[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

KR20080082541A - 퍼옥시좀 증식자-활성화 감마 수용체를 조절하는 신규한페닐프로판산 유도체의 제조방법 및 약학적 용도 - Google Patents

퍼옥시좀 증식자-활성화 감마 수용체를 조절하는 신규한페닐프로판산 유도체의 제조방법 및 약학적 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20080082541A
KR20080082541A KR1020080021695A KR20080021695A KR20080082541A KR 20080082541 A KR20080082541 A KR 20080082541A KR 1020080021695 A KR1020080021695 A KR 1020080021695A KR 20080021695 A KR20080021695 A KR 20080021695A KR 20080082541 A KR20080082541 A KR 20080082541A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
phenyl
formula
compound
methoxy
methyl
Prior art date
Application number
KR1020080021695A
Other languages
English (en)
Inventor
문호상
유무희
김순회
임중인
손문호
김미경
신창열
김진관
박상국
채유나
심현주
전선호
김해선
위길태
김동환
이병규
박찬선
안병락
김은경
배명호
신영아
허윤
이춘호
최현호
김봉태
정원휘
Original Assignee
동아제약주식회사
주식회사유한양행
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 동아제약주식회사, 주식회사유한양행 filed Critical 동아제약주식회사
Priority to US12/449,979 priority Critical patent/US20100063041A1/en
Priority to PCT/KR2008/001322 priority patent/WO2008108602A1/en
Priority to GB0917415A priority patent/GB2460784A/en
Priority to AU2008221718A priority patent/AU2008221718A1/en
Priority to JP2009552595A priority patent/JP2010520873A/ja
Publication of KR20080082541A publication Critical patent/KR20080082541A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/42—Singly bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 신규한 페닐프로판산 유도체 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 퍼옥시좀 증식자-활성화 감마 수용체(peroxisome proliferator-activated gamma receptor: PPAR-γ) 조절제에 관한 것으로써, 본 발명에 따른 신규한 페닐프로판산 유도체는 PPAR에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 PPAR-γ의 기능을 조절함으로서 혈당저하 작용, 혈중 지질저하 작용, 및 인슐린 저항성 개선작용 등의 효과를 나타내어 당뇨 및 대사성 질환에 사용할 수 있다.
페닐프로판산 유도체, 퍼옥시좀 증식자 활성화 수용체

Description

퍼옥시좀 증식자-활성화 감마 수용체를 조절하는 신규한 페닐프로판산 유도체의 제조방법 및 약학적 용도{NOVEL PHENYLPROPIONIC ACID DERIVATIVES AS PEROXISOME PROLIFERATOR-ACTIVATED GAMMA RECEPTOR MODULATORS, METHOD OF THE SAME, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING THE SAME}
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물, 이의 제조방법 및 이의 용도에 관한 것이다.
<화학식 1>
Figure 112008017000831-PAT00001
상기 화학식 1 화합물은 퍼옥시좀 증식자-활성화 감마 수용체(peroxisome proliferator-activated gamma receptor : 이하 이를 'PPAR-γ'이라 한다)를 조절함으로서 혈당저하 작용, 혈중 지질저하 작용, 및 인슐린 저항성 개선작용 등에 유용하게 이용될 수 있다.
당뇨병은 산업화된 국가 인구 중 5% 정도의 유병율을 나타내는 만성 대사성 질환이며 그 중 90%이상을 차지하는 제2형 당뇨병은 인슐린 비의존성으로 고 칼로리 식이 및 선진국형 생활습관이 보편화되면서 발병율이 증가하고 있다(Rondinone등, Exp Opin Ther Targets(2005) 9:415-419). 제2형 당뇨병 환자들은 고혈당, 고지혈증, 죽상 동맥경화 및 비만 등의 질환을 수반하는 경우가 빈번하며, 무엇보다 제 2 형 당뇨병의 병인론적 요인이 되는 것은 인슐린 저항성이며, 초기에 인슐린 저항성이 나타난 후 이어서 췌장 베타세포의 기능저하로 인한 저인슐린혈증으로 연계된다.
PPAR-γ는 지방세포 분화를 매개하는 전사활성화 인자로서, PPAR-γ의 합성 리간드인 로지글리타존(rosiglitazone)과 피오글리타존(pioglitazone) 약물은 제2형 당뇨병 환자에서 인슐린 감수성을 증강시켜 인슐린 저항성을 개선함으로써 높아진 혈당을 조절하는 우수한 치료제임이 임상적으로 입증되어 왔다. 그러나, 기존의 글리타존 계열의 약물은 약효는 우수하나 임상에서 부종 및 체중증가와 전임상 동물모델에서 심장 비대를 유도하는 부작용을 나타냄으로써 제2형 당뇨의 제 1 선택약으로 사용되는데 장애요인이 되고 있다(Acton 등, Bioorg Med Chem Lett (2005) 15:357-362). 이에 보다 안전하고 이상적인 차세대 PPAR-γ 작용약의 출현이 요구 되어왔다.
선택적인 PPAR-γ 조절물질은 이론적으로 로지글리타존(rosiglitazone)등과 같은 100% 전사활성을 나타내는 리간드에 비해 상대적으로 낮은 PPAR-γ 전사활성을 유도하고, 혈당강하 작용을 나타내면서 동시에 상기 부작용을 감소시키는 약물이며, 인슐린 감수성 개선을 위해 반드시 PPAR-γ를 100% 활성화 시킬 필요는 없다고 보고된 바 있다(Reifel-Miller등, Mol Endocrinol (2005)19:1593-1605).
또한 nTZDpa라는 선택적인 PPAR-γ 조절물질이 지방세포에서의 유전자 발현 경향이 로지글리타존(rosiglitazone)등과 같은 100% 전사활성을 나타내는 리간드와는 다른 양상을 나타내고, 또한 C57BL/6J 마우스를 이용한 동물실험에서 고지방식이와 함께 13주간 투여 시 혈당 및 인슐린 농도에서는 차이가 없이 동등한 약효를 나타내면서 지방조직의 중량증가가 고지방식이 대조군 및 100% 전사활성을 나타내는 리간드 처리군에 비해 유의적으로 낮으며, 100% 전사활성을 나타내는 리간드 처리군에서 나타나는 체중증가 및 심장중량의 증가도 관찰되지 않음이 보고된 바 있다[심장중량 변화: LF, +0.140.01g / HF+TZDfa, +0.230.02g (P<0.05) / HF+nTZDpa, +0.150.01g (P>0.05)] (Berger 등, Mol Endocrinol (2003)17:662-676).
현재까지 보고되어 있는 선택적인 PPAR-γ 조절물질은 보조인자와의 결합력 차이를 나타내거나 조직 특이적인 유전자 발현조절 등을 통해 기존의 PPAR-γ 리간드와는 차별화된 약물 반응성을 나타내는 것으로 알려져 있다. 현재 임상 II/III상에 진입한 메타글리다센(metaglidasen)은 N-CoR, SMRT, p300, CBP, Trap220과 같은 보조인자와의 결합활성이 로지글리타존(rosiglitazone)에 비해 약하거나 거의 없는 것으로 보고되어 있으며(Allen등, Diabetes (2006)55:2523-2533), INT-131도 Trap220에 대한 결합력이 감소한 성질을 나타낸다고 보고된 바 있다(Abstract 659-P, 64th ADA, 2004). Trap220은 PPAR-γ를 매개로 하는 지방세포 분화 과정에서 필수 인자로 보고 된 바 있어(GE등, Nature (2002)417:563-567), 이러한 성질이 기존 약물에 비해 체중에 대한 부작용을 감소하게 하는 기전적 요인으로 해석되고 있다.
메타글리다센(Metaglidasen)과 INT-131 은 동물모델에서 약효가 입증되었으며, 부종 및 체중증가 현상이 개선되었고(Abstract 44-OR, 65th ADA, 2005; Abstract 659-P, 64th ADA, 2004), 메타글리다센(metaglidasen)의 12주 임상결과를 보면 인슐린과 병용투시 당화 헤모글로빈이 대조군 대비 0.7% 감소하여 우수한 약효를 나타내었고, 혈중 중성지방을 21% 감소시켰다. 그러나 체중(+0.6 kg vs. +1.3kg 대조군; P>0.05) 및 부종 발생율(7.2% vs. 20% 대조군; P>0.05))은 대조군과 유의적인 차이가 없는 것으로 나타나 부작용 개선이 전임상 동물모델은 물론 임상에서도 입증되었다(Abstract 44-OR, 65th ADA, 2005).
로지글리타존(Rosiglitazone)과 피오글리타존(pioglitazone)을 복용할 경우 초회 3개월 안에 복용환자 10-15%이상에서 부종이 관찰되며(Mudaliar등, Endocr Pract, 2003(9):406-16; Page등, Pharmacotherapy, 2003(23):945-54), 또한 질병의 특성상 1년 이상 만성적으로 복용해야 하므로 약물복용과 함께 수반되는 체중증가가 발견되며 또한 환자들의 임상에서의 복용 순응도를 낮추어, 다른 질병의 위험인자로 발전할 가능성도 있다.
따라서 약효는 유지한 채 부작용을 개선하는 선택적인 PPAR-γ 조절물질이 조기에 시장에 나올 경우 기존에 성립된 PPAR-γ 작용약 시장을 빠르게 대체할 수 있을 것이며, 또한 부작용 경감으로 인해 초기당뇨에 1차 선택약으로 적용이 가능하게 된다면 기존 시장의 확장 또한 가능하게 될 것이다.
이에 본 발명자들은 선택적으로 PPAR-γ를 조절함으로써 인슐린 감수성을 개선하고 혈당을 효율적으로 조절함과 동시에 기존약물의 부작용을 개선한 신규 화합물의 합성을 시도함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 PPAR-γ 조절기능을 갖는 신규한 페닐프로판산 유도체 화합물 및 이의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 페닐프로판산 유도체를 유효성분으로 하여, 기존약물의 부작용을 개선한 PPAR로 인해 매개 되는 질병 및 혈당 저하 작용, 혈중 지질 저하 작용, 그리고 인슐린 저항성 개선작용을 가지는 PPAR-γ 조절제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 Ⅰ로 표시되는 신규한 페닐프로판산 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능 한 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 페닐프로판산 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능 한 염을 유효성분으로 함유하는 PPAR-γ 조절제로서의 용도를 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 1의 구조를 갖는 신규 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능 한 염을 제공한다. 또한, 신규화합물의 라세미체, 광학이성질체 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
<화학식 1>
Figure 112008017000831-PAT00002
위 식에서, R1은 수소, 에틸, 또는 알칼리 금속이며; R2는 수소 또는 메틸이며; X는 S 또는 O 이며; Y는 N 또는 C 이며; R3는 수소, 저급알킬 또는 저급알콕시 이며; R4는 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 할라이드, 시아노, 아세틸, 아세트아미노, 벤조일, 카바모일, 알킬카바모일, 아미노설포닐, 2-H-벤조[b][1,4]옥사진, 모포린, 티아졸, 모포리노설포닐, 모포리노카보닐, 4,5-디하이드로피리다진-3(2H)-온, 2-H-벤조[b][1,4]옥사진, 티아디아졸, 옥사디아졸, 테트라졸, 옥사졸, 이소옥사졸이며, 여기서 R4는 임의적으로 수소, 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 하이드록시, 아미노, 트리플루오로메틸, 페닐, 벤질, 벤조일, 퓨란, 티오펜, 피페리딘, 모포린으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 가질 수 있으며; n은 1 내지 5의 정수이다.
상기 화학식 1 중에서,
Figure 112008017000831-PAT00003
은
Figure 112008017000831-PAT00004
중에서 선택되는 것이 바람직하며,
상기 식 중에서, 저급알킬은 메틸, 에틸, 이소프로필; 저급알콕시는 메톡시, 에톡시; 할라이드는 Cl, F, Br 중에서 선택되는 것이 바람직하다.
상기 식 중에서, 알킬카바모일은
Figure 112008017000831-PAT00005
중에서 선택되는 것이 바람직하며,
상기 식 중에서, 옥사디아졸은
Figure 112008017000831-PAT00006
중에서 선택되는 것이 좋고,
상기 식 중에서, 이소옥사졸은
Figure 112008017000831-PAT00007
중에서 선택되는 것이 바람직하며,
상기 식 중에서, 테트라졸은,
Figure 112008017000831-PAT00008
중에서 선택 되는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물들 중 대표적인 예로는 다음 화합물들이 포함된다.
(S)-2-에톡시-3-(4-((5-(3-메톡시페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
(S)-2-에톡시-3-(4-((5-(4-플루오로페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
(S)-3-(4-((5-(3,4-다이메톡시페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로판산
(S)-2-에톡시-3-(4-((5-(4-메톡시페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
(S)-2-에톡시-3-(4-((5-(4-에틸페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
(S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(프리플루오로메틸)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
(S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-p-토닐티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
(S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
(S)-2-에톡시-3-(4-((5-(4-이소프로필페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
(S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-페닐티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
(S)-3-(4-((5-(4-시아노페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로판산
(S)-3-(4-((5-(4-아세틸페닐)-3-테닐티오펜-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로판산
(S)-3-(4-((5-(4-아세트아미도페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로판산
(S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(N-메틸아세트아미도)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
(S)-3-(4-((5-(4-벤조일페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로판산
(S)-2-에톡시-3-(4-((5-(4-(퓨란-2-일-메틸카바모일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
(S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(모포린-4-카보닐)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
(S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(모포리노설포닐)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐) 프로판산
(S)-3-(4-((5-(4-(5,6-디하이드로-4H-1,3-옥사진-2-일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로판산
(S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-모포리노페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
(S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(2-메틸티아졸-4-일)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
(S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하아드로피리다진-3-일)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
(S)-3-(4-((5-(4-(2H-벤조[b][1,4]옥사진-3-일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로판산
(S)-3-(4-((5-(4-(1,2,3-티아디아졸-4-일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로판산
(S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
(S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
(S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(5-(트리풀루오로메틸)-1,3,4-,옥사디아졸-2-일)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
(S)-3-(4-((5-(4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로판산
(S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
(S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(1-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
(S)-2-에톡시-3-(4-((5-(4-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
(S)-2-에톡시-3-(4-((5-(4-(2-(메톡시메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
(S)-2-에톡시-3-(4-((5-(4-(2-(하이드록시메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
(S)-3-(4-((5-(4-(4,5-디메틸옥사졸-2-일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로판산
(S)-2-에톡시-3-(4-((5-(4-(5-(하이드록시메틸)이소옥사졸-3-일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
(S)-2-에톡시-3-(4-((5-(4-(5-(메톡시메틸)이소옥사졸-3-일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
(S)-5-(4-(5-((4-(2-카보닐-2-에톡시에틸)페녹시)메틸)-4-메틸티오펜-2-일)페닐)이소옥사졸-3-카복실산
(S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(3-(메틸카바모일)이소옥사졸-5-일)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
(S)-2-에톡시-3-(4-((5-(4-(3-(하이드록시메틸)이소옥사졸-5-일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
(S)-2-에톡시-3-(4-((5-(4-(3-(메톡시메틸)이소옥사졸-5-일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
(S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(3-메틸이소옥사졸-5-일)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
리튬 (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(3-메틸이소옥사졸-5-일)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로파노에이트
소듐 (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(3-메틸이소옥사졸-5-일)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로파노에이트
포타슘 (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(3-메틸이소옥사졸-5-일)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로파노에이트
(S)-2-에톡시-3-(4-((5-(4-(3-메틸이소옥사졸-5-일)페닐)퓨란-2-일)메톡시)페닐)프로판산
(S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(3-메틸이소옥사졸-5-일)페닐)퓨란-2-일)메톡시)페닐)프로판산
(S)-2-에톡시-3-(4-((4-메틸-2-(4-(3-메틸이소옥사졸-5-일)페닐)티아졸-5-일)메톡시)페닐)프로판산
(S)-3-(4-((5-(4-(5-터셔리-부틸이소옥사졸-3-일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로판산
리튬 (S)-3-(4-((5-(4-(5-터셔리-부틸이소옥사졸-3-일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로파노에이트
소듐 (S)-3-(4-((5-(4-(5-터셔리-부틸이소옥사졸-3-일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로파노에이트
포타슘 (S)-3-(4-((5-(4-(5-터셔리-부틸이소옥사졸-3-일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로파노에이트
(S)-3-(4-((5-(4-(5-터셔리-부틸이소옥사졸-3-일)페닐)퓨란-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로판산
(S)-3-(4-((5-(4-(5-터셔리-부틸이소옥사졸-3-일)페닐)-3-메틸퓨란-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로판산
(S)-3-(4-((2-(4-(5-터셔리-부틸이소옥사졸-3-일)페닐)-4-메틸티아졸-5-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로판산
본 발명에 따른 페닐프로판산 화합물들은 비대칭 탄소 중심을 가지며, 라세미체 및 개개의 광학적 이성체로서 존재할 수 있으며, 이들 모든 형태의 이성체도 본 발명에 포함된다. 광학적 이성질체 화합물은 라세미체 중간체로부터 효소반응을 통하여 광학적 선택성을 부여하였다. 합성에 사용한 효소는 대한민국 특허출원 제2006-66440호에 개시되어 있는 비스코자임-엘(Viscozyme-L, Novozyme사)을 사용하였다.
또한 화학식 1로 표시되는 화합물의 광학적으로 활성인 이성체를 얻기 위한 본 발명의 라세미체의 분할은 통상적인 분할방법에 의해서 실시될 수 있다. 예를 들면, 상기 화학식 1 화합물의 염기를 광학적으로 활성인 산으로 반응시키면, 이들의 염을 제공하며 이로부터 분별결정에 의해서 좌우상이 분리될 수 있다. 상기 화학식 1 화합물을 용해시키는 적당한 산은 주석산, 디톨릴주석산, 디벤조일주석산, 말린산, 만델린산, 캄포르설폰산의 광학적으로 활성인 형과 본 기술분야에서 알려진 기타 광학적으로 활성인 산이다. 이 경우 바람직하게도 더욱 생물학적으로 활성이며 광학적으로 활성인 입체 이성체가 분리된다.
본 발명에 따른 화학식 1 화합물은 약학적으로 허용되는 염으로 염산, 브롬산, 인산, 황산과 같은 무기산과의 염, 또는 아세트산, 삼불소아세트산, 구연산, 말레인산, 수산, 호박산, 벤조산, 주석산, 퓨마르산, 만델산, 아스코르브산 또는 말산과 같은 유기 카르복실산의 염 또는 메탄설폰산, 파라-톨루엔설폰산과 같은 설폰산과의 염, 또는 나트륨, 칼륨, 리튬과 같은 알카리 금속과의 염, 또는 에탄올아민과 같은 유기아민과의 염 그리고 이외에도 공지되어 사용되고 있는 다른 산들과의 염이 포함된다.
또한 본 발명은 상기 화학식 1 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능 한 염의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 화학식 1화합물의 제조방법은 (1) 하기 화학식 2 화합물을 하기 화학식 화학식 3, 화학식 4, 화학식 5, 또는 화학식 6 화합물과 반응시켜 하기 화학식 7, 화학식 8, 화학식 9, 또는 화학식 10 화합물을 형성시키는 단계; 및 (2) 화학식 7, 화학식 8, 화학식 9, 또는 화학식 10 화합물을 각각 하기 화학식 11의 보론화합물과 반응시켜 R1이 에틸인 하기 화학식 1화합물을 형성하는 단계를 포함한다. R1이 수소인 경우는 (2)단계의 에틸에스테르 화합물을 염기와 반응시켜 가수분해 반응을 추가로 거칠 수 있으며, R1이 알칼리금속인 경우는 (2)단계의 에스테르 화합물을 염기와 반응시켜 가수분해 반응을 거친 가수분해물을 알칼리금속염과 다시 반응시켜 하기 화학식1 화합물을 제조하는 단계를 거칠 수 있다.
<화학식 1>
Figure 112008017000831-PAT00009
<화학식 2>
Figure 112008017000831-PAT00010
<화학식 3>
Figure 112008017000831-PAT00011
<화학식 4>
Figure 112008017000831-PAT00012
<화학식 5>
Figure 112008017000831-PAT00013
<화학식 6>
Figure 112008017000831-PAT00014
<화학식 7>
Figure 112008017000831-PAT00015
<화학식 8>
Figure 112008017000831-PAT00016
<화학식 9>
Figure 112008017000831-PAT00017
<화학식 10>
Figure 112008017000831-PAT00018
<화학식 11>
Figure 112008017000831-PAT00019
상기 식에서; R1은 수소, 에틸 또는 알카리 금속이며; R2는 수소 또는 메틸이며; X는 S 또는 O 이며; Y는 N 또는 C 이며; R3는 수소, 저급알킬 또는 저급알콕시 이며; R4는 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 할라이드, 시아노, 아세틸, 아세트아미노, 벤조일, 카바모일, 알킬카바모일, 아미노설포닐, 2-H-벤조[b][1,4]옥사진, 모포린, 티아졸, 모포리노설포닐, 모포리노카보닐, 4,5-디하이드로피리다진-3(2H)-온, 2-H-벤조[b][1,4]옥사진, 티아디아졸, 옥사디아졸, 테트라졸, 옥사졸, 이소옥사졸이며, 여기서 R4는 임의적으로 수소, 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 하이드록시, 아미노, 트리플루오로메틸, 페닐, 벤질, 벤조일, 퓨란, 티오펜, 피페리딘, 모포린으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 가질 수 있으며; n은 1 내지 5의 정수이다.
본 발명의 화학식 1화합물의 제조방법은 ⑴단계는 화학식 2 화합물을 화학식 3 화합물과 미쯔노브 반응을 통한 친핵성 치환반응(nucleophile substitution)으로 에테르 결합을 형성시킨 다음 N-브로모쑥신이미드를 사용하여 브롬화 반응을 통해 화학식 7 화합물을 형성시키는 것이고, ⑵단계는 화학식 7 화합물을 화학식 11 화합물의 보론산 또는 디옥사보로란(dioxaborolan) 형태의 화합물과 팔라디움 촉매를 사용하여 스즈키 커플링(Suzuki coupling) 반응을 통하여 탄소-탄소결합을 형성시키는 것이며, 제조되는 화학식 1 화합물은 하기 화학식 1-1 화합물일 수 있다.
<화학식 1-1>
Figure 112008017000831-PAT00020
여기서, R1은 에틸이며; X는 S이며; Y는 C이며; R2는 메틸이며; R3는 수소, 저급알킬 또는 저급알콕시 이며; R4는 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 할라이드, 시아노, 아세틸, 아세트아미노, 벤조일, 카바모일, 알킬카바모일, 아미노설포닐, 2-H-벤조[b][1,4]옥사진, 모포린, 티아졸, 모포리노설포닐, 모포리노카보닐, 4,5-디하이 드로피리다진-3(2H)-온, 2-H-벤조[b][1,4]옥사진, 티아디아졸, 옥사디아졸, 테트라졸, 옥사졸, 이소옥사졸이며, 여기서 R4는 임의적으로 수소, 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 하이드록시, 아미노, 트리플루오로메틸, 페닐, 벤질, 벤조일, 퓨란, 티오펜, 피페리딘, 모포린으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 가질 수 있으며; n은 1이다.
본 발명의 화학식 1화합물의 제조방법은 ⑴단계는 화학식 2 화합물을 화학식 4 화합물과 미쯔노브 반응을 통한 친핵성 치환반응(nucleophile substitution)으로 에테르 결합을 형성시켜 화학식 8 화합물을 형성시키는 것이고, ⑵단계는 화학식 8 화합물을 화학식 11 화합물의 보론산 또는 디옥사보로란(dioxaborolan) 형태의 화합물과 팔라디움 촉매를 사용하여 스즈키 커플링(Suzuki coupling) 반응을 통하여 탄소-탄소결합을 형성시키는 것이며, 제조되는 화학식 1화합물은 하기 화학식 1-2 화합물일 수 있다.
<화학식 1-2>
Figure 112008017000831-PAT00021
여기서, R1은 에틸이며; X는 산소이며; Y는 탄소이며; R2는 수소이며; R3 및 R4는 상 기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, n은 1이다.
본 발명의 화학식 1화합물의 제조방법은 ⑴단계는 화학식 2 화합물을 화학식 5 화합물과 미쯔노브 반응을 통한 친핵성 치환반응(nucleophile substitution)으로 에테르 결합을 형성시켜 화학식 9 화합물을 형성시키는 것이고, ⑵단계는 화학식 9 화합물을 화학식 11 화합물의 보론산 또는 디옥사보로란(dioxaborolan) 형태의 화합물과 팔라디움 촉매를 사용하여 스즈키 커플링(Suzuki coupling) 반응을 통하여 탄소-탄소결합을 형성시키는 것이며, 제조되는 화학식 1화합물은 하기 화학식 1-3 화합물일 수 있다.
<화학식 1-3>
Figure 112008017000831-PAT00022
여기서, R1은 에틸이며; X는 산소이며; Y는 탄소이며; R2는 메틸; R3는 수소, 저급알킬 또는 저급알콕시 이며; R4는 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 할라이드, 시아노, 아세틸, 아세트아미노, 벤조일, 카바모일, 알킬카바모일, 아미노설포닐, 2-H-벤조[b][1,4]옥사진, 모포린, 티아졸, 모포리노설포닐, 모포리노카보닐, 4,5-디하이드로피리다진-3(2H)-온, 2-H-벤조[b][1,4]옥사진, 티아디아졸, 옥사디아졸, 테트라 졸, 옥사졸, 이소옥사졸이며, 여기서 R4는 임의적으로 수소, 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 하이드록시, 아미노, 트리플루오로메틸, 페닐, 벤질, 벤조일, 퓨란, 티오펜, 피페리딘, 모포린으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 가질 수 있으며; n은 1이다.
본 발명의 화학식 1화합물의 제조방법은 ⑴단계는 화학식 2 화합물을 화학식 6 화합물과 미쯔노브 반응을 통한 친핵성 치환반응(nucleophile substitution)으로 에테르 결합을 형성시켜 화학식 10 화합물을 형성시키는 것이고, ⑵단계는 화학식 10 화합물을 화학식 11 화합물의 보론산 또는 디옥사보로란(dioxaborolan) 형태의 화합물과 팔라디움 촉매를 사용하여 스즈키 커플링(Suzuki coupling) 반응을 통하여 탄소-탄소결합을 형성시키는 것이며, 제조되는 화학식 1화합물은 하기 화학식 1-4 화합물일 수 있다.
<화학식 1-4>
Figure 112008017000831-PAT00023
여기서, R1은 에틸이며; X는 S이며; Y는 N이며; R2는 메틸이며; R3는 수소, 저급알 킬 또는 저급알콕시 이며; R4는 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 할라이드, 시아노, 아세틸, 아세트아미노, 벤조일, 카바모일, 알킬카바모일, 아미노설포닐, 2-H-벤조[b][1,4]옥사진, 모포린, 티아졸, 모포리노설포닐, 모포리노카보닐, 4,5-디하이드로피리다진-3(2H)-온, 2-H-벤조[b][1,4]옥사진, 티아디아졸, 옥사디아졸, 테트라졸, 옥사졸, 이소옥사졸이며, 여기서 R4는 임의적으로 수소, 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 하이드록시, 아미노, 트리플루오로메틸, 페닐, 벤질, 벤조일, 퓨란, 티오펜, 피페리딘, 모포린으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 가질 수 있으며; n은 1이다.
본 발명의 화학식 1화합물의 제조방법은 (2)단계의 보론화합물과 반응시킨 후 가수분해하여 R1이 수소인 화학식1 화합물을 제조하는 단계를 거칠 수 있다. R1이 수소인 화학식1 화합물의 제조과정에서 R1이 에틸인 화학식 1의 화합물을 중간체로 얻을 수 있다.
본 발명의 화학식 1화합물의 제조방법은 ⑴단계는 화학식 2 화합물을 화학식 3 화합물과 미쯔노브 반응을 통한 친핵성 치환반응(nucleophile substitution)으로 에테르 결합을 형성시킨 다음 N-브로모쑥신이미드를 사용하여 브롬화 반응을 통해 화학식 7 화합물을 형성시키는 것이고, ⑵단계는 화학식 7 화합물을 화학식 11 화합물의 보론산 또는 디옥사보로란(dioxaborolan) 형태의 화합물과 팔라디움 촉매를 사용하여 스즈키 커플링(Suzuki coupling) 반응을 통하여 탄소-탄소결합을 형성시킨 후 가수분해하는 것이며, 제조되는 화학식 1 화합물은 하기 화학식 1-5 화합물 일 수 있다. 하기 화학식 1-5 화합물의 제조과정에서 (2)단계의 탄소-탄소결합을 형성시킨 때는 R1이 에틸인 화학식 1의 화합물을 중간체로 얻을 수 있다.
