ES2927142T3 - Derivados de pirazo-tetrahidroisoquinolina como moduladores positivos del receptor de dopamina D1 - Google Patents
Derivados de pirazo-tetrahidroisoquinolina como moduladores positivos del receptor de dopamina D1 Download PDFInfo
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Abstract
La invención proporciona ciertos compuestos de (fenil)-(pirazol)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etan-1-ona de fórmula I como moduladores alostéricos positivos D1 (PAM), y composiciones farmacéuticas de los mismos. La invención proporciona además métodos para usar un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para tratar ciertos síntomas de la enfermedad de Parkinson, la esquizofrenia, el TDAH o la enfermedad de Alzheimer. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Derivados de pirazo-tetrahidroisoquinolina como moduladores positivos del receptor de dopamina D1
La invención proporciona ciertos compuestos de (fenil)-(pirazol)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etan-1-ona, composiciones farmacéuticas de los mismos, y los compuestos y composiciones para su uso en terapia, tales como para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer.
Muchos fármacos usados actualmente funcionan directa o indirectamente a través de los receptores de dopamina. Estos incluyen agonistas de dopamina y el precursor de dopamina L-DOPA para la enfermedad de Parkinson, liberadores de dopamina para el trastorno por déficit de atención y la narcolepsia, e inhibidores de la recaptación de dopamina para la depresión. El receptor D1 tiene un papel importante en la actividad motora y la recompensa, y un papel especial en el mantenimiento de funciones cognitivas superiores para la memoria de trabajo, atención y funciones ejecutivas (Arnsten AF, Cereb. Cortex (2013) 123, 2269-2281). Los intentos de desarrollar agonistas D1 para uso clínico hasta ahora no han tenido éxito, dando impulso a la búsqueda de enfoques alternativos para aumentar la actividad del receptor D1.
Uno de esos enfoques es identificar un potenciador alostérico, también conocido como modulador alostérico positivo 0 PAM, del receptor de dopamina D1. (Svensson K, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. (2017) 360:117-128). Los moduladores alostéricos son agentes que potencian (modulador alostérico positivo o PAM) o inhiben (modulador alostérico negativo o NAM) el efecto del ligando natural al unirse a un sitio que es distinto del sitio de unión ortostérico en el receptor (el sitio de unión alostérico). Al aumentar la afinidad de la dopamina por el receptor D1, un potenciador de D1 puede amplificar la respuesta a la dopamina endógena, aumentando el tono de D1 cuando y donde se libera dopamina. Este modo de actividad contrasta con un agonista D1, que activará todos los receptores D1 a los que tenga acceso mientras esté presente. En modelos animales de cognición y actividad locomotora, los agonistas D1 muestran relaciones dosis-respuesta en forma de campana, probablemente debido a la sobreestimulación a dosis más altas. Algunos agonistas D1 también muestran un rápido desarrollo de tolerancia debido a la activación constante del receptor D1. Por el contrario, dado que un potenciador de D1 dependería del tono endógeno y estaría sujeto al control de retroalimentación normal, puede tener una propensión mucho menor a la sobreestimulación. Dada la participación de la dopamina y la señalización del receptor D1 en estas funciones del sistema nervioso central, un potenciador de D1 que puede aumentar la actividad del receptor D1 puede proporcionar un agente alternativo y/o mejorado para el tratamiento de ciertas enfermedades relacionadas con la dopamina.
La enfermedad de Parkinson es un trastorno crónico, progresivo, neurodegenerativo caracterizado por la pérdida de neuronas dopaminérgicas en el cerebro. La enfermedad de Parkinson se manifiesta con temblor en reposo junto con otros síntomas motores (p. ej., bradicinesia e inestabilidad postural) y síntomas no motores (p. ej., deterioro cognitivo, trastornos del sueño y depresión). Las terapias actuales para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson incluyen la administración de precursores de dopamina no selectivos como levodopa y agonistas de receptores de dopamina. Las terapias con agonistas de los receptores de dopamina de acción directa también pueden estar asociadas con trastornos del control de los impulsos, psicosis y empeoramiento de la cognición, debido a su afinidad relativamente mayor por los receptores D2. La esquizofrenia es una enfermedad debilitante con mecanismos patológicos complejos. Un componente de la esquizofrenia es el deterioro cognitivo, que puede estar asociado con una deficiencia en la activación del receptor D1 o la regulación negativa del receptor D1. Se ha planteado la hipótesis de que la activación de D1, selectiva sobre la modulación de D2, puede ser eficaz en el tratamiento del deterioro cognitivo asociado con la esquizofrenia. La enfermedad de Alzheimer es un trastorno crónico, progresivo, neurodegenerativo caracterizado por la pérdida de neuronas y sinapsis en la corteza cerebral y ciertas regiones subcorticales. La progresión de la enfermedad incluye deterioro cognitivo, que se supone que se debe, al menos en parte, a la reducción de la activación del receptor D1; de modo que la activación de D1 puede proporcionar un beneficio terapéutico en el tratamiento del deterioro cognitivo asociado con la enfermedad de Alzheimer. El TDAH es un trastorno del neurodesarrollo caracterizado por dificultades con la atención enfocada, actividad excesiva o dificultad para controlar el comportamiento propio según la edad de la persona. Se plantea la hipótesis de que la activación de D1 puede proporcionar un beneficio terapéutico en el tratamiento del TDAH. Por lo tanto, sigue existiendo una importante necesidad insatisfecha de un tratamiento seguro y eficaz de las deficiencias cognitivas u otras neurológicas asociadas con esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y/o TDAH, tales como moduladores alostéricos positivos del receptor de dopamina D1 alternativos y/o mejorados (D1 PAM).
El documento WO 2014/193781 menciona ciertos compuestos de 3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilo como PAM D1 para el tratamiento del deterioro cognitivo asociado con la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, depresión o TDAH. El documento WO 2016/055479 se refiere a una clase de derivados de tetrahidroisoquinolina y su utilidad potencial en el tratamiento de enfermedades en las que los receptores D1 juegan un papel. El documento WO 2017/070068 se refiere a una forma cristalina de 2-(2,6-diclorofenil)-1-[(1S,3R)-3-(hidroximetil)-5-(3-hidroxi-3-metilbutil)-1-metil -3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]etanona y su utilidad potencial en el tratamiento del deterioro cognitivo asociado con la enfermedad de Parkinson o la esquizofrenia.
La presente invención proporciona ciertos compuestos novedosos que son PAM selectivos del receptor de dopamina 1 (D1) y demuestran una combinación ventajosa de propiedades farmacológicas, tales como la potenciación de la
señalización del receptor D1 humano en respuesta a la dopamina, alta disponibilidad oral in vivo y eficacia in vivo en la activación locomotora de animales habituados al entorno. Como tales, se cree que los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia y/o TDAH. Los compuestos de la presente invención pueden proporcionar un tratamiento alternativo para tales trastornos.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I:
en donde: R1 es -H, -CH3 , -CH2CH3 , -CH2CH2OH,
o
R2 es -F o -Cl; y
R3 es -H, -F o -Cl;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de fórmula I, o sus sales farmacéuticamente aceptables, son particularmente útiles en los métodos de tratamiento descritos en el presente documento, pero se prefieren ciertas configuraciones. Los siguientes párrafos describen tales configuraciones preferidas. Aunque la presente invención, tal como se materializa en la fórmula I, contempla todos los enantiómeros y diastereómeros individuales, así como mezclas de diastereómeros y mezclas de enantiómeros de dichos compuestos, incluyendo racematos, se prefieren los compuestos con la configuración absoluta que se establece a continuación. Se entiende que estas preferencias son aplicables a los métodos de tratamiento y a los nuevos compuestos de la invención, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Un compuesto particular de fórmula I es un compuesto de fórmula Ia:
en donde: R1 es -H, -CHa , -CH2CH3 , -CH2CH2OH,
o
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un compuesto particular de fórmula I es un compuesto de fórmula Ib:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que en la forma de base libre también puede denominarse 2-(2,6-didorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1-metil-1H-pirazol -4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etan-1-ona. De forma adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, Ia y/o Ib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Las siguientes realizaciones particulares son compuestos y/o sales de fórmula I, la y/o lb.
La presente invención proporciona un compuesto que es 2-(2,6-diclorofenil)-1-((1S,3R)-5-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-3-(hidroximetil)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etan-1-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención proporciona un compuesto que es 1-((1S,3R)-5-(1-ciclopropil-1H-pirazol-4-il)-3-(hidroximetil)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-(2,6-diclorofenil)etan-1-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención proporciona un compuesto que es 2-(2,6-diclorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etan-1-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención proporciona un compuesto que es 1-((1S,3R)-5-(1-(2-(11-oxidaneil)etil)-1H-pirazol-4-il)-3-(hidroximetil)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-(2-clorofenil)etan-1-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención proporciona un compuesto que es 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etan-1-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención proporciona un compuesto que es 2-(2-clorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etan-1-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención proporciona un compuesto que es 2-(2,6-diclorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etan-1-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención proporciona un compuesto que es 2-(2-cloro-6-fluorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)etan-1-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención proporciona un compuesto que es 2-(2,6-difluorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1H
pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etan-1-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención proporciona un compuesto que es 2-(2-cloro-5-fluorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(lH)-il)etan-1-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención proporciona un compuesto que es 2-(2-cloro-4-fluorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)etan-1-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención proporciona un compuesto que es 2-(2-fluorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etan-1-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención proporciona un compuesto que es 2-(2,3-difluorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etan-1-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención proporciona un compuesto que es 2-(2,5-difluorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etan-1-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
De forma adicional, la presente invención proporciona un compuesto y/o sal de una de las realizaciones particulares de la lista anterior inmediatamente anterior, y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la presente invención son PAM selectivos del receptor de dopamina 1 (D1) con actividad mínima en el receptor de dopamina 2 (D2). Los compuestos de la presente invención pueden proporcionar además sus beneficios terapéuticos al tiempo que evitan los riesgos de interacciones farmacológicas. Como tales, se cree que los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de afecciones en las que la actividad reducida de D1 juega un papel y la activación de D2 es indeseable, tal como la enfermedad de Parkinson y la esquizofrenia, incluyendo el alivio de ciertos síntomas asociados, como los síntomas motores y el deterioro cognitivo asociado con la enfermedad de Parkinson y el deterioro cognitivo y los síntomas negativos asociados con la esquizofrenia, como, por ejemplo, deterioro cognitivo leve o demencia. También se cree que los compuestos de la presente invención son útiles para mejorar los síntomas motores en la enfermedad de Parkinson como monoterapia o en combinación con otras terapias. También se cree que los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de ciertos síntomas de la enfermedad de Alzheimer, como el deterioro cognitivo, como, por ejemplo, deterioro cognitivo leve. De forma adicional, se cree que los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de ciertos síntomas del TDAH.
De forma adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia. De forma adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia. De forma adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula Ib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula I, Ia o Ib, y uno o más portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Además, este aspecto de la invención proporciona una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, como, por ejemplo, deterioro cognitivo asociado con la enfermedad de Parkinson, que comprende el compuesto de fórmula I, Ia o Ib, y uno o más excipientes, portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, Ia o Ib, y uno o más excipientes, portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables pueden ser útiles para mitigar el deterioro motor asociado con la enfermedad de Parkinson.
