CN111971282A - 作为多巴胺d1受体正向调节剂的吡唑并四氢异喹啉衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了某些式I的(苯基)‑(吡唑)‑3,4‑二氢异喹啉‑2(1H)‑基)乙‑1‑酮化合物作为D1正向别构调节剂（PAMs），和其药物组合物。本发明进一步提供了使用式I的化合物或其可药用盐治疗帕金森氏病、精神分裂症、ADHD或阿尔茨海默氏病的某些症状的方法。
Description
本发明提供了某些(苯基)-(吡唑)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮化合物、其药物组合物、和它们用于治疗帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、精神分裂症和注意缺陷多动障碍（ADHD）的方法。
许多目前使用的药物直接或间接经由多巴胺受体起作用。这些包括用于帕金森氏病的多巴胺激动剂和多巴胺前体L-DOPA、用于注意力缺陷障碍和发作性睡病的多巴胺释放剂和用于抑郁症的多巴胺再摄取抑制剂。D1受体在运动活性和奖励方面具有重要作用，并且在维持较高的对工作记忆的认知功能、注意力和执行功能方面具有特殊作用（ArnstenAF, Cereb. Cortex (2013) 123, 2269-2281）。开发临床使用的D1激动剂的尝试迄今尚未成功，推动了寻找增强D1受体活性的替代方法。
一种这样的方法是找出多巴胺D1受体的别构增强剂，也被称为正向别构调节剂或PAM（Svensson K等人, J. Pharmacol. Exp. Ther. (2017) 360:117–128）。别构调节剂是通过结合到与受体上的正构结合位点不同的位点（别构结合位点）上来增强（正向别构调节剂，或PAM）或抑制（负向别构调节剂，或NAM）天然配体的作用的试剂。通过提高多巴胺对D1受体的亲和力，D1增效剂可增强对内源性多巴胺的响应，以在释放多巴胺的时间和地点提高D1张力（tone）。这种活性模式不同于D1激动剂，D1激动剂只要存在，就会激活其触及的所有D1受体。在认知和自发活动的动物模型中，D1激动剂表现出钟形剂量-响应关系，这有可能归因于在较高剂量下的过度刺激。一些D1激动剂也由于D1受体的持续激活而表现出迅速发展的耐受性。相反，由于D1增效剂依赖于内源性张力（endogenous tone）并且受到正常反馈控制，其可能具有低得多的过度刺激倾向。考虑到在这些中枢神经系统功能中涉及多巴胺和D1受体信号传导，可增强D1受体活性的D1增效剂可能提供用于治疗某些多巴胺相关疾病的替代和/或改进的试剂。
帕金森氏病是一种以大脑中的多巴胺能神经元损失为特征的慢性、进行性、神经退行性病症。帕金森氏病表现为静止性震颤，伴随着其它运动症状（例如运动迟缓和姿势不稳定）和非运动症状（例如认知损害、睡眠障碍和抑郁）。用于治疗帕金森氏病的现行疗法包括非选择性多巴胺前体如左旋多巴和多巴胺受体激动剂的给药。由于它们对D2受体的相对较高亲和力，直接作用的多巴胺受体激动剂疗法也可能与冲动控制障碍、精神病和认知恶化相关联。精神分裂症是具有复杂病理机制的衰竭性疾病。精神分裂症的一个组成部分是认知损害，其可能与D1受体活化不足或D1受体下调有关。已经推测，选择性高于D2调节的D1活化可能对治疗与精神分裂症相关的认知损害有效。阿尔茨海默氏病是一种以大脑皮层和某些皮质下区域中的神经元和突触损失为特征的慢性、进行性、神经退行性病症。疾病进程包括认知损害，其据推测至少部分归因于降低的D1受体活化；因此D1活化可能在与阿尔茨海默氏病相关的认知损害的治疗中提供治疗益处。ADHD是以注意力集中困难、过度活动或控制与个人年龄相称的行为的困难为特征的神经发育障碍。推测D1活化可在ADHD的治疗中提供治疗益处。因此，仍然存在对于安全和有效地治疗与精神分裂症、帕金森氏病、阿尔茨海默氏病和/或ADHD相关的认知或其它神经功能损害，如替代和/或改进的多巴胺D1受体正向别构调节剂（D1 PAM's）的显著未满足的需求。
WO 2014/193781列举了某些3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基化合物作为用于治疗与帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、精神分裂症、抑郁症或ADHD相关的认知损害的D1 PAM。
本发明提供了作为多巴胺1受体（D1）的选择性PAM并表现出药理性质的有利组合，如响应多巴胺的人D1受体信号传导的增强、高口服体内利用率和在习惯于环境的动物的活动激活中的体内效力的某些新型化合物。因此，相信本发明的化合物可用于治疗帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、精神分裂症和/或ADHD。本发明的化合物可提供对这些病症的替代治疗。
本发明提供式I的化合物或其可药用盐：
其中：
R1是-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OH、
或
；
R2是-F或-Cl；且
R3是-H、-F或-Cl。
式I的化合物或其可药用盐特别可用于本发明的治疗方法，但某些构型是优选的。以下段落描述了这些优选的构型。尽管如式I中具体体现的本发明设想了所述化合物的所有独立的对映体和非对映体，以及非对映体的混合物和对映体的混合物，包括外消旋物，但具有如下所述的绝对构型的化合物是优选的。要理解的是，这些优选项适用于本发明的治疗方法和新型化合物及其可药用盐。
一种特定的式I的化合物是式Ia的化合物或其可药用盐：
其中：
R1是-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OH、
或
。
一种特定的式I的化合物是式Ib的化合物或其可药用盐：
其在游离碱形式下也可被称为2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮。
本发明还提供包含式I、Ia和/或Ib的化合物或其可药用盐和可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
以下特定实施方案是式I、Ia和/或Ib的化合物和/或盐。
本发明提供化合物或其可药用盐，所述化合物为2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-(羟甲基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮。
本发明提供化合物或其可药用盐，所述化合物为1-((1S,3R)-5-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-3-(羟甲基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙-1-酮。
本发明提供化合物或其可药用盐，所述化合物为2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮。
本发明提供化合物或其可药用盐，所述化合物为1-((1S,3R)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-(羟甲基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(2-氯苯基)乙-1-酮。
本发明提供化合物或其可药用盐，所述化合物为2-(2-氯-6-氟苯基)-1-((1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮。
本发明提供化合物或其可药用盐，所述化合物为2-(2-氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮。
本发明提供化合物或其可药用盐，所述化合物为2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮。
本发明提供化合物或其可药用盐，所述化合物为2-(2-氯-6-氟苯基)-1-((1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮。
本发明提供化合物或其可药用盐，所述化合物为2-(2,6-二氟苯基)-1-((1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮。
本发明提供化合物或其可药用盐，所述化合物为2-(2-氯-5-氟苯基)-1-((1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮。
本发明提供化合物或其可药用盐，所述化合物为2-(2-氯-4-氟苯基)-1-((1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮。
本发明提供化合物或其可药用盐，所述化合物为2-(2-氟苯基)-1-((1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮。
本发明提供化合物或其可药用盐，所述化合物为2-(2,3-二氟苯基)-1-((1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮。
本发明提供化合物或其可药用盐，所述化合物为2-(2,5-二氟苯基)-1-((1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮。
本发明还提供上文刚刚给出的前述名单的特定实施方案之一的化合物和/或盐，和可药用载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的化合物是对多巴胺2（D2）受体具有极低活性的多巴胺1（D1）受体的选择性PAM。本发明的化合物可在避免药物-药物相互作用的同时进一步提供它们的治疗益处。因此，相信本发明的化合物可用于治疗其中降低的D1活性起作用且D2活化不合意的病况，如帕金森氏病和精神分裂症，包括缓解某些相关症状，如与帕金森氏病相关的运动症状和认知损害以及与精神分裂症相关的认知损害和阴性症状，例如轻度认知损害或痴呆。也相信本发明的化合物可作为单一疗法或与其它疗法组合用于改善帕金森氏病中的运动症状。也相信本发明的化合物可用于治疗阿尔茨海默氏病的某些症状，如认知损害，例如轻度认知损害。此外，相信本发明的化合物可用于治疗ADHD的某些症状。
本发明还提供用于疗法的式I的化合物或其可药用盐。本发明还提供用于疗法的式Ia的化合物或其可药用盐。本发明还提供用于疗法的式Ib的化合物或其可药用盐。
在另一方面中，本发明提供包含式I、Ia或Ib的化合物和一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。此外，本发明的这个方面提供用于治疗帕金森氏病，例如与帕金森氏病相关的认知损害的药物组合物，其包含式I、Ia或Ib的化合物和一种或多种可药用赋形剂、载体或稀释剂。在本发明的这个方面的另一实施方案中，提供了用于减轻与帕金森氏病相关的运动损害的药物组合物，其包含式I、Ia或Ib的化合物和一种或多种可药用赋形剂、载体或稀释剂。
在本发明的这个方面的另一实施方案中，提供了用于治疗阿尔茨海默氏病，例如减轻与阿尔茨海默氏病相关的认知损害的药物组合物，其包含式I、Ia或Ib的化合物和一种或多种可药用赋形剂、载体或稀释剂。
