DE68910999T2 - 1,2,3,4-Tetrahydroisoquinoline, Verfharen zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Kappa-Rezeptor Agonisten. - Google Patents
1,2,3,4-Tetrahydroisoquinoline, Verfharen zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Kappa-Rezeptor Agonisten.Info
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Description
- Diese Erfindung betrifft neue Isochinolin-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Medizin, insbesondere als Analgetika.
- Verbindungen, die Kappa-Rezeptor-Agonisten sind, wirken aufgrund der Wechselwirkung mit den Kappa-Opiat-Rezeptoren als Analgetika. Der Vorteil von Kappa-Rezeptor-Agonisten gegenüber den klassischen u-Rezeptor-Agonisten, wie zum Beispiel Morphium, liegt in ihrer Fähigkeit, Schmerzlosigkeit zu verursachen, ohne ähnliche Verhaltenseffekte wie bei Morphium und Suchtneigungen zu zeigen.
- Die veröffentlichte Europäische Patentanmeldung Nr. 232989 offenbart eine Gruppe von Isochinolin-Derivaten, die agonistische Wirkung für Kappa-Rezeptoren haben, ohne einige der Verhaltenseffekte von Morphium und Morphiumanaloga aufzuweisen, und somit von potentiellem therapeutischen Nutzen als Analgetika sind.
- Es wurde nun eine neue Klasse von strukturell verwandten Isochinolinen, in denen der Isochinolinkern mindestens einen Substituenten trägt, entwickelt, die ebenfalls eine starke agonistische Wirkung für Kappa-Rezeptoren zeigen, ohne die zuvor erwähnten, unerwünschten Verhaltenseffekte aufzuweisen.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I), ein Solvat oder ein Salz davon bereitgestellt:
- in der
- R eine Gruppe der Formel (II) darstellt:
- in der n 0, 1 oder 2 ist;
- m 0, 1 oder 2 ist;
- m' der Wert 0, 1 oder 2 ist, mit der Maßgabe, daß m + m' ≤ 2 ist,
- X eine direkte Bindung oder O, S oder einen Rest NR&sub8; bedeutet, wobei R&sub8; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest darstellt; Ar einen Phenyl- oder Thienylrest darstellt;
- R&sub7; und R7a jeweils einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl-, C&sub2;&submin;&sub6;- Alkinyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Halogenalkyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Halogenalkenyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Halogenalkinyl-, Aryl-, Aralkyl-, Hydroxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, Thiol-, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylthio-, C&sub1;&submin;&sub6;Halogenalkoxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Halogenalkylthio-, Halogenrest, einen Rest -NO&sub2;, -CN, -CF&sub3;, -OCF&sub3;, -OCHF&sub2;, -OCF&sub2;CF&sub2;H, -OCCl&sub2;CF&sub3;, -COOR&sub9;, -CONR&sub1;&sub0;R&sub1;&sub1;, -SO&sub3;R&sub1;&sub2;, -SO&sub2;NR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4; und -COR&sub1;&sub5; darstellen, wobei die Reste R&sub9; bis R&sub1;&sub5; jeweils unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeuten,
- oder,
- wenn m der Wert 2 und m' der Wert 0 ist, zwei Reste R&sub7; eine C&sub2;&submin;&sub6;- Polymethylengruppe bilden;
- und R7b ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, wie zum Beispiel Methyl- oder Ethylrest, darstellt;
- R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl-, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl oder C&sub4;&submin;&sub1;&sub2;-Cycloalkylalkylgruppe darstellen oder zusammen eine verzweigte oder lineare C&sub2;&submin;&sub8;- Polymethylen- oder C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylengruppe bilden;
- R&sub3; ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, vorzugsweise eine Methyl- oder Ethylgruppe, oder Phenylgruppe darstellt, oder R&sub3; und R&sub1; zusammen eine -(CH&sub2;)&sub3;- oder -(CH&sub2;)&sub4;-Gruppe bilden;
- R&sub4; und R&sub5; gleich oder verschieden sein können und an das gleiche oder an verschiedene Kohlenstoffatome des Isochinolinkerns gebunden sein können, jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, vorzugsweise ein Fluoratom, eine Hydroxygruppe, einen C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylrest, vorzugsweise eine Methyl- oder Ethylgruppe, einen Arylrest, vorzugsweise eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, darstellen oder R&sub4; zusammen mit R&sub5; eine -(CH&sub2;)p-Gruppe bilden, wobei p eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist und eine oder mehrere der -(CH&sub2;)-Einheiten gegebenenfalls durch einen C&sub1;&submin;&sub6;- Alkylrest substituiert sind;
- R&sub6; und R6a, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, -CH&sub2;OR6b, Halogen-, Hydroxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl-, Thiol-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiorest, einen Rest -O R6c, NHCOR6d, NHSO&sub2;R6e, CH&sub2;SO&sub2;NR6fR6g darstellen, in dem jeder Rest R6b bis R6g unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeutet;
- mit der Maßgabe, daß R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R6a nicht gleichzeitig Wasserstoffatome sind, und folgende Verbindungen nicht beansprucht werden:
- 1-Pyrrolidinomethyl-2-(3,4-dichlorphenylacetyl)-7-acetamido- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
- 1-Pyrrolidinomethyl-2-m-methoxyphenylacetyl-7-acetamido-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin;
- 1-Pyrrolidinomethyl-2-o-acetamidophenylacetyl-7-acetamido- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
- 1-Pyrrolidinomethyl-2-m-acetamidophenylacetyl-7-acetamido- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
- 1-Pyrrolidinomethyl-2-p-acetamidophenylacetyl-7-acetamido- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
- (-)-1-Pyrrolidinomethyl-2-(3,4-dichlorphenylacetyl)-7-acetamido- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin.
- Vorzugsweise ist einer der Reste R&sub6; und R6a ein Wasserstoffatom und der andere Substituent befindet sich geeigneterweise in der Position 5 oder 8.
- Die C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe kann entweder gerade oder verzweigtkettig sein und Beispiele hierfür sind Methyl-, Ethyl-, Propyl-, n-Butyl-, n-Pentyl- oder n-Hexylreste, vorzugsweise Methylgruppen.
- Ein Beispiel für einen C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkylrest ist eine Cyclopropylgruppe und ein Beispiel für einen C&sub4;&submin;&sub1;&sub2;-Cycloalkylalkylrest ist eine Cyclopropylmethylgruppe.
- Wenn R&sub1; und R&sub2; zusammen eine lineare oder verzweigte Polymethylengruppe bilden, sind Propylen-, Butylen-, Pentylen- oder Hexylengruppen Beispiele, bevorzugt werden die Butylen- und 1-Methylbutylengruppe. Als eine Alkenylgruppe kann R&sub1;-R&sub2; typischerweise -CH&sub2;-CH=CH-CH&sub2;- sein.
- Bevorzugte Halogenreste sind F, Cl und Br.
- Wenn Ar ein Phenylrest ist, sind die Reste R&sub7; und R7a vorzugsweise in der meta- und/oder para-Position angeordnet.
- Vorzugsweise ist der Rest R&sub7; oder R7a ein Brom- oder Chloratom, ein Rest -NO&sub2; oder -CF&sub3;, insbesondere in der metaoder para-Position.
- X bedeutet typischerweise Sauerstoff oder eine direkte Bindung und n ist typischerweise 0 oder 1.
- Die Verbindungen der Formel (I) oder deren Salze oder Solvate liegen vorzugsweise in einer pharmazeutisch verträglichen oder einer weitgehend reinen Form vor. Unter einer pharmazeutisch verträglichen Form wird unter anderem ein pharmazeutisch verträglicher Reinheitsgrad verstanden, wobei normale pharmazeutische Zusätze, wie zum Beispiel Verdünnungsmittel und Träger, ausgeschlossen sind und kein Material, das bei normaler Dosierung als toxisch gilt, vorhanden ist.
- Eine im wesentlichen reine Form enthält im allgemeinen mindestens 50% (normale pharmazeutische Zusätze ausgeschlossen), vorzugsweise 75%, bevorzugter 90% und noch bevorzugter 95% der Verbindung der Formel (I) oder deren Salz oder Solvat.
- Eine bevorzugte pharmazeutisch verträgliche Form ist die kristalline Form, einschließlich einer solchen Form innerhalb einer pharmazeutischen Zusammensetzung. In dem Fall von Salzen und Solvaten dürfen die zusätzlichen Ionen- und Lösungsmitteleinheiten ebenfalls nicht toxisch sein.
- Zu Beispielen eines pharmazeutisch verträglichen Salzes einer Verbindung der Formel (I) gehören die Säureadditionssalze mit herkömmlichen pharmazeutischen Säuren, wie zum Beispiel Malein-, Salz-, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Essig-, Fumar-, Salicyl-, Zitronen-, Milch-, Mandel-, Wein-, Bernstein-, Benzoe-, Ascorbin- und Methansulfonsäure.
- Zu Beispielen eines pharmazeutisch verträglichen Solvats einer Verbindung der Formel (I) gehört das Hydrat.
- Die Verbindungen der Formel (I) besitzen mindestens ein asymmetrisches Zentrum und sind daher in mehr als einer stereoisomeren Form vorhanden. Die Erfindung umfaßt alle diese Formen und deren Gemische, einschließlich Racemate.
- Die vorliegende Erfindung stellt ebenso ein Verfahren für die Herstellung einer Verbindung der Formel (I) bereit, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel (III):
- in der die Reste R&sub1;', R&sub2;', R&sub3;', R&sub4;', R&sub5;', R&sub6;' und R6a' wie für Formel (I) definiert sind oder jeweils eine Gruppe oder ein Atom darstellen, die in R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; oder R6a uberführt werden können,
- mit einer Verbindung der Formel R'CO.OH oder einem aktiven Derivat davon, in der R' wie für Formel (I) definiert ist oder eine Gruppe darstellt, die in R überführt werden kann, wobei eine Verbindung der Formel (Ia) erzeugt wird
- und anschließend gegebenenfalls die Durchführung einer der folgenden Stufen:
- a) in dem Fall, daß die Reste R', R&sub1;', R&sub2;', R&sub3;', R&sub4;', R&sub5;', R&sub6;' und R6a' von R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; oder R6a verschieden sind, Überführen von R', R&sub1;', R&sub2;', R&sub3;', R&sub4;', R&sub5;', R&sub6;', und R6a' in R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; oder R6a, wobei eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird,
- b) in dem Fall, daß die Reste R', R&sub1;', R&sub2;', R&sub3;', R&sub4;', R&sub5;', R&sub6;' und R6a' gleich R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; oder R6a sind, Überführen eines Restes R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; oder R6a in einen anderen Rest R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; oder R6a, wobei eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird,
- c) Erzeugen eines Salzes und/oder Solvats der erhaltenen Verbindung der Formel (I).
- Geeignete aktive Derivate von R'CO.OH sind die Säurechloride oder Säureanhydride. Ein anderes geeignetes Derivat ist ein gemischtes Anhydrid, daß aus der Säure und einem Alkylchlorformiat erzeugt wird.
- Zum Beispiel kann die Verbindung der Formel (III) nach dem Fachmann gut bekannten Standardverfahren verknüpft werden:
- a) mit einem Säurechlorid in der Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base,
- b) mit einer Säure in der Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid, N-dimethylaminpropyl-N-ethylcarbodiimid oder Carbonyldiimidazol,
- c) mit einem gemischten Anhydrid, das in situ aus der Säure und einem Alkyl-(zum Beispiel Ethyl-)chlorformiat erzeugt wird.
- Es ist Selbstverständlich, daß eine Verbindung der Formel (Ia) in eine Verbindung der Formel (I) oder eine Verbindung der Formel (I) durch die Umwandlung geeigneter Substituenten in eine andere Verbindung der Formel (I) überführt werden kann. Folglich sind bestimmte Verbindungen der Formel (I) und (Ia) geeignete Zwischenstufen bei der Erzeugung anderer erfindungsgernäßer Verbindungen
- R&sub1;' und R&sub2;' können Alkylreste darstellen und durch herkömmliche Amin-Dealkylierung in R&sub1;- oder R&sub2;-Wasserstoffatome überführt werden. Wenn R&sub1;' oder R&sub2;' Benzyl- oder substituierte Benzylgruppen darstellen, können sie durch katalytische Hydrierung oder ein anderes Reduktionsverfahren in R&sub1;- oder R&sub2;- Wasser-stoffatome überführt werden. R&sub1;' oder R&sub2;' als Wasserstoffatome können durch herkömmliche Amin-Alkylierung oder durch Acylierung, gefolgt von Reduktion, in R&sub1;- oder R&sub2;-Alkylreste überführt werden. Vorzugsweise ist R&sub1;' gleich R&sub1; beziehungs weise R&sub2;' gleich R&sub2;.
- Das vorstehend beschriebene Verfahren kann ein diastereoisomeres Gemisch bereitstellen, daß anschließend durch Säulenchromatographie in Isomere aufgetrennt werden kann.
- Die Verbindung R'CO.OH entspricht typischerweise der Formel (IIa):
- in der R&sub7;' und R7a' gleich R&sub7; und R7a wie für Formel (II) definiert sind oder jeweils eine Gruppe oder ein Atom darstellen, die in R&sub7; und R7a überführt werden kann, die anderen Variablen sind wie für Formel (II) definiert.
- Umwandlungen der Substituenten R&sub7;' und R7a' an der aromatischen Gruppe Ar, um R&sub7; und R7a zu erhalten, sind im Fachgebiet der Aromatenchemie allgemein bekannt. R&sub7;' ist vorzugsweise R&sub7; und R7a' vorzugsweise R7a.
- Ein bevorzugtes Reagenz ist das äquivalente Säurehalogenid der Formel (IIb):
- in der Hal ein Halogenatom, typischerweise ein Chlor- oder Bromatom darstellt.
- Die Verbindungen der Formel (I) können durch die Umsetzung mit den geeigneten organischen Säuren oder Mineralsäuren in ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden.
- Solvate der Verbindungen der Formel (I) können durch Kristallisieren oder Umkristallisieren aus dem geeigneten Lösungsmittel erzeugt werden. Zum Beispiel können Hydrate durch Kristallisieren oder Umkristallisieren aus wäßrigen Lösungen oder aus Lösungen in organischen, wasserenthaltenden Lösungsmittel erzeugt werden.
- Ebenso können Salze oder Solvate der Verbindungen der Formel (I), die pharmazeutisch unverträglich sind, als Zwischenstufen bei der Herstellung von pharmazeutisch verträglichen Salzen oder Solvaten geeignet sein. Demgemäß sind solche Salze oder Solvate ebenso ein Teil dieser Erfindung.
- Verbindungen der Formel (I) und ihre Zwischenstufen sind in mehr als einer stereoisomeren Form vorhanden und die erfindungsgemäßen Verfahren liefern Gemische davon.
- Die einzelnen Isomere können unter Verwendung einer optisch aktiven Säure, wie zum Beispiel Weinsäure voneinander getrennt werden. Alternativ würde eine asymmetrische Synthese einen Weg zu dem einzelnen Isomeren bieten.
- Die Verbindung der Formel (III) kann aus einer 3,4- Dihydroisochinolin-Verbindung der Formel (IV), in der die Reste R&sub3;', R&sub4;', R&sub5;', R&sub6;' und R6a' die gleiche, wie für Formel (III) definierte Bedeutung haben, durch Behandlung mit einem Amin der Formel NHR&sub1;'R&sub2;' (wobei R&sub1;' und R&sub2;' wie vorstehend definiert sind), gefolgt von der Umsetzung der erzeugten Verbindung der Formel (V) mit NaBH&sub4; oder mit Wasserstoff in der Gegenwart eines 5%-igen Palladium auf Aktivkohle-Katalysators, nach folgendem Reaktionsschema erhalten werden:
- Die Verbindungen der Formel (IV) sind bekannte Verbindungen oder können aus bekannten Verbindungen nach bekannten Verfahren [J.O.C. 16, 1911, (1951)] hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (III) können in ihre reinen Enantiomere aufgetrennt werden, indem zuerst die NH-Gruppe mit einem Alkyl- oder Benzylchlorformiat geschützt wird, die so erzeugte Verbindung unter Verwendung einer aktiven Säure, wie zum Beispiel O,O'-Di-p-toluyl-weinsäure, getrennt wird und anschließend die optisch aktiven Alkyl- oder Benzylcarbamate nach Standardverfahren entschützt werden.