En otra realización de este aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, como, por ejemplo, para mitigar el deterioro cognitivo asociado con la enfermedad de Alzheimer, que comprende un compuesto de fórmula I, Ia o Ib, y uno o más excipientes, portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula I, Ia o Ib, y uno o más excipientes, portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables puede ser útil para tratar la esquizofrenia, como, por ejemplo, para mitigar el deterioro cognitivo asociado con la esquizofrenia.
Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula I, Ia o Ib, y uno o más excipientes, portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables pueden ser útiles para tratar el TDAH.
En una realización de este aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, Ia o Ib, para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Un compuesto de fórmula I, Ia o Ib puede ser útil en el tratamiento del deterioro cognitivo asociado con la enfermedad de Parkinson. Un compuesto de fórmula I, Ia o Ib puede ser útil para mitigar el deterioro motor asociado con la enfermedad de Parkinson.
Un compuesto de fórmula I, la o Ib puede ser útil en el tratamiento de la esquizofrenia, como, por ejemplo, en el tratamiento del deterioro cognitivo asociado con la esquizofrenia.
Un compuesto de fórmula I, Ia o Ib pueden ser útiles en el tratamiento del TDAH
De forma adicional, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, Ia o Ib, para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, como, por ejemplo, en el tratamiento del deterioro cognitivo asociado con la enfermedad de Alzheimer.
Aunque es posible administrar los compuestos empleados en los métodos de esta divulgación directamente sin ninguna formulación, los compuestos normalmente se administran en forma de composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de fórmula I, Ia o Ib, como principio activo, y al menos un portador, diluyente y/o excipiente farmacéuticamente aceptable. Estas composiciones pueden ser administradas por una variedad de vías incluyendo oral, sublingual, nasal, subcutánea, intravenosa e intramuscular. Tales composiciones y procesos farmacéuticos para prepararlas son bien conocidos en la técnica. Véase, p. ej., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Universidad de las Ciencias de Filadelfia, ed., 21a ed., Lippincott Williams & Wilkins Co., 2005).
Las composiciones se formulan preferiblemente en una forma farmacéutica unitaria, conteniendo cada dosificación de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 800 mg del principio activo. La expresión "forma farmacéutica unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, junto con al menos un portador, diluyente y/o excipiente farmacéuticamente aceptable adecuado. Se entenderá que la cantidad del compuesto realmente administrado será determinada por un médico, a la luz de las circunstancias pertinentes, incluyendo la afección a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto real administrado, la edad, el peso y la respuesta de cada paciente y la gravedad de los síntomas del paciente. También se contempla que el compuesto de la invención, como, por ejemplo, en una composición farmacéutica de la invención, se utilizará para tratar la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la esquizofrenia, como, por ejemplo, el tratamiento del deterioro cognitivo leve asociado con estas enfermedades, por administración crónica.
Como se usa en el presente documento, el término "paciente" se refiere a un mamífero, como, por ejemplo, un ser humano, que necesita tratamiento para un trastorno o enfermedad. Un ser humano es un paciente preferido.
Como se usa en el presente documento, los términos "tratamiento", "tratar" o "mitigar" se refieren a todos los procesos en donde puede haber una desaceleración, interrupción, obstaculización, control o detención del progreso de un trastorno existente y/o una reducción de los síntomas del mismo, pero no indican necesariamente una eliminación total de todos los síntomas.
Como se usa en el presente documento, la expresión "cantidad eficaz" de un compuesto de fórmula I, Ia o Ib se refiere a una cantidad, eso es una dosificación, que es eficaz para potenciar una respuesta mediada por dopamina en un paciente. Una "cantidad eficaz" preferida se puede determinar como una cantidad que puede promover un estado de vigilia o alerta en el paciente en comparación con el paciente no tratado. Al determinar una cantidad o dosis eficaz de un compuesto de fórmula I, Ia o Ib, se consideran varios factores, incluyendo, pero sin limitación, el compuesto a administrar y su formulación particular; la estatura de los pacientes, la edad y la salud general; el grado de afectación o la gravedad del trastorno; la respuesta del paciente individual; el modo de administración; y otras circunstancias relevantes.
"Sales farmacéuticamente aceptables" o "una sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a la sal o sales orgánicas e inorgánicas, relativamente no tóxicas, del compuesto de la presente invención. El experto en la materia entenderá que los compuestos de la presente invención son capaces de formar sales. Los compuestos de la presente invención contienen heterociclos básicos y, en consecuencia, reaccionan con cualquiera de varios ácidos inorgánicos y orgánicos para formar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables. Tales sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables y la metodología común para prepararlas se conocen bien en la técnica. Véase, p. ej., P. Stahl, et al., HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/Wiley-VCH, 2008); S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol 66, N.° 1, enero de 1977.
Las abreviaturas que se usan en el presente documento se definen de la siguiente manera:
"ABT" significa 1-aminobenzotriazol.
"AMPA" significa ácido a-amino-3-hidroxil-5-metil-4-isoxazol-propiónico.
"Bn" significa bencilo
"Salmuera" significa NaCl saturado.
"BSA" significa albúmina de suero bovino.
"AMPc" significa monofosfato de adenosina cíclico.
"CHO" significa ovario de hámster chino.
"DCM" significa diclorometano.
"DMEM" significa el medio mínimo de Eagle de Dulbecco.
"DMSO" significa sulfóxido de dimetilo (perdeuterado [d6] si es para RMN).
"CEx" significa la concentración de un compuesto de ensayo que produce el x% del efecto pico observado. "EtOAc" significa acetato de etilo.
"EtOH" significa etanol o alcohol etílico.
"FBS" significa Suero Bovino Fetal.
"HEPES" significa ácido 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-etanosulfónico.
"HTRF" significa fluorescencia homogénea resuelta en el tiempo.
"h" significa hora u horas.
"IBMX" significa 3,7-dihidro-1-metil-3-(2-metilpropil)-1H-purin-2,6-diona.
"LCMS" significa cromatografía líquida con espectrometría de masas.
"LMA" significa Actividad Locomotora.
"MeOH" significa metanol o alcohol metílico.
"min" significa minutos.
"MOM" significa metoximetilo.
"MS" significa espectroscopia de masas o espectro de masas.
"PCR" significa reacción en cadena de la polimerasa.
"PG" significa grupo protector
"RAF" significa factor de actividad relativa.
"SEM" significa error típico de la media; "SEM, N" significa el error típico de la media seguido del número de puntos de datos.
"STIM" significa Tampón de Estimulación (como se define en el presente documento).
"THF" significa tetrahidrofurano.
"TBDMS" significa ferc-butildimetilsililo.
"TBDPS" significa ferc-butildifenilsililo.
Química general
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar por métodos generales conocidos y apreciados en la técnica o mediante los procesos descritos en el presente documento. Las condiciones de reacción adecuadas para las etapas de estos esquemas son bien conocidas en la técnica y las sustituciones adecuadas de disolventes y coreactivos están comprendidas en las capacidades de la técnica. Del mismo modo, los expertos en la materia apreciarán que los intermedios sintéticos pueden aislarse y/o purificarse mediante diversas técnicas bien conocidas según se necesite o se desee, y que con frecuencia, será posible usar diversos intermedios directamente en etapas sintéticas posteriores con poca o ninguna purificación. Además, el experto apreciará que, en algunas circunstancias, el orden en que se añaden los restos no es crítico.
Esquema 1
El esquema 1 representa la preparación del compuesto 8. Un experto en la materia reconocerá que la fenilalanina 1 disponible en el mercado y adecuadamente 2-sustituida (p. ej., X = Br, Cl, I), disuelta en un disolvente prótico polar puede esterificarse con un ácido adecuadamente fuerte para obtener la sal esterificada 2. La acilación posterior por lavado de la sal con base acuosa para obtener la base libre, disolución en un disolvente aprótico y adición del cloruro de ácido apropiado permite obtener 3. La ciclación del éster metílico de la fenilalanina N-acilada 2-sustituida 3 por tratamiento con paraformaldehído en un ácido fuerte apropiado y agitación para obtener la tetrahidroisoquinolina 4 se conoce bien en la técnica. La desmetilación y la descarboxilación se pueden lograr mediante tratamiento con ácido acuoso y agitación a reflujo, para obtener 5 como la sal de amina correspondiente. Un experto en la materia reconocerá que la tetrahidroisoquinolina N-protegida 6 puede formarse disolviendo la sal de amina 5 en el disolvente aprótico polar apropiado, añadiendo base y el anhídrido adecuado o cloroformiato de alquilo para obtener carbamato de tercbutilo 6.
La reducción posterior al derivado de metanol 7 puede efectuarse utilizando una serie de agentes reductores, tal como con un hidruro metálico, sal de borohidruro o diborano en un disolvente aprótico polar. La tetrahidroisoquinolina 8 O protegida puede lograrse tratando primero la tetrahidroisoquinolina 7 N-protegida con el ácido fuerte apropiado y concentrando al vacío. Seguidamente, la sal de amina puede disolverse en el disolvente aprótico apropiado, tratarse con una base y un grupo protector (PG) adecuado (p. ej., PG = OSi, OBn, OMOM, etc.) para proporcionar 8. Por ejemplo, proteger el alcohol primario con un grupo sililo estable a los ácidos como TBDMS o TBDPS, se conoce bien en la técnica.
Esquema 2
El esquema 2 representa la síntesis de los compuestos de tipo I'. La formación de imina a partir de la tetrahidroisoquinolina 8 puede lograrse en diversas condiciones oxidativas reconocibles para el experto en la materia, específicamente, la halogenación de la amina secundaria y la posterior eliminación con una base suficientemente fuerte para proporcionar dihidroisoquinolina 9. Se puede usar una reacción de Grignard estereoselectiva tratando la imina 9 con un haluro de alquilmagnesio adecuado para obtener la transtetrahidroisoquinolina 10. La configuración relativa de la tetrahidroisoquinolina 10 puede determinarse con el experimento espectroscópico de RMN apropiado, específicamente 1D-NOESY. La N-acilación posterior se puede lograr con técnicas de acoplamiento de amida bien conocidas en la técnica, p. ej., hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfonio en presencia de una base no nucleófila suave para preparar el compuesto 11. El acoplamiento de arilo usando el compuesto adecuadamente sustituido 11 (p. ej., X = Br, Cl, I, etc.) puede efectuarse bajo catálisis de metales de transición, tal como el uso de Pd, Pt, Ni o Cu, con un ácido o éster de arilo o heteroarilo borónico apropiado, como se sabe bien en la técnica. Por ejemplo, el acoplamiento de Suzuki 11 con un N-metilpirrazolboronato apropiadamente sustituido para obtener 12. El experto en la materia reconocerá que la desprotección del alcohol protegido 12, en donde PG = OSi, OBn, OMOM, etc., puede ser ejecutado en una variedad de condiciones. Por ejemplo, un grupo protector sililo se puede eliminar con fluoruro de tetrabutilamonio para obtener los compuestos quirales de tipo I'.
