[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

NO329777B1 - 2-aryltiazol-forbindelser, fremgangsmate for fremstilling av slike, farmasoytiske preparater inneholdende slike, slike forbindelser som terapeutisk aktive substanser samt anvendelse av slike for behandling av sykdom - Google Patents

2-aryltiazol-forbindelser, fremgangsmate for fremstilling av slike, farmasoytiske preparater inneholdende slike, slike forbindelser som terapeutisk aktive substanser samt anvendelse av slike for behandling av sykdom Download PDF

Info

Publication number
NO329777B1
NO329777B1 NO20050620A NO20050620A NO329777B1 NO 329777 B1 NO329777 B1 NO 329777B1 NO 20050620 A NO20050620 A NO 20050620A NO 20050620 A NO20050620 A NO 20050620A NO 329777 B1 NO329777 B1 NO 329777B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
ethoxy
methyl
propionic acid
thiazol
Prior art date
Application number
NO20050620A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20050620L (no
Inventor
Georges Hirth
Peter Mohr
Alfred Binggeli
Hans Hilpert
Markus Meyer
Hans-Peter Maerki
Grether Uwe
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO20050620L publication Critical patent/NO20050620L/no
Publication of NO329777B1 publication Critical patent/NO329777B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser med formel (I) hvor R1 til R10 , X, Y og n er som definert i beskrivelsen og kravene, og farmasøytisk akseptable salter og estere derav. Forbindelsene er anvendelige for behandling av sykdommer så som diabetes.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår 2-aryltiazol-forbindelser, fremgangsmåte for fremstilling av slike, farmasyøtiske preparater inneholdende slike, slike forbindelser som terapeutisk aktive substanser samt anvendelse av slike for behandlig av sykdom. Spesielt angår oppfinnelsen forbindelser med formel (I)
hvor
X er N og Y er S; eller
X erSogYerN;
R<1>er fenyl eventuelt substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra
gruppen som består av C1-C7 alkyl, C1-C7 alkoksy, halogen og CF3;
R<2>er C1-C7alkyl eller hydrogen;
R<3>,R4, R<5>og R<6>uavhengig av hverandre er hydrogen, halogen, C1-C7alkyl eller C1-C7
alkoksy, hvor én eller to av R<3>, R<4>, R<5>ogR<6>ikke er hydrogen, eller R<3>og R<4>er bundet til hverandre og danner en ring sammen med karbonatomene de er bundet til, og R3 og R<4>sammen er -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -(CH2)3-5-, -CH=CH-CH=CH-, -0-CH=CH- eller -0-(CH2)2-3- og R<5>og R6 er hydrogen; R<7>er C1-C7alkyl eller C1-C7alkoksy;
R<8>er hydrogen eller C1-C7alkyl;
R<9>og R<10>er uavhengig av hverandre hydrogen, C1-C7alkyl, C2-C7alkenyl, C3-C10
cykloalkyl, fenyl eller [l,3]dioksan-2-etyl;
n er 1,2 eller 3;
og farmasøytisk akseptable salter og/eller farmasøytisk akseptable estere derav.
Peroxisomproliferator-aktiverte reseptorer (PPAR's) er medlemmer av overfamilien hormon-kjernereseptorer, som er ligand-aktiverte transkripsjonsfaktorer som regulerer genekspresjon. Forskjellige undertyper er identifisert og klonet. Disse omfatter PPARa, PPARp /også kjent som PPAR5) og PPARy. Det finnes minst to hoved-isoformer av PPARy. Mens PPARy 1 blir uttrykt overalt i de fleste vev, er den lengre isoformen PPARy2 nesten utelukkende funnet i adipocytter. I motsetning til dette blir PPARa overveiende uttrykt i lever, nyre og hjerte. PPARs modulerer en rekke kroppsresponser som omfatter glukose- og lipidhomeostase, celledifferensiering, inflammatoriske responser og kardio-vaskulære hendelser.
Diabetes er en sykdom hvor en pasients evne til å kontrollere glukosenivået i blodet, er svekket, fordi han delvis har mistet evnen til å responderer riktig på virkningen av insulin. I type II diabetes (T2D), ofte kalt ikke insulinavhengig diabetes mellitus (NIDDM), som rammer 80-90 % av alle diabetespasienter i utviklede land, produserer de Langerhanske øyer i bukspyttkjertelen fortsatt insulin. Målorganene, hovedsakelig muskel-, lever- og fettvev, utviser imidlertid en sterk resistens overfor insulinstimulering, og kroppen kompenserer ved å produsere et fysiologisk sett for høyt nivå av insulin. I senere faser av sykdommen reduseres imidlertid insulinsekresjonen på grunn av utslitt bukspytt-kjertel. Dessuten er T2D et metabolsk-kardiovaskulært sykdomsyndrom. Blant ko-morbiditeter som er forbundet med T2D, er for eksempel insulinresistens, dyslipidemi, hypertensjon, endotel-dysfunksjon og inflammatorisk aterosklerose.
Dagens førstelinje-behandling for diabetes omfatter vanligvis kosthold med lavt fett-og glukose-innhold og trening. Pasientetterlevelsen kan imidlertid være middelmådig, og ettersom sykdommen utvikler seg blir behandling med hypoglykemiske medikamenter, f.eks. sulfonylurea-forbindelser eller metformin, nødvendig. Det er nylig introdusert en lovende ny klasse av legemidler som resensibliserer pasientene overfor deres eget insulin (insulinsensibilisatorer) og som derved endrer glukose- og triglyceridnivået i blodet til det normale og eliminerer, eller i det minste reduserer, behovet for eksogent insulin. Pioglitazon (Actos ) og rosiglitazon (Avandia ) tilhører tiazolidindion-(TZD)-klassen av PPARy-agonister og var i mange land de første representantene som ble godkjent mot NIDDM. Disse forbindelsene har imidlertid bivirkninger som omfatter sjelden, men alvorlig, levertoksisitet (sett for troglitazon) og de øker kroppsvekt hos mennesker. Derfor er det et presserende behov for nye, bedre og mer effektive legemidler for behandling av NIDDM. Nyere studier viser at ko-agonisme mellom PPARa og PPARy vil resultere i forbindelser med forbedret terapeutisk potensiale, dvs. at slike forbindelser bør forbedre lipidprofilen, i tillegg til å normalisere glukose- og insulin-nivået (Keller og Wahli: Trends Endocrin. Metab. 1993; 4:291-296, Macdonald og Lane: Current Biology, vol.5, s. 618-621 (1995)). Videre tyder nyere observasjoner på at det er en uavhengig, PPARa-mediert effekt på insulinsensibilisering som sekundært kan føre til reduksjon av lipider (Guerre-Millo et al; J Biol Chem 2000; 275: 16638-16642). Inkorporering av PPARa-aktivitet i PPARy-agonister er følgelig forventet å gi opphav til mer effektive legemidler for behandling og/eller forebygging av diabetes.
De nye forbindelsene over overgår forbindelsene som er kjent innen faget, siden de bindes til og aktiverer både PPARa og PPARy, samtidig og meget effektivt. Disse forbindelsene kombinerer derfor den anti-glykemiske effekt av PPARy-aktivering med den anti-dyslipidemiske effekt av PPARa-aktivering. Følgelig reduseres plasma-glukose og - insulin (= insulinsensibilisering), triglycerider reduseres og HDL-kolesterol økes (= forbedret lipidprofil). I tillegg kan slike forbindelser også redusere LDL-kolesterol, senke blodtrykket og motvirke inflammatorisk aterosklerose. Siden PPARa- og PPAR-y-ko-agonister takler flere aspekter ved sykdomssyndromet T2D, er de forventet å ha et forbedret terapeutisk potensiale, sammenlignet med forbindelsene som allerede er kjent innen faget.
Videre fremviser forbindelsene over forbedrede farmakologiske egenskaper, sammenlignet med kjente forbindelser.
De følgende definisjoner er oppgitt for å illustrere og definere betydningen og omfanget av de forskjellige betegnelser som blir anvendt for å beskrive foreliggende oppfinnelse, såfremt ikke annet er angitt i kravene.
Når betegnelsen "lavere" anvendes i denne beskrivelse, menes det en gruppe som består av ett til syv, fortrinnsvis ett til fire karbonatomer.
Betegnelsen "halogen" angir fluor, klor, brom og jod.
Betegnelsen "beskyttelsesgruppe" angir grupper som f.eks. acyl, alkoksykarbonyl, aryloksykarbonyl, silyl-eller imin-derivater, som blir anvendt for midlertidig blokkering av reaktiviteten til funksjonelle grupper. Velkjente beskyttelsesgrupper er f.eks. t-butyloksy-karbonyl, benzyloksykarbonyl, fluorenylmetyloksykarbonyl eller difenylmetylen som kan anvendes for å beskytte aminogrupper, eller lavere alkyl-, P-trimetylsilyletyl- og P-trikloretyl-estere som kan anvendes for å beskytte karboksygrupper.
Betegnelsen "alkyl", alene eller i kombinasjon med andre grupper, angir en forgrenet eller rettkjedet, monovalent, mettet, alifatisk hydrokarbonrest med ett til tyve karbonatomer, fortrinnsvis ett til seksten karbonatomer, mer foretrukket ett til ti karbonatomer.
Betegnelsen "lavere alkyl", alene eller i kombinasjon med andre grupper, angir en forgrenet eller rettkjedet, monovalent alkylrest av ett til syv karbonatomer, fortrinnsvis ett til fire karbonatomer. Denne betegnelsen er ytterligere eksemplifisert ved slike rester som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, s-butyl og t-butyl.
Betegnelsen "cykloalkyl" angir en monovalent, karbocyklisk rest av 3 til 10 karbonatomer, fortrinnsvis 3 til 6 karbonatomer, så som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl eller cykloheksyl.
Betegnelsen "fluor-lavere alkyl" angir lavere alkylgrupper som er mono- eller fler-substituert med fluor. Eksempler på fluor-lavere alkylgrupper er f.eks. CF3, CF3CH2og (CF3)2CH.
Betegnelsen "alkoksy" angir gruppen R'-0-, hvor R' er alkyl. Betegnelsen "lavere alkoksy" angir gruppen R'-0-, hvor R' er lavere alkyl. Eksempler på lavere alkoksygrupper er f.eks. metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy og heksyloksy.
Betegnelsen "fluor-lavere alkoksy" angir gruppen R"-0-, hvor R" er fluor-lavere alkyl. Eksempler på fluor-lavere alkoksygrupper er f.eks. CF3-0, CF3CH2-0 og (CF3)2CH-O.
Betegnelsen "lavere alkenyl", alene eller i kombinasjon, betyr en rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonrest som omfatter en olefin-binding og opptil 8, fortrinnsvis opptil 6, spesielt foretrukket opptil 4, karbonatomer. Eksempler på alkenylgrupper er etenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl og isobutenyl. Et foretrukket eksempel er 2-propenyl.
Betegnelsen "lavere alkenyloksy" betyr en gruppe R"-0-, hvor R" er lavere alkenyl. Eksempler på lavere alkenyloksygrupper er butenyloksy, spesielt but-3-enyloksy.
Betegnelsen "aryl" angår en fenyl- eller naftylgruppe, fortrinnsvis fenylgruppe, som eventuelt kan være mono- eller fler-substituert, spesielt mono- eller di-substituert, med halogen, hydroksy, CN, CF3, N02, NH2, N(H, lavere alkyl), N(lavere alkyl)2, karboksy, aminokarbonyl, lavere alkyl, lavere alkoksy, aryl og/eller aryloksy. Foretrukne substituenter er halogen, CF3, lavere alkyl og/eller lavere alkoksy.
Betegnelsen "heteroaryl" angir en aromatisk 5- eller 6-leddet ring som kan omfatte 1, 2 eller 3 atomer valgt fra nitrogen, oksygen og/eller svovel, så som furyl, pyridyl, 1,2-, 1,3- og 1,4-diazinyl, tienyl, isoksazolyl, oksazolyl, imidazolyl eller pyrrolyl. Videre angir betegnelsen "heteroaryl" bicykliske, aromatiske grupper som omfatter to 5- eller 6-leddede ringer, hvor én eller begge ringer kan inneholde 1,2 eller 3 atomer valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, som f.eks. indol eller kinolin eller delvis hydrogenerte, bicykliske, aromatiske grupper så som f.eks. indolinyl. En heteroarylgruppe kan ha et substitusjons - mønster som beskrevet tidligere i sammenheng med betegnelsen "aryl". Foretrukne heteroarylgrupper er f.eks. tienyl og furyl, som eventuelt kan være substituert som beskrevet ovenfor, fortrinnsvis med halogen, CF3, lavere alkyl og/eller lavere alkoksy.
Betegnelsen "farmasøytisk akseptable salter" omfatter salter av forbindelsene med formel (I) med farmasøytisk akseptable baser så som alkalimetallsalter, f.eks. Na- og K-salter, jordalkalimetallsalter, f.eks. Ca- og Mg-salter, og ammoniumsalter eller substituerte ammoniumsalter, som f.eks. trimetylammoniumsalter. Betegnelsen "farmasøytisk akseptable salter" angår også slike salter.
Forbindelsene med formel (I) kan også være solvaterte, f.eks. hydratiserte. Solvatering kan utføres under fremstillingsprosessen eller kan skje f.eks. som en konsekvens av de hygroskopiske egenskaper til en opprinnelig vannfri forbindelse med formel (I) (hydratisering). Betegnelsen farmasøytisk akseptable salter omfatter også farmasøytisk akseptable solvater.
Betegnelsen "farmasøytisk akseptable estere" omfatter derivater av forbindelsene med formel (I), hvor en karboksygruppe er omdannet til en ester. Lavere alkyl, hydroksy-lavere alkyl, lavere alkoksy-lavere alkyl, amino-lavere alkyl, mono- eller di-lavere alkyl-amino-lavere alkyl, morfolino-lavere alkyl, pyrrolidino-lavere alkyl, piperidino-lavere alkyl, piperazino-lavere alkyl, lavere alkyl-piperazino-lavere alkyl og aralkylestere er eksempler på egnede estere. Metyl-, etyl-, propyl-, butyl- og benzylesterne er foretrukne estere. Metyl- og etylesterne er spesielt foretrukket. Betegnelsen "farmasøytisk akseptable estere" omfatter videre forbindelser med formel (I), hvor hydroksygrupper er omdannet til de korresponderende estere med uorganiske eller organiske syrer så som salpetersyre, svovelsyre, fosforsyre, sitronsyre, maursyre, maleinsyre, eddiksyre, ravsyre, vinsyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre og lignende, som er ikke-toksiske for levende organismer.
I detalj angår foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel (I)
hvor
X er N og Y er S; eller
X erSogYerN;
R<1>er fenyl eventuelt substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra
gruppen som består av C1-C7alkyl, C1-C7alkoksy, halogen og CF3;
R<2>er C1-C7alkyl eller hydrogen;
R<3>,R4,R<5>og R<6>uavhengig av hverandre er hydrogen, halogen, C1-C7alkyl eller C1-C7
alkoksy, hvor én eller to avR<3>, R<4>, R<5>ogR<6>ikke er hydrogen, ellerR<3>og R<4>er bundet til hverandre og danner en ring sammen med karbonatomene de er bundet til, og R3 og R<4>sammen er -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -(CH2)3-5-, -CH=CH-CH=CH-, -0-CH=CH- eller -0-(CH2)2-3- og R<5>og R<6>er hydrogen; R<7>er C1-C7alkyl eller C1-C7alkoksy;
R<8>er hydrogen eller C1-C7alkyl;
R<9>og R<10>er uavhengig av hverandre hydrogen, C1-C7alkyl, C2-C? alkenyl, Q-C10
cykloalkyl, fenyl eller [l,3]dioksan-2-etyl;
n er 1,2 eller 3;
og farmasøytisk akseptable salter og/eller farmasøytisk akseptable estere derav.
R<7>er fortrinnsvis C1-C7alkoksy R<9>er hydrogen og R<10>er hydrogen. Slike forbindelser erkarakterisert vedformel (Ia)
hvor øvrige grupper er som tidligere definert.
Foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er de hvor X er N og Y er S. Forbindelser med formel (I) som definert ovenfor, hvor R<1>er fenyl, 4-isopropyl-fenyl, 4-klor-fenyl, 4-trifluormetyl-fenyl eller 3,5-dimetoksy-fenyl er spesielt foretrukket.
Videre er forbindelser som definert ovenfor, hvor R<2>er metyl eller hydrogen foretrukket. Forbindelser med formel (I), hvor en eller to av R<3>, R<4>, R<5>og R<6>uavhengig av hverandre er halogen, C1-C7alkyl eller C1-C7alkoksy, og de andre er hydrogen er foretrukket.
Videre foretrukket er forbindelser hvor R<4>er metyl og R<3>, R<5>og R6 er hydrogen foretrukket.
Også foretrukket er forbindelser hvor R<5>og R<6>er hydrogen, og R3 og R<4>er bundet til hverandre og danner en ring sammen med karbonatomene de er bundet til, og R<3>og R<4>sammen er -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -(CH2)3-5-, -CH=CH-CH=CH-, -0-CH=CH- eller - 0-(CH2)2.3-.
Ytterligere foretrukne forbindelser med formel (I) som beskrevet ovenfor, er de hvor R<5>og R6 er hydrogen; og R<3>og R<4>er bundet til hverandre og danner en ring sammen med karbonatomene de er bundet til, og R<3>og R<4>sammen er -CH=CH-S-, -S-CH=CH-,
-(CH2)3.5- eller -CH=CH-CH=CH-.
Andre foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, er de hvor R<5>og R6 er hydrogen; og R<3>og R<4>er bundet til hverandre og danner en ring sammen med karbonatomene de er bundet til, og R<3>og R<4>sammen er -CH=CH-S-. Slike forbindelser omfatter følgelig den følgende gruppe
Forbindelser hvor R<7>er etyl, etoksy eller isopropoksy, er også foretrukket. Forbindelser med formel (I), hvor R8 er hydrogen, er også foretrukket.
Forbindelser med formel (I), hvor n er 1, er også foretrukket. Ytterligere foretrukket er forbindelser med formel (I), hvor n er 2. Andre foretrukne forbindelser er de hvor n er 3.
I en annen foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen, erR9og R<10>uavhengig av hverandre hydrogen, C1-C7 alkyl eller C3-C10 cykloalkyl. R<9>og R<10>er fortrinnsvis hydrogen.
De farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene med formel (I) og de farmasøytisk akseptable estere av forbindelsene med formel (I), utgjør hver for seg foretrukne utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse. Spesielt foretrukket er forbindelser med formel (I).
Foretrukne forbindelser med den generelle formel (I) er de som er valgt fra gruppen som består av [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-tiazol-4-yl)-etoksy]-benzo[b]tiofen-7-yl}-propionsyre, [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(4-isopropyl-fenyl)-tiazol-4-ylmetoksy]-3-metyl-fenyl}-propionsyre, [rac]-2-etoksy-3-{3-fluor-4-[2-(4-tirfluormetyl-fenyl)-tiazol-4-ylmetoksy]-fenyl}-propionsyre,
[rac]-2-etoksy-3-{2-metyl-4-[2-(5-metyl-2-fenyl-tiazol-4-yl)-etoksy]-fenyl}-propionsyre, [rac]-3-{4-[2-(4-klor-fenyl)-tiazol-4-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl}-2-etoksy-propionsyre, (2S)-3-{4-[2-(4-klor-fenyl)-tiazol-4-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl}-2-etoksy-propionsyre, (2S)-3- {2-klor-4-[2-(4-klor-fenyl)-tiazol-4-ylmetoksy]-fenyl} -2-etoksy-propionsyre og [rac]-2-etoksy-3-(3-fluor-4-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-4-yl]-etoksy}-fenyl)-propionsyre,
og farmasøytisk akseptable salter og/eller farmasøytisk akseptable estere derav.
Andre foretrukne forbindelser med den generelle formel (I) er de som er valgt fra gruppen som består av
[rac]-2-etoksy-3-(3-fluor-4-{3-[2-(4-isopropyl-fenyl)-tiazol-4-yl]-propoksy}-fenyl)-propionsyre;
[rac]-2-etoksy-3-{5-etoksy-2-fluor-4-[2-(4-isopropyl-fenyl)-tiazol-4-ylmetoksy]-fenyl}-propionsyre;
[rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-dimetoksy-fenyl)-5-metyl-tiazol-4-yl]-etoksy}-benzo[b]tiofen-7-yl)-2-isopropoksy-propionsyre;
(S)-3-{4-[2-(4-klor-fenyl)-tiazol-4-ylmetoksy]-2-fluor-fenyl}-2-etoksy-propionsyre; 2-etoksy-3-(2-me1yl-4-{l-[4-me1yl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-etoksy}-fenyl)-propionsyre;
2-etoksy-3-(2-metyl-4-{2-metyl-l-[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-propoksy} -fenyl)-propionsyre;
2-(4-{cyklopropyl-[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-metoksy}-2-metyl-benzyl)-smørsyre;
[rac] -2 -etoksy-3 - {4- [2 -(4-trifluormety 1-feny l)-tiazol-5 -y lmetoksy ] -5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl}-propionsyre; og
[rac]-2-etoksy-3-{4-[4-me1yl-2-(4-trifluorme1yl-fenyl)-tiazol-5-ylmetoksy]-naftalen-l-yl}-propionsyre;
og farmasøytisk akseptable salter og/eller farmasøytisk akseptable estere derav.
Forbindelser med formel (I) kan ha ett eller flere asymmetriske karbonatomer og kan foreligge i form av optisk rene enantiomerer, blandinger av enantiomerer som for eksempel racemater, optisk rene diastereoisomerer, blandinger av diastereoisomerer, diastereoisomere racemater eller blandinger av diastereoisomere racemater. De optisk aktive former kan oppnås for eksempel ved spaltning av racematene, ved asymmetrisk syntese eller asymmetrisk kromatografi (kromatografi med et kiralt adsorbansmiddel eller elueringsmiddel). Oppfinnelsen omfatter alle disse former.
Det er på det rene at forbindelsene med den generelle formel (I) kan være derivatisert ved funksjonelle grupper for å danne derivater som kan tilbakedannes til stamforbindelsen in vivo.
Ytterligere et aspekt ved foreliggende oppfinnelse er fremgangsmåten for fremstilling av forbindelser med formel (I) som definert ovenfor, hvor fremgangsmåten omfatter fjerning av en beskyttelsesgruppe i en forbindelse med formel (II)
hvorR<1>,R<2>,R<3>, R<4>,R5,R6,R7,R9,R1<0>, X, Y og n er som tidligere definert og PG er en beskyttelsesgruppe.
Mulige beskyttelsesgrupper PG i forbindelser med formel (II), er f.eks lavere alkyl-, P-trimetylsilyletyl- og P-trikloretyl-estere, som kan anvendes for å beskytte den korresponderende karboksygruppe. Lavere alkyl-ester-beskyttelsesgrupper kan fjernes i nærvær av en base som f.eks. LiOH eller NaOH, i et løsningsmiddel som f.eks. H2O, etanol, tetrahydrofuran eller dioksan, eller i en blanding av slike løsningsmidler, f.eks. i et temperaturområde på 10 - 50°C. p-trikloretyl-ester-beskyttelsesgruppen kan fjernes i nærvær av Zn i eddiksyre, f.eks. i et temperaturområde på 10 - 50°C. P-trimetylsilyletyl-ester-beskyttelsesgruppen kan fjernes i nærvær av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran, f.eks. i et temperaturområde på 20 - 65°C. Metoder for omdanning av en forbindelse med formel (I) som definert ovenfor, til et farmasøytisk akseptabelt salt, er kjente innen faget.
Oppfinnelsen angår også farmasøytiske preparater som omfatter en forbindelse som definert ovenfor, og en farmasøytisk akseptabel bærer og/eller adjuvans.
Oppfinnelsen angår videre forbindelser som definert ovenfor, for anvendelse som terapeutisk aktive substanser, spesielt som terapeutisk aktive substanser for behandling og/eller forebygging av sykdommer som blir modulert av PPARa- og/eller PPARy-agonister. Eksempler på slike sykdommer er diabetes, spesielt ikke insulinavhengig diabetes mellitus, forhøyet blodtrykk, øket lipid- og kolesterolnivå, aterosklerotiske sykdommer, metabolsk syndrom, endotel-dysfunksjon, prokoagulerende tilstand, dyslipidemi, polycystisk eggstokksyndrom, inflammatoriske sykdommer og proliferative sykdommer, fortrinnsvis ikke insulinavhengig diabetes mellitus.
Dessuten angår oppfinnelsen anvendelsen av forbindelser som definert ovenfor, for fremstilling av medikamenter for behandling og/eller forebygging av sykdommer som blir modulert av PPARa- og/eller PPARy-agonister. Foretrukne eksempler på slike sykdommer er diabetes, spesielt ikke insulinavhengig diabetes mellitus, forhøyet blodtrykk, øket lipid-og kolesterolnivå, aterosklerotiske sykdommer, metabolsk syndrom, endotel-dysfunksjon, prokoagulerende tilstand, dyslipidemi, polycystisk eggstokksyndrom, inflammatoriske sykdommer og proliferative sykdommer, fortrinnsvis ikke insulinavhengig diabetes mellitus. Slike medikamenter omfatter en forbindelse som definert ovenfor.
Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles ved metodene som er oppgitt nedenfor, ved metodene som er oppgitt i eksemplene eller ved analoge metoder. Passende reaksjonsbetingelser for de individuelle reaksjonstrinn er kjente for fagfolk på området. Utgangsmaterialene er enten kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved metoder som er analoge med metodene som er oppgitt nedenfor, ved metoder beskrevet i referanser oppgitt teksten eller i eksemplene, eller ved metoder som er kjente innen faget.
Racemater av forbindelser med formel (I) [forbindelser 9 og forbindelser 10 i skjema 1] kan f.eks. syntetiseres i henhold til metodene som er vist i skjema 1 eller ved analoge metoder.
Homokirale forbindelser med formel (I) (forbindelser 8 og 9 i skjema 2 og forbindelser 6 og 7 i skjema 3) kan fremstilles i henhold til metodene som er vist i skjema 2 og 3 eller ved analoge metoder.
Aldehyder 1 kan omsettes med et Wittig- sa. lt 2 så som (l,2-dietoksy-2-oksoetyl)-trifenylfosfoniumklorid eller (l,2-dimetoksy-2-oksoetyl)trifenylfosfoniumbromid, i løsningsmidler som isopropanol, diklormetan eller tetrahydrofuran eller blandinger derav, i nærvær av en base som kaliumkarbonat, l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU) eller 1,1,3,3-tetrametyl-guanidin, fortrinnsvis mellom 0°C og tilbakeløpstemperaturen for løsningsmidlene, hvilket gir akrylsyreestere 3 som E- og/eller Z-isomerer (trinn a). Hydrogenering av akrylsyreestere 3 ved anvendelse av palladium på trekull som katalysator, fortrinnsvis ved romtemperatur og 1 atm. hydrogen-trykk, i løsningsmidler som metanol, etanol, tetrahydrofuran, eddiksyre, diklormetan og blandinger derav, gir racemiske estere 7, forutsatt at beskyttelsesgruppen kan spaltes reduktivt (trinn f). Hydrogenering av forbindelser hvor R<3->R<4>sammen med den tilknyttede benzenringen danner en benzofurangruppe, kan utføres ved anvendelse av forlengede reaksjonstider, hvilket gir de korresponderende benzodihydrofuran-analoger. I forbindelser hvor R<3->R<4>sammen med den tilknyttede benzenringen, danner en benzotiofen- eller en benzofurangruppe, blir reduksjon av dobbeltbindingen fortrinnsvis utført med et reduserende metall som magnesium, i løsningsmiddelblandinger som tetrahydrofuran / metanol, mellom romtemperatur og tilbakeløpstemperaturen for løsningsmidlene, hvilket gir de mettede forbindelser 6 (trinn e). Deretter blir beskyttelsesgruppen, så som en benzyleter, spaltet, f.eks. ved anvendelse av dimetylsulfid og bortrifluorid-dietyleterat i et løsningsmiddel som diklormetan, mellom romtemperatur og tilbakeløpstemperaturen for løsningsmidlet, hvilket gir fenoliske forbindelser 7 (trinn h).
Alternativt blir aldehyder 1 omsatt med enolatet av alkansyreestere eller alkoksy-eller aryloksy-eddiksyreestere 4 (fortrinnsvis litium-enolatet, fremstilt ved -78°C ved behandling av 4 med en sterk, ikke-nukleofil base som litiumdiisopropylamid, i et inert løsningsmiddel som tetrahydrofuran), fortrinnsvis ved temperaturer rundt -78°C, i løsningsmidler som tetrahydrofuran, hvilket gir aldol-produktet 5 som en blanding av diasteromerer (trinn b). Fjerning av den benzyliske hydroksygruppen i 5 med et reduksjonsmiddel som f.eks. trietylsilan, i nærvær av en Lewis-syre som bor-trifluorid eller en protisk syre som trifluoreddiksyre, i et egnet løsningsmiddel som trifluoreddiksyre eller diklormetan, mellom 0°C og 60°C, gir racemiske estere 6 (trinn d); påfølgende fjerning av beskyttelsesgruppen, f.eks. en benzyloksy-funksjon, kan deretter utføres ved standard teknologi, f.eks. katalytisk hydrogenering ved anvendelse av hydrogen og en katalysator som palladium, hvilket gir fenoliske forbindelser 7 (trinn h). Katalytisk hydrogenering kan også anvendes for i ett trinn å omdanne benzyl-beskyttede hydroksy-forbindelser 5 til fenoliske forbindelser 7 (trinn g), fortrinnsvis ved anvendelse av palladium på trekull som katalysator, i nærvær av en syre som oksalsyre, i løsningsmidler som alkoholer, ved temperaturer rundt romtemperatur, og ved et hydrogentrykk opptil 100 bar. Spaltningen av den beskyttende funksjon kan også utføres før fjerning av den benzyliske hydroksygruppen; i slike tilfeller kan det velges lignende reaksjonsbetingelser som for fjerning av den benzyliske hydroksygruppen slik det nettopp er beskrevet for omdanningen av forbindelser 5.
Som en alternativ metode kan forbindelser 5 behandles med katalytiske mengder av en syre som para-toluensulfonsyre, i et løsningsmiddel som benzen eller toluen, fortrinnsvis under betingelser som tillater at det dannede vannet fjernes (f.eks. med en Dean Stark-felle eller i nærvær av molekylsikter), ved temperaturer mellom romtemperatur og tilbakeløpstemperaturen for løsningsmidlene, hvilket gir akrylsyreestere 3 (trinn c).
Aryl-tiazol-forbindelser 8 (fremstilt som beskrevet i skjema 11-14) blir kondensert med fenoler 7 i henhold til velkjente prosedyrer: f.eks. via Mitsunobu- reaksjon dersom R<n>representerer en hydroksygruppe, med trifenylfosfin og di-tert-butyl-, diisopropyl- eller dietyl-azodikarboksylat som reagenser; denne omdanningen blir fortrinnsvis utført i et løsningsmiddel som toluen, diklormetan eller tetrahydrofuran, ved omgivelsestemperatur. Alternativt, dersom R<11>representerer et halogenid, en mesylat- eller tosylatgruppe, kan aryl-tiazol-forbindelsene 8 omsettes med fenoler 7, i løsningsmidler som N,N-dimetylformamid, acetonitril, aceton eller metyletylketon, i nærvær av en svak base som cesium-eller kaliumkarbonat, ved en temperatur i området fra romtemperatur til 140°C, fortrinnsvis rundt 50°C, hvilket gir eter-forbindelser 9 (trinn i). De kan eventuelt hydrolyseres i henhold til standard prosedyrer, f.eks. ved behandling med et alkalihydroksyd som LiOH eller NaOH, i en polar løsningsmiddelblanding som tetrahydrofuran/etanol/vann, hvilket gir karboksylsyrer 10 (trinn k). Dersom aryl-tiazol-forbindelsene 8 (fremstilt som beskrevet i skjema 11-14) inneholder kirale sentere, blir esterforbindelser 9 og karboksylsyrer 10 oppnådd som blandinger av diastereomerene, som kan separeres ved metoder som er velkjente innen faget, f.eks. HPLC-kromatografi eller utkrystallisering.
Homokirale alfa-substituerte fenylpropionsyre-estere med formel 8 og frie syrer med formel 9 kan fremstilles i henhold til metoden som er vist i skjema 2 eller ved analoge metoder som er kjente innen faget.
Det kjente kirale hjelpestoffet 2 [(S)-4-benzyl-oksazolidin-2-on] blir kondensert med et alkanoylklorid eller et alkoksy- eller aryloksy-acetylklorid 1, i nærvær av en sterk base som n-butyllitium, i et inert løsningsmiddel som tetrahydrofuran, ved temperaturer rundt
-78°C, hvilket gir byggeblokk 3 (trinn a). Den sistnevnte blir deretter behandlet i henhold til tidligere litteratur [Tetrahedron Asymmetry (1999), 10, 1353-1367] med
dibutylbortriflat og et tertiært amin som trietylamin i diklormetan, hvilket gir det korresponderende bor-enolat, som deretter blir omsatt ved lave temperaturer med aldehyder 4, hvilket resulterer i forbindelser 5 (trinn b). I forbindelser 5 er én av de fire mulige stereoisomerer sterkt dominerende (stereokjemi som angitt, uten absolutt angivelse av benzyl-stillingen). Forbindelser 5 blir omdannet til fenoliske mellomprodukter 6 via en tre-trinns sekvens som omfatter: i) nøye kontrollert esterdannelse ved anvendelse av bare et lite overskudd alkoholat i den korresponderende alkohol som løsningsmiddel eller i løsningsmidler som tetrahydrofuran eller dioksan, ved temperaturer i området fra -20°C til romtemperatur (trinn c); ii) reduktiv fjerning av den benzyliske hydroksygruppen som beskrevet ovenfor, hvilket omdanner forbindelser 5 til forbindelser 6 i skjema 1 (trinn d); iii) fjerning av beskyttelsesgruppen ved standard teknologi (trinn e); rekkefølgen av de tre reaksjonstrinn c, d, e kan byttes om, og samtidig fjerning av den benzyliske hydroksy-funksjonen og en benzyl-beskyttelsesgruppe som beskrevet for omdannelsen av forbindelser 5 til forbindelser 7 i skjema 1, er også mulig. Omdanning av fenoliske mellomprodukter 6 til ester 8 og/eller syrer 9, kan utføres i perfekt analogi med de racemiske, fenoliske mellomprodukter 7 i skjema 1 (trinn f og g). Dersom nøye kontrollerte reaksjonsbetingelser anvendes som detaljert beskrevet i forsøksdelen, forekommer nesten ingen racemisering under denne reaksjonssekvensen. Den optiske renhet av forbindelser 8 og 9 kan bestemmes ved kiral HPLC eller ved 'H-NMR-spektroskopi, i nærvær av et kiralt løsningsmiddel som l-(9-antryl)-2,2,2-trifluor-etanol. Dersom aryl-tiazol-forbindelser 7 (fremstilt som beskrevet i skjema 11-14) inneholder kirale sentere og ikke er optisk rene, blir esterforbindelser 8 og karboksylsyrer 9 oppnådd som blandinger av diastereomerene, som kan separeres ved metoder som er velkjente innen faget, f.eks. HPLC-kromatografi eller utkrystallisering.
Homokirale alfa-substituerte fenylpropionsyre-estere med formel 6 og frie syrer med formel 7 kan også fremstilles i henhold til en lineær syntesesekvens som er vist i skjema 3. Reaksjonstyper som allerede er beskrevet i skjema 2, blir følgelig anvendt i en annen rekkefølge, hvor det startes med kondenseringen av aryl-tiazol-syntoner 1 med fenoler 2, hvilket gir eterforbindelser 3 som bærer en aldehydgruppe (trinn a). Disse eter-forbindelsene 3 blir deretter omsatt med de kirale syntoner (forbindelser 3 i skjema 2), hvilket gir aldol-addukter 4 (trinn b). Fjerning av den benzyliske hydroksy-funksjon i forbindelser 4, fører til forbindelser 5 (trinn c), som kan omdannes til de korresponderende estere 6 (trinn d) eller syrer 7 (trinn e) som beskrevet for de analoge reaksjoner i henholdsvis skjema 1 og 2. Eventuelt kan esterforbindelser 6 hydrolyseres til syrer 7 (trinn
f). Dersom aryl-tiazol-forbindelsene 1 (fremstilt som beskrevet i skjema 11-14) inneholder kirale sentere og ikke er optisk rene, blir esterforbindelser 6 og karboksylsyrer 7 oppnådd
som blandinger av diastereomerene, som kan separeres ved metoder som er velkjente innen faget, f.eks. HPLC-kromatografi eller utkrystallisering.
Aldehyder 1 (skjema 1), aldehyder 4 (skjema 2), aldehyder 2 (skjema 3) er kjente eller kan syntetiseres ved metoder som er kjente innen faget. Eksempler på mulige synteser av disse nøkkel-mellomproduktene, er oppgitt i skjema 4-10.
Kjente fenoler 1 kan omdannes til aldehyder 3 enten ved kjente formylerings-reaksjoner som f.eks. Vilsmeier- formylenng, ved behandling med heksametylen-tetramin under sure betingelser, f.eks. i nærvær av svovelsyre eller fortrinnsvis med trifluoreddiksyre som løsningsmiddel, mellom 0°C og tilbakeløpstemperaturen for trifluoreddiksyre, eller ved formylering med diklormetylmetyl-eter i nærvær av titantetraklorid, fortrinnsvis i diklormetan ved temperaturer mellom -78°C og tilbakeløpstemperaturen for løsnings-midlet (trinn a); alternativt kan en to-trinns prosedyre anvendes: innføring av et halogenatom i para-stilling, f.eks. ved anvendelse av N-brom- eller N-jod-succinimid, f.eks. i en blanding av konsentrert svovelsyre og tetrahydrofuran, fortrinnsvis ved omgivelsestemperatur, fulgt av en metall/halogen-utveksling, utført ved behandling med et alkyllitium-reagens som n-butyllitium, fortrinnsvis ved temperaturer rundt -78°C, og ved behandling av det resulterende aryl-Li med et formyl-overføringsreagens som N,N-dimetylformamid eller N-formylpiperidin (trinn b og c). Alternativt kan en karbonylerings-reaksjon anvendes for innføring av formylgruppen i trinn c, f.eks. ved anvendelse av natriumformiat, bis(trifenylfosfin), palladium(II)diklorid og CO-gass i et løsningsmiddel som N,N-dimetylformamid, fortrinnsvis ved temperaturer rundt 100°C.
4-hydroksy-benzofuran 5 (R<6=>H)[Synthetic Communications (1986), 16(13), 1635-1640; Helvetica Chimica Acta (1933), 16, 121-129] og 4-hydroksy-benzotiofen 9 (R<6=>H)
[Jpn. Kokai Tokkyo Koho (2001), 2001048876A2] er kjent. Cykloheksan-l,3-dioner 1 som bærer variable substituenter R<6>i 5-stilling, kan følgelig omsettes med brom-pyrodruesyre i metanol, i nærvær av en base som kaliumhydroksyd, ved temperaturer mellom 0°C og
tilbakeløpstemperaturen for metanol, fulgt av behandling med saltsyre ved rundt 100°C, hvilket gir furan-karboksylsyrer 3 (trinn a). Behandling av disse furan-karboksylsyrene 3 i et inert løsningsmiddel som decahydro-naftalen, i nærvær av en hydrogen-akseptor som dodecen og palladium på karbon, fortrinnsvis ved tilbakeløp, gir karboksy-benzofuraner 4 (trinn b), som blir dekarboksylert til benzofuraner 5, f.eks. ved anvendelse av kobberpulver i kinolin, ved temperaturer mellom 200°C og 240°C (trinn c). På samme måte som for omdanningene som er beskrevet i skjema 4, kan benzofuraner 5 til slutt omdannes til formylerte benzofuran-mellomprodukter 6 (trinn d).
Behandling av 2-tiofenekarbaldehyd 7 med egnede vinyl-litium- eller vinyl-magnesium-derivater i løsningsmidler som tetrahydrofuran eller 1,2-dimetoksy-etan, fortrinnsvis i et temperaturområde mellom -78°C og ved romtemperatur, fulgt av irt situ behandling med eddiksyreanhydrid, gir tiofener 8 med variabel substitusjon R<6>(trinn e). Behandling av tiofener 8 med karbonmonoksyd, fortrinnsvis ved et trykk på 20 til 60 bar, en palladium-katalysator som palladiumacetat, et fosfin som trifenylfosfin, i løsningsmiddelblandinger som typisk kan inneholde eddiksyreanhydrid, trietylamin, toluen eller tetrahydrofuran, fortrinnsvis i et temperaturområde mellom 100°C til 160°C, gir etter forsåpning av acetat-funksjonen, benzotiofener 9 (trinn f). På samme måte som for omdanningene som er beskrevet i skjema 4, kan benzotiofener 9 til slutt omdannes til formylerte benzotiofen-mellomprodukter 10 (trinn g).
2-hydroksy-3-metoksy-benzaldehyd 1, eventuelt substituert med brom i stilling 5, kan omdannes til benzo[b]tiofen-7-ol 6 eller 5-brom-benzo[b]tiofen-7-ol 6. Denne sekvensen kan utføres analogt med metoden beskrevet i J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 1983(12), 2973-7; for omdanning av 2-hydroksy-3-metoksy-benzaldehyd til benzo[b]-tiofen-7-ol. Det omfatter følgende trinn: behandling med N,N-dimetyltiokarbamoylklorid i et løsningsmiddel som tetrahydrofuran, i nærvær av en vandig base som kaliumhydroksyd i vann, eller i nærvær av en organisk base som diisopropyletylamin, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0°C og romtemperatur, hvilket gir tionokarbamater 2 (trinn a); termisk omleiring av forbindelser 2 uten løsningsmiddel eller fortrinnsvis i et inert løsningsmiddel som difenyleter, ved temperaturer mellom 200°C og 280°C, fører til
aryltiokarbamater 3 (trinn b); forsåpning i et løsningsmiddel som en alkohol, med en base som natrium- eller kaliumhydroksyd, fortrinnsvis mellom romtemperatur og tilbakeløpstemperaturen for løsningsmidlene, gir deretter tiofenoler 4 (trinn c); omsetning av disse tiofenolene 4 med natriumkloracetat i vann eller en vann/alkohol-blanding, i nærvær av en base som natrium- eller kaliumhydroksyd, i et temperaturområde mellom romtemperatur og tilbakeløpstemperaturen for løsningsmidlene, gir deretter benzotiofen-karboksylsyrer 5 (trinn d); dekarboksylering, f.eks. i kinolin, i nærvær av kobberbronse, ved temperaturer mellom 200°C og 240°C, fulgt av spaltning av metyleter-funksjonen, f.eks. ved behandling med vandig bromhydrogensyre i eddiksyre ved tilbakeløp, gir deretter benzo[b]tiofen-7-oler 6 (trinn e). På samme måte som for omdanningene som er beskrevet i skjema 4, kan benzo[b]tiofen-7-oler 6 til slutt omdannes til formylerte benzo[b]tiofen-7-ol-mellomprodukter 7 (trinn f).
7-hydroksy-benzofuran er kjent og kommersielt tilgjengelig [J. Med. Chem. (1987), 30(1), 62-7]. I en sekvens som ligner den som er beskrevet ovenfor, kan 5-brom-analogene fremstilles fra 2-hydroksy-3-metoksy-benzaldehyd 1 ved omsetning med etylkloractetat i et løsningsmiddel som N,N-dimetylformamid, i nærvær av en base som kaliumkarbonat, ved temperaturer mellom 60°C og 120°C, hvilket gir benzofuran-karboksylsyre 8 (trinn g). Dekarboksylering som beskrevet ovenfor, hvilket gir eterspaltning, fortrinnsvis med pyridin-hydroklorid ved temperaturer rundt 200°C, fører deretter til 5-brom-7-hydroksy-benzofuran 9 (trinn h). På samme måte som for omdanningen som er beskrevet i skjema 4, kan 5-brom-7-hydroksy-benzofuran 9 til slutt omdannes til formylert 5-brom-7-hydroksy-benzofuran-mellomprodukt 10 (trinn i).