本发明的这个方面的另一实施方案提供了用于治疗精神分裂症，例如减轻与精神分裂症相关的认知损害的药物组合物，其包含式I、Ia或Ib的化合物和一种或多种可药用赋形剂、载体或稀释剂。
本发明的另一实施方案提供了用于治疗ADHD的药物组合物，其包含式I、Ia或Ib的化合物和一种或多种可药用赋形剂、载体或稀释剂。
本发明还提供一种治疗帕金森氏病，例如与帕金森氏病相关的认知损害，或例如减轻与帕金森氏病相关的运动损害的方法，其包括向需要其的患者给药有效量的式I、Ia或Ib的化合物。
本发明还提供一种治疗阿尔茨海默氏病，例如与阿尔茨海默氏病相关的认知损害的方法，其包括向需要其的患者给药有效量的式I、Ia或Ib的化合物。
本发明还提供一种治疗精神分裂症，例如与精神分裂症相关的认知损害的方法，其包括向需要其的患者给药有效量的式I、Ia或Ib的化合物。
本发明还提供一种治疗ADHD的方法，其包括向需要其的患者给药有效量的式I、Ia或Ib的化合物。
在这个方面的一个实施方案中，本发明提供用于治疗帕金森氏病的式I、Ia或Ib的化合物。在一个特定实施方案中，本发明提供用于治疗与帕金森氏病相关的认知损害的式I、Ia或Ib的化合物。在另一特定实施方案中，本发明提供用于减轻与帕金森氏病相关的运动损害的式I、Ia或Ib的化合物。
本发明还提供用于治疗精神分裂症，例如治疗与精神分裂症相关的认知损害的式I、Ia或Ib的化合物。
本发明还提供用于治疗ADHD的式I、Ia或Ib的化合物。
本发明还提供用于治疗阿尔茨海默氏病，例如治疗与阿尔茨海默氏病相关的认知损害的式I、Ia或Ib的化合物。
在再一方面中，本发明提供式I、Ia或Ib的化合物在制备用于治疗帕金森氏病，例如治疗与帕金森氏病相关的认知损害或减轻与帕金森氏病相关的运动损害的药物中的用途。
本发明还提供式I、Ia或Ib的化合物在制备用于治疗精神分裂症，例如治疗与精神分裂症相关的认知损害的药物中的用途。
本发明还提供式I、Ia或Ib的化合物在制备用于治疗阿尔茨海默氏病，例如治疗与阿尔茨海默氏病相关的认知损害的药物中的用途。
本发明还提供式I、Ia或Ib的化合物在制备用于治疗ADHD的药物中的用途。
尽管可以不用任何制剂直接给药本发明的方法中所用的化合物，但该化合物通常以包含式I、Ia或Ib的化合物作为活性成分和至少一种可药用载体、稀释剂和/或赋形剂的药物组合物的形式给药。这些组合物可通过各种途径给药，包括口服、舌下、经鼻、皮下、静脉内和肌内。此类药物组合物和它们的制备方法是本领域中公知的。参见例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy (University of the Sciences inPhiladelphia, ed., 第21版, Lippincott Williams & Wilkins Co., 2005)。
该组合物优选以单位剂型配制，每剂含有大约0.5至大约800毫克活性成分。术语“单位剂型”是指适合作为单剂用于人类对象和其它哺乳动物的物理分立单位，各单位含有经计算产生所需治疗效果的预定量的活性物质以及至少一种合适的可药用载体、稀释剂和/或赋形剂。要理解的是，由医师根据相关情况，包括要治疗的病况、所选给药途径、实际给药的化合物、个体患者的年龄、体重和响应和患者症状的严重程度决定该化合物的实际给药量。预计本发明的化合物，例如在本发明的药物组合物中，通过慢性给药用于治疗阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和/或精神分裂症，例如治疗与这些疾病相关的轻度认知损害。
本文所用的术语“患者”是指需要治疗病症或疾病的哺乳动物，例如人类。人类是优选患者。
本文所用的术语“治疗”或“减轻”意在表示其中可能减慢、中断、遏制、控制或停止已有病症的进程和/或减少其症状的所有过程，但不一定是指完全消除所有症状。
本文所用的术语“有效量”的式I、Ia或Ib的化合物是指有效增强多巴胺介导的患者响应的量，即剂量。可作为与未治疗的患者相比可促进患者的觉醒或警觉状态的量确定优选的“有效量”。在确定式I、Ia或Ib的化合物的有效量或剂量时，考虑许多因素，包括但不限于要给药的化合物及其特定制剂；患者的体型、年龄和一般健康状况；病症的涉入程度或严重程度；个体患者的响应；给药模式；和其它相关情况。
“可药用盐”是指本发明的化合物的相对无毒的一种或多种无机和有机盐。技术人员会理解，本发明的化合物能够形成盐。本发明的化合物含有碱性杂环，因此与许多无机和有机酸反应以形成可药用的酸加成盐。这样的可药用酸加成盐和它们的常用制备方法是本领域中公知的。参见例如P. Stahl等人, HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS:PROPERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/Wiley-VCH, 2008)；S.M. Berge等人,“Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol 66, No. 1,1977年1月。
本文所用的缩写如下定义：
“ABT”是指1-氨基苯并三唑。
“AMPA”是指α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑-丙酸。
“Bn”是指苄基。
“盐水”是指饱和NaCl。
“BSA”是指牛血清白蛋白。
“cAMP”是指环磷酸腺苷。
“CHO”是指中国仓鼠卵巢。
“DCM”是指二氯甲烷。
“DMEM”是指Dulbecco's Minimum Eagle's培养基。
“DMSO”是指二甲亚砜（如果用于NMR，全氘化[d6]）。
“ECx”是指产生观察到的最大效应的x%的受试化合物的浓度。
“EtOAc”是指乙酸乙酯。
“EtOH”是指乙醇或乙基醇。
“FBS”是指胎牛血清。
“HEPES”是指4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸。
“HTRF”是指均相时间分辨荧光。
“hr”是指小时。
“IBMX”是指3,7-二氢-1-甲基-3-(2-甲基丙基)-1H-嘌呤-2,6-二酮。
“LCMS”是指液相色谱质谱联用。
“LMA”是指自发活动。
“MeOH”是指甲醇或甲基醇。
“min”是指分钟。
“MOM”是指甲氧基甲基。
“MS”是指质谱法或质谱。
“PCR”是指聚合酶链反应。
“PG”是指保护基。
“RAF”是指相对活性因子。
“SEM”是指平均值的标准误差；“SEM, N”是指平均值的标准误差，接着数据点的数量。
“STIM”是指（如本文中定义的）刺激缓冲液。
“THF”是指四氢呋喃。
“TBDMS”是指叔丁基二甲基甲硅烷基。
“TBDPS”是指叔丁基二苯基甲硅烷基。
一般化学
本发明的化合物可通过本领域中已知的和理解的一般方法或通过本文描述的方法制备。用于这些方案的步骤的合适反应条件是本领域中公知的，且溶剂和共反应剂的适当取代在本领域技术范围内。同样地，本领域技术人员会认识到，可视需要或要求通过各种公知技术分离和/或提纯合成中间体，并且各种中间体经常有可能在几乎或完全不提纯的情况下直接用于后续合成步骤。此外，技术人员会认识到，在一些情况下，结构部分（moieties）的引入顺序不重要。
方案1
方案1描绘了化合物8的制备。本领域技术人员会认识到，溶解在极性质子溶剂中的市售和适当2-取代的苯基丙氨酸1（例如X = Br、Cl、I）可用适当强酸酯化以获得酯化盐2。随后通过用碱的水溶液洗涤该盐而酰化以获得游离碱，溶解在非质子溶剂中并加入适当的酰氯以获得3。通过在适当的强酸中用多聚甲醛处理和搅拌而将2-取代的N-酰化苯基丙氨酸甲基酯3环化以获得四氢异喹啉4是本领域中公知的。可通过用酸的水溶液处理和在回流下搅拌实现脱甲基和脱羧，以作为相应的胺盐获得5。本领域技术人员会认识到，可通过将胺盐5溶解在适当的极性非质子溶剂中、加入碱和合适的酐或氯甲酸烷基酯以获得氨基甲酸叔丁酯6来形成N-保护的四氢异喹啉6。随后可在极性非质子溶剂中使用一系列还原剂，如用金属氢化物、硼氢化物盐或乙硼烷实现还原成甲醇衍生物7。可通过首先用适当的强酸处理N-保护的四氢异喹啉7和在真空下浓缩获得O-保护的四氢异喹啉8。此后，可将胺盐溶解在适当的非质子溶剂中，用碱和合适的保护基（PG）（例如PG = OSi、OBn、OMOM等）处理以提供8。例如，用酸稳定的甲硅烷基，如TBDMS或TBDPS保护伯醇是本领域中公知的。
方案2
方案2描绘了类型I’的化合物的合成。可在技术人员可认识到的各种氧化条件下实现由四氢异喹啉8形成亚胺，尤其是仲胺的卤化和随后用适当的强碱消除以提供二氢异喹啉9。可通过用合适的烷基卤化镁处理亚胺9来使用立体选择性格氏反应以获得反式四氢异喹啉10。可用适当的NMR波谱实验，尤其是1D-NOESY来确定四氢异喹啉10的相对构型。可用本领域中公知的酰胺偶联技术，例如在温和非亲核碱存在下用六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鏻实现后续N-酰化，以制备化合物11。如本领域中众所周知，可在例如使用Pd、Pt、Ni或Cu的过渡金属催化下用适当的芳基或杂芳基硼酸或酯实现使用适当取代的化合物11（例如X = Br、Cl、I等）的芳基偶联。例如，可实现与适当取代的N-甲基吡唑硼酸酯（N-methylpyrrazoleboronate）的Suzuki偶联11以获得12。技术人员会认识到，可在各种条件下实施受保护的醇12（其中PG = OSi、OBn、OMOM等）的脱保护。例如，可用氟化四丁基铵除去甲硅烷基保护基以获得类型I’的手性化合物。
方案3
方案3描绘了类型I’的化合物的替代性合成，其中如本领域技术人员显而易见，在升高的温度下，通过在适当的强酸中用多聚甲醛处理而将2-取代的N-酰化苯基丙氨酸甲基酯3环化可产生四氢异喹啉甲基酯4和羧酸13的混合物。可对甲基酯4和羧酸13的混合物施以适当的酸的水溶液以完全酯水解以提供羧酸胺盐14。随后可在极性非质子溶剂中使用一系列还原剂，如用金属氢化物、硼氢化物盐或乙硼烷实现还原成甲醇衍生物15。可如下获得O-保护的二氢异喹啉16：通过先前在方案1中描述的和如本领域中常见的用合适的碱处理和加入适当的保护基、接着将仲胺卤化、随后用合适的强碱消除和用草酸搅拌以提供二氢异喹啉草酸盐16。可通过首先用碱的水溶液处理亚胺草酸盐16和用合适的有机溶剂萃取以提供游离碱来实现立体选择性甲基化。然后可通过用适当的烷基卤化镁处理、接着用浓硫酸搅拌来使用格氏反应以获得反式四氢异喹啉半硫酸盐17。可用适当的NMR波谱实验，尤其是1D-NOESY确定四氢异喹啉17的相对构型。本领域技术人员会认识到，可通过加入合适的碱的水溶液和随后用适当的有机溶剂萃取来将反式四氢异喹啉半硫酸盐17转化成游离碱。可用本领域中公知的酰胺偶联技术，例如在温和非亲核碱存在下用1-丙烷膦酸酐实现所述游离碱的N-酰化，以制备化合物11。如本领域中众所周知，可在例如使用Pd、Pt、Ni或Cu的过渡金属催化下用适当的芳基或杂芳基硼酸或酯实现使用适当取代的化合物11（例如X = Br、Cl、I等）的芳基偶联。例如，可实现与适当取代的N-甲基吡唑硼酸酯（N-methylpyrrazoleboronate）的Suzuki偶联11以获得12。技术人员会认识到，类似于方案2中描述的那些的受保护的醇12的脱保护，以提供类型I’的化合物。
在以下示例性制备和实施例中，通常在减压下除去溶剂（蒸发）。在一些程序中，所示收率是产物的代表性粗收率，该产物通过蒸发或过滤分离并且不经进一步提纯直接使用。
制备1
2-溴-D-苯基丙氨酸甲酯盐酸盐.