- Die Zwischenverbindungen der vorstehenden Formel (III) sind neue Verbindungen und stellen als solche einen weiteren Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung dar.
- Die Aktivität der Verbindungen der Formel (I) in analgetischen Standardtest zeigt, daß sie bei der Schmerzbehandlung von therapeutischem Nutzen sind.
- Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung auch eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon für die Verwendung als therapeutischer Wirkstoff bereit.
- Ferner stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
- Die vorliegenden Erfindung stellt auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Schmerzbehandlung bereit.
- Ein solches Arzneimittel und eine erfindungsgemäße Zusammensetzung kann durch das Zusammenmischen einer erfindungsgemäßen Verbindung mit einem geeigneten Träger hergestellt werden. Es kann ein Verdünnungsmittel, Bindemittel, Füllstoff, Zerfallsmittel, Geschmacksstoff, Färbemittel, Gleitmittel oder Konservierungsmittel in herkömmlicher Art und Weise enthalten.
- Diese herkömmlichen Excipientien können zum Beispiel wie bei der Herstellung von Zusammensetzungen bekannter Analgetika verwendet werden.
- Vorzugsweise liegt eine erfindungsgemäße, pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Einheitsdosis und in einer für die Verwendung in der Human- und Veterinärmedizin angepaßten Form vor. Zum Beispiel können solche Zubereitungen in einer Packung, die geschriebene oder gedruckte Anweisungen für die Verwendung als Mittel bei der Schmerzbehandlung enthält, vorliegen.
- Der geeignete Dosierungsbereich für die erfindungsgemäße Verbindung hängt von der zu verwendenden Verbindung und dem Zustand des Patienten ab. Er hängt unter anderem auch von der Beziehung zwischen Wirksamkeit und Absorbierbarkeit und der Häufigkeit sowie der Art der Verabreichung ab.
- Die erfindungsgemäße Verbindung oder Zusammensetzung kann für die Verabreichung auf jede Art formuliert werden und liegt vorzugsweise in Form einer Einheitsdosis vor oder in einer Form, die sich ein Patient in einer Einzeldosis selbst verabreichen kann. Günstigerweise ist die Zusammensetzung für orale, rektale, topische, parenterale, intravenöse oder intramuskuläre Verabreichung geeignet. Die Zubereitungen können so ausgeführt werden, daß der Wirkstoff langsam freigesetzt wird.
- Die Zusammensetzungen können zum Beispiel in Form von Tabletten, Kapseln, Tüten, Ampullen, Pulvern, Granulaten, Pastillen, zubereitbaren Pulvern oder flüssigen Zubereitungen, beispielsweise Lösungen oder Suspensionen oder in Form von Zäpfchen vorliegen.
- Die Zusammensetzungen, zum Beispiel die für orale Verabreichung geeigneten, können herkömmliche Träger enthalten, wie Bindemittel, zum Beispiel Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbit, Tragacantha oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe, zum Beispiel Laktose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin; Gleitmittel zum Tablettieren, zum Beispiel Magnesiumstearat; Zerfallsmittel, zum Beispiel Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Natriumsalz von Stärkeglykolsäure oder mikrokristalline Cellulose; oder pharmazeutisch verträgliche Abbindungsmittel (setting agents), wie zum Beispiel Natriumlaurylsulfat.
- Feste Zusammensetzungen können nach herkömmlichen Verfahren zum Mischen, Füllen, Tablettieren oder dergleichen erhalten werden. Zur vollständigen Verteilung des Wirkstoffs in Zusammensetzungen, die große Mengen an Füllstoffen enthalten, können wiederholte Mischvorgänge verwendet werden. Wenn die Zusammensetzung in Form einer Tablette, eines Pulver oder einer Pastille vorliegt, kann jeder Träger, der für die Formulierung fester pharmazeutischer Zusammensetzungen geeignet ist, verwendet werden. Beispiele dafür sind Magnesiumstearat, Stärke, Glukose, Laktose, Rohrzucker, Reismehl und Kreide. Tabletten können nach in der pharmazeutischen Praxis weithin bekannten Verfahren überzogen werden, insbesondere mit einem magensaftresistenten Überzug. Die Zusammensetzung kann auch in der Form einer unverdaulichen Kapsel vorliegen, zum Beispiel als die Zusammensetzung enthaltende Gelatine, falls gewünscht mit einem Träger oder anderen Bindemitteln.
- Zusammensetzungen für orale Verabreichung als Flüssigkeiten können in Form von zum Beispiel Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen oder können als ein Trockenprodukt für die Zubereitung mit Wasser oder anderen geeigneten Trägern vor der Verwendung dargeboten werden. Solche Flüssigzusammensetzungen können herkömmliche Zusätze enthalten, wie Suspensionsmittel, zum Beispiel Sorbit, Sirup, Methyl-cellulose, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethyl-cellulose, Aluminiumstearatgel, hydrierte genießbare Fette; Emulgationsmittel, zum Beispiel Lecithin, Sorbitolanhydrid oder Gummi arabicum; wäßrige oder nicht-wäßrige Träger, zu denen genießbare Öle, zum Beispiel Mandelöl, fraktioniertes Kokosöl, Ölester, zum Beispiel Glycerinester, Ester des Propylenglykols oder Ethylalkohols, Glycerin, Wasser oder normale Kochsalzlösung gehören; Konservierungsstoffe, zum Beispiel Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure; und falls erwünscht herkömmliche Geschmacksstoffe oder Färbemittel.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch auf nicht-oralem Weg verabreicht werden. In Übereinstimmung mit üblichen pharmazeutischen Verfahren, können die Zusammensetzungen zum Beispiel für rektale Verabreichung als Zäpfchen formuliert werden. Sie können auch für die Darreichung in einer injizierbaren Form in einer wäßrigen oder nicht-wäßrigen Lösung, Suspension oder Emulsion in einer pharmazeutisch verträglichen Flüssigkeit, z.B. sterilem, pyrogenfreien Wasser oder parenteral verträglichem Öl oder einem Gemisch von Flüssigkeiten, formuliert werden. Die Flüssigkeit kann bakteriostatische Mittel, Antioxidationsmittel oder andere Konservierungsstoffe, Puffer oder gelöste Stoffe, um die Lösung isotonisch mit dem Blut zu machen, Verdickungsmittel, Suspensionsmittel oder andere pharmazeutisch verträgliche Zusätzen enthalten. Solche Formen werden in einer Einheitsdosis, wie zum Beispiel Ampullen oder Einmalinjektionsvorrichtungen oder in Mehrfachdosierungsformen, wie zum Beispiel in einer Flasche, aus der die passende Dosis entnommen werden kann, oder in einer festen Form oder in Form eines Konzentrats, die zur Herstellung einer injizierbaren Formulierung verwendet werden können, dargeboten.
- Wie zuvor erwähnt, hängt die wirksame Dosis der Verbindung von der einzelnen, verwendeten Verbindung, dem Zustand des Patienten und von der Häufigkeit und dem Verabreichungsweg ab. Eine Einheitsdosis enthält im allgemeinen 20 bis 1000 mg, vorzugsweise 30 bis 500 mg, insbesondere 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 oder 500 mg. Die Zusammensetzung kann einmal oder mehrere Male pro Tag verabreicht werden, zum Beispiel 2-, 3- oder 4-mal täglich, und die gesamte Tagesdosis für einem 70 kg schweren Erwachsenen liegt normalerweise in dem Bereich von 100 bis 3000 mg. Alternativ enthält die Einheitsdosis 2 bis 20 mg Wirkstoff und wird, falls erwünscht, mehrfach verabreicht, um die vorstehende Tagesdosis zu ergeben.
- Innerhalb des vorstehend angegebenen Dosisbereichs wurden bei den erfindungsgemäßen Verbindungen keine ungünstigen toxikologischen Wirkungen beobachtet.
- Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Schmerzbehandlung von Säugern, insbesondere beim Menschen, bereit, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder Solvats davon, an einen Leidenden umfaßt.
- Erfindungsgemäße Verbindungen und ihre Herstellung werden in den folgenden Beispielen erläutert, während die Beschreibungen die Herstellung von Zwischenstufen erläutern.
- 3,9 g (16,96 mmol) 1-Chlormethyl-3-methyl-3,4-dihydroisochinolin-Hydrochlorid [J. Org. Chem. 16, 1911-1920 (1951)] wurden unter Stickstoff portionsweise zu einer gerührten, auf unter -5 ºC gekühlte Lösung von 6 g (85,00 mmol) Pyrrolidin in 60 ml Methanol gegeben.
- Das Rühren wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt und die Stickstoffatmosphäre wurde die ganze Zeit lang beibehalten.
- Anschließend wurde die Lösung auf 0 ºC gekühlt und 1,0 g (125 mmol) Natriumborhydrid zugegeben.
- Nach drei Stunden wurden 2 ml konz. NaOH-Lösung zugegeben und die anorganischen Salze wurden abfiltriert.
- Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der mit konz. NaOH-Lösung behandelt und erschöpfend mit Diethylether extrahiert wurde.
- Die etherische Lösung wurde über Celite filtriert, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum bis zur Trockne verdampft, wobei sich 3,8 g der Titelverbindung ergaben, die ohne weitere Reinigung in der nachfolgenden Stufe verwendet wurde.
- Analog dazu wurden folgende Verbindungen hergestellt: MOLEKÜL-FORMEL * ohne weitere Reinigung in der nachfolgenden Stufe verwendet MOLEKÜL-FORMEL MOLEKÜL-FORMEL
- 1,0 g (4,55 mmol) 1-Dimethylaminomethyl-7-methoxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin wurden bei 130 ºC 2 Stunden mit 30 ml 48%-iger HBr erwärmt.
- Die Bromwasserstoffsäure wurde anschließend im Vakuum verdampft und der Rückstand aus 95%-igem Ethanol kristallisiert, wobei sich 1,00 g der Titelverbindung ergaben.
- C&sub1;&sub2;H&sub2;&sub0;Br&sub2;N&sub2;O
- Schmp. = > 200 ºC
- MW = 368,128
- Elementaranalyse: Ber. C 39,15; H 5,48; N 7,61; Br 43,22;
- Gef. C 38,88; H 5,62; N 7,54; Br 43,10.
- Analog dazu wurden folgende Verbindungen hergestellt: MOLEKÜL-FORMEL ( 2HBr) Schmelzpunkt ºC, zers.
- 2,6 g (10,57 mmol) 1-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-5-methoxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin wurden in 30 ml Aceton, das 1,5 ml Wasser und 13 g (94,20 mmol) Kaliumcarbonat enthielt, gelöst. 2,5 ml (17,51 mmol) Benzylchlorformiat wurden bei Raumtemperatur tropfenweise dazugegeben. Nach zwei Stunden wurden das Lösungsmittel im Vakuum bis zur Trockne verdampft, der Rückstand wurde mit 10%-iger HCl behandelt und mit einem 1:1-Gemisch aus Hexan/Diethylether extrahiert.
- Die saure Schicht wurde mit 40%-iger NaOH behandelt und erschöpfend mit Diethylether extrahiert. Die organische Lösung wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, wobei 3,8 g der Titelverbindung erhalten wurden, die in der nachfolgenden Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
- C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub3;
- MW = 380,470
- 3,67 g (9,66 mmol) 1-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-2-benzyloxycarbonyl-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin wurden in 80 ml trockenem Aceton gelöst. Zu der heißen Lösung der racemischen Base wurden 4,10 g (10,12 mmol) (+)-O,O'-Di-p- Toluyl-D-weinsäure-Monohydrat, das in 70 ml Aceton gelöst waren, gegeben. Das diastereoisomere Salz kristallisierte beim Stehen aus.
- Ausbeute = 1,73 g
- Schmp. = 156-157 ºC
- [a]D20 = + 41,0 (c=1, MeOH)
- Dieses Salz wurde mit NH&sub4;OH-Lösung behandelt und mit Ethylacetat extrahiert, wobei sich 0,773 g der Titelverbindung als ein Öl ergaben.
- [a]D20 = -36,9 (c=1, MeOH)
- Die Mutterlaugen der Beschreibung Nr. 4 wurden unter Vakuum bis zur Trockne eingedampft, der Rückstand wurde mit 32%- iger NH&sub4;OH-Lösung behandelt und mit Ethylacetat erschöpfend extrahiert, wobei 2,45 g (6,44 mmol) der angereicherten freien Base erhalten wurden.
- 2,73 g (6,76 mmol) (-)-O,O'-Di-p-Toluyl-L-weinsäure- Mono-hydrat, das in 100 ml Ethylacetat gelöst war, wurden zugegeben und die Lösung wurde 15 Minuten schonend erwärmt.
- Das diastereoisomere Salze kristallisierte beim Stehen aus und wurde aus abs. EtOH bis zu einem konstanten Drehwert umkristallisiert.
- Ausbeute = 1,65 g
- Schmp. = 156-157 ºC
- [a]D20 = - 40,5 (c=1, MeOH)
- Dieses Salz wurde mit NH&sub4;OH-Lösung behandelt und mit Ethylacetat extrahiert, wobei sich 0,840 g der Titelverbindung als ein Öl ergaben.
- [a]D20 = +38,2 (c=1, MeOH)
- 0,840 g (2,21 mmol) (+)-1-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-2- benzyloxycarbonyl-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin wurden in 90%-iger CH&sub3;COOH bei 30 psi und Raumtemperatur über 100 mg 5%-igem Palladium auf Aktivkohle 3 Stunden hydriert.
- Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft, wobei sich 0,66 g der Titelverbindung ergaben, die in der nachfolgenden Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
- 0,773 g g (2,03 mmol) (-)-1-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-2-benzyloxycarbonyl-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin wurden unter den gleichen Bedingungen der Beschreibung Nr. 6 hydriert, wobei sich 0,61 g der Titelverbindung ergaben, die in der nachfolgen den Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
- 0,66 g (2,15 mmol) (+)-1-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-5- methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-Acetat wurden bei 130 ºC 2 Stunden mit 7 ml 47%-iger HBr-Lösung erwärmt.
- Die Bromwasserstoffsäure wurde anschließend im Vakuum verdampft, wobei sich 0,85 g der Titelverbindung ergaben, die ohne weitere Reinigung in der nachfolgenden Stufe verwendet wurde.
- 0,61 g (1,99 mmol) (-)-1-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-5- methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-Acetat wurden nach den gleichen Bedingungen der Beschreibung Nr. 8 mit 47%-iger HBr- Lösung behandelt, wobei sich 0,75 g der Titelverbindung ergaben, die ohne weitere Reinigung in der nachfolgenden Stufe verwendet wurde.
- 3,8 g (16,52 mmol) 1-(1-Pyrrolidinylmethyl-3-methyl- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-Hydrochlorid (Gemisch diastereoisomerer Diamine) und 4,2 g (20,48 mmol) 3,4-Dichlorphenylessigsäure wurden in 90 ml trockenem Chloroform gelöst.
- 8,5 g (41,26 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid, das in 25 ml Chloroform gelöst war, wurden bei -5 ºC tropfenweise zu der Lösung gegeben. Das Gemisch konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen, es wurde 6 Stunden gerührt und über Nacht stehen gelassen.
- Der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert und die Lösung im Vakuum bis zur Trockne eingedampft.
- Das verbleibende Öl wurde über Silikagel durch Eluieren mit CH&sub2;Cl&sub2;, das steigende Mengen MeOH (0,2 - 0,6%) enthielt, chromatographiert, wobei 3,0 g des am wenigsten polaren Produkts erhalten wurden, das in 70 ml Ethylacetat gelöst und mit HCl/Diethylether auf einen sauren pH-Wert gebracht wurde.
- Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wobei sich 2,6 g der Titelverbindung ergaben.
- C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;Cl&sub2;N&sub2;O HCl 1/3H&sub2;O
- Schmp. = 185-187 ºC
- MW = 459,838
- Elementaranalyse: Ber. C 60,07; H 6,06; N 6,09; Cl 23,13;
- Gef. C 60,09; H 5,99; N 6,04; Cl 23,17
- IR (KBr) : 1650 cm&supmin;¹ (s); 1400 cm&supmin;¹ (s)
- NMR (CDCl&sub3;), δ: 11,59 (s,1H); 7,1-7,5 (m,7H); 6,15 (dd,1H); 300 MHz 4,63 (t,1H); 4,42 (m,1H); 4,10 (m,1H); 4,08 (AB-System, J=15,8 Hz,2H); 3,71 (m,1H); 3,17 (m, 1H); 3,11 (m,1H); 2,89 (m, 1H); 2,76 (m, 1H); 2,66 (m, 1H); 2,31 (m,2H); 2,06 (m,2H); 1,65 (d,3H); 1,61 (s,H&sub2;O)
- Die relative Konfiguration der Verbindung wurde durch NOE- Experimente bestimmt.
- Bei Fortsetzung der Elution von der in dem Beispiel 1 beschriebenen Chromatographiesäule mit einer gesteigerten Menge Methanol (0,6 - 2%) wurde 1 g eines zweiten Produkts erhalten.
- Dieses wurde in 30 ml Aceton gelöst und die Lösung mit HCl/Diethylether auf einen sauren pH-Wert gebracht.
- Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wobei sich 800 mg der Titelverbindung ergaben.
- C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;Cl&sub2;N&sub2;O HCl 1/2H&sub2;O CH&sub3;COCH&sub3;
- Schmp. = 115-118 ºC
- MW = 520,919
- Elementaranalyse: Ber. C 59,94; H 6,58; N 5,37;
- Gef. C 59,96; H 6,21; N 5,62
- IR (KBr) : 1710 cm&supmin;¹ (m); 1640 cm&supmin;¹ (s)
- NMR (CDCl&sub3;), δ: 11,16 (5,1H); 7,1-7,5 (m,7H); 5,59 (t,1H);
- 300 MHz 4,75 (t,1H); 4,09 (AB-System, J=16,3Hz, 2H); 4,08 (m,1H); 3,80 (m,1H); 3,61 (m,1H), 3,31 (m,1H); 3,27 (m,1H); 2,85 (m,1H); 2,73 (dd,1H); 2,52 (m,1H); 2,16 (s, Aceton); 2,13 (m,2H); 1,95 (m,2H); 1,76 (s,H&sub2;O); 1,01 (d,3H)
- Die relative Konfiguration der Verbindung wurde durch NOE- Experimente bestimmt.
- 5,1 g (22,17 mmol) 1-(1-Pyrrolidinylmethyl)-4-methyl- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (Gemisch diastereoisomerer Diamine) und 5,1 g (24,88 mmol) 3,4-Dichlorphenylessigsäure wurden in 100 ml trockenem Chloroform gelöst.
- 10 g (48,55 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid, das in 25 ml Chloroform gelöst war, wurden bei -5 ºC tropfenweise zu der Lösung gegeben. Das Gemisch konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen, es wurde 6 Stunden gerührt und über Nacht stehen gelassen.
- Der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert und die Lösung im Vakuum bis zur Trockne eingedampft.
- Das verbleibende Öl wurde über Silikagel durch Eluieren mit CH&sub2;Cl&sub2;, das steigende Mengen MeOH (0,2 - 0,6%) enthielt, chromatographiert, wobei 2,0 g des am wenigsten polaren Produkts erhalten wurden, das in 50 ml Ethylacetat gelöst und mit HCl/Diethylether auf einen sauren pH-Wert gebracht wurde.
- Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wobei sich 1,7 g der Titelverbindung ergaben.
- C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;Cl&sub2;N&sub2;O HCl
- Schmp. = 214-217 ºC
- MW = 453,833
- Elementaranalyse: Ber. C 60,87; H 6,00; N 6,17;
- Gef. C 60,67; H 6,09; N 6,08
- IR (KBr) : 1635 cm&supmin;¹ (s)
- NMR (CDCl&sub3;), δ: 11,4 (5,1H); 7,03-7,43 (m,7H); 6,09 (dd,1H); 300 MHz 4,25 (m,1H); 4,10 (AB-System, J=16,4 Hz, 2H); 4,00 (m,1H); 3,92 (m,2H); 3,65 (m,1H); 3,05 (m,2H); 2,89 (m,1H); 2,71 (m,1H); 2,25 (m,2H); 2,04 (m,2H); 1,31 (m,3H)
- Es wurde kein NOE-Experiment durchgeführt. Die relative Konfiguration wurde durch den Vergleich mit der in dem nächsten Beispiel beschriebenen Verbindung abgeleitet.
- Bei Fortsetzung der Elution von der in dem Beispiel 2 beschriebenen Chromatographiesäule mit einer gesteigerten Menge Methanol (0,6 - 2%) wurden 5,5 g eines zweiten Produkts erhalten.
- Dieses wurde in 100 ml Ethylacetat gelöst und die Lösung mit HCl/Diethylether auf einen sauren pH-Wert gebracht.
- Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wobei sich 4,8 g der Titelverbindung ergaben.
- C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;Cl&sub2;N&sub2;O HCl
- Schmp. = 220-222 ºC
- MW = 453,833
- Elementaranalyse: Ber. C 60,87; H 6,00; N 6,17;
- Gef. C 60,47; H 6,10; N 5,97
- IR (KBr) : 1645 cm&supmin;¹ (s); 1630 cm&supmin;¹ (s)
- NMR (CDCl&sub3;), δ: 11,3 (s,1H); 7,05-7,50 (m,7H); 6,07 (dd,1H);
- 300 MHz 4,24 (m,1H); 4,12-(m,1H); 4,08 (AB-System, 2H, J=16Hz); 4,00 (m,1H); 3,73 (m,1H); 3,32-(m,1H); 3,04 (m,1H); 2,96 (m, 1H); 2,76 (m,2H); 2,28 (m,2H); 2,06 (m,2H); 1,30 (d,3H)
- Die relative Konfiguration der Verbindung wurde durch NOE- Experimente bestimmt.
- 5,0 g (12,70 mmol) 1-(1-Pyrrolidinylmethyl)-5-hydroxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-Dihydrobromid,3,4 g (16,58 mmol) 3,4-Dichlorphenylessigsäure und 4,5 ml (32,02 mmol) Et&sub3;N wurden in 90 ml trockenem Chloroform gelöst.
- 5,3 g (25,73 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid, das in 25 ml Chloroform gelöst war, wurden bei -5 ºC tropfenweise zu der Lösung gegeben. Das Gemisch konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde 6 Stunden auf 60 ºC erwärmt.
- Es wurden 600 mg 3,4-Dichlorphenylessigsäure zugegeben und das Erwärmen unter Rückfluß wurde 6 Stunden fortgesetzt. Nach Abkühlen wurden ausgefallener Dicyclohexylharnstoff und Triethylamin-Hydrobromid abfiltriert und die Lösung wurde im Vakuum bis zur Trockne eingedampft.
- Der Rückstand wurde mit 70 ml 8%-iger HCl und 30 ml Ethanol bei 90 ºC zwei Stunden behandelt.
- Der Niederschlag wurde abfiltriert und die Lösung wurde im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Das verbleibende Öl wurde mit wäßrigem NH&sub3; behandelt, mit Ethylacetat extrahiert, getrocknet, bis zur Trockne eingedampft und über Silikagel durch Eluieren mit CH&sub2;Cl&sub2;, das steigende Mengen MeOH (1 - 2,5%) enthielt, chromatographiert. Es wurden 1,9 g des Produkts erhalten und aus Ethylacetat als freie Base kristallisiert, wobei sich 1,6 g der Titelverbindung ergaben.
- C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2;
- Schmp. = 165-167 ºC
- MW = 419,342
- Elementaranalyse: Ber. C 63,00; H 5,77; N 6,68; Cl 16,91
- Gef. C 62,82; H 5,82; N 6,62; Cl 16,95
- IR (KBr) : 3250 cm&supmin;¹ (s); 1625 cm&supmin;¹ (s); 1585 cm&supmin;¹ (s)
- Die Titelverbindung wurde wie Beispiel Nr. 1 aus 1,2 g (4,88 mmol) 1-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 1,1 g (5,37 mmol) 3,4-Dichlorphenylessigsäure und 2,2 g (10,68 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid in 50 ml trockenem Methylenchlorid hergestellt.
- Die Silikagel-Chromatographiesäule wurde mit CH&sub2;Cl&sub2;, das Steigende Mengen MeOH (0,2 - 1%) enthielt, eluiert, wobei 1,8 g des Produkts erhalten wurden, das aus Hexan als freie Base kristallisiert wurde, wobei sich 1,6 g der Titelverbindung ergaben.
- C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2;
- Schmp. = 127-129 ºC
- MW = 433,368
- Elementaranalyse: Ber. C 63,74; H 6,05; N 6,46; Cl 16,36;
- Gef. C 63,01; H 6,11; N 6,33; Cl 16,94
- IR (KBr) : 1635 cm&supmin;¹ (s); 1475 cm&supmin;¹ (s); 1455 cm&supmin;¹ (s)
- NMR (CDCl&sub3;), δ: 6,6-7,5 (m,6H); 5,8 (m,1H); 4,8 (m,1H)
- 80 MHz 3,8 (5,3H); 2,0-4,4 (m, 15H)
- Die Titelverbindung wurde wie Beispiel Nr. 1 aus 1,4 g (5,60 mmol) 1-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-5-chlor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 1,4 g (6,83 mmol) 3,4-Dichlorphenylessigsäure und 3,0 g (14,56 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid in 50 ml trockenem Chloroform hergestellt.
- Die Silikagel-Chromatographiesäule wurde mit CH&sub2;Cl&sub2;, das steigende Mengen MeOH (0,2 - 1%) enthielt, eluiert, wobei 1,6 g des Produkts erhalten wurde, das in 40 ml Ethylacetat gelöst wurde. Die Lösung wurde mit HCl/Diethylether auf einen sauren pH-Wert gebracht.
- Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wobei sich 1,3 g der Titelverbindung ergaben.
- C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;Cl&sub3;N&sub2;O HCl
- Schmp. = 226-228 ºC
- MW = 474,256
- IR (KBr) : 1650 cm&supmin;¹ (s)
- NMR (CDCl&sub3;), δ: 11,8 (5,1H); 6,8-7,5 (m,6H); 6,1 (m,1H);
- 80 MHz 2,0-4,5 (m, 16H)
- Die Titelverbindung wurde wie Beispiel Nr. 1 aus 1,7 g (7,26 mmol) 1-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-5-fluor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 1,6 g (7,8 mmol) 3,4-Dichlorphenylessigsäure und 3,2 g (15,53 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid in 60 ml Chloroform hergestellt.
- Nach der Säulenchromatographie (ebenso wie es für die vorherige Verbindung beschrieben wurde) wurden 2,6 g Produkt erhalten, das in 40 ml Ethylacetat gelöst wurde. Die Lösung wurde mit HCl/Diethylether auf einen sauren pH-Wert gebracht.
- Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wobei sich 2,3 g der Titelverbindung ergaben.
- C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;Cl&sub2;FN&sub2;O HCl
- Schmp. = 235-237 ºC
- MW = 457,799
- Elementaranalyse: Ber. C 57,72; H 5,28; N 6,12;
- Gef. C 57,89; H 5,25; N 6,11
- IR (KBr) : 1635 cm&supmin;¹ (s); 1465 cm&supmin;¹ (s)
- Die Titelverbindung wurde wie Beispiel Nr. 1 aus 1,4 g (6,08 mmol) 1-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-5-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 1,4 g (6,83 mmol) 3,4-Dichlorphenylessigsäure und 2,6 g (12,62 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid in 50 ml trockenem Chloroform hergestellt.
- Nach der Säulenchromatographie (ebenso wie es für die vorherige Verbindung beschrieben wurde) wurden 2,3 g Produkt erhalten, das in 40 ml Ethylacetat gelöst wurde. Die Lösung wurde mit HCl/Diethylether auf einen sauren pH-Wert gebracht.
- Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wobei sich 2,2 g der Titelverbindung ergaben.
- C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;Cl&sub2;N&sub2;O HCl
- Schmp. = 220-222 ºC
- MW = 453,833
- Elementaranalyse: Ber. C 60,87; H 6,00; N 6,17;
- Gef. C 60,82; H 6,05; N 6,11
- IR (KBr) : 1635 cm&supmin;¹ (s)
- Die Titelverbindung wurde wie Beispiel Nr. 5 aus 4,5 g
- (12,2 mmol) 1-Dimethylaminomethyl-5-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-Dihydrochlorid,3,3 g (16,10 mmol) 3,4-Dichlorphenylessigsäure, 4,3 ml (30,60 mmol) Triethylamin und 5,1 g (24,75 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid in 120 ml trockenem Chloroform hergestellt.
- Die Aufarbeitung des Reaktionsgemischs und die Säulenchromatographie des Rohprodukts wurden in der gleichen Art und Weise, wie in Beispiel Nr. 5 beschrieben, durchgeführt.
- Es wurden 2,1 g des Produkts erhalten, das als freie Base aus Ethylacetat kristallisiert wurde, wobei sich 1,5 g der Titelverbindung ergaben.
- C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2;
- Schmp. = 163-164 ºC
- MW = 393,306
- Elementaranalyse Ber. C 61,07; H 5,64; N 7,12; Cl 18,03
- Gef. C 61,12; H 5,64; N 7,07; Cl 17,85
- IR (KBr) 3150 cm&supmin;¹ (breit); 1620 cm&supmin;¹ (s); 1580 cm&supmin;¹ (s); 1460 cm&supmin;¹ (s); 1280 cm&supmin;¹ (s)
- Die Titelverbindung wurde wie Beispiel Nr. 1 aus 1,2 g 20 (5,45 mmol) 1-Dimethylaminomethyl-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 1,3 g (6,37 mmol) 3,4-Dichlorphenylessigsäure und 2,4 g (11,70 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid in 50 ml trockenem Methylenchlorid hergestellt.
- Die Silikagel-Chromatographiesäule wurde mit CH&sub2;Cl&sub2;, das steigende Mengen MeOH (0,2 - 1%) enthielt, eluiert, wobei 1,8 g des Produkts erhalten wurde. Das Produkt wurde aus Hexan als freie Base kristallisiert, wobei sich 1,5 g der Titelverbindung ergaben.
- C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2;
- Schmp. = 109-111 ºC
- MW = 407,332
- Elementaranalyse: Ber. C 61,92; H 5,94; N 6,88; Cl 17,41;
- Gef. C 61,91; H 5,98; N 6,84; Cl 17,36
- IR (KBr) : 1635 cm&supmin;¹ (s); 1585 cm&supmin;¹ (s); 1475 cm&supmin;¹ (s); 1465 cm&supmin;¹ (s); 1455 cm&supmin;¹ (s)
- Die Titelverbindung wurde wie Beispiel Nr. 1 aus 1,4 g (6,23 mmol) 1-Diethylaminomethyl-5-chlor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 1,6 g (7,84 mmol) 3,4-Dichlorphenylessigsäure und 2,8 g (13,65 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid in 50 ml trockenem Chloroform hergestellt.
- Die Silikagel-Chromatographiesäule wurde mit CH&sub2;Cl&sub2;, das steigende Mengen MeOH (0,2 - 1,5%) enthielt, eluiert, wobei 2,6 g des Produkts erhalten wurden, das in 50 ml Ethylacetat gelöst wurde. Die Lösung wurde mit HCl/Diethylether auf einen sauren pH-Wert gebracht.
- Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wobei sich 2,4 g der Titelverbindung ergaben.
