ES2350340T3 - Nuevos compuestos de 2-aril-tiazol como agonistas de pparalfa y ppargamma. - Google Patents
Nuevos compuestos de 2-aril-tiazol como agonistas de pparalfa y ppargamma. Download PDFInfo
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Abstract
Compuestos de fórmula (I) X Y en donde (CR 9 R 10 ) n R 2 X es N e Y es S; o 5 X es S e Y es N; R 1 R 2 rior; O R 3 R 5 es arilo o heteroarilo; R 4 R 6 R 7 O O R 8 es hidrógeno, alquilo inferior o fluoro-alquilo infe- R 3 , R 4 , R 5 y R 6 son independientemente uno del otro hidróge- no, hidroxilo, alquenilo inferior, halógeno, alquilo infe- rior, fluoro-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxilo inferior-alquilo inferior, alcoxilo inferior, fluoro-alcoxilo inferior, hidroxi-alcoxilo inferior, al- coxilo inferior-alcoxilo inferior, en donde al menos uno de R 3 , R 4 , R 5 y R 6 no es hidrógeno, o R 3 y R 4 están unidos uno al otro formando un anillo junto con los átomos de carbono a los que están unidos, y R 3 y R 4 juntos son -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH-, - CH=CH-CH=CH-, -(CH2)3-5-, -O-(CH2)2-3- o -(CH2)2-3-O-, y R 5 y R 6 son tal como se han definido anteriormente; R 7 es alquilo inferior, alcoxilo inferior, alqueniloxilo inferior, ariloxilo o aril-alcoxilo inferior; R 8 es hidrógeno o alquilo inferior; (I) R 9 y R 10 independientemente uno del otro son hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo, fenilo o [1,3]dioxan-2-etilo; n es 1, 2 ó 3; y sales farmacéuticamente aceptables y/o ésteres farmacéu- ticamente aceptables de los mismos; en donde "alquilo inferior" es un radical alquilo monovalente de cadena ramificada o lineal de uno a siete átomos de carbo- no; "alcoxilo inferior" es el grupo R'-O-, en donde R' es al- quilo inferior; "alquenilo inferior" es un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que comprende un enlace olefínico y hasta 8 átomos de carbono; "cicloalquilo" es un radical carbocíclico monovalente de 3 a 10 átomos de carbono; "arilo" es un grupo de fenilo opcionalmente mono- o di- sustituido por halógeno, hidroxilo, CN, CF3, NO2, NH2, N(H,alquilo inferior), N(alquilo inferior)2, carboxilo, aminocarbonilo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, arilo o ariloxilo; y "heteroarilo" es un anillo aromático de 5 o 6 miembros que comprende 1, 2 o 3 átomos elegido entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o un grupo aromático bicíclico que comprende dos anillos de 5 o 6 miembros, en donde uno o ambos anillos contiene 1, 2 o 3 átomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el "heteroarilo" está opcionalmente mo- no- o di-sustituido por halógeno, hidroxilo, CN, CF3, NO2, NH2, N(H,alquilo inferior), N(alquilo inferior)2, carboxilo, aminocarbonilo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, arilo o ariloxilo.
Description
La presente invención se refiere a nuevos derivados de
tiazol, su elaboración y su uso como medicamentos. En particular, la invención se refiere a compuestos de la fórmula
(I)
O
R10
R5 R6R7
(I)
Y R2
10 en donde
X es N y Y es S; o X es S y Y es N;
R1 es arilo o heteroarilo;
R2 es hidrógeno, alquilo inferior o fluoro-alquilo infe
rior;
15 R3, R4, R5 y R6 son independientemente el uno del otro hidrógeno, hidroxilo, alquenilo inferior, halógeno, alquilo
inferior, fluoro-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxilo inferior-alquilo inferior, alcoxilo
inferior, fluoro-alcoxilo inferior, hidroxi-alcoxilo
20 inferior, alcoxilo inferior-alcoxilo inferior, en donde al menos uno de R3, R4, R5 y R6 no es hidrógeno,
o
R3 y R4 están unidos entre ellos para formar un anillo junto
con los átomos de carbono a los que están unidos, y R3
y R4 juntos son -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH=CH-O-, -O
CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, -(CH2)3-5-, -O-(CH2)2-3-o -(CH2)2
3-O-, y R5 y R6 son como se ha definido antes;
R7 es alquilo inferior, alcoxilo inferior, alqueniloxilo
inferior, ariloxilo o aril-alcoxilo inferior;
R8 es hidrógeno o alquilo inferior;
R9 y R10 son independientemente el uno del otro hidrógeno,
alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo,
fenilo o [1,3]dioxan-2-etilo;
n es1,2o3;
y sales farmacéuticamente aceptables y/o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los Receptores Activados Proliferadores de Peroxisomas (PPAR’s) son miembros de la superfamilia de los receptores de hormonas nucleares, que son factores de transcripción activados por ligando reguladores de la expresión de genes. Varios subtipos de los mismos han sido identificados y clonados. Estos incluyen PPARα, PPARβ (también conocidos como PPARδ), y PPARγ. Existen al menos dos isoformas grandes de PPARγ. Mientras que PPARγ1 se expresa de forma ubicua en la mayoría de tejidos, la mayor isoforma PPARγ2 se encuentra casi exclusivamente en los adipocitos. Por contra, PPARα se expresa predominantemente en el hígado, riñón y corazón. PPAR’s modulan una variedad de respuestas corporales incluyendo homeostasis de glucosa y lípidos, diferenciación celular, respuestas inflamatorias y eventos cardiovasculares.
La diabetes es una enfermedad en que la capacidad de un
paciente de controlar los niveles de glucosa en sangre está
deteriorada, debido a que ha perdido parcialmente la capacidad de responder adecuadamente a la acción de la insulina. En la diabetes de tipo II (DT2), a menudo referida como
diabetes mellitus no insulino dependiente (DMNID), que
afecta al 80-90 % de todos los pacientes diabéticos en los
países desarrollados, los Islotes de Langerhans en el páncreas aún produce insulina. No obstante, los órganos diana,
principalmente el músculo, hígado y tejido adiposo, presentan una profunda resistencia a la estimulación por insulina, y el cuerpo lo compensa produciendo no fisiológicamente
niveles altos de insulina. En el último estadio de la enfermedad, no obstante, la secreción de insulina desciende
debido a la consumición del páncreas. Además de DT2 es un
síndrome de enfermedad metabólico-cardiovascular. Entre las
comorbilidades asociadas con DT2 están por ejemplo resistencia a la insulina, dislipidemia, hipertensión, disfunción endotelial y aterosclerosis inflamatoria.
El tratamiento actual de primera línea para la diabetes
generalmente involucra una dieta baja en grasas y glucosa y
ejercicio. No obstante, el cumplimiento puede ser moderado
y a medida que la enfermedad progresa, el tratamiento con
fármacos hipoglucémicos, por ejemplo, sulfonilureas o metformina, es necesario. Una prometedora nueva clase de fármacos se ha introducido recientemente que resensibiliza a
los pacientes con su propia insulina (sensibilizadotes de
insulina), revertiendo por tanto los niveles de glucosa en
sangre y triglicéridos a niveles normales, y aboliendo así,
o al menos reduciendo, los requisitos para la insulina exó
gena. Pioglitazona (ActosTM) y rosiglitazona (AvandiaTM) pertenecen a la clase de tiazolidinedionas (TZD) de los agonistas de PPARγ y fueron los primeros representantes que fueron aprobados para la DMNID en muchos países. Estos compuestos, no obstante, tienen efectos secundarios incluyendo raro pero grave toxicidad hepática (como se ha visto con troglitazona), e incrementan el peso en humanos. Por lo tanto, son urgentemente necesarios nuevos fármacos, mejores y más eficaces para el tratamiento de DMNID. Estudios recientes han proporcionado evidencias que un coagonismo en PPARα y PPARγ puede ser resultado de compuestos con potencial terapéutico potenciado, es decir tales compuestos pueden mejorar el perfil lipídico además de la normalización de los niveles de glucosa e insulina (Keller y Wahli: Trends Endocrin. Metab. 1993; 4:291-296, Macdonald y Lane: Current Biology Vol.5 pp.618-621 (1995)). Observaciones recientes sugieren además que existe un efecto mediador independiente de PPARα sobre la sensibilización de la insulina que puede resultar secundaria en la reducción de lípidos (Guerre-Millo et al; J Biol Chem 2000; 275: 1663816642). Consecuentemente, la incorporación de la actividad PPARα en los agonistas de PPARγ se espera que propicien fármacos más eficaces para el tratamiento y/o prevención de diabetes.
Los nuevos compuestos de la presente invención van más allá de los compuestos conocidos en la materia, ya que se unen y activan ambos, PPARα y PPARγ, simultáneamente y muy eficientemente. Por lo tanto, estos compuestos combinan el efecto anti-glicémico de la activación PPARγ con el efecto anti-dislipidémico de la activación PPARα. Consecuentemente, la glucosa en plasma y la insulina se reducen (=sensibilización a la insulina), triglicéridos disminuidos y colesterol HDL incrementado (=perfil lipídico mejorado). además, tales compuestos pueden también disminuir el colesterol LDL, disminuir la presión sanguínea y contrarrestar la aterosclerosis inflamatoria. Ya que múltiples facetas del síndrome de la enfermedad DT2 están dirigidas por PPARα y coagonistas γ, se espera que tengan un potencial terapéutico potenciado en comparación con los compuestos conocidos en la materia.
Los compuestos de la presente invención además presentan propiedades farmacológicas mejoradas en comparación con
los compuestos conocidos.
A menos que se indique de otra manera las siguientes
definiciones se incorporan para ilustrar y definir el sentido y alcance de varios términos utilizados para describir
la invención aquí.
En esta especificación el término “inferior” se utiliza
para definir un grupo consistente en uno a siete, preferiblemente de uno a cuatro átomo(s) de carbono.
El término “halógeno” se refiere a flúor, cloro, bromo
y yodo.
El término “grupo protector” se refiere a grupos tales
como por ejemplo, acilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo,
sililo, o derivados de imina, que se utilizan para bloquear
temporaralmente la reactividad de los grupos funcionales.
Grupos protectores bien conocidos son por ejemplo, tbutiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, fluorenilmetiloxicarbonilo o difenilmetileno que pueden utilizarse para la protección de grupos amino, o alquilo inferior-, βtrimetilsililetil-y β-tricloroetil-ésteres, que pueden utilizarse para la protección de grupos carboxilo.
El término “alquilo”, sólo o en combinación con otros
grupos, se refiere a un radical hidrocarburo alifático saturado monovalente recto o ramificado de uno a veinte átomos de carbono, preferiblemente de uno a dieciséis átomos
de carbono, más preferiblemente uno a diez átomos de carbono.
El término “alquilo inferior”, sólo o en combinación
con otros grupos, se refiere a un radical alquilo monovalente recto o ramificado radical de uno a siete átomos de
carbono, preferiblemente de uno a cuatro átomos de carbono.
Este término está ejemplificado por radicales como metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo
y similares.
El término “cicloalquilo” se refiere a un radical monovalente carbocíclico de 3 a 10 átomos de carbono, preferiblemente 3 a 6 átomos de carbono, como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo.
El término “fluoro-alquilo inferior” se refiere a grupos alquilo inferior que son mono-o multi sustituidos con
flúor. Ejemplos de grupos fluoro-alquilo inferior son por
ejemplo, CF3, CF3CH2 y (CF3)2CH.
El término “alcoxilo" se refiere al grupo R’-O-, en
donde R’ es alquilo. El término "alcoxilo inferior" se refiere al grupo R’-O-, en donde R’ es alquilo inferior.
Ejemplos de grupos alcoxilo inferior son por ejemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo y hexiloxilo.
El término “fluoro-alcoxilo inferior” se refiere al
grupo R’’-O-, en donde R’’ es fluoro-alquilo inferior.
Ejemplos de grupos fluoro-alcoxilo inferior son por ejemplo, CF3-O, CF3CH2-O y (CF3)2CH-O.
El término “alquenilo inferior”, sólo o en combinación
indica un residuo hidrocarburo recto o ramificado que comprende un enlace olefínico y hasta 8, preferiblemente hasta
6, particularmente preferido hasta 4 átomos de carbono.
Ejemplos de grupos alquenilo son etenilo, 1-propenilo, 2propenilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo
y isobutenilo. Un ejemplo preferido es 2-propenilo.
El término “alqueniloxilo inferior” indica un grupo
R''-O-, en donde R'' es alquenilo inferior. Ejemplos de
grupos alqueniloxilo inferior son buteniloxilo, particularmente but-3-eniloxilo.
El término “arilo” se refiere al grupo fenilo o naftilo, preferiblemente al grupo fenilo, que puede estar opcionalmente mono-o multi-sustituido, particularmente mono-o
di-sustituido por halógeno, hidroxilo, CN, CF3, NO2, NH2,
N(H, alquilo inferior), N(alquilo inferior)2, carboxilo,
aminocarbonilo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, arilo
y/o ariloxilo. Sustituyentes preferidos son halógeno, CF3,
alquilo inferior y/o alcoxilo inferior.
El término “heteroarilo” se refiere a un anillo aromático de 5-o 6-miembros que puede comprender 1, 2 o 3 átomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno y/o azufre como
furilo, piridilo, 1,2-, 1,3-y 1,4-diazinilo, tienilo,
isoxazolilo, oxazolilo, imidazolilo, o pirrolilo. El término "heteroarilo" además se refiere a grupos bicíclicos aromáticos que comprenden dos anillos aromáticos de 5-o 6miembros, en que uno o ambos anillos pueden contener 1, 2 o
3 átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre como
por ejemplo, indol o quinolina, o parcialmente grupos aromáticos bicíclicos hidrogenados tales como por ejemplo,
indolinilo. Un grupo heteroarilo puede tener un patrón de
sustitución como se ha descrito antes en conexión con el
término "arilo". Grupos heteroarilo preferidos son por
ejemplo, tienilo y furilo que pueden estar opcionalmente
sustituidos como se ha descrito antes, preferiblemente con
halógeno, CF3, alquilo inferior y/o alcoxilo inferior.
El término “sales farmacéuticamente aceptables” embrabarca sales de los compuestos de fórmula (I) con bases farmacéuticamente aceptables tales como sales alcalinas, por
ejemplo, sales de Na-y K-, sales alcalinotérreas, por
ejemplo, sales de Ca-y Mg-, y sales de amonio o amonio
sustituido, como por ejemplo, sales de trimetilamonio. El
término "sales farmacéuticamente aceptables" también se
refiere a tales sales.
Los compuestos de fórmula (I) pueden también estar solvatados, por ejemplo, hidratados. La solvatación puede
efectuarse en el curso del proceso de elaboración o puede
tener lugar por ejemplo, como consecuencia de propiedades
higroscópicas de un compuesto inicialmente anhidro de fórmula (I) (hidratación). El término sales farmacéuticamente
aceptables también incluye solvatos farmacéuticamente aceptables.
El término “ésteres farmacéuticamente aceptables” abarca derivados de los compuestos de fórmula (I), en que un
grupo carboxilo ha sido convertido en un éster. Ésteres de
alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxilo inferior-alquilo inferior, amino-alquilo inferior, mono-o di-
alquilo inferior-amino-alquilo inferior, morfolino-alquilo
inferior, pirrolidino-alquilo inferior, piperidino-alquilo
inferior, piperazino-alquilo inferior, alquilo inferior-
piperazino-alquilo inferior y aralquilo son ejemplos de
ésteres adecuados. Los ésteres de metilo, etilo, propilo,
butilo y bencilo son ésteres preferidos. Los ésteres de
metilo y etilo son especialmente preferidos. El término
“ésteres farmacéuticamente aceptables” además abarca compuestos de fórmula (I) en que los grupos hidroxilo se han
convertido en los correspondientes ésteres con ácidos orgánicos o inorgánicos tales como, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido
maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico,
ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares, que no son tóxicos para los organismos vivos.
En detalle, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
O
R10
R5 R6R7
Y R2 (I)
en donde
X esNyYesS;oXesSyYesN;
R1 es arilo o heteroarilo;
R2 es hidrógeno, alquilo inferior o fluoro-alquilo infe
5 rior;
R3, R4, R5 y R6 son independientemente el uno del otro hidrógeno, hidroxilo, alquenilo inferior, halógeno, alquilo
inferior, fluoro-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxilo inferior-alquilo inferior, alcoxilo
10 inferior, fluoro-alcoxilo inferior, hidroxi-alcoxilo
inferior, alcoxilo inferior-alcoxilo inferior, en donde al menos uno de R3, R4, R5 y R6 no es hidrógeno,
o
R3 y R4 están unidos entre ellos para formar un anillo junto
15 con los átomos de carbono a los que están unidos, y R3
y R4 juntos son -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH=CH-O-, -OCH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, -(CH2)3-5-, -O-(CH2)2-3-o -(CH2)23-O-, y R5 y R6 son como se ha definido antes;
R7 es alquilo inferior, alcoxilo inferior, alqueniloxilo
20 inferior, ariloxilo o aril-alcoxilo inferior;
R8 es hidrógeno o alquilo inferior;
R9 y R10 son independientemente el uno del otro hidrógeno,
alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo,
fenilo o [1,3]dioxan-2-etilo;
n es1,2o3;
y sales farmacéuticamente aceptables y/o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Preferiblemente, R7 es alcoxilo inferior, alqueniloxilo
inferior, ariloxilo o aril-alcoxilo inferior, R9 es hidrógeno y R10 es hidrógeno. Tales compuestos están caracterizados
por la fórmula (Ia)
X
R8
O
R1
R5 R6R7
Y R2 (Ia)
en donde
X esNyYesS;oXesSyYesN;
10 R1 es arilo o heteroarilo;
R2 es hidrógeno, alquilo inferior o fluoro-alquilo inferior;
R3, R4, R5 y R6 son independientemente el uno del otro hidrógeno, hidroxilo, alquenilo inferior, halógeno, alquilo
15 inferior, fluoro-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxilo inferior-alquilo inferior, alcoxilo
inferior, fluoro-alcoxilo inferior, hidroxi-alcoxilo
inferior, alcoxilo inferior-alcoxilo inferior, en donde al menos uno de R3, R4, R5 y R6 no es hidrógeno, or
20 R3 y R4 están unidos entre ellos para formar un anillo junto
con los átomos de carbono a los que están unidos, y R3
y R4 juntos son -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH=CH-O-, -OCH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, -(CH2)3-5-, -O-(CH2)2-3-o -(CH2)23-O-, y R5 y R6 son como se ha definido antes;
R7 es alcoxilo inferior, alqueniloxilo inferior, ariloxi
lo o aril-alcoxilo inferior;
R8 es hidrógeno o alquilo inferior;
n es1,2o3;
y sales farmacéuticamente aceptables y/o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Compuestos preferidos de la presente invención son
aquellos, en que X es N y Y es S. Compuestos, en que X es S
y Y es N son también preferidos. Compuestos de fórmula (I)
tal como se han definido antes, en que R1 es arilo son también preferidos, con aquellos compuestos en donde R1 es
fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes
independientemente seleccionados del grupo consistente en
alquilo inferior, alcoxilo inferior, siendo más preferidos
halógeno y CF3, y con aquellos compuestos en donde R1 es
fenilo, 4-isopropil-fenilo, 4-cloro-fenilo, 4trifluorometil-fenilo o siendo particularmente preferido
3,5-dimetoxi-fenilo. Compuestos, en donde R1 es fenilo, 4isopropil-fenilo, 4-cloro-fenilo o 4-trifluorometil-fenilo
so también particularmente preferidos.
Además, los compuestos tal como se han definido antes
en que R2 es alquilo inferior o hidrógeno son preferidos,
con metilo o hidrógeno siendo particularmente preferidos.
Metilo y hidrógeno individualmente constituyen realizaciones separadas preferido. Otros compuestos preferidos son
aquellos, en que R5 y R6 son hidrógeno.
Compuestos de fórmula (I), en donde R3, R4, R5 y R6 son
independientemente el uno del otro hidrógeno, halógeno,
alquilo inferior o alcoxilo inferior, en donde uno o dos de
R3, R4, R5 y R6 no son hidrógeno, o R3 y R4 están unidos entre ellos para formar un anillo junto con los átomos de
carbono a los que están unidos, y R3 y R4 juntos son -CH=CHS-, -S-CH=CH-, -(CH2)3-5-, -CH=CH-CH=CH-, -O-CH=CH-o -O(CH2)2-3-, y R5 y R6 son hidrógeno son preferidos. Además,
compuestos tal como se han definido antes, en donde uno o
dos de R3, R4, R5 y R6 son independientemente el uno del otro
halógeno, alquilo inferior o alcoxilo inferior, y los otros
son hidrógeno son también preferidos. Compuestos tal como
se han definido antes, en donde R4 es metilo y R3, R5 y R6
son hidrógeno son también preferidos.
Compuestos de fórmula (I), en donde R3 y R4 son independientemente el uno del otro hidrógeno, alquilo inferior,
alcoxilo inferior o halógeno, en donde uno de R3 y R4 no es
hidrógeno y R5 y R6 son hidrógeno, o R3 y R4 están unidos
entre ellos para formar un anillo junto con los átomos de
carbono a los que están unidos, y R3 y R4 juntos son -CH=CHS-, -S-CH=CH-, -(CH2)3-5-, y R5 y R6 son hidrógeno también se
refiere a una realización preferida de la presente invención. Tales compuestos, en donde R5 y R6 son hidrógeno; y R3
es alquilo inferior o halógeno y R4 es hidrógeno, o R3 es
hidrógeno y R4 es alquilo inferior o halógeno son particularmente preferidos.
Compuestos de fórmula (I) más preferidos tal como se ha
descrito antes son aquellos, en donde R5 y R6 son hidrógeno;
y R3 y R4 están unidos entre ellos para formar un anillo
junto con los átomos de carbono a los que están unidos, y R3
y R4 juntos son -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -(CH2)3-5-, -CH=CHCH=CH-, -O-CH=CH-, o -O-(CH2)2-3-. Aquellos compuestos, en
donde R5 y R6 son hidrógeno; y R3 y R4 están unidos entre
ellos para formar un anillo junto con los átomos de carbono
5 a los que están unidos, y R3 y R4 juntos son -CH=CH-S-, (CH2)3-5-, o -CH=CH-CH=CH-, son particularmente preferidos.
Otros compuestos preferido de la presente invención son
aquellos, en donde R5 y R6 son hidrógeno; y R3 y R4 están
unidos entre ellos para formar un anillo junto con los áto
10 mos de carbono a los que están unidos, y R3 y R4 juntos son
-CH=CH-S-. Tales compuestos consecuentemente comprenden la
siguiente fracción
Compuestos más preferidos de fórmula (I) son aquellos,
en donde R7 es alquilo inferior o alcoxilo inferior, parti
15 cularmente alcoxilo inferior, más particularmente etoxilo.
Compuestos, en que R7 es etilo, etoxilo o isopropoxilo son
también preferidos. También preferidos son los compuestos
de fórmula (I), en donde R8 es hidrógeno.
También preferidos son los compuestos de fórmula (I),
20 en donde n es 1. Más preferidos son compuestos de fórmula
(I), en donde n es 2. Otros compuestos preferidos son aquellos, en donde n es 3.
En otra realización preferida de la presente invención,
R9 y R10 son independientemente el uno del otro hidrógeno,
alquilo inferior o cicloalquilo. Preferiblemente, R9 y R10
son hidrógeno.
Las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de
fórmula (I) y los ésteres farmacéuticamente aceptables de
los compuestos de fórmula (I) individualmente constituyen
realizaciones preferidas de la presente invención. Particularmente preferidos son los compuestos de fórmula (I).
Compuestos preferidos de fórmula general (I) son aquellos seleccionados del grupo consistente en
ácido [rac]-2-Etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico,
ácido [rac]-2-Etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)etoxi]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il}-propiónico,
ácido [rac]-2-Etoxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)etoxi]-benzo[b]tiofen-4-il}-propiónico,
ácido [rac]-3-{4-[2-(4-terc-Butil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-3-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico,
ácido [rac]-2-Etoxi-3-{4-[2-(4-isopropil-fenil)-tiazol-4ilmetoxi]-3-metil-fenil}-propiónico,
ácido [rac]-2-Etoxi-3-{3-metil-4-[2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propiónico,
ácido [rac]-3-{4-[2-(4-terc-Butil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-3-fluoro-fenil}-2-etoxi-propiónico,
ácido [rac]-2-Etoxi-3-{3-fluoro-4-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propiónico,
ácido [rac]-2-Etoxi-3-{3-fluoro-4-[2-(4-isopropil-fenil)tiazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propiónico,
ácido [rac]-2-Etoxi-3-(2-metil-4-{2-[5-metil-2-(4-trifluo
rometil-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico,
ácido [rac]-2-Etoxi-3-{2-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico,
ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(4-terc-Butil-fenil)-5-metil-tiazol4-il]-etoxi}-2-metil-fenil)-2-etoxi-propiónico,
ácido [rac]-2-Etoxi-3-(4-{2-[2-(4-isopropil-fenil)-tiazol4-il]-etoxi}-2-metil-fenil)-propiónico,
ácido [rac]-3-{4-[2-(4-Cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2metil-fenil}-2-etoxi-propiónico,
ácido [rac]-3-{4-[2-(4-terc-Butil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico,
ácido [rac]-2-Etoxi-3-{4-[2-(4-isopropil-fenil)-tiazol-4ilmetoxi]-2-metil-fenil}-propiónico,
ácido (2S)-3-{4-[2-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico,
ácido (2S)-2-Etoxi-3-{2-metil-4-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propiónico,
ácido (2S)-3-{4-[2-(3-Cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2metil-fenil}-2-etoxi-propiónico,
ácido (2S)-3-{4-[2-(4-Cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2metil-fenil}-2-etoxi-propiónico,
ácido (2S)-3-{4-[2-(4-Cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2metoxi-fenil}-2-etoxi-propiónico,
ácido (2S)-3-{2-Cloro-4-[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-fenil}-2-etoxi-propiónico,
ácido (2S)-3-{4-[2-(4-Cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2etil-fenil}-2-etoxi-propiónico,
ácido [rac]-2-Etoxi-3-{3-fluoro-4-[2-(5-metil-2-fenil-tia
zol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico,
ácido [rac]-2-Etoxi-3-(3-fluoro-4-{2-[2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico,
ácido [rac]-2-Etoxi-3-{3-fluoro-4-[2-(2-fenil-tiazol-4-il)etoxi]-fenil}-propiónico,
ácido [rac]-2-Etoxi-3-[3-fluoro-4-(4-metil-2-fenil-tiazol5-ilmetoxi)-fenil]-propiónico,
ácido [rac]-2-Etoxi-3-{3-fluoro-4-[3-(2-fenil-tiazol-4-il)propoxi]-fenil}-propiónico,
ácido [rac]-2-Etoxi-3-(3-fluoro-4-{2-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico,
ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(4-terc-Butil-fenil)-tiazol-4-il]etoxi}-3-fluoro-fenil)-2-etoxi-propiónico,
ácido [rac]-2-Etoxi-3-[2-metil-4-(2-fenil-tiazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propiónico,
ácido [rac]-3-{4-[2-(2-Cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2metil-fenil}-2-etoxi-propiónico,
ácido [rac]-3-{4-[2-(4-terc-Butil-fenil)-4-metil-tiazol-5ilmetoxi]-3-fluoro-fenil}-2-etoxi-propiónico,
ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(4-terc-Butil-fenil)-5-metil-tiazol4-il]-etoxi}-3-metil-fenil)-2-etoxi-propiónico,
ácido [rac]-2-Etoxi-3-(3-fluoro-4-{2-[2-(4-metoxi-fenil)tiazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico,
ácido [rac]-3-{4-[2-(4-Cloro-fenil)-4-metil-tiazol-5-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico,
ácido [rac]-2-Etoxi-3-{2-metil-4-[4-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-propiónico,
ácido [rac]-3-{4-[2-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-4-metil-tia
zol-5-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico,
ácido [rac]-2-Etoxi-3-(4-{2-[2-(4-metoxi-fenil)-5-metiltiazol-4-il]-etoxi}-3-metil-fenil)-propiónico,
ácido [rac]-2-Etoxi-3-(3-fluoro-4-{2-[2-(4-metoxi-fenil)-5metil-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico,
ácido [rac]-2-Etoxi-3-(3-fluoro-4-{2-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico,
ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(4-terc-Butil-fenil)-5-metil-tiazol4-il]-etoxi}-3-fluoro-fenil)-2-etoxi-propiónico,
ácido [rac]-2-Etoxi-3-(3-fluoro-4-{3-[2-(4-isopropil-fenil)-tiazol-4-il]-propoxi}-fenil)-propiónico, y
ácido [rac]-3-(4-{3-[2-(4-terc-Butil-fenil)-5-metil-tiazol4-il]-propoxi}-3-fluoro-fenil)-2-etoxi-propiónico,
y sales farmacéuticamente aceptables y/o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Otros compuestos preferidos de fórmula general (I) son
aquellos seleccionados del grupo consistente en
ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(4-terc-Butil-fenil)-5-metil-tiazol4-il]-etoxi}-3,5-dimetil-fenil)-2-etoxi-propiónico;
ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-{2-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metiltiazol-4-il]-etoxi}-3,5-dimetil-fenil)-propiónico;
ácido [rac]-2-Etoxi-3-(4-{2-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metiltiazol-4-il]-etoxi}-3-metil-fenil)-propiónico;
ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(4-terc-Butil-fenil)-5-metil-tiazol4-il]-etoxi}-3-metoxi-fenil)-2-etoxi-propiónico;
ácido [rac]-2-Etoxi-3-(3-fluoro-4-{2-[2-(4-isopropil-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico;
ácido [rac]-2-Etoxi-3-{3-fluoro-4-[2-(2-p-tolil-tiazol-4
il)-etoxi]-fenil}-propiónico;
ácido [rac]-2-Etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)etoxi]-naftalen-1-il}-propiónico;
ácido [rac]-3-{4-[2-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-il-5-metil-tiazol-4-il)-etoxi]-3-fluoro-fenil}-2-etoxi-propiónico;
ácido [rac]-2-Etoxi-3-{3-fluoro-4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-propiónico;
ácido [rac]-3-{3-Fluoro-4-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-2-isopropoxi-propiónico;
ácido [rac]-3-{4-[2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-3-fluoro-fenil}-2-etoxi-propiónico;
ácido [rac]-2-Etoxi-3-[3-fluoro-4-(2-fenil-tiazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propiónico;
ácido [rac]-2-Etoxi-3-[3-fluoro-4-(2-p-tolil-tiazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propiónico;
ácido [rac]-2-Etoxi-3-{2-etoxi-4-[2-(5-metil-2-feniltiazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico;
ácido [rac]-2-Etoxi-3-(2-etoxi-4-{2-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico;
ácido [rac]-2-Etoxi-3-(3-metil-4-{2-[5-metil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico;
ácido [rac]-2-Etoxi-3-(3-fluoro-4-{2-[5-metil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico;
ácido [rac]-2-Isopropoxi-3-{3-metoxi-4-[2-(5-metil-2-p-tolil-tiazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico;
ácido [rac]-3-(3-Fluoro-4-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)tiazol-4-il]-etoxi}-fenil)-2-isopropoxi-propiónico;
ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-5-metil-tiazol
4-il]-etoxi}-3-metoxi-fenil)-2-etoxi-propiónico;
ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-5-metil-tiazol4-il]-etoxi}-3-metoxi-fenil)-2-isopropoxi-propiónico;
ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-Dimetil-fenil)-5-metil-tiazol4-il]-etoxi}-3-metoxi-fenil)-2-isopropoxi-propiónico;
ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-Dimetil-fenil)-5-metil-tiazol4-il]-etoxi}-3-metoxi-fenil)-2-etoxi-propiónico;
ácido [rac]-2-Etoxi-3-{5-etoxi-2-fluoro-4-[2-(4-isopropilfenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propiónico;
ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(4-Cloro-fenil)-5-metil-tiazol-4il]-etoxi}-5-etoxi-2-fluoro-fenil)-2-etoxi-propiónico;
ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-5-metil-tiazol4-il]-etoxi}-3,5-difluoro-fenil)-2-etoxi-propiónico;
ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(4-Cloro-fenil)-5-metil-tiazol-4il]-etoxi}-3,5-difluoro-fenil)-2-etoxi-propiónico;
ácido [rac]-2-Etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-p-tolil-tiazol-4il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico;
ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(4-terc-Butil-fenil)-5-metil-tiazol4-il]-etoxi}-naftalen-1-il)-2-etoxi-propiónico;
ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(4-terc-Butil-fenil)-5-metil-tiazol4-il]-etoxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-2-etoxi-propiónico;
ácido [rac]-2-Etoxi-3-(4-{2-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metiltiazol-4-il]-etoxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-propiónico;
ácido [rac]-2-Isopropoxi-3-(4-{2-[2-(4-isopropil-fenil)-5metil-tiazol-4-il]-etoxi}-naftalen-1-il)-propiónico;
ácido [rac]-2-Etoxi-3-(4-{2-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metiltiazol-4-il]-etoxi}-naftalen-1-il)-propiónico;
ácido [rac]-2-Etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-p-tolil-tiazol-4
il)-etoxi]-naftalen-1-il}-propiónico;
ácido [rac]-2-Isopropoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico;
ácido [rac]-3-{4-[2-(5-Metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etoxi]naftalen-1-il}-2-propoxi-propiónico;
ácido [rac]-2-Metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-p-tolil-tiazol-4il)-etoxi]-naftalen-1-il}-propiónico;
ácido [rac]-3-{4-[2-(5-Metil-2-p-tolil-tiazol-4-il)-etoxi]naftalen-1-il}-2-propoxi-propiónico;
ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-5-metil-tiazol4-il]-etoxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-2-etoxi-propiónico;
ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-5-metil-tiazol4-il]-etoxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-2-metoxi-propiónico;
ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-5-metil-tiazol4-il]-etoxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-2-isopropoxi-propiónico;
ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(4-terc-Butil-fenil)-5-metil-tiazol4-il]-etoxi}-naftalen-1-il)-2-isopropoxi-propiónico;
ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(4-terc-Butil-fenil)-5-metil-tiazol4-il]-etoxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-2-propoxi-propiónico;
ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-5-metil-tiazol4-il]-etoxi}-naftalen-1-il)-2-etoxi-propiónico;
ácido [rac]-2-Etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)etoxi]-naftalen-1-il}-propiónico;
ácido [rac]-2-Etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico;
ácido [rac]-2-Etoxi-3-[2-metil-4-(4-metil-2-fenil-tiazol-5ilmetoxi)-fenil]-propiónico;
ácido [rac]-3-{4-[2-(2-Cloro-fenil)-4-metil-tiazol-5-ilme
toxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico;
ácido (S)-3-{4-[2-(4-Cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2fluoro-fenil}-2-etoxi-propiónico;
ácido [rac]-3-{7-[2-(4-Cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2,3dihidro-benzofuran-4-il}-2-etoxi-propiónico;
ácido [rac]-3-{7-[2-(4-Cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]benzofuran-4-il}-2-etoxi-propiónico;
ácido [rac]-2-Etoxi-3-[2-metil-4-(5-metil-2-fenil-tiazol-4ilmetoxi)-fenil]-propiónico;
ácido [rac]-3-{4-[2-(4-Cloro-fenil)-5-metil-tiazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico;
ácido [rac]-2-Etoxi-3-(4-{2-[2-(4-metoxi-fenil)-5-metiltiazol-4-il]-etoxi}-2-metil-fenil)-propiónico;
ácido [rac]-2-Etoxi-3-(4-{2-[2-(4-metoxi-fenil)-tiazol-4il]-etoxi}-2-metil-fenil)-propiónico;
ácido [rac]-2-Etoxi-3-{4-[2-(3-metoxi-fenil)-4-metil-tiazol-5-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-propiónico;
ácido [rac]-3-{4-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-4-metil-tiazol-5ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico;
ácido [rac]-3-(4-{3-[2-(4-terc-Butil-fenil)-5-metil-tiazol4-il]-propoxi}-2-metil-fenil)-2-etoxi-propiónico;
ácido (S)-3-{4-[2-(4-Cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2,6dimetil-fenil}-2-etoxi-propiónico;
ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(4-Cloro-fenil)-4-metil-tiazol-5il]-etoxi}-2-metil-fenil)-2-etoxi-propiónico;
ácido [rac]-2-Etoxi-3-{2-metil-4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-propiónico;
ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(2-Cloro-fenil)-4-metil-tiazol-5
il]-etoxi}-2-metil-fenil)-2-etoxi-propiónico;
ácido (S)-2-Etoxi-3-{2-etil-4-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-propiónico;
ácido (S)-3-{2,6-Dimetil-4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-2-etoxi-propiónico;
ácido [rac]-2-Etoxi-3-{2-metil-4-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-propiónico;
ácido [rac]-2-Etoxi-3-(2-metil-4-{2-[4-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-propiónico;
ácido [rac]-2-Etoxi-3-{2-metil-4-[2-(4-metil-2-feniltiazol-5-il)-etoxi]-fenil}-propiónico;
ácido 2-etoxi-3-(2-metil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-propiónico, (mezcla de
dos racematos diastereoméricos);
ácido [rac]-2-Etoxi-3-(2-metil-4-{1-metil-1-[4-metil-2-(4trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)propiónico;
ácido 2-Etoxi-3-(2-metil-4-{2-metil-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-propiónico,
(mezcla de dos racematos diastereoméricos);
ácido [rac]-2-Etoxi-3-(2-metil-4-{1-metil-1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-propiónico;
ácido 2-Etoxi-3-(2-metil-4-{1-[2-(4-trifluorometil-fenil)tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-propiónico, (mezcla de dos racematos diastereoméricos);
ácido 2-Etoxi-3-(2-metil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-but-3-eniloxi}-fenil)-propiónico, (mezcla de dos racematos diastereoméricos);
ácido 2-Etoxi-3-(2-metil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-butoxi}-fenil)-propiónico, (mezcla de
dos racematos diastereoméricos);
ácido (2S)-2-Etoxi-3-(2-etil-4-{(1R/S)-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-propiónico;
ácido (2S)-2-Etoxi-3-(2-metoxi-4-{(1R/S)-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-propiónico;
ácido 3-(4-{Ciclopropil-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-metoxi}-2-metil-fenil)-2-etoxipropiónico, (mezcla de dos racematos diastereoméricos);
ácido 3-(4-{Ciclopentil-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-metoxi}-2-metil-fenil)-2-etoxipropiónico, (mezcla de dos racematos diastereoméricos);
ácido 2-Etoxi-3-(2-metil-4-{[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-fenil-metoxi}-fenil)-propiónico, (mezcla de dos racematos diastereoméricos);
ácido 3-(4-{3-[1,3]Dioxan-2-il-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-2-metil-fenil)-2-etoxipropiónico, (mezcla de dos racematos diastereoméricos);
ácido [rac]-2-{2-Metil-4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-bencil}-butírico;
ácido [rac]-2-{2-Metil-4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-bencil}-heptanoico;
ácido 2-(4-{Ciclopropil-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-metoxi}-2-metil-bencil)-heptanoico, (mezcla de dos racematos diastereoméricos);
ácido 2-(4-{Ciclopropil-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-metoxi}-2-metil-bencil)-butírico, (mez
cla de dos racematos diastereoméricos);
ácido [rac]-2-(2-Metil-4-{1-metil-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-bencil)-butírico;
ácido [rac]-2-(2-Metil-4-{1-metil-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-bencil)-heptanoico;
ácido [rac]-2-Butoxi-3-{2-metil-4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-propiónico;
ácido 2-Butoxi-3-(4-{ciclopropil-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-metoxi}-2-metil-fenil)propiónico, (mezcla de dos racematos diastereoméricos);
ácido [rac]-2-Etoxi-3-(4-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1il)-propiónico;
ácido [rac]-2-Etoxi-3-{4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il}propiónico;
ácido [rac]-2-Etoxi-3-{4-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il}propiónico;
ácido [rac]-2-Metoxi-3-{4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-naftalen-1-il}-propiónico;
ácido [rac]-2-Etoxi-3-{4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-naftalen-1-il}-propiónico;
ácido [rac]-2-Metoxi-3-{4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico;
ácido [rac]-2-Etoxi-3-{4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico; y
ácido 2-Metoxi-3-(4-{2-metil-1-[4-metil-2-(4-trifluoro
metil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-benzo[b]tiofen-7-il)propiónico, (mezcla de dos racematos diastereoméricos);
y sales farmacéuticamente aceptables y/o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Compuestos de fórmula (I) particularmente preferidos
son aquellos seleccionados del grupo consistente en
ácido [rac]-2-Etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico,
ácido [rac]-2-Etoxi-3-{4-[2-(4-isopropil-fenil)-tiazol-4ilmetoxi]-3-metil-fenil}-propiónico,
ácido [rac]-2-Etoxi-3-{3-fluoro-4-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propiónico,
ácido [rac]-2-Etoxi-3-{2-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico,
ácido [rac]-3-{4-[2-(4-Cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2metil-fenil}-2-etoxi-propiónico,
ácido (2S)-3-{4-[2-(4-Cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2metil-fenil}-2-etoxi-propiónico,
(2S)-3-{2-Cloro-4-[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]fenil}-2-etoxi-propiónico ácido, y
ácido [rac]-2-Etoxi-3-(3-fluoro-4-{2-[2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico,
y sales farmacéuticamente aceptables y/o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Otros compuestos particularmente preferidos de fórmula
(I) son aquellos seleccionados del grupo consistente en
ácido [rac]-2-Etoxi-3-(3-fluoro-4-{3-[2-(4-isopropil-fenil)-tiazol-4-il]-propoxi}-fenil)-propiónico;
ácido [rac]-2-Etoxi-3-{5-etoxi-2-fluoro-4-[2-(4-isopropilfenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propiónico;
ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-5-metil-tiazol4-il]-etoxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-2-isopropoxi-propiónico;
ácido (S)-3-{4-[2-(4-Cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2fluoro-fenil}-2-etoxi-propiónico;
ácido 2-Etoxi-3-(2-metil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-propiónico, (mezcla de
dos racematos diastereoméricos);
ácido 2-Etoxi-3-(2-metil-4-{2-metil-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-propiónico,
(mezcla de dos racematos diastereoméricos);
ácido 2-(4-{Ciclopropil-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-metoxi}-2-metil-bencil)-butírico, (mezcla de dos racematos diastereoméricos);
ácido [rac]-2-Etoxi-3-{4-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il}propiónico; y
ácido [rac]-2-Etoxi-3-{4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-naftalen-1-il}-propiónico;
y sales farmacéuticamente aceptables y/o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Compuestos de fórmula (I) pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir en forma de
enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros
tales como, por ejemplo, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos
diastereoisoméricos o mezclas de racematos diastereoisomé
ricos. Las formas ópticamente activas pueden obtenerse por
ejemplo mediante resolución de los racematos, mediante síntesis asimétrica o cromatografía asimétrica (cromatografía
con un adsorbente quiral o eluyente). La invención abarca
5 todas estas formas.