将2-溴-D-苯基丙氨酸（22.4 g, 91.8 mmol）溶解在MeOH（459 mL）中。在室温下加入乙酰氯（65.3 mL, 917.7 mmol）并搅拌36 hr。在减压下浓缩以产生标题化合物（27.2 g, >99%收率）。MS: m/z 258/260 [M-Cl, 79Br/81Br]。
或者，在0℃下将乙酰氯（562.79 g, 7.17 mol）添加到MeOH（10.00 L）中。将混合物加热到17.5℃并搅拌30 min。加入2-溴-D-苯基丙氨酸（500.00 g, 2.05摩尔）并加热到回流4 hr。将混合物冷却到20℃并在减压下除去溶剂以产生灰白色固体形式的标题化合物（589 g, 96%收率）。MS: m/z 258/260 [M-Cl, 79Br/81Br]。
制备2
2-溴-N-(甲氧基羰基)-D-苯基丙氨酸甲酯.
将2-溴-D-苯基丙氨酸甲酯盐酸盐（27.2 g, 92.3 mmol）溶解在二氯甲烷（923 mL）和水（185 mL）中。在室温下加入碳酸氢钠（31.0 g, 369.4 mmol）和氯甲酸甲酯（7.86 mL,101.6 mmol）并搅拌2.5 hr。用水稀释并用二氯甲烷萃取。经硫酸钠干燥二氯甲烷萃取物，过滤并在减压下浓缩。通过用EtOAc: 己烷（10-75%梯度）洗脱的硅胶色谱法提纯残留物以产生标题化合物（29.1 g, >99%收率）。MS: m/z 316/318 [M+H, 79Br/81Br]。
或者，在10℃下将水（2.94 L）和碳酸氢钠（648.25 g, 7.64 mol）添加到在二氯甲烷（9.86 L）中的2-溴-D-苯基丙氨酸甲酯盐酸盐（580 g, 1.91 mol）中。在5分钟后加入氯甲酸甲酯（198.5 g, 2.10 mol）并将混合物在20℃下搅拌3小时。加入水（2.5 L）并分离各层。用二氯甲烷萃取水性部分，合并的有机萃取物经硫酸钠干燥并在减压下浓缩以产生标题化合物（556 g, 91%收率）。MS (m/z): 315/317 [M+H, 79Br/81Br]。
制备3
(3R)-5-溴-3,4-二氢-1H-异喹啉-2,3-二甲酸二甲酯.
2-溴-N-(甲氧基羰基)-D-苯基丙氨酸甲酯（29.1g 92.1 mmol）和多聚甲醛（9.13 g,101.3 mmol）在冰醋酸（115 mL, 2.0 mol）和浓硫酸（38.4 mL, 719.9 mmol）中的混合物在室温下搅拌7 hr。在水和EtOAc之间分配。分离各层并用EtOAc萃取水层。合并EtOAc萃取物并经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过用EtOAc: 己烷（5-40%梯度）洗脱的硅胶色谱法提纯残留物以产生标题化合物（27.6 g, 91%收率）。MS: m/z 328/330 [M+H, 79Br/81Br]。
制备3a
(3R)-5-溴-3,4-二氢-1H-异喹啉-2,3-二甲酸二甲酯(3a)和(3R)-5-溴-2-甲氧基羰基-3,4-二氢-1H-异喹啉-3-甲酸(3b)
在10℃下将2-溴-N-(甲氧基羰基)-D-苯基丙氨酸甲酯（572 g, 1.81 mol）和多聚甲醛（205.9 g, 2.17 mol）添加到乙酸（4.3 L）中。在10分钟后，缓慢加入浓硫酸（2.63 kg,26.83 mol）并在35℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却到15℃并加入水（7.5 L）和EtOAc（6L）。分离各层并用EtOAc（2.5 L）再萃取水性部分。合并的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以产生标题化合物与乙酸的混合物（640 g, >97%收率）。MS (m/z): 3a:328/330 [M+H, 79Br/81Br], 3b: 314/316 [M+H, 79Br/81Br]。
制备4
(3R)-5-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯盐酸盐
将(3R)-5-溴-3,4-二氢-1H-异喹啉-2,3-二甲酸二甲酯（27.6 g, 84.0 mmol）溶解在5N HCl（330.6 mL, 1.7 mol）中并加热到回流3天。在减压下浓缩以产生白色固体。用乙醚洗涤固体并在真空下在40℃下干燥整夜以产生(3R)-5-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸盐酸盐(1:1)（20.8 g, 71.1 mmol）。将乙酰氯（50.6 mL, 711.0 mmol）添加到(3R)-5-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸盐酸盐(1:1)（20.8 g, 71.1 mmol）在MeOH（474 mL）中的0℃混合物中。升温到室温并搅拌36 hr。在减压下浓缩并干燥以产生标题化合物（21.9 g, 85%收率）。MS: m/z 270/272 [M-Cl, 79Br/81Br]。
制备5
(3R)-5-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸盐酸盐.
将水（1.3 L）和36.5%盐酸（9.1 kg, 90.8摩尔）添加到(3R)-5-溴-3,4-二氢-1H-异喹啉-2,3-二甲酸二甲酯和(3R)-5-溴-2-甲氧基羰基-3,4-二氢-1H-异喹啉-3-甲酸（520 g,1.27摩尔）的混合物中并在95℃下搅拌混合物12 hr。将混合物冷却到10℃并搅拌另外15min。过滤混合物并在真空下在40℃下干燥固体以产生标题化合物（332 g, 89%收率）。MS(m/z): 256/258 [M-Cl, 79Br/81Br]。
制备6
(3R)-5-溴-3,4-二氢-1H-异喹啉-2,3-二甲酸2-叔丁酯3-甲酯.
将(3R)-5-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸甲酯盐酸盐（21.0 g, 68.5 mmol）溶解在1,4-二氧杂环己烷（685 mL）中。在室温下加入饱和碳酸氢钠溶液（685 mL, 17.5 mol）和二碳酸二叔丁酯（29.9 g, 137.0 mmol）并将两相混合物搅拌90分钟。用EtOAc萃取。经硫酸钠干燥EtOAc，过滤并在减压下浓缩。通过用EtOAc: 己烷（5-50%梯度）洗脱的硅胶色谱法提纯残留物以产生标题化合物（19.5 g, 77%收率）。MS (m/z): 270/272 [M-tBoc+H, 79Br/81Br]。
制备7
[(3R)-5-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲醇.
