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TWI338686B - Novel ppar αand ppar γagonists - Google Patents

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Publication number
TWI338686B
TWI338686B TW092123445A TW92123445A TWI338686B TW I338686 B TWI338686 B TW I338686B TW 092123445 A TW092123445 A TW 092123445A TW 92123445 A TW92123445 A TW 92123445A TW I338686 B TWI338686 B TW I338686B
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TW
Taiwan
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phenyl
methyl
ethoxy
propionic acid
racemic
Prior art date
Application number
TW092123445A
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English (en)
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TW200407133A (en
Inventor
Binggeli Alfred
Grether Uwe
Hilpert Hans
Hirth Georges
Maerki Hans-Peter
Meyer Markus
Mohr Peter
Original Assignee
Hoffmann La Roche
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Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of TW200407133A publication Critical patent/TW200407133A/zh
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Description

p38686 故、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明是有關新穎的噻唑衍生物，彼之製法及充作醫藥 w上 < 用途。特言之，本發明是有關下式⑴化合物
其中 X 是N且Y是S ;或 X是S且Y是N ; R 是分基或雜芳基； r2是氫，低碳烷基或氟-低碳烷基； R3 ’ R4，R5及R6互相獨立是氫，羥基，低碳烯基，鹵，低 碳烷基，氟-低碳烷基，羥基-低碳烷基，低碳烷氧基__ 低碳烷基’低碳烷氧基，氟-低碳烷氧基，羥基_低碳 烷氧基’低碳烷氧基-低碳烷氧基，其中R3，R4，R5 及R6至少一者非氫，或者 R3及R4互相鍵結，並加上與之黏附之碳原子形成一環，且 R3 及 R4-起為-CH = CH-S-，-S_CH=CH-，-CH=CH-0-, -0-CH=CH_，-CH=CH-CH=CH-，-(CH2)3.5-，.〇. (CH2)2-3-或-(CH2)2-3-〇-，且R5及R6如上述般定義； R7 是低碳坑基’低碳燒氧基，低碳晞氧基，芳氧基或芳 87212 丨1338686 基-低碳垸氧基； r8 是氫或低碳烷基； R及R Q互相獨立是氫，低碳燒基，低碳烯基，環虎基’私 基或[1，3]二吟垸-2-乙基； n 是1，2或3 ; 及其醫藥上可接受的鹽及/或其醫藥上可接受的酯。 【先前技術】 過氧化物酶體增殖物活化受體（peroxisorne Proliferator
Activated Receptors縮寫成PPAR's)為核激素受體超族中成 員’其係配體一活化之轉錄因子調控基因表現。其各種亞 型已被鑑定及選殖。這些包括ppARa，ρΡΑΚβ(也知為 ΡΡΑΙΙδ) ’及ΡΡΑΙΙγ。ΡΡΑΙΙγ中存在有至少二種主要的同型。 雖然PPAR/yl可在大多數組織中廣泛表現，較長的同型 PPARY2幾乎僅限於在脂肪細胞内。相反的，pPARa主要表 現在肝、腎及心臟。PPAR’S可調控各樣的身體反應，包括 Λ 葡萄糖-及脂質-體内平衡，細胞分化，發炎反應及心血管狀 況。 糖尿病是病人控制血中葡萄糖水平能力受損的一種疾 病，因為其部份喪失對胰島素作用適度反應之能力。在n 型糖尿病中（T2D),常稱為非胰島素依賴型糖尿病 (NIDDM) ’其占發展中國家糖尿病患的8〇_9〇%，其中胰臟 内之蘭氏小島仍可產製胰島素。然而，標的器官，主要是 肌肉，肝及脂防组織，料胰島素抗性呈現顯著的抗性， 且身體以產製非生理學上高水平之騰島素以代償之。然而 87212 1338686 在疾病的後期階段，因為胰臟耗損使胰島素分泌減低。此 外，T2D是代謝性-心血管疾病症候群。與T2D有關之共同 罹患中有如胰島素抗性，異常脂血，高血壓，内皮機能障 礙及炎性動脈硬化。
目前對於糖尿病的第一線治療是低脂-及低糖-飲食及運 動。然而，順從性會鬆懈且隨著疾病之進行，降血糖藥物 之治療變得必要，如績酿脲類或二曱雙狐（metformin)。目 前被引進的新-類型藥物是使病人對其本身的胰島素再敏 化（胰島素敏化物），由是使血糖及三甘油酯水平回復正常， 因此消除或至少是減少對外源胰島素之需求。B比格列酮 (Pioglitazone 商品名 ActosTM)及羅格列酮（Rosiglitazone，商 品名AvandiaTM)屬於ΡΡΑΙΙγ-激動劑之卩塞峻啶二鲷類 (TZD)，且在數個國家是許可用於NIDDM之第一代表藥。然 而這些化合物有包括罕見但嚴重之肝毒害（於曲格列酮， troglitazone，中可見）及可增加患者體重之副作用。因此極 需新穎，更好且更有效率之NIDDM治療藥物。目前的研究 提出證據指出，PPARct及ΡΡΑΪΙγ之共激動作用可使化合物治 療強度加強，即除了葡萄糖-及胰島素水平之正常化之外， 此化合物可改善脂質概況（Keller and Wahli: Trends Endocrin. Metab. 1993; 4:291-296, Macdonald and Lane: Current Biology Vol. 5 pp，618-621 (1995))。近來的觀察進一 步推知在胰島素-敏化作用上有無關的PPARa調介作用，其 接著可使脂質減少（Guerre-Millo et al; J. Biol. Chem. 2000; 275:1663 8-16642)。因此，預期將PPARa活性納入PPARy激 87212 \ ^338686 動Μ内’可生成糖尿病治療及/或預防上更有效的藥物。 【發明内容】 本發明新穎化合物超越技藝中已知之化合物，此乃由於 其可同時且非常有效率地結合及活化ppARa及ppARy。因 此，這些化合物可結合ΡΡΑΚγ活化之抗·糖血作用及ppARa 活化之抗-異常脂血作用。因此，血糖及胰島素減少（=胰島— 素敏化），二甘油酯下降且HDL膽固醇增加卜改善脂質概 _ 況）。此外，此化合物也可降低LDL膽固醇，降低血壓及拮 說炎性動脈硬化。由於PPARa& 7協同激動劑強調T2D疾病 0 症候群之多種情況，與目前技藝中已知化合物比較，預期 其具有加強之治療效力。 本發明化合物與已知化合物比較下，可進一步呈現改進 的藥理特性。 除非另有所示，以下定義示出以說明及定義，描述此中 發現所用的各種術語之定義及範圍。 在本說明書中，"低碳"係表示由i至7個，較好i至4個碳 原子組成之基图β "鹵''指氟、氯、溴及碘。 "保護基"指基團如：醯基，烷氧羰基，芳氧羰基，矽烷 基或亞胺-衍生物’其用於暫時阻斷官能基之反應活性。熟 ， 知的保護基如，第三丁氧羰基，苄氧羰基’芴基甲氧羰基 ★ 或二苯亞甲基，可用來保護胺基，或低碳烷基β-三甲基 矽烷基乙基-及β-三氣乙基-酯，可用來保護羧基。 "烷基"單獨地或組合以其他基團，指1至2〇個碳原子，較 87212 -9- Ϊ338686 好1至16個碳原子，又較好1至ι〇個碳原子之分支或直鏈單 價飽和的脂族烴基。 ••低碳烷基"，單獨或組合以其他基團，指丨至7個碳原子， 幸父好是1至4個蚊原子之分支或直鏈單價燒基。此術語可進 一步由如甲基，乙基，正_丙基，異丙基，正丁基，第二丁 基，第三丁基等進一步示例。 - 環烷基1指3至1 〇個碳原子，較好3至6個碳原子之單價碳 * 環基，如環丙基’環丁基，環戊基或環己基。 "氟-低碳烷基"指為氟所單一或多重取代之低碳烷基，如 cf3，cf3ch2及（cf3)2ch 〇 "烷氧基"指R’-O-基，其中R，是烷基。"低碳烷氧基"指R，_〇_ 基，其中R·是低碳院基。低碳燒氧基實例有如：甲氧基， 乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基及己氧基。 "獻-低碳垸氧基"指R"_〇- ’其中R"是氟-低碳燒基。氟_ 低碳fe氧基之實例有如：CF3-0，CF3CH2-0及（CF3)2CH-0。 ”低碳烯基”，單獨或組合下表示直鏈或分支烴殘基，含 有烯鍵及多達8個’較好多達6個，特別是多達4個碳原子。I 烯基之實例有··乙烯基，1_丙烯基，2_丙晞基，異丙晞基， 1-丁缔基，2-丁埽基，3-丁烯基及異丁烯基。較佳實例是2_ 丙缔基。 、 低碳烯氧基”指R”-〇-基囷，其中R”是低碳晞基。低碳缔 · 氧基實例有：丁婦氧基，特別是3 -埽氧基。 芳基”係有關苯基或茬基，較好是苯基，其可視所需單_ 或多重取代，特別可為鹵，羥基，CN，CF3，N〇2，NH2， 87212 -10- 1338686 N(H ’低碳烷基），N(低碳-烷基）2，羧基，胺基羰基，低碳_ 梭基’低碳燒氧基’芳基及/或芳氧基所單_或二取代。較佳 的取代基有函’ CF3，低碳烷基及/或低碳烷氧基。
”雜芳基"指芳族5-或6-員環，其可含有1，2或3個原子， 選自鼠，氧及/或硫，如咬喃基，u比这基，1，2 -，1，3 -及1，4 · 一 井基’ p塞嗯基’異号吨基，^号吐基，咪哇基，或p比哈基。 "雜芳基"進一步指二環芳族基，含有二個5-或6-員環，其中 一或一個環可含有1 ’ 2或3個原子選自氮’氧或硫，如μ丨味 或喳啉，或部份氫化的二環芳族基，如^丨哚啉基。雜芳基 可有如先前所述之取代型式，並配合"芳基"術語。較佳的 雜芳基如：噻嗯基及呋喃基，其可視所需如上述般取代， 較好為卣，CF3，低碳烷基及/或低碳燒氧基取代。 π醫藥上可接受的鹽類"包括式（I)化合物與醫藥上可接受 鹼形成之鹽，如鹼金屬鹽，如Na-及Κ-鹽，鹼土金屬鹽，如 Ca-及Mg-鹽，及铵或取代的銨鹽，如三曱基按鹽〇 ”醫藥上 可接受鹽"也是有關此鹽。
式（I)化合物也可被溶劑化，如水化。溶劑作用可在製造 過程中達成，或可因式（I)化合物最初無水化合物之吸濕特 性所致（水合作用 > 所謂醫藥上可接受之鹽也包括醫藥上可 接受之溶劑化物。 "醫藥上可接受的酯"包括式（I)化合物之衍生物，其中的 羧基被轉化成酯。低碳烷基，羥基-低碳烷基，低碳烷氧基 -低碳烷基，胺基-低碳烷基，單-或二-低碳烷基-胺基-低碳 坑基，嗎福〃林並-低碳坑基* p比洛炫*基並-低碳娱《基，六氫p比 87212 -11 - 1338686 哫並-低碳烷基，六氫吡畊並-低碳烷基，低碳烷基_六氫吡 畊並-低碳烷基及芳烷基酯為適當酯之實例。甲基及乙基酯 為尤佳之酯。"醫藥上可接受的酯"進一步包括式⑴化合 物，其中技基已以将機或有機酸形成相當的酯，如硝酸， 硫酸，磷酸，檸檬酸，甲酸，馬來酸，乙酸，丁二酸，酒 石酸，甲烷磺酸，對位-曱苯磺酸等，其對活體係無毒的。 詳述之’本發明是有關式（I)化合物
其中 X 是N且Y是S ;或 X是S且Y是N ; R1 是芳基或雜芳基； R2 是氫，低碳烷基或氟-低碳烷基； R3，R4，R5及R6互相獨立是氫，輕基，低碳晞基，鹵，低 碳院基，氟-低碳垸基，經基-低碳燒基，低碳燒氧基-低碳烷基，低碳烷氧基，氟-低碳烷氧基，羥基-低碳 烷氧基，低碳烷氧基-低碳烷氧基，其中R3，R4，R5 及R6至少一者非氫，或者 R3及R4互相鍵結，加上與之黏附的碳原子形成一環，且R3 及 R4—起是-CH=CH-S_ , ，_C；H = CH-0-， 87212 -12- 1338686 -0-CH = CH- - -CH=CH-CH=CH- · -(CH2)3.5- « -〇- (CH2)2_3-或-(CH2)2_3-〇-，且“及“如上述定義； R?是低碳烷基，低碳烷氧基，低碳晞氧基，芳氧基或芳 基-低碳燒氧基； R8 是氫或低碳烷基； R及R1G互相獨立是氫，低碳烷基，低碳烯基，環烷基，苯 · 基或[1，3]二呤烷-2-乙基； 。 n 是1，2或3 ; 及其醫藥上可接受的鹽及/或其醫藥上可接受的酯。 較好，R7是低碳烷氧基，低碳烯氧基，芳氧基或芳基。 -低碳燒氣基’ R是氩且r1。是氫。此化合物以式（Ia)特示 之：
其中 X 是N且γ是s ;或 X是S且Y是N ; R，是芳基或雜芳基； R2 是氫’低碳烷基或氟·低碳烷基； R3，R4 ’ R5及R6互相獨立是氫，羥基，低碳烯基，卤，低 碳垸基，氟-低碳烷基，羥基-低碳烷基，低碳烷氣基_ 87212 -13· 1338686 低碳烷基，低碳烷氧基，氟_低碳烷氧基，羥基-低碳 烷氧基，低碳烷氧基-低碳烷氧基，其中R3，R4，R5 及R6至少一者非氫， 或者 R3及R4互相鍵結，加上與之黏附之碳原子形成一環， 且 R 及 R —起為-CH=CH-S-，-S-CH=CH-，-CH=CH- *· 〇. , -〇-CH=CH- . -CH=CH-CH=CH- > -(CH2)3-5- > -O- ‘ (CH2)2-3-或-(CH2)2-3-〇-，且以及…如上述般定義； R7是低碳烷氧基，低碳烯氧基，芳氧基或芳基·低碳烷氧 Φ 基； R 是氫或低碳燒基； n 是1，2或3 ; 及其醫藥上可接受的鹽類及/或其醫藥上可接受的酯。 本發明較佳化合物為其中X是N且是S者。其中χ是3且丫 是N之化合物也較佳。如上定義之式⑴化合物，其中r1是 芳基也k佳，又化合物中r1是苯基，視所需為1至3個獨立 選自由低碳烷基，低碳烷氧基，自及eh組成之群之取代基 # 者也較佳，且化合物中，Ri是苯基，4_異丙基_苯基，4_氣_ 苯基，4-三氟甲基-苯基或3，5_二甲氧基_苯基者特佳。化合 物中，R1是苯基，4-異丙基_苯基，4•氣·苯基或4_三氟甲基 * -苯基者也特佳。 * 再者，如上定義之化合物，其中R2是低碳烷基或氫者較 佳，以甲基或氫為特佳。甲基及氫個別構成分別較佳之具 體實例。其他較佳化合物為其中R5及R6為氫者。 87212 •14- J338686 式⑴化合物，其中R3，R4，R5及R6互相獨立為氫，鹵， 低碳烷基或低碳烷氧基，其中一或二個R3 , R4，R5及R6非 氫’或R3及R4互相鍵結’加上與之黏附之碳原子形成一環， 且 R3 及 R4—起是-CH=CH-S-，-S-CH=CH-，-(CH2)3.5-， -CH=CH-CH=CH- ’ -〇-CH=CH-或-〇-(CH2)3.5_，且 R5 及 R6
是氫為較佳。再者，化合物如上述般定義，其中R3，R4， R及R之一或二互相獨立是卣，低碳燒基或低碳燒氧基， 且另一者為氫也較佳。如上定義之化合物，其中R4是甲基， 且R3 ’ R5及R6是氫者也較佳。 式⑴化合物，其中R3及R4互相獨立是氫’低碳烷基，低 碳烷氧基或鹵，其中R3及R4之一非氫，且R5及R6是氫，或 R3及R4互相鍵結，加上與之黏附之碳原子形成一環，且R3 及 R4—起是-CH=CH-S-，-S-CH=CH-，_(CH2)3-5- ’ 且 R5及 R6是氫也是本發明較佳之具體實例。此化合物，其中以及 R疋氫，且R是低碳烷基或鹵，且R4是氫，或R3是氫且R4 是低碳统基或_者為特佳。
如上述 < 式（I)進一步較佳化合物為其中R5及R6是氫， R3及R4鍵結一起加上與之黏附之碳原子形成一冑，且r3 R 一 起是 _CH=CH-S-，-S-CH—PM mu \ Λ LH-CH--(CH2)3.5--CH=CH-Ct
CH-，-〇-CH=CH-’ 或-〇 mu、 /t A (CH2)2-3_。化合物中，R5及R6是氫 且R及R互相鍵結加上虫之獻叫今 '、义黏附（碳原子形成一環，且: 及 R — 起是- v^H2；3-5- ' -^-CH=CH-CH= CH- 為特佳。 本發明其他較佳化合物為其 中R5及R6是氫； 且R3及R4互 87212 -15- J338686 相鍵、，加上與之黏附之碳原予形成一環，且r3及Μ 一起 此化合物因此含有以下部份
i 進步較佳式⑴化合物為其中R7是低碳烷基或低碳烷氧 f ’特佳是低碳嫁氧基，x更佳4乙氧基 。化合物中，R7 疋乙基，乙乳基或異丙氧基也較佳。其中R8是氫之式⑴化 合物也較佳》 同時較佳的式（I)化合物有其中丨者。進一步較佳為其 中η是2。又一較佳為3者。 在本發明另一較佳具體實例中，r^r1〇互相獨立是氣， 低碳烷基或環烷基，較好R91R|G是氫。 切)化w物之醫藥上可接受鹽及g旨個別構成本發明較佳 之具體實例。特佳者為式⑴化合物。 較佳之式（I)化合物為選自由下列組成之群： [外消旋]-2-乙氧基·3_{4-[2-(5-甲其？ # # · ^ 1 L Τ 丰基-嚜唑-4-基）-乙 氧基]-苯並[b]嘍吩_7-基}_丙酸， [外消旋]-2-乙氧基·3·{4-f2-(5-甲其：> # · 校 i L P T基_2_丰基-嚜唑-4-基）-乙 氧基]-5,6,7,8-四氫-萘_ι_基卜丙酸， [外消旋]-2-乙氧基_3_{7-『2-ί5-甲其7 > # . ^ WLZ Ρ Τ基-2-丰基-嚜唑-4-基）_乙 氧基]-苯並[b]嘍吩_4•基卜丙酸， [外消旋]-3-{4-[2_(4_第三丁基-苯基）”塞唑I基甲氧基]小 87212 -16- 11338686 甲基-苯基}-2 -乙氧基-丙酸， [外消旋]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-異丙基·苯基）-(1塞唑·4·基甲 氧基]-3 -甲基-苯基丙酸， [外消旋]-2-乙氧基-3-{3-曱基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基）^塞 唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸， [夕卜消旋]-3-{4-[2-(4-第三丁基-苯基）-噻唑·4_基曱氧基]_3_ · 氣-苯基}-2-乙氧基-丙酸， · [夕卜消旋]-2-乙氧基-3-{3-氟-4-[2_(4-三氟甲基-苯基）·嘧唑 -4 -基甲氧基]-苯基卜丙酸， [外消旋]-2-乙氧基-3-{3-氟-4-[2-(4-異丙基-苯基）·喳唑_4_ 基甲氧基]-苯基}-丙酸， [外消旋]-2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{2-[5-甲基-2-(4-三敗甲基_ 苯基）-嘧峻-4-基]-乙氧基}-苯基）_丙酸， [外消旋]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基塞唑-4-基）-乙氧基]-苯基}-丙酸， [外消旋]-3-(4-{2-[2·(4-第三丁基-苯基）·5_甲基-嘧唑·4_ 基]-乙氧基}-2-甲基-苯基）-2-乙氧基_丙酸， Θ [外消旋]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-異丙基-苯基）-嘧唑_4- 基]-乙氧基}-2-甲基-苯基）-丙酸， [外消旋]-3-{4-[2-(4-氣-苯基）-π塞吐_4_基甲氧基]-2-曱基-苯 ’ 基}-2 -乙氧基-丙酸， ， [夕卜消旋]-3-{4-[2-(4-第三丁基-苯基）_嘍唑_4_基甲氧基]-2-甲基-苯基}·_2 -乙氧基-丙酸， [夕卜消旋]-2-乙氧基-3- {4-[2-(4-異丙基-苯基）-Ρ墓吐-4-基甲 87212 -17- 1338686 氧基]-2 -甲基-苯基}-丙酸， (2S)-3-{4-[2-(3 -氣-4 -氣-苯基）-p塞σ坐-4-基甲氧基]-2-甲基_ 苯基}-2-乙氧基-丙酸， (2S)-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基）-»塞唑-4- 基甲氧基]-苯基}-丙酸， (2S)-3-{4-[2-(3-氣-苯基）-嘧唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯 基}·_2 -乙氧基-丙酸’ (2S)-3-{4-[2-(4-氯-苯基）-嘧唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}
(2S)-3-{4-[2-(4-氯-苯基）-嘧唑-4-基甲氧基]-2-甲氧基-苯基} -2-乙氧基·丙酸， (2S)-3-{2 -鼠-4-[2-(4 -氣-苯基）-p塞峻-4 -基曱氧基]-苯基}-2- 乙氧基-丙酸， (2S)-3-{4-[2-(4 -氯-苯基）-u塞峻-4-基甲氧基]-2-乙基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
[夕卜消旋]-2-乙乳基-3-{3 -氣-4-[2-(5 -甲基-2 -苯基->»塞哇-4- 基）-乙氧基]-苯基}-丙酸， [夕卜消旋]-2-乙氧基-3-(3-氟-4-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基）-嘧 咬-4-基]-乙氧基}-苯基）-丙酸， [夕卜消旋]-2-乙氧基-3-{3-氟-4-[2-(2-苯基^塞唑-4-基）-乙氧 基]-苯基}-丙酸， [夕卜消旋]-2-乙氧基-3-{3-氟-4-(4-甲基-2-苯基-嘧唑-5-基甲 氧基）-苯基}-丙酸， [外消旋]-2-乙氧基-3-{3-氟-4-[3-(2-苯基-嘧唑-4-基）-丙氧 87212 -18- 1338686 基]-苯基}-丙酸， [外消旋]-2-乙氧基-3-(3-氟-4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯 基）-嘍唑-4-基]-乙氧基卜苯基）·丙酸， [外消旋]-3-(4-{2-[2-(4-第三丁基-苯基塞唑_4_基]_乙氧 基}-3-氟-苯基）-2-乙氧基-丙酸， [外消旋]-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(2-苯基-嘧唑_4_基甲氧基）_ 苯基]•丙酸，
[外消旋]-3-{4-[2-(2-氣-苯基）-嘍唑_4·基曱氧基]_2甲基-苯 基}-2-乙氧基-丙酸， [外消旋]-3-{4-[2-(4-第三丁基-苯基）_4·甲基·嘍唑_5_基曱 氧基]-3 -氣-冬基丨-2-乙氧基-丙酸， [外消旋]-3-(4-{2-[2-(4-第三丁基-苯基）-5-甲基-p塞唑_4_ 基]-乙氧基}-3-曱基-苯基）-2-乙氧基-丙酸， [外消旋]-2-乙氧基-3-(3-氟-4-{2-[2-(4-甲氧基-苯基）_u塞唑 -4-基]-乙氧基}-苯基）_丙酸， [外消旋]-3-{4-[2-(4-氣-苯基）-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基]_2-
甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸， [外消旋]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[4-甲基·2·(3-三氟甲基-笨 基）-嘧唑-5-基甲氧基]-苯基}·丙酸， [夕卜消旋]-3-{4-[2-(3 -氯-4 -氟-苯基）-4-甲基-ρ塞峻-5-基甲氧 基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸， [外消旋]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-甲氧基-苯基）-5-甲基-嘍 唑-4-基]-乙氧基卜3_甲基_苯基）·丙酸， [夕卜消旋]-2-乙氧基-3-(3-氟-4-{2-[2-(4-甲氧基-苯基）-5-甲 87212 -19- 1338686 基”塞七4_基]_乙氧基}•苯基）_丙酸， 肖7疋]I乙氧基_3_(3_氟-4·{2_[2-(4-異丙基-苯基）-5-甲 基-嘍唑-4·基]-乙氧基}-苯基）-丙酸， 肖旋]-3-(4·{2-[2·(4-第三丁基_苯基）_5_甲基·嘧唑_心 基l·乙氧基卜3_氟_苯基）_2_乙氧基_丙酸， 肖旋]2-乙氧基_3·(3·氟·4_{3-[2_(4_異丙基-苯基卜塞唑 -4-基]-丙氧基卜苯基）_丙酸，及 與旋]-3-(4_{3-[2_(4-第三丁基_苯基）_5_甲基_嘧唑_4_ ]丙氧基}-3·氟-苯基）_2_乙氧基_丙酸， 及其醫藥上可接受的鹽類及/或醫藥上可接受的酯類。 通式（I)其他較佳化合物為選自由下列組成之群： [外消旋]-3-(4-{2_[2_(4·第三丁基-苯基）_5甲基嘧唑_4_ 基]乙氧基}-3,5-二甲基-苯基）_2·乙氧基_丙酸； [外消旋]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-異丙基-苯基）-5-甲基-噻 唑-4-基]-乙氧基卜3,5-二甲基-苯基）_丙酸； [外消旋]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-異丙基-苯基）-5-曱基-嘍 唑-4-基]-乙氧基}-3-甲基·苯基）_丙酸； [夕卜消旋]-3-(4-{2-[2-(4-第三丁基-苯基）_5甲基-嘧唑_4_ 基]-乙氧基}-3-甲氧基-苯基）-2-乙氧基-丙酸； [夕卜消旋]-2-乙氧基-3-(3-氟-4-{2-[2-(4-異丙基-苯基嚷吐 -4 -基]-乙乳基}-苯基）-丙酸； [夕卜消旋]-2-乙氧基-3-{3-氟-4-[2-(2-對位·甲苯基·嘍唑·4_ 基）-乙氧基]-苯基卜丙酸； [外消旋]_2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-嘍唑·4-基）·乙 87212 -20* 1338686 乳基]•奈-1-基}·丙酸； [外消旋]-3-{4-[2-(2-苯並[1，3]二哼茂-5-基-5-甲基·噻唑_4· 基）-乙氧基]-3-氟-苯基卜2_乙氧基·丙酸； [外消旋]-2-乙氧基_3-{3-氟_4_[4_甲基_2_(4_三氟曱基-苯 基）-4也-5-基甲氧基]-苯基卜丙酸； [外消旋]-3-{3-氟-4-[4-曱基-2-(4-三氟甲基-苯基）-噻唑-5_ 基甲氧基]-苯基}-2-異丙氧基-丙酸； [外消旋]-3-{4-[2-(3,5-二甲氧基-苯基）-嘍唑-4-基甲氧 基]-3-氟-苯基}-2-乙氧基-丙酸； [外消旋]-2-乙氧基-3-[3-氟-4-(2-苯基-嘧唑-4-基甲氧基）-苯 基]-丙酸； [外消旋]-2-乙氧基-3-[3-氟-4-(2-對位-嘍唑-4-基甲氧基）_苯 基]-丙酸； [外消旋]-2-乙氧基-3-{2-乙氧基-4-[2-(5-甲基-2·苯基-嘧唑 -4-基）-乙氧基]-苯基卜丙酸； [外消旋]-2-乙氧基-3-(2-乙氧基-4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲 基-苯基）-嘧唑-4-基]-乙氧基}-苯基）-丙酸； [外消旋]-2-乙氧基-3-(3-甲基-4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲氧 基-苯基）-嘧唑-4-基]-乙氧基}-苯基）-丙酸； [外消旋]-2-乙氧基-3-(3-氟-4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）-喳唑-4-基]-乙氧基}-苯基）-丙酸； [夕卜消旋]-2-異丙氧基-3-{3-甲氧基-4-[2-(5-甲基-2-對位-甲 苯基-嘍唑-4-基）-乙氧基]•苯基}-丙酸； [外消旋]-3-(3-氟-4-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基）-嘍唑-4-基]-87212 -21 - 1338686 乙氧基}-苯基）-2-異丙氧基-丙酸； [外消旋]-3-(4-{2-[2-(3,4-二甲氧基-苯基）-5-甲基-塞唑-心 基]-乙氧基}-3-甲氧基-苯基）-2-乙氧基-丙酸； [外消旋]-3-(4-{2-[2-(3,5-二甲氧基-苯基）-5-甲基-»墓唑-4-基]-乙氧基}-3-甲氧基-苯基）-2-異丙氧基-丙酸； [外消旋]-3-(4-{2-[2-(3,5-二甲基-苯基）-5-甲基-4唑-4-基]-乙氧基}-3-甲氧基-苯基）·2_異丙氧基-丙酸； [外消旋]-3-(4-{2-[2-(3,5-二甲基-苯基）-5-甲基-嘧唑-4-基]-乙氧基}-3-甲氧基-苯基）_2-乙氧基-丙酸； [外消旋]-2-乙氧基-3-{5-乙氧基-2-氟-4-[2·(4-異丙基-苯 基）·ρ塞唑·4_基甲氧基]-苯基}-丙酸； [外消旋]-3-(4-{2-[2-(4-氣-苯基）_5-甲基-嘧唑-4-基]-乙氧 基}-5-乙氧基-2-氟-苯基）_2_乙氧基—丙酸； [外消旋]-3-(4-{2-[2-(3,5-二甲氧基-苯基）_5_甲基唑-4-基]-乙氧基}-3,5-二氟-苯基）·2_乙氧基·丙酸； [外消旋]-3-(4-{2-[2-(4-氣-苯基）_5_甲基_，塞唑_4_基]-乙氧 基}-3,5-二氟-苯基）_2_乙氧基_丙酸； [外消旋]-2-乙氧基-3_{4_[2_(5-甲基_2對位甲苯基^塞唑_4_ 基）-乙氧基]-苯並[b]P塞吩·7_基卜丙酸； [外消旋]-3-(4-{2-[2-(4-第三丁基-苯基）_5•甲基塞唑_4-基]-乙氧基}U·基）·2_乙氧基_丙酸； [外’肖旋]-3-(4·{2·[2_(4_第三丁基-苯基）-5·甲基“塞唑_心 基]_乙氧基卜苯並附吩_7_基）_2•乙氧基丙酸； [外消旋]-2-乙氧基_3_(4_ {2_[2_(4_異丙基-苯基）小甲基“塞 87212 -22- 1338686 吨-4·-暴]乙氧基丨_表並[b]»塞吩-7-基）_丙酸； [外消旋]_2_異丙氧基-3-(4-{2-[2-(4-異丙基-苯基）-5·甲基_ v塞- 4 -基]•乙氧基}-奈-1 -基）-丙酸； [外消旋]_2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4_異丙基-苯基）_5_甲基_嘧 σ圭_ 4 _基]-乙乳基} •奈-1 -基）-丙酸； [外消旋l·2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基_2_對位-甲苯基·嘍唑_4_ 基）-乙氧基]-茬-l-基}-丙酸； [外消旋]-2-異丙氧基-3_μ_[2_(5__甲基_2_苯基嘍唑_4_基）_ 乙氧基]-苯並[bh塞吩-7-基}-丙酸； [外消旋]-3-{4-[2-(5-曱基_2_苯基-嘧唑_4_基）_乙氧基]_莕 -l-基}-2-丙氧基-丙酸； [外消旋]-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-曱基_2_對位·甲苯基_噻唑_4_ 基）-乙乳基]•秦-l-基}-丙酸； [外消旋]-3- {4-[2-(5-曱基_2_對位_甲苯基_嘧唑_4_基）_乙氧 基]-蒗-1-基}-2-丙氧基—丙酸； [外消旋]-3-(4-{2·[2-(3,5-二甲氧基·苯基）_5_甲基·嘧唑_4_ 基]-乙氧基}-笨並[b]4吩-7_基）_2_乙氧基_丙酸； [外消旋]-3-(4-{2-[2-(3,5-二甲氧基_苯基）_5_甲基_11塞唑_4- 基]-乙氧基}-苯並[b]嘍吩_7_基）_2_曱氧基_丙酸； [外>肖旋]-3-(4-{2-[2-(3,5-二甲氧基_苯基）_5_甲基_«1塞唑-4-基]-乙氧基}-苯並[b]4吩_7_基）_2_異丙氧基-丙酸； [外消旋]-3-(4-{2-[2-(4-第三丁基-苯基）-5_甲基塞唑-4-基]-乙氧基卜茬-1-基）_2_異丙氧基_丙酸； [外消旋]-3-(4-{2-[2-(4-第三丁基_苯基）_5•甲基塞唑-4- 87212 •23· 1338686 基]-乙氧基卜笨並[b]噻吩-7_基）-2·丙氧基-丙酸； [外消旋]-3-(4-{2-[2-(3,5-二甲氧基-苯基）-5-甲基-嘍唑_4_ 基]·乙氧基}-萘-1-基）_2-乙氧基-丙酸； [外消旋]-2-乙氧基_3-{4-[2-(5-甲基_2_苯基-嘍唑-4-基）-乙 氧基]-秦-l-基}-丙酸； [外消旋]-2 -乙氧基_3_ {4-[2-(5 -甲基苯基塞峻-4-基）-乙氧基]-苯並[b>塞吩-7-基}-丙酸； [外消旋]-2·乙氧基_3-[2-甲基-4-(4-甲基-2-苯基-u塞嗤_5-基 甲氧基）-苯基]-丙酸； [外消旋]-3-{4-[2-(2-氯-苯基）_4_甲基-嘍唑-5-基甲氧基]-2- 甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸； (3)-3-{4-[2-(4-氯-苯基）_嘧唑_4-基甲氧基]-2-氟-苯基}_2_ 乙氧基·丙酸； [外消旋]-3-{7-[2-(4-氯-苯基）-,塞唑-4-基甲氧基]-2,3-二氫-苯並呋喃_4-基}-2-乙氧基-丙酸； [外消旋]-3-{7-[2-(4-氣-苯基）塞攻-4-基甲氧基]-苯並吱喃 -4-基}-2-乙氧基-丙酸； [外消旋]-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(5-甲基-2-苯基-嘍唑-4-基 甲氧基）-苯基]-丙酸； [外消旋]-3-{4-[2-(4-氯-苯基）-5-f基-嘍唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸； [外消旋]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-甲氧基-苯基）-5-甲基-嘧 峻-4-基]-乙氧基}-2-甲基苯基）-丙酸； [夕卜消旋]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-甲氧基-苯基）-嘧唑-4-87212 -24· 1338686 基]-乙氧基}-2 -甲基-苯基）·丙酸； [外消旋]-2-乙氧基-3-{4-[2-(3·甲氧基-苯基）-4-甲基-嘧唑 -5-基甲乳基]_2_甲基-笨基丨·丙酸； [外消旋]-3-{4-[2-(2,4-二氣-苯基）-4-甲基-嘍唑-5-基甲氧 基]-2-甲基-笨基卜2-乙氧基-丙酸； [外消旋]-3-(4-{3-[2-(4-第三丁基-苯基）_5_甲基-嘧唑-4- 基]-丙氧基}-2-甲基-苯基）_2-乙氧基-丙酸； (S)-3-{4-[2-(4-氣-苯基）-嘍唑_4-基甲氧基]-2,6-二甲基-苯 基}-2-乙氧基-丙酸； [外消旋]-3-(4-{2-[2-(4-氣·苯基）-4-甲基塞唑·5_基]•乙氧 基}-2-曱基-苯基）·2_乙氧基-丙酸； [外消旋]-2-乙氧基_3_ {2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯 基）-魂吐·5_基甲氧基]-苯基}-丙酸； [外消旋]-3-(4-{2-[2-(2-氣-苯基）-4-甲基·嘍唑-5-基]-乙氧 基}-2-甲基-苯基）_2-乙氧基_丙酸； (S)-2-乙氧基·3_{2_乙基_4_[4甲基_2_(4_三氟甲基苯基）·嘍 吐-5-基甲氧基]_苯基卜丙酸； (S)-3-{2,6-二甲基-4·[4-甲基-2-(4-三氟ρ基-苯基）_噻唑_5_ 基5f氧基]-苯基卜2-乙氧基-丙酸； [外消旋]-2-乙氧基_3_{2_甲基_4_[2·(4_三氟甲基_笨基）_噻 峻-5-基甲氧基]-苯基卜丙酸； [外消旋]-2-乙氧基_3_(2·甲基-4_{2_[4_甲基_2_(3_三氟甲基、 苯基）-嘧唑-5-基]-乙氧基卜苯基）_丙酸； [外消旋]-2-乙氧基_3_{2_甲基_4_[2_(4_甲基·2_苯基_嘍唑_5_ 87212 -25· 1338686 基）-乙氧基]-苯基卜丙酸； 2-乙氧基W甲基-4-{W4-甲基谭三氟甲基-苯基卜塞 唆-5-基]-乙氧基卜苯基）_丙酸（二種⑽映異構外消旋物之 混合物）； [外消旋]-2-乙氧基_3_(2_甲基_4_{1•甲基小[4_甲基_2_(4 氟甲基-苯基）-噻唑-5-基]-乙氧基卜苯基）_丙酸； 2-乙氧基-3-(2-甲基-4·{2_甲基_W4_甲基·2·(4_三氟甲基-苯 基卜塞吐-5-基]_丙氧基卜苯基）_丙酸，（二種非f十映異構外消 旋物之混合物）； [外消旋]-2-乙氧基-3_(2_甲基_4·{1_甲基小[2_(4·三氟甲基_ 苯基）-嘍唑-5-基]-乙氧基卜苯基）·丙酸； " 2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{1-[2-(4-三氣甲基_苯基）ρ塞吐-5_ 基]-乙氧基卜苯基）.丙酸，（二種非對映異構外消旋物之混合 物）； ° 2-乙氧基-3-(2-曱基-Μ1_[4_曱基·2_(4_三氣甲基_苯基卜塞 峻-5-基]•丁 ·3·缔基氧基卜苯基）_丙豸，（二種非對映異構外 消旋物之混合物）； 2-乙氧基-3-(2-曱基甲基-2-(4-三氟甲基.苯基）_嗓 唑-5-基]-丁氧基卜苯基）_丙酸，（二種非對映異構外消旋物 之混合物）； (2S)-2-乙氧基-3-(2-乙基-4-{(lR/S)-[4-甲基_2-(4-三氟甲基 -苯基）-»塞峻-5-基]-乙氧基卜苯基）_丙酸； (2S)-2-乙氧基-3-(2-甲氧基-4-{(lR/S)-[4-甲基-2_(4_三氟甲 基-苯基塞嗅-5-基]-乙氧基卜苯基）·丙酸； 87212 -26- 1338686 環丙基-[4-曱基培三氣甲基·苯 乳基μ.甲基·苯基…氧基僅，（m 旋物之混合物）； 井對映異構外湞 3_(4-{環戊基-[4-甲基 _2-(4_ = 氧A…其…， 基)·噻唑·5-基]-甲 轧基}-2-甲基-奉基）_2-乙氧 旋物之混合物）； （―種非對映異構外消 2-乙氧基·叫曱基+㈣基⑽.三氟甲 心酸’（二種非對映異構外消旋
物之混合物）； 3-(4-(3+^2-基小[心甲基_2_(4_三說甲基苯奸 噻唑-5_基]_丙氧基卜2_甲基·苯基）·2_乙氧基·丙酸，（二種非 對映異構外消旋物之混合物）； [外消旋]-2-{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基_苯基）_嘍唑 -5-基-甲氧基]-苄基卜丁酸；
[外消旋]-2-{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）^塞唑 -5-基-甲氧基]-爷基}-庚酸； 2-(4-{環丙基-[4-〒基-2-(4-三氟甲基-苯基）_(1墓峻-5-基]_〒 氧基} -2-甲基-苄基）-庚酸，（二種非對映異構外消旋物之混 合物）； 2-(4-·[環丙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）塞峻_5•基]_甲 氧基}-2-甲基-苄基）-丁酸，（二種非對映異構外消旋物之混 合物）； [外消旋]-2-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基·苯 基）-<»塞唑-5-基]-乙氧基}-芊基）-丁酸； 87212 -27· 1338686 基-2-(4-三氟甲基-苯 基-2-(4-三氟曱基-苯 [外消旋]-2-(2 -甲基-4-{l -甲基- l- [4 -甲 基）塞也-5-基]-乙氧基}-苄基）-庚酸； [外消旋]-2-丁氧基-3-{2-甲基-4-[4-甲 基）-嘍唑-5-基甲氧基]-苯基}-丙酸； 2· 丁氧基-3-(M環丙基-[4·甲基-2♦三氟甲基苯基卜塞吐 -5-基]-甲氧基}-2·甲基-苯基)·丙酸，（二種非對映異構外消 旋物之混合物）； [外消旋]-2-乙氧基-3·(4·叫4-曱基_2_⑷三說甲基苯基）_ 塞咬-5·基]-乙氧基}-5,6,7,8-四氫-萘_ι_基）丙酸.
