CN102285933B - 一种对亚型过氧化物酶增殖物激活受体具有激动作用的化合物、其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种如式(Ⅰ)所示的、对α、δ、γ亚型过氧化物酶增殖物激活受体(PPARα、δ、γ)有激动作用的化合物及其制备方法及其医药用途。本发明还涉及制备所述新化合物的新中间体及其制备方法。

Description

一种对亚型过氧化物酶增殖物激活受体具有激动作用的化合物、其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及一种对α、δ、γ亚型过氧化物酶增殖物激活受体(PPARs)具有激动作用的新化合物、其制备方法、包含他们的药物及其在治疗心血管疾病等方面的应用。本发明还涉及所述新化合物的新中间体及其制备方法。

背景技术

当今世界，由于经济高速发展，生活水平不断提高，人们开始摄入过量的脂肪和蛋白质，因而在全球范围内出现了以肥胖、抗胰岛素(Ⅱ型糖尿病)、脂质代谢紊乱、高血压为特征的代谢综合症。它们对人类的健康构成了极大的威胁。除与个体的遗传特性、年龄、性别、生理特性、营养状况、膳食习惯等有关外，代谢综合症还与体内的脂代谢平衡、能量平衡和糖代谢平衡被打破有关。因此，以维持能量平衡、脂肪和糖的体内平衡为目标的治疗方案便成为了治疗代谢综合症的有效方法。亲核受体(Nuclearreceptors(NRs))在维持能量平衡、细胞乃至整个个体的脂肪和糖的体内平衡方面起着举足轻重的作用，因而，成为了研究的热点。亲核受体被各种生理配体(比如，饱和的脂肪酸、不饱和的脂肪酸以及它们的代谢产物和各种合成的化合物)激活后，才能调节响应基因的转录系统，从而显出生理活性(Kasuga，J.etal.，Bioorg.Med.Chem.2007，15，5177-5190)。

在亲核受体家族中，过氧化物酶增殖物激活受体(peroxisomeproliferator-activatedreceptors，PPARs)已被人们关注十多年了，是由配体激活的核转录因子，是代谢综合症的一个重要调节因子(Guan，Y.J.Am.Soc.Nephrol，2004，15，2801-2815)。因此，PPARs在胰岛素抵抗、糖耐量受损、Ⅱ型糖尿病、肥胖、高血脂、高血压病、心血管病、动脉粥样硬化等疾病的发生、发展及防治过程中都起着重要作用。

PPARs存在三个亚型：PPARα、PPARδ和PPARγ，它们通过结合特异的DNA序列来调节基因的表达(Berger，J.etal.，TheJournalofBiologicalChemistry，1999，274(10)，6718-6725)。其中，PPARα主要在肝脏、心脏、肠道、肾脏和巨噬细胞中表达，被激活后可以增加脂肪酸代谢、减轻巨噬细胞的炎症反应、降低低密度脂蛋白胆固醇；PPARγ在脂肪细胞、胎盘瘤及其他组织中表达，被激活后，除能降低血糖、增加胰岛素敏感性外，还在脂质代谢、抑制细胞因子、抗炎、免疫调节和血压调节等方面起着关键作用(Kasuga，J.etal.，Bioorg.Med.Chem.2007，15，5177-5190)。相对于其它两种亚型，PPARδ的生理功能至今仍不清楚，但最近的动物药理试验模型研究表明，PPARδ能增强脂肪组织和肌肉脂肪酸分解代谢和能量解偶联，抑制巨噬细胞源性炎症。多方面控制体重增加，增强身体耐受力，提高胰岛素敏感度并改善动脉粥样硬化，因而PPARδ配体可能成为治疗高脂血症、肥胖、胰岛素抵抗、动脉粥样硬化的有效药物。

目前全球范围内尚无一种PPARα、δ、γ三通道受体激动剂类药物上市。我们开发的PPARα、δ、γ三通道受体激动剂用于治疗以糖尿病为主的代谢综合征与格列酮类药物或其他胰岛素增敏剂降糖药相近但作用更为广泛。格列酮类药物作为一种PPARγ激动剂可以增加对胰岛素的敏感性，但是最近的临床结果表明其具有增加心血管疾病风险的可能。而且，格列酮类药物的常见副作用还包括体重增加，肝毒性等。因此，我们试图在本领域发现一种既可治疗糖尿病又具有一定心血管保护作用的新型药物。

代谢综合征新药一直为各大药物公司的研发重点，国内公司也竞相寻找糖尿病研发的新靶点。因而，在本领域提供一种新的过氧化物酶增殖物激活受体(PPARα、δ、γ)具有激动作用的化合物将具有广泛的临床意义。

