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CN100475810C - 作为PPARα和PPARγ激动剂的新型2-芳基噻唑化合物 - Google Patents

作为PPARα和PPARγ激动剂的新型2-芳基噻唑化合物 Download PDF

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CN100475810C CNB038205432A CN03820543A CN100475810C CN 100475810 C CN100475810 C CN 100475810C CN B038205432 A CNB038205432 A CN B038205432A CN 03820543 A CN03820543 A CN 03820543A CN 100475810 C CN100475810 C CN 100475810C
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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物及其药用盐和酯，其中R1至R10，X，Y和n如说明书和权利要求书所定义。这些化合物有效用于治疗诸如糖尿病的疾病。

Description

作为PPARα和PPARγ激动剂的新型2-芳基噻唑化合物
本发明涉及新型噻唑衍生物，它们的制备和它们作为药物的应用。特别是，本发明涉及式(I)的化合物及其药用盐和/或药用酯，
Figure C0382054300061
其中
X是N和Y是S；或X是S和Y是N；
R1是芳基或杂芳基；
R2是氢，低级烷基或氟代低级烷基；
R3，R4，R5和R6彼此独立地为氢，羟基，低级-链烯基，卤素，低级烷基，氟代低级烷基，羟基低级烷基，低级烷氧基低级烷基，低级烷氧基，氟代低级烷氧基，羟基低级烷氧基，低级烷氧基低级烷氧基，其中R3，R4，R5和R6中的至少一个不是氢，或
R3和R4彼此结合与它们连接的碳原子一起成环，R3和R4一起是-CH＝CH-S-，-S-CH＝CH-，-CH＝CH-O-，-O-CH＝CH-，-CH＝CH-CH＝CH-，-(CH2)3-5-，-O-(CH2)2-3-或-(CH2)2-3-O-，R5和R6如上所定义；
R7是低级烷基，低级烷氧基，低级链烯氧基，芳氧基，或芳基低级烷氧基；
R8是氢或低级烷基；
R9和R10彼此独立地为氢，低级烷基，低级链烯基，环烷基，苯基或[1，3]二噁烷-2-乙基；
n为1，2或3。
过氧化物酶体增殖物激活性受体(PPAR′s)是核激素受体超家族成员，这些成员是调节基因表达的配体-活化性转录因子。已经鉴定并克隆了它们的不同亚型。这些不同的亚型包括PPARα、PPARβ(也称作PPARδ)和PPARγ。存在至少两种主要的PPARγ同工型。尽管PPARγ1在大部分组织中遍在表达，但是几乎仅在脂肪细胞中发现了较长的同工型PPARγ2。相反，PPARα主要在肝、肾和心脏中表达。PPAR′s调节各种身体反应，包括葡萄糖稳态和脂质稳态、细胞分化、炎症反应和心血管情况。
糖尿病是患者控制血糖水平的能力受损的疾病，因为患者已经部分丧失了对胰岛素作用作出适当反应的能力。在通常称作非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)的并且折磨着80-90％的发达国家中全部糖尿病患者的II型糖尿病(T2D)中，胰腺中的胰岛仍然产生胰岛素。然而，主要为肌肉、肝和脂肪组织的靶器官对胰岛素刺激表现出深度抗性且身体通过产生非生理性的高水平胰岛素补偿。而在疾病的晚期阶段，因胰腺衰竭而导致胰岛素分泌下降。除此之外，T2D是代谢-心血管疾病综合征。与T2D相关的并发症(comorbidities)中例如有胰岛素抗性、脂血异常(dyslipidemia)、高血压、内皮机能障碍和炎性动脉粥样硬化。
目前对糖尿病的一线疗法通常包括低脂肪和低葡萄糖膳食以及锻炼。然而，顺应性是有限的且随着疾病的进展，用例如磺酰脲或二甲双胍这样的降血糖药治疗就变得必不可少。目前已经引入了使患者对其自身胰岛素恢复敏感的具有前途的一类新药(胰岛素致敏剂)，由此使血糖和甘油三酯水平恢复至正常并消除，或至少减少对外源性胰岛素的需求。吡格列酮(pioglitazone)(ActosTM)和罗西格列酮(rosiglitazone)(AvandiaTM)属于噻唑烷二酮(TZD)类PPARγ-激动剂且是在几个国家被批准用于NIDDM的首批代表性药物。然而，这些化合物存在各种副作用，包括罕见的但却是严重的肝毒性(正如使用曲格列酮所观察到的)，且它们增加人的体重。因此，迫切需要用于治疗NIDDM的新的、更好的且更有效的药物。近期的研究提供了PPARα和PPARγ的共同激动作用(coagonism)可以产生具有增强的治疗潜能、即除了使葡萄糖和胰岛素水平正常化之外，还具有改善的脂质分布作用的化合物(Keller和Wahli：《内分泌与代谢趋向》(TrendsEndocrin.Metab.)1993；4：291-296，Macdonald和Lane：《最新生物学》(Current Biology)第5卷pp.618-621(1995))。最近的观察进一步表明存在独立的PPARα介导的对胰岛素-致敏的作用，其可以继而导致脂质的降低(Guerre-Millo等；J Biol Chem 2000；275：16638-16642)。因此，期望将PPARα活性结合到PPARγ激动剂中以产生更有效的治疗和/或预防糖尿病的药物。
本发明的新化合物优于本领域中已知的化合物，因为它们同时和极为有效地结合PPARα和PPARγ并激活它们。因此，这些化合物结合了PPARγ活化的降血糖(anti-glycemic)作用和PPARα活化的抗脂血异常(anti-dyslipidemic)作用。因此，血糖和胰岛素减少(＝胰岛素致敏)，甘油三酯降低，而HDL胆固醇增加(＝脂质分布改善)。此外，这类化合物还可以降低LDL胆固醇、降血压并对抗炎性动脉粥样硬化。由于通过PPARα和PPARγ共激动剂(coagonists)针对T2D疾病综合征的多方面，所以它们与本领域中已知的化合物相比具有增强的治疗能力。
与已知化合物相比，本发明的化合物进一步显示改善的药理特性。
除非另有说明，列出下列定义来举例说明和定义用于描述本发明的各种术语的含义和范围。
在本说明书中，所用的术语″低级″指的是由1-7个、优选1-4个碳原子组成的基团。
术语″卤素″指的是氟、氯、溴和碘。
术语″保护基″指的是用于暂时阻断官能团的活性的基团，诸如、例如酰基、烷氧羰基、芳氧羰基、甲硅烷基或亚胺衍生物。众所周知的保护基例如有可以用于保护氨基的叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、芴基甲氧基羰基或二苯基亚甲基，或可以用于保护羧基的低级烷基-、β-三甲代甲硅烷基乙基-和β-三氯乙基-酯类。
单独或与其它基团联用的术语″烷基″指的是1-20个碳原子、优选1-16个碳原子、更优选1-10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。
单独或与其它基团联用的术语″低级烷基″指的是1-7个碳原子、优选1-4个碳原子的支链或直链一价烷基。该术语进一步例举为诸如甲基，乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等这样的基团。
术语“环烷基”是指3-10个碳原子、优选3-6个碳原子的一价碳环基团，如环丙烷，环丁烷，环戊烷，或环己烷。
术语“氟代低级烷基”是指被氟单取代或多取代的低级烷基。氟代低级烷基的实例有例如CF3，CF3CH2和(CF3)2CH。
术语″烷氧基″指的是基团R′-O-，其中R′是烷基。术语″低级烷氧基″指的是基团R′-O-，其中R′是低级烷基。低级烷氧基的实例例如是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基和己氧基。
术语“氟代低级烷氧基”是指基团R”-O-，其中R”是氟代低级烷基。氟代低级烷氧基的实例有例如CF3-O，CF3CH2-O和(CF3)2CH-O。
单独或与其它基团联用的术语″低级链烯基″表示含有烯键和多达8个、优选多达6个、特别优选多达4个碳原子的直链或支链烃残基。链烯基的实例是乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基和异丁烯基。优选的实例是2-丙烯基。
术语″低级链烯基氧基″指的是基团R″-O-，其中R″是低级链烯基。低级链烯基氧基的实例是丁烯氧基，特别是丁-3-烯氧基。
术语″芳基″指的是苯基或萘基，优选苯基，它们可以任选被下列基团单取代或多取代、特别是单取代或二取代：卤素、羟基、CN、CF3、NO2、NH2、N(H，低级烷基)、N(低级烷基)2、羧基、氨基羰基、低级烷基、低级烷氧基、芳基和/或芳氧基。优选的取代基是卤素、CF3、低级烷基和/或低级烷氧基。
术语″杂芳基″指的是可以含有1、2或3个选自氮、氧和/或硫的原子的5-或6-元芳环，诸如呋喃基、吡啶基、1，2-二嗪基、1，3-二嗪基和1，4-二嗪基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、味唑基或吡咯基。术语″杂芳基″进一步指的是：含有两个5-或6-元环的二环芳香基，其中一个环或两个环可以含有1、2或3个选自氮、氧或硫的原子，诸如吲哚或喹啉；或部分氢化的二环芳香基，诸如，例如二氢吲哚基。杂芳基可以具有上述有关术语″芳基″所述的取代方式。优选的杂芳基例如是可以任选被如上所述取代、优选被卤素、CF3、低级烷基和/或低级烷氧基取代的噻吩基和呋喃基。
术语″药用盐″包括式(I)的化合物与药用碱的盐如碱金属盐，例如Na-盐和K-盐，碱土金属盐，例如Ca-盐和Mg-盐，和铵或取代的铵盐，如例如三甲铵盐。术语”药用盐”也涉及这些盐。
式(I)的化合物也可以是溶剂化、例如水合。可以在制备过程中进行溶剂化或例如可以因最初无水的式(I)化合物的吸湿特性而进行(水合)。术语药用盐还包括药用溶剂化物。
术语“药用酯”包括式(I)的化合物的衍生物，其中羧基已经转化为酯。适当的酯类的实例有低级烷基、羟基低级烷基、低级烷氧基低级烷基，氨基-低级烷基，单-或二-低级烷基-氨基-低级烷基，吗啉代-低级烷基，吡咯烷子基-低级烷基，哌啶子基-低级烷基，哌嗪子基-低级烷基，低级烷基-哌嗪子基-低级烷基和芳烷基酯。优选甲酯、乙酯、丙酯、丁酯和苄酯。特别优选甲酯和乙酯。术语“药用酯”另外包括其中羟基已经用无机酸或有机酸转化为相应的酯的式(I)的化合物，所述无机酸或有机酸如硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，马来酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，对甲苯磺酸等，它们对活的生物机体无毒性。
详细地，本发明涉及式(I)的化合物及其药用盐和/或药用酯，
Figure C0382054300101
其中
X是N和Y是S；或X是S和Y是N；
R1是芳基或杂芳基；
R2是氢，低级烷基或氟代低级烷基；
R3，R4，R5和R6彼此独立地为氢，羟基，低级-链烯基，卤素，低级烷基，氟代低级烷基，羟基低级烷基，低级烷氧基低级烷基，低级烷氧基，氟代低级烷氧基，羟基低级烷氧基，低级烷氧基低级烷氧基，其中R3，R4，R5和R6中的至少一个不是氢，或
R3和R4彼此结合与它们连接的碳原子一起成环，R3和R4一起是-CH＝CH-S-，-S-CH＝CH-，-CH＝CH-O-，-O-CH＝CH-，-CH＝CH-CH＝CH-，-(CH2)3-5-，-O-(CH2)2-3-或-(CH2)2-3-O-，R5和R6如上所定义；
R7是低级烷基，低级烷氧基，低级链烯氧基，芳氧基，或芳基低级烷氧基；
R8是氢或低级烷基；
R9和R10彼此独立地为氢，低级烷基，低级链烯基，环烷基，苯基或[1，3]二噁烷-2-乙基；
n为1，2或3。
优选地，R7是低级烷氧基，低级链烯基氧基，芳氧基或芳基低级烷氧基，R9是氢和R10是氢。这些化合物由式(Ia)表征，
其中
X是N和Y是S；或X是S和Y是N；
R1是芳基或杂芳基；
R2是氢，低级烷基或氟代低级烷基；
R3，R4，R5和R6彼此独立地为氢，羟基，低级-链烯基，卤素，低级烷基，氟代低级烷基，羟基低级烷基，低级烷氧基低级烷基，低级烷氧基，氟代低级烷氧基，羟基低级烷氧基，低级烷氧基低级烷氧基，其中R3，R4，R5和R6中的至少一个不是氢，或
R3和R4彼此结合与它们连接的碳原子一起成环，R3和R4一起是-CH＝CH-S-，-S-CH＝CH-，-CH＝CH-O-，-O-CH＝CH-，-CH＝CH-CH＝CH-，-(CH2)3-5-，-O-(CH2)2-3-或-(CH2)2-3-O-，R5和R6如上所定义；
R7是低级烷氧基，低级链烯氧基，芳氧基，或芳基低级烷氧基；
R8是氢或低级烷基；
n为1，2或3。
本发明优选的化合物是其中X为N和Y为S的那些。还优选其中X是S和Y是N的化合物。还优选其中R1是芳基的如上定义的式(I)的化合物，更优选其中R1是任选地被1-3个选自低级烷基、低级烷氧基、卤素和CF3的取代基取代的苯基的那些化合物，特别优选其中R1是苯基、4-异丙基-苯基、4-氯-苯基、4-三氟甲基-苯基或3，5-二甲氧基-苯基的那些化合物。还特别优选其中R1是苯基、4-异丙基-苯基、4-氯-苯基或4-三氟甲基-苯基的化合物。
另外，优选其中R2是低级烷基或氢的如上定义的化合物，特别优选R2是甲基或氢的如上定义的化合物。甲基和氢单独构成分别优选的实施方案。其它优选的化合物是其中R5和R6是氢的那些。
优选式(I)的化合物，其中R3、R4、R5和R6彼此独立地为氢，卤素，低级烷基或低级烷氧基，其中R3、R4、R5和R6中的一个或两个不是氢，或R3和R4彼此结合与它们连接的碳原子一起成环，R3和R4一起是-CH＝CH-S-，-S-CH＝CH-，-(CH2)3-5-，-CH＝CH-CH＝CH-，-O-CH＝CH-，或-O-(CH2)2-3-，R5和R6是氢。另外，还优选如上定义的化合物，其中R3、R4、R5和R6中的一个或两个彼此独立地为卤素，低级烷基或低级烷氧基，其它的是氢。还优选如上定义的化合物，其中R4是甲基，R3，R5和R6是氢。
本发明优选实施方案还涉及式(I)的化合物，其中R3和R4彼此独立地为氢、低级烷基、低级烷氧基或卤素，而R3和R4中的一个不是氢和R5和R6是氢，或者R3和R4彼此结合与它们连接的碳原子一起成环，R3和R4一起是-CH＝CH-S-，-S-CH＝CH-，-(CH2)3-5-，R5和R6是氢。特别优选这些化合物，其中R5和R6是氢；R3是低级烷基或卤素和R4是氢，或者R3是氢和R4是低级烷基或卤素。
另外优选的如上所述的式(I)的化合物是那些化合物，其中R5和R6是氢；和R3和R4彼此结合与它们连接的碳原子一起成环，R3和R4一起是-CH＝CH-S-，-S-CH＝CH-，-(CH2)3-5-，-CH＝CH-CH＝CH-，-O-CH＝CH-，或-O-(CH2)2-3-。特别优选那些化合物，其中R5和R6是氢；和R3和R4彼此结合与它们连接的碳原子一起成环，R3和R4一起是-CH＝CH-S-，-(CH2)3-5-，或-CH＝CH-CH＝CH-。
其它优选的本发明的化合物是那些化合物，其中R5和R6是氢；和R3和R4彼此结合与它们连接的碳原子一起成环，R3和R4一起是-CH＝CH-S-。这些化合物因此包含下列部分：
Figure C0382054300131
另外优选的式(I)的化合物是那些化合物，其中R7是低级烷基或低级烷氧基、特别是低级烷氧基、更特别地乙氧基。还优选其中R7是乙基、乙氧基或异丙氧基的化合物。还优选其中R8是氢的式(I)的化合物。
还优选其中n为1的式(I)的化合物。另外优选的是其中n为2的式(I)的化合物。其它优选的化合物是其中n为3的那些化合物。
在本发明另外优选的实施方案中，R9和R10彼此独立地为氢，低级烷基或环烷基。优选地，R9和R10是氢。
式(I)的化合物的药用盐和式(I)的化合物的药用酯单独地构成本发明的优选实施方案。特别优选的是式(I)的化合物。
优选的通式(I)的化合物是选自下组的那些：
[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸，
[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基}-丙酸，
[rac]-2-乙氧基-3-{7-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-4-基}-丙酸，
[rac]-3-{4-[2-(4-叔丁基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-3-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-异丙基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-3-甲基-苯基}-丙酸，
[rac]-2-乙氧基-3-{3-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸，
[rac]-3-{4-[2-(4-叔丁基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-3-氟代-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
[rac]-2-乙氧基-3-{3-氟代-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸，
[rac]-2-乙氧基-3-{3-氟代-4-[2-(4-异丙基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸，
[rac]-2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸，
[rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，
[rac]-3-(4-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸，
[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-异丙基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-丙酸，
[rac]-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
[1ac]-3-{4-[2-(4-叔丁基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-异丙基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸，
(2S)-3-{4-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(2S)-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸，
(2S)-3-{4-[2-(3-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(2S)-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(2S)-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲氧基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(2S)-3-{2-氯-4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(2S)-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-乙基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
[rac]-2-乙氧基-3-{3-氟-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，
[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟-4-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸，
[rac]-2-乙氧基-3-{3-氟-4-[2-(2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，
[rac]-2-乙氧基-3-[3-氟-4-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基甲氧基)-苯基]-丙酸，
[rac]-2-乙氧基-3-{3-氟-4-[3-(2-苯基-噻唑-4-基)-丙氧基]-苯基}-丙酸，
[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟-4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸，
[rac]-3-(4-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-3-氟-苯基)-2-乙氧基-丙酸，
[1ac]-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(2-苯基-噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸，
[rac]-3-{4-[2-(2-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
[rac]-3-{4-[2-(4-叔丁基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基]-3-氟-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
[rac]-3-(4-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸，
[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟-4-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)丙酸，
[rac]-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
[rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[4-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-丙酸，
[rac]-3-{4-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3-甲基-苯基)-丙酸，
[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟-4-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸，
[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟-4-{2-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸，
[rac]-3-(4-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3-氟-苯基)-2-乙氧基-丙酸，
[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟-4-{3-[2-(4-异丙基-苯基)-噻唑-4-基]-丙氧基}-苯基)-丙酸，和
[rac]-3-(4-{3-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-丙氧基}-3-氟-苯基)-2-乙氧基-丙酸，
及其药用盐和/或药用酯。
其它优选的通式(I)的化合物是选自下组的那些：
[rac]-3-(4-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3，5-二甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸；
[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3，5-二甲基-苯基)-丙酸；
[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3-甲基-苯基)-丙酸；
[rac]-3-(4-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-丙酸；
[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-{2-[2-(4-异丙基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸；
[rac]-2-乙氧基-3-{3-氟代-4-[2-(2-对甲苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；
[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-丙酸；
[rac]-3-{4-[2-(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-甲基-噻唑-4-基)-乙氧基]-3-氟代-苯基}-2-乙氧基-丙酸；
[rac]-2-乙氧基-3-{3-氟代-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-丙酸；
[rac]-3-{3-氟代-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-2-异丙氧基-丙酸；
[rac]-3-{4-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-3-氟代-苯基}-2-乙氧基-丙酸；
[rac]-2-乙氧基-3-[3-氟代-4-(2-苯基-噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸；
[rac]-2-乙氧基-3-[3-氟代-4-(2-对甲苯基-噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸；
[rac]-2-乙氧基-3-{2-乙氧基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；
[rac]-2-乙氧基-3-(2-乙氧基-4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸；
[rac]-2-乙氧基-3-(3-甲基-4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟代甲氧基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸；
[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟代甲氧基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸；
[rac]-2-异丙氧基-3-{3-甲氧基-4-[2-(5-甲基-2-对甲苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；
[rac]-3-(3-氟代-4-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-异丙氧基-丙酸；
[rac]-3-(4-{2-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-丙酸；
[rac]-3-(4-{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基]-3-甲氧基-苯基)-2-异丙氧基-丙酸；
[rac]-3-(4-{2-[2-(3，5-二甲基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3-甲氧基-苯基)-2-异丙氧基-丙酸；
[rac]-3-(4-{2-[2-(3，5-二甲基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-丙酸；
[rac]-2-乙氧基-3-{5-乙氧基-2-氟代-4-[2-(4-异丙基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸；
[rac]-3-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-5-乙氧基-2-氟代-苯基)-2-乙氧基-丙酸；
[rac]-3-(4-{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3，5-二氟代-苯基)-2-乙氧基-丙酸；
[rac]-3-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3，5-二氟代-苯基)-2-乙氧基-丙酸；
[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-对甲苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸；
[rac]-3-(4-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-萘-1-基)-2-乙氧基-丙酸；
[rac]-3-(4-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-2-乙氧基-丙酸；
[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-丙酸；
[rac]-2-异丙氧基-3-(4-{2-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-萘-1-基)-丙酸；
[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-萘-1-基)-丙酸；
[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-对甲苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-丙酸；
[rac]-2-异丙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸；
[rac]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-2-丙氧基-丙酸；
[rac]-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-对甲苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-丙酸；
[rac]-3-{4-[2-(5-甲基-2-对甲苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-2-丙氧基-丙酸；
[rac]-3-(4-{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-2-乙氧基-丙酸；
[rac]-3-(4-{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-2-甲氧基-丙酸；
[rac]-3-(4-{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-2-异丙氧基-丙酸；
[rac]-3-(4-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-萘-1-基)-2-异丙氧基-丙酸；
[rac]-3-(4-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-2-丙氧基-丙酸；
[rac]-3-(4-{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-萘-1-基)-2-乙氧基-丙酸；
[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-丙酸；
[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸；
[rac]-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基甲氧基)-苯基]-丙酸；
[rac]-3-{4-[2-(2-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸；
(S)-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-氟代-苯基}-2-乙氧基-丙酸；
[rac]-3-{7-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-基}-2-乙氧基-丙酸；
[rac]-3-{7-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苯并呋喃-4-基}-2-乙氧基-丙酸；
[rac]-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸；
[rac]-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸；
[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-丙酸；
[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-丙酸；
[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(3-甲氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸；
[rac]-3-{4-[2-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸；
[rac]-3-(4-{3-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-丙氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸；
(S)-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2，6-二甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸；
[rac]-3-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸；
[rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-丙酸；
[rac]-3-(4-{2-[2-(2-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸；
(S)-2-乙氧基-3-{2-乙基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-丙酸；
(S)-3-{2，6-二甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸；
[rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-丙酸；
[rac]-2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{2-[4-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸；
[rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[2-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸；
2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸，(两种非对映体外消旋物的混合物)；
[rac]-2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸；
2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{2-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-丙酸，(两种非对映体外消旋物的混合物)；
[rac]-2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸；
2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸，(两种非对映体外消旋物的混合物)；
2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丁-3-烯氧基}-苯基)-丙酸，(两种非对映体外消旋物的混合物)；
2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丁氧基}-苯基)-丙酸，(两种非对映体外消旋物的混合物)；
(2S)-2-乙氧基-3-(2-乙基-4-{(1R/S)-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸；
(2S)-2-乙氧基-3-(2-甲氧基-4-{(1R/S)-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸；
3-(4-{环丙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸，(两种非对映体外消旋物的混合物)；
3-(4-{环戊基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸，(两种非对映体外消旋物的混合物)；
2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-苯基-甲氧基}-苯基)-丙酸，(两种非对映体外消旋物的混合物)；
3-(4-{3-[1，3]二噁烷-2-基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸，(两种非对映体外消旋物的混合物)；
[rac]-2-{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苄基}-丁酸；
[rac]-2-{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]苄基}-庚酸；
2-(4-{环丙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲氧基}-2-甲基-苄基)-庚酸，(两种非对映体外消旋物的混合物)；
2-(4-{环丙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲氧基}-2-甲基-苄基)-丁酸，(两种非对映体外消旋物的混合物)；
