MXPA04002979A

MXPA04002979A - Formas de dosificacion de liberacion modificada.

Info

Publication number: MXPA04002979A
Application number: MXPA04002979A
Authority: MX
Inventors: Shun-Por Li
Original assignee: Johnson & Johnson
Priority date: 2001-09-28
Filing date: 2002-09-28
Publication date: 2005-06-20
Also published as: WO2003026614A1; HUP0401686A3; CA2461354C; KR20040045030A; BR0212950A; ES2444549T3; EP1429745A2; WO2003026624A9; JP2005535558A; MXPA04002992A; CA2447984A1; KR20040066094A; BR0212921A; MXPA04002976A; EP1432404A1; JP2005508325A; US7635490B2; DE60223269D1; BR0212946A; EP1429742A2

Abstract

Una forma de dosificacion comprende: a) por lo menos un ingrediente activo; b) un nucleo que tiene una primera porcion de superficie sobre la cual se encuentra un primer recubrimiento y una segunda porcion de superficie que esta sustancialmente libre del primer recubrimiento; y c) una cobertura externa que se encuentra por lo menos sobre una porcion de la segunda porcion de superficie, en que la cobertura externa comprende un material diferente del primer recubrimiento; en otra modalidad, la forma de dosificacion comprende: a) por lo menos un ingrediente activo; b) un nucleo que comprende una porcion central que tiene una superficie exterior y una porcion anular que tiene una superficie exterior y una superficie interior, en que la superficie interior de porcion anular esta en contacto por lo menos con una porcion de la superficie exterior de porcion central, un recubrimiento se encuentra por lo menos sobre una porcion de la superficie exterior de porcion anular; y c) una cobertura externa que se encuentra por lo menos sobre una porcion de la superficie exterior de la porcion central, en que la cobertura externa comprende un material diferente al del recubrimiento impermeable; en otra modalidad, la forma de dosificacion comprende: a) por lo menos un ingrediente activo; b) un nucleo que tiene una superficie exterior y una cavidad que se extiende parcialmente por lo menos a traves del nucleo, de tal manera que la superficie exterior del nucleo tiene por lo menos una primera abertura en la misma; c) un primer recubrimiento que se encuentra por lo menos sobre una porcion de la superficie exterior de nucleo, en que la primera porcion de cobertura externa comprende un material diferente del primer recubrimiento; y d) una primera porcion de cobertura externa que esta adyacente a la primera abertura y cubre por lo menos la primera abertura.

Description

FORMAS DE LIBERACION DE DOSIS MODIFICADA ANTECEDENTES DE LA INVENCION CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a formas de dosis de liberación modificada, tales como composiciones farmacéuticas de liberación modificada. Más particularmente, la presente invención se refiere a formas de dosis de liberación modificada que tienen recubrimientos parciales, por ejemplo, formas de dosis parcialmente recubiertas por un primer material para controlar el área de la superficie a través de la cual tiene lugar la disolución de por lo menos un ingrediente activo contenido dentro de la forma de dosis a partir del contacto de la forma de dosis con un medio líquido.

INFORMACION ANTECEDENTE Las formas de dosis farmacéuticas de liberación modificada han sido utilizadas durante mucho tiempo para optimizar la administración de fármacos y mejorar la condición del paciente, especialmente para reducir el número de dosis de medicamento que debe de tomar el paciente diariamente. Para lograr este propósito, con frecuencia es deseable modificar el índice de liberación del fármaco (un tipo preferido de ingrediente activo) a partir de una forma de dosis dentro de los fluidos gastrointestinales de un paciente (g.¡.). especialmente para disminuir la velocidad de liberación para proporcionar una acción prolongada del fármaco en el cuerpo. En muchos casos, es particularmente deseable proporcionar un índice constante de liberación del fármaco (es decir del orden cero). Para pacientes que toman una dosis particular con una base crónica, la equivalencia del Índice de absorción del fármaco dentro del sistema circulatorio con su índice de metabolismo y excreción del cuerpo, podría permitir que se logre de un estado estable, en el cual se mantiene un nivel relativamente constante del fármaco en la sangre. Esto puede tener un efecto ventajoso para minimizar los efectos secundarios indeseables, los cuales pueden ocurrir en altos niveles de sangre, mientras que se mantiene un nivel terapéutico del ingrediente activo en el cuerpo (por ejemplo, de fármaco). El índice al que un ingrediente activo farmacéutico administrado en forma oral alcanza su sitio de acción en el cuerpo, depende de un número de factores, que incluyen el índice y duración de absorción del fármaco a través de la mucosa gastrointestinal. Para ser absorbido dentro del sistema circulatorio (sangre), el fármaco primero debe ser disuelto en los fluidos gastrointestinales. Para diversos fármacos, la difusión a través de las membranas gastrointestinales es relativamente rápida en comparación con la disolución. En estos casos, la disolución del ingrediente activo es el paso que limita el índice en la absorción del fármaco, y el control del índice de disolución permite al formulador controlar el índice de absorción del fármaco dentro del sistema circulatorio del paciente. El índice de disolución de un fármaco en los fluidos gastrointestinales, depende, entre otras cosas, de la solubilidad del fármaco y del área externa efectiva de contacto entre las partículas disueltas del fármaco y el medio de disolución. La ecuación de Nernst-Brunner describe el índice de disolución de un fármaco: dC/dt=(D K2S)(1/vh) (Cs-C-,) en donde dC/dt, es el índice de disolución del fármaco, D es el coeficiente de difusión del fármaco, K es una constante de disolución, h es el espesor efectivo de la capa de difusión, S es el área de superficie de contacto entre el fármaco y el medio de disolución, Cs es la solubilidad del fármaco en el medio (es decir, la concentración de una solución saturada en la superficie de la partícula disuelta), y Ci es la concentración de fármaco en el volumen de solución a un tiempo t. En el cuerpo el proceso de absorción, remueve constantemente el fármaco del tracto gastrointestinal, normalmente a un índice más rápido que el de la disolución del fármaco. Esto crea lo que es conocido como una condición "hundimiento", en donde Ci , la concentración del fármaco en el volumen de solución, es mucho menor que Cs, la concentración del fármaco en la región saturada de la superficie de las partículas disueltas. Los términos primarios no-constantes en este modelo son S, el área de la superficie de contacto entre el fármaco y el medio de disolución, y h, el espesor efectivo de la capa de difusión. En una tableta de matriz de liberación sostenida típica, el área de superficie de contacto entre el fármaco y el medio de disolución disminuye a lo largo del tiempo, mientras en un sistema de matriz de difusión, la longitud de trayectoria para difusión aumenta a lo largo del tiempo, conforme la dilución "frontal" se aleja de la superficie hacia el centro de la forma de dosis. La combinación de estos efectos da como resultado una disminución en el índice de dilución del fármaco a lo largo del tiempo. Diversas formas de dosis han sido propuestas para aproximarse a un índice de disolución constante, empleando las formas de dosis, en las cuales, el área de la superficie de contacto entre el fármaco y el medio de disolución se incrementan al mismo índice que la longitud de trayectoria para difusión. El recubrimiento que envuelve más una porción de la forma de dosis con una capa impermeable para controlar el área de la superficie disponible para disolución del fármaco. Ver por ejemplo, Patentes de E.U.A. Nos. 3, 146,169; 3,851 ,638; 4,663,147; 4,816,262; y 6,1 10,500. Una forma de interés particular ha sido la de un anillo. Otra ha sido la de un cono truncado. La limitación principal de dichos diseños, han sido los laboriosos procedimientos de fabricación, los cuales normalmente incluyen elaborar un núcleo, recubrir el núcleo con un material impermeable, entonces remover una porción del núcleo y cubrirla para crear el área de disolución del fármaco. Estos tipos de procedimientos no han demostrado ser adecuados para la fabricación a escala comercial. La Patente de E.U.A. No. 4,803,076, describe una prensa de tabletas para utilizarse en la fabricación de una tableta en la forma aproximada de un cono truncado, así como un aparato para remover una porción del recubrimiento de la forma de dosis, con el objeto de exponer un área para dilución del fármaco. Sin embargo, la forma de dosis descrita en la presente descripción sufre de la limitación de tener de un cilindro plano o porción central en forma de disco, definido por las paredes rectas de troquel y el área de "bajada" definida por el perímetro de los punzones superior e inferior en la máquina de compresión. Todavía permanece una necesidad no cumplida de un método comercialmente eficiente para producir un recubrimiento parcial de una forma de dosis administrada. Dichos recubrimientos parciales podrían ser útiles para controlar el área de la superficie a través de la cual, el fármaco es liberado desde la forma de dosis, incluyendo proporcionar un área de superficie para liberación del fármaco desde la forma de dosis que permanece constante durante en el período de liberación del fármaco; y proporcionar un área de superficies para liberación del fármaco desde la forma de dosis que incrementa durante el período de liberación del fármaco. Los aparatos y métodos la Solicitud de Patente copendiente de E.U.A. No. 09/966,497, de la página 27 a la 51 y la Solicitud de Patente de E.U.A. No. 09/966,450 de la página 57 a la 63, cuyas descripciones están incorporadas en la presente descripción como referencia, ventajosamente permiten fabricar formas de dosis parcialmente recubiertas sin la necesidad de un paso para remover el recubrimiento parcial. Sería adicionalmente deseable tener un método para elaborar tales formas de dosis parcialmente recubiertas con una porción de cubierta adicional, que reside en por lo menos una porción de la superficie del núcleo no recubierta, por ejemplo, para administrar una dosis de carga de liberación inmediata de uno o más ingredientes más activos; o para conferir una apariencia elegante única. Sería particularmente deseable para la porción de cubierta residir sobre una porción no cubierta de la superficie del núcleo y cubrir únicamente ésta, y no hacerlo con el primer material de recubrimiento. Sería adicíonalmente deseable, con el objeto de adaptar la dosis, elaborar la porción de cubierta como opcionalmente removible por el consumidor o profesional médico antes de la ingestión de la forma de dosis. Otro uso benéfico de dichas formas de dosis parcialmente recubiertas es incluirlas en contenedores para contener los materiales líquidos o sólidos, los cuales pueden ser removidos de la forma de dosis, por ejemplo, removiendo la porción de cubierta y vertiéndolos a través de la porción que no está recubierta antes de ser utilizada. Adicíonalmente, seria deseable tener una forma de dosis de liberación modificada que comprende un núcleo inactivo que tiene una forma o estructura especializada y comprende, por ejemplo, excipientes de dilatación o gelificantes, los cuales realizan la liberación del ingrediente activo desde uno o más compartimientos de cubierta. También sería deseable cubrir formas de dosis de formas no convencionales que proporcionan Índices de liberación constantes controlados en virtud de su forma con una cubierta de una forma más regular para facilitar la acción de deglutir, o para reducir la fragilidad (susceptibilidad de romperse). Por ejemplo, sería útil tener formas de dosis que comprenden un núcleo en la forma de un anillo o cono truncado que contiene un ingrediente activo en el mismo, protegido por una cubierta en forma de esfera o elipse. Dichas formas de dosis serían fáciles de deglutir, mantienen su integridad estructural durante su manejo y transporte, y además, proporcionar los beneficios funcionales conferidos por la forma del núcleo. El aparato y los métodos de la Solicitud de Patente de E.U.A. No. copendiente con Nos. de Serie 966,497, de la página 27 a 51 y la Solicitud de Patente de E.U.A. No. 09/966,450 de la página 57 a 63 permiten la producción de manera ventajosa de dichas formas de dosis de acuerdo con la presente invención. Es un objeto de la presente invención, proporcionar una forma de dosis en la cual, por lo menos uno de los ingredientes activos contenidos en la misma, exhibe un perfil de liberación modificado a partir del contacto de la forma de dosis con un medio líquido. Es otro objeto de la presente invención proporcionar una forma de dosis en la cual, el área de superficie para disolución de por lo menos un ingrediente activo contenido en la misma es controlada por un recubrimiento parcial. Otras características objeto y ventajas de la presente invención serán evidentes para aquellos expertos en la materia a partir de la descripción detallada que se realiza más adelante.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En una modalidad, la forma de dosis de la presente invención, comprende: (a) por lo menos un ingrediente activo; (b) un núcleo que tiene una primera porción de superficie, la cual reside en un primer recubrimiento y una segunda porción de superficie la cual es substancialmente libre del primer recubrimiento; y (c) una cubierta, la cual reside en por lo menos la segunda porción de superficie, en donde la cubierta comprende un material diferente de aquel del primer recubrimiento. En otra modalidad, el núcleo comprende una cavidad en el mismo, de tal manera que por lo menos parte de la segunda porción de superficie del núcleo está localizada dentro de la cavidad, y la cubierta reside sobre por lo menos una parte de la segunda porción de superficie del núcleo, la cual está localizada dentro de la cavidad. En otra modalidad, la cavidad es una abertura, la cual se extiende completamente a través del núcleo, de tal manera que la abertura proporciona la segunda porción de superficie del núcleo. En otra modalidad, la cubierta reside en por lo menos parte, tanto del primer recubrimiento como de la segunda porción de superficie del núcleo. En otra modalidad, la cubierta reside sobre todo el primer recubrimiento y la segunda superficie del núcleo. En otra modalidad, la cubierta comprende un material seleccionado de formadores de película termoplásticos que se pueden dilatar en agua o solubles en agua, agentes espesantes que se pueden inflar en agua o solubles en agua, carbohidratos que se pueden cristalizar o no cristalizar. En otra modalidad, el núcleo tiene la forma de un cono truncado. En otra modalidad, la forma de dosis de la presente invención comprende: (a) por lo menos un ingrediente activo; (b) un núcleo que comprende (i) una porción central que tiene una superficie exterior y (ii) una porción anular que tiene una superficie exterior y una superficie interior, en donde la superficie interior de la porción anular está en contacto con por lo menos una porción de la superficie exterior de la porción central y un primer recubrimiento reside en por lo menos una porción de la superficie exterior de la porción anular; y (c) una cubierta que reside en por lo menos una porción de la superficie exterior de la porción central, en donde la cubierta comprende un material diferente al del primer recubrimiento. En otra modalidad, el núcleo comprende por lo menos un ingrediente activo. En otra modalidad, la porción central del núcleo comprende por lo menos un ingrediente activo. En otra modalidad, la porción anular del núcleo comprende por lo menos un ingrediente activo. En otra modalidad, la porción central del núcleo comprende un primer ingrediente activo y la porción anular del núcleo comprende un segundo ingrediente activo. En otra modalidad, la cubierta comprende por lo menos un ingrediente activo. En otra modalidad, tanto la cubierta como el núcleo comprenden cada uno, por lo menos un ingrediente activo. En otra modalidad, el primer recubrimiento reside en la totalidad de la superficie exterior de la porción anular. En otra modalidad, la cubierta reside en la totalidad del primer recubrimiento y la superficie de la porción central. En otra modalidad, la cubierta comprende un material seleccionado de formadores de película termoplásticos que se pueden dilatar en agua o solubles en agua, agentes espesantes que se pueden dilatar en agua o solubles en agua, carbohidratos que se pueden cristalizar o no cristalizar.

En otra modalidad, la porción anular del núcleo tiene la forma de un anillo. Todavía en otra modalidad, la forma de dosis de la presente invención comprende: (a) por lo menos un ingrediente activo; (b) un núcleo que tiene una superficie exterior y una cavidad , la cual se extiende por lo menos parcialmente a través del núcleo, de tal manera que la superficie exterior del núcleo tiene por lo menos una abertura en la misma; (c) un primer recubrimiento, el cual reside en por lo menos una porción de la superficie exterior del núcleo, en donde la primera porción de cubierta comprende un material diferente al del primer recubrimiento; y (c), una primera porción de cubierta, la cual es adyacente a la primera abertura y recubre por lo menos la primera abertura. En otra modalidad, la cavidad se extiende completamente a través del núcleo de tal manera que el núcleo tiene una primera y segunda aberturas en el mismo, en donde la primera porción de cubierta es adyacente a y recubre por lo menos la primera abertura, y la forma de dosis comprende adicionalmente una segunda porción de cubierta, la cual es adyacente a, y recubre por lo menos la segunda abertura , en donde la primera y la segunda porciones de cubierta comprenden cada una, un material diferente al del primer recubrimiento. En otra modalidad, el núcleo tiene la forma de un anillo. En otra modalidad, la primera porción de cubierta comprende por lo menos un material soluble en agua. En otra modalidad, la segunda porción de cubierta comprende por lo menos un material soluble en agua.

En otra modalidad, la primera y la segunda porciones de cubierta comprenden cada una, por lo menos un material soluble en agua. En otra modalidad, la primera porción de cubierta o el núcleo o una combinación de éstos, comprende por lo menos un ingrediente activo. En otra modalidad, la primera porción de cubierta, la segunda porción de cubierta o el núcleo o una combinación de los mismos, comprende por lo menos un ingrediente activo. En otra modalidad, la primera porción de cubierta reside sobre por lo menos una porción del primer recubrimiento. En otra modalidad, la cubierta reside en la totalidad de la superficie exterior del primer recubrimiento. En otra modalidad, por lo menos una porción del ingrediente activo es liberado de manera sostenida. En otra modalidad, la forma de dosis libera por lo menos una porción del ingrediente activo en un índice substancialmente constante. En otra modalidad, la liberación de por lo menos un ingrediente activo desde la porción central del núcleo cumple con las especificaciones USP para liberar de manera inmediata las tabletas que contienen el ingrediente activo particular empleado. En otra modalidad, la porción central del núcleo proporciona una demora de tiempo para la liberación del ingrediente activo desde la porción anular del núcleo. En otra modalidad, el núcleo funciona como una matriz de erosión.