[外消旋]-2-乙氧基-3-{4-[4-甲基-2-M - * l 丁 土 Z (4·二矾甲基-苯基）_,塞 吨-5-基甲氧基]·5,6,7,8-四氫-莕_1_基}_丙酸； [外消旋]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-三氟甲| # 亂Τ基-苯基）·噻唑_5_基 甲氧基]-5，6，7，8 -四氫·茶-1 -基} •丙酸； [外消旋]-2-甲氧基-3-{4-[4-甲基_2_(4_ ：=患 卜 V 一氧甲基-苯基）-嘍 唑-5-基甲氧基]-莕-1-基卜丙酸； [外消旋]-2-乙氧基-3-{4-[4 -甲基_2_f4 - β 、-二氣甲基-苯基）_喧 唑-5-基甲氧基]-莕-l-基}-丙酸； [外消旋]-2-甲氧基-3-{4-[4-曱基_2_(4 - * 土 2 (4-二氟甲基·苯基）_嘍 唑-5-基甲氧基]-苯並[b]硫苯_7-基卜丙酸； [外消旋]-2-乙氧基-3-{4-[4-甲基_2·Μ = * (-二氣甲基-苯基）_遠 唑-5-基甲氧基]-苯並[b]硫苯_7_基卜丙酸；及 2-甲氧基-3-(4-{2-甲基-l-[4-甲基 > , (4_二氟甲基-苯基）-嘧
峻-5-基]丙氧基}•笨並[b]硫笨_7•其） I ^ j•丙^，（二種非對盹显 構外消旋物之混合物）； 八 87212 -28、 1338686 及其醫藥上可接受的鹽類及/或醫藥上可接受的酯類β 特佳的式（I)化合物係選自由下列組成之群： [外屬旋]-2-乙氧基_3_{4-|>(5-甲基-2-苯基-,塞4-4-基）乙氧 基]-苯並[b]硫笨-7-基}-丙酸； [外消旋]·2·乙氧基·3]4·[2·(4·異丙基-苯基塞唑I基甲 氧基]·3-甲基-苯基卜丙酸； [外消万疋]-2-乙氧基_3_{3_氟_4_[2_(4三氣甲基-苯基卜塞唑 -4-基甲氧基]苯基卜丙酸； [外消旋]·2·乙氧基_3.{2_甲基邻_(5_甲基_2_苯基_4 基）乙氧基]-苯基卜丙酸； [卜消旋]3-{4-[2-(4-氯-苯基）_喧吐·4_基甲氧基]_2_甲基-苯 基}-2-乙氧基-丙酸； 叫3·ί4-[2-(4•氣-苯基）”塞七4·基甲氧基]-2-甲基_苯基）· 乙氧基-丙酸； 唾-4-基甲氧基]-苯基}_2_
(2S)-3-{2-氣-4-Ι>(4-氯-苯基）_„塞 乙氧基-丙酸；及
[夕卜消旋]-2-乙氧基_3-(3 -氣_4 上基]-乙乳基丨-苯基）_丙酸 (2-[2-(4-三氟甲基-苯基）·,塞 及其醫藥上可接受的鹽類及/或醫藥上可接受的醋類。 其他特佳的式⑴化合物為選自由下列組成之群中： [外消旋〗-2-乙氧基·3气3_氟_4 -4-基]-丙氧基}•苯基)·丙酸；Η4·異丙基-苯編 [外消旋j-2 -乙氧基-3-{5 -乙氧 基）-嘍唑-4-基甲氧基;j_苯基卜丙 基-2-氟-4-[2-(4-異 酸； 丙基-苯 87212 -29- 1338686 [外消旋]-3-(4-{2-[2-(3,5_二甲氧基-苯基）_5_甲基·嚷唑_4_ 基]-乙氧基}-苯並[b]硫苯-7-基）-2-異丙氧基·丙酸； (S)-3-{4-[2-(4·氣-苯基）心塞哇_4-基甲氧基]_2•氣-笨基卜2_ 乙氧*基-丙酸； 2-乙氧基-3-(2-甲基_4·{1_[4_甲基.2仏三氟甲基_苯基塞 峻-5-基]•乙氧基丨·苯基）_丙酸’（二種非對映異構外消旋物 之混合物）； 2·乙氧基-3-(2-甲基_4·{2-甲基-1-[4·甲基_2_(4_三氟甲基_苯 基）-違吐-5-基]-丙氧基卜苯基）_丙酸，（二種非對映異構外: 旋物之混合物）； 環丙基_[4-甲基·2普三氟甲基-笨基）”塞也i基]-甲 氧基Μ-甲基-宇基）_ 丁酸，（二種非對映異構外消旋物之混 合物）； [料旋]-2-乙氧基_3_{4·[2♦三氣甲基·苯基）”塞峻士基 甲氧基>5,6,7,8·四氫-莕-l-基}丙酸；及 [外消旋Κ乙氧基·3_ {4_[4_甲基·2_(4三氟甲基苯基卜塞 唾-5-基甲氧基]_茬_丨_基}丙酸； 及其醫藥上可接受的鹽及域醫藥上可接受的酷。 式⑴化合物可有-個以上不對稱碳原子，且可以光與上 純的對映體，對映體混合物， 子 對映立體異構物，非對映…“物’光學上純的非 外,m 料映異構物之混合物，非對映異構的 或非對映異構外消旋物之混合物型式存在。光與 活性型式^料旋物之 切在先子 (右铒+ W 不對％合成或不對稱層析 h㈣㈣或溶離劑之層析）而得。本發明包括所有的 87212 -30- 1338686 這些型式。 應了解，本發明的通式⑴化合物可在官能基上衍生化， 以生成可在活體内轉化成母化合物之衍生物。生理上可接 受的代謝上不安定衍生物，其可於活體内產生通式⑴母化 合物者也在本發明範圍之内。 本發明進一步方面是製造如上定義之式（I)化合物之方 法，此方法包括移去通式（11)中之保護基
x^/(CR9R10),
r1—€ I 丫八只2 其中 R ’ R2，R3，R4，r5，r6，r7，r9，Rl0，χ，¥及_ 前所定義，且PG是保護基。 在式（Π)化合物中可能的保護基是如，低碳烷基_，卜三甲 基矽烷基乙基-及β-三氯乙基-酯，其可用來保護相當的羧 基。低碳烷基酯保護基可在鹼存在下移去，如Li〇H4Na〇H W 於落劑中如H2〇，乙醇，四氫呋喃，或二噚烷，或此溶劑之 此σ物中，如溫度範圍在10_5〇〇c間。β三氯乙基-酯保護基 可在Ζη於醋酸存在下移去，如在1〇_5〇。匸溫度範圍中。三 甲基矽烷基乙基-酯保護基可在四丁基銨化氟於四氫呋喃 ' 存在下移去，如在20-65t：溫度範圍中。將如上定義之式（1) 化合物轉化成醫藥上可接受鹽之方法是技藝中已知的。 本發明進一步是有關如上文定義之式⑴化合物，此係當 87212 •31 · 1338686 依上文所定義之方法製備時而言。 、斤述本發明之式（I)化合物可充作治療及/或預防 可為及/或PPARY激動劑戶斤調控之疾病之醫藥品。此 疾病疋實例有糖尿病，特別是非·胰島素依賴型糖尿病，提 同 < 血壓，增加的脂質及膽固醇水平，動脈粥樣硬化疾病， 代謝症候群，内皮功能障礙’凝血前狀態，脂血異常，彡丨，. 囊性卵巢症候群，發炎疾病（如齒套病，發炎性腸疾，結腸^ 炎，胰臟炎，肝之膽汁鬱滞/纖維變性，及有發炎元件之疾 病，如阿滋海默氏病，或受損的/可改善的認識力功能）及増<9 殖疾病（癌症如脂肪肉瘤，結腸癌，前列腺癌，胰臟癌及乳 癌）。充作非-胰島素依賴型糖尿病治療及/或預防之醫藥品 用途是較佳的。 因此’本發明也是有關醫藥組合物，其中含有如上文定 義之化合物及醫藥上可接受之載劑及/或佐劑。
> 再者’本發明也是有關如上定義之化合物，充作治療活 性物質之用途’特別是充作治療性活性物質，以治療及/或 預防可由PPARa及/或PPARj激動劑調控之疾病。此疾病的 實例有糖尿病’特別是非胰島素依賴型糖尿病，高血壓， 增加之脂質及膽固醇水平’動脈粥樣硬化疾病，代謝症候 群，内皮官能障礙，凝血前狀態，異常血脂，多囊性卵巢 症候群’發炎疾病及增殖性疾病，較好是非胰島素依賴型 糖尿病。 在另一具體實例中，本發明是有關治療及/或預防由 PPARa及/或ΡΡΑΙΙγ激動劑所調控之疾病之方法，此方法包 87212 -32·
V 1338686 括對人類或動物投予式⑴化合物。此疾病之較佳實例是糖 尿病，特別是非胰高素依賴型糖尿病，高血壓，增加的脂 質及膽固醇水平，動脈粥樣硬化，代謝症候群’内皮官能 障礙，凝血前狀態，異常血脂，多囊性卵巢症候群，發炎 疾病及增殖性疾病’較好可治療及/或預防非胰島素依賴型 糖尿病。 $ 本發明進一步是有關如上述定義之化合物，於治療及/或 ^ 預防為PPARa及/或PPARY激動劑所調控之疾病之用途。此 疾病較佳實例是糖尿病’特別是非胰島素依賴型糖尿病，g 高血壓，增力口之脂質及膽固醇水[動脈粥樣硬化疾病， 代謝症候群，内皮官能障礙，凝血前狀態，異常血脂，多 囊性卵巢症候群’發炎性疾病及増殖性疾病，較好是非騰 島素依賴型糖尿病。 此外，本發明是有關如上述定義之化合物，於製成醫藥 品以治療及/或預防疾病之用途，疾病係由ppARa&/或 PPARy激動劑所調控。此疾病之較佳實例如：糖尿病，特別 疋非-胰島素依賴型糖尿病，高血壓，增加之脂質及膽固醇 | 水平，動脈粥樣硬化疾病，代謝性症候群，内皮官能障礙， 凝血前狀態常A脂’多囊性卵巢症候群，發炎疾病及 増殖性疾病，較好是非胰島素依賴型糖尿病。此醫藥品含 v 有如上文定義之化合物。 式（I)化合物可以下示之方法製造，利用實例中所示之方 法或類似方法。應用於個別反應步驟之適合的反應條件是 精藝者已知的。起始物或可買得到，或可以類似下示方法 87212 -33- 中、、&備’ Μ用教科書所示參考文獻中之方法，或實例 又万法，或技藝中已知之方法。 式（1)化合物之外消旋物[在流程1中之化合物9及10]可依 流程1所示方法，或類似方法合成。 式（I)化合物之同對掌物（流程2中之化合物8及9，及流程3 中之化合物6及7)可依流程2及3所示之方法或類似方法製 備。
87212 -34- 1338686 駿類1與維蒂希鹽2(Wittig saU)反應（如（ι，2-二乙氧基_2_酮 乙基）二苯氣化鳞或（丨，2_二甲氧基·2·酮乙基）三苯溴化 銹）於/合劑中（如異丙醇，二氣甲烷或四氫呋喃或其混合 物）’並有鹼之存在（如碳酸鉀，1,8二吖二環[54 〇]十一碳 -7-烯（DBU)或l，i，3,3-四甲基胍），較好在及溶劑之迴流 恤度間，可生成呈Ε&/*ζ異構物之丙烯酸酯（步驟甸。丙缔 酸酉曰3之氫化作用，利用鈀/炭為催化劑，較佳在室溫及1以爪 氮壓力下，於溶劑中（如甲醇，乙醇，四氫吱喃，醋酸，二 氣甲烷及其混合物），可生成外消旋之酯7,限制條件為保 護基予以還原性解離（步驟f)。化合物，其中R3_R4加上所黏 附之苯環形成苯並吱喃部份，其氫化可以延長反應時間進 灯，生成相當的苯並呋喃類似物。化合物，r3_r4加上與之 黏附之苯環形成苯並噻吩或苯並呋喃部份，則雙鍵之還原 較好以還原性金屬（如鎂）進行，於溶劑混合物中（如四氣呋 喃/甲醇），並在室溫及溶劑之迴流溫度間，生成飽和的化合 物6(步驟e)。接下來解離保護基（如；基酿），利用二甲硫及 三氟化硼醚酸二乙酿’於溶劑中（如二氣甲燒），在室溫二容 劑迴流溫度之間，生成酚系化合物7(步驟h)。 另外，越類！與燒酸酉旨之埽醇或垸氧基·或芳氧基-醋酸醋4 反應（較好是稀醇Μ，在俄下以強且非親㈣^如二呈 丙基驢胺經)反應處理4,於惰性溶劑中(如四氣味喃)而製 備)，較好溫度約秦於溶劑中(如四氣味喃，可生成醇 越產物5 ’為非對映異構物混合物（步驟…5中之从基〜基 以還原劑移去，還原劑如三乙基錢於路R酸氟 87212 •35· 1338686 化硼，或質子酸（如三氟醋酸），於適合的溶劑中（如三氟醋 酸本身或二氣甲烷），介於〇艺及6〇〇c之間，可生成外消旋 之酯6(步驟d);為確定移去保護基（如苄氧基官能基），可進 行標準技術，如催化氫化作用’利用氫及催化劑（如纪）可生 成酚系化合物7(步驟hh催化氫化作用，也可以單一步驟將 苄基保護之羥基化合物轉化成酚系化合物7(步驟g)，較好利 用鈀/炭為催化劑，並有酸（如草酸）之存在，於溶劑中（如 醇）’溫度約室溫及可高達1〇〇巴之氫氣壓力。保護性官能 基之解離也可在苄基羥基移去前進行，在此一例子中，為 移去芊基羥基可選用如化合物5轉形之類似反應條件。 至於另一方法，化合物5以催化劑量之酸處理（如對位甲 苯磺酸）於溶劑中（如苯或甲苯），較好在可移去所形成之水 <條件下（如利用但和斯達克截水閥（Dean Surk)或有分予 篩之存在下），溫度在室溫及溶劑之迴流溫度之間，可生成 丙烯酸酯3(步驟c)。 芳基-嘧唑化合物8(依流程丨丨-14所列製備）與酚系7依熟 知的步驟縮合：丨丨代㈣基，如經由轉由（Mits咖⑽· 反應，以三苯膦及偶氮二羧酸二第三丁酯，二異两酯或二 乙酯為試劑；此轉形尤其可在溶劑中進行（如甲苯，二氯甲 燒或四氫吱喃），在環境溫度下。另夕卜，若Rll代表由化物， 甲磺酸鹽或甲苯磺酸鹽部份，則芳基_噻唑化合物8可與酚 系7反應，於溶劑中（如N，N_二曱替甲醯胺，乙腈，丙酮或 甲基乙基㈣並有弱驗之存在（如碳酸铯或钾），溫度範圍由 室酿至140C，較好約5〇t，以生成酯化合物％步驟丨）。其 87212 •36· 1338686 可視所需依標準步驟水解，如 Γ Π…^ #彡以鹼金屬虱氧化物處理(如 L观或Na0H) 1極性溶劑混合物中（如四氫吱喃/乙醇… 可生成羧酸10(步驟k)。若芳L上化合物8(依流程u七 所述製備）含有對掌性中心，酯化合物9及羧酸1〇可以非對 映異構物混合物型式獲得，其可以技藝中熟知之方法分 離，如HPLC層析或結晶法。 流程2
87212 -37- 1338686 式8之同對掌物α_取代之_苯基_丙酸酯，及式9之自由態酸 可依流程2所示之方法製備，或以技藝中已知之類似方法。 熟知之對掌性佐物2[(s)-4-苄基-嘮唑啶-2-酮]與烷醯基 虱或烷氧基-或芳氧基-乙醯基氣丨縮合，於強鹼存在下（如正 丁基鋰），於惰性溶劑中（如四氫呋喃），溫度約_78它，以生 成建構模塊3(步驟a) ^後者再依據文獻步驟處理 [Tetrahedron ASymmetry (1999)，10, 1353_1367] ’ 利用二丁基 # 硼·三氟磺酸酯，及三級胺（如三乙胺於二氣甲烷），可生成 相田的烯醇硼，其接著在低溫下與醛4反應，生成化合物5 (步驟b)。在化合物5中，所有四種可能的立體異構物之一強 ’’、、地占優勢（立體化學如所示，未就苄基位置嚴格地證明）。 =合物5經由三個步驟次序轉化成酚系中間物&丨）小心控制 知形成’利用僅微小過量的醇化物於相當的醇為溶劑，或 在如四虱味喃或二号燒之溶劑中，溫度由-20°C至室溫（步驟 C) 爷基的幾基還原性移去，如流程1中化合物5轉化成 ^ «物6所述（步驟句；丨⑴以標準技術移去保護基（步驟e)， 固反£步驟c ’ d ’ e之次序可互換，且同時移去芊基之羥 ^ &卞基保護基，如化合物5轉化成化合物7之流程1所 迷’也是可能的。紛系中間物6轉形成醋8及/或酸9,可完 全類似流程1中外消旋I系中間物7所述進行（步驟叫）。若 =驗部料詳述地應科⑲制之反應條件，則在此反 心/入序中很難發生任何外消旋作用。化合物8及9之光學純 〜J用對掌性HPLC決足，或1H-NMR-分光術，並有對 旱'h容劑之存在（如W9-蒽基）_2,2,2•三氣乙醇）。若芳基_遠 87212 • 38- 1338686 唑化合物7(如流程11 -14中所述地製備）含有對掌中心且非 光學上純的’則酯化合物8及羧酸9可以非對映異構物之混 合物被獲得’其可以技藝中熟知之方法分離，如HPLC層折 或結晶法。 流程3
87212 •39· 7 1338686 式6之同對掌心取代的·苯基_丙酸酯及式7之自由態酸【也 可依流程3所示之直線合成次序製備。因此，可以不同次序 使用流程2所述之反應型式，始自芳基〇塞唑合成子丨與酚2 之縮合，可生成帶有醛部份之醚化合物3(步驟a)。這些醚化 5物3再與對掌性合成子（流程2中之化合物3)反應以形成醇 醛-加合物4(步驟b)。移去化合物4中之芊基羥基官能可生成 化合物5(步驟c)，再如流程丨及2中類似反應所述，分別轉化 成相當的醋6(步驟d)或酸7(步驟e)。視所需地，酯化合物6 可水解成酸7(步驟f)。若芳基-嘍唑化合物丨（依流程1丨_14所 述製備）含有對掌性中心，且非光學上純的，可得呈非對映 異構混合物之酯化合物6及羧酸7，其可以技藝中熟知之方 法分離，如HPLC層析或結晶法。 1(流程1) ’越4(流程2)，醛2(流程3)係已知的，或可以 技藝中已知之方法合成。這些關鑑中間物可能的合成實例 示於流程4-1 0。 流程4
R5 R丨 87212 • 40- 1338686 已知的酚1可轉形成醛3，或以已知之甲醯化反應，如威 爾斯梅耳（Vilsmeier)甲醯化作用，以六曱四胺在酸性條件下 處理，如由梳酸之存在或較好以三氟醋酸為溶劑，介於〇。〇 及二氟醋酸之迴流溫度間，或以二氯甲基曱基醚行甲醯化 作用，並有四氯化鈦之存在，較好在二氣甲烷中，溫度在 -78°C及溶劑之迴流溫度間（步驟a);另外，可使用二步驟 法：將鹵原子引入α位置，如利用^溴_或义碘_琥珀醯亞 恥，如在濃硯酸及四氫呋喃混合物中，較好在環境溫度下， 繼以金屬自交換，據了解是以烷基-鋰試劑處理（如正丁基 鋰），較好在約-78〇C左右，再以甲醯基轉移試劑（如ν,ν-二 甲替曱醯胺或Ν-曱醯基-六氫吡啶）（步驟b&c)驟冷所生成 之芳基-鋰。另外，羰化作用反應可用來將甲醯基引入步驟 c中，如使用甲酸鈉，雙（三苯膦）鈀（11)二氣化物及c〇氣體， 於溶劑中（如N，N-二甲替甲醯胺），溫度較好在約i〇〇t ^ 流程5
87212 -41 - 1338686
4-經基-苯並咬喃 5(R6=H)[Synthetic Communications (1986), 16(13), 1635-1640; Helvetica Chimica Acta, (1933), 16，121-129]及 4-沒基-苯並 u 塞吩 9(R6=H)[Jpn. Kokai. Tokkyo 〖〇11〇(2001)，2001048876八2]是已知的。因此，環己虎_1，3_ 二酮1，在5 -位置上擴有可變的取代基r6，可與漠-丙酮酸在 甲醇中反應’並有驗之存在（如氫氧化名甲），溫度在〇。〇及甲 醇之迴流溫度間’繼以氫氯酸處理，溫度約1 〇〇 〇C，可生成 呋喃-羧酸3(步驟a)。這些呋喃-羧酸3在惰性溶劑處理（如十 氫-萘）’並有氫受體之存在（如十二碳烯及鈀/炭），較好在 迴流下’可生成羧基-苯並呋喃4(步驟b)，其可去羧化成苯 並呋喃5，如利用酮粉，在u奎啉中，溫度在2〇〇〇c及24〇充之 間（步驟c) °和流程4所述之轉形作用類似，苯並咬喃$最後 可轉化成甲醯化之苯並呋喃中間物6(步驟d)。 2-違吩越7以適合的乙烯基-鋰-或乙烯基-鎂-衍生物處 理’於溶劑（如四氫呋喃或1，2-二甲氧基-乙烷，較好在_78 °c及室溫之間，繼以醋酐原位處理，可生成噻吩8，有可變 的取代基R6(步驟e)。，塞吩8以一氧化碳處理，較好在2〇至6〇 巴之間，利用鈀催化劑如醋酸鈀，膦如三苯膦，於溶劑混 合物中，其可含有醋酸，三乙胺，甲笨或四氫呋喃，較好 87212 -42- 1338686 在10(TC-160°C間，包化醋酸官能基後可生成苯並嘍吩9(步 驟f)。和流程4所述之轉形作用類似，苯並嘧吩9最終可轉化 成曱醯化的苯並噹吩中間物10(步驟g)。 流程6 〇
1
8
代 2-幾基_3_甲氧基-苄醛！， ，可轉形成苯並[b]嘍吩_ 視所需為溴在第5位置上所取 -醇6或5-溴-苯並[b]嘍吩_7-醇 87212 -43. 1338686 此 /入序之進订類似 j Chem s〇c，TransM 1983(12) 2973 7中所述方法；於2•羥基_3·甲氧基·芊醛轉形至苯並[b] 塞分-7-醇。其〉步及以下步驟：以N，N二甲基硫胺甲酸基氯 處理於♦劑巾（如四K喃），並有m容液之存在（如氮 氧化卸於水），或^有機驗之存在（如二異丙基·乙基-胺）， 車乂好㈣度在〇 c及至溫之間，可產生硫胺基甲酸酯2(步驟 a);化合物2在無溶劑下之熱重排或較好在情性i容劑中（如二 «謎）’溫度在2G()t及之間，可生成芳基硫胺基甲 酸g曰3(步驟b)，在落劑巾（如醇）以驗（如氯氧化納或卸）行皂 化作用，軚好在室溫及溶劑之迴流溫度下之間，可再生成 &酚頒4(步驟c)，這些硫酚類4與氣醋酸鈉反應，於水或水/ 醇w 口物中，並有鹼之存在（如氫氧化鈉或鉀），溫度範圍在 室溫及溶劑之迴流溫度之間，可再產生苯並4吩-幾酸5(步 驟d)，去羧化作用，如在喹啉中，並有青銅之存在，溫度 在200°C及24(TC之間，繼之甲基醚官能基之解離，如以氫 溴酸在醋酸中迴流下處理，再生成苯並[b]嘍吩-7-醇類6(步 驟e)。和流程4所述之轉形類似，苯並[b]嘧吩_7_醇6可最後 再轉化成甲醯化之苯並[b]tr塞吩_7·醇中間物7(步驟f)。 7-¾基-苯並呋喃是已知且已商品化的[L Med· chem. (1987)，30(1)]，62-7]。在類似上述之序列中，5漠_類似物 可製備自2-羥基-3-甲氧基-苄醛丨，係與氣_醋酸乙酯在溶劑 中反應（如N，N-二甲替甲醯胺），並有鹼之存在（如碳酸鉀）， 溫度在60°C及12(TC之間，可生成苯並呋喃羧酸8(步驟g)。 如上述般去羧化並確使醚解離，較好利用吡啶鹽酸，溫度 87212 •44 - i 1338686 約200 C，再生成5-溴-7-羥基-苯並呋喃9(步驟h)。和流程4 所述之轉形類似，5-溴-7-羥基·苯並呋喃9最後可轉化成甲 酸化之5-溴-7-羥基-苯並呋喃中間物ι〇(步驟丨）。 流程7
1-羥基-4-甲醯基-莕1及2,3-環接且環大小為5，6及7之酚 87212 -45- 1338686 類 2，係商品或已知的[見 j. Am. Chem. Soc. (1988)，110(19)， 6471-6480 ； US (2000) 6121397; PCT Int. Appl. (1999) WO 99/10339]。和流程4所述之轉形類似，2,3-環接酚2，可轉化 成甲醯化之2,3-環接之酚3(步驟a)。 3 -溴-1 -經基-萘5，擴有官能基之中間物’可在較後階段 合成修飾’可製備自3-硝基-1-甲氧基-莕4[Monatsh，Chem. (1992)，123(6-7)，637-645]，以已確立之步驟進行，即硝基 官能基之還原，如在鈀催化劑存在下行氫化作用，繼之重 氮化作用，山德梅耶反應（Sandmeyer R)及甲基謎官能基之 解離，可生成3-溴-1-羥基-莕5(步驟b，c，d)。類似流程4 所述之轉形作用，3-溴-1-羥基-莕5可轉化成3-溴-4·甲醯基 -1-羥基-萘6(步驟e)。 2，3 - %接之叛酸7係已知的，其3 -溴類似物是已知的或可 由芳族核溴化之已確立方法製備[J. 〇rg. Chem. (1978)， 43(11)，2167-70; Ger. Offen. (1977)，DE 2633905](步驟 f)。此 3 -溴-苯甲酸可轉化成相當的酚9，利用已知方法如以甲硼烷 充份還原成相當的醇，氧化作用如利用斯渥（Swern)條件（草 醯氣-二甲亞颯/三乙胺於二氯甲烷，-78°C至室溫），生成相 當的越’繼以拜爾-威利格（Baeyer-Villiger)氧化作用，如以 過醋酸（40%)於醋酸（步驟g，h，i)。和流程4中所述之轉形 作用類似，酚9可轉化成中間物ι〇(步驟k)。 87212 •46· 1338686 流程8
溴-甲氧基化合物丨，特徵在於環接之二氫_211_吡喃環是 已知的[Can. J. Chem. (1982)，60(16)，2093-8]。以吡啶鹽酸 解離甲氧基醚官能基，溫度約2〇〇°c，可生成3_溴_酚2(步驟 a)。和流程4中所述之轉形作用類似’化合物2可轉化成中 間物3 (步驟b)。 異構之構築模塊可如下獲得：羧酸4[us, (1999)，训 5856529A]可溴化以生成3-溴衍生物5(步驟c)，其可轉形成 酚6,經由類似流程7中化合物8轉形成化合物9所述次序（步 87212 -47· 1338686 ^ d，e，f)。和流程4所述之轉形作用類似，酚6可轉化成中 間物7(步驟g)。 流程9
3-溴·酚1(中間物6，流程6，中間物9，流程6，中間物^， 中間物9，現程7，以及中間物2及6，流程8)，視所 需揭有保護官能基’可轉化成類似㈣2,携有多變的取代 基尺6 ’係先將溴-化合物轉形成相當的芳基_鋰衍生物（如利 它基鋰忒剤’於溶劑中（如四氫呋喃），較好溫度約-78 、）再以各樣的親電子試劑驟冷後者，利用技藝中熟知之 :(步刼a)。於酚之形成（R0=OH)，芳基鋰化合物與硼酸 之一反尤/m度在-78 C，及四氫呋喃之迴流溫度間，繼 幸六好作用，如以N_甲基嗎福啉N-氧化物或i^CVNaOH， 932四氫呋喃之迴流溫度下[比較Synlett 1995 (09)，931- ,、』盼2(其中R6等於0Η)可再轉形成相當的醚化合 物’以熟知之方孕、# > 土、、 化人 '進灯。和流程4所述之反應次序類似，酴 Μ可於最後轉化成酚之駿中間物3(步驟b)。 87212 -48- 1338686 流程1 ο
酚1 ’視所需攜有一個保護基，可進一步轉形成酚2，攜 有額外的取代基R5，利用親電子之芳族取代已知方法。在 °午^例子中’依據精確之反應條件，可依比例形成鄰位（對 位-取代-’及鄰位/對位-二取代_產物之混合物。在此例子 中，反應條件可更臻完善以達到單一鄰位產物有最高可能 之產率，產物混合物也可以已知方法合成純的異構物，如 矽膠層析（步驟a)。4-甲醯基化合物3可得自酚1，其視所需 攜有保護基’係如流程4所述地轉形（步驟b)。4-曱醯基化合 物3可再充作起始物，應用親電子之芳族取代已知方法，生 成化合物4擴有額外的R5取代基（步驟c)。另外，化合物4可 得自紛2 ’係如流程4所述地行轉形作用（步驟d)。 87212 -49· 1338686 流程11
硫醯胺1係已知的或可以技蓺由 , w中已知之方法製備，如相夺 的複酿胺以五硫化石粦咬以尊主田 飞勞森氏試劑處理(Lawesson,s
Rea㈣[Μ-雙（4·甲氧基苯基M，3um2 4 二硫化物]，於溶劑中（如甲苯），溫度較好在約⑽及溶劑 《迴流溫度之間。硫酿則與適合的雙.親電子試劑縮合， 如4-漠-或4-氯-3-酮基-垸酸甲酿2，較好在溶劑中（如甲苯） 在提冋之μ度下（如迴^)溫度），可生成4也類3，其摘有醋 酸酉旨官能，於位置4(步驟a)[比較pCT Int. Αρρ1· (1997)，w〇 97/31907A1]。4-邊_3餐燒酸醋2為已知的，或可以技藝中 已知又方法製備[比較PCT Int. Appl. (2001)，W0 87212 -50- 1338686 01 /79202A1 ]。塞唆3再還原，如利用氫化經鋁，於溶劑中乙 謎或四氫吱喃’生成r9=r1g=H之》塞峻5(步驟c)。另外，炫> 基R9及/或R10可引入酯化合物3，係以驗處理（如第三丁氧化 鉀或氫化鈉）’於溶劑中（如四氫呋喃或1，2·二甲氧基乙烷）， 繼之加入一個或依序加入二個不同的貌基南，反應較好在〇 C及80°C之間（步驟b)。單及/或二烷基酯化合物4可被還原 成化合物5，如利用氫化鋰鋁，於乙醚或四氫呋喃中（步驟 c)。另外’酯化合物4可轉形成化合物5，經由i)皂化成相當 的酸；ii)以R9Li處理，視所需有（^(1)鹽之存在，於乙醚或 四氣吱喃中’以生成纪基酮-COR9 ; iii)接下來與Ri〇Li或氫 化鋰鋁反應，於乙醚或四氫呋喃中（步驟c)。視所需，可以 標準方法進行側鏈之加長作用，如醇官能基轉形成離去 基，如甲磺酸鹽，確保與氰化物之處理，皂化及還原作用， 可生成嘧唑6，在位置4上視所需有羥基-丙基官能基取代黏 附（步驟d)。另外，此加長作用過程之氰基中間物可與烷基 格利雅試劑（Grignard reagent)R9MgX反應，於溶劑中（如乙 醚或四氫呋喃），溫度在及溶劑之迴流溫度之間，以形 成相當的r9co·烷基酮，其一旦與烷基鋰試劑Rl(>Li或氫化 鋰鋁處理’在溶劑中(如乙醚或四氫呋喃)可生成醇6(步驟 d)。醇化合物5或6，其中含有一個以上的對掌中心，可視 所需分離成光學上純的對映體’此係利用技藝中孰知之方 法’如在對掌性HPLC管柱上層析，或以光學上純酸衍生化 以形成S旨’其可以傳統的HPLC層析分離，再回轉化成原先 的醇。料合物5或6相當於或可轉化成通式8(流程1),7(流 87212 -51 · 1338686 程2)或1(流程3)之化合物，如以甲烷磺 ， τ化〜蜓氣於二氣甲烷處 理’於驗之存在下（如三乙胺）’較好溫泠。 对/皿度範圍在-20°C及室 溫之間’如與四氣化碳或四溴化碳及二# 人久一本膦反應，於溶劑 中（如四氫呋喃），溫度範圍在室溫及溶南 d又迴流溫度之間。 流程12
硫醯胺1可與2-函乙醯醋酸酯2反應，在溶劑中（如已二 較好在迴流溫度下，生成4唑-羧酸酯3(步驟 醇） J 卣乙酿 醋酸酯2係已知的，或可以技藝中已知方法製備[比，
Int. Appl· (2002)，WO 02/062774 A1]。這此酷 方 一 <埯原，較好 87212 -52- 1338686 利用氫化經鋁’於溶劑中（如乙链或四氫吱喃，較好在〇 t 及室溫之間’可生成一級醇4(步驟b)，其可如此使用或可轉 化成相當的南化物5 ’如以甲烷磺醯氯在二氯甲烷中處理， 於2,6-二甲基p比啶存在下，較好在_2〇。〇及二氣甲烷之迴流 溫度之間[比較 PCT Int_ Appl. (2002)，WO 02/28433]，係以 亞硫驢二氣處理，於溶劑中（如二氯甲烷或氯仿），較好溫度 在-20 C及+501之間，或以四溴甲烷，三苯膦處理，在溶
刎中（如四氫吱喃）’溫度在及四氫味喃迴流溫度之間（步 驟c)。酯3可進一步轉化成三級醇6，在整個反應中r、r1〇， 利用烷基有機金屬試劑，較好是利用烷基格利雅化合物， 在，谷劑中（如四氫呋喃或乙醚），較好在_丨Γ(：及溶劑之迴流 皿度之間[比較 PCT Int Appl (2〇〇2)，w〇 〇2川62774 (步 驟句。烷醇6,其中R9不等於Rl0，可經由依序步驟製備· G 包化成酸，u)以R9Li處理，視所需有Cu⑴鹽之存在，在謎 或四氫呋喃中，可生成烷基酮類·c〇R9;出)接下來與尺1〇^ 或氫化錢銘反應，；^乙§；!或四氫吱喃中（步驟d)。—級醇* 可氧化成越7 ’利用技藝中已知之方&’如以氣絡酸捕/ 二氣甲烷處理’較好溫度在室溫及二氣甲烷之迴流溫度 :’或以二氧化錳處理’在溶劑中(如二氣甲烷)，較好在室 下（步鄉e)。&些链7可轉化成相當的二級醇8，經由與烷 基有機金屬化合物之反應’較好在酿3轉形成三級醇⑽示 之條件下（步驟f)。 :醯fe l與2-自以二酮9之反應’在溶劑中(如乙醇)，較 泪成溫度下’可生成P塞销叫步驟g)。另外，酮10可 87212 -53· 1338686 得自二級醇8 ’係利用技藝中已知之方法，如以cmvj)試劑 處理，如瓊斯試劑（jones reagent)(J〇nes et al，j Chem s〇c 1953, 2548)(步驟i)。這些酮10可還原成相當的二級醇8，利 用技藝中已知之方法，如以氫硼化納於醇中處理，較妤在 -15C及40C之間（步驟h)。此反應也可在立體選擇方式下進 行，生成（R)-或（S)-醇8，如以甲硼烷-二甲硫複合物處理， · 且（S)-或（R)-2-甲基_CBS_噚氮硼咮為對掌性催化劑，於四 “ 氫吱喃中，較好溫度在-78«t及環境溫度之間，依c〇reyetal.， (E. J. Corey, R.K. Bakshi, S. Shibata J. Am. Chem. Soc. 1987,着 109，555 1-5553)。若醇化合物4，6或8，含有一個以上的對 草中心’且非光學上純的，其可視所需分離成光學上純的 對映體’利用技藝中熟知之方法，如在對掌Hplc管柱上層 析’或者以光學純的酸衍生化成醋，其可經由傳統的Hplc 層析分離，且再回轉化成原先之醇。 醇化合物4，6及8及卣化物5，相當於或可轉化成通式§ 化合物（流程1)，7(流程2)或1(流程3)，如以曱烷磺醯氣在二 氯甲坑中處理’有鹼存在（如三乙胺），溫度較好在約_2〇^ 及室溫之間’或利用四氣化碳或四溴化碳及三苯膦之反 . 應’在溶劑中（如四氫呋喃），溫度較好在約室溫及溶劑之迴 _ 流溫度之間。 、 87212 -54-
1338686 硫醯胺1可與1，3_二氣丙酮縮合，在溶劑中(如丙酮或乙 腈）’在室溫及溶劑之迴流溫度間，繼之以強酸處理，如濃 硫酸’較好在環境溫度下，造成氯甲基化合物3(步驟a)。另 外，硯醯胺1與α-溴或α-氣酮4縮合，在溶劑中（如乙醇"較 好在迴流溫度下，以生成芳基塞唑5，攜有甲基官能基於4 位置上（步驟 b)[比較 Eur. Pat. Αρρι. (1987)，Ερ 2〇7453α2]。 這些芳基-嘍唑5以Ν-氯琥珀醯亞胺處理，在溶劑中（如乙 腈）’較好在迴流溫度下，可得氣曱基化合物6(步驟c)[比較 PCT Int. Appl. (2001)，WO 01 19805Α1]。氣甲基化合物 3及6 87212 -55- 1338686 ，如形成一級醋酸酯（如以醋酸在 於提高的溫度下），接著皂化，如 在室溫下）（步驟d)。羥甲基化合 可轉化成羥甲基化合物7 碘化鈉及碳酸鉀存在下， 利用氫氧化鋰於乙醇（水 物7可以一步驟氧化成相當的酸8，如使用氧化劑（如鉻酸， 高錳酸鹽或硝酸）；另外，可使用二步驟法：！）羥甲基化合 物7氧化成相當的醛，利用如史旺條件（Swern)(草醯氣/二= 亞石風/三乙胺於二氯甲燒，-78°C至室溫）；Η)接下來氧化成 酸8,如利用亞氯酸鈉，於醇中（如第三丁醇及水），並有 NaH2P〇4及2_甲基_2_ 丁烯之存在，較好在室溫下（步驟幻。 酸化合物8或相當的酯可如酯3或流程12中相當的酸所述般 進一步轉形，生成經取代的醇化合物9。 醇化合物7及9’及鹵化物3及6，相當於或可轉化成通式8 化《物（流程1)，7(流程2)，或1(流程3)，如以甲烷磺醯氣於 一氯甲烷處理，並有鹼之存在（如三乙胺），較好在_2(rc及 罜溫之間，或如與四氯化碳或四溴化碳及三苯腈反應，於 办劑中（如四氫呋喃溫度較好在室溫及溶劑之迴流溫度之 間。 流程14
R2 XJ^(CR9R10)—0H
87212 5 -56- 1338686 方基-噻唑烷醇1，鏈長n個碳原子，可轉化成類似物且鏈 長η+1個碳原子，利用技藝中已知之方法，如將一級醇官能 基轉化成適合的離去基，如卣化物（步騾a)，與氰化物離子 反應（步驟b)，琶化（步驟c)，再將所形成之酸（化合物4)還原 成一級醇5’如利用二硼烷於四氫呋喃（步驟句。為了引入異 於氫之取代基R9及/或R10,此延長過程之氰基中間物3可與 烷基格利雅4劑R9MgX反應，於溶劑中（如乙醚或四氫呋 喃），介於0 C及溶劑之迴流溫度之間，以形成相當的r9c〇_ 烷基酮，其一旦以烷基經試劑處理，或氫化鋰鋁溶劑中（如 乙醚或四氫呋喃）可生成醇5。R9C〇_烷基酮也可還原，如以 氫硼化鈉於醇中處理，較好在-15t&40<t之間。此反應也 可以JL體選擇方式進行’生成⑻或⑻_醇5，如以甲删燒_ 一甲硫複合物處理，並以（8)_或（尺)_2_甲基号氮硼味 為對掌性催化劑，於四氫呋喃中，較好溫度在_78t及環境 》皿度間’依據 Corey et al. (E. J. Corey，P.K. Bakshi, S. Shibata J. Am· Chem. Soc· 1987, 109, 555 1-5553)。另外，醇化合物 5， 其含有一個以上的對掌中心，可視所需分離成光學上純的 對映體，以技藝中熟知之方法，如在對掌性HpLC管柱上層 析，或以光學上純酸衍生化以形成酯，其可以傳統的HpLc 層析法分離，再回轉化成原先之醇。醇化合物5相當於或可 轉化成通式8化合物（流程丨），7(流程2)，或丨（流程3)，如以 甲烷磺醯氣於二氣甲烷中處理，於鹼之存在（如三乙胺），較 好溫度範圍由-20 C至室溫，或如與四氣化竣或四溴化碳反 應，及二苯膦，於溶劑中（如四氫呋喃），溫度範圍在室溫及 87212 -57- 1338686 溶劑之迴流溫度之間。 以下試驗之進行是決定式⑴化合物之活性。 在所進行分析上之背景資料，可見於：Nichols JS et al. "Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain" (1998) Anal. Biochem. 257:1 12-1 19。 人類PPARa及老鼠ΡΡΑΙΙγ之全長cDNA純系，以RT-PCR分 別得自人類脂肪及老鼠肝cRNA，選殖至質體載體内，並以 DNA定序證實。構築細菌及哺乳動物表現載體，以產生穀 胱甘肽-S-轉移酶（GST)及Gal4 DNA結合功能部位蛋白質， 融合至 PPARy(aal74-476)及 PPARa(aal67-469)之配體結合 功能部位（LBD)。為完成此，編碼LBDs之經選殖序列部份 以PCR擴大自全長純系，再繼代選殖至質體載體。最終之 純係以DN A序列分析證實。 GST-LBD融合蛋白質之引入，表現及純化，依標準方法 在 E. coli 菌株 BL21(pLysS)中進行 Ref: Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, edited by Ausubel et al.) 〇 放射配體結合分析 PPARa受體結合在 TKE50 中分析（50 mM Tris-HCl pH 8， 50 mM KC1，2 mM EDTA，0.1毫克/毫升無脂肪酸之BSA及 10 mM DTT)。於各96孔洞之反應中，140毫微克當量之 GST-PPARa-LBD融合蛋白質，結合至10微克SPA珠粒上 (PharmaciaAmersham)，終體積為50微升（藉震盪而成）。生 成之淤漿在RT下培育1小時，再以1300 g離心2分鐘。移去 87212 -58- 1338686
含有未結合蛋白質之上清液，且含有塗佈有受體之珠粒之 半乾團塊，以50微升TKE中解析。於放射配體結合中，如 10000 dpm 之 2(S)-(2-苄醯基-苯基胺基）-3-{4-[1，1-二氣 -2-(5-曱基-2-苯基-哼唑-4-基）-乙氧基]-苯基卜丙酸或2,3-二氚-2(S)-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-呤唑-4-基）-乙氧 基]-苯並[b]嘧吩-7-基}-丙酸於50微升下加入，反應在RT下 培育1小時，並進行閃爍接近值計數。所有的結合分析均在 96孔洞盤中進行，並在Packard TopCount上利用OptiPlates (Packard)測出已結合配體之量。於1(Τ4未標記化合物存在 下，決定非特異的結合。劑量反應曲線測三次，範圍在1(T1Q Μ至ΙΟ·4 Μ濃度間。
ΡΡΑΙΙγ受體結合分析在ΤΚΕ50中進行（50 mM Tris-HCl pH 8，50 mM KCM，2 mM EDTA，0.1毫克/毫升無月旨防酸之BSA 及10 mM DTT)。於各96孔洞反應中，140毫微克當量之GST-PPARy-LBD融合蛋白質結合至10微克SPA珠粒（Pharmacia Amersham)，以震盪方便使終體積達50微升。生成之於漿在 RT下培育1小時，再以1300 g離心2分鐘。移去含有未結合 蛋白質之上清液，且含有塗佈有受體之珠粒之半乾團塊， 在50微升TKE中解析。於放射配體結合中，如10000 dpm之 2(S)-(2-苄醯基-苯胺基）-3-{4-[1，1-二氚-2-(5-甲基-2-苯基-崎峻-4-基）-乙氧基]-苯基}-丙酸於50微升加入，反應在RT 下培育1小時，並進行閃燦接近值計數。所有的結合分析均 在96孔洞盤上進行，且結合配體之量在Packard TopCount上 利用OptiPlates (Packard)測出。非特異性結合在1 0·4 Μ未標 87212 -59- 1338686 記化合物存在下決定。劑量反應曲線測三次，範圍在i(r1G μ 至ιο—4μ濃度之間。 蟲螢光素酶韓錄告知者基因分析
幼倉鼠腎細胞（ΒΗΚ21 ATCC CCL10)生長在DMEM培養基 中，其中含有10 FBS，在37°C，95% 02 : 5% C02大氣下。 細胞種入6孔洞盤内，密度為1 05細胞/孔洞，再以pFA-ΡΡΑΙΙγ -LBD或pFA-PPARa-LBD表現質體加上告知者質體及編碼鹼 性磷酸酶可分泌型式（SEAP)之表現質體為常規化對照組而 批次-轉感。轉感作用利用Fugene 6試劑（Roche Molecular Biochemicals)完成，依所建議之策略進行。轉感後6小時， 細胞以胰蛋白酶化回收，並以1 04細胞/孔洞之密度種入96 孔洞盤中。24小時後令細胞黏附，移去培養基再換上100微 升無驗紅之培養基，其中含有受試物質或對照配體（DMSO 終濃度：0.1%)。細胞與物質培育24小時後，回收50微升之 上清液，再分析 SEAP 活性（Roche Molecular Biochemicals)。 丟棄上清液其餘部份，每孔洞中加入50微升PBS，繼之/體 積之蟲營光素酶 Constant-Light 試劑（Roche Molecular Biochemicals)以溶解細胞並啟動蟲螢光素酶反應。SEAP及 蟲螢光素酶之發光在Packard TopCount上測定。蟲勞光素酶 活性常規化至SEAP對照組，且於受試物質存在下之轉錄活 化作用，以無物質下培育細胞所得活化作用之倍數表示。 利用 XLfit程式估算出 EC5〇值（ID Business Solutions Ltd. UK)。 本發明化合物之自由態酸（R8是氫），呈現介於0.1 nM至50 87212 -60- 1338686 μΜ之IC5G值，於PPARct及ΡΡΑΙΙγ較好是1 nM至丨〇 μΜ。化合 物進一步王現0.1 ηΜ-50 μΜ之EC5〇值，較好1 ηΜ至10 μΜ於 PPARa及ΡΡΑΙΙγ。其中R8非氫之化合物，可於活體内轉化成 其中R8是氫之化合物《下表示出本發明某些選定化合物之 偵測值，以及技藝中已知之化合物（如，R〇sigliUz()ne，Dnjgs PPARa IC,〇 PPARy IC5〇 PPARa EC,. PPARy EC^n 實例5 133毫微莫耳/井 96毫微莫耳/升 -—^_____ 400毫微莫jy升 389毫微莫耳/升 實例14 109毫微莫耳/并 457毫微莫耳/井 77毫微莫耳/升 608毫微莫耳/并 實例19 89毫微莫耳/升 179毫微莫耳/升 71毫微莫耳/升 60毫微莫耳/并 實例20 24毫微莫耳/并 738毫微莫耳/升 27毫微莫耳/井 209臺撒笼jr/^tL 實例25 370毫微莫耳/并 535毫微莫耳/升 116毫微莫耳/升 — S08冬糊莖ΐ/ι 實例43 50毫微莫耳/升 52毫微莫耳/升 2115毫微莫耳/升 JVO先风关斗/升 ----- 543臺微苴X/成 實例60 37毫微莫耳/升 42毫微莫耳/升 748毫微莫耳/井 411毫微墓 實例64 95毫微莫耳/升 84毫微莫耳/井 513毫微莫耳/升 981客i媒兹ΈΓ hi 實例妁 114毫微莫耳/升 925毫微莫耳/井 54毫微莫耳/升 Ζδ 1无试吴斗/弁 1 亭掛故 τγ / ·Η 實例102 15毫微莫耳/弁 20毫微莫耳/升 215毫微莫耳/升 UOV毛Φ双吳斗/并 1----- 49客你兹ΈΓ /41 Rosiglitazone 無活性 1090毫微莫耳/斗 在活性 ，厶表1 夫』}-/升 ------ 士· m仆.人从·α七》 t . ---------1 405¾ 微 馨 〜、两朱丄q钱受之鹽及酯，可充作醫藥 品’如呈藥學製劑型式以供腸，腸外或局部投藥。其可經 口权C {呈叙沖J ’依鍵，糖衣鍵，硬及軟明膠膠囊劑， 溶液劑’乳劑或懸液劑’經直腸如呈栓劑型式，經腸外， 如呈注射溶·液或輸注溶液劑型式，或局部，如呈油膏，乳 劑或油劑型式。 87212 -61 · 1338686 醫实製劑之產製可以精蔹 .^ ^ 化合物及其醫藥…者熱又万式達成，即將式⑴ 、 可接又的，使成為藥劑投藥型式，並加 所2典母的’情性’治療上可相容之固體或液體物 貝，及右欲求時之尋常藥用佐劑。 適合的載劑不僅是無機載劑物質，也有有機載劑物質。 。、可使用如礼糖，玉米澱粉或其衍生物，滑石，硬脂酸 或其鹽，作為錠劑，衣錠，糖衣及硬明膠膠囊之載劑物質。 用於軟明膠勝囊之適合的载劑物質如：植物油，虫鼠質，脂 質及半固體及液體多元醇（依活性組份本質而定，然而在軟 明膠膠囊劑例子中勿需載劑）。適於產製溶液劑及糖漿劑之 載劑如：水，多元醇，絲，轉化糖，等。用於注射溶液 β之適&白勺載劑物質如：水，醇類，多元醇，甘醇及植物 油。用於栓劑之適合的載劑物質如··天然或硬化油類，蠟 貝，脂％及半液體或液體多元醇。用於局部製劑之適合的 載劑有·甘油酯，半合成及合成的甘油酯，氫化油類，液 體石蠟’液態蠟，液體脂肪醇，固醇類，聚乙二醇及纖維 素衍生物。 一般的穩定劑，保藏劑’沾濕及乳化劑，硬度改善劑， 香味改善劑，變化滲透壓之鹽類，緩衝物質，助溶劑，著 色劑及掩飾劑及抗氧化劑，可視為藥用佐劑。 式（I)化合物之劑量，可在大限制範圍内變化，依據控制 之疾病’病人之年齡及個別狀況及投藥模式而定，當然必 定要適合各特殊病例之個別要求。於成人患者，每天的劑 量約1毫克至約1000毫克，尤其約1毫克至約1 00毫克可予以 87212 • 62· 1338686 考慮。依據劑量，其可以數種劑量單位合宜地投予每天劑 -J· 〇 醫藥製劑可合宜地含有約0.1-500毫克，較好〇 5_1〇〇毫克 的式（I)化合物。 以下實用用於說明本說明詳情。然而不欲以任何方式限 制本發明。 【實施方式】 實例 縮寫：