Será percibido que, los compuestos de fórmula general
(I) en esta invención pueden derivarse en grupos funcionales para proporcionar derivados que son capaces de reconversión al compuesto parental in vivo. Derivados fisiológi
10 camente aceptables y metabólicamente lábiles, que son capaces de producir los compuestos parentales de fórmula general (I) in vivo están también dentro del alcance de esta
invención.
Otro aspecto de la presente invención es el proceso pa
15 ra la manufactura de compuestos e fórmula (I) tal como se
han definido antes, tales procesos comprende eliminar un
grupo protector en un compuesto de fórmula (II)
O R10
R1
R5 R6R7
(II)
Y R2
en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10, X, Y y n son
como se ha definido antes y GP es un grupo protector.
20 Posibles grupos protectores GP en compuestos de fórmula
(II) son por ejemplo, ésteres de alquilo inferior, βtrimetilsililetilo y β-tricloroetilo, que pueden utilizarse para la protección del correspondiente grupo carboxilo. Grupos protectores de ésteres de alquilo inferior pueden eliminarse en presencia de una base tal como por ejemplo, LiOH o NaOH en un solvente como por ejemplo, H2O, etanol, tetrahidrofurano, o dioxano, o en una mezcla de tales solventes, por ejemplo, en un rango de temperatura de 10 – 50°C. El grupo protector del éster de β-tricloroetilo puede eliminarse en presencia de Zn en ácido acético, por ejemplo, en un rango de temperatura de 10 – 50°C. El grupo protector del éster de β-trimetilsililetilo puede eliminarse en presencia de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano, por ejemplo, en un rango de temperatura de 20 – 65°C. Métodos para convertir un compuesto de fórmula (I) tal como se han definido antes en una sal farmacéuticamente aceptable son conocidos en la materia.
La invención además se refiere a compuestos de fórmula
(I) tal como se han definido antes, cuando se elaboran de
acuerdo con un procedimiento tal como se han definido antes.
Tal como se ha descrito antes, los compuestos de fórmula (I) de la presente invención pueden utilizarse como medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están moduladas por agonistas de PPARα y/o PPARγ. Ejemplos de tales enfermedades son diabetes, particularmente diabetes mellitus no insulino dependiente, presión sanguínea elevada, niveles de lípidos y colesterol elevados, enfermedades ateroscleróticas, síndrome metabólico, disfunción endotelial, enfermedad procoagulante, dislipidemia, síndrome del ovario poliquístico, enfermedades inflamatorias (como por ejemplo, enfermedad de crown, enfermedad del
intestino inflamado, colitis, pancreatitis, coléstasis/fibrosis del hígado, y enfermedades que tienen un componente inflamatorio como por ejemplo, enfermedad de Alzheimer o función cognitiva deteriorada/mejorable) y enfermedades proliferativas (cáncer como por ejemplo, liposarcoma, cáncer de colon, cáncer de próstata, cáncer pancreático
y cáncer de mama). El uso del medicamento para el tratamiento y/o prevención de diabetes mellitus no insulino dependiente es preferido.
La invención por tanto también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto tal como se
han definido antes y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
Además, la invención se refiere a compuestos tal como se han definido antes para el uso como sustancias terapéuticas activas, particularmente como sustancias terapéuticas activas para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están moduladas por agonistas de PPARα y/o PPARγ. Ejemplos de tales enfermedades son diabetes, particularmente diabetes mellitus no insulino dependiente, presión sanguínea elevada, niveles de lípidos y colesterol elevados, enfermedades ateroscleróticas, síndrome metabólico, disfunción endotelial, enfermedad procoagulante, dislipidemia, síndrome del ovario poliquístico, enfermedades inflamatorias y enfermedades proliferativas, preferiblemente diabetes mellitus no insulino dependiente.
En otra realización, la invención se refiere a un método para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que
están moduladas por agonistas de PPARα y/o PPARγ, dicho método comprende la administración de un compuesto de fórmula (I) a un human o animal. Ejemplos preferidos de tales enfermedades son diabetes, particularmente diabetes mellitus no insulino dependiente, presión sanguínea elevada, niveles de lípidos y colesterol elevados, enfermedades ateroscleróticas, síndrome metabólico, disfunción endotelial, enfermedad procoagulante, dislipidemia, síndrome del ovario poliquístico, enfermedades inflamatorias y enfermedades proliferativas, preferiblemente para el tratamiento y/o prevención de diabetes mellitus no insulino dependiente.
La invención además se refiere al uso de compuestos tal como se han definido antes para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están moduladas por agonistas de PPARα y/o PPARγ. Ejemplos preferidos de tales enfermedades son diabetes, particularmente diabetes mellitus no insulino dependiente, presión sanguínea elevada, niveles de lípidos y colesterol elevados, enfermedades ateroscleróticas, síndrome metabólico, disfunción endotelial, enfermedad procoagulante, dislipidemia, síndrome del ovario poliquístico, enfermedades inflamatorias y enfermedades proliferativas, preferiblemente diabetes mellitus no insulino dependiente.
Además, la invención se refiere al uso de compuestos tal como se han definido antes para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están moduladas por agonistas de PPARα y/o PPARγ. Ejemplos preferidos de tales enfermedades son diabetes, particularmente diabetes mellitus no insulino dependiente, pre
sión sanguínea elevada, niveles de lípidos y colesterol
elevados, enfermedades ateroscleróticas, síndrome metabólico, disfunción endotelial, enfermedad procoagulante, dislipidemia, síndrome del ovario poliquístico enfermedades in
5 flamatorias y enfermedades proliferativas, preferiblemente
diabetes mellitus no insulino dependiente. Tales medicamentos comprende un compuesto tal como se han definido antes.
Los compuestos de fórmula (I) pueden elaborarse mediante los métodos dados abajo, mediante los métodos dados en
10 los ejemplos o mediante métodos análogos. Las condiciones
de reacción apropiadas para los pasos de reacción individuales son conocidos por una persona entendida en la materia. Los materiales de partida están tanto comercialmente
disponibles o pueden prepararse mediante métodos análogos a
15 los métodos dados más abajo, mediante métodos descritos en
las referencias citadas en el texto o en los ejemplos, o
mediante métodos conocidos en la materia.
Racematos de compuestos de fórmula (I) [compuestos 9 y
compuestos 10 en el esquema 1] puede por ejemplo ser sinte20 tizado de acuerdo a los métodos descritos en el esquema 1 o
mediante métodos análogos.
Compuestos homoquirales de fórmula (I) (compuestos 8 y
9 en el esquema 2 y compuestos 6 y 7 en el esquema 3) pueden prepararse de acuerdo con los métodos descritos en el
25 esquema 2 y 3 o mediante métodos análogos.
X
P
imagen1
R3 R4
R7
O
O 8O imagen1
O
R2
imagen1
O
Prot. O a
Prot. O R5 R6 R7
R5 R6
13
R8 O
OH O
4
O R8 dimagen1
O
R5 R6R7 R5 R6R7
5 6
R10R11
f imagen1
R3 R4 imagen1
imagen1
X (CR9)
n
3
O R1
g
R8HO
5
Y
R2 h
8
O
6
R5 R6R7 7 i
R1
R10
O(CR9)Y R5 R6R7 R1R2
H O
Y R5 R6 R7R2
9
k
10
Aldehídos 1 pueden reaccionar con una sal de Wittig 2
tal como cloruro de (1,2-dietoxi-2-oxoetil)trifenilo fosfonio o bromuro de (1,2-dimetoxi-2-oxoetil)trifenilo fosfonio
en solventes como isopropanol, diclorometano o tetrahidrofurano o mezclas de los mismos en presencia de una base
como carbonato potásico, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU) o 1,1,3,3-tetrametil-guanidina, preferiblemente entre
0oC y la temperatura de reflujo de los solventes, dando
ésteres acrílicos 3 como isómeros E y/o Z (paso a). La
hidrogenación de ésteres acrílicos 3 utilizando paladio
sobre carbón como catalizador, preferiblemente a temperatura ambiente y 1 atm. de presión de hidrógeno, en solventes
como metanol, etanol, tetrahidrofurano, ácido acético, diclorometano y mezclas de los mismos, proporcionando ésteres
racémicos 7, a menos que el grupo protector pueda cortarse
reductivamente (paso f). La hidrogenación de compuestos en
que R3-R4 juntos con el anillo benceno unido forma una porción benzofurano puede realizarse utilizando tiempos de
reacción de extensión para proporcionar los correspondientes análogos de benzodihidrofurano. En compuestos, en que
R3-R4 juntos con el anillo benceno unido forma un benzotiofeno o una porción benzofurano, la reducción del doble enlace se realiza preferiblemente con un metal reductor como
magnesio en mezclas de solventes como tetrahidrofurano /
metanol entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de los solventes que llevan a compuestos saturados 6
(paso e). A continuación, el grupo protector como un éter
de bencilo es escindido, por ejemplo mediante el uso de
sulfuro de dimetilo y dietil eterato de trifluoruro de boro
en un solvente como diclorometano entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente para dar lugar
a compuestos fenólicos 7 (paso h).
Alternativamente, los aldehídos 1 reaccionan con el
enolato de ésteres del ácido alcanoico o ésteres del ácido
alcoxi-o ariloxi-acético 4 (preferiblemente el enolato de
litio-, preparado a –78oC mediante tratamiento de 4 con una
base fuerte, no nucleofílica como diisopropilamida de litio
en un solvente inerte como tetrahidrofurano), preferiblemente a temperaturas alrededor de –78oC, en solventes como
tetrahidrofurano dando lugar al te producto aldol 5 como
una mezcla de diasterómeros (paso b). La eliminación del
grupo hidroxi bencílico en 5 con un agente reductor como
por ejemplo trietilsilano en presencia de un ácido de Lewis, como trifluoruro de boro, o un ácido prótico, como
ácido trifluoroacetico, en un solvente adecuado como ácido
trifluoroacético en sí o diclorometano entre 0oC y 60oC
proporciona ésteres racémicos 6 (paso d); consiguiendo la
eliminación del grupo protector, por ejemplo una función
benciloxi, puede entonces realizarse mediante tecnología
estándar, por ejemplo hidrogenación catalítica utilizando
hidrógeno y un catalizador como paladio para proporcionar
compuestos fenólicos 7 (paso h). La hidrogenación catalítica puede también utilizarse para convertir en un paso compuestos hidroxi protegidos por bencilo 5 en compuestos fenólicos 7 (paso g), preferiblemente utilizando paladio sobre carbón como catalizador en presencia de un ácido como
ácido oxálico en solventes como alcoholes a temperaturas
alrededor de temperatura ambiente y una presión de hidrógeno de hasta 100 bar. La escisión de la función protectora
puede también realizarse antes de la te eliminación del
grupo hidroxi bencílico; en tal caso, condiciones de reacción similares pueden escogerse para la eliminación del
grupo hidroxi bencílico justo como se describe para la
transformación de los compuestos 5.
Como método alternativo, los compuestos 5 pueden tratarse con cantidades catalíticas de un ácido como ácido
para toluenosulfónico en un solvente como benceno o tolueno, preferiblemente bajo condiciones que permitan la eliminación del agua formada (por ejemplo con una trampa Dean
Stark o en presencia de filtros moleculares) a temperaturas
entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de
los solventes para proporcionar ésteres acrílicos 3 (paso
c).
Los compuestos aril-tiazol 8 (preparados como se describe en los esquemas 11-14) son condensados con fenoles 7
de acuerdo a los procedimientos conocidos: si R11 representa
un grupo hidroxilo por ejemplo por medio de una reacción de
Mitsunobu, con trifenilfosfina y di-terc-butil-, diisopropil-o dietil-azodicarboxilato como reactivos; esta transformación es preferiblemente llevada a cabo en un solvente
como tolueno, diclorometano o tetrahidrofurano a temperatura ambiente. Alternativamente, si R11 representa una fracción haluro, mesilato o tosilato, los compuestos ariltiazol 8 pueden reaccionar con fenoles 7 en solventes como
N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, acetona o metil-etil
cetona en presencia de una base débil como carbonato de
cesio o potásico a una temperatura en un rango desde temperatura ambiente a 140oC, preferiblemente alrededor de 50oC
para proporcionar compuestos éter 9 (paso i). Aquellos que
pueden opcionalmente ser hidrolizados de acuerdo con los
procedimientos estándar, por ejemplo mediante tratamiento
con un hidróxido de álcali como LiOH o NaOH en una mezcla
de solvente polar como tetrahidrofurano/etanol/agua conduciendo a ácidos carboxílicos 10 (paso k). Si los compuestos
aril-tiazol 8 (preparados como se describe en los esquemas
11-14) contienen centros quirales, los compuestos éster 9 y
ácidos carboxílicos 10 son obtenidos como mezclas de diastereómeros, que pueden estar separados mediante métodos
bien conocidos en la materia, por ejemplo cromatografía
HPLC o cristalización.
a
ONCl + OO
12 3
c,d,e imagen1
imagen1
R3 R4
OH
b
R7 O
7
Prot.
H
R
O R5 R6
O
R5 R6
R5 R6
O
O
R8
O
4 56
R10R11
X
R1
O
R2 imagen1
R10imagen6
7 Yf X(CR9nO O
g
R1
R7
R5 R6
Y
R2
8
O
R10
O
R1
R7
R6
R5
Y R2
9
Ésteres del ácido alfa-sustituido-fenil-propiónico
homoquiral de fórmula 8 y ácidos libres de fórmula 9 pueden
prepararse de acuerdo con el método descrito en el esquema
2 o mediante métodos análogos conocidos en la materia.
El auxiliar quiral conocido 2 [(S)-4-bencil-oxazolidin2-ona] es condensado con un cloruro de alcanoilo o un cloruro de alcoxi-o ariloxi-acetilo 1 en presencia de una
base fuerte como n-butil litio en un solvente inerte como
tetrahidrofurano a temperaturas alrededor de –78oC para
producir un bloque de construcción 3 (paso a). El último se
trata entonces de acuerdo a los precedentes en la literatura [Tetrahedron Asymmetry (1999), 10, 1353-1367] con triflato de dibutilboro y una amina terciaria como trietilamina en diclorometano para generar el correspondiente enolato
de boro, que es reaccionado subsiguientemente a bajas temperaturas con aldehídos 4 resultando en los compuestos 5
(paso b). En los compuestos 5, uno de los cuatro posibles
estereoisómeros es fuertemente predominante (estereoquímica
como se indica sin comprobación rigurosa respecto a la posición bencílica). Los compuestos 5 son convertidos en intermediarios fenólicos 6 a través de una secuencia de tres
pasos que comprende: i) la formación cuidadosamente controllada de éster usando sólo un exceso mínimo de alcoholato
en el correspondiente alcohol como solvente o en solventes
como tetrahidrofurano o dioxano a temperaturas en el rango
de -20oC a temperatura ambiente (paso c); ii) eliminación
reductiva del grupo hidroxi bencílico como se ha descrito
antes para la conversión de compuestos 5 a compuestos 6 en
el esquema 1 (paso d); iii) eliminación del grupo protector
mediante tecnología estándar (paso e); el orden de los tres
pasos de reacción c, d, e es intercambiable, y la eliminación simultánea de la función hidroxi bencílica y un grupo
5 protector de bencilo como se ha descrito para la conversión
de compuestos 5 a compuestos 7 en el esquema 1 es también
posible. La transformación de intermediarios fenólicos 6 en
éster 8 y / o ácidos 9 puede realizarse en perfecta analogía tal como se ha descrito para los intermediarios fenóli10 cos racémicos 7 en el esquema 1 (pasos f y g). Si las condiciones de reacción cuidadosamente controladas son aplicadas como se ha detallado en la parte experimental, difícilmente cualquier racemización ocurrirá durante esta secuencia de reacción. la pureza óptica de los compuestos 8y9
15 puede determinarse mediante HPLC quiral o mediante espectroscopia 1H-RMN-en presencia de un solvente quiral como 1(9-antril)-2,2,2-trifluoro-etanol. Si los compuestos ariltiazol 7 (preparados como se describe en los esquemas 1114) contiene centros quirales y no son ópticamente puros,
20 compuestos éster 8y ácidos carboxílicos 9 son obtenidos
como mezclas de diastereómeros, que pueden ser separados
mediante métodos bien conocidos en la materia, por ejemplo
cromatografía HPLC o cristalización.
n R1
X
+ HO
Y
R2 O
R5 R6
12
a imagen1
R3 R4
R10R10
b (CR9)O imagen1
X (CR9)nimagen1
O X
n
R7
R1
R1 O R5 R6 R2 OR5R6 YY
R2 imagen1
N
O
4
3
O
O imagen1
R3 R4
R10
n
O
R10
R7 imagen1
X (CR9)n imagen1
O R7R1 Y R5 R6 R2 R1
d
R2 R5 R6OY
6
cO
5
O
e
Rimagen1
3 R4
O
R10
n
O R1 R5R6 R7 Y R2
7
Ésteres del ácido alfa-sustituido-fenil-propiónico
homoquiral de fórmula 68 y ácidos libres de fórmula 7
pueden también prepararse de acuerdo con una secuencia sintética linear descrita en el esquema 3. Así, los tipos de
reacción también descritos en el esquema 2 son utilizados
en un orden diferente comenzando con la condensación de
sintonas aril-tiazol 1 con fenoles 2 proporcionando compuestos éter 3 portando una porción aldehído (paso a). Es5 tos compuestos éter 3 reaccionan entonces con las sintonas
quirales (compuestos 3 en el esquema 2) para formar aldolaductos 4 (paso b). La eliminación de la función hidroxi
bencílica en compuestos 4 da lugar a los compuestos 5 (paso
c), que pueden convertirse en los correspondientes ésteres
10 6 (paso d) o ácidos 7 (paso e) como se describe para las
reacciones análogas en el esquema 1 y 2, respectivamente.
Opcionalmente, los compuestos éster 6 pueden ser hidrolizados en ácidos 7 (paso f). Si los compuestos aril-tiazol 1
(preparados como se describe en los esquemas 11-14) contie
15 nen centros quirales y no son ópticamente puros, compuestos
éster 6y ácidos carboxílicos 7 son obtenidos como mezclas
de diastereómeros, que pueden separarse mediante métodos
conocidos en la materia, por ejemplo cromatografía HPLC o
cristalización.
20 Aldehídos 1 (esquema 1), aldehídos 4 (esquema 2), aldehídos 2 (esquema 3), son conocidos o pueden sintetizarse
mediante métodos conocidos en la materia. Ejemplos para
síntesis posible de estos intermediarios clave son dados en
los esquemas 4-10.
O imagen1
Oimagen1
O H/Prot.
H/Prot. R5R6 R5R6
1 3
2
Los fenoles conocidos 1 pueden transformarse en aldehídos 3 tanto por reacciones de formilación conocidas como
por ejemplo la formilación de Vilsmeier, mediante trata
5 miento con tetramina de hexametileno bajo condiciones acídicas, por ejemplo en presencia de ácido sulfúrico o preferiblemente con ácido trifluoroacético como solvente entre
0oC y la temperatura de reflujo de ácido trifluoroacético, o
mediante formilación con diclorometil metil éter en presen
10 cia de tetracloruro de titanio, preferiblemente en diclorometano a temperaturas entre –78oC y la temperatura de reflujo del solvente (paso a); alternativamente, un procedimiento de dos pasos puede utilizarse: introducción de un átomo
de halógeno en la posición para, por ejemplo, mediante el
15 uso de N-bromo-o N-yodo-succinimida, por ejemplo en una
mezcla de ácido sulfúrico concentrado y tetrahidrofurano
preferiblemente a temperatura ambiente, seguido por un intercambio de halógeno metal, realizado mediante tratamiento
con un reactivo de alquil-litio como n-butil-litio, prefe
20 riblemente a temperaturas alrededor de –78oC, y parando el
resultante aril-Li con un reactivo de transferencia de formilo como N,N-dimetilformamida o N-formil-piperidina (pasos
b y c). Alternativamente, una reacción de carbonilación
puede utilizarse para la introducción del grupo formilo en
el paso c, por ejemplo mediante el uso de formiato de so-
dio, dicloruro de bis(trifenilfosfina) paladio(II) y CO gas
en un solvente como N,N-dimetilformamida, preferiblemente a
temperaturas alrededor de 100°C.
Esquema 5
R6
O
O
e
g
f
O
O
R6
HO H/Prot O
S
S
78
9 10
4-Hidroxi-benzofurano 5 (R6=H)[Synthetic Communications
(1986), 16(13), 1635-1640; Helvetica Chimica Acta (1933),
16, 121-129] y 4-hidroxi-benzotiofeno 9 (R6=H) [Jpn. Kokai
Tokkyo Koho (2001), 2001048876A2] son conocidos. Así, ciclohexano-1,3-dionas 1 portando sustituyentes variables de
R6 en la posición 5 pueden reaccionar con ácido bromopirúvico en metanol en presencia de una base como hidróxido
potásico a temperaturas entre 0oC y la temperatura de reflujo de metanol seguido mediante tratamiento con ácido clorhídrico a alrededor de 100oC para proporcionar ácidos furancarboxílicos 3 (paso a). El tratamiento de estos ácidos
furan-carboxílicos 3 en un solvente inerte como decahidronaftaleno en presencia de un aceptor hidrógeno como dodeceno y paladio sobre carbón, preferiblemente a reflujo, proporciona carboxi-benzofuranos 4 (paso b), que son descarboxilados en benzofuranos 5, por ejemplo mediante el uso de
polvo de cobre en quinolina a temperaturas entre 200oC y
240oC (paso c). Similar a las transformaciones descritas en
el esquema 4, los benzofuranos 5 pueden finalmente convertirse en intermediarios de benzofurano formilados 6 (paso
d).
El tratamiento de 2-tiofenocarbaldehído 7 con derivados
de vinil-litio-o vinil-magnesio-adecuados en solventes
como tetrahidrofurano o 1,2-dimetoxi-etano, preferiblemente
en un rango de temperatura entre –78oC y temperatura ambiente, seguido mediante tratamiento in situ con anhídrido acético proporcionando tiofenos 8 con sustitución variable R6
(paso e). El tratamiento de tiofenos 8 con monóxido de carbono, preferiblemente a una presión de 20 a 60 bar, un catalizador de paladio como acetato de paladio, una fosfina
como trifenilfosfina, en mezclas de solventes que pueden
normalmente contener anhídrido acético, trietilamina, tolueno o tetrahidrofurano, preferiblemente en un rango de
temperatura entre 100oC y 160oC, proporciona tras la saponificación de la función acetato de benzotiofenos 9 (paso f).
Similar a las transformaciones descritas en el esquema 4,
benzotiofenos 9 puede finalmente convertirse en intermediarioss benzotiofeno formilados 10 (paso g).
Esquema 6
b
OH a
O
Br/H
Br/H Br/H
13
2
Br/H imagen1
SH
c
Br/H imagen1
O
O
Se
d
Br/H
OH
S
4
6
5 imagen1
O
H
O Br/H imagen1
Br/H h ig
1
O OH O
O O imagen1
89 10
2-Hidroxi-3-metoxi-benzaldehído 1, opcionalmente sustituido con bromo en la posición 5, puede transformarse en
benzo[b]tiofen-7-ol 6 o 5-bromo-benzo[b]tiofen-7-ol 6. Esta
secuencia puede llevarse a cabo en analogía al método descrito en J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1983(12), 2973-7;
para la transformación de 2-hidroxi-3-metoxi-benzaldehído
en benzo[b]tiofen-7-ol. Involucra los siguientes pasos:
tratamiento con cloruro de N,N-dimetiltiocarbamoilo en un
solvente como tetrahidrofurano en presencia de una base
acuosa como hidróxido potásico en agua o en presencia de
una base orgánica como diisopropil-etil-amina, preferiblemente a temperaturas entre 0oC y temperatura ambiente, genera tionocarbamatos 2 (paso a); la reorganización térmica de
compuestos 2 sin el solvente o preferiblemente en un solvente inerte como difenil éter a temperaturas entre 200oC y
280oC forma ariltiocarbamatos 3 (paso b); la saponificación
en un solvente como un alcohol con una base como hidróxido
sódico o potásico, preferiblemente entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de los solventes, da
lugar a tiofenoles 4 (paso c); la reacción de estos tiofenoles 4 con cloroacetato de sodio en agua o una mezcla de
agua / alcohol en presencia de una base como hidróxido sódico o potásico en un rango de temperaturas entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de los solventes
produce entonces ácidos benzotiofen-carboxílico 5 (paso d);
descarboxilación, por ejemplo en quinolina en presencia de
cobre bronce a temperaturas entre 200oC y 240oC, seguido
mediante la escisión de la función metil éter, por ejemplo
mediante tratamiento con ácido bromhídrico acuoso en ácido
acético en reflujo, proporcionando entonces benzo[b]tiofen7-oles 6 (paso e). Similar a las transformaciones descritas
en el esquema 4, benzo[b]tiofen-7-oles 6 pueden finalmente
convertirse en intermediarios benzo[b]tiofen-7-ol formilados 7 (paso f).
7-Hidroxi-benzofurano es conocido y comercialmente dis
5 ponible [J. Med. Chem. (1987), 30(1), 62-7]. en una secuencia similar a la descrita anteriormente, el 5-bromo-análogo
puede prepararse a partir de 2-hidroxi-3-metoxibenzaldehído 1 mediante reacción con cloro-actetato de etilo en un solvente como N,N-dimetilformamida en presencia de
10 una base como carbonate potásico a temperaturas entre 60oC y
120oC proporcionando ácido benzofuran carboxílico 8 (paso
g). La decarboxilación como se ha descrito antes y la escisión de éter resultante, preferiblemente con hidrocloruro
de piridina a temperaturas alrededor de 200oC, da lugar a 5
15 bromo-7-hidroxi-benzofurano 9 (paso h). Similar a las
transformaciones descritas en el esquema 4, 5-bromo-7hidroxi-benzofurano 9 puede finalmente convertirse en intermediario de 5-bromo-7-hidroxi-benzofurano formulado 10
(paso i).
20
H imagen1
H imagen1
Himagen1
(CH2
)1-3 imagen1
a
(CH2
)1-3
2
1
3
O
O
H
O
b, c, d
e
O imagen1
+
Br
N
Br
O
O
6
4 5
O imagen1
OH
g, h, i
f
(CH2
(CH2
)1-3
)1-3
(CH2
)1-3
Br
Br
8
7
Br
1-Hidroxi-4-formil-naftaleno 1 y fenoles 2,3-anillados
2 con un tamaño de anillo de 5, 6 y 7 están comercialmente
disponibles o conocidos [ver J. Am. Chem. Soc. (1988),
5 110(19), 6471-6480; U.S. (2000) 6121397; Solicitud Internacional PCT. (1999) WO99/10339]. Similar a las transformaciones descritas en el esquema 4, fenoles 2,3-anillados 2
pueden convertirse en fenoles 2,3-anillados formilados 3
(paso a).
3-Bromo-1-hidroxi-naftaleno 5, un intermediario portando una funcionalidad, que permite las modificaciones sintéticas en una última etapa, pueden prepararse a partir de 3nitro-1-metoxi-naftaleno 4 [Monatsh. Chem. (1992), 123(67), 637-645] mediante procedimientos bien establecidos, es
decir reducción de la función nitro, por ejemplo mediante
hidrogenación en presencia de un catalizador de paladio,
seguido mediante diazotización, reacción de Sandmeyer y
escisión de la función metil éter proporcionando 3-bromo-1hidroxi-naftaleno 5 (pasos b, c, d). Similar a las transformaciones descritas en el esquema 4, 3-bromo-1-hidroxinaftaleno 5 puede convertirse en 3-bromo-4-formil-1hidroxi-naftaleno 6 (paso e).
Ácidos carboxílicos 2,3-anillados 7 son conocidos, sus
3-bromo análogos 8 son conocidos o pueden prepararse mediante métodos establecidos de bromación de núcleos aromáticos [J. Org. Chem. (1978), 43(11), 2167-70; Ger. Offen.
(1977), DE 2633905] (paso f). Tales ácidos 3-bromobenzoicos pueden entonces convertirse en los correspondientes fenoles 9 mediante métodos conocidos tales como por
ejemplo reducción exhaustiva con borano a los correspondientes alcoholes, oxidación, por ejemplo usando condiciones de Swern (cloruro de oxalilo/dimetilsulfóxido/trietilamina en diclorometano, –78oC a temperatura ambiente),
al correspondiente aldehído, seguido mediante la oxidación
Baeyer-Villiger por ejemplo con ácido peracético (40%) en
ácido acético (pasos g, h, i). Similar a las transformaciones descritas en el esquema 4, fenoles 9 pueden convertirse
en los intermediarios 10 (paso k).
Esquema 8
H imagen1
Himagen1
O
O
O
a
b
Br Br
Br
2
1
O
d, e, f
c
Br
Br O
6
5
4
El compuesto bromo-metoxilo 1 caracterizado por un anillo dihidro-2H-piran anillado es conocido [Can. J. Chem.
5 (1982), 60(16), 2093-8]. La escisión de la función metoxi
éter con hidrocloruro de piridina a temperaturas alrededor
de 200oC da lugar a 3-bromo-fenol 2 (paso a). Similar a las
transformaciones descritas en el esquema 4, el compuesto 2
puede convertirse en el intermediario 3 (paso b).
10 El bloque de construcción isomérico puede obtenerse como sigue: el ácido carboxílico 4 [U.S. (1999), US 5856529
A] puede bromarse para proporcionar el derivado 3-bromo 5
(paso c), que puede transformarse en fenol 6 mediante una
secuencia análoga a la descrita por la transformación de
compuestos 8 en compuestos 9 en el esquema 7 (pasos d, e,
f). Similar a las transformaciones descritas en el esquema
4, el fenol 6 puede convertirse en el intermediario 7 (paso
5 g).
Esquema 9
b
imagen1
O
O O
H/Prot.
H/Prot.
H/Prot.
O Br R6R6
1 23
3-Bromo-fenoles 1 (intermediarios 6, esquema 6, intermediarios 9, esquema 6, intermediarios 5, esquema 7, intermediarios 9, esquema 7, así como los intermediarios 2 y 6,
10 esquema 8), opcionalmente portando una función protectora,
pueden convertirse en análogos de fenoles 2 portando variables sustituyentes R6 mediante la transformación primero del
compuesto bromo-en el correspondiente derivado aril-litio
(por ejemplo mediante el uso de un reactivo alquil litio en
15 un solvente como tetrahidrofurano, preferiblemente a una
temperatura alrededor de –78oC) y parando luego el último
con una variedad de métodos que usan electrófilos bien conocidos en la materia (paso a). Para la síntesis de fenoles
(R6=OH), los compuestos aril litio reaccionan con trimetil
20 borato a temperaturas entre –78oC y la temperatura de reflujo de tetrahidrofurano, seguido mediante la oxidación por
ejemplo con N-metilo morfolina N-óxido o H2O2 / NaOH, preferiblemente a la temperatura de reflujo de tetrahidrofurano
[comparar Sinlett 1995(09), 931-932]. Estos fenoles 2 con R6
25 igual a OH pueden entonces transformarse en los correspon
dientes compuestos éter mediante métodos bien conocidos.
Similar a la secuencia de reacción descrita en el esquema
4, los compuestos fenólicos 2 pueden finalmente convertirse
en intermediarios aldehído fenólicos 3 (paso b).
H/Prot.
R5 R6
R6 imagen1
d
2
1
b imagen1
R3R4 imagen1
imagen1
R3R4 O
O imagen1
O cO
H/Prot. R6 R5R6 H/Prot.
3 4
Los fenoles 1, opcionalmente portando un grupo protector, pueden también transformarse en fenoles 2 portando
sustituyentes R5 adicionales mediante métodos conocidos de
sustitución aromática electrofílica. En muchos casos, la
10 mezcla de productos de sustitución orto / para, y productos
de disustitución orto / para se formarán en proporciones
dependiendo de las condiciones de reacción precisas. En
tales casos, las condiciones de reacción pueden optimizarse
para alcanzar la mayor cantidad posible de producto mono
15 orto; opcionalmente, las mezclas de productos pueden también separarse en isómeros puros mediante métodos conocidos
tales como cromatografía en gel de sílice (paso a). Los
compuestos 4-formilo 3 pueden obtenerse a partir de fenoles
1, opcionalmente portando un grupo protector, mediante
20 transformaciones como se describe en el esquema 4 (paso b).
Los compuestos 4-formilo 3 pueden de nuevo utilizarse como
materiales de partida aplicando métodos conocidos de sustituciones aromáticas electrofílicas que dan a lugar a los
compuestos 4 portando un sustituyente R5 adicional (paso c).
Alternativamente, los compuestos 4 pueden obtenerse a partir de los fenoles 2 mediante transformaciones como se describe en el esquema 4 (paso d).
Esquema 11
R2
O
6 5
Las tioamidas 1 son conocidas o pueden prepararse me
10 diante métodos conocidos en el campo, por ejemplo mediante
tratamiento de las correspondientes carboxamidas con pentasulfuro de fósforo o con Reactivo de Lawesson [2,4-bis(4metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro] en un
solvente como tolueno a temperaturas preferiblemente entre
15 60oC y la temperatura de reflujo del solvente. La condensa
ción de tioamidas 1 con un bis-electrófilo adecuado, por
ejemplo 4-bromo-metilo o 4-cloro-3-oxo-alcanoatos 2, preferiblemente en un solvente como tolueno a elevadas temperaturas (por ejemplo a temperatura de reflujo), proporciona
los tiazoles 3 portando una función éster de ácido acético
en la posición 4 (paso a) [comparar Solicitud de Patente
Internacional PCT (1997), WO97/31907 A1]. 4-Bromo-3-oxoalcanoatos 2 son conocidos o pueden prepararse mediante
métodos conocidos en el campo [comparar Solicitud de Patente Internacional PCT (2001), WO 01/79202 A1]. Los tiazoles
3 pueden reducirse entonces, por ejemplo con hidruro de
aluminio litio en solventes como en éter o tetrahidrofura
R10
no, a tiazoles 5 con R9 = = H (paso c). Alternativamente, grupos alquilo R9 y/o R10 pueden introducirse en compuestos éster 3 mediante tratamiento con una base como
terc-butóxido potásico o hidruro de sodio en solventes como
tetrahidrofurano o 1,2-dimetoxietano seguido mediante addición de uno o secuencialmente dos halaros de alquilo diferentes, una reacción preferiblemente realizada entre 0oC y
80oC (paso b). Los compuestos mono y/o dialquil éster 4
pueden reducirse a compuestos 5 por ejemplo con hidruro de
aluminio litio en éter o tetrahidrofurano (paso c). Alternativamente, los compuestos éster 4 pueden transformarse en
compuestos 5 mediante i) saponificación en el correspondiente ácido; ii) tratamiento con R9 Li opcionalmente en
presencia de una sal de Cu(I) en éter o tetrahidrofurano
para proporcionar las cetonas alquilo -COR9; iii) subsiguiente reacción con R10 Li o hidruro de aluminio litio en
éter o tetrahidrofurano (paso c). Opcionalmente, una elongación de la cadena lateral puede realizarse entonces mediante métodos estándar, tales como transformación de la
función alcohol en un grupo saliente, por ejemplo un mesilato, siguiendo un tratamiento con cianuro, saponificación
y reducción, proporciona tiazoles 6 con una función
hidroxi-propilo opcionalmente sustituido unida a la posición 4 (paso d). Alternativamente, los intermediarios ciano
de este proceso de elongación pueden reaccionar con reactivos alquilo Grignard R9MgX en solventes como éter o tetrahidrofurano entre 0oC y la temperatura de reflujo del solvente
para formar la correspondiente R9CO-alquilo cetonas que
bajo un tratamiento con un reactivo alquil-litio R10Li o
hidruro de aluminio litio en solventes como éter o tetrahidrofurano proporciona alcoholes 6 (paso d). Los compuestos
alcohol 5 o 6 que contienen uno o más centros quirales pueden opcionalmente separarse en antípodas ópticamente puros
mediante métodos bien conocidos en el campo, por ejemplo
cromatografía en una columna HPLC quiral o mediante derivatización con un ácido ópticamente puro para formar ésteres,
que pueden separarse mediante cromatografía HPLC convencional y luego ser reconvertidas en el alcohol original. Los
compuestos alcohol 5 o 6 corresponden a o pueden convertirse en compuestos de fórmula general 8 (esquema 1), 7 (esquema 2) o 1 (esquema 3) por ejemplo mediante tratamiento
con cloruro de metanosulfonilo en diclorometano en presencia de una base como trietilamina preferiblemente en un
rango de temperaturas entre –20°C y temperatura ambiente o
por ejemplo mediante reacción con tetracloruro de carbono o
tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina en solventes como
tetrahidrofurano preferiblemente en un rango de temperaturas entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo
de los solventes.
a
d
R2O imagen1
R2R1
+
S SNH2 OO R1 N R1N
12 36
19 10
Las tioamidas 1 pueden reaccionar con 2-halo acetoacetatos
2 en disolventes como etanol, preferiblemente a temperatura
de reflujo, para dar tiazol-carboxilatos 3 (paso a). Los 210 halo acetoacetatos 2 se conocen o se pueden preparar por
métodos conocidos en la materia [comparar Solicitud de Patente Internacional PCT (2002), WO 02/062774 A1]. La reducción de estos ésteres 3, preferiblemente usando hidruro de
aluminio-litio en un disolvente como éter o tetrahidrofura
no, preferiblemente entre 0oC y temperatura ambiente, dio
alcoholes primarios 4 (paso b), que se pueden usar como
tales o se pueden convertir en los haluros correspondientes
5, por ejemplo, por tratamiento con cloruro de metanosulfonilo en diclorometano en presencia de 2,6-lutidina, preferiblemente entre –20oC y la temperatura de reflujo del diclorometano [comparar Solicitud de Patente Internacional
PCT (2002), WO 02/28433], por tratamiento con cloruro de
tionilo en un disolvente como diclorometano o cloroformo
preferiblemente a temperaturas entre –20oC y +50oC o por
tratamiento con tetrabromometano, trifenilfosfina en disolventes como tetrahidrofurano a temperaturas entre 0oC y la
temperatura de reflujo del tetrahidrofurano (paso c). Los
ésteres 3 pueden además ser convertidos en alcoholes terciarios 6 con R9 = R10 a través de la reacción con reactivos
organometálicos de alquilo, preferiblemente usando compuestos Grignard de alquilo en un disolvente como tetrahidrofurano o éter, preferiblemente entre –15 °C y la temperatura
de reflujo del disolvente [comparar Solicitud de Patente
Internacional PCT (2002), WO 02/062774 A1] (paso d). Los
alcoholes 6 con R9 no iguales a R10 se pueden preparar por
un procedimiento secuencial: i) saponificación al ácido;
ii) tratamiento con R9Li opcionalmente en presencia de una
sal de Cu(I) en éter o tetrahidrofurano para proporcionar
las cetonas de alquilo -COR9; iii) siguiendo con la reacción
con R10Li o hidruro de aluminio-litio en éter o tetrahidrofurano (paso d). Los alcoholes primarios 4 se pueden oxidar
a aldehídos 7 por métodos conocidos en la materia, por
ejemplo,.por tratamiento con clorocromato de piridinio en
diclorometano, preferiblemente a temperaturas entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del diclorometano o por tratamiento con dióxido de manganeso en disolventes como diclorometano, preferiblemente a temperatura
ambiente (paso e). Estos aldehídos 7 se pueden convertir en
los correspondientes alcoholes secundarios 8 a través de la
reacción con compuestos organometálicos de alquilo, preferiblemente bajo las condiciones dadas para la transformación de ésteres 3 a alcoholes terciarios 6 (paso f).
La reacción de las tioamidas 1 con 2-halo 1,3-dicetonas
9 en disolventes como etanol, preferiblemente a temperatura
de reflujo, dio tiazol cetonas 10 (paso g). Alternativamente, las cetonas 10 se pueden obtener de alcoholes secundarios 8 mediante métodos conocidos en la materia, por ejemplo, por tratamiento con reactivos de Cr(VI) como el reactivo de Jones (Jones et al., J. Chem. Soc. 1953, 2548) (paso i). Estas cetonas 10 se pueden reducir a los correspondientes alcoholes secundarios 8 por métodos conocidos en la
materia, por ejemplo, por tratamiento con borohidruro de
sodio en alcohol, preferiblemente a temperaturas entre –15
°C y 40 °C (paso h). Esta reacción se puede realizar también de manera estereoselectiva conduciendo a los alcoholes
(R)-o (S)-8, por ejemplo, por tratamiento con el complejo
de boro-dimetilsulfuro y (S)-o (R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina como catalizador quiral en tetrahidrofurano, preferiblemente a temperaturas entre –78 °C y temperatura ambiente de acuerdo a Corey et al. (E. J. Corey, R. K. Bak
shi, S. Shibata, J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5551-5553).