1-hydroksy-4-formyl-naftalen 1 og 2,3-kondenserte fenoler 2 med en ringstørrelse på 5, 6 og 7, er kommersielt tilgjengelige eller kjente [se J. Am. Chem. Soc. (1988), 110(19), 6471-6480; U.S. (2000) 6121397; int. PCT-søknad. (1999) WO99/10339]. På samme måte som for omdanningen som er beskrevet i skjema 4, kan 2,3-kondenserte fenoler 2 omdannes til formylerte 2,3-kondenserte fenoler 3 (trinn a).
3-brom-l-hydroksy-naftalen 5, et mellomprodukt som bærer en funksjonalitet som mulliggjør syntese-modifikasjoner på et senere trinn, kan fremstilles fra 3-nitro-l-metoksy-naftalen 4 [Monatsh. Chem. (1992), 123(6-7), 637-645] ved veletablerte prosedyrer, dvs. reduksjon av nitrofunksjonen, f.eks. ved hydrogenering i nærvær av en palladium-katalysator, fulgt av diazotisering, Sandmeyer- reaksjon og spaltning av metyleter-
funksjonen, hvilket gir 3-brom-1-hydroksy-naftalen 5 (trinn b, c, d). På samme måte som for omdanningen som er beskrevet i skjema 4, kan 3-brom-l-hydroksy-naftalen 5 omdannes til 3-brom-4-formyl-l-hydroksy-naftalen 6 (trinn e).
2,3-kondenserte karboksylsyrer 7 er kjente, deres 3-brom-analoger 8 er kjente eller kan fremstilles ved etablerte metoder for bromering av aromatiske kjerner [J. Org. Chem.
(1978), 43(11), 2167-70; Ger. Offen. (1977), DE 2633905] (trinn f). Slike 3-brom-benzosyrer kan deretter omdannes til de korresponderende fenoler 9 ved kjente metoder, som f.eks. fullstendig reduksjon med boran til den korresponderende alkohol, oksydasjon, f.eks. ved anvendelse av Swern-betingelser (oksalylklorid / dimetylsulfoksyd / trietylamin i diklormetan, -78°C til romtemperatur), til det korresponderende aldehyd, fulgt av Baeyer-F7///ger-oksydasjon, f.eks. med pereddiksyre (40%) i eddiksyre (trinn g, h, i). På samme måte som for omdanningen som er beskrevet i skjema 4, kan fenoler 9 omdannes til mellomprodukter 10 (trinn k).
Brommetoksy-forbindelse 1 som erkarakterisert veden kondensert dihydro-2H-pyran-ring, erkjent [Can. J. Chem. (1982), 60(16), 2093-8]. Spaltning av metoksyeter-funksjonen med pyridin-hydroklorid ved temperaturer rundt 200°C, fører til 3-brom-fenol 2 (trinn a). På samme måte som for omdanningen som er beskrevet i skjema 4, kan forbindelse 2 omdannes til mellomprodukt 3 (trinn b).
Den isomere byggeblokken kan oppnås som følger: Karboksylsyre 4 [US 5856529 A
(1999)] kan bromeres, hvilket gir 3-bromderivatet 5 (trinn c), som kan omdannes til fenol 6 ved en sekvens som er analog med den som er beskrevet for omdanning av forbindelser 8 til forbindelser 9 i skjema 7 (trinn d, e, f). På samme måte som for omdanningen som er beskrevet i skjema 4, kan fenol 6 omdannes til mellomprodukt 7 (trinn g).
3-brom-fenoler 1 (mellomprodukter 6, skjema 6, mellomprodukter 9, skjema 6, mellomprodukter 5, skjema 7, mellomprodukter 9, skjema 7, så vel som mellomprodukter 2 og 6, skjema 8), som eventuelt bærer en beskyttende funksjon, kan omdannes til analoge fenoler 2 som bærer variable substiutenter R<6>, ved først å omdanne brom-forbindelsen til det korresponderende aryllitium-derivat (f.eks. ved anvendelse av et alkyllitium-reagens i et løsningsmiddel som tetrahydrofuran, fortrinnsvis ved en temperatur rundt -78°C) og deretter behandle den sistnevnte med en rekke elektrofiler ved anvendelse av metoder som er velkjente innen faget (trinn a). For syntesen av fenoler (R<6=>OH) blir aryllitium-forbindelsene omsatt med trimetyl-borat ved temperaturer mellom -78°C og tilbakeløpstemperaturen for tetrahydrofuran, fulgt av oksydasjon, f.eks. med N-metylmorfolin-N-oksyd eller H2O2/ NaOH, fortrinnsvis ved tilbakeløpstemperaturen for tetrahydrofuran [jf. Synlett 1995(09), 931-932]. Disse fenolene 2, hvor R6 er OH, kan deretter omdannes til de korresponderende eterforbindelser ved velkjente metoder. På samme måte som for reaksjonssekvensen som er beskrevet i skjema 4, kan fenoliske forbindelser 2 til slutt omdannes til fenoliske aldehyd-mellomprodukter 3 (trinn b). Fenoler 1, som eventuelt bærer en beskyttelsesgruppe, kan være videre omdannes til fenoler 2 som bærer ytterligere substutenter R<5>, ved kjente metoder for elektrofil, aromatisk substitusjon. I mange tilfeller vil en blanding av orto/para-substituerte og orto/para-disubstituerte produkter dannes i forhold som er avhengige av de nøyaktige reaksjonsbetingelser. I slike tilfeller kan reaksjonsbetingelsene optimaliseres for å oppnå høyest mulig utbytte av mono/orto-produkt; eventuelt kan også produktblandinger separeres til rene isomerer ved kjente metoder så som silikagel-kromatografi (trinn a). 4-formylforbindelser 3 kan oppnås fra fenoler 1, som eventuelt bærer en beskyttelsesgruppe, ved omdanninger som beskrevet i skjema 4 (trinn b). Deretter kan 4-formylforbindelser 3 igjen anvendes som utgangsmaterialer i kjente metoder for elektrofil, aromatisk substitusjon, hvilket fører til forbindelser 4 som bærer ytterligere en R<5->substituent (trinn c). Alternativt kan forbindelser 4 oppnås fra fenoler 2 ved omdanninger som beskrevet i skjema 4 (trinn d).
Tioamider 1 er kjente eller kan fremstilles ved metoder som er kjente innen faget, f.eks. ved behandling av det korresponderende karboksamid med fosforpentasulfid eller med Lawessons reagens [2,4-bis(4-metoksyfenyl)-l,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid], i et løsningsmiddel som toluen, ved temperaturer fortrinnsvis mellom 60°C og tilbakeløps-temperaturen for løsningsmidlet. Kondensering av tioamider 1 med en egnet bis-elektrofil, f.eks. metyl 4-brom- eller 4-klor-3-okso-alkanoater 2, fortrinnsvis i et løsningsmiddel som toluen, ved forhøyet temperatur (f.eks. ved tilbakeløpstemperatur), gir tiazoler 3 som bærer en eddiksyreester-funksjon i stilling 4 (trinn a) [jf. int. PCT-søknad (1997), WO97/31907 Al]. 4-brom-3-okso-alkanoater 2 er kjente eller kan fremstilles ved metoder som er kjente innen faget [jf. int. PCT-søknad (2001), WO 01/79202 Al]. Tiazoler 3 kan deretter reduseres, f.eks. med litiumaluminiumhydrid, i løsningsmidler som eter eller tetrahydrofuran, til tiazoler 5 med R<9>= R<10>= H (trinn c). Alternativt kan alkylgrupper R<9>og/eller R<10>innføres i esterforbindelser 3 ved behandling med en base som kalium-tert-butoksyd eller natriumhydrid, i løsningsmidler som tetrahydrofuran eller 1,2-dimetoksyetan, fulgt av tilsetning av ett eller sekvensielt to forskjellige alkylhalogenider, en reaksjon som fortrinnsvis blir utført mellom 0°C og 80°C (trinn b). Mono- og/eller dialkylester- forbindelser 4 kan reduseres til forbindelser 5, f.eks. med litiumaluminiumhydrid i eter eller tetrahydrofuran (trinn c). Alternativt kan esterforbindelser 4 omdannes til forbindelser 5 ved i) forsåpning til den korresponderende syre; ii) behandling med R<9>Li, eventuelt i nærvær av et Cu(I)-salt i eter eller tetrahydrofuran, hvilket gir alkylketonene -COR<9>; iii) påfølgende omsetning med R<I0>Li eller litiumaluminiumhydrid i eter eller tetrahydrofuran (trinn c). Eventuelt kan en forlengelse av sidekjeden deretter utføres ved standard metoder, så som omdanning av alkoholfunksjonen til en utgående gruppe, f.eks. et mesylat, fulgt av behandling med cyanid, forsåpning og reduksjon, hvilket gir tiazoler 6 med en eventuelt substituert hydroksypropyl-funksjon bundet til stilling 4 (trinn d). Alternativt kan cyano-mellomprodukter fra denne forlengelsesprosessen omsettes med alkyl-Grignard-reagenser R<9>MgX, i løsningsmidler som eter eller tetrahydrofuran, mellom 0°C og tilbakeløps-temperaturen for løsningsmidlet, hvilket gir de korresponderende R<9>CO-alkylketoner, som etter behandling med et alkyllitium-reagens R<I0>Li eller litiumaluminiumhydrid, i løsnings-midler som eter eller tetrahydrofuran, gir alkoholer 6 (trinn d). Alkoholforbindelsene 5 eller 6 som inneholder ett eller flere kirale sentre, kan eventuelt separeres til optisk rene antipoder ved metoder som er velkjente innen faget, f.eks. kromatografi på en kiral HPLC-kolonne eller ved derivatisering med en optisk ren syre for å danne estere, som kan separeres ved konvensjonell HPLC-kromatografi og deretter gjendannes til den opprinnelige alkohol. Alkoholforbindelsene 5 eller 6 tilsvarer eller kan omdannes til forbindelser med den generelle formel 8 (skjema 1), 7 (skjema 2) eller 1 (skjema 3), f.eks. ved behandling med metansulfonylklorid i diklormetan, i nærvær av en base som trietylamin, fortrinnsvis i et temperaturområde mellom -20°C og romtemperatur, eller f.eks. ved omsetning med karbontetraklorid eller karbontetrabromid og trifenylfosfin, i løsningsmidler som tetrahydrofuran, fortrinnsvis i et temperaturområde mellom romtemperatur og tilbakeløpstemperaturen for løsningsmidlene.
Tioamider 1 kan omsettes med 2-halogen-acetoacetater 2 i løsningsmidler som etanol, fortrinnsvis ved tilbakeløpstemperatur, hvilket gir tiazol-karboksylsyreestere 3 (trinn a). 2-halogen-acetoacetater 2 er kjente eller kan fremstilles ved metoder som er kjente innen faget [jf. int. PCT-søknad (2002), WO 02/062774 Al]. Reduksjon av disse esterne 3, fortrinnsvis ved anvendelse av litiumaluminiumhydrid i et løsningsmiddel som eter eller tetrahydrofuran, fortrinnsvis mellom 0°C og romtemperatur, gir primære alkoholer 4 (trinn b), som kan anvendes som sådanne eller kan omdannes til de korresponderende halogenider 5, f.eks. ved behandling med metansulfonylklorid i diklormetan, i nærvær av 2,6-lutidin, fortrinnsvis mellom -20°C og tilbakeløps-temperaturen for diklormetan [jf. int. PCT-søknad (2002), WO 02/28433], ved behandling med tionylklorid i et løsningsmiddel som diklormetan eller kloroform, fortrinnsvis ved temperaturer mellom -20°C og +50°C, eller ved behandling med tetrabrommetan, trifenylfosfin, i løsningsmidler som tetrahydrofuran, ved temperaturer mellom 0°C og tilbakeløpstemperaturen for tetrahydrofuran (trinn c). Estere 3 kan videre omdannes til tertiære alkoholer 6 med R<9>= R<10>, ved omsetning med alkyl-organometalliske reagenser, fortrinnsvis ved anvendelse av alkyl-Grignard-forbindelser i et løsningsmiddel som tetrahydrofuran eller eter, fortrinnsvis mellom -15 °C og tilbakeløpstemperaturen for løsningsmidlet [jf. int. PCT-søknad (2002), WO 02/062774 Al] (trinn d). Alkoholer 6, hvor R<9>ikke er lik R<10>, kan fremstilles ved en sekvensiell prosedyre: i) forsåpning til syren; ii) behandling med R<9>Li, eventuelt i nærvær av et Cu(I)-salt i eter eller tetrahydrofuran, hvilket gir alkylketonene -COR<9>; iii) påfølgende omsetning med R<I0>Li eller litiumaluminiumhydrid i eter eller tetrahydrofuran (trinn d). Primære alkoholer 4 kan oksyderes til aldehyder 7 ved metoder som er kjente innen faget, f.eks. ved behandling med pyridinium-klorkromat i diklormetan, fortrinnsvis ved temperaturer mellom romtemperatur og tilbakeløpstemperaturen for diklormetan, eller ved behandling med mangandioksyd i løsningsmidler som diklormetan, fortrinnsvis ved romtemperatur (trinn e). Disse aldehydene 7 kan omdannes til de korresponderende sekundære alkoholer 8 ved omsetning med alkyl-organometalliske forbindelser, fortrinnsvis under betingelsene som er oppgitt for omdanning av estere 3 til tertiære alkoholer 6 (trinn f).
Omsetning av tioamider 1 med 2-halogen-l,3-diketoner 9 i løsningsmidler som etanol, fortrinnsvis ved tilbakeløpstemperatur, gir tiazol-ketoner 10 (trinn g). Alternativt kan ketoner 10 oppnås fra sekundære alkoholer 8 ved metoder som er kjente innen faget, f.eks. ved behandling med Cr(VI)-reagenser som Jones' reagens (Jones et al, J. Chem. Soc. 1953, 2548) (trinn i). Disse ketonene 10 kan reduseres til de korresponderende sekundære alkoholer 8 ved metoder som er kjente innen faget, f.eks. ved behandling med natrium-borhydrid i alkohol, fortrinnsvis ved temperaturer mellom -15 °C og 40 °C (trinn h). Denne reaksjonen kan også utføres stereoselektivt, hvilket fører til (R)- eller (S)-alkoholene 8, f.eks. ved behandling med borandimetylsulfid-kompleks og (S)- eller (R)-2-metyl-CBS-oksazaborolidin som kiral katalysator, i tetrahydrofuran, fortrinnsvis ved temperaturer mellom -78 °C og omgivelsestemperatur, i henhold til Corey et al. (E. J. Corey, R. K. Bakshi, S. Shibata,./. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5551-5553). Dersom alkohol-forbindelsene 4,6 eller 8 inneholder ett eller flere kirale sentre og ikke er optisk rene, kan de eventuelt separeres til optisk rene antipoder ved metoder som er velkjente innen faget, f.eks. kromatografi på en kiral HPLC-kolonne eller ved derivatisering med en optisk ren syre for å danne estere, som kan separeres ved konvensjonell HPLC-kromatografi og deretter gjendannes til den opprinnelige alkohol.
Alkoholforbindelsene 4, 6 og 8 og halogenid-forbindelsen 5 tilsvarer eller kan omdannes til forbindelser med den generelle formel 8 (skjema 1), 7 (skjema 2) eller 1
(skjema 3), f.eks. ved behandling med metansulfonylklorid i diklormetan, i nærvær av en base som trietylamin, fortrinnsvis i et temperaturområde mellom -20°C og romtemperatur, eller f.eks. ved omsetning med karbontetraklorid eller karbontetrabromid og trifenylfosfin, i løsningsmidler som tetrahydrofuran, fortrinnsvis i et temperaturområde mellom romtemperatur og tilbakeløpstemperaturen for løsningsmidlene.
Tioamider 1 kan kondenseres med 1,3-dikloraceton i løsningsmidler som aceton eller acetonitril, mellom romtemperatur og tilbakeløpstemperaturen for løsningsmidlene, fulgt av behandling med en sterk syre, f.eks. konsentrert svovelsyre, fortrinnsvis ved omgivelsestemperatur, hvilket fører til klormetylforbindelser 3 (trinn a). Alternativt blir tioamider 1 kondensert med alfa-brom- eller alfa-klor-ketoner 4, i et løsningsmiddel som etanol, fortrinnsvis ved tilbakeløpstemperatur, hvilket gir aryl-tiazoler 5 som bærer en metylfunksjon i stilling 4 (trinn b) [jf. eur. patentsøknad (1987), EP 207453 A2]. Ved behandling av disse aryl-tiazolene 5 med N-klorsuccinimid, i løsningsmidler som acetonitril, fortrinnsvis ved tilbakeløpstemperatur, blir klormetylforbindelser 6 oppnådd (trinn c) [jf. int. PCT-søknad (2001), WO 0119805 Al]. Klormetylforbindelser 3 og 6 kan omdannes til hydroksymetylforbindelser 7, f.eks. ved fremstilling av de primære acetater
(f.eks. med eddiksyre i nærvær av natriumjodid, kaliumkarbonat ved forhøyet temperatur)
og påfølgende forsåpning (f.eks. med litiumhydroksyd i etanol / vann ved romtemperatur)
(trinn d). Hydroksymetyl-forbindelser 7 kan oksyderes i ett trinn til de korresponderende syrer 8, f.eks. ved anvendelse av oksydasjonsmidler som kromsyre, permanganat eller salpetersyre; alternativt kan en to-trinns prosedyre anvendes: i) oksydasjon av hydroksymetyl-forbindelsene 7 til de korresponderende aldehyder ved anvendelse av f.eks. Swern-betingelser (oksalylklorid / dimetylsulfoksyd / trietylamin i diklormetan, -78°C til romtemperatur); ii) påfølgende oksydasjon til syre-forbindelsene 8 ved anvendelse av f.eks. natriumkloritt, i en alkohol som tert-butanol og vann, i nærvær av NaH_2P04 og 2-metyl-2-buten, fortrinnsvis ved romtemperatur (trinn e). Syre-forbindelser 8 eller de korresponderende estere kan videre omdannes som beskrevet for estere 3 eller de korresponderende syrer i skjema 12, hvilket gir de substituerte alkohol-forbindelser 9. Alkohol-forbindelsene 7 og 9 og halogenid-forbindelsene 3 og 6 tilsvarer eller kan omdannes til forbindelser med den generelle formel 8 (skjema 1), 7 (skjema 2) eller 1 (skjema 3), f.eks. ved behandling med metansulfonylklorid i diklormetan, i nærvær av en base som trietylamin, fortrinnsvis i et temperaturområde mellom -20°C og romtemperatur, eller f.eks. ved omsetning med karbontetraklorid eller karbontetrabromid og trifenylfosfin, i løsningsmidler som tetrahydrofuran, fortrinnsvis i et temperaturområde mellom romtemperatur og tilbakeløpstemperaturen for løsningsmidlene.
Aryltiazol-alkanoler 1 med en kjedelengde på n karbonatomer, kan omdannes til analoger med en kjedelengde på n+1 karbonatomer ved metoder som er velkjente innen
faget, f.eks. ved omdanning av den primære alkohol-funksjon til en egnet utgående gruppe, f.eks. et halogenid (trinn a), omsetning med cyanid-ion (trinn b), forsåpning (trinn c), fulgt av reduksjon av den dannede syren (forbindelser 4) til de primære alkoholene 5, f.eks. ved anvendelse av diboran i tetrahydrofuran (trinn d). For å innføre substituenter R<9>og/eller
R<10>som er forskjellig fra hydrogen, kan cyano-mellomprodukter 3 fra denne forlengelsesprosessen omsettes med alkyl-Grignard-reagenser R<9>MgX, i løsningsmidler som eter eller tetrahydrofuran, mellom 0°C og tilbakeløpstemperaturen for løsningsmidlene, hvilket gir de korresponderende R<9>CO-alkylketoner som etter behandling med et alkyllitium-reagens R<10>Li eller litiumaluminiumhydrid i løsningsmidler som eter eller tetrahydrofuran, gir alkoholer 5. R<9>CO-alkylketoner kan også reduseres f.eks. ved behandling med natrium-borhydrid i alkohol, fortrinnsvis ved temperaturer mellom -15 °C og 40 °C. Denne reaksjonen kan også utføres stereoselektivt, hvilket fører til (R)- eller (S)-alkoholene 5, f.eks. ved behandling med borandimetylsulfid-kompleks og (S)- eller (R)-2-metyl-CBS-oksazaborolidin som kiral katalysator i tetrahydrofuran, fortrinnsvis ved temperaturer mellom -78 °C og omgivelsestemperatur, i henhold til Corey et al. (E. J. Corey, R. K. Bakshi, S. Shibata, J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5551-5553). Alternativt kan alkohol-forbindelser 5 som inneholder ett eller flere kirale sentre, eventuelt separeres til optisk rene antipoder ved metoder som er velkjente innen faget, f.eks. kromatografi på en kiral HPLC-kolonne eller ved derivatisering med en optisk ren syre for å danne estere, som kan separeres ved konvensjonell HPLC-kromatografi og deretter gjendannes til den opprinnelige alkohol. Alkoholforbindelsene 5 tilsvarer eller kan omdannes til forbindelser med den generelle formel 8 (skjema 1), 7 (skjema 2) eller 1 (skjema 3), f.eks. ved behandling med metansulfonylklorid i diklormetan, i nærvær av en base som trietylamin, fortrinnsvis i et temperaturområde mellom -20°C og romtemperatur, eller f.eks. ved omsetning med karbontetraklorid eller karbontetrabromid og trifenylfosfin, i løsnings-midler som tetrahydrofuran, fortrinnsvis i et temperaturområde mellom romtemperatur og tilbakeløpstemperaturen for løsningsmidlene.
De følgende tester ble utført for å bestemme aktiviteten av forbindelsene med formel
(I).
Bakgrunnsinformasjon om de utførte forsøk kan finnes i: Nichols JS et al. "Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domene", (1998) Anal. Biochem. 257: 112-119.
Full-lengde cDNA-kloner for human PPARa og muse-PPARy, ble oppnådd ved RT-PCR fra henholdsvis humant fett og muselever-cRNA, klonet inn i plasmidvektorer og verifisert ved DNA-sekvensering. Bakterie- og pattedyr-ekspresjonsvektorer ble konstruert, for å produsere glutation-s-transferase (GST) og Gal4 DNA-bindende domene-proteiner kondensert til ligandbindingsdomenene (LBD) i PPARy (aa 174 til 476) og PPARa (aa 167 til 469). For å greie dette ble delene av de klonede sekvensene som koder for LBDs, amplifisert fra full-lengde klonene ved PCR og deretter subklonet inn i plasmidvektorene. De endelige klonene ble verifisert ved DNA-sekvensanalyse.
Induksjon, ekspresjon og rensing av GST-LBD-fusjonsproteiner ble utført i celler av E. co//-stammen BL21(pLysS) ved standard metoder (Ref: Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, red. Ausubel et al.).
Radioligand- bindingsassav
PPARa-reseptor-binding ble underesøkt i TKE50 (50mM Tris-HCl, pH 8,50 mM KC1, 2mM EDTA, 0,1 mg/ml fettsyre-fri BSA og 10 mM DTT). For hver 96-brønners reaksjon ble en 140 ng ekvivalent av GST-PPARa-LBD-fusjonsprotein bundet til 10 ug SPA-kuler (PharmaciaAmersham) ved risting i et totalt volum på 50 ul. Den resulterende oppslemming ble inkubert i 1 time ved RT og sentrifugert i 2 min ved 1300 g. Supernatanten som inneholdt ubundet protein, ble fjernet og den halvtørre pelleten som inneholdt de reseptor-belagte kuler, ble oppløst i 50 ul TKE. For radioligand-binding ble f.eks. 10000 dpm 2(S)-(2-benzoyl-fenylamino)-3-{4-[l,l-ditritio-2-(5-metyl-2-fenyl-oksazol-4-yl)-etoksy]-fenyl}-propionsyre eller 2,3-ditritio-2(S)-metoksy-3-{4-[2-(5-metyl- 2-fenyl-oksazol-4-yl)-etoksy]-benzo[b]tiofen-7-yl}-propionsyre i 50 ul tilsatt, reaksjonen ble inkubert ved RT i 1 time og scintillasjpnsproksimitets-telling ble utført. Alle bindingsassay ble utført i 96-brønners plater og mengden av bundet ligand ble målt på en Packard TopCount ved anvendelse av OptiPlates (Packard). Uspesifikk binding ble bestemt i nærvær av 10"<4>M umerket forbindelse. Doserespons-kurver ble utført in triplo i et konsentrasjonsområde fra 10"<10>M til 10"4 M.
Rapporteringsgen- assav for luciferase- transkripsion
Nyreceller fra babyhamster (BHK21 ATCC CCL10) ble dyrket i DMEM-medium som inneholdt 10% FBS, ved 37°C i en 95%02:5%C02atmosfære. Cellene ble podet i 6-brønners plater i en tetthet på 10<5>celler/brønn og ble deretter batch-transfektert med enten pFA-PPARy-LBD- eller pFA-PPARa-LBD-ekspresjonsplasmidene, pluss et rapporteringsplasmid og et ekspresjonsplasmid som kodet for den utskillbare form av alkalisk fosfatase (SEAP) som en normaliseringskontroll. Transfeksjon ble oppnådd med Fugen 6-reagenset (Roche Molecular Biochemical) i henhold til den foreslåtte protokoll. Seks timer etter transfeksjon ble cellene høstet ved trypsinering og podet i 96-brønners plater i en tetthet på IO<4>celler/brønn. Etter henstand i 24 timer for binding av celler, ble mediet fjernet og erstattet med 100 ul fenolrødt-fritt medium som inneholdt test-substansene eller kontrollligander (total DMSO-konsentrasjon: 0,1%). Etter inkubering av cellene i 24 timer med substanser, ble 50 ul av supernatanten gjenvunnet og analysert med hensyn til SEAP-aktivitet (Roche Molecular Biochemicals). Resten av supernatanten ble kastet, 50 ul PBS ble tilsatt pr. brønn, fulgt av ett volum Luciferase Constant-Light Reagent (Roche Molecular Biochemicals) for å lysere cellene og starte luciferase-reaksjonen. Luminescens for både SEAP og luciferase ble målt i en Packard TopCount. Luciferase-aktiviteten ble normalisert til SEAP-kontrollen, og transkripsjonsaktivering i nærvær av en testsubstans, ble uttrykt som x ganger aktivering i forhold til celler inkubert i fravær av substansen. ECso-verdier ble beregnet ved anvendelse av Xlfit-programmet (ID Business Solutions Ltd. UK).
De frie syrer av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse (R<8>er hydrogen) har IC50-verdier på 0,1 nM til 50 uM, fortrinnsvis 1 nM til 10 uM for PPARa og PPARy. Videre har forbindelsene ECso-verdier på 0,1 nM til 50 uM, fortrinnsvis 1 nM til 10 uM for PPARa og PPARy. Forbindelser hvor R<8>ikke er hydrogen, blir omdannet in vivo til forbindelser hvor R8 er hydrogen. Den følgende tabell viser målte verdier for noen valgte forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse og for en forbindelse som er tidligere kjent innen faget (f.eks.: rosiglitazon, Drugs 1999, vol 57(6), 921-930).
Forbindelsene med formel (I) og deres farmasøytisk akseptable salter og estere kan anvendes som medikamenter, f.eks. i form av farmasøytiske preparater for enteral, parenteral eller topisk administrering. De kan administreres for eksempel peroralt, f.eks. i form av tabletter, belagte tabletter, dragéer, harde og myke gelatinkapsler, løsninger, emulsjoner eller suspensjoner, rektalt, f.eks. i form av suppositorier, parenteralt, f.eks. i form av injeksjonsløsninger eller infusjonsløsninger, eller topisk, f.eks. i form av salver, kremer eller oljer.
Fremstilling av de farmasøytiske preparatene kan utføres på en måte som er kjent for enhver fagkyndig på området, ved å overføre de beskrevne forbindelser med formel (I) og deres farmasøytisk akseptable derivater, til en galenisk administreringsform sammen med egnede, ikke-toksiske, inerte, terapeutisk forenlige, faste eller flytende bærermaterialer og, om ønskelig, vanlige farmasøytiske adjuvanser.
Egnede bærermaterialer er ikke bare uorganiske bærermaterialer, men også organiske bærermaterialer. Følgelig kan for eksempel laktose, maisstivelse eller derivater derav, talkum, stearinsyre eller dens salter anvendes som bærermaterialer for tabletter, belagte tabletter, dragéer og harde gelatinkapsler. Egnede bærermaterialer for myke gelatinkapsler er for eksempel vegetabilske oljer, vokser, fett og halvfaste og flytende polyoler (avhengig av egenskapene til den aktive bestanddel, er imidlertid ingen bærere nødvendig for myke gelatinkapsler). Egnede bærermaterialer for fremstilling av løsninger og siruper er for eksempel vann, polyoler, sukrose, invertsukker og lignende. Egnede bærermaterialer for injeksjonsløsninger er for eksempel vann, alkoholer, polyoler, glycerol og vegetabilske oljer. Egnede bærermaterialer for suppositorier er for eksempel naturlige eller herdede oljer, vokser, fett og halvfaste eller flytende polyoler. Egnede bærermaterialer for topiske preparater er glycerider, halvsyntetiske og syntetiske glycerider, hydrogenerte oljer, flytende vokser, flytende parafiner, flytende fettalkoholer, steroler, polyetylen-glykoler og cellulose-derivater.
Vanlige stabiliseirngsmidler, konserveringsmidler, fuktemidler og emulgerings-midler, konsistens-forbedrende midler, smaks-forbedrende midler, salter for å variere det osmotiske trykket, buffersubstanser, solubiliseringsmidler, fargemidler og maskerings-midler og antioksydasjonsmidler kommer i betraktning som farmasøytiske adjuvanser.
Dosen av forbindelsene med formel (I) kan variere innen vide grenser, avhengig av sykdommen som skal kontrolleres, pasientens alder og individuelle helsetilstand, samt administreringsmetoden, og vil selvfølgelig tilpasses de individuelle behov i hvert enkelt tilfelle. For voksne pasienter kommer en daglig dose på ca. 1 mg til ca. 1000 mg, spesielt ca. 1 mg til ca. 100 mg, i betraktning. Det er hensiktsmessig å administrere den daglige dosen i flere doseenheter, avhengig av dosen.
Det er praktisk at de farmasøytiske preparatene inneholder ca. 0,1-500 mg, fortrinnsvis 0,5-100 mg, av en forbindelse med formel (I).
De følgende eksempler tjener som en mer detaljert illustrasjon av foreliggende oppfinnelse.
Eksempler
Forkortelser:
AcOEt = etylacetat, nBu2BOTf = dibutylbortriflat, n-BuLi = n-butyllitium, DBAD= di-tert-butyl-azodikarboksylat, DBU = l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en, DEAD = dietyl-azodikarboksylat, DIAD = diisopropyl-azodikarboksylat, DMPU = l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon, ekv. = ekvivalenter, HPLC = høytrykksvæskekromatografi, LDA = litium-diisopropylamid, POCI3= fosforoksyklorid, THF = tetrahydrofuran, TMAD = N,N,N' ,N' -tetramety 1-azodikarboksamid.
Eksempel 1
al ( 3-( 4- benzvloksv- benzon3ltiofen- 7- vl)- 2( Z, E)- etoksv- akrvlsvre- etylester 0,537 g (2,00 mmol) 4-benzyloksy-benzo[b]tiofen-7-karbaldehyd [Ger. Offen. (1998) DE 19711617 Al] ble oppløst under argonatmosfære i 15 ml 2-propanol. Etter avkjøling til -20°C ble 0,944 g (2,20 mmol) (l,2-dietoksy-2-oksoetyl)trifenylfosfoniumklorid [Tetrahedron 50(25), 7543-56(1994)] og 0,415 g (3,00 mmol) tørr kaliumkarbonat tilsatt. Den resulterende suspensjon ble omrørt i et isbad, fikk nå romtemperatur og ble omrørt natten over ved omgivelsestemperatur. Ytterligere en tilsetning av de samme mengder Wittig-reagens og kaliumkarbonat ble utført ved -20°C som beskrevet ovenfor. Etter filtrering og avdamping av løsningsmidlet ble residuet renset ved flashkromatografi (silikagel, heksan/AcOEt fra 98:2 til 9:1), hvilket ga 0,586 g (77 % av teoretisk verdi) 3-(4-benzyloksy-benzo[b]tiofen-7-yl)-2(Z,E)-etoksy-akrylsyre-etylester som en lysegul olje. MS: 382,2 (M)<+>, 291,2, 189,1.
bl rrac1- 3-( 4- benzvloksv- benzorbltiofen- 7- vl)- 2- etoksv- propionsvre- metylester 0,383 g (1,00 mmol) 3-(4-benzyloksy-benzo[b]tiofen-7-yl)-2(Z,E)-etoksy-akrylsyre-etylester ble oppløst under argonatmosfære i 20 ml THF/MeOH (1:1). 0,248 g (10,2 mmol) magnesium ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til 50°C. Etter 30 minutter ble den avkjølt til romtemperatur og omrørt natten over ved omgivelsestemperatur. Etter tilsetning av 5 ml HC1 (25 % i vann) ved 25°C, ble reaksjonsblandingen omrørt kraftig i én time og ble deretter ekstrahert med AcOEt (tre ganger); de organiske fasene ble vasket med saltløsning, tørket over MgSC>4, filtrert og inndampet. Rensing av den gule oljen ved flashkromatografi (silikagel, heksan/AcOEt fra 9:1 til 4:1) ga 0,366 g (99 % av teoretisk verdi) [rac]-3-(4-benzyloksy-benzo[b]tiofen-7-yl)-2-etoksy-propionsyre-metylester som en gulaktig olje.
MS: 370,1 (M)<+>, 311,2, 253,1.
cl rrac1- 2- etoksv- 3-( 4- hvdroksv- benzorbltiofen- 7- vn- propionsvre- metylester 4,68 g (12,6 mmol) [rac]-3-(4-benzyloksy-benzo[b]tiofen-7-yl)-2-etoksy-propionsyre-metylester ble oppløst under argonatmosfære i 150 ml diklormetan ved romtemperatur. 23,9 ml dimetylsulfid og 16,03 ml bortrifluorid-dietyleterat ble tilsatt dråpevis. Etter 5 timers omrøring ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen behandlet ved å helle den i knust is/vann, og ble deretter ekstrahert tre ganger med diklormetan. De organiske fasene
ble vasket med saltløsning, tørket over MgSC«4, filtrert og inndampet, hvilket ga 4,92 g av en gul olje. Rensing ved flashkromatografi (silikagel, heksan, CH2CI2og MeOH) ga 3,51 g (99 % av teoretisk verdi) [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-benzo[b]tiofen-7-yl)-propionsyre-metylester som et lysegult, fast stoff.
MS: 279,1 (M-H)\
dl rrac"|- 2- etoksv- 3-{ 4- r2-( 5- metyl- 2- fenvl- tiazol- 4- vl")- etoksv1- benzorb1tiofen- 7- vl}-propionsvre- metylester
0,282 g (1,28 mmol) 2-(5-metyl-2-fenyl-tiazol-4-yl)-etanol [int. PCT-søknad (2002), WO 02/18355 Al] ble oppløst i 12 ml THF og ble ved 0°C behandlet suksessivt med 0,30 g (1,07 mmol) [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-benzo[b]tiofen-7-yl)-propionsyre-metylester, 0,397 g (1,50 mmol) trifenylfosfin og 0,32 g (1,39 mmol) DIAD (diisopropyl-azodikarboksylat). Kjølebadet ble deretter fjernet og omrøringen ble fortsatt i 6 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen inndampet til tørrhet under vakuum. Flashkromatografi (Si02, heksan/AcOEt), fulgt av inndamping, ga 0,474 g (92 % av teoretisk verdi) [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-tiazol-4-yl)-etoksy]-benzo[b]tiofen-7-yl}-propionsyre-metylester som en fargeløs, viskøs olje.
MS: 482,4 (M+H)<+>.
el [ rac1- 2- etoksy- 3-{ 4-[ 2-( 5- metvl- 2- fenvl- tiazol- 4- vl")- etoksv1- benzo[ bltiofen- 7- vl}-propionsvre
0,465 g (0,97 mmol) [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-tiazol-4-yl)-etoksy]-benzo[b]tiofen-7-yl}-propionsyre-metylester ble oppløst i 10 ml dioksan; 1,65 ml av en IN LiOH-løsning i vann (1,65 mmol) ble deretter tilsatt langsomt ved romtemperatur. Den resulterende blanding ble omrørt i 5 timer ved romtemperatur og deretter hellet i is, nøytralisert til pH 4 med HC1 (IN) og ekstrahert 2 ganger med diklormetan. De samlede organiske faser ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Flashkromatografi (Si02, MeCVMeOH), fulgt av inndamping, ga 0,200 g (39 % av teoretisk verdi) [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-tiazol-4-yl)-etoksy]-benzo[b]tiofen-7-yl}-propionsyre som fargeløs, viskøs olje.
MS: 466,2 (M-H)\
Eksempel 2
al 4- benzyloksy- 5, 6, 7, 8- tetrahydro- naftalen- 1 - karbaldehyd
1,00 g (4,20 mmol) 5-benzyloksy-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen [J. Org. Chem. (2001), 66(5), 1775-1780] og 0,765 ml (8,39 mmol) diklormetyl-metyleter ble oppløst i 25 ml diklormetan. Denne løsningen ble avkjølt til 0°C og 2,35 ml (20,98 mmol) titantetraklorid ble langsomt tilsatt. Den resulterende mørke løsning ble omrørt ved 0°C i 30 minutter og deretter ble 2,0 ml HC1 (25 % i vann) tilsatt langsomt ved <5°C. Blandingen ble omrørt i 30 minutter ved 0°C, de to fasene ble separert og den vandige fasen ble ekstrahert 3 ganger med diklormetan. De samlede organiske faser ble tørket over MgS04og inndampet, hvilket ga 1,40 g av en lyserød olje. Flashkromatografi (silikagel, cykloheksan/etylacetat = 95:5, deretter cykloheksan/etylacetat = 9:1) ga til slutt 0,73 g (65 % av teoretisk verdi) 4-benzyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-karbaldehyd som gult, fast stoff.
MS: 266,2 (M<+>), 91,2.
bl 3-( 4- benzvloksv- 5, 6, 7, 8- tetrahvdro- naftalen- l- vl)- 2( Z, E)- etoksv- akrvlsvre- metylester og 3-( 4- benzylofav- 5, 6, 7, 8- tetrahvdro- naftalen- l- vl)- 2( Z, E)- etol! Mv- akrvlsvre- etvlester Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 1 a], ble 4-benzyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-1-karbaldehyd omsatt med (l,2-dietoksy-2-oksoetyl)trifenyl-fosfoniumklorid [Tetrahedron 50(25), 7543-56(1994)], hvilket ga 3-(4-benzyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen- l-yl)-2(Z,E)-etoksy-akrylsyre-metylester som fargeløst, fast stoff, sammen med en mindre mengde 3-(4-benzyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl)-2(Z,E)-etoksy-akrylsyre-etylester som fargeløst, fast stoff (anvendelse av metanol under opparbeidingsprosessen forårsaket den observerte omestring).
MS (metylester): 367,3 (M+H)<+>.
MS (etylester): 381,4 (M+H)<+>.
cl rrac1- 2- etoksv- 3-( 4- hvdroksv- 5, 6, 7, 8- tetrahvdro- naftalen- l- vl)- propionsvre- metylester 2,5 g Pd/C (10 %) ble under argon satt til 12,5 g (34,1 mmol) 3-(4-benzyloksy-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl)-2(Z,E)-etoksy-akrylsyre-metylester oppløst i 180 ml metanol. Atmosfæren ble deretter erstattet med H2, og suspensjonen ble omrørt hurtig ved romtemperatur i 2 timer. Filtrering over dicalite og avdamping av løsningsmidlene ga 9,25 g av en mørkebrun olje. Flashkromatografi (silikagel, heksan/etylacetat = 9:1) ga til slutt
7,40 g (78 % av teoretisk verdi) [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl)-propionsyre-metylester som gul olje.
MS: 277,2 (M-H)\
dl rrac1- 2- etoksv- 3-{ 4- r2-( 5- metvl- 2- fenyl- tiazol- 4- vl)- etoksv1- 5, 6, 7, 8- tetrahvdro- naftalen-1 - yl} - propionsvre- metylester
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 1 d], ble [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl)-propionsyre-metylester omsatt med 2-(5-metyl-2-fenyl-tiazol-4-yl)-etanol [int. PCT-søknad (2002), WO 02/18355 Al] i tetrahydrofuran, i nærvær av trifenylfosfin og DIAD (diisopropyl-azodikarboksylat), hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-tiazol-4-yl)-etoksy]-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-1 -yl} -propionsyre-metylester som fargeløs, viskøs olje.
MS: 480,5 (M+H)<+>.
el [ rac1- 2- etoksv- 3-{ 4-[ 2-( 5- metvl- 2- fenvl- tiazol- 4- vl)- etoksv1- 5, 6, 7, 8- tetrahydro- naftalen-l- vl}- propionsvre
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 1 e], ble [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-tiazol-4-yl)-etoksy]-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl}-propionsyre-metylester forsåpet, hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-tiazol-4-yi)-etoksy]-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl}-propionsyre som fargeløst, amorft, fast stoff. MS: 464,2 (M-H)\
Eksempel 3
al [ rac1- 2- etoksv- 3-( 7- hvdroksv- benzo[ bltiofen- 4- vl)- propionsvre- metvlester Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 2 a], ble 7-benzyloksy-benzo[b]tiofen (fremstilt fra benzo[b]tiofen-7-ol [J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 (1983), (12), 2973-7] og benzylklorid ved behandling med kaliumkarbonat i N,N-dimetylformamid ved romtemperatur) omsatt med diklormetyl-metyleter i diklormetan ved 0°C, hvilket ga 7-benzyloksy-benzo[b]tiofen-4-karbaldehyd. Behandling av 7-benzyloksy-benzo[b]tiofen-4-karbaldehyd med (l,2-dietoksy-2-oksoetyl)trifenylfosfoniumklorid og kaliumkarbonat i 2-propanol, analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 1 a], ga 3-(7-benzyloksy-benzo[b]tiofen-4-yl)-2(Z,E)-etoksy-akrylsyre-etylester. Reduksjon av 3-(7-benzyloksy-benzo[b]tiofen-4-yl)-2(Z,E)-etoksy-akrylsyre-etylester med magnesium i THF/MeOH (1:1)
ved 50°C, analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 1 b], ga [rac]-3-(7-benzyloksy-benzo[b]tiofen-4-yl)-2-etoksy-propionsyre-metylester; påfølgende fjerning av den beskyttende benzyl-funksjon med dimetylsulfid og bortrifiuorid-dietyleterat i diklormetan ved romtemperatur, analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 1 c], ga [rac]-2-etoksy-3-(7-hydroksy-benzo[b]tiofen-4-yl)-propionsyre-metylester som lysegul olje.
MS: 279,0 (M-H)\
bl rrac1- 2- etoksv- 3-{ 7- r2-( 5- metvl- 2- fenvl- tiazol- 4- vD- etoksv1- benzorb1tiofen- 4- yl}-propionsvre- metylester
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 1 d], ble [rac]-2-etoksy-3-(7-hydroksy-benzo[b]tiofen-4-yl)-propionsyre-metylester omsatt med 2-(5-metyl-2-fenyl-tiazol-4-yi)-etanol [int. PCT-søknad (2002), WO 02/18355 Al] i tetrahydrofuran, i nærvær av trifenylfosfin og DIAD (diisopropyl-azodikarboksylat), hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-{7-[2-(5-metyl-2-fenyl-tiazol-4-yl)-etoksy]-benzo[b]tiofen-4-yl}-propionsyre-metylester som fargeløs, viskøs olje.