<화학식 1-5>
Figure 112008017000831-PAT00024
여기서, R1은 수소이며; X는 S이며; Y는 C이며; R2는 메틸이며; R3는 수소, 저급알킬 또는 저급알콕시 이며; R4는 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 할라이드, 시아노, 아세틸, 아세트아미노, 벤조일, 카바모일, 알킬카바모일, 아미노설포닐, 2-H-벤조[b][1,4]옥사진, 모포린, 티아졸, 모포리노설포닐, 모포리노카보닐, 4,5-디하이드로피리다진-3(2H)-온, 2-H-벤조[b][1,4]옥사진, 티아디아졸, 옥사디아졸, 테트라졸, 옥사졸, 이소옥사졸이며, 여기서 R4는 임의적으로 수소, 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 하이드록시, 아미노, 트리플루오로메틸, 페닐, 벤질, 벤조일, 퓨란, 티오펜, 피페리딘, 모포린으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 가질 수 있으며; n은 1이다.
본 발명의 화학식 1화합물의 제조방법은 ⑴단계는 화학식 2 화합물을 화학식 4 화합물과 미쯔노브 반응을 통한 친핵성 치환반응(nucleophile substitution)으로 에테르 결합을 형성시켜 화학식 8 화합물을 형성시키는 것이고, ⑵단계는 화학식 8 화합물을 화학식 11 화합물의 보론산 또는 디옥사보로란(dioxaborolan) 형태의 화합물과 팔라디움 촉매를 사용하여 스즈키 커플링(Suzuki coupling) 반응을 통하여 탄소-탄소결합을 형성시킨 후 가수분해하는 것이며, 제조되는 화학식 1화합물은 하기 화학식 1-6 화합물일 수 있다. 하기 화학식 1-6 화합물의 제조과정에서 (2)단계의 탄소-탄소결합을 형성시킨 때는 R1이 에틸인 화학식 1의 화합물을 중간체로 얻을 수 있다.
<화학식 1-6>
Figure 112008017000831-PAT00025
여기서, R1은 수소이며; X는 산소이며; Y는 탄소이며; R2는 수소이며; R3는 수소, 저급알킬 또는 저급알콕시 이며; R4는 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 할라이드, 시아노, 아세틸, 아세트아미노, 벤조일, 카바모일, 알킬카바모일, 아미노설포닐, 2-H-벤조[b][1,4]옥사진, 모포린, 티아졸, 모포리노설포닐, 모포리노카보닐, 4,5-디하이드로피리다진-3(2H)-온, 2-H-벤조[b][1,4]옥사진, 티아디아졸, 옥사디아졸, 테트라졸, 옥사졸, 이소옥사졸이며, 여기서 R4는 임의적으로 수소, 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 하이드록시, 아미노, 트리플루오로메틸, 페닐, 벤질, 벤조일, 퓨란, 티오펜, 피페리딘, 모포린으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 가질 수 있으며; n은 1이다.
본 발명의 화학식 1화합물의 제조방법은 ⑴단계는 화학식 2 화합물을 화학식 5 화합물과 미쯔노브 반응을 통한 친핵성 치환반응(nucleophile substitution)으로 에테르 결합을 형성시켜 화학식 9 화합물을 형성시키는 것이고, ⑵단계는 화학식 9 화합물을 화학식 11 화합물의 보론산 또는 디옥사보로란(dioxaborolan) 형태의 화합물과 팔라디움 촉매를 사용하여 스즈키 커플링(Suzuki coupling) 반응을 통하여 탄소-탄소결합을 형성시킨 후 가수분해하는 것이며, 제조되는 화학식 1화합물은 하기 화학식 1-7 화합물일 수 있다. 하기 화학식 1-7 화합물의 제조과정에서 (2)단계의 탄소-탄소결합을 형성시킨 때는 R1이 에틸인 화학식 1의 화합물을 중간체로 얻을 수 있다.
<화학식 1-7>
Figure 112008017000831-PAT00026
여기서, R1은 수소이며; X는 산소이며; Y는 탄소이며; R2는 메틸; R3는 수소, 저급 알킬 또는 저급알콕시 이며; R4는 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 할라이드, 시아노, 아세틸, 아세트아미노, 벤조일, 카바모일, 알킬카바모일, 아미노설포닐, 2-H-벤조[b][1,4]옥사진, 모포린, 티아졸, 모포리노설포닐, 모포리노카보닐, 4,5-디하이드로피리다진-3(2H)-온, 2-H-벤조[b][1,4]옥사진, 티아디아졸, 옥사디아졸, 테트라졸, 옥사졸, 이소옥사졸이며, 여기서 R4는 임의적으로 수소, 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 하이드록시, 아미노, 트리플루오로메틸, 페닐, 벤질, 벤조일, 퓨란, 티오펜, 피페리딘, 모포린으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 가질 수 있으며; n은 1이다.
본 발명의 화학식 1화합물의 제조방법은 ⑴단계는 화학식 2 화합물을 화학식 6 화합물과 미쯔노브 반응을 통한 친핵성 치환반응(nucleophile substitution)으로 에테르 결합을 형성시켜 화학식 10 화합물을 형성시키는 것이고, ⑵단계는 화학식 10 화합물을 화학식 11 화합물의 보론산 또는 디옥사보로란(dioxaborolan) 형태의 화합물과 팔라디움 촉매를 사용하여 스즈키 커플링(Suzuki coupling) 반응을 통하여 탄소-탄소결합을 형성시킨 후 가수분해하는 것이며, 제조되는 화학식 1화합물은 하기 화학식 1-8 화합물일 수 있다. 하기 화학식 1-8 화합물의 제조과정에서 (2)단계의 탄소-탄소결합을 형성시킨 때는 R1이 에틸인 화학식 1의 화합물을 중간체로 얻을 수 있다.
<화학식 1-8>
Figure 112008017000831-PAT00027
여기서, R1은 수소이며; X는 S이며; Y는 N이며; R2는 메틸이며; R3는 수소, 저급알킬 또는 저급알콕시 이며; R4는 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 할라이드, 시아노, 아세틸, 아세트아미노, 벤조일, 카바모일, 알킬카바모일, 아미노설포닐, 2-H-벤조[b][1,4]옥사진, 모포린, 티아졸, 모포리노설포닐, 모포리노카보닐, 4,5-디하이드로피리다진-3(2H)-온, 2-H-벤조[b][1,4]옥사진, 티아디아졸, 옥사디아졸, 테트라졸, 옥사졸, 이소옥사졸이며, 여기서 R4는 임의적으로 수소, 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 하이드록시, 아미노, 트리플루오로메틸, 페닐, 벤질, 벤조일, 퓨란, 티오펜, 피페리딘, 모포린으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 가질 수 있으며; n은 1이다.
본 발명의 화학식 1화합물의 제조방법은 (2)단계의 보론화합물과 반응시킨 후 가수분해된 가수분해물을 소듐, 리듐, 또는 포타슘 에틸-2 헥사노익에시드 염과 반응시켜 R1은 알카리 금속인 화학식1 화합물을 제조하는 단계를 거칠 수 있다. R1 은 알카리 금속인 화학식1 화합물의 제조과정에서 R1이 에틸인 화학식 1의 화합물을 중간체로 얻을 수 있다.
본 발명의 화학식 1화합물의 제조방법은 ⑴단계는 화학식 2 화합물을 화학식 3 화합물과 미쯔노브 반응을 통한 친핵성 치환반응(nucleophile substitution)으로 에테르 결합을 형성시킨 다음 N-브로모쑥신이미드를 사용하여 브롬화 반응을 통해 화학식 7 화합물을 형성시키는 것이고, ⑵단계는 화학식 7 화합물을 화학식 11 화합물의 보론산 또는 디옥사보로란(dioxaborolan) 형태의 화합물과 팔라디움 촉매를 사용하여 스즈키 커플링(Suzuki coupling) 반응을 통하여 탄소-탄소결합을 형성시킨 후 가수분해하는 것이며, 제조되는 화학식 1 화합물은 하기 화학식 1-9 화합물일 수 있다. 하기 화학식 1-9 화합물의 제조과정에서 (2)단계의 탄소-탄소결합을 형성시킨 때는 R1이 에틸인 화학식 1의 화합물을 중간체로 얻을 수 있다.
<화학식 1-9>
Figure 112008017000831-PAT00028
여기서, R1은 알카리 금속이며; X는 S이며; Y는 C이며; R2는 메틸이며; R3는 수소, 저급알킬 또는 저급알콕시 이며; R4는 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 할라이드, 시아 노, 아세틸, 아세트아미노, 벤조일, 카바모일, 알킬카바모일, 아미노설포닐, 2-H-벤조[b][1,4]옥사진, 모포린, 티아졸, 모포리노설포닐, 모포리노카보닐, 4,5-디하이드로피리다진-3(2H)-온, 2-H-벤조[b][1,4]옥사진, 티아디아졸, 옥사디아졸, 테트라졸, 옥사졸, 이소옥사졸이며, 여기서 R4는 임의적으로 수소, 할로겐, C1 -6 알킬, C1-6 알콕시, 하이드록시, 아미노, 트리플루오로메틸, 페닐, 벤질, 벤조일, 퓨란, 티오펜, 피페리딘, 모포린으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 가질 수 있으며; n은 1이다.
본 발명의 화학식 1화합물의 제조방법은 ⑴단계는 화학식 2 화합물을 화학식 4 화합물과 미쯔노브 반응을 통한 친핵성 치환반응(nucleophile substitution)으로 에테르 결합을 형성시켜 화학식 8 화합물을 형성시키는 것이고, ⑵단계는 화학식 8 화합물을 화학식 11 화합물의 보론산 또는 디옥사보로란(dioxaborolan) 형태의 화합물과 팔라디움 촉매를 사용하여 스즈키 커플링(Suzuki coupling) 반응을 통하여 탄소-탄소결합을 형성시킨 후 가수분해하는 것이며, 제조되는 화학식 1화합물은 하기 화학식 1-10 화합물일 수 있다. 하기 화학식 1-10 화합물의 제조과정에서 (2)단계의 탄소-탄소결합을 형성시킨 때는 R1이 에틸인 화학식 1의 화합물을 중간체로 얻을 수 있다.
<화학식 1-10>
Figure 112008017000831-PAT00029
여기서, R1은 알카리 금속이며; X는 산소이며; Y는 탄소이며; R2는 수소이며; R3는 수소, 저급알킬 또는 저급알콕시 이며; R4는 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 할라이드, 시아노, 아세틸, 아세트아미노, 벤조일, 카바모일, 알킬카바모일, 아미노설포닐, 2-H-벤조[b][1,4]옥사진, 모포린, 티아졸, 모포리노설포닐, 모포리노카보닐, 4,5-디하이드로피리다진-3(2H)-온, 2-H-벤조[b][1,4]옥사진, 티아디아졸, 옥사디아졸, 테트라졸, 옥사졸, 이소옥사졸이며, 여기서 R4는 임의적으로 수소, 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 하이드록시, 아미노, 트리플루오로메틸, 페닐, 벤질, 벤조일, 퓨란, 티오펜, 피페리딘, 모포린으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 가질 수 있으며; n은 1이다.
본 발명의 화학식 1화합물의 제조방법은 ⑴단계는 화학식 2 화합물을 화학식 5 화합물과 미쯔노브 반응을 통한 친핵성 치환반응(nucleophile substitution)으로 에테르 결합을 형성시켜 화학식 9 화합물을 형성시키는 것이고, ⑵단계는 화학식 9 화합물을 화학식 11 화합물의 보론산 또는 디옥사보로란(dioxaborolan) 형태의 화합물과 팔라디움 촉매를 사용하여 스즈키 커플링(Suzuki coupling) 반응을 통하여 탄소-탄소결합을 형성시킨 후 가수분해하는 것이며, 제조되는 화학식 1화합물은 하기 화학식 1-11 화합물일 수 있다. 하기 화학식 1-11 화합물의 제조과정에서 (2)단계의 탄소-탄소결합을 형성시킨 때는 R1이 에틸인 화학식 1의 화합물을 중간체로 얻을 수 있다.
<화학식 1-11>
Figure 112008017000831-PAT00030
여기서, R1은 알카리 금속이며; X는 산소이며; Y는 탄소이며; R2는 메틸; R3는 수소, 저급알킬 또는 저급알콕시 이며; R4는 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 할라이드, 시아노, 아세틸, 아세트아미노, 벤조일, 카바모일, 알킬카바모일, 아미노설포닐, 2-H-벤조[b][1,4]옥사진, 모포린, 티아졸, 모포리노설포닐, 모포리노카보닐, 4,5-디하이드로피리다진-3(2H)-온, 2-H-벤조[b][1,4]옥사진, 티아디아졸, 옥사디아졸, 테트라졸, 옥사졸, 이소옥사졸이며, 여기서 R4는 임의적으로 수소, 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 하이드록시, 아미노, 트리플루오로메틸, 페닐, 벤질, 벤조일, 퓨란, 티오펜, 피페리딘, 모포린으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환 기를 가질 수 있으며; n은 1이다.
본 발명의 화학식 1화합물의 제조방법은 ⑴단계는 화학식 2 화합물을 화학식 6 화합물과 미쯔노브 반응을 통한 친핵성 치환반응(nucleophile substitution)으로 에테르 결합을 형성시켜 화학식 10 화합물을 형성시키는 것이고, ⑵단계는 화학식 10 화합물을 화학식 11 화합물의 보론산 또는 디옥사보로란(dioxaborolan) 형태의 화합물과 팔라디움 촉매를 사용하여 스즈키 커플링(Suzuki coupling) 반응을 통하여 탄소-탄소결합을 형성시킨 후 가수분해하는 것이며, 제조되는 화학식 1화합물은 하기 화학식 1-12 화합물일 수 있다. 하기 화학식 1-12 화합물의 제조과정에서 (2)단계의 탄소-탄소결합을 형성시킨 때는 R1이 에틸인 화학식 1의 화합물을 중간체로 얻을 수 있다.
<화학식 1-12>
Figure 112008017000831-PAT00031
여기서, R1은 알카리 금속이며; X는 S이며; Y는 N이며; R2는 메틸이며; R3는 수소, 저급알킬 또는 저급알콕시 이며; R4는 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 할라이드, 시아 노, 아세틸, 아세트아미노, 벤조일, 카바모일, 알킬카바모일, 아미노설포닐, 2-H-벤조[b][1,4]옥사진, 모포린, 티아졸, 모포리노설포닐, 모포리노카보닐, 4,5-디하이드로피리다진-3(2H)-온, 2-H-벤조[b][1,4]옥사진, 티아디아졸, 옥사디아졸, 테트라졸, 옥사졸, 이소옥사졸이며, 여기서 R4는 임의적으로 수소, 할로겐, C1 -6 알킬, C1-6 알콕시, 하이드록시, 아미노, 트리플루오로메틸, 페닐, 벤질, 벤조일, 퓨란, 티오펜, 피페리딘, 모포린으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 가질 수 있으며; n은 1이다.
본 발명은 상기 각 반응에서 출발물질 및 반응물들을 반응용매에 넣고 혼합 교반함으로서 반응이 이루어지며, 이때 반응 용매는 반응에 영향을 미치지 않으며 상기 친핵성 치환반응 및 가수분해를 원활하게 하는 것으로 메탄올 등의 알콜류, 디옥산, 테트라히드로퓨란(THF) 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 용매, 메틸렌클로라이드, 디클로로에탄 등의 염화탄화수소류, 아세토나이트릴, N,N-디메틸포름아미드(DMF) 등과 같은 유기용매 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있으며, 반응 온도는 0~150℃ 범위에서 행하여질 수 있다.
<화학식 2>
Figure 112008017000831-PAT00032
상기 화학식 2 화합물은 광학적 이성질체를 포함하며, 바람직하게는 (S)-형태의 화합물을 나타낸다. 상업적으로 구입이 가능한 4-벤질옥시벤즈알데하이드를 출발 물질로 사용하여, 트리에틸 2-포스포노부트레이트를 축합반응 후 수소화 반응을 통하여 제조한다. 축합 단계는 비티그형 반응(Comprehensive Organic Synthesis vol. 1 p. 755-781 Pergamon Press) 또는 하기 제조예에 기재된 바와 같이 수행할 수 있다. 수소화나트륨(NaH), KH와 같은 알칼리금속의 수소화물 또는 메틸리튬(CH3Li), BuLi(부틸리튬) 등와 같은 유기리튬 또는 소디움메톡사이드(NaOMe), 소디움에톡사이드(NaOEt), t-부톡시드(t-BuOK) 등의 알콕사이드 또는 수산화리튬(LiOH), 수산화나트륨(NaOH) 등의 염기의 존재하에서 반응하여 올레핀 중간체를 합성한 후, 수소 가스와 Pd/C, Rh/C, Pt/C 촉매 또는 촉매 혼합물을 사용하여 환원 반응이 행해질 수 있다. 디옥산, 아세트산, 에틸 아세테이트, 에탄올 등의 용매를 사용할 수 있다. 용매의 성질은 중요하지 않다. 대기압에서 80psi의 압력이 사용될 수 있다. 촉매는 바람직하게는 5-10% Pd/C이고, 사용되는 촉매의 양은 1-100%w/w이다.
하기 반응식에 상기 화학식 2 화합물에 대한 합성을 기술하였다. Z는 직쇄 또는 가지달린 사슬의 포화탄화수소로, 바람직하게는 에틸기를 나타낸다. 수소화 반응 후 생성된 화합물은 라세미체 화합물로서, 광학적 이성질체 화합물의 합성을 위하여 화학식 2로 부터 선택적 효소 반응을 통한 가수분해 반응으로 바람직한 (s)-형태의 카르복실산을 제조한 후 에스터를 생성하여 제조하였다(Mats T. Liderberg 등 Organic Process Research & Development 2004, 8, 838-845.). 합성에 사용한 효소는 대한민국 특허출원 제2006-66440호에 개시되어 있는 비스코자임-엘(Viscozyme-L, Novozyme사)을 사용하였다.
<화학식 3>
Figure 112008017000831-PAT00033
<화학식 4>
Figure 112008017000831-PAT00034
<화학식 5>
Figure 112008017000831-PAT00035
<화학식 6>
Figure 112008017000831-PAT00036
<화학식 7>
Figure 112008017000831-PAT00037
상기 화학식 7의 화합물은 화학식 2 화합물과 화학식 3 화합물을 미쯔노브 반응을(Mats T. Liderberg 등 Organic Process Research & Development 2004, 8, 838-845.) 통한 친핵성 치환반응(nucleophile substitution)으로 에테르(ether)결합을 형성한 후, N-브로모쑥신이미드(이하, 이를'NBS'라 한다)를 사용하여 브롬화반응을 통하여 화합물을 제조하였다.
<화학식 8>
Figure 112008017000831-PAT00038
상기 화학식 8 화합물은 화학식 2와 화학식 4 화합물을 사용하여 미쯔노브 반응을 통해 제조하였다.
<화학식 9>
Figure 112008017000831-PAT00039
상기 화학식 9 화합물은 화학식 2와 화학식 5 화합물을 사용하여 미쯔노브 반응을 통해 제조하였다.
<화학식 10>
Figure 112008017000831-PAT00040
상기 화학식 10 화합물은 화학식 2와 화학식 6 화합물을 사용하여 미쯔노브 반응을 통해 합성하였다.
<화학식 11>
Figure 112008017000831-PAT00041
<화학식 12>
Figure 112008017000831-PAT00042
상기 화학식 12 화합물은 화학식 7과 화학식 11 화합물을 사용하여 팔라디움 촉매하에서 탄소-탄소 결합을 형성한 후 가수분해하여 제조하였다. 또한 알카리금속염은 가수분해형태의 화합물을 원하는 형태의 시약과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 식에서, R1, R3, 및 R4는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
<화학식 13>
Figure 112008017000831-PAT00043
상기 화학식 13 화합물은 화학식 8을 사용하여 화학식 12와 동일한 방법으로 제조하였다.
<화학식 14>
Figure 112008017000831-PAT00044
상기 화학식 14 화합물은 화학식 9를 사용하여 화학식 13과 동일한 방법으로 제조하였다.
<화학식 15>
Figure 112008017000831-PAT00045
상기 화학식 15 화합물은 화학식 10을 사용하여 화학식 13과 동일한 방법으로 제조하였다.
하기의 반응식은 제조예 및 실시예의 실험법을 제공한다.
하기 반응식 1은 화학식 1 화합물을 제조하기 위한 포괄적 제조법을 기술한 것이다.
<반응식 1>
Figure 112008017000831-PAT00046
사용시약:
a) 디이소프로필아조디카르복실레이트(Diisopropylazodicarboxylate), 트리페닐포스핀(triphenylphosphine), 실온 , 2시간
b) 보론산(Boronic acid) 또는 (4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란유도체(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan)유도체, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라디움(tetrakis(triphenylphosphine) palladium), 쎄시움 카보네이트(cessium carbonate), 디옥산(dioxane), 90℃, 2시간. 또는 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔 라디움(Tetrakis(triphenylphosphine) palladium), aq. 탄산칼륨(K2CO3), 톨루엔, 에탄올, 90℃, 1시간.
c) 1N-NaOH, 에탄올, 테트라히드로퓨란(THF), 50℃, 1시간.
본 발명에서 상기 화학식 1 화합물의 제조는 미쯔노브를 통한 친핵성 치환반응(nucleophile substitution)으로 에테르 결합을 형성한 후, 상기 화학식 11 화합물에서 정의한 보론산 또는 디옥사보로란(dioxaborolan) 형태의 화합물과 팔라디움 촉매를 사용하여 스즈키 커플링 반응(Suzuki A. 등 Synth . Commun . (1981), 11, 513)을 통하여 탄소-탄소결합을 형성시킨 후, 염기 조건에서 가수분해하여 원하는 형태의 프로판산을 합성하였다.
여기서 R1, R2, X, Y, R3, 및 R4는 상기 화학식 1에 정의되어 있다.
하기 반응식 2는 화학식 2 화합물의 제조법을 기술하였다.
<반응식 2>
Figure 112008017000831-PAT00047
사용시약:
a) 트리에틸 2-에톡시포스포노아세테이트, 포타슘(potassium), t-부톡사이드(t-BuOH), 톨루엔 (toluene), 실온, 3 시간.
b) H2/10% Pd-C, 에탄올(EtOH), 12 시간,
c) 비스코자임엘(Viscozyme L), 인산완충액(phosphate buffer), 실온, 48시간
d) 염화티오닐(SOCl2), 에탄올 (EtOH), 환류. 3시간.
상기 화학식 2 화합물의 광학적 활성은 아래와 같은 컬럼을 사용하여 카르복실산 형태의 화합물의 광학순도(ee; enantiomeric excess)를 결정하였다. 화합물의 광학순도 값은 99.54% 이다. 분석조건은 아래와 같다.
컬럼 : shiseido capcell pak C18 MG 3.0X250 mm, 5 um
이동상: MeOH/H2O = 8/2, 0.1%-TEA, 0.05%-H3PO4.
유속 : 0.5 ml/min
하기 반응식 3은 화학식 3 화합물의 합성법을 기술하였다.
<반응식 3>
Figure 112008017000831-PAT00048
사용시약: a) 수소화붕소나트륨(sodium borohydride), 에탄올, 실온, 1시간
하기 반응식 4는 화학식 4 화합물의 합성법을 기술하였다. 반응식 3과 동일한 방법으로 제조하였다.
<반응식 4>
Figure 112008017000831-PAT00049
사용시약: a) 수소화붕소나트륨(sodium borohydride), 에탄올, 실온, 1시간
하기 반응식 5는 화학식 5 화합물의 합성법을 기술하였다.
<반응식 5>
Figure 112008017000831-PAT00050
사용시약: a) 리듐알루미늄하이드라이드(LAH), 테트라히드로퓨란(THF), 실온, 1시간.
하기 반응식 6은 화학식 6 화합물의 합성법을 기술하였다.
<반응식 6>
Figure 112008017000831-PAT00051
사용시약: a) 리듐알루미늄하이드라이드(LAH), 테트라히드로퓨란(THF), 실온, 1시간.
하기 반응식 7은 화학식 7 화합물의 합성법을 기술하였다.
<반응식 7>
Figure 112008017000831-PAT00052
사용시약:
a) 디이소프로필아조디카르복실레이트(Diisopropylazodicarboxylate), 트리페닐포스핀 (triphenylphosphine), 실온, 2시간.
b) NBS(N-브로모쑥신이미드), N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide, 이하 DMF), 실온, 3시간
하기 반응식 8은 화학식 8 화합물의 합성법을 기술하였다.
<반응식 8>
Figure 112008017000831-PAT00053
사용시약: 디이소프로필아조디카르복실레이트(Diisopropylazodicarboxylate), 트리 페닐포스핀(triphenylphosphine), 실온, 2시간.
하기 반응식 9는 화학식 9 화합물의 합성법을 기술 하였다.
<반응식 9>
Figure 112008017000831-PAT00054
사용시약: 디이소프로필아조디카르복실레이트(Diisopropylazodicarboxylate), 트리페닐포스핀(triphenylphosphine), 실온, 2시간.
하기 반응식 10은 화학식 10 화합물의 합성법을 기술하였다.
<반응식 10>
Figure 112008017000831-PAT00055
사용시약: 디이소프로필아조디카르복실레이트(Diisopropylazodicarboxylate), 트리페닐포스핀(triphenylphosphine), 실온, 2시간.
하기 반응식 11은 화학식 11의 화합물 중 5-치환된-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)이소옥사졸 형태의 합성법을 기술하였다.
4-브로모벤즈알데히드를 출발물질로하여 하이드록실아민을 사용하여 옥심형태의 화합물을 형성한 후, N-클로로석신이미드(N-chlorosuccinimide, 이하 'NCS'라 한다)를 사용하여 클로라이드를 도입한 후 원하는 부틴(butyn) 형태의 화합물과 반응하여 이소옥사졸을 제조한다. 비스(피나코토)디보란을 사용하여 브롬을 디옥사보로란(dioxaborolan)형태로 치환하여 원하는 화합물을 제조하였다.
<반응식 11>
Figure 112008017000831-PAT00056
사용시약:
a) 하이드록실아민염화수소(NH2OH.HCl), 피리딘, 실온, 2시간.
b) N-클로로석신이미드(NCS), N,N-디메틸포름아미드(DMF), 실온, 1시간.
c) 3,3-dimethyl-1-butyne(3,3-디메틸-1-부틴), 트리에틸아민(이하 'Et3N'라 한다), 메틸렌클로라이드(CH2Cl2), 실온, 5시간.
d) 2-프로핀-1-올(2-propyn-1-ol), 트리에틸아민(Et3N), 메틸렌클로라이드(CH2Cl2), 실온, 5시간.
e) 수소화나트륨(NaH), 메틸아이오다이드(MeI), N,N-디메틸포름아미드(DMF), 실온, 1시간.
f) 비스(피나코토)디보란(Bis(pionacolato)diboron), [1,1'-비스(디페닐포스피노)-훼로센] 디클로로팔라디움(II) 메틸렌클로라이드 (1:1) 착화물 ([1,1'-bis(diphenylphosphino)-ferrocene] dichloropalladium(II) with complex dichloromethane (1:1)), 포타슘아세테이트, 디옥산, 90℃, 2 시간.
하기 반응식 12는 화학식 11의 화합물 중 3-치환된-5-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)이소옥사졸 형태의 합성법을 기술하였다.
4-브로모아세토페논을 출발물질로 하여 N,N-디메틸아세트아미드 디메틸 아세탈 또는 디에틸옥살레이트를 사용하여 화합물 12a와 12c 를 합성한 후 하이드록실아민을 사용하여 이소옥사졸 형태의 화합물을 합성한다. 각각의 이소옥사졸 화합물 (12b, 12 e, 12f, 12i)을 비스(피나코토)디보란을 사용하여 브롬을 디옥사보로란(dioxaborolan)형태로 치환하여 탄소-탄소 결합을 형성시키기 위한 화합물을 합성하였다.
<반응식 12>
Figure 112008017000831-PAT00057
사용시약:
a) N,N-디메틸아세트아미드 디메틸 아세탈(N,N-dimethylacetamide dimethyl acetal), 1,4-디옥산, 환류, 12 시간.
b) 히드록실아민, 에탄올, 환류, 2 시간.
c) (CO2Et)2 (디에틸옥살레이드), 60% 수소화나트륨, 톨루엔, 환류, 1시간.
d) 리듐알루미늄하이드라이드, 테트라히드로퓨란(THF), 0℃, 2 시간.
e) 수소화나트륨, MeI(메틸아이오다이드), N,N-디메틸포름아미드(DMF), 실온, 1 시간.
f) 1N-NaOH, 에탄올, 테트라히드로퓨란(THF), 60℃, 1 시간.
g) (COCl)2 (디에틸옥살레이드), 테트라히드로퓨란(THF), 환류 후 염산메틸아민, 트리에틸아민(Et3N), 테트라히드로퓨란(THF), 실온.
h) 비스(피나코토)디보란(Bis(pionacolato)diboron), [1,1'-비스(디페닐포스피노)-훼로센] 디클로로팔라디움(II) 메틸렌클로라이드 (1:1) 착화물 ([1,1'-bis(diphenylphosphino)-ferrocene] dichloropalladium(II) with complex dichloromethane (1:1)), 포타슘아세테이트, 디옥산, 90℃, 2 시간.
하기 반응식 13은 화학식 11의 화합물 중 테트라졸 형태의 합성법을 기술하였다.
