[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

CN115894379A - 海因类化合物及其医药用途 - Google Patents

海因类化合物及其医药用途 Download PDF

Info

Publication number
CN115894379A
CN115894379A CN202211624621.8A CN202211624621A CN115894379A CN 115894379 A CN115894379 A CN 115894379A CN 202211624621 A CN202211624621 A CN 202211624621A CN 115894379 A CN115894379 A CN 115894379A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
group
substituted
ppar
carbons
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202211624621.8A
Other languages
English (en)
Inventor
戴量
孙宏斌
向杰豪
冯志奇
刘慧�
徐祥瑞
员银苓
孙刚
刘鑫
王艳艳
袁浩亮
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Harbin Medisan Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
China Pharmaceutical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by China Pharmaceutical University filed Critical China Pharmaceutical University
Priority to PCT/CN2022/141359 priority Critical patent/WO2023138302A1/zh
Priority to KR1020247013221A priority patent/KR20240075860A/ko
Priority to JP2024521210A priority patent/JP2024536448A/ja
Priority to EP22921723.7A priority patent/EP4393909A1/en
Priority to AU2022434677A priority patent/AU2022434677A1/en
Publication of CN115894379A publication Critical patent/CN115894379A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C07D233/78—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C07D491/147—Ortho-condensed systems the condensed system containing one ring with oxygen as ring hetero atom and two rings with nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明公开了海因类化合物及其医药用途，本发明提供了如式(I)所示的海因类化合物或其药学上可接受的盐，该类化合物对PPARα和PPARδ具有强效激动作用，对PPARγ具有较好的选择性，且具有良好的药物代谢动力学性质。因此该类化合物或其药学上可接受的盐、前药、氘代化合物或溶剂化物可应用于制备PPARα/δ双重激动剂，用于预防或治疗PPARα和/或PPARδ介导的疾病。
Figure DDA0004003676790000011