MS: 482,4 (M+H)<+>.
c] [ rac1- 2- etoksy- 3-{ 7-[ 2-( 5- metvl- 2- fenvl- tiazol- 4- vl")- etoksv1- benzo[ b1tiofen- 4- vl}-propionsyre
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 1 e], ble [rac]-2-etoksy-3-{7-[2-(5-metyl-2-fenyl-tiazol-4-yl)-etoksy]-benzo[b]tiofen-4-yl}-propionsyre-metylester forsåpet, hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-{7-[2-(5-metyl-2-fenyl-tiazol-4-yl)-etoksy]-benzo[b]tiofen-4-yl} -propionsyre som fargeløst, amorft, fast stoff.
MS: 466,2 (M-H)\
Eksempel 4
al 2-( 4- tert- butvl- fenvl")- 4- klormetvl- tiazol
En blanding av 6,0 g 4-tert-butyl-tiobenzamid (31 mmol) og 5,24 g 1,3-dikloraceton (41,3 mmol) oppløst i 20 ml aceton, ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer og ved tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble den dannede faste forbindelsen oppsamlet og tørket. Deretter ble den oppløst i 20 ml konsentrert svovelsyre, og den homogene blandingen ble omrørt i 15 minutter ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter hellet i knust is, og 2-(4-tert-butyl-fenyl)-4-klormetyl-tiazolen ble ekstrahert med to 50 ml porsjoner tert-butylmetyleter. De samlede organiske faser ble vasket med vann og saltløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet, hvilket ga 6,65 g (60,5 % av teoretisk verdi) en fargeløs, viskøs olje som stivnet ved henstand.
MS: 266,3 (M+H)<+>.
bl 3-( 4- benzvloksv- 3- metvl- fenyl')- 2( Z, E')- etoksv- akrvlsvre- ervlester Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 1 a], ble 4-benzyloksy-3-metyl-benzaldehyd [int. PCT-søknad (2001), WO 0140172 Al] omsatt med (l,2-dietoksy-2-oksoetyl)trifenylfosfoniumklorid [Tetrahedron 50 (25), 7543-56 (1994)], hvilket ga 3-(4-benzyloksy-3-metyl-fenyl)-2(Z,E)-etoksy-akrylsyre-etylester som lysegul olje.
MS: 340,2 (M<+>).
cl [ rac1- 2- etoksv- 3-( 4- hvdroksv- 3- metvl- fenvl)- propionsvre- etylester 0,7 g Pd/C ble under argon satt til en løsning av 7,3 g 3-(4-benzyloksy-3-metyl-fenyl)-2(Z,E)-etoksy-akrylsyre-etylester (21,4 mmol) i 10 ml tetrahydrofuran. Atmosfæren ble deretter erstattet med H2, og suspensjonen ble omrørt hurtig ved romtemperatur i fire timer. Filtrering over dicalite og avdamping av løsningsmidlet ga 4,3 g (79,4 % av teoretisk verdi) [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-3-metyl-fenyl)-propionsyre-etylester som fargeløs, viskøs olje.
MS: 252,2 (M<+>), 206,2 (M<+->etOH).
dl [ racl- 3- { 4-[ 2-( 4- tert- butvl- fenvl)- tiazol- 4- vlmetoksvl- 3- metvl- fenyl}- 2- etoksv-propionsvre- etylester
En blanding av 150 mg [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-3-metyl-fenyl)-propionsyre-etylester (0,59 mmol), 190 mg 2-(4-tert-butyl-fenyl)-4-klormetyl-tiazol (0,71 mmol) og 325 mg cesiumkarbonat (1 mmol) i 5 ml acetonitril, ble omrørt ved 60°C i 1 time. Løsningsmidlet ble deretter inndampet, og det oppnådde residu ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av en 98:2 (volum/volum) blanding av diklormetan og dietyleter som elueringsmiddel. Slik ble 150 mg (52 % av teoretisk verdi) [rac]-3-{4-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-tiazol-4-ylmetoksy]-3-metyl-fenyl}-2-etoksy-propionsyre-etylester oppnådd som en fargeløs, viskøs olje.
MS: 482,4 (M+H)<+>.
el fracl- 3- { 4- r2-( 4- tetr- butvl- fenvl")- tiazol- 4- vlmetoksvl- 3- metvl- fenyl} - 2- etoksy-propionsyre
140 mg [rac]-3- {4-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-tiazol-4-ylmetoksy]-3-metyl-fenyl} -2-etoksy-propionsyre-etylester (0,29 mmol) ble oppløst i 5 ml metanol; 1 ml av en 2N vandig litiumhydroksyd-løsning ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 55°C i 1 time. Etter avkjøling til romtemperatur ble 1 ml av en 2N vandig saltsyreløsning og 0,5 ml av en mettet løsning av kaliumhydrogensulfat tilsatt. Reaksjonsblandingen ble deretter ekstrahert med to 10 ml porsjoner diklormetan. De samlede organiske faser ble vasket med saltløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet, hvilket ga 130 mg (98,6 % av teoretisk verdi) [rac]-3- {4-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-tiazol-4-ylmetoksy]-3-metyl-fenyl}-2-etoksy-propionsyre som et fargeløst, fast stoff.
MS: 452,3 (M-H)\
Eksempel 5
rracl- 2- etoksv- 3-{ 4- r2-( 4- isopropvl- fenvl)- tiazol- 4- vlmetoksv1- 3- metvl- fenyl}-propionsyre
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 4 d], ble [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-3-metyl-fenyi)-propionsyre-etylester (eksempel 4 c]) omsatt med 4-klormetyl-2-(4-isopropyl-fenyl)-tiazol (fremstilt fra 4-isopropyl-tiobenzamid og 1,3-dikloraceton, analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 4 a]) i acetonitril i nærvær av cesiumkarbonat, hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(4-isopropyl-fenyl)-tiazol-4-ylmetoksy]-3-metyl-fenyl} - propionsyre-etylester, som videre ble forsåpet, analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 4 e], hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(4-isopropyl-fenyl)-tiazol-4-ylmetoksy]-3-metyl-fenyl}-propionsyre som fargeløs gummi.
MS: 438,2 (M-H)\
Eksempel 6
fracl - 2 - etoksy- 3 - { 3 - metyl- 4- r2-( 4- trifluormetvl- fenvl")- tiazol- 4- vlmetoksvl - fenyl} - propionsyre
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 4 d], ble [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-3-metyl-fenyl)-propionsyre-etylester (eksempel 4 c]) omsatt med 4-klormetyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol (fremstilt fra 4-trifluormetyl-tiobenzamid og 1,3-dikloraceton, analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 4 a]) i acetonitril i nærvær av cesiumkarbonat, hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-{3-metyl-4-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-4-ylmetoksy]-fenyl}-propionsyre-etylester, som videre ble forsåpet, analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 4 e], hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-{3-metyl-4-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-4-ylmetoksy]-fenyl} -propionsyre som fargeløs gummi.
MS: 464,1 (M-H)\
Eksempel 7
al rrac1- 2- etoksv- 3-( 3- fluor- 4- hvdroksv- fenvl)- propionsvre- etylester Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 1 a], ble 4-benzyloksy-3-fluor-benzaldehyd [fremstilt fra 3-fluor-4-hydroksy-benzaldehyd og benzylbromid, cesiumkarbonat i acetonitril] omsatt med (l,2-dietoksy-2-oksoetyl)trifenylfosfoniumklorid [Tetrahedron 50 (25), 7543-56 (1994)], hvilket ga 3-(4-benzyloksy-3-fluor-fenyl)-2(Z,E)-etoksy-akrylsyre-etylester. Hydrogenering av 3-(4-benzyloksy-3-fluor-fenyl)-2(Z,E)-etoksy-akrylsyre-etylester som beskrevet i eksempel 4 c], ga [rac]-2-etoksy-3-(3-fluor-4-hydroksy-fenyl)-propionsyre-etylester som fargeløs, viskøs olje.
MS: 255,0 (M-H)\
bl [ rac"|- 3- { 4-[ 2-( 4- tetr- butvl- fenvl")- tiazol- 4- vlmetoksvl- 3- fluor- fenvl}- 2- etoksy-propionsyre
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 4 d], ble [rac]-2-etoksy-3-(3-fluor-4-hydroksy-fenyl)-propionsyre-etylester omsatt med 2-(4-tert-butyl-fenyl)-4-klormetyl-tiazol (eksempel 4 a]) i acetonitril, i nærvær av cesiumkarbonat, hvilket ga [rac]-3-{4-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-tiazol-4-ylmetoksy]-3-fluor-fenyl} -2-etoksy-propionsyre-etylester, som videre ble forsåpet analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 4 e], hvilket ga [rac]-3-{4-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-tiazol-4-ylmetoksy]-3-fluor-fenyl}-2-etoksy-propionsyre som fargeløst, fast stoff.
MS: 456,3 (M-H)\
Eksempel 8
[ racl - 2 - etoksy- 3 - { 3 - fluor- 4- [ 2-( 4- trifluormetvl- fenvl)- tiazol- 4- vlmetoksy 1- fenyl} - propionsyre
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 4 d], ble [rac]-2-etoksy-3-(3-fluor-4-hydroksy-fenyl)-propionsyre-etylester (eksempel 7 a]) omsatt med 4-klormetyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol (fremstilt fra 4-trifluormetyl-tiobenzamid og 1,3-dikloraceton, analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 4 a]) i acetonitril i nærvær av cesiumkarbonat, hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-{3-fluor-4-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-4-ylmetoksy]-fenyl }-propionsyre-etylester, som videre ble forsåpet analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 4 e], hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-{3-fluor-4-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-4-ylmetoksy]-fenyl}-propionsyre som fargeløst, fast stoff.
MS: 468,1 (M-H)\
Eksempel 9
[ rac]- 2- etoksv- 3-{ 3- fluor- 4-[ 2-( 4- isopropvl- fenvlVtiazol- 4- vlmetoksv]- fenvl>- propionsvre Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 4 d], ble [rac]-2-etoksy-3-(3-fluor-4-hydroksy-fenyl)-propionsyre-etylester (eksempel 7 a]) omsatt med 4-klormetyl-2-(4-isopropyl-fenyl)-tiazol (fremstilt fra 4-isopropyl-tiobenzamid og 1,3-dikloraceton, analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 4 a]) i acetonitril i nærvær av cesiumkarbonat, hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-{3-fiuor-4-[2-(4-isopropyl-fenyl)-tiazol-4-ylmetoksy]-fenyl}-propionsyre-etylester, som videre ble forsåpet analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 4 e], hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-{3-fluor-4-[2-(4-isopropyl-fenyl)-tiazol-4-ylmetoksy]-fenyl}-propionsyre som fargeløst, fast stoff.
MS: 442,2 (M-H)\
Eksempel 10
al 3-( 4- benzyloksv- 2- metvl- fenyl')- 2( Z, E')- etoksv- akrvlsvre- etvlester En suspensjon av (l,2-dietoksy-2-oksoetyl)trifenylfosfoniumklorid [Tetrahedron 50(25), 7543-56(1994)] (35,5 g, 82,9 mmol) og DBU (13,6 ml, 91,2 mmol) i THF (60 ml), ble omrørt i 10 min ved omgivelsestemperatur. 4-benzyloksy-2-metyl-benzaldehyd (12,5 g, 55,2 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 16 timer. Løsningsmidlet ble inndampet ved redusert trykk, residuet ble tatt opp i AcOEt og vasket med mettet, vandig NIttCl-løsning og saltløsning. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat, løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel, heksan/AcOEt), hvilket ga 14,5 g (42,6 mmol, 77 %) av tittelforbindelsen som gul væske.
MS: 340,2 (M)<+>, 249,2, 147,1, 91,1.
bl rrac1- 2- etoksv- 3-( 4- hvdroksv- 2- metvl- fenvl)- propionsvre- etylester En løsning av 3-(4-benzyloksy-2-metyl-fenyl)-2(Z,E)-etoksy-akrylsyre-etylester (1 g, 2,9 mmol) i etanol (50 ml), ble i 2 timer hydrogenert over 10 % palladium på trekull (250 mg) ved omgivelsestemperatur. Katalysatoren ble frafiltrert og løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk, hvilket ga 600 mg (2,4 mmol, 81 %) av tittelforbindelsen som gul væske som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.
MS: 270,4 (M+NH^, 253 (M)<+>, 207,2, 165,3.
cl rrac"|- 2- etoksy- 3-( 2- metyl- 4- { 2- r5- metvl- 2-( 4- trifluormetvl- fenvl")- tiazol- 4- vll- etoksv}-fenvD- propionsvre- etylester
En iskald løsning av [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metyl-fenyl)-propionsyre-etylester (50 mg, 0,2 mmol), 2-[5-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-4-yl]-etanol (85 mg, 0,3 mmol) [int. PCT-søknad (2001), WO 01/00603 Al] og trifenylfosfin (78 mg, 0,3 mmol) i diklormetan (2 ml), ble tilsatt dietyl-azodikarboksylat (46 ul, 0,3 mmol). Kjølebadet ble fjernet og omrøringen ble fortsatt i 6 timer. Avdamping av løsningsmidlet under redusert trykk ga en oransje olje som ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel, cykloheksan /AcOEt), hvilket ga 34 mg (70 umol, 33 %) av tittelforbindelsen som fargeløs olje.
MS: 522,2 (M+H)<+>, 476,2, 448,2, 270,2.
dl [ rac1- 2- etoksv- 3-( 2- metyl- 4- { 2-[ 5- metvl- 2-( 4- trifluormetvl- fenvl")- tiazol- 4- vll- etoksv} - fenvD- propionsvre
En løsning av [rac]-2-etoksy-3-(2-metyl-4-{2-[5-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-4-yl]-etoksy}-fenyl)-propionsyre-etylester (34 mg, 70 umol) i THF/metanol 2/1 (750 ul), ble tilsatt en 1 N vandig LiOH-løsning (390 ul, 420 umol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1,5 timer ved omgivelsestemperatur, nøytralisert med 1 N vandig HC1-løsning under isavkjøling og inndampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i 1 N HCl/isvann 1/1 og etylacetat, lagene ble separert og det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske lag ble vasket med isvann/saltløsning 1/1, tørket over natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdampet under vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (30 mg, 6 umol, 93 %) som fargeløst, fast stoff.
MS: 494,1 (M+H)<+>, 448,2, 420,2, 288,2, 270,2.
Eksempel 11
al rrac1- 2- etoksv- 3-{ 2- metyl- 4- r2-( 5- metyl- 2- fenvl- tiazol- 4- vn- etoksvl- fenyl}-propionsyre- etvlester
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 c], ble [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metyl-fenyl)-propionsyre-etylester (eksempel 10 b]) omsatt med 2-(5-metyl-2-fenyl-tiazol-4-yl)-etanol [int. PCT-søknad (2002), WO 02/18355 Al] i nærvær av trifenylfosfin og dietyl-azodikarboksylat, hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-{2-metyl-4-[2-(5-metyl-2-fenyl-tiazol-4-yl)-etoksy]-fenyl}-propionsyre-etylester som fargeløs olje.
MS: 454,3 (M+H)<+>, 426,3, 370,2, 342,3,279,2,202,1.
b] [ rac]- 2- etoksy- 3- { 2- mervl- 4-[ 2-( 5- mervl- 2- fenvl- tiazol- 4- vl")- etoksv]- fenvl} - propionsyre Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 d], ble [rac]-2-etoksy-3-{2-metyl-4-[2-(5-metyl-2-fenyl-tiazol-4-yl)-etoksy]-fenyl}-propionsyre-etylester behandlet med LiOH, hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-{2-metyl-4-[2-(5-metyl-2-fenyl-tiazol-4-yl)-etoksy]-fenyl} - propionsyre som fargeløst, fast stoff.
MS: 424,3 (M-H)', 378,1, 329,1,260,8.
Eksempel 12
al [ 2-( 4- tert- butyl- fenvl")- 5- metyl- tiazol- 4- vll- eddiksvre- metvlester 6,75 g (32,3 mmol) [rac]-4-brom-3-okso-pentansyre-metylester [int. PCT-søknad (2001), WO 01/79202] og 5,0 g (25,9 mmol) 4-tert-butyl-tiobenzamid ble oppløst i 10 ml aceton, og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 1 time. Løsningsmidlet ble avdampet. For på nytt å forestre syren som ble dannet under reaksjonen, ble residuet oppløst i 25 ml metanol, 0,25 g para-toluensulfonsyre-monohydrat og 5 ml trimetylortoformiat ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble en løsning av 3 g kaliumhydrogenkarbonat i H2O tilsatt. Deretter ble mesteparten av metanolen avdestillert og residuet ble ekstrahert med tert-butylmetyleter. Etter avdamping av løsningsmidlet ble residuet kromatografert på silikagel med diklormetan som elueringsmiddel. 6,2 g (79 % av teoretisk verdi) 2-(4-tert-butyl-fenyl)-5-metyl-tiazol-4-yl]-eddiksyre-metylester ble oppnådd som gult, fast stoff.
MS: 303,1 (M<+>).
bl 2- r2-( 4- tert- butvl- fenvlV5- metvl- tiazol- 4- vn- etanol
En løsning av 6,2 g 2-(4-tert-butyl-fenyl)-5-metyl-tiazol-4-yl]-eddiksyre-metylester (20,4 mmol) i 20 ml THF, ble under argonatmosfære satt til en suspensjon av 0,93 g (24,5 mmol) litiumaluminiumhydrid ved 0-5°C. Deretter ble blandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time, ble behandlet forsiktig med en liten mengde H2O, fulgt av 50 ml etylacetat og 20 g vannfritt natriumsulfat, og omrøringen ble fortsatt i 0,5 time. Deretter ble reaksjonsblandingen filtrert og filtratet ble inndampet, hvilket ga 5,5 g (97 % av teoretisk verdi) 2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-5-metyl-tiazol-4-yl]-etanol som fargeløst, fast stoff.
MS: 276,2 (M+H)<+>.
cl | rac1- 3-( 4-| 2- r2-( 4- tert- butvl- fenvn- 5- meryl- tiazol- 4- vll- etoksvi- 2- metvl- fenvl)- 2-etoksv- propionsvre- etylester
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 c], ble [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metyl-fenyl)-propionsyre-etylester (eksempel 10 b]) omsatt med 2-[2-(4-tert-butyl-fenyi)-5-metyl-tiazol-4-yl]-etanol i nærvær av trifenylfosfin og dietyl-azodikarboksylat, hvilket ga [rac]-3-(4-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-5-metyl-tiazol-4-yl]-etoksy}-2-metyl-fenyl)-2-etoksy-propionsyre-etylester som fargeløs olje.
MS: 510,4 (M+H)<+>, 464,2, 436,3, 258,2.
dl rrac1- 3-( 4-| 2- r2-( 4- tert- butvl- fenvn- 5- metvl- tiazol- 4- vll- etoksv}- 2- metvl- fenvl)- 2-etoksv- propionsyre
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 d], ble [rac]-3-(4-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-5-metyl-tiazol-4-yl]-etoksy}-2-metyl-fenyl)-2-etoksy-propionsyre-etylester behandlet med LiOH, hvilket ga [rac]-3-(4-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-5-metyl-tiazol-4-yl]-etoksy}-2-metyl-fenyl)-2-etoksy-propionsyre som fargeløs væske.
MS: 482,3 (M+H)<+>, 430,3, 408,3, 371,3, 323,3, 276,2, 258,2.
Eksempel 13
al r2-( 4- isopropvl- fenvl")- tiazol- 4- vll- acetonitril
14,5 g (57,6 mmol) 4-klormetyl-2-(4-isopropyl-fenyl)-tiazol (fremstilt fra 4-isopropyl-tiobenzamid og 1,3-dikloraceton, analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 4 a]) og 4,08 g (83,4 mmol) natriumcyanid i 50 ml dimetylsulfoksyd, ble omrørt ved 40°C i 2
timer. Deretter ble reaksjonsblandingen hellet i en blanding av is og vann og ble deretter ekstrahert med 3 porsjoner 75 ml tert-butylmetyleter. De samlede organiske faser ble vasket med vann, deretter med saltløsning og ble tørket med vannfritt natriumsulfat. Etter avdamping av løsningsmidlet ble 13,4 g (96 % av teoretisk verdi) [2-(4-isopropyl-fenyl)-tiazol-4-yl]-acetonitril oppnådd som brunt, fast stoff.
MS: 243,2 (M+H)<+>.
bl r2-( 4- isopropvl- fenvD- tiazol- 4- yll- eddiksvre
En blanding av 13 g (53,6 mmol) [2-(4-isopropyl-fenyl)-tiazol-4-yl]-acetonitril, 20 g natriumhydroksyd (500 mmol), 20 ml vann og 120 ml propanol ble kraftig omrørt ved 100°C. Hydrolysen var fullstendig etter 4 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter hellet i knust is og vandig HC1, ble ekstrahert tre ganger med etylacetat, vasket med vann og saltløsning og tørket med vannfritt natriumsulfat. Avdamping av løsningsmidlene ga 13,8 g (98,5 % av teoretisk verdi) [2-(4-isopropyl-fenyl)-tiazol-4-yl]-eddiksyre som lysebrunt, fast stoff.
MS: 260,0 (M-H)\
cl r2-( 4- isopropvl- fenvl)- tiazol- 4- vll- eddiksvre- metylester
En løsning av 6,9 g (26,4 mmol) [2-(4-isopropyl-fenyl)-tiazol-4-yl]-eddiksyre og 0,5 g p-toluensulfonsyre-monohydrat (katalysator) i 70 ml metanol og 5 ml trimetyl-ortoformiat, ble oppvarmet ved tilbakeløp i 5 timer. Etter nøytralisering med vandig natriumbikarbonat-løsning, avdamping av løsningsmidlene, ekstraksjon av residuet med tert-butylmetyleter, tørking over vannfritt natriumsulfat og avdamping av løsningsmidlet, ble 6,4 g (88 % av teoretisk verdi) [2-(4-isopropyl-fenyl)-tiazol-4-yl]-eddiksyre-metylester oppnådd som lysebrun olje.
MS: 275,1 (M<+>).
dl 2- r2-( 4- isopropvl- fenvD- tiazol- 4- vH- etanol
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 12 b], ble 6,3 g (22,8 mmol) [2-(4-isopropyl-fenyl)-tiazol-4-yl]-eddiksyre-metylester redusert med litiumaluminiumhydrid til 2-[2-(4-isopropyl-fenyl)-tiazol-4-yl]-etanol. 4,8 g av en oransje, viskøs olje ble oppnådd (85 % av teoretisk verdi).
MS: 248,1 (M+H)<+>.
el rrac1- 2- etoksv- 3-( 4-{ 2- r2-( 4- isopropvl- fenvl)- tiazol- 4- vll- etoksv}- 2- rnetvl- fenvl")-propionsvre- etylester
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 c], ble [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metyl-fenyl)-propionsyre-etylester (eksempel 10 b]) omsatt med 2-[2-(4-isopropyl-fenyl)-tiazol-4-yl]-etanol i nærvær av trifenylfosfin og dietyl-azodikarboksylat, hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-(4- {2-[2-(4-isopropyl-fenyl)-tiazol-4-yl]-etoksy} -2-metyl-fenyl)-propionsyre-etylester som fargeløs olje.
MS: 482,3 (M+H)<+>, 436,2, 392,2, 364,2, 320,3, 256,2, 230,2.
fl |" racl- 2- etoksy- 3-( 4-{ 2- r2-( 4- isopropvl- fenyl)- tiazol- 4- vH- etoksv}- 2- metyl- fenvl")-propionsyre
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 d], ble [rac]-2-etoksy-3-(4-{2-[2-(4-isopropyl-fenyl)-tiazol-4-yl]-etoksy}-2-metyl-fenyi)-propionsyre-etylester behandlet med LiOH, hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-(4-{2-[2-(4-isopropyl-fenyl)-tiazol-4-yl]-etoksy}-2-metyl-fenyl)-propionsyre som fargeløs væske.
MS: 454,3 (M+H)<+>, 439,1, 371,3, 335,0,258,3,191,3.
Eksempel 14
al 4- klormetvl- 2-( 4- klor- fenvl")- tiazol
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 4 a], ble 4-klortiobenzamid omsatt med 1,3-dikloraceton, fulgt av behandling med konsentrert svovelsyre, hvilket ga 4-klormetyl-2-(4-klor-fenyl)-tiazol som fargeløse krystaller.
MS: 244,2 (M+H)<+>, 187,2.
bl fracl- 3- { 4- r2-( 4- klor- fenvl")- tiazol- 4- vlmetoksvl- 2- metyl- fenyl} - 2- etoksv- propionsyre-etylester
En blanding av [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metyl-fenyl)-propionsyre-etylester (37 mg, 0,15 mmol) (eksempel 10 b]), 4-klormetyl-2-(4-klor-fenyl)-tiazol (44 mg, 0,18 mmol), cesiumkarbonat (59 mg, 0,18 mmol) og spor av kaliumjodid, ble oppslemmet i aceton (3
ml). Suspensjonen ble oppvarmet under tilbakeløp i 5 timer, løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk og residuet ble oppløst i 2 N HCl/isvann 1/1 og etylacetat. Lagene ble separert og det vandige laget ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De samlede organiske
lag ble vasket to ganger med saltløsning og tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel, cykloheksan/AcOEt), hvilket ga 46 mg (0,1 mmol, 68 %) av tittelforbindelsen som fargeløs olje.
MS: 482,2 (M+Na)<+>, 460,2 (M+H)<+>, 432,3, 389,2, 317,2, 279,3, 211,3, 184,4.
cl Tracl- 3- { 4- r2-( 4- klor- fenvl")- tiazol- 4- vlmetoksvl- 2- metvl- fenyl} - 2- etoksy- propionsvre Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 d], ble [rac]-3-{4-[2-(4-klor-fenyl)-tiazol-4-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl}-2-etoksy-propionsyre-etylester behandlet med LiOH, hvilket ga [rac]-3-{4-[2-(4-klor-fenyl)-tiazol-4-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl}-2-etoksy-propionsyre som lysegul væske.
MS: 432,2 (M+H)<+>, 386,1, 249,2, 218,3, 176,2.
Eksempel 15
al fracl- 3- { 4- r2-( 4- tetr- butyl- fenvl>tiazol- 4- ylmetoksvl- 2- metyl- fenyl} - 2- etoksy-propionsyre- etylester
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 14 b], ble [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metyl-fenyl)-propionsyre-etylester (eksempel 10 b]) omsatt med 2-(4-tert-butyl-fenyi)-4-klormetyl-tiazol (eksempel 4 a]) i nærvær av cesiumkarbonat og kaliumjodid, hvilket ga [rac]-3-{4-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-tiazol-4-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl}-2-etoksy-propionsyre-etylester som fargeløs væske.
MS: 504,3 (M+Na)<+>, 482,3 (M+H)<+>, 438,3,271,3,230,2.
bl fracl- 3- { 4- r2-( 4- tert- butyl- fenvl)- tiazol- 4- vlmetoksvl- 2- metvl- fenyl}- 2- etoksy-propionsvre
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 d], ble [rac]-3-{4-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-tiazol-4-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl} -2-etoksy-propionsyre-etylester behandlet med LiOH, hvilket ga [rac]-3-{4-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-tiazol-4-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl}-2-etoksy-propionsyre som fargeløst skum.
MS: 454,3 (M+H)<+>, 383,1, 320,3,266,8,252,3,234,3,166,3.
Eksempel 16
al |" rac1- 2- etoksy- 3- { 4- r2-( 4- isopropvl- fenvl")- tiazol- 4- vlrnetoksvl- 2- metvl- fenvl} - propionsvre- etylester
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 14 b], ble [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metyl-fenyl)-propionsyre-etylester (eksempel 10 b]) omsatt med 4-klormetyl-2-(4-isopropyl-fenyl)-tiazol (fremstilt fra 4-isopropyl-tiobenzamid og 1,3-dikloraceton, analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 4 a]) i nærvær av cesiumkarbonat og kaliumjodid, hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(4-isopropyl-fenyl)-tiazol-4-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl}-propionsyre-etylester som fargeløs væske.
MS: 490,2 (M+Na)<+>, 468,2 (M+H)<+>, 424,4,257,1,216,3.
b] |" rac]- 2- etoksv- 3- { 4-[ 2-( 4- isopropvl- fenvl")- tiazol- 4- vlmetoksv]- 2- metvl- fenvl} - propionsyre
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 d], ble [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(4-isopropyl-fenyl)-tiazol-4-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl}-propionsyre-etylester behandlet med LiOH, hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(4-isopropyl-fenyl)-tiazol-4-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl}-propionsyre som fargeløs olje.
MS: 438,2 (M-H)', 392,1, 348,3,255,2.
Eksempel 17
al ( SV4- benzvl- 3- r( 2S. 3RV3-( 4- benzvloksv- 2- metvl- fenvlV2- etoksv- 3- hvdroksv-propionvH- oksazolidin- 2- on
(S)-4-benzyl-3-etoksyacetyl-oksazolidin-2-on (12,45 g, 47 mmol) (for fremstilling av (S)-4-benzyl-3-etoksyacetyl-oksazolidin-2-on se D. Haigh, H. C. Birrell, B. C. C. Cantello, D. S. Eggleston, R. C. Haltiwanger, R. M. Hindley, A. Ramaswamy, N. C. Stevens, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367) ble oppløst i tørr diklormetan (270 ml)
under argonatmosfære, og løsningen ble avkjølt til -78 °C. Trietylamin (7,98 ml, 57 mmol) ble tilsatt, fulgt av langsom tilsetning av di-n-butylbortriflat (IM løsning i diklormetan, 25 ml, 50 mmol) i løpet av omtrent 20 min, slik at reaksjonstemperaturen ble holdt under -70 °C. Blandingen ble omrørt ved -78 °C i 50 min, kjølebadet ble erstattet med et isbad og blandingen ble omrørt ved 0 °C i ytterligere 50 min før den igjen ble avkjølt til -78 °C. En løsning av 4-benzyloksy-2-metyl-benzaldehyd (10,7 g, 47 mmol) i tørr diklormetan (130 ml) ble tilsatt i løpet av ca. 45 min, slik at reaksjonstemperaturen ble holdt under -70
°C. Den resulterende blanding ble omrørt ved -78 °C i 45 min, ble oppvarmet fra -78 °C til 0 °C og omrørt ved 0 °C i ytterligere 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i isvann/saltløsning og ekstrahert to ganger med diklormetan. De samlede ekstrakter ble vasket med saltløsning og tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet ble renset ble ved kolonnekromatografi (silikagel, cykloheksan /AcOEt), hvilket ga 22,3 g (45,6 mmol, 96 %) av tittelforbindelsen som fargeløs olje. I følge 'H-NMR-spektroskopi var én av de fire isomerer sterkt dominerende. Konfigurasjonen ble forsøksvis betegnet som 2S,3R i henhold til D. Haigh et al., Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367.
MS: 512,3 (M+Na)<+>, 472,3,447,2, 387,2, 327,2,295,3,267,3, 232,1,175,1.
b] ( 2S, 3R")- 3-( 4- benzvloksv- 2- mervl- fenvl")- 2- etoksv- 3- hvdroksv- propionsvre- metvlester En 5,4 M løsning av natriummetoksyd (7,3 ml, 39,5 mmol) ble satt til en isavkjølt og omrørt suspensjon av (S)-4-benzyl-3-[(2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-metyl-fenyl)-2-etoksy-3-hydroksy-propionyl]-oksazolidin-2-on (17,6 g, 36 mmol) i tørr metanol (87 ml). Blandingen ble omrørt ved 0 °C i 15 min og ble nøytralisert ved tilsetning av fortynnet vandig saltsyre (1,0 M). Løsningen ble inndampet under redusert trykk, og residuet ble oppløst i isvann/etylacetat 1/1. Lagene ble separert og det vandige laget ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De samlede organiske lag ble vasket med isvann og tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel, cykloheksan/AcOEt), hvilket ga 8,6 g (25 mmol, 69 %) av tittelforbindelsen som lysegul olje. Ifølge 'H-NMR-spektroskopi ble én enkelt diastereomer oppnådd.
MS: 367,2 (M+Na)<+>, 362,2 (M+NH4)<+>, 327,3,299,3,239,3,211,2.
cl ( 2S)- 3-( 4- benzvloksv- 2- metvl- fenvl")- 2- etoksv- propionsvre- metvlester Trietylsilan (23 ml, 145 mmol) ble satt til en kraftig omrørt, is-avkjølt løsning av (2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-metyl-fenyl)-2-etoksy-3-hydroksy-propionsyre-metylester (5 g, 14,5 mmol) i trifluoreddiksyre (84 ml) under argonatmosfære. Blandingen ble omrørt ved 0 °C i 30 min og i ytterligere 2 timer ved omgivelsestemperatur. Løsningen ble hellet i knust is og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket to ganger med vann og nøytralisert med mettet, vandig natriumbikarbonat-løsning. Etylacetat-laget ble vasket med saltløsning og tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk,
hvilket ga en fargeløs olje som ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel, cykloheksan /AcOEt), hvilket ga 2,15 g (6,5 mmol, 45 %) av tittelforbindelsen som fargeløs olje.
MS: 351,2 (M+Na)<+>, 346,3 (M+NH4)<+>, 283,2,276,2,223,2,195,5.
dl ( 2S>- 2- etoksv- 3-( 4- hvdroksv- 2- mervl- fenvlVpropionsvre- metylester En løsning av (2S)-3-(4-benzyloksy-2-metyl-fenyl)-2-etoksy-propionsyre-metylester (3,6 g, 11 mmol) i metanol (300 ml), ble i 2 timer hydrogenert over 10 % palladium på trekull (lg) ved omgivelsestemperatur. Katalysatoren ble frafiltrert og løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk, hvilket ga 2 g (8,4 mmol, 77 %) av tittelforbindelsen som gult væske som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing. MS: 261,2 (M+Na)<+>, 256,1 (M+NH4)<+>, 239,3 (M+H)<+>, 193,2,151,1.
el ( 2SV3-| 4- r2-( 3- klor- 4- fluor- fenvl)- tiazol- 4- vlmetoksv1- 2- metvl- fenvli- 2- etoksv-propionsvre- metylester
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 14 b], ble (2S)-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metyl-fenyl)-propionsyre-metylester omsatt med 2-(3-klor-4-fluor-fenyl)-4-klormetyl-tiazol (fremstilt fra 3-klor-4-fluor-tiobenzamid og 1,3-dikloraceton, analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 4 a]) i nærvær av cesiumkarbonat og kaliumjodid, hvilket ga (2S)-3-{4-[2-(3-klor-4-fluor-fenyl)-tiazol-4-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl}-2-etoksy-propionsyre-metylester som gul væske.
fl ( 2S)- 3-{ 4- r2-( 3- klor- 4- fluor- fenvlVtiazol- 4- vlmetoksv1- 2- metvl- fenvl|- 2- etoksv-propionsvre
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 d], ble (2S)-3-{4-[2-(3-klor-4-fluor-fenyl)-tiazol-4-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl} -2-etoksy-propionsyre-metylester behandlet med LiOH, hvilket ga (2S)-3-{4-[2-(3-klor-4-fluor-fenyl)-tiazol-4-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl}-2-etoksy-propionsyre som fargeløst, fast stoff.
MS: 448,1 (M-H)', 402,1, 357,9, 308,8, 283,5, 254,8, 222,8.
Eksempel 18
al ( 2S)- 2- etoksv- 3- { 2- metvl- 4- r2-( 4- trifluormetvl- fenvl)- tiazol- 4- vlmetoksvl- fenyl} - propionsvre- metylester
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 14 b], ble (2S)-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metyl-fenyl)-propionsyre-metylester (eksempel 17 d]) omsatt med 4-klormetyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol (fremstilt fra 4-trifluormetyl-tiobenzamid og 1,3-dikloraceton, analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 4 a]) i nærvær av cesiumkarbonat og kaliumjodid, hvilket ga (2S)-2-etoksy-3-{2-metyl-4-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-4-ylmetoksy]-fenyl}-propionsyre-metylester som fargeløs væske.
MS: 502,2 (M+Na)<+>, 480,3 (M+H)<+>, 434,2,420,2, 392,0, 283,1, 242,1, 181,2.
bl ( 2S>- 2- etoksv- 3-{ 2- metvl- 4- r2-( 4- trifluormetvl- fenvlVtiazol- 4- vlmetoksvl- fenvl}-propionsvre
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 d], ble (2S)-2-etoksy-3-{2-metyl-4-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-4-ylmetoksy]-fenyl}-propionsyre-metylester behandlet med LiOH, hvilket ga (2S)-2-etoksy-3-{2-metyl-4-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-4-ylmetoksy]-fenyl}-propionsyre som fargeløst, fast stoff.
MS: 488,2 (M+Na)<+>, 466,1 (M+H)<+>, 420,1, 371,3, 307,2, 269,2, 217,2, 187,2.
Eksempel 19
al ( SV4- benzvl- 3- r( 2SV3-( 4- benzvloksv- 2- metvl- fenvlV2- etoksv- propionyll- oksazolidin-2- on
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 17 c], ble (S)-4-benzyl-3-[(2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-metyl-fenyl)-2-etoksy-3-hydroksy-propionyl]-oksazolidin-2-on (eksempel 17 a]) behandlet med trietylsilan i trifluoreddiksyre, hvilket ga tittelforbindelsen som fargeløs væske.
MS: 496,2 (M+Na)<+>, 491,3 (M+NH4)<+>, 474,2 (M+H)<+>, 428,3,352,3,251,2,175,2.
bl ( SV4- benzvl- 3- r( 2SV2- etoksv- 3-( 4- hvdroksv- 2- mervl- fenvn- propionyll- oksazolidin- 2-on
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 17 d], ble (S)-4-benzyl-3-[(2S)-3-(4-benzyloksy-2-metyl-fenyl)-2-etoksy-propionyl]-oksazolidin-2-on hydrogenert over 10 % palladium på trekull, hvilket ga tittelforbindelsen som gul væske.
MS: 382,1 (M-H)', 324,9, 305,1,282,9,261,8,255,2,221,4,175,6.
cl ( S)- 4- benzvl- 3- IY2SV3-| 4- r2-( 3- klor- fenvlVtiazol- 4- vlmetoksvl- 2- metvl- fenyli - 2-etoksv- propionyll- oksazolidin- 2- on
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 c], ble (S)-4-benzyl-3-[(2S)-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metyl-fenyl)-propionyl]-oksazolidin-2-on omsatt med [2-(3-klor-fenyl)-tiazol-4-yl]-metanol (for fremstilling av [2-(3-klor-fenyi)-tiazol-4-yl]-metanol, se C. Lambert, R. Pepis, International Patent Appl, publikasjon nr. WO 8900568 (Al), 1989) i nærvær av trifenylfosfin og dietyl-azodikarboksylat, hvilket ga (S)-4-benzyl-3-[(2S)-3-{4-[2-(3-klor-fenyl)-tiazol-4-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl}-2-etoksy-propionyl]-oksazolidin-2-on som fargeløst, fast stoff.
MS: 613,3 (M+Na)<+>, 591,2 (M+H)<+>, 561,4,487,2,465,2, 419,2, 368,1,299,3,211,3,167,2.
d] ( 2S)- 3-{ 4-[ 2-( 3- klor- fenyl")- tiazol- 4- vlmetoksv]- 2- metvl- fenvl}- 2- etoksv- propionsvre (S)-4-benzyl-3-[(2S)-3-{4-[2-(3-klor-fenyl)-tiazol-4-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl}-2-etoksy-propionyl]-oksazolidin-2-on (80 mg, 140 umol) ble oppløst i is-avkjølt THF (0,8 ml) og ble behandlet med 1 N NaOH (0,34 ml, 350 umol) ved 0 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i isvann/HCl og ekstrahert to ganger med dietyleter. De samlede organiske lag ble vasket med vann og saltløsning og tørket over natriumsulfat. Avdamping av løsningsmidlet ga 52 mg (120umol, 89 %) av tittelforbindelsen som fargeløst, fast stoff.
MS: 454,2 (M+Na)<+>, 432,1 (M+H)<+>, 345,1,269,2,241,2, 187,2.
Eksempel 20
al ( 2SV3-{ 4- r2-( 4- klor- fenvl)- tiazol- 4- vlmetoksvl- 2- metyl- fenyl}- 2- etoksv- propionsvre-metylester
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 14 b], ble (2S)-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metyl-fenyl)-propionsyre-metylester (eksempel 17 d]) omsatt med 4-klormetyl-2-(4-klor-fenyl)-tiazol (eksempel 14 a]) i nærvær av cesiumkarbonat og kaliumjodid, hvilket ga (2S)-3-{4-[2-(4-klor-fenyl)-tiazol-4-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl}-2-etoksy-propionsyre-metylester som lysegul væske.
MS: 446,1 (M+H)<+>, 342,2, 279,1, 242,2, 219,3.
bl ( 2S)- 3-{ 4- r2-( 4- klor- fenvl)- tiazol- 4- vlmetoksvl- 2- metyl- fenvl}- 2- etoksv- propionsyre
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 d], ble (2S)-3-{4-[2-(4-klor-fenyl)-tiazol-4-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl} -2-etoksy-propionsyre-metylester behandlet med LiOH, hvilket ga (2S)-3-{4-[2-(4-klor-fenyl)-tiazol-4-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl}-2-etoksy-propionsyre som fargeløst, fast stoff, som ble utkrystallisert fra heksan/AcOEt, hvilket ga fargeløse krystaller. Ifølge kiral HPLC av den korresponderende metylester (Kiralcel-OJ), er det enantiomere overskuddet på 98,9 %.
MS: 430,2 (M-H)', 384,1, 293,1, 255,2.
Eksempel 21
al ( S)- 4- benzvl- 3- r( 2S. 3R)- 3-( 4- benzvloksv- 2- metoksv- fenvl)- 2- etoksv- 3- hvdroksv-propionyll- oksazolidin- 2- on
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 17 a], ble (S)-4-benzyl-3-etoksyacetyl-oksazolidin-2-on (for fremstilling av (S)-4-benzyl-3-etoksyacetyl-oksazolidin-2-on, se D. Haigh, H. C. Birrell, B. C. C. Cantello, D. S. Eggleston, R. C. Haltiwanger, R. M. Hindley, A. Ramaswamy, N. C. Stevens, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367) omsatt med 4-benzyloksy-2-metoksy-benzaldehyd i nærvær av trietylamin og di-n-butylbortriflat, hvilket ga (S)-4-benzyl-3-[(2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-metoksy-fenyl)-2-etoksy-3-hydroksy-propionyl]-oksazolidin-2-on som lysegult, fast stoff. Ifølge<]>H-NMR-spektroskopi var én av de fire isomerene sterkt dominerende. Konfigurasjonen ble forsøksvis betegnet som 2S,3R i henhold til D. Haigh et al., Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10,1353-1367.
MS: 528,3 (M+Na)<+>, 523,3 (M+NH4)<+>, 488,3, 442,4, 311,2, 239,3.
bl ( 2S, 3R)- 3-( 4- benzvloksv- 2- metoksv- fenvD- 2- etoksv- 3- hydroksv- propionsvre-metylester
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 17 b], ble (S)-4-benzyl-3-[(2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-metoksy-fenyl)-2-etoksy-3-hydroksy-propionyl]-oksazolidin-2-on behandlet med natriummetoksyd i metanol, hvilket ga (2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-metoksy-fenyl)-2-etoksy-3-hydroksy-propionsyre-metylester som fargeløs væske. Ifølge 'H-NMR-spektroskopi ble det oppnådd én enkelt diastereomer.
MS: 383,2 (M+Na)<+>, 378,2 (M+NH4)<+>, 343,2, 311,2,283,2,239,3, 163,2.
cl ( 2S)- 2- etoksv- 3-( 4- hvdroksv- 2- metoksv- fenvl")- propionsvre- metvlester
En Løsning av (2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-metoksy-fenyl)-2-etoksy-3-hydroksy-propionsyre-metylester (100 mg, 200 umol) og oksalsyre-dihydrat (150 mg, 1,2 mmol) i isopropanol (2 ml), ble ved omgivelsestemperatur hydrogenert i 6,5 timer ved et trykk på 50 atmosfærer over 10 % palladium på trekull (20 mg). Katalysatoren ble frafiltrert og løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i isvann/vandig natriumbikarbonat-løsning 1/1 og ekstrahert to ganger med etylacetat. De samlede ekstrakter ble vasket to ganger med isvann/saltløsning 1/1 og tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, hvilket ga en gul væske som ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel, cykloheksan/AcOEt), hvilket ga 43 mg (170 umol, 85 %) av tittelforbindelsen som lysegul væske.