4-브로모페닐시아나이드를 출발물질로 하여 소듐아자이드와 암모늄클로라이드를 사용하여 테트라졸을 형성한 후 테드라졸 1번 위치 또는 2번 위치에 원하는 시약을 사용하여 친핵성 치환반응을 통하여 1번 또는 2번 위치가 치원된 테트라졸 화합물을 합성한 후, 비스(피나코토)디보란을 사용하여 브롬을 디옥사보로 란(dioxaborolan)형태로 치환하여 탄소-탄소 결합을 형성시키기 위한 화합물을 제조하였다.
<반응식 13>
Figure 112008017000831-PAT00058
사용시약:
a) 메틸아이오다이드(CH3I), 60% 수소화나트륨, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 실온, 4 시간.
b) 이소프로필브로마이드, 60% 수소화나트륨, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 실온, 4 시간.
c) 브로모메틸 메틸 에테르(Bromomethyl methyl ether), 수산화나트륨(NaOH), N,N-디메틸포름아미드(DMF), 0℃ , 4시간.
d) 비스(피나코토)디보란(Bis(pionacolato)diboron), [1,1'-비스(디페닐포스피노)-훼로센] 디클로로팔라디움(II) 메틸렌클로라이드 (1:1) 착화물 ([1,1'-bis(diphenylphosphino)-ferrocene] dichloropalladium(II) with complex dichloromethane (1:1)), 포타슘아세테이트, 디옥산, 90℃, 2 시간.
e) BBR3(트리브로보보란), 메틸렌클로라이드, 실온, 5시간.
하기 반응식 14는 화학식 11의 화합물 중 N-메틸-N-(4-(4,45,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)아세트아마이드의 합성법을 기술하였다.
<반응식 14>
Figure 112008017000831-PAT00059
사용시약: a) 메틸아이오다이드, 60% 수소화나트륨, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 실온, 1시간.
하기 반응식 15 는 화학식 11의 화합물 중 2-메틸-6-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)-4,5-디하이드로피리다진-3(2H)-온의 합성법을 기술하였다.
<반응식 15>
Figure 112008017000831-PAT00060
사용시약:
a) 메틸아이오다이드, 트리에틸아민(Et3N), 테트라히드로퓨란(THF), 실온, 3시간.
b) 비스(피나코토)디보란(Bis(pionacolato)diboron), [1,1'-비스(디페닐포스피노)-훼로센] 디클로로팔라디움(II) 메틸렌클로라이드 (1:1) 착화물 ([1,1'-bis(diphenylphosphino)-ferrocene] dichloropalladium(II) with complex dichloromethane (1:1)), 포타슘아세테이트, 디옥산, 90℃, 2 시간.
하기 반응식 16은 화학식 11의 화합물 중 5-메틸-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)1,2,4-옥사디아졸의 합성법을 기술하였다.
<반응식 16>
Figure 112008017000831-PAT00061
사용시약:
a) 히드록시아민, 중탄산나트륨, 에탄올, 90℃, 3시간.
b) N,N-디메틸아세트아미드 디메틸 아세탈, 1.4-디옥산, 환류, 12 시간.
c) 비스(피나코토)디보란(Bis(pionacolato)diboron), [1,1'-비스(디페닐포스피노)-훼로센] 디클로로팔라디움(II) 메틸렌클로라이드 (1:1) 착화물 ([1,1'-bis(diphenylphosphino)-ferrocene] dichloropalladium(II) with complex dichloromethane (1:1)), 포타슘아세테이트, 디옥산, 90℃, 2 시간.
하기 반응식 17은 화학식 11의 화합물 중 2-메틸-5-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일) 페닐)-1,3,4-옥사디아졸의 합성법을 기술하였다.
<반응식 17>
Figure 112008017000831-PAT00062
사용시약:
a) 아세틱안하이드라이드, 피리딘, 환류, 2시간.
b) 비스(피나코토)디보란(Bis(pionacolato)diboron), [1,1'-비스(디페닐포스피노)- 훼로센] 디클로로팔라디움(II) 메틸렌클로라이드 (1:1) 착화물 ([1,1'-bis(diphenylphosphino)-ferrocene] dichloropalladium(II) with complex dichloromethane (1:1)), 포타슘아세테이트, 디옥산, 90℃, 2 시간.
하기 반응식 18은 화학식 11의 화합물 중 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸의 합성법을 기술하였다.
<반응식 18>
Figure 112008017000831-PAT00063
사용시약:
a) 트리플루오로아세틱안하이드라이드, 피리딘, 환류.
b) 비스(피나코토)디보란(Bis(pionacolato)diboron), [1,1'-비스(디페닐포스피노)-훼로센] 디클로로팔라디움(II) 메틸렌클로라이드 (1:1) 착화물 ([1,1'- bis(diphenylphosphino)-ferrocene] dichloropalladium(II) with complex dichloromethane (1:1)), 포다슘 아세테이트 (KOAc), N,N-디메틸포름아미드(DMF), 120℃, 2 시간.
하기 반응식 19는 화학식 11의 화합물 중 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2일)페닐)-1,3,4-옥사디아졸의 합성법을 기술하였다.
<반응식 19>
Figure 112008017000831-PAT00064
사용시약:
a) 황산, 에탄올, 100℃, 6시간
b) 히드라진, 에탄올, 환류, 12 시간.
c) 아세틱안하이드라이드(AC2O), 1-4 디옥산, 환류, 4 시간.
d) 비스(피나코토)디보란 (Bis(pionacolato)diboron), [1,1'-비스(디페닐포스피 노)-훼로센] 디클로로팔라디움(II) 메틸렌클로라이드 (1:1) 착화물 ([1,1'-bis(diphenylphosphino)-ferrocene] dichloropalladium(II) with complex dichloromethane (1:1)), 포타슘아세테이트, 디옥산, 90℃, 2 시간.
하기 반응식 20은 화학식 11의 화합물 중 4,5-디메틸-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)옥사졸의 합성법을 기술하였다.
<반응식 20>
Figure 112008017000831-PAT00065
사용시약:
a) 트리에틸아민(Et3N), 아닐린 메틸에스터(alaline methylester), 에틸클로로포메이트(ethylchloromate), 테트라히드로퓨란(THF), 메탄올, 실온, 4시간
b) 2N-NaOH, 메탄올. 환류 2시간.
c) 아세틱안하이드라이드(AC2O), 피리딘, 90℃, 3시간.
d) 황산, 아세틱안하이드라이드(AC2O), 90 ℃ 1.5시간.
e) 비스(피나코토)디보란(Bis(pionacolato)diboron), [1,1'-비스(디페닐포스피노)-훼로센] 디클로로팔라디움(II) 메틸렌클로라이드 (1:1) 착화물 ([1,1'-bis(diphenylphosphino)-ferrocene] dichloropalladium(II) with complex dichloromethane (1:1)), 포타슘아세테이트, 디옥산, 90℃, 2 시간.
하기 반응식 21은 화학식 11의 화합물 중 1,3-디메틸-5-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐-1H-피라졸의 합성법을 기술하였다.
<반응식 21>
Figure 112008017000831-PAT00066
사용시약:
a) 히드라진, 에탄올, 90 ℃, 6시간.
b) 메틸아이오다이드, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 60% 수소화나트륨, 실온 , 1시간.
c) 비스(피나코토)디보란(Bis(pionacolato)diboron), [1,1'-비스(디페닐포스피노)-훼로센] 디클로로팔라디움(II) 메틸렌클로라이드 (1:1) 착화물 ([1,1'-bis(diphenylphosphino)-ferrocene] dichloropalladium(II) with complex dichloromethane (1:1)),포타슘아세테이트, 디옥산, 90℃, 2 시간.
구체적으로 하기 반응식 22는 실시예에 나타난 화합물의 합성을 기술하였다. R1, R4, n은 상기 화학식 1에서 정의한 것과 같다.
<반응식 22>
Figure 112008017000831-PAT00067
상기 반응식 22에 나타낸 것과 같이, 각각의 브롬체 화합물(7b, 8a, 9a, 10a)을 출발 물질로 화학식 11에서 정의한 보론체 화합물과 팔라디움 촉매하에서 탄소-탄소 결합을 생성한 후, 염기 조건에서 가수분해하여 원하는 화합물을 얻었다.
사용시약:
a) 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라디움 (Tetrakis(triphenylphosphine) palladium), 세시윰 카보네이트(cessium carbonate), dioxane, 90℃, 2 시간. or 테트라키스(프리페닐포스핀) 팔라디움 (Tetrakis(triphenylphosphine) palladium), 포타슘카보네이트 수용액, 톨루엔, 에탄올, 90℃, 1 시간.
b) 1N-NaOH, 에탄올, 테트라히드로퓨란(THF), 50 ℃, 1 시간.
하기 반응식 23은 상기 반응식 21에서 생성된 산(acid) 형태의 화합물을 알칼리 금속염으로 제조하는 방법을 기술하였다.
<반응식 23>
Figure 112008017000831-PAT00068
사용시약:
2-에틸헥사노익 에시드 리듐염(2-Ethylhexanioc acid lithium salt), 또는 2-에틸헥사노익 에시드 소듐염(2-Ethylhexanioc acid sodium salt), 또는 2-에틸헥사노익 에시드 포타슘염(2-Ethylhexanioc acid potassium salt), 에틸아세테이트/아세톤(ethylacetate/acetone), 실온, 1 시간.
상기 반응식에서 R1은 알칼리 금속이며, 구체적으로는 리튬, 나트륨, 칼륨 이다.
본 발명에 따른 화합물의 분석은 1H NMR 스펙트럼을 브루커 DPX 400MHz 스펙트로미터와 Agelent 1100 series LC/Mass로 확인하였다.
아울러 본 발명은 상기 화학식 1 화합물, 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 퍼옥시좀 증식자-활성화 감마 수용체(peroxisome proliferator-activated gamma receptor: PPAR-γ) 조절용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 상기 약학적 조성물의 퍼옥시좀 증식자-활성화 감마 수용체(peroxisome proliferator-activated gamma receptor: PPAR-γ) 조절용도와 상기 약학적 조성물을 대상자에게 투여하는 단계를 포함하는 퍼옥시좀 증식자-활성화 감마 수용체(peroxisome proliferator-activated gamma receptor: PPAR-γ) 조절방법을 제공한다.
본 발명에서 화학식 1 화합물의 PPAR-γ 활성에 관한 EC50 값을 비교 분석한 결과 본 발명의 화합물이 사람 PPAR-α에 대하여 EC50 이 400~6000nM의 값을 나타냈으며, 사람의 PPAR-γ에 대하여는 7~1000nM의 값을 나타냄을 확인하였다. 따라서 본 발명의 상기 화학식 1 화합물을 함유하는 약학적 조성물은 혈당저하 작용, 혈중 지질저하 작용, 및 인슐린 저항성 개선작용 등의 효과를 나타내면서 부작용 경감효과가 기대되는 PPAR 효능제로 유용하게 이용되어, PPAR에 의해 매개되는 질환 또는 장애에 대하여 혈당저하 작용, 혈중 지질저하 작용, 및 인슐린 저항성 개선작용 등의 효과를 나타내므로, PPAR 과 관련된 질환, 즉 비만, 당뇨, 고혈압, 고지혈증 등 증상의 예방 및 치료에 유용하게 이용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 조성물의 PPAR에 의해 매개되는 질환 즉, 비만, 당뇨, 고혈압, 고지혈증 등 증상을 예방 및 치료하는 용도 및 상기 조성물을 대상자에게 투여하는 단계를 포함하는 PPAR에 의해 매개되는 비만, 당뇨, 고혈압, 고지혈증 등 증상의 예방 및 치료방법을 제공한다.
본 발명의 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 즉, 해당분야의 적절한 방법으로 Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton PA 등에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 목적하는 바에 따라 경구, 피부, 피하조직, 정맥내, 근육내, 직장, 구강내, 비내, 및 눈 등의 경로를 통해 투여될 수 있으며, 투여 형태의 목적에 맞게 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 붕해제, 감미제, 결합제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제, 가용화제 등의 보조제, 첨가제 등를 첨가할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1 화합물의 투여용량은 하루에 체중 1kg 당 0.1-1000 mg의 양을 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다. 특정 환자에 대해서는 투여용량을 조절 할 수 있으며, 약제 혼합 및 질환의 정도에 따라 변화시킬 수 있다.
이상 살펴본 바와 같이, 본 발명은 상기 화학식 1의 신규한 페닐프로판산 유도체 화합물 및 이의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 퍼옥시좀 증식자-활성화 감마 수용체(peroxisome proliferator-activated gamma receptor: PPAR-γ)를 조절하는 작용을 가짐으로써 PPAR에 의해 매개되는 질환 또는 장애에 대하여 혈당저하 작용, 혈중 지질저하 작용, 및 인슐린 저항성 개선작용 등의 효과를 나타내어 PPAR 과 관련된 질환, 즉 비만, 당뇨, 고혈압, 고중성지방등 증상을 예방 및 치료에 유용하게 이용될 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 제조예, 실시예 및 실험예를 제시한다. 제조예는 본 발명의 화합물 제조시에 생성되는 중간체의 제조를 실시한 것이다. 그러나 하기의 제조예, 실시예 및 실험예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
< 제조예 1> (2S)-2- 에톡시 -3-(4- 하이드록시페닐 )-프로판산 에틸에스터(2d)의 제조
단계 1: 3-(4-( 벤질옥시 ) 페닐 )-2- 에톡시 아크릴산 에틸 에스터(2a)의 제조
질소 기류하에서 톨루엔(150 ml)에 t-부톡시드(t-BuOK)(13 g)과 트리에틸 2-에톡시포스포노아세테이트(25g, 93.19mmole)를 넣은 후, 4-벤질옥시 벤즈알데히드(10g, 47.12mmole)를 상온에서 10분간 적가한다. 반응물을 실온에서 40분 동안 교반 후 2N-HCl을 사용하여 pH=2~3으로 조절하고 에틸아세테이트(300 mL)를 사용하여 추출하였다. 유기층을 물(50mL X 2)과 소금물(30mL)을 사용하여 세척한 후 분리하고, 분리된 유기층을 무수 황산마그네슘을 사용하여 물을 제거하고, 여과 및 감압하여 유기용매를 제거하였다. 에탄올을 사용하여 5℃에서 결정화하여 원하는 화합물 3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-에톡시 아크릴산 에틸 에스터(2a)를 72%의 수율로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : 7.74-7.76(d, 2H, J=8.8Hz), 7.43-7.39(m, 5H), 7.03-7.01(d, 2H, J=8.8Hz), 6.88(s, 1H), 5.12(s, 2H), 4.20(q, 2H,J=7.2Hz), 3.91(q, 2H,J=7.0Hz), 2.49(m, 2H), 1.26(t, 2H, J=7.2Hz)
단계 2: 2- 에톡시 -3-(4- 하이드록시페닐 )-프로판산 에틸에스터(2b)의 제조
상기 단계 1에서 얻어진 3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-에톡시 아크릴산 에틸에스터 (2a)(8.0g, 24.53mmole)를 10% Pd/C를 사용하여 수소화 반응을 통해 91% 수율의 2-에톡시-3-(4-하이드록시페닐)-부틸산 에틸에스터(2b)를 무색의 오일 형태로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : 7.09(d, 2H, J=8.6Hz), 6.73(d, 2H, J=8.8Hz), 5.49(s, 2H), 4.21(q, 2H,J=7.2Hz), 3.96(t, 2H, J=6.9Hz), 3.58(m, 1H), 3.34(m, 1H), 2.92(d, 2H, J=6.4Hz), 1.26(t, 3H, J=7.2Hz), 1.14(t, 3H, J=7.2Hz)
단계 3: (2S)-2- 에톡시 -3-(4- 하이드록시페닐 )- 프로판산(2c)의 제조
단계 2에서 얻어진 2-에톡시-3-(4-하이드록시페닐)-프로판산 에틸에스터(2b) (13.7g, 57.46mmole)을 0.1M 인산완충액(phosphate buffer) pH=7 (100 ml) 용매에 용해한 후 비스코자임 엘(42 ml)를 부가하고 반응 혼합용액을 25℃ 를 유지하면서 48시간 교반한 후 반응 용액을 감압하여 제거하고, 메탄올(70 ml) 투입 후 30분 교반하여 여과한다. 메탄올을 감압하여 농축한 후, 물과 t-BME 을 사용하여 미반응 에스테르를 제거하고 6N HCl pH=2~3으로 조정 후 t-BME 2회 추출후 유기 용매를 무수 처리 하여 원하는 화합물 (2S)-2-에톡시-3-(4-하이드록시페닐)-프로판산(2c)을 30%의 수율로 얻었다. 화합물의 광학적 활성은 아래와 같은 컬럼을 사용하여 화합물의 광학순도 (enantiomeric excess)를 결정하였다. 화합물의 광학순도는 99.54 % 이다.
컬럼 : shiseido capcell pak C18 MG 3.0X250 mm, 5 um
이동상 : MeOH/H2O = 8/2, 0.1%-TEA, 0.05%-H3PO4.
유속: 0.5 ml/min
[α]D = - 33.1
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) : 12.08(bs, 1H). 7.01(d, 2H, J=8.6Hz), 6.65(d, 2H, J=8.4Hz), 3.87(2q, 1H, J=5.3, 7.7Hz), 3.51-3.46(m, 1H), 3.29(m, 1H), 2.95(m, 1H), 2.80(m, 1H), 1.11(t, 3H, J=7.2Hz).
단계 4: (2S)-2- 에톡시 -3-(4- 하이드록시페닐 )-프로판산 에틸에스터 (2d) 제조
단계 3에서 제조된 (2S)-2-에톡시-3-(4-하이드록시페닐)-프로판산(2c) (3.02g, 14.36mmole)을 에탄올(20 ml)에 용해시켜 염화티오닐(SOCl2)(1.2ml)를 부가한 후 3시간 동안 환류한다. TLC 확인 후, 감압하여 용매를 제거하고 물(100mL)과 에틸아세테이트(100 mL)를 사용하여 추출하였다. 유기층을 물(50mL X 2)과 소금물(30mL)을 사용하여 세척한 후 분리하고, 분리된 유기층으로부터 무수 황산마그네슘을 사용하여 물을 제거하고, 여과 및 감압하여 에틸아세테이트를 제거하였다. 에틸아세테이트와 헥산을 사용하여 고체화를 진행하여 원하는 화합물 (2S)-2-에톡시-3-(4-하이드록시페닐)-프로판산 에틸에스터(2d)를 93%의 수율로 흰색고체로 얻었 다.
[α]D = - 18.7
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : 7.09(d, 2H, J=8.6Hz), 6.73(d, 2H, J=8.8Hz), 5.49(s, 2H), 4.18(q, 2H, J=7.2Hz), 3.97(t, 2H, J=6.9Hz), 3.61-3.58(2q, 1H, J=7.0Hz), 3.37-3.34(2q, 1H, J=7.0Hz), 2.94(d, 2H, J=6.4Hz), 1.26(t, 3H, J=7.2Hz), 1.14(t, 3H, J=7.2Hz)
< 제조예 2> (S)-3-(4-((5- 브로모 -3- 메틸티오펜 -2-일) 메톡시 ) 페닐 )-2- 에톡시프로판산 에틸에스터(7b)의 제조
단계 1: (3- 메틸티오펜 -2-일)메탄올(3a)의 제조
상기 반응식 3에 도시된 것과 같이, 0℃에서 3-메틸-2-티오펜-카르복살알데히드(40g, 317mmole)를 에탄올(500ml)에 녹인 후 소듐보로하이드라이드(22g, 581 mmole)을 천천히 부가한 후 실온으로 온도를 올려 1시간 동안 반응한다. TLC 확인 후 반응물을 물과 암모늄크로라이드 수용액을 사용하여 미반응한 소듐보로하이드라이드를 불활성화 시킨 후 에틸아세테이트를 사용하여 추출한다. 유기층을 물(200 mL X 2)사용하여 세척한 후 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘을 사용하여 물을 제거하고, 여과 및 감압하여 용매를 제거하여, 95% 수율로 (3-메틸티오펜-2-일)메탄올(3a)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : 7.14(d, 2H, J=8.6Hz), 6.82(d, 1H, J=5.2Hz), 4.74(s, 2H),2.22(s, 3H).
단계 2: (S)-2- 에톡시 -3-(4-(( 메틸티오펜 -2-일) 메톡시 ) 페닐 프로판산 에틸 에스터(7a)의 제조
제조예 1에서 제조된 (2S)-2-에톡시-3-(4-하이드록시페닐)-부틸산 에틸에스터(21g, 88.13mmole)와 제조예 2의 단계 1에서 제조된 (3-메틸티오펜-2-일)메탄올 (11g, 85.11mmole), 그리고 트리페닐 포스핀(29g, 110.56mmole)을 다이클로로메탄 (500 ml)에 녹여 반응액을 0℃로 냉각시킨 후 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트(21g, 103.85mmole)을 천천히 부가한 다음 온도를 실온으로 올려 2시간 동안 반응한다. TLC 확인하여 반응물을 감압하여 용매를 제거한 후 에틸에테르(100mL)와 핵산(500mL)을 사용하여 트리페닐포스핀옥사이드를 고체로 생성시켜 여과한다. 여과액을 농축하고 에틸아세테이트와 헥산을 전개용매로 사용한 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 65%의 수율로 (S)-2-에톡시-3-(4-((메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐프로판산 에틸에스터(7a)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : 7.19(d,1H, J=5.2Hz), 7.14(d, 2H, J=8.6Hz), 6.89(d, 2H, J=8.8Hz), 6.83(d, 1H, J=5.2Hz), 5.07(s, 2H), 4.15(q, 2H, J=6.8Hz), 3.95(m, 1H), 3.58(m, 1H), 3.34(m, 1H), 2.94(m, 2H), 2.22(s, 3H), 1.23(t, 3H, J=7.2Hz), 1.14(t, 3H, J=7.2Hz).
단계 3: (S)-3-(4-((5- 브로모 -3- 메틸티오펜 -2-일) 메톡시 ) 페닐 )-2- 에톡시프로판산 에틸에스터(7b)의 제조
(S)-2-에톡시-3-(4-((메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐프로판산 에틸에스터(18g, 51.66mmole), N-브로모쑥신이미드(9.4g, 52.81mmole)을 N,N-디메틸포름아미드(DMF)(100 ml)에 녹인 후 실온에서 3시간 동안 반응한다. LC/Mass로 반응 확인 후, 반응물에 소듐타이오설페이트 수용액(200ml)을 부가하고 에틸아세테이트(300ml)로 추출한다. 유기층을 물(100mL X 2)과 소금물(50mL)을 사용하여 세척한 후 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘을 사용하여 물을 제거하고, 여과 및 감압하여 에틸아세테이트를 제거하였다. 에틸아세테이트와 헥산을 전개용매로 사용한 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 90%의 수율로 (S)-3-(4-((5-브로모-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로판산 에틸에스터(7b)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : 7.16(d, 2H, J=8.4Hz), 6.85(d, 2H, J=8.8Hz), 6.78(s, 1H), 4.99(s, 2H), 4.15(q, 2H, J=6.8Hz), 3.96(m, 1H), 3.58(m, 1H), 3.34(m, 1H), 2.94(m, 2H), 2.18(s, 3H), 1.22(t, 3H, J=7.2Hz), 1.15(t, 3H, J=7.2Hz).
< 제조예 3> (S)-3-(4-((5- 브로모퓨란 -2-일) 메톡시 ) 페닐 )-2- 에톡시프로판산 에틸에스터(8a)의 제조
단계 1: (5- 브로모퓨란 -2-일)메탄올(4a)의 제조
제조예 1의 단계 1과 같은 방법으로, 5-브로모퓨란카르복실알데히드(17.5g, 100mmole)을 소듐보로하이드라이드와 반응하여, 80% 수율로 (5-브로모퓨란-2-일)메탄올(4a)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : 6.48(d, 2H, J=3.8Hz), 6.36(m, 1H), 4.65(s, 2H).
단계 2: (S)-에틸 3-(4-((5- 브로모퓨란 -2-일) 메톡시 ) 페닐 )-2- 에톡시프로파노에이트(8a)의 제조
제조예 1의 단계 2와 같은 방법으로 화합물 4a와 제조예 1에서 제조된 2d 화합물을 사용하여 미쯔노브 반응을 통해 원하는 화합물 (S)-에틸 3-(4-((5-브로모퓨란-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로파노에이트(8a)를 40%의 수율로 합성하였다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : 7.17(d,1H, J=5.2Hz), 6.92(d, 2H, J=8.6Hz), 6.53(m, 1H), 6.47(m, 1H), 4.99(s, 2H), 4.16(q, 2H, J=6.8Hz), 3.95(m, 1H), 3.58(m, 1H), 3.33(m, 1H), 2.93(m, 2H), 1.25(t, 3H, J=7.2Hz), 1.14(t, 3H, J=7.2Hz).
< 제조예 4> (S)-에틸-3-(4-((5- 브로모 -3- 메틸퓨란 -2-일) 메톡시 ) 페닐 )-2- 에톡시프로 파노에이트( 9a)의 제조
단계 1: (5- 브로모 -3- 메틸퓨란 -2-일)메탄올(5a)의 제조
에틸 5-브로모-3-메틸퓨란-2-카복실레이트(4.7g, 20.16mmole)를 테트라히드로퓨란(THF)(20ml)에 녹여 0℃를 유지하며 리듐알루미늄하이드라이드(LAH) 2당량을 천천히 부가한 후 1시간 동안 반응하고 1N-NaOH 와 1N-HCl 용액으로 반응을 종결한 후, 에틸아세테이트(100ml)로 추출한다. 유기층을 물(100mL X 2)과 소금물(50mL)을 사용하여 세척한 후 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘을 사용하여 물을 제거하고, 여과 및 감압하여 에틸아세테이트를 제거하였다. 에틸아세테이트와 헥산을 전개용매로 사용한 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 40%의 수율로 (5-브로모-3-메틸퓨란-2-일)메탄올(5a)를 얻었다.
MS(ESI+) m/z 190.9 (M+1)
단계 2: (S)-3-(4-((5- 브로모 -3- 메틸퓨란 -2-일) 메톡시 ) 페닐 )-2- 에톡시프로판산 에틸에스터(9a)의 제조
제조예 1의 단계 2와 같은 방법으로 화합물 5a와 2d를 사용하여 미쯔노브 반응을 통해 원하는 화합물 (S)-3-(4-((5-브로모-3-메틸퓨란-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로판산 에틸에스터(9a)를 45%의 수율로 합성하였다.
MS(ESI+) m/z 411.2 (M+1)
< 제조예 5> (S)-에틸 3-(4-((2- 브로모 -4- 메틸티아졸 -2-일) 메톡시 ) 페닐 )-2- 에톡시 프로파노에이트(10a)의 제조
단계 1: (2- 브로모 -4- 메틸티아졸 -5-일)메탄올(6a)의 제조
에틸 2-브로모-4-메틸티아졸-5-카복실레이트 (5.0g, 20.00mmole)을 사용하여 제조예 4의 단계 1과 같은 방법으로 반응을 진행하여 원하는 화합물 (2-브로모-4-메틸티아졸-5-일)메탄올(6a)을 얻었다.
MS(ESI+) m/z 207.9 (M+1)
단계 2: (S)-에틸 3-(4-((2- 브로모 -4- 메틸티아졸 -2-일) 메톡시 ) 페닐 )-2- 에톡시프로파노에이트(10a)의 제조
제조예 1의 단계 2와 같은 방법으로 6a 화합물과 제조예 1에 기재된 2d 화합물을 사용하여 미쯔노브 반응을 통해 원하는 화합물 (S)-에틸 3-(4-((2-브로모-4-메틸티아졸-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로파노에이트(10a)를 35%의 수율로 합성하였다.
MS(ESI+) m/z 428.2 (M+1)
< 제조예 6> 5- 터셔리 -부틸-3-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보로란 -2-일)페닐) 이소옥사졸 (11d)의 제조
단계 1: 4- 브로모벤즈알데히드옥심(11a)의 제조
0℃에서 4-브로모벤즈알데히드(10g, 54.05mmole), 하이드록실아민(7.5g, 107.9mmole)을 피리딘(200ml)에 녹인 후, 온도를 실온으로 올려 2시간 동안 반응한다. TLC 확인 후 농염산(10ml)과 물(30ml)을 사용하여 반응물을 pH=5로 조정한 뒤, 물(50ml)을 부가하여 고체를 생성시켰다. 생성된 고체를 여과하고 물(100ml)을 사용하여 세척한 뒤 고체를 건조하여 95% 수율로 4-브로모벤즈아데이드옥심(11a)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : 8.07(s, 1H), 7.50(d, 2H, J=8.8Hz), 7.42(d, 1H, J=8.8Hz).
단계 2: 4- 브로모 -N- 하이드록시벤즈이미도일 크로라이드(11b)의 제조
4-브로모벤즈아데이드옥심(10.5g, 52.5mmole), N-크로로쑥신이미드(7.7g, 57.66mmole)을 N,N-디메틸포름아미드(60ml)에 녹인 후 실온에서 1시간 동안 반응한다. TLC로 반응 확인 후, 반응물에 물(200ml)을 부가하여 고체를 생성시킨다. 생성된 고체를 건조한 후 디에틸에테르와 헥산을 사용하여 재결정하여 원하는 화합물 4-브로모-N-하이드록시벤즈이미도일 클로라이드(11b)를 80%의 수율로 얻었다.