[rac]-2-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苄基)-丁酸；
[rac]-2-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苄基)-庚酸；
[rac]-2-丁氧基-3-{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-丙酸；
2-丁氧基-3-(4-{环丙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲氧基}-2-甲基-苯基)-丙酸，(两种非对映体外消旋物的混合物)；
[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-丙酸；
[rac]-2-乙氧基-3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基}-丙酸；
[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基}-丙酸；
[rac]-2-甲氧基-3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-萘-1-基}-丙酸；
[rac]-2-乙氧基-3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-萘-1-基}-丙酸；
[rac]-2-甲氧基-3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸；
[rac]-2-乙氧基-3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸；和
2-甲氧基-3-(4-{2-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-丙酸，(两种非对映体外消旋物的混合物)；
及其药用盐和/或药用酯。
特别优选的式(I)的化合物是选自下组的那些：
[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸，
[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-异丙基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-3-甲基-苯基}-丙酸，
[rac]-2-乙氧基-3-{3-氟代-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸，
[rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，
[rac]-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(2S)-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(2S)-3-{2-氯-4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，和
[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟-4-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸，
及其药用盐和/或药用酯。
其它特别优选的式(I)的化合物是选自下组的那些：
[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟-4-{3-[2-(4-异丙基-苯基)-噻唑-4-基]-丙氧基}-苯基)-丙酸；
[rac]-2-乙氧基-3-{5-乙氧基-2-氟代-4-[2-(4-异丙基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基-]苯基}-丙酸；
[rac]-3-(4-{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-2-异丙氧基-丙酸；
(S)-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-氟代-苯基}-2-乙氧基-丙酸；
2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸，(两种非对映体外消旋物的混合物)；
2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{2-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-丙酸，(两种非对映体外消旋物的混合物)；
2-(1-{环丙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲氧基}-2-甲基-苄基)-丁酸，(两种非对映体外消旋物的混合物)；
[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基}-丙酸；和
[rac]-2-乙氧基-3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-萘-1-基}-丙酸；
及其药用盐和/或药用酯。
式(I)的化合物可以含有一个或多个不对称碳原子并且可以以旋光纯对映异构体、对映异构体的混合物如例如外消旋物、旋光纯非对映异构体、非对映异构体混合物、非对映异构体的外消旋物或非对映异构体的外消旋物的混合物的形式存在。例如通过拆分外消旋物，不对称合成或不对称色谱法(使用手性吸附剂或洗脱剂的色谱法)可以获得旋光形式。本发明包括所有这些形式。
应当理解本发明通式(I)的化合物可以在官能团上衍生化以提供能够在体内转变回母体化合物的衍生物。能够在体内产生通式(I)的母体化合物的生理学上可接受和代谢不稳定的衍生物也属于本发明的范围内。
本发明的另一方面是制备如上所述的式(I)化合物的方法，该方法包含去除式(II)的化合物中的保护基，
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R9，R10，X，Y和n如上所定义，PG是保护基。
式(II)化合物中可能的保护基PG例如是低级烷基-、β-三甲代甲硅烷基乙基-和β-三氯乙基-酯，可以将它们用于保护相应的羧基。可以例如在10-50℃的温度范围内、有诸如例如LiOH或NaOH这样的碱存在下和在诸如例如H2O、乙醇、四氢呋喃或二噁烷这样的溶剂或这类溶剂的混合物中除去低级烷基-酯保护基。可以例如在10-50℃的温度范围内和有乙酸中的锌存在下除去β-三氯乙酯保护基。可以例如在20-65℃的温度范围内和有氟化四丁铵存在的情况下在四氢呋喃中除去β-三甲代甲硅烷基乙酯保护基。将如上所定义的式(I)化合物转化成药用盐的方法是本领域中公知的。
本发明另外涉及按照如上定义的方法制备的如上定义的式(I)化合物。
如上所述，本发明式(I)的化合物可以用作治疗和/或预防受PPARα和/或PPARγ激动剂调节的疾病的药物。这些疾病的实例有糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，升高的血压、提高的脂质和胆固醇水平、动脉粥样硬化性疾病，代谢综合征，内皮机能障碍，促凝血状态，脂血异常，多囊卵巢综合征，炎性疾病(如例如crown疾病，炎性肠病，结肠炎(collitis)，胰腺炎，胆汁郁积/肝纤维化，和具有炎症成分的疾病如例如阿尔茨海默氏病或受损/可改进的认知功能)和增殖性疾病(癌症如例如脂肉瘤，结肠癌，前列腺癌，胰腺癌和乳腺癌)。优选作为治疗和/或预防非胰岛素依赖型糖尿病的药物的应用。
本发明因此还涉及包含如上定义的化合物和药用载体和/或辅剂的药物组合物。
另外，本发明涉及如上定义的化合物，其用作治疗活性物质，特别是用作治疗和/或预防受PPARα和/或PPARγ激动剂调节的疾病的治疗活性物质。这些疾病的实例有糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，升高的血压，提高的脂质和胆固醇水平，动脉粥样硬化性疾病，代谢综合征，内皮机能障碍，促凝血状态，脂血异常，多囊卵巢综合征，炎性疾病和增殖性疾病，优选非胰岛素依赖型糖尿病。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防受PPARα和/或PPARγ激动剂调节的疾病的方法，该方法包含向人或动物施用式(I)的化合物。这些疾病的优选实例有糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，升高的血压，提高的脂质和胆固醇水平，动脉粥样硬化性疾病，代谢综合征，内皮机能障碍，促凝血状态，脂血异常，多囊卵巢综合征，炎性疾病和增殖性疾病，优选非胰岛素依赖型糖尿病。
本发明另外涉及如上定义的化合物在治疗和/或预防受PPARα和/或PPARγ激动剂调节的疾病中的应用。这些疾病的优选实例有糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，升高的血压，提高的脂质和胆固醇水平，动脉粥样硬化性疾病，代谢综合征，内皮机能障碍，促凝血状态，脂血异常，多囊卵巢综合征，炎性疾病和增殖性疾病，优选非胰岛素依赖型糖尿病。
另外，本发明涉及如上定义的化合物在制备用于治疗和/或预防受PPARα和/或PPARγ激动剂调节的疾病的药物中的应用。这些疾病的优选实例有糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，升高的血压，提高的脂质和胆固醇水平，动脉粥样硬化性疾病，代谢综合征，内皮机能障碍，促凝血状态，脂血异常，多囊卵巢综合征，炎性疾病和增殖性疾病，优选非胰岛素依赖型糖尿病。这些药物包含如上定义的化合物。
通过以下提供的方法，通过实施例中提供的方法或通过类似方法可以制备式(I)的化合物。单独的反应步骤的适当反应条件是本领域技术人员所已知的。原料可以商购或可以通过类似于类似于以下提供的方法的方法，或通过本文或实施例中引用的参考文献中描述的方法，或通过本领域公知的方法制备。
例如，可以按照反应路线1中所述的方法或通过类似方法合成式(I)的化合物的外消旋物(反应路线1中的化合物9和化合物10)。
可以按照反应路线2和3中所述的方法或通过类似方法制备纯手性的式(I)的化合物(反应路线2中的化合物8和9和反应路线3中的化合物6和7)。
反应路线1
Figure C0382054300271
醛1可以与维悌希(Wittig)盐2如(1，2-二乙氧基-2-氧代乙基)三苯基氯化鏻或(1，2-二甲氧基-2-氧代乙基)三苯基溴化鏻在溶剂如异丙醇、二氯甲烷或四氢呋喃或其混合物中，在碱如碳酸钾、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)或1，1，3，3-四甲基胍的存在下，优选在0℃和溶剂的回流稳定之间反应，提供作为E和/或Z异构体的丙烯酸酯3(步骤a)。优选在室温和1atm氢压力下，在溶剂如甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸、二氯甲烷及其混合物中，使用披钯木炭作为催化剂的丙烯酸酯3的氢化提供外消旋酯7，条件是保护基可以还原性裂解(步骤f)。其中R3-R4与连接的苯环一起形成苯并呋喃部分的化合物的氢化可以使用延长的反应时间进行，以提供相应的苯并-二氢呋喃类似物。在其中R3-R4与连接的苯环一起形成苯并噻吩或苯并呋喃部分的化合物中，优选使用溶剂混合物如四氢呋喃/甲醇中的还原金属如镁，在室温和溶剂回流温度之间进行双键的还原，导致饱和的化合物6(步骤e)。随后，通过使用二甲硫和三氟化硼二乙醚络合物，在溶剂如二氯甲烷中在室温和溶剂的回流温度之间裂解保护基如二苄醚，以提供酚化合物7(步骤h)。
备选地，醛1与链烷酸酯或者烷氧基-或芳氧基-乙酸酯4的烯醇化物(优选烯醇化锂，通过在-78℃下用非亲核性强碱如二异丙基酰胺锂在惰性溶剂如四氢呋喃中处理4制备)优选在大约-78℃的温度下，在溶剂如四氢呋喃中反应，提供作为非对映异构体混合物的羟醛产物5(步骤b)。用还原剂如例如三乙基甲硅烷在路易斯酸如三氟化硼或质子酸如三氟乙酸的存在下，在适当溶剂如三氟乙酸本身或二氯甲烷中在0-60℃下去除5中的苄型羟基，产生外消旋酯6(步骤d)；然后可以通过标准技术，例如使用氢和催化剂如钯的催化加氢可以进行随后保护基如苄氧基官能团的去除，以提供酚化合物7(步骤h)。优选使用披钯木炭作为催化剂，在酸如草酸的存在下在溶剂如醇中在大约室温的温度和高达100巴的氢压力下，催化加氢也可以用于将苄基保护的羟基化合物5一步转化为酚化合物7(步骤g)。在去除苄型羟基之前也可以进行保护官能团的裂解；在该情形中，可以选择与刚才关于化合物5转化描述的类似的反应条件来去除苄型羟基。
作为备选的方法，在溶剂如苯或甲苯中，优选在允许去除形成的水的条件下(例如使用迪安-斯达克榻分水器或在分子筛的存在下)，在室温和溶剂回流温度之间的稳定下可以用催化量的酸如对甲苯磺酸处理化合物5，以产生丙烯酸酯3(步骤c)。
按照公知方法芳基-噻唑化合物8(如反应路线11-14所概述制备)与酚7缩合：如果R11表示羟基，例如通过Mitsunobu-反应，使用三苯膦和二-叔丁基-、二异丙基-或二乙基-偶氮二羧酸酯作为试剂；该转化优选在溶剂如甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃中在环境温度下进行。备选地，如果R11表示卤化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯部分，可以在室温至140℃的范围的温度、优选在50℃左右的温度和有如碳酸铯或碳酸钾这样的弱碱存在的情况下在如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮或甲基-乙基酮这样的溶剂中使芳基-噁唑化合物8与酚7反应，以产生醚化合物9(步骤i)。那些可以任选地按照标准方法水解，例如通过在极性溶剂混合物如四氢呋喃/乙醇/水中用碱性氢氧化物如LiOH或NaOH处理，导致羧酸10(步骤k)。如果芳基-噻唑化合物8(如反应路线11-14所述制备)含有手性中心，作为非对映异构体的混合物获得酯化合物9和羧酸10，其可以通过本领域公知的方法(例如HPLC色谱法或结晶法)分离。
反应路线2
Figure C0382054300291
按照反应路线2所述方法或者通过本领域已知的类似方法可以制备纯手性的式8的α-取代-苯基-丙酸酯和式9的游离酸。
在强碱如正丁锂的存在下，在惰性溶剂如四氢呋喃中在大约-78℃的温度下，将公知的手性助剂2[(S)-4-苄基-噁唑烷噁唑烷-2-酮]与烷酰氯或者烷氧基或芳氧基-乙酰氯1缩合，产生结构单元3(步骤a)。后者然后按照文献方法[Tetrahedron Asymmetry(1999)，10，1353-1367]用二丁基三氟化硼(triflate)和季胺如三乙胺在二氯甲烷中处理，以产生相应的烯醇化硼，其随后在低温下与醛4反应，产生化合物5(步骤b)。在化合物5中，四种可能的立体异构体中的一种强烈占优(关于苄基位置没有严格证据显示的立体化学)。化合物5通过三步顺序转化为酚中间体6，所述三步顺序包括：i)仅使用最小过量的在作为溶剂的相应醇中的醇化物或在溶剂如四氢呋喃或二噁烷中，在-20℃至室温的温度下小心控制酯形成(步骤c)；ii)如上反应路线1中关于化合物5向化合物6的转化所述，还原去除苄型羟基(步骤d)；iii)通过标准技术去除保护基(步骤e)；三个反应步骤c，d，e的顺序可以互换，如上反应路线1中关于化合物5向化合物7的转化所述，也可以同时去除苄型羟基官能团和苄基保护基。可以完全类似于关于反应路线1中外消旋酚中间体7所述进行苯中间体6向酯8和/或酸9的转化(步骤f和g)。如果如实验部分详述应用小心控制的反应条件，在该反应顺序中几乎不发生任何外消旋化。通过手性HPLC或通过1H-NMR-波谱学在手性溶剂如1-(9-蒽基)-2，2，2-三氟代-乙醇的存在下可以测定化合物8和9的光学纯度。如果芳基-噻唑化合物7(如反应路线11-14所述制备)含有手性中心和不是旋光纯的，作为非对映异构体的混合物获得酯化合物8和羧酸9，其可以通过本领域公知方法(例如HPLC色谱法或结晶法)分离。
反应路线3
还可以按照反应路线3所描述的线性合成顺序制备纯手性的式6的α-取代的-苯基-丙酸酯和式7的游离酸。因此，反应路线2中已经描述的反应类型以不同的顺序使用，以芳基-噻唑合成子(synthon)1与酚2的缩合开始，提供具有醛部分的醚化合物3(步骤a)。这些醚化合物3然后与手性合成子(反应路线2中的化合物3)反应形成羟醛-加合物4(步骤b)。去除化合物4中的苄型羟基官能团导致化合物5(步骤c)，如关于反应路线1和2中类似反应所述，其可以分别转化为相应的酯6(步骤d)或酸7(步骤e)。任选地，酯化合物6可以水解成酸7(步骤f)。如果芳基-噻唑化合物1(如反应路线11-14所述制备)含有手性中心和不是旋光纯的，获得作为非对映异构体混合物的酯化合物6和羧酸7，其可以通过本领域公知方法(例如HPLC色谱法或结晶法)分离。
醛1(反应路线1)，醛4(反应路线2)，醛2(反应路线3)是已知的或者可以通过本领域已知的方法合成。这些关键中间体可能合成的实例在反应路线4-10中提供。
反应路线4
Figure C0382054300321
通过已知的甲酰化反应如例如Vilsmeier甲酰化，通过用六亚甲基四胺在酸性条件下例如在硫酸存在下处理，或优选用三氟乙酸作为溶剂在0℃和三氟乙酸的回流温度之间处理，或通过用二氯甲基甲基醚在四氯化钛的存在下、优选在二氯甲烷中在-78℃和溶剂的回流温度之间(步骤a)，已知的酚1可以转化为醛3；备选地，可以使用两步方法：例如通过使用N-溴-或N-碘-琥珀酰亚胺，例如在浓硫酸和四氢呋喃的混合物中，优选在环境温度下将卤素原子引入对位，接着通过优选在约-78℃的温度下用烷基-锂试剂如正丁基锂处理实现金属卤素交换，并用甲酰转移试剂如N，N-二甲基甲酰胺或N-甲酰基-哌啶猝灭(步骤b和c)。备选地，羰基化反应可以用于步骤c中引入甲酰基，例如通过在优选约100℃的温度下使用诸如N，N-二甲基甲酰胺的溶剂中的甲酸钠，二(三苯膦)钯(II)二氯化物和CO气体。
反应路线5
Figure C0382054300331
4-羟基-苯并呋喃5(R6＝H)[Synthetic Communications(1986)，16(13)，1635-1640；Helvetica Chimica Acta(1933)，16，121-129]和4-羟基-苯并噻吩9(R6＝H)[Jpn.Kokai Tokkyo Koho(2001)，2001048876A2]是已知的。因此，在5-位携带可变取代基R6的环己烷-1，3-二酮1可以与溴-丙酮酸在甲醇中在碱如氢氧化钾的存在下，在0℃和甲醇的回流温度之间的温度下反应，接着用盐酸在约100℃下处理产生呋喃-羧酸3(步骤a)。在惰性溶剂如十氢化萘中，在氢受体如十二碳烯和披钯碳的存在下，优选在回流下处理这些呋喃-羧酸3，提供羧基-苯并呋喃4(步骤b)，其例如通过使用喹啉中的铜粉，在200℃和240℃之间的温度下脱羧化为苯并呋喃5(步骤c)。类似于反应路线4中描述的转化，苯并呋喃5可以最终转化为甲酰化的苯并呋喃中间体6(步骤d)。
用溶剂如四氢呋喃或1，2-二甲氧基-乙烷中的适当乙烯基-锂-或乙烯基-镁-衍生物，优选在-78℃和室温之间的温度范围内处理2-噻吩甲醛(carbaldehyde)7，接着用乙酐原位处理，产生具有可变取代基R6的噻吩8(步骤e)。优选在20-60巴的压力下，钯催化剂如醋酸钯，膦如三苯膦，在典型地可以含有乙酐、三乙胺、甲苯或四氢呋喃的溶剂混合物中，优选在100℃至160℃之间的温度范围内，用一氧化碳处理噻吩8，在皂化乙酸酯官能团之后提供苯并噻吩9(步骤f)。类似于反应路线4中描述的转化，苯并噻吩9可以最终转化为甲酰化的苯并噻吩中间体10(步骤g)。
反应路线6
Figure C0382054300341
任选地在5位被溴取代的2-羟基-3-甲氧基-苯甲醛1可以转化为苯并[b]噻吩-7-醇6或5-溴-苯并[b]噻吩-7-醇6。关于将2-羟基-3-甲氧基-苯甲醛转化为苯并[b]噻吩-7-醇，可以类似于J.Chem.Soc.，Perkin Trans. 1 1983(12)，2973-7所述方法进行该顺序。它包含以下步骤：用N，N-二甲基硫代氨基甲酰氯化物在溶剂如四氢呋喃中，在水性碱如水中的氢氧化钾的存在下或有机碱如二异丙基乙胺的存在下，优选在0℃和室温之间的温度下处理，产生硫羰氨基甲酸酯2(步骤a)；无溶剂或优选在惰性溶剂如二苯醚中，在200℃和280℃之间的温度下，化合物2的热重排导致芳基硫代氨基甲酸酯3(步骤b)；优选在室温和溶剂的回流温度之间在溶剂如醇中用碱如氢氧化钠或氢氧化钾皂化，然后导致苯硫酚4(步骤c)；这些苯硫酚4与氯乙酸钠在水或水/醇混合物中，在碱如氢氧化钠或氢氧化钾的存在下，在室温和溶剂的回流温度之间的温度范围内反应，然后产生苯并噻吩-羧酸5(步骤d)；例如在喹啉中在青铜存在下在200℃和240℃之间的温度下脱羧化，接着例如通过在回流下用乙酸中的含水氢溴酸处理裂解甲基醚官能团，于是产生苯并[b]噻吩-7-醇6(步骤e)。类似于反应路线4中描述的转化，苯并[b]噻吩-7-醇6可以最终转化为甲酰化的苯并[b]噻吩-7-醇中间体7(步骤f)。
7-羟基-苯并呋喃是已知的并且可以商购[J.Med.Chem.(1987)，30(1)，62-7]。以类似于以上所述的顺序，通过与氯乙酸乙酯在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，在碱如碳酸钾的存在下在60℃和120℃之间的温度下反应，可以由2-羟基-3-甲氧基-苯甲醛1制备5-溴-类似物，产生苯并呋喃羧酸8(步骤g)。如上所述的脱羧化和随后的醚裂解，优选在约200℃的温度下使用盐酸吡啶，于是导致5-溴-7-羟基-苯并呋喃9(步骤h)。类似于反应路线4所述转化，5-溴-7-羟基-苯并呋喃9可以最终转化为甲酰化的5-溴-7-羟基-苯并呋喃中间体10(步骤i)。
反应路线7
Figure C0382054300361
1-羟基-4-甲酰基-萘1和环大小为5、6和7的2，3-增环的醇2可商购或已知[参见J.Am.Chem.Soc.(1988)，110(19)，6471-6480；U.S.(2000)6121397；PCT国际申请(1999)WO 99/10339]。类似于反应路线4所述转化，2，3-增环的醇2可以转化为甲酰化的2-增环的醇3(步骤a)。
3-溴-1-羟基-萘5，其是携带允许在稍后阶段合成修饰的官能团的中间体，可以通过非常确实的方法即还原硝基官能团，从3-硝基-1-甲氧基-萘4[Monatsh.Chem.(1992)，123(6-7)，637-645]制备，例如通过在钯催化剂的存在下氢化，接着重氮化作用，Sandmeyer反应和裂解甲基醚官能团，产生3-溴-1-羟基-萘5(步骤b，c，d)。类似于反应路线4中所述转化，3-溴-1-羟基-萘5可以转化为3-溴-4-甲酰基-1-羟基-萘6(步骤e)。
2，3-增环的羧酸7是已知的，它们的3-溴类似物8是已知的或者可以通过确认的芳族核的溴化方法[J.Org.Chem.(1978)，43(11)，2167-70；Ger.Offen.(1977)，DE 2633905]制备(步骤f)。该3-溴-苯甲酸然后可以通过已知方法转化为相应的酚9，如例如用硼烷彻底还原成相应的醇，例如使用Swern条件(二氯甲烷中的草酰氯/二甲亚砜/三乙胺，-78℃至室温)氧化成相应的醛，接着例如使用乙酸中的过乙酸(40％)Baeyer-Villiger氧化(步骤g，h，i)。类似于反应路线4中描述的转化，酚9可以转化为中间体10(步骤k)。
反应路线8
Figure C0382054300371
其特征在于增环的二氢-2H-吡喃环的溴-甲氧基化合物1是已知的[Can.J.Chem.(1982)，60(16)，2093-8]。在约200℃的温度下用盐酸吡啶裂解甲氧基醚官能团导致3-溴-酚2(步骤a)。类似于反应路线4所述转化，化合物2可以转化为中间体3(步骤b)。
可以如下获得同分异构的结构单元：可以溴化羧酸4[U.S.(1999)，US5856529A]，提供3-溴衍生物5(步骤c)，其可以通过类似于反应路线7中化合物8转化为化合物9所述(步骤d，e，f)的顺序转化为酚6。类似于反应路线4所述转化，酚6可以转化为中间体7(步骤g)。
反应路线9
Figure C0382054300381
通过首先将溴-化合物转化为相应的芳基锂衍生物(例如通过使用溶剂如四氢呋喃中的烷基锂试剂，优选在约-78℃的温度下)，然后使用本领域公知方法用各种亲电子试剂猝灭后者，任选地携带保护官能团的3-溴-酚1(中间体6，反应路线6，中间体9，反应路线6，中间体5，反应路线7，中间体9，反应路线7，以及中间体2和6，反应路线8)可以转化为携带可变取代基R6的类似的酚2(步骤a)。关于酚(R6＝OH)的合成，芳基锂化合物与硼酸三甲酯在-78℃和四氢呋喃的回流温度之间的温度下反应，接着例如优选在四氢呋喃的回流温度下用N-甲基吗啉N-氧化物或H2O2/NaOH氧化[比较Synlett 1995(09)，931-932]。通过公知方法，这些R6为OH的酚2然后可以转化为相应的醚化合物。类似于反应路线4所述反应顺序，酚化合物2最终可以转化为酚醛中间体3(步骤b)。
反应路线10
通过已知的亲电芳族取代方法，任选地携带保护基的酚1可以进一步转化为携带另外的取代基R5的酚2。在许多情形下，邻位/对位取代-，和邻位/对位双取代产物将以取决于精确反应条件的比率形成。在这些情形中，可以优化反应条件以便获得最高可能产率的单-邻位产物；任选地，产物混合物也可以通过已知方法如硅胶色谱法分成纯的同分异构体(步骤a)。4-甲酰基化合物3可以通过如反应路线4所述转化由任选地携带保护基的酚1获得(步骤b)。4-甲酰基化合物3然后再可以用作使用已知的亲电芳族取代方法的原材料，导致携带另外的R5取代基的化合物4(步骤c)。备选地.化合物4可以通过如反应路线4所述转化获自酚2(步骤d)。
反应路线11
Figure C0382054300401
硫代酰胺1是已知的或者可以通过本领域已知方法制备，例如通过用五硫化二磷或用Lawesson′s试剂[2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二噻-2，4-二磷丁环(phosphetane)-2，4-二硫化物]在溶剂如甲苯中，在优选60℃和溶剂回流温度之间的温度下处理相应的氨甲酰。硫代酰胺1与适当的双-亲电子试剂，例如4-溴-或4-氯-3-氧代-链烷酸甲酯2优选在溶剂如甲苯中在高温下(例如在回流温度下)缩合，产生在4位携带乙酸酯官能团的噻唑3(步骤a)[比较PCT国际申请(1997)，WO97/31907A1]。4-溴-3-氧代-链烷酸酯2是已知的或者可以通过本领域已知方法制备[比较PCT国际申请(2001)，WO01/79202A1]。噻唑3然后可以例如在溶剂中如在醚或四氢呋喃中用氢化铝锂还原成R9＝R1＝H的噻唑5(步骤c)。备选地，通过在溶剂如四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷中用碱如叔丁醇钾或氢氧化钠处理，接着加入一种或连续两种不同的卤代烷基，优选在0℃和80℃之间进行的反应，烷基R9和/或R1可以引入酯化合物3(步骤b)。一和/或二烷基酯化合物4可以例如用氢化铝锂在醚或四氢呋喃中还原成化合物5(步骤c)。备选地，酯化合物4可以通过以下各步转化为化合物5：i)皂化成相应的酸；ii)任选地在醚或四氢呋喃中在Cu(I)盐的存在下用R9Li处理，产生烷基酮-COR9；iii)随后在醚或四氢呋喃中与R10Li或氢化铝锂反应(步骤c)。任选地，然后通过标准方法可以进行侧链延长，如将醇官能团转化为离去基团，例如甲磺酸酯，随后用氰化物处理，皂化和还原，提供4为连接有任选取代的羟基-丙基官能团的噻唑6(步骤d)。备选地，该延长过程的氰基中间体可以与烷基Grignard试剂R9MgX在溶剂如醚或四氢呋喃中、在0℃和溶剂回流温度之间反应，形成相应的R9CO-烷基酮，其在溶剂如醚或四氢呋喃中用烷基锂试剂R10Li或氢化铝锂处理之后，产生醇6(步骤d)。含有一个或多个手性中心的醇化合物5或6可以任选地通过本领域公知方法，例如手性HPLC柱上的色谱法，或通过与旋光纯的酸衍生化形成可以通过常规HPLC色谱法分离和然后转化回原来醇的酯，分成旋光纯的对映体。醇化合物5或6对应于或者例如通过在碱如三乙胺的存在下、优选在-20℃和室温之间在二氯己烷中用甲磺酰氯处理，或者例如通过在溶剂如四氢呋喃中优选在室温和溶剂回流温度之间的温度范围内与四氯化碳或四溴化碳和三苯瞵反应，可以转化为通式8(反应路线1)，7(反应路线2)或1(反应路线3)的化合物。
反应路线12
Figure C0382054300421
硫代酰胺1可以与2-卤代乙酰乙酸2在溶剂如乙醇中，优选在回流温度下反应，产生噻唑-羧酸酯3(步骤a)。2-卤代乙酰乙酸2是已知的或者可以通过本领域已知的方法制备[比较PCT Int.Appl.(2002)，WO02/062774A1]。优选在溶剂如醚或四氢呋喃中、优选在0℃和室温之间使用氢化铝锂，这些酯3的还原产生伯醇4(步骤b)，其可以照这样使用或者可以例如通过在二氯甲烷中、在2，6-二甲基吡啶的存在下、优选在-20℃和二氯甲烷的回流温度之间用甲磺酰氯处理[比较PCT国际申请(2002)，WO 02/28433]，通过在溶剂如二氯甲烷或氯仿中优选在-20℃和+50℃之间的温度下用亚硫酰二氯处理，或在溶剂如四氢呋喃中在0℃和四氢呋喃的回流温度之间的温度下用四溴甲烷、三苯瞵处理，转化为相应的卤化物5(步骤c)。优选使用溶剂如四氢呋喃或醚中的烷基Grignard化合物，优选在-15℃和溶剂回流温度之间，通过与烷基有机金属试剂反应，酯化合物3可以进一步转化为R9＝R10的叔醇6[比较PCT国际申请(2002)，WO02/062774A1](步骤d)。通过顺序步骤可以制备R9不等于R1的链烷醇6：i)皂化成酸；ii)任选地在醚或四氢呋喃中在Cu(I)盐的存在下用R9Li处理，产生烷基酮-COR9；iii)随后在醚或四氢呋喃中与R10Li或氢化铝锂反应(步骤d)。通过本领域已知的方法，例如优选在室温和二氯甲烷的回流温度之间的温度下通过用二氯甲烷中的氯铬酸吡啶鎓处理，或者优选在室温下通过用溶剂如二氯甲烷中的二氧化锰处理，伯醇4可以氧化成醛7(步骤e)。通过优选在为酯3转化为叔醇6提供的条件下与烷基有机金属化合物反应，这些醛7可以转化为相应的仲醇8(步骤f)。
硫代酰胺1与2-氯代1，3-二酮9在溶剂如醇中，优选在回流温度下反应，产生噻唑酮10(步骤g)。备选地，通过本领域已知的方法，例如通过用Cr(VI)试剂如Jones试剂(Jones等，J.Chem.Soc.1953，2548)处理，酮10可以获自仲醇8(步骤i)。通过本领域已知的方法，例如优选在-15℃和40℃之间的温度下通过用硼氢化钠处理，这些酮10可以还原成相应的仲醇8(步骤h)。该反应还可以以立体选择性方式进行，例如按照Corey等(E.J.Corey，R.K.Bakshi，S.Shibata，J.Am.Chem.Soc.1987，109，5551-5553)通过用四氢呋喃中作为手性催化剂的硼烷-二甲硫复合物和(R)-或(S)-2-甲基-CBS-氧氮杂硼烷(oxazaborolidine)、优选在-78℃和环境温度之间的温度下处理，导致(R)-或(S)-醇8。如果醇化合物4，6，或8含有一个或多个手性中心和不是旋光纯，它们可以任选地通过本领域公知方法，例如手性HPLC柱上的色谱法，或通过与旋光纯的酸衍生化形成可以通过常规HPLC色谱法分离和然后转化回原来醇的酯，分成旋光纯的对映体。
醇化合物4，6，和8和卤化物5对应于或者例如通过在二氯甲烷中在碱如三乙胺的存在下、优选在-20℃和室温之间的温度范围内用甲磺酰氯处理，或者例如通过与四氯化碳或四溴化碳和三苯膦在溶剂如四氢呋喃中、优选在室温和溶剂回流温度之间的温度范围内反应，可以转化为通式8(反应路线1)，7(反应路线2)或1(反应路线3)的化合物。
反应路线13
Figure C0382054300441
硫代酰胺1可以与1，3-二氯丙酮在溶剂如丙酮或乙腈中在室温和溶剂回流温度之间缩合，接着优选在环境温度下用强酸例如浓硫酸处理，导致氯甲基化合物3(步骤a)。备选地，硫代酰胺1与α-溴代或α-氯代酮4在溶剂如乙醇中、优选在回流温度下缩合，以产生在4位携带甲基官能团的芳基-噻唑5(步骤b)[比较欧洲专利申请(1987)，EP 207453A2]。通过在溶剂如乙腈中、优选在回流温度下用N-氯代琥珀酰亚胺处理这些芳基-噻唑5，获得氯甲基化合物6(步骤c)[比较PCT国际申请(2001)，WO 0119805A1]。例如通过形成伯乙酸酯(例如在高温下在碘化钠、碳酸钾的存在下与乙酸)和随后皂化(例如在室温下在乙醇/水中与氢氧化锂)，氯甲基化合物3和6可以转化为羟甲基化合物7(步骤d)。例如通过使用氧化剂如铬酸、高锰酸盐或硝酸，羟甲基化合物7可以一步氧化成相应的酸8；备选地，可以使用两步方法：i)使用例如Swern条件(二氯甲烷中的草酰氯/二甲亚砜/三乙胺，-78℃至室温)将羟甲基化合物7氧化为相应的醛；ii)在醇如叔丁醇和水中、在NaH2PO4和2-甲基-2-丁烯的存在下优选在室温下，通过使用例如亚氯酸钠随后氧化为酸化合物8(步骤e)。酸化合物8或相应的酯可以进一步转化，如关于反应路线12中酯3或相应的酸所述，提供取代的醇化合物9。
醇化合物7和9和卤化物3和6对应于或者例如通过用二氯甲烷中的甲磺酰氯在碱如三乙胺的存在下、优选在-20℃和室温之间的温度范围内处理，或者例如通过与四氯化碳或四溴化碳和三苯瞵在溶剂如四氢呋喃中、优选在室温和溶剂回流温度之间的温度范围内反应，可以转化为通式8(反应路线1)、7(反应路线2)或1(反应路线3)的化合物。
反立路线14
Figure C0382054300451
通过本领域公知方法，例如通过将伯醇官能团转化为适当的离去基团，例如卤化物(步骤a)，与氰化物离子反应(步骤b)，皂化(步骤c)，接着例如通过使用四氢呋喃中的乙硼烷将形成的酸(化合物4)还原成伯醇5(步骤d)，链长为n个碳原子的芳基-噻唑链烷醇1可以转化为链长为n+1个碳原子的类似物。为了引入不同于氢的取代基R9和/或R10，该延伸过程的氰基中间体3可以与烷基Grignard试剂R9MgX在溶剂如醚或四氢呋喃中、在0℃和溶剂回流温度之间反应，形成相应的R9CO-烷基酮，其在溶剂如醚或四氢呋喃中用烷基锂试剂R10Li或氢化铝锂处理之后，产生醇5。R9CO-烷基酮也可以通过在醇中、优选在-15℃和40℃之间的温度下用硼氢化钠处理还原。该反应还可以以立体选择性方式进行，例如按照Corey等(E.J.Corey，R.K.Bakshi，S.Shibata，J.Am.Chem.Soc.1987，109，5551-5553)通过用四氢呋喃中作为手性催化剂的硼烷-二甲硫复合物和(S)-或(R)-2-甲基-CBS-氧氮杂硼烷(oxazaborolidine)、优选在-78℃和环境温度之间的温度下处理，导致(R)-或(S)-醇5。备选地，含有一个或多个手性中心的醇化合物5可以任选地通过本领域公知方法，例如手性HPLC柱上的色谱法，或通过与旋光纯的酸衍生化形成可以通过常规HPLC色谱法分离和然后转化回原来醇的酯，分成旋光纯的对映体。醇化合物5对应于或者例如通过用二氯甲烷中的甲磺酰氯在碱如三乙胺的存在下、优选在-20℃和室温之间的温度范围内处理，或者例如通过与四氯化碳或四溴化碳和三苯膦在溶剂如四氢呋喃中、优选在室温和溶剂回流温度之间的温度范围内反应，可以转化为通式8(反应路线1)、7(反应路线2)或1(反应路线3)的化合物。
进行下列试验以便测定式(I)化合物的活性。
可以在下列文献中找到有关进行试验的背景信息：Nichols JS等“对过氧化物酶体增殖物激活性受体γ配体结合结构域的闪烁亲近测定法的开发”(″Development of a scintillation proximity assay for peroxisomeproliferator-activated receptor gamma ligand binding domain″)，(1998)-《生物化学年鉴》(Anal.Biochem.)257：112-119。
通过RT-PCR分别从人脂肪细胞和小鼠肝cRNA中获得人PPARα和小鼠PPARγ的全长cDNA克隆，将它们克隆入质粒载体并通过DNA测序验证。构建细菌和哺乳动物表达载体以产生与PPARγ(aa 174-476)和PPARα(aa 167-469)配体结合结构域(LBD)融合的谷胱苷肽-s-转移酶(GST)和Gal4DNA结合结构域蛋白。为了完成该步骤，通过PCR由全长克隆扩增编码LBDs的克隆的序列的部分且然后将它们亚克隆入质粒载体。通过DNA序列分析验证最终的克隆。
通过标准方法在大肠杆菌菌株BL21(pLysS)细胞中进行GST-LBD融合蛋白的诱导、表达和纯化(参考文献：《最新分子生物学方案》(CurrentProtocols in Molecular Biology)，Wiley Press，由Ausubel等编辑)。
放射性配体结合试验
在TKE50(50mM Tris-HCl，pH 8、50mM KCl、2mM EDTA、0.1mg/ml不含脂防酸的BSA和10mM DTT)中测试PPARα受体的结合情况。对96孔反应的每一个而言，通过振摇使140ng等量的GST-PPARα-LBD融合蛋白与10ug SPA珠(PharmaciaAmersham)在50u1终体积中结合。将所得淤浆在RT下温育1小时并以1300g离心2分钟。除去含有未结合蛋白的上清液并在50ul TKE中再溶解含有受体(recptor)包被的珠的半干性沉淀。为进行放射性配体结合，例如加入50ul体积中的10000dpm2(S)-(2-苯甲酰基-苯基氨基)-3-{4-[1，1-二氚-2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸或2，3-二氚-2(S)-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸，将该反应体系在RT下温育1小时并进行闪烁亲近计数。所有结合试验均在96孔平板上进行且使用OptiPlates(Packard)在Packard TopCount上测定结合配体的量。在有10-4M未结合化合物存在的情况下测定非特异性结合。按照一式三份制作10-10M-10-4M浓度范围内的剂量反应曲线。
在TKE50(50mM Tris-HCl，pH 8、50mM KCl、2mM EDTA、0.1mg/ml不含脂肪酸的BSA和10mM DTT)中测试PPARγ受体的结合情况。对96孔反应的每一个而言，通过振摇使140ng等量的GST-PPARγ-LBD融合蛋白与10ug SPA珠(Pharmacia Amersham)在50ul终体积中结合。将所得淤浆在RT下温育1小时并以1300g离心2分钟。除去含有未结合蛋白的上清液并在50ul TKE中再溶解含有受体包被的珠的半干性沉淀。为进行放射性配体结合，例如加入50ul体积中的10000dpm2(S)-(2-苯甲酰基-苯基氨基)-3-{4-[1，1-二氚-2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，将该反应体系在RT下温育1小时并进行闪烁亲近计数。所有结合试验均在96孔平板上进行且使用OptiPlates(Packard)在Packard TopCount上测定结合配体的量。在有10-4M未结合化合物存在的情况下测定非特异性结合。按照一式三份制作10-10M-10-4M浓度范围内的剂量反应曲线。
荧光素酶转录报道基因试验
使幼仓鼠肾细胞(BHK21 ATCC CCL10)生长在37℃下和95％O2：5％CO2气中的含有10％FBS的DMEM培养基中。以105个细胞/孔的密度将细胞接种在6孔平板上且然后用pFA-PPARγ-LBD或pFA-PPARα-LBD表达质粒+报道质粒和编码作为标准化对照品的碱性磷酸酶(SEAP)的可分泌形式的表达质粒进行批量转染。按照提示的方案使用Fugene 6试剂(Roche Molecular Biochemicals)完成转染。在转染后6小时通过胰蛋白酶消化收集细胞并以104个细胞/孔的密度接种在96孔平板上。使细胞粘着24小时后，除去培养基并用100ul不含酚红而含有测试物质或对照配体(终浓度0.1％DMSO)的培养基替换。在将细胞与物质一起温育24小时后，回收50ul上清液并分析SEAP活性(Roche Molecular Biochemicals)。弃去剩余的上清液，每孔加入50ul PBS，随后加入一个体积的荧光素酶Constant-Light试剂(Roche Molecular Biochemicals)以裂解细胞并引发荧光素酶反应。用Packard TopCount测定SEAP和荧光素酶的发光。将荧光素酶活性对SEAP对照品校准并将有测试物质存在情况下的转录活化表示为在没有所述物质存在情况下温育的细胞中的活化倍数(fold-activation)。使用XLfit程序(ID Business Solutions Ltd.UK)计算EC50值。
