TWI725408B - 多巴胺d1受體正向異位調節劑 - Google Patents
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Abstract
本發明提供某些式I之(苯基)-(吡唑)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮化合物作為D1正向異位調節劑(PAM)及其醫藥組合物。本發明進一步提供使用式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽來治療帕金森氏病、精神分裂症、ADHD或阿茲海默氏病的某些症狀之方法。
Description
本發明提供某些(苯基)-(吡唑)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮化合物、其醫藥組合物及將其用於帕金森氏(Parkinson's)病、阿茲海默氏(Alzheimer's)病、精神分裂症及注意力不足過動症(ADHD)之治療中的方法。
諸多當前所使用的藥物直接地或間接地經由多巴胺受體起作用。此等藥物包括多巴胺促效劑及用於帕金森氏病之多巴胺前驅體L-DOPA，用於注意力不足症及嗜睡症之多巴胺釋放劑以及用於抑鬱症之多巴胺再吸收抑制劑。D1受體在運動活性及獎賞中發揮重要作用，且在維持工作記憶、注意力及執行功能之較高認知功能中發揮特定作用(Arnsten AF,Cereb. Cortex
(2013) 123, 2269-2281)。研發D1促效劑用於臨床用途之嘗試迄今為止尚未成功，從而獲得探索強化D1受體活性之替代性途徑的動力。
一種此途徑為確認多巴胺D1受體之異位增強劑(亦稱為正向異位調節劑或PAM) (Svensson K等,J. Pharmacol. Exp. Ther
.(2017) 360:117-128)。異位調節劑為藉由結合至不同於受體上之正位結合位點的位點(異位結合位點)來增強(正向異位調節劑或PAM)抑或抑制(負向異位調節劑或NAM)天然配體之效應之藥劑。藉由增大多巴胺對D1受體之親和力，D1增強劑可放大對內源性多巴胺之反應，在釋放多巴胺時及釋放多巴胺處增大D1緊張性。此活性模型與D1促效劑相反，其將活化所有D1受體至其可接近的只要其存在即可。在認知及運動活性之動物模型中，D1促效劑展示鐘形劑量-反應關係，其可能係因較高劑量下的過度刺激所致。一些D1促效劑亦展示耐受性之迅速發展，此係由於D1受體之持續活性。相比而言，因為D1增強劑將視內源性緊張性而定且經受正常回饋控制，其可具有低得多之過度刺激傾向。在多巴胺及D1受體傳訊參與在此等中樞神經系統功能中之情況下，能夠強化D1受體活性之D1增強劑可提供用於某些多巴胺相關疾病的治療之替代性及/或改良的試劑。
帕金森氏病為慢性、進行性、神經退化性病症，其特徵在於腦部中多巴胺激導性神經元之缺失。帕金森氏病顯示靜止性震顫以及其他運動症狀(例如動作遲緩及姿勢不穩)及非運動症狀(例如認知障礙、睡眠失調及抑鬱症)。當前用於治療帕金森氏病之療法包括投與諸如左旋多巴之非選擇性多巴胺前驅體及多巴胺受體促效劑。直接作用多巴胺受體促效劑療法亦可與衝動控制障礙、精神病及認知惡化相關，此係由於其對D2受體之相對較大的親和力。精神分裂症為具有複雜病理機制之衰弱疾病。精神分裂症之一個組成部分為認知障礙，其可能與D1受體活性不足或D1受體向下調節相關。已假設經由D2調節之D1活性可在與精神分裂症相關之認知障礙的治療中有效。阿茲海默氏病為慢性、進行性、神經退化性病症，其特徵在於大腦皮質及某些皮質下區域中神經元及突觸之缺失。疾病進程包括認知障礙，假設其至少部分歸因於減小的D1受體活性；從而D1活性可在與阿茲海默氏病相關之認知障礙之治療中提供治療益處。ADHD為神經發育性病症，其特徵在於難以集中注意力、過多活動或難以控制一個人的行為適於個人年齡。假設D1活性可在ADHD之治療中提供治療益處。因此，仍有對用於與精神分裂症、帕金森氏病、阿茲海默氏病及/或ADHD相關之認知或其他神經障礙之安全且有效的治療劑之顯著未滿足的需求，諸如替代性及/或改良的多巴胺D1受體正向異位調節劑(D1 PAM)。
WO2014/193781敍述某些3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基化合物作為D1 PAM用於與帕金森氏病、阿茲海默氏病、精神分裂症、抑鬱症或ADHD相關之認知障礙的治療。
本發明提供某些新穎化合物，其為多巴胺1受體(D1)之選擇性PAM且展現有利的藥理學特性組合，諸如增強人類D1受體傳訊對多巴胺之反應、高口服活體內可用性及適應環境之動物的運動活性中之活體內功效。就其本身而言，咸信本發明之化合物適用於帕金森氏病、阿茲海默氏病、精神分裂症及/或ADHD之治療。本發明之化合物可提供此等病症之替代性治療劑。
本發明提供一種式I化合物：
其中：
R1
為-H、-CH3
、-CH2
CH3
、-CH2
CH2
OH、
；
R2
為-F或-Cl；且
R3
為-H、-F或-Cl；
或其醫藥學上可接受之鹽。
式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽特別適用於本發明之治療方法，但某些組態為較佳的。以下段落描述此等較佳組態。儘管以式I體現之本發明涵蓋該等化合物之所有個別對映異構體及非對映異構體以及非對映異構體之混合物及對映異構體之混合物(包括外消旋體)，但具有如下文所闡述之絕對組態的化合物為較佳的。應理解此等較佳項適用於治療方法且適用於本發明之新型化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
一種特定的式I化合物為式Ia化合物：
其中：
R1
為-H、-CH3
、-CH2
CH3
、-CH2
CH2
OH、
；
或其醫藥學上可接受之鹽。
一種特定的式I化合物為式Ib化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其在游離鹼形式下亦可命名為2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羥基甲基)-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮。
此外，本發明提供一種包含式I、Ia及/或Ib化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑的醫藥組合物。
以下特定實施例係式I、Ia及/或Ib之化合物及/或鹽。
本發明提供一種化合物，其為2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-(羥基甲基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明提供一種化合物，其為1-((1S,3R)-5-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-3-(羥基甲基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙-1-酮或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明提供一種化合物，其為2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羥基甲基)-1-甲基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明提供一種化合物，其為1-((1S,3R)-5-(1-(2-(l1-氧烷基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-(羥基甲基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(2-氯苯基)乙-1-酮或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明提供一種化合物，其為2-(2-氯-6-氟苯基)-1-((1S,3R)-3-(羥基甲基)-1-甲基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明提供一種化合物，其為2-(2-氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羥基甲基)-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明提供一種化合物，其為2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羥基甲基)-1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明提供一種化合物，其為2-(2-氯-6-氟苯基)-1-((1S,3R)-3-(羥基甲基)-1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明提供一種化合物，其為2-(2,6-二氟苯基)-1-((1S,3R)-3-(羥基甲基)-1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明提供一種化合物，其為2-(2-氯-5-氟苯基)-1-((1S,3R)-3-(羥基甲基)-1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明提供一種化合物，其為2-(2-氯-4-氟苯基)-1-((1S,3R)-3-(羥基甲基)-1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明提供一種化合物，其為2-(2-氟苯基)-1-((1S,3R)-3-(羥基甲基)-1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明提供一種化合物，其為2-(2,3-二氟苯基)-1-((1S,3R)-3-(羥基甲基)-1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明提供一種化合物，其為2-(2,5-二氟苯基)-1-((1S,3R)-3-(羥基甲基)-1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮或其醫藥學上可接受之鹽。
此外，本發明提供一種緊接上文之前述清單的特定實施例中之一者的化合物及/或鹽以及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
本發明之化合物為多巴胺1 (D1)受體之選擇性PAM，其在多巴胺2 (D2)受體處具有最小活性。本發明之化合物可進一步提供其治療性益處同時避免藥物-藥物相互作用之風險。就其本身而言，咸信本發明之化合物適用於治療其中減小的D1活性起作用且D2活性為非所需的病況(諸如帕金森氏病及精神分裂症)，包括緩解某些相關症狀，諸如與帕金森氏病相關之運動症狀及認知障礙以及與精神分裂症相關之認知障礙及負性症狀，例如輕度認知障礙或癡呆。亦咸信本發明之化合物適用於以單一療法形式或與其他療法組合來改善帕金森氏病中之運動症狀。亦咸信本發明之化合物適用於治療諸如認知障礙之阿茲海默氏病之某些症狀，例如輕度認知障礙。此外，咸信本發明之化合物適用於治療ADHD之某些症狀。
