UA125271C2 - Похідні піразолтетрагідроізохіноліну як позитивні модулятори дофамінового рецептора d1 - Google Patents

Abstract

Цим винаходом надані певні сполуки (феніл)-(піразол)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)етан-1-ону формули І як позитивні алостеричні модулятори (РАМ) D1 та фармацевтичні композиції, які містять ці сполуки. Цим винаходом також надані способи застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі для лікування деяких симптомів хвороби Паркінсона, шизофренії, ADHD або хвороби Альцгеймера.

Description

Цим винаходом надані певні сполуки (феніл)-(піразол)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)етан-1- ону, фармацевтичні композиції, які містять ці сполуки, та способи їх застосування в лікуванні хвороби Паркінсона, хвороби Альцгеймера, шизофренії та синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю (АОНОЮ).

Багато вживаних на цей час лікарських препаратів діють прямо чи опосередковано через дофамінові рецептори. До них належать агоністи дофаміну та попередник дофаміну І-ВОРА при хворобі Паркінсона, вивільнювачі дофаміну при синдромі дефіциту уваги і нарколепгсії, та інгібітори зворотного захоплення дофаміну при депресії. Рецептор 01 відіграє важливу роль у руховій активності та підкріпленні, а також особливу роль у підтримуванні вищих когнітивних функцій для робочої пам'яті, уваги та виконавчих функцій (Агпвієп А.Р., Сегер. Сопех (2013) 123, 2269-2281). Спроби розробити агоністик 01 для клінічного застосування досі не мали успіху, що дало поштовх пошуку альтернативних методів посилення активності рецепторів О1.

Одним з таких методів є ідентифікування алостеричного потенціатора, також відомого як позитивний алостеричний модулятор або РАМ, дофамінового рецептора 01. (бмепвзоп К., єї аї.,

У. Рнаптасої. Ехр. ТНег. (2017) 360:117-128). Алостеричні модулятори - це засоби, які або посилюють (позитивний алостеричний модулятор, або РАМ), або пригнічують (негативний алостеричний модулятор, або МАМ) вплив природного ліганду, шляхом зв'язування із сайтом, який відрізняється від ортостеричного сайту зв'язування на рецепторі (алостеричний сайт зв'язування). Збільшенням спорідненості дофаміну до рецептора 01, потенціатор 01 може посилити реакцію на ендогенний дофамін, збільшуючи тонус 01 тоді, коли і там, де вивільняється дофамін. Цей вид активності відрізняється від активності агоніста О1, який активує всі рецептори О1, до яких він має доступ доти, доки він є присутнім. На тваринних моделях пізнавальної здатності та рухової активності агоністи 01 демонструють дзвоноподібні криві залежності "доза-відповідь", які, ймовірно, зумовлені надмірною стимуляцією при більш високих дозах. Деякі агоністи 01 також демонструють швидкий розвиток толерантності через постійну активацію рецептора 01. На відміну від цього, оскільки потенціатор 01 буде залежати від ендогенного тонусу та підлягатиме нормальному контролю за принципом зворотного зв'язку, він може мати набагато меншу схильність до надмірної стимуляції. Враховуючи участь сигналізації дофаміну та рецепторів 01 у цих функціях центральної нервової системи,

Зо потенціатор 01, який є спроможним посилити активність рецептора 01, може явити собою альтернативний та/або вдосконалений засіб для лікування деяких захворювань, пов'язаних з дофаміном.

Хвороба Паркінсона являє собою хронічний, прогресуючий, нейродегенеративний розлад, який характеризується втратою дофамінергічних нейронів у головному мозку. Хвороба

Паркінсона проявляється тремором у стані спокою разом з іншими моторними симптомами (наприклад, брадикінезією та постуральною нестабільністю) та немоторними симптомами (наприклад, когнітивним розладом, порушенням сну та депресією). Сучасні методи лікування хвороби Паркінсона включають введення неселективних попередників дофаміну, таких як леводопа, та агоністів дофамінових рецепторів. Лікування агоністами дофамінових рецепторів прямої дії також може супроводжуватися розладами контролю імпульсів, психозом та погіршенням пізнавальної здатності через їх відносно більшу спорідненість до рецепторів 02.

Шизофренія являє собою виснажливе захворювання зі складними патологічними механізмами.

Складовою шизофренії є когнітивні порушення, які можуть бути пов'язані з дефіцитом активації рецептора 01 або інгібуванням рецептора 01. Існує гіпотеза, що активація 01, селективна в порівнянні з модуляцією 02, може бути ефективною в лікуванні когнітивних порушень, пов'язаних із шизофренією. Хвороба Альцгеймера - це хронічний, прогресуючий, нейродегенеративний розлад, який характеризується втратою нейронів та синапсів у корі головного мозку та деяких підкіркових ділянках. Прогресування захворювання охоплює когнітивні порушення, які, як припускають, принаймні частково зумовлені зниженою активацією рецепторів 01; отже активація 01 може надати терапевтично сприятливий результат при лікуванні когнітивних порушень, пов'язаних із хворобою Альцгеймера. АОНО являє собою розлад нейророзвитку, який характеризується труднощами із зосередженням уваги, надмірною активністю або труднощами у контролюванні своєї поведінки відповідно до віку людини. Існує гіпотеза, що активація 01 може надати терапевтично сприятливий результат при лікуванні

АРрНО. Таким чином, залишається значна незадоволена потреба у безпечному та ефективному лікуванні когнітивних або інших неврологічних порушень, пов'язаних із шизофренією, хворобою

Паркінсона, хворобою Альцгеймера та/або АОНО, такому як альтернативні та/або вдосконалені позитивні алостеричні модулятори дофамінових рецепторів 01 (01 РАМ).

У МО 2014/193781 описані певні сполуки 3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-ілу як позитивні алостеричні модулятори 01 для лікування когнітивних порушень, пов'язаних із хворобою

Паркінсона, хворобою Альцгеймера, шизофренією, депресією або АРНО.

Цим винаходом надані деякі нові сполуки, які Є селективними позитивними алостеричними модуляторами дофамінового рецептора 01 і демонструють корисну комбінацію фармакологічних властивостей, таких як посилення сигналізації людських рецепторів 01 у відповідь на дофамін, високу пероральну доступність іп мімо, та іп мімо ефективність рухової активації тварин, які звикли до навколишнього середовища. Як такі, сполуки за цим винаходом вважаються корисними для лікування хвороби Паркінсона, хвороби Альцгеймера, шизофренії та/лабо АОНО. Сполуки за цим винаходом можуть забезпечити альтернативне лікування таких розладів.

Цим винаходом надана сполука формули І: на

М- й д вера не ШЕ дит о а ши ше в биту как я

Фу де: о

ВА! є -Н, -СНз, -СНаСНз, -СН.СНОН, або ;

В2 є -Е або -Сі; та

ВЗ є -Н, -Е або -СІ, або її фармацевтично прийнятна сіль.

Сполуки формули І або їх фармацевтично прийнятні солі є особливо прийнятними для способів лікування за цим винаходом, але перевагу віддають сполукам, які мають певні структури. В наведених нижче параграфах описані сполуки, які мають такі структури, яким віддають перевагу. Незважаючи на те, що цей винахід, варіантом здійснення якого є сполука формули І, охоплює всі окремі енантіомери та діастереомери, а також суміші діастереомерів та суміші енантіомерів згаданих сполук, в тому числі рацемати, перевагу віддають сполукам з абсолютною структурою, яка описана нижче. Зрозуміло, що ці переваги стосуються способів лікування та нових сполук за цим винаходом, а також їх фармацевтично прийнятних солей.

Конкретною сполукою формули І є сполука формули Іа:

ді й г - -е щ вай о сі трете

По де: ; -О

В'є-Н,-СНз,-СНаСНзі,-СНСНеОН, або ; або її фармацевтично прийнятна сіль.

Конкретною сполукою формули І є сполука формули Ір: ї

А

Шк тру а шиє

О рр» (5 або її фармацевтично прийнятна сіль, яка у формі вільної основи може також бути названа 2-(2,6-дихлорфеніл)-1-(15, ЗН)-3-(гідроксиметил)-1-метил-5-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-3,4- дигідроізохінолін-2 (1Н)-іл)етан-1-он.

Крім того, цим винаходом надана фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули

І формули Іа талабо формули ІБ або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або наповнювач.

Наведені нижче конкретні варіанти здійснення цього винаходу являють собою сполуки та/або солі формули І, формули Іа та/або формули Ір.

Цим винаходом надана сполука, яка являє собою 2-(2,6-дихлорфеніл)-1-(15, 3А8)-5-(1-етил- 1Н-піразол-4-іл)-3-(гідроксиметил)-1-метил-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)етан-1-он, або її фармацевтично прийнятна сіль.

Цим винаходом надана сполука, яка являє собою 1-((15, 3Н8)-5-(1-циклопропіл-1 Н-піразол-4- іл)-3-(гідроксиметил)-1-метил-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-2-(2,6-дихлорфеніл)етан-1-он, або її фармацевтично прийнятна сіль.

Цим винаходом надана сполука, яка являє собою 2-(2,6-дихлорфеніл)-1-((15, З3НА)-3- (гідроксиметил)-1-метил-5-(1-(оксетан-3-іл)-1Н-піразол-4-іл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)етан- 1-он, або її фармацевтично прийнятна сіль.

Цим винаходом надана сполука, яка являє собою 1-(15, ЗНА)-5-(1-(2-(/-оксиданил)етил)-1 Н- піразол-4-іл)-3-(гідроксиметил)-1-метил-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1 Н)-іл)-2-(2-хлорофеніл)етан-1- он, або її фармацевтично прийнятна сіль.

Цим винаходом надана сполука, яка являє собою 2-(2-хлоро-6-фторофеніл)-1-(15, 3А)-3- (гідроксиметил)-1-метил-5-(1-(оксетан-3-іл)-1Н-піразол-4-іл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)етан- 1-он, або її фармацевтично прийнятна сіль.

Цим винаходом надана сполука, яка являє собою 2-(2-хлорофеніл)-1-(15, З3НА)-3- (гідроксиметил)-1 -метил-5-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)етан-1-он, або її фармацевтично прийнятна сіль.

Цим винаходом надана сполука, яка являє собою 2-(2,6-дихлорфеніл)-1-((15, З3НА)-3- (гідроксиметил)-1-метил-5-(1Н-піразол-4-іл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)етан-1-он, або її фармацевтично прийнятна сіль.

Цим винаходом надана сполука, яка являє собою 2-(2-хлоро-6-фторофеніл)-1-(15, 3А)-3- (гідроксиметил)-1-метил-5-(1Н-піразол-4-іл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)етан-1-он, або її фармацевтично прийнятна сіль.

Цим винаходом надана сполука, яка являє собою 2-(2,6-дифторофеніл)-1-((15, ЗА)-3- (гідроксиметил)-1-метил-5-(1Н-піразол-4-іл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)етан-1-он, або її фармацевтично прийнятна сіль.

Цим винаходом надана сполука, яка являє собою 2-(2-хлоро-5-фторофеніл)-1-(15, 3А)-3- (гідроксиметил)-1-метил-5-(1Н-піразол-4-іл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)етан-1-он, або її фармацевтично прийнятна сіль.

Цим винаходом надана сполука, яка являє собою 2-(2-хлоро-4-фторофеніл)-1-(15, 3А)-3- (гідроксиметил)-1-метил-5-(1Н-піразол-4-іл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)етан-1-он, або її фармацевтично прийнятна сіль.

Цим винаходом надана сполука, яка являє собою 2-(2-фторофеніл)-1-(15, З3НА)-3- (гідроксиметил)-ії -метил-5-(1Н-піразол-4-іл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)етан-і-он, або її фармацевтично прийнятна сіль.

Цим винаходом надана сполука, яка являє собою 2-(2,3-дифторофеніл)-1-((15, ЗА)-3- (гідроксиметил)-1-метил-5-(1Н-піразол-4-іл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)етан-1-он, або її фармацевтично прийнятна сіль.

Цим винаходом надана сполука, яка являє собою 2-(2,5-дифторофеніл)-1-((15, ЗА)-3- (гідроксиметил)-1-метил-5-(1Н-піразол-4-іл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)етан-1-он, або її фармацевтично прийнятна сіль.

Крім того, цим винаходом надана сполука та/або сіль одного з конкретних варіантів здійснення попереднього списку, наведеного безпосередньо вище, та фармацевтично

Зо прийнятний носій, розріджувач або наповнювач.

Сполуки за цим винаходом є селективними позитивними алостеричними модуляторами дофамінового рецептора 1 (01) з мінімальною активністю на дофаміновому рецепторі 2 (02).

Сполуки за цим винаходом можуть також надавати свої терапевтичні переваги, в той самий час уникаючи ризиків взаємодії лікарських засобів один з іншим. Як такі, сполуки за цим винаходом вважаються придатними для лікування станів, при яких певну роль відіграє знижена активність 01, а активація 02 є небажаною, таких як хвороба Паркінсона та шизофренія, в тому числі для полегшення деяких супутніх симптомів, таких як рухові симптоми і когнітивні порушення, пов'язані з хворобою Паркінсона, та когнітивні порушення і негативні симптоми, пов'язані з шизофренією, як, наприклад, легкі когнітивні порушення або деменція. Вважається, що сполуки за цим винаходом також є придатними для поліпшення рухових симптомів при хворобі

Паркінсона як єдиний лікарський засіб або в поєднанні з іншими лікарськими засобами.

Вважається, що сполуки за цим винаходом також є придатними для лікування деяких симптомів хвороби Альцгеймера, таких як когнітивні порушення, як, наприклад, легкі когнітивні порушення.

Крім того, сполуки за цим винаходом вважаються придатними для лікування деяких симптомів

АРНО.

Цим винаходом також надана сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в терапії. Цим винаходом також надана сполука формули Іа або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в терапії. Цим винаходом також надана сполука формули Ір або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в терапії.

В одному з аспектів цього винаходу надана фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули І, формули Іа або формули Ір та один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв, розріджувачів або наповнювачів. Крім того, за цим аспектом цього винаходу надана фармацевтична композиція для лікування хвороби Паркінсона, як, наприклад, когнітивних порушень, пов'язаних із хворобою Паркінсона, яка містить сполуку формули І, формули Іа або формули ІБ та один або декілька фармацевтично прийнятних наповнювачів, носіїв або розріджувачів. У іншому варіанті здійснення цього аспекту цього винаходу надана фармацевтична композиція для пом'якшення рухових порушень, пов'язаних із хворобою

Паркінсона, яка містить сполуку формули І, формули Іа або формули 6 та один або декілька фармацевтично прийнятних наповнювачів, носіїв або розріджувачів.

У іншому варіанті здійснення цього аспекту цього винаходу надана фармацевтична композиція для лікування хвороби Альцгеймера, як, наприклад, для пом'якшення когнітивних порушень, пов'язаних із хворобою Альцгеймера, яка містить сполуку формули І, формули Іа або формули ІБ та один або декілька фармацевтично прийнятних наповнювачів, носіїв або розріджувачів.

У іншому варіанті здійснення цього аспекту цього винаходу надана фармацевтична композиція для лікування шизофренії, як, наприклад, для пом'якшення когнітивних порушень, пов'язаних з шизофренією, яка містить сполуку формули І, формули Іа або формули ІБ та один або декілька фармацевтично прийнятних наповнювачів, носіїв або розріджувачів.

В іншому варіанті здійснення цього винаходу надана фармацевтична композиція для лікування АЮНО, яка містить сполуку формули І, формули Іа або формули ІБ та один або декілька фармацевтично прийнятних наповнювачів, носіїв або розріджувачів.

Цим винаходом також наданий спосіб лікування хвороби Паркінсона, як, наприклад, когнітивних порушень, пов'язаних з хворобою Паркінсона, або, наприклад, для пом'якшення рухових порушень, пов'язаних із хворобою Паркінсона, який включає введення пацієнту, який потребує цього, ефективної кількості сполуки формули І, формули Іа або формули ІБ.

Цим винаходом також наданий спосіб лікування хвороби Альцгеймера, як, наприклад, когнітивних порушень, пов'язаних із хворобою Альцгеймера, який включає введення пацієнту, який потребує цього, ефективної кількості сполуки формули І, формули Іа або формули Ір.

Цим винаходом також наданий спосіб лікування шизофренії, як, наприклад, когнітивних порушень, пов'язаних з шизофренією, який включає введення пацієнту, який потребує цього, ефективної кількості сполуки формули І, формули Іа або формули Ір.

Цим винаходом також наданий спосіб лікування АЮНО, який включає введення пацієнту, який потребує цього, ефективної кількості сполуки формули І, формули Іа або формули Ір.

У одному з варіантів здійснення цього аспекту цим винаходом надана сполука формули І, формули Іа або формули ІБ для застосування у лікуванні хвороби Паркінсона. У одному з конкретних варіантів здійснення цим винаходом надана сполука формули І, формули Іа або формули ІБ для застосування в лікуванні когнітивних порушень, пов'язаних із хворобою

Паркінсона. У іншому конкретному варіанті здійснення цього винаходу надана сполука формули

Зо І, формули Іа або формули ІБ для застосування у пом'якшенні рухових порушень, пов'язаних із хворобою Паркінсона.

Цим винаходом також надана сполука формули І формули Іа або формули ІБ для застосування у лікуванні шизофренії, як, наприклад, у лікуванні когнітивних порушень, пов'язаних із шизофренією.

Цим винаходом також надана сполука формули І формули Іа або формули ІБ для застосування у лікуванні АОНО.

Цим винаходом також надана сполука формули І формули Іа або формули ІБ для застосування у лікуванні хвороби Альцгеймера, як, наприклад, у лікуванні когнітивних порушень, пов'язаних із хворобою Альцгеймера.

У ще одному аспекті цього винаходу надане застосування сполуки формули І, формули Їа або формули ІБ для виготовлення лікарського засобу для лікування хвороби Паркінсона, як, наприклад, для лікування когнітивних порушень, пов'язаних із хворобою Паркінсона, або для пом'якшення рухових порушень, пов'язаних із хворобою Паркінсона.

Цим винаходом також надане застосування сполуки формули І, формули Іа або формули Ір для виготовлення лікарського засобу для лікування шизофренії, як, наприклад, для лікування когнітивних порушень, пов'язаних із шизофренією.

Цим винаходом також надане застосування сполуки формули І, формули Іа або формули Ір для виготовлення лікарського засобу для лікування хвороби Альцгеймера, як, наприклад, для лікування когнітивних порушень, пов'язаних із хворобою Альцгеймера.

Цим винаходом також надане застосування сполуки формули І, формули Іа або формули Ір для виготовлення лікарського засобу для лікування АЮНО.

Незважаючи на можливість введення сполук, придатних для застосування в способах за цим винаходом, безпосередньо без введення до складу будь-якої композиції, згадані сполуки зазвичай вводять у формі фармацевтичних композицій, які містять сполуку формули І, формули

Іа або формули ІБ як активний інгредієнт, і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій, розріджувач та/або наповнювач. Ці композиції можна вводити різними шляхами, в тому числі пероральним, під'язиковим, назальним, підшкірним, внутрішньовенним /(-( та внутрішньом'язовим. Такі фармацевтичні композиції та способи їх одержання добре відомі в цій галузі. Дивись, наприклад, НКетіпдіоп: Те 5бсіепсе апа Ргасіїсе ої Рпаптасу (Опімегейу ої Те 60 Бсієпсез іп Рпйаде!рпіа, 215ї єйд., Гірріпсой УМШіатв 8 УМїКіпв Со., 2005).

Композиціям переважно надають вигляд одиничної лікарської форми, при цьому кожна доза містить від приблизно 0,5 мг до приблизно 800 мг активного інгредієнта. Термін "одинична лікарська форма" стосується фізично дискретних одиниць, придатних як разові дози для людей та інших ссавців, при цьому кожна одиниця містить попередньо визначену кількість активного матеріалу, розраховану для одержання бажаного терапевтичного ефекту, в поєднанні із щонайменше одним відповідним фармацевтично прийнятним носієм, розріджувачем та/або наповнювачем. Зрозуміло, що кількість сполуки, яку фактично вводять, визначатиме лікар з урахуванням відповідних обставин, включаючи стан, що підлягає лікуванню, обраний шлях введення, сполуку, яку фактично вводять, вік, масу і реакцію окремого пацієнта та тяжкість симптомів пацієнта. Припускають, що сполуку за цим винаходом, як, наприклад, у фармацевтичній композиції за цим винаходом, будуть застосовувати для лікування хвороби

Альцгеймера, хвороби Паркінсона та/або шизофренії, як, наприклад, для лікування легких когнітивних порушень, пов'язаних із цими захворюваннями, шляхом тривалого введення.

У значенні, вживаному у цьому описі, термін "пацієнт" стосується ссавця, як, наприклад, людини, який потребує лікування з приводу розладу або захворювання. Пацієнтом, якому віддають перевагу, є людина.

У значенні, вживаному у цьому описі, терміни "курс лікування", "лікування" або "пом'якшення" стосуються всіх процесів, у разі яких може спостерігатись уповільнення, переривання, зупинення, контролювання або припинення прогресування існуючого розладу талабо зменшення його симптомів, але не обов'язково вказують на повне усунення всіх симптомів.

У значенні, вживаному у цьому описі, термін "ефективна кількість" сполуки формули Ї, формули Іа або формули ІБ стосується кількості, тобто дози, яка є ефективною для посилення у пацієнта реакції, опосередкованої дофаміном. Переважна "ефективна кількість" може бути визначена як кількість, яка може допомогати пацієнту у стані неспання або тривоги у порівнянні з цим пацієнтом, коли він не лікується. При визначенні ефективної кількості, або дози, сполуки формули І. формули Іа або формули ІБ враховується ряд факторів, включаючи, але без обмеження, сполуку, яку слід вводити, та її конкретну лікарську форму; розмір пацієнта, вік та загальний стан здоров'я; ступінь ураження або тяжкість розладу; реакцію окремого пацієнта; шлях введення; та інші відповідні обставини.

Терміни "Фармацевтично прийнятні солі" або "фармацевтично прийнятна сіль" стосуються відносно нетоксичної, неорганічної та органічної солі або солей сполуки за цим винаходом.

Фахівцю має бути зрозуміло, що сполуки за цим винаходом здатні утворювати солі. Сполуки за цим винаходом містять основні гетероцикли і, відповідно, реагують з будь-якою з ряду неорганічних та органічних кислот з утворенням фармацевтично прийнятних солей приєднання кислоти. Такі фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти та загальна методика їх одержання добре відомі в цій галузі. Дивись, наприклад, Р. єїайі, єї аі., НАМОВООК ОО

РНАВМАСЕМШТІСАЇГ 5АЇ Т5: РЕОРЕВТІЕ5, БЕ ЕСТІОМ АМО О5Е, (МСНАЛМЙеу-УСН, 2008); 5.М.

Вегоде, єї аї.,, "Рпагтасеціїса! Заїйїв", доцтаї ої Ріпаптасецшіїіса! Зсіепсев5, Мої 66, Мо. 1, Уапиагу 1977.

Абревіатури та скорочення, вжиті у цьому описі, мають такі визначення: "АВТ" означає 1-амінобензотриазол; "АМРА" означає а-аміно-3-гідроксил-5-метил-4-ізоксазол-пропіонова кислота; "Вп" означає бензил; "розеол" означає насичений розчин Масі; "ВА" означає бичачий сироватковий альбумін; "САМР" означає циклічний аденозинмонофосфат; "СНО" означає яєчник китайського хом'ячка; "ОСМ" означає дихлорметан; "ОМЕМ" означає модифіковане за способом Дульбекко середовище Ігла; "рМ5О" означає диметилсульфоксид (пердейтерований (66), якщо для ЯМР); "ЕСх" означає концентрацію досліджуваної сполуки, яка спричинює хОо від максимального спостережуваного ефекту; "ЕЮАс" означає етилацетат; "ЕЮН" означає етанол або етиловий спирт; "ЕВ5" означає ембріональну бичачу сироватку; "НЕРЕ5" означає 4-(2-гідроксіетил)-1-піперазин етансульфонова кислота; "НТАЕ" означає метод гомогенної флуоресценції з часовим розрізненням; "год." означає годину або години; 60 "ІВМХ" означає 3,7-дигідро-1-метил-3-(2-метилпропіл)-1Н-пурин-2,6-діон;

".СМ5" означає рідинну хроматографію з мас-спектроскопічним детектуванням; "/МА" означає локомоторну активність; "Меон" означає метанол або метиловий спирт; "хв." означає хвилини; "МОМ" означає метоксиметил; "М5" означає мас-спектроскопію або мас-спектр; "РСВ" означає полімеразну ланцюгову реакцію; "ра" означає захисну групу; "ВАЕ" означає відносний коефіцієнт активності; "БЕМ" означає середню квадратичну помилку середнього; "ЗЕМ, М" означає середню квадратичну помилку середнього, за якою йде множина поодиноких значень обробки даних; "ЗТІМ" означає стимуляційний буфер (як визначено у цьому описі); "ТНЕ" означає тетрагідрофуран; "ТвВОМ5" означає трет-бутилдиметилсиліл; "ТВОРБ" означає трет-бутилдифенілсиліл.

Загальна хімія

Сполуки за цим винаходом можуть бути одержані загальними методами, відомими та визнаними в цій галузі, або способами, охарактеризованими у цьому описі. Відповідні умови реакції для етапів цих схем добре відомі в цій галузі, і відповідні заміни розчинників та співреагентів відомі фахівцям у цій галузі. Аналогічно, фахівцям в цій галузі має бути зрозуміло, що синтетичні проміжні хімічні сполуки можуть бути виділені та/або очищені із застосуванням різних добре відомих методів, якщо це є необхідним або бажаним, і що часто можна буде використовувати різні проміжні хімічні сполуки безпосередньо на подальших етапах синтезу з незначним або зовсім без очищення. Крім того, кваліфікований фахівець зможе оцінити, що за деяких обставин порядок введення складових не є критичним. у. Ії. р, ке ч я х

Ж ТОН сн 4 ши шен ГГ Фо сіні

Фе и СЯ яко пол МНЕ щі Мне ної о про в

Ж о х о х о

Ї пиши ра Її, а шия сеча я т за я п ел

С - рн че кит Неї З шк ак я о о не г ЕЗ 5 х ом . х сова ит Кк. - Ще Е

Ану - Фф

Кі Н 7 г.

Схема 1 ілюструє одержання сполуки 8. Фахівцю в цій галузі буде зрозуміло, що наявний у продажу і відповідно 2-заміщений фенілаланін 1 (наприклад, Х - Вг, СІ, І), розчинений у полярному протонному розчиннику, може бути перетворений на складний ефір прийнятною

Зо сильною кислотою для одержання перетвореної на складний ефір солі 2. Для одержання сполуки З може бути здійснене подальше ацилювання шляхом промивання цієї солі водною основою для одержання вільної основи, розчинення в апротонному розчиннику та додавання відповідного хлорангідриду. Циклізація 2-заміщеного М-ацильованого фенілаланінметилового складного ефіру З обробкою параформальдегідом у відповідній сильній кислоті та перемішуванням для одержання тетрагідроіїзохіноліну 4 є добре відомою в цій галузі.

Деметилювання та декарбоксилювання може бути здійснене обробкою водною кислотою та перемішуванням зі зворотним холодильником для одержання сполуки 5 у вигляді відповідної амінної солі. Фахівцю у цій галузі буде зрозуміло, що М-захищений тетрагідроіїзохінолін 6 можна одержати шляхом розчинення амінної солі 5 у відповідному полярному апротонному розчиннику, додавання основи та прийнятного ангідриду або алкілхлорформіату для одержання трет-бутилкарбамату 6. Подальше відновлення до похідної метанолу 7 може бути здійснено із застосуванням цілого ряду відновників, таких як гідрид металу, борогідридна сіль або диборан, у полярному апротонному розчиннику. О-захищений тетрагідроізохінолін 8 може бути одержаний шляхом попередньої обробки М-захищеного тетрагідроізохіноліну 7 відповідною сильною кислотою та концентруванням у вакуумі.

Після цього для одержання сполуки 8 амінна сіль може бути розчинена у відповідному апротонному розчиннику, і оброблена основою та прийнятною захисною групою (Ра) (наприклад, РЕ-О5Іі, ОВп, ОМОМ тощо). Наприклад, захист первинного спирту кислотостійкою силільною групою, такою як ТВОМ5 або ТВОР5Б, є добре відомим в цій галузі. х ОРо х ОР х Ого дб ше ет х ох ка Х Й х дб, пт У

ШЕ Не НИ ЦИ ОО ин ШЕ ШИ пня

Зорю М ую ма

В з о ї 1

Кк В дит о зі й З ово З он оо Х й М. е-- -й ше фея й Пенн рання о ох вес з пови Н й Н У і ГІ Е АХ ше ше М і а и у

ЕН еск я Ха и з в Хдиюткюх зи шо й Її 6 сх, Ї 6 ха

Кі 2 т

Схема 2 ілюструє синтез сполук типу !. Одержання іміну з тетрагідроізохіноліну 8 може бути здійснено в різних окисних умовах, які можуть бути визначені фахівцем, зокрема, галогенуванням вторинного аміну з подальшим елімінуванням із застосуванням прийнятної сильної основи для одержання дигідроізохіноліну 9. Для одержання транс-тетрагідроізохіноліну 10 може бути здійснена стереоселективна реакція Грін'яра з обробкою іміну 9 прийнятним галогенідом алкілмагнію. Відносну конфігурацію тетрагідроіїзохіноліну 10 можна визначити проведенням відповідного ЯМР-спектроскопічного експерименту, зокрема 10-МОЕ5У. Для одержання сполуки 11 подальше М-ацилювання може бути здійснене методами амідного сполучення, добре відомими в цій галузі, наприклад, бензотриазол-1-іл- окситрипіролідинофосфонію гексафторфосфатом у присутності слабкої ненуклеофільної основи. Арильне сполучення з використанням відповідно заміщеної сполуки 11 (наприклад, Х -

Ве, СІ, Ї тощо) може бути здійснено в умовах каталізу перехідними металами, наприклад, з використанням Ра, Рі, Мі або Си, з відповідною арильною або гетероарильною бороновою кислотою або складним ефіром, як це добре відомо в цій галузі. Наприклад, сполучення Судзукі 11 з відповідним чином заміщеним М-метилпіразолборонатом може бути здійснено для

Зо одержання сполуки 12. Фахівцю має бути зрозуміло, що деблокування захищеного спирту 12, де

РОа-О5і, ОВпи, ОМОМ тощо, може бути здійснено в різноманітних умовах. Наприклад, для одержання хіральних сполук типу силільна захисна група може бути видалена фторидом тетрабутиламонію.

х о їх о х З ! ; м і і Кз й ї й | х це пкт фу і яд ето ру нд В ! ке як у

Уж пн, | дитя зе -к Кн их м Берн, МН неї й і З ще !

З й 13 ча х ан х оре х одеа вен вит о дет па шщ шини оияй нале - 60 УК МН ОБО, о 1 1а їК

В вх х ОР Мов М-к і Е БА че нт г че ово й дн іно, вот пе бить Ще пе вбитих ЩУ і 5 су и о й зи я крим з й зу щі

В її пе ЇЇ 6,

В В її 12 й

Схема З ілюструє альтернативний синтез сполук типу !, де, при підвищених температурах, циклізація 2-заміщеного М-ацильованого метилового складного ефіру фенілаланіну З обробкою параформальдегідом у відповідній сильній кислоті може спричинити утворення суміші метилового складного ефіру тетрагідроізохіноліну 4 і карбонової кислоти 13, як це очевидно для фахівця в цій галузі. Суміш метилового складного ефіру 4 і карбонової кислоти 13 може бути піддана дії відповідного водного розчину кислоти для повного гідролізу складного ефіру, щоб одержати амінну сіль карбонової кислоти 14. Подальше відновлення до похідної метанолу 15 може бути здійснено з використанням цілого ряду відновників, таких як гідрид металу, борогідридна сіль або диборан, у полярному апротонному розчиннику. О-захищений дигідроїзохінолін 16 може бути одержаний обробкою прийнятною основою та додаванням відповідної захисної групи, описаної вище з посиланням на Схему 1, і, як це зазвичай прийнято в цій галузі з подальшим галогенуванням вторинного аміну, елімінуванням прийнятною сильною основою і перемішуванням зі щавлевою кислотою для одержання оксалатної солі 16 дигідроїзохіноліну. Стереоселективне метилювання може бути здійснено шляхом попередньої обробки оксалатної солі 16 іміну водним розчином основи та екстракції прийнятним органічним розчинником для одержання вільної основи. Потім може бути здійснена реакція Гріньяра шляхом обробки відповідним галогенідом алкілмагнію з подальшим перемішуванням з концентрованою сірчаною кислотою для одержання огемісульфату 17 транс- тетрагідроіїзохіноліну. Відносна конфігурація тетрагідроіїзохіноліну 17 може бути визначена проведенням відповідного ЯМР-спектроскопічного експерименту, зокрема 10-МОЕ5ЗУ. Фахівцю в цій галузі буде зрозуміло, що гемісульфат 17 транс-тетрагідроізохіноліну може бути перетворений на вільну основу додаванням прийнятної водної основи та подальшою екстракцією відповідним органічним розчинником. Для одержання сполуки 11 М-ацилювання згаданої вільної основи може бути здійснене методами амідного сполучення, добре відомими в цій галузі, наприклад, 1-пропанфосфоновим ангідридом, у присутності слабкої ненуклеофільної основи. Арильне сполучення із застосуванням відповідно заміщеної сполуки 11 (наприклад, Х -

Ве, СІ, Ї тощо) може бути здійснено в умовах каталізу перехідними металами, наприклад, із застосуванням Ра, Рі, Мі або Си, з відповідною арильною або гетероарильною бороновою кислотою або складним ефіром, як це добре відомо в цій галузі. Наприклад, для одержання сполуки 12 може бути здійснено сполучення Судзукі сполуки 11 з відповідно заміщеним М- метилпіразолборонатом. Фахівцю буде зрозуміло, що деблокування захищеного спирту 12 для одержання сполук типу Г аналогічне описаному на Схемі 2.

У наведених нижче ілюстративних препаративних методиках та прикладах розчинники зазвичай видаляють під зниженим тиском (випарюють). У деяких методиках зазначені виходи є репрезентативними виходами неочищених продуктів, які виділяють випарюванням або фільтруванням і використовують безпосередньо без подальшого очищення.

Препаративна методика 1

Гідрохлорид метил-2-бромо-О-фенілаланінату

Гі г її з су ий Мн 7

НС

2-бром-О-фенілаланін (22,4 г, 91,6ммоль) розчиняли у МеонН (459 мл). Додавали ацетилхлорид (65,3 мл, 917,7 ммоль) при кімнатній температурі, і перемішували протягом 36 год. Концентрували під зниженим тиском до одержання вказаної в заголовку сполуки (27,2 г, вихід »99 95). МБ: т/2 258/260 ІМ-СІ, Вг/8'ВИ.

Як альтернатива, до Меон (10,00 л) при 0 "С додавали ацетилхлорид (562,79 г, 7,17 моль).

Суміш нагрівали до 17,5 "С, і перемішували протягом 30 хв. Додавали 2-бром-О-фенілаланін (500,00 г, 2,05 моль), і нагрівали до кипіння та кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 4 год. Суміш охолоджували до 20 "С, і розчинник видаляли під зниженим тиском до одержання вказаної в заголовку сполуки (589 г, вихід 96 95) у вигляді не зовсім білої твердої речовини. МО: т/2 258/260 ІМ-СІ, "Вг/ВИ.

Препаративна методика 2

Метил-2-бромо-М-(метоксикарбоніл)-Ю-фенілаланінат

Не ЕВ: і ї се ниття а щі Її Мн М. я хх її к

Гідрохлорид метил-2-бромо-О-фенілаланінату (27,2 г, 92,3 ммоль) розчиняли у дихлорметані (923 мл) та воді (185 мл). При кімнатній температурі додавали бікарбонат натрію (31,0 г, 369,4 ммоль) і метилхлорформіат (7,86 мл, 101,6 ммоль), і перемішували протягом 2,5 год. Розбавляли водою, та екстрагували дихлорметаном. Дихлорметанові екстракти сушили над сульфатом натрію, фільтрували, і концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали хроматографією на силікагелі елююючи сумішшю ЕАс: гексани (градієнт 10-75 95), для одержання вказаної в заголовку сполуки (29,1 г, вихід 299 95). Ме: т/2 316/318 МАН, "Вг/8'ВИ.

Як альтернатива, до гідрохлориду метил-2-бромо-О-фенілаланіну фенілаланінату (580 г, 1,91 моль) у дихлорметані (9,86 л) при 10 "С додавали воду (2,94 л) та гідрокарбонат натрію (648,25 г, 7,64 моль). Через 5 хв. додавали метилхлорформіат (198,5 г, 2,10 моль), і суміш перемішували при 20 "С протягом З год. Додавали воду (2,5 л), і шари відокремлювали. Водну

Зо фракцію екстрагували дихлорметаном, об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом натрію, і концентрували під зниженим тиском до одержання вказаної в заголовку сполуки (556 г, вихід 91 95). М5 (т/2): 315/317 (МАН, ВГг/"ВПИ.

Препаративна методика З

Диметил-(3А)-5-бромо-3,4-дигідро-1 Н-ізохінолін-2г,З-дикарбоксилат

Це о.

К ох Б с ци ме

Суміш метил-2-бромо-М-(метоксикарбоніл)-О-фенілаланінату (29,1 г 92,1 ммоль) і параформальдегіду (9,13 г, 101,3 ммоль) перемішували у льодяній оцтовій кислоті (115 мл, 2,0 моль) ії концентрованій сірчаній кислоті (38,4 мл, 719,9 ммоль) при кімнатній температурі протягом 7 год. Розподіляли між водою та ЕїЇОАс. Шари відокремлювали, і водний шар екстрагували ЕОАс. Екстракти ЕМЮАс об'єднували, і сушили над сульфатом натрію, фільтрували, і концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю ЕОАс: гексани (градієнт 5-40 95), для одержання вказаної в заголовку сполуки (27,6 г, вихід 91 965). МО: т/2 328/330 МН, Вг/'Вгі.

Препаративна методика За

Диметил-(З3А)-5-бромо-3,4-дигідро-1 Н-ізохінолін-2,3-дикарбоксилат (За) та (3А)-5-бромо-2- метоксикарбоніл-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-3-карбонова кислота (ЗБ) (г о Ве о

КК дик м. У ре шт м Я с ї ту ЕВ: Бе Її З пи і в М. х 0. Ж 5 вк М, еле ее тя в А с п з с

Ні о

До оцтової кислоти (4,3 л) при 10"С додавали метил-2-бромо-М-(метоксикарбоніл)-О- фенілаланінат (572 г, 1,81 моль) та параформальдегід (205,9 г, 2,17 моль). Через 10 хв. повільно додавали концентровану сірчану кислоту (2,63 кг, 26,83 моль), і перемішували при 35"С протягом 12 год. Реакційну суміш охолоджували до 15 "С, і додавали воду (7,5 л) та

Ес (6 л). Шари відокремлювали, і водну фракцію повторно екстрагували ЕЮАс (2,5 л).

Об'єднані органічні екстракти сушили над сульфатом натрію, фільтрували, і концентрували під зниженим тиском до одержання суміші вказаних у заголовку сполук з оцтовою кислотою (640 г, вихід 297 ФУ). М5 (т/з2): За: 328/330 МАН, "Вг/8'ВГЇ, Зр: 314/316 (МАН, "Вг/'ВИ.

Препаративна методика 4

Гідрохлорид метил-(ЗА)-5-бромо-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-3-карбоксилату

Ве о с я іх р ми

Не

Диметил-(3А)-5-бромо-3,4-дигідро-1 Н-ізохінолін-2,3-дикарбоксилат (27,6 г, 84,0 ммоль) розчиняли у 5н НСІ (330,6 мл, 1,7 моль), і нагрівали до кипіння та кип'ятили зі зворотним холодильником протягом трьох днів. Концентрували під зниженим тиском до одержання білої твердої речовини. Згадану тверду речовину промивали діетиловим простим ефіром, і сушили під вакуумом при 40 С протягом ночі для одержання гідрохлориду (З3К)-5-бромо-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-З-карбонової кислоти (1:1) (20,8 г, 71,1 ммоль). До суміші гідрохлориду (38)-5-бромо-1,2,3,4-тетрагідроіїзохінолін-3-карбонової кислоти (1:1) (20,8 г, 71,1 ммоль) в МЕеОН (474 мл), яка мала температуру 0 "С, додавали ацетилхлорид (50,6 мл, 711,0 ммоль). Нагрівали до кімнатної температури, і перемішували протягом 36 год. Концентрували під зниженим тиском, і сушили для одержання вказаної в заголовку сполуки (21,9 г, вихід 85 95). М: т/2 270/272 |М-СІ, Вг/'ВИ.

Препаративна методика 5

Гідрохлорид (З3А)-5-бромо-1,2,3,4-тетрагідроіїзохінолін-3-карбонової кислоти

ВЕ 16)

КА

-х з з ж ви - МН

НО

До суміші диметил-(ЗА)-5-бромо-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2,3-дикарбоксилату та (3К)-5-

Зо бромо-2-метоксикарбоніл-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-3-карбонової кислоти (520 г, 1,27 моль) додавали воду (1,3 л) та 36,595 розчин хлористоводневої кислоти (9,їкг, 90,8 молей), і одержану суміш перемішували при 95 "С протягом 12 год. Суміш охолоджували до 10 "с, і додатково перемішували протягом 15 хв. Суміш фільтрували, і одержану тверду речовину сушили під вакуумом при 40 "С для одержання вказаної в заголовку сполуки (332 г, вихід 89 Об).

М5 (т/г): 256/258 |М-СІ, 7Вг/'ВИЇ.

Препаративна методика 6 2-трет-Бутил-3-метил-(З3НА)-5-бромо-3,4-дигідро-1 Н-ізохінолін-2,3- дикарбоксилат і

Я а М О с вся ве о - о пе

ТО

ГІ У

Гідрохлорид метил-(З3Н)-5-бромо-1,2,3,4-тетрагідроіїзохінолін-З-карбоксилату (21,0 г, 68,5 ммоль) розчиняли у 1,4-діоксані (685 мл). При кімнатній температурі додавали насичений розчин бікарбонату натрію (685 мл, 17,5 моль) та ди-трет-бутилдикарбонат (29,9 г, 137,0 ммоль), та перемішували двофазну суміш протягом 90 хв. Екстрагували ЕІЮАс. Сушили ЕЮАсС над сульфатом натрію, фільтрували, і концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали хроматографією на силікагелі елююючи сумішшю ЕпАс:гексани (градієнт 5-50 95), для одержання вказаної в заголовку сполуки (19,5 г, вихід 77 95). М5 (т/2): 270/272 |М-ВосяН, 7тзв/ВІЇ.

Препаративна методика 7

КЗА)-5-Бромо-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-3-іл|метанол

ВІ он ши ши

Кия Го М

До гідрохлориду (З3К)-5-бромо-1,2,3,4-тетрагідроїзохшолш-З-карбонової кислоти (325,4 г, 1,11 моль) у ТНЕ (4,88 л) при -35 "С додавали алюмогідрид літію (2 л, 2,00 моль, ІМ в ТНЕ).

Нагрівали до 25 "С протягом 60 хв. при перемішуванні. Через З год. суміш охолоджували до - 5"С, додавали воду (76 мл), додавали 15 95 (мас.) водний розчин гідроксиду натрію (76 мл), після чого додавали додаткову кількість води (228 мл). Суміш нагрівали до 25 "С, при перемішуванні додавали безводний сульфат магнію (750 г) Суміш фільтрували, і концентрували під зниженим тиском для одержання твердої речовини. До цієї твердої речовини додавали дихлорметан (690 мл), і суспендували протягом 30 хв. перед фільтруванням для одержання твердої речовини. Тверду речовину сушили під вакуумом при 35 "С для одержання вказаної в заголовку сполуки (148,9 г, вихід 59 95). М5 (т/2): 242/244 |МЕН, ВІ/'ВИ.

Препаративна методика 8 трет-Бутил (3Н8)-5-бромо-3-(гідроксиметил)-3,4-дигідро-1 Н-ізохінолін-2-карбоксилат

Ве он і 4 ще М. як о Жди

Й Її" о

До розчину 2-трет-бутил-3-метил-(3Н8)-5-бромо-3,4-дигідро-1 Н-ізохінолін-2,3- дикарбоксилату (18,4 г, 49,7 ммоль) в ТНЕ (497 мл) при кімнатній температурі на водяній бані додавали метанол (10,1 мл, 248,5 ммоль) і борогідрид літію (99,4 мл, 198,8 ммоль, 2М в ТНЕ).

Перемішували протягом 40 хв, і гасили реакцію водою. Екстрагували етилацетатом.

Зо Етилацетатні екстракти сушили над сульфатом натрію, фільтрували, і концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю етилацетатхексани (градієнт 5-80 95). Сушили під високим вакуумом протягом ночі для одержання вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (19,1 г, вихід 299 95).

М5 (т/2): 286/288 |М-ВиН, "Вг/8'ВИ.

Препаративна методика 9

КЗА)-5-Бромо-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-3-іл|Іметокси-трет-бутилдиметилсилан щи Де

Б ОО

! ! - ит шх ск ХК, Ми

До розчину трет-бутил (38)-5-бромо-3-(гідроксиметил)-3,4-дигідро-1 Н-ізохінолін-2- карбоксилату (15,5 г, 45,3 ммоль) в дихлорметані (226 мл) при кімнатній температурі додавали трифтороцтову кислоту (75,5 мл, 998,3 ммоль). Перемішували протягом З0 хв, і концентрували під зниженим тиском. Сушили під вакуумом для одержання (|(ЗНА)-5-бромо-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-3-іл|Іметанол; 2,2,2-трифтороцтової кислоти у вигляді вологої твердої речовини. Розчиняли І((ЗРО-5-бромо-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-3-іл|метанол; 2,2,2- трифтороцтову кислоту у дихлорметані (753 мл). Додавали 1 Н-імідазол (51,3 г, 753 ммоль), М,

М-диметил-4-піридинамін (460 мг, 3,77 ммоль) і трет-бутилдиметилхлоросилан (13,6 г, 90,4 ммоль). Перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали насичений розчин хлориду амонію, і екстрагували дихлорметаном. Дихлорметанові екстракти сушили над сульфатом натрію, фільтрували, і концентрували під зниженим тиском. Об'єднували з неочищеним продуктом по суті такої самої реакції, проведеної з трет-бутил-(З3А)-5-бромо-3- (гідроксиметил)-3,4-дигідро-1 Н-ізохінолін-2-карбоксилатом (6,6 г, 19,4 ммоль). Залишок очищали хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю етилацетат:тексани (градієнт 5- 40 95), для одержання вказаної в заголовку сполуки (14,3 г, вихід 89 95). М5 (т/2): 356/358 (М'-Н, 7звг/8'Ви.

Альтернативний синтез І((ЗР)-5-бромо-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-3-іл|метокси-трет- бутилдиметилсилану

До суміші (3К)-5-бромо-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-З-ілметанолу (148,9 г, 0,6 моль), 1Н- імідазолу (202,9 г, 2,92 моль), 4-диметиламінопіридину (720 мг, 5,8 ммоль) та М, М- диметилформаміду (1,04 л) в дихлорметані (2661л) при 20"С додавали трет- бутилдиметилхлоросилан (193,7 г, 1,3 моль), і перемішували у відповідному посуді. Через З год. суміш охолоджували до 10 "С, і додавали насичений водний розчин хлориду амонію (1,3 л).

Водний розчин екстрагували дихлорметаном, і промивали об'єднані органічні екстракти розсолом (2 х 2 л), сушили над безводним сульфатом натрію, і концентрували під зниженим тиском для одержання залишку. Залишок розчиняли у метил-трет-бутиловому простому ефірі (1,5 л), і промивали розсолом (2 х 1 л). Органічну фазу розбавляли толуолом (5 л), |і концентрували під зниженим тиском для одержання залишку. До залишку додавали толуол (2,6 л), і концентрували під зниженим тиском для одержання вказаної в заголовку сполуки (210 г, вихід 81 95). М5 (т/2).: 356/358 |МАН, "Вг/8'ВП.

Препаративна методика 10

КЗА)-5-Бромо-3,4-дигідроізохінолін-3-іл|метокси-трет-бутилдиметилсилан

ВО

Ве ге

Яд ка сети ще: ие

КЗА)-5-Бромо-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-3-іл|Іметокси-трет-бутилдиметилсилан (4,2 г, 11,8 ммоль) розчиняли у діетиловому простому ефірі (118 мл). Додавали М-хлорсукцинімід (2,36 г, 17,7 ммоль). Перемішували протягом 30 хв. при кімнатній температурі, та концентрували під зниженим тиском. Залишок розчиняли у гідроксиді калію (42,0 мл, 30,3 ммоль, 5 95 у МеОнН), і перемішували протягом 30 хв. при кімнатній температурі. Виливали у воду, і екстрагували дихлорметаном. Дихлорметанові екстракти сушили над сульфатом натрію, фільтрували, і концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю етилацетат':гексани (градієнт 5-100 Фо), для одержання вказаної в заголовку сполуки (3,40 г, вихід 82 95). М5 (т/2): 354/356 |МаАН, "ВІ/"ВИ.

Альтернативний синтез І(ЗРО-5-бромо-3,4-дигідроізохінолін-3-іл|Іметокси-трет- бутилдиметилсилану

До розчину ((3НА)-5 -бромо-3,4-дигідроізохінолін-3 -іл|метоксп-трет- бутилдиметилсилану (220 г, 520 ммоль) у тетрагідрофурані (3,85 л) при 20 "С у відповідній посудині додавали М- хлорсукцинімід (106,7 г, 790 ммоль), та перемішували. Через 30 хв. суміш концентрували під зниженим тиском, залишок розчиняли в 5 95 (мас.) розчині гідроксиду калію в метанолі (2,2 л, 1,7 моль), і перемішували при 20 "С. Через 30 хв. згадану суміш додавали у воду (З л), і тричі екстрагували дихлорметаном (3 х 1 л). Об'єднані органічні екстракти сушили над безводним сульфатом магнію, і концентрували під зниженим тиском до одержання вказаної в заголовку сполуки (210 г, вихід 299 95). М5 (т/2): 354/356 МН, "В/8'ВИ.

Препаративна методика 11 (15, З3А)-5-Бромо-1-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-3-іл|метокси-трет-бутилдиметилсилан

ЦО

Що . ці а

Ве ее:

Ї І і є дя о ше що -- ке чи

КЗА)-5-Бромо-3,4-дигідроізохінолін-3-іл|метокси-трет-бутилдиметилсилан (3,4 г, 9,6 ммоль) розчиняли у діеєтиловому простому ефірі (160 мл). Охолоджували до -78 "С на ванні сухий льод- ацетон. Краплями додавали ЗМ розчин хлористого метилмагнію в ТНЕ (26,9 мл, 80,6 ммоль).

Реакційну суміш повільно нагрівали до кімнатної температури, і перемішували протягом ночі.

Реакцію повільно гасили насиченим розчином хлориду амонію. Екстрагували дихлорметаном, і сушили над сульфатом натрію, фільтрували, і концентрували під зниженим тиском.

Об'єднували з неочищеним продуктом по суті такої самої реакції, проведеної з 1,7 ммоль ((ЗК)-

Б-бромо-3,4-дигідроізохінолін-3-ілметокси-трет-бутилдиметилсилану. Об'єднаний залишок очищали хроматографією на силікагелі елююючи сумішшю етилацетат:гексани (градієнт 5- 65 95), для одержання вказаної в заголовку сполуки (3,78 г, вихід 299 95). М5 (т/72): 370/372

ІМН, "ВВ.

Відносну конфігурацію сполуки (15, ЗНА)-5-бромо-1-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-3- іл|Іметокси-трет-бутилдиметилсилану визначали методом ЯМР-спектроскопії з використанням одновимірних експериментів МОЕ (10-МОЕ5ЗМУ). Селективне збудження метальної групи при 1,30 млн." викликало МОЕ для На при 3,11 млн.". Це посилення МОЕ узгоджується лише з конфігурацією, в якій метил і На знаходяться на одній стороні кільця (транс-ізомер), оскільки в цис-ізомері метильні протони занадто далеко від На, щоб показати МОБ. Оскільки, як відомо, хімічно абсолютна конфігурація для положення 3 відповідає В, то доходили висновку, що хімічно характер абсолютна конфігурація в положенні 1 відповідає 5.

М с у о

ІЙ у

Ко ох си бак на

С, ох

Нень Ме

Альтернативний синтез (15, ЗА)-5-бромо-1-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-З-іл|Іметокси- трет-бутилдиметилсилану ро ск ак хх

До розчину |((ЗК)-5-бромо-3,4-дигідроізохінолін-3-іл|метокси-трет-бутилдиметилсилану (93,5 г, 0,2 моль) у діеєтиловому ефірі (2,8 л) при -65 "С у відповідній посудині додавали ЗМ розчин хлориду метилмагнію в ТНЕ (0,66 л, 1,99 моль). Після цього реакційну суміш нагрівали до температури 20 "С протягом 2 год., і перемішували. Через 16 год. суміш охолоджували до 0 "С, і реакцію гасили насиченим водним розчином хлориду амонію (2,5 л), екстрагували

Зо етилацетатом (2,5 л), і суміш фільтрували. Об'єднані органічні екстракти промивали розсолом (1 л), сушили над безводним сульфатом магнію, і концентрували під зниженим тиском до одержання неочищеної вказаної в заголовку сполуки у вигляді масла. Це масло об'єднували з неочищеними продуктами по суті таких самих реакцій ((З3К)-5-бромо-3,4-дигідроізохшолін-3- іл|Іметокси-трет-бутилдиметилсилану, і об'єднані неочищені продукти очищали хроматографією на силікагелі, елююючи етилацетатом в гексанах (градієнт етилацетату 5-65 90), для одержання вказаної в заголовку сполуки (151 г, вихід 97 95, об'єднана кількість з 2 циклів експерименту). МО (т/2): 370/372 МН, "Вг/'ВИ.

Препаративна методика 12 1-15, ЗА)-5-Бромо-3-((трет-бутил(ідиметил)силіл|оксиметилі|-1-метил-3,4-дигідро-1Н- ізохінолін-2-ілІ|-2-(2,6-дихлорфеніл)етанон ; ук вою бо Я ху шк с о шк,

У СОДИ

С Га АД

До суміші Іа5, ЗА)-5-бромо-1-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-З-іл|метокси-трет- бутилдиметилсилану (3,78 г, 10,2 ммоль) та 2,6-дихлорфенілоцтової кислоти (2,3 г, 11,2 ммоль) у диметилформаміді (51,0 мл) додавали гексафторфосфат бензотриазол-1-іл- окситрипіролідинфосфонію (7,9 г, 15,3 ммоль). Додавали триєтиламін (2,1 мл, 15,3 ммоль), і перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Розбавляли водою, та екстрагували дихлорметаном. Дихлорметанові екстракти сушили над сульфатом натрію, фільтрували, і концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю етилацетаттексани (градієнт 5-50 90), для одержання вказаної в заголовку сполуки (4,7 г, вихід 55 95). МБ: т/2 556/558 МАН, 95С1/97СІ)|.

Наведені нижче сполуки одержували по суті за методом Препаративної методики 12.

Препаративна Фізичні

ВІ» 1-41 5, З3В8)-5-бромо-3-( (трет- її що 13 бутилдиметилсиліл)окси)метил)-1- а х М5 (т/2): 540 метил-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)- | | і т (МАН) 2-(2-хлоро-в-фторофеніл)етан-ї-он | Зоб тон оце і а В. щі

Гай і 1-(18, 3В)-5-бромо-3-((треті Ве в'я 14 бутилдиметилсиліл)окси)метил)-1- битий щ М5 (т/2): 524 метил-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)- |. Й ї (МАН) 2-(2,6-дифторофеніл)етан-1-он ин 144 008, ЗВ) Б-бромо-З((трет іш 15 бутилдиметилсиліл)окси)метил)-1- се М5 (т/2): 540 метил-З,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)- | Я , че (МАН) 2-(2-хлоро-5-фторофеніл)етан-1-он Си ї в й п бо

Й о. . й й й шина ге ви їй 1-((115, ЗА)-5-бромо-3-((трет- ій їй 16 бутилдиметилсиліл)окси)метил)-1- и М5 (т/2): 540 метил-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)- щ ЕВ я що (МАН) 2-(2-хлоро-4-фторофеніл)етан-1-он | у й й в і ЕФ її ря ж 1-((15, ЗА)-5-бромо-3-((трет- ї ДИ 17 бутилдиметилсиліл)окси)метил)-1- в а М5 (т/2): 506 метил-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)- Г Ї і (МАН) 2-(2-фторофеніл)етан-1-он Ше т М ау я

Кк : Мой кН зе о 1-11 З, ЗА)-5-бромо-3-((трет- ій й У 18 бутилдиметилсиліл)окси)метил)-1- в сш пух М5 (т/г): 524 метил-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)- ще В. ші тяж (МАН) 2-(2,5-дифторофеніл)етан-1-он щі І її І! Що 1-((15, ЗА)-5-бромо-3-((трет- їе З й 19 бутилдиметилсиліл)окси)метил)-1- об мк М5 (т/2): 524 метил-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)- й ї м ок (Ман) 2-(2,5-дифторофеніл)етан-1-он о ни ' в ши ше ; а м. - :

Е Мо : 1 -(15, З3В8)-5-бромо-3 -((трет- її в й 20 бутилдиметилсиліл)окси)метил)-1- я і М5 (т/2): 522 метил-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-| 701 (МАН) 2-(2-хлорофеніл)етан-1-он мак ов ше є як о

Препаративна методика 21 1-15, 38)-3-«(трет-бутилдиметилсиліл)окси)метил)-1-метил-5-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-

З,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-2-(2,6-дихлорфеніл)етан-1-он мом ще. хх в о -Ві те а

ДК діт, і вони т т чі сі шах

УА, - 5 Є с 1-15, З3А8)-5-Бромо-3-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)метил)-1-метил-3,4-дигідроізохінолін- 2(1Н)-іл)-2-(2,6-дихлорфеніл)етан-1-он (200 мг; 0,4 ммоль) та 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діокса-2-іл)піразол (149 мг; 0,7 ммоль) розчиняли в 1,4-діоксані (3,6 мл). Додавали 0,2М водний розчин карбонату натрію (1,8 мл, 0,4 ммоль), і барботували азотом протягом 10 хв.

Додавали біс(трифенілфосфін)паладію(І) хлорид (50 мг, 72 мкмоль). Нагрівали до 90"С протягом 2 год. Охолоджували до температури навколишнього середовища, розбавляли водою, екстрагували ЕІОАс, сушили над сульфатом натрію, фільтрували, концентрували, та очищали хроматографією на силікагелі, елююючи градієнтом від 595 до 5095 ЕЮАс у гексанах, для одержання вказаної в заголовку сполуки (195 мг, 97 95 виходу). МБО: т/2 558/560 |МАН, 55С1/97С1|.

Наведені нижче сполуки одержували по суті за методом Препаративної методики 21 з використанням 1--0115, ЗА)-5-бромо-3-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)метил)-1-метил-3,4- дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-2-(2,6-дихлорфеніл)етан-і1-ону та відповідно заміщеної похідної піразолборонової кислоти або складного ефіру боронової кислоти.

Препаративна . . . сту 1-(15, 3В)-3-(треті ВК НЕ бутилдиметилсиліл)окси)метил) -5- в ще , 22 (1-етил-1Н-піразол-4-іл)-1-метил- дет ві Ме ц ССС) 572/574

З,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-2- ву ЯМ тн, ' (2,6-дихлорфеніл)етан-1-он ше ще піші пи ОТ, 1-((18, 38)-3-((трет- шо, бутилдиметилсиліл)окси)метил)-5- | Ха ре . . . ї З М5 (ті/г): 23 (1-циклопропіл-1Н-піразол-4-іл)-1- века - | 584/5В6 |МЕН, З5С1/З7СІ метил-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)- ЕВ ї що-то іл)-2-(2,6-дихлорфеніл)етан-1-он Ми Ка з чи ч

ПИВ зей 1-48, ЗА)-З((треті 00 бутилдиметилсиліл)окси)метил)-1- вк Н Де 24 метил-5-(1-(оксетан-3-іл)-1Н- о До М5 (т/г): піразол-4-іл)-3,4-дигідроізохінолін- бек «й к 584/586 |МА-Н, 55С1/37С 2(1Н)-іл)-2-(2-хлоро-6- и В. ше ей, фторофеніл)етан-1-он Н 5 1-((15, 38)-5-(1-(2-(трет- -К мч бутилдиметилсиліл)окси)етил)-1 Н- в-я і - 25 піразол-4-іл)-3-((трет- че У М5 (т/2): 668/670 бутилдиметилсиліл)окси)метилу)-1- | хо ІМААН, 25С1/7СІ) метил-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)- шк, викон іл)-2-(2-хлорофеніл)етан-1-он А (18, 38)-3-((трет- вк се бутилдиметилсиліл)окси)метил)-1- й я 26 метил-5-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)- вет Мен ССС) 52526 3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-2-(2-| Ян. плин ' хлорофеніл)етан-1-он ; ї дей ни ШОК

Препаративна методика 27 1-(2-(трет-Бутилдиметилсиліл)окси)етил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)- 1Н-піразол й

Осві-ноя нні х х а р і

4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол (1 г, 5,2 ммоль) розчиняли. у диметилформаміді (20 мл), додавали карбонат цезію (3,358 г; 10,3 ммоль) та (2-брометокси) (трет-бутил)диметилсилан (1,356 г, 5,7 ммоль). Нагрівали до 60 "С протягом З год. Розбавляли водою, двічі екстрагували дихлорметаном, сушили над сульфатом натрію, фільтрували, концентрували, та очищали хроматографією на силікагелі, елююючи градієнтом від 0 90 до 50 Фо

КОС у гексанах, для одержання вказаної в заголовку сполуки (1,2 г, вихід 67 95). Ме: т/72 353

ІМ'НІ.

Препаративна методика 28

Бензил-(15,38)-5-бромо-3-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)метил)-1-метил-3,4- дигідроізохінолін-2 (1Н)-карбоксилат

ВО»

Ве ж шк ЦК Ах і поь з ку М. од вч

ІЇ 7 ? о (15, З3А)-5-Бромо-1-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-З-іл|метокси-отрет- бутилдиметилсилан (2,1 г, 5,7 ммоль) розчиняли в ацетонітрилі (28,5 мл). Додавали карбонат калію (2,362 г, 17,089 ммоль) та бензилхлорформіат (1 мл, 6,8 ммоль).

Перемішували протягом ночі, розбавляли насиченим водним розчином хлориду амонію, і двічі екстрагували дихлорметаном, сушили над сульфатом натрію, фільтрували, концентрували, та очищали хроматографією на силікагелі, елююючи градієнтом від 0 95 до 50 Фо

КОС у гексанах, для одержання вказаної в заголовку сполуки (З г, вихід 299 95). Ме: 504/506

ІМН, "В/8'В).

Препаративна методика 29

Бензил-(15, З38)-3-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)метил)-1-метил-5-(1-(оксетан-3-іл)-1Н- піразол-4-іл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-карбоксилат

Ся

Кі

Шк : ї, Й М др шо

З ох щи ак их і й ши ше щ се. А, «М. ко Бе - шу Ї К нео Боже

ЕФ.

Бензил-(15, ЗА)-5-бромо-3-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)метил)-1-метил-3,4- дигідроізохінолін-2(1Н)-карбоксилат (500 мг; 1 ммоль) та 1-(оксетан-3-іл)-4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол (297 мг; 1,2 ммоль) розчиняли в 1,4-діоксані (9,9 мл).

Додавали 0,2М водний розчин карбонату натрію (5,0 мл, 1 ммоль), і барботували азотом протягом 10 хв. Додавали біс(трифенілфосфін)паладію(Ії) хлорид (139 мг, 198 мкмоль).

Нагрівати до 80 "С протягом 2 год. Охолоджували до температури навколишнього середовища,

Зо розбавляли водою, екстрагували ЕїОАс, сушили над сульфатом натрію, фільтрували, концентрували, та очищали хроматографією на силікагелі, елююючи градієнтом від 5 90 до 50 Фо

КОС у гексанах, для одержання вказаної в заголовку сполуки (180 мг, 33 95 виходу). Ме: т/2 548 МАНІ.

Препаративна методика 30 (155. 38)-3-«(трет-Бутилдиметилсиліл)окси)метил)-1-метил-5-(1-(оксетан-3-іл)-1Н-піразол-4- іл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін

0-3

Сі з | !

До етанолу (6,5 мл) додавали бензил-(15, 3Н)-3-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)метил)- 1- метил-5- (1-(оксетан-3-іл)-1Н-піразол-4-іл)-3,4-дигідроїзохінолін-2(1Н)-карбоксилат (180 мг 0,3 ммоль) та паладій на вуглеці (17,5 мг, 16,4 мкмоль). Перемішували із застосуванням водню з еластичної камери протягом 4 год. Фільтрували через целіт, промивали ЕІЮОАс, і упарювали для одержання неочищеної вказаної у заголовку сполуки (140 мг, вихід 299 95). М5: т/2 414 |М'НІ.

Препаративна методика 31 1-15, 38)-3-«(трет-Бутилдиметилсиліл)окси)метил)-1-метил-5-(1-(оксетан-3-іл)-1Н-піразол- 4-іл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-2-(2,6-дихлорфеніл)етан-1-он

Гр я.

ТУ, : зи ох т нет Меься КУ « ще їй ве в: вай М Еш ше:

Є зим шт (155. 38)-3-«(трет-Бутилдиметилсиліл)окси)метил)-1-метил-5-(1-(оксетан-3-іл)-1Н-піразол-4- іл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін (136,5 мг, 0,3 ммоль) та 2,6-дихлорфенілоцтову кислоту (74,4 мг, 0,3 ммоль) розчиняли в дихлорметані (3,3 мл). Додавали гексафторфосфат 0О-(7- азабензотриазол-1-іл)-М, М,М'М'-тетраметилурошю (188,2 мг, 0,5 ммоль) та М, М- діізопропілетиламін (86,32 мкл, 0,5 ммоль). Одержану суміш перемішували протягом 2 год.

Розбавляли водою, двічі екстрагували дихлорметаном, сушили над сульфатом натрію, фільтрували, концентрували у вакуумі, та очищали хроматографією на силікагелі, елююючи градієнтом від 0 95 до 50 95 ЕЮДс у гексанах, для одержання вказаної в заголовку сполуки (166 мг, вихід 84 95).М5: т/2 600/602 |М'АН, 95С1/97С1|.

Приклад 1 2-(2,6-Дихлорфеніл)-1-(15, ЗА)-3-(гідроксиметил)-1-метил-5-(1-метил-1Н-піразол- 4-іл)- 3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)етан-1 -он ще в

ГІ

Йон

Е зе Ж се фі Ше; сі

О дея

До розчину 1-К15, 38)-3-Ктрет-бутил(диметил)силіл)оксиметилі-1-метил-5-(1-метилпіразол- 4-іл)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл|-2-(2,6-дихлорфеніл)етанону (195 мг, 0,3 ммоль) у ТНЕ (3,5 мл) при кімнатній температурі додавали фторид тетрабутиламонію (1М в ТНЕ, 0,4мл).

Перемішували протягом 4 год. Гасили насиченим водним розчином хлориду амонію, тричі екстрагували ЕІОАс, сушили над сульфатом натрію, фільтрували, концентрували, та очищали хроматографією на силікагелі, елююючи градієнтом від 0 95 до 100 95 ЕЇОАсС у гексанах, для одержання вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої піни (141 мг, вихід 91 95). Мб: т/2

Зо 444/446 |М-Н, 35С1/7С.

Наведені нижче сполуки одержували по суті за методом Прикладу 1.

Структура

МЕ

2-(2,6-дихлорфеніл)-1-(15, З3Н)-5-(1-етил- Ви зн , 2 1Н-піразол-4-іл)-3-(гідроксиметил)-1-метил- | Ж Ме Кт во 3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)етан-1-он І ще як. ' і ве г на 1-41 5, 38)-5-(1-циклопропіл-1Н-піразол-4- 5

З іл)-3-«гідроксиметил)-1-метил-3,4- т он М5 (т/г2): 470/472 дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-2-(2,6- І шк 5 МАНН, З5С1/С) ихлорфеніл)етан-1-он Зоо ук, дихлорфеніл) тр ті гей 2-(2,6-дихлорфеніл)-1-(15, 3в8)-34 ж , (гідроксиметил)-1-метил-5-(1-(оксетан-3-іл)- й ак М5 (т/г): 486/488 4 - й пф і МН, 1Н-піразол-4-іл)-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1Н)- дет еко ІСІ) іл)етан-1-он р ак че м їі рин 1 -(1 5, 38)-5- (1 -(2-(4 -оксиданил)етил)- щі 1Н-піразол-4-іл)-3-(гідроксиметил)-1-метил- ке зи М5 (т/г): 440/442 3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-2-(2- ян в ІМА-Н, З5С1/7С) хлорофеніл)етан-1-он вх Хоч дн я 2-(2-хлоро-б-фторофеніл)-1-((15, ЗВ8)-3- Ж , (гідроксиметил)-1-метил-5-(1-(оксетан-3-іл)- бе ЕН М (пуг): : : Ук Ї ї 470/472 |МчН, 1Н-піразол-4-іл)-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1Н)- ниця Е зво/зт Сі іл)етан-1-он зи йо ! ше 2-(2-хлорофеніл)-1-(15, ЗА)-34 Ж о щ 7 (гідроксиметил)-1-метил-5-(1-метил-1Н- М ж г М5 (т/г): 410/412 піразол-4-іл)-3,4-дигідроїзохінолін-2(1Н)- у р ІМА-Н, З5С1/97С) іл)етан-1-он й ек в ак 5 рр

Препаративна методика 32

Сіль (8)-5-бромо-3-((трет-бутилдифенілсиліл)окси)метил)-3,4-дигідроізохіноліну оксалат

Як

Мощі Ї си як ШИ

Ве і. ук сто ве нке гЯ х бр

Кия

З но. м о зи о

До розчину (3К)-(5-бромо-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-З-іл)уметанолу (69,0 г, 0,3 моль) в дихлорметані (459,0 г, 5,4 моль) при кімнатній температурі додавали (1Н)-імідазол (30,7 г, 0,4 моль), та перемішували протягом 20 хв. Краплями додавали трет-бутилхлородифенілсилан (100,4 г, 0,4 моль). Перемішували при кімнатній температурі протягом 12 год. Охолоджували до 0 с.

Додавали триєтиламін (100,2 г, 1,0 моль) при 0 "С, і перемішували протягом 20 хв. Порціями додавали М-хлорсукцинімід (60 г, 0,45 моль), підтримуючи температуру нижче 5 7сС, і перемішували при 0 С протягом 12 год. Додавали 1595 водний розчин хлориду амонію, підтримуючи температуру нижче 5 "С, і перемішували протягом 2 год. при 0 "С. Органічний шар екстрагували, і двічі промивали водою. Концентрували під зниженим тиском, і додавали ЕЇОАСс.

Додавали щавлеву кислоту (30,8 г, 0,3 моль), і перемішували протягом 10 год. при 40 "С. Суміш фільтрували, і тверді речовини промивали ЕАс. Тверді речовини сушили при 45 "С протягом 16 год. для одержання вказаного в заголовку проміжного хімічного продукту (131,9 г, вихід 74,6 95). М5 (т/г2): 478.,0/480 МАН, "Вг/8'ВГ.

Препаративна методика 33

Гемісульфат (15, 3Н8)-5-бромо-3-((трет-бутилдифенілсиліл)окси)метил)-1-метил-1,2,3,4- тетрагідроізохіноліну й У хдже мл я - у ій ? дже кт у най Х рі

Е у ! КУН вам - і ПНО;

Суміш карбонату калію (9,7 г, 70,3 ммоль) у воді (200 мл) додавали до розчину солі (В)-5- бромо-3-((трет-бутилдифенілсиліл)окси)метил)-3,4-дигідроіїзохіноліну оксалат (20 г, 35,2 ммоль) у дихлорметані (280 г, 3,3 моль). Перемішували при 25 "С протягом 2 год. Органічний шар екстрагували, і промивали водою. Концентрували під зниженим тиском, і додавали безводний ТНЕ (декілька разів). Додавали безводний ТНЕ (360 г, 5,0 моль), і охолоджували до - 75706. Додавали триметилсилілхлорид (б г, 55,0 ммоль), і перемішували протягом 30 хв.

Порціями додавали 1М розчин метиллітію в ТНЕ (77 г, 90,6 моль), підтримуючи температуру нижче -70 "С. Перемішували протягом 6 год. при -75 "С. Повільно додавали насичений розчин хлориду амонію, підтримуючи температуру нижче 0 "С. Нагрівали до кімнатної температури, додавали воду та ЕІЮАс, і перемішували протягом 2 год. Органічний шар екстрагували, і промивали водою та насиченим водним розчином Масі. Концентрували під зниженим тиском, і

Зо додавали Ес (145 г, 1,65 моль). Порціями додавали концентровану сірчану кислоту (1,4 г, 14,3 ммоль), і перемішували при 50 "С протягом 4 год. Охолоджували до 20 "С, і перемішували протягом 16 год. Суміш фільтрували, і відфільтрований осад промивали ЕЮАс. Тверді речовини сушили при 45 "С протягом 16 год. Тверді речовини розчиняли у ТНЕ (63 г, 0,9 моль), і нагрівали до 50 "С. Перемішували протягом однієї години, і повільно додавали ЕОАс (108 г), підтримуючи температуру між 45 "С та 50 "С. Перемішували протягом 1 год., та охолоджували до 20 "С. Перемішували протягом б год., потім фільтрували, і збирали тверді речовини.

Відфільтрований осад промивали ЕІОАс, і тверді речовини сушили при 45 "С для одержання вказаного в заголовку проміжного хімічного продукту (9,9 г, вихід 57 95). М5 (т/2): 494/496 МАН, 7звг/8'Ви.

Препаративна методика 34 (15, ЗА)-5-бромо-1-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-3-іл|Іметокси-трет-бутилдифенілсилан й У х Я і

Зате їх що

Ве Оу реа ок, Щи СУ В: зер Ми

Розчин гемісульфату (15, З3НВ)-5-бромо-3-((трет-бутилдифенілсиліл)окси)метил)-1-метил- 1,2,3,4-тетрагідроіїзохіноліну (91,0 г, 167,4 ммоль) у дихлорметані (700 мл) перемішували, додавали розчин карбонату натрію (145,5 г, 1373,0 ммоль) у воді (700 мл), і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 15 хв. Шари відокремлювали, і водний шар екстрагували дихлорметаном (250 мл). Органічні шари об'єднували, сушили над сульфатом магнію, фільтрували, і упарювали до одержання вказаної в заголовку сполуки у вигляді жовто- оранжевого масла (86,5 г, вихід 95 95. достатньої чистоти для додаткового використання). МО: т/2 494/496 МН, "Вг/'ВП.

Препаративна методика 35 1-15, З3А)-5-Бромо-3-(трет-бутил(ідифеніл)силіл|оксиметилі-1-метил-3,4-дигідро-1 Н- ізохінолін-2-іл|-2-(2,6-дихлорфеніл)етанон їй У

Хі ! - ам ог й че

Ме у і Я й У тр КК г»

Шрот (15, ЗА)-5-Бромо-1-метил-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-3-іл|метокси-трет-бутил-дифеніл- силан (86,5 г, 159,1 ммоль) розчиняли в ацетонітрилі (750 мл), додавали триметиламін (50 мл, 359 ммоль) та 2-(2,6-дихлорфеніл)оцтову кислоту (38,4 г, 187,0 ммоль), і перемішували суміш протягом 5 хв. Суміш охолоджували до 5-10 "С. В окремій посудині 50 95 розчин ангідриду 1- пропанфосфонової кислоти в ЕТОАс (103 мл, 173,0 ммоль) розбавляли ацетонітрилом (85 мл), і краплями протягом 15 хв додавали до реакційної суміші, підтримуючи внутрішню температуру нижче 10"С. Перемішували при температурі 5-10"С протягом 1 год., і нагрівали до температури навколишнього середовища. Суміш фільтрували, одержаний відфільтрований осад промивали ацетонітрилом (2 х 150 мл), і сушили під вакуумом при температурі 45" протягом ночі для одержання вказаного в заголовку проміжного хімічного продукту (100,5 г, вихід 93 95) МО: т/2 680/682/684 |М--Н, 95С1/57С1/79Вг/88К)|.

Препаративна методика 36 1-15, З3Н)-3-(трет-Бутил(дифеніл)силіл|оксиметил|-1-метил-5-(1-метилпіразол-4-іл)-3,4- дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл|-2-(2,6-дихлорфеніл)етанон х Я. щМ-М ее - їй В Кк Де ку у - ше

Ї бу вит є У й ІВ К Ми ди и с ши

І 4 1-15, З3А)-5-Бромо-3-(трет-бутил(ідифеніл)силіл|оксиметилі-1-метил-3,4-дигідро-1 Н- ізохінолін-2-іл|-2-(2,6-дихлорфеніл)етанон (60,3 г, 83,2 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-

Ко) 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піразол (20,7 г, 99,5 ммоль), карбонат натрію (26,4 г, 249 ммоль), біс(трифенілфосфін)паладію(і) дихлорид (1,2 г, 1.7 ммоль) додавали у 2 л тригорлу колбу, герметизували, і реакційну систему тричі піддавали вакуумуванню/продуванню азотом.

Додавали 1,4-діоксан (550 мл) і воду (300 мл), і знегажували шляхом виконання трьох додаткових циклів вакуумування/продування азотом, і одержану суміш нагрівали до 80 "С протягом 75 хв. Додавали 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піразол (5,0 г, 24,0 ммоль) та біс(трифенілфосфін)паладію(Ії) дихлорид (580 мг, 0,8 ммоль). Герметизували, виконували три цикли вакуумування/продування азотом, і нагрівали до 80 "С протягом ще 75 хв.

Охолоджували до кімнатної температури, розбавляли ЕОАс (500 мл), шари відокремлювали, і органічний шар пропускали через силікагелевий фільтр для одержання неочищеної вказаної в заголовку сполуки у вигляді оранжевого масла (99,67 г достатньої чистоти для додаткового використання). МО: т/2 682/684 |М'АН, 95С1/ 97С1|.

Альтернативна методика для Прикладу 1 2-(2,6-Дихлорфеніл)-1-(15, ЗВА)-3-(гідроксиметил)-1-метил-5-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-3,4- дигідроіїзохінолін-2(1Н)-іл)етан-1-он 1-15, З3Н)-3-ЦпКтрет-Бутил(дифеніл)силіл|оксиметил|-1-метил-5-(1-метилпіразол-4-іл)-3,4- дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл|-2-(2,6-дихлорфеніл)етанон (99,67 г, 103,6 ммоль) розчиняли у 2- метилтетрагідрофурані (1 л), і завантажували в 2 л колбу в атмосфері азоту. Протягом 2 хв. додавали 1М розчин фториду тетрабутиламонію в ТНЕ (155 мл, 155 ммоль), і перемішували при кімнатній температурі протягом 4 год. Розбавляли водою (500 мл), і відокремлювали органічний шар. Сушили над сульфатом магнію, фільтрували, і концентрували у вакуумі до одержання блідо-оранжевого масла. Одержаний залишок очищали хроматографією на силікагелі, елююючи гептаном (2 л), сумішшю гептан/Е(ОАс (1:11, 4 л) та ЕІОАс (6 л), для одержання вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої піни (33 г). Знову очищали хроматографією на силікагелі, елююючи градієнтом від 0 95 до 50 95 МТВЕ в дихлорметані, для одержання вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої піни (28,6 г, вихід 61 95). МО: т/2 444/446 МН, 95С1/87СІ|.

Препаративна методика 37 1-15, З3Н)-3-«((трет-Бутилдиметилсиліл)окси)метил)-1-метил-5-(1Н-піразол-4-іл)-3,4- дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-2-(2,6-дихлорфеніл)етан-1-он щ-В й ще їх Ж

Ки па: Не

Її о ех їж и - а Чи А м Ї М м, то сі ик

В. й -Ое ше 1-15, З3А8)-5-Бромо-3-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)метил)-1-метил-3,4-дигідроізохінолін- 2(1Н)-іл)-2-(2,6-дихлорфеніл)етан-1-он (2,0 г; 3,6 ммоль) та 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол (1,74 г; 9,0 ммоль) в 1,2-диметоксіетані (36 мл). Додавали 0,2М водний розчин карбонату калію (17,9 мл, 0,4 ммоль), і барботували азотом протягом 10 хв.

Додавали тетракіс(трифенілфосфін)паладію (414,0 мг, 359,0 мкмоль). Нагрівали до 100 "С протягом 18 год. Охолоджували до кімнатної температури, розбавляли водою, екстрагували

ЕЮАс, сушили над сульфатом натрію, фільтрували, концентрували у вакуумі, і очищали хроматографією на силікагелі, елююючи градієнтом від 2 95 до 8095 ЕЮАс у гексанах, для одержання вказаної в заголовку сполуки (750 мг, вихід 38 95). МО: т/2 544/546 |МАН, 35С1/7СІЇ.

Приклад 8 2-(2,6-Дихлорфеніл)-1-(15, З3Н)-3-(гідроксиметил)-1-метил-5-(1 Н-піразол-4-іл)-3,4- дигідроіїзохінолін-2(1Н)-іл)етан-1-он і!

МАМ ще: ак ей сі и "о зе ' О др

До розчину 1-(15, 38)-3-«(трет-бутилдиметилсиліл)окси)метил)-1-метил-5-(1 Н-піразол-4-іл)-

З,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-2-(2,6-дихлорфеніл)етан-1-ону (750 мг, 1,4 ммоль) у ТНЕ (13,8 мл) при кімнатній температурі додавали 1М розчин фториду тетрабутиламонію в ТНЕ (1,5 мл, 1,5 ммоль). Одержану суміш перемішували протягом З год. Гасили насиченим водним розчином хлориду амонію, тричі екстрагували ЕЮАс, сушили над сульфатом натрію, фільтрували, концентрували у вакуумі, і одержаний залишок очищали хроматографією на силікагелі,

елююючи градієнтом від 0 95 до 100 95 ЕОАс у гексанах, для одержання вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої піни (560 мг, вихід 83 95). Ме: т/72 430/432 МАН, 85С1/87С1|.

Альтернативний синтез сполуки Прикладу 8

Препаративна методика 38 1-15, 38)-3-«(трет-Бутилдиметилсиліл)окси)метил)-1-метил-5-(1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)- 1Н-піразол-4-іл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-2-(2,6-дихлорфеніл)етан-1-он тю й нн я тр « -к ій М. Б хх Ї її с щи и сх ї щі

Се ве 1-15, З3А8)-5-Бромо-3-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)метил)-1-метил-3,4-дигідроізохінолін- 2(1Н)-іл)-2-(2,6-дихлорфеніл)етан-1-он (4,2 г; 7,5 ммоль) та (1-тетрагідропіран-2-ілпіразол-4- іл/боронову кислоту (2,2 г; 11,3 ммоль) в 1,4-діоксані (63 мл). Додавали карбонат натрію (1,6 г, 15,1 ммоль), (1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцен)паладію(ії) хлорид (307 мг, 0,4 ммоль) і воду (21 мл). Барботували азотом протягом 5 хв. Нагрівали до 90 "С протягом 19 год. Охолоджували до кімнатної температури, розбавляли водою, екстрагували ЕІОАс, сушили над сульфатом натрію, фільтрували, концентрували у вакуумі, і очищали хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю 3:7 ЕІАс/гептан, для одержання вказаної в заголовку сполуки (2,98 г, вихід 63 Ус). МО: т/2 628/630 |М'Н, 85С1/87С1). 2-(2,6-Дихлорфеніл)-1-(15, З3Н)-3-(гідроксиметил)-1-метил-5-(1Н-піразол-4-іл)-3,4- дигідроіїзохінолін-2(1Н)-іл)етан-1-он

До розчину 1-((15, 38)-3-«((трет-бутилдиметилсиліл)окси)метил)-1-метил-5-(1 Н-піразол-4-іл)-

З,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-2-(2,6-дихлорфеніл)етан-1-ону (3,8 г, 6,1 ммоль) в МеОн (38,2 мл) при кімнатній температурі протягом 10 хв. додавали 10-камфорсульфонову кислоту (3,2 г, 13,4 ммоль). Перемішували протягом 17 год. Розчинник видаляли під вакуумом, одержаний залишок розподіляли між ЕТАс (50 мл) та водою (50 мл), шари відокремлювали, і водний шар двічі екстрагували ЕОАс. Об'єднані органічні екстракти сушили над МуобО», фільтрували, концентрували у вакуумі, і очищали хроматографією на силікагелі, елююючи градієнтом від 20 95 до 100 95 ЕТОАс у гексанах, для одержання вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої піни (1,72 г, вихід 66 9). МО: т/2 430/432 МН, 85С1/87С1).

Приклад 9 2-(2-хлоро-6-фторофеніл)-1-(15, ЗН)-3-(гідроксиметил)-1-метил-5-(1Н-піразол-4-іл)-3,4-

Зо дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)етан-1-он

Н

МАМ

А ве ко є ж Е

А ве ш-

Ос Зх

Суміш карбонату калію (92 мг, 0,7 ммоль), 1-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)-4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу (160,0 мг, 0,4 ммоль), 1,1-біс(ди-трет- бутилфосфіно)фероценпаладію дихлориду (11,6 мг, 20 мкмоль), 1-К15, ЗА)-5-бромо-3-Цтрет- бутип(диметил)силіл|оксиметил|-1-метил-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл|-2-(2-хлоро-6- фторофеніл)етанону (240,0 мг, 0,4 ммоль), ТНЕ (1,5 мл) та води (1,0 мл) гріли у мікрохвильовому реакторі при 100 "С протягом 1 год. Охолоджували до кімнатної температури, розбавляли водою, екстрагували ЕОАс, і концентрували у вакуумі до одержання неочищеного коричневого залишку. Залишок розчиняли у метанолі (6 мл), і додавали 1,25М водний розчин

НС у метанолі (2,8 мл, 3,5 ммоль). Одержаний розчин нагрівали до температури 50 "С протягом 8 год. Охолоджували до кімнатної температури, і завантажували в колонку із БСХ, елююючи спочатку метанолом з подальшим елююванням бажаного продукту 2н розчином аміаку у метанолі. Метанолово-аміачні фракції концентрували, і очищали хроматографією з оберненою фазою для одержання вказаної в заголовку сполуки (40 мг, вихід 24 95). М5 (т/л): 414/414 МАН, кота ще

Наведені нижче сполуки одержували по суті за методом Прикладу 9.

М

2-(2,6-дифторофеніл)-1-((15, 0 ЗН)-3- бай зн М О(т/?): (гідроксиметил)-1-метил-5-(1Н-піразол- Кожну К. . з98/400 4-іл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)етан- и Ше г Мен) 1-он ер еу и н 2-(2-хлоро-5-фторофеніл)-1-(15, З3ВА)-3- Кей да , 14 (гідроксиметил)-1-метил-5-(1Н-піразол- | - п моде 4-іл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)етан- ще й (Ме НІ 1-он щ й ее й 2-(2-хлоро-д-фторофеніл)-1-(15, 38)-34 ай їн гідроксиметил)-1-метил-5-(1Н-піразол- КГ М5 (т/г):

РИ з 5-ан ій -о 414/416 4-іл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)етан- й гй р Ме НІ) 1-он тр М ня й її с ву щ Її що 2-(2-фторофеніл)-1-(15, 3Н)-3- Сай ан 13 (гідроксиметил)-1-метил-5-(1Н-піразол- Її - М5 (т/2): 4-іл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)етан- й ї й 380 (МА-НІ 1-он Жде в М в Вовки шк 2-(2,3-Дифторофеніл)-1-((15, З8)-3- но ОМ 14 (гідроксиметил)-1-метил-5-(1Н-піразол- бич М5 (т/2): 4-іл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)етан- шо дж дик, 398 МАНІ 1-он шаг

Й їй екшн

ШИ:

Ек 2-(2,5-дифторофеніл)-1-((15, 38)-3- о ен (гідроксиметил)-1-метил-5-(1Н-піразол- К ек 4 М5 (т/2): 4-іл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)етан- ще й 398 МАНІ 1-он ер щи я я в Ж й Ки

І ЕН: дев

Препаративна методика Приклад 1А

Моногідрат гідрохлориду 2-(2,6-дихлорфеніл)-1-(15, З3НА)-3-(гідроксиметил)-1-метил-5-(1- метил-1Н-піразол-4-іл)-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1Н)-іл)етан-1-ону

Сполуку Прикладу 1 (2-(2,6-дихлорфеніл)-1-(15, ЗА8)-3-(гідроксиметил)-1-метил-5-(1-метил- 1Н-піразол-4-іл)-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1Н)-іл)етан-1-он (412 мг, 0,9 ммоль) розчиняли у ацетоні (5 мл) при 60"С/1000 об./хв. Краплями додавали 1М розчин НСІ в ЕЮАс (1 мл). Після завершення додавання в осад випадала біла тверда речовина, в результаті чого утворювалася густа біла суспензія. Одержану білу тверду речовину відфільтровували на ватманському папері, і сушили під потоком повітря протягом 30 хв. для одержання вказаної в заголовку сполуки (400 мг відновленої речовини, вихід 86,5 95) у вигляді кристалічної твердої речовини.

Препаративна методика Прикладу 18

Гідробромід 2-(2,6-дихлорфеніл)-1-(15, ЗН)-3-(гідроксиметил)-1-метил-5-(1-метил-1Н- піразол-4-іл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)етан-1-ону

Сполуку Прикладу 1 (2-(2,6-дихлорфеніл)-1-(15, ЗА8)-3-(гідроксиметил)-1-метил-5-(1-метил- 1Н-піразол-4-іл)-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1Н)-іл)етан-1-он (432,6 г, 563 ммоль) розчиняли в ацетоні (6 л) при 55 "С. Як тільки внутрішня температура досягала рівня 50 "С, додавали 48 95 водний розчин НВг (70 мл, 619 ммоль). Через 2 хв. утворювався осад, суміш перемішували протягом 10 хв., і охолоджували до кімнатної температури. Одержаний осад відфільтровували через спечений скляний фільтр, промивали ацетоном (-1,5 л), і сушили вакуумним відсмоктуванням на згаданому спеченому скляному фільтрі для одержання вказаної в заголовку сполуки (271,2 г, вихід 9195) у вигляді кристалічної твердої речовини світло-персикового кольору.

Препаративна методика Прикладу 1С

Моногідрат гідроброміду 2-(2,6-дихлорфеніл)-1-(15, З3Н)-3-(гідроксиметил)-1-метил-5-(1- метил-1Н-піразол-4-іл)-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1Н)-іл)етан-1-ону

Сполуку Прикладу 1 (2,6 г, 5,8 ммоль) розчиняли в ацетоні (20 мл) при 60 "С/1000 об./хв.

Додавали суміш 48 95 водного розчину НВг, розведеного 1:9 в ацетоні (8 мл), зі швидкістю 500 мкл/хв. Після додавання 1 мл в осад починала випадати біла тверда речовина. Після додавання кислоти утворювалася густа біла суспензія, і суміш охолоджували до кімнатної

Зо температури. Одержану білу тверду речовину відфільтровували на ватманському папері, і сушили під потоком повітря протягом 90 хв. для одержання вказаної в заголовку сполуки (2,9 г, вихід 91 9со) у вигляді кристалічної твердої речовини.

Цим винаходом наданий кристалічний моногідрат гідроброміду 2-(2,6-дихлорфеніл)-1-(15,

ЗН)-3-(гідроксиметил)-1-метил-5-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)етан-1- ону. Одним з прикладів здійснення цього винаходу є кристалічний моногідрат гідроброміду 2- (2,6-дихлорфеніл)-1-(15, ЗН)-3-(гідроксиметил)-1-метил-5-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-3,4- дигідроіїзохінолін-2(1Н)-іл)уетан-1-ону, який характеризується порошковою рентгенограмою, одержаною із використанням СиКа- випромінення, яке має дифракційний пік при куті дифракції 2-тета 17,4 в комбінації з одним або декількома піками, вибраними з групи, яка складається з піків при кутах 2-тета 27,0, 18,3 та 21,7, з допуском на кути дифракції 0,2 градуса. Цим винаходом надана також фармацевтична композиція, яка містить моногідрат гідроброміду 2- (2,6-дихлорфеніл)-1-(15, ЗН)-3-(гідроксиметил)-1-метил-5-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-3,4- дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)етан-1-ону та фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або наповнювач. Цим винаходом надана також фармацевтична композиція, яка містить кристалічний моногідрат гідроброміду 2-(2,6-дихлорфеніл)-1-((15, ЗНА)-3-(гідроксиметил)-1- метил-5-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)етан-1-ону та фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або наповнювач.

Препаративна методика Прикладу 10

Гідройодид 2-(2,6-дихлорфеніл)-1-(15, ЗН)-3-(гідроксиметил)-1-метил-5-(1-метил-1Н- піразол-4-іл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)етан-1-ону

Сполуку Прикладу 1 (166 мг, 0,37 ммоль) розчиняли в ацетоні (3 мл) при кімнатній температурі/1000 об./хв. Додавали 57 95 водний розчин НІ (60 мкл). Суміш перемішували протягом 1 год., з розчину в осад випадала біла тверда речовина, утворюючи густу суспензію білої твердої речовини в коричневому супернатанті. Згадану білу тверду речовину відфільтровували на ватманському папері, і сушили під потоком повітря протягом 10 хв. для одержання вказаної в заголовку сполуки (158 мг, вихід 74 905) у вигляді кристалічної твердої речовини.

Препаративна методика Прикладу ТЕ

Моногідрат гідройодиду 2-(2,6-дихлорфеніл)-1-((15, З3НА)-3-(гідроксиметил)-1-метил-5-(1- бо метил-1Н-піразол-4-іл)-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1Н)-іл)етан-1-ону

Сполуку Прикладу 1 (2-(2,6-дихлорфеніл)-1-(15, ЗА8)-3-(гідроксиметил)-1-метил-5-(1-метил- 1Н-піразол-4-іл)-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1Н)-іл)етан-1-он (209,6 мг, 0,47 ммоль) розчиняли в ацетоні (З мл) при кімнатній температурі/1000 об./хв. Додавали 57 95 водний розчин НІ (80 мкл).

Суміш перемішували протягом 30 хв., і з розчину в осад випадала біла тверда речовина, утворюючи густу суспензію білої твердої речовини в коричневому супернатанті. Згадану білу тверду речовину відфільтровували на ватманському папері, і сушили під потоком повітря протягом 10 хв. для одержання вказаної в заголовку сполуки (262 мг, вихід 94 95) у вигляді кристалічної твердої речовини.

Порошкова рентгенографія кристалічних форм

Порошкові рентгенограми (ХАО) кристалічних твердих речовин одержували із застосуванням порошкового рентгенівського дифрактометра ВгиКег04 Епаєамог, обладнаного (9) джерелом СиКа (А-1,54060 А) і детектором Мапівс, який працює при 35 кВ і 50 мА. Зразок сканували у межах 4-40" 28 з величиною кроку 0,0087" 26, при швидкості сканування 0,5 с/крок, з 1,0 мм розходженням, фіксованим рівнем антирозсіювання 6,6 мм та 11,3 мм діафрагмами детектора. Сухим порошком наповнювали кварцовий тримач зразка, гладеньку поверхню одержували із застосуванням предметного скла. Дифрактограми кристалічної форми одержували при температурі і відносній вологості навколишнього середовища. Положення кристалічних піків визначали із застосуванням програми МОІ-ЩУаде опісля зсуву цілої рентгенограми на основі внутрішнього стандарту МІЗТ 675 з піками при 8,853 та 26,774 20. З кристалографії добре відомо, що для будь-якої заданої кристалічної форми відносна інтенсивність дифракційних піків може змінюватись через переважну орієнтацію, яка є наслідком певних факторів, таких як морфологія і форма кристалу. У разі наявності впливу переважної орієнтації, інтенсивність піків змінюється, однак положення характеристичних піків поліморфних модифікацій залишаються незмінними. Дивись, наприклад, Те ШОпйей еїаїе5

РПпаптасореїа Мо 23, Маїйопа! Боптиціагу Ме 18, раде5 1843-1844, 1995. Окрім того, з кристалографії також добре відомо, що для будь-якої заданої кристалічної форми кутові положення піків можуть дещо змінюватись. Наприклад, положення піків можуть зсуватись унаслідок змін температури, при якій аналізується зразок, зміщення зразка або наявності чи відсутності внутрішнього стандарту. У даному разі, змінність положення піків -0,2 2 9 буде

Зо враховувати потенційні зміни без перешкоджання ооднозначній ідентифікації вказаної кристалічної форми. Підтвердження кристалічної форми може бути здійснене на основі будь- якої унікальної комбінації відмінних піків.

Порошкова рентгенограма сполуки Прикладу ТА

Підготовлений зразок кристалічної сполуки Прикладу 1А (моногідрат гідрохлориду 2-(2,6- дихлорфеніл)-1-(15, ЗН)-3-(гідроксиметил)-1-метил-5-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-3,4- дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)етан-1-ону) характеризується порошковою рентгенограмою, одержаною із застосуванням випромінення СиКа, як такий, що має дифракційні піки (значення 2-тета), як зазначено в наведеній нижче Таблиці 1, і, зокрема, як такий, що має піки при куті 2- тета 8,6 в комбінації з одним або декількома піками, вибраними з групи, яка складається з піків при кутах 2-тета 15,3, 17,5 та 28,3; з допуском на кути дифракції 0,2 градуса.

Таблиця 1

Піки порошкової рентгенограми кристалічної сполуки Прикладу ТА ши ши У Я ПО ГТК ТУ ши: ши а С: Я ПО УК у шини лиш шини жжининнинининшлзннннншшш

Порошкова рентгенограма сполуки Прикладу 18

Підготовлений зразок кристалічної сполуки Прикладу 18 (гідробромід 2-(2,6-дихлорфеніл)-1- (15, З3Н)-3-(гідроксиметил)-1-метил-5-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)- іл)етан-1-ону) характеризується порошковою рентгенограмою, одержаною із застосуванням випромінення СиКа, як такий, що має дифракційні піки (значення 2-тета), як зазначено в наведеній нижче Таблиці 2, і, зокрема, як такий, що має піки при куті 2-тета 15,5 в комбінації з одним або декількома піками, вибраними з групи, яка складається з піків при кутах 2-тета 24,9, 11,9 та 21,5; з допуском на кути дифракції 0,2 градуса.

Таблиця 2

Піки порошкової рентгенограми кристалічної сполуки Прикладу 1В нижншншЕсхннннишишишиии кт ул 28 71711111112151 11111111 658961111111сСсСсС1С нинишнхнннниннинннш хз

Порошкова рентгенограма сполуки Прикладу 1С

Підготовлений зразок кристалічної сполуки Прикладу 1С (моногідрат гідроброміду 2-(2,6- дихлорфеніл)-1-(15, З3Н)-3-(гідроксиметил)-1-метил-5-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-3,4- дигідроіїзохінолін-2 (1Н)-іл)уетан-1-ону) характеризується порошковою рентгенограмою, одержаною із застосуванням випромінення СиКа, як такий, що має дифракційні піки (значення 2-тета), як зазначено в наведеній нижче Таблиці 3, і, зокрема, як такий, що має піки при куті 2- тета 17 4 в комбінації з одним або декількома піками, вибраними з групи, яка складається з піків при кутах 2-тета 27,0, 18,3 та 21,7; з допуском на кути дифракції 0,2 градуса.

Таблиця З

Піки порошкової рентгенограми кристалічної сполуки Прикладу 1С ни ие киш шили я ил 28111121 нини хн нини шех инші

Порошкова рентгенограма сполуки Прикладу 10

Підготовлений зразок кристалічної сполуки Прикладу 10 (гідройодид 2-(2,6-дихлорфеніл)-1- (15, ЗН)-3-(гідроксиметил)-1-метил-5-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)- іл)етан-1-ону) характеризується порошковою рентгенограмою, одержаною із застосуванням випромінення СиКа, як такий, що має дифракційні піки (значення 2-тета), як зазначено в наведеній нижче Таблиці 4, і, зокрема, як такий, що має піки при куті 2-тета 15,3 в комбінації з одним або декількома піками, вибраними з групи, яка складається з піків при кутах 2-тета 21,5, 11,7 та 24,5; з допуском на кути дифракції 0,2 градуса.

Таблиця 4

Піки порошкової рентгенограми кристалічної сполуки Прикладу 10 76 Її 202 | ...77171717171717171711132а0б6С1 нини схе ши шини: хни

Порошкова рентгенограма сполуки Прикладу 1Е

Підготовлений зразок кристалічної сполуки Прикладу ТЕ (моногідрат гідройодиду 2-(2,6- дихлорфеніл)-1-(15,3Н8)-3-(гідроксиметил)-1-метил-5-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-3,4- дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)етан-1-ону) характеризується порошковою рентгенограмою, одержаною із застосуванням випромінення СиКа, як такий, що має дифракційні піки (значення 2-тета), як зазначено в наведеній нижче Таблиці 5, і, зокрема, як такий, що має піки при куті 2- тета 17,2 в комбінації з одним або декількома піками, вибраними з групи, яка складається з піків при кутах 2-тета 21,5, 19,6 та 28,1; з допуском на кути дифракції 0,2 градуса.

Таблиця 5

Піки порошкової рентгенограми кристалічної сполуки Прикладу ТЕ нижня ул шини: и шини хжнннннининше ши

Дослідження РАМ на людському рецепторі 01

Активність РАМ сполук за цим винаходом може бути визначена по суті так, як описано у

Зуепззоп евї аї., Ап АПовієгіс Роїепііацг ої Ше Юоратіпе 01 Весеріог Іпстєазез І осотоїог Асіїмйу іп Нитап 01 КпоскК-іп Місез5 мйїпош Сазивіпу Зіегеоїуру ог Таспурнуїахів. У. Рнаптасої. Ехр. ТНег. (2017) 360:117-128.

Більш конкретно, клітини НЕК293, які стабільно експресують людський рецептор 01 (номер депонування ММ 000794), одержували шляхом генетичної трансдукції із застосуванням ретровірусного вектора рВАВЕ-Брієо та відбирали із застосуванням 7еосіп'"м (Іпмімосбеп). При приблизно 8095 злитті клітини збирали із застосуванням Тгурі Е7м Ехрге55 (бірсо), суспендували у ЕВ5 плюс 8 95 ЮОМ5О, і зберігали у рідкому азоті. У день дослідження клітини розморожували та повторно суспендували у буфері 5ТІМ (збалансований сольовий розчин

Хенкса, доповнений 0,1 95 ВБА, 20 мМ НЕРЕб, 500 мкМ ІВМХ та 100 мкМ аскорбінової кислоти).

Досліджувану сполуку послідовно розводили (1:22) ОМ5О в аналітичних планшетах (РгохіРіаїе-384 Ріи5, РеїКіпЕІтег) із застосуванням акустичного дозатора (Іарсуїє) для одержання 20 концентрацій для кривих повної реакції. Досліджувану сполуку (80 нл) додавали до 5 мкл буфера 5ТІМ, який містив 2000 клітин, і 5 мкл розчину дофаміну 2-кратної концентрації в буфері 5ТІМ, що спричинюватиме відповідь на рівні ЕСго (24 нМ у початкому розчині або 12

НМ у кінцевому), та кінцевої концентрації ОМ5О в лунці 0,8 95. Планшети інкубували при кімнатній температурі протягом загального часу реакції, який становив 60 хв.

Кількісне визначення продукування цАМФ виконували із застосуванням набору для виявлення НТАЕФ (Сівріо) відповідно до інструкцій виробника. Зазвичай до лунок додавали лізисний буфер, який містив анти-цдАМФ криптат (5 мкл) і О2-кон'югат (із набору НТАР) (5 мкл), планшети інкубували протягом ще 60-90 хв., і флуоресценцію з часовим розподілом виявляли із застосуванням планшет-рідера Епмізіоп (РекіпЕІтег). Дані флуоресценції перетворювали на концентрації ЦАМФ із застосуванням стандартної кривої ЦАМФ, та аналізували із застосуванням 4-параметричного нелінійного логістичного рівняння (Сепедайа Зсгеепег, версія 13.0.5- стандарт). Для кривих залежності "концентрація-ефект" в режимі потенціатора результати виражали як відсоток вікна між реакцією на концентрацію ЕСго лише дофаміну (нормалізована до 0 95) та максимальною реакцією на дофамін (визначали реакцією на 5 мкМ дофаміну, кінцева концентрація, нормалізована як 100 Об).

Абсолютні значення ЕС5о обчислювали на основі максимальної та мінімальної відповідей контрольного агоніста (дофаміну). Відсоток потенціювання (96 Тор) визначали з встановленої вершини кривої залежності "концентрація-ефект". Абсолютні значення ЕСбо та 95 Тор зазначені в наведеній нижче Таблиці 6.

Таблиця 6 7711776. 422(370,п-3). | 804 (340,п-3). .-:/Н 11128771 134(393,п-3).... |. 759(316,п-3). .-:И/Н 02911111 2гв0(681.п-3)7777 77777111 815(36б,п-8)1

Абсолютні значення ЕСзхо, наведені для Прикладів 1-15 в Таблиці 6, ілюструють посилення сигналізації людського рецептора 01 у відповідь на дофамін та ілюструють активність сполук за п. 1, як позитивного алостеричного модулятора людського дофамінового рецептора 01.

Одержання "нок-ін" мишей з людським рецептором 01

Трансгенна миша, у якої мишачий рецептор дофаміну 1 (01) замінений на людський аналог, може бути створена стандартними методами (дивись, загалом, бмепв5оп еї аї.,.). Рпаптасої

Ехр. Тнег. (2017) 360:117-128). Наприклад, геномні фрагменти миші субклонували із бібліотеки штучних бактеріальних хромосом НВР2З3, і реклонували у таргетувальний вектор РакК-пео.

Відкриту рамку зчитування миші замінювали відкритою рамкою зчитування людського рецептора 01 в екзоні 2. Селекційний маркер пео вище екзона 2 фланкували сайтами її для подальшого видалення. Фланкування екзону 2 селекційними сайтами ХР дає можливість одержання О1-нокаутованих мишей шляхом схрещування з мишами, які експресують ген нуклеази сте.

Лінію ембріональних стовбурових клітин Вб-3 С57ВІ/6 М вирощували на мітотично інакстивованому живильному підшарі ембріональних фібробластів миші в ОМЕМ з високим вмістом глюкози з 2095 ЕВ5 та фактором інгібування лейкемії (2 х 105 одиниць/л). Десять мільйонів ембріональних стовбурових клітин плюс 30 мікрограмів лінеаризованої векторної ДНК піддавали електропорації та відбору 2418 (200 мкг/мл). Клони виділяли і досліджували із застосуванням саузерн-блотингу.

Клон, який містив інсерційний сегмент очікуваного розміру, вводили у бластоцисти, а одержаних мишей генотипували методом ПЛР. Самця-химеру схрещували із самицею, яка мала ген Пр нуклеази, щоб видалити селекційний маркер. Потомство, яке мало людський рецептор 01 без селекційного маркера, ідентифікували із застосуванням ПЛР. Гетерозиготного

Зо самця спаровували з мишами-самицями С57ВІ /6. Нащадки чоловічої та жіночої статі, які мали людський рецептор 01, спаровувалися, а гомозиготи ідентифікували із застосуванням ПЛР.

Поведінка та розмноження гомозигот виявилися нормальними, а колонія підтримувалася в гомозиготному стані протягом наступних поколінь.

Основна (звична) рухова активність іп мімо ефективність сполук за цим винаходом може бути продемонстрована через дію рецептора 01 із використанням мишачої рухової активності. Рухову активність визначали із застосуванням автоматизованої системи відстеження переміщення мишей. Моніторинг поведінки рухової активності мишей виконували у прозорих пластикових садках розмірами 45 х 25 х 20 см, в яких як абсорбувальну підстилку використовували шар деревних трісок товщиною 1 см, і які були накриті вентильованими фільтрувальними пластиковими кришками. Клітки розміщували у прямокутній рамі, яка включала в себе сітку з 12 фотоелементів у конфігурації 874 (Кіпаег Зсієпійіс, Рожау, штат Каліфорнія), яка розташована на відстані 2,5 см від підлоги клітки для виявлення рухів тіла (амбулації) та реєстрування із застосуванням комп'ютера. "Нок-ін' мишей-самців з людським рецептором 01 поміщали у камери і давали їм можливість звикання до камер протягом 60 хв. Під час періоду звикання миші демонстрували зменшення пересування з перебігом часу, як очікувалось. Після введення сполуки за цим винаходом переміщення тварин збільшувалося дозозалежним чином.

Мишей довільним чином розподіляли на досліджувані групи. У дослідженні залежності "доза-реакція" кожну мишу поміщали окремо в один з боксів для вивчення рухової активності на бО хв. для звикання. Потім мишам перорально вводили досліджувану сполуку у 20 95 гідроксипропіл-бетациклодекстриновому носії у дозі об'ємом 10 мл/кг. Після введення дози мишей поміщали назад у бокси для вивчення рухової активності, і реєстрували загальну кількість амбулацій з 10 хв. інтервалом для кожної миші протягом 60 хв. періоду вимірювання.

Статистичний аналіз виконували із застосуванням однофакторного дисперсійного аналізу з подальшим апостеріорним аналізом із застосуванням порівняльного критерію Даннета.

Сполуки Прикладу 1 та Прикладу 8 досліджували по суті так, як описано вище, і виявили, що вони збільшують основний рух дозозалежним чином (Таблиця 7 та Таблиця 8).

Таблиця 7 протягом 60 хв.) Середнє (ЗЕМ, 955ЕЄ), М-8 на групу циклодекстрин) 60111111 заго

Статистичному аналізу піддавали дані із загальної кількості амбулацій після логарифмічного перетворення, Однофакторний дисперсійний аналіз" р«е0,05, хр«0,001, хро, 0001, (Критерій Даннета для множинних порівнянь: порівняння з контрольним носієм за логарифмічно перетвореними даними)

Коо)

Таблиця 8

Основна рухова активність (Загальна кількість амбулацій 0,0 (Носій - 20 95 гідроксипропіл-бета- о 06011111 ово (ввавоя1

Статистичному аналізу піддавали дані із загальної кількості амбулацій після логарифмічного перетворення. Однофакторний дисперсійний аналіз" р«е0,05, хр«0,01, ира«0,001, (Критерій Даннета для множинних порівнянь: порівняння з контрольним носієм за логарифмічно перетвореними даними)

Дані з основної рухової активності для Прикладу 1 та Прикладу 8, наведені в Таблиці 7 та

Таблиці 8, ілюструють, що сполуки за цим винаходом, зокрема сполуки Прикладу 1 та Прикладу 8, ефективні щодо рухової активації тварин, які звикають до навколишнього середовища.

Вважається, що ця активність є результатом пов'язаної з центральною нервовою системою активації рецепторів О1 шляхом алостеричного потенціювання (дивись, наприклад, буепв55оп вї аІ,, У. Рінаптасої. Ехр. Тег. (2017) 360:117-128). Дані, наведені в Таблиці 7 і Таблиці 8 для сполук Прикладу 1 і Прикладу 8, ілюструють фармакологічно прийнятну іп мімо ефективність сполук за цим винаходом для посилення ендогенних реакцій, опосередкованих дофаміном.

Дані, наведені в Таблиці 7 і Таблиці 8 для сполук Прикладу 1 і Прикладу 8, додатково ілюструють фармакологічно прийнятну пероральну біодоступність сполук Прикладу 1 і

Прикладу 8 та сполук формули Ї.

Рівні в плазмі та головному мозку

Сполуку Прикладу 1 вводили мишам-самцям пероральним шляхом під час годування у дозі від 1 мг/кг до 30 мг/кг, а концентрацію в плазмі та головному мозку визначали через 1,5 год. після введення. Незв'язану частину сполуки визначали іп міїго, як було описано раніше (7атек-

Сіів2слупеКкі М.)., Ащетбогіе5 К.9У., Афдатіє В.Т., М/ісКгетвіпне Е.ВА., Роїпигі Ї., Вао М.У.,

ВазамапакКкайні М.М., Ріпіаг уУ., ВатапаїШап М.К., Спацапагу А.К. (2011) Маїїданоп ої 96-меїЇ едиййиит аїаувів м/йп поп-гадіоіареєй дод ог аейпйіме теазигетепі ої ргоїєїп Біпаіпд апа арріїсайоп о сіїпісаї демеюртепі ої Нідніу-бопа апдв. у. РНапт. Зсі 100: 2498-2507).

Співвідношення (Кри) між концентрацією незв'язаної сполуки у головному мозку (Си, головний мозок) та концентрацією незв'язаної сполуки у плазмі (Си, плазма) визначали так, як було описано раніше (Раш Т.9., Муізнат с.М., Киїапінаіїмеї! Р., зап В.А., Адатіє В.Т., Замада С.А,

Серей ГОМ., 5Ннаппоп Н.Е., Запспез-Мапіпе?2 С., ЮОе Оіоз А. (2015) Вгаіп Ехрозигте ої Тмо зЗеІесіїме ЮОца! СОКА апа СОКб Іппіріюгв апа Ше Апійитог Асіїмйу ої СОКА апа СОкКб Іппірійоп іп

Сотбіпайоп м/йй ТетогоІотіде іп ап Іпігастапіа! СіІобіазіота Хеподгай. Огид Меїар бівроз. 43:1360-71). Дані, наведені нижче для сполуки Прикладу 1, є середніми для З тварин на кожну дозу. "Соп." означає концентрацію.

Коо) . Концентрація у Ти Си Си, -

Доза, | Час, | Концентрація у ще " головний | К мг/кг год. плазмі, НМ головному плазма | головний | плазма, мозок, рий мозку, НМ мозок НМ НМ п Я Я ПО ПОЛОН КОНЯ КОН НО КОХ 3 |751| ющю866 2 2 щ | 60 | 0027| 0025 | 234 | 15 | 06 6 |751| ющю173 р 129 | 0027 | 0025 | 467 | 322 |065

ВОЇ, нижче межі кількісного визначення 1 нг/мг тканини,

Ти - незв'язана фракція

Сполуку Прикладу 8 вводили мишам-самцям пероральним шляхом під час годування у дозі від З мг/кг до 60 мг/кг, а концентрацію в плазмі та головному мозку визначали через 1 год. після введення. Незв'язану частину сполуки визначали іп міо так, як було описано раніше (7атек-

Сіїв2с2упеКкі М.у., еї аї., Маїїдайоп ої 96-меї! едийїбгішт аїаувів м/йй поп-гадіоіабеївд ад ог депйпйме теазигетепі ої ргоїєїп Біпаіпд апа арріїсаноп (0 сіїіпіса! демеортепі ої підпіу-боипа диде, у. Ріапт. осі. (2011) 100:2498-2507). Співвідношення (Крии) між концентрацією незв'язаної сполуки у головному мозку (Си, головний мозок) та концентрацією незв'язаної сполуки у плазмі (Си, плазма) визначали так, як було описано раніше (Рашб Т..., єї а)ї., Вгаїп

Ехрозиге ої Тжо ЗеїІесіїме Оца! СОКА апа СОКб Іппірйогг апа Ше Апійштог Асіїмну ої СОКА апа

СОКб Інппірйціоп іп Сотбіпайоп м/йп ТетогоІотіаде іп ап Іпігасгапіа! Сііобріазіота Хеподгай. Огид

Мегїар. Оівро5. (2015) 43:1360-71). Дані, наведені нижче для сполуки Прикладу 8, є середніми для З тварин на кожну дозу.

Доза, | Час, | Концентрація у Концентрація у Ти, їм, - си, Си, я Кк мг/кг | год. плазмі, НМ головному плазма Оловний | плазма, головний | Крим мозку, НМ мозок НМ мозок, НМ 3 1751 874 | 663 |0031| 001 | 271 | 066 | 024 60 | 1.5, 20077 | 500 | 0031 | 001 | бг2. | 50 |008

Сполуки за цим винаходом, наприклад, сполука Прикладу 1, демонстрували прийнятну комбінацію фармакологічних властивостей, таких як посилення сигналізації людського рецептора 01 у відповідь на дофамін, висока пероральна доступність іп мімо, ефективність іп мімо в руховій активації тварин, які звикають до навколишнього середовища, та сприятливий профіль токсичності при доклінічних випробуваннях. Наприклад, сполука Прикладу 1 демонструвала посилення сигналізації людського рецептора 01 у відповідь на дофамін (16,453,18 нМ (п-10)) та значну ефективність іп мімо при пероральному введенні у дозі б мг/кг, 10 мг/кг та 30 мг/кг РО при руховій активації "нок-ін" мишей з людським рецептором 01, які звикають до навколишнього середовища, що також ілюструє сприятливу пероральну біодоступність цієї сполуки. Крім того, сполука Прикладу 1 загалом добре переносилася при введенні іп мімо нормальним пацюкам у широкому діапазоні доз і показувала забезпечуючу певні переваги відсутність токсичності в цьому дослідженні іп мімо. Таким чином, сполука

Прикладу 1 демонструвала забезпечуючу певні переваги комбінацію сприятливих фармакологічних властивостей, що підтверджує можливість використання у вигляді призначеного для перорального введення терапевтичного засобу для потенціювання

Зо дофамінових рецепторів 01 та лікування хвороби Паркінсона, шизофренії, АЮСНО та/або хвороби Альцгеймера.

Claims (18)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Сполука формули: яя Ка й Коси о реа ке М ши я я ним, кое й ГТ з де:

-О ГТ» ЩІ - я щ дими як й А --Н, -СНз, -СНаСНз, -СНеСНоОН, або з В2 - -Е або -СІ, та ВЗ - -Н, -Е або -СІ, або її фармацевтично прийнятна сіль.

2. Сполука за п. 1 формули: Ко ЕЕ он дя й Й (і тя ша а Є і й Мей де: г» ке шк кни і-й А --Н, -СНз, -СНаСНз, -СНеСНоОН, або ; або її фармацевтично прийнятна сіль.

3. Сполука за п. 1, вибрана з групи, яку складають: 2-(2,6-дихлорфеніл)-1-(15,38)-5-(1-етил-1Н-піразол-4-іл)-3-(гідроксиметил)-1-метил-3,4- дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)етан-1-он; 1-4(15,38)-5-(1-циклопропіл-1Н-піразол-4-іл)-3-(гідроксиметил)-1-метил-3,4-дигідроізохінолін- 2(1Н)-іл)-2-(2,6-дихлорфеніл)етан-1-он; 2-(2,6-дихлорфеніл)-1-(15,38)-3-(гідроксиметил)-1-метил-5-(1-(оксетан-3-іл)-1Н-піразол-4-іл)- З3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)етан-1-он; 1-((15,38)-5-(1-(2-(2-оксиданіл)етил)-1Н-піразол-4-іл)-3-(гідроксиметил)-1-метил-3,4- дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-2-(2-хлорофеніл)етан-1-он; 2-(2-хлоро-6-фторофеніл)-1-(15,3Н8)-3-(гідроксиметил)-1-метил-5-(1-(оксетан-3-іл)-1Н-піразол-4- іл)-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1Н)-іл)етан-1-он; 2-(2-хлорофеніл)-1-(15,3Н8)-3-(гідроксиметил)-1-метил-5-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-3,4- дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)етан-1-он; 2-(2,6-дихлорфеніл)-1-(15,38)-3-(гідроксиметил)-1-метил-5-(1Н-піразол-4-іл)-3,4- дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)етан-1-он; 2-(2-хлоро-6-фторофеніл)-1-(15,3Н8)-3-(гідроксиметил)-1-метил-5-(1Н-піразол-4-іл)-3,4- дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)етан-1-он; 2-(2,6-дифторофеніл)-1-((15,38)-3-(гідроксиметил)-1-метил-5-(1Н-піразол-4-іл)-3,4- Зо дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)етан-1-он; 2-(2-хлоро-5-фторофеніл)-1-(15,3Н8)-3-(гідроксиметил)-1-метил-5-(1Н-піразол-4-іл)-3,4- дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)етан-1-он; 2-(2-хлоро-4-фторофеніл)-1-(15,3Н8)-3-(гідроксиметил)-1-метил-5-(1Н-піразол-4-іл)-3,4- дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)етан-1-он; 2-(2-фторофеніл)-1-(15,3Н8)-3-(гідроксиметил)-1-метил-5-(1Н-піразол-4-іл)-3,4-дигідроізохінолін- 2(1Н)-іл)етан-1-он; 2-(2,3-дифторофеніл)-1-((15,38)-3-(гідроксиметил)-1-метил-5-(1Н-піразол-4-іл)-3,4- дигідроіїзохінолін-2(1Н)-іл)етан-1-он, та 2-(2,5-дифторофеніл)-1-((15,38)-3-(гідроксиметил)-1-метил-5-(1Н-піразол-4-іл)-3,4- дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)етан-1-он,

або її фармацевтично прийнятна сіль.

4. Сполука за п. 1, яка являє собою: МАМ ІЯ Е ГУ і й си яв Я ї о Ср» або її фармацевтично прийнятна сіль.

5. Сполука за п. 4, яка являє собою: х щ-М Ї ; т он я «ух що в с с чевва сто ооо»

б. Сполука, яка являє собою моногідрат гідроброміду 2-(2,6-дихлорфеніл)-1-((15,38)-3- (гідроксиметил)-1-метил-5-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)етан-1-ону.

7. Сполука за п. б, яка являє собою кристалічний моногідрат гідроброміду 2-(2,6-дихлорфеніл)- 1-4(15,38)-3-(гідроксиметил)-1-метил-5-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1Н)- іл)етан-1-ону.

8. Сполука за п. 7, яка являє собою кристалічний моногідрат гідроброміду 2-(2,6-дихлорфеніл)- 1-4(15,38)-3-(гідроксиметил)-1-метил-5-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1Н)- іл)етан-1-ону, яка характеризується порошковою рентгенограмою, одержаною із застосуванням СиКо-випромінення, яка має дифракційний пік при куті дифракції 2-тета 17,4 в комбінації з одним або декількома піками, вибраними з групи, яка складається з піків при кутах 2-тета 27,0, 18,3 та 21,7, з допуском на кути дифракції 0,2 градуса.

9. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-8 або її фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або наповнювач.

10. Фармацевтична композиція за п. 9, яка містить к гЙ МАМ Й ш Шк сі КЕ є і Ос с або її фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або наповнювач. Зо 11. Фармацевтична композиція за п. 10, яка містить:

й щ-М й - Ка ОН щиче Фе Ї " г Сі ї: хе ; я й 5 Е ЕК - ; ; са та фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або наповнювач.

12. Фармацевтична композиція за п. 9, яка містить моногідрат гідроброміду 2-(2,6-дихлорфеніл)- 1-4(15,38)-3-(гідроксиметил)-1-метил-5-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1Н)- іл)етан-1-ону та фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або наповнювач.

13. Сполука за будь-яким із пп. 1-8 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування в терапії.

14. Сполука за будь-яким із пп. 1-8 або її фармацевтично прийнятна сіль для лікування хвороби Паркінсона.

15. Сполука за будь-яким із пп. 1-8 або її фармацевтично прийнятна сіль для лікування хвороби Альцгеймера.

16. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-8 або її фармацевтично прийнятної солі для виготовлення лікарського засобу для лікування хвороби Паркінсона або хвороби Альцгеймера.

17. Спосіб лікування хвороби Паркінсона, який включає введення пацієнту, який потребує цього, ефективної кількості сполуки, яка являє собою /2-(2,6-дихлорфеніл)-1-(15,3Н8)-3- (гідроксиметил)-1-метил-5-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)етан-1-он, або її фармацевтично прийнятної солі.

18. Спосіб лікування хвороби Альцгеймера, що включає введення пацієнту, який потребує цього, ефективної кількості сполуки, яка являє собою 2-(2,6-дихлорфеніл)-1-(15,38)-3- (гідроксиметил)-1-метил-5-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)етан-1-он, або її фармацевтично прийнятної солі.