发明内容

本发明目的之一是提供式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐及其制备方法：

其中

X为O，S，NR₁₁或(CR₁₁R_11’)_n，其中n为选自0、1、2、3或者4的整数；

Y为O，S，NR₁₁或(CR₁₁R_11’)_m，其中m为选自0、1、2、3或者4的整数；

R₁各自独立地为H、烷基或者环烷基；

G₁各自独立地为：烷基或者环烷基；

G₂，G₃各自独立地为：H，烷基，烷氧基，三氟甲基，卤素(F，Cl，Br)，硝基，

NR₁₁R_11’，烷硫基，酰胺基，氰基，羧基或四氮唑基；

R₁₁和R_11’各自独立地选自H或者C₁-C₆烷基。

在优选的实施方案中涉及式(I)化合物，其中X为S，O或者NR₁₁，Y为O，其他取代基如上所定义。

在另一优选的实施方案中，R1各自独立地为H或者C₁-C₆烷基，其他取代基如上所定义。

在另一优选的实施方案中，G₁为C₁-C₆烷基，其他取代基如上所定义。

在另一优选的实施方案中，G₂，G₃各自独立地为：H，C₁-C₆烷基，C₁-C₆烷氧基，三氟甲基，F，Cl，Br，硝基，NR₁₁R_11’，C₁-C₆烷硫基，酰胺基，氰基，羧基或四氮唑基，其他取代基如上所定义。

在另一优选的实施方案中，G₁为乙基；G₂，G₃为F，CF₃，甲基，其他取代基如上所定义。

在另一优选的实施方案中，R₁为甲基或者氢，其他取代基如上所定义。

优选式(I)化合物，包括以下化合物

或者其药学上可接受的盐。

在此使用的术语“烷基”是指具有特定范围内的数目的碳原子的一价直链或者支链、饱和脂族烃基。由此，例如，“C₁-₆烷基”(或者“C₁-C₆烷基”)是指任何己基和戊基异构体，以及正、异、仲和叔丁基，正和异丙基，乙基和甲基。作为另一种实例，“C_1-4烷基”是指正、异、仲和叔丁基，正和异丙基，乙基和甲基。

术语“烯基”是指含有一个碳-碳双键和具有特定范围内的数目的碳原子的一价直链或者支链脂族烃基。由此，例如，“C₂-C₆烯基”(或者“C_2-6烯基”)是指所有的己烯基和戊烯基异构体以及1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、异丁烯基、1-丙烯基、2-丙烯基和乙烯基。对于本发明，有利的烯基类别为式-CH＝CH-(CH₂)_1-3CH₃的烯基。

术语“炔基”是指含有一个碳-碳三键和具有特定范围内的数目的碳原子的一价直链或者支链脂族烃基。由此，例如，“C₂-C₆炔基”(或者“C_2-6炔基”)是指所有的己炔基和戊炔基异构体以及1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和乙炔基。

术语“亚烷基”是指具有特定范围内的数目的碳原子的任何二价直链或者支链脂族烃基。由此，例如，“-C_1-6亚烷基-”是指任何C₁~C₆直链或者支链亚烷基，和“-C_1-4亚烷基-”是指任何C₁~C₄直链或者支链亚烷基。对于本发明，有利的亚烷基类别为-(CH₂)1-6-，和特别有利的亚类别包括-(CH₂)_1-4-、-(CH₂)_2-4-、-(CH₂)_1-3-、-(CH₂)_2-3-、-(CH₂)_1-2-和-CH₂-。有利的另一亚类别为选自-CH₂-、-CH(CH₃)-和-C(CH₃)₂-的亚烷基。

术语“环烷基”是指任何具有特定范围内的数目的碳原子的单环烷烃。由此，例如“C_3-8环烷基”(或者“C₃-C₈环烷基”)是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。

术语“环烯基”是指任何具有特定范围内的数目的碳原子的单环烯烃。由此，例如“C_5-8环烯基”(或者“C₅-C₈环烯基”)是指环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。

术语“卤素”(或者“卤”)是指氟、氯、溴和碘。

术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子已经被卤素(即，F、Cl、Br和/或I)替换的如上所定义的烷基。由此，例如，“C_1-6卤代烷基”(或者“C₁-C₆卤代烷基”)是指具有一个或多个卤素取代基的如上所定义的C1～C6直链或者支链烷基。术语“氟代烷基”与上述具有类似的含义，但是其中卤素取代基被限定为氟。适宜的氟代烷基包括一系列的(CH2)_0-4CF₃(即，三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟-正丙基等等)。特别有利的氟代烷基为CF₃。

所述化合物可以以药学上可接受的盐的形式进行给药。术语“药学上可接受的盐”是指具有母体化合物的有效性并且不是生物学或者其它方面不期望的盐(例如，对其受者既无毒也无害)的盐。适宜的盐包括酸加成盐，其可以，例如，通过混合本发明化合物的溶液与药学上可接受的酸(比如盐酸、硫酸、乙酸或者苯甲酸)的溶液形成。当本发明中使用的化合物带有酸性部分(例如，-COOH或者酚基)时，其适宜的药学上可接受的盐可以包括碱金属盐(例如，钠或者钾盐)、碱土金属盐(例如，钙或者镁盐)和与适宜的有机配体形成的盐(比如季铵盐)。并且，在存在酸基团(-COOH)或者醇基团的情况下，可以应用药学上可接受的酯以改进化合物的溶解性或者水解特性。