本发明化合物的游离酸(R8是氢)对PPARα和PPARγ显示出的IC50值为0.1nM-50μM、优选1nM-10μM。这些化合物进一步对PPARα和PPARγ显示出的EC50值为0.1nM-50μM、优选1nM-10μM。其中R8不是氢的化合物在体内转化为其中R8是氢的化合物。下表显示对于本发明一些所选化合物和本领域已经已知的化合物(例如：Rosiglitazone，Drugs 1999，Vol 57(6)，921-930)的测量值。
  PPARαIC<sub>50</sub>   PPARγIC<sub>50</sub>   PPARαEC<sub>50</sub>   PPARγEC<sub>50</sub>
  实施例5   133nmol/l   96nmol/l   400nmol/l   389nmol/l
  实施例14   109nmol/l   457nmol/l   77nmol/l   608nmol/l
  实施例19   89nmol/l   179nmol/l   71nmol/l   60nmol/l
  实施例20   24nmol/l   738nmol/l   27nmol/l   209nmol/l
  实施例25   370nmol/l   535nmol/l   116nmol/l   508nmol/l
  实施例43   50nmol/l   52nmol/l   2115nmol/l   543nmol/l
  实施例60   37nmol/l   42nmol/l   748nmol/l   411nmol/l
  实施例64   95nmol/l   84nmol/l   513nmol/l   281nmol/l
  实施例95   114nmol/l   925nmol/l   54nmol/l   1580nmol/l
  实施例102   15nmol/l   20nmol/l   215nmol/l   42nmol/l
  罗西格列酮   失活的   1090nmol/l   失活的   405nmol/l
可以将式(I)的化合物及其药用盐和酯类作为药物使用，例如，作为肠、非肠道或局部给药用的药物制剂形式使用。例如，可以通过口服、例如以片剂、包衣片、锭剂、硬胶囊和软胶囊、溶液、乳剂或混悬剂形式给予式(I)的化合物及其药用盐和酯类；通过直肠、例如以栓剂形式给予式(I)的化合物及其药用盐和酯类；通过非经肠道、例如以注射液或输液形式给予式(I)的化合物及其药用盐和酯类；或通过局部、例如以软膏剂、霜剂或油剂形式给予式(I)的化合物及其药用盐和酯类。
可以按照与本领域技术人员熟知的方式进行药物制剂的制备，其通过将所述式(I)的化合物及其药用盐或酯类与适宜的非毒性的惰性的治疗上相容的固体或液体载体物质且如果需要与常用药物辅剂一起制成盖仑给药剂型来实现。
合适的载体物质不仅有无机载体物质，而且还有有机载体物质。因此，例如可以将乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐用作片剂、包衣片、锭剂和硬胶囊用的载体物质。用于软胶囊的载体物质例如是植物油、蜡、脂肪和半固体液体多元醇类(取决于活性组分的性质，不过，在软胶囊的情况中不需要载体)。用于生产溶液和糖浆剂的适宜载体物质例如是水、多元醇类、蔗糖、转化糖等。用于注射液的适宜载体物质例如是水、醇类、多元醇类、甘油和植物油。用于栓剂的适宜载体物质例如是天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇类。用于局部用制剂的适当载体物质是甘油酯类、半合成和合成甘油酯类、氢化油、液体蜡、液体石蜡、液体脂肪醇类、甾醇、聚乙二醇和纤维素衍生物。
考虑将常用的稳定剂、防腐剂、湿润剂和乳化剂、增稠剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、加溶剂、着色剂和遮盖剂以及抗氧化剂用作药物辅剂。
式(I)化合物的剂量可以在宽限内改变，这取决于所控制的疾病、患者的年龄和个体情况以及给药方式，且该剂量当然应适应每种特定情况中的个体需要。对成年患者而言，考虑每日剂量约为1mg-约1000mg，尤其是约1mg-约100mg。随剂量的不同，适宜分几个剂量单位给予所述的每日剂量。
所述的药物制剂方便地含有约0.1-500mg、优选0.5-100mg的式(I)的化合物。
下列实施例用于更具体地举例说明本发明。然而，这些实施例不以任何方式来限定本发明的范围。
实施例
缩写：
AcOEt＝乙酸乙酯；nBu2BOTf＝二丁基三氟甲磺酸硼；n-BuLi＝正丁基锂；DBAD＝二叔丁基偶氮二羧酸酯；DBU＝1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯；DEAD＝二乙基偶氮二羧酸酯；DIAD＝二异丙基偶氮二羧酸酯；DMPU＝1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮；eq.＝当量；HPLC＝高效液相色谱法；LDA＝二异丙基氨基化锂(lithium diisopropylamide)；POCl3＝磷酰氯；THF＝四氢呋喃；TMAD＝N，N，N’，N’-四甲基偶氮二氨甲酰胺。
实施例1
a](3-(4-苄氧基-苯并[b]噻吩-7-基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸乙酯
在氩气气氛下将0.537g(2.00mmol)4-苄氧基-苯并[b]噻吩-7-甲醛[Ger.Offen.(1998)DE 19711617A1]溶解在15ml2-丙醇中。在冷却至-20℃后，加入0.944g(2.20mmol)(1，2-二乙氧基-2-氧代乙基)三苯基氯化鏻[Tetrahedron 50(25)，7543-56(1994)]，和0.415g(3.00mmol)干碳酸钾。将获得的悬浮液在冰浴中搅拌并使至室温和在环境温度下搅拌过夜。如上所述在-20℃下进行第二次等量维悌希试剂和碳酸钾的加入。在过滤和蒸发溶剂后，通过快速色谱法(硅胶，98∶2至9∶1的己烷/AcOEt)纯化残渣，产生0.586g(理论值的77％)3-(4-苄氧基-苯并[b]噻吩-7-基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸乙酯，其为浅黄色油。
MS：382.2(M)+，291.2，189.1。
b][rac]-3-(4-苄氧基-苯并[b]噻吩-7-基)-2-乙氧基-丙酸甲酯
在氩气气氛下将0.383g(1.00mmol)3-(4-苄氧基-苯并[b]噻吩-7-基)-2(Z.E)-乙氧基-丙烯酸乙酯溶解在20ml THF/MeOH(1∶1)中。加入0.248g(10.2mmol)镁，然后将反应混合物升温至50℃。在30分钟后，将其冷却至室温并在环境温度下搅拌过夜。在25℃下加入5ml HCl(水中25％)后，剧烈搅拌反应混合物1小时，然后用AcOEt萃取(3次)；用盐水洗涤有机相，通过MgSO4干燥，过滤和蒸发。通过快速色谱法(硅胶，9∶1至4∶1的己烷/AcOEt)纯化黄色油，提供0.366g(理论值的99％)[rac]-3-(4-苄氧基-苯并[b]噻吩-7-基)-2-乙氧基-丙酸甲酯，其为淡黄色油。
MS：370.1(M)+，311.2，253.1。
c][rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-苯并[b]噻吩-7-基)-丙酸甲酯
在氩气气氛下在室温下将4.68g(12.6mmol)[rac]-3-(4-苄氧基-苯并[b]噻吩-7-基)-2-乙氧基-丙酸甲酯溶解在150ml二氯甲烷中。逐滴加入23.9ml二甲硫和16.03ml三氟化硼二乙醚合物。在室温下搅拌5小时后，通过将其倒入碎冰/水中猝灭反应混合物，然后用二氯甲烷萃取三次。用盐水洗涤有机相，通过MgSO4干燥，过滤和蒸发以提供4.92g黄色油。通过快速色谱法(硅胶，己烷、CH2Cl2和MeOH)纯化提供3.51g(理论值的99％)[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-苯并[b]噻吩-7-基)-丙酸甲酯，其为浅黄色固体。
MS：279.1(M-H)-。
d][rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸甲酯
将0.282g(1.28mmol)2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙醇[PCT国际申请(2002)，WO 02/18355A1]溶解在12ml THF中并在0℃下连续用0.30g(1.07mmol)[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-苯并[b]噻吩-7-基)-丙酸甲酯、0.397g(1.50mmol)三苯膦和0.397g(1.50mmol)DIAD(二异丙基偶氮二羧酸酯)处理。然后移去冷却浴并搅拌持续6小时。之后，真空蒸发反应混合物至干燥。快速色谱法(Si02，己烷/AcOEt)接着蒸发，提供0.474g(理论值的92％)[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸甲酯，其为无色粘性油。
MS：482.4(M+H)+。
e][rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸
将0.465g(0.97mmol)[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸甲酯溶解在10ml二噁烷中；然后在室温下缓慢加入1.65ml 1N LiOH-水溶液(1.65mmol)。在室温下搅拌获得的混合物5小时，然后倒入冰中，用HCl(1N)中和至pH 4并用二氯甲烷萃取2次。用水洗涤合并的有机相，通过硫酸镁干燥并蒸发。快速色谱法(Si02，MeCl2/MeOH)接着蒸发，提供0.200g(理论值的39％)[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸，其为无色粘性油。
MS：466.2(M-H)-。
实施例2
a]4-苄氧基-5，6，7，8-四氢-萘-1-甲醛
将1.00g(4.20mmol)5-苄氧基-1，2，3，4-四氢-萘[J.Org.Chem.(2001)，66(5)，1775-1780]和0.765ml(8.39mmol)二氯甲基甲基醚溶解在25ml二氯甲烷中。将该溶液冷却至0℃，缓慢加入2.35ml(20.98mmol)四氯化钛。将获得的黑色溶液在0℃搅拌30分钟，然后在＜5℃下缓慢加入2.0ml HCl(水中25％)。在0℃搅拌混合物30分钟，分离2相并用二氯甲烷萃取水相3次。通过MgSO4干燥合并的有机相并蒸发，提供1.40g浅红色油。快速色谱法(硅胶，环己烷/乙酸乙酯＝95∶5，然后环己烷/乙酸乙酯＝9∶1)最终留下0.73g(理论值的65％)4-苄氧基-5，6，7，8-四氢-萘-1-甲醛，其为黄色固体。
MS：266.2(M+)，91.2。
b]3-(4-苄氧基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸甲酯和3-(4-苄氧基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸乙酯
类似于实施例1a]所述步骤，4-苄氧基-5，6，7，8-四氢-萘-1-甲醛与(1，2-二乙氧基-2-氧代乙基)三苯基氯化鏻[Tetrahedron 50(25)，7543-56(1994)]反应，产生3-(4-苄氧基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸甲酯，其为无色固体，以及少量3-(4-苄氧基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸乙酯，其为无色固体(在后处理过程中使用甲醇导致观察到的酯交换)。
MS(甲酯)：367.3(M+H)+。
MS(乙酯)：381.4(M+H)+。
c][rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-丙酸甲酯
在氩气下将2.5g Pd/C(10％)加入12.5g(34.1mmol)3-(4-苄氧基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸甲酯溶解在180ml甲醇中。然后用H2替换气氛，将悬浮液在室温下快速搅拌2小时。在dicalite上过滤并蒸发溶剂，留下9.25g暗棕色油。快速色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯＝9∶1)最终产生7.40g(理论值的78％)[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-丙酸甲酯，其为黄色油。
MS：277.2(M-H)-。
d][rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基}-丙酸甲酯
类似于实施例1d]所述步骤，[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-丙酸甲酯与2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙醇[PCT国际申请(2002)，WO 02/18355A1]在四氢呋喃中、在三苯膦和DIAD(二异丙基偶氮二羧酸酯)的存在下反应，产生[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基}-丙酸甲酯，其为无色粘性油。
MS：480.5(M+H)+。
e][rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基}-丙酸
类似于实施例1e]所述步骤，将[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基}-丙酸甲酯皂化，产生[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基}-丙酸，其为无色无定形固体。
MS：464.2(M-H)-。
实施例3
a][rac]-2-乙氧基-3-(7-羟基-苯并[b]噻吩-4-基)-丙酸甲酯
类似于实施例2a]所述步骤，将7-苄氧基-苯并[b]噻吩(通过在N，N-二甲基甲酰胺中在室温下用碳酸钾处理由苯并[b]噻吩-7-醇[J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1(1983)，(12)，2973-7]和苄基氯制备)与二氯甲基甲基醚在二氯甲烷中在0℃下反应，产生7-苄氧基-苯并[b]噻吩-4-甲醛。类似于实施例1a]所述步骤，在2-丙醇中用(1，2-二乙氧基-2-氧代乙基)三苯基氯化鏻和碳酸钾处理7-苄氧基-苯并[b]噻吩-4-甲醛，提供3-(7-苄氧基-苯并[b]噻吩-4-基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸乙酯。类似于实施例1b]所述步骤，在THF/MeOH(1∶1)中在50℃下用镁还原3-(7-苄氧基-苯并[b]噻吩-4-基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸乙酯，产生[rac]-3-(7-苄氧基-苯并[b]噻唑-4-基)-2-乙氧基-丙酸甲酯；随后类似于实施例1c]所述步骤，在二氯甲烷中在室温下用二甲硫和三氟化硼二乙醚合物去除苄基保护官能团，产生[rac]-2-乙氧基-3-(7-羟基-苯并[b]噻吩-4-基)-丙酸甲酯，其为淡黄色油。
MS：279.0(M-H)-。
b][rac]-2-乙氧基-3-{7-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-4-基}-丙酸甲酯
类似于实施例1d]所述步骤，[rac]-2-乙氧基-3-(7-羟基-苯并[b]噻吩-4-基)-丙酸甲酯与2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙醇[PCT国际申请(2002)，WO 02/18355A1]在四氢呋喃中、在三苯瞵和DIAD(二异丙基偶氮二羧酸酯)的存在下反应，产生[rac]-2-乙氧基-3-{7-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-4-基}-丙酸甲酯，其为无色粘性油。
MS：482.4(M+H)+。
c][rac]-2-乙氧基-3-{7-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-4-基}-丙酸
类似于实施例1e]所述步骤，将[rac]-2-乙氧基-3-{7-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-4-基}-丙酸甲酯皂化，产生[rac]-2-乙氧基-3-{7-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-4-基}-丙酸，其为无色无定形固体。
MS：466.2(M-H)-。
实施例4
a]2-(4-叔丁基-苯基)-4-氯甲基-噻唑
将溶解在20ml丙酮中的6.0g 4-叔丁基-硫代苯甲酰胺(31mmol)和5.24g 1，3-二氯丙酮(41.3mmol)在室温下搅拌5小时和在回流下搅拌2小时。在冷却至室温后，收集形成的固体化合物并干燥。之后，将其溶解在20ml浓硫酸中并在环境温度下搅拌均相的混合物15分钟。然后将反应混合物倒在碎冰上，用2个50ml一份的叔丁基甲基醚萃取2-(4-叔丁基-苯基)-4-氯甲基-噻唑。用水和盐水洗涤合并的有机相，通过无水硫酸钠干燥并蒸发，留下6.65g(理论值的60.5％)无色粘性油，其经静置后固化。
MS：266.3(M+H)+。
b]3-(4-苄氧基-3-甲基-苯基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸乙酯
类似于实施例1a]所述步骤，将4-苄氧基-3-甲基-苯甲醛[PCT国际申请(2001)，WO 0140172A1]与(1，2-二乙氧基-2-氧代乙基)三苯基氯化鏻[Tetrahedron 50(25)，7543-56(1994)]反应，产生3-(4-苄氧基-3-甲基-苯基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸乙酯，其为浅黄色油。
MS：340.2(M+)。
c][rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-3-甲基-苯基)-丙酸乙酯
在氩气下将0.7g Pd/C加入7.3g 3-(4-苄氧基-3-甲基-苯基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸乙酯(21.4mmol)在10ml四氢呋喃中的溶液。然后用H2替换气氛，在室温下快速搅拌悬浮液4小时。在dicalite上过滤并蒸发溶剂，留下4.3g(理论值的79.4％)[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-3-甲基-苯基)-丙酸乙酯，其为无色粘性油。
MS：252.2(M+)，206.2(M+-EtOH)。
d][rac]-3-{4-[2-(4-叔丁基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-3-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯
将150mg[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-3-甲基-苯基)-丙酸乙酯(0.59mmol)，190mg 2-(4-叔丁基-苯基)-4-氯甲基-噻唑(0.71mmol)和325mg碳酸铯(1mmol)在5ml乙腈中在60℃下搅拌1小时。然后蒸发溶剂，将获得的残渣在硅胶上使用二氯甲烷和二乙醚的98∶2(v/v)混合物作为洗脱剂色谱分离。于是，获得150mg(理论值的52％)[rac]-3-{4-[2-(4-叔丁基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-3-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，其为无色粘性油。
MS：482.4(M+H)+。
e][rac]-3-{4-[2-(4-叔丁基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-3-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸
将140mg[rac]-3-{4-[2-(4-叔丁基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-3-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯(0.29mmol)溶解在5ml甲醇中；加入1ml 2N氢氧化锂水溶液，在55℃搅拌反应混合物1小时。在冷却至室温后，加入1ml2N盐酸水溶液和0.5ml饱和硫酸氢钾溶液。然后用2个10ml一份的二氯甲烷萃取反应混合物。用盐水洗涤合并的有机相，通过无水硫酸钠干燥并蒸发，留下130mg(理论值的98.6％)[rac]-3-{4-[2-(4-叔丁基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-3-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，其为无色固体。
MS：452.3(M-H)-。
实施例5
[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-异丙基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-3-甲基-苯基}-丙酸
类似于实施例4d]所述步骤，将[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-3-甲基-苯基)-丙酸乙酯(实施例4c])与4-氯甲基-2-(4-异丙基-苯基)-噻唑(类似于实施例4a]所述步骤由4-异丙基-硫代苯甲酰胺和1，3-二氯丙酮制备)在乙腈中在碳酸铯的存在下反应，产生[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-异丙基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-3-甲基-苯基}-丙酸乙酯，其类似于实施例4e]所述步骤进一步皂化，产生[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-异丙基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-3-甲基-苯基}-丙酸，其为无色树胶。
MS：438.2(M-H)-。
实施例6
[rac]-2-乙氧基-3-{3-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸
类似于实施例4d]所述步骤，将[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-3-甲基-苯基)-丙酸乙酯(实施例4c))与4-氯甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑(类似于实施例4a)所述步骤由4-三氟甲基-硫代苯甲酰胺和1，3-二氯丙酮制备)在乙腈中在碳酸铯的存在下反应，产生[rac]-2-乙氧基-3-{3-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸乙酯，其类似于实施例4e]所述步骤进一步皂化，产生[rac]-2-乙氧基-3-{3-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸，其为无色树胶。
MS：464.1(M-H)-。
实施例7
a][rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-羟基-苯基)-丙酸乙酯
类似于实施例1a]所述步骤，4-苄氧基-3-氟代-苯甲醛[由3-氟代-4-羟基-苯甲醛和苄基溴制备，乙腈中碳酸铯]与(1，2-二乙氧基-2-氧代乙基)三苯基氯化鏻[Tetrahedron 50(25)，7543-56(1994)]反应，产生3-(4-苄氧基-3-氟代-苯基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸乙酯。3-(4-苄氧基-3-氟代-苯基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸乙酯如实施例4c]所述的氢化产生[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-羟基-苯基)-丙酸乙酯，其为无色粘性油。
MS：255.0(M-H)-。
b][rac]-3-{4-[2-(4-叔丁基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-3-氟代-苯基}-2-乙氧基-丙酸
类似于实施4d]所述步骤，将[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-羟基-苯基)-丙酸乙酯与2-(4-叔丁基-苯基)-4-氯甲基-噻唑(实施例4a])在乙腈中、在碳酸铯的存在下反应，产生[rac]-3-{4-[2-(4-叔丁基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-3-氟代-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，其类似于实施例4e]所述步骤进一步皂化，产生[rac]-3-{4-[2-(4-叔丁基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-3-氟代-苯基}-2-乙氧基-丙酸，其为无色固体。
MS：456.3(M-H)-。
实施例8
[rac]-2-乙氧基-3-{3-氟代-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸
类似于实施4d]所述步骤，[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-羟基-苯基)-丙酸乙酯(实施例7a])与4-氯甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑(类似于实施例4a]所述步骤由4-三氟甲基-硫代苯甲酰胺和1，3-二氯丙酮制备)在乙腈中、在碳酸铯的存在下反应，产生[rac]-2-乙氧基-3-{3-氟代-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸乙酯，其类似于实施例4e]所述步骤进一步皂化，产生[rac]-2-乙氧基-3-{3-氟代-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸，其为无色固体。
MS：468.1(M-H)-。
实施例9
[rac]-2-乙氧基-3-{3-氟代-4-[2-(4-异丙基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸
类似于实施4d]所述步骤，[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-羟基-苯基)-丙酸乙酯(实施例7a])与4-氯甲基-2-(4-异丙基-苯基)-噻唑(类似于实施例4a]所述步骤由4-异丙基-硫代苯甲酰胺和1，3-二氯丙酮制备)在乙腈中在碳酸铯的存在下反应，产生[rac]-2-乙氧基-3-{3-氟代-4-[2-(4-异丙基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸乙酯，其类似于实施例4e]所述步骤进一步皂化，产生[rac]-2-乙氧基-3-{3-氟代-4-[2-(4-异丙基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸，其为无色固体。
MS：442.2(M-H)-。
实施例10
a]3-(4-苄氧基-2-甲基-苯基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸乙酯
将(1，2-二乙氧基-2-氧代乙基)三苯基氯化鏻[Tetrahedron 50(25)，7543-56(1994)](35.5g，82.9mmol)和DBU(13.6ml，91.2mmol)在THF(60ml)中的悬浮液在环境温度下搅拌10分钟。加入4-苄氧基-2-甲基-苯甲醛(12.5g，55.2mmol)，在回流下加热反应混合物16小时。减压浓缩溶剂，将残渣吸收在AcOEt中并用饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤。通过硫酸钠干燥有机层，减压去除溶剂并通过柱色谱法(硅胶，己烷/AcOEt)纯化残渣，产生14.5g(42.6mmol，77％)标题化合物，其为黄色液体。
MS：340.2(M)+，249.2，147.1，91.1。
b][rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯
将3-(4-苄氧基-2-甲基-苯基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸乙酯(1g，2.9mmol)在乙醇(50ml)中的溶液在10％披钯碳(250mg)上在环境温度下氢化2小时。滤去催化剂和减压蒸发溶剂，提供600mg(2.4mmol，81％)标题化合物，其为黄色液体，未经进一步纯化而用于下一步骤。
MS：270.4(M+NH4)+，253(M)+，207.2，165.3。
c][rac]-2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸乙酯
向冰冷的[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(50mg，0.2mmol)、2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙醇(85mg，0.3mmol)[PCT国际申请(2001)，WO 01/00603A1]和三苯膦(78mg，0.3mmol)在二氯甲烷(2ml)中的溶液加入二乙基偶氮二羧酸酯(46μl，0.3mmol)。移去冷却浴并将搅拌持续6小时。减压蒸发溶剂产生橙色油，通过柱色谱法(硅胶，环己烷/AcOEt)纯化，提供34mg(70mol，33％)标题化合物，其为无色油。
MS：522.2(M+H)+，476.2，448.2，270.2。
d][rac]-2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸
向[rac]-2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸乙酯(34mg，70μmol)在THF/甲醇2/1(750μl)中的溶液加入1N LiOH水溶液(390μl，420μmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌1.5小时，在冰冷却下用1N HCl水溶液中和，减压浓缩。将残渣溶解在1N HCl/冰水1/1和乙酸乙酯中，分层并用乙酸乙酯萃取水层。用冰水/盐水1/1洗涤合并的有机层，通过硫酸钠干燥并真空蒸发溶剂，提供标题化合物(30mg，6gmol，93％)，其为无色固体。
MS：494.1(M+H)+，448.2，420.2，288.2，270.2。
实施例11
a][rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸乙酯
类似于实施例10c]所述步骤，将[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(实施例10b])与2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙醇[PCT国际申请(2002)，WO 02/18355A1]在三苯膦和二乙基偶氮二羧酸酯的存在下反应，产生[rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸乙酯，其为无色油。
MS：454.3(M+H)+，426.3，370.2，342.3，279.2，202.1。
b][rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸
类似于实施例10d]所述步骤，用LiOH处理[rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸乙酯，获得[rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，其为无色固体。
MS：424.3(M-H)-，378.1，329.1，260.8。
实施例12
a][2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙酸甲酯
将6.75g(32.3mmol)[rac]-4-溴-3-氧代-戊酸甲酯[PCT国际申请(2001)，WO 01/79202]和5.0g(25.9mmol)4-叔丁基-硫代苯甲酰胺溶解在10ml丙酮中，在回流下加热混合物1小时。蒸发溶剂。为了将反应期间形成的酸重新酯化，将残渣溶解在25ml甲醇中，加入0.25g对甲苯磺酸一水合物和5ml原甲酸三甲酯，在回流下加热混合物2小时。在冷却至室温后，加入3g碳酸氢钾的水溶液。之后，蒸馏掉大部分甲醇，用叔丁基甲基醚萃取残渣。在蒸发溶剂后，在硅胶上用二氯甲烷作为洗脱剂色谱分离残渣。获得6.2g(理论值的79％)2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙酸甲酯，其为黄色固体。
MS：303.1(M+)。
b]2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙醇
在氩气气氛下在0-5℃将6.2g 2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙酸甲酯(20.4mmol)在20ml THF中的溶液加入0.93g(24.5mmol)氢化铝锂的悬浮液。之后，在环境温度下搅拌混合物1小时，小心用少量H2O、接着50ml乙酸乙酯和20g无水硫酸钠处理，搅拌持续0.5小时。然后，过滤反应混合物，蒸发滤液，留下5.5g(理论值的97％)的2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙醇，其为无色固体。
MS：276.2(M+H)+。
c][rac]-3-(4-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯
类似于实施例10c]所述步骤，将[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(实施例10b])与2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙醇在三苯膦和二乙基偶氮二羧酸酯的存在下反应，产生[rac]-3-(4-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯，其为无色油。
MS：510.4(M+H)+，464.2，436.3，258.2。
d][rac]-3-(4-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸
类似于实施例10d]所述步骤，用LiOH处理[rac]-3-(4-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯，获得[rac]-3-(4-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸，其为无色液体。
MS：482.3(M+H)+，430.3，408.3，371.3，323.3，276.2，258.2。
实施例13
a][2-(4-异丙基-苯基)-噻唑-4-基]-乙腈
将14.5g(57.6mmol)4-氯甲基-2-(4-异丙基-苯基)-噻唑(类似于实施例4a)所述步骤，由4-异丙基-硫代苯甲酰胺和1，3-二氯丙酮制备)和4.08g(83.4mmol)氰化钠在50ml二甲亚砜中在40℃搅拌2小时。然后，将反应混合物倒入冰水混合物中，随后用3份75ml的叔丁基甲基醚萃取。用水洗涤合并的有机相，然后用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。在蒸发溶剂后，获得13.4g(理论值的96％)[2-(4-异丙基-苯基)-噻唑-4-基]-乙腈，其为棕色固体。
MS：243.2(M+H)+。
b][2-(4-异丙基-苯基)-噻唑-4-基]-乙酸
在100℃下剧烈搅拌13g(53.6mmol)[2-(4-异丙基-苯基)-噻唑-4-基]-乙腈，20g氢氧化钠(500mmol)，20ml水和120ml丙醇的混合物。在4小时后水解完成。然后将反应混合物倒在碎冰和含水HCl上，用乙酸乙酯萃取3次，用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂留下13.8g(理论值的98.5％)[2-(4-异丙基-苯基)-噻唑-4-基]-乙酸，其为浅棕色固体。
MS：260.0(M-H)-。
c][2-(4-异丙基-苯基)-噻唑-4-基]-乙酸甲酯
将6.9g(26.4mmol)[2-(4-异丙基-苯基)-噻唑-4-基]-乙酸和0.5g对甲苯磺酸一水合物(催化剂)在70ml甲醇和5ml原甲酸三甲酯中的溶液在回流下加热5小时。在用碳酸氢钠水溶液中和后，蒸发溶剂，用叔丁基甲基醚萃取残渣，通过无水硫酸钠干燥并蒸发溶剂，获得6.4g(理论值的88％)[2-(4-异丙基-苯基)-噻唑-4-基]-乙酸甲酯，其为浅棕色油。
MS：275.1(M+)。
d]2-[2-(4-异丙基-苯基)-噻唑-4-基]-乙醇
类似于实施例12b]所述步骤，用氢化铝锂将6.3g(22.8mmol)[2-(4-异丙基-苯基)-噻唑-4-基]-乙酸甲酯还原成2-[2-(4-异丙基-苯基)-噻唑-4-基]-乙醇。获得4.8g橙色粘性油(理论值的85％)。
MS：248.1(M+H)+。
e][rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-异丙基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯
类似于实施例10c]所述步骤，将[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(实施例10b])与2-[2-(4-异丙基-苯基)-噻唑-4-基]-乙醇在三苯膦和二乙基偶氮二羧酸酯的存在下反应，产生[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-异丙基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯，其为无色油。
MS：482.3(M+H)+，436.2，392.2，364.2，32，256.2，230.2.