Description

海因类化合物及其医药用途
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种具有PPARα/δ双重激动活性的海因类化合物及其作为PPARα/δ双重激动剂的医药用途。
背景技术
过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferators-activatedreceptors，PPARs)是一个核受体家族，包括三种亚型，分别是PPARα、PPARδ和PPARγ。研究表明，PPARs的激活对代谢性疾病、心脑血管疾病、炎症疾病、自身免疫性疾病、神经退行性疾病、器官再生、视网膜病变或肿瘤的改善都发挥积极作用(Mol.Cells.,2012,33,217；J.Biomed.Sci.,2017,24,5；J.Med.Chem.,2017,55,4027；Endocr.J.,2007,54,347)。开发并应用PPARs激动剂是干预上述各类疾病的一种潜在治疗策略。然而，PPARγ激动剂被证明具有增重、水肿、骨折和潜在的心衰风险。因此，开发选择性PPARα/δ双重激动剂可能为上述疾病的治疗提供安全有效的新途径。
目前临床在研的PPARα/δ双重激动剂为法国Genfit公司开发的GFT505(Elafibranor)。GFT505在非酒精性脂肪肝病、胆汁淤积性胆管炎及肾脏疾病中进行了多项临床试验。但遗憾的是，在抗非酒精脂肪肝炎(NASH)三期临床试验中期分析发现，其结果显示基本无效(NCT02704403)，分析其临床试验效果不佳的原因可能与GFT505的PPARα/δ激动活性较差且代谢稳定性差和半衰期短有关。
综上所述，临床上迫切需要开发高活性且药代动力学性质优良的PPARα/δ双重激动剂。
发明内容
发明目的：为解决现有PPARs激动剂存在的问题，本发明提供一种新型海因类化合物。本发明的海因类化合物对PPARα和PPARδ具有强效激动作用，对PPARγ具有非常弱的激动活性，因而具有很好的选择性，且具有良好的药物代谢动力学性质。因此，该类化合物及其药学上可接受的盐、前药、氘代化合物或溶剂化物可应用于制备PPARα/δ双重激动剂。
本发明的另一个目的是提供所述海因类化合物作为PPARα/δ双重激动剂的医药用途。该类化合物以及其药学上可接受的盐、前药、氘代化合物或溶剂化物可应用于制备预防或治疗PPARα和/或PPARδ介导疾病的药物。
技术方案：为了实现上述目的，本发明提供如式(I)所示的海因类化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0004003676770000011
A选自：
Figure BDA0004003676770000012
R1选自：H、1～6个碳的直链或支链烷基、3～6个碳的环烷基、(CH2)pOR14或(CH2)qNR15，其中，所述p＝2～6的任意整数，所述q＝2～6的任意整数，所述R14和R15各自独立地为H、R16、C(O)R17，其中，所述R16和R17各自独立地为1～6个碳的直链或支链烷基或3～6个碳的环烷基；
R2和R3各自独立地选自：H或1～4个碳的直链或支链烷基，或者，R2和R3与它们所键合的碳原子一起形成一个3-6元环烷基环；
R4、R5、R6和R7各自独立地选自：H、卤素、OR18、羟基、1～4个碳的直链或支链烷基、三氟甲基、甲硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、3～6个碳的环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、炔基、苯基、取代的苯基、杂芳基、取代的杂芳基、稠环芳基或取代的稠环芳基，或者，R4、R5、R6和R7其中至少两个取代基与它们所连接到的原子可一起形成取代或非取代的苯环、取代或非取代的杂芳环、取代或非取代的环烷烃环、取代或非取代的杂环烷烃环、或取代或非取代的杂环烯烃环；
R18选自：1～4个碳的直链或支链烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、3～6个碳的环烷基或炔基烷氧基烷基；
X选自：CH2、O或S；
m选自：0～4的任意整数；
n选自：0～2的任意整数；
R8和R9各自独立地选自：H、氘、1～4个碳的直链或支链烷基或卤素，或者，R8和R9与它们所键合的碳原子一起形成一个3-6元环烷基环；
R10和R11独立地选自：H、羟基、卤素、氰基、1～4个碳的直链或支链烷基、三氟甲基、甲硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷基磺酰基、烷氧基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、炔基、苯基、取代的苯基、苯氧基、取代的苯基氧基、杂芳基、取代的杂芳基、稠环芳基或取代的稠环芳基，所述取代的苯基、取代的苯基氧基、取代的杂芳基或者取代的稠环芳基可独自地被1至2个如下取代基所取代：卤素、羟基、氰基、1～4个碳的直链或支链烷基、三氟甲基、甲硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基或烷基磺酰基，或者，R10和R11与它们所连接到的原子可一起形成取代或非取代的苯环、取代或非取代的杂芳环、取代或非取代的环烷烃环、取代或非取代的杂环烷烃环或取代或非取代的杂环烯烃环；
R12和R13各自独立地选自：H、氘、1～4个碳的直链或支链烷基，或者，R12和R13与它们所键合的碳原子一起形成一个3-6元环烷基环。
作为优选，所述式(I)所示的海因类化合物或其药学上可接受的盐：
A选自：
Figure BDA0004003676770000021
R1选自：H、1～4个碳的直链或支链烷基、乙酰氨基乙基、或(CH2)pOR14，其中，所述p＝2～6的任意整数，所述R14选自1～4个碳的直链或支链烷基；
R2和R3各自独立地选自：H或1～4个碳的直链或支链烷基，或者，R2和R3与它们所键合的碳原子一起形成一个3-6元环烷基环；
R4、R5、R6和R7各自独立地选自：H、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、OR18、1～4个碳的直链或支链烷基；
R18选自：1～4个碳的直链或支链烷基；
X选自：CH2；
m选自：0～2的任意整数；
n选自：0或1；
R8和R9各自独立地选自：H、氘、1～4个碳的直链或支链烷基、卤素，或者，R8和R9与它们所键合的碳原子一起形成一个3-6元环烷基环；
R10和R11独立地选自：H、卤素、氰基、1～4个碳的直链或支链烷基、三氟甲基、甲硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、1～4个碳的直链或支链烷氧基、3～6个碳的环烷基氧基、3～6个碳的环烷基、苯基、取代的苯基、苯氧基、取代的苯基氧基，所述取代的苯基或取代的苯基氧基可独自地被1至2个如下取代基所取代：卤素、氰基、1～4个碳的直链或支链烷基、三氟甲基、甲硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基或甲基磺酰基；
R12和R13各自独立地选自：H、氘、1～4个碳的直链或支链烷基。
进一步地，所述海因类化合物还包括其前药、氘代化合物或溶剂化物。
在某些更优选的实施方案中，本发明的海因类化合物或其药学上可接受的盐为如下表1所示的任一化合物：
表1、化合物的结构与命名
Figure BDA0004003676770000031
Figure BDA0004003676770000041
Figure BDA0004003676770000051
Figure BDA0004003676770000061
Figure BDA0004003676770000071
Figure BDA0004003676770000081
Figure BDA0004003676770000091
Figure BDA0004003676770000101
Figure BDA0004003676770000111
Figure BDA0004003676770000121
Figure BDA0004003676770000131
Figure BDA0004003676770000141
本发明所述的海因类化合物或其药学上可接受的盐、前药、氘代化合物或溶剂化物是强效的PPARα/δ双重激动剂，因而可用于制备PPARα/δ双重激动剂。
本发明所述的的海因类化合物或其药学上可接受的盐、前药、氘代化合物或溶剂化物可用于制备预防或治疗PPARα和/或PPARδ介导疾病的药物。
具体地说，本发明的化合物可用于制备预防和治疗以下PPARα和/或PPARδ介导疾病的药物。
本发明的化合物可用于预防和治疗代谢性疾病和心脑血管疾病，包括：胰岛素抵抗、代谢综合征、1型或2型糖尿病、高血脂症、肥胖症、脂肪瘤、痛性脂肪增多症、动脉粥样硬化、心肌缺血、心肌梗死、心律失常、冠心病、高血压、心衰、心肌肥大、心肌炎、糖尿病并发症(包括糖尿病心肌病、糖尿病肾病、糖尿病溃疡、视网膜病变和神经病变等)、非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪肝、肝硬化、高尿酸血症、痛风、骨质疏松、多囊卵巢综合征(PCOS)、中风或脑梗死等。
本发明的化合物可用于预防和治疗炎症疾病、自身免疫性疾病、器官纤维化疾病、神经退行性疾病或病原体感染所致的继发性疾病，包括：原发性胆汁性胆管炎(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、肝纤维化、特发性肺纤维化、囊性纤维化肺病、间质性肺炎、肺结核、炎性肠病(如克罗恩病和溃疡性结肠炎)、白塞氏病、哮喘、慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎、肺气肿、闭塞性细支气管炎、过敏性鼻炎、慢性鼻炎、鼻窦炎、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、脊椎关节炎、骨关节炎、滑膜炎、肌腱炎、血栓闭塞性脉管炎、静脉炎、间歇性跛行、瘢痕瘤、银屑病、鱼鳞癣、大疱性类天疱疮、皮炎、接触性皮炎、胰腺炎、慢性肾炎、膀胱炎、脑膜炎、胃炎、败血症、坏疽性脓皮症、葡萄膜炎、帕金森病、阿尔茨海默病、α-共核蛋白病、抑郁症、多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化病、纤维肌痛综合症、神经痛、唐氏综合征、哈勒沃登-施帕病、亨廷顿舞蹈病或威尔逊病等。
本发明的化合物可用于治疗和调节线粒体功能障碍和紊乱疾病，包括：肌无力、肌阵挛、运动不耐受、卡恩斯-赛尔综合征、慢性疲乏综合征、利氏综合征、线粒体肌病-脑病-高乳酸血症、中风综合征或中风样发作、杜氏肌营养不良、贝壳肌营养不良或弗立德希氏共济失调等。
本发明的化合物可用于治疗肿瘤，包括：骨癌、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴细胞系白血病、慢性淋巴细胞系白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、血管瘤、肉芽瘤、黄瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、多形性成胶质细胞瘤、少突神经胶质细胞瘤、神经鞘瘤、成视网膜细胞瘤、纤维神经瘤、肉瘤、食道癌、胃癌、胰腺癌、大肠癌、结肠癌、直肠癌、肾癌、前列腺癌、淋巴癌、睾丸癌、间质细胞癌、肺癌、肝癌、皮肤癌、恶性黑素瘤或基底细胞癌等。
在某些实施方案中，本发明的海因类化合物可作为药用盐使用。该盐可以是本发明的化合物与金属(包括钠、钾、钙、镁等)离子或药学上可接受的胺(包括乙二胺、乙醇胺、氨丁三醇、二异丙胺、二甲双胍或小檗碱等)或铵离子形成的盐。
本发明还提供了一种用于预防或治疗PPARα和/或PPARδ介导的疾病的药物组合物，其中含有如本发明所述的治疗有效量的式(I)和表1所示的海因类化合物或其药学上可接受的盐、前药、氘代化合物或溶剂化物作为活性成分和药学上可接受的载体。可任意混合的载体根据剂型、给药形式等可以改变。载体的例子包括赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、香味剂、着色剂和甜味剂等。所述药物组合物可以是胶囊剂、散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、软膏剂、栓剂或贴剂等制剂学上常规的制剂形式。
进一步地，本发明的化合物可与一种或多种其他类型的预防或治疗PPARα和/或PPARδ介导的疾病的药物联合使用，包括但不限于以下几种联合用药的情形。
可选择与本发明的化合物联合使用的其他类型的预防或治疗药物可以是一种或多种抗糖尿病药物。
可选择与本发明的化合物联合使用的其他类型的预防或治疗药物可以是一种或多种减肥药物。
可选择与本发明的化合物联合使用的其他类型的预防或治疗药物可以是一种或多种抗非酒精性脂肪性肝病药物。
可选择与本发明的化合物联合使用的其他类型的预防或治疗药物可以是一种或多种抗PBC或PSC药物。
可选择与本发明的化合物联合使用的其他类型的预防或治疗药物可以是一种或多种降血脂药物。
本发明的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、前药、氘代化合物或溶剂化物的用量可根据患者年龄、体重、症状和给药途径等而适当改变。对成人而言，在口服给药时，一次给药量的下限是0.01mg(优选0.1或1mg)，上限是1000mg(优选500mg)；在静脉给药时，一次给药量的下限是0.001mg(优选0.01或0.1mg)，上限是500mg(优选250mg)。也可根据疾病程度的不同和剂型的不同而偏离此剂量范围。
考虑到GFT505分子中的“α，β-不饱和酮”结构可能是导致其肝微粒体稳定性差的原因，本发明人用“海因”结构片段替换GFT505分子结构中的“α，β-不饱和酮”片段，设计并合成了本发明的海因类化合物。通过测试海因类化合物对PPAR的激动活性，令人惊喜地发现：采用“海因”片段替换“α，β-不饱和酮”结构时，可以得到PPARα和PPARδ激动活性远强于GFT505的系列化合物，尤其令人惊讶地发现，本发明的优选化合物(如化合物1)对PPARα/δ的激动活性可达到皮摩尔水平。值得关注的是，化合物1是首个对于PPARα和PPARδ的激动活性均可以达到皮摩尔水平的PPARα/δ双重激动剂。此外，本发明的化合物对人肝微粒体的稳定性远优于GFT505，且具有优异的体内药代动力学性质。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优点：
(1)本发明提供一种新型海因类化合物，其对PPARα和PPARδ均具有强效的激动作用。例如，化合物1对PPARα和PPARδ的EC50均达到皮摩尔级别，且激动活性均衡，是迄今活性最强且均衡的PPARα/δ双重激动剂。在同等测试体系下其活性极显著优于文献报道的PPARα/δ双重激动剂，如三期临床试验药物GFT505和目前文献报道的活性最优的化合物H11(Journal of Medicinal Chemistry 2022,65,2571-2592)。
(2)通过解析PPARδ和化合物1的共晶结构，发现化合物1除了羧酸基团与PPARδ的三个关键氨基酸残基His323、His449和Tyr473之间形成关键氢键相互作用之外，该化合物中的海因环结构还与PPARδ的氨基酸Thr289、Thr292和Cys285之间存在多个特殊的“水桥”氢键相互作用。这种全新的结合模式可能是本发明的海因衍生物类PPARα/δ双重激动剂具有强效激动活性和高选择性的原因。
(3)相较于三期临床试验药物GFT505，本发明的化合物具有更好的体内外药代谢动力学性质。因此，本发明化合物或其药学上可接受的盐可用于制备PPARα/δ双重激动剂，进而可用于制备预防或治疗PPARα和/或PPARδ介导的疾病的药物。
(4)相对于激活PPARγ，本发明的化合物对激活PPARα/PPARδ显示了非常高的选择性，且选择性显著优于GFT505。其中，化合物1对PPARγ的选择性更是高达2000倍。而众所周知，激活PPARγ会导致增重、水肿、骨折和心衰风险(Toxicol.sci.,2006,90,269)。因此，本发明的化合物在安全性方面具有潜在的优势。此外，本发明的化合物对于其它核受体均没有显著的激动作用，提示其对于PPARα/δ的高度选择性。
(5)在NASH小鼠模型、胆汁淤积小鼠模型和肝纤维化小鼠模型中，本发明的化合物(如化合物1)在很低剂量下的抗NASH、抗胆汁淤积和抗纤维化作用均优于临床在研的PPARα/δ双重激动剂GFT505，且具有非常好的安全性。表明本发明的化合物具有非常好的临床应用前景。
(6)本发明的海因类化合物设计巧妙，结构简单，原料便宜易得，合成工艺安全、环保，易于规模化生产。
附图说明
图1为化合物1对小鼠血清甘油三酯的影响图(n＝6，与对照组相比，t-检验，*p<0.05，***p<0.001，与化合物1 1mpk组相比，t-检验，#p<0.05，##p<0.01，###p<0.001)；
图2为化合物1对ANIT诱导的小鼠胆汁淤积中肝脏形态和血清颜色的影响；
图3为化合物1对胆汁淤积小鼠血清中谷草转氨酶、谷丙转氨酶、碱性磷酸酶、总胆红素、总胆汁酸的影响图(n＝5，与对照组相比，t-检验，#p<0.05，##p<0.01，###p<0.001，与模型组相比，单因素方差分析，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001,与模型组相比，t-检验，$p<0.05，$$p<0.01，$$$p<0.001)；
图4为化合物1对胆汁淤积小鼠肝脏中碱性磷酸酶的影响图(n＝5，与对照组相比，t-检验，###p<0.001，与模型组相比，单因素方差分析，*p<0.05)；
图5为化合物1对胆汁淤积小鼠肝脏切片的HE染色图；
图6为化合物1对NASH模型小鼠血清中谷草转氨酶和谷丙转氨酶的影响图(n＝6，与对照组相比，t-检验，###p<0.001，与模型组相比，t-检验，***p<0.001)；
图7为化合物1对NASH模型小鼠肝脏切片的HE染色图；
图8为化合物1对NASH模型小鼠肝脏切片的天狼星红染色图；
图9为化合物1对NASH模型小鼠肝脏切片的油红染色图；
图10为化合物1对NASH模型小鼠肝内甘油三酯含量的影响图(n＝6，与对照组相比，t-检验，###p<0.001，与模型组相比，t-检验，*p<0.05)；
图11为化合物1对NASH模型小鼠肝脏炎症相关基因的影响图(n＝6，与对照组相比，t-检验，###p<0.001，与模型组相比，t-检验，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001)；
图12为化合物1对NASH模型小鼠肝脏纤维化相关基因的影响图(n＝6，与对照组相比，t-检验，#p<0.05，##p<0.01，###p<0.001，与模型组相比，t-检验，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001)；
图13为化合物1对肝纤维化模型小鼠肝脏羟脯氨酸含量的影响图(n＝6，与对照组相比，t-检验，###p<0.001，与模型组相比，单因素方差分析，***p<0.001,与模型组相比，t-检验，$$p<0.01)；
图14为化合物1对肝纤维化模型小鼠肝脏切片的HE染色图；
图15为化合物1对肝纤维化模型小鼠肝脏切片的天狼星红染色图；
图16为化合物1与PPARδ蛋白的共晶结构图。
具体实施方式
下面通过实施例具体地说明本发明的内容。在本发明中，以下所述的实施例是为了更好的阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。
实施例1
2-(4-((2,5-二氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物1)
Figure BDA0004003676770000171
方法(1)
Figure BDA0004003676770000181
中间体K-1的合成
将4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛(21g，140mmol)溶于乙腈(200mL)，加入2-溴代异丁酸乙酯(100.5g，520mmol)、碳酸铯(45.6g，140mmol)、碳酸钾(38.6g，280mmol)和碘化钾(2.3g，14mmol)，反应体系升温至80℃，反应36小时。反应结束后，抽滤。减压蒸除溶剂，加水(200mL)稀释，乙酸乙酯(EA)(200mL x 3)萃取，有机相用1N氢氧化钠溶液(200mLx 3)和饱和食盐水(200mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝200:1)纯化，得到中间体K-1(黄色液体，16.3g，产率44.1％)。
中间体K-2的合成
将中间体K-1(3.66g，13.85mmol)溶于乙醇(20mL)，在冰浴条件下缓慢加入硼氢化钠(280mg，7.5mmol)，室温搅拌4小时。反应结束后，加水(20mL)淬灭。减压蒸除溶剂，加水(30mL)稀释，EA(20mL x 3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(30mLx 1)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，得到中间体K-2的粗品，不做进一步纯化直接用于下一步。
中间体M-1的合成
将上一步反应得到的全部中间体K-2的粗品溶于二氯甲烷(DCM)(20mL)，加入四溴化碳(13.6g，41mmol)，在冰浴条件下缓慢加入三苯基膦(9.9g，37.8mmol)，室温搅拌8小时。减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20:1)纯化，得到中间体M-1(黄色液体，3.54g，产率78.0％)。
中间体A-2的合成
将对三氟甲基苯胺A-1(1.6g，10mmol)溶于乙腈(10mL)中，加入2-溴乙酸乙酯(1.2mL，11mmol)、碳酸铯(3.3g，10mmol)，反应体系升温至80℃，反应12小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，加水(50mL)，EA(50mL x 3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(50mL x 1)洗涤。减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝40:1)纯化，得到中间体A-2(黄色固体，1.24g，产率50.2％)。
中间体A-3的合成
在氩气保护条件下，将中间体A-2(2.4g，10mmol)溶于醋酸(10mL)，加入氰酸钠(3.9g，60mmol)的醋酸(20mL)混悬液，室温搅拌12小时。反应体系升温至100℃，搅拌反应12小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，加水(50mL)，EA(50mL x 3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(50mL x 1)洗涤。减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)纯化，得到化合物A-3(白色固体，1.1g，产率45.1％)。
化合物2的合成
将中间体A-3(244mg，1mmol)溶于乙腈(3mL)中，加入M-1(492mg，1.5mmol)、碳酸铯(815mg，2.5mmol)，室温搅拌反应12小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)纯化，得到化合物2(无色液体，469.8mg，产率95.4％)。
化合物1的合成
将化合物2(441mg，0.89mmol)溶于乙腈(3mL)中，加入浓盐酸(浓度为12M)和醋酸混合溶液(10mL，1:1)，反应体系升温至100℃，搅拌反应4小时，反应结束后，减压蒸除溶剂，加水(20mL)，EA(25mL x 3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20mL x 1)洗涤。减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100:1)纯化，得到化合物1(白色固体，98.7mg，产率23.9％):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.80(s,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,2H),7.77(d,J＝8.8Hz,2H),6.98(s,2H),4.63(s,2H),4.54(s,2H),2.15(s,6H),1.34(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C23H23F3N2O5[M+NH4]+:482.1903,found:482.1898。
方法(2)
中间体A-3还可以按照以下路线合成：
Figure BDA0004003676770000191
将对碘三氟甲基苯(2.7g，10mmol)，氧化亚铜(1.4g，10mmol)和海因(1.5g,15mmol)加入三颈瓶中，气体交换，氩气保护。随后加入无水DMF(10mL)，反应体系升温至150℃,反应12小时。反应结束后，硅藻土过滤反应液，加水(50mL)，EA萃取(50mLx 3)和饱和氯化钠洗涤(50mLx 1)。减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)纯化，得到化合物A-3(白色固体，949mg，产率：38.9％)。
方法(3)
化合物2还可以按照以下路线合成：
Figure BDA0004003676770000192
将中间体M-1(3.28g，10mmol)溶于乙腈(10mL)，加入海因(1.5g，15mmol)、碳酸铯(4.89g，15mmol)，室温搅拌反应12小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)纯化，得到中间体E-1(白色固体，1.8g，产率：51.7％)。将中间体E-1(1.17g，5mmol)、碘化亚铜(189mg，1mmol)、碳酸钾(1.37g，10mmol)和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(284mg，2mmol)加入三颈瓶中，气体交换，氩气保护，加入对碘三氟甲基苯(1.6g，6mmol)的甲苯(15mL)溶液，反应体系升温至110℃。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)纯化，得到化合物2(无色液体，1.23g，产率:41.7％)。
实施例2
2-(4-((2,5-二氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物2)
Figure BDA0004003676770000201
参照实施例1的方法，不经水解制得化合物2(无色液体，469.8mg，产率95.4％)：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝8.8Hz,2H),7.65(d,J＝8.9Hz,2H),7.07(s,2H),4.65(s,2H),4.36(s,2H),4.29(q,J＝7.1Hz,2H),2.20(s,6H),1.46(s,6H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 515.2[M+Na]+。
实施例3
2-(4-((2,5-二氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)咪唑烷-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物3)
Figure BDA0004003676770000202
参照实施例1的方法，将对三氟甲基苯胺替换成对三氟甲氧基苯胺，制得化合物3(白色固体，62.0mg，产率66.9％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.79(s,1H),7.76(d,J＝9.1Hz,2H),7.43(d,J＝8.6Hz,2H),6.97(s,2H),4.60(s,2H),4.53(s,2H),2.15(s,6H),1.35(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C23H23F3N2O6[M+NH4]+:498.1852,found:498.1847。
实施例4
2-(4-((2,5-二氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)咪唑烷-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物4)
Figure BDA0004003676770000203
参照实施例1的方法，将对三氟甲基苯胺替换成对三氟甲氧基苯胺，不经水解制得化合物4(无色液体，98mg，产率44.4％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝8.8Hz,2H),7.65(d,J＝8.9Hz,2H),7.07(s,2H),4.65(s,2H),4.36(s,2H),4.29(q,J＝7.1Hz,2H),2.20(s,6H),1.46(s,6H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 531.2[M+Na]+。
实施例5
2-(4-((4,4-二甲基-2,5-二氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑啉-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物5)
Figure BDA0004003676770000204
参照实施例1的方法，将方法(3)合成路线中的海因替换成5,5-二甲基海因，制得化合物5(白色固体，21mg，产率55.5％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.79(s,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,2H),7.68(d,J＝8.3Hz,2H),6.92(s,2H),4.57(s,2H),2.17(s,6H),1.44(s,6H),1.35(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C25H27F3N2O5[M+NH4]+:510.2216,found:510.2211。
实施例6
2-(4-((4,4-二甲基-2,5-二氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑啉-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物6)
Figure BDA0004003676770000211
参照实施例1的方法，将方法(3)合成路线中的海因替换成5,5-二甲基海因，不经水解制得化合物6(黄色液体，40mg，产率19.1％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.71(d,J＝8.4Hz,2H),7.46(d,J＝8.4Hz,2H),7.04(s,2H),4.65(s,2H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),2.20(s,6H),1.50(s,6H),1.48(s,6H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z543.2[M+Na]+。
实施例7
2-(4-((4,4-二甲基-2,5-二氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑啉-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物7)
Figure BDA0004003676770000212
参照实施例1的方法，将方法(3)合成路线中的4-碘三氟甲基苯替换成4-(三氟甲氧基)碘苯，海因替换成5,5-二甲基海因，制得化合物7(白色固体，40mg，产率54.5％)：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.61(s,1H),7.55(d,J＝9.0Hz,2H),7.49(d,J＝8.9Hz,2H),6.91(s,2H),4.55(s,2H),2.16(s,6H),1.39(s,6H),1.35(s,6H).HRMS(ESI)calcd.forC25H27F3N2O6[M+NH4]+:526.2165,found:526.2159。
实施例8
2-(4-((4,4-二甲基-2,5-二氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)咪唑啉-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物8)
Figure BDA0004003676770000213
参照实施例1的方法，将方法(3)合成路线中的4-碘三氟甲基苯替换成4-(三氟甲氧基)碘苯，海因替换成5,5-二甲基海因，不经水解制得化合物8(无色液体，80mg，产率29.7％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.31(s,4H),7.04(s,2H),4.63(s,2H),4.30(q,7.1Hz,2H),2.20(s,6H),1.48(s,6H),1.46(s,6H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z559.2[M+Na]+。
实施例9
2-(4-((2,5-二氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)甲基)-2-甲基苯氧基)乙酸(化合物9)
Figure BDA0004003676770000214
参照实施例1的方法，将4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换成4-羟基-3-甲基苯甲醛，2-溴代异丁酸乙酯替换成2-溴乙酸乙酯，制得化合物9(白色固体，85.2mg，产率66.0％)：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.96(s,1H),7.85(d,J＝8.7Hz,2H),7.76(d,J＝8.7Hz,2H),7.12(d,J＝11.3Hz,2H),6.78(d,J＝8.3Hz,1H),4.67(s,2H),4.60(s,2H),4.55(s,2H),2.17(s,3H).HRMS(ESI)calcd.for C20H17F3N2O5[M+Na]+:445.0987,found:445.0992。
实施例10
2-(4–(2,5-二氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)甲基)-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(化合物10)
Figure BDA0004003676770000221
参照实施例1的方法，将4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换成4-羟基-3-甲基苯甲醛，2-溴代异丁酸乙酯替换成2-溴乙酸乙酯，不经水解制得化合物10(白色固体，137.7mg，产率57.0％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.71(d,J＝8.8Hz,2H),7.65(d,J＝8.9Hz,2H),7.27(d,J＝6.9Hz,2H),6.66(d,J＝8.1Hz,1H),4.69(s,2H),4.63(s,2H),4.33(s,2H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),2.29(s,3H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H).MS(ESI):m/z 573.2[M+Na]+。
实施例11
2-(4–((2,5-二氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物11)
Figure BDA0004003676770000222
参照实施例1的方法，将4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换成4-羟基-3-三氟甲基苯甲醛，制得化合物11(白色固体，89mg，产率55.6％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.37(s,1H),7.85(d,J＝8.7Hz,2H),7.76(d,J＝8.7Hz,2H),7.63(s,1H),7.55(d,J＝9.2Hz,1H),6.89(d,J＝8.6Hz,1H),4.65(s,2H),4.59(s,2H),1.53(s,6H).HRMS(ESI)calcd.forC22H18F6N2O5[M+Na]+:527.1018,found:527.1012。
实施例12
2-(4-((2,5-二氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物12)
Figure BDA0004003676770000223
参照实施例1的方法，将4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换成4-羟基-3-三氟甲基苯甲醛，不经水解制得化合物12(黄色液体，169mg，产率63.4％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.77–7.62(m,5H),7.53(d,J＝8.3Hz,1H),6.78(d,J＝8.9Hz,1H),4.73(s,2H),4.36(s,2H),4.26(q,J＝6.3Hz,2H),1.63(s,6H),1.28(t,J＝6.3,3H).MS(ESI):m/z 555.1[M+Na]+。
实施例13
2-(2-氯-4-((2,5-二氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)甲基)-6-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物13)
Figure BDA0004003676770000224
参照实施例1的方法，将4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换成4-羟基-3-甲基-5-氯苯甲醛，制得化合物13(白色固体，50mg，产率30.7％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.84(s,1H),7.86(d,J＝8.7Hz,2H),7.77(d,J＝8.8Hz,2H),7.27(s,1H),7.15(s,1H),4.62(s,2H),4.59(s,2H),2.20(s,3H),1.41(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C22H20ClF3N2O5[M+Na]+:507.0911,found:507.0905。