AcOEt=乙酸乙醋，nBu2BOTf=二丁基硼三氟橫酸鹽， n-BuLi =正丁基鋰，DBAD=重氮二羧酸二第三丁酯，DBU= 1,8 -二丫二壤[5.4.0]H 碳·7·晞，DEAD=重氮二幾酸二乙 酯，DIAD=重氮二羧酸二異丙酯，DMPU=1，3-二甲基 -3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮，eq.=當量，HPLC=高性能液相 層析，LDA=鋰二異丙基醯胺，P〇Cl3=氧氯化磷，thF=四 氫呋喃，丁5^八0=>1，>1，：^，：^-四曱基重氮二羧醯胺。 實例1 (3-(4-^氣基-笨並[b~|p基吩-7-基）-2-(Z，E) -乙氣某-呙_紿 .乙酉旨 0.537克（2.00毫莫耳）4-罕氧基-苯並[1)]1»塞吩-7-酸[(}61·· Offen. (1998) DE 19711617 A1]在氬大氣下溶於15毫升2-丙 醇中。於冷卻至-20°C後，加入0.944克（2_20毫莫耳）（ι，2_二 乙氧基-2-酮乙基）三苯基鳞化氯[丁6“&116(11*〇11 50(25)，7543-56 (1994)]，及0.415克（3,00毫莫耳）無水碳酸鉀。生成的懸 87212 -63- 1338686 液在冰浴中攪拌，再令其到達室溫並在環境溫度下攪拌一 夜。第一次加入相同量之惠，;丁（Wittig)-試劑及碳酸鉀，在-20 °C下如上述般進行。溶劑於過濾及蒸發後，殘留物以快速 層析純化（矽膠，己烷/AcOEt，由98 : 2至9 : 1)可生成0.586 克（理論值之77%)的3-(4-芊氧基-苯並[b]嘧吩-7-基）-2-(Z，E)-乙氧基-丙晞酸乙醋，呈淺黃色油。 MS: 382.2(M) +，291.2, 189.1。 kl f外消旋1-3-(4-芊氪某-茉並|~bl嘧吩乙氣某-丙醢 甲酯 0.383克（1·〇〇毫莫耳）3-(4-芊氧基-苯並[b]嘍吩-7-基）-2-(Z，E)-乙氧基-丙烯酸乙酯，在氬大氣下溶於2〇毫升THF/ MeOH(l : 1)。加入0.248克（10.2毫莫耳）鎮，且反應混合物 再加溫至50°C。30分鐘後，冷卻至室溫，且在環境溫度下 揽拌一夜。在25°C下加入5毫升HC1(25°/。於水），反應混合物 劇烈攪拌1小時，再以AcOEt萃取（三次）；有機相以鹽水洗 滌，於MgS〇4上乾燥，過濾及蒸發。黃色油以快速層析純 化（矽膠，己烷/AcOEt，由9 : 1至4 : 1)可生成0.366克（理論 之99%)的[外消旋]-3-(4-芊氧基-苯並[b]嘧吩-7-基）-2-乙氧 基-丙酸甲酯，呈微黃色油。 MS: 370.1(M) +，311_2, 253.1。 cl「外消旋1-2-乙氧基-3-(4-經基-苯並「ίφ裳吩_7·爷）·丙酸里_ 4.68克（12.6毫莫耳）[外消旋]-3-(4-苄氧基-苯並[b]tI塞吩 -7·基）-2-乙氧基-丙酸甲酯，在氬大氣下溶於150毫升二氣甲 87212 -64- 1338686 烷，在室溫下。逐滴加入23.9毫升二甲硫及16.03毫升三氟 化硼醚酸二乙酯。在室溫下攪拌5小時後，反應混合物倒入 碎冰/水中驟冷，再以二氣甲烷萃取三次。有機相以鹽水洗 蘇’在MgS〇4上乾燥，過〉慮及洛發可生成4.92克黃色油。以 快速層析純化（矽膠，己烷，（：112(：12及]^6〇}1)可生成3.51克 (理論之99%)的[外消旋]-2-乙氧基-3-(4-羥基-笨並[b],塞吩 -7-基）-丙酸曱酯，呈淺黃色固體。 MS: 279.1(M-H)-。 dl丨外消旋1-2-乙氧某-3-丨4-丨2-(5-甲某-2-笨基-魂峙-4-其U 乙氣基1-笨並fbl·»塞吩-7-某丨-丙醢甲西旨 0.282克（1.28毫莫耳）2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基）-乙醇 PCT Int. Appl· (2002)，WO 02/18355 A1]溶於 12毫升 THF，再 於0°C下以0.30克（1.07毫莫耳）[外消旋]-2-乙氧基-3-(4-羥 基-苯並[b]嘧吩-7-基）-丙酸甲酯，0 397克（1.50毫莫耳）三苯 膦，及0.32克（1.39毫莫耳）DIAD(重氮二羧酸二異丙酯）相繼 處理。移去冷卻浴，並繼續攪拌6小時。之後，反應混合物 蒸發至乾，於真空下。快速層析（Si〇2，己烷/Ac〇Et)，繼之 蒸發，可得0.474克（理論之92%)的[外消旋]_2_乙氧基 -3-{4-[2-(5 -甲基-2-苯基-噹唑_4_基）_乙氧基]_苯並[b]嘍吩 -7-基}-丙酸甲酯’呈無色黏稠狀油。 MS: 482.4(M+H)+。 外诮旋氧棊Ί[土·|·2·(5_甲某·2·笨基-嘧唑_4·某、 I乳基1-苯並塞吩-7-其丨齡 0.465克（0.97¾莫耳）[外消旋]_2乙氧基·3_《4_[2_(5甲基 87212 -65- 1338686 -2-笨基-嘧唑_4_基）_乙氧基]_苯並[b]f(塞吩_7_基卜丙酸甲 酯，溶於ίο毫升二哼烷中；再於室溫下緩緩加入165毫升1 N LiOH-溶液於水（1.65毫莫耳）。生成的混合物在室溫下攪拌5 小時，再倒入冰上，以HC1(1 N)中和至pH 4，並以二氯甲烷 萃取二次。混合的有機相以水洗，在硫酸鎂上乾燥並蒸發。 快速層析（Si02’ MeCl2/MeOH)’再蒸發，可得〇2〇〇克（理論 之3 9%)[外消旋]-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑_4· 基）-乙氧基]-苯並[b]嘍吩-7-基卜丙酸，呈無色黏稠油狀。 MS: 466.2 (M-Η).。 實例2 al 4·卞氣基-5，6,7,8-四氣-篇-1 -膝 1.00 克（4.20¾ 莫耳）5- + 乳基-1，2,3,4-四氫-蒸[j. 〇rg Chem. (2001)，66(5)，1775-1780]及 0.765 毫升（8.39 毫莫耳）二 氣曱基甲基醚’溶於25毫升二氣甲烷。此溶液冷卻至〇〇c， 再緩緩加入2.35毫升）(20.98毫莫耳）四氣化鈦。生成之暗色 溶液在〇°C下攪拌3〇分鐘，在於<5 °C下緩緩加入2.〇毫升 HC1(25%於水）。混合物在〇°C下攪拌30分鐘，分2相，且水 相以二氣甲烷萃取3次。混合的有機相在MgS〇4上乾燥，蒸 發後可生成1.40克淺紅色油。快速層析（矽膠，環己烷/乙酸 乙酯=95 : 5，再環己坑/乙酸乙酯=9 : 1)最後留下〇·73克（理 論之65%)4·苄氧基_5,6,7,8-四氫·萘-1-醛，呈黃色固體。 MS: 266.2(M + )，91.2 ° bl 3-(4-芊氧基二^，7,8·四氫-菜二Ll基）-2(Z.E)-乙氪 酸甲酯及基 87212 •66- 1338686 -丙烯酸乙酯 類似實例la)所述之步驟，4·芊氧基·5,6,7,8-四氫-苯-1-醛 與（1，2-二乙氧基-2- _乙基）三苯鳞化氣反應[Tetrahedron 50(25)，7543-56 (1994)]可生成 3-(4-芊氧基-5,6,7,8-四氫-莕 -1-基）-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸甲酯，呈無色固體，加上少量 的3-(4-爷氧基-5,6,7,8-四氫-秦-1_基）-2(2，£)-乙氧基-丙烯 酸乙酯，呈無色固體（於操作過程中使用甲醇可引起所觀察 到之轉酯作用）。 MS(甲酯）:367.3 (M+H)+。 MS(乙酯）：381.4 (M + H)+。 〇11~外消旋1-2-乙氳某-3-(4-巍基-5,6,7,8-四氣-客-1-某）_而 酸甲醋 2.5克的Pd/C( 10%)在氬下加至12.5克（3 4.1毫莫耳）3-(4-字氧基-5,6,7,8 -四氫-黎-1·基）-2(Z，E)-乙氧基-丙晞酸甲 酯’溶於180毫升）甲醇。大氣換上H2，且懸液在室溫下快 速攪拌2小時《在矽藻土上過濾，且溶劑蒸發，留下9 25克 暗棕色油。快速層析（矽膠，己烷/乙酸乙酯=9 : 1)最後可生 成7.40克（理論值之78%)的[外消旋]-2-乙氡基-3-(4-經基 -5,6,7,8-四氫-萘-1-基）_丙酸甲酯，呈黃油狀。 MS: 277_2 (M-Η).。 W『外消-兹」-1_-乙氣某-3-{4-卩-(5-甲基-2-苽某咄-4-其、Λ 氧基1-5 26,7,8-四氣-萁-ΐ_某卜丙酸甲酯 以類似實例Id)所述，[外消旋]-2-乙氧基-3-(4-幾基 -5,6,7,8-四氫·莕-i_基）·丙酸甲酯，與2-(5-曱基-2-苯基·噻唑 87212 -67- 1338686 -4-基）-乙醇[PCT Int. Appl. (2002)，WO 02/18355 A1]反應， 於四氫呋喃中並有三苯膦及DIAD之存在（重氮二羧酸二異 丙酯）可生成[外消旋]-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻 唑-4-基）-乙氧基]-5,6,7,8-四氫-萘-1-基}-丙酸甲酯，呈無色 黏稠狀油。 MS: 480.5(M+H)+。 el『外消旋1-2:乙氧^-3-{4-「2-〔5-甲某-2-苽某-嘧唑-4-某）-;^ 氣基1-5,6,7,8-四1,-丨-甚卜而齡 以類似實例le)之步驟，[外消旋]-2_乙氧基_3_{4_[2_(5_甲 基-2-苯基-嘧唑-4-基）_乙氧基]_5,6,7,8_四氫_萘_丨·基卜丙酸 甲酯皂化’以生成[外消旋]-2-乙氧基_3-{4-[2-(5-甲基-2-笨 基-嘍唑-4-基）-乙氧基]·5,6,7,8_四氫-萘_丨·基}_丙酸，呈無色 無晶形固體。 MS: 464.2 (M-Η)· 〇 實例3 SLi外消旋羥基-笨並「bl4吩-4-某V而給甲 以類似實例2a)之步驟，7-芊氧基-苯並[b]噻吩（製備自苯 並[b]p 塞吩-7-醇[j. chem. Soc. Perkin. Trans. 1(1983)，（12) 2973-7]及苄基氣，係以碳酸鉀於N，N_:甲替甲醯胺中，在 室溫下處理）與二氯甲基甲基醚於二氯甲烷中，在〇t下反 底 了生成7爷氧基_苯並[b]p塞吩_4_酸。7-字氧基__苯並[b] 塞刀4醛以（ι，2_二乙氧基_2_酮乙基）三苯基鳞化氣及碳酸 鉀在2丙醇中處理，類似實例1 a)中所述之步驟，可生成 87212 •68- 1338686 3-(7-芊氧基-苯並[b]嘧吩-4-基）-2(Z，E)-乙氧基·丙烯酸乙 酯。3-(7-芊氧基-笨並[b]嘧吩-4-基）-2(Z，E)-乙氧基_丙烯酸 乙酯以鎂於THF/MeOH(l : 1)在50t下還原，類似實例lb) 所述之步驟，可生成[外消旋]-3-(7-芊氧基-苯並[b]4吩-4-基）-2-乙氧基-丙酸甲酯；接下來移去苄基保護官能，利用 二甲硫及三氟化硼醚酸二乙酯於二氯甲烷中，於室溫下， 類似實例lc)所述之步驟，可生成[外消旋]-2-乙氧基·3_(7_ 羥基-苯並[b]嘍吩-4-基）-丙酸甲酯，呈淺黃色油。 MS: 279.0 (M-Η)·。 bl f外消旋1-2-乙氫某-3-·?7-「2-(5-甲某-2-苽氪-u裳唑-4Ρ-Λ 氧基1-笨並「bl4吩-4-基卜丙酸甲酯 類似實例Id)所述之步驟，[外消旋]-2-乙氧基-3·(7-羥基-苯並[b]嘍吩-4-基）-丙酸甲酯與2-(5-甲基-2-苯基-嘧唑-4-基）-乙醇反應[PCT Int. Appl. (2002)，WO 02/18355 A1]於四 氫呋喃中’並有三苯膦及DIAD(重氮二羧酸二異丙酯）之存 在’以生成[外消旋]-2-乙氧基-3-{7-[2-(5-甲基-2-苯氧-嘍唑 _4-基）-乙氧基]-苯並[b]嘧吩-4-基}-丙酸甲酯，呈無色黏稠 狀油。 MS: 482.4 (M+H)+。 谨旋 1-2-Λ 氧華-3-{7-「2-(5-甲某-2-芡望.-口塞唑-4-其）-1 恩iJ·-笨並丨吩-4-基卜丙酸 以類似實例le)所述，[外消旋]-2-乙氧基-3-{7-[2-(5-甲基 苯氧塞峻-4-基）-乙氧基]-苯並[b]p塞吩-4-基}-丙酸甲 酯，皂化以生成[外消旋]-2-乙氧基-3-{7-[2-(5-甲基-2-苯氧-87212 • 69· 1338686 嘍唑-4-基）-乙氧基]_苯並[b]嘧吩_4_基}_丙酸，呈無色益曰 形固體。 ·’’、日曰 MS: 466.2 (M-Η)·。 實例4
第三丁杲-苯基）-4-氣甲其4 6.0克4-第三丁基-硫苯醯胺（31毫莫耳）及5.24克I，、二氣 丙酮（4 1.3毫莫耳）之混合物，溶於2〇毫升丙酮中，在室溫下 攪拌5小時，再迴流2小時。於冷卻至室溫後，所形成之固 體化合物收集及乾燥。之後，其溶於2〇毫升濃硫酸中，且 均質之混合物在環境溫度下攪拌15分鐘。反應混合物再倒 入碎冰中，且2-(4-第三丁基-苯基）_4_氣甲基塞唑以二份5〇 愛升第二丁基甲基醚萃取。混合的有機相以水及鹽水洗 滌，在無水硫酸鈉上乾燥並蒸發，可留下6·65克（理論之 60.5%)無色黏稠油，其靜置可固/匕。 MS: 266.3 (Μ + Η)+。
bl 3-(4-芊氧基-3-甲基-苽某）-2ΓΖ,Ε)-乙氣某-丙烯酸乙酯 類似實例la)所述之步驟，4-苄氧基-3-甲基-芊醛[PCT Int. Appl. (2001)，WO 0140172 A1]與（1，2-二乙氧基-2-酮乙基）三 苯鱗化氣反應[Tetrahedron 50(25)，7543-56 (1994)]，可生成 3-(4-苄氧基-3-甲基-苯基）-2(Z,E)-乙氧基-丙烯酸乙酯，呈 淺黃色油。 MS: 340_2(M + )。 cl Γ外消旋1-2-乙氣某-3-(4-與基-3-甲某-笨基酵 0.7克Pd/C在氬氣下加至7.3克3-(4-芊氧基-3-曱基-苯 87212 -70. 1338686 基）-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸乙酯（21.4毫莫耳）於ι〇毫升四氫 呋喃。大氣換上H2 ’且懸液快速地在室溫下攪拌4小時《在 矽藻土上過濾，並蒸發溶劑留下4.3克（理論之79.4%)[外消 旋]-2 -乙乳基- 3- (4 -起基-3-甲基-苯基）-丙酸乙醋，呈無色黏 稠油。 MS: 252.2 (M+), 206.2 (M+-EtOH) d 1丨外4旋~|-3-{4-「2-(4-弟二丁基-装某）-p茱p全-4-基甲氧 基1-3-甲某-苯某卜2-乙氡某-丙酸乙酯
150毫克[外消旋]-2-乙氧基-3-(4-羥基-3-甲基-苯基）-丙酸 乙酯（0.59毫莫耳），190毫克2-(4-第三丁基-苯基）·4_氯苯基· 4唑（0‘71毫莫耳）及325毫克碳酸铯（1毫莫耳）於5毫升乙腈 之混合物，在60°C下攪拌1小時。溶劑再蒸發，且所得之殘 留物在矽膠上層析，利用98 : 2(v/v)的二氣甲烷及二乙醚混 合物為溶離劑。因此，可得150毫克（理論之52%)的[外消 旋]-3-{4-[2-(4-第三丁基-苯基）-»塞嗤-4-基甲氧基]_3_甲基-苯 基} -2-乙氧基-丙酸乙酯，呈無色黏稠狀油。
MS: 482.4 (M + H)+。 基1-3-甲某-苯某卜2-乙氫某丙酸 140毫克的[外消旋]-3-{4-[2-(4-第三丁基-苯基）塞唑_4· 基甲氧基]-3 -曱基-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯（0 29毫莫耳） 落於5毫升曱醇’加入1毫升2 Ν氫氧化链水溶液，且反應混 合物在5 5 °C下攪拌1小時。於冷卻至室溫後，加入1毫升2 Ν 鹽酸水溶液，及0.5毫升飽和的硫酸氫鉀溶液。反應混合物 87212 -71 - 1338686 再以二份1 ο Φ升二氯甲燒萃取。混合的有機以鹽水洗，在 無水硫酸鈉上乾燥並蒸發，可留下130毫克（理論的98.6%) 的[外消旋]-3-{4-[2-(4-第三丁基-苯基）_Β塞唑·4_基甲氧 基]-3 -甲基-私基}-2 -乙氧基-丙酸呈無色固體。 MS: 452.3 (M-Η)·。 實例5 I.外消旋1-2-乙氧某-上{4_丨2_(4_異丙某-苽其、_毗I其甲声| 基1-3 -曱基-笨基丨-丙龄 類似貫例4d]所述，[外消旋]_2_乙氧基_3·(4_經基_3_甲基_ 苯基）-丙酸乙酯（實例4c))與4-氯甲基-2-(4-異丙基-苯基）-嘧 唑（製備自4-異丙基-硫苯醯胺及丨，；^二氯丙酮，類似實例4句 所述）於乙腈中，並有碳酸绝之存在，可生成[外消旋]_2_乙 氧基-3- {4-[2-(4-異丙基-苯基塞唑_4•基甲氧基]_3_甲基-笨 基}-丙酸乙酯，其可進一步皂化類似實例4e]所述之步驟， 可生成[外消旋]-2-乙氧基_3_{4-[2-(4-異丙基-苯基）·嘍唑·4_ 基甲氧基]-3-甲基-苯基卜丙酸，呈無色膠狀。 MS: 438.2 (M-Η)-。 實例6 乙氧基三氮甲某_芄某八祿士 氧基1-苽甚卜而紿 類似實例4d]所述步驟，[外消旋]-2-乙氧基-3-(4-羥基_3_ I基-苯基）-丙酸乙酯（實例4c))與4_氣曱基_2_(4_三氟甲基-苯基）塞圭（製備自4-二氟甲基-硫苯酿胺及-二氯丙酮， ㈣實例叫所述於㈣中’並有碳酸铯之存在，可生成 87212 -72- 1338686 [外消旋]-2-乙氧基_3·{3·甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基塞唑 -4_基甲氧基]-苯基}-丙酸乙酯，其可進一步皂化類似實例4e] 所述之步驟，可生成[外消旋]-2-乙氧基-3-{3-甲基-4-[2-(4- 二氟甲基-苯基）-P塞峻·4_基甲氧基]-苯基}•丙酸，呈無色膠 狀。 MS: 464· 1 (M-Η)·。 實例7 乙氧基-3-(3-1,-4-羥基-苯某V而酩λ舷 類似貫例1 a)所述的步驟，4-苄氧基-3-氟-芊越[製備自3 -氟-4-羥基-芊醛及芊基溴，碳酸铯/乙腈]與（1，2_二乙氧基_2-酮乙基）三苯基鱗化氯[Tetrahedron 50(25)，7543-56 (1994)] 可生成3-(4-苄氧基-3-氟-苯基）-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸乙 醋’如實例4c)所述，可生成[外消旋]-2·乙氧基-3-(3-氟-4-羥基-苯基）-丙酸乙酯，呈無色黏稠油。 MS: 255.0 (M-Η)·。 ^~~L外4旋1-3-{4-『2-(4-第三丁某-笨基）皋.峻_4-某甲氧 基1-_3·氟-苽&K2-乙菌.其-而紿 以類似實例4d]所述，[外消旋]_2·乙氧基--3-(3-氟-4-羥基 -苯基）-丙酸乙酯與2-(4-第三丁基-苯基）-4-氣甲基塞唑（實 例4a))反應，於乙腈，並有碳酸铯之存在，以生成[外消 旋]-3-{4-[2-(4-第三丁基-笨基塞唑-4-基甲氧基]-3-氟-苯 基} -2-乙氧基-丙酸乙酯，其可進一步皂化，類似實例4e)所 述’可生成[外消旋]-3-{4-[2-(4-第三丁基-苯基）-,塞唑-4-基 甲氧基]-3-氟-苯基}-2·乙氧基-丙酸，呈無色固體。 87212 -73- 1338686 MS: 456.3 (M-Η)·。 實例8 氧基-3-U-氟 甲 ιΐ·_基甲.mi-苯疾丨-丙醢 類似實例4d]中所述，[外消旋]-2-乙氧基_3_(3_氟_4_幾基_ 苯基）丙酸乙酯（實例7a))與4-氣甲基-2-(4-三氟甲基-笨基） €咬反應（製備自4_三氟曱基-硫苯醯胺及丨，3_二氣丙g同類 似實例4a)所述），於乙腈中，並有碳酸絶之存在，以生成[外 消旋]-2-乙氧基·3·{3·氟_4_[2_(4_三氟甲基_苯基）_嘍唑基 甲氧基]-苯基卜丙酸乙酯，其可進一步皂化，類似實例4e) 所述之步驟，可生成[外消旋]-2-乙氧基-3-{3-氟-4-[2-(4- = 氟甲基-苯基）·嘍唑_4_基甲氧基]_苯基卜丙酸，呈無色固體。 MS: 468.1 (M-Η)·。 實例9 氟-4-『2-(4_J 丙某^ 基..甲氧H-苯某！·而齡 類似實例4d)所述，[外消旋]-2-乙氧基-3-(3-氟-4-羥基-苯 基）_丙酸乙酯（實例7a))與4_氯甲基-2-(4-異丙基-苯基广嘍唑 反尤（氣備自4-異丙基-硫苯醯胺及丨，3-二氣丙酮，類似實例 4aW述）’於乙腈中，並有碳酸铯之存在，可生成[外消旋卜 =氧基3 {3-氟-4-[2-(4-異丙基-苯基塞唑_4基甲氧基]· "土 }、丙酸乙ga ’其可進一步琶化，類似實例叫所述步驟， 可生成[外消狄]-2-乙氧基_3_{3_氟·4_[2_(4_異丙基-苯基 嘧唑-4-基甲氧基]•苯基卜丙酸，呈無色固體。 87212 -74- 1338686 MS: 442.2 (M-Η).。 實例10 a) 3-(4_芊氧甚-?·甲苹·豕某）-2(Ζ，Ε)-乙氣某-丙烯酸乙酯 (1,2-二乙氧基-2-酮乙基）三苯基鱗化氣[Tetrahedron 50 (25)，7543-56 (1994)](35·5 克，82.9 毫莫耳）及 DBU(13.6 毫 升，91_2毫莫耳）於THF(60毫升）之懸液在環境溫度中攪拌10 分鐘。加入4-苄氧基-2-甲基-芊醛（12.5克，55.2毫莫耳），且 反應混合物在迴流下加熱16小時。溶劑在減壓下濃縮，殘 留物以AcOEt吸收，再以飽和的NH4C1水溶液及鹽水洗滌。 有機層在硫酸鈉上乾燥，溶劑移出（減壓下），殘留物以管柱 層析純化（矽膠，己烷（AcOEt)可生成14.5克（42.6毫莫耳， 77%)標題化合物，呈黃色液體。 MS: 340.2 (M) +，249.2, 147.1，91.1。 b) 「外靖—旋~|-2 -乙乳基- 3- (4 -與基-2-子某-笨基丙酸乙酉旨 3-(4-苄氧基-2-甲基-苯基）_2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸乙酯（1 克’ 2_9毫莫耳）於乙醇（50毫升）之溶液在10% Pd/C(250毫克） 上氫化，於環境溫度下歷2小時。濾去催化劑，溶劑在減壓 下蒸發可生成600毫克（2.4毫莫耳，81%)的標題化合物，呈 黃色液體，可勿需再純化即用於下一步驟。 MS: 270.4 (M+NH4)+，253 (M).，207.2, 165.3。 c) f外消旋1-2-_^氧^^2-甲某-4-Ι2-Γ5-甲其-2-(4-三氟曱 基-苯基）-4峻二4-基1二i氧基丨-苽某給A岣 對[外消旋]-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基）-丙酸乙酯 (50毫克，0.2毫莫耳），2-(5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）-嘍唑 87212 -75· 1338686
-4-基）-乙醇（85毫克，0.3 毫莫耳）[pCTInt. Appl.(2001)，WO 01/00603 A1]及三苯膦（78毫克，ο」毫莫耳）於二氯甲烷（2毫 升）之冰冷溶液中，加入重氮二羧酸二乙酯（46微升，0.3毫 莫耳）。冷卻浴移去’並在繼續攪拌6小時。溶劑在減壓下 蒸發’可生成橘色油，其可以管柱層析純化（矽膠，環己烷 /AcOEt) ’可生成34毫克（70微莫耳，33%)標題化合物，呈 無色油狀。 MS: 522.2 (M+H)+, 476.2, 448.2, 270.2。 d) f外消.旋卜2·乙氧基-3-Γ2-甲其-4-{2-Γ5-甲某-2-Μ-=命甲 基-苯基）-嚷吐-4-基μ乙氣基丨-苽篡）_丙酸 對[外消旋]-2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟 甲基-苯基）-嘧唑-4-基]-乙氧基卜苯基）_丙酸乙酯（34毫克， 70微莫耳）於THF/甲醇2/1(750微升）之溶液中，加入！ N LiOH水溶液（390微升，420微莫耳）。反應混合物在環境溫 度下攪拌1.5小時，以1 NHC1水溶液在冰冷卻下中和，並在 減壓下濃縮。殘留物溶於1 N HC1/冰水（1%1)及乙酸乙酿 中，分層，水層以乙酸乙酯萃取。混合的有機層以冰水/鹽 水（1 /1)洗務，在硫#1上乾燥，且溶劑於真空下蒸發可生成 才；ΐτ述化合物（30宅克’ 6微莫耳’ 93%)，呈無色固體。 MS: 494.1 (Μ+Η)+，448.2, 420_2, 288.2, 270.2。 實例11 a)[外消旋]-2-乙氧基-3-{2_甲基_4_[2_(5_甲基_2苯基-噹唑 -4 -基）-乙氧基]-苯基}-丙酸乙醋 類似實例l〇c)所述之步驟，[外消旋]_2_乙氧基—3(4_羥基 87212 -76- 1338686 -2-甲基-苯基）-丙酸乙酿（實例l〇b))與2-(5-曱基-2-苯基塞唑 -4-基）-乙醇[PCT Int. Appl. (2002)，WO 02/18355 A1]在三苯 膦及重氮二羧酸二乙酯存在下反應，可生成[外消旋]·2-乙 氧基-3-{2-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-嘧唑-4-基）-乙氧基]-苯基}-丙酸乙酿，呈無色油。 MS: 454.3 (M+H)+，426.3, 370.2, 342.3, 279.2, 202.1。 b)[外消旋1-2-乙氮某-3-丨2-甲基-4-『2-(5-甲某-2-笨基塞岭 -4-基V乙氧基1-苯某丨-丙酸 類似實例10d)所述，[外消旋]-2-乙氧基-3-{2-曱基-4·[2· (5-甲基-2-苯基-嘍唑-4-基）-乙氧基]-笨基}-丙酸乙酯，與 LiOH處理，可得[外消旋]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[2-(5-甲基 -2-苯基-嘍唑-4-基）-乙氧基]-笨基}-丙酸，呈無色固體。 MS: 424.3 (Μ-Η)-，378.1，329.1, 260.8。 實例12 a)「2-(4-第三丁某-茇某）-5-甲基-π塞唑-4-篡1-醋酸甲酯 6.75克（32.3毫莫耳）的[外消旋]-4-溴-3-酮基-戊酸甲酿 [PCT Int. Appl. (2〇〇1)，WO 01/79200]及 5.0 克（25.9 毫莫耳）4- 第三丁基-硫笨醯胺溶於10毫升丙酮中，且混合物迴流加熱 1小時。溶劑蒸發。為了再酯化於反應中形成之酸，殘留物 溶於25毫升甲醇中，加入0.25克對位·甲苯磺酸單水合物及5 毫升鄰位甲酸三甲酯，且混合物迴流加熱2小時。於冷卻至 室溫後，加入3克碳酸氫鉀於H2〇之溶液。之後，蒸餾去大 多數甲醇，且殘留物以第三丁基甲基醚萃取。溶劑蒸發後， 殘留物在矽膠上層析，以二氯甲烷為溶離劑。可得6 2克（理 87212 -77- 1338686 論之79%)[2-(4-第三丁基·苯基）-5 -甲基-p塞也_4_基]-醋酸甲 酯，呈黃色固體。 MS: 303.1 (M + ) 〇 b) 2-[2-(4-第三丁基-苯基）-5-甲基塞唑-4-基]-乙醇 6.2克[2-(4-第三丁基-苯基）-5-甲基-p塞唾_4_基]-醋酸甲酯 (20.4毫莫耳）於20毫升THF之溶液，加至0.93克（24.5毫莫耳） 氫化鋰鋁之懸液，在〇-5°C下之氬大氣。之後，混合物在環 境溫度下攪拌1小時，以少量水小心地處理，再加50毫升乙 酸乙酿及2 0克無水硫酸納，並繼續攪拌〇 · 5小時。之後，過 濾反應混合物，濾液蒸發，留下5.5克（理論之97%)2-[2-(4-第三丁基-苯基）-5 -甲基峻-4-基]-乙醇，為無色固體。 MS: 276.2 (M+H)+ 〇 c) f外消旋丨2-(4-第三丁某-苯某）-5-甲基砷-4· 基1-乙氧基卜2-甲甚苽某）-2-乙氣基-丙酸乙酯 類似實例10c)所述之步驟，[外消旋]-2-乙氧基-3-(4-羥基 -2-甲基-苯基）_丙酸乙酯（實例i〇b))與2-[2-(4-第三丁基-苯 基）-5-甲基-噻唑-4-基]-乙醇反應，在三苯膦及重氮二羧酸 二乙酯存在下，可生成[外消旋]-3-(4-{2-[2-(4-第三丁基-苯 基）-5 -甲基-u塞π坐-4-基]-乙氧基}-2 -甲基-苯基）-2 -乙氧基-丙 酸乙酯，呈無色油。 MS: 510.4 (M+H)+，464.2, 436.3, 258.2。 4) f外消旋篦三丁某-芡某）-5-甲基-嘧唑-4-基卜2-甲其-节其V2-乙氣基-丙I 類似實例l〇d)之步驟，[外消旋]-3-(4-{2-[2-(4-第三丁基- 87212 -78- 1338686 苯基）-5-甲基-嘧唑-4-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基）-2-乙氧基-丙酸乙酯以LiOH處理，以得[外消旋]-3-(4-{2-[2-(4-第三丁 基-苯基）-5-甲基-嘍唑-4-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基）_2·乙氧 基-丙酸，呈無色液體。 MS: 482.3 (M+H)+，430.3, 408.3, 371.3, 323.3, 276.2, 258.2。 實例13 a)丨2-(4-異丙基-表基峻-4 -基1-乙腊 * 14.5克（57.6¾莫耳）4-氯曱基- 2-(4-異丙基-苯基）—塞吐（製 備自4-異丙基-硫私酷胺及1，3 -二氯丙酮，類似實例4a)所述 步驟）及4.08克（83.4毫莫耳）氰化納於5〇毫升二甲亞颯，在4〇 °C下攪拌2小時。之後，反應混合物倒入冰及水之混合物 中’再以3份75毫升第二丁基甲基謎萃取。混合的有機相以 水洗，再以鹽水洗’並以無水硫酸鈉乾燥。溶劑蒸發後， 可得13,4克（理論之96%)[2-(4-異丙基-苯基）塞唑_4_基]-乙 腈，呈棕色固體。 MS: 243.2 (M+H)+。
b)丨2-(4-異丙某-笨基）-"塞吨-4-某1_啤啼. 13克（53_6毫莫耳）[2-(4-異丙基-笨基）·嘍唑_4基]-乙 腈，20克氫氧化鈉（500¾莫耳），20毫升水及12〇毫升丙醇之 混合物，在1〇(TC下劇烈攪拌。4小時後可完全水解。反應 混合物再倒入碎冰及HC1水溶液中，以乙酸乙酯萃取三次， 以水及鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥。溶劑蒸發，留下1 3 8 克（理論之98.5%)[2-(4-異丙基-苯基卜塞唑_4_基]_乙酸，呈 淺榇色固體。 87212 -79- 1338686 MS: 260.0 (M-Η)· 〇 c)「2-(4-異丙某 -4-基1-醋醢甲酯 6.9克陶毫莫耳）[2·⑷異丙基_苯基）_Μ·4基]_醋酸 及0.5克對位-甲苯續酸單水合物（催化劑）於7〇毫升醇及^毫 升鄰f m《溶液，迴硫加熱5]、時。以碳酸氫部水溶 液中和後冷劑蒸發’殘留物以第三丁基甲基醚萃取在 無水硫酸鈉上乾燥’溶劑蒸發。可得6·4克（理論之88%)[2_(4_ 異丙基-苯基）-<ή·4_基]_醋酸曱酯，呈淺棕色油。 MS: 275.1 (Μ + )。 d) 2-[2-(4-異丙基-苯基）塞唑_4基]_乙醇 類似實例12b)所述步驟，6 3克（22 8毫莫耳）的[2 (4·異丙 基-苯基）-噻唑-4-基]-醋酸甲酯，以氫化鋰鋁還原成2_[2_(4_ 異丙基-苯基)·-嘧唑-4-基]-乙醇。可得4.8克橘色黏稠狀油。 (理論之85%)。 MS: 248.1 (M + H)+。 e) f外消旋1-2-乙氧基-3-(4·{2-「2-Γ4-異丙某-茉某 基1-乙氣基丨-2-甲基-私基丙酸乙酉旨 類似實例l〇c)所述之步驟，[外消旋]-2-乙氧基-3-(4-幾基 -2·曱基-苯基）-丙酸乙酯（實例10b))與2-[2-(4_異丙基-苯 基）-0塞峻-4 -基]-乙醉，於二冬麟及重氣—&阪·二乙@旨存在下 反應，可生成[外消旋]_2·乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-異丙基-苯 基）_嘧唑-4-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基）-丙酸乙酯，呈無色 油。 MS: 482.3 (M + H) +，436.2, 392.2, 364.2, 320.3, 256.2, 230.2。 87212 • 80 - 1338686 红-[外’肩祿卜2-匕~1^-3-(4-{2-「2-(4-異丙基-茉某夂4岫-£_ 基」乙氧基卜2-f—I笨某八而給 類似實例10d)所述之步驟，[外消旋]_2·乙氧基_3_(4·{2-[2-(4-異丙基-苯基）_噻唑·4-基]_乙氧基}2-甲基-苯基卜丙 酸乙酯以UOH處理，可得[外消旋]_2_乙氧基·3·(4_ {2_[2_(4· 異丙基-苯基）-噻唑_4_基]_乙氧基卜2_甲基_苯基）_丙酸，呈 無色液體。 MS: 454.3 (Μ+Η)+，439.1, 371.3, 335,0, 258.3, 191.3。 實例14 4-氣甲基-2_(4-氯-苯莘砷 類似實例4a)所述之步驟，4_氣硫苯醯胺與丨，3-二氣丙酮 反應，再以濃硫酸處理以得4·氣甲基_2_(4_氯_苯基）_嘧唑， 呈無色晶體。 MS: 244.2 (M+H)+，187.2。 »『外消..兹卜3-丨4-「2^4-氪-苽甚唑·4·其甲g某1_2_甲其_ 苯基卜2-乙氣基-丙醢&酯 [外消旋]-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-曱基-苯基）_丙酸乙酯（37 冗克，0.15毫莫耳）(實例i〇b))，4_氣曱基_2 (4氣-苯基嘍 唑（44克，〇.18宅莫耳）’碳酸铯（59毫克，〇18毫莫耳）及痕 量的琪化冑’懸浮在丙酮上（3毫彳）。％液在迴流下加熱5 小時，/谷劑在減壓下络發，且殘留物溶於2 N HC1/冰水（丨八） 中，及乙酸乙酯。分層，水層以乙酸乙酯萃取二次。混合的 有機層以鹽水洗二次，再於硫酸鈉上乾燥。溶劑在減壓下移 去，殘留物以管柱層析純化（矽膠，環己烷/Ac〇Et)可生成46 87212 81 · 1338686 宅克（0.1爱莫耳’ 68%)標題化合物，呈無色油狀。 MS: 482.2 (M+Na) + , 460.2(M+H)+, 432.3, 389.2, 317.2, 279.3, 211.3, 184.4。 c)[外消旋]-3- {4-[2-(4-氯-苯基）-Ρ塞峻_4-基甲氧基]-2-甲基· 苯基}·2-乙氧基-丙酸 類似實例i〇d)所述步驟，[外消旋]_3_{4_[2_(4_氣_苯基）_ 嘍唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，以 Li〇H處理，以得[外消旋]-3-{4-[2-(4-氣-苯基）_嘧唑·4•基甲 氧基]-2 -甲基-苯基}-2 -乙氧基-丙酸，呈淺黃色液體。 MS: 432.2 (M+H)+, 386.1, 249.2, 218.3, 176.2 〇 實例15 ^~[-夕卜4旋1-3-{4-「2-(4-第三丁基-笨某坐_4_某甲爭* 基1-2 -甲基-苯基卜2-乙氣某-丙酸乙酯 類似實例14b)所述步驟，[外消旋]-2-乙氧基·3·(4_^*·2_ 甲基-苯基）-丙酸乙酯（實例l〇b))與2-(4-第三丁基-苯基）_4· 氯曱基塞唑（實例4a))反應，有碳酸铯及碘化鉀之存在，可 生成[外消旋]-3-{4-[2-(4-第二丁基-尽基）-u塞唆·4-基甲氧 基]-2 -甲基-苯基}-2 -乙氧基-丙酸乙酯，呈無色液體。 MS: 504.3 (M+Na)+，482.3 (Μ+Η)+，438.3, 271.3, 230.2。 b)[外消旋]-3-{4-[2-(4-第三丁基-苯基）-u塞唆_4_基甲氧 基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸 類似實例1 0 d)所述步驟，[外消旋]-3 - {4- [2 - (4-第三丁基_ 苯基）-嘍唑-4-基甲氧基]_2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙 酯，以LiOH處理，可得[外消旋]-3-{4-[2-(4-第三丁基-笨基）_ 87212 -82· 1338686 •塞唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，呈無色泡 沫。 MS: 454.3 (M+H)+，383.1，320.3, 266.8, 252.3, 234.3, 166.3。 實例16 ~~L外靖旋1-2-乙氧基-3-丨4-丨2-(4-異丙基-笨基盡峻·4~某 甲氧基卜2-甲某-苽基卜丙酸乙酯 類似實例14b)所述步驟，[外消旋]-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基）-丙酸乙酯（實例l〇b))與4-氣曱基-2-(4-異丙基-苯基）-嘧唑（製備自4-異丙基-硫苯醯胺及ι，3·二氣丙酮，類 似實例4a)所述步驟）反應，在碳酸铯及碘化鉀之存在，可生 成[外消旋]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-異丙基·苯基）-P塞唑-4-基 甲氧基]-2 -甲基-苯基}_丙酸乙g旨，呈無色液體。 MS: 490.2 (M+Na)+, 468.2 (M+H)+, 424.4, 257.1, 216.3 ·> 乙氣某-3-M-「2-(4_異丙某-茇其哼岫-4-甚 甲乳基一1 - 2-甲基-苯基丨-丙酸 類似實例10d)所述步驟，[外消旋]_2-乙氧基_3-{4-[2-(4-異丙基·苯基）-嘧唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}_丙酸乙酯， 以UOH處理以得[外消旋]_2_乙氧基·3_{4_[2_(4_異丙基_苯 基）-,塞吐-4-基甲氧基]-2_甲基-苯基卜丙酸，呈無色油狀。 MS: 438.2 (Μ-Η)、，392.1, 348.3, 255.2。 實例1 7 a_). 芊氮某甲其节其、乙氧 基二3 -輕基-丙醯胺1 · $岫冶-9 -西同 (S)-4-苄基-3-乙氧基乙醯基·呤唑啶_2_酮〇2 45克，47毫 87212 •83- 1338686 莫耳）（用於製備（S)-4-芊基-3-乙氧基乙醯基·哼唑啶-2-酮， 見：D. Haigh，H.C. Birrell，B.C.C. Cantello, D.S. Eggleston, R.C. Haltiwanger, R.M. Hindley, A. Ramaswamy, N.C. Stevens,
Tetrahedron·· Asymmetry 1999，10，1353-1 367)溶於無水二氯 甲烷（270毫升），在氬大氣下，且溶液冷卻至_78°c。加入三 乙胺（7.98毫升，57毫莫耳），再以約20分鐘，緩緩加入三氟 磺酸二正丁基硼（1 Μ溶液’於二氯甲烷中，25毫升，50毫 莫耳）’如此反應溫度保持在-7 0 C以下混合物在-7 8 °C下 攪拌50分鐘，冷卻浴更換以冰浴，且混合物在〇〇c下攪拌又 50分鐘，再冷卻至-78°C。以約45分鐘加入4-芊氧基-2-甲基 -芊醛（10.7克，47毫莫耳）於無水二氣甲烷（丨2〇毫升）之溶 液，如此反應溫度維持在-70°C以下。生成的混合物在_78 °C下攪拌45分鐘’由-78°C加溫至0°C，並在0。(3下再授拌1.5 小時。反應混合物倒入冰水/鹽水中，再以二氣甲燒萃取二 次。混合的萃取物以鹽水洗’在硫酸鈉上乾燥。溶劑在減 麼下移去’且殘留物以管柱層析純化（石夕膠，環己燒 /AcOEt) ’可生成22.3克（45.6毫莫耳，96%)標題化合物，呈 無色油。依據W-NMR光譜學，四種異構物之一強烈占優 勢。依據 D. Haigh et al.，Tetrahedron: Asymmetry 1999，10, 1353-1367構型暫時命為2S,3R。 MS: 512.3 (M+Na)+, 472.3, 447.2, 387.2, 327.2, 295.3, 267.3, 232.1， 175.1 。 b) (2S,3R)-3-(4-芊氣基-2-甲基-笨某V2-L 忿·3_勒甚.雨 酸曱酯 87212 -84- 1338686 5.4 Μ曱氧化鈉（7·3毫升’ 39.5毫莫耳）加至（s)_4_字基 3-[(2S，3R)-3-(4-_氧基-2-甲基-苯基）-2 -乙氧基_3·幾基_丙 醯胺]-嘮唑啶-2-酮（17.6克’ 36毫莫耳）於無水甲醇（87毫升） 之冰冷且攪拌懸液中。混合物在〇t：下攪拌15分鐘，驟冷並 加稀鹽酸水溶液（1_〇 M)中和《溶液在減壓下濃縮，且殘留 物溶於冰水/乙酸乙酯（1/1)中。分層，且水層以乙酸乙醋萃 取二次。混合的有機層以冰水洗，並於硫酸鈉上乾燥。溶 劑在減壓下移去，且殘留物以管柱層析純化（矽膠，環己烷 /AcOEt)可生成8.6克（25毫莫耳，69%)標題化合物呈淺黃色 油。依據iH-NMR光譜學，可得單一非對映異構物。 MS: 367.2 (M+Na) + , 362.2 (M+NH4)+, 327.3, 299.3, 239.3, 211.2 〇 草氧.某-2-甲其·苯基）-2-乙1其-石醢甲酿 二乙基矽:)^(23¾升’ 145毫莫耳）加至（2S,3R)-3-(4-爷氧 基-2-甲基-苯基）-2-乙氧基-3-經基-丙酸甲酯（5克，14.5毫莫 耳）於三氟醋酸（84毫升）在氬大氣下之劇烈攪拌，冰冷溶液 中。混合物在0 C下揽拌30分鐘，再於環境溫度下2小時。 浴液倒入碎冰中再以乙酸乙酯萃取。有機層以水洗二次， 再以飽和的碳酸氫鈉水溶液中和。乙酸乙酯層以鹽水洗， 並在硫酸鈉上乾燥。溶劑於減壓下移去，可生成無色油， 再以管柱層析純化（<5夕膠，環己淀/Ac〇Et)可生成2μ克（6.5 愛莫耳’ 4 5 %)標題化合物，呈無色油， MS: 351.2 (M+Na)+，346.3 (M+NH4)+，283.2, 276.2, 223.2, 195.5 。 87212 • 85 - 1338686 也L(2S)-2-乙氧茱-3-(4-蕤某-2·甲某-茇某丙酸甲酯 (2S)-3-(4-芊氧基_2-f基-苯基）_2_乙氧基-丙酸甲酯（3.6 克’ 11毫莫耳）於甲醇（300毫升）之溶液，在1〇% Pd/C(1克） 下氫化’於環境溫度下2小時。濾去催化劑，且溶劑在減壓 下蒸發可生成2克（8.4毫莫耳，77%)標題化合物，呈黃色液 體’可用於下一步驟勿需再純化。 MS: 261.2 (M+Na)+, 256.1 (M+NH4)+, 239.3 (M+H)+, 193.2, 151.1。 £i_(2S)-3-.{4-C2-(3-氣-4-氟-茉基裳唑-4-基甲氣基μ〗·尹某 -苯基丨-2-乙氣基-丙酸甲画导 類似實例14b)所述步驟，（2S)-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基 -苯基）-丙酸甲酯與2-(3-氯-4-氟-苯基）-4-氯甲基塞唑反應 (製備自3-氣-4-氟-硫苯醯胺及1，3-二氯丙酮，類似實例4a) 所述步驟）’有碳酸絶及破化奸之存在，可生成 (2S)-3- {4-[2-(3-氣-4-氟-苯基）塞峻_4_基甲氧基]-2 -甲基- 苯基}-2 -乙乳基-丙酸甲g旨，呈黃色液體。 f) (2S)-3-{4-「2-(3 -氣-4 -氟-笨基Ί-ρ塞峻-4-基甲氣某ΐ·2-甲其 -茉某卜2-乙氣某-丙酸 類似實例l〇d)所述步驟，（2S)-3-{4-[2-(3-氯-4-氟-苯基）-魂峻-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲酯，以 LiOH處理可得（2S)-3-{4-[2-(3•氯-4-氟-苯基）-,塞唑_4-基甲 氧基]-2-甲基-苯基}-2 -乙氧基-丙酸，呈無色固體。 MS·· 448.1 (M-H)·，402.1，357.9, 308.8, 283.5, 254.8, 222.8。 實例1 8 87212 -86- 1338686 iL(2S)-2-乙氧甲基三氣甲甚_竿耸卜哼砷 -A-基甲氡基1-笨某丨-丙酸甲酯 類似實例14b)所述步驟，（2S)-2-乙氧基_3_(4_羥基_2_甲基 -苯基）-丙酸曱酯（實例17d))與4-氣甲基_2_(4·三氟曱基苯 基）-嘍唑反應（製備自4-三氟甲基硫苯醯胺及丨，3·二氣丙 酮，類似實例4a)所述）’並有碳酸绝及碘化鉀之存在，可生 成（2S)-2-乙氧基_3_{2_甲基_4_[2_(4_三氟甲基_苯基）_嘧唑 -4-基甲氧基]-苯基}_丙酸甲酯，呈無色液體。 MS: 502.2 (M+Na)' 480.3 (M+H)' 434.2, 420,2, 392.0’ 283.1， 242.1，181.2。 ’ H2S)·2-乙氧某甲幕·4_丨2_(土三氟甲甚-苇苓呻 -4 -基甲氡基1-笨某丨-田給 類似實例10d)所述，（2S)_2·乙氧基·3_{2_甲基_4_[2_(4_三