在-35℃下将氢化锂铝（2 L, 2.00 mol, 1M在THF中）添加到在THF（4.88 L）中的(3R)-5-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸盐酸盐（325.4 g, 1.11 mol）中。在搅拌下经60分钟升温到25℃。在3小时后，将混合物冷却到-5℃，加入水（76 mL），加入15% w/w氢氧化钠水溶液（76 mL），接着追加水（228 mL）。将混合物加热到25℃，在搅拌下加入无水硫酸镁（750 g）。过滤混合物并在减压下浓缩以产生固体。将二氯甲烷（690 mL）添加到固体中并制浆30分钟，然后过滤以产生固体。在真空下在35℃下干燥固体以产生标题化合物（148.9 g, 59%收率）。MS (m/z): 242/244 [M+H, 79Br/81Br]。
制备8
(3R)-5-溴-3-(羟甲基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯
在室温下在水浴上将甲醇（10.1 mL, 248.5 mmol）和硼氢化锂（99.4 mL, 198.8mmol, 2M在THF中）添加到(3R)-5-溴-3,4-二氢-1H-异喹啉-2,3-二甲酸2-叔丁酯3-甲酯（18.4 g, 49.7 mmol）在THF（497 mL）中的溶液中。搅拌40分钟并用水淬灭反应。用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥乙酸乙酯萃取物，过滤并在减压下浓缩。通过用乙酸乙酯: 己烷（5-80%梯度）洗脱的硅胶色谱法提纯残留物。在高真空下干燥整夜以产生白色固体形式的标题化合物（19.1 g, >99%收率）。MS (m/z): 286/288 [M-tBu+H, 79Br/81Br]。
制备9
[(3R)-5-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲氧基-叔丁基-二甲基-甲硅烷
在室温下将三氟乙酸（75.5 mL, 998.3 mmol）添加到(3R)-5-溴-3-(羟甲基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯（15.5 g, 45.3 mmol）在二氯甲烷（226 mL）中的溶液中。搅拌30分钟并在减压下浓缩。在真空下干燥以产生湿固体形式的[(3R)-5-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲醇；2,2,2-三氟乙酸。将[(3R)-5-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲醇；2,2,2-三氟乙酸溶解在二氯甲烷（753 mL）中。加入1H-咪唑（51.3 g, 753 mmol）、N,N-二甲基-4-吡啶胺（460 mg, 3.77 mmol）和叔丁基二甲基氯甲硅烷（13.6 g, 90.4 mmol）。在室温下搅拌整夜。加入饱和氯化铵溶液并用二氯甲烷萃取。经硫酸钠干燥二氯甲烷萃取物，过滤并在减压下浓缩。与来自使用(3R)-5-溴-3-(羟甲基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯（6.6 g, 19.4 mmol）的基本相同反应流程的粗产物合并。通过用乙酸乙酯: 己烷（5-40%梯度）洗脱的硅胶色谱法提纯残留物以产生标题化合物（14.3 g, 89%收率）。MS (m/z): 356/358 [M+H, 79Br/81Br]。
[(3R)-5-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲氧基-叔丁基-二甲基-甲硅烷的替代合成
在20℃下将叔丁基二甲基氯甲硅烷（193.7 g, 1.3 mol）添加到[(3R)-5-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲醇（148.9 g, 0.6 mol）、1H-咪唑（202.9 g, 2.92 mol）、4-二甲基氨基吡啶（720 mg, 5.8 mmol）和N,N-二甲基甲酰胺（1.04 L）在二氯甲烷（2.61 L）中的混合物中并在适当的容器中搅拌。在3小时后，将混合物冷却到10℃并加入饱和氯化铵水溶液（1.3 L）。用二氯甲烷萃取水相，合并的有机萃取物用盐水（2 x 2L）洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩以产生残留物。将残留物溶解在甲基叔丁基醚（1.5 L）中并用盐水（2 x1 L）洗涤。用甲苯（5 L）稀释有机相并在减压下浓缩以产生残留物。将甲苯（2.6 L）添加到残留物中并在减压下浓缩以产生标题化合物（210 g, 81%收率）。MS (m/z). 356/358 [M+H, 79Br/81Br]。
制备10
[(3R)-5-溴-3,4-二氢异喹啉-3-基]甲氧基-叔丁基-二甲基-甲硅烷
将[(3R)-5-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲氧基-叔丁基-二甲基-甲硅烷（4.2 g,11.8 mmol）溶解在乙醚（118 mL）中。加入N-氯琥珀酰亚胺（2.36 g, 17.7 mmol）。在室温下搅拌30分钟并在减压下浓缩。将残留物溶解在氢氧化钾（42.0 mL, 30.3 mmol, 5%在MeOH中）中并在室温下搅拌30分钟。倒入水中并用二氯甲烷萃取。经硫酸钠干燥二氯甲烷萃取物，过滤并在减压下浓缩。通过用乙酸乙酯: 己烷（5-100%梯度）洗脱的硅胶色谱法提纯残留物以产生标题化合物（3.40 g, 82%收率）。MS (m/z): 354/356 [M+H, 79Br/81Br]。
[(3R)-5-溴-3,4-二氢异喹啉-3-基]甲氧基-叔丁基-二甲基-甲硅烷的替代合成
在适当的容器中在20℃下将N-氯琥珀酰亚胺（106.7 g, 790 mmol）添加到[(3R)-5-溴-3,4-二氢异喹啉-3-基]甲氧基-叔丁基-二甲基-甲硅烷（220 g, 520 mmol）在四氢呋喃（3.85 L）中的溶液中并搅拌。在30分钟后在减压下浓缩混合物并将残留物溶解在5% w/w氢氧化钾/甲醇（2.2 L, 1.7摩尔）中并在20℃下搅拌。在30分钟后，将混合物添加到水（3 L）中并用二氯甲烷（3 x1 L）萃取三次。合并的有机萃取物经无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩以产生标题化合物（210 g, >99%收率）。MS (m/z): 354/356 [M+H, 79Br/81Br]。
制备11
[(1S,3R)-5-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲氧基-叔丁基-二甲基-甲硅烷
将[(3R)-5-溴-3,4-二氢异喹啉-3-基]甲氧基-叔丁基-二甲基-甲硅烷（3.4 g, 9.6mmol）溶解在乙醚（160 mL）中。在干冰-丙酮浴上冷却到-78℃。逐滴加入甲基氯化镁在THF中的3M溶液（26.9 mL, 80.6 mmol）。将反应混合物缓慢升温到室温并搅拌整夜。用饱和氯化铵溶液缓慢淬灭。用二氯甲烷萃取并经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。与来自使用1.7 mmol [(3R)-5-溴-3,4-二氢异喹啉-3-基]甲氧基-叔丁基-二甲基-甲硅烷的基本相同反应流程的粗产物合并。通过用乙酸乙酯: 己烷（5-65%梯度）洗脱的硅胶色谱法提纯合并的残留物以产生标题化合物（3.78 g, >99%收率）。MS (m/z): 370/372 [M+H, 79Br/81Br]。
通过使用一维NOE实验（1D-NOESY）的NMR波谱法确定化合物[(1S,3R)-5-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲氧基-叔丁基-二甲基-甲硅烷的相对构型。在1.30 ppm的甲基的选择性激发引起在3.11 ppm的对Ha的NOE。这种NOE增强仅与其中甲基和Ha在环的同一侧上的构型（反式异构体）相符，因为在顺式异构体中，甲基质子距Ha太远以致无法表现出NOE。由于位置3的绝对化学已知是R，则推断位置1的绝对化学是S。
[(1S,3R)-5-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲氧基-叔丁基-二甲基-甲硅烷的替代合成
在适当的容器中在-65℃下将甲基氯化镁在THF中的3M溶液（0.66 L, 1.99 mol）添加到[(3R)-5-溴-3,4-二氢异喹啉-3-基]甲氧基-叔丁基-二甲基-甲硅烷（93.5 g, 0.2 mol）在乙醚（2.8 L）中的溶液中。然后经2小时将反应混合物加热到20℃并搅拌。在16小时后，将混合物冷却到0℃并用饱和氯化铵水溶液（2.5 L）淬灭反应，用乙酸乙酯（2.5 L）萃取并过滤混合物。用盐水（1 L）洗涤合并的有机萃取物，经无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩以产生油形式的粗制标题化合物。将油与来自[(3R)-5-溴-3,4-二氢异喹啉-3-基]甲氧基-叔丁基-二甲基-甲硅烷的基本相同反应的粗产物合并并通过用乙酸乙酯/己烷（梯度5-65%乙酸乙酯）洗脱的硅胶色谱法提纯汇集的粗产物以产生标题化合物（151 g, 97%收率，由2个实验流程合并）。MS (m/z): 370/372 [M+H, 79Br/81Br]。
制备12
1-[(1S,3R)-5-溴-3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-(2,6-二氯苯基)乙酮
将六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷子基鏻（7.9 g, 15.3 mmol）添加到[(1S,3R)-5-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲氧基-叔丁基-二甲基-甲硅烷（3.78 g,10.2 mmol）和2,6-二氯苯基乙酸（2.3 g, 11.2 mmol）在二甲基甲酰胺（51.0 mL）中的混合物中。加入三乙胺（2.1 mL, 15.3 mmol）并在室温下搅拌3小时。用水稀释并用二氯甲烷萃取。经硫酸钠干燥二氯甲烷萃取物，过滤并在减压下浓缩。通过用乙酸乙酯: 己烷（5-50%梯度）洗脱的硅胶色谱法提纯残留物以产生标题化合物（4.7 g, 55%收率）。MS: m/z 556/558[M+H, 35Cl/37Cl]）。
基本通过制备12的方法制备下列化合物。
| 制备编号 | 名称 | 结构 | 物理数据 |
| 13 | 1-((1S,3R)-5-溴-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(2-氯-6-氟苯基)乙-1-酮 |
|
MS (m/z):540 (M+H) |
| 14 | 1-((1S,3R)-5-溴-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(2,6-二氟苯基)乙-1-酮 |
|
MS (m/z):524 (M+H) |
| 15 | 1-((1S,3R)-5-溴-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(2-氯-5-氟苯基)乙-1-酮 |
|
MS (m/z):540 (M+H) |
| 16 | 1-((1S,3R)-5-溴-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(2-氯-4-氟苯基)乙-1-酮 |
|
MS (m/z):540 (M+H) |
| 17 | 1-((1S,3R)-5-溴-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(2-氟苯基)乙-1-酮 |
|
MS (m/z):506 (M+H) |
| 18 | 1-((1S,3R)-5-溴-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(2,3-二氟苯基)乙-1-酮 |
|
MS (m/z):524 (M+H) |
| 19 | 1-((1S,3R)-5-溴-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(2,5-二氟苯基)乙-1-酮 |
|
MS (m/z):524 (M+H) |
| 20 | 1-((1S,3R)-5-溴-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(2-氯苯基)乙-1-酮 |
|
MS (m/z):522 (M+H) |
制备21
1-((1S,3R)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙-1-酮
将1-((1S,3R)-5-溴-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙-1-酮（200 mg；0.4 mmoles）和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂-2-基)吡唑（149 mg；0.7 mmoles）溶解在1,4-二氧杂环己烷（3.6mL）中。加入0.2M碳酸钠水溶液（1.8 mL, 0/4 mmol）并鼓入氮气10分钟。加入双(三苯基膦)氯化钯(II)（50 mg, 72 µmoles）。加热到90℃持续2小时。冷却到环境温度，用水稀释，用EtOAc萃取，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩并通过用5%至50% EtOAc/己烷梯度洗脱的硅胶色谱法提纯以提供标题化合物（195 mg, 97%收率）。MS: m/z 558/560 [M+H, 35Cl/37Cl]。