MS: 277,1 (M+Na)<+>, 209,2,195,3,181,2, 177,2,167,2.
dl ( 2SV3-{ 4- r2-( 4- klor- fenvl)- tiazol- 4- vlmetoksvl- 2- metoksv- fenvl|- 2- etoksv-propionsyre- metylester
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 14 b], ble (2S)-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metoksy-fenyl)-propionsyre-metylester omsatt med 4-klormetyl-2-(4-klor-fenyl)-tiazol (eksempel 14 a]) i nærvær av cesiumkarbonat og kaliumjodid, hvilket ga (2S)-3-{4-[2-(4-klor-fenyl)-tiazol-4-ylmetoksy]-2-metoksy-fenyl}-2-etoksy-propionsyre-metylester som lysegul væske.
MS: 462,1 (M+H)<+>, 416,1, 305,4, 251,2, 174,3.
el ( 2SV3-{ 4- r2-( 4- klor- fenvl")- tiazol- 4- vlmetoksvl- 2- metoksv- fenvl}- 2- etoksy- propionsvre Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 d], ble (2S)-3-{4-[2-(4-klor-fenyl)-tiazol-4-ylmetoksy]-2-metoksy-fenyl}-2-etoksy-propionsyre-metylester behandlet med LiOH, hvilket ga (2S)-3-{4-[2-(4-klor-fenyl)-tiazol-4-ylmetoksy]-2-metoksy-fenyl}-2-etoksy-propionsyre som fargeløst, fast stoff.
MS: 446,1 (M-H)', 400,1, 356,0, 329,8, 281,0, 255,5, 227,0, 192,1.
Eksempel 22
al ( S)- 4- benzvl- 3- r( 2S. 3R)- 3-( 4- benzvloksv- 2- klor- fenvl)- 2- etoksv- 3- hvdroksv-propionyll- oksazolidin- 2- on
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 17 a], ble (S)-4-benzyl-3-etoksyacetyl-oksazolidin-2-on (for fremstilling av (S)-4-benzyl-3-etoksyacetyl-oksazolidin-2-on, se D. Haigh, H. C. Birrell, B. C. C. Cantello, D. S. Eggleston, R. C. Haltiwanger, R. M. Hindley, A. Ramaswamy, N. C. Stevens, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367) omsatt med 4-benzyloksy-2-klor-benzaldehyd (for fremstilling av 4-benzyloksy-2-klor-benzaldehyd, se T. Kimachi, M. Kawase, S. Matsuki, K. Tanaka, F. Yoneda, J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 1990,253-256) i nærvær av trietylamin og di-n-butylbortriflat, hvilket ga (S)-4-benzyl-3-[(2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-klor-fenyl)-2-etoksy-3-hydroksy-propionyl]-oksazolidin-2-on som fargeløs væske. Ifølge 'H-NMR-spektroskopi var én av de fire isomerene sterkt dominerende. Konfigurasjonen ble forsøksvis betegnet som 2S,3R i henhold til D. Haigh et al., Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367.
MS: 532,3 (M+Na)<+>, 527,2 (M+NH4)<+>, 446,1, 381,2, 315,1,287,2,243,2,178,2.
b] ( 2S, 3R)- 3-( 4- benzvloksv- 2- klor- fenvl)- 2- etoksv- 3- hvdroksv- propionsvre- merylester Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 17 b], ble (S)-4-benzyl-3-[(2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-klor-fenyl)-2-etoksy-3-hydroksy-propionyl]-oksazolidin-2-on behandlet med natriummetoksyd i metanol, hvilket ga (2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-klor-fenyl)-2-etoksy-3-hydroksy-propionsyre-metylester som fargeløs væske. Ifølge<!>H-NMR-spektroskopi ble én enkelt diastereomer oppnådd.
MS: 387,1 (M+Na)<+>, 382,2 (M+NH4)<+>, 328,2, 319,2,279,2,203,2.
cl ( 2S)- 3-( 4- benzvloksv- 2- klor- fenvl)- 2- etoksv- propionsvre- metylester Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 17 c], ble (2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-klor-fenyl)-2-etoksy-3-hydroksy-propionsyre-metylester ble behandlet med trietylsilan i trifluoreddiksyre, hvilket ga (2S)-3-(4-benzyloksy-2-klor-fenyl)-2-etoksy-propionsyre-metylester som fargeløs væske.
MS: 371,4 (M+Na)<+>, 366,2 (M+NH4)<+>, 303,2,269,2,222,2,187,2.
dl ( 2S)- 3-( 2- klor- 4- hvdroksv- fenvl)- 2- etoksv- propionsvre- metylester Dimetylsulfid (5,8 ml, 79 mmol) og bortrifluorid-dietyleterat (46 % renhet, 4,3 ml, 16 mmol) ble satt til en iskald løsning av (2S)-3-(4-benzyloksy-2-klor-fenyl)-2-etoksy-propionsyre-metylester (1,1 g, 3,2 mmol) i diklormetan (34 ml) under argonatmosfære. Blandingen ble omrørt i 5 timer ved omgivelsestemperatur, hellet i isvann/saltløsning 1/1 og ekstrahert to ganger med diklormetan. De samlede ekstrakter ble vasket med isvann/saltløsning 1/1 og tørket over natriumsulfat. Fjerning av løsningsmidlet under
redusert trykk, ga en fargeløs olje som ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel, cykloheksan/AcOEt), hvilket ga 0,6 g (2,3 mmol, 74 %) av tittelforbindelsen som fargeløs olje.
MS: 281,0 (M+Na)<+>, 276,1 (M+NH4)<+>, 251,3,213,3,187,2.
el ( 2SV3- { 2- klor- 4- r2-( 4- klor- fenvl")- tiazol- 4- vlmetoksvl- fenvl}- 2- etoksv- propionsyre-metylester
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 14 b], ble (2S)-3-(2-klor-4-hydroksy-fenyl)-2-etoksy-propionsyre-metylester omsatt med 4-klormetyl-2-(4-klor-fenyl)-tiazol (eksempel 14 a]) i nærvær av cesiumkarbonat og kaliumjodid, hvilket ga (2S)-3-{2-klor-4-[2-(4-klor-fenyl)-tiazol-4-ylmetoksy]-fenyl}-2-etoksy-propionsyre-metylester som lysegult, fast stoff.
MS: 466,1 (M+H)<+>, 407,2, 371,4, 344,1, 300,2, 269,2, 187,2.
fl ( 2SV3-{ 2- klor- 4- r2-( 4- klor- fenvl")- tiazol- 4- vlmetoksvl- fenvl}- 2- etoksy- propionsvre Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 d], ble (2S)-3-{2-klor-4-[2-(4-klor-fenyl)-tiazol-4-ylmetoksy]-fenyl}-2-etoksy-propionsyre-metylester behandlet med LiOH, hvilket ga (2S)-3-{2-klor-4-[2-(4-klor-fenyl)-tiazol-4-ylmetoksy]-fenyl}-2-etoksy-propionsyre som fargeløst, fast stoff.
MS: 452,1 (M+H)<+>, 420,9, 399,4, 371,4, 299,7, 265,3, 237,0, 190,2.
Eksempel 23
al l- etvl- 3-( fenylmetoksV)- benzen
En suspensjon av kaliumkarbonat (17 g, 123 mmol) i N,N-dimetylformamid (40 ml) ble tilsatt en løsning av 3-etyl-fenol (14,8 ml, 123 mmol) i N,N-dimetylformamid (40 ml) ved 2 °C under argonatmosfære. Etter omrøring i 50 min ved 2 °C ble benzylbromid (14,6 ml, 123 mmol) tilsatt i Løpet av en periode på 15 min ved 2 °C. Suspensjonen ble omrørt i ytterligere 30 min ved 2 °C og i 12 timer ved omgivelsestemperatur. Etter tilsetning av isvann (250 ml) ble Løsningen ekstrahert to ganger med dietyleter. De samlede ekstrakter ble vasket to ganger med saltløsning og tørket over natriumsulfat. Avdamping av løsningsmidlet ga en gul olje som ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel, cykloheksan), hvilket ga 24,3 g (114 mmol, 93 %) av tittelforbindelsen som gul væske. MS: 212,2 (M+H)<+>, 183,1, 91,2, 65,1.
bl 1 - brom- 2- etvl- 4-( fenylmetoksv)- benzen
En løsning av l-etyl-3-(fenylmetoksy)-benzen (15 g, 71 mmol) i THF (200 ml) ble tilsatt N-bromsuccinimid (16,3 g, 92 mmol) og konsentrert svovelsyre (2,4 ml). Løsningen ble omrørt i 5 timer ved omgivelsestemperatur. Natriumbikarbonat (3,6 g) og 10 % vandig NaHSC>3løsning (400 ml) ble tilsatt under isavkjøling. Den resulterende blanding ble omrørt i 10 min og deretter hellet i etylacetat. Fasene ble separert og den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat. De samlede ekstrakter ble vasket med isvann og saltløsning og tørket over natriumsulfat. Fjerning av løsningsmidlet under redusert trykk ga en gul olje som ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel, cykloheksan), hvilket ga 17,1 g (58,7 mmol, 83 %) av tittelforbindelsen som fargeløs væske.
MS: 292,0 (M)<+>, 290,0 (M)<+>, 212,2, 91,1, 65,2.
cl 4- benzyloksv- 2- etyl- benzaldehvd
En 1,6 M løsning av n-BuLi i heksan (44,4 ml, 69,9 mmol) ble i løpet av 10 min satt til en omrørt og avkjølt (-85 °C) løsning av l-brom-2-etyl-4-(fenylmetoksy)-benzen (18,5 g, 63,5 mmol) i tørr THF (22 ml). Blandingen ble omrørt i 1 time ved -85 °C under argonatmosfære. N,N-dimetylformamid (25,5 ml, 330,4 mmol) ble tilsatt og temperaturen fikk langsomt nå romtemperatur. En vandig, mettet NH4Cl-løsning (70 ml) ble tilsatt under isavkjøling. Blandingen ble ekstrahert to ganger med diklormetan, de samlede ekstrakter ble vasket med saltløsning og tørket over natriumsulfat. Fjerning av løsningsmidlet under redusert trykk ga en gul olje som ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel, cykloheksan/AcOEt), hvilket ga 11,9 g (49,5 mmol, 78 %) av tittelforbindelsen som gul olje.
MS: 240,1 (M+H)<+>, 91,1, 77,1, 65,2.
dl ( S)- 4- benzvl- 3- r( 2S, 3R)- 3-( 4- benzvloksv- 2- ervl- fenvl)- 2- etoksv- 3- hvdroksv- propionyll-oksazolidin- 2- on
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 17 a], ble (S)-4-benzyl-3-etoksyacetyl-oksazolidin-2-on (for fremstilling av (S)-4-benzyl-3-etoksyacetyl-oksazolidin-2-on, se D. Haigh, H. C. Birrell, B. C. C. Cantello, D. S. Eggleston, R. C. Haltiwanger, R. M. Hindley, A. Ramaswamy, N. C. Stevens, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367) omsatt med 4-benzyloksy-2-etyl-benzaldehyd i nærvær av trietylamin og di-n-butylbortriflat, hvilket ga (S)-4-benzyl-3-[(2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-etyl-fenyl)-2-etoksy-3-hydroksy-propionyl]-oksazolidin-2-on som gult skum. Ifølge 'H-NMR-spektroskopi var én av de fire isomerene sterkt dominerende. Konfigurasjonen ble forsøksvis betegnet som 2S,3R i henhold til D. Haigh et al, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367.
MS: 526,3 (M+Na)<+>, 521,3 (M+NH4)<+>, 486,2, 381,2, 309,2, 281,2, 253,3, 178,1.
el ( 2S, 3RV3-( 4- benzvloksv- 2- etvl- fenvlV2- etoksv- 3- hvdroksv- propionsvre- metylester Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 17 b], ble (S)-4-benzyl-3-[(2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-etyl-fenyl)-2-etoksy-3-hydroksy-propionyl]-oksazolidin-2-on behandlet med natriummetoksyd i metanol, hvilket ga (2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-etyl-fenyl)-2-etoksy-3-hydroksy-propionsyre-metylester som fargeløs væske. Ifølge<]>H-NMR-spektroskopi ble én enkelt diastereomer oppnådd.
MS: 381,2 (M+Na)<+>, 376,3 (M+NH4)<+>, 341,3, 295,3, 253,2, 225,3.
fl ( 2S")- 3-( 4- benzvloksv- 2- etvl- fenvl>- 2- etoksv- propionsvre- metylester Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 17 c], ble (2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-etyl-fenyl)-2-etoksy-3-hydroksy-propionsyre-metylester behandlet med trietylsilan i trifluoreddiksyre, hvilket ga (2S)-3-(4-benzyloksy-2-etyl-fenyl)-2-etoksy-propionsyre-metylester som fargeløs væske.
MS: 365,2 (M+Na)<+>, 360,2 (M+NH4)<+>, 297,3, 283,2, 237,2, 209,3, 181,2.
gl ( 2S>- 2- etoksv- 3-( 2- ervl- 4- hvdroksv- fenvlVpropionsvre- metylester Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 17 d], ble (2S)-3-(4-benzyloksy-2-etyl-fenyl)-2-etoksy-propionsyre-metylester hydrogenert over 10 % palladium på trekull, hvilket ga (2S)-2-etoksy-3-(2-etyl-4-hydroksy-fenyl)-propionsyre-metylester som fargeløs væske.
MS: 275,2 (M+Na)<+>, 270,3 (M+NH4)+, 253,3 (M+H)<+>, 207,2, 175,2,165,3, 147,2.
hl ( 2S)- 3- { 4- r2-( 4- klor- fenyl")- tiazol- 4- vlmetoksvl- 2- etvl- fenvl}- 2- etoksv- propionsvre-metylester
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 14 b], ble (2S)-2-etoksy-3-(2-etyl-4-hydroksy-fenyl)-propionsyre-metylester omsatt med 4-klormetyl-2-(4-klor-fenyl)-tiazol (eksempel 14 a]) i nærvær av cesiumkarbonat og kaliumjodid, hvilket ga (2S)-3-{4-[2-(4- klor-fenyl)-tiazol-4-ylmetoksy]-2-e1yl-fenyl}-2-etoksy-propionsyre-metylester som fargeløs væske.
MS: 482,2 (M+Na)<+>, 460,2 (M+H)<+>, 414,1,383,1, 354,1, 293,3,249,2,208,1.
il ( 2SV3- { 4- r2-( 4- klor- fenyl")- tiazol- 4- vlmetoksvl- 2- etvl- fenyl}- 2- etoksy- propionsyre Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 d], ble (2S)-3-{4-[2-(4-klor-fenyl)-tiazol-4-ylmetoksy]-2-etyl-fenyl}-2-etoksy-propionsyre-metylester behandlet med LiOH, hvilket ga (2S)-3-{4-[2-(4-klor-fenyl)-tiazol-4-ylmetoksy]-2-etyl-fenyl}-2-etoksy-propionsyre som lysegult, fast stoff.
MS: 444,1 (M-H)', 397,9, 353,7, 328,3,232,7, 189,9.
Eksempel 24
rracl- 2- etoksv- 3-{ 3- fluor- 4- r2-( 5- metvl- 2- fenvl- tiazol- 4- vl")- etoksv1- fenvl}- propionsvre Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 1 d], ble [rac]-2-etoksy-3-(3-fluor-4-hydroksy-fenyl)-propionsyre-etylester (eksempel 7 a]) omsatt med 2-(5-metyl-2-fenyl-tiazol-4-yl)-etanol [int. PCT-søknad (2002), WO 02/18355 Al] i tetrahydrofuran i nærvær av trifenylfosfin og DEAD (dietyl-azodikarboksylat), hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-{3-fluor-4-[2-(5-metyl-2-fenyl-tiazol-4-yl)-etoksy]-fenyl}-propionsyre-etylester, som videre ble forsåpet analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 4 e], hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-{3-fluor-4-[2-(5-metyl-2-fenyl-tiazol-4-yl)-etoksy]-fenyl}-propionsyre som et gråhvitt, fast stoff.
MS: 428,2 (M-H)\
Eksempel 25
[ racl - 2 - etoks v- 3 -( 3- fluor- 4- { 2- [ 2 -( 4- trifluormetvl- fenyl)- tiazol- 4- yll - etoksv} - fenvD-propionsvre
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 1 d], ble [rac]-2-etoksy-3-(3-fluor-4-hydroksy-fenyl)-propionsyre-etylester (eksempel 7 a]) omsatt med 2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-4-yl]-etanol (fremstilt fra 4-klormetyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol (eksempel 18 a] og 4 a]), analogt med sekvensen som er beskrevet i eksempel 13 a] til 13 d]), i tetrahydrofuran, i nærvær av trifenylfosfin og DEAD (dietyl-azodikarboksylat), hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-(3-fluor-4- {2-[2-(4-tirfluormetyl-fenyl)-tiazol-4-yl]-etoksy} - fenyl)-propionsyre-etylester, som videre ble forsåpet analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 4 e], hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-(3-fluor-4-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-4-yl]-etoksy}-fenyl)-propionsyre som en fargeløs gummi.
MS: 482,2 (M-H)\
Eksempel 26
fracl - 2 - etoks v- 3 - { 3 - fluor- 4- f2-( 2 - fenvl- tiazol- 4- vD- etoksvl - fenyl} - propionsyre Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 1 d], ble [rac]-2-etoksy-3-(3-fluor-4-hydroksy-fenyl)-propionsyre-etylester (eksempel 7 a]) omsatt med 2-(2-fenyl-tiazol-4-yl)-etanol (fremstilt fra tiobenzamid og 1,3-dikloraceton, analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 4 a], hvilket ga 4-klormetyl-2-fenyl-tiazol, fulgt av sidekjede-forlengelse analogt med sekvensen som er beskrevet i eksempel 13 a] til 13 d]), i tetrahydrofuran i nærvær av trifenylfosfin og DEAD (dietyl-azodikarboksylat), hvilket ga [rac]2-etoksy-3-{3-fluor-4-[2-(2-fenyl-tiazol-4-yl)-etoksy]-fenyl}-propionsyre-etylester, som videre ble forsåpet analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 4 e], hvilket ga [rac]2-etoksy-3-{3-fluor-4-[2-(2-fenyl-tiazol-4-yl)-etoksy]-fenyl}-propionsyre som en lysegul gummi.
MS: 414,2 (M-H)\
Eksempel 27
al ( 4- metvl- 2- fenyl- tiazol- 5- vl)- metanol
En løsning av 5,9 g (23,85 mmol) 4-metyl-2-fenyl-tiazol-5-karboksylsyre-etylester i 30 ml absolutt THF, ble satt til en suspensjon av 1,1 g (29 mmol) litiumaluminiumhydrid i 20 ml THF, under argonatmosfære ved 0-5°C. Deretter ble blandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Deretter ble en liten mengde vann forsiktig tilsatt, fulgt av 50 ml etylacetat og 20 g vannfritt natriumsulfat, og omrøringen ble fortsatt i 0,5 time. Deretter ble reaksjonsblandingen filtrert og filtratet ble inndampet, hvilket ga 3,85 g (78,6 % av teoretisk verdi) (4-metyl-2-fenyl-tiazol-5-yi)-metanol som gult, fast stoff.
MS: 206,1 (M+H)<+>.
bl rrac1- 2- etoksv- 3- r3- fluor- 4-( 4- metvl- 2- fenvl- tiazol- 5- vlmetoksv)- fenyll- propionsvre Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 1 d], ble [rac]-2-etoksy-3-(3-fluor-4-hydroksy-fenyl)-propionsyre-etylester (eksempel 7 a]) omsatt med (4-metyl-2-fenyl-tiazol-5-yl)-metanol i tetrahydrofuran i nærvær av trifenylfosfin og DEAD (dietyl-azodi-
karboksylat), hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-[3-fluor-4-(4-metyl-2-fenyl-tiazol-5-ylmetoksy)-fenyl]-propionsyre-etylester, som videre ble forsåpet analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 4 e], hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-[3-fluor-4-(4-metyl-2-fenyl-tiazol-5-ylmetoksy)-fenyl]-propionsyre som et lysegult, fast stoff.
MS: 414,1 (M-H)\
Eksempel 28
al 4- iodmetvl- 2- fenyl- tiazol
2 g (13,35 mmol) natriumjodid ble satt til en løsning av 0,56 g (2,67 mmol) 4-klormetyl-2-fenyl-tiazol (fremstilt fra tiobenzamid og 1,3-dikloraceton, analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 4 a]) i 10 ml aceton, og suspensjonen ble omrørt ved tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur ble 30 ml tert-butylmetyleter og 10 ml vann tilsatt, og blandingen ble overført til en skilletrakt. Den organiske fasen ble vasket med vann og saltløsning, tørket med vannfritt natriumsulfat og til slutt inndampet, hvilket ga 0,8 g 4-jodmetyl-2-fenyl-tiazol som lysegult, fast stoff (99 % av teoretisk verdi).
MS: 300,9 (M)<+>.
bl 3-( 2- fenvl- tiazol- 4- vl)- propionsvre- etylester
LDA ble fremstilt ved tilsetning av 4,7 ml n-BuLi (1,6 M, heksan) til en løsning av 0,76 g (7,5 mmol) diisopropylamin i 3 ml abs. THF ved -5°C. Deretter ble blandingen avkjølt til -78°C, 0,77 g (8,74 mmol) etylacetat ble tilsatt og blandingen ble holdt i 15 minutter ved denne temperaturen for å sikre fullstendig deprotonering. Deretter ble 0,79 g (2,5 mmol) 4-jodmetyl-2-fenyl-tiazol oppløst i 5 ml abs. THF, og 3 ml l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (DMPU) tilsatt, og omrøringen ble fortsatt i 0,5 time ved -78°C. Deretter ble reaksjonsblandingen behandlet med ammoniumkloird-løsning, ekstrahert to ganger med AcOEt, vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Residuet ble kromatografert på silikagel med diklormetan som elueringsmiddel. 0,46 g 3-(2-fenyl-tiazol-4-yl)-propionsyre-etylester ble oppnådd som lysegul væske (70 % av teoretisk verdi).
MS: 262,1 (M+H)<+>.
cl 3-( 2- fenyl- tiazol- 4- vD- propan- 1 - ol
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 12 b], ble 0,44 g (1,68 mmol) 3-(2-fenyl-tiazol-4-yl)-propionsyre-etylester omsatt med litiumaluminiumhydrid, hvilket ga 0,28 g 3-(2-fenyl-tiazol-4-yl)-propan-l-ol som fargeløs væske (75,8 % av teoretisk verdi). MS: 220,2 (M+H)<+>.
dl rrac1- 2- etoksy- 3- { 3- fluor- 4- r3-( 2- fenvl- tiazol- 4- vl)- propoksvl- fenyl}- propionsyre Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 1 d], ble [rac]-2-etoksy-3-(3-fluor-4-hydroksy-fenyl)-propionsyre-etylester (eksempel 7 a]) omsatt med 3-(2-fenyl-tiazol-4-yl)-propan-l-ol i tetrahydrofuran i nærvær av trifenylfosfin og DEAD (dietyl-azodikarboksylat), hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-{3-fluor-4-[3-(2-fenyl-tiazol-4-yl)-propoksy]-fenyl}-propionsyre-etylester, som videre ble forsåpet analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 4 e], hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-{3-fluor-4-[3-(2-fenyl-tiazol-4-yl)-propoksy]-fenyl}-propionsyre som en fargeløs gummi.
MS: 428,3 (M-H)\
Eksempel 29
rracl- 2- etoksv- 3-( 3- fluor- 4-{ 2- r5- metvl- 2-( 4- trifluormetyl- fenvl")- tiazol- 4- vll- etoksv}-fenvD- propionsvre
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 1 d], ble [rac]-2-etoksy-3-(3-fluor-4-hydroksy-fenyl)-propionsyre-etylester (eksempel 7 a]) omsatt med 2-[5-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-4-yl]-etanol [int. PCT-søknad (2001), WO 01/00603 Al] i tetrahydrofuran i nærvær av trifenylfosfin og DEAD (dietyl-azodikarboksylat), hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-(3-fluor-4-{2-[5-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-4-yl]-etoksy}-fenyl)-propionsyre-etylester, som videre ble forsåpet analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 4 e], hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-(3-fluor-4-{2-[5-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-4-yl]-etoksy}-fenyl)-propionsyre som et lysegult, fast stoff. MS: 496,1 (M-H)\
Eksempel 30
[ racl- 3-( 4-{ 2-[ 2-( 4- tert- butvl- fenvl)- tiazol- 4- vn- etoksy}- 3- fluor- fenvl)- 2- etoksv-propionsvre
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 1 d], ble [rac]-2-etoksy-3-(3-fluor-4-hydroksy-fenyl)-propionsyre-etylester (eksempel 7 a]) omsatt med 2-[2-(4-tert-butyl- fenyl)-tiazol-4-yl]-etanol (fremstilt fra 2-(4-tert-butyl-fenyl)-4-klormetyl-tiazol (eksempel 4 a]), analogt med sekvensen som er beskrevet i eksempel 13 a] til 13 d]), i tetrahydrofuran i nærvær av trifenylfosfin og DEAD (dietyl-azodikarboksylat), hvilket ga [rac]-3-(4-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-tiazol-4-yl]-etoksy}-3-fluor-fenyl)-2-etoksy-propionsyre-etylester, som videre ble forsåpet analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 4 e], hvilket ga [rac]-3-(4-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-tiazol-4-yl]-etoksy}-3-fluor-fenyl)-2-etoksy-propionsyre som et lysegult, fast stoff.
MS: 470,2 (M-H)\
Eksempel 31
al rrac1- 2- etoksv- 3- r2- metvl- 4-( 2- fenvl- tiazol- 4- vlmetoksv)- fenvll- propionsvre- etylester Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 14 b], ble [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metyl-fenyl)-propionsyre-etylester (eksempel 10 b]) omsatt med 4-klormetyl-2-fenyl-tiazol (fremstilt fra tiobenzamid og 1,3-dikloraceton, analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 4 a]) i nærvær av cesiumkarbonat og kaliumjodid, hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-[2-metyl-4-(2-fenyl-tiazol-4-ylmetoksy)-fenyl]-propionsyre-etylester som fargeløs væske.
MS: 448,2 (M+Na)<+>, 426,3 (M+H)<+>, 380,2,347,4,291,3, 248,3,215,3,174,2.
bl rrac1- 2- etoksv- 3- r2- metvl- 4-( 2- fenvl- tiazol- 4- vlmetoksv)- fenyll- propionsvre
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 d], ble [rac]-2-etoksy-3-[2-metyl-4-(2-fenyl-tiazol-4-ylmetoksy)-fenyl]-propionsyre-etylester behandlet med LiOH, hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-[2-metyl-4-(2-fenyl-tiazol-4-ylmetoksy)-fenyl]-propionsyre som fargeløse krystaller.
MS: 396,2 (M-H)', 350,2, 306,1,255,0.
Eksempel 32
al fracl- 3- { 4- r2-( 2- klor- fenyl")- tiazol- 4- vlmetoksvl- 2- metvl- fenvl} - 2- etoksy- propionsvre-etylester
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 14 b], ble [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metyl-fenyl)-propionsyre-etylester (eksempel 10 b]) omsatt med 4-klormetyl-2-(2-klor-fenyl)-tiazol (fremstilt fra 2-klor-tiobenzamid og 1,3-dikloraceton, analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 4 a]) i nærvær av cesiumkarbonat og kaliumjodid, hvilket ga [rac]-3-{4-[2-(2-klor-fenyl)-tiazol-4-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl}-2-etoksy-propionsyre-etylester som fargeløs væske.
MS: 482,2 (M+Na)<+>, 460,2 (M+H)<+>, 426,2,386,1, 347,4, 291,4,248,3,208,1.
bl Tracl- 3- { 4- r2-( 2- klor- fenvl")- tiazol- 4- vlmetoksvl- 2- metyl- fenyl} - 2- etoksy- propionsvre Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 d], ble [rac]-3-{4-[2-(2-klor-fenyl)-tiazol-4-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl}-2-etoksy-propionsyre-etylester behandlet med LiOH, hvilket ga [rac]-3-{4-[2-(2-klor-fenyl)-tiazol-4-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl}-2-etoksy-propionsyre som fargeløst, fast stoff.
MS: 430,2 (M-H)', 384,0, 313,0,255,2.
Eksempel 33
al 2-( 4- tert- butvl- fenvl")- 4- metvl- tiazol- 5- karboksvlsvre- etvlester
En løsning av 3,87 g (20 mmol) 4-tert-butyl-tiobenzamid og 3,45 g (21 mmol) etyl-2-klor-acetoacetat i 15 ml etanol, ble oppvarmet ved tilbakeløp i 3 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt til omgivelsestemperatur, en løsning av 3 g kaliumbikarbonat i 15 ml vann ble tilsatt og blandingen ble omrørt inntil gassutviklingen (CO2) hadde opphørt. Forbindelsen ble deretter ekstrahert med 3 porsjoner 50 ml tert-butylmetyleter, de samlede organiske faser ble vasket med vann, deretter med saltløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og til slutt inndampet. 5,3 g 2-(4-tert-butyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-5-karboksylsyre-etylester (87,4 % av teoretisk verdi) ble oppnådd som blekgul, viskøs olje. MS: 304,2 (M+H)<+>.
bl r2-( 4- tert- butvl- fenvl)- 4- metyl- tiazol- 5- vll- metanol
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 12 b], ble 5,3 g (17,4 mmol) 2-(4-tert-butyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-5-karboksylsyre-etylester redusert til [2-(4-tert-butyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-5-yl]-metanol med litiumaluminiumhydrid, hvilket ga 4,3 g (94,1 % av teoretisk verdi) [2-(4-tert-butyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-5-yl]-metanol som et blekgult, fast stoff.
MS: 262,1 (M+H)<+>.
cl Tracl- 3- { 4- r2-( 4- tert- butvl- fenvl")- 4- metvl- tiazol- 5- vLmetoksvl- 3- fluor- fenyl} - 2- etoksv-propionsvre
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 1 d], ble [rac]-2-etoksy-3-(3-fluor-4-hydroksy-fenyl)-propionsyre-etylester (eksempel 7 a]) omsatt med [2-(4-tert-butyl-fenyl)-4- metyl-tiazol-5-yl]-metanol i tetrahydrofuran i nærvær av trifenylfosfin og DEAD (dietyl-azodikarboksylat), hvilket ga [rac]-3-{4-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-5-ylmetoksy]-3-fluor-fenyl}-2-etoksy-propionsyre-etylester, som videre ble forsåpet analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 4 e], hvilket ga [rac]-3-{4-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-5-ylmetoksy]-3-fluor-fenyl}-2-etoksy-propionsyre som et lysegult, fast stoff.
MS: 470,2 (M-H)\
Eksempel 34
[ rac]- 3-( 4-{ 2-[ 2-( 4- tert- butvl- fenyl')- 5- metvl- tiazol- 4- vl]- etoksv}- 3- metvl- fenvl')- 2- etoksv-propionsyre
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 1 d], ble [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-3-metyl-fenyi)-propionsyre-etylester (eksempel 4 c]) omsatt med 2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-5- metyl-tiazol-4-yl]-etanol (eksempel 12 b]), i tetrahydrofuran i nærvær av trifenylfosfin og DEAD (dietyl-azodikarboksylat), hvilket ga [rac]-3-(4-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-5-metyl-tiazol-4-yl]-etoksy}-3-metyl-fenyl)-2-etoksy-propionsyre-etylester, som videre ble forsåpet analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 4 e], hvilket ga [rac]-3-(4-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-5-metyl-tiazol-4-yl]-etoksy}-3-metyl-fenyl)-2-etoksy-propionsyre som fargeløst, fast stoff.
MS: 480,4 (M-H)\
Eksempel 35
rracl- 2- etoksy- 3-( 3- fluor- 4-{ 2- r2-( 4- metoksy- fenvl)- tiazol- 4- vll- etoksy}- fenyl)-propionsyre
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 1 d], ble [rac]-2-etoksy-3-(3-fluor-4-hydroksy-fenyl)-propionsyre-etylester (eksempel 7 a]) omsatt med 2-[2-(4-metoksy-fenyl)-tiazol-4-yl]-etanol (fremstilt fra 4-metoksy-tiobenzamid og 1,3-dikloraceton, analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 4 a], hvilket ga 4-klormetyl-2-(4-metoksy-fenyl)-tiazol, fulgt av sidekjede-forlengelse analogt med sekvensen som er beskrevet i eksempel 13 a] til 13 d]), i tetrahydrofuran i nærvær av trifenylfosfin og DEAD (dietyl-azodikarboksylat), hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-(3-fluor-4-{2-[2-(4-metoksy-fenyl)-tiazol-4- yl]-etoksy}-fenyl)-propionsyre-etylester, som videre ble forsåpet analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 4 e], hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-(3-fluor-4-{2-[2-(4-metoksy-fenyl)-tiazol-4-yl]-etoksy}-fenyl)-propionsyre som et lysegult, fast stoff.
MS: 444,2 (M-H)\
Eksempel 36
al fracl- 3- { 4- r2-( 4- klor- fenvl")- 4- metvl- tiazol- 5- vlmetoksvl- 2- metvl- fenyl} - 2- etoksy-propionsyre- etylester
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 c], ble [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metyl-fenyl)-propionsyre-etylester (eksempel 10 b]) omsatt med [2-(4-klor-fenyl)-4-metyl-tiazol-5-yl]-metanol (fremstilt fra 4-klor-tiobenzamid og etyl-2-klor-acetoacetat, analogt med metodene som er beskrevet i eksempel 33 a] og 33 b]), i nærvær av trifenylfosfin og dietyl-azodikarboksylat, hvilket ga [rac]-3-{4-[2-(4-klor-fenyl)-4-metyl-tiazol-5-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl} -2-etoksy-propionsyre-etylester som fargeløs olje.
MS: 474,2 (M+H)<+>, 402,5, 350,1, 321,2, 257,2, 243,3, 222,1.
bl rrac1- 3-{ 4- r2-( 4- klor- fenvlV4- metvl- tiazol- 5- ylmetoksyl- 2- metvl- fenyl}- 2- etoksy-propionsyre
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 d], ble [rac]-3-{4-[2-(4-klor-fenyl)-4-metyl-tiazol-5-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl} -2-etoksy-propionsyre-etylester behandlet med LiOH, hvilket ga [rac]-3-{4-[2-(4-klor-fenyl)-4-metyl-tiazol-5-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl}-2-etoksy-propionsyre som fargeløs væske.
MS: 444,1 (M-H)', 398,0, 354,0,285,9,242,1.
Eksempel 37
al rrac1- 2- etoksv- 3-{ 2- metyl- 4- r4- metyl- 2-( 3- trifluormetvl- fenvl")- tiazol- 5- vlmetoksvl-fenyl} - propionsyre- etylester
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 c], ble [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metyl-fenyl)-propionsyre-etylester (eksempel 10 b]) omsatt med [4-metyl-2-(3-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-metanol (fremstilt fira 3-trifluormetyl-tiobenzamid og etyl-2-klor-acetoacetat, analogt med metodene som er beskrevet i eksempel 33 a] og 33 b]), i nærvær av trifenylfosfin og dietyl-azodikarboksylat, hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-{2- me1yl-4-[4-me1yl-2-(3-trilfuorme1yl-fenyl)-tiazol-5-ylmetoksy]-fenyl}-etylester som fargeløs væske.
MS: 530,3 (M+Na)<+>, 508,3 (M+H)<+>, 464,2,391,2,256,0,207,2,162,3.
bl rrac1- 2- etoksy- 3-{ 2- me1yl- 4- r4- me1yl- 2-( 3- trifluormetvl- fenvl')- tiazol- 5- vlmetoksvl-fenvl} - propionsyre
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 d], ble [rac]-2-etoksy-3-{2-metyl-4-[4-metyl-2-(3-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-ylmetoksy]-fenyl}-propionsyre-etylester behandlet med LiOH, hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-{2-metyl-4-[4-metyl-2-(3-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-ylmetoksy]-fenyl}-propionsyre som fargeløs olje.
MS: 502,2 (M+Na)<+>, 480,3 (M+H)<+>, 391,2,279,2,256,1.
Eksempel 38
al fracl- 3- { 4- r2-( 3- klor- 4- fluor- fenvl")- 4- metvl- tiazol- 5- vlmetoksvl- 2- metvl- fenvl>- 2-etoksv- propionsvre- etylester
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 c], ble [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metyl-fenyl)-propionsyre-etylester (eksempel 10 b]) omsatt med [2-(3-klor-4-fluor-fenyl)-4-metyl-tiazol-5-yl]-metanol (fremstilt fra 3-klor-4-fluor-tiobenzamid og etyl-2-klor-acetoacetat, analogt med metodene som er beskrevet i eksempel 33 a] og 33 b]), i nærvær av trifenylfosfin og dietyl-azodikarboksylat, hvilket ga [rac]-3-{4-[2-(3-klor-4-fluor-fenyl)-4-metyl-tiazol-5-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl}-2-etoksy-propionsyre-etylester som lysegul væske.
MS: 493,2 (M+H)<+>, 454,4, 391,3, 279,2, 240,2.
bl rrac1- 3-{ 4- r2-( 3- klor- 4- fluor- fenvn- 4- metvl- tiazol- 5- vlmetoksvl- 2- metvl- fenyl>- 2-etoksv- propionsyre
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 d], ble [rac]-3-{4-[2-(3-klor-4-fluor-fenyl)-4-metyl-tiazol-5-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl}-2-etoksy-propionsyre-etylester behandlet med LiOH, hvilket ga [rac]-3-{4-[2-(3-klor-4-fluor-fenyl)-4-metyl-tiazol-5-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl} -2-etoksy-propionsyre som lysegult skum.
MS: 464,1 (M+H)<+>, 342,2, 310,1,279,2,274,1,240,2.
Eksempel 39
rracl- 2- etoksv- 3-( 4-{ 2- r2-( 4- metoksv- fen^^ propionsyre
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 1 d], ble [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-3-metyl-fenyi)-propionsyre-etylester (eksempel 4 c]) omsatt med 2-[2-(4-metoksy-fenyl)-5-metyl-tiazol-4-yl]-etanol (fremstilt fra [rac]-4-brom-3-okso-pentansyre-metylester [int. PCT-søknad (2001), WO 01/79202] og 4-metoksy-tiobenzamid, analogt med metodene som er beskrevet i eksempel 12 a] og 12 b]), i tetrahydrofuran i nærvær av trifenylfosfin og DEAD (dietyl-azodikarboksylat), hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-(4-{2-[2-(4-metoksy-fenyl)-5-metyl-tiazol-4-yl]-etoksy}-3-metyl-fenyl)-propionsyre-etylester, som videre ble forsåpet analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 4 e], hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-(4-{2-[2-(4-metoksy-fenyl)-5-metyl-tiazol-4-yl]-etoksy} -3-metyl-fenyl)-propionsyre som lysegul gummi.
MS: 454,3 (M-H)\
Eksempel 40
[ rac1- 2- etoksv- 3-( 3- fluor- 4-{ 2-[ 2-( 4- metoksv- fenvl")- 5- metyl- tiazol- 4- vn- etoksv}- fenvl)-propionsvre
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 1 d], ble [rac]-2-etoksy-3-(3-fluor-4-hydroksy-fenyl)-propionsyre-etylester (eksempel 7 a]) omsatt med 2-[2-(4-metoksy-fenyl)-5-metyl-tiazol-4-yl]-etanol (fremstilt fra [rac]-4-brom-3-okso-pentansyre-metylester [int. PCT-søknad (2001), WO 01/79202] og 4-metoksy-tiobenzamid, analogt med metodene som er beskrevet i eksempel 12 a] og 12 b]), i tetrahydrofuran i nærvær av trifenylfosfin og DEAD (dietyl-azodikarboksylat), hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-(3-fluor-4-{2-[2-(4-metoksy-fenyl)-5-metyl-tiazol-4-yl]-etoksy}-fenyl)-propionsyre-etylester, som videre ble forsåpet analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 4 e], hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-(3-fluor-4- {2-[2-(4-metoksy-fenyl)-5-metyl-tiazol-4-yl]-etoksy}-fenyl)-propionsyre som lysegult, fast stoff.
MS: 460,4 (M+H)<+>.
Eksempel 41
[ rac1- 2- etoksv- 3-( 3- fluor- 4-{ 2-[ 2-( 4- isopropvl- fenyl')- 5- metvl- tiazol- 4- vl1- etoksv}- fenvl')-propionsvre
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 1 d], ble [rac]-2-etoksy-3-(3-fluor-4-hydroksy-fenyl)-propionsyre-etylester (eksempel 7 a]) omsatt med 2-[2-(4-isopropyl-fenyl)-5-metyl-tiazol-4-yl]-etanol (fremstilt fira [rac]-4-brom-3-okso-pentansyre-metylester [int. PCT-søknad (2001), WO 01/79202] og 4-isopropyl-tiobenzamid, analogt med metodene som er beskrevet i eksempel 12 a] og 12 b]), i tetrahydrofuran i nærvær av trifenylfosfin og DEAD (dietyl-azodikarboksylat), hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-(3-fluor-4-{2-[2-(4-isopropyl-fenyl)-5-metyl-tiazol-4-yl]-etoksy}-fenyl)-propionsyre-etylester, som videre ble forsåpet analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 4 e], hvilket ga [rac]-2- etoksy-3-(3-fluor-4-{2-[2-(4-isopropyl-fenyl)-5-metyl-tiazol-4-yl]-etoksy}-fenyl)-propionsyre som fargeløs gummi.
MS: 470,2 (M-H)\
Eksempel 42
[ racl- 3-( 4-{ 2-[ 2-( 4- tert- butvl- fenyl')- 5- metvl- tiazol- 4- vll- etoksv}- 3- fluor- fenvl')- 2- etoksv-propionsyre
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 1 d], ble [rac]-2-etoksy-3-(3-fluor-4-hydroksy-fenyl)-propionsyre-etylester (eksempel 7 a]) omsatt med 2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-5-metyl-tiazol-4-yl]-etanol (eksempel 12 b]), i tetrahydrofuran i nærvær av trifenylfosfin og DEAD (dietyl-azodikarboksylat), hvilket ga [rac]-3-(4-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-5-metyl-tiazol-4-yl]-etoksy}-3-fluor-fenyl)-2-etoksy-propionsyre-etylester, som videre ble forsåpet analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 4 e], hvilket ga [rac]-3- (4-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-5-metyl-tiazol-4-yl]-etoksy}-3-fluor-fenyl)-2-etoksy-propionsyre som fargeløst, fast stoff.
MS: 484,3 (M-H)\
Eksempel 43
[ racl- 2- etoksv- 3-( 3- fluor- 4-{ 3-[ 2-( 4- isopropvl- fenvn- tiazol- 4- vll- propoksy}- fenvn-propionsvre
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 1 d], ble [rac]-2-etoksy-3-(3-fluor-4-hydroksy-fenyl)-propionsyre-etylester (eksempel 7 a]) omsatt med 3-[2-(4-isopropyl-fenyl)-tiazol-4-yl]-propan-l-ol (fremstilt fira 4-klormetyl-2-(4-isopropyl-fenyl)-tiazol (oppnådd fira 4-isopropyl-tiobenzamid og 1,3-dikloraceton, analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 4 a]), i henhold til sekvensen som er beskrevet i eksempel 28 a] til c]), i tetrahydrofuran i nærvær av trifenylfosfin og DEAD (dietyl-azodikarboksylat), hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-(3-fluor-4- {3-[2-(4-isopropyl-fenyl)-tiazol-4-yl]-propoksy}-fenyl)-propionsyre-etylester, som videre ble forsåpet analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 4 e], hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-(3-fluor-4-{3-[2-(4-isopropyl-fenyl)-tiazol-4-yl]-propoksy}-fenyl)-propionsyre som lysegul gummi.