MS(ESI+) m/z 233.9 (M+1)
단계 3: 3-(4- 브로모페닐 )-5- 터셔리 - 부틸이소옥사졸(11c)의 제조
4-브로모-N-하이드록시벤즈이미도일 클로라이드(13g, 55.44mmole), 3,3-다이메틸-1-부틴(7.5g, 71.29mmole), 그리고 트리에틸아민(10ml)을 다이클로로메탄 (100ml)에 녹인 후 실온에서 5시간 동안 반응한다. TLC로 반응 확인 후, 반응물 중에 생긴 고체를 여과하고, 여과액을 1N 염산수용액(30ml)과 물(50ml)을 사용하여 세척한 후 유기층을 무수 황산마그네슘을 사용하여 물을 제거하고, 여과 및 감압하여 용매를 제거하였다. 디에틸에테르와 헥산을 사용하여 재결정하여 원하는 화합물 3-(4-브로모페닐)-5-터셔리-부틸이소옥사졸(11c)을 70 %의 수율로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : 7.85(d, 2H, J=8.0Hz), 7.56(d, 2H, J=8.0Hz), 6.20(s, 1H), 1.37(s, 9H).
단계 4: 5- 터셔리 -부틸-3-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보로란 -2-일) 페닐 ) 이소옥사졸 (11d)의 제조
다이옥산(100ml)용매 하에서 3-(4-브로모페닐)-5-터셔리-부틸이소옥사졸(8.8g, 31.2mmole), 비스(피나코라토)다이보론(9.5g, 37.41mmole), 비스(다이페닐포스피노)훼로센 다이클로라이드 팔라디움(1.27g, 1.56mmole), 그리고 포타슘아세테이트(8.8g, 31.2mmole)을 부가한 후 90℃ 에서 2시간 동안 반응한다. TLC로 반응 확인 후, 반응물을 셀라이트(celite)를 사용하여 여과한다. 여액을 물(200ml)과 에틸아세테이트(500ml)로 추출한다. 유기층을 물(100mL X 2)과 소금물(50mL)을 사용하여 세척한 후 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘을 사용하여 물을 제거한 다음 여과 및 감압하여 에틸아세테이트를 제거하였다. 에틸아세테이트와 헥산을 전개용매로 사용한 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 90%의 5-터셔리-부틸-3- (4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)이소옥사졸(11d)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : 7.85(d, 2H, J=8.0Hz), 7.77(d, 2H, J=8.0Hz), 6.26(s, 1H), 1.42, 1.35(each s, 12H), 1.30(s, 9H).
< 제조예 7> (3-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐 ) 이소옥사졸 -5-일)메탄올(11h)의 제조
단계 1: (3-(4- 브로모페닐 ) 이소옥사졸 -5-일)메탄올(11e)의 제조
메틸렌클로라이드(50ml)에 제조예 6의 단계 2에서 합성된 4-브로모-N-하이드록시벤즈이미도일 크로라이드(3.5g, 14.9mmol), 프로파질알콜(2.74ml, 45mmol), 트리에틸아민(Et3N)(7.7ml)를 넣고 실온에서 1시간30분간 교반하였다. TLC로 반응 확인 후, 물(200 ml)과 메틸렌클로라이드(500ml)로 추출한다. 유기층을 물(100mL X 2)과 소금물(50mL)을 사용하여 세척한 후 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘을 사용하여 물을 제거하고, 여과 및 감압하여 용매를 제거하였다. 에틸아세테이트와 헥산을 전개용매로 사용한 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 69%의 수율로 원하는 화합물 (3-(4-브로모페닐)이소옥사졸-5-일)메탄올(11e)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : 7.66(d, 2H, J=2.4Hz), 7.64(d, 2H, J=1.6Hz), 6.53(s, 1H), 4.81(s, 2H).
단계 2: (3-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐 ) 이소옥사졸 -5-일)메탄올(11h)의 제조
N,N-디메틸포름아미드(4ml) 용매 하에서 (3-(4-브로모페닐)이소옥사졸-5-일)메탄올(300mg, 1.18 mmole), 비스(피나코라토)다이보론(750mg, 3 mole), 비스(다이페닐포스피노)훼로센 다이클로라이드 팔라디움(193mg, 0.24 mmole), 그리고 포타슘아세테이트(348mg, 3.54 mmole)을 부가한 후 90℃ 에서 2시간 동안 반응한다. TLC로 반응 확인 후, 반응물을 셀라이트를 사용하여 여과한다. 여액을 물(20 ml)과 에틸아세테이트(50ml)로 추출한다. 유기층을 물(10mL X 2)과 소금물(10mL)을 사용하여 세척한 후 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘을 사용하여 물을 제거하고, 여과 및 감압하여 에틸아세테이트를 제거하였다. 에틸아세테이트와 헥산을 전개용매로 사용한 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 60%의 수율로 (3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)이소옥사졸-5-일)메탄올(11h)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : 7.88(d, 2H, J=8.0Hz), 7.79(d, 2H, J=7.6Hz), 6.58(s, 1H), 4.81(s, 2H), 1.25(s, 12H).
< 제조예 8> 5-( 메톡시메틸 )-3-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페 닐 ) 이소옥사졸 (11g)의 제조
단계 1: 3-(4- 브로모페닐 )-5-( 메톡시메틸 ) 이소옥사졸 (11f)의 제조
N,N-디메틸포름아미드(50 ml)에 제조예 7의 단계 1에서 합성된 (3-(4-브로모페닐)이소옥사졸-5-일)메탄올(5.0g, 19.7mmol), 60% 소듐하이드라이드(1g)를 넣고 15분간 교반하였다. 메틸아이오다이드를 넣고 TLC로 반응 확인 후, 물(20ml)과 에틸아세테이트 (100ml)로 추출한다. 유기층을 물(50mL X 2)과 소금물(20mL)을 사용하여 세척한 후 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘을 사용하여 물을 제거하고, 여과 및 감압하여 메틸렌클로라이드를 제거하였다. 에틸아세테이트와 헥산을 전개용매로 사용한 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 95 %의 수율로 원하는 화합물 3-(4-브로모페닐)-5-(메톡시메틸)이소옥사졸(11f)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : 7.67(d, 2H, J=7.2Hz), 7.58(d, 2H, J=7.6Hz), 6.53(s, 1H), 4.57(s, 2H), 3.45(s, 3H).
단계 2: 5-( 메톡시메틸 )-3-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐 ) 이소옥사졸 11g)의 제조
N,N-디메틸포름아미드(7ml) 용매 하에서 3-(4-브로모페닐)-5-(메톡시메틸)이소옥사졸(526mg, 1.96mmole), 비스(피나코라토)다이보론(1.25g, 4.9mmole), 비스(다이페닐포스피노)훼로센 다이클로라이드 팔라디움(320mg, 0.39mmole), 그리고 포타슘아세테이트 (577mg, 6 mmole)을 부가한 후 90℃ 에서 2시간 동안 반응한다. TLC로 반응 확인 후, 반응물을 셀라이트를 사용하여 여과한다. 여액을 물(30ml)과 에틸아세테이트(30ml)로 추출한다. 유기층을 물(10mL X 2)과 소금물(10mL)을 사용하여 세척한 후 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘을 사용하여 물을 제거하고, 여과 및 감압하여 에틸아세테이트를 제거하였다. 에틸아세테이트와 헥산을 전개용매로 사용한 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 80%의 수율로 5-(메톡시메틸)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)이소옥사졸(11g)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : 7.88(d, 2H, J=8.4Hz), 7.79(d, 2H, J=8.0Hz), 6.58(s, 1H), 4.57(s, 2H), 3.45(s, 3H), 1.33(s, 12H).
< 제조예 9> 3- 메틸 -5-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐 ) 이소옥사졸 ( 12c)의 제조
단계 1: 1-(4- 브로모페닐 )-3-(디메틸아미노) 부트 -2-엔-1-온(12a)의 제조
4-브로모아세토페논(3.55g, 17.84 mmole), N,N-디메틸아세트아미드 디메틸 아세탈(DMA acetal)(8.9ml 62.44 mmole)을 디옥산(50ml)에 녹인 후 12시간 동안 환류한다. TLC로 반응 완료 확인 후, 반응물에 물(150ml)과 에틸아세테이트(300ml)를 가한 후 추출한다. 유기층을 소금물로 세척한 후 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘을 사용하여 물을 제거하고, 여과 및 감압하여 에틸아세테이트를 제거하였다. 생성된 고체를 건조한 후 헥산을 사용하여 재결정하여 원하는 화합물 (Z)-1-(4-브 로모페닐)-3-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온(12a)을 65 %의 수율로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : 7.69(d, 2H, J=8.4Hz), 7.46(d, 2H, J=8.4Hz), 5.58(s, 1H), 3.06(s, 6H), 2.63(s, 3H).
단계 2: 5-(4- 브로모페닐 )-3- 메틸이소옥사졸(12b)의 제조
제조예 9의 단계 1에서 합성된 1-(4-브로모페닐)-3-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온(2.68g, 10 mmole), 수산화암모늄(3eq)을 에탄올(50ml)에 녹인 후 온도를 90℃로 올려 3시간 동안 반응한다. TLC 확인 후 물(100ml)과 에틸아세테이트(250ml)를 사용하여 추출한다. 유기층을 소금물로 세척 후 무수 황산마그네슘을 사용하여 물을 제거하고, 여과 및 감압하여 용매를 제거하였다. 생성된 고체를 헥산으로 세척 후 여과하고 고체를 진공 건조하여 90% 수율로 5-(4-브로모페닐)-3-메틸이소옥사졸 (12b)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : 7.51(m, 4H), 6.35(s, 1H), 2.34(s, 3H).
단계 3: 3- 메틸 -5-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐 ) 이소옥사졸 ( 12c)의 제조
N,N-디메틸포름아미드(DMF)(30ml)용매 하에서 5-(4-브로모페닐)-3-메틸이소옥사졸(2.5g, 10.45mmole), 비스(피나코라토)다이보론(5.0g, 19.69mmole), 비스(다 이페닐포스피노)훼로센 다이클로라이드 팔라디움(900mg, 1.1mmole), 그리고 포타슘아세테이트(3g, 30.56mmole)을 부가한 후 90℃에서 2시간 동안 반응한다. TLC로 반응 확인 후, 반응물을 셀라이트를 사용하여 여과한다. 여액을 물 용액(10ml)과 에틸아세테이트(10ml)로 추출한다. 유기층을 물(10mL X 2)과 소금물(10mL)을 사용하여 세척한 후 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘을 사용하여 물을 제거하고, 여과 및 감압하여 에틸아세테이트를 제거하였다. 에틸아세테이트와 헥산을 전개용매로 사용한 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 70%의 수율로 3-메틸-5-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)이소옥사졸(12c)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : 7.86(d, 2H, J=8.4Hz), 7.72(d, 2H, J=8.4Hz), 6.39(s, 1H), 2.34(s, 2H), 1.35(s, 12H).
< 제조예 10> 에틸 2-옥소-2-(5-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일)페닐) 이소옥사졸 -3-일)아세테이트(12h)의 제조
단계 1 : 에틸 4-(4- 브로모페닐 )-4- 하이드록시 -2- 옥소부트 -3- 엔올레이트(12d)의 제조
4-브로모아세토페논(5.5g, 27.64mmole), 디에틸옥살레이트(6.1ml, 41.5mmole), 60% 소듐하이드라이드(2.2g)를 톨루엔(80ml)에 녹인 후 환류하며 1시간 동안 반응한다. TLC로 반응 완료 확인 후, 반응물에 물(100ml)과 에틸아세테이트(250ml)를 가한 후 추출한다. 유기층을 소금물로 세척 후 감압 증류한다. 화합물 을 에틸아세테이트와 n-헥산을 전개용매로 사용한 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물 (z)-에틸 4-(4-브로모페닐)-4-하이드록시-2-옥소부트-3-엔올레이트(12d)을 80%의 수율로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : 7.85(d, 2H, J=8.4Hz), 7.64(d, 2H, J=8.4Hz), 7.01(s, 1H), 4.39(q, 2H, J=7.2Hz), 1.41(t, 3H, J=6.8Hz).
단계 2: 에틸 5-(4- 브로모페닐 ) 이소옥사졸 -3- 카복실레이트(12e)의 제조
에틸 4-(4-브로모페닐)-4-하이드록시-2-옥소부트-3-엔올레이트(2.4g, 8.76mmole)를 에탄올(50ml)에 완전히 녹인 후 NH2OH.HCl(3eq.)을 가하고 환류하며 2시간 동안 반응한다. TLC로 반응 완료 확인 후, 반응물에 물(100ml)과 에틸아세테이트(250ml)를 가한 후 추출한다. 유기층을 소금물로 세척 후 감압 증류한다. 생성된 고체를 헥산으로 세척 후 여과하고 고체를 진공 건조하여 에틸 5-(4-브로모페닐)이소옥사졸-3-카복실레이트(12e)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :7.67(m, 4H), 6.91(s, 1H), 4.46(q, 2H, J=6.8Hz), 1.44(t, 3H, J=7.6Hz).
단계 3: 에틸 2-옥소-2-(5-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐 ) 이소옥사졸 -3-일)아세테이트(12h)의 제조
에틸 5-(4-브로모페닐)이소옥사졸-3-카복실레이트(2.0g, 6.75mmole)을 사용하여 제조예 6의 단계 4와 같은 방법으로 에틸 2-옥소-2-(5-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)이소옥사졸-3-일)아세테이트(12h)를 60%의 수율로 제조하였다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : 7.71(d, 2H, J=8.4Hz), 7.59(d, 2H, J=8.4Hz), 6.88(s, 1H), 4.45(q, 2H, J=6.8Hz), 1.42(t, 3H, J=7.6Hz), 1.33(s, 12H).
< 제조예 11> (5-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐 ) 이소옥사졸 -3-일)메탄올(12i)의 제조
단계 1: (5-(4- 브로모페닐 ) 이소옥사졸 -3-일)메탄올(12f)의 제조
제조예 10의 단계 2에서 합성된 에틸 5-(4-브로모페닐)이소옥사졸-3-카복실레이트(2.0g, 6.75mmole)를 테트라히드로퓨란(40ml)에 녹인 후 0℃를 유지하며 리듐알루미늄하이드라이드(LAH) 2당량을 천천히 부가한 후 1 시간 동안 반응한 후 1N-NaOH와 1N-HCl 용액으로 반응을 종결한 후, 에틸아세테이트(100ml)로 추출한다. 유기층을 물(100 mL X 2)과 소금물(50mL)을 사용하여 세척한 후 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘을 사용하여 물을 제거하고, 여과 및 감압하여 에틸아세테이트를 제거하였다. 에틸아세테이트와 헥산을 전개용매로 사용한 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 70%의 수율로 (5-(4-브로모페닐)이소옥사졸-3-일)메탄올(12f)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : 7.60(m, 4H), 6.57(s, 1H), 4.79(s, 2H).
단계 2: (5-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐 ) 이소옥사졸 -3-일)메탄올(12i)의 제조
(5-(4-브로모페닐)이소옥사졸-3-일)메탄올(1.0g, 3.94mmole)을 사용하여 제조예 6의 단계 4와 같은 방법으로 에틸-(5-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)이소옥사졸-3-일)메탄올(12i)을 75%의 수율로 제조하였다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : 7.75(d, 2H, J=8.4Hz), 7.61(d, 2H, J=8.4Hz), 6.85(s, 1H), 4.42(q, 2H, J=6.8Hz), 1.42(t, 3H, J=7.6Hz), 1.35(s, 12H).
< 제조예 12> 3-( 메톡시메틸 )-5-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일)페닐) 이소옥사졸 (12j)의 제조
단계 1: 5-(4- 브로모페닐 )-3-( 메톡시메틸 ) 이소옥사졸 (12g)의 제조
N,N-디메틸포름아미드(50ml)에 제조예 11의 단계 1에서 합성된 (5-(4-브로모페닐)이소옥사졸-3-일)메탄올(1.0g, 3.94mmol), 60% 소듐하이드라이드(200mg)를 넣고 11분 교반하였다. 메틸아이오다이드를 넣고 1시간 반응 뒤에, TLC로 반응 확인 후, 물(20ml)와 에틸아세테이트(100ml)로 추출한다. 유기층을 물(50 mL X 2)과 소금물(20 mL)을 사용하여 세척한 후 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘을 사용 하여 물을 제거하고, 여과 및 감압하여 메틸렌클로라이드를 제거하였다. 에틸아세테이트와 헥산을 전개용매로 사용한 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 90%의 수율로 원하는 화합물 5-(4-브로모페닐)-3-(메톡시메틸)이소옥사졸(12g)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : 7.63(m, 4H), 6.67(s, 1H), 4.55(s, 2H), 3.41(s, 3H).
단계 2: 3-( 메톡시메틸 )-5-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐 ) 이소옥사졸 (12j)의 제조
5-(4-브로모페닐)-3-(메톡시메틸)이소옥사졸(700mg, 2.61mmole)을 사용하여 제조예 6의 단계 4와 같은 방법으로 3-(메톡시메틸)-5-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)이소옥사졸(12j)을 83%의 수율로 제조하였다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : 7.87(d, 2H, J=8.4Hz), 7.76(d, 2H, J=8.4Hz), 6.06(s, 1H), 4.55(s, 2H), 3.41(s, 3H), 1.32(s, 12H).
< 제조예 13> N - 메틸 -5-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐 ) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드(12m)의 제조
단계 1: 5-(4- 브로모페닐 ) 이소옥사졸 -3- 카복실산(12k)의 제조
제조예 10의 단계 2에서 합성된 에틸 5-(4-브로모페닐)이소옥사졸-3-카복실레이트(3.5g, 11.8 mmole)를 테트라히드로퓨란(20ml), 에탄올(20ml), 그리고 1N NaOH(20ml)를 사용하여 60℃에서 2시간 동안 반응한다. TLC 확인 후, 반응물을 감압하여 유기용매를 제거한 후 1N-HCl을 사용하여 중화하고, 물(20ml)과 에틸아세테이트(20ml)를 사용하여 추출하였다. 유기층을 물(20ml)과 소금물(20ml)을 사용하여 세척한 후 분리하고, 분리된 유기층을 무수 황산마그네슘을 사용하여 물을 제거하고, 여과 및 감압하여 에틸아세테이트를 제거하였다. 메탄올과 메틸렌클로라이드를 전개용매로 사용한 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 56%의 수율로 원하는 화합물 5-(4-브로모페닐)이소옥사졸-3-카복실산(12k)를 얻었다.
단계 2: 5-(4- 브로모페닐 )-N- 메틸이소옥사졸 -3- 카르복사미드(12l)의 제조
테트라히드로퓨란(50ml)에 5-(4-브로모페닐)이소옥사졸-3-카복실산(500mg, 1.87mmol)과 옥살릴디클로라이드(5ml)를 넣고 1시간동안 환류하였다. 감압하여 용매를 제거한 후 테트라히드로퓨란(20ml), 트리에틸아민(Et3N)(2ml), 메틸렌클로라이드(100mg)을 적가하고 TLC로 반응 확인 후, 물(20 ml)과 에틸아세테이트(20ml)로 추출한다. 유기층을 물(10mL X 2)과 소금물(10 mL)을 사용하여 세척한 후 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘을 사용하여 물을 제거하고, 여과 및 감압하여 에틸아세테이트를 제거하였다. 에틸아세테이트와 헥산을 전개용매로 사용한 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 20%의 수율로 원하는 화합물 5-(4-브로모페닐)-N-메 틸이소옥사졸-3-카르복사미드(12l)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : 7.63(m, 4H), 6.94(s, 1H), 6.80(br, 1H), 3.02(d, 3H, J=5.2Hz).
단계 3: N- 메틸 -5-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐 ) 이소옥사졸 -3- 카르복사미드(12m)의 제조
5-(4-브로모페닐)-N-메틸이소옥사졸-3-카르복사미드(105mg, 0.37mmole)을 사용하여 제조예 6의 단계 4와 같은 방법으로 82%의 수율로 N-메틸-5-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)이소옥사졸-3-카르복사미드(12m)를 얻었다.
MS(ESI+) m/z 329.1 (M+1)
< 제조예 14> 2- 메틸 -5-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐 )-2H-테트라졸( 13b)의 제조
단계 1: 5-(4- 브로모페닐 )-2- 메틸 -2H- 테트라졸(13a)의 제조
N,N-디메틸포름아미드(10ml) 용매에 5-(4-브로모페닐)-2H-테트라졸(5g, 26.66mmol), 수산화나트륨(1.6g, 40.0mmol), 메틸아이오다이드(5.8ml, 79.78mmol)을 넣고 4시간 동안 교반하였다. TLC로 반응 확인 후, 물(20ml)과 에틸아세테이트(20ml)로 추출한다. 유기층을 물(10 mL X 2)과 소금물(10 mL)을 사용하여 세척한 후 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘을 사용하여 물을 제거하고, 여과 및 감압하여 에틸아세테이트를 제거하였다. 에틸아세테이트와 헥산을 전개용매로 사용한 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 40%의 수율로 원하는 화합물 5-(4-브로모페닐)-2-메틸-2H-테트라졸(13a)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : 7.98(d, 2H, J=8.4Hz), 7.60(d, 2H, J=8.4Hz), 4.38(s, 3H).
단계 2: 2- 메틸 -5-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐 )-2H-테 트라졸(13b )의 제조
5-(4-브로모페닐)-2-메틸-2H-테트라졸(1.5g, 6.27mmole)을 사용하여 제조예 6의 단계 4와 같은 방법으로 82%의 수율로 2-메틸-5-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)-2H-테트라졸(13b)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : 8.12(d, 2H, J=8.4Hz), 7.90(d, 2H, J=8.4Hz), 4.39(s, 3H), 1.32(s, 12H).
< 제조예 15> 1- 메틸 -5-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐 )-1H-테트라졸( 13b-1)의 제조
단계 1: 5-(4- 브로모페닐 )-1- 메틸 -1H- 테트라졸(13a)의 제조
제조예 15의 단계 1과 같은 방법으로 5-(4-브로모페닐)-2H-테트라졸(5g, 26.66mmol)을 출발물질로 하여 5-(4-브로모페닐)-1-메틸-1H-테트라졸(13a-1)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : 7.70(d, 2H, J=8.8Hz), 7.61(d, 2H, J=8.4Hz), 4.16(s, 3H).
단계 2: 1- 메틸 -5-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐 )-1H-테 트라졸(13b-1 )의 제조
5-(4-브로모페닐)-1-메틸-1H-테트라졸(1.8g, 7.53mmole)을 사용하여 제조예 6의 단계 4와 같은 방법으로 30%의 수율로 1-메틸-5-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)-1H-테트라졸(13b-1)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : 7.92(d, 2H, J=8.8Hz), 7.81(d, 2H, J=8.4Hz), 4.17(s, 3H), 1.33(s, 3H).
< 제조예 16> 2-이소프로필-5-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐 )-2H- 테트라졸(13d)의 제조
단계 1: 5-(4- 브로모페틸 )-2-이소프로필-2H- 테트라졸(13c)의 제조
N,N-디메틸포름아미드(10ml) 용매에 5-(4-브로모페닐)-2H-테트라졸(500mg, 2.22mmol), 수산화나트륨(222mg, 5.55mmol), 2-아이오도프로판(1.13ml, 6.66mmol)을 넣고 4시간 동안 교반하였다. TLC로 반응 확인 후, 반응물에 물(20ml)과 에틸아세테이트(20ml)로 추출한다. 유기층을 물(10 mL X 2)과 소금물(10 mL)을 사용하여 세척한 후 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘을 사용하여 물을 제거하고, 여과 및 감압하여 에틸아세테이트를 제거하였다. 에틸아세테이트와 헥산을 전개용매로 사용한 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 68%의 수율로 원하는 화합물 5-(4-브로모페틸)-2-이소프로필-2H-테드라졸(13c)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : 8.02(d, 2H, J=9.2Hz), 7.62(m, 2H), 5.10(m, 1H), 1.72(d, 6H, J=10.4Hz).
단계 2: 2-이소프로필-5-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일)페닐)-2H- 테트라졸(13d)의 제조
5-(4-브로모페틸)-2-이소프로필-2H-테드라졸(407mg, 1.52mmole)을 사용하여 제조예 6의 단계 4와 같은 방법으로 80%의 2-이소프로필-5-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)-2H-테트라졸(13d)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : 8.12(d, 2H, J=8.4Hz), 7.82(d, 2H, J=8.4Hz), 5.11(m, 1H), 1.72(d, 6H, J=10.4Hz), 1.35(s, 12H).
< 제조예 17> 2-( 메톡시메틸 )-5-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일)페닐)-2H- 테트라졸(13f)의 제조
단계 1: 5-(4- 브로모페틸 )-2-( 메톡시메틸 )-2H- 테드라졸(13e)의 제조
5-(4-브로모페닐)-2H-테트라졸(2g, 8.89mmole)를 N,N-디메틸포름아미드(10ml)에 녹인 후, 브로모메틸 메틸에테르(2.8ml 22.23mmole), 수산화나트륨(890mg 22.23mmol)을 부가한 후 실온에서 4시간 동안 교반한다. TLC로 반응 완료 확인 후, 반응물에 물(150ml)와 에틸아세테이트(300ml)를 가한 후 추출한다. 유기층을 소금물로 세척 후 감압 증류한다. 화합물을 에틸아세테이트와 헥산을 전개용매로 사용한 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물 5-(4-브로모페틸)-2-(메톡시메틸)-2H-테트라졸(13e)을 80%의 수율로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : 8.05(d, 2H, J=8.8Hz), 7.62(d, 2H, J=8.8Hz), 5.87(s, 2H), 3.50(s, 3H).
단계 2: 2-( 메톡시메틸 )-5-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐 )-2H- 테트라졸(13f)의 제조
5-(4-브로모페닐)-2-(메톡시메틸)-2H-테드라졸(1.1g, 4.09mmole)을 사용하여 제조예 6의 단계 4와 같은 방법으로 76%의 2-(메톡시메틸)-5-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)-2H-테트라졸(13f)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : 8.08(d, 2H, J=8.8Hz), 7.77(d, 2H, J=8.8Hz), 5.86(s, 2H), 3.51(s, 3H), 1.35(s, 12H).
< 제조예 18> (5-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐 )-2H- 테트라졸 -2-일)메탄올(13g)의 제조
제조예 17의 단계 2에서 합성된 2-(메톡시메틸)-5-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)-2H-테트라졸(500mg, 1.58mmole)을 메틸렌클로라이드 (20 ml)에 녹인 후 트리브로모보란(BBr3)(2eq.)를 부가하고 5시간 동안 반응한다. TLC로 반응 완료 확인 후, 반응물에 물(10ml)와 메틸렌클로라이드(30ml)를 가한 후 추출한다. 유기층을 소금물로 세척 후 감압 증류한다. 화합물을 에틸아세테이트와 헥산을 전개용매로 사용한 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물 (5-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)-2H-테트라졸-2-일)메탄올(13g)을 40%의 수율로 얻었다.
MS(ESI+) m/z 303.1 (M+1)
< 제조예 19> N- 메틸 -N-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐 ) 아세트아미드 ( 14a)의 제조
N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)아세트아미드(1.0 g, 3.83 mmole), 메틸아이오다이드(1.2eq.), 그리고 트리에틸아민 테트라히드로퓨란(10 ml)에 녹인 후, 실온에서 4시간 동안 교반한다. TLC로 반응 완료 확인 후, 반응물에 물(50ml)과 에틸아세테이트(500ml)를 가한 후 추출한다. 유기층을 소금물로 세척 후 감압 증류한다. 화합물을 에틸아세테이트와 헥산을 전개용매로 사용한 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물 N-메틸-N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)아세트아미드(14a)을 80%의 수율로 얻었다.
MS(ESI+) m/z 276.1 (M+1)
< 제조예 20> 2- 메틸 -6-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐 )-4,5-디 하이드로피리 다진-3(2H)-온(15b)의 제조
제조예 19의 단계 1과 같은 방법으로 6-(4-브로모페닐)-4,5-디하이드로피리다진-3(2H)-온(1.0g, 3.96mmole)을 사용하여 원하는 화합물 2-메틸-6-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)-4,5-디하이드로피리다진-3(2H)-온 (15b)을 86%의 수율로 합성하였다.
MS(ESI+) m/z 315.1 (M+1)
< 제조예 21> 5- 메틸 -3-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐 )-1,2,4-옥 사디아졸( 16c)의 제조
단계 1: 4- 브로모 -N′- 하이드록시벤즈이미다미드(16a)의 제조
4-브로모벤조니트릴(3g, 16.48mmole), 염산히드록실아민(1.49g, 21.4mmol) NaHCO3(2.08g, 25 mmole)을 에탄올(70 ml)에 녹인 후, 온도를 90℃로 올려 3시간 동안 반응한다. TLC 확인 후 물(100ml)과 에틸아세테이트(250ml)를 사용하여 추출한다. 유기층을 소금물로 세척 후 감압 증류한다. 생성된 고체를 헥산으로 세척 후 여과하고 고체를 진공 건조한다. 90% 수율로 4-브로모-N′-하이드록시벤즈이미다미드(16a)를 얻었다.
