DE69618956T2

DE69618956T2 - Weichgelatinekapsel mit teilchenmaterial

Info

Publication number: DE69618956T2
Application number: DE69618956T
Authority: DE
Inventors: L. Cain; A. Morton; R. Pansari; A. Schurig; S. Shelley; E. Tanner; Younching Wei
Original assignee: RP Scherer Technologies LLC
Current assignee: RP Scherer Technologies LLC
Priority date: 1995-06-09
Filing date: 1996-06-06
Publication date: 2002-08-22
Anticipated expiration: 2016-06-07
Also published as: US6217902B1; JPH11507667A; BR9608962A; AU6090196A; AU718160B2; DE69618956D1; EP0833621A1; WO1996041622A1; CA2223768A1; EP0833621B1; MX9709780A; CN1191480A; ATE212544T1; ES2168481T3

Description

GEBIET DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft Suspensionen von festen wirksamen Mitteln zur Einkapselung in Gelatinekapseln. Die Erfindung betrifft auch Gelatinekapseln, die eine Suspension einer festen Phase, d. h. Teilchen oder Kügelchen, in einer flüssigen oder halbfesten Phase enthalten. Sie betrifft weiterhin Verfahren und Vorrichtungen zur Herstellung von Weichgelatinekapseln, die Teilchenmaterial in einer flüssigen oder halbfesten Phase enthalten.

BESCHREIBUNG DES FACHGEBIETS

Weiche elastische Gelatinekapseln, die Teilchenmaterial enthalten, sind gegenwärtig als Mittel zur Bereitstellung einer Vielfalt von flüssigen Produkten, wie beispielsweise Arzneimittel und Diätzusätze, in einer leicht aufnehmbaren Form gut eingeführt.
Eine bekannte Vorrichtung zu Herstellung gefüllter Gelatinekapseln umfaßt entweder flächenartige oder rotierende Matrizen, die Vertiefungen aufweisen, gegen welche die Kapselwand geformt wird.
Herkömmliche Einkapselungsvorrichtungen mit rotierender Matrize können verwendet werden, um weiche elastische Gelatinekapseln herzustellen, die Suspensionen mit speziellen Viskositäten enthalten. Zu diesen Suspensionen gehören Suspensionen von Pulvern in Flüssigkeiten. Um störungsfreie Einkapselung derartiger Suspensionen zu erreichen, muß das Suspensionssystem bei einer Temperatur, die für die Einkapselung in eine Gelatinekapsel geeignet ist, gießfähig und pumpfähig und vorzugsweise homogen sein. Weiterhin muß die Teilchengröße der Pulver, die für eine Einkapselung vorgesehen sind, in solchen Suspensionen geringer als 120 Mikrometer (um) sein.
Medizinische Produkte und andere wirksame Mittel werden häufig in der Form von Mikrokügelchen hergestellt. Derartige Mikrokügelchen haben normalerweise Durchmesser über 180 Mikrometer. Zum Beispiel haben typische pharmazeutische Depot-Mikrokügelchen einen Durchmesser von 900 Mikrometern.
Einkapselung von Mikrokügelchen über 180 Mikrometer unter Verwendung herkömmlicher Einkapselungsvorrichtungen mit rotierender Matrize des Stands der Technik produziert Kapseln mit vielen Fehlern. Unter den Fehlern ist ungleichmäßige Verteilung der Mikrokügelchen in den Gelatinekapseln. Andere wichtigere Probleme werden während des Einkapselungsvorgangs selbst gefunden. Zum Beispiel gehen Suspensionen von Mikrokügelchen nicht ohne signifikante und ungeeignete Mengen an "Verstopfung" durch die Öffnungen und Rohre der Vorrichtung mit rotierender Matrize hindurch. Diese ist ein Ergebnis der Trennung der festen Phase von der flüssigen Phase.
Die US-Patentschrift 3139383 betrifft die Einkapselung von im wesentlichen gleichmäßigen Dosierungen von Pellets mit zeitlicher Freisetzung in mit weicher Schale hermetisch abgeschlossenen Kapseln unter Verwendung bekannter Einkapselungstechniken, ohne die Größe der Pellets zu verringern (zum Beispiel durch Vermahlen zu einem Pulver). Die Pellets werden in der Form einer stabilen flüssigen Suspension, in welcher die Pellets unter normalen Umgebungsbedingungen (einschließlich normaler Lagerungs- und Einkapselungsbedingungen) für einen langen Zeitraum gleichmäßig dispergiert bleiben, abgemessen und eingefüllt.
Die US-Patentschrift 2844512 betrifft Zusammensetzungen von kristallinem Fumagillin, in welchen die Fumagillinteilchen vollständig in einer luftundurchlässigen, eßbaren Masse von Material eingehüllt sind. Dies wird unter anderem durch Dispergieren von Fumagillin in eingedicktem Erdnußöl und Einkapseln in opake Weichgelatine, um ziemlich weiche elastische Kapseln zu erzeugen, erreicht.
G.P. D'Onofrio et al. (International Journal of Pharmaceutics, 2 (1979), S. 91) offenbaren ein Mikroeinkapselungsverfahren, welches erlaubt, daß eine Ölaufschlämmung von Mikrokapseln in Weichgelatinekapseln eingefüllt wird. Mit Ethylcellulose beschichtetes Aspirin in leichtem flüssigen Paraffin wird unter Verwendung bekannter Techniken eingekapselt.
Die vorliegende Erfindung ist angelegt, die Probleme mit der Einkapselung von Suspensionen von Mikrokügelchen zu überwinden.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Obgleich herkömmliche Einkapselungsvorrichtungen mit rotierender Matrize verwendet werden können, um Weichgelatinekapseln herzustellen, die Suspensionen von festen Teilchenmaterialien mit mittleren Durchmessern von weniger als 180 um enthalten, entstehen Probleme, wenn die Teilchen Durchmesser über 180 um haben. Die vorliegende Erfindung stellt eine Lösung für die Probleme bereit, die mit der Einkapselung von Mikrokügelchen oder Teilchen in Suspensionen verbunden sind.
In noch einer anderen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung Suspensionen von festen oder teilchenförmigen wirksamen Mitteln, z. B. pharmazeutische Mittel, die zur Einkapselung in Gelatinekapseln geeignet sind. Die Suspensionen von pharmazeutischen Mitteln können zur nachfolgenden oralen Verabreichung in Gelatinekapseln eingekapselt werden. Die Erfindung betrifft auch Kapseln, die für eine Vielfalt nichtoraler Verwendungen geeignet sind.
Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung eine Suspension eines wirksamen Mittels bereit, geeignet zur Einkapselung in eine Gelatinekapsel, umfassend eine feste Phase, bestehend aus Kügelchen, die das wirksame Mittel enthalten und ein festes Äußeres und einen mittleren Durchmesser von mindestens 149 um haben, und eine flüssige Phase, die die feste Phase bei einer vorbestimmten Temperatur gleichmäßig suspendiert, während bei Umgebungstemperatur die Kügelchen innerhalb der flüssigen Phase bewegungsfähig sind, wobei die Suspension bei der vorbestimmten Temperatur pumpfähig und zur Einkapselung in eine Gelatinekapsel geeignet ist und wobei die Kügelchen eine Beschichtung umfassen, die wirksam die Wechselwirkung des wirksamen Mittels mit der flüssigen Phase oder der Gelatinekapsel verhindert. Diese Suspensionen, d. h. Gelatinekapselfüllmaterialien, können ohne Sedimentation oder Trennung und ohne Verstopfen der verschiedenen Teile in einer Vorrichtung mit rotierender Matrize gepumpt werden.
Die Erfindung umfaßt weiterhin Gelatinekapseln, umfassend ein Füllmaterial, wobei das Füllmaterial eine Suspension gemäß der vorliegenden Erfindung ist.
Die Erfindung stellt so Gelatinekapseln mit Teilchen oder Kügelchen bereit, die innerhalb der Kapsel sichtbar und leicht von der flüssigen Phase unterscheidbar sein können.
Die erfindungsgemäßen Gelatinekapseln sind auch verfälschungssicherer, da derartige Kapseln, in die eingemischt wurde oder die verfälscht wurden, leichter unterschieden werden können.
Die Erfindung stellt weiterhin Gelatinekapseln bereit, die imstande sind, wirksame Mittel zu verschiedenartigen vorbestimmten Zeiten freizusetzen. Zum Beispiel kann die flüssige Phase mindestens ein wirksames Mittel umfassen, das in der flüssigen Phase gelöst ist und für sofortige Freisetzung verfügbar ist, während die feste Phase ein einziges Mittel oder eine Mehrzahl unterschiedlicher wirksamer Mittel umfassen kann, die formuliert sind, um Freisetzungsprofile zu haben, die voneinander und von den Mitteln in der flüssigen Phase verschieden sind. So kann die feste Phase mindestens zwei unterschiedliche Arten von Teilchen oder Kügelchen umfassen, die jeweils ein unterschiedliches wirksames Produkt enthalten.

KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN

Abb. 1 ist ein Querschnitt durch eine Dosierpumpe zur Verwendung mit einer Einkapselungsmaschine mit einer rotierenden Matrize.
Abb. 2 ist ein Querschnitt durch einen Fülltrichter zur Aufnahme des Füllmaterials, das eingekapselt werden soll.
Abb. 3 ist eine schematische Zeichnung einer Einkapselungsvorrichtung mit rotierender Matrize gemäß der Erfindung.
Abb. 4 ist ein Querschnitt eines Mikrokügelchens (10) mit einem Kernmaterial (12) und einer Schicht des wirksamen Mittels (14).
Abb. 5 ist ein Querschnitt eines Mikrokügelchens (20) mit einer Sperrbeschichtung (22), die ein flüssiges wirksames Mittel (24) einkapselt oder umgibt.

AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Wie hier verwendet, bedeutet "pumpfähig" eine Aufschlämmung, die mit einer Verdrängungspumpe gepumpt werden kann.
Wie hier verwendet, bedeutet "gießfähig" ein Material, das imstande ist, unter der Wirkung der Schwerkraft bei einer festgesetzten Verarbeitungstemperatur ein Rohr mit 1" Durchmesser herabzufließen.
Wie hier verwendet, bedeutet "Suspension" eine feste Phase, d. h. Teilchen oder Kügelchen, die für einen minimalen vorbestimmten Zeitraum stabil und gleichmäßig in einer flüssigen Phase verteilt sind. So kann sich nach einem bestimmten Zeitraum die Suspension trennen, was Sedimentation der festen Phase ergibt.
Wie hier verwendet, bedeutet "Teilchen" ein festes Material, das eine oder mehrere Komponenten enthält.
Die Erfindung stellt Suspensionen, halbfeste Formulierungen und heterogene Gemische, umfassend eine feste Phase, enthalten in einer flüssigen oder halbfesten Phase, bereit. Der physikalische Zustand des Gemisches, d. h., ob die Mischung heterogen, halbfest oder flüssig ist, hängt von der Temperatur des Gemisches ab. Heterogenes Gemisch bedeutet ein ungleichmäßiges Gemisch von fester und flüssiger Phase.
Die feste Phase umfaßt ein Material, das in der flüssigen Phase unlöslich ist oder von begrenzter Löslichkeit ist. Die feste Phase kann irgendeines von einer Vielfalt wirksamer Mittel, z. B. pharmazeutische Mittel; Duftstoffe; Aromastoffe; grenzflächenaktive Mittel wie Seifen; Klebstoffe; diagnostische Mittel wie radiomarkierte Markierungsstoffe; Düngemittel, Herbizide; Pestizide; Kosmetika einschließlich zum Beispiel Konditionierungsmittel mit quaternärem Ammonium; Öle; Hautnährstoffe; und Metabolite, umfassen.
Die Erfindung ist besonders zum Suspendieren und Einkapseln verschiedener pharmazeutischer Mittel oder pharmazeutisch verträglicher Salze der pharmazeutischen Mittel geeignet. Zu typischen nichttoxischen pharmazeutisch verträglichen Salzen gehören Salze von Säuren, wie zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfinsäure, Ameisensäure, Toluolsulfonsäure, Iodwasserstoffsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure und dergleichen. Der Fachmann erkennt eine breite Vielfalt von nichttoxischen pharmazeutisch verträglichen Additionssalzen.
Die feste Phase kann ein einziges wirksames Mittel umfassen oder kann ein Gemisch von verschiedenen wirksamen Mitteln, formuliert zu Kügelchen oder Teilchen, umfassen. So kann die feste Phase ein oder mehrere wirksame Mittel in verschiedenen Arten von Teilchen oder Kügelchen umfassen oder kann eine einzige Art von Kügelchen oder Teilchen umfassen, die ein oder mehrere wirksame Mittel enthält.
Die feste Phase kann aus Mikrokügelchen mit einem festen Äußeren bestehen. Derartige Mikrokügelchen können einen festen oder einen flüssigen Kern einschließen. Geeignete Mikrokügelchen können durch Sprühbeschichten, Koazervation, Sprühtrocknen oder durch andere Mittel, die dem Fachmann bekannt sind, erzeugt werden. Die Mikrokügelchen können beliebige aus einer Vielzahl von Kombinationen von Materialkomponenten sein. Die Mikrokügelchen können Kern, wirksame und beschichtende Materialien umfassen; typischerweise sind diese Materialien in den Mikrokügelchen als Schichten der Materialkomponenten vorhanden. Die Mikrokügelchen müssen so hergestellt werden, daß das Äußere des Kügelchens nicht nachteilig mit der flüssigen Phase oder der umgebenden Gelatinekapsel in Wechselwirkung tritt. So beeinflußt das Äußere des Kügelchens nicht die Stabilität (1) der flüssigen Phase oder ihrer verschiedenen Komponenten oder (2) die Stabilität oder Integrität der Gelatineschale. Zum Beispiel können Mikrokügelchen nach Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, hergestellt werden, um eine äußere Beschichtung, umfassend ein Cellulosepolymer, einzuschließen. Ein derartiges Material verhindert wirksam die Wechselwirkung zwischen dem wirksamen Mittel in dem eingekapselten Kügelchen und der flüssigen Phase oder der Gelatinekapsel.
Die Mikrokügelchen oder Teilchen, die zur Verwendung in der Erfindung geeignet sind, haben mittlere Durchmesser von 149 um bis 2500 um und vorzugsweise von 180 bis 2500 um. Stärker bevorzugt haben die Kügelchen mittlere Durchmesser von 200 um bis 1300 um. Besonders bevorzugte Kügelchen haben mittlere Durchmesser von 600 um bis 1300 um.