本发明的另一目的在于提供包含所述式(I)化合物的药物组合物。其中所述的药物组合物，其剂型选自下列剂型：素片、薄膜包衣片、糖衣片、肠衣片、分散片、胶囊、颗粒剂、口服溶液或者口服混悬液。

本发明的另一目的在于提供一种治疗与α、δ、γ亚型过氧化物酶增殖物激活受体(PPARα、δ、γ)相关的疾病的方法。其中所述的与α、δ、γ亚型过氧化物酶增殖物激活受体(PPARα、δ、γ)相关的疾病选自高血糖、胰岛素抵抗、高脂血症、肥胖等。

在本发明方法中，式I化合物，任选为盐或者前药的形式，它们可以以单个治疗剂或者治疗剂组合的形式通过任何可应用的常规方法协同药剂给药。它们可以单独给药，但是一般与根据选定的给药途径和标准药物实践选择的药物载体一起给药。本发明化合物可以，例如，以含有有效量的化合物和常规的无毒药学上可接受的载体、助剂和赋形剂的药物的单位剂量的形式口服给药、胃肠外给药(包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或者输液方法)、通过吸入喷雾剂给药或者直肠给药。适于口服给药的液体制剂(例如，混悬剂、糖浆剂和酏剂等等)可以根据本领域已知的工艺制备和可以使用任何常用的介质，比如水、二醇、油和醇等等。适于口服给药的固体制剂(例如，粉剂、丸剂、胶囊和片剂)可以根据本领域已知的工艺制备和可以使用比如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、结合剂和崩解剂等等的固体赋形剂。胃肠外组合物可以根据本领域已知的工艺制备，和一般使用无菌水作为载体和任选使用其他成分，比如溶解助剂。可注射液剂可以根据本领域已知的方法制备，其中载体包括盐水溶液、葡糖溶液或者含有盐水和葡糖混合物的溶液。适用于制备用于本发明中的药物组合物的方法的进一步描述和适用于所述组合物中的成分的进一步描述提供于Remington’sPharmaceuticalSciences，第十八版，A.R.Gennaro主编，MackPublishingCo.，1990和Remington-TheScienceandPracticeofPharmacy，第二十一版，LippincottWilliams&Wilkins，2005中。

本发明的另一目的在于提供一种式(I)化合物的制备方法。

其中X、Y、R₁、G₁、G₂和G₃如式(I)化合物中所定义，R₃为OH，Cl，Br，I，OTs，OMs等离去基团。

本发明中的烷基、烷氧基和烷硫基优选含1-6个碳原子；环烷基优选含3-8个碳原子。

在进一步优选的实施方案中，所述方法包括：在碳酸钾存在下，将化合物III和化合物IV在乙腈中加热回流，即得到化合物II。在碱存在下，在醇溶液中皂化，反应完全后酸化即得到片段化合物I。

其中化合物IV的制备方法：参考专利WO/2005/054176

本发明的另一目的在于提供一种式III化合物的制备方法。其特征为：

其中，R＝H或C₁-C₆烷基；X₁＝Cl，Br，I，OTs，OMs等离去基团；

R₂＝羟基保护基；R₃＝Cl，Br，I，OTs，OMs等离去基团。

以化合物XII为起始原料，经羟基保护，接着在取代酰基α位引入卤素或羟基(可转换为磺酸酯)，形成离去基团。然后与NaN₃反应，形成叠氮化合物。叠氮化合物经氢化得到胺，紧接着与相对应的酰氯反应得到酰胺。酰胺经三氯氧磷处理得到环合物。环合物脱去羟基保护基，并转化成卤素或磺酸酯得到化合物III。

药物筛选模型

药物筛选模型的实验流程如下：

1)核受体相关筛选模型的简要说明：

采用报告基因的方法，利用核受体活化后能激活它下游基因转录的原理设计了一种活细胞内筛选核受体激活剂的筛选模型。构建了一个报告基因质粒，将核受体的DNA结合序列(NRE)插到荧光素酶基因的上游，使荧光素酶基因的表达受到核受体的调控。将该报告基因质粒与核受体同时转入一种细胞内，当细胞培养基中存在核受体激活剂的时候，核受体将被激活，激活后的受体能诱导荧光素酶基因的表达，而荧光素酶的产量可通过其发光底物检测到。这样，通过观察发光的强度可以得知化合物对核受体的激活强度。为了校正转染效率，细胞接种数量及化合物毒性等因素造成的试验误差，还同时共转染了GFP质粒作为内参，在实验结果分析时所有试验孔的发光值都用GFP值进行了校正。试验结果用相对激活倍数表示，溶剂对照的值为1，值越大激活能力越高。