MS(ESI+) m/z 215.1 (M+1)
단계 2: 3-(4- 브로모페닐 )-5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸(16b)의 제조
4-브로모-N′-하이드록시벤즈이미다미드(1.56g, 7.25mmole), N,N-디메틸아세트아미드 디메틸 아세탈(DMA acetal)(2.9ml 21.8mmole)을 디옥산(30 ml)에 녹인 후 12시간 동안 환류하며 반응하였다. TLC로 반응 완료 확인 후, 반응물에 물(50 ml)과 에틸아세테이트(100ml)를 가한 추출한다. 유기층을 소금물로 세척 후 감압 증류한다. 생성된 고체를 건조한 후 헥산을 사용하여 재결정하여 원하는 화합물 3-(4-브로모페닐)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸(16b)을 85%의 수율로 얻었다.
MS(ESI+) m/z 239.1 (M+1)
단계 3: 5- 메틸 -3-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐 )- 1,2,4-옥 사디아졸( 16c)의 제조
3-(4-브로모페닐)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸(1.18g, 6.61mmole)을 사용하여 제조예 6의 단계 4와 같은 방법으로 80 %의 수율로 5-메틸-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸(61c)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : 8.03(d, 2H, J=8.0Hz), 7.89(d, 2H, J=8.8Hz), 2.63(s, 3H), 1.34, 1.24 each s, 12H).
< 제조예 22> 2- 메틸 -5-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐 )-1,3,4-옥 사디아졸( 17b)의 제조
단계 1: 2-(4- 브로모페닐 )-5- 메틸 -1,3,4- 옥사디아졸(17a)의 제조
5-(4-브로모페닐)-2H-테트라졸(2.0g, 8.89mmole)을 피리딘 용매하에서 AcO2 를 부가하고 2시간 동안 환류하며 반응한다. TLC로 반응 완료 확인 후, 반응물에 물(50ml)과 에틸아세테이트(500ml)를 가한 후 추출한다. 유기층을 소금물로 세척 후 감압 증류한다. 화합물을 에틸아세테이트와 헥산을 전개용매로 사용한 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물 2-(4-브로모페닐)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸(17a)을 60%의 수율로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : 7.88(d, 2H, J=8.8Hz), 7.62(d, 2H, J=8.8Hz), 2.60(s, 3H).
단계 2: 2- 메틸 -5-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐 )-1,3,4-옥 사디아졸( 17b)의 제조
2-(4-브로모페닐)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸(1.0g, 4.18mmole)을 사용하여 제조예 6의 단계 4와 같은 방법으로 70%의 수율로 원하는 화합물 2-메틸-5-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)-1,3,4-옥사디아졸(17b)을 얻었다.
MS(ESI+) m/z 287.1 (M+1)
< 제조예 23> 2-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐 )-5-( 트리플루오로메틸 )-1,3,4- 옥사디아졸(18b)의 제조
단계 1: 2-(4- 브로모페닐 )-5-( 트리플루오로메틸 )-1,3,4- 옥사디아졸(18a)의 제조
피리딘(10ml) 용매 하에서 5-(4-브로모페닐)-1H-테트라졸 (3g, 13.3mmol)과 (CF3CO)2O 9ml, 40mmol)을 넣고 12시간동안 환류하였다. TLC로 반응 확인 후, 물(20 ml)과 에틸아세테이트(50ml)로 추출한다. 유기층을 물(20mL X 2)과 소금물(20mL)을 사용하여 세척한 후 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘을 사용하여 물을 제거하고, 여과 및 감압하여 에틸아세테이트를 제거하였다. 에틸아세테이트와 헥산을 전개용매로 사용한 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 58%의 2-(4-브로모페 닐)-5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸(18a)를 얻었다.
MS(ESI+) m/z 293.1 (M+1)
단계 2: 2-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐 )-5-( 트리플루오로메틸 )-1,3,4- 옥사디아졸(18b)의 제조
2-(4-브로모페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸(2.22g, 7.58mmole)을 사용하여 제조예 6의 단계 4와 같은 방법으로 85%의 수율로 원하는 (4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸(18b)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : 8.09(d, 2H, J=6.4Hz), 7.96(d, 2H, J=6.8Hz), 1.33(s, 12H).
< 제조예 24> 2-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐 )-1,3,4- 옥사디아졸(19d)의 제조
단계 1: 에틸 4- 브로모벤조에이트 (19a)의 제조
4-브로모벤조산(5g, 25.9mmole), H2SO4(10ml), 그리고 에탄올(100ml)을 가한 후, 온도를 100℃ 로 올려 6시간 동안 반응한다. TLC 확인 후 물(10ml)과 에틸아세테이트(300ml)를 사용하여 추출한다. 유기층을 소금물로 세척 후 감압 증류한다. 생성된 고체를 헥산으로 세척 후 여과하고 고체를 진공 건조한다. 60% 수율로 에틸 4-브로모벤조에이트(19a)를 얻었다.
단계 2: 4- 브로모벤조하이드라지드(19b)의 제조
4-브로모벤조에이트(1.5g 6.52mmol)와 NH2NH2(3.5ml)를 에탄올(50ml)에 녹인 후 12시간 동안 환류하며 반응한다. TLC 확인 후 물(100ml)과 에틸아세테이트(200ml)를 사용하여 추출한다. 유기층을 소금물로 세척 후 감압 증류한다. 생성된 고체를 헥산으로 세척 후 여과하고 고체를 진공 건조하여 원하는 화합물 4-브로모벤조하이드라지드(19b)를 82% 수율로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : 9.75(s, 1H), 7.87(d, 2H, J=8.0Hz), 7.69(d, 2H, J=8.0Hz), 4.26(bs, 2H).
단계 3: 2-(4- 브로모페닐 )-1,3,4- 옥사디아졸(19c)의 제조
4-브로모벤조하이드라지드(1.23g 5.7mmol)과 아세틱안하이드라이드(AC2O)(1ml)를 디옥산(10 ml) 용매 하에서 환류하며 4시간 동안 반응한다. TLC를 확인 후 물(100ml)과 에틸아세테이트(150ml)를 사용하여 추출한다. 유기층을 소금물로 세척 후 감압 증류한다. 생성된 고체를 헥산으로 세척 후 여과하고 고체를 진공 건조하여 원하는 화합물 2-(4-브로모페닐)-1,3,4-옥사디아졸(19c)를 60% 수율로 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : 8.55(s, 1H), 7.88(d, 2H, J=8.0Hz), 7.61(d, 2H, J=8.0Hz).
단계 4: 2-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐 )-1,3,4- 옥사디아졸(19d)의 제조
2-(4-브로모페닐)-1,3,4-옥사디아졸(500mg, 2.22 mmole)을 사용하여 제조예 6의 단계 4와 같은 방법으로 85%의 수율로 원하는 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)-1,3,4-옥사디아졸(19d)를 얻었다.
MS(ESI+) m/z 273.1 (M+1)
< 제조예 25> 4,5-디메틸-2-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐 )옥사졸( 20e)의 제조
단계 1: 메틸 2-(4- 브로모벤즈아미도 ) 프로파노에이드 (20a)의 제조
4-브로모벤조산(5g, 25.9mmole), 트리에틸아민(1.2 당량), 아란린 메틸에스터(1.1 당량), 그리고 에틸클로로포메이트(1.1 당량)를 테트라히드로퓨란(20 ml)과 메탄올(10 ml) 용매 하에서 4시간 동안 실온에서 교반한다. TLC로 반응 완료 확인 후, 반응물에 물(150ml)과 에틸아세테이트(300ml)를 가한 후 추출한다. 유기층을 소금물로 세척 후 감압 증류한다. 화합물을 에틸아세테이트와 헥산을 전개용매로 사용한 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물 메틸 2-(4-브로모 벤즈아미도)프로파노에이드(20a)를 60%의 수율로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) : 8.77(d, 1H, J=6.0Hz), 7.83(d, 2H, J=8.0Hz), 7.68(d, 2H, J=8.0Hz), 4.36(m, 1H), 3.67(s, 3H), 1.37(m, 3H).
단계 2: 2-(4- 브로모벤즈아미도 )프로판산(20b)의 제조
2-(4-브로모벤즈아미도)프로파노에이드(3g, 6.99mmole)를 메탄올(5ml), 그리고 1N NaOH(2ml)를 사용하여 2시간 동안 환류하며 반응한다. TLC 확인 후, 반응물을 감압하여 유기용매를 제거한 후 1N-HCl을 사용하여 중화하고, 물(10mL)과 에틸아세테이트(20mL)를 사용하여 추출하였다. 유기층을 물(10mL X 2)과 소금물(10mL)을 사용하여 세척한 후 분리하고, 분리된 유기층으로부터 무수 황산마그네슘을 사용하여 물을 제거하고, 여과 및 감압하여 에틸아세테이트를 제거하였다. 메탄올과 메틸렌클로라이드를 전개용매로 사용한 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 90%의 수율로 원하는 화합물 2-(4-브로모벤즈아미도)프로판산(20b)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) : 12.57(s,1H), 8.79(d, 1H, J=6.0Hz), 7.83(d, 2H, J=8.0Hz), 7.68(d, 2H, J=8.0Hz), 4.38(m, 1H), 1.37(m, 3H).
단계 3: 4- 브로모 -N-(3- 옥소부탄 -2-일) 벤즈아미드 (20c)의 제조
2-(4-브로모벤즈아미도)프로판산(1.0g, 3.68mmole)과 아세틱안하이드라이 드(AC2O)(1ml)를 피리딘(10ml) 용매하에서 환류하며 3시간 동안 반응한다. TLC를 확인 후 물(100 ml)와 에틸아세테이트(150 ml)를 사용하여 추출한다. 유기층을 소금물로 세척 후 감압 증류한다. 생성된 고체를 헥산으로 세척 후 여과하고 고체를 진공 건조하여 원하는 화합물 4-브로모-N-(3-옥소부탄-2-일)벤즈아미드(20c)를 60% 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) : 8.82(d, 1H, J=6.0Hz), 7.82(d, 2H, J=8.0Hz), 7.67(d, 2H, J=8.0Hz), 4.40(m, 1H), 2.10(s, 1H), 1.28(m, 3H).
단계 4: 2-(4- 브로모페닐 )-4,5- 디메틸옥사졸(20d)의 제조
4-브로모-N-(3-옥소부탄-2-일)벤즈아미드(1.0g, 3.97mmole)을 아세틱안하이드라이드(AC2O)(2ml)와 황산 하에서 90℃에서 1시간 30분 동안 반응한다. 반응물에 물(30ml)을 부가하여 고체를 생성시키고, 여과하여 생성된 고체를 에틸아세테이트에 녹인 후, 헥산과 에틸아세테이트를 전개용매로 사용한 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 90%의 수율로 원하는 화합물 2-(4-브로모페닐)-4,5-디메틸옥사졸(20d)를 70%의 수율로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) : 7.81(d, 2H, J=8.0Hz), 7.67(d, 2H, J=8.0Hz), 2.30(s, 3H), 2.08(s, 3H).
단계 5: 4,5-디메틸-2-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐 ) 옥사졸 (20e)의 제조
2-(4-브로모페닐)-4,5-디메틸옥사졸(500mg, 1.98mmole)을 사용하여 제조예 6의 단계 4와 같은 방법으로 85%의 수율로 원하는 4,5-디메틸-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)옥사졸(20e)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : 7.95(d, 2H, J=8.0Hz), 7.83(d, 2H, J=8.0Hz), 2.30(s, 3H), 2.14(s, 3H), 1.34(s, 12H).
< 제조예 26> 1,3-디메틸-5-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐 )-1H- 피라졸(21c)의 제조
단계 1: 5-(4- 브로모페닐 )-3- 메틸 -1H- 피라졸(21a)의 제조
제조예 9의 단계 1에서 합성된 1-(4-브로모페닐)-3-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온(2.68g, 10mmole)을 에탄올(10ml)에 녹인 후 히드라진(2eq.)을 넣은 다음 90℃에서 6시간 동안 반응한다. TLC로 반응 확인 후, 반응물을 셀라이트를 사용하여 여과한다. 여액을 물(100ml)과 에틸아세테이트(100ml)로 추출한다. 유기층을 물(100mL X 2)과 소금물(50mL)을 사용하여 세척한 후 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘을 사용하여 물을 제거하고, 여과 및 감압하여 에틸아세테이트를 제거하였다. 에틸아세테이트와 헥산을 전개용매로 사용한 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 70%의 수율로 5-(4-브로모페닐)-3-메틸-1H-피라졸(21a)를 얻었다.
MS(ESI+) m/z 237.1 (M+1)
단계 2: 5-(4- 브로모페닐 )-1,3-디메틸-1H- 피라졸(21b)의 제조
5-(4-브로모페닐)-3-메틸-1H-피라졸(1.0g, 4.22mmole)을 N,N-디메틸포름아미드(10 ml)에 녹인 후 60% 수소화나트륨(NaH)(1.3eq.)을 넣고 메틸아이오다이드(1.5eq.)를 부가한 후 실온에서 1시간 동안 반응한다. TLC로 반응 확인 후, 반응물을 셀라이트를 사용하여 여과한다. 여액을 물(50ml)과 에틸아세테이트(100ml)로 추출한다. 유기층을 물(100mL X 2)과 소금물(50mL)을 사용하여 세척한 후 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘을 사용하여 물을 제거하고, 여과 및 감압하여 에틸아세테이트를 제거하였다. 에틸아세테이트와 헥산을 전개용매로 사용한 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 70%의 수율로 5-(4-브로모페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸(21b)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : 7.61(d, 2H, J=8.0Hz), 7.45(d, 2H, J=8.0Hz), 3.79(s, 3H), 2.29(s, 3H).
단계 3: 1,3-디메틸-5-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일) 페닐 )-1H- 피라졸(21c)의 제조
5-(4-브로모페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸(900mg, 3.58mmole)을 사용하여 제조예 6의 단계 4와 같은 방법으로 85%의 수율로 원하는 1,3-디메틸-5-(4-(4,4,5,5-테 트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)-1H-피라졸(21c)를 얻었다.
MS(ESI+) m/z 299.1 (M+1)
< 실시예 1> (S)-2- 에톡시 -3-(4-((5-(3- 메톡시페닐 )-3- 메틸티오펜 -2-일) 메톡시 ) 페닐 ) 프로판산의 제조
단계 1: (S)-2- 에톡시 -3-(4-((5-(3- 메톡시페닐 )-3- 메틸티오펜 -2-일) 메톡시 )페닐)프로판산 에틸에스터의 제조
제조예 2의 단계 3에서 합성된 (S)-3-(4-((5-브로모-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로판산 에틸에스터(7b)(500mg, 1.17mmole), 3-메톡시페닐보론산(230mg, 1.52mmole), 세슘카보네이트(2eq), 그리고 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라디움(160mg, 0.14mmole)을 디옥산(20mL)를 용매로 사용하여 다이옥산 용매 하에서 90℃에서 2시간 동안 반응한 후 반응물을 실온으로 냉각시킨다. 반응물에 물을 첨가하고 에틸아세테이트(50mL)를 사용하여 추출하였다. 유기층을 물(30mL X 2)과 소금물(30mL)을 사용하여 세척한 후 분리하고, 분리된 유기층으로부터 무수 황산마그네슘을 사용하여 물을 제거하고, 여과 및 감압하여 에틸아세테이트를 제거하였다. 에틸아세테이트와 헥산을 전개용매로 사용한 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 60%의 수율로 원하는 형태의 화합물 (S)-2-에톡시-3-(4-((5-(3-메톡시페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산 에틸에스터를 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : 7.26(m, 1H), 7.16(m, 3H), 7.09(m, 1H), 6.93(d, 2H, J=4.4Hz), 6.92(m, 1H), 4.15(q, 2H, J=6.8Hz), 4.06(q, 1H, J=4.4Hz), 3.83(s, 3H), 3.60(m, 1H), 3.46(m, 1H), 3.07(m, 1H), 2.99(m, 1H), 2.29(s, 3H), 1.23(t, 3H, J=7.2Hz), 1.16(t, 3H, J=5.2Hz).
단계 2 : (S)-2- 에톡시 -3-(4-((5-(3- 메톡시페닐 )-3- 메틸티오펜 -2-일) 메톡시 )페닐) 프로판산의 제조
상기 단계 1에서 제조된 (S)-2-에톡시-3-(4-((5-(3-메톡시페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산 에틸에스터(300mg, 0.66mmole)를 테트라히드로퓨란(3ml), 에탄올(1ml), 그리고 1N NaOH(2ml)를 사용하여 60℃에서 2시간 동안 반응한다. TLC 확인 후, 반응물을 감압하여 유기용매를 제거한 다음 1N-HCl을 사용하여 중화하고, 물(10mL)과 에틸아세테이트(20mL)를 사용하여 추출하였다. 유기층을 물(10mL X 2)과 소금물(10mL)을 사용하여 세척한 후 분리하고, 분리된 유기층으로부터 무수 황산마그네슘을 사용하여 물을 제거하고, 여과 및 감압하여 에틸아세테이트를 제거하였다. 메탄올과 메틸렌클로라이드를 전개용매로 사용한 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 90%의 수율로 원하는 화합물 (S)-2-에톡시-3-(4-((5-(3-메톡시페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산(실시예 1)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : 7.26(m, 1H), 7.16(m, 3H), 7.09(m, 1H), 6.93(d, 2H, J=4.4Hz), 6.92(m, 1H), 4.06(q, 1H, J=4.4Hz), 3.83(s, 3H), 3.60(m, 1H), 3.46(m, 1H), 3.07(m, 1H), 2.99(m, 1H), 2.29(s, 3H), 1.16(t, 3H, J=5.2Hz).
< 실시예 2> (S)-2- 에톡시 -3-(4-((5-(4- 플루오로페닐 )-3- 메틸티오펜 -2-일) 메톡시 ) 페닐 ) 프로판산의 제조
실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로, (S)-2-에톡시-3-(4-((5-(4-플루오로페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산 에틸에스터(600mg)와 4-플루오로페닐보론산(1.2 당량)을 사용하여 에스터 형태의 화합물을 얻은 후, 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 가수분해하여 원하는 형태의 화합물 (S)-2-에톡시-3-(4-((5-(4-플루오로페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산(실시예 2)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : 7.51(m, 1H), 7.17(d, 2H, J=7.6Hz), 7.05(m, 3H), 6.92(d, 2H, J=6.4Hz), 5.11(s, 2H), 4.06(q, 1H, J=4.4Hz), 3.58(m, 1H), 3.48(m, 1H), 3.07(m, 1H), 2.98(m, 1H), 2.25(s, 3H), 1.18(t, 3H, J=4.0Hz).
< 실시예 3> (S)-3-(4-((5-(3,4- 다이메톡시페닐 )-3- 메틸티오펜 -2-일) 메톡시 ) 페닐 )-2-에 톡시프로판산 의 제조
실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로, (S)-3-(4-((5-(3,4-다이메톡시페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로판산 에틸에스터(300mg)와 3,4-디메톡시페닐보론산(1.2 당량)을 사용하여 에스터 형태의 화합물을 얻은 후, 실시예 1 의 단계 2와 동일한 방법으로 가수분해하여 원하는 형태의 화합물 (S)-3-(4-((5-(3,4-다이메톡시페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로판산(실시예 3)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : 7.17(m, 8H), 5.06(s, 2H), 4.05(q, 1H, J=4.4Hz), 3.90(s, 3H), 3.88(s, 3H), 3.58(m, 1H), 3.47(m, 1H), 3.06(m, 1H), 2.97(m, 1H), 2.25(s, 3H), 1.17(t, 3H, J=5.2Hz).
< 실시예 4> (S)-3-(4-((5-(4- 메톡시페닐 )-3- 메틸티오펜 -2-일) 메톡시 ) 페닐 )-2- 에톡시프로판산의 제조
실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로, (S)-3-(4-((5-(4-메톡시페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로판산 에틸에스터(300mg)와 3,4-디메톡시페닐보론산(1.2 당량)을 사용하여 에스터 형태의 화합물을 얻은 후, 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 가수분해하여 원하는 형태의 화합물 (S)-3-(4-((5-(4-메톡시페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로판산(실시예 4)을 얻었다.
MS(ESI+) m/z 427.1 (M+1)
< 실시예 5> (S)-2- 에톡시 -3-(4-((5-(4- 에틸페닐 )-3- 메틸티오펜 -2-일) 메톡시 ) 페닐 )프로판산의 제조
실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로, (S)-3-(4-((5-(4-메톡시페닐)-3-메틸 티오펜-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로판산 에틸에스터(500mg)과 4-에틸페닐보론산(1.2 당량)을 사용하여 에스터 형태의 화합물을 얻은 후, 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 가수분해하여 원하는 형태의 화합물 (S)-2-에톡시-3-(4-((5-(4-에틸페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산(실시예 5)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : 7.46(d, 1H, J=6.4Hz), 7.19(m, 4H), 7.00(s, 1H), 6.92(d, 2H, J=6.4Hz), 5.06(s, 2H), 4.05(q, 1H, J=4.4Hz), 3.58(m, 1H), 3.47(m, 1H), 3.06(m, 1H), 2.97(m, 1H), 2.66(q, 2H, J=7.6Hz), 2.25(s, 3H), 1.26(t, 3H, J=8.4Hz), 1.18(t, 3H, J=6.8Hz).
< 실시예 6> (S)-2- 에톡시 -3-(4-((3- 메틸 -5-(4-( 프리플루오로메틸 ) 페닐 )티오펜-2-일) 메톡시 ) 페닐 ) 프로판산의 제조
실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로, (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(프리플루오로메틸)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산 에틸에스터(400mg)과 4-트리플루오로메틸페닐보론산(1.2 당량)을 사용하여 에스터 형태의 화합물을 얻은 후, 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 가수분해하여 원하는 형태의 화합물 (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(프리플루오로메틸)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산(실시예 6)을 얻었다.
MS(ESI+) m/z 465.1 (M+1), 487.1 (M + Na)
< 실시예 7> (S)-2- 에톡시 -3-(4-((3- 메틸 -5-p- 토닐티오펜 -2-일) 메톡시 ) 페닐 ) 프로판산의 제조
실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로, (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-p-토닐티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산 에틸에스터(400mg)와 4-메틸페닐보론산(1.2 당량)을 사용하여 에스터 형태의 화합물을 얻은 후, 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 가수분해하여 원하는 형태의 화합물 (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-p-토닐티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산(실시예 7)을 얻었다.
MS(ESI+) m/z 411.1 (M+1).
< 실시예 8> (S)-2- 에톡시 -3-(4-((3- 메틸 -5-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )티오펜-2-일) 메톡시 ) 페닐 ) 프로판산의 제조
실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로, (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산 에틸에스터(600mg)와 4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산(1.2 당량)을 사용하여 에스터 형태의 화합물을 얻은 후, 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 가수분해하여 원하는 형태의 화합물 (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산(실시예 8)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : 7.55(d, 1H, J=6.4Hz), 7.19(m, 4H), 7.02(s, 1H), 6.92(d, 2H, J=4.4Hz), 5.07(s, 2H), 4.06(q, 1H, J=4.0Hz), 3.58(m, 1H), 3.47(m, 1H), 3.06(m, 1H), 2.98(m, 1H), 2.25(s, 3H), 1.18(t, 3H, J=6.8Hz).
< 실시예 9> (S)-2- 에톡시 -3-(4-((5-(4- 이소프로필페닐 )-3- 메틸티오펜 -2-일) 메톡시 )페닐) 프로판산의 제조
실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로, (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-이소프로필페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산 에틸에스터(600mg)과 4-이소프로필페닐보론산(1.2 당량)을 사용하여 에스터 형태의 화합물을 얻은 후, 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 가수분해하여 원하는 형태의 화합물 (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-이소프로필페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산(실시예 9)을 얻었다.
MS(ESI+) m/z 439.1 (M+1).
< 실시예 10> (S)-2- 에톡시 -3-(4-((3- 메틸 -5- 페닐티오펜 -2-일) 메톡시 ) 페닐 ) 프로판산의 제조
실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로, (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-페닐티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산 에틸에스터(400mg)와 페닐보론산(1.2 당량)을 사용하여 에스터 형태의 화합물을 얻은 후, 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 가수분해하여 원하는 형태의 화합물 (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-페닐티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산(실시예 10)을 얻었다.
MS(ESI+) m/z 397.1 (M+1).
< 실시예 11> (S)-3-(4-((5-(4- 시아노페닐 )-3- 메틸티오펜 -2-일) 메톡시 ) 페닐 )-2- 에톡시프로판산의 제조
실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로, (S)-3-(4-((5-(4-시아노페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로판산 에틸에스터(440mg)과 4-시아노페닐보론산(1.2 당량)을 사용하여 에스터 형태의 화합물을 얻은 후, 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 가수분해하여 원하는 형태의 화합물 (S)-3-(4-((5-(4-시아노페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로판산(실시예 11)을 얻었다.
MS(ESI+) m/z 422.1 (M+1).
< 실시예 12> (S)-3-(4-((5-(4- 아세틸페닐 )-3- 메틸티오펜 -2-일) 메톡시 ) 페닐 )-2- 에톡시프로판산의 제조
실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로, (S)-3-(4-((5-(4-아세틸페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로판산 에틸에스터(440mg)과 4-아세틸페닐보론산(1.2 당량)을 사용하여 에스터 형태의 화합물을 얻은 후, 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 가수분해하여 원하는 형태의 화합물 (S)-3-(4-((5-(4-아세틸페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로판산(실시예 12)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : 7.93(d, 2H, J=6.4Hz), 7.63(d, 2H, J=6.4Hz), 7.17(d, 2H, J=8.8Hz) 6,93(d, 2H, J=5.2Hz), 5.09(s, 2H), 4.07(q, 1H, J=4.0Hz), 3.60(m, 1H), 3.49(m, 1H), 2.59(s, 3H), 2.27(s, 3H), 1.20(t, 3H, J=6.4Hz).
< 실시예 13> (S)-3-(4-((5-(4- 아세트아미도페닐 )-3- 메틸티오펜 -2-일) 메톡시 ) 페닐 )-2-에 톡시프로판산 의 제조
실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로, (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(N-메틸아세트아미도)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산 에틸에스터(520mg)와 화학식 11에서 정의된 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)아세트아미드(1.2 당량)를 사용하여 에스터 형태의 화합물을 얻은 후, 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 가수분해하여 원하는 형태의 화합물 (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(N-메틸아세트아미도)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산 (실시예 13)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : 7.49(br, 3H), 7.23(m, 2H), 7.16(d, 2H, J=8.8Hz), 6.99(s, 1H), 6.91(d, 2H,J=6.8Hz), 5.10(s, 2H), 4.06(q, 1H, J=4.0Hz), 3.58(m, 1H), 3.48(m, 1H), 3.06(m, 1H), 2.97(m, 1H), 2.24(s, 3H), 2.15(s, 3H), 1.18(t, 3H, J=6.8Hz).
< 실시예 14> (S)-2- 에톡시 -3-(4-((3- 메틸 -5-(4-(N- 메틸아세트아미도 ) 페닐 )티오펜-2-일) 메톡시 ) 페닐 ) 프로판산의 제조
실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로, (S)-3-(4-((5-(4-아세트아미도페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로판산 에틸에스터(740mg)와 상기 제조예 19에서 제조된 화합물 14a(1.3 당량)를 사용하여 에스터 형태의 화합물을 얻은 후, 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 가수분해하여 원하는 형태의 화합물 (S)-3-(4-((5-(4-아세트아미도페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로판산(실시예 14)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : 7.49(br, 3H), 7.23(m, 2H), 7.16(d, 2H, J=8.8Hz), 6.99(s, 1H), 6.91(d, 2H,J=6.8Hz), 5.10(s, 2H), 4.06(q, 1H, J=4.0Hz), 3.58(m, 1H), 3.48(m, 1H), 3.06(m, 1H), 2.97(m, 1H), 2.24(s, 3H), 2.15(s, 3H), 1.18(t, 3H, J=6.8Hz).
< 실시예 15> (S)-3-(4-((5-(4- 벤조일페닐 )-3- 메틸티오펜 -2-일) 메톡시 ) 페닐 )-2- 에톡시프로판산의 제조
실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로, (S)-3-(4-((5-(4-벤조일페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로판산 에틸에스터(740mg)와 4-벤조일페닐보론산(1.2 당량)을 사용하여 에스터 형태의 화합물을 얻은 후, 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 가수분해하여 원하는 형태의 화합물 (S)-3-(4-((5-(4-벤조일페 닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로판산(실시예 15)를 얻었다.
MS(ESI+) m/z 501.1 (M+1).