Esquema 3
El esquema 3 representa una síntesis alternativa de los compuestos de tipo I' en donde, a temperatura elevadas, la ciclación del éster metílico de fenilalanina N-acilada 2-sustituida 3 por tratamiento con paraformaldehído en un ácido fuerte apropiado puede producir una mezcla de éster metílico de tetrahidroisoquinolina 4 y ácido carboxílico 13 como es evidente para un experto en la materia. La mezcla de éster metílico 4 y ácido carboxílico 13 puede someterse al ácido acuoso apropiado para la hidrólisis completa del éster para producir la sal de amina del ácido carboxílico 14. La reducción posterior al derivado de metanol 15 puede efectuarse utilizando una serie de agentes reductores, tal como con un hidruro metálico, sal de borohidruro o diborano en un disolvente aprótico polar. La dihidroisoquinolina 16 O protegida puede lograrse mediante el tratamiento con una base adecuada y la adición del grupo protector apropiado, descrito previamente en el Esquema 1 y como es común en la técnica, seguido de halogenación de la amina secundaria, eliminación posterior con una base suficientemente fuerte y agitación con ácido oxálico para proporcionar la sal oxalato de dihidroisoquinolina 16. Se puede efectuar una metilación estereoselectiva tratando primero la sal oxalato de la imina 16 con base acuosa y extrayendo con un disolvente orgánico adecuado para dar la base libre. Luego se puede emplear una reacción de Grignard por tratamiento con el haluro de alquilmagnesio apropiado seguido de agitación con ácido sulfúrico concentrado para obtener el hemisulfato de transtetrahidroisoquinolina 17. La configuración relativa de la tetrahidroisoquinolina 17 puede determinarse con el experimento espectroscópico de RMN apropiado, específicamente 1D-NOESY. Un experto en la materia reconocerá que el hemisulfato de transtetrahidroisoquinolina 17 puede convertirse en la base libre mediante la adición de una base acuosa adecuada y la posterior extracción con el disolvente orgánico apropiado. La N-acilación de dicha base libre se puede lograr con técnicas de acoplamiento de amida bien conocidas en la técnica, p. ej., anhídrido 1-propanofosfónico en presencia de una base no nucleófila suave para preparar el compuesto 11. El acoplamiento de arilo usando el compuesto adecuadamente sustituido 11 (p. ej., X = Br, Cl, I, etc.) puede efectuarse bajo catálisis de metales de transición, tal como el uso de Pd, Pt, Ni o Cu, con un ácido o éster de arilo o heteroarilo borónico apropiado, como se sabe bien en la técnica. Por ejemplo, el acoplamiento de Suzuki 11 con un N-metilpirrazolboronato apropiadamente sustituido puede lograrse para obtener 12. El experto en la materia reconocerá que la desprotección del alcohol protegido 12 es similar a lo descrito en el Esquema 2, para proporcionar compuestos de tipo I'.
En las siguientes preparaciones y ejemplos ilustrativos, los disolventes se eliminan generalmente a presión reducida (se evaporan). En algunos procedimientos, los rendimientos indicados son rendimientos en bruto representativos para productos que se aíslan por evaporación o filtración y se usan directamente sin purificación adicional.
Preparación 1
Clorhidrato de 2-bromo-D-fenilalaninato de metilo.
Disolver 2-bromo-D-fenilalanina (22,4 g, 91,8 mmol) en MeOH (459 ml). Añadir cloruro de acetilo (65,3 ml, 917,7 mmol) a temperatura ambiente y agitar durante 36 horas. Concentrar a presión reducida para dar el compuesto del título (27,2 g, rendimiento >99 %). MS: m/z 258/260 [M-Cl, 79Br/81Br].
Como alternativa, añadir cloruro de acetilo (562,79 g, 7,17 mol) a MeOH (10,00 l) a 0 °C.
Calentar la mezcla a 17,5 °C y agitar durante 30 min. Añadir 2-bromo-D-fenilalanina (500,00 g, 2,05 moles) y calentar a reflujo durante 4 h. Enfriar la mezcla a 20 °C y eliminar el disolvente a presión reducida para dar el compuesto del título (589 g, rendimiento del 96 %) como un sólido blanquecino. MS: m/z 258/260 [M-Cl, 79Br/81Br].
Preparación 2
2-Bromo-N-(metoxicarbonil)-D-fenilalaninato de metilo.
Disolver clorhidrato de 2-bromo-D-fenilalaninato de metilo (27,2 g, 92,3 mmol) en diclorometano (923 ml) y agua (185 ml). Añadir bicarbonato de sodio (31,0 g, 369,4 mmol) y cloroformiato de metilo (7,86 ml, 101,6 mmol) a temperatura ambiente y agitar durante 2,5 horas. Diluir con agua y extraer con diclorometano. Secar los extractos de diclorometano sobre sulfato de sodio, filtrar y concentrar a presión reducida. Purificar el residuo por cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc: hexanos (gradiente 10-75 %) para dar el compuesto del título (29,1 g, rendimiento >99 %). MS: m/z 316/318 [M+H, 79Br/81Br].
Como alternativa, añadir agua (2,94 l) e hidrogenocarbonato de sodio (648,25 g, 7,64 mol) a clorhidrato de 2-bromo-D-fenilalaninato de metilo (580 g, 1,91 mol) en diclorometano (9,86 l) a 10 °C. Después de 5 min, añadir cloroformiato de metilo (198,5 g, 2,10 mol) y agitar la mezcla a 20 °C durante 3 h. Añadir agua (2,5 l) y separar las capas. Extraer la fracción acuosa con diclorometano, secar los extractos orgánicos combinados sobre sulfato de sodio y concentrar a presión reducida para dar el compuesto del título (556 g, rendimiento del 91 %). MS (m/z): 315/317 [M+H, 79Br/81Br].
Preparación 3
(3R)-5-Bromo-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2,3-dicarboxilato de dimetilo.
Agitar una mezcla de 2-bromo-N-(metoxicarbonil)-D-fenilalaninato de metilo (29,1 g, 92,1 mmol) y paraformaldehído (9,13 g, 101,3 mmol) en ácido acético glacial (115 ml, 2,0 mol) y ácido sulfúrico concentrado (38,4 ml, 719,9 mmol) a temperatura ambiente durante 7 h. Repartir entre agua y EtOAc. Separar las capas y extraer la capa acuosa con EtOAc. Combinar los extractos de EtOAc y secar sobre sulfato de sodio, filtrar y concentrar a presión reducida. Purificar el residuo por cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc: hexanos (gradiente de 5-40 %) para dar el compuesto del título (27,6 g, rendimiento del 91 %). MS: m/z 328/330 [M+H, 79Br/81Br].
Preparación 3a
(3R)-5-Bromo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2,3-dicarboxilato de dimetilo (3a) y ácido (3R)-5-bromo-2-metoxicarbonil-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-3-carboxílico (3b)
Añadir 2-bromo-N-(metoxicarbonil)-D-fenilalaninato de metilo (572 g, 1,81 mol) y paraformaldehído (205,9 g, 2,17 mol) a ácido acético (4,3 l) a 10 °C. Después de 10 minutos, añadir lentamente ácido sulfúrico concentrado (2,63 kg, 26,83 mol) y agitar a 35 °C durante 12 horas. Enfriar la mezcla de reacción a 15 °C y añadir agua (7,5 l) y EtOAc (6 l). Separar las capas y volver a extraer la fracción acuosa con EtOAc (2,5 l). Secar los extractos orgánicos combinados sobre sulfato de sodio, filtrar y concentrar a presión reducida para dar una mezcla de los compuestos del título con ácido acético (640 g, rendimiento >97 %). MS (m/z): 3a: 328/330 [M+H, 79Br/81Br], 3b: 314/316 [M+H, 79Br/81Br].
Preparación 4
Clorhidrato de (3R)-5-bromo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxilato de metilo.
Disolver (3R)-5-bromo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2,3-dicarboxilato de dimetilo (27,6 g, 84,0 mmol) en HCl 5 N (330,6 ml, 1,7 mol) y calentar a reflujo durante tres días. Concentrar a presión reducida para dar un sólido blanco. Lavar el sólido con éter dietílico y secar al vacío a 40 °C durante la noche para dar clorhidrato de ácido (3R)-5-bromo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico (1:1) (20,8 g, 71,1 mmol). Añadir cloruro de acetilo (50,6 ml, 711,0 mmol) a una mezcla a 0 °C de clorhidrato de ácido (3R)-5-bromo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico (1:1) (20,8 g, 71,1 mmol) en MeOH (474 ml). Calentar hasta temperatura ambiente y agitar durante 36 horas. Concentrar a presión reducida y secar al vacío para dar el compuesto del título (21,9 g, rendimiento del 85 %). MS: m/z 270/272 [M-Cl, 79Br/81Br]. Preparación 5
Clorhidrato de ácido (3R)-5-bromo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico.
Añadir agua (1,3 l) y ácido clorhídrico al 36,5 % (9,1 kg, 90,8 moles) a una mezcla de (3R)-5-bromo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2,3-dicarboxilato de dimetilo y ácido (3R)-5-bromo-2-metoxicarbonil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-3-carboxílico (520 g, 1,27 moles) y agitar la mezcla a 95 °C durante 12 horas. Enfriar la mezcla a 10 °C y agitar durante 15 min más. Filtrar la mezcla y secar el sólido al vacío a 40 °C para dar el compuesto del título (332 g, rendimiento del 89 %). MS (m/z): 256/258 [M-Cl, 79Br/81Br].
Preparación 6
2-terc-Butil-3-metil-(3R)-5-bromo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2,3-dicarboxilato.
Disolver clorhidrato de (3R)-5-bromo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxilato de metilo (21,0 g, 68,5 mmol) en 1,4-dioxano (685 ml). Añadir solución saturada de bicarbonato de sodio (685 ml, 17,5 mol) y di-ferc-butildicarbonato (29,9 g, 137,0 mmol) a temperatura ambiente y agitar la mezcla bifásica durante 90 min. Extraer con EtOAc. Secar el EtOAc sobre sulfato de sodio, filtrar y concentrar a presión reducida. Purificar el residuo por cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc: hexanos (gradiente de 5-50 %) para dar el compuesto del título (19,5 g, rendimiento del 77 %). MS (m/z): 270/272 [M-tBoc+H, 79Br/81Br].
Preparación 7
[(3R)-5-Bromo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il]metanol.
Añadir hidruro de litio y aluminio (2 l, 2,00 mol, 1 M en THF) al clorhidrato de ácido (3R)-5-bromo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico (325,4 g, 1,11 mol) en THF (4,88 l) a -35 °C. Calentar a 25 °C durante 60 min con agitación. Después de 3 h, enfriar la mezcla a -5 °C, añadir agua (76 ml), añadir hidróxido de sodio acuoso al 15 % p/p (76 ml), seguido de agua adicional (228 ml). Calentar la mezcla a 25 °C, añadir sulfato de magnesio anhidro (750 g) con agitación. Filtrar la mezcla y concentrar a presión reducida para dar un sólido. Añadir diclorometano (690 ml) al sólido y suspender durante 30 min antes de la filtración para dar un sólido. Secar el sólido al vacío a 35 °C para dar el compuesto del título (148,9 g, rendimiento del 59 %). MS (m/z): 242/244 [M+H, 79Br/81Br].