2)实验过程

关于筛选模型的实验的具体方法可以参考文章“Design，synthesisandevaluationofanewclassofnoncyclic1，3-dicarbonylcompoundsasPPARaselectiveactivators”BioorgMedChemLett.2004；14(13)：3507-11.。具体操作如下所述：

所需试剂：受试化合物(溶于DMSO)

(1)第一天细胞培养和接种：

肝癌细胞HepG2(来自ATCC，AmericanTypeCultureCollection)培养于含10％热灭活胎牛血清(FBS，Invitogen，GrandIsland，NY，U.S.A.)的DMEM培养基，T-75培养瓶(Greiner，German)置于37℃，相对湿度100％，5％CO2培养箱。当细胞在培养瓶中达到80-90％的细胞融合时，0.25％胰酶(含EDTA，)消化3min，并接种于96孔细胞培养板，接种密度为2000cells/100ul/孔。

(2)第二天细胞转染

次日，当96孔培养板中细胞生长至50-80％融合时，进行细胞转染。细胞共转染体系包括：FuGene6转染剂(RocheMolecularBiochemicals，Indianapolis，IN，U.S.A.)，60ngDNA(分别为10nghRXR，10ngpCMVβGal，10ng核受体表达质粒RXR/PPARα、δ、γ，30ngGFP荧光报告基因质粒。

(3)药物处理

转染24小时后，立即将细胞培养液弃尽，并换作新配制的含受试药物的200ulDMEM培养基(含10％活性炭处理FBS)，受试药终浓度梯度为10uM，5uM，1uM，0.1uM，0.01uM，0.001uM，0uM，以0.05uM2-溴硬脂酸(购自Sigma公司)作阳性对照，各孔DMSO终浓度为0.1％。

(4)激酶活性检测

药物处理24小时后，用裂解液(CellCultrueLysisbuffer，Promega)裂解细胞，离心，收集上清液。用荧光检测试剂盒(Promega)反应并于荧光检测仪读数(AscentFluoroskanFLreader，ThermoLabsystems，Finland)，测Luciferase相对强度。用于该实验内标的β-半乳粮苷酶活性检测(校正转染效率的内参)，则取50ul上清液至一新的微孔板，采用Promega试剂盒并于微孔板检测仪上(Bio-techInstrumentsInc.，Winooski，VT，U.S.A.)405nm波长读数(Sauerberg，P.；Olsen，G.S.；Jeppesen，L.；Mogensen，J.P.etal.，J.Med.Chem.，2007，50，1495-1503)。

3)分析：

半有效浓度(EC50)是样品产生50％药理作用的浓度，是衡量化合物药理作用的重要指标之一。本筛选中，它是根据样品在6种不同浓度条件下对受体的激活情况，计算出来的。

4)筛选结果

获得了本发明式I化合物，其具有激活PPARα、δ、γ受体的活性。

本发明式(I)化合物的体外活性数据

本发明式(I)化合物的体外活性测试，按下列方式进行：将样品[式(I)化合物]溶解并稀释成不同浓度，然后按浓度梯度对样品激活PPARα、δ、γ受体的活性进行测试，得到浓度/效应关系，并计算出相应的半有效浓度(EC₅₀)值。结果：

PPARα

Ia：没有活性(in-activated)。

PPARγ

PPARδ

EC₅₀值越小，代表化合物体外活性越高。

分析：

半有效浓度(EC₅₀)是衡量化合物药理作用的重要指标之一。本次模型筛选中，观察了样品在6种不同浓度条件下对受体的激活情况，能较全面地反应化合物的药理特性，并且根据下面公式进行迭代计算拟合出化合物作用的浓度效应曲线及计算出相应的EC₅₀。

$f\left(x\right)=a+\frac{b}{c+e^{-\mathrm{\β}(x-\mathrm{\α})}}$

从筛选结果看，被筛样品化合物1、3、5对PPARα受体、PPARγ受体、PPARδ受体都有较好的激活作用。

2)部分本发明式(I)化合物的体内活性筛选：

我们选择体外筛选活性较高化合物进行了体内活性测试，采用ZDF大鼠，db/db糖尿病小鼠，DIO肥胖小鼠等动物模型，观察药物的干预作用。

目前，我们已经在DB/DB、DIO、ZDF三种糖尿病模型动物上完成药效试验。在糖耐量、血浆胰岛素、血浆TG等2型糖尿病主要指标中，部分化合物具有相近或超过罗格列酮产生的降血糖药理效应。并且，我们设计的化合物在降胆固醇和体重等方面也好于单纯的PPARγ激动剂罗格列酮。同时，我们也初步考察了所筛选化合物的安全性。对作为药物急性毒性的主要指标LD₅₀，大部分化合物与罗格列酮较相接近(口服都在3-4g/kg)。对主要脏器的解剖中未发现有肉眼可观察到的明显损伤，脏器系数的改变也不具有统计学差异。

