를 포함한다. 약물 방출 속도, 즉 dM/dt는 막의 면적(A), 확산로 길이(l), 막을 가로지르는 약물의 농도 구배(△C), 막 속으로의 약물의 분배 계수(K) 및 확산 계수(D)에 따라 결정된다.
dM/dt = {ADK△C}/l
상기 항목 중의 하나 이상, 특히 확산로 길이 및 농도 구배가 일정하지 않은 경향이 있기 때문에, 확산 제어식 시스템은 일반적으로 일정하지 못한 방출 속도로 전달된다. 일반적으로, 확산 제어식 방출 시스템으로부터의 약물 방출 속도는 통상적으로 1차 역학을 따른다.
또 다른 통상의 유형의 확산 제어식 방출 시스템은, 활성 성분이 확산하여 환자의 혈류 속으로 흡수되는 불용성 다공성 매트릭스 전반에 걸쳐 분포된 활성 성분을 포함한다. 싱크 조건(sink condition) 하에서 소정의 시간에서의 약물 방출량(M)(즉, 매트릭스 표면의 약물 농도는 벌크 용액 중의 약물 농도보다 훨씬 크다)은 매트릭스의 면적(A), 확산 계수(D), 매트릭스 다공도(E), 매트릭스 비틀림도(T), 용해 매질 중의 약물 용해도(Cs), 시간(t) 및 투여 형태 중의 약물 농도(Cp)에 따라 결정된다.
M = A(DE/T(2Cp - ECs)(Cs)t)1/2
상기 수학식에서, 방출된 약물의 양은 일반적으로 시간 제곱근에 비례한다는 것을 인지할 것이다. 매트릭스 다공도 및 비틀림도와 같은 인자들이 당해 투여 형태 내에서 일정하다고 가정할 경우, 방출된 약물의 양 대 시간 제곱근의 그래프는 선형이어야 한다.
통상적으로 사용되는 침식 제어식 방출 시스템은 전체적으로 약물이 분포되어 있는 매트릭스를 포함한다. 통상적으로 당해 매트릭스는, 표면에서 팽윤되고 층별로 서서히 용해되어, 용해될 때마다 약물을 방출시키는 물질을 포함한다. 이들 시스템에서의 약물 방출 속도(dM/dt)는 매트릭스의 침식 속도(dx/dt), 매트릭스 중의 농도 프로파일 및 시스템의 표면적(A)에 따라 결정된다.
dM/dt = A{dx/dt}{f(C)}
다시 언급하면, 표면적과 같은 하나 이상의 항목에서의 가변성이 통상적으로, 일정하지 못한 약물 방출을 유발시킨다. 일반적으로 침식 제어식 방출 시스템으로부터의 약물 방출 속도는 통상적으로 1차 역학을 따른다.
또 다른 유형의 침식 제어식 전달 시스템은, 팽윤되고 표면 침식에 의해 서서히 용해되어 약제학적 활성 성분의 지연식 방출을 제공하는 물질을 이용한다. 예를 들어, 즉시 방출 용량을 전달한 다음, 예정된 지체 시간 후에, 후속 용량을 해당 시스템으로부터 전달하는 박동성 또는 반복 작용 전달 시스템에서는 지연식 방출이 유용하다. 이들 시스템에서는, 지체 시간(Tl)이 침식 가능한 층의 두께(h), 및 매트릭스의 침식 속도(dx/dt)(이는 결국, 매트릭스 성분의 팽윤 속도와 용해도에 좌우된다)에 따라 결정된다.
Tl = h(dx/dt)
소정의 시간에서 이들 시스템으로부터 방출된 약물의 누적량(M)은 일반적으로 다음 방정식을 따른다.
M = (dM/dt)(t-Tl)
위의 수학식 5에서, dM/dt는 일반적으로 상기한 확산 제어식 또는 침식 제어식 방정식으로써 기재되며, Tl은 지체 시간이다.
종종 실질적으로, 특수한 활성 성분에 대한 특히 바람직한 방출 프로파일을 달성하기 위해 상기 메커니즘들의 배합을 사용하는 투여 형태를 고안한다. 다중 구획, 예를 들면, 다중 코어(core) 부분 및/또는 다중 외피 부분을 제공하는 투여 형태 구성물이, 하나 이상의 활성 성분 방출의 제어를 위한 다수의 상이한 메커니즘의 제공에서의 이의 융통성에 특히 유리함을, 당해 기술 분야의 숙련가들은 용이하게 인지할 것이다.
현재의 코어-외피 시스템은 현재 이용 가능한 이들의 제조 방법 및 이러한 방법에 사용하기 적합한 물질에 의해 제한된다. 변형된 방출 특성을 부여하는 외피 또는 피복물은 통상적으로, 통상의 방법[예: 피복 팬(pan)에서의 분무-피복법]으로 도포된다. 팬-피복에 의해, 코어를 본질적으로 둘러싸고 있는 단일 외피가 생성된다. 이러한 단일 외피는 이의 작용기 측면에서 본질적으로 한계가 있다. 각각 상이한 작용기를 갖는 다중 동심(concentric) 외피를 팬-피복으로 도포하는 것이 가능하지만, 이러한 시스템은 외부 외피를 먼저 용해시킨 후에야만, 각각의 연속 층에 의해 부여된 작용기를 실현할 수 있다는 점에서 한계가 있다. 팬 피복으로 활성 성분의 제1 용량을 피복물로부터 전달하고, 활성 성분의 제2 용량을 코어로부터 전달하는 것 또한 공지되어 있다. 예를 들어, 지연식 방출을 제공하는 분무된 피복물을 지닌 투여 형태가 문헌에 기재되어 있다[참조: G. Maffione et al., "High-Viscosity HPMC as a Film-Coating Agent", Drug Development and Industrial Pharmacy(1993), 19(16), pp.2043-2053]. 미국 특허공보 제4,576,604호에는 예를 들면, 벽(피복물)에 의해 둘러싸인 약물 구획을 포함하는 삼투 장치(투여 형태)가 기재되어 있는데, 상기 피복물은 약물의 즉시 방출 용량을 포함할 수 있고, 내부 약물 구획은 약물의 지속 방출 용량을 포함할 수 있다. 분무하여 도포될 수 있는 피복 조성물은 이의 점도 측면에서 한계가 있다. 고점도 용액은 분무 노즐을 통하여 펌프 및 전달하기가 어렵거나 비실용적이다. 분무 피복법은 또한 시간 집약적이고 고가의 방법이라는 한계를 갖는다. 활성 성분의 방출을 제어하기 위해 유효량의 피복물을 분무하는데 몇 시간이 소요될 수도 있다. 8 내지 24시간의 피복 시간은 이례적인 경우가 아니다.
그 밖에, 압착에 의해 통상의 변형된 방출 시스템을 제조하여, 다중 적층 또는 코어와 외피 구성물을 생성할 수 있다. 압착에 의해 제조된 변형된 방출 투여 형태가 미국 특허공보 제5,738,874호와 제6,294,200호 및 국제 공개특허공보 제WO 99/51209에 기재되어 있다. 압착 피복에 의해, 장벽으로서 기능할 수 있거나 또는 지연성 피복물을 방출시킬 수 있는 2-부분 외피가 생성될 수 있으나, 압착 피복 시스템은 외피 두께와 외피 조성 측면에서 한계가 있다. 예를 들어, 문헌에는 압착 피복된 외피의 두께가 통상적으로 800 내지 1200㎛라고 기재되어 있다[참조: Gunsel et al., "Compression-coated and layer tablets" in PharmaceuticalDosage Forms-Tablets, edited by H.A. Lieberman, L. Lachman, J.B. Schwartz (2nd ed., rev. and expanded. Marcel Dekker, Inc.) pp.247-284]. 이러한 한계로 인하여, 압착 피복된 투여 형태는 특정 유형의 변형된 방출, 예를 들면, 지체 시간 이전에 방출되지 않는 확산 제어식 방출을 제공하는 최적의 형태가 아니다. 미국 특허공보 제5,738,874호에는 하나 이상의 약물을 상이한 방출 속도로 방출시킬 수 있는 3층 약제학적 압착 정제가 기재되어 있는데, 여기서 활성 성분의 즉시 방출 용량은 압착 피복층에 함유되어 있을 수 있고, 이러한 압착 피복층의 중량은 코어 중량의 230 내지 250중량%이며, 활성 성분의 지속 방출 용량은 코어에 함유되어 있다. 그 밖에, 외부 압착 피복층은 침식 메커니즘을 통하여, 코어에 함유된 활성 성분의 방출을 지연시키는 기능을 할 수 있다. 예를 들어, 미국 특허공보 제5,464,633호에는 외부 피복층을 압착 피복 공정에 의해 도포시킨, 지연식 방출 투여 형태가 기재되어 있다. 목적하는 시간 지연 프로파일을 갖는 생성물을 수득하기 위한 피복 수준은 코어 중량의 105 내지 140중량%이다.
본 발명의 한 가지 목적은, 투여 형태가 액상 매질과 접촉하는 경우, 투여 형태에 함유된 적어도 하나의 활성 성분이 변형된 방출 프로파일을 나타내는 투여 형태를 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적, 특징 및 이점들은 다음에 제시된 상세한 설명에 의해 당해 기술 분야의 숙련가들에게 명백할 것이다.
본 발명은 변형된 방출 투여 형태, 예를 들면, 변형된 방출 약제학적 조성물에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 당해 투여 형태가 액상 매질과 접촉하는 경우, 하나 이상의 활성 성분을 제어 또는 지연 방식으로 전달하기 위한 2-부분 외피(shell)를 갖는 변형된 방출 투여 형태에 관한 것이다.
도 1은 본 발명의 투여 형태에 대한 한 가지 양태의 측면 단면도이다.
도 2는 본 발명의 투여 형태에 대한 또 다른 양태의 측면 단면도이다.
도 3은 실시예 1의 투여 형태에 대해 측정한, 시간에 대한 활성 성분의 방출율(%)을 도시한 것이다.
도 4는 실시예 2의 투여 형태에 대해 측정한, 시간에 대한 활성 성분의 방출율(%)을 도시한 것이다.
본원에 사용된, "투여 형태"라는 용어는 특정 성분, 예를 들면, 다음에 규정되는 바와 같은 활성 성분의 특정한 소정량(용량)을 함유하도록 고안된 모든 고형, 반고형 또는 액상 조성물에 적용된다. 적합한 투여 형태는 경구 투여용, 볼 투여용, 직장 투여용, 국부 전달용, 점막 전달용, 또는 피하 이식체용 시스템을 포함하는 약제학적 약물 전달 시스템 또는 기타 이식된 약물 전달 시스템이거나, 미네랄,비타민 및 기타 영양분, 구강 보호제, 향미제 등을 전달하기 위한 조성물일 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 투여 형태가 고형물인 것으로 간주되지만, 이들은 액상 또는 반고형 성분을 함유할 수도 있다. 특히 바람직한 양태에서, 당해 투여 형태는 약제학적 활성 성분을 인체의 위장관에 전달하기 위한 경구 투여된 시스템이다.
본 발명의 투여 형태는 여기에 함유된 적어도 하나의 활성 성분의 변형된 방출을 나타낸다. 이러한 활성 성분(들)은 코어, 외피 또는 이의 일정 부분 또는 배합 부분 내에 발견될 수 있다. 본원에 사용된, "변형된 방출"이라는 용어는 활성 성분의 방출을 어떠한 방식으로든 변화시키는, 투여 형태, 피복물, 외피, 코어, 이의 일정 부분 또는 조성물에 적용될 것이다. 변형된 방식으로 방출되는 활성 성분(들)은 이러한 변형을 제공하는 피복물, 외피, 코어, 조성물 또는 이의 일정 부분 내에 함유될 수 있다. 그 밖에, 변형된 방출 활성 성분은 이러한 변형을 제공하는 피복물, 외피, 코어, 조성물 또는 이의 일정 부분과는 상이한 부분의 당해 투여 형태 내에 함유될 수 있는데, 예를 들어, 변형된 방출 활성 성분은 코어 부분에 함유될 수 있고, 변형은 오버레잉(overlaying) 외피 부분에 의해 제공될 수 있다. 변형된 방출 유형에는 제어, 연장, 지속, 지연, 박동성, 반복 작용 등이 포함된다. 이들 유형의 변형된 방출을 달성하는데 적합한 메커니즘에는 확산, 침식, 기하 및/또는 불침투성 장벽을 통한 표면적 제어 또는 당해 분야에 공지된 기타 메커니즘이 포함된다. 게다가, 당해 투여 형태의 변형된 방출 특성은 코어 또는 이의 일정 부분, 또는 제1 외피 부분 또는 제2 외피 부분, 또는 이들 투여 형태 부분의 2가지 이상의 배합물의 고안을 통하여 달성될 수 있다.
당해 투여 형태로부터의 각 활성 성분의 용해 프로파일은 각종 부분의 특성으로부터의 기여도 총합에 의해 결정될 수 있다. 부가적으로, 단일 부분, 예를 들면, 코어 부분은 침식과 확산의 배합 특성을 보유할 수 있다. 어떠한 경우에서든 당해 투여 형태로부터의 특정한 활성 성분의 용해 속도는, 수학식 5에서 제시된 바와 같이, 상기 특정한 활성 성분을 방출시켜 주는 투여 형태의 각종 부분에 근거한 각종 메커니즘으로부터의 기여도의 합계일 것이다.
Ratetotal.. = ..X1Rate1... + X2Rate2... + X3Rate3... XnRaten
위의 수학식 6에서,
X1, X2, X3, ...Xn은 총 방출 속도에 대한 상대적 기여 분획율이고, Rate1, Rate2, Rate3, ...Raten은 특정한 활성 성분에 대한 당해 투여 형태의 각종 부분의 효과에 근거한 각종 방출 속도이다.
본 발명에 사용하기 적합한 활성 성분에는, 예를 들어, 약제, 미네랄, 비타민 및 기타 영양분, 구강 보호제, 향미제 및 이의 혼합물이 포함된다. 적합한 약제에는 진통제, 소염제, 항관절염제, 마취제, 항히스타민제, 진해제, 항생제, 항감염제, 항바이러스제, 항응고제, 항우울증제, 항당뇨병제, 항구토제, 항팽만제, 항진균제, 진경제, 식욕 억제제, 기관지 확장제, 심혈관제, 중추 신경계 제제, 중추 신경계 자극제, 충혈제거제, 경구용 피임제, 이뇨제, 거담제, 위장제, 편두통 제제, 운동 멀미제, 점액 용해제, 근육 이완제, 골다공증 제제, 폴리디메틸실록산, 호흡기 제제, 수면 보조제, 요관 제제 및 이들의 혼합물이 포함된다.
적합한 구강 보호제에는 입내 세정제, 치아 미백제, 항미생물제, 치아 광화제, 치아 소멸 억제제, 국부 마취제, 점막 보호제 등이 포함된다.
적합한 향미제에는 멘톨, 페퍼민트, 민트향, 과일향, 초콜릿, 바닐라, 버블검 향, 커피향, 리큐르주 향 및 이의 배합물 등이 포함된다.
적합한 위장제의 예에는 제산제, 예를 들면, 탄산칼슘, 수산화마그네슘, 산화마그네슘, 탄산마그네슘, 수산화알루미늄, 중탄산나트륨, 디하이드록시알루미늄 탄산나트륨; 자극 완화제, 예를 들면, 비사코딜, 코스카라 사그라다, 단트론, 센나, 페놀프탈레인, 알로에, 피마자유, 리시놀레산, 및 탈하이드로콜산, 및 이들의 혼합물; H2 수용체 길항제, 예를 들면, 파모타딘, 라니티딘, 시메타딘, 니자티딘; 양성자 펌프 억제제, 예를 들면, 오메프라졸 또는 란소프라졸; 위장 세포보호제, 예를 들면, 수크라플레이트 및 미소프로스톨; 위장 프로키네틱(prokinects), 예를 들면, 프루칼로프리드; 에이취. 피롤리(H. pylori)에 대한 항생제, 예를 들면, 클라리트로마이신, 아목시실린, 테트라사이클린 및 메트로니다졸; 지사제, 예를 들면, 디페녹실레이트 및 로페르아미드; 글리코피롤레이트; 항구토제, 예를 들면, 온단세트론; 진통제, 예를 들면, 메살라민이 포함된다.
본 발명의 한 양태에서는, 활성 성분이 비사코딜, 파모타딘, 라니티딘, 시메티딘, 프루칼로프리드, 디페녹실레이트, 로페르아미드, 락타제, 메살라민, 비스무트, 제산제, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성체 및 혼합물 중에서 선택될 수 있다.
또 다른 양태에서는, 활성 성분이 진통제, 소염제 및 해열제, 예를 들면, 비-스테로이드성 소염제(NSAIDs) 중에서 선택되는데, 이에는 프로피온산 유도체, 예를 들면, 이부프로펜, 나프록센, 케토프로펜 등; 아세트산 유도체, 예를 들면, 인도메타신, 디클로페낙, 설린닥, 톨메틴 등; 페남산 유도체, 예를 들면, 메파남산, 메클로페남산, 플루페남산 등; 비페닐카보딜산 유도체, 예를 들면, 디플루니살, 플루페니살 등; 및 옥시캄, 예를 들면, 피록시캄, 수독시캄, 이속시캄, 멜록시캄 등이 포함된다. 특히 바람직한 양태에서는, 활성 성분이 프로피온산 유도체 NSAID, 예를 들면, 이부프로펜, 나프록센, 플루르비프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 플루프로펜, 피르프로펜, 카르프로펜, 옥사프로진, 프라노프로펜, 수프로펜, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 유도체 및 배합물 중에서 선택된다. 본 발명의 특정한 양태에서는, 활성 성분이 아세트아미노펜, 아세틸 살리실산, 이부프로펜, 나프록센, 케토프로펜, 플루으비프로펜, 디클로페낙, 사이클로벤자프린, 멜록시캄, 로페콕시브, 셀레콕시브, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성체 및 혼합물 중에서 선택될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에서는, 활성 성분이 슈도에펜드린, 페닐프로파놀아민, 클로르페니라민, 덱스트로메토르판, 디펜하이드라민, 아스테미졸, 테르페나딘, 펙소페나딘, 로라타딘, 데슬로라타딘, 세티리진, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 이성체 및 혼합물 중에서 선택될 수 있다.
디메티콘 및 시메티콘을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 적합한 폴리디메틸실록산의 예가 본원에 참조문헌으로서 인용되어 있는 미국 특허공보 제4,906,478호, 제5,275,822호 및 제6,103,260호에 기재되어 있다. 본원에 사용된 "시메티콘"이라는 용어는 시메티콘 및 디메티콘을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 보다 광범위한 부류의 폴리디메틸실록산을 지칭한다.
활성 성분(들)은 당해 투여 형태 내에 치료학적으로 유효한 양으로 존재하는데, 이러한 양은 경구 투여시 목적하는 치료학적 반응을 가져다 주고, 당해 기술 분야의 숙련가들에 의해 용이하게 결정될 수 있는 양이다. 이러한 양을 결정하는데 있어서, 당해 분야에 공지된 바와 같이, 투여되는 특정한 활성 성분, 활성 성분의 생체내 이용 효율 특징, 투약 섭생, 환자의 연령 및 체중, 및 기타 요인들이 반드시 고려되어야 한다. 통상적으로, 당해 투여 형태는 하나 이상의 배합물을 약 1중량% 이상, 바람직하게는 약 5중량% 이상, 예를 들면, 약 20중량% 포함한다. 한 가지 바람직한 양태에서는, 코어가 적어도 하나의 활성 성분을 총 약 25중량% 이상(코어의 중량을 기준함) 포함한다.
활성 성분(들)은 당해 투여 형태 내에 어떠한 형태로든 존재할 수 있다. 예를 들어, 활성 성분은 당해 투여 형태 내에 분자 수준으로 분산될 수 있는데, 예를 들면, 용융 또는 용해될 수 있거나, 입자 형태로 존재하여, 궁극적으로 피복되거나 피복되지 않을 수 있다. 활성 성분이 입자 형태로 존재하는 경우에는, 이러한 입자(피복되든지 피복되지 않았든지 간에)는 통상적으로, 평균 입자 크기가 약 1 내지 2000㎛이다. 한 가지 바람직한 양태에서는, 평균 입자 크기가 약 1 내지 300㎛인 결정이다. 또 다른 바람직한 양태에서는, 평균 입자 크기가 약 50 내지 2000㎛, 바람직하게는 약 50 내지 1000㎛, 가장 바람직하게는 약 100 내지 800㎛인 과립 또는 펠릿이다.
활성 성분이 코어 내에 함유되어 있는 양태에서는, 활성 성분의 적어도 일정 부분을 당해 분야에 공지된 바와 같이, 방출-변형 피복물로 임의로 피복시킬 수 있다. 이는 유리하게는, 당해 투여 형태로부터의 활성 성분의 방출 프로파일을 변형시키기 위한 부가의 도구를 제공한다. 예를 들어, 코어는 적어도 하나의 활성 성분의 피복된 입자를 함유할 수 있고, 이러한 입자 피복은 당해 분야에 널리 공지된 바와 같이, 방출 변형 기능을 부여해 준다. 입자용으로 적합한 방출 변형 피복물의 예가 미국 특허공보 제4,173,626호, 제4,863,742호, 제4,980,170호, 제4,984,240호, 제5,286,497호, 제5,912,013호, 제6,270,805호 및 제6,322,819호에 기재되어 있다. 시판용의 변형된 방출 피복된 활성 입자를 이용할 수도 있다. 따라서, 코어 내의 한 가지 활성 성분의 전부 또는 일부분을 방출-변형 물질로 피복시킬 수 있다.
활성 성분을 동물의 전신 순환계 속으로 흡수시키고자 하는 양태에서는, 활성 성분(들)이 유체, 예를 들면, 물, 위액, 장액 등과의 접촉시 용해될 수 있는 것이 바람직하다. 한 양태에서는, 적어도 하나의 활성 성분의 용해 특징이 이러한 활성 성분을 함유하는 즉시 방출 정제에 대한 USP 명세 기준을 충족시킨다. 예를 들어, 아세트아미노펜 정제의 경우, USP 24에는, pH 5.8 인산염 완충액에서 USP 장치 2(패들)를 50rpm으로 사용하여, 당해 투여 형태 내에 함유된 아세트아미노펜 80% 이상을 투약 후 30분 이내에 방출시킨다고 명시되어 있으며, 이부프로펜 정제의 경우, USP 24에는, pH 7.2 인산염 완충액에서 USP 장치 2(패들)를 50rpm으로 사용하여, 당해 투여 형태 내에 함유된 이부프로펜 80% 이상을 투약 후 60분 이내에 방출시킨다고 명시되어 있다[참조: USP 24, 2000 Version, 19-20 and 856 (1999)]. 적어도 하나의 활성 성분을 즉시 방출시키는 양태에서는, 이러한 즉시 방출된 활성 성분이 외피 내에 또는 외피의 표면 상에, 예를 들면, 외피의 적어도 일정 부분을 둘러싸고 있는 추가의 피복물 내에 함유되는 것이 바람직하다. 또 다른 양태에서는, 적어도 하나의 활성 성분의 용해 특징을 변형시키는데, 예를 들면, 제어, 지속, 연장, 지연시킨다. 적어도 하나의 활성 성분을 변형된 방식으로 방출시키는 양태에서는, 이와 같이 변형된 방출 활성제(들)가 코어 내에 함유되는 것이 바람직하다.
본 발명의 제1 양태가 도 1에 도시되어 있는데, 이는 코어(4) 및 본 양태에서 코어를 둘러싸고 있는 제1 외피 부분(6)과 제2 외피 부분(8)을 각각 포함하는 투여 형태(2)의 단면도이다. 본 발명의 기타 양태에서는, 제1 외피 부분(6)과 제2 외피 부분(8)이 코어(4)를 둘러싸고 있지 않으면서 코어(4)의 일정 부분 상에 존재할 수 있다.
본 발명의 제2 양태가 도 2에 도시되어 있는데, 이는 제1 코어 부분(203)과 제2 코어 부분(205)을 각각 갖는 코어(204) 및 본 양태에서 코어를 둘러싸고 있는 제1 외피 부분(206)과 제2 외피 부분(208)을 각각 포함하는 투여 형태(202)의 단면도이다. 본 발명의 기타 양태에서는, 제1 외피 부분(206)과 제2 외피 부분(208)이 코어(204)를 둘러싸고 있지 않으면서 제1 코어 부분(203)과 제2 코어 부분(205) 위에 존재할 수 있다.
본 발명의 특정 양태에서는, 하나 이상의 외피 부분이, 투여 형태 섭취시 거의 즉시 방출되는 활성 성분을 함유한다. 이들 양태에서는, 외피 부분이 바람직하게는, 위장액 내에서 신속한 용해를 나타내는 물질을 포함한다.
특정의 기타 양태에서는, 하나 이상의 외피 부분이, 유체를 당해 투여 형태 속으로 유입시킬 수 있는 공극을 함유하는 확산 막으로서 작용하고, 용해된 활성 성분은 지속, 지연, 연장 또는 지체 방식으로 방출될 수 있다. 이들 양태에서는, 기저 코어 부분으로부터의 활성 성분의 방출 속도가 외피 부분의 총 공극 면적, 공극의 경로 길이, 및 활성 성분의 용해도 및 확산도(코어 부분 자체로부터의 이의 방출 속도에 덧붙임)에 좌우될 것이다. 외피 부분이 확산 막으로서 작용하는 바람직한 양태에서는, 당해 투여 형태로부터의 활성 성분의 방출이 제어, 연장 또는 지속되는 것으로 언급될 수 있다. 이들 양태에서는, 대상 외피 부분으로부터의 활성 성분 용해로 인하여, 0차 역학, 1차 역학 또는 시간 제곱근 역학을 따를 수 있다. 이러한 특정의 양태에서는, 확산 막 외피 부분이 바람직하게는, 방출 변형성 부형제, 예를 들면, 공극 형성제와 불용성 식용 물질(예: 필름 형성성 수불용성 중합체)의 배합물을 포함한다. 그 밖에, 외피 부분을 무용매형 성형 공정에 의해 제조하는 상기 양태에서는, 열가역적 담체가, 용해된 다음 활성 성분을 방출시킬 수 있는 공극 또는 채널을 형성함으로써 그 기능을 발휘할 수 있다.
특정의 기타 양태에서는, 하나 이상의 외피 부분이, 이러한 외피 부분 표면의 연속 층을 용해시킴으로써 외피 부분에 분산된 활성 성분을 방출시키는 침식성매트릭스로서 작용한다. 이들 양태에서는, 활성 성분 방출 속도가 외피 부분 내의 매트릭스 물질의 용해 속도에 좌우될 것이다. 표면 침식을 제공하기에 특히 유용한 매트릭스 물질에는 액체를 먼저 흡수시킨 다음, 용해에 앞서 팽윤 및/또는 겔화되는 물질이 포함된다. 이러한 특정의 양태에서는, 침식성 매트릭스 외피 부분이 바람직하게는, 팽윤 가능한 침식성의 친수성 물질을 포함한다.
특정의 기타 양태에서는, 하나 이상의 외피 부분이 기저 코어 또는 코어 부분 내에 함유된 활성 성분을 방출을 방지하기 위한 장벽으로서 작용한다. 이러한 양태에서는, 활성 성분이 통상적으로, 장벽 외피 부분에 의해 덮혀지지 않은 코어 부분으로부터 방출된다. 이러한 양태는 유리하게는, 활성 성분 방출에 대한 표면적을 제어시켜 줄 수 있다. 특정의 특정한 양태에서는, 예를 들어, 활성 성분 방출에 대한 표면적을 시간에 따라 실질적으로 일정하게 유지시켜 줄 수 있다. 특히 바람직한 양태에서는, 적어도 하나의 활성 성분의 방출이 실질적으로 0차 역학에 따른다. 이러한 특정의 양태에서는, 장벽 외피 부분이 바람직하게는, 수불용성 물질, 예를 들면, 수불용성 중합체를 포함한다.
특정의 기타 양태에서는, 하나 이상의 외피 부분이 코어 또는 이의 일정 부분일정 부분함유되어 있는 활성 성분의 방출을 지연시키기 위한 지연식 방출 피복물로서 작용한다. 이들 양태에서는, 활성 성분 방출 개시를 위한 지체 시간이 피복물의 침식 또는 피복물을 통한 확산, 또는 이의 배합에 의해 결정될 수 있다. 이러한 특정의 양태에서는, 침식성 매트릭스 외피 부분이 바람직하게는, 팽윤 가능한 침식성의 친수성 물질을 포함한다.
하나 이상의 외피 부분이 코어 또는 대상 외피 부분 내에 함유되어 있는 활성 성분의 방출을 변형시키는 작용을 하는 양태에서는, 이러한 외피 부분의 두께가 당해 투여 형태의 방출 특정에 결정적이다. 유리하게는, 본 발명의 투여 형태는 외피 두께에 대한 정확한 제어를 이용하여 만들 수 있다. 하나 이상의 외피 부분이 코어 또는 대상 외피 부분 내에 함유되어 있는 활성 성분의 방출을 변형시키는 작용을 하는 양태에서는, 이러한 외피 부분(들)이 다음에 기재된 열 주기 또는 열 경화 사출 성형 방법 및 장치에 의해 제조된다.
본 발명의 특정 양태에서는, 하나 이상의 외피 부분이 둘러싸여진 외피 부분의 파열시 여기에 함유된 적어도 하나의 활성 성분을 즉시 방출시키는 작용을 한다. 이들 양태에서는, 코어 부분이 바람직하게는, 위장액 내에서 신속한 용해를 나타내는 물질을 포함하는데, 예를 들어, 코어 부분은 붕해제를 포함할 수 있다.
특정의 기타 양태에서는, 하나 이상의 외피 부분이, 매트릭스 표면의 연속 층을 용해시킴으로써 분산된 활성 성분을 방출시키는 침식성 매트릭스로서 작용한다. 이들 양태에서는, 코어 부분으로부터의 활성 성분 방출 속도가 매트릭스 물질의 용해 속도에 좌우될 것이다. 표면 침식을 제공하기에 특히 유용한 침식성 매트릭스 물질에는 액체를 먼저 흡수시킨 다음, 용해에 앞서 팽윤 및/또는 겔화되는 물질이 포함된다. 이러한 특정의 양태에서는, 침식성 매트릭스 코어 부분이 바람직하게는, 팽윤 가능한 침식성의 친수성 물질을 포함한다.
특정의 기타 양태에서는, 하나 이상의 외피 부분이 확산 매트릭스로서 작용한다. 이들 양태에서는, 코어 부분이 바람직하게는, 유체를 코어 부분 속으로 유입시킬 수 있는 공극 또는 채널을 함유하는, 불용성 다공성 매트릭스 전반에 걸쳐 분포된 활성 성분을 포함하고, 이러한 활성 성분은 당해 투여 형태로부터 방출되도록 확산되어야만 한다. 이들 양태에서는, 코어 부분으로부터의 활성 성분 방출 속도가 매트릭스의 면적(A), 확산 계수(D), 매트릭스의 다공도(E) 및 비틀림도(T), 용해 매질 중의 약물 용해도(Cs), 및 투여 형태 중의 약물 농도(Cp)에 의해 결정될 것이다. 코어 부분이 확산 매트릭스로서 작용하는 바람직한 양태에서는, 코어 부분으로부터의 활성 성분 방출이 제어, 연장 또는 지속되는 것으로서 언급될 수 있다. 이들 양태에서는, 대상 코어 부분으로부터의 활성 성분 용해로 인하여, 0차, 1차 역학 또는 바람직하게는 시간 제곱근 역학을 따를 수 있다. 이러한 특정의 양태에서는, 확산 막 코어 부분이 바람직하게는, 공극 형성제를 포함한다.
코어 부분이 여기에 함유된 활성 성분의 방출을 변형시키는 작용을 하는 양태에서는, 활성 성분의 방출이 상기 언급된 바와 같이, 둘러싸고 있는 외피 부분의 기능에 의해 추가로 변형될 수 있다. 이러한 양태에서는, 당해 투여 형태로부터의 활성 성분의 방출은 예를 들어, 관련 코어 및 외피 부분으로부터의 방출시 작용하는 모든 기여도 총합에 의해 결정될 것이며, 이는 제어, 연장, 지속, 지연 또는 박동성으로서 언급될 수 있다. 이들 양태에서는, 당해 투여 형태로부터의 활성 성분의 용해가 0차 역학, 1차 역학 또는 시간 제곱근 역학을 따를 수 있다.
코어가 다중 부분을 포함하는 양태에서는, 이러한 부분들이 상이한 물질을 포함하거나, 상이한 방법에 의해 제조될 수 있거나, 이들 둘 다일 수 있다. 한 가지 특정한 양태에서는, 제1 코어 부분이 압착에 의해 제조될 수 있고, 제2 코어 부분이 성형 공정에 의해 제조될 수 있다.
특정의 바람직한 양태에서는, 코어가 다중 부분을 포함하는데, 이는 상이한 활성 성분을 포함하거나, 상이한 방출 변형 특성을 지니고 있거나 또는 이들 둘 다일 수 있고; 외피는 상응하는 수의 다중 부분을 포함하는데, 이들 각각은 각각의 코어 부분 내에 함유된 적어도 하나의 활성 성분의 방출을 변형시키거나 추가로 변형시키기 위해 특정의 코어 부분을 덮고 있다. 이러한 양태의 경우, 각 외피 부분을 그 위에 도포하기에 앞서 및 도포하는 동안 코어의 배향을 유지할 수 있는 제조 공정을 갖는 것이 중요하다. 유리하게는, 본 발명의 투여 형태의 성분들의 배향은, 다음에 기재된 열 주기 및 열 경화 장치 를 사용하여 제조되는 경우에 정확하게 제어될 수 있다. 이러한 한 가지 특히 바람직한 양태에서는, 투여 형태가, 조성이 상이한 제1 코어 부분과 제2 코어 부분(이러한 제1 코어 부분과 제2 코어 부분 중의 적어도 하나는 활성 성분을 포함한다)을 포함하는 코어 및 이러한 코어를 둘러싸고 있고, 조성이 상이한 제1 외피 부분과 제2 외피 부분(이러한 제1 외피 부분 또는 제2 외피 부분 중의 적어도 하나는 기저 코어 부분에 함유된 활성 성분의 방출에 대한 변형을 부여해준다)을 포함하는 외피를 포함한다.