氟甲基-苯基）-嘍唑·4-基甲氧基]_苯基卜丙酸曱酯，以Li〇H 處理可得（2S)-2-乙氧基-3_{2·甲基·4_[2·(4·三氟甲基-苯 基）-*r塞峻-4-基曱氧基]_苯基卜丙酸，呈無色固體。 MS: 488.2 (M+Na)+, 466.1 (M+H)+, 420.1, 371.3, 307.2, 269.2, 217.2, 187.2。 實例1 9 Q i.S)-4-节基芊氧基2_甲某-苽甚私2_Λ氧早_ 丙酿基l-gf·吨峻-2-西ι 類似實例17c)所述步驟，（s)_4_苄基_3_[(2S，3r)_3_(4_芊氧 基2甲基-木基）-2-乙氧基_3_經基·丙醯基]号峻咬_2_自同（實 例1 7a))以三乙基矽烷於三氟醋酸中處理，可生成標題化合 87212 •87- 1338686 物為無色液體。 MS: 496.2 (M+Na)+, 491.3 (M + NH4) + , 474.2 (M+H) + , 428.3, 352.3, 251.2, 175.2。 (_S)-4-4 基-3-丨（2S)-2-乙氩某- 3-(4-與某 2 -甲基-笨基）-2-乙氧基-丙醢基1-。号哇咬-2-酮 類似實例17d)所述，（S)-4·苄基-3-[(2S)-3-(4-苄氧基2-曱 基-苯基）-2-乙氧基-丙醯基]-啐唑啶_2_酮，在1〇% Pd/C上氫 化以生成標題化合物，呈黃色液體。 MS: 382.1 (M-H)·，324.9, 305.1, 282.9，261.8, 255.2, 221.4, 175.6 。 d (S)-4-苄基-3-「（2S)-3-{4-「2-(3 -氣笨基塞唑-4-某甲氳 羞J-2-甲基笨某丨-2-乙氣基-丙醯胺号峻咬_2-酮 類似實例10以所述步驟，（S)-4-苄基-3-[(2S)-2-乙氧基 -3-(4-輕基-2-甲基-苯基）-丙醯基]号峻咬-2-酮，與[2-(3-氣_ 苯基）-V«塞唑-4-基]-甲醇反應（於[2-(3-氣-苯基）-嘧唑-4-基]-甲醇之製備’見C. Lambert, R. Pepis，Interational Patent. Appl. Publication No. WO 8900568 (Al)，1989)，有三苯膦及 重氮二羧酸二乙酯之存在，可產生（S)-4-芊基-3-[(2S)-3-{4-0(3-氣-苯基）-嚙唑_4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酿胺]号咬咬-2-酮，呈無色固體。 MS: 613.3 (M+Na)+, 591.2 (M+H)+, 561.4, 487.2, 465.2, 419.2 368.1，299.3, 211.3, 167.2。 这）（2S)-3-M-r2-n-f·苯基）-嘧唑-4-甚甲氣甚I-2·甲早 基}-2-乙氣某-兩齡 87212 ，88· 1338686 (S)-4-芊基-3-[(2S)-3-{4-[2-(3-氯-苯基）-嘍唑-4-基甲氧 基]-2·曱基-苯基}-2-乙氧基-丙醯胺]号唑啶-2-酮（80毫 克，140微莫耳）溶於冰冷THF中（〇.8毫升），並以IN NaOH處 理（0.34毫升’ 350微莫耳）’在〇°c下2小時。反應混合物倒 入冰水/HC1中’再以二乙醚萃取二次。混合的有機層以水 及鹽水洗，再置硫酸鈉上乾燥。溶劑蒸發可生成5 2毫克（丨2〇 微莫耳’ 89%)標題化合物，呈無色固體。 MS: 454.2 (M+Na)+, 432.1 (M+H)+, 345.1, 269.2, 241.2, 187.2。 實例20 (2S)-3-丄4-「2-(4-氯-苯基嶁唑·4_其甲氣某·μ2_甲某-茇 基卜2-乙氧基-丙醢甲酯 類似實例14b)之步驟，（2S)-2-乙氧基-3-(4-羥基-2·甲基-苯基）-丙酸曱酯（實例17d))與4-氯曱基-2-(4-氣-苯基）-嘧唑 (貫例14a))反應，並有碳酸绝及琪化钾之存在，以形成 (2S)-3-{4-[2-(4-氣-苯基塞唑_4•基甲氡基]_2•甲基-笨 基}-2-乙氧基-丙酸甲酯，呈淺黃色液體。 MS: 446.1 (M + H) +，342.2, 279.1, 242.2, 219.3。 D (2S)-3-{4-『2-(4-氯二^基）_嘧唑·4·某甲营某1-2_甲某-茇 羞卜2-乙氣基-丙酸 己烷/AcOEt中結晶 類似實例10d)所述，（2S)-3-{4-[2-(4-氣-苯基）-,塞唑-4-基 甲氧基]-2-甲基-苯基卜2-乙氧基-丙酸甲酯以Li〇H處理，可 得（2S)-3-{4-[2-(3-氯-苯基）·喳唑_4_基甲氧基]2_甲基·苯 基卜2-乙氧基-丙酸，呈無色油，其可自 87212 -89 - 1338686 以生成無色晶體。依據相當的曱酯之對掌性HPLC(Chiralcel -0J)，對映體量多出達98.9%。 MS: 430.2 (M-H)·，384.1，293.1，255.2。 實例2 1 a) 0-4-爷基-3-1^28,311)-3-(4-^ 氣某-2-甲氣基-笨基）-2 -乙 氮基-3 -無基-丙驢基Ί-17亏唾咬-2 -酉同
類似實例17a)所述步驟，（S)-4-苄基-3-乙氧基乙醯基-哼 吨咬-2 -自同（於製備（8)-4-字基-3 -乙氧基乙酿基号吐淀-2-酮，見 D. Haigh，H_C_ Birrell，B.C.C. Cantello, D.S. Eggleston, R.C. Haltiwanger, R.M. Hindley, A. Ramaswamy, N.C. Stevens, Tetrahedron: Asymmetry 1999，10，1353-1367)與 4-苄氧基-2-甲氧基-宇路反應’並有三乙胺及三氟棚酸二正丁基领1之存 在，以生成（S)-4-苄基-3-[(2S，3R)-3-(4-苄氧基-2-甲氧基-苯 基）-2-乙氧基-3-羥基-丙醯基]-咩唑啶-2-酮，呈淺黃色固 體。依據^-NMR光譜學，四種異構之一強烈占優勢。構型
可依 D. Haigh et al. Tetrahedron: Asymmetry 1999，10，1353-1367 暫定為 2S，3R。 MS: 528.3 (M+Na)+, 523.3 (M+NH4) + , 488.3, 442.4, 311.2, 239.3 ° b) (2S.3RV3-(4-芊氫某-2-甲氫某-苽某）-2-乙氧基-3-羥二 丙酸甲醋 類似實例17b)所述步驟，（S)-4-芊基-3-[(2S，3R)-3-(4-苄氧 基-2-甲氧基-苯基）-2-乙氧基-3-羥基-丙醯基]_哼唑啶-2-酮 以甲氧化鈉於甲醇中處理，可生成（2S，3R)-3-(4-芊氧基-2- 87212 •90· 1338686 甲氧基-苯基）-2-乙氧基-3-羥基-丙酸甲酯，呈無色液體。依 據H-NMR光谱學可得一個單一非對映異構物。 MS: 383.2 (M+Na)+，378.2 (Μ+ΝΗ4) +，343.2, 3 11.2, 283.2， 239.3, 163.2。 ’
Pi (2S)_2_4釓羞-3-(4-羥某-2_甲氧基·笨某^丙酩甲酯 (2S，3R)-3-(4-芊氧基-2-曱氧基-苯基）-2-乙氧基_3_羥基―. 丙酸甲酯（100毫克，200微莫耳）及草酸二水合物（15〇毫克，> 1.2毫莫耳）於異丙醇中（2毫升）在5〇大氣壓力下氫化，於ι〇% . Pd/C(2〇毫克〕’在環境溫度下6 5小時。濾出催化劑，且溶 φ 劑在減壓下蒸發。殘留物溶於冰水/碳酸氫鈉溶液（1/^，並 以乙酸乙酯萃取二次。混合的萃取物以冰水/鹽（1 / 1 )洗二 次，再於硫酸鈉上乾燥。溶劑在減壓下移去，可生成黃色 液體，再以管柱層析純化（矽膠，環己烷/Ac〇Et)可生成43 毫克（170微莫耳，85%)標題化合物，呈淺黃色液體。 MS: 277.1 (M+Na) +，209.2, 195.3, 181.2, 177.2, 167.2。 ^L(2S)-3.-」4-f2-(4-氧-笔_基）_嘍唑_4_基甲氫篡·！_2_甲氪甚_装 基卜2-乙氧基-丙酸甲酯 類似實例14b)所述步驟，（2S)-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲氧 * 基-苯基）-丙酸甲酯與4-氯甲基-2-(4-氣-苯基）-嘧唑（實例 A 14a))反應，並有碳酸铯及碘化鉀之存在以生成（2S)_3_{4_ [2-(4-氯·苯基嘍唑_4_基甲氧基]_2_甲氧基_苯基卜2_乙氧 基-丙酸甲酯，呈淺黃色液體。 MS: 462.1 (M+H) +，416.1, 305.4, 251.2, 174.3。 氯-苯—基卜嘧吨-4_基甲氣某·|_2_甲氫甚-苽 87212 •91 - 1338686 基卜2 -乙氣某-丙酸 類似實例16d)所述，（2S)-3-{4-[2-(4-氣-苯基）-嘧唑-4-基 甲氧基]-2-甲氧基-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲酯以UOH處 理，以得（2S)-3-{4-[2-(4-氯-苯基嘍唑_4_基甲氧基]-2·甲氧 基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，呈無色固體。 MS: 446.1 (M-Η)*, 400.1, 356.0, 329.8, 281.0, 255.5, 227.0, 192.1。 實例22 a) (S)-4-^基-3-「（28,3幻-3-(4-宇氧其_2-象-宏某）-2-乙氣基 -3-羥基-丙醯基1-哼唑啶-2-酮 類似實例17a)所述’（S)-4-笮基-3-乙氧基乙醯基-噚唑啶 -2-酮（於製備（S)-4-芊基-3-乙氧基乙醯基_噚唑啶·2-酮，見 D. Haigh, H.C. Birrell, B.C.C. Cantello, D.S. Eggleston, R.C. Haltiwanger, R.M. Hindley, A. Ramaswamy, N.C. Stevens,
Tetrahedron: Asymmetry 1999，10，1 353- 1 367)與 4-芊氧基-2- 氯-苄醛反應（4-苄氧基-2-氣-苄醛之製備，見：T. Kimachi, Μ. Kawase, S. Matsuki, K. Tanaka, F. Yoneda, J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1 1990, 253-256)，於三乙胺及三氟硼酸二正 丁基删之存在，可生成（S)-4-苄基-3-[(2S，3R)-3-(4-苄氧基 -2-氯-苯基）-2 -乙氧基-3-經基-丙疏基]->»号峻唉_2_酮，呈無色 液體。依據W-NMR光譜學，四種異構物之一強烈占優勢。 構型暫定為 2S，3R ’ 依據 D. Haigh et al. Tetrahedron: Asymmetry 1999，10，1353·1367 〇 MS: 532.3 (M+Na) +，527.2 (M+NH4)+，446.1，381.2，315.1， 87212 •92· 1338686 287_2, 243.2，178.2。 节氧羞-笨基）-2-乙氩甚d-淼I -而齡 甲酯 類似實例I7b)所述步驟，（s)_4_苄基_3_[(2s，3r)_3_(4_芊氧 基2氟豕基）-2 -乙氧基_3_經基·丙醯基]号峻咬_2__，以甲 氧化鈉處理（於甲醇中）以生成（2S，3R)_3_(4•芊氧基_2_氯_苯 基）-2-乙氧基-3-羥基-丙酸甲酯，呈無色液體。依據1h_nmr 光I晋學，可得一種單一非對映異構物。 MS: 387.1 (M+Na)+, 382.2 (M+NH4)+, 328.2, 319.2, 279.2, 203.2 〇 K2S)-3-(4-苄氧某氣-笨甚氣甚酩甲酯 類似實例17c)，（2S，3R)-3-(4-芊氧基_2_氯-笨基）_2_乙氧基 -3-羥基-丙酸甲酯以三乙基矽烷於三氟醋酸中處理，可生成 (2S)-3-(4-苄氧基-2-氣-苯基）_2_乙氧基_丙酸甲酯，呈無色 液體。 MS: 371.4 (M+Na)+, 366.2 (M+NH4)+, 303.2, 269.2, 222.2, 187.2。 幻i2S)-3-(2_氣_4_齊基-苯基）·2·乙氩甚-雨酷甲酷 一甲硫（5.8毫升，79毫莫耳）及三氟化硼乙醚酸二乙酯（純 度46%，4_3毫升，16毫莫耳）加至（2S)_3_(4_苄氧基_2_氯_苯 基）-2-乙氧基-丙酸甲酯（1.1克，32毫莫耳）於二氣甲烷（34 毫升）在氬大氣下之冰冷溶液中。混合物在環境溫度下攪拌 5小時，倒入冰水/鹽水（1 /1 )，再以二氣甲烷萃取二次。混 合的萃取物以冰水/鹽水（1/1)洗滌，並在硫酸鈉上乾燥。移 87212 -93- 1338686 去減壓下之溶劑’可生成無色油，其以管柱層析純化（矽 膠，環己烷/AcOEt)可生成0.6克（2.3毫莫耳，74%)的標題化 合物’呈無色油。 MS·· 281.0 (M+Na) +，276.1 (M+NH4)+，251.3, 213.3, 187.2。 ^~~氣-4-Γ2-(4-氣-笨某）-破咬_4_基甲氧某1•笨 Ali.2-乙氧某-丙醴甲酯 類似實例14b)’（2S)-3-(2-氣-4-羥基-苯基）-2-乙氧基-丙酸 甲酉a與4-鼠甲基-2-(4-氣-苯基）·Ρ塞唾（實例i4a))反應，於碳 酸絶及碘化鉀存在下’可生成（2S)_3_{2_氣_4_[2_(4_氣-苯 基）-噻唑-4-基曱氧基]-苯基}_2_乙氧基·丙酸甲酯，呈淺黃 色固體。 MS: 466,1 (M+H)+，407.2, 371.4, 344.1，300.2, 269.2, 187.2。 氣-442-(4-氣-笨某宣唑-4-墓甲氣某1-芡某沁 k乙氧某-而醋 類似實例10d)所述，（2S)-3-{2-氯-4-[2-(4-氯-苯基）-嘧唑 -4-基曱氧基]-笨基}-2-乙氧基-丙酸甲酯以Li〇H處理，以得 (2S)-3-{2-氣-4-[2-(4-氣-苯基卜塞峻_4_基甲氧基]-苯基}-2_ 乙氧基-丙酸，呈無色固體。 MS: 452,1 (M + H)+，420.9, 399.4, 371.4, 299.7, 265.3, 237.0, 190.2。 實例23 tLLi^基-3-(苯基甲氣甚苹 對碳酸鉀（17克’ 123毫莫耳）於N,N_二甲替甲醯胺（40毫升） 之懸液中，加入3-乙基-酚（14.8毫升，123毫莫耳）於N，N-二 87212 -94- 1338686 曱替甲醯胺（40毫升）之溶液，在氬大氣下)。在2〇c下攪 拌50分鐘，以15分鐘加入苄基溴〇4.6毫升，123毫莫耳）。 懸液在2°C下攪拌30分鐘，在環境溫度下丨2小時。於加入冰 水後（250毫升），溶液以二乙醚萃取二次。混合的萃取物以 鹽水洗二次’並在硫酸鈉上乾燥。溶劑蒸發，可生成黃色 油’其以管柱層析純化（矽膠，環己烷）可生成24.3克（114毫 莫耳，93%)標題化合物，呈黃色液體。 MS: 212.2 (M+H)+，183.1，91.2, 65.1。 b) 1-溴-2-乙基-4-(笨某甲1 對1-乙基-4-(苯基甲氧基）-苯（15克，71毫莫耳）於THF (200毫升）之溶液中加入N-溴琥珀醯亞胺（16.3克，92毫莫耳） 及濃硫酸（2.4毫升）。溶液在環境溫度下攪拌5小時。在冰冷 卻下加入碳酸氫納（3.6克）及1〇% NaHS03水溶液（400毫 升）。生成之混合物攪拌10分鐘，再倒入乙酸乙酯。分相， 水相以乙酸乙酯萃取。混合的萃取物以冰水及鹽水洗滌， 在硫酸鈉上乾燥。在減壓下移去溶劑可生成黃色油，其以 管柱層析（矽膠，環己烷）可生成17.1克（58.7毫莫耳，83%) 標題化合物，呈無色液體。 MS: 292.0 (M) +，290.0 (M) +，212.2, 91.1，65.2。 c) 4 -卞氣基-2-乙某-节龄 正-BuLi於己烷之1.6 Μ溶液（44.4毫升，69.9毫莫耳）在10 分鐘内加至1-溴-2-乙基_4-(苯基甲氧基）-苯（18.5克，63.5毫 莫耳）於無水THF(22毫升）之攪拌冷卻（_85°C)溶液中。混合 物在-85 °C下攪拌1小時，在氬大氣下，加入N，N-二甲替甲 87212 • 95- 1338686 醯胺（25.5毫升’ 330.4毫莫耳），且令溫度緩緩升至室溫。在 冰冷卻下加入NH4C1飽和水溶液（7〇毫升）。混合物以二氣甲 烷萃取二次，混合的萃取物以鹽水洗滌，在硫酸鈉上乾燥。 於減壓下移去溶劑，可生成黃色油’其以管柱層析純化（矽 膠，環己烷/AcOEt)可生成11.9克（49.5毫莫耳，78%)標題化 合物，呈黃色油。 MS: 240.1 (M+H)+，91.1，77.1，65.2。 (Π (S)-4-芊某-3-r(2S,3RV3-(4-芊氣基-2-乙基-苯某 1-2-Λ $
基-3-經某-丙酿基 類似實例17a)所述，（S)-4-芊基-3-乙氧基乙醯基-噚唑啶 -2-酮（製備（S)-4-苄基-3-乙氧基乙醯基-呤唑啶-2-酮，見D.
Haigh, H.C. Birrell, B.C.C. Cantello, D.S. Eggleston, R.C. Haltiwanger, R.M. Hindley, A. Ramaswamy, N.C. Stevens,
Tetrahedron: Asymmetry 1999，10，1353-1367)與 4-爷氧基-2- 氯-苄越反應，於三乙胺及三氟確酸二-正丁基删存在下，可
生成（S)-4-苄基-3-[(2S，3R)-3-(4-苄氧基-2-乙基-苯基）-2-乙 氧基-3-羥基·丙醯基]-噚唑啶-2-酮，呈黃色泡沫。依據 ]H-NMR光譜學’四種異構物之一強烈占優勢。構型暫定為 2S，3R’ 依據 D. Haigh et al. Tetrahedron: Asymmetry 1999，10, 1353-1367 。 MS: 526.3 (M+Na)+，521.3 (M+NH4)+，486.2, 381.2, 309.2, 281.2, 253.3, 178」。 gj (2S，3R)-3:(4:"y氧基-2-乙某其）_2 -乙氪基-3-荈某-丙 酸甲酯 87212 •96- 1338686 類似實例17b)所述，（S)-4-苄基-3-[(2S，3R)-3-(4-苄氧基-2· 乙基-苯基）-2 -乙氧基-3-經基-丙酿基]号吐唉_2_酮，以甲氧 化鈉處理（於甲醇中），可生成（2S，3R)-3-(4-苄氧基-2-乙基· 苯基）-2-乙氧基-3-羥基-丙酸甲酯，呈無色液體。依據 W-NMR光譜學，可得一種單一非對映異構物。 MS: 381.2 (M+Na) +，376·3 (M+NH4)+，341.3，295.3, 253.2, 225.3 ° f) (2S)-3-(4-苄氧某-2-乙某-笨某）·2 -乙氣某-丙酸甲酯 類似實例1 7c)所述，（2S，3R)-3-(4-苄氧基-2-乙基-苯基）-2-乙氧基-3-羥基-丙酸甲酯，以三乙基矽烷於三氟醋酸中處 理’可生成（2S)-3-(4-芊氧基-2-乙基-苯基）-2-乙氧基-丙酸 甲酯，呈無色液體。 MS: 365.2 (M+Na) + , 360.2 (M+NH4)+, 297.3, 283.2, 237.2, 209.3, 181.2。 &)J2S)-2-乙氧某K2-乙某-4-羥基-苯某丙酸甲酯 類似實例17d)所述，（2S)-3-(4-苄氧基-2-乙基·苯基）-2-乙 氧基-丙酸甲酯，在l0%Pd/(：上氫化’可生成（2S)_2·乙氧基 -3-(2-乙基-4-獲基-笨基丙酸甲酯，呈無色液體。 MS: 275.2 (M+Na)+, 270.3 (M+NH4)+, 253.3 (M+H)+, 207.2, 175_2，165.3，147.2。 Μ—(2&~3_|4_「2二1£^·笨某破唑_4_某甲氫某1-2_乙某-笨 基卜2 -乙氣某-丙龄甲所— 類似實例14b)所述步驟，（2S)_2_乙氧基_3_(2_氯_4_羥基_ 苯基）-丙酸甲醋與4_氣甲基-2-(4-氯-苯基）-嘍唑（實例14a)) 87212 •97· 1338686 反應，於碳酸絶及碘化鉀存在下，可生成（2S)_3_{4-[2-(4-氣-苯基）-€唾-4-基曱氧基]_2_乙基·苯基}·2-乙氧基-丙酸 甲酯，呈無色液體。 MS: 482.2 (M+Na)+，460.2 (Μ+Η).，414.1，383.1，354.1，293.3 249.2, 208.1。 HS>3_-{4-『2-(4-氣-笨基歧唑_4_某甲氣基1-2-乙某-芄 基}-2 -乙氧基-丙酸 類似實例10d)所述，（2S)-3-{4-[2-(4·氣-苯基）-嘍唑-4-基 甲氧基]-2-乙基-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲酯以LiOH處理，可 得（2S)-3-{4-[2-(4-氣苯基坐·_4-基甲氧基]_2_乙基-苯 基} -2-乙氧基-丙酸，呈淺黃色固體。 MS: 444.1 (M-Η).，397.9, 353.7, 328.3, 232.7, 189.9。 實例24 『夕卜消旋1-2-乙氧基-3-{3-氤-442-(5-甲基-2-茉某唑-4-基乙氣基1_苯基ί -丙酸 類似實例Id)所述’[外消旋]-2-乙氧基-3·(3-氟-4·幾基-苯 基）-丙酸乙酯（實例7a))與2-(5-甲基-2-苯基-u塞唑-4-基）-乙 醇[PCT Int. Appl. (2002)，WO 02/1 8355 A1]反應，於四氫呋 喃中，並有三苯膦及DEAD(重氮二羧酸二乙酯）之存在，可 生成[外消旋]-2-乙氧基-3-{3-氟-4-[2-(5-甲基-2-苯基塞唑 -4-基）-乙氧基]-苯基丨-丙酸乙酿，可如實例4e)所述進步 皂化，可生成[外消旋]-2-乙氧基-3-{3-氟-4-[2-(5-甲基-2-苯基-嘧唑-4-基）-乙氧基]-苯基}-丙酸，呈摻白色固體。 MS: 428.2 (M-Η)·。 87212 •98· 1338686 實例25 乙氣基-3-(3-氟-4-{2-Γ2-(4-三氤甲甚-笨某^者 乙氧基丨-苯基）-丙酸 類似實例Id)所述，[外消旋]-2-乙氡基-3-(3-氟-4-幾基-苯 基）·丙酸乙酯（實例7a))與2-[2-(4-三氟甲基-苯基广嚙唑·4· 基]-乙醇（製備自4-氣甲基-2-(4-三氟甲基-笨基）_嘧唑（實例 18a)及4a))，類似實例13a)至13d)所述之序列，於四氫咬喃 中’並有三苯膦及DEAD(重氮二羧酸二乙酯）之存在，可生 成[外消旋]-2-乙氧基-3-(3-氟-4-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基）_ "塞吐基]-乙氧基}-苯基）-丙酸乙酯，其可類似實例4e)所 迷步驟進一步皂化，以生成[外消旋]_2_乙氧基_3_(3_氟 -4- {2-[2-(4-三氟甲基·苯基）·,塞唑_4_基]_乙氧基}•苯基）_丙 酸，呈無色膠狀。 MS: 482.2 (M-Η).。 實例26 氧基-3-{3-i^4-「2-(2-苽甚砷-4-某氣 基I -本基}-丙酸 類似實例Id)所述步驟，[外消旋]·2_乙氧基_3_(3_氟·4_羥 基-苯基）·丙酸乙酯（實例7a))與2·(2_苯基-嘍唑_4_基广乙醇 (裝備自&苯驢胺及1，3_二氣丙自同，類似實例“）所述步驟， 以生成4-氣甲基_2_苯基-嘍唑，繼之鏈延長作用，類似實例 13a)至13d)，於四氫呋喃中，並有三苯膦及dea以重氮二羧 酸二乙酯）之存在，以生成[外消旋]-2-乙氧基-3-{3-氟 -4-[2-(2-苯基_P塞唑_4_基>乙氧基]-苯基卜丙酸乙酯，其可類 87212 -99- 1338686 似貫例4e)步驟進一步皂化，可生成[外消旋]_2_乙氧基 -3-{3-氟-4-[2-(2-苯基-噻唑-4-基）-乙氧基]-苯基卜丙酸，呈 無色膠狀。 MS: 414.2 (M-Η)-。 實例27 §) (4-甲基·2-苽某-嘍唑某甲醇 5.9克（23.85¾莫耳）的4-甲基-2-苯基-ν»塞唾-5-幾酸乙酯於 30毫升無水THF之溶液，加至M*(29毫莫耳）氫化鋰鋁於 20¾升THF之懸液，在〇_5 °C之氬大氣下。之後’混合物在 環境溫度下揽拌1小時。之後，小心地加入少量水，繼之5 〇 t升乙酸乙醋及20克無水硫酸納，並繼續攙拌〇 5小時。之 後，反應混合物過濾，濾液蒸發’留下3.85克（理論之78.6%) 的（4-甲基-2-苯基-p塞唑-5-基）-甲醇，呈黃色固體。 MS: 206.1 (M+H)+ ° _『外’’南旋1-2 -乙乳基-3-『3 -氣-4-(4 -甲基-2 -苯某-Ρ塞峻_5-華._ 甲氣某苽基1-丙酸 類似實例Id)之步驟，[外消旋]-2-乙氧基-3-(3-氟-4-幾基_ 苯基）-丙酸乙酯（實例7a))與（4-甲基-2-苯基塞唑_5_基）·甲 醇於四氫呋喃反應，於三苯膦及EDAD(重氮二羧酸二乙酿） 之存在’可生成[外消旋]-2 -乙氧基-3-[3-氟-4-(4-甲基_2•苯 基-4唑-5-基甲氧基）-苯基]-丙酸乙酯，其可類似實例4e)所 述進一步皂化，以生成[外消旋]-2-乙氧基-3-[3-氟-4-(4-甲 基-2-苯基-嘧唑-5-基甲氧基）-苯基]-丙酸，呈淺黃色固體。 MS: 414.1 (M-Η)·。 87212 -100- 1338686 實例28 g) 4-琪甲基·2-笨其—家峻 2克（13.35毫莫耳）碘化鈉加至〇·56克（2.67毫莫耳）4-氯甲 基-2-苯基-噻唑（製備自硫苯醯胺及丨，3_二氯丙酮，類似實例 4a)所述步驟）於丨〇毫升丙酮，且懸液迴流攪拌2小時。於冷 卻至環境溫度後’加入30毫升第三丁基甲基鍵及1〇毫升 水，且混合物轉移至分液漏斗。有機相以水及鹽水洗滌， 以無水硫酸鈉乾燥’最後蒸發，留下〇 8克4_碘甲基_2_苯基 -嘧唑’為淺黃色固體（理論之99%)。 MS: 300.9 (M)+。 b) 3-(2 -苯基-峰吨-4-基丙酸乙酉旨 LDA之製備係將4.7¾升正- BuLi(1.6 M’己燒）加至0.76克 (7-5¾莫耳）二異丙基胺於3¾升無水THF之滚液。之後，混 合物冷卻至-78°C，加入0.77克（8.74毫莫耳）乙酸乙酯，且混 合物在該溫度下保持15分鐘以確保完全去質子化。之後， 0_79克（2.5毫莫耳）4-琪甲基-2-苯基—塞唆溶於5毫升無水 THF ’與3毫升1，3-二曱基-3,4,5,6-四氫-2(1H)_嘧啶酮 (DMPU) —起加入，並在-78。(：下繼續攪拌〇5小時。之後， 反應混合物以氣化銨溶液驟冷，以Ac〇Et萃取二次，以水 洗，在無水硫酸鈉上乾燥，並蒸發至乾。殘留物在矽膠上 層析，以二氣甲烷為溶離劑。可得〇.46克3_(2_苯基-噹唑-心 基）-丙酸乙酯，呈淺黃色液體（理論值之7〇%)。 MS: 262.1 (M+H)+。 c) 3-(2 -本基-嘴唆-4-某丙-ΐ·醉 87212 -101 · 1338686 類似實例12b)所述，0.44克（1.68毫莫耳）3-(2-苯基-喧峻 -4'基）-丙酸乙酯與氫化鋰鋁反應，可生成〇·28克3-(2-苯基_ "墓吐-4-基）-丙-1-醇，呈無色液體（理論之75 8%)。
Ms: 220.2 (M+H)+。 处」旋1-2 -乙氣其- 3-(3-氣-4-|~3-(2-笨華_-p裳吐-4-幕卜丙_ 1-4J-苯某丨-丙酩 類似實例Id)所述，[外消旋]-2-乙氧基-3-(3-氟-4-羥基-苯 基）-丙酸乙酯（實例7a))與3-(2·苯基-噻唑-4-基）丙-1-醇於四 氫吱喃反應，並有三苯膦及DEAD(重氮二羧酸二乙酯）之存 在’可生成[外消旋]-2-乙氧基-3-{3-氟-4-[3- (2-苯基-u塞吐 -4-基）-丙氧基]-苯基卜丙酸乙酯，其可進一步皂化，類似實 例4e)所述步驟，可生成[外消旋]_2_乙氧基_3_{3_氟_4_[3_(2_ 苯基-嘍唑-4-基）-丙氧基]-苯基}-丙酸，呈無色膠狀。 MS: 428.3 (M-Η)-。 實例29 L处消旋1-2二乙氣某-3-(3-氩-4-丨2-[5-甲某-2-Γ4·三氣甲某寬 蓋J-嘍4-4-基1-乙氳某芡疾丙酸 類似實例Id)所述步驟，[外消旋]-2-乙氧基-3-(3-氟-4-羥 基·苯基）-丙酸乙酯（實例7a))以2-[5-甲基-2-(4-三氟曱基-笨 基）_ 嘧唑-4-基]-乙醇[PCT Int. Appl. (2001)，WO 01/00603 A1]反應’於四氫呋喃中，並有三苯膦及DEAD(重氮二羧酸 二乙醋）之存在，以生成[外消旋]-2-乙氧基-3-(3-氟-4-{2-[5· 甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）_嘧唑-4-基]-乙氧基卜苯基）_丙酸 乙酯’其可進一步皂化，類似實例4e)所述，可生成[外消 87212 -102- 1338686 旋]-2-乙氧基-3-(3-|l-4-{2-[5 -甲基-2-(4-三氟甲基_苯基）-。塞嗅-4-基]-乙氧基}-苯基）-丙酸，呈淺黃色固體。 MS: 496.1 (M-Η)·。 實例30 f外消旋卜3-(土-{2_-[~2-(4-第三丁基笨農）_0寒p企基乙氧 某^3-氣-笨基）-2-乙氣基-丙_
類似實例Id)所述，[外消旋]-2-乙氧基_3_(3_氟_4_經基-苯 基）-丙酸乙酯（實例7a))與2-[2-(4-第三丁基-苯基）塞吐_4_ 基]-乙醇反應（製備自2-(4-第三丁基-苯基）·4_氣甲基塞峻 (實例4a))類似實例13a)至13d)之次序），於四氫吱喃中，並 有三苯膦及DEAD(重氮二幾酸二乙g旨）之存在，可生成[外消 旋]-3-(4-{2-[2-(4-第三丁基-苯基）-!*塞吨_4-基]_乙氧基}_3-氟-苯基）-2-乙氧基-丙酸乙酯，其可類似實例4e)所述進一步 皂化，可生成[外消旋]-3-(4-{2-[2-(4-第三丁基-苯基）·嘧唑 -4 -基]-乙氧基}-3 -氟-苯基）·2 -乙氧基-丙酸，呈淺黃色固體。 MS: 470.2 (M-Η)·。 實例3 1 a) Γ外消旋1-2-乙氩某-3-丨2-甲某-4-(2-笨基-歧唑_4_其甲氣 基V笨基1-丙酸乙酯 類似實例14b)所述，[外消旋]-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基 -苯基）-丙酸乙酯（實例10b))與4-氯甲基-2-苯基-嘍唑反應 (製備自硫苯醯胺及1,3-二氣丙酮，類似實例4a)所述）’並有 碳酸铯及碘化鉀之存在，可生成[外消旋]_2_乙氧基-3-[2-甲 基-4-(2-苯基塞唑-4-基甲氧基）-苯基]_丙酸乙酯’呈無色液 87212 -103- 1338686 體。 MS: 448.2 (M+Na)+，426.3 (M+H)+，380.2, 347.4, 291.3, 248.3, 215.3, 174.2 。 b) f外 旋l·2·乙乳基- 3- [~2_甲基-4-(2_本基-17塞峻-4 -暮〒氧 某笨某1-丙醢 類似實例10d)所述，[外消旋]-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(2-苯基-噻唑-4-基甲氧基）-苯基]•丙酸乙酯，以LiOH處理可得 [外消旋]-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(2-苯基·嘍唑-4-基甲氧基）_ 苯基]-丙酸，呈無色晶體。 MS: 396.2 (M-Η).，350.2, 306.1，255.0。 實例32 a) f外消旋1-3-(4-「2彳2-氣-茉某）-嘧唑-4-某甲氣某卜2-甲某-茉基卜2-乙氣基-丙酸乙酯 類似實例14b)所述，[外消旋]-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基 -苯基）-丙酸乙酯（實例10b))與4-氯甲基-2-(2-氣苯基）-噻唑 反應（製備自2-氯-硫苯醯胺及1，3-二氯丙酮，類似實例4a) 所述），並有碳酸絶及琪化钟之存在，以生成[外消旋]-3 - {4-[2-(2-氣-苯基）-嘧唑-4-基甲氧基]-2-曱基-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，呈無色液體。 MS: 482.2 (M+Na)+, 460.2 (M+H)+, 426.2, 386.1, 347.4, 291.4, 248.3, 208.1。 y「外Ji旋1-3-(4-Γ2-(2-Ι.-苽疾歧唑-4-基甲氣某 1某卜2-乙氣某-丙酸 類似實例10d)所述，[外消旋]-3-{4-[2·(2-氣-苯基）-噻唑 87212 -104- 1338686 -4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，以Li〇H處 理以得[外消旋]-3-{4-[2-(2-氣-苯基）〇塞唾_4_基曱氧基]·2_ 甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，呈無色固體。 MS: 430.2 (Μ-Η)-，384.0, 3 13.0, 255.2。 實例33 多）2-(4-条三丁基-冬基）-4 -甲基-P菜咬-5-择酸乙酷 3.87克（20毫莫耳）4-第三丁基硫苯醯胺及3.45克（21毫莫 耳）2-氣-乙臨基醋酸乙酯於15毫升乙醇之溶液，迴流加熱3 小時。之後，反應混合物冷卻至環境溫度，且加入3克碳酸 氫鉀於15毫升水之溶液，且混合物攪拌直到氣體停止逸出 為止（C〇2)。化合物以3份第三丁基甲基醚萃取，混合的有 機相以水洗，再以鹽水洗，在無水硫酸鈉上乾燥，最後蒸 發可生成5.3克2-(4-第三丁基-苯基）-4-曱基-u塞唑-5_幾酸乙 酯（理論之87.4%)，呈淺黃色黏稠油狀》 MS: 304.2 (M + H)+。 kl『2-(4-第三丁基-笨基V4-甲某-嘧唑-5-某1-甲哼 類似實例12b)所述，5.3克（17.4毫莫耳）2-(4-第三丁基-苯 基）-4-甲基-嘍唑-5-羧酸乙酯，還原成[2-(4-第三丁基-笨 基）-4-甲基-ρ塞峻-5-基]-甲醇，利用氫化經銘，可生成4.3克 (理論之94.1°/〇)[2-(4-第三丁基-苯基）-4-曱基-噻唑_5_基]_甲 醇，呈淺黃色固體。 MS: 262.1 (M+H)+ 〇 tU外消旋1-3-彳4-[2-(4-第三丁某-苽基）-4-甲某-p窠唑_5_基 里_風基1·3 -氟-笨基丨-2-乙氣某-丙酸 87212 -105- i 1338686
類似實例Id)所述’[外消旋]_2-乙氧基-3-(3-氟-4-羥基-苯 基）-丙酸乙酯（實例7a))與[2-(4-第三丁基-苯基）·4·曱基-4 唑-5-基]-甲醇反應’於四氫呋喃中，並有三苯膦及dead(重 氮二羧酸二乙酯）之存在，可生成[外消旋]_3_ {4·[2-(4-第三 丁基-苯基）-4-甲基-4唑-5-基甲氧基]_3_氟-苯基卜2-乙氧基 -丙酸乙酯，其類似實例4e)之步驟進一步皂化，可生成[外 消旋]-3-{4-[2-(4-第三丁基-苯基）-4-甲基-嘧唑-5-基甲氧 基]-3 -氣-尽基]·_2 -乙氧基-丙酸’呈淺黃色固體。 MS: 470.2 (M-Η)·。 實例34 f外 >為旋1-3-(4-{2-|~2-(4-第三丁基-笨甚_ )-5-甲基-p宰〇>圭_4- 基1-乙氧某i-3-甲某-笨某）-2-乙氣某-丙酩
類似實例Id)所述，[外消旋]-2-乙氧基-3-(4-羥基_3-甲基-苯基）-丙酸乙酯（實例4c))與2-[2-(4-第三丁基-苯基）_5_甲基 -噻唑-4-基]-乙醇（實例12b))反應，於四氫呋喃中，並有三 苯膦及DEAD(重氮二羧酸二乙酯）之存在，可生成[外消 旋]-3-(4-{2_[2-(4-第三丁基-苯基）_5_曱基-違峻-4-基]-乙氧 基}-3-甲基-苯基）_2_乙氧基-丙酸乙酿’可類似實例4e)所述 進一步皂化，可生成[外消旋]-3_(4-{2-[2-(4-第三丁基_笨 基）-5-甲基-嘍唑_4·基]-乙氧基}-3_甲基-苯基）-2_乙氧基_兩 酸’呈無色固體。 MS: 480.4 (M-Η)·。 實例35 f外消旋1-2- Λ氧芊-l-(V氟-4-{2-f2-(4-甲氧莘某^ 87212 — .106- 1338686 基丨-苽基）-丙酸 類似實例Id)所述，[外消旋]-2-乙氧基-3-(3-氟-4-經基-苯 基）-丙酸乙酯（實例7a))與2-[2-(4-甲氧基-苯基）_噻唑_4_基]_ 乙醇反應（製備自4-甲氧基-硫苯醯胺及l，3-二氣丙酮，類似 實例4a)所述，可生成4·氣甲基_2_(4_甲氧基-苯基）_嘍唑，繼 之側鏈加長’類似實例l3a)至l3d)之次序，於四氫吱喃中， 並有二表膦及DEAD (重氮二叛酸二乙醋）之存在，可生成[外 消旋]-2 -乙氧基_3-(3 -敦-4-{2-[2-(4-甲氧基-苯基）塞唾_4· 基]-乙氧基卜苯基）-丙酸乙酯’其可類似實例4e)所述步驟進 一步皂化，可生成[外消旋]_2-乙氧基-3-(3-氟-4-{2-[2-(4-甲氧基-苯基）-v塞唑-4-基]-乙氧基}-苯基）-丙酸，呈淺黃色固 體。 MS: 444.2 (M-Η)·。 實例36
a)_ I•外消旋1-3-Μ-Γ2-Γ4-氣-茉基）-4-甲某唑-5-某甲氬 基I·2·甲某-茉某丨-2-乙氧篡-丙酸乙酯 類似實例10c)所述，[外消旋]-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基 -苯基）-丙酸乙酯（實例10b))與[2_(4·氣苯基）-4_甲基-嘍唑 -5-基]-甲醇反應（製備自4-氯-硫苯醯胺及2-氯-乙醯基醋酸 乙酯，類似實例33a)及33b)所述’並有三笨膦及重氮二羧酸 二乙酯之存在，可生成[外消旋]-3_{4-[2-(4-氣-苯基）-4-甲基 -*1 塞唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯’呈無 色油狀。 MS: 474.2 (M+H)十，402.5, 350.1，321.2, 257.2, 243.3, 222.1。 87212 -107· 1338686 亡）[外消旋1-3-丨4-「2-(4-氪-笨基）-4-甲某-1>窠唑-5-某甲氳其1-2-甲基-苯某丨-2-Γ,氢某-丙酸 類似實例10b)所述，[外消旋]-3-{4-[2-(4-氯-苯基）-4-甲基 ^塞峻-5-基甲氧基]-2 -甲基-苯基}-2 -乙氧基-丙酸乙酯，以 LiOH處理’可得[外消旋]-3-{4-[2-(4-氣-苯基）-4-甲基-嘍唑 -5-基甲氧基]-2 -甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，呈無色液體。 MS: 444.1 (M-H)', 398.0, 354.0, 285.9, 242.1 ° 實例37 a) 丨外消旋卜2-乙氩基-3-丨2-甲基-4-[4-甲某-2-(3-三患.甲其_ 苯基）-嘍唑-5-基甲氣某μ笨基卜丙醢乙酯 類似實例10c)所述，[外消旋]-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基 -苯基）-丙酸乙酯（實例l〇b))與[4-甲基-2-(3-三氟甲基-苯 基）-嚐吐-5-基]-甲醇（製備自3-三氟甲基-硫苯醯胺及2-氯· 乙醯基醋酸乙酯，類似實例33a)及33b)所述），並有三苯膦 及重氮二羧酸二乙酯之存在，以生成[外消旋]-2-乙氧基 -3-{2-甲基-4-[4·甲基-2-(3-三氟甲基-苯基）-嘧唑-5-基甲氧 基]-苯基}-丙酸乙酿，呈無色液體。 MS: 530.3 (M+Na)+, 508.3 (M+H)+, 464.2, 391.2, 256.0, 207.2, 162.3。 b) ί外」’肖.旋1-2-乙氧基-3-(2-f芊·4-Γ4-甲某-2-0-三氤甲其-苯基塞峻_5·基甲氧某1-苯某丨_丙酸 類似實例10b)之步驟，[外消旋；1-2-乙氧基-3-{2-甲基 _4-[4-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基）_嘧唑_5_基甲氧基]_苯基卜 丙酸乙酯以LiOH處理，以得[外消旋]-2-乙氧基-3-{2-甲基 87212 -108- 1338686 -4-[4-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基）_嘧唑_5-基甲氧基]-笨基}_ 丙酸，呈無色油。 MS: 502.2 (M+Na)+, 480.3 (M+H)+, 391.2, 279.2, 256.1 〇 實例3 8 m外消旋1-3-丨4-「2-(3-氣-4-氣-苯某）-4-甲某-嘧唑-5-某甲 乱基1-2 -甲基-笨基卜2-乙氣某-丙酸乙醋
類似實例10c)所述步驟，[外消旋]_2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基）·丙酸乙酯（實例l〇b))與[2-(3-氯-4-氟-苯基）·4-甲基-嘍唑-5-基]-甲醇反應（製備自3-氯-4-氟-硫苯醯胺及2-氣-乙醯基醋酸乙酯’類似實例33a)及33b)所述），並有三苯 膦及重氮二羧酸二乙酯之存在，可生成[外消旋]-3-{4-[2-(3 -氯-4-氟-苯基）-4-甲基-魂吐-5-基甲氧基]-2-甲基-苯 基}-2-乙氧基·丙酸乙酯，呈淺黃色液體。 MS: 493·2 (M + H) + , 454.4, 391.3, 279.2, 240.2。 b)『外消旋1-3-{4-「2-(3-氣-4-翕,-笑其）-4-甲某-硪唑-5-某甲