综合药效和毒理数据来看，我们认为此化合物通式有具备开发成治疗2型糖尿病新药的潜能。

实施例

以下举例说明，应当说明本发明并不仅仅只限于下述实施例。

实施例1：3-(2-乙基-4-{2-[2(-4-氟苯基)-5-甲基恶唑-4-基]乙氧基}苯基)丙酸(化合物1)的制备

化合物1

a)2-[2-(4-氟苯基)-5-甲基恶唑-4-基]乙基甲磺酸酯的制备：

步骤一：4-羰基苯甲酸戊酯的制备

将5-羟基-2-戊酮(0.647mol)溶于二氯甲烷(400ml.)中，然后加入104ml.(1.294mol.)吡啶，冰水浴冷却至10℃以下，然后保持该温度下缓慢滴加苯甲酰氯(90.15ml.，0.076mol.)，滴加完成后自然升至室温，搅拌反应2天。反应完成后水洗，二氯甲烷萃取。无水硫酸镁干燥，浓缩二氯甲烷，油泵减压蒸馏得中间体4-羰基苯甲酸戊酯，收率：75％。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：2.04-2.06(m，2H，CH₂)，2.15(s，3H，CH₃)，2.58-2.61(m，2H，CH₂)，4.29-4.33(m，2H，OCH₂)，7.41-7.44(m，2H，ArH)，7.53-7.55(m，H，ArH)，8.00-8.02(m，2H，ArH)；¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)：22.9，30.0，39.9，64.1，128.4，129.5，130.2，133.0，166.5，207.6；

Ms(+C，ESI)：M＝206，Found207(M+1).

步骤二：3-溴-4-羰基苯甲酸戊酯的制备

将中间体4-羰基苯甲酸戊酯(72mmol)溶于75ml二氯甲烷，保持体系温度5℃以下，然后缓慢滴加溴(3.7ml，72mmol)，滴加完成后，继续搅拌半小时，至反应体系颜色完全消失。然后水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩后得中间体3-溴-4-羰基苯甲酸戊酯。此化合物无需分离直接用于下步。

步骤三：3-叠氮基-4-羰基苯甲酸戊酯的制备

将中间体3-溴-4-羰基苯甲酸戊酯(上述所得产物)溶于100ml.DMF中，然后加入9.3g(143mmol.)NaN₃，室温下搅拌过夜，反应完成后，乙酸乙酯萃取，水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩得中间体3-叠氮基-4-羰基苯甲酸戊酯。此化合物无需分离直接用于下步。

步骤四：3-(4-氟苯甲酰胺基)-4-羰基苯甲酸戊酯的制备

将中间体3-叠氮基-4-羰基苯甲酸戊酯(上述所得产物)溶于200ml.甲醇中，加入2g钯碳加氢催化剂，然后开始通入氢气。反应完成后，过滤除去钯碳，浓缩得中间体3-胺基-4-羰基苯甲酸戊酯。将中间体3-胺基-4-羰基苯甲酸戊酯溶于200mL乙酸乙酯中，冷却至0℃，加入碳酸钾(30g，216mmol)，保持该温度下滴加对氟苯甲酰氯(72mmol)。待反应完成后，水洗，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，浓缩得中间体3-(4-氟苯甲酰胺基)-4-羰基苯甲酸戊酯粗品。粗品经分离纯化得中间体16.1g，产率65％(步骤二、三、四3步反应收率)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：2.32-2.41(m，4H，CH₃andCH₂)，2.58-2.65(m，H，CH₂)，4.30(t，J＝6.0Hz，2H，OCH₂)，4.92(m，1H，NCH)，7.08-7.12(m，2H，ArH)，7.27(s，br，H，NH)，7.41-7.45(m，2H，ArH)，7.53-7.59(m，H，ArH)，7.85(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，7.95(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)；

Ms(+C，ESI)：M＝343，Found344(M+1).

步骤五：2-[2-(4-氟苯基)-5-甲基恶唑-4-基]苯甲酸乙酯的制备

将上述所得中间体3-(4-氟苯甲酰胺基)-4-羰基苯甲酸戊酯(15.4g，45mmol)溶于350ml.甲苯中，然后保持室温缓慢滴加三氯氧磷(8.5ml，90mmol.)，滴加完成后加热回流2.5小时，反应完成后，反应液倒到冰水混合液中，甲苯萃取，浓缩后经分离纯化得中间体2-[2-(4-氟苯基)-5-甲基恶唑-4-基]苯甲酸乙酯，(13.2g，收率90％).

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：2.33(s，3H，CH₃)，2.96(t，J＝6.4Hz2H，CH₂)，4.59(t，J＝6.4Hz，2H，OCH₂)，7.09-7.13(m，2H，ArH)，7.41-7.44(m，2H，ArH)，7.53-7.55(m，H，ArH)，7.95-8.03(m，4H，ArH)；

¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)：10.2，25.8，63.7，115.7，115.9，124.1，124.2，127.9，128.0，128.4，129.6，130.3，132.5，132.9，144.9，158.8，162.5，165.0，166.5；

Ms(+C，ESI)：M＝325，Found326(M+1).