Preparación 8
ferc-Butil (3R)-5-bromo-3-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxilato.
Añadir metanol (10,1 ml, 248,5 mmol) y borohidruro de litio (99,4 ml, 198,8 mmol, 2 M en THF) a una solución de 2-ferc-butil-3-metil-(3R)-5-bromo-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2,3-dicarboxilato (18,4 g, 49,7 mmol) en THF (497 ml) a temperatura ambiente en un baño de agua. Agitar durante 40 min e interrumpir la reacción con agua. Extraer con acetato de etilo. Secar los extractos de acetato de etilo sobre sulfato de sodio, filtrar y concentrar a presión reducida. Purificar el residuo por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo: hexanos (gradiente de 5-80 %). Secar a alto vacío durante la noche para dar el compuesto del título como un sólido blanco (19,1 g, rendimiento >99 %). MS (m/z): 286/288 [M-tBu+H, 79Br/81Br].
Preparación 9
[(3R)-5-Bromo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il]metoxi-ferc-butil-dimetil-silano.
Añadir ácido trifluoroacético (75,5 ml, 998,3 mmol) a la solución de (3R)-5-bromo-3-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato de ferc-butilo (15,5 g, 45,3 mmol) en diclorometano (226 ml) a temperatura ambiente. Agitar durante 30 min y concentrar a presión reducida. Secar al vacío para dar [(3R)-5-bromo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3- ¡l]metanol; ácido 2,2,2-trifluoroacético como sólido húmedo. Disolver [(3R)-5-bromo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il]metanol; ácido 2,2,2-trifluoroacético en diclorometano (753 ml). Añadir 1H-imidazol (51,3 g, 753 mmol), N,W-dimetil-4- piridinamina (460 mg, 3,77 mmol) y t-butildimetilclorosilano (13,6 g, 90,4 mmol). Agitar a temperatura ambiente durante una noche. Añadir solución saturada de cloruro de amonio y extraer con diclorometano. Secar los extractos de diclorometano sobre sulfato de sodio, filtrar y concentrar a presión reducida. Combinar con el producto en bruto de
una reacción sustancialmente igual realizada con (3R)-5-bromo-3-(hidroximetil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxilato de ferc-butilo (6,6 g, 19,4 mmol). Purificar el residuo por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo: hexanos (gradiente de 5-40 %) para dar el compuesto del título (14,3 g, rendimiento del 89 %). MS (m/z): 356/358 [M+H, 79Br/81Br].
Síntesis alternativa de [(3R)-5-bromo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il]metoxi-tercbutil-dimetil-silano.
Añadir ferc-butildimetilclorosilano (193,7 g, 1,3 mol) a una mezcla de [(3R)-5-bromo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il]metanol (148,9 g, 0,6 mol), 1H-imidazol (202,9 g, 2,92 mol), 4-dimetilaminopiridina (720 mg, 5,8 mmol) y N,N-dimetilformamida (1,04 l) en diclorometano (2,61 l) a 20 °C y agitar en un recipiente apropiado. Después de 3 horas, enfriar la mezcla a 10 °C y añadir solución acuosa saturada de cloruro de amonio (1,3 l). Extraer la fase acuosa con diclorometano y lavar los extractos orgánicos combinados con salmuera (2 x 2 l), secar sobre sulfato de sodio anhidro y concentrar a presión reducida para dar un residuo. Disolver el residuo en éter ferc-butílico de metilo (1,5 l) y lavar con salmuera (2 x 1 l). Diluir la fase orgánica con tolueno (5 l) y concentrar a presión reducida para dar un residuo. Añadir tolueno (2,6 l) al residuo y concentrar a presión reducida para dar el compuesto del título (210 g, rendimiento del 81 %). ). MS (m/z). 356/358 [M+H, 79Br/81Br].
Preparación 10
[(3R)-5-Bromo-3,4-dihidroisoquinolin-3-il]metoxi-ferc-butil-dimetil-silano.
Disolver [(3R)-5-bromo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il]metoxi-ferc-butildimetil-silano (4,2 g, 11,8 mmol) en éter dietílico (118 ml). Añadir N-clorosuccinimida (2,36 g, 17,7 mmol). Agitar durante 30 min a temperatura ambiente y concentrar a presión reducida. Disolver el residuo en hidróxido de potasio (42,0 ml, 30,3 mmol, 5 % en MeOH) y agitar durante 30 min a temperatura ambiente. Verter en agua y extraer con diclorometano. Secar los extractos de diclorometano sobre sulfato de sodio, filtrar y concentrar a presión reducida. Purificar el residuo por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo: hexanos (gradiente de 5-100 %) para dar el compuesto del título (3,40 g, rendimiento del 82 %). MS (m/z): 354/356 [M+H, 79Br/81Br].
Síntesis alternativa de [(3R)-5-bromo-3,4-dihidroisoquinolin-3-il]metoxi-ferc-butildimetil-silano.
Añadir N-clorosuccinimida (106,7 g, 790 mmol) a una solución de [(3R)-5-bromo-3,4-dihidroisoquinolin-3-il]metoxi-fercbutil-dimetil-silano (220 g, 520 mmol) en tetrahidrofurano (3,85 l) a 20 °C en un recipiente apropiado y agitar. Después de 30 minutos, concentrar la mezcla a presión reducida y disolver los residuos en hidróxido de potasio al 5 % p/p en metanol (2,2 l, 1,7 moles) y agitar a 20 °C. Después de 30 minutos, añadir la mezcla a agua (3 l) y extraer tres veces con diclorometano (3 x 1 l). Secar los extractos orgánicos combinados sobre sulfato de magnesio anhidro y concentrar a presión reducida para dar el compuesto del título (210 g, rendimiento >99 %). MS (m/z): 354/356 [M+H, 79Br/81Br].
Preparación 11
[(1S,3R)-5-Bromo-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il]metoxi-ferc-butil-dimetilsilano
Disolver [(3R)-5-bromo-3,4-dihidroisoquinolin-3-il]metoxi-ferc-butil-dimetilsilano (3,4 g, 9,6 mmol) en éter dietílico (160 ml). Enfriar a -78 °C en un baño de hielo seco - acetona. Añadir una solución 3 M de cloruro de metilmagnesio en THF (26,9 ml, 80,6 mmol) gota a gota. Calentar la mezcla de reacción lentamente a temperatura ambiente y agitar durante la noche. Interrumpir lentamente con solución saturada de cloruro de amonio. Extraer con diclorometano y secar sobre sulfato de sodio, filtrar y concentrar a presión reducida. Combinar con el producto en bruto de una reacción sustancialmente igual realizada con 1,7 mmol de [(3R)-5-bromo-3,4-dihidroisoquinolin-3-il]metoxi-ferc-butil-dimetilsilano. Purificar los residuos combinados por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo: hexanos (gradiente 5-65 %) para dar el compuesto del título (3,78 g, rendimiento >99 %). MS (m/z): 370/372 [M+H, 79Br/81Br].
La configuración relativa del compuesto [(1S,3R)-5-bromo-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il]metoxi-terc-butildimetil-silano se determina mediante espectroscopia de RMN utilizando experimentos NOE unidimensionales (1D-NOESY). La excitación selectiva del grupo metilo a 1,30 ppm da lugar a un NOE para Ha a 3,11 ppm. Esta mejora de NOE solo es consistente con una configuración en la que el metilo y el Ha están en el mismo lado del anillo (isómero trans ) porque en el isómero cis los protones de metilo están demasiado lejos de Ha para mostrar un NOE. Como se sabe que la química absoluta para la posición 3 es R, entonces se deduce que la química absoluta en la posición 1 es S.
Síntesis alternativa de [(1S,3R)-5-bromo-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il]metoxi-terc-butil-dimetil-silano
Añadir una solución 3 M de cloruro de metilmagnesio en THF (0,66 l, 1,99 mol) a una solución de [(3R)-5-bromo-3,4-dihidroisoquinolin-3-il]metoxi-terc-butil-dimetil-silano (93,5 g, 0,2 mol) en éter dietílico (2,8 l) a -65 °C en un recipiente apropiado. Luego calentar la mezcla de reacción a 20 °C durante 2 horas y agitar. Después de 16 horas, enfriar la mezcla a 0 °C e interrumpir la reacción con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (2,5 l) y extraer con acetato de etilo (2,5 l) y filtrar la mezcla. Lavar los extractos orgánicos combinados con salmuera (1 l), secar sobre sulfato de magnesio anhidro y concentrar a presión reducida para dar el compuesto del título en bruto como un aceite. Combinar el aceite con productos en bruto de reacciones sustancialmente iguales de [(3R)-5-bromo-3,4-dihidroisoquinolin-3-il]metoxi-tercbutil-dimetil-silano y purificar los productos en bruto agrupados por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexanos (gradiente de 5-65 % de acetato de etilo) para dar el compuesto del título (151 g, rendimiento del 97 %, combinado a partir de 2 experimentos). MS (m/z): 370/372 [M+H, 79Br/81Br].
Preparación 12
1-[(1S,3R)-5-bromo-3-[[terc-butil(dimetil)silil]oximetil]-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-2-(2,6-diclorofenil)etanona
Añadir hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfonio (7,9 g, 15,3 mmol) a una mezcla de [(1S,3R)-5-bromo-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il]metoxi -terc-butil-dimetil-silano (3,78 g, 10,2 mmol) y ácido 2,6-diclorofenilacético (2,3 g, 11,2 mmol) en dimetilformamida (51,0 ml). Añadir trietilamina (2,1 ml, 15,3 mmol) y agitar a temperatura ambiente durante 3 horas. Diluir con agua y extraer con diclorometano. Secar los extractos de diclorometano sobre sulfato de sodio, filtrar y concentrar a presión reducida. Purificar el residuo por cromatografía en
gel de sílice eluyendo con acetato de etilo: hexanos (gradiente de 5-50 %) para dar el compuesto del título (4,7 g, rendimiento del 55 %). MS: m/z 556/558 [M+H, 35Cl/37Cl)].
Los siguientes compuestos se preparan esencialmente por el método de la Preparación 12.
continuación
Preparación 21
-((1S,3R)-3-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-1-metil-5-(1-metiMH-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-(2,6-diclorofenil)etan-1-ona
Disolver 1-((1S,3R)-5-bromo-3-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-(2,6-diclorofenil)etan-1-ona (200 mg; 0,4 mmoles) y 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa-2-il)pirazol (149 mg; 0,7 mmoles) en 1,4-dioxano (3,6 ml). Añadir una solución acuosa 0,2 M de carbonato de sodio (1,8 ml, 0,4 mmol) y burbujear nitrógeno durante 10 min. Añadir cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (50 mg, 72 emoles). Calentar a 90 °C durante 2 h. Enfriar a temperatura ambiente, diluir con agua, extraer con EtOAc, secar sobre sulfato de sodio, filtrar, concentrar y purificar por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de 5 % a 50 % de EtOAc en hexanos para proporcionar el compuesto del título (195 mg, rendimiento del 97 %). MS: m/z 558/560 [M+H, 35Cl/37Cl].