氣某1- 2-甲某-苯基卜2-乙氳某-而齡 類似實例l〇b)所述，[外消旋]-3-{4-[2-(3-氣-4-氟-苯 基）-4-甲基-嘍唑-5-基甲氧基]-2-曱基-苯基}-2-乙氧基-丙酸 乙酯以LiOH處理’可得[外消旋]-3-{4-[2-(3-氯-4-氟-苯 基）-4-甲基塞唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙 酸，呈淺黃色泡沫。 MS: 464.1 (M-H)·，342.2, 310.1，279.2, 274.1，240.2。 實例39 f外消旋1-2-乙氧基-3-(4-{2-「2-f4-甲氩甚-y其）-5-甲某 87212 -109- 1338686 唾-4-基1-乙氣基丨-3-甲基-笨某）-丙酸 類似實例Id)所述，[外消旋]-2-乙氧基-3-(4-經基_3_甲基· 苯基）-丙酸乙酯（實例4c))與2-[2-(4-甲氧基-苯基）_5_甲基_ p塞唑-4-基]-乙醇反應（製備自[外消旋]_4_溴_3·酮·戊酸甲醋 [PCT Int. Appl. (2001)，W0 01/79202]及 4-甲氧基 _ 硫苯醯 胺’類似實例12a)及12b)所述步驟），於四氫吱喃中，並有 三苯膦及DEAD(重氮二羧酸二乙酯）之存在，可生成[外消 旋]-2 -乙氧基_3-(4-{2-[2-(4-甲氧基·苯基）-5-甲基_II塞唑-4-基]-乙氧基}-3-甲基-苯基）-丙酸乙酯，其可類似實例4e)所 述皂化，生成[外消旋]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-甲氧基-苯 基）-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3-曱基-苯基）·丙酸，呈淺黃 色膠狀。 MS: 454.3 (M-Η)·。 實例40
f外》南旋1-2-乙乳基-3-(3 -氣-4-{2-「2-(4-甲氣某-笨基）-5-甲 基窠唑-4-基1-乙氣基卜笨基）-丙酸 類似實例Id)所述，[外消旋]-2-乙氧基-3-(3-氟-4-羥基-苯 基）-丙酸乙酯（實例7a))與2-[2-(4-甲氧基-苯基）-5-甲基-嘍 唑-4-基]-乙醇（製備自[外消旋]-4-溴-3-酮基-戊酸甲酯[PCT Int. Appl. (2001)，WO 01/79202]及 4-甲氧基·硫苯醯胺，類似 實例12a)及12b))反應，於四氫呋喃中並有三苯膦及DEAD (重氮二羧酸二乙酯）之存在，可生成[外消旋]-2-乙氧基 -3-(3-氟-4-{2-[2-(4-甲氧基-苯基）-5-甲基·嘧唑-4-基]-乙氧 基}-苯基）-丙酸乙酯，其可類似實例4e)所述，進一步皂化， 87212 •110-
V 1338686 生成[外消旋]-2-乙氧基-3-(3-氟-4-{2-[2-(4-甲氧基-黎 基）-5 -甲基-遠吐-4-基]-乙氧基}-苯基）-丙酸，呈淺黃色固 體。 MS: 460.4 (M-Η)-。 實例41 r外消旋1-2-乙氧基-3-(3-翁.-4-{2-丨2-(4-異丙其-芡某 某-嘧唑-4-某1-乙氧基丨-苽某丙酸 類似實例Id)所述，[外消旋]-2-乙氧基-3-(3-氟-4-羥基-苯 基）-丙酸乙酯（實例7a))與2-[2-(4-異丙基-苯基）-5-甲基-邊 唑-4-基]-乙醇反應（製備自[外消旋]-4-溴-3-酮-戊酸甲酿 [PCT Int. Appl· (2001)，WO 01/79202]及 4-異丙基-硫苯醢 胺，類似實例12a)及12b)所述）’於四氫呋喃中，並有三笨 膦及DEAD(重氮二羧酸二乙酯）之存在，可生成[外消旋]-2-乙氧基-3-(3-氟-4-{2-[2-(4-異丙基-苯基）-5 -甲基-基]-乙氧基}-笨基）-丙酸乙酯’其可類似實例4e)所述進一步 皂化，可生成[外消旋]-2-乙氧基-3-(3-氟-4-{2-[2-(4-異丙基 -苯基）-5-甲基〇塞也-4-基]-乙氧基}-苯基）_丙酸，呈無色膠 狀。 MS: 470.2 (M-Η)-。 實例42 1111^旋1-3-(4-{2-[2二(4-第~^^1_^_^某）_；5-甲某-1>宰14-4· 基J-乙氪其卜芄美V2-乙氳基 類似實例Id)所述，[外消旋]-2-乙氧基-3-(3-氟-4-羥基-苯 基）-丙酸乙酯（實例7a))與2-[2-(4-第三丁基_苯基）_5_甲基- 87212 -111 - 1338686 嘧唑-4-基]-乙醇（實例12b))反應，於四氫呋喃中，並有三笨 膦及EDAD(重氮二幾酸二乙酯）之存在，可生成[外消旋]_3· (4-{2-[2-(4-第三丁基-苯基）-5-甲基-噻唑_4_基]•乙氧基卜3_ 氟-苯基）-2-乙氧基-丙酸乙酯，其可類似實例4e)所述進一步 皂化’可生成[外消旋]-3-(4-{2-[2-(4-第三丁基_苯基）_5-甲 基-嘍唑-4-基]-乙氧基}-3-氟·苯基）-2-乙氧基_丙酸，呈無色 固體。 MS: 484.3 (M-Η)·。 實例43
Ujl消旋,1-2-乙氧基-3-(3 -氟-4-{3-『2-(4-異而其.—苯基Vt»塞峻 -4-基1-丙氣基卜茉某丙酸 類似實例Id)所述，[外消旋]-2-乙氧基-3-(3-氟-4-羥基-苯 基）-丙酸乙酯（實例7a))與3-[2-(4-異丙基-苯基塞唑基]-丙-1-醇反應（製備自4-氯甲基-2-(4-異丙基-苯基）_P塞唑（得 自4-異丙基-硫苯酸胺及1，3 -二氯丙g同，類似實例4a)所述） 依據實例28a)至c)所述次序）’於四氫呋喃中，並有三苯膦 及EDAD(重氮二羧酸二乙酯）之存在，可生成[外消旋]-2-乙 氧基-3-(3-氟-4-{3-[2-(4-異丙基-苯基）-p基吨_4_基]-丙氧 基}-苯基）-丙酸乙酯，其可類似實例4e)所述進一步皂化， 生成[外消旋]-2-乙氧基-3-(3-氟-4-{3-[2-(4-異丙基-苯基）-噻唑-4-基]-丙氧基}-苯基）-丙酸，呈淺黃色膠狀。 MS: 470.2 (M-Η)·。 實例44 F夕卜消旋1-3-(4-{2-『2-(4-第三丁某苽某•甲某唑-4二 87212 ^ 112- 1338686 基1-丙氧基}-3 -氣-笨基）-2 -乙乳基-丙fee 類似實例1 d)所述，[外消旋]-2-乙氧基-3-(3-說-4-經基-苯 基）-丙酸乙酯（實例乃)）與3-[2-(4-第三丁基-苯基）-5-甲基-噹唑-4-基]-丙-1-醇反應（製備自〒烷磺酸2-[2-(4-第三丁基-苯基）-5 -甲基_(f塞11 坐·-4 -基]-乙醋[得自2-[2-(4-弟二丁基-笨 基）-5-甲基-嘧唑-4-基]-乙醇（實例12b)]及甲烷磺醯基氯，於 吡啶中，在0°C下），依據實例13a)至d)所述次序），於四氫 呋喃中，並有三苯膦及EDAD之存在（重氮二羧酸二乙酯）， 可生成[外消旋]-3-(4-{2-[2-(4-第三丁基-苯基）-5 -甲基-t»塞 唑-4-基]-丙氧基}-3-氟-苯基）-2-乙氧基-丙酸乙酯，其可進 一步皂化，類似實例4e)所述’可生成[外消旋]-3-(4-{2-[2-(4-第三丁基-苯基）-5-甲基-嘍唑-4-基]-丙氧基}-3-氟-苯 基）-2-乙氧基-丙酸，呈無色固體。 MS: 500.3 (M-Η)-。 實例45 a)丨外消旋1-2-乙氫某-3-(4-羥基-3,5-二甲某-笨基丙酸乙 S|_ 類似實例la)所述，4-苄氧基-3,5-二甲基-芊醛與（1，2-二乙 氧基-2-酮乙基）-三苯鱗化氯[Tetrahedron 50(25)，7543-56 (1994)] ’可生成3-(4-芊氧基-3,5-二甲基-苯基）_2(乙；)-乙氧 基-丙烯酸乙酯。3-(4-芊氧基-3,5-二甲基-苯基）-2(Z，E)-乙氧 基-丙烯酸乙酯，如實例4c)所述氫化，可生成[外消旋]-2-乙氧基-3-(4-羥基-3,5-二甲基-苯基）-丙酸乙酯，呈淺黃色黏 稠油狀。 87212 • 113- 1338686 MS: 265.2 (M-Η)-。 ίθ [外消旋1-3-(4-丨2-Γ2·Μ-第三丁某-策某）-5·甲臬-p裳唑-4-基上乙氧基丨甲基-笨基）_2-乙氣基-丙酸 類似貫例Id)所述，[外消旋]·2·乙氧基_3-(4-羥基-3,5-二 甲基-苯基）-丙酸乙酯與2-[2-(4-第三丁基·苯基）_5_甲基-嘧 唑-4-基]-乙醇（製備ub))反應，於四氫呋喃中，並有三苯膦 及DEAD(重氮二羧酸二乙酯）之存在，以生成[外消旋]_3_(4_ {2-[2-(4-第三丁基-苯基）_5_甲基-噻唑_4_基卜乙氧基卜3,5_ 二甲基-苯基）-2-乙氧基-丙酸乙酯，可類似實例4e)所述皂 化’以生成[外消旋]-3-(4-{2-[2-(4-第三丁基-苯基）-5-甲基-嘧唑-4-基]-乙氧基卜3,5-二甲基·笨基）_2_乙氧基-丙酸，呈 無色固體。 MS: 494.4 (M-Η)·。 實例46
L夕卜消旋1-2-乙氧基-3-(4-丨2-丨2-(4-異丙某-芄某彳-5-甲基-嘧 座_-4-基1-乙氣某丨-3.5-二甲基-笨某）-丙酩 類似實例Id)所述，[外消旋]-2-乙氧基-3-(4-羥基-3,5-二 甲基-苯基）·丙酸乙酯（實例45a))與2-[2-(4-異丙基-苯基）-5-甲基-α塞唑-4-基]-乙醇反應（製備自[外消旋]-4-溴-3-酮-戊酸 甲酯[PCT Int. Appl. (2001)，WO 01/79202]及4-異丙基-硫苯 醯胺，類似實例12a)及12b)所述），於四氫呋喃中，並有三 苯膦及DEAD(重氮二羧酸二乙酯）之存在，可生成[外消 旋]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4·異丙基-表基）-5 -甲基塞峻-4-基]-乙氧基}-3,5-二甲基-苯基）-丙酸乙酯’其可類似實例4e) 87212 -114- 1338686 所述進一步皂化，以生成[外消旋]-2-乙氧基_3-(4-{2-[2-(4-異丙基-苯基）-5 -甲基塞峻-4-基]-乙氧基}-3,5-二甲基-苯 基）-丙酸，呈黃色無晶形固體。 MS: 480.3 (M-H)、 實例47 L^f旋I-2-乙氫基-3-(4-(2-「2-(4-異丙某-茇其V5·甲某_0事 二4-4-基gj.某卜3-甲某-芙某V丙酸 類似實例Id)所述，[外消旋]-2-乙氧基-3-(4-幾基-3-甲基_ 苯基）-丙酸乙酯（實例4c))與2-[2-(4·異丙基·苯基）_5_甲基· ρ塞吐-4-基]-乙醇反應（製備自[外消旋]-4-溴-3-酮·戊酸甲酉旨 [PCT Int. Appl. (2001)，WO 01/79202]及 4-異丙基 _硫苯醯 胺，類似實例12a)及12b))所述，於四氫呋喃中，並有三苯 膦及DEAD(重氮二羧酸二乙酯）之存在，可生成[外消旋]_2_ 乙氧基- 3-(4-{2-[2-(4-異丙基-琴基）-5 -甲基-p塞吐基]-乙 氧基} -3-甲基-苯基）-丙酸乙酯，其可類似實例4e)所述進一 步皂化’以生成[外消旋]-2 -乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-異丙基-私基）-5-甲基-n塞吐-4-基]-乙氧基}-3-甲基-苯基）_丙酸，呈淺 黃色固體》 MS: 466.3 (M-Η)·。 實例48 红丨外〉肖旋1-2-乙氧基-3-(4-經基-3-甲最·某-装篡）·丙酸乙酿 類似實例la)所述，4 -节氧基-3-曱氧基-节盤與（i,2 -二乙 氧基-2-酮乙基）-三苯銕化氯反應[Tetrahedron 50(25)，7543-56 (1994)]’可生成3-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基）_2(z，E)-乙 87212 -115- 1338686 氧基-丙晞酸乙酯。3-(4-苄氧基·3_甲氧基-苯基）_2(Z，E卜乙 氧基-丙稀酸乙酯，如實例4c)所述般氫化，可生成[外消 旋]-2-乙氧基-3-(4-羥基-3-甲氧基_苯基）_丙酸乙酯，呈無色 固體。 MS: 268.1 (M)+。 b) f外消旋1-3-(4 - {2-「2-(4 -第三丁某-莕某-甲其吨-4-基1-乙氣基卜3-曱氧基-苯基）-2-乙氣某-丙_ 類似實例Id)所述，[外消旋]-2-乙氧基-3-(4-羥基-3-甲氧 基-苯基）-丙酸乙酯，與2-[2-(4-第三丁基-苯基）_5·甲基心塞唑 -4-基]-乙醇（實例12b))反應’於四氫呋喃中，並有三苯膦及 DEAD(重氮二羧酸二乙酯）之存在，可生成[外消旋]-3-(4-{2-[2-(4-第三丁基-苯基）-5-甲基-嘍唑-4·基]-乙氧基}-3-曱 氣基-苯基）-2 -乙氧基-丙酸乙S旨，其依類似實例4e)所述進一 步皂化，可生成[外消旋]-3-(4-{2-[2-(4-第三丁基-苯基）-5-甲基-嘍唑-4-基]-乙氧基}-3-甲氧基-苯基）-2-乙氧基-丙 酸’呈淺黃色無晶形固體。 MS: 496.4 (M-Η)·。 實例49 f外Μι旋1-2 -L氣某- 3-(3 -氟-4-.{2-丨2-(4-異丙某-笨基）-P菜吐 氧某丨-芄某V雨酸 類似貫例Id)所述，[外消旋]_2_乙氧基-3-(3-敦-4-起基·苯 基）-丙酸乙酯（實例7a))與2-[2-(4-異丙基-苯基）-0塞唑-4-基]-乙醇反應（製備自4-氯甲基-2-(4-異丙基-苯基）-嘧唑（實例 5)，依實例13a)至d)之次序），於四氫呋喃中，並有三苯膦 87212 -116- 1338686 及DEAD(重I二羧酸二乙酯）之存在，可生成[外消旋]-2-乙 氧基-3-(3-氟-4-{2-[2-(4-異丙基-笨基）_嚷唑_4-基]·乙氧 基}-笨基）-丙酸乙能，可依類似實例4e)所述進一步皂化’ 生成[外消旋]-2 -乙氧基_3_(3-氟-4- {2-[2-(4-異丙基-苯基）_ 塞唆-4-基]-乙氧基}-苯基）_丙酸，呈淺黃色固體。 MS: 456.3 (M-H)· 〇 實例50 [外消旋1-2-乙氧基-3-(3-氟-4-「2-〔2-對位甲苯吐-4-基）二 乙氣某1-苽基卜丙醢 類似實例Id)所述，[外消旋]-2-乙氧基-3-(3-氟-4-羥基-苯 基）-丙酸乙酯（實例7a))與2-(2-對位-曱苯-噻唑-4-基）-乙醇 反應（製備自（2-對位-甲苯基-嘧唑-4-基）-醋酸乙酯 [Collection of Czechoslovak Chemical Communications (2001)，66(12)，1809-1830]與氫化鋰鋁，類似實例12b)所 述）’於四氫咬喃中，並有三苯膦及dead(重氮二叛酸二乙 酿）之存在，可生成[外消旋]-2 -乙氧基- 3-{3 -氟_4-[2-(2-對位 -甲苯基-噻唑-4-基）-乙氧基]·苯基}-丙酸乙酯，其可類似實 例4e)所述地進一步皂化，生成[外消旋]·2-乙氧基-3-{3、氣 -4- [2-(2-對位-甲苯基墓峻基）-乙氧基]-苯基}-丙酸，呈 淺黃色固體。 MS: 428.3 (M十H)+。
實例5 I a) r外消旌I·2·乙盖-3-(4-转某-苹小基）-丙酸乙 類似實例la)所述，4_苄氧基-莕_1_醛（製備自4_羥基-苯、1、 87212 -117- 1338686 醛，芊基氣，碳酸鉀於N，N-二甲替甲醯胺，在室溫下）與（1，2-二乙氧基-2-@同乙基）-三苯銹化氣[Tetrahedron 50(25)，7543-56 (1994)]反應，可生成3-(4-苄氧基-茬-1-基）-2-乙氧基 -(Z，E)-丙烯酸乙酯。3-(4-苄氧基-莕-1-基）-2-乙氧基-(Ζ,Ε)-丙烯酸乙酯如實例2c)所述地氫化，可生成[外消旋]-2-乙氧 基-3-(4-羥基-萘-1-基）-丙酸乙酯，呈淺棕色油。 MS: 288.3 (M)+, 242.2, 215.3, 157.2。 b)丨外消旋1-2-乙氣某-3-M-「2-(5-甲某-2-苽某唑-4-基）-乙氣基1-茬-1-基丨-丙酸 類似實例Id)所述，[外消旋]-2-乙氧基-3-(4-羥基-莕-1-基）-丙酸乙酯，與2-(5-甲基-2-苯基·噗唑-4-基）-乙醇反應 [PCT Int· Appl. (2002)，WO 02/18355 A1]於四氫吱喃中，於 三苯膦及DIAD(重氮二羧酸二乙酯）存在下，可生成[外消 旋]-2 -乙氧基-3-{4-[2-(5 -甲基-2-苯基-ϋ塞峻-4-基）-乙氧基]-莕-1 -基}-丙酸乙酯，其可類似實例1 e)所述地進一步皂化， 生成[外消旋]-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-嘧唑-4-基）-乙氧基]-各- l-基} -丙酸’呈無色無晶形固體。 MS: 462.3 (M+H)+ ° 實例52 「外消旋1-3-{4-「2-(2-苯並「1,31-二啐泣-5-某-5-甲其-踺唑-4-基）-乙乳基1-3 -乱-笨某丨-2-乙氣某-丙酸 類似實例Id)所述，[外消旋]-2-乙氧基-3-(3-氣-4-羥基-苯 基）-丙酸乙酯（實例7a))與2-(2-苯並[1，3]-二号茂-5-基-5-甲 基-0塞唑-4-基）-乙醇反應（製備自[外消旋]_4-溴_3_酮·戊酸甲 87212 -118- 1338686 酯[卩(31'1111.八口？1.(2001)，\¥〇 01/79202]及苯並[1，3]-二>»号茂 -5-獲硫代酸醯胺’類似實例1 2a)及12b)中所述）’於四氫吱 喃中，並有三苯膦及DEAD(重氮二羧酸二乙酯）之存在，可 生成[外消旋]-3-{4-[2-(2-苯並[1，3]-二哼茂-5-基-5-曱基-嘍 峻-4 -基）-乙氣基]-3 -乱-苯基}-2 -乙氧基-丙®S·乙酷，其類似 實例4e)所述進一步皂化，可生成[外消旋]{4-[2-(2-苯並 [1,3]-二11号茂-5 -基-5 -甲基-口塞吐-4-基）-乙氧基]-3-鼠-苯 基}-2·乙氧基-丙酸，呈無色固體。 MS: 472.3 (M-Η)—。 實例53 Γ外消旋1-2-乙氣基-3-(3-葡.-4-Γ4-甲基-_2-(4-三翁甲華-节 基）-嘧唑-5-某甲氣基1-苽某卜丙酸 類似實例Id)所述，[外消旋]-2-乙氧基-3-(3-氟-4-羥基-苯 基）-丙酸乙酯（實例7a))與[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）-〇塞 唑-5-基]-甲醇反應，於四氫咬喃中’並有三苯膦及DEAD(重 氮二羧酸二乙酯）之存在，可生成[外消旋]·2-乙氧基-3-{3-氟-4-[4- T基-2-(4-三氟甲基·苯基）-嘧唑_5·基甲氧基]-苯 基}-丙酸乙酯，其可類似實例4e)所述進一步皂化，可生成 [外消旋]-2-乙氧基-3_ {3-氣-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯 基）-嘍唑-5-基甲氧基]-苯基卜丙酸，呈淺黃色固體。 MS: 482.2 (M-Η)·。 實例54 ^~~~爷氧基-3-氟-苯莘）-3-輕某-2-晃基-丙酸乙醋 盘映異構物之混合妨；、 87212 -119- 1338686 LDA在Ar大氣下製備，係將18.75毫升（30毫莫耳）的正丁 基鋰溶液（1.6 Μ於己烷）加至3.13克（31毫莫耳）二異丙基胺 於20毫升無水THF，在-5°C下之攪拌溶液中。於冷卻至_78 °C之後，加入4.38克異丙氧基-醋酸乙酯（Tetrahedron 38(17)，2733-9)(30毫莫耳）於10毫升THF，並有繼續攪拌15 分鐘。之後’加入3.6克4-芊氧基-3-氟-苄醛（製備自3-說_4_ 幾基-芊酸，苄基溴及碳酸铯於乙腊）（15.6毫莫耳）溶於15毫 升THF及2〇毫升l，3 -二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮 (DMPU)混合物，且反應混合物在-78。(：下攪掉30分鐘，再 於0°C下30分鐘。之後’加飽和的氣化铵水溶液中止，且化 合物以乙酸乙酯萃取二次。混合的有機相以水，再以鹽水 洗條’在痛·水硫酸納上乾燥，並蒸發至乾。殘留物在珍膠 上層析（二氯甲坑-二乙虎1 /1 (v/v)為溶離劑）β可得4 9克的 3-(4-卞氧基-3-氟-苯基）-3-#至基-2-異丙氧基_丙酸乙酯（非對 映異構物之混合物），呈無色油（理論之83.3。 MS: 376.0 (M)+。 LLT外消旋卜3-(乞苄氧基二3-氟-苯基）_^異丙爱甚-兩給r眄 4.9克3-(4-芊氧基-3-氟-苯基）-3-羥基-2-異丙氧基_丙酸乙 酯（非對映異構物之混合物）（13毫莫耳）於25毫升三轨醋酸 之冷卻溶液（冰浴）中，加入23.8毫升三乙基矽烷（26 5毫莫耳） 及15毫升二氣甲烷。溶液在〇t下攪拌〖小時，在環境溫度 下2小時。之後，反應混合物倒入水，碳酸氫鈉及冰之混合 物中。化合物以第三丁基甲基醚萃取，之後再蒸發至乾， 殘田物在石夕膠上層析’以一氯甲燒為溶離劑。可得3.2 7克[外 87212 -120- 1338686 消旋]-3-(4-苄氧基-3-氟-苯基）-2-異丙氧基-丙酸乙酯，呈無 色油（理論之69_7%)。 MS: 360.2 (M)+。 |~外沩旋1-3-(3-乳- 4-½基-笨基）-2-異丙氧其-丙酸乙醋 0.5克10% Pd/C加至3.7克[外消旋]·3-(4-宇氧基·3 -氟-苯 基）-2 -異丙氧基-丙酸乙醋（10.26毫莫耳）於3〇毫升THF之溶 液中，化合物在H2大氣下攪拌，於正常壓力及環境溫度下， 直到氣體之吸收停止為止。催化劑過濾且濾液蒸發後，可 得2.7克[外消旋]-3-(3-氟-4-羥基-苯基）-2-異丙氧基-丙酸乙 酯，呈無色黏稠狀油（理論之97.3)。 MS: 269.2 (M-Η).。 d)[外消旋]-3-{3-氟-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）_,塞唑 -5-基甲氧基]-苯基}-2-異丙氧基-丙酸 類似實例Id)所述，[外消旋]-3-(3-氟-4-羥基-苯基）_2_異 丙氧基-丙酸乙酯與[4-甲基-2-(4-三氟曱基-苯基塞唑_5_ 基]-甲醇反應，於四氫呋喃中，並有三苯膦及edad(重氮二 羧酸二乙酯）之存在，可生成[外消旋]-3-{3·氟-4-[4-甲基 -2-(4-三氟甲基-苯基）-嘍唑-5-基甲氧基]-苯基}·2_異丙氧基 -丙酸乙醋，可類似實例4e)所述進一步皂化，以生成[外消 旋]-3-{3 -氟-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）塞吨-5-基甲氧 基]-苯基}-2 -異丙氧基-丙酸，呈淡黃色固體。 MS: 496.2 (M-Η)·。 實例55 υΦ消旋JL-3 - (A-|~2-(3,5 -二甲菌.某笨某宰地_4_基甲氧 87212 -121 - 1338686 基上_3-氟-苽甚卜氮基-丙酸
類似實例l4b)所述，[外消旋]_2-乙氧基-3-(3-氟-4-經基-苯基）-丙酸乙酯（實例7a))與4-氯-甲基-2-(3,5-二甲氧基-苯 基）-嘍唑反應（製備自3,5-二甲氧基-硫苯醯胺及l，3-二氣丙 酮’類似實例4a)所述）’於碳酸铯及琪化卸之存在下，可生 成[外消旋]-3-{4-[2-(3,5 -二甲乳基-苯基）-»塞坐-4-基甲氧 基]-3-氟-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙醋，其類似實例4e)所述進 一步皂化’可生成[外消旋]-3-{4-[2-(3,5-二甲氧基·苯基）-噻峻-4-基甲氧基]-3-氟-苯基}-2-乙氧基-丙酸，呈淺黃色固 體。 MS: 460.1 (M-H)-。 實例56 [夕卜消旋1-2-乙氳某-3-[3-|1-4-〔2-茉某-違唑-4-某甲1||其厶苹 基-丙酸
類似實例14b)所述，[外消旋]-2-乙氧基-3-(3-氟-4-羥基-苯基）-丙酸乙酯（實例7a))與4-氯甲基-2-苯基-嘧唑反應（製 備自硫苯酿胺及1，3 -二氯丙酮，類似實例4a)所述），於碳酸 铯及破化抑之存在下，可生成[外消旋]-2-乙氧基_3_[3_氟 -4-(2-苯基塞峻-·4-基甲氧基）·苯基-丙敗乙S旨’可類似實例 4e]所述進一步皂化，生成[外消旋]-2-乙氧基-3-[3-氟-4-(2-苯基-嘧唑-4-基甲氧基）_苯基-丙酸，呈淺黃色固體。 MS: 400.1 (M-Η)·。 實例57 F夕卜消旋1-2 -乙乳基- 3- [3-氟-4-(2-對位-甲冬某-啤峻-4-某甲 87212 -122- 1338686 $某苯基-丙酸 類似實例14b)所述，[外消旋]-2-乙氧基-3-(3-敗-4-經基-苯基）-丙酸乙酯（實例7a))與4-氯甲基·2_對位-甲苯-vr塞吐反 應（製備自4-甲基-硫苯醯胺及1，3·二氯丙g同，類似實例4a) 所述），於碳酸铯及破化4甲之存在下，可生成[外消旋]_2_乙 氧基-3-[3-氟-4-(2-對位-甲苯基-嘍唑-4-基曱氧基）-苯基-丙 酸乙酯’可類似實例4e]所述進一步皂化，生成[外消旋] 乙氧基-3-[3-氟-4-(2-對位-甲苯-噻唑-4-基甲氧基）-苯基-丙 酸，呈淺黃色固體。 MS: 414.2 (M-Η)—。 實例5 8 ~~外旋- 3-(4-^氧基-2-乙氧基-笨某）·2_乙氩U-勒甚二 丙酸〇酯丨非針映異構物之混合物1 1^八之製備係加13.3毫升11-8111^(1.5]^，己烷）至2.85毫升 (20.0宅莫耳）二異丙胺於90毫升無水THF，在-5 °C下之溶液 中（1.5 M，己烷）。於冷卻至-78〇C後，加入於1〇毫升無水thf 之2.81毫升（20.0毫莫耳）乙氧基乙酸乙酯，且混合物保持在 該溫度下15分鐘’以確保完全的去質子化作用。2 〇5克（8 〇 毫莫耳）4-苄氧基-2-乙氧基-芊醛[製備自2-羥基_4·苄氧基_ 芊醛及乙基化碘’類似4-芋氧基-2-異丙氧-芊醛所述步驟， 於 Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1998)，46(2) 222 230 · 2-羥基-4-苄氧基-芊醛，異丙基溴，琪化钾，碳酸绅， N，N-二甲替甲醯胺’ 1〇〇。(3 ] ’溶於2〇毫升無水THF，再予以 加入。在乾冰溫度下攪拌30分鐘後，反應混合物以氯化按 87212 -123· 1338686 溶液中止，加溫至，再以&〇匕萃取二次，以水洗在 硫酸鈉上乾燥，並蒸發至乾。快速層析（sio2,己烷/AC0Et== 9 . 1至1 . 1)可生成3·〇9克（理論之99%)的外消旋_3_(4苄氧 基-2-乙氧基-苯基）-2-乙氧基-3-羥基_丙酸乙酯[非對映異構 物之混合物]’呈淺黃色油。 MS: 371.4 [(M+H)+-H20]。 b)_3-(4-下乳基- 2-4氧基-苯基乙氫基-丙嬌醢乙酯 3.26克（8.39毫莫耳）[外消旋]_3_(4_芊氧基_2_乙氧基_苯 基）-2-乙氧基-3-羥基-丙酸乙酯[非對映異構物之混合物]及 〇，15克（0.84¾莫耳）4-甲苯績酸，在2〇〇毫升甲苯中迴流3〇 分鐘。蒸發至乾再快速層析（Si〇2，己烷/Ac〇Et = 95 : 5至4 : 1)可生成2.12克（理論之68%)的3-(4-苄氧基-2-乙氧基-苯 基）-2(Z，E)-乙氧基-丙酸乙酯，呈淺黃色油。 MS: 370.1 (M)+。 消旋l-2-i氧基-3-(2-乙氳某-4-羥某-笨某丙酸乙酯 0.90克10% Pd/C在氬下加至4.49克（12.1毫莫耳）3-(4-苄 氧基-2-乙乳基-苯基）·2(ζ,Ε)-乙氧基-丙缔酸乙醋，溶於80 毫升乙醇。大氫壓換上Η2，且懸液在室溫下快速攪拌2小 時。在矽藻土上過濾並蒸發溶劑，留下4.23克淺棕色油。快 速層析（Si02 ’己烷/AcOEt=95 : 5至1 : 1)可生成3.41克（理 論之99%)[外消旋]·2·乙氧基·3·(2-乙氧基-4-羥基-苯基）-丙 知·乙酿，呈淺黃色油。 MS: 281.0 (M-Η)·。
Hiih消旋I-2-乙氧某-3-丨2-乙氪基-444-(5-甲某-2-笨基-嘧 87212 •124- 1338686 唑-4-某乙氳某1-苽某卜丙酸 類似實例Id)所述’[外消旋]-2-乙氧基-3-(2-乙氧基·4·輕 基-苯基）-丙酸乙酯’與2_(5-甲基-2-苯基-嶁吐基）·乙醇 [PCT Int. Appl· (2002)，WO 02/18355 Α1]反應’於四氫咬喃 中，並有三苯膦及DBAD之存在（重氮二羧酸二第三丁醋）， 可生成[外消旋]-2-乙氧基-4-[4-(5-甲基-2-苯基心塞吨-心基）-乙氧基]-苯基}-丙酸乙酯’其可類似實例ie)所述步驟進一 步皂化’可生成[外消旋]·2 -乙氧基- 3-{2 -乙氧基_4-[4-(5 -甲 基-2-苯基-嘍唑-4-基）-乙氧基]-苯基}-丙酸’呈無水油。 MS: 454.3 (M-Η).。 實例59 「外消旋1-2-乙氣某-3-(2-乙氧基-4-丨2-Γ5-甲羞_τ2-(4-三氟i 基-苯基吨-4-某1-乙氧基卜苯某丙酸 類似實例Id)所述，[外消旋]-2-乙氧基-3-(2-乙氧基-4-經 基-苯基）-丙酸乙酯（實例58c))與2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）-噻唑-4-基]-乙醇反應[PCT Int. Appl. (2〇〇1)，WO 01/00603 A1]反應’於四氫呋喃中，並有三苯膦及DBAD之 存在（重氮二幾酸二第三丁酯）’可生成[外消旋]-2_乙氧基 -3-(2-乙氧基-4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）->»塞唑-4-基]-乙氧基}-苯基）-丙酸乙酯’可類似實例le)所述進一步食 化，以生成[外消旋]乙氧基·3-(2-乙氧基-4-{2-[5-甲基 -2-(4-三氟甲基-苯基塞唑-4-基]-乙氧基}-苯基）-丙酸，呈 無色油狀。 MS: 522·3 (M-Η)- ° 87212 -125- 1338686 實例60 L^Li肖旋1-2-乙氣某-3-Π·甲某-4“2-「5-甲基-2-Γ4-二-I甲氣 ^苯基塞唑-4-某1-乙氧某丨-苽某丙酸 類似實例Id)所述，[外消旋]-2-乙氧基-3-(4-羥基-3-甲基· 苯基）-丙酸乙酯（實例4c))與2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯 基）-噻唑_4_基]-乙醇反應（製備自[外消旋]-4-溴-3-酮基-戊 酸甲酯[PCT Int. Appl. (2001)，WO 01/79202]及 4-三氟甲氧 基-硫苯醯胺，類似實例12a)及12b)所述），於四氫呋喃中， 並有三苯膦及DEAD(重氮二羧酸二乙酯）之存在，可生成[外 消旋]-2-乙氧基-3-(3 -甲基-4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲氧基_ 苯基）-嘧唑-4-基]-乙氧基}•苯基）·丙酸乙酯，可類似實例4e) 所述進一步皂化，可生成[外消旋]-2-乙氧基-3-(3-甲基 -4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）-嘧唑-4-基]-乙氧基}-苯基）-丙酸，呈淺黃色固體。 MS: 508.3 (M-Η)—。 實例61 L外消旋1-2-乙氡基-3-(3-|[.-4“2-Γ5-甲基-2-(4-三氟甲氣基-苯基）-ρ塞吐-4-基1-乙氣某丨-笨基丙酸 類似實例Id)所述，[外消旋]-2-乙氧基-3-(3-氟-4-羥基-苯 基）-丙酸乙酯（實例7a))與2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）-嘍唑-4-基]-乙醇反應（製備自[外消旋]-4-溴-3-酮基-戊酸甲 酯[PCT Int. Appl. (2001)，WO 01/79202]及 4-三氟甲氧基-硫 苯醯胺’類似實例12a)及12b)所述），於四氫呋喃及有三苯 膦及DEAD(重氮二羧酸二乙酯）之存在，可生成[外消旋]-2- 87212 •126· 1338686 乙氧基-3-(3-氟-4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基）_嘧唑 -4-基]-乙氧基}-苯基）-丙酸乙酯，可類似實例46)所述進一 步皂化，生成[外消旋]-2-乙氧基-3-(3-氟-4-{2-[5-甲基-2-(4- 二氟甲乳基-苯基）-p塞吐-4-基]-乙氧基}-苯基）_丙酸，呈無色 固體。 MS: 5 14.2 (M+H)+。 實例62
[夕卜消旋1-2-異丙氧-3-{3-甲氣基-4-|~2-(5-甲甚-2-對位-甲苽 基-P塞p坐-4-基）-乙氣基1-宏基丨-丙酸 類似實例Id)所述’[外消旋]-3-(4-羥基-3-甲氧基-苯 基）-2-異丙基-丙酸乙酯[製備自異丙氧基-醋酸乙酯 (Tetrahedron (1982)，38 (17)，2733-9)及 4-苄氧基-3-甲氧基-芊醛，類似實例54a]至c)所述]與2-(5-甲基-2-對位-曱苯基--塞唑-4-基）-乙醇反應（製備自[外消旋]_4·溴-3-酮基-戊酸曱 酯[PCT Int. Appl. (2001)，WO 01/79202]及 4-甲基-硫苯醯
胺’類似實例1 2a)及1 2b)所述），於四氫吱喃中，並有三苯 膦及DEAD(重氮二羧酸二乙酯）之存在，可生成[外消旋]_2_ 異丙氧基_3-{3-甲氧基-4-[2-(5 -甲基-2 -對位-甲苯基-塞吨 -4 -基）-乙戰基]-本基}-丙酸乙酿，可類似實例4e)所述進一 步皂化，可生成[外消旋]-2-異丙氧基-3-{3-甲氧基-4-[2-(5-甲基-2-對位-甲苯基-噻唑-4-基）·乙氧基]-苯基卜丙酸，呈無 色無晶形固體。 MS: 470.2 (M+H)+。 實例63 87212 •127- Ϊ338686 旋 1-3-(3 -氟-4-(2-「2-〔4-三氣甲某-笨某） 愚^ }-笨基）-2-異丙氧基-丙醢 類似實例Id)所述，[外消旋]_3_(3-氟-4-羥基·笨基>2-異 丙氧基-丙酸乙酯（實例54c)與2-[2-(4-三氟甲基-苯基）_嘧唑 -4-基]-乙醇反應（製備自4_氣甲基_2_(4-三氟甲基-苯基）_ρ塞 峻（實例18a)及4a))，類似實例13a)至13d)所述次序，於四氫 咬喃中，並有三苯膦及DEAD(重氮二羧酸二乙酯）之存在， 可生成[外消旋]-3-(3-氟-4-{2-[2-(4-三氟曱基·苯基）_,塞唑 -4-基]-乙氧基}-苯基）-2-異丙氧基-丙酸乙酯，可類似實例 4e)所述進一步皂化’可生成[外消旋]_3_(3-氟_4_{2_[2_(4_ 二氟甲基-苯基）-嘍唑-4-基]-乙氧基}-苯基）_2·異丙氧基_丙 酸，呈無色固體。 MS: 498.2 (M + H)+ ° 實例64 消旋1-3-(4-{2·「2-〇,4-二甲氧基苽某）·5_甲甚-啤础_4-基V乙耽基丨~3·甲氧基-笨基）-2 -乙望.基-而齡 類似實例Id)所述，[外消旋]-2-乙氧基-3-(4·羥基_3_甲氧 基-苯基）-丙酸乙酯（實例48a)]與2-[2-(3,5-二甲氧基-苯 基）-5-甲基-嘍唑-4-基]-乙醇反應（製備自[外消旋]_4_溴_3_ 酮基-戊酸甲酯[PCT Int· Appl. (2001)，W0 01/792〇2]及 3,5_ 二曱氧基·硫苯醯胺（PCT Int. Appl. (1992), WO 92/09586 A1)，類似實例12a)及12b)所述）’於四氫呋喃中，並有三苯 膦及DEAD(重氮二羧酸二乙酯）之存在，可生成[外消 紅]-3-(4-{2-[2-(3,4-二甲氧基-苯基）-5 -甲基·„塞吐·4_基]-乙 87212 •128· 1338686 氧土丨3甲氧基-苯基）-2-乙氧基-丙酸乙酯，可類似實例4e) 所述進一步皂化，生成[外消旋]_3-(4-{2·[2-(3,4-二甲氧基-苯基）-5-甲基-嘧唑_4_基]_乙氧基卜3_甲氧基-苯基乙氧 基-丙酸，呈淺黃色固體。 MS: 500.3 (M-H)' 〇 實例65 [~^~^^11^11111二(3,5-二甲氧基-茉其 w f 某-嘧唑-4- 基-苯某）-2-異丙惫.甚-拓給
類似貫例Id)所述，[外消旋]-3-(4-羥基-3-甲氧基-苯 基）-2-異丙氧基-丙酸乙酯[製備自異丙氧基·醋酸乙酯 (Tetrahedron (1982)，38 (17)，2733-9)及 4-芊氧基-3-甲氧基- 节駿’類似實例54a]至c]所述]，與2-[2-(3,5-二甲氧基-苯 基）-5-甲基塞唑-4-基]-乙醇反應（製備自[外消旋]_4_溴_3_ 酮基-戊酸甲酯[PCT Int. Appl_ (2001)，W0 01/79202]及 3,5-二甲氧基-硫苯醯胺（PCT Int· Appl· (1992)，WO 92/09586
Al) ’類似實例i2a)及12b)所述），於四氫呋喃中，並有三苯 膦及DEAD(重氮二羧酸二乙酯）之存在，可生成[外消 旋]-3·(4-{2-[2-(3,5-二甲氧基-苯基）-5-甲基-嘧唑-4-基]-乙 氧基}·3-甲氧基-苯基）_2_異丙氧基-丙酸乙酯，其可類似實 例4e)所述進一步皂化，生成[外消旋]_3-(4-{2-[2-(3,5-二甲 氧基-苯基）-5-甲基-嘍唾-4-基]-乙氧基}-3-甲氧基-苯基） 異丙氧基-丙酸，呈無色固體。 MS: 5 14·3 (M-H)-。 實例66 87212 -129· 1338686 f外消旋1-3-(4-{2-「2-(3,5-二甲某-笨基）-5 -甲等-4岫-4-某1· 匕·氧基卜3-甲氧某-茉基）-2-異丙氣某-丙酸 類似實例Id)所述，[外消旋]-3-(4-羥基-3-甲氧基·苯 基）-2-異丙氧基-丙酸乙酯[製備自異丙氧基-醋酸乙酯 (Tetrahedron (1982)，38 (17)，2733-9)及 4-苄氧基-3-甲氧基-芊醛，類似實例54a]至c)所述]，與2-[2-(3,5-二甲基-苯基）-5-甲基-嘍唑-4-基]-乙醇製備自[外消旋]-4-溴-3-酮基-戊酸甲 酯[PCT Int· Appl. (2001)，W0 01/79202]及 3,5-二甲基-硫苯 醯胺（來自3,5-二甲基-苄腈及NaSH，NH4C1於N，N-二甲替甲 醯胺），類似實例12a)及12b)所述）反應，於四氫呋喃中，並 有三苯膦及DEAD(重氮二羧酸二乙酯）之存在，可生成[外消 旋]-3-(4-{2-[2-(3,5-二甲基-苯基）-5-甲基-嘧唑-4-基]-乙氧 基}-3-甲氧基-苯基）-2-異丙氧基-丙酸乙醋，可類似實例4e) 所述進一步皂化，生成[外消旋]-3-(4-{2-[2-(3,5-二甲基-苯 基）-5-甲基-嘍唑-4-基]-乙氧基}-3-甲氧基-苯基）-2-異丙氧 基-丙酸，呈淺黃色固體。 MS: 482.3 (M-Η).。 實例67 『夕卜消旋1-3-(4-丨2-「2-(3,5-二甲基-茉某）-5-甲基-嘧峙-4-某1-乙氣某丨-3-甲氳某-笨某）-2-乙氣基-丙酸 類似實例Id)所述，[外消旋]-2-乙氧基-3-(4-羥基_3·甲氧 基-苯基）-丙酸乙酯（實例48a)]與2-[2-(3,5-二甲基-苯基）_5一 甲基-噻唑-4-基]-乙醇反應（製備自[外消旋]-4-溴-3-酮基·戊 酸甲酯[PCT Int. Appl. (2001)，WO 01/79202]及 3,5-二甲基- 87212 •130· 1338686 硫苯醯胺（來自3,5-二甲基-苄腈及NaSH，NH4C1於N，N-二甲 替甲醯胺），類似實例12a)及12b)所述），於四氫呋喃中，並 有三苯膦及DEAD(重氮二幾酸二乙醋）之存在，可生成[外消 旋]-3-(4-{2-[2·(3,5-二甲基-苯基）-5-甲基-噻唑_4-基]-乙氧 基}-3-甲氧基-苯基）-2-乙氧基-呙酸乙酯，其可類似實例4〇 所述進一步皂化，生成[外消旋]-3-(4-{2-[2-(3,5-二甲基-苯 基）-5-曱基-嘧唑-4-基]-乙氧基}-3-甲氧基-苯基）-2-乙氧基_ 丙酸，呈無色固體。 MS: 468.3 (M-Η)—。 實例68 a) Γ外消旋1-2 -乙氧基- 3- (5 -乙氧基-2-耽-4-經某-笨基丙龄_ 乙酯. 類似實例la)所述，4-芊氧基-5-乙氧基-2-氟-芊醛[製備自 5-乙氧基-2-氟-4-經基-苄醛[PCT Int. Appl. (2001)，WO 01/90051 A1]及芊基溴，碳酸铯於乙腈]與（1,2-二乙氧基-2-酮乙基）三苯基鱗化氯反應[Tetrahedron 50(25)，7543-56 (1994)]，可生成3-(4-苄氧基-5-乙氧基-2-氟-苯基）-2(Z,E)-乙氧基-丙婦酸乙醋。3-(4-字氧基-5-乙氧基-2-氟-笨 基）-2(Z,E)-乙氧基-丙烯酸乙酯，如實例4c)所述地氫化，可 生成[外消旋]-2-乙氧基-3-(5-乙氧基-2-氟-4-羥基·苯基）-丙 酸乙酯，呈無色黏稠油狀。 MS: 299.2 (M-Η)-。 h、「外消旋1-2-乙i葚-W5-乙氣基-2-氟異丙基-苯 某V嘧唑-4-基甲氳甚1-芄某卜丙酸 87212 -131 - 1338686 類似實例切）所述，[外消旋]乙氧基-3-(5-乙氧基·2.氣 -4-羥基-苯基）-丙酸乙酯與4_氯f基_2_(4_異丙基·苯基）_嘧 吐反應（製備自4-異丙基-硫苯縫胺及1>3·二氣丙綱，類似實 例4a)所述，於乙腈中，並有碳酸铯之存在，可生成[外消 旋]-2-乙氧基·3-{5_乙氧基_2_氟_4_[2_(4_異丙基_苯基卜塞唑 -4-基甲氧基]-苯基丨_丙酸乙酯，其可類似實例4约所述地進 ， 一步息化’生成[外消旋]-2-乙氧基-3-{5-乙氧基_2•氣 - -4-[2-(4-異丙基-苯基）_違唑冬基甲氧基]_苯基} _丙酸，呈淺 „ 黃色固體。 MS: 486.3 (M-Η)·。 實例69 「外消_鹿_1-_3-(4-{2-『2-(4-翕-苽基）-5-甲基-咹唑-4-篡1-7_^ 基卜5-乙氧基-2-氣-黎某V2-乙氣某-丙酸