- C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub1;Cl&sub3;N&sub2;O HCl
- Schmp. = 241-244 ºC
- MW = 448,220
- Elementaranalyse: Ber. C 53,59; H 4,95; N 6,25;
- Gef. C 53,28; H 4,96; N 6,12
- IR (KBr) : 1630 cm&supmin;¹ (s)
- Die Titelverbindung wurde wie Beispiel Nr. 5 aus 5 g (13,58 mmol) 1-Dimethylaminomethyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-Dihydrobromid,3,7 g (18,13 mmol) 3,4-Dichlorphenylessigsäure, 5 ml (35,57 mmol) Triethylamin und 5,6 g (27,32 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid in 125 ml trockenem Chloroform hergestellt.
- Die Aufarbeitung des Reaktionsgemischs und die Säulenchromatographie des Rohprodukts wurden in der gleichen Art und Weise, wie in Beispiel Nr. 5 beschrieben, durchgeführt.
- Es wurden 2,2 g des Produkts erhalten, das als freie Base aus 95%-igem Ethanol kristallisiert wurde, wobei sich 1,6 g der Titelverbindung ergaben.
- C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2;
- Schmp. = 199-200 ºC
- MW = 393,306
- Elementaranalyse: Ber. C 61,07; H 5,64; N 7,12; Cl 18,03
- Gef. C 60,97; H 5,68; N 7,08; Cl 17,98
- IR (KBr) : 3320 cm&supmin;¹ (breit); 1630 cm&supmin;¹; 1615 cm&supmin;¹ (s); 1600 cm&supmin;¹ (m); 1440 cm&supmin;¹ (s); 1230 cm&supmin;¹ (s)
- Die Titelverbindung wurde wie Beispiel Nr. 1 aus 1,5 g (6,82 mmol) 1-Dimethylaminomethyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 1,7 g (8,33 mmol) 3,4-Dichlorphenylessigsäure und 2,8 g (13,65 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid in 50 ml trockenem Chloroform hergestellt.
- Die Silikagel-Chromatographiesäule wurde mit Hexan, das steigende Mengen Ethylacetat (5 - 65%) enthielt, eluiert, wobei 1,8 g der freien Base erhalten wurden, die in 40 ml Ethylacetat gelöst wurde. Die Lösung wurde mit HCl/Diethylether auf einen sauren pH-Wert gebracht.
- Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wobei sich 1,4 g der Titelverbindung ergaben.
- C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2; HCl
- Schmp. = 239-240 ºC
- MW= 443,797
- Elementaranalyse: Ber. C 56,83; H 5,68; N 6,31; Cl 23,97;
- Gef. C 56,69; H 5,69; N 6,26; Cl 24,00
- IR (KBr) : 1635 cm&supmin;¹ (s); 1610 cm&supmin;¹ (m); 1505 cm&supmin;¹ (m); 1470 cm&supmin;¹ (s); 1235 cm&supmin;¹ (s)
- Die Titelverbindung wurde wie Beispiel Nr. 1 aus 1,3 g (5,79 mmol) 1-Dimethylaminomethyl-6-chlor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 1,4 g (6,86 mmol) 3,4-Dichlorphenylessigsäure und 2,4 g (11,70 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid in 50 ml trockenem Chloroform hergestellt.
- Die Silikagel-Chromatographiesäule wurde mit Hexan, das steigende Mengen Ethylacetat (5 - 65%) enthielt, eluiert, wobei 2,0 g der freien Base erhalten wurden, die in 40 ml Aceton gelöst wurde. Die Lösung wurde mit HCl/Diethylether auf einen sauren pH-Wert gebracht.
- Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wobei sich 1,7 g der Titelverbindung ergaben.
- C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub1;Cl&sub3;N&sub2;O HCl
- Schmp. = 241-242 ºC
- MW = 448,220
- Elementaranalyse: Ber. C 53,59; H 4,95; N 6,25; Cl 31,64;
- Gef. C 53,34; H 4,94; N 6,13; Cl 31,10
- IR (KBr) : 1650 cm&supmin;¹ (s), 1445 cm&supmin;¹ (s)
- Die Titelverbindung wurde wie Beispiel Nr. 5 aus 6 g (15,23 mmol) 1-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-Dihydrobromid, 4,1 g (20,0 mmol) 3,4-Dichlorphenylessigsäure, 5,4 ml (38,42 mmol) Triethylamin und 6,2 g (30,24 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid in 145 ml trockenem Chloroform hergestellt.
- Die Aufarbeitung des Reaktionsgemischs und die Säulenchromatographie des Rohprodukts wurden in der gleichen Art und Weise, wie in Beispiel Nr. 5 beschrieben, durchgeführt.
- Es wurden 2,0 g des Produkts erhalten, das als freie Base aus 95%-igem Ethanol kristallisiert wurde, wobei sich 1,5 g der Titelverbindung ergaben.
- C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2;
- Schmp. = 207-208 ºC
- MW = 419,342
- Elementaranalyse: Ber. C 63,00; H 5,77; N 6,68; Cl 16,91;
- Gef. C 62,84; H 5,89; N 6,60; Cl 16,84
- IR (KBr) : 3310 cm&supmin;¹ (breit); 1630 cm&supmin;¹ (s); 1600 cm&supmin;¹ (m); 1435 cm&supmin;¹ (m); 1230 cm&supmin;¹ (m);
- Die Titelverbindung wurde wie Beispiel Nr. 1 aus 1,5 g (6,09 mmol) 1-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 1,5 g (7,35 mmol) 3,4-Dichlorphenyl-essigsäure und 2,5 g (12,19 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid in 50 ml trockenem Chloroform hergestellt.
- Die Silikagel-Chromatographiesäule wurde mit Hexan, das steigende Mengen Ethylacetat (5 - 65%) enthielt, eluiert, wobei 2,1 g der freien Base erhalten wurden, die in 50 ml Ethylacetat gelöst wurde. Die Lösung wurde mit HCl/Diethylether auf einen sauren pH-Wert gebracht.
- Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wobei sich 1,8 g der Titelverbindung ergaben.
- C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2; HCl
- Schmp. = 196-198 ºC
- MW = 469,833
- Elementaranalyse: Ber. C 58,80; H 5,80; N 5,96; Cl 22,64;
- Gef. C 58,90; H 5,84; N 5,93; Cl 22,62
- IR (KBr) : 1630 cm&supmin;¹ (s); 1610 cm&supmin;¹ (m)
- NMR (CDCl&sub3;), δ: 11,71 (s,1H); 7,20-7,45 (m,3H); 6,97 (d,1H);
- 300 MHz 6,75 (dd,1H); 6,65 (d,1H); 6,01 (dd,1H); 4,23 (m,1H); 4,07 (m,1H); 4,05 (AB-System,2H); 3,99 (m,1H); 3,77 (s,3H); 3,70 (m,1H); 3,63 (m,1H); 3,03 (m, 1H); 2,89 (m,1H); 2,76 (m,3H); 2,25 (m,2H); 2,04 (m,2H)
- Die Titelverbindung wurde wie Beispiel Nr. 1 aus 1,3 g (5,19 mmol) 1-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-6-chlor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 1,3 g (6,37 mmol) 3,4-Dichlorphenylessigsäure und 2,2 g (10,73 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid in 50 ml trockenem Chloroform hergestellt.
- Die Silikagel-Chromatographiesäule wurde mit Hexan, das steigende Mengen Ethylacetat (5 - 65%) enthielt, eluiert, wobei 1,5 g der freien Base erhalten wurden, die in 40 ml Aceton gelöst wurde. Die Lösung wurde mit HCl/Diethylether auf einen sauren pH-Wert gebracht.
- Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wobei sich 700 mg der Titelverbindung ergaben.
- C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;Cl&sub3;N&sub2;O HCl
- Schmp. = 222-224 ºC
- MW = 474,256
- Elementaranalyse: Ber. C 55,71; H 5,10; N 5,91; Cl 29,91;
- Gef. C 55,76; H 5,12; N 5,87; Cl 29,80
- IR (KBr) : 1630 cm&supmin;¹ (s); 1425 cm&supmin;¹ (s)
- Die Titelverbindung wurde wie Beispiel Nr. 5 aus 3 g (7,61 mmol) 1-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-Dihydrobromid, 1,9 g (9,31 mmol) 3,4-Dichlorphenylessigsäure, 2,3 ml (16,36 mmol) Triethylamin und 3,2 g (15,61 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid in 110 ml trockenem Chloroform hergestellt.
- Die Aufarbeitung des Reaktionsgemischs und die Säulenchromatographie des Rohprodukts wurden in der gleichen Art und Weise, wie in Beispiel Nr. 5 beschrieben, durchgeführt.
- Es wurden 1,0 g des Produkts erhalten, das als freie Base aus Ethylacetat kristallisiert wurde, wobei sich 700 mg der Titelverbindung ergaben.
- C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2;
- Schmp. = 147-149 ºC
- MW = 419,342
- Elementaranalyse: Ber. C 63,00; H 5,77; N 6,68; Cl 16,91;
- Gef. C 62,61; H 5,75; N 6,50; Cl 17,19
- IR (KBr) : 3410 cm&supmin;¹ (breit); 1640 cm&supmin;¹ (s); 1450 cm&supmin;¹ (s); 1300 cm&supmin;¹ (m); 1260 cm&supmin;¹ (m);
- Die Titelverbindung wurde wie Beispiel Nr.1 aus 1 g (4,00 mmol) 1-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 1,1 g (5,39 mmol) 3,4-Dichlorphenylessigsäure und 1,4 g (6,83 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid in 50 ml trockenem Methylenchlorid hergestellt.
- Die Silikagel-Chromatographiesäule wurde mit CH&sub2;Cl&sub2;, das steigende Mengen MeOH (0,2 - 1%) enthielt, eluiert, wobei 1,5 g des Produkts erhalten wurden, das in 40 ml Ethylacetat gelöst wurde. Die Lösung wurde mit HCl/Diethylether auf einen sauren pH-Wert gebracht.
- Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wobei sich 1,3 g der Titelverbindung ergaben.
- C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2; HCl 1/2H&sub2;O
- Schmp. = 110-111 ºC
- MW = 478,841
- Elementaranalyse: Ber. C 57,68; H 5,89; N 5,85; Cl 22,21;
- Gef. C 57,43; H 5,95; N 5,81; Cl 22,99
- IR (KBr) : 1630 cm&supmin;¹ (s)
- Die Titelverbindung wurde wie Beispiel Nr. 1 aus 1 g (3,99 mmol) 1-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 1 g (4,90 mmol) 3,4-Dichlorphenylessigsäure und 1,7 g (8,30 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid in 50 ml trockenem Methylenchlorid hergestellt.
- Die Silikagel-Chromatographiesäule wurde mit CH&sub2;Cl&sub2;, das steigende Mengen MeOH (0,5 - 1,5%) enthielt, eluiert, wobei 1,8 g des Produkts erhalten wurden, das in 50 ml Ethylacetat gelöst wurde. Die Lösung wurde mit HCl/Diethylether auf einen sauren pH-Wert gebracht.
- Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wobei sich 1,3 g der Titelverbindung ergaben.
- Elementaranalyse: Ber. C 60,72; H 5,82; N 6,74; Cl 17,07;
- Gef. C 60,32; H 5,76; N 6,73; Cl 17,19
- IR (KBr) : 3410 cm&supmin;¹ (breit); 1640 cm&supmin;¹ (s); 1445 cm&supmin;¹ (s); 1260 cm&supmin;¹ (s)
- NMR (CDCl&sub3;), δ: 6,4-7,4 (m,6H); 5,7 (dd,1H); 3,2-4,2 (m,4H)
- 80 MHz 2,2-3,1 (m,4H); 2,3 (s,6H)
- Die Titelverbindung wurde wie Beispiel Nr. 1 aus 1 g (4,54 mmol) 1-Dimethylaminomethyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 1,05 g (5,15 mmol) 3,4-Dichlorphenylessigsäure und 1,40 g (6,80 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid in 50 ml trockenem Methylenchlorid hergestellt.
- Die Silikagel-Chromatographiesäule wurde mit CH&sub2;Cl&sub2;, das steigende Mengen MeOH (0,2 - 0,8%) enthielt, eluiert, wobei 1,7 g des Produkts erhalten wurden, das in 40 ml Ethylacetat gelöst wurde. Die Lösung wurde mit HCl/Diethylether auf einen sauren pH-Wert gebracht.
- Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wobei sich 1,5 g der Titelverbindung ergaben.
- C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2; HCl
- Schmp. = 209-211 ºC
- MW = 443,797
- Elementaranalyse: Ber. C 56,83; H 5,68; N 6,31; Cl 23,97;
- Gef. C 56,89; H 5,77; N 6,18; Cl 23,56
- IR (KBr) : 1630 cm&supmin;¹ (s); 1615 cm&supmin;¹ (m)
- C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;Cl&sub3;N&sub2;O HCl
- Schmp. = 275-278 ºC
- MW = 474,256
- Elementaranalyse: Ber. C 55,71; H 5,10; N 5,91; Cl 29,91;
- Gef. C 55,73; H 5,05; N 5,88; Cl 29,74
- IR (KBr) : 1635 cm&supmin;¹ (s); 1430 cm&supmin;¹ (s)
- NMR (CD&sub3;OD+DMSO), δ: 7,1-7,5 (m,6H); 6,0 (dd,1H); 2,6-4,2
- 80 MHz (m,12H); 1,9-2,2 (m,4H)
- Die Titelverbindung wurde wie Beispiel Nr. 5 aus 3 g (8,10 mmol) 1-Dimethylaminomethyl-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-Dihydrobromid,2 g (9,80 mmol) 3,4-Dichlorphenyl- essigsäure, 2,5 ml (17,78 mmol) Triethylamin und 3,3 g (16,10 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid in 110 ml trockenem Chloroform hergestellt.
- Die Aufarbeitung des Reaktionsgemischs und die Säulenchromatographie des Rohprodukts wurden in der gleichen Art und Weise, wie in Beispiel Nr. 5 beschrieben, durchgeführt.
- Es wurden 1,4 g des Produkts erhalten, das als freie Base aus Ethylacetat kristallisiert wurde, wobei sich 1,2 g der Titelverbindung ergaben.
- C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2; 1/4EtOAc
- Schmp. = 129-131 ºC
- MW = 415,332
- Die Titelverbindung wurde wie Beispiel Nr. 1 aus 1 g (4,45 mmol) 1-Dimethylaminomethyl-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 1,1 g (5,40 mmol) 3,4-Dichlorphenylessigsäure und 1,9 g (9,22 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid in 50 ml trockenem Methylenchlorid hergestellt.
- Einen Tag später wurde der Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und die Lösung im Vakuum bis zur Trockne eingedampft.
- Der Rückstand wurde mit 50 ml 8%-iger HCl-Lösung und 50 ml Ethylacetat bei 60 ºC eine Stunde behandelt.
- Der Niederschlag wurde abfiltriert und zweimal aus absolutem Ethanol kristallisiert, wobei sich 1 g der Titelverbindung ergab.
- C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub1;Cl&sub3;N&sub2;O HCl 1/3EtOH
- Schmp. = 258-260 ºC
- MW = 463,576
- Elementaranalyse: Ber. C 53,54; H 5,22; N 6,04; Cl 30,60;
- Gef. C 53,15; H 5,21; N 5,97; Cl 30,35
- IR (KBr) : 1645 cm&supmin;¹ (s), 1445 cm&supmin;¹ (s)
- NMR (CD&sub3;OD+DMSO), δ: 7,1-7,5 (m,6H); 6,0 (dd,1H); 2,7-4,2
- 80 MHz (m,8H); 3,0 (s,6H)
- Die Titelverbindung wurde wie Beispiel Nr. 5 aus 13,2 g (33,50 mmol) eines Gemisches aus 1-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-8- hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-Dihydrobromid und 1- (Pyrrolidin-1-yl)methyl-6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin- Dihydrobromid, 9,6 g (46,8 mmol) 3,4-Dichlorphenylessigsäure, 14 ml (99,6 mmol) Triethylamin und 17 g (82,52 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid in 280 ml trcckenem Chloroform hergestellt.