Los siguientes compuestos se preparan esencialmente por el método de la Preparación 21 usando 1-((1S,3R)-5-bromo-3-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-(2,6-diclorofenil)etan-1-ona y el ácido pirazoloborónico o derivado de éster borónico apropiadamente sustituido.
continuación
Preparación 27
1-(2-((ferc-butildimetilsilil)oxi)etil)-4-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol
Disolver 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1 g, 5,2 mmol) dimetilformamida (20 ml), añadir carbonato de cesio (3,358 g; 10,3 mmol) y (2-bromoetoxi)(ferc-butil)dimetilsilano (1,356 g, 5,7 mmol). Calentar a 60 °C durante 3 h. Diluir con agua y extraer dos veces con diclorometano, secar sobre sulfato de sodio, filtrar, concentrar y purificar por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de 0 % a 50 % de EtOAc en hexanos para obtener el compuesto del título (1,2 g, rendimiento del 67 %). MS: m/z 353 [M+H].
Preparación 28
(1S,3R)-5-Bromo-3-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de bencilo
Disolver [(1S,3R)-5-Bromo-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il]metoxi-ferc-butil-dimetil-silano (2,1 g, 5,7 mmol) en acetonitrilo (28,5 ml). Añadir carbonato de potasio (2,362 g, 17,089 mmol) y cloroformiato de bencilo (1 ml, 6,8 mmol). Agitar durante la noche, diluir con cloruro de amonio acuoso saturado y extraer dos veces con diclorometano, secar sobre sulfato de sodio, filtrar, concentrar y purificar por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de 0 % a 50 % de EtOAc en hexanos para obtener el compuesto del título (3 g, rendimiento >99 %). MS: 504/506 [M+H, 79Br/81Br)].
Preparación 29
(1S,3R)-3-(((ferc-Butildimetilsilil)oxi)metil)-1-metil-5-(1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de bencilo
Disolver (1S,3R)-5-bromo-3-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de bencilo (500 mg; 1 mmol) y 1-(oxetan-3-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (297 mg; 1,2 mimóles) en 1,4-dioxano (9,9 ml). Añadir una solución acuosa 0,2 M de carbonato de sodio (5,0 ml, 1 mmol) y burbujear nitrógeno durante 10 min. Añadir cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (139 mg, 198 emoles). Calentar a 80 °C durante 2 h. Enfriar a temperatura ambiente, diluir con agua, extraer con EtOAc, secar sobre sulfato de sodio, filtrar, concentrar y purificar por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de 5 % a 50 % de EtOAc en hexanos para obtener el compuesto del título (180 mg, rendimiento del 33 %). MS: m/z 548 [M+H].
Preparación 30
(1S,3R)-3-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-1-metil-5-(1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
Añadir (1S,3R)-3-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-1-metil-5-(1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de bencilo (180 mg 0,3 mmol) y paladio sobre carbón (17,5 mg, 16,4 pmol) a etanol (6,5 ml). Agitar bajo un globo de hidrógeno durante 4 h. Filtrar a través de celite, lavar con EtOAc, evaporar para obtener el compuesto del título en bruto (140 mg, rendimiento >99 %). MS: m/z 414 [M+H].
Preparación 31
1- ((1S,3R)-3-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-1-metil-5-(1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- (2,6-diclorofenil)etan-1-ona
Disolver (1S,3R)-3-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-1-metil-5-(1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (136,5 mg, 0,3 mmol) y ácido 2,6-diclorofenilacético (74,4 mg, 0,3 mmol) en diclorometano (3,3 ml). Añadir hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (188,2 mg, 0,5 mmol) y N,N'-diisopropiletilamina (86,32 pl, 0,5 mmol). Agitar la mezcla resultante durante 2 h. Diluir con agua, extraer dos veces con diclorometano, secar sobre sulfato de sodio, filtrar, concentrar al vacío, y purificar por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de 0 % a 50 % de EtOAc en hexanos para obtener el compuesto del título (166 mg,
rendimiento del 84 %). MS: m/z 600/602 [M+H, 35Cl/37Cl].
Ejemplo 1
2-(2,6-diclorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etan-1-ona
Añadir fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en THF, 0,4 ml) a una solución de 1-[(1S,3R)-3-[(terc-butil(dimetil)silil)oximetil]-1-metil-5-(1-metilpirazol-4-il)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-2-(2,6-diclorofenil)etanona (195 mg, 0,3 mmoles) en THF (3,5 ml) a temperatura ambiente. Agitar durante 4 h. Inactivar con cloruro de amonio acuoso saturado, extraer con EtOAc tres veces, secar sobre sulfato de sodio, filtrar, concentrar y purificar por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de 0 % a 100 % de EtOAc en hexanos para obtener el compuesto del título como una espuma blanca (141 mg, rendimiento del 91 %). MS: m/z 444/446 [M+H, 35Cl/37Cl].
Los siguientes compuestos se preparan esencialmente por el método del Ejemplo 1.
continuación
Preparación 32
(R)-5-bromo-3-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-3,4-dihidroisoquinolina, sal oxalato
Añadir (IH)-imidazol (30,7 g, 0,4 mol) a una solución de (3R)-(5-bromo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il)metanol (69,0 g, 0,3 mol) en diclorometano (459,0 g, 5,4 mol) a temperatura ambiente y agitar durante 20 min. Añadir terc-butilclorodifenilsilano (100,4 g, 0,4 mol) gota a gota. Agitar a temperatura ambiente durante 12 horas. Enfriar a 0 °C. Añadir trietilamina (100,2 g, 1,0 mol) a 0 °C y agitar durante 20 minutos. Añadir N-clorosuccinimida (60 g, 0,45 mol) en porciones, mantener la temperatura < 5 °C y agitar a 0 °C durante 12 h. Añadir solución acuosa de cloruro de amonio al 15 %, mantener la temperatura < 5 °C y agitar durante 2 h a 0 °C. Extraer la capa orgánica y lavar dos veces con agua. Concentrar a presión reducida y añadir EtOAc. Añadir ácido oxálico (30,8 g, 0,3 mol) y agitar durante 10 horas a 40 °C. Filtrar la mezcla y lavar los sólidos con EtOAc. Secar los sólidos a 45 °C durante 16 h para dar el producto intermedio del título (131,9 g, rendimiento del 74,6 %). MS (m/z): 478,0/480 [M+H, 79Br/81Br].
Preparación 33
(1S,3R)-5-bromo-3-(((ferc-butildifenilsilil)oxi)metil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, hemi-sulfato.
Añadir una mezcla de carbonato de potasio (9,7 g, 70,3 mmol) en agua (200 ml) a una solución de (R)-5-bromo-3-(((íercbutildifenilsilil)oxi)metM)-3,4-dihidroisoquinolina, sal oxalato (20 g, 35,2 mmol) en diclorometano (280 g, 3,3 mol). Agitar a 25 °C durante 2 h. Extraer la capa orgánica y lavar con agua. Concentrar a presión reducida y añadir THF seco (repetir). Añadir THF seco (360 g, 5,0 mol) y enfriar a -75 °C. Añadir cloruro de trimetilsililo (6 g, 55,0 mmol) y agitar durante 30 min. Añadir una solución 1 M de metillitio en THF (77 g, 90,6 mol) en porciones, manteniendo la temperatura < -70 °C. Agitar durante 6 h a -75 °C. Añadir lentamente la solución saturada de cloruro de amonio, manteniendo la temperatura < 0 °C. Calentar a TA, añadir agua y EtOAc y agitar durante 2 h. Extraer la capa orgánica y lavar con agua y NaCl acuoso saturado. Concentrar a presión reducida y añadir EtOAc (145 g, 1,65 mol). Añadir ácido sulfúrico concentrado (1,4 g, 14,3 mmol) en porciones y agitar a 50 °C durante 4 h. Calentar a 20 °C y agitar durante 16 h. Filtrar la mezcla y lavar la torta de filtración con EtOAc. Secar los sólidos a 45 °C durante 16 h. Disolver los sólidos en THF (63 g, 0,9 mol) y calentar a 50 °C. Agitar durante una hora y añadir EtOAc (108 g) lentamente, manteniendo la temperatura entre 45-50 °C. Agitar durante 1 h y enfriar a 20 °C. Agitar durante 6 horas, luego filtrar y recoger los sólidos. Lavar la torta de filtración con EtOAc y secar los sólidos a 45 °C para dar el producto intermedio del título (9,9 g, rendimiento del 57 %). MS (m/z): 494/496 [M+H, 79Br/81Br].
Preparación 34
[(1S,3R)-5-bromo-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il]metoxi-ferc-butil-difenilsilano.
Agitar una solución de (1S,3R)-5-bromo-3-(((ferc-butildifenilsilil)oxi)metil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, hemisulfato (91,0 g, 167,4 mmol) en diclorometano (700 ml) y añadir una solución de carbonato de sodio (145,5 g, 1373,0 mmol) en agua (700 ml) y agitar a temperatura ambiente durante 15 min. Separar las capas y extraer la fase acuosa con diclorometano (250 ml). Combinar las capas orgánicas, secar sobre sulfato de magnesio, filtrar y evaporar para proporcionar el compuesto del título como un aceite de color amarillo anaranjado (86,5 g, rendimiento del 95 %, de pureza suficiente para uso adicional). MS: m/z 494/496 [M+H, 79Br/81Br].
Preparación 35
1-[(1S,3R)-5-Bromo-3-[[ferc-butil(difenil)silil]oximetil]-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-2-(2,6-diclorofenil)etanona.
Disolver [(1S,3R)-5-bromo-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il]metoxi-ferc-butil-difenil-silano (86,5 g, 159,1 mmol) en acetonitrilo (750 ml) y añadir trimetilamina (50 ml, 359 mmol) y ácido 2-(2,6-diclorofenil)acético (38,4 g, 187,0 mmol), y agitar la mezcla durante 5 min. Enfriar la mezcla a 5 y 10 °C. En un recipiente separado, diluir una solución al 50 % de anhídrido 1-propanofosfónico en EtOAc (103 ml, 173,0 mmol) con acetonitrilo (85 ml) y añadir gota a gota a la mezcla de reacción durante 15 min, manteniendo la temperatura interna por debajo de 10 °C. Agitar entre 5 y 10 °C durante 1 hora y calentar a temperatura ambiente. Filtrar la mezcla y lavar la torta de filtración resultante con acetonitrilo (2 x 150 ml) y secar al vacío a 45 °C durante la noche para obtener el producto intermedio del título (100,5 g, rendimiento del 93 %) MS: m/z 680/682/684 [M+H, 35Cl/37Cl/79Br/81Br)].