f][rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-异丙基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-丙酸
类似于实施例10d]所述步骤，用LiOH处理[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-异丙基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯，获得[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-异丙基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-丙酸，其为无色液体。
MS：454.3(M+H)+，439.1，371.3，335.0，258.3，191.3。
实施例14
a]4-氯甲基-2-(4-氯-苯基)-噻唑
类似于实施例4a]所述步骤，将4-氯硫代苯甲酰胺与1，3-二氯丙酮反应，接着用浓硫酸处理，获得4-氯甲基-2-(4-氯-苯基)-噻唑，其为无色晶体。
MS：244.2(M+H)+，187.2。
b][rac]-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯
将[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(37mg，0.15mmol)(实施例10b])，4-氯甲基-2-(4-氯-苯基)-噻唑(44mg，0.18mmol)，碳酸铯(59mg，0.18mmol)和痕量碘化钾的混合物悬浮在丙酮(3ml)中。在回流下加热悬浮液5小时，减压蒸发溶剂，将残渣溶解在2NHCl/冰水1/1和乙酸乙酯中。分层并用乙酸乙酯萃取水层两次。用盐水洗涤合并的有机层两次并通过硫酸钠干燥。减压去除溶剂并通过柱色谱法(硅胶，环己烷/AcOEt)纯化残渣，提供46mg(0.1mmol，68％)作为无色油的标题化合物。
MS：482.2(M+Na)+，460.2(M+H)+，432.3，389.2，317.2，279.3，211.3，184.4。
c][rac]-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸
类似于实施例10d]所述步骤，用LiOH处理[rac]-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，获得[rac]-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，其为浅黄色液体。
MS：432.2(M+H)+，386.1，249.2，218.3，176.2。
实施例15
a][rac]-3-{4-[2-(4-叔丁基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯
类似于实施例14b]所述步骤，将[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(实施例10b])与2-(4-叔丁基-苯基)-4-氯甲基-噻唑(实施例4a])在碳酸铯和碘化钾的存在下反应，产生[rac]-3-{4-[2-(4-叔丁基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，其为无色液体。
MS：504.3(M+Na)+，482.3(M+H)+，438.3，271.3，230.2。
b][rac]-3-{4-[2-(4-叔丁基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸
类似于实施例10d]所述步骤，用LiOH处理[rac]-3-{4-[2-(4-叔丁基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，获得[rac]-3-{4-[2-(4-叔丁基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，其为无色泡沫。
MS：454.3(M+H)+，383.1，320.3，266.8，252.3，234.3，166.3。
实施例16
a][rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-异丙基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸乙酯
类似于实施例14b]所述步骤，将[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(实施例10b])与4-氯甲基-2-(4-异丙基-苯基)-噻唑(类似于实施例4a]所述步骤，由4-异丙基-硫代苯甲酰胺和1，3-二氯丙酮制备)在碳酸铯和碘化钾的存在下反应，产生[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-异丙基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸乙酯，其为无色液体。
MS：490.2(M+Na)+，468.2(M+H)+，424.4，257.1，216.3。
b][rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-异丙基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸
类似于实施例10d]所述步骤，用LiOH处理[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-异丙基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸乙酯，获得[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-异丙基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸，其为无色油。
MS：438.2(M-H)-，392.1，348.3，255.2。
实施例17
a](S)-4-苄基-3-[(2S，3R)-3-(4-苄氧基-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-3-羟基-丙酰基]-噁唑烷-2-酮
在氩气气氛下将(S)-4-苄基-3-乙氧基乙酰基-噁唑烷-2-酮(12.45g，47mmol)(关于(S)-4-苄基-3-乙氧基乙酰基-噁唑烷-2-酮的制备参见：D.Haigh，H.C.Birrell，B.C.C.Cantello，D.S.Eggleston，R.C.Haltiwanger，R.M.Hindley，A.Ramaswamy，N.C.Stevens，Tetrahedron：Asymmetry 1999，10，1353-1367)溶解在无水二氯甲烷(270ml)中，将溶液冷却至-78℃。加入三乙胺(7.98ml，57mmol)，接着在约20分钟内缓慢加入二正丁基三氟甲磺酸硼(二氯甲烷中的1M溶液，25ml，50mmol)，使反应温度保持在-70℃以下。将混合物在-78℃下搅拌50分钟，用冰浴替换冷却浴并将混合物在0℃搅拌另外50分钟，之后重新冷却至-78℃。在约45分钟内加入4-苄氧基-2-甲基-苯甲醛(10.7g，47mmol)在无水二氯甲烷(130ml)中的溶液，使反应温度保持在-70℃以下。将获得的混合物在-78℃搅拌45分钟，从-78℃升温至0℃，在0℃搅拌另外1.5小时。将反应混合物倒在冰水/盐水上并用二氯甲烷萃取两次。用盐水洗涤合并的萃取液并通过硫酸钠干燥。减压去除溶剂并通过柱色谱法(硅胶，环己烷/AcOEt)纯化残渣，产生22.3g(45.6mmol，96％)标题化合物，其为无色油。按照1H-NMR波谱学，四种同分异构体之一强烈占优。根据D.Haigh等，Tetrahedron：Asymmetry 1999，10，1353-1367，构型暂行命名为2S，3R。
MS：512.3(M+Na)+，472.3，447.2，387.2，327.2，295.3，267.3，232.1，175.1。
b](2S，3R)-3-(4-苄氧基-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-3-羟基-丙酸甲酯
将5.4M甲醇钠(7.3ml，39.5mmol)加入冰冷却的和搅拌的(S)-4-苄基-3-[(2S，3R)-3-(4-苄氧基-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-3-羟基-丙酰基]-噁唑烷-2-酮(17.6g，36mmol)在无水甲醇(87ml)中的悬浮液。将混合物在0℃下搅拌15分钟，猝灭和通过加入稀盐酸水溶液(1.0M)中和。减压浓缩溶液并将残渣溶解在冰水/乙酸乙酯1/1中。分层并用乙酸乙酯萃取水层两次。用冰水洗涤合并的有机层，通过硫酸钠干燥。减压去除溶剂，通过柱色谱法(硅胶，环己烷/AcOEt)纯化残渣，产生8.6g(25mmol，69％)标题化合物，其为浅黄色油。根据1H-NMR波谱学，获得单一一种非对映异构体。
MS：367.2(M+Na)+，362.2(M+NH4)+，327.3，299.3，239.3，211.2。
c](2S)-3-(4-苄氧基-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲酯
在氩气气氛下将三乙基硅烷(23ml，145mmol)加入剧烈搅拌的冰冷的(2S，3R)-3-(4-苄氧基-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-3-羟基-丙酸甲酯(5g，14.5mmol)在三氟乙酸(84ml)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌30分钟，在环境温度下搅拌另外2小时。将溶液倒在碎冰上并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层两次，用饱和碳酸氢钠水溶液中和。减压去除溶剂，产生无色油，其通过柱色谱法(硅胶，环己烷/AcOEt)纯化，产生2.15g(6.5mmol，45％)标题化合物，其为无色油。
MS：351.2(M+Na)+，346.3(M+NH4)+，283.2，276.2，223.2，195.5。
d](2S)-2-乙氧基-3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸甲酯
将(2S)-3-(4-苄氧基-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲酯(3.6g，11mmol)在甲醇(300ml)中的溶液在10％的披钯碳(1g)上在环境温度下氢化2小时。滤去催化剂，减压蒸发溶剂，产生2g(8.4mmol，77％)标题化合物，其为黄色液体，不经过进一步纯化而用于下一步骤。
MS：261.2(M+Na)+，256.1(M+NH4)+，239.3(M+H)+，193.2，151.1。
e](2S)-3-{4-[2-(3-氯-4-氟代-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲酯
类似于实施例14b]所述步骤，将(2S)-2-乙氧基-3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸甲酯与2-(3-氯-4-氟代-苯基)-4-氯甲基-噻唑(类似于实施例4a]所述步骤，由3-氯-4-氟代-硫代苯甲酰胺和1，3-二氯丙酮制备)在碳酸铯和碘化钾的存在下反应，产生(2S)-3-{4-[2-(3-氯-4-氟代-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲酯，其为黄色液体。
f](2S)-3-{4-[2-(3-氯-4-氟代-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸
类似于实施例10d]所述步骤，用LiOH处理(2S)-3-{4-[2-(3-氯-4-氟代-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲酯，获得(2S)-3-{4-[2-(3-氯-4-氟代-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，其为无色固体。
MS：448.1(M-H)-，402.1，357.9，308.8，283.5，254.8，222.8。
实施例18
a](2S)-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸甲酯
类似于实施例14b]所述步骤，将(2S)-2-乙氧基-3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸甲酯(实施例17d])与4-氯甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑(类似于实施例4a]所述步骤，由4-三氟甲基-硫代苯甲酰胺和1，3-二氯丙酮制备)在碳酸铯和碘化钾的存在下反应，产生(2S)-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸甲酯，其为无色液体。
MS：502.2(M+Na)+，480.3(M+H)+，434.2，420.2，392.0，283.1，242.1，181.2。
b](2S)-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸
类似于实施例10d]所述步骤，用LiOH处理(2S)-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸甲酯，获得(2S)-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸，其为无色固体。
MS：488.2(M+Na)+，466.1(M+H)+，420.1，371.3，307.2，269.2，217.2，187.2。
实施例19
a](S)-4-苄基-3-[(2S)-3-(4-苄氧基-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酰基]-噁唑烷-2-酮
类似于实施例17c]所述步骤，在三氟乙酸中用三乙基硅烷处理(S)-4-苄基-3-[(2S，3R)-3-(4-苄氧基-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-3-羟基-丙酰基]-噁唑烷-2-酮(实施例17a])，产生标题化合物，其为无色液体。
MS：496.2(M+Na)+，491.3(M+NH4)+，474.2(M+H)+，428.3，352.3，251.2，175.2。
b](S)-4-苄基-3-[(2S)-2-乙氧基-3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酰基]-噁唑烷-2-酮
类似于实施例17d]所述步骤，将(S)-4-苄基-3-[(2S)-3-(4-苄氧基-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酰基]-噁唑烷-2-酮在10％的披碳钯上氢化，提供标题化合物，其为黄色液体。
MS：382.1(M-H)-，324.9，305.1，282.9，261.8，255.2，221.4，175.6。
c](S)-4-苄基-3-[(2S)-3-{4-[2-(3-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酰基]-噁唑烷-2-酮
类似于实施例10c]所述步骤，将(S)-4-苄基-3-[(2S)-2-乙氧基-3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酰基]-噁唑烷-2-酮与[2-(3-氯-苯基)-噻唑-4-基]-甲醇(关于[2-(3-氯-苯基)-噻唑-4-基]-甲醇的制备，参见：C.Lambert，R.Pepis，International Patent Appl.，Publication No.WO 8900568(A1)，1989)在三苯膦和二乙基偶氮二羧酸酯的存在下反应，产生(S)-4-苄基-3-[(2S)-3-{4-[2-(3-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酰基]-噁唑烷-2-酮，其为无色固体。
MS：613.3(M+Na)+，591.2(M+H)+，561.4，487.2，465.2，419.2，368.1，299.3，211.3，167.2。
d](2S)-3-{4-[2-(3-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸
将(S)-4-苄基-3-[(2S)-3-{4-[2-(3-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酰基]-噁唑烷-2-酮(80mg，140μmol)溶解在冰冷的THF(0.8ml)中，并用1N NaOH(0.34ml，350μmol)在0℃处理2小时。将反应混合物倒在冰水/HCl上，用二乙醚萃取两次。用水和盐水洗涤合并的有机层，通过硫酸钠干燥。溶剂蒸发产生52mg(120μmol，89％)标题化合物，其为无色固体。
MS：454.2(M+Na)+，432.1(M+H)+，345.1，269.2，241.2，187.2。
实施例20
a](2S)-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲酯
类似于实施例14b]所述步骤，将(2S)-2-乙氧基-3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸甲酯(实施例17d])与4-氯甲基-2-(4-氯-苯基)-噻唑(实施例14a])在碳酸铯和碘化钾的存在下反应，产生(2S)-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲酯，其为浅黄色液体。
MS：446.1(M+H)+，342.2，279.1，242.2，219.3。
b](2S)-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸
类似于实施例10d]所述步骤，用LiOH处理(2S)-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲酯，获得(2S)-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，为无色固体，其从己烷/AcOEt中结晶获得无色晶体。按照相应甲基酯的手性HPLC(Chiralcel-OJ)，对映异构体的量超过98.9％。
MS：430.2(M-H)-，384.1，293.1，255.2.
实施例21
a](S)-4-苄基-3-[(2S，3R)-3-(4-苄氧基-2-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-3-羟基-丙酰基]-噁唑烷-2-酮
类似于实施例17a]所述步骤，将(S)-4-苄基-3-乙氧基乙酰基-噁唑烷-2-酮(关于(S)-4-苄基-3-乙氧基乙酰基-噁唑烷-2-酮的制备参见：D.Haigh，H.C.Birrell，B.C.C.Cantello，D.S.Eggleston，R.C.Haltiwanger，R.M.Hindley，A.Ramaswamy，N.C.Stevens，Tetrahedron：Asymmetry 1999，10，1353-1367)与4-苄氧基-2-甲氧基-苯甲醛在三乙胺和二正丁基三氟甲磺酸硼的存在下反应，产生(S)-4-苄基-3-[(2S，3R)-3-(4-苄氧基-2-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-3-羟基-丙酰基]-噁唑烷-2-酮，其为浅黄色固体。根据1H-NMR波谱学，四种同分异构体之一强烈占优。根据D.Haigh等，Tetrahedron：Asymmetry 1999，10，1353-1367，构型暂行命名为2S，3R。
MS：528.3(M+Na)+，523.3(M+NH4)+，488.3，442.4，311.2，239.3。
b](2S，3R)-3-(4-苄氧基-2-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-3-羟基-丙酸甲酯
类似于实施例17b]所述步骤，在甲醇中用甲醇钠处理(S)-4-苄基-3-[(2S，3R)-3-(4-苄氧基-2-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-3-羟基-丙酰基]-噁唑烷-2-酮，提供(2S，3R)-3-(4-苄氧基-2-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-3-羟基-丙酸甲酯，其为无色液体。根据1H-NMR波谱学，获得单一一种非对映异构体。
MS：383.2(M+Na)+，378.2(M+NH4)+，343.2，311.2，283.2，239.3，163.2。
c](2S)-2-乙氧基-3-(4-羟基-2-甲氧基-苯基)-丙酸甲酯
将(2S，3R)-3-(4-苄氧基-2-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-3-羟基-丙酸甲酯(100mg，200μmol)和草酸二水合物(150mg，1.2mmol)在异丙醇(2ml)中的溶液在50个大气压的压力下在10％的披碳钯(20mg)上在环境温度下氢化6.5小时。滤去催化剂和减压蒸发溶剂。将残渣溶解在冰水/碳酸氢钠1/1水溶液中并用乙酸乙酯萃取两次。用冰水/盐水1/1洗涤合并的萃取液两次，通过硫酸钠干燥。减压去除溶剂，提供黄色液体，其通过柱色谱法(硅胶，环己烷/AcOEt)纯化，产生43mg(170μmol，85％)标题化合物，其为浅黄色液体。
MS：277.1(M+Na)+，209.2，195.3，181.2，177.2，167.2。
d](2S)-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲氧基-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲酯
类似于实施例14b]所述步骤，将(2S)-2-乙氧基-3-(4-羟基-2-甲氧基-苯基)-丙酸甲酯与4-氯甲基-2-(4-氯-苯基)-噻唑(实施例14a])在碳酸铯和碘化钾的存在下反应，产生(2S)-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲氧基-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲酯，其为浅黄色液体。
MS：462.1(M+H)+，416.1，305.4，251.2，174.3。
e](2S)-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲氧基-苯基}-2-乙氧基-丙酸
类似于实施例10d]所述步骤，用LiOH处理(2S)-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲氧基-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲酯，获得(2S)-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲氧基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，其为无色固体。
MS：446.1(M-H)-，400.1，356.0，329.8，281.0，255.5，227.0，192.1。
实施例22
a](S)-4-苄基-3-[(2S，3R)-3-(4-苄氧基-2-氯-苯基)-2-乙氧基-3-羟基-丙酰基]-噁唑烷-2-酮
类似于实施例17a]所述步骤，将(S)-4-苄基-3-乙氧基乙酰基-噁唑烷-2-酮(关于(S)-4-苄基-3-乙氧基乙酰基-噁唑烷-2-酮的制备，参见：D.Haigh，H.C.Birrell，B.C.C.Cantello，D.S.Eggleston，R.C.Haltiwanger，R.M.Hindley，A.Ramaswamy，N.C.Stevens，Tetrahedron：Asymmetry 1999，10，1353-1367)与4-苄氧基-2-氯-苯甲醛(关于4-苄氧基-2-氯-苯甲醛的制备，参见：T.Kimachi，M.Kawase，S.Matsuki，K.Tanaka，F.Yoneda，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1 1990，253-256)在三乙胺和二正丁基三氟甲磺酸硼的存在下反应，产生(S)-4-苄基-3-[(2S，3R)-3-(4-苄氧基-2-氯-苯基)-2-乙氧基-3-羟基-丙酰基]-噁唑烷-2-酮，其为无色液体。根据1H-NMR波谱学，四种同分异构体之一强烈占优。根据D.Haigh等，Tetrahedron：Asymmetry1999，10，1353-1367，构型暂行命名为2S，3R。
MS：532.3(M+Na)+，527.2(M+NH4)+，446.1，381.2，315.1，287.2，243.2，178.2。
b](2S，3R)-3-(4-苄氧基-2-氯-苯基)-2-乙氧基-3-羟基-丙酸甲酯
类似于实施例17b]所述步骤，在甲醇中用甲醇钠处理(S)-4-苄基-3-[(2S，3R)-3-(4-苄氧基-2-氯-苯基)-2-乙氧基-3-羟基-丙酰基]-噁唑烷-2-酮，产生(2S，3R)-3-(4-苄氧基-2-氯-苯基)-2-乙氧基-3-羟基-丙酸甲酯，其为无色液体。按照1H-NMR波谱学，获得单一一种非对映异构体。
MS：387.1(M+Na)+，382.2(M+NH4)+，328.2，319.2，279.2，203.2。
c](2S)-3-(4-苄氧基-2-氯-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲酯
类似于实施例17c]所述步骤，在三氟乙酸中用三乙基硅烷处理(2S，3R)-3-(4-苄氧基-2-氯-苯基)-2-乙氧基-3-羟基-丙酸甲酯，产生(2S)-3-(4-苄氧基-2-氯-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲酯，其为无色液体。
MS：371.4(M+Na)+，366.2(M+NH4)+，303.2，269.2，222.2，187.2。
d](2S)-3-(2-氯-4-羟基-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲酯
在氩气气氛下将二甲硫(5.8ml，79mmol)和三氟化硼二乙醚合物(46％的纯度，4.3ml，16mmol)加入冰冷的(2S)-3-(4-苄氧基-2-氯-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲酯(1.1g，3.2mmol)在二氯甲烷(34ml)中的溶液。在环境温度下搅拌混合物5小时，倒入冰水/盐水1/1中并用二氯甲烷萃取两次。用冰水/盐水1/1洗涤合并的萃取液，通过硫酸钠干燥。减压去除溶剂，产生无色油，通过柱色谱法(硅胶，环己烷/AcOEt)纯化，产生0.6g(2.3mmol，74％)标题化合物，其为无色油。
MS：281.0(M+Na)+，276.1(M+NH4)+，251.3，213.3，187.2。
e](2S)-3-{2-氯-4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲酯
类似于实施例14b]所述步骤，将(2S)-3-(2-氯-4-羟基-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲酯与4-氯甲基-2-(4-氯-苯基)-噻唑(实施例14a])在碳酸铯和碘化钾的存在下反应，产生(2S)-3-{2-氯-4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲酯，其为浅黄色固体。
MS：466.1(M+H)+，407.2，371.4，344.1，300.2，269.2，187.2。
f](2S)-3-{2-氯-4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸
类似于实施例10d]所述步骤，用LiOH处理(2S)-3-{2-氯-4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲酯，获得(2S)-3-{2-氯-4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，其为无色固体。
MS：452.1(M+H)+，420.9，399.4，371.4，299.7，265.3，237.0，190.2。
实施例23
a]1-乙基-3-(苯基甲氧基)-苯
在2℃在氩气气氛下向碳酸钾(17g，123mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(40ml)中的悬浮液加入3-乙基-苯酚(14.8ml，123mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(40ml)中的溶液。在2℃搅拌50分钟后，在2℃在15分钟的期间内加入苄基溴(14.6ml，123mmol)。在2℃下搅拌悬浮液另外30分钟，在环境温度下搅拌12小时。在加入冰水(250ml)后，用二乙醚萃取溶液两次。用盐水洗涤合并的萃取液两次，通过硫酸钠干燥。溶剂蒸发获得黄色油，通过柱色谱法(硅胶，环己烷)纯化，产生24.3g(114mmol，93％)标题化合物，其为黄色液体。
MS：212.2(M+H)+，183.1，91.2，65.1。
b]1-溴-2-乙基-4-(苯基甲氧基)-苯
向1-乙基-3-(苯基甲氧基)-苯(15g，71mmol)在THF(200ml)中的溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(16.3g，92mmol)和浓硫酸(2.4ml)。在环境温度下搅拌溶液5小时。在冰冷却下加入碳酸氢钠(3.6g)和10％NaHSO3水溶液(400ml)。搅拌获得的混合物10分钟，然后倒入乙酸乙酯中。分离各相并用乙酸乙酯萃取水相。用冰水和盐水洗涤合并的萃取液，通过硫酸钠干燥。减压去除溶剂产生黄色油，其通过柱色谱法(硅胶，环己烷)纯化，产生17.1g(58.7mmol，83％)标题化合物，为无色液体。
MS：292.0(M)+，290.0(M)+，212.2，91.1，65.2。
c]4-苄氧基-2-乙基-苯甲醛
在10分钟内将1.6M的n-BuLi己烷溶液(44.4ml，69.9mmol)加入搅拌的冷却的(-85℃)1-溴-2-乙基-4-(苯基甲氧基)-苯(18.5g，63.5mmol)在无水THF(22ml)中的溶液。在-85℃下在氩气气氛下搅拌混合物1小时。加入N，N-二甲基甲酰胺(25.5ml，330.4mmol)，允许温度缓慢升至室温。在冰冷却下加入NH4Cl饱和水溶液(70ml)。用二氯甲烷萃取混合物两次，用盐水洗涤合并的萃取液，通过硫酸钠干燥。减压去除溶剂产生黄色油，通过柱色谱法(硅胶，环己烷/AcOEt)纯化，产生11.9g(49.5mmol，78％)标题化合物，其为黄色油。
MS：240.1(M+H)+，91.1，77.1，65.2。
d](S)-4-苄基-3-[(2S，3R)-3-(4-苄氧基-2-乙基-苯基)-2-乙氧基-3-羟基-丙酰基]-噁唑烷-2-酮
类似于实施例17a]所述步骤，将(S)-4-苄基-3-乙氧基乙酰基-噁唑烷-2-酮(关于(S)-4-苄基-3-乙氧基乙酰基-噁唑烷-2-酮的制备，参见：D.Haigh，H.C.Birrell，B.C.C.Cantello，D.S.Eggleston，R.C.Haltiwanger，R.M.Hindley，A.Ramaswamy，N.C.Stevens，Tetrahedron：Asymmetry 1999，10，1353-1367)与4-苄氧基-2-乙基-苯甲醛在三乙胺和二正丁基三氟甲磺酸硼的存在下反应，产生(S)-4-苄基-3-[(2S，3R)-3-(4-苄氧基-2-乙基-苯基)-2-乙氧基-3-羟基-丙酰基]-噁唑烷-2-酮，其为黄色泡沫。根据1H-NMR波谱学，四种同分异构体之一强烈占优。根据D.Haigh等，Tetrahedron：Asymmetry1999，10，1353-1367，构型暂行命名为2S，3R。
MS：526.3(M+Na)+，521.3(M+NH4)+，486.2，381.2，309.2，281.2，253.3，178.1。
e](2S，3R)-3-(4-苄氧基-2-乙基-苯基)-2-乙氧基-3-羟基-丙酸甲酯
类似于实施例17b]所述步骤，在甲醇中用甲醇钠处理(S)-4-苄基-3-[(2S，3R)-3-(4-苄氧基-2-乙基-苯基)-2-乙氧基-3-羟基-丙酰基]-噁唑烷-2-酮，产生(2S，3R)-3-(4-苄氧基-2-乙基-苯基)-2-乙氧基-3-羟基-丙酸甲酯，为无色液体。按照1H-NMR波谱学，获得单一一种非对映异构体。
MS：381.2(M+Na)+，376.3(M+NH4)+，341.3，295.3，253.2，225.3。
f](2S)-3-(4-苄氧基-2-乙基-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲酯
类似于实施例17c]所述步骤，在三氟乙酸中用三乙基硅烷处理(2S，3R)-3-(4-苄氧基-2-乙基-苯基)-2-乙氧基-3-羟基-丙酸甲酯，产生(2S)-3-(4-苄氧基-2-乙基-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲酯，为无色液体。
MS：365.2(M+Na)+，360.2(M+NH4)+，297.3，283.2，237.2，209.3，181.2。
g](2S)-2-乙氧基-3-(2-乙基-4-羟基-苯基)-丙酸甲酯
类似于实施例17d]所述步骤，将(2S)-3-(4-苄氧基-2-乙基-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲酯在10％披碳钯上氢化，产生(2S)-2-乙氧基-3-(2-乙基-4-羟基-苯基)-丙酸甲酯，为无色液体。
MS：275.2(M+Na)+，270.3(M+NH4)+，253.3(M+H)+，207.2，175.2，165.3，147.2。
h](2S)-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-乙基-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲酯
类似于实施例14b]所述步骤，将(2S)-2-乙氧基-3-(2-乙基-4-羟基-苯基)-丙酸甲酯与4-氯甲基-2-(4-氯-苯基)-噻唑(实施例14a])在碳酸铯和碘化钾的存在下反应，产生(2S)-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-乙基-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲酯，为无色液体。
MS：482.2(M+Na)+，460.2(M+H)+，414.1，383.1，354.1，293.3，249.2，208.1。
i](2S)-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-乙基-苯基}-2-乙氧基-丙酸
类似于实施例10d]所述步骤，用LiOH处理(2S)-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-乙基-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲酯，获得(2S)-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-乙基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，为浅黄色固体。
MS：444.1(M-H)-，397.9，353.7，328.3，232.7，189.9。
实施例24
[rac]-2-乙氧基-3-{3-氟代-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸
类似于实施例1d]所述步骤，将[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-羟基-苯基)-丙酸乙酯(实施例7a])与2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙醇[PCT国际申请(2002)，WO 02/18355A1]在四氢呋喃中在三苯瞵和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反应，产生[rac]-2-乙氧基-3-{3-氟代-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸乙酯，其类似于实施例4e]所述步骤进一步皂化，产生[rac]-2-乙氧基-3-{3-氟代-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，为灰白色固体。
MS：428.2(M-H)-。
实施例25
[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸
类似于实施例1d]所述步骤，将[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-羟基-苯基)-丙酸乙酯(实施例7a])与2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙醇(类似于实施例13a]至13d]所述顺序，由4-氯甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑(实施例18a]和4a])制备)在四氢呋喃中在三苯膦和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反应，产生[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸乙酯，其类似于实施例4e]所述步骤进一步皂化，产生[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸，为无色树胶。
MS：482.2(M-H)-。
实施例26
[rac]-2-乙氧基-3-{3-氟代-4-[2-(2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸
类似于实施例1d]所述步骤，将[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-羟基-苯基)-丙酸乙酯(实施例7a])与2-(2-苯基-噻唑-4-基)-乙醇(类似于实施例4a]所述步骤，产生4-氯甲基-2-苯基-噻唑，接着类似于实施例13a]至13d]所述顺序的侧链衍生，由硫代苯甲酰胺和1，3-二氯丙酮制备)在四氢呋喃中在三苯膦和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反应，产生[rac]-2-乙氧基-3-{3-氟代-4-[2-(2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸乙酯，其类似于实施例4e]所述步骤进一步皂化，产生[rac]-2-乙氧基-3-{3-氟代-4-[2-(2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，为淡黄色树胶。
MS：414.2(M-H)-。
实施例27
a](4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基)-甲醇
在氩气气氛下在0-5℃下将5.9g(23.85mmol)4-甲基-2-苯基-噻唑-5-羧酸乙酯在30ml无水THF中的溶液加入1.1g(29mmol)氢化铝锂在20mlTHF中的悬浮液。之后，在环境温度下搅拌混合物1小时。然后，小心加入少量水，接着加入50ml乙酸乙酯和20g无水硫酸钠，搅拌持续0.5小时。然后，过滤反应混合物，蒸发滤液，留下3.85g(理论值的78.6％)(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基)-甲醇，为黄色固体。
MS：206.1(M+H)+。
b][rac]-2-乙氧基-3-[3-氟代-4-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基甲氧基)-苯基]-丙酸
类似于实施例1d]所述步骤，将[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-羟基-苯基)-丙酸乙酯(实施例7a])与(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基)-甲醇在四氢呋喃中在三苯瞵和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反应，产生[rac]-2-乙氧基-3-[3-氟代-4-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基甲氧基)-苯基]-丙酸乙酯，其类似于实施例4e]所述步骤进一步皂化，产生[rac]-2-乙氧基-3-[3-氟代-4-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基甲氧基)-苯基]-丙酸，为淡黄色固体。
MS：414.1(M-H)-。
实施例28
a]4-碘甲基-2-苯基-噻唑
将2g(13.35mmol)碘化钠加入0.56g(2.67mmol)4-氯甲基-2-苯基-噻唑(类似于实施例4a]所述步骤，由硫代苯甲酰胺和1，3-二氯丙酮制备)在10ml丙酮中的溶液，将悬浮液在回流下搅拌2小时。在冷却至环境温度后，加入30ml叔丁基甲基醚和10ml水，将混合物转移至分液漏斗。用水和盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，最后蒸发，留下0.8g 4-碘甲基-2-苯基-噻唑，为淡黄色固体(理论值的99％)。
MS：300.9(M)+。
b]3-(2-苯基-噻唑-4-基)-丙酸乙酯
通过在-5℃下将4.7ml n-BuLi(1.6M，己烷)加入0.76g(7.5mmol)二异丙胺在3ml无水THF中的溶液，制备LDA。然后将混合物冷却至-78℃，加入0.77g(8.74mmol)乙酸乙酯，保持混合物在该温度下15分钟以确保完全脱质子化。之后，加入溶解在5ml无水THF和3ml 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(pyrimidinon)(DMPU)中的4-碘甲基-2-苯基-噻唑，搅拌在-78℃下持续0.5小时。然后，用氯化铵溶液猝灭反应混合物，用AcOEt萃取两次，用水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，蒸发干燥。将残渣在硅胶上色谱分离，二氯甲烷作为洗脱剂。获得0.46g 3-(2-苯基-噻唑-4-基)-丙酸乙酯，为淡黄色液体(理论值的70％)。
MS：262.1(M+H)+。
c]3-(2-苯基-噻唑-4-基)-丙-1-醇
类似于实施例12b]所述步骤，将0.44g(1.68mmol)3-(2-苯基-噻唑-4-基)-丙酸乙酯与氢化铝锂反应，产生0.28g 3-(2-苯基-噻唑-4-基)-丙-1-醇，为无色液体(理论值的75.8％)。
MS：220.2(M+H)+。
d][rac]-2-乙氧基-3-{3-氟代-4-[3-(2-苯基-噻唑-4-基)-丙氧基]-苯基}-丙酸
类似于实施例1d]所述步骤，将[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-羟基-苯基)-丙酸乙酯(实施例7a])与3-(2-苯基-噻唑-4-基)-丙-1-醇在四氢呋喃中在三苯瞵和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反应，产生[rac]-2-乙氧基-3-{3-氟代-4-[3-(2-苯基-噻唑-4-基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯，其类似于实施例4e]所述步骤进一步皂化，产生[rac]-2-乙氧基-3-{3-氟代-4-[3-(2-苯基-噻唑-4-基)-丙氧基]-苯基}-丙酸，为无色树胶。
MS：428.3(M-H)-。
实施例29
[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸
类似于实施例1d]所述步骤，将[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-羟基-苯基)-丙酸乙酯(实施例7a])与2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙醇[PCT国际申请(2001)，WO 01/00603A1]在四氢呋喃中在三苯膦和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反应，产生[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸乙酯，其类似于实施例4e]所述步骤进一步皂化，产生[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸，为淡黄色固体。
MS：496.1(M-H)-。
实施例30
[rac]-3-(4-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-3-氟代-苯基)-2-乙氧基-丙酸
类似于实施例1d]所述步骤，将[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-羟基-苯基)-丙酸乙酯(实施例7a))与2-[2-(4-叔丁基-苯基)-噻唑-4-基]-乙醇(类似于实施例13a]至13d]所述顺序，由2-(4-叔丁基-苯基)-4-氯甲基-噻唑(实施例4a])制备)在四氢呋喃中在三苯膦和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反应，产生[rac]-3-(4-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-3-氟代-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯，其类似于实施例4e]所述步骤进一步皂化，产生[rac]-3-(4-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-3-氟代-苯基)-2-乙氧基-丙酸，为淡黄色固体。
MS：470.2(M-H)-。
实施例31
a][rac]-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(2-苯基-噻唑-4-基甲氧基)-苯基丙酸乙酯