实施例14
2-(2-氯-4-((2,5-二氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)甲基)-6-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物14)
Figure BDA0004003676770000231
参照实施例1的方法，将4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换成4-羟基-3-甲基-5-氯苯甲醛，不经水解制得化合物14(黄色液体，174mg，产率67.8％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝8.9Hz,2H),7.66(d,J＝8.8Hz,2H),7.31(s,1H),7.16(s,1H),4.66(s,2H),4.38(s,2H),4.29(q,J＝7.1Hz,2H),2.24(s,3H),1.53(s,6H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z535.1[M+Na]+。
实施例15
2-(4-((2,5-二氧代-3-(2-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物15)
Figure BDA0004003676770000232
参照实施例1的方法，将方法(2)合成路线中的4-碘三氟甲基苯替换成2-碘三氟甲基苯，制得化合物15(白色固体，37.2mg，产率80.1％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.79(s,1H),7.90–7.76(m,3H),7.71–7.64(m,1H),6.92(s,2H),4.54(s,2H),4.42(s,2H),2.16(s,6H),1.35(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C23H23F3N2O5[M+Na]+:487.1457,found:487.1453。
实施例16
2-(4-((2,5-二氧代-3-(2-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物16)
Figure BDA0004003676770000233
参照实施例1的方法，将方法(2)合成路线中的4-碘三氟甲基苯替换成2-碘三氟甲基苯，不经水解制得化合物16(无色液体，78.7mg，产率39.6％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝7.5Hz,1H),7.68(t,J＝7.2Hz,1H),7.56(t,J＝7.7Hz,1H),7.42(d,J＝7.7Hz,1H),7.05(s,2H),4.65(s,2H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),4.26(s,2H),2.20(s,6H),1.48(s,6H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 515.2[M+Na]+。
实施例17
2-(2,6-二氯-4-((2,5-二氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物17)
Figure BDA0004003676770000234
参照实施例1的方法，将4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换成4-羟基-3,5-二氯苯甲醛，制得化合物17(白色固体，100.1mg，产率62.2％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.85(s,1H),7.87(d,J＝8.7Hz,2H),7.78(d,J＝8.8Hz,2H),7.48(s,2H),4.65(s,2H),4.61(s,2H),1.46(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C21H17Cl2F3N2O5[M+Na]+:527.0364,found:527.0358。
实施例18
2-(2,6-二氯-4-((2,5-二氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物18)
Figure BDA0004003676770000241
参照实施例1的方法，将4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换成4-羟基-3,5-二氯苯甲醛，不经水解制得化合物18(黄色液体，171mg，产率64.0％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝9.0Hz,2H),7.67(d,J＝9.0Hz,2H),7.41(s,2H),4.67(s,2H),4.40(s,2H),4.21–4.07(m,2H),1.58(s,6H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H).MS(ESI):m/z 555.1[M+Na]+。
实施例19
2-(2,6-二溴-4-((2,5-二氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物19)
Figure BDA0004003676770000242
参照实施例1的方法，将4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换成4-羟基-3,5-二溴苯甲醛，制得化合物19(白色固体，120.2mg，产率70.3％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.86(s,1H),7.87(d,J＝8.7Hz,2H),7.78(d,J＝8.8Hz,2H),7.66(s,2H),4.65(s,2H),4.61(s,2H),1.50(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C21H17Br2F3N2O5[M+Na]+:614.9354,found:614.9348。
实施例20
2-(2,6-二溴-4-((2,5-二氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物20)
Figure BDA0004003676770000243
参照实施例1的方法，将4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换成4-羟基-3,5-二溴苯甲醛，不经水解制得化合物20(无色液体，180mg，产率57.9％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝8.9Hz,2H),7.67(d,J＝8.9Hz,2H),7.62(s,2H),4.67(s,2H),4.40(s,2H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),1.59(s,6H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 642.2[M+Na]+。
实施例21
2-(4-((2,5-二氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑啉-1-基)甲基)-2,6-二氟苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物21)
Figure BDA0004003676770000251
参照实施例1的方法，将4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换成4-羟基-3,5-二氟苯甲醛，制得化合物21(白色固体，22.4mg，产率56.7％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.94(s,1H),7.87(d,J＝8.7Hz,2H),7.77(d,J＝8.8Hz,2H),7.15(d,J＝8.9Hz,2H),4.65(s,2H),4.62(s,2H),1.44(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C21H17F5N2O5[M+Na]+:495.0955,found:495.0946。
实施例22
2-(4-((2,5-二氧-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑啉-1-基)甲基)-2,6-二氟苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物22)
Figure BDA0004003676770000252
参照实施例1的方法，将4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换成4-羟基-3,5-二氟苯甲醛，不经水解制得化合物22(无色液体，41.9mg，产率16.7％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝8.6Hz,2H),7.67(d,J＝8.7Hz,2H),7.03(d,J＝8.0Hz,2H),4.69(s,2H),4.39(s,2H),4.26(q,J＝7.1Hz,2H),1.56(s,6H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z523.1[M+Na]+。
实施例23
2-(4-((2,5-二氧代-3-(4-甲基苯基)咪唑啉-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物23)
Figure BDA0004003676770000253
参照实施例1的方法，将方法(2)合成路线中的4-碘三氟甲基苯替换成4-碘甲苯，制得化合物23(白色固体，61.7mg，产率83.7％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,1H),7.52(d,J＝8.5Hz,2H),7.20(d,J＝8.4Hz,2H),6.97(s,2H),4.55(s,2H),4.52(s,2H),2.28(s,3H),2.15(s,6H),1.35(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C23H26N2O5[M+Na]+:433.1739,found:433.1727。
实施例24
2-(4-((2,5-二氧代-3-(4-甲基甲苯基)咪唑啉-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物24)
Figure BDA0004003676770000254
参照实施例1的方法，将方法(2)合成路线中的4-碘三氟甲基苯替换成4-碘甲苯，不经水解制得化合物24(无色液体，78.7mg，产率71.9％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.45(d,J＝8.5Hz,2H),7.19(d,J＝8.3Hz,2H),7.07(s,2H),4.63(s,2H),4.30(s,2H),4.29(q,J＝7.1Hz,2H),2.34(s,3H),2.19(s,6H),1.46(s,6H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z461.2[M+Na]+。
实施例25
2-(4-((3-(4-氟苯基)-2,5-二氧咪唑啉-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物25)
Figure BDA0004003676770000261
参照实施例1的方法，将方法(2)合成路线中的4-碘三氟甲基苯替换成对氟碘苯，制得化合物25(白色固体，87.2mg，产率90.6％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.81(s,1H),7.66(dd,J＝8.9,4.7Hz,2H),7.38–7.17(m,2H),6.96(s,2H),4.57(s,2H),4.52(s,2H),2.15(s,6H),1.34(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C22H23FN2O5[M+Na]+:437.1489,found:437.1482。
实施例26
2-(4-((3-(4-氟苯基)-2,5-二氧咪唑啉-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物26)
Figure BDA0004003676770000262
参照实施例1的方法，将方法(2)合成路线中的4-碘三氟甲基苯替换成对氟碘苯，不经水解制得化合物26(无色液体，102.8mg，产率77.4％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.59–7.50(m,2H),7.11(d,J＝8.2Hz,2H),7.07(s,2H),4.63(s,2H),4.31(s,2H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),2.19(s,6H),1.47(s,6H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z465.2[M+Na]+。
实施例27
2-(4-((3-(4-氯苯基)-2,5-二氧咪唑啉-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物27)
Figure BDA0004003676770000263
参照实施例1的方法，将方法(2)合成路线中的4-碘三氟甲基苯替换成对氯碘苯，制得化合物27(白色固体，63.1mg，产率66.7％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.83(s,1H),7.67(d,J＝8.9Hz,2H),7.46(d,J＝8.9Hz,2H),6.97(s,2H),4.57(s,2H),4.52(s,2H),2.15(s,6H),1.35(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C22H23ClN2O5[M+Na]+:453.1193,found:453.1191。
实施例28
2-(4-((3-(4-氯苯基)-2,5-二氧咪唑啉-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物28)
Figure BDA0004003676770000271
参照实施例1的方法，将方法(2)合成路线中的4-碘三氟甲基苯替换成对氯碘苯，不经水解制得化合物28(无色液体，102.5mg，产率62.0％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.54(d,J＝9.0Hz,2H),7.36(d,J＝9.0Hz,2H),7.07(s,2H),4.63(s,2H),4.31(s,2H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),2.20(s,6H),1.47(s,6H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z481.1[M+Na]+。
实施例29
2-(2,6-二甲基-4-((3-(3-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-2,5-二氧咪唑啉-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物29)
Figure BDA0004003676770000272
参照实施例1的方法，将方法(3)合成路线中的4-碘三氟甲基苯替换成4-溴-2-甲基三氟甲苯，制得化合物29(白色固体，103.3mg，产率68.2％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.80(s,1H),7.94–7.53(m,3H),6.97(s,2H),4.60(s,2H),4.53(s,2H),2.45(s,3H),2.14(s,6H),1.34(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C24H25F3N2O5[M+Na]+:501.1613,found:501.1612。
实施例30
2-(2,6-二甲基-4-((3-(3-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-2,5-二氧咪唑啉-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物30)
Figure BDA0004003676770000273
参照实施例1的方法，将方法(3)合成路线中的4-碘三氟甲基苯替换成4-溴-2-甲基三氟甲苯，不经水解制得化合物30(无色液体，160.8mg，产率40.9％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝8.4Hz,2H),7.44(d,J＝8.5Hz,1H),7.07(s,2H),4.64(s,2H),4.33(s,2H),4.29(q,J＝7.1Hz,2H),2.52(s,3H),2.20(s,6H),1.46(s,6H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 529.2[M+Na]+。
实施例31
2-(2,6-二甲基-4-((3-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2,5-二氧咪唑啉-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物31)
Figure BDA0004003676770000274
参照实施例1的方法，将方法(3)合成路线中的4-碘三氟甲基苯替换成4-溴-2-氟三氟甲苯，制得化合物31(白色固体，170.3mg，产率69.4％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.84(s,1H),7.86–7.78(m,2H),7.68(d,J＝8.6Hz,1H),6.99(s,2H),4.63(s,2H),4.55(s,2H),2.16(s,6H),1.36(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C23H22F4N2O5[M+Na]+:505.1363,found:505.1363。
实施例32
2-(2,6-二甲基-4-((3-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-2,5-二氧咪唑啉-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物32)
Figure BDA0004003676770000281
参照实施例1的方法，将方法(3)合成路线中的4-碘三氟甲基苯替换成4-溴-2-氟三氟甲苯，不经水解制得化合物32(无色液体，260.5mg，产率65.6％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝12.5Hz,1H),7.61(t,J＝8.3Hz,1H),7.30(d,J＝9.0Hz,1H),7.07(s,2H),4.64(s,2H),4.33(s,2H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),2.20(s,6H),1.46(s,6H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 533.2[M+Na]+。
实施例33
2-(2,6-二甲基-4-((3-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2,5-二氧咪唑啉-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物33)
Figure BDA0004003676770000282
参照实施例1的方法，将方法(3)合成路线中的4-碘三氟甲基苯替换成2-氯-4-溴三氟甲苯，制得化合物33(白色固体，260.1mg，产率85.8％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,1H),8.05–7.97(m,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,1H),7.84–7.75(m,1H),6.97(s,2H),4.63(s,2H),4.53(s,2H),2.14(s,6H),1.34(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C23H22ClF3N2O5[M+Na]+:521.1067,found:521.1064。
实施例34
2-(2,6-二甲基-4-((3-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-2,5-二氧咪唑啉-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物34)
Figure BDA0004003676770000283
参照实施例1的方法，将方法(3)合成路线中的4-碘三氟甲基苯替换成2-氯-4-溴三氟甲苯，不经水解制得化合物34(无色液体，321.5mg，产率77.7％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.90(s,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,1H),7.53(d,J＝8.6Hz,1H),7.06(s,2H),4.64(s,2H),4.33(s,2H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),2.20(s,6H),1.46(s,6H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 549.1[M+Na]+。
实施例35
2-(4-((2,5-二氧-3-苯基咪唑啉-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物35)
Figure BDA0004003676770000291
参照实施例1的方法，将方法(3)合成路线中的4-碘三氟甲基苯替换成碘苯，制得化合物35(白色固体，157.2mg，产率75.2％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,1H),7.65(d,J＝8.1Hz,2H),7.46–7.33(m,2H),7.18–7.10(m,1H),6.97(s,2H),4.58(s,2H),4.53(s,2H),2.15(s,6H),1.34(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C22H24N2O5[M+Na]+:419.1583,found:419.1573。
实施例36
2-(4-((2,5-二氧-3-苯基咪唑啉-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物36)
Figure BDA0004003676770000292
参照实施例1的方法，将方法(3)合成路线中的4-碘三氟甲基苯替换成碘苯，不经水解制得化合物36(白色固体，226.9mg，产率63.7％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝7.9Hz,2H),7.40(t,J＝8.0Hz,2H),7.46–7.35(m,2H),7.08(s,2H),4.64(s,2H),4.33(s,2H),4.29(q,J＝7.9Hz,2H),2.19(s,6H),1.46(s,6H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z447.2[M+Na]+。
实施例37
2-(4-((3-(4-氰基苯)-2,5-二氧咪唑啉-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物37)
Figure BDA0004003676770000293
参照实施例1的方法，将方法(3)合成路线中的4-碘三氟甲基苯替换成4-碘氰基苯，制得化合物37(白色固体，177.1mg，产率83.1％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,1H),7.88(d,J＝9.0Hz,2H),7.83(d,J＝9.1Hz,2H),6.97(s,2H),4.61(s,2H),4.54(s,2H),2.15(s,6H),1.34(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C23H23N3O5[M+Na]+:444.1535,found:444.1531。
实施例38
2-(4-((3-(4-氰基苯)-2,5-二氧咪唑啉-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物38)
Figure BDA0004003676770000294
参照实施例1的方法，将方法(3)合成路线中的4-碘三氟甲基苯替换成4-碘氰基苯，不经水解制得化合物38(黄色泡沫状固体，228mg，产率67.7％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝9.1Hz,2H),7.69(d,J＝9.0Hz,2H),7.07(s,2H),4.65(s,2H),4.35(s,2H),4.29(q,J＝7.1Hz,2H),2.20(s,6H),1.46(s,6H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 472.2[M+Na]+。
实施例39
2-(4-((3-(4-甲氧基苯基)-2,5-二氧咪唑啉-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物39)
Figure BDA0004003676770000301
参照实施例1的方法，将方法(3)合成路线中的4-碘三氟甲基苯苯替换成4-溴苯甲醚，制得化合物39(白色固体，143.2mg，产率72.6％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.81(s,1H),7.54(d,J＝9.0Hz,2H),7.01–6.93(m,4H),4.54(s,2H),4.51(s,2H),3.75(s,3H),2.15(s,6H),1.35(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C23H26N2O6[M+Na]+:449.1689,found:449.1685。
实施例40
2-(4-((3-(4-甲氧基苯基)-2,5-二氧咪唑啉-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物40)
Figure BDA0004003676770000302
参照实施例1的方法，将方法(3)合成路线中的4-碘三氟甲基苯替换成4-溴苯甲醚，不经水解制得化合物40(白色固体，211mg，产率61.7％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝9.1Hz,2H),7.07(s,2H),6.93(d,J＝9.1Hz,2H),4.63(s,2H),4.30(s,2H),4.28(q,J＝9.6,4.6Hz,2H),3.82(s,3H),2.19(s,6H),1.47(s,6H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 477.2[M+Na]+。
实施例41
2-(4-((3-(4-联苯-2,5-二氧咪唑啉-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物41)
Figure BDA0004003676770000303
参照实施例1的方法，将方法(3)合成路线中的4-碘三氟甲基苯替换成4-溴代联苯，制得化合物41(白色固体，163.1mg，产率78.7％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,1H),7.79–7.73(m,4H),7.68(d,J＝7.7Hz,2H),7.53–7.41(m,2H),7.39–7.19(m,1H),6.99(s,2H),4.63(s,2H),4.55(s,2H),2.16(s,6H),1.35(s,6H).HRMS(ESI)calcd.forC28H28N2O5[M+Na]+:495.1896,found:495.1883。
实施例42
2-(4-((3-(4-联苯-2,5-二氧咪唑啉-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物42)
Figure BDA0004003676770000304
参照实施例1的方法，将方法(3)合成路线中的4-碘三氟甲基苯替换成4-溴代联苯，不经水解制得化合物42(白色固体，208.5mg，产率53.9％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝8.8Hz,2H),7.64(d,J＝6.2Hz,2H),7.59(d,J＝8.0Hz,2H),7.46(t,J＝7.5Hz,2H),7.36(t,J＝7.3Hz,1H),7.09(s,2H),4.66(s,2H),4.37(s,2H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),2.21(s,6H),1.47(s,6H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 523.2[M+Na]+。
实施例43
2-(4-((3-(4-甲硫基苯基)-2,5-二氧咪唑啉-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物43)
Figure BDA0004003676770000311
参照实施例1的方法，将方法(3)合成路线中的4-碘三氟甲基苯替换成4-碘苯硫基甲烷，制得化合物43(黄色固体，200.3mg，产率81.1％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.83(s,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,2H),7.31(d,J＝8.8Hz,2H),6.97(s,2H),4.56(s,2H),4.52(s,2H),2.47(s,3H),2.15(s,6H),1.36(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C23H26N2O5S[M+Na]+:465.1460,found:465.1455。
实施例44
2-(4-((3-(4-甲硫基苯基)-2,5-二氧咪唑啉-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物44)
Figure BDA0004003676770000312
参照实施例1的方法，将方法(3)合成路线中的4-碘三氟甲基苯替换成4-碘苯硫基甲烷，不经水解制得化合物44(黄色固体，266.5mg，产率74.9％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.52(d,J＝8.7Hz,2H),7.30(d,J＝10.1Hz,2H),7.07(s,2H),4.63(s,2H),4.30(s,2H),4.29(q,J＝7.1Hz,2H),2.49(s,3H),2.19(s,6H),1.46(s,6H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 493.2[M+Na]+。
实施例45
2-(4-((2,5-二氧代-3-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑啉1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物45)
Figure BDA0004003676770000313
参照实施例1的方法，将方法(3)合成路线中的4-碘三氟甲基苯替换成3-碘三氟甲苯，制得化合物45(白色固体，169.1mg，产率67.1％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.83(s,1H),8.14(s,1H),7.83(d,J＝8.7Hz,1H),7.69–7.61(m,1H),7.49(d,J＝7.8Hz,1H),6.98(s,2H),4.65(s,2H),4.54(s,2H),2.15(s,6H),1.35(s,6H).HRMS(ESI)calcd.forC23H23F3N2O5[M+Na]+:487.1457,found:487.1451。
实施例46
2-(4-((2,5-二氧代-3-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑啉1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物46)
Figure BDA0004003676770000321
参照实施例1的方法，将方法(3)合成路线中的4-碘三氟甲基苯替换成3-碘三氟甲苯，不经水解制得化合物46(黄色液体，268.1mg，产率54.5％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.91(s,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(t,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),7.07(s,2H),4.65(s,2H),4.36(s,2H),4.29(q,J＝7.1Hz,2H),2.20(s,6H),1.47(s,6H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 515.2[M+Na]+。
实施例47
2-(2-氯-4-((2,5-二氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑啉-1-基)甲基)-6-氟苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物47)
Figure BDA0004003676770000322
参照实施例1的方法，将4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换成4-羟基3-氟-5-氯苯甲醛，制得化合物47(白色固体，73.3mg，产率64.8％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.92(s,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,2H),7.78(d,J＝8.8Hz,2H),7.35(s,1H),7.27(d,J＝11.6Hz,1H),4.65(s,2H),4.61(s,2H),1.46(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C21H17ClF4N2O5[M+Na]+:511.0660,found:511.0654。
实施例48
2-(2-氯-4-((2,5-二氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑啉-1-基)甲基)-6-氟苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物48)
Figure BDA0004003676770000323
参照实施例1的方法，将4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换成4-羟基3-氟-5-氯苯甲醛，不经水解制得化合物48(黄色液体，120.6mg，产率46.7％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝9.0Hz,2H),7.67(d,J＝9.1Hz,2H),7.29(s,1H),7.13(dd,J＝10.8,2.0Hz,1H),4.68(s,2H),4.39(s,2H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),1.57(s,6H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 539.1[M+Na]+。
实施例49
2-(4-((2,5-二氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑啉-1-基)甲基)-2-氟苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物49)
Figure BDA0004003676770000324
参照实施例1的方法，将4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换成3-氟-4-羟基苯甲醛，制得化合物49(白色固体，47.2mg，产率59.0％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.14(s,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,2H),7.77(d,J＝8.8Hz,2H),7.23(d,J＝12.0Hz,1H),7.09(d,J＝8.6Hz,1H),6.95(t,J＝8.5Hz,1H),4.62(s,4H),1.50(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C21H18F4N2O5[M+Na]+:477.1050,found:477.1044。
实施例50
2-(4-((2,5-二氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑啉-1-基)甲基)-2-氟苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物50)
Figure BDA0004003676770000331