Preparación 36
1-[(1S,3R)-3-[[ferc-butil(difenil)silil]oximetil]-1-metil-5-(1-metilpirazol-4-il)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-2-(2,6-diclorofenil)etanona
Añadir 1-[(1S,3R)-5-bromo-3-[[ferc-butil(difenil)silil]oximetil]-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-2-(2,6-diclorofenil)etanona (60,3 g, 83,2 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol (20,7 g, 99,5 mmol), carbonato de sodio (26,4 g, 249 mmol), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (1,2 g, 1,7 mmol) a un matraz de 2 l con tres bocas, y sellar y purgar el sistema de reacción con un ciclo de vacío/nitrógeno tres veces. Añadir 1,4-dioxano (550 ml) y agua (300 ml), y desgasificar tres veces con más ciclos de vacío/nitrógeno, y calentar la mezcla resultante a 80 °C durante 75 min. Añadir 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol (5,0 g, 24,0 mmol) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (580 mg, 0,8 mmol). Sellar y purgar tres veces con un ciclo de vacío/nitrógeno y calentar a 80 °C durante otros 75 min. Enfriar a TA, diluir con EtOAc (500 ml), separar las capas y hacer pasar la capa orgánica a través de un tapón de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título en bruto como un aceite de naranja (99,67 g de pureza suficiente para uso adicional). MS: m/z 682/684 [M+H, 35Cl/37Cl].
Procedimiento alternativo para el Ejemplo 1
2-(2,6-diclorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etan-1-ona
Disolver 1-[(1S,3R)-3-[[ferc-butil(difenil)silil]oximetil]-1-metil-5-(1-metilpirazol-4-il)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-2-(2,6-diclorofenil)etanona (99,67 g, 103,6 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (1 l) y poner en atmósfera de nitrógeno en un matraz de 2 l. Añadir una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (155 ml, 155 mmol) durante 2 min y agitar a temperatura ambiente durante 4 h. Diluir con agua (500 ml) y separar la capa orgánica. Secar sobre sulfato de magnesio, filtrar y concentrar al vacío para proporcionar un aceite de color naranja pálido. Purificar el residuo resultante por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con heptano (2 l), heptano/EtOAc (1:1, 4 l) y EtOAc (6 l), para proporcionar el compuesto del título como una espuma blanca (33 g). Purificar de nuevo por cromatografía en gel de
sílice eluyendo con un gradiente de 0 % a 50 % de MTBE en diclorometano para producir el compuesto del título como una espuma blanca (28,6 g, rendimiento del 61 %). MS: m/z 444/446 [M+H, 35Cl/37Cl].
Preparación 37
1-((1S,3R)-3-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-1-metil-5-(1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-(2,6-diclorofenil)etan-1-ona
Disolver 1-((1S,3R)-5-bromo-3-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-1 -metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-(2,6-diclorofenil)etan-1-ona (2,0 g; 3,6 mmoles) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)-1H-pirazol (1,74 g; 9,0 mmol) en 1,2-dimetoxietano (36 ml). Añadir una solución acuosa 0,2 M de carbonato de potasio (17,9 ml, 0,4 mmol) y burbujear nitrógeno durante 10 min. Añadir tetrakis(trifenilfosfina)paladio (414,0 mg, 359,0 pmoles). Calentar a 100 °C durante 18 h. Enfriar a TA, diluir con agua, extraer con EtOAc, secar sobre sulfato de sodio, filtrar, concentrar al vacío, y purificar mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de 2 % a 80 % de EtOAc en hexanos para proporcionar el compuesto del título (750 mg, rendimiento del 38 %). MS: m/z 544/546 [M+H, 35Cl/37Cl].
Ejemplo 8
2-(2,6-diclorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etan-1-ona
Añadir una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (1,5 ml, 1,5 mmol) a una solución de 1-((1S,3R)-3-(((fercbutildimetilsilil)oxi)metil)-1-metil-5-(1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-(2,6-diclorofenil)etan-1-ona (750 mg, 1,4 mmoles) en THF (13,8 ml) a temperatura ambiente. Agitar la mezcla resultante durante 3 horas. Apagar con cloruro de amonio acuoso saturado, extraer tres veces con EtOAc, secar sobre sulfato de sodio, filtrar, concentrar al vacío, y purificar el residuo resultante por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de 0 % a 100 % de EtOAc en hexanos para obtener el compuesto del título como una espuma blanca (560 mg, rendimiento del 83 %). MS: m/z 430/432 [M+H, 35Cl/37Cl].
Síntesis alternativa del Ejemplo 8:
Preparación 38
1-((1S,3R)-3-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-1-metil-5-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-(2,6-diclorofenil)etan-1-ona
Disolver 1-((1S,3R)-5-broimo-3-(((ferc-butildiimetilsilil)oxi)imetil)-1-imetil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-(2,6-diclorofenil)etan-1-ona (4,2 g; 7,5 mimóles) y ácido (1-tetrahidropiran-2-ilpirazol-4-il)borónico (2,2 g; 11,3 mimóles) en 1,4-dioxano (63 ml). Añadir carbonato de sodio (1,6 g, 15,1 mmol), cloruro de (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio (II) (307 mg, 0,4 mmol) y agua (21 ml). Burbujear nitrógeno durante 5 min. Calentar a 90 °C durante 19 h. Enfriar a TA, diluir con agua, extraer con EtOAc, secar sobre sulfato de sodio, filtrar, concentrar al vacío, y purificar mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc/heptano 3:7 para obtener el compuesto del título (2,98 g, rendimiento del 63 %). MS: m/z 628/630 [M+H, 35Cl/37Cl].
2-(2,6-diclorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etan-1-ona
Añadir en porciones durante 10 min ácido 10-alcanforsulfónico (3,2 g, 13,4 mmol) a una solución de 1-((1S,3R)-3-(((tercbutildiimetilsilil)oxi)imetil)-1-imetil-5-(1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-(2,6-diclorofenil)etan-1-ona (3,8 g, 6,1 mmol) en MeOH (38,2 ml) a temperatura ambiente. Agitar durante 17 h. Eliminar el disolvente al vacío, dividir el residuo resultante entre EtOAc (50 ml) y agua (50 ml), separar las capas y extraer la capa acuosa dos veces con EtOAc. Secar los extractos orgánicos combinados sobre MgSO4, filtrar, concentrar al vacío, y purificar por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de 20 % a 100 % de EtOAc en hexanos para obtener el compuesto del título como una espuma blanca (1,72 g, rendimiento del 66 %). MS: m/z 430/432 [M+H, 35Cl/37Cl].
Ejemplo 9
2-(2-cloro-6-fluorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H)-il)etan-1-ona
Calentar una mezcla de carbonato de potasio (92 mg, 0,7 mmol), 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (160,0 mg, 0,4 mmol), dicloruro de 1,1'-bis(di-t-butilfosfino)ferroceno paladio (11,6 mg, 20 |jmol), 1-[(1S,3R)-5-broimo-3-[[terc-butil(diimetil)silil]oxiimetil]-1-metil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-2-(2-cloro-6-fluorofenil)etanona (240,0 mg, 0,4 mmol), THF (1,5 ml) y agua (1,0 ml) en un reactor de microondas a 100 °C durante 1 h. Enfriar a TA, diluir con agua, extraer con EtOAc y concentrar al vacío para obtener un residuo en bruto de color marrón. Disolver el residuo en metanol (6 ml) y añadir solución acuosa de HCl 1,25 M en metanol (2,8 ml, 3,5 mmol). Calentar la solución resultante a 50 °C durante 8 horas. Enfriar a temperatura ambiente y verter sobre una columna SCX eluyendo primero con metanol y eluyendo el producto deseado con amoniaco 2 N en metanol. Concentrar las fracciones de amoniaco metanólico y purificar mediante cromatografía de fase inversa para dar el compuesto del título (40 mg, rendimiento del 24 %) MS (m/z): 414/414 [M+H, 35Cl/37Cl]
Los siguientes compuestos se preparan esencialmente por el método del Ejemplo 9.
continuación
Preparación del Ejemplo 1A
Clorhidrato de 2-(2,6-diclorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etan-1-ona monohidrato
El compuesto del Ejemplo 1 (2-(2,6-diclorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il) -3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etan-1-ona, 412 mg, 0,9 mmol) se disuelve en acetona (5 ml) a 60 °C/1000 rpm. Se añade gota a gota una solución 1 M de HCl en EtOAc (1 ml). Un sólido blanco precipita después de la adición, dando como resultado una suspensión espesa y blanca. El sólido blanco resultante se aísla por filtración sobre papel Whatman y se seca bajo una corriente de aire durante 30 min para producir el compuesto del título (400 mg recuperados, rendimiento del 86,5 %) como un sólido cristalino.
Preparación del Ejemplo 1B
Bromhidrato de 2-(2,6-diclorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etan-1-ona
El compuesto del Ejemplo 1 (2-(2,6-diclorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il) -3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etan-1-ona, 432,6 g, 563 mmol) se disuelve en acetona (6 l) a 55 °C. Una vez que la temperatura interna alcanza los 50 °C, se añade una solución acuosa al 48 % de HBr (70 ml, 619 mmol). Después de 2 min se forma un precipitado y la mezcla se agita durante 10 min y se enfría a temperatura ambiente. El precipitado resultante se recoge por filtración sobre un filtro de vidrio sinterizado, se lava con acetona (~1,5 l) y se seca mediante succión al vacío sobre el sinterizado, para dar el compuesto del título (271,2 g, rendimiento del 91 %) como un sólido cristalino de color melocotón claro.
Preparación del Ejemplo 1C
Bromhidrato de 2-(2,6-diclorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolina -2(1H)-il)etan-1-ona monohidrato
El compuesto del Ejemplo 1 (2,6 g, 5,8 mmol) se disuelve en acetona (20 ml) a 60 °C/1000 rpm. Se añade una mezcla de HBr acuoso al 48 % diluido 1:9 en acetona (8 ml) a 500 pl/min. Un sólido blanco comienza a precipitar después de la adición de 1 ml. Después de la adición de ácido, resulta una suspensión espesa blanca y la mezcla se enfría a TA. El sólido blanco se recoge por filtración sobre papel Whatman y se seca con una corriente de aire durante 90 min para obtener el compuesto del título (2,9 g, rendimiento del 91 %) como un sólido cristalino.
La presente invención proporciona bromhidrato de 2-(2,6-diclorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etan-1-ona monohidrato cristalino. Una realización de la invención es el bromhidrato de 2-(2,6-diclorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etan-1-ona monohidrato cristalino caracterizado por un patrón de difracción de rayos X en polvo usando radiación CuKa que tiene un pico de difracción en el ángulo de difracción 2-theta de 17,4 en combinación con uno o más de los picos seleccionados del grupo que consiste en 27,0, 18,3 y 21,7; con una tolerancia para los ángulos de difracción de 0,2 grados. La presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende bromhidrato de 2-(2,6-diclorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etan-1-ona monohidrato, y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. La presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende bromhidrato de 2-(2,6-diclorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etan-1-ona monohidrato cristalino, y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Preparación del Ejemplo 1D
Yodhidrato de 2-(2,6-didorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etan-1-ona
El compuesto del Ejemplo 1 (166 mg, 0,37 mmol) se disuelve en acetona (3 ml) a TA/1000 rpm. Se añade una solución acuosa de HI al 57 % (60 jl). La mezcla se agita durante 1 h y precipita un sólido blanco de la solución, formando una suspensión espesa de sólido blanco en un sobrenadante marrón. El sólido blanco se recoge por filtración sobre papel Whatman y se seca bajo una corriente de aire durante 10 min para obtener el compuesto del título (158 mg, rendimiento del 74 %) como un sólido cristalino.