- Die Aufarbeitung des Reaktionsgemischs wurde in der gleichen Art und Weise, wie in Beispiel Nr. 5 beschrieben, durchgeführt. Die Silikagel-Chromatographiesäule wurde mit CH&sub2;Cl&sub2;, das steigende Mengen MeOH (0,2 - 0,8%) enthielt, eluiert, wobei 1,2 g des am wenigsten polaren Produkts erhalten wurde. Das Produkt wurde aus 40 ml Ethylacetat kristallisiert, wobei sich 0,9 g der Titelverbindung ergaben.
- C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2;
- Schmp. = 151-153 ºC
- MW = 419,342
- Elementaranalyse: Ber. C 63,00; H 5,77; N 6,68;
- Gef. C 63,01; H 5,68; N 6,64
- IR (KBr) : 3420 cm&supmin;¹ (breit); 2500 cm&supmin;¹ (breit); 1645 cm&supmin;¹ (s); 1430 cm&supmin;¹ (m)
- Die Titelverbindung wurde wie Beispiel Nr. 1 aus 4,3 g (17,48 mmol) eines Gemischs aus 1-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-8- ethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 1-(Pyrrolidin-1- yl)methyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 4,3 g (20,98 mmol) 3,4-Dichlorphenylessigsäure und 8,0 g (38,80 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid in 110 ml trockenem Methylenchlorid hergestellt.
- Die Silikagel-Chromatographiesäule wurde mit CH&sub2;Cl&sub2;, das steigende Mengen MeOH (0,6 - 2,5%) enthielt, eluiert. Es wurden 1,5 g Rohprodukt erhalten und in 40 ml Ethylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit HCl/Diethylether auf einen sauren pH-Wert gebracht und der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wobei sich 1,2 g der Titelverbindung ergaben.
- C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2; HCl
- Schmp. = 248-250 ºC
- MW = 469,833
- Elementaranalyse: Ber. C 58,80; H 5,80; N 5,96;
- Gef. C 58,53; H 5,81; N 5,80
- IR (KBr) : 1630 cm&supmin;¹ (s); 1470 cm&supmin;¹ (m)
- NMR (CDCl&sub3;), δ: 11,52 (s,1H); 7,20-7,45 (m,4H);
- 300 MHz 6,75 (m,2H); 6,23 (m,1H); 4,24 (m,1H); 4,14 (m,1H); 4,05 (AB-System,2H); 3,99 (m,1H); 3,85 (s;3H); 3,72 (m,1H); 3,52-(m,1H); 3,11 (m,2H); 2,76 (m,3H); 2,26 (m,2H); 2,02 (m,2H)
- 1,9 g (7,85 mmol) eines Gemisches aus 1-(1-Pyrrolidinylmethyl)-6-chlor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 1-(1-Pyrrolidinylmethyl)-8-chlor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin wurden in 50 ml trockenem Methylenchlorid gelöst und dazu wurden 1,9 g (9,26 mmol) 3,4-Dichlorphenylessigsäure gegeben. Zu dieser Lösung wurden bei -5 ºC tropfenweise 3,2 g (15,53 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid, das in 10 ml trockenem Methylenchlorid gelöst war, zugegeben.
- Das Gemisch konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen, es wurde 6 Stunden gerührt und über Nacht stehen gelassen.
- Der ausgefallene Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert und die Lösung unter Vakuum bis zur Trockne eingedampft.
- Das verbleibende Öl wurde über Silikagel durch Eluieren mit CH&sub2;Cl&sub2;, das steigende Mengen MeOH (0,2 - 0,6%) enthielt, chromatographiert, wobei 1,5 g des am wenigsten polaren Produkts erhalten wurden, das in 70 ml Aceton gelöst und mit HCl/Diethylether auf einen sauren pH-Wert gebracht wurde.
- Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wobei sich 1,2 g einer Verbindung ergaben, die durch Vergleich mit einer authentischen Probe als 1-(1- Pyrrolidinylmethyl)-2-(3,4-dichlorphenyl)acetyl-6-chlor-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-Hydrochlorid identifiziert wurde.
- C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;Cl&sub3;N&sub2;O HCl
- Schmp. = 222-224 ºC
- MW = 474,256
- Elementaranalyse: Ber. C 55,71; H 5,10; N 5,91; Cl 29,91;
- Gef. C 55,76; H 5,12; N 5,87; Cl 29,80
- IR (KBr) : 1630 cm&supmin;¹ (s)
- Bei Fortsetzung der Elution von der Chromatographiesäule mit einer gesteigerten Menge Methanol (0,6 - 2,5%) wurden 300 mg eines zweiten Produkts erhalten.
- Dieses wurde in 20 ml Aceton gelöst und die Lösung mit HCl/Diethylether auf einen sauren pH-Wert gebracht.
- Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wobei sich 200 mg der Titelverbindung ergaben.
- C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;Cl&sub3;N&sub2;O HCl 1/4 H&sub2;O
- Schmp. = 231-234 ºC
- MW = 478,760
- Elementaranalyse: Ber. C 55,19; H 5,16; N 5,85;
- Gef. C 55,07; H 4,93; N 5,76
- IR (KBr) : 1645 cm&supmin;¹ (s); 1445 cm&supmin;¹ (s)
- Die Titelverbindung wurde wie Beispiel Nr. 1 aus 4 g (17,39 mmol) 1-(Pyrrolidin-1-yl)eth-1-yl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (Gemisch von Diastereomeren),4 g (19,60 mmol) 3,4- Dichlorphenylessigsäure und 5,5 g (26,70 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid in 100 ml trockenem Methylenchlorid hergestellt.
- Die Silikagel-Chromatographiesäule wurde mit Hexan, das steigende Mengen Ethylacetat (10 - 25%) enthielt, eluiert, wobei 4,5 g eines Gemischs von Diastereomeren erhalten wurde. Behandlung mit 250 ml heißem Methanol induzierte die Kristallisation des am wengisten löslichen Produkts, das aus MeOH/H&sub2;O umkristallisiert wurde, wobei sich 1,6 g der Titelverbindung ergaben.
- C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;Cl&sub2;N&sub2;O
- Schmp. = 148-150 ºC
- MW = 417,368
- Elementaranalyse: Ber. C 66,18; H 6,28; N 6,71; Cl 16,99;
- Gef. C 65,83; H 6,30; N 6,62; Cl 17,12
- IR (KBr) : 1630 cm&supmin;¹ (s); 1445 cm&supmin;¹ (m)
- NMR (CDCl&sub3;), δ: 7,00-7,40 (m,7H); 5,51 (d, 0,65H);
- 300 MHz 4,68 (m, 0,65H); 2,45-3.85 (m, 10,7H); (65:35-Gemisch 1,55-1,78 (m,4H); 0,90-1,00 (2d,3H) tautomerer Amide)
- Die methanolische Lösung der Mutterlauge der vorstehenden Verbindung wurde über Nacht auf 0-4 ºC gekühlt. Der Niederschlag wurde gesammelt und zweimal aus Methanol umkristallisiert, wobei sich 0,7 g der Titelverbindung ergaben.
- C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;Cl&sub2;N&sub2;O
- Schmp. = 108-110 ºC
- MW = 417,368
- Elementaranalyse: Ber. C 66,18; H 6,28; N 6,71; Cl 16,99;
- Gef. C 66,04; H 6,20; N 6,76; Cl 16,89
- IR (KBr) : 1630 cm&supmin;¹ (s); 1465 cm&supmin;¹ (m)
- NMR (CDCl&sub3;), δ: 6,90-7,45 (m,7H); 5,60 (d,1H);
- 80 MHz 2,20-4,65 (m,11H); 1,60-1,85 (m,4H); 1,08 (d,3H)
- Die Titelverbindung wurde wie Beispiel Nr. 1 aus 2,7 g (13,30 mmol) 1-Dimethylamino-eth-1-yl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (Gemisch von Diastereomeren),3,05 g (15,00 mmol) 3,4- Dichlorphenylessigsäure und 4,2 g (20,39 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid in 100 ml trockenem Methylenchlorid hergestellt.
- Die Silikagel-Chromatographiesäule wurde mit Hexan, das steigende Mengen Ethylacetat (5 - 10%) enthielt, eluiert, wobei 1 g des am wenigsten polaren Produkts erhalten wurde, das aus MeOH kristallisiert wurde. Dabei ergaben sich 0,7 g der Titelverbindung.
- C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;Cl&sub2;N&sub2;O
- Schmp. = 143-144 ºC
- MW = 391,332
- IR (KBr) : 1630 cm&supmin;¹ (s); 1400 cm&supmin;¹ (m)
- NMR (CDCl&sub3;), δ: 7,00-7,45 (m,7H); 5,42-(d, 0,75H);
- 270 MHz 4,60-4,70 (m, 0,25H); 4,55 (d, 0,25H); (75:25-Gemisch 3,70-3,80 (m,3H); 3,50-3,61 (m, 0,75H); tautomerer Amide) 2,75-3,10 (m,3H); 2,2-(2s,6H); 0,90 (2d,3H)
- Bei Fortsetzung der Elution von der für die vorstehende Verbindung beschriebenen Chromatographiesäule mit einer gesteigerten Menge Ethylacetat (10 - 30%) wurden 2,4 g eines zweiten Produkts erhalten und aus Methanol kristallisiert, wobei sich 2,2 g der Titelverbindung ergaben.
- C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;Cl&sub2;N&sub2;O
- Schmp. = 124-126 ºC
- MW = 391,332
- Elementaranalyse Ber. C 64,95; H 6,18; N 7,16; Cl 18,12;
- Gef. C 64,25; H 6,24; N 7,04; Cl 17,98
- IR (KBr) : 1630 cm&supmin;¹ (s); 1470 cm&supmin;¹ (m)
- NMR (CDCl&sub3;), δ: 6,85-7,50 (m,7H); 5,50 (d, 0,82H);
- 270 MHz 4,50 (d, 0,18H); 4,38 (d, 0,18H); (82:18-Gemisch 3,40-3,90 (m,3,82H); 2,73-3,00 (m,3H); tautomerer Amide) 2,25 (2s,6H); 0,97 (d,2,46H); 0,75 (d, 0,54H)
- Die Titelverbindung wurde wie Beispiel Nr. 1 aus 1,4 g (5,34 mmol) 1-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-5-methylthio-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin, 1,3 g (6,37 mmol) 3,4-Dichlorphenyl- essigsäure und 2,6 g (12,74 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid in 50 ml trockenem Chloroform hergestellt.
- Die Silikagel-Chromatographiesäule wurde mit CH&sub2;Cl&sub2;, das steigende Mengen MeOH (0,2 - 1%) enthielt, eluiert. Es wurden 800 mg der freien Base erhalten, die in Ethylacetat gelöst wurde. Die Lösung wurde mit HCl/Diethylether auf einen sauren pH-Wert gebracht,
- Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wobei sich 500 mg der Titelverbindung ergaben.
- C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;Cl&sub2;N&sub2;OS HCl
- Schmp. = 171 ºC
- MW = 485,899
- IR (KBr) : 1640 cm&supmin;¹ (s)
- NMR (CDCl&sub3;), δ: 11,40 (breites s,1H); 6,85-7,50 (m,6H);
- 80 MHz 6,10 (breites d,1H); 3,45-4,45 (m, 6H); 1,85-3,25 (m;13H)
- 750 mg (3,05 mmol) 1-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-5-methoxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin wurden in 10 ml trockenem Chloroform gelöst.
- Zu dieser Lösung wurden bei 0 ºC tropfenweise 810 mg (3,64 mmol) 4-Trifluormethylphenyl-acetylchlorid, das in 10 ml Chloroform gelöst war, gegeben.
- Das Reaktionsgemisch konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde über Nacht stehen gelassen.
- Das Lösungsmittel wurde im Vakuum bis zur Trockne verdampft und der Rückstand aus 40 ml Aceton kristallisiert, wobei sich 1,2 g der Titelverbindung ergaben.
- C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub7;F&sub3;N&sub2;O&sub2; HCl
- Schmp. = 236-238 ºC
- MW = 468,937
- Elementaranalyse: Ber. C 61,47; H 6,02; N 5,97;
- Gef. C 61,58; H 6,19; N 5,91
- IR (KBr) : 1630 cm&supmin;¹ (s)
- 1,8 g (4,57 mmol) 1-(1-Pyrrolidin-1-yl)methyl-5-hydroxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-Dihydrobromid und 2,7 ml (19,23 mmol) Et&sub3;N wurden in 50 ml trockenem Chloroform gelöst und die Lösung wurde auf -10 ºC gekühlt.
- 2,24 g (10,06 mmol) 4-trifluormethylphenyl)-acetylchlorid, das in 10 ml Chloroform gelöst war, wurden portionsweise dazugegeben. Das Reaktionsgemisch konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde über Nacht stehen gelassen.
- Das Lösungsmittel wurde im Vakuum bis zur Trockne verdampft und der Rückstand mit 100 ml 8%-iger HCl und 30 ml Ethanol bei 80 ºC eine Stunde behandelt. Die Lösung wurde unter Vakuum bis zur Trockne eingedampft und das verbleibende Öl wurde mit wäßriger NH&sub3;-Lösung behandelt und erschöpfend mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter Vakuum bis zur Trockne konzentriert.
- Der Rückstand wurde über Silikagel durch Eluieren mit CH&sub2;Cl&sub2;, das steigende Mengen MeOH (0,5 - 3,5%) enthielt, chromatographiert, wobei 530 mg der freien Base erhalten wurden, die in 25 ml Ethylacetat gelöst wurden. Die Lösung wurde mit HCl/Diethylether auf einen sauren pH-Wert gebracht.
- Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wobei sich 500 mg der Titelverbindung ergaben.
- C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub5;F&sub3;N&sub2;O&sub2; HCl 1/2H&sub2;O
- Schmp. = 164-166 ºC
- MW = 463,919
- Elementaranalyse Ber. C 59,54; H 5,86; N 6,04;
- Gef. C 59,84; H 5,71; N 6,04
- IR (KBr) : 3400, 3200 cm&supmin;¹ (breit), 1640 cm&supmin;¹ (s); 1590 cm&supmin;¹ (m); 1325 cm&supmin;¹ (s)
- Die Titelverbindung wurde wie Beispiel Nr. 33 aus 600 mg (2,31 mmol) 1-(Piperidin-1-yl)methyl-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 630 mg (2,83 mmol) 4-Trifluormethylphenylacetylchlorid in 20 ml trockenem Chloroform hergestellt.
- Das Rohprodukt wurde aus 30 ml eines Aceton/Ethylacetat- Gemischs kristallisiert, wobei sich 1,0 g der Titelverbindung ergab.
- C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub9;F&sub3;N&sub2;O&sub2; HCl
- Schmp. = 231-233 ºC
- MW = 482,963
- Elementaranalyse: Ber. C 62,17; H 6,26; N 5,80;
- Gef. C 61,71; H 6,39; N 5,69
- IR (KBr) : 1635 cm&supmin;¹ (s)
- Die Titelverbindung wurde wie Beispiel Nr. 33 aus 600 mg (2,31 mmol) 1-(Piperidin-1-yl)methyl-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 630 mg (2,82 mmol) 3,4-Dichlorphenylacetylchlorid in 20 ml trockenem Chloroform hergestellt.
- Das Rohprodukt wurde aus 30 ml Aceton kristallisiert, wobei sich 970 mg der Titelverbindung ergaben.
- C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub8;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2; HCl
- Schmp. = 238-240 ºC
- MW = 483,859
- Elementaranalyse: Ber. C 59,57; H 6,04; N 5,79;
- Gef. C 59,72; H 6,09; N 5,70
- IR (KBr) : 1640 cm&supmin;¹ (s)
- Die Titelverbindung wurde wie Beispiel Nr. 34 aus 1,65 g (4,06 mmol) 1-(Piperidin-1-yl)methyl-5-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-Dihydrobromid,2,6 ml (18,50 mmol) Et&sub3;N und 2,2 g (9,89 mmol) 4-Trifluormethylphenyl-acetylchlorid in 30 ml trockenem Chloroform hergestellt.