< 실시예 16> (S)-2- 에톡시 -3-(4-((5-(4-( 퓨란 -2-일- 메틸카바모일 ) 페닐 )-3- 메틸티오펜 -2-일) 메톡시 ) 페닐 ) 프로판산의 제조
실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로, (S)-2-에톡시-3-(4-((5-(4-(퓨란-2-일-메틸카바모일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산 에틸에스터(400mg)와 4-(퓨란-2-일 메틸카바모일)페닐보론산(1.2 당량)을 사용하여 에스터 형태의 화합물을 얻은 후, 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 가수분해하여 원하는 형태의 화합물 (S)-2-에톡시-3-(4-((5-(4-(퓨란-2-일-메틸카바모일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산(실시예 16)을 얻었다.
MS(ESI+) m/z 520.2 (M+1).
< 실시예 17> (S)-2- 에톡시 -3-(4-((3- 메틸 -5-(4-( 모포리노 -4- 카보닐 ) 페닐 )티오펜-2-일) 메톡시 ) 페닐 ) 프로판산의 제조
실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로, (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(모포린-4-카보닐)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산 에틸에스터(400mg)와 4-(모포리노-4-카보닐)페닐보론산(1.2 당량)을 사용하여 에스터 형태의 화합물을 얻은 후, 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 가수분해하여 원하는 형태의 화합물 (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(모포린-4-카보닐)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산(실시예 17)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) : 7.66(d, 2H, J=8.0Hz), 7.43(d, 2H, J=7.6Hz), 7.37(s, 1H), 7.15(d, 2H, J=8.4Hz), 6.93(d, 2H, J=8.4Hz), 5.16(s, 2H), 3.76(br, 24H), 2.80(m, 2H), 2.23(s, 3H), 1.81(br, 18H), 1.04(t, 3H, J=6.8Hz).
< 실시예 18> (S)-2- 에톡시 -3-(4-((3- 메틸 -5-(4-( 모포리노설포닐 ) 페닐 )티오펜-2-일)메톡시) 페닐 ) 프로판산의 제조
실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로, (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(모포리노설포닐)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산 에틸에스터(330mg)와 4-(모포리노설포닐)페닐보론산(1.2 당량)을 사용하여 에스터 형태의 화합물을 얻은 후, 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 가수분해하여 원하는 형태의 화합물 (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(모포리노설포닐)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산(실시예 18)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : 7.72(m, 4H), 7.18(m, 3H), 6.93(d, 2H, J=5.2Hz), 5.10(s, 2H), 4.06(m, 1H), 3.74(m, 4H), 3.58(m, 1H), 3.49(m, 2H), 3.06(m, 8H), 2.31(s, 3H), 1.26(t, 3H, J=6.0Hz).
< 실시예 19> (S)-3-(4-((5-(4-(5,6- 디하이드로 -4H-1,3-옥사진-2-일) 페닐 )-3- 메틸티오펜 -2-일) 메톡시 ) 페닐 )-2- 에톡시프로판산의 제조
실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로, (S)-3-(4-((5-(4-(5,6-디하이드로-4H-1,3-옥사진-2-일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로판산 에틸에스터(430mg)와 4-(5,6-디하이드로-4H-1,3-옥사진)페닐보론산(1.2 당량)을 사용하여 에스터 형태의 화합물을 얻은 후, 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 가수분해하여 원하는 형태의 화합물 (S)-3-(4-((5-(4-(5,6-디하이드로-4H-1,3-옥사진-2-일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로판산(실시예 19)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) : 7.81(d, 2H, J=6.8Hz), 7.60(d, 2H, J=8.4Hz), 7.35(s, 1H), 7.15(d, 2H, J=6.8Hz), 6.89(d, 2H, J=6.8Hz), 5.12(s, 2H), 4.31(s, 2H), 3.75(br, 1H), 3.55(m, 3H), 3.20(m, 1H), 2.90(m, 1H), 2.72(m, 1H), 2.24(s, 3H), 1.87(m, 2H), 0.99(t, 3H, J=6.4Hz).
< 실시예 20> (S)-2- 에톡시 -3-(4-((3- 메틸 -5-(4- 모포리노페닐 )티오펜-2-일) 메톡시 )페닐) 프로판산의 제조
실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로, (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-모포리노페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산 에틸에스터(340mg)와 4-(모포리노)페닐보론산(1.2 당량)을 사용하여 에스터 형태의 화합물을 얻은 후, 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 가수분해하여 원하는 형태의 화합물 (S)-2-에톡시-3-(4- ((3-메틸-5-(4-모포리노페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산(실시예 20)을 얻었다.
MS(ESI+) m/z 482.1 (M+1).
< 실시예 21> (S)-2- 에톡시 -3-(4-((3- 메틸 -5-(4-(2- 메틸티아졸 -4-일) 페닐 )티오펜-2-일) 메톡시 ) 페닐 ) 프로판산의 제조
실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로, (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(2-메틸티아졸-4-일)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산 에틸에스터(560mg)와 4-(2-메틸티아졸)페닐보론산(1.2 당량)을 사용하여 에스터 형태의 화합물을 얻은 후, 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 가수분해하여 원하는 형태의 화합물 (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(2-메틸티아졸-4-일)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산(실시예 21)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) : 7.93(m, 3H), 7.63(d, 2H, J=7.2Hz), 7.32(s, 1H), 7.16(d, 2H, J=8.0Hz), 6.91(d, 2H, J=7.6Hz), 3.84(m, 1H), 3.55(m, 1H), 3.23(m, 1H), 2.92(m, 1H), 2.75(m, 4H), 2.20(s, 3H), 1.00(t, 3H, J=6.4Hz).
< 실시예 22> (S)-2- 에톡시 -3-(4-((3- 메틸 -5-(4-(1- 메틸 -6-옥소-1,4,5,6- 테트라하아드로피리다진 -3-일) 페닐 )티오펜-2-일) 메톡시 ) 페닐 ) 프로판산의 제조
실시예 1의 단계 1와 동일한 방법으로, (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4- (1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하아드로피리다진-3-일)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산 에틸에스터(560mg)과 상기 제조예 20에서 제조된 화합물 15b(1.2 당량)를 사용하여 에스터 형태의 화합물을 얻은 후, 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 가수분해하여 원하는 형태의 화합물 (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하아드로피리다진-3-일)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산(실시예 22)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : 7.72(d, 2H, J=6.8Hz), 7.58(d, 2H, J=7.2Hz), 7.18(d, 2H, J=8.8Hz), 7.12(s, 1H), 6.93(d, 2H, J=6.8Hz), 5.08(s, 2H), 4.06(q, 1H, J=4.4Hz), 3.58(m, 1H), 3.47(m, 4H), 3.07(m, 1H), 2.98(m, 3H), 2.60(t, 2H, J=8.8Hz), 2.29(s, 3H), 1.19(t, 3H, J=7.2Hz).
< 실시예 23> (S)-3-(4-((5-(4-(2H- 벤조[b][1,4]옥사진 -3-일) 페닐 )-3- 메틸티오펜 -2-일) 메톡시 ) 페닐 )-2- 에톡시프로판산의 제조
실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로, (S)-3-(4-((5-(4-(2H-벤조[b][1,4]옥사진-3-일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로판산 에틸에스터(320mg)와 4-(2H-벤조[b][1,4]옥사진)페닐보론산(1.2 당량)을 사용하여 에스터 형태의 화합물을 얻은 후, 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 가수분해하여 원하는 형태의 화합물 (S)-3-(4-((5-(4-(2H-벤조[b][1,4]옥사진-3-일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로판산(실시예 23)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) : 8.03(d, 2H, J=7.2Hz), 7.75(d, 2H, J=7.6Hz), 7.47(s, 1H), 7.36(d, 1H, J=7.6Hz), 7.16(d, 3H, J=8.0Hz), 7.03(t, 1H, J=7.6Hz), 6.94(d, 3H, J=8.0Hz), 5.21(t, 4H, J=4.0Hz), 3.88(m, 1H), 3.53(m, 1H), 2.90(m, 1H), 2.79(m, 1H), 2.24(s, 3H), 1.04(t, 3H, J=6.8Hz).
< 실시예 24> (S)-3-(4-((5-(4-(1,2,3- 티아디아졸 -4-일) 페닐 )-3- 메틸티오펜 -2-일) 메톡시 ) 페닐 )-2- 에톡시프로판산의 제조
실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로, (S)-3-(4-((5-(4-(1,2,3-티아디아졸-4-일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로판산 에틸에스터(220mg)와 4-(1,2,3-티아디아졸)페닐보론산(1.2 당량)을 사용하여 에스터 형태의 화합물을 얻은 후, 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 가수분해하여 원하는 형태의 화합물 (S)-3-(4-((5-(4-(1,2,3-티아디아졸-4-일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로판산(실시예 24)을 얻었다.
MS(ESI+) m/z 481.1 (M+1).
< 실시예 25> (S)-2- 에톡시 -3-(4-((3- 메틸 -5-(4-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 페닐 )티오펜-2-일) 메톡시 ) 페닐 ) 프로판산의 제조
실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로, (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산 에틸에스 터(430mg)와 상기 제조예 21에서 제조된 화합물 16c(1.2 당량)를 사용하여 에스터 형태의 화합물을 얻은 후, 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 가수분해하여 원하는 형태의 화합물 (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산(실시예 25)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : 8.03(d, 2H, J=8.8Hz), 7.65(d, 2H, J=6.4Hz), 7.17(m, 3H), 6.92(d, 2H, J=8.8Hz), 5.09(s, 2H), 4.07(q, 1H, J=4.4Hz), 3.57(m, 1H), 3.49(m, 1H), 3.08(m, 1H), 2.98(m, 1H), 2.64(s, 3H), 2.26(s, 3H), 1.19(t, 3H, J=7.6Hz).
< 실시예 26> (S)-2- 에톡시 -3-(4-((3- 메틸 -5-(4-(5- 메틸 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일) 페닐 )티오펜-2-일) 메톡시 ) 페닐 ) 프로판산의 제조
실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로, (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산 에틸에스터(510mg)와 상기 제조예 22에서 제조된 화합물 17b(1.2 당량)를 사용하여 에스터 형태의 화합물을 얻은 후, 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 가수분해하여 원하는 형태의 화합물 (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산(실시예 26)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : 7.99(d, 2H, J=6.8Hz), 7.66(d, 2H, J=6.8Hz), 7.18(m, 3H), 6.92(d, 2H, J=6.4Hz), 5.09(s, 2H), 4.07(q, 1H, J=4.0Hz), 3.61(m, 1H), 3.48(m, 1H), 3.07(m, 1H), 2.98(m, 1H), 2.61(s, 3H), 2.32(s, 3H), 1.19(t, 3H, J=7.2Hz).
MS(ESI+) m/z 479.1 (M+1).
< 실시예 27> (S)-2- 에톡시 -3-(4-((3- 메틸 -5-(4-(5-( 트리풀루오로메틸 )-1,3,4-, 옥사디아졸 -2-일) 페닐 )티오펜-2-일) 메톡시 ) 페닐 ) 프로판산의 제조
실시예 1의 단계 1와 동일한 방법으로, (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(5-(트리풀루오로메틸)-1,3,4-,옥사디아졸-2-일)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산 에틸에스터(460mg)와 상기 제조예 23에서 제조된 화합물 18b(1.2 당량)를 사용하여 에스터 형태의 화합물을 얻은 후, 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 가수분해하여 원하는 형태의 화합물 (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산(실시예 27)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) : 10.62(br, 1H), 7.88(d, 2H, J=8.0Hz), 7.75(d, 2H, J=8.4Hz), 7.45(s, 1H), 7.16(d, 1H, J=8.4Hz), 6.94(d, 2H, J=8.8Hz), 5.18(s, 2H), 3.95(q, 1H, J=4.8Hz), 3.52(m, 1H), 3.30(m, 1H), 2.87(m, 2H), 2.29(s, 3H), 1.04(t, 3H, J=6.8Hz).
MS(ESI+) m/z 533.1 (M+1).
< 실시예 28> (S)-3-(4-((5-(4-(1,3,4- 옥사디아졸 -2-일) 페닐 )-3- 메틸티오펜 -2-일) 메톡시 ) 페닐 )-2- 에톡시프로판산의 제조
실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로, (S)-3-(4-((5-(4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로판산 에틸에스터(460mg)와 상기 제조예 24에서 제조된 화합물 19d(1.2 당량)를 사용하여 에스터 형태의 화합물을 얻은 후, 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 가수분해하여 원하는 형태의 화합물 (S)-3-(4-((5-(4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로판산(실시예 28)을 얻었다.
MS(ESI+) m/z 465.1 (M+1).
< 실시예 29> (S)-2- 에톡시 -3-(4-((3- 메틸 -5-(4-(2- 메틸 -2H- 테트라졸 -5-일) 페닐 )티오펜-2-일) 메톡시 ) 페닐 ) 프로판산의 제조
실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로, (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산 에틸에스터(390mg)와 상기 제조예 14에서 제조된 화합물 13b(1.2 당량)를 사용하여 에스터 형태의 화합물을 얻은 후, 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 가수분해하여 원하는 형태의 화합물 (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일) 페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산(실시예 29)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : 8.11(d, 2H, J=6.8Hz), 7.67(d, 2H, J=7.2Hz), 7.17(m, 3H), 6.93(d, 2H, J=6.8Hz), 5.09(s, 2H), 4.38(s, 3H), 4.07(q, 1H, J=4.4Hz), 3.58(m, 1H), 3.49(m, 1H), 3.08(m, 1H), 2.98(m, 1H), 2.27(s, 3H), 1.19(t, 3H, J=7.2Hz).
MS(ESI+) m/z 479.1 (M+1).
< 실시예 30> (S)-2- 에톡시 -3-(4-((3- 메틸 -5-(4-(1- 메틸 -2H- 테트라졸 -5-일) 페닐 )티오펜-2-일) 메톡시 ) 페닐 ) 프로판산의 제조
실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로, (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(1-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산 에틸에스터(390mg)과 상기 제조예 15에서 제조된 화합물 13b-1(1.2 당량)를 사용하여 에스터 형태의 화합물을 얻은 후, 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 가수분해하여 원하는 형태의 화합물 (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(1-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산(실시예 30)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : 8.12(d, 2H, J=6.8Hz), 7.68(d, 2H, J=7.2Hz), 7.17(m, 3H), 6.93(d, 2H, J=6.8Hz), 5.09(s, 2H), 4.16(s, 3H), 4.05(q, 1H, J=4.4Hz), 3.57(m, 1H), 3.50(m, 1H), 3.10(m, 1H), 2.98(m, 1H), 2.28(s, 3H), 1.20(t, 3H, J=7.2Hz).
< 실시예 31> (S)-2- 에톡시 -3-(4-((5-(4-(2-이소프로필-2H- 테트라졸 -5-일) 페닐 )-3-메틸티오펜-2-일) 메톡시 ) 페닐 ) 프로판산의 제조
실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로, (S)-2-에톡시-3-(4-((5-(4-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산 에틸에스터(390mg)와 상기 제조예 16에서 제조된 화합물 13d(1.2 당량)를 사용하여 에스터 형태의 화합물을 얻은 후, 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 가수분해하여 원하는 형태의 화합물 (S)-2-에톡시-3-(4-((5-(4-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산(실시예 31)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : 8.13(d, 2H, J=7.2Hz), 7.66(d, 2H, J=6.8Hz), 7.17(m, 3H), 6.93(d, 2H, J=6.4Hz), 5.13(m, 3H), 4.07(q, 1H, J=4.0Hz), 3.59(m, 1H), 3.49(m, 1H), 3.11(m, 1H), 2.98(m, 1H), 2.31(s, 3H), 1.70(d, 6H, J=3.6Hz), 1.16(t, 3H, J=4.8Hz).
< 실시예 32> (S)-2- 에톡시 -3-(4-((5-(4-(2-( 메톡시메틸 )-2H- 테트라졸 -5-일) 페닐 )-3-메 틸티오 펜-2-일) 메톡시 ) 페닐 ) 프로판산의 제조
실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로, (S)-2-에톡시-3-(4-((5-(4-(2-(메톡시메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산 에틸에 스터(500mg)와 상기 제조예 17에서 제조된 화합물 13f(1.2 당량)를 사용하여 에스터 형태의 화합물을 얻은 후, 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 가수분해하여 원하는 형태의 화합물 (S)-2-에톡시-3-(4-((5-(4-(2-(메톡시메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산(실시예 32)을 얻었다.
MS(ESI+) m/z 509.2 (M+1).
< 실시예 33> (S)-2- 에톡시 -3-(4-((5-(4-(2-( 하이드록시메틸 )-2H- 테트라졸 -5-일) 페닐 )-3- 메틸티오펜 -2-일) 메톡시 ) 페닐 ) 프로판산의 제조
실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로, (S)-2-에톡시-3-(4-((5-(4-(2-(하이드록시메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산 에틸에스터(520mg)와 상기 제조예 18에서 제조된 화합물 13g(1.2 당량)를 사용하여 에스터 형태의 화합물을 얻은 후, 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 가수분해하여 원하는 형태의 화합물 (S)-2-에톡시-3-(4-((5-(4-(2-(하이드록시메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산(실시예 33)을 얻었다.
MS(ESI+) m/z 495.1 (M+1).
< 실시예 34> (S)-3-(4-((5-(4-(4,5- 디메틸옥사졸 -2-일) 페닐 )-3- 메틸티오펜 -2-일) 메톡시 ) 페닐 )-2- 에톡시프로판산의 제조
실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로, (S)-3-(4-((5-(4-(4,5-디메틸옥사졸- 2-일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로판산 에틸에스터(430mg)와 상기 제조예 25에서 제조된 화합물 20e(1.2 당량)를 사용하여 에스터 형태의 화합물을 얻은 후, 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 가수분해하여 원하는 형태의 화합물 (S)-3-(4-((5-(4-(4,5-디메틸옥사졸-2-일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로판산(실시예 34)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : 7.98(d, 2H, J=8.0Hz), 7.61(d, 2H, J=8.0Hz), 7.17(s, 1H), 7.15(d, 2H, J=8.0Hz), 6.92(d, 2H, J=8.0Hz), 5.08(s, 2H), 4.07(q, 1H, J=4.4Hz), 3.58(m, 1H), 3.50(m, 1H), 3.11(m, 1H), 3.07(m, 1H), 2.31(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.17(s, 3H), 1.19(t, 3H, J=7.2Hz).
< 실시예 35> (S)-2- 에톡시 -3-(4-((5-(4-(5-( 하이드록시메틸 ) 이소옥사졸 -3-일) 페닐 )-3- 메틸티오펜 -2-일) 메톡시 ) 페닐 ) 프로판산의 제조
실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로, (S)-2-에톡시-3-(4-((5-(4-(5-(하이드록시메틸)이소옥사졸-3-일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산 에틸에스터(600mg)와 상기 제조예 7에서 제조된 화합물 11h(1.2 당량)를 사용하여 에스터 형태의 화합물을 얻은 후, 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 가수분해하여 원하는 형태의 화합물 (S)-2-에톡시-3-(4-((5-(4-(5-(하이드록시메틸)이소옥사졸-3-일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산(실시예 35)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) : 7.88(d, 2H, J=6.8Hz), 7.72(d, 2H, J=6.8Hz), 7.41(s, 1H), 7.16(d, 2H, J=7.6Hz), 6.94(m, 3H), 5.15(s, 2H), 4.60(s, 2H), 3.64(br, 1H), 3.52(m, 1H), 3.19(m, 1H), 2.87(m, 1H), 2.69(m, 1H), 2.23(s, 3H), 0.99(t, 3H, J=7.2Hz).
< 실시예 36> (S)-2- 에톡시 -3-(4-((5-(4-(5-( 메톡시메틸 ) 이소옥사졸 -3-일) 페닐 )-3-메틸티오펜-2-일) 메톡시 ) 페닐 ) 프로판산의 제조
실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로, (S)-2-에톡시-3-(4-((5-(4-(5-(메톡시메틸)이소옥사졸-3-일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산 에틸에스터(630mg)와 상기 제조예 7에서 제조된 화합물 11h(1.2 당량)를 사용하여 에스터 형태의 화합물을 얻은 후, 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 가수분해하여 원하는 형태의 화합물 (S)-2-에톡시-3-(4-((5-(4-(5-(하이드록시메틸)이소옥사졸-3-일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산(실시예 36)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) : 7.90(d, 2H, J=8.0Hz), 7.74(d, 2H, J=8.0Hz), 7.42(s, 1H), 7.16(d, 2H, J=8.4Hz), 7.09(s, 1H), 6.93(d, 2H, J=8.4Hz), 5.21(s, 2H), 4.59(s, 2H), 3.90(q, 1H, J=4.4Hz), 3.53(m, 1H), 3.36(s, 3H), 3.29(m, 1H), 2.90(m, 1H), 2.79(m, 1H), 2.19(s, 3H), 1.03(t, 3H, J=6.8Hz).
MS(ESI+) m/z 508.1 (M+1).
< 실시예 37> (S)-5-(4-(5-((4-(2- 카보닐 -2- 에톡시에틸 ) 페녹시 ) 메틸 )-4- 메틸티오펜 -2-일) 페닐 ) 이소옥사졸 -3- 카복실산의 제조
실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로, 에틸 (S)-5-(4-(5-((4-(2-카보닐-2-에톡시에틸)페녹시)메틸)-4-메틸티오펜-2-일)페닐)이소옥사졸-3-카복실레이트 에틸에스터(530mg)와 상기 제조예 10에서 제조된 화합물 12h(1.2 당량)를 사용하여 에스터 형태의 화합물을 얻은 후, 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 가수분해하여 원하는 형태의 화합물 (S)-5-(4-(5-((4-(2-카보닐-2-에톡시에틸)페녹시)메틸)-4-메틸티오펜-2-일)페닐)이소옥사졸-3-카복실산(실시예 37)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3+DMSO-d6, 400MHz) : 7.70(m, 2H), 7.57(d, 2H, J=6.4Hz), 7.12(d, 2H, J=8.8Hz), 7.07(s, 1H), 6.82(m, 3H), 5.00(s, 2H), 3.87(q, 1H, J=4.4Hz), 3.57(m, 1H), 3.26(m, 1H), 2.91(m, 1H), 2.86(m, 1H), 2.49(m, 1H), 2.18(s, 3H), 1.03(t, 3H, J=5.6Hz).
< 실시예 38> (S)-2- 에톡시 -3-(4-((3- 메틸 -5-(4-(3-( 메틸카바모일 ) 이소옥사졸 -5-일)페닐)티오펜-2-일) 메톡시 ) 페닐 ) 프로판산의 제조
실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로, (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(3-(메틸카바모일)이소옥사졸-5-일)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산 에틸에 스터(320mg)와 상기 제조예 13에서 제조된 화합물 12m(1.2 당량)를 사용하여 에스터 형태의 화합물을 얻은 후, 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 가수분해하여 원하는 형태의 화합물 (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(3-(메틸카바모일)이소옥사졸-5-일)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산(실시예 38)을 얻었다.
MS(ESI+) m/z 521.1 (M+1).
< 실시예 39> (S)-2- 에톡시 -3-(4-((5-(4-(3-( 하이드록시메틸 ) 이소옥사졸 -5-일) 페 닐)-3- 메틸티오펜 -2-일) 메톡시 ) 페닐 ) 프로판산의 제조
실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로, (S)-2-에톡시-3-(4-((5-(4-(3-(하이드록시메틸)이소옥사졸-5-일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산 에틸에스터(610mg)와 상기 제조예 11에서 제조된 화합물 12i(1.2 당량)를 사용하여 에스터 형태의 화합물을 얻은 후, 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 가수분해하여 원하는 형태의 화합물 (S)-2-에톡시-3-(4-((5-(4-(3-(하이드록시메틸)이소옥사졸-5-일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산(실시예 39)을 얻었다.
MS(ESI+) m/z 494.1 (M+1).
< 실시예 40> (S)-2- 에톡시 -3-(4-((5-(4-(3-( 메톡시메틸 ) 이소옥사졸 -5-일) 페닐 )-3-메틸티오펜-2-일) 메톡시 ) 페닐 ) 프로판산의 제조
실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로, (S)-2-에톡시-3-(4-((5-(4-(3-(메톡 시메틸)이소옥사졸-5-일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산 에틸에스터(540mg)과 상기 제조예 12에서 제조된 화합물 12j(1.2 당량)를 사용하여 원하는 형태의 에스터 화합물을 얻은 후, 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 가수분해하여 원하는 형태의 화합물 (S)-2-에톡시-3-(4-((5-(4-(3-(메톡시메틸)이소옥사졸-5-일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산(실시예 40)을 얻었다.
MS(ESI+) m/z 508.1 (M+1).
< 실시예 41> (S)-2- 에톡시 -3-(4-((3- 메틸 -5-(4-(3- 메틸이소옥사졸 -5-일) 페닐 )티오펜-2-일) 메톡시 ) 페닐 ) 프로판산의 제조
실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로, (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(3-메틸이소옥사졸-5-일)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산 에틸에스터(5.0g)와 상기 제조예 9에서 제조된 화합물 12c(1.2 당량)를 사용하여 에스터 형태의 화합물을 얻은 후, 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 가수분해하여 원하는 형태의 화합물 (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(3-메틸이소옥사졸-5-일)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산(실시예 41)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : 7.73(d, 2H, J=8.4Hz), 7.62(d, 2H, J=8.4Hz), 7.25(d, 2H, J=8.0Hz), 7.15(s, 1H), 6.93(d, 2H, J=8.4Hz), 6.34(s, 1H), 5.08(s, 2H), 4.07(q, 1H, J=4.4Hz), 3.60(m, 1H), 3.49(m, 1H), 3.11(m, 1H), 3.07(m, 1H), 2.36(s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.19(t, 3H, J=7.2Hz).
MS(ESI+) m/z 478.1 (M+1).
< 실시예 42> 리튬 (S)-2- 에톡시 -3-(4-((3- 메틸 -5-(4-(3- 메틸이소옥사졸 -5-일) 페닐 )티오펜-2-일) 메톡시 ) 페닐 ) 프로파노에이트의 제조
상기 실시예 41에서 제조된 (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(3-메틸이소옥사졸-5-일)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산(3.0g)을 에틸아세테이트(10ml)와 아세톤(1ml)을 사용하여 녹인 후, 2-에틸헥사노익에시드 리듐염(1.2eq.)를 부가하고 상기 반응식 23에 기재된 반응과 같은 방법으로 실온에서 1시간 동안 교반한다. 흰색 고체가 생성이 되면 고체를 여과하고 에틸아세테이트(5ml)와 에틸에테르 (5ml), 그리고 헥산(5ml)으로 세척한 후, 고체를 진공 건조하여 90%의 수율로 원하는 화합물 리튬 (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(3-메틸이소옥사졸-5-일)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로파노에이트(실시예 42)를 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) : 7.82(d, 2H, J=8.4Hz), 7.73(d, 2H, J=8.4Hz), 7.41(s, 1H), 7.12(d, 2H, J=8.4Hz), 6.89(m, 3H), 5.14(s, 2H), 3.55(m, 1H), 3.47(m, 1H), 3.46(bs, 1H), 3.08(m, 1H), 2.83(m, 1H), 2.26(s, 3H), 2.24(s, 3H), 0.97(t, 3H, J=7.2Hz).
MS(ESI+) m/z 478.1 (M+1), 484.1 (M + Li).
< 실시예 43> 소듐 (S)-2- 에톡시 -3-(4-((3- 메틸 -5-(4-(3- 메틸이소옥사졸 -5-일) 페닐 )티오펜-2-일) 메톡시 ) 페닐 ) 프로파노에이트의 제조
상기 실시예 41에서 제조된 (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(3-메틸이소옥사졸-5-일)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산(2.0g)을 에틸아세테이트(7ml)와 아세톤(1ml)을 사용하여 녹인 후, 2-에틸헥사노익에시드 소듐염(1.2eq.)를 부가하고 상기 반응식 23에 기재된 방법과 동일한 방법으로 실온에서 1시간 동안 교반한다. 흰색 고체가 생성이 되면 고체를 여과하고 에틸아세테이트(5ml)와 에틸에테르(5ml), 그리고 헥산(5ml)으로 세척한 후 고체를 진공 건조하여 90%의 수율로 원하는 화합물 소듐 (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(3-메틸이소옥사졸-5-일)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로파노에이트(실시예 43)를 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) : 7.81(d, 2H, J=8.4Hz), 7.73(d, 2H, J=8.0Hz), 7.41(s, 1H), 7.12(d, 2H, J=8.4Hz), 6.87(m, 3H), 5.14(s, 2H), 3.55(m, 1H), 3.47(m, 1H), 3.08(m, 1H), 2.83(m, 1H), 2.26(s, 3H), 2.24(s, 3H), 0.99(t, 3H, J=7.2Hz).
MS(ESI+) m/z 478.1 (M+1), 500.1 (M + Na).