Preparación del Ejemplo 1E
Yodhidrato de 2-(2,6-diclorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etan-1-ona monohidrato
El compuesto del Ejemplo 1 (2-(2,6-diclorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1-metiMH-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)etan-1-ona, 209,6 mg, 0,47 mmol) se disuelve en acetona (3 ml) a TA/1000 rpm. Se añade una solución acuosa de HI al 57 % (80 jl). La mezcla se agita durante 30 min y precipita un sólido blanco de la solución, formando una suspensión espesa de sólido blanco en un sobrenadante marrón. El sólido blanco se recoge por filtración sobre papel Whatman y se seca bajo una corriente de aire durante 10 min para obtener el compuesto del título (262 mg, rendimiento del 94 %) como un sólido cristalino.
Difracción de rayos X en polvo de formas cristalinas
Los patrones XRD de los sólidos cristalinos se obtienen en un difractómetro de rayos X en polvo D4 Endeavor de Bruker, equipado con una fuente de CuKa (A = 1,54060 A) y un detector Vantec, que funciona a 35 kV y 50 mA. La muestra se escanea entre 4 y 40° en 20, con un tamaño de paso de 0,008° en 20 y una velocidad de escaneado de 0,5 segundos/paso y con 1,0 mm de divergencia, antidispersión fija de 6,6 y ranuras de detección de 11,3 mm. El polvo seco se empaqueta en un soporte de muestra de cuarzo y se obtiene una superficie suave usando un portaobjetos de vidrio. Los patrones de difracción de las formas de cristal se recogen a temperatura ambiente y humedad relativa. Las posiciones de los picos de cristal se determinan en MDI-Jade después de un cambio de patrón completo basado en un patrón interno NIST 675 con picos en 8,853 y 26,77420°. Es bien conocido en la técnica de la cristalografía que, para cualquier forma de cristal dada, las intensidades relativas de los picos de difracción pueden variar debido a la orientación preferida que resulta de factores tales como la morfología y el hábito del cristal. Cuando están presentes los efectos de la orientación preferida, las intensidades de los piscos se ven alteradas, pero las posiciones de los picos característicos del polimorfo no cambian. Véase, p. ej. The United States Pharmacopeia #23, National Formulary #18, páginas 1843-1844, 1995. Además, también se conoce bien en la técnica de la cristalografía que para cualquier forma cristalina dada, las posiciones angulares de los picos pueden variar ligeramente. Por ejemplo, las posiciones de los picos pueden cambiar debido a una variación en la temperatura a la que se ha analizado la muestra, al desplazamiento de la muestra o a la presencia o ausencia de un patrón interno. En el presente caso, se supone que una variabilidad en la posición del pico de ± 0,220° tendrá en cuenta estas variaciones potenciales sin impedir la identificación inequívoca de la forma cristalina indicada. La confirmación de la forma de un cristal se puede hacer en base a cualquier combinación única de picos distintivos.
XRD del Ejemplo 1A
Una muestra preparada del Ejemplo 1A cristalino (clorhidrato de 2-(2,6-diclorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2( 1 H)-il)etan-1-ona monohidrato) se caracteriza por un patrón XRD que usa radiación CuKa que tiene picos de difracción (valores 2-theta) como se describe en la Tabla 1 a continuación y, en particular, que tiene picos en 8,6 en combinación con uno o más de los picos seleccionados del grupo que consiste en 15,3, 17,5 y 28,3; con una tolerancia para los ángulos de difracción de 0,2 grados.
continuación
XRD del Ejemplo 1B
Una muestra preparada del Ejemplo 1B cristalino (bromhidrato de 2-(2,6-diclorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1-metiMH-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etan-1-ona) se caracteriza por un patrón XRD que usa radiación CuKa que tiene picos de difracción (valores 2-theta) como se describe en la Tabla 2 a continuación y, en particular, que tiene picos en 15,5 en combinación con uno o más de los picos seleccionados del grupo que consiste en 24,9, 11,9 y 21,5; con una tolerancia para los ángulos de difracción de 0,2 grados.
T l 2: Pi ifr i n r X n lv l E m l 1B ri lin
XRD del Ejemplo 1C
Una muestra preparada del Ejemplo 1C cristalino (bromhidrato de 2-(2,6-diclorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4 -il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etan-1-ona monohidrato) se caracteriza por un patrón XRD que usa radiación CuKa que tiene picos de difracción (valores 2-theta) como se describe en la Tabla 3 a continuación y, en particular, que tiene picos en 17,4 en combinación con uno o más de los picos seleccionados del grupo que consiste en 27,0, 18,3 y 21,7; con una tolerancia para los ángulos de difracción de 0,2 grados.
T l : Pi ifr i n r X n lv l E m l 1 ri lin
continuación
XRD del Ejemplo 1D
Una muestra preparada del ejemplo cristalino 1D (yodhidrato de 2-(2,6-diclorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(lH)-il)etan-1-ona) se caracteriza por un patrón XRD que usa radiación CuKa que tiene picos de difracción (valores 2-theta) como se describe en la Tabla 4 a continuación y, en particular, que tiene picos en 15,3 en combinación con uno o más de los picos seleccionados del grupo que consiste en 21,5, 11,7 y 24,5; con una tolerancia para los ángulos de difracción de 0,2 grados.
XRD del Ejemplo 1E
Una muestra preparada del ejemplo cristalino 1E (yodhidrato de 2-(2,6-diclorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etan-1-ona monohidrato) se caracteriza por un patrón XRD usando radiación CuKa que tiene picos de difracción (valores 2-theta) como se describe en la Tabla 5 a continuación y, en particular, que tiene picos en 17,2 en combinación con uno o más de los picos seleccionados del grupo que consiste en 21,5, 19,6 y 28,1; con una tolerancia para los ángulos de difracción de 0,2 grados.
T l : Pi ifr i n r X n lv l E m l 1E ri lin
continuación
Ensayo PAM del receptor D1 humano
La actividad PAM de los compuestos de la presente invención se puede medir esencialmente como se describe en Svensson et al., An Allosteric Potentiator of the Dopamine D1 Receptor Increases Locomotor Activity in Human D1 Knock-in Mices without Casusing Stereotypy or Tachyphylaxis. J. Pharmacol. Exp. Ther. (2017) 360:117-128.
Más específicamente, las células HEK293 que expresan de forma estable el receptor D1 humano (Número de acceso NM_000794) se generan mediante transducción génica usando el vector retroviral pBABE-bleo y se seleccionan con Zeocin™ (InvivoGen). Aproximadamente al 80 % de confluencia, las células se extraen utilizando TrypLE™ Express (Gibco), se suspenden en FBS más DMSO al 8 % y se almacenan en nitrógeno líquido. El día del ensayo, las células se descongelan y se resuspenden en tampón STIM (solución salina equilibrada de Hanks complementada con BSA al 0,1 %, HEPES 20 mM, IBMX 500 pM y ácido ascórbico 100 pM).
El compuesto de ensayo se diluye en serie (1:2) con DMSO en placas de ensayo (ProxiPlate-384 Plus, PerkinElmer) usando dispensación acústica (Labcyte) para proporcionar 20 concentraciones para curvas de respuesta completa. El compuesto de ensayo (80 nl) se añade a 5 pl de tampón STIM que contiene 2000 células y 5 pl de una solución de dopamina de concentración 2x en tampón sTlM que generará una respuesta de nivel CE20 (24 nM en solución madre, o 12 nM final) y una concentración final de DMSO en el pocillo de 0,8 %. Las placas se incuban a temperatura ambiente durante un tiempo total de reacción de 60 min.
La producción de AMPc se cuantifica mediante detección HTRF® (Cisbio) siguiendo las instrucciones del fabricante. En general, se añade tampón de lisis que contiene criptato anti-AMPc (5 pl) y conjugado D2 (del kit HTRF®)(5 pl) a los pocillos, las placas se incuban durante 60-90 minutos adicionales y la fluorescencia resuelta en el tiempo se detecta utilizando un lector de placas EnVision™ (PerkinElmer). Los datos de fluorescencia se convierten en concentraciones de AMPc mediante una curva patrón de AMPc y se analizan mediante una ecuación logística no lineal de 4 parámetros (Genedata Screener, versión 13.0.5 estándar). Para curvas de concentración-respuesta en modo potenciador, los resultados se expresan como porcentaje de la ventana entre una respuesta a una concentración CE20 de dopamina sola (normalizada al 0 %) y la respuesta máxima a la dopamina (definida por la respuesta a 5 pM de dopamina, concentración final, normalizada como 100 %).
Los valores absolutos de CE50 se calculan en base a las respuestas máxima y mínima del agonista de control (dopamina). El % de potenciación (% Sup) se determina a partir de la parte superior ajustada de la curva de respuesta a la concentración. La CE50 absoluta y el % Sup se muestran a continuación Tabla 6 :
Tabla 6
continuación
Los valores de CE50 absoluta proporcionados para los Ejemplos 1 - 15 en la Tabla 6 ilustran la potenciación de la señalización del receptor D1 humano en respuesta a la dopamina e ilustran la actividad de los compuestos de la reivindicación 1 como moduladores alostéricos positivos del receptor D1 de dopamina humano.
Generación de ratón con inserción génica para el receptor D1 humano
Un ratón transgénico en el que el receptor murino de dopamina 1 (D1) se reemplaza por su homólogo humano puede generarse mediante técnicas convencionales. (véase en general Svensson et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. (2017) 360:117-128). Por ejemplo, los fragmentos genómicos de ratón se subclonan de la biblioteca de cromosomas artificiales bacterianos RP23 y se vuelven a clonar en un vector de direccionamiento PGKneo. El marco de lectura abierto del ratón se reemplaza con el marco de lectura abierto del receptor D1 humano en el exón 2. Un marcador de selección neo cadena arriba del exón 2 está flanqueado por sitios frt para su eliminación posterior. El flanqueo del exón 2 por los sitios de selección loxP permite la opción de generar ratones con genes desactivados para D1 al cruzarlos con ratones que expresan el gen cre de la nucleasa.
La línea de células madre embrionarias C57BL/6 N B6-3 se cultiva en una capa alimentadora inactivada mitóticamente de fibroblastos embrionarios de ratón en DMEM con alto contenido de glucosa con 20 % de FBS y 2x106 unidad/l de factor inhibidor de la leucemia. Diez millones de células madre embrionarias más 30 microgramos de vector de ADN linealizado se electroporan y se someten a selección G418 (200 pg/ml). Los clones se aíslan y analizan mediante transferencia de Southern.
Un clon que contiene el inserto del tamaño esperado se inserta en los blastocistos y los ratones resultantes se genotipifican mediante PCR. Una quimera macho se cruza con una hembra que contiene el gen flp de la nucleasa para eliminar el marcador de selección. La progenie que contiene el receptor D1 humano sin el marcador de selección se identifica mediante PCR. Un heterocigoto macho se aparea con ratones hembra C57BL/6. La progenie masculina y femenina que contiene el receptor D1 humano se aparean y los homocigotos se identifican mediante PCR. Se encuentra que el comportamiento y la reproducción de los homocigotos son normales, y la colonia se mantiene en el estado homocigoto para las generaciones sucesivas.