此外，本發明提供一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於療法中。此外，本發明提供一種式Ia化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於療法中。此外，本發明提供一種式Ib化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於療法中。
在另一態樣中本發明提供一種醫藥組合物，其包含式I、Ia或Ib化合物及一或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。此外，本發明之此態樣提供一種醫藥組合物，其用於治療帕金森氏病(例如與帕金森氏病相關之認知障礙)，其包含式I、Ia或Ib化合物及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑。在本發明之此態樣之另一實施例中，提供一種醫藥組合物，其用於減輕與帕金森氏病相關之運動障礙，其包含式I、Ia或Ib化合物及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑。
在本發明之此態樣之另一實施例中，提供一種醫藥組合物，其用於治療阿茲海默氏病(例如減輕與阿茲海默氏病相關之認知障礙)，其包含式I、Ia或Ib化合物及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑。
本發明之此態樣之另一實施例提供一種醫藥組合物，其用於治療精神分裂症(例如減輕與精神分裂症相關之認知障礙)，其包含式I、Ia或Ib化合物及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑。
本發明之另一實施例提供一種醫藥組合物，其用於治療ADHD，其包含式I、Ia或Ib化合物及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑、載劑或稀釋劑。
此外，本發明提供一種治療帕金森氏病之方法，例如與帕金森氏病相關之認知障礙或例如減輕與帕金森氏病相關之運動障礙，該方法包含向需要其之患者投與有效量的式I、Ia或Ib化合物。
此外，本發明提供一種治療阿茲海默氏病之方法，例如與阿茲海默氏病相關之認知障礙，該方法包含向需要其之患者投與有效量的式I、Ia或Ib化合物。
此外，本發明提供一種治療精神分裂症之方法，例如與精神分裂症相關之認知障礙，該方法包含向需要其之患者投與有效量的式I、Ia或Ib化合物。
此外，本發明提供一種治療ADHD之方法，其包含向需要其之患者投與有效量的式I、Ia或Ib化合物。
在此態樣之一個實施例中，本發明提供一種式I、Ia或Ib化合物，其用於帕金森氏病之治療中。在一個特定實施例中本發明提供一種式I、Ia或Ib化合物，其用於與帕金森氏病相關之認知障礙之治療中。在另一特定實施例中本發明提供式I、Ia或Ib化合物，其用於減輕與帕金森氏病相關的運動障礙。
此外，本發明提供一種式I、Ia或Ib化合物，其用於精神分裂症之治療中，例如用於與精神分裂症相關的認知障礙之治療中。
此外，本發明提供一種式I、Ia或Ib化合物，其用於ADHD之治療中。
此外，本發明提供一種式I、Ia或Ib化合物，其用於阿茲海默氏病之治療中，例如用於與阿茲海默氏病相關的認知障礙之治療中。
在又另一態樣中，本發明提供式I、Ia或Ib化合物之用途，用於製造用以治療帕金森氏病之藥劑，例如治療與帕金森氏病相關的認知障礙或減輕與帕金森氏病相關的運動障礙。
此外，本發明提供式I、Ia或Ib化合物之用途，用於製造用以治療精神分裂症之藥劑，例如治療與精神分裂症相關的認知障礙。
此外，本發明提供式I、Ia或Ib化合物之用途，用於製造用以治療阿茲海默氏病之藥劑，例如治療與阿茲海默氏病相關的認知障礙。
此外，本發明提供式I、Ia或Ib化合物之用途，用於製造用以治療ADHD之藥劑。
本申請案根據35 U.S.C. §119(e)主張於2018年4月20日申請之美國臨時申請案第62/660,622號之權利；其揭示內容以引用之方式併入本文中。
儘管有可能直接投與本發明之方法中所採用之化合物而無需任何調配物，但通常以醫藥組合物形式投與該等化合物，該等醫藥組合物包含作為活性成分之式I、Ia或Ib化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑及/或賦形劑。此等組合物可藉由多種途徑投與，包括口服、舌下、經鼻、皮下、靜脈內及肌肉內。此等醫藥組合物及製備其之製程為此項技術中所熟知。參見例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy (編者：University of the Sciences in Philadelphia, 第21版, Lippincott Williams &Wilkins Co., 2005)。
較佳地以單位劑量形式調配組合物，各劑量含有約0.5至約800 mg活性成分。術語「單位劑量形式」係指適用作人類個體及其他哺乳動物之單位劑量的實體上不連續單位，各單位含有與至少一種適合之醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、及/或賦形劑結合的經計算以產生所需療效之預定量的活性材料。應理解，實際上投與之化合物量將由醫師鑒於相關情形確定，相關情形包括待治療之病況，所選擇的投與途徑，所投與的實際化合物，個別患者之年齡、體重及反應以及患者之症狀的嚴重度。預期本發明之化合物(例如在本發明之醫藥組合物中)將用於藉由長期投與治療阿茲海默氏病、帕金森氏病及/或精神分裂症，例如治療與此等疾病相關的輕度認知障礙。
如本文所用，術語「患者」係指需要治療病症或疾病之哺乳動物，例如人類。人類為較佳患者。
如本文所用，術語「治療(treatment/treating)」或「減輕」意欲指其中可存在現有病症之進展的減緩、阻斷、遏制、控制或停止及/或其症狀之減少但不一定指示所有症狀之完全消除的所有過程。
如本文所用，術語式I、Ia或Ib化合物之「有效量」係指在增強患者之多巴胺介導反應中有效的量(亦即劑量)。較佳的「有效量」可確定為與患者未經治療時相比可促進患者之清醒或警覺狀態之量。在確定式I、Ia或Ib化合物之有效量或劑量中考慮數個因素，包括但不限於待投與之化合物及其特定調配物；患者身材、年齡及一般健康狀況；病症之涉及程度或嚴重度；個別患者之反應；投與模式；及其他有關情形。
「醫藥學上可接受之鹽」係指相對地對人體無害的無機鹽及有機鹽或本發明化合物之鹽。熟習此項技術者應理解，本發明之化合物能夠形成鹽。本發明之化合物含有鹼性雜環，且因此與數種無機酸及有機酸中之任一者反應以形成醫藥學上可接受之酸加成鹽。此等醫藥學上可接受之酸加成鹽及製備其之常見方法為此項技術中所熟知。參見
例如P. Stahl等, HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/Wiley-VCH, 2008); S.M. Berge等, 「Pharmaceutical Salts」,Journal of Pharmaceutical Sciences
, 第66卷, 第1期, 1977年1月。
本文所使用的縮寫定義如下：
「ABT」意謂1-胺基苯并三唑。
「AMPA」意謂α-胺基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑-丙酸。
「Bn」意謂苄基。
「鹽水」意謂飽和NaCl。
「BSA」意謂牛血清蛋白。
「cAMP」意謂環單磷酸腺苷。
「CHO」意謂中國倉鼠卵巢。
「DCM」意謂二氯甲烷。
「DMEM」意謂杜爾貝科氏(Dulbecco's)最小伊格爾氏(Eagle's)培養基。
「DMSO」意謂二甲亞碸(若用於NMR則為全氘化[d6])。
「ECx
」意謂產生所觀測到之最大效應之x%的測試化合物之濃度。
「EtOAc」意謂乙酸乙酯。
「EtOH」意謂乙醇(ethanol/ethyl alcohol)。
「FBS」意謂胎牛血清。
「HEPES」意謂4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸。
「HTRF」意謂均相時間解析螢光。
「hr」意謂小時。
「IBMX」意謂3,7-二氫-1-甲基-3-(2-甲基丙基)-1H-嘌呤-2,6-二酮。
「LCMS」意謂液相層析質譜。
「LMA」意謂運動活性。
「MeOH」意謂甲醇(methanol/methyl alcohol)。
「min」意謂分鐘。
「MOM」意謂甲氧基甲基。
「MS」意謂質譜(mass spectroscopy/mass spectrum)。
「PCR」意謂聚合酶鏈反應。
「PG」意謂保護基團。
「RAF」意謂相對活性因子。
「SEM」意謂平均值之標準誤差；「SEM，N」意謂後接數據點之數量的平均值之標準誤差。
「STIM」意謂螢光放射增強緩衝液(如本文所定義)。
「THF」意謂四氫呋喃。
「TBDMS」意謂第三丁基二甲基矽烷基。
「TBDPS」意謂第三丁基二苯基矽烷基。
普通化學
本發明之化合物可藉由此項技術中已知及已瞭解之一般方法或藉由本文所描述之製程製備。此等流程之步驟的適合反應條件為此項技術中所熟知且適當之溶劑及輔試劑之替代物在此項技術內。同樣，熟習此項技術者應瞭解，可視需要或期望藉由多種熟知技術分離及/或純化合成中間產物(且此舉頻繁)，將有可能在後續合成步驟中直接使用多種中間產物而幾乎不純化或不純化。此外，熟習此項技術者應瞭解在一些情況下引入部分之次序並非關鍵。
流程 1 
流程1描繪化合物8
之製備。熟習此項技術者應認識到溶解於極性質子溶劑中之可商購且經適當2-取代之苯丙胺酸1
(例如X = Br、Cl、I)可用適當強的酸酯化以獲得酯化鹽2
。後續藉由用鹼水溶液洗滌鹽來醯化以獲得游離鹼，可溶解於非質子性溶劑中且添加適當之酸氯化物以獲得3
。藉由使用於適當之強酸中的三聚甲醛處理並攪拌來環化2-取代N-醯化苯丙胺酸甲酯3
以獲得四氫異喹啉4
為此項技術中所熟知。可藉由用酸水溶液處理並在回流下攪拌實現去甲基化及去羧基化，獲得作為對應胺鹽之5
。熟習此項技術者應認識到可藉由將胺鹽5
溶解於適當之極性非質子溶劑中、添加鹼及適合的酸酐或氯甲酸烷酯來形成N-保護四氫異喹啉6
，從而獲得胺基甲酸第三丁酯6
。對甲醇衍生物7
之後續還原可使用一批還原劑來進行，諸如用存於極性非質子溶劑中之金屬氫化物、硼氫化物鹽或二硼烷。O-保護四氫異喹啉8
可藉由首先用適當之強酸處理N-保護四氫異喹啉7
並在真空下濃縮來獲得。其後，可將胺鹽溶解於適當之非質子性溶劑中，用鹼及適合的保護基團(PG) (例如PG = OSi、OBn、OMOM等)處理以得到8
。舉例而言，用酸穩定矽烷基(諸如TBDMS或TBDPS)保護一級醇為此項技術中所熟知。
方案 2 
方案2描繪I'
型化合物之合成。可在熟習此項技術者可辨識的多種氧化條件下來實現自四氫異喹啉8
形成亞胺，尤其二級胺鹵化且後續用適當強的鹼消除以得到二氫異喹啉9
。可藉由用適合之烷基鎂鹵化物處理亞胺9
來使用立體選擇性格林納(Grignard)反應以獲得四氫異喹啉10
。四氫異喹啉10