使用1-((1S,3R)-5-溴-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙-1-酮和适当取代的吡唑并-硼酸或硼酸酯衍生物基本通过制备21的方法制备下列化合物。
| 制备编号 | 名称 | 结构 | 物理数据 |
| 22 | 1-((1S,3R)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙-1-酮 |
|
MS (m/z):572/574 [M+H, <sup>35</sup>Cl/<sup>37</sup>Cl] |
| 23 | 1-((1S,3R)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙-1-酮 |
|
MS (m/z):584/586 [M+H, <sup>35</sup>Cl/<sup>37</sup>Cl] |
| 24 | 1-((1S,3R)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(2-氯-6-氟苯基)乙-1-酮 |
|
MS (m/z):584/586 [M+H, <sup>35</sup>Cl/<sup>37</sup>Cl] |
| 25 | 1-((1S,3R)-5-(1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(2-氯苯基)乙-1-酮 |
|
MS (m/z):668/670 [M+H, <sup>35</sup>Cl/<sup>37</sup>Cl] |
| 26 | 1-((1S,3R)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(2-氯苯基)乙-1-酮 |
|
MS (m/z):524/526 [M+H, <sup>35</sup>Cl/<sup>37</sup>Cl] |
制备27
1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑
将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑（1 g, 5.2 mmol）溶解在二甲基甲酰胺（20 mL）中，加入碳酸铯（3.358g；10.3 mmol）和(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷（1.356 g, 5.7 mmol）。加热到60℃持续3小时。用水稀释并用二氯甲烷萃取两次，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩并通过用0%至50% EtOAc/己烷梯度洗脱的硅胶色谱法提纯以获得标题化合物（1.2 g, 67%收率）。MS: m/z 353 [M+H]。
制备28
(1S,3R)-5-溴-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯
将[(1S,3R)-5-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲氧基-叔丁基-二甲基-甲硅烷（2.1 g, 5.7 mmol）溶解在乙腈（28.5 mL）中。加入碳酸钾（2.362 g, 17.089 mmol）和氯甲酸苄酯（1 mL, 6.8 mmol）。搅拌整夜，用饱和氯化铵水溶液稀释并用二氯甲烷萃取两次，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩并通过用0%至50% EtOAc/己烷梯度洗脱的硅胶色谱法提纯以获得标题化合物（3 g, >99%收率）。MS: 504/506 [M+H, 79Br/81Br)]。
制备29
(1S,3R)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯
将(1S,3R)-5-溴-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯（500 mg；1 mmoles）和1-(氧杂环丁烷-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑（297 mg；1.2 mmoles）溶解在1,4-二氧杂环己烷（9.9mL）中。加入0.2M碳酸钠水溶液（5.0 mL, 1 mmol）并鼓入氮气10分钟。加入双(三苯基膦)氯化钯(II)（139 mg, 198 µmoles）。加热到80℃持续2小时。冷却到环境温度，用水稀释，用EtOAc萃取，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩并通过用5%至50% EtOAc/己烷梯度洗脱的硅胶色谱法提纯以获得标题化合物（180 mg, 33%收率）。MS: m/z 548 [M+H]。
制备30
(1S,3R)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
将(1S,3R)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄酯（180 mg, 0.3 mmol）和碳载钯（17.5 mg, 16.4 µmol）添加到乙醇（6.5 mL）中。在氢气球下搅拌4小时。经硅藻土过滤，用EtOAc洗涤，蒸发以获得粗制标题化合物（140 mg, >99%收率）。MS: m/z 414 [M+H]。
制备31
1-((1S,3R)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙-1-酮
将(1S,3R)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉（136.5 mg, 0.3 mmol）和2,6-二氯苯基乙酸（74.4 mg, 0.3 mmol）溶解在二氯甲烷（3.3 mL）中。加入六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓（188.2 mg, 0.5 mmol）和N,N’-二异丙基乙基胺（86.32 µL,0.5 mmol）。将所得混合物搅拌2小时。用水稀释，用二氯甲烷萃取两次，经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩并通过用0%至50% EtOAc/己烷梯度洗脱的硅胶色谱法提纯以获得标题化合物（166 mg, 84%收率）。MS: m/z 600/602 [M+H, 35Cl/37Cl]。
实施例1
2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮
在室温下将四丁基氟化铵（1M在THF中, 0.4 mL）添加到1-[(1S,3R)-3-[(叔丁基(二甲基)甲硅烷基)氧基甲基]-1-甲基-5-(1-甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-(2,6-二氯苯基)乙酮（195 mg, 0.3 mmoles）在THF（3.5 mL）中的溶液中。搅拌4小时。用饱和氯化铵水溶液淬灭，用EtOAc萃取三次，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩并通过用0%至100%EtOAc/己烷梯度洗脱的硅胶色谱法提纯以获得白色泡沫形式的标题化合物（141 mg, 91%收率）。MS: m/z 444/446 [M+H, 35Cl/37Cl]。
基本通过实施例1的方法制备下列化合物。
| 实施例编号 | 名称 | 结构 | 物理数据 |
| 2 | 2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-(羟甲基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮 |
|
MS (m/z):458/460 [M+H, <sup>35</sup>Cl/<sup>37</sup>Cl] |
| 3 | 1-((1S,3R)-5-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-3-(羟甲基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙-1-酮 |
|
MS (m/z):470/472 [M+H, <sup>35</sup>Cl/<sup>37</sup>Cl] |
| 4 | 2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮 |
|
MS (m/z):486/488 [M+H, <sup>35</sup>Cl/<sup>37</sup>Cl] |
| 5 | 1-((1S,3R)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-(羟甲基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(2-氯苯基)乙-1-酮 |
|
MS (m/z):440/442 [M+H, <sup>35</sup>Cl/<sup>37</sup>Cl] |
| 6 | 2-(2-氯-6-氟苯基)-1-((1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮 |
|
MS (m/z):470/472 [M+H, <sup>35</sup>Cl/<sup>37</sup>Cl] |
| 7 | 2-(2-氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮 |
|
MS (m/z):410/412 [M+H, <sup>35</sup>Cl/<sup>37</sup>Cl] |
制备32
(R)-5-溴-3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-3,4-二氢异喹啉, 草酸盐
在室温下将(1H)-咪唑（30.7 g, 0.4 mol）添加到(3R)-(5-溴-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基)甲醇（69.0 g, 0.3 mol）在二氯甲烷（459.0 g, 5.4 mol）中的溶液中并搅拌20分钟。逐滴加入叔丁基氯二苯基甲硅烷（100.4 g, 0.4 mol）。在室温下搅拌12小时。冷却到0℃。
在0℃下加入三乙胺（100.2 g, 1.0 mol）并搅拌20分钟。逐份加入N-氯琥珀酰亚胺（60 g, 0.45 mol），保持温度< 5℃，并在0℃下搅拌12小时。加入15%氯化铵水溶液，保持温度< 5℃，并在0℃下搅拌2小时。萃取有机层并用水洗涤两次。在减压下浓缩并加入EtOAc。加入草酸（30.8 g, 0.3 mol）并在40℃下搅拌10小时。过滤混合物并用EtOAc洗涤固体。该固体在45℃下干燥16小时以产生标题中间体（131.9 g, 74.6%收率）。MS (m/z):478.0/480 [M+H, 79Br/81Br]。
制备33
(1S,3R)-5-溴-3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉, 半硫酸盐.
将碳酸钾（9.7 g, 70.3 mmol）在水（200 mL）中的混合物添加到(R)-5-溴-3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-3,4-二氢异喹啉，草酸盐（20 g, 35.2 mmol）在二氯甲烷（280 g, 3.3 mol）中的溶液中。在25℃下搅拌2小时。萃取有机层并用水洗涤。在减压下浓缩并加入无水THF（重复）。加入无水THF（360 g, 5.0 mol）并冷却到-75℃。加入三甲基氯甲硅烷（6 g, 55.0 mmol）并搅拌30 min。逐份加入甲基锂在THF中的1M溶液（77 g, 90.6mol），保持温度< -70℃。在-75℃下搅拌6小时。缓慢加入饱和氯化铵溶液，保持温度< 0℃。升温到室温，加入水和EtOAc，并搅拌2小时。萃取有机层并用水和饱和NaCl水溶液洗涤。在减压下浓缩并加入EtOAc（145 g, 1.65 mol）。逐份加入浓硫酸（1.4 g, 14.3 mmol），并在50℃下搅拌4小时。冷却到20℃并搅拌16小时。过滤混合物并用EtOAc洗涤滤饼。固体在45℃下干燥16小时。将固体溶解在THF（63 g, 0.9 mol）中并加热到50℃。搅拌1小时并缓慢加入EtOAc（108 g），使温度保持在45-50℃之间。搅拌1小时并冷却到20℃。搅拌6小时，然后过滤和收集固体。用EtOAc洗涤滤饼并在45℃下干燥固体以产生标题中间体（9.9 g, 57%收率）。MS (m/z): 494/496 [M+H, 79Br/81Br]。
制备34
[(1S,3R)-5-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲氧基-叔丁基-二苯基-甲硅烷.
搅拌(1S,3R)-5-溴-3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉, 半硫酸盐（91.0 g, 167.4 mmol）在二氯甲烷（700 mL）中的溶液并加入碳酸钠（145.5 g, 1373.0 mmol）在水（700 mL）中的溶液并在环境温度下搅拌15分钟。分离各层并用二氯甲烷（250 mL）萃取水层。合并有机层，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发以提供橙黄色油形式的标题化合物（86.5 g, 95%收率，具有足够纯度以供另外使用）。MS: m/z 494/496 [M+H, 79Br/81Br]。
制备35
1-[(1S,3R)-5-溴-3-[[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基甲基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-(2,6-二氯苯基)乙酮.