類似實例4d)所述，[外消旋]-2-乙氧基-3-(5-乙氧基_2_氟 -4-羥基-苯基）-丙酸乙酯（實例68a)]與2-[2-(4-氯-苯基）_5_甲 基-嘧唑-4-基]-乙醇反應（製備自[外消旋]-4-溴-3-酮基-戊酸 甲酯[PCT Int· Appl. (2001)，WO 01/79202]及 4-氣-硫笨醯 胺，類似實例12a)及12b)所述）’於四氫呋喃中，並有三笨 膦及DEAD(重氮二羧酸二乙酯）之存在’可生成[外消 旋]-3-(4-{2-[2-(4-氣-苯基）-5-甲基-嘧唑-4-基]-乙氧基}-5-乙氧基-2-氟·苯基）-2-乙氧基-丙酸乙酯’其可類似實例4e) 所述進一步皂化，生成[外消旋]_3_(4-{2-[2-(4_氣-苯基）·5-甲基-嘍唑-4-基]-乙氧基}-5-乙氧基-2-氟·笨基）-2-乙氧基· 丙酸，呈淺黃色固體。 87212 -132- 1338686 MS: 508.1 (M+H)+ ° 實例70 a) Γ外消旋1-3-(3.5-二氣-4-淼臬-笨基）-_2-乙氧基··丙酸乙酯 類似實例la)所述，4 -爷氧基_3,5 -—氟_卞路[製備自3,5-二氟-4-羥基-苄醛[Journal of Medicinal Chemistry (1989)， 32(2)，450-5]及芊基溴，碳酸铯於乙腈]’與（1,2-二乙氧基-2-酮乙基）三苯基鎊化氯反應[Tetrahedron 50(25), 7543- 56 (1994)]可生成3-(4-苄氧基-3,5-二氟-苯基）-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸乙酯，3-(4-芊氧基-3,5-二氟-苯基）-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸乙酯，如實例4c)所述般氫化，可生成3-(3,5-二敦-4-喪基-冬基）-2(Z，E) -乙乳基-丙稀酸乙酿。為了氮化丙締酸部 份中之雙鍵’ 3-(3,5·二氟-4-羥基-苯基）-2(Z，E)-乙氧基-丙埽 酸乙酯皂化成3-(3,5-二氟-4-羥基-苯基）·2(Ζ，Ε)-乙氧基-丙 烯酸。3-(3,5-二氟-4-經基-苯基）-2(Ζ，Ε)-乙氧基-丙缔酸以 Pd/C於醋酸中氫化，可生成[外消旋]-3-(3,5-二氟-4-羧基-苯基）-2·乙氧基-丙酸’可再於乙醇中再酯化，於對位_甲笨 磺酸存在下’可生成[外消旋]-3-(3,5-二氟·4-羥基·苯基）_2、 乙氧基-丙酸乙酯，呈淺黃色黏稠油狀。 MS: 274 (Μ)+。 1?)『外消旋1-1-(4—-{述-_(3,5二^甲為_笨某）-5_甲^1^ -4-基1二乙乳基}-3」5_ 一氟-年基氧臬-芮酸 類似實例Id)所述，[外消旋]-3-(3,5_二氟_4_羥基_苯基） 乙氧基-丙酸乙醋，與2-[2-(3,5·二甲氧_苯基）_5_甲基·嘍吱 -4-基]-乙醇反應（製備自[外消旋]_4、溴_3•酮基_戊酸甲酯 87212 -133- 1338686 [PCT Im. Appl. (2001)，WO 01/79202]及 3,5-二曱氧基-硫笨 S盛胺（PCT Int. Appl. (1992)，WO 92/09586 Al)類似實例 12a) 及12b))所述，於四氫呋喃中，並有三苯膦及DEAD(重氮二 羧酸二乙酯）之存在，可生成[外消旋]_3-(4-{2-[2-(3,5-二甲 氧基-苯基）-5-甲基唑-4-基]-乙氧基}-3,5-二氟-笨基）_2-乙氧基-丙酸乙酯，可類似實例4e)所述進一步皂化，生成[外 消旋]-3-(4-{2-[2-(3,5-二甲氧基-苯基）-5-甲基-u塞唑_4_基]- 乙氧基}-3,5-二氟-苯基）-2-乙氧基-丙酸，呈無色固體。
MS: 506.1 (M-Η)·。 實例7 1 L外消旋1-3-(4-{2-「2-(4 -氣-笨某）-5 -甲基-破唾-4 -某1-乙氧 基丨-3,5-二氣-苯基）-2 -乙氣基-丙龄 類似實例4d)所述，[外消旋]_3-(3,5_二氟羥基_苯基）_2_ 乙氧基-丙酸乙酯（實例70a))與2-[2-(4-氣-苯基）-5-甲基 唑-4-基]-乙醇反應（製備自[外消旋]_4_溴_3-酮基-戊酸甲酯
[PCT Int. Appl· (2001)，WO 01/79202]及 4-氣-硫苯醯胺，類 似實例12a)及12b)所述），於四氫呋喃中，並有三苯膦及 DEAD(重氮二羧酸二乙酯）之存在，可生成[外消旋]_3_(4_ {2-[2-(4-氯-苯基）-5-甲基-嘧唑·4_基]-乙氧基卜3,5_二氟-苯 基）-2-乙氧基-丙酸乙酯，可類似實例4e)所述進一步皂化， 生成[外消旋]-3-(4-{2-[2-(4-氣-苯基）_5_甲基-嘧唑-4-基]-乙氧基}-3,5-二氟-苯基）-2-乙氧基-丙酸，呈淺黃色無晶形 固體。 MS: 480.1 (M-Η)·。 87212 -134- 1338686 實例72 位-甲笨基岫-4-其乙氣 基1-苯並.[^]座^ -7-酸 0-275克上述製備（實例62)之2_(5_甲基_2_對位-甲苯基―塞 唑4基）-乙醇（M8毫莫耳）溶於6毫升甲苯中，再於〇。〇下以 〇j210克4_羥基-苯並[b]p塞吩-7-醛（1.18毫莫耳），0.309克三苯 膦（1.18笔莫耳）’及0.238克（1.18毫莫耳）DIAD相繼處理。之 後和去冷卻浴，並繼續攪拌6小時。倒入碎冰，以AcOEt二 倍萃取，以稀NaOH洗滌，再以水及NH4Ci溶液洗滌，在硫 酸鐵上乾燥’溶劑蒸發，繼之快速層析（Si〇2,己烷/Ac〇m = 8/2) ’最後產生〇2〇1克標題化合物，呈無色油。 MS: 394.1 (M+H)+ ° 基-3-#玉·3，{4-「2-Γ5·甲其-2-# 位-甲茇 氧基1-苯_盖丄1)1嘧吩-7-某丨-丙醢L酯 LDA於THF之溶液，依據標準步驟製備自〇1〇2克二異丙 胺（1.0¾莫耳）及〇·61毫升15 M BuLi(己烷）於2毫升無水 THF’在- ίο c下。冷卻至_75。(：後，加入溶於1毫升THF<〇 121 克乙氧基醋酸乙酯（0.92毫莫耳），並繼續攪拌3〇分鐘，使烯 醇化物芫全形成。再於-75 °C下加入溶於2毫升THF中之 0.120克上述製備之[外消旋]_4_[2_(5_曱基_2_對位-甲苯基_ 11塞唑-4-基）-乙氧基]-苯並[b]嚙吩_7_醛（〇 3〇5毫莫耳），且混 合物在此溫度下再保持3〇分鐘。倒入碎冰/NH4ci中，以 AcOEt二倍萃取，以水洗，在硫酸鎂上乾燥，溶劑蒸發，繼 t快速層析（Si〇2，己烷/AcOEt=7/3)，可生成0.139克標題化 87212 -135- 1338686 合物（同側/對側-異構物），呈微黃色油狀。 MS: 526.3 (Μ+Η)+ ο 甲苽農-違唑 -L基1-乙苯並丨bl·»塞吩-7-某丨-而 〇」38克上述製備之[外消旋]·2_乙氧基_3羥基-3-{心[2_ (5-甲基-2-對位·甲苯基”塞峻_4_基卜乙氧基]苯並叫邊吩 基卜丙酸乙酯（0.263毫莫耳）溶於丨.3毫升三氟醋酸中，在 0C下以0.417毫升二乙基石夕域（1〇當量）處理，再保持在〇。〔 下及劇烈授拌中4小#，當TLC顯示起始物消失時。反應混 合物再倒入碎冰/AcOEt/NaHC〇3中，有機層以水洗（水相之 pH值〜8) ’再以鹽水洗，在硫酸銕上乾燥，並蒸發至乾。快 速層析（Si〇2 ’己垸/Ac〇Et=82/18)可生成0.090克粗製化合 物，呈無色油。 MS: 5 10.4 (M+H)+。 g)f外消旋卜2-乙氧茱-3-{4-i~2々5-甲某-2-對位-甲茇甚唑 -4-基）-乙氧基〗-苽並吩_7_某丨·丙酩 0.089克上述製備之[外消旋]_2_乙氧基_3_{4_[2 (5_甲基 -2-對位-甲苯基-噻唑_4_基;>_乙氧基]-苯並塞吩_7_基卜丙 酸乙醋（0.175毫莫耳）溶於u毫升THF/EtOH=l/l中，以0.53 毫升NaOH(3當量）處理’在環境溫度下保持丨小時。反應混 合物再倒入碎冰/AcOEt/HCl(稀）中，有機層以水洗’在硫酸 镁上乾燥’並蒸發至乾。自己烷/Ac〇Et中結晶，可生成最 終0.074克標題化合物，呈白色晶體，mp 126-271。 MS: 480.3 (M-Η)·。 87212 • 136- 1338686 實例73 第三丁基-苽某V5-甲某-嘧唑-4-UbXAJ^-茬·1·某）_2_乙氣基-丙酸 類似實例72般製備，但是在a)步驟中使用4-羥基-莕-1-越’取代4-羥基-苯並[化塞吩_7-醛，及2-[2-(4-第三丁基-苯 基）-5-甲基-嘍唑_4_基]_乙醇（實例i2b))取代2_(5_甲基_2_對 位-甲苯基-嘍唑_4-基乙醇，呈白色固體，mp 90-93。(：。 MS: 5 16.4 (M-Η)-。 實例74 [夕卜消旋1-3-(4-丨2-Γ2-Μ-第三丁基-笨某）-5-甲基-嘧唑-4-基1-乙氣某卜笨並rhl忒吩-7-某）-2-乙氣某-丙醢 類似實例72般製備，但在a)步驟中使用2-[2-(4-第三丁基-苯基）-5-甲基-嘧唑-4-基]-乙醇（實例12b))取代2-(5-甲基-2-對位-甲苯基塞唑-4-基）-乙醇，呈白色固體，mp 152-154°C。 MS: 522.4 (M-Η)-。 實例75 Γ外消旋1-2-乙氳某-3-(4-(2-「2-(4-異丙基-苽某）-5-甲基-嘧 唑-4-某1-乙氣某丨-苽並「blp窒吩-7-某V2-乙氪某-丙酸 類似實例72般製備，但在步驟a)中使用2-[2-(4-異丙基-苯基）-5-甲基-噻唑-4-基]-乙醇（見實例41)取代2-(5-甲基-2-對位-甲苯基-噻唑-4-基）·乙醇，呈白色晶體，mp 120-22°C。 MS: 508.3 (M-Η)·。 實例76 Γ外消旋〗-2·異丙氳某-3-(4-(2-「2-(4-異丙某-苽基）-5-甲基· 87212 -137- 1338686 基丨-萁-1-基）-丙酸 類似實例73製備，但在步驟a)中使用2-[2-(4-異丙基-笨 基）-5 -甲基-噹唑-4-基]•乙醇（見實例41)取代2-[2-(4-第三丁 基-苯基）-5-甲基-喳唑_4_基]•乙醇，及於步驟b)中以異丙氧 基醋酸乙醋取代乙氧基醋酸乙酯，呈白色泡沫。 MS: 516.4 (M-Η)·。 實例7 7 f外消旋1->乙氩^·3-(4-{2-「2-(4-畧丙某-苽某八5-甲某-嘧 唑-4-基卜氧某丄-卜某）·丙醢 類似貫例76製備，但在步驟b)中以乙氧基醋酸乙酯取代 異丙氧基乙酸乙酯，呈白色晶體，ni_13°c。 MS: 504.2 (M+H)+。 實例78 「外消旋氧赛二mf2-(5-甲某-2-斜位-甲茇某-嘧唑-4-基）-乙乳基H-1-某·}-而齡 類似貫例72所述’但在步驟c)中4_羥基-萘_ 1 _醛取代‘超 基-苯並[b]嘧吩-7-醛，呈白色晶體，mp 14〇_4Γ(：。 MS: 474.3 (M-Η)·。 實例79 lib .消旋 1-2-·县..丙 甲某-2H4 唑-4-某八 氧基卜苯並Jbl歧吩-7-其卜今_ 依貫例72製備，但在步驟a)中使用2_(5_甲基_2_苯基·嘍唑 -4-基）-乙醇（見實例υ取代2_(5•甲基_2_對位·甲苯基-嘍唑 -4-基）-乙’及在步驟b)中異丙氧基醋酸乙酿取代乙氧基 87212 ' 138- 1338686 酷酸乙酯，呈摻白色固體，mp 73〇c。 MS: 482.2 (M+H)+。 實例80 L外 4旋1-3_{土「2-(5-王_^，2-装某-嘧唑_4_某v乙氣基^革 -1-基卜2-丙氣某-兩鵪 類似實例76製備，但在步驟a)中以2_(5_甲基_2•苯基-嘍唑 -4-基）-乙醇（見實例丨）取代2_[2_(4_異丙基-苯基）_5_甲基噻 吐-4-基]-乙醇’及在步驟…中以丙氧基醋酸乙酯取代異丙 乳基醋酸乙醋，呈白色固體，95_99°C。 MS: 474.3 (M-Η)·。 實例81 lih消旋V2·甲氧.基·3“4_「9_(5_甲某-2-針位-甲蓋-嘧唑_4· 基）-乙氧基1-萁 1-某}-而醉 類似貫例78 ’但在步驟b)中以甲氧基乙酸乙酯取代乙氧 基乙酸乙酯，呈白色晶體，155-56。(：。
MS: 462.2 (M + H)+。 實例82 lih靖旋1-3-{4-「2^-甲某_2-刹·位-甲苽矣-邊峻-4二 基>茶-1-.基}-2-丙氣其-巧齡 類似實例8 1，但在步驟b)中以丙氧基醋酸乙酯取代甲氧 基酷酸乙醋，呈白色晶體，mp 123-24T：。 MS: 488.3 (M-H)、 實例83 1-3-(4-二(3,5-二甲基-茉某）-5-甲基 87212 -139- 1338686 _乙氧基卜笨並rbl·»塞吩-7-某）-2-乙氳基-丙酸 類似實例72所述’但在步驟a)中使用2-[2-(3,5-二甲氧基-苯基-)-5-甲基-嘧唑-4-基]-乙醇（見實例7〇b))取代2-(5-甲基 -2-對位-曱苯基塞唑_4_基）_乙醇，呈白色晶體，148_5〇 ΐ。 MS: 526.3 (M-Η)·。 - 實例84 ， 肖旋甲氧某笨某）-5·甲某-嘩岫_4_ ^ 基乙巩基卜苯並丨bl»墓吩_7·某）_2_甲氣某-丙酸 · 類似實例83 ’但在步驟b)中以甲氧基醋酸乙酯替代乙氧 基醋酸乙酯，呈白色晶體，mp 156_57<3(：。 MS: 512.3 (M-Η)·。 實例85 1_止3旋甲氣某-茉某）_5_甲某-嘧唑_4一 基1-乙乳基卜苯基）_2_異丙氫甚-而鹼 類似實例83 ’但在步驟b)中以異丙氧基醋酸乙酯替代乙 0 氧基醋酸乙酯，呈白色晶體’ mpl5〇_52t。 MS: 540.3 (M-Η)·。 ， 實例86 L1LM旋丁某 _震| 地 _4_ : ^1-上氧棊卜茶氣基-丙酸 類似實例73 ’但在步驟b)中以異丙氧基醋酸乙醋替代乙 氧基醋酸乙酯，呈白色固體，mp75_85^。 MS: 530.3 (M-Η).。 87212 -140- 1338686 實例87 1-3-(4- {2_-「2-(4-第三丁甚笨某）-5 -甲某-邊峻-4-基丄氧基}-.笔並「bl嘍吩-7-甚、-2-丙氫某-雨醢 類似實例74 ’但在步驟b)中使用丙氧基醋酸乙酯取代乙 氧基醋酸乙酯，呈白色固體，mp 76°C。 MS: 536.3 (M-Η)·。 實例88 1-3-(4-{2-「2-(3,5-二〒氣某-茉某）-5-甲&-嘧唑-4- 基1-乙乳基丨-奈-1-基）-2-乙氧某-丙酸 類似實例83，但在步驟a)中使用4-經基-莕-1 -醛取代4-幾 基-苯並[b]p塞吩-7-醛’呈白色晶體，mp 133-35。(：。 MS: 520.3 (M-Η).。 實例89 lihJl旋Ί-2-乙氣某-3-(4-{2-Γ2-(5 -甲某-2-茉某-嘧唑-4-某）-_C>氧某1-篇-1-基丨-丙酸 類似實例80，但在步驟b)中使用乙氧基醋酸乙酯取代丙 氧基醋酸乙酯，呈白色固體，mp 140-43。(：。 MS: 460.3 (M-Η)-。 實例90 L外消旋1-2-乙氣某-3-{4-「2-(5-甲某-2-茉某-口塞唑-4-其八Λ 乳基~|-本# [~bl碟吩-7-丙酸 類似實例89,但在步驟a)中以4·羥基-苯並[b>塞吩-7-醛替 代4-羥基-莕-1-醛，呈白色固體，mp 146-48°C。 MS: 466.2 (M-H)、 87212 • 141 - 1338686 實例91 I甲氡某v茉某1-丙酸乙酯 類似實例10c)所述，[外消旋]-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基 -苯基）-丙酸乙酯（實例l〇b))與（4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基）-甲醇反應[PCT Int. Appl. WO 02/80899 A1]，於三苯膦及重 氮二羧酸二乙酯之存在下，可生成[外消旋]-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(4-甲基-2 -苯基塞唾-5 -基甲氧基）-苯基]•丙奴乙 醋’呈無色油。 MS: 440.2 (M + H)+, 396.3, 227.3 〇 k)「外消旋1-2-乙氫基-3-「2-甲基-4-(4-甲基-2-茉基-嘧唑-5-基甲氣某笨某1-丙酸 類似實例10d)所述，[外消旋]-2-乙氧基-3·[2-甲基-4-(4-曱基-2-苯基-嘧唑-5-基甲氧基）-苯基]-丙酸乙酯，以LiOH處 理，以得[外消旋]-2-乙氧基-3-[2-曱基-4-(4-甲基-2-苯基-嘍唑-5-基甲氧基）-苯基]•丙酸，呈無色油。 MS: 434.4 (M+Na)+，412.2 (M+H)+，315.1，228.3。 實例92 aL_QLi^旋1-3-{4-Γ2-(2-畲-茉基）-4-甲甚-4唑-5-某甲氣 基1-2 -甲基-笨基}-2 -乙氧基-丙酸乙酉旨 類似實例10c)所述，[外消旋]-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基 -苯基）-丙酸乙酯（實例l〇b))與[2-(2-氯-苯基）-4-甲基-嘍唑 -5-基]-甲醇反應（製備自2-氯-硫苯醯胺及2-氣-乙醯基醋酸 乙酯，類似實例33 a)所述及3 3b)) ’於三苯膦及重氮二羧酸 87212 -142- 1338686 二乙酯之存在下，可生成[外消旋]-3-Η-[2·(2-氣-苯基）·4-甲基-<»塞咬-5 -基甲氧基]-2-甲基-客基}·2_乙氧基-丙酸乙 酉旨，呈無色油。 MS: 496.2 (M+Na)+, 474.1 (M + H)+ 0 b) f外消旋1-3-M-fm - f,-芄基）-4-甲基-唑-5 -基甲l 基1-2-甲基-苯某丨-2-Λ ϋ疾-丙酸 類似實例10d)所述，[外消旋]-3-{4-[2-(2-氯-苯基）-4-甲基 -嘍唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基·丙酸乙酯以 LiOH處理，以得[外消旋]-3-{4-[2-(2-氯-苯基）-4-甲基-嘧唑 -5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，呈無色油。 MS: 468.1 (M+Na)+，446.2 (M+H)+，371.3。 實例93 a) 1-溴-2-氟-4-(苽某甲氣某笨 類似實例23b)所述，1-氟-3-(苯基甲氧基）苯（於製備1-氟 -3-(苯基甲氧基）-苯，見 A.A. Durrani，J.H.P. Tyman，J. Chem. Soc.，Perkin Trans.，1 1979, 8, 2079-2087)以 N-溴琥珀醯亞胺 處理，於濃硫酸存在下可生成1-溴-2-氟-4-(苯基甲氧基）-苯，呈無色油。 b) 4-芊氮某芊醛 類似實例23c)所述，1 -溴-2-氟-4-(苯基甲氧基）_笨以 n-BuLi及N，N-二甲替甲酿胺在無水四氫p夫喃中處理，可生 成4 -爷氧基-2-氣-卞蔽’王摻白色晶體。 MS ： 230.1(M)+ £1_(5)-4-节基-3-|~(1^，況)-3-(4_^^基_2_顧_苯華）-2-乙氧甚 87212 -143- 1338686 -3-經某-丙㈣高甚1-崎峻唉-2-酮 類似實例17a)所述’（S)-^基-3-乙氧基乙酿基-uf·吐咬_2_ 銅（於製備（S) -节基-3 -乙氧基乙驢基-巧。坐淀-2-嗣，見D. Haigh, H.C. Birrell, B.C.C. Cantello, D.S. Eggleston, R.C. Haltiwanger, R.M. Hindley, A. Ramaswamy, N.C. Stevens,
Tetrahedron: Asymmetry 1999，10，1353-1367)與 4-字氧基-2-
氟-苄醛反應，於三乙胺及三氟磺酸二正丁基硼之存在下， 可生成（S)-4-苄基-3-[(2S，3R)-3-(4-苄氧基-2-氟-苯基）_2-乙 氧基-3-經基-丙醯基]号咬咬-2-酮，呈無色泡沫。依據 NMR光譜學，四種異構物之一強烈優勢。構型暫定為 2S，3R，依據 D. Haigh et al.，Tetrahedron: Asymmetry 1999，10, 1353-1367 。 MS: 516.2 (M+Na)+, 476.2, 435.3, 419.3, 387.1, 330.2, 203.1 〇 ~~(,2S，3R)-3-(4-卞氣基_2·氣-笨某）-2-乙氧基- 與_矣-兩齡 甲酯
類似實例17b)所述，（S)-4-苄基-3-[(2S,3R)-3-(4-苄氧基 -2 -氟-冬基）-2 -乙氧基-3-經基-丙酿基]号吨淀-2-g同與甲氧 化鈉於甲醇中處理，可生成（2S，3R)-3-(4-芊氧基-2-氟-苯 基）-2-乙氧基-3-獲基-丙酸甲酯，呈無色液體。依據 質譜學，可得一個單一非對映異構物。 MS: 371.3 (M+Na)+，331.3, 303.2, 279.2, 242.2。 ϋί.2ϋ_-3-(4-芊氣某·2·氟-笨基）-2·乙氧某-丙酸甲酯 類似實例17c)所述，（2S，3R)-3-(4-苄氧基-2-氟-苯基）_2_ 乙氧基-3-起基-丙酸甲酷以三乙基石夕院於三氟醋酸中處 87212 -144- 1338686 理，可生成（2S)-3-(4-芊氧基-2-氟-苯基）-2-乙氧基-丙酸甲 酯’呈無色液體。 MS: 355.2 (M+Na)+，350.3 (M+NH4)+, 333.3 (M+H)+，245.3。 f) (2S)-2-乙氣基- 3- (2 -氣- 4-!基-笨基）-丙酸甲酉旨 類似實例17d)所述，（2S)-3-(4-芊氧基-2-氟-苯基）-2-乙氧 基-丙酸甲酯’在10% Pd/C上氫化’可生成（2S)-2-乙氡基 -3-(2-氟-4-羥基-苯基）-丙酸甲酯，呈無色液體。 MS: 265.2 (M+Na)+, 260.2 (M+NH4)+, 243.3 (M+H)+, 197.1, 155.3 。 ^~(S)-3- {4-「2-(4-氣-笨基）-達吨-4-某甲氧某1-2-患.-黎 _基_卜2-乙氣基-丙酸甲酯 類似實例14b)所述，（2S )-2-乙氧基-3-(2-氟-4-羥基-苯基）· 丙酸甲酯與4-氣甲基-2-(4-氣-苯基）-嘍唑（實例！ 4a))反應， 在碳酸铯及碘化鉀之存在下，可生成〇3_{4_[2_(4_氣_苯 基）-嘧唑-4-基甲氧基]-2-氟-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲酯，呈 淺黃色油。 MS: 472.0 (M+Na)+，450,2 (M+H)+ » h) (S)-3-j_4_-丨2-(4-氣-笨某）-g塞唑-4-某甲氧某争，· y 基}-2 -乙氧基-丙酸 類似實例HM)所述，（S)-3-{4-[2-(4-氣-苯基）·σ塞唑_4_基甲 氧基]-2-氟-冬基}-2-乙氧基-丙酸甲酉旨，與Li〇H處理，可得 (S)-3-{4-[2-(4-氣-苯基）_嘍唑_4_基甲氧基]_2·氟-苯基卜2_ 乙氧基-丙酸’呈淺黃色固體。 MS: 436.1 (M + H)+，390.9, 304.2, 261,7, 241.3。 87212 -145- 1338686 實例94 a) 4_羊氣基-尽並咬口南_ 對碳酸鉀（2.68克，19.4毫莫耳）於n，N-二甲替甲醯胺（8毫 升）之懸液中’加入4-羥基-苯並呋喃（2.6克，19,4毫莫耳）於 N，N-二甲替甲醯胺（8毫升）之溶液，2°C及氬大氣之下（4-羥 基-本並吱喃之製備見：G. Kneen, P.J. Maddocks, Syn. Commun. 1986, 16, 1635-1640)。經過 2〇C 下攪拌 50 分鐘後， 以5分鐘加入苄基溴（3.3毫升，19.4毫莫耳）於2。(：下。懸浮 液在2°C下再攪拌30分鐘’於環境溫度下1.5小時。於加入 冰水後（20毫升），溶液以二乙醚萃取二次。混合的萃取物以 鹽水洗三次’再於硫酸鈉上乾燥。溶劑蒸發可生成黃色油， 其以管柱層析純化（矽膠’己烷）可生成4.3克（19.2毫莫耳， 99%)標題化合物，呈無色油狀。 MS: 224.1 (M)+。 b) 4 -节氣基-宏並咕喻_7_酸 無水N，N-二甲替甲醯胺（12·ι克，166毫莫耳）在氬大氣 下’以攪拌及冷卻方式逐滴加至磷醯氣中（11,4克，75毫莫 耳），如此速率使溫度不超過10它。在⑺它下川分鐘後，以 30分鐘逐滴加入kn，n_二甲替甲醯胺（9毫升）中之4·苄氧基 -苯並呋喃溶液（9_3克，41毫莫耳）。反應混合物在環境溫度 下攪拌30分鐘’再繼續加熱至10(TC。在100°c下10分鐘後， 此合物在85。(：下加熱3小時’冷卻至1 (TC，以25%醋酸鈉水 溶液中和，在冷卻下以二乙醚萃取。萃取物以飽和的碳酸 氫納水落液洗滌’再以水洗，並於硫酸鈉上乾燥。在減壓 87212 -146- 1338686 下移去溶劑，可生成標色油，其可以管柱層析純化（發膠， 己烷/AcOEt=19/l)可生成1.8克（7毫莫耳，丨7%)標題化合 物，呈黃油狀。 MS: 252.1 (M)+。 c) 3-(4-芊氫某-苽並呋喃-7-某）-2Z-乙氣某-而嫌醢λ舶 (1，2-二乙氧基-2-酮乙基）三苯銹化氣（2,04克，4_8毫莫耳） 及DBU(0.8克，5.2毫莫耳）於THF(40毫莫耳）之懸液，在環 境溫度及氬大氣下攪拌10分鐘[(1,2-二乙氧基-2-酮乙基）三 冬鱗化氣之製備’見K.K. Bach, H.R. El-Seedi，H.M. Jensen， H.B. Nielson, I. Thomson, K.B.G. Torssell, Tetrahedron 1994, 50，7543-7556]。加入4-苄氧基-苯並吱喃-7-醛（0.8克，3.2 毫莫耳）’且混合物在迴流下加熱12小時。溶劑在減壓下濃 縮，殘留物以乙酸乙酯吸收，以飽和的NH4C水溶液洗滌， 再以鹽水洗二次。有機層在硫酸鈉上乾燥，溶劑於減壓下 移去，且殘留物以管柱層析純化（矽膠，己烷/Ac〇Et= 9/1) 可生成0.8克（2.2¾莫耳，69%)標題化合物，呈無色油。 MS: 366.1 (M)+，275.1，173.0。 豆)[外消旋卜2-乙氫某-3-(4-羥某-2.3-二翁-苽並咭喃-7·甚Λ- 丙酸乙酯 3-(4-节氧基-苯並呋喃_7-基）·2Ζ-乙氧基-丙烯酸乙酯（420 毫克’ 1·15毫莫耳）於甲醇（17毫升）在1〇0/〇 pd/c(100毫克）上 氫化’於環境溫度下20小時❶濾去催化劑，溶劑於減壓下 蒸發’且殘留物層析（石夕膠，己烷/Ac〇Et=4/1)可生成24〇毫 克（0.86毫莫耳’ 75%)的標題化合物，呈無色液體。 87212 -147- 1338686 MS: 279.1 (M-H)·，265.2, 141.0。 e) 『夕卜>肖旋1-3-{7-「2-(4-氣-苯基）-1»菜〇^-4-某甲氣甚~|_9|3_二 氣-苯故咬喃-4 -基丨_2·乙氣基-丙酸λ 類似實例14b)所述，[外消旋]-2-乙氧基-3-(4-幾基·2,3-二 氫-苯並咬喃-7-基）-丙酸乙酿’與4-氣甲基- 2-(4-氣笨基）-ι»塞 唑（實例Ma))反應，於碳酸铯及蛾化鉀存在下，可生成[外 消旋]-3-{7-[2-(4-氯-苯基）-p塞吐-4-基甲氧基]·2,3-二氫-苯 並咬喃-4 -基}-2 -乙乳基-丙酸乙@旨，呈無色油。 MS: 490.2 (M+H)+，488.3 (Μ + Η) +，442.2, 414.2, 249.2。 f) 「外4旋1-3-{7-「2-(4-氣-笨基）-ρ宰斗-4-某甲氳其1.2,3-二 氣-苯被咬喃-4 -基}-2-乙氣基-丙龄_ 類似實例10d)所述’[外消旋]_3-{7-[2-(4-氯-苯基）-嘧唑 -4-基甲氧基]-2,3-二氫-苯並呋喃_4-基}-2-乙氧基·丙酸乙 酯，以LiOH處理以得[外消旋]-3_{7_[2_(4_氣_苯基）_嘧唑_4_ 基甲氧基]-2,3-二氫-苯並呋喃_4-基}-2-乙氧基-丙酸，呈無 色油。 MS: 458.3 (M-H)·，340.2, 283.2, 255.4。 實例95 SLIiL消-旋卜3-(3-_氧某-苯亦审其_雨酸甲 鎂屑（0.5克，20.6毫莫耳）加至3_(4_苄氧基_苯^£呋喃_7_ 基）-2Z-乙氧基-丙烯酸乙酯（〇 8克，2 18毫莫耳；實例94c)) 於甲醇（26毫升）及THF(13毫升）在環境溫度下之攪拌溶液 中。懸液加溫至鐵’直到氮氣停止逸出為止。之後，加 87212 •148- 1338686 熱浴以水浴替代，加入額外的鎂屑（1克，41.2毫莫耳）且反 應混合物繼續攪摔12小時。懸液冷卻至〇°c，再加25%鹽酸 水溶液直到固體溶解為止。混合物以乙酸乙酿萃取二次， 且混合的乙酸乙酯溶液以水洗三次，再於硫酸納上乾燥。 溶劑蒸發可生成標題化合物（0.77克，2.16毫莫耳，99%)， 其可用於下一步驟勿需再進一步純化。 MS: 354.2 (M) +，237.2。 b) f外消旋1_2·乙氧基_3_(4-藉某-笨並咕南-7-某：丙酸甲酯 二甲硫（4.4毫升，60毫莫耳）及三氟化硼二乙基醚化物 (46%純度，3.3毫升，12毫莫耳）加至[外消旋]_3_(3_芊氧基_ 苯並呋喃-7-基）-2-乙氧基-丙酸甲酯（〇85克，2.4毫莫耳）於 二氣甲挺·（25毫升）在氬大氣下之冰冷溶液中。混合物在環境 溫度下攪拌6小時，倒入冰水中，以二氣甲烷萃取三次。混 合的萃取物以鹽水洗’再於硫酸鈉上乾燥，在減壓下移去 落劑，可生成棕色油，其以管柱層析純化（矽膠，己烷/Ac〇Et =4/1)可生成0.45克（1.7¾莫耳，71%)標題化合物呈淺黃 色油。 MS: 263.0 (M-Η)-。 c) 「外消蚵1-3-{7-「2-(4_乳二唑·4·甚甲g甚苯並咭 喃-4-基卜2 -乙氧某-丙酸甲& 類似實例14b)所述，[外消旋]_2_乙氧基_3 _(扣羥基_苯並呋 喃-7-基)-丙酸甲醋與4'氣甲基'氣·苯基卜塞峻(實例 Ma))反應，於碳酸铯及碘化鉀之存在下，可生成[外消 旋]·3_ {7-[2-(4·氯-苯基）”塞唑+基甲氧基]•苯並呋喃_4_ 87212 -149. 1338686 基}-2 -乙氧基-丙酸甲醋，呈無色油。 MS: 489,3 (M+NH4) + , 472.2 (M + H)+，426.3, 325.3, 225.3。 d)丨外消旋1-3-Π-「2-(4·氣-笨基嘧唑-4-基甲氧其沛吐 基卜2-乙氳某-雨齡 類似實例10d)，[外消旋]-3-{7-[2-(4-氣-苯基）_„塞唑_4_基 甲乳基]-参並咬喃-4-基}-2-乙氧基-丙酸甲g旨以LiOH處 理’以生成[外消旋]-3-{7-[2-(4-氯-苯基）-嘍唑-4-基甲氧 基]-苯並呋喃-4-基}-2-乙氧基-丙酸，呈無色固體。 MS: 456.2 (M-Η)', 410.2, 340.1 〇 實例96 a) 丨外消旋1-2-乙氫某-3-[2-甲某-4-(5-曱基-2-茉某訑.^ 基甲氧基笨基1-丙酸乙酉旨 類似實例14b)，[外消旋]-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯 基）-丙酸乙酯（實例10b))與4-溴甲基-5-甲基-2-苯基-嘍唑反 應[PCT Int. Appl. (2001)，WO 01/19805 A1])，於碳酸绝及蛾 化鉀之存在下，以生成[外消旋]-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(5-甲基-2-苯基-嘧唑-4-基甲氧基）-苯基]-丙酸乙酯，呈無色液 體。 MS: 462.3 (M+Na)+，440.4 (M+H)+，394.3, 229.2。 b) 『外消旋1-2 -乙氣基- 3-「2 -甲某-4-(5 -甲基-2-笨基-p裏〇企-4_ 基甲氣某莩某1-丙酸 類似實例10d)所述，[外消旋]-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-0 甲基-2-苯基塞唑-4-基甲氧基）-苯基]-丙酸乙酯以Li〇H處 理，可得[外消旋]-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(5-甲基-2-笨基- 87212 -150- 1338686 噻峻-4-基甲氧基）-苯基]_丙酸，呈無色液體。 MS: 434.2 (M+Na) + , 412.3 (M+H)+，313.2, 229.2。 實例97 「外消兹卜3-{4-「2-(·4-氣-苯基）-5-甲某-唓地μ 二甲氣 基1-2-甲基-笨某卜2-乙氣基-丙醴乙酯 類似實例14b)所述，[外消旋]-2-乙氧基·3·(4_幾基_2•甲其 -苯基）-丙酸乙酯（實例10b))與4-溴甲基-2-(4-氣-苯基）5甲 基-嘍唑（JP 62178590 A2)反應，於碳酸絶及碘化卸存在下， 可生成[外消旋]-3-{4-[2-(4 -氣-苯基）-5 -甲基塞吐其甲 氣基]-2 -甲基-苯基}-2 -乙軋基-丙酸乙|旨，呈淺黃色晶於。 MS: 496.1 (M+Na) +，476.3 (M + H) +，474.2 (M+H) +，263 2。 b) f外Ά旋1_3-{4-Γ2-(4 -乱-笨基）-5 -甲基-p家峻·4_某甲 基1-2-甲某-笨基卜2-乙氣基-丙酸 類似實例10d)所述’[外消旋]-3- {4-[2-(4-氣-苯基）_5-甲基 -噻唑-4-基甲氧基]-2-曱基-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，以 UOH處理，可得[外消旋]-3-{4-[2-(4-氣-苯基）-5-甲基塞唑 -4-基甲氧基]-2-曱基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，呈無色固體。 MS: 468.3 (M+Na)+，446.2 (M+H)+。 實例98 a)「外消益1-2-乙氮某-3-(4-{2-「2-(4-甲氣某-苽某）-5-甲某-噻唑-4-某1-乙氧基卜2-甲某-茉基丙酸乙酯 類似實例10c)所述，[外消旋]-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基 -苯基）-丙酸乙酯（實例l〇b))與2-[2-(4-甲氧基-苯基）-5-甲基 -嘧唑-4-基]-乙醇反應（製備[外消旋]·4-溴-3-酮基-戍酸甲酿 87212 • 151 · 1338686 [PCT Int· Appl, (2001)，WO 01/79202]及 4-甲氧基-硫苯醯 胺，類似實例12a)及12b)所述）’於三苯膦及重氮二羧酸二 第三丁酯之存在下，可生成[外消旋]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-甲氧基-苯基）-5-甲基-嘧唑-4-基]-乙氧基}·2_甲基-苯 基）-丙酸乙酯，呈黃色晶體。 b)丨外消旋1-2-乙氮丨2-「2-(4-甲氧基-笨某V5-甲基-p塞哇-4-基1-乙氣基丨-2-甲某-苯某V丙fee
類似實例10d)所述，[外消旋]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-甲 氧基-苯基）-5-甲基-嘧唑-4-基]-乙氧基卜2-〒基-苯基）-丙酸 乙酯以LiOH處理，可生成[外消旋]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-甲氧基-苯基）-5-甲基-嘧唑-4-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基）-丙 酸，呈無色油》 MS: 478.5 (M+Na)+，456.5 (M+H)+。 實例99
a)「外消旋1-2-乙望.某-3-(4-丨2-「2-(4-甲氫某-苽某嘧唑-4-基1-乙氧基丨-2-甲某-笨某丙酸乙酯 類似實例10c)所述，[外消旋]-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基 -苯基）-丙酸乙酯（實例l〇b))與2-[2-(4-甲氧基-苯基）-噻唑 -4-基]-乙醇（製備4-甲氧基-硫苯醯胺及ι，3-二氣丙酮，類似 實例4a)所述）’可生成4-氣甲基j-(4-甲氧基-苯基）-嘧唑， 繼之側鏈延長，類似實例13a)至13d)所述次序，於三苯膦及 重氮二羧酸二第三丁酯之存在下，可生成[外消旋]-2-乙氧 基-3-(4-{2-[2-(4-甲氧基-苯基）_,塞唑_4_基]_乙氧基}-2·甲基 -苯基）-丙酸乙酯，呈淺黃色固體。 87212 -152· 1338686 MS: 492.3 (M+Na) +，470.2 (M+H)+，424.3, 396.3。 b)『外消旋1-2- Λ氧某-3-(4- {2-Γ2-(4-甲氣某-苯其)_g盡吨-4_ 某1-乙氣某1-2-甲基-笨基V丙酸 類似實例10d)所述，[外消旋]-2_乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-甲 氧基-苯基）-«»塞吐-4-基]-乙氧基}-2-曱基-苯基）-丙酸乙酯以 LiOH處理，可得[外消旋]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-曱氧基-苯基）-p塞峻-4-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基）-丙酸，呈無色液 體。
MS: 440.3 (M-H)-，394.1。 實例100 a)「外消旋1-2 - Λ氮某-3 - {4-Γ2-(3 -曱氣某-笨某）-4-甲某 唑-5-基甲氣某1-2-甲某-笨基卜丙酸乙酯
類似實例10c)所述，[外消旋]-2-乙氧基-3-(4-經基-2-甲基 -苯基）-丙酸乙酯（實例l〇b))與[2-(3-甲氧基-苯基）_4-甲基-嘧唑-5-基]-甲醇反應（製備自3-甲氧基-硫苯醯胺[Pct Int. Appl. (2002)，WO 0100433 A1]及2-氣-乙酿基乙酸乙酿，類 似實例33a)及33b)所述），並有三苯膦及重氮二羧酸二第三 丁酯之存在，可生成[外消旋]-2-乙氧基-3·{4-[2-(3-甲氧基-苯基）-4-甲基-嘍唑-5-基甲氧基]-2 -甲基-苯基}-丙酸乙酯， 呈淺黃色固體。 MS: 492.3 (M+Na)+, 470.2 (M+H)+，426.4, 339.2, 255.2。 b)「外消旋1-2-乙氣基-3-Η-Γ2-(3-甲望其-琴某）_4-甲某-碟 唑-5-基甲氳某1-2-甲基-笨某卜丙醢 類似實例10d)所述，[外消旋]-2-乙氧基-3-{4-[2-(3-甲氧 87212 -153- 1338686 基-苯基）-4-甲基唑-5-基甲氧基]-2-曱基-苯基卜丙酸乙 酯以UOH處理，可得[外消旋]-2-乙氧基-3-{4-[2-(3-甲氧基-冬基）-4-甲基-t^塞峻-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基丨-丙酸，呈無 色泡沫。 MS: 440.3 (M-H)，394.1，255.3。 實例101 a) [外消旋二惫-茉基）-4-甲某唑-5-某甲氩 基1-2-甲某-茉某卜2-乙1某-丙酸乙酯 類似實例10c)所述，[外消旋]-2-乙氧基-3-(4-經基-2-甲基 -苯基）-丙酸乙酯（實例10b))與2-(2,4-二氣-苯基）-5-甲氧基 甲基-4-甲基-嘍唑反應（製備自2,4-二氣-硫苯醯胺及2-氣-乙 酷基醋酸乙g旨，類似實例33a)及33b)所述），並有三苯膦及 N，N，N'，N'-四曱基重氮二羧醯胺之存在，以生成[外消 旋]-3-{4-[2-(2,4-二氯-苯基）-4-甲基-嘍唑-5-基甲氧基]_2· 甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，呈無色液體。 MS: 510.4 (M+H)+，509.3 (Μ+Η)+，508·3 (M+H)+。 b) f外消旋1-3-(4 -『2-(2,4-二氣-本某）-4-甲基-菜峻-5 -某甲氮 某1-2-甲某-笨基卜2-乙氣某-丙酸 類似實例10d)所述，[外消旋]-3-{4-[2-(2,4-二氣-苯基）_4_ 甲基-嘧唑-5-基甲氧基]-2-曱基-苯基}-2-乙氧基·丙酸乙酯 以LiOH處理’可得到[外消旋]-3-{4-[2-(2,4-二氯-苯基）_4-甲基-1»塞吐-5-基曱氧基]-2 -甲基-苯基}-2 -乙氧基-丙酸，呈無 色固體。 MS: 478·1 (M-H)·，432.2。 87212 •154- 1338686 實例102 a) f外消旋_Ί:Κ4-{：Η2-(4-第i丁某-艾某V5_甲某4唑_4_ 基1-丙氧基丨-2-曱基-苯基）-2-乙氧其-丙酸乙酉旨 類似實例l〇c)所述’[外消旋]乙氧基-3-(4-經基-2-甲基 -苯基）-丙酸乙酯（實例10b))與3-[2-(4-第三丁基-苯基）-5 -甲 基-嘧唑-4-基]-丙-1-醇反應（製備自甲烷磺酸2·[2_(4-第三丁 基-苯基）-5-甲基-嘍唑-4-基]乙酯[得自2-[2-(4-第三丁基-苯 基）-5-甲基-嘧吨-4-基]-乙醇（實例i 2b)]及甲烷磺醯氣，於吡 咬’ 〇 °C )依據實例1 3a)至d)所述之次序），於三苯膦及 N，N，N'，N'-四曱基重氮二幾醯胺存在下，可生成[外消 旋]-3-(4-{3-[2-(4-第三丁基-苯基）_5_甲基-嘧唑_4_基]-丙氧 基}-2-甲基-苯基）-2-乙氧基-丙酸乙酯，呈無色液體。 MS: 546.4 (M+Na) + , 524.4 (M + H)+, 425.5。 b) f外消旋1-3-(4-p-丨2-(4-第三丁某-苽基）·5-甲某-嘧唑_4_ 基1-丙氧某卜2-甲基-茉某）·2·Λ氧某-丙酸 類似實例10d)所述，[外消旋]_3_(4-{3-[2·(4-第三丁基-苯 基）-5-甲基塞唑-4_基]_丙氧基}_2_甲基_苯基）_2_乙氧基-丙 酸乙酯以LiOH處理，可得[外消旋]_3_(4_{3_[2_(4第三丁基_ 苯基）-5-甲基·嘍唑-4-基]-丙氧基}-2-甲基-苯基）_2-乙氧基- 丙酸’呈無色液體。 MS: 494.4 (M-H)' 450.2。 實例103 ，6-二甲某-爷紘 類似實例23d)所述，4_羥基_2,6_二甲基_苄醛與苄基溴反 87212 -155· 1338686 應，於碳酸鉀之存在下，可生成4-苄氧基-2,6-二甲基-芊醛， 呈橘色液體。 MS: 241.2 (M+H)+, 181.0。 b) (S)-4-芊某-3-f(2S.3R)-3-(4-芊氫某-2.6-二甲某-苽某）-2-乙氣基-3-轉某-丙酿胺1-gf·峻峻-2-酮
類似實例17a)所述，（S)-4-苄基-3-乙氧基乙醯基号唑啶 -2-S同（於製備（S)-4 -卞基-3-乙氧基乙臨基-11亏哇症-2 -自同，見 D. Haigh, H.C. Birrell, B.C.C. Cantello, D.S. Eggleston, R.C. Haltiwanger, R.M. Hindley, A. Ramaswamy, N.C. Stevens,
Tetrahedron: Asymmetry 1999，10，1353-1367)與 4-爷氧基 -2,6-二甲基-苄醛反應，於三乙胺及三氟磺酸二正丁基硼之 存在下’可生成（8)-4-节基-3-[(23,311)-3-(4-字氧基-2,6-二 甲基-苯基）-2 -乙氧基-3-經基-丙酿基]号峻咬-2-酮，呈無色 液體。依據NMR光譜學，四種異構物之一強烈優勢。
構型暫定為 2S，3R，依據 D. Haigh et al·，Tetrahedron: Asymmetry 1999，10，1353-1367。 MS: 526.3 (M+Na) +，486.3, 358.2, 309.1，281.2, 237.2。 〇(28,3!1)-3-(4-苄氡基-2.6-二甲某-装某）-2-匕氣某-3-逾其 -丙酸甲酯 類似實例17b)所述’（S)-4-芊基-3-[(2S，3R)-3-(4-芊氧基 -2,6·二甲基-苯基）-2-乙氧基-3-羥基·丙醯基]_喝唑啶_2_ 酮，以甲氧化鈉於甲醇中處理，可生成（2S，3R)_3_(4_苄氧基 -2,6-二曱基-苯基）-2-乙氧基_3·羥基·丙酸甲酯，呈無色液 體。依據H-NMR質譜學，可得一個單一非對映異構物。 87212 •156- 1338686