参照实施例1的方法，将4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换成3-氟-4-羟基苯甲醛，不经水解制得化合物50(黄色液体，85.3mg，产率35.3％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝8.9Hz,2H),7.66(d,J＝9.0Hz,2H),7.22(dd,J＝11.3,2.0Hz,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),6.94(t,J＝8.3Hz,1H),4.70(s,2H),4.36(s,2H),4.26(q,J＝7.1Hz,2H),1.59(s,6H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 505.1[M+Na]+。
实施例51
2-(4-((2,5-二氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑啉-1-基)甲基)-2-氯苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物51)
Figure BDA0004003676770000332
参照实施例1的方法，将4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换成3-氯-4-羟基苯甲醛，制得化合物51(白色固体，21.3mg，产率55.7％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.21(s,1H),7.86(d,J＝8.7Hz,2H),7.77(d,J＝8.8Hz,2H),7.45(d,J＝2.0Hz,1H),7.24(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),6.88(d,J＝8.5Hz,1H),4.61(s,2H),4.60(s,2H),1.53(s,6H).HRMS(ESI)calcd.forC21H18ClF3N2O5[M+Na]+:493.0754,found:493.0749。
实施例52
2-(4-((2,5-二氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑啉-1-基)甲基)-2-氯苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物52)
Figure BDA0004003676770000333
参照实施例1的方法，将4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换成3-氯-4-羟基苯甲醛，不经水解制得化合物52(黄色液体，40.0mg，产率16.0％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝8.9Hz,2H),7.66(d,J＝8.9Hz,2H),7.51(d,J＝2.1Hz,1H),7.29–7.21(m,1H),6.85(d,J＝8.4Hz,1H),4.68(s,2H),4.36(s,2H),4.26(q,J＝7.1Hz,2H),1.60(s,6H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 521.1[M+Na]+。
实施例53
2-(4-((2,5-二氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑啉-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)乙酸(化合物53)
Figure BDA0004003676770000341
参照实施例1的方法，将2-溴代异丁酸乙酯替换成2-溴乙酸乙酯，制得化合物53(白色固体，73.4mg，产率78.5％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.86(s,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,2H),7.77(d,J＝8.7Hz,2H),7.01(s,2H),4.62(s,2H),4.54(s,2H),4.34(s,2H),2.21(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C21H19F3N2O5[M+Na]+:459.1144,found:459.1135。
实施例54
2-(4-((2,5-二氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑啉-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)乙酸乙酯(化合物54)
Figure BDA0004003676770000342
参照实施例1的方法，将2-溴代异丁酸乙酯替换成2-溴乙酸乙酯，不经水解制得化合物54(白色固体，99.4mg，产率42.7％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝8.8Hz,2H),7.66(d,J＝8.9Hz,2H),7.12(s,2H),4.67(s,2H),4.38(s,2H),4.36(s,2H),4.32(q,J＝7.1Hz,2H),2.30(s,6H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 487.1[M+Na]+。
实施例55
2-(4-((2,5-二氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑啉-1-基)甲基)-2-(三氟甲氧基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物55)
Figure BDA0004003676770000343
参照实施例1的方法，将4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换成3-三氟甲氧基-4-羟基苯甲醛，制得化合物55(白色固体，143.4mg，产率90.5％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.22(s,1H),7.85(d,J＝8.7Hz,2H),7.77(d,J＝8.7Hz,2H),7.38(s,1H),7.29(d,J＝8.5Hz,1H),6.91(d,J＝8.5Hz,1H),4.63(s,2H),4.61(s,2H),1.52(s,6H).HRMS(ESI)calcd.forC22H18F6N2O6[M+Na]+:543.0967,found:543.0961。
实施例56
2-(4-((2,5-二氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑啉-1-基)甲基)-2-(三氟甲氧基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物56)
Figure BDA0004003676770000344
参照实施例1的方法，将4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换成3-三氟甲氧基-4-羟基苯甲醛，不经水解制得化合物56(黄色液体，167.0mg，产率62.2％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝8.9Hz,2H),7.66(d,J＝9.0Hz,2H),7.40(s,1H),7.34–7.29(m,1H),6.85(d,J＝8.5Hz,1H),4.71(s,2H),4.36(s,2H),4.24(q,J＝7.1Hz,2H),1.61(s,6H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 571.1[M+Na]+。
实施例57
2-(4-((2,5-二氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑啉-1-基)甲基)-2-(甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物57)
Figure BDA0004003676770000351
参照实施例1的方法，将4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换成3-甲基-4-羟基苯甲醛，制得化合物57(白色固体，139.0mg，产率80.3％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.00(s,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,2H),7.76(d,J＝8.7Hz,2H),7.18–7.12(m,1H),7.12–7.02(m,1H),6.64(d,J＝8.4Hz,1H),4.61(s,2H),4.55(s,2H),2.14(s,3H),1.50(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C22H21F3N2O5[M+Na]+:473.1300,found:473.1297。
实施例58
2-(4-((2,5-二氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑啉-1-基)甲基)-2-(甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物58)
Figure BDA0004003676770000352
参照实施例1的方法，将4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换成3-甲基-4-羟基苯甲醛，不经水解制得化合物58(黄色液体，184.0mg，产率77.0％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝8.9Hz,2H),7.65(d,J＝8.9Hz,2H),7.27(s,1H),7.18(d,J＝8.1Hz,1H),6.61(d,J＝8.3Hz,1H),4.67(s,2H),4.33(s,2H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),2.23(s,3H),1.58(s,6H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 501.1[M+Na]+。
实施例59
2-(4-((2,5-二氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑啉-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物59)
Figure BDA0004003676770000353
参照实施例1的方法，将4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换成对羟基苯甲醛，制得化合物59(白色固体，273.4mg，产率89.5％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.02(s,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,2H),7.76(d,J＝8.8Hz,2H),7.26(d,J＝8.5Hz,2H),6.79(d,J＝8.5Hz,2H),4.61(s,2H),4.59(s,2H),1.50(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C21H19F3N2O5[M+Na]+:459.1144,found:459.1137。
实施例60
2-(4-((2,5-二氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑啉-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物60)
Figure BDA0004003676770000354
参照实施例1的方法，将4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换成对羟基苯甲醛，不经水解制得化合物76(白色固体，237mg，产率97.2％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝8.8Hz,2H),7.65(d,J＝8.9Hz,2H),7.37(d,J＝8.6Hz,2H),6.81(d,J＝8.6Hz,2H),4.71(s,2H),4.34(s,2H),4.24(q,7.1Hz,2H),1.60(s,6H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z487.2[M+Na]+。
实施例61
2-(4-((3-(4-溴苯基)-2,5-二氧咪唑啉-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物61)
Figure BDA0004003676770000361
参照实施例1的方法，将对三氟甲基苯胺替换成对溴苯胺，制得化合物61(白色固体，225.0mg，产率78.9％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.85(s,1H),7.65–7.55(m,4H),6.96(s,2H),4.56(s,2H),4.51(s,2H),2.14(s,6H),1.33(s,6H).HRMS(ESI)calcd.forC22H23BrN2O5[M+Na]+:497.0688,found:497.0675。
实施例62
2-(4-((3-(4-溴苯基)-2,5-二氧咪唑啉-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物62)
Figure BDA0004003676770000362
参照实施例1的方法，将对三氟甲基苯胺替换成对溴苯胺，不经水解制得化合物62(白色固体，356.0mg，产率48.0％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.52–7.45(m,4H),7.05(s,2H),4.61(s,2H),4.31–4.24(m,4H),2.17(s,6H),1.44(s,6H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 527.1[M+Na]+。
实施例63
2-(4-((2,5-二氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑啉-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)丙酸(化合物63)
Figure BDA0004003676770000363
参照实施例1的方法，将2-溴代异丁酸乙酯替换成对2-溴丙酸乙酯，制得化合物63(白色固体，82.3mg，产率58.8％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.86(s,1H),7.86(d,J＝8.6Hz,2H),7.77(d,J＝8.7Hz,2H),6.99(s,2H),4.62(s,2H),4.54(s,2H),4.38(q,J＝6.7Hz,1H),2.20(s,6H),1.40(d,J＝6.7Hz,3H).HRMS(ESI)calcd.for C22H21F3N2O5[M+Na]+:473.1300,found:473.1300。
实施例64
2-(4-((2,5-二氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑啉-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)丙酸乙酯(化合物64)
Figure BDA0004003676770000364
参照实施例1的方法，将2-溴代异丁酸乙酯替换成对2-溴丙酸乙酯，不经水解制得化合物64(无色液体，160mg，产率66.9％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝8.7Hz,2H),7.66(d,J＝8.8Hz,2H),7.11(s,2H),4.66(s,2H),4.47(q,J＝6.8Hz,1H),4.36(s,2H),4.24(q,J＝7.0Hz,2H),2.29(s,6H),1.53(d,J＝6.7Hz,3H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 501.2[M+Na]+。
实施例65
2-(4-((3-(4-异丙基苯基)-2,5-二氧咪唑啉-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物65)
Figure BDA0004003676770000371
参照实施例1的方法，将方法(3)合成路线中的4-碘三氟甲基苯替换成4-溴异丙苯，制得化合物65(白色固体，112.4mg，产率64.4％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,1H),7.54(d,J＝8.5Hz,2H),7.26(d,J＝8.5Hz,2H),6.96(s,2H),4.55(s,2H),4.51(s,2H),3.03–2.69(m,1H),2.14(s,6H),1.34(s,6H),1.19(d,J＝6.9Hz,6H).HRMS(ESI)calcd.forC25H30N2O5[M+Na]+:461.2052,found:461.2046。
实施例66
2-(4-((3-(4-异丙基苯基)-2,5-二氧咪唑啉-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物66)
Figure BDA0004003676770000372
参照实施例1的方法，将方法(3)合成路线中的4-碘三氟甲基苯替换成4-溴异丙苯，不经水解制得化合物66(黄色液体，185.3mg，产率39.7％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.49(d,J＝8.6Hz,2H),7.26(d,J＝8.6Hz,2H),7.07(s,2H),4.64(s,2H),4.32(t,J＝7.1Hz,2H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),2.91(dt,J＝13.8,6.9Hz,1H),2.19(s,6H),1.46(s,6H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H),1.25(d,J＝6.9Hz,6H).MS(ESI):m/z 489.2[M+Na]+。
实施例67
2-(4-((2,5-二氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑啉-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)丁酸(化合物67)
Figure BDA0004003676770000373
参考实施例1的方法，将2-溴代异丁酸乙酯替换成2-溴丁酸乙酯，制得化合物67(白色固体，132.0mg，产率72.1％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.87(s,1H),7.86(d,J＝8.6Hz,2H),7.77(d,J＝8.7Hz,2H),6.99(s,2H),4.63(s,2H),4.54(s,2H),4.30(t,J＝5.9Hz,1H),2.22(s,6H),1.86(dt,2H),0.96(t,J＝7.3Hz,3H).HRMS(ESI)calcd.forC23H23F3N2O5[M+Na]+:487.1457,found:487.1451。
实施例68
2-(4-((2,5-二氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑啉-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)丁酸乙酯(化合物68)
Figure BDA0004003676770000381
参考实施例1的方法，将2-溴代异丁酸乙酯替换成2-溴丁酸乙酯，不经水解制得化合物68(无色液体，194.6mg，产率78.9％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝8.7Hz,2H),7.65(d,J＝8.9Hz,2H),7.09(s,2H),4.65(s,2H),4.39(t,J＝7.5Hz,1H),4.35(s,2H),4.20(q,J＝6.1Hz,2H),2.28(s,6H),1.97(dt,2H),1.26(t,J＝6.6Hz,3H),1.02(t,J＝7.5Hz,3H).MS(ESI):m/z 515.2[M+Na]+。
实施例69
2-(4-((3-(4-(叔丁基)苯基)-2,5-二氧咪唑啉-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物69)
Figure BDA0004003676770000382
参照实施例1的方法，将方法(3)合成路线中的4-碘三氟甲基苯替换成4-叔丁基溴苯，制得化合物69(白色固体，81.7mg，产率53.8％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.81(s,1H),7.53(d,J＝8.7Hz,2H),7.39(d,J＝8.7Hz,2H),6.94(s,2H),4.54(s,2H),4.50(s,2H),2.13(s,6H),1.32(s,6H),1.26(s,9H).HRMS(ESI)calcd.for C26H32N2O5[M+Na]+:475.2209,found:475.2203。
实施例70
2-(4-((3-(4-(叔丁基)苯基)-2,5-二氧咪唑啉-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物70)
Figure BDA0004003676770000383
参照实施例1的方法，将方法(3)合成路线中的4-碘三氟甲基苯替换成4-叔丁基溴苯，不经水解制得化合物70(白色固体，147mg，产率61.2％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.54(d,J＝8.7Hz,2H),7.40(d,J＝8.8Hz,2H),6.96(s,2H),4.54(d,J＝7.1Hz,2H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H),2.10(s,2H),1.36(s,6H),1.27(s,6H),1.23(s,9H),1.21(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 503.2[M+Na]+。
实施例71
2-(2,6-二甲基-4-((3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2,5-二氧咪唑啉-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物71)
Figure BDA0004003676770000384
参照实施例1的方法，将方法(3)合成路线中的4-碘三氟甲基苯替换成4-溴苯甲砜，制得化合物71(白色固体，37.2mg，产率26.2％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.79(s,1H),8.30–7.55(m,4H),6.96(s,2H),4.62(s,2H),4.52(s,2H),3.17(s,3H),2.13(s,6H),1.32(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C23H26N2O7S[M+Na]+:497.1358,found:497.1346。
实施例72
2-(2,6-二甲基-4-((3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2,5-二氧咪唑啉-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物72)
Figure BDA0004003676770000391
参照实施例1的方法，将方法(3)合成路线中的4-碘三氟甲基苯替换成4-溴苯甲砜，不经水解制得化合物72(黄色固体，131.2mg，产率27.8％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.92(q,J＝9.1Hz,4H),6.99(s,2H),4.64(s,2H),4.55(s,2H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),3.34(s,3H),2.11(s,6H),1.37(s,6H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 525.2[M+Na]+。
实施例73
2-(2-氯-4-((2,5-二氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑啉-1-基)甲基)-6-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物73)
Figure BDA0004003676770000392
参照实施例1的方法，将4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换成4-羟基-3-氯-5-甲氧基苯甲醛，制得化合物73(白色固体，100.2mg，产率66.7％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.45(s,1H),7.85(d,J＝8.6Hz,2H),7.75(d,J＝8.7Hz,2H),6.97(d,J＝6.8Hz,2H),4.60(s,4H),3.69(s,3H),1.34(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C22H20ClF3N2O6[M+Na]+:523.0860,found:523.0854。
实施例74
2-(2-氯-4-((2,5-二氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑啉-1-基)甲基)-6-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物74)
Figure BDA0004003676770000393
参照实施例1的方法，将4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换成4-羟基-3-氯-5-甲氧基苯甲醛，不经水解制得化合物74(无色液体，190.2mg，产率72.3％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.86(d,J＝8.7Hz,2H),7.77(d,J＝8.8Hz,2H),6.99(d,J＝8.9Hz,2H),4.62(s,4H),4.15(q,J＝7.1Hz,2H),3.70(s,3H),1.37(s,6H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H).MS(ESI):m/z551.1[M+Na]+。
实施例75
2-(4-(3-(4-乙基苯基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)甲基)-2，6-二甲基苯氧基-2-甲基丙酸(化合物75)
Figure BDA0004003676770000394
参照实施例1的方法，将方法(3)合成路线中的4-碘三氟甲基苯替换成1-乙基-4-碘苯，制得化合物75(白色固体，79.2mg，产率70.5％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.85(s,1H),7.54(d,J＝8.5Hz,2H),7.23(d,J＝8.5Hz,2H),6.96(s,2H),4.56(s,2H),4.52(s,1H),2.58(q,J,7.5Hz,2H),2.14(s,6H),1.34(s,6H),1.16(t,J＝7.5Hz,3H).HRMS(ESI)calcd.for C24H28N2O5[M+Na]+:447.1896,found:447.1894。
实施例76
2-(4-(3-(4-乙基苯基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)甲基)-2，6-二甲基苯氧基-2-甲基丙酸乙酯(化合物76)
Figure BDA0004003676770000401
参照实施例1的方法，将方法(3)合成路线中的4-碘三氟甲基苯替换成1-乙基-4-碘苯，不经水解制得化合物76(白色固体，120.0mg，产率26.4％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.49(d,J＝8.5Hz,2H),7.23(d,J＝8.5Hz,2H),7.08(s,2H),4.64(s,2H),4.32(s,2H),4.29(q,J＝7.1Hz,2H),2.65(q,J＝7.5Hz,2H),2.20(s,6H),1.47(s,6H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H),1.26(t,J＝7.7Hz,3H).MS(ESI):m/z 475.2[M+Na]+。
实施例77
2-(2-溴-4-(2，5-二氧代-3-(4-三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物77)
Figure BDA0004003676770000402
参照实施例1的方法，将4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换成4-羟基-3-溴苯甲醛，制得化合物77(白色固体，97.3mg，产率76.4％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.28(s,1H),7.86(d,J＝8.7Hz,2H),7.77(d,J＝8.9Hz,2H),7.60(s,1H),7.28(d,J＝7.9Hz,1H),6.85(d,J＝8.4Hz,1H),4.61(s,2H),4.60(s,2H),1.53(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C21H18BrF3N2O5[M+Na]+:537.0249,found:537.0243。
实施例78
2-(2-溴-4-(2，5-二氧代-3-(4-三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物78)
Figure BDA0004003676770000403
参照实施例1的方法，将4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换成4-羟基-3-溴苯甲醛，不经水解制得化合物78(白色固体，134.3mg，产率49.4％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.86(d,J＝8.8Hz,2H),7.77(d,J＝8.8Hz,2H),7.62(s,1H),7.28(d,J＝6.4Hz,1H),6.79(d,J＝8.5Hz,1H),4.64–4.55(m,4H),,4.19(dd,J＝14.1,7.1Hz,2H),1.55(s,6H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 565.1[M+Na]+。
实施例79
2-(4-((4-乙基-4-甲基-2,5-二氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑啉-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物79)
Figure BDA0004003676770000404
Figure BDA0004003676770000411
中间体O-1的合成
将5-乙基-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮(142mg，1mmol)溶于DMF(5mL)，加入M-1(492mg，1.5mmol)和碳酸铯(652mg，2mmol)，室温搅拌反应12小时。反应结束后，加水(20mL)，EA(25mLx 3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20mL x 1)洗涤。减压整除溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)纯化，得到中间体O-1(黄色液体，150mg，产率38.4％)。
化合物80的合成
将中间体O-1(150mg，0.4mmol)、碘化亚铜(15mg，0.08mmol)、碳酸钾(110mg，0.8mmol)和(1R,2R)-(-)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(23mg，0.16mmol)加入史莱克管中，氩气保护，加入对三氟甲基溴苯(107mg，0.48mmol)的甲苯(3mL)溶液，反应体系升温至110℃。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)纯化，得到化合物80(无色液体，47mg，产率22.1％)。
化合物79的合成
将化合物80(47mg，0.09mmol)溶于乙腈(3mL)，加入浓盐酸(浓度为12M)和醋酸混合溶液(4mL，1:1)，反应体系升温至100℃，搅拌反应4小时，反应结束后，减压蒸除溶剂，加水(10mL)，EA(15mL x 3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(10mL x 1)洗涤。减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100:1)纯化，得到化合物79(白色固体，21mg，产率55.4％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.84(s,1H),7.84(d,J＝8.5Hz,2H),7.64(d,J＝8.3Hz,2H),6.95(s,2H),4.58(s,2H),2.15(s,6H),2.01–1.65(m,2H),1.43(s,3H),1.34(s,6H),0.68(t,J＝7.2Hz,3H).HRMS(ESI)calcd.for C26H29F3N2O5[M+NH4]+524.2372,found524.2370。
实施例80
2-(4-((4-乙基-4-甲基-2,5-二氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑啉-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物80)
Figure BDA0004003676770000412
参照实施例79的方法，不经水解制得化合物80(白色固体，47mg，产率22.1％)：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.70(d,J＝8.5Hz,2H),7.46(d,J＝8.3Hz,2H),7.07(s,2H),4.65(s,2H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),2.19(s,6H),2.06–1.93(m,2H),1.79–1.66(m,3H),1.46(s,6H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H),0.71(t,J＝7.3Hz,3H).MS(ESI):m/z 557.2[M+Na]+。
实施例81
2-(4-((2,4-二氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物81)
Figure BDA0004003676770000421
中间体B-2的合成
将对三氟甲基异氰酸酯(1.87g，10mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，加入三乙胺(1.66mL，12mmol)，冰浴条件下，加入甘氨酸乙酯盐酸盐(1.67g，12mmol)，室温搅拌反应过夜。反应结束后，减压蒸除溶剂，加水(50mL)，EA(50mL x 3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(50mL x 1)洗涤。减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝40:1)纯化，得到中间体B-2(白色固体，2.4g，产率82.7％)。
中间体B-3的合成
将中间体B-2(1.45g，5mmol)溶于四氢呋喃(15mL)，冰浴条件下加入氢化钠(160mg，4mmol)，室温搅拌反应3小时。反应结束后，加水(20mL)淬灭，减压蒸除溶剂。加水(20mL)，EA(25mLx 3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20mL x 1)洗涤。减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)纯化，得到中间体B-3(白色固体，486.1mg，产率39.8％)。
化合物82的合成
将中间体B-3(296mg，1.2mmol)溶于DMF(3mL)，加入M-1(492mg，1.5mmol)和碳酸铯(782mg，2.4mmol)，室温搅拌反应12小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)纯化，得到化合物82(无色液体，45mg，产率7.5％)。
化合物81的合成
将化合物82(45mg，0.09mmol)溶于乙腈(2mL)，加入浓盐酸(浓度为12M)和冰醋酸混合溶液(4mL，1:1)，反应体系升温至100℃，搅拌反应4小时，反应结束后，减压蒸除溶剂，加水(10mL)，EA(15mL x 3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(10mL x 1)洗涤。减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100:1)纯化，得到化合物81(白色固体，10.3mg，产率25.7％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.84(s,1H),7.89(d,J＝8.5Hz,2H),7.71(d,J＝8.3Hz,2H),7.01(s,2H),4.47(s,2H),4.06(s,2H),2.18(s,6H),1.36(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C23H23F3N2O5[M+NH4]+482.1903,found 482.1902。