将[(1S,3R)-5-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲氧基-叔丁基-二苯基-甲硅烷（86.5 g, 159.1 mmol）溶解在乙腈（750 mL）中并加入三甲胺（50 mL, 359 mmol）和2-(2,6-二氯苯基)乙酸（38.4 g, 187.0 mmol），并将混合物搅拌5分钟。在5和10℃下冷却混合物。在单独的容器中，用乙腈（85 mL）稀释1-丙烷膦酸酐在EtOAc中的50%溶液（103 mL,173.0 mmol）并经15分钟逐滴添加到反应混合物中，保持内部温度低于10℃。在5-10℃之间搅拌1小时，并升温到环境温度。过滤混合物，用乙腈（2 x 150 mL）洗涤所得滤饼并在真空下在45℃下干燥整夜以提供标题中间体（100.5 g, 93%收率）。MS: m/z 680/682/684 [M+H, 35Cl/37Cl/79Br/81Br]]。
制备36
1-[(1S,3R)-3-[[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基甲基]-1-甲基-5-(1-甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-(2,6-二氯苯基)乙酮
将1-[(1S,3R)-5-溴-3-[[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基甲基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-(2,6-二氯苯基)乙酮（60.3 g, 83.2 mmol）、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡唑（20.7 g, 99.5 mmol）、碳酸钠（26.4 g, 249mmol）、双(三苯基膦)二氯化钯(II)（1.2 g, 1.7 mmol）添加到三颈2升烧瓶中，并密封和用真空/氮气循环吹扫反应系统3次。加入1,4-二氧杂环己烷（550 mL）和水（300 mL），并用进一步的真空/氮气循环脱气三次，并将所得混合物加热到80℃持续75分钟。加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡唑（5.0 g, 24.0 mmol）和双(三苯基膦)二氯化钯(II)（580 mg, 0.8 mmol）。密封和用真空/氮气循环吹扫3次，并加热到80℃持续另外75分钟。冷却到RT，用EtOAc（500 mL）稀释，分离各层并使有机层经过硅胶塞以提供橙色油形式的粗制标题化合物（99.67 g，具有足够纯度以供另外使用）。MS: m/z 682/684[M+H, 35Cl/37Cl]。
实施例1的替代程序
2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮
将1-[(1S,3R)-3-[[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基甲基]-1-甲基-5-(1-甲基吡唑-4-基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-(2,6-二氯苯基)乙酮（99.67 g, 103.6 mmol）溶解在2-甲基四氢呋喃（1 L）中并在2升烧瓶中置于氮气气氛下。经2分钟加入四丁基氟化铵在THF中的1M溶液（155 mL, 155 mmol）并在RT下搅拌4小时。用水（500 mL）稀释，并分离有机层。经硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩以提供浅橙色油。通过硅胶色谱法提纯所得残留物，用庚烷（2L）、庚烷/EtOAc（1:1, 4L）和EtOAc（6L）洗脱，以提供白色泡沫形式的标题化合物（33g）。再通过用0%至50% MTBE/二氯甲烷梯度洗脱的硅胶色谱法提纯以提供白色泡沫形式的标题化合物（28.6 g, 61%收率）。MS: m/z 444/446 [M+H, 35Cl/37Cl]。
制备37
1-((1S,3R)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙-1-酮
将1-((1S,3R)-5-溴-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙-1-酮（2.0 g；3.6 mmoles）和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑（1.74 g；9.0 mmoles）溶解在1,2-二甲氧基乙烷（36 mL）中。加入0.2M碳酸钾水溶液（17.9 mL, 0.4 mmol）并鼓入氮气10分钟。加入四(三苯基膦)钯（414.0 mg, 359.0 µmoles）。加热到100℃持续18小时。冷却到RT，用水稀释，用EtOAc萃取，经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩，并通过用2%至80% EtOAc/己烷梯度洗脱的硅胶色谱法提纯以提供标题化合物（750 mg, 38%收率）。MS: m/z 544/546 [M+H, 35Cl/37Cl]。
实施例8
2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮
在RT下将四丁基氟化铵在THF中的1M溶液（1.5 mL, 1.5 mmol）添加到1-((1S,3R)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙-1-酮（750 mg, 1.4 mmoles）在THF（13.8 mL）中的溶液中。将所得混合物搅拌3小时。用饱和氯化铵水溶液淬灭。用EtOAc萃取三次，经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩，并通过用0%至100% EtOAc/己烷梯度洗脱的硅胶色谱法提纯所得残留物以获得白色泡沫形式的标题化合物（560 mg, 83%收率）。MS: m/z 430/432 [M+H, 35Cl/37Cl]。
实施例8的替代合成:
制备38
1-((1S,3R)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-5-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙-1-酮
将1-((1S,3R)-5-溴-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙-1-酮（4.2 g；7.5 mmoles）和(1-四氢吡喃-2-基吡唑-4-基)硼酸（2.2 g；11.3 mmoles）溶解在1,4-二氧杂环己烷（63 mL）中。加入碳酸钠（1.6g, 15.1 mmol）、(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)氯化钯(II)（307 mg, 0.4 mmol）和水（21mL）。鼓入氮气5分钟。加热到90℃持续19小时。冷却到RT，用水稀释，用EtOAc萃取，经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩，并通过用3:7 EtOAc/庚烷洗脱的硅胶色谱法提纯以获得标题化合物（2.98 g, 63%收率）。MS: m/z 628/630 [M+H, 35Cl/37Cl]。
2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮
在RT下将10-樟脑磺酸（3.2 g, 13.4 mmol）经10分钟逐份添加到1-((1S,3R)-3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙-1-酮（3.8 g, 6.1 mmoles）在MeOH（38.2 mL）中的溶液中。搅拌17小时。在真空下除去溶剂，所得残留物在EtOAc（50 mL）和水（50 mL）之间分配，分离各层，水层用EtOAc萃取两次。合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩并通过用20%至100% EtOAc/己烷梯度洗脱的硅胶色谱法提纯以获得白色泡沫形式的标题化合物（1.72g, 66%收率）。MS: m/z 430/432 [M+H, 35Cl/37Cl]。
实施例9
2-(2-氯-6-氟苯基)-1-((1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮
将碳酸钾（92 mg, 0.7 mmol）、1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑（160.0 mg, 0.4 mmol）、1,1’-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯（11.6 mg, 20 µmol）、1-[(1S,3R)-5-溴-3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-2-(2-氯-6-氟苯基)乙酮（240.0 mg, 0.4mmol）、THF（1.5 mL）和水（1.0 mL）的混合物在微波反应器中在100℃下加热1小时。冷却到RT，用水稀释，用EtOAc萃取，并在真空中浓缩以获得粗制棕色残留物。将残留物溶解在甲醇（6 mL）中并加入在甲醇中的1.25M HCl水溶液（2.8 mL, 3.5 mmol）。将所得溶液加热到50℃持续8小时。冷却到RT，并倒在SCX柱上，首先用甲醇洗脱，并用2N氨/甲醇洗脱所需产物。浓缩甲醇氨级分并通过反相色谱法提纯以产生标题化合物（40 mg, 24%收率）。MS (m/z):414/414 [M+H, 35Cl/37Cl]。
基本通过实施例9的方法制备下列化合物。
| 实施例编号 | 名称 | 结构 | 物理数据 |
| 10 | 2-(2,6-二氟苯基)-1-((1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮 |
|
MS (m/z): 398/400 [M+H] |
| 11 | 2-(2-氯-5-氟苯基)-1-((1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮 |
|
MS (m/z): 414/416 [M+H] |
| 12 | 2-(2-氯-4-氟苯基)-1-((1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮 |
 |
MS (m/z): 414/416 [M+H] |
| 13 | 2-(2-氟苯基)-1-((1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮 |
|
MS (m/z): 380[M+H] |
| 14 | 2-(2,3-二氟苯基)-1-((1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮 |
|
MS (m/z): 398[M+H] |
| 15 | 2-(2,5-二氟苯基)-1-((1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮 |
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MS (m/z): 398[M+H] |
实施例1A的制备
2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮盐酸盐一水合物
在60℃/1000 rpm下将实施例1的化合物（2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮, 412 mg,0.9 mmol）溶解在丙酮（5 mL）中。逐滴加入HCl在EtOAc中的1M溶液（1 mL）。在添加后沉淀白色固体，以产生浓稠白色浆料。通过在Whatman纸上过滤分离所得白色固体并在空气流下干燥30分钟以产生结晶固体形式的标题化合物（回收400 mg，86.5%收率）。
实施例1B的制备
2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮氢溴酸盐
在55℃下将实施例1的化合物（2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮, 432.6 g, 563 mmol）溶解在丙酮（6 L）中。一旦内部温度达到50℃，加入48% HBr水溶液（70 mL, 619 mmol）。在2分钟后形成沉淀物，将混合物搅拌10分钟并冷却到RT。通过在烧结玻璃过滤器上过滤收集所得沉淀物，用丙酮（~1.5L）洗涤，并在烧结物上通过真空抽吸干燥，以产生浅桃色结晶固体形式的标题化合物（271.2 g, 91%收率）。
实施例1C的制备
2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮氢溴酸盐一水合物