步骤六：2-[2-(4-氟苯基)-5-甲基恶唑-4-基]乙醇的制备

将中间体2-[2-(4-氟苯基)-5-甲基恶唑-4-基]苯甲酸乙酯(19.5g，60mmol)溶解于70ml.乙醇中，搅拌，缓慢滴加10％氢氧化钠溶液(NaOH：4.8g，120mmol.)室温下搅拌过夜。反应完全后浓缩乙醇，甲苯萃取，然后水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，浓缩得中间体2-[2-(4-氟苯基)-5-甲基恶唑-4-基]乙醇。此化合物无需分离直接用于下步。

步骤七：2-[2-(4-氟苯基)-5-甲基恶唑-4-基]乙基甲磺酸酯的制备

将中间体2-[2-(4-氟苯基)-5-甲基恶唑-4-基]乙醇(上述所得产物)溶于200ml二氯甲烷中，然后冷却至0℃，在该温度下加入三乙胺(100mmol)，再缓慢滴加MsCl(60mmol.)，滴毕自然升至室温，搅拌过夜。反应完成后，水洗，二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，浓缩后经分离纯化得化合物2-[2-(4-氟苯基)-5-甲基恶唑-4-基]乙基甲磺酸酯(15.6g，两步收率87％)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：2.32(s，3H，CH₃)，2.91-2.96(m，5H，CH₂andSO₂CH₃)，4.51(t，2H，OCH₂)，7.09-7.13(m，2H，ArH)，7.92-7.94(m，H，ArH)；

¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)：10.1，26.2，37.2，116.0，123.9，128.0，131.1，145.5，158.9，162.5，162.6，165.0；

Ms(+C，ESI)：M＝299，Found300(M+1).

b)3-(2-乙基-4-羟基苯基)丙酸乙酯的制备

参考专利WO/2005/054176

C)3-(2-乙基-4-{2-[2(-4-氟苯基)-5-甲基恶唑-4-基]乙氧基}苯基)丙酸乙酯和3-(2-乙基-4-{2-[2(-4-氟苯基)-5-甲基恶唑-4-基]乙氧基}苯基)丙酸的制备：

在一个250毫升的单口烧瓶中，加入母核酚化合物3-(2-乙基-4-羟基苯基)丙酸乙酯(10.4g，50mmol)和120毫升乙腈，搅拌。接着加入母核磺酸酯化合物2-[2-(4-氟苯基)-5-甲基恶唑-4-基]乙基甲磺酸酯(15g，50mmol)，碳酸钾(K₂CO₃)(100mmol)。将该混合物加热回流反应16小时。反应结束后，过滤，滤饼经乙酸乙酯洗涤(3X50毫升)后弃去，合并滤液，减压条件下浓缩蒸除溶剂，得到化合物3-(2-乙基-4-{2-[2(-4-氟苯基)-5-甲基恶唑-4-基]乙氧基}苯基)丙酸乙酯粗品。化合物3-(2-乙基-4-{2-[2(-4-氟苯基)-5-甲基恶唑-4-基]乙氧基}苯基)丙酸乙酯粗品不经纯化，用乙醇120mL溶解，在室温下加入10％NaOH(30mL)，室温下继续搅拌3小时。反应结束后，加入10％稀盐酸酸化，有固体析出，抽滤得3-(2-乙基-4-{2-[2(-4-氟苯基)-5-甲基恶唑-4-基]乙氧基}苯基)丙酸粗品。粗品经乙酸乙酯-石油醚结晶后得白色固体12.3g，两步收率62％。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：1.22(t，J＝7.6Hz3H，CH₃)，2.37(s，3H，CH₃)，2.59-2.65(m，4H，2CH₂)，2.90-2.94(m，2H，CH₂)，2.97(t，J＝6.4Hz，2H，CH₂)，4.22(t，J＝6.4Hz，2H，OCH₂)，6.69-6.76(m，2H，ArH)，7.05-7.15(m，3H，ArH)，7.96-7.98(m，2H，ArH)；

¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)：10.2，15.1，25.7，26.3，26.7，35.4，66.6，111.7，114.9，115.0，115.7，115.9，124.0，128.1，130.0，132.7，143.3，145.1，157.5，158.8，162.5，165.0，179.1；

Ms(+C，ESI)：M＝397，Found398(M+1)，420(M+Na).

实施例2

按照实施例1的方法，采用对应的起始原料，相应的得到下述化合物。

化合物2，白色固体，收率：63％

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：1.22(t，J＝7.6Hz3H，CH₃)，2.59-2.65(m，4H，2CH₂)，2.89-2.93(m，2H，CH₂)，3.09(t，J＝6.4Hz，2H，CH₂)，4.27(t，J＝6.4Hz，2H，OCH₂)，6.70-6.73(m，2H，ArH)，6.77(d，J＝2.4Hz，1H，ArH)，7.07(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，7.62(s，1H，OCH＝)，7.70(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，8.13(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)；

¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)：15.1，25.7，26.7，26.9，35.2，66.0，111.7，115.1，125.7，125.8，126.7，129.4，130.2，130.6，136.1，139.4，143.4，157.4，178.0；

Ms(+C，ESI)：M＝433，Found438(M+1)，456(M+Na).