实施例82
2-(4-((2,4-二氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物82)
Figure BDA0004003676770000431
参照实施例81的方法，不经水解制得化合物82(无色液体，45mg，产率7.5％)：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝8.5Hz,2H),7.68(d,J＝8.4Hz,2H),6.93(s,2H),4.54(s,2H),4.31(q,J＝7.2Hz,2H),3.93(s,2H),2.23(s,6H),1.49(s,6H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H).MS(ESI):m/z 515.2[M+Na]+。
实施例83
2-(4-((4,4-二甲基-2,5-二氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)咪唑烷-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物83)
Figure BDA0004003676770000432
中间体F-1的合成
将对碘三氟甲基苯(271mg，1mmol)，氧化亚铜(141mg，1mmol)和5,5-二甲基海因(192mg,1.5mmol)加入三颈瓶中，气体交换，氩气保护。随后加入无水DMF(3mL)，反应体系升温至150℃，反应12小时。反应结束后，硅藻土过滤反应液，加水(10mL)，EA萃取(10mL x 3)和饱和氯化钠洗涤(10mL x 1)。减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)纯化，得到化合物F-1(淡黄色固体，160mg，产率：58.2％)。
化合物84的合成
将中间体F-1(50mg，0.2mmol)溶于DMF(2mL)，加入M-1(98mg，0.3mmol)、碳酸铯(163mg，0.5mmol)，室温搅拌反应12小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)纯化，得到化合物84(无色液体，80mg，产率76.2％)。
化合物83的合成
将化合物84(80mg，0.15mmol)溶于乙腈(2mL)，加入浓盐酸(浓度为12M)和冰醋酸混合溶液(4mL，1:1)，反应体系升温至100℃，搅拌反应4小时，反应结束后，减压蒸除溶剂，加水(10mL)，EA(15mL x 3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(10mL x 1)洗涤。减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100:1)纯化，制得化合物83(白色固体，42mg，产率55.5％):1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,1H),7.90(d,J＝8.6Hz,2H),7.75(d,J＝8.4Hz,2H),7.06(s,2H),4.50(s,2H),2.17(s,6H),1.36(s,6H),1.35(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C25H27F3N2O5[M+NH4]+510.2216,found 510.2213。
实施例84
2-(4-((4,4-二甲基-2,5-二氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)咪唑烷-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物84)
Figure BDA0004003676770000441
参照实施例83的方法，不经水解制得化合物84(无色液体，80mg，产率76.2％):1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝9.0Hz,2H),7.71(d,J＝9.0Hz,2H),6.99(s,2H),4.54(s,2H),4.31(q,J＝7.1Hz,2H),2.22(s,6H),1.48(s,6H),1.39(s,6H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 543.2[M+Na]+。
实施例85
2-(4-(2-(2,5-二氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)乙基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物85)
Figure BDA0004003676770000442
中间体L-1的合成
将2,6-二甲基苯酚(1.2g,10mmol)溶于乙腈(15mL)，加入2-溴异丁酸乙酯(3.4mL,30mmol)和碳酸铯(8.1g,25mmol)。反应体系升温至80℃，搅拌过夜。反应结束后，减压蒸除溶剂，加入水(20mL)，EA(50mL x 3)萃取，有机相用1N氢氧化钠溶液(20mL x 3)和饱和氯化钠溶液(20mL x 1)洗涤，无水Mg2SO4干燥。减压蒸除溶剂，残余物即中间体L-1(黄色液体，1.9g，产率80.5％)。
中间体L-2的合成
在氩气保护和冰浴条件下，向AlCl3(3.2g，24mmol)加入DCM(20mL)和溴乙酰溴(2.1mL，24mmol)，室温搅拌1小时。在冰浴条件下，向上述反应液中加入中间体L-1(1.9g，8mmol)，在室温下继续搅拌反应12小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，加入水(20mL)，EA(20mLx 3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20mL x 1)洗涤。减压蒸除溶剂，残余物即中间体L-2(棕黑色液体，1.8g，产率66.7％)。
中间体M-2的合成
将中间体L-2(1.8g，5mmol)溶于三氟乙酸(15mL)，加入三乙基硅烷(1.0mL，7.5mmol)。反应体系升温至70℃，搅拌反应12小时。反应结束后，在冰浴条件下，加入水(20mL)稀释，在室温下搅拌10分钟。减压蒸除溶剂，EA(20mL x 3)萃取，有机相用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)和饱和氯化钠溶液(20mL x 1)洗涤。减压蒸除溶剂，残余物即中间体M-2(无色液体，1.4g，产率82.3％)。
化合物86的合成
将中间体A-3(110mg，0.45mmol)溶于乙腈(5mL)，加入M-2(184.7mg，0.54mmol)和碳酸铯(293.4mg，0.9mmol)，反应体系升温至80℃，搅拌反应12小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)纯化，得到化合物86(无色液体，66.9mg，产率29.3％)。
化合物85的合成
将化合物86(66.9mg，0.13mmol)溶于乙腈(2mL)，加入浓盐酸(浓度为12M)和醋酸混合溶液(4mL，1:1)，反应体系升温至100℃，搅拌反应4小时，反应结束后，减压蒸除溶剂，加水(10mL)，EA(15mL x 3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(10mL x 1)洗涤。减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100:1)纯化，得到化合物85(白色固体，32mg，产率51.6％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.76(s,1H),7.83(d,J＝8.7Hz,2H),7.76(d,J＝8.7Hz,2H),6.86(s,2H),4.53(s,2H),3.64(t,J＝7.4Hz,2H),2.76(t,J＝7.5Hz,2H),2.13(s,6H),1.31(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C24H25F3N2O5[M+Na]+:501.1613,found:501.1607。
实施例86
2-(4-(2-(2,5-二氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)乙基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物86)
Figure BDA0004003676770000451
参照实施例85的方法，不经水解制得化合物86(无色液体，66.9mg，产率29.3％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.71(d,J＝9.1Hz,2H),7.67(d,J＝9.3Hz,2H),6.87(s,2H),4.33(q,J＝7.1Hz,2H),4.28(s,2H),3.82(t,J＝8.3Hz,2H),2.88(t,J＝8.3Hz,2H),2.18(s,6H),1.45(s,6H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 529.2[M+Na]+。
实施例87
2-(4-(2-(2,4-二氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑啉-1-基)乙基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物87)
Figure BDA0004003676770000452
参照实施例85的方法，将A-3替换成B-3，制得化合物87(白色固体，23mg，产率61.5％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.69(s,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,2H),7.61(d,J＝8.2Hz,2H),6.91(s,2H),4.10(s,2H),3.56(t,J＝7.3Hz,2H),2.77(t,J＝7.3Hz,2H),2.14(s,6H),1.32(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C24H25F3N2O5[M+Na]+:501.1613,found:501.1608。
实施例88
2-(4-(2-(2,4-二氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑啉-1-基)乙基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物88)
Figure BDA0004003676770000461
参照实施例85的方法，将A-3替换成B-3，不经水解制得化合物88(无色液体，39.3mg，产率26％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝8.4Hz,2H),7.61(d,J＝8.5Hz,2H),6.86(s,2H),4.31(q,J＝7.1Hz,2H),3.85(s,2H),3.71(t,J＝7.2Hz,2H),2.86(t,J＝7.1Hz,2H),2.20(s,6H),1.47(s,6H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z529.2[M+Na]+。
实施例89
2-(4-(3-(2,5-二氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)丙基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物89)
Figure BDA0004003676770000462
中间体K-3的合成
将中间体K-1(0.5g,2.25mmol)溶于DMF(5mL)，加入2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4,6-二酮(0.5g,3.38mmol)和三乙胺(0.4mL,2.7mmol)。在冰浴条件下，加入甲酸(1.2mL)，室温搅拌5分钟。反应体系升至100℃，搅拌反应12小时。反应结束后，加入水(20mL)，EA(50mLx3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20mLx 1)洗涤，无水MgSO4干燥。减压蒸除溶剂，残余物即中间体K-3(无色液体，0.5g，产率71.8％)。
中间体K-4的合成
将中间体K-3(0.5g，1.5mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，在冰浴条件下，加入硼烷-四氢呋喃络合物(1mL,1mmol)。室温搅拌反应12小时。反应结束后，加入水(10mL)，搅拌30分钟。EA(20mL x 3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(20mL x 1)洗涤。减压蒸除溶剂，残余物即中间体K-4(无色液体，0.2g，产率45.4％)。
中间体M-3的合成
将中间体K-4(0.2g，1mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，在冰浴条件下，加入四溴化碳(0.5g，1.5mmol)和三苯基膦(0.5g，1.4mmol)。室温搅拌反应12小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20：1)纯化，得到中间体M-3(无色液体，0.25g，产率70.2％)。
化合物90的合成
将中间体A-3(123mg，0.5mmol)溶于乙腈(5mL)，加入M-3(213.6mg，0.6mmol)和碳酸铯(326mg，1mmol)，反应体系升温至80℃，搅拌反应12小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)纯化，得到化合物90(无色液体，58.9mg，产率22.6％)。
化合物89的合成
将化合物90(58.9mg，0.12mmol)溶于乙腈(2mL)，加入浓盐酸(浓度为12M)和醋酸混合溶液(2mL，1:1)，反应体系升温至100℃，搅拌反应4小时，反应结束后，减压蒸除溶剂，加水(10mL)，EA(15mL x 3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(10mL x 1)洗涤。减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100:1)纯化，得到化合物89(白色固体，43mg，产率72.8％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.78(s,1H),7.85(d,J＝8.7Hz,2H),7.76(d,J＝8.8Hz,2H),6.84(s,2H),4.48(s,2H),3.50(t,J＝6.9Hz,2H),2.55–2.51(m,2H),2.12(s,6H),1.96–1.79(m,2H),1.32(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C25H27F3N2O5[M+Na]+:515.1770,found:515.1754。
实施例90
2-(4-(3-(2,5-二氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)丙基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物90)
Figure BDA0004003676770000471
参照实施例89的方法，不经水解制得化合物90(无色液体，58.9mg，产率22.6％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.70(d,J＝9.2Hz,2H),7.66(d,J＝6.3Hz,2H),6.81(s,2H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),4.19(s,2H),3.68(t,J＝7.6Hz,2H),2.60(t,J＝7.6Hz,2H),2.13(s,6H),2.09–1.94(m,2H),1.44(s,6H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 543.2[M+Na]+。
实施例91
2-(4-(3-(2,4-二氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)丙基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物91)
Figure BDA0004003676770000472
参照实施例89的方法，将A-3替换成B-3，制得化合物91(白色固体，28mg，产率75％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.60(s,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,2H),7.65(d,J＝8.3Hz,2H),6.87(s,2H),4.13(s,2H),3.40(t,J＝7.0Hz,2H),2.58–2.53(m,2H),2.13(s,6H),1.91–1.76(m,2H),1.33(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C25H27F3N2O5[M+Na]+:515.1770,found:515.1764。
实施例92
2-(4-(3-(2,4-二氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)丙基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物82)
Figure BDA0004003676770000481
参照实施例89的方法，将A-3替换成B-3，不经水解制得化合物92(黄色液体，39mg，产率21％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝8.4Hz,2H),7.63(d,J＝8.4Hz,2H),6.81(s,2H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),4.00(s,2H),3.54(t,J＝7.2Hz,2H),2.60(t,J＝7.5Hz,2H),2.18(s,6H),2.01–1.87(m,2H),1.47(s,6H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 543.2[M+Na]+。
实施例93
2-(4-((2,5-二氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物93)
Figure BDA0004003676770000482
化合物94的合成
将中间体E-1(190mg，0.54mmol)溶于DMF(5mL)，加入对三氟甲基溴苄(155mg，0.65mmol)、碳酸铯(352mg，1.08mmol)，反应体室温搅拌反应12小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)纯化，得到化合物94(无色液体，110mg，产率40.8％)。
化合物93的合成
将化合物94(110mg,0.22mmol)溶于乙腈(2mL)，加入浓盐酸(浓度为12M)和醋酸混合溶液(2mL，1:1)，反应体系升温至100℃，搅拌反应4小时，反应结束后，减压蒸除溶剂，加水(10mL)，EA(15mL x 3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(10mL x 1)洗涤。减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100:1)纯化，得到化合物93(白色固体，67m g，产率63.8％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,2H),7.53(d,J＝8.1Hz,2H),6.92(s,2H),4.62(s,2H),4.46(s,2H),4.03(s,2H),2.15(s,6H),1.35(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C24H25F3N2O5[M+Na]+:501.1613,found:501.1606。
实施例94
2-(4-((2,5-二氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物94)
Figure BDA0004003676770000491
参照实施例93的方法，不经水解制得化合物94(无色液体，110mg，产率40.8％)：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.64(d,J＝8.0Hz,2H),7.39(d,J＝8.1Hz,2H),7.03(s,2H),4.64(s,2H),4.58(s,2H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),3.78(s,2H),2.19(s,6H),1.47(s,6H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 529.2[M+Na]+。
实施例95
2-(4-(3-(4-乙氧基苯基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)甲基)-2，6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物95)
Figure BDA0004003676770000492
参照实施例1的方法，将方法(3)合成路线中的4-碘三氟甲基苯替换成对碘苯乙醚，制得化合物95(白色固体，60.9mg，产率34.6％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.83(s,1H),7.51(d,J＝9.0Hz,2H),6.95(s,2H),6.93(d,2H),4.52(s,2H),4.49(s,2H),3.99(q,J＝6.9Hz,2H),2.13(s,6H),1.33(s,6H),1.29(q,J＝7.0Hz,3H).MS(ESI):m/z463.2[M+Na]+
实施例96
2-(4-(3-(4-乙氧基苯基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)甲基)-2，6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物96)
Figure BDA0004003676770000493
参照实施例1的方法，将方法(3)合成路线中的4-碘三氟甲基苯替换成对碘苯乙醚，不经水解制得化合物96(白色固体，195.6mg，产率41.8％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.45(d,J＝8.9Hz,2H),7.06(s,2H),6.91(d,J＝9.0Hz,2H),4.61(s,2H),4.28(s,2H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),4.02(q,J＝6.8Hz,2H),2.18(s,6H),1.45(s,6H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 491.2[M+Na]+。
实施例97
2-(4-(2，5-二氧代-3-(4-三氟甲基苯基)咪唑烷-1-基)甲基)-2-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物97)
Figure BDA0004003676770000494
参照实施例1的方法，将3，5-二甲基对羟基苯甲醛替换成3-甲氧基对羟基苯甲醛，制得化合物97(白色固体，85.9mg，产率59.7％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.90(s,1H),7.84(d,J＝8.6Hz,2H),7.75(d,J＝8.8Hz,2H),6.97(s,1H),6.80(d,J＝8.3Hz,1H),6.75(d,J＝8.2Hz,1H),4.61(s,2H),4.58(s,2H),3.72(s,3H),1.43(s,6H).MS(ESI):m/z 489.1[M+Na]+
实施例98
2-(4-(2，5-二氧代-3-(4-三氟甲基苯基)咪唑烷-1-基)甲基)-2-甲氧基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物98)
Figure BDA0004003676770000501
参照实施例1的方法，将3，5-二甲基对羟基苯甲醛替换成3-甲氧基对羟基苯甲醛，不经水解制得化合物98(白色固体，158.5mg，产率35.3％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝8.9Hz,2H),7.66(d,J＝8.9Hz,2H),7.04(d,J＝1.7Hz,1H),6.95(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),6.82(d,J＝8.2Hz,1H),4.70(s,2H),4.35(s,2H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),3.84(s,3H),1.57(s,6H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 517.2[M+Na]+。
实施例99
2-(4-(3-(4-甲酰基苯基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)甲基)-2，6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物99)
Figure BDA0004003676770000502
参照实施例1的方法，将方法(3)合成路线中的4-碘三氟甲基苯替换成4-溴苯甲醛，制得化合物99(白色固体，15.3mg，产率12.1％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.83(s,1H),9.92(s,1H),7.94(d,J＝8.8Hz,2H),7.86(d,J＝8.7Hz,2H),6.97(s,2H),4.63(s,2H),4.53(s,2H),2.13(s,6H),1.33(s,6H).MS(ESI):m/z 425.1[M+Na]+
实施例100
2-(4-(3-(4-甲酰基苯基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)甲基)-2，6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物100)
Figure BDA0004003676770000503
参照实施例1的方法，将方法(3)合成路线中的4-碘三氟甲基苯替换成4-溴苯甲醛，不经水解制得化合物100(白色固体，135.8mg，产率30.0％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.97(s,1H),7.92(s,2H),7.79(d,J＝8.7Hz,2H),7.08(s,2H),4.66(s,2H),4.39(s,2H),4.30(q,J＝7.0Hz,2H),2.20(s,6H),1.47(s,6H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z475.2[M+Na]+。
实施例101
2-(3-(4-环丙基苯基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)甲基)-2，6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物101)
Figure BDA0004003676770000504
参照实施例1的方法，将方法(3)合成路线中的4-碘三氟甲基苯替换成4-溴环丙基苯，制得化合物101(白色固体，18.5mg，产率27.6％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.83(s,1H),7.56(d,J＝8.6Hz,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.39(d,J＝8.6Hz,1H),7.08(d,J＝8.6Hz,1H),6.95(s,2H),4.53(s,2H),4.50(s,2H),2.13(s,6H),1.87–1.78(m,1H),1.33(s,6H),1.00–0.86(m,2H),0.66–0.56(m,2H).MS(ESI):m/z 437.2[M+Na]+
实施例102
2-(4-(3-(4-环丙基苯基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)甲基)-2，6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物102)
Figure BDA0004003676770000511
参照实施例1的方法，将方法(3)合成路线中的4-碘三氟甲基苯替换成4-溴环丙基苯，不经水解制得化合物102(白色固体，74.0mg，产率14.6％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.46(d,J＝8.6Hz,2H),7.12(s,2H),7.08(d,J＝4.1Hz,2H),4.63(s,2H),4.31(s,2H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),2.29–2.21(m,1H),2.19(s,6H),1.47(s,6H),1.37(d,J＝7.2Hz,3H),0.97(dt,J＝13.7,5.6Hz,2H),0.68(dt,J＝9.6,4.7Hz,2H).MS(ESI):m/z487.2[M+Na]+。
实施例103
2-(4-(3-氟苯基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)甲基)-2，6-二甲基苯氧基-2-甲基丙酸(化合物103)
Figure BDA0004003676770000512
参照实施例1的方法，将方法(3)合成路线中的4-碘三氟甲基苯替换成3-氟碘苯，制得化合物103(白色固体，9.0mg，产率20.6％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,1H),7.57(d,J＝11.1Hz,1H),7.43(s,2H),6.99–6.94(m,3H),4.56(s,2H),4.51(s,2H),2.13(s,6H),1.33(s,6H).MS(ESI):m/z 437.1[M+Na]+
实施例104
2-(4-(3-(3-氟苯基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)甲基)-2，6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物104)
Figure BDA0004003676770000513
参照实施例1的方法，将方法(3)合成路线中的4-碘三氟甲基苯替换成3-氟碘苯，不经水解制得化合物104(白色固体，49.5mg，产率10.7％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.54(dt,J＝11.1,2.1Hz,1H),7.36(dd,J＝14.8,8.2Hz,1H),7.24(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),7.07(s,2H),6.87(td,J＝8.2,2.2Hz,1H),4.64(s,2H),4.32(s,2H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),2.20(s,6H),1.47(s,6H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 465.2[M+Na]+。
实施例105
2-(3-氯-4-氟苯基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)甲基-2，6-二甲基苯氧基-2-甲基丙酸(化合物105)
Figure BDA0004003676770000521
参照实施例1的方法，将方法(3)合成路线中的4-碘三氟甲基苯替换成2-氯-1-氟-4-碘苯，制得化合物105(白色固体，25.4mg，产率20.5％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,1H),7.89(d,J＝6.3Hz,1H),7.61(d,J＝9.0Hz,1H),7.46(t,J＝9.2Hz,1H),6.95(s,2H),4.56(s,2H),4.50(s,2H),2.13(s,6H),1.32(s,6H).MS(ESI):m/z 471.1[M+Na]+
实施例106
2-(4-(3-氯-4-氟苯基)-2，5-二氧代咪唑啉-1-基)甲基)-2，6-二甲基苯氧基-2-甲基丙酸乙酯(化合物106)
Figure BDA0004003676770000522
参照实施例1的方法，将方法(3)合成路线中的4-碘三氟甲基苯替换成2-氯-1-氟-4-碘苯，不经水解制得化合物106(白色固体，134.6mg，产率30.8％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝3.4Hz,1H),7.39(s,1H),7.21–7.13(m,1H),7.07(s,2H),4.63(s,2H),4.32–4.24(m,4H),2.20(s,6H),1.47(s,6H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z499.1[M+Na]+。
实施例107
2-(3-氯苯基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基甲基)-2，6-二甲基苯氧基-2-甲基丙酸(化合物107)
Figure BDA0004003676770000523
参照实施例1的方法，将方法(3)合成路线中的4-碘三氟甲基苯替换成1-氯-3-碘苯，制得化合物107(白色固体，10mg，产率16.5％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.84(s,1H),7.79(s,1H),7.56(d,J＝7.8Hz,1H),7.41(t,J＝8.1Hz,1H),7.18(d,J＝7.9Hz,1H),6.96(s,2H),4.57(s,2H),4.51(s,2H),2.13(s,6H),1.33(s,6H).MS(ESI):m/z453.2[M+Na]+
实施例108
2-(4-(3-氯苯基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)甲基)-2，6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物108)
Figure BDA0004003676770000524
参照实施例1的方法，将方法(3)合成路线中的4-碘三氟甲基苯替换成1-氯-3-碘苯，不经水解制得化合物108(黄色液体，60.7mg，产率12.7％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.70(s,1H),7.42(d,J＝7.5Hz,1H),7.32(t,J＝7.9Hz,1H),7.13(d,J＝6.9Hz,1H),7.06(s,2H),4.63(s,2H),4.30(s,2H),4.26(q,J＝7.0Hz,2H),2.19(s,6H),1.45(s,6H),1.35(t,J＝7.0Hz,3H).MS(ESI):m/z 481.1[M+Na]+。
实施例109
2-(4-(2，5-二氧代-3-(3-三氟甲氧基苯基)咪唑烷-1-基)甲基)-2，6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物109)
Figure BDA0004003676770000531
参照实施例1的方法，将方法(3)合成路线中的4-碘三氟甲基苯替换成3-三氟甲氧基溴苯，制得化合物109(白色固体，47.4mg，产率36.7％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.90(s,1H),7.82(s,1H),7.62–7.45(m,2H),7.25–7.07(m,1H),,6.95(s,2H),4.58(s,2H),4.51(s,2H),2.13(s,6H),1.32(s,6H).MS(ESI):m/z 503.2[M+Na]+
实施例110
2-(4-(3-氯苯基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)甲基)-2，6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物110)
Figure BDA0004003676770000532
参照实施例1的方法，将方法(3)合成路线中的4-碘三氟甲基苯替换成3-三氟甲氧基溴苯，不经水解制得化合物110(黄色液体，176.1mg，产率38.4％)：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.66(s,1H),7.43(d,J＝4.9Hz,2H),7.08(s,2H),7.03(s,1H),4.65(s,2H),4.33(s,2H),4.29(q,J＝7.1Hz,2H),2.20(s,6H),1.47(s,6H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z531.2[M+Na]+。
实施例111
2-(4-(2，5-二氧代-3-(4-三氟甲基苯基)咪唑烷-1-基)甲基)-2，6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸氨丁三醇盐(化合物111)
Figure BDA0004003676770000533
取化合物1(232mg,0.5mmol)溶于DCM(4mL)，加入氨基丁三醇(60.5mg,0.5mmol)，室温搅拌12h，反应液析出白色固体。抽滤，固体加入丙酮(0.5mL)、正己烷(2mL)，室温搅拌2h。抽滤，得到化合物111(白色固体，277.0mg，产率94.7％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.86(d,J＝8.4Hz,2H),7.76(d,J＝8.8Hz,2H),6.94(s,2H),6.03(s,3H),4.62(s,2H),4.52(s,2H),3.38(s,6H),2.16(s,6H),1.27(s,6H).