Si los compuestos de alcohol 4, 6, o8 contienen uno o más
centros quirales y no son ópticamente puros, se pueden separar opcionalmente en antípodos ópticamente puros por mé
5 todos bien conocidos en la materia, por ejemplo, cromatografía en una columna HPLC quiral o por derivación con un
ácido ópticamente puro para formar ésteres, que se pueden
separar por cromatografía HPLC convencional y luego reconvertirse al alcohol original.
10 Los compuestos alcohol 4, 6, y8 y el compuesto haluro
5 corresponde a o se pueden convertir en compuestos de fórmula general 8 (esquema 1), 7 (esquema 2) o 1 (esquema 3)
por ejemplo, por tratamiento con cloruro de metanosulfonilo
en diclorometano en presencia de una base como trietilamina
15 preferiblemente en un rango de temperatura entre –20°C y
temperatura ambiente o por ejemplo, por reacción con tetracloruro de carbono o tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina en disolventes como tetrahidrofurano preferiblemente
en un rango de temperatura entre temperatura ambiente y la
20 temperatura de reflujo del disolventes.
Esquema 13
Cl imagen1
Cl Oimagen1
Simagen1
S
2
Cl R1
R1
NH2 N a 3
1
Cl/Br
R2
b
O
4
S c
S S OH Cl R1 N R1
R1N N
5 67
SS
7
OH
OH R1 NR1 N
8 9
Las tioamidas 1 pueden condensarse con 1,3dicloroacetona en disolventes como acetona o acetonitrilo
entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo
5 de los solventes, seguido por tratamiento con un ácido
fuerte, por ejemplo, ácido sulfúrico concentrado, preferiblemente a temperatura ambiente conduciendo a compuestos
clorometilo 3 (paso a). Alternativamente, las tioamidas 1
se condensan con alfa-bromo o alfa-cloro cetonas 4 en un
10 disolvente como etanol, preferiblemente a temperatura de
reflujo, para dar aril-tiazols 5 llevando una función meti
lo en la posición 4 (paso b) [comparar Solicitud de Patente
Europea (1987), EP 207453 A2]. Por tratamiento de estos
aril-tiazols 5 con N-clorosuccinimida en disolventes como
acetonitrilos, preferiblemente a temperatura de reflujo, se
obtienen los compuestos clorometilo 6 (paso c) [comparar
Solicitud de Patente Internacional PCT (2001), WO 0119805
A1]. Los compuestos clorometilo 3 y 6 se pueden convertir
en compuestos hidroximetilo 7 por ejemplo, por formación de
los acetatos primarios (por ejemplo, con ácido acético en
presencia de yoduro de sodio, carbonato de potasio a temperatura elevada) y siguiente saponificación (por ejemplo,
con hidróxido de litio en etanol / agua a temperatura ambiente) (paso d). Los compuestos hidroximetilo 7 se pueden
oxidar en un paso a los correspondientes ácidos 8, por
ejemplo, por uso de agentes oxidantes como ácido crómico,
permanganato o ácido nítrico; alternativamente, se puede
usar un procedimiento de dos pasos: i) oxidación de los
compuestos hidroximetilo 7 a los correspondientes aldehídos
usando por ejemplo, condiciones de Swern (cloruro de oxalilo / dimetilsulfóxido / trietilamina en diclorometano, –78oC
a temperatura ambiente); ii) siguiendo con la oxidación a
los compuestos ácidos 8 usando por ejemplo, clorito de so-
dio en un alcohol como terc-butanol y agua en presencia de
NaH2PO4 y 2-metil-2-buteno preferiblemente a temperatura
ambiente (paso e). Los compuestos ácidos 8 o los correspondientes ésteres pueden transformarse además como se describe para los ésteres 3 o los correspondientes ácidos en el
esquema 12 para dar los compuestos de alcohol sustituidos
9.
Los compuestos alcohol 7y9 y el compuesto haluro 3 y
6 corresponden a o se pueden convertir en compuestos de
fórmula general 8 (esquema 1), 7 (esquema 2) o 1 (esquema
5 3) por ejemplo, por tratamiento con cloruro de metanosulfonilo en diclorometano en presencia de una base como trietilamina preferiblemente en un rango de temperatura entre –
20°C y temperatura ambiente o por ejemplo, por reacción con
tetracloruro de carbono o tetrabromuro de carbono y trife
10 nilfosfina en disolventes como tetrahidrofurano preferiblemente en un rango de temperatura entre temperatura ambiente
y la temperatura de reflujo del disolventes.
Esquema 14
R10R10
(CR9 )n OH a
R10
(CR9 )n Cl/Br bX
(CR9 )imagen1
N
X Xn c
R1 Y
R1 Y R1Y
1
2 3
R10R10
(CR9 )d (CR9OH
X nOH X )n+1
R1 Y
R1 Y
4
5
Los aril tiazol alcanoles 1 con una cadena de longitud
15 de n átomos de carbono se pueden convertir en análogos con
una cadena de longitud de n+1 átomos de carbono por métodos
bien conocidos en la materia, por ejemplo, por conversión
de la función alcohol primario en un grupo saliente adecuado, por ejemplo, un haluro (paso a), reacción con ión cia
20 nuro (paso b), saponificación (paso c) seguido por reducción del ácido formado (compuestos 4) a los alcoholes pri
marios 5, por ejemplo, usando diborano en tetrahidrofurano
(paso d). Para introducir sustituyentes R9 y/o R10 diferentes de hidrógeno, se pueden reaccionar intermediarios de
ciano 3 de este proceso de elongación con reactivos Grignard de alquilo R9MgX en disolventes como éter o tetrahidrofurano entre 0oC y la temperatura de reflujo del disolvente
para formar las correspondientes cetonas de R9CO-alquilo
que bajo el tratamiento con un reactivo de alquillitio R10Li
- o hidruro de aluminio-litio en disolventes como éter o tetrahidrofurano dieron alcoholes 5. Las cetonas de R9COalquilo se pueden reducir también por ejemplo, por tratamiento con borohidruro de sodio en alcohol, preferiblemente a temperaturas entre –15 °C y 40 °C. Esta reacción se puede realizar también de manera estereoselectiva conduciendo a los alcoholes (R)-o (S)-5, por ejemplo, por tratamiento con el complejo boro-dimetilsulfuro y (S)-o (R)-2-metilCBS-oxazaborolidina como catalizador quiral en tetrahidrofurano, preferiblemente a temperaturas entre –78 °C y temperatura ambiente de acuerdo a Corey et al. (E. J. Corey,
- R.
- K. Bakshi, S. Shibata, J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5551-5553). Alternativamente, los compuestos alcohol 5 que contienen uno o más centros quirales pueden ser separados opcionalmente en antípodos ópticamente puros por métodos bien conocidos en la materia, por ejemplo, cromatografía en una columna HPLC quiral o por derivación con un ácido ópticamente puro para formar ésteres, que se pueden separar por cromatografía HPLC convencional y luego reconvertirse al alcohol original. Los compuestos de alcohol 5 corresponden
a o se pueden convertir en compuestos de fórmula general 8
(esquema 1), 7 (esquema 2) o 1 (esquema 3) por ejemplo, por
tratamiento con cloruro de metanosulfonilo en diclorometano
en presencia de una base como trietilamina preferiblemente
en un rango de temperatura entre –20°C y temperatura ambiente o por ejemplo, por reacción con tetracloruro de carbono o tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina en disolventes como tetrahidrofurano preferiblemente en un rango de
temperatura entre temperatura ambiente y la temperatura de
reflujo del disolvente.
Las siguientes pruebas se realizaron para determinar la
actividad de los compuestos de la fórmula (I).
La información de los antecedentes de los ensayos realizados se puede encontrar en: Nichols JS et al. “Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain”,
(1998) Anal. Biochem. 257: 112-119.
Los clones de cDNA de longitud completa para humanos PPARα y ratones PPARγ se obtuvieron por RT-PCR de cRNA de adiposo humano y de hígado de ratón, respectivamente, clonados dentro de vectores plasmídicos y verificados por secuenciación de DNA. Los vectores de expresión bacterianos y mamíferos se construyeron para producir glutatión-stransferasa (GST) y con proteínas de dominio de unión a DNA Gal4 fusionados a los dominios de unión de ligandos (LBD) de PPARγ (aa 174 a 476) y PPARα (aa 167 a 469). Para cumplir esto, las porciones de las secuencias clonadas que codifican el LBDs se amplificaron de los clones de longitud ente
ra por PCR y luego subclonados dentro de los vectores plasmídicos. Los clones finales se verificaron por análisis de
secuencia de DNA.
Se realizó la inducción, expresión, y purificación de
proteínas de unión GST-LBD en células de E. coli cepa
BL21(pLysS) por métodos estándares (Ref: Current Protocols
en Molecular Biology, Wiley Press, editado por Ausubel et
al.).
Ensayos de unión de radioligandos
Se ensayó la unión del receptor de PPARα en TKE50 (50mM Tris-HCl, pH 8, 50 mM KCl, 2mM EDTA, 0,1 mg/ml ácidos grasos libres BSA y 10 mM DTT). Por cada reacción de 96 pocillos un equivalente de 140 ng de proteína de fusión GST-PPARα-LBD se unió a 10 ug de cuentas SPA (PharmaciaAmersham) en un volumen final de 50 ul por agitación. Se incubó la mezcla resultante durante 1 hora a temperatura ambiente y se centrifugó durante 2 min a 1300g. El sobrenadante que contiene proteínas no unidas se extrajo y el pellet semiseco que contiene las cuentas recubiertas de receptor se redisolvió en 50 ul de TKE. Para la unión del radioligando por ejemplo, se añadieron 10000 dpm del ácido 2(S)-(2-benzoil-fenilamino)-3-{4-[1,1-ditritio-2-(5-metil2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico o ácido 2,3ditritio-2(S)-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico en 50 ul, se incubó la reacción a temperatura ambiente durante 1 hora y se realizó un contaje de proximidad por centelleo. Todos los ensayos de unión se realizaron en placas de 96 pocillos y la
cantidad de ligando de unión se midió en una Packard Top-
Count usando OptiPlates (Packard). Se determinó la unión no
específica en presencia de 10-4 M de un compuesto no marcado. Las curvas de dosis respuesta se hicieron por triplicado dentro de un rango de concentración de 10-10 M a 10-4 M.
Se ensayó la unión del receptor de PPARγ en TKE50 (50mM Tris-HCl, pH 8, 50 mM KCl, 2mM EDTA, 0,1 mg/ml ácidos grasos libres BSA y 10 mM DTT). Por cada reacción de 96 pocillos un equivalente de 140 ng de proteína de fusión de GSTPPARγ-LBD se unió a 10 ug de cuentas SPA (PharmaciaAmersham) en un volumen final de 50 ul por agitación. Se incubó la mezcla resultante durante 1 hora a temperatura ambiente y se centrifugó durante 2 min a 1300g. Se extrajo el sobrenadante que contiene proteínas sin unir y el pellet semiseco que contiene las cuentas recubiertas de receptores se redisolvió en 50 ul de TKE. Durante la unión del radioligando por ejemplo, se añadieron 10000 dpm del ácido 2(S)-(2benzoil-fenilamino)-3-{4-[1,1-ditritio-2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico en 50 ul, se incubó la reacción a temperatura ambiente durante 1 hora y se realizó un contaje de proximidad de centelleo. Todos los ensayos de unión se realizaron en placas de 96 pocillos y la cantidad de ligando unido se midió en una Packard TopCount usando OptiPlates (Packard). Se determinó la unión no específica en presencia de 10-4 M de un compuesto no marcado. Se hicieron curvas de dosis respuesta por triplicado dentro de un rango de concentración de 10-10 M a 10-4 M. Ensayos del gen marcador de la transcripción de la Lucife
rasa.
Células de riñón de crías de hámster (BHK21 ATCC CCL10) crecieron en medio DMEM que contiene 10% FBS a 37°C en una atmósfera de 95%O2:5%CO2. Se sembraron las células en placas de 6 pozos a una densidad de 105 células/pocillo y luego se transfectó en serie con el plásmido de expresión pFA-PPARγ-LBD o pFA-PPARα-LBD más un plásmido marcador y un plásmido de expresión que codifica la forma secretable de la fosfatasa alcalina (SEAP) como un control de normalización. La transfección se logró con el reactivo Fugeno 6 (Roche Molecular Biochemicals) de acuerdo con el protocolo sugerido. Seis horas tras la transfección, las células se cultivaron por tripsinización y se sembraron en placas de 96 pocillos a una densidad de 104 células/pocillo. Tras 24 horas dejando unir las células, el medio se extrajo y se sustituyó con 100 ul de medio libre de rojo de fenol que contiene las sustancias de prueba o ligandos de control (concentración final DMSO: 0,1%). Seguido de la incubación de las células durante 24 horas con sustancias, 50 ul del sobrenadante se recuperó y se analizó durante la actividad de SEAP (Roche Molecular Biochemicals). El resto del sobrenadante se descartó, se añadieron 50 µl PBS por pocillo seguido por un volumen de reactivo de luz constante de Luciferasa (Roche Molecular Biochemicals) para lisar las células e iniciar la reacción de la luciferasa. Se midió la luminiscencia durante ambas SEAP y luciferasa en un Packard TopCount. La actividad de la luciferasa se normalizó con el control SEAP y se expresó la activación transcripcional en
presencia de una sustancia de prueba como tantas veces la
activación sobre las células incubadas en ausencia de la
sustancia. Los valores de CE50 se calcularon usando el programa de Xlfit (ID Business Solutions Ltd. UK).
5 Los ácidos libres de los compuestos de la presente invención (R8 es hidrógeno) muestra valores de CI50 de 0,1 nM a 50 µM, preferiblemente 1 nM a 10 µM para PPARα y PPARγ. Los compuestos además muestran los valores de CE50 de 0,1 nM a 50 µM, preferiblemente 1 nM de 10 µM durante PPAR α y
10 PPARγ. Los compuestos, en que R8 no es hidrógeno se convirtieron en vivo a compuestos en que R8 es hidrógeno. La siguiente tabla muestra valores medidos para algunos compuestos seleccionados de la presente invención y para un compuesto ya conocido en la materia (por ejemplo,: Rosiglita
15 zone, Drugs 1999, Vol 57(6), 921-930).
- PPARα CI50
- PPARγ CI50 PPARα CE50 PPARγ CE50
- Ejemplo 5
- 133 nmol/l 96 nmol/l 400 nmol/l 389 nmol/l
- Ejemplo 14
- 109 nmol/l 457 nmol/l 77 nmol/l 608 nmol/l
- Ejemplo 19
- 89 nmol/l 179 nmol/l 71 nmol/l 60 nmol/l
- Ejemplo 20
- 24 nmol/l 738 nmol/l 27 nmol/l 209 nmol/l
- Ejemplo 25
- 370 nmol/l 535 nmol/l 116 nmol/l 508 nmol/l
- Ejemplo 43
- 50 nmol/l 52 nmol/l 2115 nmol/l 543 nmol/l
- Ejemplo 60
- 37 nmol/l 42 nmol/l 748 nmol/l 411 nmol/l
- Ejemplo 64
- 95 nmol/l 84 nmol/l 513 nmol/l 281 nmol/l
- Ejemplo 95
- 114 nmol/l 925 nmol/l 54 nmol/l 1580 nmol/l
- Ejemplo 102
- 15 nmol/l 20 nmol/l 215 nmol/l 42 nmol/l
- Rosiglitazone
- inactivo 1090 nmol/l inactivo 405 nmol/l
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables y ésteres se pueden usarse como medicamentos, por ejemplo, en la forma de preparaciones farmacéuticas durante la administración entérica, parenteral o
tópica. Se pueden administrar, por ejemplo, peroralmente,
por ejemplo, en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina blanda y dura, soluciones, emulsiones o suspensiones, rectalmente, por ejemplo,
en forma de supositorios, parenteralmente, por ejemplo, en
forma de soluciones de inyectables o soluciones en infusión, o tópicamente, por ejemplo, en forma de ungüentos,
cremas o aceites.
La producción de las preparaciones farmacéuticas se
puede efectuar de una manera que será familiar para alguien
experimentado en la materia proporcionando los compuestos
de la fórmula (I) descritos y sus farmacéuticamente aceptables, en una forma de administración galénica junto con
transportadores líquidos o sólidos compatibles terapéutica-
mente, inertes, no tóxicos, y adecuados, y si se desea,
adyuvantes farmacéuticos usuales.
Materiales transportadores adecuados no son sólo materiales transportadores inorgánicos, sino también materiales
transportadores orgánicos. Así, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácido esteárico o estas sales se pueden usar como materiales transportadores para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas
y cápsulas de gelatina dura. Materiales transportadores
adecuados para las cápsulas de gelatina blanda son por
ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas y polioles líquidos y semisólidos (dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo no son necesarios los transportadores en el
caso de cápsulas de gelatina blanda). Materiales transportadores adecuados durante la producción de soluciones y
jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar
invertida y similares. Materiales transportadores adecuados
para soluciones inyectables son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol y aceites vegetales. Materiales
transportadores adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites endurecidos o naturales, ceras, grasas y polioles líquidos o semi-líquidos. Materiales transportadores
adecuados para preparaciones tópicas son glicéridos, glicéridos sintéticos y semi-sintéticos, aceites hidrogenados,
ceras líquidas, parafinas líquidas, alcoholes de grasas
líquidas, esteroles, polietilenglicoles y derivados de celulosa.
Estabilizadores usuales, conservantes, agentes de emulsión y humectantes, agentes de mejora de la consistencia,
agentes de mejora del sabor, sales para variar la presión
osmótica, sustancias tampones, solubilizantes, colorantes y
agentes de enmascaramiento y antioxidantes entran en consideración como adyuvantes farmacéuticos.
La dosis de los compuestos de la fórmula (I) puede variar dentro de los límites dependiendo de la enfermedad a
controlar, la edad y las condiciones individuales del paciente, y el modo de administración, y se adaptará, naturalmente a los requisitos individuales en cada caso en par
ticular, para pacientes adultos una dosis diaria de cerca
de 1 mg a 1000 mg, especialmente de alrededor de 1 mg a
alrededor de 100 mg, viene en consideración. Dependiendo de
la dosis es conveniente administrar la dosis diaria en varias dosis unitarias.
Las preparaciones farmacéuticas convenientemente contienen alrededor de 0,1 – 500 mg, preferiblemente de 0,5 –
100 mg, de un compuesto de fórmula (I)
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la presente invención en más detalles. Sin embargo, no intentan
limitar el alcance de ninguna manera.
Ejemplos
Abreviaciones:
AcOEt = acetato de etilo, nBu2BOTf = triflato de dibutilboro, n-BuLi = n-butil-litio, DBAD = azodicarboxilato de
di-terc-butilo, DBU = 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno,
DEAD = azodiacarboxilato de dietilo, DIAD = azodicarboxilato de isopropilo, DMPU = 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro2(1H)-pirimidinona, eq. = equivalentes, HPLC = cromatografía líquida de alta resolución, LDA = diisopropilamida de
litio, POCl3 = oxicloruro de fósforo, THF = tetrahidrofurano, TMAD = N,N,N’,N’-tetrametil azodicarboxamida.
Ejemplo 1
a] (3-(4-Benciloxi-benzo[b]tiofen-7-il)-2(Z,E)-etoxi-acrilato de etilo
0,537 g (2,00 mmol) 4-Benciloxi-benzo[b]tiofeno-7carbaldehído [Ger. Offen. (1998) DE 19711617 A1] se disolvieron bajo una atmósfera de argón en 15 ml de 2-propanol.
Después de enfriar a -20°C, 0,944 g (2,20 mmol) se añadió
cloruro de (1,2-dietoxi-2-oxoetil)trifenil fosfonio [Tetrahedron 50(25), 7543-56(1994)], y 0,415 g (3,00 mmol) de
carbonato de potasio seco. La suspensión resultante se agitó en un baño de hielo y se dejó alcanzar la temperatura
ambiente y se agitó toda la noche a temperatura ambiente.
Una segunda adición de las mismas cantidades de reactivo de
witting y carbonato de potasio a –20°C se realizó como se
ha descrito anteriormente. Después de la filtración y evaporación del disolvente, el residuo se purificó por cromatografía de flash (gel de sílice, hexano/AcOEt de 98:2 a
9:1) proporcionando 0,586 g (77 % teóricamente) del acrilato de 3-(4-benciloxi-benzo[b]tiofen-7-il)-2(Z,E)-etoxietilo como un aceite amarillo claro.
MS: 382,2 (M)+, 291,2, 189,1.
b] [rac]-3-(4-Benciloxi-benzo[b]tiofen-7-il)-2-etoxi-propionato de metilo
Se disolvieron 0,383 g (1,00 mmol) de 3-(4-Benciloxibenzo[b]tiofen-7-il)-2(Z,E)-etoxi-acrilato de etilo bajo
una atmósfera de argón en 20 ml de THF/MeOH (1:1). Se añadieron 0,248 g (10,2 mmol) de magnesio y la mezcla de reacción luego se calentó a 50°C. Después de 30 minutos, se
calentó a temperatura ambiente y se agitó toda la noche a
temperatura ambiente. Después de la adición de 5 ml de HCl
(25 % en agua) a 25°C, la mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante una hora, luego se extrajo con AcOEt
(tres veces); las fases orgánicas se lavaron con salmuera,
se secaron sobre MgSO4, se filtraron y evaporaron. La puri
ficación del aceite amarillo por cromatografía de flash
(gel de sílice, hexano/AcOEt de 9:1 a 4:1) proporcionó
0,366 g (99 % de la teoría) de [rac]-3-(4-benciloxibenzo[b]tiofen-7-il)-2-etoxi-propionato de metilo como un
aceite amarillento.
MS: 370,1 (M)+, 311,2, 253,1.
c] [rac]-2-Etoxi-3-(4-hidroxi-benzo[b]tiofen-7-il)-propionato de metilo
Se disolvieron 4,68 g (12,6 mmol) [rac]-3-(4Benciloxi-benzo[b]tiofen-7-il)-2-etoxi-propionato de metilo
bajo una atmósfera de argón en 150 ml de diclorometano a
temperatura ambiente. Se añadieron 23,9 ml de dimetil sulfuro y 16,03 ml de trifluoruro de boro dietil eterato gota
a gota. Después de 5 horas agitando a temperatura ambiente,
la mezcla de reacción se paró vertiéndolo en hielo picado,
luego se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases
orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4,
se filtraron y evaporaron para ofrecer 4,92 g de un aceite
amarillo. La purificación por cromatografía de flash (gel
de sílice, hexano, CH2Cl2 y MeOH) dio 3,51 g (99 % de la
teoría) de [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-benzo[b]tiofen-7-il)propionato de metilo como un sólido amarillo claro.
MS: 279,1 (M-H)-.
d] [rac]-2-Etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propionato de metilo
Se disolvieron 0,282 g (1,28 mmol) de 2-(5-metil-2fenil-tiazol-4-il)-etanol [Solicitud de Patente Internacional PCT (2002), WO 02/18355 A1] en 12 ml THF y se trataron
sucesivamente a 0oC con 0,30 g (1,07 mmol) de [rac]-2-etoxi
- 3-(4-hidroxi-benzo[b]tiofen-7-il)-propionato
- de metilo,
- 0,397
- g (1,50 mmol) de trifenilfosfina, y 0,32 g (1,39
- mmol)
- de DIAD (azodicarboxilato de isopropilo). El baño
enfriado se extrajo luego y se agitó continuamente durante
6 horas. Después de esto, se evaporó la mezcla de reacción
hasta la sequedad al vacío. La cromatografía flash (SiO2,
hexano/AcOEt), seguido por la evaporación, dieron 0,474 g
(92 % de la teoría) de [rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2fenil-tiazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propionato
de metilo como un aceite viscoso incoloro.
MS: 482,4 (M+H)+.
e] Ácido [rac]-2-Etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico
Se disolvieron 0,465 g (0,97 mmol) de [rac]-2-etoxi-3{4-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen7-il}-propionato de metilo en 10 ml de dioxano; 1,65 ml de
una solución de LiOH 1N en agua (1,65 mmol) se añadieron
luego lentamente a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente y
luego se vertieron en hielo, se neutralizó a pH 4 con HCl
(1N) y se extrajo 2 veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre
sulfato de magnesio y se evaporaron. La cromatografía flash
(SiO2, MeCl2/MeOH), seguido de evaporación, dieron 0,200 g
(39 % de la teoría) del ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(5metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}propiónico como un aceite viscoso incoloro.
MS: 466,2 (M-H)-.
a] 4-Benciloxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-1-carbaldehído
Se disolvieron 1,00 g (4,20 mmol) de 5-benciloxi1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno [J. Org. Chem. (2001), 66(5),
1775-1780] y 0,765 ml (8,39 mmol) de diclorometil metil
éter se disolvieron en 25 ml de diclorometano. Esta solución se enfrió a 0°C, y 2,35 ml (20,98 mmol) de tetracloruro de titanio se añadieron lentamente. La solución oscura
resultante se agitó a 0°C durante 30 minutos, y luego 2,0
ml de HCl (25 % en agua) se añadieron lentamente a <5°C. La
mezcla se agitó durante 30 minutos a 0°C, las 2 fases se
separaron y la fase acuosa se extrajo 3 veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
MgSO4 y se evaporaron para ofrecer 1,40 g de un aceite rojo
claro. Cromatografía de flash (gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo = 95:5, luego ciclohexano/acetato de
etilo = 9:1) dejó finalmente 0,73 g (65 % de la teoría) del
4-benciloxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-1-carbaldehído
como sólido amarillo.
MS: 266,2 (M+), 91,2.
b] 3-(4-Benciloxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-2(Z,E)etoxi-acrilato de metilo y 3-(4-benciloxi-5,6,7,8tetrahidro-naftalen-1-il)-2(Z,E)-etoxi-acrilato de etilo
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1
a], 4-benciloxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftaleno-1-carbaldehído
se reaccionó con cloruro de (1,2-dietoxi-2-oxoetil)trifenil
fosfonio [Tetrahedron 50(25), 7543-56(1994)] para propor
cionar 3-(4-benciloxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)2(Z,E)-etoxi-acrilato de metilo como un sólido incoloro
junto con una cantidad menor de 3-(4-benciloxi-5,6,7,8tetrahidro-naftalen-1-il)-2(Z,E)-etoxi-acrilato de etilo
como un sólido incoloro (el uso de metanol durante el proceso de trabajo causó la transesterificación observada).
MS (metil éster): 367,3 (M+H)+.
MS (etil éster): 381,4 (M+H)+.
c] [rac]-2-Etoxi-3-(4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen1-il)-propionato de metilo
Se añadieron 2,5 g de Pd/C (10 %) bajo argón a 12,5 g
(34,1 mmol) de 3-(4-benciloxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen1-il)-2(Z,E)-etoxi-acrilato de metilo disuelto en 180 ml de
metanol. La atmósfera se sustituyó luego con H2, y la suspensión se agitó rápidamente a temperatura ambiente durante
2 horas. La filtración sobre dicalite y la evaporación del
disolvente dejó 9,25 g de un aceite marrón oscuro. Cromatografía de flash (gel de sílice, hexano/acetato de etilo =
9:1) finalmente proporcionó 7,40 g (78 % de la teoría) de
[rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1il)-propionato de metilo como un aceite amarillo.
MS: 277,2 (M-H)-.
d] [rac]-2-Etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etoxi]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il}-propionato de metilo
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 d],
[rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1il)-propionato de metilo reaccionó con 2-(5-metil-2-feniltiazol-4-il)-etanol [Solicitud de Patente Internacional PCT
(2002), WO 02/18355 A1] en tetrahidrofurano en presencia de
trifenilfosfina y DIAD (azodicarboxilato de isopropilo)
para proporcionar [rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-feniltiazol-4-il)-etoxi]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il}propionato de metilo como un aceite viscoso incoloro.
MS: 480,5 (M+H)+.
e] Ácido [rac]-2-Etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4il)-etoxi]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il}-propiónico.
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1
e], [rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)etoxi]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il}-propionato de me-
tilo se saponificó para proporcionar el ácido [rac]-2etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etoxi]-5,6,7,8tetrahidro-naftalen-1-il}-propiónico como un sólido amorfo
incoloro.
MS: 464,2 (M-H)-.
Ejemplo 3
a] [rac]-2-Etoxi-3-(7-hidroxi-benzo[b]tiofen-4-il)-propionato de metilo
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 2
a], 7-benciloxi-benzo[b]tiofeno (preparado a partir del
benzo[b]tiofen-7-ol [J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1983),
(12), 2973-7] y bencilcloruro por tratamiento con carbonato
de potasio en N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente)
se reaccionó con diclorometil metil éter en diclorometano a
0oC para dar 7-benciloxi-benzo[b]tiofeno-4-carbaldehído. El
tratamiento del 7-benciloxi-benzo[b]tiofeno-4-carbaldehído
con cloruro de (1,2-dietoxi-2-oxoetil)trifenil fosfonio y
carbonato de potasio en 2-propanol en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 a] dio 3-(7-benciloxibenzo[b]tiofen-4-il)-2(Z,E)-etoxi-acrilato de etilo. La
reducción de 3-(7-benciloxi-benzo[b]tiofen-4-il)-2(Z,E)etoxi-acrilato de etilo con magnesio en THF/MeOH (1:1) a
50oC en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1
b], proporcionó [rac]-3-(7-benciloxi-benzo[b]tiofen-4-il)2-etoxi-propionato de metilo; seguido de la extracción de
la función protectora del bencilo con dimetil sulfuro y
trifluoruro de boro dietil eterato en diclorometano a temperatura ambiente en analogía al procedimiento descrito en
el ejemplo 1 c], dio [rac]-2-etoxi-3-(7-hidroxi-benzo[b]tiofen-4-il)-propionato de metilo como un aceite amarillo
claro.
MS: 279,0 (M-H)-.
b] [rac]-2-Etoxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)etoxi]-benzo[b]tiofen-4-il}-propionato de metilo.
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1
d], [rac]-2-etoxi-3-(7-hidroxi-benzo[b]tiofen-4-il)-propionato de metilo se reaccionó con 2-(5-metil-2-fenil-tiazol4-il)-etanol [Solicitud de Patente Internacional PCT
(2002), WO 02/18355 A1] en tetrahidrofurano en presencia de
trifenilfosfina y DIAD (azodicarboxilato de isopropilo)
para proporcionar [rac]-2-etoxi-3-{7-[2-(5-metil-2-feniltiazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-4-il}-propionato de me-
tilo como aceite viscoso incoloro.
MS: 482,4 (M+H)+.
c] ácido [rac]-2-Etoxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-4-il}-propiónico
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 e],
[rac]-2-etoxi-3-{7-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etoxi]benzo[b]tiofen-4-il}-propionato de metilo se saponificó
para proporcionar ácido [rac]-2-etoxi-3-{7-[2-(5-metil-2fenil-tiazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-4-il}-propiónico
como un sólido amorfo incoloro.
MS: 466,2 (M-H)-.
a] 2-(4-terc-Butil-fenil)-4-clorometil-tiazol
Una mezcla de 6,0 g de 4-terc-butil-tiobenzamida (31
mmol) y 5,24 g de 1,3-dicloroacetona (41,3 mmol), disuelto
en 20 ml de acetona, se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar
a temperatura ambiente, el compuesto sólido formado se recogió y se secó. Después de esto, se disolvió en 20 ml de
ácido sulfúrico concentrado y la mezcla homogénea se agitó
durante 15 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se vertió entonces sobre hielo picado y el 2-(4terc-butil-fenil)-4-clorometil-tiazol se extrajo con dos
porciones de 50 ml de terc-butil metil éter. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y con salmuera, se
secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron,
dejando 6,65 g (60,5 % de la teoría) de un aceite viscoso
incoloro que solidificó tras formarse.
MS: 266,3 (M+H)+.
b] 3-(4-Benciloxi-3-metil-fenil)-2(Z,E)-etoxi-acrilato de
etilo
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1
a], 4-benciloxi-3-metil-benzaldehído [Solicitud de Patente
Internacional PCT (2001), WO 0140172 A1] se reaccionó con
cloruro de (1,2-dietoxi-2-oxoetil)trifenil fosfonio [Tetrahedron 50 (25), 7543-56 (1994)] para proporcionar 3-(4benciloxi-3-metil-fenil)-2(Z,E)-etoxi-acrilato de etilo
como un aceite amarillo claro.
MS: 340,2 (M+).
c] [rac]-2-Etoxi-3-(4-hidroxi-3-metil-fenil)-propionato de
etilo
0,7 g de Pd/C se añadieron bajo argón a una solución
de 7,3 g de 3-(4-benciloxi-3-metil-fenil)-2(Z,E)-etoxiacrilato de etilo (21,4 mmol) en 10 ml de tetrahidrofurano.
La atmósfera se sustituyó luego con H2, y la suspensión se
agitó rápidamente a temperatura ambiente durante cuatro
horas. La filtración sobre dicalite y la evaporación del
disolvente dejó 4,3 g (79,4 % de la teoría) de [rac]-2etoxi-3-(4-hidroxi-3-metil-fenil)-propionato de etilo como
un aceite viscoso incoloro.
MS: 252,2 (M+), 206,2 (M+-EtOH).
d] [rac]-3-{4-[2-(4-terc-Butil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-3metil-fenil}-2-etoxi-propionato de etilo
Una mezcla de 150 mg de [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-3metil-fenil)-propionato de etilo (0,59 mmol), 190 mg de 2(4-terc-butil-fenil)-4-clorometil-tiazol (0,71 mmol) y 325
mg de carbonato de cesio (1 mmol) en 5 ml de acetonitrilo
se agitó a 60°C durante 1 h. El solvente se evaporó entonces y el residuo obtenido se cromatografió sobre gel de
sílice usando una mezcla 98:2 (v/v) del diclorometano y
dietil éter como el eluyente. Así, 150 mg (52 % de la teoría) de [rac]-3-{4-[2-(4-terc-butil-fenil)-tiazol-4ilmetoxi]-3-metil-fenil}-2-etoxi-propionato de etilo se
obtuvo como un aceite viscoso incoloro.
MS: 482,4 (M+H)+.
e] ácido [rac]-3-{4-[2-(4-terc-Butil-fenil)-tiazol-4ilmetoxi]-3-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico
140 mg de [rac]-3-{4-[2-(4-terc-butil-fenil)-tiazol-4ilmetoxi]-3-metil-fenil}-2-etoxi-propionato de etilo (0,29
mmol) se disolvieron en 5 ml de metanol; 1 ml de una solución 2N de hidróxido de litio acuoso se añadió y la mezcla
de reacción se agitó a 55°C durante 1 h. Después de enfriar
a temperatura ambiente, se añadieron 1 ml de una solución
acuosa 2N de ácido clorhídrico y 0,5 ml de una solución
saturada de hidrogenosulfato potásico. La mezcla de reacción se extrajo entonces con dos porciones de 10 ml de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se
evaporaron, dejando 130 mg (98,6 % de la teoría) de ácido
[rac]-3-{4-[2-(4-terc-butil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-3metil-fenil}-2-etoxi-propiónico como un sólido incoloro.
MS: 452,3 (M-H)-.
Ejemplo 5
ácido [rac]-2-Etoxi-3-{4-[2-(4-isopropil-fenil)-tiazol-4ilmetoxi]-3-metil-fenil}-propiónico
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4
d], [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-3-metil-fenil)-propionato de
etilo (ejemplo 4 c]) se reaccionó con 4-clorometil-2-(4isopropil-fenil)-tiazol (preparado a partir de 4-isopropiltiobenzamida y 1,3-dicloroacetona en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 a]) en acetonitrilo en presencia de carbonato de cesio para proporcionar [rac]-2etoxi-3-{4-[2-(4-isopropil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-3metil-fenil}-propionato de etilo, que se saponificó además
en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 e],
para proporcionar ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(4-isopropilfenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-3-metil-fenil}-propiónico como
una goma incolora.
MS: 438,2 (M-H)-.
Ejemplo 6
ácido [rac]-2-Etoxi-3-{3-metil-4-[2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propiónico
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4
d], [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-3-metil-fenil)-propionato de
etilo (ejemplo 4 c]) se reaccionó con 4-clorometil-2-(4trifluorometil-fenil)-tiazol (preparado a partir de 4trifluorometil-tiobenzamida y 1,3-dicloroacetona en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 a]) en acetonitrilo en presencia de carbonato de cesio para proporcionar [rac]-2-etoxi-3-{3-metil-4-[2-(4-trifluorometil-fenil)tiazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propionato de etilo, que se saponificó además en analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 4 e], para proporcionar ácido [rac]-2-etoxi-3-{3
metil-4-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]fenil}-propiónico como una goma incolora.
MS: 464,1 (M-H)-.
a] [rac]-2-Etoxi-3-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-propionato de
etilo
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1
a], 4-benciloxi-3-fluoro-benzaldehído [preparado a partir
de 3-fluoro-4-hidroxi-benzaldehído y bromuro de bencilo,
carbonato de cesio en acetonitrilo] se reaccionó con cloruro de (1,2-dietoxi-2-oxoetil)trifenil fosfonio [Tetrahedron
50 (25), 7543-56 (1994)] para proporcionar 3-(4-benciloxi3-fluoro-fenil)-2(Z,E)-etoxi-acrilato de etilo. La hidrogenación de 3-(4-benciloxi-3-fluoro-fenil)-2(Z,E)-etoxiacrilato de etilo como el descrito en el ejemplo 4 c] proporcionó [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-propionato de etilo como aceite viscoso incoloro.
MS: 255,0 (M-H)-.
b] [rac]-3-{4-[2-(4-terc-Butil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-3fluoro-fenil}-2-etoxi-ácido propiónico
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4
d], [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-propionato
de etilo se reaccionó con 2-(4-terc-butil-fenil)-4clorometil-tiazol (ejemplo 4 a]) en acetonitrilo en presencia de carbonato de cesio para proporcionar [rac]-3-{4-[2(4-terc-butil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-3-fluoro-fenil}-2etoxi-propionato de etilo, que se saponificó además en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 e], para
proporcionar [rac]-3-{4-[2-(4-terc-butil-fenil)-tiazol-4ilmetoxi]-3-fluoro-fenil}-2-etoxi-ácido propiónico como un
sólido incoloro.
MS: 456,3 (M-H)-.
Ácido [rac]-2-etoxi-3-{3-fluoro-4-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propiónico
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4
d], [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-propionato
de etilo (ejemplo 7 a]) se reaccionó con 4-clorometil-2-(4trifluorometil-fenil)-tiazol (preparado a partir de 4trifluorometil-tiobenzamida y 1,3-dicloroacetona en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 a]) en acetonitrilo en presencia de carbonato de cesio para proporcionar [rac]-2-etoxi-3-{3-fluoro-4-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propionato de etilo, que se
saponificó además en analogía al procedimiento descrito en
el ejemplo 4 e], para proporcionar ácido [rac]-2-etoxi-3{3-fluoro-4-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]fenil}-propiónico como un sólido incoloro.
MS: 468,1 (M-H)-.
Ejemplo 9
Ácido [rac]-2-etoxi-3-{3-fluoro-4-[2-(4-isopropil-fenil)tiazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propiónico
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4
d], [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-propionato
de etilo (ejemplo 7 a]) se reaccionó con 4-clorometil-2-(4isopropil-fenil)-tiazol (preparado a partir de 4-isopropil
tiobenzamida y 1,3-dicloroacetona en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 a]) en acetonitrilo en presencia de carbonato de cesio para proporcionar [rac]-2etoxi-3-{3-fluoro-4-[2-(4-isopropil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propionato de etilo, que se saponificó además
en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 e],
para proporcionar ácido [rac]-2-etoxi-3-{3-fluoro-4-[2-(4isopropil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propiónico como
un sólido incoloro.
MS: 442,2 (M-H)-.
a] 3-(4-Benciloxi-2-metil-fenil)-2(Z,E)-etoxi-acrilato de
etilo
Una suspensión de cloruro de (1,2-dietoxi-2-oxoetil)trifenil fosfonio [Tetrahedron 50(25), 7543-56(1994)]
(35,5 g, 82,9 mmol) y DBU (13,6 ml, 91,2 mmol) en THF
(60 ml) se agitó durante 10 min a temperatura ambiente. Se
añadió 4-Benciloxi-2-metil-benzaldehído (12,5 g, 55,2 mmol)
y la mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 16
h. El solvente se concentró a presión reducida, el residuo
se extrajo en AcOEt y se lavó con una solución saturada
acuosa NH4Cl y salmuera. La fase orgánica se secó sobre
sulfato de sodio, el solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo purificado por cromatografía en columna
(gel de sílice, hexano/AcOEt) para dar 14,5 g (42,6 mmol,
77 %) del compuesto del título como un líquido amarillo.
MS: 340,2 (M)+, 249,2, 147,1, 91,1.
b] [rac]-2-Etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propionato de
etilo
Una solución de 3-(4-benciloxi-2-metil-fenil)-2(Z,E)etoxi-acrilato de etilo (1 g, 2,9 mmol) en etanol (50 ml)
se hidrógeno sobre 10 % de paladio sobre carbón (250 mg) a
temperatura ambiente durante 2 h. El catalizador se eliminó
por filtración y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar 600 mg (2,4 mmol, 81 %) del compuesto del
título como un líquido amarillo que se usó en el siguiente
paso sin más purificación.