在60℃/1000 rpm下将实施例1的化合物（2.6 g, 5.8 mmol）溶解在丙酮（20 mL）中。以500 µL/min加入在丙酮（8 mL）中1:9稀释的48% HBr水溶液的混合物。在加入1毫升后开始沉淀白色固体。在加入酸后，产生浓稠白色浆料并将混合物冷却到RT。通过在Whatman纸上过滤收集白色固体并在空气流下干燥90分钟以获得结晶固体形式的标题化合物（2.9 g,91%收率）。
本发明提供结晶2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮氢溴酸盐一水合物。本发明的一个实施方案是结晶2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮氢溴酸盐一水合物，其特征在于使用CuKα辐射的X射线粉末衍射图具有在17.4的衍射角2θ的衍射峰以及选自27.0、18.3和21.7的一个或多个峰；衍射角公差为0.2度。本发明进一步提供包含2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮氢溴酸盐一水合物和可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。本发明进一步提供包含结晶2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮氢溴酸盐一水合物和可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
实施例1D的制备
2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮氢碘酸盐
在RT/1000 rpm下将实施例1的化合物（166 mg, 0.37 mmol）溶解在丙酮（3 mL）中。加入57% HI水溶液（60 µL）。将混合物搅拌1小时，从溶液中沉淀出白色固体，以形成白色固体在棕色上清液中的浓浆。通过在Whatman纸上过滤收集白色固体并在空气流下干燥10分钟以获得结晶固体形式的标题化合物（158 mg, 74%收率）。
实施例1E的制备
2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮氢碘酸盐一水合物
在RT/1000 rpm下将实施例1的化合物（2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮, 209.6 mg,0.47 mmol）溶解在丙酮（3 mL）中。加入57% HI水溶液（80 µL）。将混合物搅拌30分钟，从溶液中沉淀出白色固体，以形成白色固体在棕色上清液中的浓浆。通过在Whatman纸上过滤收集白色固体并在空气流下干燥10分钟以获得结晶固体形式的标题化合物（262 mg, 94%收率）。
晶型的X-射线粉末衍射
在配有CuKa源（λ = 1.54060 Å）和Vantec检测器、在35 kV和50 mA下运行的Bruker D4Endeavor X-射线粉末衍射仪上获得结晶固体的XRD图。样品在4至40° 2θ之间，以0.008° 2θ的步长和0.5秒/步的扫描速率和以1.0 mm发散狭缝、6.6固定防散射（anti-scatter）狭缝和11.3 mm检测器狭缝扫描。将干粉装在石英样品架上并使用载玻片获得光滑表面。在环境温度和相对湿度下收集晶型衍射图。基于具有在8.853和26.774 2θ°的峰的NIST 675内标在整个图位移后在MDI-Jade中测定晶体峰位置。在晶体学领域中众所周知，对于任何给定晶型，由于如晶体形态和习性之类的因素造成的择优取向，衍射峰的相对强度可变。如果存在择优取向效应，峰强度改变，但多晶型物的特征峰位置不变。参见例如The UnitedStates Pharmacopeia #23, National Formulary #18, 第1843-1844页, 1995。此外，在晶体学领域中也众所周知，对于任何给定晶型，角峰位置可能轻微改变。例如，峰位置可由于分析样品时的温度变化、样品位移或内标的存在与否而移动。在本发明情况下，假定±0.2 2θ°的峰位置变异性以虑及这些潜在变化，而不阻碍所示晶型的明确识别。可基于特征峰的任何独特组合确认晶型。
实施例1A的XRD
结晶实施例1A（2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮盐酸盐一水合物）的制备样品通过使用CuKa辐射的XPD图表征为具有如下表1中所述的衍射峰（2θ值），特别是具有在8.6的峰以及选自15.3、17.5和28.3的一个或多个峰；衍射角公差为0.2度。
表1: 结晶实施例1A的X-射线粉末衍射峰
| 峰 | 角度(°2-θ) +/- 0.2° | 相对强度(最强峰的%) |
| 1 | 8.6 | 100.0% |
| 2 | 9.3 | 40.2% |
| 3 | 14.6 | 50.3% |
| 4 | 15.3 | 69.3% |
| 5 | 17.5 | 68.9% |
| 6 | 19.1 | 23.3% |
| 7 | 22.5 | 36.1% |
| 8 | 23.9 | 34.1% |
| 9 | 25.4 | 22.9% |
| 10 | 28.3 | 57.3% |
实施例1B的XRD
结晶实施例1B（2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮氢溴酸盐）的制备样品通过使用CuKa辐射的XPD图表征为具有如下表2中所述的衍射峰（2θ值），特别是具有在15.5的峰以及选自24.9、11.9和21.5的一个或多个峰；衍射角公差为0.2度。
表2: 结晶实施例1B的X-射线粉末衍射峰
| 峰 | 角度(°2-θ) +/- 0.2° | 相对强度(最强峰的%) |
| 1 | 11.9 | 69.3% |
| 2 | 12.7 | 55.7% |
| 3 | 15.5 | 100.0% |
| 4 | 16.8 | 50.3% |
| 5 | 17.9 | 47.7% |
| 6 | 19.1 | 38.4% |
| 7 | 19.6 | 46.6% |
| 8 | 21.5 | 65.8% |
| 9 | 24.9 | 92.1% |
| 10 | 27.7 | 31.2% |
实施例1C的XRD
结晶实施例1C（2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮氢溴酸盐一水合物）的制备样品通过使用CuKa辐射的XPD图表征为具有如下表3中所述的衍射峰（2θ值），特别是具有在17.4的峰以及选自27.0、18.3和21.7的一个或多个峰；衍射角公差为0.2度。
表3: 结晶实施例1C的X-射线粉末衍射峰
| 峰 | 角度(°2-θ) +/- 0.2° | 相对强度(最强峰的%) |
| 1 | 8.4 | 26.9% |
| 2 | 11.5 | 23.6% |
| 3 | 14.1 | 19.5% |
| 4 | 16.8 | 30.8% |
| 5 | 17.4 | 100.0% |
| 6 | 18.3 | 52.1% |
| 7 | 19.7 | 37.2% |
| 8 | 21.7 | 39.7% |
| 9 | 23.1 | 37.8% |
| 10 | 27.0 | 65.5% |
实施例1D的XRD
结晶实施例1D（2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮氢碘酸盐）的制备样品通过使用CuKa辐射的XPD图表征为具有如下表4中所述的衍射峰（2θ值），特别是具有在15.3的峰以及选自21.5、11.7和24.5的一个或多个峰；衍射角公差为0.2度。
表4: 结晶实施例1D的X-射线粉末衍射峰
| 峰 | 角度(°2-θ) +/- 0.2° | 相对强度(最强峰的%) |
| 1 | 11.7 | 45.2% |
| 2 | 15.3 | 100.0% |
| 3 | 17.9 | 18.3% |
| 4 | 19.1 | 21.1% |
| 5 | 19.6 | 22.6% |
| 6 | 20.2 | 32.0% |
| 7 | 21.3 | 37.2% |
| 8 | 21.5 | 46.1% |
| 9 | 21.9 | 39.7% |
| 10 | 24.5 | 40.3% |
实施例1E的XRD
结晶实施例1E（2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮氢碘酸盐一水合物）的制备样品通过使用CuKa辐射的XPD图表征为具有如下表5中所述的衍射峰（2θ值），特别是具有在17.2的峰以及选自21.5、19.6和28.1的一个或多个峰；衍射角公差为0.2度。
表5: 结晶实施例1E的X-射线粉末衍射峰
| 峰 | 角度(°2-θ) +/- 0.2° | 相对强度(最强峰的%) |
| 1 | 11.4 | 16.5% |
| 2 | 14.5 | 8.9% |
| 3 | 16.7 | 25.7% |
| 4 | 17.2 | 100.0% |
| 5 | 17.8 | 11.3% |
| 6 | 18.2 | 20.7% |
| 7 | 19.6 | 33.7% |
| 8 | 21.5 | 36.2% |
| 9 | 25.1 | 20.5% |
| 10 | 28.1 | 31.7% |
人D1受体PAM检测
可基本如Svensson等人, An Allosteric Potentiator of the Dopamine D1Receptor Increases Locomotor Activity in Human D1 Knock-in Mices withoutCasusing Stereotypy or Tachyphylaxis. J. Pharmacol. Exp. Ther. (2017) 360:117-128中所述测量本发明的化合物的PAM活性。
更具体地，通过使用pBABE-bleo逆转录病毒载体的基因转导生成稳定表达人D1受体的HEK293细胞（登录号NM_000794）并用Zeocin™ (InvivoGen)选择。在大约80%汇合下，使用TrypLE™ Express (Gibco)收获细胞，悬浮在FBS + 8% DMSO中，并储存在液氮中。在检测当天，将细胞解冻并再悬浮在STIM缓冲液（补充了0.1% BSA、20 mM HEPES、500 µMIBMX和100 µM抗坏血酸的Hanks平衡盐溶液）中。
受试化合物使用声学分配（acoustic dispensing）（Labcyte）用DMSO连续稀释（1:2）到检测板（ProxiPlate-384 Plus, PerkinElmer）中以为完整响应曲线提供20种浓度。将受试化合物（80 nL）添加到含有2000个细胞的5 μL STIM缓冲液和5 μL在STIM缓冲液中的2X浓度多巴胺溶液中，其生成EC20水平响应（在储液中24 nM，或最终12 nM）和0.8%的孔中最终DMSO浓度。板在室温下孵育60分钟的总反应时间。
根据制造商的指示使用HTRF®检测(Cisbio)量化cAMP生成。通常，将含有抗-cAMP穴状化合物（5 µL）和D2-缀合物（来自HTRF® kit）（5µL）的裂解缓冲液添加到孔中，将板孵育另外60-90分钟，并使用EnVision™读板仪（PerkinElmer）检测时间分辨荧光。使用cAMP标准曲线将荧光数据转化成cAMP浓度并使用4参数非线性逻辑方程分析（GenedataScreener，版本13.0.5-standard）。对于增效剂模式浓度-响应曲线，结果表示为在单独多巴胺的EC20浓度下的响应（归一化至0%）和对多巴胺的最大响应（被规定为对5 μM多巴胺的响应，最终浓度，归一化为100%）之间的窗口的百分比。
基于对照激动剂（多巴胺）的最大和最小响应计算绝对EC50值。由浓度响应曲线的拟合顶点（fitted top）测定%增效（% Top）。绝对EC50和% Top显示在下表6中：
表6
| 实施例编号 | 绝对EC<sub>50</sub>(nM) (SEM, N) | % Top (SEM, N) |
| 1 | 16.4 (3.18, n=10) | 91.4 (3.65, n=10) |
| 2 | 172 (29.5, n=3) | 91.2 (6.46, n=3) |
| 3 | 287 (38.1, n=3) | 88.1 (2.52, n=3) |
| 4 | 28.5 (5.45, n=3) | 78.8 (4.86, n=3) |
| 5 | 18.3 (2.62, n=3) | 79.1 (4.34, n=3) |
| 6 | 42.2 (3.70, n=3) | 80.4 (3.40, n=3) |
| 7 | 81.2 (11.6, n=3) | 82.4 (2.83, n=3) |
| 8 | 13.4 (3.93, n=3) | 75.9 (3.16, n=3) |
| 9 | 28.0 (6.81, n=3) | 81.5 (3.16, n=3) |
| 10 | 127 (24.8, n=3) | 78.1 (4.68, n=3) |
| 11 | 112 (13.8, n=3) | 79.8 (3.10, n=3) |
| 12 | 540 (41.6, n=3) | 77.1 (2.50, n=3) |
| 13 | 484 (14.9, n=2) | 89.8 (2.42, n=2) |
| 14 | 677 (23.9, n=2) | 72.6 (3.38, n=2) |
| 15 | 836 (46.4, n=2) | 75.5 (0.226, n=2) |