Ms: 381.2 (M+Na) +，376.3 (M+NH4) +，341.2, 313.2, 213.3。 0)(28)-3-(4-字氣基-2.6-二甲基-苯基）-2-乙氧基-丙酸甲西旨_ 類似實例17〇)所述，（28,311)-3-(4-节氧基-2,6-二甲基-苯 基）-2-乙氧基-3-羥基·丙酸甲酯以三乙基矽烷於三氟醋酸中 處理’可生成（2S)-3-(4-芊氧基-2,6-二甲基-苯基）-2-乙氧基_ 丙酸甲酯，呈無色液體。 MS: 360.3 (M+NH4) +，284.1，201.1。 幻（23)-2-乙氫某-3-(4-羥基-2,6-二甲某-茉基）-丙醴甲酯 類似實例17d)所述，（2S)-3-(4-苄氧基-2,6-二曱基-苯 基）-2-乙氧基-丙酸甲酯在10% Pd/C上氫化，可生成（2S)-2-乙氧基-3-(4-羥基-2,6-二甲基-苯基）-丙酸甲酯，呈無色液 體。 MS: 275.2 (M+Na) +，270.3 (M+NH4)+，253.3 (M+H)+。 f) (S)-3-{4-r2-(4-氩-笨基）-P盡峻·4·某甲氣某i_2.6-二甲華_ 宏某丨-2-乙氧基-丙酸甲酉旨 類似實例14b)所述，（2S)-2-乙氧基-3-(4-羥基-2,6-二甲基 -苯基）-丙酸甲酯與4-氯甲基-2-(4-氣-苯基）-嘧唑（實例i4a)) 反應，於碳酸铯及蛾化鉀之存在下，可生成（S)-3-{4-[2-(4-氯-苯基）-噻唑-4-基甲氧基]·2,6-二甲基-苯基}-2-乙氧基-丙 酸甲酯，呈摻白色固體。 g) J_g>3-{4-「2-(4-氣-苯華）_嘍唑_4_某甲菌基μ2·6_二甲甚-笨基j -2 -乙氧基-丙酸 類似實例l〇d)所述’（s)-3-{4-[2-(4-氣-苯基）-嘍唑-4-基曱 氧基]-2,6-二甲基-苯基卜2_乙氧基·丙酸甲酯，以u〇H處 87212 -157· 1338686 理’可得（S)-3-{4-[2-(4-鼠-豕基）-p塞攻_4_基甲氧基]_2 6_二 甲基-苯基}-2 -乙氧基-丙8¾，呈淺黃色固體。 MS: 444.3 (M-H)·，381.0, 309.2。 實例1 04 a) 5·藍.甲某-2-(4-氣-苽基甲某-哼诎 對[2-(4-氣-苯基）-4-甲基-1»塞吨-5-基]-甲醇（643毫克，2.7 *6莫耳’仔自4 -氣-硫本酿胺及2 -氣-乙驢基乙酸乙自旨，類似 實例33a)及33b)所述，於四氫呋喃（4毫升）中，在_1〇〇c及氬 大氣下加入亞硫臨·一寂1 (3 9 〇彳政升’ 5 _ 4毫莫耳）。反應混合物 攪拌30分鐘，加入飽和的碳酸氫鈉水溶液/冰水丨/丨，且予以 分層。水層以二氯甲烷萃取二次。混合的有機層以冰水/鹽 水（1/1)洗二次’在硫酸鈉上乾燥，且溶劑於真空下蒸發， 可生成標化合物（595¾克’ 2.3毫莫耳，86%)，呈無色固 體。 MS: 262.3 (M)+，240.2。 b) 苯基）-4 -甲基-n菜咬_5·某ι·π今 四丁基銨化氰（804毫克，3毫莫耳）加至5_氣甲基_2-(4-氯-苯基）·甲基-塞唑（595毫克，2.3毫莫耳）於乙腈（25毫升）之溶 液中。浴液在環境溫度下攪拌16小時。加入飽和的礙酸氫 鈉水溶液/冰水（丨/”及二乙醚，且予以分層。水層以二乙醚 萃取一次以上，混合的有機層以冰水/鹽水（丨/丨）洗滌，在硫 酸鈉上乾燥，且溶劑於真空下蒸發，可生成橘色晶體，其 可以管fe層析純化（矽膠，環己垸/Ac〇Et)以生成37〇毫克 (1.5¾莫耳，65%)標題化合物’呈淺黃色固體。 87212 •158- 1338686 MS: 249.4 (M+H) +，224.5, 217.5。 c) 「2_(4·氣-冬基）-4· -甲甚菜峻·5·甚i_乙醇 [2-(4-氣-苯基）-4-甲基-嘧唑-5-基]-醋酸（300毫克，1.1毫 莫耳；製備自[2-(4-氣-苯基）-4-甲基-嘍唑_5_基]-乙腈，類似 實例13b)所述）’於四氫呋喃（4.5毫升），在〇〇c下以甲硼烷_ 四氫吱喃複合物處理（1 Μ溶液，於四氫吱喃中；2.8毫升， 2_8毫莫耳）。移去冷卻浴，且反應混合物在環境溫度下攪拌 16小時。以MeOH及冰水小心地驟冷，以AcOEt二倍萃取， 以冰水/鹽水（1/1)洗滌，在硫酸鎂上乾燥，並蒸發溶劑留下 粗製產物，可在MeOH中迴流30分鐘釋出定量自由態醇。溶 劑於真空下蒸發，且殘留物以管柱層析純化（矽膠，庚烷 /AcOEt)以生成240毫克（0.95毫莫耳，84%)標題化合物，為 無色固體。 MS: 254.3 (M+H)+，228.3。 d) f外消旋l-3-(4“2-「2-(4-氩-笨某V4-甲某某^乙 氡基丨-2-甲基-笨某）-2-乙氣基-丙醢乙酯 類似實例1 0 c)所述’[外消旋]-2 -乙氧基-3 - (4 -幾基_ 2 _甲基 -苯基）-丙酸乙酷（實例10b))與2-[2-(4-氯-苯基）_4-甲基塞 唑-5-基]-乙醇反應，於三丁膦及Ν，Ν，Ν·，Ν·-四甲基重氣二竣 酿胺存在下，可生成[外消旋]-3-(4-{2-[2-(4-氯-笨基）_4_甲 基-嗓吐-5 -基]-乙氧基}-2-甲基-苯基）-2-乙氧基-丙酸乙 酯，呈無色液體。 MS: 490.2 (M+H)+，488.3 (M+H)+，444.2, 356.3。 _e)丨外消旋l-3-(4-{2-「2-(4-氣-笨基）-4-甲基-p室4-5-疾1-乙 87212 -159- 1338686 氣基丨-2-甲某-芡某V2-乙氧基-¾敏_ 類似實例10d)所述，[外消旋]_3-(4-{2-[2-(4-氯-苯基）_4_ 甲基-噻唑-5-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基）-2-乙氧基-丙酸乙 酯，以LiOH處理，可得到[外消旋]-3·(4-{2-[2-(4-氣-苯基）-4-甲基-噻唑-5-基]-乙氧基}-2-甲基·苯基）-2-乙氧基-丙酸，呈 淺黃色固體。 MS: 458.3 (M-H)·，412.2。 實例105 a) f外消旋1-2-乙氳甚-3-(2-甲基-4-丨4-T其-2-(4-三氟甲基-笨基嘧唑-5-某甲苽某丨-丙酸乙酯 類似實例14b)所述，[外消旋]-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基 -苯基）-丙酸乙酯（實例l〇b))與5-氣甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲 基-苯基）-嘧唑反應[PCT Int_ Appl. (2002)，WO 0292590 A1 ]，於碳酸铯及碘化鉀之存在下，可生成[外消旋]-2-乙氧 基-3-{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）-嘧唑_5_基甲 氧基]-苯基}-丙酸乙酿，呈無色液體。 MS: 530.3 (M+Na)+，508.3 (M+H)+，256.1。 b) f外消旋1-2-乙氩某-1(2-甲某-4-「4-甲其- 2-Γ4-三氣甲基-苯基）-嘍唑-5-基甲氯甚μ苽某卜丙酸 類似實例lOd)所述，[外消旋]_2_乙氧基-3-{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基·苯基）_ρ塞唑_5-基甲氧基]_苯基}-丙酸 乙酯’以LiOH處理，可得[外消旋]_2_乙氧基_3_{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）塞唑_5·基甲氧基]-苯基}-丙 酸，呈淺黃色固體。 87212 -160- 1338686 MS: 478.2 (M-Η)、434.3。 實例1 06 a) -Lib消旋1-3-(4- {2-Γ2-(2 -氣-來某）_4_甲甚-遠嘁-5-基1-乙 氧基}-2 -甲基-苯基）-2-乙氧某-丙酸乙酷 類似實例10c)所述，[外消旋]_2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基 -苯基）-丙酸乙酷（實例1 〇b))與2-[2-(2-氣·苯基）-4- f基-4 唑-5-基]-乙醇反應（製備自[2-(2-氣-苯基）-4-甲基塞唑_5_ 基]-甲醇（得自2-氯-硫苯醯胺及2-氯·乙醯基醋酸乙酯，類似 實例33a)及33b)所述）’依據實例i〇4a)及c)所述），於三苯膦 及重氮二羧酸二第三丁g旨之存在下，可生成[外消旋]-3-(4-{2-[2-(2-氣·苯基）-4-甲基-嘍唑·5-基]•乙氧基}-2-甲基-苯 基）-2 -乙氧基-丙酸乙酿，呈無色液體。 MS: 510.3 (M+Na)+, 490.4 (M+H)+, 488.2 (M+H)+, 350.3, 296.4, 250.3。 b) 丨外消旋1-3-〔4-(2-「2-(2-着-笨基V4-甲篡-嘧唑-5-基乙 1_基}-2-甲某-苽某）-2-乙氩某-丙酸 類似實例10d)所述，[外消旋]-3-(4-{2-[2-(2-氯-苯基）-4-甲基-嘧唑-5-基]-乙氧基卜2-甲基-苯基）-2-乙氧基-丙酸乙 酯，以LiOH處理，可得[外消旋]-3-(4-{2-[2-(2-氯-苯基）-4-甲基-嘧唑-5-基]-乙氧基}·2-甲基-苯基）-2-乙氧基-丙酸，呈 無色液體。 MS: 458.1 (M-H)' 412.0, 255.2。 實例107 iLig)-2-乙氣某-3“2-乙某-4-丨4-甲基-2·ί4-三氤甲某-苽基上 87212 -161· 1338686 .味-5-基基1·笨某丨-丙醢甲酯 類似實例14b)所述，（S)-2-乙氧基-3-(2-乙基-4-羥基-苯 基）-丙酸甲酯（實例23g))與5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）-口塞峻反應[PCT Int. Appl. (2002)，W0 0292590 A1]於 礙酸铯及碘化鉀之存在下，可生成（S)-2-乙氧基-3-{2-乙基 -4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）_嘧唑_5_基甲氧基]_苯基卜 丙酸甲酯’呈無色油。 MS: 530.3 (M+Na).，508.4 (M + H) +，343.3, 300.3, 259.3。 kl(s)-2-乙氧基ο」2·乙基-4_Γ4-曱基·2_(4·三葡甲某策某v 唑-5-基甲氳某μ苽基丨-丙酸 類似實例10d)所述，（S)-2-乙氧基-3-{2-乙基-4-[4-甲基 -2-(4-三氟甲基-苯基）-嘍唑_5-基甲氧基]•苯基卜丙酸甲酯 以LiOH處理，可得（S)-2-乙氧基-3-{2-乙基-4-[4-甲基-2-(4- 三氟甲基-苯基）-嘧唑-5-基甲氧基]-苯基卜丙酸，呈黃色固 體。
MS: 516.2 (M+Na)+, 494.2 (M+H)+，429.0，371.3，256.1。 實例108 _a」（S)-3-{2,6-二甲玉-4-『4-甲基-2-(4-三氤甲甚-苽某唑 -5 -基甲氣某1-笨基丨-2-乙氣某-丙酸甲酷 類似實例14b)所述’（2S)-2-乙氧基-3-(4-羥基-2,6-二甲基 -苯基）-丙酸甲酯（實例103e))與5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟 甲基-苯基）-口塞唑反應[PCT Int. Appl. (2002), WO 0292590 A1]，於碳酸铯及碘化鉀之存在下，可生成（s)_3-{2,6-二甲 基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基·笨基）-嘍唑_5_基甲氧基卜苯 87212 -162- 1338686 基}-2·乙氧基-丙酸甲g旨，呈黃色油狀。 MS: 530.3 (M+Na)+，508.3 (M+H)+，443.5, 342.1，269.2。 b) (S)-3-{2.6-二甲某-4-Γ4-甲臬-2-(4-三氣甲某-苽甚< -5-基甲氧基1-苽某卜2-乙氣某-丙酸 類似實例10d)所述，（S)-3-{2,6-二甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟曱基-苯基）-嘧唑-5-基甲氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲 酯，以LiOH處理，可得（S)-3-{2,6-二甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）塞唑-5-基甲氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸， 呈黃色固體。 MS: 494.2 (M+H)\ 388.3。 實例109 a) 〖外消旋1-2-乙氣基-3-丨2-甲某-4-[2-ί4-三氟甲某-苽某V 4唑-5-基甲氣某1-苽某卜丙醢乙酯 類似實例l〇c)所述，[外消旋]-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基 -苯基）-丙酸乙酯（實例10b))與[2-(4-三氟甲基-苯基）塞唑 -5-基]-甲醇反應[PCT Int. Appl_ (2002)，WO 02/062774 A1]，於三苯膦及N，N，N'，N'-四曱基重氮二幾醯胺存在下， 可生成[外消旋]-2-乙氧基- 3-{2 -曱基-4-[2-(4-三氟甲基-苯 基）-嘧唑-5-基甲氧基]-苯基丨-丙酸乙酯，呈黃色晶體。 MS: 516.2 (M+Na)+，494.2 (M+H) +，356.3, 242.4。 b) f外消旋l-2_-乙氣基-3-丨2-甲某-4-Γ2-Γ4-三氣甲某-苽其）· 口塞p坐-5 -基甲乳基Ί -本基丨-丙酸 類似實例10d)所述’[外消旋]_2_乙氧基_3_{2_甲基 -4-[2-(4-三氟甲基-苯基）-嘧唑-5-基甲氧基]-苯基卜丙酸乙 87212 -163- 1338686 醋以LiOH處理，可得[外消旋]-2-乙氧基-3- {2-甲基-4-[2-(4-三氟曱基-苯基塞唑-5-基甲氧基]-苯基}-丙酸，呈摻白色 固體。 MS: 488.1 (M+Na)+, 466.1 (M+H)+, 420.0, 300.1, 242.1 ° 實例110 a) f外消旋1-9-Λ氪某-3-(2-甲基-4-丨2-Γ4-甲基-2-(3-三氟甲 某-苯基坐-5-某I -乙乳基丨**本基）-丙奴乙酉旨 類似實例10c)所述’[外消旋]-2-乙氧基-3-(4-經基-2-甲基 -苯基）-丙酸乙酯（實例10b))與2-[4-甲基-2-(3-三氟甲基-苯 基）-嘧唑-5-基]-乙醇反應（製備自[4-甲基-2-(3-三氟甲基·苯 基）-嘧唑-5-基]-甲醇（得自3-三氟甲基硫苯醯胺及2-氯-乙醯 基乙酸乙酯，類似實例3 3a)及3 3b)所述’依據實例104a)至 c)所述之反應次序）’於三苯膦及重氮二羧酸二第三丁酯之 存在下，可生成[外消旋]-2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{2-[4-甲基 -2-(3-三氟甲基-苯基）_11塞唑-5-基]-乙氧基卜苯基）-丙酸乙 酉旨，呈無色油。 MS: 522.3 (M+H)+，478.4, 448.2。 b) Γ外洁焱 1-2-乙氣基-_3-(2-甲某氣甲 基-苽甚V忒毗-5-某1-乙氣某苽某V丙1 類似實例l〇d)所述，[外消旋]-2-乙氧基-3-(2-甲基 -4-{2-[4-甲基-2·(3-三氟甲基-苯基）-嘧唑-5-基]-乙氧基卜苯 基）-丙酸乙酯以LiOH處理，可得[外消旋]-2-乙氧基-3-(2-甲 基-4-{2-[4-甲基-2-(3-三氟甲基·苯基唑-5-基]-乙氧基}_ 苯基）-丙酸，呈黃色油。 87212 -164· 1338686 MS: 492.2 (M-Η)', 446.1 » 實例111 a) 丨外消旋1-2-乙氧基-3-丨2-甲某-4-「2-(4-甲基-2-笨某唑 -5 -基）-乙坦.某1-尽基丨-丙酸乙酉旨 類似實例10c)所述，[外消旋]-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基 -笨基）-丙酸乙@旨（實例1 Ob))與2-(4-甲基-2-苯基-η塞也-5-基）-乙醇（製備自（4-甲基-2-苯基塞唑-5-基）-甲醇[PCT Int. Appl. (2002)，WO 02/80899 A1]反應，依據實例 104a)至 c)所 述反應次序），於三苯膦及重氮二羧酸二第三丁酯之存在 下，可生成[外消旋]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[2-(4-甲基-2-苯基-嘍唑-5-基）-乙氧基]-苯基}-丙酸乙酯，呈無色液體。 MS: 476.3 (M+Na) +，454.4 (M+H) +，380.3, 202.1。 b) 丨外消旋1-2-乙氣某-3-(2-甲某-4-f2-〔4-甲基-2-茇其-啤岫 -5 -基V乙氧基飞-苯基卜丙酸 類似實例l〇d)所述，[外消旋]-2-乙氧基-3·{2-甲基 -4-[2-(4-甲基-2 -苯基-Ρ塞哇-5-基）-乙氧基]-苯基丨-丙酸乙 酯，以LiOH處理，可得[外消旋]-2-乙氧基-3-{2-甲基 -4-[2-(4-甲基-2-苯基塞吐-5-基）-乙氧基]-苯基}_丙酸，呈 無色液體。 MS: 424.4 (M-Η)·，378.4。 實例Π 2 a) 2-乙氧基-.3」2-甲基-4-Π-Γ4-甲羞-2-(4-三顧.甲某-笨某）_ 〇窠也-5-基1- 6氧基}-苯基丙酸乙酿（二種非對胁異構外消 益物之混合物） 87212 -165· 1338686 類似實例10c)所述，[外消旋；1-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基 -苯基）-丙酸乙酯（實例10b))與[外消旋]-1-[4·甲基-2-(4-三 氟甲基-苯基）-嘧唑-5-基]乙醇反應[PCT Int. Appl. (2002)， WO 02/062774 Al] ’於三丁膦及Ν,Ν，Ν·，Ν'-四甲基重氮二羧 醯胺存在下，可生成2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）-噻唑-5-基]·乙氧基卜苯基）_丙酸乙酯，呈二 種非對映異構外消旋物混合物），為無色液體。 MS: 544.2 (M+Na)+，522.3 (M+H)+，478.3, 298.4, 219.4。 b) 2-乙氧基-3-(2-甲基-4-Π-Γ4-甲基-2-(4-三氩甲甚-笨基）-嗔吨-5-基1-乙氧基丨-苯基）-丙酸（二種非斜映異構外消旋物 之混合物） 類似實例10d)所述，2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{1-[4-甲基 -2-(4-三氟甲基-苯基）-p塞唑-5·基]-乙氧基}-苯基）-丙酸乙酯 (二種非對映異構外消旋物之混合物）以Li〇H處理，可得2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）-1>塞哇 -5 -基]-乙氧基}-苯基）-丙酸，呈二種非對映異構外消旋物之 混合物，為無色泡沫。 MS: 516.1 (M+Na)+，494.2 (M+H)+，450.1，371.3。 實例11 3 a)丨外消旋1-2-乙氣基-3-(2-甲基-4-U-甲某-1-Γ4-甲某-2-(4-三氟甲基-笨基嘧唑-5-基1-乙氪基卜茇某而醢&西皆
類似實例l〇c)所述’[外消旋]-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基 -苯基）-丙酸乙酯（實例l〇b))與2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯 基）-口塞唑-5-基]，丙-2-醇反應[PCT Int. Appl. (2002)，WO 87212 -166- 1338686 02/062774 A1]反應，於三丁膦及N，N，N，，N'-四甲基重氮二幾 醯胺存在下，可生成[外消旋]·2_乙氧基_3_(2_甲基甲 基-1-[4-曱基-2-(4-三氟甲基-苯基）-ρ塞咬·5-基]-乙氧基卜苯 基）-丙酸乙酯，呈淺黃色液體。 MS: 558.4 (M+Na)+，536.4 (Μ+Η)+，492.2, 284.1。 b) Γ外消旋1-2-乙氮基-3-(2-甲基-4-U-甲羞二 三氟甲基-苽某唑-5-基1-乙氧基丨-笨基 類似實例10d)所述，[外消旋]-2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{l-甲基-l-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）-嘧唑-5-基]-乙氧基}· 苯基）-丙酸乙酯，以LiOH處理，可得到[外消旋]-2-乙氧基 -3-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）·"塞唑 -5-基]-乙氧基卜苯基）-丙酸，呈無色液體。 MS: 506_2 (M-H)·，462.1。 實例114 a) 2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{2-甲某-]-「4-甲基-2-(4-_^盞基-笨基）->塞唑-5-某1-丙氣基丨-茉某丙醢乙酯（二種非對映異 構外消旋物之混合物） 類似實例l〇c)所述，[外消旋]-2·乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基 -苯基）-丙酸乙酯（實例l〇b))與[外消旋]-2-甲基-l-[4-甲基 -2-(4-三氟甲基-苯基）-噻唑-5-基]-丙-1·醇反應[?匚丁1111· Appl. (2002)，WO 02/062774 A1]，於三 丁膦及Ν,Ν,Ν'Ν'-四 甲基重氮二羧醯胺，可生成2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{2·甲基 ·1_[4· f基-2-(4-三氟甲基-苯基）_Ρ塞唑-5-基]-丙氧基}-苯 基）-丙酸乙酯，呈二種非對映異構外消旋物之混合物，為淺 87212 •167- 1338686 黃色液體。 MS: 572.3 (M+Na)+，550.3 (M+H)+，508.4, 298.4。 氢某甲某-4“2-甲某甲基-2-(4-二气 唑-5-某1-丙氪某}-芩某V丙酸（二種非對盹 诮旋物之混合物） 類似實例1 〇d)所述，2-乙氧基-3-(2-甲基-4- {2-甲基_ 1 _[4_ 甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）-嘧唑-5-基]-丙氧基}-苯基）_丙酸 乙酯（二種非對映異構外消旋物之混合物），以LiOH處理， 可得2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{2-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲 基-苯基）-嘧唑-5-基]-丙氧基}-苯基）-丙酸，呈二種非對映異 構外消旋物之混合物，呈無色泡沫。 MS: 520.2 (M-H)·，473.8, 255.2。 實例115 a) 「外消旋1-2-乙1某-3-(2-甲某-4-U-甲基·1-Γ2-ί4-=，甲 基-本基）_p塞峻-5-基~1_乙乳基}_笨基）_丙8¾乙酉旨 類似實例l〇c)所述，[外消旋]-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基 -苯基）-丙酸乙酯（實例l〇b))與2-[2-(4-三氟甲基-苯基）-噹唑 -5-基]-丙-2-醇反應[PCT Int. Appl. (2002)，WO 02/062774 Al]，於三丁膦及N，N,N'，NL四甲基重氮二羧醯胺存在下， 可生成[外消旋]-2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{l-甲基-l-[2-(4-三 氟甲基-苯基）-4唑-5-基]-乙氧基}-苯基）-丙酸乙酯，呈黃色 液體。 MS: 544.3 (M+Na) +，522.2 (M+H)+，478.3。 b) Γ外消旋1-2-乙氣基-3-(2-甲1-4-U-甲墓-142-(4-三氯甲 87212 -168· 1338686
某-笨基）-嘧唑-5-基1-乙藍，某卜苽某）-盈A 類似實例l〇d)所述，[外消旋]-2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{l-甲基-l-[2-(4-二氟甲基-苯基）-p塞吐-5 -基]-乙乳基}-苯基）_ 丙酸乙酯，以LiOH處理，可得[外消旋]-2-乙氧基-3-(2-甲基 -4-{l-甲基-l-[2-(4-三氟甲基-苯基）-4唑-5-基]-乙氧基卜笨 基）-丙酸，呈無色油。 MS: 516.2 (M+Na)+, 494.2 (M + H)+, 450.1 ° 實例116 a) 2 -乙乳基- 3- (2 -甲基·4-{1-「2-(4-三氣甲基-笨基）-g菜咬·5_ 基1-乙氣基卜笨基）-丙酸乙酯Γ二秭非對映異構外消施物夕 混合物） 類似實例10c)所述，[外消旋]-2-乙氧基-3·(4-羥基-2-甲基 -苯基）-丙酸乙酯（實例I〇b))與[外消旋]·1-[2·(4-三氟甲基-苯基）-嘧唑-5-基]-乙醇[PCT Int. Appl. (2002)，WO 02/062774 A1]反應’於三丁膦及N，N，N，，N，-四甲基重氮二羧 醯胺存在下，可生成2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{l-[2-(4-三氟甲 基-苯基）-嘧唑-5-基]-乙氧基卜苯基）_丙酸乙酯，為二種非對 映異構外消旋物之混合物，呈無色液體。 H 2·乙氧基-3-(2·甲基二(4·三举，甲基-笨基窠唑土 基1二乙氣某卜苽某丙酸1二種非者映異構外消旋物之混立 姐 類似實例l〇d)所述，2_乙氧基-3-(2-甲基-4-{l-[2-(4-三氟 甲基-苯基）-«»塞哇-5-基]-乙氧基}-笨基）_丙酸乙酯（二種非對 87212 -169- 1338686 映異構外消旋物之混合物）以LiOH處理，可得2-乙氧基 -3-(2-甲基-4·{1·[2-(4-三氟甲基-苯基）_嘧唑-5_基]_乙氧 基}-苯基）-丙酸’呈二種非對映異構外消旋物之混合物，呈 淺黃色液體。 MS: 478.1 (M-Η)'，432.2, 388.2。 實例11 7 a) 2-6氧基二3-.(2-甲基-4-{1-「4-甲某-2-(4-三翁.甲甚-芡某）-噻唑-5-基1-丁-3-烯氧基}-笨某）-丙醴乙酯（二種非對映異構 外消旋物之混合物） 類似實例l〇c)所述，[外消旋]-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲基 -苯基）-丙酸乙酯（實例10b))與[外消旋]-1-[4-甲基-2-(4-三 氟甲基-苯基）-嘧唑-5-基]-丁-3-烯-1-醇[PCT Int. Appl. (2002)，WO 02/062774 Al] ’ 於三 丁膦及n，N，N'，N'-四甲基重 氮二羧醯胺之存在’可生成2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{l-[4-甲 基-2-(4-三氟甲基-苯基）->»塞也基]-丁 -3 -稀基氧基}-苯 基）-丙酸乙酯，呈二種非對映異構外消旋物之混合物，呈黃 色液體。 MS: 570.3 (M+Na) + , 548.2 (M+H)+, 343.3, 296.3 ° W 2 -乙氧基- 3-(2 -甲基-4-{1-Γ4-甲某- 2-(4-三翁，τ某-策某）- 查唑-5-基1-丁-3-烯氧基}-笨某丙酸（二種非對盹显構外消 旋物之混合物） 類似實例10d)所述’ 2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{l-[4-甲基 -2-(4-三氟甲基-苯基）-嘍唑-5-基]-丁-3-晞氧基}_苯基）_丙 奴乙醋（二種非對映異構外消旋物之混合物），以Li〇H處 87212 -170- 1338686 理，可得2-乙氧基-3-(2岬基-Μι·[4_甲基_2_(4_三氟甲基_ 苯基Η塞峻-5-基]-丁-3-烯氧基}•笨基）_丙酸，呈二種非對映 異構外消旋物之混合物，呈無色固體。 MS: 518.2 (Μ-Η)·，474.2, 392.2。 實例11 8 aU-乙氧基二lr(2- f 基 嘆二來-5-基1-_Τ_.氧基卜苯基 旋物之混合物） 2-乙氧基-3-(2-甲基-4-Π_[4.甲基·2·(4_三氣甲基_笨基）_ 喵唑-5-基]-丁 -3-烯氧基}-苯基）_丙酸乙酯（二種非對映異構 外消旋物之混合物；100毫克，18〇微莫耳；實例117a))於乙 醇（5毫升）之溶液以10% Pd/C(10毫克）處理，在氫大氣及環 境溫度下歷2小時。混合物經由Ceiite過濾，再以乙醇潤洗。 /慮液濃縮至乾’且殘留物以管柱層析純化（硬膠，庚燒 /AcOEt)，可生成60毫克（110微莫耳’ 60%)標題化合物，呈 無色油。 MS: 573.3 (M+Na)+，550.3 (M+H)+，298.3, 256.1。 ~i·：乙乳基-3-(2 -甲某-4-{l -「4 -甲基-2-(4-三氣甲其-笨某）_ 堡吐-5-基1-丁乳某}-苯基）-丙酸（二種非針映異構外消旋物 之混合物） 類似實例10d)所述，2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{l-[4-甲基 -2-(4-三氟甲基·苯基塞唑_5_基]-丁氧基卜苯基）_丙酸乙酯 (二種非對映異構外消旋物之混合物）以LiOH處理，可得2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）-4唑 87212 • 171 - 1338686 -5-基]•丁氧基}-苯基）_丙酸，呈二種非對映異構外消旋物之 混合物，呈無色泡泳。 MS: 520.3 (M-H).，476.2。 實例119 乙氣某-3-Γ2-乙某-4-~fnR/S)-「4-甲甚-2-(4-三氣甲 唑-5-某1-乙氣某卜苽基丙酸甲酯 類似實例10c)所述，（2S)-2-乙氧基-3-(2-乙基-4-羥基-苯 基）-丙酸甲酯（實例23g))與[外消旋]-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲 基-苯基）-嘧唑 _5_ 基]_ 乙醇[PCT Im. Appl. (2002), WO 02/062774 A1]於三丁膦及ν，Ν，Ν·，Ν，-四甲基重氮二羧醯胺 之存在下’可生成（2S)-2·乙氧基-3-(2-乙基-4-{(lR/S)-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）-p塞唑-5-基]-乙氧基卜苯基）_丙酸 甲酉旨’呈無色油。 MS: 544.2 (M+Na)+，522.2 (M+H)+。 b) (2S)-2-乙氧基-3-(2-乙某-4“（lR/S)-r4-甲某-2-M-乏 1 t 基-苯基嘧唑-5-某1-乙氣某丨-笨基丙酸 類似實例10d)所述，（2S)-2-乙氧基-3·(2-乙基-4-K1R/S)-[4-甲基-2·(4-三氟曱基-苯基）-u塞唑-5-基]-乙氧基}•苯基）-丙酸甲酯，以LiOH處理可得（2S)-2-乙氧基-3-(2-乙基-4-{(lR/S)-[4 -曱基- 2-(4-三氟甲基-苯基）塞》坐-5-基]-乙氧基卜 苯基）-丙酸，呈黃油狀。 MS: 530.3 (M+Na)+，508.4 (M+H)+，367.3。 實例120 ^U：2S)-2-乙氧某-3-(2-甲氳某-4-UlR/S)-「4-甲甚-2-(4-^1 87212 -172·
I 1338686 苯基）-4唑-5-某l-i $奚卜y其、·丙酸甲酯 類似實例10c)所述，（2S)-2-乙氧基-3-(4-羥基-2-甲氧基-苯基）-丙酸甲酯（實例21c))與[外消旋]-1-[4-甲基-2-(4-三氟 甲基-苯基）->»塞吐-5-基]-乙醇[pct Int. Appl. (2002)，WO 02/062774 A1]，於三丁膦及Ν，Ν，Νι，Ν·_四甲基重氮二羧醯胺 存在下’可生成（2S)-2-乙氧基·3_(2-甲氧基-4-{(lR/S)-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）_噻唑_5•基]•乙氧基}-苯基）-丙酸 甲酯，呈無色油。 MS: 508.4 (M-15)+。 b) (2S)-2-乙氧基-3-(2-甲氪其-4-{(lR/S)-r4-甲某-2-(4-三翁. 甲基-笨基）-»»塞吨-5-基1-乙氧某丨-笨基丙酸 類似實例10d)所述，（2S)-2-乙氧基-3-(2-甲氧基-4-{(lR/S)-[4 -甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）-u塞峻-5-基]-乙氧基}-苯基）-丙酸甲酯，以LiOH處理可得（2S)-2-乙氧基-3-(2-甲氧 基-4-{(lR/S)-[4-甲基- 2-(4-三氟甲基-苯基）-u塞吐-5-基]-乙 氧基}-苯基）-丙酸，呈無色油。 MS: 530.3 (M-15)+。 實例1 21 a) f外消旋1-環丙基-[4-甲某-2-M-三氣甲某-苯某嘧唑-5-基1-甲酵 對4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）-嘧唑-5-醛（500毫克，1.8 毫莫耳；PCT Int. Appl. (2002)，WO 02/062774 A1)於四氫 呋喃（25毫升）之溶液，緩緩加入環丙基鎂化溴於四氫呋喃之 0.5 Μ溶液（4毫升，2毫莫耳），在-l〇°C之氬大氣下。混合物 87212 -173- 1338686 自然加溫至室溫，攪拌1.5小時，以飽和的NH4C1溶液驟冷 (50毫升），並以乙酸乙酯萃取二次。混合的有機層以鹽水及 水洗滌，再於硫酸鈉上乾燥。濾液濃縮至乾，可生成56〇毫 克（1.79¾莫耳，97%)標題化合物，呈黃色固體。 吐3-(4二[環丙基-「4-甲華二2-(4-三翁.甲某-茇某卜在4 •其卜 里_乳基j_-2-甲基-苯基）-2-乙氡基-丙酸乙酯（二種非斟映| 構外消旋物之混合物、 類似實例10c)所述’[外消旋]_2_乙氧基_3_(4_羥基_2_甲基 -苯基）-丙酸乙酯（實例l〇b))與[外消旋]-環丙基_[4_甲基 -2-(4-三氟甲基-苯基）_嘧唑_5_基]_甲醇反應，於三丁膦及 Ν，Ν，Ν·，Ν’-四甲基重氮二羧醯胺存在下，可生成3_(4_{環丙 基-[4 -甲基-2-(4-二氟甲基-苯基）_0塞峻_5_基]_甲氧基丨_2_曱 基-苯基）-2-乙氧基-丙酸乙酯，為二種非對映異構外消旋物 之混合物，呈黃色液體。 MS: 570.3 (M+Na)+，548.2 (M+H)+，494.2, 416.3, 296.3。 c). 3-(4-·[環丙基-『4-曱基-2-(4-三顧.甲某-艾某吔_5_甚ι_ 里乳基}-2 -甲基-本基）-2 -乙氧基-丙酸(·二種非對映異構外 消旋物之混合物） 類似實例10d)所述，3-(4-{環丙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基 -苯基）-嘍唑_5_基]-甲氧基}-2-甲基·苯基）_2-乙氧基_丙酸乙 酯（二種非對映異構外消旋物之混合物）以Li〇H處理，可得 3-(4-{環丙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基塞唑_5_基]_曱 氧基}-2-甲基-苯基）-2-乙氧基-丙酸，呈二種非對映異構外 消旋物之混合物，為無色固體。 87212 -174- 1338686 MS: 542.2 (M+Na)+, 520.2 (M+H) + , 480.2, 392.2, 296.1 〇 實例122 a) 3.-(4-丨環戊基-『4-甲基-2_(4-三氤甲某-莕基嘧唑_5_萁卜 甲乳基}-2 -甲.基基）-2-乙氧基·丙酸乙醋（二種非對咏耳 構外消旋物之混合物） 類似實例10c)所述，[外消旋]-2-乙氧基_3_(4-羥基-2-甲基 -苯基）-丙酸乙酯（實例l〇b))與[外消旋]-環戊基_[4_甲基 -2-(4-三氟甲基-苯基）_嘍唑-5_基卜甲醇反應[pCT Im Appl. (2002)，WO 02/062774 Al]，於三 丁膦及n，N，N，，N'-四甲基重 氮二羧醯胺之存在下，可生成3-(4-{環戊基_[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）-»塞唑-5-基]-甲氧基}-2-甲基-苯基）_2_乙氧 基-丙酸乙酯，呈二種非對映異構外消旋物之混合物，為無 色液體。 MS: 598.3 (M+Na)+，576.3 (M + H)' 340.3, 312.2, 247.1。 kL3-(4-{環戊基-μ-甲基·2-(4-三氣甲某-笨某）_攻*人卒ι_ .甲乳基.} ·2_甲基-+基）·2·乙氧基-丙酸乙酿（二插非對晚耳 構外消旋物之混合物） 類似貫例10d)所述，3-(4- ·{環戊基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基 -苯基）-噻唑-5-基]-甲氧基卜2_甲基-苯基）·2_乙氧基_丙酸乙 醋（二種非對映異構外消旋物之混合物）以Li〇fi處理，可得 3-(4-·[環戊基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）_嘧唑_5_基卜甲 氧基}-2-甲基-苯基）-2-乙氧基_丙酸，呈二種非對映異構外 消旋物之混合物，為無色液體。 MS: 546·3 (M-H)·，424.4 〇 87212 -175- 1338686 實例123 a) 2-乙氧基二基-(「4_甲莘三氟甲基-苽甚p事蝻 1^基1-苯基_- f惠^卜笨某八而齡Λ酯（二^非對映昇裤外 消旋物之混合物） 類似貫例l〇c)所述，[外消旋]_2_乙氧基-3-(4-經基-2-甲基 -苯基）-丙酸乙酯（實例10b))與[外消旋]_[4_甲基_2_(4_三氟 甲基-苯基）-違唑-5-基]-苯基-甲醇反應[PCT Int. Appl. (2002), WO 02/062774 Al],於三 丁膦及 Ν，Ν，Ν'，Ν'-四甲基重 氮二幾酿胺存在下’可生成2_乙氧基_3_(2_甲基-{[4_甲基 -2-(4-三氟甲基-苯基）〇塞唑_5_基]苯基-甲氧基卜苯基）_丙 酸乙酿’呈二種非對映異構外消旋物之混合物，呈無色液 體。 MS: 606.2 (M+Na)+，584.4 (M+H)+，540.3, 508.3, 356.3。 b) 2一-乙氧某-3-(2^^基丨4_甲某_2·(4·三氟甲某-萃其- _5-棊1-卒基-甲氧基卜笨某丙酸（二種非斜映異椹外辦綠 物之混合物' 類似實例10d)所述，2-乙氧基-3-(2-甲基-{[4-曱基-2-(4-三氟曱基-苯基）-嘧唑-5-基]-苯基-甲氧基卜苯基）_丙酸乙酯 (二種非對映異構外消旋物之混合物）以LiOH處理，可得2-乙氧基-3-(2-甲基-{[4-T基-2-(4-三氟甲基-苯基）_u塞唑_5_ 基]-苯基-甲氧基}-苯基）-丙酸，呈二種非對映異構外消旋物 之混合物，為摻白色膠狀。 MS: 578.2 (M+Na) + , 556.2 (M+H) + , 512.3, 493.2, 441.1, 332.1。 ' ’ 87212 -176- 1338686 實例1 24 a)「外消旋1-3-「1，31-二哼烷-2-某-1-「4-甲基-2-(4-三氯甲1-笨基）-嘧唑-5-甚·|-兩-1-醢 對4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）_嘧唑-5-醛（130毫克，480 微莫耳；PCT Int· Appl. (2002)，WO 02/062774 A1)於四氫 呋喃（10毫升），緩緩加入0.5 M(l，3-二哼烷-2-基）鎂化溴於四 氫呋喃（1.3毫升，679微莫耳）之溶液，在環境溫度下之氬大 氣中。混合物在30°C下攪拌5小時，以飽和的NH4C1溶液（10 毫升）驟冷’再以乙酸乙酯萃取二次。混合的有機層以鹽水 及水洗滌，再於硫酸鈉上乾燥。濾液濃縮至乾可生成185毫 克（478微莫耳，99%)標題化合物，呈黃色固體。 MS: 388.2 (M + H)+，330.5, 275.4, 248.5。 ~二1^亏燒-之-基·1-(~4 -甲基-2-(4-:.顧.甲某-笨 基>4唆-5-羞1-丙氣基卜2-甲基-苽某）-2-乙氫某-而齡广S5 (二種非對映異構外消旌物之混会物） 類似實例10c)所述，[外消旋]-2-乙氧基-3-(4-羥基_2-甲基 -苯基）-丙酸乙酯（實例l〇b))與[外消旋]-3-[1,3]-二哼烷_2_ 基- l-[4-曱基-2-(4-三氟甲基-苯基）-<»塞唑-5-基]•丙-丨_醇反 應’於二丁鱗及ν,ν,ν’,ν' -四甲基重氮二叛酿胺之存在下， 可生成3-(4-{3-[1，3]-二呤烷-2-基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基 -苯基）-嘍唑-5-基]-丙氧基}-2-甲基-苯基）·2-乙氧基_丙酸乙 酉曰’為一種非對映異構外消旋物之混合物，為無色油狀。 MS: 644.4 (M+Na)+，622.3 (Μ+Η) +，370.2, 268.4。 213-(4-{3-』1，3卜二呤烷-2-某-1-「4-甲某-2-(4-三事|甲芊_节 87212 •177· i 1338686 基坐基卜丙基）-2-乙氳某-丙酸（二秸 非對映異構外消旋物乏漏合物、 依據實例10d)所述，3-(4-{3-[1，3]_二噚烷_2_基-丨-^·甲基 -2-(4-二氟甲基·苯基）_„塞唑_5_基]-丙氧基卜2_甲基-苯基卜2· 乙氧基-丙酸乙酯（二種非對映異構外消旋物之混合物）以