化合物3，白色固体，收率：58％

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：1.20(t，J＝7.6Hz3H，CH₃)，2.40(s，3H，CH₃)，2.57-2.64(m，4H，2CH₂)，2.88-2.92(m，2H，CH₂)，2.98(t，J＝6.4Hz，2H，CH₂)，4.22(t，J＝6.4Hz，2H，OCH₂)，6.67-6.74(m，2H，ArH)，6.73(d，J＝2.4Hz，1H，ArH)，7.67(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，8.08(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)；

¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)：10.3，15.2，25.7，26.3，26.7，35.5，66.5，111.7，115.0，125.6，125.7，126.1，129.7，130.0，130.8，131.2，133.5，143.3，146.1，157.4，158.2，178.7；

Ms(+C，ESI)：M＝447，Found448(M+1)，470(M+Na).

化合物4，白色固体，收率：72％

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：1.17(t，j＝7.6HZ，3H，CH₃)，1.27(s，9H，C(CH₃)₃)，2.35(s，3H，CH₃)，2.57(m，4H，2CH₂)，2.86(m，2H，CH₂)，2.96(t，J＝6.4Hz，2H，CH₂)，4.17(t，J＝6.4Hz，2H，-OCH₂)，6.67(m，2H，ArH)，7.02(d，J＝4.0Hz，1H，ArH)，7.43(d，J＝4.4Hz，2H，ArH)，7.89(d，J＝4.4Hz，2H，ArH)；

¹³CNMR(100MHz，CDCl₃)：10.2，15.1，25.6，26.2，26.8，31.1(3C)，34.8，35.6，66.5，111.5，114.8，124.6，125.6(2C)，125.7(2C)，129.6，130.0，132.3，143.2，144.7，153.1，157.3，159.6，178.5；

Ms(+C，ESI)：M＝435，Found436(M+1).

化合物5，白色固体，收率：71％

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：1.19(t，J＝7.6Hz，3H，CH₃)，2.35(s，3H，CH₃)，2.37(s，3H，CH₃)，2.59(m，4H，2CH₂)，2.88(t，J＝7.6Hz，2H，CH₂)，2.96(t，J＝6.4Hz，2H，CH₂)，4.18(t，J＝6.4Hz，2H，CH₂)，6.68(m，2H，ArH)，7.03(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，7.23(d，J＝8.0Hz，2H，ArH)，7.85(d，J＝7.6Hz，2H，ArH)；

¹³CNMR(100MHz，CDCl₃)：10.3，15.2，21.5，25.7，26.2，26.9，35.7，66.6，111.6，114.9，124.7，126.0(2C)，129.4(2C)，129.7，130.1，132.3，140.2，143.3，144.8，157.4，159.8，178.3；

Ms(+C，ESI)：M＝393，Found394(M+1).

化合物6，白色固体，收率：62％

¹HNMR(400MHz，d-DMSO)：1.11(t，J＝7.6Hz3H，CH₃)，2.35(s，3H，CH₃)，2.43-2.63(m，4H，2CH₂)，2.74(t，J＝6.4Hz，2H，CH₂)，2.90(t，J＝6.4Hz，2H，CH₂)，4.17(t，J＝6.4Hz，2H，OCH₂)，6.61-6.68(m，2H，ArH)，6.70(d，J＝2.4Hz，1H，ArH)，7.67(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，8.08(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)；

¹³CNMR(100MHz，d-DMSO)：9.8，15.1，25.0，25.6，26.2，35.0，65.9，111.5，114.4，126.1，127.3，128.7，129.5，130.2，133.2，142.8，145.6，155.6，156.7，157.5，173.8；

Ms(+C，ESI)：M＝447，Found448(M+1)，470(M+Na).

化合物7，白色固体，收率：70％

¹HNMR(400MHz，d-DMSO)：1.20(t，J＝7.6Hz3H，CH₃)，2.42(s，3H，CH₃)，2.57-2.61(m，4H，2CH₂)，2.89(t，J＝7.6Hz，2H，CH₂)，2.99(t，J＝6.4Hz，2H，CH₂)，4.21(t，J＝6.4Hz，2H，OCH₂)，6.67-6.73(m，2H，ArH)，7.05(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，8.13(d，J＝8.0Hz，2H，ArH)，8.29(d，J＝7.6Hz，2H，ArH)；

¹³CNMR(100MHz，d-DMSO)：9.8，15.0，25.0，25.5，26.2，35.0，65.7，111.4，114.3，124.1，126.2，129.4，130.2，132.2，134.0，142.7146.9，147.5，156.4，156.6，173.9；

Ms(+C，ESI)：M＝424，Found425(M+1)，447(M+Na).