Actividad locomotora basal (habituada)
Puede demostrarse que la eficacia in vivo de los presentes compuestos actúa a través del receptor D1 utilizando la actividad locomotora del ratón. La actividad locomotora se mide usando un sistema automatizado para rastrear el movimiento en ratones. El seguimiento de los comportamientos de la actividad locomotora del ratón se lleva a cabo en cajas de zapatos de plástico transparente que tienen unas dimensiones de 45 x 25 x 20 cm, con una profundidad de 1 cm de virutas de madera para formar un lecho absorbente, y cubierto con una tapa de jaula de plástico filtrada ventilada. Las jaulas se colocaron en un marco rectangular que contenía una cuadrícula de 12 haces de fotocélulas en una configuración de 8 x 4 (Kinder Scientific, Poway, CA) que se coloca a 2,5 centímetros del suelo de la jaula para la detección de movimientos corporales (deambulaciones) y registrados por ordenador.
Se colocan ratones macho con inserción génica para el receptor D1 humano en cámaras y se les permite habituarse a las cámaras durante 60 min. Durante el periodo de habituación, los ratones muestran una locomoción decreciente con el tiempo, como cabía esperar. Después de la administración de un compuesto de la invención, se encuentra que el movimiento de los animales aumenta de manera dependiente de la dosis.
Los ratones se asignan aleatoriamente a grupos de tratamiento. En el estudio de respuesta a la dosis, cada ratón se coloca individualmente en una de las cajas de actividad locomotora durante un periodo de habituación de 60 min. A continuación, se dosifica a los ratones por vía oral utilizando el compuesto de ensayo en un vehículo de hidroxipropilbetaciclodextrina al 20 % y utilizando un volumen de dosis de 10 ml/kg. Después de la dosificación, los ratones se vuelven a colocar en las cajas LMA y se registra el número total de deambulaciones para un intervalo de 10 min para cada ratón durante un periodo de medición de 60 min. El análisis estadístico se lleva a cabo usando ANOVA unidireccional seguido de un análisis post-hoc usando el ensayo de comparación de Dunnett.
Los compuestos de los Ejemplos 1 y 8 se analizan esencialmente como se ha descrito anteriormente y se encuentra que aumentan el movimiento basal de una manera dependiente de la dosis (Tablas 7 y 8).
Tabla 7
Tabla 8
Los datos de actividad locomotora basal para los Ejemplos 1 y 8 que se muestran en las Tablas 7 y 8 ilustran que los compuestos de la invención, y los Ejemplos 1 y 8 en particular, son efectivos en la activación locomotora de animales habituados al ambiente. Se cree que esta actividad es el resultado de la activación central de los receptores D1 a través de la potenciación alostérica. (Véase, p. ej., Svensson et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. (2017) 360:117-128). Los datos proporcionados en las Tablas 7 y 8 para los Ejemplos 1 y 8 ilustran la eficacia in vivo farmacológicamente ventajosa de los compuestos de la invención para la potenciación de respuestas mediadas por dopamina endógena. Los datos proporcionados en la Tabla 7 y 8 para los Ejemplos 1 y 8, ilustran adicionalmente la biodisponibilidad oral farmacológicamente ventajosa de los Ejemplos 1 y 8 y los compuestos de fórmula I.
Niveles en plasma y cerebro:
El Ejemplo 1 se administra por vía oral a un ratón macho de 1 mg/kg a 30 mg/kg en condiciones de alimentación, y la concentración en plasma y cerebro se determina 1,5 horas después de la dosis. La fracción no unida del compuesto se determina in vitro como se ha descrito anteriormente (Zamek-Gliszczynski MJ, Ruterbories KJ, Ajamie TA, Wickremsinhe ER, Pothuri L, Rao MV, Basavanakatti VN, Pinjari J, Ramanathan VK, Chaudhary AK (2011) Validación de diálisis de equilibrio de 96 pocillos con fármaco no radiomarcado para la medición definitiva de la unión a proteínas y aplicación al desarrollo clínico de fármacos altamente unidos. J Pharm Sci 100: 2498-2507). La relación (Kpuu) de la concentración cerebral libre (Cu, cerebro) frente a la concentración de plasma libre (Cu, plasma) se determina como se ha descrito anteriormente (Raub TJ, Wishart GN, Kulanthaivel P, Staton BA, Ajamie t A, Sawada GA, Gelbert LM, Shannon HE, Sanchez-Martinez C, De Dios A (2015) Exposición cerebral de dos inhibidores duales selectivos de CDK4 y CDK6 y la actividad antitumoral de la inhibición de CDK4 y CDK6 en combinación con temozolomida en un
xenoinjerto de glioblastoma intracraneal. Drug Metab Dispos. 43:1360-71). Los datos presentados a continuación para el Ejemplo 1 son promedios de 3 animales a cada dosis. "Conc." se refiere a la concentración.
Dosis Tiempo Conc. plasma Conc. u, Cu, plasma Cu, cerebro mg/kg h nM Cerebro nM fu, plasma f
cerebro nM nM Kpuu 1 1,5 6,74 BQL 0,027 0,025 0,182 BQL ND 3 1,5 86,6 60 0,027 0,025 2,34 1,5 1,06 6 1,5 173 129 0,027 0,025 4,67 3,22 0,65 10 1,5 120 57,6 0,027 0,025 3,23 1,44 0,44 30 1,5 1660 794 0,027 0,025 44,9 19,9 0,65
BQL, por debajo del límite cuantitativo de 1 ng/mg de tejido.
El Ejemplo 8 se administró por vía oral a un ratón macho de 3 mg/kg a 60 mg/kg en condiciones de alimentación, y la concentración en plasma y cerebro se determinó 1 hora después de la dosis. La fracción no unida del compuesto se determinó in vitro como se ha descrito anteriormente (Zamek-Gliszczynski MJ, et al., Validación de diálisis de equilibrio de 96 pocillos con fármaco no radiomarcado para la medición definitiva de la unión a proteínas y aplicación al desarrollo clínico de fármacos altamente unidos, J. Pharm. Sci. (2011) 100: 2498-2507). La relación (Kpuu) de la concentración libre en cerebro (Cu, cerebro) frente a la concentración libre en plasma (Cu, plasma) se determinó como se ha descrito anteriormente (Raub TJ, et al., Exposición cerebral de dos inhibidores duales selectivos de CDK4 y CDK6 y la actividad antitumoral de la inhibición de c DK4 y CDK6 en combinación con temozolomida en un xenoinjerto de glioblastoma intracraneal. Drug Metab. Dispos. (2015) 43:1360-71). Los datos presentados a continuación para el Ejemplo 8 son promedios de 3 animales a cada dosis.
Dosis Tiempo Conc. plasma Conc. Cu, cerebro mg/kg h nM Cerebro nM fu, plasma fu, Cu, plasma
cerebro nM nM Kpuu 3 1,5 87,4 66,3 0,031 0,01 2,71 0,66 0,24 10 1,5 901 267 0,031 0,01 27,9 2,67 0,10
20 1,5 2442 721 0,031 0,01 75,7 7,21 0,10
30 1,5 10321 2391 0,031 0,01 320 23,9 0,07
60 1,5 20077 5000 0,031 0,01 622 50 0,08
Los compuestos de la invención, por ejemplo el Ejemplo 1, muestran una combinación ventajosa de propiedades farmacológicas, tales como la potenciación de la señalización del receptor D1 humano en respuesta a la dopamina, alta disponibilidad oral in vivo, eficacia in vivo en la activación locomotora de animales habituados al entorno, y un perfil de toxicidad favorable en ensayos preclínicos. Por ejemplo, el Ejemplo 1 demuestra la potenciación de la señalización del receptor D1 humano en respuesta a la dopamina (16,4 ± 3,18 nM (n = 10)), y una significativa eficacia in vivo cuando se administra por vía oral a 6, 10 y 30 mg/kg PO, en la activación locomotora de ratones con inserción génica para el receptor D1 humano que están habituados al entorno, ilustrando también la biodisponibilidad oral favorable de este compuesto. De forma adicional, el Ejemplo 1 generalmente se tolera bien cuando se administra in vivo a ratas normales en un amplio intervalo de dosis, y muestra una ventajosa falta de toxicidad en este experimento in vivo. De esta manera, el Ejemplo 1 demuestra una combinación ventajosa de propiedades farmacológicas favorables que respaldan el posible uso como agente terapéutico administrado por vía oral para la potenciación del receptor de dopamina D1 y el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, t Da H y/o enfermedad de Alzheimer.
Claims (15)
1. Un compuesto de la fórmula:
en donde:
R1 es -H, -CH3 , -CH2CH3 , -CH2CH2OH,
o
R2 es -F o -Cl; y
R3 es -H, -F o -Cl;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula:
en donde:
R1 es -H, -CH3 , -CH2CH3 , -CH2CH2OH,
o
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en:
2-(2,6-didorofenil)-1-((1S,3R)-5-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-3-(hidroximetil)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etan-1-ona;
1- ((1S,3R)-5-(1-cidopropil-1H-pirazol-4-il)-3-(hidroximetil)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-(2,6-diclorofenil)etan-1-ona;
2- (2,6-didorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etan-1-ona;
1- ((1S,3R)-5-(1-(2-(11-oxidaneil)etil)-1H-pirazol-4-il)-3-(hidroximetil)-1-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-(2-clorofenil)etan-1-ona;
2- (2-doro-6-fluorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1-(oxetan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etan-1-ona;
2-(2-dorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etan-1-ona;
2-(2,6-didorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etan-1-ona; 2-(2-doro-6-fluorofenil)-1-((lS,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etan-1- ona;
2- (2,6-difluorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etan-1-ona;
2-(2-doro-5-fluorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etan-1- ona;
2- (2-doro-4-fluorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etan-1- ona;
2- (2-fluorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etan-1-ona; 2-(2,3-difluorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(lH)-il)etan-1-ona; y
2-(2,5-difluorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etan-1-ona;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. El compuesto de la reivindicación 1, que es:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. El compuesto de la reivindicación 4 que es:
6. El compuesto de la reivindicación 1 que es bromhidrato de 2-(2,6-diclorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etan-1-ona monohidrato.7
7. Un compuesto de la reivindicación 6 que es bromhidrato de 2-(2,6-diclorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-yl)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etan-1-ona monohidrato cristalino.
8. Un compuesto de la reivindicación 7 que es bromhidrato de 2-(2,6-diclorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1-metiMH-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etan-1-ona monohidrato cristalino caracterizado por un patrón de difracción de rayos X en polvo utilizando radiación CuKa que tiene un pico de difracción en el ángulo de difracción 2-theta de 17,4 en combinación con uno o más de los picos seleccionados del grupo que consiste en 27,0, 18,3 y 21,7; con una tolerancia para los ángulos de difracción de 0,2 grados.
9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
10. Una composición farmacéutica de la reivindicación 9, que comprende:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
11. Una composición farmacéutica de la reivindicación 10, que comprende:
12. Una composición farmacéutica de la reivindicación 9 que comprende bromhidrato de 2-(2,6-diclorofenil)-1-((1S,3R)-3-(hidroximetil)-1-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etan-1-ona monohidrato y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.
14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
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