在表6中提供的实施例1 - 15的绝对EC50值表明响应多巴胺的人D1受体信号传导的增强，并表明权利要求1的化合物作为人多巴胺D1受体的正向别构调节剂的活性。
人D1受体敲入小鼠的生成
可通过标准技术生成转基因小鼠，其中将小鼠多巴胺1（D1）受体替换成其人类对应物（通常参见Svensson等人, J. Pharmacol. Exp. Ther. (2017) 360:117-128）。例如，从RP23细菌人工染色体文库亚克隆小鼠基因组片段并再克隆到PGK-neo打靶载体中。在外显子2中将小鼠开放阅读框替换为人D1受体开放阅读框。在外显子2上游的neo选择标记在两侧具有frt位点以便稍后移除。外显子2在两侧为loxP选择位点使得能够选择通过与表达cre核酸酶基因的小鼠杂交生成D1敲除小鼠。
在具有20% FBS和2x106单位/l白血病抑制因子的高葡萄糖DMEM中在小鼠胚胎成纤维细胞的有丝分裂灭活的滋养层上生长C57BL/6 N胚胎干细胞系B6-3。将一千万个胚胎干细胞加上30微克线性化载体DNA电穿孔并施以G418选择（200 μg/ml）。分离克隆并通过Southern印迹法分析。
将含有预期尺寸插入物（expected size insert）的克隆插入胚泡中并通过PCR将所得小鼠基因分型。雄性嵌合体与含flp核酸酶基因的雌性杂交以消除选择标记。通过PCR识别没有选择标记的含人D1受体的后代。雄性杂合子与雌性C57BL/6小鼠交配。含有人D1受体的雄性和雌性后代交配并通过PCR识别纯合子。发现纯合子的行为和生殖是正常的，并在后代中将群落保持在纯合子状态。
基底（basal）（习惯化）自发活动
可使用小鼠自发活动证实本发明化合物的体内效力经由D1受体发挥作用。使用自动化系统追踪小鼠活动，从而测量自发活动。在尺寸为45 x 25 x 20 cm的透明塑料鞋盒笼中进行小鼠自发活动行为的监测，该鞋盒笼具有1 cm深的木屑以作为吸收垫层，并被通风过滤塑料笼罩覆盖。将笼子置于矩形框架中，其含有距笼底2.5厘米安置的8 x 4配置的12个光电池束（photocell beams）的网格（Kinder Scientific, Poway, CA）以检测身体活动（步行）并通过计算机记录。
将雄性人D1受体敲入小鼠置于室中并使其适应该室60分钟。在适应期间，小鼠如预期表现出随时间经过降低的活动力。在给药本发明的化合物后，发现动物活动以剂量依赖性方式增加。
将小鼠随机分配到治疗组。在剂量响应研究中，将各小鼠独立置于一个自发活动盒中持续60分钟适应期。小鼠随后使用在20%羟丙基-β环糊精媒介物中的受试化合物和使用10 mL/kg剂量体积口服给药。在给药后，将小鼠放回LMA盒中并经60分钟测量期间以每10分钟为间隔记录每只小鼠的总步行数。使用单因素方差分析（one-way ANOVA）进行统计分析，然后使用Dunnett’s比较检验进行事后分析。
基本如上所述测定实施例1和8的化合物并发现以剂量依赖性方式增加基底活动（basal movement）（表7和8）。
表7
表8
表7和8中所示的实施例1和8的基底自发活动数据表明本发明的化合物，特别是实施例1和8，对习惯于环境的动物的活动激活有效。这种活性被认为是由于经由别构增效（allosteric potentiation）中枢激活D1受体（参见例如Svensson等人, J. Pharmacol.Exp. Ther. (2017) 360:117-128）。表7和8中对实施例1和8提供的数据表明本发明的化合物对增强内源性多巴胺介导响应的药理学上有利的体内效力。表7和8中对实施例1和8提供的数据还表明实施例1和8和式I的化合物的药理学上有利的口服生物利用度。
血浆和脑水平:
在进食状态下将实施例1以1 mg/kg至30 mg/kg口服给药于雄性小鼠，并在给药后1.5小时测定血浆和脑浓度。如上所述体外测定化合物的未结合分数（Zamek-GliszczynskiMJ, Ruterbories KJ, Ajamie RT, Wickremsinhe ER, Pothuri L, Rao MV,Basavanakatti VN, Pinjari J, Ramanathan VK, Chaudhary AK (2011) Validation of96-well equilibrium dialysis with non-radiolabeled drug for definitivemeasurement of protein binding and application to clinical development ofhighly-bound drugs. J Pharm Sci 100: 2498-2507）。如上所述测定未结合脑浓度(Cu,脑) vs. 未结合血浆浓度(Cu,血浆)的比率(Kpuu)（Raub TJ, Wishart GN, KulanthaivelP, Staton BA, Ajamie RT, Sawada GA, Gelbert LM, Shannon HE, Sanchez-MartinezC, De Dios A (2015) Brain Exposure of Two Selective Dual CDK4 and CDK6Inhibitors and the Antitumor Activity of CDK4 and CDK6 Inhibition inCombination with Temozolomide in an Intracranial Glioblastoma Xenograft. DrugMetab Dispos. 43:1360-71）。下面对实施例1给出的数据是在每个剂量下来自3个动物的平均值。“Con.”是指浓度。
BQL, 低于定量限1 ng/mg组织。
在进食状态下将实施例8以3 mg/kg至60 mg/kg口服给药于雄性小鼠，并在给药后1小时测定血浆和脑浓度。如上所述体外测定化合物的未结合分数（Zamek-GliszczynskiMJ等人, Validation of 96-well equilibrium dialysis with non-radiolabeled drugfor definitive measurement of protein binding and application to clinicaldevelopment of highly-bound drugs., J. Pharm. Sci. (2011) 100: 2498-2507）。如上所述测定未结合脑浓度(Cu,脑) vs. 未结合血浆浓度(Cu,血浆)的比率(Kpuu)（RaubTJ,等人, Brain Exposure of Two Selective Dual CDK4 and CDK6 Inhibitors andthe Antitumor Activity of CDK4 and CDK6 Inhibition in Combination withTemozolomide in an Intracranial Glioblastoma Xenograft. Drug Metab. Dispos.(2015) 43:1360-71）。下面对实施例8给出的数据是在每个剂量下来自3个动物的平均值。
本发明的化合物，例如实施例1，在临床前试验中表现出药理性质的有利组合，如响应多巴胺的人D1受体信号传导的增强、高口服体内利用率和在习惯于环境的动物的活动激活中的体内效力，和有利的毒性状况。例如，实施例1表现出响应多巴胺的人D1受体信号传导的增强（16.4 ± 3.18 nM (n=10)），和在以6、10和30 mg/kg PO口服给药时在习惯于环境的人D1受体敲入小鼠的活动激活中的显著体内效力，也表明这种化合物的有利的口服生物利用度。此外，实施例1在宽剂量范围内体内给药于正常大鼠时通常耐受良好，并且在这种体内实验中有利地缺乏毒性。因此，实施例1表现出有利的药理性质的有利组合，以支持其作为用于多巴胺D1受体增效和治疗帕金森氏病、精神分裂症、ADHD和/或阿尔茨海默氏病的口服给药的治疗剂的可能用途。
Claims (18)
1.下式的化合物或其可药用盐：
其中：
R1是-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OH、
或
；
R2是-F或-Cl；且
R3是-H、-F或-Cl。
2.下式的根据权利要求1的化合物或其可药用盐：
其中：
R1是-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OH、
或
。
3.权利要求1的化合物，其选自：
2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-(羟甲基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮；
1-((1S,3R)-5-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-3-(羟甲基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙-1-酮；
2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮；
1-((1S,3R)-5-(1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基)-3-(羟甲基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-(2-氯苯基)乙-1-酮；
2-(2-氯-6-氟苯基)-1-((1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮；
2-(2-氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮；
2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮；
2-(2-氯-6-氟苯基)-1-((1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮；
2-(2,6-二氟苯基)-1-((1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮；
2-(2-氯-5-氟苯基)-1-((1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮；
2-(2-氯-4-氟苯基)-1-((1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮；
2-(2-氟苯基)-1-((1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮；
2-(2,3-二氟苯基)-1-((1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮；和
2-(2,5-二氟苯基)-1-((1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮；
或其可药用盐。
4.权利要求1的化合物，其是：
或其可药用盐。
5.权利要求4的化合物，其是：
6.化合物，其是2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮氢溴酸盐一水合物。
7.权利要求6的化合物，其是结晶2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮氢溴酸盐一水合物。
8.权利要求7的化合物，其是结晶2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮氢溴酸盐一水合物，其特征在于使用CuKα辐射的X-射线粉末衍射图具有在17.4的衍射角2θ的衍射峰以及选自27.0、18.3和21.7的一个或多个峰；衍射角公差为0.2度。
9.药物组合物，其包含根据权利要求1至8任一项的化合物或其可药用盐，和可药用载体、稀释剂或赋形剂。
10.权利要求9的药物组合物，其包含：
或其可药用盐，和可药用载体、稀释剂或赋形剂。
11.权利要求10的药物组合物，其包含：
和可药用载体、稀释剂或赋形剂。
12.权利要求9的药物组合物，其包含2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮氢溴酸盐一水合物，和可药用载体、稀释剂或赋形剂。
13.根据权利要求1至8任一项的化合物或其可药用盐，用于疗法。
14.根据权利要求1至8任一项的化合物或其可药用盐，用于治疗帕金森氏病。
15.根据权利要求1至8任一项的化合物或其可药用盐，用于治疗阿尔茨海默氏病。
16.根据权利要求1至8任一项的化合物或其可药用盐用于制备用于治疗帕金森氏病或阿尔茨海默氏病的药物的用途。
17.治疗帕金森氏病的方法，其包括向需要其的患者给药有效量的化合物或其可药用盐，所述化合物为2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮。
18.治疗阿尔茨海默氏病的方法，其包括向需要其的患者给药有效量的化合物或其可药用盐，所述化合物为2-(2,6-二氯苯基)-1-((1S,3R)-3-(羟甲基)-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙-1-酮。
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