LiOH 處理，可得 3-(4-{3-[1，3]-二噚烷 _2-基-l-[4-甲基-2-(4- 二氟甲基-苯基）-嘍唑-5-基]-丙氧基卜2 -甲基-苯基）-2-乙氧 基-丙酸乙醋，呈二種非對映異構外消旋物之混合物，為無 色液體。 MS: 592.4 (M-H)·，548,3。 實例125 a) .2-丨（4-卞氧基-2-甲基-笨基轉某·甲某〗_丁酸乙酯（二錄^ 非對映異構外消旋物之混合物） 對丁酸乙酯（2.9毫升’ 22.1毫莫耳）於四氫呋喃（125毫升） 之溶液，加入2 Μ二異丙基醯胺|里於四氫吱喃（1丨6毫升， 23.2毫莫耳）在-78°C氬大氣下以15分鐘逐滴加入。授拌1〇 分鐘後，以30分鐘逐滴加入4-苄氧基-2-甲基-芊醛（5克，22.1 耄莫耳）於四氫吱喃（125毫升）之溶液，並在-78°C下攪拌20 小時。逐滴加入飽和的氣化銨（60毫升），且混合物加溫至環 境溫度。加入冰水/鹽水（1 /1)且混合物以乙酸乙醋萃取二 次。混合的有機層以冰水/鹽水（1 /1)洗務，再於硫酸鈉上乾 燥。濾液濃縮至乾，且殘留物以管柱層析純化（矽膠，庚燒 /AcOEt)可生成3.4克（9.9毫莫耳，45%)標題化合物，呈二種 非對映異構外消旋物之混合物，為淺黃色油。 87212 • 178- 1338686 MS: 365.3 (M+Na)+，360.3 (M+NH4) + , 325.4。 k) (E,Z)-3-(4-苄氧基_2:曱某装某）·2·乙基-丙烯醢&酷 對2-[(4-苄氧基-2-甲基-苯基）_羥基-甲基]-丁酸乙酯（3 4 克，9‘9毫莫耳；二種非對映異構外消旋物之混合物）於二甲 替甲醯胺（34毫升）之溶液，加入濃硫酸（1.4毫升），且混合物 在100°C之氬大氣下攪拌1.5小時。反應混合物冷卻至環境 溫度，加入冰水/飽和碳酸氫水溶液（1/1)及乙酸乙酯，再予 以分層。水層以乙酸乙酯萃取，混合的有機層以冰水/鹽水 (1 /1)洗滌’再於硫酸鈉上乾燥。濾液濃縮至乾，且殘留物 以管柱層析純化（矽膠，庚烷/AcOEt)可生成1.9克（5.9毫莫 耳’ 59%)的（E，Z)-3-(4-苄氧基-2-甲基-苯基）-2-乙基-丙烯酸 乙醋，呈無色油。 MS: 342.3 (M+NH4) +，325.4 (M+H)+, 225.5。 c) Γ外Ά旋1-2-(4 -起基-2-甲基-卞基丁酸乙酷 類似實例118a)所述，（Ε，Ζ)-3-(4·苄氧基-2-甲基-苯基）-2-乙基-丙烯酸乙酯，在Pd/C存在下氫化，以得[外消旋]-2-(4-羥基-2-甲基-芊基）-丁酸乙酯，呈無色液體。 MS: 254.4 (M+NH4)+。 d) f外消旋1-2-丨2-甲l-4-『4-甲基-2-M-三蠢.甲某-苯基盡 唑-5-基甲氣基μ芊某丨·丁酸乙酯 類似實例14b)所述，[外消旋]-2-(4-羥基-2-甲基-苄基）-丁 酸乙酯與5-氯曱基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基塞唑反應 [PCT Int· Appl. (2002)，WO 0292590 A1]，於碳酸铯及碘化 鉀之存在下，可得[外消旋]-2-{2-甲基-4-[4-曱基-2-(4-三氟 87212 -179· 1338686 f基-苯基）·σ塞唑-5-基甲氧基]-芊基}-丁酸乙酯，呈無色油。 f 基-4二L4- Τ 基-2丄4-三惫，甲某 _ 87212 -180- 1338686 戊基-丙烯酸甲酯，在Pd/C存在下氫化，可得[外消旋]_2_(4一 羥基-2-甲基-苄基）_庚酸甲酯，呈淺棕色油。 MS: 282.4 (M+NH4)+。 幻―甲某甲某-2-M-三氣甲芊·黎某）-嘩 逢基甲氣某i-辛基丨-庚酸甲酷 類似實例14b)所述，[外消旋]-2-(4-羥基-2-曱基-苄基）-庚 酸甲醋與5-氣甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基嘧唑反應 [PCT Int. Appl. (2002)，WO 02/92590 A1]，於碳酸铯及碘化 钾存在下，可生成[外消旋]-2-{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟 甲基-苯基）-〇塞唑-5-基甲氧基]-芊基}-庚酸甲酯，呈無色油。 MS: 520.4 (M + H)+。 e)「外消旋1-2-12-甲某-4-「4-甲某-2-(4-三it τ某-策某 唑-5-基甲氣基卜芊基卜庚酸 類似實例10d)所述，[外消旋]-2-{2-甲基-4-[4-曱基-2-(4-三轨甲基-苯基）-p塞吨-5-基甲氧基]-爷基}-庚酸甲酿，以3 N NaOH處理，可得[外消旋]-2-{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲 基-苯基）-嘧唑-5-基甲氧基]-芊基}-庚酸，呈黃色晶體。 MS: 504.3 (M-Η)·。 實例127 a) 2-(4“環丙某-「4-甲甚-2-(4-三氟甲基-苽某）-嘧吔-s-爷1 甲零.某卜2-甲基-芊某V庵酸甲酯（二種非-對映異構外柯雙| 之混合物） 類似實例l〇c)所述，[外消旋]-2-(4-羥基-2-甲基-苄基）_庚 酸甲酯（實例126c))與[外消旋]-環丙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲 87212 -181 - 1338686 基·苯基）-噻唑-5-基]•甲醇反應（實例121a))，於三丁膦及 n，n，n’，n'-四甲基重氮二羧醯胺存在下，可生成環丙 基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）塞峻-5-基]-甲氧基}_2-甲 基-宇基）-庚酸甲酯，為二種非對映異構外消旋物之混合 物’呈黃油狀。 MS: 560.5 (M + H) +，421.5。 2-(4-{環丙基-|·4-甲基-2-(4-三翁.甲某-苯某）_P宰唑·5_甚^ -甲乳基} -2-甲茱-苄基）-庚酸（二種非針映異構外消旋物之温 合物） 類似實例10d)所述，2-(4-{環丙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基 -苯基）-嘧唑-5-基]-甲氧基}-2-曱基-苄基）-庚酸甲酯（二種非 對映異構外消旋物之混合物）以LiOH處理，可得2-(4- {環丙 基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）-噻唑-5-基]-甲氧基}·2_甲 基-苄基）-庚酸，呈二種非對映異構外消旋物之混合物，為 無色油。 MS: 568.3 (M+Na)+, 546.2 (M+H)+ » 實例128 a) 2-(4-{琢丙基-丨4 -甲某- 2- (4-三氣甲基-笨某）-遠峻-5-某1_ 甲氧基}-2 -甲基-爷基丁酸乙醋（二種非蔚映異構外消旋物 之混合物） 類似實例l〇c)所述，[外消旋]-2-(4-羥基-2-甲基-苄基）-丁 酸乙酯（實例125c))與[外消旋]-環丙基-[4-甲基-2-(4-三氟曱 基-苯基）-p塞峻-5-基]-甲醇反應（實例121a))，於三丁膦及 队1^，：^，：^-四甲基重氮二羧醯胺存在下，可生成2-(4-{環丙 87212 -182- 1338686 土 [4甲基-2-(4-二敦甲基-表基）塞吐_5_基卜甲氧基}-2甲 基-节基）-丁酸乙醋，呈二種非對映異構外消旋物之混合 物’呈淺黃色液體。 MS·· 532.5 (M+H)+，345.4。 丙基-μ-甲基氳甲基_茇某）嘧砷·5n_ 基-爷基）-丁酸（_^_^對映異構外消族物泛混 合物） 類似實例10d)所述，2-(4-{環丙基_[4_甲基·2_(4•三氟甲基 -苯基）-嘍唑-5-基]-甲氧基卜h甲基-芊基）_丁酸乙酯（二種非 對映異構外消旋物之混合物）以Li〇H處理，可得2_(4_{環丙 基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）塞唑_5_基]·甲氧基}_2-甲 基基）·丁酸，呈二種非對映異構外消旋物之混合物，為 無色液體。 MS: 504.4 (M+H)+。 實例129 竝f外消旋H-(2-曱基-4-U-甲其-l-「4-甲某-2-(4-三牟，甲其· 苯基）-17塞咬-5-基1-乙氧某卜芊甚）·丁酸乙酯 類似實例l〇c)所述，[外消旋>2-(4-羥基-2-甲基-宇基）_丁 酸乙酯（實例125c))與2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）·ρ塞唑 -5-基]-甲醇反應[PCT Int. Appl. (2002)，WO 02/062774
Al]，於三丁膦及N，N，N’,N，-四甲基重氮二羧醯胺存在下， 可生成[外消旋]-2-(2 -甲基-4-{l -甲基-1-[4-甲基- 2-(4-三氟 甲基-本基）-11塞也-5 -基]-乙氧基爷基）_丁酸乙酷，呈無色油 狀0 87212 -183· 1338686 MS: 520.2 (M+H) +，284.1。 b)「外消旋1-2-(2-甲基-4-n 基-2-(4-三氟甲基二 笨基）-1¾峻-5-基1-乙氧基丨-爷酸· 類似實例l〇d)所述，[外消旋]_2_(2-〒基-‘Π·甲基-丨^4· 甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）-嘍唑_5-基]-乙氧基卜芊基）· 丁酸 乙酯，以3 N NaOH處理可得[外消旋]-2-(2-甲基-4-{1-甲基 -1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）_嘧唑_5_基]-乙氧基卜节 基）-丁酸，為無色液體。 MS: 492.3 (M+H)+。 實例130 a) Γ外消旋1-2-(2-甲某-4-Π -甲U2-(4·三氟甲基-苯基）-1^ 唑-5-某1-乙It.某丨-芊基）-庚酸甲酯 類似實例1 〇c)所述，[外消旋]-2-(4-經基-2-甲基-爷基）-庚 酸甲酯（實例126c))與2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）-p塞吐 -5-基]-丙-2-醇反應[PCT Int. Appl. (2002)，WO 02/062774 Al]，於三丁膦及Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基重氮二羧醯胺之存在 下’可生成[外消旋]-2-(2-甲基-4-{1-甲基-[2-(4-三氟甲基· 苯基）->·塞唑-5-基]-乙氧基卜芊基）-庚酸甲酯，為無色油。 MS: 548.4 (M+H)+。
b) 「外消斿1-2-(2-甲基甲基-「2-(4-三氟甲基_笨基 唑-5-某1-乙氣某丨-芊基上產A 類似實例l〇d)所述’[外消旋]_2_(2_甲基_4_U_〒基-[2-(4-三ll甲基-苯基）-**塞吐-基]-乙氧基丨基）_庚酸甲®旨以 LiOH處理，可得[外消旋]_2·(2·甲基甲基-[2_(4_三氟 87212 .184- 1338686 甲基-本基）-a塞峻-5-基]•乙氧基}-爷基）-庚酸，呈無色液體。 MS·· 532.3 (M+H)+。 實例1 3 1 g) 3-(4-芊氣某-2 -甲基-苯基）-2-丁氳某-3-與某-丙酸甲醋 (二種非對映異槿外消旋物之混会物） 類似貫例125a)所述’丁氧基-醋酸甲酿（V. Franzen, L. Fikentscher，Ann. 1958，617，1-10)以二異丙基醯胺去質子 化’再以4·爷氧基-2-甲基-爷越於四氫吱喃中處理，在_7 8 °C下歷3小時，可得3-(4-芊氧基-2-甲基-苯基）-2-丁氧基-3-羥基-丙酸甲酯’呈二種非對映異構外消旋物之混合物，為 黃色液體。 MS: 395.4 (M+Na)+，390.4 (M+NH4)+，336.5。 ί>1(Ε，Ζ)-3_-(4-苄氧基-2-甲某-笨基）-2-丁氫某-丙烯酸曱酯 類似實例125b)所述’ 3-(4-苄氧基-2-甲基-苯基）-2-丁氧基 -3-羥基-丙酸甲酯（二種非對映異構外消旋物之混合物）以 濃硫酸於二甲替甲醯胺中處理，可生成（E，z)_3_(4_芊氧基 -2-曱基-苯基）-2-丁氧基-丙晞酸甲酯，呈橘色液體。 MS·· 372.5 (M+NH4)' 355.4 (M+H)+。 c) 「外沾旋1-2-丁乳基-3-(4-與基-2-甲基-笨某丙酸甲醋 類似實例118a)所述，（E，z)_3_(4_苄氧基_2_甲基_苯基）_2_ 丁氧基-丙烯酸甲酯，在Pd/c存在下氫化，可得[外消旋]-2- 丁氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基）_丙酸甲酯，呈黃色液體。 MS: 284.4 (M+NH4)+。 d) f外消旋1-g-丁氧彳2-甲某-4-Γ4-甲某-2-(4-三氣甲某- 87212 -185· 1338686
笨基吔-5-基甲氫甚卜节其卜丙疫UL 類似實例141))所述[外消旋]-2-丁氧基-3-(4-羥基-2-甲基-苯基）-丙酸甲酯與5-氣甲基-4-甲基-2_(4·三氟甲基-苯基）-嘧唑反應[PCT Int. Appl· (2002)，WO 0292590 A1]，於碳酸 铯及琪化鉀之存在下，可生成[外消旋]-2 - 丁氧基-3 - {2 -甲基 -4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）-嘧唑-5-基甲氧基]-苯基}-丙酸甲酯，呈無色液體。 MS: 544.3 (M+Na) +，522.2 (M+H)+。 幻「外消旋1-2-丁氬甚-3“2-甲某-444-甲基-2-(4-三氣甲某-苯基）·4吔-5-某甲氧後1-芡篡卜丙酸 類似實例10d)所述，[外消旋]-2-丁氧基-3-{2-甲基-4-[4-甲基- 2-(4-三氟甲基-苯基）_ρ塞哇-5-基甲氧基]-苯基}-丙酸 甲酯，以1 N LiOH處理，可得[外消旋]-2-丁氧基-3-{2-甲基 -4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）-嘧唑-5-基甲氧基]-苯基}-丙酸，呈黃色固體。 MS: 506.2 (M-Η)·。 實例1 3 2 氧某環丙某-「4-甲其-2-f4-三氟甲某-笨某 甲氣某丨-2-甲某-笨基）-丙醴甲酯（二種非對映異構 外消旋物之混合物、 類似實例10c)所述，[外消旋]-2-丁氧基-3-(4-羥基-2-甲基 -节基）-丙酸曱酯（實例131c))與[外消旋]-環丙基_[4_甲基 -2-(4-三氟甲基-苯基塞唑_5_基]甲醇反應（實例12U))，於 三丁膦及N，N，N，，N，·四甲基重氮二羧醯胺存在下，可生成 87212 • 186· 1338686 2-(4-{環两基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-笨基）_ρ塞唾其]甲 二種非對映異構外消旋 氧基}-2-甲基-芊基）-丁酸乙酯，呈二種非 物之混合物，為黃色液體。
MS: 584.5 (M+Na)+，562.4 (M+H)+，370.4。 b) 2-丁氧基-3-(4-(¾ 丙某-「4-甲某-2-P - 吐-5-棊1-甲氧基卜2-甲基-苯基）-丙酸（二 旋物之混合物） 類似實例10d)所述，2-丁氧基-3-(4-{環丙基·[4·甲基_2_(4_ 三氟甲基-苯基）-噻唑_5_基]_甲氧基卜2_甲基苯基）丙酸甲 酯（二種非對映異構外消旋物之混合物）以Li〇H處理，可得 2-丁氧基-3-(4-{環丙基_[4_甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）·嘧唑 -5-基]-甲氧基}-2-甲基-苯基）_丙酸，呈二種非對映異構外 消旋物之混合物，呈黃色液體。 MS: 546.3 (M-Η)·。 實例133
Lj卜消旋1-2-乙,_1^-3-(4-{2-『4-甲基-2-(4-三氣甲某-笨某）-嘆咬_5·基1-乙皇^j_5,6 7 8_m蔚-茬d-某）_丙酸
類似實例Id)所述，[外消旋]_2_乙氧基_3_(4·羥基_5,6,7,8_ 四氫-萘-1-基）-丙酸甲酯（實例2c))與2_[4•甲基_2_(4·三氟甲 基-苯基）—塞峻基]-乙醇反應[PCT Int. Appl_ (2001)，WO 01/00603 Al]，於四氫呋喃中，並有三苯膦及DBaD(重氮二 叛酸二第二丁酯）之存在，可生成[外消旋]_2_乙氧基-3-(4-{2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）·嘧唑_5_基]-乙氧基}-5,6,7,8-四氫基）_丙酸甲酯，其可類似實例丨幻所述進 87212 -187· 1338686 一步皂化，生成[外消旋]-2_乙氧基-3·(4_ {2-[4_甲基_2_(4-二 氟甲基-苯基）-嘧唑-5-基]-乙氧基卜5,6,7,8-四氫-莕-1_基）_ 丙酸，呈無色油。 MS: 532,3 (M-Η)·。 實例134 「外消旋1-2-乙氣基- VM-「4-甲某-2-(4-三氟甲基-笨基）->塞 唑-5-某甲氣某1-5,6,7.8-四氫-萁-1-基卜丙酸 類似實例14b)所述，[外消旋]-2-乙氧基-3·(4-羥基 -5,6,7,8·四氫-萘-1-基）-丙酸甲酯（實例2c))與5-氯甲基-4-甲 基-2-(4-三氟甲基-苯基）-違唑反應[PCT Int· Appl. (2001)， WO 01/00603 A1]於N，N-二甲替甲醯胺中，於碳酸铯存在 下，可生成[外消旋]-2-乙氧基-3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）-11塞咬-5-基甲氧基]-5,6，7,8 -四氫-茶- l-基}•丙酸甲 酯’其可類似實例le)所述進一步皂化，可生成[外消旋]-2-乙氧基- 3-{4-[4 -甲基-2-(4-三氟曱基-苯基）塞吐-5-基甲氧 基]-5,6,7,8-四氫-莕-l-基}-丙酸，呈無色固體。 MS: 518.3 (M-Η)·。 實例1 3 5 消旋I·2·乙氧基三氣甲某-草某）裳唑•某 甲氣基1-5,6,7,8-四氤-笨-1·^·丙醢 類似實例14b)所述，[外消旋]_2•乙氧基·3_(4_羥基 -5,6,7,8-四氫-萘-1-基）_丙酸曱酯（實例2〇)與5_氯甲基 -2-(4-三氟甲基-苯基）_噻唑反應（製備自[2_(4_三氟甲基-苯 基）_ 噻唑 _5_基]_ 曱醇[pCT Int. Appl. (2〇〇2)，w〇 〇2/62774 87212 •188- 1338686 A1]及甲烷磺醯氯，三乙胺於二氣甲烷），於N，N-二甲替甲 醯胺中，於碳酸铯之存在下’可生成[外消旋]-2-乙氧基 -3-{4-[2-(4-三氟甲基-苯基）-嘧唑-5-基甲氧基]_5,6,7,8-四 氫-莕-1 -基}-丙酸甲酯，其可類似實例1 e)所述進—步琶 化，以生成[外消旋]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-三氟甲基-笨基）_ 嘧唑-5-基甲氧基]-5,6,7,8-四氫-荅-l-基}-丙酸，呈淺黃色固 體。 MS: 504.2 (M-Η)·。 實例136 a) 4-丨4-甲某-2-(4-三氟甲某-苽某唑-5-某甲氳其 醛 〇.50克4-羥基-莕-1-醛（2.90毫莫耳）溶於12毫升丙酮中，再 於〇°C下以0.847克5-氣甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-笨基）_ 嘧唑（1_0當量）及1.04克CsaCCMI.l當量）處理，並在環境溫 度下保持4小時，及在35°C及攪拌下1小時，後者係當tlc 顯示起始物已消失時。大量溶劑於真空下移去，殘留物倒 入碎冰/AcOEt中，有機層以水洗，於硫酸鈉上乾燥，再蒸 發至乾。快速層析（Si〇2，己燒/Ac〇Et=7/3)可生成0.882克標 題化合物，為無色晶體。 MS: 427.3 (M)+。 棊-2-甲氧^3-{4-「4-甲某-2-(4-三顧.甲某-茇基）-嘧 甲氧基l-i-1-某}-丙_ L酯 依據標準步驟製備LDA-溶液於THF ,始自0.391克的二異 丙胺（3.86毫莫耳）及2 19毫升16 M nBuLi(己烷），於-1〇β(：下 87212 1338686 之15毫升無水THF*。在冷卻至_75t之後，加入溶於1毫升 THF中之〇·4ΐ5克甲氧基醋酸乙酯（3.5丨毫莫耳），並繼續再授 摔30分鐘，以使烯醇化物完全形成。〇.5〇〇克上述製備之 4·[4-甲基·2-(4-三氟甲基-苯基）·,塞唑_5_基甲氧基]_萘_丨_醛 (1.17¾莫耳）’溶於8毫升THf，再於_75。〇下加入，且混合 物在此溫度下再保持3〇分鐘。倒入碎冰/Nh4C1中，以Ac〇Et 二倍萃取，以水洗，在硫酸鈉上乾燥，並蒸發溶劑，繼之 快速層析（Si〇2，己烷/AcOEt=55M5)可生成〇·64克標題化合 物（同側/對側-異構物），呈無色油。 MS: 546.3 (Μ+Η)+。 幻一基-3-{4-「4-甲基-2-(4-三氟甲甚-苯某）窠唑其 ’乳基1-夺-1-某丨_丙酸乙酉旨 0.64克上述的3-羥基-2_甲氧基_3_{4-[4甲基_2(4_三氟甲 基-苯基）〇塞唑-5-基甲氧基]-萘-1-基卜丙酸乙酯（118毫莫 耳）溶於5毫升三氟醋酸，在〇t：下以187毫升三乙基矽烷（1〇 當量）處理，再於〇°C及劇烈攪拌下保持3小時，此時tlc顯 不起始物已消失。反應混合物再倒入碎冰/AcOEt/Nkca 中，有機層以水洗（水相之pH值約8)，在硫酸鈉上乾燥，並 洛發至乾。快速層析（Si〇2，己烷/Ac〇Et=8/2)可生成0.61克 標題化合物，呈無色油。 MS: 530.1 (M+H)+。 甲氧基三翁.甲甚-苇其 V 5-某T乳某基·1-基丨-丙齡 0.61克上述製備的2-甲氧基- 3-{4-[4 -甲基- 2-(4-三氟甲基· 87212 • 190- 1338686 苯基）-»塞吐-5-基曱氧基]-莕-卜基}-丙酸乙酯（I·15毫莫耳） 溶於5毫升THF/EtOH=l/l，以1.15毫升2 N NaOH(2當量）處 理，並保持在環境溫度下1小時。反應混合物再倒入碎冰 /AcOEt/稀HC1中，有機層以水洗，在硫酸鈉上乾燥，並蒸 發至乾。自己烷/AcOEt中結晶，可生成〇.5〇克標題化合物， 呈白色晶體，mp. 190-92°C。 MS: 500.2 (M-Η)·。 實例137 L外消旋1-2-乙氫某-3-Μ-Γ4-甲某-2-(4-三氟甲某-苽某塞 唑-5-基甲氧基1-萁-1_基卜丙酸 類似實例136所述，但在步驟b)中以乙氧基醋酸乙酯取代 甲氧基醋酸乙酯，呈白色晶體，mp. 186-88°C。 MS: 514.3 (M-Η)·。 實例138
f外消旋1-2-甲氣某-3-M-丨4-甲基-2-(4-三氣甲某-苽某塞 唑-5-基甲氧基1-苽並rbl·»裳吩-7-某丨-丙醢 類似實例136所述，但在步驟a)中以4·羥基-苯並[b]嘧吩 -7-遂取代4-羥基-茬-1_醛，呈白色固體，mp. 140_42°C。 MS: 506.2 (M-Η)·。 實例139 f外消旋卜2-乙氣某-3·{4-μ-甲某_2_(4_三1甲篡-苽某^塞 味碁.甲氧基1-笨並丨bl4吩-7-其卜兩給 類似實例137所述’但在步驟勾中4_羥基-苯並[b],塞吩_7_ 醛替代4-羥基·莕_ι·醛，呈白色固體，mp. 178 79。〔。 87212 -191 - 1338686 MS: 520.2 (M-H). 〇 實例140 1道旋卜2_ 甲基 _i_「4-甲基二l- 並 fbi 嘧吩 對映異構混合物、
類似實例138，但在步驟a)中以5 (1_氯_2_甲基-丙基）-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）^塞唑（製備自[外消旋]-2-甲基 -l-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）_u塞唑_5_基]_丙-1-醇[PCT
Int. Appl. (2002)，WO 02/062774 A1]，類似實例 l〇4a)所述） 替代5-氣甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基）·嘧唑，呈無色 油。 MS: 548.2 (M-Η)·。
實例A 可依傳統方式製造含有下列組份之錠劑： 組份 每錠 式⑴化合物 10.0-100.0 毫克 乳糖 125.0毫克 玉米殿粉 75.0毫克 滑石 4.0毫克 硬脂酸鎂 1.0毫克
實例B 可依傳統方式製造含有下列組份之膠囊劑： 87212 -192- 1338686 組份 式（i)化合物 乳糖 玉米澱粉 滑石 注射溶液劑可有下列組成 式（I)化合物 明膠 酚 碳酸鈉 注射用水 毐膠囊劑 25.0毫克 150.0毫克 20.0毫克 5.0毫克
例C 3.0毫克 150.0毫克 4.7毫克 可得pH 7最終值 加至1.0毫升 87212 193 -

Claims (1)

  1. 中文申請專利範圍替換本(99年10月） 拾、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物，
    (CR9R10)—0
    R5 R6 R7 其中 X 是N且Y是S ;或者 X是S且Y是N ; R1 是芳基或雜芳基； R2 是氫，低碳烷基或氟-低碳烷基； R3 ’ R4，R5及R6互相獨立是氫，羥基，低碳烯基，鹵， 低碳烷基，氟-低碳烷基，羥基-低碳烷基，低碳烷 氧基-低碳烷基，低碳烷氧基，氟-低碳烷氧基，羥 基-低碳烷氧基，低碳烷氡基-低碳烷氧基，其中R3， R4 ’ R5及R6至少一者非氫，或者 R3及R4互相鍵結，加上與之黏附之碳原子形成一環，且 R3 及 R4 一起為 _CH = CH S_ _S CH = CH·，= 〇_，-0-CH=CH-，-CH=CH-CH=CH-，-(CH2)3-5-， -〇-(CH2)2-3-或-(CH2)2-3-〇·，且 R5 及 R6如上文般定 義； R?是低碳烷基或低碳烷氧基； R8是氫或低碳烷基； 87212-991022.doc R9及R1G互相獨立是氫，低碳烷基，低碳烯基，環烷基， 苯基或[1，3]二吟烷_2_乙基； η 是1，2或3 ; 用s吾"低碳烷基"，單獨地或組合於其他基團，指1至4個碳 原子之分支或直鏈單價烷基； ， 用語"低碳烷氧基"指R，_〇_基，其中R，是低碳烷基； 用s吾”低碳烯基”，單獨地或組合地’代表含有烯鍵及多達 4個碳原子之直鏈或分支烴殘基； "環烷基"係環丙基至環戊基； 用語’'芳基"係指苯基’其可視所需經函、cf3、低碳烷基 及/或低碳烧氧基單-或二取代；及 用語"雜芳基"係噻吩基或呋喃基； 及其醫藥上可接受的鹽。 2 .根據申凊專利範圍第1項之化合物，其中R7是低碳烧氧基， R9是氫且r1g是氫。 3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中X是n且Y是S。 4. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1是芳基。 5. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1是苯基，視所 $為1至3個獨立選自低碳烷基，低碳烷氧基，鹵及cF3& 成之群中之取代基所取代。 6. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1是苯基，4-異 丙基-笨基’ 4-氣·笨基，4·三氟甲基-笨基或3,5_二甲氡基_ 苯基。 7. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R2是低碳烷基或 87212-991022.d〇c 8. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R2是甲基或氫。 9.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R3，R4，尺5及R6 互相獨立是氫，函，低碳烷基或低碳烷氧基，其中R3，R4， R及R6之一或二非氫，或者 R及R4互相鍵結加上與之黏附之碳原子形成一環，且R3 及 r4 一起是-CH=CH-S-，-S.CH=CH-，-(CH2)3-5-，-CH=CH- CH=CH-，-〇-CH=CH-或-0-(CH2)2-3- ’ 且 R5及 R6是氫。 ⑴.根據申請專利範圍第i項之化合物，其中R3, R4, r5&r6 之一或二互相獨立是i ’低碳烧基或低碳烷氧基，且另一 者是氫。 U.根據申請專利範圍第i項之化合物，其中R4是甲基且尺3， R5及R6是氫。 12.根據申請專利範圍第i項之化合物，其中R5及R6是氫；且 R及R4互相鍵結加上與之黏附之碳原子形成一環，且R3 及 r4—起是-CH=CH-S-，-S-CH=CH-，-(CH2)3.5-，-CH=CH-CH=CH-，-〇-CH=CH-或-〇-(CH2)2_3-。 Η·根據申請專利範圍第！項之化合物，其中R5及R6是氫；且 K•及R4互相鍵結加上與之黏附之碳原子形成一環，且R3 及 R -起是-CH=CH-S-，-(CH2)3.5-，或-CH=CH-CH=CH-。 Μ.根據申請專利範圍第i項之化合物，其中R7是乙基，乙氧 基或異丙氧基。 Μ.根據申請專利範圍第i項之化合物，其中R8是氫。 16.根據申請專利範圍第i項之化合物，其中nSi。 17·根據申請專利範圍第}項之化合物，其中n!2。 872l2-991022.doc 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中η是3。 19. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R9及R10互相獨立 是氫，低碳烷基或環烷基。 20. 根據申請專利範圍第i項之化合物，其中R9及R10是氫。 21. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自由下列組成 之群中： [外消旋]-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-笨基塞唑_4_ 基）-乙氧基]·•苯並[b]嘧吩-7-基}_丙酸’ [外消旋]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-異丙基-苯基）-嘍唑_4-基曱氧基]-3-甲基-苯基}•丙酸， [外消旋]-2-乙氧基-3-{3-氟_4-[2-(4-三氟甲基-苯 基）-嘧唑-4-基甲氧基]•苯基}-丙酸， [外消旋]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4_[2_(5-甲基-2-苯基·„塞 。坐-4-基）·乙氧基]-苯基}-丙酸’ [外消旋]-3-{4-[2-(4-氣-苯基Ρ塞唾-4-基曱氧基]-2-甲 基-本基}-2 -乙氧基-丙酸， (2 8)-3-{4-[2-(4-氣_苯基）^塞唑-4_基曱氧基]-2-甲基_ 苯基}-2-乙氧基—丙酸， (2S)-3-{2-氣-4-[2-(4-氣-苯基坐-4-基甲氧基]-苯 基}-2-乙氧基-丙酸，及 [外消旋]-2-乙氧基-3-(3-氟-4-{2-[2-(4-三氟甲基_笨 基）-嘍唑-4-基]-乙氧基}_苯基）_丙酸’ 及其醫藥上可接受之鹽類。 22. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自由下列組成 87212-991022.doc Ϊ338686 之群中： _ [外消旋]-2-乙氧基_3·(3_氟_4-{3-[2-(4-異丙基··笨 基）·β塞唑-4-基]-丙氧基}-笨基）_丙酸； [外消旋]·2·乙氧基_3-{5-乙氧基氟-4-[2·(4-異丙基_ 笨基）-嘧唑-4-基曱氡基]-笨基卜丙酸； [外消旋]-3-(4-{2-[2-(3,5-二甲氧基-笨基）-5-甲基"塞 唑-4-基]-乙氧基}-笨並[b]嘧吩-7-基）-2-異丙基-丙酸； (S)-3-{4-[2-(4-氣-笨基嘍唑基曱氧基]-2-氟-笨 基}-2-乙氧基-丙酸； 2-乙氧基-3-(2-曱基-4-{ 1-[4-甲基-2-(4-基）-p塞σ坐-5-基]-乙氧基}•苯基）_丙酸； 2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{2-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟曱 基-苯基）-嘧唑-5-基]-丙氧基卜苯基）_丙酸； 2-(4-{環丙基-[4-曱基_2-(4-三氟甲基-苯基）_嘧唑-5-基]-曱氧基}-2-甲基-芊基）· 丁酸； [外消奴]-2-乙氧基_3_{4-[2-(4-三氟甲基-笨基）-〇塞唑 -5_基甲氧基]-5,6,7,8_四氫_茶]_基}_丙酸；及 [外消旋]-2-乙氧基_3_{4_[4_甲基_2 (4三氟甲基苯 基）·噻唑基甲氧基]莕-1-基卜丙酸； 及其醫藥上可接受之鹽類。 23. :種根據申請專利範圍第⑽項中任一項之化合物之製 法，此方法包括移去式(„)化合物令之保護基 872I2-991022.doc 1338686
    其中 R1 ’ r2，R3，r4，r5，r6，r7，r9 r1〇，χ，γ及[ 如申請專利範圍第m項中任—項所定義，且pG是一 保護基。 24·種f於治療經心以及/或叩叫激動劑所調控之疾病 西藥。且〇物，其包含根據申請專利範圍第1至22項中任 項之化合物及醫藥上可接受之載劑及/或佐劑。 25.根據中請專利範圍第1至22項中任-項之化合物，可作為 治療活性物蜇，丨、,Λ , 療由PPARa及/或ρρΑΙΙγ激動劑所調控 之疾病。 2 6.根據申請專利範圍笛，《了石々儿人心 圍第25項之化合物，其中的疾病是糖尿 ； 島素依賴型糖尿病，高血壓，高脂肪及膽固醇 水平二動脈粥樣硬化疾病，代謝症候群，内皮官能障礙， 疑引狀’異常脂血，多囊性卵巢症候群，發炎性疾 病或增殖性疾病。 27. —種根據申請糞釗 〒月寻利粑圍第1至22項中任一項之化合物之用 途，可製成醫華〇 w、A * , …0 乂 ~療由PPARa及/或PPARY激動劑所調 控之疾病。 28·根據申請專利範圍坌” tS > m 固第27項之用途，其中的疾病是糖尿 ;、，騰島素依賴型糖尿病，高血壓，高脂肪及膽固醇 平動脈粥樣硬化疾病，代謝症候群’内皮官能障礙， 87212-991022.doc 1338686 凝血前狀態，異常脂血，多囊性卵巢症候群，發炎性疾 病或增殖性疾病。 87212-991022.doc
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7105551B2 (en) * 2000-12-20 2006-09-12 Smithkline Beecham Corporation Thiazole derivatives for treating PPAR related disorders
WO2004020420A1 (en) * 2002-08-30 2004-03-11 F.Hoffmann-La Roche Ag Novel 2-arylthiazole compounds as pparalpha and ppargama agonists
GB0405033D0 (en) * 2004-03-05 2004-04-07 Karobio Ab Novel pharmaceutical compositions
JP2009084156A (ja) * 2006-01-18 2009-04-23 Nissan Chem Ind Ltd チアゾール置換アセトニトリルの製造方法
WO2008108602A1 (en) * 2007-03-07 2008-09-12 Dong-A Pharm. Co., Ltd. Novel phenylpropionic acid derivatives as peroxisome proliferator-activated gamma receptor modulators, method of the same, and pharmaceutical composition comprising the same
KR20080082541A (ko) * 2007-03-07 2008-09-11 동아제약주식회사 퍼옥시좀 증식자-활성화 감마 수용체를 조절하는 신규한페닐프로판산 유도체의 제조방법 및 약학적 용도
DE102007038251A1 (de) * 2007-08-13 2009-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neues Herstellverfahren
CN101928259B (zh) * 2009-06-18 2012-10-03 南京海辰药业有限公司 2-芳基噻唑衍生物及其药物组合物
CN102285933B (zh) * 2010-06-18 2016-03-09 浙江海正药业股份有限公司 一种对亚型过氧化物酶增殖物激活受体具有激动作用的化合物、其制备方法和应用
CN102351852B (zh) * 2011-08-23 2014-06-18 上海交通大学 苯并呋喃类化合物及其制备方法、用途
EP2758041B1 (de) 2011-09-20 2021-01-13 Basf Se Niedermolekulare modulatoren des kälte-menthol-rezeptors trpm8 und deren verwendung
EP3478297A1 (en) 2016-06-30 2019-05-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of cardiomyopathies
CA3054452A1 (en) * 2017-03-14 2018-09-20 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Small molecule sensitization of bax activation for induction of cell death
WO2020201263A1 (en) 2019-04-01 2020-10-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment and prevention of cardiac remodeling
CN115894379A (zh) * 2022-01-20 2023-04-04 中国药科大学 海因类化合物及其医药用途

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4011326A (en) * 1975-07-29 1977-03-08 Merck & Co., Inc. 2-Substituted oxazolo[4,5-b]pyridine anti-inflammatory agents
US5089514A (en) * 1990-06-14 1992-02-18 Pfizer Inc. 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents
EP0648212B1 (en) * 1992-07-03 2001-10-24 Smithkline Beecham Plc Benzoxazole and benzothiazole derivatives as pharmaceutical
GB9225386D0 (en) 1992-12-04 1993-01-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
DE4317320A1 (de) * 1993-05-25 1994-12-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Thiazolidindione und diese enthaltende Arzneimittel
GB9326171D0 (en) 1993-12-22 1994-02-23 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9600464D0 (en) * 1996-01-09 1996-03-13 Smithkline Beecham Plc Novel method
CN1152679C (zh) * 1996-12-10 2004-06-09 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 苯并二氧杂环戊烯、苯并呋喃、二氢苯并呋喃和苯并二噁烷类化合物褪黑激素能药剂
DE19711616A1 (de) * 1997-03-20 1998-09-24 Boehringer Mannheim Gmbh Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Thiazolidindionen
US6121397A (en) * 1997-07-14 2000-09-19 Xerox Corporation Polymerization processes using oligomeric compound, monomer and surfactant
HN1998000118A (es) 1997-08-27 1999-02-09 Pfizer Prod Inc 2 - aminopiridinas que contienen sustituyentes de anillos condensados.
DE69815008T2 (de) 1997-09-19 2004-04-01 Ssp Co., Ltd. Alfa-substituierte Phenylpropionsäurederivate und diese enthaltende Arzneimittel
AU1120599A (en) 1998-04-23 1999-03-08 Dr. Reddy's Research Foundation New heterocyclic compounds and their use in medicine, process for their reparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9817118D0 (en) * 1998-08-07 1998-10-07 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compounds
GB9914977D0 (en) * 1999-06-25 1999-08-25 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ES2258431T3 (es) * 1999-08-02 2006-09-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Proceso para la preparacion de derivados de benzotiofeno.
JP2001261612A (ja) * 2000-03-22 2001-09-26 Mitsui Chemicals Inc カテコールプロピオン酸誘導体およびそれを有効成分として含有する核内レセプター作動薬
MXPA03001558A (es) * 2000-08-23 2003-06-06 Lilly Co Eli Agonistas del receptor activado del proliferador de peroxisoma.
IL158589A0 (en) * 2001-05-15 2004-05-12 Hoffmann La Roche Carboxylic acid substituted oxazole derivatives for use as ppar-alpha and -gamma activators in the treatment of diabetes
DE60324898D1 (de) * 2002-02-25 2009-01-08 Lilly Co Eli Modulatoren von peroxisome proliferator-aktivierten rezeptoren
WO2004020420A1 (en) * 2002-08-30 2004-03-11 F.Hoffmann-La Roche Ag Novel 2-arylthiazole compounds as pparalpha and ppargama agonists

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