En otra modalidad, el núcleo funciona como una matriz de difusión. En otra modalidad, el núcleo comprende un excipiente de modificación de liberación seleccionado del grupo que consiste de materiales hidrófilos que se pueden erosionar dilatados, materiales comestibles insolubles, polímeros que dependen del pH y mezclas de los mismos. En otra modalidad, el primer recubrimiento comprende por lo menos aproximadamente 30 por ciento por peso de un transportador reversible térmico, con base en el peso del primer recubrimiento. En otra modalidad, el primer recubrimiento comprende por lo menos aproximadamente 10 por ciento por peso de un formador de película seleccionado del grupo que consiste de polímeros solubles en agua que forman películas, proteínas que forman películas, polímeros insolubles en agua que forman películas y polímeros que dependen del pH que forman películas. En otra modalidad, el formador de película para elaborar el núcleo o cubierta o porción de los mismos por moldeo, puede ser seleccionado a partir de acetato de celulosa, copolímero de metacrílato de amonio tipo B, goma laca, hidroxipropilmetilcelulosa y óxido de polietileno y combinaciones de los mismos. En otra modalidad, la cubierta o porción de cubierta comprende a los polialcalénglicoles termoplásticos, óxidos de polialcaleno termoplásticos y combinaciones de los mismos. En otra modalidad, la porción de cubierta es atravesada o disuelta dentro de un período de 30 minutos en 900 mi de agua ó 0.1 N de NCI, o solución de regulador de fosfato a una temperatura de 37°C con agitación con un USP tipo 2 (método de paleta) a una velocidad de 50 ó 100 rpm. En otra modalidad, la liberación de por lo menos un ingrediente activo sigue un perfil de doble pulso. En otra modalidad, la liberación de por lo menos un ingrediente activo sigue a una demora y posteriormente a un perfil de liberación sostenido. En otra modalidad, la liberación de una primera porción del ingrediente activo de la forma de dosis cumple con las especificaciones USP para tabletas de liberación inmediata que contienen el ingrediente activo particular empleado y la liberación de una segunda porción de ingrediente activo desde la forma de dosis que sigue un perfil de liberación sostenido, prolongado, extendido o retardado. En otra modalidad, la primera porción liberada de manera inmediata del ingrediente activo está contenida en la cubierta y la segunda de porción liberada sostenida del ingrediente activo está contenida en el núcleo. En otra modalidad, la liberación de uno o más ingredientes activos siguen un orden de cero, un primer orden o una raíz cuadrada del perfil de tiempo. En otra modalidad, la cubierta es substancialmente libre de poros dentro del rango de diámetro de 0.5 a 5.0 mieras. Todavía en otra modalidad, la presente invención proporciona un método para aplicar un recubrimiento parcial a un núcleo en una forma de dosis por moldeo de ciclo térmico.

Todavía en otra modalidad, la presente invención proporciona un método para aplicar un recubrimiento parcial a un núcleo en una forma de dosis medíante moldeo de composición térmico. Aún en otra modalidad, el primer recubrimiento comprende hasta aproximadamente 55 por ciento por peso de un excipiente de modificación de liberación seleccionado de polímeros insolubles en agua y materiales hidrofóbicos de baja fusión y combinaciones de los mismos. Todavía en otra modalidad, el excipiente de modificación de liberación es una policaprolactona.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS Las Figuras 1 A y 1 B, ilustran vistas desde arriba y laterales de una modalidad de la forma de dosis de la presente invención. Las Figuras 2A y 2B, ilustran vistas desde arriba y laterales de otra modalidad de la forma de dosis de la presente invención. Las Figuras 3A y 3B, ilustran vistas desde arriba y laterales de otra modalidad de la forma de dosis de la presente invención. Las Figuras 4A y 4B, ilustran vistas desde arriba y laterales de otra modalidad de la forma de dosis de la presente invención. Las Figuras 5A y 5B, ilustran vistas desde arriba y laterales de otra modalidad de la forma de dosis de la presente invención.

La Figura 6, ilustra el porcentaje de liberación de un ingrediente activo contra las horas medidas para la forma de dosis del Ejemplo 1. La Figura 7 ilustra una modalidad de una forma de dosis de acuerdo con la invención.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Como se utiliza en la presente descripción, el término "forma de dosis" se aplica a cualquier objeto sólido, semisólido, o composición liquida diseñada para incluir una cantidad específica previamente determinada (es decir, dosis) de un ingrediente definido, por ejemplo un ingrediente activo como se definirá más adelante. Las formas de dosis adecuadas pueden ser sistemas de administración de medicamento farmacéutico, incluyendo aquellos de administración oral, administración bucal, administración rectal, aplicación tópica o a una mucosa, o implantes subcutáneos, u otro sistema de administración de fármaco implantado; o composiciones para administrar minerales, vitaminas y otros nutrientes, agentes de cuidado oral, saborizantes, y similares. Preferentemente, las formas de dosis de la presente invención están consideras para ser un sólido, sin embargo pueden contener componentes líquidos o componentes semi-sólidos. En una modalidad particularmente preferida, la forma de dosis es un sistema administrado en forma oral para administrar un ingrediente activo farmacéutico al tracto gastrointestinal de un humano.

Las formas de dosis de la presente invención contienen uno o más ingredientes activos los cuales son liberados a partir del contacto de la forma de dosis con un medio líquido, por ejemplo, un medio de disolución. Los ejemplos de medios de disolución adecuados para la forma de dosis de la presente invención incluye, fluidos gastrointestinales para modalidades en las cuales la forma de dosis es ingerida oralmente, los fluidos mucosos para modalidades en las cuales la forma de dosis es para administración bucal, los fluidos intracelulares para modalidades en las cuales la forma de dosis es un implante, la humedad en el suelo para modalidades en las cuales la forma de dosis administra un fertilizante o nutriente para plantas, y medio de disolución sintético, agua o soluciones de regulador acuoso, para examinar el funcionamiento de la forma de dosis in vitro. El término "agua soluble", como se utiliza en la presente descripción en conjunto con materiales no poliméricos, significará desde ligeramente soluble hasta muy soluble, es decir, no se requieren más de 100 partes de agua para disolver 1 parte del material no polimérico disuelto en agua soluble. Ver la publicación de Remington, The science and practice of pharmacy, páginas 208-209 (2000). El término "agua soluble", también utilizado en la presente descripción en conjunto con materiales poliméricos significará que el polímero que se dilata en agua y puede ser dispersado a nivel molecular para formar una dispersión homogénea o "solución" coloidal. Las formas de dosis de la presente invención exhiben liberación modificada de uno o más ingredientes activos contenidos en el mismo. Uno o más ingredientes activos pueden ser encontrados en cualquier porción de la forma de dosis, por ejemplo uno o más ingredientes activos pueden ser encontrados en el interior del núcleo, la porción central, la porción de cubierta, o las partículas recubiertas o sin recubrir distribuidas a través de este. Como se utiliza en la presente descripción, el término "liberación modificada" se deberá aplicar a formas de dosis, matrices, partículas, recubrimientos, porciones del mismo, o composiciones que alteran la liberación de un ingrediente activo en cualquier forma. Los tipos de liberación modificada incluyen liberación controlada, prolongada, sostenida, extendida, retardada, por pulsos, de acción repetida, y similares. Los mecanismos adecuados para lograr estos tipos de liberación modificada incluyen difusión, erosión, control de área de superficie por medio de geometría y/o barreras impermeables, u otros mecanismos conocidos en la materia. Adicionalmente, las propiedades de liberación modificada de la forma de dosis pueden ser obtenidas a través del diseño del núcleo o de una porción del mismo, o el primer recubrimiento, o la porción de cubierta, o la combinación de dos o más de estas partes de la forma de dosis. En ciertas modalidades particularmente preferidas de la presente invención, la forma de dosis libera uno o mas ingredientes activos contenidos en éste de una manera controlada, por ejemplo, de una manera sostenida, extendida, prolongada o de manera retardada, más preferentemente en un índice sustancialmente constante a partir del contacto de la forma de dosis con un medio líquido. En dichas modalidades, el núcleo o porción central o cubierta o una porción de los mismos, puede funcionar como una matriz de difusión o una matriz de erosión.

La forma de dosis de la presente invención comprende un primer recubrimiento, el cual reside sobre una primera porción de superficie del núcleo. En ciertas modalidades, el primer recubrimiento puede funcionar como una barrera para evitar la liberación a través de ésta de un ingrediente activo contenido en la porción del núcleo subyacente. En dichas modalidades, el ingrediente activo es normalmente liberado desde una porción del núcleo, la cual no está recubierta por la porción de recubierta de barrera. Dichas modalidades permiten de manera ventajosa controlar del área de superficie para la liberación del ingrediente activo. En ciertas modalidades particulares, por ejemplo, el área de superficie para la liberación del ingrediente activo puede ser mantenida substancialmente constante con el paso del tiempo. En ciertas otras modalidades particulares, por ejemplo, el área de superficie para la liberación del ingrediente activo puede incrementar con el paso del tiempo durante el periodo de disolución de la forma de dosis. El área de superficie para liberar el ingrediente activo puede ser controlada por una combinación de los tamaños del área sin recubrimiento en la superficie del núcleo y la forma en general del núcleo. En dichas modalidades, el recubrimiento de barrera, comprende preferentemente un material insoluble en agua, tal como, por ejemplo, un polímero insoluble en agua. Debido a que el área de superficie es un factor en la ecuación de disolución, el control del área de superficie para la liberación del fármaco permite de manera ventajosa un grado adicional de control sobre el índice de liberación del fármaco de la forma de dosis. En una modalidad particular preferida, la liberación de por lo menos un ingrediente activo sigue substancialmente el orden-cero cinético. La forma de dosis también comprende una cubierta o porción de cubierta que reside sobre (es decir, está en contacto de forma directa) o cubiertas (es decir, cubiertas o filtradas, pero no necesariamente en contacto de forma directa) por lo menos una porción de la superficie exterior del núcleo en donde no está presente un primer recubrimiento. La cubierta puede residir sobre de o cubrir la totalidad de la porción del núcleo libre del primer recubrimiento. De manera alternativa, la cubierta puede residir únicamente sobre una porción de la superficie del núcleo sin recubrir. Adicionalmente, la cubierta también puede cubrir todo, nada o una porción del primer recubrimiento. En una modalidad particularmente preferida, la cubierta reside sobre únicamente la porción del núcleo libre del primer recubrimiento y no tiene contacto con el primer recubrimiento. En otra modalidad, la cubierta recubre la totalidad de la porción del núcleo libre del primer recubrimiento y se conecta con el primer recubrimiento en una entrecara, pero substancialmente no recubre el primer recubrimiento. En todavía otra modalidad, la cubierta recubre tanto a la totalidad de la porción del núcleo libre del primer recubrimiento y la totalidad del primer recubrimiento. La cubierta comprende un material que es diferente al del primer recubrimiento. En ciertas modalidades en las cuales la cubierta comprende la totalidad de la superficie exterior de la forma de dosis, la cubierta es preferentemente de forma completamente lisa, por ejemplo, de la forma de una esfera, elipse u otras formas de fácil deglución, tales como aquellas que tienen los extremos redondeados. Por consiguiente, la forma de dosis resiste el daño durante el transporte y el manejo y es fácil de deglutir, independientemente de la forma del interior del núcleo. Una primera modalidad de la presente invención se ilustra en las Figuras 1 A y 1 B. La Figura 1A, ilustra una vista desde arriba y la Figura 1 B, ilustra una vista lateral de una forma de dosis 2, la cual comprende un núcleo 4 que tiene una primera porción de superficie del núcleo 6 y segundas porciones de superficie 8. Un primer recubrimiento 10 reside sobre la primera porción de superficie 6 del núcleo 4. Sin embargo, la segunda porción de superficie 8 del núcleo 4 está substancialmente libre del primer recubrimiento 10. Una cubierta 12 reside sobre la segunda porción de superficie 8 del núcleo 4. Opcionalmente, el núcleo 4 de la forma de dosis es ilustrada en las Figuras 1 A y 1 B, puede contener una cavidad como se muestra en las Figuras 2A y 2B, las cuales ilustran respectivamente vistas desde arriba y vistas laterales de una forma de dosis 202, la cual comprende un núcleo 204 que tiene una primera porción de superficie 206, una cavidad 205 y una segunda porción de superficie 208. U n primer recubrimiento 210 reside sobre la primera porción de superficie 206 del núcleo 204. La segunda porción de superficie 208 del núcleo 204 es definida por lo menos en parte por la cavidad 205 y la segunda porción de superficie 208 está substancialmente libre del primer recubrimiento 210. Una cubierta 212 reside sobre ia segunda porción de superficie 208 del núcleo 204. Otra modalidad de la presente invención es ilustrada en las Figuras 3A y 3B, las cuales ilustran una variación adicional de la forma de dosis de las Figuras 1 A y 1 B. Las Figuras 3A y 3B, ilustran vistas desde arriba y vistas laterales de una forma de dosis 302, la cual comprende un núcleo 304 que tiene una primera porción de superficie 306, una abertura 305. La cual se extiende completamente a través del núcleo 304 y una segunda porción de superficie 308. La segunda porción de superficie 308 del núcleo 304 es definida por la abertura 305. Un primer recubrimiento 310 reside sobre la primera porción de superficie 306 del núcleo 304.

Una vez más, la segunda porción de superficie 308 está substancialmente libre del primer recubrimiento 310. Una cubierta 312 reside sobre la segunda porción de superficie 308 del núcleo 304. Otra modalidad de la presente invención es ilustrada en las Figuras 4A y 4B, las cuales ilustran vistas desde arriba y vistas laterales de la forma de dosis 402, la cual comprende un núcleo 404 elaborado de una porción central 405 rodeada por una porción anular 409. La porción central 405 tiene una superficie 407, mientras que la porción anular 409 tiene una superficie exterior 41 1 y una superficie interior 413. La superficie interior 413 de la porción anular está en contacto con una porción de la superficie de porción central 407. La superficie exterior 410 de la porción anular está cubierta por un primer recubrimiento 410. Una cubierta, dividida entre la primera y segunda porciones de cubierta 415 reside sobre una porción de la superficie porción central 407. Otra modalidad de la presente invención se ilustra en las Figuras 5A y 5B, las cuales ilustran vistas desde arriba y vistas laterales de la forma de dosis 502, la cual comprenden un núcleo 504 que tiene una superficie exterior 506 y una superficie interior 508 que está definida por una apertura 505 que se extiende en su totalidad a través del núcleo 504. Un primer recubrimiento 510 reside sobre la superficie exterior 506 del núcleo 504. La superficie interior 508 está substancialmente libre del primer recubrimiento 510. Una primera porción de cubierta 513 recubre un extremo de la apertura 505, y una segunda porción de cubierta 515 recubre el extremo opuesto de la apertura 505. Por consiguiente, se crea un vacío en el interior de la forma de dosis.

La Figura 7 ¡lustra otra modalidad de la invención. En esta modalidad, la forma de dosis 702 comprende un núcleo 704 que tiene la forma de un anillo. Se ha descubierto que esta forma es especialmente conductiva para la liberación controlada de un ingrediente activo. El núcleo 704 tiene una superficie exterior 706 y una superficie interior 708 que es definida por una apertura 705. Un primer recubrimiento 710 reside en la superficie exterior 706 del núcleo 704. La superficie interior 708 está substancialmente libre del primer recubrimiento 710. Una cubierta 715 encierra la totalidad del núcleo 704 y el primer recubrimiento 710. La cubierta 715 tiene una forma generalmente elíptica. Los ingredientes activos adecuados para utilizarse en la presente invención incluyen, por ejemplo, productos farmacéuticos, minerales, vitaminas y otros nutrientes, agentes de cuidado oral, saborizantes y mezclas de los mismos Los productos farmacéuticos adecuados incluye analgésicos, agentes antiinflamatorios, anti-artríticos, anestésicos, antihistamínicos, contra la tos, antibióticos, agentes anti-infectivos, antivirales, anticoagulantes, antidepresivos, agentes antidiabéticos, antieméticos, antiflatulentos, antifúngicos, anti-espasmódicos, supresores del apetito, broncodilatadores, agentes cardiovasculares, agentes del sistema nervioso central, estimulantes del sistema nervioso central, expectorantes, anticonceptivos, diuréticos, expectorantes, agentes gastrointestinales, preparaciones de migraña, productos para el desorden del movimiento, mucolíticos, relajantes musculares, preparaciones para osteoporosis, polidimetilsiloxanos, agentes respiratorios, auxiliares del sueño, agentes del tracto urinario y mezclas de los mismos.