实施例112
2-(4-(2，5-二氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)甲基)-2，6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸艾司洛尔盐(化合物112)
Figure BDA0004003676770000541
参照实施例111的方法，将实施例111中的氨基丁三醇换成艾司洛尔，制得化合物112(白色固体，27.7mg，产率47.1％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.85(d,J＝8.6Hz,2H),7.75(d,J＝8.7Hz,2H),7.11(d,J＝7.5Hz,2H),6.94(s,2H),6.83(d,J＝7.7Hz,2H),4.61(s,2H),4.52(s,2H),4.00(s,1H),3.96–3.63(m,3H),3.48–2.95(m,7H),2.89(d,J＝11.2Hz,1H),2.75(d,J＝8.0Hz,3H),2.14(s,6H),1.30(s,6H),1.24(s,1H),1.10(d,J＝5.4Hz,6H).
实施例113
2-(4-(2，5-二氧代-3-(4-三氟甲基苯基)咪唑烷-1-基)甲基)-2，6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸西那卡塞盐(化合物113)
Figure BDA0004003676770000542
参照实施例111的方法，将实施例111中的氨基丁三醇换成西那卡塞，制得化合物113(白色固体，49.0mg，产率55.8％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,1H),7.97–7.66(m,7H),7.49(s,5H),6.96(s,2H),4.57(d,J＝25.9Hz,5H),3.56–3.09(m,7H),2.69(s,2H),2.43–2.33(m,2H),2.14(s,6H),1.75(s,1H),1.53–1.17(m,9H).
实施例114
2-(4-(2，5-二氧代-3-(4-三氟甲基苯基)咪唑啉-1-基)甲基)-2，6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸曲美他嗪盐(化合物114)
Figure BDA0004003676770000543
参照实施例111的方法，将实施例111中的氨基丁三醇换成曲美他嗪，制得化合物114(白色固体，55.8mg，产率76.4％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.85(d,J＝8.5Hz,2H),7.75(d,J＝8.8Hz,2H),6.94(s,3H),6.74(d,J＝8.4Hz,1H),4.61(s,2H),4.52(s,2H),3.76(d,J＝1.6Hz,6H),3.72(s,3H),2.78(s,3H),2.37(s,3H),2.14(s,6H),1.29(s,6H).
实施例115
2-(4-((2,5-二氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑烷氧基-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸法舒地尔盐(化合物115)
Figure BDA0004003676770000544
参照实施例111的方法，将实施例111中的氨基丁三醇换成法舒地尔，制得化合物115(白色固体，51.8mg，产率63.3％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.48(s,1H),8.69(d,J＝5.8Hz,1H),8.44(d,J＝7.8Hz,1H),8.37–8.28(m,2H),7.91–7.66(m,5H),6.94(s,2H),4.61(s,2H),4.52(s,2H),3.53–3.41(m,4H),2.87–2.67(m,4H),2.13(s,6H),1.67(d,2H),1.30(s,6H).
实施例116
2-(2，5-二氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)甲基)-2，6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸醋丁洛尔盐(化合物116)
Figure BDA0004003676770000551
参照实施例111的方法，将实施例111中的氨基丁三醇换成醋丁洛尔，制得化合物116(白色固体，62.8mg，产率73.4％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,1H),7.91–7.65(m,7H),7.09(d,J＝8.9Hz,1H),6.94(s,2H),5.75(s,1H),4.61(s,2H),4.52(s,2H),4.02(d,J＝6.5Hz,2H),2.96–2.80(m,2H),2.73(d,J＝7.1Hz,1H),2.57(s,3H),2.23(t,J＝7.3Hz,2H),2.14(s,6H),1.58(q,J＝14.7,7.4Hz,2H),1.29(s,6H),1.05(d,J＝6.2Hz,6H),0.89(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例117
2-(4-(2，5-二氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)甲基)-2，6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸贝凡洛尔盐(化合物117)
Figure BDA0004003676770000552
参照实施例111的方法，将实施例111中的氨基丁三醇换成贝凡洛尔，制得化合物117(白色固体，62.6mg，产率22.4％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.85(d,J＝8.6Hz,2H),7.75(d,J＝8.6Hz,2H),7.14(t,J＝7.8Hz,1H),6.95(s,2H),6.83(d,J＝8.9Hz,2H),6.71(t,J＝6.6Hz,3H),4.61(s,2H),4.52(s,2H),3.90(d,J＝13.4Hz,3H),3.72(s,2H),3.70(s,3H),3.04–2.74(m,6H),2.26(s,3H),2.14(s,6H),1.32(s,6H).
实施例118
2-(4-(2，5-二氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)甲基)-2，6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸美托洛尔盐(化合物118)
Figure BDA0004003676770000553
参照实施例111的方法，将实施例111中的氨基丁三醇换成美托洛尔，制得化合物118(白色固体，52.2mg，产率66.8％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.85(d,J＝8.7Hz,2H),7.75(d,J＝8.7Hz,2H),7.12(d,J＝8.4Hz,2H),6.94(s,2H),6.83(d,J＝8.5Hz,2H),4.61(s,2H),4.52(s,2H),3.96(s,1H),3.89(s,2H),3.46(t,J＝6.9Hz,2H),3.22(s,3H),2.97–2.88(m,1H),2.83(d,J＝8.2Hz,1H),2.74–2.63(m,3H),2.15(s,6H),1.29(s,6H),1.07(d,J＝6.0Hz,6H).
实施例119
2-(4-((2,5-二氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基))咪唑啉-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸比索洛尔盐(化合物119)
Figure BDA0004003676770000561
参照实施例111的方法，将实施例111中的氨基丁三醇换成比索洛尔，制得化合物119(白色固体，72.4mg，产率85.8％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.85(d,J＝8.6Hz,2H),7.75(d,J＝8.6Hz,2H),7.22(d,J＝8.1Hz,2H),6.94(s,2H),6.90(d,J＝8.4Hz,2H),4.61(s,2H),4.52(s,2H),4.39(s,2H),3.96(s,1H),3.92(s,2H),3.52(d,J＝6.0Hz,1H),3.47(s,4H),2.93(d,J＝6.2Hz,1H),2.87–2.59(m,2H),2.15(s,6H),1.30(s,6H),1.06(d,J＝5.5Hz,12H).
实施例120
2-(4-(2，5-二氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)甲基)-2，6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸卡维地洛盐(化合物120)
Figure BDA0004003676770000562
参照实施例111的方法，将实施例111中的氨基丁三醇换成卡维地洛，制得化合物120(白色固体，59.8mg，产率64.2％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.23(s,1H),8.21(d,J＝7.8Hz,1H),7.85(d,J＝8.5Hz,2H),7.76(d,J＝8.6Hz,2H),7.43(d,J＝7.8Hz,1H),7.30(dd,J＝19.6,7.6Hz,2H),7.12(d,J＝7.4Hz,1H),7.06(d,J＝8.0Hz,1H),6.95(d,J＝10.7Hz,2H),6.93(s,2H),6.91–6.80(m,2H),6.67(d,J＝7.8Hz,1H),4.61(s,2H),4.53(s,2H),4.15(s,2H),4.13(s,1H),4.03(t,J＝5.5Hz,2H),3.72(s,3H),3.02–2.92(m,3H),2.85(dd,J＝11.9,5.9Hz,1H),2.14(s,6H),1.33(s,6H).
实施例121
2-(4-(2，5-二氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)甲基)-2，6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸拉贝洛尔盐(化合物121)
Figure BDA0004003676770000563
参照实施例111的方法，将实施例111中的氨基丁三醇换成拉贝洛尔，制得化合物121(白色固体，69.1mg，产率81.6％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.40(s,1H),7.85(d,J＝9.1Hz,4H),7.75(d,J＝8.4Hz,2H),7.40(d,J＝8.2Hz,1H),7.24(d,J＝6.5Hz,2H),7.16(d,J＝7.0Hz,4H),6.95(s,2H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),4.61(s,2H),4.58(s,1H),4.52(s,2H),2.73(s,2H),2.59(s,2H),2.14(s,6H),1.67(d,J＝55.4Hz,2H),1.31(s,6H),1.08(d,3H).
实施例122
2-(4-(2，5-二氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-1-基)甲基)-2，6-二甲基苯氧基-2-甲基丙酸二异丙胺盐(化合物122)
Figure BDA0004003676770000564
参照实施例111的方法，将实施例111中的氨基丁三醇换成二异丙胺，制得化合物122(白色固体，61.3mg，产率63.8％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.86(d,J＝8.8Hz,2H),7.77(d,J＝8.8Hz,2H),6.94(s,2H),4.63(s,2H),4.53(s,2H),3.11(dt,J＝12.8,6.5Hz,2H),1.28(s,6H),1.12(s,6H),1.10(s,6H).
实施例123
2-(4，5-二氧代-3-(4-(三氟甲基苯基)咪唑烷-1-基)甲基)-2，6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸小檗碱盐(化合物123)
Figure BDA0004003676770000571
参照实施例111的方法，将实施例111中的氨基丁三醇换成小檗碱，制得化合物123(白色固体，20.3mg，产率4.9％)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),8.95(s,1H),8.21(d,J＝9.3Hz,1H),8.01(d,J＝9.1Hz,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,2H),7.81(s,1H),7.77(d,J＝8.7Hz,2H),7.10(s,1H),6.90(s,2H),6.18(s,2H),4.94(t,21H),4.63(s,2H),4.51(s,2H),4.10(s,3H),4.08(s,3H),3.21(t,2H),2.17(s,6H),1.22(s,6H).
实施例124
利用GAL4杂交报告基因的方法对化合物的PPARα/PPARδ/PPARγ激动活性的测试
在10cm的细胞培养皿中，培养Cos-7细胞(非洲绿猴肾成纤维细胞，常用的工具细胞)，培养基为含10％胎牛血清的DMEM完全培养基。当细胞生长至密度为70％左右时，准备转染。首先制备质粒转染工作液，操作如下：将15μg pGL4.35-9×Gal4 UAS质粒(购自北京普洛麦格生物技术有限公司)和15μg pBIND-Gal4-PPARα(LBD)质粒或pBIND-Gal4-PPARδ(LBD)质粒或pBIND-Gal4-PPARγ(LBD)质粒(J.Chem.Inf.Model.,2020,60,1717)及60μL转染试剂(HighGene，购自武汉爱博泰克生物科技有限公司)加入到2mL Opti-MEM中，室温放置15分钟后即得质粒转染工作液。随后将上述工作液合并8mL DMEM完全培养基，加入到细胞培养皿中，进行细胞转染。在转染4小时后，将细胞消化重悬，种植到96孔板中，每孔2.5万个细胞。贴壁培养24小时后，将用完全培养基配制成适合的测试浓度的受试化合物及阳性药，加入到96孔板中。测试中定终浓度为10nM的GW7647(购自MCE公司)的PPARα激动活性为100％，终浓度为10nM的GW501516(购自MCE公司)的PPARδ激动活性为100％，终浓度为1μM的Rosiglitazone(购自Adamas公司)的PPARγ激动活性为100％。药物作用16小时后，将培养基去除，加入100μL报告基因裂解液(购自上海碧云天生物技术有限公司)，震荡裂解细胞15分钟后吸取10μL裂解液，加入到白色不透光384孔板中，再加入10μL报告基因检测液(购自上海碧云天生物技术有限公司)，混合反应后，利用多功能酶标仪检测生物荧光，并根据检测数值计算相应的半最大效应浓度(EC50)值。本实验采用处于三期临床试验的PPARα/δ激动剂GFT505及文献报道的强效PPARα/δ激动剂5c(ACS Med.Chem.Lett.,2019,10,1068)和H11(Journal of Medicinal Chemistry 2022,65,2571-2592)作为阳性对照化合物。实验结果如表2所示。
表2、化合物对PPARα/PPARδ/PPARγ的激动活性
Figure BDA0004003676770000572
Figure BDA0004003676770000581
Figure BDA0004003676770000591
实验结果(表2)表明，本发明的化合物具有显著的PPARs激动活性。例如，化合物1、3、29、33、41、43、45、61、75、101等对PPARα、PPARδ激动活性的EC50值均达到低纳摩尔水平，尤其是化合物1(PPARα:EC50＝0.7nM；PPARδ:EC50＝0.4nM)对PPARα、PPARδ激动活性的EC50值均在皮摩尔水平，且其对于PPARγ具有非常好的选择性(选择性超过2000倍)。以上结果提示本发明的化合物是强效和高选择性的PPARα/PPARδ双重激动剂。
实施例125
化合物对人肝微粒体代谢稳定性评价
配制浓度为500μM的化合物的乙腈溶液，并用0.1M的磷酸钾溶液将其稀释为1.5μM的药物工作液，并将药物工作液与终浓度为0.75mg/mL的人肝微粒体工作液以及NADPH溶液(终浓度为550μM)共孵，分别在0、15、30、45和60min加入乙腈溶液终止孵育。用LC/MS检测各个时间点体系中剩余化合物的剩余量，通过化合物剩余量的百分率的自然对数与时间作图测得斜率的绝对值k，按公式进行计算：T1/2(半衰期)＝ln2/k＝0.693/k。实验结果如表3所示。
表3、化合物对人肝微粒体代谢稳定性结果
化合物编号 T1/2(min) Clint(mL/min/kg)
1 >120 6.2
GFT505 15 116.4
实验结果(表3)表明，化合物1具有非常好的人肝微粒体代谢稳定性，其对人肝微粒体的代谢稳定性远好于同等测试条件下的GFT505。本发明的其他化合物也具有很好的人肝微粒体代谢稳定性。
实施例126
化合物1的大鼠体内药代动力学评价
动物：雄性SD大鼠6只，SPF级，来源于北京维通利华实验动物技术有限公司。
分组：大鼠分为2组，每组3只，一组为口服给药组，另一组为静脉注射给药组。口服给药组给药量为10mpk，静脉注射给药量为2mpk。
实验方法：静脉注射给药组经尾静脉注射给药后，分别在0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8、24小时经眼眶取血约0.25mL，取血后迅速加入肝素钠抗凝，血液采集后放置于冰上。口服给药组大鼠给药前禁食12小时，给药4小时后给食；大鼠经口服给药后，分别0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8、24小时经眼眶取血约0.25mL，取血后迅速加入肝素钠抗凝，血液采集后放置于冰上。所有样品在低温离心机中6000r/min，离心3分钟，分离得到血浆，经由LC-MS/MS-18检测血浆中化合物的含量，并根据不同时间点的血药浓度数据计算相关药代动力学参数。实验结果如表4所示。
表4、大鼠静脉注射和口服给药化合物1的药代动力学参数
Figure BDA0004003676770000601
实验结果(表4)表明，化合物1的口服半衰期为6.72±1.39小时，化合物的生物利用度为104.70±0.17％，说明化合物1具有良好的药代动力学性质。本发明的其他化合物也具有较好的体内药代动力学性质。
实施例127
化合物1对PPARα/δ具有高度的选择性
利用GAL4杂交报告基因的方法测试化合物1对常见核受体的激动作用。
参考文献(Journal of Medicinal Chemistry 2022,65,2571-2592)方法，构建不同核受体的报告基因质粒。制备不同核受体的转染工作液，加入到COS-7细胞中。转染工作液的制备方法为：将构建的pBIND-Gal4-PPARα(LBD)(或pBIND-Gal4-PPARδ(LBD)质粒或pBIND-Gal4-PPARγ(LBD)质粒或pBIND-Gal4-RARα(LBD)质粒或pBIND-Gal4-RARγ(LBD)质粒或pBIND-Gal4-RARβ(LBD)质粒或pBIND-Gal4-RORα(LBD)质粒或pBIND-Gal4-RORγ(LBD)质粒或pBIND-Gal4-RORβ(LBD)质粒或pBIND-Gal4-FXR(LBD)质粒pBIND-Gal4-RXRα(LBD)质粒或pBIND-Gal4-RXRγ(LBD)质粒或pBIND-Gal4-RXRβ(LBD)质粒或pBIND-Gal4-VDR(LBD)质粒或pBIND-Gal4-LXRα(LBD)质粒或pBIND-Gal4-LXRβ(LBD)质粒或pBIND-Gal4-THβ(LBD)质粒或pBIND-Gal4-PXR(LBD)质粒或pBIND-Gal4-CAR(LBD)质粒)、以及15μg pGL4.35-9×Gal4 UAS质粒(购自北京普洛麦格生物技术有限公司)和60μL转染试剂(HighGene，购自武汉爱博泰克生物科技有限公司)加入到2mL Opti-MEM中，室温静置15分钟后即得工作液。测试化合物1在1μM浓度下对各类核受体的激动情况。
实验结果(表5)表明，化合物1在1μM浓度下对非PPARs核受体没有明显的激动作用，且对PPARγ的激动作用也较弱，因此认为化合物1对核受体PPARα/δ具有高度的选择性。本发明的其他化合物也具有类似的效应。
表5、化合物1对常见核受体的激动倍数
Figure BDA0004003676770000602
Figure BDA0004003676770000611
实施列128
化合物1在小鼠肝脏和骨骼肌中可有效激活PPARα/δ下游靶基因的表达
将C57小鼠分为对照组、低剂量组(0.03mg/kg)和高剂量组(0.1mg/kg)三组，每组6只。各组小鼠按照剂量给予化合物1或同积体的溶剂对照，连续灌胃给药三天。给药第三天后，将小鼠安乐死，解剖取材。将肝脏和骨骼肌迅速冷冻于液氮中用于后续实验。将肝脏和骨骼肌的RNA进行提取后，检测PPARα/δ下游靶基因表达的上调倍数。结果发现(表6)，在肝脏中有显著上调Pdk4、Acox1、Vlcad和Angptl4，在骨骼肌中显著上调Pdk4和Angptl4，且有一定的剂量依赖性。这提示化合物1在小鼠体内可以起到双重激动PPARα/δ的作用。本发明的其他一些化合物也具有类似的效应。
表6、化合物1对小鼠肝脏和骨骼肌中PPARα/δ下游靶基因表达的上调倍数
基因 0.03mg/kg剂量下的上调倍数 0.1mg/kg剂量下的上调倍数
肝脏Pdk4 62.9±7.7 282.8±28.8
肝脏Acox1 3.1±0.4 5.0±0.4
肝脏Vlcad 1.6±0.2 2.5±0.1
肝脏Angptl4 2.1±0.2 2.6±0.2
骨骼肌Pdk4 1.1±0.1 2.8±0.3
骨骼肌Angptl4 1.4±0.2 5.3±0.6
实施列129
化合物1可有效降低小鼠血清甘油三脂的水平
动物：雄性C57小鼠48只，SPF级，8周龄，体重约20g，购自北京维通利华。所有动物保持12小时交替的昼夜节律，自由饮食。
仪器：动物体重秤；全自动生化分析仪
试剂：化合物1、阳性药GFT505(PPARα/δ双重激动剂，目前处于抗NASH三期临床试验阶段，制备方法参考CN100548960C)、阳性药非诺贝特(PPARα激动剂，临床上用于治疗高甘油三脂血症的药物，购自阿拉丁试剂)和阳性药佩玛贝特(PPARα激动剂，在日本上市的用于治疗高甘油三脂血症的药物，制备方法参考Bioorg.Med.Chem.Lett.,2007,17)。
实验过程
1.动物分组及给药
小鼠适应性喂养1周后，按照小鼠体重分为5组：对照组、阳性药非诺贝特(30mg/kg)组、阳性药佩玛贝特(1mg/kg)组、阳性药GFT505(1mg/kg)组、化合物1(1mg/kg)组。对照组每天给予溶剂对照CMC-Na，给药各组每天给予相应的药物，连续灌胃5天，期间自由饮水饮食。每日对各组小鼠称重，仔细观察并记录其体重、毛发、粪便及活动情况。
2.取材
给药第5日给药2小时后，小鼠眼眶取血，安乐处死。
3.血清甘油三酯的测试
将全血室温静置2小时，3000rpm离心15分钟，收集血清。送谷歌生物技术有限公司全自动生化分析仪测定血清中甘油三脂(TG)的水平。
4.实验结果
图1的结果显示，化合物1可以显著降低小鼠血清中的甘油三脂水平。值得注意的是，在1mg/kg的剂量下，化合物1的降甘油三脂的效果显著强于同等剂量的GFT505和佩玛贝特，且优于常用的临床降血脂药物非诺贝特。这提示化合物1可用于预防和治疗高甘油三酯血症等代谢性疾病。本发明的其他化合物也具有类似的效应。
实施例130
化合物1对α-萘异硫氰酸酯诱导的小鼠胆汁淤积有改善作用
动物：雄性C57小鼠25只，SPF级，8周龄，体重约20g，购自北京维通利华。所有动物保持12小时交替的昼夜节律，自由饮食。
仪器：动物体重秤；全自动生化分析仪；倒置显微镜；切片机
试剂：化合物1、阳性药GFT505、α-萘异硫氰酸酯(ANIT)。
实验过程
1.动物分组及给药
小鼠适应性喂养1周后，按照小鼠体重分为5组：对照组、模型组、阳性药GFT505(30mg/kg)组、化合物1低剂量(0.03mg/kg)组和化合物1高剂量(0.1mg/kg)组。小鼠均正常饮食饮水。
造模及给药流程如下：造模前6小时，给药各组灌胃对应的剂量和种类的化合物，对照组和模型组给予同等体积的溶剂对照。造模时，除对照组外，各组灌胃80mg/kg剂量的ANIT，对照组给予同等体积的溶剂对照。随后继续给药两天，每天一次。每日对各组小鼠称重，仔细观察并记录其体重、毛发、粪便及活动情况。
2.取材
在给予ANIT造模48小时后，小鼠眼眶取血，安乐处死并取肝脏。肝脏右小叶组织用4％多聚甲醛固定，用于HE染色切片。其余部分肝组织，液氮速冻，以备后续其他指标检测。
3.血清学检测
将全血室温静置2小时，3000rpm离心15分钟，收集血清。检测血清中谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、碱性磷酸酶(ALP)、总胆红素(TBil)、总胆汁酸(TBA)的水平。
4.肝脏组织切片
将固定完成的组织送武汉赛维尔生物科技有限公司制作HE染色切片。
5.肝脏中碱性磷酸酶的检测
使用购自北京索莱宝科技有限公司的组织及血液碱性磷酸酶(AKP/ALP)活性检测试剂盒(BC2145)测试。取出保存在-80℃的肝组织，放于液氮中，快速切下约0.1g的肝组织，加入1mL提取液充分研磨，4℃、10000rpm离心10分钟，取上清液待测。参考商品说明书的方法，进行检测。以样品蛋白浓度校正数据，定义37℃中每毫克蛋白每分钟催化产生1μmol酚为一个酶活力单位。
6.实验结果
图2结果显示，化合物1可以有效改善ANIT所导致的肝内胆汁淤积。模型组肝脏整体呈现为黄色，且有大量出血点和黄色结晶状物质，血清呈现为棕黄色。在给予化合物1后，小鼠肝脏恢复到红色状态，无明显出血点，血清呈现为淡黄色。值得注意的是，在0.03mg/kg的剂量下，化合物1对肝脏大体观和血清颜色的改善能力与30mg/kg的GFT505效应相当。
图3为小鼠血清学的检测结果，如图显示，化合物1可以剂量依赖性地显著下调ANIT诱导的胆汁淤积模型小鼠的血清ALT、AST、TBil和TBA水平。对血清ALP也有一定的降低趋势。值得注意的是，在0.1mg/kg的剂量下化合物1的降肝酶、总胆红素和总胆汁酸的效果与30mg/kg的GFT505相当，这说明化合物1可以有效减轻胆汁淤积，并具有强效的保肝作用。
图4为小鼠肝脏中ALP水平的检测。由于在ANIT模型中，血清ALP的升高倍数较小，因此还检测了肝脏组织中ALP的水平。如图4所示，化合物1可以显著下调肝内ALP的水平。值得注意的是，在两个剂量下化合物1的降肝内ALP效应略优于30mg/kg的GFT505。
此外，利用病理学研究手段对化合物1的抗胆汁淤积效应进行了评估。HE染色(图5)所示，化合物1可以剂量依赖性地减少肝内坏死区的数目和面积，这提示化合物1具有优异的抵抗肝损伤的作用。
综上所述，化合物1对于小鼠胆汁淤积模型具有强效的治疗作用，提示化合物1对于胆汁淤积性肝病具有治疗作用，可用于制备抗原发性胆汁淤积性胆管炎(PBC)和原发性硬化性胆管炎(PSC)等胆汁淤积性肝病的防治药物。本发明的其他化合物也具有类似的效应。
实施例131
化合物1对高脂合并胆碱缺乏蛋氨酸限制饮食(HF-CDAA)诱导的小鼠非酒精性脂肪性肝炎(NASH)有改善作用
动物：雄性C57小鼠24只，SPF级，8周龄，体重约20g,购于北京维通利华。所有动物保持12小时交替的昼夜节律，自由饮食。
仪器：动物体重秤；切片机；全自动生化分析仪；倒置显微镜
试剂：化合物1、阳性药GFT505；对照饲料购自南通特洛菲(TP36225MCS)；造模饲料购自南通特洛菲(TP36225 MCD)。
实验过程：
1.动物分组及造模
小鼠适应性喂养1周后，小鼠按照体重随机分成4组：对照组、模型组、阳性药GFT505(10mg/kg)组、化合物1(0.1mg/kg)组。对照组喂以对照饲料(TP36225 MCS)；其余各组给予造模饲料(TP36225 MCD)，小鼠均正常饮水，造模6周。
2.给药
造模4周之后，阳性药GFT505组每日灌胃予以GFT505 10mg/kg，化合物1组每日灌胃予以化合物1 0.1mg/kg，对照组及模型组每日灌胃给予同等体积的对照溶剂。给药2周，这期间对照组给予对照饲料，其余组给予造模饲料，小鼠均正常饮水。每日对各组小鼠称重，仔细观察并记录其体重、毛发、粪便及活动情况。
3.取材
给药2周后，提前6小时禁食不禁水，小鼠眼眶取血，安乐处死取肝脏。肝脏右小叶组织用4％多聚甲醛固定，用于HE及油红染色。其余部分肝组织分成2份，液氮速冻，以备后续其他指标检测。
4.生化指标的测定
将全血室温静置2小时，3000rpm离心15分钟，收集血清。使用全自动生化分析仪测定血清中谷草转氨酶(AST)和谷丙转氨酶(ALT)的水平。
5.肝脏组织切片
将固定完成的组织送武汉赛维尔生物科技有限公司制作HE染色切片、天狼星红染色切片、油红染色切片。
6.肝脏组织RNA的提取及q-PCR检测
取出保存在-80℃的肝组织，放于液氮中，快速切下约10mg的肝组织，加入预冷的RNA提取试剂(南京诺唯赞生物科技股份有限公司R401-01)约500μL，组织匀浆机匀浆。参考商品说明书中的方法，提取沉淀RNA。固体RNA用适量的DEPC处理水溶解。使用NanoDrop进行RNA浓度定量，并按说明书加入诺唯赞公司的逆转录试剂，使用普通PCR仪将mRNA逆转录成cDNA。最后，在q-PCR专用96孔板中加入目的基因的上下游引物、q-PCR试剂(SYBR Green)以及cDNA，使用q-PCR仪进行扩增和定量。选用ΔΔCt值来表征基因表达的差异，并采用相关软件进行数据处理以及统计学检验。
7.肝脏组织甘油三酯的提取及检测
取出保存在-80℃的肝组织，放于液氮中，快速切下约10mg的肝组织，加入甲醇300μL，匀浆裂解。再加入600μL的氯仿，室温震荡过夜，提取组织中的脂溶性物质。6000rpm离心10分钟，收集上清。按照日本WAKO公司的甘油三酯检测试剂盒(290-63701)进行测试，最终结果校正为毫克甘油三酯每克肝组织。
8.实验结果
图6的结果表明，化合物1在0.1mg/kg剂量下，下调NASH模型小鼠的血清ALT和AST水平。值得注意的是，0.1mg/kg的化合物1的降肝酶效果略优于10mg/kg的GFT505，这说明在NASH模型下化合物1的肝脏保护效果极强。
通过病理学研究手段，观察了化合物1的抗NASH效应。HE染色结果(图7)显示，化合物1可以减少小鼠肝小叶中出现的炎症浸润。天狼星红染色结果(图8)显示，化合物1可以减少小鼠肝脏中胶原沉积。油红染色结果(图9)显示，化合物1可以减少小鼠肝内脂滴数目和面积。值得注意的是，0.1mg/kg剂量的化合物1对脂质堆积的降低效应优于10mg/kg的GFT505。
图10为小鼠肝脏内甘油三酯含量的检测。结果显示，化合物1可以降低HF-CDAA造模诱导的肝组织内甘油三酯堆积。值得注意的是，0.1mg/kg剂量的化合物1对肝内甘油三酯的降低效应优于10mg/kg的GFT505。
为进一步检测化合物1降低NASH模型小鼠肝脏炎症和纤维化的效应，测定了肝脏组织中相关炎症因子和纤维化相关细胞因子的mRNA表达情况(基因的引物序列见表7)。实验结果见图11和图12。
表7、基因的引物序列
引物名称 引物序列
Mus_Tnf_Forward Primer CCCTCACACTCAGATCATCTTCT
Mus_Tnf_Reverse Primer GCTACGACGTGGGCTACAG
Mus_Ccl2_Forward Primer TTAAAAACCTGGATCGGAACCAA
Mus_Ccl2_Reverse Primer GCATTAGCTTCAGATTTACGGGT
Mus_Ccl5_Forward Primer GCTGCTTTGCCTACCTCTCC
Mus_Ccl5_Reverse Primer TCGAGTGACAAACACGACTGC
Mus_Cd11b_Forward Primer ATGGACGCTGATGGCAATACC
Mus_Cd11b_Reverse Primer TCCCCATTCACGTCTCCCA
Mus_Acta2_Forward Primer GTCCCAGACATCAGGGAGTAA
Mus_Acta2_Reverse Primer TCGGATACTTCAGCGTCAGGA
Mus_tgfb1_Forward Primer CTCCCGTGGCTTCTAGTGC
Mus_tgfb1_Reverse Primer GCCTTAGTTTGGACAGGATCTG
Mus_Col1a1_Forward Primer GCTCCTCTTAGGGGCCACT
Mus_Col1a1_Reverse Primer CCACGTCTCACCATTGGGG
Mus_Col3a1_Forward Primer CTGTAACATGGAAACTGGGGAAA
Mus_Col3a1_Reverse Primer CCATAGCTGAACTGAAAACCACC
图11结果显示，化合物1可以抑制HF-CDAA诱导的Tnf、Ccl2、Ccl5和Cd11b的mRNA表达水平的升高，这说明在NASH模型中化合物1具有强效抗炎效应。图12结果显示，化合物1可以抑制HF-CDAA诱导的Acta2、Tgfb1、Col1a1和Col3a1的mRNA表达水平的升高，这说明在NASH模型中化合物1具有抗纤维化效应。
以上结果表明，化合物1可以在0.1mg/kg的剂量下显著改善NASH小鼠的病理状态，降低肝酶水平，抑制肝脏炎症及纤维化的发生发展，且与10mg/kg剂量的GFT505疗效相当。在降低肝脏脂质堆积方面，0.1mg/kg的化合物的效应优于10mg/kg的GFT505。提示化合物1对于NASH等脂肪性肝病具有治疗作用，可用于制备抗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、代谢性脂肪性肝病(MAFLD)和酒精性脂肪肝病(ALD)等慢性肝脏疾病的防治药物。本发明的其他化合物也具有类似的效应。
实施例132
化合物1对四氯化碳诱导的小鼠肝纤维化有改善作用
动物：雄性C57小鼠30只，SPF级，8周龄，体重约20g，购于北京维通利华。所有动物保持12小时交替的昼夜节律，自由饮食。
仪器：动物体重秤；切片机；全自动生化分析仪；倒置显微镜
试剂：化合物1、阳性药GFT505；四氯化碳(购自上海阿拉丁生化科技股份有限公司)，葵花子油(购自上海源叶生物科技有限公司)。
实验过程：
1.动物分组及造模
小鼠适应性喂养1周后，小鼠按照体重随机分成5组：对照组(Oil)、模型组(CCl4)、阳性药GFT505(10mg/kg)组(CCl4+GFT505)、化合物1低剂量(0.03mg/kg)组(CCl4+1lowdose)、化合物1高剂量(0.1mg/kg)组(CCl4+1high dose)。小鼠均正常饮食饮水，造模3周。模型组及各给药组每周注射两次的25％的CCl4油溶液，剂量为2mL/kg，对照组注射同等体积的油溶剂。
2.给药
造模的同时开始给药，CCl4+GFT505组每日灌胃予以GFT505(10mg/kg)；CCl4+1lowdose组每日灌胃予以化合物1(0.03mg/kg)；CCl4+1high dose组每日灌胃予以化合物1(0.1mg/kg)；对照组及模型组每日灌胃给予同等体积的对照溶剂。给药3周，小鼠均正常饮食饮水。每日对各组小鼠称重，仔细观察并记录其体重、毛发、粪便及活动情况。
3.取材
第六次注射CCl4的24小时后，解剖取材。眼眶取血，安乐处死取肝脏。肝脏右小叶组织用4％多聚甲醛固定，用于HE和天狼星红染色切片。部分肝组织分成3份，液氮速冻，以备后续其他指标检测。
4.肝脏组织切片
将预处理好的组织送至武汉赛维尔生物科技有限公司制作HE染色切片、天狼星红染色切片。
5.肝脏组织中羟脯氨酸检测。
取出保存在-80℃的肝组织，放于液氮中，快速切下约200mg的肝组织，按照商品说明书(北京索莱宝科技有限公司，BC0255)中的方法对肝脏组织中羟脯氨酸进行检测。
6.实验结果
图13的结果显示，四氯化碳造模可以显著升高肝脏的羟脯氨酸含量，而给药化合物1可以剂量依赖性地降低模型小鼠的肝脏羟脯氨酸含量，且化合物1在0.1mg/kg剂量下的效应优于30mg/kg的GFT505。
通过病理学研究手段，观察了化合物1的抗肝纤维化效应。HE染色结果(图14)显示，化合物1可以减少小鼠肝脏中的炎症浸润。天狼星红染色结果(图15)显示，化合物1可以显著减少小鼠肝脏中胶原沉积。值得注意的是，0.1mg/kg剂量的化合物1对小鼠肝脏中胶原沉积的改善作用优于10mg/kg的GFT505。
综上所述，化合物1对于肝纤维化小鼠模型具有保护作用，提示化合物1对于肝纤维化相关疾病具有治疗作用，可用于制备抗肝纤维化相关疾病和肝硬化等疾病的防治药物。本发明的其他化合物也具有类似的效应。
实施例133
化合物1与PPARδ蛋白的复合物共晶结构
将表达包含PPARδ-LBD区蛋白的质粒(参考文献：Journal of MedicinalChemistry2022,65,2571-2592)转化至大肠杆菌BL21中，培养扩增后，在4℃下加入IPTG诱导蛋白表达。裂解大肠杆菌后，收集上清并经由镍柱纯化。将纯化后的蛋白溶解在20mMTris、pH 8.0、150mM NaCl和10％甘油的溶液中。向浓度为7mg/mL的蛋白溶液中加入终浓度2mM的化合物1的DMSO溶液。化合物1和PPARδ蛋白的复合物共晶在16℃下生长，结晶溶剂为0.5M柠檬酸钠、pH 5.5、19％PEG3350和20％甘油的混合溶剂。晶体在液氮中快递冷冻后用于收集数据。借助国家蛋白质研究设施基地(清华大学)的X射线晶体学设施平台，在上海同步辐射设施的光束线BL02U上收集了X射线衍射数据。数据用HKL2000处理，并使用Phenix程序通过分子置换求解的，搜索模型为PDB代码3SP9。使用coot软件和PHENIX软件建模和精制。实验结果如图16所示。结果表明，化合物1与PPARδ蛋白的结合模式类似于内源性配体脂肪酸，化合物1的羧酸部分与蛋白的His323、His449和Tyr473存在氢键相互作用。与其它小分子配体不同的是，化合物1的海因环部分可以通过多个“水分子桥”分别与PPARδ蛋白的Cys285、Thr289和Thr292之间形成氢键相互作用。这种特殊的激动剂与PPARδ蛋白相互作用可能是化合物1具有强效激动活性和高选择性的重要原因。
实施例134
片剂
将实施例1中制得的化合物1(50g)、羟丙甲基纤维素E(150g)、淀粉(200g)、聚维酮K30适量和硬脂酸镁(1g)混合，制粒，压片。此外，可以根据药典2015版常规制剂法，将实施例1～123制得的化合物赋予不同的药物辅料制成胶囊剂、散剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、软膏剂、栓剂或贴剂等。