MS: 470,2 (M-H)\
Eksempel 44
rracl- 3-( 4-{ 3- r2-( 4- tetr- burvl- fenyl')- 5- metvl- tiazol- 4- vll- propoksv}- 3- fluor- fenvl')- 2-etoksv- propionsvre
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 1 d], ble [rac]-2-etoksy-3-(3-fluor-4-hydroksy-fenyl)-propionsyre-etylester (eksempel 7 a]) omsatt med 3-[2-(4-tert-butyl-fenyi)-5-metyl-tiazol-4-yi]-propan-l-ol (fremstilt fra metansulfonsyre-2-[2-(4-tert-butyl-fenyi)-5-metyl-tiazol-4-yl]-etylester [oppnådd fra 2-[2-(4-tert-butyl-fenyi)-5-metyl-tiazol-4-yl]-etanol (eksempel 12 b]) og metansulfonylklorid i pyridin ved 0°C], i henhold til sekvensen som er beskrevet i eksempel 13 a] til d]), i tetrahydrofuran i nærvær av trifenylfosfin og DEAD (dietyl-azodikarboksylat), hvilket ga [rac]-3-(4-{3-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-5-metyl-tiazol-4-yl]-propoksy}-3-fluor-fenyl)-2-etoksy-propionsyre-etylester, som videre ble forsåpet analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 4 e], hvilket ga [rac]-3-(4-{3-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-5-metyl-tiazol-4-yl]-propoksy}-3-fluor-fenyl)-2-etoksy-propionsyre som fargeløst, fast stoff.
MS: 500,3 (M+H)<+>.
Eksempel 45
al [ rac1- 2- etoksv- 3-( 4- hvdroksv- 3, 5- dimetvl- fenvl)- propionsvre- etylester Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 1 a], ble 4-benzyloksy-3,5-dimetyl-benzaldehyd omsatt med (l,2-dietoksy-2-oksoetyl)trifenylfosfoniumklorid [Tetrahedron 50 (25), 7543-56 (1994)], hvilket ga 3-(4-benzyloksy-3,5-dimetyl-fenyl)-2(Z,E)-etoksy-akrylsyre-etylester. Hydrogenering av 3-(4-benzyloksy-3,5-dimetyl-fenyl)-2(Z,E)-etoksy-akrylsyre-etylester som beskrevet i eksempel 4 c], ga [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-3,5-dimetyl-fenyl)-propionsyre-etylester som lysegul, viskøs olje.
MS: 265,2 (M-H)\
bl rrac1- 3-( 4- j2- r2-( 4- tert- buM- fenvn- 5- me etoksv- propionsyre
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 1 d], ble [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-3,5-dimetyl-fenyl)-propionsyre-etylester omsatt med 2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-5-metyl-tiazol-4-yl]-etanol (eksempel 12 b]), i tetrahydrofuran i nærvær av trifenylfosfin og DEAD (dietyl-azodikarboksylat), hvilket ga [rac]-3-(4-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-5-metyl-tiazol-4-yl]-etoksy}-3,5-dimetyl-fenyl)-2-etoksy-propionsyre-etylester, som videre ble forsåpet analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 4 e], hvilket ga [rac]-3-(4-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-5-metyl-tiazol-4-yl]-etoksy}-3,5-dimetyl-fenyl)-2-etoksy-propionsyre som fargeløst, fast stoff.
MS: 494,4 (M-H)\
Eksempel 46
rracl- 2- etoksv- 3-( 4-{ 2- r2-( 4- isopropvl- fenvl)- 5- mervl- tiazol- 4- vll- etoksv}- 3, 5- dimeryl-fenvD- propionsvre
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 1 d], ble [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-3,5-dimetyl-fenyl)-propionsyre-etylester (eksempel 45 a]) omsatt med 2-[2-(4-isopropyl-fenyl)-5-metyl-tiazol-4-yl]-etanol (fremstilt fra [rac]-4-brom-3-okso-pentansyre-metylester [int. PCT-søknad (2001), WO 01/79202] og 4-isopropyl-tiobenzamid, analogt med metodene som er beskrevet i eksempel 12 a] og 12 b]), i tetrahydrofuran i nærvær av trifenylfosfin og DEAD (dietyl-azodikarboksylat), hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-(4-{2-[2-(4-isopropyl-fenyl)-5-metyl-tiazol-4-yl]-etoksy}-3,5-dimetyl-fenyl)-propionsyre-etylester, som videre ble forsåpet analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 4 e], hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-(4-{2-[2-(4-isopropyl-fenyl)-5-metyl-tiazol-4-yl]-etoksy}-3,5-dimetyl-fenyl)-propionsyre som gult, amorft, fast stoff.
MS: 480,3 (M-H)\
Eksempel 47
[ racl- 2- etoksv- 3-( 4-{ 2-[ 2-( 4- isopropvl- fenyl')- 5- mervl- tiazol- 4- vll- etoksv}- 3- mervl- fenvl')-propionsyre
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 1 d], ble [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-3-metyl-fenyl)-propionsyre-etylester (eksempel 4 c]) omsatt med 2-[2-(4-isopropyl-fenyl)-5-metyl-tiazol-4-yl]-etanol (fremstilt fra [rac]-4-brom-3-okso-pentansyre-metylester [int.
PCT-søknad (2001), WO 01/79202] og 4-isopropyl-tiobenzamid, analogt med metodene
som er beskrevet i eksempel 12 a] og 12 b]), i tetrahydrofuran i nærvær av trifenylfosfin og DEAD (dietyl-azodikarboksylat), hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-(4-{2-[2-(4-isopropyl-fenyl)-5-metyl-tiazol-4-yl]-etoksy}-3-metyl-fenyl)-propionsyre-etylester, som videre ble forsåpet analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 4 e], hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-(4-{2-[2-(4-isopropyl-fenyl)-5-metyl-tiazol-4-yl]-etoksy}-3-metyl-fenyl)-propionsyre som lysegult, fast stoff.
MS: 466,3 (M-H)\
Eksempel 48
a] rrac1- 2- etoksv- 3-( 4- hvdroksv- 3- metoksv- fenvD- propionsvre- etylester Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 1 a], ble 4-benzyloksy-3-metoksy-benzaldehyd omsatt med (l,2-dietoksy-2-oksoetyl)trifenylfosfoniumklorid [Tetrahedron 50 (25), 7543-56 (1994)], hvilket ga 3-(4-benzyloksy-3-metoksy-fenyl)-2(Z,E)-etoksy-akrylsyre-etylester. Hydrogenering av 3-(4-benzyloksy-3-metoksy-fenyl)-2(Z,E)-etoksy-akrylsyre-etylester som beskrevet i eksempel 4 c], ga [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-3-metoksy-fenyl)-propionsyre-etylester som fargeløst, fast stoff.
MS: 268,1 (M)<+>.
bl [ rac1- 3-( 4-{ 2-[ 2-( 4- tert- butvl- fenyl')- 5- metvl- tiazol- 4- vll- etoksv>- 3- metoksv- fenvl')- 2-etoksv- propionsyre
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 1 d], ble [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-3-metoksy-fenyl)-propionsyre-etylester omsatt med 2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-5-metyl-tiazol-4-yl]-etanol (eksempel 12 b]), i tetrahydrofuran i nærvær av trifenylfosfin og DEAD (dietyl-azodikarboksylat), hvilket ga [rac]-3-(4-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-5-metyl-tiazol-4-yl]-etoksy}-3-metoksy-fenyl)-2-etoksy-propionsyre-etylester, som videre ble forsåpet analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 4 e], hvilket ga [rac]-3-(4-{2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-5-metyl-tiazol-4-yl]-etoksy}-3-metoksy-fenyl)-2-etoksy-propionsyre som lysegult, amorft, fast stoff.
MS: 496,4 (M-H)\
Eksempel 49
fracl - 2 - etoksy- 3 -( 3- lfuor- 4- { 2- \ 2 -( 4- isopropyl- fenyl")- tiazol- 4- yll - etoksy} - fenvD-propionsyre
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 1 d], ble [rac]-2-etoksy-3-(3-fluor-4-hydroksy-fenyl)-propionsyre-etylester (eksempel 7 a]) omsatt med 2-[2-(4-isopropyl-fenyl)-tiazol-4-yl]-etanol (fremstilt fra 4-klormetyl-2-(4-isopropyl-fenyl)-tiazol (eksempel 5), i henhold til sekvensen som er beskrevet i eksempel 13 a] til d]), i tetrahydrofuran i nærvær av trifenylfosfin og DEAD (dietyl-azodikarboksylat), hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-(3-fluor-4- {2-[2-(4-isopropyl-fenyl)-tiazol-4-yl]-etoksy}-fenyl)-propionsyre-etylester, som videre ble forsåpet analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 4 e], hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-(3-fluor-4-{2-[2-(4-isopropyl-fenyl)-tiazol-4-yl]-etoksy}-fenyl)-propionsyre som lysegult, fast stoff.
MS: 456,3 (M+H)<+>.
Eksempel 50
Trac] - 2 - etoksy- 3 - { 3 - fluor- 4- f2-( 2 - p- tolyl- tiazol- 4- vl)- etoks vi - fenyl} - propionsyre Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 1 d], ble [rac]-2-etoksy-3-(3-fluor-4-hydroksy-fenyl)-propionsyre-etylester (eksempel 7 a]) omsatt med 2-(2-p-tolyl-tiazol-4-yl)-etanol (fremstilt fra (2-p-tolyl-tiazol-4-yl)-eddiksyre-etylester [Collection of Czechoslovak Chemical Communications (2001), 66(12), 1809-1830] med litiumaluminiumhydrid, analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 12 b]), i tetrahydrofuran i nærvær av trifenylfosfin og DEAD (dietyl-azodikarboksylat), hvilket ga [rac] -2 -etoksy-3 - {3 -fluor-4- [2-(2 -p-toly l-tiazol-4-y l)-etoksy ]-feny 1} -propionsyre-ety lester, som videre ble forsåpet analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 4 e], hvilket ga [rac]-2-etoksy-3- {3-fluor-4-[2-(2-p-tolyl-tiazol-4-yl)-etoksy]-fenyl} -propionsyre som lysegult, fast stoff.
MS: 428,3 (M+H)<+>.
Eksempel 51
a] rrac1- 2- etoksv- 3-( 4- hvdroksv- naftalen- l- vD- propionsvre- etylester Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 1 a], ble 4-benzyloksy-naftalen-l-karbaldehyd (fremstilt fra 4-hy droksy-naftalen-1 -karbaldehyd, benzylklorid, kaliumkarbonat i N,N-dimetylformamid ved romtemperatur) omsatt med (l,2-dietoksy-2-
oksoetyl)trifenylfosfoniumklorid [Tetrahedron 50(25), 7543-56(1994)], hvilket ga 3-(4-benzyloksy-naftalen-l-yl)-2-etoksy-(Z,E)-akrylsyre-etylester. Hydrogenering av 3-(4-benzyloksy-naftalen-l-yl)-2-etoksy-(Z,E)-akrylsyre-etylester som beskrevet i eksempel 2 c], ga [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-naftalen-l-yl)-propionsyre-etylester som lysebrun olje. MS: 288,3 (M)<+>, 242,2, 215,3, 157,2.
bl [ rac1- 2- etoksv- 3-{ 4-[ 2-( 5- metvl- 2- fenvl- tiazol- 4- vl")- etoksv1- naftalen- l- vl>- propionsvre Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 1 d], ble [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-naftalen-l-yl)-propionsyre-etylester omsatt med 2-(5-metyl-2-fenyl-tiazol-4-yl)-etanol [int. PCT-søknad (2002), WO 02/18355 Al] i tetrahydrofuran i nærvær av trifenylfosfin og DIAD (diisopropyl-azodikarboksylat), hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-tiazol-4-yl)-etoksy]-naftalen-l-yl}-propionsyre-etylester, som videre ble forsåpet analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 1 e], hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-tiazol-4-yl)-etoksy]-naftalen-l-yl}-propionsyre som fargeløst, amorft, fast stoff. MS: 462,3 (M+H)<+>.
Eksempel 52
[ racl- 3- { 4-[ 2-( 2- benzo[ l , 31dioksol- 5- vl- 5- metvl- tiazol- 4- vD- etoksvl- 3- fluor- fenyl} - 2-etoksy- propionsyre
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 1 d], ble [rac]-2-etoksy-3-(3-fluor-4-hydroksy-fenyl)-propionsyre-etylester (eksempel 7 a]) omsatt med 2-(2-benzo[l,3]dioksol-5-yl-5-metyl-tiazol-4-yl)-etanol (fremstilt fra [rac]-4-brom-3-okso-pentansyre-metylester [int. PCT-søknad (2001), WO 01/79202] og benzo[l,3]dioksol-5-tiokarboksylsylsyre-amid, analogt med metodene som er beskrevet i eksempel 12 a] og 12 b]), i tetrahydrofuran i nærvær av trifenylfosfin og DEAD (dietyl-azodikarboksylat), hvilket ga [rac]-3-{4-[2-(2-benzo[ 1,3]dioksol-5-yl-5-metyl-tiazol-4-yl)-etoksy]-3-fluor-fenyl} -2-etoksy-propionsyre-etylester, som videre ble forsåpet analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 4 e], hvilket ga [rac]-3-{4-[2-(2-benzo[l ,3]dioksol-5-yl-5-metyl-tiazol-4-yl)-etoksy]-3-fluor-fenyl}-2-etoksy-propionsyre som fargeløst, fast stoff.
MS: 472,3 (M-H)\
Eksempel 53
rracl- 2- etoefv- 3-{ 3- fluor- 4- r4- metyl- 2-( 4- trifluo propionsyre
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 1 d], ble [rac]-2-etoksy-3-(3-fluor-4-hydroksy-fenyl)-propionsyre-etylester (eksempel 7 a]) omsatt med [4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-metanol i tetrahydrofuran i nærvær av trifenylfosfin og DEAD (dietyl-azodikarboksylat), hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-{3-fluor-4-[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-ylmetoksy]-fenyl}-propionsyre-etylester, som videre ble forsåpet analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 4 e], hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-{3-fluor-4-[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-yLmetoksy]-fenyl}-propionsyre som lysegult, fast stoff.
MS: 482,2 (M-H)\
Eksempel 54
al 3-( 4- benzvloksv- 3- fluor- fenvn- 3- hvdroksv- 2- isopropoksv- propionsvre- etvlester
( blanding av diastereomerene)
LDA ble fremstilt under Ar-atmosfære ved å sette 18,75 ml (30 mmol) n-butyllitium løsning (1,6 M i heksan) til en omrørt løsning av 3,13 g (31 mmol) diisopropylamin i 20 ml tørr THF, ved -5°C. Etter avkjøling til -78°C ble 4,38 g isopropoksy-eddiksyre-etylester (Tetrahedron (1982), 38(17), 2733-9) (30 mmol) i 10 ml THF tilsatt, og omrøringen ble fortsatt i 15 min. Deretter ble 3,6 g 4-benzyloksy-3-fluor-benzaldehyd (fremstilt fra 3-fluor-4-hydroksy-benzaldehyd, benzylbromid og cesiumkarbonat i acetonitril) (15,6 mmol) oppløst i en blanding av 15 ml THF og 20 ml l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (DMPU) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78°C i 30 min og deretter ved 0°C i 30 min. Deretter ble den behandlet ved tilsetning av vandig, mettet ammoniumklorid-løsning og forbindelsen ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De samlede organiske faser ble vasket med vann, deretter saltløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Residuet ble kromatografert på silikagel (diklormetan-dietyleter 1/1 (volum/volum) som elueringsmiddel). 4,9 g 3-(4-benzyloksy-3-fluor-fenyl)-3-hydroksy-2-isoproksy-propionsyre-etylester (blanding av diastereomerene) ble oppnådd som fargeløs olje (83,3 % av teoretisk verdi).
MS : 376,0 (M)<+>.
bl rrac1- 3-( 4- benzvloksv- 3- fluor- fenvD- 2- isopropoksv- propionsvre- etylester En avkjølt løsning (isbad) av 4,9 g 3-(4-benzyloksy-3-fluor-fenyl)-3-hydroksy-2-isoproksy-propionsyre-etylester (blanding av diastereomerene) (13 mmol) i 25 ml trifluoreddiksyre ble tilsatt 23,8 ml trietylsilan (26,5 mmol) og 15 ml diklormetan. Løsningen ble omrørt ved 0°C i 1 time og ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen hellet i en blanding av vann, natriumbikarbonat og is. Forbindelsen ble ekstrahert med tert-butylmetyleter og etter inndamping til tørrhet ble residuet kromatografert på silikagel med diklormetan som elueringsmiddel. 3,27 g [rac]-3-(4-benzyloksy-3-fluor-fenyl)-2-isopropoksy-propionsyre-etylester ble oppnådd som fargeløs olje (69,7% av teoretisk verdi).
MS: 360,2 (M)<+>.
cl rrac1- 3-( 3- fluor- 4- hvdroksv- fenvl)- 2- isopropoksv- propionsvre- etylester 0,5 g 10% palladium på trekull ble satt til en løsning av 3,7 g [rac]-3-(4-benzyloksy-3-fluor-fenyl)-2-isopropoksy-propionsyre-etylester (10,26 mmol) i 30 ml THF, og forbindelsen ble omrørt under H2-atmosfære ved normalt trykk og omgivelsestemperatur, inntil absorpsjonen av gass stanset. Etter frafiltrering av katalysatoren og inndamping av filtratet ble 2,7 g [rac]-3-(3-fluor-4-hydroksy-fenyl)-2-isopropoksy-propionsyre-etylester oppnådd som fargeløs, viskøs olje (97,3% av teoretisk verdi).
MS: 269,2 (M-H)\
dl rrac1- 3-{ 3- fluor- 4- r4- mervl- 2-( 4- trifluormetvl- fenvl')- tiazol- 5- vlmetoksvl- fenvl>- 2-isopropoksv- propionsvre
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 1 d], ble [rac]-3-(3-fiuor-4-hydroksy-fenyl)-2-isopropoksy-propionsyre-etylester omsatt med [4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-metanol i tetrahydrofuran i nærvær av trifenylfosfin og DEAD (dietyl-azodikarboksylat), hvilket ga [rac]-3-{3-fluor-4-[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-ylmetoksy]-fenyl}-2-isopropoksy-propionsyre-etylester, som videre ble forsåpet analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 4 e], hvilket ga [rac]-3-{3-fluor-4-[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-ylmetoksy]-fenyl}-2-isopropoksy-propionsyre som lysegult, fast stoff.
MS: 496,2 (M-H)\
Eksempel 55
rracl- 3-{ 4- r2-( 3, 5- dimetoksv- fenvl)- tiazol- 4- vlmetoksvl- 3- fluor- fenyl}- 2- etoksv-propionsvre
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 14 b], ble [rac]-2-etoksy-3-(3-fluor-4-hydroksy-fenyl)-propionsyre-etylester (eksempel 7 a]) omsatt med 4-klormetyl-2-(3,5-dimetoksy-fenyl)-tiazol (fremstilt fra 3,5-dimetoksy-tiobenzamid og 1,3-dikloraceton, analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 4 a]) i nærvær av cesiumkarbonat og kaliumjodid, hvilket ga [rac]-3-{4-[2-(3,5-dimetoksy-fenyl)-tiazol-4-ylmetoksy]-3-fluor-fenyl}-2-etoksy-propionsyre-etylester, som videre ble forsåpet analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 4 e], hvilket ga [rac]-3-{4-[2-(3,5-dimetoksy-fenyl)-tiazol-4-ylmetoksy]-3-fluor-fenyl}-2-etoksy-propionsyre som lysegult, fast stoff.
MS: 460,1 (M-H)\
Eksempel 56
rracl- 2- etoksv- 3- r3- fluor- 4-( 2- fenvl- tiazol- 4- vlmetoksv")- fenvll- propionsvre Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 14 b], ble [rac]-2-etoksy-3-(3-fluor-4-hydroksy-fenyl)-propionsyre-etylester (eksempel 7 a]) omsatt med 4-klormetyl-2-fenyl-tiazol (fremstilt fra tiobenzamid og 1,3-dikloraceton, analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 4 a]) i nærvær av cesiumkarbonat og kaliumjodid, hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-[3-fluor-4-(2-fenyl-tiazol-4-ylmetoksy)-fenyl]-propionsyre-etylester, som videre ble forsåpet analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 4 e], hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-[3-fluor-4-(2-fenyl-tiazol-4-ylmetoksy)-fenyl]-propionsyre som lysegult, fast stoff.
MS: 400,1 (M-H)\
Eksempel 57
rracl- 2- etoksv- 3- r3- fluor- 4-( 2- p- tolvl- tiazol- 4- vlmetoksv>- fenvll- propionsvre Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 14 b], ble [rac]-2-etoksy-3-(3-fluor-4-hydroksy-fenyl)-propionsyre-etylester (eksempel 7 a]) omsatt med 4-klormetyl-2-p-tolyl-tiazol (fremstilt fra 4-metyl-tiobenzamid og 1,3-dikloraceton, analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 4 a]) i nærvær av cesiumkarbonat og kaliumjodid, hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-[3-fluor-4-(2-p-tolyl-tiazol-4-ylmetoksy)-fenyl]-propionsyre-etylester, som videre ble forsåpet analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 4 e], hvilket ga [rac]-2-
etoksy-3-[3-fluor-4-(2-p-tolyl-tiazol-4-ylmetoksy)-fenyl]-propionsyre som lysegult, fast stoff.
MS: 414,2 (M-H)\
Eksempel 58
al rrac1- 3-( 4- benzvloksv- 2- etoksv- fenvlV2- etoksv- 3- hvdroksv- propionsvre- etylester fblanding av diastereomerenel
LDA ble fremstilt ved å sette 13,3 ml n-BuLi (1,5 M, heksan) til en løsning av 2,85 ml (20,0 mmol) diisopropylamin i 90 ml abs. THF ved -5 °C. Etter avkjøling til -78 °C ble 2,81 ml (20,0 mmol) etyletoksyacetat, oppløst i 10 ml abs. THF, tilsatt, og blandingen ble holdt i 15 minutter ved denne temperaturen for å sikre fullstendig deprotonering. 2,05 g (8,0 mmol) 4-benzyloksy-2-etoksy-benzaldehyd [fremstilt fira 2-hydroksy-4-benzyloksy-benzaldehyd og etyljodid, analogt med metoden som er beskrevet i 4-benzyloksy-2-isopropoksy-benzaldehyd i Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1998), 46(2), 222-230: 2-hydroksy-4-benzyloksy-benzaldehyd, isopropylbromid, kaliumjodid, kaliumkarbonat, N,N-dimetylformamid, 100 °C], oppløst i 20 ml abs. THF, ble deretter tilsatt. Etter omrøring i 30 minutter ved tørris-temperatur, ble reaksjonsblandingen behandlet med ammoniumkloird-løsning, oppvarmet til 0 °C, ble deretter ekstrahert to ganger med AcOEt, vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Flashkromatografi (Si02, heksan/AcOEt = 9:1 til 1:1) ga 3,09 g (99 % av teoretisk verdi)
[rac]-3-(4-benzyloksy-2-etoksy-fenyl)-2-etoksy-3-hydroksy-propionsyre-etylester [blanding av diastereomerene] som lysegul olje.
MS: 371,4 [(M+H)<+->H20].
bl 3-( 4- benzvloksv- 2- etoksv- fenvl)- 2( Z, E)- etoksv- akrvlsvre- etylester 3,26 g (8,39 mmol) [rac]-3-(4-benzyloksy-2-etoksy-fenyl)-2-etoksy-3-hydroksy-propionsyre-etylester [blanding av diastereomerene] og 0,15 g (0,84 mmol) 4-toluensulfonsyre ble omrørt i 200 ml benzen ved tilbakeløp i 30 minutter. Inndamping til tørrhet, fulgt av flashkromatografi (Si02, heksan/AcOEt = 95:5 til 4:1), ga 2,12 g (68 % av teoretisk verdi) 3-(4-benzyloksy-2-etoksy-fenyl)-2(Z,E)-etoksy-akrylsyre-etylester som lysegul olje.
MS: 370,1 (M)<+>.
cl rrac1- 2- etoksv- 3-( 2- etoksv- 4- hvdroksv- fenvlVpropionsvre- etylester 0,90 g Pd/C (10%) ble under argon satt til 4,49 g (12,1 mmol) 3-(4-benzyloksy-2-etoksy-fenyl)-2(Z,E)-etoksy-akrylsyre-etylester oppløst i 80 ml etanol. Atmosfæren ble deretter erstattet med H2, og suspensjonen ble omrørt hurtig ved romtemperatur i to timer. Filtrering over dicalite og avdamping av løsningsmidlene ga 4,23 g av en lysebrun olje. Flashkromatografi (Si02, heksan/AcOEt = 95:5 til 1:1) ga 3,41 g (99 % av teoretisk verdi)
[rac]-2-etoksy-3-(2-etoksy-4-hydroksy-fenyl)-propionsyre-etylester som lysegul olje. MS: 281,0 (M-H)\
dl l" rac1- 2- etoksy- 3- { 2- etoksv- 4- r2-( 5- metvl- 2- fenvl- tiazol- 4- vl)- etoksvl- fenyl}-propionsyre
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 1 d], ble [rac]-2-etoksy-3-(2-etoksy-4-hydroksy-fenyl)-propionsyre-etylester omsatt med 2-(5-metyl-2-fenyl-tiazol-4-yl)-etanol [int. PCT-søknad (2002), WO 02/18355 Al] i tetrahydrofuran i nærvær av trifenylfosfin og DBAD (di-tert-butyl-azodikarboksylat), hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-{2-etoksy-4-[2-(5-metyl-2-fenyl-tiazol-4-yl)-etoksy]-fenyl}-propionsyre-etylester, som videre ble forsåpet analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 1 e], hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-{2-etoksy-4-[2-(5-metyl-2-fenyl-tiazol-4-yl)-etoksy]-fenyl}-propionsyre som fargeløs olje. MS: 454,3 (M-H)\
Eksempel 59
[ racl- 2- etoksv- 3-( 2- etoksv- 4-{ 2-[ 5- metyl- 2-( 4- trifluormetvl- fenvl")- tiazol- 4- vll- etoksv}-fenvD- propionsvre
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 1 d], ble [rac]-2-etoksy-3-(2-etoksy-4-hydroksy-fenyl)-propionsyre-etylester (eksempel 58 c]) omsatt med 2-[5-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-4-yl]-etanol [int. PCT-søknad (2001), WO 01/00603 Al] i tetrahydrofuran i nærvær av trifenylfosfin og DBAD (di-tert-butyl-azodikarboksylat), hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-(2-etoksy-4- {2-[5-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-4-yl]-etoksy}-fenyl)-propionsyre-etylester, som videre ble forsåpet analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 1 e], hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-(2-etoksy-4-{2-[5-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-4-yl]-etoksy}-fenyl)-propionsyre som fargeløs olje.
MS: 522,3 (M-H)\
Eksempel 60
rracl- 2- etoksv- 3-( 3- meytl- 4-{ 2- r5- metyl- 2-( 4^ fenvD- propionsvre
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 1 d], ble [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-3-metyl-fenyl)-propionsyre-etylester (eksempel 4 c]) omsatt med 2-[5-metyl-2-(4-trifluormetoksy-fenyl)-tiazol-4-yl]-etanol (fremstilt fra [rac]-4-brom-3-okso-pentansyre-metylester [int. PCT-søknad (2001), WO 01/79202] og 4-trifluormetoksy-tiobenzamid, analogt med metodene som er beskrevet i eksempel 12 a] og 12 b]), i tetrahydrofuran i nærvær av trifenylfosfin og DEAD (dietyl-azodikarboksylat), hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-(3-metyl-4-{2-[5-metyl-2-(4-tirfluormetoksy-fenyl)-tiazol-4-yl]-etoksy}-fenyl)-propionsyre-etylester, som videre ble forsåpet analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 4 e], hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-(3-metyl-4-{2-[5-metyl-2-(4-trifluormetoksy-fenyl)-tiazol-4-yl]-etoksy}-fenyl)-propionsyre som lysegult, fast stoff.
MS: 508,3 (M-H)\
Eksempel 61
[ rac1- 2- etoksv- 3-( 3- fluor- 4-{ 2-[ 5- met^ l- 2-( 4- trifluormetoksv- fenvl)- tiazol- 4- vl]- etoksv}-fenvD- propionsvre
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 1 d], ble [rac]-2-etoksy-3-(3-fluor-4-hydroksy-fenyl)-propionsyre-etylester (eksempel 7 a]) omsatt med 2-[5-metyl-2-(4-trifluormetoksy-fenyl)-tiazol-4-yl]-etanol (fremstilt fra [rac]-4-brom-3-okso-pentansyre-metylester [int. PCT-søknad (2001), WO 01/79202] og 4-trifluormetoksy-tiobenzamid, analogt med metodene som er beskrevet i eksempel 12 a] og 12 b]), i tetrahydrofuran i nærvær av trifenylfosfin og DEAD (dietyl-azodikarboksylat), hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-(3-fluor-4- {2-[5-metyl-2-(4-trifluormetoksy-fenyl)-tiazol-4-yl]-etoksy}-fenyl)-propionsyre-etylester, som videre ble forsåpet analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 4 e], hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-(3-fluor-4-{2-[5-metyl-2-(4-trifluormetoksy-fenyl)-tiazol-4-yl]-etoksy}-fenyl)-propionsyre som fargeløst, fast stoff.
MS: 514,2 (M+H)<+>.
Eksempel 62
rracl- 2- isopropoksv- 3-{ 3- metoksv- 4- r2-( 5- mervl- 2- p- tolvl- tiazol- 4- vl)- etoksvl- fenyl}-propionsvre
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 1 d], ble [rac]-3-(4-hydroksy-3-metoksy-fenyl)-2-isopropoksy-propionsyre-etylester [fremstilt fra isopropoksy-eddiksyre-etylester (Tetrahedron (1982), 38(17), 2733-9) og 4-benzyloksy-3-metoksybenzaldehyd analogt med metodene som er beskrevet i eksempel 54 a) til c)] omsatt med 2-(5-metyl-2-p-tolyl-tiazol-4-yl)-etanol (fremstilt fra [rac]-4-brom-3-okso-pentansyre-metylester [int. PCT-søknad (2001), WO 01/79202] og 4-metyl-tiobenzamid, analogt med metodene som er beskrevet i eksempel 12 a] og 12 b]), i tetrahydrofuran i nærvær av trifenylfosfin og DEAD (dietyl-azodikarboksylat), hvilket ga [rac]-2-isopropoksy-3-{3-metoksy-4-[2-(5-metyl-2-p-tolyl-tiazol-4-yl)-etoksy]-fenyl}-propionsyre-etylester, som videre ble forsåpet analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 4 e], hvilket ga [rac]-2-isopropoksy-3-{3-metoksy-4-[2-(5-metyl-2-p-tolyl-tiazol-4-yl)-etoksy]-fenyl}-propionsyre som fargeløst, amorft, fast stoff.
MS: 470,2 (M+H)<+>.
Eksempel 63
[ rac1- 3-( 3- fluor- 4-{ 2-[ 2-( 4- trifluormetvl- fenvl')- tiazol- 4- vl1- etoksv}- fenvl')- 2- isopropoksv-propionsyre
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 1 d], ble [rac]-3-(3-fluor-4-hydroksy-fenyl)-2-isopropoksy-propionsyre-etylester [eksempel 54 c)] omsatt med 2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-4-yl]-etanol (fremstilt fra 4-klormetyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol (eksempel 18 a] og 4 a]), analogt med sekvensen som er beskrevet i eksempel 13 a] til 13 d]), i tetrahydrofuran i nærvær av trifenylfosfin og DEAD (dietyl-azodikarboksylat), hvilket ga [rac]-3-(3-fluor-4-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-4-yl]-etoksy}-fenyl)-2-isopropoksy-propionsyre-etylester, som videre ble forsåpet analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 4 e], hvilket ga [rac]-3-(3-fluor-4-{2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-4-yl]-etoksy}-fenyl)-2-isopropoksy-propionsyre som fargeløst, fast stoff.
MS: 498,2 (M+H)<+>.
Eksempel 64
rracl- 3-( 4-{ 2- r2-( 3, 4- dimetoksv- fe^^ etoksy- propionsyre
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 1 d], ble [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-3-metoksy-fenyl)-propionsyre-etylester [eksempel 48 a)] omsatt med 2-[2-(3,5-dimetoksy-fenyi)-5-metyl-tiazol-4-yl]-etanol (fremstilt fra [rac]-4-brom-3-okso-pentansyre-metylester [int. PCT-søknad (2001), WO 01/79202] og 3,5-dimetoksy-tiobenzamid (int. PCT-søknad(1992), WO 92/09586 Al), analogt med metodene som er beskrevet i eksempel 12 a] og 12 b]), i tetrahydrofuran i nærvær av trifenylfosfin og DEAD (dietyl-azodikarboksylat), hvilket ga [rac]-3-(4-{2-[2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-5-metyl-tiazol-4-yl]-etoksy}-3-metoksy-fenyl)-2-etoksy-propionsyre-etylester, som videre ble forsåpet analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 4 e], hvilket ga [rac]-3-(4-{2-[2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-5-metyl-tiazol-4-yl]-etoksy}-3-metoksy-fenyl)-2-etoksy-propionsyre som lysegult, fast stoff.
MS: 500,3 (M-H)\
Eksempel 65
[ racl- 3-( 4-{ 2-[ 2-( 3, 5- dimetoksy- fenvl)- 5- metvl- tiazol- 4- vll- etoksy>- 3- metoksy- fenyl)- 2-isopropoksy- propionsyre
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 1 d], ble [rac]-3-(4-hydroksy-3-metoksy-fenyl)-2-isopropoksy-propionsyre-etylester [fremstilt fira isopropoksy-eddiksyre-etylester (Tetrahedron (1982), 38(17), 2733-9) og 4-benzyloksy-3-metoksy-benzaldehyd, analogt med metodene som er beskrevet i eksempel 54 a) til c)] omsatt med 2-[2-(3,5-dimetoksy-fenyl)-5-metyl-tiazol-4-yl]-etanol (fremstilt fra [rac]-4-brom-3-okso-pentansyre-metylester [int. PCT-søknad (2001), WO 01/79202] og 3,5-dimetoksy-tiobenzamid (int. PCT-søknad (1992), WO 92/09586 Al), analogt med metodene som er beskrevet i eksempel 12 a] og 12 b]), i tetrahydrofuran i nærvær av trifenylfosfin og DEAD (dietyl-azodikarboksylat), hvilket ga [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-dimetoksy-fenyl)-5-metyl-tiazol-4-yl]-etoksy}-3-metoksy-fenyl)-2-isopropoksy-propionsyre-etylester, som videre ble forsåpet analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 4 e], hvilket ga [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-dimetoksy-fenyl)-5-metyl-tiazol-4-yl]-etoksy}-3-metoksy-fenyl)-2-isopropoksy-propionsyre som fargeløst, fast stoff.
MS: 514,3 (M-H)\
Eksempel 66
rracl- 3-( 4-{ 2- r2-( 3, 5- dimetvl- fenvD- 5- metvl- tiazol- 4- vll- etoksv}- 3- metoksv- fenvl")- 2-isopropoksy- propionsyre
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 1 d], ble [rac]-3-(4-hydroksy-3-metoksy-fenyl)-2-isopropoksy-propionsyre-etylester [fremstilt fra isopropoksy-eddiksyre-etylester (Tetrahedron (1982), 38(17), 2733-9) og 4-benzyloksy-3-metoksy-benzaldehyd, analogt med metodene som er beskrevet i eksempel 54 a) til c)], omsatt med 2-[2-(3,5-dimetyl-fenyl)-5-metyl-tiazol-4-yl]-etanol (fremstilt fra [rac]-4-brom-3-okso-pentansyre-metylester [int. PCT-søknad (2001), WO 01/79202] og 3,5-dimetyl-tiobenzamid (fra 3,5-dimetyl-benzonitril og NaSH, NH4CI i N,N-dimetylformamid), analogt med metodene som er beskrevet i eksempel 12 a] og 12 b]), i tetrahydrofuran i nærvær av trifenylfosfin og DEAD (dietyl-azodikarboksylat), hvilket ga [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-dimetyl-fenyl)-5-metyl-tiazol-4-yl]-etoksy}-3-metoksy-fenyl)-2-isopropoksy-propionsyre-etylester, som videre ble forsåpet analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 4 e], hvilket ga [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-dimetyl-fenyl)-5-metyl-tiazol-4-yl]-etoksy}-3-metoksy-fenyl)-2-isopropoksy-propionsyre som lysegult, fast stoff.
MS: 482,3 (M-H)\
Eksempel 67
[ racl- 3-( 4-{ 2-[ 2-( 3, 5- dimetvl- fenvl")- 5- metvl- tiazol- 4- vll- etoksv}- 3- metoksv- fenvl")- 2-etoksv- propionsyre
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 1 d], ble [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-3-metoksy-fenyl)-propionsyre-etylester [eksempel 48 a)] omsatt med 2-[2-(3,5-dimetyl-fenyl)-5-metyl-tiazol-4-yl]-etanol (fremstilt fra [rac]-4-brom-3-okso-pentansyre-metylester [int. PCT-søknad (2001), WO 01/79202] og 3,5-dimetyl-tiobenzamid (fra 3,5-dimetyl-benzonitril og NaSH, NH4CI i N,N-dimetylformamid), analogt med metodene som er beskrevet i eksempel 12 a] og 12 b]), i tetrahydrofuran i nærvær av trifenylfosfin og DEAD (dietyl-azodikarboksylat), hvilket ga [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-dimetyl-fenyl)-5-metyl-tiazol-4-yl]-etoksy}-3-metoksy-fenyl)-2-etoksy-propionsyre-etylester, som videre ble forsåpet analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 4 e], hvilket ga [rac]-3-(4- {2-[2-(3,5-dimetyl-fenyl)-5-metyl-tiazol-4-yl]-etoksy}-3-metoksy-fenyl)-2-etoksy-propionsyre som fargeløst, fast stoff.
MS: 468,3 (M-H)\
Eksempel 68
al rrac1- 2- etoksv- 3-( 5- etoksv- 2- fluor- 4- hvdroksv- fenvD- propionsvre- etvlester Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 1 a], ble 4-benzyloksy-5-etoksy-2-fluor-benzaldehyd [fremstilt fra 5-etoksy-2-fluor-4-hydroksy-benzaldehyd [int. PCT-søknad (2001), WO 01/90051 Al] og benzylbromid, cesiumkarbonat i acetonitril] omsatt med (l,2-dietoksy-2-oksoetyl)trifenylfosfoniumklorid [Tetrahedron 50 (25), 7543-56
(1994)], hvilket ga 3-(4-benzyloksy-5-etoksy-2-fluor-fenyl)-2(Z,E)-etoksy-akrylsyre-etylester. Hydrogenering av 3-(4-benzyloksy-5-etoksy-2-fluor-fenyl)-2(Z,E)-etoksy-akrylsyre-erylester som beskrevet i eksempel 4 c], ga [rac]-2-etoksy-3-(5-etoksy-2-fluor-4-hydroksy-fenyl)-propionsyre-etylester som fargeløs, viskøs olje.
MS: 299,2 (M-H)\
bl [ rac1- 2- etoksy- 3- { 5- etoksv- 2- fluor- 4-[ 2-( 4- isopropvl- fenvl")- tiazol- 4- vlmetoksv1- fenvl}-propionsyre
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 4 d], ble [rac]-2-etoksy-3-(5-etoksy-2-fluor-4-hydroksy-fenyl)-propionsyre-etylester omsatt med 4-klormetyl-2-(4-isopropyl-fenyl)-tiazol (fremstilt fira 4-isopropyl-tiobenzamid og 1,3-dikloraceton, analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 4 a]) i acetonitril i nærvær av cesiumkarbonat, hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-{5-etoksy-2-fluor-4-[2-(4-isopropyl-fenyl)-tiazol-4-ylmetoksy]-fenyl }-propionsyre-etylester, som videre ble forsåpet analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 4 e], hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-{5-etoksy-2-fluor-4-[2-(4-isopropyl-fenyl)-tiazol-4-ylmetoksy]-fenyl}-propionsyre som lysegult, fast stoff.
MS: 486,3 (M-H)\
Eksempel 69
rracl- 3-( 4-| 2- r2-( 4- klor- fenvl)- 5- metvl- tiazol- 4- vll- etoksvi- 5- etoksv- 2- fluor- fenvn- 2-etoksv- propionsyre
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 4 d], ble [rac]-2-etoksy-3-(5-etoksy-2-fluor-4-hydroksy-fenyl)-propionsyre-etylester [eksempel 68 a)] omsatt med 2-[2-(4-klor-fenyi)-5-metyl-tiazol-4-yl]-etanol (fremstilt fra [rac]-4-brom-3-okso-pentansyre-metylester [int. PCT-søknad (2001), WO 01/79202] og 4-klor-tiobenzamid, analogt med metodene som er beskrevet i eksempel 12 a] og 12 b]), i tetrahydrofuran i nærvær av trifenylfosfin og DEAD (dietyl-azodikarboksylat), hvilket ga [rac]-3-(4-{2-[2-(4-klor-fenyl)-5-metyl-tiazol- 4-yl]-etoksy}-5-etoksy-2-fluor-fenyl)-2-etoksy-propionsyre-etylester, som videre ble forsåpet analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 4 e], hvilket ga [rac]-3-(4-{2-[2-(4-klor-fenyl)-5-metyl-tiazol-4-yl]-etoksy}-5-etoksy-2-fluor-fenyl)-2-etoksy-propionsyre som lysegult, fast stoff.
MS: 508,1 (M+H)<+>.
Eksempel 70
al rrac1- 3-( 3, 5- difluor- 4- hvdroksv- fenvlV2- etoksv- propionsvre- etylester Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 1 a], ble 4-benzyloksy-3,5-difluor-benzaldehyd [fremstilt fra 3,5-difluor-4-hydroksy-benzaldehyd [Journal of Medicinal Chemistry (1989), 32(2), 450-5] og benzylbromid, cesiumkarbonat i acetonitril] omsatt med (l,2-dietoksy-2-oksoetyl)trifenylfosfoniumklorid [Tetrahedron 50 (25), 7543-56
(1994)], hvilket ga 3-(4-benzyloksy-3,5-difluor-fenyl)-2(Z,E)-etoksy-akrylsyre-etylester. Hydrogenering av 3-(4-benzyloksy-3,5-difluor-fenyl)-2(Z,E)-etoksy-akrylsyre-etylester som beskrevet i eksempel 4 c], ga 3-(3,5-difluor-4-hydroksy-fenyl)-2(Z,E)-etoksy-akrylsyre-etylester. For å hydrogenere dobbeltbindingen i akrylsyre-delen ble 3-(3,5-difluor-4-hydroksy-fenyl)-2(Z,E)-etoksy-akrylsyre-etylester forsåpet til 3-(3,5-difluor-4-hydroksy-fenyl)-2(Z,E)-etoksy-akrylsyre. 3-(3,5-difiuor-4-hydroksy-fenyl)-2(Z,E)-etoksy-akrylsyre ble hydrogenert med palladium på trekull i eddiksyre, hvilket ga [rac]-3-(3,5-difluor-4-hydroksy-fenyl)-2-etoksy-propionsyre som deretter ble forestret i etanol i nærvær av p-toluensulfonsyre, hvilket ga [rac]-3-(3,5-difluor-4-hydroksy-fenyl)-2-etoksy-propionsyre-etylester som lysegul, viskøs olje.