Los agentes del cuidado oral adecuados incluyen refrescante de aliento, blanqueador de dientes, agentes antibacteriales, mineralizadores para los dientes, inhibidores del deterioro de los dientes, anestésicos tópicos, mucoprotectores, y similares. Los saborizantes adecuados incluyen mentol, menta, saborizantes de menta, saborizantes de frutas, chocolate, vainilla, saborizantes de goma de mascar, saborizantes de café, saborizantes de licor y combinaciones y similares. Los ejemplos de los agentes gastrointestinales adecuados incluyen antiácidos tales como carbonato de calcio, hidróxido de magnesio, óxido de magnesio, carbonato de magnesio, hidróxido de aluminio, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio dihidroxialuminio; laxantes estimulantes, tales como bisacodil, cáscara sagrada, dantron, senna, fenolftaleína, aloe, aceite de castor, ácido ricinoléico, y ácido dehidrocólico y mezclas de los mismos; antagonistas de receptor H2, tales como famotidina, ranitidina, cimetidina, nizatidina; inhibidores de bombeo de protón, tales como omeprazole o lansoplazole; citoprotectores gastrointestinales, tales como sucraflate y misoprostol; procinéticos gastrointestinales, tales como prucaloprida, antibióticos para H. piloro, tales como claritromicina, amoxicilina, tetraciclina, y metronidazol; antidiarreicos, tales como difenoxilato y loperamida; glicopirrolato; antieméticos, tales como ondansetron, analgésicos tal como mesalamina. En una modalidad de la presente invención, el agente activo puede ser seleccionado de bisacodil, famotidina, ranitidina, cimetidina, prucaloprida, difenoxilato, loperamida, lactasa, mesalamina, bismuto, antiácidos y sales farmacéuticamente aceptables, esteres, isómeros y mezclas de los mismos. En otra modalidad, el agente activo es seleccionado de analgésicos, anti-inflamatorios y antipiréticos, por ejemplo, fármacos anti-inflamatorios no esferoidales (NSAIDs), que incluyen derivados de ácido propiónico, por ejemplo, ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno y similares; derivados de ácido acético, por ejemplo, indometacina, diclofenaco, suiindaco, tolmetina, y similares; derivados de ácido fenámico, por ejemplo, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, y similares; derivados de ácido bifenilcarbodilico, por ejemplo, diflunisal, flufenisal, y similares; y oxicams, por ejemplo, piroxicam, sudoxicam, isoxicam, meloxicam, y similares. En una modalidad particularmente preferida, el agente activo es seleccionado de NSAIDs derivados de ácido propiónico, por ejemplo, ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, indoprofeno, cetoprofeno, fluprofeno, pirprofeno, carprofeno, oxaprozina, pranoprofeno, suprofeno, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, derivados, y combinaciones de los mismos. En una modalidad particular de la presente invención, el agente activo puede ser seleccionado de acetaminofeno, ácido acetilsalicilico, ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno, flurbiprofeno, diclofenaco, ciclobenzaprina, meloxicam, rofecoxib, celecoxib, y sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, isómeras, y mezclas de los mismos. En otra modalidad de la presente invención, el agente activo puede ser seleccionado de pseudoefedrina, fenilpropanolamina, clorfeniramina, dextrometorfano, difenhidramina, astemizole, terfenadina, fexofenadina, loratidina, desloratidina, doxilamina, norastemizole, cetirizina, mezclas de los mismos y sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, isómeros y mezclas de los mismos. Los ejemplos de polidimetilsiloxanos adecuados, los cuales incluyen pero no están limitados a dimeticona y simeticona, son aquellos descritos en las Patentes de E.U.A. Nos. 4,906,478; 5,275,822 y 6,103,260. Como se utiliza en la presente descripción, el término "simeticona" se refiere a la clase más amplia de polidimetilsiloxanos, que incluyen pero no se limitan a simeticona y dimeticona. El ingrediente o ingredientes activos están presentes en la forma de dosis en una cantidad terapéuticamente efectiva, la cual es una cantidad que produce la respuesta terapéutica deseada a partir de la administración oral y puede ser determinada fácilmente por un experto en la materia. Durante la determinación de dichas cantidades, se deben considerar factores tales como, el ingrediente activo particular que será administrado, las características de biodisponibilidad del ingrediente activo, el régimen de dosis, la edad y peso del paciente, y otros factores conocidos en la materia. Preferentemente, la forma de dosis comprende por lo menos aproximadamente el 85 por ciento por peso del ingrediente activo. En una modalidad preferida, el núcleo comprende por lo menos aproximadamente el 85 por ciento por peso del ingrediente activo. El ingrediente o ingredientes activos pueden estar presentes en la forma de dosis en cualquier forma. Por ejemplo, el ingrediente activo puede ser dispersado a nivel molecular, por ejemplo, fundido o disuelto dentro de la forma de dosis, o puede estar en la forma de partículas, las cuales a su vez pueden estar recubiertas o no recubiertas. Si el ingrediente activo está en forma de partículas, las partículas (ya sea recubiertas o no recubiertas), normalmente tienen un tamaño promedio de partícula de aproximadamente 1 -2000 mieras. En una modalidad preferida, dichas partículas son cristales que tienen un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 1 -300 mieras. En otra modalidad preferida, las partículas son granulos o comprimidos que tienen un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 50-2000 mieras, preferentemente de aproximadamente 50-1000 mieras, más preferentemente de aproximadamente 100-800 mieras. En las modalidades en las que un ingrediente activo está contenido dentro del núcleo, por lo menos una porción del ingrediente activo puede ser opcionalmente recubierta con un recubrimiento de modificación de liberación, como se conoce en la materia. Esto, proporciona de manera ventajosa una herramienta adicional para modificar el perfil de liberación de la forma de dosis. En modalidades particulares de la presente invención, en las cuales se emplean las partículas recubiertas, las partículas pueden ser recubiertas como se describe en la presente descripción y las partículas pueden ser recubiertas utilizando la tecnología de recubrimiento convencional, la cual es bien conocida por aquellos expertos en la materia, que incluyen las técnicas de microencapsulación, tales como la reunión de partículas, secado por rocío y recubrimiento de cama licuada, que incluye un recubrimiento con un rotor de rocío tangencial y recubrimiento de Wurster de rocío de fondo. Los ejemplos adecuados de métodos y materiales de recubrimiento de partículas se pueden encontrar en las Patentes de E.U.A. Nos. 5,286,497; 4,863,742; 4, 1 73,626; 4,980, 170; 4,984,240; 5,912,013; 6,270,805 y 6,322,819.

En modalidades en las cuales se desea que el ingrediente activo sea absorbido en la circulación sistémica de una animal, el ingrediente o ingredientes activos son capaces preferentemente de la disolución a partir del contacto con un fluido tal como agua, fluido gástrico, fluido intestinal o similares. En una modalidad, las características de disolución de por lo menos un ingrediente activo cumple con las especificaciones USP para las tabletas de liberación inmediata que contienen el ingrediente activo. Por ejemplo, para tabletas de acetaminofen, el USP 24 especifica que en el regulador de fosfato con un pH de 5.8, utilizando el aparato USP 2 (de paletas) a una velocidad de 50 rpm , por lo menos el 80% del acetaminofen contenido en la forma de dosis es liberada de ésta, dentro de un período de 30 minutos después de la dosificación, y para tabletas de ibuprofeno, el USP 24 específica en regulador de fosfato con un pH de 7.2, utilizando el aparato USP 2 (paletas) a una velocidad de 50 rpm, por lo menos el 80% del ibuprofeno contenido en la forma de dosis es liberado de éste, dentro de un período de 60 minutos después de la dosificación. Ver el USP 24, Versión 2000, páginas 19 a 20 y 856 (1999). En modalidades en las cuales, por lo menos un ingrediente activo es liberado de manera inmed iata, el ingrediente activo liberado de manera inmediata está preferentemente contenido en la cubierta o sobre la superficie de la cubierta, por ejemplo, en un recubrimiento adicional que rodea por lo menos una porción de la cubierta. En otra modalidad, las características de disolución de uno o más ingredientes activos son modificadas: por ejemplo, controladas, sostenidas, extendidas, retardadas, prolongadas, demoradas y similares. En una modalidad preferida en la cual uno o más ingredientes activos son liberados de una manera modificada, el ingrediente o ingredientes activos de liberación modificada están preferentemente contenidos en el núcleo. El núcleo de la presente invención puede ser preparado mediante cualquier método adecuado, que incluye, por ejemplo, compresión y moldeo, y dependiendo del método mediante el cual éste es fabricado, comprende normalmente, además del ingrediente activo, una variedad de excipientes (ingredientes inactivos, los cuales pueden ser útiles para conferirle ciertas propiedades físicas a la forma de dosis). En una modalidad preferida, el núcleo es preparado mediante los métodos de compresión y el aparato descritos en la Solicitud de Patente de E. U.A. copendiente No. de Serie 09/996,509, de la página 16 a la 27, cuya descripción se incorpora a la presente descripción como referencia. Específicamente, el núcleo es elaborado utilizando un módulo de compresión giratorio que comprende una zona de llenado, una zona de inserción, una zona de compresión, una zona de expulsión y una zona de purga en un solo aparato que tiene una construcción de doble fila de troquel, como la que se muestra en la Figura 6 de la Solicitud de Patente de E.U .A. No. de Serie 09/966,509. Los troqueles del módulo de compresión preferentemente son llenados utilizando la colaboración de un vacío, con filtros localizados en o cerca de cada troquel. La zona de purga del módulo de compresión incluye un sistema de recuperación de polvo opcional para recuperar el exceso de polvo de los filtros y devolver el exceso de polvo a los troqueles. En modalidades en las que el núcleo, o una porción del mismo, se elaboran por compresión, los excipientes adecuados incluyen, materiales de relleno, aglutinantes, desintegrantes, lubricantes, deslizantes y similares, como son conocidos en la materia. En modalidades en las cuales el núcleo es elaborado por compresión, el núcleo puede comprender adicionalmente un excipiente que se puede comprimir que de modificación de liberación. Los materiales de relleno adecuados para ser utilizados en la elaboración del núcleo o una porción del mismo por compresión incluyen carbohidratos que se pueden comprimir solubles en agua, tales como azúcares, las cuales incluyen dextrosa, sucrosa, maltosa y lactosa, alcoholes de azúcar, los cuales incluyen mannitil, sorbitol, maltitol, xilitol, hidrolisatos de almidón, los cuales incluyen dextrinas y maltodextrinas y similares, materiales de deformación en forma plástica insolubles en agua, tales como celulosa microcristalina u otros derivados de celulosa, materiales de ruptura frágil insolubles en agua tales como fosfato de bicalcio, fosfato de tricalcio y similares y mezclas de los mismos. Los aglutinantes adecuados para elaborar el núcleo o una porción del mismo por compresión incluyen aglutinantes secos tales como polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa y similares; aglutinantes húmedos tales como polímeros solubles en agua, que incluyen hidrocoloides tales como acacia, alginatos, agar, goma de guar, algarrobo, carrágena, carboximetilcelulosa, tara, goma arábica, tragacanto, pectina, xantano, goma de gellan, gelatina, maltodextrina, galactomanano, de Pusstulan, laminarina, escleroglucano, inulina, de Whelan, de Rhamsan, de zooglan, metilano, quitina, ciclodextrina, quitosan, polivinilpirrolidona, celulosa, sucrosa, almidones y similares; y derivados y mezclas de los mismos.