类似于实施例14b]所述步骤，将[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(实施例10b])与4-氯甲基-2-苯基-噻唑(类似于实施例4a]所述步骤，由硫代苯甲酰胺和1，3-二氯丙酮制备)在碳酸铯和碘化钾的存在下反应，产生[rac]-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(2-苯基-噻唑-4-基甲氧基)-苯基丙酸乙酯，为无色液体。
MS：448.2(M+Na)+，426.3(M+H)+，380.2，347.4，291.3，248.3，215.3，174.2。
b][rac]-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(2-苯基-噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸
类似于实施例10d]所述步骤，用LiOH处理[rac]-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(2-苯基-噻唑-4-基甲氧基)-苯基丙酸乙酯，获得[rac]-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(2-苯基-噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸，为无色晶体。
MS：396.2(M-H)-，350.2，306.1，255.0。
实施例32
a][rac]-3-{4-[2-(2-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯
类似于实施例14b]所述步骤，将[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(实施例10b])与4-氯甲基-2-(2-氯-苯基)-噻唑(类似于实施例4a]所述步骤，由2-氯-硫代苯甲酰胺和1，3-二氯丙酮制备)在碳酸铯和碘化钾的存在下反应，产生[rac]-3-{4-[2-(2-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，为无色液体。
MS：482.2(M+Na)+，460.2(M+H)+，426.2，386.1，347.4，291.4，248.3，208.1。
b][rac]-3-{4-[2-(2-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基丙酸
类似于实施例10d]所述步骤，用LiOH处理[rac]-3-{4-[2-(2-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，获得[rac]-3-{4-[2-(2-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基丙酸，为无色固体。
MS：430.2(M-H)-，384.0，313.0，255.2。
实施例33
a]2-(4-叔丁基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯
将3.87g(20mmol)4-叔丁基-硫代苯甲酰胺和3.45g(21mmol)2-氯-乙酰乙酸乙酯在15ml乙醇中在回流下加热3小时。之后，将反应混合物冷却至环境温度下，加入3g碳酸氢钾在15ml水中的溶液，搅拌混合物直至气体逸出(CO2)已经停止。然后用3份50ml的叔丁基甲基醚萃取化合物，用水洗涤合并的有机相，然后用盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，最后蒸发。获得5.3g 2-(4-叔丁基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯(理论值的87.4％)，为浅黄色粘性油。
MS：304.2(M+H)+。
b][2-(4-叔丁基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基]-甲醇
类似于实施例12b]所述步骤，用氢化铝锂将5.3g(17.4mmol)2-(4-叔丁基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯还原成[2-(4-叔丁基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基]-甲醇，产生4.3g(理论值的94.1％)[2-(4-叔丁基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基]-甲醇，为浅黄色固体。
MS：262.1(M+H)+。
c][rac]-3-{4-[2-(4-叔丁基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基]-3-氟代-苯基}-2-乙氧基-丙酸
类似于实施例1d]所述步骤，将[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-羟基-苯基)-丙酸乙酯(实施例7a])与[2-(4-叔丁基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基]-甲醇在四氢呋喃中在三苯瞵和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反应，产生[rac]-3-{4-[2-(4-叔丁基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基]-3-氟代-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，其类似于实施例4e]所述步骤进一步皂化，产生[rac]-3-{4-[2-(4-叔丁基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基]-3-氟代-苯基}-2-乙氧基-丙酸，为淡黄色固体。
MS：470.2(M-H)-。
实施例34
[rac]-3-(4-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸
类似于实施例1d]所述步骤，将[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-3-甲基-苯基)-丙酸乙酯(实施例4c])与2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙醇(实施例12b])在四氢呋喃中在三苯膦和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反应，产生[rac]-3-(4-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯，其类似于实施例4e]所述步骤进一步皂化，产生[rac]-3-(4-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸，为无色固体。
MS：480.4(M-H)-。
实施例35
[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸
类似于实施例1d]所述步骤，将[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-羟基-苯基)-丙酸乙酯(实施例7a])与2-[2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-4-基]-乙醇(类似于实施例4a]所述步骤，产生4-氯甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑，接着类似于实施例13a]至13d]所述顺序侧链延伸，由4-甲氧基-硫代苯甲酰胺和1，3-二氯丙酮制备)在四氢呋喃中在三苯瞵和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反应，产生[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸乙酯，其类似于实施例4e]所述步骤进一步皂化，产生[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸，为浅黄色固体。
MS：444.2(M-H)-。
实施例36
a][rac]-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯
类似于实施例10c]所述步骤，将[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(实施例10b])与[2-(4-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基]-甲醇(类似于实施例33a]和33b]所述步骤，由4-氯-硫代苯甲酰胺和2-氯-乙酰乙酸乙酯制备)在三苯膦和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反应，产生[rac]-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，为无色油。
MS：474.2(M+H)+，402.5，350.1，321.2，257.2，243.3，222.1。
b][rac]-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸
类似于实施例10d]所述步骤，用LiOH处理[rac]-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，获得[rac]-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，为无色液体。
MS：444.1(M-H)-，398.0，354.0，285.9，242.1。
实施例37
a][rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[4-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-丙酸乙酯
类似于实施例10c]所述步骤，将[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(实施例10b])与[4-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲醇(类似于实施例33a]和33b]所述步骤，由3-三氟甲基-硫代苯甲酰胺和2-氯-乙酰乙酸乙酯制备)在三苯膦和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反应，产生[rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[4-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-丙酸乙酯，为无色液体。
MS：530.3(M+Na)+，508.3(M+H)+，464.2，391.2，256.0，207.2，162.3。
b][rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[4-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-丙酸
类似于实施例10d]所述步骤，用LiOH处理[rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[4-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-丙酸乙酯，获得[rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[4-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-丙酸，为无色油。
MS：502.2(M+Na)+，480.3(M+H)+，391.2，279.2，256.1。
实施例38
a][rac]-3-{4-[2-(3-氯-4-氟代-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯
类似于实施例10c]所述步骤，将[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(实施例10b])与[2-(3-氯-4-氟代-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基]-甲醇(类似于实施例33a]和33b]所述步骤，由3-氯-4-氟代-硫代苯甲酰胺和2-氯-乙酰乙酸乙酯制备)在三苯膦和二乙基偶氮二羧酸酯的存在下反应，产生[rac]-3-{4-[2-(3-氯-4-氟代-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，为浅黄色液体。
MS：493.2(M+H)+，454.4，391.3，279.2，240.2。
b][rac]-3-{4-[2-(3-氯-4-氟代-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸
类似于实施例10d]所述步骤，用LiOH处理[rac]-3-{4-[2-(3-氯-4-氟代-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，获得[rac]-3-{4-[2-(3-氯-4-氟代-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，为浅黄色泡沫。
MS：464.1(M+H)+，342.2，310.1，279.2，274.1，240.2。
实施例39
[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3-甲基-苯基)-丙酸
类似于实施例1d]所述步骤，将[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-3-甲基-苯基)-丙酸乙酯(实施例4c])与2-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙醇(类似于实施例12a]和12b]所述步骤，由[rac]-4-溴-3-氧代-戊酸甲酯[PCT Int.Appl.(2001)，WO 01/79202]和4-甲氧基-硫代苯甲酰胺制备)在四氢呋喃中在三苯膦和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反应，产生[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3-甲基-苯基)-丙酸乙酯，其类似于实施例4e]所述步骤进一步皂化，产生[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3-甲基-苯基)-丙酸，为淡黄色树胶。
MS：454.3(M-H)-。
实施例40
[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸
类似于实施例1d]所述步骤，将[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-羟基-苯基)-丙酸乙酯(实施例7a])与2-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙醇(类似于实施例12a]和12b]所述步骤，由[rac]-4-溴-3-氧代-戊酸甲酯[PCTInt.Appl.(2001)，WO 01/79202]和4-甲氧基-硫代苯甲酰胺制备)在四氢呋喃中在三苯膦和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反应，产生[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸乙酯，其类似于实施例4e]所述步骤进一步皂化，产生[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸，为淡黄色固体。
MS：460.4(M+H)+。
实施例41
[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟-4-{2-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸
类似于实施例1d]所述步骤，将[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-羟基-苯基)-丙酸乙酯(实施例7a])与2-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙醇(类似于实施例12a]和12b]所述步骤，由[rac]-4-溴-3-氧代-戊酸甲酯[PCTInt.Appl.(2001)，WO 01/79202]和4-异丙基-硫代苯甲酰胺制备)在四氢呋喃中在三苯膦和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反应，产生[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟-4-{2-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸乙酯，其类似于实施例4e]所述步骤进一步皂化，产生[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟-4-{2-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸，为无色树胶。
MS：470.2(M-H)-。
实施例42
[rac]-3-(4-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3-氟代-苯基)-2-乙氧基-丙酸
类似于实施例1d]所述步骤，将[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-羟基-苯基)-丙酸乙酯(实施例7a])与2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙醇(实施例12b])在四氢呋喃中在三苯膦和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反应，产生[rac]-3-(4-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3-氟代-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯，其类似于实施例4e]所述步骤进一步皂化，产生[rac]-3-(4-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3-氟代-苯基)-2-乙氧基-丙酸，为无色固体。
MS：484.3(M-H)-。
实施例43
[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟-4-{3-[2-(4-异丙基-苯基)-噻唑-4-基]-丙氧基}-苯基)-丙酸
类似于实施例1d]所述步骤，将[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-羟基-苯基)-丙酸乙酯(实施例7a])与3-[2-(4-异丙基-苯基)-噻唑-4-基]-丙-1-醇(按照实施例28a]至c]所述顺序，由4-氯甲基-2-(4-异丙基-苯基)-噻唑(类似于实施例4a]所述步骤，获自4-异丙基-硫代苯甲酰胺和1，3-二氯丙酮)制备)在四氢呋喃中在三苯膦和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反应，产生[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟-4-{3-[2-(4-异丙基-苯基)-噻唑-4-基]-丙氧基}-苯基)-丙酸乙酯，其类似于实施例4e]所述步骤进一步皂化，产生[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟-4-{3-[2-(4-异丙基-苯基)-噻唑-4-基]-丙氧基}-苯基)-丙酸，为淡黄色树胶。
MS：470.2(M-H)-。
实施例44
[rac]-3-(4-{3-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-丙氧基}-3-氟代-苯基)-2-乙氧基-丙酸
类似于实施例1d]所述步骤，将[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-羟基-苯基)-丙酸乙酯(实施例7a])与3-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-丙-1-醇(根据实施例13a]至d]所述顺序，由甲磺酸2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙酯(获自吡啶中0℃下的2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙醇(实施例12b])和甲磺酰氯)制备)在四氢呋喃中在三苯膦和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反应，产生[rac]-3-(4-{3-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-丙氧基}-3-氟代-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯，其类似于实施例4e]所述步骤进一步皂化，产生[rac]-3-(4-{3-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-丙氧基}-3-氟代-苯基)-2-乙氧基-丙酸，为无色固体。
MS：500.3(M+H)+。
实施例45
a][rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-丙酸乙酯
类似于实施例1a]所述步骤，将4-苄氧基-3，5-二甲基-苯甲醛与(1，2-二乙氧基-2-氧代乙基)三苯基氯化鏻[Tetrahedron 50(25)，7543-56(1994)]反应，产生3-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苯基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸乙酯。如实施例4c]所述将3-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苯基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸乙酯氢化，产生[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-丙酸乙酯，为淡黄色粘性油。
MS：265.2(M-H)-。
b][rac]-3-(4-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3，5-二甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸
类似于实施例1d]所述步骤，将[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-丙酸乙酯与2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙醇(实施例12b])在四氢呋喃中在三苯膦和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反应，产生[rac]-3-(4-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3，5-二甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯，其类似于实施例4e]所述步骤进一步皂化，产生[rac]-3-(4-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3，5-二甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸，为无色固体。
MS：494.4(M-H)-。
实施例46
[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3，5-二甲基-苯基)-丙酸
类似于实施例1d]所述步骤，将[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-3，5-二甲基-苯基)-丙酸乙酯(实施例45a])与2-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙醇(类似于实施例12a]至12b]所述步骤，由[rac]-4-溴-3-氧代-戊酸甲酯[PCT Int.Appl.(2001)，WO 01/79202]和4-异丙基-硫代苯甲酰胺制备)在四氢呋喃中在三苯膦和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反应，产生[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3，5-二甲基-苯基)-丙酸乙酯，其类似于实施例4e]所述步骤进一步皂化，产生[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3，5-二甲基-苯基)-丙酸，为黄色无定形固体。
MS：480.3(M-H)-。
实施例47
[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3-甲基-苯基)-丙酸
类似于实施例1d]所述步骤，将[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-3-甲基-苯基)-丙酸乙酯(实施例4c])与2-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙醇(类似于实施例12a]和12b]所述步骤，由[rac]-4-溴-3-氧代-戊酸甲酯[PCT Int.Appl.(2001)，WO 01/79202]和4-异丙基-硫代苯甲酰胺制备)在四氢呋喃中在三苯膦和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反应，产生[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3-甲基-苯基)-丙酸乙酯，其类似于实施例4e]所述步骤进一步皂化，产生[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3-甲基-苯基)-丙酸，为淡黄色固体。
MS：466.3(M-H)-。
实施例48
a][rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-丙酸乙酯
类似于实施例1a]所述步骤，将4-苄氧基-3-甲氧基-苯甲醛与(1，2-二乙氧基-2-氧代乙基)三苯基氯化鏻[Tetrahedron 50(25)，7543-56(1994)]反应，产生3-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸乙酯。如实施例4c]所述将3-(4-苄氧基-3-甲氧基-苯基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸乙酯氢化，产生[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-丙酸乙酯，为无色固体。
MS：268.1(M)+。
b][rac]-3-(4-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-丙酸
类似于实施例1d]所述步骤，将[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-丙酸乙酯与2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙醇(实施例12b])在四氢呋喃中在三苯膦和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反应，产生[rac]-3-(4-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯，其类似于实施例4e]所述步骤进一步皂化，产生[rac]-3-(4-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-丙酸，为淡黄色无定形固体。
MS：496.4(M-H)-。
实施例49
[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-{2-[2-(4-异丙基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸
类似于实施例1d]所述步骤，将[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-羟基-苯基)-丙酸乙酯(实施例7a])与2-[2-(4-异丙基-苯基)-噻唑-4-基]-乙醇(按照实施例13a]至d]所述顺序，由制备4-氯甲基-2-(4-异丙基-苯基)-噻唑(实施例5)制备)在四氢呋喃中在三苯膦和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反应，产生[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-{2-[2-(4-异丙基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸乙酯，其类似于实施例4e]所述步骤进一步皂化，产生[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-{2-[2-(4-异丙基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸，为淡黄色固体。
MS：456.3(M+H)+。
实施例50
[rac]-2-乙氧基-3-{3-氟代-4-[2-(2-对甲苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸
类似于实施例1d]所述步骤，将[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-羟基-苯基)-丙酸乙酯(实施例7a])与2-(2-对甲苯基-噻唑-4-基)-乙醇(类似于实施例12b]所述步骤，由2-对甲苯基-噻唑-4-基)-乙酸乙酯[Collection ofCzechoslovak Chemical Communications(2001)，66(12)，1809-1830]和氢化铝锂制备)在四氢呋喃中在三苯瞵和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反应，产生[rac]-2-乙氧基-3-{3-氟代-4-[2-(2-对甲苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸乙酯，其类似于实施例4e]所述步骤进一步皂化，产生[rac]-2-乙氧基-3-{3-氟代-4-[2-(2-对甲苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，为淡黄色固体。
MS：428.3(M+H)+。
实施例51
a][rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-萘-1-基)-丙酸乙酯
类似于实施例1a]所述步骤，将4-苄氧基-萘-1-甲醛(在N，N-二甲基甲酰胺中在室温下由4-羟基-萘-1-甲醛、苄基氯、碳酸钾制备)与(1，2-二乙氧基-2-氧代乙基)三苯基氯化鏻[Tetrahedron 50(25)，7543-56(1994)]反应，产生3-(4-苄氧基-萘-1-基)-2-乙氧基-(Z，E)-丙烯酸乙酯。如实施例2c]所述的3-(4-苄氧基-萘-1-基)-2-乙氧基-(Z，E)-丙烯酸乙酯的氢化，产生[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-萘-1-基)-丙酸乙酯，为浅棕色油。
MS：288.3(M)+，242.2，215.3，157.2。
b][rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-丙酸
类似于实施例1d]所述步骤，将[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-萘-1-基)-丙酸乙酯与2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙醇[PCT Int.Appl.(2002)，WO02/18355A1]在四氢呋喃中在三苯膦和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反应，产生[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-丙酸乙酯，其类似于实施例1e]所述步骤进一步皂化，产生[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-丙酸，为无色无定形固体。
MS：462.3(M+H)+。
实施例52
[rac]-3-{4-[2-(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-甲基-噻唑-4-基)-乙氧基]-3-氟代-苯基}-2-乙氧基-丙酸
类似于实施例1d]所述步骤，将[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-羟基-苯基)-丙酸乙酯(实施例7a])与2-(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-甲基-噻唑-4-基)-乙醇(类似于实施例12a]和12b]所述步骤，由[rac]-4-溴-3-氧代-戊酸甲酯[PCT Int.Appl.(2001)，WO 01/79202]和苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-硫代羟酸酰胺制备)在四氢呋喃中在三苯瞵和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反应，产生[rac]-3-{4-[2-(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-甲基-噻唑-4-基)-乙氧基]-3-氟代-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，其类似于实施例4e]所述步骤进一步皂化，产生[rac]-3-{4-[2-(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-5-甲基-噻唑-4-基)-乙氧基]-3-氟代-苯基}-2-乙氧基-丙酸，为无色固体。
MS：472.3(M-H)-。
实施例53
[rac]-2-乙氧基-3-{3-氟代-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-丙酸
类似于实施例1d]所述步骤，将[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-羟基-苯基)-丙酸乙酯(实施例7a])与[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲醇在四氢呋喃中在三苯膦和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反应，产生[rac]-2-乙氧基-3-{3-氟代-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-丙酸乙酯，其类似于实施例4e]所述步骤进一步皂化，产生[rac]-2-乙氧基-3-{3-氟代-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-丙酸，为淡黄色固体。
MS：482.2(M-H)-。
实施例54
a]3-(4-苄氧基-3-氟代-苯基)-3-羟基-2-异丙氧基-丙酸乙酯(非对映异构体的混合物)
通过在Ar气氛下在-5℃下将18.75ml(30mmol)n-BuLi溶液(1.6M，己烷)加入3.13g(31mmol)二异丙胺在20ml无水THF中的溶液，制备LDA。在冷却至-78℃后，加入10ml THF中的4.38g异丙氧基-乙酸乙酯(Tetrahedron(1982)，38(17)，2733-9)(30mmol)，搅拌持续15分钟。然后，加入溶解在15ml THF和20ml 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)的混合物中的3.6g 4-苄氧基-3-氟代-苯甲醛(在乙腈中由3-氟代-4-羟基-苯甲醛、苄基溴和碳酸铯制备)(15.6mmol)，在-78℃下搅拌反应混合物30分钟，然后在0℃搅拌30分钟。之后，通过加入氯化铵饱和水溶液猝灭反应混合物，用乙酸乙酯萃取化合物两次。用水然后用盐水洗涤合并的有机相，通过无水硫酸钠干燥，蒸发干燥。将残渣在硅胶上色谱分离(二氯甲烷-二乙醚1/1(v/v)作为洗脱剂)。获得4.9g 3-(4-苄氧基-3-氟代-苯基)-3-羟基-2-异丙氧基-丙酸乙酯(非对映异构体的混合物)，为无色油(理论值的83.3％)。
MS：376.0(M)+。
b][rac]-3-(4-苄氧基-3-氟代-苯基)-2-异丙氧基-丙酸乙酯
向4.9g3-(4-苄氧基-3-氟代-苯基)-3-羟基-2-异丙氧基-丙酸乙酯(非对映异构体的混合物)(13mmol)在25ml三氟乙酸中的冷却溶液(冰浴)中加入23.8ml三乙基硅烷(26.5mmol)和15ml二氯甲烷。在0℃下搅拌溶液1小时，在环境温度下搅拌2小时。然后，将反应混合物倒在水、碳酸氢钠和冰的混合物上。用叔丁基甲基醚萃取化合物，在蒸发干燥后，将残渣在硅胶上色谱分离，二氯甲烷为洗脱剂。获得3.27g[rac]-3-(4-苄氧基-3-氟代-苯基)-2-异丙氧基-丙酸乙酯，为无色油(理论值的69.7％)。
MS：360.2(M)+。
c][rac]-3-(3-氟代-4-羟基-苯基)-2-异丙氧基-丙酸乙酯
将0.5g 10％披钯碳加入3.7g[rac]-3-(4-苄氧基-3-氟代-苯基)-2-异丙氧基-丙酸乙酯(10.26mmol)在30ml THF中的溶液，在H2气氛下在常压和环境温度下搅拌化合物，直至气体吸收停止。在过滤催化剂和蒸发滤液后，获得2.7g[rac]-3-(3-氟代-4-羟基-苯基)-2-异丙氧基-丙酸乙酯，为无色粘性油(理论值的97.3％)。
MS：269.2(M-H)-。
d][rac]-3-{3-氟代-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-2-异丙氧基-丙酸
类似于实施例1d]所述步骤，将[rac]-3-(3-氟代-4-羟基-苯基)-2-异丙氧基-丙酸乙酯与[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲醇在四氢呋喃中在三苯瞵和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反应，产生[rac]-3-{3-氟代-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-2-异丙氧基-丙酸乙酯，其类似于实施例4e]所述步骤进一步皂化，产生[rac]-3-{3-氟代-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-2-异丙氧基-丙酸，为淡黄色固体。
MS：496.2(M-H)-。
实施例55
[rac]-3-{4-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-3-氟代-苯基}-2-乙氧基-丙酸
类似于实施例14b]所述步骤，将[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-羟基-苯基)-丙酸乙酯(实施例7a])与4-氯甲基-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-噻唑(类似于实施例4a]所述步骤，由3，5-二甲氧基-硫代苯甲酰胺和1，3-二氯丙酮制备)在碳酸铯和碘化钾的存在下反应，产生[rac]-3-{4-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-3-氟代-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，其类似于实施例4e]所述步骤进一步皂化，产生[rac]-3-{4-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-3-氟代-苯基}-2-乙氧基-丙酸，为浅黄色固体。
MS：460.1(M-H)-。
实施例56
[rac]-2-乙氧基-3-[3-氟代-4-(2-苯基-噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸
类似于实施例14b]所述步骤，将[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-羟基-苯基)-丙酸乙酯(实施例7a])与4-氯甲基-2-苯基-噻唑(类似于实施例4a]所述步骤，由硫代苯甲酰胺和1，3-二氯丙酮制备)在碳酸铯和碘化钾的存在下反应，产生[rac]-2-乙氧基-3-[3-氟代-4-(2-苯基-噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸乙酯，其类似于实施例4e]所述步骤进一步皂化，产生[rac]-2-乙氧基-3-[3-氟代-4-(2-苯基-噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸，为淡黄色固体。
MS：400.1(M-H)-。
实施例57
[rac]-2-乙氧基-3-[3-氟代-4-(2-对甲苯基-噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸
类似于实施例14b]所述步骤，将[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-羟基-苯基)-丙酸乙酯(实施例7a])与4-氯甲基-2-对甲苯基-噻唑(类似于实施例4
a]所述步骤，由4-甲基-硫代苯甲酰胺和1，3-二氯丙酮制备)在碳酸铯和碘化钾的存在下反应，产生[rac]-2-乙氧基-3-[3-氟代-4-(2-对甲苯基-噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸乙酯，其类似于实施例4e]所述步骤进一步皂化，产生[rac]-2-乙氧基-3-[3-氟代-4-(2-对甲苯基-噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸，为淡黄色固体。
MS：414.2(M-H)-。
实施例58
a][rac]-3-(4-苄氧基-2-乙氧基-苯基)-2-乙氧基-3-羟基-丙酸乙酯[非对映异构体的混合物]
通过在-5℃下将13.3ml n-BuLi溶液(1.5M，己烷)加入2.85ml(20.0mmol)二异丙胺在90ml无水THF中的溶液，制备LDA。冷却至-78℃后，加入溶解在10ml无水THF中的2.81ml(20.0mmol)乙氧基乙酸乙酯，将混合物保持在该温度15分钟以确保完全脱质子化。然后加入溶解在20ml无水THF中的2.05g(8.0mmol)4-苄氧基-2-乙氧基-苯甲醛[类似于Chemical&Pharmaceutical Bulletin(1998)，46(2)，222-230中关于4-苄氧基-2-异丙氧基-苯甲醛所述步骤：2-羟基-4-苄氧基-苯甲醛，异丙基溴，碘化钾，碳酸钾，N，N-二甲基甲酰胺，100℃，由2-羟基-4-苄氧基-苯甲醛和乙基碘制备]。在干冰温度下搅拌30分钟后，用氯化铵溶液猝灭反应混合物，升温至0℃，然后用AcOEt萃取两次，用水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，蒸发干燥。快速色谱法(SiO2，己烷/AcOEt＝9∶1至1∶1)产生3.09g(理论值的99％)[rac]-3-(4-苄氧基-2-乙氧基-苯基)-2-乙氧基-3-羟基-丙酸乙酯[非对映异构体的混合物]，为淡黄色油。
MS：371.4[(M+H)+-H2O]。
b]3-(4-苄氧基-2-乙氧基-苯基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸乙酯
将3.26g(8.39mmol)[rac]-3-(4-苄氧基-2-乙氧基-苯基)-2-乙氧基-3-羟基-丙酸乙酯[非对映异构体的混合物]和0.15g(0.84mmol)4-甲苯磺酸在200ml苯中在回流下搅拌30分钟。蒸发干燥，接着快速色谱法(SiO2，己烷/AcOEt＝95∶5至4∶1)，产生2.12g(理论值的68％)3-(4-苄氧基-2-乙氧基-苯基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸乙酯，为淡黄色油。
MS：370.1(M)+。
c][rac]-2-乙氧基-3-(2-乙氧基-4-羟基-苯基)-丙酸乙酯
在氩气下将0.90g Pd/C(10％)加入溶解在80ml乙醇中的4.49g(12.1mmol)3-(4-苄氧基-2-乙氧基-苯基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸乙酯。然后用H2替换气氛，将悬浮液在室温下快速搅拌2小时。在dicalite上过滤和蒸发溶剂，留下4.23g浅棕色油。快速色谱法(SiO2，己烷/AcOEt＝95∶5至1∶1)产生3.41g(理论值的99％)[rac]-2-乙氧基-3-(2-乙氧基-4-羟基-苯基)-丙酸乙酯，为淡黄色油。
MS：281.0(M-H)-。
d][rac]-2-乙氧基-3-{2-乙氧基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸
类似于实施例1d]所述步骤，将[rac]-2-乙氧基-3-(2-乙氧基-4-羟基-苯基)-丙酸乙酯与2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙醇[PCT Int.Appl.(2002)，WO 02/18355A1]在四氢呋喃中在三苯膦和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反应，产生[rac]-2-乙氧基-3-{2-乙氧基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸乙酯，其类似于实施例4e]所述步骤进一步皂化，产生[rac]-2-乙氧基-3-{2-乙氧基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，为无色油。