之相關組態可用適當之NMR光譜實驗，尤其1D-NOESY來測定。可用此項技術中所熟知之醯胺偶合技術(例如在溫和非親核鹼存在下苯并三唑-1-基氧基三吡咯啶基鏻六氟磷酸酯)實現後續N-醯化以製備化合物11
。如此項技術中所熟知，使用經適當取代之化合物11
(例如X = Br、Cl、I等)的芳基偶合可在過渡金屬催化作用(諸如使用Pd、Pt、Ni或Cu)下用適當之芳基或雜芳基硼酸或酯來進行。舉例而言，可實行用經適當取代之N-甲基吡唑硼酸酯鈴木(Suzuki)偶合11
以獲得12
。熟習此項技術者應認識到受保護醇12
(其中PG = OSi、OBn、OMOM等)之去保護可在多種條件下執行。舉例而言，矽烷基保護基團可用氟化四丁基銨移除以獲得對掌性I'型化合物。
方案 3 
方案3描繪I'型化合物之替代合成，其中如對於擅長此項技術者顯而易見地，在高溫下藉由使用於適當之強酸中的三聚甲醛處理來環化2-取代N-醯化苯丙胺酸甲酯3
可產生四氫異喹啉甲酯4
與甲酸13
之混合物。甲酯4
與甲酸13
之混合物可經受適當之酸水溶液以完全酯水解從而獲得甲酸胺鹽14
。對甲醇衍生物15
之後續還原可使用一批還原劑來進行，諸如使用於極性非質子溶劑中之金屬氫化物、硼氫化物鹽或二硼烷。可藉由用適合之鹼處理並添加適當之保護基團(先前流程1中所描述且如此項技術中常見的)，繼之以二級胺鹵化、後續用適當強的鹼消除並用乙二酸攪拌來獲得O-保護二氫異喹啉16
以得到二氫異喹啉乙二酸鹽16
。藉由首先用鹼水溶液處理亞胺乙二酸鹽16並用適合之有機溶劑萃取來實現立體選擇性甲基化以獲得游離鹼。隨後可藉由用適當之烷基鎂鹵化物處理繼之以用濃硫酸攪拌來利用格林納反應以獲得反式四氫異喹啉半硫酸鹽17
。四氫異喹啉17
之相關組態可用適當之NMR光譜實驗，尤其1D-NOESY來測定。熟習此項技術者應認識到反式四氫異喹啉半硫酸鹽17
可藉由添加適合之鹼水溶液且後續用適當之有機溶劑萃取而轉化成游離鹼。可用此項技術中所熟知之醯胺偶合技術(例如在溫和非親核鹼存在下1-丙烷膦酸酐)來實現該游離鹼之N-醯化以製備化合物11
。如此項技術中所熟知，使用經適當取代之化合物11
(例如X = Br、Cl、I等)的芳基偶合可在過渡金屬催化(諸如使用Pd、Pt、Ni或Cu)下用適當之芳基或雜芳基硼酸或酯進行。舉例而言，可實行用經適當取代之N-甲基吡唑硼酸酯鈴木偶合11
以獲得12
。熟習此項技術者應認識到可執行與方案2中所描述之彼等類似的受保護醇12
之去保護以得到I'型化合物。
在以下說明性製備及實例中，溶劑一般在減壓下移除(蒸發)。在一些程序中所指示產率為藉由蒸發或過濾分離且不經進一步純化即直接使用之產品的代表性粗產率。
製備 1
2-溴-D-苯基丙胺酸甲酯鹽酸鹽。
將2-溴-D-苯丙胺酸(22.4 g，91.8 mmol)溶解於MeOH (459 mL)中。在室溫下添加乙醯氯(65.3 mL，917.7 mmol)並攪拌36 hr。在減壓下濃縮，得到標題化合物(27.2 g，產率＞99%)。MS：m/z 258/260 [M-Cl，79
Br/81
Br]。
或者，在0℃添加乙醯氯(562.79 g，7.17 mol)至MeOH (10.00L)。加熱混合物至17.5℃並攪拌30 min。添加2-溴-D-苯丙胺酸(500.00 g，2.05 mol)並加熱至返流4 hr。冷卻混合物至20℃並在減壓下移除溶劑，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(589 g，產率96%)。MS：m/z 258/260 [M-Cl，79
Br/81
Br]。
製備
2
2-
溴
-N-(
甲氧基羰基
)-D-
苯基丙胺酸甲酯。
將2-溴-D-苯基丙胺酸甲酯鹽酸鹽(27.2 g，92.3 mmol)溶解於二氯甲烷(923 mL)及水(185 mL)中。在室溫下添加碳酸氫鈉(31.0 g，369.4 mmol)及氯甲酸甲酯(7.86 mL，101.6 mmol)並攪拌2.5 hr。用水稀釋並用二氯甲烷萃取。經硫酸鈉乾燥二氯甲烷萃取物，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法用EtOAc∶己烷(梯度10%-75%)溶離來純化殘餘物，得到標題化合物(29.1 g，產率＞99%)。MS：m/z 316/318 [M+H，79
Br/81
Br]。
或者，在10℃下添加水(2.94L)及碳酸氫鈉(648.25 g，7.64 mol)至於二氯甲烷(9.86L)中之2-溴-D-苯基丙胺酸甲酯鹽酸鹽(580 g，1.91 mol)。在5 min之後添加氯甲酸甲酯(198.5 g，2.10 mol)並在20℃下攪拌混合物3 hr。添加水(2.5L)並分離各層。用二氯甲烷萃取水性溶離份，經硫酸鈉乾燥經合併之有機萃取物並在減壓下濃縮，得到標題化合物(556 g，產率91%)。MS (m/z)：315/317 [M+H，79
Br/81
Br]。
製備 3
(3R)-5-溴-3,4-二氫-1H
-異喹啉-2,3-二甲酸二甲酯。
在室溫下攪拌2-溴-N-(甲氧基羰基)-D苯基丙胺酸甲酯(29.1 g，92.1mmol)與三聚甲醛(9.13 g，101.3 mmol)於冰醋酸(115 mL，2.0 mol)及濃硫酸(38.4 mL，719.9 mmol)中之混合物7 hr。在水與EtOAc之間分隔。分離各層並用EtOAc萃取水層。合併EtOAc萃取物並經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法用EtOAc∶己烷(梯度5%-40%)溶離來純化殘餘物，得到標題化合物(27.6 g，產率91%)。MS：m/z 328/330 [M+H，79
Br/81
Br]。
製備 3a
(3R)-5-溴-3,4-二氫-1H
-異喹啉-2,3-二甲酸二甲酯(3a)及(3R)-5-溴-2-甲氧基羰基-3,4-二氫-1H
-異喹啉-3-甲酸(3b)。
在10℃下添加2-溴-N-(甲氧基羰基)-D-苯基丙胺酸甲酯(572 g，1.81 mol)及三聚甲醛(205.9 g，2.17 mol)至乙酸(4.3L)。在10 min之後，緩慢添加濃硫酸(2.63 kg，26.83 mol)並在35℃下攪拌12 hr。將反應混合物冷卻至15℃並添加水(7.5L)及EtOAc (6L)。分離各層並用EtOAc (2.5L)再萃取水性溶離份。經硫酸鈉乾燥經合併之有機萃取物，過濾並在減壓下濃縮，得到標題化合物與乙酸之混合物(640 g，產率＞97%)。MS (m/z)：3a：328/330 [M+H，79
Br/81
Br]，3b：314/316[M+H，79
Br/81
Br]。
製備 4
(3R)-5-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸甲酯鹽酸鹽。
將(3R)-5-溴-3,4-二氫-1H-異喹啉-2,3-二甲酸二甲酯(27.6 g，84.0 mmol)溶解於5 N HCl (330.6 mL，1.7 mol)中並加熱至返流三天。在減壓下濃縮，得到白色固體。用乙醚洗滌該固體並在真空下在40℃下乾燥整夜從而得到(3R)-5-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸鹽酸鹽(1:1) (20.8 g，71.1mmol)。添加乙醯氯(50.6 mL，711.0 mmol)至(3R)-5-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸鹽酸鹽(1:1) (20.8 g，71.1mmol)於MeOH (474 mL)中之0℃混合物。升溫至室溫並攪拌36 hr。在減壓下濃縮並乾燥，得到標題化合物(21.9 g，產率85%)。MS：m/z 270/272 [M-Cl，79
Br/81
Br]。
製備 5
(3R)-5-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸鹽酸鹽。
添加水(1.3L)及36.5%鹽酸(9.1 kg，90.8 mol)至(3R)-5-溴-3,4-二氫-1H
-異喹啉-2,3-二甲酸二甲酯與(3R)-5-溴-2-甲氧基羰基-3,4-二氫-1H
-異喹啉-3-甲酸(520 g，1.27 mol)之混合物中並在95℃下攪拌該混合物12 hr。冷卻該混合物至10℃並攪拌額外15 min。過濾混合物並在真空下在40℃下乾燥固體，得到標題化合物(332 g，產率89%)。MS (m/z)：256/258 [M-Cl，79
Br/81
Br]。
製備 6
2-第三丁基-3-甲基-(3R)-5-溴-3,4-二氫-1H
-異喹啉-2,3-二甲酸酯。
將(3R)-5-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸甲酯鹽酸鹽(21.0 g，68.5 mmol)溶解於1,4-二噁烷(685 mL)中。在室溫下添加飽和碳酸氫鈉溶液(685 mL，17.5 mol)及二碳酸二第三丁酯(29.9 g，137.0 mmol)並攪拌兩相混合物90 min。用EtOAc萃取。經硫酸鈉乾燥EtOAc，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法用EtOAc∶己烷(梯度5%-50%)溶離來純化殘餘物，得到標題化合物(19.5 g，產率77%)。MS (m/z)：270/272 [M-t
Boc+H，79
Br/81
Br]。
製備 7
[(3R)-5-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基]甲醇。
在-35℃下添加氫化鋰鋁(2L，2.00 mol，1M於THF中)至於THF (4.88L)中之(3R)-5-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-甲酸鹽酸鹽(325.4 g，1.11 mmol)。在攪拌下經60 min升溫至25℃。在3 hr之後，冷卻混合物至-5℃，添加水(76 mL)、添加15% w/w氫氧化鈉水溶液(76 mL)，之後加額外的水(228 mL)。加熱混合物至25℃，在攪拌下添加無水硫酸鎂(750 g)。過濾混合物並在減壓下濃縮得到固體。在過濾之前持續30 min添加二氯甲烷(690 mL)至該固體及漿料以得到固體。在真空下在35℃下乾燥固體，得到標題化合物(148.9 g，產率59%)。MS (m/z)：242/244 [M+H，79
Br/81
Br]。
製備 8
(3R)-5-溴-3-(羥基甲基)-3,4-二氫-1H
-異喹啉-2-甲酸第三丁酯。
在室溫下在水浴上添加甲醇(10.1 mL，248.5 mmol)及硼氫化鋰(99.4 mL，198.8 mmol，2M於THF中)至2-第三丁基-3-甲基-(3R)-5-溴-3,4-二氫-1H-異喹啉-2,3-二甲酸酯(18.4 g，49.7 mmol)於THF (497 mL)中之溶液。攪拌40 min並用水淬滅反應。用乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥乙酸乙酯，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法用乙酸乙酯∶己烷(梯度5%-80%)溶離來純化殘餘物。在高度真空下乾燥整夜得到呈白色固體狀之標題化合物(19.1 g，產率＞99%)。MS (m/z)：286/288 [M-t