Die festen Teilchen der Erfindung schließen ein festes Material mit einer oder mehreren Komponenten ein. Wo die Teilchen eine Mehrzahl von Komponenten umfassen, können diese Komponenten gleichmäßig in den Teilchen dispergiert sein, d. h. ein homogenes Gemisch sein. In einer anderen Ausführungsform können die Teilchen heterogene Gemische sein.
Ein Beispiel eines festen pharmazeutischen Mittels, das zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Suspensionen geeignet ist, sind pharmazeutische Depot-Kügelchen mit einem mittleren Durchmesser von etwa 900 um.
Bevorzugte Kügelchen oder Teilchen der festen Phase haben Oberflächen, die im wesentlichen frei von Unregelmäßigkeiten sind, die zu der Verstopfung von Öffnungen und Rohren innerhalb der Einkapselungsvorrichtung beitragen und sie erlauben.
Die Menge der festen Phase in den Suspensionen der Erfindung beträgt von etwa 0,5 bis 70 Gew.-%, vorzugsweise 15 bis 50 Gew.-% und stärker bevorzugt 15 bis 40 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Suspension. Besonders bevorzugte Suspensionen umfassen von etwa 30 bis 40 Gew.-% feste Phase, bezogen auf das Gewicht der Suspension.
Geeignete flüssige Phasen sind diejenigen, die imstande sind, die feste Phase ohne Trennung für zumindest einen Zeitraum zu suspendieren, der ausreichend ist, um Einkapselung der Suspension in Gelatinekapseln zu erlauben. Diese Fähigkeit ist von der flüssigen Phase nur bei der speziellen Temperatur erforderlich, bei welcher die Suspension durch die Einkapselungsmaschine gepumpt wird. So können sich die Suspensionen über ausgedehnte Zeiträume oder bei erhöhten Temperaturen trennen und ungleichmäßige, d. h. heterogene, Gemische von fester und flüssiger Phase werden.
Infolgedessen werden die Suspensionen ausgelegt, eine Rheologie zu haben, die unter den Bedingungen geeignet ist, bei denen die Suspension in Gelatinekapseln eingefüllt wird. Die Suspension kann auch ausgelegt werden, eine Rheologie zu haben, welche nach der Einkapselung einen besonderen physikalischen Zustand für die Suspension erreicht. Dieses Ergebnis kann auf einer Vielzahl von Wegen erhalten werden.
In einer anderen Ausführungsform kann die erforderliche Rheologie erlangt werden, indem eine flüssige Phase ausgewählt wird, die bei einer ersten Temperatur eine Flüssigkeit ist und bei einer zweiten Temperatur ein fließfähiger Festkörper ist. Die erste Temperatur kann höher sein als die zweite Temperatur, oder in einer anderen Ausführungsform kann die erste Temperatur niedriger sein als die zweite Temperatur. Zu Materialien, die bei einer höheren Temperatur halbfest und bei einer tieferen Temperatur flüssig sind, gehören bestimmte Verbindungen, die gelieren, wenn sie erwärmt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Füllmaterial bei etwa -15 bis 18ºC, vorzugsweise 0 bis 15ºC, gepumpt und eingekapselt, um die feste Phase gleichmäßig in der halbfesten oder flüssigen Phase suspendiert zu halten. Eine derartige flüssige Phase ist bei einer Temperatur von etwa -15 bis 18ºC halbfest und ist bei etwa 20ºC eine Flüssigkeit. Ein Füllmaterial, das mit dieser halbfesten Phase hergestellt ist, wird beim Erwärmen auf Umgebungstemperatur flüssig. So kann eine Gelatinekapsel bereitgestellt werden, bei der das Füllmaterial eine feste Phase einschließt, die, wenn gekippt oder senkrecht um 180º gedreht, sich unter dem Einfluß der Schwerkraft mit einer vorbestimmten Geschwindigkeit durch die flüssige Phase bewegt. Zum Beispiel kann eine Suspension hergestellt werden, in der Mikrokügelchen oder Teilchen in etwa 2 bis 15 Sekunden von einem Ende einer Gelatinekapsel durch die flüssige Phase zu dem anderen Ende gelangen.
So sind flüssige Phasen, die bei Umgebungs-, unterhalb Umgebungs- und oberhalb Umgebungstemperaturen pumpfähig sind, für die Verwendung in der Erfindung geeignet. So haben diese flüssigen Phasen bei einer bestimmten Temperatur eine Rheologie, die für die Suspendierung von Mikrokügelchen bei der gewünschten Temperatur geeignet ist. Eine derartige Rheologie kann auf jedem von zwei Wegen gekennzeichnet werden. Erstens kann, wie vorstehend diskutiert, das Medium eine Viskosität haben, die ausreichend ist, um eine zumindest zeitweilige homogene Suspension der festen Phase bereitzustellen, d. h. imstande sein, die feste Phase für zumindest einen Zeitraum zu suspendieren, der ausreichend ist, um Einkapselung der Suspension in Gelatinekapseln zu erlauben.
Zweitens kann die flüssige Phase ein Fluid geringer Viskosität sein, mit einer unteren Fließgrenze, die ausreichend ist, um Mikrokügelchen zu suspendieren. "Untere Fließgrenze" bedeutet die Energiezufuhr, die für ein System erforderlich ist, um das System zum Fließen zu bringen. So kann die flüssige Phase bei der Einkapselungstemperatur im wesentlichen eine Flüssigkeit sein, aber eine untere Fließgrenze haben, die ausreichend ist, um die feste Phase zumindest während des Einkapselungsvorgangs zu suspendieren.