Claims (10)

1.一种如式(I)所示的海因类化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0004003676760000011
A选自：
Figure FDA0004003676760000012
R1选自：H、1～6个碳的直链或支链烷基、3～6个碳的环烷基、(CH2)pOR14或(CH2)qNR15，其中，所述p＝2～6的任意整数，所述q＝2～6的任意整数，所述R14和R15各自独立地自H、R16或C(O)R17，其中，所述R16和R17各自独立地自1～6个碳的直链或支链烷基或3～6个碳的环烷基；
R2和R3各自独立地选自：H或1～4个碳的直链或支链烷基，或者，R2和R3与它们所键合的碳原子一起形成一个3-6元环烷基环；
R4、R5、R6和R7各自独立地选自：H、卤素、OR18、羟基、1～4个碳的直链或支链烷基、三氟甲基、甲硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、3～6个碳的环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、炔基、苯基、取代的苯基、杂芳基、取代的杂芳基、稠环芳基或取代的稠环芳基，或者，R4、R5、R6和R7其中至少两个取代基与它们所连接到的原子可一起形成取代或非取代的苯环、取代或非取代的杂芳环、取代或非取代的环烷烃环、取代或非取代的杂环烷烃环、或取代或非取代的杂环烯烃环；
R18选自：1～4个碳的直链或支链烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、3～6个碳的环烷基或炔基烷氧基烷基；
X选自：CH2、O或S；
m选自：0～4的任意整数；
n选自：0～2的任意整数；
R8和R9各自独立地选自：H、氘、1～4个碳的直链或支链烷基或卤素，或者，R8和R9与它们所键合的碳原子一起形成一个3-6元环烷基环；
R10和R11独立地选自：H、羟基、卤素、氰基、1～4个碳的直链或支链烷基、三氟甲基、甲硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷基磺酰基、烷氧基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、炔基、苯基、取代的苯基、苯氧基、取代的苯基氧基、杂芳基、取代的杂芳基、稠环芳基或取代的稠环芳基，所述取代的苯基、取代的苯基氧基、取代的杂芳基或者取代的稠环芳基可独自地被1至2个如下取代基所取代：卤素、羟基、氰基、1～4个碳的直链或支链烷基、三氟甲基、甲硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基或烷基磺酰基，或者，R10和R11与它们所连接到的原子可一起形成取代或非取代的苯环、取代或非取代的杂芳环、取代或非取代的环烷烃环、取代或非取代的杂环烷烃环或取代或非取代的杂环烯烃环；
R12和R13各自独立地选自：H、氘、1～4个碳的直链或支链烷基，或者，R12和R13与它们所键合的碳原子一起形成一个3-6元环烷基环。
2.根据权利要求1所述的海因类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
A优选选自：
Figure FDA0004003676760000021
R1选自：H、1～4个碳的直链或支链烷基、乙酰氨基乙基、或(CH2)pOR14，其中，所述p＝2～6的任意整数，所述R14选自1～4个碳的直链或支链烷基；
R2和R3各自独立地选自：H或1～4个碳的直链或支链烷基，或者，R2和R3与它们所键合的碳原子一起形成一个3-6元环烷基环；
R4、R5、R6和R7各自独立地选自：H、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、OR18、1～4个碳的直链或支链烷基；
R18选自：1～4个碳的直链或支链烷基；
X选自：CH2；
m选自：0～2的任意整数；
n选自：0或1；
R8和R9各自独立地选自：H、氘、1～4个碳的直链或支链烷基、卤素，或者，R8和R9与它们所键合的碳原子一起形成一个3-6元环烷基环；
R10和R11独立地选自：H、卤素、氰基、1～4个碳的直链或支链烷基、三氟甲基、甲硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、1～4个碳的直链或支链烷氧基、3～6个碳的环烷基氧基、3～6个碳的环烷基、苯基、取代的苯基、苯氧基、取代的苯基氧基，所述取代的苯基或者取代的苯基氧基可独自地被1至2个如下取代基所取代：卤素、氰基、1～4个碳的直链或支链烷基、三氟甲基、甲硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基或甲基磺酰基；
R12和R13各自独立地选自：H、氘、1～4个碳的直链或支链烷基。
3.根据权利要求1所述的海因类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物还包括其前药、氘代化合物或溶剂化物。
4.根据权利要求1所述的海因类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物或其药学上可接受的盐为如下所示的任一化合物：
Figure FDA0004003676760000022
Figure FDA0004003676760000031
Figure FDA0004003676760000041
Figure FDA0004003676760000051
Figure FDA0004003676760000061
Figure FDA0004003676760000071
Figure FDA0004003676760000081
Figure FDA0004003676760000091
Figure FDA0004003676760000101
Figure FDA0004003676760000111
Figure FDA0004003676760000121
Figure FDA0004003676760000131
Figure FDA0004003676760000141
5.一种权利要求1-4任一所述的海因类化合物或其药学上可接受的盐、前药、氘代化合物或溶剂化物在制备PPARα/δ双重激动剂中的应用。
6.一种权利要求1-4任一所述的海因类化合物或其药学上可接受的盐、前药、氘代化合物或溶剂化物在制备预防或治疗PPARα和/或PPARδ介导的疾病的药物中的用途。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述PPARα和/或PPARδ介导的疾病包括代谢性疾病、心脑血管疾病、炎症疾病、自身免疫性疾病、器官纤维化疾病、神经退行性疾病、病原体感染所致的继发性疾病、线粒体功能障碍和紊乱疾病或肿瘤。
8.一种海因类化合物的盐，其特征在于，所述海因类化合物的盐包括权利要求1-4任一所述的海因类化合物与金属离子或药学上可接受的胺或铵离子形成的盐。
9.一种预防或治疗PPARα和/或PPARδ介导的疾病的药物组合物，其含有如权利要求1-4任一所述的海因类化合物或其药学上可接受的盐、前药、氘代化合物或溶剂化物作为活性成分和药学上可接受的载体。
10.权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物是胶囊剂、散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、软膏剂、栓剂或贴剂。
CN202211624621.8A 2022-01-20 2022-12-16 海因类化合物及其医药用途 Pending CN115894379A (zh)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2022/141359 WO2023138302A1 (zh) 2022-01-20 2022-12-23 海因类化合物及其医药用途
KR1020247013221A KR20240075860A (ko) 2022-01-20 2022-12-23 히단토인 화합물 및 이의 의학적 용도
JP2024521210A JP2024536448A (ja) 2022-01-20 2022-12-23 ヒダントイン系化合物及びその医薬用途
EP22921723.7A EP4393909A1 (en) 2022-01-20 2022-12-23 Hydantoin compound and medical use thereof
AU2022434677A AU2022434677A1 (en) 2022-01-20 2022-12-23 Hydantoin compound and medical use thereof