MS: 274 (M)<+>.
bl [ rad- 3-( 4- { 2-[ 2-( 3, 5- dimetoksv- fenvl)- 5- metvl- tiazol- 4- vll- etoksy}- 3, 5- dilfuor- fenvD-2- etoksv- propionsyre
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 1 d], ble [rac]-3-(3,5-difluor-4-hydroksy-fenyl)-2-etoksy-propionsyre-etylester omsatt med 2-[2-(3,5-dimetoksy-fenyl)-5-metyl-tiazol-4-yl]-etanol (fremstilt fra [rac]-4-brom-3-okso-pentansyre-metylester [int. PCT-søknad (2001), WO 01/79202] og 3,5-dimetoksy-tiobenzamid (int. PCT-søknad
(1992), WO 92/09586 Al), analogt med metodene som er beskrevet i eksempel 12 a] og 12 b]), i tetrahydrofuran i nærvær av trifenylfosfin og DEAD (dietyl-azodikarboksylat), hvilket ga [rac]-3-(4- {2-[2-(3,5-dimetoksy-fenyl)-5-metyl-tiazol-4-yl]-etoksy} -3,5-difluor- fenyl)-2-etoksy-propionsyre-etylester, som videre ble forsåpet analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 4 e], hvilket ga [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-dimetoksy-fenyl)-5-metyl-tiazol-4-yl]-etoksy}-3,5-difluor-fenyl)-2-etoksy-propionsyre som fargeløst, fast stoff. MS: 506,1 (M-H)\
Eksempel 71
rracl- 3-( 4-{ 2- r2-( 4- klor- fenvl")- 5- metvl- tiazol- 4- vll- etoksv}- 3, 5- difluor- fenvl>- 2- etoksv-propionsvre
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 4 d], ble [rac]-3-(3,5-difluor-4-hydroksy-fenyl)-2-etoksy-propionsyre-etylester [eksempel 70 a)] omsatt med 2-[2-(4-klor-fenyl)-5-metyl-tiazol-4-yl]-etanol (fremstilt fra [rac]-4-brom-3-okso-pentansyre-metylester [int. PCT-søknad (2001), WO 01/79202] og 4-klor-tiobenzamid, analogt med metodene som er beskrevet i eksempel 12 a] og 12 b]), i tetrahydrofuran i nærvær av trifenylfosfin og DEAD (dietyl-azodikarboksylat), hvilket ga [rac]-3-(4-{2-[2-(4-klor-fenyl)-5-metyl-tiazol-4-yl]-etoksy}-3,5-difluor-fenyl)-2-etoksy-propionsyre-etylester, som videre ble forsåpet analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 4 e], hvilket ga [rac]-3-(4- {2-[2-(4-klor-fenyl)-5-metyl-tiazol-4-yl]-etoksy}-3,5-difluor-fenyl)-2-etoksy-propionsyre som lysegult, amorft, fast stoff.
MS: 480,1 (M-H)\
Eksempel 72
al [ rac1- 4-[ 2-( 5- mervl- 2- p- tolvl- tiazol- 4- vn- etoksvl- benzo[ bltiofen- 7- karbaldehyd 0,275 g av den ovenfor fremstilte (eksempel 62) 2-(5-metyl-2-p-tolyl-tiazol-4-yl)-etanol (1,18 mmol) ble oppløst i 6 ml toluen og behandlet suksessivt med 0,210 g 4-hydroksy-benzo[b]tiofen-7-karbaldehyd (1,18 mmol), 0,309 g trifenylfosfin (1,18 mmol) og 0,238 g (1,18 mmol) DIAD ved 0° C. Kjølebadet ble deretter fjernet og omrøringen ble fortsatt i 6 timer. Helling over knust is, to ganger ekstraksjon med AcOEt, vasking med fort. NaOH, vann og NH4Cl-løsning, tørking over magnesiumsulfat og avdamping av løsningsmidlene, fulgt av flashkromatografi (Si02, heksan/AcOEt=8/2), ga til slutt 0,201 g av tittelforbindelsen som fargeløs olje.
MS: 394,1 (M+H)<+>.
bl rrac1- 2- etoksv- 3- hvdroksv- 3-{ 4- r2-( 5- metvl- 2- p- tolvl- tiazol- 4- vn- etoksvl-benzorbltiofen- 7- vll- propionsvre- etylester
LDA-løsning i THF ble i henhold til standard prosedyre fremstilt fra 0,102 g diisopropylamin (1,0 mmol) og 0,61 ml 1,5 M nBuLi (heksan) i 2 ml abs. THF ved -10° C. Etter avkjøling til -75° C ble det tilsatt 0,121 g etyletoksyacetat (0,92 ml) oppløst i 1 ml THF, og omrøringen ble fortsatt i 30 min. for fullstendig enolat-dannelse. 0,120 g av det ovenfor fremstilte [rac]-4-[2-(5-metyl-2-p-tolyl-tiazol-4-yl)-etoksy]-benzo[b]tiofen-7-karbaldehyd (0,305 mmol), oppløst i 2 ml THF, ble deretter tilsatt ved -75° C og blandingen ble holdt ved denne temperaturen i ytterligere 30 min.. Helling over knust is/NHiCl, to ganger ekstraksjon med AcOEt, vasking med vann, tørking over magnesiumsulfat og avdamping av løsningsmidlene, fulgt av flashkromatografi (Si02, heksan/AcOEt=7/3), ga 0,139 g av tittelforbindelsen (syn/anti-isomerer) som gulaktig olje. MS: 526,3 (M+H)<+>.
cl rrac1- 2- etoksy- 3- { 4- r2-( 5- metvl- 2- p- tolyl- tiazol- 4- vl)- etoksvl- benzorbltiofen- 7- vl}-propionsyre- etylester
0,138 g av den ovenfor fremstilte [rac]-2-etoksy-3-hydroksy-3-{4-[2-(5-metyl-2-p-tolyl-tiazol-4-yl)-etoksy]-benzo[b]tiofen-7-yl}-propionsyre-etylester (0,263 mmol) ble oppløst i 1,3 ml trifluoreddiksyre, behandlet ved 0° C med 0,417 ml trietylsilan (10 ekv.) og deretter holdt i 4 timer ved 0° C under kraftig omrøring, hvoretter TLC indikerte at utgangsmaterialet var borte. Reaksjonsblandingen ble deretter hellet i knust is/AcOEt/NaHCC«3, det organiske laget ble vasket med vann (pH i vandig fase~8) og saltløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. Flashkromatografi (Si02, heksan/AcOEt=82/18) ga 0,090 g av tittelforbindelsen som fargeløs olje.
MS: 510,4 (M+H)<+>.
dl rrac1- 2- etoksy- 3- { 4- r2-( 5- metvl- 2- p- tolyl- tiazol- 4- vl)- etoksvl- benzorbltiofen- 7- vl}-propionsyre
0,089 g av den ovenfor fremstilte [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(5-metyl-2-p-tolyl-tiazol-4-yl)-etoksy]-benzo[b]tiofen-7-yl} -propionsyre-etylester (0,175 mmol) ble oppløst i 1,1 ml THF/EtOH=l/l, ble behandlet med 0,53 ml IN NaOH (3 ekv.) og holdt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter hellet i knust is/AcOEt/fort. HC1, det organiske laget ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet.
Utkrystallisering fra heksan/AcOEt ga til slutt 0,074 g av tittelforbindelsen som hvite krystaller med sm.p. på 126-127° C.
MS: 480,3 (M-H)\
Eksempel 73
rracl- 3-( 4-{ 2- r2-( 4- tert- butvl- fenvl')- 5- metvl- tiazol- 4- vll- etoksv}- naftalen- l- vl')- 2- etoksv-propionsyre
ble fremstilt analogt med eksempel 72, men i trinn a] ble det anvendt 4-hydroksy-naftalen-1-karbaldehyd istedenfor 4-hydroksy-benzo[b]tiofen-7-karbaldehyd og 2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-5-metyl-tiazol-4-yl]-etanol (eksempel 12 b]) istedenfor 2-(5-metyl-2-p-tolyl-tiazol-4-yl)-etanol, som hvitt, fast stoff med sm.p. på 90-93° C.
MS: 516,4 (M-H)\
Eksempel 74
rracl- 3-( 4-| 2- r2-( 4- tert- butvl- fenvlV5- metvl- tiazol- 4- vll- etoksvi- benzorbltiofen- 7- vD- 2-etoksv- propionsyre
ble fremstilt analogt med eksempel 72, men i trinn a] ble det anvendt 2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-5-metyl-tiazol-4-yl]-etanol (eksempel 12 b]) istedenfor 2-(5-metyl-2-p-tolyl-tiazol-4-yl)-etanol, som hvitt, fast stoff med sm.p. på 152-54° C.
MS: 522,4 (M-H)\
Eksempel 75
rracl- 2- etoksv- 3-( 4-{ 2- r2-( 4- isopropvl- fenvl")- 5- metvl- tiazol- 4- vll- etoksv}- benzorbltiofen-7- vD- propionsyre
ble fremstilt analogt med eksempel 72, men i trinn a] ble det anvendt 2-[2-(4-isopropyl-fenyl)-5-metyl-tiazol-4-yl]-etanol (se eksempel 41) istedenfor 2-(5-metyl-2-p-tolyl-tiazol-4-yl)-etanol, som hvite krystaller med sm.p. på 120-22° C.
MS: 508,3 (M-H)\
Eksempel 76
rracl- 2- isopropoksv- 3-( 4-{ 2- r2-( 4- isopropvl- fenvl)- 5- metvl- tiazol- 4- vll- etoksy}- naftalen-1- vD- propionsvre
ble fremstilt analogt med eksempel 73, men i trinn a] ble det anvendt 2-[2-(4-isopropyl-fenyl)-5-metyl-tiazol-4-yl]-etanol (se eksempel 41) istedenfor 2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-5-metyl-tiazol-4-yl]-etanol og i trinn b] etylisopropoksyacetat istedenfor etyletoksyacetat, som hvitt skum.
MS: 516,4 (M-H)\
Eksempel 77
rracl- 2- etoksv- 3-( 4-{ 2- r2-( 4- isopropvl- fenvl")- 5- metvl- tiazol- 4- vll- etoksv} - naftalen- 1 - vD-propionsvre
ble fremstilt analogt med eksempel 76, men i trinn b] ble det anvendt etyletoksyacetat istedenfor etylisopropoksyacetat, som hvite krystaller med sm.p. på 111-13° C.
MS: 504,2 (M+H)<+>.
Eksempel 78
rracl- 2- etoksy- 3- { 4- r2-( 5- metyl- 2- p- tolvl- tiazol- 4- vl")- etoksvl- naftalen- 1 - yl} - propionsyre ble fremstilt analogt med eksempel 72, men i trinn a] ble det anvendt 4-hydroksy-naftalen-1-karbaldehyd istedenfor 4-hydroksy-benzo[b]tiofen-7-karbaldehyd, som hvite krystaller med sm.p. på 140-41° C.
MS: 474,3 (M-H)\
Eksempel 79
rracl- 2- isopropoksv- 3-{ 4- r2-( 5- metvl- 2- fenyl- tiazol- 4- vl)- etoksvl- benzorbltiofen- 7- vl}-propionsvre
ble fremstilt analogt med eksempel 72, men i trinn a] ble det anvendt 2-(5-metyl-2-fenyl-tiazol-4-yl)-etanol (se eksempel 1) istedenfor 2-(5-metyl-2-p-tolyl-tiazol-4-yl)-etanol og i trinn b] etylisopropoksyacetat istedenfor etyletoksyacetat, som off-white, fast stoff med sm.p. på 73° C.
MS: 482,2 (M+H)<+>.
Eksempel 80
rracl- 3-{ 4- r2-( 5- metvl- 2- fenvl- tiazol- 4- vl)- etoksvl- naftalen- l- yl}- 2- propoksv- propionsvre ble fremstilt analogt med eksempel 76, men i trinn a] ble det anvendt 2-(5-metyl-2-fenyl-tiazol-4-yl)-etanol (se eksempel 1) istedenfor 2-[2-(4-isopropyl-fenyl)-5-metyl-tiazol-4-yl]-
etanol og i trinn b] etylpropoksyacetat istedenfor etylisopropoksyacetat, som hvitt, fast stoff med sm.p. på 95-99° C.
MS: 474,3 (M-H)\
Eksempel 81
fracl - 2 - metoksy- 3 - { 4- f2-( 5 - metvl- 2- p- tolv l- tiazoM- vD- etoksvl - naftalen- 1 - yl} - propionsyre ble fremstilt analogt med eksempel 78, men i trinn b] ble det anvendt etylmetoksyacetat istedenfor etyletoksyacetat, som hvite krystaller med sm.p. på 155-56° C.
MS: 462,2 (M+H)<+>.
Eksempel 82
[ rac] - 3-{ 4-[ 2-( 5 - metvl- 2- p- tolyl- tiazol- 4- vD- etoksy] - naftalen- 1 - yl} - 2- propoksy-propionsyre
ble fremstilt analogt med eksempel 81, men i trinn b] ble det anvendt etylpropoksyacetat istedenfor etylmetoksyacetat, som hvite krystaller med sm.p. på 123-24° C.
MS: 488,3 (M-H)\
Eksempel 83
rracl- 3-( 4-{ 2- r2-( 3, 5- dimetoksy- fenyl')- 5- metvl- tiazol- 4- vll- etoksv}- benzorb1tiofen- 7- vl')-2- etoksy- propionsyre
ble fremstilt analogt med eksempel 72, men i trinn a] ble det anvendt 2-[2-(3,5-dimetoksy-fenyi)-5-metyl-tiazol-4-yl]-etanol (se eksempel 70 b]) istedenfor 2-(5-metyl-2-p-tolyl-tiazol-4-yl)-etanol, som hvite krystaller med sm.p. på 148-50° C.
MS: 526,3 (M-H)\
Eksempel 84
rracl- 3-( 4-{ 2- r2-( 3, 5- dimetoksv- fenvlV5- metyl- tiazol- 4- vll- etoksv>- benzorb1tiofen- 7- vD-2- metoksy- propionsvre
ble fremstilt analogt med eksempel 83, men i trinn b] ble det anvendt etylmetoksyacetat istedenfor etyletoksyacetat, som hvite krystaller med sm.p. på 156-57° C.
MS: 512,3 (M-H)\
Eksempel 85
rracl- 3-( 4-{ 2- r2-( 3, 5- dimetoksv- f^^ 2- isopropoksv- propionsvre
ble fremstilt analogt med eksempel 83, men i trinn b] ble det anvendt etylisopropoksyacetat istedenfor etyletoksyacetat, som hvite krystaller med sm.p. på 150-52° C.
MS: 540,3 (M-H)\
Eksempel 86
fracl- 3 -( 4- { 2- \ 2 -( 4- tert- butvl- fenvD- 5 - metyl- tiazol- 4- vll- etoksy} - naftalen- 1 - vD- 2-isopropoksy- propionsyre
ble fremstilt analogt med eksempel 73, men i trinn b] ble det anvendt etylisopropoksyacetat istedenfor etyletoksyacetat, som hvitt, fast stoff med sm.p. på 75-85° C.
MS: 530,3 (M-H)\
Eksempel 87
rracl- 3-( 4-{ 2- r2-( 4- tert- butvl- fenvlV5- metvl- tiazol- 4- yll- etolcsv}- benzon3ltiofen- 7- vlV2-propoksy- propionsyre
ble fremstilt analogt med eksempel 74, men i trinn b] ble det anvendt etylpropoksyacetat istedenfor etyletoksyacetat, som hvitt, fast stoff med sm.p. på 76° C.
MS: 536,3 (M-H)\
Eksempel 88
rracl- 3-( 4-{ 2- r2-( 3. 5- dimetoksv- fenvlV5- metvl- tiazol- 4- vll- etoksv>- naftalen- l- vl>- 2-etoksv- propionsyre
ble fremstilt analogt med eksempel 83, men i trinn a] ble det anvendt 4-hydroksy-naftalen-1-karbaldehyd istedenfor 4-hydroksy-benzo[b]tiofen-7-karbaldehyd, som hvite krystaller med sm.p. på 133-35° C.
MS: 520,3 (M-H)\
Eksempel 89
fracl- 2- etoksy- 3- { 4- r2-( 5- metvl- 2- fenyl- tiazol- 4- vD- etoksvl- naftalen- 1 - yl} - propionsyre ble fremstilt analogt med eksempel 80, men i trinn b] ble det anvendt etyletoksyacetat istedenfor etylpropoksyacetat, som hvitt, fast stoff med sm.p. på 140-43° C.
MS: 460,3 (M-H)\
Eksempel 90
[ rac1- 2- etoksv- 3-{ 4-[ 2-( 5- metvl- 2- fenvl- tiazol- 4- vD- etoksv1- benzo[ b1tiofen- 7- vl}-propionsvre
ble fremstilt analogt med eksempel 89, men i trinn a] ble det anvendt 4-hydroksy-benzo[b]tiofen-7-karbaldehyd istedenfor 4-hydroksy-naftalen-1 -karbaldehyd, som hvitt, fast stoff med sm.p. på 146-48° C.
MS: 466,2 (M-H)\
Eksempel 91
a] [ rac1- 2- etoksv- 3-[ 2- metvl- 4-( 4- metvl- 2- fenvl- tiazol- 5- vlmetoksv")- fenvl1- propionsvre-etylester
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 c], ble [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metyl-fenyl)-propionsyre-etylester (eksempel 10 b]) omsatt med (4-metyl-2-fenyl-tiazol-5-yl)-metanol [int. PCT-søknad (2002), WO 02/80899 Al] i nærvær av trifenylfosfin og dietyl-azodikarboksylat, hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-[2-metyl-4-(4-metyl-2-fenyl-tiazol-5-ylmetoksy)-fenyl]-propionsyre-etylester som fargeløs olje.
MS: 440,2 (M+H)<+>, 396,3, 227,3.
bl [ rac1- 2- etoksv- 3-[ 2- metvl- 4-( 4- metvl- 2- fenvl- tiazol- 5- vlmetoksv)- fenvll- propionsvre Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 d], ble [rac]-2-etoksy-3-[2-metyl-4-(4-metyl-2-fenyl-tiazol-5-ylmetoksy)-fenyl]-propionsyre-etylester behandlet med LiOH, hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-[2-metyl-4-(4-metyl-2-fenyl-tiazol-5-ylmetoksy)-fenyl]-propionsyre som fargeløs olje.
MS: 434,4 (M+Na)<+>, 412,2 (M+H)<+>, 315,1,228,3.
Eksempel 92
al [ racl- 3-{ 4-[ 2-( 2- klor- fenvl")- 4- metvl- tiazol- 5- vlmetoksvl- 2- metvl- fenyl}- 2- etoksy-propionsyre- etylester
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 c], ble [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metyl-fenyl)-propionsyre-etylester (eksempel 10 b]) omsatt med [2-(2-klor-fenyl)-4-metyl-tiazol-5-yl]-metanol (fremstilt fra 2-klor-tiobenzamid og etyl-2-klor- acetoacetat, analogt med metodene som er beskrevet i eksempel 33 a] og 33 b]), i nærvær av trifenylfosfin og dietyl-azodikarboksylat, hvilket ga [rac]-3-{4-[2-(2-klor-fenyl)-4-metyl-tiazol-5-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl} -2-etoksy-propionsyre-etylester som fargeløs olje.
MS: 496,2 (M+Na)<+>, 474,1 (M+H)<+>.
bl rrac1- 3-{ 4- r2-( 2- klor- fenvl")- 4- metvl- tiazol- 5- vlmetoksvl- 2- metvl- fenvl}- 2- etoksv-propionsvre
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 d], ble [rac]-3-{4-[2-(2-klor-fenyl)-4-metyl-tiazol-5-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl} -2-etoksy-propionsyre-etylester behandlet med LiOH, hvilket ga [rac]-3-{4-[2-(2-klor-fenyl)-4-metyl-tiazol-5-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl}-2-etoksy-propionsyre som fargeløs olje.
MS: 468,1 (M+Na)<+>, 446,2 (M+H)<+>, 371,3.
Eksempel 93
al 1 - brom- 2- fluor- 4-( fenylmetoksv)- benzen
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 23 b], ble l-fluor-3-(fenylmetoksy)-benzen (for fremstilling av l-fluor-3-(fenylmetoksy)-benzen, se A. A. Durrani, J. H. P. Tyman, J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 1979, 8, 2079-2087) behandlet med N-bromsuccinimid i nærvær av konsentrert svovelsyre, hvilket ga l-brom-2-fluor-4-(fenylmetoksy)-benzen som fargeløs olje.
bl 4- benzvloksv- 2- fluor- benzaldehvd
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 23 c], ble l-brom-2-fluor-4-(fenylmetoksy)-benzen behandlet med n-BuLi og N,N-dimetylformamid i tørr tetrahydrofuran, hvilket ga 4-benzyloksy-2-fluor-benzaldehyd som gråhvite krystaller. MS: 230,1 (M)<+>.
cl ( S)- 4- benzvl- 3- r( 2S. 3R)- 3-( 4- benzvloksv- 2- fluor- fenvl)- 2- etoksv- 3- hvdroksv-propionvH- oksazolidin- 2- on
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 17 a], ble (S)-4-benzyl-3-etoksyacetyl-oksazolidin-2-on (for fremstilling av (S)-4-benzyl-3-etoksyacetyl-oksazolidin-2-on, se D. Haigh, H. C. Birrell, B. C. C. Cantello, D. S. Eggleston, R. C. Haltiwanger, R. M. Hindley, A. Ramaswamy, N. C. Stevens, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367) omsatt med 4-benzyloksy-2-fluor-benzaldehyd i nærvær av trietylamin og di-n-butylbortriflat, hvilket ga (S)-4-benzyl-3-[(2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-fluor-fenyl)-2-etoksy-3-hydroksy-propionyl]-oksazolidin-2-on som fargeløst skum. Ifølge 'H-NMR-spektroskopi var én av de fire isomerene sterkt dominerende. Konfigurasjonen ble forsøksvis betegnet som 2S,3R i henhold til D. Haigh et al., Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367.
MS: 516,2 (M+Na)<+>, 476,2, 435,3, 419,3, 387,1, 330,2, 203,1.
dl ( 2S, 3R)- 3-( 4- benzvloksv- 2- fluor- fenvl)- 2- etoksv- 3- hvdroksv- propionsvre- metylester Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 17 b], ble (S)-4-benzyl-3-[(2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-fluor-fenyl)-2-etoksy-3-hydroksy-propionyl]-oksazolidin-2-on behandlet med natriummetoksyd i metanol, hvilket ga (2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-fluor-fenyl)-2-etoksy-3-hydroksy-propionsyre-metylester som fargeløs væske. Ifølge<]>H-NMR-spektroskopi ble det oppbådd én enkelt diastereomer oppnådd.
MS: 371,3 (M+Na)<+>, 331,3, 303,2, 279,2, 242,2.
el ( 2S)- 3-( 4- benzvloksv- 2- fluor- fenvl)- 2- etoksv- propionsvre- metylester Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 17 c], ble (2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2-fluor-fenyl)-2-etoksy-3-hydroksy-propionsyre-metylester behandlet med trietylsilan i trifluoreddiksyre, hvilket ga (2S)-3-(4-benzyloksy-2-fluor-fenyl)-2-etoksy-propionsyre-metylester som fargeløs væske.
MS: 355,2 (M+Na)<+>, 350,3 (M+NH4)+, 333,3 (M+H)<+>, 245,3.
fl ( 2S")- 2- etoksv- 3-( 2- fluor- 4- hvdroksv- fenvl")- propionsvre- metvlester Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 17 d], ble (2S)-3-(4-benzyloksy-2-fluor-fenyl)-2-etoksy-propionsyre-metylester hydrogenert over 10 % palladium på trekull, hvilket ga (2S)-2-etoksy-3-(2-fluor-4-hydroksy-fenyl)-propionsyre-metylester som fargeløs væske.
MS: 265,2 (M+Na)<+>, 260,2 (M+NH4)+, 243,3 (M+H)<+>, 197,1, 155,3.
gl ( SV3-{ 4- r2-( 4- klor- fenvl)- tiazol- 4- vlmetoksvl- 2- fluor- fenyl}- 2- etoksv- propionsvre-metylester
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 14 b], ble (2S)-2-etoksy-3-(2-fluor-4-hydroksy-fenyl)-propionsyre-metylester omsatt med 4-klormetyl-2-(4-klor-fenyl)-tiazol (eksempel 14 a]) i nærvær av cesiumkarbonat og kaliumjodid, hvilket ga (S)-3-{4-[2-(4-klor-fenyl)-tiazol-4-ylmetoksy]-2-fluor-fenyl}-2-etoksy-propionsyre-metylester som lysegul olje.
MS: 472,0 (M+Na)<+>, 450,2 (M+H)<+>.
hl ( S")- 3-{ 4- r2-( 4- klor- fenvl")- tiazol- 4- vlmetoksvl- 2- fluor- fenvl}- 2- etoksv- propionsvre Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 d], ble (S)-3-{4-[2-(4-klor-fenyl)-tiazol-4-ylmetoksy]-2-fluor-fenyl}-2-etoksy-propionsyre-metylester behandlet med LiOH, hvilket ga (S)-3-{4-[2-(4-klor-fenyl)-tiazol-4-ylmetoksy]-2-fluor-fenyl}-2-etoksy-propionsyre som lysegult, fast stoff.
MS: 436,1 (M+H)<+>, 390,9, 304,2, 261,7, 241,3.
Eksempel 94
al 4- benzvloksv- benzofuran
En suspensjon av kaliumkarbonat (2,68 g, 19,4 mmol) i N,N-dimetylformamid (8 ml), ble tilsatt en løsning av 4-hydroksy-benzofuran (2,6 g, 19,4 mmol) i N,N-dimetylformamid (8 ml) ved 2 °C under argonatmosfære (for fremstilling av 4-hydroksy-benzofuran, se G. Kneen, P. J. Maddocks, Syrt. Commun. 1986, 16, 1635-1640). Etter omrøring i 50 min ved 2 °C ble benzylbromid (3,3 ml, 19,4 mmol) tilsatt ved 2 °C i løpet av en periode på 15 min. Suspensjonen ble omrørt i ytterligere 30 min ved 2 °C og i 1,5 timer ved omgivelsestemperatur. Etter tilsetning av isvann (20 ml) ble løsningen ekstrahert to ganger med dietyleter. De samlede ekstrakter ble vasket tre ganger med saltløsning og tørket over natriumsulfat. Avdamping av løsningsmidlet ga en gul olje som ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel, heksan), hvilket ga 4,3 g (19,2 mmol, 99 %) av tittelforbindelsen som fargeløs olje.
MS: 224,1 (M)<+>.
bl 4- benzvloksv- benzofuran- 7- karbaldehvd
Tørr N,N-dimetylformamid (12,1 g, 166 mmol) ble under omrøring, avkjøling og argonatmosfære satt dråpevis til fosforoksyklorid (11,4 g, 75 mmol) i en slik hastighet at temperaturen ikke oversteg 10 °C. Etter 30 min ved 10 °C ble en løsning av 4-benzyloksy- benzofuran (9,3 g, 41 mmol) i N,N-dimetylformamid (9 ml) tilsatt dråpevis i løpet av 30 min. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 min ved omgivelsestemperatur og ble deretter gradvis oppvarmet til 100 °C. Etter 10 min ved 100 °C ble blandingen oppvarmet ved 85 °C i 3 timer, avkjølt til 10 °C, nøytralisert med 25 % vandig natriumacetat under avkjøling og ekstrahert med dietyleter. Ekstraktet ble vasket med mettet, vandig natriumbikarbonat og vann og tørket over natriumsulfat. Fjerning av løsningsmidlet under redusert trykk ga en brun olje som ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel, heksan/AcOEt=19/l), hvilket ga 1,8 g (7 mmol, 17 %) av tittelforbindelsen som gul olje.
MS: 252,1 (M)<+>.
cl 3-( 4- benzvloksv- benzofuran- 7- vl")- 2Z- etoksv- akrvlsvre- etvlester En suspensjon av (l,2-dietoksy-2-oksoetyl)trifenylfosfoniumklorid (2,04 g, 4,8 mmol) og DBU (0,8 g, 5,2 mmol) i THF (40 ml), ble omrørt i 10 min ved omgivelsestemperatur under argonatmosfære [for fremstilling av (l,2-dietoksy-2-oksoetyl)trifenyl-fosfoniumklorid, se K. K. Bach, H. R. El-Seedi, H. M. Jensen, H. B. Nielsen, I. Thomson, K. B. G. Torssell, Tetrahedron 1994, 50, 7543-7556]. 4-benzyloksy-benzofuran-7-karbaldehyd (0,8 g, 3,2 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 12 timer. Løsningsmidlet ble inndampet ved redusert trykk, residuet ble tatt opp i etylacetat, vasket med mettet, vandig NH4Cl-løsning og to ganger med saltløsning. Det organiske laget ble tørket over natriumsulfat, løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel, heksan/AcOEt=9/l), hvilket ga 0,8 g (2,2 mmol, 69 %) av tittelforbindelsen som fargeløs olje.
MS: 366,1 (M)<+>, 275,1,173,0.
dl [ rac1- 2- etoksv- 3-( 4- hvdroksv- 2, 3- dihvdro- benzofuran- 7- vl)- propionsvre- etylester En løsning av 3-(4-benzyloksy-benzofuran-7-yl)-2Z-etoksy-akrylsyre-etylester (420 mg, 1,15 mmol) i metanol (17 ml), ble hydrogenert over 10 % palladium på trekull (100 mg) ved omgivelsestemperatur i 20 timer. Katalysatoren ble frafiltrert, løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk og residuet ble kromatografert (silikagel, heksan/AcOEt=4/l), hvilket ga 240 mg (0,86 mmol, 75 %) av tittelforbindelsen som fargeløs væske.
MS: 279,1 (M-H)', 265,2,141,0.
el fracl- 3-{ 7- r2-( 4- klor- fenvlVtiazol- 4- vlmetoksvl- 2, 3- dihydro- benzofuran- 4- vl}- 2-etoksv- propionsvre- etylester
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 14 b], ble [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2,3-dihydro-benzofuran-7-yl)-propionsyre-etylester omsatt med 4-klormetyl-2-(4-klor-fenyl)-tiazol (eksempel 14 a]) i nærvær av cesiumkarbonat og kaliumjodid, hvilket ga [rac]-3-{7-[2-(4-klor-fenyl)-tiazol-4-ylmetoksy]-2,3-dmydro-benzofuran-4-yl}-2-etoksy-propionsyre-etylester som fargeløs olje.
MS: 490,2 (M+H)<+>, 488,3 (M+H)<+>, 442,2, 414,2, 249,2.
fl fracl- 3- { 7- r2-( 4- klor- fenvlVtiazol- 4- vlmetoksvl- 23- dihvdro- benzofuran- 4- yl}- 2- etoksv-propionsyre
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 d], ble [rac]-3-{7-[2-(4-klor-fenyl)-tiazol-4-ylmetoksy]-2,3-dihydro-benzofuran-4-yl}-2-etoksy-propionsyre-etylester behandlet med LiOH, hvilket ga [rac]-3-{7-[2-(4-klor-fenyl)-tiazol-4-ylmetoksy]-2,3-dihydro-benzofuran-4-yl}-2-etoksy-propionsyre som fargeløs olje.
MS: 458,3 (M-H)', 340,2,283,2,255,4.
Eksempel 95
al rrac1- 3-( 4- benzvloksv- benzofuran- 7- vl)- 2- etoksv- propionsvre- metylester Magnesiumspon (0,5 g, 20,6 mmol) ble satt til en omrørt løsning av 3-(4-benzyloksy-benzofuran-7-yl)-2Z-etoksy-akrylsyre-etylester (0,8 g, 2,18 mmol; eksempel 94 c]) i metanol (26 ml) og THF (13 ml) ved omgivelsestemperatur. Suspensjonen ble oppvarmet til 40 °C inntil det begynte å utvikles hydrogen. Deretter ble varmebadet erstattet av et vannbad, ytterligere magnesiumspon (1 g, 41,2 mmol) ble tilsatt og omrøringen av reaksjonsblandingen ble fortsatt i 12 timer. Suspensjonen ble avkjølt til 0 °C, deretter ble 25 % vandig saltsyre tilsatt til alt fast stoff var oppløst. Blandingen ble ekstrahert to ganger med etylacetat, og de samlede etylacetat-løsninger ble vasket tre ganger med vann og tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdampet, hvilket ga tittelforbindelsen (0,77 g, 2,16 mmol, 99 %) som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.
MS: 354,2 (M)<+>, 237,2.
bl rrac1- 2- etoksv- 3-( 4- hvdroksv- benzofuran- 7- vD- propionsvre- metylester
Dimetylsulfid (4,4 ml, 60 mmol) og bortrifluorid-dietyleterat (46 % renhet, 3,3 ml, 12 mmol) ble satt til en iskald løsning av [rac]-3-(4-benzyloksy-benzofuran-7-yl)-2-etoksy-propionsyre-metylester (0,85 g, 2,4 mmol) i diklormetan (25 ml) under argonatmosfære. Blandingen ble omrørt i 6 timer ved omgivelsestemperatur, hellet i isvann og ekstrahert tre ganger med diklormetan. De samlede ekstrakter ble vasket med saltløsning og tørket over natriumsulfat. Fjerning av løsningsmidlet under redusert trykk ga en brun olje som ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel, heksan/AcOEt=4/l), hvilket ga 0,45 g (1,7 mmol, 71 %) av tittelforbindelsen som lysegul olje.
MS: 263,0 (M-H)\
cl fracl- 3- { 7- r2-( 4- klor- fenyl")- tiazol- 4- vlmetoksvl- benzofuran- 4- vl} - 2- etoksy-propionsvre- metylester
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 14 b], ble [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-benzofuran-7-yl)-propionsyre-metylester omsatt med 4-klormetyl-2-(4-klor-fenyl)-tiazol (eksempel 14 a]) i nærvær av cesiumkarbonat og kaliumjodid, hvilket ga [rac]-3-{7-[2-(4-klor-fenyl)-tiazol-4-ylmetoksy]-benzofuran-4-yl}-2-etoksy-propionsyre-metylester som fargeløs olje.
MS: 489,3 (M+NH4)+, 472,2 (M+H)<+>, 426,3,325,3, 225,3.
dl rrac1- 3-{ 7- r2-( 4- klor- fenvl")- tiazol- 4- vlmetoksvl- benzofuran- 4- vl}- 2- etoksv- propionsvre Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 d], ble [rac]-3-{7-[2-(4-klor-fenyl)-tiazol-4-ylmetoksy]-benzofuran-4-yl}-2-etoksy-propionsyre-metylester behandlet med LiOH, hvilket ga [rac]-3-{7-[2-(4-klor-fenyl)-tiazol-4-ylmetoksy]-benzofuran-4-yl}-2-etoksy-propionsyre som fargeløst, fast stoff.
MS: 456,2 (M-H)', 410,2, 340,1.
Eksempel 96
al rrac1- 2- etoksv- 3- r2- metvl- 4-( 5- metvl- 2- fenvl- tiazol- 4- vlmetoksv)- fenvll- propionsvre-etylester
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 14 b], ble [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metyl-fenyl)-propionsyre-etylester (eksempel 10 b]) omsatt med 4-brommetyl-5-metyl-2-fenyl-tiazol [int. PCT-søknad (2001), WO 0119805 Al] i nærvær av cesium karbonat og kaliumjodid, hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-[2-metyl-4-(5-metyl-2-fenyl-tiazol-4-ylmetoksy)-fenyl]-propionsyre-etylester som fargeløs væske.
MS: 462,3 (M+Na)<+>, 440,4 (M+H)<+>, 394,3,229,2.
bl rrac1- 2- etoksv- 3- r2- metvl- 4-( 5- metvl- 2- fenvl- tiazol- 4- vlmetoksv')- fenvll- propionsvre Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 d], ble [rac]-2-etoksy-3-[2-metyl-4-(5-metyl-2-fenyl-tiazol-4-ylmetoksy)-fenyl]-propionsyre-etylester behandlet med LiOH, hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-[2-metyl-4-(5-metyl-2-fenyl-tiazol-4-ylmetoksy)-fenyl]-propionsyre som fargeløs væske.
MS: 434,2 (M+Na)<+>, 412,3 (M+H)<+>, 313,2,229,2.
Eksempel 97
al fracl- 3-{ 4- r2-( 4- klor- fenvl")- 5- metvl- tiazol- 4- vlmetoksvl- 2- metvl- fenyl}- 2- etoksy-propionsyre- etylester
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 14 b], ble [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metyl-fenyl)-propionsyre-etylester (eksempel 10 b]) omsatt med 4-brommetyl-2-(4-klor-fenyl)-5-metyl-tiazol (JP 62178590 A2) i nærvær av cesiumkarbonat og kaliumjodid, hvilket ga [rac]-3-{4-[2-(4-klor-fenyl)-5-metyl-tiazol-4-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl}-2-etoksy-propionsyre-etylester som lysegule krystaller.
MS: 496,1 (M+Na)<+>, 476,3 (M+H)<+>, 474,2 (M+H)<+>, 263,2.
bl fracl- 3- { 4- r2-( 4- klor- fenvl")- 5- metvl- tiazol- 4- vlmetoksvl- 2- metyl- fenyl}- 2- etoksy-propionsvre
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 d], ble [rac]-3-{4-[2-(4-klor-fenyl)-5-metyl-tiazol-4-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl} -2-etoksy-propionsyre-etylester behandlet med LiOH, hvilket ga [rac]-3-{4-[2-(4-klor-fenyl)-5-metyl-tiazol-4-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl}-2-etoksy-propionsyre som fargeløst, fast stoff.
MS: 468,3 (M+Na)<+>, 446,2 (M+H)<+>.
Eksempel 98
al rrac1- 2- etoksv- 3-( 4-{ 2- r2-( 4- metoksv- fenvlV5- metvl- tiazol- 4- vn- etoksv}- 2- metyl-fenvD- propionsyre- etylester
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 c], ble [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metyl-fenyl)-propionsyre-etylester (eksempel 10 b]) omsatt med 2-[2-(4-metoksy-fenyl)-5-metyl-tiazol-4-yl]-etanol (fremstilt fra [rac]-4-brom-3-okso-pentansyre-metylester [int. PCT-søknad (2001), WO 01/79202] og 4-metoksy-tiobenzamid, analogt med metodene som er beskrevet i eksempel 12 a] og 12 b]) i nærvær av trifenylfosfin og di-tert-butyl-azodikarboksylat, hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-(4-{2-[2-(4-metoksy-fenyl)-5-metyl-tiazol-4-yl]-etoksy}-2-metyl-fenyl)-propionsyre-etylester som gule krystaller.
bl [ rac1- 2- etoksv- 3-( 4-{ 2-[ 2-( 4- metoksv- fenvl")- 5- metvl- tiazol- 4- vn- etoksv}- 2- metvl-fenvD- propionsvre
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 d], ble [rac]-2-etoksy-3-(4-{2-[2-(4-metoksy-fenyl)-5-metyl-tiazol-4-yl]-etoksy}-2-metyl-fenyl)-propionsyre-etylester behandlet med LiOH, hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-(4-{2-[2-(4-metoksy-fenyl)-5-metyl-tiazol-4-yl]-etoksy}-2-metyl-fenyl)-propionsyre som fargeløs olje.
MS: 478,5 (M+Na)<+>, 456,5 (M+H)<+>.
Eksempel 99
al [ rac1- 2- etoksv- 3-( 4-{ 2-[ 2-( 4- metoksv- fenvl)- tiazol- 4- vll- etoksy} - 2- metyl- fenvl)-propionsyre- etylester
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 c], ble [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metyl-fenyl)-propionsyre-etylester (eksempel 10 b]) omsatt med 2-[2-(4-metoksy-fenyl)-tiazol-4-yl]-etanol (fremstilt fra 4-metoksy-tiobenzamid og 1,3-dikloraceton, analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 4 a], hvilket ga 4-klormetyl-2-(4-metoksy-fenyl)-tiazol, fulgt av sidekjede-forlengelse analogt med sekvensen som er beskrevet i eksempel 13 a] til 13 d]), i nærvær av trifenylfosfin og di-tert-butyl-azodikarboksylat, hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-(4-{2-[2-(4-metoksy-fenyl)-tiazol-4-yl]-etoksy}-2-metyl-fenyl)-propionsyre-etylester som lysegult, fast stoff.
MS: 492,3 (M+Na)<+>, 470,2 (M+H)<+>, 424,3, 396,3.
bl [ rac1- 2- etoksv- 3-( 4-{ 2-[ 2-( 4- metoksv- fenvl")- tiazol- 4- vll- etoksv}- 2- metvl- fenvl)-propionsvre
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 d], ble [rac]-2-etoksy-3-(4-{2-[2-(4-metoksy-fenyl)-tiazol-4-yl]-etoksy} -2-metyl-fenyi)-propionsyre-etylester behandlet med
LiOH, hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-(4-{2-[2-(4-metoksy-fenyl)-tiazol-4-yl]-etoksy}-2-metyl-fenyl)-propionsyre som fargeløs væske.
MS: 440,3 (M-H)', 394,1.
Eksempel 100
al rrac1- 2- etoksy- 3- { 4- r2-( 3- metoksv- fenvl")- 4- metvl- tiazol- 5- vlmetoksvl- 2- metvl- fenvl}-propionsyre- etylester
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 c], ble [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metyl-fenyl)-propionsyre-etylester (eksempel 10 b]) omsatt med [2-(3-metoksy-fenyl)-4-metyl-tiazol-5-yl]-metanol (fremstilt fra 3-metoksy-tiobenzamid [int. PCT-søknad (2002), WO 0100433 Al] og etyl-2-klor-acetoacetat, analogt med metodene som er beskrevet i eksempel 33 a] og 33 b]), i nærvær av trifenylfosfin og di-tert-butyl-azodikarboksylat, hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(3-metoksy-fenyl)-4-metyl-tiazol-5-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl} -propionsyre-etylester som lysegult, fast stoff.
MS: 492,3 (M+Na)<+>, 470,2 (M+H)<+>, 426,4, 339,2,255,2.
bl [ rac1- 2- etoksy- 3- { 4-[ 2-( 3- metoksv- fenvl)- 4- metyl- tiazol- 5- vlmetoksvl- 2- metyl- fenyl} - propionsyre
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 d], ble [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(3-metoksy-fenyl)-4-metyl-tiazol-5-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl}-propionsyre-etylester behandlet med LiOH, hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(3-metoksy-fenyl)-4-metyl-tiazol-5-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl} -propionsyre som fargeløst skum.
MS: 440,3 (M-H)\ 394,1,255,3.
Eksempel 101
al [ racl- 3- { 4-[ 2-( 2, 4- diklor- fenvl")- 4- metvl- tiazol- 5- vlmetoksv1- 2- metvl- fenvl} - 2- etoksy-propionsvre- etylester
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 c], ble [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metyl-fenyl)-propionsyre-etylester (eksempel 10 b]) omsatt med 2-(2,4-diklor-fenyl)-5-metoksymetyl-4-metyl-tiazol (fremstilt fra 2,4-diklor-tiobenzamid og etyl-2-klor-acetoacetat, analogt med metodene som er beskrevet i eksempel 33 a] og 33 b]), i nærvær av tributylfosfin og N,N,N',N'-tetrametyl-azodikarboksamid, hvilket ga [rac]-3-{4-[2-(2,4- diklor-fenyl)-4-me1yl-tiazol-5-ylmetoksy]-2-me1yl-fenyl}-2-etoksy-propionsyre-etylester som fargeløs væske.
MS: 510,4 (M+H)<+>, 509,3 (M+H)<+>, 508,3 (M+H)<+>.
bl fracl- 3- { 4- r2-( 2, 4- diklor- fenvl")- 4- metvl- tiazol- 5- vlmetoksvl- 2- metvl- fenvl}- 2- etoksy-propionsyre
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 d], ble [rac]-3-{4-[2-(2,4-diklor-fenyl)-4-metyl-tiazol-5-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl}-2-etoksy-propionsyre-etylester behandlet med LiOH, hvilket ga [rac]-3-{4-[2-(2,4-diklor-fenyl)-4-metyl-tiazol-5-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl}-2-etoksy-propionsyre som fargeløst, fast stoff.
MS: 478,1 (M-H)", 432,2.