Bu+H，79
Br/81
Br]。
製備 9
[(3R)-5-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基]甲氧基-第三丁基-二甲基-矽烷。
在室溫下添加三氟乙酸(75.5 mL，998.3 mmol)至(3R)-5-溴-3-(羥基甲基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁酯(15.5 g，45.3 mmol)於二氯甲烷(226 mL)中之溶液。攪拌30 min並在減壓下濃縮。在真空下乾燥得到[(3R)-5-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基]甲醇；呈濕潤固體狀之2,2,2-三氟乙酸。將[(3R)-5-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基]甲醇；2,2,2-三氟乙酸溶解於二氯甲烷(753 mL)中。添加1H-咪唑(51.3 g，753 mmol)、N,N-二甲基-4-吡啶胺(460 mg，3.77 mmol)及第三丁基二甲基氯矽烷(13.6 g，90.4 mmol)。在室溫下攪拌整夜。添加飽和氯化銨溶液並用二氯甲烷萃取。經硫酸鈉乾燥二氯甲烷萃取物，過濾並在減壓下濃縮。與來自用(3R)-5-溴-3-(羥基甲基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁酯(6.6 g，19.4 mmol)進行之大體上相同的反應之粗產物合併。藉由矽膠層析法用乙酸乙酯∶己烷(梯度5%-40%)溶離來純化殘餘物，得到標題化合物(14.3 g，產率89%)。MS (m/z)：356/358 [M+H，79
Br/81
Br]。
[(3R)-5-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基]甲氧基-第三丁基-二甲基-矽烷之替代合成。
在20℃下添加第三丁基二甲基氯矽烷(193.7 g，1.3 mol)至[(3R)-5-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基]甲醇(148.9 g，0.6 mol)、1H-咪唑(202.9 g，2.92 mol)、4-二甲基胺基吡啶(720 mg，5.8 mmol)與N, N-二甲基甲醯胺(1.04L)於二氯甲烷(2.61L)中之混合物中並於適當之容器中攪拌。在3小時之後，冷卻混合物至10℃並添加飽和氯化銨水溶液(1.3L)。用二氯甲烷萃取水溶液並用鹽水(2×2L)洗滌經合併之有機萃取物，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以得到殘餘物。將殘餘物溶解於甲基第三丁基醚(1.5L)中並用鹽水(2×1L)洗滌。用甲苯(5L)稀釋有機相並在減壓下濃縮得到殘餘物。添加甲苯(2.6L)至殘餘物並在減壓下濃縮，得到標題化合物(210 g，產率81%)。MS (m/z).356/358 [M+H，79
Br/81
Br]。
製備 10
[(3R)-5-溴-3,4-二氫異喹啉-3-基]甲氧基-第三丁基-二甲基-矽烷。
將[(3R)-5-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基]甲氧基-第三丁基-二甲基-矽烷(4.2 g，11.8 mmol)溶解於乙醚(118 mL)中。添加N-氯丁二醯亞胺(2.36 g，17.7 mmol)。在室溫下攪拌30 min並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於氫氧化鉀(42.0 mL，30.3 mmol，5%於MeOH中)中並在室溫下攪拌30 min。傾倒至水中並用二氯甲烷萃取。經硫酸鈉乾燥二氯甲烷萃取物，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法用乙酸乙酯∶己烷(梯度5%-100%)溶離來純化殘餘物，得到標題化合物(3.40 g，產率82%)。MS (m/z)：354/356 [M+H，79
Br/81
Br]。
[(3R)-5-溴-3,4-二氫異喹啉-3-基]甲氧基-第三丁基-二甲基-矽烷之替代合成。
在20℃下在適當之容器中添加N-氯丁二醯亞胺(106.7 g，790 mmol)至[(3R)-5-溴-3,4-二氫異喹啉-3-基]甲氧基-第三丁基-二甲基-矽烷(220 g，520 mmol)於四氫呋喃(3.85L)中之溶液並攪拌。30 min之後在減壓下濃縮混合物並將殘餘物溶解於5% w/w氫氧化鉀於甲醇(2.2L，1.7 mol)中之溶液並在20℃下攪拌。在30 min之後，添加混合物至水(3L)並用二氯甲烷萃取三次(3 ×1L)。經無水硫酸鎂乾燥經合併之有機萃取物並在減壓下濃縮，得到標題化合物(210 g，產率＞99%)。MS (m/z)：354/356 [M+H，79
Br/81
Br]。
製備 11
[(1S,3R)-5-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基]甲氧基-第三丁基-二甲基-矽烷
將[(3R)-5-溴-3,4-二氫異喹啉-3-基]甲氧基-第三丁基-二甲基-矽烷(3.4 g，9.6 mmol)溶解於乙醚(160 mL)中。在乾冰-丙酮浴上冷卻至-78℃。逐滴添加氯化甲基鎂於THF (26.9 mL，80.6 mmol)中之3M溶液。使反應混合物緩慢升溫至室溫並且攪拌整夜。用飽和氯化銨溶液緩慢淬滅。用二氯甲烷萃取並經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。與來自用1.7 mmol [(3R))-5-溴-3,4-二氫異喹啉-3-基]甲氧基-第三丁基-二甲基-矽烷進行之大體上相同的反應之粗產物合併。藉由矽膠層析法用乙酸乙酯∶己烷(梯度5%-65%)溶離來純化經合併之殘餘物，得到標題化合物(3.78 g，產率＞99%)。MS (m/z)：370/372 [M+H，79
Br/81
Br]。
化合物[(1S,3R)-5-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基]甲氧基-第三丁基-二甲基-矽烷之相關組態藉由NMR光譜法使用一維NOE實驗(1D-NOESY)測定。甲基在1.30 ppm處之選擇性激發引起在3.11 ppm處之Ha的NOE。此NOE增強僅與其中甲基與Ha在環之同一側面上的組態(反式異構體)一致，此係因為在順式異構體中甲基質子距Ha過遠而不展示NOE。由於位置3之絕對化學物質已知為R，因此位置1處之絕對化學物質推斷為S。
[(1S,3R)-5-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基]甲氧基-第三丁基-二甲基-矽烷之替代合成
在-65℃下於適當之容器中添加氯化甲基鎂於THF (0.66L，1.99 mol)中之3M溶液至[(3R)-5-溴-3,4-二氫異喹啉-3-基]甲氧基-第三丁基-二甲基-矽烷(93.5 g，0.2 mol)於乙醚(2.8L)中之溶液。隨後歷時2小時加熱反應混合物至20℃並攪拌。在16小時之後，冷卻混合物至0℃並用飽和氯化銨水溶液(2.5L)淬滅反應並用乙酸乙酯(2.5L)萃取及過濾混合物。用鹽水(1L)洗滌經合併之有機萃取物，經無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮得到呈油狀物之粗標題化合物。合併油狀物與來自[(3R))-5-溴-3,4-二氫異喹啉-3-基]甲氧基-第三丁基-二甲基-矽烷之大體上相同反應的粗產品並藉由矽膠層析法用乙酸乙酯/己烷(梯度5%-65%乙酸乙酯)溶離來純化所收集之粗產品，得到標題化合物(151 g，產率97%，合併自2個實驗操作)。MS (m/z)：370/372[M+H，79
Br/81
Br]。
製備 12
1-[(1S,3R)-5-溴-3-[ [第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-(2,6-二氯苯基)乙酮
添加苯并三唑-1-基氧基三吡咯啶基鏻六氟磷酸酯(7.9 g，15.3 mmol)至[ (1S,3R))-5-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基]甲氧基-第三丁基-二甲基-矽烷(3.78 g，10.2 mmol)與2,6-二氯苯乙酸(2.3 g，11.2 mmol)於二甲基甲醯胺(51.0 mL)中之混合物中。添加三乙胺(2.1 mL，15.3 mmol)並在室溫下攪拌3小時。用水稀釋並用二氯甲烷萃取。經硫酸鈉乾燥二氯甲烷萃取物，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法用乙酸乙酯∶己烷(梯度5%-50%)溶離來純化殘餘物，得到標題化合物(4.7 g，產率55%)。MS：m/z 556/558 [M+H，35
Cl/37
Cl)]。
以下化合物基本上藉由製備12之方法來製備。 
製備 21
1-((1S,3R)-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙-1-酮
將1-((1S,3R)-5-溴-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙-1-酮(200 mg；0.4 mmol)及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜-2-基)吡唑(149 mg；0.7 mmol)溶解於1,4-二噁烷(3.6 mL)中。添加0.2M碳酸鈉水溶液(1.8 mL，0.4 mmol)並鼓泡氮持續10 min。添加雙(三苯膦)氯化鈀(II) (50 mg，72 µmol)。加熱至90℃持續2小時。冷卻至環境溫度，用水稀釋，用EtOAc萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾、濃縮並藉由矽膠層析法用5%至50%EtOAc/己烷梯度溶離來純化，得到標題化合物(195 mg，產率97%)。MS：m/z 558/560 [M+H，35
Cl/37
Cl]。
以下化合物基本上藉由製備21之方法使用1-((1S,3R)-5-溴-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙-1-酮及經適當取代之吡唑并
酸或酯衍生物來製備。 
製備 27
1-(2-((第三丁基二甲基矽烷基))氧基)乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑
將4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(1 g，5.2 mmol)溶解於二甲基甲醯胺(20 mL)，添加碳酸銫(3.358 g；10.3 mmol)及(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(1.356 g，5.7 mmol)。加熱至60℃持續3小時。用水稀釋並用二氯甲烷萃取兩次，經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮並藉由矽膠層析法用0%至50%EtOAc/己烷梯度溶離來純化，得到標題化合物(1.2 g，產率67%)。MS：m/z 353 [M+H]。