MS：454.3(M-H)-。
实施例59
[rac]-2-乙氧基-3-(2-乙氧基-4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸
类似于实施例1d]所述步骤，将[rac]-2-乙氧基-3-(2-乙氧基-4-羟基-苯基)-丙酸乙酯(实施例58c])与2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙醇[PCT Int.Appl.(2001)，WO 01/00603A1]在四氢呋喃中在三苯膦和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反应，产生[rac]-2-乙氧基-3-(2-乙氧基-4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸乙酯，其类似于实施例4e]所述步骤进一步皂化，产生[rac]-2-乙氧基-3-(2-乙氧基-4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸，为无色油。
MS：522.3(M-H)-。
实施例60
[rac]-2-乙氧基-3-(3-甲基-4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟代甲氧基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸
类似于实施例1d]所述步骤，将[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-3-甲基-苯基)-丙酸乙酯(实施例4c])与2-[5-甲基-2-(4-三氟代甲氧基-苯基)-噻唑-4-基]-乙醇(类似于实施例12a]和12b]所述步骤，由[rac]-4-溴-3-氧代-戊酸甲酯[PCT Int.Appl.(2001)，WO 01/79202]和4-三氟代甲氧基-硫代苯甲酰胺制备)在四氢呋喃中在三苯膦和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反应，产生[rac]-2-乙氧基-3-(3-甲基-4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟代甲氧基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸乙酯，其类似于实施例4e]所述步骤进一步皂化，产生[rac]-2-乙氧基-3-(3-甲基-4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟代甲氧基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸，为淡黄色固体。
MS：508.3(M-H)-。
实施例61
[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟-4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟代甲氧基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸
类似于实施例1d]所述步骤，将[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟代-4-羟基-苯基)-丙酸乙酯(实施例7a])与2-[5-甲基-2-(4-三氟代甲氧基-苯基)-噻唑-4-基]-乙醇(类似于实施例12a]和12b]所述步骤，由[rac]-4-溴-3-氧代-戊酸甲酯[PCT Int.Appl.(2001)，WO 01/79202]和4-三氟代甲氧基-硫代苯甲酰胺制备)在四氢呋喃中在三苯膦和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反应，产生[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟-4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟代甲氧基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸乙酯，其类似于实施例4e]所述步骤进一步皂化，产生[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟-4-{2-[5-甲基-2-(4-三氟代甲氧基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸，为无色固体。
MS：514.2(M+H)+。
实施例62
[rac]-2-异丙氧基-3-{3-甲氧基-4-[2-(5-甲基-2-对甲苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸
类似于实施例1d]所述步骤，将[rac]-3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-2-异丙氧基-丙酸乙酯[类似于实施例54a)至c)所述步骤，由异丙氧基-乙酸乙酯(Tetrahedron(1982)，38(17)，2733-9)和4-苄氧基-3-甲氧基-苯甲醛制备]与2-(5-甲基-2-对甲苯基-噻唑-4-基)-乙醇(类似于实施例12a]和12b]所述步骤，由[rac]-4-溴-3-氧代-戊酸甲酯[PCT Int.Appl.(2001)，WO 01/79202]和4-甲基-硫代苯甲酰胺制备)在四氢呋喃中在三苯膦和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反应，产生[rac]-2-异丙氧基-3-{3-甲氧基-4-[2-(5-甲基-2-对甲苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸乙酯，其类似于实施例4e]所述步骤进一步皂化，产生[rac]-2-异丙氧基-3-{3-甲氧基-4-[2-(5-甲基-2-对甲苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，为无色无定形固体。
MS：470.2(M+H)+。
实施例63
[rac]-3-(3-氟-4-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-异丙氧基-丙酸
类似于实施例1d]所述步骤，将[rac]-3-(3-氟代-4-羟基-苯基)-2-异丙氧基-丙酸乙酯[实施例54c)]与2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙醇(类似于实施例13a]至13d]所述顺序，由4-氯甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑(实施例18a]和4a])制备)在四氢呋喃中在三苯膦和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反应，产生[rac]-3-(3-氟-4-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-异丙氧基-丙酸乙酯，其类似于实施例4e]所述步骤进一步皂化，产生[rac]-3-(3-氟-4-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-2-异丙氧基-丙酸，为无色固体。
MS：498.2(M+H)+。
实施例64
[rac]-3-(4-{2-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-丙酸
类似于实施例1d]所述步骤，将[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-丙酸乙酯[实施例48a)]与2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙醇(类似于实施例12a]和12b]所述步骤，由[rac]-4-溴-3-氧代-戊酸甲酯[PCT Int.Appl.(2001)，WO 01/79202]和3，5-二甲氧基-硫代苯甲酰胺(PCT Int.Appl.(1992)，WO 92/09586A1)制备)在四氢呋喃中在三苯膦和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反应，产生[rac]-3-(4-{2-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯，其类似于实施例4e]所述步骤进一步皂化，产生[rac]-3-(4-{2-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-丙酸，为淡黄色固体。
MS：500.3(M-H)-。
实施例65
[rac]-3-(4-{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3-甲氧基-苯基)-2-异丙氧基-丙酸
类似于实施例1d]所述步骤，将[rac]-3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-2-异丙氧基-丙酸乙酯[类似于实施例54a)至c)所述步骤，由异丙氧基-乙酸乙酯(Tetrahedron(1982)，38(17)，2733-9)和4-苄氧基-3-甲氧基-苯甲醛制备]与2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙醇(类似于实施例12a]和12b]所述步骤，由[rac]-4-溴-3-氧代-戊酸甲酯[PCT Int.Appl.(2001)，WO01/79202]和3，5-二甲氧基-硫代苯甲酰胺(PCT Int.Appl.(1992)，WO92/09586A1)制备)在四氢呋喃中在三苯瞵和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反应，产生[rac]-3-(4-{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3-甲氧基-苯基)-2-异丙氧基-丙酸乙酯，其类似于实施例4e]所述步骤进一步皂化，产生[rac]-3-(4-{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3-甲氧基-苯基)-2-异丙氧基-丙酸，为无色固体。
MS：514.3(M-H)-。
实施例66
[rac]-3-(4-{2-[2-(3，5-二甲基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3-甲氧基-苯基)-2-异丙氧基-丙酸
类似于实施例1d]所述步骤，将[rac]-3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-2-异丙氧基-丙酸乙酯[类似于实施例54a)至c)所述步骤，由异丙氧基-乙酸乙酯(Tetrahedron(1982)，38(17)，2733-9)和4-苄氧基-3-甲氧基-苯甲醛制备]与2-[2-(3，5-二甲基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙醇(类似于实施例12a]和12b]所述步骤，由[rac]-4-溴-3-氧代-戊酸甲酯[PCT Int.Appl.(2001)，WO01/79202]和3，5-二甲基-硫代苯甲酰胺(来自N，N-二甲基甲酰胺中的3，5-二甲基-苄腈和NaSH、NH4Cl)制备)在四氢呋喃中在三苯膦和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反应，产生[rac]-3-(4-{2-[2-(3，5-二甲基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3-甲氧基-苯基)-2-异丙氧基-丙酸乙酯，其类似于实施例4e]所述步骤进一步皂化，产生[rac]-3-(4-{2-[2-(3，5-二甲基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3-甲氧基-苯基)-2-异丙氧基-丙酸，为淡黄色固体。
MS：482.3(M-H)-。
实施例67
[rac]-3-(4-{2-[2-(3，5-二甲基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-丙酸
类似于实施例1d]所述步骤，将[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-丙酸乙酯[实施例48a)]与2-[2-(3，5-二甲基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙醇(类似于实施例12a]和12b]所述步骤，由[rac]-4-溴-3-氧代-戊酸甲酯[PCT Int.Appl.(2001)，WO 01/79202]和3，5-二甲基-硫代苯甲酰胺(来自N，N-二甲基甲酰胺中的3，5-二甲基-苄腈和NaSH、NH4Cl)制备)在四氢呋喃中在三苯膦和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反应，产生[rac]-3-(4-{2-[2-(3，5-二甲基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯，其类似于实施例4e]所述步骤进一步皂化，产生[rac]-3-(4-{2-[2-(3，5-二甲基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3-甲氧基-苯基)-2-乙氧基-丙酸，为无色固体。
MS：468.3(M-H)-。
实施例68
a][rac]-2-乙氧基-3-(5-乙氧基-2-氟-4-羟基-苯基)-丙酸乙酯
类似于实施例1a]所述步骤，将4-苄氧基-5-乙氧基-2-氟-苯甲醛[由5-乙氧基-2-氟-4-羟基-苯甲醛[PCT Int.Appl.(2001)，WO 01/90051A1]和苄基溴、碳酸铯在乙腈中制备]与(1，2-二乙氧基-2-氧代乙基)三苯基氯化鏻[Tetrahedron 50(25)，7543-56(1994)]反应，产生3-(4-苄氧基-5-乙氧基-2-氟-苯基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸乙酯。如实施例4c]所述的3-(4-苄氧基-5-乙氧基-2-氟-苯基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸乙酯的氢化，产生[rac]-2-乙氧基-3-(5-乙氧基-2-氟-4-羟基-苯基)-丙酸乙酯，为无色粘性油。
MS：299.2(M-H)-。
b][rac]-2-乙氧基-3-{5-乙氧基-2-氟-4-[2-(4-异丙基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸
类似于实施例4d]所述步骤，将[rac]-2-乙氧基-3-(5-乙氧基-2-氟-4-羟基-苯基)-丙酸乙酯与4-氯甲基-2-(4-异丙基-苯基)-噻唑(类似于实施例4a]所述步骤，由4-异丙基-硫代苯甲酰胺和1，3-二氯丙酮制备)在乙腈中在碳酸铯的存在下反应，产生[rac]-2-乙氧基-3-{5-乙氧基-2-氟-4-[2-(4-异丙基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸乙酯，其类似于实施例4e]所述步骤进一步皂化，产生[rac]-2-乙氧基-3-{5-乙氧基-2-氟-4-[2-(4-异丙基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸，为淡黄色固体。
MS：486.3(M-H)+。
实施例69
[rac]-3-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-5-乙氧基-2-氟-苯基)-2-乙氧基-丙酸
类似于实施例4d]所述步骤，将[rac]-2-乙氧基-3-(5-乙氧基-2-氟-4-羟基-苯基)-丙酸乙酯[实施例68a]与2-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙醇(制备自[rac]-4-溴-3-氧代-戊酸甲酯[PCT Int.Appl.(2001)，WO01/79202]和4-氯-硫代苯甲酰胺，类似于实施例12a)和12b]中所述的过程)在四氢呋喃中在三苯基膦和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反应获得[rac]-3-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-5-乙氧基-2-氟-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯，其类似于实施例4e)所述步骤进一步皂化，产生[rac]-3-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-5-乙氧基-2-氟-苯基)-2-乙氧基-丙酸，为淡黄色固体。
MS：508.1(M+H)+。
实施例70
a][rac]-3-(3，5-二氟-4-羟基-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯
类似于实施例1a]所述步骤，将4-苄氧基-3，5-二氟代-苯甲醛[由3，5-二氟-4-羟基-苯甲醛[Journal of Medicinal Chemistry(1989)，32(2)，450-5]和苄基溴，碳酸铯在乙腈中制备]与(1，2-二乙氧基-2-氧代乙基)三苯基氯化鏻[Tetrahedron 50(25)，7543-56(1994)]反应，产生3-(4-苄氧基-3，5-二氟代-苯基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸乙酯。如实施例4c]所述的3-(4-苄氧基-3，5-二氟代-苯基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸乙酯的氢化，产生3-(3，5-二氟代-4-羟基-苯基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸乙酯。为了氢化丙烯酸部分中的双键，将3-(3，5-二氟代-4-羟基-苯基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸乙酯皂化成3-(3，5-二氟代-4-羟基-苯基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸。3-(3，5-二氟代-4-羟基-苯基)-2(Z，E)-乙氧基-丙烯酸在披钯碳上在乙酸中氢化，产生[rac]-3-(3，5-二氟-4-羟基-苯基)-2-乙氧基-丙酸，其随后在乙醇中在对甲苯磺酸的存在下再酯化，产生[rac]-3-(3，5-二氟-4-羟基-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯，为淡黄色粘性油。
MS：274(M)+。
b][rac]-3-(4-{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3，5-二氟-苯基)-2-乙氧基-丙酸
类似于实施例1d]所述步骤，将[rac]-3-(3，5-二氟-4-羟基-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯与2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙醇(类似于实施例12a]和12b]所述步骤，由[rac]-4-溴-3-氧代-戊酸甲酯[PCT Int.Appl.(2001)，WO 01/79202]和3，5-二甲氧基-硫代苯甲酰胺(PCT Int.Appl.(1992)，WO 92/09586A1)制备)在四氢呋喃中在三苯膦和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反应，产生[rac]-3-(4-{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3，5-二氟-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯，其类似于实施例4e]所述步骤进一步皂化，产生[rac]-3-(1-{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3，5-二氟-苯基)-2-乙氧基-丙酸，为无色固体。
MS：506.1(M-H)-。
实施例71
[rac]-3-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3，5-二氟代-苯基)-2-乙氧基-丙酸
类似于实施例4d]所述步骤，将[rac]-3-(3，5-二氟代-4-羟基-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯[实施例70a)]与2-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙醇(类似于实施例12a]和12b]所述步骤，由[rac]-4-溴-3-氧代-戊酸甲酯[PCTInt.Appl.(2001)，WO 01/79202]和4-氯-硫代苯甲酰胺制备)在四氢呋喃中在三苯膦和DEAD(二乙基偶氮二羧酸酯)的存在下反应，产生[rac]-3-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3，5-二氟代-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯，其类似于实施例4e]所述步骤进一步皂化，产生[rac]-3-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-3，5-二氟代-苯基)-2-乙氧基-丙酸，为淡黄色无定形固体。
MS：480.1(M-H)-。
实施例72
a][rac]-4-[2-(5-甲基-2-对甲苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-甲醛
将0.275g以上制备的(实施例62)2-(5-甲基-2-对甲苯基-噻唑-4-基)-乙醇(1.18mmol)溶解在6ml甲苯中，在0℃下连续用0.210g 4-羟基-苯并[b]噻吩-7-甲醛(1.18mmol)、0.309g三苯膦(1.18mmol)和0.238g(1.18mmol)DIAD处理。然后移去冷却浴，搅拌持续6小时。倒在碎冰上，用AcOEt二次萃取，用稀NaOH、水和NH4Cl-溶液洗涤，通过硫酸镁干燥，蒸发溶剂，接着快速色谱法(SiO2，己烷/AcOEt＝8/2)，最终产生0.201g标题化合物，为无色油。
MS：394.1(M+H)+。
b][rac]-2-乙氧基-3-羟基-3-{4-[2-(5-甲基-2-对甲苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸乙酯
按照标准方法从0.102g二异丙胺(1.0mmol)和0.61ml 1.5M nBuLi(己烷)在无水THF中在-10℃下制备LDA的THF溶液。在冷却至-75℃以后，加入溶解在1ml THF中的0.121g乙氧基乙酸乙酯(0.92mmol)，搅拌持续30分钟以完成烯醇化物的形成。然后在-75℃下加入溶解在2ml THF中的0.120g以上制备的[rac]-4-[2-(5-甲基-2-对甲苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-甲醛(0.305mmol)，将混合物保持在该温度下另外30分钟。倒在碎冰/NH4Cl上，用AcOEt萃取两次，用水洗涤，通过硫酸镁干燥，蒸发溶剂，接着通过快速色谱法(SiO2，己烷/AcOEt＝7/3)，产生0.139g标题化合物(顺式/反式同分异构体)，为淡黄色油。
MS：526.3(M+H)+。
c][rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-对甲苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸乙酯
将0.138g以上制备的[rac]-2-乙氧基-3-羟基-3-{4-[2-(5-甲基-2-对甲苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸乙酯(0.263mmol)溶解在1.3ml三氟乙酸中，在0℃用0.417ml三乙基硅烷(10当量)处理，然后保持在0℃下剧烈搅拌4小时，TLC显示原材料的消失。然后将反应混合物倒在碎冰/AcOEt/NaHCO3上，用水(水相pH～8)和盐水洗涤有机层，通过硫酸镁干燥，蒸发干燥。快速色谱法(SiO2，己烷/AcOEt＝82/18)产生0.090g标题化合物，为无色油。
MS：510.4(M+H)+。
d][rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-对甲苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸
将0.089g以上制备的[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-对甲苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸乙酯(0.175mmol)溶解在1.1mlTHF/EtOH＝1/1中，用0.53ml 1N NaOH(3eq.)处理，保持在环境温度下1小时。然后将反应混合物倒在碎冰/AcOEt/稀HCl上，用水洗涤有机层，通过硫酸镁干燥，蒸发干燥。从己烷/AcOEt中结晶最终提供0.074g标题化合物，为白色晶体，mp.126-27℃。
MS：480.3(M-H)-。
实施例73
[rac]-3-(4-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-萘-1-基)-2-乙氧基-丙酸
类似于实施例72制备，但是在步骤a]中分别用4-羟基-萘-1-甲醛代替4-羟基-苯并[b]噻吩-7-甲醛和用2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙醇(实施例12b])代替2-(5-甲基-2-对甲苯基-噻唑-4-基)-乙醇，为白色固体，mp.90-93℃。
MS：516.4(M-H)-。
实施例74
[rac]-3-(4-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-2-乙氧基-丙酸
类似于实施例72制备，但是在步骤a]中用2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙醇(实施例12b])代替2-(5-甲基-2-对甲苯基-噻唑-4-基)-乙醇，为白色固体，mp.152-54℃。
MS：522.4(M-H)-。
实施例75
[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-丙酸
类似于实施例72制备，但是在步骤a]中用2-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙醇(参见实施例41)代替2-(5-甲基-2-对甲苯基-噻唑-4-基)-乙醇，在步骤中为白色固体，mp.120-22℃。
MS：508.3(M-H)-。
实施例76
[rac]-2-异丙氧基-3-(4-{2-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-萘-1-基)-丙酸
类似于实施例73制备，但是在步骤a]中用2-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙醇(参见实施例41)代替2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙醇，和在步骤b]中用异丙氧基乙酸乙酯代替乙氧基乙酸乙酯，为白色泡沫。
MS：516.4(M-H)-。
实施例77
[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-萘-1-基)-丙酸
类似于实施例76制备，但是在步骤b]中用乙氧基乙酸乙酯代替异丙氧基乙酸乙酯，为白色晶体，mp.111-13℃。
MS：504.2(M+H)+。
实施例78
[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-对甲苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-丙酸
类似于实施例72制备，但是在步骤a]中用4-羟基-萘-1-甲醛代替4-羟基-苯并[b]噻吩-7-甲醛，为白色晶体，mp.140-41℃。
MS：474.3(M-H)-。
实施例79
[rac]-2-异丙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸
类似于实施例72制备，但是在步骤a]中用2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙醇(参见实施例1)代替2-(5-甲基-2-对甲苯基-噻唑-4-基)-乙醇，和在步骤b]中用异丙氧基乙酸乙酯代替乙氧基乙酸乙酯，为灰白色固体，mp.73℃。
MS：482.2(M+H)+。
实施例80
[rac]-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-2-丙氧基-丙酸
类似于实施例76制备，但是在步骤a]中用2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙醇(参见实施例1)代替2-[2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙醇，和在步骤b]中用丙氧基乙酸乙酯代替异丙氧基乙酸乙酯，为白色固体，mp.95-99℃。
MS：474.3(M-H)-。
实施例81
[rac]-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-对甲苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-丙酸
类似于实施例78制备，但是在步骤b]中用甲氧基乙酸乙酯代替乙氧基乙酸乙酯，为白色晶体，mp.155-56℃。
MS：462.2(M+H)+。
实施例82
[rac]-3-{4-[2-(5-甲基-2-对甲苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-2-丙氧基-丙酸
类似于实施例81制备，但是在步骤b]中用丙氧基乙酸乙酯代替甲氧基乙酸乙酯，为白色晶体，mp.123-24℃。
MS：488.3(M-H)-。
实施例83
[rac]-3-(4-{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-2-乙氧基-丙酸
类似于实施例72制备，但是在步骤a]中用2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙醇(参见实施例70b])代替2-(5-甲基-2-对甲苯基-噻唑-4-基)-乙醇，为白色晶体，mp.148-50℃。
MS：526.3(M-H)-。
实施例84
[rac]-3-(4-{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-2-甲氧基-丙酸
类似于实施例83制备，但是在步骤b]中用甲氧基乙酸乙酯代替乙氧基乙酸乙酯，为白色晶体，mp.156-57℃。
MS：512.3(M-H)-。
实施例85
[rac]-3-(4-{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-2-异丙氧基-丙酸
类似于实施例83制备，但是在步骤b]中用异丙氧基乙酸乙酯代替乙氧基乙酸乙酯，为白色晶体，mp.150-52℃。
MS：540.3(M-H)-。
实施例86
[rac]-3-(4-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-萘-1-基)-2-异丙氧基-丙酸
类似于实施例73制备，但是在步骤b]中用异丙氧基乙酸乙酯代替乙氧基乙酸乙酯，为白色固体，mp.75-85℃。
MS：530.3(M-H)-。
实施例87
[rac]-3-(4-{2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-2-丙氧基-丙酸
类似于实施例74制备，但是在步骤b]中用丙氧基乙酸乙酯代替乙氧基乙酸乙酯，为白色固体，mp.76℃。
MS：536.3(M-H)-。
实施例88
[rac]-3-(4-{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-萘-1-基)-2-乙氧基-丙酸
类似于实施例83制备，但是在步骤a]中用4-羟基-萘-1-甲醛代替4-羟基-苯并[b]噻吩-7-甲醛，为白色晶体，mp.133-35℃。
MS：520.3(M-H)-。
实施例89
[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-萘-1-基}-丙酸
类似于实施例80制备，但是在步骤b]中用乙氧基乙酸乙酯代替丙氧基乙酸乙酯，为白色固体，mp.140-43℃。
MS：460.3(M-H)-。
实施例90
[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸
类似于实施例89制备，但是在步骤a]中用4-羟基-苯并[b]噻吩-7-甲醛代替4-羟基-萘-1-甲醛，为白色固体，mp.146-48℃。
MS：466.2(M-H)-。
实施例91
a][rac]-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基甲氧基)-苯基]-丙酸乙酯
类似于实施例10c]所述步骤，将[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(实施例10b])与(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基)-甲醇[PCT Int.Appl.(2002)，WO 02/80899A1]在三苯膦和二乙基偶氮二羧酸酯的存在下反应，产生[rac]-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基甲氧基)-苯基]-丙酸乙酯，为无色油。
MS：440.2(M+H)+，396.3，227.3。
b][rac]-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基甲氧基)-苯基]-丙酸
类似于实施例10d]所述步骤，用LiOH处理[rac]-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基甲氧基)-苯基]-丙酸乙酯，获得[rac]-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基甲氧基)-苯基]-丙酸，为无色油。
MS：434.4(M+Na)+，412.2(M+H)+，315.1，228.3。
实施例92
a][rac]-3-{4-[2-(2-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯
类似于实施例10c]所述步骤，将[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(实施例10b))与[2-(2-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基]-甲醇(类似于实施例33a)和33b)所述步骤，由2-氯-硫代苯甲酰胺和2-氯-乙酰乙酸乙酯制备)在三苯膦和二乙基偶氮二羧酸酯的存在下反应，产生[rac]-3-{4-[2-(2-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，为无色油。
MS：496.2(M+Na)+，474.1(M+H)+。
b][rac]-3-{4-[2-(2-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸
类似于实施例10d]所述步骤，用LiOH处理[rac]-3-{4-[2-(2-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基-2-乙氧基-丙酸乙酯，获得[rac]-3-{4-[2-(2-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，为无色油。
MS：468.1(M+Na)+，446.2(M+H)+，371.3。
实施例93
a]1-溴-2-氟-4-(苯基甲氧基)-苯
类似于实施例23b]所述步骤，在浓硫酸的存在下用N-溴代琥珀酰亚胺处理1-氟-3-(苯基甲氧基)-苯(关于1-氟-3-(苯基甲氧基)-苯的制备，参见：A.A.Durrani，J.H.P.Tyman，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1 1979，8，2079-2087)，产生1-溴-2-氟-4-(苯基甲氧基)-苯，为无色油。
b]4-苄氧基-2-氟-苯甲醛
类似于实施例23c]所述步骤，用n-BuLi和N，N-二甲基甲酰胺在无水四氢呋喃中处理1-溴-2-氟-4-(苯基甲氧基)-苯，产生4-苄氧基-2-氟-苯甲醛，为灰白色晶体。
MS：230.1(M)+。
c](S)-4-苄基-3-[(2S，3R)-3-(4-苄氧基-2-氟-苯基)-2-乙氧基-3-羟基-丙酰基]-噁唑烷-2-酮
类似于实施例17a]所述步骤，将(S)-4-苄基-3-乙氧基乙酰基-噁唑烷-2-酮(关于(S)-4-苄基-3-乙氧基乙酰基-噁唑烷-2-酮的制备，参见：D.Haigh，H.C.Birrell，B.C.C.Cantello，D.S.Eggleston，R.C.Haltiwanger，R.M.Hindley，A.Ramaswamy，N.C.Stevens，Tetrahedron：Asymmetry 1999，10，1353-1367)与4-苄氧基-2-氟代-苯甲醛在三乙胺和二正丁基三氟甲磺酸硼的存在下反应，产生(S)-4-苄基-3-[(2S，3R)-3-(4-苄氧基-2-氟-苯基)-2-乙氧基-3-羟基-丙酰基]-噁唑烷-2-酮，为无色泡沫。按照1H-NMR波谱学，四种同分异构体之一强烈占优。根据D.Haigh等，Tetrahedron：Asymmetry1999，10，1353-1367，构型暂行命名为2S，3R。
MS：516.2(M+Na)+，476.2，435.3，419.3，387.1，330.2，203.1。
d](2S，3R)-3-(4-苄氧基-2-氟代-苯基)-2-乙氧基-3-羟基-丙酸甲酯
类似于实施例17b]所述步骤，用甲醇中的甲醇钠处理(S)-4-苄基-3-[(2S，3R)-3-(4-苄氧基-2-氟-苯基)-2-乙氧基-3-羟基-丙酰基]-噁唑烷-2-酮，产生(2S，3R)-3-(4-苄氧基-2-氟代-苯基)-2-乙氧基-3-羟基-丙酸甲酯，为无色液体。根据1H-NMR波谱学，获得单一一种非对映异构体。
MS：371.3(M+Na)+，331.3，303.2，279.2，242.2。
e](2S)-3-(4-苄氧基-2-氟代-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲酯
类似于实施例17c]所述步骤，在三氟乙酸中用三乙基硅烷处理(2S，3R)-3-(4-苄氧基-2-氟代-苯基)-2-乙氧基-3-羟基-丙酸甲酯，产生(2S)-3-(4-苄氧基-2-氟代-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲酯，为无色液体。
MS：355.2(M+Na)+，350.3(M+NH4)+，333.3(M+H)+，245.3。
f](2S)-2-乙氧基-3-(2-氟代-4-羟基-苯基)-丙酸甲酯
类似于实施例17d]所述步骤，将(2S)-3-(4-苄氧基-2-氟代-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲酯在10％披钯碳上氢化，产生(2S)-2-乙氧基-3-(2-氟代-4-羟基-苯基)-丙酸甲酯，为无色液体。
MS：265.2(M+Na)+，260.2(M+NH4)+，243.3(M+H)+，197.1，155.3。
g](S)-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-氟-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲酯
类似于实施例14b]所述步骤，将(2S)-2-乙氧基-3-(2-氟代-4-羟基-苯基)-丙酸甲酯与4-氯甲基-2-(4-氯-苯基)-噻唑(实施例14a])在碳酸铯和碘化钾的存在下反应，产生(S)-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-氟-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲酯，为淡黄色油。
MS：472.0(M+Na)+，450.2(M+H)+。
h](S)-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-氟代-苯基}-2-乙氧基-丙酸
类似于实施例10d]所述步骤，用LiOH处理(S)-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-氟-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲酯，获得(S)-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-氟代-苯基}-2-乙氧基-丙酸，为淡黄色固体。
MS：436.1(M+H)+，390.9，304.2，261.7，241.3。
实施例94
a]4-苄氧基-苯并呋喃
在2℃下在氩气气氛下向碳酸钾(2.68g，19.4mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(8ml)中的悬浮液中加入4-羟基-苯并呋喃(2.6g，19.4mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(8ml)中的溶液(关于4-羟基-苯并呋喃的制备，参见：G.Kneen，P.J.Maddocks，Syn.Commun.1986，16，1635-1640)。在2℃下搅拌50分钟后，在2℃下在15分钟的期间内加入苄基溴(3.3ml，19.4mmol)。在2℃下搅拌悬浮液另外30分钟，在环境温度下搅拌1.5小时。在加入冰水(20ml)后，用二乙醚萃取溶液两次。用盐水洗涤合并的萃取液三次，通过硫酸镁干燥。蒸发溶剂，产生黄色油，通过柱色谱法(硅胶，己烷)纯化，提供4.3g(19.2mmol，99％)标题化合物，为无色油。
MS：224.1(M)+。
b]4-苄氧基-苯并呋喃-7-甲醛
在搅拌和冷却下在氩气气氛下将无水N，N-二甲基甲酰胺(12.1g，166mmol)滴加到磷酰氯(11.4g，75mmol)中，滴加速率使得温度不超过10℃。在10℃下30分钟后，在30分钟内滴加4-苄氧基-苯并呋喃(9.3g，41mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(9ml)中的溶液。在环境温度下搅拌反应混合物30分钟，然后连续加热至100℃。在100℃下10分钟后，将混合物在85℃加热3小时，冷却至10℃，在冷却下用25％乙酸钠水溶液中和，用二乙醚萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤萃取液，通过硫酸钠干燥。减压去除溶剂，产生棕色油，通过柱色谱法(硅胶，己烷/AcOEt＝19/1)纯化，产生1.8g(7mmol，17％)标题化合物，为黄色油。
MS：252.1(M)+。
c]3-(4-苄氧基-苯并呋喃-7-基)-2Z-乙氧基-丙烯酸乙酯
将(1，2-二乙氧基-2-氧代乙基)三苯基氯化鏻(2.04g，4.8mmol)和DBU(0.8g，5.2mmol)在THF(40ml)中的悬浮液在环境温度下在氩气气氛下搅拌10分钟[关于(1，2-二乙氧基-2-氧代乙基)三苯基氯化鏻的制备，参见：K.K.Bach，H.R.El-Seedi，H.M.Jensen，H.B.Nielsen，I.Thomson，K.B.G.Torssell，Tetrahedron 1994，50，7543-7556]。加入4-苄氧基-苯并呋喃-7-甲醛(0.8g，3.2mmol)并在回流下搅拌混合物12小时。将溶剂在减压下浓缩，用乙酸乙酯吸收残渣，用饱和NH4Cl水溶液洗涤和用盐水洗涤两次。通过硫酸钠干燥有机层，减压去除溶剂，通过柱色谱法纯化残渣(硅胶，己烷/AcOEt＝9/1)，产生0.8g(22mmol，69％)标题化合物，为无色油。
MS：366.1(M)+，275.1，173.0。
d][rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-丙酸乙酯
将3-(4-苄氧基-苯并呋喃-7-基)-2Z-乙氧基-丙烯酸乙酯(420mg，1.15mmol)在甲醇(17ml)中的溶液在10％披钯碳(100mg)上在环境温度下氢化20小时。滤去催化剂，减压蒸发溶剂，色谱分离残渣(硅胶，己烷/AcOEt＝4/1)，产生240mg(0.86mmol，75％)标题化合物，为无色液体。
MS：279.1(M-H)-，265.2，141.0。
e][rac]-3-{7-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-基}-2-乙氧基-丙酸乙酯
类似于实施例14b]所述步骤，将[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-丙酸乙酯与4-氯甲基-2-(4-氯-苯基)-噻唑(实施例14a])在碳酸铯和碘化钾的存在下反应，产生[rac]-3-{7-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，为无色油。
MS：490.2(M+H)+，488.3(M+H)+，442.2，414.2，249.2。
f][rac]-3-{7-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-基}-2-乙氧基-丙酸
类似于实施例10d]所述步骤，用LiOH处理[rac]-3-{7-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，获得[rac]-3-{7-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2，3-二氢-苯并呋喃-4-基}-2-乙氧基-丙酸，为无色油。
MS：458.3(M-H)-，340.2，283.2，255.4。
实施例95
a][rac]-3-(4-苄氧基-苯并呋喃-7-基)-2-乙氧基-丙酸甲酯