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2022100676697 2022-01-20
CN202210067669 2022-01-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN115894379A true CN115894379A (zh) 2023-04-04

Family

ID=86472528

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202211624621.8A Pending CN115894379A (zh) 2022-01-20 2022-12-16 海因类化合物及其医药用途

Country Status (6)

Country Link
EP (1) EP4393909A1 (zh)
JP (1) JP2024536448A (zh)
KR (1) KR20240075860A (zh)
CN (1) CN115894379A (zh)
AU (1) AU2022434677A1 (zh)
WO (1) WO2023138302A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117100744A (zh) * 2023-10-11 2023-11-24 吉林大学 1-mh在减肥、降血脂、脂肪肝和糖尿病治疗中的应用

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5391566A (en) * 1993-07-20 1995-02-21 Merck & Co., Inc. Benzimidazolinones substituted with phenoxyphenylacetic acid derivatives
UA82048C2 (uk) * 2000-11-10 2008-03-11 Эли Лилли Энд Компани Агоністи альфа-рецепторів, активованих проліфератором пероксисом
FR2841900B1 (fr) 2002-07-08 2007-03-02 Genfit S A Nouveaux derives de 1,3-diphenylprop-2-en-1-one substitues, preparation et utilisations
NZ537897A (en) * 2002-08-30 2007-08-31 Hoffmann La Roche Novel 2-arylthiazole compounds as PPARalpha and PPARgamma agonists
CN101643451B (zh) * 2008-08-07 2013-03-06 浙江海正药业股份有限公司 过氧化物酶增殖物激活受体亚型δ类激动剂化合物及其制备方法
JP2013047189A (ja) * 2009-12-25 2013-03-07 Kyorin Pharmaceutical Co Ltd 新規パラバン酸誘導体及びそれらを有効成分とする医薬
EP2822931B1 (en) * 2012-03-09 2017-05-03 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
WO2015035059A1 (en) * 2013-09-06 2015-03-12 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
JP2017071567A (ja) * 2015-10-06 2017-04-13 京都府公立大学法人 抗がん剤デリバリー分子
JP7305548B2 (ja) * 2017-11-15 2023-07-10 日本ケミファ株式会社 ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体活性化剤
CN113912547B (zh) * 2020-07-10 2024-04-30 成都凡诺西生物医药科技有限公司 取代苯丙咪唑类衍生物及其应用

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117100744A (zh) * 2023-10-11 2023-11-24 吉林大学 1-mh在减肥、降血脂、脂肪肝和糖尿病治疗中的应用
CN117100744B (zh) * 2023-10-11 2024-04-02 吉林大学 1-mh在制备减肥、降血脂、治疗脂肪肝和糖尿病的药物中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
JP2024536448A (ja) 2024-10-04
WO2023138302A1 (zh) 2023-07-27
EP4393909A1 (en) 2024-07-03
AU2022434677A1 (en) 2024-05-02
KR20240075860A (ko) 2024-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102424042B1 (ko) Acc 억제제 및 그의 고체 형태를 제조하는 방법
CN114591308B (zh) 一类glp-1r受体激动剂化合物及其用途
CN105481789B (zh) 一种吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂及其制备方法
ES2831832T3 (es) Compuestos de indol ciano-sustituidos y usos de los mismos como inhibidores de LSD1
CA2793594C (en) Method and process for preparation and production of deuterated .omega.-diphenylurea
EP2593424B1 (en) Novel arylamide derivatives having antiandrogenic properties
AU2023200994A1 (en) FXR (NR1H4) modulating compounds
JPWO2006126514A1 (ja) イソキサゾール骨格を有するアリール酢酸誘導体
JP2023513373A (ja) Ｐ２ｘ３修飾薬
CN115894379A (zh) 海因类化合物及其医药用途
JP7250015B2 (ja) 抗ＨＢＶのテトラヒドロイソキサゾロ［４，３－ｃ］ピリジン類化合物
JP7466670B2 (ja) 痛風治療用の化合物、その製造方法及び使用
CN111148742A (zh) 芳香族化合物及其药物组合物和用途
CN114853686B (zh) 三氮唑酮类化合物及其医药用途
CN112209896B (zh) 噻唑烷二酮衍生物以及包含其的药物组合物
AU2017380492B2 (en) Sulfonyl amidine as indoleamine-2,3-dioxygenase inhibitor, and preparation method therefor and use thereof
CN112279778B (zh) 取代苯氧酰胺衍生物、应用及用于治疗帕金森病的药物
EP3849567B1 (en) Estrogen receptor targeting antagonists
JP2022501435A (ja) 肥満に対する処置
CN110240537B (zh) 一种茚氧乙酸类化合物及其制备方法和用途
CN108349882B (zh) 一种取代的丙烯酰胺化合物及其药物组合物
Riley Novel Synthetic Routes to Fluorinated Heterocycles using the Fluoroiodane Reagent
Pacheco Pita Multi-component synthesis using zirconium
JP2022551727A (ja) 白血病の治療または予防
EP4245365A1 (en) A fxr small molecule agonist, the preparation and use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20230724

Address after: 150025 Beijing Road, Limin Development Zone, Harbin, Heilongjiang

Applicant after: HARBIN MEDISAN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Address before: No. 639 Jiangning longmian Road District of Nanjing City, Jiangsu province 211198

Applicant before: CHINA PHARMACEUTICAL University

TA01 Transfer of patent application right