Los desintegrantes adecuados para elaborar el núcleo o una porción del mismo por compresión incluyen glicolato de almidón de sodio, polivinilpirrolidona de enlace cruzado, carboximetilcelulosa de enlace cruzado, almidones, celulosa microcristalina y similares. Los lubricantes adecuados para elaborar el núcleo o una porción del mismo por compresión, incluyen ácidos grasos de cadena larga y sus sales, tales como estearato de magnesio y ácido esteárico, talco, glicéridos y ceras. Los deslizantes adecuados para elaborar el núcleo o una porción del mismo por compresión, incluyen dióxido de sllicón coloidal y similares. Los excipientes que se pueden comprimir para modificación de liberación adecuados para elaborar el núcleo o una porción del mismo por compresión, incluyen materiales hidrófilos que se pueden erosionar dilatados, materiales comestibles insolubles, polímeros que dependen del pH y mezclas de los mismos. Los materiales hidrófilos que se pueden erosionar dilatados adecuados para ser utilizados como excipientes que modifican la liberación para elaborar el núcleo o una porción del mismo por compresión, incluyen: derivados de celulosa que se pueden dilatar en agua, polialcalénglicoles, óxidos de pollalcaleno termoplásticos, polímeros acrílicos, hidrocololdes, arcillas, almidones de gelificación y polímeros de dilatación de enlace cruzado y derivados, copolímeros y combinaciones de los mismos. Los ejemplos de derivados de celulosa que se puede dilatar en agua incluyen carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilcelulosa de enlace cruzado, hídroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetllcelulosa (HPMC), hidroxüsopropilcelulosa, hidroxibutilcelulosa, hidroxifenilcelulosa, hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipentilcelulosa, hidroxípropiletilcelulosa, hidroxipropilbutilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa. Los ejemplos de polialcalénglicoles incluyen polietilénglicol. Los ejemplos de óxidos de polialcaleno termoplásticos adecuados incluyen poli(óxido de etileno). Los ejemplos de polímeros acrilicos adecuados incluyen copolimero de metacrilatodivinilbenceno de potasio, polimetilmetacrilato, CARBOPOL (homopolímeros y copolímeros de ácido acrilico de enlace cruzado de peso molecular alto) y similares. Los ejemplos de hidrocoloides adecuados incluyen alginatos, agar, goma de guar, goma de algarrobo, carrágena kappa, carrágena iota, tara, goma arábica, tragacanto, pectina, goma de xantano, goma de gellan, maltodextrina, galactomanano, de Pusstulan, laminarina, escleroglucano, goma arábica, inulina, pectina, gelatina, de Whelan, de Rhamsan, de zooglan, metilano, quitina, ciclodextrina, quitosan. Los ejemplos de arcillas adecuadas incluyen esmectitas tales como bentonita, caolina y laponita; trisilicato de magnesio, silicato de aluminio de magnesio y similares, y derivados y mezclas de los mismos. Los ejemplos de almidones de gelificación adecuados incluyen almidones hidrolizados por ácido, almidones de dilatación tales como glicolato de almidón de sodio y derivados del mismo. Los ejemplos de polímeros de enlace cruzado de dilatación adecuados incluyen polivinilpirrolidona de enlace cruzado, agar de enlace cruzado y carboximetilcelulosa de sodio de enlace cruzado. Los materiales comestibles ¡nsolubles adecuados para ser utilizados como excipientes de modificación de liberación para elaborar el núcleo o una porción del mismo por compresión incluyen polímeros ¡nsolubles en agua y materiales hidrofóbicos de baja fusión. Los ejemplos de polímeros insolubles en agua adecuados incluyen etilcelulosa, alcoholes de polivinilo, acetato de polivinilo, policaprolactonas, acetato de celulosa y sus derivados, acrilatos, metacrilatos, copolímeros de ácido acrílico; y los similares y derivados, copolímeros y combinaciones de los mismos. Los materiales hidrofóbicos de baja fusión adecuados incluyen grasas, ésteres de ácidos grasos, fosfolípidos y ceras. Los ejemplos de las grasas adecuadas incluyen aceites vegetales hidrogenados tales como, por ejemplo, mantequilla de cacao, aceite de corazón de palma hidrogenado, aceite de semilla de algodón hidrogenado, aceite de girasol hidrogenado y aceite de soya hidrogenado; y ácidos grasos libres y sus sales. Los ejemplos de ésteres de ácidos grasos adecuados incluyen ésteres de ácido graso de sucrosa, mono, di y triglicéridos, behenato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, monoestearato de glicerílo, triestearato de glicerilo, trilaurilato de glicerilo, mirístato de glicerilo GlycoWax-932, glicéridos de lauroilo de macrogol 32 y glicéridos de estearoilo de macrogol 32. Los ejemplos de fosfolípidos adecuados incluyen fosfotid il colina, fosfotidil sereno, fosfotidil enositol y ácido fosfotídico. Los ejemplos de ceras adecuadas incluyen cera de carnauba, cera de esperma de ballena, cera de abejas, cera de candelilla, cera de goma laca, cera mícrocristalina, y cera de parafina; mezclas que contienen grasa tales como chocolate y similares. Los polímeros que dependen del pH adecuados para ser utilizados como excipientes de modificación de liberación para elaborar el núcleo o una porción del mismo por compresión incluyen derivados de celulosa entérica, por ejemplo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa; resinas naturales tales como goma laca y zeína; derivados de acetato entérico tales como, por ejemplo, ftalato de acetato de polivinilo, ftalato de acetato de celulosa, acetato de acetaldeh ido de dimetilcelulosa; y derivados de acrilato entérico tales como, por ejemplo, polímeros basados en polimetacrilato, tales como poll(ácido metacrílico, metilmetacrilato) 1 :2, el cual está disponible comercialmente de Rohm Pharma GmbH bajo el nombre comercial de EUDRAGIT S, y poli(ácido metacrílico, metilmetacrilato) 1 : 1 , el cual se encuentra disponible comercialmente de Rohm Pharma GmbH bajo el nombre comercial de EUDRAGIT L; y similares y derivados, sales, copolímeros y combinaciones de los mismos. Los adyuvantes farmacéuticamente aceptables adecuados para elaborar el núcleo o una porción del mismo por compresión, incluye conservadores, endulzantes de alta densidad tales como aspartamo, acesulfame de potasio, sacaralosa, y sacarina; saborizantes; colorantes; antioxidantes; agentes tensioactivos; agentes humectantes, y similares y mezclas de los mismos. El núcleo o una porción del mismo, también puede ser formado por moldeo, utilizando ya sea el método basado en solventes o libre de solventes. En otra modalidad, el núcleo es preparado por moldeo de composición térmica utilizando el método y el aparato descritos en la Solicitud de Patente de E.U.A. copendiente No. de Serie 09/966,450 de la página 57 a la 63, cuya descripción se incorpora a la presente descripción como referencia. En esta modalidad, el núcleo es formado mediante la inyección de un material de partida en la forma de flujo dentro de una cámara de moldeo. El material de partida comprende preferentemente un ingrediente activo y un material de composición térmico a una temperatura por encima del punto de fusión del material de composición térmica, pero por debajo de la temperatura de descomposición del ingrediente activo. El material de partida es enfriado y solidificado en la cámara de moldeo en una forma determinada (es decir, que tiene la forma del molde). En otra modalidad, el núcleo es preparado medíante moldeo de ciclo térmico que utiliza el método y el aparato descrito en la Solicitud de Patente de E.U.A. copendiente No. de Serie 09/966,497 de la página 27 a 51 , cuya descripción se incorpora a la presente descripción como referencia. En esta modalidad, el núcleo es formado mediante la inyección de un material de partida en forma de flujo dentro de una cámara de moldeo caliente. El material de partida, preferentemente comprende un ingrediente activo y un material termoplástico a una temperatura por encima de la temperatura de ajuste del material termoplástico pero por debajo de la temperatura de descomposición del ingrediente activo. El material de partida es enfriado y solidificado en la cámara de moldeo en una forma determinada (es decir, que tiene la forma del molde). El primer recubrimiento puede ser aplicado al núcleo mediante los métodos conocidos, tales como inmersión o rocío. Sin embargo, en una modalidad preferida, el primer recubrimiento es aplicado al núcleo por moldeo. El primer recubrimiento puede ser moldeado utilizando un método basado en solventes o libre de solventes, utilizando preferentemente, ya sea el módulo de moldeo de ciclo térmico o el módulo de moldeo de composición térmico, como se describe en la presente descripción. La presente invención logra de manera ventajosa un procedimiento rentable para aplicar un recubrimiento parcial a porciones seleccionadas de un núcleo, sin la necesidad de pasos subsecuentes costos y complejos de métodos conocidos previamente, tales como la aplicación de un recubrimiento completo a un núcleo, seguida por la remoción de una porción del núcleo y el recubrimiento para permitir la aplicación selectiva de otro recubrimiento a una porción del núcleo. En ciertas modalidades de la presente invención, el primer recubrimiento puede funcionar como una barrera contra el paso de agua o el ingrediente activo a través de éste. En algunas otras modalidades, el primer recubrimiento puede funcionar como una membrana semipermeable, que permite que el agua o los solventes pasen al interior del núcleo, pero son impermeables al ingrediente activo disuelto, evitando de esta manera el paso del ingrediente activo a través de éste. En otras modalidades, el primer recubrimiento puede funcionar como una membrana de difusión, que permite el paso del ingrediente activo a través de éste a un índice controlado por el espesor, porosidad y tortuosidad del primer recubrimiento. En algunas otras modalidades, el primer recubrimiento puede funcionar como un recubrimiento de erosión para proporcionar una demora de tiempo para la liberación de una o más porciones del ingrediente activo en el núcleo. En algunas otras modalidades, el primer recubrimiento puede comprender uno o más ingredientes activos. En una modalidad en la cual, el primer recubrimiento comprende el ingrediente activo, el primer recubrimiento puede comprender un ingrediente activo soluble en agua que pretende la liberación inmediata de la forma de dosis, la cual se disuelve rápidamente al momento del contacto de la forma de dosis con un medio líquido, creando de esta manera poros en el primer recubrimiento para la difusión de una segunda dosis del ingrediente activo contenido en el núcleo o una porción del mismo. El primer recubrimiento comprende preferentemente desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 100 por ciento por peso de un formador de película. En las modalidades en las que el primer recubrimiento funciona como una barrera, el formador de película es preferentemente un material insoluble en agua, tal como, por ejemplo, un polímera ¡nsoluble en agua. En modalidades en las cuales el primer recubrimiento funciona como una membrana semipermeable, que permite que el agua o un solvente pase al interior del núcleo, pero que es impermeable al ingrediente activo disuelto, evitando de esta manera el paso del ingrediente activo a través de éste, en donde el formador de película es seleccionado preferentemente de polímeros insolubles en agua, polímeros ¡nsolubles en agua, polímeros que dependen del pH, polímeros solubles en agua y combinaciones de los mismos. En modalidades en las que el primer recubrimiento puede funcionar como una membrana de difusión, que permite el paso del ingrediente activo a través de ésta a un índice controlado por el espesor, porosidad y tortuosidad del primer recubrimiento, en donde el formador de película es preferentemente seleccionado de polímeros ¡nsolubles en agua, polímeros que dependen del pH y combinaciones de los mismos; y el primer recubrimiento preferentemente comprende de manera adicional un formador de poros. En las modalidades en las que el primer recubrimiento funciona como un recubrimiento de liberación demorada para demorar la liberación de una porción de un ingrediente activo, el cual está contenido en el núcleo o una porción del mismo, en donde el primer recubrimiento preferentemente comprende de manera adicional un material hidrófilo que se puede erosionar dilatado. La cubierta o porción de cubierta de la presente invención es preferentemente aplicada por moldeo, tal como moldeo de composición térmico o de ciclo térmico, como se describe en la presente descripción, utilizando un método ya sea basado en solventes o libre de solventes. El método de la presente invención ventajosamente permite una cubierta parcial que será aplicada a o depositada sobre un área seleccionada del núcleo y opcionalmente el primer recubrimiento. La cubierta comprende un material que es de composición diferente a la del primer recubrimiento. Como se utiliza en la presente descripción, el término de "composición diferente" significa que tiene características que se pueden distinguir fácilmente medíante análisis químico cualitativo o cuantitativo, pruebas físicas o mediante observación visual. Por ejemplo, el primer recubrimiento y los materiales de la cubierta pueden contener ingredientes diferentes o niveles diferentes de los mismos ingredientes, o el primer y segundo materiales pueden tener diferentes propiedades físicas o químicas, diferentes propiedades funcionales o ser visualmente distintas. Los ejemplos de propiedades físicas o químicas que pueden ser diferentes incluyen hidrofilicidad, hídrofobicidad, higroscopicidad, elasticidad, plasticidad, fuerza de resistencia a la tensión, cristalinidad y densidad. Los ejemplos de las propiedades funcionales, las cuales pueden ser diferentes, incluyen un Índice y/o alcance de disolución del material por sí mismo o de un ingrediente activo de éste, índice de desintegración del material, permeabilidad para a los ingredientes activos, permeabilidad al agua o medio acuoso y similares. Los ejemplos de las distinciones visuales incluyen tamaño, forma, topografía u otras características geométricas, color, tono, opacidad y brillo. Por ejemplo el primer recubrimiento y cubierta pueden comprender diferentes tipos o niveles de colorantes, agentes para opacar, formadores de película, etc. De manera alternativa, el primer recubrimiento y la cubierta pueden tener diferentes espesores. El primer recubrimiento y la cubierta pueden tener diferentes funcionalidades. Por ejemplo, el primer recubrimiento y la cubierta pueden conferir diversas propiedades de liberación a un ingrediente activo que está contenido ya sea en el sujeto de recubrimiento o la cubierta, o en una porción del núcleo subyacente correspondiente. En una modalidad particular, el primer recubrimiento puede funcionar como una barrera para el paso a través de ella de uno o más ingredientes activos contenidos en la porción de núcleo subyacente; y la cubierta puede funcionar como una matriz de erosión desde la cual es dispersado el ingrediente activo en la cubierta o porción de cubierta es liberada por la disolución de las capas sucesivas de la superficie de porción de cubierta. En ciertas modalidades preferidas de la presente invención, el núcleo o el primer recubrimiento o la cubierta o una porción del mismo son preparados por moldeo. En dicha modalidad, el núcleo o la cubierta o una porción de los mismos, comprende un material que puede fluir. El material que puede fluir puede ser cualquier material comestible que puede fluir a una temperatura entre aproximadamente 37°C y 250°C, y que es sólido, semi-sólido, o puede formar un gel a una temperatura entre aproximadamente -10°C y aproximadamente 35°C. Cuando está en el fluido o en estado que puede fluir, el material que puede fluir puede comprender un componente disuelto o derretido y opcionalmente, un solvente tal como por ejemplo, agua o solventes orgánicos o combinaciones de los mismos. El solvente puede ser parcial o substancialmente removido por secado. Los materiales que pueden fluir adecuados para elaborar el núcleo o el primer recubrimiento o la cubierta o una porción de los mismos por moldeo, incluyen a aquellos que comprenden materiales termoplásticos; formadores de película; agentes espesantes tales como polímeros o hidrocoloides de gelación; materiales hidrofóbicos de baja fusión, tales como grasas y ceras; carbohidratos que no se pueden cristalizar y similares. Los componentes derretidos adecuados del material que puede fluir incluyen materiales termoplásticos, materiales hidrofóbicos de baja fusión y similares. Los componentes disueltos adecuados para el material que puede fluir incluyen formadores de película, agentes espesantes tales como polímeros o hidrocoloides de gelación, carbohidratos que no se pueden cristalizar y similares. Los materiales termoplásticos adecuados pueden ser moldeados y se les puede dar forma cuando son calentados, e incluyen polímeros, tanto solubles en agua como insolubles en agua que son generalmente lineales, no de enlace cruzado, ni enlazados de manera fuerte con hidrógeno a cadenas de polímero adyacentes. Los ejemplos de materiales termoplásticos adecuados incluyen: derivados de celulosa que se pueden dilatar en agua termoplásticos, derivados de celulosa insolubles en agua termoplásticos, polímeros de vínilo termoplásticos, almidones termoplásticos, polialcalénglicoles termoplásticos, óxidos de polialcaleno termoplásticos y azúcar-cristal amorío y similares, y derivados, copolímeros y combinaciones de los mismos. Los ejemplos de derivados de celulosa que se pueden dilatar en agua termoplásticos incluyen hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), metilcelulosa (MC). Los ejemplos de derivados de celulosa insolubles en agua termoplásticos adecuados incluyen acetato de celulosa (CA), etilcelulosa (EC), butirato de acetato de celulosa (CAB), propionato de celulosa. Los ejemplos de polímeros de vinilo termoplásticos adecuados incluyen alcohol polivinílico (PVA) y polivinilpirrolidona (PVP). Los ejemplos de almidones termoplásticos adecuados incluyen aquellos descritos en la Patente de E.U.A. No. 5,427,614, la cual es incorporada a la presente descripción como referencia. Los ejemplos de los polialcalénglicoles termoplásticos adecuados incluyen polietlléngllcol; los ejemplos de óxidos de polialcaleno termoplásticos adecuados incluyen óxido de polietileno que tiene un peso molecular desde aproximadamente 100,000 hasta aproximadamente 900,000 Daltons. Otros materiales termoplásticos adecuados incluyen azúcar en la forma de un cristal amorfo tal como el utilizado para elaborar formas de caramelo macizo. Cualquier formador de película conocido en la materia es adecuado para ser utilizado en el material que puede fluir de la presente invención. Los ejemplos de los formadores de película adecuados incluyen, pero no se limitan a, polímeros solubles en agua para formar películas, proteínas para formar películas, polímeros insolubles en agua para formar películas y polímeros que dependen del pH para formar películas. En una modalidad, el formador de película para elaborar el núcleo o cubierta o la porción de los mismos mediante moldeo puede ser seleccionado de acetato de celulosa, copolímero de metacrilato de amonio tipo B, goma laca, hidroxipropilmetilcelulosa y óxido de polietileno y combinaciones de los mismos. Los polímeros solubles en agua adecuados para formar películas incluyen polímeros de vinilo solubles en agua, tales como alcohol polívinílíco (PVA); policarbohidratos solubles en agua tales como almidón de hidroxipropiio, almidón de hidroxietílo, pullulan, almidón de metiletílo, almidón de carboximetilo, almidón previamente gelatinízado, y almidones modificados para formar películas; derivados de celulosa que se pueden dilatar en agua tales como hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), metilcelulosa ( C), hidroxietilmetilcelulosa (HEMC), hidroxíbutilmetilcelulosa (HB C), hidroxietiletilcelulosa (HEEC) e hidroxíetílhidroxipropílmetilcelulosa (HEMP C); copolímeros solubles en agua, tales como ácido metacrílico y copolímeros de éster de metacrilato, copolímeros de alcohol polivinilico y polietilénglicol, óxido de polietileno y copolímeros de polivinílpirrolidona; y derivados y combinaciones de los mismos. Las proteínas adecuadas para formar películas pueden ser naturales o modificadas químicamente e incluyen gelatina, suero de proteína, proteínas miofibrilares, proteínas que se pueden coagular tales como albúmina, caseína, proteína de leche y aislantes de caseína, proteína de soya y aislantes de proteína de soya, zeína y polímeros, derivados y mezclas de los mismos. Los polímeros ¡nsolubles en agua adecuados para formar películas, incluyen por ejemplo, etilcelulosa, alcoholes polivinílicos, acetato de polivinilo, policaprolactonas, acetato de celulosa y sus derivados, acrilatos, metacrilatos, copolímeros de ácido acrílicos y los similares y derivados, copolímeros y combinaciones de los mismos. Los polímeros que dependen del pH adecuados para formar películas incluyen derivados de celulosa entérica, tales como por ejemplo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de acetato de hldroxipropilmetilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa; resinas naturales tales como goma laca y zeina; derivados de acetato entérico tales como por ejemplo, ftalato de acetato de poíivinilo, ftalato de acetato de celulosa, acetato de acetaldehído de dimetilcelulosa y derivados de acrilato entérico, tales como por ejemplo, polímeros basados en polimetacrilato tales como poli(ácido metacríllco, metilmetacrilato) 1 :2, el cual se encuentra disponible comercialmente de Rohm Pharma GmbH bajo el nombre comercial de EUDRAGIT S, y poll(ácldo metacrílico, metilmetacrilato) 1 :1 , el cual se encuentra disponible comercialmente de Rohm Pharma GmbH, bajo el nombre comercial de EUDRAGIT L; y similares y derivados, sales, copolímeros y combinaciones de los mismos. Un compuesto de hidroxipropilmetilcelulosa adecuado para ser utilizado como un polímero soluble en agua para formar película termoplástico es el HPMC 2910, el cual es un éter de celulosa que tiene una categoría de sustitución de aproximadamente 1.9 y una sustitución molar de hidroxipropllo de 0.23, y que contiene, con base en el peso total del compuesto, desde aproximadamente 29% hasta aproximadamente 30% de grupos metoxilo y desde aproximadamente 7% hasta aproximadamente 12% de grupos hidroxilpropilo. El HPMC 2910 se encuentra disponible comercialmente de Dow Chemical Company bajo el nombre comercial de METHOCEL E. El METHOCEL E5, el cual es una categoría del HPMC-2910 adecuado para ser utilizado en la presente invención, tiene una viscosidad de aproximadamente 4 a 6 cps (4 a 6 milipascal-segundos) a una temperatura de 20°C en una solución acuosa del 2% como fue determinado por un instrumento que mide la viscosidad Ubbelohde. De manera similar, el METHOCEL E6, el cual es otra categoría del HPMC-2910 adecuado para ser utilizado en la presente invención, tiene una viscosidad de aproximadamente 5 a 7 cps (5 a 7 milipascal-segundos) a una temperatura de 20°C en una solución acuosa del 2% como es determinado por un instrumento que mide la viscosidad Ubbelohde. El METHOCEL E15, el cual es otra categoría del HPMC-2910 adecuada para ser utilizada en la presente invención, tiene una viscosidad de aproximadamente 1 5000 cps (15 milipascal-segundos) a una temperatura de 20°C en una solución acuosa al 2% como fue determinado por un instrumento para medir la viscosidad Ubbelohde. Como se utiliza en la presente descripción, "grado de sustitución" significará que el número promedio de grupos sustituyentes enlazados a un anillo de anhidroglucosa, y el término "sustitución molar de hidroxipropllo" significará el número de moles do hldroxipropilo por mol de anhidroglucosa. Un alcohol polivínílico adecuado y el copolímero de políetilénglicol están disponibles comercialmente de BASF Corporation bajo el nombre comercial de KOLLICOAT IR. Como se utiliza en la presente descripción, el término "almidones modificados" incluye almidones que han sido modificados mediante enlace cruzado, modificados químicamente para estabilidad mejorada o desempeño optimizado o modificados físicamente para propiedades de solubilidad mejoradas o desempeño optimizado. Los ejemplos de almidones modificados químicamente son bien conocidos en la técnica y normalmente incluyen aquellos almidones que han sido tratados químicamente para producir el reemplazo de algunos de estos grupos hidroxilo, ya sea con grupos éster o éter. El enlace cruzado, como se utiliza en la presente descripción, puede ocurrir en almidones modificados cuando dos grupos hidroxilo en moléculas de almidón adyacentes son enlazados químicamente. Como se utiliza en la presente descripción, "almidones gelatinizados previamente" o "almidones inmediatos" se refiere a almidones modificados que han sido mojados previamente, entonces se secan para mejorar su solubilidad en agua tibia. Los almidones mod ificados adecuados están disponibles comercialmente de diversos proveedores tales como, por ejemplo, A.E. Staley Manufacturing Company, y National Starch & Chemical Company. Un almidón mod ificado adecuado para formar película incluye a los almidones derivados de maíz ceroso previamente gelatinizados que están comercialmente disponibles de National Starch & Chemical Company bajo los nombres comerciales de PURITY GUM y FILMSET, y derivados, copolímeros y mezclas de los mismos. Dichos almidones de maíz cerosos contienen normalmente, con base en el peso total del almidón, desde aproximadamente 0 por ciento hasta aproximadamente 18 por ciento de amilasa y desde aproximadamente 100% hasta aproximadamente 88% de amilopectina. Otro almidón modificado adecuado para formar pel ícula incluye a los almidones hidroxipropilados, en los cuales, algunos de los grupos hidroxilo del almidón han sido eterificados con los grupos de hidroxipropilo, normalmente por medio del tratamiento con óxido de propileno. Un ejemplo de un almidón de hidroxipropilo adecuado que tiene propiedades para formar película está disponible de Grain Processing Company bajo el nombre comercial de PURE-COTE B790. Las dextrinas de tapioca adecuadas para ser utilizadas como formadores de película incluyen aquellos disponibles de National Starch & Chemical Company bajo los nombres comerciales de CRYSTAL GUM ó K-4484, y derivados de los mismos, tales como almidón de alimento modificado derivado de tapioca, el cual está disponible de National Starch & Chemical Company bajo el nombre comercial de PURITY GUM 40, y copolímeros y mezclas del mismo. Cualquier agente espesante conocido en la materia es adecuado para ser utilizado en un material que puede fluir de la presente invención. Los ejemplos de dichos agentes espesantes incluyen, pero no están limitados a hidrocoloides (también denominados en la presente descripción como polímeros de gelificación), arcillas, almidones de gelificación y carbohidratos que se pueden cristalizar y derivados, copolímeros y mezclas de los mismos. Los ejemplos de hidrocoloides adecuados (también denominados en la presente descripción como polímeros de gelificación) tales como alginatos, agar, goma de guar, algarrobo, carrágena, tara, goma arábica, tragacanto, pectina, xantano, goma de gellan, maltodextrina, galactomanano, de Pusstulan, laminarina, escleroglucano, goma arábica, inulina, pectina, de Whelan, de Rhamsan, de zooglan, metilano, quitina, ciclodextrina, quitosan. Los ejemplos de las arcillas adecuadas incluyen esmectitas tales como bentonita, caolina y laponita, trisilicato de magnesio, silicato de aluminio de magnesio y similares y derivados y mezclas de los mismos. Los ejemplos de los almidones de gelificación adecuados incluyen almidones hidrolizados por ácido y derivados y mezclas de los mismos. Los hidrocoloides de espesamiento adecuados adicionales incluyen soluciones de polímero de baja humedad tales como mezclas de gelatina y otros hidrocoloides con un contenido de agua de hasta aproximadamente 30%, tal como, por ejemplo, aquellos utilizados para elaborar formas de confección tipo pegajoso. Los agentes de espesamiento adecuados adicionales incluyen carbohidratos que se pueden cristalizar y similares y derivados y combinaciones de los mismos. Los carbohidratos que se pueden cristalizar adecuados incluyen a monosacáridos y oligosacáridos. De los monosacáridos, las aldohexosas, por ejemplo, los isómeros D y L de alosa, altrosa, glucosa, mañosa, azúcar artificial, idosa, galactosa, talosa y las cetohexosas, por ejemplo, los isómeros D y L de fructosa y serba, junto con sus análogos hidrogenados: por ejemplo, glucitol (sorbitol) y mannitil, son los preferidos. De los oligosacáridos, la sucrosa de 1 ,2-disacárido y trihalosa, la maltosa de 1 ,4-disacárido, lactosa y celubiosa y la gentiobiosa de 1 ,6-disacárido y melibiosa, así como la rafinosa trisacárida junto como la forma isomerizada de sucrosa conocida como ¡somaltulosa y su ¡somalto análogo hidrogenado. Otras formas hidrogenadas para reducir los disacáridos (tales como maltosa y lactosa), por ejemplo, el maltitol y el lactitol, también son preferidos. Adicionalmente, las formas hidrogenadas de las aldopentosas: por ejemplo, la ribosa D y L, arabinosa, xilosa, y lixosa y las formas hidrogenadas de aldotetrosas: por ejemplo, eritrosa D y L y treosa son preferidas y están ejemplificadas por el siiitol y eritritol, respectivamente.