Für hochviskose Flüssigkeiten können erhöhte Temperaturen verwendet werden, um das Fließen zu verbessern, mit der Maßgabe, daß Temperaturen oberhalb 45ºC nicht überschritten werden. Derartige flüssige Phasen sind diejenigen, die mit einer Verdrängungspumpe pumpfähig sind. Derartige flüssige Phasen können unter Verwendung einer oder mehrerer der folgenden hydrophilen und lipophilen Flüssigkeiten hergestellt werden: fraktioniertes Kokosnußöl, Kokosnußöl, Propylenglykoldicaprylat/-dicaprinat, Glycerylcaprylat/-caprinat, Polyethylenglykol 400, Polyethylenglykol 600, Polyethylenglykol 3350, Polyethylenglykol-8000-Lösungen von Polyvinylpyrrolidon, Propylenglykol, Carbomer 934, Sojabohnenöl, hydriertes Palmöl, Sesamöl, 75%iger Maltitsirup, Polysorbat 80, Gemische davon und Gemische davon mit Wasser. Bestimmte der vorstehenden Materialien sind nur oberhalb der Umgebungstemperatur Flüssigkeiten oder wenn sie mit anderen flüssigen Komponenten kombiniert werden.
Andere geeignete Flüssigkeiten können aus den folgenden ausgewählt werden:
1. Pflanzliche Öle und Fette.
2. Mineralöle und -wachse.
3. Esteröle und -wachse.
4. Siliconöle und -wachse.
5. Ethoxylierte pflanzliche Öle und Fette.
6. Nichtionische grenzflächenaktive Mittel, z. B. Sorbitanester, Polyoxyethylenalkylether, Polyoxyethylencastorölderivate, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Polyoxyethylenstearate und Poloxamere.
7. Konzentrierte Zuckerlösungen, z. B. Maltitsirup, Sorbitsirup, Saccharosesirup, Glucosesirup.
8. Polyethylenglykole mit verschiedenen Molekulargewichten.
9. Triacetin.
10. Propylencarbonat.
11. Aliphatische Alkohole mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
12. Mehrwertige Alkohole.
13. Glykofuranol.
14. Wasser.
15. Polyvinylpyrolidon (als Komponente von wäßrigen und nichtwäßrigen Lösungen).
16. Stärken und Polysaccharide (in wäßrigen oder nichtwäßrigen Lösungen oder Suspensionen).
In bestimmten Ausführungsformen umfaßt die flüssige Phase weiterhin ein Suspendierungsmittel. Typische Suspendierungsmittel sind Silicone, Fette, Wachse, Cellulosederivate wie zum Beispiel Hydroxyethylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Methylcellulose, Stärke oder hydrolysierte Stärke, Gummis wie zum Beispiel Guargummi, Xanthangummi, Algingummi, Gummiarabikum oder Akaziengummi, Verdickungsmittel in Form von synthetischem Polymer wie Carbopol und Polyvinylpyrrolidon, Kieselpuder und Tone wie beispielsweise Bentonit.
Bevorzugte flüssige Phasen sind diejenigen, die imstande sind, die Kügelchen zu schmieren, um Verstopfen von Öffnungen und Rohren in der Einkapselungsvorrichtung zu verhindern.
Die in der flüssigen Phase verwendeten bevorzugten Flüssigkeiten dürfen nicht nachteilig in Wechselwirkung treten oder die Stabilität der Wirkstoffe innerhalb der Kügelchen beeinflussen oder die physikalische Integrität des Kügelchens oder Teilchens beeinflussen. Zusätzlich sollte die Kompatibilität der flüssigen Phase derart sein, daß nur kleine bis vernachlässigbare Mengen von Wirkstoff von dem Kügelchen oder Teilchen in die flüssige Phase wandern oder auslaugen sollten. Es ist bekannt, daß der Wirkstoff (die Wirkstoffe) von der festen Phase in die flüssige Phase wandert (wandern), die flüssige Phase sollte so gewählt werden, daß die Löslichkeit des Wirkstoffs (der Wirkstoffe) in der Flüssigkeit hinreichend niedrig ist, um den vollständigen Verlust des Wirkstoffs aus der festen Phase zu verhindern. So wird ein Gleichgewicht von wirksamem Mittel (wirksamen Mitteln) zwischen den beiden Phasen hergestellt.
Eine bevorzugte flüssige Phase umfaßt fraktioniertes Kokosnußöl (im Handel erhältlich als Captex 355) und Kokosnußöl (im Handel erhältlich als Pureco 76). Verschiedene Kombinationen von Kokosnußöl und fraktioniertem Kokosnußöl wurden hergestellt und ihre suspendierenden Eigenschaften bei verschiedenen Temperaturen unterhalb der der Umgebung bestimmt. Eine andere bevorzugte flüssige Phase umfaßt ein 50 : 50-Gemisch (Gew./Gew.) von Softigen 767 (Caprinsäureglyceride PEG-6, im Handel erhältlich von Huls America) und Capmul MCM (Glycerylcaprylat/-caprinat, im Handel erhältlich von Capital City).
Die Eignung verschiedener Suspensionen im Hinblick auf Einkapselung in Weichgelkapseln kann nach dem folgenden Verfahren bestimmt werden. Eine Probe wird in eine 10-ml-Spritze mit der gewünschten Pump-/Einkapselungstemperatur eingefüllt, die eine Einspritzöffnung von etwa dem 2- bis 10- fachen des mittleren Durchmessers der Teilchen oder Mikrokügelchen hat. Die Aufschlämmung wird aus der Spritze herausgedrückt und die Öffnung auf Blockierung überwacht. Die Tests wurden vier Mal wiederholt, und die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle 1 angegeben.
Die folgenden Formulierungen wurden unter Verwendung des vorstehenden Tests analysiert.