在环境温度下将镁屑(0.5g，20.6mmol)加入搅拌的3-(4-苄氧基-苯并呋喃-7-基)-2Z-乙氧基-丙烯酸乙酯(0.8g，2.18mmol；实施例94c])在甲醇(26ml)和THF(13ml)中的溶液。将悬浮液升温至40℃直至氢开始逸出。然后，将加热浴替换为水浴，加入另外的镁屑(1g，41.2mmol)，持续搅拌反应混合物12小时。将悬浮液冷却至0℃，然后加入25％盐水水溶液，直至所有固体溶解。用乙酸乙酯萃取混合物两次，用水洗涤合并的乙酸乙酯溶液三次，通过硫酸钠干燥。蒸发溶剂，产生标题化合物(0.77g，2.16mmol，99％)，其用于下一步骤而不进行进一步纯化。
MS：354.2(M)+，237.2。
b][rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-苯并呋喃-7-基)-丙酸甲酯
在氩气气氛下将二甲硫(4.4ml，60mmol)和三氟化硼二乙醚合物(46％的纯度，3.3ml，12mmol)加入冰冷的[rac]-3-(4-苄氧基-苯并呋喃-7-基)-2-乙氧基-丙酸甲酯(0.85g，2.4mmol)在二氯甲烷(25ml)中的溶液。在环境温度下搅拌混合物6小时，倒入冰水中，用二氯甲烷萃取三次。用盐水洗涤合并的萃取液，通过硫酸钠干燥。减压去除溶剂产生棕色油，通过柱色谱法(硅胶，己烷/AcOEt＝4/1)纯化，产生0.45g(1.7mmol，71％)标题化合物，为淡黄色油。
MS：263.0(M-H)-。
c][rac]-3-{7-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苯并呋喃-4-基}-2-乙氧基-丙酸甲酯
类似于实施例14b]所述步骤，将[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-苯并呋喃-7-基)-丙酸甲酯与4-氯甲基-2-(4-氯-苯基)-噻唑(实施例14a])在碳酸铯和碘化钾的存在下反应，产生[rac]-3-{7-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苯并呋喃-4-基}-2-乙氧基-丙酸甲酯，为无色油。
MS：489.3(M+NH4)+，472.2(M+H)+，426.3，325.3，225.3。
d][rac]-3-{7-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苯并呋喃-4-基}-2-乙氧基-丙酸
类似于实施例10d]所述步骤，用LiOH处理[rac]-3-{7-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苯并呋喃-4-基}-2-乙氧基-丙酸甲酯，获得[rac]-3-{7-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苯并呋喃-4-基}-2-乙氧基-丙酸，为无色固体。
MS：456.2(M-H)-，410.2，340.1。
实施例96
a][rac]-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸乙酯
类似于实施例14b]所述步骤，在碳酸铯和碘化钾的存在下用4-溴甲基-5-甲基-2-苯基-噻唑[PCT Int.Appl.(2001)，WO 0119805A1]处理[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(实施例10b])，产生[rac]-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸乙酯，为无色液体。
MS：462.3(M+Na)+，440.4(M+H)+，394.3，229.2。
b][rac]-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸
类似于实施例10d]所述步骤，用LiOH处理[rac]-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸乙酯，获得[rac]-2-乙氧基-3-[2-甲基-4-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸，为无色液体。
MS：434.2(M+Na)+，412.3(M+H)+，313.2，229.2。
实施例97
a][rac]-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯
类似于实施例14b]所述步骤，将[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(实施例10b])与4-溴甲基-2-(4-氯-苯基)-5-甲基-噻唑(JP62178590A2)在碳酸铯和碘化钾的存在下反应，产生[rac]-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，为淡黄色晶体。
MS：496.1(M+Na)+，476.3(M+H)+，474.2(M+H)+，263.2。
b][rac]-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸
类似于实施例10d]所述步骤，用LiOH处理[rac]-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸乙酯，获得[rac]-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，为无色固体。
MS：468.3(M+Na)+，446.2(M+H)+。
实施例98
a][rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯
类似于实施例10c]所述步骤，将[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(实施例10b])与2-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙醇(类似于实施例12a]和12b]所述步骤，由[rac]-4-溴-3-氧代-戊酸甲酯[PCT Int.Appl.(2001)，WO 01/79202]和4-甲氧基-硫代苯甲酰胺制备)在三苯瞵和二叔丁基偶氮二羧酸酯的存在下反应，产生[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯，为黄色晶体。
b][rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-丙酸
类似于实施例10d]所述步骤，用LiOH处理[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯，获得[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-丙酸，为无色油。
MS：478.5(M+Na)+，456.5(M+H)+。
实施例99
a][rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯
类似于实施例10c]所述步骤，将[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(实施例10b])与2-[2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-4-基]-乙醇(类似于实施例4a]所述步骤产生4-氯甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑，接着类似于实施例13a]至13d]所述顺序侧链延伸，由4-甲氧基-硫代苯甲酰胺和1，3-二氯丙酮制备)在三苯膦和二叔丁基偶氮二羧酸酯的存在下反应，产生[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯，为淡黄色固体。
MS：492.3(M+Na)+，470.2(M+H)+，424.3，396.3。
b][rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-丙酸
类似于实施例10d]所述步骤，用LiOH处理[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯，获得[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-丙酸，为无色液体。
MS：440.3(M-H)-，394.1。
实施例100
a][rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(3-甲氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸乙酯
类似于实施例10c]所述步骤，将[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(实施例10b])和[2-(3-甲氧基-苯基)4-甲基-噻唑-5-基]-甲醇(类似于实施例33a]和33b]所述步骤，由3-甲氧基-硫代苯甲酰胺[PCTInt.Appl.(2002)，WO 0100433A1]和2-氯-乙酰乙酸乙酯制备)在三苯膦和二叔丁基偶氮二羧酸酯的存在下反应，产生[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(3-甲氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸乙酯，为淡黄色固体。
MS：492.3(M+Na)+，470.2(M+H)+，426.4，339.2，255.2。
b][rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(3-甲氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸
类似于实施例10d]所述步骤，用LiOH处理[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(3-甲氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸乙酯，获得[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(3-甲氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸，为无色泡沫。
MS：440.3(M-H)-，394.1，255.3。
实施例101
a][rac]-3-{4-[2-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-乙氧基-丙酸乙酯
类似于实施例10c]所述步骤，将[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(实施例10b])与2-(2，4-二氯-苯基)-5-甲氧基甲基-4-甲基-噻唑(类似于实施例33a]和33b]所述步骤，由2，4-二氯-硫代苯甲酰胺和2-氯-乙酰乙酸乙酯制备)在三丁基膦和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二氨甲酰的存在下反应，产生[rac]-3-{4-[2-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-乙氧基-丙酸乙酯，为无色液体。
MS：510.4(M+H)+，509.3(M+H)+，508.3(M+H)+。
b][rac]-3-{4-[2-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸
类似于实施例10d]所述步骤，用LiOH处理[rac]-3-{4-[2-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-乙氧基-丙酸乙酯，获得[rac]-3-{4-[2-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，为无色固体。
MS：478.1(M-H)-，432.2。
实施例102
a][rac]-3-(4-{3-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-丙氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯
类似于实施例10c]所述步骤，将[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(实施例10b])与3-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-丙-1-醇(按照实施例13a]至d]所述顺序，由甲磺酸2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙酯[在0℃下在吡啶中获自2-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙醇(实施例12b])和甲磺酰氯]制备)在三丁基膦和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二氨甲酰的存在下反应，产生[rac]-3-(4-{3-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-丙氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯，为无色液体。
MS：546.4(M+Na)+，524.4(M+H)+，425.5。
b][rac]-3-(4-{3-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-丙氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸
类似于实施例10d]所述步骤，用LiOH处理[rac]-3-(4-{3-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-丙氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯，获得[rac]-3-(4-{3-[2-(4-叔丁基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-丙氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸，为无色液体。
MS：494.4(M-H)-，450.2。
实施例103
a]4-苄氧基-2，6-二甲基-苯甲醛
类似于实施例23a]所述步骤，将4-羟基-2，6-二甲基-苯甲醛与苄基溴在碳酸钾的存在下反应，产生4-苄氧基-2，6-二甲基-苯甲醛，为橙色液体。
MS：241.2(M+H)+，181.0。
b](S)-4-苄基-3-[(2S，3R)-3-(4-苄氧基-2，6-二甲基-苯基)-2-乙氧基-3-羟基-丙酰基]-噁唑烷-2-酮
类似于实施例17a]所述步骤，将(S)-4-苄基-3-乙氧基乙酰基-噁唑烷-2-酮(关于(S)-4-苄基-3-乙氧基乙酰基-噁唑烷-2-酮的制备，参见：D.Haigh，H.C.Birrell，B.C.C.Cantello，D.S.Eggleston，R.C.Haltiwanger，R.M.Hindley，A.Ramaswamy，N.C.Stevens，Tetrahedron：Asymmetry 1999，10，1353-1367)与4-苄氧基-2，6-二甲基-苯甲醛在三乙胺和二正丁基三氟甲磺酸硼的存在下反应，产生(S)-4-苄基-3-[(2S，3R)-3-(4-苄氧基-2，6-二甲基-苯基)-2-乙氧基-3-羟基-丙酰基]-噁唑烷-2-酮，为无色液体。按照1H-NMR波谱学，四种同分异构体之一强烈占优。根据D.Haigh等，Tetrahedron：Asymmetry1999，10，1353-1367，构型暂行命名为2S，3R。
MS：526.3(M+Na)+，486.3，358.2，309.1，281.2，237.2。
c](2S，3R)-3-(4-苄氧基-2，6-二甲基-苯基)-2-乙氧基-3-羟基-丙酸甲酯
类似于实施例17b]所述步骤，在甲醇中用甲醇钠处理(S)-4-苄基-3-[(2S，3R)-3-(4-苄氧基-2，6-二甲基-苯基)-2-乙氧基-3-羟基-丙酰基]-噁唑烷-2-酮，产生(2S，3R)-3-(4-苄氧基-2，6-二甲基-苯基)-2-乙氧基-3-羟基-丙酸甲酯，为无色液体。根据1H-NMR波谱学，获得单一一种非对映异构体。
MS：381.2(M+Na)+，376.3(M+NH4)+，341.2，313.2，213.3。
d](2S)-3-(4-苄氧基-2，6-二甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲酯
类似于实施例17c]所述步骤，在三氟乙酸中用三乙基硅烷处理(2S，3R)-3-(4-苄氧基-2，6-二甲基-苯基)-2-乙氧基-3-羟基-丙酸甲酯，产生(2S)-3-(4-苄氧基-2，6-二甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲酯，为无色液体。
MS：360.3(M+NH4)+，284.1，201.1。
e](2S)-2-乙氧基-3-(4-羟基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸甲酯
类似于实施例17d]所述步骤，将(2S)-3-(4-苄氧基-2，6-二甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸甲酯在10％披钯碳上氢化，产生(2S)-2-乙氧基-3-(4-羟基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸甲酯，为无色液体。
MS：275.2(M+Na)+，270.3(M+NH4)+，253.3(M+H)+。
f](S)-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2，6-二甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲酯
类似于实施例14b]，将(2S)-2-乙氧基-3-(4-羟基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸甲酯与4-氯甲基-2-(4-氯-苯基)-噻唑(实施例14a])在碳酸铯和碘化钾的存在下反应，产生(S)-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2，6-二甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲酯，为灰白色固体。
g](S)-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2，6-二甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸
类似于实施例10d]所述步骤，用LiOH处理(S)-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2，6-二甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲酯，获得(S)-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2，6-二甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，为淡黄色固体。
MS：444.3(M-H)-，381.0，309.2。
实施例104
a]5-氯甲基-2-(4-氯-苯基)-4-甲基-噻唑
在-10℃下在氩气气氛下向[2-(4-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基]-甲醇(643mg，2.7mmol；类似于实施例33a]和33b]所述步骤，获自4-氯-硫代苯甲酰胺和2-氯-乙酰乙酸乙酯)在氯仿(4ml)中的悬浮液中加入亚磺酰氯(390μl，5.4mmol)。搅拌反应混合物30分钟，加入饱和碳酸氢钠水溶液/冰水1/1，分离层。用二氯甲烷萃取水层两次。用冰水/盐水1/1洗涤合并的有机层，通过硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂，产生标题化合物(595mg，2.3mmol，86％)，为无色固体。
MS：262.3(M)+，240.2。
b][2-(4-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基]-乙腈
将四丁基氰化铵(804mg，3mmol)加入5-氯甲基-2-(4-氯-苯基)-4-甲基-噻唑(595mg，2.3mmol)在乙腈(25ml)中的溶液。将溶液在环境温度下搅拌16小时，加入饱和碳酸氢钠水溶液/冰水1/1和二乙醚，分离层。用二乙醚萃取水层一次或多次，用冰水/盐水1/1洗涤合并的有机层，通过硫酸钠干燥，真空蒸发溶剂，产生橙色晶体，通过柱色谱法(硅胶，环己烷/AcOEt)纯化，产生370mg(1.5mmol，65％)标题化合物，为淡黄色固体。
MS：249.4(M+H)+，224.5，217.5。
c]2-[2-(4-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基]-乙醇
在0℃下用硼烷-四氢呋喃复合物(1M的四氢呋喃溶液；2.8ml，2.8mmol)处理[2-(4-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基]-乙酸(300mg，1.1mmol；类似于实施例13b]所述步骤，由[2-(4-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基]-乙腈制备)在四氢呋喃(4.5ml)中的溶液。去除冷却浴，在环境温度下搅拌反应混合物16小时。用MeOH和冰水小心猝灭，用AcOEt萃取两次，用冰水/盐水1/1洗涤，通过硫酸镁干燥，蒸发溶剂，留下粗产物，其在MeOH中回流30分钟，定量释放游离醇。真空蒸发溶剂，通过柱色谱法(硅胶，庚烷/AcOEt)纯化，产生240mg(0.95mmol，84％)标题化合物，为无色固体。
MS：254.3(M+H)+，228.3。
d][rac]-3-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯
类似于实施例10c]所述步骤，将[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(实施例10b])与2-[2-(4-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基]-乙醇在三丁基膦和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二氨甲酰的存在下反应，产生[rac]-3-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯，为无色液体。
MS：490.2(M+H)+，488.3(M+H)+，444.2，356.3。
e][rac]-3-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸
类似于实施例10d]所述步骤，用LiOH处理[rac]-3-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯，获得[rac]-3-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸，为淡黄色固体。
MS：458.3(M-H)-，412.2。
实施例105
a][rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-丙酸乙酯
类似于实施例14b]所述步骤，将[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(实施例10b])与5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑[PCT Int.Appl.(2002)，WO 0292590A1]在碳酸铯和碘化钾的存在下反应，产生[rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-丙酸乙酯，为无色液体。
MS：530.3(M+Na)+，508.3(M+H)+，256.1。
b][rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-丙酸
类似于实施例10d]所述步骤，用LiOH处理[rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-丙酸乙酯，获得[rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-丙酸，为淡黄色固体。
MS：478.2(M-H)-，434.3。
实施例106
a][rac]-3-(4-{2-[2-(2-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯
类似于实施例10c]所述步骤，将[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(实施例10b])与2-[2-(2-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基]-乙醇(按照实施例104a]至c]所述顺序，由[2-(2-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基]-甲醇(类似于实施例33a]和33b]所述步骤，获自2-氯-硫代苯甲酰胺和2-氯-乙酰乙酸乙酯)制备)在三苯膦和二叔丁基偶氮二羧酸酯的存在下反应，产生[rac]-3-(4-{2-[2-(2-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯，为无色液体。
MS：510.3(M+Na)+，490.4(M+H)+，488.2(M+H)+，350.3，296.4，250.3。
b][rac]-3-(4-{2-[2-(2-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸
类似于实施例10d]所述步骤，用LiOH处理[rac]-3-(4-{2-[2-(2-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯，获得[rac]-3-(4-{2-[2-(2-氯-苯基)-4-甲基-噻唑-5-基]-乙氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸，为无色液体。
MS：458.1(M-H)-，412.0，255.2。
实施例107
a](S)-2-乙氧基-3-{2-乙基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-丙酸甲酯
类似于实施例14b]所述步骤，将(2S)-2-乙氧基-3-(2-乙基-4-羟基-苯基)-丙酸甲酯(实施例23g])与5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑[PCT Int.Appl.(2002)，WO 0292590A1]在碳酸铯和碘化钾的存在下反应，产生(S)-2-乙氧基-3-{2-乙基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-丙酸甲酯，为无色油。
MS：530.3(M+Na)+，508.4(M+H)+，343.3，300.3，259.3。
b](S)-2-乙氧基-3-{2-乙基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-丙酸
类似于实施例10d]所述步骤，用LiOH处理(S)-2-乙氧基-3-{2-乙基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-丙酸甲酯，产生(S)-2-乙氧基-3-{2-乙基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-丙酸，为黄色固体。
MS：516.2(M+Na)+，494.2(M+H)+，429.0，371.3，256.1。
实施例108
a](S)-3-{2，6-二甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲酯
类似于实施例14b]所述步骤，将(2S)-2-乙氧基-3-(4-羟基-2，6-二甲基-苯基)-丙酸甲酯(实施例103e])与5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑[PCT Int.Appl.(2002)，WO 0292590A1]在碳酸铯和碘化钾的存在下反应，产生(S)-3-{2，6-二甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲酯，为黄色油。
MS：530.3(M+Na)+，508.3(M+H)+，443.5，342.1，269.2。
b](S)-3-{2，6-二甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸
类似于实施例10d]所述步骤，用LiOH处理(S)-3-{2，6-二甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸甲酯，获得(S)-3-{2，6-二甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，为黄色固体。
MS：494.2(M+H)+，388.3。
实施例109
a][rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-丙酸乙酯
类似于实施例10c]所述步骤，将[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(实施例10b])与[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲醇[PCT Int.Appl.(2002)，WO 02/062774A1]在三丁基膦和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二氨甲酰的存在下反应，产生[rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-丙酸乙酯，为黄色晶体。
MS：516.2(M+Na)+，494.2(M+H)+，356.3，242.4。
b][rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-丙酸
类似于实施例10d]所述方法，用LiOH处理[rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-丙酸乙酯，获得[rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-丙酸，为灰白色固体。
MS：488.1(M+Na)+，466.1(M+H)+，420.0，300.1，242.1。
实施例110
a][rac]-2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{2-[4-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸乙酯
类似于实施例10c]所述步骤，将[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(实施例10b])与2-[4-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙醇(按照实施例104a]至c]所述反应顺序，由[4-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲醇(类似于实施例33a]和33b]所述步骤，获自3-三氟甲基-硫代苯甲酰胺和2-氯-乙酰乙酸乙酯)制备)在三苯膦和二叔丁基偶氮二羧酸酯的存在下反应，产生[rac]-2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{2-[4-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸乙酯，为无色油。
MS：522.3(M+H)+，478.4，448.2。
b][rac]-2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{2-[4-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸
类似于实施例10d]所述步骤，用LiOH处理[rac]-2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{2-[4-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸乙酯，获得[rac]-2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{2-[4-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸，为黄色油。
MS：492.2(M-H)-，446.1。
实施例111
a][rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[2-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸乙酯
类似于实施例10c]所述步骤，将[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(实施例10b])与2-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基)-乙醇(按照实施例104a]至c]所述反应顺序，由(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基)-甲醇[PCTInt.Appl.(2002)，WO 02/80899A1]制备)在三苯膦和二叔丁基偶氮二羧酸酯的存在下反应，产生[rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[2-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸乙酯，为无色液体。
MS：476.3(Ma)+，454.4(M+H)+，380.3，202.1。
b][rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[2-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸
类似于实施例10d]所述方法，用LiOH处理[rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[2-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸乙酯，获得[rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[2-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，为无色液体。
MS：424.4(M-H)-，378.4。
实施例112
a]2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸乙酯(两种非对映体外消旋物的混合物)
类似于实施例10c]所述步骤，将[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(实施例10b])与[rac]-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙醇[PCT Int.Appl.(2002)，WO 02/062774A1]在三丁基膦和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二氨甲酰的存在下反应，产生2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸乙酯，为两种非对映外消旋物的混合物，无色液体。
MS：544.2(M+Na)+，522.3(M+H)+，478.3，298.4，219.4。
b]2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(两种非对映外消旋物的混合物)
类似于实施例10d]所述步骤，用LiOH处理2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸乙酯，获得2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸，为两种非对映外消旋物的混合物，无色泡沫。
MS：516.1(M+Na)+，494.2(M+H)+，450.1，371.3。
实施例113
a][rac]-2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸乙酯
类似于实施例10c]所述步骤，将[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(实施例10b])与2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙-2-醇[PCT Int.Appl.(2002)，WO 02/062774A1]在三丁基膦和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二氨甲酰的存在下反应，产生[rac]-2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸乙酯，为淡黄色液体。
MS：558.4(M+Na)+，536.4(M+H)+，492.2，284.1。
b][rac]-2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸
类似于实施例10d]所述步骤，用LiOH处理[rac]-2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸乙酯，获得[rac]-2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸，为无色液体。
MS：506.2(M-H)-，462.1。
实施例114
a]2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{2-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-丙酸乙酯(两种非对映外消旋物的混合物)
类似于实施例10c]所述步骤，将[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(实施例10b])与[rac]-2-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙-1-醇[PCT Int.Appl.(2002)，WO 02/062774A1]在三丁基膦和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二氨甲酰的存在下反应，产生2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{2-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-丙酸乙酯，为两种非对映外消旋物的混合物，淡黄色液体。
MS：572.3(M+Na)+，550.3(M+H)+，508.4，298.4。
b]2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{2-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-丙酸(两种非对映外消旋物的混合物)
类似于实施例10d]所述步骤，用LiOH处理2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{2-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-丙酸乙酯，获得2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{2-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-丙酸，为两种非对映外消旋物的混合物，无色泡沫。
MS：520.2(M-H)-，473.8，255.2。
实施例115
a][rac]-2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸乙酯
类似于实施例10c]所述步骤，将[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(实施例10b])与2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙-2-醇[PCT Int.Appl.(2002)，WO 02/062774A1]在三丁基膦和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二氨甲酰的存在下反应，产生[rac]-2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸乙酯，黄色液体。
MS：544.3(M+Na)+，522.2(M+H)+，478.3。
b][rac]-2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸
类似于实施例10d]所述步骤，用LiOH处理[rac]-2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸乙酯，获得[rac]-2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸，为无色油。
MS：516.2(M+Na)+，494.2(M+H)+，450.1。
实施例116
a]2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基]-苯基)-丙酸乙酯(两种非对映外消旋物的混合物)
类似于实施例10c]所述，将[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(实施例10b])与[rac]-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙醇[PCT Int.Appl.(2002)，WO 02/062774A1]在三丁基膦和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二氨甲酰的存在下反应，产生2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸乙酯，为两种非对映外消旋物的混合物，无色液体。
b]2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸(两种非对映外消旋物的混合物)
类似于实施例10d]所述，用LiOH处理2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸乙酯，获得2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸，为两种非对映外消旋物的混合物，淡黄色液体。
MS：478.1(M-H)-，432.2，388.2。
实施例117
a]2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丁-3-烯基氧基}-苯基)-丙酸乙酯(两种非对映外消旋物的混合物)
类似于实施例10c]所述步骤，将[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(实施例10b])与[rac]-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丁-3-烯-1-醇[PCT Int.Appl.(2002)，WO 02/062774A1]在三丁基瞵和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二氨甲酰的存在下反应，产生2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丁-3-烯基氧基}-苯基)-丙酸乙酯，为两种非对映外消旋物的混合物，黄色液体。
MS：570.3(M+Na)+，548.2(M+H)+，343.3，296.3。
b]2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丁-3-烯基氧基}-苯基)-丙酸(两种非对映外消旋物的混合物)
类似于实施例10d]所述步骤，用LiOH处理2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丁-3-烯基氧基}-苯基)-丙酸乙酯(两种非对映外消旋物的混合物)，获得2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丁-3-烯基氧基}-苯基)-丙酸，为两种非对映外消旋物的混合物，为无色固体。
MS：518.2(M-H)-，474.2，392.2。
实施例118
a]2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丁氧基}-苯基)-丙酸乙酯(两种非对映外消旋物的混合物)
将2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丁-3-烯基氧基}-苯基)-丙酸乙酯(两种非对映外消旋物的混合物；100mg，180mol；实施例117a])在乙醇(5ml)中的溶液用10％披钯碳(10mg)在氢气氛围下在环境温度下处理2小时。将混合物滤过硅藻土垫，用乙醇漂洗。将滤液浓缩干燥并通过柱色谱法(硅胶，庚烷/AcOEt)纯化残渣，产生60mg(110μmol，60％)标题化合物，为无色油。
MS：573.3(M+Na)+，550.3(M+H)+，298.3，256.1。
b]2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丁氧基}-苯基)-丙酸(两种非对映外消旋物的混合物)