製備 28
(1S,3R)-5-溴-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸苄酯
將[ (1S,3R))-5-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基]甲氧基-第三丁基-二甲基-矽烷(2.1 g，5.7 mmol)溶解於乙腈(28.5 mL)中。添加碳酸鉀(2.362 g，17.089 mmol)及氯甲酸苄酯(1 mL，6.8 mmol)。攪拌整夜，用飽和氯化銨水溶液稀釋並用二氯甲烷萃取兩次，經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮並藉由矽膠層析法用0%至50%EtOAc/己烷梯度溶離來純化，得到標題化合物(3 g，產率＞99%)。MS：504/506[M+H，79
Br/81
Br)]。
製備 29
(1S,3R)-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸苄酯
將(1S,3R)-5-溴-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸苄酯(500 mg；1 mmol)及1-(氧雜環丁-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(297 mg；1.2 mmol)溶解於1,4-二噁烷(9.9 mL)中。添加0.2M碳酸鈉水溶液(5.0 mL，1 mmol)並鼓泡氮持續10 min。添加雙(三苯膦)氯化鈀(II) (139 mg，198 µmol)。加熱至80℃持續2 hr。冷卻至環境溫度，用水稀釋，用EtOAc萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾、濃縮並藉由矽膠層析法用5%至50%EtOAc/己烷梯度溶離來純化，得到標題化合物(180 mg，產率33%)。MS：m/z 548 [M+H]。
製備 30
(1S,3R)-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉
添加(1S,3R)-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸苄酯(180 mg，0.3 mmol)及鈀/碳(17.5 mg，16.4 µmol)至乙醇(6.5 mL)。在氫氣囊下攪拌4 hr。經由矽藻土過濾，用EtOAc洗滌，蒸發以得到粗標題化合物(140 mg，產率＞99%)。MS：m/z 414 [M+H]。
製備 31
1-((1S,3R)-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙-1-酮
將(1S,3R)-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉(136.5 mg，0.3 mmol)及2,6-二氯苯乙酸(74.4 mg，0.3 mmol)溶解於二氯甲烷(3.3 mL)中。添加六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基
(188.2 mg，0.5 mmol)及N,N'-二異丙基乙胺(86.32 µL，0.5 mmol)。攪拌所得混合物2小時。用水稀釋，用二氯甲烷萃取兩次，經硫酸鈉乾燥，過濾，在真空中濃縮並藉由矽膠層析法用0%至50%EtOAc/己烷梯度溶離來純化，得到標題化合物(166 mg，產率84%)。MS：m/z 600/602 [M+H，35
Cl/37
Cl]。
實例 1
2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羥基甲基)-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮
在室溫下添加氟化四丁基銨(1M於THF中，0.4 mL)至1-[(1S,3R)-3-[(第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基甲基]-1-甲基-5-(1-甲基吡唑-4-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-(2,6-二氯苯基)乙酮(195 mg，0.3 mmol)於THF (3.5 mL)中之溶液。攪拌4 hr。用飽和氯化銨水溶液淬滅，用EtOAc萃取三次，經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮並藉由矽膠層析法用0%至100%EtOAc/己烷梯度溶離來純化，得到呈白色發泡體狀之標題化合物(141 mg，產率91%)。MS：m/z 444/446 [M+H，35
Cl/37
Cl]。
以下化合物基本上藉由實例 1
之方法來製備。 
製備 32
(R)-5-溴-3-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-3,4-二氫異喹啉、乙二酸鹽
在室溫下添加(1H)-咪唑(30.7 g，0.4 mol)至(3R)-(5-溴-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基)甲醇(69.0 g，0.3 mol)於二氯甲烷(459.0 g，5.4 mol)中之溶液並攪拌20 min。逐滴添加第三丁基氯二苯矽烷(100.4 g，0.4 mol)。在室溫下攪拌12 hr。冷卻至0℃。
在0℃下添加三乙胺(100.2 g，1.0 mol)並攪拌20 min。逐份添加N-氯丁二醯亞胺(60 g，0.45 mol)，維持溫度低於5℃，並在0℃下攪拌12 hr。添加15%氯化銨水溶液，維持溫度低於5℃，並在0℃下攪拌2 hr。萃取有機層並用水洗滌兩次。在減壓下濃縮並添加EtOAc。添加乙二酸(30.8 g，0.3 mol)並在40℃下攪拌10 hr。過濾混合物並用EtOAc洗滌固體。在45℃下乾燥固體16 hr，得到標題中間產物(131.9 g，產率74.6%)。MS (m/z)：478.0/480 [M+H，79
Br/81
Br]。
製備 33
(1S,3R)-5-溴-3-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉、半硫酸鹽。
添加碳酸鉀(9.7 g，70.3 mmol)於水(200 mL)中之混合物至(R)-5-溴-3-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-3,4-二氫異喹啉、乙二酸鹽(20 g，35.2 mmol)於二氯甲烷(280 g，3.3 mol)中之溶液。在25℃下攪拌2 hr。萃取有機層並用水洗滌。在減壓下濃縮並添加無水THF (重複)。添加無水THF (360 g，5.0 mol)並冷卻-75℃。添加氯化三甲基矽烷(6 g，55.0 mmol)並攪拌30 min。逐份添加甲基鋰於THF (77 g，90.6 mol)中之1M溶液，維持溫度低於-70℃。在-75℃下攪拌6 hr。緩慢添加飽和氯化銨溶液，維持溫度低於0℃。升溫至室溫，添加水及EtOAc並攪拌2 hr。萃取有機層並用水及飽和NaCl水溶液洗滌。在減壓下濃縮並添加EtOAc (145 g，1.65 mol)。逐份添加濃硫酸(1.4 g，14.3 mmol)，並在50℃下攪拌4 hr。冷卻至20℃並攪拌16 hr。過濾混合物並用EtOAc洗滌濾餅。在45℃下乾燥固體16 hr。將固體溶解於THF (63 g，0.9 mol)中並加熱至50℃。攪拌一個小時並緩慢添加EtOAc (108 g)，維持溫度在45℃至50℃之間。攪拌1 hr並冷卻至20℃。攪拌6 hr隨後過濾並收集固體。用EtOAc洗滌濾餅並在45℃下乾燥固體，得到標題中間產物(9.9 g，產率57%)。MS (m/z)：494/496[M+H，79
Br/81
Br]。
製備 34
[(1S,3R))-5-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基]甲氧基-第三丁基-二苯基-矽烷。
攪拌(1S,3R)-5-溴-3-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉、半硫酸鹽(91.0 g，167.4 mmol)於二氯甲烷(700 mL)中之溶液並添加碳酸鈉(145.5 g，1373.0 mmol)於水(700 mL)中之溶液，並在環境溫度下攪拌15 min。分離各層並用二氯甲烷(250 mL)萃取水層。合併有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發以獲得呈黃橙色油狀物之標題化合物(86.5 g，產率95%，具有足以供額外用途用之純度)。MS：m/z 494/496 [M+H，79
Br/81
Br]。
製備 35
1-[(1S,3R)-5-溴-3-[[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基甲基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-(2,6-二氯苯基)乙酮。
將[ (1S,3R))-5-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-基]甲氧基-第三丁基-二苯基-矽烷(86.5 g，159.1 mmol)溶解於乙腈(750 mL)中並添加三甲胺(50 mL，359 mmol)及2-(2,6-二氯苯基)乙酸(38.4 g，187.0 mmol)，並且攪拌混合物5 min。在5℃及10℃下冷卻混合物。在隔開的容器中用乙腈(85 mL)稀釋1-丙烷膦酸酐於EtOAc (103 mL，173.0 mmol)中之50%溶液並歷時15 min逐滴添加至反應混合物，維持內部溫度低於10℃。在5℃至10℃之間攪拌1 hr，並升溫至環境溫度。過濾混合物並用乙腈(2 × 150 mL)洗滌所得濾餅，並且在在真空下在45℃下乾燥整夜以獲得標題中間產物(100.5 g，產率93%)。MS：m/z 680/682/684 [M+H，35
Cl/37
Cl/79
Br/81
Br)]。
製備 36
1-[(1S,3R)-3-[[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基甲基]-1-甲基-5-(1-甲基吡唑-4-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-(2,6-二氯苯基)乙酮