FORMULIERUNG 1

KOMPONENTE % Gew./Gew.

Fraktioniertes Kokosnußöl 63,00
Kieselpuder 4,00
900-um-Mikrokügelchen (mittlerer Durchmesser) 33,00

FORMULIERUNG 2

KOMPONENTE % Gew./Gew.

Fraktioniertes Kokosnußöl 60,97
Kieselpuder 2,68
Polysorbat 80 3,35
900-um-Mikrokügelchen 33,00

FORMULIERUNG 3

KOMPONENTE % Gew./Gew.

PEG 400 60,38
PEG 3350 4,49
PEG 8000 2,13
900-um-Mikrokügelchen 33,00

FORMULIERUNG 4

KOMPONENTE % Gew./Gew.

PEG 400 56,95
CARBOPOL 934 1,34
Wasser 5,36
Propylenglykol 3,35
900-um-Mikrokügelchen 33,00

FORMULIERUNG 5

KOMPONENTE % Gew./Gew.

PEG 400 37,52
Wasser 3,89
Propylenglykol 2,41
Polyvinylpyrrolidon K30 23,18
900-um-Mikrokügelchen 33,00

FORMULIERUNG 6

KOMPONENTE % Gew./Gew.

PEG 400 61,00
Propylenglykol 3,00
Polyvinylpyrrolidon K90 3,00
900-um-Mikrokügelchen 33,00

TABELLE 1

FORMULIERUNGSNUMMER¹ BLOCKIERUNG DER SPRITZE (ANZAHL/4 TESTS)