MS: 270,4 (M+NH4)+, 253 (M)+, 207,2, 165,3.
c] [rac]-2-Etoxi-3-(2-metil-4-{2-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propionato de etilo
A una solución enfriada de [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi2-metil-fenil)-propionato de etilo (50 mg, 0,2 mmol), 2-[5metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-etanol (85 mg, 0,3 mmol) [Solicitud de Patente Internacional PCT (2001), WO 01/00603 A1] y trifenilfosfina (78 mg, 0,3 mmol) en diclorometano (2 ml) se le añadió azodiacarboxilato de dietilo (46 µl, 0,3 mmol). El baño enfriado se extrajo y la agitación continuó durante 6 h. La evaporación del disolvente bajo presión reducida dio un aceite naranja que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, ciclohexano/AcOEt) para dar 34 mg (70 µmol, 33 %) del compuesto del título como un aceite incoloro. MS: 522,2 (M+H)+, 476,2, 448,2, 270,2. d] ácido [rac]-2-Etoxi-3-(2-metil-4-{2-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico
A una solución de [rac]-2-etoxi-3-(2-metil-4-{2-[5
metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}fenil)-propionato de etilo (34 mg, 70 µmol) en THF/metanol 2/1 (750 µl) se le añadió una solución acuosa 1 N de LiOH (390 µl, 420 µmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente, neutralizado con una solución acuosa 1 N de HCl enfriado con hielo y concentrado bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 1 N HCl/agua helada 1/1 y acetato de etilo, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua helada/salmuera 1/1, se secaron sobre sulfato de sodio y el solvente se evaporó al vacío para dar el compuesto del título (30 mg, 6 µmol, 93 %) como un sólido incoloro.
MS: 494,1 (M+H)+, 448,2, 420,2, 288,2, 270,2.
a] [rac]-2-Etoxi-3-{2-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4il)-etoxi]-fenil}-propionato de etilo
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
c], [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propionato de
etilo (ejemplo 10 b]) reaccionó con 2-(5-metil-2-feniltiazol-4-il)-etanol [Solicitud de Patente Internacional
PCT-(2002), WO 02/18355 A1] en presencia de trifenilfosfina y azodiacarboxilato de dietilo para proporcionar [rac]2-etoxi-3-{2-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)etoxi]-fenil}-propionato de etilo como un aceite incoloro.
MS: 454,3 (M+H)+, 426,3, 370,2, 342,3, 279,2, 202,1.
b] Ácido [rac]-2-Etoxi-3-{2-metil-4-[2-(5-metil-2-feniltiazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico.
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
d], [rac]-2-etoxi-3-{2-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol4-il)-etoxi]-fenil}-propionato de etilo se trató con LiOH
para obtener el ácido [rac]-2-etoxi-3-{2-metil-4-[2-(5metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico como un
sólido incoloro.
MS: 424,3 (M-H)-, 378,1, 329,1, 260,8.
Ejemplo 12
a] [2-(4-terc-Butil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-acetato de
metilo.
Se disolvieron 6,75 g (32,3 mmol) de [rac]-4-bromo-3oxo-pentanato de metilo [Solicitud de Patente Internacional
PCT (2001), WO 01/79202] y 5,0 g (25,9 mmol) de 4-tercbutil-tiobenzamida en 10 ml de acetona y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 h. El disolvente se evaporó. Para
reesterificar el ácido que se formó durante la reacción, el
residuo se disolvió en 25 ml de metanol, se añadieron 0,25
g de ácido para-tolueno sulfónico monohidrato y 5 ml de
trimetil ortoformato y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente,
se añadió una solución de 3 g de hidrogenocarbonato de potasio en H2O. Después de esto, la mayoría del metanol se
destiló y el residuo se extrajo con terc-butil metil éter.
Después de la evaporación del disolvente, el residuo se
cromatografió en gel de sílice con diclorometano como eluyente. Se obtuvieron 6,2 g (79 % de la teoría) del 2-(4terc-butil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-acetato de metilo
como un sólido amarillo.
MS: 303,1 (M+).
b] 2-[2-(4-terc-Butil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etanol
Se añadió Una solución de 6,2 g de 2-(4-terc-butilfenil)-5-metil-tiazol-4-il]-acetato de metilo (20,4 mmol) a
20 ml de THF a una suspensión de 0,93 g (24,5 mmol) de
hidruro de aluminio-litio, bajo una atmósfera de argón, a
0-5°C. Después de esto, la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora, se trataron cuidadosamente con una
pequeña cantidad de H2O seguido por 50 ml de acetato de
etilo y 20 g de sulfato de sodio anhidro y se continuó agitando durante 0,5 horas. Luego, la mezcla de reacción se
filtró, el filtrado se evaporó, quedando 5,5 g (97 % de la
teoría) de 2-[2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]etanol como un sólido incoloro.
MS: 276,2 (M+H)+.
c] [rac]-3-(4-{2-[2-(4-terc-Butil-fenil)-5-metil-tiazol-4il]-etoxi}-2-metil-fenil)-2-etoxi-propionato de etilo.
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
c], [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propionato de
etilo (ejemplo 10 b]) reaccionó con 2-[2-(4-terc-butilfenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etanol en presencia de trifenilfosfina y azodiacarboxilato de dietilo para proporcionar
[rac]-3-(4-{2-[2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]etoxi}-2-metil-fenil)-2-etoxi-propionato de etilo como un
aceite incoloro.
MS: 510,4 (M+H)+, 464,2, 436,3, 258,2.
d] Ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(4-terc-Butil-fenil)-5-metiltiazol-4-il]-etoxi}-2-metil-fenil)-2-etoxi-propiónico.
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
d], [rac]-3-(4-{2-[2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-tiazol-4il]-etoxi}-2-metil-fenil)-2-etoxi-propionato de etilo se
trató con LiOH para obtener el ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(4terc-butil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-2-metilfenil)-2-etoxi-propiónico como un líquido incoloro.
MS: 482,3 (M+H)+, 430,3, 408,3, 371,3, 323,3, 276,2, 258,2.
Ejemplo 13
a] [2-(4-Isopropil-fenil)-tiazol-4-il]-acetonitrilo
Se agitaron 14,5 g (57,6 mmol) de 4-clorometil-2-(4isopropil-fenil)-tiazol (preparado del 4-isopropiltiobenzamida y 1,3-dicloroacetona en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 a]) y 4,08 g (83,4 mmol) de
cianuro de sodio en 50 ml de dimetil sulfóxido a 40°C durante 2 horas. Luego, la mezcla de reacción se vertió en
una mezcla de hielo y agua y seguidamente se extrajo con 3
porciones de 75 ml de terc-butil metil éter. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, luego con salmuera
y se secaron con sulfato de sodio anhidro. Después de la
evaporación del disolvente, 13,4 g (96 % de la teoría) de
[2-(4-isopropil-fenil)-tiazol-4-il]-acetonitrilo se obtuvieron como un sólido marrón.
MS: 243,2 (M+H)+.
b] Ácido [2-(4-Isopropil-fenil)-tiazol-4-il]-acético
Una mezcla de 13 g (53,6 mmol) de [2-(4-isopropilfenil)-tiazol-4-il]-acetonitrilo, 20 g de hidróxido de so-
dio (500 mmol), 20 ml de agua y 120 ml de propanol se agitó
vigorosamente a 100°C. La hidrólisis se completó después de
4 horas. La mezcla de reacción se vertió entonces en hielo
picado y HCl acuoso, se extrajo tres veces con acetato de
etilo, se lavó con agua y salmuera, y se secó con sulfato
de sodio anhidro. La evaporación del disolvente dio 13,8 g
(98,5 % de la teoría) del ácido [2-(4-isopropil-fenil)tiazol-4-il]-acético como un sólido marrón claro.
MS: 260,0 (M-H)-.
c] [2-(4-Isopropil-fenil)-tiazol-4-il]-acetato de metilo.
Una solución de 6,9 g (26,4 mmol) del ácido [2-(4isopropil-fenil)-tiazol-4-il]-acético y 0,5 g de del ácido
p-toluenosulfónico monohidrato (catalizador) en 70 ml de
metanol y 5 ml de trimetil ortoformato se calentó a reflujo
durante 5 horas. Después de la neutralización con la solución de bicarbonato de sodio acuoso, evaporación del disolvente, extracción del residuo con terc-butil metil éter, se
secó sobre sulfato de sodio anhidro y evaporación del disolvente, se obtuvieron 6,4 g (88 % de la teoría) de [2-(4isopropil-fenil)-tiazol-4-il]-acetato de metilo como un
aceite marrón claro.
MS: 275,1 (M+).
d] 2-[2-(4-Isopropil-fenil)-tiazol-4-il]-etanol
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 12
b], 6,3 g (22,8 mmol) del [2-(4-isopropil-fenil)-tiazol-4il]-acetato de metilo se redujeron con hidruro de aluminiolitio a 2-[2-(4-isopropil-fenil)-tiazol-4-il]-etanol. Se
obtuvieron 4,8 g de un aceite viscoso naranja (85 % de la
teoría).
MS: 248,1 (M+H)+.
e] [rac]-2-Etoxi-3-(4-{2-[2-(4-isopropil-fenil)-tiazol-4il]-etoxi}-2-metil-fenil)-propionato de etilo
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
c], [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propionato de
etilo (ejemplo 10 b]) reaccionó con 2-[2-(4-isopropilfenil)-tiazol-4-il]-etanol en presencia de trifenilfosfina
y azodiacarboxilato de dietilo para proporcionar [rac]-2etoxi-3-(4-{2-[2-(4-isopropil-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-2metil-fenil)-propionato de etilo como un aceite incoloro.
MS: 482,3 (M+H)+, 436,2, 392,2, 364,2, 320,3, 256,2, 230,2.
f] Ácido [rac]-2-Etoxi-3-(4-{2-[2-(4-isopropil-fenil)tiazol-4-il]-etoxi}-2-metil-fenil)-propiónico.
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
d], [rac]-2-etoxi-3-(4-{2-[2-(4-isopropil-fenil)-tiazol-4il]-etoxi}-2-metil-fenil)-propionato de etilo se trató con
LiOH para obtener el ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-{2-[2-(4isopropil-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-2-metil-fenil)propiónico como un líquido incoloro.
MS: 454,3 (M+H)+, 439,1, 371,3, 335,0, 258,3, 191,3.
Ejemplo 14
a] 4-Clorometil-2-(4-cloro-fenil)-tiazol
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4
a], 4-clorotiobenzamida reaccionó con 1,3-dicloroacetona
seguido por el tratamiento con ácido sulfúrico concentrado
para obtener 4-clorometil-2-(4-cloro-fenil)-tiazol como
cristales incoloros.
MS: 244,2 (M+H)+, 187,2.
b] [rac]-3-{4-[2-(4-Cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2
metil-fenil}-2-etoxi-propionato de etilo.
Una mezcla de [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metilfenil)-propionato de etilo (37 mg, 0,15 mmol) (ejemplo 10
b]), 4-clorometil-2-(4-cloro-fenil)-tiazol (44 mg, 0,18
mmol), carbonato de cesio (59 mg, 0,18 mmol) y una traza de
yoduro de potasio se suspendió en acetona (3 ml). La suspensión se calentó bajo reflujo durante 5 h, el disolvente
se evaporó bajo presión reducida y el residuo se disolvió
en HCl 2 N / agua helada 1/1 y acetato de etilo. Los estratos se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con
acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron
dos veces con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio.
El disolvente se extrajo bajo presión reducida y el residuo
se purificó por cromatografía de columna (gel de sílice,
ciclohexano/AcOEt) para dar 46 mg (0,1 mmol, 68 %) del compuesto del título como un aceite incoloro.
MS: 482,2 (M+Na)+, 460,2 (M+H)+, 432,3, 389,2, 317,2, 279,3,
211,3, 184,4.
c] Ácido [rac]-3-{4-[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico.
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
d], [rac]-3-{4-[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2metil-fenil}-2-etoxi-propionato de etilo se trató con LiOH
para obtener el ácido [rac]-3-{4-[2-(4-cloro-fenil)-tiazol4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico como un líquido amarillo claro.
MS: 432,2 (M+H)+, 386,1, 249,2, 218,3, 176,2.
Ejemplo 15
a] [rac]-3-{4-[2-(4-terc-Butil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2metil-fenil}-2-etoxi-propionato de etilo
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 14
b], [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propionato de
etilo (ejemplo 10 b]) reaccionó con 2-(4-terc-butil-fenil)4-clorometil-tiazol (ejemplo 4 a]) en presencia de carbonato de cesio y yoduro de potasio para proporcionar [rac]-3{4-[2-(4-terc-butil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2-metilfenil}-2-etoxi-propionato de etilo como un líquido incoloro.
MS: 504,3 (M+Na)+, 482,3 (M+H)+, 438,3, 271,3, 230,2.
b] Ácido [rac]-3-{4-[2-(4-terc-Butil-fenil)-tiazol-4ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico.
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
d], el [rac]-3-{4-[2-(4-terc-butil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propionato de etilo se trató con
LiOH para obtener el ácido [rac]-3-{4-[2-(4-terc-butilfenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico
como una espuma incolora.
MS: 454,3 (M+H)+, 383,1, 320,3, 266,8, 252,3, 234,3, 166,3.
Ejemplo 16
a][rac]-2-Etoxi-3-{4-[2-(4-isopropil-fenil)-tiazol-4ilmetoxi]-2-metil-fenil}-propionato de etilo
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 14
b], [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propionato de
etilo (ejemplo 10 b]) reaccionó con 4-clorometil-2-(4isopropil-fenil)-tiazol (preparado a partir de 4-isopropil
tiobenzamida y 1,3-dicloroacetona en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 a]) en presencia de carbonato de cesio y yoduro de potasio para proporcionar [rac]2-etoxi-3-{4-[2-(4-isopropil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2metil-fenil}-propionato de etilo como un líquido incoloro.
MS: 490,2 (M+Na)+, 468,2 (M+H)+, 424,4, 257,1, 216,3.
b] Ácido [rac]-2-Etoxi-3-{4-[2-(4-isopropil-fenil)-tiazol4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-propiónico.
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
d], [rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(4-isopropil-fenil)-tiazol-4ilmetoxi]-2-metil-fenil}-propionato de etilo se trató con
LiOH para obtener el ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(4-isopropilfenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}propiónico como
un aceite incoloro.
MS: 438,2 (M-H)-, 392,1, 348,3, 255,2.
Ejemplo 17
a] (S)-4-Bencil-3-[(2S,3R)-3-(4-benciloxi-2-metil-fenil)-2etoxi-3-hidroxi-propionil]-oxazolidin-2-ona
La (S)-4-bencil-3-etoxiacetil-oxazolidin-2-ona (12,45
g, 47 mmol) (para la preparación de (S)-4-bencil-3etoxiacetil-oxazolidin-2-ona ver: D. Haigh, H. C. Birrell,
B. C. C. Cantello, D. S. Eggleston, R. C. Haltiwanger, R.
M. Hindley, A. Ramaswamy, N. C. Stevens, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367) se disolvió en diclorometano
seco (270 ml) bajo una atmósfera de argón y la solución se
enfrió a –78 °C. Se añadió trietilamina (7,98 ml, 57 mmol),
seguido de la adición lenta, durante aproximadamente 20
min, de triflato de di-n-butilboro (solución 1 M en diclo
rometano, 25 ml, 50 mmol) tal que la temperatura de reacción se mantuvo por debajo de –70 °C. La mezcla se agitó a
–78 °C durante 50 min, se sustituyó el baño de enfriamiento
por un baño de hielo y la mezcla se agitó a 0 °C durante 50
min adicionales antes de reenfriarse a –78 °C. Una solución
de 4-benciloxi-2-metil-benzaldehído (10,7 g, 47 mmol) en
diclorometano seco (130 ml) se añadió sobre ca. 45 min,
para que la temperatura de reacción se mantuviera por debajo de –70 °C. La mezcla resultante se agitó a –78 °C durante 45 min, se calentó de –78 °Ca0 °Cyseagitóa0 °C
durante otra 1,5 h. La mezcla de reacción se vertió en agua
helada/salmuera y se extrajo dos veces con diclorometano.
Los extractos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato sódico. El disolvente se extrajo bajo
presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía
en columna (gel de sílice, ciclohexano/AcOEt) para dar 22,3
g (45,6 mmol, 96 %) del compuesto del título en forma de
aceite incoloro. De acuerdo con la espectroscopía 1H-RMN,
uno de los cuatro isómeros es fuertemente predominante. La
configuración se asignó provisionalmente como 2S,3R de
acuerdo con D. Haigh et al., Tetrahedron: Asymmetry 1999,
10, 1353-1367.
MS: 512,3 (M+Na)+, 472,3, 447,2, 387,2, 327,2, 295,3, 267,3,
232,1, 175,1.
b] (2S,3R)-3-(4-Benciloxi-2-metil-fenil)-2-etoxi-3-hidroxipropionato de metilo
Una solución de 5,4 M de metóxido sódico (7,3 ml, 39,5
mmol) se añadió a una suspensión en agitación y enfriada en
hielo de (S)-4-bencil-3-[(2S,3R)-3-(4-benciloxi-2-metilfenil)-2-etoxi-3-hidroxi-propionil]-oxazolidin-2-ona (17,6
g, 36 mmol) en metanol seco (87 ml). La mezcla se agitó a 0
°C durante 15 min, se trató y neutralizó mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso diluido (1,0 M). La solución se concentró bajo presión reducida y el residuo se
disolvió en agua helada/acetato de etilo 1/1. Las fases se
separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato
de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con
agua helada y se secaron sobre sulfato sódico. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, ciclohexa-
no/AcOEt) para dar 8,6 g (25 mmol, 69 %) del compuesto del
título en forma de aceite de color amarillo claro. De
acuerdo con la espectroscopía 1H-RMN, se obtuvo un diastereómero simple.
MS: 367,2 (M+Na)+, 362,2 (M+NH4)+, 327,3, 299,3, 239,3,
211,2.
c] (2S)-3-(4-Benciloxi-2-metil-fenil)-2-etoxi-propionato de
metilo
Se añadió trietilsilano (23 ml, 145 mmol) a una solución enfriada en hielo y agitada enérgicamente de (2S,3R)3-(4-benciloxi-2-metil-fenil)-2-etoxi-3-hidroxi-propionato
de metilo (5 g, 14,5 mmol) en ácido trifluoracético (84 ml)
bajo una atmósfera de argón. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min y durante 2 h adicionales a temperatura ambiente. La solución se vertió en hielo picado y se extrajo
con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó dos veces
con agua y se neutralizó con una solución saturada acuosa
de bicarbonato sódico. La fase de acetato de etilo se lavó
con salmuera y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente
se extrajo bajo presión reducida para dar un aceite incoloro que se purificó por cromatografía en columna (gel de
sílice, ciclohexano/AcOEt) para proporcionar 2,15 g (6,5
mmol, 45 %) del compuesto del título como un aceite incoloro.
MS: 351,2 (M+Na)+, 346,3 (M+NH4)+, 283,2, 276,2, 223,2,
195,5.
d] (2S)-2-Etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propionato de
metilo
Una solución de (2S)-3-(4-benziloxi-2-metil-fenil)-2etoxi-propionato de metilo (3,6 g, 11 mmol) en metanol (300
ml) se hidrogenó sobre paladio en carbón al 10 % (1 g) a
temperatura ambiente durante 2 h. Se filtró el catalizador
y el disolvente se evaporó bajo presión reducida para dar 2
g (8,4 mmol, 77 %) del compuesto del título como un líquido
de color amarillo que se usó en el paso siguiente sin más
purificación.
MS: 261,2 (M+Na)+, 256,1 (M+NH4)+, 239,3 (M+H)+, 193,2,
151,1.
e](2S)-3-{4-[2-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]2-metil-fenil}-2-etoxi-propionato de metilo
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 14
b], (2S)-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propionato de
metilo reaccionó con 2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-4clorometil-tiazol (preparado a partir de 3-cloro-4-fluoro
tiobenzamida y 1,3-dicloroacetona en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 a]) en presencia de carbonato de cesio y yoduro potásico para proporcionar (2S)-3{4-[2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2-metilfenil}-2-etoxi-propionato de metilo como un líquido amarillo.
f] Ácido (2S)-3-{4-[2-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-tiazol-4ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico.
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
d], (2S)-3-{4-[2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propionato de metilo se trató
con LiOH para obtener el ácido (2S)-3-{4-[2-(3-cloro-4fluoro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxipropiónico como un sólido incoloro.
MS: 448,1 (M-H)-, 402,1, 357,9, 308,8, 283,5, 254,8, 222,8.
Ejemplo 18
a] (2S)-2-Etoxi-3-{2-metil-4-[2-(4-trifluorometil-fenil)tiazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propionato de metilo
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 14
b], (2S)-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propionato de
metilo (ejemplo 17 d]) reaccionó con 4-clorometil-2-(4trifluorometil-fenil)-tiazol (preparado a partir de 4trifluorometil-tiobenzamida y 1,3-dicloroacetona en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 a]) en presencia de carbonato de cesio y yoduro de potasio para proporcionar (2S)-2-etoxi-3-{2-metil-4-[2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propionato de metilo como
un líquido incoloro.
MS: 502,2 (M+Na)+, 480,3 (M+H)+, 434,2, 420,2, 392,0, 283,1,
242,1, 181,2.
b] Ácido (2S)-2-Etoxi-3-{2-metil-4-[2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propiónico.
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
d], (2S)-2-etoxi-3-{2-metil-4-[2-(4-trifluorometil-fenil)tiazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propionato de metilo se trató con
LiOH para obtener el ácido (2S)-2-etoxi-3-{2-metil-4-[2-(4trifluorometil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propiónico
como un sólido incoloro.
MS: 488,2 (M+Na)+, 466,1 (M+H)+, 420,1, 371,3, 307,2, 269,2,
217,2, 187,2.
Ejemplo 19
a] (S)-4-Bencil-3-[(2S)-3-(4-benciloxi-2-metil-fenil)-2etoxi-propionil]-oxazolidin-2-ona
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 17
c], (S)-4-bencil-3-[(2S,3R)-3-(4-benciloxi-2-metil-fenil)2-etoxi-3-hidroxi-propionil]-oxazolidin-2-ona (ejemplo 17
a]) se trató con trietilsilano en ácido trifluoracético
para proporcionar el compuesto del título como un líquido
incoloro.
MS: 496,2 (M+Na)+, 491,3 (M+NH4)+, 474,2 (M+H)+, 428,3,
352,3, 251,2, 175,2.
b] (S)-4-Bencil-3-[(2S)-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metilfenil)-propionil]-oxazolidin-2-ona
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 17
d], (S)-4-bencil-3-[(2S)-3-(4-benciloxi-2-metil-fenil)-2etoxi-propionil]-oxazolidin-2-ona se hidrogenó sobre pala
dio en carbón al 10 % para dar el compuesto del título como
un líquido amarillo.
MS: 382,1 (M-H)-, 324,9, 305,1, 282,9, 261,8, 255,2, 221,4,
175,6.
c] (S)-4-Bencil-3-[(2S)-3-{4-[2-(3-cloro-fenil)-tiazol-4ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propionil]-oxazolidin-2ona
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
c], la (S)-4-bencil-3-[(2S)-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metilfenil)-propionil]-oxazolidin-2-ona reaccionó con [2-(3cloro-fenil)-tiazol-4-il]-metanol (para la preparación de
[2-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-il]-metanol ver: C. Lambert, R.
Pepis, International Patent Appl., Publication No. WO
8900568 (A1), 1989) en presencia de trifenilfosfina y azodiacarboxilato de dietilo para proporcionar (S)-4-bencil-3[(2S)-3-{4-[2-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2-metilfenil}-2-etoxi-propionil]-oxazolidin-2-ona como un sólido
incoloro.
MS: 613,3 (M+Na)+, 591,2 (M+H)+, 561,4, 487,2, 465,2, 419,2,
368,1, 299,3, 211,3, 167,2.
d] Ácido (2S)-3-{4-[2-(3-Cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2metil-fenil}-2-etoxi-propiónico.
La (S)-4-Bencil-3-[(2S)-3-{4-[2-(3-cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propionil]-oxazolidin-2-ona (80 mg, 140 µmol) se disolvió en THF enfriado en hielo (0,8 ml) y se trató con NaOH 1 N (0,34 ml, 350 µmol) a 0 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en agua helada/HCl y se extrajo dos veces con éter dietílico. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre sulfato sódico. La evaporación del disolvente dio 52 mg (120 µmol, 89 %) del compuesto del título como un sólido incoloro. MS: 454,2 (M+Na)+, 432,1 (M+H)+, 345,1, 269,2, 241,2, 187,2.
Ejemplo 20
a] (2S)-3-{4-[2-(4-Cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2-metilfenil}-2-etoxi-propionato de metilo
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 14
b], el (2S)-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propionato
de metilo (ejemplo 17 d]) reaccionó con 4-clorometil-2-(4cloro-fenil)-tiazol (ejemplo 14 a]) en presencia de carbonato de cesio y yoduro potásico para proporcionar (2S)-3{4-[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2etoxi-propionato de metilo como un líquido amarillo pálido.
MS: 446,1 (M+H)+, 342,2, 279,1, 242,2, 219,3.
b] ácido (2S)-3-{4-[2-(4-Cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2metil-fenil}-2-etoxi-propiónico.
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
d], (2S)-3-{4-[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propionato de metilo se trató con LiOH
para obtener el ácido (2S)-3-{4-[2-(4-cloro-fenil)-tiazol4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico como un sólido incoloro, que cristalizó a partir de hexano/AcOEt para
proporcionar cristales incoloros. De acuerdo con la HPLC
quiral del correspondiente éster de metilo (Chiralcel-OJ),
las cantidades de exceso de enantiomérico fueron de hasta
el 98,9 %.
MS: 430,2 (M-H)-, 384,1, 293,1, 255,2.
a] (S)-4-Bencil-3-[(2S,3R)-3-(4-benciloxi-2-metoxi-fenil)2-etoxi-3-hidroxi-propionil]-oxazolidin-2-ona
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 17
a], (S)-4-bencil-3-etoxiacetil-oxazolidin-2-ona (para la
preparación de (S)-4-bencil-3-etoxiacetil-oxazolidin-2-ona
ver: D. Haigh, H. C. Birrell, B. C. C. Cantillo, D. S. Eggleston, R. C. Haltiwanger, R. M. Hindley, A. Ramaswamy, N.
C. Stevens, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367)
reaccionó con 4-benciloxi-2-metoxi-benzaldehído en presencia de trietilamina y di-n-butilboro triflato para dar (S)4-bencil-3-[(2S,3R)-3-(4-benciloxi-2-metoxi-fenil)-2-etoxi3-hidroxi-propionil]-oxazolidin-2-ona como un sólido amarillo claro. De acuerdo con la espectroscopía 1H-RMN, uno de
los cuatro isómeros es fuertemente predominante. La configuración se asignó provisionalmente como 2S,3R de acuerdo
con D. Haigh et al., Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 13531367.
MS: 528,3 (M+Na)+, 523,3 (M+NH4)+, 488,3, 442,4, 311,2,
239,3.
b] (2S,3R)-3-(4-Benciloxi-2-metoxi-fenil)-2-etoxi-3-hidroxipropionato de metilo
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 17
b], la (S)-4-bencil-3-[(2S,3R)-3-(4-benziloxi-2-metoxi-fenil)-2-etoxi-3-hidroxi-propionil]-oxazolidin-2-ona se trató
con metóxido sódico en metanol para dar (2S,3R)-3-(4benciloxi-2-metoxi-fenil)-2-etoxi-3-hidroxi-propionato de
metilo como un líquido incoloro. De acuerdo con la espectroscopía 1H-RMN, se obtuvo un sólo diasterómero.
MS: 383,2 (M+Na)+, 378,2 (M+NH4)+, 343,2, 311,2, 283,2,
239,3, 163,2.
c] (2S)-2-Etoxi-3-(4-hidroxi-2-metoxi-fenil)-propionato de
metilo
Una solución de (2S,3R)-3-(4-benciloxi-2-metoxifenil)-2-etoxi-3-hidroxi-propionato de metilo (100 mg, 200 µmol) y ácido oxálico dihidrato (150 mg, 1,2 mmol) en isopropanol (2 ml) se hidrogenó a una presión de 50 atmósferas sobre paladio en carbón al 10 % (20 mg) a temperatura ambiente durante 6,5 h. El catalizador se filtró y el disolvente se evaporaró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en agua helada/ solución de bicarbonato sódico acuoso 1/1 y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron dos veces con agua helada/salmuera 1/1 y se secaron sobre sulfato sódico. El disolvente se extrajo bajo presión reducida para dar un líquido amarillo que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, ciclohexano/AcOEt) para proporcionar 43 mg (170 µmol, 85 %) del compuesto del título como un líquido amarillo pálido. MS: 277,1 (M+Na)+, 209,2, 195,3, 181,2, 177,2, 167,2. d] (2S)-3-{4-[2-(4-Cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2-metoxi-fenil}-2-etoxi-propionato de metilo
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 14
b], (2S)-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metoxi-fenil)-propionato de
metilo reaccionó con 4-clorometil-2-(4-cloro-fenil)-tiazol
(ejemplo 14 a]) en presencia de carbonato de cesio y yoduro
de potasio para proporcionar (2S)-3-{4-[2-(4-cloro-fenil)tiazol-4-ilmetoxi]-2-metoxi-fenil}-2-etoxi-propionato de
metilo como un líquido amarillo claro.
MS: 462,1 (M+H)+, 416,1, 305,4, 251,2, 174,3.
e] Ácido (2S)-3-{4-[2-(4-Cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2metoxi-fenil}-2-etoxi-propiónico.
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
d], (2S)-3-{4-[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2metoxi-fenil}-2-etoxi-propionato de metilo se trató con
LiOH para obtener el ácido (2S)-3-{4-[2-(4-cloro-fenil)tiazol-4-ilmetoxi]-2-metoxi-fenil}-2-etoxi-propiónico como
un sólido incoloro.
MS: 446,1 (M-H)-, 400,1, 356,0, 329,8, 281,0, 255,5, 227,0,
192,1.
Ejemplo 22
a] (S)-4-Bencil-3-[(2S,3R)-3-(4-benciloxi-2-cloro-fenil)-2etoxi-3-hidroxi-propionil]-oxazolidin-2-ona
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 17
a], la (S)-4-bencil-3-etoxiacetil-oxazolidin-2-ona (para la
preparación de (S)-4-bencil-3-etoxiacetil-oxazolidin-2-ona
ver: D. Haigh, H. C. Birrell, B. C. C. Cantello, D. S. Eggleston, R. C. Haltiwanger, R. M. Hindley, A. Ramaswamy, N.
C. Stevens, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367)
reaccionó con 4-benciloxi-2-cloro-benzaldehído (para la
preparación de 4-benciloxi-2-cloro-benzaldehído ver: T.
Kimachi, M. Kawase, S. Matsuki, K. Tanaka, F. Yoneda, J.
Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1990, 253-256) en presencia de
trietilamina y triflato de di-n-butilboro para dar (S)-4bencil-3-[(2S,3R)-3-(4-benciloxi-2-cloro-fenil)-2-etoxi-3hidroxi-propionil]-oxazolidin-2-ona como un líquido incoloro. De acuerdo con la espectroscopía 1H-RMN, uno de los
cuatro isómeros es fuertemente predominante. La configuración se asignó provisionalmente como 2S,3R de acuerdo con
D. Haigh et al., Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 13531367.
MS: 532,3 (M+Na)+, 527,2 (M+NH4)+, 446,1, 381,2, 315,1,
287,2, 243,2, 178,2.
b] (2S,3R)-3-(4-Benziloxi-2-cloro-fenil)-2-etoxi-3-hidroxipropionato de metilo
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 17
b], la (S)-4-bencil-3-[(2S,3R)-3-(4-benziloxi-2-clorofenil)-2-etoxi-3-hidroxi-propionil]-oxazolidin-2-ona se
trató con metóxido sódico en metanol para dar (2S,3R)-3-(4benciloxi-2-cloro-fenil)-2-etoxi-3-hidroxi-propionato de
metilo como un líquido incoloro. De acuerdo con la espectroscopía 1H-RMN, se obtuvo un sólo diasterómero.
MS: 387,1 (M+Na)+, 382,2 (M+NH4)+, 328,2, 319,2, 279,2,
203,2.
c] (2S)-3-(4-Benciloxi-2-cloro-fenil)-2-etoxi-propionato de
metilo
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 17
c], (2S,3R)-3-(4-benciloxi-2-cloro-fenil)-2-etoxi-3-hidroxi-propionato de metilo se trató con trietilsilano en ácido
trifluoracético para proporcionar (2S)-3-(4-benciloxi-2cloro-fenil)-2-etoxi-propionato de metilo como un líquido
incoloro.
MS: 371,4 (M+Na)+, 366,2 (M+NH4)+, 303,2, 269,2, 222,2,
187,2.
d] (2S)-3-(2-Cloro-4-hidroxi-fenil)-2-etoxi-propionato de
metilo
Se añadieron dimetil sulfuro (5,8 ml, 79 mmol) y trifluoruro de boro dietil eterato (46 % pureza, 4,3 ml, 16
mmol) a una solución de hielo enfriado de (2S)-3-(4benziloxi-2-cloro-fenil)-2-etoxi-propionato de metilo (1,1
g, 3,2 mmol) en diclorometano (34 ml) bajo una atmósfera de
argón. La mezcla se agitó durante 5 h a temperatura ambiente, se vertió en agua hielo/salmuera 1/1 y se extrajo dos
veces con diclorometano. Los extractos combinados se lavaron con agua hielo/salmuera 1/1 y se secaron sobre sulfato
de sodio. Se extrajo el disolvente bajo presión reducida,
dio un aceite incoloro que se purificó por cromatografía de
columna (gel de sílice, ciclohexano/AcOEt) para proporcionar 0,6 g (2,3 mmol, 74 %) del compuesto del título como un
aceite incoloro.
MS: 281,0 (M+Na)+, 276,1 (M+NH4)+, 251,3, 213,3, 187,2.
e] (2S)-3-{2-Cloro-4-[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]fenil}-2-etoxi-propionato de metilo
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 14
b], (2S)-3-(2-cloro-4-hidroxi-fenil)-2-etoxi-propionato de
metilo reaccionó con 4-clorometil-2-(4-cloro-fenil)-tiazol
(ejemplo 14 a]) en presencia de carbonato de cesio y yoduro
de potasio para proporcionar (2S)-3-{2-cloro-4-[2-(4-clorofenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-fenil}-2-etoxi-propionato de me
tilo como un sólido amarillo claro.
MS: 466,1 (M+H)+, 407,2, 371,4, 344,1, 300,2, 269,2, 187,2.
f] ácido (2S)-3-{2-Cloro-4-[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4ilmetoxi]-fenil}-2-etoxi-propiónico.
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
d], (2S)-3-{2-cloro-4-[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-fenil}-2-etoxi-propionato de metilo se trató con LiOH
para obtener el ácido (2S)-3-{2-cloro-4-[2-(4-cloro-fenil)tiazol-4-ilmetoxi]-fenil}-2-etoxi-propiónico como un sólido
incoloro.
MS: 452,1 (M+H)+, 420,9, 399,4, 371,4, 299,7, 265,3, 237,0,
190,2.
Ejemplo 23
a] 1-etil-3-(fenilmetoxi)-benzeno
Se añadió a una suspensión de carbonato de potasio (17
g, 123 mmol) en N,N-dimetilformamida (40 ml) una solución
de 3-etil-fenol (14,8 ml, 123 mmol) en N,N-dimetilformamida
(40 ml) a 2 °C bajo una atmósfera de argón. Después de agitar durante 50 min a 2 °C, bromuro de bencilo (14,6 ml, 123
mmol) se añadió durante un periodo de 15 min a 2 °C. La
suspensión se agitó durante 30 min adicionales a 2 °C y
durante 12 h a temperatura ambiente. Después de añadir agua
helada (250 ml), la solución se extrajo dos veces con dietil éter. Los extractos combinados se lavaron dos veces con
salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. La evaporación del disolvente dio un aceite amarillo que se purificó
por cromatografía de columna (gel de sílice, ciclohexano)
para proporcionar 24,3 g (114 mmol, 93 %) del compuesto del
título como un líquido amarillo.
MS: 212,2 (M+H)+, 183,1, 91,2, 65,1.
b] 1-Bromo-2-etil-4-(fenilmetoxi)-benceno
A una solución de 1-etil-3-(fenilmetoxi)-benceno (15
g, 71 mmol) en THF (200 ml) se añadió N-bromosuccinimida
(16,3 g, 92 mmol) y ácido sulfúrico concentrado (2,4 ml).
La solución se agitó durante 5 h a temperatura ambiente.
Bicarbonato de sodio (3,6 g) y la solución NaHSO3 10 % acuoso (400 ml) se añadió bajo hielo enfriado. La mezcla resultante se agitó durante 10 min y luego se vertió acetato de
etilo. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo
con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron
con hielo agua y salmuera y se secaron sobre sulfato de
sodio. Se extrajo el disolvente bajo presión reducida, dio
un aceite amarillo que se purificó por cromatografía de
columna (gel de sílice, ciclohexano) para proporcionar 17,1
g (58,7 mmol, 83 %) del compuesto del título como un líquido incoloro.
MS: 292,0 (M)+, 290,0 (M)+, 212,2, 91,1, 65,2.
c] 4-Benziloxi-2-etil-benzaldehído
Una solución 1,6 M de n-BuLi en hexano (44,4 ml, 69,9
mmol) se añadió sobre 10 min a una solución enfriada (-85
°C) agitada del 1-bromo-2-etil-4-(fenilmetoxi)-benceno
(18,5 g, 63,5 mmol) en THF seco (22 ml). La mezcla se agitó
durante 1 h a –85 °C bajo una atmósfera de argón. Se añadió
N,N-dimetilformamida (25,5 ml, 330,4 mmol) y la temperatura
pudo alcanzar lentamente la temperatura ambiente. (70 ml)
Una solución de NH4Cl saturada se añadió bajo hielo enfria
do. La mezcla se extrajo dos veces con diclorometano, los
extractos combinados se lavaron con salmuera y se secaron
sobre sulfato de sodio. Se extrajo el disolvente bajo presión reducida, dio un aceite amarillo que se purificó por
cromatografía de columna (gel de sílice, ciclohexano/AcOEt)
para proporcionar 11,9 g (49,5 mmol, 78 %) del compuesto
del título como un aceite amarillo.
MS: 240,1 (M+H)+, 91,1, 77,1, 65,2.
d] (S)-4-Bencil-3-[(2S,3R)-3-(4-benziloxi-2-etil-fenil)-2etoxi-3-hidroxi-propionil]-oxazolidin-2-ona
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 17
a], (S)-4-bencil-3-etoxiacetil-oxazolidin-2-ona (para la
preparación del (S)-4-bencil-3-etoxiacetil-oxazolidin-2-ona
ver: D. Haigh, H. C. Birrell, B. C. C. Cantello, D. S. Eggleston, R. C. Haltiwanger, R. M. Hindley, A. Ramaswamy, N.
C. Stevens, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367)
reaccionó con 4-benziloxi-2-etil-benzaldehído en presencia
de trietilamina y di-n-butilboron triflato para dar (S)-4bencil-3-[(2S,3R)-3-(4-benziloxi-2-etil-fenil)-2-etoxi-3hidroxi-propionil]-oxazolidin-2-ona como una espuma amarilla. De acuerdo con la espectroscopía 1H-RMN, uno de los
cuatro isómeros es fuertemente predominante. La configuración se asignó provisionalmente como 2S,3R de acuerdo con
D. Haigh et al., Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 13531367.
MS: 526,3 (M+Na)+, 521,3 (M+NH4)+, 486,2, 381,2, 309,2,
281,2, 253,3, 178,1.
e] (2S,3R)-3-(4-Benziloxi-2-etil-fenil)-2-etoxi-3-hidroxipropionato de metilo
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 17
b], (S)-4-bencil-3-[(2S,3R)-3-(4-benziloxi-2-etil-fenil)-2etoxi-3-hidroxi-propionil]-oxazolidin-2-ona se trató con
metóxido de sodio en metanol para dar (2S,3R)-3-(4benziloxi-2-etil-fenil)-2-etoxi-3-hidroxi-propionato de me-
tilo como un líquido incoloro. De acuerdo con la espectroscopía 1H-RMN, se obtuvo un sólo diasterómero.
MS: 381,2 (M+Na)+, 376,3 (M+NH4)+, 341,3, 295,3, 253,2,
225,3.
f] (2S)-3-(4-Benziloxi-2-etil-fenil)-2-etoxi-propionato de
metilo
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 17
c], (2S,3R)-3-(4-benziloxi-2-etil-fenil)-2-etoxi-3-hidroxipropionato de metilo se trató con trietilsilano en ácido
trifluoracético para proporcionar (2S)-3-(4-benziloxi-2etil-fenil)-2-etoxi-propionato de metilo como un líquido
incoloro.
MS: 365,2 (M+Na)+, 360,2 (M+NH4)+, 297,3, 283,2, 237,2,
209,3, 181,2.
g] (2S)-2-etoxi-3-(2-etil-4-hidroxi-fenil)-propionato de
metilo
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 17
d], (2S)-3-(4-benziloxi-2-etil-fenil)-2-etoxi-propionato de
metilo se hidrogenó sobre paladio 10 % en carbón para dar
(2S)-2-etoxi-3-(2-etil-4-hidroxi-fenil)-propionato de metilo como un líquido incoloro.