Eksempel 102
al frac1- 3-( 4- { 3- r2-( 4- tert- burvl- fenvn- 5- mervl- tiazol- 4- vll- propoksy}- 2- metyl- fenvD- 2-etoksv- propionsyre- etylester
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 c], ble [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metyl-fenyl)-propionsyre-etylester (eksempel 10 b]) omsatt med 3-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-5-metyl-tiazol-4-yl]-propan-l-ol (fremstilt fra metansulfonsyre-2-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-5-metyl-tiazol-4-yl]-etylester [oppnådd fra 2-[2-(4-tert-butyl-fenyi)-5-metyl-tiazol-4-yl]-etanol (eksempel 12 b]) og metansulfonylklorid i pyridin ved 0°C], i henhold til sekvensen som er beskrevet i eksempel 13 a] til d]), i nærvær av tributylfosfin og N,N,N',N'-tetrametyl-azodikarboksamid, hvilket ga [rac]-3-(4-{3-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-5-metyl-tiazol-4-yl]-propoksy} -2-metyl-fenyl)-2-etoksy-propionsyre-etylester som fargeløs væske.
MS: 546,4 (M+Na)<+>, 524,4 (M+H)<+>, 425,5.
bl [ rac1- 3-( 4-{ 3-[ 2-( 4- tert- butvl- fenvn- 5- metvl- tiazol- 4- vll- propoksv}- 2- metvl- fenylV2-etoksy- propionsyre
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 d], ble [rac]-3-(4-{3-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-5-metyl-tiazol-4-yl]-propoksy}-2-metyl-fenyl)-2-etoksy-propionsyre-etylester behandlet med LiOH, hvilket ga [rac]-3-(4-{3-[2-(4-tert-butyl-fenyl)-5-metyl-tiazol-4-yl]-propoksy}-2-metyl-fenyl)-2-etoksy-propionsyre som fargeløs væske.
MS: 494,4 (M-H)", 450,2.
Eksempel 103
al 4- benzyloksy- 2, 6- dimetyl- benzaldehvd
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 23 a], ble 4-hydroksy-2,6-dimetyl-benzaldehyd omsatt med benzylbromid i nærvær av kaliumkarbonat, hvilket ga 4-benzyloksy-2,6-dimetyl-benzaldehyd som oransje væske.
MS: 241,2 (M+H)<+>, 181,0.
bl ( SV4- benzvl- 3- r( 2S. 3RV3-( 4- benzvloksv- 2. 6- dimetyl- fenvn- 2- etoksv- 3- hvdroksv-propionvH- oksazolidin- 2- on
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 17 a], ble (S)-4-benzyl-3-etoksyacetyl-oksazolidin-2-on (for fremstilling av (S)-4-benzyl-3-etoksyacetyl-oksazolidin-2-on, se D. Haigh, H. C. Birrell, B. C. C. Cantello, D. S. Eggleston, R. C. Haltiwanger, R. M. Hindley, A. Ramaswamy, N. C. Stevens, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367) omsatt med 4-benzyloksy-2,6-dimetyl-benzaldehyd i nærvær av trietylamin og di-n-butylbortriflat, hvilket ga (S)-4-benzyl-3-[(2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2,6-dimetyl-fenyl)-2-etoksy-3-hydroksy-propionyl]-oksazolidin-2-on som fargeløs væske. Ifølge 'H-NMR-spektroskopi var én av de fire isomerene sterkt dominerende. Konfigurasjonen ble forsøksvis betegnet som 2S,3R i henhold til D. Haigh et al., Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10,1353-1367.
MS: 526,3 (M+Na)<+>, 486,3, 358,2, 309,1, 281,2, 237,2.
cl ( 2S, 3R)- 3-( 4- benzvloksv- 2, 6- dimetvl- fenvD- 2- etoksv- 3- hvdroksv- propionsyre-metylester
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 17 b], ble (S)-4-benzyl-3-[(2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2,6-dimetyl-fenyl)-2-etoksy-3-hydroksy-propionyl]-oksazolidin-2-on behandlet med natriummetoksyd i metanol, hvilket ga (2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2,6-dimetyl-fenyl)-2-etoksy-3-hydroksy-propionsyre-metylester som fargeløs væske. Ifølge 'H-NMR-spektroskopi ble det oppnådd én enkelt diastereomer.
MS: 381,2 (M+Na)<+>, 376,3 (M+NH4)<+>, 341,2, 313,2, 213,3.
dl ( 2S)- 3-( 4- benzvloksv- 2. 6- dimetvl- fenvl)- 2- etoksv- propionsvre- metylester Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 17 c], ble (2S,3R)-3-(4-benzyloksy-2,6-dimetyl-fenyl)-2-etoksy-3-hydroksy-propionsyre-metylester behandlet med trietylsilan
i trifluoreddiksyre, hvilket ga (2S)-3-(4-benzyloksy-2,6-dimetyl-fenyl)-2-etoksy-propionsyre-metylester som fargeløs væske.
MS: 360,3 (M+NH4)<+>, 284,1,201,1.
el ( 2SV2- etoksv- 3-( 4- hvdroksv- 2, 6- dimetvl- fenvlVpropionsvre- metylester Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 17 d], ble (2S)-3-(4-benzyloksy-2,6-dimetyl-fenyl)-2-etoksy-propionsyre-metylester hydrogenert over 10 % palladium på trekull, hvilket ga (2S)-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2,6-dimetyl-fenyl)-propionsyre-metylester som fargeløs væske.
MS: 275,2 (M+Na)<+>, 270,3 (M+NH4)<+>, 253,3 (M+H)<+>.
f) ( S")- 3-{ 4-[ 2-( 4- klor- fenvl")- tiazol- 4- vlmetoksv]- 2, 6- dimetvl- fenvl>- 2- etoksv- propionsvre-metylester
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 14 b], ble (2S)-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2,6-dimetyl-fenyl)-propionsyre-metylester omsatt med 4-klormetyl-2-(4-klor-fenyl)-tiazol (eksempel 14 a]), i nærvær av cesiumkarbonat og kaliumjodid, hvilket ga (S)-3-{4-[2-(4-klor-fenyl)-tiazol-4-ylmetoksy]-2,6-dimetyl-fenyl}-2-etoksy-propionsyre-metylester som off-white, fast stoff.
gl ( S")- 3-{ 4- r2-( 4- klor- fenvl")- tiazol- 4- vlmetoksvl- 2, 6- dimetvl- fenvl}- 2- etoksv- propionsvre Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 d], ble (S)-3-{4-[2-(4-klor-fenyl)-tiazol-4-ylmetoksy]-2,6-dimetyl-fenyl} -2-etoksy-propionsyre-metylester behandlet med LiOH, hvilket ga (S)-3-{4-[2-(4-klor-fenyl)-tiazol-4-ylmetoksy]-2,6-dimetyl-fenyl}-2-etoksy-propionsyre som lysegult, fast stoff.
MS: 444,3 (M-H)', 381,0, 309,2.
Eksempel 104
al 5- klormetvl- 2-( 4- klor- fenvl")- 4- metvl- tiazol
En suspensjon av [2-(4-klor-fenyl)-4-metyl-tiazol-5-yl]-metanol (643 mg, 2,7 mmol; oppnådd fra 4-klor-tiobenzamid og etyl-2-klor-acetoacetat, analogt med metodene som er beskrevet i eksempel 33 a] og 33 b]) i kloroform (4 ml), ble tilsatt tionylklorid (390 ul, 5,4 mmol) ved -10 °C under argonatmosfære. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 min, mettet, vandig natriumbikarbonat-løsning/isvann 1/1 ble tilsatt og lagene ble separert. Det vandige laget ble ekstrahert to ganger med diklormetan. De samlede organiske lag ble vasket med isvann/saltløsning 1/1, tørket over natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdampet under vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (595 mg, 2,3 mmol, 86 %) som fargeløst, fast stoff.
MS: 262,3 (M)<+>, 240,2.
bl r2-( 4- klor- fenyl")- 4- metvl- tiazol- 5- vll- acetonitril
Tetrabutylammoniumcyanid (804 mg, 3 mmol) ble satt til en løsning av 5-klormetyl-2-(4-klor-fenyl)-4-metyl-tiazol (595 mg, 2,3 mmol) i acetonitril (25 ml). Løsningen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer, mettet, vandig natriumbikarbonat-løsning/isvann 1/1 og dietyleter ble tilsatt og lagene ble separert. Det vandige laget ble ekstrahert én gang til med dietyleter, de samlede organiske lag ble vasket med isvann/saltløsning 1/1, tørket over natriumsulfat og løsningsmidlet ble avdampet under vakuum, hvilket ga oransje krystaller som ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel, cykloheksan/AcOEt), hvilket ga 370 mg (1,5 mmol, 65 %) av tittelforbindelsen som lysegult, fast stoff.
MS: 249,4 (M+H)<+>, 224,5, 217,5.
cl 2- r2-( 4- klor- fenvl)- 4- metyl- tiazol- 5- vll- etanol
En løsning av [2-(4-klor-fenyl)-4-metyl-tiazol-5-yl]-eddiksyre (300 mg, 1,1 mmol; fremstilt fra [2-(4-klor-fenyl)-4-metyl-tiazol-5-yl]-acetonitril, analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 13 b]) i tetrahydrofuran (4,5 ml), ble behandlet ved 0 °C med boran-tetrahydrofuran-kompleks (IM løsning i tetrahydrofuran; 2,8 ml, 2,8 mmol). Kjølebadet ble fjernet og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Forsiktig behandling med MeOH og isvann, to ganger ekstraksjon med AcOEt, vasking med isvann/saltløsning 1/1, tørking over magnesiumsulfat og avdamping av løsningsmidlet, ga et råprodukt som ble tilbakeløpskokt i 30 min i MeOH for å frigjøre den frie alkoholen kvantitativt. Løsningsmidlet ble avdampet under vakuum og residuet ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel, heptan/AcOEt), hvilket ga 240 mg (0,95 mmol, 84 %) av tittelforbindelsen som fargeløst, fast stoff.
MS: 254,3 (M+H)<+>, 228,3.
dl frad- 3-( 4- { 242-( 4- klor- fenvl)- 4- metyl4iazol- 5- yll- etoksy} - 2- metyl- fenyl)- 2- etoksv-propionsyre- etylester
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 c], ble [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metyl-fenyl)-propionsyre-etylester (eksempel 10 b]) omsatt med 2-[2-(4-klor-fenyl)-4-metyl-tiazol-5-yl]-etanol i nærvær av tributylfosfin og N,N,N',N'-tetrametyl-azodikarboksamid, hvilket ga [rac]-3-(4-{2-[2-(4-klor-fenyl)-4-metyl-tiazol-5-yl]-etoksy}-2-metyl-fenyl)-2-etoksy-propionsyre-etylester som fargeløs væske.
MS: 490,2 (M+H)<+>, 488,3 (M+H)<+>, 444,2, 356,3.
el rrac1- 3-( 4- { 2-[ 2-( 4- klor- fenvr)- 4- metyl- tiazol- 5- vll- etoksy} - 2- metvl- fenyl>- 2- etoksv-propionsyre
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 d], ble [rac]-3-(4-{2-[2-(4-klor-fenyl)-4-metyl-tiazol-5-yl]-etoksy}-2-metyl-fenyl)-2-etoksy-propionsyre-etylester behandlet med LiOH, hvilket ga [rac]-3-(4-{2-[2-(4-klor-fenyl)-4-metyl-tiazol-5-yl]-etoksy}-2-metyl-fenyl)-2-etoksy-propionsyre som lysegult, fast stoff.
MS: 458,3 (M-H)', 412,2.
Eksempel 105
al rrac1- 2- etoksv- 3-{ 2- metyl- 4- r4- metyl- 2-( 4- trifluormetyl- fenvD- tiazol- 5- vlmetoksvl-fenyl} - propionsyre- etylester
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 14 b], ble [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metyl-fenyl)-propionsyre-etylester (eksempel 10 b]) omsatt med 5-klormetyl-4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol [int. PCT-søknad (2002), WO 0292590 Al] i nærvær av cesiumkarbonat og kaliumjodid, hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-{2-metyl-4-[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-ylmetoks<y>]-fen<y>l}-pro<p>ions<y>re-et<y>lester som fargeløs væske.
MS: 530,3 (M+Na)<+>, 508,3 (M+H)<+>, 256,1.
bl [ rac1- 2- etoksv- 3-{ 2- metvl- 4-[ 4- metvl- 2-( 4- trifluormetvl- fenvl")- tiazol- 5- vlmetoksvl-fenyl} - propionsyre
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 d], ble [rac]-2-etoksy-3-{2-metyl-4-[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-ylmetoksy]-fenyl}-propionsyre-etylester behandlet med LiOH, hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-{2-metyl-4-[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-ylmetoksy]-fenyl}-propionsyre som lysegult, fast stoff.
MS: 478,2 (M-H)', 434,3.
Eksempel 106
al rrad- 3-( 4- { 2- r2-( 2- klor- fenvl)- 4- metvl- tiazol- 5- vll- etoksy} - 2- metvl- fenyl)- 2- etoksv-propionsyre- etylester
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 c], ble [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metyl-fenyl)-propionsyre-etylester (eksempel 10 b]) omsatt med 2-[2-(2-klor-fenyl)-4-metyl-tiazol-5-yl]-etanol (fremstilt fra [2-(2-klor-fenyi)-4-metyl-tiazol-5-yl]-metanol (oppnådd fra 2-klor-tiobenzamid og etyl-2-klor-acetoacetat, analogt med metodene som er beskrevet i eksempel 33 a] og 33 b]), i henhold til sekvensen som er beskrevet i eksempel 104 a] til c]), i nærvær av trifenylfosfin og di-tert-butyl-azodikarboksylat, hvilket ga [rac]-3-(4-{2-[2-(2-klor-fenyl)-4-metyl-tiazol-5-yl]-etoksy}-2-metyl-fenyl)-2-etoksy-propionsyre-etylester som fargeløs væske.
MS: 510,3 (M+Na)<+>, 490,4 (M+H)<+>, 488,2 (M+H)<+>, 350,3, 296,4, 250,3.
bl | rac1- 3-( 4- | 2- r2-( 2- klor- fenvlV4- metvl- tiazol- 5- vll- etoksvi - 2- metyl- fenvD- 2- etoksv-propionsvre
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 d], ble [rac]-3-(4-{2-[2-(2-klor-fenyl)-4-metyl-tiazol-5-yl]-etoksy}-2-metyl-fenyl)-2-etoksy-propionsyre-etylester behandlet med LiOH, hvilket ga [rac]-3-(4-{2-[2-(2-klor-fenyl)-4-metyl-tiazol-5-yl]-etoksy}-2-metyl-fenyl)-2-etoksy-propionsyre som fargeløs væske.
MS: 458,1 (M-H)', 412,0, 255,2.
Eksempel 107
al ( S)- 2- etoksv- 3-{ 2- etvl- 4- r4- metvl- 2-( 4- trifluormetvl- fenvl")- tiazol- 5- vlmetoksvl- fenvl}-propionsvre- metylester
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 14 b], ble (2S)-2-etoksy-3-(2-etyl-4-hydroksy-fenyl)-propionsyre-metylester (eksempel 23 g]) omsatt med 5-klormetyl-4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol [int. PCT-søknad (2002), WO 0292590 Al] i nærvær av cesiumkarbonat og kaliumjodid, hvilket ga (S)-2-etoksy-3-{2-etyl-4-[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-ylmetoksy]-fenyl}-propionsyre-metylester som fargeløs olje. MS: 530,3 (M+Na)<+>, 508,4 (M+H)<+>, 343,3,300,3,259,3.
bl ( S")- 2- etoksy- 3-{ 2- etvl- 4-[ 4- metyl- 2-( 4- trifluormetyl- fenvl')- tiazol- 5- vlmetoksvl- fenvl}-propionsyre
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 d], ble (S)-2-etoksy-3-{2-etyl-4-[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-ylmetoksy]-fenyl}-propionsyre-metylester behandlet med LiOH, hvilket ga (S)-2-etoksy-3-{2-etyl-4-[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-ylmetoksy]-fenyl}-propionsyre som gult fast stoff.
MS: 516,2 (M+Na)<+>, 494,2 (M+H)<+>, 429,0, 371,3,256,1.
Eksempel 108
al ( SV3- { 2, 6- dimetvl- 4- r4- metvl- 2-( 4- trifluormetvl- fenvl")- tiazol- 5- vlmetoksvl- fenvl} - 2-etoksv- propionsyre- metylester
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 14 b], ble (2S)-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2,6-dimetyl-fenyl)-propionsyre-metylester (eksempel 103 e]) omsatt med 5-klormetyl-4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol [int. PCT-søknad (2002), WO 0292590 Al] i nærvær av cesiumkarbonat og kaliumjodid, hvilket ga (S)-3-{2,6-dimetyl-4-[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5 -ylmetoksy]-fenyl} -2-etoksy-propionsyre-metylester som gul olje.
MS: 530,3 (M+Na)<+>, 508,3 (M+H)<+>, 443,5,342,1,269,2.
bl ( S)- 3-{ 2. 6- dimetvl- 4- r4- metvl- 2-( 4- trifluormeM- fenvn- tiazol- 5- vlmetoksvl- fenvli- 2-etoksv- propionsyre
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 d], ble (S)-3-{2,6-dimetyl-4-[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-ylmetoksy]-fenyl}-2-etoksy-propionsyre-metylester behandlet med LiOH, hvilket ga (S)-3-{2,6-dimetyl-4-[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-ylmetoksy]-fenyl}-2-etoksy-propionsyre som gult, fast stoff.
MS: 494,2 (M+H)<+>, 388,3.
Eksempel 109
al [ rac1- 2- etoksy- 3-{ 2- metvl- 4-[ 2-( 4- trifluormetvl- fenvl")- tiazol- 5- vlmetoksvl- fenvl}-propionsyre- etylester
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 c], ble [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metyl-fenyl)-propionsyre-etylester (eksempel 10 b]) omsatt med [2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-metanol [int. PCT-søknad (2002), WO 02/062774 Al], i nærvær av tributylfosfin og N,N,N',N'-tetrametyl-azodikarboksamid, hvilket ga [rac]-2- etoksy-3-{2-me1yl-4-[2-(4-trifluorme1yl-fenyl)-tiazol-5-ylmetoksy]-fenyl}-propion etylester som gule krystaller.
MS: 516,2 (M+Na)<+>, 494,2 (M+H)<+>, 356,3,242,4.
bl rrac1- 2- etoksv- 3-{ 2- metyl- 4- r2-( 4- trifluormetvl- fenvl")- tiazol- 5- vlmetoksvl- fenvl}-propionsyre
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 d], ble [rac]-2-etoksy-3-{2-metyl-4-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-ylmetoksy]-fenyl}-propionsyre-etylester behandlet med LiOH, hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-{2-metyl-4-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-ylmetoksy]-fenyl} -propionsyre som off-white, fast stoff.
MS: 488,1 (M+Na)<+>, 466,1 (M+H)<+>, 420,0,300,1,242,1.
Eksempel 110
al rrac1- 2- etoksv- 3-( 2- metyl- 4- { 2- r4- metvl- 2-( 3- trifluormetvl- fenvl")- tiazol- 5- vll- etoksv}-fenvD- propionsvre- etylester
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 c], ble [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metyl-fenyl)-propionsyre-etylester (eksempel 10 b]) omsatt med 2-[4-metyl-2-(3-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-etanol (fremstilt fra [4-metyl-2-(3-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-metanol (oppnådd fra 3-trifluormetyl-tiobenzamid og etyl-2-klor-acetoacetat, analogt med metodene som er beskrevet i eksempel 33 a] og 33 b]), i henhold til reaksjonssekvensen som er beskrevet i eksempel 104 a] til c]), i nærvær av trifenylfosfin og di-tert-butyl-azodikarboksylat, hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-(2-metyl-4-{2-[4-metyl-2-(3-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-etoksy}-fenyl)-propionsyre-etylester som fargeløs olje. MS: 522,3 (M+H)<+>, 478,4, 448,2.
bl rrac1- 2- etoksv- 3-( 2- metyl- 4- { 2- r4- metvl- 2-( 3- trifluormetvl- fenvl")- tiazol- 5- vll- etoksv} - fenvD- propionsvre
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 d], ble [rac]-2-etoksy-3-(2-metyl-4-{2-[4-metyl-2-(3-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-etoksy}-fenyl)-propionsyre-etylester behandlet med LiOH, hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-(2-metyl-4-{2-[4-metyl-2-(3-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-etoksy}-fenyl)-propionsyre som gul olje.
MS: 492,2 (M-H)", 446,1.
Eksempel 111
al rrac1- 2- etoksv- 3-{ 2- me1yl- 4- r2-( 4- me1yl- 2- fenvl- tiazol- 5- vn- etoksvl- fenvl}-propionsvre- etylester
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 c], ble [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metyl-fenyl)-propionsyre-etylester (eksempel 10 b]) omsatt med 2-(4-metyl-2-fenyl-tiazol-5-yl)-etanol (fremstilt fra (4-metyl-2-fenyl-tiazol-5-yl)-metanol [int. PCT-søknad (2002), WO 02/80899 Al], i henhold til reaksjonssekvensen som er beskrevet i eksempel 104 a] til c]), i nærvær av trifenylfosfin og di-tert-butyl-azodikarboksylat, hvilket ga [rac]-2-etoksy-3- {2-metyl-4-[2-(4-metyl-2-fenyl-tiazol-5-yl)-etoksy]-fenyl} - propionsyre-etylester som fargeløs væske.
MS: 476,3 (M+Na)<+>, 454,4 (M+H)<+>, 380,3,202,1.
bl [ rac1- 2- etoksy- 3- { 2- metvl- 4-[ 2-( 4- metvl- 2- fenvl- tiazol- 5- vl)- etoksvl- fenyl} - propionsyre Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 d], ble [rac]-2-etoksy-3-{2-metyl-4-[2-(4-metyl-2-fenyl-tiazol-5-yl)-etoksy]-fenyl} -propionsyre-etylester behandlet med LiOH, hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-{2-metyl-4-[2-(4-metyl-2-fenyl-tiazol-5-yl)-etoksy]-fenyl} - propionsyre som fargeløs væske.
MS: 424,4 (M-H)", 378,4.
Eksempel 112
al 2- etoksy- 3-( 2- metyl- 4- { 1 -[ 4- metvl- 2-( 4- trifluormetyl- fenvl)- tiazol- 5- vll- etoksy} - fenyD-propionsvre- etylester ( blanding av to diastereomere racemater)
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 c], ble [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metyl-fenyl)-propionsyre-etylester (eksempel 10 b]) omsatt med [rac]-l-[4-metyl-2-(4-tirfluormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-etanol [int. PCT-søknad (2002), WO 02/062774 Al], i nærvær av tributylfosfin og N,N,N',N'-tetrametyl-azodikarboksamid, hvilket ga 2-etoksy-3-(2-metyl-4-{l-[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-etoksy}-fenyl)-propionsyre-etylester som fargeløs væske som var en blanding av to diastereomere racemater.
MS: 544,2 (M+Na)<+>, 522,3 (M+H)<+>, 478,3,298,4,219,4.
bl 2- etoksv- 3-( 2- metyl- 4- { 1 -[ 4- metvl- 2-( 4- trifluormetvl- fenvl)- tiazol- 5- vll- etoksy} - fenvD-propionsvre ( blanding av to diastereomere racemater)
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 d], ble 2-etoksy-3-(2-metyl-4-{l-[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-etoksy}-fenyl)-propionsyre-etylester (blanding av to diastereomere racemater) behandlet med LiOH, hvilket ga 2-etoksy-3-(2-metyl-4-{l-[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-etoksy}-fenyl)-propionsyre som fargeløst skum som var en blanding av to diastereomere racemater.
MS: 516,1 (M+Na)<+>, 494,2 (M+H)<+>, 450,1, 371,3.
Eksempel 113
al rrac1- 2- etoksv- 3-( 2- metyl- 4-{ l- meytl- l- r4- met^ etoksvl- fenvD- propionsvre- etylester
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 c], ble [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metyl-fenyl)-propionsyre-etylester (eksempel 10 b]) omsatt med 2-[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-propan-2-ol [int. PCT-søknad (2002), WO 02/062774 Al] i nærvær av tributylfosfin og N,N,N',N'-tetrametyl-azodikarboksamid, hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-(2-me1yl-4-{l-me1yl-l-[4-me1yl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-etoksy}-fenyl)-propionsyre-etylester som lysegul væske.
MS: 558,4 (M+Na)<+>, 536,4 (M+H)<+>, 492,2,284,1.
bl [ rac1- 2- etoksv- 3-( 2- metyl- 4-{ l- metyl- l-[ 4- metvl- 2-( 4- trifluormetvl- fenyl)- tiazol- 5- vll-etoksy} - fenvD- propionsvre
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 d], ble [rac]-2-etoksy-3-(2-metyl-4-{l-metyl-l-[4-metyl-2-(4-trifluormeryl-fenyl)-tiazol-5-yl]-etoksy}-fenyl)-propionsyre-etylester behandlet med LiOH, hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-(2-metyl-4-{l-metyl-l-[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-etoksy} -fenyl)-propionsyre som fargeløs væske.
MS: 506,2 (M-H)', 462,1.
Eksempel 114
al 2- etoksv- 3-( 2- metyl- 4- { 2- metvl- 1 -[ 4- metvl- 2-( 4- trifluormetvl- fenyl)- tiazol- 5- vll-propoksvl- fenyD- propionsyre- etylester ( blanding av to diastereomere racemater)
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 c], ble [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metyl-fenyl)-propionsyre-etylester (eksempel 10 b]) omsatt med [rac]-2-metyl-l-[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-propan-l-ol [int. PCT-søknad (2002), WO 02/062774 Al], i nærvær av tributylfosfin og N,N,N',N'-tetrametyl-azodikarboksamid, hvilket ga 2-etoksy-3-(2-metyl-4- {2-metyl-l-[4-metyl-2-(4-trifluonnetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-propoksy}-fenyl)-propionsyre-etylester som lysegul væske som var en blanding av to diastereomere racemater.
MS: 572,3 (M+Na)<+>, 550,3 (M+H)<+>, 508,4,298,4.
bl 2- etoksv- 3-( 2- metyl- 4- { 2- metyl- 1 - r4- metyl- 2-( 4- trifluormetvl- fenyl)- tiazol- 5- vll-propoksvl- fenyD- propionsyre ( blanding av to diastereomere racemater)
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 d], ble 2-etoksy-3-(2-metyl-4-{2-metyl-1 -[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-propoksy} -fenyl)-propionsyre-etylester (blanding av to diastereomere racemater) behandlet med LiOH, hvilket ga 2-etoksy-3-(2-metyl-4- {2-metyl-1 -[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-propoksy} - fenyl)-propionsyre som fargeløst skum som var en blanding av to diastereomere racemater. MS: 520,2 (M-H)', 473,8, 255,2.
Eksempel 115
a] rrac"|- 2- etoksv- 3-( 2- metyl- 4-{ 1 - metyl- 1 - r2-( 4- trifluormetvl- fenvl)- tiazol- 5- vl1- etoksy}-fenvD- propionsyre- etylester
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 c], ble [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metyl-fenyl)-propionsyre-etylester (eksempel 10 b]) omsatt med 2-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-propan-2-ol [int. PCT-søknad (2002), WO 02/062774 Al] i nærvær av tributylfosfin og N,N,N',N'-tetrametyl-azodikarboksamid, hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-(2-metyl-4- {1 -metyl-1 -[2-(4-trifiuormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-etoksy} -fenyl)-propionsyre-etylester som gul væske.
MS: 544,3 (M+Na)<+>, 522,2 (M+H)<+>, 478,3.
bl [ rac"|- 2- etoksv- 3-( 2- metyl- 4- { 1 - metyl- 1 -[ 2-( 4- trifluormetvl- fenvl)- tiazol- 5- vll- etoksy} - fenvD- propionsvre
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 d], ble [rac]-2-etoksy-3-(2-metyl-4-{1 -metyl-1 - [2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-y l]-etoksy } -fenyl)-propionsyre-etylester behandlet med LiOH, hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-(2-metyl-4-{l-metyl-l-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-etoksy}-fenyl)-propionsyre som fargeløs olje.
MS: 516,2 (M+Na)<+>, 494,2 (M+H)<+>, 450,1.
Eksempel 116
al 2- etoksv- 3-( 2- metyl- 4-{ l- r2-( 4- trifluom propionsyre- etylester ( blanding av to diastereomere racemater)
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 c], ble [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metyl-fenyl)-propionsyre-etylester (eksempel 10 b]) omsatt med [rac]-l-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-etanol [int. PCT-søknad (2002), WO 02/062774 Al] i nærvær av tributylfosfin og N,N,N',N'-tetrametyl-azodikarboksamid, hvilket ga 2-etoksy-3-(2-metyl-4-{l-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-etoksy}-fenyl)-propionsyre-etylester som fargeløs væske som var en blanding av to diastereomere racemater.
bl 2- etoksy- 3-( 2- metyl- 4- { l-[ 2-( 4- trifluormetyl- fenvl)- tiazol- 5- vll- etoksv}- fenvD-propionsyre ( blanding av to diastereomere racemater)
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 d], ble 2-etoksy-3-(2-metyl-4-{l-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-etoksy}-fenyl)-propionsyre-etylester (blanding av to diastereomere racemater) behandlet med LiOH, hvilket ga 2-etoksy-3-(2-metyl-4-{l-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-etoksy}-fenyl)-propionsyre som lysegul væske som var en blanding av to diastereomere racemater.
MS: 478,1 (M-H)', 432,2, 388,2.
Eksempel 117
al 2- etoksv- 3-( 2- metyl- 4-{ 1 -[ 4- metvl- 2-( 4- trifluormetvl- fenyl)- tiazol- 5- vll- but- 3-enyloksvl- fenvD- propionsvre- etylester ( blanding av to diastereomere racemater)
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 c], ble [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metyl-fenyl)-propionsyre-etylester (eksempel 10 b]) omsatt med [rac]-l-[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-but-3-en-l-ol [int. PCT-søknad (2002), WO 02/062774 Al] i nærvær av tributylfosfin og N,N,N',N'-tetrametyl-azodikarboksamid, hvilket ga 2-etoksy-3-(2-metyl-4-{l-[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-but-3-enyloksy}-fenyl)-propionsyre-etylester som gul væske som var en blanding av to diastereomere racemater.
MS: 570,3 (M+Na)<+>, 548,2 (M+H)<+>, 343,3,296,3.
bl 2- etoksv- 3-( 2- metvl- 4-{ l-[ 4- metvl- 2-( 4- trifluormetvl- fenvl)- tiazol- 5- vll- but- 3-enyloksvl- fenvD- propionsyre ( blanding av to diastereomere racemater)
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 d], ble 2-etoksy-3-(2-metyl-4-{l-[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-but-3-enyloksy}-fenyl)-propionsyre-etylester (blanding av to diastereomere racemater) behandlet med LiOH, hvilket ga 2-etoksy-3-(2-metyl-4-{l-[4-metyl-2-(4-trifluormeryl-fenyl)-tiazol-5-yl]-but-3-enyloksy}-fenyl)-propionsyre som fargeløst, fast stoff som var en blanding av to diastereomere racemater. MS: 518,2 (M-H)', 474,2, 392,2.
Eksempel 118
al 2- etoksv- 3-( 2- metyl- 4- { 1 - r4- mervl- 2-( 4- trifluormervl- fenyl)- tiazol- 5- vll- butoksv} - fenvD- propionsvre- etylester ( blanding av to diastereomere racemater)
En løsning av 2-etoksy-3-(2-metyl-4-{l-[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-but-3-enyloksy}-fenyl)-propionsyre-etylester (blanding av to diastereomere racemater; 100 mg, 180 umol; eksempel 117 a]) i etanol (5 ml), ble under hydrogenatmosfære og ved omgivelsestemperatur behandlet med 10 % palladium på trekull (10 mg) i 2 timer. Blandingen ble filtrert gjennom en celite-pute og skyllet med etanol. Filtratet ble inndampet til tørrhet og residuet ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel, heptan/AcOEt), hvilket ga 60 mg (110 umol, 60 %) av tittelforbindelsen som fargeløs olje. MS: 573,3 (M+Na)<+>, 550,3 (M+H)<+>, 298,3,256,1.
bl 2- etoksv- 3-( 2- metyl- 4- { 1 - r4- metvl- 2-( 4- trifluormetyl- fenyl)- tiazol- 5- vll- butoksy} - fenvD- propionsvre ( blanding av to diastereomere racemater)
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 d], ble 2-etoksy-3-(2-metyl-4-{l-[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-butoksy}-fenyl)-propionsyre-etylester (blanding av to diastereomere racemater) behandlet med LiOH, hvilket ga 2-etoksy-3-(2-mety 1-4- {1 - [4-mety 1-2 -(4-trifluormety 1-feny l)-tiazol-5 -yl] -butoksy } -feny l)-propionsyre som fargeløst skum som var en blanding av to diastereomere racemater.
MS: 520,3 (M-H)', 476,2.
Eksempel 119
al ( 2S)- 2- etoksv- 3-( 2- etyl- 4- {( lR/ S)- r4- metvl- 2-( 4- trifluormetvl- fenyl)- tiazol- 5- vll-etoksvl- fenvD- propionsvre- metylester
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 c], ble (2S)-2-etoksy-3-(2-etyl-4-hydroksy-fenyi)-propionsyre-metylester (eksempel 23 g]) omsatt med [rac]-l-[4-metyl-2-
(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-etanol [int. PCT-søknad (2002), WO 02/062774 Al] i nærvær av tributylfosfin og N,N,N',N'-tetrametyl-azodikarboksamid, hvilket ga (2S)-2-etoksy-3-(2-etyl-4-{(lR/S)-[4-metyl-2-(4-^ propionsyre-metylester som fargeløs olje.
MS: 544,2 (M+Na)<+>, 522,2 (M+H)<+>.
bl ( 2S)- 2- etoksv- 3-( 2- etyl- 4- 1( 1 R/ S)- r4- metvl- 2-( 4- trifluormetvl- fenyl)- tiazol- 5- vll-etoksy} - fenvD- propionsvre
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 d], ble (2S)-2-etoksy-3-(2-etyl-4-{(lR/S)-[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-etoksy}-fenyl)-propionsyre-metylester behandlet med LiOH, hvilket ga (2S)-2-etoksy-3-(2-etyl-4-{(lR/S)-[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-etoksy}-fenyl)-propionsyre som gul olje.
MS: 530,3 (M+Na)<+>, 508,4 (M+H)<+>, 367,3.
Eksempel 120
al ( 2S)- 2- etolcsv- 3-( 2- metolcsv- 4-{( lR/ S)-[ 4- metvl- 2-( 4- trifluormetvl- fenvl)- tiazol- 5- vll-etoksvl- fenvD- propionsvre- metylester
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 c], ble (2S)-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metoksy-fenyi)-propionsyre-metylester (eksempel 21 c]) omsatt med [rac]-l-[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-etanol [int. PCT-søknad (2002), WO 02/062774 Al] i nærvær av tributylfosfin og N,N,N',N'-tetrametyl-azodikarboksamid, hvilket ga (2S)-2-etoksy-3-(2-metoksy-4- {(1 R/S)-[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-etoksy} - fenyl)-propionsyre-metylester som fargeløs olje.
MS: 508,4 (M-15)<+>.
bl ( 2S)- 2- etoksv- 3-( 2- metoksv- 4-|( lR/ S)- r4- metvl- 2-( 4- trifluormetvl- fenyl)- tiazol- 5- vll-etoksy} - fenvD- propionsvre
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 d], ble (2S)-2-etoksy-3-(2-metoksy-4- {(1 R/S)- [4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5 -yl]-etoksy} -fenyl)-propionsyre-metylester behandlet med LiOH, hvilket ga (2S)-2-etoksy-3-(2-metoksy-4-{(lR/S)-[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-etoksy}-fenyl)-propionsyre som fargeløs olje. MS: 530,3 (M-15)<+>.
Eksempel 121
al rrac1- cyklopropyl- r4- me1^ 1- 2-( 4- trifluorme1yl- fenvD- tiazol- 5- vll- metanol En løsning av 4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-karbaldehyd (500 mg, 1,8 mmol; int. PCT-søknad (2002), WO 02/062774 Al) i tetrahydrofuran (25 ml), ble langsomt tilsatt en 0,5 M løsning av cyklopropylmagnesiumbromid i tetrahydrofuran (4 ml, 2 mmol) under argonatmosfære ved -10 °C. Blandingen fikk nå romtemperatur, ble omrørt i 1,5 timer, behandlet med mettet NH^Cl-løsning (50 ml) og ekstrahert to ganger med etylacetat. De samlede organiske lag ble vasket med saltløsning og vann og tørket over natriumsulfat. Filtratet ble inndampet til tørrhet, hvilket ga 560 mg (1,79 mmol, 97 %) av tittelforbindelsen som gult, fast stoff.
b] 3-( 4- { cvklopropyl-[ 4- metvl- 2-( 4- trifluormetvl- fenvl)- tiazol- 5- vll- metoksv>- 2- metyl-fenyl)- 2- etoksv- propionsvre- etylester ( blanding av to diastereomere racemater)
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 c], ble [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metyl-fenyl)-propionsyre-etylester (eksempel 10 b]) omsatt med [rac]-cyklopropyl-[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-metanol i nærvær av tributylfosfin og N,N,N',N'-tetrametyl-azodikarboksamid, hvilket ga 3-(4-{cyklopropyl-[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-metoksy}-2-metyl-fenyl)-2-etoksy-propionsyre-etylester som gul væske som var en blanding av to diastereomere racemater. MS: 570,3 (M+Na)<+>, 548,2 (M+H)<+>, 494,2,416,3,296,3.
cl 3-( 4-{ cvklopropvl- r4- metvl- 2-( 4- trifluormetvl- fenvl)- tiazol- 5- vn- metoksv>- 2- metvl-fenyl)- 2- etoksv- propionsvre ( blanding av to diastereomere racemater)
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 d], ble 3-(4-{cyklopropyl-[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-metoksy}-2-metyl-fenyl)-2-etoksy-propionsyre-etylester (blanding av to diastereomere racemater) behandlet med LiOH, hvilket ga 3-(4-{cyklopropyl-[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-metoksy}-2-metyl-fenyl)-2-etoksy-propionsyre som fargeløst, fast stoff som var en blanding av to diastereomere racemater.
MS: 542,2 (M+Na)<+>, 520,2 (M+H)<+>, 480,2, 392,2,296,1.
Eksempel 122
al 3-( 4-{ cvklopentyl- r4- metyl- 2-( 4- trifl fenvl)- 2- etoksv- propionsvre- etylester ( blanding av to diastereomere racemater)
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 c], ble [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metyl-fenyl)-propionsyre-etylester (eksempel 10 b]) omsatt med [rac]-cyklopentyl-[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-metanol [int. PCT-søknad
(2002), WO 02/062774 Al] i nærvær av tributylfosfin og N,N,N',N'-tetrametyl-azodikarboksamid, hvilket ga 3-(4-{cyklopentyl-[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-metoksy}-2-metyl-fenyl)-2-etoksy-propionsyre-etylester som fargeløs væske som var en blanding av to diastereomere racemater.
MS: 598,3 (M+Na)<+>, 576,3 (M+H)<+>, 340,3,312,2,247,1.
b] 3-( 4-{ cvklopentvl-[ 4- metvl- 2-( 4- trifluormetvl- fenvl)- tiazol- 5- vll- metoksv>- 2- metvl-fenyl)- 2- etoksv- propionsvre ( blanding av to diastereomere racemater)
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 d], ble 3-(4-{cyklopentyl-[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-metoksy}-2-metyl-fenyl)-2-etoksy-propionsyre-etylester (blanding av to diastereomere racemater) behandlet med LiOH, hvilket ga 3-(4-{cyklopenty 1- [4-mety l-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5 -yl] -metoksy} -2 -metyl- feny l)-2 - etoksy-propionsyre som fargeløs væske som var en blanding av to diastereomere racemater.
MS: 546,3 (M-H)", 424,4.
Eksempel 123
al 2- etoksv- 3-( 2- metyl- 4- {[ 4- metvl- 2-( 4- trifluormetvl- fenvl)- tiazol- 5- vn- fenvl- metoksy} - fenvD- propionsvre- etylester ( blanding av to diastereomere racemater)
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 c], ble [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metyl-fenyl)-propionsyre-etylester (eksempel 10 b]) omsatt med [rac]-[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-fenyl-metanol [int. PCT-søknad (2002), WO 02/062774 Al] i nærvær av tributylfosfin og N,N,N',N'-tetrametyl-azodikarboksamid, hvilket ga 2-etoksy-3-(2-metyl-4- {[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-fenyl-metoksy}-fenyl)-propionsyre-etylester som fargeløs væske som var en blanding av to diastereomere racemater.
MS: 606,2 (M+Na)<+>, 584,4 (M+H)<+>, 540,3,508,3,356,3.
bl 2- etoksv- 3-( 2- metvl- 4- { r4- me1yl- 2-( 4- trifluorme1yl- fenvlVtiazol- 5- vl1- fenvl- metoksv} - fenvD- propionsvre ( blanding av to diastereomere racemater)
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 d], ble 2-etoksy-3-(2-metyl-4-{[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-fenyl-metoksy}-fenyl)-propionsyre-etylester (blanding av to diastereomere racemater) behandlet med LiOH, hvilket ga 2-etoksy-3-(2-metyl-4-{[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-fenyl-metoksy}-fenyl)-propionsyre som off-white gummi som var en blanding av to diastereomere racemater. MS: 578,2 (M+Na)<+>, 556,2 (M+H)<+>, 512,3,493,2,441,1, 332,1.
Eksempel 124
al rrac1- 3- ri, 31Dioksan- 2- vl- l- r4- metvl- 2-( 4- trifluormetvl- fenyl)- tiazol- 5- vll- propan- l- ol En løsning av 4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-karbaldehyd (130 mg, 480 umol; int. PCT-søknad (2002), WO 02/062774 Al) i tetrahydrofuran (10 ml), ble langsomt tilsatt en 0,5 M løsning av (l,3-dioksan-2-yl)magnesiumbromid i tetrahydrofuran (1,3 ml,
679 umol) under argonatmosfære ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble omrørt i 5 timer ved 30 °C, ble behandlet med mettet NH4CI-løsning (10 ml) og ekstrahert to ganger med etylacetat. De samlede organiske lag ble vasket med saltløsning og vann og tørket over natriumsulfat. Filtratet ble inndampet til tørrhet, hvilket ga 185 mg (478 umol, 99 %) av tittelforbindelsen som gult, fast stoff.
MS: 388,2 (M+H)<+>, 330,5, 275,4, 248,5.
bl 3-( 4-{ 3- ri, 31Dioksan- 2- vl- l- r4- metyl- 2-( 4- trifluormetvl- fenyl)- tiazol- 5- vl1- propoksv}-2- metvl- fenvl)- 2- etoksv- propionsvre- etylester ( blanding av to diastereomere racemater) Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 c], ble [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-2-metyl-fenyl)-propionsyre-etylester (eksempel 10 b]) omsatt med [rac]-3-[l,3]dioksan-2-yl-l-[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-propan-l-ol i nærvær av tributylfosfin og N,N,N',N'-tetrametyl-azodikarboksamid, hvilket ga 3-(4-{3-[l,3]dioksan-2-yl-1 - [4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-propoksy} -2-metyl-fenyl)-2-etoksy-propionsyre-etylester som fargeløs olje som var en blanding av to diastereomere racemater. MS: 644,4 (M+Na)<+>, 622,3 (M+H)<+>, 370,2,268,4.
cl 3-( 4-{ 3- ri, 31Dioksan- 2- vl- l- r4- metyl- 2-( 4- trifluormetvl- fenyl)- tiazol- 5- vl1- propoksv}-2- metvl- fenvl)- 2- etoksy- propionsvre ( blanding av to diastereomere racemater)
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 d], ble 3-(4-{3-[l,3]dioksan-2-yl-l-[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-propoksy}-2-metyl-fenyl)-2-etoksy-propionsyre-etylester (blanding av to diastereomere racemater) behandlet med LiOH, hvilket ga 3-(4-{3-[l,3]dioksan-2-yl-l-[4-metyl-2-(4-trifiuormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-propoksy}-2-metyl-fenyl)-2-etoksy-propionsyre som fargeløs væske som var en blanding av to diastereomere racemater.