添加1-[(1S,3R)-5-溴-3-[[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基甲基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-(2,6-二氯苯基)乙酮(60.3 g，83.2 mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡唑(20.7 g，99.5 mmol)、碳酸鈉(26.4 g，249 mmol)、雙(三苯膦)二氯化鈀(II) (1.2 g，1.7 mmol)至2L三頸燒瓶，並密封及用真空/氮氣循環吹掃反應系統三次。添加1,4-二噁烷(550 mL)及水(300 mL)並用另外的真空/氮氣循環脫氣三次，並且加熱所得混合物至80℃持續75 min。添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吡唑(5.0 g，24.0 mmol)及雙(三苯膦)二氯化鈀(II) (580 mg，0.8 mmol)。密封並用真空/氮氣循環吹掃三次，並且再加熱至80℃持續75 min。冷卻至室溫，用EtOAc (500 mL)稀釋，分離各層並經由矽膠塞傳遞有機層以獲得呈橙色油狀之粗標題化合物(99.67 g，具有足以供額外用途用之純度)。MS：m/z 682/684 [M+H，35
Cl/37
Cl]。
實例 1 之替代性程序
2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羥基甲基)-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮
將1-[(1S,3R)-3-[[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基甲基]-1-甲基-5-(1-甲基吡唑-4-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-(2,6-二氯苯基)乙酮(99.67 g，103.6 mmol)溶解於2-甲基四氫呋喃(1L)中並在氮氣氛圍下放置於2L燒瓶中。歷時2 min添加氟化四丁基銨於THF (155 mL，155 mmol)中之1M溶液並在室溫下攪拌4 hr。用水(500 mL)稀釋並分離有機層。經硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃縮以獲得淺橙色油狀物。藉由矽膠層析法用庚烷(2L)、庚烷/EtOAc (1:1，4L)及EtOAc(6L)溶離純化所得殘餘物以獲得呈白色發泡體狀之標題化合物(33 g)。藉由矽膠層析法用0%至50% MTBE/二氯甲烷梯度溶離再次純化以獲得呈白色發泡體狀之標題化合物(28.6 g，產率61%)。MS：m/z 444/446 [M+H，35
Cl/37
Cl]。
製備 37
1-((1S,3R)-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙-1-酮
將1-((1S,3R)-5-溴-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙-1-酮(2.0 g；3.6 mmol)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(1.74 g；9.0 mmol)溶解於1,2-二甲氧乙烷(36 mL)中。添加碳酸鉀(17.9 mL，0.4 mmol)之0.2M水溶液並鼓泡氮氣10 min。添加肆(三苯膦)鈀(414.0 mg，359.0 µmol)。加熱至100℃持續18小時。冷卻至室溫，用水稀釋，用EtOAc萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾，在真空中濃縮並藉由矽膠層析法用2%至80%EtOAc/己烷梯度溶離來純化以得到標題化合物(750 mg，產率38%)。MS：m/z 544/546 [M+H，35
Cl/37
Cl]。
實例 8
2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羥基甲基)-1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮
在室溫下添加氟化四丁基銨於THF (1.5 mL，1.5 mmol)中之1M溶液至1-((1S,3R)-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙-1-酮(750 mg，1.4 mmol)於THF (13.8 mL)中之溶液。攪拌所得混合物3 hr。用飽和氯化銨水溶液淬滅，用EtOAc萃取三次，經硫酸鈉乾燥，過濾，在真空中濃縮並藉由矽膠層析法用0%至100% EtOAc/己烷梯度溶離純化所得殘餘物，得到呈白色發泡體狀之標題化合物(560 mg，產率83%)。MS：m/z 430/432 [M+H，35
Cl/37
Cl]。
實例 8 之替代合成： 製備 38
1-((1S,3R)-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-5-(1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙-1-酮
將1-((1S,3R)-5-溴-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙-1-酮(4.2 g；7.5 mmol)及(1-四氫哌喃-2-基吡唑-4-基)酸(2.2 g；11.3 mmol)溶解於1,4-二噁烷(63 mL)中。添加碳酸鈉(1.6 g，15.1 mmol)、(1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵)氯化鈀(II) (307 mg，0.4 mmol)及水(21 mL)。鼓泡氮氣5 min。加熱至90℃持續19 hr。冷卻至室溫，用水稀釋，用EtOAc萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾，在真空中濃縮並藉由矽膠層析法用3:7 EtOAc/庚烷溶離來純化，得到標題化合物(2.98 g，產率63%)。MS：m/z 628/630 [M+H，35
Cl/37
Cl]。
2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羥基甲基)-1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮
在室溫下歷時10 min逐份添加10-樟腦磺酸(3.2 g，13.4 mmol)至1-((1S,3R)-3-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙-1-酮(3.8 g，6.1 mmol)於MeOH (38.2 mL)中之溶液。攪拌17 hr。在真空下移除溶劑，分隔EtOAc (50 mL)與水(50 mL)之間的所得殘餘物，分離各層並用EtOAc萃取水層兩次。經MgSO4
乾燥經合併之有機萃取物，過濾，在真空中濃縮並藉由矽膠層析法用20%至100% EtOAc/己烷梯度溶離純化，得到呈白色發泡體狀之標題化合物(1.72 g，產率66%)。MS：m/z 430/432 [M+H，35
Cl/37
Cl]。
實例 9
2-(2-氯-6-氟苯基)-1-((1S,3R)-3-(羥基甲基)-1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮
在微波反應器中在100℃下加熱碳酸鉀(92 mg，0.7 mmol)、1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(160.0 mg，0.4 mmol)、1,1'-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(11.6 mg，20 µmol)、1-[(1S,3R)-5-溴-3-第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-1-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-2-(2-氯-6-氟-苯基)乙酮(240.0 mg，0.4 mmol)、THF (1.5 mL)及水(1.0 mL)之混合物1 hr。冷卻至室溫，用水稀釋，用EtOAc萃取並在真空中濃縮以獲得粗棕色殘餘物。將殘餘物溶解於甲醇(6 mL)中並添加HCl於甲醇(2.8 mL，3.5 mmol)中之1.25M水溶液。加熱所得溶液至50℃持續8 hr。冷卻至室溫並經由SCX管柱傾倒首先用甲醇溶離且用於甲醇中之2N氨洗提所需產物。濃縮甲醇氨溶離份並藉由逆相層析法純化，得到標題化合物(40 mg，產率24%)。MS (m/z)：414/414[M+H，35
Cl/37
Cl]。
以下化合物基本上藉由實例 9
之方法來製備。 
實例 1A 之製備
2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羥基甲基)-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮鹽酸鹽單水合物
在60℃/1000 rpm下將實例1之化合物(2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羥基甲基)-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮(412 mg，0.9 mmol)溶解於丙酮(5 mL)中。逐滴加入HCl於EtOAc (1 mL)中之1M溶液。在添加之後沈澱出白色固體，產生濃稠白色漿料。藉由在Whatman紙上過濾來分離所得白色固體並在空氣流下乾燥30 min從而產生呈結晶固體之標題化合物(回收400 mg，產率86.5%)。
實例 1B 之製備
2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羥基甲基)-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮氫溴酸鹽
在55℃下將實例1之化合物(2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羥基甲基)-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮(432.6 g，563 mmol)溶解於丙酮(6L)中。一旦內部溫度達至50℃，則添加HBr之48%水溶液(70 mL，619 mmol)。在2 min之後形成沈澱物並攪拌混合物10 min且冷卻至室溫。所得沈澱物藉由經燒結玻璃過濾器過濾來收集，用丙酮(約1.5L)洗滌並藉由在燒結物上真空吸引來乾燥，得到呈淺玉色結晶固體之標題化合物(271.2 g，產率91%)。
實例 1C 之製備
2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羥基甲基)-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮氫溴酸鹽單水合物