En una modalidad de la presente invención, el material que se puede hacer fluir comprende gelatina como un polímero de gelación. La gelatina es un polímero de termogelación natural. Este es una mezcla insabora e incolora de proteínas derivadas de la clase albuminosa, la cual es ordinariamente soluble en agua caliente. Dos tipos de gelatina - Tipo A y Tipo B - son utilizados normalmente. La gelatina Tipo A es un derivado de materiales crudos tratados con ácido. La gelatina Tipo B es un derivado de materiales crudos tratados con álcali. El contenido de humedad en la gelatina, así como su potencia Bloom, composición y condiciones de procesamiento de gelatina originales, determinan su temperatura de transición entre líquido y sólido. El Bloom es una medida estándar de potencia de un gel de gelatina y es correlacionado a grandes rasgos con el peso molecular. El Bloom es definido como el peso en gramos requeridos para mover un émbolo plástico de diámetro de 12.7mm a una profundidad de 4mm dentro de un gel de gelatina al 6.67% que ha sido mantenido a una temperatura de 10°C durante 17 horas. En una modalidad preferida, el material que puede fluir es una solución acuosa que comprende el 20% de gelatina de piel de cerdo Bloom de 275, el 20% de Gelatina de Hueso Bloom 250 y aproximadamente el 60% de agua. Las gomas de xantano adecuadas incluyen aquellas disponibles de CP. Kelco Company bajo los nombres comerciales KELTROL 1000, XANTROL 180 Ó K9B310. Las arcillas adecuadas incluyen esmectitas tales como bentonita, caolina y laponita; el trisilicato de magnesio, silicato de aluminio de magnesio y similares, y derivados y mezclas de los mismos.

El término "almidón hidrolizado por ácido", como se utiliza en la presente descripción, es un tipo de almidón modificado que es el resultado de tratar una suspensión de almidón con ácido diluido a una temperatura por debajo del punto de gelatinización del almidón. Durante la hidrólisis por ácido, la forma granular del almidón es mantenido en la suspensión de almidón, y la reacción de hidrólisis es terminada por neutralización, filtración y secado, una vez que se alcanza el grado deseado de hidrólisis. Como resultado, se reduce el tamaño molecular promedio de los polímeros de almidón. Los almidones hidrolizados por ácido (también conocidos como "almidones de ebullición delgados") tienden a tener una viscosidad caliente muy inferior a la del mismo almidón natural, así como una fuerte tendencia a gel cuando es enfriado. El término "almidón de gelificación", como se utiliza en la presente descripción, incluye a aquellos almidones que, cuando son combinados con agua y calentados a una temperatura suficiente para formar una solución, en lo sucesivo forman un gel a partir del enfriamiento a una temperatura por debajo del punto de gelacíón del almidón. Los ejemplos de almidones de gelificación incluyen, pero no se limitan a, almidones hidrolizados por ácido, tales como los disponibles de Grain Processing Corporation bajo el nombre comercial de PURE-SET B950; fosfato desalmidonado de hidroxipropllo, tal como el que está disponible de Grain Processing Corporation bajo el nombre comercial de PURE-GEL B990 y mezclas de los mismos. Los materiales hidrofóbicos de fusión baja adecuados incluyen grasas, ésteres de ácidos grasos, fosfolipidos y ceras. Los ejemplos de las grasas adecuadas incluyen aceites vegetales hidrogenados, tales como, por ejemplo, mantequilla de cacao, aceite de corazón de palma hidrogenado, aceite de semilla de algodón hidrogenado, aceite de girasol hidrogenado y aceite de soya hidrogenado; y ácidos grasos libres y sus sales. Los ejemplos de ésteres de ácidos grasos adecuados incluyen ésteres de ácido graso de sucrosa, mono, di y triglicéridos, behenato glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, triestearato de glicerilo, trilaurilato de glicerilo, miristato de glicerilo, GlycoWax-932, glicéridos de lauroilo de macrogol 32 , y glicéridos de estearoilo de macrogol 32. Los ejemplos de fosfolípidos adecuados incluyen fosfotidilcolina, fosfotidilsereno, fosfotidilenositol y ácido fosfotídíco. Los ejemplos de ceras adecuadas incluyen cera de carnauba, cera de esperma de ballena, cera de abejas, cera de candelilla, cera de goma laca, cera microcristalína, y cera de parafina; mezclas que contienen grasa tales como chocolate y similares. Los carbohidratos que no se pueden cristalizar adecuados incluyen azúcares no cristalinas tales como, polidextrosa e hidrolizatos de almidón, por ejemplo, jarabe de glucosa, jarabe de maíz y jarabe de maíz alto en fructosa; y alcoholes de azúcar que no se pueden cristalizar, tal como jarabe de maltitol. Los solventes adecuados para ser utilizados de manera opcional como componentes del material que puede fluir, incluyen agua; solventes orgánicos polares tales como metanol, etanol , isopropanol, acetona y similares y solventes orgánicos no polares, tales como cloruro de metileno, ciclohexano y similares; y mezclas de los mismos.