본 발명의 특정의 기타 양태에서는, 본 발명의 투여 형태를 고안하는데 있어서의 추가의 가요도는, 외피 또는 이의 하나 이상의 부분을 오버레이하는 부가의 외부 피복물을 사용함으로써 달성될 수 있다. 부가의 외부 피복물은 예를 들어, 압착 또는 성형시킴으로써 도포할 수 있다. 이러한 양태에서는, 본 발명의 투여 형태가 적어도 하나의 활성 성분; 코어; 이러한 코어의 적어도 하나의 일정 부분상에 존재하고, 조성이 상이한 제1 외피 부분과 제2 외피 부분을 포함하는 외피; 및 이러한 외피의 적어도 일정 부분을 덮고 있는 외부 피복물을 포함한다. 상기 외부 피복물은, 예를 들어, 제1 외피 부분, 제2 외피 부분, 또는 이들 둘 다의 일정 부분을 덮을 수 있거나, 전체 외피를 둘러쌀 수 있다. 특히 바람직한 한 가지 양태에서는, 외부 피복물이 즉시 방출되는 활성 성분을 포함한다(즉, 외부 피복물로부터의 활성 성분의 용해는 이용된 특정한 활성 성분의 즉시 방출 투여 형태에 대한 USP 명세에 부합된다). 이러한 특히 바람직한 한 가지 양태에서는, 당해 투여 형태가 박동성 약물 전달 시스템인데, 여기서 하나 이상의 외피 부분이 기저 코어 부분 내에 함유되어 이는 활성 성분의 제2 용량의 지연식 방출을 제공한다.
본 발명의 코어는, 예를 들면, 압착 및 성형을 포함한 적합한 어떠한 방법에 의해서도 제조할 수 있으며, 이의 제조 방법에 따라서, 통상적으로 활성 성분과 각종 부형제(당해 투여 형태의 코어에 목적하는 물리적 특성을 부여하는데 유용할 수 있는 비활성 성분)을 포함한다.
코어 또는 이의 일정 부분이 압착에 의해 제조되는 양태에서는, 적합한 부형제에는 당해 분야에 공지된 바와 같은 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활탁제 등이 포함된다. 코어가 압착에 의해 제조되고, 여기에 함유된 활성 성분의 변형된 방출이 부가적으로 부여된 양태에서는, 해당 코어가 바람직하게는, 방출 변형성 압착 가능한 부형제를 추가로 포함한다.
코어 또는 이의 일정 부분을 압착에 의해 제조하는데 사용하기 적합한 충전제에는 수용성 압착 가능한 탄수화물, 예를 들면, 당(덱스트로즈, 슈크로즈, 말토즈 및 락토즈가 포함된다), 당-알코올[만니톨, 소르비톨, 말티톨, 크실리톨, 전분 가수분해물(이에는 덱스트린 및 말토덱스트린이 포함된다) 등이 포함된다], 수불용성의 가소적 변형 물질, 예를 들면, 미세결정성 셀룰로즈 또는 기타 셀룰로즈성 유도체, 수불용성의 부서지기 쉬운 파단 물질, 예를 들면, 인산이칼슘, 인산삼칼슘 등, 및 이들의 혼합물이 포함된다.
코어 또는 이의 일정 부분을 압착에 의해 제조하는데 사용하기 적합한 결합제에는 건조 결합제, 예를 들면, 폴리비닐 피롤리돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 등; 습윤 결합제, 예를 들면, 수용성 중합체, 예를 들어, 하이드로콜로이드, 예를 들면, 아카시아, 알기네이트, 한천, 구아 검, 로커스트 빈(locust bean), 카라기난, 카복시메틸셀룰로즈, 타라, 아라비아 검, 트라가칸드, 펙틴, 크산탄, 젤란, 젤라틴, 말토덱스트린, 갈락토만난, 푸스툴란, 라미나린, 스클레로글루칸, 이눌린, 웰란, 람산, 조글란, 메틸란, 키틴, 사이클로덱스트린, 키토산, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로식, 슈크로즈, 전반 등; 및 이들의 유도체 및 혼합물이 포함된다.
코어 또는 이의 일정 부분을 압착에 의해 제조하는데 적합한 붕해제에는 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 가교결합된 카복시메틸셀룰로즈, 전분, 미세결정성 셀룰로즈 등이 포함된다.
코어 또는 이의 일정 부분을 압착에 의해 제조하는데 적합한 윤활제에는 장쇄 지방산 및 이의 염, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트 및 스테아르산, 탈크, 글리세라이드 및 왁스가 포함된다.
코어 또는 이의 일정 부분을 압착에 의해 제조하는데 적합한 활탁제에는 콜로이드성 이산화규소 등이 포함된다.
코어 또는 이의 일정 부분을 압착에 의해 제조하는데 적합한 방출 변형성 압착 가능한 부형제에는 팽윤 가능한 침식성의 친수성 물질, 불용성의 침식성 물질, pH-의존적 중합체 등이 포함된다.
코어 또는 이의 일정 부분을 압착에 의해 제조하는데 있어 방출 변형성 부형제로서 사용하기 적합한 불용성의 식용 물질에는 수불용성 중합체, 및 저-융점 소수성 물질이 포함된다. 적합한 수불용성 중합체의 예에는 에틸 셀룰로즈, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 아세테이트, 폴리카프롤락톤, 셀룰로즈 아세테이트 및 이의 유도체, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 아크릴산 공중합체 등, 및 이의 유도체, 공중합체 및 배합물이 포함된다. 적합한 저-융점 소수성 물질에는 지방, 지방산 에스테르, 인지질 및 왁스가 포함된다. 적합한 지방의 예에는 수소화 식물성 오일, 예를 들면, 코코아 버터, 수소화 야자 핵 오일, 수소화 면실유, 수소화 해바라기유, 및 수소화 대두유; 및 자유 지방산 및 이의 염이 포함된다. 적합한 지방산 에스테르의 예에는 슈크로즈 지방산 에스테르, 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 트리글리세라이드, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 트리스테아레이트, 글리세릴 트리라우릴레이트, 글리세릴 미리스테이트, 글리코 왁스-932, 라우로일 마크로졸-32 글리세라이드 및 스테아로일 마크로졸-32 글리세라이드가 포함된다. 적합한 인지질의 예에는 포스포티딜 콜린, 포스포티딜 세렌, 포스포티딜 에노시톨 및 포스포티드산이 포함된다. 적합한 왁스의 예에는 카나우바 왁스, 스페르마세티 왁스, 밀랍, 칸델리라 왁스, 쉘락 왁스, 미세결정성 왁스 및 파라핀 왁스, 지방 함유 혼합물(예: 초콜릿) 등이 포함된다.
코어 또는 이의 일정 부분을 압착에 의해 제조하는데 있어 방출 변형성 부형제로서 사용하기 적합한 pH-의존적 중합체에는 장내 셀룰로즈 유도체, 예를 들면, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 아세테이트 석시네이트, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트; 천연 수지, 예를 들면, 쉘락 및 제인; 장내 아세테이트 유도체, 예를 들면, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 아세트알데히드 디메틸셀룰로즈 아세테이트; 및 장내 아크릴레이트 유도체, 예를 들면, 폴리메타크릴레이트-기재 중합체, 예를 들면, 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트) 1:2[이는 EUDRAGIT S의 상표명으로 롬 파마 게엠베하(Rohm Pharma GmbH)에서 시판중이다] 및 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트) 1:1[이는 EUDRAGIT L의 상표명으로 롬 파마 게엠베하에서 시판중이다] 등; 및 이의 유도체, 염, 공중합체 및 배합물이 포함된다.
코어 또는 이의 일정 부분을 압착에 의해 제조하는데 적합한 약제학적으로 허용되는 아쥬반트(adjuvant)에는 방부제; 고강도 감미제, 예를 들면, 아스파르탐, 아세설팜 칼륨, 슈크랄로즈 및 삭카린; 향미제; 착색제; 산화 방지제; 계면활성제; 습윤제 등; 및 이들의 혼합물이 포함된다.
한 양태에서는, 코어가 본원에 참조문헌으로서 인용된, 현재 계류중인 미국 특허공보 제09/966,509호(16 내지 27쪽)에 기재된 압착 방법 및 장치에 의해 제조된다. 구체적으로 언급하면, 미국 특허공보 제09/966,509호의 도 6에 도시된 바와같은 이중 로 다이 구성물을 갖는 단일 장치에서 충진 영역, 삽입 영역, 압착 영역, 사출 영역 및 퍼징 영역을 포함하는 회전식 압착 모듈을 이용하여 코어를 제조한다. 이러한 압착 모듈의 다이는 바람직하게는, 각 다이 내에 또는 다이 근처에 위치한 필터를 사용하여 진공의 도움을 받아 충진시킨다. 압착 모듈의 퍼징 영역에는 필터로부터 과량의 분말을 회수하고, 이 분말을 다이로 전송하기 위한 임의의 분말 회수 시스템이 포함된다.
본 발명의 특정의 바람직한 양태에서는, 코어 또는 외피, 또는 이의 일정 부분을 성형 공정에 의해 제조한다. 이러한 양태에서는, 코어 또는 외피, 또는 이의 일정 부분을 유동성 물질로부터 만든다. 이러한 유동성 물질은 온도 약 37 내지 250℃에서는 유동성이고, 온도 약 -10 내지 약 35℃에서는 고형물 또는 반고형물이거나 젤을 형성할 수 있는 어떠한 식용 물질일 수 있다. 유체 또는 유동성 상태인 경우에는, 이러한 유동성 물질이 용해되거나 용융된 성분을 포함하고, 임의로 용매, 예를 들면, 물 또는 유기 용매, 또는 이의 배합물을 포함할 수 있다. 상기 용매는 건조에 의해 부분적으로 또는 실질적으로 제거될 수 있다.
성형에 의해 코어 또는 외피, 또는 이의 일정 부분을 제조하는데 적합한 유동성 물질에는 열가소성 물질; 필름 형성제; 증점제, 예를 들면, 겔화 중합체 또는 하이드로콜로이드; 저 융점 소수성 물질, 예를 들면, 지방 및 왁스; 비-결정화 가능한 탄수화물 등을 포함한 것이 포함된다. 유동성 물질의 적합한 용융된 성분에는 열가소성 물질, 저 융점 소수성 물질 등이 포함된다. 유동성 물질에 적합한 용해된 성분에는 필름 형성제, 증점제, 예를 들면, 겔화 중합체 또는 하이드로콜로이드, 비-결정화 가능한 탄수화물 등이 포함된다.
적합한 열가소성 물질은 가열시 성형시킬 수 있으며, 이의 예에는 일반적으로 선형이고, 가교결합되지 않을 뿐만 아니라 인접한 중합체 쇄와 강하게 수소 결합되지도 않은 수용성 중합체와 수불용성 중합체 둘 다가 포함된다. 적합한 열가소성 물질의 예에는 열가소성 수 팽윤 가능한 셀룰로즈 유도체, 열가소성 수 불용성 셀룰로즈 유도체, 열가소성 비닐 중합체, 열가소성 전분, 열가소성 폴리알킬렌 글리콜, 열가소성 폴리알킬렌 옥사이드 및 무정형 당-유리 등, 및 이의 유도체, 공중합체 및 배합물이 포함된다. 적합한 열가소성 수 팽윤 가능한 셀룰로즈 유도체의 예에는 하이드록시프로필 셀룰로즈(HPC), 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈(HPMC), 메틸 셀룰로즈(MC)가 포함된다. 적합한 열가소성 수 불용성 셀룰로즈 유도체의 예에는 셀룰로즈 아세테이트(CA), 에틸 셀룰로즈(EC), 셀룰로즈 아세테이트 부티레이트(CAB), 셀룰로즈 프로피오네이트가 포함된다. 적합한 열가소성 비닐 중합체의 예에는 폴리비닐 알코올(PVA) 및 폴리비닐 피롤리돈(PVP)이 포함된다. 적합한 열가소성 전분의 예가 미국 특허공보 제5,427,614호에 기재되어 있다. 적합한 열가소성 폴리알킬렌 글리콜의 예에는 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 적합한 열가소성 폴리알킬렌 옥사이드의 예에는 분자량이 약 100,000 내지 약 900,000달톤인 폴리에틸렌 옥사이드가 포함된다. 기타 적합한 열가소성 물질의 예에는 예를 들어, 경질 캔디 형태를 제조하는데 사용되는 바와 같은 무정형 유리 상 형태의 당이 포함된다.
당해 분야에 공지된 어떠한 필름 형성제도 본 발명의 유동성 물질에 사용하기 적합하다. 적합한 필름 형성제의 예에는 필름 형성성 수용성 중합체, 필름 형성성 단백질, 필름 형성성 수 불용성 중합체, 및 필름 형성성 pH-의존적 중합체가 포함된다. 한 양태에서는, 성형에 의해 코어 또는 외피, 또는 이의 일정 부분을 제조하기 위한 필름 형성제는 셀룰로즈 아세테이트, 암모니오 메타크릴레이트 공중합체 유형 B, 쉘락, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 및 폴리에틸렌 옥사이드 및 이의 배합물 중에서 선택될 수 있다.
적합한 필름 형성성 수용성 중합체에는 수용성 비닐 중합체, 예를 들면, 폴리비닐알코올(PVA); 수용성 폴리카보하이드레이트, 예를 들면, 하이드록시프로필 전분, 하이드록시에틸 전분, 풀룰란, 메틸에틸 전분, 카복시메틸 전분, 예비-겔화 전분 및 필름 형성성 변형 전분; 수 팽윤 가능한 셀룰로즈 유도체, 예를 들면, 하이드록시프로필 셀룰로즈(HPC), 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈(HPMC), 메틸 셀룰로즈(MC), 하이드록시에틸메틸셀룰로즈(HEMC), 하이드록시부틸메틸셀룰로즈(HBMC), 하이드록시에틸에틸셀룰로즈(HEEC), 및 하이드록시에틸하이드록시프로필메틸 셀룰로즈(HEMPMC); 수용성 공중합체, 예를 들면, 메타크릴산 및 메타크릴레이트 에스테르 공중합체, 폴리비닐 알코올 및 폴리에틸렌 글리콜 공중합체, 폴리에틸렌 옥사이드 및 폴리비닐피롤리돈 공중합체; 및 이의 유도체 및 배합물이 포함된다.
적합한 필름 형성성 단백질은 천연이거나 화학적으로 변형될 수 있으며, 이에는 젤라틴, 유장(whey) 단백질, 근원섬유 단백질, 응고 가능한 단백질, 예를 들면, 알부민, 카세인, 카세이네이트 및 카세인 분리물, 콩 단백질 및 콩 단백질 분리물, 제인; 및 이의 중합체, 유도체 및 혼합물이 포함된다.
적합한 필름 형성성 수 불용성 중합체에는 예를 들어, 에틸 셀룰로즈, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 아세테이트, 폴리카프롤락톤, 셀룰로즈 아세테이트 및 이의 유도체, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 아크릴산 공중합체 등; 및 이의 유도체, 공중합체 및 배합물이 포함된다.
적합한 필름 형성성 pH-의존적 중합체에는 장내 셀룰로즈 유도체, 예를 들면, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 아세테이트 석시네이트, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트; 천연 수지, 예를 들면, 쉘락 및 제인; 장내 아세테이트 유도체, 예를 들면, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 아세트알데히드 디메틸셀룰로즈 아세테이트; 및 장내 아크릴레이트 유도체, 예를 들면, 폴리메타크릴레이트계 중합체, 예를 들면, 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트) 1:2[이는 EUDRAGIT S의 상표명으로 롬 파마 게엠베하에서 시판중이다], 및 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트) 1:1[이는 EUDRAGIT L의 상표명으로 롬 파마 게엠베하에서 시판중이다] 등; 및 이의 유도체, 염, 공중합체 및 배합물이 포함된다.
열가소성 필름 형성성 수용성 중합체로서 사용하기 적합한 한 가지 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 화합물이 "HPMC 2910"인데, 이는 치환도가 약 1.9이고, 하이드록시프로필 몰 치환도가 0.23이며, 화합물의 총 중량을 기준으로, 메톡실 그룹 약 29 내지 약 30% 및 하이드록실프로파일 그룹 약 7 내지 약 12% 함유하는 셀룰로즈 에스테르이다. HPMC 2910은 메토셀(METHOCEL) E의 상표명으로 다우 케미칼 캄파니(Dow Chemical Company)로부터 시판되고 있다. 메토셀 E5는 본 발명에 사용하기 적합한 HPMC-2910의 한 등급으로서, 우베로데(Ubbelohde) 점도계로 결정된 바와 같이, 2% 수용액 중의 20℃ 하의 점도가 약 4 내지 6cps(4 내지 6mPa/sec)이다. 유사하게, 메토셀 E6은 본 발명에 사용하기 적합한 HPMC-2910의 또 다른 등급으로서, 우베로데 점도계로 결정된 바와 같이, 2% 수용액 중의 20℃ 하의 점도가 약 5 내지 7cps(4 내지 6mPa/sec)이다. 메토셀 E15는 본 발명에 사용하기 적합한 HPMC-2910의 또 다른 등급으로서, 우베로데 점도계로 결정된 바와 같이, 2% 수용액 중의 20℃ 하의 점도가 약 1500cps(15mPa/sec)이다. 본원에 사용된 바와 같은 "치환도"는 안하이드로글루코즈 환에 부착된 치환체 그룹의 평균 수를 의미하고, "하이드록시프로필 몰 치환도"는 안하이드로글루코즈 1몰 당 하이드록시프로필의 몰 수를 의미한다.
한 가지 적합한 폴리비닐 알코올 및 폴리에틸렌 글리콜이 KOLLICOAT IR의 상표명으로 BASF 코포레이션으로부터 시판중이다.
본원에 사용된 바와 같은 "변형 전분"에는 가교결합에 의해 변형시켰거나, 안정성 개선 또는 최적의 성능을 위해 화학적으로 변형시켰거나, 용해도 특성 개선 또는 최적화 성능을 위해 물리적으로 변형시킨 전분이 포함된다. 화학적으로 변형시킨 전분의 예가 당해 분야에 널리 공지되어 있고, 이에는 이의 하이드록실 그룹 몇 개를 에스테르 또는 에테르 그룹으로 대체시킬 수 있도록 화학적으로 처리시킨 전분이 포함된다. 본원에 사용된 바와 같은 가교결합은 인접해 있는 전분 분자 상의 2개의 하이드록실 그룹이 화학적으로 결합될 때 변형 전분에서 일어날 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 "예비-겔화 전분" 또는 "인스턴트화 전분"은 예비-습윤시킨 다음, 이의 냉수 용해도를 증진시키기 위해 건조시킨 변형 전분을 지칭한다. 적합한 변형 전분이, 예를 들면, A.E. Staley Manufacturing Company와 National Starch & Chemical Company로부터 시판되고 있다. 한 가지 적합한 필름 형성성 변형 전분에는 PURITY GUM 및 FILMSET의 상표명으로 National Starch & Chemical Company로부터 시판중인 예비-겔화 왁스상 옥수수 유도체, 및 이의 유도체, 공중합체 및 혼합물이 포함된다. 이러한 왁스상 옥수수 전분은 통상적으로, 전분의 총 중량을 기준으로, 아밀로즈 약 10 내지 약 18% 및 아밀로펙틴 약 100 내지 약 88%를 함유한다.
또 다른 적합한 필름 형성성 변형 전분에는 하이드록시프로필화 전분이 포함되는데, 여기서 전분의 하이드록실 그룹 몇몇이 프로파일렌 옥사이드로의 처리를 통하여 하이드록시프로필 그룹으로 에테르화되었다. 필름 형성성 특성을 보유하고 있는 적합한 하이드록시프로필 전분의 한 가지 예가 PURE-COTE B790의 상표명으로 Grain Processing Company로부터 시판되고 있다.
필름 형성제로서 사용하기 적합한 타피오카 덱스트린에는 CRYSTAL GUM 또는 K-4484의 상표명으로 National Starch & Chemical Company로부터 시판중인 것, 및 이의 유도체, 예를 들면, 타피오카로부터 유도된 변형된 식품 전분[이는 PURITY GUM 40의 상표명으로 National Starch and Chemical로부터 시판되고 있다], 및 이의 공중합체 및 혼합물이 포함된다.
당해 분야에 공지된 어떠한 증점제도 본 발명의 유동성 물질에 사용하기 적합하다. 이러한 증점제의 예에는 하이드로콜로이드(겔화 중합체로서 본원에 지칭되기도 함), 점토, 겔화 전분 및 결정화 가능한 탄수화물, 및 이의 유도체, 공중합체 및 혼합물이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.
적합한 하이드로콜로이드(겔화 중합체로서 본원에 지칭되기도 함)의 예를 들면, 알기네이트, 한천, 구아 검, 로커스트 빈, 카라기난, 타라, 아라비아 검, 트라가칸드, 펙틴, 크산탄, 젤란, 말토덱스트린, 갈락토만난, 푸스툴란, 라미나린, 스클레로글루칸, 아라비아 검, 이눌린, 펙틴, 웰란, 람산, 조글란, 메틸란, 키틴, 사이클로덱스트린, 키토산이다. 적합한 점토의 예에는 스멕타이트, 예를 들면, 벤토나이트, 카올린, 및 라포나이트; 마그네슘 트리실리케이트, 마그네슘 알루미늄 실리케이트 등; 및 이의 유도체 및 혼합물이 포함된다. 적합한 겔화 전분의 예에는 산 가수분해된 전분, 및 이의 유도체 및 혼합물이 포함된다. 부가의 적합한 증점성 하이드로콜로이드에는 저수분 중합체 용액, 예를 들면, 젤라틴과 수분 함량이 약 30% 이하인 기타 하이드로콜로이드[예: "검미(gummi)" 당제 형태를 제조하기 위해 사용된 것]의 혼합물이 포함된다.
부가의 적합한 증점제에는 결정화 가능한 탄수화물 등, 및 이의 유도체 및 배합물이 포함된다. 적합한 결정화 가능한 탄수화물에는 모노삭카라이드 및 올리고삭카라이드가 포함된다. 모노삭카라이드 중에서, 알도헥소즈, 예를 들면, 알로즈, 알트로즈, 글루코즈, 만노즈, 굴로즈, 이도즈, 갈락토즈, 탈로즈의 D 및 L 이성체, 및 케토헥소즈, 예를 들면, 프럭토즈 및 소르보즈의 D 및 L 이성체가 이들의 수소화 동족체, 예를 들면, 글루시톨(솔비톨) 및 만니톨과 함께 바람직하다. 올리고삭카라이드 중에서, 1,2-디삭카라이드 슈크로즈 및 트레할로즈, 1,4-디삭카라이드 말토즈, 락토즈 및 셀로비오즈, 및 1,6-디삭카라이드 젠티오비오즈 및 멜리비오즈 뿐만 아니라 트리삭카라이드 라피노즈가, 이소말툴로즈로서 공지된 슈크로즈의 이성체화 형태 및 이의 수소화 동족체 이소말트와 함께 바람직하다. 환원성 디삭카라이드(예: 말토즈 및 락토즈)의 기타 수소화 형태가, 예를 들면, 말티톨 및 락티톨이 또한 바람직하다. 부가적으로, 알도펜토즈의 수소화 형태, 예를 들면, D 및 L 리보즈, 아라비노즈, 크실로즈 및 리속즈, 및 알도테트로즈의 수소화 형태, 예를 들면, D 및 L 에리트로즈 및 트레오즈가 바람직하고, 이는 크실리톨 및 에리트리톨로써 각각 예시된다.
본 발명의 한 양태에서는, 유동성 물질이 겔화 중합체로서 젤라틴을 포함한다. 젤라틴은 천연의 열겔화 중합체이다. 이는 통상적으로 온수에 가용성인 알부민 함유 부류의 유도된 단백질의 무취 및 무색 혼합물이다. 2가지 유형의 젤라틴, 즉 유형 A 및 유형 B가 통상적으로 사용된다. 유형 A 젤라틴은 산-처리된 원료의 유도체이다. 유형 B 젤라틴은 알칼리-처리된 원료의 유도체이다. 젤라틴의 수분 함량 뿐만 아니라 블룸(Bloom) 강도, 조성 및 본래의 젤라틴 처리 조건이 액체와 고체 사이의 이의 전이 온도를 결정해준다. 블룸은 젤라틴 겔의 강도에 관한 표준 측정치이고, 이는 대략 분자량과 상관이 있다. 블룸은 1/2 inch 직경 플라스틱 플런저 4mm을, 10℃에서 17시간 동안 유지시킨 6.67% 젤라틴 겔 속으로 이동시키는데 요구되는 중량(그램)으로서 정의된다. 바람직한 양태에서는, 유동성 물질이 20% 275 블룸 돼지 피부 젤라틴, 20% 250 블룸 뼈 젤라틴 및 대략 60% 물을 포함하는 수용액이다.
적합한 크산탄 검에는 KELTROL 1000, XANTROL 180 또는 K9B310의 상표명으로 C.P. Kelco Company로부터 시판중인 것이 포함된다.
적합한 점토의 예에는 스멕타이트, 예를 들면, 벤토나이트, 카올린, 및 라포나이트; 마그네슘 트리실리케이트, 마그네슘 알루미늄 실리케이트 등; 및 이의 유도체 및 혼합물이 포함된다.
본원에 사용된 바와 같은 "산-가수분해된 전분"은 전분 현탁액을 해당 전분의 겔화점 아래의 온도에서 묽은 산으로 처리함으로써 생성된 변형 전분의 한 가지 유형이다. 산 가수분해 동안, 과립 형태의 전분이 전분 현탁액에 유지되고, 가수분해 반응은 목적하는 가수분해도가 달성되면, 중화, 여과 및 건조시킴으로써 종결시킨다. 그 결과, 전분 중합체의 평균 분자 크기가 감소된다. 산 가수분해된 전분("얇은 비등성 전분"으로서 공지되기도 함)은 동일한 본래의 전분 보다 훨씬 더 낮은 가열 점도를 나타낼 뿐만 아니라 냉각될 때 겔화되는 경향이 강하다.
본원에 사용된 바와 같은 "겔화 전분"에는 물과 배합되어 용액을 형성하기에 충분한 온도로 가열된 후, 전분의 겔화점 아래의 온도로의 냉각시 겔을 형성하는 전분이 포함된다. 겔화 전분의 예에는 산-가수분해된 전분, 예를 들면, PURE-SET B950의 상표명으로 공급업자[Grain Processing Corporation]으로부터 시판중인 것; 하이드록시프로필 이전분 인산염, 예를 들면, PURE-GEL B990의 상표명으로 Grain Processing Corporation으로부터 시판중인 것; 및 이의 혼합물이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
적합한 저-융점 소수성 물질에는 지방, 지방산 에스테르, 인지질 및 왁스가포함된다. 적합한 지방의 예에는 수소화 식물성 오일, 예를 들면, 코코아 버터, 수소화 야자 핵 오일, 수소화 면실유, 수소화 해바라기유, 및 수소화 대두유; 및 자유 지방산 및 이의 염이 포함된다. 적합한 지방산 에스테르의 예에는 슈크로즈 지방산 에스테르, 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 트리글리세라이드, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 트리스테아레이트, 글리세릴 트리라우릴레이트, 글리세릴 미리스테이트, 글리코 왁스-932, 라우로일 마크로졸-32 글리세라이드, 및 스테아로일 마크로졸-32 글리세라이드가 포함된다. 적합한 인지질의 예에는 포스포티딜 콜린, 포스포티딜 세렌, 포스포티딜 에노시톨, 및 포스포티드산이 포함된다. 적합한 왁스의 예에는 카나우바 왁스, 스페르마세티 왁스, 밀랍, 칸델리라 왁스, 쉘락 왁스, 미세결정성 왁스, 및 파라핀 왁스; 지방 함유 혼합물, 예를 들면, 초콜릿 등이 포함된다.
적합한 비-결정화 가능한 탄수화물에는 비-결정화 가능한 당, 예를 들면, 탄수화물, 및 전분 가수분해물, 예를 들면, 글루코즈 시럽, 옥수수 시럽, 및 고 프럭토즈 옥수수 시럽; 및 비-결정화 가능한 당-알코올, 예를 들면, 말티톨 시럽이 포함된다.
성형에 의해 코어 또는 외피, 또는 이의 일정 부분을 제조하기 위한 유동성 물질의 성분으로서 임의로 사용하기 적합한 용매에는 물; 극성 유기 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤 등; 및 비-극성 유기 용매, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드 등; 및 이의 혼합물이 포함된다.
성형에 의해 코어 또는 외피, 또는 이의 일정 부분을 제조하기 위한 유동성물질은 아쥬반트 또는 부형제를 임의로 포함할 수 있는데, 이는 유동성 물질의 약 30%중량% 이하를 차지할 수 있다. 적합한 아쥬반트 또는 부형제의 예에는 가소제, 탈점착제, 보습제, 계면활성제, 소포제, 착색제, 향미제, 감미제, 광택화제 등이 포함된다. 성형에 의해 코어 또는 외피, 또는 이의 일정 부분을 제조하는데 적합한 가소제에는 폴리에틸렌 글리콜; 프로파일렌 글리콜; 글리세린; 솔비톨; 트리에틸 시트레이트; 트리부틸 시트레이트; 디부틸 세베케이트; 식물성 오일, 예를 들면, 피마자유, 평지유, 올리브유, 및 참깨유; 계면활성제, 예를 들면, 폴리솔베이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 디옥틸-나트륨 설포석시네이트; 글리세롤의 모노 아세테이트; 글리세롤의 디아세테이트; 글리세롤의 트리아세테이트; 천연 검; 트리아세틴; 아세틸트리부틸 시트레이트; 디에틸옥살레이트; 디에틸말레이트; 디에틸 푸마레이트; 디에틸 말로네이트; 디옥틸프탈레이트; 디부틸석시네이트; 글리세롤트리부티레이트; 수소화 피마자유; 지방산; 치환된 트리글리세라이드 및 글리세라이드 등; 및/또는 이의 혼합물이 포함된다. 한 양태에서는, 가소제가 트리에틸 시트레이트이다. 특정 양태에서는, 외피가 가소제를 실질적으로 함유하지 않는데, 즉 가소제를 약 1% 미만, 즉 약 0.01% 미만 함유한다.
한 가지 바람직한 양태에서는, 유동성 물질이 보습제, 예를 들면, 글리세린, 솔비톨, 말티톨, 크실리톨 또는 프로파일렌 글리콜을 5% 미만 함유하거나, 보습제를 실질적으로 함유하지 않는다. 보습제는 전통적으로, 처리 과정 동안의 필름의 적절한 가요성 또는 가소성과 결합능을 보장하기 위해, 미국 특허공보 제5,146,730호 및 제5,459,983호(Banner Gelatin Products Corp.에 양도됨)에 기재된 바와 같은 인로빙(enrobing) 공정에 이용된 예비-형성된 필름에 포함되어 왔다. 보습제는 물과 결합하여 이를 필륨 내에 보존시킴으로써 기능을 발휘한다. 인로빙 공정에 사용된 예비-형성된 필름은 통상적으로, 물을 45% 이하 포함할 수 있다. 불리하게도, 보습제의 존재로 인하여 건조 공정이 연장되어, 가공된 투여 형태의 안정성에 불리한 영향을 미칠 수 있다.
특정의 양태에서는, 코어 또는 외피, 또는 이의 일정 부분을 무용매형 공정을 사용하여 성형시킬 수 있다. 이러한 양태에서는, 코어가 부형제 매트릭스 내에 함유된 활성 성분을 포함할 수 있다. 이러한 매트릭스, 코어 또는 외피, 또는 이의 일정 부분은 통상적으로, 열가역적 담체를 약 30% 이상, 예를 들면, 약 45중량% 이상 포함하고, 당해 분야에 공지된 바와 같은 각종 아쥬반트, 예를 들면, 가소제, 겔화제, 보강제, 착색제, 안정화제, 방부제 등을 약 30중량% 이하 임의로 포함한다. 상기 매트릭스, 코어 또는 외피, 또는 이의 일정 부분은 다음에 기재된 바와 같은 하나 이상의 방출 변형성 성형 가능한 부형제를 약 55중량% 이하 추가로 임의로 포함할 수 있다.
코어는 각종의 상이한 외형을 지닐 수 있다. 예를 들어, 코어는 다면체, 예를 들면, 큐브, 피라미드, 프리즘 등의 외형일 수 있거나, 몇 가지 평편하지 않은 외면을 지닌 공간 배치 기하, 예를 들면, 원추, 절단된 원추, 실린더, 구, 토러스(torus) 등을 지닐 수 있다. 특정 양태에서는, 코어가 하나 이상의 주요 외면을 지닐 수 있다. 예를 들어, 코어가 압착 정제인 양태에서는, 이러한 코어 표면이 통상적으로, 압착기 내의 하단 펀치면과 상단 펀치면과의 접촉에 의해 형성된2개의 반대되는 주요면을 지닌다. 이러한 양태에서는, 코어 표면이 통상적으로, 상기 2개의 주요면 사이에 위치하고 압착기 내의 다이 벽과의 접촉에 의해 형성된 "벨리-밴드(belly-band)"를 추가로 포함한다. 이용될 수 있는 예시적 코어 외형에는 다음과 같이, 본원에 참조문헌으로써 인용된 문헌에 기재된 압착 툴링 외형으로부터 형성된 정제 외형이 포함되고, 이러한 정제 외형은 압착 툴링 외형에 역으로 상응한다[참조: "The Elizabeth Companies Tablet Design Training Manual"(Elizabeth Carbide Die Co., Inc., p.7 (McKeesport, Pa.)].
1. 얕은 요면.
2. 표준 요면.
3. 깊은 요면.
4. 초심부 요면.
5. 변형된 볼 요면.
6. 표준 요면 이등분.
7. 표준 요면 이중 이등분.
8. 표준 요면 유러피안 이등분.
9. 표준 요면 부분 이등분.
10. 이중 반경.
11. 베벨 & 요면.
12. 평편한 플레인.
13. 평편한 면의 베벨 가장자리(F.F.B.E.).
14. F.F.B.E. 이등분.
15. F.F.B.E. 이중 이등분.
16. 환.
17. 딤플.
18. 타원.
19. 타원형.
20. 캡슐.
21. 직사각형.
22. 정사각형.
23. 삼각형.
24. 육각형.
25. 오각형.
26. 팔각형.
27. 다이아몬드.
28. 화살촉.
29. 불렛.
30. 얕은 요면.
31. 표준 요면.
32. 깊은 요면.
33. 초심부 요면.
34. 변형된 볼 요면.
35. 표준 요면 이등분.
36. 표준 요면 이중 이등분.
37. 표준 요면 유러피안 이등분.
38. 표준 요면 부분 이등분.
39. 이중 반경.
40. 베벨 & 요면.
41. 평편한 플레인.
42. 평편한 면의 베벨 가장자리(F.F.B.E.).
43. F.F.B.E. 이등분.
44. F.F.B.E. 이중 이등분.
45. 환.
46. 딤플.
47. 타원.
48. 타원형.
49. 캡슐.
50. 직사각형.
51. 정사각형.
52. 삼각형.
53. 육각형.
54. 오각형.
55. 팔각형.
56. 다이아몬드.
57. 화살촉.
58. 불렛.
59. 바렐.
60. 반달.
61. 실드.
62. 하트.
63. 아몬드.
64. 하우스/홈 플레이트.
65. 평행 사변형.
66. 사다리꼴.
67. 도 8/바 벨.
68. 나비 넥타이.
69. 불균등 삼각형.
본 발명의 한 양태에서는, 코어가 다중 부분, 예를 들면, 제1 부분과 제2 부분을 포함한다. 이러한 부분은 각종 기술, 예를 들면, 본원에 기재된 열 주기 성형 및 열 경화 성형 방법과 짝을 이뤄 동일하거나 상이한 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 제1 부분과 제2 부분은 압착에 의해 둘 다 제조될 수 있거나또는 둘 다 성형에 의해 제조될 수 있다. 또는, 한 부분이 압착에 의해 제조되고 다른 부분이 성형에 의해 제조될 수 있다. 동일하거나 상이한 활성 성분이 코어의 제1 및 제2 부분에 존재할 수 있다. 그 밖에, 하나 이상의 코어 부분이 활성 성분을 실질적으로 함유하지 않을 수 있다.
본 발명의 특정의 양태에서는, 코어 또는 이의 일정 부분이 여기에 함유된 적어도 하나의 활성 성분에 대해 변형된 방출 특성을 부여하는 기능을 할 수 있다. 코어 또는 코어 부분이 앞서 인지된 바와 같이 압착에 의해 제조되는 양태에서는, 코어가 바람직하게는, 방출 변형성의 압착 가능한 부형제를 포함한다. 코어 또는 코어 부분이 앞서 인지된 바와 같이 성형에 의해 제조되는 양태에서는, 코어가 바람직하게는 방출 변형성의 성형 가능한 부형제를 포함한다. 하나 이상의 코어 부분이, 분산된 활성 성분을 지속, 지연, 연장 또는 지체 방식으로 방출시키는 침식성 매트릭스로서 작용하는 양태에서는, 이러한 코어 부분이 바람직하게는, 팽윤 가능한 침식성의 친수성 제제, pH-의존적 중합체 및 이의 배합물 중에서 선택된 방출 변형성의 압착 가능하거나 성형 가능한 부형제를 포함한다.
하나 이상의 코어 부분이, 활성 성분을 지속, 지연, 연장 또는 지체 방식으로 방출시키는 확산 매트릭스로서 작용하는 양태에서는, 이러한 코어 부분이 바람직하게는, 불용성 식용 물질과 공극 형성제의 배합물 중에서 선택된 방출 변형성 부형제를 포함한다. 그 밖에, 코어 부분이 성형에 의해 제조되는 양태에서는, 열가역적 담체가, 용해된 다음 활성 성분을 방출시킬 수 있는 공극 또는 채널을 형성함으로써 그 기능을 발휘할 수 있다.
본 발명의 외피는 조성이 상이한 제1 외피 부분과 제2 외피 부분을 포함한다. 예를 들어, 이러한 제1 외피 부분과 제2 외피 부분은 상이한 성분을 포함할 수 있거나, 제1 외피 부분과 제2 외피 부분은 상이한 수준의 동일한 성분, 예를 들면, 착색제, 광택제, 필름 형성제 등을 포함할 수 있다. 이러한 한 가지 양태에서는, 제1 외피 부분과 제2 외피 부분이 서로 가시적으로 별개일 수 있는데, 예를 들어, 가시적으로 별개인 부분은 색상, 색조, 광택, 반사성, 휘도, 깊이, 음영, 채도, 불투명도 등이 상이할 수 있다. 예를 들어, 외피는 적색 부분과 황색 부분, 평편한 가공 부분과 광택이 나는 부분, 또는 불투명 부분과 투명 부분을 가질 수 있다. 그 밖에, 제1 외피 부분과 제2 외피 부분은 두께가 상이할 수 있다. 제1 외피 부분과 제2 외피 부분은 상이한 작용기를 가질 수 있다. 예를 들어, 제1 외피 부분과 제2 외피 부분은 대상 외피 부분, 또는 상응하는 기저 코어 부분에 함유된 활성 성분에 대해 상이한 방출 특성을 부여할 수 있다. 한 가지 특정한 양태에서는, 제1 외피 부분이, 유체를 당해 투여 형태 속으로 유입시킬 수 있는 공극을 함유하는 확산 막으로서 작용할 수 있고, 용해된 활성 성분이 기저 코어 부분으로부터 방출될 수 있으며; 제2 외피 부분이, 외피 부분 표면의 연속 층을 용해시킴으로써 이러한 제2 외피 부분에 분산된 활성 성분을 방출시키는 침식성 매트릭스로서 작용할 수 있다.
본 발명의 외피 부분은 무용매형 공정 또는 용매계 공정을 사용하여 성형시킴으로써 제조할 수 있으며, 사용된 방법에 따라서, 통상적으로, 외피 부분에 목적하는 특성을 부여해주는데 유용한 각종 부형제를 포함한다. 외피 부분은 적어도하나의 활성 성분을 추가로 임의로 포함할 수 있다.
무용매형 성형 공정을 사용하여 외피 부분(들)을 제조하는 양태에서는, 이러한 외피가 통상적으로, 열가역적 담체를 약 30% 이상, 예를 들면, 약 45중량% 이상 포함할 것이다. 외피 부분(들)은 방출 변형성 부형제를 약 55중량% 이하 추가로 임의로 포함할 수 있다. 외피 부분(들)은 각종 가소제, 아쥬반트 및 부형제를 총 약 30중량% 이하 추가로 임의로 포함할 수 있다. 외피 부분이 무용매형 공정에 의해 제조되고, 기저 코어 부분으로부터의 적어도 하나의 활성 성분의 방출을 지연시키는 작용을 하는 특정의 양태에서는, 방출 변형성 부형제가 바람직하게는, 팽윤 가능한 침식성의 친수성 물질 중에서 선택된다.
용매계 성형 공정을 사용하여 외피 부분(들)을 제조하는 양태에서는, 이러한 외피 부분(들)이 통상적으로, 필름 형성제를 약 10중량% 이상, 예를 들면, 약 12중량% 이상, 약 15중량% 이상, 약 20중량% 이상 또는 약 25중량% 이상 포함할 것이다. 본원에서는, 용매-성형된 외피 부분(들)이 방출 변형성 부형제 약 55중량% 이하를 임의로 추가로 포함할 수 있다. 용매-성형된 외피 부분(들)은 또한, 각종 가소제, 아쥬반트 및 부형제를 총 약 30중량% 이하 임의로 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 한 양태에서는, 본 발명의 외피 부분(들)이 무용매형 성형 공정에 의해 제조되었든 아니면 용매계된 성형 공정에 의해 제조되었든지 간에, 직경이 0.5 내지 5.0㎛인 공극을 실질적으로 함유하지 않는다. 본원에 사용된 바와 같은 "실질적으로 함유하지 않는"이란 외피 부분(들)이 0.5 내지 5.0㎛의 공극 직경 범위에서 약 0.02cc/g 미만, 바람직하게는 약 0.01cc/g 미만, 보다 바람직하게는 약0.005cc/g 미만의 공극 용적을 갖는다는 것을 의미한다. 이와는 대조적으로, 특유의 압착 물질은 상기 직경 범위에서 약 0.02cc/g 초과의 공극 용적을 갖는다. 본 발명의 또 다른 양태에서는, 코어가 성형된 코어이고, 코어 부분(들)이 직경이 0.5 내지 5.0㎛인 공극을 실질적으로 함유하지 않는다.
본 발명의 외피 부분의 공극 용적, 공극 직경 및 밀도는 다음 포로시미터(porosimeter)[Quantachrome Instrument PoreMaster 60 수은 관입 포로시미터]와 이와 연관된 컴퓨터 소프트웨어("Porowin"으로서 공지됨)을 사용하여 결정할 수 있다. 이 과정이 문헌[Quantachrome Instrument PoreMaster Manual]에 기재되어 있다. 상기 포어마스터(PoreMaster)는 샘플을 샘플용 셀(cell)(투과도계) 중에 배기시키는 것을 포함하여 비-습윤성 액체(수은)을 강제 관입시키고, 상기 셀에 수은을 충진시켜 샘플을 수은으로 둘러싸게 하며, 압착 공기(최대 50psi 이하)(i) 및 유압식 (오일) 압력 발생기(최대 60000psi 이하)(ii)에 의해 상기 샘플용 셀에 압력을 가함으로써 고체 또는 분말의 공극 용적과 공극 직경 모두를 결정해준다. 관입된 용적은, 가압 하에 수은이 샘플 외부로부터 이의 공극 속으로 이동함에 따른 전기용량의 변화로써 측정된다. 관입이 발생되는 상응하는 공극 크기 직경(d)은 "워시번 방정식(Washburn Equation)"으로부터 직접적으로 산출한다.
d = - (4γ(cosθ))/P
위의 수학식 7에서,
γ는 액체 수은의 표면 장력이고, θ은 수은과 샘플 표면 간의 접촉각이며,P는 부가된 압력이다.
공극 용적 측정에 사용된 장비는 다음과 같다.
1. Quantachrome Instrument PoreMaster 60.
2. 0.0001g까지 칭량할 수 있는 분석용 저울.
3. 건조기.
측정에 사용된 시약은 다음과 같다.
1. 고순도 질소.
2. 3배 증류시킨 수은.
3. 고압 유체(Dila AX; Shell Chemicals Co.로부터 시판중임).
4. 액체 질소(Hg 증기 냉 트랩용).
5. 샘플용 셀을 클리닝하기 위한 이소프로판올 또는 메탄올.
6. 셀 클리닝을 위한 액상 세정제.
과정:
샘플을 분석할 때까지 밀봉된 패키지 내에 잔존시키거나 건조기 내에 수용시켜 둔다. 진공 펌프를 작동시키고, 수은 증기 냉 트랩에 액체 질소를 채우며, 압착 기체 공급을 55psi로 조절하고, 기구를 작동시켜, 30분 이상 동안 가온시킨다. 빈 투과도계 셀은 해당 기구 매뉴얼에 기재된 바와 같이 어셈블리시키고, 이의 중량을 기록한다. 상기 셀을 저압 스테이션에 설치하고, "배기 및 충진 만"을 분석 매뉴에서 선택하고, 다음과 같이 설정한다.
정교한 배기 시간: 1분.
정교한 배기 속도: 10
조잡한 배기 시간: 5분.
이어서, 셀(수은 충진됨)을 꺼내어 칭량한다. 이어서, 상기 셀을 비게 하여 수은 저장기 내에 담고, 각 샘플로부터의 2개의 정제를 상기 셀에 놓아두고, 셀을 다시 어셈블리시킨다. 이어서, 상기 셀과 샘플의 중량을 기록한다. 이어서, 이 셀을 저압 스테이션에 설치하고, 저압 옵션을 메뉴 중에서 선택하고, 다음 파라미터를 설정한다.
모드: 저압
정교한 배기 속도: 10
정교한 배기: 200μ Hg
조잡한 배기 시간: 10분
충진 압력: 접촉 +0.1
최대 압력: 50
지시: 관입 및 압출
반복: 0
수은 접촉각: 140
수은 표면 장력 480.
이어서, 데이터 획득을 시작한다. 압력 대 누적 용적-관입된 플롯을 스크린 상에 표시한다. 저압 분석을 완료한 후, 셀을 저압 스테이션으로부터 꺼내어 칭량한다. 수은 위의 공간을 유압 오일로 채우고, 셀을 어셈블리시킨 다음, 고압 강내에 설치한다. 다음과 같이 설정한다.
모드: 고정 속도
모터 속도: 5
출발 압력: 20
종결 압력: 60,000
지시: 관입 및 압출
반복: 0
오일 충진 길이: 5
수은 접촉각: 140
수은 표면 장력: 480.
이어서, 데이터를 수득하기 시작한다. 압력 대 관입 용적의 그래프적 플롯을 스크린 상에 표시한다. 고압 수행을 완료한 후, 동일한 샘플의 저압 및 고압 데이터 파일을 합친다.
본 발명의 외피 부분(들)은 무용매형 성형 공정에 의해 제조되었든 아니면 용매계된 성형 공정에 의해 제조되었든지 간에, 다음에 제시된 방법에 따라서 측정된 경우, 표면 광택이 약 150 광택 단위 이상, 예를 들면, 약 175 광택 단위 이상 또는 약 190 광택 단위 이상이다. 이와는 대조적으로, 특유의 분무된 피복물은 광택치가 약 150 광택 단위 미만이다. 표면 광택도가 높은 투여 형태가 소비자에게 바람직한데, 이는 이들의 미적 감각과 씹는 감각 때문이다. 외피의 표면 광택은 외피 조성, 외피 형성 방법, 및 주형이 사용된 경우에는, 주형 상의 표면 가공물을포함한 다수의 요인들에 따라 결정된다.
외피 부분(들)을 대상으로 하여, 일반적으로 본원에 참조문헌으로서 인용된 문헌[참조: "TriCor Systems WGLOSS 3.4 Model 805A/806H Surface Analysis System Reference Manual" (1996)]에 기재된 과정에 따라서, TRI-COR MODEL 805A/806H SURFACE ANALYSIS SYSTEM의 상표명으로 공급업자[TriCor Systems Inc. (Elgin, IL)]로부터 시판중인 기기를 사용하여 표면 광택에 대해 시험할 수 있다.
이 기기는 CCD 카메라 탐지기, 평편한 산란광 공급원을 이용하고, 정제 샘플을 참조 표준물과 비교하며, 60도 입사각에서의 평균 광택치를 결정해준다. 이러한 작동 동안, 상기 기기는 그레이 등급의 영상을 생성시키는데, 보다 밝은 픽셀이 발생하는 것은 소정의 위치에서 더 많은 광택이 존재한다는 것을 지시해준다.
상기 기기에는 또한, 광택, 즉 평균적으로 함께 그룹 형성한 유사한 휘도를 지닌 픽셀을 정량화하기 위해 그룹핑 방법을 이용하는 소프트웨어가 혼입된다.
"% 완전 등급" 또는 "% 이상" 세팅("% 샘플 그룹" 세팅으로서 지칭되기도 함)은 한 그룹으로서 간주되어 이 그룹 내에서 평균내는, 한계치 이상의 가장 밝은 픽셀 부분을 지명하기 위해 사용자에 의해 명시된다. 본원에 사용된 바와 같은 "한계치"는 평균 광택치 산정에는 포함되지 않을, 최대 광택치로서 정의된다. 따라서, 특정 샘플의 배경, 또는 비-광택성 면적은 평균 광택치 산정으로부터 배제된다. 문헌[참조: K. Fegley and C.Vesey, "The Effect of Tablet Shape on the Perception of High Gloss Film Coating Systems"; 이는 2002년 3월 18일자로 www.colorcon.com에서 입수 가능하며, 본원에 참조문헌으로서 인용되어 있다]에 기재된 방법을 사용하여, 상이한 정제 외형으로부터 비롯되는 효과를 최소화시키고, 산업 전반에 걸쳐 필적할 만한 미터법을 기록한다. 50% 샘플 그룹 세팅을, 정제 표면 조도 측정치로부터의 유사한 데이터에 가장 근접한 세팅으로서 선택한다.
보정 참조 판(190-228; 294도 표준; 마스크 없음, 회전 0, 깊이 0)을 사용하여 상기 기기를 초기에 보정시킨 후, 표준 표면 광택 측정치를 창출한다. 예를 들면, EXTRA STRENGTH TYLENOL CELCAPS의 상표명으로 공급업자[McNEIL-PPC]로부터 시판중인 겔-피복된 카플렛을 사용하여 표준 표면 광택을 수득하였다. 이어서, 25mm 완전 뷰 마스크(190-280)를 이용하고 해당 기기를 다음 세팅에 맞췌 배열시키면서, 상기 겔-피복된 카플렛 중의 112 샘플에 대한 평균 광택치를 결정한다.
회전: 0
깊이: 0.25inch
광택 한계치: 95
% 완전 등급: 50%
굴절률: 1.57.
참조 표준에 대한 평균 표면 광택치는 269인 것으로 결정되었다.
외피 부분(들)의 총 중량은 바람직하게는, 코어 중량의 약 20 내지 약 400%이다. 외피 부분(들)이 무용매형 성형 공정에 의해 제조된 양태에서는, 외피 부분(들)의 총 중량이 코어 중량의, 통상적으로 약 50 내지 약 400%, 예를 들면, 약 75 내지 약 400%, 또는 약 100 내지 약 200%이다. 외피 부분(들)이 용매계된 성형 공정에 의해 제조되는 양태에서는, 외피 부분(들)의 총 중량이 코어 중량의,통상적으로 약 20 내지 약 100%이다.
본 발명에 이용될 수 있는 통상의 외피 부분 두께는 약 50 내지 약 4000㎛이다. 특정의 바람직한 양태에서는, 외피 두께가 800㎛ 미만이다. 외피 부분이 무용매형 성형 공정에 의해 제조되는 양태에서는, 이러한 외피 부분의 두께가 통상적으로 약 500 내지 약 4000㎛, 예를 들면, 약 500 내지 약 2000㎛, 즉 약 500 내지 약 800㎛, 또는 약 800 내지 약 1200㎛이다. 외피 부분이 용매계된 성형 공정에 의해 제조되는 양태에서는, 이러한 외피 부분의 두께가 통상적으로 약 800㎛ 미만, 예를 들면, 약 100 내지 약 600㎛, 즉 약 150 내지 약 400㎛이다. 특히 바람직한 양태에서는, 당해 투여 형태가 제1 코어 부분과 제2 코어 부분과 제1 외피 부분과 제2 외피 부분을 포함하고, 외피 부분 중의 적어도 하나가 두께가 약 800㎛ 미만, 예를 들면, 약 100 내지 약 600㎛, 예를 들면, 약 150 내지 약 400㎛이다.
성형에 의해 코어 또는 외피, 또는 이의 일정 부분을 제조하는데 적합한 열가역적 담체는 융점이 통상적으로 약 110℃ 아래, 보다 바람직하게는 약 20 내지 약 100℃인 열가소성 물질이다. 무용매형 성형에 적합한 열가역적 담체의 예에는 열가소성 폴리알킬렌 글리콜, 열가소성 폴리알킬렌 옥사이드, 저 융점 소수성 물질, 열가소성 중합체, 열가소성 전분 등이 포함된다. 바람직한 열가역적 담체에는 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리에틸렌 옥사이드가 포함된다. 열가역적 담체로서 사용하기 적합한 열가소성 폴리알킬렌 글리콜에는 분자량이 약 100 내지 약 20,000, 예를 들면, 약 100 내지 약 8,000 달톤인 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 적합한 열가소성 폴리알킬렌 옥사이드에는 분자량이 약 100,000 내지 약 900,000 달톤인 폴리에틸렌 옥사이드가 포함된다. 열가역적 담체로서 사용하기 적합한 저 융점 소수성 물질에는 지방, 지방산 에스테르, 인지질, 및 실온에서 고체인 왁스, 지방 함유 혼합물, 예를 들면, 초콜릿 등이 포함된다. 적합한 지방의 예에는 수소화 식물성 오일, 예를 들면, 코코아 버터, 수소화 야자 핵 오일, 수소화 면실유, 수소화 해바라기유, 및 수소화 대두유; 및 자유 지방산 및 이의 염이 포함된다. 적합한 지방산 에스테르의 예에는 슈크로즈 지방산 에스테르, 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 트리글리세라이드, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 트리스테아레이트, 글리세릴 트리라우릴레이트, 글리세릴 미리스테이트, 글리코 왁스-932, 라우로일 마크로졸-32 글리세라이드, 및 스테아로일 마크로졸-32 글리세라이드가 포함된다. 적합한 인지질의 예에는 포스포티딜 콜린, 포스포티딜 세렌, 포스포티딜 에노시톨, 및 포스포티드산이 포함된다. 실온에서 고체인 적합한 왁스의 예에는 카나우바 왁스, 스페르마세티 왁스, 밀랍, 칸델리라 왁스, 쉘락 왁스, 미세결정성 왁스, 및 파라핀 왁스가 포함된다. 열가역적 담체로서 사용하기 적합한 열가소성 중합체에는 열가소성 수 팽윤 가능한 셀룰로즈 유도체, 열가소성 수 불용성 중합체, 열가소성 비닐 중합체, 열가소성 전분 및 열가소성 수지 및 이의 배합물이 포함된다. 적합한 열가소성 수 팽윤 가능한 셀룰로즈 유도체에는 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈(HPMC), 메틸 셀룰로즈(MC), 카복시메틸셀룰로즈(CMC), 가교결합된 하이드록시프로필셀룰로즈, 하이드록시프로필 셀룰로즈(HPC), 하이드록시부틸셀룰로즈(HBC), 하이드록시에틸셀룰로즈(HEC), 하이드록시프로필에틸셀룰로즈, 하이드록시프로필부틸셀룰로즈, 하이드록시프로필에틸셀룰로즈, 및 이의 염, 유도체, 공중합체 및 배합물이 포함된다. 적합한 열가소성 수 불용성 중합체에는 에틸 셀룰로즈, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 아세테이트, 폴리카프롤락톤, 셀룰로즈 아세테이트 및 이의 유도체, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 아크릴산 공중합체 등; 및 이의 유도체, 공중합체 및 배합물이 포함된다. 적합한 열가소성 비닐 중합체에는 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐 알코올 및 폴리비닐 피롤리돈(PVP)이 포함된다. 열가역적 담체로서 사용하기 적합한 열가소성 전분의 예가 미국 특허공보 제5,427,614호에 기재되어 있다. 열가역적 담체로서 사용하기 적합한 열가소성 수지의 예에는 담마르, 마스틱, 로진, 쉘락, 산다락, 및 로진의 글리세롤 에스테르가 포함된다. 한 양태에서는, 성형에 의해 코어 또는 외피, 또는 이의 일정 부분을 제조하기 위한 열가역적 담체가 폴리알킬렌 글리콜, 폴리알칼린 옥사이드 및 이의 배합물 중에서 선택된다.
무용매형 또는 용매계된 성형에 의해 코어 또는 외피, 또는 이의 일정 부분을 제조하는데 적합한 방출 변형성 부형제에는 팽윤 가능한 침식성의 친수성 물질, pH-의존적 중합체, 공극 형성제, 및 불용성 식용 물질이 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 한 양태에서, 성형에 의해 코어 또는 외피, 또는 이의 일정 부분을 제조하는데 적합한 방출 변형성 부형제에는 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 폴리에틸렌 옥사이드, 암모니오 메타크릴레이트 공중합체 유형 B 및 쉘락 및 이의 배합물이 포함된다.
무용매형 성형 공정에 의해 코어 또는 외피, 또는 이의 일정 부분을 제조하기 위한 방출 변형성 부형제로서 사용하기 적합한 팽윤 가능한 침식성의 친수성 물질에는 수 팽윤 가능한 셀룰로즈 유도체, 폴리알킬렌 글리콜, 열가소성 폴리알킬렌 옥사이드, 아크릴계 중합체, 하이드로콜로이드, 점토, 겔화 전분 및 팽윤성 가교결합된 중합체, 및 이의 유도체, 공중합체 및 배합물이 포함된다. 적합한 수 팽윤 가능한 셀룰로즈 유도체의 예에는 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 가교결합된 하이드록시프로필셀룰로즈, 하이드록시프로필셀룰로즈(HPC), 하이드록시프로필메틸셀룰로즈(HPMC), 하이드록시이소프로필셀룰로즈, 하이드록시부틸셀룰로즈, 하이드록시페닐셀룰로즈, 하이드록시에틸셀룰로즈(HEC), 하이드록시펜틸셀룰로즈, 하이드록시프로필에틸셀룰로즈, 하이드록시프로필부틸셀룰로즈, 하이드록시프로필에틸셀룰로즈가 포함된다. 적합한 폴리알킬렌 글리콜의 예에는 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 적합한 열가소성 폴리알킬렌 옥사이드의 예에는 폴리(에틸렌 옥사이드)가 포함된다. 적합한 아크릴계 중합체의 예에는 칼륨 메타크릴레이트디비닐벤젠 공중합체, 폴리메틸메타크릴레이트, CARBOPOL(고분자량 가교결합된 아크릴산 단독 중합체 및 공중합체) 등이 포함된다. 적합한 콜로이드의 예에는 알기네이트, 한천, 구아 검, 로커스트 빈, 카파 카라기난, 이오타 카라기난, 타라, 아라비아 검, 트라가칸드, 펙틴, 크산탄 검, 젤란 검, 말토덱스트린, 갈락토만난, 푸스툴란, 라미나린, 스클레로글루칸, 아라비아 검, 이눌린, 펙틴, 젤라틴, 웰란, 람산, 조글란, 메틸란, 키틴, 사이클로덱스트린, 키토산이 포함된다. 적합한 점토의 예에는 스멕타이트, 예를 들면, 벤토나이트, 카올린, 및 라포나이트; 마그네슘 트리실리케이트, 마그네슘 알루미늄 실리케이트 등; 및 이의 유도체 및 혼합물이 포함된다. 적합한 겔화 전분의 예에는 산 가수분해된 전분, 팽윤성 전분, 예를 들면, 나트륨 전분 글리콜레이트, 및 이의 유도체가 포함된다. 적합한 팽윤성 가교결합된 중합체의 예에는 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 가교결합된 한천, 및 가교결합된 카복시메틸셀룰로즈 나트륨이 포함된다.
성형에 의해 성형된 매트릭스 또는 성형된 코어 또는 성형된 외피, 또는 이의 일정 부분을 제조하기 위한 방출 변형성 성형 가능한 부형제로서 사용하기 적합한 pH-의존적 중합체에는 장내 셀룰로즈 유도체, 예를 들면, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 아세테이트 석시네이트, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트; 천연 수지, 예를 들면, 쉘락 및 제인; 장내 아세테이트 유도체, 예를 들면, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 아세트알데히드 디메틸셀룰로즈 아세테이트; 및 장내 아크릴레이트 유도체, 예를 들면, 폴리메타크릴레이트계 중합체, 예를 들면, 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트) 1:2[이는 EUDRAGIT S의 상표명으로 롬 파마 게엠베하에서 시판중이다], 및 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트) 1:1[이는 EUDRAGIT L의 상표명으로 롬 파마 게엠베하에서 시판중이다] 등; 및 이의 유도체, 염, 공중합체 및 배합물이 포함된다.
성형에 의해 코어 또는 외피, 또는 이의 일정 부분을 제조하는데 있어 방출 변형성 부형제로서 사용하기 적합한 불용성의 식용 물질에는 수불용성 중합체, 및 저-융점 소수성 물질이 포함된다. 적합한 수불용성 중합체의 예에는 에틸 셀룰로즈, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 아세테이트, 폴리카프롤락톤, 셀룰로즈 아세테이트 및 이의 유도체, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 아크릴산 공중합체 등, 및 이의유도체, 공중합체 및 배합물이 포함된다. 적합한 저-융점 소수성 물질에는 지방, 지방산 에스테르, 인지질 및 왁스가 포함된다. 적합한 지방의 예에는 수소화 식물성 오일, 예를 들면, 코코아 버터, 수소화 야자 핵 오일, 수소화 면실유, 수소화 해바라기유, 및 수소화 대두유; 및 자유 지방산 및 이의 염이 포함된다. 적합한 지방산 에스테르의 예에는 슈크로즈 지방산 에스테르, 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 트리글리세라이드, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 트리스테아레이트, 글리세릴 트리라우릴레이트, 글리세릴 미리스테이트, 글리코 왁스-932, 라우로일 마크로졸-32 글리세라이드, 및 스테아로일 마크로졸-32 글리세라이드가 포함된다. 적합한 인지질의 예에는 포스포티딜 콜린, 포스포티딜 세렌, 포스포티딜 에노시톨, 및 포스포티드산이 포함된다. 적합한 왁스의 예에는 카르누바 왁스, 스페르마세티 왁스, 밀랍, 칸델리라 왁스, 쉘락 왁스, 미세결정성 왁스, 및 파라핀 왁스; 지방 함유 혼합물, 예를 들면, 초콜릿 등이 포함된다.
성형에 의해 성형된 매트릭스, 코어 또는 외피, 또는 이의 일정 부분을 제조하는데 있어 방출 변형성 부형제로서 사용하기 적합한 공극 형성제에는 수용성 유기 및 무기 물질이 포함된다. 한 양태에서는, 이러한 공극 형성제가 하이드록시프로필메틸셀룰로즈이다. 적합한 수용성 유기 물질의 예에는 수용성 중합체, 예를 들면, 수용성 셀룰로즈 유도체(예: 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 및 하이드록시프로필셀룰로즈); 수용성 탄수화물, 예를 들면, 당 및 전분; 수용성 중합체, 예를 들면, 폴리비닐 피롤로돈 및 폴리에틸렌 글리콜, 및 불용성 팽윤성 중합체, 예를 들면, 미세결정성 셀룰로즈가 포함된다. 적합한 수용성 무기 물질의 예에는 염, 예를 들면, 염화나트륨 및 염화칼륨 등, 및/또는 이의 혼합물이 포함된다.
제1 외피 부분 또는 제2 외피 부분이, 당해 투여 형태로부터 즉시 방출되도록 의도된 활성 성분을 포함하는 양태에서는, 이러한 외피 부분이 상기 언급된 무용매형 성형 방법을 통하여 제조되는 것이 바람직하다. 이러한 양태에서는, 열가역적 담체가 바람직하게는, 중량 평균 분자량이 약 1450 내지 약 20000인 폴리에틸렌 글리콜, 중량 평균 분자량이 약 100,000 내지 약 900,000인 폴리에틸렌 글리콜 등 중에서 선택된다.
제1 외피 부분과 제2 외피 부분 중의 적어도 하나가, 당해 투여 형태 내에, 코어 또는 외피 중에, 또는 이들 둘 다 중에 함유된 적어도 하나의 활성 성분에 변형된 방출 특성을 부여해주는 작용을 하는 양태에서는, 외피 부분이 통상적으로, 상기 언급된 바와 같은 하나 이상의 방출 변형성 제제를 포함한다.
코어 부분과 외피 부분이 각각 활성 성분의 1회분 용량을 포함하는 양태에서는, 당해 투여 형태가, 예를 들어, 다중-구획, 예를 들면, 4-구획 박동성 방출 전달 시스템으로서 작용할 수 있다. 이러한 한 양태에서는, 상기 구획 각각이, 목적하는 시간 또는 속도로 방출되는 1회분 용량의 동일한 성분을 포함할 수 있다. 또 다른 상기 양태에서는, 상응하는 제1 코어 부분과 제1 외피 부분이 목적하는 시간 또는 속도로 방출되는 1회분 용량의 동일한 제1 성분을 포함하는 반면, 제2 코어 부분과 제2 외피 부분이 목적하는 시간 또는 속도로 방출되는 1회분 용량의 동일한 제2 성분을 포함할 수 있다. 이러한 양태에서는, 각 구획이, 특정한 코어 부분 또는 외피 부분의 목적하는 작용성을 발휘할 수 있게 해주는 불활성 물질을 포함한다.
특정의 상기 양태에서는, 당해 투여 형태가 제1 코어 부분과 제2 코어 부분 사이에 수-불투과성 장벽 층을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 수-불투과성 장벽 층은 예를 들어, 압착 또는 성형과 같은 어떠한 방법에 의해서도 제조될 수 있고, 이는 바람직하게는, 수 불용성 중합체, 불용성의 식용 물질, pH-의존적 중합체, 및 이의 혼합물 중에서 선택된 하나 이상의 수 불용성 물질을 포함한다.
본 발명의 한 가지 특정한 양태에서는, 당해 투여 형태 내에 함유된 적어도 하나의 활성 성분이 지연된 돌발 방출 프로파일을 나타낸다. "지연된 돌발 방출 프로파일"이란 당해 투여 형태로부터의 특정한 활성 성분의 방출이, 환자의 섭취 후 소정의 시간 동안 지연되고, 이러한 지연 기간에 이어 활성 성분이 즉각(즉시) 방출되는 것을 의미한다. 본 발명의 외피 부분의 적어도 하나는 상기 지연 기간을 제공하고, 지연된 돌발 방식으로 방출되는 활성 성분을 실질적으로 함유하지 않는 것이 바람직하다. 이러한 양태에서는, 지연된 돌발 활성 성분이 통상적으로, 상응하는 기저 코어 부분 내에 함유된다. 이들 양태에서는, 코어 부분이 압착 또는 성형에 의해 제조될 수 있고, 당해 분야에 공지된 바와 같이 즉시 방출용으로 제형화되기 때문에, 이러한 코어 부분은 용해 매질과의 접촉시 용이하게 용해된다. 이러한 양태에서는, 코어 부분이 바람직하게는, 붕해제를 포함하고, 부가의 부형제, 예를 들면, 수용성 또는 저 융점 물질 중에서 선택된 열가소성 물질 또는 충전제, 및 계면활성제 또는 습윤제를 임의로 포함한다. 이들 양태에서는, 지연 기간 후의 돌발 방출 활성 성분의 용해가, 이러한 활성 성분을 함유하는 즉시 방출 정제에 대한 USP 명세 기준을 충족시킨다. 예를 들어, 아세트아미노펜 정제의 경우, USP 24에는, pH 5.8 인산염 완충액에서 USP 장치 2(패들)를 50rpm으로 사용하여, 당해 투여 형태 내에 함유된 아세트아미노펜 80% 이상을 투약 후 30분 이내에 방출시킨다고 명시되어 있고; 이부프로펜 정제의 경우, USP 24에는, pH 7.2 인산염 완충액에서 USP 장치 2(패들)를 50rpm으로 사용하여, 당해 투여 형태 내에 함유된 이부프로펜 80% 이상을 투약 후 60분 이내에 방출시킨다고 명시되어 있다[참조: USP 24, 2000 Version, 19 - 20 and 856 (1999)].
본 발명의 또 다른 특정한 양태에서는, 당해 투여 형태 내에 함유된 적어도 하나의 활성 성분이 지연 및 지속된 방출 프로파일을 나타낸다. "지연 및 지속된 방출 프로파일"이란 당해 투여 형태로부터의 특정한 활성 성분의 방출이, 환자의 섭취 후 소정의 시간 동안 지연되고, 이러한 지연 기간에 이어 활성 성분이 지속(연장 또는 지연) 방출되는 것을 의미한다. 본 발명의 외피 부분의 적어도 하나는 상기 지연 기간을 제공하고, 지연에 이은 지속된 방식으로 방출되는 활성 성분을 실질적으로 함유하지 않는 것이 바람직하다. 이러한 양태에서는, 지연에 이은 지속된 방출 활성 성분이 바람직하게는, 상응하는 기저 코어 부분 내에 함유된다. 이러한 양태에서는, 코어 부분이 예를 들어, 침식성 매트릭스 또는 확산 매트릭스, 또는 삼투압 펌프로서 작용할 수 있다. 코어 부분이, 활성 성분을 지속, 지연, 연장 또는 지체 방식으로 방출시키는 확산 매트릭스로서 작용하는 양태에서는, 이러한 코어 부분이 바람직하게는, 불용성 식용 물질과 공극 형성제의 배합물 중에서선택된 방출 변형성 부형제를 포함한다. 그 밖에, 코어 부분이 성형에 의해 제조되는 양태에서는, 열가역적 담체가, 용해된 다음 활성 성분을 방출시킬 수 있는 공극 또는 채널을 형성함으로써 그 기능을 발휘할 수 있다. 코어 부분이, 분산된 활성 성분을 지속, 지연, 연장 또는 지체 방식으로 방출시키는 침식성 매트릭스로서 작용하는 양태에서는, 이러한 코어 부분이 바람직하게는, 팽윤 가능한 침식성의 친수성 물질, pH-의존적 중합체 및 이의 배합물 중에서 선택된 방출 변형성의 압착 가능하거나 성형 가능한 부형제를 포함한다.
하나 이상의 코어 부분이, 여기에 함유된 활성 성분을 지속, 지연, 연장 또는 지체 방식으로 방출시키는 확산 매트릭스로서 작용하는 양태에서는, 이러한 코어 부분이 바람직하게는, 불용성 식용 물질과 공극 형성제의 배합물 중에서 선택된 방출 변형성 부형제를 포함한다. 그 밖에, 코어 부분이 무용매형 성형에 의해 제조되는 양태에서는, 열가역적 담체가, 용해된 다음 활성 성분을 방출시킬 수 있는 공극 또는 채널을 형성함으로써 그 기능을 발휘할 수 있다.
코어 또는 이의 일정 부분이, 분산된 활성 성분을 지속, 지연, 연장 또는 지체 방식으로 방출시키는 침식성 매트릭스로서 작용하는 양태에서는, 이러한 코어 부분이 바람직하게는, 팽윤 가능한 침식성의 친수성 물질, pH-의존적 중합체, 불용성의 식용 물질 및 이의 배합물 중에서 선택된 방출 변형성의 압착 가능하거나 성형 가능한 부형제를 포함한다. 이러한 양태에서는, 오버레잉 외피 부분이 통상적으로, 기저 코어 부분의 침식, 및 이로부터의 활성 성분의 방출 개시 이전에 표백 또는 용해될 것이다.
외피 부분이, 기저 코어 부분으로부터의 활성 성분의 방출 지연 시간을 제공하는 침식-이용 메커니즘에 의해 그 기능을 발휘하는 양태에서는, 방출-지연성 외피 부분이 바람직하게는, 팽윤 가능한 침식성의 친수성 물질, 불용성의 식용 물질 및 이의 배합물 중에서 선택된 방출 변형성 부형제를 포함한다.
외피 부분이, 여기에 분산된 활성 성분을 지속, 지연, 연장 또는 지체 방식으로 방출시키는 침식성 매트릭스로서 작용하는 양태에서는, 이러한 외피 부분이 바람직하게는, 팽윤 가능한 침식성의 친수성 물질, pH-의존적 중합체, 불용성의 식용 물질 및 이의 배합물 중에서 선택된 방출 변형성의 압착 가능하거나 성형 가능한 부형제를 포함한다.
외피 부분이 기저 코어 부분에 함유된 적어도 하나의 활성 성분의 방출에 대한 지연을 부여해주는 작용을 하는 양태에서는, 이러한 방출 지연성 외피 부분이 바람직하게는, 당해 투여 형태가 액상 매질, 예를 들면, 물, 위장액 등과 접촉할 때 활성 성분의 용해를 개시시키는 시간을 1시간 초과, 예를 들면, 약 3시간 이상, 약 4시간 이상, 약 6시간 이상, 또는 약 12시간 이상 지연시켜 준다. 이러한 지연 기간은 통상적으로, 외피 부분 두께, 조성, 또는 이의 배합에 의해 제어된다. 한 양태에서는, 지연 기간이 용해 매질 또는 유체 환경의 pH와 독립적이다. 예를 들어, 0.1N HCl 중의 활성 성분의 용해에 대한 평균 지체 시간은 pH 5.6 완충액 시스템 중의 활성 성분의 용해에 대한 평균 지체 시간과 실질적으로 상이하지 않다(즉, 약 30분 이내, 바람직하게는 약 15분 이내이다). 특정의 상기 양태에서는, 방출 지연성 외피 부분이 바람직하게는, 팽윤 가능한 침식성의 친수성 물질, 불용성의식용 물질 및 이의 배합물 중에서 선택된 방출 변형성 부형제를 포함한다.
하나 이상의 외피 부분이 당해 투여 형태의 섭취시 본질적으로 즉시 방출되는 활성 성분을 함유하는 양태에서는, 이러한 외피 부분이 바람직하게는, 위장액에서 신속한 용해를 나타내는 물질을 포함한다. 예를 들어, 즉시 방출 외피 부분(들)은 수용성 또는 수 팽윤 가능한 열가소성 필름 형성제, 수용성 또는 수 팽윤 가능한 증점제, 결정화 가능한 및 비-결정화 가능한 탄수화물 중에서 선택된 용이하게 가용성인 물질을 포함할 수 있다. 이러한 특정의 양태에서는, 적합한 수용성 또는 수 팽윤 가능한 열가소성 필름 형성제가 수 팽윤 가능한 셀룰로즈 유도체, 열가소성 전분, 폴리알킬렌 글리콜, 폴리알킬렌 옥사이드 및 무정형 당 유리 및 이의 배합물 중에서 선택될 수 있다. 기타 특정의 상기 양태에서는, 적합한 필름 형성제가 필름 형성성 수용성 중합체, 예를 들면, 수용성 비닐 중합체, 수용성 폴리카보하이드레이트, 수 팽윤 가능한 셀룰로즈 유도체 및 수용성 공중합체; 필름 형성성 단백질 및 이의 배합물 중에서 선택될 수 있다. 특정의 기타 상기 양태에서는, 적합한 증점제가 겔화 중합체 또는 하이드로콜로이드; 겔화 전분, 및 결정화 가능한 탄수화물 중에서 선택될 수 있다. 특정의 기타 상기 양태에서는, 적합한 비-결정화 가능한 탄수화물이 폴리덱스트로즈, 전분 가수분해물 및 비-결정화 가능한 당 알코올 중에서 선택될 수 있다. 이러한 양태에서는, 즉시 방출 외피 부분을 50 또는 100rpm 하에 USP 유형 2(패들 방법)에 의해 교반시키면서, 37℃ 하에 물 900ml 또는 0.1N HCl, 또는 인산염 완충 용액에서 30분 이내에 표백 또는 용해시키는 것이 바람직할 것이다.
본 발명의 한 양태에서는, 외피 부분(들)이 코어 내에 함유된 활성 성분 보다는 동일하거나 상이할 수 있는 적어도 하나의 활성 성분을 부가적으로 포함한다.
제1 외피 부분 또는 제2 외피 부분이 기저 코어 또는 코어 부분 내에 함유된 활성 성분의 지속, 지연, 연장 또는 지체 방출을 부여해주는 양태에서는, 상기 외피 부분 내의 방출 변형성 제제가 바람직하게는 공극 형성제를 포함하고, 필름 형성제를 임의로 포함한다. 특히 바람직한 양태에서는, 외피 부분이 확산 막으로서 작용한다. 이러한 몇몇 양태에서는, 활성 성분의 용해가 예를 들어, 미국 특허공보 제5,286,497호의 실시예 1에 기재된 바와 같은, "확산-제어식" 방출 역할을 따를 수 있다. 지속, 지연, 연장 또는 지체식 방출을 부여해주고/주거나 확산 막으로서 작용하는 외피 부분은 앞서 기재된 바와 같은 무용매형 방법 또는 용매계된 방법에 의해 제조할 수 있다.
제1 외피 부분 또는 제2 외피 부분이, 이러한 제1 외피 부분 또는 제2 외피 부분 내에 함유된 활성 성분의 지속, 지연, 연장 또는 지체식 방출을 부여해주는 양태에서는, 상기 외피 부분 내의 방출 변형성 제제가 바람직하게는, 팽윤 가능한 침식성의 친수성 물질을 포함하고, 2차 겔화제, 예를 들면, 가교결합된 카복시메틸셀룰로즈, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 또는 나트륨 전분 글리콜레이트를 임의로 포함할 수 있다.
제1 외피 부분 또는 제2 외피 부분이 기저 코어 또는 코어 부분 내에 함유된 활성 성분에 대한 지연식 방출을 부여해주는 양태에서는, 방출 변형성 제제가 바람직하게는, 팽윤 가능한 침식성의 친수성 물질 중에서 선택된다. 지연식 방출을 부여해주는 외피 부분은 앞서 기재된 바와 같은 무용매형 방법 또는 용매계된 방법에 의해 제조할 수 있다.
제1 외피 부분 또는 제2 외피 부분이, 기저 코어 또는 코어 부분 내에 함유된 활성 성분의 방출을 방지시켜 주는 장벽을 제공하는 양태에서는, 외피 부분이 바람직하게는, 상기 언급된 바와 같은 무용매형 성형 방법에 의해 제조된다. 이러한 양태에서는, 열가역적 담체가 바람직하게는, 왁스, 예를 들면, 카나우바 왁스, 스페르마세티 왁스, 밀랍, 칸델리라 왁스, 쉘락 왁스, 미세결정성 왁스, 및 파라핀 왁스; 수소화 식물성 오일, 예를 들면, 코코아 버터, 및 수소화 피마자유; 기타 왁스상 물질, 예를 들면, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 트리스테아레이트, 글리세릴 트리라우릴레이트, 글리세릴 미리스테이트; 열가역적 중합체, 예를 들면, 폴리카프롤락톤 및 폴리비닐 아세테이트 중에서 선택된다. 특정의 양태에서는, 필수적으로 열 가역적 담체로 이루어진 불투과성 장벽이 형성될 수 있다. 이러한 양태에서는, 부가의 방출 변형성 제제가 필요치 않다. 특정의 기타 양태에서는, 방출 변형성 제제가 바람직하게는, 수 불용성 중합체, 예를 들면, 셀룰로즈 아세테이트, 아크릴레이트, 아크릴산 공중합체, 셀룰로즈 아세테이트, 셀룰로즈 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로즈 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로즈 프로피오네이트, 셀룰로즈 아세테이트 부티레이트, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 아세트알데히드 디메틸셀룰로즈 아세테이트, 셀룰로즈 아세테이트 에틸 카바메이트, 셀룰로즈 아세테이트 메틸 카바메이트, 셀룰로즈 아세테이트 디에틸 아미노아세테이트, 에틸셀룰로즈, 메타크릴레이트, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 아세테이트, 폴리카프롤락톤 등, 및 이의 혼합물 중에서 선택된다. 상기 양태에서는, 외피 부분이 액상 담체, 예를 들면, 광유, 프로파일렌 글리콜, 저 분자량 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린 등을 임의로 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 한 양태에서는, 코어, 외피, 코어 부분 또는 외피 부분이, 본원에 참조문헌으로 삽입된 현재 계류중인 미국 특허공보 제09/966,450호(57 내지 63쪽)에 기재된 열 경화 성형 방법 및 장치에 의해 제조된다. 이러한 양태에서는, 코어 또는 외피, 또는 이의 일정 부분이, 유동성 형태의 출발 물질을 성형 챔버 속으로 사출시킴으로써 형성된다. 출발 물질은 바람직하게는, 열 경화성 물질의 융점 이상 내지 활성 성분의 분해 온도 아래의 온도에서 활성 성분과 열 경화성 물질을 포함한다. 이러한 출발 물질을 냉각시키는데, 이는 성형 챔버 내에서 고형화되어 외형을 갖춘다(즉, 주형의 외형을 지님).
이러한 방법에 따르면, 출발 물질은 반드시 유동성 형태여야 한다. 예를 들어, 이는 용융된 매트릭스, 예를 들면, 중합체 매트릭스 내에 현탁된 고형 입자를 포함할 수 있다. 출발 물질은 완전히 용융되거나 페이스트 형태일 수 있다. 출발 물질은 용융된 물질에 용해된 활성 성분을 포함할 수 있다. 그 밖에, 출발 물질은 고체를 용매에 용해시킴으로써 제조할 수 있는데, 성형시킨 후에는 출발 물질로부터 용매를 증발시킨다.
출발 물질은 성형 외형 속으로 혼입시키기에 적합한 모든 식용 물질을 포함할 수 있으며, 이에는 활성 성분, 영양분, 비타민, 미네랄, 향료, 감미제 등이 포함된다. 바람직하게는, 출발 물질이 활성 성분 및 열 경화성 물질을 포함한다. 열 경화성 물질은 약 37 내지 약 120℃에서는 유동성이고, 약 0 내지 약 35℃에서는 고체인 모든 식용 물질일 수 있다. 바람직한 열 경화성 물질에는 수용성 중합체, 예를 들면, 폴리알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드 및 유도체, 및 슈크로즈 에스테르; 지방, 예를 들면, 코코아 버터, 수소화 식물성 오일, 예를 들면, 야자 핵 오일, 면실유, 해바라기유 및 대두유; 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 트리글리세라이드, 인지질, 왁스, 예를 들면, 카르누바 왁스, 스페르마세티 왁스, 밀랍, 칸델리라 왁스, 쉘락 왁스, 미세결정성 왁스, 및 파라핀 왁스; 지방 함유 혼합물, 예를 들면, 초콜릿; 경질 캔디 형태를 제조하는데 사용되는 바와 같은 무정형 유리 상 형태의 당; 퐁당(fondant) 형태를 제조하기 위해 사용된 바와 같은 과포화 용액 중의 당; 저-수분 중합체 용액, 예를 들면, "검미" 당제 형태를 제조하기 위해 사용된 바와 같은 수분 함량이 약 30% 이하인 하이드로콜로이드와 젤라틴의 혼합물이 포함된다. 특히 바람직한 양태에서는, 열 경화성 물질이 수용성 중합체, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜이다.
본 발명의 또 다른 양태에서는, 코어, 외피, 코어 부분 또는 외피 부분이 본원에 참조문헌으로서 인용된, 현재 계류중인 미국 특허공보 제09/966,497호(27 내지 51쪽)에 기재된 열 주기 성형 방법 및 장치를 사용하여 제조된다. 미국 특허공보 제09/966,497호의 열 주기 성형 방법 및 장치에서는, 도 3에 도시된 일반적인 입체 배치를 나타내는 열 주기 성형 모듈이 이용된다. 이러한 열 주기 성형 모듈 200은 다수의 성형 유니트(204)가 배치된 주변에 로터(202)를 포함한다. 열 주기성형 모듈에는 코어, 외피, 코어 부분 또는 외피 부분을 만들기 위해 유동성 물질을 보유하기 위한 저장기(206)(도 4)가 포함된다. 또한, 열 주기 성형 모듈에는 성형 유니트를 신속하게 가열 및 냉각시키기 위한 온도 제어 시스템이 제공되어 있다. 도 55 및 56에는 이러한 온도 제어 시스템(600)이 도시되어 있다.
본 발명은 다음 실시예로서 예시되지만, 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하지 않는다.
한 양태에서, 본 발명의 투여 형태는 적어도 하나의 활성 성분(a), 코어(b),및 직경이 0.5 내지 5.0㎛인 공극을 실질적으로 함유하지 않고 조성이 상이한 제1 외피 부분과 제2 외피 부분을 포함하는, 코어의 적어도 하나의 일정 부분 상에 존재하는 외피(c)를 포함하며, 당해 투여 형태는 액상 매질과 접촉하는 경우, 활성 성분의 변형된 방출 프로파일을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 투여 형태는 적어도 하나의 활성 성분(a), 제1 코어 부분과 제2 코어 부분을 포함하는 코어(b) 및 제1 코어 부분과 제2 코어 부분 중의 적어도 하나를 둘러싸고 있는 외피 부분(c)을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 투여 형태는 적어도 하나의 활성 성분(a), 제1 코어 부분과 제2 코어 부분을 포함하는 코어(b) 및 제1 코어 부분만을 둘러싸고 있는 외피 부분(여기서, 제2 코어 부분은 외피 부분을 둘러싸지 않으며, 당해 투여 형태가 액상 매질과 접촉하는 경우, 이러한 액상 매질에 즉시 노출된다)(c)을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 투여 형태는 적어도 하나의 활성 성분(a), 제1 코어 부분과 제2 코어 부분을 포함하는 코어(b) 및 이러한 코어의 적어도 하나의 일정 부분 상에 존재하는 외피(c)를 포함하는데, 여기서 외피는 제1 외피 부분과 제2 외피 부분을 포함하여, 제1 외피 부분이 제1 코어 부분의 적어도 일정 부분 상에 존재하고 제2 외피 부분이 제2 코어 부분의 적어도 일정 부분 상에 존재하며, 투여 형태가 액상 매질과 접촉하는 경우, 제1 코어 부분과 제2 코어 부분 중의 적어도 하나, 또는 제1 외피 부분과 제2 외피 부분 중의 적어도 하나가 활성 성분의 변형된 방출 프로파일을 제공한다.
또 다른 양태에서는, 제1 외피 부분과 제2 외피 부분 중의 적어도 하나가 활성 성분을 포함한다.
또 다른 양태에서는, 제1 외피 부분과 제2 외피 부분이 각각 활성 성분을 포함한다.
또 다른 양태에서는, 투여 형태가 액상 매질과 접촉하는 경우, 제1 외피 부분과 제2 외피 부분 중의 적어도 하나가 이로부터 즉시 방출되는 활성 성분을 포함한다.
또 다른 양태에서는, 제1 외피 부분과 제2 외피 부분 중의 적어도 하나가, 외피에 함유된 적어도 하나의 활성 성분의 변형된 방출을 제공한다.
또 다른 양태에서는, 제1 외피 부분과 제2 외피 부분 중의 적어도 하나가 적어도 하나의 활성 성분을 포함하고, 당해 투여 형태가 액상 매질과 접촉하는 경우, 외피 부분에 함유된 활성 성분의 방출이 지속, 지연, 연장 또는 지체된다.
또 다른 양태에서는, 투여 형태가 액상 매질과 접촉하는 경우, 제1 외피 부분과 제2 외피 부분이 각각, 외피에 함유된 활성 성분에 대한 상이한 방출 프로파일을 제공한다.
또 다른 양태에서는, 제1 외피 부분과 제2 외피 부분 중의 적어도 하나가, 기저(underlying) 코어 또는 이의 일정 부분에 함유된 적어도 하나의 활성 성분의 변형된 방출을 제공한다.
또 다른 양태에서는, 코어가 적어도 하나의 활성 성분을 포함하는 입자를 포함한다.
또 다른 양태에서는, 입자가, 코어가 액상 매질과 접촉하는 경우, 입자 중의 활성 성분의 변형된 방출 프로파일을 제공할 수 있는 피복물을 포함한다.
또 다른 양태에서는, 코어가 제1 코어 부분과 제2 코어 부분을 포함하고, 적어도 하나의 코어 부분이 적어도 하나의 활성 성분을 포함하며, 투여 형태가 액상 매질과 접촉하는 경우, 제1 코어 부분 또는 제2 코어 부분에 함유된 적어도 하나의 활성 성분이 변형된 방출 프로파일을 나타낸다.
또 다른 양태에서는, 코어가 제1 코어 부분과 제2 코어 부분을 포함하고, 적어도 하나의 코어 부분이 적어도 하나의 활성 성분을 포함하며, 투여 형태가 액상 매질과 접촉하는 경우, 제1 코어 부분 또는 제2 코어 부분을 포함하는 물질이 여기에 함유된 활성 성분의 방출에 대한 변형을 제공한다.
또 다른 양태에서는, 코어가 제1 코어 부분과 제2 코어 부분을 포함하고, 적어도 하나의 코어 부분이 적어도 하나의 활성 성분을 포함하며, 투여 형태가 액상 매질과 접촉하는 경우, 제1 외피 부분 또는 제2 외피 부분을 포함하는 물질이 기저 코어 내에 함유된 활성 성분의 방출에 대한 변형을 제공한다.
또 다른 양태에서는, 코어가 제1 코어 부분과 제2 코어 부분을 포함하고, 적어도 하나의 코어 부분이 적어도 하나의 활성 성분을 포함하며, 투여 형태가 액상 매질과 접촉하는 경우, 코어 부분 내에 함유된 활성 성분의 방출이 지연된다.
또 다른 양태에서는, 코어가 제1 코어 부분과 제2 코어 부분을 포함하고, 적어도 하나의 코어 부분이 적어도 하나의 활성 성분을 포함하며, 투여 형태가 액상 매질과 접촉하는 경우, 코어 부분 내에 함유된 활성 성분의 방출이 지속, 지연, 연장 또는 지체된다.
또 다른 양태에서는, 제1 코어 부분과 제2 코어 부분 중의 적어도 하나가, 코어 부분이 액상 매질과 접촉하는 경우 및 둘러싸고 있는 외피 부분이 파열되는 경우, 이로부터 즉시 방출되는 활성 성분을 포함한다.
또 다른 양태에서는, 코어가 제1 코어 부분과 제2 코어 부분을 포함하고, 각 코어 부분이 활성 성분을 포함하며, 당해 투여 형태가 액상 매질과 접촉하는 경우, 각각의 활성 성분이 변형된 방출 프로파일을 나타낸다.
또 다른 양태에서는, 제1 코어 부분과 제2 코어 부분에서의 활성 성분의 방출 프로파일이 실질적으로 유사하다.
또 다른 양태에서는, 제1 코어 부분과 제2 코어 부분의 방출 프로파일이 실질적으로 상이하다.
또 다른 양태에서는, 코어가 제1 코어 부분과 제2 코어 부분을 포함하고, 제1 코어 부분 또는 제2 코어 부분 중의 1개 만이 적어도 하나의 활성 성분을 포함하며, 투여 형태가 액상 매질과 접촉하는 경우, 적어도 하나의 활성 성분이 변형된 방출 프로파일을 나타낸다.
또 다른 양태에서는, 코어가 이중층(bilayer) 정제이다.
또 다른 양태에서는, 제1 코어 부분과 제2 코어 부분 중의 적어도 하나가, 적어도 하나의 활성 성분을 포함하는 입자를 포함한다.
또 다른 양태에서는, 입자가, 코어가 액상 매질과 접촉하는 경우, 입자 중의 활성 성분의 변형된 방출 프로파일을 제공할 수 있는 피복물을 포함한다.
또 다른 양태에서는, 코어가 직경이 0.5 내지 5.0㎛인 공극을 실질적으로 함유하지 않는다.
또 다른 양태에서는, 제1 코어 부분이 제1 활성 성분을 포함하고, 제2 코어 부분이 활성 성분을 포함하지 않는다.
또 다른 양태에서는, 제1 코어 부분이 제1 활성 성분을 포함하고, 제2 코어 부분이 제2 활성 성분을 포함한다.
또 다른 양태에서는, 제1 외피 부분이 제1 활성 성분의 변형된 방출을 제공하고, 제2 외피 부분이 제2 활성 성분의 변형된 방출을 제공한다.
또 다른 양태에서는, 제1 외피 부분이 제1 활성 성분의 즉시 방출을 제공하고, 제2 외피 부분이 제2 활성 성분의 변형된 방출을 제공한다.
또 다른 양태에서는, 제1 코어 부분이 제1 활성 성분을 포함하고, 제2 코어 부분이 제2 활성 성분을 포함하며, 제1 외피 부분이 제3 활성 성분을 포함하고, 제2 외피 부분이 제4 활성 성분을 포함한다.
또 다른 양태에서는, 제1 코어 부분과 제2 코어 부분 중의 적어도 하나가, 직경이 0.5 내지 5.0㎛인 공극을 실질적으로 함유하지 않는다.
또 다른 양태에서는, 제1 외피 부분과 제2 외피 부분 중의 적어도 하나가, 직경이 0.5 내지 5.0㎛인 공극을 실질적으로 함유하지 않는다.
또 다른 양태에서는, 하나 이상의 외피 부분이 기저 코어 또는 코어 부분이 함유된 활성 성분의 방출을 방지하기 위한 장벽으로서 작용한다.
또 다른 양태에서는, 제1 외피 부분과 제2 외피 부분 중의 적어도 하나가,폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드 및 이의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 열가역적 담체를 포함한다.
또 다른 양태에서는, 제1 외피 부분과 제2 외피 부분 중의 적어도 하나가, 쉘락(Shellac), 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 폴리에틸렌 옥사이드, 암모니오 메타크릴레이트 공중합체 유형 B 및 이의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 방출 변형성 부형제를 포함한다.
또 다른 양태에서는, 제1 외피 부분과 제2 외피 부분 중의 적어도 하나가, 셀룰로즈 아세테이트, 암모니오 메타크릴레이트 공중합체 유형 B, 쉘락, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 및 이의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 필름 형성제를 포함한다.
또 다른 양태에서는, 제1 외피 부분과 제2 외피 부분 중의 적어도 하나가, 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 가교결합된 한천, 가교결합된 카복시메틸셀룰로즈 나트륨 및 이의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 팽윤 가능한 침식성의 친수성 물질을 포함한다.
또 다른 양태에서는, 제1 외피 부분과 제2 외피 부분 중의 적어도 하나가 가소제를 추가로 포함한다.
또 다른 양태에서는, 제1 외피 부분과 제2 외피 부분 중의 적어도 하나가 공극 형성제를 포함한다.
또 다른 양태에서는, 외부 피복물이 외피의 적어도 일정 부분을 덮고 있다.
또 다른 양태에서는, 무용매형 성형 공정을 사용하여 외피를 제조한다.
또 다른 양태에서는, 외피가 열가역적 담체를 30중량% 이상 포함한다.
또 다른 양태에서는, 외피가 팽윤 가능한 침식성의 친수성 물질을 55중량% 이하 포함한다.
또 다른 양태에서는, 용매계 성형 공정을 사용하여 외피를 제조한다.
또 다른 양태에서는, 외피가 필름 형성제를 15중량% 이상 포함한다.
또 다른 양태에서는, 외피가 방출 변형제를 55중량% 이상 포함한다.
실시예 1
제1 외피 부분과 제2 외피 부분을 포함하는 외피 내에 코어를 포함하는 본 발명에 따르는 투여 형태를 다음과 같이 제조한다.
다음 성분들을 사용하여 코어를 제조한다.
코어를 다음과 같이 제조한다. 비이커를 70℃ 수욕(Ret digi-visc; Antal-Direct, Wayne, PA)에 침수시킨다. 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 상기 비이커에 가하고, 용융될 때까지 주걱으로 혼합한다. 쉘락 분말을 #40 메쉬 스크린을 통하여 스크리닝한 다음, 상기 용융된 PEG에 가한다. 모든 분말이 분산될 때까지 상기 합한 성분들을 혼합한다. 이어서, 크로스카멜로즈 나트륨을 가하고, 비이커 내용물을 2분간 더 혼합한다. 이어서, 베라파밀(Verapamil) HCL 펠릿을 가하고, 내용물을 5분 더 혼합한다. 이로써 용융된 혼합물 620 내지 640mg을 개방 스텐레스 스틸 주형(원형, 직경 0.4455inch) 속으로 주입하고, 이 주형을 밀봉함으로써 코어를 제조한다. 가공 처리된 코어가 상기 주형으로부터 분출되었다.
다음 성분들을 사용하여 제1 외피 부분을 제조한다.
먼저, 비이커를 70℃ 수욕(Ret digi-visc; Antal-Direct, Wayne, PA)에 침수시킴으로써 제1 외피 부분 물질을 제조한다. 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 상기 비이커에 가하고, 용융될 때까지 주걱으로 혼합한다. 이어서, 트리에틸 시트레이트를 상기 용융된 PEG에 가하고, 혼합물을 1분 동안 혼합시킨다. 이에, 폴리에틸렌 옥사이드(PEO)를 가하고, 성분들을 10분 더 혼합한다. 슈도에페드린 하이드로클로라이드를 가하고, 성분들을 2분간 더 혼합한다. 제1 외피 부분 물질이 유동성 형태로 제공되었다.
다음 성분들을 사용하여 제2 외피 부분을 제조한다.
먼저, 비이커를 70℃ 수욕(Ret digi-visc; Antal-Direct, Wayne, PA)에 침수시킴으로써 제2 외피 부분 물질을 제조한다. PEG를 상기 비이커에 가하고, 용융될 때까지 주걱으로 혼합한다. 쉘락 분말을 #40 메쉬 스크린을 통하여 스크리닝한 다음, 상기 용융된 PEG에 가한다. 모든 분말이 분산될 때까지 상기 합한 성분들을 혼합한다. 이어서, 트리에틸 시트레이트를 가하고, 비이커 내용물을 1분 더 혼합한다. PEO를 상기 비이커에 가하고, 혼합물을 10분 동안 혼합시킨다. 이어서, 크로스카멜로즈 나트륨을 가하고, 비이커 내용물을 2분간 더 혼합한다. 최종적으로, 덱스트로메토르판 HBr을 상기 비이커에 가하고, 성분들을 2분간 더 혼합한다. 제2 외피 부분 물질은 유동성 형태로 제공되었다.
실험용 등급의 열 주기 성형 유니트를 사용하여 제1 및 제2 외피 부분을 코어에 적용하는데, 이러한 유니트는 상단 주형 강을 포함하는 상단 주형 어셈블리 부분과, 하단 주형 강을 포함하는 하단 주형 어셈블리 부분으로 만들어진 단일 주형 어셈블리를 포함한다. 하단 주형 어셈블리 부분을 먼저, 85℃에서 30초 동안 가열 단계로 순환시킨다. 실시예 1의 제1 외피 부분 물질을 하단 주형 강에 도입한다. 이어서, 상기 언급된 바와 같이 제조된 코어를 상기 강 속으로 삽입한다. 블랭크 상단 주형 어셈블리 부분이 상기 하단 주형 어셈블리 부분과 짝을 이루었다. 이어서, 이러한 주형 어셈블리를 5℃에서 60초 동안 냉각 단계로 순환시켜 제1 외피 부분을 경화시킨다. 블랭크 주형 어셈블리 부분을 하단 주형 어셈블리 부분으로부터 꺼내고, 절반 정도 피복된 코어를 하단 주형 강으로부터 분출시킨다. 제1 외피 부분으로 인한 "중량 증가"(즉, 절반 정도 피복된 코어와 피복되지 않은 코어 간의 중량 차)를 기록한다.
상단 주형 어셈블리 부분을 85℃에서 30초 동안 가열 단계로 순환시킨다. 제2 외피 부분 물질을 상단 주형 강에 가한다. 이어서, 절반 정도 피복된 코어를 상기 상단 주형 강 속으로 삽입하여, 코어의 피복되지 않은 부분을 상단 주형 강 내에 잔류시킨다. 이어서, 5℃로 유지시켜 온 하단 주형 어셈블리 부분을 상단 주형 어셈블리 부분과 짝을 이루게 하였다. 이어서, 상단 주형 어셈블리 부분을 5℃에서 60초 동안 냉각 단계로 순환시켜 제2 외피 부분을 경화시킨다. 이어서, 하단 주형 어셈블리 부분을 꺼내고, 가공 처리된 투여 형태, 2개의 상이한 외피 부분으로 피복된 성형된 코어를 상단 주형 강으로부터 분출시킨다. 제2 외피 부분으로인한 중량 증가(즉, 가공 처리된 투여 형태와 절반 정도 피복된 코어 간의 중량 차)를 기록한다.
실시예 1의 투여 형태 내에 함유된 3가지 활성 성분에 대한 방출 프로필을, 동일한 활성 성분을 함유하는 기타 투여 형태와 비교한다. 그 결과가 도 3에 도시되어 있는데, 이는 실시예 1의 투여 형태 및 기타 투여 형태에 대한, 시간에 따른 활성 성분의 %방출을 나타낸다. 곡선(a)는 본 실시예의 투여 형태의 코어 내에 함유된 베라파밀 HCL의 용해 프로필을 나타낸 것이다. 곡선(b)는 시판용의 지속 방출 캅셀제(베렐란® PM 300mg)로부터의 베라파밀의 용해 프로필을 나타낸 것이다. 곡선(c)는 본 실시예의 투여 형태의 제2 외피 부분 내에 함유된 덱스트로메토르판 HBr의 용해 프로필을 나타낸 것이다. 곡선(d)는 본 실시예의 투여 형태의 제1 외피 부분 내에 함유된 슈도에페드린 HCl의 용해 프로필을 나타낸 것이다. 곡선(e)는 시판용의 즉시 방출 정제(Sudafed®)로부터의 슈도에페드린 HCl의 용해 프로필을 나타낸 것이다. 곡선(f)는 시판용의 즉시 방출 피복 정제(Tylenol® Cold 카플렛)로부터의 덱스트로메토르판 HBr의 용해 프로필을 나타낸 것이다.
모든 곡선은 다음 용해 장치를 사용하여 유도한 것이다. USP 유형 II 장치(패들, 50 RPM). 매질: 37℃ 하의 pH 7.2 인산염 완충액. 시점: 슈도에페드린 HCl, 덱스트로메토르판 HBr 및 베라파밀 HCl에 대해 분석하기 위해 샘플을 0.5, 1, 2, 4, 8, 12, 16, 20 및 24시간째에 꺼냈다. 용해 샘플을 대상으로 하여, 각 화합물을 100% 방출시키는 이론적 농도에서 제조된 표준물에 대한 이들 3가지 활성 성분에 대해 분석하였다. 214nm의 파장 하에 설정된 워터스(Waters®) 486 UV 탐지기와 워터스 717 자동 주입기가 장착된 HPLC를 사용하여 샘플을 분석하였다. 55% 아세토니트릴 및 45% 18mM 인산칼륨 완충액을 사용하여 이동 상을 제조하였다. 주입 용적은 50㎕이고, 수행 시간은 대략 8분이며, 펌프 유속은 2.0ml/min이다. Zorbax® 300-SCX(4.6cm x 25cm) 칼럼을 사용하였다.
도 3에 도시된 곡선들은 베라파밀 HCl이 본 실시예의 투여 형태로부터 지속된 방식으로 방출되었다는 것을 입증해준다. 덱스트로메토르판 HBr은 본 실시예의 투여 형태로부터 지연된 방식으로 방출되었다. 슈도에페드린 HCl은 본 실시예의 투여 형태로부터 즉시 방출되었다.
실시예 2
제1 외피 부분과 제2 외피 부분을 갖는 외피 내에 제1 코어 부분과 제2 코어 부분을 갖는 코어를 포함하는 본 발명에 따르는 투여 형태를 다음과 같이 제조한다.
다음 성분들을 사용하여 제1 코어 부분을 제조한다.
슈도에페드린 HCl 결정, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 및 PEO(MW = 300,000)을 먼저, 플라스틱 봉지에서 1 내지 2분간 혼합한다. 이러한 분말 혼합물을 행성 혼합기(Hobart Corp., Dayton, OH)의 (5qt)보울 내에 가한다. 알코올을 저속으로 혼합하면서 상기 분말 혼합물에 가한다. 이 성분들을 10분 동안 혼합한다. 이로써 생성된 과립화물을 상기 보울로부터 꺼내고, 실온에서 12 내지 16시간 동안 건조시켜 모든 잔류성 용매를 제거한다. 이 과립화물을 #20 메쉬 스크린을 통하여 스크리닝시키고, 플라스틱 봉지에 놓아둔다. 마그네슘 스테아레이트를 상기 건조 과립에 가한 다음, 3분 동안 혼합하여 제1 코어 부분을 형성시킨다.
다음 성분들을 사용하여 제2 코어 부분을 제조한다.
덱스트로메토르판 HBr, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈, PEO(MW = 300,000) 및 D&C 옐로우 #10을 플라스틱 봉지에서 1 내지 2분간 혼합한다. 이러한 분말 혼합물을 행성 혼합기(Hobart Corp., Dayton, OH)의 (5qt)보울 내에 가한다. 알코올을 저속으로 혼합하면서 상기 분말 혼합물에 가한다. 이 성분들을 10분 동안 혼합한다. 이로써 생성된 과립화물을 상기 보울로부터 꺼내고, 실온에서 12 내지 16시간 동안 건조시켜 모든 잔류성 용매를 제거한다. 이 과립화물을 #20 메쉬 스크린을 통하여 스크리닝시키고, 플라스틱 봉지에 놓아둔다. 마그네슘 스테아레이트를 상기 건조 과립에 가한 다음, 3분 동안 혼합하여 제2 코어 부분을 형성시킨다.
코어를 다음과 같이, 동일한 부분의 제1 코어 부분과 제2 코어 부분으로 만들었다. 모델 M 유압식 카버(Carver) 실험용 프레스(Fred S. Carver, Inc., Hydraulic Equipment, Summit, NJ)를 이용한다. 직경이 0.4455"인, 원형의 요면 펀치 및 다이 유니트를 압착에 사용하였다. 제1 코어 부분을 위해 슈도에페드린 과립화물을 상기 프레스의 강 주형 속으로 공급하고, 온화하게 탭핑하였다. 이어서, 제2 코어 부분을 위해 덱스트로메토르판 과립화물을, 상기 슈도에페드린 과립화물을 덮고 있는 강 속으로 공급하였다. 이어서, 1500lb/in2의 압착력을 사용하여 상기 과립화물을 압착시켜 고형의 2-부분 코어를 제조하였다.
다음 성분들을 사용하여 제1 외피 부분을 제조한다.
아세톤을 함유하는 비이커에 셀룰로즈 아세테이트를 가하고, 모든 분말이 용해될 때까지 혼합기를 사용하여 혼합한다. 500rpm의 진탕 속도를 사용한다. #40메쉬 스크린을 통하여 스크리닝시킨, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 및 EPO를 상기 셀룰로즈 아세테이트 용액에 가하고, 모든 분말이 분산될 때까지 이를 다시 혼합한다. 제1 외피 부분 물질이 유동성 형태로 제공되었다.
다음 성분들을 사용하여 제2 외피 부분을 제조한다.
아세톤을 함유하는 비이커에 셀룰로즈 아세테이트를 가하고, 모든 분말이 용해될 때까지 혼합기를 사용하여 혼합한다. 500rpm의 진탕 속도를 사용한다. #40 메쉬 스크린을 통하여 스크리닝시킨, 암모니오 메타크릴레이트 공중합체 및 EPO를 상기 셀룰로즈 아세테이트 용액에 가한 다음, 모든 분말이 분산될 때까지 이를 혼합한다. 제2 외피 부분 물질이 유동성 형태로 제공되었다.
실시예 1에 기재된 바와 같은 열 주기 성형 모듈을 사용하여 제1 및 제2 외피 부분을 코어 상에 적용하였다. 하단 주형 어셈블리 부분을 먼저, 25℃에서 30초 동안 냉각 단계로 순환시킨다. 제1 외피 부분 물질을 하단 주형 강에 가한다. 상기 언급된 바와 같은 2-부분 코어를 상기 하단 주형 강 속으로 삽입하여, 슈도에페드린 HCl 지속 방출 과립을 함유하는 제1 코어 부분을 하단 주형 강 속으로 삽입하였다. 블랭크 상단 주형 어셈블리 부분이 하단 주형 어셈블리 부분과 짝을 이루었다. 이어서, 이러한 주형 어셈블리를 85℃에서 2분간 가열 단계로 순환시킨다. 이어서, 상기 어셈블리를 5℃에서 1분 동안 냉각 단계로 순환시켜 제1 외피 부분을 경화시킨다. 이어서, 블랭크 상단 주형 어셈블리 부분을 하단 주형 어셈블리 부분으로부터 꺼낸다.
이어서, 상단 주형 어셈블리 부분을 25℃에서 30초 동안 냉각 단계로 순환시킨다. 제2 외피 부분 물질을 상단 주형 강에 가한다. 이어서, 제1 외피 부분을 갖는, 절반 정도 피복된 코어를 상기 상단 주형 강 속으로 삽입하여, 덱스트로메토르판 HBr 지속 방출 과립을 함유하는, 피복되지 않은 코어 부분을 상단 주형 강 내에 잔류시킨다. 이어서, 5℃로 유지시켜 온 하단 주형 어셈블리 부분을 상단 주형 어셈블리 부분과 짝을 이루게 하였다. 이어서, 상단 주형 어셈블리 부분을 85℃에서 2분간 가열 단계로 순환시킨 다음, 5℃에서 1분 동안 냉각 단계로 순환시켜 제2 외피 부분을 경화시킨다. 하단 주형 어셈블리 부분을 꺼내고, 가공 처리된 투여 형태, 2개의 상이한 외피 부분으로 피복된 2-부분 코어를 상단 주형 강으로부터 분출시킨다. 제1 및 제2 외피 부분으로 인한 중량 증가(즉, 가공 처리된 투여 형태와 피복되지 않은 코어 간의 중량 차)를 기록한다. 이와 같이 가공 처리된 투여 형태를 실온에서 24시간 동안 건조시켜 모든 잔류성 용매를 제거시킨다.
본 실시예의 투여 형태 내에 함유된 2가지 활성 성분에 대한 방출 프로필을, 동일한 활성 성분을 함유하는 기타 투여 형태와 비교한다. 그 결과가 도 4에 도시되어 있는데, 이는 실시예 2의 투여 형태 및 기타 투여 형태에 대한, 시간에 따른활성 성분의 %방출을 나타낸다. 곡선(a)는 본 실시예의 가공 처리된 투여 형태의 제2 코어 부분 내에 함유된 덱스트로메토르판 HBr의 용해 프로필을 나타낸 것이다. 곡선(b)는 제2 외피 부분을 함유하지는 않지만, 본 실시예에 따라서 제조된, 피복되지 않은 코어로부터의 덱스트로메토르판 HBr의 용해 프로필을 나타낸 것이다. 곡선(c)는 본 실시예의 가공 처리된 투여 형태의 제1 코어 부분 내에 함유된 슈도에페드린 HCl의 용해 프로필을 나타낸 것이다. 곡선(d)는 제1 외피 부분을 함유하지는 않지만, 본 실시예에 따라서 제조된, 피복되지 않은 코어로부터의 슈도에페드린 HCl의 용해 프로필을 나타낸 것이다.
모든 곡선은 다음 용해 장치를 사용하여 유도한 것이다. USP 유형 II 장치(패들, 50 RPM). 매질: 37℃ 하의 pH 7.2 인산염 완충액. 시점: 슈도에페드린 HCl 및 덱스트로메토르판 HBr에 대해 분석하기 위해 샘플을 0.5, 1, 2, 4, 8, 12, 16, 20 및 24시간째에 꺼냈다. 용해 샘플을 대상으로 하여, 각 화합물을 100% 방출시키는 이론적 농도에서 제조된 표준물에 대한 이들 2가지 활성 성분에 대해 분석하였다. 214nm의 파장 하에 설정된 워터스®(Waters®) 486 UV 탐지기와 워터스 717 자동 주입기가 장착된 HPLC를 사용하여 샘플을 분석하였다. 55% 아세토니트릴 및 45% 18mM 인산칼륨 완충액을 사용하여 이동 상을 제조하였다. 주입 용적은 50㎕이고, 수행 시간은 대략 8분이며, 펌프 유속은 2.0ml/min이다. Zorbax® 300-SCX(4.6cm x 25cm) 칼럼을 사용하였다.
실시예 3
본원에 참조문헌으로서 인용된, 현재 계류중인 미국 특허공보 제09/966,939호의 14 내지 16면에 기재된 바와 같은 전송 장치를 통하여 일련으로 연결된 2개의 열 주기 성형 모듈을 포함하는 장치를 사용하여, 본 발명의 투여 형태를 연속 공정으로 제조한다. 이러한 투여 형태는 제1 부분과 제2 부분을 포함하는 외피로 피복된 코어를 포함한다.
다음 성분들을 포함하는 코어 유동성 물질로 코어를 제조한다.
PEG를 70℃로 가열하고 용융될 때까지 혼합한다. 쉘락 분말을 #40 메쉬 스크린을 통하여 스크리닝한 다음, 상기 용융된 PEG에 가한다. 모든 분말이 분산될 때까지 상기 합한 성분들을 혼합한다. 이어서, 크로스카멜로즈 나트륨을 가하고, 성분들을 2분간 더 혼합한다. 이어서, 베라파밀 HCL 펠릿을 가하고, 성분들을 5분 더 혼합한다.
다음 성분들을 포함하는 제1 외피 부분 유동성 물질로 제1 외피 부분을 제조한다.
PEG를 70℃로 가열하고 용융될 때까지 혼합한다. 이어서, 트리에틸 시트레이트를 상기 용융된 PEG에 가하고, 혼합물을 1분 동안 혼합한다. 이에, PEO를 가하고, 성분들을 10분 더 혼합한다. 슈도에페드린 하이드로클로라이드를 가하고, 성분들을 2분간 더 혼합한다.
다음 성분들을 포함하는 제2 외피 부분 유동성 물질로 제2 외피 부분을 제조한다.
PEG를 70℃로 가열하고 용융될 때까지 혼합한다. 쉘락 분말을 #40 메쉬 스크린을 통하여 스크리닝한 다음, 상기 용융된 PEG에 가한다. 모든 분말이 분산될 때까지 상기 합한 성분들을 혼합한다. 이어서, 트리에틸 시트레이트를 가하고, 성분들을 1분 동안 혼합한다. 이 혼합물에 PEO를 가하고, 성분들을 10분 더 혼합한다. 이어서, 크로스카멜로즈 나트륨을 가한 다음, 2분간 더 혼합한다. 최종적으로, 덱스트로메토르판 HBr을 가하고, 성분들을 2분간 더 혼합한다.
열 주기 성형 모듈은 현재 계류중인 미국 특허공보 제09/966,497호의 27 내지 51면 및 도 3에 도시된 일반적인 입체 배치를 나타내며, 이에는 다수의 성형 유니트(204)가 배치된 주변에 로터(202)를 포함하는 열 주기 성형 모듈(200)이 도시되어 있다. 열 주기 성형 모듈에는 코어 유동성 물질, 제1 외피 부분 유동성 물질 및 제2 외피 부분 유동성 부분을 보유하기 위한 저장기(206)(도 4)가 포함된다. 또한, 각각의 열 주기 성형 모듈에는 성형 유니트를 신속하게 가열 및 냉각시키기 위한 온도 제어 시스템이 제공되어 있다. 계류중인 미국 특허공보 제09/966,497호의 도 55 및 56에는 이러한 온도 제어 시스템(600)이 도시되어 있다.
전송 장치를 통하여 제2 열 주기 성형 모듈에 연결되어 있는 제1 열 주기 성형 모듈에서 코어를 제조한다. 이러한 제1 열 주기 성형 모듈은 계류중인 미국 특허공보 제09/966,497호의 도 26A에 도시된 특정의 입체 배치를 나타낸다. 제1 열 주기 성형 모듈은 계류중인 미국 특허공보 제09/966,497호의 도 26C에 도시된 바와 같이, 중앙 성형 어셈블리(212)와 상단 주형 어셈블리(214)를 포함하고, 이는 짝을 이뤄 정제 외형을 지닌 주형 강을 형성한다. 로터(202)가 회전함에 따라, 마주보고 있는 중앙 및 상단 성형 어셈블리가 밀폐된다. 저장기(206)에서 유동성 상태로가열시킨 코어 유동성 물질을, 상기와 같이 생성된 주형 강 속으로 주입한다. 이어서, 코어 유동성 물질의 온도를 강하시키면, 이러한 코어 유동성 물질이 경화되어 정제-외형의 코어가 생성된다. 성형 어셈블리가 개방되어 코어를 분출시키면, 이는 제1 전송 장치에 수용된다.
전송 장치는 본원에 참조문헌으로서 인용된, 현재 계류중인 미국 특허공보 제09/966,414호의 51 내지 57면 상에 기재되고 도 3에서 300으로서 제시된 구조를 나타낸다. 당해 구조는 도 68 및 도 69에 도시된 바와 같이 벨트(312)에 캔틸레버(cantilever) 형식으로 부착된 다수의 전송 유니트(304)를 포함한다. 이러한 전송 장치는 이에 커플링된 열 주기 성형 모듈과 동시에 회전 및 작동된다. 전송 장치(304)는 코어가 전송 장치 주변을 이동함에 따라 코어를 보유(수용)하기 위한 보존기(330)를 포함한다.
전송 장치는 코어를 제2 열 주기 성형 모듈에 전송시켜 주는데, 이는 외피를 코어에 적용시켜 준다. 제2 열 주기 성형 모듈은 현재 계류중인 미국 특허공보 제09/966,497호의 도 28A에 도시된 유형의 것이다. 제2 열 주기 성형 모듈의 성형 유니트(204)는 도 28C에 도시된 바와 같이, 상단 주형 어셈블리(214), 회전 가능한 중앙 주형 어셈블리(212) 및 하단 주형 어셈블리(210)을 포함한다. 코어를 지속적으로 상기 주형 어셈블리에 전송시킨 다음, 코어 전반을 걸쳐 밀폐시킨다.
피복을 2-단계로 수행하는데, 제1 및 제2 외피 부분을 현재 계류중인 미국 특허공보 제09/966,497호의 도 28B의 플로우 다이아그램에 도시된 바와 같이 별개로 적용시킨다. 제1 단계에서는, 저장기(206) 내에서 유동성 상태로 가열된 제1외피 부분 유동성 물질을, 상기 밀폐된 주형 어셈블리에 의해 창출된 주형 강 속으로 주입한다. 이어서, 제1 외피 부분 유동성 물질의 온도를 강하시켜, 이것이 코어의 절반 부분에 경화되도록 한다. 주형 어셈블리를 분리시키고, 중앙 주형 어셈블리를 회전시킨 다음, 주형 어셈블리를 다시 밀폐시킨다. 제2 단계에서는, 저장기(206) 내에서 유동성 상태로 가열된 제2 외피 부분 유동성 물질을 상기 주형 강 속으로 주입한다. 이어서, 제2 외피 부분 유동성 물질의 온도를 강하시켜, 이것이 코어의 다른 절반 부분에 경화되도록 한다. 주형 어셈블리를 분리시키고, 가공 처리된 투여 형태를 상기 장치로부터 분출시킨다.
본 발명이 특정 양태를 참조하여 예시되지만, 본 발명의 범위 내에 속하는 각종 변화 및 변형이 이루어질 수 있음이 당해 기술 분야의 숙련가들에게 명백할 것이다.

Claims (51)

  1. 적어도 하나의 활성 성분(a), 코어(b), 및 직경이 0.5 내지 5.0㎛인 공극을 실질적으로 함유하지 않고 조성이 상이한 제1 외피 부분과 제2 외피 부분을 포함하며 코어의 적어도 일부분에 존재하는 외피(shell)(c)를 포함하는, 액상 매질과 접촉하는 경우, 활성 성분의 변형된 방출 프로파일을 제공하는 투여 형태.
  2. 제1항에 있어서, 제1 외피 부분과 제2 외피 부분 중의 적어도 하나가, 코어(i) 또는 투여 형태가 액상 매질과 접촉하는 경우, 방출 프로파일을 변형시키기 위한 수단을 포함하는 외피 부분(ii) 내에 함유된 활성 성분의 방출 프로파일을 변형시키기 위한 수단을 포함하는 투여 형태.
  3. 제1항에 있어서, 제1 외피 부분과 제2 외피 부분 중의 적어도 하나가 활성 성분을 포함하는 투여 형태.
  4. 제1항에 있어서, 제1 외피 부분과 제2 외피 부분이 각각 활성 성분을 포함하는 투여 형태.
  5. 제1항에 있어서, 투여 형태가 액상 매질과 접촉하는 경우, 제1 외피 부분과 제2 외피 부분 중의 적어도 하나가 투여형태로부터 즉시 방출되는 활성 성분을 포함하는 투여 형태.
  6. 제1항에 있어서, 제1 외피 부분과 제2 외피 부분 중의 적어도 하나가, 당해 외피 내에 함유된 적어도 하나의 활성 성분의 변형된 방출을 제공하는 투여 형태.
  7. 제1항에 있어서, 제1 외피 부분과 제2 외피 부분 중의 적어도 하나가, 적어도 하나의 활성 성분을 포함하고, 투여 형태가 액상 매질과 접촉하는 경우, 이러한 외피 부분에 함유된 활성 성분의 방출이 지속, 지연, 연장 또는 지체되는 투여 형태.
  8. 제4항에 있어서, 투여 형태가 액상 매질과 접촉하는 경우, 제1 외피 부분과 제2 외피 부분이 각각 투여형태 내에 함유된 활성 성분에 대한 상이한 방출 프로파일을 제공하는 투여 형태.
  9. 제1항에 있어서, 제1 외피 부분과 제2 외피 부분 중의 적어도 하나가, 기저(underlying) 코어 또는 이의 일정 부분에 함유된 적어도 하나의 활성 성분의 변형된 방출을 제공하는 투여 형태.
  10. 제1항에 있어서, 코어가 활성 물질을 포함하는 입자를 포함하는 투여 형태.
  11. 제6항에 있어서, 입자가, 코어가 액상 매질과 접촉하는 경우, 입자 내의 활성 성분의 변형된 방출 프로파일을 제공할 수 있는 피복물을 포함하는 투여 형태.
  12. 제1항에 있어서, 코어가 제1 코어 부분과 제2 코어 부분을 포함하고, 적어도 하나의 코어 부분이 적어도 하나의 활성 성분을 포함하며, 투여 형태가 액상 매질과 접촉하는 경우, 제1 코어 부분 또는 제2 코어 부분에 함유된 적어도 하나의 활성 성분이 변형된 방출 프로파일을 나타내는 투여 형태.
  13. 제1항에 있어서, 코어가 제1 코어 부분과 제2 코어 부분을 포함하고, 적어도 하나의 코어 부분이 적어도 하나의 활성 성분을 포함하며, 투여 형태가 액상 매질과 접촉하는 경우, 제1 코어 부분 또는 제2 코어 부분이 여기에 함유된 활성 성분의 방출에 대한 변형을 제공하는 물질을 포함하는 투여 형태.
  14. 제1항에 있어서, 코어가 제1 코어 부분과 제2 코어 부분을 포함하고, 적어도 하나의 코어 부분이 적어도 하나의 활성 성분을 포함하며, 투여 형태가 액상 매질과 접촉하는 경우, 제1 외피 부분 또는 제2 외피 부분이, 기저 코어 부분 내에 함유된 활성 성분의 방출에 대한 변형을 제공하는 물질을 포함하는 투여 형태.
  15. 제1항에 있어서, 코어가 제1 코어 부분과 제2 코어 부분을 포함하고, 적어도 하나의 코어 부분이 적어도 하나의 활성 성분을 포함하며, 투여 형태가 액상 매질과 접촉하는 경우, 이러한 코어 부분 내에 함유된 활성 성분의 방출이 지연되는 투여 형태.
  16. 제1항에 있어서, 코어가 제1 코어 부분과 제2 코어 부분을 포함하고, 적어도 하나의 코어 부분이 적어도 하나의 활성 성분을 포함하며, 투여 형태가 액상 매질과 접촉하는 경우, 이러한 코어 부분 내에 함유된 활성 성분의 방출이 지속, 지연, 연장 또는 지체되는 투여 형태.
  17. 제1항에 있어서, 제1 코어 부분과 제2 코어 부분 중의 적어도 하나가, 코어 부분이 액상 매질과 접촉하는 경우 및 둘러싸고 있는 외피 부분이 파열되는 경우, 당해 코어로부터 즉시 방출되는 활성 성분을 포함하는 투여 형태.
  18. 제1항에 있어서, 코어가 제1 코어 부분과 제2 코어 부분을 포함하고, 각 코어 부분이 활성 성분을 포함하며, 투여 형태가 액상 매질과 접촉하는 경우, 각각의 활성 성분이 변형된 방출 프로파일을 나타내는 투여 형태.
  19. 제18항에 있어서, 제1 코어 부분과 제2 코어 부분에서의 활성 성분의 방출 프로파일이 실질적으로 유사한 투여 형태.
  20. 제18항에 있어서, 제1 코어 부분과 제2 코어 부분의 방출 프로파일이 실질적으로 상이한 투여 형태.
  21. 제1항에 있어서, 코어가 제1 코어 부분과 제2 코어 부분을 포함하고, 제1 코어 부분 또는 제2 코어 부분 중의 1개 만이 활성 성분을 포함하며, 투여 형태가 액상 매질과 접촉하는 경우, 활성 성분이 변형된 방출 프로파일을 나타내는 투여 형태.
  22. 제1항에 있어서, 코어가 이중층 정제인 투여 형태.
  23. 제1항에 있어서, 제1 코어 부분과 제2 코어 부분 중의 적어도 하나가, 적어도 하나의 활성 성분을 포함하는 입자를 포함하는 투여 형태.
  24. 제23항에 있어서, 코어가 액상 매질과 접촉하는 경우, 입자가, 입자 중의 활성 성분의 변형된 방출 프로파일을 제공할 수 있는 피복물을 포함하는 투여 형태.
  25. 제1항에 있어서, 코어가 직경이 0.5 내지 5.0㎛인 공극을 실질적으로 함유하지 않는 투여 형태.
  26. 적어도 하나의 활성 성분(a), 제1 코어 부분과 제2 코어 부분을 포함하는 코어(b) 및 제1 코어 부분과 제2 코어 부분 중의 적어도 하나를 둘러싸고 있는 외피부분(c)을 포함하는 투여 형태.
  27. 적어도 하나의 활성 성분(a), 제1 코어 부분과 제2 코어 부분을 포함하는 코어(b) 및 제1 코어 부분만을 둘러싸고 있는 외피 부분(여기서, 제2 코어 부분은 외피 부분을 둘러싸지 않으며, 제2 코어 부분은, 투여 형태가 액상 매질과 접촉하는 경우, 액상 매질에 즉시 노출된다)(c)을 포함하는 투여 형태.
  28. 적어도 하나의 활성 성분(a), 제1 코어 부분과 제2 코어 부분을 포함하는 코어(b) 및 코어의 적어도 일부분에 존재하는 외피(c)를 포함하는 투여 형태로서,
    이러한 외피가 제1 외피 부분과 제2 외피 부분을 포함하여, 제1 외피 부분이 제1 코어 부분의 적어도 일부분에 존재하고 제2 외피 부분이 제2 코어 부분의 적어도 일부분에 존재하며, 투여 형태가 액상 매질과 접촉하는 경우, 제1 코어 부분과 제2 코어 부분 중의 적어도 하나, 또는 제1 외피 부분과 제2 외피 부분 중의 적어도 하나가 활성 성분의 변형된 방출 프로파일을 제공하는 투여 형태.
  29. 제28항에 있어서, 제1 코어 부분이 제1 활성 성분을 포함하고, 제2 코어 부분이 활성 성분을 포함하지 않는 투여 형태.
  30. 제28항에 있어서, 제1 코어 부분이 제1 활성 성분을 포함하고, 제2 코어 부분이 제2 활성 성분을 포함하는 투여 형태.
  31. 제30항에 있어서, 제1 외피 부분이 제1 활성 성분의 변형된 방출을 제공하고, 제2 외피 부분이 제2 활성 성분의 변형된 방출을 제공하는 투여 형태.
  32. 제30항에 있어서, 제1 외피 부분이 제1 활성 성분의 즉시 방출을 제공하고, 제2 외피 부분이 제2 활성 성분의 변형된 방출을 제공하는 투여 형태.
  33. 제28항에 있어서, 제1 코어 부분이 제1 활성 성분을 포함하고, 제2 코어 부분이 제2 활성 성분을 포함하며, 제1 외피 부분이 제3 활성 성분을 포함하고, 제2 외피 부분이 제4 활성 성분을 포함하는 투여 형태.
  34. 제1항 또는 제28항에 있어서, 적어도 하나의 활성 성분의 침식 제어된 방출 프로파일을 제공하기 위한 수단을 포함하는 투여 형태.
  35. 제34항에 있어서, 코어 내에 함유된 활성 성분의 침식 제어된 방출 프로파일을 제공하기 위한 수단을 포함하는 투여 형태.
  36. 제1항 또는 제28항에 있어서, 적어도 하나의 활성 성분의 확산 제어된 방출 프로파일을 제공하기 위한 수단을 포함하는 투여 형태.
  37. 제36항에 있어서, 코어 내에 함유된 활성 성분의 확산 제어된 방출 프로파일을 제공하기 위한 수단을 포함하는 투여 형태.
  38. 제1항 또는 제28항에 있어서, 외피 내에 함유된 활성 성분의 즉시 방출 프로파일을 제공하기 위한 수단을 포함하는 투여 형태.
  39. 제1항 또는 제28항에 있어서, 코어 내에 함유된 활성 성분의 지연 방출 프로파일을 제공하기 위한 수단을 포함하는 투여 형태.
  40. 제1항 또는 제28항에 있어서, 액상 매질에 의해 외피 부분이 파열되는 경우, 코어 내에 함유된 활성 성분의 즉시 방출 프로파일을 제공하기 위한 수단을 포함하는 투여 형태.
  41. 제28항에 있어서, 제1 코어 부분과 제2 코어 부분 중의 적어도 하나가, 직경이 0.5 내지 5.0㎛인 공극을 실질적으로 함유하지 않는 투여 형태.
  42. 제28항에 있어서, 제1 외피 부분과 제2 외피 부분 중의 적어도 하나가, 직경이 0.5 내지 5.0㎛인 공극을 실질적으로 함유하지 않는 투여 형태.
  43. 제1항 또는 제28항에 있어서, 적어도 하나의 활성 성분의 박동성(pulsatile)방출 프로파일을 제공하기 위한 수단을 포함하는 투여 형태.
  44. 제1항 또는 제28항에 있어서, 하나 이상의 외피 부분이 기저 코어 또는 코어 부분 내에 함유된 활성 성분의 방출을 방지시키는 투여 형태.
  45. 제1항 또는 제28항에 있어서, 제1 외피 부분과 제2 외피 부분 중의 적어도 하나가 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드 및 이의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 열가역적 담체를 포함하는 투여 형태.
  46. 제1항 또는 제28항에 있어서, 제1 외피 부분과 제2 외피 부분 중의 적어도 하나가 쉘락, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 폴리에틸렌 옥사이드, 암모니오 메타크릴레이트 공중합체 유형 B 및 이의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 방출 변형성 부형제를 포함하는 투여 형태.
  47. 제1항 또는 제28항에 있어서, 제1 외피 부분과 제2 외피 부분 중의 적어도 하나가 셀룰로즈 아세테이트, 암모니오 메타크릴레이트 공중합체 유형 B, 쉘락, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 및 이의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 필름 형성제를 포함하는 투여 형태.
  48. 제1항 또는 제28항에 있어서, 제1 외피 부분과 제2 외피 부분 중의 적어도하나가 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 가교결합된 한천, 가교결합된 카복시메틸셀룰로즈 나트륨 및 이의 배합물로부터 선택되어 이루어진 그룹으로부터 선택된 팽윤 가능한 침식성의 친수성 물질을 포함하는 투여 형태.
  49. 제1항 또는 제28항에 있어서, 제1 외피 부분과 제2 외피 부분 중의 적어도 하나가 가소제를 추가로 포함하는 투여 형태.
  50. 제1항 또는 제28항에 있어서, 제1 외피 부분과 제2 외피 부분 중의 적어도 하나가 공극 형성제를 포함하는 투여 형태.
  51. 제1항 또는 제28항에 있어서, 외피의 적어도 일부분을 덮고 있는 외부 피복물을 추가로 포함하는 투여 형태.
KR10-2004-7004552A 2001-09-28 2002-09-28 변형된 방출 투여 형태 KR20040066094A (ko)

Applications Claiming Priority (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/966,450 US6982094B2 (en) 2001-09-28 2001-09-28 Systems, methods and apparatuses for manufacturing dosage forms
US09/967,414 US6742646B2 (en) 2001-09-28 2001-09-28 Systems, methods and apparatuses for manufacturing dosage forms
US09/966,939 2001-09-28
US09/966,497 US7122143B2 (en) 2001-09-28 2001-09-28 Methods for manufacturing dosage forms
US09/966,509 US6767200B2 (en) 2001-09-28 2001-09-28 Systems, methods and apparatuses for manufacturing dosage forms
US09/967,414 2001-09-28
US09/966,450 2001-09-28
US09/966,939 US6837696B2 (en) 2001-09-28 2001-09-28 Apparatus for manufacturing dosage forms
US09/966,497 2001-09-28
US09/966,509 2001-09-28
PCT/US2002/031024 WO2003026625A1 (en) 2001-09-28 2002-09-28 Modified release dosage forms

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20040066094A true KR20040066094A (ko) 2004-07-23

Family

ID=27542311

Family Applications (11)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2004-7004662A KR20040045033A (ko) 2001-09-28 2002-09-28 아로새긴 부분을 갖는 복합 투여 형태
KR10-2004-7004656A KR20040045030A (ko) 2001-09-28 2002-09-28 변형된 방출 투여 형태
KR10-2004-7004659A KR20040045032A (ko) 2001-09-28 2002-09-28 복합 제제
KR10-2004-7004648A KR20040045026A (ko) 2001-09-28 2002-09-28 내부 코어와 외부 쉘을 포함하는 투여 제형
KR10-2004-7004655A KR20040037206A (ko) 2001-09-28 2002-09-28 변형된 방출형 제형
KR10-2004-7004552A KR20040066094A (ko) 2001-09-28 2002-09-28 변형된 방출 투여 형태
KR10-2004-7004658A KR20040045031A (ko) 2001-09-28 2002-09-28 상이한 형상의 내부 코어와 외부 셸을 가진 제형
KR10-2004-7004642A KR20040037203A (ko) 2001-09-28 2002-09-28 식용 조성물 및 식용 쉘을 포함하는 투여 형태
KR10-2004-7004657A KR20040037207A (ko) 2001-09-28 2002-09-28 당제 조성물을 포함하는 제형
KR10-2004-7004664A KR20040037208A (ko) 2001-09-28 2002-09-28 개질된 방출 투여 제형
KR10-2004-7004663A KR20040045034A (ko) 2001-09-28 2002-09-28 변형된 방출형 제형

Family Applications Before (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2004-7004662A KR20040045033A (ko) 2001-09-28 2002-09-28 아로새긴 부분을 갖는 복합 투여 형태
KR10-2004-7004656A KR20040045030A (ko) 2001-09-28 2002-09-28 변형된 방출 투여 형태
KR10-2004-7004659A KR20040045032A (ko) 2001-09-28 2002-09-28 복합 제제
KR10-2004-7004648A KR20040045026A (ko) 2001-09-28 2002-09-28 내부 코어와 외부 쉘을 포함하는 투여 제형
KR10-2004-7004655A KR20040037206A (ko) 2001-09-28 2002-09-28 변형된 방출형 제형

Family Applications After (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2004-7004658A KR20040045031A (ko) 2001-09-28 2002-09-28 상이한 형상의 내부 코어와 외부 셸을 가진 제형
KR10-2004-7004642A KR20040037203A (ko) 2001-09-28 2002-09-28 식용 조성물 및 식용 쉘을 포함하는 투여 형태
KR10-2004-7004657A KR20040037207A (ko) 2001-09-28 2002-09-28 당제 조성물을 포함하는 제형
KR10-2004-7004664A KR20040037208A (ko) 2001-09-28 2002-09-28 개질된 방출 투여 제형
KR10-2004-7004663A KR20040045034A (ko) 2001-09-28 2002-09-28 변형된 방출형 제형

Country Status (20)

Country Link
US (15) US20040241208A1 (ko)
EP (12) EP1429724B1 (ko)
JP (11) JP2005508325A (ko)
KR (11) KR20040045033A (ko)
CN (10) CN1596102A (ko)
AT (4) ATE476957T1 (ko)
AU (1) AU2002330164A1 (ko)
BR (11) BR0206062A (ko)
CA (12) CA2461354C (ko)
CO (1) CO5570655A2 (ko)
DE (4) DE60237294D1 (ko)
ES (3) ES2444549T3 (ko)
HK (1) HK1072902A1 (ko)
HU (1) HUP0401686A3 (ko)
MX (12) MXPA04002891A (ko)
NO (4) NO20032362L (ko)
NZ (3) NZ532097A (ko)
PL (1) PL369134A1 (ko)
PT (1) PT1429738E (ko)
WO (12) WO2003026613A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101384055B1 (ko) * 2012-02-02 2014-04-14 한국원자력연구원 버스트형 지연 방출 제어 조성물 및 이의 제조방법

Families Citing this family (314)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8071128B2 (en) 1996-06-14 2011-12-06 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Intrabuccally rapidly disintegrating tablet and a production method of the tablets
US6607751B1 (en) * 1997-10-10 2003-08-19 Intellipharamaceutics Corp. Controlled release delivery device for pharmaceutical agents incorporating microbial polysaccharide gum
ATE267589T1 (de) * 1998-04-03 2004-06-15 Egalet As Zusammensetzung mit kontrollierter wirkstoff- freisetzung
US20090149479A1 (en) * 1998-11-02 2009-06-11 Elan Pharma International Limited Dosing regimen
DE10026698A1 (de) 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung
EP1429739A1 (en) 2001-09-21 2004-06-23 Egalet A/S Polymer release system
WO2003024430A1 (en) 2001-09-21 2003-03-27 Egalet A/S Morphine polymer release system
NZ532097A (en) 2001-09-28 2006-02-24 Mcneil Ppc Inc Dosage forms having an inner core and outer shell
US9358214B2 (en) 2001-10-04 2016-06-07 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, sustained release systems for propranolol
GB0203296D0 (en) 2002-02-12 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Novel composition
US8323692B2 (en) 2002-02-21 2012-12-04 Valeant International Bermuda Controlled release dosage forms
ES2377729T3 (es) * 2002-02-21 2012-03-30 Valeant International (Barbados) Srl Formulaciones de liberación modificada de al menos una forma de tramadol
US7169450B2 (en) 2002-05-15 2007-01-30 Mcneil-Ppc, Inc. Enrobed core
US20040161474A1 (en) * 2002-05-24 2004-08-19 Moerck Rudi E. Rare earth metal compounds methods of making, and methods of using the same
US20060083791A1 (en) 2002-05-24 2006-04-20 Moerck Rudi E Rare earth metal compounds methods of making, and methods of using the same
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
US8637512B2 (en) 2002-07-29 2014-01-28 Glaxo Group Limited Formulations and method of treatment
WO2004052345A1 (en) * 2002-12-11 2004-06-24 Ranbaxy Laboratories Limited Coating composition for taste masking coating and methods for their application and use
GB0229258D0 (en) * 2002-12-16 2003-01-22 Boots Healthcare Int Ltd Medicinal compositions
US8367111B2 (en) 2002-12-31 2013-02-05 Aptalis Pharmatech, Inc. Extended release dosage forms of propranolol hydrochloride
US20050220870A1 (en) * 2003-02-20 2005-10-06 Bonnie Hepburn Novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid
ATE454886T1 (de) * 2003-03-26 2010-01-15 Egalet As Matrixzubereitungen für die kontrollierte darreichung von arzneistoffen
EP1610767B1 (en) 2003-03-26 2011-01-19 Egalet A/S Morphine controlled release system
PT1631251E (pt) 2003-04-24 2011-09-19 Jagotec Ag Comprimido de libertação retardada com geometria de núcleo definida
US20070148229A1 (en) * 2003-04-24 2007-06-28 Jagotec Ag Tablet with coloured core
JP2007502331A (ja) * 2003-05-29 2007-02-08 グリュコン テクノロジーズ グループ エルエルシー （−）−ヒドロキシクエン酸を安定して制御送達するための方法および組成物
EP2112920B1 (en) 2003-06-26 2018-07-25 Intellipharmaceutics Corp. Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
BRPI0412752B8 (pt) 2003-07-24 2021-05-25 Glaxosmithkline Llc composição de filme de dissolução oral
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE102004032051A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
JP2007502294A (ja) 2003-08-12 2007-02-08 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US8377952B2 (en) 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
JP2005075826A (ja) * 2003-08-29 2005-03-24 Boehringer Ingelheim Internatl Gmbh 多孔質シリカ担体を含有する徐放性製剤
GB0320854D0 (en) * 2003-09-05 2003-10-08 Arrow No 7 Ltd Buccal drug delivery
US8627828B2 (en) 2003-11-07 2014-01-14 U.S. Smokeless Tobacco Company Llc Tobacco compositions
AU2004289248B2 (en) 2003-11-07 2012-05-03 U.S. Smokeless Tobacco Company Llc Tobacco compositions
US7879354B2 (en) 2004-01-13 2011-02-01 Mcneil-Ppc, Inc. Rapidly disintegrating gelatinous coated tablets
US8067029B2 (en) 2004-01-13 2011-11-29 Mcneil-Ppc, Inc. Rapidly disintegrating gelatinous coated tablets
US20050196447A1 (en) * 2004-03-05 2005-09-08 Huang Hai Y. Polymeric compositions and dosage forms comprising the same
US20050196446A1 (en) * 2004-03-05 2005-09-08 Huang Hai Y. Polymeric compositions and dosage forms comprising the same
US20050196442A1 (en) * 2004-03-05 2005-09-08 Huang Hai Y. Polymeric compositions and dosage forms comprising the same
US20050196448A1 (en) * 2004-03-05 2005-09-08 Hai Yong Huang Polymeric compositions and dosage forms comprising the same
CN1929838B (zh) * 2004-03-10 2012-05-09 大正制药株式会社 含有难溶于水的药物的固体制剂
US8545881B2 (en) 2004-04-19 2013-10-01 Eurand Pharmaceuticals, Ltd. Orally disintegrating tablets and methods of manufacture
EP2258349B1 (en) 2004-05-11 2014-07-16 Egalet Ltd. Swellable dosage form comprising gellan gum
US7622137B2 (en) * 2004-05-21 2009-11-24 Accu-Break Technologies, Inc. Dosage forms contained within a capsule or sachet
US8815916B2 (en) 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US20060002986A1 (en) * 2004-06-09 2006-01-05 Smithkline Beecham Corporation Pharmaceutical product
TWI547431B (zh) * 2004-06-09 2016-09-01 史密斯克萊美占公司 生產藥物之裝置及方法
US20050281876A1 (en) * 2004-06-18 2005-12-22 Shun-Por Li Solid dosage form for acid-labile active ingredient
US8394409B2 (en) 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
US8609198B2 (en) * 2004-07-21 2013-12-17 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Pharmaceutical dose form with a patterned coating and method of making the same
WO2006012634A1 (en) * 2004-07-26 2006-02-02 Teva Pharmaceutical Indudstries, Ltd. Dosage forms with an enterically coated core tablet
US7621734B2 (en) * 2004-07-28 2009-11-24 Mars, Incorporated Apparatus and process for preparing confectionery having an inclusion therein using forming rolls and a forming pin
US20060024361A1 (en) * 2004-07-28 2006-02-02 Isa Odidi Disintegrant assisted controlled release technology
US20060024368A1 (en) * 2004-07-30 2006-02-02 Reza Fassihi Compressed composite delivery system for release-rate modulation of bioactives
US10624858B2 (en) * 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
EP1639899A1 (en) * 2004-08-23 2006-03-29 Friesland Brands B.V. Powdered, cold-water soluble/dispersible, foamable composition
AU2005286288A1 (en) * 2004-09-24 2006-03-30 Bioprogress Technology Limited Additional improvements in powder compaction and enrobing
EP1944005A3 (en) * 2004-09-24 2008-07-23 BioProgress Technology Limited Additional improvements in powder compaction and enrobing
JP5160229B2 (ja) * 2004-09-30 2013-03-13 モノソル・アールエックス・エルエルシー 均一の成分を有する多層フィルム
US9884014B2 (en) 2004-10-12 2018-02-06 Adare Pharmaceuticals, Inc. Taste-masked pharmaceutical compositions
US20060134225A1 (en) * 2004-10-15 2006-06-22 Moerck Rudi E Phosphate binder with reduced pill burden
US20060105039A1 (en) 2004-10-21 2006-05-18 Jin-Wang Lai Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers
US20060087051A1 (en) * 2004-10-27 2006-04-27 Bunick Frank J Dosage forms having a microreliefed surface and methods and apparatus for their production
US20060088586A1 (en) * 2004-10-27 2006-04-27 Bunick Frank J Dosage forms having a microreliefed surface and methods and apparatus for their production
US20060088593A1 (en) * 2004-10-27 2006-04-27 Bunick Frank J Dosage forms having a microreliefed surface and methods and apparatus for their production
US20070190133A1 (en) * 2004-10-27 2007-08-16 Bunick Frank J Dosage forms having a microreliefed surface and methods and apparatus for their production
US8383159B2 (en) 2004-10-27 2013-02-26 Mcneil-Ppc, Inc. Dosage forms having a microreliefed surface and methods and apparatus for their production
US20060088587A1 (en) * 2004-10-27 2006-04-27 Bunick Frank J Dosage forms having a microreliefed surface and methods and apparatus for their production
US20070281022A1 (en) * 2004-10-27 2007-12-06 Bunick Frank J Dosage forms having a microreliefed surface and methods and apparatus for their production
GB0423964D0 (en) * 2004-10-28 2004-12-01 Jagotec Ag Dosage form
US20060093560A1 (en) * 2004-10-29 2006-05-04 Jen-Chi Chen Immediate release film coating
AR051654A1 (es) * 2004-11-04 2007-01-31 Astrazeneca Ab Nuevas formulaciones de pellets de liberacion modificada para inhibidores de la bomba de protones
AR052225A1 (es) * 2004-11-04 2007-03-07 Astrazeneca Ab Formulaciones de tabletas de liberacion modificada par inhibidores de la bomba de protones
JP5258297B2 (ja) 2004-11-19 2013-08-07 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 個人別に療法を合わせるために可変用量の薬物併用製品を特注で調剤する方法
US7404708B2 (en) * 2004-12-07 2008-07-29 Mcneil-Ppc, Inc. System and process for providing at least one opening in dosage forms
US7530804B2 (en) * 2004-12-07 2009-05-12 Mcneil-Ppc, Inc. System and process for providing at least one opening in dosage forms
JP2008525313A (ja) 2004-12-27 2008-07-17 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 抗痴呆薬の安定化方法
US20070129402A1 (en) * 2004-12-27 2007-06-07 Eisai Research Institute Sustained release formulations
JP5227591B2 (ja) * 2005-01-07 2013-07-03 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト アモキシシリンを含む粒剤の調製方法
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
CA2600736A1 (en) * 2005-03-16 2006-09-21 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Delivery system for multiple drugs
CA2605185A1 (en) * 2005-04-06 2006-10-12 Mallinckrodt Inc. Matrix-based pulse release pharmaceutical formulation
AU2006235483B2 (en) * 2005-04-12 2010-11-25 Elan Pharma International Limited Controlled release compositions comprising a cephalosporin for the treatment of a bacterial infection
US8673352B2 (en) * 2005-04-15 2014-03-18 Mcneil-Ppc, Inc. Modified release dosage form
US20060233882A1 (en) * 2005-04-15 2006-10-19 Sowden Harry S Osmotic dosage form
US8802183B2 (en) 2005-04-28 2014-08-12 Proteus Digital Health, Inc. Communication system with enhanced partial power source and method of manufacturing same
CA2604617C (en) * 2005-04-28 2014-06-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Composition containing anti-dementia drug
EP2671508B1 (en) 2005-04-28 2020-09-16 Proteus Digital Health, Inc. Pharma-informatics system
US9161918B2 (en) 2005-05-02 2015-10-20 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, pulsatile release systems
EP1890558B1 (fr) * 2005-05-18 2011-02-16 Laboratoires Goemar Produits alimentaires contenant de la laminarine
JP5161075B2 (ja) * 2005-06-03 2013-03-13 エガレット エイ／エス 分散媒体の第１フラクションとマトリックスの第２フラクションを有し、第２フラクションが胃腸の液体に少なくとも部分的に最初に曝される固形の医薬組成物
EP2474308A1 (en) * 2005-06-27 2012-07-11 Valeant International (Barbados) SRL Pharmaceutical formulations containing bupropion hydrobromide
US20070009573A1 (en) * 2005-07-07 2007-01-11 L N K International Method of forming immediate release dosage form
US20070015834A1 (en) * 2005-07-18 2007-01-18 Moshe Flashner-Barak Formulations of fenofibrate containing PEG/Poloxamer
DE102005034043B4 (de) * 2005-07-18 2019-12-12 Südzucker Aktiengesellschaft Mannheim/Ochsenfurt Gemisch, enthaltend L-Carnitin und Trehalulose, sowie Produkt enthaltend das Gemisch
AU2006279343A1 (en) * 2005-08-17 2007-02-22 Altairnano, Inc. Treatment of chronic renal failure and other conditions in domestic animals: compositions and methods
TWI274889B (en) * 2005-10-06 2007-03-01 Elan Microelectronics Corp Resistive touch screen measurement system
EP1945198A4 (en) * 2005-10-14 2009-08-26 Lundbeck & Co As H STABLE PHARMACEUTICAL FORMULATIONS CONTAINING ESCITALOPRAM AND BUPROPION
US8778924B2 (en) 2006-12-04 2014-07-15 Shionogi Inc. Modified release amoxicillin products
US8357394B2 (en) 2005-12-08 2013-01-22 Shionogi Inc. Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
WO2007086846A1 (en) * 2006-01-24 2007-08-02 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
JP2007224012A (ja) * 2006-01-30 2007-09-06 Fujifilm Corp 酵素架橋したタンパク質ナノ粒子
US20070184111A1 (en) * 2006-02-03 2007-08-09 Pharmavite Llc Hybrid tablet
US20070190131A1 (en) * 2006-02-10 2007-08-16 Perry Ronald L Press-fit rapid release medicament and method and apparatus of manufacturing
US20070224258A1 (en) * 2006-03-22 2007-09-27 Bunick Frank J Dosage forms having a randomized coating
EP2001451B1 (en) * 2006-03-28 2010-08-11 Mcneil-PPC, Inc Non-homogenous dosage form coatings
US9561188B2 (en) 2006-04-03 2017-02-07 Intellipharmaceutics Corporation Controlled release delivery device comprising an organosol coat
EP2010162A4 (en) * 2006-04-03 2013-01-09 Isa Odidi COMPOSITION FOR DISPOSING A MEDICINAL PRODUCT
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
WO2007139661A1 (en) * 2006-05-23 2007-12-06 Haley Jeffrey T Xylitol troches and methods of use
US20070293587A1 (en) * 2006-05-23 2007-12-20 Haley Jeffrey T Combating sinus, throat, and blood infections with xylitol delivered in the mouth
EP2029116A4 (en) * 2006-06-19 2012-07-04 Accu Break Technologies Inc SECURE PHARMACEUTICAL FORMS
UA96457C2 (ru) 2006-08-03 2011-11-10 Нитек Фарма Аг Лечение ревматоидного артрита глюкокортикоидами с отсроченным высвобождением
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
US8399230B2 (en) * 2006-10-12 2013-03-19 Kemin Industries, Inc. Heat-stable enzyme compositions
EP1916006A1 (en) * 2006-10-19 2008-04-30 Albert Schömig Implant coated with a wax or a resin
BRPI0718171A2 (pt) 2006-10-20 2013-11-26 Mcneil Ppc Inc Combinações de acetaminofeno/ibuprofeno e método para uso das mesmas
BRPI0718428A2 (pt) * 2006-10-25 2013-11-12 Mcneil Ppc Inc Composição de ibuprofeno
NZ577560A (en) * 2007-01-16 2012-01-12 Egalet Ltd Use of i) a polyglycol and ii) an active drug substance for the preparation of a pharmaceutical composition for i) mitigating the risk of alcohol induced dose dumping and/or ii) reducing the risk of drug abuse
US7767248B2 (en) 2007-02-02 2010-08-03 Overly Iii Harry J Soft chew confectionary with high fiber and sugar content and method for making same
GB0702974D0 (en) * 2007-02-15 2007-03-28 Jagotec Ag Method and apparatus for producing a tablet
US8895061B2 (en) * 2007-03-02 2014-11-25 Meda Pharmaceuticals Inc. Compositions comprising carisoprodol and methods of use thereof
JP5224790B2 (ja) * 2007-03-02 2013-07-03 株式会社明治 固形食品およびその製造方法
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
US20080292692A1 (en) * 2007-05-21 2008-11-27 Shira Pilch Impermeable Capsules
US20080300322A1 (en) * 2007-06-01 2008-12-04 Atlantic Pharmaceuticals, Inc. Delivery vehicles containing rosin resins
EP2155167A2 (en) 2007-06-04 2010-02-24 Egalet A/S Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect
JP5978480B2 (ja) * 2007-06-11 2016-08-24 エンカプシス エルエルシー 有益剤含有デリバリー粒子
US20080317678A1 (en) * 2007-06-22 2008-12-25 Szymczak Christopher E Laser Marked Dosage Forms
US20080317677A1 (en) * 2007-06-22 2008-12-25 Szymczak Christopher E Laser Marked Dosage Forms
US20090004248A1 (en) * 2007-06-29 2009-01-01 Frank Bunick Dual portion dosage lozenge form
CA2696341C (en) * 2007-08-13 2016-05-17 Abuse Deterrent Pharmaceutical Llc Abuse resistant drugs, method of use and method of making
US20090060983A1 (en) * 2007-08-30 2009-03-05 Bunick Frank J Method And Composition For Making An Orally Disintegrating Dosage Form
CA2697189A1 (en) * 2007-09-12 2009-03-19 Elan Pharma International Limited Dosing regimen
AR066166A1 (es) * 2007-09-21 2009-07-29 Organon Nv Sistema de suministro de droga
FR2921835B1 (fr) * 2007-10-05 2012-05-04 Soc Dexploitation De Produits Pour Les Industries Chimiques Seppic Composition d'enrobage comprenant du polydextrose, procede pour sa preparation et utilisation pour enrober les formes solides ingerables
US8789536B2 (en) 2007-10-17 2014-07-29 The Invention Science Fund I, Llc Medical or veterinary digestive tract utilization systems and methods
US20090105561A1 (en) * 2007-10-17 2009-04-23 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Medical or veterinary digestive tract utilization systems and methods
US8303573B2 (en) 2007-10-17 2012-11-06 The Invention Science Fund I, Llc Medical or veterinary digestive tract utilization systems and methods
US8707964B2 (en) * 2007-10-31 2014-04-29 The Invention Science Fund I, Llc Medical or veterinary digestive tract utilization systems and methods
KR20150064227A (ko) 2007-10-19 2015-06-10 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 매트릭스형 의약 고형 제제
US8808276B2 (en) * 2007-10-23 2014-08-19 The Invention Science Fund I, Llc Adaptive dispensation in a digestive tract
US8333754B2 (en) * 2007-10-31 2012-12-18 The Invention Science Fund I, Llc Medical or veterinary digestive tract utilization systems and methods
US8109920B2 (en) * 2007-10-31 2012-02-07 The Invention Science Fund I, Llc Medical or veterinary digestive tract utilization systems and methods
WO2009058798A2 (en) * 2007-10-31 2009-05-07 Mcneil-Ppc, Inc. Orally disintegrated dosage form
US20090163894A1 (en) * 2007-10-31 2009-06-25 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Medical or veterinary digestive tract utilization systems and methods
US8808271B2 (en) * 2007-10-31 2014-08-19 The Invention Science Fund I, Llc Medical or veterinary digestive tract utilization systems and methods
US20090137866A1 (en) * 2007-11-28 2009-05-28 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Delaware Medical or veterinary digestive tract utilization systems and methods
NZ587202A (en) 2008-01-04 2013-03-28 Schabar Res Associates Llc Methods for measuring a patient response upon administration of a drug and compositions thereof
CN102014877B (zh) 2008-01-25 2017-06-06 格吕伦塔尔有限公司 药物剂型
WO2009154810A2 (en) * 2008-02-25 2009-12-23 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Delivery systems for multiple active agents
US8372432B2 (en) 2008-03-11 2013-02-12 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
JP5607550B2 (ja) 2008-03-11 2014-10-15 ディポメド，インコーポレイティド 非オピオイド鎮痛剤及びオピオイド鎮痛剤の組合せを含む胃保持性持続放出剤形
WO2009137648A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Aptapharma, Inc. Multilayer proton pump inhibitor tablets
WO2009135680A1 (en) 2008-05-09 2009-11-12 Grünenthal GmbH Process for the preparation of an intermediate powder formulation and a final solid dosage form under usage of a spray congealing step
US20110165290A1 (en) * 2008-05-14 2011-07-07 Cadbury Adams Usa Llc Confectionery with enzymatically manipulated texture
WO2009146537A1 (en) * 2008-06-02 2009-12-10 Pharmascience Inc. Multilayer control-release drug delivery system
KR200452140Y1 (ko) * 2008-06-20 2011-02-08 주식회사 부성시스템 비닐하우스의 부직포개폐기용 제어장치
JP5681626B2 (ja) 2008-07-14 2015-03-11 ポリーペイド リミテッドＰｏｌｙｐｉｄ Ｌｔｄ． 徐放性薬剤キャリア組成物
KR200450450Y1 (ko) * 2008-07-16 2010-10-04 이봉석 포지션 리미트 스위치 케이스
JP2011530529A (ja) * 2008-08-07 2011-12-22 アバントール パフォーマンス マテリアルズ， インコーポレイテッド ゴムおよび糖アルコールを含む徐放性組成物
US8038424B2 (en) 2008-09-22 2011-10-18 Xerox Corporation System and method for manufacturing sold ink sticks with an injection molding process
FR2936952A1 (fr) * 2008-10-09 2010-04-16 Monique Bellec Administration par voie orale de medicaments et complements nutritionnels
IT1394597B1 (it) * 2008-11-05 2012-07-05 Politi Granulazione a secco in flusso di gas.
WO2010067478A1 (ja) * 2008-12-12 2010-06-17 株式会社ミツヤコーポレーション 食品およびその加工方法
EP2391369A1 (en) * 2009-01-26 2011-12-07 Nitec Pharma AG Delayed-release glucocorticoid treatment of asthma
WO2010089132A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Egalet A/S Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol
WO2010088911A1 (en) * 2009-02-06 2010-08-12 Egalet A/S Pharmaceutical compositions resistant to abuse
AU2010213678B2 (en) * 2009-02-13 2015-11-26 Romark Laboratories L.C. Controlled release pharmaceutical formulations of nitazoxanide
BRPI1015298A2 (pt) 2009-04-28 2018-05-22 Proteus Biomedical Inc marcadores de evento de ingerível altamente confiável e métodos para usar os mesmos
JP5841526B2 (ja) * 2009-05-12 2016-01-13 ビーピーエスアイ ホールディングス， エルエルシー 微粒子径粘着性除去剤を含むフィルムコーティング、及びこれによってコーティングされた基材
WO2010133961A1 (en) 2009-05-22 2010-11-25 Inventia Healthcare Private Limited Extended release compositions of cyclobenzaprine
WO2010149169A2 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Egalet A/S Controlled release formulations
CN105126179B (zh) * 2009-07-14 2018-09-25 波利皮得有限公司 持续释放药物载体组合物
BR112012001244A2 (pt) 2009-07-22 2020-12-08 Gruünenthal Gmbh Forma de dosagem resitente à adulteração, seu processo de produção, e embalagem contendo tal forma
RU2547555C2 (ru) 2009-07-22 2015-04-10 Грюненталь Гмбх Экструдированная из горячего расплава фармацевтическая лекарственная форма
CN102469806A (zh) * 2009-07-24 2012-05-23 日本卡夫食品株式会社 多区糖果及其制造方法
JP2013501068A (ja) 2009-08-05 2013-01-10 アイディニックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 大環状セリンプロテアーゼ阻害剤
US20120141584A1 (en) * 2009-08-26 2012-06-07 Aptapharma, Inc. Multilayer Minitablets
EP2473195A4 (en) * 2009-08-31 2013-01-16 Depomed Inc PHARMACEUTICAL MAGNETIC RELEASE COMPOSITIONS FOR IMMEDIATE AND EXTENDED RELEASE OF ACETAMINOPHES
US20110054042A1 (en) 2009-09-01 2011-03-03 Rhodia Operations Polymer compositions
US20110070286A1 (en) * 2009-09-24 2011-03-24 Andreas Hugerth Process for the manufacture of nicotine-comprising chewing gum and nicotine-comprising chewing gum manufactured according to said process
US9610224B2 (en) * 2009-09-24 2017-04-04 Johnson & Johnson Consumer Inc. Manufacture of tablet in a die utilizing powder blend containing water-containing material
US20110318411A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Luber Joseph R Multi-layered orally disintegrating tablet and the manufacture thereof
US8313768B2 (en) * 2009-09-24 2012-11-20 Mcneil-Ppc, Inc. Manufacture of tablet having immediate release region and sustained release region
EP2316432A1 (de) * 2009-10-30 2011-05-04 ratiopharm GmbH Zusammensetzung enthaltend Fesoterodin und Ballaststoffe
WO2011056764A1 (en) 2009-11-05 2011-05-12 Ambit Biosciences Corp. Isotopically enriched or fluorinated imidazo[2,1-b][1,3]benzothiazoles
ES2668203T3 (es) 2009-12-02 2018-05-17 Adare Pharmaceuticals S.R.L. Microcápsulas de fexofenadina y composiciones que las contienen
UA109424C2 (uk) * 2009-12-02 2015-08-25 Фармацевтичний продукт, фармацевтична таблетка з електронним маркером і спосіб виготовлення фармацевтичної таблетки
CN102639122A (zh) * 2009-12-07 2012-08-15 麦克内尔-Ppc股份有限公司 调释剂型的部分浸渍包衣
WO2011075615A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitors
US10485770B2 (en) 2009-12-21 2019-11-26 Aptapharma, Inc. Functionally-coated multilayer tablets
US8795726B2 (en) 2010-01-19 2014-08-05 Polypid Ltd. Sustained-release nucleic acid matrix compositions
WO2011094890A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Argusina Inc. Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide glp-1 receptor modulators
ES2606227T3 (es) 2010-02-03 2017-03-23 Grünenthal GmbH Preparación de una composición farmacéutica en polvo mediante una extrusora
US9205577B2 (en) * 2010-02-05 2015-12-08 Allergan, Inc. Porogen compositions, methods of making and uses
US9138309B2 (en) 2010-02-05 2015-09-22 Allergan, Inc. Porous materials, methods of making and uses
GB201003731D0 (en) 2010-03-05 2010-04-21 Univ Strathclyde Immediate/delayed drug delivery
GB201003734D0 (en) 2010-03-05 2010-04-21 Univ Strathclyde Delayed prolonged drug delivery
GB201003766D0 (en) 2010-03-05 2010-04-21 Univ Strathclyde Pulsatile drug release
WO2011112689A2 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Ambit Biosciences Corp. Saltz of an indazolylpyrrolotriazine
US20130059062A1 (en) * 2010-03-11 2013-03-07 Ramakant Kashinath Gundu Device For The Manufacture Of A Dosage Form With A Hole And Method Of Manufacture
US8486013B2 (en) * 2010-03-18 2013-07-16 Biotronik Ag Balloon catheter having coating
US9743688B2 (en) 2010-03-26 2017-08-29 Philip Morris Usa Inc. Emulsion/colloid mediated flavor encapsulation and delivery with tobacco-derived lipids
WO2011127252A2 (en) 2010-04-07 2011-10-13 Proteus Biomedical, Inc. Miniature ingestible device
US11202853B2 (en) * 2010-05-11 2021-12-21 Allergan, Inc. Porogen compositions, methods of making and uses
US8961917B2 (en) 2010-05-12 2015-02-24 Spectrum Pharmaceuticals, Inc. Lanthanum carbonate hydroxide, lanthanum oxycarbonate and methods of their manufacture and use
US20110280936A1 (en) * 2010-05-17 2011-11-17 Aptapharma, Inc. Self Breaking Tablets
WO2011161666A2 (en) * 2010-06-21 2011-12-29 White Innovation Ltd. Enclosed liquid capsules
JP5872558B2 (ja) 2010-09-01 2016-03-01 アムビト ビオスシエンセス コルポラチオン ピラゾリルアミノキナゾリンの臭化水素酸塩
US8912324B2 (en) 2010-09-01 2014-12-16 Ambit Biosciences Corporation Optically active pyrazolylaminoquinazoline, and pharmaceutical compositions and methods of use thereof
ES2486791T3 (es) 2010-09-02 2014-08-19 Grünenthal GmbH Forma de dosificación resistente a la manipulación que comprende una sal inorgánica
MX2013002293A (es) 2010-09-02 2013-05-09 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente a alteracion que comprende un polimero anionico.
EP2642983A4 (en) 2010-11-22 2014-03-12 Proteus Digital Health Inc DEVICE INGREABLE WITH PHARMACEUTICAL PRODUCT
US20140079686A1 (en) 2010-12-06 2014-03-20 Shikha P. Barman Methods For Treating Baldness And Promoting Hair Growth
US10821085B2 (en) * 2010-12-07 2020-11-03 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Wipe coated with a botanical composition having antimicrobial properties
WO2012080833A2 (en) 2010-12-13 2012-06-21 Purdue Pharma L.P. Controlled release dosage forms
WO2012080050A1 (en) 2010-12-14 2012-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Solid forms of a phenoxybenzenesulfonyl compound
JP2014503597A (ja) 2011-01-31 2014-02-13 セルジーン コーポレイション シチジンアナログの医薬組成物及びその使用方法
WO2012109398A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors, pharmaceutical compositions thereof, and their use for treating hcv infections
US20120252721A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor
JP6068454B2 (ja) * 2011-06-06 2017-01-25 オーク・クレスト・インスティテュート・オブ・サイエンスＯａｋ Ｃｒｅｓｔ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ウィッキング放出ウィンドウを利用した薬剤デリバリーデバイス
USD723766S1 (en) 2011-06-30 2015-03-10 Intercontinental Great Brands Llc Confectionary article
US9756874B2 (en) 2011-07-11 2017-09-12 Proteus Digital Health, Inc. Masticable ingestible product and communication system therefor
WO2015112603A1 (en) 2014-01-21 2015-07-30 Proteus Digital Health, Inc. Masticable ingestible product and communication system therefor
DK2736495T3 (da) 2011-07-29 2017-11-13 Gruenenthal Gmbh Misbrugsbestandig tablet som tilvejebringer øjeblikkelig frigivelse af lægemiddel
CA2839126A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
US9474303B2 (en) 2011-09-22 2016-10-25 R.J. Reynolds Tobacco Company Translucent smokeless tobacco product
US20130078307A1 (en) 2011-09-22 2013-03-28 Niconovum Usa, Inc. Nicotine-containing pharmaceutical composition
US9629392B2 (en) 2011-09-22 2017-04-25 R.J. Reynolds Tobacco Company Translucent smokeless tobacco product
US9084439B2 (en) 2011-09-22 2015-07-21 R.J. Reynolds Tobacco Company Translucent smokeless tobacco product
CN103874421B (zh) 2011-10-14 2016-09-28 希尔氏宠物营养品公司 用于制备食品组合物的工艺
MX356421B (es) 2012-02-28 2018-05-29 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente a la manipulacion indebida que comprende un compuesto farmacologicamente activo y un polimero anionico.
US8916555B2 (en) 2012-03-16 2014-12-23 Axikin Pharmaceuticals, Inc. 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors
US20130261372A1 (en) * 2012-03-30 2013-10-03 Elwha LLC, a limited liability company of the State of Delaware Device, System, and Method for Delivery of Sugar Glass Stabilized Compositions
ES2692944T3 (es) 2012-04-18 2018-12-05 Grünenthal GmbH Forma de dosificación farmacéutica resistente a la manipulación y resistente a la descarga rápida de la dosis
WO2013165961A1 (en) * 2012-04-30 2013-11-07 Bettinger, Christopher J. A water-activated, ingestible battery
US9233491B2 (en) 2012-05-01 2016-01-12 Johnson & Johnson Consumer Inc. Machine for production of solid dosage forms
US9511028B2 (en) 2012-05-01 2016-12-06 Johnson & Johnson Consumer Inc. Orally disintegrating tablet
US9445971B2 (en) * 2012-05-01 2016-09-20 Johnson & Johnson Consumer Inc. Method of manufacturing solid dosage form
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
JP6289367B2 (ja) * 2012-06-05 2018-03-07 武田薬品工業株式会社 有核錠
CN104684548A (zh) 2012-07-06 2015-06-03 埃格勒特有限责任公司 防止滥用的控释药物组合物
CN102824640A (zh) * 2012-08-06 2012-12-19 济南圣泉唐和唐生物科技有限公司 一种胶囊壳及其制备方法
US20140193546A1 (en) * 2013-01-09 2014-07-10 Alexander Vigneri Coated chocolate confection with improved dye acceptance
US11149123B2 (en) 2013-01-29 2021-10-19 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Highly-swellable polymeric films and compositions comprising the same
DE102013004263A1 (de) 2013-03-13 2014-09-18 Martin Lipsdorf Schnell lösliche orale Darreichungsform und Methode zur Herstellung derselben
JP5941240B2 (ja) 2013-03-15 2016-06-29 プロテウス デジタル ヘルス， インコーポレイテッド 金属検出器装置、システム、および方法
WO2014146093A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Inspirion Delivery Technologies, Llc Abuse deterrent compositions and methods of use
CN105163722A (zh) * 2013-03-15 2015-12-16 英秋博实验室有限公司 多阶段生物可降解药物递送平台
US9470489B2 (en) * 2013-05-14 2016-10-18 Kerry Thaddeus Bowden Airsoft marking round
US10154966B2 (en) 2013-05-29 2018-12-18 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
CA2913209A1 (en) 2013-05-29 2014-12-04 Grunenthal Gmbh Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
EP3019157A1 (en) 2013-07-12 2016-05-18 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing ethylene-vinyl acetate polymer
US9796576B2 (en) 2013-08-30 2017-10-24 Proteus Digital Health, Inc. Container with electronically controlled interlock
NZ631142A (en) 2013-09-18 2016-03-31 Axikin Pharmaceuticals Inc Pharmaceutically acceptable salts of 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors
US20160229866A1 (en) 2013-09-20 2016-08-11 Idenix Pharmaceuticals Inc. Hepatitis c virus inhibitors
US10084880B2 (en) 2013-11-04 2018-09-25 Proteus Digital Health, Inc. Social media networking based on physiologic information
AU2014356581C1 (en) 2013-11-26 2020-05-28 Grunenthal Gmbh Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling
US10413504B2 (en) 2013-12-11 2019-09-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Intravaginal ring drug delivery system
US10596103B2 (en) 2013-12-11 2020-03-24 Merek Sharp & Dohme B.V. Drug delivery system for delivery of anti-virals
EP3082852B1 (en) 2013-12-16 2020-06-17 Massachusetts Institute of Technology Micromolded or 3-d printed pulsatile release vaccine formulations
US10137092B2 (en) * 2013-12-23 2018-11-27 Xiaoguang WEN Double-layer tablet and preparation method thereof
ES2750323T3 (es) 2014-01-10 2020-03-25 Johnson & Johnson Consumer Inc Método para la fabricación de un comprimido mediante radiofrecuencia y partículas recubiertas con pérdida
US9375033B2 (en) 2014-02-14 2016-06-28 R.J. Reynolds Tobacco Company Tobacco-containing gel composition
US20170066779A1 (en) 2014-03-05 2017-03-09 Idenix Pharmaceuticals Llc Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof
EP3119784B1 (en) 2014-03-20 2020-07-22 Capella Therapeutics, Inc. Benzimidazole derivatives as erbb tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
DK3119762T3 (da) 2014-03-20 2021-08-30 Capella Therapeutics Inc Benzimidazol-derivater som erbb-tyrosin-kinase-inhibitorer til behandlingen af kræft
WO2015173195A1 (en) 2014-05-12 2015-11-19 Grünenthal GmbH Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
US9872835B2 (en) 2014-05-26 2018-01-23 Grünenthal GmbH Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
US10729685B2 (en) 2014-09-15 2020-08-04 Ohemo Life Sciences Inc. Orally administrable compositions and methods of deterring abuse by intranasal administration
MY191736A (en) 2014-12-23 2022-07-13 Axikin Pharmaceuticals Inc 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors
WO2016116619A1 (de) * 2015-01-22 2016-07-28 Pfeifer & Langen GmbH & Co. KG Cellobiosehaltige zuckermasse
US10174275B2 (en) * 2015-01-30 2019-01-08 Follmann Gmbh & Co. Kg Thermally opening stable core/shell microcapsules
USD765828S1 (en) 2015-02-19 2016-09-06 Crossford International, Llc Chemical tablet
US9839212B2 (en) 2015-04-16 2017-12-12 Bio-Lab, Inc. Multicomponent and multilayer compacted tablets
KR20170139158A (ko) 2015-04-24 2017-12-18 그뤼넨탈 게엠베하 즉시 방출되고 용매 추출 방지된 변조 방지된 투여 형태
US11051543B2 (en) 2015-07-21 2021-07-06 Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd. Alginate on adhesive bilayer laminate film
US10842750B2 (en) 2015-09-10 2020-11-24 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
US20190022013A1 (en) 2015-12-19 2019-01-24 First Time Us Generics Llc Soft-chew tablet pharmaceutical formulations
CN108712900A (zh) 2015-12-19 2018-10-26 第时间美国泛型药物有限公司 软咀嚼片剂药物制剂
JP2017158534A (ja) * 2016-03-07 2017-09-14 焼津水産化学工業株式会社 チップ状食品の製造方法及びチップ状食品
JP6950676B2 (ja) * 2016-03-15 2021-10-13 アステラス製薬株式会社 錠剤
TWI775409B (zh) 2016-07-22 2022-08-21 日商大塚製藥股份有限公司 可攝食事件標示器之電磁感測及偵測
MX2019002238A (es) * 2016-09-09 2019-06-24 Merck Patent Gmbh Proceso para la fabricacion de una forma de administracion farmaceutica solida.
WO2018058009A1 (en) 2016-09-26 2018-03-29 The Procter & Gamble Company Extended relief dosage form
IL265827B2 (en) 2016-10-26 2023-03-01 Proteus Digital Health Inc Methods for producing capsules with ingestible event markers
CN106945323B (zh) * 2017-03-14 2018-11-02 常熟市双月机械有限公司 一种高效率的金属粉末液压机
US10493026B2 (en) 2017-03-20 2019-12-03 Johnson & Johnson Consumer Inc. Process for making tablet using radiofrequency and lossy coated particles
EP3606750A1 (en) * 2017-04-07 2020-02-12 The Procter and Gamble Company Water-soluble films
DE102017107845A1 (de) 2017-04-11 2018-10-11 Gelita Ag Gelatineprodukt mit einer Kernkomponente und Verfahren zu dessen Herstellung
US11192139B2 (en) 2017-06-22 2021-12-07 The Procter & Gamble Company Films including a water-soluble layer and a vapor-deposited organic coating
CN110719968A (zh) 2017-06-22 2020-01-21 宝洁公司 包括水溶性层和气相沉积无机涂层的膜
US10537585B2 (en) 2017-12-18 2020-01-21 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising dexamethasone
JP7195345B2 (ja) * 2018-03-05 2022-12-23 アムニール コンプレックス プロダクツ リサーチ エルエルシー 薬物の時間放出のためのプログラム可能な医薬組成物
EP3587467A1 (de) * 2018-06-25 2020-01-01 Rudolf GmbH Funktionelle mehrwandige kern-schale-partikel
EP3813540B1 (en) * 2018-06-28 2024-10-09 Mars, Incorporated Improved edible ink formulations including calcium carbonate
KR102151342B1 (ko) * 2019-03-18 2020-09-02 박문수 구강용 캡슐 및 이의 제조방법
CN110006918B (zh) * 2019-04-17 2021-04-30 湖北三环锻造有限公司 一种用于渗透探伤工艺的渗透探伤剂
US10945953B1 (en) * 2019-09-12 2021-03-16 Nulixir Inc. Controlled release core-shell particles and suspensions including the same
CA3124579A1 (en) 2020-07-15 2022-01-15 Schabar Research Associates Llc Unit oral dose compositions composed of naproxen sodium and famotidine for the treatment of acute pain and the reduction of the severity of heartburn and/or the risk of heartburn
US11331307B2 (en) 2020-07-15 2022-05-17 Schabar Research Associates, Llc Unit oral dose compositions composed of ibuprofen and famotidine for the treatment of acute pain and the reduction of the severity and/or risk of heartburn
US12114615B2 (en) 2021-12-24 2024-10-15 Richard Thomas Johnston Alcohol soluble biodegradable compositions

Family Cites Families (439)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US542614A (en) * 1895-07-09 Office
US3371136A (en) * 1968-02-27 United States Borax Chem Detergent tablet forming machine
US582438A (en) * 1897-05-11 John scheidler
US231163A (en) * 1880-08-17 hamlin
US231024A (en) * 1880-08-10 Machine for lining sheets of straw-board
US231117A (en) * 1880-08-10 Folding boat
US231129A (en) * 1880-08-10 wiesebrook
US231062A (en) * 1880-08-10 Felt hat
US599865A (en) * 1898-03-01 Emanuel l
US966450A (en) * 1909-06-18 1910-08-09 John W S Jones Couch or bed.
US966509A (en) * 1909-06-25 1910-08-09 Charles A Wulf Flushing-valve.
US967414A (en) * 1910-02-11 1910-08-16 William W Hallam Railway-rail.
US966939A (en) * 1910-05-02 1910-08-09 James V Mitchell Sash-lock.
US996497A (en) * 1911-03-30 1911-06-27 Kokomo Sanitary Mfg Co Tank-cover fastener.
US1036647A (en) 1911-06-19 1912-08-27 St Louis Briquette Machine Company Briquet-machine.
US1437816A (en) 1922-07-26 1922-12-05 Howard S Paine Process for preparing fondant or chocolate soft cream centers
US1505827A (en) * 1923-04-25 1924-08-19 Villasenor Eduardo Tablet-making machine
US1900012A (en) * 1925-09-04 1933-03-07 Western Cartridge Co Process of and apparatus for making wads
US2307371A (en) * 1941-08-13 1943-01-05 Ray O Vac Co Molding process
US2415997A (en) * 1946-01-12 1947-02-18 John W Eldred Article handling apparatus
US2823789A (en) * 1952-05-06 1958-02-18 Gilman Engineering & Mfg Corp Parts feeder ribbon
US2996431A (en) * 1953-12-16 1961-08-15 Barry Richard Henry Friable tablet and process for manufacturing same
GB759081A (en) 1954-04-15 1956-10-10 John Holroyd And Company Ltd Improvements relating to machines for the production of coated tablets and the like
US2849965A (en) 1954-04-15 1958-09-02 John Holroyd & Company Ltd Machines for use in the production of coated tablets and the like
US2966431A (en) 1956-03-24 1960-12-27 Basf Ag Separation of filter material from carbon black
US2946298A (en) 1957-11-13 1960-07-26 Arthur Colton Company Compression coating tablet press
US2931276A (en) * 1958-02-10 1960-04-05 Jagenberg Werke Ag Methods of and means for producing, processing, and for treating articles
GB866681A (en) 1958-05-22 1961-04-26 May & Baker Ltd N-substituted piperidines
GB888038A (en) 1959-12-16 1962-01-24 William Warren Triggs C B E Medicinal tablet
GB936386A (en) 1959-01-16 1963-09-11 Wellcome Found Pellets for supplying biologically active substances to ruminants
US2963993A (en) 1959-01-20 1960-12-13 John Holroyd & Company Ltd Machines for making coated tablets by compression
US3096248A (en) 1959-04-06 1963-07-02 Rexall Drug & Chemical Company Method of making an encapsulated tablet
US3029752A (en) * 1959-07-20 1962-04-17 Stokes F J Corp Tablet making machine
GB972128A (en) 1960-01-21 1964-10-07 Wellcome Found Pellets for supplying biologically active substances to ruminants and the manufacture of such pellets
GB990784A (en) * 1960-05-23 1965-05-05 Dunlop Rubber Co Improvements in or relating to balls
US3173876A (en) * 1960-05-27 1965-03-16 John C Zobrist Cleaning methods and compositions
GB994742A (en) 1960-09-09 1965-06-10 Wellcome Found Pharmaceutical tablets containing anthelmintics, and the manufacture thereof
US3108046A (en) 1960-11-25 1963-10-22 Smith Kline French Lab Method of preparing high dosage sustained release tablet and product of this method
NL271831A (ko) * 1960-11-29
BE611639A (ko) * 1960-12-28
US3430535A (en) * 1961-08-25 1969-03-04 Independent Lock Co Key cutter
BE636865A (ko) * 1962-08-31
US3185626A (en) 1963-03-06 1965-05-25 Sterling Drug Inc Tablet coating method
US3279995A (en) 1963-05-31 1966-10-18 Allen F Reid Shaped pellets
US3276586A (en) * 1963-08-30 1966-10-04 Rosaen Filter Co Indicating means for fluid filters
US3300063A (en) * 1965-01-25 1967-01-24 Mayer & Co Inc O Vacuum gripping apparatus
FR1603314A (en) * 1965-02-23 1971-04-05 Pharmaceutical tablets - having a core and a matrix material
US3328840A (en) * 1965-04-23 1967-07-04 Pentronix Inc Powder compacting press
US3279360A (en) 1965-09-13 1966-10-18 Miehle Goss Dexter Inc Machine for printing on cylindrical articles
US3330400A (en) 1966-03-08 1967-07-11 Miehle Goss Dexter Inc Mechanism for transferring cylindrical articles
GB1212535A (en) * 1966-10-12 1970-11-18 Shionogi & Co Method and apparatus for producing molded article
US3458968A (en) 1966-11-16 1969-08-05 Lester Gregory Jr Dispensing and feed mechanism
GB1144915A (en) 1966-11-24 1969-03-12 Armour Pharma Improvements in or relating to pastille formulations
US3546142A (en) * 1967-01-19 1970-12-08 Amicon Corp Polyelectrolyte structures
US3656518A (en) * 1967-03-27 1972-04-18 Perry Ind Inc Method and apparatus for measuring and dispensing predetermined equal amounts of powdered material
US3563170A (en) * 1968-04-16 1971-02-16 Reynolds Metals Co Machine for marking the exterior cylindrical surfaces of cans in a continous nonidexing manner
US3605479A (en) 1968-05-08 1971-09-20 Textron Inc Forming press
US3584114A (en) 1968-05-22 1971-06-08 Hoffmann La Roche Free-flowing powders
NL6808619A (ko) * 1968-06-19 1969-12-23
US3541006A (en) * 1968-07-03 1970-11-17 Amicon Corp Ultrafiltration process
FR1581088A (ko) 1968-07-17 1969-09-12
US3567043A (en) * 1968-08-05 1971-03-02 Sun Chemical Corp Transfer assembly for use with container printing machines
US3627583A (en) * 1969-04-29 1971-12-14 Sucrest Corp Direct compression vehicles
US3604417A (en) * 1970-03-31 1971-09-14 Wayne Henry Linkenheimer Osmotic fluid reservoir for osmotically activated long-term continuous injector device
US3640654A (en) * 1970-06-25 1972-02-08 Wolverine Pentronix Die and punch assembly for compacting powder and method of assembly
US3832252A (en) * 1970-09-29 1974-08-27 T Higuchi Method of making a drug-delivery device
NL175029C (nl) * 1970-12-23 1984-09-17 Boehringer Sohn Ingelheim Depotdragee, die bekleed is met een onoplosbare en onverteerbare schaal, die op een of meer plaatsen een uitsparing vertoont.
US3811552A (en) * 1971-01-11 1974-05-21 Lilly Co Eli Capsule inspection apparatus and method
US3760804A (en) 1971-01-13 1973-09-25 Alza Corp Improved osmotic dispenser employing magnesium sulphate and magnesium chloride
US3995631A (en) * 1971-01-13 1976-12-07 Alza Corporation Osmotic dispenser with means for dispensing active agent responsive to osmotic gradient
US3726622A (en) 1971-08-20 1973-04-10 Wolverine Pentronix Compacting apparatus
DE2157465C3 (de) * 1971-11-19 1975-04-24 Werner & Pfleiderer, 7000 Stuttgart Füllvorrichtung für eine hydraulische Blockpresse
GB1371244A (en) * 1971-12-09 1974-10-23 Howorth Air Conditioning Ltd Machines acting on continuously running textile yarns
BE794951A (fr) * 1972-02-03 1973-05-29 Parke Davis & Co Conditionnement soluble dans l'eau
US3975888A (en) 1972-04-26 1976-08-24 R. A. Jones & Company, Inc. Method and apparatus for forming, filling and sealing packages
US3851751A (en) 1972-04-26 1974-12-03 Jones & Co Inc R A Method and apparatus for forming, filling and sealing packages
US3845770A (en) * 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3912441A (en) 1972-12-13 1975-10-14 Yasuo Shimada Compressing roll in rotary power compression molding machine
US3851638A (en) 1973-02-02 1974-12-03 Kam Act Enterprises Inc Force multiplying type archery bow
DE2309202A1 (de) * 1973-02-21 1974-08-29 Schering Ag Arzneiformen mit mikroverkapseltem arzneimittelwirkstoff
US3832525A (en) * 1973-03-26 1974-08-27 Raymond Lee Organization Inc Automatic heating device to prevent freezing of water supply lines
US3916899A (en) * 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US3884143A (en) * 1973-09-04 1975-05-20 Hartnett Co R W Conveyor link for tablet printing apparatus
DE2401419A1 (de) 1974-01-12 1975-07-17 Bosch Gmbh Robert Fahrzeug mit einem hydrostatischen und mechanischen antrieb
US3891375A (en) 1974-01-21 1975-06-24 Vector Corp Tablet press
GB1497044A (en) * 1974-03-07 1978-01-05 Prodotti Antibiotici Spa Salts of phenyl-alkanoic acids
US3988403A (en) * 1974-07-09 1976-10-26 Union Carbide Corporation Process for producing molded structural foam article having a surface that reproducibly and faithfully replicates the surface of the mold
US4139589A (en) * 1975-02-26 1979-02-13 Monique Beringer Process for the manufacture of a multi-zone tablet and tablet manufactured by this process
US4230693A (en) * 1975-04-21 1980-10-28 Armour-Dial, Inc. Antacid tablets and processes for their preparation
FR2312247A1 (fr) * 1975-05-30 1976-12-24 Parcor Derives de la thieno-pyridine, leur procede de preparation et leurs applications
US4097606A (en) * 1975-10-08 1978-06-27 Bristol-Myers Company APAP Tablet containing an alkali metal carboxymethylated starch and processes for manufacturing same
US4077407A (en) * 1975-11-24 1978-03-07 Alza Corporation Osmotic devices having composite walls
SE414386B (sv) 1976-03-10 1980-07-28 Aco Laekemedel Ab Sett att framstella och samtidigt forpacka farmaceutiska dosenheter
GB1548022A (en) 1976-10-06 1979-07-04 Wyeth John & Brother Ltd Pharmaceutial dosage forms
US4111202A (en) 1976-11-22 1978-09-05 Alza Corporation Osmotic system for the controlled and delivery of agent over time
US4218433A (en) * 1977-03-03 1980-08-19 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Constant-rate eluting tablet and method of producing same
US4139627A (en) * 1977-10-06 1979-02-13 Beecham Inc. Anesthetic lozenges
DE2752971C2 (de) * 1977-11-28 1982-08-19 Lev Nikolaevič Moskva Koškin Spritzgießmaschine zum Herstellen von Spritzgußteilen aus thermoplastischen Werkstoffen
GB2030042A (en) 1978-09-21 1980-04-02 Beecham Group Ltd Antacid fondant
DE2849494A1 (de) * 1978-11-15 1980-05-29 Voss Gunter M Verfahren zur herstellung von arzneimittel-formlingen
US4173626A (en) * 1978-12-11 1979-11-06 Merck & Co., Inc. Sustained release indomethacin
US4198390A (en) * 1979-01-31 1980-04-15 Rider Joseph A Simethicone antacid tablet
US4304232A (en) * 1979-03-14 1981-12-08 Alza Corporation Unit system having multiplicity of means for dispensing useful agent
US4271142A (en) * 1979-06-18 1981-06-02 Life Savers, Inc. Portable liquid antacids
US4286497A (en) * 1979-06-18 1981-09-01 Shamah Alfred A Ratchet-securable toggle retainer
JPS5827162B2 (ja) 1979-08-24 1983-06-08 株式会社ヤクルト本社 定速搬送機構
NL7906689A (nl) 1979-09-06 1981-03-10 Dawsonville Corp Nv Tatoueerinrichting.
DE2936040C2 (de) * 1979-09-06 1982-05-19 Meggle Milchindustrie Gmbh & Co Kg, 8094 Reitmehring Dragierverfahren und Mittel zur Durchführung des Verfahrens, bestehend im wesentlichen aus Saccharose, wenigstens einem weiteren Zucker und Wasser
US4271206A (en) * 1979-10-26 1981-06-02 General Foods Corporation Gasified candy having a predetermined shape
US4273793A (en) * 1979-10-26 1981-06-16 General Foods Corporation Apparatus and process for the preparation of gasified confectionaries by pressurized injection molding
US4543370A (en) 1979-11-29 1985-09-24 Colorcon, Inc. Dry edible film coating composition, method and coating form
US4318746A (en) * 1980-01-08 1982-03-09 Ipco Corporation Highly stable gel, its use and manufacture
US4473526A (en) * 1980-01-23 1984-09-25 Eugen Buhler Method of manufacturing dry-pressed molded articles
US4292017A (en) 1980-07-09 1981-09-29 Doepel Wallace A Apparatus for compressing tablets
US4362757A (en) 1980-10-22 1982-12-07 Amstar Corporation Crystallized, readily water dispersible sugar product containing heat sensitive, acidic or high invert sugar substances
FR2492661A1 (fr) * 1980-10-28 1982-04-30 Laruelle Claude Nouvelle forme galenique d'administration du metoclopramide, son procede de preparation et medicament comprenant cette nouvelle forme
US4683256A (en) 1980-11-06 1987-07-28 Colorcon, Inc. Dry edible film coating composition, method and coating form
US4327076A (en) * 1980-11-17 1982-04-27 Life Savers, Inc. Compressed chewable antacid tablet and method for forming same
US4327725A (en) * 1980-11-25 1982-05-04 Alza Corporation Osmotic device with hydrogel driving member
US4340054A (en) * 1980-12-29 1982-07-20 Alza Corporation Dispenser for delivering fluids and solids
US5002970A (en) 1981-07-31 1991-03-26 Eby Iii George A Flavor masked ionizable zinc compositions for oral absorption
IE53102B1 (en) * 1981-05-12 1988-06-22 Ici Plc Pharmaceutical spiro-succinimide derivatives
US4372942A (en) * 1981-08-13 1983-02-08 Beecham Inc. Candy base and liquid center hard candy made therefrom
DE3144678A1 (de) 1981-11-10 1983-05-19 Eugen Dipl.-Ing. 8871 Burtenbach Bühler Verfahren und einrichtung zur herstellung von formlingen aus einer rieselfaehigen masse
JPS58152813A (ja) * 1982-03-08 1983-09-10 Sumitomo Chem Co Ltd 鮮明な刻印を有する錠剤およびその製法
US4449983A (en) 1982-03-22 1984-05-22 Alza Corporation Simultaneous delivery of two drugs from unit delivery device
DK151608C (da) * 1982-08-13 1988-06-20 Benzon As Alfred Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk peroralt polydepotpraeparat med kontrolleret afgivelse
US4517205A (en) * 1983-01-03 1985-05-14 Nabisco Brands, Inc. Co-deposited two-component hard candy
US4576604A (en) 1983-03-04 1986-03-18 Alza Corporation Osmotic system with instant drug availability
US4882167A (en) 1983-05-31 1989-11-21 Jang Choong Gook Dry direct compression compositions for controlled release dosage forms
US4533345A (en) 1983-06-14 1985-08-06 Fertility & Genetics Associates Uterine catheter
FR2548675B1 (fr) * 1983-07-06 1987-01-09 Seppic Sa Compositions filmogenes pour enrobage des formes solides de produits pharmaceutiques ou alimentaires et produits obtenus revetus desdites compositions
US4749575A (en) * 1983-10-03 1988-06-07 Bio-Dar Ltd. Microencapsulated medicament in sweet matrix
NL194820C (nl) 1983-11-02 2003-04-03 Alza Corp Preparaat voor de afgifte van een op warmte reagerende samenstelling.
AU591171B2 (en) 1983-11-02 1989-11-30 Alza Corporation Dispenser for delivering thermo-responsive composition
US4781714A (en) * 1983-11-02 1988-11-01 Alza Corporation Dispenser for delivering thermo-responsive composition
DE3404108A1 (de) 1984-02-07 1985-08-14 Kilian & Co GmbH, 5000 Köln Tablettenpresse
US4518335A (en) * 1984-03-14 1985-05-21 Allied Corporation Dilatant mold and dilatant molding apparatus
US4564525A (en) * 1984-03-30 1986-01-14 Mitchell Cheryl R Confection products
JPS60217106A (ja) 1984-04-12 1985-10-30 高橋　信之 無機粉末凍結成形法
US4661521A (en) * 1984-04-30 1987-04-28 Mallinckrodt, Inc. Direct tableting acetaminophen compositions
US4528335A (en) * 1984-05-18 1985-07-09 Phillips Petroleum Company Polymer blends
US4666212A (en) * 1984-06-15 1987-05-19 Crucible S.A. Metal value recovery
US4610884A (en) 1984-06-29 1986-09-09 The Procter & Gamble Company Confectionery cremes
US4828841A (en) 1984-07-24 1989-05-09 Colorcon, Inc. Maltodextrin coating
US4643894A (en) * 1984-07-24 1987-02-17 Colorcon, Inc. Maltodextrin coating
US4894234A (en) * 1984-10-05 1990-01-16 Sharma Shri C Novel drug delivery system for antiarrhythmics
JPS61100519A (ja) * 1984-10-23 1986-05-19 Shin Etsu Chem Co Ltd 医薬用硬質カプセル
US4684534A (en) * 1985-02-19 1987-08-04 Dynagram Corporation Of America Quick-liquifying, chewable tablet
US4874614A (en) * 1985-03-25 1989-10-17 Abbott Laboratories Pharmaceutical tableting method
US4627971A (en) * 1985-04-22 1986-12-09 Alza Corporation Osmotic device with self-sealing passageway
CA1234717A (en) * 1985-06-28 1988-04-05 Leslie F. Knebl Moist chewing gum composition
GB8517073D0 (en) 1985-07-05 1985-08-14 Hepworth Iron Co Ltd Pipe pipe couplings &c
GB8518301D0 (en) * 1985-07-19 1985-08-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Hydrodynamically explosive systems
DK8603837A (ko) 1985-08-13 1987-02-14
US4665116A (en) 1985-08-28 1987-05-12 Turtle Wax, Inc. Clear cleaner/polish composition
US4663147A (en) * 1985-09-03 1987-05-05 International Minerals & Chemical Corp. Disc-like sustained release formulation
US5188840A (en) 1985-09-26 1993-02-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Slow-release pharmaceutical agent
US4898733A (en) * 1985-11-04 1990-02-06 International Minerals & Chemical Corp. Layered, compression molded device for the sustained release of a beneficial agent
US4853249A (en) 1985-11-15 1989-08-01 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Method of preparing sustained-release pharmaceutical/preparation
US5229164A (en) * 1985-12-19 1993-07-20 Capsoid Pharma Gmbh Process for producing individually dosed administration forms
DE3601516A1 (de) * 1986-01-20 1987-07-23 Agie Ag Ind Elektronik Lichtschranke
JPS62230600A (ja) 1986-03-31 1987-10-09 東洋ゴム工業株式会社 伸縮可能なフオ−クを備えたフオ−クリフト
DE3610878A1 (de) 1986-04-01 1987-10-08 Boehringer Ingelheim Kg Formlinge aus pellets
US4873231A (en) 1986-04-08 1989-10-10 Smith Walton J Decreasing the toxicity of an ibuprofen salt
SE8601624D0 (sv) * 1986-04-11 1986-04-11 Haessle Ab New pharmaceutical preparations
US4857330A (en) * 1986-04-17 1989-08-15 Alza Corporation Chlorpheniramine therapy
GB2189699A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated acid-labile medicaments
GB2189698A (en) 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
US4960416A (en) * 1986-04-30 1990-10-02 Alza Corporation Dosage form with improved delivery capability
US5200196A (en) * 1986-05-09 1993-04-06 Alza Corporation Improvement in pulsed drug therapy
US4802924A (en) 1986-06-19 1989-02-07 Colorcon, Inc. Coatings based on polydextrose for aqueous film coating of pharmaceutical food and confectionary products
IE58401B1 (en) * 1986-06-20 1993-09-08 Elan Corp Plc Controlled absorption pharmaceutical composition
US4757090A (en) * 1986-07-14 1988-07-12 Mallinckrodt, Inc. Direct tableting acetaminophen compositions
US4762719A (en) * 1986-08-07 1988-08-09 Mark Forester Powder filled cough product
US4816262A (en) * 1986-08-28 1989-03-28 Universite De Montreal Controlled release tablet
DE3629994A1 (de) 1986-09-03 1988-03-17 Weissenbacher Ernst Rainer Pro Vorrichtung zur medikamentenapplikation in koerperhoehlen bzw. auf koerperoberflaechen
US4803076A (en) * 1986-09-04 1989-02-07 Pfizer Inc. Controlled release device for an active substance
CA1290526C (en) 1986-11-07 1991-10-15 Marianne Wieser Mold and die operation
DE3640574A1 (de) * 1986-11-27 1988-06-09 Katjes Fassin Gmbh & Co Kg Verfahren zur herstellung eines essbaren pralinenfoermigen produktes und vorrichtung fuer die durchfuehrung des verfahrens
US4828845A (en) * 1986-12-16 1989-05-09 Warner-Lambert Company Xylitol coated comestible and method of preparation
IT1201136B (it) 1987-01-13 1989-01-27 Resa Farma Compressa per uso farmaceutico atta al rilascio in tempi successivi di sostanze attive
US4801461A (en) 1987-01-28 1989-01-31 Alza Corporation Pseudoephedrine dosage form
US4820524A (en) * 1987-02-20 1989-04-11 Mcneilab, Inc. Gelatin coated caplets and process for making same
US5200193A (en) 1987-04-22 1993-04-06 Mcneilab, Inc. Pharmaceutical sustained release matrix and process
US4808413A (en) * 1987-04-28 1989-02-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pharmaceutical compositions in the form of beadlets and method
US4792448A (en) * 1987-06-11 1988-12-20 Pfizer Inc. Generic zero order controlled drug delivery system
US4813818A (en) 1987-08-25 1989-03-21 Michael Sanzone Apparatus and method for feeding powdered materials
US4978483A (en) 1987-09-28 1990-12-18 Redding Bruce K Apparatus and method for making microcapsules
US4996061A (en) * 1987-10-07 1991-02-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical composition for piperidinoalkanol-decongestant combination
US4851226A (en) * 1987-11-16 1989-07-25 Mcneil Consumer Products Company Chewable medicament tablet containing means for taste masking
US4894236A (en) * 1988-01-12 1990-01-16 Choong-Gook Jang Direct compression tablet binders for acetaminophen
CA1330886C (en) 1988-01-22 1994-07-26 Bend Research Inc. Osmotic system for delivery of dilute solutions
CH676470A5 (ko) * 1988-02-03 1991-01-31 Nestle Sa
US4929446A (en) * 1988-04-19 1990-05-29 American Cyanamid Company Unit dosage form
US5279660A (en) * 1988-05-24 1994-01-18 Berol Nobel Stenungsund Ab Use of viscosity-adjusting agent to counteract viscosity decrease upon temperature increase of a water-based system
US4999226A (en) * 1988-06-01 1991-03-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical compositions for piperidinoalkanol-ibuprofen combination
DE3822095A1 (de) * 1988-06-30 1990-01-04 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue arzneimittelformulierung sowie verfahren zu deren herstellung
GB8820353D0 (en) * 1988-08-26 1988-09-28 Staniforth J N Controlled release tablet
WO1990002546A1 (en) * 1988-09-09 1990-03-22 The Ronald T. Dodge Company Pharmaceuticals microencapsulated by vapor deposited polymers and method
US5194464A (en) * 1988-09-27 1993-03-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Enteric film and preparatoin thereof
JPH0816051B2 (ja) * 1988-12-07 1996-02-21 エスエス製薬株式会社 徐放性坐剤
US4906478A (en) * 1988-12-12 1990-03-06 Valentine Enterprises, Inc. Simethicone/calcium silicate composition
US4984240A (en) 1988-12-22 1991-01-08 Codex Corporation Distributed switching architecture for communication module redundancy
US5610214A (en) 1988-12-29 1997-03-11 Deknatel Technology Corporation, Inc. Method for increasing the rate of absorption of polycaprolactone
IL92966A (en) * 1989-01-12 1995-07-31 Pfizer Hydrogel-operated release devices
US5030452A (en) * 1989-01-12 1991-07-09 Pfizer Inc. Dispensing devices powered by lyotropic liquid crystals
US5032406A (en) * 1989-02-21 1991-07-16 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Dual-action tablet
US5006297A (en) * 1989-02-22 1991-04-09 Acushnet Company Method of molding polyurethane covered golf balls
US4956182A (en) 1989-03-16 1990-09-11 Bristol-Myers Company Direct compression cholestyramine tablet and solvent-free coating therefor
US4931286A (en) * 1989-04-19 1990-06-05 Aqualon Company High gloss cellulose tablet coating
NZ233403A (en) 1989-04-28 1992-09-25 Mcneil Ppc Inc Simulated capsule-like medicament
US4990535A (en) * 1989-05-03 1991-02-05 Schering Corporation Pharmaceutical composition comprising loratadine, ibuprofen and pseudoephedrine
US4960169A (en) * 1989-06-20 1990-10-02 Modien Manufacturing Co. Baffle for tubular heat exchanger header
US4992277A (en) * 1989-08-25 1991-02-12 Schering Corporation Immediate release diltiazem formulation
EP0419410A3 (en) 1989-09-19 1991-08-14 Ciba-Geigy Ag Alkanophenones
US5146730A (en) * 1989-09-20 1992-09-15 Banner Gelatin Products Corp. Film-enrobed unitary-core medicament and the like
DK469989D0 (da) 1989-09-22 1989-09-22 Bukh Meditec Farmaceutisk praeparat
US5178878A (en) * 1989-10-02 1993-01-12 Cima Labs, Inc. Effervescent dosage form with microparticles
US5223264A (en) * 1989-10-02 1993-06-29 Cima Labs, Inc. Pediatric effervescent dosage form
US5275822A (en) * 1989-10-19 1994-01-04 Valentine Enterprises, Inc. Defoaming composition
JPH03139496A (ja) * 1989-10-25 1991-06-13 Sanshin Ind Co Ltd 船舶推進機
US5169645A (en) 1989-10-31 1992-12-08 Duquesne University Of The Holy Ghost Directly compressible granules having improved flow properties
FR2655266B1 (fr) * 1989-12-05 1992-04-03 Smith Kline French Lab Compositions pharmaceutiques a base de cimetidine.
US5223266A (en) 1990-01-24 1993-06-29 Alza Corporation Long-term delivery device with early startup
US5100676A (en) * 1990-02-02 1992-03-31 Biosurface Technology, Inc. Cool storage of cultured epithelial sheets
US5158777A (en) * 1990-02-16 1992-10-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Captopril formulation providing increased duration of activity
US4980169A (en) 1990-05-03 1990-12-25 Warner-Lambert Company Flavor enhancing and increasing efficacy of cough drops
US4983394A (en) 1990-05-03 1991-01-08 Warner-Lambert Company Flavor enhancing and medicinal taste masking agent
US5089270A (en) 1990-05-15 1992-02-18 L. Perrigo Company Capsule-shaped tablet
US5213738A (en) * 1990-05-15 1993-05-25 L. Perrigo Company Method for making a capsule-shaped tablet
US5075114A (en) * 1990-05-23 1991-12-24 Mcneil-Ppc, Inc. Taste masking and sustained release coatings for pharmaceuticals
US5464631A (en) * 1990-06-27 1995-11-07 Warner-Lambert Company Encapsulated dosage forms
US5133892A (en) 1990-10-17 1992-07-28 Lever Brothers Company, Division Of Conopco, Inc. Machine dishwashing detergent tablets
US5436026A (en) 1990-11-05 1995-07-25 Mcneil-Ppc, Inc. Discharge and transfer system for apparatus for gelatin coating tablets
US5538125A (en) * 1990-11-05 1996-07-23 Mcneil-Ppc, Inc. Indexing and feeding systems for apparatus for gelatin coating tablets
US5228916A (en) 1990-11-05 1993-07-20 Mcneil-Ppc, Inc. Apparatus for creating a gelatin coating
US5503673A (en) * 1990-11-05 1996-04-02 Mcneil-Ppc, Inc Apparatus for dip coating product
US5683719A (en) 1990-11-22 1997-11-04 British Technology Group Limited Controlled release compositions
US5098715A (en) * 1990-12-20 1992-03-24 Burroughs Wellcome Co. Flavored film-coated tablet
US5232706A (en) * 1990-12-31 1993-08-03 Esteve Quimica, S.A. Oral pharmaceutical preparation containing omeprazol
DE4101873C2 (de) * 1991-01-23 1993-12-09 Isis Pharma Gmbh Peroral applizierbare Arzneiform zur Behandlung zentraler Dopaminmangelzustände
US5378475A (en) 1991-02-21 1995-01-03 University Of Kentucky Research Foundation Sustained release drug delivery devices
NZ241613A (en) * 1991-02-27 1993-06-25 Janssen Pharmaceutica Nv Highlighting intagliations in tablets
CA2061520C (en) 1991-03-27 2003-04-22 Lawrence J. Daher Delivery system for enhanced onset and increased potency
US5286497A (en) 1991-05-20 1994-02-15 Carderm Capital L.P. Diltiazem formulation
CA2068402C (en) * 1991-06-14 1998-09-22 Michael R. Hoy Taste mask coatings for preparation of chewable pharmaceutical tablets
YU48263B (sh) 1991-06-17 1997-09-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata na bazi pantoprazola
US5252338A (en) * 1991-06-27 1993-10-12 Alza Corporation Therapy delayed
US5314696A (en) * 1991-06-27 1994-05-24 Paulos Manley A Methods for making and administering a blinded oral dosage form and blinded oral dosage form therefor
US5190927A (en) * 1991-07-09 1993-03-02 Merck & Co., Inc. High-glyceryl, low-acetyl gellan gum for non-brittle gels
US5326570A (en) * 1991-07-23 1994-07-05 Pharmavene, Inc. Advanced drug delivery system and method of treating psychiatric, neurological and other disorders with carbamazepine
US5200191A (en) * 1991-09-11 1993-04-06 Banner Gelatin Products Corp. Softgel manufacturing process
US5405617A (en) * 1991-11-07 1995-04-11 Mcneil-Ppc, Inc. Aliphatic or fatty acid esters as a solventless carrier for pharmaceuticals
US5407686A (en) * 1991-11-27 1995-04-18 Sidmak Laboratories, Inc. Sustained release composition for oral administration of active ingredient
US5200195A (en) * 1991-12-06 1993-04-06 Alza Corporation Process for improving dosage form delivery kinetics
DK171536B1 (da) 1991-12-06 1996-12-23 Rasmussen Kann Ind As Vindue med ramme af ekstruderede profilemner
US5200194A (en) * 1991-12-18 1993-04-06 Alza Corporation Oral osmotic device
GB2284760B (en) * 1993-11-23 1998-06-24 Euro Celtique Sa A method of preparing pharmaceutical compositions by melt pelletisation
JP3703481B2 (ja) * 1992-01-17 2005-10-05 バーウィンド・ファーマスーティカル・サーヴィスィーズ・インコーポレーテッド セルロース重合体およびラクトースに基づくフィルム被覆および被覆組成物
US5427614A (en) * 1992-02-14 1995-06-27 Warner-Lambert Company Starch based formulations
US5209746A (en) * 1992-02-18 1993-05-11 Alza Corporation Osmotically driven delivery devices with pulsatile effect
US5221278A (en) * 1992-03-12 1993-06-22 Alza Corporation Osmotically driven delivery device with expandable orifice for pulsatile delivery effect
US5656296A (en) * 1992-04-29 1997-08-12 Warner-Lambert Company Dual control sustained release drug delivery systems and methods for preparing same
US5260068A (en) * 1992-05-04 1993-11-09 Anda Sr Pharmaceuticals Inc. Multiparticulate pulsatile drug delivery system
GR1002332B (el) 1992-05-21 1996-05-16 Mcneil-Ppc Inc. Νεες φαρμακευτικες συνθεσεις που περιεχουν σιμεθεικονη.
EP0572731A1 (en) 1992-06-01 1993-12-08 The Procter & Gamble Company Chewable preparation containing a decongestant
US5317849A (en) * 1992-08-07 1994-06-07 Sauter Manufacturing Corporation Encapsulation equipment and method
IT1255522B (it) * 1992-09-24 1995-11-09 Ubaldo Conte Compressa per impiego terapeutico atta a cedere una o piu' sostanze attive con differenti velocita'
WO1994007470A1 (en) 1992-09-30 1994-04-14 Pfizer Inc. Article containing a core and a coating having a non constant thickness
JP2949448B2 (ja) * 1992-11-30 1999-09-13 ケーヴィ ファーマセチカル カンパニー 味を隠された医薬材料
US5375963A (en) 1993-01-19 1994-12-27 Wohlwend; Clayton E. Multipurpose lifting apparatus
TW272942B (ko) 1993-02-10 1996-03-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
US5391378A (en) * 1993-02-22 1995-02-21 Elizabeth-Hata International, Inc. Two-part medicinal tablet and method of manufacture
JP2524955B2 (ja) 1993-04-22 1996-08-14 トーワ株式会社 電子部品の樹脂封止成形方法及び装置
DE69425453T2 (de) * 1993-04-23 2001-04-12 Novartis Ag, Basel Wirkstoffabgabevorrichtung mit gesteuerter Freigabe
IL119660A (en) 1993-05-10 2002-09-12 Euro Celtique Sa Controlled release formulation comprising tramadol
US5415868A (en) * 1993-06-09 1995-05-16 L. Perrigo Company Caplets with gelatin cover and process for making same
JP3054989B2 (ja) * 1993-06-19 2000-06-19 八幡 貞男 断熱発現容器
IT1264855B1 (it) * 1993-06-21 1996-10-17 Zambon Spa Composizioni farmaceutiche contenenti sali dell'acido s(+)-2-(4-isobutilfenil) propionico con amminoacidi basici
ZA944949B (en) 1993-07-12 1995-04-05 Smithkline Beecham Corp Matrix-entrapped beadlet preparation
CA2164344C (en) * 1993-08-30 2004-06-29 Stanley Lech Tablet coating based on a melt-spun mixture of a saccharide and a polymer
US5518551A (en) * 1993-09-10 1996-05-21 Fuisz Technologies Ltd. Spheroidal crystal sugar and method of making
US5622719A (en) * 1993-09-10 1997-04-22 Fuisz Technologies Ltd. Process and apparatus for making rapidly dissolving dosage units and product therefrom
US5397574A (en) * 1993-10-04 1995-03-14 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release potassium dosage form
US5433951A (en) * 1993-10-13 1995-07-18 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release formulation containing captopril and method
US5500227A (en) * 1993-11-23 1996-03-19 Euro-Celtique, S.A. Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating
DE4341442C2 (de) 1993-12-04 1998-11-05 Lohmann Therapie Syst Lts Vorrichtung zur kontrollierten Freisetzung von Wirkstoffen sowie ihre Verwendung
US5458887A (en) * 1994-03-02 1995-10-17 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release tablet formulation
US6060639A (en) * 1994-03-04 2000-05-09 Mentor Corporation Testicular prosthesis and method of manufacturing and filling
US5453920A (en) * 1994-03-08 1995-09-26 Eubanks; William W. Trouble light having a shroud with see-through opening
US5559110A (en) 1994-03-09 1996-09-24 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Pharmaceutical formulations of cyclic urea type compounds
JPH07281423A (ja) * 1994-04-07 1995-10-27 Konica Corp 印刷版の製版方法
US5464633A (en) 1994-05-24 1995-11-07 Jagotec Ag Pharmaceutical tablets releasing the active substance after a definite period of time
US6020002A (en) * 1994-06-14 2000-02-01 Fuisz Technologies Ltd. Delivery of controlled-release system(s)
EP1078628B1 (en) 1994-07-08 2008-11-19 AstraZeneca AB Multiple unit tableted dosage form
SE9402431D0 (sv) 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
US5788979A (en) * 1994-07-22 1998-08-04 Inflow Dynamics Inc. Biodegradable coating with inhibitory properties for application to biocompatible materials
IT1274034B (it) * 1994-07-26 1997-07-14 Applied Pharma Res Composizioni farmaceutiche a base di gomma da masticare e procedimento per la loro preparazione
US5849327A (en) 1994-07-29 1998-12-15 Advanced Polymer Systems, Inc. Delivery of drugs to the lower gastrointestinal tract
EP0773866B1 (de) * 1994-08-03 1998-04-08 Gunter Meinhardt Voss Verfahren zur herstellung von manteltabletten
DE9414065U1 (de) * 1994-08-31 1994-11-03 Röhm GmbH & Co. KG, 64293 Darmstadt Thermoplastischer Kunststoff für darmsaftlösliche Arznei-Umhüllungen
DE4431653C2 (de) * 1994-09-06 2000-01-20 Lohmann Therapie Syst Lts Manteltablette zur kontrollierten Freisetzung von Wirkstoffen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US5733575A (en) * 1994-10-07 1998-03-31 Bpsi Holdings, Inc. Enteric film coating compositions, method of coating therewith, and coated forms
US5614578A (en) * 1994-10-28 1997-03-25 Alza Corporation Injection-molded dosage form
US5738875A (en) * 1994-10-28 1998-04-14 R.P. Scherer Corporation Process for preparing solid pharmaceutical dosage forms
US5593696A (en) 1994-11-21 1997-01-14 Mcneil-Ppc, Inc. Stabilized composition of famotidine and sucralfate for treatment of gastrointestinal disorders
US5756123A (en) * 1994-12-01 1998-05-26 Japan Elanco Co., Ltd. Capsule shell
US5626896A (en) * 1994-12-09 1997-05-06 A.E. Staley Manufacturing Co. Method for making liquid-centered jelly candies
US5582838A (en) * 1994-12-22 1996-12-10 Merck & Co., Inc. Controlled release drug suspension delivery device
DE4446468A1 (de) * 1994-12-23 1996-06-27 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von umhüllten Tabletten
US6471994B1 (en) * 1995-01-09 2002-10-29 Edward Mendell Co., Inc. Pharmaceutical excipient having improved compressibility
ES2094694B1 (es) 1995-02-01 1997-12-16 Esteve Quimica Sa Nueva formulacion farmaceuticamente estable de un compuesto de bencimidazol y su proceso de obtencion.
DE59503520D1 (de) * 1995-02-07 1998-10-15 Hermann Kronseder Transportstern für Gefässe
SE9500478D0 (sv) * 1995-02-09 1995-02-09 Astra Ab New pharmaceutical formulation and process
US5558879A (en) * 1995-04-28 1996-09-24 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release formulation for water soluble drugs in which a passageway is formed in situ
US5736159A (en) * 1995-04-28 1998-04-07 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release formulation for water insoluble drugs in which a passageway is formed in situ
US5827874A (en) 1995-05-05 1998-10-27 Meyer; Hans Methods of treating pain and inflammation with proline
DE69634631T2 (de) 1995-05-09 2006-03-02 Phoqus Pharmaceuticals Ltd., West Malling Pulverbeschichtungszusammensetzung für elektrostatische beschichtung von pharmazeutischen substraten
DE59601245D1 (de) * 1995-05-13 1999-03-18 Hermann Kronseder Transportstern für Gefässe
US5627971A (en) * 1995-06-01 1997-05-06 Northern Telecom Limited Machine method for determining the eligibility of links in a network
US5578336A (en) * 1995-06-07 1996-11-26 Monte; Woodrow C. Confection carrier for vitamins, enzymes, phytochemicals and ailmentary vegetable compositions and method of making
US5654005A (en) * 1995-06-07 1997-08-05 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release formulation having a preformed passageway
WO1996041622A1 (en) * 1995-06-09 1996-12-27 R.P. Scherer Corporation Soft gelatin capsules containing particulate material
US5614207A (en) * 1995-06-30 1997-03-25 Mcneil-Ppc, Inc. Dry mouth lozenge
GB9517031D0 (en) 1995-08-19 1995-10-25 Procter & Gamble Confection compositions
WO1997012581A2 (en) 1995-09-21 1997-04-10 Pharma Pass L.L.C. Novel composition containing an acid-labile omeprazole and process for its preparation
AUPN605795A0 (en) * 1995-10-19 1995-11-09 F.H. Faulding & Co. Limited Analgesic pharmaceutical composition
DE19539361A1 (de) 1995-10-23 1997-04-24 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von mehrschichtigen, festen Arzneiformen zur oralen oder rektalen Verabreichung
IT1279673B1 (it) * 1995-11-07 1997-12-16 Acma Spa Apparecchiatura e metodo per la formazione di gruppi ordinati di prodotti da alimentare a passo.
US5733578A (en) * 1995-11-15 1998-03-31 Edward Mendell Co., Inc. Directly compressible high load acetaminophen formulations
US5807579A (en) * 1995-11-16 1998-09-15 F.H. Faulding & Co. Limited Pseudoephedrine combination pharmaceutical compositions
JP3220373B2 (ja) 1995-11-28 2001-10-22 バイエル薬品株式会社 持続性ニフエジピン製剤
US6489346B1 (en) 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
SE9600070D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
SE9600071D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients I
US5879728A (en) * 1996-01-29 1999-03-09 Warner-Lambert Company Chewable confectionary composition and method of preparing same
IT1282576B1 (it) * 1996-02-06 1998-03-31 Jagotec Ag Compressa farmaceutica atta a cedere la sostanza attiva in tempi successivi e predeterminabili
US6245351B1 (en) * 1996-03-07 2001-06-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Controlled-release composition
US5711691A (en) * 1996-05-13 1998-01-27 Air Packaging Technologies, Inc. Self-closing and self-sealing valve device for use with inflatable structures
US5827535A (en) 1996-06-21 1998-10-27 Banner Pharmacaps, Inc. Graphically impressed softgel and method for making same
US5797898A (en) 1996-07-02 1998-08-25 Massachusetts Institute Of Technology Microchip drug delivery devices
US5824338A (en) 1996-08-19 1998-10-20 L. Perrigo Company Caplet and gelatin covering therefor
US5916881A (en) * 1996-10-07 1999-06-29 Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo High trehalose content syrup
US5807580A (en) 1996-10-30 1998-09-15 Mcneil-Ppc, Inc. Film coated tablet compositions having enhanced disintegration characteristics
US6077539A (en) 1996-11-12 2000-06-20 Pozen, Inc. Treatment of migraine headache
GB9624110D0 (en) * 1996-11-20 1997-01-08 Molins Plc Transferring rod like articles
US5830801A (en) * 1997-01-02 1998-11-03 Motorola, Inc. Resistless methods of gate formation in MOS devices
DE19710213A1 (de) 1997-03-12 1998-09-17 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von festen Kombinationsarzneiformen
US5837301A (en) 1997-04-28 1998-11-17 Husky Injection Molding Systems Ltd. Injection molding machine having a high speed turret
US6210710B1 (en) * 1997-04-28 2001-04-03 Hercules Incorporated Sustained release polymer blend for pharmaceutical applications
US6149939A (en) * 1997-05-09 2000-11-21 Strumor; Mathew A. Healthful dissolvable oral tablets, and mini-bars
TW550090B (en) 1997-05-09 2003-09-01 Sage Pharmaceuticals Inc Stable oral pharmaceutical dosage forms for acid-unstable drug
WO1999000122A1 (de) * 1997-06-25 1999-01-07 Ipr-Institute For Pharmaceutical Research Ag Verfahren zur reduktion des körpergewichtes
EA002482B1 (ru) * 1997-07-01 2002-06-27 Пфайзер Инк. Соли сертралина и лекарственные формы с длительным высвобождением сертралина
DE59812488D1 (de) 1997-07-09 2005-02-17 Swiss Caps Rechte & Lizenzen Verfahren und vorrichtung zum herstellen einer mehrschichtigen, physiologisch verträglichen darreichungsform
US6103260A (en) * 1997-07-17 2000-08-15 Mcneil-Ppc, Inc. Simethicone/anhydrous calcium phosphate compositions
US6110499A (en) * 1997-07-24 2000-08-29 Alza Corporation Phenytoin therapy
US5942034A (en) * 1997-07-24 1999-08-24 Bayer Corporation Apparatus for the gelatin coating of medicaments
DE19733505A1 (de) * 1997-08-01 1999-02-04 Knoll Ag Schnell wirksames Analgeticum
US6096340A (en) * 1997-11-14 2000-08-01 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
US6602522B1 (en) 1997-11-14 2003-08-05 Andrx Pharmaceuticals L.L.C. Pharmaceutical formulation for acid-labile compounds
US6174548B1 (en) * 1998-08-28 2001-01-16 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
WO1999029297A1 (en) * 1997-12-05 1999-06-17 Alza Corporation Osmotic dosage form comprising first and second coats
US6485748B1 (en) * 1997-12-12 2002-11-26 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Once daily pharmaceutical tablet having a unitary core
US6022554A (en) 1997-12-15 2000-02-08 American Home Products Corporation Polymeric microporous film coated subcutaneous implant
EP1047407A4 (en) 1997-12-19 2007-05-02 Smithkline Beecham Corp METHOD FOR PRODUCING A COUTINE TABLET
US6432442B1 (en) 1998-02-23 2002-08-13 Mcneil-Ppc, Inc. Chewable product
US6110500A (en) 1998-03-25 2000-08-29 Temple University Coated tablet with long term parabolic and zero-order release kinetics
US6365185B1 (en) * 1998-03-26 2002-04-02 University Of Cincinnati Self-destructing, controlled release peroral drug delivery system
US6372254B1 (en) * 1998-04-02 2002-04-16 Impax Pharmaceuticals Inc. Press coated, pulsatile drug delivery system suitable for oral administration
US6394094B1 (en) * 1998-05-01 2002-05-28 Enhance Pharmaceuticals, Inc. Method for injection molding manufacture of controlled release devices
US6365183B1 (en) * 1998-05-07 2002-04-02 Alza Corporation Method of fabricating a banded prolonged release active agent dosage form
CN1211078C (zh) 1998-05-15 2005-07-20 中外制药株式会社 控释制剂
UA69413C2 (uk) * 1998-05-22 2004-09-15 Брістол-Майерс Сквібб Компані Фармацевтична композиція, яка містить серцевину та ентеросолюбільну оболонку, фармацевтична композиція у вигляді сфероїдальних гранул, спосіб одержання сфероїдальних гранул та спосіб одержання фармацевтичної композиції
EP1083879B1 (en) 1998-06-03 2004-09-29 Alza Corporation Devices for providing prolonged drug therapy
US6106267A (en) * 1998-06-05 2000-08-22 Aylward; John T. Apparatus for forming a compression-molded product
US6099865A (en) * 1998-07-08 2000-08-08 Fmc Corporation Croscarmellose taste masking
US6103257A (en) 1998-07-17 2000-08-15 Num-Pop, Inc. System for delivering pharmaceuticals to the buccal mucosa
UA73092C2 (uk) * 1998-07-17 2005-06-15 Брістол-Майерс Сквібб Компані Таблетка з ентеросолюбільним покриттям і спосіб її приготування
FR2781152B1 (fr) * 1998-07-20 2001-07-06 Permatec Tech Ag Utilisation d'un polymere de type acrylique en tant qu'agent de desagregation
DE19834180A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Benckiser Nv Zusammensetzung zur Verwendung in einer Geschirrspülmaschine
US6200590B1 (en) * 1998-08-10 2001-03-13 Naphcare, Inc. Controlled, phased-release suppository and its method of production
DE19840256A1 (de) 1998-09-03 2000-03-09 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von beschichteten festen Dosierungsformen
US5997905A (en) 1998-09-04 1999-12-07 Mcneil-Ppc Preparation of pharmaceutically active particles
US6174547B1 (en) * 1999-07-14 2001-01-16 Alza Corporation Dosage form comprising liquid formulation
US6602521B1 (en) * 1998-09-29 2003-08-05 Impax Pharmaceuticals, Inc. Multiplex drug delivery system suitable for oral administration
US20010055613A1 (en) 1998-10-21 2001-12-27 Beth A. Burnside Oral pulsed dose drug delivery system
JP3449253B2 (ja) * 1998-10-29 2003-09-22 シオノギクオリカプス株式会社 硬質カプセルの製造方法
US6165512A (en) 1998-10-30 2000-12-26 Fuisz Technologies Ltd. Dosage forms containing taste masked active agents
SE9803772D0 (sv) 1998-11-05 1998-11-05 Astra Ab Pharmaceutical formulation
US6270805B1 (en) 1998-11-06 2001-08-07 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Two pellet controlled release formulation for water soluble drugs which contains an alkaline metal stearate
US6183681B1 (en) * 1998-12-07 2001-02-06 Centurion International, Inc. Multi-stage insert molding method
ES2175863T3 (es) * 1999-02-10 2002-11-16 Suwelack Skin & Health Care Ag Producto liofilizado que contiene beta-1,3-glucano procedente de euglena, su preparacion y utilizacion.
US6274162B1 (en) 2000-01-14 2001-08-14 Bpsi Holdings, Inc. Elegant film coating system
US6248361B1 (en) * 1999-02-26 2001-06-19 Integ, Ltd. Water-soluble folic acid compositions
DE19913692A1 (de) * 1999-03-25 2000-09-28 Basf Ag Mechanisch stabile pharmazeutische Darreichungsformen, enthaltend flüssige oder halbfeste oberflächenaktive Substanzen
US6090401A (en) 1999-03-31 2000-07-18 Mcneil-Ppc, Inc. Stable foam composition
US6248760B1 (en) * 1999-04-14 2001-06-19 Paul C Wilhelmsen Tablet giving rapid release of nicotine for transmucosal administration
JP3716901B2 (ja) * 1999-04-14 2005-11-16 シオノギクオリカプス株式会社 セルロースエーテルフィルム
DE19925710C2 (de) 1999-06-07 2002-10-10 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue Zubereitung und Darreichungsform enthaltend einen säurelabilen Protonenpumpenhemmer
US6375963B1 (en) 1999-06-16 2002-04-23 Michael A. Repka Bioadhesive hot-melt extruded film for topical and mucosal adhesion applications and drug delivery and process for preparation thereof
US6555139B2 (en) * 1999-06-28 2003-04-29 Wockhardt Europe Limited Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization
US20020102309A1 (en) * 1999-09-14 2002-08-01 Jane C. I. Hirsh Controlled release formulation for administration of an anti-inflammatory naphthalene derivative
DE19954420A1 (de) 1999-11-12 2001-05-31 Lohmann Therapie Syst Lts Zubereitung, bestehend aus einer film-, folien- oder oblatenförmigen Darreichungsform mit zweischichtigem Aufbau und integrierter Kennzeichnung
DE19960494A1 (de) * 1999-12-15 2001-06-21 Knoll Ag Vorrichtung und Verfahren zum Herstellen von festen wirkstoffhaltigen Formen
WO2001047498A2 (en) * 1999-12-23 2001-07-05 Pfizer Products Inc. Hydrogel-driven layered drug dosage form comprising sertraline
DE19963569B4 (de) * 1999-12-29 2006-11-16 Reckitt Benckiser N.V. Zusammensetzung zur Verwendung in einer Geschirrspülmaschine
US6599532B2 (en) * 2000-01-13 2003-07-29 Osmotica Corp. Osmotic device containing alprazolam and an antipsychotic agent
US6627223B2 (en) 2000-02-11 2003-09-30 Eurand Pharmaceuticals Ltd. Timed pulsatile drug delivery systems
FR2807034B1 (fr) 2000-03-29 2002-06-14 Roquette Freres Mannitol pulverulent et son procede de fabrication
US20020028240A1 (en) 2000-04-17 2002-03-07 Toyohiro Sawada Timed-release compression-coated solid composition for oral administration
US6372252B1 (en) * 2000-04-28 2002-04-16 Adams Laboratories, Inc. Guaifenesin sustained release formulation and tablets
GB2362350A (en) 2000-05-11 2001-11-21 Reckitt Benekiser N V Process and press for the production of tablets
US20030086972A1 (en) 2000-08-09 2003-05-08 Appel Leah E. Hydrogel-driven drug dosage form
US6727200B2 (en) * 2000-08-31 2004-04-27 Mra Laboratories, Inc. High dielectric constant very low fired X7R ceramic capacitor, and powder for making
US20020064550A1 (en) * 2000-09-07 2002-05-30 Akpharma, Inc. Edible candy compositions and methods of using same
GB0027471D0 (en) * 2000-11-08 2000-12-27 Smithkline Beecham Plc Processes
US6649187B2 (en) 2001-02-16 2003-11-18 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Use of polyalkylamine polymers in controlled release devices
US20030070584A1 (en) * 2001-05-15 2003-04-17 Cynthia Gulian Dip coating compositions containing cellulose ethers
AR034757A1 (es) 2001-07-16 2004-03-17 Astrazeneca Ab Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de bomba de protones y antiacidos
US6558722B2 (en) * 2001-07-18 2003-05-06 Wm. Wrigley Jr. Company Use of powdered gum in making a coating for a confection
GB0120835D0 (en) 2001-08-28 2001-10-17 Smithkline Beecham Plc Process
US20030059466A1 (en) 2001-09-14 2003-03-27 Pawan Seth Delayed release tablet of venlafaxin
US7122143B2 (en) * 2001-09-28 2006-10-17 Mcneil-Ppc, Inc. Methods for manufacturing dosage forms
US7323192B2 (en) * 2001-09-28 2008-01-29 Mcneil-Ppc, Inc. Immediate release tablet
US6742646B2 (en) * 2001-09-28 2004-06-01 Mcneil-Ppc, Inc. Systems, methods and apparatuses for manufacturing dosage forms
NZ532097A (en) 2001-09-28 2006-02-24 Mcneil Ppc Inc Dosage forms having an inner core and outer shell
US6837696B2 (en) * 2001-09-28 2005-01-04 Mcneil-Ppc, Inc. Apparatus for manufacturing dosage forms
US6767200B2 (en) * 2001-09-28 2004-07-27 Mcneil-Ppc, Inc. Systems, methods and apparatuses for manufacturing dosage forms
US20030066068A1 (en) 2001-09-28 2003-04-03 Koninklijke Philips Electronics N.V. Individual recommender database using profiles of others
US6982094B2 (en) * 2001-09-28 2006-01-03 Mcneil-Ppc, Inc. Systems, methods and apparatuses for manufacturing dosage forms
WO2003063840A2 (en) 2002-01-25 2003-08-07 Santarus, Inc. Transmucosal delivery of proton pump inhibitors
EP1578350B1 (en) 2002-03-26 2009-05-27 Euro-Celtique S.A. Sustained-release gel coated compositions
EP1372040B1 (en) * 2002-06-11 2008-03-05 ASML Netherlands B.V. Lithographic apparatus and device manufacturing method
TW578439B (en) * 2002-10-25 2004-03-01 Ritdisplay Corp Organic light emitting diode and material applied in the organic light emitting diode
WO2004112838A2 (en) * 2003-05-21 2004-12-29 Control Delivery Systems, Inc. Codrugs of diclofenac
US20050074514A1 (en) * 2003-10-02 2005-04-07 Anderson Oliver B. Zero cycle molding systems, methods and apparatuses for manufacturing dosage forms
US20060105039A1 (en) 2004-10-21 2006-05-18 Jin-Wang Lai Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101384055B1 (ko) * 2012-02-02 2014-04-14 한국원자력연구원 버스트형 지연 방출 제어 조성물 및 이의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
WO2003026614A1 (en) 2003-04-03
HUP0401686A3 (en) 2008-04-28
CA2461354C (en) 2010-04-27
KR20040045030A (ko) 2004-05-31
BR0212950A (pt) 2004-10-26
ES2444549T3 (es) 2014-02-25
EP1429745A2 (en) 2004-06-23
WO2003026624A9 (en) 2004-05-06
JP2005535558A (ja) 2005-11-24
MXPA04002992A (es) 2005-06-20
CA2447984A1 (en) 2003-04-03
BR0212921A (pt) 2004-10-13
MXPA04002976A (es) 2005-06-20
EP1432404A1 (en) 2004-06-30
JP2005508325A (ja) 2005-03-31
US7635490B2 (en) 2009-12-22
DE60223269D1 (de) 2007-12-13
BR0212946A (pt) 2004-10-26
EP1429742A2 (en) 2004-06-23
NZ532096A (en) 2006-10-27
NO20032363L (no) 2003-07-23
KR20040037206A (ko) 2004-05-04
US20030219484A1 (en) 2003-11-27
KR20040045026A (ko) 2004-05-31
BR0212951A (pt) 2004-10-26
DE60223269T2 (de) 2008-08-21
EP1429746B1 (en) 2008-08-13
US7416738B2 (en) 2008-08-26
NO20032362L (no) 2003-07-14
NO20032364L (no) 2003-07-25
WO2003026624A1 (en) 2003-04-03
JP2005508329A (ja) 2005-03-31
KR20040045033A (ko) 2004-05-31
MXPA04002974A (es) 2005-06-20
EP1429724B1 (en) 2013-11-06
WO2003026629A3 (en) 2004-03-04
WO2003026626A2 (en) 2003-04-03
US20040018327A1 (en) 2004-01-29
US20050019407A1 (en) 2005-01-27
WO2003026628A2 (en) 2003-04-03
EP1429738A2 (en) 2004-06-23
ATE404179T1 (de) 2008-08-15
DE60237294D1 (de) 2010-09-23
CN1638740A (zh) 2005-07-13
CN1592613A (zh) 2005-03-09
CA2461354A1 (en) 2003-04-03
NO20032363D0 (no) 2003-05-26
US20040213848A1 (en) 2004-10-28
EP1429738B1 (en) 2007-10-31
MXPA04002979A (es) 2005-06-20
US20030232082A1 (en) 2003-12-18
US20040241208A1 (en) 2004-12-02
US20080305150A1 (en) 2008-12-11
US20090155372A1 (en) 2009-06-18
EP1429737A1 (en) 2004-06-23
CN1592610A (zh) 2005-03-09
CN1596102A (zh) 2005-03-16
MXPA04002973A (es) 2005-06-20
US20040213849A1 (en) 2004-10-28
MXPA04002981A (es) 2005-06-20
CN1592611A (zh) 2005-03-09
US20040170750A1 (en) 2004-09-02
JP2005509605A (ja) 2005-04-14
JP2005508330A (ja) 2005-03-31
JP2005509604A (ja) 2005-04-14
WO2003026612A2 (en) 2003-04-03
EP1429746A2 (en) 2004-06-23
MXPA04002884A (es) 2005-06-20
CN100364515C (zh) 2008-01-30
WO2003026615A2 (en) 2003-04-03
WO2003026630A1 (en) 2003-04-03
NO20041613L (no) 2004-04-20
JP2005529059A (ja) 2005-09-29
KR20040045031A (ko) 2004-05-31
US20030232083A1 (en) 2003-12-18
US7968120B2 (en) 2011-06-28
EP1438018B1 (en) 2010-08-11
ATE507823T1 (de) 2011-05-15
CA2461682A1 (en) 2003-04-03
EP1463489A1 (en) 2004-10-06
JP2005511515A (ja) 2005-04-28
EP1429742B1 (en) 2011-05-04
KR20040037203A (ko) 2004-05-04
BR0213591A (pt) 2004-08-31
ATE476957T1 (de) 2010-08-15
CA2461659C (en) 2010-12-07
KR20040045034A (ko) 2004-05-31
WO2003026615A3 (en) 2003-07-31
WO2003026626A3 (en) 2003-10-16
CA2461653A1 (en) 2003-04-03
US8545887B2 (en) 2013-10-01
WO2003026628A3 (en) 2003-05-01
HK1072902A1 (en) 2005-09-16
MXPA04002980A (es) 2005-06-20
WO2003026614A9 (en) 2004-02-26
BR0206061A (pt) 2004-01-13
CA2446759A1 (en) 2003-04-03
AU2002330164A1 (en) 2003-04-07
ES2295427T3 (es) 2008-04-16
ES2311073T3 (es) 2009-02-01
BR0213589A (pt) 2004-08-31
CA2461659A1 (en) 2003-04-03
EP1438018A1 (en) 2004-07-21
JP2005508327A (ja) 2005-03-31
HUP0401686A2 (hu) 2004-11-29
NZ532097A (en) 2006-02-24
CN1596101A (zh) 2005-03-16
US7972624B2 (en) 2011-07-05
CN1596104A (zh) 2005-03-16
EP1429724A1 (en) 2004-06-23
WO2003026616A1 (en) 2003-04-03
WO2003026629A2 (en) 2003-04-03
WO2003026627A1 (en) 2003-04-03
MXPA04002978A (es) 2005-06-20
EP1438030A2 (en) 2004-07-21
BR0206062A (pt) 2004-01-13
BR0213593A (pt) 2004-08-31
JP2005508326A (ja) 2005-03-31
WO2003026625A9 (en) 2004-05-06
US20040241236A1 (en) 2004-12-02
ATE376826T1 (de) 2007-11-15
MXPA04002977A (es) 2005-06-20
WO2003026613A1 (en) 2003-04-03
CA2461865A1 (en) 2003-04-03
MXPA04002975A (es) 2005-06-20
KR20040045032A (ko) 2004-05-31
US20030235616A1 (en) 2003-12-25
US20040062804A1 (en) 2004-04-01
WO2003026612A3 (en) 2003-06-26
KR20040037207A (ko) 2004-05-04
CO5570655A2 (es) 2005-10-31
WO2003026625A1 (en) 2003-04-03
CN1596100A (zh) 2005-03-16
CN100408029C (zh) 2008-08-06
DE60239945D1 (de) 2011-06-16
EP1429743A1 (en) 2004-06-23
BR0206086A (pt) 2003-12-23
NZ532568A (en) 2005-07-29
JP2005508328A (ja) 2005-03-31
CA2446760A1 (en) 2003-04-03
US20050266084A1 (en) 2005-12-01
CA2461656A1 (en) 2003-04-03
CA2461616A1 (en) 2003-04-03
CA2461870A1 (en) 2003-04-03
PT1429738E (pt) 2007-12-14
NO20032362D0 (no) 2003-05-26
PL369134A1 (en) 2005-04-18
BR0213588A (pt) 2004-08-31
NO20032364D0 (no) 2003-05-26
CN1592612A (zh) 2005-03-09
DE60228281D1 (de) 2008-09-25
MXPA04002891A (es) 2005-06-20
EP1438028A1 (en) 2004-07-21
CN1607945A (zh) 2005-04-20
CA2461684A1 (en) 2003-04-03
KR20040037208A (ko) 2004-05-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20040066094A (ko) 변형된 방출 투여 형태
US20090186082A1 (en) Method of manufacturing modified release dosage forms
CA2499882C (en) Modified release dosage form with two cores
JP2006517182A (ja) ２つのコア及び開口部を備えた加減放出型投薬形態
AU2002337772A1 (en) Modified release dosage forms
MXPA05003281A (es) Formas de dosis de liberacion modificada con dos nucleos y una abertura.
KR20070017128A (ko) 중합체성 조성물 및 이를 포함하는 투여 형태

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application