- Die Aufarbeitung des Reaktionsgemischs und die Säulenchromatographie des Rohprodukts wurden in der gleichen Art und Weise, wie in Beispiel Nr. 34 beschrieben, durchgeführt.
- Aus Ethylacetat wurden 900 mg der Titelverbindung kristallisiert.
- C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub7;F&sub3;N&sub2;O&sub2; HCl
- Schmp. = 168 ºC
- MW = 468,937
- Elementaranalyse: Ber. C 61,47; H 6,02; N 5,97;
- Gef. C 61,26; H 6,00; N 5,92
- IR (KBr) : 3190, 3400 cm&supmin;¹ (breit), 1650 cm&supmin;¹ (s); 1590 cm&supmin;¹ (m); 1325 cm&supmin;¹ (s)
- Die Titelverbindung wurde wie Beispiel Nr. 34 aus 1,65 g (4,06 mmol) 1-(Piperidin-1-yl)methyl-5-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-Dihydrobromid,2,6 ml (18,50 mmol) Et&sub3;N und 2,2 g (9,84 mmol) 3,4-Dichlorphenyl-acetylchlorid in 50 ml trockenem Chloroform hergestellt.
- Die Aufarbeitung des Reaktionsgemischs und die Säulenchromatographie des Rohprodukts wurden in der gleichen Art und Weise, wie in Beispiel Nr. 34 beschrieben, durchgeführt.
- Aus Ethylacetat wurden 1,4 g der Titelverbindung kristallisiert.
- C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2; HCl
- Schmp. = 170 ºC
- MW = 469,833
- IR (KBr) : 3180, 3420 cm&supmin;¹ (breit), 1640 cm&supmin;¹ (s); 1590 cm&supmin;¹ (m); 1420 cm&supmin;¹ (m); 1280 cm&supmin;¹ (m)
- Die Titelverbindung wurde wie Beispiel Nr. 33 aus 1,3 g (4,71 mmol) 1-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-5,6-dimethoxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin und 1,1 g (4,92 mmol) 3,4-Dichlorphenyl- acetylchlorid in 40 ml trockenem Chloroform hergestellt.
- Das Rohprodukt wurde aus 40 ml Ethylacetat kristallisiert, wobei sich 1,3 g der Titelverbindung ergaben.
- C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub8;Cl&sub2;N&sub2;O&sub3; HCl
- Schmp. = 232-235 ºC
- MW = 499,859
- Elementaranalyse: Ber. C 57,66; H 5,85; N 5,60;
- Gef. C 57,57; H 5,80; N 5,63
- IR (KBr) : 1630 cm&supmin;¹ (s); 1495 cm&supmin;¹ (m); 1280 cm&supmin;¹ (m)
- Die Titelverbindung wurde wie Beispiel Nr. 5 aus 16,0 g (39,04 mmol) 1-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-5,6-dihydroxy-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin-Dihydrobromid, 12,5 g (60,98 mmol) 3,4- Dichlorphenylessigsäure, 16 ml (110 mmol) Et&sub3;N und 18,0 g (88,23 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid in 270 ml trockenem Chloroform hergestellt.
- Die Aufarbeitung des Reaktionsgemischs wurde in der gleichen Art und Weise, wie in Beispiel Nr. 5 beschrieben, durchgeführt.
- Die Silikagel-Chromatographiesäule wurde mit CH&sub2;Cl&sub2;, das steigende Mengen MeOH (1 - 20%) und 32%-iges NH&sub4;OH (0,5 - 2%) enthielt, eluiert, wobei 2,9 g der freien Base erhalten wurden, die in 70 ml Aceton gelöst wurde. Die Lösung wurde mit HCl/Diethylether auf einen sauren pH-Wert gebracht.
- Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wobei sich 2,1 g der Titelverbindung ergaben.
- C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;Cl&sub2;N&sub2;O&sub3; HCl
- Schmp. = 241-243 ºC
- MW = 471,807
- Elementaranalyse Ber. C 56,00; H 5,34; N 5,94;
- Gef. C 55,72; H 5,43; N 5,92
- IR (KBr) : 3250, 3420 cm&supmin;¹ (breit); 1640 cm&supmin;¹ (s); 1450 cm&supmin;¹ (m)
- NMR (MeOD+D&sub2;O), δ: 6,45-6,85 (m,3H); 6,05 (AB-System, J=7,5Hz);
- 80 MHz 5,22 (dd,1H); 1,75-3,60 (m, 12H); 1,30-1,55 (m,5H);
- 4,2g (10,06 mmol) der Verbindung aus Beispiel Nr. 1 (in Form der freien Base) wurden in 100 ml abs. Ethanol gelöst.
- Zu der heißen Lösung der racemischen Base wurden 1,65 g (10,99 mmol) L-(+)-Weinsäure, die in 80 ml abs. Ethanol gelöst waren, gegeben.
- Das Gemisch wurde 15 Minuten sanft erwärmt, und das am wenigsten lösliche diastereoisomere Salz konnte während des Stehenlassens kristallisieren
- Dieses Salz wurde aus 95%-igem Ethanol bis zu einem konstanten Drehwert umkristallisiert, wobei sich 2,0 g der Titelverbindung ergaben.
- C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;Cl&sub2;N&sub2;O L-(+)-C&sub4;H&sub6;O&sub6;
- Schmp. = 202 ºC
- MW = 567,456
- [a]D20 = + 17,65 (c=1, MeOH)
- Elementaranalyse: Ber. C 57,14; H 5,68; N 4,94;
- Gef. C 57,03; H 5,78; N 4,89
- 80 mg dieser Verbindung wurden mit NH&sub4;OH-Lösung behandelt und mit Diethylether extrahiert, wobei die freie Base erhalten wurde, die einen Drehwert von
- [a]D20 = + 17,38 (c=1, CHCl&sub3;) ergab.
- Die IR- und NMR-Spektren waren mit den für das Racemat erhaltenen Spektren identisch.
- Die Mutterlaugen der ersten Kristallisation des Beispiels Nr. 41 wurden mit NH&sub4;OH-Lösung behandelt und erschöpfend mit Diethylether extrahiert, wobei 1,90 g (4,55 mmol) der angereicherten freien Base erhalten wurden, die in 60 ml 95%- igem Ethanol gelöst wurde.
- Zu der heißen Lösung wurden 0,72 g (4,79 mmol) D-(-)- Weinsäure, die in 60 ml 95%-igem Ethanol gelöst waren, gegeben und das diastereoisomere Salz konnte während des Stehenlassens kristallisieren
- Dieses Salz wurde aus 95%-igem Ethanol bis zu einem konstanten Drehwert umkristallisiert, wobei sich 1,9 g der Titelverbindung ergaben.
- C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;Cl&sub2;N&sub2;O D-(-)-C&sub4;H&sub6;O&sub6;
- Schmp. = 201-202 ºC
- MW = 567,456
- [a]D20 = - 17,81 (c=1, MeOH)
- Elementaranalyse: Ber. C 57,14; H 5,68; N 4,94;
- Gef. C 56,97; H 5,74; N 4,88
- 80 mg dieser Verbindung wurden mit NH&sub4;OH-Lösung behandelt und mit Diethylether extrahiert, wobei die freie Base erhalten wurde, die einen Drehwert von
- [a]D20 = - 17,70 (c=1, CHCl&sub3;) ergab.
- Die IR- und NMR-Spektren waren mit den für das Racemat erhaltenen Spektren identisch.
- 4,4 g (10,54 mmol) der Verbindung aus Beispiel Nr. 3 (in Form der freien Base) wurden in 100 ml Aceton gelöst.
- Zu der heißen Lösung der racemischen Base wurden 1,70 g (11,32 mmol) L-(+)-Weinsäure, die in 80 ml Aceton gelöst waren, gegeben.
- Das Gemisch wurde 15 Minuten sanft erwärmt, und das am wenigsten lösliche diastereoisomere Salz konnte während des Stehenlassens kristallisieren.
- Dieses Salz wurde aus Aceton, das 5% EtOH enthielt, bis zu einem konstanten Drehwert umkristallisiert, wobei sich 2,2 g der Titelverbindung ergaben.
- C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;Cl&sub2;N&sub2;O L-(+)-C&sub4;H&sub6;O&sub6;
- Schmp. = 185 ºC
- MW = 567,456
- [a]D20 = + 23,28 (c=1, MeOH)
- 75 mg dieser Verbindung wurden mit NH&sub4;OH-Lösung behandelt und mit Diethylether extrahiert, wobei die freie Base erhalten wurde, die einen Drehwert von
- [a]D20 = + 25,00 (c=1, CHCl&sub3;) ergab.
- Die IR- und NMR-Spektren waren mit den für das Racemat erhaltenen Spektren identisch.
- Die Mutterlaugen der ersten Kristallisation des Beispiels Nr. 43 wurden mit NH&sub4;OH-Lösung behandelt und erschöpfend mit Diethylether extrahiert, wobei 2,0 g (4,79 mmol) der angereicherten freien Base erhalten wurden, die in 60 ml Aceton gelöst wurde.
- Zu der heißen Lösung wurden 0,78 g (5,19 mmol) D-(-)- Weinsäure, die in 40 ml abs. Ethanol gelöst waren, gegeben und das diastereoisomere Salz kristallisierte beim Stehenlassen.
- Dieses Salz wurde aus Aceton, das 5% EtOH enthielt, bis zu einem konstanten Drehwert umkristallisiert, wobei sich 1,9 g der Titelverbindung ergaben.
- C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;Cl&sub2;N&sub2;O D-(-)-C&sub4;H&sub6;O&sub6;
- Schmp. = 185 ºC
- MW = 567,456
- [a]D20 = - 23,76 (c=1, MeOH)
- 75 mg dieser Verbindung wurden mit NH&sub4;OH-Lösung behandelt und mit Diethylether extrahiert, wobei die freie Base erhalten wurde, die einen Drehwert von
- [a]D20 = - 25,48 (c=1, CHCl&sub3;) ergab.
- Die IR- und NMR-Spektren waren mit den für das Racemat erhaltenen Spektren identisch.
- 3,95 g (16,19 mmol) des rohen 1-(Pyrrolidin-1-yl)methyl- 3,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolins (2:1-Gemisch von diastereoisomeren Diaminen, das ausgehend von trans-1-Chlormethyl-3,4-dimethyl-3,4-dihydroisochinolin-Hydrochlorid synthetisiert wurde) wurden in 60 ml trockenem Chloroform gelöst.
- Es wurden 4,5 g (32,60 mmol) wasserfreies Kaliumcarbonat dazugegeben und die Lösung wurde auf -5 ºC gekühlt.
- Es wurden tropfenweise 4,8 g (21,47 mmol) 3,4-Dichlorphenyl-acetylchlorid, das in 20 ml Chloroform gelöst war, dazugegeben. Die Lösung konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde über Nacht stehen gelassen.
- Es wurden 20 ml Wasser dazugegeben und die zweiphasige Lösung wurde 30 Minuten gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit H&sub2;O gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum bis zur Trockne verdampft und der Rückstand wurde über 230-400 mesh-Silikagel flash-chromatographiert, indem mit einem Gemisch aus Hexan/AcOEt/32%-iger NH&sub4;OH-Lösung 35:17:0,07 eluiert wurde, wobei 3,0 g des am wenigsten polaren Produkt erhalten wurden. Das Produkt wurde aus 50 ml Methanol kristallisiert, wobei sich 2,6 g der Titelverbindung ergaben.
- C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub8;Cl&sub2;N&sub2;O
- Schmp. = 126-129 ºC
- MW = 431,394
- Elementaranalyse: Ber. C 66,82; H 6,54; N 6,49; Cl 16,44;
- Gef. C 67,00; H 6,64; N 6,46; Cl 16,32
- IR (KBr) : 1645 cm&supmin;¹ (s); 1390 cm&supmin;¹ (s); 760 cm&supmin;¹ (s)
- NMR (CDCl&sub3;), δ: 6,95-7,45 (m,7H); 4,93 (dd,1H); 4,08 (dq,1H)
- 80 MHz 3,80 (AB-System,2H); 2,25-3,05 (m,7H); 1,55-1,78 (m,4H); 1,25 (d,3H); 0,99 (d,3H)
- Bei Fortsetzung der Elution von der Chromatographiesäule des Beispiels Nr. 45 wurden 1,3 g eines zweiten Produkts erhalten und aus 50 ml Hexan kristallisiert, wobei sich 1,0 g der Titelverbindung ergab.
- C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub8;Cl&sub2;N&sub2;O
- Schmp. = 117-119 ºC
- MW = 431,394
- Elementaranalyse Ber. C 66,82; H 6,54; N 6,49; Cl 16,44;
- Gef. C 66,75; H 6,56; N 6,47; Cl 16,26
- IR (KBr) : 1640 cm&supmin;¹ (s); 1410 cm&supmin;¹ (m); 760 cm&supmin;¹ (m)
- NMR (CDCl&sub3;), δ: 7,75-7,95 (m, 0,65H); 6,85-7,55 (m, 6,35H); 80 MHz 5,60 (dd, 0,65H); 4,65-5,15 (m, 0,65H); (65:35-Gemisch 3,45-4,20 (m, 2,35H); 2,30-3,20 (m, 6,70H); tautomerer Amide) 1,55-1,85 (m,4H); 0,90-1,35 (m, 6,65H)
- Die Titelverbindung wurde wie Beispiel Nr. 45 aus 4,5 g (18,44 mmol) des rohen 1-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-3,4-dimethyl- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolins (das ausgehend von cis-1- Chlormethyl-3,4-dimethyl-3,4-dihydroisochinolin-Hydrochlorid synthetisiert wurde), 5,10 g (36,95 mmol) wasserfreiem Kaliumcarbonat und 5,33 g (23,84 mmol) 3,4-Dichlorphenyl-acetylchlorid in 90 ml trockenem Chloroform hergestellt. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemischs wurde in der gleichen Art und Weise, wie in Beispiel Nr. 45 beschrieben, durchgeführt.
- Die Silikagel-Flashchromatographie wurde durchgeführt, indem mit einem Gemisch aus CH&sub2;Cl&sub2;/MeOH/32%-iger NH&sub4;OH-Lösung 40:1:0,1 eluiert wurde, wobei 3,5 g der freien Base erhalten wurden, die durch Behandlung mit HCl/Diethylether in das Hydrochlorid überführt wurde. Dabei ergaben sich 3,3 g der Titelverbindung
- C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub8;Cl&sub2;N&sub2;O HCl
- Schmp. = 106 ºC
- MW = 467,859
- IR (KBr) : 1645 cm&supmin;¹ (s); 1470 cm&supmin;¹ (m); 1410 cm&supmin;¹ (m)
- NMR (CDCl&sub3;), δ: 11,40 (breites s,1H); 7,00-7,55 (m,7H);
- 80 MHz 6,12 (dd,1H); 2,51-4,51 (m, 10H); 1,70-2,45 (m,4H); 1,20-1,51 (2d,6H)
- Die Titelverbindung wurde wie Beispiel Nr. 45 aus 2,34 g (9,07 mmol) des rohen 1-(Piperidin-1-yl)methyl-3,4-dimethyl- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolins (2:1-Gemisch von diastereoisomeren Diaminen, das ausgehend von trans-1-Chlormethyl-3,4- dimethyl-3,4-dihydroisochinolin-Hydrochlorid synthetisiert wurde), 2,5 g (18,12 mmol) wasserfreiem Kaliumcarbonat und 2,44 g (10,92 mmol) 3,4-Dichlorphenyl-acetylchlorid in 55 ml trockenem Chloroform hergestellt.
- Die Aufarbeitung des Reaktionsgemischs wurde in der gleichen Art und Weise, wie in Beispiel Nr. 45 beschrieben, durchgeführt und die Silikagel-Flashchromatographiesäule wurde mit einem Gemisch aus Hexan/AcOEt/32%-iger NH&sub4;OH-Lösung 40:10:0,05 eluiert, wobei 1,3 g des am wenigsten polaren Produkts erhalten wurden. Das Produkt wurde aus 30 ml Methanol kristallisiert, wobei sich 1,1 g der Titelverbindung ergaben.