MS: 275,2 (M+Na)+, 270,3 (M+NH4)+, 253,3 (M+H)+, 207,2,
175,2, 165,3, 147,2.
h] (2S)-3-{4-[2-(4-Cloro-fenil)-tiazol-4-il-metoxi]-2-etilfenil}-2-etoxi-propionato de metilo
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 14
b], (2S)-2-etoxi-3-(2-etil-4-hidroxi-fenil)-propionato de
metilo reaccionó con 4-clorometil-2-(4-cloro-fenil)-tiazol
(ejemplo 14 a]) en presencia de carbonato de cesio e yoduro
de potasio para proporcionar (2S)-3-{4-[2-(4-cloro-fenil)tiazol-4-ilmetoxi]-2-etil-fenil}-2-etoxi-propionato de me-
tilo como un líquido incoloro.
MS: 482,2 (M+Na)+, 460,2 (M+H)+, 414,1, 383,1, 354,1, 293,3,
249,2, 208,1.
i] Ácido (2S)-3-{4-[2-(4-Cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2etil-fenil}-2-etoxi-propiónico.
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
d], (2S)-3-{4-[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2-etilfenil}-2-etoxi-propionato de metilo se trató con LiOH para
obtener el ácido (2S)-3-{4-[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4ilmetoxi]-2-etil-fenil}-2-etoxi-propiónico como un sólido
amarillo claro.
MS: 444,1 (M-H)-, 397,9, 353,7, 328,3, 232,7, 189,9.
Ejemplo 24
Ácido [rac]-2-Etoxi-3-{3-fluoro-4-[2-(5-metil-2-feniltiazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico.
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1
d], [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-propionato
de etilo (ejemplo 7 a]) reaccionó con 2-(5-metil-2-fenil
tiazol-4-il)-etanol [Solicitud de Patente Internacional PCT
(2002), WO 02/18355 A1] en tetrahidrofurano en presencia de
trifenilfosfina y DEAD (azodiacarboxilato de dietilo) para
proporcionar [rac]-2-etoxi-3-{3-fluoro-4-[2-(5-metil-2fenil-tiazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propionato de etilo, que
que se saponificó en analogía al procedimiento descrito en
el ejemplo 4 e], para proporcionar el ácido [rac]-2-etoxi3-{3-fluoro-4-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico como un sólido blanquecino.
MS: 428,2 (M-H)-.
Ejemplo 25
Ácido [rac]-2-Etoxi-3-(3-fluoro-4-{2-[2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico.
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1
d], [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-propionato
de etilo (ejemplo 7 a]) reaccionó con 2-[2-(4trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-etanol (preparado del 4clorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol (ejemplo 18 a]
y 4 a]) en analogía a la secuencia descrita en el ejemplos
de 13 a] a 13 d]) en tetrahidrofurano en presencia de trifenilfosfina y DEAD (azodiacarboxilato de dietilo) para
proporcionar [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propionato de
etilo, que se saponificó en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 e], para proporcionar el ácido [rac]2-etoxi-3-(3-fluoro-4-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico como una goma coloreada.
MS: 482,2 (M-H)-.
Ejemplo 26
Ácido [rac]-2-Etoxi-3-{3-fluoro-4-[2-(2-fenil-tiazol-4-il)etoxi]-fenil}-propiónico.
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1
d], [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-propionato
de etilo (ejemplo 7 a]) reaccionó con 2-(2-fenil-tiazol-4il)-etanol (preparado del tiobenzamida y 1,3-dicloroacetona
en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 a]
para dar 4-clorometil-2-fenil-tiazol seguido por elongación
de la cadena lateral en analogía a la secuencia descrita en
los ejemplos 13 a] a 13 d]) en tetrahidrofurano en presencia de trifenilfosfina y DEAD (azodiacarboxilato de dietilo) para proporcionar [rac]2-etoxi-3-{3-fluoro-4-[2-(2fenil-tiazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propionato de etilo, que
que se saponificó en analogía al procedimiento descrito en
el ejemplo 4 e], para proporcionar el ácido [rac]2-etoxi-3{3-fluoro-4-[2-(2-fenil-tiazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico como una goma amarilla clara.
MS: 414,2 (M-H)-.
Ejemplo 27
a] (4-Metil-2-fenil-tiazol-5-il)-metanol
Una solución de 5,9 g (23,85 mmol) del 4-metil-2fenil-tiazol-5-carboxilato de etilo en 30 ml de THF absoluto se añadió a una suspensión de 1,1 g (29 mmol) de hidruro
de aluminio-litio en 20 ml de THF, bajo una atmósfera de
argón a 0-5°C. Después de esto, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego, una cantidad pequeña
de agua se añadió cuidadosamente, seguido por 50 ml de ace
tato de etilo y 20 g de sulfato de sodio anhidro y la agitación continuó durante 0,5 horas. Luego, la mezcla de reacción se filtró, el filtrado se evaporó, dejando 3,85 g
(78,6 % de la teoría) de (4-metil-2-fenil-tiazol-5-il)metanol como un sólido amarillo.
MS: 206,1 (M+H)+.
b] Ácido [rac]-2-Etoxi-3-[3-fluoro-4-(4-metil-2-feniltiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-propiónico.
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1
d], [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-propionato
de etilo (ejemplo 7 a]) reaccionó con (4-metil-2-feniltiazol-5-il)-metanol en tetrahidrofurano en presencia de
trifenilfosfina y DEAD (azodiacarboxilato de dietilo) para
proporcionar [rac]-2-etoxi-3-[3-fluoro-4-(4-metil-2-feniltiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-propionato de etilo, que se saponificó en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo
4 e], para proporcionar el ácido [rac]-2-etoxi-3-[3-fluoro4-(4-metil-2-fenil-tiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-propiónico
como un sólido amarillo claro.
MS: 414,1 (M-H)-.
Ejemplo 28
a] 4-Yodometil-2-fenil-tiazol
Se añadieron 2 g (13,35 mmol) de yoduro de sodio a una
solución de 0,56 g (2,67 mmol) de 4-clorometil-2-feniltiazol (preparado del tiobenzamida y 1,3-dicloroacetona en
analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 a]) en
10 ml de acetona y la suspensión se agitó a reflujo durante
2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, 30 ml
de terc-butil metil éter y 10 ml de agua se añadieron y la
mezcla se transfirió a un embudo de separación. La fase
orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato
de sodio anhidro y se evaporó finalmente, quedando 0,8 g de
4-yodometil-2-fenil-tiazol como un sólido amarillo claro
(99 % de la teoría).
MS: 300,9 (M)+.
b] 3-(2-Fenil-tiazol-4-il)-propionato de etilo
Se preparó LDA añadiendo 4,7 ml de n-BuLi (1,6 M,
hexano) a una solución de 0,76 g (7,5 mmol) de diisopropilamina en 3 ml de THF abs. a –5°C. Luego, la mezcla se enfrió a –78°C, se añadieron 0,77 g (8,74 mmol) de acetato de
etilo y la mezcla se dejó durante 15 minutos a esta temperatura que asegura la desprotonización completa. Después de
esto, se añadieron 0,79 g (2,5 mmol) de 4-yodometil-2fenil-tiazol disuelto en 5 ml de THF abs. y 3 ml de 1,3dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinon (DMPU) y la
agitación continuó durante 0,5 horas a -78°C. Luego, la
mezcla de reacción se paró con la solución de cloruro de
amonio, se extrajo dos veces con AcOEt, se lavó con agua,
se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se evaporó hasta
sequedad. El residuo se cromatografió en gel de sílice con
diclorometano como eluyente. Se obtuvieron 0,46 g de 3-(2fenil-tiazol-4-il)-propionato de etilo como un líquido amarillo claro (70 % de la teoría).
MS: 262,1 (M+H)+.
c] 3-(2-fenil-tiazol-4-il)-propan-1-ol
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 12
b], 0,44 g (1,68 mmol) de 3-(2-fenil-tiazol-4-il)propionato de etilo reaccionó con hidruro de aluminiolitio, proporcionando 0,28 g de 3-(2-fenil-tiazol-4-il)propan-1-ol como un líquido incoloro (75,8 % de la teoría).
MS: 220,2 (M+H)+.
d] Ácido [rac]-2-etoxi-3-{3-fluoro-4-[3-(2-fenil-tiazol-4il)-propoxi]-fenil}-propiónico.
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1
d], [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-propionato
de etilo (ejemplo 7 a]) reaccionó con 3-(2-fenil-tiazol-4il)-propan-1-ol en tetrahidrofurano en presencia de trifenilfosfina y DEAD (azodiacarboxilato de dietilo) para proporcionar [rac]-2-etoxi-3-{3-fluoro-4-[3-(2-fenil-tiazol-4il)-propoxi]-fenil}-propionato de etilo, que se saponificó
en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 e],
para proporcionar el ácido [rac]-2-etoxi-3-{3-fluoro-4-[3(2-fenil-tiazol-4-il)-propoxi]-fenil}-propiónico como una
goma coloreada.
MS: 428,3 (M-H)-.
Ejemplo 29
Ácido [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-{2-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil)propiónico.
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1
d], [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-propionato
de etilo (ejemplo 7 a]) reaccionó con 2-[5-metil-2-(4trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-etanol [Solicitud de
Patente Internacional PCT (2001), WO 01/00603 A1] en tetrahidrofurano en presencia de trifenilfosfina y DEAD (azo
diacarboxilato de dietilo) para proporcionar [rac]-2-etoxi3-(3-fluoro-4-{2-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)tiazol4-il]-etoxi}-fenil)-propionato de etilo, que se saponificó
en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 e],
para proporcionar el ácido [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-{2[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}fenil)-propiónico como un sólido amarillo claro.
MS: 496,1 (M-H)-.
Ejemplo 30
Ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(4-terc-Butil-fenil)-tiazol-4-il]etoxi}-3-fluoro-fenil)-2-etoxi-propiónico.
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1
d], [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-propionato
de etilo (ejemplo 7 a]) reaccionó con 2-[2-(4-terc-butilfenil)-tiazol-4-il]-etanol (preparado del 2-(4-terc-butilfenil)-4-clorometil-tiazol (ejemplo 4 a]) en analogía a la
secuencia descrita en el ejemplos 13 a] al 13 d]) en tetrahidrofurano en presencia de trifenilfosfina y DEAD (azodiacarboxilato de dietilo) para proporcionar [rac]-3-(4-{2[2-(4-terc-butil-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-3-fluorofenil)-2-etoxi-propionato de etilo, que se saponificó en
analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 e], para
proporcionar el ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(4-terc-butilfenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-3-fluoro-fenil)-2-etoxi-propiónico como un sólido amarillo claro.
MS: 470,2 (M-H)-.
Ejemplo 31
a] [rac]-2-Etoxi-3-[2-metil-4-(2-fenil-tiazol-4-ilmetoxi)fenil]-propionato de etilo
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 14
b], [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propionato de
etilo (ejemplo 10 b]) reaccionó con 4-clorometil-2-feniltiazol (preparado del tiobenzamida y 1,3-dicloroacetona en
analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 a]) en
presencia de carbonato de cesio y yoduro de potasio para
proporcionar [rac]-2-etoxi-3-[2-metil-4-(2-fenil-tiazol-4ilmetoxi)-fenil]-propionato de etilo como un líquido incoloro.
MS: 448,2 (M+Na)+, 426,3 (M+H)+, 380,2, 347,4, 291,3, 248,3,
215,3, 174,2.
b] Ácido [rac]-2-etoxi-3-[2-metil-4-(2-fenil-tiazol-4ilmetoxi)-fenil]-propiónico.
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
d], [rac]-2-etoxi-3-[2-metil-4-(2-fenil-tiazol-4-ilmetoxi)fenil]-propionato de etilo se trató con LiOH para obtener
el ácido [rac]-2-etoxi-3-[2-metil-4-(2-fenil-tiazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propiónico como cristales incoloros.
MS: 396,2 (M-H)-, 350,2, 306,1, 255,0.
Ejemplo 32
a] [rac]-3-{4-[2-(2-Cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2metil-fenil}-2-etoxi-propionato de etilo
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 14
b], [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propionato de
etilo (ejemplo 10 b]) reaccionó con 4-clorometil-2-(2
cloro-fenil)-tiazol (preparado del 2-cloro-tiobenzamida y
1,3-dicloroacetona en analogía al procedimiento descrito en
el ejemplo 4 a]) en presencia de carbonato de cesio e yoduro de potasio para proporcionar [rac]-3-{4-[2-(2-clorofenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propionato
de etilo como un líquido incoloro.
MS: 482,2 (M+Na)+, 460,2 (M+H)+, 426,2, 386,1, 347,4, 291,4,
248,3, 208,1.
b] Ácido [rac]-3-{4-[2-(2-Cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico.
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
d], [rac]-3-{4-[2-(2-cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propionato de etilo se trató con LiOH
para obtener el ácido [rac]-3-{4-[2-(2-cloro-fenil)-tiazol4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico como un sólido incoloro.
MS: 430,2 (M-H)-, 384,0, 313,0, 255,2.
Ejemplo 33
a] 2-(4-terc-Butil-fenil)-4-metil-tiazol-5-carboxilato de
etilo.
La solución de 3,87 g (20 mmol) de 4-terc-butiltiobenzamida y 3,45 g (21 mmol) de 2-cloro acetato de etilo
en 15 ml de etanol se calentó a reflujo durante 3 horas.
Después de esto, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió una solución de 3 g de bicarbonato de potasio en 15 ml de agua y la mezcla se agitó hasta
el cese de la evolución del gas (CO2). El compuesto luego se
extrajo con 3 porciones de 50 ml de terc-butil metil éter,
las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, luego
con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhídrido y
se evaporaron finalmente se obtuvieron 5,3 g de 2-(4-tercbutil-fenil)-4-metil-tiazol-5-carboxilato de etilo (87,4 %
de la teoría) como aceite viscoso amarillo pálido.
MS: 304,2 (M+H)+.
b] [2-(4-terc-Butil-fenil)-4-metil-tiazol-5-il]-metanol
En analogía al procedimiento descrito por ejemplo 12
b], 5,3 g (17,4 mmol) de 2-(4-terc-butil-fenil)-4-metiltiazol-5-carboxilato de etilo se redujo a [2-(4-terc-butilfenil)-4-metil-tiazol-5-il]-metanol con hidruro de aluminio-litio para dar 4,3 g (94,1 % de la teoría) de [2-(4terc-butil-fenil)-4-metil-tiazol-5-il]-metanol como un sólido amarillo pálido.
MS: 262,1 (M+H)+.
c] Ácido [rac]-3-{4-[2-(4-terc-Butil-fenil)-4-metil-tiazol5-ilmetoxi]-3-fluoro-fenil}-2-etoxi-propiónico.
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1
d], [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-propionato
de etilo (ejemplo 7 a]) reaccionó con [2-(4-terc-butilfenil)-4-metil-tiazol-5-il]-metanol en tetrahidrofurano en
presencia de trifenilfosfina y DEAD (azodiacarboxilato de
dietilo) para proporcionar [rac]-3-{4-[2-(4-terc-butilfenil)-4-metil-tiazol-5-ilmetoxi]-3-fluoro-fenil}-2-etoxipropionato de etilo, que se saponificó en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 e], para proporcionar
el ácido [rac]-3-{4-[2-(4-terc-butil-fenil)-4-metil-tiazol5-ilmetoxi]-3-fluoro-fenil}-2-etoxi-propiónico como un só
lido amarillo claro.
MS: 470,2 (M-H)-.
Ejemplo 34
Ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(4-terc-Butil-fenil)-5-metil-tiazol4-il]-etoxi}-3-metil-fenil)-2-etoxi-propiónico.
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1
d], [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-3-metil-fenil)-propionato de
etilo (ejemplo 4 c]) reaccionó con 2-[2-(4-terc-butilfenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etanol (ejemplo 12 b]) en tetrahidrofurano en presencia de trifenilfosfina y DEAD (azodiacarboxilato de dietilo) para proporcionar [rac]-3-(4-{2[2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-3-metil-fenil)-2-etoxi-propionato de etilo, que se saponificó
en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 e],
para proporcionar el ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(4-terc-butilfenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-3-metil-fenil)-2-etoxipropiónico como un sólido incoloro.
MS: 480,4 (M-H)-.
Ejemplo 35
Ácido [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-{2-[2-(4-metoxi-fenil)tiazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico.
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1
d], [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-propionato
de etilo (ejemplo 7 a]) reaccionó con 2-[2-(4-metoxifenil)-tiazol-4-il]-etanol (preparado del 4-metoxi-tiobenzamida y 1,3-dicloroacetona en analogía al procedimiento
descrito en el ejemplo 4 a] para proporcionar 4-clorometil2-(4-metoxi-fenil)-tiazol, seguido por elongación de la
cadena lateral en analogía a la secuencia descrita en el
ejemplos del 13 a] al 13 d]) en tetrahidrofurano en presencia de trifenilfosfina y DEAD (azodiacarboxilato de dietilo) para proporcionar [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-{2-[2-(4metoxi-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propionato de etilo, que se saponificó en analogía al procedimiento descrito
en el ejemplo 4 e], para proporcionar el ácido [rac]-2etoxi-3-(3-fluoro-4-{2-[2-(4-metoxi-fenil)-tiazol-4-il]etoxi}-fenil)-propiónico como un sólido amarillo claro.
MS: 444,2 (M-H)-.
Ejemplo 36
a] [rac]-3-{4-[2-(4-Cloro-fenil)-4-metil-tiazol-5ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propionato de etilo
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
c], [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propionato de
etilo (ejemplo 10 b]) reaccionó con [2-(4-cloro-fenil)-4metil-tiazol-5-il]-metanol (preparado del 4-cloro-tiobenzamida y 2-cloro-acetoacetato de etilo en analogía al procedimientos descrito en los ejemplos 33 a] y 33 b]) en presencia de trifenilfosfina y azodiacarboxilato de dietilo
para proporcionar [rac]-3-{4-[2-(4-cloro-fenil)-4-metiltiazol-5-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propionato de
etilo como un aceite incoloro.
MS: 474,2 (M+H)+, 402,5, 350,1, 321,2, 257,2, 243,3, 222,1.
b] Ácido [rac]-3-{4-[2-(4-Cloro-fenil)-4-metil-tiazol-5ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico.
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
d], [rac]-3-{4-[2-(4-cloro-fenil)-4-metil-tiazol-5-ilmeto
xi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propionato de etilo se trató con
LiOH para obtener el ácido [rac]-3-{4-[2-(4-cloro-fenil)-4metil-tiazol-5-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico
como un líquido incoloro.
MS: 444,1 (M-H)-, 398,0, 354,0, 285,9, 242,1.
Ejemplo 37
a] [rac]-2-Etoxi-3-{2-metil-4-[4-metil-2-(3-trifluorometilfenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-propionato de etilo
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
c], [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propionato de
etilo (ejemplo 10 b]) reaccionó con [4-metil-2-(3trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-metanol (preparado del
3-trifluorometil-tiobenzamida y 2-cloro-acetoacetato de
etilo en analogía al procedimientos descrito en el ejemplos
33 a] y 33 b]) en presencia de trifenilfosfina y azodiacarboxilato de dietilo para proporcionar [rac]-2-etoxi-3-{2metil-4-[4-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-propionato de etilo como un líquido incoloro.
MS: 530,3 (M+Na)+, 508,3 (M+H)+, 464,2, 391,2, 256,0, 207,2,
162,3.
b] Ácido [rac]-2-etoxi-3-{2-metil-4-[4-metil-2-(3trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-propiónico.
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
d], [rac]-2-etoxi-3-{2-metil-4-[4-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-propionato de etilo se
trató con LiOH para obtener el ácido [rac]-2-etoxi-3-{2metil-4-[4-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-5ilmetoxi]-fenil}-propiónico como un aceite incoloro.
MS: 502,2 (M+Na)+, 480,3 (M+H)+, 391,2, 279,2, 256,1.
Ejemplo 38
a] [rac]-3-{4-[2-(3-Cloro-4-fluoro-fenil)-4-metil-tiazol-5ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propionato de etilo
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
c], [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propionato de
etilo (ejemplo 10 b]) reaccionó con [2-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-metil-tiazol-5-il]-metanol (preparado del 3-cloro4-fluoro-tiobenzamida y 2-cloro-acetoacetato de etilo en
analogía al procedimientos descrito en el ejemplos 33 a] y
33 b]) en presencia de trifenilfosfina y azodiacarboxilato
de dietilo para proporcionar [rac]-3-{4-[2-(3-cloro-4fluoro-fenil)-4-metil-tiazol-5-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2etoxi-propionato de etilo como un líquido amarillo claro.
MS: 493,2 (M+H)+, 454,4, 391,3, 279,2, 240,2.
b] Ácido [rac]-3-{4-[2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-4-metiltiazol-5-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico.
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
d], [rac]-3-{4-[2-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-4-metil-tiazol5-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propionato de etilo se
trató con LiOH para obtener el ácido [rac]-3-{4-[2-(3cloro-4-fluoro-fenil)-4-metil-tiazol-5-ilmetoxi]-2-metilfenil}-2-etoxi-propiónico como espuma amarilla clara.
MS: 464,1 (M+H)+, 342,2, 310,1, 279,2, 274,1, 240,2.
Ejemplo 39
Ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-{2-[2-(4-metoxi-fenil)-5-metil
tiazol-4-il]-etoxi}-3-metil-fenil)-propiónico.
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1
d], [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-3-metil-fenil)-propionato de
etilo (ejemplo 4 c]) reaccionó con 2-[2-(4-metoxi-fenil)-5metil-tiazol-4-il]-etanol (preparado del [rac]-4-bromo-3oxo-pentanato de metilo [Solicitud de Patente Internacional
PCT (2001), WO 01/79202] y 4-metoxi-tiobenzamida en analogía al procedimiento descrito en los ejemplos 12 a] y 12
b]) en tetrahidrofurano en presencia de trifenilfosfina y
DEAD (azodiacarboxilato de dietilo) para proporcionar
[rac]-2-etoxi-3-(4-{2-[2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-tiazol-4il]-etoxi}-3-metil-fenil)-propionato de etilo, que se saponificó en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo
4 e], para proporcionar el ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-{2-[2(4-metoxi-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-3-metil-fenil)-propiónico como una goma amarilla clara.
MS: 454,3 (M-H)-.
Ejemplo 40
Ácido [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-{2-[2-(4-metoxi-fenil)-5metil-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico.
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1
d], [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-propionato
de etilo (ejemplo 7 a]) reaccionó con 2-[2-(4-metoxifenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etanol (preparado del [rac]-4bromo-3-oxo-pentanato de metilo [Solicitud de Patente Internacional PCT (2001), WO 01/79202] y 4-metoxitiobenzamida en analogía al procedimiento descrito en los
ejemplos 12 a] y 12 b]) en tetrahidrofurano en presencia de
trifenilfosfina y DEAD (azodiacarboxilato de dietilo) para
proporcionar [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-{2-[2-(4-metoxifenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propionato de
etilo, que se saponificó en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 e], para proporcionar el ácido [rac]2-etoxi-3-(3-fluoro-4-{2-[2-(4-metoxi-fenil)-5-metiltiazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico como un sólido amarillo claro.
MS: 460,4 (M+H)+.
Ácido [rac]-2-Etoxi-3-(3-fluoro-4-{2-[2-(4-isopropilfenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico.
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1
d], [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-propionato
de etilo (ejemplo 7 a]) reaccionó con 2-[2-(4-isopropilfenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etanol (preparado del [rac]-4bromo-3-oxo-pentanoato de metilo [Solicitud de Patente Internacional PCT (2001), WO 01/79202] y 4-isopropiltiobenzamida en analogía al procedimiento descrito en los
ejemplos 12 a] y 12 b]) en tetrahidrofurano en presencia de
trifenilfosfina y DEAD (azodiacarboxilato de dietilo) para
proporcionar [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-{2-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propionato de
etilo, que se saponificó en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 e], para proporcionar el ácido [rac]2-etoxi-3-(3-fluoro-4-{2-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metiltiazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico como goma incolora.
MS: 470,2 (M-H)-.
Ejemplo 42
Ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(4-terc-Butil-fenil)-5-metil-tiazol4-il]-etoxi}-3-fluoro-fenil)-2-etoxi-propiónico.
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1
d], [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-propionato
de etilo (ejemplo 7 a]) reaccionó con 2-[2-(4-terc-butilfenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etanol (ejemplo 12 b]) en tetrahidrofurano en presencia de trifenilfosfina y DEAD (azodiacarboxilato de dietilo) para proporcionar [rac]-3-(4-{2[2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-3-fluoro-fenil)-2-etoxi-propionato de etilo, que se saponificó en
analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 e], para
proporcionar el ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(4-terc-butilfenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-3-fluoro-fenil)-2-etoxipropiónico como un sólido incoloro.
MS: 484,3 (M-H)-.
Ejemplo 43
Ácido [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-{3-[2-(4-isopropilfenil)-tiazol-4-il]-propoxi}-fenil)-propiónico.
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1
d], [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-propionato
de etilo (ejemplo 7 a]) reaccionó con 3-[2-(4-isopropilfenil)-tiazol-4-il]-propan-1-ol (preparado del 4-clorometil-2-(4-isopropil-fenil)-tiazol (obtenido del 4-isopropil-tiobenzamida y 1,3-dicloroacetona en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 a]) de acuerdo con la
secuencia descrita en el ejemplos del 28 a] al c]) en tetrahidrofurano en presencia de trifenilfosfina y DEAD (azo
diacarboxilato de dietilo) para proporcionar [rac]-2-etoxi3-(3-fluoro-4-{3-[2-(4-isopropil-fenil)-tiazol-4-il]-propoxi}-fenil)-propionato de etilo, que se saponificó en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 e], para
proporcionar el ácido [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-{3-[2-(4isopropil-fenil)-tiazol-4-il]-propoxi}-fenil)-propiónico
como una goma amarilla clara.
MS: 470,2 (M-H)-.
Ejemplo 44
Ácido [rac]-3-(4-{3-[2-(4-terc-Butil-fenil)-5-metil-tiazol4-il]-propoxi}-3-fluoro-fenil)-2-etoxi-propiónico.
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1
d], [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-propionato
de etilo (ejemplo 7 a]) reaccionó con 3-[2-(4-terc-butilfenil)-5-metil-tiazol-4-il]-propan-1-ol (preparado del metanosulfonato de 2-[2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-tiazol4-il]-etilo [obtenido del 2-[2-(4-terc-butil-fenil)-5metil-tiazol-4-il]-etanol (ejemplo 12 b]) y cloruro de metanosulfonilo en piridina a 0oC] de acuerdo con la secuencia
descrita en el ejemplos del 13 a] al d]) en tetrahidrofurano en presencia de trifenilfosfina y DEAD (azodiacarboxilato de dietilo) para proporcionar [rac]-3-(4-{3-[2-(4-tercbutil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-propoxi}-3-fluoro-fenil)2-etoxi-propionato de etilo, que se saponificó en analogía
al procedimiento descrito en el ejemplo 4 e], para proporcionar el ácido [rac]-3-(4-{3-[2-(4-terc-butil-fenil)-5metil-tiazol-4-il]-propoxi}-3-fluoro-fenil)-2-etoxi-propiónico como un sólido incoloro.
MS: 500,3 (M+H)+.
a] [rac]-2-Etoxi-3-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-propionato
de etilo
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1
a], 4-benziloxi-3,5-dimetil-benzaldehído reaccionó con cloruro de (1,2-dietoxi-2-oxoetil)trifenilfosfonio [Tetrahedron 50 (25), 7543-56 (1994)] para proporcionar 3-(4benziloxi-3,5-dimetil-fenil)-2(Z,E)-etoxi-acrilato de etilo. Hidrogenación de 3-(4-benziloxi-3,5-dimetil-fenil)2(Z,E)-etoxi-acrilato de etilo como se describe en el ejemplo 4 c] proporcionó [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-3,5dimetil-fenil)propionato de etilo como aceite viscoso amarillo claro.
MS: 265,2 (M-H)-.
b] Ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(4-terc-Butil-fenil)-5-metiltiazol-4-il]-etoxi}-3,5-dimetil-fenil)-2-etoxi-propiónico.
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1
d], [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-propionato de etilo reaccionó con 2-[2-(4-terc-butil-fenil)-5metil-tiazol-4-il]-etanol (ejemplo 12 b]) en tetrahidrofurano en presencia de trifenilfosfina y DEAD (azodiacarboxilato de dietilo) para proporcionar [rac]-3-(4-{2-[2-(4terc-butil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-3,5-dimetilfenil)-2-etoxi-propionato de etilo, que se saponificó en
analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 e], para
proporcionar el ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(4-terc-butilfenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-3,5-dimetil-fenil)-2
etoxi-propiónico como un sólido incoloro.
MS: 494,4 (M-H)-.
Ejemplo 46
Ácido [rac]-2-Etoxi-3-(4-{2-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metiltiazol-4-il]-etoxi}-3,5-dimetil-fenil)-propiónico.
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1
d], [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-propionato de etilo (ejemplo 45 a]) reaccionó con 2-[2-(4isopropil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etanol (preparado del
[rac]-4-bromo-3-oxo-pentanoato de metilo [Solicitud de Patente Internacional PCT (2001), WO 01/79202] y 4-isopropiltiobenzamida en analogía al procedimiento descrito en los
ejemplos 12 a] y 12 b]) en tetrahidrofurano en presencia de
trifenilfosfina y DEAD (azodiacarboxilato de dietilo) para
proporcionar [rac]-2-etoxi-3-(4-{2-[2-(4-isopropil-fenil)5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-3,5-dimetil-fenil)-propionato
de etilo, que se saponificó en analogía al procedimiento
descrito en el ejemplo 4 e], para proporcionar el ácido
[rac]-2-etoxi-3-(4-{2-[2-(4-isopropilfenil)-5-metil-tiazol4-il]etoxi}-3,5-dimetil-fenil)-propiónico como sólido amorfo amarillo.
MS: 480,3 (M-H)-.
Ejemplo 47
Ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-{2-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metiltiazol-4-il]-etoxi}-3-metil-fenil)-propiónico.
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1
d], [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-3-metil-fenil)-propionato de
etilo (ejemplo 4 c]) reaccionó con 2-[2-(4-isopropil
fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etanol (preparado del [rac]-4bromo-3-oxo-pentanato de metilo [Solicitud de Patente Internacional PCT (2001), WO 01/79202] y 4-isopropiltiobenzamida en analogía al procedimientos descrito en el
ejemplos 12 a] y 12 b]) en tetrahidrofurano en presencia de
trifenilfosfina y DEAD (azodiacarboxilato de dietilo) para
proporcionar [rac]-2-etoxi-3-(4-{2-[2-(4-isopropil-fenil)5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-3-metil-fenil)-propionato de
etilo, que se saponificó en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 e], para proporcionar el ácido [rac]2-etoxi-3-(4-{2-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-tiazol-4il]-etoxi}-3-metil-fenil)-propiónico como un sólido amarillo claro.
MS: 466,3 (M-H)-.
a] [rac]-2-Etoxi-3-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-propionato de
etilo
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1
a], 4-benziloxi-3-metoxi-benzaldehído reaccionó con cloruro
de (1,2-dietoxi-2-oxoetil)trifenilfosfonio [Tetrahedron 50
(25), 7543-56 (1994)] para proporcionar 3-(4-benziloxi-3metoxi-fenil)-2(Z,E)-etoxi-acrilato de etilo. Hidrogenación
de 3-(4-benziloxi-3-metoxi-fenil)-2(Z,E)-etoxi-acrilato de
etilo como se describe en el ejemplo 4 c] rindió [rac]-2etoxi-3-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-propionato de etilo como
un sólido incoloro.
MS: 268,1 (M)+.
b] Ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(4-terc-Butil-fenil)-5-metil
tiazol-4-il]-etoxi}-3-metoxi-fenil)-2-etoxi-propiónico.
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1
d], [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-propionato
de etilo reaccionó con 2-[2-(4-terc-butil-fenil)-5-metiltiazol-4-il]-etanol (ejemplo 12 b]) en tetrahidrofurano en
presencia de trifenilfosfina y DEAD (azodiacarboxilato de
dietilo) para proporcionar [rac]-3-(4-{2-[2-(4-terc-butilfenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-3-metoxi-fenil)-2-etoxipropionato de etilo, que se saponificó en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 e], para proporcionar
el ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(4-terc-butil-fenil)-5-metiltiazol-4-il]-etoxi}-3-metoxi-fenil)-2-etoxi-propiónico como
un sólido amorfo amarillo claro.
MS: 496,4 (M-H)-.
Ejemplo 49
Ácido [rac]-2-Etoxi-3-(3-fluoro-4-{2-[2-(4-isopropilfenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico.
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1
d], [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-propionato
de etilo (ejemplo 7 a]) reaccionó con 2-[2-(4-isopropilfenil)-tiazol-4-il]-etanol (preparado del 4-clorometil-2(4-isopropil-fenil)-tiazol (ejemplo 5) de acuerdo con la
secuencia descrita en los ejemplos del 13 a] al d]) en tetrahidrofurano en presencia de trifenilfosfina y DEAD (azodiacarboxilato de dietilo) para proporcionar [rac]-2-etoxi3-(3-fluoro-4-{2-[2-(4-isopropil-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propionato de etilo, que se saponificó en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 e], para pro
porcionar el ácido [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-{2-[2-(4isopropil-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico como
un sólido amarillo claro.
MS: 456,3 (M+H)+.
Ejemplo 50
Ácido [rac]-2-Etoxi-3-{3-fluoro-4-[2-(2-p-tolil-tiazol-4il)-etoxi]-fenil}-propiónico.
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1
d], [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-propionato
de etilo (ejemplo 7 a]) reaccionó con 2-(2-p-tolil-tiazol4-il)-etanol (preparado del (2-p-tolil-tiazol-4-il)-acetato de etilo [Collection of Czechoslovak Chemical Communications (2001), 66(12), 1809-1830] con hidruro de aluminiolitio en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo
12 b]) en tetrahidrofurano en presencia de trifenilfosfina
y DEAD (azodiacarboxilato de dietilo) para proporcionar
[rac]-2-etoxi-3-{3-fluoro-4-[2-(2-p-tolil-tiazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propionato de etilo, que se saponificó en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 e], para proporcionar el ácido [rac]-2-etoxi-3-{3-fluoro-4-[2-(2-ptolil-tiazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico como un sólido
amarillo claro.
MS: 428,3 (M+H)+.
Ejemplo 51
a] [rac]-2-Etoxi-3-(4-hidroxi-naftalen-1-il)-propionato de
etilo.
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1
a], 4-benziloxi-naftaleno-1-carbaldehído (preparado del 4
hidroxi-naftaleno-1-carbaldehído, benzilcloruro, carbonato
de potasio en N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente)
reaccionó con cloruro de (1,2-dietoxi-2-oxoetil)trifenilfosfonio [Tetrahedron 50(25), 7543-56(1994)] para
proporcionar 3-(4-benziloxi-naftalen-1-il)-2-etoxi-(Z,E)acrilato de etilo. Hidrogenación de 3-(4-benziloxinaftalen-1-il)-2-etoxi-(Z,E)-acrilato de etilo como se describe en el ejemplo 2 c] rindió [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxinaftalen-1-il)-propionato de etilo como un aceite marrón
claro.
MS: 288,3 (M)+, 242,2, 215,3, 157,2.
b] Ácido [rac]-2-Etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4il)-etoxi]-naftalen-1-il}-propiónico.
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1
d], [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-naftalen-1-il)-propionato de
etilo reaccionó con 2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etanol
[Solicitud de Patente Internacional PCT (2002), WO 02/18355
A1] en tetrahidrofurano en presencia de trifenilfosfina y
DIAD (azodicarboxilato de isopropilo) para proporcionar
[rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etoxi]naftalen-1-il}-propionato de etilo, que se saponificó en
analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 e], para
proporcionar el ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2fenil-tiazol-4-il)-etoxi]-naftalen-1-il}-propiónico como
sólido amorfo incoloro.
MS: 462,3 (M+H)+.
Ejemplo 52
Ácido [rac]-3-{4-[2-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-il-5-metil-tia
zol-4-il)-etoxi]-3-fluoro-fenil}-2-etoxi-propiónico.
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1
d], [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-propionato
de etilo (ejemplo 7 a]) reaccionó con 2-(2-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-metil-tiazol-4-il)-etanol (preparado del
[rac]-4-bromo-3-oxo-pentanoato de metilo [Solicitud de Patente Internacional PCT (2001), WO 01/79202] y ácido benzo[1,3]dioxol-5-carbotióico en analogía al procedimiento
descrito en el ejemplos 12 a] y 12 b]) en tetrahidrofurano
en presencia de trifenilfosfina y DEAD (azodiacarboxilato
de dietilo) para proporcionar [rac]-3-{4-[2-(2-benzo[1,3]dioxol-5-il-5-metil-tiazol-4-il)-etoxi]-3-fluoro-fenil}-2-etoxi-propionato de etilo, que se saponificó en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 e], para
proporcionar el ácido [rac]-3-{4-[2-(2-benzo[1,3]dioxol-5il-5-metil-tiazol-4-il)-etoxi]-3-fluoro-fenil}-2-etoxipropiónico como un sólido incoloro.
MS: 472,3 (M-H)-.
Ejemplo 53
Ácido [rac]-2-Etoxi-3-{3-fluoro-4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil} propiónico.
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1
d], [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-propionato
de etilo (ejemplo 7 a]) reaccionó con [4-metil-2-(4trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-metanol en tetrahidrofurano en presencia de trifenilfosfina y DEAD (azodiacarboxilato de dietilo) para proporcionar [rac]-2-etoxi-3-{3fluoro-4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5
ilmetoxi]-fenil}-propionato de etilo, que se saponificó en
analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 e], para
proporcionar el ácido [rac]-2-etoxi-3-{3-fluoro-4-[4-metil2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-propiónico como un sólido amarillo claro.
MS: 482,2 (M-H)-.
a] 3-(4-Benziloxi-3-fluoro-fenil)-3-hidroxi-2-isopropoxipropionato de etilo (mezcla de diasterómeros)
Se preparó LDA bajo una atmósfera de Ar añadiendo
18,75 ml (30 mmol) de la solución n-butilitio (1,6 M en
hexano) a una solución agitada de 3,13 g (31 mmol) a una
solución de 20 ml de THF seco, a –5°C. Después de enfriar a
–78°C, 4,38 g de isopropoxi-acetato de etilo (Tetrahedron
(1982), 38(17), 2733-9) (30 mmol) en 10 ml de THF se añadió
y la agitación continuó durante 15 min. Luego, 3,6 g de 4benziloxi-3-fluoro-benzaldehído (preparado del 3-fluoro-4hidroxi-benzaldehído, bromuro de bencilo y carbonato de
cesio en acetonitrilo) (15,6 mmol) disuelto en una mezcla
de 15 ml de THF y 20 ml de 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro2(1H)-pirimidinona (DMPU) se añadieron y la mezcla de reacción se agitó a –78°C durante 30 min, y luego a 0°C durante
30 min. Después de esto, se paró la adición de la solución
de cloruro de amonio saturada acuosa y el compuesto se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas
combinadas se lavaron con agua, luego salmuera, se secaron
sobre sulfato de sodio anhídrido y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se cromatografió en gel de sílice (di
clorometano-dietil éter 1/1 (v/v) como eluyente). 4,9 g de
3-(4-benziloxi-3-fluoro-fenil)-3-hidroxi-2-isoproxi-propionato de etilo (mezcla de diasterómeros) se obtuvieron como
un aceite incoloro (83,3 % de la teoría).
MS : 376,0 (M)+.
b][rac]-3-(4-Benziloxi-3-fluoro-fenil)-2-isopropoxipropionato de etilo
A una solución enfriada (baño de hielo) de 4,9 g de 3(4-benziloxi-3-fluoro-fenil)-3-hidroxi-2-isoproxi-propionato de etilo (mezcla de diasterómeros) (13 mmol) se añadieron en 25 ml de ácido trifluoracético, 23,8 ml de trietilsilano (26,5 mmol) y 15 ml del diclorometano. La solución se agitó a 0°C durante 1 hora y a temperatura ambiente
durante 2 horas. Luego, la mezcla de reacción se vertió en
una mezcla de agua, bicarbonato de sodio y hielo. El compuesto se extrajo con terc-butil metil éter y después de
evaporación hasta sequedad, el residuo se cromatografió en
gel de sílice con diclorometano como eluyente. 3,27 g de
[rac]-3-(4-benziloxi-3-fluoro-fenil)-2-isopropoxi-propionato de etilo se obtuvieron como un aceite incoloro (69,7%
de la teoría).
MS: 360,2 (M)+.
c][rac]-3-(3-Fluoro-4-hidroxi-fenil)-2-isopropoxi-propionato de etilo
Se añadieron 0,5 g de paladio en carbón al 10% a una
solución de 3,7 g de [rac]-3-(4-benziloxi-3-fluoro-fenil)2-isopropoxi-propionato de etilo (10,26 mmol) en 30 ml de
THF y el compuesto se agitó bajo una atmósfera de H2, a
presión normal y temperatura ambiente, hasta que paró la
absorción del gas. Después de la filtración del catalizador
y la evaporación del filtrado, 2,7 g de [rac]-3-(3-fluoro4-hidroxi-fenil)-2-isopropoxi-propionato de etilo se obtuvieron como un aceite viscoso incoloro (97,3% de la teoría).
MS: 269,2 (M-H)-.
d] Ácido [rac]-3-{3-Fluoro-4-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-2-isopropoxi-propiónico.
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1
d], [rac]-3-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-2-isopropoxi-propionato de etilo reaccionó con [4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-metanol en tetrahidrofurano en presencia de trifenilfosfina y DEAD (azodiacarboxilato de dietilo) para proporcionar [rac]-3-{3-fluoro-4-[4-metil-2-(4trifluoro-metilfenil)-tiazol-5-ilmetoxi]fenil}-2isopropoxipropionato de etilo, que se saponificó en analogía al
procedimiento descrito en el ejemplo 4 e], para proporcionar el ácido [rac]-3-{3-fluoro-4-[4-metil-2-(4trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-2-isopropoxi-propiónico como un sólido amarillo claro.