MS: 592,4 (M-H)', 548,3.
Eksempel 125
al 2- r( 4- benzvloksv- 2- metvl- fenvl)- hvdroksv- metvn- smørsvre- etvlester ( blanding av to diastereomere racemater)
En løsning av smørsyre-etylester (2,9 ml, 22,1 mmol) i tetrahydrofuran (125 ml), ble dråpevis tilsatt en 2 M løsning av litium-diisopropylamid i tetrahydrofuran (11,6 ml,
23,2 mmol) i løpet av 15 minutter ved -78 °C under argonatmosfære. Etter omrøring i 10 minutter ble en løsning av 4-benzyloksy-2-metyl-benzaldehyd (5 g, 22,1 mmol) i tetrahydrofuran (125 ml) tilsatt dråpevis i løpet av 30 minutter, og omrøringen ble fortsatt i 20 timer ved -78 °C. Mettet, vandig ammoniumklorid (60 ml) ble tilsatt dråpevis, og blandingen ble oppvarmet til omgivelsestemperatur. Isvann/saltløsning 1/1 ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De samlede organiske lag ble vasket med isvann/saltløsning 1/1 og tørket over natriumsulfat. Filtratet ble inndampet til tørrhet og residuet ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel, heptan/AcOEt), hvilket ga 3,4 g (9,9 mmol, 45 %) av tittelforbindelsen som lysegul olje som var en blanding av to diastereomere racemater.
MS: 365,3 (M+Na)<+>, 360,3 (M+NH4)+, 325,4.
bl ( E, Z)- 3-( 4- benzvloksv- 2- metvl- fenvl)- 2- etvl- akrvlsvre- etvlester En løsning av 2-[(4-benzyloksy-2-metyl-fenyl)-hydroksy-metyl]-smørsyre-etylester (3,4 g, 9,9 mmol; blanding av to diastereomere racemater) i dimetylformamid (34 ml), ble tilsatt konsentrert svovelsyre (1,4 ml) og blandingen ble omrørt i 1,5 timer ved 100 °C under argonatmosfære. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur, isvann/mettet, vandig hydrogenkarbonat 1/1 og etylacetat ble tilsatt og lagene ble separert. Det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat, og de samlede organiske lag ble vasket med isvann/saltløsning 1/1 og tørket over natriumsulfat. Filtratet ble inndampet til tørrhet og
residuet ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel, heptan/AcOEt), hvilket ga 1,9 g (5,9 mmol, 59 %) (E,Z)-3-(4-benzyloksy-2-metyl-fenyl)-2-etyl-akrylsyre-etylester som fargeløs olje.
MS: 342,3 (M+NH4)+, 325,4 (M+H)<+>, 225,5.
cl rrac1- 2-( 4- hvdroksv- 2- metvl- benzvl")- smørsvre- etvlester
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 118 a], ble (E,Z)-3-(4-benzyloksy-2-metyl-fenyl)-2-etyl-akrylsyre-etylester hydrogenert i nærvær av palladium på trekull, hvilket ga [rac]-2-(4-hydroksy-2-metyl-benzyl)-smørsyre-etylester som fargeløs væske. MS: 254,4 (M+NH4)+.
d] |" rac]- 2- { 2- metvl- 4-[ 4- mervl- 2-( 4- trifluormetvl- fenvl")- tiazol- 5- vlmetoksv1- benzvl} - smørsyre- etylester
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 14b], ble [rac]-2-(4-hydroksy-2-metyl-benzyl)-smørsyre-etylester omsatt med 5-klormetyl-4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol [int. PCT-søknad (2002), WO 0292590 Al] i nærvær av cesiumkarbonat og kaliumjodid, hvilket ga [rac]-2-{2-metyl-4-[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-ylmetoksy]-benzyl}-smørsyre-etylester som fargeløs olje.
el [ racl- 2- { 2- metvl- 4-[ 4- metvl- 2-( 4- trifluormetvl- fenvl)- tiazol- 5- vlmetoksvl- benzyl} - smørsyre
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 d], ble [rac]-2-{2-metyl-4-[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-ylmetoksy]-benzyl} -smørsyre-etylester behandlet med 3 N NaOH, hvilket ga [rac]-2-{2-metyl-4-[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-ylmetoksy]-benzyl}-smørsyre som fargeløst, fast stoff.
MS: 462,2 (M-H)", 311,2.
Eksempel 126
al 2-[( 4- benzvloksv- 2- metvl- fenvl)- hvdroksv- metvn- heptansvre- metylester ( blanding av to diastereomere racemater)
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 125 a], ble metylheptanoat deprotonert med litium-diisopropylamid og omsatt med 4-benzyloksy-2-metyl-benzaldehyd i tetrahydrofuran, hvilket ga 2-[(4-benzyloksy-2-metyl-fenyl)-hydroksy-metyl]-heptansyre-metylester som lysegul olje som var en blanding av to diastereomere racemater.
MS: 393,3 (M+Na)<+>, 388,3 (M+NH4)+, 353,3.
bl ( E, Z)- 3-( 4- benzyloksy- 2- metyl- fenvi)- 2- pentvl- akrvlsvre- metylester Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 125 b], ble 2-[(4-benzyloksy-2-metyl-fenyl)-hydroksy-metyl]-heptansyre-metylester (blanding av to diastereomere racemater) behandlet med konsentrert svovelsyre i dimetylformamid, hvilket ga (E,Z)-3-(4-benzyloksy-2-metyl-fenyl)-2-pentyl-akrylsyre-metylester som gul olje.
MS: 370,4 (M+NH4)<+>.
c] [ rac1- 2-( 4- hvdroksv- 2- mervl- benzvl)- heptansvre- merylester
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 118 a], ble (E,Z)-3-(4-benzyloksy-2-metyl-fenyl)-2-pentyl-akrylsyre-metylester hydrogenert i nærvær av palladium på trekull, hvilket ga [rac]-2-(4-hydroksy-2-metyl-benzyl)-heptansyre-metylester som lysebrun olje. MS: 282,4 (M+NH4)<+>.
dl fracl- 2- { 2- metvl- 4- r4- metyl- 2-( 4- trifluormetvl- fenvl)- tiazol- 5- vlmetoksvl- benzyl} - heptansvre- metylester
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 14b], ble [rac]-2-(4-hydroksy-2-metyl-benzyi)-heptansyre-metylester omsatt med 5-klormetyl-4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol [int. PCT-søknad (2002), WO 0292590 Al] i nærvær av cesiumkarbonat og kaliumjodid, hvilket ga [rac]-2-{2-metyl-4-[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-ylmetoksy]-benzyl}-heptansyre-metylester som fargeløs olje.
MS: 520,4 (M+H)<+>.
el [ racl- 2- { 2- metvl- 4-[ 4- metvl- 2-( 4- trifluormetvl- fenvl)- tiazol- 5- vlmetoksvl- benzyl} - heptansyre
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 d], ble [rac]-2-{2-metyl-4-[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-feny l)-tiazol-5 -ylmetoksy]-benzyl} -heptansyre-metylester behandlet med 3 N NaOH, hvilket ga [rac]-2-{2-metyl-4-[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-ylmetoksy]-benzyl}-heptansyre som gule krystaller.
MS: 504,3 (M-H)".
Eksempel 127
al 2-( 4-{ cvklopropvl- r4- me1yl- 2-( 4- trifl benzvD- heptansvre- metylester ( blanding av to diastereomere racemater)
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10c], ble [rac]-2-(4-hydroksy-2-metyl-benzyi)-heptansyre-metylester (eksempel 126 c]) omsatt med [rac]-cyklopropyl-[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-metanol (eksempel 121 a]), i nærvær av tributylfosfin og N,N,N',N'-tetrametyl-azodikarboksamid, hvilket ga 2-(4-{cyklopropyl-[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-metoksy} -2-metyl-benzyl)-heptansyre-metylester som gul olje som var en blanding av to diastereomere racemater.
MS: 560,5 (M+H)<+>, 421,5.
b] 2-( 4- { cvklopropyl-[ 4- metvl- 2-( 4- trifluormetvl- fenvl)- tiazol- 5- vll- metoksv>- 2- metyl-benzyD- heptansyre ( blanding av to diastereomere racemater)
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 d], ble 2-(4-{cyklopropyl-[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-metoksy}-2-metyl-benzyl)-heptansyre-metylester (blanding av to diastereomere racemater) behandlet med LiOH, hvilket ga 2-(4-{cyldopropyl-[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-metoksy}-2-metyl-benzyl)-heptansyre som fargeløs olje som var en blanding av to diastereomere racemater.
MS: 568,3 (M+Na)<+>, 546,2 (M+H)<+>.
Eksempel 128
al 2-( 4-{ cvklopropvl- r4- metvl- 2-( 4- trifluormetvl- fenvl)- tiazol- 5- vn- metoksv>- 2- metyl-benzvD- smørsvre- etylester ( blanding av to diastereomere racemater)
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10c], ble [rac]-2-(4-hydroksy-2-metyl-benzyl)-smørsyre-etylester (eksempel 125 c]) omsatt med [rac]-cyklopropyl-[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-metanol (eksempel 121 a]), i nærvær av tributylfosfin og N,N,N',N'-tetrametyl-azodikarboksamid, hvilket ga 2-(4-{cyklopropyl-[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-metoksy} -2-metyl-benzyl)-smørsyre-etylester som lysegul væske som var en blanding av to diastereomere racemater.
MS: 532,5 (M+H)<+>, 345,4.
bl 2-( 4- { cvklopropvl- T4- me1yl- 2-( 4- trifluormetvl- fenvl')- tiazol- 5- vl1- metoksv>- 2- metyl-benzvD- smørsvre ( blanding av to diastereomere racemater)
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 d], ble 2-(4-{cyklopropyl-[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-metoksy}-2-metyl-benzyl)-smørsyre-etylester (blanding av to diastereomere racemater) behandlet med LiOH, hvilket ga 2-(4-{cyklopropyl-[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-metoksy}-2-metyl-benzyl)-smørsyre som fargeløs væske som var en blanding av to diastereomere racemater.
MS: 504,4 (M+H)<+>.
Eksempel 129
al rrac1- 2-( 2- metyl- 4-{ l- metyl- l- r4- metyl- 2-( 4- trifluormetvl- fenyl)- tiazol- 5- vll- etoksv}-benzvD- smørsvre- etvlester
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10c], ble [rac]-2-(4-hydroksy-2-metyl-benzyl)-smørsyre-etylester (eksempel 125 c]) omsatt med 2-[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-propan-2-ol [int. PCT-søknad (2002), WO 02/062774 Al] i nærvær av tributylfosfin og N,N,N',N'-tetrametyl-azodikarboksamid, hvilket ga [rac]-2-(2-metyl-4-{l-metyl-l-[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-etoksy}-benzyl)-smørsyre-etylester som fargeløs olje.
MS: 520,2 (M+H)<+>, 284,1.
bl [ rac1- 2-( 2- metvl- 4-{ l- metyl- l-[ 4- metvl- 2-( 4- trifluormetvl- fenyl)- tiazol- 5- vll- etoksv>-benzvD- smørsvre
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 d], ble [rac]-2-(2-metyl-4-{ 1-metyl-l-[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-etoksy}-benzyl)-smørsyre-etylester behandlet med 3 N NaOH, hvilket ga [rac]-2-(2-metyl-4-{l-metyl-l-[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-etoksy}-benzyl)-smørsyre som fargeløs væske.
MS: 492,3 (M+H)<+>.
Eksempel 130
al [ rac1- 2-( 2- metvl- 4-{ l- metvl- l-[ 4- metvl- 2-( 4- trifluormetvl- fenvl)- tiazol- 5- vll- etoksy}-benzvD- heptansvre- metylester
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10c], ble [rac]-2-(4-hydroksy-2-metyl-benzyi)-heptansyre-metylester (eksempel 126 c]) omsatt med 2-[4-metyl-2-(4- trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-propan-2-ol [int. PCT-søknad (2002), WO 02/062774 Al] i nærvær av tributylfosfin og N,N,N',N'-tetrametyl-azodikarboksamid, hvilket ga [rac]-2-(2-metyl-4- {1 -metyl-1 -[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-etoksy } -benzyl)-heptansyre-metylester som fargeløs olje.
MS: 548,4 (M+H)<+>.
bl [ rac1- 2-( 2- metvl- 4-{ l- metyl- l-[ 4- metyl- 2-( 4- trifluormetvl- fenyl)- tiazol- 5- vll- etoksv>-benzyD- heptansyre
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 d], ble [rac]-2-(2-metyl-4-{ 1-metyl-l-[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-etoksy}-benzyl)-heptansyre-metylester behandlet med LiOH, hvilket ga [rac]-2-(2-metyl-4-{l-metyl-l-[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-etoksy}-benzyl)-heptansyre som fargeløs væske.
MS: 532,3 (M-H)".
Eksempel 131
a] 3-( 4- benzvloksv- 2- metvl- fenvl)- 2- butoksv- 3- hvdroksv- propionsvre- metylester
( blanding av to diastereomere racemater)
Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 125 a], ble butoksy-eddiksyre-metylester (V. Franzen, L. Fikentscher, Ann. 1958, 617, 1-10) deprotonert med litium-diisopropylamid og behandlet med 4-benzyloksy-2-metyl-benzaldehyd i tetrahydrofuran ved -78 °C i 3 timer, hvilket ga 3-(4-benzyloksy-2-metyl-fenyl)-2-butoksy-3-hydroksy-propionsyre-metylester som gul væske som var en blanding av to diastereomere racemater. MS: 395,4 (M+Na)<+>, 390,4 (M+NH4)+, 336,5.
bl ( E, Z)- 3-( 4- benzvloksv- 2- metvl- fenvl)- 2- butoksv- akrvlsvre- metylester Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 125 b], ble 3-(4-benzyloksy-2-metyl-fenyl)-2-butoksy-3-hydroksy-propionsyre-metylester (blanding av to diastereomere racemater) behandlet med konsentrert svovelsyre i dimetylformamid, hvilket ga (E,Z)-3-(4-benzyloksy-2-metyl-fenyl)-2-butoksy-akrylsyre-metylester som oransje væske.
MS: 372,5 (M+NH4)<+>, 355,4 (M+H)<+>.
cl rrac1- 2- butoksv- 3-( 4- hvdroksv- 2- rnetvl- fenvlVpropionsvre- rnerylester Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 118 a], ble (E,Z)-3-(4-benzyloksy-2-metyl-fenyl)-2-butoksy-akrylsyre-metylester hydrogenen i nærvær av palladium på trekull, hvilket ga [rac]-2-butoksy-3-(4-hydroksy-2-metyl-fenyl)-propionsyre-metylester som gul væske.
MS: 284,4 (M+NFLO<*>. ;dl rrac1- 2- butoksv- 3-{ 2- metyl- 4- r4- metyl- 2-( 4- trifluormetvl- fenvl")- tiazol- 5- vlmetoksvl-fenvl} - propionsvre- metylester ;Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 14 b], ble [rac]-2-butoksy-3-(4-hydroksy-2-metyl-fenyl)-propionsyre-metylester omsatt med 5-klormetyl-4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol [int. PCT-søknad (2002), WO 0292590 Al] i nærvær av cesiumkarbonat og kaliumjodid, hvilket ga [rac]-2-butoksy-3-{2-metyl-4-[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-ylmetoksy]-fenyl} -propionsyre-metylester som fargeløs væske. ;MS: 544,3 (M+Na)<+>, 522,2 (M+H)<+>. ;el [ rac1- 2- butoksv- 3-{ 2- metvl- 4-[ 4- metvl- 2-( 4- trifluormetvl- fenvl)- tiazol- 5- vlmetoksvl-fenyl} - propionsyre ;Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 d], ble [rac]-2-butoksy-3-{2-metyl-4-[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-ylmetoksy]-fenyl}-propionsyre-metylester behandlet med 1 N LiOH, hvilket ga [rac]-2-butoksy-3-{2-metyl-4-[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-ylmetoksy]-fenyl}-propionsyre som gult, fast stoff. ;MS: 506,2 (M-H)". ;Eksempel 132 ;al 2- butoksy- 3-( 4- { cvklopropvl-[ 4- metvl- 2-( 4- trifluormetvl- fenvl)- tiazol- 5- vll- metoksy} - 2- metvl- fenvl)- propionsvre- metylester ( blanding av to diastereomere racemater) ;Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 c], ble [rac]-2-butoksy-3-(4-hydroksy-2-metyl-fenyl)-propionsyre-metylester (eksempel 131 c]) omsatt med [rac]-cyklopropyl-[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-metanol (eksempel 121 a]), i nærvær av tributylfosfin og N,N,N',N'-tetrametyl-azodikarboksamid, hvilket ga 2-(4- ;{cyklopropyl-[4-me1yl-2-(4-tirfluorme1yl-fenyl)-tiazol-5-yl]-metoksy}-2-me1yl-smørsyre-etylester som var en blanding av to diastereomere racemater som gul væske. MS: 584,5 (M+Na)<+>, 562,4 (M+H)<+>, 370,4. ;bl 2- butoksy- 3-( 4- { cvklopropvl- r4- metvl- 2-( 4- trifluormetvl- fenvl")- tiazol- 5- vll- metoksv}-2- metvl- fenvi)- propionsvre ( blanding av to diastereomere racemater) ;Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 10 d], ble 2-butoksy-3-(4-{cyklopropyl-[4-metyl-2-(4-trilfuormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-metoksy}-2-metyl-fenyl)-propionsyre-metylester (blanding av to diastereomere racemater) behandlet med LiOH, hvilket ga 2-butoksy-3-(4- {cyklopropyl-[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-metoksy}-2-metyl-fenyl)-propionsyre som gul væske som var en blanding av to diastereomere racemater. ;MS: 546,3 (M-H)". ;Eksempel 133 ;rracl- 2- etoksv- 3-( 4-{ 2- r4- metvl- 2-( 4- trifluormetvl- fenvl)- tiazol- 5- vll- etoksv>- 5. 6. 7. 8-tetrahydro- naftalen- 1 - vD- propionsvre ;Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 1 d], ble [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl)-propionsyre-metylester (eksempel 2 c]) omsatt med 2-[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-etanol [int. PCT-søknad (2001), WO 01/00603 Al] i tetrahydrofuran i nærvær av trifenylfosfin og DBAD (di-tert-butyl-azodikarboksylat), hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-(4- {2-[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-etoksy}-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl)-propionsyre-metylester, som videre ble forsåpet analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 1 e], hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-(4-{2-[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-etoksy}-5,6,7,8-tetrahydro-naflalen-l-yl)-propionsyre som fargeløs olje. ;MS: 532,3 (M-H)". ;Eksempel 134 ;[ rac1- 2- etoksv- 3-{ 4-[ 4- metvl- 2-( 4- trifluormetvl- fenvl)- tiazol- 5- ylmetoksv1- 5, 6, 7, 8-tetrahydro- naftalen- 1 - yll - propionsyre ;Analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 14 b], ble [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl)-propionsyre-metylester (eksempel 2 c]) omsatt med 5-klormetyl-4-metyl-2-(4-tirfluormetyl-fenyl)-tiazol [int. PCT-søknad (2001), WO 01/00603 Al] i N,N-dimetylformamid i nærvær av cesiumkarbonat, hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-{4-[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-ylmetoksy]-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-1-yl}-propionsyre-metylester, som videre ble forsåpet analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 1 e], hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-{4-[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-ylmetoksy]-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl}-propionsyre som fargeløst, fast stoff. ;MS: 518,3 (M-H)". ;Eksempel 135 ;[ rac] - 2 - etoksy- 3 - { 4- [ 2 -( 4- trifluormetyl- fenyl)- tiazol- 5 - ylmetoksy] - 5, 6, 7, 8- tetrahvdro-naftalen- 1 - yl} - propionsyre ;Analogt med metoden som er beskrevet i 14 b], ble [rac]-2-etoksy-3-(4-hydroksy-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl)-propionsyre-metylester (eksempel 2 c]) omsatt med 5-klormetyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol (fremstilt fra [2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-metanol [int. PCT-søknad (2002), WO 02/ 62774 Al] og metansulfonylklorid, trietylamin i diklormetan) i N,N-dimetylformamid i nærvær av cesiumkarbonat, hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(4-trilfuometyl-fenyl)-tiazol-5-ylmetoksy]-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl}-propionsyre-metylester, som videre ble forsåpet analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 1 e], hvilket ga [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-ylmetoksy]-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl}-propionsyre som lysegult, fast stoff. ;MS: 504,2 (M-H)". ;Eksempel 136 ;al 4-[ 4- metvl- 2-( 4- trifluormetvl- fenvl)- tiazol- 5- yLmetoksyl- naftalen- 1 - karbaldehyd 0,50 g 4-hydroksy-naftalen-l-karbaldehyd (2,90 mmol) ble oppløst i 12 ml aceton og behandlet ved 0° C med 0,847 g 5-klormetyl-4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol (1,0 ekv.) og 1,04 g CS2CO3(1,1 ekv.) og ble deretter holdt i 4 timer ved omgivelsestemperatur og i 1 time ved 35° C under omrøring, hvoretter TLC indikerte at utgangsmaterialet var borte. Det meste av løsningsmidlet ble deretter fjernet under vakuum, residuet ble hellet i knust is/AcOEt og det organiske laget ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Flashkromatografi (Si02, heksan/AcOEt=7/3) ga 0,882 g av tittelforbindelsen som fargeløse krystaller. ;MS: 427,3 (M)<+>. ;bl 3- hvdroksv- 2- metoksy- 3-{ 4- r4- metyl- 2-naftalen- 1 - yl} - propionsyre- etylester ;LDA-løsning i THF ble i henhold til standard prosedyre fremstilt fra 0,391 g ;diisopropylamin (3,86 mmol) og 2,19 ml 1,6 M nBuLi (heksan) i 15 ml abs. THF ved -10° C. Etter avkjøling til -75° C ble det tilsatt 0,415 g etylmetoksyacetat (3,51 mmol), oppløst i 1 ml THF, og omrøringen ble fortsatt i 30 min. for å gi fullstendig enolat-dannelse. 0,500 g av det ovenfor fremstilte 4-[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-ylmetoksy]-naftalen-1-karbaldehyd (1,17 mmol), oppløst i 8 ml THF, ble deretter tilsatt ved -75° C, og blandingen ble holdt ved denne temperaturen i ytterligere 30 min.. Helling på knust is/NHtCl, to ganger ekstraksjon med AcOEt, vasking med vann, tørking over natriumsulfat og avdamping av løsningsmidlene, fulgt av flashkromatografi (SiC«2, heksan/AcOEt=55/45) ga 0,64 g av tittelforbindelsen (syn/anti-isomerer) som fargeløs olje. MS: 546,3 (M+H)<+>. ;cl 2- metoksv- 3-{ 4- r4- metyl- 2-( 4- tirfluometyl- fenyl)- tiazol- 5- vLmetoksvl- naftalen- l- vl}-propionsvre- etylester ;0,64 g av den ovennevnte 3-hydroksy-2-metoksy-3-{4-[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-ylmetoksy]-naftalen-l-yl}-propionsyre-etylester (1,18 mmol) ble oppløst i 5 ml trifluoreddiksyre, ble behandlet ved 0° C med 1,87 ml trietylsilan (10 ekv.) og deretter holdt i 3 timer ved 0° C under kraftig omrøring, hvoretter TLC indikerte at utgangsmaterialet var borte. Reaksjonsblandingen ble deretter hellet i knust is/AcOEt/Na2C03, og det organiske laget ble vasket med vann (pH i vandig fase~8), tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Flashkromatografi (SiC*2, heksan/AcOEt=8/2) ga 0,61 g av tittelforbindelsen som fargeløs olje.
MS: 530,1 (M+H)<+>.
dl rrac1- 2- metoksv- 3-{ 4- r4- mervl- 2-( 4- trifluormetvl- fenyl)- tiazol- 5- vlmetoksvl- naftalen- l-yl)- propionsyre
0,61 g av den ovenfor fremstilte 2-metoksy-3-{4-[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-ylmetoksy]-naftalen-1-yl}-propionsyre-etylester (1,15 mmol) ble oppløst i 5 ml THF/EtOH=l/l, ble behandlet med 1,15 ml 2N NaOH (2 ekv.) og holdt ved
omgivelsestemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter hellet i knust is/AcOEt/ fort. HC1, og det organiske laget ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Utkrystallisering fra heksan/AcOEt ga til slutt 0,50 g av tittelforbindelsen som hvite krystaller med sm.p. på 190-92° C.
MS: 500,2 (M-H)".
Eksempel 137
fracl- 2- etoksy- 3- { 4- r4- metyl- 2-( 4- trifluormervl- fenvl)- tiazol- 5- vlmetoksvl- naftalen- 1 - yl} - propionsyre
ble fremstilt analogt med eksempel 136, men i trinn b] ble det anvendt etyletoksyacetat istedenfor etylmetoksyacetat, som hvite krystaller med sm.p. på 186-88° C.
MS: 514,3 (M-H)".
Eksempel 138
fracl - 2 - metoksy- 3 - { 4- r4- metyl- 2 -( 4- trifluormetvl- fenyl)- tiazol- 5 - ylmetoksvl - benzorb" ltiofen- 7- vl}- propionsyre
ble fremstilt analogt med eksempel 136, men i trinn a] ble det anvendt 4-hydroksy-benzo[b]tiofen-7-karbaldehyd istedenfor 4-hydroksy-naftalen-1 -karbaldehyd, som hvitt, fast stoff med sm.p. på 140-42° dek.
MS: 506,2 (M-H)".
Eksempel 139
rracl- 2- etoksv- 3-{ 4- r4- meWl- 2-( 4- trifluormeWl- fenvl)- tiazol- 5- vlmetoksvl- benzorbltiofen-7- yll- propionsyre
ble fremstilt analogt med eksempel 137, men i trinn a] ble det anvendt 4-hydroksy-benzo[b]tiofen-7-karbaldehyd istedenfor 4-hydroksy-naftalen-1-karbaldehyd, som hvitt, fast stoff med sm.p. på 178-79° C.
MS: 520,2 (M-H)".
Eksempel 140
rracl- 2- metoksv- 3-( 4- { 2- me1yl- l- r4- me1yl- 2-( 4- trilfuormetvl- fenvl)- tiazol- 5- vll-propoksvl- benzorbltiofen- 7- vD- propionsyre ( 1:1 diast, blanding)
ble fremstilt analogt med eksempel 138, men i trinn a] ble det anvendt 5-(l-klor-2-metyl-propyl)-4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol (fremstilt fra [rac]-2-metyl-l-[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-propan-l-ol [int. PCT-søknad (2002), WO 02/062774 Al, analogt med metoden som er beskrevet i eksempel 104 a]) istedenfor 5-klormetyl-4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol, som fargeløs olje.
MS: 548,2 (M-H)'.
Eksempel A
Eksempel B
Kapsler som inneholder de følgende ingredienser, kan fremstilles på konvensjonell måte:
Eksempel C
Injeksjonsløsninger kan ha følgende sammensetning:

Claims (23)

1. Forbindelse med formel (I)
hvor X er N og Y er S; eller X erSogYerN; R<1>er fenyl eventuelt substituert med 1 til 3 substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av C1-C7 alkyl, C1-C7 alkoksy, halogen og CF3; R<2>er C1-C7alkyl eller hydrogen; R<3>,R4,R<5>og R<6>uavhengig av hverandre er hydrogen, halogen, C1-C7alkyl eller C1-C7 alkoksy, hvor én eller to avR<3>, R<4>, R<5>ogR<6>ikke er hydrogen, ellerR<3>og R<4>er bundet til hverandre og danner en ring sammen med karbonatomene de er bundet til, og R3 og R<4>sammen er -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -(CH2)3-5-, -CH=CH-CH=CH-, -0-CH=CH- eller -0-(CH2)2-3- og R<5>og R<6>er hydrogen; R<7>er C1-C7alkyl eller C1-C7alkoksy; R<8>er hydrogen eller C1-C7alkyl; R<9>og R<10>er uavhengig av hverandre hydrogen, C1-C7alkyl, C2-C7alkenyl, C3-C10 cykloalkyl, fenyl eller [l,3]dioksan-2-etyl; n er 1,2 eller 3; og farmasøytisk akseptable salter og/eller farmasøytisk akseptable estere derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor X er N og Y er S.
3. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 2, hvor R<1>er fenyl, 4-isopropyl-fenyl, 4-klor-fenyl, 4-trifluormetyl-fenyl eller 3,5-dimetoksy-fenyl.
4. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 3, hvor R<2>er metyl eller hydrogen.
5. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4, hvor én eller to avR<3>,R4, R<5>og R<6>uavhengig av hverandre er halogen, C1-C7alkyl eller C1-C7alkoksy og de andre er hydrogen.
6. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5, hvor R<4>er metyl ogR<3>,R<5>og R<6>er hydrogen.
7. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4, hvor R<5>og R6 er hydrogen; og R<3>og R<4>er bundet til hverandre og danner en ring sammen med karbonatomene de er bundet til, og R<3>og R<4>sammen er -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -(CH2)3-5-, -CH=CH-CH=CH-, -0-CH=CH- eller -0-(CH2)2-3-.
8. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4, hvor R<5>og R6 er hydrogen; og R<3>og R<4>er bundet til hverandre og danner en ring sammen med karbonatomene de er bundet til, og R<3>og R<4>sammen er -CH=CH-S-, -(CH2)3.5- eller - CH=CH-CH=CH-.
9. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 8, hvor R<7>er etyl, etoksy eller isopropoksy.
10. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 9, hvor R<8>er hydrogen.
11. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 10, hvor n er 1.
12. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 10, hvor n er 2.
13. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 10, hvor n er 3.
14. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 13, hvor R<9>og R<10>uavhengig av hverandre er hydrogen, C1-C7alkyl eller C3-C10cykloalkyl.
15. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 14, hvor R<9>og R<10>er hydrogen.
16. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 15, valgt fra gruppen som består av [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(5-metyl-2-fenyl-tiazol-4-yl)-etoksy]-benzo[b]tiofen-7-yl}-propionsyre, [rac]-2-etoksy-3-{4-[2-(4-isopropyl-fenyl)-tiazol-4-ylmetoksy]-3-metyl-fenyl}-propionsyre, [rac] -2 -etoksy-3 - {3 -fluor-4- [2-(4-trifluormety 1-feny l)-tiazol-4-y lmetoksy ]-feny 1} - propionsyre, [rac]-2-etoksy-3-{2-metyl-4-[2-(5-metyl-2-fenyl-tiazol-4-yl)-etoksy]-fenyl}-propionsyre, [rac]-3-{4-[2-(4-klor-fenyl)-tiazol-4-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl}-2-etoksy-propionsyre, (2S)-3-{4-[2-(4-klor-fenyl)-tiazol-4-ylmetoksy]-2-metyl-fenyl}-2-etoksy-propionsyre, (2S)-3-{2-klor-4-[2-(4-klor-fenyl)-tiazol-4-ylmetoksy]-fenyl} -2-etoksy-propionsyre og [rac] -2 -etoksy-3 -(3-fluor-4- {2- [2 -(4-trifluormety 1-feny l)-tiazol-4-y 1] -etoksy} -feny 1)-propionsyre, og farmasøytisk akseptable salter og/eller farmasøytisk akseptable estere derav.
17. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 15, valgt fra gruppen som består av [rac]-2-etoksy-3-(3-fluor-4-{3-[2-(4-isopropyl-fenyl)-tiazol-4-yl]-propoksy}-fenyl)-propionsyre; [rac]-2-etoksy-3-{5-etoksy-2-fluor-4-[2-(4-isopropyl-fenyl)-tiazol-4-ylmetoksy]-fenyl}-propionsyre; [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-dimetoksy-fenyl)-5-metyl-tiazol-4-yl]-etoksy}-benzo[b]tiofen-7-yl)-2-isopropoksy-propionsyre; (S)-3-{4-[2-(4-klor-fenyl)-tiazol-4-ylmetoksy]-2-fluor-fenyl}-2-etoksy-propionsyre; 2-etoksy-3-(2-me1yl-4-{l-[4-me1yl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-etoksy}-fenyl)-propionsyre; 2-etoksy-3-(2-metyl-4- {2-metyl-1 -[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-propoksy} -fenyl)-propionsyre; 2-(4-{cyklopropyl-[4-metyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-5-yl]-metoksy}-2-metyl-benzyl)-smørsyre; [rac] -2 -etoksy-3 - {4- [2 -(4-trifluormety 1-feny l)-tiazol-5 -y lmetoksy ] -5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-1 -yl} -propionsyre; og [rac]-2-etoksy-3- {4-[4-me1yl-2-(4-trifluorme1yl-fenyl)-tiazol-5-ylmetoksy]-naftalen-1 -yl} - propionsyre; og farmasøytisk akseptable salter og/eller farmasøytisk akseptable estere derav.
18. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 17, hvor fremgangsmåten omfatter fjerning av en beskyttelsesgruppe i en forbindelse med formel (II)
hvorR<1>,R<2>,R<3>, R<4>, R<5>, R6,R7,R9,R1<0>, X, Y og n er som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 17 og PG er en beskyttelsesgruppe.
19. Farmasøytisk preparat som omfatter en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 17, og en farmasøytisk akseptabel bærer og/eller adjuvans.
20. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 17, for anvendelse som terapeutisk aktive substanser.
21. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 17, for anvendelse som terapeutisk aktive substanser for behandling og/eller forebygging av sykdommer som blir modulert av PPARa- og/eller PPARy-agonister.
22. Anvendelse av forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 17, for fremstilling av medikamenter for behandling og/eller forebygging av sykdommer som blir modulert av PPARa- og/eller PPARy-agonister.
23. Anvendelse ifølge krav 22, hvor sykdommen er diabetes, ikke insulinavhengig diabetes mellitus, forhøyet blodtrykk, øket lipid- og kolesterolnivå, aterosklerotiske sykdommer, metabolsk syndrom, endotel-dysfunksjon, prokoagulerende tilstand, dyslipidemi, polycystisk eggstokksyndrom, inflammatoriske sykdommer eller proliferative sykdommer.
NO20050620A 2002-08-30 2005-02-03 2-aryltiazol-forbindelser, fremgangsmate for fremstilling av slike, farmasoytiske preparater inneholdende slike, slike forbindelser som terapeutisk aktive substanser samt anvendelse av slike for behandling av sykdom NO329777B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02019146 2002-08-30
PCT/EP2003/009281 WO2004020420A1 (en) 2002-08-30 2003-08-21 Novel 2-arylthiazole compounds as pparalpha and ppargama agonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20050620L NO20050620L (no) 2005-03-03
NO329777B1 true NO329777B1 (no) 2010-12-13

Family

ID=31970267

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20050620A NO329777B1 (no) 2002-08-30 2005-02-03 2-aryltiazol-forbindelser, fremgangsmate for fremstilling av slike, farmasoytiske preparater inneholdende slike, slike forbindelser som terapeutisk aktive substanser samt anvendelse av slike for behandling av sykdom

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6809110B2 (no)
EP (1) EP1537091B1 (no)
JP (2) JP4533141B2 (no)
KR (1) KR100736955B1 (no)
CN (1) CN100475810C (no)
AR (1) AR041079A1 (no)
AT (1) ATE483699T1 (no)
BR (1) BR0313946A (no)
CA (1) CA2495942C (no)
DE (1) DE60334461D1 (no)
DK (1) DK1537091T3 (no)
ES (1) ES2350340T3 (no)
GT (1) GT200300183A (no)
HK (1) HK1082504A1 (no)
HR (1) HRP20050158A2 (no)
IL (1) IL166833A (no)
MX (1) MXPA05002115A (no)
MY (1) MY141020A (no)
NO (1) NO329777B1 (no)
NZ (1) NZ537897A (no)
PA (1) PA8581201A1 (no)
PE (1) PE20040982A1 (no)
PL (1) PL375779A1 (no)
PT (1) PT1537091E (no)
RU (1) RU2296754C2 (no)
SI (1) SI1537091T1 (no)
TW (1) TWI338686B (no)
UY (1) UY27959A1 (no)
WO (1) WO2004020420A1 (no)
ZA (1) ZA200501097B (no)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7105551B2 (en) * 2000-12-20 2006-09-12 Smithkline Beecham Corporation Thiazole derivatives for treating PPAR related disorders
CN100475810C (zh) * 2002-08-30 2009-04-08 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为PPARα和PPARγ激动剂的新型2-芳基噻唑化合物
GB0405033D0 (en) * 2004-03-05 2004-04-07 Karobio Ab Novel pharmaceutical compositions
JP2009084156A (ja) * 2006-01-18 2009-04-23 Nissan Chem Ind Ltd チアゾール置換アセトニトリルの製造方法
JP2010520873A (ja) * 2007-03-07 2010-06-17 ドン・ア・ファーム・カンパニー・リミテッド ペルオキシソーム増殖因子活性化γ受容体調節因子としての新規フェニルプロピオン酸誘導体、その方法およびそれを含む医薬組成物
WO2008108602A1 (en) * 2007-03-07 2008-09-12 Dong-A Pharm. Co., Ltd. Novel phenylpropionic acid derivatives as peroxisome proliferator-activated gamma receptor modulators, method of the same, and pharmaceutical composition comprising the same
DE102007038251A1 (de) * 2007-08-13 2009-02-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neues Herstellverfahren
CN101928259B (zh) * 2009-06-18 2012-10-03 南京海辰药业有限公司 2-芳基噻唑衍生物及其药物组合物
CN102285933B (zh) * 2010-06-18 2016-03-09 浙江海正药业股份有限公司 一种对亚型过氧化物酶增殖物激活受体具有激动作用的化合物、其制备方法和应用
CN102351852B (zh) * 2011-08-23 2014-06-18 上海交通大学 苯并呋喃类化合物及其制备方法、用途
EP2758041B1 (de) 2011-09-20 2021-01-13 Basf Se Niedermolekulare modulatoren des kälte-menthol-rezeptors trpm8 und deren verwendung
WO2018002215A1 (en) 2016-06-30 2018-01-04 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of cardiomyopathies
WO2018170067A1 (en) * 2017-03-14 2018-09-20 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Small molecule sensitization of bax activation for induction of cell death
WO2020201263A1 (en) 2019-04-01 2020-10-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment and prevention of cardiac remodeling
CN115894379A (zh) * 2022-01-20 2023-04-04 中国药科大学 海因类化合物及其医药用途

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4011326A (en) * 1975-07-29 1977-03-08 Merck & Co., Inc. 2-Substituted oxazolo[4,5-b]pyridine anti-inflammatory agents
US5089514A (en) 1990-06-14 1992-02-18 Pfizer Inc. 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents
RU2134686C1 (ru) * 1992-07-03 1999-08-20 Смитклайн Бичам П.Л.С. Гетероциклическое соединение, или его таутомерная форма, и/или фармацевтически приемлемая соль, и/или фармацевтически приемлемый сольват, фармацевтическая композиция, снижающая содержание глюкозы в крови, способ лечения и/или профилактики гипергликемии
GB9225386D0 (en) 1992-12-04 1993-01-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
DE4317320A1 (de) * 1993-05-25 1994-12-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Thiazolidindione und diese enthaltende Arzneimittel
GB9326171D0 (en) 1993-12-22 1994-02-23 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9600464D0 (en) * 1996-01-09 1996-03-13 Smithkline Beecham Plc Novel method
CN1152679C (zh) * 1996-12-10 2004-06-09 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 苯并二氧杂环戊烯、苯并呋喃、二氢苯并呋喃和苯并二噁烷类化合物褪黑激素能药剂
DE19711616A1 (de) * 1997-03-20 1998-09-24 Boehringer Mannheim Gmbh Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Thiazolidindionen
US6121397A (en) * 1997-07-14 2000-09-19 Xerox Corporation Polymerization processes using oligomeric compound, monomer and surfactant
HN1998000118A (es) 1997-08-27 1999-02-09 Pfizer Prod Inc 2 - aminopiridinas que contienen sustituyentes de anillos condensados.
EP0903343B1 (en) 1997-09-19 2003-05-28 SSP Co., Ltd. Alpha-Substituted phenylpropionic acid derivative and medicine containing the same
EP1073643B1 (en) 1998-04-23 2004-12-29 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. New heterocyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9817118D0 (en) * 1998-08-07 1998-10-07 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compounds
GB9914977D0 (en) * 1999-06-25 1999-08-25 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DK1078923T3 (da) * 1999-08-02 2006-07-10 Hoffmann La Roche Fremgangsmåde til fremstilling af benzothiophenderivater
JP2001261612A (ja) * 2000-03-22 2001-09-26 Mitsui Chemicals Inc カテコールプロピオン酸誘導体およびそれを有効成分として含有する核内レセプター作動薬
EA200300286A1 (ru) * 2000-08-23 2003-08-28 Эли Лилли Энд Компани Агонисты активируемых пероксисомальным пролифератором рецепторов
EP1392295B1 (en) * 2001-05-15 2006-05-31 F. Hoffmann-La Roche AG Carboxylic acid substituted oxazole derivatives for use as ppar-alpha and -gamma activators in the treatment of diabetes
US7259175B2 (en) * 2002-02-25 2007-08-21 Eli Lilly And Company Peroxisome proliferator activated receptor modulators
CN100475810C (zh) * 2002-08-30 2009-04-08 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为PPARα和PPARγ激动剂的新型2-芳基噻唑化合物

Also Published As

Publication number Publication date
SI1537091T1 (sl) 2010-12-31
JP2006502151A (ja) 2006-01-19
TW200407133A (en) 2004-05-16
ES2350340T3 (es) 2011-01-21
WO2004020420A1 (en) 2004-03-11
RU2296754C2 (ru) 2007-04-10
AR041079A1 (es) 2005-04-27
HRP20050158A2 (en) 2006-11-30
KR100736955B1 (ko) 2007-07-09
US20040110807A1 (en) 2004-06-10
CA2495942C (en) 2010-03-23
NO20050620L (no) 2005-03-03
IL166833A (en) 2010-12-30
TWI338686B (en) 2011-03-11
NZ537897A (en) 2007-08-31
MY141020A (en) 2010-02-25
RU2005109163A (ru) 2006-01-20
CN100475810C (zh) 2009-04-08
UY27959A1 (es) 2004-02-27
DE60334461D1 (de) 2010-11-18
PA8581201A1 (es) 2004-09-16
PL375779A1 (en) 2005-12-12
MXPA05002115A (es) 2005-05-23
US6809110B2 (en) 2004-10-26
EP1537091A1 (en) 2005-06-08
HK1082504A1 (en) 2006-06-09
EP1537091B1 (en) 2010-10-06
JP4533141B2 (ja) 2010-09-01
BR0313946A (pt) 2005-07-12
DK1537091T3 (da) 2010-11-08
KR20050057083A (ko) 2005-06-16
PT1537091E (pt) 2010-11-11
CN1678596A (zh) 2005-10-05
CA2495942A1 (en) 2004-03-11
AU2003273801A1 (en) 2004-03-19
JP2010132671A (ja) 2010-06-17
ATE483699T1 (de) 2010-10-15
ZA200501097B (en) 2006-11-29
PE20040982A1 (es) 2004-12-30
GT200300183A (es) 2004-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2503117C (en) Substituted 4-alkoxyoxazol derivatives as ppar agonists
JP2010132671A (ja) ＰＰＡＲα及びＰＰＡＲγアゴニストとしての新規２−アリールチアゾール化合物
KR100654516B1 (ko) 당뇨병 치료에서 ｐｐａｒ-알파 및 -감마 활성제로서사용하기 위한 카복실산 치환된 옥사졸 유도체
CA2499721C (en) Chirale oxazole-arylpropionic acid derivatives and their use as ppar agonists
NZ537979A (en) N-substituted-1H-indol-5-propionic acid compounds as PPAR agonists useful for the treatment of diabetes
AU2003273801B2 (en) Novel 2-arylthiazole compounds as Pparalpha and Ppargama agonists
JP2006527175A (ja) アニリン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees