JP6337092B2

JP6337092B2 - 三環式トリアゾール系化合物

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Publication number: JP6337092B2
Application number: JP2016508189A
Authority: JP
Inventors: ディアス−フェルナンデス，ホセ−ルイス; アルマンサ−ロザレス，カルメン; クエバス−コルドベス，フェリックス
Original assignee: ラボラトリオスデルドクター．エステベ，エセ．アー．
Priority date: 2013-04-19
Filing date: 2014-04-21
Publication date: 2018-06-06
Anticipated expiration: 2034-04-21
Also published as: DK2986616T3; MA38523A1; PL2986616T3; KR20160025495A; WO2014170494A1; TW201441232A; LT2986616T; NZ713391A; MX2015014516A; AU2014255679A1; RU2666728C2; US9512142B2; TWI601733B; BR112015026514B1; UA116015C2; EP2986616B1; HRP20170949T1; SI2986616T1; RS56114B1; JP2016516799A

Description

本発明は、シグマ受容体、特にシグマ− １受容体に対して大きな親和性を有する新規な三環式トリアゾール系化合物、並びにその調製方法、それらを含む組成物、及び医薬としてのその使用に関する。

近年、新規な治療剤の探索は、標的疾患に関連するタンパク質及び他の生体分子の構造についてのより良い理解により大いに助けられてきた。これらのタンパク質の重要な一クラスは、シグマ（σ）受容体であり、オピオイドの不快性、幻覚発現性及び強心剤効果に関係し得る中枢神経系（ＣＮＳ）細胞表面受容体である。シグマ受容体の生物学及び機能の研究から、シグマ受容体リガンドは、精神病と運動障害（例えばジストニア及び遅発性ジスキネジア）及びハンチントン舞踏病若しくはトゥレット障害に関連する運動障害の治療において、及びパーキンソン病において有用であり得るという証拠が示された（Ｗａｌｋｅｒ，Ｊ．Ｍ．ｅｔａｌ，ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＲｅｖｉｅｗｓ，１９９０，４２，３５５）。公知のシグマ受容体リガンドリムカゾールは、精神病の治療における効果を臨床的に示すことが報告された（Ｓｎｙｄｅｒ，Ｓ．Ｈ．，Ｌａｒｇｅｎｔ，Ｂ．Ｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ１９８９，１，７）。シグマ結合部位は、特定のアヘン剤ベンゾモルファンの右旋性異性体（例えば（＋）ＳＫＦ１００４７、（＋）シクラゾシン、及び（＋）ペンタゾシン）に対しても、いくつかの過眠症治療薬（ｎａｒｃｏｌｅｐｔｉｃｓ）（例えばハロペリドール）に対しても優先的親和性を有する。

本願で使用される「シグマ受容体」は周知であり、以下の引用を使用して定義される：この結合部位は、オピオイド、ＮＭＤＡ、ドーパミン作動性、及び他の公知の神経伝達物質又はホルモン受容体ファミリーとは異なる典型的なタンパク質を表す（Ｇ．Ｒｏｎｓｉｓｖａｌｌｅｅｔａｌ．ＰｕｒｅＡｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．７３，１４９９− １５０９（２００１））。

シグマ受容体は、これら薬理活性薬物の立体選択制異性体により区別され得るサブタイプ少なくとも２個を有する。ＳＫＦ１００４７は、シグマ１（σ− １）部位に対してナノモル親和性を有し、シグマ２（σ− ２）部位に対してマイクロモル親和性を有する。ハロペリドールは、両方のサブタイプに対して同様の親和性を有する。

シグマ− １受容体は、多数の成体哺乳類組織（例えば中枢神経系、卵巣、睾丸、胎盤、副腎、脾臓、肝臓、腎臓、消化管）で、並びに胚発生の初期ステージからその胚発生において発現する非アヘン剤（ｎｏｎ− ｏｐｉａｃｅｏｕｓ）タイプ受容体であり、多数の生理機能に明白に関わっている。様々な医薬品に対する（例えばＳＫＦ− １００４７、（＋）− ペンタゾシン、ハロペリドール及びリムカゾール、特に、鎮痛、抗不安、抗鬱、抗健忘、抗精神病及び神経保護作用を有する既知のリガンドに対する）その高い親和性が記載されてきた。シグマ− １受容体は、鎮痛、不安、嗜癖、健忘症、うつ病、統合失調症、ストレス、神経保護及び精神病に関連するプロセスにおけるその可能な生理学的役割に鑑み、薬理学において非常に興味深い［Ｋａｉｓｅｒｅｔａｌ（１９９１）Ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎｓ７（１）：１− ５］、［Ｗａｌｋｅｒ，Ｊ．Ｍ．ｅｔａｌ，ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＲｅｖｉｅｗｓ，１９９０，４２，３５５］及び［ＢｏｗｅｎＷ．Ｄ．（２０００）ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａＡｃｔａＨｅｌｖｅｔｉａｅ７４：２１１− ２１８］。

シグマ− ２受容体もまた、多数の成体哺乳類組織（例えば神経系、免疫系、内分泌系、肝臓、腎臓）において発現される。シグマ− ２受容体は、細胞増殖の制御において又は細胞発生において重要な役割を果たし得る、新規のアポトーシス経路における成分であり得る。この経路は、カルシウムを貯蔵するオルガネラ内（例えば小胞体及びミトコンドリア）に位置し、またこれらのオルガネラからカルシウムを放出する能力をも有する、細胞内膜につながったシグマ− ２受容体からなるように思われる。正常細胞のためのシグナリング経路において及び／又はアポトーシスの誘発において、カルシウムシグナルを使用可能である。

シグマ− ２受容体のアゴニストは、細胞形態における変化と、細胞株のいくつかのタイプにおけるアポトーシスを誘発し、Ｐ糖タンパク質のｍＲＮＡの発現を制御し、その結果、これらシグマ− ２受容体のアゴニストは、がんの治療のための抗新生物薬として潜在的に有用である。事実、ＤＮＡを損傷する通常の抗新生物薬に耐性の乳房腫瘍細胞株にアポトーシスを誘発するシグマ− ２受容体アゴニストが観察されてきた。加えて、シグマ− ２受容体のアゴニストは、当該アゴニストが細胞毒性ではないような濃度におけるこれら抗新生物薬の細胞毒性効果を増強する。したがって、シグマ− ２受容体のアゴニストは、薬物耐性を元に戻すための他の抗新生物薬と組み合わせて、アポトーシスを誘発する用量で、又は毒性水準下の（ｓｕｂ− ｔｏｘｉｃ）用量で、抗新生物薬として使用可能であり、これにより、より少ない用量にして抗新生物薬を使用すること、及び抗新生物薬の有害作用を大幅に低減することが可能になる。

シグマ− ２受容体のアンタゴニストは、典型的な神経遮断薬に起因する不可逆的運動副作用を予防できる。事実、シグマ− ２受容体のアンタゴニストは、典型的な抗精神病薬（例えばハロペリドール）による精神病の慢性処置のせいで患者に現れる遅発性ジスキネジアを弱める効果を改善する作用物質として有用であり得ることが確認されている。シグマ− ２受容体はまた、これらの受容体をブロックすることが有用となり得る、特定の変性障害においてある役割を果たしているように思われる。

内因性シグマリガンドは未知であるが、プロゲステロンはそれらの一つであると示唆されてきた。可能なシグマ部位媒介薬物効果は、グルタミン酸受容体機能の調整、神経伝達物質反応、神経保護、挙動、及び認識を包含する（Ｑｕｉｒｉｏｎ，Ｒ．ｅｔａｌ．ＴｒｅｎｄｓＰｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１９９２，１３：８５− ８６）。多くの研究は、シグマ結合部位（受容体）がシグナル伝達カスケードの原形質膜要素であることを示唆してきた。選択的シグマリガンドであると報告される薬物は、抗精神病薬として評価されてきた（Ｈａｎｎｅｒ，Ｍ．ｅｔａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９６，９３：８０７２− ８０７７）。ＣＮＳ、免疫系及び内分泌系内のシグマ受容体の存在は、この３つの系どうしの結合として働き得る可能性を示唆してきた。

シグマ受容体のアゴニスト又はアンタゴニストの潜在的な治療適用に照らして、選択的リガンドを発見することに大きな努力が向けられた。この結果、先行技術が、様々なシグマ受容体リガンドを開示する。

例えば、国際特許出願の国際公開第２００７／０９８９６１号パンフレットは、シグマ受容体に対する薬理活性を有する４，５，６，７− テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン誘導体を記載する。
シグマ受容体に対する薬理活性を有するピラゾール誘導体（欧州特許第１６３４８７３号明細書）と同様に、スピロ［ベンゾピラン］又はスピロ［ベンゾフラン］誘導体がまた、欧州特許第１８４７５４２号明細書で開示された。

国際公開第２００９／０７１６５７号パンフレットでは、化合物本発明と構造的に関連付けられていて、シグマ受容体に対する活性をも示す、化合物が開示されている。しかしながら、上記文献で開示された化合物は、患者に投与されたら直ちに適切な化合物の生物学的利用能が保証されるようになる、生理学的媒体への十分な溶解度を示さない。

驚くべきことに、本発明者らは、一般式（Ｉ）を有する三環式トリアゾール系化合物が、シグマ受容体に対して良好な親和性〜優れた親和性を示し、シグマ受容体に関連した障害若しくは疾患の予防及び／又は治療のための医薬において薬理活性作用剤として特に好適なものとなることだけでなく、驚くべきことに生理学的媒体への高い溶解度という利点も有することを観察した。水性媒体への溶解度は、薬物の生物学的利用能に潜在的に影響するため、最も重大な関心が寄せられている。溶解度は、場合によっては、薬物の溶解速度に直接影響することになり、これにより薬物の吸収を加速させることができ、したがって、より速く作用させることができる。

国際公開第２００７／０９８９６１号パンフレット欧州特許第１６３４８７３号明細書欧州特許第１８４７５４２号明細書国際公開第２００９／０７１６５７号パンフレット

Ｗａｌｋｅｒ，Ｊ．Ｍ．ｅｔａｌ，ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＲｅｖｉｅｗｓ，１９９０，４２，３５５Ｓｎｙｄｅｒ，Ｓ．Ｈ．，Ｌａｒｇｅｎｔ，Ｂ．Ｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ１９８９，１，７Ｇ．Ｒｏｎｓｉｓｖａｌｌｅｅｔａｌ．ＰｕｒｅＡｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．７３，１４９９− １５０９（２００１）Ｋａｉｓｅｒｅｔａｌ（１９９１）Ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎｓ７（１）：１− ５ＢｏｗｅｎＷ．Ｄ．（２０００）ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａＡｃｔａＨｅｌｖｅｔｉａｅ７４：２１１− ２１８Ｑｕｉｒｉｏｎ，Ｒ．ｅｔａｌ．ＴｒｅｎｄｓＰｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１９９２，１３：８５− ８６Ｈａｎｎｅｒ，Ｍ．ｅｔａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９６，９３：８０７２− ８０７７

本発明は、シグマ受容体に対する大きな親和性を有し、シグマ関連の障害又は疾患の治療に使用され得る生理学的媒体への高い溶解度を有する、新規な化合物を開示する。

具体的には、本発明の一目的は、一般式（Ｉ）：
（式中、
Ｒ_１は、
− − （Ｃ（Ｒ_３）_２）_ｍ− アリール基（ここでは、アリール基は、少なくとも１個のハロゲン原子により任意に置換されていてもよい）；
− − （Ｃ（Ｒ_３）_２）_ｍ− ヘテロアリール基（ここでは、ヘテロアリール基は、ハロゲン、Ｃ_{１− ３}− アルキル、Ｃ_{１− ３}− アルコキシ、Ｃ_{１− ３}− ハロアルコキシ又はＣ_{１− ３}− ハロアルキルから選択される少なくとも１個の置換基により任意に置換されていてもよく、ヘテロアリール基は、追加の環系と任意に縮合していてもよい）；
− − （Ｃ（Ｒ_３）_２）_ｎ− ヘテロシクロアルキル基（ここでは、ヘテロシクロアルキル基が、ハロゲン、Ｃ_{１− ３}− アルキル、Ｃ_{１− ３}− アルコキシ、Ｃ_{１− ３}− ハロアルコキシ又はＣ_{１− ３}− ハロアルキルから選択される少なくとも１個の置換基により任意に置換されていてもよく、少なくとも１個の酸素原子を含む）
から選択され；
Ｒ_２は、
− ハロゲン、Ｃ_{１− ３}− アルコキシ、Ｃ_{１− ３−}ハロアルコキシ、Ｃ_{１− ３}− ハロアルキル又はヒドロキシル基から選択される少なくとも１個の置換基により任意に置換されたフェニル基；
− ハロゲン、Ｃ_{１− ３}− アルキルＣ_{１− ３}− アルコキシ、Ｃ_{１− ３}− ハロアルコキシ、Ｃ_{１− ３}− ハロアルキル又はヒドロキシル基から選択される少なくとも１個の置換基により任意に置換されたヘテロアリール基；
− ハロゲン、Ｃ_{１− ３}− アルキル、Ｃ_{１− ３}− アルコキシ、Ｃ_{１− ３}− ハルアルコキシ、Ｃ_{１− ３}− ハロアルキル又はヒドロキシル基から選択される少なくとも１個の置換基により任意に置換されたヘテロシクロアルキル基
から選択され；
Ｒ_３は、Ｈ又はＣ_{１− ３}アルキルであり；
ｍは、１〜３であり；
ｎは、０〜３であり；
ただし、Ｒ_１が− （Ｃ（Ｒ_３）_２）_ｍ− アリール基である場合、Ｒ_２は、フェニル基ではない）
の新規な三環式トリアゾール系、又はその医薬的に許容可能な塩、異性体、プロドラッグ若しくは溶媒和物である。

本発明の一目的はまた、式（Ｉ）の化合物の別種の調製方法である。

本発明の別の目的は、シグマ受容体媒介疾患又は状態、特にシグマ− １媒介疾患又は状態の治療又は予防のための、上述した一般式Ｉの化合物の使用に関する。本発明の化合物が有効である、シグマ受容体により媒介される疾患又は状態の群の中には、下痢、リポタンパク質異常症、高脂質血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、肥満症、片頭痛、関節炎、高血圧症、不整脈、潰瘍、緑内障、学習、記憶及び注意欠陥、認知障害、神経変性性疾患、脱髄疾患、コカイン、アンフェタミン、エタノール及びニコチンを含む薬物及び化学物質への嗜癖；遅発性ジスキネジア、虚血性発作、てんかん、脳梗塞（ｓｔｒｏｋｅ）、ストレス、がん、精神病状態、特にうつ病、不安又は統合失調症；炎症又は自己免疫疾患が含まれる。本発明の化合物は、疼痛、特に神経因性疼痛、炎症性疼痛又は異痛症及び／若しくは痛覚過敏を伴う他の疼痛状態の治療及び予防に特に有用である。

本発明の一目的はまた、少なくとも１個の医薬的に許容可能な賦形剤と共に、一又は複数の一般式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物である。本発明による医薬組成物は、経口方式であれ又は非経口方式であれ（例えば経肺方式、経鼻方式、経直腸方式及び／又は静脈内方式）であれ、任意の投与経路により投与するために適合可能である。したがって、本発明による製剤は、局所的な適用又は全身的な適用、特に経皮膚適用、皮下適用、筋肉内適用、関節内適用、腹腔内適用、経肺適用、口腔内適用、舌下適用、経鼻適用、経皮適用、経膣適用、経口適用又は非経口適用に適合し得る。

本発明は第１に、一般式（Ｉ）

（式中、
Ｒ_１は、
− − （Ｃ（Ｒ_３）_２）_ｍ− アリール基（ここでは、アリール基は、少なくとも１個のハロゲン原子により任意に置換されていてもよい）；
− − （Ｃ（Ｒ_３）_２）_ｍ− ヘテロアリール基（ここでは、ヘテロアリール基は、ハロゲン、Ｃ_{１− ３−}アルキル、Ｃ_{１− ３}− アルコキシ、Ｃ_{１− ３}− ハロアルコキシ又はＣ_{１− ３}− ハロアルキルから選択される少なくとも１個の置換基により任意に置換されていてもよく、ヘテロアリール基は、追加の環系と任意に縮合していてもよい）；
− − （Ｃ（Ｒ_３）_２）_ｎ− ヘテロシクロアルキル基（ここでは、ヘテロシクロアルキル基は、ハロゲン、Ｃ_{１− ３}− アルキル、Ｃ_{１− ３}− アルコキシ、Ｃ_{１− ３}− ハロアルコキシ又はＣ_{１− ３}− ハロアルキルから選択される少なくとも１個の置換基により任意に置換されていてもよく、少なくとも１個の酸素原子を含む）
から選択され；
Ｒ_２は、
− ハロゲン、Ｃ_{１− ３}− アルコキシ、Ｃ_{１− ３−}ハロアルコキシ、Ｃ_{１− ３}− ハロアルキル又はヒドロキシル基から選択される少なくとも１個の置換基により任意に置換されたフェニル基；
− ハロゲン、Ｃ_{１− ３}− アルキルＣ_{１− ３}− アルコキシ、Ｃ_{１− ３}− ハロアルコキシ、Ｃ_{１− ３}− ハロアルキル又はヒドロキシル基から選択される少なくとも１個の置換基により任意に置換されたヘテロアリール基；
− ハロゲン、Ｃ_{１− ３}− アルキル、Ｃ_{１− ３}− アルコキシ、Ｃ_{１− ３}− ハロアルコキシ、Ｃ_{１− ３}− ハロアルキル又はヒドロキシル基から選択される少なくとも１個の置換基により任意に置換されたヘテロシクロアルキル基；
から選択され；
Ｒ_３は、Ｈ又はＣ_{１− ３}アルキルであり；
ｍは、１〜３であり；
ｎは、０〜３であり；
ただし、Ｒ_１が− （Ｃ（Ｒ_３）_２）_ｍ− アリール基である場合、Ｒ_２は、フェニル基ではない）
の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、異性体、プロドラッグ若しくは溶媒和物に関する。

本発明で言及される「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表す。

本発明で言及されるアルキルラジカルＣ_{１− ３}は、飽和脂肪族ラジカルである。アルキルラジカルＣ_{１− ３}は、線形であっても分枝していてもよく、任意に置換されている。本発明で表現されるＣ_{１− ３−}アルキルは、１個、２個又は３個の炭素原子のアルキルラジカルを意味する。本発明による好ましいアルキルラジカルは、メチル、エチル、プロピル、ｎ− プロピル、イソプロピルを包含する（ただしこれらに限定されない）。

本発明で言及される「シクロアルキル」は、任意に未置換、一置換又は多置換であってよく、３個から９個までの炭素原子を有する、飽和及び不飽和の（ただし芳香族ではない）環式炭化水素を意味するものとして理解される。シクロアルキルラジカルの例は、好ましくはシクロプロピル、２− メチルシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル、ノルアダマンチルを包含する（ただしこれらに限定されない）。本発明で定義されるシクロアルキルラジカルは、ハロゲン、Ｃ_{１− ３}− アルキル、Ｃ_{１− ３}− アルコキシ、Ｃ_{１− ３}− ハロアルコキシ、Ｃ_{１− ３}− ハロアルキル又はヒドロキシル基から独立に選択される置換基により任意に一置換又は多置換されている。

本発明で言及される「ヘテロシクロアルキル」は、任意に未置換、一置換又は多置換であってよく、Ｎ又はＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含んでいる構造を有し、３個から９個までの炭素原子を有する、飽和及び不飽和の（ただし芳香族ではない）環式炭化水素を意味するものとして理解される。ヘテロシクロアルキルラジカルの例は、好ましくはピロリン、ピロリジン、ピラゾリン、アジリジン、アゼチジン、テトラヒドロピロール、オキシラン、オキセタン、ジオキセタン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジオキソラン、オキサゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アゼパン又はジアゼパンを包含する（ただしこれらに限定されない）。本発明で定義されるヘテロシクロアルキルラジカルは、ハロゲン、Ｃ_{１− ３}− アルキル、Ｃ_{１− ３}− アルコキシ、Ｃ_{１− ３}− ハロアルコキシ、Ｃ_{１− ３}− ハロアルキル又はヒドロキシル基から独立に選択される置換基により任意に一置換又は多置換されている。

本発明で言及される「アリール」は、少なくとも１個の芳香環を有するが、こうした環のどれ一つとしてヘテロ原子が含まれていない、環系を意味するものとして理解される。これらのアリールラジカルは、ハロゲン、Ｃ_{１− ３}− アルコキシ、Ｃ_{１− ３−}ハロアルコキシ、Ｃ_{１− ３}− ハロアルキル又はヒドロキシル基から独立に選択される置換基により任意に一置換又は多置換されていてもよい。アリールラジカルの好ましい例は、そうではないと定義されていない場合には任意に一置換又は多置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、フルオランテニル、フルオレニル、テトラリニル、インダニル又はアントラセニルラジカルを包含する（ただしこれらに限定されない）。

本発明で言及される「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の芳香環を有し、窒素又は酸素からなる群からの一又は複数のヘテロ原子を任意に含んでいてもよく、ハロゲン、Ｃ_{１− ３}− アルキル、Ｃ_{１− ３}− アルコキシ、Ｃ_{１− ３}− ハロアルコキシ、Ｃ_{１− ３}− ハロアルキル又はヒドロキシル基から独立に選択される置換基により任意に一置換又は多置換されていてもよい、複素環式環系を意味するものとして理解される。ヘテロアリールの好ましい例は、フラン、ベンゾフラン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、トリアゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、ベンゾイミダゾール、カルバゾール及びキナゾリンを包含する（ただしこれらに限定されない）。

本発明による用語「縮合した（ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ）」は、環又は環系が別の環又は環系に結合していることを意味しており、それにより用語「環化した（ａｎｎｕｌａｔｅｄ）」又は「縮環した（ａｎｎｅｌａｔｅｄ）」もまた、こうした方式の結合を指すのに当業者によって使用される。

本発明による用語「環系」は、任意に環員として少なくとも１個のヘテロ原子を含み、任意に少なくとも一置換されている、飽和、不飽和又は芳香族の炭素環式環系を含む、環系を意味する。前記環系は、他の炭素環式環系（例えばアリール基、ナフチル基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基等）と縮合していてもよい。

用語「塩」は、本発明による活性化合物がイオン状形態であると想定されていて又は帯電していて、対イオン（カチオン又はアニオン）と結合しており、又は溶液に溶けている、本発明による活性化合物の任意の形態を意味するものとして理解すべきである。上記の理解に基づいて、本活性化合物と他の分子及びイオンとの錯体、特にイオン方式の相互作用により錯形成される錯体についても同様に理解すべきである。

特に本発明との関連においては、用語「生理学的に許容可能な塩」又は「医薬的に許容可能な塩」は、生理学的に許容される酸によって形成される塩（上記で定義されている）、すなわち、特定の活性化合物と（ヒト及び／又は哺乳類に対して使用される場合は特に）生理学的に許容される無機酸若しくは有機酸との塩として理解され、又は、（ヒト及び／若しくは哺乳類に対して使用される場合は特に）生理学的に許容される少なくとも１個の（好ましくは無機）カチオンによって形成される塩（上記で定義されている）として理解される。特定の酸の生理学的に許容される塩の例は、塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、一臭化水素酸塩、一塩酸塩若しくは塩酸塩、メチオジドの塩、メタンスルホン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、マンデル酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、グルタミン酸塩、馬尿酸塩、ピクリン酸塩及び／又はアスパラギン酸塩である。特定の塩基の生理学的に許容される塩の例は、アルカリ金属とＮＨ_４との塩及びアルカリ土類金属とＮＨ_４との塩である。

用語「溶媒和物」は、本発明による活性化合物が非共有結合を介して別の分子（大概は極性溶媒）と結合している、本発明による活性化合物の任意の形態を意味するものとして理解すべきであり、特に、水和物及びアルコラート（例えばメタノラート）が挙げられる。

用語「プロドラッグ」は、その最も広い意味で使用され、ｉｎｖｉｖｏで本発明の化合物に変換される本発明の化合物の誘導体を包含する。このような誘導体は、当業者ならば容易に想到するものであり、当該誘導体の分子内に存在する官能基に応じて無制限に、本発明の化合物の下記誘導体が挙げられる：エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩スルホン酸エステル、カルバメート及びアミド。所与の作用化合物のプロドラッグを製造する周知の方法の例は、当業者に知られており、例えばＫｒｏｇｓｇａａｒｄ− Ｌａｒｓｅｎｅｔａｌ．「ＴｅｘｔｂｏｏｋｏｆＤｒｕｇｄｅｓｉｇｎａｎｄＤｉｓｃｏｖｅｒｙ」Ｔａｙｌｏｒ＆Ｆｒａｎｃｉｓ（２００２年４月）において見出され得る。

式（Ｉ）の化合物のプロドラッグであるいずれの化合物は、本発明の範囲内である。特に好ましいプロドラッグは、本発明の化合物が患者に投与されたときに（例えば、経口投与された化合物の血中への吸収をより容易にし得ることによって）本発明の化合物の生物学的利用能を増大させるプロドラッグであり、又は、親化学種に比べて生物学的コンパートメント（例えば、脳又はリンパ系）への親化合物の送達を向上させる、プロドラッグである。

本発明の好ましい特定の実施形態において、Ｒ_１は、少なくとも１個のハロゲンにより任意に置換されたベンジル；− （Ｃ（Ｒ_３）_２）_ｍ− ヘテロアリール基（ここでは、ヘテロアリールは、Ｎ又はＯから選択される１個から３個までのヘテロ原子を含む５員又は６員のヘテロアリールラジカルであり、ハロゲン、Ｃ_{１− ３}− アルキル、Ｃ_{１− ３}− アルコキシ又はＣ_{１− ３−}ハロアルキルから選択される少なくとも１個の置換基により任意に置換されている）；又は− （Ｃ（Ｒ_３）_２）_ｎ− ヘテロシクロアルキル基（ここでは、ヘテロシクロアルキル基は、テトラヒドロピラニル基又はテトラヒドロフラニル基である）。

さらにいっそう詳しくて好ましい実施形態において、Ｒ_１は、

（式中、Ｒ_ａは、水素、ハロゲン、Ｃ_{１− ３}アルキル、Ｃ_{１− ３}− アルコキシ又はＣ_{１− ３}ハロアルキルを表し、Ｒ_ｂは、水素又はハロゲンを表し、ｍ及びｎは、式（Ｉ）に関して上記で規定された通りである）から選択される。

本発明の別の特定の実施形態において、Ｒ_２は、ハロゲン若しくはＣ_{１− ３}ハロアルキルから選択される少なくとも１個の置換基により任意に置換されたフェニル；１個から３個までのＮ原子を含み、ハロゲン、Ｃ_{１− ３}− アルキル若しくはＣ_{１− ３}− アルコキシから選択される少なくとも１個の置換基により任意に置換された、５員若しくは６員のヘテロアリールラジカル；又はテトラヒドロピラニル基である。

さらにいっそう特定の且つ好ましい実施形態において、Ｒ_２は、

（式中、Ｒ_ｃは、水素、ハロゲン、Ｃ_{１− ３}アルキル、Ｃ_{１− ３}アルコキシ、Ｃ_{１− ３}ハロアルキルを表す）から選択される。

本発明のより好ましい実施形態は、一般式Ｉ（式中、Ｒ_１は、

から選択され、Ｒ_２は、

（式中、Ｒ_ａは、水素、ハロゲン、Ｃ_{１− ３}アルキル、Ｃ_{１− ３}− アルコキシ又はＣ_{１− ３}ハロアルキルを表し、Ｒ_ｂは、水素又はハロゲンを表し、Ｒ_ｃは、水素、ハロゲン、Ｃ_{１− ３}アルキル、Ｃ_{１− ３}アルコキシ、Ｃ_{１− ３}ハロアルキルを表し、ｍ及びｎは、式（Ｉ）に関して上記で定義された通りである）から選択される）の化合物の実施形態である。

一般式（Ｉ）により記述されるすべての化合物の中でも、
・（５ａＲ，８ａＲ）− ３− （２− フルオロフェニル）− ７− （ピリジン− ３− イルメチル）− ４，５ａ，６，７，８，８ａ− ヘキサヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＲＳ，８ａＲＳ）− ３− （２− フルオロフェニル）− ７− （ピリジン− ４− イルメチル）− ４，５ａ，６，７，８，８ａ− ヘキサヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＲＳ，８ａＲＳ）− ３− （２− フルオロフェニル）− ７− （ピリジン− ２− イルメチル）− ４，５ａ，６，７，８，８ａ− ヘキサヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＳ，８ａＳ）− ３− （４− フルオロフェニル）− ７− （テトラヒドロ− ２Ｈ− ピラン− ４− イル）− ４，５ａ，６，７，８，８ａ− ヘキサヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＲ，８ａＲ）− ３− （４− フルオロフェニル）− ７− （テトラヒドロ− ２Ｈ− ピラン− ４− イル）− ４，５ａ，６，７，８，８ａ− ヘキサヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＳ，８ａＳ）− ３− （２− フルオロフェニル）− ７− （テトラヒドロ− ２Ｈ− ピラン− ４− イル）− ４，５ａ，６，７，８，８ａ− ヘキサヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＲ，８ａＲ）− ３− （２− フルオロフェニル）− ７− （テトラヒドロ− ２Ｈ− ピラン− ４− イル）− ４，５ａ，６，７，８，８ａ− ヘキサヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＳ，８ａＳ）− ３− （６− メトキシピリジン− ３− イル）− ７− （テトラヒドロ− ２Ｈ− ピラン− ４− イル）− ４，５ａ，６，７，８，８ａ− ヘキサヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＳ，８ａＳ）− ３− （２− フルオロフェニル）− ７− （（テトラヒドロ− ２Ｈ− ピラン− ４− イル）メチル）− ４，５ａ，６，７，８，８ａ− ヘキサヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＲ，８ａＲ）− ３− （２− フルオロフェニル）− ７− （（テトラヒドロ− ２Ｈ− ピラン− ４− イル）メチル）− ４，５ａ，６，７，８，８ａ− ヘキサヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＲ，８ａＲ）− ３− （２− フルオロフェニル）− ７− （（６− フルオロピリジン− ３− イル）メチル）− ４，５ａ，６，７，８，８ａ− ヘキサヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＲ，８ａＲ）− ３− （２− フルオロフェニル）− ７− （（６− メトキシピリジン− ３− イル）メチル）− ４，５ａ，６，７，８，８ａ− ヘキサヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド

・（５ａＳ，８ａＳ）− ３− （２− フルオロフェニル）− ７− （（６− メトキシピリジン− ３− イル）メチル）− ４，５ａ，６，７，８，８ａ− ヘキサヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＲ，８ａＲ）− ３− （２− フルオロフェニル）− ７− （（６− （トリフルオロメチル）ピリジン− ３− イル）メチル）− ４，５ａ，６，７，８，８ａ− ヘキサヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＳ，８ａＳ）− ３− （２− フルオロフェニル）− ７− （（（Ｒ）− テトラヒドロフラン− ３− イル）メチル）− ４，５ａ，６，７，８，８ａ− ヘキサヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＲ，８ａＲ）− ３− （２− フルオロフェニル）− ７− （（（Ｓ）− テトラヒドロフラン− ３− イル）メチル）− ４，５ａ，６，７，８，８ａ− ヘキサヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＳ，８ａＳ）− ３− （２− フルオロフェニル）− ７− （（（Ｓ）− テトラヒドロフラン− ３− イル）メチル）− ４，５ａ，６，７，８，８ａ− ヘキサヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＲ，８ａＲ）− ３− （２− フルオロフェニル）− ７− （（（Ｒ）− テトラヒドロフラン− ３− イル）メチル）− ４，５ａ，６，７，８，８ａ− ヘキサヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＲ，８ａＲ）− ７− （（６− エトキシピリジン− ３− イル）メチル）− ３− （２− フルオロフェニル）− ４，５ａ，６，７，８，８ａ− ヘキサヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＳ，８ａＳ）− ７− （（６− エトキシピリジン− ３− イル）メチル）− ３− （２− フルオロフェニル）− ４，５ａ，６，７，８，８ａ− ヘキサヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＲＳ，８ａＲＳ）− ３− （４− フルオロフェニル）− ７− （フラン− ３− イルメチル）− ４，５ａ，６，７，８，８ａ− ヘキサヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＳ，８ａＳ）− ３− （２，４− ジフルオロフェニル）− ７− （（２，５− ジメチルフラン− ３− イル）メチル）− ４，５ａ，６，７，８，８ａ− ヘキサヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＲ，８ａＲ）− ３− （２，４− ジフルオロフェニル）− ７− （（２，５− ジメチルフラン− ３− イル）メチル）− ４，５ａ，６，７，８，８ａ− ヘキサヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＲ，８ａＲ）− ７− （４− フルオロベンジル）− ３− （ピリジン− ２− イル）− ４，５ａ，６，７，８，８ａ− ヘキサヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＳ，８ａＳ）− ７− （４− フルオロベンジル）− ３− （ピリジン− ２− イル）− ４，５ａ，６，７，８，８ａ− ヘキサヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＲＳ，８ａＲＳ）− ７− （４− フルオロベンジル）− ３− （ピリジン− ４− イル）− ４，５ａ，６，７，８，８ａ− ヘキサヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＳ，８ａＳ）− ３− （２，４− ジフルオロフェニル）− ７− （テトラヒドロ− ２Ｈ− ピラン− ４− イル）− ４，５ａ，６，７，８，８ａ− ヘキサヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＲ，８ａＲ）− ３− （２，４− ジフルオロフェニル）− ７− （テトラヒドロ− ２Ｈ− ピラン− ４− イル）− ４，５ａ，６，７，８，８ａ− ヘキサヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＲ，８ａＲ）− ７− （４− フルオロベンジル）− ３− （３− フルオロピリジン− ２− イル）− ４，５ａ，６，７，８，８ａ− ヘキサヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＳ，８ａＳ）− ３− （５− フルオロピリジン− ２− イル）− ７− （テトラヒドロ− ２Ｈ− ピラン− ４− イル）− ４，５ａ，６，７，８，８ａ− ヘキサヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＳ，８ａＳ）− ３− （ピリジン− ２− イル）− ７− （テトラヒドロ− ２Ｈ− ピラン− ４− イル）− ４，５ａ，６，７，８，８ａ− ヘキサヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＲ，８ａＲ）− ７− ベンジル− ３− （ピリジン− ２− イル）− ４，５ａ，６，７，８，８ａ− ヘキサヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＳ，８ａＳ）− ７− ベンジル− ３− （ピリジン− ２− イル）− ４，５ａ，６，７，８，８ａ− ヘキサヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＳ，８ａＳ）− ７− （４− フルオロベンジル）− ３− （ピリジン− ３− イル）− ４，５ａ，６，７，８，８ａ− ヘキサヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＲ，８ａＲ）− ７− （４− フルオロベンジル）− ３− （ピリジン− ３− イル）− ４，５ａ，６，７，８，８ａ− ヘキサヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＲ，８ａＲ）− ７− （４− フルオロベンジル）− ３− （３− フルオロピリジン− ４− イル）− ４，５ａ，６，７，８，８ａ− ヘキサヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＳ，８ａＳ）− ７− （４− フルオロベンジル）− ３− （３− フルオロピリジン− ４− イル）− ４，５ａ，６，７，８，８ａ− ヘキサヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＳ，８ａＳ）− ３− （２− クロロ− ４− フルオロフェニル）− ７− （テトラヒドロ− ２Ｈ− ピラン− ４− イル）− ４，５ａ，６，７，８，８ａ− ヘキサヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＲ，８ａＲ）− ３− （２− クロロ− ４− フルオロフェニル）− ７− （（６− フルオロピリジン− ３− イル）メチル）− ４，５ａ，６，７，８，８ａ− ヘキサヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＲ，８ａＲ）− ３− （２，４− ジフルオロフェニル）− ７− （２− （テトラヒドロ− ２Ｈ− ピラン− ４− イル）エチル）− ４，５ａ，６，７，８，８ａ− ヘキサヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＳ，８ａＳ）− ３− （２，４− ジフルオロフェニル）− ７− （２− （テトラヒドロ− ２Ｈ− ピラン− ４− イル）エチル）− ４，５ａ，６，７，８，８ａ− ヘキサヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
（５ａＲ，８ａＲ）− ３− （２− クロロ− ４− フルオロフェニル）− ７− （（テトラヒド・ロ− ２Ｈ− ピラン− ４− イル）メチル）− ４，５ａ，６，７，８，８ａ− ヘキサヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＳ，８ａＳ）− ３− （２− クロロ− ４− フルオロフェニル）− ７− （（テトラヒドロ− ２Ｈ− ピラン− ４− イル）メチル）− ４，５ａ，６，７，８，８ａ− ヘキサヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＲ，８ａＲ）− ３− （２，４− ジクロロフェニル）− ７− （（テトラヒドロ− ２Ｈ− ピラン− ４− イル）メチル）− ４，５ａ，６，７，８，８ａ− ヘキサヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＳ，８ａＳ）− ３− （２，４− ジクロロフェニル）− ７− （（テトラヒドロ− ２Ｈ− ピラン− ４− イル）メチル）− ４，５ａ，６，７，８，８ａ− ヘキサヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
（５ａＳ，８ａＳ）− ３− （２，４− ジクロロフェニル）− ７− （テトラヒドロ− ２Ｈ− ピラン− ４− イル）− ４，５ａ，６，７，８，８ａ− ヘキサヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＲ，８ａＲ）− ３− （２− クロロ− ４− フルオロフェニル）− ７− （２− （テトラヒドロ− ２Ｈ− ピラン− ４− イル）エチル）− ４，５ａ，６，７，８，８ａ− ヘキサヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＳ，８ａＳ）− ３− （２− クロロ− ４− フルオロフェニル）− ７− （２− （テトラヒドロ− ２Ｈ− ピラン− ４− イル）エチル）− ４，５ａ，６，７，８，８ａ− ヘキサヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＲ，８ａＲ）− ３− （２− クロロ− ４− フルオロフェニル）− ７− （（６− メトキシピリジン− ３− イル）メチル）− ４，５ａ，６，７，８，８ａ− ヘキサヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＳ，８ａＳ）− ３− （２− クロロ− ４− フルオロフェニル）− ７− （（６− メトキシピリジン− ３− イル）メチル）− ４，５ａ，６，７，８，８ａ− ヘキサヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＲ，８ａＲ）− ３− （２，４− ジフルオロフェニル）− ７− （（６− メトキシピリジン− ３− イル）メチル）− ４，５ａ，６，７，８，８ａ− ヘキサヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＳ，８ａＳ）− ３− （２，４− ジフルオロフェニル）− ７− （（６− メトキシピリジン− ３− イル）メチル）− ４，５ａ，６，７，８，８ａ− ヘキサヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＳ，８ａＳ）− ３− （２，４− ジクロロフェニル）− ７− （２− （テトラヒドロ− ２Ｈ− ピラン− ４− イル）エチル）− ４，５ａ，６，７，８，８ａ− ヘキサヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＲ，８ａＲ）− ３− （２，４− ジクロロフェニル）− ７− （２− （テトラヒドロ− ２Ｈ− ピラン− ４− イル）エチル）− ４，５ａ，６，７，８，８ａ− ヘキサヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＳ，８ａＳ）− ３− （２− クロロ− ４− （トリフルオロメチル）フェニル）− ７− （テトラヒドロ− ２Ｈ− ピラン− ４− イル）− ４，５ａ，６，７，８，８ａ− ヘキサヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＳ，８ａＳ）− ３− （２，４− ジクロロフェニル）− ７− （（（Ｓ）− テトラヒドロフラン− ３− イル）メチル）− ４，５ａ，６，７，８，８ａ− ヘキサヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＲ，８ａＲ）− ３− （２，４− ジクロロフェニル）− ７− （（（Ｒ）− テトラヒドロフラン− ３− イル）メチル）− ４，５ａ，６，７，８，８ａ− ヘキサヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＳ，８ａＳ）− ３− （２，４− ジクロロフェニル）− ７− （（（Ｒ）− テトラヒドロフラン− ３− イル）メチル）− ４，５ａ，６，７，８，８ａ− ヘキサヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＲ，８ａＲ）− ３− （２，４− ジクロロフェニル）− ７− （（（Ｓ）− テトラヒドロフラン− ３− イル）メチル）− ４，５ａ，６，７，８，８ａ− ヘキサヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＲ，８ａＲ）− ３− （２，４− ジフルオロフェニル）− ７− （（２− メチルフラン− ３− イル）メチル）− ４，５ａ，６，７，８，８ａ− ヘキサヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＳ，８ａＳ）− ３− （２，４− ジフルオロフェニル）− ７− （（２− メチルフラン− ３− イル）メチル）− ４，５ａ，６，７，８，８ａ− ヘキサヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＳ，８ａＳ）− ３− （２，４− ジフルオロフェニル）− ７− （フラン− ３− イルメチル）− ４，５ａ，６，７，８，８ａ− ヘキサヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＲ，８ａＲ）− ３− （２，４− ジフルオロフェニル）− ７− （フラン− ３− イルメチル）− ４，５ａ，６，７，８，８ａ− ヘキサヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＲ，８ａＲ）− ７− （４− フルオロベンジル）− ３− （テトラヒドロ− ２Ｈ− ピラン− ４− イル）− ４，５ａ，６，７，８，８ａ− ヘキサヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＳ，８ａＳ）− ７− （４− フルオロベンジル）− ３− （テトラヒドロ− ２Ｈ− ピラン− ４− イル）− ４，５ａ，６，７，８，８ａ− ヘキサヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＲ，８ａＲ）− ７− （４− フルオロベンジル）− ３− （１− メチル− １Ｈ− ピラゾール− ５− イル）− ４，５ａ，６，７，８，８ａ− ヘキサヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
から選択される化合物のいずれかが特に好ましい。

本発明の特定の実施形態は、本発明の三環式トリアゾール系化合物は、一般式（Ｉａ）：
（式中、Ｒ_１’は、
− − （Ｃ（Ｒ_３）_２）_ｍ− アリール基（ここでは、アリール基は、少なくとも１個のハロゲン原子により任意に置換されていてもよい）；
− − （Ｃ（Ｒ_３）_２）_ｍ− ヘテロアリール基（ここでは、ヘテロアリール基は、ハロゲン、Ｃ_{１− ３}− アルキル、Ｃ_{１− ３}− アルコキシ、Ｃ_{１− ３}− ハロアルコキシ又はＣ_{１− ３}− ハロアルキルから選択される少なくとも１個の置換基により任意に置換されていてもよく、ヘテロアリール基は、追加の環系と任意に縮合していてもよい）；
− − （Ｃ（Ｒ_３）_２）_ｎ− ヘテロシクロアルキル基（ここでは、ヘテロシクロアルキル基は、ハロゲン、Ｃ_{１− ３}− アルキル、Ｃ_{１− ３}− アルコキシ、Ｃ_{１− ３}− ハロアルコキシ又はＣ_{１− ３}− ハロアルキルから選択される少なくとも１個の置換基により任意に置換されていてもよく、少なくとも１個の酸素原子を含む）
から選択され；
Ｒ_２は、
− ハロゲン、Ｃ_{１− ３}− アルコキシ、Ｃ_{１− ３−}ハロアルコキシ、Ｃ_{１− ３}− ハロアルキル又はヒドロキシル基から選択される少なくとも１個の置換基により任意に置換されたフェニル基；
− ハロゲン、Ｃ_{１− ３}− アルキルＣ_{１− ３}− アルコキシ、Ｃ_{１− ３}− ハロアルコキシ、Ｃ_{１− ３}− ハロアルキル又はヒドロキシル基から選択される少なくとも１個の置換基により任意に置換されたヘテロアリール基；
− ハロゲン、Ｃ_{１− ３}− アルキル、Ｃ_{１− ３}− アルコキシ、Ｃ_{１− ３}− ハロアルコキシ、Ｃ_{１− ３}− ハロアルキル又はヒドロキシル基から選択される少なくとも１個の置換基により任意に置換されたヘテロシクロアルキル基
から選択され；
Ｒ_３は、Ｈ又はＣ_{１− ３}アルキルであり；
ｍは、１〜２であり；
ｎは、０〜２であり；
ただし、Ｒ_１が− （Ｃ（Ｒ_３）_２）_ｍ− アリール基である場合、Ｒ_２は、フェニル基ではない）；
を有する化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、異性体、プロドラッグ若しくは溶媒和物を表す、実施形態である。

別の態様において、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物を得るための方法に関する。本発明の化合物のすべての誘導体を得るためにいくつかの手順が開発されてきたが、本明細書中では、これらの手順について、方法Ａ、方法Ｂ及び方法Ｃにより以下に説明する。

方法Ａ
方法Ａは、一般式（Ｉａ）による化合物、すなわち、式（Ｉ）（式中、ｍ及びｎは、少なくとも１を表す）の化合物を合成するための方法を表す。

この意味では、一般式（Ｉａ）：
の化合物の調製のための方法であって、一般式（ＶＩ）：
の化合物と一般式（ＶＩＩ）：
（式中、Ｒ_２は、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）に関して規定された通りであり、Ｒ_１’は、式（Ｉａ）に関して規定された通りである）のアルデヒドとの反応を含む、方法が記載されている。

式（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）の化合物の還元的アミノ化反応は、好ましくは有機塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）及び還元性試薬（例えば、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド）の存在下、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロエタン等）中で実施されるのが好ましい。使用すべきアルデヒドの種類は、最後の置換基Ｒ_１’の意味に依存する。使用されるすべてのアルデヒド（ＶＩＩ）は、市販されている。

一方、一般式（ＶＩ）の化合物は、一般式（Ｖ）：
の化合物を加水分解することによって調製できる。

化合物（Ｖ）又はそのエナンチオマー若しくはラセミ体の加水分解は、酸性媒体、好ましくはＨＣｌ中及び有機溶媒（例えば１，４− ジオキサン等）中で実施される。

化合物（Ｖ）は、キシレン又はトルエン中で９０〜１３０℃の温度範囲において一般式（ＩＶ）：
の化合物、又はそのエナンチオマー若しくはラセミ体を加熱することによって生成される。

最後に、化合物（ＩＶ）は、式（ＩＩ）：
の化合物と一般式（ＩＩＩ）：

（式中、Ｘは、好適な脱離基（例えば、ハロゲン又はスルホネート）であり、Ｒ_２は常に、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）の化合物に関して定義された通りである）の化合物との反応によって合成することができる。

後に挙げた方の反応は、好ましくは触媒としての無機塩基（例えば、ＮａＨ及びテトラブチルアンモニウムヨージド）の存在下で０℃〜３０℃の温度範囲において、非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ））中で実施されるのが好ましい。式（ＩＩ）の化合物は、文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７，６２，４１９７− ４１９９；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ２００１，１２，２９８９− ２９９７）で報告されている方法に従って、鏡像異性的に純粋な状態にして調製することもできるし、又はラセミ体として調製することができる。式（ＩＩＩ）の化合物は、慣例的な方法（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００８，１０（８），１６１７− １６１９）によって調製することもできる。

方法Ａに従って化合物を調製するための一般合成経路は、スキーム１により表される：

あるいは、、一般式（ＩＶ）の化合物はまた、一般式（ＩＶａ）：
の化合物又はそのエナンチオマー若しくはラセミ体と、一般式（Ｘ）：
Ｙ− Ｒ_２（Ｘ）
（式中、Ｙは、好適な脱離基（例えばハロゲン）である）の化合物と反応させることによって調製してもよい。上記カップリング反応は、好ましくは、触媒としてのＰｄ（ＰＰｈ_３）_４及びＣｕＩ並びに溶媒としてのトリエチルアミン又はトリエチルアミンとＤＭＦとの混合物の存在下、６０〜１１０℃の温度範囲で実施される。この反応は、スキーム２：

により表される。

式（Ｖ）の中間体はまた、下記のスキーム３において示されている代替的方法により調製することもできる。加えて、スキーム３はまた、式（Ｖ）（式中、Ｒ_２は、テトラヒドロピランである）の化合物を特定の実施形態（化合物Ｖａ）として調製できることも表している。

スキーム３：

上記で示されているように、スキーム２である示された方法により調製される式（ＩＶａ）の化合物又はそのエナンチオマー若しくはラセミ体に、好ましくは触媒としてのＣｕＩの存在下で溶媒（例えばＴＨＦ）中において、ヨウ素化試薬（例えばＮ− ヨードモルホリンヒドルヨージド）によってヨウ素化を施すと、式（ＸＩ）の化合物が生じる。次いで、化合物（ＸＩ）を９０〜１３０℃の温度範囲においてキシレン又はトルエン中で加熱すると、化合物（ＸＩＩ）が生じる。

式（ＸＩＩ）の化合物を式（ＸＩＶ）のボロン酸ピナコールエステルと反応させて、一般式（Ｖ）の化合物を直接得ることもできるし、又は、一般式（Ｖａ）の化合物が所望される場合、化合物（ＸＩＩＩ）が得られることになる化合物（ＸＩＩ）と式（ＸＶ）のボロン酸ピナコールエステルとの反応を含む異なる経路が実施される。この反応は、触媒としてのＰｄ（ＰＰｈ_３）_４及び無機塩基、好ましくはＫ_２ＣＯ_３又はＮａ_２ＣＯ_３の存在下、有機溶媒と水との混合物、好ましくはジメトキシエタン／エタノール／水の混合物又はトルエン／エタノール／水の混合物中で８０〜１１０℃の温度範囲において実施される。あるいは、、上記反応は、マイクロ波反応器内で実施することもできる。使用されるすべてのボロン酸エステルは、市販されている。式（Ｖａ）の化合物を調製するための最後のステップとして、アルケニル中間体（ＸＩＩＩ）又はそのエナンチオマーを、好ましくは触媒としてのＰｄ／Ｃの存在下で有機溶媒、好ましくはＴＨＦ／メタノールの混合物中において、ギ酸アンモニウムによって還元する。

方法Ｂ
方法Ｂは、一般式（Ｉａ）の化合物を調製するための方法Ａの代替的方法を表す。

この意味では、一般式（Ｉａ）：

の化合物の調製のための方法であって、一般式（ＩＸ）：

の化合物の還元を含む、方法が記載されている。

一般式（ＩＸ）の化合物の還元は、好ましくは０℃〜７８℃の温度範囲において、非プロトン性溶媒、好ましくはＴＨＦ中で還元剤（例えばＢＨ_３等）によって実施することができる。

一方、一般式（ＩＸ）の化合物は、一般式（ＶＩ）（方法Ａで記載している）の化合物と、一般式（ＶＩＩＩ）：
（式中、Ｘは、好適な脱離基（例えばハロゲン）である）の化合物との反応によって得ることができる。後に挙げた方の反応は、有機塩基、好ましくはジイソプロピルエチルアミンの存在下で非プロトン性溶媒、好ましくはジクロロメタン中において、０℃〜３０℃までの温度範囲で実施されるのが好ましい。使用されるすべての化合物（ＶＩＩＩ）は、市販されている。

方法Ｂの合成経路は、下記のスキーム４により表される：

方法Ｃ
方法Ｃは、一般式（Ｉ）（式中、ｎは、０を表す）による化合物を合成するための方法を表す。

上記方法は、式（ＶＩ）の化合物と式（ＶＩＩａ）：
Ｏ＝Ｒ_１（ＶＩＩａ）
（式中、Ｒ_１は、ｎ＝０である− （Ｃ（Ｒ_３）_２）_ｎ− ヘテロシクロアルキル基を表す）のケトンとの反応を伴う。

例えば、テトラヒドロ− ２Ｈ− ピラン− ４− イルが位置Ｒ_１に所望される場合には、下記のケトンを使用すべきである：

本発明の追加の態様は、一般式（Ｉ）の化合物の治療における使用に関する。上述のように、一般式（Ｉ）の化合物は、シグマ受容体に対する強い親和性を示し、該シグマ受容体のアゴニスト、アンタゴニスト、インバースアゴニスト、パーシャルアンタゴニスト又はパーシャルアゴニストとして振る舞うことができる。したがって、一般式（Ｉ）の化合物は、医薬として有用である。

これらは、シグマ受容体、特にシグマ− １受容体により媒介される障害及び疾患の治療及び予防に好適である。この意味では、式（Ｉ）の化合物は、非常に良好な抗不安薬及び免疫抑制剤であり、下痢、リポタンパク質異常症、高脂質血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、肥満症、片頭痛、関節炎、高血圧症、不整脈、潰瘍、緑内障、学習、記憶及び注意欠陥、認知障害、神経変性性疾患、脱髄疾患、コカイン、アンフェタミン、エタノール及びニコチンを含む薬物及び化学物質への嗜癖；遅発性ジスキネジア、虚血性発作、てんかん、脳梗塞、ストレス、がん、精神病状態、特にうつ病、不安又は統合失調症；炎症又は自己免疫疾患の治療及び予防に非常に有用である。

式（Ｉ）の化合物は、疼痛、特に神経因性疼痛、炎症性疼痛又は異痛症及び／若しくは痛覚過敏を伴う他の疼痛状態の治療に特に適している。疼痛は、ｔｈｅＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｆｏｒｔｈｅＳｔｕｄｙｏｆＰａｉｎ（ＩＡＳＰ）によれば、「実際の組織損傷若しくは潜在的な組織損傷と結び付いた不快な感覚及び情動体験、又は、このような損傷に関する言葉を使って記述される不快な感覚及び情動体験（ＩＡＳＰ，Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｃｈｒｏｎｉｃｐａｉｎ，２ｎｄＥｄｉｔｉｏｎ，ＩＡＳＰＰｒｅｓｓ（２００２），２１０）として定義されている。疼痛が常に主観的なものであるにもかかわらず、その原因又は症候群は分類可能である。

好ましい実施形態において、本発明の化合物は、異痛症、より具体的には機械的異痛症又は熱的異痛症の治療及び予防に使用される。

別の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、痛覚過敏の治療及び予防に使用される。

さらに別の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、神経因性疼痛の治療及び予防、より具体的にはヒペルパチー（ｈｙｐｅｒｐａｔｈｉａ）の治療及び予防に使用される。

本発明の関連態様は、後述しているシグマ受容体により媒介される障害及び疾患の治療用の医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。

本発明の別の態様は、少なくとも１個の一般式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩、プロドラッグ、異性体若しくは溶媒和物、及び少なくとも１個の医薬的に許容可能なキャリア、添加剤、アジュバント又は溶媒を含む、医薬組成物である。

本発明の医薬組成物は、シグマ受容体に結合する少なくとも１個の化合物、並びに任意に少なくとも１個のさらなる活性物質及び／又は任意に少なくとも１個の補助剤を含む、多様な医薬形態の医薬として配合可能である。

補助剤又は添加剤は、キャリア、賦形剤、担体物質、滑沢剤、充填剤、溶媒、希釈剤、着色料、香味味調整剤（例えば糖類）、抗酸化剤及び／又は凝着剤から選択できる。坐剤の場合、こうした補助剤又は添加剤は、非経口的な適用のためのワックス若しくは脂肪酸エステル、又は保存料、乳化剤及び／又はキャリアを意味し得る。これら補助剤及び／又は添加剤の選択並びに使用すべき量は、医薬組成物の適用形態に依存する。

本発明による医薬組成物は、経口方式であれ又は非経口方式（例えば経肺方式、経鼻方式、経直腸方式及び／又は静脈内方式）であれ、任意の投与形態に適合可能である。

好ましくは、本組成物は、経口投与又は非経口投与、より好ましくは経口投与、静脈内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、皮下投与、髄腔内投与、経直腸投与、経皮膚投与、経粘膜投与又は点鼻投与に好適である。

本発明の組成物は、好ましくは錠剤、ドラジェ、カプセル剤、丸剤、チューインガム、散剤、滴下剤、ゲル剤、ジュース、シロップ剤、液剤及び懸濁液からなる群より選択される任意の形態にして、経口投与用に配合可能である。

経口投与用の本発明の組成物はまた、任意に圧縮して錠剤にされ、カプセル剤中に充填され、又は好適な液体に懸濁される、多粒子、好ましくはマイクロ粒子（ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅ）、マイクロタブレット（ｍｉｃｒｏｔａｂｌｅｔ）、ペレット又は顆粒の形態であってもよい。好適な液体は当業者に公知である。

非経口的な適用に好適な調合剤は、液剤、懸濁剤、再構成可能な乾燥調合剤又はスプレー剤である。

本発明の化合物は、経皮適用のために、溶解した形態又はパッチ剤にして堆積物として配合可能である。

皮膚適用は、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、懸濁剤又は乳剤を包含する。

経直腸適用の好ましい形態は、坐剤によるものである。

それぞれの医薬はまた、投与経路に応じて、当業者に公知の一又は複数の補助剤を含んでいてもよい。本発明による医薬は、当業者に知られた標準的な手順に従って製造してもよい。

ヒト及び動物用の一日投与量は、それぞれの化学種に基づいた因子又はその他の因子（例えば年齢、性別、体重又は病気の程度等）に応じて変動し得る。ヒト用の一日投与量は、１日当たり１回又は数回の摂取の間に投与される活性物質に関しては、１ミリグラムから２０００ミリグラムまでの範囲、好ましくは１ミリグラムから１５００ミリグラムまでの範囲、より好ましくは１ミリグラムから１０００ミリグラムまでの範囲であるのが好ましくなり得る。

下記の例は、本発明の特定の実施形態についての単なる説明用のものであり、何らかの観点において本発明を制限するものとしては取り扱われ得ない。

式（ＩＶ）の及び中間体の調製の例
（３Ｒ，４Ｒ）− ｔｅｒｔ− ブチル− ３− アジド− ４− （（３− （２− フルオロフェニル）プロパ− ２− イン− １− イル）オキシ）− ピロリジン− １− カルボキシレート
の合成
窒素雰囲気下において０℃で冷却した乾燥ＴＨＦ（２５ｍｌ）中のＮａＨ（０．８０ｇ、油状物中の６０％分散物、２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、乾燥ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の（３Ｒ，４Ｒ）− ｔｅｒｔ− ブチル− ３− アジド− ４− ヒドロキシピロリジン− １− カルボキシレート（３．５０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加した。反応混合物を室温に温め、４５分撹拌した。次いで、テトラブチルアンモニウムヨージド（ＴＢＡＩ）（０．５７ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）と、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の１− （３− ブロモプロパ− １− イニル）− ２− フルオロベンゼン（３．９２ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）の溶液とを、０℃でゆっくり添加した。反応混合物を、０℃から室温まで一晩撹拌した。ＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサンから酢酸エチルまでに至る勾配）によって精製すると、黄色油状物として表題化合物（４．６８ｇ、収率８５％）が生じた。

^１Ｈ− ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：２つの回転異性体の混合物２つの回転異性体の混合物， δ ｐｐｍ：７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．

この方法を、式（Ｉ）の例１− ２１の合成における式（ＩＶ）の中間体の調製に使用した。

式（ＩＶ）の中間体の調製の例
ａ）（３Ｓ，４Ｓ）− ｔｅｒｔ− ブチル− ３− アジド− ４− （プロパ− ２− イニルオキシ）ピロリジン− １− カルボキシレート（Ｓ，Ｓ− ＩＶａ）
の合成
乾燥ＴＨＦ（２８ｍｌ）中のアジドアルコール（３Ｓ，４Ｓ）− ｔｅｒｔ− ブチル− ３− アジド− ４− ヒドロキシピロリジン− １− カルボキシレート（３．５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下において０℃で冷却したＴＨＦ（２５ｍｌ）中のＮａＨ（１．２３ｇ、油状物中の６０％分散物、３０．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。バブリングが完了したら、反応混合物を室温に温め、４５分撹拌した。次いで、プロパルギルブロミド（３．４２ｍＬ、トルエン中の８０％溶液、３０．７ｍｍｏｌ）と、ＴＨＦ（５ｍｌ）中のＴＢＡＩ（０．５７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の懸濁液とを、０℃でゆっくり添加し、反応物を０℃から室温まで一晩撹拌した。ＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサンからヘキサン：酢酸エチル（１：１）までに至る勾配）によって精製すると、黄色油状物として所望生成物（３．６２ｇ、収率８９％）が生じた。

^１Ｈ− ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３），２つの回転異性体の混合物， δ ｐｐｍ：４．２０（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｓ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．

ｂ）（３Ｓ，４Ｓ）− ｔｅｒｔ− ブチル− ３− アジド− ４− （（３− （３− フルオロピリジン− ４− イル）プロパ− ２− イン− １− イル）オキシ）ピロリジン− １− カルボキシレート
の合成
窒素下でＥｔ_３Ｎ（２８ｍｌ）中のＣｕＩ（２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）及び３− フルオロ− ４− ヨードピリジン（４６９ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で６０分撹拌した。次いで、Ｅｔ_３Ｎ（１７ｍｌ）中の（３Ｓ，４Ｓ）− ｔｅｒｔ− ブチル− ３− アジド− ４− （プロパ− ２− イニルオキシ）ピロリジン− １− カルボキシレート（５６０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を６０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサンから酢酸エチルまでに至る勾配）によって精製すると、所望生成物（３９８ｍｇ、５２％）及び対応する一般式（Ｖ）の環式中間体が生じた（１１８ｍｇ、１５％収率）。

^１Ｈ− ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：２つの回転異性体の混合物， δ ｐｐｍ：８．５０（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．

この方法を、式（Ｉ）の例２４− ６３の合成における式（ＩＶ）の中間体の調製に使用した。

式（Ｖ）の中間体の調製の例
（５ａＲ，８ａＲ）− ｔｅｒｔ− ブチル− ３− （２− フルオロフェニル）− ５ａ，６，８，８ａ− テトラヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジン− ７（４Ｈ）− カルボキシレート
の合成
キシレン（５６０ｍｌ）中の（３Ｒ，４Ｒ）− ｔｅｒｔ− ブチル− ３− アジド− ４− （（３− （２− フルオロフェニル）プロパ− ２− イン− １− イル）オキシ）ピロリジン− １− カルボキシレート（４．６８ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサンから酢酸エチルまでに至る勾配）によって精製すると、黄色がかった固体として所望生成物（４．０２ｇ、収率８６％）が生じた。

^１Ｈ− ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：２つの回転異性体の混合物， δ ｐｐｍ：７．９７（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｔｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄｄ，Ｊ＝１６，２Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．６− ４．２（ｍ，２Ｈ），４．１− ３．８（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）．

式（Ｖ）の中間体の調製の例
ａ）（３Ｒ，４Ｒ）− ｔｅｒｔ− ブチル− ３− アジド− ４− （（３− ヨードプロパ− ２− イン− １− イル）オキシ）− ピロリジン− １− カルボキシレート
の合成
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の（３Ｒ，４Ｒ）− ｔｅｒｔ− ブチル− ３− アジド− ４− （プロパ− ２− イニルオキシ）ピロリジン− １− カルボキシレート（０．６９ｇ、２．６ｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＮ− ヨードモルホリンヒドルヨージド（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した後には、沈殿物が形成した。懸濁液をパッド状の中性アルミナに注ぎかけ、ろ液を真空下で収集した。固相をＤＣＭで洗浄し、合わせたろ液を蒸発によって濃縮した。生成物は、黄色油状物（０．９９ｇ、収率９７％）として得られた。

^１Ｈ− ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：２つの回転異性体の混合物， δ ｐｐｍ：４．３８（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．

ｂ）（５ａＲ，８ａＲ）− ｔｅｒｔ− ブチル− ３− ヨード− ５ａ，６，８，８ａ− テトラヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジン− ７（４Ｈ）− カルボキシレート
の合成
トルエン（６５ｍｌ）中の（３Ｒ，４Ｒ）− ｔｅｒｔ− ブチル− ３− アジド− ４− （（３− ヨードプロパ− ２− イン− １− イル）オキシ）ピロリジン− １− カルボキシレート（０．９９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサンからヘキサン：酢酸エチル（８：２）までに至る勾配）によって精製すると、所望生成物（０．７６ｇ、収率７７％）が生じた。

^１Ｈ− ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３），２つの回転異性体の混合物， δ ｐｐｍ：５．１１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．５− ４．２（ｍ，２Ｈ），４．０− ３．８（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．

ｃ）（５ａＲ，８ａＲ）− ｔｅｒｔ− ブチル− ３− （３，６− ジヒドロ− ２Ｈ− ピラン− ４− イル）− ５ａ，６，８，８ａ− テトラヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジン− ７（４Ｈ）− カルボキシレート（ＸＩＩＩ）
の合成
窒素下で（５ａＲ，８ａＲ）− ｔｅｒｔ− ブチル− ３− ヨード− ５ａ，６，８，８ａ− テトラヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］− トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジン− ７（４Ｈ）− カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、３，６− ジヒドロ− ２Ｈ− ピラン− ４− ボロン酸ピナコールエステル（１６１ｍｇ、０．７６ｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（３５２ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（Ｐｈ_３）_４（３７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の混合物に、ジメトキシエタン／ＥｔＯＨ／水が４／１／０．２になった混合物（２１ｍｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、ＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ_３飽和溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサンからヘキサン：酢酸エチル（１：１）までに至る勾配勾配）によって精製すると、所望生成物（１６０ｍｇ、収率７２％）を得た。

^１Ｈ− ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３），２つの回転異性体の混合物， δ ｐｐｍ：５．８５（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．５− ４．２（ｍ，４Ｈ），４．０− ３．８（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．

ｄ）（５ａＲ，８ａＲ）− ｔｅｒｔ− ブチル− ３− （テトラヒドロ− ２Ｈ− ピラン− ４− イル）− ５ａ，６，８，８ａ− テトラヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジン− ７（４Ｈ）− カルボキシレート（Ｖａ）
の合成
窒素雰囲気下でＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１）（３０ｍｌ）中の（５ａＲ，８ａＲ）− ｔｅｒｔ− ブチル− ３− （３，６− ジヒドロ− ２Ｈ− ピラン− ４− イル）− ５ａ，６，８，８ａ− テトラヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジン− ７（４Ｈ）− カルボキシレート（３２５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（８８２ｍｇ、１４．０ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（２０％ｗ／ｗ、６５ｍｇ）の懸濁液を、７５℃で一晩加熱した。懸濁液をセライトによってろ過し、ＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を真空下で蒸発させ、得られた残留物をＤＣＭと水とによって分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、溶媒を真空下で除去した。所望生成物が、白色固体（３１９ｍｇ、収率９８％）として得られた。

^１Ｈ− ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３），２つの回転異性体の混合物， δ ｐｐｍ：５．２４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．５− ４．２（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），４．０− ３．８（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｍ，３Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．

ｅ）（５ａＲ，８ａＲ）− ７− （４− フルオロベンジル）− ３− （１− メチル− １Ｈ− ピラゾール− ５− イル）− ４，５ａ，６，７，８，８ａ− ヘキサヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジン
の合成
２５ｍＬマイクロ波バイアルに、（５ａＲ，８ａＲ）− ｔｅｒｔ− ブチル３− ヨード− ５ａ，６，８，８ａ− テトラヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジン− ７（４Ｈ）− カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１− メチル− １Ｈ− ピラゾール− ５− ボロン酸ピナコールエステル（４８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（４９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（Ｐｈ_３）_４（１６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を装入し、アルゴンでパージした後、トルエン：エタノール：水（３：３：１）の混合物（４．２ｍｌ）を添加した。得られた懸濁液には１００℃で１８分、マイクロ波を照射した。

反応混合物を冷却し、ＤＣＭで希釈し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサンからヘキサン：アセトン（６：４）までに至る勾配）によって精製すると、所望生成物（１９ｍｇ、収率３６％）が生じた。

^１Ｈ− ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３），２つの回転異性体の混合物， δ ｐｐｍ：７．５２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）６．１５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．５− ４．２（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），４．０− ３．９（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）．

この方法を、式（Ｉ）の例６４− ６６の合成における式（Ｖ）の中間体の調製に使用した。

式（ＶＩ）の中間体の調製の例
（５ａＲ，８ａＲ）− ３− （２− フルオロフェニル）− ４，５ａ，６，７，８，８ａ− ヘキサヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジン
の合成
ジオキサン（２８ｍｌ）中の（５ａＲ，８ａＲ）− ｔｅｒｔ− ブチル− ３− （２− フルオロフェニル）− ５ａ，６，８，８ａ− テトラヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジン− ７（４Ｈ）− カルボキシレート（４．０１ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（３６．２ｍｌ）中の４ＭＨＣｌの溶液を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮乾固すると、ジヒドロクロリドとして表題化合物（３．５２ｇ、収率９５％）が生じた。

^１Ｈ− ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ：７．８５（ｔｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｔｄ，Ｊ＝８，１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２，８，１Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｄｄ，Ｊ＝１６，１Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），４．５− ４．３（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１，６Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ）．

一般式（Ｉ）の化合物の調製の例方法Ａ
実施例１４:
（５ａＲ，８ａＲ）− ３− （２− フルオロフェニル）− ７− （（６− （トリフルオロメチル）ピリジン− ３− イル）メチル）− ４，５ａ，６，７，８，８ａ− ヘキサヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド

ＤＣＥ（２．２ｍｌ）中の（５ａＲ，８ａＲ）− ３− （２− フルオロフェニル）− ４，５ａ，６，７，８，８ａ− ヘキサヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジンジヒドロクロリド（４５ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（７１μｌ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で５分撹拌した。ＤＣＥ（０．５ｍｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（５７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）中の６− （トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒド（３５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＤＣＭを添加し、ＮａＨＣＯ_３飽和溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサンから酢酸エチルまでに至る勾配）によって精製すると、所望生成物（５３ｍｇ、収率９４％）が生じた。

先述の生成物（４６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＡｃＯＥｔ（１ｍｌ）に溶解させ、ＥｔＯＨ（８８μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）中のＨＣｌの１．２５Ｍ溶液を添加した。３０分の撹拌後、混合物を濃縮すると、白色固体（４９ｍｇ）として上記ヒドロクロリドが生じた。ＨＰＬＣ保持時間：６．１５分；ＨＲＭＳ：４２０．１４３５（Ｍ＋Ｈ）。

鏡像異性的に純粋な中間体（ＶＩ）とラセミ体状アルデヒド（ＶＩＩ）との反応によって得られた対応するジアステレオマー混合物の半分取ＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌｐａｋＩＡ２５０×１０ｍｍ、５μＭ、溶離液：ヘプタン／ＤＣＭ／ＥｔＯＨ、５ｍＬ／分）によって、実施例１５、１６、１７、１８、５６、５７、５８、５９を、ジアステレオマー的に純粋な状態及び鏡像異性的に純粋な状態にして得た。

一般式（Ｉ）の化合物の調製の例方法Ｂ
ａ）（（５ａＳ，８ａＳ）− ３− （２，４− ジフルオロフェニル）− ５ａ，６，８，８ａ− テトラヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジン− ７（４Ｈ）− イル）（２，５− ジメチルフラン− ３− イル）メタノン

ＤＣＭ（１２ｍｌ）中の（５ａＳ，８ａＳ）− ３− （２，４− ジフルオロフェニル）− ４，５ａ，６，７，８，８ａ− ヘキサヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジンジヒドロクロリド（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１１５μｌ０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、２，５− ジメチルフラン− ３− カルボニルクロリド（４３μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加し、混合物を室温において窒素下で一晩撹拌した。ＤＣＭを添加し、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサンから酢酸エチルまでに至る勾配）によって精製すると、所望生成物（１００ｍｇ、収率９９％）が生じた。

^１Ｈ− ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ：７．９７（ｍ，１Ｈ）７．０３（ｔｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）．
ｂ）実施例２２：（５ａＳ，８ａＳ）− ３− （２，４− ジフルオロフェニル）− ７− （（２，５− ジメチルフラン− ３− イル）メチル）− ４，５ａ，６，７，８，８ａ− ヘキサヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド

窒素雰囲気下において０℃で冷却したＴＨＦ（１．１ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）中のボランの１Ｍ溶液に、乾燥ＴＨＦ（２．６ｍｌ）中の（（５ａＳ，８ａＳ）− ３− （２，４− ジフルオロフェニル）− ５ａ，６，８，８ａ− テトラヒドロピロロ［３，４− ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５− ｄ］［１，４］オキサジン− ７（４Ｈ）− イル）（２，５− ジメチルフラン− ３− イル）メタノン（８７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を還流状態で一晩撹拌した。メタノール（２ｍｌ）及び１０％ＫＯＨ溶液（１ｍｌ）を０℃で添加し、１時間還流させた。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサンから酢酸エチルまでに至る勾配）によって精製すると、所望生成物（２７ｍｇ、収率３２％）が生じた。

先述の生成物（２７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＡｃＯＥｔ（１ｍｌ）に溶解させ、ＥｔＯＨ（５６μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）中のＨＣｌの１．２５Ｍ溶液を添加した。３０分の撹拌後、混合物を濃縮すると、白色固体（２８ｍｇ）として上記ヒドロクロリドが生じた。ＨＰＬＣ保持時間：５．８５分；ＨＲＭＳ：３８７．１６４７（Ｍ＋Ｈ）

この方法を、式（Ｉ）の例２２− ２３の調製に使用した。

下記の表Ｉは、上述の方法に従って調製した化合物を開示する。
表Ｉ

ＺＯＲＢＡＸＥｃｌｉｐｓｅＸＤＢｍ− Ｃ１８（４．６×１５０ｍｍ、５μｍ）カラム；流量：１ｍｌ／分；Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）．Ｂ：ＡＣＮ；条件：第１の勾配７分まで５％〜９５％のＢ、第２のアイソクラティック(isocratic) ５分まで９５％のＢを用いて、分析ＨＰＬＣを実施した。

溶解度についての研究
速度論的溶解度
ｐＨ＝７．４の緩衝水溶液（１ｍＬ）に、試験化合物（１０μＬ）の１０ｍＭＤＭＳＯ溶液を添加し、混合物を４時間撹拌した。遠心分離後、化合物の校正曲線へのフィッティングを用いて、上澄み中の化合物濃度を液体クロマトグラフィによって測定した。

多様な化合物の溶解度に関する結果が、上記の表Ｉに示されている。

加えて、下記の表ＩＩは、本発明の化合物の速度論的溶解度を一般式（Ｉ）の化合物先行技術文献の国際公開第２００９／０７１６５７号パンフレットに対して比較している、いくつかの比較例を提供する。
表ＩＩ

表ＩＩＩは、国際公開第２００９／０７１６５７号パンフレットの化合物４７と、より構造的に関連付けられた本発明の化合物のうちいくつかとの比較例を示す。
表ＩＩＩ

比較用の表ＩＩ及び表ＩＩＩにおいて見受けられるように、国際公開第２００９／０７１６５７号パンフレットの化合物は、本発明の化合物と構造的に関連付けられているが、本発明の化合物の方が、先行技術の溶解度に比較して明瞭に向上した溶解度を有する。

加えて、三環式構造のピロリジンの窒素にヘテロアリール基が結合した国際公開第２００９／０７１６５７号パンフレットの化合物のうちいくつか（例えば、国際公開第２００９／０７１６５７号パンフレットの化合物４８、化合物５１及び化合物５２）は、ＤＭＳＯ中に可溶ではなく、このため、実際には、薬理学的観点から実用的に役に立たなくなっている点についても、強調すべきである。反対に、本発明のすべての化合物は、ＤＭＳＯへの良好な溶解度を有する。

生物学的活性
薬理についての研究
ヒトシグマ１受容体についての放射性リガンドアッセイ
ヒトシグマ１受容体へのシグマ１受容体リガンドの結合特性を調査するために、トランスフェクション済みＨＥＫ− ２９３膜及び［^３Ｈ］（＋）− ペンタゾシン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＮＥＴ− １０５６）を、放射性リガンドとして使用した。アッセイは全結合及び非特異的結合のそれぞれに対して、バッファー又は１０μＭハロペリドールの非存在下又は存在下のいずれかにおいて、７μｇの膜懸濁液と、５ｎＭの［^３Ｈ］（＋）− ペンタゾシンを用いて実施した。結合バッファーは、ｐＨ８の５０ｍＭＴｒｉｓ− ＨＣｌを含有していた。プレートを３７℃で１２０分インキュベートした。インキュベーション期間の後には次いで、反応混合物をＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎＨＴＳＦＣプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）に移し、ろ過し、氷冷した１０ｍＭＴｒｉｓ− ＨＣｌ（ｐＨ７．４）でプレートを３回洗浄した。フィルターを乾燥させ、ＥｃｏＳｃｉｎｔ液体シンチレーションカクテルを用いる約４０％の効率にしたＭｉｃｒｏＢｅｔａシンチレーション計数器（Ｐｅｒｋｉｎ− Ｅｌｍｅｒ）によって計数した。