FORMULIERUNG 1 4 von 4 Tests blockiert
FORMULIERUNG 2 4 von 4 Tests blockiert
FORMULIERUNG 3 2 von 4 Tests blockiert
FORMULIERUNG 4 3 von 4 Tests blockiert
FORMULIERUNG 5 keine Blockierung
FORMULIERUNG 6 keine Blockierung
Die Formulierungsnummern entsprechen den vorstehend beschriebenen Formulierungen.
Beispiele geeigneter flüssiger Phasen, die weiche fließfähige Festkörper sind, geeignet sowohl zum Suspendieren der festen Phase als auch zum Pumpen mit der Einkapselungsmaschine mit rotierender Matrize, sind nachstehend angegeben.
Die Füllmaterialien, d. h. Suspensionen von fester Phase in flüssiger Phase, sind zur Einkapselung in entweder Hart- oder Weichgelatinekapseln geeignet.
Einkapselung in Hartschalekapseln beinhaltet typischerweise die Verwendung einer Vorrichtung zum Einfüllen von Flüssigkeit in eine zweiteilige harte Schale mit einem geeignet modifizierten und vergrößerten Dosierungsmechanismus, um das Pumpen der Suspension von Teilchen oder Kügelchen zu erleichtern. In einer anderen Ausführungsform kann die Vorrichtung modifiziert sein, um die trockenen Kügelchen in den Hauptkörper der Hartschalenkapsel vorzudosieren, die flüssige Phase hinzuzufügen und schließlich den Deckelteil auf der Kapsel zu befestigen. Eine Standardhartschalenvorrichtung kann auch modifiziert werden, um Kapseln nach dem letzteren Verfahren herzustellen. Jede Vorrichtung ist darauf ausgerichtet, Gelatinekapseln herzustellen, wobei die Gelatinekapseln einen Endteil, umfassend Gelatine, und einen Deckelteil, umfassend ebenfalls Gelatine, umfassen, wobei der Deckelteil sicher über zumindest einen Teil des Endteils paßt, um eine zweiteilige Hartgelatinekapsel zu bilden.
Bevorzugte Gelatinekapseln gemäß der Erfindung sind Weichgelatinekapseln. Derartige Kapseln werden typischerweise hergestellt, indem eine Vorrichtung mit rotierender Matrize verwendet wird. Vorzugsweise wird nach dem Verfahren mit rotierender Matrize ein vorgemischtes Füllmaterial eingekapselt. In einer anderen Ausführungsform können die Weichgelatinekapseln mit einer Vorrichtung mit rotierender Matrize gefüllt werden, die modifiziert ist, um zwei oder mehrere Fülldüsen einzuschließen, eine oder mehrere, um die flüssige Phase abzugeben, und eine andere oder andere, um die feste Phase abzugeben. Ein Beispiel einer derartigen Mehrdüsenvorrichtung ist in der australischen Patentanmeldung AU-A-67021/86 beschrieben.
Eine derartige Vorrichtung mit rotierender Matrize umfaßt zwei zylindrische Walzen, die mit ihren Längsachsen im wesentlichen parallel montiert sind und wobei eine Höhlung zwischen ihnen festgelegt ist. Eine Mehrzahl von Vertiefungen ist in der äußeren Oberfläche von mindestens einer der Walzen geformt, und Mittel sind bereitgestellt, um Gelatineband auf jede Walzenoberfläche und dadurch in die Höhlung zu führen. Eine derartige Vorrichtung ist in einem Artikel, betitelt "Soft gelatin capsules: a solution to many tableting problems (Weichgelatinekapseln: eine Lösung für viele Tablettierungsprobleme)", veröffentlicht in Pharmaceutical Technology im September 1985, beschrieben. Die Vorrichtung ist auch von J.P. Stanley in einem Kapitel in Theory and Practice of Industrial Pharmacy beschrieben.
Eine herkömmliche Vorrichtung mit rotierender Matrize wird zur Verwendung mit Suspensionen, die eine feste Phase von Teilchen oder Mikrokügelchen enthalten, modifiziert. Die modifizierte Vorrichtung mit rotierender Matrize ist besonders bei der Herstellung von Gelatinekapseln verwendbar, die Suspensionen von Mikrokügelchen mit mittleren Durchmessern über etwa 180 Mikrometern, vorzugsweise von etwa 600 bis 1300 Mikrometern und am meisten bevorzugt etwa 900 Mikrometern, umfassen. Die modifizierte Vorrichtung ist imstande, Weichgelatinekapseln mit einem Füllmaterial zu füllen, das eine feste Phase von Teilchen oder Mikrokügelchen und eine flüssige Phase umfaßt, die imstande ist, die feste Phase für zumindest einen Zeitraum zu suspendieren, der ausreichend ist, um die Einkapselung des Füllmaterials in eine Gelatinekapsel zu erlauben. Das Füllmaterial ist natürlich bei einer Temperatur, die für die Einkapselung in Gelatinekapseln geeignet ist, pumpfähig.