MS: 496,2 (M-H)-.
Ejemplo 55
Ácido [rac]-3-{4-[2-(3,5-Dimetoxi-fenil)-tiazol-4ilmetoxi]-3-fluoro-fenil}-2-etoxi-propiónico.
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 14 b],
[rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-propionato de
etilo (ejemplo 7 a]) reaccionó con 4-clorometil-2-(3,5dimetoxi-fenil)-tiazol (preparado del 3,5-dimetoxitiobenzamida y 1,3-dicloroacetona en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 a]) en presencia de carbonato de cesio e yoduro de potasio para proporcionar [rac]3-{4-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-3-fluorofenil}-2-etoxi-propionato de etilo, que se saponificó en
analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 e], para
proporcionar el ácido [rac]-3-{4-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)tiazol-4-ilmetoxi]-3-fluoro-fenil}-2-etoxi-propiónico como
un sólido amarillo claro.
MS: 460,1 (M-H)-.
Ejemplo 56
Ácido [rac]-2-Etoxi-3-[3-fluoro-4-(2-fenil-tiazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propiónico.
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 14
b], [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-propionato
de etilo (ejemplo 7 a]) reaccionó con 4-clorometil-2-feniltiazol (preparado del tiobenzamida y 1,3-dicloroacetona en
analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 a]) en
presencia de carbonato de cesio y yoduro de potasio para
proporcionar [rac]-2-etoxi-3-[3-fluoro-4-(2-fenil-tiazol-4ilmetoxi)-fenil]-propionato de etilo, que se saponificó en
analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 e], para
proporcionar el ácido [rac]-2-etoxi-3-[3-fluoro-4-(2-feniltiazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propiónico como un sólido amarillo claro.
MS: 400,1 (M-H)-.
Ejemplo 57
Ácido [rac]-2-Etoxi-3-[3-fluoro-4-(2-p-tolil-tiazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propiónico.
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 14 b],
[rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-propionato de
etilo (ejemplo 7 a]) reaccionó con 4-clorometil-2-p-toliltiazol (preparado del 4-metil-tiobenzamida y 1,3dicloroacetona en analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 4 a]) en presencia de carbonato de cesio e yoduro
de potasio para proporcionar [rac]-2-etoxi-3-[3-fluoro-4(2-p-tolil-tiazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propionato de etilo,
que se saponificó en analogía al procedimiento descrito en
el ejemplo 4 e], para proporcionar el ácido [rac]-2-etoxi3-[3-fluoro-4-(2-p-tolil-tiazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propiónico como un sólido amarillo claro.
MS: 414,2 (M-H)-.
a] [rac]-3-(4-Benziloxi-2-etoxi-fenil)-2-etoxi-3-hidroxipropionato de etilo [mezcla de diasterómeros].
Se preparó LDA añadiendo 13,3 ml n-BuLi (1,5 M, hexano) a una solución de 2,85 ml (20,0 mmol) a una solución en
90 ml de. THF abs a –5 °C. Después de enfriar a –78 °C, se
añadió 2,81 ml (20,0 mmol) de etoxiacetato de etilo, disuelto en 10 ml de THF abs., y la mezcla se guardó durante
15 minutos a esta temperatura que asegura la desprotonación
completa. Se añadieron 2,05 g (8,0 mmol) de 4-benziloxi-2etoxi-benzaldehído [preparado del 2-hidroxi-4-benziloxibenzaldehído e yoduro de etilo en analogía al procedimiento
descrito durante 4-benziloxi-2-isopropoxi-benzaldehído en
Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1998), 46(2), 222-230:
2-hidroxi-4-benziloxi-benzaldehído, bromuro de isopropilo,
yoduro de potasio, carbonato de potasio, N,Ndimetilformamida, 100 °C], disuelto en 20 ml de THF abs.,
luego. Tras agitar durante 30 minutos a temperatura de hielo seco, la mezcla de reacción se paró con la solución de
cloruro de amonio, se calentó a 0 °C, luego se extrajo dos
veces con AcOEt, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de
sodio, y se evaporó hasta sequedad. La cromatografía de
flash (SiO2, hexano/AcOEt = 9:1 a 1:1) rindió 3,09 g (99 %
de la teoría) de [rac]-3-(4-benziloxi-2-etoxi-fenil)-2etoxi-3-hidroxi-propionato de etilo [mezcla de diasterómeros] como un aceite amarillo claro.
MS: 371,4 [(M+H)+ -H2O].
b] 3-(4-Benziloxi-2-etoxi-fenil)-2(Z,E)-etoxi-acrilato de
etilo
3,26 g (8,39 mmol) de [rac]-3-(4-benziloxi-2-etoxi-fenil)2-etoxi-3-hidroxi-propionato de etilo [mezcla de diasterómeros] y 0,15 g (0,84 mmol) del ácido 4-tolueno sulfónico
se agitó en 200 ml de benceno a reflujo durante 30 minutos.
Evaporación hasta sequedad seguida por cromatografía de
flash (SiO2, hexano/AcOEt = 95:5 a 4:1) rindió 2,12 g (68 %
de la teoría) de 3-(4-benziloxi-2-etoxi-fenil)-2(Z,E)etoxi-acrilato de etilo como un aceite amarillo claro.
MS: 370,1 (M)+.
c] [rac]-2-Etoxi-3-(2-etoxi-4-hidroxi-fenil)-propionato de
etilo
Se añadieron 0,90 g de Pd/C (10%) bajo argón a 4,49 g
(12,1 mmol) de 3-(4-benziloxi-2-etoxi-fenil)-2(Z,E)-etoxiacrilato de etilo disuelto en 80 ml de etanol. La atmósfera
se sustituyó luego con H2, y la suspensión se agitó rápidamente a temperatura ambiente durante dos horas. Filtración
sobre dicalite y evaporación del disolventes dio 4,23 g de
un aceite marrón claro. Cromatografía de flash (SiO2, hexa-
no/AcOEt = 95:5 a 1:1) rindió 3,41 g (99 % de la teoría) de
[rac]-2-etoxi-3-(2-etoxi-4-hidroxi-fenil)-propionato de
etilo como un aceite amarillo claro.
MS: 281,0 (M-H)-.
d] Ácido [rac]-2-Etoxi-3-{2-etoxi-4-[2-(5-metil-2-feniltiazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico.
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1
d], [rac]-2-etoxi-3-(2-etoxi-4-hidroxi-fenil)-propionato de
etilo reaccionó con 2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etanol
[Solicitud de Patente Internacional PCT (2002), WO 02/18355
A1] en tetrahidrofurano en presencia de trifenilfosfina y
DBAD (azodicarboxilato de di-terc-butilo) para proporcionar
[rac]-2-etoxi-3-{2-etoxi-4-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4il)-etoxi]-fenil}-propionato de etilo, que se saponificó en
analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 e], para
proporcionar el ácido [rac]-2-etoxi-3-{2-etoxi-4-[2-(5metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico como un
aceite incoloro.
MS: 454,3 (M-H)-.
Ejemplo 59
Ácido [rac]-2-Etoxi-3-(2-etoxi-4-{2-[5-metil-2-(4-trifluo
rometil-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1
d], [rac]-2-etoxi-3-(2-etoxi-4-hidroxi-fenil)-propionato de
etilo (ejemplo 58 c]) reaccionó con 2-[5-metil-2-(4trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-etanol [Solicitud de
Patente Internacional PCT (2001), WO 01/00603 A1] en tetrahidrofurano en presencia de trifenilfosfina y DBAD (azodicarboxilato de di-terc-butilo) para proporcionar [rac]-2etoxi-3-(2-etoxi-4-{2-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)tiazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propionato de etilo, que se saponificó en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 e], para proporcionar el ácido [rac]-2-etoxi-3-(2etoxi-4-{2-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4il]-etoxi}-fenil)-propiónico como un aceite incoloro.
MS: 522,3 (M-H)-.
Ejemplo 60
Ácido [rac]-2-etoxi-3-(3-metil-4-{2-[5-metil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1
d], [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-3-metil-fenil)-propionato de
etilo (ejemplo 4 c]) reaccionó con 2-[5-metil-2-(4trifluorometoxi-fenil)-tiazol-4-il]-etanol (preparado a
partir de [rac]-4-bromo-3-oxo-pentanoato de metilo [Solicitud de Patente Internacional PCT (2001), WO 01/79202] y 4trifluorometoxi-tiobenzamida en analogía a los procedimientos descritos en los ejemplos 12 a] y 12 b]) en tetrahidrofurano en presencia de trifenilfosfina y DEAD (dietil azodicarboxilato) para obtener [rac]-2-etoxi-3-(3-metil-4-{2
[5-metil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}fenil)-propionato de etilo, que además se saponificó en
analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 e], para
obtener el ácido [rac]-2-etoxi-3-(3-metil-4-{2-[5-metil-2(4-trifluorometoxi-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico en forma de sólido de color amarillo pálido.
MS: 508,3 (M-H)-.
Ejemplo 61
Ácido [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-{2-[5-metil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1
d], [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-propionato
de etilo (ejemplo 7 a]) reaccionó con 2-[5-metil-2-(4trifluorometoxi-fenil)-tiazol-4-il]-etanol (preparado a
partir de [rac]-4-bromo-3-oxo-pentanoato de metilo [Solicitud de Patente Internacional PCT (2001), WO 01/79202] y 4trifluorometoxi-tiobenzamida en analogía a los procedimientos descritos en los ejemplos 12 a] y 12 b]) en tetrahidrofurano en presencia de trifenilfosfina y DEAD (dietil azodicarboxilato) para obtener [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-{2[5-metil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}fenil)-propionato de etilo, que además se saponificó en
analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 e], para
obtener el ácido [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-{2-[5-metil-2(4-trifluorometoxi-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil) propiónico en forma de sólido incoloro.
MS: 514,2 (M+H)+.
Ácido [rac]-2-isopropoxi-3-{3-metoxi-4-[2-(5-metil-2-ptolil-tiazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1
d], el [rac]-3-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-2-isopropoxipropionato de etilo [preparado a partir de isopropoxiacetato de etilo (Tetrahedron (1982), 38(17), 2733-9) y 4benciloxi-3-metoxi-benzaldehído en analogía a los procedimientos descritos en los ejemplos 54 a) a c)] reaccionó con
2-(5-metil-2-p-tolil-tiazol-4-il)-etanol (preparado a partir de [rac]-4-bromo-3-oxo-pentanoato de metilo [Solicitud
de Patente Internacional PCT (2001), WO 01/79202] y 4metil-tiobenzamida en analogía a los procedimientos descritos en los ejemplos 12 a] y 12 b]) en tetrahidrofurano en
presencia de trifenilfosfina y DEAD (dietil azodicarboxilato) para obtener [rac]-2-isopropoxi-3-{3-metoxi-4-[2-(5metil-2-p-tolil-tiazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propionato de
etilo, que además se saponificó en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 e], para proporcionar el ácido
[rac]-2-isopropoxi-3-{3-metoxi-4-[2-(5-metil-2-p-toliltiazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico en forma de sólido
incoloro amorfo.
MS: 470,2 (M+H)+.
Ejemplo 63
Ácido [rac]-3-(3-fluoro-4-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)tiazol-4-il]-etoxi}-fenil)-2-isopropoxi-propiónico
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1
d], el [rac]-3-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-2-isopropoxi
propionato de etilo [ejemplo 54 c)] reaccionó con 2-[2-(4trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-etanol (preparado a partir de 4-clorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol
(ejemplo 18 a] y 4 a]) en analogía a la secuencia descrita
en los ejemplos 13 a] a 13 d]) en tetrahidrofurano en presencia de trifenilfosfina y DEAD (dietil azodicarboxilato)
para obtener [rac]-3-(3-fluoro-4-{2-[2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil)-2-isopropoxi-propionato
de etilo, que además se saponificó en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 e], para obtener el ácido
[rac]-3-(3-fluoro-4-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol4-il]-etoxi}-fenil)-2-isopropoxi-propiónico en forma de
sólido incoloro.
MS: 498,2 (M+H)+.
Ejemplo 64
Ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-metil-tiazol4-il]-etoxi}-3-metoxi-fenil)-2-etoxi-propiónico
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1
d], el [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-propionato de etilo [ejemplo 48 a)] reaccionó con 2-[2-(3,5dimetoxi-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etanol (preparado a
partir de [rac]-4-bromo-3-oxo-pentanoato de metilo [Solicitud de Patente Internacional PCT (2001), WO 01/79202] y
3,5-dimetoxi-tiobenzamida (Solicitud de Patente Internacional PCT(1992), WO 92/09586 A1) en analogía a los procedimientos descritos en los ejemplos 12 a] y 12 b]) en tetrahidrofurano en presencia de trifenilfosfina y DEAD (dietil azodicarboxilato) para obtener [rac]-3-(4-{2-[2-(3,4
dimetoxi-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-3-metoxi-fenil)-2-etoxi-propionato de etilo, que además se saponificó
en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 e],
para obtener el ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(3,4-dimetoxifenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-3-metoxi-fenil)-2-etoxipropiónico en forma de sólido de color amarillo pálido.
MS: 500,3 (M-H)-.
Ejemplo 65
Ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-metil-tiazol4-il]-etoxi}-3-metoxi-fenil)-2-isopropoxi-propiónico.
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1
d], el [rac]-3-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-2-isopropoxipropionato de etilo [preparado a partir de isopropoxiacetato de etilo (Tetrahedron (1982), 38(17), 2733-9) y 4benciloxi-3-metoxi-benzaldehído en analogía a los procedimientos descritos en los ejemplos de 54 a) a c)] reaccionó
con 2-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etanol
(preparado a partir de [rac]-4-bromo-3-oxo-pentanoato de
metilo [Solicitud de Patente Internacional PCT (2001), WO
01/79202] y 3,5-dimetoxitiobenzamida (Solicitud de Patente
Internacional PCT(1992), WO 92/09586 A1) en analogía a los
procedimientos descritos en los ejemplos 12 a] y 12 b]) en
tetrahidrofurano en presencia de trifenilfosfina y DEAD
(dietil azodicarboxilato) para obtener [rac]-3-(4-{2-[2(3,5-dimetoxi-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-3-metoxifenil)-2-isopropoxi-propionato de etilo, que además se saponificó en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 e], para obtener el ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5
dimetoxi-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-3-metoxifenil)-2-isopropoxipropiónico en forma de sólido incoloro.
MS: 514,3 (M-H)-.
Ejemplo 66
Ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-dimetil-fenil)-5-metil-tiazol4-il]-etoxi}-3-metoxi-fenil)-2-isopropoxi-propiónico
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1
d], [rac]-3-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-2-isopropoxi-propionato de etilo [preparado a partir de isopropoxi-acetato de
etilo (Tetrahedron (1982), 38(17), 2733-9) y 4-benciloxi-3metoxi-benzaldehído en analogía a los procedimientos descritos en los ejemplos del 54 a) al c)] reaccionó con 2-[2(3,5-dimetil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etanol (preparado
a partir de [rac]-4-bromo-3-oxo-pentanoato de metilo [Solicitud de Patente Internacional PCT (2001), WO 01/79202] y
3,5-dimetil-tiobenzamida (a partir de 3,5-dimetilbenzonitrilo y NaSH, NH4Cl en N,N-dimetilformamida) en analogía a los procedimientos descritos en los ejemplos 12 a]
y 12 b]) en tetrahidrofurano en presencia de trifenilfosfina y DEAD (dietil azodicarboxilato) para obtener [rac]-3(4-{2-[2-(3,5-dimetil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-3metoxi-fenil)-2-isopropoxi-propionato de etilo, que además
se saponificó en analogía al procedimiento descrito en el
ejemplo 4 e], para obtener el ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5dimetil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-3-metoxi-fenil)2-isopropoxi-propiónico en forma de sólido de color amarillo pálido.
MS: 482,3 (M-H)-.
Ejemplo 67
Ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-dimetil-fenil)-5-metil-tiazol4-il]-etoxi}-3-metoxi-fenil)-2-etoxi-propiónico
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1
d], [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-propionato
de etilo [ejemplo 48 a)] reaccionó con 2-[2-(3,5-dimetilfenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etanol (preparado a partir de
[rac]-4-bromo-3-oxo-pentanoato de metilo [Solicitud de Patente Internacional PCT (2001), WO 01/79202] y 3,5-dimetiltiobenzamida (a partir de 3,5-dimetil-benzonitrilo y NaSH,
NH4Cl en N,N-dimetilformamida) en analogía a los procedimientos descritos en los ejemplos 12 a] y 12 b]) en tetrahidrofurano en presencia de trifenilfosfina y DEAD (dietil azodicarboxilato) para obtener [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5dimetil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-3-metoxi-fenil)2-etoxi-propionato de etilo, que además se saponificó en
analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 e], para
obtener el ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-dimetil-fenil)-5metil-tiazol-4-il]-etoxi}-3-metoxi-fenil)-2-etoxi-propiónico en forma de sólido incoloro.
MS: 468,3 (M-H)-.
Ejemplo 68
a] [rac]-2-Etoxi-3-(5-etoxi-2-fluoro-4-hidroxi-fenil)-propionato de etilo
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1
a], el 4-benciloxi-5-etoxi-2-fluoro-benzaldehído [preparado
a partir de 5-etoxi-2-fluoro-4-hidroxi-benzaldehído [Solicitud de Patente Internacional PCT (2001), WO 01/90051 A1]
y bromuro de bencilo, carbonato de cesio en acetonitrilo]
reaccionó con cloruro de (1,2-dietoxi-2-oxoetil)trifenil
fosfonio [Tetrahedron 50 (25), 7543-56 (1994)] para obtener
el 3-(4-benciloxi-5-etoxi-2-fluoro-fenil)-2(Z,E)-etoxiacrilato de etilo. La hidrogenación de 3-(4-benciloxi-5etoxi-2-fluoro-fenil)-2(Z,E)-etoxi-acrilato de etilo tal
como se describe en el ejemplo 4 c] proporcionó [rac]-2etoxi-3-(5-etoxi-2-fluoro-4-hidroxi-fenil)-propionato de
etilo en forma de aceite viscoso incoloro.
MS: 299,2 (M-H)-.
b] Ácido [rac]-2-etoxi-3-{5-etoxi-2-fluoro-4-[2-(4isopropil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propiónico
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4
d], [rac]-2-etoxi-3-(5-etoxi-2-fluoro-4-hidroxi-fenil)propionato de etilo reaccionó con 4-clorometil-2-(4isopropil-fenil)-tiazol (preparado a partir de 4-isopropiltiobenzamida y 1,3-dicloroacetona en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 a]) en acetonitrilo en presencia de carbonato de cesio para obtener el [rac]-2-etoxi3-{5-etoxi-2-fluoro-4-[2-(4-isopropil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propionato de etilo, que además se saponificó
en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 e],
para obtener el ácido [rac]-2-etoxi-3-{5-etoxi-2-fluoro-4[2-(4-isopropil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propiónico
en forma de sólido de color amarillo pálido.
MS: 486,3 (M-H)-.
Ejemplo 69
Ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-tiazol-4
il]-etoxi}-5-etoxi-2-fluoro-fenil)-2-etoxi-propiónico
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4
d], el [rac]-2-etoxi-3-(5-etoxi-2-fluoro-4-hidroxi-fenil)propionato de etilo [ejemplo 68 a)] reaccionó con 2-[2-(4cloro-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etanol (preparado a partir de [rac]-4-bromo-3-oxo-pentanoato de metilo [Solicitud
de Patente Internacional PCT (2001), WO 01/79202] y 4cloro-tiobenzamida en analogía a los procedimientos descritos en los ejemplos 12 a] y 12 b]) en tetrahidrofurano en
presencia de trifenilfosfina y DEAD (dietil azodicarboxilato) para obtener [rac]-3-(4-{2-[2-(4-clorofenil)-5-metiltiazol-4-il]etoxi}-5-etoxi-2-fluorofenil)-2-etoxipropionato
de etilo, que además se saponificó en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 e], para proporcionar el
ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-tiazol-4il]-etoxi}-5-etoxi-2-fluoro-fenil)-2-etoxi-propiónico en
forma de sólido de color amarillo pálido.
MS: 508,1 (M+H)+.
Ejemplo 70
a] [rac]-3-(3,5-Difluoro-4-hidroxifenil)-2-etoxi-propionato
de etilo
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1
a], 4-benciloxi-3,5-difluoro-benzaldehído [preparado a partir de 3,5-difluoro-4-hidroxi-benzaldehído [Journal of Medicinal Chemistry (1989), 32(2), 450-5] y bromuro de bencilo, carbonato de cesio en acetonitrilo] reaccionó con cloruro de (1,2-dietoxi-2-oxoetil)trifenil fosfonio [Tetrahedron 50 (25), 7543-56 (1994)] para proporcionar 3-(4
benciloxi-3,5-difluoro-fenil)-2(Z,E)-etoxi-acrilato de etilo. La hidrogenación de 3-(4-benciloxi-3,5-difluoro-fenil)2(Z,E)-etoxi-acrilato de etilo tal como se describe en el
ejemplo 4 c] proporcionó 3-(3,5-difluoro-4-hidroxi-fenil)2(Z,E)-etoxi-acrilato de etilo. Con el fin de hidrogenar el
doble enlace en la parte del ácido acrílico, 3-(3,5difluoro-4-hidroxi-fenil)-2(Z,E)-etoxi-acrilato de etilo se
ha saponificado a ácido 3-(3,5-difluoro-4-hidroxi-fenil)2(Z,E)-etoxi-acrílico. El ácido 3-(3,5-Difluoro-4-hidroxifenil)-2(Z,E)-etoxi-acrílico se hidrogenó con paladio en
carbón con ácido acético dando el ácido [rac]-3-(3,5difluoro-4-hidroxi-fenil)-2-etoxi-propiónico que a continuación se re-esterificó en etanol en presencia de ácido ptoluenosulfónico para dar [rac]-3-(3,5-difluoro-4-hidroxifenil)-2-etoxi-propionato de etilo en forma de aceite viscoso de color amarillo pálido.
MS: 274 (M)+.
b] Ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-metiltiazol-4-il]-etoxi}-3,5-difluoro-fenil)-2-etoxi-propiónico
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1
d], el [rac]-3-(3,5-difluoro-4-hidroxi-fenil)-2-etoxipropionato de etilo reaccionó con 2-[2-(3,5-dimetoxifenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etanol (preparado a partir de
[rac]-4-bromo-3-oxo-pentanoato de metilo [Solicitud de Patente Internacional PCT (2001), WO 01/79202] y 3,5dimetoxitiobenzamida (Solicitud de Patente Internacional
PCT(1992), WO 92/09586 A1) en analogía a los procedimientos
descritos en los ejemplos 12 a] y 12 b]) en tetrahidrofura
no en presencia de trifenilfosfina y DEAD (dietil azodicarboxilato) para proporcionar [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-dimetoxifenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-3,5-difluoro-fenil)-2etoxi-propionato de etilo, que además se saponificó en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 e], para
proporcionar el ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-dimetoxifenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-3,5-difluoro-fenil)-2etoxi-propiónico en forma de sólido incoloro.
MS: 506,1 (M-H)-.
Ejemplo 71
Ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-tiazol-4il]-etoxi}-3,5-difluoro-fenil)-2-etoxi-propiónico
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4
d], el [rac]-3-(3,5-difluoro-4-hidroxi-fenil)-2-etoxipropionato de etilo [ejemplo 70 a)] reaccionó con 2-[2-(4cloro-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etanol (preparado a partir de [rac]-4-bromo-3-oxo-pentanoato de metilo [Solicitud
de Patente Internacional PCT (2001), WO 01/79202] y 4clorotiobenzamida en analogía al procedimiento descrito en
los ejemplos 12 a] y 12 b]) en tetrahidrofurano en presencia de trifenilfosfina y DEAD (dietil azodicarboxilato)
para proporcionar [rac]-3-(4-{2-[2-(4-cloro-fenil)-5-metiltiazol-4-il]-etoxi}-3,5-difluoro-fenil)-2-etoxi-propionato
de etilo, que además se saponificó en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 e], para proporcionar el
ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-tiazol-4il]-etoxi}-3,5-difluoro-fenil)-2-etoxi-propiónico en forma
de sólido amorfo de color amarillo pálido.
MS: 480,1 (M-H)-.
a] [rac]-4-[2-(5-Metil-2-p-tolil-tiazol-4-il)-etoxi]benzo[b]tiofeno-7-carbaldehído
0,275 g del (ejemplo 62) 2-(5-metil-2-p-tolil-tiazol4-il)-etanol anteriormente preparado (1,18 mmol) se disolvieron en 6 ml de tolueno y se trataron sucesivamente a 0o C
con 0,210 g de 4-hidroxi-benzo[b]tiofeno-7-carbaldehído
(1,18 mmol), 0,309 g de trifenilfosfina (1,18 mmol), y
0,238 g (1,18 mmol) de DIAD. El baño de hielo entonces se
eliminó y agitando continuadamente durante 6 h se puso en
hielo picado, se sometió dos veces a extracción con AcOEt,
se lavó con NaOH diluido, agua y una solución de NH4Cl, se
secó sobre sulfato magnésico, y la evaporación de los solventes, seguido de la cromatografía flash (SiO2, hexano/AcOEt=8/2), produjo finalmente 0,201 g del compuesto del
título en forma de un aceite incoloro.
MS: 394,1 (M+H)+.
b] [rac]-2-Etoxi-3-hidroxi-3-{4-[2-(5-metil-2-p-tolil-tiazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propionato de etilo
La solución LDA en THF se preparó de acuerdo con el
procedimiento estándar a partir de 0,102 g de diisopropilamina (1,0 mmol) y 0,61 ml de 1,5 M nBuLi (hexano) en 2 ml
de. THF abs a -10o C. Tras enfriar a -75o C, 0,121 g de
etoxiacetato de etilo (0,92 mmol), disueltos en 1 ml de
THF, se añadieron y se continuó agitando durante 30 min.
Hasta completar la formación de enolatos. 0,120 g del
[rac]-4-[2-(5-metil-2-p-tolil-tiazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]
tiofeno-7-carbaldehído anteriormente preparado (0,305
mmol), disueltos en 2 ml de THF, entonces se añadió a -75o C
y la mezcla se mantuvo durante otros 30 min. a esta temperatura. Se puso en hielo picado/NH4Cl, se extrajo dos veces
con AcOEt, se lavó con agua, se secó sobre sulfato magnésico, y la evaporación de los solventes, seguido de la cromtografía flash (SiO2, hexano/AcOEt=7/3) proporcionó 0,139 g
del compuesto del título (sin/anti-isómeros) en forma de
aceite amarillento.
MS: 526,3 (M+H)+.
c] [rac]-2-Etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-p-tolil-tiazol-4-il)etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propionato de etilo
0,138 g del [rac]-2-etoxi-3-hidroxi-3-{4-[2-(5-metil2-p-tolil-tiazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}propionato de etilo preparado anteriormente (0,263 mmol) se
disolvió en 1,3 ml de ácido trifluoroacético, se trató a 0o
C con 0,417 ml de trietilsilano (10 eq.) y entonces se mantuvo durante 4 h a 0o C bajo agitación enérgica, cuando la
TLC indicó la desaparición del material de partida. La mezcla de reacción entonces se puso en hielo picado
/AcOEt/NaHCO3, la fase orgánica se lavó con agua (pH de ac.
fase~8) y salmuera, se secó sobre sulfato magnésico, y se
evaporó a sequedad. La cromatografía flash (SiO2, hexano/AcOEt=82/18) proporcionó 0,090 g del compuesto del título en forma de aceite incoloro.
MS: 510,4 (M+H)+.
d] Ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-p-tolil-tiazol-4il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico
0,089 g del [rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-p-toliltiazol-4-il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propionato de etilo preparado anteriormente (0,175 mmol) se disolvieron en
1,1 ml de THF/EtOH=1/1, se trató con 0,53 ml de NaOH 1N (3
eq.), y se mantuvo a temperatura ambiente durante 1 h. La
mezcla de reacción entonces se puso en hielo picado
/AcOEt/HCl dil., la fase orgánica se lavó con agua, se secó
sobre sulfato magnésico, y se evaporó a sequedad. La cristalización a partir de hexano/AcOEt proporcionó finalmente
0,074 g del compuesto del título en forma de cristales de
color blanco con un punto de fusión de 126-27o C.
MS: 480,3 (M-H)-.
Ejemplo 73
Ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-tiazol4-il]-etoxi}-naftalen-1-il)-2-etoxi-propiónico
Se preparó de forma análoga a la del ejemplo 72, pero
usando en el paso a] 4-hidroxi-naftaleno-1-carbaldehído en
lugar de 4-hidroxi-benzo[b]tiofeno-7-carbaldehído y 2-[2(4-terc-butil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etanol (ejemplo
12 b]) en lugar de 2-(5-metil-2-p-tolil-tiazol-4-il)etanol, respectivamente, en forma de sólido de color blanco
con un punto de fusión de 90-93o C.
MS: 516,4 (M-H)-.
Ejemplo 74
Ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-tiazol4-il]-etoxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-2-etoxi-propiónico
Se preparó de forma análoga a la del ejemplo 72, pero
usando en el paso a] 2-[2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil
tiazol-4-il]-etanol (ejemplo 12 b]) en lugar de 2-(5-metil2-p-tolil-tiazol-4-il)-etanol, en forma de sólido de color
blanco con un punto de fusión de 152-54o C.
MS: 522,4 (M-H)-.
Ejemplo 75
Ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-{2-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metiltiazol-4-il]-etoxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-propiónico
Se preparó de forma análoga a la del ejemplo 72, pero
usando en el paso a] 2-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metiltiazol-4-il]-etanol (ver ejemplo 41) en lugar de 2-(5metil-2-p-tolil-tiazol-4-il)-etanol, y en forma de cristales de color blanco con un punto de fusión 120-22o C.
MS: 508,3 (M-H)-.
Ejemplo 76
Ácido [rac]-2-isopropoxi-3-(4-{2-[2-(4-isopropil-fenil)-5metil-tiazol-4-il]-etoxi}-naftalen-1-il)-propiónico
Se preparó de forma análoga a la del ejemplo 73, pero
usando en el paso a] 2-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metiltiazol-4-il]-etanol (ver el ejemplo 41) en lugar de 2-[2(4-terc-butil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etanol, y en el
paso b] isopropoxiacetato de etilo en lugar de etoxiacetato
de etilo, en forma de espuma de color blanco.
MS: 516,4 (M-H)-.
Ejemplo 77
Ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-{2-[2-(4-isopropil-fenil)-5-metiltiazol-4-il]-etoxi}-naftalen-1-il)-propiónico
Se preparó de forma análoga a la del ejemplo 76, pero
usando en el paso b] etoxiacetato de etilo en lugar de iso
- propoxiacetato
- de etilo, en forma de cristales de color
- blanco con un punto de fusión de 111-13o
- C.
- MS: 504,2 (M+H)+ .
- Ejemplo 78
Ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-p-tolil-tiazol-4il)-etoxi]-naftalen-1-il}-propiónico
Se preparó de forma análoga a la del ejemplo 72, pero
usando en el paso a] 4-hidroxi-naftaleno-1-carbaldehído en
lugar de 4-hidroxi-benzo[b]tiofeno-7-carbaldehído, en forma
de cristales de color blanco con un punto de fusión de 14041o C.
MS: 474,3 (M-H)-.
Ejemplo 79
Ácido [rac]-2-isopropoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico
Se preparó de forma análoga a la del ejemplo 72, pero
usando en el paso a] 2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etanol
(ver ejemplo 1) en lugar de 2-(5-metil-2-p-tolil-tiazol-4il)-etanol, y en el paso b] isopropoxiacetato de etilo en
lugar de etoxiacetato de etilo, en forma de sólido de color
blanco apagado con un punto de fusión de 73o C.
MS: 482,2 (M+H)+.
Ejemplo 80
Ácido [rac]-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etoxi]naftalen-1-il}-2-propoxi-propiónico
Se preparó de forma análoga a la del ejemplo 76, pero
usando en el paso a] 2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etanol
(ver ejemplo 1) en lugar de 2-[2-(4-isopropil-fenil)-5
metil-tiazol-4-il]-etanol, y en el paso b] propoxiacetato
de etilo en lugar de isopropoxiacetato de etilo, en forma
de sólido de color blanco con un punto de fusión de 95-99o
C.
MS: 474,3 (M-H)-.
Ácido [rac]-2-metoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-p-tolil-tiazol-4il)-etoxi]-naftalen-1-il}-propiónico
Se preparó de forma análoga a la del ejemplo 78, pero
usando en el paso b] metoxiacetato de etilo en lugar de
etoxiacetato de etilo, en forma de cristales de color blanco con un punto de fusión de 155-56o C.
MS: 462,2 (M+H)+.
Ejemplo 82
Ácido [rac]-3-{4-[2-(5-metil-2-p-tolil-tiazol-4-il)-etoxi]naftalen-1-il}-2-propoxipropiónico
Se preparó de forma análoga a la del ejemplo 81, pero
- usando
- en el paso b] propoxiacetato de etilo en lugar de
- metoxiacetato
- de etilo, en forma de cristales de color
- blanco con un punto de fusión de 123-24o
- C.
- MS: 488,3 (M-H).
- Ejemplo 83
Ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-metil-tiazol4-il]-etoxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-2-etoxi-propiónico
Se preparó de forma análoga a la del ejemplo 72, pero
usando en el paso a] 2-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-metiltiazol-4-il]-etanol (ver ejemplo 70 b]) en lugar de 2-(5metil-2-p-tolil-tiazol-4-il)-etanol, en forma de cristales
de color blanco con un punto de fusión de 148-50o C.
MS: 526.3 (M-H)-.
Ejemplo 84
Ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-metil-tiazol4-il]-etoxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-2-metoxi-propiónico
Se preparó de forma análoga a la del ejemplo 83, pero
usando en el paso b] metoxiacetato de etilo en lugar de
etoxiacetato de etilo, en forma de cristales de color blanco con un punto de fusión de 156-57o C.
MS: 512,3 (M-H)-.
Ejemplo 85
Ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-metil-tiazol4-il]-etoxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-2-isopropoxi-propiónico
Se preparó de forma análoga a la del ejemplo 83, pero
usando en el paso b] isopropoxiacetato de etilo en lugar de
etoxiacetato de etilo, en forma de cristales de color blanco con un punto de fusión de 150-52o C.
MS: 540,3 (M-H)-.
Ejemplo 86
Ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-tiazol4-il]-etoxi}-naftalen-1-il)-2-isopropoxi-propiónico
Se preparó de forma análoga a la del ejemplo 73, pero
usando en el paso b] isopropoxiacetato de etilo en lugar de
etoxiacetato de etilo, en forma de sólido de color blanco
con un punto de fusión de 75-85o C.
MS: 530,3 (M-H)-.
Ejemplo 87
Ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-tiazol
4-il]-etoxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-2-propoxi-propiónico
Se preparó de forma análoga a la del ejemplo 74, pero
usando en el paso b] propoxiacetato de etilo en lugar de
etoxiacetato de etilo, en forma de sólido de color blanco
con un punto de fusión de 76o C.
MS: 536,3 (M-H)-.
Ejemplo 88
Ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-metil-tiazol4-il]-etoxi}-naftalen-1-il)-2-etoxipropiónico
Se preparó de forma análoga a la del ejemplo 83, pero
usando en el paso a] 4-hidroxi-naftaleno-1-carbaldehído en
lugar de 4-hidroxi-benzo[b]tiofeno-7-carbaldehído, en forma
de cristales de color blanco con un punto de fusión de 13335o C.
MS: 520,3 (M-H)-.
Ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)etoxi]-naftalen-1-il}-propiónico
Se preparó de forma análoga a la del ejemplo 80, pero
usando en el paso b] etoxiacetato de etilo en lugar de propoxiacetato de etilo, en forma de sólido de color blanco
con un punto de fusión de 140-43o C.
MS: 460,3 (M-H)-.
Ejemplo 90
Ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico
Se preparó de forma análoga a la del ejemplo 89, pero
usando en el paso a] 4-hidroxi-benzo[b]tiofeno-7
carbaldehído en lugar de 4-hidroxi-naftaleno-1-carbaldehído, en forma de sólido de color blanco con punto de
fusión de 146-48o C.
MS: 466,2 (M-H)-.
Ejemplo 91
a] [rac]-2-Etoxi-3-[2-metil-4-(4-metil-2-fenil-tiazol-5ilmetoxi)-fenil]-propionato de etilo
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
c], el [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propionato
de etilo (ejemplo 10 b]) reaccionó con (4-metil-2-feniltiazol-5-il)-metanol [Solicitud de Patente Internacional
PCT (2002), WO 02/80899 A1] en presencia de trifenilfosfina
y dietil azodicarboxilato para proporcionar [rac]-2-etoxi3-[2-metil-4-(4-metil-2-fenil-tiazol-5-ilmetoxi)-fenil]propionato de etilo en forma de aceite incoloro.
MS: 440,2 (M+H)+, 396.3, 227,3.
b] Ácido [rac]-2-etoxi-3-[2-metil-4-(4-metil-2-feniltiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-propiónico
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
d], el [rac]-2-etoxi-3-[2-metil-4-(4-metil-2-fenil-tiazol5-ilmetoxi)-fenil]-propionato de etilo se trató con LiOH
para obtener ácido [rac]-2-etoxi-3-[2-metil-4-(4-metil-2fenil-tiazol-5-ilmetoxi)-fenil]-propiónico en forma de
aceite incoloro.
MS: 434,4 (M+Na)+, 412,2 (M+H)+, 315,1, 228,3.
Ejemplo 92
a] [rac]-3-{4-[2-(2-Cloro-fenil)-4-metil-tiazol-5-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propionato de etilo
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
c], el [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propionato
de etilo (ejemplo 10 b]) reaccionó con [2-(2-cloro-fenil)4-metil-tiazol-5-il]-metanol (preparado a partir de 2cloro-tiobenzamida y 2-cloro-acetoacetato de etilo en analogía a los procedimientos descritos en los ejemplos 33 a]
y 33 b]) en presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato
de di-etilo para proporcionar [rac]-3-{4-[2-(2-clorofenil)-4-metil-tiazol-5-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxipropionato de etilo en forma de aceite incoloro.
MS: 496,2 (M+Na)+, 474,1 (M+H)+.
b] Ácido [rac]-3-{4-[2-(2-cloro-fenil)-4-metil-tiazol-5ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
d], el [rac]-3-{4-[2-(2-cloro-fenil)-4-metil-tiazol-5-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propionato de etilo se trató
con LiOH para obtener el ácido [rac]-3-{4-[2-(2-clorofenil)-4-metil-tiazol-5-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxipropiónico en forma de aceite incoloro.
MS: 468,1 (M+Na)+, 446,2 (M+H)+, 371,3.
Ejemplo 93
a] 1-Bromo-2-fluoro-4-(fenilmetoxi)-benceno
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 23
b], 1-fluoro-3-(fenilmetoxi)-benceno (para la preparación
de 1-fluoro-3-(fenilmetoxi)-benceno ver: A. A. Durrani, J.
H. P. Timan, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1979, 8, 20792087) se trató con N-bromosuccinimida en presencia de ácido
sulfúrico concentrado para dar 1-bromo-2-fluoro-4
(fenilmetoxi)-benceno en forma de aceite incoloro.
b] 4-Benciloxi-2-fluoro-benzaldehído
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 23
c], el 1-bromo-2-fluoro-4-(fenilmetoxi)-benceno se trató
con n-BuLi y N,N-dimetilformamida en tetrahidrofurano seco
para proporcionar 4-benciloxi-2-fluoro-benzaldehído en forma de cristales de color blanco apagado.
MS: 230,1 (M)+.
c] (S)-4-Bencil-3-[(2S,3R)-3-(4-benciloxi-2-fluoro-fenil)2-etoxi-3-hidroxi-propionil]-oxazolidin-2-ona
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 17
a], (S)-4-bencil-3-etoxiacetil-oxazolidin-2-ona (para la
preparación de (S)-4-bencil-3-etoxiacetil-oxazolidin-2-ona
ver: D. Haigh, H. C. Birrell, B. C. C. Cantello, D. S. Eggleston, R. C. Haltiwanger, R. M. Hindlei, A. Ramaswami, N.
C. Stevens, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367)
reaccionó con 4-benciloxi-2-fluoro-benzaldehído en la presencia de trietilamina y di-n-butilboro triflato para dar
(S)-4-bencil-3-[(2S,3R)-3-(4-benciloxi-2-fluoro-fenil)-2etoxi-3-hidroxi-propionil]-oxazolidin-2-ona en forma de
espuma incolora. De acuerdo con la espectroscopia 1H-RMN,
uno de los cuatro isómeros es el más fuertemente predominante. La configuración se asignó a tientas como 2S,3R de
acuerdo con D. Haigh et al., Tetrahedron: Asymmetry 1999,
10, 1353-1367.
MS: 516,2 (M+Na)+, 476,2, 435,3, 419,3, 387,1, 330,2, 203,1.
d] (2S,3R)-3-(4-Benciloxi-2-fluoro-fenil)-2-etoxi-3-hidroxipropionato de metilo
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 17
b], (S)-4-bencil-3-[(2S,3R)-3-(4-benciloxi-2-fluoro-fenil)2-etoxi-3-hidroxi-propionil]-oxazolidin-2-ona se trató con
metóxido sódico en metanol para dar (2S,3R)-3-(4-benciloxi2-fluoro-fenil)-2-etoxi-3-hidroxi-propionato de metilo en
forma de líquido incoloro. De acuerdo con la espectroscopia
1H-RMN, se obtuvo un diastereisómero único.