类似于实施例10d]所述步骤，用LiOH处理2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丁氧基}-苯基)-丙酸乙酯(两种非对映外消旋物的混合物)，获得2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丁氧基}-苯基)-丙酸，为两种非对映外消旋物的混合物，无色泡沫。
MS：52(M-H)-，476.2。
实施例119
a](2S)-2-乙氧基-3-(2-乙基-4-{(1R/S)-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸甲酯
类似于实施例10c]所述步骤，将(2S)-2-乙氧基-3-(2-乙基-4-羟基-苯基)-丙酸甲酯(实施例23g))与[rac]-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙醇[PCT Int.Appl.(2002)，WO 02/062774A1]在三丁基膦和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二氨甲酰的存在下反应，产生(2S)-2-乙氧基-3-(2-乙基-4-{(1R/S)-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸甲酯，为无色油。
MS：544.2(M+Na)+，522.2(M+H)+。
b](2S)-2-乙氧基-3-(2-乙基-4-{(1R/S)-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸
类似于实施例10d]所述步骤，用LiOH处理(2S)-2-乙氧基-3-(2-乙基-4-{(1R/S)-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸甲酯，获得(2S)-2-乙氧基-3-(2-乙基-4-{(1R/S)-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸，为黄色油。
MS：530.3(M+Na)+，508.4(M+H)+，367.3。
实施例120
a](2S)-2-乙氧基-3-(2-甲氧基-4-{(1R/S)-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸甲酯
类似于实施例10c]所述步骤，将(2S)-2-乙氧基-3-(4-羟基-2-甲氧基-苯基)-丙酸甲酯(实施例21c])与[rac]-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙醇[PCT Int.Appl.(2002)，WO 02/062774A1]在三丁基膦和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二氨甲酰的存在下反应，产生(2S)-2-乙氧基-3-(2-甲氧基-4-{(1R/S)-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸甲酯，为无色油。
MS：508.4(M-15)+。
b](2S)-2-乙氧基-3-(2-甲氧基-4-{(1R/S)-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸
类似于实施例10d]所述步骤，用LiOH处理(2S)-2-乙氧基-3-(2-甲氧基-4-{(1R/S)-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸甲酯，获得(2S)-2-乙氧基-3-(2-甲氧基-4-{(1R/S)-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸，为无色油。
MS：530.3(M-15)+。
实施例121
a][rac]-环丙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲醇
在氩气氛围下在-10℃向4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-甲醛(500mg，1.8mmol；PCT Int.Appl.(2002)，WO 02/062774A1)在四氢呋喃(25ml)中的溶液中缓慢加入环丙基溴化镁在四氢呋喃中的0.5M溶液(4ml，2mmol)。将混合物自然升温至室温，搅拌1.5小时，用饱和NH4Cl溶液(50ml)猝灭，用乙酸乙酯萃取两次。用盐水和水洗涤合并的有机层，通过硫酸钠干燥。浓缩滤液至干燥，产生560mg(1.79mmol，97％)标题化合物，为黄色固体。
b]3-(4-{环丙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯(两种非对映外消旋物的混合物)
类似于实施例10c]所述，将[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(实施例10b])与[rac]-环丙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲醇在三丁基瞵和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二氨甲酰的存在下反应，产生3-(4-{环丙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯，为两种非对映外消旋物的混合物，黄色液体。
MS：570.3(M+Na)+，548.2(M+H)+，494.2，416.3，296.3。
c]3-(4-{环丙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸(两种非对映外消旋物的混合物)
类似于实施例10d]所述步骤，用LiOH处理3-(4-{环丙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯(两种非对映外消旋物的混合物)，获得3-(4-{环丙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸，为两种非对映外消旋物的混合物，无色固体。
MS：542.2(M+Na)+，520.2(M+H)+，480.2，392.2，296.1。
实施例122
a]3-(4-{环戊基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯(两种非对映外消旋物的混合物)
类似于实施例10c]所述步骤，将[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(实施例10b])与[rac]-环戊基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲醇[PCT Int.Appl.(2002)，WO 02/062774A1]在三丁基膦和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二氨甲酰的存在下反应，产生3-(4-{环戊基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯，为两种非对映外消旋物的混合物，无色液体。
MS：598.3(M+Na)+，576.3(M+H)+，340.3，312.2，247.1。
b]3-(4-{环戊基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸(两种非对映外消旋物的混合物)
类似于实施例10d]所述步骤，用LiOH处理3-(4-{环戊基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯(两种非对映外消旋物的混合物)，获得3-(4-{环戊基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸，为两种非对映外消旋物的混合物，无色液体。
MS：546.3(M-H)-，424.4。
实施例123
a]2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-苯基-甲氧基}-苯基)-丙酸乙酯(两种非对映外消旋物的混合物)
类似于实施例10c]所述步骤，将[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(实施例10b])与[rac]-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-苯基-甲醇[PCT Int.Appl.(2002)，WO 02/062774A1]在三丁基膦和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二氨甲酰的存在下反应，产生2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-苯基-甲氧基}-苯基)-丙酸乙酯，为两种非对映外消旋物的混合物，无色液体。
MS：606.2(M+Na)+，584.4(M+H)+，540.3，508.3，356.3。
b]2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-苯基-甲氧基}-苯基)-丙酸(两种非对映外消旋物的混合物)
类似于实施例10d]所述，用LiOH处理2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-苯基-甲氧基}-苯基)-丙酸乙酯(两种非对映外消旋物的混合物)，获得2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-苯基-甲氧基}-苯基)-丙酸，为两种非对映外消旋物的混合物，灰白色树胶。
MS：578.2(M+Na)+，556.2(M+H)+，512.3，493.2，441.1，332.1。
实施例124
a][rac]-3-[1，3]二噁烷-2-基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙-1-醇
在氩气气氛下在环境温度下向4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-甲醛(130mg，480μmol；PCT Int.Appl.(2002)，WO 02/062774A1)在四氢呋喃(10ml)中的溶液缓慢加入(1，3-二噁烷-2-基)溴化镁在四氢呋喃(1.3ml，679μmol)中的0.5M溶液。在30℃下搅拌混合物5小时，用饱和NH4Cl溶液(10ml)猝灭，用乙酸乙酯萃取两次。用盐水和水洗涤合并的有机相，通过硫酸镁干燥。浓缩滤液至干燥，产生185mg(478mol，99％)标题化合物，为黄色固体。
MS：388.2(M+H)+，330.5，275.4，248.5。
b]3-(4-{3-[1，3]二噁烷-2-基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯(两种非对映外消旋物的混合物)
类似于实施例10c]所述步骤，将[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(实施例10b])与[rac]-3-[1，3]二噁烷-2-基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙-1-醇在三丁基瞵和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二氨甲酰的存在下反应，产生3-(4-{3-[1，3]二噁烷-2-基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯，为两种非对映外消旋物的混合物，无色油。
MS：644.4(M+Na)+，622.3(M+H)+，370.2，268.4。
c]3-(4-{3-[1，3]二噁烷-2-基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸(两种非对映外消旋物的混合物)
类似于实施例10d]所述步骤，用LiOH处理3-(4-{3-[1，3]二噁烷-2-基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸乙酯(两种非对映外消旋物的混合物)，获得3-(4-{3-[1，3]二噁烷-2-基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-2-甲基-苯基)-2-乙氧基-丙酸，为两种非对映外消旋物的混合物，无色液体。
MS：592.4(M-H)-，548.3。
实施例125
a]2-[(4-苄氧基-2-甲基-苯基)-羟基-甲基]-丁酸乙酯(两种非对映外消旋物的混合物)
在15分钟内，在-78℃在氩气气氛下向丁酸乙酯(2.9ml，22.1mmol)在四氢呋喃(125ml)中的溶液滴加异丙基酰胺锂在四氢呋喃(11.6ml，23.2mmol)中的2M溶液。在搅拌10分钟后，在30分钟内滴加4-苄氧基-2-甲基-苯甲醛(5g，22.1mmol)在四氢呋喃(125ml)中的溶液，搅拌在-78℃下继续20小时。滴加饱和氯化铵水溶液(60ml)，将混合物升温至环境温度。加入冰水/盐水1/1，用乙酸乙酯萃取混合物两次。用冰水/盐水1/1洗涤合并的有机层，通过硫酸钠干燥。浓缩滤液至干燥，通过柱色谱法(硅胶，庚烷/AcOEt)纯化残渣，产生3.4g(9.9mmol，45％)标题化合物，为两种非对映外消旋物的混合物，淡黄色油。
MS：365.3(M+Na)+，360.3(M+NH4)+，325.4。
b](E，Z)-3-(4-苄氧基-2-甲基-苯基)-2-乙基-丙烯酸乙酯
向2-[(4-苄氧基-2-甲基-苯基)-羟基-甲基]-丁酸乙酯(3.4g，9.9mmol；两种非对映外消旋物的混合物)在二甲基甲酰胺(34ml)中的溶液加入浓硫酸(1.4ml)，在氩气气氛下在100℃搅拌混合物1.5小时。将混合物冷却至环境温度，加入冰水/饱和碳酸氢盐1/1和乙酸乙酯，分离层。用乙酸乙酯萃取水层，用冰水/盐水1/1洗涤合并的有机层，硫酸钠干燥。浓缩滤液至干燥，通过柱色谱法(硅胶，庚烷/AcOEt)纯化残渣，产生1.9g(5.9mmol，59％)(E，Z)-3-(4-苄氧基-2-甲基-苯基)-2-乙基-丙烯酸乙酯，为无色油。
MS：342.3(M+NH4)+，325.4(M+H)+，225.5。
c][rac]-2-(4-羟基-2-甲基-苄基)-丁酸乙酯
类似于实施例118a]所述步骤，将(E，Z)-3-(4-苄氧基-2-甲基-苯基)-2-乙基-丙烯酸乙酯在披钯碳的存在下氢化，获得[rac]-2-(4-羟基-2-甲基-苄基)-丁酸乙酯，为无色液体。
MS：254.4(M+NH4)+。
d][rac]-2-{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苄基}-丁酸乙酯
类似于实施例14b]所述步骤，将[rac]-2-(4-羟基-2-甲基-苄基)-丁酸乙酯与5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑[PCT Int.Appl.(2002)，WO 0292590A1]在碳酸铯和碘化钾的存在下反应，产生[rac]-2-{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苄基}-丁酸乙酯，为无色油。
e][rac]-2-{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苄基}-丁酸
类似于实施例10d]所述步骤，用3N NaOH处理[rac]-2-{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苄基}-丁酸乙酯，获得[rac]-2-{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苄基}-丁酸，为无色固体。
MS：462.2(M-H)-，311.2。
实施例126
a]2-[(4-苄氧基-2-甲基-苯基)-羟基-甲基]-庚酸甲酯(两种非对映外消旋物的混合物)
类似于实施例125a]所述步骤，使用二异丙基酰胺锂将庚酸甲酯脱质子化，与四氢呋喃中的4-苄氧基-2-甲基-苯甲醛反应，获得2-[(4-苄氧基-2-甲基-苯基)-羟基-甲基]-庚酸甲酯，为两种非对映外消旋物的混合物，淡黄色油。
MS：393.3(M+Na)+，388.3(M+NH4)+，353.3。
b](E，Z)-3-(4-苄氧基-2-甲基-苯基)-2-戊基-丙烯酸甲酯
类似于实施例125b]所述步骤，在二甲基甲酰胺中用浓硫酸处理2-[(4-苄氧基-2-甲基-苯基)-羟基-甲基]-庚酸甲酯，产生(E，Z)-3-(4-苄氧基-2-甲基-苯基)-2-戊基-丙烯酸甲酯，为黄色油。
MS：370.4(M+NH4)+。
c][rac]-2-(4-羟基-2-甲基-苄基)-庚酸甲酯
类似于实施例118a]，将(E，Z)-3-(4-苄氧基-2-甲基-苯基)-2-戊基-丙烯酸甲酯在披钯碳的存在下氢化，获得[rac]-2-(4-羟基-2-甲基-苄基)-庚酸甲酯，为浅棕色油。
MS：282.4(M+NH4)+。
d][rac]-2-{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苄基}-庚酸甲酯
类似于实施例14b]所述步骤，将[rac]-2-(4-羟基-2-甲基-苄基)-庚酸甲酯与5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑[PCT Int.Appl.(2002)，WO 0292590A1]在碳酸铯和碘化钾的存在下反应，产生[rac]-2-{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苄基}-庚酸甲酯，为无色油。
MS：520.4(M+H)+。
e][rac]-2-{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苄基}-庚酸
类似于实施例10d]，用3N NaOH处理[rac]-2-{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苄基}-庚酸甲酯，获得[rac]-2-{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苄基}-庚酸，为黄色晶体。
MS：504.3(M-H)-。
实施例127
a]2-(4-{环丙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲氧基}-2-甲基-苄基)-庚酸甲酯(两种非对映外消旋物的混合物)
类似于实施例10c]，将[rac]-2-(4-羟基-2-甲基-苄基)-庚酸甲酯(实施例126c])与[rac]-环丙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲醇(实施例121a])在三丁基膦和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二氨甲酰的存在下反应，产生2-(4-{环丙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲氧基}-2-甲基-苄基)-庚酸甲酯，为两种非对映外消旋物的混合物，黄色油。
MS：560.5(M+H)+，421.5。
b]2-(4-{环丙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲氧基}-2-甲基-苄基)-庚酸(两种非对映外消旋物的混合物)
类似于实施例10d]所述步骤，用LiOH处理2-(4-{环丙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲氧基}-2-甲基-苄基)-庚酸甲酯(两种非对映外消旋物的混合物)，获得2-(4-{环丙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲氧基}-2-甲基-苄基)-庚酸，为两种非对映外消旋物的混合物，无色油。
MS：568.3(M+Na)+，546.2(M+H)+。
实施例128
a]2-(4-{环丙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲氧基}-2-甲基-苄基)-丁酸乙酯(两种非对映外消旋物的混合物)
类似于实施例10c]所述步骤，将[rac]-2-(4-羟基-2-甲基-苄基)-丁酸乙酯(实施例125c])与[rac]-环丙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲醇(实施例121a])在三丁基膦和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二氨甲酰的存在下反应，产生2-(4-{环丙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲氧基}-2-甲基-苄基)-丁酸乙酯，为两种非对映外消旋物的混合物，淡黄色液体。
MS：532.5(M+H)+，345.4。
b]2-(4-{环丙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲氧基}-2-甲基-苄基)-丁酸(两种非对映外消旋物的混合物)
类似于实施例10d]所述步骤，用LiOH处理2-(4-{环丙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲氧基}-2-甲基-苄基)-丁酸乙酯(两种非对映外消旋物的混合物)，获得2-(4-{环丙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲氧基}-2-甲基-苄基)-丁酸，为两种非对映外消旋物的混合物，无色液体。
MS：504.4(M+H)+。
实施例129
a][rac]-2-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苄基)-丁酸乙酯
类似于实施例10c]所述步骤，将[rac]-2-(4-羟基-2-甲基-苄基)-丁酸乙酯(实施例125c])与2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙-2-醇[PCT Int.Appl.(2002)，WO 02/062774A1]在三丁基膦和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二氨甲酰的存在下反应，产生[rac]-2-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苄基)-丁酸乙酯，为无色油。
MS：520.2(M+H)+，284.1。
b][rac]-2-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苄基)-丁酸
类似于实施例10d]，用3N NaOH处理[rac]-2-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苄基)-丁酸乙酯，获得[rac]-2-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苄基)-丁酸，为无色液体。
MS：492.3(M+H)+。
实施例130
a][rac]-2-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苄基)-庚酸甲酯
类似于实施例10c]所述步骤，将[rac]-2-(4-羟基-2-甲基-苄基)-庚酸甲酯(实施例126c])与2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙-2-醇[PCT Int.Appl.(2002)，WO 02/062774A1]在三丁基膦和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二氨甲酰的存在下反应，产生[rac]-2-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苄基)-庚酸甲酯，为无色油。
MS：548.4(M+H)+。
b][rac]-2-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苄基)-庚酸
类似于实施例10d]所述步骤，用LiOH处理[rac]-2-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苄基)-庚酸甲酯，获得[rac]-2-(2-甲基-4-{1-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苄基)-庚酸，为无色液体。
MS：532.3(M-H)-。
实施例131
a]3-(4-苄氧基-2-甲基-苯基)-2-丁氧基-3-羟基-丙酸甲酯(两种非对映外消旋物的混合物)
类似于实施例125a]所述步骤，使用二异丙基酰胺锂将丁氧基-乙酸甲酯(V.Franzen，L.Fikentscher，Ann.1958，617，1-10)脱质子化，在四氢呋喃中在-78℃下处理3小时，获得两种非对映外消旋物的混合物，为黄色液体。
MS：395.4(M+Na)+，390.4(M+NH4)+，336.5。
b](E，Z)-3-(4-苄氧基-2-甲基-苯基)-2-丁氧基-丙烯酸甲酯
类似于实施例125b]所述步骤，在二甲基甲酰胺中用浓硫酸处理3-(4-苄氧基-2-甲基-苯基)-2-丁氧基-3-羟基-丙酸甲酯(两种非对映外消旋物的混合物)，产生(E，Z)-3-(4-苄氧基-2-甲基-苯基)-2-丁氧基-丙烯酸甲酯，为橙色液体。
MS：372.5(M+NH4)+，355.4(M+H)+。
c][rac]-2-丁氧基-3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸甲酯
类似于实施例118a]所述步骤，将(E，Z)-3-(4-苄氧基-2-甲基-苯基)-2-丁氧基-丙烯酸甲酯在披钯碳的存在下氢化，获得[rac]-2-丁氧基-3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸甲酯，为黄色液体。
MS：284.4(M+NH4)+。
d[rac]-2-丁氧基-3-{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-丙酸甲酯
类似于实施例14b]所述步骤，将[rac]-2-丁氧基-3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸甲酯与5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑[PCT Int.Appl.(2002)，WO 0292590A1]在碳酸铯和碘化钾的存在下反应，产生[rac]-2-丁氧基-3-{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-丙酸甲酯，为无色液体。
MS：544.3(M+Na)+，522.2(M+H)+。
e][rac]-2-丁氧基-3-{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-丙酸
类似于实施例10d]，用1N LiOH处理[rac]-2-丁氧基-3-{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-丙酸甲酯，获得[rac]-2-丁氧基-3-{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯基}-丙酸，为黄色固体。
MS：506.2(M-H)-。
实施例132
a]2-丁氧基-3-(4-{环丙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲氧基}-2-甲基-苯基)-丙酸甲酯(两种非对映外消旋物的混合物)
类似于实施例10c]所述步骤，将[rac]-2-丁氧基-3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸甲酯(实施例131c])与[rac]-环丙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲醇(实施例121a])在三丁基瞵和N，N，N′，N′-四甲基偶氮二氨甲酰的存在下反应，产生2-丁氧基-3-(4-{环丙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲氧基}-2-甲基-苯基)-丙酸甲酯，为两种非对映外消旋物的混合物，黄色液体。
MS：584.5(M+Na)+，562.4(M+H)+，370.4。
b]2-丁氧基-3-(4-{环丙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲氧基}-2-甲基-苯基)-丙酸(两种非对映外消旋物的混合物)
类似于实施例10d]所述步骤，用LiOH处理2-丁氧基-3-(4-{环丙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲氧基}-2-甲基-苯基)-丙酸甲酯(两种非对映外消旋物的混合物)，获得2-丁氧基-3-(4-{环丙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲氧基}-2-甲基-苯基)-丙酸，为两种非对映外消旋物的混合物，黄色液体。
MS：546.3(M-H)-。
实施例133
[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-丙酸
类似于实施例1d]所述步骤，将[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-丙酸甲酯(实施例2c])与2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙醇[PCT Int.Appl.(2001)，WO 01/00603A1]在四氢呋喃中在三苯膦和DBAD(二叔丁基偶氮二羧酸酯)的存在下反应，产生[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-丙酸甲酯，其类似于实施例1e]所述步骤进一步皂化，产生[rac]-2-乙氧基-3-(4-{2-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-丙酸，为无色油。
MS：532.3(M-H)-。
实施例134
[rac]-2-乙氧基-3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基}-丙酸
类似于实施例14b]所述步骤，将[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-丙酸甲酯(实施例2c])与5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑[PCT Int.Appl.(2001)，WO 01/00603A1]在N，N-二甲基甲酰胺中在碳酸铯的存在下反应，产生[rac]-2-乙氧基-3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基}-丙酸甲酯，其类似于实施例1e]所述步骤进一步皂化，产生[rac]-2-乙氧基-3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基}-丙酸，为无色固体。
MS：518.3(M-H)-。
实施例135
[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基}-丙酸
类似于14b]所述步骤，将[rac]-2-乙氧基-3-(4-羟基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基)-丙酸甲酯(实施例2c])与5-氯甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑(由二氯甲烷中的[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲醇[PCT Int.Appl.(2002)，WO 02/62774A1]和甲磺酰氯、三乙胺制备)在N，N-二甲基甲酰胺中在碳酸铯的存在下反应，产生[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基}-丙酸甲酯，其类似于实施例1e]所述步骤进一步皂化，产生[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基}-丙酸，为淡黄色固体。
MS：504.2(M-H)-。
实施例136
a]4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-萘-1-甲醛
将0.50g 4-羟基-萘-1-甲醛(2.90mmol)溶解在12ml丙酮中，在0℃下用0.847g 5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑(1.0eq.)和1.04gCs2CO3(1.1eq.)处理，然后保持在环境温度下4小时，在搅拌下保持在35℃下1小时，TLC显示原材料的消失。然后i.V.去除大量溶剂，将残渣倒在碎冰/AcOEt上，用水洗涤有机层，硫酸钠干燥，蒸发干燥。快速色谱法(SiO2，己烷/AcOEt＝7/3)产生0.882g标题化合物，为无色晶体。
MS：427.3(M)+。
b]3-羟基-2-甲氧基-3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-萘-1-基}-丙酸乙酯
按照标准方法从0.391g二异丙胺(3.86mmol)和2.19ml1.6M nBuLi(己烷)在15ml无水THF中在-10℃下制备LDA-溶液。在冷却至-75℃后，加入溶解在1ml THF中的0.415g甲氧基乙酸乙酯(3.51mmol)，搅拌持续30分钟，完成烯醇化物的形成。然后在-75℃下加入溶解在8ml THF中的0.500g以上制备的4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-萘-1-甲醛(1.17mmol)，保持混合物在该温度下另外30分钟。倒在碎冰/NH4Cl上，用AcOEt萃取两次，用水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发溶剂，接着快速色谱法(SiO2，己烷/AcOEt＝55/45)，产生0.64g标题化合物(顺式/反式异构体)，为无色油。
MS：546.3(M+H)+。
c]2-甲氧基-3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-萘-1-基}-丙酸乙酯
将0.64g以上3-羟基-2-甲氧基-3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-萘-1-基}-丙酸乙酯(1.18mmol)溶解在5ml三氟乙酸中，在0℃下用1.87ml三乙基硅烷(10eq.)处理，然后在剧烈搅拌下保持在0℃下3小时，TLC显示原材料的消失。然后将反应混合物倒在碎冰/AcOEt/Na2CO3上，用水洗涤有机层(水相pH～8)，硫酸钠干燥，蒸发干燥。快速色谱法(SiO2，己烷/AcOEt＝8/2)产生0.61g标题化合物，为无色油。
MS：530.1(M+H)+。
d][rac]-2-甲氧基-3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-萘-1-基}-丙酸
将0.61g以上制备的2-甲氧基-3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-萘-1-基}-丙酸乙酯(1.15mmol)溶解在5ml THF/EtOH＝1/1中，用1.15ml 2N NaOH(2eq.)处理，保持在环境温度下1小时。然后将反应混合物倒在碎冰/AcOEt/稀HCl上，用水洗涤有机层，硫酸钠干燥，蒸发干燥。从己烷/AcOEt中结晶最终提供0.50g标题化合物，为白色晶体，mp.190-92℃。
MS：500.2(M-H)-。
实施例137
[rac]-2-乙氧基-3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-萘-1-基}-丙酸
类似于实施例136制备，但是在步骤b]中使用乙氧基乙酸乙酯代替甲氧基乙酸乙酯，为白色晶体，mp.186-88℃。
MS：514.3(M-H)-。
实施例138
[rac]-2-甲氧基-3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸
类似于实施例136制备，但是在步骤a]中使用4-羟基-苯并[b]噻吩-7-甲醛代替4-羟基-萘-1-甲醛，为白色固体，mp.140-42℃。
MS：506.2(M-H)-。
实施例139
[rac]-2-乙氧基-3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸
类似于实施例137制备，但是在步骤a]中使用a]4-羟基-苯并[b]噻吩-7-甲醛代替4-羟基-萘-1-甲醛，为白色固体，mp.178-79℃。
MS：520.2(M-H)-。
实施例140
[rac]-2-甲氧基-3-(4-{2-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙氧基-苯并[b]噻吩-7-基)-丙酸(1∶1非对映异构体混合物)
类似于实施例138制备，但是在步骤a]中使用5-(1-氯-2-甲基-丙基)-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑(类似于实施例104a]所述步骤，由[rac]-2-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙-1-醇[PCT Int.Appl.(2002)，WO 02/062774A1]制备)代替5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑，为无色油。
MS：548.2(M-H)-。
实施例A
可以按照常规方式生产含有下列组分的片剂：
组分                        每片
式(I)的化合物               10.0-100.0mg
乳糖                        125.0mg
玉米淀粉                    75.0mg
滑石                        4.0mg
硬脂酸镁                    1.0mg
实施例B
可以按照常规方式生产含有下列组分的胶囊剂：
组分                         每粒胶囊
式(I)的化合物                25.0mg
乳糖                         150.0mg
玉米淀粉                     20.0mg
滑石                         5.0mg
实施例C
注射液可以含有下列组分：
式(I)的化合物         3.0mg
明胶                  150.0mg
苯酚                  4.7mg
碳酸钠                获得最终pH为7
注射用水              加至1.0ml

Claims (27)

1.式(I)的化合物，
其中
X是N和Y是S；或X是S和Y是N；
R1是芳基或杂芳基；
R2是氢，(C1-C7)烷基或氟代(C1-C7)烷基；
R3，R4，R5和R6彼此独立地为氢，羟基，(C2-C8)链烯基，卤素，(C1-C7)烷基，氟代(C1-C7)烷基，羟基(C1-C7)烷基，(C1-C7)烷氧基(C1-C7)烷基，(C1-C7)烷氧基，氟代(C1-C7)烷氧基，羟基(C1-C7)烷氧基，(C1-C7)烷氧基(C1-C7)烷氧基，其中R3，R4，R5和R6中的至少一个不是氢，或
R3和R4彼此结合与它们连接的碳原子一起成环，R3和R4一起是-CH＝CH-S-，-S-CH＝CH-，-CH＝CH-O-，-O-CH＝CH-，-CH＝CH-CH＝CH-，-(CH2)3-5-，-O-(CH2)2-3-或-(CH2)2-3-O-，R5和R6如上所定义；
R7是(C1-C7)烷基，(C1-C7)烷氧基，(C2-C8)链烯氧基，芳氧基，或芳基(C1-C7)烷氧基；
R8是氢或(C1-C7)烷基；
R9和R10彼此独立地为氢，(C1-C7)烷基，(C2-C8)链烯基，(C3-C10)环烷基，苯基或[1，3]二噁烷-2-乙基；n为1，2或3，
或其药用盐或药用酯。
2.按照权利要求1的化合物，其中R7是(C1-C7)烷氧基，(C2-C8)链烯基氧基，芳氧基或芳基(C1-C7)烷氧基，R9是氢和R10是氢。
3.按照权利要求1或2的化合物，其中X是N和Y是S。
4.按照权利要求1或2的化合物，其中R1是芳基。
5.按照权利要求1或2的化合物，其中R1是任选地被1-3个独立地选自(C1-C7)烷基、(C1-C7)烷氧基、卤素和CF3的取代基取代的苯基。
6.按照权利要求1或2的化合物，其中R1是苯基、4-异丙基-苯基、4-氯-苯基、4-三氟甲基-苯基或3，5-二甲氧基-苯基。
7.按照权利要求1或2的化合物，其中R2是(C1-C7)烷基或氢。
8.按照权利要求1或2的化合物，其中R2是甲基或氢。
9.按照权利要求1或2的化合物，其中R3、R4、R5和R6彼此独立地为氢，卤素，(C1-C7)烷基或(C1-C7)烷氧基，其中R3、R4、R5和R6中的一个或两个不是氢，或R3和R4彼此结合与它们连接的碳原子一起成环，R3和R4一起是-CH＝CH-S-，-S-CH＝CH-，-(CH2)3-5-，-CH＝CH-CH＝CH-，-O-CH＝CH-，或-O-(CH2)2-3-，R5和R6是氢。
10.按照权利要求1或2的化合物，其中R3、R4、R5和R6中的一个或两个彼此独立地为卤素，(C1-C7)烷基或(C1-C7)烷氧基，其它的是氢。
11.按照权利要求1或2的化合物，其中R4是甲基，R3，R5和R6是氢。
12.按照权利要求1或2的化合物，其中R5和R6是氢；和R3和R4彼此结合与它们连接的碳原子一起成环，R3和R4一起是-CH＝CH-S-，-S-CH＝CH-，-(CH2)3-5-，-CH＝CH-CH＝CH-，-O-CH＝CH-，或-O-(CH2)2-3-。
13.按照权利要求1或2的化合物，其中R5和R6是氢；和R3和R4彼此结合与它们连接的碳原子一起成环，R3和R4一起是-CH＝CH-S-，-(CH2)3-5-，或-CH＝CH-CH＝CH-。
14.按照权利要求1或2的化合物，其中R7是(C1-C7)烷基或(C1-C7)烷氧基。
15.按照权利要求1或2的化合物，其中R7是乙基、乙氧基或异丙氧基。
16.按照权利要求1或2的化合物，其中R8是氢。
17.按照权利要求1或2的化合物，其中n为1。
18.按照权利要求1或2的化合物，其中n为2。
19.按照权利要求1或2的化合物，其中n为3。
20.按照权利要求1或2的化合物，其中R9和R10彼此独立地为氢，(C1-C7)烷基或(C3-C10)环烷基。
21.按照权利要求1或2的化合物，其中R9和R10是氢。
22.按照权利要求1或2的化合物，其选自下列各项：
[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸，
[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-异丙基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-3-甲基-苯基}-丙酸，
[rac]-2-乙氧基-3-{3-氟代-4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸，
[rac]-2-乙氧基-3-{2-甲基-4-[2-(5-甲基-2-苯基-噻唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，
[rac]-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(2S)-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-2-乙氧基-丙酸，
(2S)-3-{2-氯-4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苯基}-2-乙氧基-丙酸，和
[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟-4-{2-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸，
或其药用盐或药用酯。
23.按照权利要求1或2的化合物，其选自下列各项：
[rac]-2-乙氧基-3-(3-氟-4-{3-[2-(4-异丙基-苯基)-噻唑-4-基]-丙氧基}-苯基)-丙酸；
[rac]-2-乙氧基-3-{5-乙氧基-2-氟代-4-[2-(4-异丙基-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸；
[rac]-3-(4-{2-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-5-甲基-噻唑-4-基]-乙氧基}-苯并[b]噻吩-7-基)-2-异丙氧基-丙酸；
(S)-3-{4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-2-氟代-苯基}-2-乙氧基-丙酸；
2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸；
2-乙氧基-3-(2-甲基-4-{2-甲基-1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-丙氧基}-苯基)-丙酸；
2-(4-{环丙基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲氧基}-2-甲基-苄基)-丁酸；
[rac]-2-乙氧基-3-{4-[2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基}-丙酸；和
[rac]-2-乙氧基-3-{4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲氧基]-萘-1-基}-丙酸；
或其药用盐或药用酯。
24.制备按照权利要求1-23中任何一项的化合物的方法，该方法包含去除式(II)的化合物中的保护基，
Figure C038205430005C1
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R9，R10，X，Y和n如权利要求1-23中任何一项所定义，PG是保护基。
25.包含按照权利要求1-23中任何一项的化合物和药用载体和/或辅剂的药物组合物。
26.按照权利要求1-23中任何一项的化合物在制备用于治疗和/或预防受PPARα和/或PPARγ激动剂调节的疾病的药物中的应用。
27.按照权利要求26的应用，其中所述疾病是糖尿病，非胰岛素依赖型糖尿病，升高的血压，提高的脂质和胆固醇水平，动脉粥样硬化性疾病，代谢综合征，内皮机能障碍，促凝血状态，脂血异常，多囊卵巢综合征，炎性疾病或增殖性疾病。
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