- C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub0;Cl&sub2;N&sub2;O
- Schmp. = 130-132 ºC
- MW = 445,420
- Elementaranalyse: Ber. C 67,41; H 6,79; N 6,29; Cl 15,92;
- Gef. C 67,68; H 6,87; N 6,23; Cl 15,64
- IR (KBr) : 1645 cm&supmin;¹ (s); 1390 cm&supmin;¹ (m)
- NMR (CDCl&sub3;), δ: 6,90-7,55 (m,7H); 4,82 (breites dd,1H);
- 80 MHz 4,08 (breites dq,1H); 3,74 (s,2H); 2,45-2,92 (m,4H); 1,85-2,35 (m,3H); 0,88-1,62 (m, 12H)
- Bei Fortsetzung der Elution von der Chromatographiesäule des Beispiel Nr. 48 wurden 0,8 g eines zweiten Produkts erhalten und aus 20 ml Hexan kristallisiert, wobei sich 0,6 g der Titelverbindung ergaben.
- C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub0;Cl&sub2;N&sub2;O
- Schmp. = 136-137 ºC
- MW = 445,420
- Elementaranalyse: Ber. C 67,41; H 6,79; N 6,29; Cl 15,92;
- Gef. C 67,70; H 6,83; N 6,25; Cl 15,68
- IR (KBr) : 1638 cm&supmin;¹ (s); 1470 cm&supmin;¹ (m); 1430 cm&supmin;¹ (m); 1410 cm&supmin;¹ (m)
- NMR (CDCl&sub3;), δ: 7,80-8,07 (m, 0,63H); 6,90-7,45 (m, 6,37H);
- 80 MHz 5,57 (dd, 0,63H); 4,90 (dq, 0,63H); (63:37-Gemisch 3,65-4,12 (m,2,74H); 2,20-2,90 (m,7H); tautomerer Amide) 0,90-1,75 (m,12H)
- Die Titelverbindung wurde wie Beispiel Nr. 45 aus 4,4 g (15,04 mmol) 1-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (2:1-Gemisch von diastereoisomeren Diaminen), 1,5 g (15,04 mmol) wasserfreiem Kaliumcarbonat und 4,01 g (17,94 mmol) 3,4-Dichlorphenyl-acetylchlorid in 100 ml trockenem Chloroform hergestellt.
- Die Aufarbeitung der Umsetzung wurde in der gleichen Art und Weise, wie in Beispiel Nr. 45 beschrieben, durchgeführt und die Chromatographiesäule wurde mit einem Gemisch aus Et&sub2;O/MeOH/32%-iger NH&sub4;OH-Lösung 20:1:0,1 eluiert, wobei 4,8 g des diastereoisomeren Amidgemischs erhalten wurden, das in 50 ml Aceton gelöst wurde. Die Lösung wurde mit HCl/Diethylether auf einen sauren pH-Wert gebracht.
- Der Niederschlag wurde abfiltriert und in der Mindestmenge Aceton, das 3% EtOH enthielt, gelöst.
- Das nach einigen Tagen ausgefallene Salz wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wobei sich 180 mg der Titelverbindung (das polarste Produkt) ergaben.
- C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub8;Cl&sub2;N&sub2;O HCl H&sub2;O
- Schmp. = 207 ºC
- MW = 533,915
- Elementaranalyse: Ber. C 62,98; H 5,85; N 5,24;
- Gef. C 63,02; H 5,75; N 5,10
- IR (KBr) : 1640 cm&supmin;¹ (s); 1440 cm&supmin;¹ (m); 1415 cm&supmin;¹ (m)
- Die Mutterlaugen der Kristallisation aus Beispiel Nr. 50 wurden unter Vakuum bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Aceton gelöst. Das am wenigsten polare Produkt kristallisierte beim Stehen aus, wobei sich 570 mg der Titelverbindung ergaben.
- C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub8;Cl&sub2;N&sub2;O HCl C&sub3;H&sub6;O
- Schmp. = 166 ºC
- MW = 573,977
- Elementaranalyse: Ber. C 64,86; H 6,15; N 4,88;
- Gef. C 64,67; H 6,02; N 4,97;
- IR (KBr) : 1715 cm&supmin;¹ (m); 1645 cm&supmin;¹ (s); 1445 cm&supmin;¹ (m)
- NMR (CDCl&sub3;), δ: 11,70 (breites s,1H); 6,70-7,45 (m,12H);
- 80 MHz 6,10 (dd,1H); 2,80-4,30 (m,7H); 1,88-2,75 (m, 8H)
- 600 mg (1,32 mmol) der Verbindung aus Beispiel Nr. 5 (als Hydrochlorid) wurden zusammen mit 3 ml Essigsäureanhydrid und 2 ml CF&sub3;COOH eine Stunde auf 40 ºC erwärmt.
- Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum bis zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und die Lösung zweimal mit einer gesättigten NaHCO&sub3;-Lösung gewaschen.
- Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum bis zur Trockne verdampft und das verbleibende Öl wurde über Silikagel chromatographiert, indem mit CH&sub2;Cl&sub2; eluiert wurde, wobei 580 mg der freien Base erhalten wurden, die in 20 ml Aceton gelöst wurde. Die Lösung wurde mit HCl/Diethylether auf einen sauren pH-Wert gebracht.
- Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wobei sich 420 mg der Titelverbindung ergaben.
- C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub6;Cl&sub2;N&sub2;O&sub3; HCl
- Schmp. = 231-233 ºC
- MW = 497,843
- Elementaranalyse: Ber. C 57,90; H 5,47; N 5,63; Cl 21,37;
- Gef. C 57,81; H 5,55; N 5,57; Cl 21.19
- IR (KBr) : 1770 cm&supmin;¹ (s); 1635 cm&supmin;¹ (s); 1195 cm&supmin;¹ (s)
- 0,85 g (2,15 mmol) des rohen (+ )-1-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-5-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-Dihydrobromids wurden in 50 ml Chloroform, das 1 ml Wasser und 2,5 g (18,12 mmol) Kaliumcarbonat enthielt, gelöst.
- Dazu wurden bei Raumtemperatur tropfenweise 1,48 g (6,62 mmol) 3,4-Dichlorphenyl-acetylchlorid, das in 10 ml Chloroform gelöst war, dazugegeben.
- Nach 3 Stunden wurden 10 ml Wasser dazugegeben und die organische Schicht wurde abgetrennt und unter Vakuum bis zur Trockne konzentriert.
- Der Rückstand wurde in 35 ml einer 5%-igen HCl-Lösung, die 40% Ethanol enthielt, gelöst und über Nacht stehengelassen.
- Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum bis zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde mit 32%-iger NH&sub4;OH-Lösung behandelt, mit Methylenchlorid extrahiert und über Silikagel durch Eluieren mit CH&sub2;Cl&sub2;, das steigende Mengen MeOH (0,1 - 2,5%) enthielt, chromatographiert, wobei 0,724 g der freien Base erhalten wurden, die einen Drehwert von
- [a]D20 = + 24,79 (c=1, MeOH) ergab.
- Diese Verbindung wurde in 20 ml Aceton gelöst und die Lösung wurde mit HCl/Diethylether auf einen sauren pH-Wert gebracht.
- Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wobei sich 0,718 g der Titelverbindung ergaben.
- C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2; HCl
- Schmp. = 248 ºC
- MW = 455,807
- [a]D20 = + 13,4 (c=1, MeOH)
- Die Titelverbindung wurde wie Beispiel Nr. 53 aus 0,75 g (1,91 mmol) des rohen (-)-1-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-5-hydroxy- 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-Dihydrobromids hergestellt.
- Die Aufarbeitung des Reaktionsgemischs und die Säulenchromatographie wurden in der gleichen Art und Weise, wie in Beispiel Nr. 53 beschrieben, durchgeführt, wobei 0,621 g der freien Base erhalten wurden, die einen Drehwert von
- [a]D20 = - 23,99 (c=1, MeOH) ergab.
- Diese Verbindung wurde in 20 ml Aceton gelöst und die Lösung wurde mit HCl/Diethylether auf einen sauren pH-Wert gebracht.
- Der Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wobei sich 0,593 g der Titelverbindung ergaben.
- C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2; HCl
- Schmp. = 247 ºC
- MW = 455,807
- [a]D20 = - 13,4 (c=1, MeOH)
- Die Titelverbindung wurde wie Beispiel Nr. 33 aus 1,1 g (4,73 mmol) 1-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-5-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 1,5 g (7,15 mmol) 3,4-Dichlorbenzoylchlorid in 80 ml trockenem Chloroform bei -10 ºC hergestellt.
- Das Reaktionsgemisch konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde über Nacht stehen gelassen.
- Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum verdampft, der Rückstand wurde mit verdünnter HCl aufgenommen und mit Diethylether extrahiert.
- Die wäßrige Schicht wurde mit NH&sub4;OH behandelt und mit Methylenchlorid extrahiert.
- Die organische Lösung wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter Vakuum bis zur Trockne konzentriert.
- Kristallisation aus Aceton ergab 1,53 g der Titelverbindung.
- C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2;
- Schmp. = 161-163 ºC
- MW = 405,316
- Elementaranalyse Ber. C 62,22; H 5,47; N 6,91; Cl 17,49
- Gef. C 62,27; H 5,52; N 6,80; Cl 17,46
- IR (KBr) : 1630 cm&supmin;¹ (s)
- Die Titelverbindung wurde wie Beispiel Nr. 55 aus 0,88 g (3,78 mmol) 1-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-5-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 0,83 g (5,66 mmol) 2-Thiophen-carbonylchlorid in 60 ml trockenem Chloroform bei -10 ºC hergestellt.
- Die Aufarbeitung des Reaktionsgemischs wurde in der gleichen Art und Weise, wie in Beispiel Nr. 55 beschrieben, durchgeführt.
- Kristallisation aus Aceton ergab 1,1 g der Titelverbindung.
- C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub2;Cl&sub2;N&sub2;O&sub2;S
- Schmp. = 185-186 ºC
- MW = 342,448
- IR (KBr) : 1635 cm&supmin;¹ (s)
- Die Strukturen, Molekülformeln und Schmelzpunkte der Beispiele 1 bis 56 sind in Tabelle I zusammengefaßt.
- (In den Beispielen 1 bis 31 ist R6a der Formel (I) Wasserstoff, daher wurde er in der Tabelle weggelassen.) TABELLE I BEISPIEL NR. MOLEKÜLFORMEL SCHMELZPUNKT ºC CIS TRANS TABELLE I BEISPIEL NR. MOLEKÜLFORMEL SCHMELZPUNKT ºC TABELLE I BEISPIEL NR. MOLEKÜLFORMEL SCHMELZPUNKT ºC TABELLE I BEISPIEL NR. MOLEKÜLFORMEL SCHMELZPUNKT (ºC) TABELLE I (Fortsetzung) BEISPIEL NR. MOLEKÜLFORMEL SCHMELZPUNKT (ºC) DREHWERT [a]D20 (c=1,MeOH) DREHWERT DER ENTSPRECHENDEN FREIEN BASE [α]D20 (c=1,CHCl&sub3;) TABELLE I (Fortsetzung) BEISPIEL NR. MOLEKÜLFORMEL SCHMELZPUNKT (ºC) DREHWERT [a]D20 (c=1,MeOH) DREHWERT DER ENTSPRECHENDEN FREIEN BASE [α]D20 (c=1, CHCl&sub3;) TABELLE I (Fortsetzung) BEISPIEL NR. MOLEKÜLFORMEL SCHMELZPUNKT ºC DREHWERT [a]D20 (c=1,MeOH) DREHWERT DER ENTSPRECHENDEN FREIEN BASE [α]D20 (c=1,CHCl&sub3;) TABELLE I (Fortsetzung) BEISPIEL NR. MOLEKÜLFORMEL SCHMELZPUNKT (ºC) DREHWERT [a]D20 (c=1,MeOH) DREHWERT DER ENTSPRECHENDEN FREIEN BASE [α]D20 (c=1, CHCl&sub3;)
- Die pharmakologische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch verschiedene in vitro- und in vivo- Modelle erläutert. Dabei werden die folgenden Testverfahren verwendet, in denen der Zucktest an Mäuseschwänzen die analgetische Wirkung anzeigt. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengefaßt.
- Die verwendete Methodik beruht auf der von Sigmund et al., Proc. Soc. Exptl. Biol. 95, 729/1957, beschriebenen und von Milne und Twomey, Agents and Actions, 10,31/1980, modifizierten Methodik.
- Es wurden männliche Charles-River-Mäuse (Schweizer Stamm) mit 25-36 g Körpergewicht verwendet. Die Mäuse konnten nach Belieben Futter und Wasser aufnehmen und wurden vor dem Experiment nach dem Zufallsprinzip in Gruppen von 10 aufgeteilt. Die Testverbindungen wurden entweder in destilliertem Wasser oder in destilliertem Wasser und 0,1 Mol/l AMS aufgelöst und subkutan bis zu einem Endvolumen von 10 ml/kg verabreicht. Die Kontrolltiere erhielten nur 10 ml/kg des entsprechenden Trägers. Nach einer Vorbehandlungszeit von 20 Minuten wurde den Mäusen intraperitoneal p-Phenylchinon, 2 mg/kg bei 37 ºC bis zu einem Endvolumen von 10 mg/kg, injiziert. Als nächstes wurden die Mäuse in Gruppen von 3 Tieren in eine aufgeteilte Plexiglaskiste, die auf Raumtemperatur gehalten wurde, getan und für einen Zeitraum von 8 Minuten beobachtet. Während dieses Zeitraums wurde die Anzahl der abdominalen Krampfreaktionen pro Tier aufgezeichnet, wobei der Krampf aus einer in Schüben verlaufenden Kontraktion des Bauchs besteht, die von einer Streckung der Hinterbeine begleitet ist.
- Das Ausmaß des antinociceptiven, durch die Testverbindung gewährten Schutzes wurde als durchschnittliche Anzahl Krampfreaktionen, die in der behandelten Gruppe beobachtet wurden (T), bestimmt und als Prozentsatz der durchschnittlichen Anzahl Krampfreaktionen in der Kontrollgruppe (C) gemäß der folgenden Formel ausgedrückt:
- [1-(T/C)] x 100% = % eingestufter Schutz
- Die verwendete Methodik beruht auf der von D'Amour und Smith, J Pharmacol. Exp. Ther. 72, 74/1941, beschriebenen.
- Es wurden männliche Charles-River-Mäuse (Schweizer Stamm) mit 22-34 g Körpergewicht verwendet. Die Mäuse konnten nach Belieben Futter und Wasser aufnehmen und wurden vor dem Experiment nach dein Zufallsprinzip in Gruppen von 10 Tieren aufgeteilt. Vor der Verabreichung der Testverbindung wurde die Reaktionszeit von jedem Tier bestimmt, indem ein Lichtstrahl auf den Schwanz gerichtet wurde, was nach einer bestimmten Latenz einen Rückzugsreflex hervorrief. Bei der Bewertung der Arzneimittelwirkung wurden nur Mäuse verwendet, die eine Latenz zwischen 3-8 Sekunden aufwiesen.
- Die Testverbindungen wurden entweder in destilliertem Wasser oder in destilliertem Wasser und 0,1 Mol/l AMS aufgelöst und subkutan bis zu einem Endvolumen von 10 ml/kg verabreicht. Die Kontrolltiere erhielten nur 10 ml/kg des entsprechenden Trägers. Nach einer Vorbehandlungszeit von 30 Minuten wurden die Mäusen wieder unter der Wärmequelle plaziert und die Reaktionszeit wurde erneut bestimmt.
- Der prozentuale, nur einen von zwei Zuständen ermöglichende Schutz wurde als Anzahl von Mäusen, deren Reaktionszeit Im Vergleich zu den Werten aus der Vorbehandlung verdoppelt war, bestimmt und als Prozentsatz der Gesamtzahl der Mäuse in der Gruppe ausgedrückt.