MS: 371,3 (M+Na)+, 331,3, 303,2, 279,2, 242,2.
e] (2S)-3-(4-Benciloxi-2-fluoro-fenil)-2-etoxi-propionato
de metilo
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 17
c], (2S,3R)-3(4-benciloxi-2-fluoro-fenil)2-etoxi-3-hidroxipropionato de metilo se trató con trietilsilano en ácido
trifluoroacético para proporcionar (2S)-3-(4-benciloxi-2fluoro-fenil)-2-etoxi-propionato de metilo como líquido
incoloro.
MS: 355,2 (M+Na)+, 350,3 (M+NH4)+, 333,3 (M+H)+, 245,3.
f] (2S)-2-Etoxi-3-(2-fluoro-4-hidroxi-fenil)-propionato de
metilo
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 17
d], el (2S)-3-(4-benciloxi-2-fluoro-fenil)-2-etoxi-propionato de metilo se hidrogenó sobre 10 % paladio en carbón
para dar (2S)-2-etoxi-3-(2-fluoro-4-hidroxi-fenil)propionato de metilo en forma de líquido incoloro.
MS: 265,2 (M+Na)+, 260,2 (M+NH4)+, 243,3 (M+H)+, 197,1,
155,3.
g] (S)-3-{4-[2-(4-Cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2-fluorofenil}-2-etoxi-propionato de metilo
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 14
b], el (2S)-2-etoxi-3-(2-fluoro-4-hidroxi-fenil)-propionato
de metilo reaccionó con 4-clorometil-2-(4-cloro-fenil)tiazol (ejemplo 14 a]) en presencia de carbonato de cesio e
yoduro de potasio para proporcionar (S)-3-{4-[2-(4clorofenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2-fluoro-fenil}-2-etoxipropionato de metilo en forma de aceite de color amarillo
pálido.
MS: 472,0 (M+Na)+, 450,2 (M+H)+.
h] Ácido (S)-3-{4-[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2fluoro-fenil}-2-etoxi-propiónico
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
d], (S)-3-{4-[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2-fluoro-fenil}-2-etoxi-propionato de metilo se trató con LiOH
para obtener el ácido (S)-3-{4-[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4ilmetoxi]-2-fluoro-fenil}-2-etoxi-propiónico en forma de
sólido de color amarillo pálido.
MS: 436,1 (M+H)+, 390,9, 304,2, 261,7, 241,3.
Ejemplo 94
a] 4-Benciloxi-benzofurano
A una suspensión de carbonato potásico (2,68 g, 19,4
mmol) en N,N-dimetilformamida (8 ml) se añadió una solución
de 4-hidroxi-benzofurano (2,6 g, 19,4 mmol) en N,Ndimetilformamida (8 ml) a 2 °C bajo una atmósfera de argón
(para la preparación de 4-hidroxi-benzofurano ver: G.
Kneen, P. J. Maddocks, Syn. Commun. 1986, 16, 1635-1640).
Tras agitar durante 50 min a 2 °C, se añadió bromuro de
bencilo (3,3 ml, 19,4 mmol) durante un período de 15 min a
2 °C. La suspensión se agitó durante 30 min adicionales a 2
°C y durante 1,5 h a temperatura ambiente. Tras añadir agua
helada (20 ml), la solución se extrajo dos veces con éter
dietílico. Los extractos combinados se lavaron tres veces
con salmuera y se secaron sobre sulfato sódico. La evaporación del solvente proporcionó un aceite de color amarillo
que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano) para dar 4,3 g (19,2 mmol, 99 %) del compuesto
del título en forma de aceite incoloro.
MS: 224,1 (M)+.
b] 4-Benciloxi-benzofuran-7-carbaldehído
N,N-dimetilformamida seca (12,1 g, 166 mmol) se añadió
gota a gota con agitación y enfriando bajo una atmósfera de
argón para dar oxicloruro de fósforo (11,4 g, 75 mmol) a
tal tasa que la temperatura no excediera de 10 °C. Tras 30
min a 10 °C, se añadió gota a gota una solución de 4benciloxi-benzofurano (9,3 g, 41 mmol) en N,Ndimetilformamida (9 ml) en 30 min. La mezcla de reacción se
agitó durante 30 min a temperatura ambiente y entonces se
continuo calentando a 100 °C. Tras 10 min a 100 °C la mezcla se calentó a 85 °C durante 3 h, se enfrió a 10 °C, se
neutralizó con 25 % acetato sódico acuoso, enfriando, y
extrayendo con éter dietílico. El extracto se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado y agua y se secó sobre
sulfato sódico. La eliminación del solvente bajo presión
reducida dio un aceite de color marrón que se purificó por
cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/AcOEt=19/1)
para dar 1,8 g (7 mmol, 17 %) del compuesto del título en
forma de aceite de color amarillo.
MS: 252,1 (M)+.
c] 3-(4-Benciloxi-benzofuran-7-il)-2Z-etoxi-acrilato de
etilo
Una suspensión de cloruro de (1,2-dietoxi-2oxoetil)trifenil fosfonio (2,04 g, 4,8 mmol) y DBU (0,8 g,
5,2 mmol) en THF (40 ml) se agitó durante 10 min a temperatura ambiente baja una atmósfera de argón [para la preparación de cloruro de (1,2-dietoxi-2-oxoetil)trifenil fosfonio
ver: K. K. Bach, H. R. El-Seedi, H. M. Jensen, H. B. Nielsen, I. Tomson, K. B. G. Torssell, Tetrahedron 1994, 50,
7543-7556]. Se añadió 4-benciloxi-benzofuran-7-carbaldehído
(0,8 g, 3,2 mmol) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 12 h. El solvente se concentró bajo presión reducida,
el residuo se recogió sobre acetato de etilo, se lavó con
una solución de NH4Cl acuosa saturada y dos veces con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, el
solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se
purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/AcOEt=9/1) para dar 0,8 g (2,2 mmol, 69 %) del compuesto
del título en forma de aceite incoloro.
MS: 366,1 (M)+, 275,1, 173,0.
d] [rac]-2-Etoxi-3-(4-hidroxi-2,3-dihidro-benzofuran-7-il)propionato de etilo
Una solución de 3-(4-benciloxi-benzofuran-7-il)-2Zetoxi-acrilato de etilo (420 mg, 1,15 mmol) en metanol (17
ml) se hidrogenó sobre 10 % paladio en carbón (100 mg) a
temperatura ambiente durante 20 h. El catalizador se fil
tró, el solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice, hexano/AcOEt=4/1) para dar 240 mg (0,86 mmol, 75 %) del compuesto del título en forma de líquido incoloro.
MS: 279,1 (M-H)-, 265,2, 141,0.
e] [rac]-3-{7-[2-(4-Cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2,3dihidro-benzofuran-4-il}-2-etoxi-propionato de etilo
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 14
b], [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2,3-dihidro-benzofuran-7il)-propionato de etilo reaccionó con 4-clorometil-2-(4cloro-fenil)-tiazol (ejemplo 14 a]) en presencia de carbonato de cesio e yoduro de potasio para proporcionar [rac]3-{7-[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2,3-dihidrobenzofuran-4-il}-2-etoxi-propionato de etilo en forma de
aceite incoloro.
MS: 490,2 (M+H)+, 488,3 (M+H)+, 442,2, 414,2, 249,2.
f] Ácido [rac]-3-{7-[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]2,3-dihidro-benzofuran-4-il}-2-etoxi-propiónico
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
d], el [rac]-3-{7-[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]2,3-dihidro-benzofuran-4-il}-2-etoxi-propionato de etilo se
trató con LiOH para obtener ácido [rac]-3-{7-[2-(4-clorofenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2,3-dihidro-benzofuran-4-il}-2etoxi-propiónico en forma de aceite incoloro.
MS: 458,3 (M-H)-, 340,2, 283,2, 255,4.
Ejemplo 95
a] [rac]-3-(4-Benciloxi-benzofuran-7-il)-2-etoxi-propionato
de metilo
Se añadieron virutas de magnesio (0,5 g, 20,6 mmol) a
una solución en agitación de 3-(4-benciloxi-benzofuran-7il)-2Z-etoxi-acrilato de etilo (0,8 g, 2,18 mmol; ejemplo
94 c]) en metanol (26 ml) y THF (13 ml) a temperatura ambiente. La suspensión se conservó a 40 °C hasta que apareció hidrógeno. Entonces, el baño de calor se reemplazó por
un baño de agua, se añadieron virutas de magnesio adicionales (1 g, 41,2 mmol) y se continuo agitando la mezcla de
reacción durante 12 h. La suspensión se enfrió a 0 °C, entonces se añadió ácido clorhídrico acuoso al 25 % hasta que
el sólido se disolvió. La mezcla se extrajo dos veces con
acetato de etilo y las soluciones de acetato de etilo combinadas se lavaron tres veces con agua y se secaron sobre
sulfato sódico. El solvente se evaporó para obtener el compuesto del título (0,77 g, 2,16 mmol, 99 %) que se usó en
el próximo paso sin necesidad de purificación.
MS: 354,2 (M)+, 237,2.
b] [rac]-2-Etoxi-3-(4-hidroxi-benzofuran-7-il)-propionato
de metilo
Se añadieron dimetil sulfuro (4,4 ml, 60 mmol) y trifluoruro dietil eterato de boro (pureza del 46 %, 3,3 ml,
12 mmol) a una solución en frío de [rac]-3-(4-benciloxibenzofuran-7-il)-2-etoxi-propionato de metilo (0,85 g, 2,4
mmol) en diclorometano (25 ml) bajo una atmósfera de argón.
La mezcla se agitó durante 6 h a temperatura ambiente, se
puso en agua helada y se extrajo tres veces con diclorometano. El combinado de extractos se lavó con salmuera y se
secó sobre sulfato sódico. La eliminación del solvente bajo
presión reducida dio un aceite de color marrón que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, hexano/AcOEt=4/1) para dar 0,45 g (1,7 mmol, 71 %) del compuesto de título en forma de aceite de color amarillo pálido.
MS: 263,0 (M-H)-.
c] [rac]-3-{7-[2-(4-Cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]benzofuran-4-il}-2-etoxipropionato de metilo
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 14
b], [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-benzofuran-7-il)-propionato
de metilo reaccionó con 4-clorometil-2-(4-cloro-fenil)tiazol (ejemplo 14 a]) en presencia de carbonato de cesio e
yoduro potásico para proporcionar [rac]-3-{7-[2-(4-clorofenil)tiazol-4-ilmetoxi]benzofuran-4-il}-2-etoxi-propionato
de metilo en forma de aceite incoloro.
MS: 489,3 (M+NH4)+, 472,2 (M+H)+, 426,3, 325,3, 225,3.
d] Ácido [rac]-3-{7-[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]benzofuran-4-il}-2-etoxi-propiónico
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
d], [rac]-3-{7-[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]benzofuran-4-il}-2-etoxipropionato de metilo se trató con
LiOH para obtener el ácido [rac]-3-{7-[2-(4-cloro-fenil)tiazol-4-ilmetoxi]-benzofuran-4-il}-2-etoxi-propiónico en
forma de sólido incoloro.
MS: 456,2 (M-H)-, 410,2, 340,1.
Ejemplo 96
a] [rac]-2-Etoxi-3-[2-metil-4-(5-metil-2-fenil-tiazol-4ilmetoxi)-fenil]-propionato de etilo
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 14
b], el [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propionato
de etilo (ejemplo 10 b]) reaccionó con 4-bromometil-5metil-2-fenil-tiazol [Solicitud de Patente Internacional
PCT (2001), WO 0119805 A1] en presencia de carbonato de
cesio e yoduro potásico para proporcionar [rac]-2-etoxi-3[2-metil-4(5-metil-2-fenil-tiazol-4-ilmetoxi)-fenil]propionato de etilo en forma de líquido incoloro.
MS: 462,3 (M+Na)+, 440,4 (M+H)+, 394,3, 229,2.
b] Ácido [rac]-2-etoxi-3-[2-metil-4-(5-metil-2-feniltiazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propiónico
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
d], el [rac]-2-etoxi-3-[2-metil-4-(5-metil-2-fenil-tiazol4-ilmetoxi)-fenil]-propionato de etilo se trató con LiOH
para obtener el ácido [rac]-2-etoxi-3-[2-metil-4-(5-metil2-fenil-tiazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propiónico en forma de
líquido incoloro.
MS: 434,2 (M+Na)+, 412,3 (M+H)+, 313,2, 229,2.
Ejemplo 97
a][rac]-3-{4-[2-(4-Cloro-fenil)-5-metil-tiazol-4-ilmetoxi]2-metil-fenil}-2-etoxi-propionato de etilo
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 14
b], el [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propionato
de etilo (ejemplo 10 b]) reaccionó con 4-bromometil-2-(4cloro-fenil)-5-metil-tiazol (JP 62178590 A2) en presencia
de carbonato de cesio e yoduro de potasio para proporcionar
[rac]-3-{4-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-tiazol-4-ilmetoxi]-2metil-fenil}-2-etoxi-propionato de etilo en forma de cristales de color amarillo pálido.
MS: 496,1 (M+Na)+, 476,3 (M+H)+, 474,2 (M+H)+, 263,2.
b] Ácido [rac]-3-{4-[2-(4-cloro-fenil)-5-metil-tiazol-4ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
d], [rac]-3-{4-[2-(4-clorofenil)-5-metiltiazol-4-ilmetoxi]2-metil-fenil}-2-etoxi-propionato de etilo se trató con
LiOH para obtener el ácido [rac]-3-{4-[2-(4-clorofenil)-5metil-tiazol-4-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxipropiónico
en forma de sólido incoloro.
MS: 468,3 (M+Na)+, 446,2 (M+H)+.
Ejemplo 98
a] [rac]-2-Etoxi-3-(4-{2-[2-(4-metoxi-fenil)-5-metiltiazol-4-il]-etoxi}-2-metil-fenil)-propionato de etilo
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
c], [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propionato de
etilo (ejemplo 10 b]) reaccionó con 2-[2-(4-metoxi-fenil)5-metil-tiazol-4-il]-etanol (preparado a partir de [rac]-4bromo-3-oxo-pentanoato de metilo [Solicitud de Patente Internacional PCT (2001), WO 01/79202] y 4-metoxitiobenzamida en analogía a los procedimientos descritos en
los ejemplos 12 a] y 12 b]) en presencia de trifenilfosfina
y di-terc-butil azodicarboxilato para proporcionar [rac]-2etoxi-3-(4-{2-[2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]etoxi}-2-metil-fenil)-propionato de etilo en forma de cristales de color amarillo.
b] Ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-{2-[2-(4-metoxi-fenil)-5-metiltiazol-4-il]-etoxi}-2-metil-fenil)-propiónico
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
d], el [rac]-2-etoxi-3-(4-{2-[2-(4-metoxi-fenil)-5-metiltiazol-4-il]-etoxi}-2-metil-fenil)-propionato de etilo se
trató con LiOH para obtener el ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-{2[2-(4-metoxi-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etoxi}-2-metilfenil)-propiónico en forma de aceite incoloro.
MS: 478,5 (M+Na)+, 456,5 (M+H)+.
Ejemplo 99
a] [rac]-2-Etoxi-3-(4-{2-[2-(4-metoxi-fenil)-tiazol-4-il]etoxi}-2-metil-fenil)-propionato de etilo
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
c], el [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propionato
de etilo (ejemplo 10 b]) reaccionó con 2-[2-(4-metoxifenil)-tiazol-4-il]-etanol (preparado a partir de 4-metoxitiobenzamida y 1,3-dicloroacetona en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 4 a] para proporcionar 4clorometil-2-(4-metoxi-fenil)-tiazol, seguido de la elongación de la cadena lateral en analogía a la secuencia descrita en el ejemplo 13 a] a 13 d]) en presencia de trifenilfosfina y di-terc-butil azodicarboxilato para proporcionar [rac]-2-etoxi-3-(4-{2-[2-(4-metoxi-fenil)-tiazol-4-il]etoxi}-2-metil-fenil)-propionato de etilo en forma de sólido de color amarillo pálido.
MS: 492,3 (M+Na)+, 470,2 (M+H)+, 424,3, 396,3.
b] Ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-{2-[2-(4-metoxi-fenil)-tiazol4-il]-etoxi}-2-metil-fenil)-propiónico
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
d], el [rac]-2-etoxi-3-(4-{2-[2-(4-metoxi-fenil)-tiazol-4il]-etoxi}-2-metil-fenil)-propionato de etilo se trató con
LiOH para obtener el ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-{2-[2-(4metoxi-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-2-metil-fenil)-propiónico
en forma de líquido incoloro.
MS: 440,3 (M-H)-, 394,1.
Ejemplo 100
a] [rac]-2-Etoxi-3-{4-[2-(3-metoxi-fenil)-4-metil-tiazol-5ilmetoxi]-2-metil-fenil}-propionato de etilo
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
c], el [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propionato
de etilo (ejemplo 10 b]) reaccionó con [2-(3-metoxi-fenil)4-metil-tiazol-5-il]-metanol (preparado a partir de 3metoxi-tiobenzamida [Solicitud de Patente Internacional PCT
(2002), WO 0100433 A1] y 2-cloro-acetoacetato de etilo en
analogía a los procedimientos descritos en el ejemplo 33 a]
y 33 b]) en presencia de trifenilfosfina y di-terc-butil
azodicarboxilato para proporcionar [rac]-2-etoxi-3-{4-[2(3-metoxi-fenil)-4-metil-tiazol-5-ilmetoxi]-2-metil-fenil}propionato de etilo en forma de sólido de color amarillo
pálido.
MS: 492,3 (M+Na)+, 470,2 (M+H)+, 426,4, 339,2, 255,2.
b] Ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(3-metoxi-fenil)-4-metiltiazol-5-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-propiónico
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
d], [rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(3-metoxi-fenil)-4-metil-tiazol5-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-propionato de etilo se trató con
LiOH para obtener el ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(3-metoxifenil)-4-metil-tiazol-5-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-propiónico
en forma de espuma incolora.
MS: 440,3 (M-H)-, 394,1, 255,3.
Ejemplo 101
a] [rac]-3-{4-[2-(2,4-Dicloro-fenil)-4-metil-tiazol-5ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propionato de etilo
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
c], [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propionato de
etilo (ejemplo 10 b]) reaccionó con 2-(2,4-dicloro-fenil)5-metoximetil-4-metil-tiazol (preparado a partir de 2,4dicloro-tiobenzamida y 2-cloro-acetoacetato de etilo en
analogía a los procedimientos descritos en los ejemplos 33
a] y 33 b]) en presencia de tributilfosfina y N,N,N’,N’tetrametil azodicarboxamida para proporcionar [rac]-3-{4[2-(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-tiazol-5-ilmetoxi]-2-metilfenil}-2-etoxi-propionato de etilo en forma de líquido incoloro.
MS: 510,4 (M+H)+, 509,3 (M+H)+, 508,3 (M+H)+.
b] Ácido [rac]-3-{4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-tiazol5-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
d], el [rac]-3-{4-[2-(2,4-dicloro-fenil)-4-metil-tiazol-5ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2-etoxi-propionato de etilo se
trató con LiOH para obtener el ácido [rac]-3-{4-[2-(2,4dicloro-fenil)-4-metil-tiazol-5-ilmetoxi]-2-metil-fenil}-2etoxi-propiónico en forma de sólido incoloro.
MS: 478,1 (M-H)-, 432,2.
Ejemplo 102
a] [rac]-3-(4-{3-[2-(4-terc-Butil-fenil)-5-metil-tiazol-4il]-propoxi}-2-metil-fenil)-2-etoxi-propionato de etilo
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
c], el [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propionato
de etilo (ejemplo 10 b]) reaccionó con 3-[2-(4-terc-butilfenil)-5-metil-tiazol-4-il]-propan-1-ol (preparado a partir
de metanosulfonato de 2-[2-(4-terc-butil-fenil)-5-metiltiazol-4-il]-etilo [obtenido a partir de 2-[2-(4-tercbutil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-etanol (ejemplo 12 b]) y
cloruro de metanosulfonilo en piridina a 0oC] de acuerdo con
la secuencia descrita en los ejemplos 13 a] a d]) en presencia de tributilfosfina y N,N,N’,N’-tetrametil azodicarboxamida para proporcionar [rac]-3-(4-{3-[2-(4-terc-butilfenil)-5-metil-tiazol-4-il]-propoxi}-2-metil-fenil)-2etoxi-propionato de etilo en forma de líquido incoloro.
MS: 546,4 (M+Na)+, 524,4 (M+H)+, 425,5.
b] Ácido [rac]-3-(4-{3-[2-(4-terc-butil-fenil)-5-metiltiazol-4-il]-propoxi}-2-metil-fenil)-2-etoxi-propiónico
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
d], el [rac]-3-(4-{3-[2-(4-terc-butil-fenil)-5-metiltiazol-4-il]-propoxi}-2-metil-fenil)-2-etoxi-propionato de
etilo se trató con LiOH para obtener el ácido [rac]-3-(4{3-[2-(4-terc-butil-fenil)-5-metil-tiazol-4-il]-propoxi}-2metil-fenil)-2-etoxi-propiónico en forma de líquido incoloro.
MS: 494,4 (M-H)-, 450,2.
Ejemplo 103
a] 4-Benciloxi-2,6-dimetil-benzaldehído
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 23
a], el 4-hidroxi-2,6-dimetil-benzaldehído reaccionó con
bromuro de bencilo en presencia de carbonato de potasio
para proporcionar el 4-benciloxi-2,6-dimetil-benzaldehído
en forma de líquido de color naranja.
MS: 241,2 (M+H)+, 181,0.
b] (S)-4-Bencil-3-[(2S,3R)-3-(4-benciloxi-2,6-dimetilfenil)-2-etoxi-3-hidroxi-propionil]-oxazolidin-2-ona
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 17
a], la (S)-4-bencil-3-etoxiacetil-oxazolidin-2-ona (para la
preparación de (S)-4-bencil-3-etoxiacetil-oxazolidin-2-ona
ver: D. Haigh, H. C. Birrell, B. C. C. Cantello, D. S. Eggleston, R. C. Haltiwanger, R. M. Hindlei, A. Ramaswami, N.
C. Stevens, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 1353-1367)
reaccionó con 4-benciloxi-2,6-dimetil-benzaldehído en presencia de trietilamina y triflato de di-n-butilboro para
dar (S)-4-bencil-3-[(2S,3R)-3-(4-benciloxi-2,6-dimetilfenil)-2-etoxi-3-hidroxi-propionil]-oxazolidin-2-ona en
forma de líquido incoloro. De acuerdo con la espectroscopia
1H-RMN, uno de los cuatro isómeros es el fuertemente predominante. La configuración se asignó a tanteo como 2S,3R de
acuerdo con D. Haigh et al., Tetrahedron: Asymmetry 1999,
10, 1353-1367.
MS: 526,3 (M+Na)+, 486,3, 358,2, 309,1, 281,2, 237,2.
c] (2S,3R)-3-(4-Benciloxi-2,6-dimetil-fenil)-2-etoxi-3hidroxi-propionato de metilo
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 17
b], la (S)-4-bencil-3-[(2S,3R)-3-(4-benciloxi-2,6-dimetilfenil)-2-etoxi-3-hidroxi-propionil]-oxazolidin-2-ona se
trató con metóxido sódico en metanol para dar (2S,3R)-3-(4
benciloxi-2,6-dimetil-fenil)-2-etoxi-3-hidroxi-propionato
de metilo en forma de líquido incoloro. De acuerdo con la
espectroscopia 1H-RMN, se obtuvo un simple diasterómero.
MS: 381,2 (M+Na)+, 376,3 (M+NH4)+, 341,2, 313,2, 213,3.
d] (2S)-3-(4-Benciloxi-2,6-dimetil-fenil)-2-etoxi-propionato de metilo
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 17
c], el (2S,3R)-3-(4-benciloxi-2,6-dimetil-fenil)-2-etoxi-3hidroxi-propionato de metilo se trató con trietilsilano en
- ácido
- trifluoroacético para proporcionar (2S)-3-(4
- benciloxi-2,6-dimetil-fenil)-2-etoxi-propionato
- de metilo
- en forma de líquido incoloro.
- MS: 360,3 (M+NH4)+, 284,1, 201,1.
e] (2S)-2-Etoxi-3-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-propionato
de metilo
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 17
d], el (2S)-3-(4-benciloxi-2,6-dimetil-fenil)-2-etoxi-propionato de metilo se hidrogenó en paladio 10 % en carbón
para dar (2S)-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-propionato de metilo en forma de líquido incoloro.
MS: 275,2 (M+Na)+, 270,3 (M+NH4)+, 253,3 (M+H)+.
f] (S)-3-{4-[2-(4-Cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2,6dimetil-fenil}-2-etoxi-propionato de metilo
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 14
b], el (2S)-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)propionato de metilo reaccionó con 4-clorometil-2-(4-clorofenil)-tiazol (ejemplo 14 a]) en presencia de carbonato de
cesio e yoduro potásico para proporcionar (S)-3-{4-[2-(4
cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2,6-dimetil-fenil}-2-etoxipropionato de metilo en forma de sólido de color blanco
apagado.
g] Ácido (S)-3-{4-[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]2,6-dimetil-fenil}-2-etoxi-propiónico
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
d], el (S)-3-{4-[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2,6dimetil-fenil}-2-etoxi-propionato de metilo se trató con
LiOH para obtener el ácido (S)-3-{4-[2-(4-cloro-fenil)tiazol-4-ilmetoxi]-2,6-dimetil-fenil}-2-etoxi-propiónico en
forma de sólido de color amarillo pálido.
MS: 444,3 (M-H)-, 381,0, 309,2.
Ejemplo 104
a] 5-Clorometil-2-(4-cloro-fenil)-4-metil-tiazol
A una suspensión de [2-(4-cloro-fenil)-4-metil-tiazol5-il]-metanol (643 mg, 2,7 mmol; obtenida a partir de 4cloro-tiobenzamida y 2-cloro-acetoacetato de etilo en analogía a los procedimientos descritos en los ejemplos 33 a] y 33 b]) en cloroformo (4 ml) se añadió cloruro de tionilo (390 µl, 5,4 mmol) a –10 °C bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min, se añadió una solución de bicarbonato sódico acuosa / agua helada 1/1 y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua helada/salmuera 1/1, se secaron sobre sulfato magnésico y el solvente se evaporó al vacío para dar el compuesto del título (595 mg, 2,3 mmol, 86 %) en forma de sólido incoloro.
MS: 262,3 (M)+, 240,2.
b] [2-(4-Cloro-fenil)-4-metil-tiazol-5-il]-acetonitrilo
Se añadió cianuro de tetrabutilamonio (804 mg, 3 mmol)
a una solución de 5-clorometil-2-(4-cloro-fenil)-4-metiltiazol (595 mg, 2,3 mmol) en acetonitrilo (25 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se añadieron una solución de bicarbonato sódico acuosa saturada/agua helada 1/1 y éter dietílico y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo una vez más con éter dietílico, las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua
helada/salmuera 1/1, se secaron sobre sulfato sódico y el
solvente se evaporó al vacío para dar unos cristales de
color naranja que se purificaron por cromatografía en columna (gel de sílice, ciclohexano/AcOEt) para proporcionar
370 mg (1,5 mmol, 65 %) del compuesto del título en forma
de sólido de color amarillo pálido.
MS: 249,4 (M+H)+, 224,5, 217,5.
c] 2-[2-(4-Cloro-fenil)-4-metil-tiazol-5-il]-etanol
Una solución de ácido [2-(4-cloro-fenil)-4-metiltiazol-5-il]-acético (300 mg, 1,1 mmol; preparada a partir
de [2-(4-cloro-fenil)-4-metil-tiazol-5-il]-acetonitrilo en
analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 13 b]) en
tetrahidrofurano (4.5 ml) se trató a 0 °C con el complejo
boro-tetrahidrofurano (solución 1 M en tetrahidrofurano;
2,8 ml, 2,8 mmol). El baño de enfriamiento se eliminó y la
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante
16 h. Se trató cuidadosamente con MeOH y agua helada, se
extrajo dos veces con AcOEt, se lavó con agua hela
da/salmuera 1/1, se secó sobre sulfato magnésico, y la evaporación del solvente dejó un producto bruto que se sometió
a reflujo durante 30 min en MeOH para liberar cuantitativa-
mente el alcohol libre. El solvente se evaporó al vacío y
el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de
sílice, heptano/AcOEt) para proporcionar 240 mg (0,95 mmol,
84 %) del compuesto del título en forma de sólido incoloro.
MS: 254,3 (M+H)+, 228,3.
d] [rac]-3-(4-{2-[2-(4-Cloro-fenil)-4-metil-tiazol-5-il]etoxi}-2-metil-fenil)-2-etoxi-propionato de etilo
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
c], el [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propionato
de etilo (ejemplo 10 b]) reaccionó con 2-[2-(4-clorofenil)-4-metil-tiazol-5-il]-etanol en presencia de tributilfosfina y N,N,N’,N’-tetrametil azodicarboxamida para
proporcionar [rac]-3-(4-{2-[2-(4-cloro-fenil)-4-metil-tiazol-5-il]-etoxi}-2-metil-fenil)-2-etoxi-propionato de etilo
en forma de líquido incoloro.
MS: 490,2 (M+H)+, 488,3 (M+H)+, 444,2, 356,3.
e] Ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(4-cloro-fenil)-4-metil-tiazol-5il]-etoxi}-2-metil-fenil)-2-etoxi-propiónico
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
d], el [rac]-3-(4-{2-[2-(4-cloro-fenil)-4-metil-tiazol-5il]-etoxi}-2-metil-fenil)-2-etoxi-propionato de etilo se
trató con LiOH para obtener el ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(4cloro-fenil)-4-metil-tiazol-5-il]-etoxi}-2-metil-fenil)-2etoxi-propiónico en forma de sólido de color amarillo pálido.
MS: 458,3 (M-H)-, 412,2.
Ejemplo 105
a] [rac]-2-Etoxi-3-{2-metil-4-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-propionato de etilo
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 14
b], el [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propionato
de etilo (ejemplo 10 b]) reaccionó con 5-clorometil-4metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol [Solicitud de Patente Internacional PCT (2002), WO 0292590 A1] en presencia
de carbonato de cesio e yoduro potásico para proporcionar
[rac]-2-etoxi-3-{2-metil-4-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-propionato de etilo en
forma de líquido incoloro.
MS: 530,3 (M+Na)+, 508,3 (M+H)+, 256,1.
b] Ácido [rac]-2-etoxi-3-{2-metil-4-[4-metil-2-(4trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-propiónico
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
d], el [rac]-2-etoxi-3-{2-metil-4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-propionato de etilo
se trató con LiOH para obtener el ácido [rac]-2-etoxi-3-{2metil-4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5ilmetoxi]-fenil}-propiónico en forma de sólido de color
amarillo pálido.
MS: 478,2 (M-H)-, 434,3.
Ejemplo 106
a] [rac]-3-(4-{2-[2-(2-Cloro-fenil)-4-metil-tiazol-5-il]etoxi}-2-metil-fenil)-2-etoxi-propionato de etilo
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
c], [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propionato de
etilo (ejemplo 10 b]) reaccionó con 2-[2-(2-cloro-fenil)-4metil-tiazol-5-il]-etanol (preparado a partir de [2-(2cloro-fenil)-4-metil-tiazol-5-il]-metanol (obtenido a partir de 2-cloro-tiobenzamida y 2-cloro-acetoacetato de etilo
en analogía a los procedimientos descritos en los ejemplos
33 a] y 33 b]) de acuerdo con la secuencia descrita en los
ejemplos del 104 a] al c]) en presencia de trifenilfosfina
y di-terc-butil azodicarboxilato para proporcionar [rac]-3(4-{2-[2-(2-cloro-fenil)-4-metil-tiazol-5-il]-etoxi}-2metil-fenil)-2-etoxi-propionato de etilo en forma de líquido incoloro.
MS: 510,3 (M+Na)+, 490,4 (M+H)+, 488,2 (M+H)+, 350,3, 296,4,
250,3.
b] Ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(2-cloro-fenil)-4-metil-tiazol-5il]-etoxi}-2-metil-fenil)-2-etoxi-propiónico
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
d], el [rac]-3-(4-{2-[2-(2-cloro-fenil)-4-metil-tiazol-5il]-etoxi}-2-metil-fenil)-2-etoxi-propionato de etilo se
trató con LiOH para obtener el ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(2cloro-fenil)-4-metil-tiazol-5-il]-etoxi}-2-metil-fenil)-2etoxi-propiónico en forma de líquido incoloro.
MS: 458,1 (M-H)-, 412,0, 255,2.
Ejemplo 107
a] (S)-2-Etoxi-3-{2-etil-4-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-propionato de metilo
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 14
b], el (2S)-2-etoxi-3-(2-etil-4-hidroxi-fenil)-propionato
de metilo (ejemplo 23 g]) reaccionó con 5-clorometil-4metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol [Solicitud de Patente Internacional PCT (2002), WO 0292590 A1] en presencia
de carbonato de cesio e yoduro potásico para proporcionar
(S)-2-etoxi-3-{2-etil-4-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-propionato de metilo en forma de
aceite incoloro.
MS: 530,3 (M+Na)+, 508,4 (M+H)+, 343,3, 300,3, 259,3.
b] Ácido (S)-2-etoxi-3-{2-etil-4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-propiónico
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
d], (S)-2-etoxi-3-{2-etil-4-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-propionato de metilo se
trató con LiOH para obtener el ácido (S)-2-etoxi-3-{2-etil4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]fenil}-propiónico en forma de sólido de color amarillo.
MS: 516,2 (M+Na)+, 494,2 (M+H)+, 429,0, 371,3, 256,1.
Ejemplo 108
a] (S)-3-{2,6-Dimetil-4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-2-etoxi-propionato de metilo
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 14
b], (2S)-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2,6-dimetil-fenil)-propionato
de metilo (ejemplo 103 e]) reaccionó con 5-clorometil-4metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol [Solicitud de Patente Internacional PCT (2002), WO 0292590 A1] en presencia
de carbonato de cesio e yoduro potásico para proporcionar
(S)-3-{2,6-dimetil-4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-2-etoxi-propionato de metilo en
forma de aceite de color amarillo.
MS: 530,3 (M+Na)+, 508,3 (M+H)+, 443,5, 342,1, 269,2.
b] Ácido (S)-3-{2,6-dimetil-4-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-2-etoxi-propiónico
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
d], (S)-3-{2,6-dimetil-4-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-2-etoxipropionato de metilo se trató con LiOH para obtener el ácido (S)-3-{2,6dimetil-4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5ilmetoxi]-fenil}-2-etoxi-propiónico en forma de sólido de
color amarillo.
MS: 494,2 (M+H)+, 388,3.
Ejemplo 109
a] [rac]-2-Etoxi-3-{2-metil-4-[2-(4-trifluorometil-fenil)tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-propionato de etilo
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
c], [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propionato de
etilo (ejemplo 10 b]) reaccionó con [2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-metanol [Solicitud de Patente Internacional PCT (2002), WO 02/062774 A1] en presencia de tributilfosfina y N,N,N’,N’-tetrametil azodicarboxamida para
proporcionar [rac]-2-etoxi-3-{2-metil-4-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-propionato de etilo
en forma de cristales de color amarillo.
MS: 516,2 (M+Na)+, 494,2 (M+H)+, 356,3, 242,4.
b] Ácido [rac]-2-etoxi-3-{2-metil-4-[2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-propiónico
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
d], el [rac]-2-etoxi-3-{2-metil-4-[2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-propionato de etilo se
trató con LiOH para obtener el ácido [rac]-2-etoxi-3-{2metil-4-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]fenil}propiónico en forma de sólido de color blanco apagado.
MS: 488,1 (M+Na)+, 466,1 (M+H)+, 420,0, 300,1, 242,1.
Ejemplo 110
a] [rac]-2-Etoxi-3-(2-metil-4-{2-[4-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-propionato de etilo
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
c], [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propionato de
etilo (ejemplo 10 b]) reaccionó con 2-[4-metil-2-(3trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etanol (preparado a partir de [4-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]metanol (obtenido a partir de 3-trifluorometil-tiobenzamida
y 2-cloro-acetoacetato de etilo en analogía a los procedimientos descritos en los ejemplo 33 a] y 33 b]) de acuerdo
a la secuencia de reacción descrita en el ejemplo 104 a] a
c]) en presencia de trifenilfosfina y di-terc-butil azodicarboxilato para proporcionar [rac]-2-etoxi-3-(2-metil-4{2-[4-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}fenil)-propionato de etilo en forma de aceite incoloro.
MS: 522,3 (M+H)+, 478,4, 448,2.
b] Ácido [rac]-2-etoxi-3-(2-metil-4-{2-[4-metil-2-(3trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-propiónico
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
d], [rac]-2-etoxi-3-(2-metil-4-{2-[4-metil-2-(3-trifluoro
metil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-propionato de etilo
se trató con LiOH para obtener el ácido [rac]-2-etoxi-3-(2metil-4-{2-[4-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-5il]-etoxi}-fenil)-propiónico en forma de aceite de color
amarillo.
MS: 492,2 (M-H)-, 446,1.
Ejemplo 111
a] [rac]-2-Etoxi-3-{2-metil-4-[2-(4-metil-2-fenil-tiazol-5il)-etoxi]-fenil}-propionato de etilo
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
c], [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propionato de
etilo (ejemplo 10 b]) reaccionó con 2-(4-metil-2-feniltiazol-5-il)-etanol (preparado a partir de (4-metil-2fenil-tiazol-5-il)-metanol [Solicitud de Patente Internacional PCT (2002), WO 02/80899 A1] de acuerdo con la secuencia de reacción descrita en el ejemplo 104 a] a c]) en
presencia de trifenilfosfina y di-terc-butil azodicarboxilato para proporcionar [rac]-2-etoxi-3-{2-metil-4-[2-(4metil-2-fenil-tiazol-5-il)-etoxi]-fenil}-propionato de etilo en forma de líquido incoloro.
MS: 476,3 (M+Na)+, 454,4 (M+H)+, 380,3, 202,1.
b] Ácido [rac]-2-etoxi-3-{2-metil-4-[2-(4-metil-2-feniltiazol-5-il)-etoxi]-fenil}-propiónico
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
d], el [rac]-2-etoxi-3-{2-metil-4-[2-(4-metil-2-feniltiazol-5-il)-etoxi]-fenil}-propionato de etilo se trató con
LiOH para obtener el ácido [rac]-2-etoxi-3-{2-metil-4-[2(4-metil-2-fenil-tiazol-5-il)-etoxi]-fenil}-propiónico en
forma de líquido incoloro.
MS: 424,4 (M-H)-, 378,4.
Ejemplo 112
a] 2-Etoxi-3-(2-metil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-propionato de etilo (mezcla de los dos racematos diastereoméricos)
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
c], el [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propionato
de etilo (ejemplo 10 b]) reaccionó con [rac]-1-[4-metil-2(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etanol [Solicitud de
Patente Internacional PCT (2002), WO 02/062774 A1] en presencia de tributilfosfina y N,N,N’,N’-tetrametil azodicarboxamida para proporcionar 2-etoxi-3-(2-metil-4-{1-[4metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-propionato de etilo en forma de mezcla de dos racematos diastereoméricos en forma de líquido incoloro.
MS: 544,2 (M+Na)+, 522,3 (M+H)+, 478,3, 298,4, 219,4.
b] Ácido 2-etoxi-3-(2-metil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-propiónico (mezcla
de dos racematos diastereoméricos)
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 d],
el 2-etoxi-3-(2-metil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-propionato de etilo (mezcla de los dos racematos diastereoméricos) se trató con
LiOH para obtener el ácido 2-etoxi-3-(2-metil-4-{1-[4metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}fenil)-propiónico en forma de mezcla de los dos racematos
diastereoméricos en forma de espuma incolora.
MS: 516,1 (M+Na)+, 494,2 (M+H)+, 450,1, 371,3.
Ejemplo 113
a] [rac]-2-Etoxi-3-(2-metil-4-{1-metil-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-propionato de
etilo.
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
c], [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propionato de
etilo (ejemplo 10 b]) reaccionó con 2-[4-metil-2-(4trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propan-2-ol [Solicitud
de Patente Internacional PCT (2002), WO 02/062774 A1] en
presencia de tributilfosfina y N,N,N’,N’-tetrametil azodicarboxamida para proporcionar [rac]-2-etoxi-3-(2-metil-4{1-metil-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5il]-etoxi}-fenil)-propionato de etilo en forma de líquido
de color amarillo pálido.
MS: 558.4 (M+Na)+, 536.4 (M+H)+, 492.2, 284.1.
b] Ácido [rac]-2-etoxi-3-(2-metil-4-{1-metil-1-[4-metil-2(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)propiónico
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
d], el [rac]-2-etoxi-3-(2-metil-4-{1-metil-1-[4-metil-2-(4trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-propionato
de etilo se trató con LiOH para obtener el ácido [rac]-2etoxi-3-(2-metil-4-{1-metil-1-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-propiónico en forma de
líquido incoloro.
MS: 506,2 (M-H)-, 462,1.
Ejemplo 114
a] 2-Etoxi-3-(2-metil-4-{2-metil-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-propionato de
etilo (mezcla de dos racematos diastereoméricos)
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
c], el [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propionato
de etilo (ejemplo 10 b]) reaccionó con [rac]-2-metil-1-[4metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol
[Solicitud de Patente Internacional PCT (2002), WO
02/062774 A1] en presencia de tributilfosfina y N,N,N’,N’tetrametil azodicarboxamida para proporcionar 2-etoxi-3-(2metil-4-{2-metil-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-propionato de etilo en forma
de una mezcla de los dos racematos diastereoméricos en forma de líquido de color amarillo pálido.
MS: 572,3 (M+Na)+, 550,3 (M+H)+, 508,4, 298,4.
b] Ácido 2-etoxi-3-(2-metil-4-{2-metil-1-[4-metil-2-(4trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)propiónico (mezcla de dos racematos diastereoméricos).