得られた結果の一部が表ＩＩＩに示されている。
表ＩＩＩ

Claims

一般式（Ｉ）
（式中、
Ｒ_１は、
− −（Ｃ（Ｒ_３）_２）_ｍ−アリール基（ここでは、前記アリール基は、少なくとも１個のハロゲン原子により任意に置換されていてもよい）；
− −（Ｃ（Ｒ_３）_２）_ｍ−ヘテロアリール基（ここでは、前記ヘテロアリール基は、ハロゲン、Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_１−３−アルコキシ、Ｃ_１−３−ハロアルコキシ又はＣ_１−３−ハロアルキルから選択される少なくとも１個の置換基により任意に置換されていてもよく、且つ、前記ヘテロアリール基は、追加の環系と任意に縮合していてもよい）；
− −（Ｃ（Ｒ_３）_２）_ｎ−ヘテロシクロアルキル基（ここでは、前記ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_１−３−アルコキシ、Ｃ_１−３−ハロアルコキシ又はＣ_１−３−ハロアルキルから選択される少なくとも１個の置換基により任意に置換されていてもよく、且つ少なくとも１個の酸素原子を含む）；
から選択され、
Ｒ_２は、
− ハロゲン、Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_１−３−アルコキシ、Ｃ_１−３−ハロアルコキシ、Ｃ_１−３−ハロアルキル又はヒドロキシル基から選択される少なくとも１個の置換基により任意に置換されたフェニル基；
− ハロゲン、Ｃ_１−３−アルキルＣ_１−３−アルコキシ、Ｃ_１−３−ハロアルコキシ、Ｃ_１−３−ハロアルキル又はヒドロキシル基から選択される少なくとも１個の置換基により任意に置換されたヘテロアリール基；
− ハロゲン、Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_１−３−アルコキシ、Ｃ_１−３−ハロアルコキシ、Ｃ_１−３−ハロアルキル又はヒドロキシル基から選択される少なくとも１個の置換基により任意に置換されたヘテロシクロアルキル基；
から選択され；
Ｒ_３は、Ｈ又はＣ_１−３アルキルであり；
ｍは、１〜３であり；
ｎは、０〜３であり；
ただし、Ｒ_１が−（Ｃ（Ｒ_３）_２）_ｍ−アリール基である場合、Ｒ_２は、フェニル基ではない）
の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、立体異性体若しくは溶媒和物。
Ｒ_１は、
少なくとも１個のハロゲンにより任意に置換されたベンジル；
−（Ｃ（Ｒ_３）_２）_ｍ−ヘテロアリール基（ここでは、前記ヘテロアリールは、Ｎ又はＯから選択される１個から３個までのヘテロ原子を含む５員又は６員のヘテロアリールラジカルであり、且つハロゲン、Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_１−３−アルコキシ又はＣ_１−３−ハロアルキルから選択される少なくとも１個の置換基により任意に置換されている）；又は
−（Ｃ（Ｒ_３）_２）_ｎ−ヘテロシクロアルキル基（ここでは、前記ヘテロシクロアルキル基は、テトラヒドロピラニル基又はテトラヒドロフラニル基である）；
である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_１は、
（式中、Ｒ_ａは、水素、ハロゲン、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３−アルコキシ又はＣ_１−３ハロアルキルを表し、Ｒ_ｂは、水素又はハロゲンを表し、ｍ及びｎは、請求項１で定義された通りである）から選択される、請求項１又は請求項２のいずれかに記載の化合物。
Ｒ_２は、
ハロゲン若しくはＣ_１−３ハロアルキルから選択される少なくとも１個の置換基により任意に置換されたフェニル；
１個から３個までのＮ原子を含み、且つハロゲン、Ｃ_１−３−アルキル若しくはＣ_１−３−アルコキシから選択される少なくとも１個の置換基により任意に置換された、５員若しくは６員のヘテロアリールラジカル；又は
テトラヒドロピラニル基；
である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ_２は、
（式中、Ｒ_ｃは、水素、ハロゲン、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_１−３ハロアルキルを表す）から選択される、請求項１又は請求項４のいずれかに記載の化合物。
Ｒ_１は、
から選択され、
Ｒ_２は、
（式中、Ｒ_ａは、水素、ハロゲン、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３−アルコキシ又はＣ_１−３ハロアルキルを表し、Ｒ_ｂは、水素又はハロゲンを表し、Ｒ_ｃは、水素、ハロゲン、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_１−３ハロアルキルを表し、ｍ及びｎは、請求項１で定義された通りである）から選択される、請求項１に記載の化合物。
・（５ａＲ，８ａＲ）−３−（２−フルオロフェニル）−７−（ピリジン−３−イルメチル）−４，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＲＳ，８ａＲＳ）−３−（２−フルオロフェニル）−７−（ピリジン−４−イルメチル）−４，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＲＳ，８ａＲＳ）−３−（２−フルオロフェニル）−７−（ピリジン−２−イルメチル）−４，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＳ，８ａＳ）−３−（４−フルオロフェニル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＲ，８ａＲ）−３−（４−フルオロフェニル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＳ，８ａＳ）−３−（２−フルオロフェニル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＲ，８ａＲ）−３−（２−フルオロフェニル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＳ，８ａＳ）−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＳ，８ａＳ）−３−（２−フルオロフェニル）−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−４，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＲ，８ａＲ）−３−（２−フルオロフェニル）−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−４，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＲ，８ａＲ）−３−（２−フルオロフェニル）−７−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−４，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＲ，８ａＲ）−３−（２−フルオロフェニル）−７−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−４，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＳ，８ａＳ）−３−（２−フルオロフェニル）−７−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−４，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＲ，８ａＲ）−３−（２−フルオロフェニル）−７−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）−４，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＳ，８ａＳ）−３−（２−フルオロフェニル）−７−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−４，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＲ，８ａＲ）−３−（２−フルオロフェニル）−７−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−４，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＳ，８ａＳ）−３−（２−フルオロフェニル）−７−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−４，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＲ，８ａＲ）−３−（２−フルオロフェニル）−７−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−４，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＲ，８ａＲ）−７−（（６−エトキシピリジン−３−イル）メチル）−３−（２−フルオロフェニル）−４，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＳ，８ａＳ）−７−（（６−エトキシピリジン−３−イル）メチル）−３−（２−フルオロフェニル）−４，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＲＳ，８ａＲＳ）−３−（４−フルオロフェニル）−７−（フラン−３−イルメチル）−４，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＳ，８ａＳ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（（２，５−ジメチルフラン−３−イル）メチル）−４，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＲ，８ａＲ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（（２，５−ジメチルフラン−３−イル）メチル）−４，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＲ，８ａＲ）−７−（４−フルオロベンジル）−３−（ピリジン−２−イル）−４，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＳ，８ａＳ）−７−（４−フルオロベンジル）−３−（ピリジン−２−イル）−４，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＲＳ，８ａＲＳ）−７−（４−フルオロベンジル）−３−（ピリジン−４−イル）−４，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＳ，８ａＳ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＲ，８ａＲ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＲ，８ａＲ）−７−（４−フルオロベンジル）−３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−４，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＳ，８ａＳ）−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＳ，８ａＳ）−３−（ピリジン−２−イル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＲ，８ａＲ）−７−ベンジル−３−（ピリジン−２−イル）−４，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＳ，８ａＳ）−７−ベンジル−３−（ピリジン−２−イル）−４，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＳ，８ａＳ）−７−（４−フルオロベンジル）−３−（ピリジン−３−イル）−４，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＲ，８ａＲ）−７−（４−フルオロベンジル）−３−（ピリジン−３−イル）−４，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＲ，８ａＲ）−７−（４−フルオロベンジル）−３−（３−フルオロピリジン−４−イル）−４，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＳ，８ａＳ）−７−（４−フルオロベンジル）−３−（３−フルオロピリジン−４−イル）−４，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＳ，８ａＳ）−３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＲ，８ａＲ）−３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（（６−フルオロピリジン−３−イル）メチル）−４，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＲ，８ａＲ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−４，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＳ，８ａＳ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−４，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＲ，８ａＲ）−３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−４，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＳ，８ａＳ）−３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−４，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＲ，８ａＲ）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−４，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＳ，８ａＳ）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−４，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＳ，８ａＳ）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＲ，８ａＲ）−３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−４，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＳ，８ａＳ）−３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−４，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＲ，８ａＲ）−３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−４，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＳ，８ａＳ）−３−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−４，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＲ，８ａＲ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−４，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＳ，８ａＳ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−４，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＳ，８ａＳ）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−７−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−４，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＲ，８ａＲ）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−７−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−４，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＳ，８ａＳ）−３−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＳ，８ａＳ）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−７−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−４，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＲ，８ａＲ）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−７−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−４，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＳ，８ａＳ）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−７−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−４，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＲ，８ａＲ）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−７−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−４，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＲ，８ａＲ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（（２−メチルフラン−３−イル）メチル）−４，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＳ，８ａＳ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（（２−メチルフラン−３−イル）メチル）−４，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＳ，８ａＳ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（フラン−３−イルメチル）−４，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＲ，８ａＲ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−７−（フラン−３−イルメチル）−４，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＲ，８ａＲ）−７−（４−フルオロベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＳ，８ａＳ）−７−（４−フルオロベンジル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
・（５ａＲ，８ａＲ）−７−（４−フルオロベンジル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−４，５ａ，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ｄ］［１，４］オキサジンヒドロクロリド
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
医薬としての使用のための、請求項１から請求項７のいずれかに記載の化合物。
シグマ受容体媒介疾患又は状態の治療又は予防における使用のための、請求項８に記載の使用のための化合物であって、
前記疾患又は状態が、疼痛、特に神経因性疼痛、炎症性疼痛又は異痛症及び／若しくは痛覚過敏を伴う他の疼痛状態、下痢、リポタンパク質異常症、高脂質血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、肥満症、片頭痛、関節炎、高血圧症、不整脈、潰瘍、緑内障、学習、記憶及び注意欠陥、認知障害、神経変性性疾患、脱髄疾患、コカイン、アンフェタミン、エタノール及びニコチンを含む薬物及び化学物質への嗜癖；遅発性ジスキネジア、虚血性発作、てんかん、脳梗塞、ストレス、がん、精神病状態、特にうつ病、不安又は統合失調症；炎症又は自己免疫疾患である、化合物。
一般式（Ｉａ）：
の化合物の調製のための方法であって、一般式（ＶＩ）：
の化合物と一般式（ＶＩＩ）：
（式中、Ｒ_２は、請求項１で定義された通りであり、Ｒ_１’は、
− −（Ｃ（Ｒ_３）_２）_ｍ−アリール基（ここでは、前記アリール基は、少なくとも１個のハロゲン原子により任意に置換されていてもよい）；
− −（Ｃ（Ｒ_３）_２）_ｍ−ヘテロアリール基（ここでは、前記ヘテロアリール基は、ハロゲン、Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_１−３−アルコキシ、Ｃ_１−３−ハロアルコキシ又はＣ_１−３−ハロアルキルから選択される少なくとも１個の置換基により任意に置換されていてもよく、且つ、前記ヘテロアリール基は、追加の環系と任意に縮合していてもよい）；
− −（Ｃ（Ｒ_３）_２）_ｎ−ヘテロシクロアルキル基（ここでは、前記ヘテロシクロアルキル基は、ハロゲン、Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_１−３−アルコキシ、Ｃ_１−３−ハロアルコキシ又はＣ_１−３−ハロアルキルから選択される少なくとも１個の置換基により任意に置換されていてもよく、且つ、少なくとも１個の酸素原子を含む）；
から選択され；
Ｒ_３は、Ｈ又はＣ_１−３アルキルであり；
ｍは、１〜２であり；
ｎは、０〜２である；
ただし、Ｒ_１が−（Ｃ（Ｒ_３）_２）_ｍ−アリール基である場合、Ｒ_２は、フェニル基ではない）のアルデヒドとの反応を含む、方法。
一般式（Ｉａ）：
の化合物の調製のための方法であって、一般式（ＩＸ）：
（式中、Ｒ_２は、請求項１で定義された通りであり、Ｒ_１’は、
− −（Ｃ（Ｒ_３）_２）_ｍ−アリール基（ここでは、前記アリール基は、少なくとも１個のハロゲン原子により任意に置換されていてもよい）；
− −（Ｃ（Ｒ_３）_２）_ｍ−ヘテロアリール基（ここでは、前記ヘテロアリール基は、ハロゲン、Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_１−３−アルコキシ、Ｃ_１−３−ハロアルコキシ又はＣ_１−３−ハロアルキルから選択される少なくとも１個の置換基により任意に置換されていてもよく、且つ、前記ヘテロアリール基は、追加の環系と任意に縮合していてもよい）；
− −（Ｃ（Ｒ_３）_２）_ｎ−ヘテロシクロアルキル基（ここでは、前記ヘテロシクロアルキル基は、ハロゲン、Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_１−３−アルコキシ、Ｃ_１−３−ハロアルコキシ又はＣ_１−３−ハロアルキルから選択される少なくとも１個の置換基により任意に置換されていてもよく、且つ、少なくとも１個の酸素原子を含む）；
から選択され；
Ｒ_３は、Ｈ又はＣ_１−３アルキルであり；
ｍは、１〜２であり；
ｎは、０〜２であり；
ただし、Ｒ_１が−（Ｃ（Ｒ_３）_２）_ｍ−アリール基である場合、Ｒ_２は、フェニル基ではない）の化合物の還元を含む、方法。
一般式（Ｉ）：
の化合物の調製のための方法であって、一般式（ＶＩ）：
の化合物と一般式（ＶＩＩａ）：
Ｏ＝Ｒ_１（ＶＩＩａ）

（式中、Ｒ_１は、−（Ｃ（Ｒ_３）_２）_ｎ−ヘテロシクロアルキル基（ここでは、前記ヘテロシクロアルキル基は、ハロゲン、Ｃ_１−３−アルキル、Ｃ_１−３−アルコキシ、Ｃ_１−３−ハロアルコキシ又はＣ_１−３−ハロアルキルから選択される少なくとも１個の置換基により任意に置換されていてもよく、且つ少なくとも１個の酸素原子を含み、且つｎ＝０である）を表す）のケトンとの反応を含む、方法。
請求項１から請求項７のいずれかで定義されている少なくとも１個の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、立体異性体若しくは溶媒和物、及び少なくとも１個の医薬的に許容可能なキャリア、添加剤、アジュバント又は溶媒を含む、医薬組成物。