Eine herkömmliche Vorrichtung mit rotierender Matrize schließt eine Pumpe 100 (siehe Abb. 1) ein, die mit positiver Flüssigkeitsverdrängung arbeitet. Die Pumpe umfaßt den Kolben 102, der in die Kammer 104 gedrückt wird. Die Kammer 104 ist mit der Manschette 130 ausgerüstet und ist etwas größer in der Bohrung als der Kolben 102, was bewirkt, daß das Füllmaterial aus der Kammer 104 in die Entladungs- oder Auslauföffnung 106 ausfließt. Die Kammer 104 wird während der Rückbewegung des Kolbens 102 mit Material gefüllt. Die Rückbewegung zieht Material aus dem Fülltrichter 110 (siehe Abb. 2) durch die Einlaßöffnung 108 in die Kammer 104.
In bevorzugten Ausführungsformen haben die Einlaßöffnung 108 und die Entladungsöffnung 106 Durchmesser von mindestens etwa dem 2- bis 10-fachen des mittleren Durchmessers der Teilchen oder Mikrokügelchen, die für die Einkapselung vorgesehen sind, in der modifizierten Vorrichtung mit rotierender Matrize sind die Öffnungen 106 und 108 gestaltet, sanfte Kurven anstatt scharfer oder spitzer Winkel zu haben, um Verengungen zu minimieren, die Verstopfen des Pumpmechanismus verursachen.
Alle Winkel, die innerhalb der Öffnungen 106 und 108 vorhanden sind, betragen vorzugsweise mindestens etwa 110º oder 120º.
Die Pumpe 100 ist gebaut, mindestens einen und vorzugsweise eine Mehrzahl von Kühlmitteldurchgängen 120 zu enthalten. Durch die Kühlmitteldurchgänge 120 wird ein Kühlmittel geleitet, mit einer Temperatur, die ausreichend ist, um die Suspension bei einer Temperatur, die für die Einkapselung gewünscht wird, zu halten.
Außerdem schließt die modifizierte Vorrichtung mit rotierender Matrize einen Fülltrichter 110 ein, um das Füllmaterial bei einer vorbestimmten Temperatur, z. B. von etwa -15ºC bis 18ºC, zu halten. Vorzugsweise schließt der Fülltrichter 110 einen Kühlmittelmantel 112 ein, in welchen eine Vielfalt von Kühlmitteln eingeführt werden kann. Unter den Kühlmitteln, die für die Verwendung geeignet sind, befinden sich gekühlte Öle, Trockeneis-Lösungsmittel-Gemische, wäßrige glykolische Lösungen und Wasser. Die bevorzugte Arbeitstemperatur des Kühlmittels wird ausgewählt, um das Füllmaterial in einem halbfesten Zustand, geeignet zum Pumpen, zu halten. Eine bevorzugte Arbeitstemperatur ist von etwa 0 bis 15ºC. Ein bevorzugtes Kühlmittel für den Umlauf durch den Kühlmittelmantel 112 ist eine glykolische Lösung (d. h. Wasser und Propylenglykol).
Zu geeigneten Materialien für die Herstellung der Rohrleitungen 114, die sich von den Öffnungen 106 zum Keil 200 (siehe Abb. 3) erstrecken, gehören Edelstahl und Nylon, vorzugsweise Nylon mit pharmazeutischem Reinheitsgrad. Bevorzugte Materialien für die Rohrleitungen isolieren das Füllmaterial während der Überführung von dem Fülltrichter zu dem Keil 200.
Alle Rohre oder Teile innerhalb des Keils 200 haben Durchmesser von mindestens etwa dem 2- bis 10-fachen des mittleren Durchmessers der festen Phase, die für die Einkapselung vorgesehen ist. Solche Rohre oder Öffnungen haben Winkel von vorzugsweise mindestens etwa 100º oder 120º. Weiterhin wird der Keil 200 mit einem Mittel zum Isolieren des kalten Füllmaterials von den erwärmten Kanten des Keils bereitgestellt, um das Schmelzen des Füllmaterials zu verhindern. Jedoch wird, wo Kühlung nicht erforderlich ist, um die Suspension aufrecht zu erhalten, in dem Keil 200 keine Isolierung benötigt, und die Öffnungen und Rohre in dem Keil 200 müssen nur die erforderlichen Durchmesser und Winkel haben.
Die Gelatinekapseln, die unter Verwendung der modifizierten Vorrichtung mit rotierender Matrize hergestellt werden, umfassen eine Weichgelatineschale und ein Füllmaterial, eingekapselt innerhalb der Schale, umfassend eine feste Phase in einer flüssigen Phase.