在60℃/1000 rpm下將實例1之化合物(2.6 g，5.8 mmol)溶解於丙酮(20 mL)中。以500 µL/min添加48% HBr水溶液1:9稀釋於丙酮(8 mL)中之混合物。在添加1 mL之後開始沈澱出白色固體。在添加酸之後，產生濃稠白色漿料且混合物冷卻至室溫。藉由在Whatman紙上過濾來收集白色固體並在空氣流下乾燥90min以獲得呈結晶固體之標題化合物(2.9 g，產率91%)。
本發明提供結晶2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羥基甲基)-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮氫溴酸鹽單水合物。本發明之一實施例為結晶2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羥基甲基)-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮氫溴酸鹽單水合物，其藉由使用CuKα輻射之X射線粉末繞射圖表徵，具有在繞射角2θ為17.4處繞射峰以及一或多個選自由27.0、18.3及21.7組成之群的峰；其中繞射角之公差為0.2度。本發明進一步提供一種醫藥組合物，其包含2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羥基甲基)-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮氫溴酸鹽單水合物及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。本發明進一步提供一種醫藥組合物，其包含結晶2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羥基甲基)-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮氫溴酸鹽單水合物及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
實例 1D 之製備
2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羥基甲基)-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮氫碘酸鹽
在室溫/1000 rpm下將實例1之化合物(166 mg，0.37 mmol)溶解於丙酮(3 mL)中。添加57% HI水溶液(60 µL)。攪拌混合物1小時，且自溶液中沈澱出白色固體形成白色固體於棕色上清液中之濃稠漿料。藉由在Whatman紙上過濾來收集白色固體並在空氣流下乾燥10min以獲得呈結晶固體之標題化合物(158 mg，產率74%)。
實例 1E 之製備
2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羥基甲基)-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮氫碘酸鹽單水合物
在室溫/1000 rpm下將實例1之化合物(2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羥基甲基)-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮(209.6 mg，0.47 mmol)溶解於丙酮(3 mL)中。添加57% HI水溶液(80 µL)。攪拌混合物30 min，且自溶液中沈澱出白色固體形成白色固體於棕色上清液中之濃稠漿料。藉由在Whatman紙上過濾來收集白色固體並在空氣流下乾燥10min以獲得呈結晶固體之標題化合物(262 mg，產率94%)。
結晶形式之 X 射線粉末繞射
在配備有CuKα源(λ=1.54060Å)及Vantec偵測器且在35 kV及50 mA下操作的Bruker D4 Endeavor X射線粉末繞射儀上獲得結晶固體之XRD圖。以2θ在4與40°之間掃描樣本，其中2θ之步長為0.008°且掃描速率為0.5秒/步，且發散度為1.0mm，固定抗散射為6.6，且偵測器狹縫為11.3mm。將乾燥粉末裝填在石英樣本固持器上且使用玻璃載片獲得光滑表面。在環境溫度及相對濕度下收集結晶形態繞射圖。在全部圖案基於內部NIST 675標準物偏移之後在MDI-Jade中測定晶體峰位置，峰在2θ° 8.853及26.774處。結晶學技術中已熟知，對於任何既定結晶形式，由於由諸如晶體形態及習性之因素所產生之較佳定向，繞射峰之相對強度可變化。在存在較佳定向之效應時，峰強度改變，但多晶型物之特徵峰位置不變。參見例如The United States Pharmacopeia第23版，National Formulary第18版，第1843頁-第1844頁，1995。此外，結晶學技術中亦熟知，對於任何既定結晶形態，角峰位置可略微變化。舉例而言，峰位置可能由於分析樣本時之溫度變化、樣本移位或是否存在內部標準物而偏移。在本發明之情況下，假定±0.2 2θ°之峰位置變化以考慮到此等潛在變化而不妨礙指定結晶形式之明確識別。可基於區分峰之任何獨特組合進行結晶形式確認。
實例 1A 之 XRD
實例1A (2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羥基甲基)-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮鹽酸鹽單水合物)之製備樣本係藉由使用CuKa輻射之XRD圖表徵，其具有如下表1中所描述之繞射峰(2θ值)，且尤其具有在8.6處之峰以及一或多個選自由15.3、17.5及28.3組成之群的峰；其中繞射角之公差為0.2度。表 1
：結晶實例1A之X射線粉末繞射峰 
實例 1B 之 XRD
結晶實例1B (2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羥基甲基)-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮氫溴酸鹽)之製備樣本係藉由使用CuKa輻射之XRD圖表徵，其具有如下表2所描述之繞射峰(2θ值)，且尤其具有在15.5處之峰以及一或多個選自由24.9、11.9及21.5組成之群的峰；其中繞射角之公差為0.2度。表 2
：結晶實例1B之X射線粉末繞射峰 
實例 1C 之 XRD
結晶實例1C (2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羥基甲基)-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮氫溴酸鹽單水合物)之製備樣本係藉由使用CuKa輻射之XRD圖表徵，其具有如下表3中所描述之繞射峰(2θ值)，且尤其具有在17.4處之峰以及一或多個選自由27.0、18.3及21.7組成之群的峰；其中繞射角之公差為0.2度。表 3
：結晶實例1C之X射線粉末繞射峰 
實例 1D 之 XRD
結晶實例1D (2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羥基甲基)-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮氫碘酸鹽)之製備樣本係藉由使用CuKa輻射之XRD圖表徵，其具有如下表4中所描述之繞射峰(2θ值)，且尤其具有在15.3處之峰以及一或多個選自由21.5、11.7及24.5組成之群的峰；其中繞射角之公差為0.2度。表 4
：結晶實例1D之X射線粉末繞射峰 
實例 1E 之 XRD
結晶實例1E (2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羥基甲基)-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮氫碘酸鹽單水合物)之製備樣本係藉由使用CuKa輻射之XRD圖表徵，其具有如下表5中所描述之繞射峰(2θ值)，且尤其具有在17.2處之峰以及一或多個選自由21.5、19.6及28.1組成之群的峰；其中繞射角之公差為0.2度。表 5
：結晶實例1E之X射線粉末繞射峰 
人類 D1 受體 PAM 分析
本發明之化合物之PAM活性可基本上如Svensson等, An Allosteric Potentiator of the Dopamine D1 Receptor Increases Locomotor Activity in Human D1 Knock-in Mices without Casusing Stereotypy or Tachyphylaxis.J. Pharmacol. Exp. Ther.
(2017)360:117-128中所描述來量測。
更具體言之，穩定表現人類D1受體(寄存編號NM_000794)之HEK293細胞係藉由使用pBABE-bleo反轉錄病毒載體之基因轉導生成且用Zeocin™ (InvivoGen)選擇。在近似80%融合度時使用TrypLE™ Express (Gibco)採集細胞，將其懸浮於FBS加8% DMSO中並儲存於液氮中。在分析當日，將細胞解凍且再懸浮於STIM緩衝液(補充有0.1% BSA、20 Mm HEPES、500 µM IBMX及100 µM抗壞血酸之Hanks平衡鹽溶液)中。
使用聲波施配(Labcyte)用DMSO連續稀釋(1:2)測試化合物至分析培養板(ProxiPlate-384Plus，PerkinElmer)中以得到20個用於完整反應曲線之濃度。將測試化合物(80 nL)添加至5 μL含有2000個細胞之STIM緩衝液及5 μL 2倍濃度多巴胺於STIM緩衝液中之溶液，其將產生EC20
含量反應(24 nM於儲備溶液中或最終12 nM)及在孔中0.8%之最終DMSO濃度。在室溫下培育培養板持續總反應時間60 min。
使用HTRF®
偵測器(Cisbio)根據製造商之說明量化cAMP產量。一般而言，將含有抗cAMP穴狀合物(5 µL)及D2結合物(來自HTRF®
套組) (5 µL)之溶胞緩衝液添加至孔中，再培育培養板60至90 min，且使用EnVision™酶標儀(PerkinElmer)偵測時間解析螢光。使用cAMP標準曲線並使用4參數非線性邏輯方程式(Genedata Screener, 13.0.5-標準版)分析將螢光數據轉化成cAMP濃度。對於增強劑型濃度-反應曲線，結果表現為單獨多巴胺之EC20
濃度下(校正至0%)的反應與對多巴胺之最大反應(由對最終濃度為5 μM的多巴胺之反應定義，校正為100%)之間的窗口之百分比。
基於對照促效劑(多巴胺)之最大及最小反應計算絕對EC50
值。自濃度反應曲線之擬合頂端測定%增強(%最高)。絕對EC50
及%最高展示以下表 6
中：表 6 
表6中所提供的實例1至15之絕對EC50
值說明對多巴胺之反應中人類D1受體傳訊的增強，且說明如請求項1之化合物作為人類多巴胺D1受體之正向異位調節劑的活性。
人類 D1 受體基因敲入小鼠之產生
鼠類多巴胺1 (D1)受體經人類對應體置換之轉殖基因小鼠可藉由標準技術(參見generally
Svensson等, J. Pharmacol.Exp. Ther.