< 실시예 44> 포타슘 (S)-2- 에톡시 -3-(4-((3- 메틸 -5-(4-(3- 메틸이소옥사졸 -5-일) 페닐 )티오펜-2-일) 메톡시 ) 페닐 ) 프로파노에이트의 제조
상기 실시예 41에서 제조된 (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(3-메틸이소옥사졸-5-일)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산(4.0g)을 에틸아세테이트(15ml)와 아세톤(2ml)을 사용하여 녹인 후, 2-에틸헥사노익에시드 포다슘염(1.2eq.)을 부가하고 상기 반응식 23에 기재된 방법과 같이 실온에서 1시간 동안 교반한다. 흰색 고체가 생성이 되면 고체를 여과하고 에틸아세테이트(7ml)와 에틸에테르(5ml), 그리고 헥산(10 ml)으로 세척한 후 고체를 진공 건조하여 90%의 수율로 원하는 화합물 포타슘 (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(3-메틸이소옥사졸-5-일)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로파노에이트(실시예 44)를 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) : 7.83(d, 2H, J=8.4Hz), 7.75(d, 2H, J=8.0Hz), 7.43(s, 1H), 7.12(d, 2H, J=8.4Hz), 6.89(s, 1H), 6.97(d, 2H, J=8.4Hz), 5.14(s, 2H), 3.55(m, 1H), 3.47(m, 1H), 3.08(m, 1H), 2.83(m, 1H), 2.27(s, 3H), 2.24(s, 3H), 0.96(t, 3H, J=7.2Hz).
MS(ESI+) m/z 478.1 (M+1), 516 .1 (M + K).
< 실시예 45> (S)-2- 에톡시 -3-(4-((5-(4-(3- 메틸이소옥사졸 -5-일) 페닐 ) 퓨란 -2-일) 메톡시 ) 페닐 ) 프로판산의 제조
실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로, 상기 제조예 3에서 제조된 화합물 (S)-에틸 3-(4-((5-브로모퓨란-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로파노에이트(8a)(1g, 2.51 mmole)와 상기 제조예 9에서 제조된 화합물 12c(1.2 당량)를 사용하여 (S)-2- 에톡시-3-(4-((5-(4-(3-메틸이소옥사졸-5-일)페닐)퓨란-2-일)메톡시)페닐)프로판산 에틸에스터(500mg)를 제조한 후, 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 가수분해하여 원하는 형태의 화합물 (S)-2-에톡시-3-(4-((5-(4-(3-메틸이소옥사졸-5-일)페닐)퓨란-2-일)메톡시)페닐)프로판산(실시예 45)을 얻었다.
MS(ESI+) m/z 448.1 (M+1).
< 실시예 46> (S)-2- 에톡시 -3-(4-((3- 메틸 -5-(4-(3- 메틸이소옥사졸 -5-일) 페닐 ) 퓨란 -2-일) 메톡시 ) 페닐 ) 프로판산의 제조
실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로, 상기 제조예 4에서 제조된 화합물 (S)-3-(4-((5-브로모-3-메틸퓨란-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로판산 에틸 에스터 (9a)(1.0 g, 2.43 mmole)와 상기 제조예 9에서 제조된 화합물 12c(1.2 당량)를 사용하여 (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(3-메틸이소옥사졸-5-일)페닐)퓨란-2-일)메톡시)페닐)프로판산 에틸에스터(300mg)를 제조한 후, 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 가수분해하여 원하는 형태의 화합물 (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(3-메틸이소옥사졸-5-일)페닐)퓨란-2-일)메톡시)페닐)프로판산(실시예 46)을 얻었다.
MS(ESI+) m/z 462.1 (M+1).
< 실시예 47> (S)-2- 에톡시 -3-(4-((4- 메틸 -2-(4-(3- 메틸이소옥사졸 -5-일) 페닐 )티아 졸-5-일) 메톡시 ) 페닐 ) 프로판산의 제조
실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로, 상기 제조예 5에서 제조된 화합물 (S)-에틸 3-(4-((2-브로모-4-메틸티아졸-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로파노에이트 (10a)(1.0 g, 2.33 mmole)와 상기 제조예 9에서 제조된 화합물 12c(1.2 당량)를 사용하여 (S)-2-에톡시-3-(4-((4-메틸-2-(4-(3-메틸이소옥사졸-5-일)페닐)티아졸-5-일)메톡시)페닐)프로판산 에틸에스터(300mg)를 제조한 후, 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 가수분해하여 원하는 형태의 화합물(S)-2-에톡시-3-(4-((4-메틸-2-(4-(3-메틸이소옥사졸-5-일)페닐)티아졸-5-일)메톡시)페닐)프로판산(실시예 47)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) : 8.01(d, 2H, J=8.8Hz), 7.92(d, 2H, J=8.0Hz), 7.15(d, 2H, J=8.4Hz), 6.97(s, 1H), 6.92(d, 2H, J=8.8Hz), 5.28(s, 2H), 3.84(m, 1H), 3.52(m, 1H), 3.24(m, 1H), 2.86(m, 1H), 3.74(m, 1H), 2.42(s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.03(t, 3H, J=7.2Hz).
MS(ESI+) m/z 479.1 (M+1).
< 실시예 48> (S)-3-(4-((5-(4-(5- 터셔리 - 부틸이소옥사졸 -3-일) 페닐 )-3- 메틸티오펜 -2-일) 메톡시 ) 페닐 )-2- 에톡시프로판산의 제조
실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로, (S)-3-(4-((5-(4-(5-터셔리-부틸이소옥사졸-3-일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로판산 에틸에스 터(9.0g)와 상기 제조예 6에서 제조된 화합물 11d(1.2 당량)를 사용하여 에스터 형태의 화합물을 얻은 후, 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 가수분해하여 원하는 형태의 화합물 (S)-3-(4-((5-(4-(5-터셔리-부틸이소옥사졸-3-일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로판산(실시예 48)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) : 7.87(d, 2H, J=7.8Hz), 7.72(d, 2H, J=7.8Hz), 7.42(s, 1H), 7.15(d, 2H, J=7.8Hz), 6.93(d, 2H, J=7.8Hz), 6.84(s, 1H), 5.17(s, 1H), 3.93(t, 1H, J=6.0Hz), 3.49(m, 1H), 3.29(m, 1H), 2.86(m, 2H), 2.39(s, 3H), 1.34(s, 9H), 1.03(t, 3H, J=7.2Hz).
MS(ESI+) m/z 520.1 (M+1).
< 실시예 49> 리튬 (S)-3-(4-((5-(4-(5- 터셔리 - 부틸이소옥사졸 -3-일) 페닐 )-3- 메틸티오펜 -2-일) 메톡시 ) 페닐 )-2- 에톡시프로파노에이트의 제조
상기 실시예 48에서 제조된 (S)-3-(4-((5-(4-(5-터셔리-부틸이소옥사졸-3-일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로판산(3.0g)을 에틸아세테이트(10ml)와 아세톤(1ml)을 사용하여 녹인 후 2-에틸헥사노익에시드 리듐염(1.2eq.)을 부가하고 상기 반응식 23에 기재된 방법과 같이 실온에서 1시간 동안 교반한다. 흰색 고체가 생성이 되면 고체를 여과하고 에틸아세테이트(5ml)와 에틸에테르 (5ml), 그리고 헥산(5ml)으로 세척한 후 고체를 진공 건조하여 90%의 수율로 원하는 화합물 리튬 (S)-3-(4-((5-(4-(5-터셔리-부틸이소옥사졸-3-일)페닐)-3-메틸티오 펜-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로파노에이트(실시예 49)를 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) : 7.88(d, 2H, J=8.4Hz), 7.71(d, 2H, J=8.0Hz), 7.40(s, 1H), 7.11(d, 2H, J=7.8Hz), 6.87(d, 2H, J=7.8Hz), 6.82(s, 1H), 5.16(s, 1H), 3.56(m, 1H), 3.47(m, 1H), 3.09(m, 1H), 2.81(m, 1H), 2.59(m, 1H), 2.24(s, 3H), 1.34(s, 9H), 0.97(t, 3H, J=7.2Hz).
MS(ESI+) m/z 520.1 (M+1), 526.1 (M + Li).
< 실시예 50> 소듐 (S)-3-(4-((5-(4-(5- 터셔리 - 부틸이소옥사졸 -3-일) 페닐 )-3- 메틸티오펜 -2-일) 메톡시 ) 페닐 )-2- 에톡시프로파노에이트의 제조
상기 실시예 48에서 제조된 (S)-3-(4-((5-(4-(5-터셔리-부틸이소옥사졸-3-일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로판산 에틸에스터(3.0g)를 에틸아세테이트(10ml)와 아세톤(1ml)을 사용하여 녹인 후, 2-에틸헥사노익에시드 소듐염(1.2eq.)를 부가하고 상기 반응식 23에 기재된 방법과 같이 실온에서 1시간 동안 교반한다. 흰색 고체가 생성이 되면 고체를 여과하고 에틸아세테이트(5ml)와 에틸에테르(5ml), 그리고 헥산(5ml)으로 세척한 후 고체를 진공 건조하여 90%의 수율로 원하는 화합물 소듐 (S)-3-(4-((5-(4-(5-터셔리-부틸이소옥사졸-3-일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로파노에이트(실시예 50)를 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) : 7.85(d, 2H, J=8.4Hz), 7.72(d, 2H, J=8.0Hz), 7.40(s, 1H), 7.11(d, 2H, J=7.8Hz), 6.87(d, 2H, J=7.8Hz), 6.82(s, 1H), 5.16(s, 1H), 3.56(m, 1H), 3.47(m, 1H), 3.09(m, 1H), 2.81(m, 1H), 2.59(m, 1H), 2.24(s, 3H), 1.35(s, 9H), 0.97(t, 3H, J=7.2Hz).
MS(ESI+) 520.1 (M+1), 542.1 (M + Li).
< 실시예 51> 포타슘 (S)-2- 에톡시 -3-(4-((3- 메틸 -5-(4-(3- 메틸이소옥사졸 -5-일) 페닐 )티오펜-2-일) 메톡시 ) 페닐 ) 프로파노에이트의 제조
상기 실시예 48에서 제조된 (S)-3-(4-((5-(4-(5-터셔리-부틸이소옥사졸-3-일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로판산 에틸에스터(4.0g)를 에틸아세테이트(15ml)와 아세톤(2ml)을 사용하여 녹인 후, 2-에틸헥사노익에시드 포다슘염(1.2eq.)을 부가하고 상기 반응식 23에 기재된 바와 같이 실온에서 1시간 동안 교반한다. 흰색 고체가 생성이 되면 고체를 여과하고 에틸아세테이트(7ml)와 에틸에테르(5ml), 그리고 헥산(10ml)으로 세척한 후 고체를 진공 건조하여 90%의 수율로 원하는 화합물 포타슘 (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(3-메틸이소옥사졸-5-일)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로파노에이트(실시예 51)를 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz) : 7.86(d, 2H, J=8.4Hz), 7.71(d, 2H, J=8.0Hz), 7.40(s, 1H), 7.12(d, 2H, J=8.4Hz), 6.88(d, 2H, J=8.4Hz), 6.82(s, 1H), 5.15(s, 2H), 3.55(m, 1H), 3.49(m, 1H), 3.08(m, 1H), 2.81(m, 1H), 2.23(s, 3H), 1.34(s, 9H), 0.96(t, 3H, J=7.2Hz).
MS(ESI+) m/z 520.1 (M+1), 558.1 (M + K).
< 실시예 52> (S)-3-(4-((5-(4-(5- 터셔리 - 부틸이소옥사졸 -3-일) 페닐 ) 퓨란 -2-일) 메톡시 ) 페닐 )-2- 에톡시프로판산의 제조
실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로, 상기 제조예 3에서 제조된 화합물 (S)-에틸 3-(4-((5-브로모퓨란-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로파노에이트(8a)(1.0 g, 2.52 mmole)와 상기 제조예 6에서 제조된 화합물 11d(1.2 당량)를 사용하여 (S)-3-(4-((5-(4-(5-터셔리-부틸이소옥사졸-3-일)페닐)퓨란-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로판산 에틸에스터(400mg)를 제조한 후, 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 가수분해하여 원하는 형태의 화합물 (S)-3-(4-((5-(4-(5-터셔리-부틸이소옥사졸-3-일)페닐)퓨란-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로판산(실시예 52)을 얻었다.
MS(ESI+) m/z 490.1 (M+1).
< 실시예 53> (S)-3-(4-((5-(4-(5- 터셔리 - 부틸이소옥사졸 -3-일) 페닐 )-3- 메틸퓨란 -2-일) 메톡시 ) 페닐 )-2- 에톡시프로판산의 제조
실시예 1의 단계 1과 동일한 방법으로, 상기 제조예 4에서 제조된 화합물 (S)-3-(4-((5-브로모-3-메틸퓨란-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로판산 에틸 에스터 (9a)(1.0 g, 2.43 mmole)와 상기 제조예 6에서 제조된 화합물 11d(1.2 당량)를 사용하여 (S)-3-(4-((5-(4-(5-터셔리-부틸이소옥사졸-3-일)페닐)-3-메틸퓨란-2-일)메 톡시)페닐)-2-에톡시프로판산 에틸에스터(300mg)를 제조한 후, 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 가수분해하여 원하는 형태의 화합물 (S)-3-(4-((5-(4-(5-터셔리-부틸이소옥사졸-3-일)페닐)-3-메틸퓨란-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로판산(실시예 53)을 얻었다.
MS(ESI+) m/z 504.1 (M+1).
< 실시예 54> (S)-3-(4-((2-(4-(5- 터셔리 - 부틸이소옥사졸 -3-일) 페닐 )-4- 메틸티아졸 -5-일) 메톡시 ) 페닐 )-2- 에톡시프로판산의 제조
실시예 1의 단계 1와 동일한 방법으로, 상기 제조예 5에서 제조된 화합물 (S)-에틸 3-(4-((2-브로모-4-메틸티아졸-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로파노에이트(10a)(1.0 g, 2.33 mmole)와 상기 제조예 9에서 제조된 화합물 12c(1.2 당량)를 사용하여 (S)-3-(4-((2-(4-(5-터셔리-부틸이소옥사졸-3-일)페닐)-4-메틸티아졸-5-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로판산 에틸에스터(300mg)를 제조한 후, 실시예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 가수분해하여 원하는 형태의 화합물 (S)-3-(4-((2-(4-(5-터셔리-부틸이소옥사졸-3-일)페닐)-4-메틸티아졸-5-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로판산(실시예 54)을 얻었다.
MS(ESI+) m/z 521.1 (M+1).
< 실험예 1> PPAR -α, γ의 활성화 능력 검정
1. 실험재료 및 방법
세포에 PPAR-α 및 γ를 일시적으로 발현시켜 본 발명의 화합물이 각각의 PPAR을 활성화하여 전사활성화 작용을 유도하는 능력을 효능의 의미로서 평가하였다(트랜스엑티베이션 검정).
세포는 원숭이의 신장세포인 CV-1 세포(CCL-70, ATCC)를 이용하였고, PPAR-α 및 γ는 마우스(murine) 및 사람의 것을 사용하였으며, 시료는 상기 실시예 19, 21, 23, 25, 26, 27, 31, 33, 34, 36, 38, 40, 42, 43 및 50에서 제조된 화합물을 사용하였다. PPAR-α 및 γ에 대한 양성 대조물질로는 종래 개발 중이던 PPAR-α 및 γ 효능제로서 임상 III상에서 중단된 화합물 3-4-[2-(2-페닐-4-메틸-1,3-옥사졸)에틸옥시]페닐-(2S)-[(1-메틸-3-옥소-3-페닐)프로페닐]아미노프로판산을 사용하였다. 내인성 수용체 활성화로 인한 간섭을 배제하기 위해 키메라 수용체를 이용하였으며(Jian-Shen Q.등, Mol Cell Biol (1995) 15(3):1817-1825), 키메라 수용체는 PPAR-α 및 γ의 리간드 결합 도메인을 각각 효모 전사인자인 GAL4의 DNA결합부위에 융합시킨 형태로 생성되었다.
상기 키메라 수용체를 발현하는 각각의 DNA 구조체 및 GAL4의 DNA 결합영역의 5개 복사체를 포함하면서 반딧불이의 루시퍼라아제(Firefly luciferase)발현을 유도할 수 있는 DNA 구조체와 레닐라 루시퍼라아제(Renilla Luciferase)를 발현하는 DNA구조체를 리포펙타민 플러스 시약(Lipofectamine Plus reagent)(Invitrogen, USA)를 이용하여 상기 세포에 일시적으로 트랜스펙션시켰다. 3시간 트랜스펙션 후 상기 시료 및 10% 우태아 혈청을 포함하는 DMEM배지로 교환하였다. 24시간이 지난 후 세포가 잠긴 배지에 동량의 듀얼 루시퍼라아제 검색 시약(Dual luciferase assay reagent)(Promega, USA)를 가하면서 연속적으로 반딧불이 루시퍼라아제 활성 및 레닐라 루시퍼라아제 활성을 검정하였다. 레닐라 루시퍼라아제 활성으로 트랜스펙션에 대한 효율을 교정하였다(Motomura W.등, Int J Cancer (2004) 108(1):41-6).PPAR-α 및 γ의 활성 효능은 양성대조물질의 최대효과에 대한 백분율(Relative Response %)을 측정한 후, 본 발명의 화합물에 대한 다중 농도평가를 실시하여 본 발명의 화합물 최대효과에 대한 50% 활성화를 야기하는 농도(EC50)를 비선형 회귀분석을 이용하여 산출하였다.
2. 실험결과
본 발명의 대표 화합물들은 사람 PPAR-α에 대하여 EC50 이 400~6000nM의 값을 나타냈으며, 사람의 PPAR-γ에 대하여는 7~1000nM의 값을 나타내었다(표 1). 사람 PPAR-γ에 대한 최대 반응은 PPAR-γ를 100% 활성화시키는 양성대조약물 대비 15~80%수준으로 나타났다. 따라서 본 발명의 상기 화학식 1 화합물은 적은 농도로도 PPAR-γ를 활성화하나 그 반응성은 100% 활성화시키는 양성대조약물에 비해 상대적으로 낮으며, PPAR-α에 비해 PPAR-γ에 보다 활성이 높은 약물들임을 확인할 수 있었으므로 본 발명의 화합물을 함유하는 약학적 조성물은 혈당저하 작용, 혈중 지질저하 작용, 및 인슐린 저항성 개선작용 등의 효과를 나타내면서 부작용 경감효과가 기대되는 PPAR 효능제로 유용하게 이용될 수 있다.
대표적 화합물의 PPAR-α및 γ의 EC50 측정값
실시예 Human Mouse
PPAR-α PPAR-γ PPAR-α PPAR-γ
EC50 Max% EC50 Max% EC50 Max% EC50 Max%
25 5.244 63 0.095 48 0.443 35 0.295 48
41 3.154 23 0.062 30 6.160 19 0.142 34
19 6.568 44 0.045 43 6.826 19 0.281 43
48 2.831 22 0.007 27 12.149 25 0.031 24
21 ND 0 0.472 15 ND 4 0.883 18
36 2.304 25 0.041 37 4.300 21 0.354 48
34 0.476 31 0.018 75 3.442 31 0.176 81
29 1.231 52 0.049 66 0.381 31 0.118 48
23 2.008 44 0.065 83 0.105 43 0.165 67
24 1.402 19 0.032 45 4.926 23 0.084 38
38 5.143 51 0.1 68 5.783 49 0.180 81
40 ND 7 0.019 31 ND 5 0.109 30
31 0.478 21 0.100 25 3.090 10 0.057 23
17 3.210 12 1.273 47 ND 11 14.499 117
32 1.010 18 0.111 32 ND 9 0.322 31
47 1.411 60 0.082 50 0.560 71 0.208 70
< 실험예 2> 고혈당 당뇨병 생쥐에서의 혈당강하작용 검정
1. 실험재료 및 방법
7주령 웅성 당뇨병 생쥐(db/db 마우스)에서 PPAR 화합물의 혈당에 대한 약효를 평가하였다. 1일 1회 5일간 약물을 투약한 당뇨병 생쥐의 혈액을 미정맥을 통해 채혈후 혈당측정기(ACCU CHEK Active(R))로 측정하였다.
2. 실험결과
In vitro reporter assay 결과 PPAR α 및 γ 에 대해 일부 아고니즘(partial agonism)을 보이는 5종의 PPAR화합물과 PPARγ 조절물(modulator)인 INT-131 을 선정하여 경구 투여하였다. 대조 약물인 INT-131 은 4 mg/kg의 ED30을 나타내었으며, 본 발명의 상기 화학식 1 화합물은 INT-131 동등 또는 그 이상의 우수한 혈당 강하작용이 관찰되었다.
대표적 화합물의 in vivo 측정값
실시예 또는 화합물 용량(mg/kg) 혈당(mg/dl)
D0 D5 %억제(inhibition) vs. 대조군
대조군 - 478±23 486±22 -
INT-131 1 381±30 350±31 8
3 382±31 286±34 25
10 382±28 237±19 38
실시예 41 0.1 422±34 455±67 4
0.3 422±36 378±44 20
1 422±30 304±13 36
3 423±35 257±40 46
실시예 48 1 452±22 375±25 24
3 453±20 347±70 30
10 453±43 280±40 43
실시예 21 0.1 485±44 416±45 16
0.3 483±38 354±67 28
1 482±45 354±58 29
3 483±45 319±63 36
실시예 36 1 577±15 381±73 33
10 577±16 278±56 62
실시예 32 0.3 500±32 416±53 21
3 498±30 205±42 61
< 실험예 3> 지방세포 분화에 주요한 보조인자인 Trap220 과의 결합능 검정
1. 실험재료 및 방법
세포에 PPAR-γ 및 Trap220을 일시적으로 발현시켜 본 발명의 화합물이 PPAR-γ를 활성화시킨 후 보조인자인 Trap220과 결합하는 능력을 평가하였다(Mammalian two-hybrid 검정).
세포는 원숭이 난소에서 유래한 세포주인 CHO-K1 세포(CCL-61, ATCC)를 이용하였고, DNA 구조체는 효모의 전사인자인 GAL4의 활성화 도메인과 융합된 형태의 사람의 PPAR-γ2 리간드 결합 도메인을 발현하도록 제조한 pVP16 발현벡터 (Clontech)와 GAL4 DNA 결합 도메인과 융합된 형태의 사람 Trap220을 발현하도록 제조한 pM 발현벡터 (Clontech)을 사용하였다. 대조약물은 PPAR-γ 작용약으로서 임상에서 사용되고 있는 로지글리타존 말레인산염(rosiglitazone maleate)(알콘 바이오싸이언스 프라이벗 사(ALCON BIOSCIENCES PRIVATE LIMITED))을 사용하였다.
상기 두 키메라 수용체를 발현하는 DNA 구조체 및 GAL4의 DNA 결합영역의 5개 복사체를 포함하면서 반딧불이의 루시퍼라아제(Firefly luciferase)발현을 유도할 수 있는 DNA 구조체와 레닐라 루시퍼라아제(Renilla Luciferase)를 발현하는 DNA구조체를 리포펙타민 플러스 시약(Lipofectamine Plus reagent)(Invitrogen, USA)를 이용하여 상기 세포에 일시적으로 트랜스펙션시켰다. 이후 과정은 트랜스엑티베이션 검정과 동일한 방법으로 진행하였으며, 실험결과는 약물을 가하지 않은 음성대조군에 대한 반응성 증가로 표현하여 도 1에 나타내었다.
2. 실험결과
실시예 43번을 포함한 십여 종의 화합물이 양성 대조약물인 로지글리타존(rosiglitazone)에 비해 감소된 반응성을 나타내었으며, 이러한 결과는 동일한 기전으로 임상 Ⅱ/Ⅲ상을 진행 중인 INT-131 의 발표결과와 유사한 경향을 나타내는 것으로써, 따라서 본 실험결과는 기존 약제가 나타내는 부작용 중 체중증가에 대한 부작용이 개선될 수 있는 기전적 배경을 설명하고 있다.
도 1은 지방세포 분화에 주요한 보조인자인 Trap220과의 결합능 검정 시험결과를 나타낸 것이다.

Claims (23)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 라세미체, 이의 광학이성질체 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
    <화학식 1>
    Figure 112008017000831-PAT00069
    상기 식에서; R1은 수소, 에틸, 또는 알칼리 금속이며; R2는 수소 또는 메틸이며; X는 S 또는 O 이며; Y는 N 또는 C 이며; R3는 수소, 저급알킬 또는 저급알콕시 이며; R4는 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 할라이드, 시아노, 아세틸, 아세트아미노, 벤조일, 카바모일, 알킬카바모일, 아미노설포닐, 2-H-벤조[b][1,4]옥사진, 모포린, 티아졸, 모포리노설포닐, 모포리노카보닐, 4,5-디하이드로피리다진-3(2H)-온, 2-H-벤조[b][1,4]옥사진, 티아디아졸, 옥사디아졸, 테트라졸, 옥사졸, 이소옥사졸이며, 여기서 R4는 임의적으로 수소, 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 하이드록시, 아미노, 트리플루오로메틸, 페닐, 벤질, 벤조일, 퓨란, 티오펜, 피페리딘, 모포린으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 가질 수 있으며; n은 1 내지 5의 정수이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 화학식 1 화합물의
    Figure 112008017000831-PAT00070
    은
    Figure 112008017000831-PAT00071
    중에서 선택되며;
    저급알킬은 메틸, 에틸, 이소프로필; 저급알콕시는 메톡시, 에톡시; 할라이드는 Cl, F, Br 중에서 선택되고;
    알킬카바모일은
    Figure 112008017000831-PAT00072
    중에서 선택되고;
    옥사디아졸은
    Figure 112008017000831-PAT00073
    중에서 선택되고;
    이소옥사졸은
    Figure 112008017000831-PAT00074
    중에서 선택되고;
    테트라졸은
    Figure 112008017000831-PAT00075
    중에서 선택되는 것인 화학식 1의 화합물, 이의 라세미체, 이의 광학이성질체 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1 항에 있어서, 화학식 1 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
    (S)-2-에톡시-3-(4-((5-(3-메톡시페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
    (S)-2-에톡시-3-(4-((5-(4-플루오로페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
    (S)-3-(4-((5-(3,4-다이메톡시페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로판산
    (S)-2-에톡시-3-(4-((5-(4-메톡시페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
    (S)-2-에톡시-3-(4-((5-(4-에틸페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
    (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(프리플루오로메틸)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
    (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-p-토닐티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
    (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
    (S)-2-에톡시-3-(4-((5-(4-이소프로필페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
    (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-페닐티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
    (S)-3-(4-((5-(4-시아노페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로판산
    (S)-3-(4-((5-(4-아세틸페닐)-3-테닐티오펜-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로판산
    (S)-3-(4-((5-(4-아세트아미도페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로판산
    (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(N-메틸아세트아미도)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
    (S)-3-(4-((5-(4-벤조일페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로판산
    (S)-2-에톡시-3-(4-((5-(4-(퓨란-2-일-메틸카바모일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
    (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(모포린-4-카보닐)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
    (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(모포리노설포닐)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐) 프로판산
    (S)-3-(4-((5-(4-(5,6-디하이드로-4H-1,3-옥사진-2-일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로판산
    (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-모포리노페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
    (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(2-메틸티아졸-4-일)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
    (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하아드로피리다진-3-일)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
    (S)-3-(4-((5-(4-(2H-벤조[b][1,4]옥사진-3-일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로판산
    (S)-3-(4-((5-(4-(1,2,3-티아디아졸-4-일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로판산
    (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
    (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
    (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(5-(트리풀루오로메틸)-1,3,4-,옥사디아졸-2-일)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
    (S)-3-(4-((5-(4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로판산
    (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
    (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(1-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
    (S)-2-에톡시-3-(4-((5-(4-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
    (S)-2-에톡시-3-(4-((5-(4-(2-(메톡시메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
    (S)-2-에톡시-3-(4-((5-(4-(2-(하이드록시메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
    (S)-3-(4-((5-(4-(4,5-디메틸옥사졸-2-일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로판산
    (S)-2-에톡시-3-(4-((5-(4-(5-(하이드록시메틸)이소옥사졸-3-일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
    (S)-2-에톡시-3-(4-((5-(4-(5-(메톡시메틸)이소옥사졸-3-일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
    (S)-5-(4-(5-((4-(2-카보닐-2-에톡시에틸)페녹시)메틸)-4-메틸티오펜-2-일)페닐)이소옥사졸-3-카복실산
    (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(3-(메틸카바모일)이소옥사졸-5-일)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
    (S)-2-에톡시-3-(4-((5-(4-(3-(하이드록시메틸)이소옥사졸-5-일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
    (S)-2-에톡시-3-(4-((5-(4-(3-(메톡시메틸)이소옥사졸-5-일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
    (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(3-메틸이소옥사졸-5-일)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
    리튬 (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(3-메틸이소옥사졸-5-일)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로파노에이트
    소듐 (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(3-메틸이소옥사졸-5-일)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로파노에이트
    포타슘 (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(3-메틸이소옥사졸-5-일)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로파노에이트
    (S)-2-에톡시-3-(4-((5-(4-(3-메틸이소옥사졸-5-일)페닐)퓨란-2-일)메톡시)페닐)프로판산
    (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(3-메틸이소옥사졸-5-일)페닐)퓨란-2-일)메톡시)페닐)프로판산
    (S)-2-에톡시-3-(4-((4-메틸-2-(4-(3-메틸이소옥사졸-5-일)페닐)티아졸-5-일)메톡시)페닐)프로판산
    (S)-3-(4-((5-(4-(5-터셔리-부틸이소옥사졸-3-일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로판산
    리튬 (S)-3-(4-((5-(4-(5-터셔리-부틸이소옥사졸-3-일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로파노에이트
    소듐 (S)-3-(4-((5-(4-(5-터셔리-부틸이소옥사졸-3-일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로파노에이트
    포타슘 (S)-3-(4-((5-(4-(5-터셔리-부틸이소옥사졸-3-일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로파노에이트
    (S)-3-(4-((5-(4-(5-터셔리-부틸이소옥사졸-3-일)페닐)퓨란-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로판산
    (S)-3-(4-((5-(4-(5-터셔리-부틸이소옥사졸-3-일)페닐)-3-메틸퓨란-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로판산
    (S)-3-(4-((2-(4-(5-터셔리-부틸이소옥사졸-3-일)페닐)-4-메틸티아졸-5-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로판산
  4. (1) 하기 화학식 2 화합물을 하기 화학식 화학식 3, 화학식 4, 화학식 5, 또는 화학식 6 화합물과 반응시켜 하기 화학식 7, 화학식 8, 화학식 9, 또는 화학식 10 화합물을 형성시키는 단계; 및
    (2) 화학식 7, 화학식 8, 화학식 9, 또는 화학식 10 화합물을 각각 하기 화학식 11의 보론화합물과 반응시켜 R1은 에틸인 하기 화학식 1화합물을 형성하는 단계를 포함하는 화학식 1화합물의 제조방법.