化合物8，白色固体，收率：52％

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：0.87(t，J＝7.6Hz3H，CH₃)，2.40(s，3H，CH₃)，2.59-2.61(m，4H，2CH₂)，2.74-2.98(m，4H，2CH₂)，4.20(t，J＝6.4Hz，2H，OCH₂)，6.66-6.72(m，2H，ArH)，7.05(d，J＝2.4Hz，1H，ArH)，7.70(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，8.06(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)；

¹³CNMR(100MHz，CDCl₃)：10.3，15.2，25.6，26.3，26.7，35.4，66.4，111.6，112.9，114.9，118.5，126.2，129.7，130.0，131.3，132.5，133.9，143.3，146.7，157.3，157.6，178.5；

Ms(+C，ESI)：M＝404，Found405(M+1)，427(M+Na).

化合物9，白色固体，收率：64％

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：1.12(t，J＝7.2Hz3H，CH₃)，2.37(s，3H，CH₃)，2.43(t，J＝7.2Hz，2H，CH₂)，2.51-2.56(m，4H，2CH₂)，2.72(t，J＝7.2Hz，2H，CH₂)，2.91(m，2H，CH₂)，4.17(t，J＝7.2Hz，2H，OCH₂)，6.68-6.70(m，2H，ArH)，7.04(d，J＝7.6Hz，1H，ArH)，7.51(s，br，1H，ArH)，7.93-8.04(m，4H，ArH)，8.12(s，br，1H，ArH)；

¹³CNMR(100MHz，CDCl₃)：9.8，15.2，25.0，25.6，26.3，35.1，65.9，111.6，114.5，125.2，128.2，129.2，129.6，130.3，133.0，135.2，142.8，145.7，156.7，157.7，167.2，173.9；

Ms(+C，ESI)：M＝422，Found423(M+1)，445(M+Na).

化合物10，白色固体，收率：65％

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：1.21(t，J＝7.6Hz3H，CH₃)，2.58-2.64(m，4H，2CH₂)，2.89-2.93(m，2H，CH₂)，3.07(t，J＝6.4Hz，2H，CH₂)，4.25(t，J＝6.4Hz，2H，OCH₂)，6.69-6.77(m，2H，ArH)，7.06-7.15(m，3H，ArH)，7.55(s，1H，OCH＝)，7.98-8.02(m，2H，ArH)；

¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)：15.2，25.7，26.7，26.8，35.4，66.1，111.7，115.0，115.8，116.1，123.8，128.5，129.7，130.2，135.3，138.9，143.4，157.4，160.8，162.8，165.3，178.5；

Ms(+C，ESI)：M＝383，Found384(M+1).

化合物11，白色固体，收率：54％

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：1.22(t，J＝7.6Hz3H，CH₃)，1.33(t，J＝7.6Hz3H，CH₃)，2.59-2.66(m，4H，2CH₂)，2.79(q，J＝7.6Hz2H，CH₂)，2.90-2.94(m，2H，CH₂)，3.01(t，J＝6.4Hz，2H，CH₂)，4.23(t，J＝6.4Hz，2H，OCH₂)，6.69-6.75(m，2H，ArH)，7.07(d，J＝7.2Hz，1H，ArH)，7.70(d，J＝8.0Hz，2H，ArH)，8.11(d，J＝8.0Hz，2H，ArH)；

Ms(+C，ESI)：M＝461，Found462(M+1)，484(M+Na).

Claims (10)

1.式(I)表示的化合物，或其药学上可接受的盐：

其中

X为O；

Y为O；

R₁各自独立地为H、C₁-C₆烷基；

G₁为C₁-C₆烷基；

G₂为H；

G₃为三氟甲基，硝基或氰基。

2.如权利要求1所述的化合物，其中，G₁为乙基。

3.如权利要求1或2任一项所述的化合物，其中，R₁为甲基或者氢。

4.根据权利要求1所述的化合物，选自

或者其药学上可接受的盐。

5.一种药物组合物，其含有根据权利要求1至4的任一项所述化合物或者其药学上可接受的盐。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其剂型选自下列剂型：素片、薄膜包衣片、糖衣片、肠衣片、分散片、胶囊、颗粒剂、口服溶液或者口服混悬液。

7.根据权利要求1-4任一项所述的化合物在制备用于治疗或预防与α、δ、γ亚型过氧化物酶增殖物激活受体相关的疾病的药物的中的应用。

8.根据权利要求7所述的应用，其中与α、δ、γ亚型过氧化物酶增殖物激活受体相关的疾病选自高血糖、胰岛素抵抗、高脂血症、肥胖。

9.一种制备权利要求1所述的式(I)的化合物的方法，该方法包括：

其中X、Y、R₁、G₁、G₂和G₃如权利要求1所定义，R₃为离去基团OH，Cl，Br，I，OTs或OMs。

10.根据权利要求9的方法，其中化合物III通过以下方法进行制备，

其中，Y、R₁、R₃、G₁、G₂和G₃如权利要求9所定义，R为H或C₁-C₆烷基，R₂为羟基保护基。