(2017)360:117-128)產生。舉例而言，小鼠基因組片段係自RP23細菌人工染色體庫次選殖並再選殖至PGK-neo靶向載體中。在外顯子2中小鼠開放閱讀框經人類D1受體開放閱讀框置換。外顯子2上游之新選擇標記物藉由隨後移除之frt位點側接。藉由loxP選擇位點側接外顯子2實現藉由與表現cre
核酸酶基因之小鼠雜交而產生D1基因敲除小鼠之選擇方案。
C57BL/6N胚胎幹細胞株B6-3在含有20% FBS及2×106
單位/l白血病抑制因子之高量葡萄糖DMEM中在小鼠胚胎纖維母細胞之有絲分裂滅活飼養層上生長。使一千萬胚胎幹細胞加30微克線性化載體DNA電穿孔並經受G418選擇(200 μg / ml)。分離純系且藉由Southern墨點法分析。
將含有預期尺寸插入片段之純系插入至囊胚中且藉由PCR將所得小鼠基因分型。使雄性嵌合體與含有flp核酸酶基因之雌性雜交以消除選擇標記物。藉由PCR識別出含有人類D1受體而不含選擇標記物之後代。使雄性異型合子與雌性C57BL/6小鼠配對。使含有人類D1受體之雄性及雌性後代配對且藉由PCR識別出同型合子。發現同型合子之行為及繁殖為標準的，且群落維持在同型合子狀態持續到下一代。
基礎 ( 習慣性 ) 運動活性
使用小鼠運動活性可證實本發明化合物之活體內功效經由D1受體起作用。使用自動化系統追蹤小鼠之動作來量測運動活性。小鼠運動活性特性之監測在尺寸為45×25×20 cm具有用於吸收性褥墊之1 cm深度木片且覆蓋有通風過濾塑料籠頂之透明塑料鞋盒籠中進行。將籠置於矩形框架中，該矩形框架含有具有12個呈8×4構型之光電池波束距籠之底層2.5公分放置的網格(Kinder Scientific, Poway, CA)，用於身體動作(步行)之偵測且藉由計算機記錄。
將雄性人類D1受體基因敲入小鼠置於腔室中且使其適應腔室60 min。在適應時間段期間，如所預期地小鼠展示在時間內減少運動。在投與本發明之化合物後，發現動物動作以劑量依賴型方式增加。
將小鼠隨機分配至治療組。在劑量反應研究中，將各小鼠單獨放置至運動活性盒子中之一者中持續60 min適應時間段。隨後使用於20%羥丙基-β-環糊精媒劑中之測試化合物並使用10 mL/kg劑量體積對小鼠口服給藥。在給藥之後，將小鼠放置回至LMA盒子中並對各小鼠每10 min時間間隔記錄步行之總數歷時60 min量測時間段。使用單因素ANOVA進行統計分析隨後使用鄧尼特(Dunnett’s)比較測試進行事後分析。
實例1及8之化合物基本上如上文所描述分析且發現以劑量依賴型方式增加基礎動作(表7及8)。表 7 
表 8 
表7及8中所示之實例1及8之基礎運動活性數據說明本發明之化合物且尤其實例1及8在適應環境之動物的運動活性中有效。咸信此活性為經異位增強之D1受體的中心活性之結果(參見例如Svensson等, J. Pharmacol. Exp. Ther. (2017) 360:117-128)。表7及8中所提供之實例1及8的數據說明本發明之化合物用於增強內源性多巴胺介導反應之藥理學有利的活體內功效。表7及8中所提供之實例1及8的數據進一步說明實例1及8以及式I化合物之藥理學有利的口服生物可用性。
血漿及腦部含量 ：
在進食情況下將實例1以1 mg/kg至30 mg/kg口服給藥至雄性小鼠並在給藥後1.5 hr測定血漿及大腦濃度。如先前所描述活體外測定化合物之未結合分率(Zamek-Gliszczynski MJ, Ruterbories KJ, Ajamie RT, Wickremsinhe ER, Pothuri L, Rao MV, Basavanakatti VN, Pinjari J, Ramanathan VK, Chaudhary AK (2011) Validation of 96-well equilibrium dialysis with non-radiolabeled drug for definitive measurement of protein binding and application to clinical development of highly-bound drugs. J Pharm Sci 100: 2498-2507)。如先前所描述測定未結合腦部濃度(Cu，腦部)與未結合血漿濃度(Cu，血漿)之比率(Kpuu) (Raub TJ, Wishart GN, Kulanthaivel P, Staton BA, Ajamie RT, Sawada GA, Gelbert LM, Shannon HE, Sanchez-Martinez C, De Dios A (2015) Brain Exposure of Two Selective Dual CDK4 and CDK6 Inhibitors and the Antitumor Activity of CDK4 and CDK6 Inhibition in Combination with Temozolomide in an Intracranial Glioblastoma Xenograft. Drug Metab Dispos. 43:1360-71)。下文呈現之實例1之數據為各劑量下3個動物之平均值。「Con.」係指濃度。 
BQL，低於定量限值1 ng/mg組織。
在進食情況下將實例8以3 mg/kg至60 mg/kg口服給藥至雄性小鼠並在給藥後1 hr測定血漿及腦部濃度。如先前所描述活體外測定化合物之未結合分率如先前所描述活體外測定化合物之未結合分率(Zamek-Gliszczynski MJ等, Validation of 96-well equilibrium dialysis with non-radiolabeled drug for definitive measurement of protein binding and application to clinical development of highly-bound drugs.,J. Pharm. Sci.
(2011) 100: 2498-2507)。如先前所描述測定未結合腦部濃度(Cu，腦部)與未結合血漿濃度(Cu，血漿)之比率(Kpuu) (Raub TJ等, Brain Exposure of Two Selective Dual CDK4 and CDK6 Inhibitors and the Antitumor Activity of CDK4 and CDK6 Inhibition in Combination with Temozolomide in an Intracranial Glioblastoma Xenograft. Drug Metab. Dispos. (2015) 43:1360-71)。下文呈現之實例8之數據為各劑量下3個動物之平均值。 
本發明之化合物(例如實例1)展示藥理學特性之有利組合，諸如增強對多巴胺之反應中的人類D1受體傳訊、高口服活體內可用性、適應環境之動物的運動活性中之活體內功效及臨床前測試中之良好毒性概況。舉例而言，實例1展現對多巴胺之反應中的人類D1受體傳訊之增強(16.4±3.18 nM (n = 10))以及當以6、10及30 mg/kg PO口服投與時的顯著活體內功效，在適應環境之人類D1受體基因敲入小鼠中的運動活性亦說明此化合物之良好口服生物可用性。此外，當超過較寬劑量範圍活體內投與至正常大鼠時實例1一般具有良好耐受性，且在此活體內實驗中展示有利的無毒性。因此，實例1展現良好藥理學特性之有利組合支持其可能用作用於多巴胺D1受體增強及治療帕金森氏病、精神分裂症、ADHD及/或阿茲海默氏病之口服投與治療劑。
Claims (15)
- 一種具有下式之化合物：其中： R1 為-H、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 OH、； R2 為-F或-Cl；且 R3 為-H、-F或-Cl； 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1之化合物，其具有下式：其中： R1 為-H、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 OH、； 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1之化合物，其選自由以下組成之群： 2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-(羥基甲基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮； 1-((1S,3R)-5-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-3-(羥基甲基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙-1-酮； 2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羥基甲基)-1-甲基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮； 1-((1S,3R)-5-(1-(2-(l1-氧烷基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-(羥基甲基)-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(2-氯苯基)乙-1-酮； 2-(2-氯-6-氟苯基)-1-((1S,3R)-3-(羥基甲基)-1-甲基-5-(1-(氧雜環丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮； 2-(2-氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羥基甲基)-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮； 2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羥基甲基)-1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮； 2-(2-氯-6-氟苯基)-1-((1S,3R)-3-(羥基甲基)-1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮； 2-(2,6-二氟苯基)-1-((1S,3R)-3-(羥基甲基)-1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮； 2-(2-氯-5-氟苯基)-1-((1S,3R)-3-(羥基甲基)-1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮； 2-(2-氯-4-氟苯基)-1-((1S,3R)-3-(羥基甲基)-1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮； 2-(2-氟苯基)-1-((1S,3R)-3-(羥基甲基)-1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮； 2-(2,3-二氟苯基)-1-((1S,3R)-3-(羥基甲基)-1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮；及 2-(2,5-二氟苯基)-1-((1S,3R)-3-(羥基甲基)-1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮； 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1之化合物，其為：， 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項4之化合物，其為：。
- 一種化合物，其為2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羥基甲基)-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮氫溴酸鹽單水合物。
- 如請求項6之化合物，其為結晶2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羥基甲基)-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮氫溴酸鹽單水合物。
- 如請求項7之化合物，其為結晶2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羥基甲基)-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮氫溴酸鹽單水合物，其藉由使用CuKα輻射具有在繞射角2θ為17.4處之繞射峰以及一或多個選自由27.0、18.3及21.7組成之群的峰之X射線粉末繞射圖來表徵；其中該等繞射角之公差為0.2度。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
- 如請求項9之醫藥組合物，其包含：， 或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
- 如請求項10之醫藥組合物，其包含：， 及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
- 如請求項9之醫藥組合物，其包含2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羥基甲基)-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮氫溴酸鹽單水合物及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
- 一種如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項9至12中任一項之醫藥組合物的用途，其係用於製造用以治療帕金森氏病或阿茲海默氏病之藥劑。
- 如請求項13之用途，其中該化合物為2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羥基甲基)-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮或其醫藥學上可接受之鹽，且該藥劑用於治療帕金森氏病。
- 如請求項13之用途，其中該化合物為2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羥基甲基)-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮或其醫藥學上可接受之鹽，且該藥劑用於治療阿茲海默氏病。
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