El material que puede fluir puede comprender opcionalmente adyuvantes o excipientes, los cuales pueden comprender hasta aproximadamente 30% por peso del material que puede fluir. Los ejemplos de los adyuvantes o excipientes adecuados incluyen, plastificadores, agentes desespesantes, humectantes, agentes tensioactivos, agentes antiespumantes, colorantes, saborizantes, endulzantes, agentes para opacar y similares. Los plastificadores adecuados para elaborar el núcleo, la cu bierta o una porción de los mismos por moldeo incluyen, pero no están limitados a polietilénglicol, propilénglicol, glicerina, sorbitol, trletilcitrato, tributilcitrato, dibutilsebecato, aceites vegetales, tales como aceite de castor, aceite de rape, aceite de olivo y aceite de ajonjolí; agentes tensioactivos tales como polisorbatos, sulfatas de lauril sodio y sulfosuccinatos de sodio dioctilo; monoacetato de glicerol; diacetato de glicerol; triacetato de glicerol; gomas naturales; triacetina; acetiltributil citrato; dietiloxalato; dietilmalato; dietilfumarato; dietilmalonato; dioctilftalato; dibutilsuccinato; gliceroltributirato; aceite de castor hidrogenado; ácidos grasos; triglicéridos y glicéridos sustituidos; y similares y/o mezclas de los mismos. En una modalidad, el plastificador es trietilcitrato. En ciertas modalidades, la cubierta es substancialmente libre de plastificadores, es decir, contiene menos de aproximadamente el 1 %, digamos que menos de aproximadamente 0.01 % de plastificadores. En una modalidad preferida, el material que puede fluir comprende menos del 5% de humectantes, o de manera alternativa es substancialmente libre de humectantes tales como glicerina, sorbitol, maltitol, silitol o propilénglicol. Los humectantes que han sido tradicionalmente incluidos en las películas previamente formadas empleadas en los procedimientos de revestimiento, tal como la descrita en las Patentes de E.U.A. Nos. 5, 146,730 y 5,459,983, para garantizar la flexibilidad o plasticidad adecuadas y la capacidad de enlazarse de la película durante el procedimiento. Los humectantes funcionan mediante el enlace con agua y la retienen en la película. Las películas formadas previamente utilizadas en los procedimientos de revestimiento pueden comprender normalmente hasta el 45% de agua. Desventajosamente, la presencia de un humectante prolonga el procedimiento de secado y puede afectar de manera adversa la estabilidad de la forma de dosis terminada. En ciertas modalidades particularmente preferidas de la presento invención, el núcleo o el primer recubrimiento o la cubierta o porciones de los mismos se pueden moldear utilizando un procedimiento libre de solventes. En dichas modalidades, el núcleo o el primer recubrimiento o la cubierta o porciones de los mismos pueden comprender el ingrediente activo contenido dentro de una matriz de excipiente moldeada. En otras de dichas modalidades, el núcleo o el primer recubrimiento o la primera cubierta o porciones de los mismos pueden comprender una matriz de excipiente moldeada, substancialmente libre de ingrediente activo. La matriz moldeada normalmente comprende por lo menos aproximadamente 30 por ciento por peso de un transportador térmico reversible. La matriz moldeada puede comprender opcionalmente de manera adicional hasta aproximadamente el 55 por ciento por peso de uno o más excipientes moldeables de modificación de liberación, como se describe más adelante, y opcionalmente, hasta el 30 por ciento por peso de diversos adyuvantes, tales como, por ejemplo, plastificadores, agentes de gelificación, colorantes, estabilizadores, conservadores y similares como se conoce en la materia. En otras modalidades particularmente preferidas de la presente invención, el núcleo o el primer recubrimiento o la cubierta o una porción o porciones de los mismos son preparados utilizando un procedimiento de moldeo basado en solventes, en donde el núcleo moldeado o recubrimiento o cubierta o porción comprenderán normalmente por lo menos aproximadamente 10 por ciento por peso, por ejemplo, por lo menos aproximadamente 12 por ciento por peso o por lo menos aproximadamente 15 por ciento por peso o por lo menos aproximadamente el 20 por ciento por peso o por lo menos aproximadamente el 25 por ciento por peso de un formador de película. En este punto, la porción o porciones de cubierta moldeadas por un solvente puede adicionalmente comprender opcionalmente hasta aproximadamente el 55 por ciento por peso de un excipiente de modificación de liberación. La porción o porciones de cubierta moldeada por el solvente, nuevamente pueden comprender adicionalmente de manera opcional hasta aproximadamente el 30 por ciento por peso total de diversos plastificantes, adyuvantes y excipientes. En ciertas modalidades en las cuales uno o más ingredientes activos contenidos en el núcleo son liberados de la forma de dosis de una manera controlada, el núcleo o una porción del mismo puede funcionar como una matriz de difusión. En estas modalidades, el núcleo o porción de núcleo preferentemente comprende un ingrediente activo, distribuido a través de una matriz porosa ¡nsoluble, la cual contiene poros o canales a través de los cuales los fluidos pueden ingresar al núcleo o porción del núcleo, y el ingrediente activo se puede difundir con el objeto de ser liberado de la forma de dosis. En estas modalidades, el índice de liberación del ingrediente activo desde la porción del núcleo dependerá del área (A) de la matriz, el coeficiente de difusión (D), la porosidad (E) y la tortuosidad (T) de la matriz, la solubilidad del fármaco (Cs) en el medio de disolución, y la concentración del fármaco (Cp) en la forma de dosis. En las modalidades preferidas en las cuales una porción del núcleo funciona como una matriz de difusión, la liberación del ingrediente activo desde el núcleo o porción del núcleo puede ser descrita como controlada, prolongada, sostenida o extendida. En estas modalidades, la contribución para la disolución del ingrediente activo de la porción de núcleo del sujeto puede seguir el orden cero, primor orden o preferentemente la raíz cuadrada del tiempo cinético. En estas modalidades, el núcleo puede ser elaborado por compresión o moldeo. En las modalidades en las que el núcleo o porción del mismo funciona como una matriz de difusión a través de la cual el ingrediente activo contenido en el mismo es liberado en forma sostenida, extendida, prolongada o retardada, el núcleo o porción del núcleo preferentemente comprende un excipiente de modificación de liberación seleccionado de las combinaciones de materiales comestibles insolubles y formadores de poros. De manera alternativa, en dichas modalidades en las cuales el núcleo o porción del núcleo es preparada por moldeo libre de solventes, el transportador térmico reversible puede funcionar disolviendo y formando poros o canales a través de los cuales puede ser liberado el ingrediente activo. En otras modalidades en las cuales uno o más ingredientes activos contenidos en el núcleo son liberados de la forma de dosis en una forma controlada, el núcleo o porción del mismo puede funcionar como una matriz de erosión desde la cual es dispersado el ingrediente activo en el núcleo o porción del núcleo que es liberada por disolución de las capas sucesivas del núcleo o superficie de porción del núcleo. En estas modalidades, el índice de liberación de ingrediente activo dependerá del índice de disolución del material de la matriz en el núcleo o porción del núcleo. Los materiales de matriz particularmente útiles para proporcionar la erosión de la superficie incluyen a aquellos que primero absorben líquidos, después se dilatan y/o gelifican antes de disolverse. En modalidades en las cuales el núcleo o porción del mismo funciona como una matriz de erosión desde la cual el ingrediente activo dispersado es liberado en una forma sostenida, extendida, prolongada o retardada, el núcleo o porción del núcleo puede ser elaborado por compresión o por moldeo, y el núcleo o porción del núcleo comprende preferentemente un excipiente de modificación de liberación seleccionado de los materiales hidrófilos que se pueden erosionar dilatados, polímeros que dependen del pH, materiales comestibles insolubles, y combinaciones de los mismos. En ciertas modalidades particulares, el núcleo o porción de núcleo de matriz que se puede erosionar, comprende preferentemente un material hidrófilo que se puede erosionar dilatado. En ciertas modalidades preferidas de la presente invención, una o más porciones de cubierta contienen un ingrediente activo, el cual es liberado esencialmente de manera inmediata a partir de la ingestión de la forma de dosis. En estas modalidades, la porción de cubierta comprende preferentemente materiales los cuales exhiben disolución rápida en los fluidos gastrointestinales. En ciertas modalidades, una o más porciones de cubierta funcionan como una membrana de difusión, la cual contienen poros a través de los cuales puede ingresar la forma de dosis y el ingrediente activo disuelto puede ser liberado. En estas modalidades, el Indice de liberación del ingrediente activo desde una porción del núcleo subyacente dependerá del área total del poro en la porción de la cubierta, la longitud de la trayectoria de los poros y la solubilidad y capacidad de difusión del ingrediente activo (además de su índice de liberación de la porción del núcleo en sí misma). En las modalidades preferidas en las cuales una porción de cubierta funciona como una membrana de difusión, la liberación del ingrediente activo de la forma de dosis puede ser descrita como controlada, prolongada, sostenida o extendida. En estas modalidades, la contribución a la disolución del ingrediente activo de la porción de la cubierta sujeto siguen el orden cero, el primer orden o la raíz cuadrada del tiempo cinético. En ciertas modalidades, la porción de la cubierta de la membrana de difusión preferentemente comprende un formador de poros y un material insoluble tal como, por ejemplo, un polímero insoluble en agua formador de películas. En otras modalidades, una o más porciones de cubierta funcionan como una matriz de erosión desde la cual, el Ingrediente activo dispersado en la porción de cubierta es liberado por la disolución de capas sucesivas de la superficie de porción de cubierta. En estas modalidades, el índice de liberación del ingrediente activo dependerá del índice de disolución del material de la matriz en la porción de cubierta. Los materiales de matriz particularmente útiles para proporcionar erosión de la superficie incluyen aquellos que en primer lugar absorben líquido, posteriormente son dilatados y/o gelificados antes de disolverse. En dichas modalidades, la porción de cubierta de matriz de erosión comprende preferentemente un material hidrófilo que se puede erosionar dilatado. En otras modalidades, una o más porciones de cubierta funcionan como una barrera para evitar la liberación a través de ellas de un ingrediente activo contenido en el núcleo subyacente o el primer recubrimiento. En dichas modalidades, el ingrediente activo es normalmente liberado desde una porción de la forma de dosis la cual no está cubierta por la porción de cubierta de barrera. Dichas modalidades permiten de manera ventajosa, el control adicional del área de superficie para liberar el ingrediente activo. En ciertas modalidades, la porción de cubierta de barrera preferentemente comprende un material insoluble en agua, tal como, por ejemplo, un polímero insoluble en agua. En otras modalidades, una o más porciones de cubierta funcionan como un recubrimiento de liberación demorado para demorar la liberación de un ingrediente activo el cual está contenido dentro del núcleo o una porción del mismo. En estas modalidades, el tiempo de demora para el inicio de liberación del ingrediente activo puede ser controlado por la erosión del recubrimiento o difusión a través del recubrimiento o una combinación de éstos. En dichas modalidades, la porción de cubierta de matriz de erosión, preferentemente comprende un material hidrófilo que se puede erosionar dilatado. En modalidades en las cuales el primer recubrimiento, la cubierta o una porción de ellos funciona para modificar la liberación de un ingrediente activo, el cual está contenido en el núcleo o el recubrimiento sujeto o porción de la cubierta, el espesor del recubrimiento o porción de cubierta es crítico para las propiedades de liberación de la forma de dosis. De manera ventajosa, las formas de dosis de la presente invención pueden ser elaboradas con control preciso sobre el recubrimiento y espesor de la cubierta. En una modalidad preferida en la cual, la primera porción de recubrimiento o de cubierta funcionan para modificar la liberación de un ingrediente activo el cual es contenido en el núcleo o recubrimiento objeto o porción de cubierta, el primer recubrimiento o porción o porciones de cubierta son elaboradas por métodos de moldeo de ciclo térmico o composición térmica descritos en la presente descripción. Los transportadores térmicos reversibles adecuados para elaborar el núcleo o el primer recubrimiento o la cubierta o una porción de los mismos por moldeo son materiales termoplásticos que normalmente tienen un punto de fusión por debajo de aproximadamente 1 10°C, más preferentemente entre aproximadamente 20 y aproximadamente 100°C. Los ejemplos de los transportadores térmicos reversibles adecuados para moldeo libre de solventes incluyen polialcalénglicoles termoplásticos, óxidos de polialcaleno termoplásticos, materiales hidrofóbicos de baja fusión, polímeros termoplásticos, almidones termoplásticos, y similares. Los transportadores térmicos reversibles preferidos incluyen polietilénglicol y óxido de polietileno. Los polialquilénglicoles termoplásticos adecuados para ser utilizados como transportadores térmicos reversibles incluyen polietilénglicol que tiene un peso molecular desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 20,000, por ejemplo, desde aproximadamente 1 ,000 hasta aproximadamente 8,000 Daltons. Los óxidos de polialcaleno termoplásticos adecuados incluyen óxido de polietileno que tiene un peso molecular desde aproximadamente 100,000 hasta aproximadamente 900,000 Daltons, los materiales hidrofóbicos de baja fusión para ser utilizados como transportadores térmicos reversibles incluyen grasas, ésteres de ácido graso, fosfolípidos y ceras, las cuales son sólidas a temperatura ambiente, mezclas que contienen grasas, tales como chocolate y similares. Los ejemplos de grasas adecuadas incluyen aceites vegetales hidrogenados tales como, por ejemplo, mantequilla de cacao, aceite de corazón de palma hidrogenado, aceite de semilla de algodón hidrogenado, aceite de girasol hidrogenado y aceite de soya hidrogenado; y ácidos grasos libres y sus sales. Los ejemplos de ésteres de ácidos grasos adecuados incluyen ésteres de ácido graso de sucrosa, mono, di y triglicéridos, behenato glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, trlestearato de glicerilo, trilaurilato de glicerilo, mirlstato de glicerilo, GlycoWax-932, glicéridos de lauroilo de macrogol 32, y glicéridos de estearoilo de macrogol 32. Los ejemplos de fosfolípidos adecuados incluyen posfotidil colina, fosfotidil sereno, fosfotidil enositol y ácido fosfotídico. Los ejemplos de ceras adecuadas la cuales son sólidas a temperatura ambiente incluyen cera de carnauba, cera de esperma de ballena, cera de abejas, cera de candelilla, cera de goma laca, cera microcristalina, y cera de parafina. Los polímeros termoplásticos adecuados para utilizar como transportadores térmicos reversibles incluyen a los derivados de celulosa que se pueden dilatar en agua termoplásticos, polímeros insolubles en agua termoplásticos, polímeros de vinilo termoplásticos, almidones termoplásticos, y resinas termoplásticas y combinaciones de los mismos. Los derivados de celulosa que se pueden dilatar en agua termoplásticos adecuados incluyen hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), metilcelulosa (MC), carboximetilcelulosa (CMC), hidroxipropilcelulosa de enlace cruzado, hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxibutilcelulosa (HBC), hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropiletilcelulosa, hidroxipropilbutilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa, y sales, derivados, copolímeros y combinaciones de los mismos. Los polímeros insolubles en agua termoplásticos adecuados incluyen etilcelulosa, alcoholes polivinílicos, acetato de polivinilo, policaprolactonas, acetato de celulosa y sus derivados, acrilatos, metacrilatos, copolímeros de ácido acrílico, y similares y derivados, copolímeros y combinaciones de los mismos. Los polímeros de vinilo termoplásticos adecuados incluyen acetato de polivinilo, alcohol polivinílico, y polivinilpirrolidona (PVP). Los ejemplos de almidones termoplásticos adecuados para ser utilizados como transportadores térmicos reversibles incluyen aquellos descritos en la Patente de E.U.A. No. 5,427,614, la cual es incorporada a la presente descripción como referencia. Los ejemplos de resinas termoplásticas adecuadas para ser utilizadas como transportadores térmicos reversibles incluyen resina damara, almácigo, resina, goma laca, sandáraca y éster glicerol de resina. En una modalidad, el transportador térmico reversible para elaborar el núcleo o una porción del mismo por moldeo es seleccionado de polialquilénglicoles, óxidos polialcalinos y combinaciones de los mismos. Los excipientes de modificación de liberación adecuados para elaborar el núcleo o la cubierta o una porción de los mismos mediante moldeo basado en solventes o libre de solventes incluyen, pero no están limitados a materiales hidrófilos que se pueden erosionar dilatados, polímeros que dependen del pH, formadores de poros y materiales comestibles insolubles. En una modalidad, los excipientes de modificación de liberación adecuados para elaborar el núcleo o la cubierta o una porción de los mismos por moldeo incluyen hidroxipropílmetilcelulosa, óxido de polietileno, copolímero de metacrilato de amonio tipo B, y goma laca y combinaciones de los mismos. Los materiales hidrófilos que se pueden erosionar dilatados para ser utilizados como excipientes de modificación de liberación para elaborar el núcleo o la cubierta o una porción de los mismos mediante un procedimiento de moldeo libre de solventes incluyen a los derivados de celulosa que se pueden dilatar en agua, polialcalénglicoles, óxidos de polialcaleno termoplásticos, polímeros de acrílico, hidrocoloides, arcillas, almidones de gelificación, y polímero de enlace cruzado que se pueden dilatar, y derivados, copolímeros y combinaciones de los mismos. Los ejemplos de derivados de celulosa que se pueden dilatar en agua adecuados incluyen carboximetilcelulosa de sodio, hidroxípropilcelulosa de enlace cruzado, hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropílmetilcelulosa (HPMC), hídroxiisopropilcelulosa, hidroxibutilcelulosa, hidroxifenilcelulosa, hidroxíetilcelulosa (HEC), hidroxipentilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa, hidroxipropilbutilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa. Los ejemplos de polialcalénglicoles adecuados incluyen polietilénglicol. Los ejemplos de óxidos de polialcaleno termopláticos adecuados incluyen poli(óxido de etileno). Los ejemplos de polímeros acrílicos adecuados incluyen copolímero de metacrilatovinilbenceno de potasio, polimetilmetacrilato, CARBOPOL (homopolímeros y copolímeros de ácido acrílico de enlace cruzado de alto peso molecular) y similares. Los ejemplos de hidrocoloides adecuados incluyen, alginatos, agar, goma de guar, goma de algarrobo, carrágena kappa, carrágena iota, tara, goma arábica, tragacanto, pectina, goma de xantano, goma de gellan, maltodextrina, galactomanano, de Pusstulan, laminarina, escleroglucano, goma arábica, inulina, pectina, gelatina, de Whelan, de Rhamsan, de zooglan, metilano, quitina, ciclodextrina, quitosan. Los ejemplos de arcillas adecuadas incluyen esmectitas tales como bentonita, caolina y laponita; trisilicato de magnesio, silicato de aluminio de magnesio y similares y derivados y mezclas de los mismos. Los ejemplos de almidones de gelificación adecuados incluyen almidones hidrolizados por ácido, almidones de dilatación tales como glicolato de almidón de sodio y derivados del mismo. Los ejemplos de polímeros de enlace cruzado de dilatación adecuados incluyen polivinilpirrolidona de enlace cruzado, agar de enlace cruzado y carboximetilcelulosa de sodio de enlace cruzado. Los polímeros que dependen del pH adecuados para ser utilizados como excipientes que se pueden moldear para modificación de liberación para elaborar la matriz moldeada o núcleo moldeado o cubierta moldeada o una porción de los mismos por moldeo incluyen derivados de celulosa entérica, por ejemplo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa; resinas naturales tales como goma laca y zeína; derivados de acetato entérico tales como, por ejemplo, ftalato de acetato de polivinilo, ftalato de acetato de celulosa, acetato de acetaldehído de dimetilcelulosa y derivados de acrilato entérico tales como, por ejemplo, polímeros basados en polimetacrilato, tales como poli(ácido metacrílico, metilmetacrilato) 1 :2, el cual está disponible comercialmente de Rohm Pharma GmbH bajo el nombre comercial de EUDRAGIT S, y poli(ácido metacrílico, metilmetacrilato) 1 :1 , el cual se encuentra disponible comercialmente de Rohm Pharma GmbH bajo el nombre comercial de EUDRAGIT L; y similares y derivados, sales, copolímeros y combinaciones de los mismos. Los materiales comestibles ¡nsolubles adecuados para ser utilizados como excipientes de modificación de liberación para elaborar el núcleo o la cubierta o una porción de los mismos por moldeo, incluyen polímeros ¡nsolubles en agua y materiales hidrofóbicos de baja fusión, Los ejemplos de polímeros ¡nsolubles en agua adecuados incluyen etilcelulosa, alcoholes polivinílicos, polivinilacetato, policaprolactonas, acetato de celulosa y sus derivados, acrilatos, metacrilatos, copolímeros de ácido acrílico, y los similares y derivados, copolímeros y combinaciones de los mismos. Los materiales hidrofóbicos de baja fusión adecuados incluyen grasas, ésteres de ácidos grasos, fosfolípidos y ceras. Los ejemplos de las grasas adecuadas incluyen aceites vegetales hidrogenados tales como, por ejemplo, mantequilla de cacao, aceite de corazón de palma hidrogenado, aceite de semilla de algodón hidrogenado, aceite de girasol hidrogenado y aceite de soya hidrogenado; y ácidos grasos libres y sus sales. Los ejemplos de ésteres de ácidos grasos adecuados incluyen ésteres de ácido graso de sucrosa, mono, di y triglicéridos, behenato glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, triestearato de glicerilo, trilaurilato de glicerilo, miristato de glicerilo, GlycoWax-932, glicéridos de lauroilo de macrogol 32, y glícéridos de estearoilo de macrogol 32. Los ejemplos de fosfolípidos adecuados incluyen fosfotidil colina, fosfotidil sereno, fosfotidil enositol y ácido fosfotidico. Los ejemplos de ceras adecuadas incluyen cera de carnauba, cera de esperma de ballena, cera de abejas, cera de candelilla, cera de goma laca, cera microcristalina, y cera de parafina; mezclas que contienen grasa tales como chocolate y similares. Los formadores de poros adecuados para ser utilizados como excipientes de modificación de liberación para elaborar la matriz moldeada, el núcleo, la cubierta o una porción de los mismos por moldeo, incluyen materiales orgánicos e inorgánicos solubles en agua. En una modalidad, el formador de poros es hidroxipropilmetilcelulosa. Los ejemplos de materiales orgánicos solubles en agua adecuados incluyen polímeros solubles en agua que incluyen derivados de celulosa solubles en agua, tales como hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa; carbohidratos solubles en agua tales como azúcares y almidones; polímeros solubles en agua tales como polivinilpirrolidona y polietilénglicol, y polímeros de dilatación insolubles tales como celulosa microcristalina. Los ejemplos de materiales inorgánicos solubles en agua adecuados incluyen sales tales como cloruro de sodio y cloruro de potasio y similares y/o mezclas de los mismos. El núcleo puede estar en una variedad de diferentes formas. Por ejemplo, el núcleo puede ser formado como un poliedro, tal como un cubo, pirámide, prisma o similares; o puede tener la geometría de una figura espacial con algunas caras no planas, tal como un cono, un cono truncado, cilindro, esfera, anillo o similares. En ciertas modalidades, el núcleo puede tener la forma de un anillo, cilindro o un cono truncado. En ciertas modalidades, el núcleo tiene una o más caras principales. Por ejemplo, en las modalidades en donde el núcleo es una tableta comprimida, la superficie del núcleo normalmente tiene dos caras principales opuestas formadas mediante el contacto con las caras perforadas en la parte inferior en la máquina de compresión. En dichas modalidades, la superficie del núcleo normalmente comprende adicionalmente un "cinturón" colocado entre las dos caras principales y formado por contacto con las paredes del troquel en la máquina de compresión. Las formas de núcleo de ejemplo, las cuales pueden ser empleadas, incluyen formas de tableta formadas a partir de las formas de las herramientas de compresión descritas en la publicación "The Elizabeth companies tablet design training manual" (Elizabeth Carbide Die Co., Inc., p. 7 McKeesport, Pa.) (incorporada a la presente descripción como referencia) de la siguiente manera (en donde la forma de la tableta corresponde de manera inversa a la forma de la herramienta de compresión): 1. Cóncavo poco profundo 2. Cóncavo estándar 3. Cóncavo profundo 4. Cóncavo extra profundo 5. Cóncavo de bola modificada 6. Cóncavo estándar cortado por la mitad 7. Cóncavo estándar con doble corte por la mitad 8. Cóncavo estándar Europeo cortado por la mitad 9. Cóncavo estándar cortado por la mitad parcial 10. De radio doble 1. Sesgado y cóncavo 12. Completamente plano 13. De cara plana con borde sesgado (F.F.B.E.) 14. F.F.B.E cortado por la mitad 15. F.F.B.E. con doble corte por la mitad 16. Anillo 17. Con una depresión 18. Elipse 19. Ovalo 20. Cápsula 21. Rectángulo 22. Cuadrado 23. Triángulo 24. Hexágono 25. Pentágono 26. Octágono 27. Diamante 28. Punta de flecha 29. Bala 30. Cóncavo poco profundo 31 . Cóncavo estándar 32. Cóncavo profundo 33. Cóncavo extra profundo 34. Cóncavo de bola modificado 35. Cóncavo estándar cortado por la mitad 36. Cóncavo estándar con doble corte por la 37. Cóncavo estándar Europeo cortado por la mitad 38. Cóncavo estándar cortado por la mitad parcial 39. De radio doble 40. Sesgado y cóncavo 41 . Completamente plano 42. De cara plana con borde sesgado (F.F.B.E.) 43. F.F.B.E cortado por la mitad 44. F.F.B.E. con doble corte por la mitad 45. Anillo 46. Con una depresión 47. Elipse 48. Ovalo 49. Cápsula 50. Rectángulo 51. Cuadrado 52. Triángulo 53. Hexágono 54. Pentágono 55. Octágono 56. Diamante 57. Punta de flecha 58. Bala 59. Cilindro 60. Media luna 61. Broquel 62. Corazón 63. Almendra 64. Plato 65. Paralelogramo 66. Trapezoide 67. Figura 8/Barra de campana 68. Corbata 69. Triángulo asimétrico En una modalidad de la presente invención, el núcleo comprende porciones múltiples, por ejemplo, una primera porción y una segunda porción. Las porciones pueden ser preparadas por los mismos métodos o diferentes métodos y ser emparejadas utilizando diferentes técnicas, tales como métodos de moldeo de ciclo térmico y moldeo de composición térmica descritos en la presente descripción. Por ejemplo, la primera y segunda porciones pueden ambas ser elaboradas mediante compresión, o ambas pueden ser elaboradas por moldeo. O una porción puede ser elaborada por compresión y la otra por moldeo. El módulo de compresión de la Solicitud de Patente de E.U.A. copendiente No. de Serie 09/966,509, de la página 16 a la 27, cuya descripción se incorpora a la presente descripción como referencia, puede ser empleado para elaborar la porción comprimida. La porción moldeada puede ser elaborada utilizando el módulo de moldeo de ciclo térmico descrito en la Solicitud de Patente de E.U.A. No. de Serie 09/966,497 de la página 27 a la 51 o el módulo de moldeo de composición térmica descrito en la Solicitud de Patente de E.U.A. No. de Serie 09/966,450, de la página 57 a la 63, cuyas descripciones fueron incorporadas a la presente descripción como referencia. Un dispositivo de transferencia tal como el descrito en la Solicitud de Patente de E.U.A. No. de Serie 09/966,414, de la página 51 a la página 57, cuya descripción está incorporada en la presente descripción como referencia, puede ser utilizada para transferir la porción comprimida del módulo de moldeo. El mismo ingrediente activo o un ingrediente activo diferente puede estar presente en la primera y segunda porciones del núcleo. De manera alternativa, una o más porciones del núcleo pueden ser substancialmente libres de ingredientes activos. En modalidades en las que la cubierta es preparada mediante un procedimiento de moldeo libre de solventes, la cubierta normalmente tiene un espesor desde aproximadamente 500 hasta aproximadamente 4000 mieras. En modalidades en las que la cubierta o una porción de la misma es preparada mediante un procedimiento de moldeo con base en solventes, la cubierta normalmente tiene un espesor de menos de aproximadamente 800 mieras, por ejemplo, desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 600 mieras, por ejemplo, desde aproximadamente 150 hasta aproximadamente 400 mieras. En otras modalidades, la cubierta o una porción de la misma es preparada mediante moldeo utilizando un procedimiento basado en solventes. En tales modalidades, la cubierta moldeada por solventes normalmente comprende por lo menos aproximadamente el 10 por ciento por peso de un formador de película. En este punto, la cubierta moldeada por solventes puede comprender opcionaimente de manera adicional hasta aproximadamente el 55 por ciento por peso de un agente de modificación de liberación. La cubierta moldeada por solventes también puede nuevamente comprender opcionaimente de manera adicional hasta aproximadamente 30 por ciento por peso total de diversos plastificadores, adyuvantes y excipientes. En modalidades en las cuales la cubierta es preparada por moldeo, ya sea mediante un procedimiento libre de solventes o mediante un procedimiento basado en solventes, la cubierta normalmente es substancialmente libre de poros dentro del rango de un diámetro desde 0.5 hasta 5.0 mieras, es decir, tiene un volumen de poro dentro del rango de un diámetro de poro desde 0.5 hasta 5.0 mieras de menos de aproximadamente 0.02 cc/g, preferentemente menor de aproximadamente 0.01 cc/g, más preferentemente menor de aproximadamente 0.005 cc/g. Los materiales comprimidos típicos tienen volúmenes de poro dentro de este rango de diámetro de más de aproximadamente 0.02 cc/g. El volumen del poro, el diámetro del poro y la densidad pueden ser determinados utilizando un medidor de poros de intrusión de mercurio de Quantachrome Instruments PoreMaster 60 y el programa de software de cómputo asociado conocidos como "Porowin". El procedimiento está documentado en el manual de operaciones del Quantachrome Instruments PoreMaster. El PoreMaster determina tanto el volumen del poro como el diámetro del poro de un sólido o un polvo mediante la intrusión forzada de un líquido no humectante (mercurio), el cual involucra la evacuación de la muestra en una celda de muestra (medidor de penetración), llenado de la celda con mercurio para rodear la muestra con mercurio, aplicando presión a la celda de muestra mediante: (i) aire comprimido (hasta 50 psi máximo); y (ii) un generador de presión hidráulico (de aceite) (hasta 60,000 psi máximo). El volumen intruso es medido por un cambio en la capacitancia conforme el mercurio se mueve desde el exterior de la muestra al interior de sus poros bajo la presión aplicada. El tamaño del diámetro del poro correspondiente (d) al cual tiene lugar la intrusión es calculado directamente a partir de la así denominada "Ecuación de Washburn": d=-(4y(cosO)/P) en donde ? es la tensión de la superficie del mercurio líquido, y 0, es el ángulo de contacto entre el mercurio y la superficie de la muestra y P es la presión aplicada. El equipo utilizado para las mediciones de volumen del poro es: 1. Quantachrome Instuments PoreMaster 60 2. Analytical Balance con capacidad para pesar hasta 0.0001 g. 3. Evaporador Los reactivos utilizados para las mediciones son 1. Nitrógeno de alta pureza 2. Mercurio destilado tres veces 3. Fluido de alta presión (Dila AX, disponibles de Shell Chemical Co.) 4. Nitrógeno líquido (para detección de vapor frío de Hg) 5. Isopropanol o metanol para limpiar las celdas de prueba 6. Detergente líquido para la limpieza de las celdas Procedimiento: Las muestras permanecen en paquetes cerrados o como son recibidas en el evaporador hasta el análisis. La bomba de vacío es encendida, el vapor de mercurio frío atrapado es llenado con nitrógeno liquido, el gas comprimido suministrado es regulado a una presión de 55 psi, y el instrumento es encendido y se le permite un período de calentamiento de por lo menos 30 minutos. La celda del medidor de penetración vacía es ensamblada como se describe en el manual de instrumentos y su peso es registrado. La celda es instalada en la estación de presión baja y se selecciona "únicamente evacuación y llenado" del menú de análisis y se emplean las siguientes configuraciones: Duración de evacuación fina: 1 min. índice de evacuación fina: 10 Duración de evacuación gruesa: 5 min La celda (llena con mercurio) es entonces removida y pesada. La celda es entonces vaciada en la reserva de mercurio, y dos tabletas de cada muestra son colocadas en la celda y la celda es montada nuevamente. El peso de la celda y la muestra son entonces registrados. La celda es entonces instalada en la estación de presión baja, la opción de presión baja es seleccionada del menú y se configuran los siguientes parámetros: Modo: presión baja índice de evacuación fina: 0 Evacuación fina hasta: 200 g Hg Duración de evacuación gruesa: 10 min Presión de llenado: contacto +0.1 Presión máxima: 50 Dirección: Intrusión y extrusión Repetición: O Angulo de contacto del mercurio: 140 Tensión de la superficie de mercurio: 480 Entonces inicia la adquisición de datos. La presión contra el esquema de volumen invasivo acumulativo es desplegada en la pantalla. Después de que se ha terminado el análisis de presión baja, la celda es removida de la estación de presión baja y es pesada nuevamente. El espacio sobre el mercurio es llenado con aceite hidráulico, y la celda es ensamblada e instalada en la cavidad de alta presión. Se utilizan las siguientes configuraciones: Modo: índice fijo Velocidad del motor: 5 Presión de inicio: 20 Presión final: 60,000 Dirección: intrusión y extrusión Repeticiones: 0 Longitud de llenado de aceite: 5 Ángulo de contacto de mercurio: 140 Tensión de superficie del mercurio: 480 Entonces, la adquisición de datos inicia y el esquema gráfico de presión contra el volumen intruso es desplegado en la pantalla. Después de que se termina la ejecución a alta presión, los archivos de datos de alta y baja presión de la misma muestra se anexan.

En modalidades en las cuales la cubierta o una porción de la misma comprende un ingrediente activo con la intención de tener liberación inmediata de la forma de dosis, la cubierta o esa porción de la misma es preparada preferentemente por medio del método de moldeo libre de solventes descrito anteriormente. En dichas modalidades, el transportador térmico reversible es preferentemente seleccionado de polietilénglicol con un peso molecular promedio desde aproximadamente 1 ,450 hasta aproximadamente 20,000, óxido de polietileno con un peso molecular promedio desde aproximadamente 100,000 hasta aproximadamente 900,000 y similares. En modalidades en las cuales la cubierta confiere liberación sostenida, extendida o retardada de un ingrediente activo contenido en la cubierta, el agente de modificación de liberación en la cubierta comprende preferentemente un material hidrófilo que se puede erosionar dilatado, y puede comprender opcionalmente un agente de gelificación secundario tal como, por ejemplo, carboximetilcelulosa de enlace cruzado, polivinilpirrolidona de enlace cruzado o glicolato de almidón de sodio. En una modalidad particular de la presente invención, por lo menos un ingrediente activo contenido dentro de la forma de dosis exhibe un perfil de liberación demorado y sostenido. Con el término "perfil de liberación demorado posteriormente sostenido" se entenderá que la liberación de ese ingrediente activo particular de la forma de dosis es demorada durante un periodo de tiempo previamente determinado después de la ingestión por el paciente, y el período de demora ("tiempo de demora") es seguido por la liberación sostenida (prolongada, extendida o retardada) de ese ingrediente activo. En esta modalidad, la cubierta o porción de cubierta proporciona un período de demora, y es de preferencia substancialmente libre del ingrediente activo que será liberado en una forma demorada y posteriormente sostenida. En dichas modalidades, la demora posteriormente sostenida que libera el ingrediente activo que está preferentemente contenido dentro de la porción del núcleo subyacente correspondiente u opcionalmente dispersado a través del núcleo en su totalidad. En dichas modalidades, el núcleo o porción del núcleo puede funcionar, por ejemplo, como una matriz de erosión o una matriz de difusión, o una bomba osmótica. En las modalidades en las cuales la porción del núcleo funciona como una matriz de difusión a través de la cual el ingrediente activo es liberado en una forma sostenida, extendida, prolongada o retardada, la porción de núcleo comprende preferentemente un excipiente de modificación de liberación seleccionado de combinaciones de materiales comestibles insolubles y formadores de poros. De manera alternativa, en dichas modalidades en las cuales la porción del núcleo es preparada por moldeo, el transportador térmico reversible puede funcionar mediante la disolución y formación de poros o canales a través de los cuales, el ingrediente activo puede ser liberado. En modalidades, en las cuales la porción de núcleo funciona como una matriz de erosión desde la cual, el ingrediente activo dispersado es liberado en una forma sostenida, extendida, prolongada o retardada, la porción del núcleo comprende preferentemente un excipiente que se puede comprimir o moldear de modificación de liberación seleccionado de los materiales hidrófilos que se pueden erosionar dilatados, polímeros que dependen del pH y combinaciones de los mismos.

En otra modalidad particular de la presente invención, por lo menos un ingrediente activo contenido dentro de la forma de dosis exhibe un perfil de liberación de pulso doble. Por el término "pulso doble" se debe entender que una primera porción del ingrediente activo es liberada esencialmente de manera inmediata a partir del contacto de la forma de dosis con un medio líquido, seguido por un período de demora, seguido por la liberación inmediata de una segunda porción de un ingrediente activo. En tales modalidades, en las cuales una o más porciones de cubierta que contienen ingrediente activo, el cual es liberado esencialmente de manera inmediata a la ingestión de la forma de dosis, la porción de cubierta preferentemente comprende materiales los cuales exhiben una rápida disolución en los fluidos gastrointestinales. Por ejemplo, la porción o porciones de cubierta de liberación inmediata pueden comprender materiales fácilmente solubles seleccionados de formadores de película termoplástica que se puede dilatar en agua o soluble en agua, agentes espesantes que se pueden dilatar en agua o solubles en agua, carbohidratos que se pueden cristalizar o no. En dichas modalidades, los formadores de película termoplástica que se pueden dilatar en agua o solubles en agua adecuados pueden ser seleccionados de derivados de celulosa que se pueden dilatar en agua, almidones termoplásticos, polialcalénglicoles, óxidos de polialcaleno, y azúcar-cristal amorfo y combinaciones de los mismos. En otras modalidades, los formadores de película adecuados pueden ser seleccionados de polímeros solubles en agua para formar películas, tales como, por ejemplo los polímeros de vinilo solubles en agua, policarbohidratos solubles en agua, derivados do celulosa que se pueden dilatar en agua, y copolímeros solubles en agua; proteínas para formar películas, y combinaciones de los mismos. En otras modalidades, los agentes espesantes adecuados pueden ser seleccionados de polímeros o hidrocoloides de gelificación; almidones de gelificación y carbohidratos que se pueden cristalizar. En otras modalidades, los carbohidratos que no se pueden cristalizar adecuados pueden ser seleccionados de polidextrosa, hidrolisatos de almidón, y alcoholes de azúcar que no se pueden cristalizar. En dichas modalidades, la porción de cubierta de liberación inmediata, preferentemente será traspasada o disuelta dentro de un periodo de 30 minutos en 900 mi de agua ó 0.1 N de HCL, o solución de regulador de fosfato a una temperatura de 37°C con agitación con un USP tipo 2 (método de paleta) a una velocidad de 50 ó 100 rpm. La presente invención será ilustrada por los siguientes ejemplos, los cuales no tienen la intención de limitar la presente invención en ningún sentido.

EJEMPLO 1 Las formas de dosis de conformidad con la presente invención fueron elaboradas de la siguiente manera. En primer lugar, los núcleos fueron preparados utilizando los siguientes ingredientes: La pseudoefedrina HCI cristal, la hidroxipropilmetilcelulosa, el óxido de polietileno y el FD&C Azul # 1 fueron mezclados en una bolsa de plástico durante un período de 1-2 minutos. Esta mezcla de polvo fue agregada al recipiente (5 qt) de un mezclador planetario (Hobart Corp. , Dayton, OH). El alcohol fue agregado a la mezcla en polvo mientras que se mezcló a baja velocidad. Los ingredientes fueron mezclados durante 10 minutos. La granulación resultante fue removida del recipiente y fue secada a temperatura ambiente durante un período de 12 a 16 horas para remover todo el solvente residual. La granulación fue filtrada a través de un filtro de malla 20 y se colocó en una bolsa de plástico. El estearato de magnesio fue agregado a los granulos secos, seguidos por el mezclado durante 3 minutos. Los núcleos fueron entonces preparados presionando la granulación utilizando una prensa Manesty Beta (Thomas Engineering, Inc. , Hoffman Estates, IL). Un punzón cóncavo redondo y una unidad de troquel que tiene un diámetro de 1 1.3157mm fueron utilizados para la compresión. La granulación fue alimentada al interior de la cavidad de la prensa y comprimida en núcleos sólidos. Un primer material de recubrimiento fue preparado a continuación a partir de los siguientes ingredientes: Las policaprolactonas fueron agregadas en primer lugar al vaso de precipitados. El isopropanol fue agregado a éste y la combinación fue mezclada con una espátula hasta que se obtuvo una dispersión uniforme Un módulo de moldeo de ciclo térmico como el que se describió en la Solicitud de Patente de E.U.A. copendiente No. de Serie 09/966,497 de la página 27 a 51 , cuya descripción es incorporada a la presente descripción como referencia, fue utilizado para aplicar el primer material de recubrimiento a los núcleos. El módulo de moldeo de ciclo térmico fue una unidad de medida de laboratorio y comprendió un solo molde elaborado a partir de un ensamble de molde superior y un ensamble de molde inferior. El ensamble de molde inferior primero fue ciclado para una etapa fría a una temperatura de 25°C durante 30 segundos. Entonces, el primer material de recubrimiento fue introducido en una cavidad en el ensamble de molde inferior. Un núcleo como el que se preparó anteriormente fue insertado en la misma cavidad. El ensamble de molde superior fue entonces ciclado a una etapa fria a una temperatura de 25°C durante 30 segundos. El material del primer recubrimiento fue agregado a una cavidad en el ensamble de molde superior. Los ensambles de molde inferior y superior fueron emparejados y ciclados en una etapa caliente a una temperatura de 85°C durante 1 minuto, seguidos por el ciclado a una etapa fría a una temperatura de 10°C durante 1 minuto para endurecer el primer recubrimiento. Los ensambles del molde inferior y superior fueron separados y el núcleo recubierto con el primer recubrimiento fue expulsado. La "ganancia de peso" de los núcleos debido a la presencia del primer recubrimiento fue registrada. Los núcleos recubiertos fueron secados a temperatura ambiente durante 24 horas para remover todo el solvente residual. A continuación los agujeros fueron perforados a través de los centros de los núcleos recubiertos. Los agujeros de 0.277 cm fueron perforados a través de un grupo de núcleos recubiertos utilizando un taladro de 3/8" (modelo 315.10491 , Sears, Roebuck y Co.) equipado con una pieza de taladro de 7/64". Los agujeros de 0.397 cm fueron perforados en un segundo grupo de núcleos recubiertos utilizando un taladro de 3/8" equipado con una pieza de taladro de 5/32". Finalmente, un material de cubierta fue preparado utilizando los siguientes ingredientes: Cubierta Nombre Fabricante % por peso mg/forma de comercial dosis Polietilénglicol 3350 Carbowax® Union Carbide 100 2042 Corporation, Danbury, CT Un vaso de precipitado fue sumergido en un baño de agua a una temperatura de 70°C (Ret digi-visc; Antal-Direct, Wayne, PA). El polietilénglicol (PEG) fue agregado a un vaso de precipitado y fue mezclado con una espátula hasta fusionarse. El PEG derretido entonces fue introducido en un molde de forma de cápsula de hule (20.5 mm x 12.6 mm x 10.7 rnm). Un núcleo recubierto que contiene un agujero, preparado como se describió anteriormente, fue insertado en el molde. Se agregó PEG derretido adicional para llenar el molde. Entonces, se le permitió al molde enfriarse durante cinco minutos, para que se endurezca el PEG en una cubierta. La forma de dosis resultante comprendió una cubierta PEG que fue removida del molde. Los perfiles de liberación contra el tiempo para las formas de dos dosis de la presente invención fueron comparados con el perfil de liberación de un material de núcleo sólido sin recubrimiento. El perfil de liberación (es decir, el porcentaje liberado contra el tiempo) para cada uno es mostrado en la Figura 6. En la Figura 6, la curva "c" es el perfil de liberación del núcleo sólido no recubierto, la curva "b" es el perfil de liberación de la forma de dosis que tiene un agujero de 0.397 cm, y la curva "a" es el perfil de liberación de la forma de dosis que tiene un agujero de 0.280 cm.

EJEMPLO 2 Las formas de dosis de la presente invención son elaboradas en un procedimiento continuo utilizando un aparato que comprende tres módulos de moldeo de ciclo térmico enlazados en una serie por medio de dos dispositivos de transferencia, como los que se describieron en las páginas de 14 a 16 de la Solicitud de Patente de E.U.A. copendiente No. de Serie 09/966,939, cuya descripción está incorporada en la presente descripción como referencia. Las formas de dosis tienen la estructura mostrada en la Figura 7, y cada una comprende un núcleo que tienen una forma toroidal (es decir, la forma de una dona) recubierta en primer lugar con un primer recubrimiento en su superficie exterior completa excepto por la superficie en el interior del agujero de la dona. Las formas de dosis comprenden adicionalmente una cubierta completamente subyacente al núcleo y el primer recubrimiento, formando de esta manera la capa más externa de la forma de dosis. El núcleo es elaborado a partir de un material que puede fluir en el núcleo que comprende los siguientes ingredientes.

Tableta Nombre j Fabricante % por peso mg/tableta comercial Polietilénglicol 3350 Carbowax® Union Carbide 42.0 238 Corporation, Danbury, CT Polvo de goma laca Goma laca antrose-Haeuser 10.0 56 decolorada Company, Atteboro, MA regular Croscarmelosa de Ac-Di-Sol® F C Corporation, Newark, 21 .5 1 19 sodio DE Clorhidrato de BASF PharmaChemikalien ::,·· 153 Pseudoefodrina GmbH & Co. cristal Ludwicjshafen/Rhein.

Los ingredientes son procesados como se estableció anteriormente en el Ejemplo 1. El primer recubrimiento es elaborado a partir de un primer material que puede fluir de recubrimiento que comprende los siguientes ingredientes: Las policaprolactonas son mezcladas en primer lugar con el isopropanol hasta que se obtiene una dispersión uniforme. La cubierta es elaborada a partir de un material que puede fluir de cubierta que comprende el siguiente ingrediente: Los módulos de moldeo de ciclo térmico tienen la configuración general mostrada en la Figura 3 de la Solicitud de Patente de E.U.A. copendiente No. de Serie 09/966,939, la cual describe un módulo de moldeo de ciclo térmico 200 que comprende un rotor 202 alrededor del cual está dispuesta una pluralidad de unidades de molde 204. Cada módulo de moldeo de ciclo térmico incluye su propia reserva 206 (ver la Figura 4 de la Solicitud de Patente de E.U.A. copendiente No. de Serie 09/966,939) para sostener el material que puede fluir de núcleo, el material que puede fluir del primer recubrimiento y el material que puede fluir de la cubierta, respectivamente. Además, cada módulo de moldeo de ciclo térmico se proporciona con un sistema de control de temperatura para calentar y enfriar rápidamente las unidades de molde. Las Figuras 55 y 56 de la Solicitud de Patente de E.U.A. copendiente No. de Serie 09/966,939 describen el sistema de control de temperatura 600. Los núcleos son elaborados en un primer módulo de moldeo de ciclo térmico, el cual está enlazado por medio de un primer dispositivo de transferencia a un segundo módulo de moldeo de ciclo térmico, el cual a su vez está enlazado por medio de un segundo dispositivo de transferencia a un tercer módulo de moldeo de ciclo térmico. El primer módulo de moldeo de ciclo térmico tiene la configuración específica que se muestra en la Figura 26A de la Solicitud de Patente de E.U.A. copendiente No. de Serie 09/966,939. El primer módulo de moldeo de ciclo térmico comprende ensambles de molde central 212 y ensambles de molde superior 214 como se muestra en la Figura 26C, los cuales coinciden para formar las cavidades de molde que tienen la forma de una dona. Conforme el rotor 202 gira, los ensambles de molde central y superior se cierran. El material que puede fluir del núcleo, el cual es calentado para lograr un estado que puede fluir en la reserva 206, es inyectado en el interior de las cavidades de molde resultantes. La temperatura del material que puede fluir del núcleo es entonces disminuida, endureciendo el material que puede fluir del núcleo en núcleos con forma de dona. Los ensambles del molde abren y expulsan los núcleos, los cuales son recibidos por el primer dispositivo de transferencia.

Tanto el primer como el segundo dispositivo de transferencias tienen la estructura que se muestra con el número 300 en la Figura 3 de la Solicitud de Patente de E.U.A. copendiente No. de Serie 09/966,939. Cada uno comprende una pluralidad de unidades de transferencias 304 unidas en forma de bastidor a un cinturón 312 como se muestra en las Figuras 68 y 69 de la Solicitud de Patente de E.U.A. copendiente No. de Serie 09/966,939. Los dispositivos de transferencia giran y operan en sincronía con los módulos de moldeo de ciclo térmico a los cuales están acoplados. Las unidades de transferencia 304 comprenden dispositivos de retención 330 para sujetar las formas de dosis parcialmente elaboradas conforme éstas viajan alrededor de cada dispositivo de transferencia. El primer dispositivo de transferencia transfiere los núcleos con forma de dona al segundo módulo de moldeo de ciclo térmico, el cual aplica el primer recubrimiento a los núcleos. El segundo módulo de moldeo de ciclo térmico es del tipo mostrado en la Figura 28A de la Solicitud de Patente de E.U.A. copendiente No. de Serie 09/966,939. Las unidades de molde 204 del segundo módulo de moldeo de ciclo térmico comprenden ensambles de molde superior 214, ensambles de molde central giratorios 212 y ensambles de molde inferior 210 como se muestra en la Figura 28C. Los núcleos con forma de dona son transferidos de manera continua a los ensambles de molde, los cuales entonces se cierran sobre los núcleos. El primer material que puede fluir del recubrimiento, el cual es calentado para lograr un estado que puede fluir en la reserva 206, es inyectado dentro de las cavidades de molde creadas por los ensambles de molde cerrado. La temperatura del primer material que puede fluir de recubrimiento es entonces disminuida, endureciéndolo. Los ensambles de molde abren y expulsan los núcleos parcialmente recubiertos, los cuales son recibidos por el segundo dispositivo de transferencia. El recubrimiento es realizado en dos pasos, cada mitad de los núcleos es recubierta de forma separada como se muestra en el diagrama de flujo de la Figura 28B de la Solicitud de Patente de E.U.A. copendiente No. de Serie 09/966,939 por medio de la rotación del ensamble del molde central. La construcción de los ensambles de molde en el segundo módulo de moldeo de ciclo térmico es de tal manera que la porción de los núcleos con forma de dona en el interior del agujero está oculta por los ensambles de molde durante la aplicación del primer recubrimiento. La superficie interior del ensamble de molde tiene una protuberancia de ocultamiento para cubrir el agujero de los núcleos en forma de dona. Por consiguiente, la superficie de los núcleos en el interior del agujero permanece sin recubrimiento hasta salir del segundo módulo de moldeo de ciclo térmico. El segundo dispositivo de transferencia transporta los núcleos parcialmente recubiertos al tercer módulo de moldeo de ciclo térmico, el cual aplica la cubierta. El tercer módulo de moldeo de ciclo térmico es también del tipo mostrado en las Figuras 28A a 28C de la Solicitud de Patente de E.U.A. copendiente No. do Serie 09/966,939 que comprende ensambles de molde centrales giratorios 212, ensambles de molde inferior 210 y ensambles de molde superior 214. Los núcleos provocan que el primer recubrimiento sea transferido de manera continua a los ensambles de molde del tercer módulo de moldeo de ciclo térmico. El material que puede fluir de la cubierta, el cual es calentado para lograr un estado que puede fluir en la reserva 206, es inyectado en las cavidades de molde creadas por los ensambles de molde cerrados que sostienen los núcleos. La temperatura del material de la cubierta que puede fluir es entonces disminuida, endureciéndola. Los ensambles de molde abren y expulsan las formas de dosis terminadas. El recubrimiento de cubierta es realizado en dos pasos, cada mitad de las formas de dosis es recubierto de manera separada como se muestra en el diagrama de flujo de la Figura 28B de la Solicitud de Patente de E.U.A. copendiente No. de Serie 09/966,939 haciendo girar el ensamble del molde central. Aunque la presente invención ha sido ilustrada haciendo referencia a las modalidades específicas, será evidente para aquellos expertos en la materia que se pueden realizar diversos cambios y modificaciones las cuales se encuentran claramente dentro del alcance de la presente invención.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1 .- Una forma de dosis que comprende: (a) por lo menos un ingrediente activo; (b) un núcleo que tiene una primera porción de superficie sobre la cual reside un primer recubrimiento y una segunda porción de superficie la cual es substancialmente libre del primer recubrimiento; y (c) una cubierta la cual reside sobre por lo menos una porción de la segunda porción de superficie, en donde la cubierta comprende un material diferente al del primer recubrimiento. 2. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque el núcleo comprende una cavidad en el mismo, de tal manera que por lo menos parte de la segunda porción de superficie del núcleo está localizada dentro de la cavidad y la cubierta reside sobre por lo menos una parte de la segunda porción de superficie del núcleo, la cual está localizada dentro de la cavidad. 3. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 2, caracterizada además porque la cavidad es una abertura la cual se extiende completamente a través del núcleo de tal manera que la abertura proporciona la segunda porción de superficie del núcleo. 4. - La forma de dosis de conformidad ya sea con la Reivindicación 2 ó con la Reivindicación 3, caracterizada además porque la cubierta reside sobre por lo menos una parte, tanto del primer recubrimiento como de la segunda porción de superficie del núcleo. 5. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 . caracterizada además porque la cubierta reside sobre la totalidad del primer recubrimiento y la segunda superficie del núcleo. 6. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque la cubierta comprende un material seleccionado de formadores de película termoplásticos que se pueden dilatar en agua o solubles en agua, agentes espesantes que se pueden dilatar en agua o solubles en agua, carbohidratos que se pueden cristalizar o no cristalizar. 7. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizada además porque la cubierta comprende un transportador térmico reversible seleccionado del grupo que consiste de polialcalénglicoles termoplásticos, óxidos de polialcaleno termoplásticos y combinaciones de los mismos. 8.- Una forma de dosis caracterizada porque comprende: (a) por lo menos un ingrediente activo; (b) un núcleo que comprende una porción central que tiene una superficie exterior y una porción anular que tiene una superficie exterior y una superficie interior, en donde la superficie interior de la porción anular está en contacto con por lo menos una porción de la superficie exterior de la porción central, y un recubrimiento que reside en por lo menos una porción de la superficie exterior de porción anular; y (c) una cubierta, la cual reside sobre por lo menos una porción de la superficie exterior de la porción central, en donde la cubierta comprende un material diferente al del recubrimiento impermeable. 9. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 ó la Reivindicación 8, caracterizada además porque el núcleo comprende por lo menos un ingrediente activo. 10. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 8, caracterizada además porque la porción central del núcleo comprende por lo menos un ingrediente activo. 1 1. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 8, caracterizada además porque la porción anular del núcleo comprende por lo menos un ingrediente activo. 12.- La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 8, caracterizada además porque la porción central del núcleo comprende un primer ingrediente activo y la porción anular del núcleo comprende un segundo ingrediente activo. 13. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 ó la Reivindicación 8, caracterizada además porque la cubierta comprende por lo menos un ingrediente activo. 14. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 ó la Reivindicación 8, caracterizada además porque, tanto la cubierta como el núcleo, comprenden cada uno por lo menos un ingrediente activo. 15.- La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 8, caracterizada además porque el primer recubrimiento reside sobre la totalidad de la superficie exterior de la porción anular. 16. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 15, caracterizada además porque la cubierta reside sobre la totalidad del primer recubrimiento y la superficie de la porción central. 17. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 8, caracterizada además porque la cubierta comprende un material seleccionado de formadores de película termoplásticos que se pueden dilatar en agua o solubles en agua, agentes espesantes que se pueden dilatar en agua o solubles en agua y carbohidratos que se pueden cristalizar o no cristalizar. 18. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 8, caracterizada además porque la porción anular del núcleo tiene la forma de un anillo. 19. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 8, caracterizada además porque la cubierta comprende un transportador térmico reversible seleccionado del grupo que consiste de polialcalénglicoles termoplásticos, óxidos de polialcaleno termoplásticos y combinaciones de los mismos. 20.- Una forma de dosis que comprende: (a) por lo menos un ingrediente activo; (b) un núcleo que tiene una superficie exterior y una cavidad, la cual se extiende por lo menos parcialmente a través del núcleo de tal manera que la superficie exterior del núcleo tiene por lo menos una primera abertura en la misma; (c) un primer recubrimiento el cual reside en por lo menos una porción de la superficie exterior del núcleo, en donde la primera porción de cubierta comprende un material diferente al del primer recubrimiento; y (d) una primera porción de cubierta, la cual es adyacente a la primera abertura y recubre por lo menos la primera abertura. 21. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 20, caracterizada además porque la cavidad se extiende totalmente a través del núcleo, de tal manera que el núcleo tiene una primera y una segunda aberturas en el mismo, en donde la primera porción de cubierta es adyacente a y cubre por lo menos la primera abertura, y la forma de dosis comprende adicionalmente una segunda porción de cubierta, la cual es adyacente a y recubre por lo menos la segunda abertura, en donde la primera y la segunda porciones de cubierta comprende cada una un material diferente al del primer recubrimiento. 22. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 20, caracterizada además porque el núcleo tiene la forma de un anillo. 23. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 20, caracterizada además porque la primera porción de cubierta comprende por lo menos un material soluble en agua. 24. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 20, caracterizada además porque la segunda porción de cubierta comprende por lo menos un material soluble en agua. 25. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 20, caracterizada además porque la primera y la segunda porciones de cubierta comprende cada una por lo menos un material soluble en agua. 26.- La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 20, caracterizada además porque la primera porción de cubierta o el núcleo o una combinación de los mismos comprende por lo menos un ingrediente activo. 27.- La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 20, caracterizada además porque la primera porción de cubierta, la segunda porción de cubierta o el núcleo o una combinación de los mismos, comprende por lo menos un ingrediente activo. 28.- La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 20 ó la Reivindicación 21 , caracterizada además porque la primera porción de cubierta reside en por lo menos una porción del primer recubrimiento. 29. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 27, caracterizada además porque la cubierta reside sobre la totalidad de la superficie exterior del primer recubrimiento. 30. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , la Reivindicación 8 ó la Reivindicación 20, caracterizada además porque por lo menos una porción del ingrediente activo es liberada de una manera sostenida. 31 . - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 29, caracterizada además porque la forma de dosis libera por lo menos una porción del ingrediente activo en un índice substancialmente constante. 32. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 9, caracterizado además porque la liberación de por lo menos un ingrediente activo desde la porción central del núcleo cumple con las especificaciones USP para la liberación inmediata de tabletas que contienen el ingrediente activo particular empleado. 33. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 8, caracterizada además porque la porción central del núcleo proporciona una demora de tiempo para liberar el ingrediente activo de la porción anular del núcleo. 34. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , la Reivindicación 8 ó la Reivindicación 20, caracterizada además porque el núcleo funciona como una matriz de erosión. 35. - la forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , la Reivindicación 8 o la Reivindicación 20, caracterizada además porque el núcleo funciona como una matriz de difusión. 36.- La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , la Reivindicación 8 ó la Reivindicación 20, caracterizado además porque el núcleo comprende un excipiente de modificación de liberación seleccionado del grupo que consiste de materiales hidrófilos que se pueden erosionar dilatables, materiales comestibles insolubles, polímeros que dependen del pH y mezclas de los mismos. 37.- La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , Reivindicación 8 ó Reivindicación 20, caracterizada además porque el primer del recubrimiento comprende por lo menos aproximadamente el 30 por ciento por peso de un transportador térmico reversible, basado en el peso del primer recubrimiento. 38.- La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , la Reivindicación 8, ó la Reivindicación 20, caracterizada además porque el primer recubrimiento comprende por lo menos aproximadamente el 10 por ciento por peso de un formador de película seleccionado del grupo que consiste de polímeros solubles en agua para formar películas, proteínas para formar películas, polímeros insolubles en agua para formar películas y polímeros que dependen del pH para formar una película y combinaciones de los mismos. 39. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , la Reivindicación 8 ó la Reivindicación 20, caracterizada además porque la cubierta o porción de cubierta comprende polialcalénglicoles termoplásticos, óxidos de polialcaleno termoplásticos y combinaciones de los mismos. 40. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , la Reivindicación 8 ó la Reivindicación 20, caracterizada además porque la porción de cubierta es traspasada o disuelta con un periodo de 30 minutos en 900 mi de agua ó 0.1 N de HCI, o una solución de regulador de fosfato a una temperatura de 37°C con agitación con un USP tipo 2 (método de paleta) a una velocidad de 50 ó 100 rpm. 41- La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , la Reivindicación 8 ó la Reivindicación 20, caracterizada además porque la liberación de por lo menos un ingrediente activo sigue un perfil de pulso doble. 42.- La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , la Reivindicación 8, ó la Reivindicación 20, caracterizada además porque la liberación de por lo menos un ingrediente activo sigue a una demora y posteriormente a un perfil de liberación sostenida. 43.- La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , la Reivindicación 8 ó la Reivindicación 20, caracterizada además porque la liberación de una primera porción de ingrediente activo desde la forma de dosis cumple con las especificaciones USP para la liberación inmediata de tabletas que contienen el ingrediente activo particular empleado y liberan una segunda porción del ingrediente activo desde la forma de dosis siguiendo un perfil de liberación sostenido, prolongado, extendido o retardado. 44. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 43, caracterizada además porque la primera porción liberada de manera inmediata del ingrediente activo está contenida en la cubierta y la liberación sostenida de la segunda porción del ingrediente activo está contenida en el núcleo. 45. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , la Reivindicación 8 ó la Reivindicación 20, caracterizada además porque la liberación de uno o más ingredientes activos sigue un orden de cero, un primer orden o la raíz cuadrada del perfil de tiempo. 46. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , la Reivindicación 8 ó la Reivindicación 20, caracterizada además porque la cubierta es substancialmente libre de poros en el rango de diámetro de 0.5 a 5.0 mieras. 47. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 1 , la Reivindicación 8 ó la Reivindicación 20, caracterizada además porque el primer recubrimiento comprende hasta aproximadamente 55 por ciento por peso de un excipiente de modificación de liberación seleccionado de polímeros solubles en agua y materiales hidrofóbicos de baja fusión y combinaciones de los mismos. 48. - La forma de dosis de conformidad con la Reivindicación 47, caracterizada además porque el excipiente de modificación de liberación es una policaprolactona. 06 RESUMEN DE LA INVENCION Una forma de dosis que comprende: (a) por lo menos un ingrediente activo; (b) un núcleo que tiene una primera porción de superficie sobre la cual reside un primer recubrimiento y una segunda porción de superficie la cual es substancialmente libre del primer recubrimiento; y (c) una cubierta, la cual reside sobre por lo menos una porción de la segunda porción de superficie, en donde la cubierta comprende un material diferente al del primer recubrimiento; en otra modalidad, la forma de dosis comprende: (a) por lo menos un ingrediente activo; (b) un núcleo que comprende una porción central que tiene una superficie exterior y una porción anular que tiene una superficie exterior y una superficie interior, en donde la superficie interior de la porción anular está en contacto con por lo menos una porción de la superficie exterior de la porción central, y un recubrimiento reside en por lo menos una porción de la superficie exterior de la porción anular; y (c) una cubierta la cual reside sobre por lo menos una porción de la superficie exterior de la porción central, en donde la cubierta comprende un material diferente al del recubrimiento impermeable; en otra modalidad, la forma de dosis comprende: (a) por lo menos un ingrediente activo; (b) un núcleo que tiene una superficie exterior y una cavidad, la cual se extiende, por lo menos parcialmente a través del núcleo, de tal manera que la superficie exterior del núcleo tiene por lo menos una primera abertura en éste; (c) un primer recubrimiento, el cual reside en por lo menos una porción de la superficie exterior del núcleo, en donde la primera porción de cubierta comprende un material diferente al del primer recubrimiento; y (d) una primera porción de cubierta la cual es adyacente a la primera abertura y recubre por lo menos la primera abertura. 24B/cgt* P04/454F FIG. 1A