    <화학식 1>
    Figure 112008017000831-PAT00076
    <화학식 2>
    Figure 112008017000831-PAT00077
    <화학식 3>
    Figure 112008017000831-PAT00078
    <화학식 4>
    Figure 112008017000831-PAT00079
    <화학식 5>
    Figure 112008017000831-PAT00080
    <화학식 6>
    Figure 112008017000831-PAT00081
    <화학식 7>
    Figure 112008017000831-PAT00082
    <화학식 8>
    Figure 112008017000831-PAT00083
    <화학식 9>
    Figure 112008017000831-PAT00084
    <화학식 10>
    Figure 112008017000831-PAT00085
    <화학식 11>
    Figure 112008017000831-PAT00086
    상기 식에서; R1은 수소, 에틸, 또는 알칼리 금속이며; R2는 수소 또는 메틸이며; X는 S 또는 O 이며; Y는 N 또는 C 이며; R3는 수소, 저급알킬 또는 저급알콕시 이며; R4는 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 할라이드, 시아노, 아세틸, 아세트아미노, 벤조일, 카바모일, 알킬카바모일, 아미노설포닐, 2-H-벤조[b][1,4]옥사진, 모포린, 티아졸, 모포리노설포닐, 모포리노카보닐, 4,5-디하이드로피리다진-3(2H)-온, 2-H-벤조[b][1,4]옥사진, 티아디아졸, 옥사디아졸, 테트라졸, 옥사졸, 이소옥사졸이며, 여기서 R4는 임의적으로 수소, 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 하이드록시, 아미노, 트리플루오로메틸, 페닐, 벤질, 벤조일, 퓨란, 티오펜, 피페리딘, 모포린으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 가질 수 있으며; n은 1 내지 5의 정수이다.
  5. 제 4 항에 있어서,
    ⑴단계는 화학식 2 화합물을 화학식 3 화합물과 미쯔노브 반응을 통한 친핵성 치환반응(nucleophile substitution)으로 에테르 결합을 형성시킨 다음 N-브로모쑥신이미드를 사용하여 브롬화 반응을 통해 화학식 7 화합물을 형성시키는 것이고,
    ⑵단계는 화학식 7 화합물을 화학식 11 화합물의 보론산 또는 디옥사보로란(dioxaborolan) 형태의 화합물과 팔라디움 촉매를 사용하여 스즈키 커플링(Suzuki coupling) 반응을 통하여 탄소-탄소결합을 형성시키는 것이며,
    제조되는 화학식 1 화합물은 하기 화학식 1-1 화합물인 화학식 1 화합물의 제조방법.
    <화학식 1-1>
    Figure 112008017000831-PAT00087
    여기서, R1은 에틸이며; X는 S이며; Y는 C이며; R2는 메틸이며; R3 및 R4는 상기 제 4 항에 기재된 화학식 1에서 정의한 바와 같고, n은 1이다.
  6. 제 4 항에 있어서,
    ⑴단계는 화학식 2 화합물을 화학식 4 화합물과 미쯔노브 반응을 통한 친핵성 치환반응(nucleophile substitution)으로 에테르 결합을 형성시켜 화학식 8 화합물을 형성시키는 것이고,
    ⑵단계는 화학식 8 화합물을 화학식 11 화합물의 보론산 또는 디옥사보로란(dioxaborolan) 형태의 화합물과 팔라디움 촉매를 사용하여 스즈키 커플링(Suzuki coupling) 반응을 통하여 탄소-탄소결합을 형성시키는 것이며,
    제조되는 화학식 1화합물은 하기 화학식 1-2 화합물인 화학식 1 화합물의 제조방법.
    <화학식 1-2>
    Figure 112008017000831-PAT00088
    여기서, R1은 에틸이며; X는 산소이며; Y는 탄소이며; R2는 수소이며; R3 및 R4는 상기 제 4 항에 기재된 화학식 1에서 정의한 바와 같고, n은 1이다.
  7. 제 4 항에 있어서,
    ⑴단계는 화학식 2 화합물을 화학식 5 화합물과 미쯔노브 반응을 통한 친핵성 치환반응(nucleophile substitution)으로 에테르 결합을 형성시켜 화학식 9 화합물을 형성시키는 것이고,
    ⑵단계는 화학식 9 화합물을 화학식 11 화합물의 보론산 또는 디옥사보로란(dioxaborolan) 형태의 화합물과 팔라디움 촉매를 사용하여 스즈키 커플링(Suzuki coupling) 반응을 통하여 탄소-탄소결합을 형성시키는 것이며,
    제조되는 화학식 1화합물은 하기 화학식 1-3 화합물인 화학식 1 화합물의 제조방법.
    <화학식 1-3>
    Figure 112008017000831-PAT00089
    여기서, R1은 에틸이며; X는 산소이며; Y는 탄소이며; R2는 메틸, R3 및 R4는 상기 제 4 항에 기재된 화학식 1에서 정의한 바와 같고, n은 1이다.
  8. 제 4 항에 있어서,
    ⑴단계는 화학식 2 화합물을 화학식 6 화합물과 미쯔노브 반응을 통한 친핵성 치환반응(nucleophile substitution)으로 에테르 결합을 형성시켜 화학식 10 화합물을 형성시키는 것이고,
    ⑵단계는 화학식 10 화합물을 화학식 11 화합물의 보론산 또는 디옥사보로란(dioxaborolan) 형태의 화합물과 팔라디움 촉매를 사용하여 스즈키 커플링(Suzuki coupling) 반응을 통하여 탄소-탄소결합을 형성시키는 것이며,
    제조되는 화학식 1화합물은 하기 화학식 1-4 화합물인 화학식 1 화합물의 제조방법.
    <화학식 1-4>
    Figure 112008017000831-PAT00090
    여기서, R1은 에틸이며; X는 S이며; Y는 N이며; R2는 메틸이며; R3 및 R4는 상기 제 4 항에 기재된 화학식 1에서 정의한 바와 같고, n은 1이다.
  9. 제4항에 있어서,
    (2)단계의 보론화합물과 반응시킨 후 가수분해하여 R1이 수소인 화학식1 화합물을 제조하는 단계를 거치는 화학식 1 화합물의 제조방법.
  10. 제 9 항에 있어서,
    ⑴단계는 화학식 2 화합물을 화학식 3 화합물과 미쯔노브 반응을 통한 친핵성 치환반응(nucleophile substitution)으로 에테르 결합을 형성시킨 다음 N-브로모쑥신이미드를 사용하여 브롬화 반응을 통해 화학식 7 화합물을 형성시키는 것이고,
    ⑵단계는 화학식 7 화합물을 화학식 11 화합물의 보론산 또는 디옥사보로란(dioxaborolan) 형태의 화합물과 팔라디움 촉매를 사용하여 스즈키 커플링(Suzuki coupling) 반응을 통하여 탄소-탄소결합을 형성시킨 후 가수분해하는 것이며,
    제조되는 화학식 1 화합물은 하기 화학식 1-5 화합물인 화학식 1 화합물의 제조방법.
    <화학식 1-5>
    Figure 112008017000831-PAT00091
    여기서, R1은 수소이며; X는 S이며; Y는 C이며; R2는 메틸이며; R3 및 R4는 상기 제 4 항에 기재된 화학식 1에서 정의한 바와 같고, n은 1이다.
  11. 제 9 항에 있어서,
    ⑴단계는 화학식 2 화합물을 화학식 4 화합물과 미쯔노브 반응을 통한 친핵성 치환반응(nucleophile substitution)으로 에테르 결합을 형성시켜 화학식 8 화합물을 형성시키는 것이고,
    ⑵단계는 화학식 8 화합물을 화학식 11 화합물의 보론산 또는 디옥사보로란(dioxaborolan) 형태의 화합물과 팔라디움 촉매를 사용하여 스즈키 커플링(Suzuki coupling) 반응을 통하여 탄소-탄소결합을 형성시킨 후 가수분해하는 것이며,
    제조되는 화학식 1화합물은 하기 화학식 1-6 화합물인 화학식 1 화합물의 제조방법.
    <화학식 1-6>
    Figure 112008017000831-PAT00092
    여기서, R1은 수소이며; X는 산소이며; Y는 탄소이며; R2는 수소이며; R3 및 R4는 상기 제 4 항에 기재된 화학식 1에서 정의한 바와 같고, n은 1이다.
  12. 제 9 항에 있어서,
    ⑴단계는 화학식 2 화합물을 화학식 5 화합물과 미쯔노브 반응을 통한 친핵성 치환반응(nucleophile substitution)으로 에테르 결합을 형성시켜 화학식 9 화합물을 형성시키는 것이고,
    ⑵단계는 화학식 9 화합물을 화학식 11 화합물의 보론산 또는 디옥사보로란(dioxaborolan) 형태의 화합물과 팔라디움 촉매를 사용하여 스즈키 커플링(Suzuki coupling) 반응을 통하여 탄소-탄소결합을 형성시킨 후 가수분해하는 것이며,
    제조되는 화학식 1화합물은 하기 화학식 1-7 화합물인 화학식 1 화합물의 제조방법.
    <화학식 1-7>
    Figure 112008017000831-PAT00093
    여기서, R1은 수소이며; X는 산소이며; Y는 탄소이며; R2는 메틸, R3 및 R4는 상기 제 4 항에 기재된 화학식 1에서 정의한 바와 같고, n은 1이다.
  13. 제 9 항에 있어서,
    ⑴단계는 화학식 2 화합물을 화학식 6 화합물과 미쯔노브 반응을 통한 친핵성 치환반응(nucleophile substitution)으로 에테르 결합을 형성시켜 화학식 10 화합물을 형성시키는 것이고,
    ⑵단계는 화학식 10 화합물을 화학식 11 화합물의 보론산 또는 디옥사보로란(dioxaborolan) 형태의 화합물과 팔라디움 촉매를 사용하여 스즈키 커플링(Suzuki coupling) 반응을 통하여 탄소-탄소결합을 형성시킨 후 가수분해하는 것이며,
    제조되는 화학식 1화합물은 하기 화학식 1-8 화합물인 화학식 1 화합물의 제조방법.
    <화학식 1-8>
    Figure 112008017000831-PAT00094
    여기서, R1은 수소이며; X는 S이며; Y는 N이며; R2는 메틸이며; R3 및 R4는 상기 제 4 항에 기재된 화학식 1에서 정의한 바와 같고, n은 1이다.
  14. 제9항에 있어서,
    가수분해물을 소듐, 리듐, 또는 포타슘 에틸-2 헥사노익에시드 염과 반응시켜 R1은 알카리 금속인 화학식1 화합물을 제조하는 단계를 거치는 화학식 1 화합물의 제조방법.
  15. 제 14 항에 있어서,
    ⑴단계는 화학식 2 화합물을 화학식 3 화합물과 미쯔노브 반응을 통한 친핵성 치환반응(nucleophile substitution)으로 에테르 결합을 형성시킨 다음 N-브로모쑥신이미드를 사용하여 브롬화 반응을 통해 화학식 7 화합물을 형성시키는 것이고,
    ⑵단계는 화학식 7 화합물을 화학식 11 화합물의 보론산 또는 디옥사보로란(dioxaborolan) 형태의 화합물과 팔라디움 촉매를 사용하여 스즈키 커플링(Suzuki coupling) 반응을 통하여 탄소-탄소결합을 형성시킨 후 가수분해하는 것이며,
    제조되는 화학식 1 화합물은 하기 화학식 1-9 화합물인 화학식 1 화합물의 제조방법.
    <화학식 1-9>
    Figure 112008017000831-PAT00095
    여기서, R1은 알카리 금속이며; X는 S이며; Y는 C이며; R2는 메틸이며; R3 및 R4는 상기 제 4 항에 기재된 화학식 1에서 정의한 바와 같고, n은 1이다.
  16. 제 14 항에 있어서,
    ⑴단계는 화학식 2 화합물을 화학식 4 화합물과 미쯔노브 반응을 통한 친핵성 치환반응(nucleophile substitution)으로 에테르 결합을 형성시켜 화학식 8 화합물을 형성시키는 것이고,
    ⑵단계는 화학식 8 화합물을 화학식 11 화합물의 보론산 또는 디옥사보로란(dioxaborolan) 형태의 화합물과 팔라디움 촉매를 사용하여 스즈키 커플링(Suzuki coupling) 반응을 통하여 탄소-탄소결합을 형성시킨 후 가수분해하는 것이며,
    제조되는 화학식 1화합물은 하기 화학식 1-10 화합물인 화학식 1 화합물의 제조방법.
    <화학식 1-10>
    Figure 112008017000831-PAT00096
    여기서, R1은 알카리 금속이며; X는 산소이며; Y는 탄소이며; R2는 수소이며; R3 및 R4는 상기 제 4 항에 기재된 화학식 1에서 정의한 바와 같고, n은 1이다.
  17. 제 14 항에 있어서,
    ⑴단계는 화학식 2 화합물을 화학식 5 화합물과 미쯔노브 반응을 통한 친핵성 치환반응(nucleophile substitution)으로 에테르 결합을 형성시켜 화학식 9 화합물을 형성시키는 것이고,
    ⑵단계는 화학식 9 화합물을 화학식 11 화합물의 보론산 또는 디옥사보로란(dioxaborolan) 형태의 화합물과 팔라디움 촉매를 사용하여 스즈키 커플링(Suzuki coupling) 반응을 통하여 탄소-탄소결합을 형성시킨 후 가수분해하는 것이며,
    제조되는 화학식 1화합물은 하기 화학식 1-11 화합물인 화학식 1 화합물의 제조방법.
    <화학식 1-11>
    Figure 112008017000831-PAT00097
    여기서, R1은 알카리 금속이며; X는 산소이며; Y는 탄소이며; R2는 메틸, R3 및 R4는 상기 제 4 항에 기재된 화학식 1에서 정의한 바와 같고, n은 1이다.
  18. 제 14 항에 있어서,
    ⑴단계는 화학식 2 화합물을 화학식 6 화합물과 미쯔노브 반응을 통한 친핵성 치환반응(nucleophile substitution)으로 에테르 결합을 형성시켜 화학식 10 화합물을 형성시키는 것이고,
    ⑵단계는 화학식 10 화합물을 화학식 11 화합물의 보론산 또는 디옥사보로란(dioxaborolan) 형태의 화합물과 팔라디움 촉매를 사용하여 스즈키 커플링(Suzuki coupling) 반응을 통하여 탄소-탄소결합을 형성시킨 후 가수분해하는 것이며,
    제조되는 화학식 1화합물은 하기 화학식 1-12 화합물인 화학식 1 화합물의 제조방법.
    <화학식 1-12>
    Figure 112008017000831-PAT00098
    여기서, R1은 알카리 금속이며; X는 S이며; Y는 N이며; R2는 메틸이며; R3 및 R4는 상기 제 4 항에 기재된 화학식 1에서 정의한 바와 같고, n은 1이다.
  19. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 퍼옥시좀 증식자-활성화 감마 수용체(peroxisome proliferator-activated gamma receptor: PPAR-γ) 조절용 약학적 조성물.
    <화학식 1>
    Figure 112008017000831-PAT00099
    상기 식에서; R1은 수소, 에틸, 또는 알칼리 금속이며; R2는 수소 또는 메틸이며; X는 S 또는 O 이며; Y는 N 또는 C 이며; R3는 수소, 저급알킬 또는 저급알콕시 이며; R4는 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 할라이드, 시아노, 아세틸, 아세트아미노, 벤조일, 카바모일, 알킬카바모일, 아미노설포닐, 2-H-벤조[b][1,4]옥사진, 모포린, 티아졸, 모포리노설포닐, 모포리노카보닐, 4,5-디하이드로피리다진-3(2H)-온, 2-H-벤조[b][1,4]옥사진, 티아디아졸, 옥사디아졸, 테트라졸, 옥사졸, 이소옥사졸이며, 여기서 R4는 임의적으로 수소, 할로겐, C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 하이드록시, 아미노, 트리플루오로메틸, 페닐, 벤질, 벤조일, 퓨란, 티오펜, 피페리딘, 모포린으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기를 가질 수 있으며; n은 1 내지 5의 정수이다.
  20. 제 19 항에 있어서, 화학식 1로 표시되는 화합물, 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 당뇨병 또는 X-증후군을 치료 또는 예방하는 것인 약학적 조성물.
  21. 제 19 항에 있어서, 화학식 1 화합물은 하기 기재된 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약학적 조성물.
    (S)-2-에톡시-3-(4-((5-(3-메톡시페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
    (S)-2-에톡시-3-(4-((5-(4-플루오로페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
    (S)-3-(4-((5-(3,4-다이메톡시페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로판산
    (S)-2-에톡시-3-(4-((5-(4-메톡시페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
    (S)-2-에톡시-3-(4-((5-(4-에틸페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
    (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(프리플루오로메틸)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
    (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-p-토닐티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
    (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
    (S)-2-에톡시-3-(4-((5-(4-이소프로필페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
    (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-페닐티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
    (S)-3-(4-((5-(4-시아노페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로판산
    (S)-3-(4-((5-(4-아세틸페닐)-3-테닐티오펜-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로판산
    (S)-3-(4-((5-(4-아세트아미도페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로판산
    (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(N-메틸아세트아미도)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
    (S)-3-(4-((5-(4-벤조일페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로판산
    (S)-2-에톡시-3-(4-((5-(4-(퓨란-2-일-메틸카바모일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡 시)페닐)프로판산
    (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(모포린-4-카보닐)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
    (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(모포리노설포닐)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
    (S)-3-(4-((5-(4-(5,6-디하이드로-4H-1,3-옥사진-2-일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로판산
    (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-모포리노페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
    (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(2-메틸티아졸-4-일)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
    (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(1-메틸-6-옥소-1,4,5,6-테트라하아드로피리다진-3-일)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
    (S)-3-(4-((5-(4-(2H-벤조[b][1,4]옥사진-3-일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로판산
    (S)-3-(4-((5-(4-(1,2,3-티아디아졸-4-일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로판산
    (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
    (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
    (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(5-(트리풀루오로메틸)-1,3,4-,옥사디아졸-2-일)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
    (S)-3-(4-((5-(4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로판산
    (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
    (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(1-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
    (S)-2-에톡시-3-(4-((5-(4-(2-이소프로필-2H-테트라졸-5-일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
    (S)-2-에톡시-3-(4-((5-(4-(2-(메톡시메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
    (S)-2-에톡시-3-(4-((5-(4-(2-(하이드록시메틸)-2H-테트라졸-5-일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
    (S)-3-(4-((5-(4-(4,5-디메틸옥사졸-2-일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로판산
    (S)-2-에톡시-3-(4-((5-(4-(5-(하이드록시메틸)이소옥사졸-3-일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
    (S)-2-에톡시-3-(4-((5-(4-(5-(메톡시메틸)이소옥사졸-3-일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
    (S)-5-(4-(5-((4-(2-카보닐-2-에톡시에틸)페녹시)메틸)-4-메틸티오펜-2-일)페닐)이소옥사졸-3-카복실산
    (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(3-(메틸카바모일)이소옥사졸-5-일)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
    (S)-2-에톡시-3-(4-((5-(4-(3-(하이드록시메틸)이소옥사졸-5-일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
    (S)-2-에톡시-3-(4-((5-(4-(3-(메톡시메틸)이소옥사졸-5-일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
    (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(3-메틸이소옥사졸-5-일)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로판산
    리튬 (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(3-메틸이소옥사졸-5-일)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로파노에이트
    소듐 (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(3-메틸이소옥사졸-5-일)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로파노에이트
    포타슘 (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(3-메틸이소옥사졸-5-일)페닐)티오펜-2-일)메톡시)페닐)프로파노에이트
    (S)-2-에톡시-3-(4-((5-(4-(3-메틸이소옥사졸-5-일)페닐)퓨란-2-일)메톡시)페닐)프로판산
    (S)-2-에톡시-3-(4-((3-메틸-5-(4-(3-메틸이소옥사졸-5-일)페닐)퓨란-2-일)메톡시)페닐)프로판산
    (S)-2-에톡시-3-(4-((4-메틸-2-(4-(3-메틸이소옥사졸-5-일)페닐)티아졸-5-일)메톡시)페닐)프로판산
    (S)-3-(4-((5-(4-(5-터셔리-부틸이소옥사졸-3-일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로판산
    리튬 (S)-3-(4-((5-(4-(5-터셔리-부틸이소옥사졸-3-일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로파노에이트
    소듐 (S)-3-(4-((5-(4-(5-터셔리-부틸이소옥사졸-3-일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로파노에이트
    포타슘 (S)-3-(4-((5-(4-(5-터셔리-부틸이소옥사졸-3-일)페닐)-3-메틸티오펜-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로파노에이트
    (S)-3-(4-((5-(4-(5-터셔리-부틸이소옥사졸-3-일)페닐)퓨란-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로판산
    (S)-3-(4-((5-(4-(5-터셔리-부틸이소옥사졸-3-일)페닐)-3-메틸퓨란-2-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로판산
    (S)-3-(4-((2-(4-(5-터셔리-부틸이소옥사졸-3-일)페닐)-4-메틸티아졸-5-일)메톡시)페닐)-2-에톡시프로판산
  22. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항의 조성물의 퍼옥시좀 증식자-활성화 감마 수용체(peroxisome proliferator-activated gamma receptor: PPAR-γ) 조절 용도.
  23. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항의 조성물을 대상자에게 투여하는 단계를 포함하는 퍼옥시좀 증식자-활성화 감마 수용체(peroxisome proliferator-activated gamma receptor: PPAR-γ) 조절방법.
KR1020080021695A 2007-03-07 2008-03-07 퍼옥시좀 증식자-활성화 감마 수용체를 조절하는 신규한페닐프로판산 유도체의 제조방법 및 약학적 용도 KR20080082541A (ko)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12/449,979 US20100063041A1 (en) 2007-03-07 2008-03-07 Novel phenylpropionic acid derivatives as peroxisome proliferator-activated gamma receptor modulators, method of the same, and pharmaceutical composition comprising the same
PCT/KR2008/001322 WO2008108602A1 (en) 2007-03-07 2008-03-07 Novel phenylpropionic acid derivatives as peroxisome proliferator-activated gamma receptor modulators, method of the same, and pharmaceutical composition comprising the same
GB0917415A GB2460784A (en) 2007-03-07 2008-03-07 Novel phenylpropionic acid derivatives as peroxisome proliferator-activated gamma receptor modulators,method of the same,and pharmaceutical composition
AU2008221718A AU2008221718A1 (en) 2007-03-07 2008-03-07 Novel phenylpropionic acid derivatives as peroxisome proliferator-activated gamma receptor modulators, method of the same, and pharmaceutical composition comprising the same
JP2009552595A JP2010520873A (ja) 2007-03-07 2008-03-07 ペルオキシソーム増殖因子活性化γ受容体調節因子としての新規フェニルプロピオン酸誘導体、その方法およびそれを含む医薬組成物

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20070022681 2007-03-07
KR1020070022681 2007-03-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20080082541A true KR20080082541A (ko) 2008-09-11

Family

ID=40021815

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020080021695A KR20080082541A (ko) 2007-03-07 2008-03-07 퍼옥시좀 증식자-활성화 감마 수용체를 조절하는 신규한페닐프로판산 유도체의 제조방법 및 약학적 용도

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20100063041A1 (ko)
JP (1) JP2010520873A (ko)
KR (1) KR20080082541A (ko)
AU (1) AU2008221718A1 (ko)
GB (1) GB2460784A (ko)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2009233711B2 (en) * 2008-04-09 2015-02-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
CN102285933B (zh) 2010-06-18 2016-03-09 浙江海正药业股份有限公司 一种对亚型过氧化物酶增殖物激活受体具有激动作用的化合物、其制备方法和应用
WO2016057658A1 (en) * 2014-10-08 2016-04-14 Mitobridge, Inc. Ppar agonists, compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
WO2016057322A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Salk Institute For Biological Studies Ppar agonists and methods of use thereof
MY203081A (en) 2015-10-07 2024-06-07 Mitobridge Inc Ppar agonists, compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
US11358954B2 (en) 2016-04-13 2022-06-14 Mitobridge, Inc. PPAR agonists, compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
WO2018055316A1 (fr) 2016-09-26 2018-03-29 Centre National De La Recherche Scientifique Composes pour leur utilisation en imagerie et notamment pour le diagnostic de maladies neuro-degeneratives
CN113248455A (zh) * 2021-05-25 2021-08-13 湖北科技学院 一种3,5-二取代异噁唑类衍生物及其合成方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0111523D0 (en) * 2001-05-11 2001-07-04 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
IL158589A0 (en) * 2001-05-15 2004-05-12 Hoffmann La Roche Carboxylic acid substituted oxazole derivatives for use as ppar-alpha and -gamma activators in the treatment of diabetes
DE60324898D1 (de) * 2002-02-25 2009-01-08 Lilly Co Eli Modulatoren von peroxisome proliferator-aktivierten rezeptoren
WO2004020420A1 (en) * 2002-08-30 2004-03-11 F.Hoffmann-La Roche Ag Novel 2-arylthiazole compounds as pparalpha and ppargama agonists
AR041481A1 (es) * 2002-10-07 2005-05-18 Hoffmann La Roche Derivados de acido arilpropionico-oxazol y su uso como agonistas de ppar

Also Published As

Publication number Publication date
GB2460784A (en) 2009-12-16
AU2008221718A1 (en) 2008-09-12
GB2460784A8 (en) 2010-02-03
US20100063041A1 (en) 2010-03-11
GB0917415D0 (en) 2009-11-18
JP2010520873A (ja) 2010-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2008108602A1 (en) Novel phenylpropionic acid derivatives as peroxisome proliferator-activated gamma receptor modulators, method of the same, and pharmaceutical composition comprising the same
KR20080082541A (ko) 퍼옥시좀 증식자-활성화 감마 수용체를 조절하는 신규한페닐프로판산 유도체의 제조방법 및 약학적 용도
JP4931893B2 (ja) Ｐｐａｒ活性化化合物及びこれを含有する医薬組成物
AU2006251768B2 (en) Compounds, pharmaceutical compositions and methods for their use in treating metabolic disorders
JP5373788B2 (ja) Ｆｘｒを調節するための化合物および方法
US7153878B2 (en) Peroxisome proliferator activated receptor modulators
KR100462730B1 (ko) Ppar-감마에대한효능제활성을갖는치환된4-히드록시-페닐알카논산유도체
US7259175B2 (en) Peroxisome proliferator activated receptor modulators
JP3997491B2 (ja) カルバゾール誘導体、その溶媒和物、又は薬学的に許容されるその塩
AU2007292816B2 (en) Benzo-fused compounds for use in treating metabolic disorders
SK13852003A3 (en) Carboxylic acid substituted oxazole derivatives for use as PPAR-alpha and -gamma activators in the treatment of diabetes
TWI440633B (zh) Activator of Activated Receptors for Peroxisome Producers
US20070066647A1 (en) Conformationally constrained 3-(4-hydroxy-phenyl)-substituted-propanoic acids useful for treating metabolic disorders
US11046680B1 (en) Heteroaryl-substituted triazoles as APJ receptor agonists
JPWO2009123316A1 (ja) 複素環誘導体及びその用途
CA2563615A1 (en) 1,3,5-substituted phenyl derivative compounds useful as beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer&#39;s disease
JP2005504778A (ja) 経口抗糖尿病剤
JP2004506721A (ja) オキサゾリル−アリールプロピオン酸誘導体およびそのｐｐａｒアゴニストとしての使用
MXPA05003392A (es) Derivados del acido oxazol-arilpropionico quirales y su uso como agionistas ppar.
JP2004506722A (ja) ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の調節方法
JPWO2007004733A1 (ja) ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体δの活性化剤

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application