BEISPIEL 1

Weichgelatinekapseln werden unter Verwendung einer Vorrichtung mit rotierender Matrize hergestellt, die einen Fülltrichter mit einem Kühlmittelmantel, eine gekühlte Pumpe und einen Einspritzkeil, angepaßt wie vorstehend beschrieben, aufweist. Die Einlaß- und Auslaßöffnungen der Pumpe erlauben einen glatten Durchgang der Füllung ohne Verstopfung durch die feste Phase. Die Fülltrichter- und Pumpenteile der Vorrichtung werden mit einem Gemisch von Wasser/Propylenglykol auf Temperaturen in dem Bereich von 0 bis 14ºC gekühlt. Gelatinekapseln werden mit Füllmaterialien gemäß den Formulierungen 13 bis 15 gefällt. Die Formulierungen 13 bis 15 werden hergestellt, indem zuerst das Flüssigphasengemisch hergestellt wird und zu dem Gemisch die feste Phase, d. h. das pharmazeutische Mittel in der Form von Mikrokügelchen, hinzugegeben wird. Das Gemisch wird unter Vakuum entlüftet und zu der erforderlichen Arbeitstemperatur abgekühlt, während die Mischung mit einer Mischvorrichtung mit geringer Scherung gerührt wird, um eine homogene Suspension der festen Phase in der halbfesten Flüssigkeit zu erreichen.

FORMULIERUNG 13

BESTANDTEIL mg/Weichgel

Fraktioniertes Kokosnußöl (CAPTEX 355) 442,0
Kokosnußöl (PURECO 76) 110,5
1300-um-Mikrokügelchen 297,5
Füllgewicht 850,0

FORMULIERUNG 14

BESTANDTEIL mg/Weichgel
CAPMUL MCM 292,5
SOFTIGEN 767 292,5
1200-um-Kügelchen 315,0
Füllgewicht 900,0

FORMULIERUNG 15

BESTANDTEIL mg/Weichgel
Fraktioniertes Kokosnußöl 405,0
Kokosnußöl 67.5
CAPMUL MCM 202,5
1200-um-Kügelchen 225,0
Füllgewicht 900.0

Claims

1. Suspension eines wirksamen Mittels, geeignet zur Einkapselung in eine Gelatinekapsel, umfassend eine feste Phase, bestehend aus Kügelchen, die das wirksame Mittel enthalten und ein festes Äußeres und einen mittleren Durchmesser von mindestens 149 um haben, und eine flüssige Phase, die die feste Phase bei einer vorbestimmten Temperatur gleichmäßig suspendiert, während bei Umgebungstemperatur die Kügelchen innerhalb der flüssigen Phase bewegungsfähig sind, wobei die Suspension bei der vorbestimmten Temperatur pumpfähig und zur Einkapselung in die Gelatinekapsel geeignet ist und wobei die Kügelchen eine Beschichtung umfassen, die wirksam die Wechselwirkung des wirksamen Mittels mit der flüssigen Phase oder der Gelatinekapsel verhindert.

2. Suspension nach Anspruch 1, wobei die Kügelchen einen mittleren Durchmesser von 180 bis 2500 um haben.

3. Suspension nach Anspruch 2, wobei die Kügelchen einen mittleren Durchmesser von 200 bis 1300 um haben.

4. Suspension nach Anspruch 3, wobei die Kügelchen pharmazeutische Mittel oder Salze davon umfassen und die Kügelchen einen mittleren Durchmesser von 600 bis 1300 um haben.

5. Suspension nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Menge der Kügelchen in der Suspension 0,5 bis 70 Gew.-% der Suspension beträgt.

6. Suspension nach Anspruch 5, wobei die Menge der Kügelchen in der Suspension 15 bis 50 Gew.- % der Suspension beträgt.

7. Suspension nach Anspruch 6, wobei die Menge der Kügelchen in der Suspension 15 bis 40 Gew.- % der Suspension beträgt.

8. Suspension nach Anspruch 7, wobei die flüssige Phase eine Flüssigkeit, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus pflanzlichen Ölen und Fetten, Mineralölen und -wachsen, Esterölen und -wachsen, Siliconölen und -wachsen, ethoxylierten pflanzlichen Ölen und Fetten, nichtionischen grenzflächenaktiven Mitteln, wässerigen Zuckerlösungen, Polyethylenglykolen, Triacetin, Propylencarbonat, aliphatischen Alkoholen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, mehrwertigen Alkoholen, Glykofuranol, Wasser, wässerigen und nichtwässerigen Lösungen von Polyvinylpyrolidon, wässerigen Lösungen von Polysacchariden und Gemischen davon, umfaßt.

9. Suspension nach Anspruch 7, wobei die flüssige Phase eine Flüssigkeit und gewöhnlich ein suspendierendes Mittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus fraktioniertem Kokosnußöl, Kokosnußöl, Propylenglykoldicaprylat/-dicaprinat, Glycerylcaprylat/-caprinat, Polyethylenglykol 400, Polyethylenglykol 600, Polyethylenglykol 3350, Polyethylenglykol 8000, Polyvinylpyrrolidon, Propylenglykol, Carbomer 934, Sojabohnenöl, hydriertem Palmöl, Sesamöl, Cabosil, Hydroxyethylcellulose, 75%igem Maltitsirup, Polysorbat 80, Carboxymethylcellulose, Gemischen davon und Gemischen davon mit Wasser, umfaßt.

10. Suspension nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Kügelchen von der flüssigen Phase unterscheidbar sind.

11. Suspension nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die flüssige Phase mindestens ein darin gelöstes wirksames Mittel umfaßt.

12. Suspension nach einem der vorhergehenden Ansprüche, eingekapselt innerhalb einer Gelatinekapsel.