- Die Bindung von radioaktiven Substanzen (radio receptor binding) an u- und κ-Bindungsstellen wird an frischem Homogenisat aus Meerschweinchengehirn, das nach Kosterlitz (1981) hergestellt wurde, durchgeführt.
- Das gesamte Gehirn ohne Kleinhirn wird in 50 mMol/l Trispuffer (pH 7,4 bei 0 ºC) homogenisiert und bei 49 000 x g 10 Minuten zentrifugiert.
- Das Pellet wird dann in dem gleichen Puffer erneut suspendiert, bei 37 ºC 45 Minuten inkubiert und wieder zentrifugiert.
- 1,9 ml des Endhomogenisats (1:100 in Tris-pH 7,4, 0 ºC) werden für den Bindungsassay verwendet.
- ³H-[D-Ala², MePhe&sup4;, Gly-ol&sup5;]-Enkephalin (³H-DAGO), ein Enkephalinanaloges, das selektiv an den u-Rezeptor bindet, wird zu dem biologischen Substrat gegeben. Es wird bei 25 ºC 40 Minuten inkubiert, durch einen Whatman-GF-C-Filter filtriert und mit eiskaltem Tris-Puffer gewaschen.
- Die Filter werden dann getrocknet, in "Filtercount" aufgelöst und die Radioaktivität wird überwacht. Es wird ermittelt, daß keine spezifische Bindung in Gegenwart von 10&supmin;&sup6; Mol/l Naloxon erfolgt.
- Die Bindung an κ-Bindungsstellen wird unter Verwendung von ³H-Ethyl-Ketocyclazocin, einer unselektiven Benzomorphanverbindung, die an δ-, u- und κ-Bindungsstellen bindet, und, um δ- bzw. u-Bindung zu verhindern, in Gegenwart von 100 nMol/l nicht-markiertein DAGO und 100 nMol/l des Enkephalinanalogen [D- Ala², D-Leu&sup5;]-Enkephalin (DADLE) durchgeführt.
- Das Endhomogenisat mit Lösungen des kalten Liganden und des markierten Liganden wird bei 25 ºC 40 Minuten inkubiert, durch Whatman GF/C-Glasfilterscheiben filtriert und gewaschen.
- Die an die Filter gebundene Radioaktivität wird mit Flüssigszintillations-Spektrophotometrie bestimmt. Es wird ermittelt, daß keine spezifische Bindung in Gegenwart von 500 nMol/l der unselektiven Benzomorphanverbindung Mr 2266 erfolgt.
- Für Bindungsexperimente wird ³H-DADLE, das an u- und δ- Bindungsstellen bindet, in Gegenwart von 30 nM nicht-markiertem DAGO zur Verhinderung von u-Bindung verwendet. Für die Bindungsassays zur Bewertung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird eine Konzentration an radioaktivein Ligand verwendet, die bei dem KD-Wert liegt. Die unspezifische Bindung wird durch Zugabe von 2,5 uMol/l Mr 2266 ermittelt.
- Die Röhrchen werden bei 25 ºC 40 Minuten inkubiert und der gebundene Ligand wird von freiem durch Filtration durch Whatman-GF/G-Filter abgetrennt. Das Ausmaß der gebundenen Radioaktivität auf den Filtern wird mit Flüssigszintillations- Spektrophotometrie nach Auflösen in Filtercount gemessen.
- Die Gleichgewichts-Dissoziationskonstante (KD) und die maximale Bindungskapazität (Bmax) werden aus der Analyse der Sättigungskurven bestimmt, während die Inhibierungskonstante (Ki) aus der Analyse der Vergleichsexperimente (Hill 1910; Scatchard 1949; Cheng und Prusoff 1973; Gillan et al. 1980) bestimmt wurde.
- Veröffentlichte Literaturstellen sind im folgenden zusammengefaßt:
- - Hill, A.V. (1910): J. Physiol. 40, IV-VIII (1910)
- - Scatchard, G. (1949): Ann. N.Y. Acad. Sci., 51, 660-674;
- - Cheng und Prusoff, W.H. (1973): Biochem. Pharmac. 22, 3099- 3102
- - Gillan, M.G.C., Kosterlitz, H.W. und Paterson, S.Y. (1980): Br. J. Pharmac. 70, 481-490
- - Kosterliz, H.W., Paterson, S.Y. und Robson, L.E. (1981): Br. J. Pharmac. 73, 939-949;
- - Magnan, J., Paterson, S.Y., Tavani, A., und Kosterlits, H.W. (1982): Arch. Pharmacol. 319, 197-205. Tabelle II Beispiel Nr. Krümmungstest an Mäusen ED&sub5;&sub0; mg/kg Schwanzzucktest ED&sup5;&sup0; mg/kg Bindung an Opiatrezeptor Ki = nMol/l subkutan* kappa mü * als die freie Base berechnet
Claims (12)
1. Verbindung
der Formel (I) oder ein Solvat oder ein Salz
davon:
in der
R eine Gruppe der Formel (II) darstellt:
in der
n 0, 1 oder 2 ist;
m 0, 1 oder 2 ist;
m' der Wert 0, 1 oder 2 ist, mit der Maßgabe, daß m + m' ≤ 2
ist,
X eine direkte Bindung oder O, S oder einen Rest -NR&sub8;
bedeutet, wobei R&sub8; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkylrest darstellt;
Ar einen Phenyl- oder Thienylrest darstellt;
R&sub7; und R7a jeweils einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-
Alkinyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Halogenalkyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-Halogenalkenyl-, C&sub2;&submin;&sub6;-
Halogenalkinyl-, Aryl-, Aralkyl-, Hydroxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-,
Thiol-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthio-, C&sub1;&submin;&sub6;-Halogenalkoxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-
Halogenalkylthio-, Halogenrest, einen Rest -NO&sub2;, -CN, -CF&sub3;,
-OCF&sub3;, -OCHF&sub2;, -OCF&sub2;CF&sub2;H, -OCCl&sub2;CF&sub3;, -COOR&sub9;, -CONR&sub1;&sub0;R&sub1;&sub1;,
-SO&sub3;R&sub1;&sub2;, -SO&sub2;NR&sub1;&sub3;R&sub1;&sub4; und -COR&sub1;&sub5; darstellen, wobei die Reste R&sub9;
bis R&sub1;&sub5; jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom
oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeuten;
oder,
wenn in der Wert 2 und m' der Wert 0 ist, zwei Reste R&sub7; eine
C&sub2;&submin;&sub6;-Polymethylengruppe bilden;
und R7b ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest
bedeutet;
R&sub1; und R&sub2; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Cycloalkyl- oder
C&sub4;&submin;&sub1;&sub2;-Cycloalkylalkylgruppe darstellen oder zusammen eine verzweigte oder lineare
C&sub2;&submin;&sub8;-Polymethylen- oder C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylengruppe bilden;
R&sub3; ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl- oder Phenylrest
darstellt, oder R&sub3; und R&sub1; zusammen eine -(CH&sub2;)&sub3;- oder
-(CH&sub2;)&sub4;-Gruppe bilden;
R&sub4; und R&sub5; gleich oder verschieden sein können und an das
gleiche oder an verschiedene Kohlenstoffatome des
Isochinolinkerns gebunden sein können, jeweils ein
Wasserstoffatom, eine Halogen-, Hydroxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder
Arylgruppe darstellen oder R&sub4; zusammen mit R&sub5; eine -(CH&sub2;)p-Gruppe
bilden, wobei p eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist und eine
oder mehrere der -(CH&sub2;)-Einheiten gegebenenfalls durch eine
C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe substituiert sind;
R&sub6; und R6a, die gleich oder verschieden sein können, jeweils
ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, -CH&sub2;OR6b, Halogen-,
Hydroxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl-, Thiol-, C&sub1;&submin;&sub6;-
Alkylthiorest, einen Rest
O R6c, -NHCOR6d, -NHSO&sub2;R6e, -CH&sub2;SO&sub2;NR6fR6g darstellen, in dem
jeder Rest R6b bis R6g unabhängig voneinander ein
Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest
bedeutet;
mit der Maßgabe, daß R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; und R6a nicht gleichzeitig
Wasserstoffatome sind, und folgende Verbindungen nicht
beansprucht werden:
1-Pyrrolidinomethyl-2-(3,4-dichlorphenylacetyl)-7-acetamido-
1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
1-Pyrrolidinomethyl-2-m-methoxyphenylacetyl-7-acetamido-
1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
1-Pyrrolidinomethyl-2-o-acetamidophenylacetyl-7-acetamido-
1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
1-Pyrrolidinomethyl-2-m-acetamidophenylacetyl-7-acetamido-
1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
1-Pyrrolidinomethyl-2-p-acetamidophenylacetyl-7-acetamido-
1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
(-)-1-Pyrrolidinomethyl-2-(3,4-dichlorphenylacetyl)-7-
acetamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin.
2. Verbindung nach Anspruch 1, in der R&sub1; und R&sub2; jeweils einen
Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- oder Hexylrest
darstellen.
3. Verbindung nach Anspruch 1, in der R&sub1; und R&sub2; zusammen eine
Propylen-, Butylen-, Pentylen- oder Hexylengruppe oder eine
Gruppe -CH&sub2;-CH=CH-CH&sub2;- bilden.
4 Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, in der R&sub7; oder
R7a ein Chloratom, ein Bromatom, einen Rest -NO&sub2; oder -CF&sub3; in
der meta- oder para-Stellung darstellen.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in der R&sub6; oder
R6a einen Hydroxy-, Methyl-, Methoxy-, Chlor-, Fluor-,
Methylthio- oder Methoxycarbonylrest darstellen.
6. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus:
1-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-2-(3,4-dichlorphenyl)acetyl-3-
methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
1-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-2-(3,4-dichlorphenyl)acetyl-4-
methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
1-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-2-(3,4-dichlorphenyl)acetyl-5-
hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
1-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-2-(3,4-dichlorphenyl)acetyl-5-
methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
1-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-2-(3,4-dichlorphenyl)acetyl-5-
chlor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
1-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-2-(3,4-dichlorphenyl)acetyl-5-
fluor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
1-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-2-(3,4-dichlorphenyl)acetyl-5-
methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
1-Dimethylaminomethyl-2-(3,4-dichlorphenyl)acetyl-5-hydroxy-
1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
1-Dimethylaminomethyl-2-(3,4-dichlorphenyl)acetyl-5-methoxy-
1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
1-Dimethylaminomethyl-2-(3,4-dichlorphenyl)acetyl-5-chlor-
1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
1-Dimethylaminomethyl-2-(3,4-dichlorphenyl)acetyl-6-hydroxy-
1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
1-Dimethylaminomethyl-2-(3,4-dichlorphenyl)acetyl-6-methoxy-
1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
1-Dimethylaminomethyl-2-(3,4-dichlorphenyl)acetyl-6-chlor-
1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
1-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-2-(3,4-dichlorphenyl)acetyl-6-
hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
1-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-2-(3,4-dichlorphenyl)acetyl-6-
methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
1-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-2-(3,4-dichlorphenyl)acetyl-6-
chlor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
1-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-2-(3,4-dichlorphenyl)acetyl-7-
hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
1-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-2-(3,4-dichlorphenyl)acetyl-7-
methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
1-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-2-(3,4-dichlorphenyl)acetyl-7-
chlor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
1-Dimethylaminomethyl-2-(3,4-dichlorphenyl)acetyl-7-methoxy-
1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
1-Dimethylaminomethyl-2-(3,4-dichlorphenyl)acetyl-7-hydroxy-
1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
1-Dimethylaminomethyl-2-(3,4-dichlorphenyl)acetyl-7-chlor-
1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
1-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-2-(3,4-dichlorphenyl)acetyl-8-
hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
1-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-2-(3,4-dichlorphenyl)acetyl-8-
methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
1-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-2-(3,4-dichlorphenyl)acetyl-8-
chlor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
1-(Pyrrolidin-1-yl)eth-1-yl-2-(3,4-dichlorphenyl)acetyl-
1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
1-Dimethylamino-eth-1-yl-2-(3,4-dichlorphenyl)acetyl-
1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
1-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-2-(3,4-dichlorphenyl)acetyl-5-
methylthio-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
1-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)acetyl-
5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
1-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)acetyl-
5-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
1-(Piperidin-1-yl)methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)acetyl-5-
methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
1-(Piperidin-1-yl)methyl-2-(3,4-dichlormethylphenyl)acetyl-
5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
1-(Piperidin-1-yl)methyl-2-(4-trifluormethylphenyl)acetyl-5-
hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
1-(Piperidin-1-yl)methyl-2-(3,4-dichlorphenyl)acetyl-5-
hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
1-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-2-(3,4-dichlorphenyl)acetyl-5,6-
dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
1-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-2-(3,4-dichlorphenyl)acetyl-5,6-
dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
(+)-1-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-2-(3,4-dichlorphenyl)acetyl-3-
methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
(-)-1-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-2-(3,4-dichlorphenyl)acetyl-3-
methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
(+)-1-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-2-(3,4-dichlorphenyl)acetyl-4-
methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
(-)-1-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-2-(3,4-dichlorphenyl)acetyl-4-
methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
1-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-2-(3,4-dichlophenyl)acetyl-3,4-
dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
1-(Piperidin-1-yl)methyl-2-(3,4-dichlorphenyl)acetyl-3,4-
dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
1-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-2-(3,4-dichlorphenyl)acetyl-4-
phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
1-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-2-(3,4-dichlorphenyl)acetyl-5-
acetoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
(+)-1-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-2-(3,4-dichlorphenyl)acetyl-5-
hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
(-)-1-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-2-(3,4-dichlorphenyl)acetyl-5-
hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
1-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-2-(3,4-dichlorbenzoyl)acetyl-5-
hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin;
1-(Pyrrolidin-1-yl)methyl-2-(2-thiophencarbonyl)-5-hydroxy-
1,2,3,4-tetrahydroisochinolin.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der
Ansprüche 1 bis 6, umfassend die Umsetzung einer Verbindung
der Formel (III):
in der die Reste R&sub1;', R&sub2;', R&sub3;', R&sub4;', R&sub5;', R&sub6;' und R6a' wie
für Formel (I) definiert sind oder jeweils eine Gruppe oder
ein Atom darstellen, die in R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; oder R6a
überführt werden können,
mit einer Verbindung der Formel R'CO.OH oder einem aktiven
Derivat davon, in der R' wie für Formel (I) definiert ist
oder eine Gruppe darstellt, die in R überführt werden kann,
wobei eine Verbindung der Formel (Ia) erzeugt wird
und anschließend gegebenenfalls die Durchführung einer der
folgenden Stufen:
a) in dem Fall, daß die Reste R&sub1;', R&sub2;', R&sub3;', R&sub4;', R&sub5;',
R&sub6;' und R6a' von R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; oder R6a
verschieden sind, Überführen von R&sub1;', R&sub2;', R&sub3;', R&sub4;', R&sub5;',
R&sub6;' und R6a' in R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; oder R6a, wobei
eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird,
b) in dem Fall, daß die Reste R&sub1;', R&sub2;', R&sub3;', R&sub4;', R&sub5;'
R&sub6;' und R6a' gleich R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6; oder R6a
sind, Überführen eines Restes R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;
oder R6a in einen anderen Rest R, R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;
oder R6a, wobei eine Verbindung der Formel (I) erhalten
wird,
c) Erzeugen eines Salzes und/oder Solvats der erhaltenen
Verbindung der Formel (I).
8. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung
nach einem der Ansprüche 1 bis 6 und einen pharmazeutisch
verträglichen Träger.
9. Zusammensetzung nach Anspruch 8 in Form einer Einheitsdosis.
10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung
als therapeutischer Wirkstoff.
11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung
bei der Schmerzbehandlung.
12. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6
zur Herstellung des Arzneimittels für die
Schmerzbehandlung.
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
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