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
d], 2-etoxi-3(2-metil-4-{2-metil-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)-propionato de
etilo (mezcla de dos racematos diastereoméricos) se trató
con LiOH para obtener el ácido 2-etoxi-3-(2-metil-4-{2metil-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]propoxi}-fenil)-propiónico en forma de una mezcla de dos
racematos diastereoméricos en forma de una espuma incolora.
MS: 520,2 (M-H)-, 473,8, 255,2.
Ejemplo 115
a] [rac]-2-Etoxi-3-(2-metil-4-{1-metil-1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-propionato de etilo
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
c], [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propionato de
etilo (ejemplo 10 b]) reaccionó con 2-[2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-propan-2-ol [Solicitud de Patente Internacional PCT (2002), WO 02/062774 A1] en presencia de
tributilfosfina y N,N,N’,N’-tetrametil azodicarboxamida
para proporcionar [rac]-2-etoxi-3-(2-metil-4-{1-metil-1-[2(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)propionato de etilo en forma de líquido de color amarillo.
MS: 544,3 (M+Na)+, 522,2 (M+H)+, 478,3.
b] Ácido [rac]-2-etoxi-3-(2-metil-4-{1-metil-1-[2-(4trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-propiónico
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
d], [rac]-2-etoxi-3-(2-metil-4-{1-metil-1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-propionato de etilo
se trató con LiOH para obtener el ácido [rac]-2-etoxi-3-(2metil-4-{1-metil-1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5il]-etoxi}-fenil)-propiónico en forma de aceite incoloro.
MS: 516,2 (M+Na)+, 494,2 (M+H)+, 450,1.
Ejemplo 116
a] 2-Etoxi-3-(2-metil-4-{1-[2-(4-trifluorometil-fenil)tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-propionato de etilo (mezcla de
dos racematos diastereoméricos)
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
c], el [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propionato
de etilo (ejemplo 10 b]) reaccionó con [rac]-1-[2-(4trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etanol [Solicitud de
Patente Internacional PCT (2002), WO 02/062774 A1] en presencia de tributilfosfina y N,N,N’,N’-tetrametil azodicarboxamida para proporcionar 2-etoxi-3-(2-metil-4-{1-[2-(4trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-propionato
de etilo en forma de mezcla de dos racematos diastereoméricos en forma de líquido incoloro.
b] Ácido 2-etoxi-3-(2-metil-4-{1-[2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-propiónico (mezcla de dos
racematos diastereoméricos)
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
d], 2-etoxi-3-(2-metil-4-{1-[2-(4-trifluorometil-fenil)tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-propionato de etilo (mezcla de
dos racematos diastereoméricos) se trató con LiOH para obtener el ácido 2-etoxi-3-(2-metil-4-{1-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-propiónico como una
mezcla de dos racematos diastereoméricos en forma de líquido de color amarillo pálido.
MS: 478,1 (M-H)-, 432,2, 388,2.
a] 2-Etoxi-3-(2-metil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-but-3-eniloxi}-fenil)-propionato de
etilo (mezcla de dos racematos diastereoméricos)
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
c], [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propionato de
etilo (ejemplo 10 b]) reaccionó con [rac]-1-[4-metil-2-(4
trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-but-3-en-1-ol [Solicitud
de Patente Internacional PCT (2002), WO 02/062774 A1] en
presencia de tributilfosfina y N,N,N’,N’-tetrametil azodicarboxamida para proporcionar 2-etoxi-3-(2-metil-4-{1-[4metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-but-3eniloxi}-fenil)-propionato de etilo como una mezcla de dos
racematos diastereoméricos en forma de líquido de color
amarillo.
MS: 570,3 (M+Na)+, 548,2 (M+H)+, 343,3, 296,3.
b] Ácido 2-etoxi-3-(2-metil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-but-3-eniloxi}-fenil)-propiónico
(mezcla de dos racematos diastereoméricos)
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
d], el 2-etoxi-3-(2-metil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-but-3-eniloxi}-fenil)-propionato
de etilo (mezcla de dos racematos diastereoméricos) se trató con LiOH para obtener el ácido 2-etoxi-3-(2-metil-4-{1[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-but-3eniloxi}-fenil)-propiónico como mezcla de dos racematos
diastereoméricos en forma de sólido incoloro.
MS: 518,2 (M-H)-, 474,2, 392,2.
Ejemplo 118
a] 2-Etoxi-3-(2-metil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-butoxi}-fenil)-propionato de etilo
(mezcla de dos racematos diastereoméricos)
Una solución de 2-etoxi-3-(2-metil-4-{1-[4-metil-2-(4trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-but-3-eniloxi}-fenil)propionato de etilo (mezcla de dos racematos diastereoméri
cos; 100 mg, 180 µmol; ejemplo 117 a]) en etanol (5 ml) se trató con paladio 10 % en carbón (10 mg) bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se filtró a través de un filtro de celite y se trató con etanol. El filtrado se concentró a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, heptano/AcOEt) para dar 60 mg (110 µmol, 60 %) del compuesto del título en forma de aceite incoloro. MS: 573,3 (M+Na)+, 550,3 (M+H)+, 298,3, 256,1. b] Ácido 2-etoxi-3-(2-metil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-butoxi}-fenil)-propiónico (mezcla de dos racematos diastereoméricos) En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 d], 2-etoxi-3-(2-metil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il]butoxi}-fenil)-propionato de etilo (mezcla de dos racematos diastereoméricos) se trató con LiOH para obtener el ácido 2-etoxi-3-(2-metil-4-{1-[4-metil-2-(4trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-butoxi}-fenil)propiónico como una mezcla de dos racematos diastereoméricos en forma de una espuma incolora. MS: 520,3 (M-H)-, 476,2.
Ejemplo 119
a] (2S)-2-Etoxi-3-(2-etil-4-{(1R/S)-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-propionato de
metilo
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
c], (2S)-2-etoxi-3-(2-etil-4-hidroxi-fenil)-propionato de
metilo (ejemplo 23 g]) reaccionó con [rac]-1-[4-metil-2-(4
trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etanol [Solicitud de
Patente Internacional PCT (2002), WO 02/062774 A1] en presencia de tributilfosfina y N,N,N’,N’-tetrametil azodicarboxamida para proporcionar (2S)-2-etoxi-3-(2-etil-4{(1R/S)-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]etoxi}-fenil)-propionato de metilo en forma de aceite incoloro.
MS: 544,2 (M+Na)+, 522,2 (M+H)+.
b] Ácido (2S)-2-etoxi-3-(2-etil-4-{(1R/S)-[4-metil-2-(4trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-propiónico
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10 d],
(2S)-2-etoxi-3-(2-etil-4-{(1R/S)-[4-metil-2-(4trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-propionato
de metilo se trató con LiOH para obtener el ácido (2S)-2etoxi-3-(2-etil-4-{(1R/S)-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-propiónico en forma de
aceite de color amarillo.
MS: 530,3 (M+Na)+, 508,4 (M+H)+, 367,3.
Ejemplo 120
a] (2S)-2-Etoxi-3-(2-metoxi-4-{(1R/S)-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-propionato de
metilo
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
c], (2S)-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metoxi-fenil)-propionato de
metilo (ejemplo 21 c]) reaccionó con [rac]-1-[4-metil-2-(4trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etanol [Solicitud de
Patente Internacional PCT (2002), WO 02/062774 A1] en presencia de tributilfosfina y N,N,N’,N’-tetrametil azodicar
boxamida para proporcionar (2S)-2-etoxi-3-(2-metoxi-4{(1R/S)-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]etoxi}-fenil)-propionato de metilo en forma de aceite incoloro.
MS: 508,4 (M-15)+.
b] Ácido (2S)-2-etoxi-3-(2-metoxi-4-{(1R/S)-[4-metil-2-(4trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-propiónico
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
d], (2S)-2-etoxi-3-(2-metoxi-4-{(1R/S)-[4-metil-2-(4trifluoro-metilfenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-propionato
de metilo se trató con LiOH para obtener el ácido (2S)-2etoxi-3-(2-metoxi-4-{(1R/S)-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-propiónico en forma de
aceite incoloro.
MS: 530,3 (M-15)+.
Ejemplo 121
a] [rac]-Ciclopropil-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)tiazol-5-il]-metanol
A una solución de 4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)tiazol-5-carbaldehído (500 mg, 1,8 mmol; Solicitud de Patente Internacional PCT (2002), WO 02/062774 A1) en tetrahidrofurano (25 ml) se añadió lentamente una solución
0,5 M de bromuro de ciclopropilmagnesio en tetrahidrofurano
(4 ml, 2 mmol) bajo una atmósfera de argón a –10 °C. La
mezcla se dejó atemperar a temperatura ambiente, se agitó
durante 1,5 h, se trató con una solución de NH4Cl saturada
(50 ml) y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las
fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y agua y
se secaron sobre sulfato sódico. El filtrado se concentró a
sequedad para dar 560 mg (1,79 mmol, 97 %) del compuesto
del título en forma de un sólido de color amarillo.
b] 3-(4-{Ciclopropil-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)tiazol-5-il]-metoxi}-2-metil-fenil)-2-etoxi-propionato de
etilo (mezcla de dos racematos diastereoméricos)
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
c], [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propionato de
etilo (ejemplo 10 b]) reaccionó con [rac]-ciclopropil[4metil-2-(4-trifluoro-metil-fenil)-tiazol-5-il]-metanol en
presencia de tributilfosfina y N,N,N’,N’-tetrametil azodicarboxamida para proporcionar 3-(4-{ciclopropil-[4-metil-2(4-trifluoro-metil-fenil)-tiazol-5-il]-metoxi}-2-metilfenil)-2-etoxi-propionato de etilo como una mezcla de dos
racematos diastereoméricos en forma de un líquido de color
amarillo.
MS: 570,3 (M+Na)+, 548,2 (M+H)+, 494,2, 416,3, 296,3.
c] Ácido 3-(4-{ciclopropil-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-metoxi}-2-metil-fenil)-2-etoxipropiónico (mezcla de dos racematos diastereoméricos)
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
d], 3-(4-{ciclopropil-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)tiazol-5-il]-metoxi}-2-metil-fenil)-2-etoxi-propionato de
etilo (mezcla de dos racematos diastereoméricos) se trató
con LiOH para obtener el ácido 3-(4-{ciclopropil-[4-metil2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-metoxi}-2-metilfenil)-2-etoxi-propiónico como una mezcla de dos racematos
diastereoméricos en forma de sólido incoloro.
MS: 542,2 (M+Na)+, 520,2 (M+H)+, 480,2, 392,2, 296,1.
Ejemplo 122
a] 3-(4-{Ciclopentil-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)tiazol-5-il]-metoxi}-2-metil-fenil)-2-etoxi-propionato de
etilo (mezcla de dos racematos diastereoméricos)
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
c], [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propionato de
etilo (ejemplo 10 b]) reaccionó con [rac]-ciclopentil-[4metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-metanol [Solicitud de Patente Internacional PCT (2002), WO 02/062774
A1] en presencia de tributilfosfina y N,N,N’,N’-tetrametil
azodicarboxamida para proporcionar 3-(4-{ciclopentil-[4metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-metoxi}-2metil-fenil)-2-etoxi-propionato de etilo como una mezcla de
dos racematos diastereoméricos en forma de líquido incoloro.
MS: 598,3 (M+Na)+, 576,3 (M+H)+, 340,3, 312,2, 247,1.
b] Ácido 3-(4-{ciclopentil-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-metoxi}-2-metil-fenil)-2-etoxipropiónico (mezcla de dos racematos diastereoméricos)
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
d], 3-(4-{ciclopentil-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)tiazol-5-il]-metoxi}-2-metil-fenil)-2-etoxi-propionato de
etilo (mezcla de dos racematos diastereoméricos) se trató
con LiOH para obtener el ácido 3-(4-{ciclopentil-[4-metil2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-metoxi}-2-metilfenil)-2-etoxi-propiónico como una mezcla de dos racematos
diastereoméricos en forma de líquido incoloro.
MS: 546,3 (M-H)-, 424,4.
Ejemplo 123
a] 2-Etoxi-3-(2-metil-4-{[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-fenil-metoxi}-fenil)-propionato de etilo (mezcla de dos racematos diastereoméricos)
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
c], [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propionato de
etilo (ejemplo 10 b]) reaccionó con [rac]-[4-metil-2-(4trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-fenil-metanol [Solicitud
de Patente Internacional PCT (2002), WO 02/062774 A1] en
presencia de tributilfosfina y N,N,N’,N’-tetrametil azodicarboxamida para proporcionar 2-etoxi-3-(2-metil-4-{[4metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-fenil-metoxi}fenil)-propionato de etilo como una mezcla de dos racematos
diastereoméricos en forma de líquido incoloro.
MS: 606,2 (M+Na)+, 584,4 (M+H)+, 540,3, 508,3, 356,3.
b] Ácido 2-etoxi-3-(2-metil-4-{[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]fenilmetoxi}fenil) propiónico (mezcla de dos racematos diastereoméricos)
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
d], 2-etoxi-3-(2-metil-4-{[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-fenil-metoxi}-fenil)-propionato de etilo (mezcla de dos racematos diastereoméricos) se trató con
LiOH para obtener el ácido 2-etoxi-3-(2-metil-4-{[4-metil2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-fenil-metoxi}fenil)-propiónico como una mezcla de dos racematos diastereoméricos en forma de espuma de color blanco apagado.
MS: 578,2 (M+Na)+, 556,2 (M+H)+, 512,3, 493,2, 441,1, 332,1.
Ejemplo 124
a] [rac]-3-[1,3]Dioxan-2-il-1-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-propan-1-ol
A una solución de 4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)tiazol-5-carbaldehído (130 mg, 480 µmol; Solicitud de Patente Internacional PCT (2002), WO 02/062774 A1) en tetrahidrofurano (10 ml) se añadió lentamente una solución 0,5 M de bromuro de (1,3-dioxan-2-il)magnesio en tetrahidrofurano (1,3 ml, 679 µmol) bajo una atmósfera de argón a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 5 h a 30 °C, se trató con una solución saturada de NH4Cl (10 ml) y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y agua y se secaron sobre sulfato magnésico. El filtrado se concentró a sequedad para dar 185 mg (478 µmol, 99 %) del compuesto del título en forma de sólido de color amarillo. MS: 388,2 (M+H)+, 330,5, 275,4, 248,5. b] 3-(4-{3-[1,3]Dioxan-2-il-1-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-2-metil-fenil)-2-etoxipropionato de etilo (mezcla de dos racematos diastereoméricos)
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
c], [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propionato de
etilo (ejemplo 10 b]) reaccionó con [rac]-3-[1,3]dioxan-2il-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]propan-1-ol en presencia de tributilfosfina y N,N,N’,N’tetrametil azodicarboxamida para proporcionar 3-(4-{3[1,3]dioxan-2-il-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)
tiazol-5-il]-propoxi}-2-metil-fenil)-2-etoxi-propionato de
etilo como una mezcla de dos racematos diastereoméricos en
forma de aceite incoloro.
MS: 644,4 (M+Na)+, 622,3 (M+H)+, 370,2, 268,4.
c] Ácido 3-(4-{3-[1,3]dioxan-2-il-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-2-metil-fenil)-2etoxi-propiónico (mezcla de dos racematos diastereoméricos)
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
d], 3-(4-{3-[1,3]dioxan-2-il-1-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il]propoxi}-2-metil-fenil)-2-etoxipropionato de etilo (mezcla de dos racematos diastereoméricos) se trató con LiOH para obtener el ácido 3-(4-{3[1,3]dioxan-2-il-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)tiazol-5-il]-propoxi}-2-metil-fenil)-2-etoxi-propiónico
como una mezcla de dos racematos diastereoméricos en forma
de líquido incoloro.
MS: 592,4 (M-H)-, 548,3.
a] 2-[(4-Benciloxi-2-metil-fenil)-hidroxi-metil]-butirato
de etilo (mezcla de dos racematos diastereoméricos)
A una solución de butirato de etilo (2,9 ml, 22,1
mmol) en tetrahidrofurano (125 ml) se añadió una solución 2
M de diisopropilamida de litio en tetrahidrofurano (11,6
ml, 23,2 mmol) gota a gota durante 15 minutos a –78 °C bajo
una atmósfera de argón. Tras agitar durante 10 minutos se
añadió gota a gota una solución de 4-benciloxi-2-metilbenzaldehído (5 g, 22,1 mmol) en tetrahidrofurano (125 ml)
durante 30 minutos y se continuó agitando durante 20 h
a –78 °C. Se añadió gota a gota cloruro amónico acuoso saturado (60 ml) y la mezcla se dejó atemperar a temperatura
ambiente. Se añadió agua helada/salmuera 1/1 y la mezcla se
extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas
combinadas se lavaron con agua helada/salmuera 1/1 y se
secaron sobre sulfato sódico. El filtrado se concentró a
sequedad y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, heptano/AcOEt) para dar 3,4 g (9,9
mmol, 45 %) del compuesto del título como una mezcla de dos
racematos diastereoméricos en forma de aceite de color amarillo pálido.
MS: 365,3 (M+Na)+, 360,3 (M+NH4)+, 325,4.
b] (E,Z)-3-(4-Benciloxi-2-metil-fenil)-2-etil-acrilato de
etilo
A una solución de 2-[(4-benciloxi-2-metil-fenil)hidroxi-metil]-butirato de etilo (3,4 g, 9,9 mmol; mezcla
de dos racematos diastereoméricos) en dimetil formamida (34
ml) se añadió ácido sulfúrico concentrado (1,4 ml) y la
mezcla se agitó durante 1,5 h a 100 °C bajo una atmósfera
de argón. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura
ambiente, se añadió agua helada/hidrogenocarbonato acuoso
saturado 1/1 y acetato de etilo y las fases se separaron.
La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, las fases
orgánicas combinadas se lavaron con agua helada/salmuera
1/1 y se secaron sobre sulfato sódico. El filtrado se concentró a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, heptano/AcOEt) para dar 1,9
g (5,9 mmol, 59 %) de (E,Z)-3-(4-benciloxi-2-metil-fenil)
2-etil-acrilato de etilo en forma de aceite incoloro.
MS: 342,3 (M+NH4)+, 325,4 (M+H)+, 225,5.
c] [rac]-2-(4-Hidroxi-2-metil-bencil)-butirato de etilo
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo
118 a], el (E,Z)-3-(4-benciloxi-2-metil-fenil)-2-etilacrilato de etilo se hidrogenó en presencia de paladio en
carbón para obtener [rac]-2-(4-hidroxi-2-metil-bencil)butirato de etilo en forma de líquido incoloro.
MS: 254,4 (M+NH4)+.
d] [rac]-2-{2-Metil-4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)tiazol-5-ilmetoxi]-bencil}-butirato de etilo
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 14
b], el [rac]-2-(4-hidroxi-2-metil-bencil)-butirato de etilo
reaccionó con 5-clorometil-4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol [Solicitud de Patente Internacional PCT
(2002), WO 0292590 A1] en presencia de carbonato de cesio e
yoduro potásico para proporcionar [rac]-2-{2-metil-4-[4metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]bencil}-butirato de etilo en forma de aceite incoloro.
e] Ácido [rac]-2-{2-metil-4-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-bencil}-butírico
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
d], [rac]-2-{2-metil-4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)tiazol-5-ilmetoxi]-bencil}-butirato de etilo se trató con 3
N NaOH para obtener ácido [rac]-2-{2-metil-4-[4-metil-2-(4trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-bencil}-butírico
en forma de sólido incoloro.
MS: 462,2 (M-H)-, 311,2.
a] 2-[(4-Benciloxi-2-metil-fenil)-hidroxi-metil]-heptanoato
de metilo (mezcla de dos racematos diastereoméricos)
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo
125 a], el metil heptanoato se desprotonó con diisopropilamida de litio y reaccionó con 4-benciloxi-2-metilbenzaldehído en tetrahidrofurano para obtener 2-[(4benciloxi-2-metil-fenil)-hidroxi-metil]-heptanoato de metilo como una mezcla de dos racematos diastereoméricos en
forma de aceite de color amarillo pálido.
MS: 393,3 (M+Na)+, 388,3 (M+NH4)+, 353,3.
b] (E,Z)-3-(4-Benciloxi-2-metil-fenil)-2-pentil-acrilato de
metilo
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo
125 b], el 2-[(4-benciloxi-2-metil-fenil)-hidroxi-metil]heptanoato de metilo (mezcla de dos racematos diastereoméricos) se trató con ácido sulfúrico concentrado en dimetil
formamida para dar el (E,Z)-3-(4-benciloxi-2-metil-fenil)2-pentil-acrilato de metilo en forma de aceite de color
amarillo.
MS: 370,4 (M+NH4)+.
c] [rac]-2-(4-Hidroxi-2-metil-bencil)-heptanoato de metilo
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo
118 a], el (E,Z)-3-(4-benciloxi-2-metil-fenil)-2-pentilacrilato de metilo se hidrogenó en presencia de paladio en
carbón para obtener el [rac]-2-(4-hidroxi-2-metil-bencil)heptanoato de metilo en forma de aceite de color marrón
pálido.
MS: 282,4 (M+NH4)+.
d] [rac]-2-{2-Metil-4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)tiazol-5-ilmetoxi]-bencil}-heptanoato de metilo
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 14
b], el [rac]-2-(4-hidroxi-2-metil-bencil)-heptanoato de
metilo reaccionó con 5-clorometil-4-metil-2-(4trifluorometil-fenil)-tiazol [Solicitud de Patente Internacional PCT (2002), WO 0292590 A1] en presencia de carbonato
de cesio e yoduro potásico para proporcionar [rac]-2-{2metil-4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5ilmetoxi]-bencil}-heptanoato de metilo en forma de aceite
incoloro.
MS: 520,4 (M+H)+.
e] Ácido [rac]-2-{2-metil-4-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-bencil}-heptanoico
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
d], el [rac]-2-{2-metil-4-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-bencil}-heptanoato de metilo se
trató con 3 N NaOH para obtener el ácido [rac]-2-{2-metil4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]bencil}-heptanoico en forma de cristales de color amarillo.
MS: 504,3 (M-H)-.
Ejemplo 127
a] 2-(4-{Ciclopropil-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)tiazol-5-il]-metoxi}-2-metil-bencil)-heptanoato de metilo
(mezcla de dos racematos diastereoméricos)
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
c], el [rac]-2-(4-hidroxi-2-metil-bencil)-heptanoato de
metilo (ejemplo 126 c]) reaccionó con [rac]-ciclopropil-[4metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-metanol
(ejemplo 121 a]) en presencia de tributilfosfina y
N,N,N’,N’-tetrametil azodicarboxamida para proporcionar 2(4-{ciclopropil-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol5-il]-metoxi}-2-metil-bencil)-heptanoato de metilo como una
mezcla de dos racematos diastereoméricos en forma de aceite
de color amarillo.
MS: 560,5 (M+H)+, 421,5.
b] Ácido 2-(4-{ciclopropil-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-metoxi}-2-metil-bencil)-heptanoico
(mezcla de dos racematos diastereoméricos)
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
d], el 2-(4-{ciclopropil-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-metoxi}-2-metil-bencil)-heptanoato de
metilo (mezcla de dos racematos diastereoméricos) se trató
con LiOH para obtener el ácido 2-(4-{ciclopropil-[4-metil2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-metoxi}-2-metilbencil)-heptanoico como una mezcla de dos racematos diastereoméricos en forma de un aceite incoloro.
MS: 568,3 (M+Na)+, 546,2 (M+H)+.
Ejemplo 128
a] 2-(4-{Ciclopropil-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)tiazol-5-il]-metoxi}-2-metil-bencil)-butirato de etilo
(mezcla de dos racematos diastereoméricos)
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
c], el [rac]-2-(4-hidroxi-2-metil-bencil)-butirato de etilo
(ejemplo 125 c]) reaccionó con [rac]-ciclopropil-[4-metil
2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-metanol (ejemplo
121 a]) en presencia de tributilfosfina y N,N,N’,N’tetrametil azodicarboxamida para proporcionar 2-(4{ciclopropil-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5il]-metoxi}-2-metil-bencil)-butirato de etilo como una mezcla de dos racematos diastereoméricos en forma de líquido
de color amarillo pálido.
MS: 532,5 (M+H)+, 345,4.
b] Ácido 2-(4-{ciclopropil-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-metoxi}-2-metil-bencil)-butírico (mezcla de dos racematos diastereoméricos)
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
d], el 2-(4-{ciclopropil-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-metoxi}-2-metil-bencil)-butirato de
etilo (mezcla de dos racematos diastereoméricos) se trató
con LiOH para obtener el ácido 2-(4-{ciclopropil-[4-metil2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-metoxi}-2-metilbencil)-butírico como una mezcla de dos racematos diastereoméricos en forma de líquido incoloro.
MS: 504,4 (M+H)+.
Ejemplo 129
a] [rac]-2-(2-Metil-4-{1-metil-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-bencil)-butirato de etilo
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
c], el [rac]-2-(4-hidroxi-2-metil-bencil)-butirato de etilo
(ejemplo 125 c]) reaccionó con 2-[4-metil-2-(4trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propan-2-ol [Solicitud
de Patente Internacional PCT (2002), WO 02/062774 A1] en
presencia de tributilfosfina y N,N,N’,N’-tetrametil azodicarboxamida para proporcionar [rac]-2-(2-metil-4-{1-metil1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}bencil)-butirato de etilo en forma de aceite incoloro.
MS: 520,2 (M+H)+, 284,1.
b] Ácido [rac]-2-(2-metil-4-{1-metil-1-[4-metil-2-(4trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-bencil)-butírico
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
d], el [rac]-2-(2-metil-4-{1-metil-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-bencil)-butirato de etilo se trató con NaOH 3 N para obtener el ácido [rac]-2-(2metil-4-{1-metil-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)tiazol-5-il]-etoxi}-bencil)-butírico en forma de líquido
incoloro.
MS: 492,3 (M+H)+.
Ejemplo 130
a] [rac]-2-(2-Metil-4-{1-metil-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-bencil)-heptanoato de metilo
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
c], el [rac]-2-(4-hidroxi-2-metil-bencil)-heptanoato de
metilo (ejemplo 126 c]) reaccionó con 2-[4-metil-2-(4trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propan-2-ol [Solicitud
de Patente Internacional PCT (2002), WO 02/062774 A1] en
presencia de tributilfosfina y N,N,N’,N’-tetrametil azodicarboxamida para proporcionar [rac]-2-(2-metil-4-{1-metil1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}bencil)-heptanoato de metilo en forma de aceite incoloro.
MS: 548,4 (M+H)+.
b] Ácido [rac]-2-(2-metil-4-{1-metil-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-bencil)-heptanóico
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
d], el [rac]-2-(2-metil-4-{1-metil-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-bencil)-heptanoato de
metilo se trató con LiOH para obtener el ácido [rac]-2-(2metil-4-{1-metil-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)tiazol-5-il]-etoxi}-bencil)-heptanoico en forma de líquido
incoloro.
MS: 532,3 (M-H)-.
Ejemplo 131
a] 3-(4-Benciloxi-2-metil-fenil)-2-butoxi-3-hidroxi-propionato de metilo (mezcla de dos racematos diastereoméricos)
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo
125 a], el butoxi-acetato de metilo (V. Franzen, L. Fikentscher, Ann. 1958, 617, 1-10) se desprotonó con diisopropilamida de litio y se trató con 4-benciloxi-2-metilbenzaldehído en tetrahidrofurano a –78 °C durante 3 h para
obtener 3-(4-benciloxi-2-metil-fenil)-2-butoxi-3-hidroxipropionato de metilo como una mezcla de dos racematos diastereoméricos en forma de líquido de color amarillo.
MS: 395,4 (M+Na)+, 390,4 (M+NH4)+, 336,5.
b] (E,Z)-3-(4-Benciloxi-2-metil-fenil)-2-butoxi-acrilato de
metilo
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo
125 b], el 3-(4-benciloxi-2-metil-fenil)-2-butoxi-3hidroxi-propionato de metilo (mezcla de dos racematos diastereoméricos) se trató con ácido sulfúrico concentrado en
dimetil formamida para dar (E,Z)-3-(4-benciloxi-2-metilfenil)-2-butoxi-acrilato de metilo en forma de líquido de
color naranja.
MS: 372,5 (M+NH4)+, 355,4 (M+H)+.
c] [rac]-2-Butoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propionato de
metilo
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo
118 a], el (E,Z)-3-(4-benciloxi-2-metil-fenil)-2-butoxiacrilato de metilo se hidrogenó en presencia de paladio en
carbón para obtener [rac]-2-butoxi-3-(4-hidroxi-2-metilfenil)-propionato de metilo en forma de líquido de color
amarillo.
MS: 284,4 (M+NH4)+.
d] [rac]-2-Butoxi-3-{2-metil-4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-propionato de metilo
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 14
b], el [rac]-2-butoxi-3-(4-hidroxi-2-metilfenil)-propionato
de metilo reaccionó con 5-clorometil-4-metil-2-(4trifluorometil-fenil)-tiazol [Solicitud de Patente Internacional PCT (2002), WO 0292590 A1] en presencia de carbonato
de cesio e yoduro potásico para proporcionar [rac]-2butoxi-3-{2-metil-4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-propionato de metilo en forma de
líquido incoloro.
MS: 544,3 (M+Na)+, 522,2 (M+H)+.
e] Ácido [rac]-2-butoxi-3-{2-metil-4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-propiónico
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
d], el [rac]-2-butoxi-3-{2-metil-4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-fenil}-propionato de metilo
se trató con LiOH 1 N para obtener el ácido [rac]-2-butoxi3-{2-metil-4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5ilmetoxi]-fenil}-propiónico en forma de sólido de color
amarillo.
MS: 506,2 (M-H)-.
Ejemplo 132
a] 2-Butoxi-3-(4-{ciclopropil-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-metoxi}-2-metil-fenil)-propionato de
metilo (mezcla de dos racematos diastereoméricos)
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
c], [rac]-2-butoxi-3-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-propionato
de metilo (ejemplo 131 c]) reaccionó con [rac]-ciclopropil[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-metanol
(ejemplo 121 a]) en presencia de tributilfosfina y
N,N,N’,N’-tetrametil azodicarboxamida para proporcionar 2(4-{ciclopropil-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol5-il]-metoxi}-2-metil-bencil)-butirato de etilo como mezcla
de dos racematos diastereoméricos en forma de líquido de
color amarillo.
MS: 584,5 (M+Na)+, 562,4 (M+H)+, 370,4.
b] Ácido 2-butoxi-3-(4-{ciclopropil-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-metoxi}-2-metil-fenil)propiónico (mezcla de dos racematos diastereoméricos)
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 10
d], el 2-butoxi-3-(4-{ciclopropil-[4-metil-2-(4-trifluoro
metil-fenil)-tiazol-5-il]-metoxi}-2-metil-fenil)-propionato
de metilo (mezcla de dos racematos diastereoméricos) se
trató con LiOH para obtener el ácido 2-butoxi-3-(4{ciclopropil-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5
- il]-metoxi}-2-metil-fenil)-propiónico
- como una mezcla de
- dos
- racematos diastereoméricos en forma de un líquido de
- color amarillo.
MS: 546,3 (M-H)-.
Ejemplo 133
Ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-{2-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1il)-propiónico
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1
d], el [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-propionato de metilo (ejemplo 2 c]) reaccionó con
2-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etanol
[Solicitud de Patente Internacional PCT (2001), WO 01/00603
A1] en tetrahidrofurano en presencia de trifenilfosfina y
DBAD (di-terc-butil azodicarboxilato) para proporcionar
[rac]-2-etoxi-3-(4-{2-[4-metil-2-(4-trifluoro-metilfenil)tiazol-5-il]etoxi}-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)propionato de metilo, que además se saponificó en analogía
al procedimiento descrito en el ejemplo 1 e], para proporcionar el ácido [rac]-2-etoxi-3-(4-{2-[4-metil-2-(4trifluorometil-fenil)tiazol-5-il]etoxi}-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-propiónico en forma de aceite incoloro.
MS: 532,3 (M-H)-.
Ejemplo 134
Ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il}propiónico
En analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 14
b], [rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen1-il)-propionato de metilo (ejemplo 2 c]) reaccionó con 5clorometil-4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol [Solicitud de Patente Internacional PCT (2001), WO 01/00603 A1]
en N,N-dimetilformamida en presencia de carbonato de cesio
para dar [rac]-2-etoxi-3-{4-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1il}-propionato de metilo, que además se saponificó en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1 e], para
proporcionar el ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[4-metil-2-(4trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-5,6,7,8tetrahidro-naftalen-1-il}-propiónico en forma de sólido
incoloro.
MS: 518,3 (M-H)-.
Ejemplo 135
Ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(4-trifluorometil-fenil)tiazol-5-ilmetoxi]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il}propiónico
En analogía al procedimiento descrito en el 14 b], el
[rac]-2-etoxi-3-(4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1il)-propionato de metilo (ejemplo 2 c]) reaccionó con 5clorometil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol (preparado a
partir de [2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-metanol
[Solicitud de Patente Internacional PCT (2002), WO 02/
62774 A1] y cloruro de metanosulfonilo, trietilamina en
diclorometano) en N,N-dimetilformamida en presencia de carbonato de cesio para dar [rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(4trifluorometil-fenil)tiazol-5-ilmetoxi]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il}-propionato de metilo, que además se saponificó en analogía al procedimiento descrito en el ejemplo 1
e], para proporcionar el ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(4trifluorometil-fenil)tiazol-5-ilmetoxi]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il}-propiónico en forma de sólido de color amarillo pálido.
MS: 504,2 (M-H)-.
a] 4-[4-Metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-naftalen-1-carbaldehído
0,50 g de 4-hidroxi-naftaleno-1-carbaldehído (2,90
mmol) se disolvieron en 12 ml de acetona y se trataron a 0o
C con 0,847 g de 5-clorometil-4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol (1,0 eq.) y 1,04 g de Cs2CO3 (1.1 eq.) y entonces se conservó a 4 h a temperatura ambiente y durante
1h a 35o C bajo agitación, cuando la TLC indicó la desaparición del material de partida. El resto del solvente entonces se eliminó i. V., el residuo se puso en hielo pica-
do/AcOEt, la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre
sulfato sódico, y se evaporó a sequedad. La cromatografía
flash (SiO2, hexano/AcOEt=7/3) proporcionó 0,882 g del compuesto del título en forma de cristales incoloros.
MS: 427,3 (M)+.
b] 3-Hidroxi-2-metoxi-3-{4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-naftalen-1-il}-propionato de etilo
La solución LDA en THF se preparó de acuerdo a un procedimiento estándar a partir de 0,391 g de diisopropilamina
(3,86 mmol) y 2,19 ml de 1,6 M nBuLi (hexano) en 15 ml de
abs. THF a -10o C. Tras enfriar a -75o C, se añadieron 0,415
g de metoxiacetato de etilo (3,51 mmol) disueltos en 1 ml
de THF, y se continuó agitando durante 30 min. Hasta completar la formación del enolato. Entonces se añadieron
0,500 g de 4-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5ilmetoxi]-naftaleno-1-carbaldehído preparado anteriormente
(1,17 mmol), disueltos en 8 ml de THF a -75o C y la mezcla
se conservó durante otros 30 min. a esta temperatura. Se
puso en hielo picado/NH4Cl, se extrajo dos veces con AcOEt,
se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico, y la evaporación de los solventes, seguido de la cromatografía flash
(SiO2, hexano/AcOEt=55/45) mostraron 0,64 g del compuesto
del título (sin/anti-isómeros) en forma de aceite incoloro.
MS: 546,3 (M+H)+.
c] 2-Metoxi-3-{4-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol5-ilmetoxi]-naftalen-1-il}-propionato de etilo
0,64 g del anterior 3-hidroxi-2-metoxi-3-{4-[4-metil2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-naftalen-1il}-propionato de etilo (1,18 mmol) se disolvieron en 5 ml
de ácido trifluoroacético, se trató a 0o C con 1,87 ml de
trietilsilano (10 eq.) y entonces se conservó durante 3 h a
0o C bajo agitación enérgica, cuando la TLC indicó la desaparición del material de partida. La mezcla de reacción
entonces se puso en hielo picado/AcOEt/Na2CO3, la fase orgánica se lavó con agua (pH de fase ac.~8), se secó sobre
sulfato sódico, y se evaporó a sequedad. La cromatografía
flash (SiO2, hexano/AcOEt=8/2) proporcionó 0,61 g del compuesto del título en forma de aceite incoloro.
MS: 530,1 (M+H)+.
d] Ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-naftalen-1-il}-propiónico
0,61 g de 2-metoxi-3-{4-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-naftalen-1-il}-propionato de etilo preparado anteriormente (1,15 mmol) se disolvieron en 5
ml de THF/EtOH=1/1, se trataron con 1,15 ml de 2N NaOH (2
eq.), y se conservó a temperatura ambiente durante 1 h. La
- mezcla
- de reacción entonces se puso en hielo pica-
- do/AcOEt/HCl dil., la fase orgánica
- se lavó con agua, se
- secó
- sobre sulfato sódico, y se evaporó a sequedad. La
cristalización a partir de hexano/AcOEt proporcionó finalmente 0,50 g del compuesto del título en forma de cristales
de color blanco con un punto de fusión de 190-92o C.
MS: 500,2 (M-H)-.
Ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-naftalen-1-il}-propiónico
Se preparó en analogía al ejemplo 136, pero usando en
el paso b] etoxiacetato de etilo en lugar de metoxiacetato
de etilo, en forma de cristales de color blanco con un punto de fusión de 186-88o C.
MS: 514,3 (M-H)-.
Ácido [rac]-2-metoxi-3-{4-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico
Se preparó de forma análoga a la del ejemplo 136, pero
usando en el paso a] 4-hidroxi-benzo[b]tiofeno-7
- carbaldehído
- en lugar de 4-hidroxi-naftaleno-1
- carbaldehído,
- en forma de sólido de color blanco con un
- punto de fusión de 140-42o
- dec.
- MS: 506,2 (M-H).
- Ejemplo 139
Ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico
Se preparó de forma análoga a la del ejemplo 137, pero
usando en el paso a] 4-hidroxi-benzo[b]tiofeno-7-carbaldehído en lugar de 4-hidroxi-naftaleno-1-carbaldehído, en
forma de sólido de color blanco con un punto de fusión de
178-79o C.
MS: 520,2 (M-H)-.
Ejemplo 140
Ácido [rac]-2-metoxi-3-(4-{2-metil-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-benzo[b]tiofen-7-il)propiónico (mezcla de diast. 1:1)
Se preparó de forma análoga a la del ejemplo 138, pero
usando en el paso a] 5-(1-cloro-2-metil-propil)-4-metil-2(4-trifluorometil-fenil)-tiazol (preparado a partir de
[rac]-2-metil-1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol5-il]-propan-1-ol [Solicitud de Patente Internacional PCT
(2002), WO 02/062774 A1 en analogía al procedimiento des
crito en el ejemplo 104 a]) en lugar de 5-clorometil-4metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol, en forma de aceite
incoloro.
MS: 548,2 (M-H)-.
Los comprimidos que contienen los siguientes ingredientes se pueden elaborar de un método convencional:
Ingredientes Por comprimido
Compuesto de fórmula (I) 10,0 – 100,0 mg
Lactosa 125,0 mg
Almidón de maíz 75,0 mg
Talco 4,0 mg
Estearato magnésico 1,0 mg
Las cápsulas que contienen los siguientes ingredientes
10 se pueden elaborar mediante un método convencional:
Ingredientes Por cápsula
Compuesto de fórmula (I) 25,0 mg
Lactosa 150,0 mg
Almidón de maíz 20,0 mg
Talco 5,0 mg
Las soluciones inyectables pueden tener la siguiente
composición:
Compuesto de fórmula (I) 3,0 mg
Gelatina 150,0 mg
Fenol 4,7 mg
Carbonato sódico Para obtener un
-221pH final de 7
Agua para soluciones inyectables a 1,0 ml
-.
Claims (29)
- REIVINDICACIONES1. Compuestos de fórmula (I)
imagen1 R3 R4 Oimagen1 X (CR9R10)n O OR8 R1R5 R6R7(I)Y R2en donde X es N e Y es S; o5 XesSeYesN; R1 es arilo o heteroarilo; R2 es hidrógeno, alquilo inferior o fluoro-alquilo inferior; R3, R4, R5 y R6 son independientemente uno del otro hidróge10 no, hidroxilo, alquenilo inferior, halógeno, alquilo inferior, fluoro-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxilo inferior-alquilo inferior, alcoxilo inferior, fluoro-alcoxilo inferior, hidroxi-alcoxilo inferior, alcoxilo inferior-alcoxilo inferior, en donde al menos uno de15 R3, R4, R5 y R6 no es hidrógeno, o R3 y R4 están unidos uno al otro formando un anillo junto con los átomos de carbono a los que están unidos, y R3 y R4 juntos son -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -CH=CH-O-, -O-CH=CH-,20 CH=CH-CH=CH-, -(CH2)3-5-, -O-(CH2)2-3-o -(CH2)2-3-O-, y R5 y R6 son tal como se han definido anteriormente; R7 es alquilo inferior, alcoxilo inferior, alqueniloxilo inferior, ariloxilo o aril-alcoxilo inferior; R8 es hidrógeno o alquilo inferior;R9 y R10 independientemente uno del otro son hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo, fenilo- o [1,3]dioxan-2-etilo; n es1,2ó3; y sales farmacéuticamente aceptables y/o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos; en donde "alquilo inferior" es un radical alquilo monovalente de cadena ramificada o lineal de uno a siete átomos de carbono; "alcoxilo inferior" es el grupo R'-O-, en donde R' es alquilo inferior; "alquenilo inferior" es un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que comprende un enlace olefínico y hasta 8 átomos de carbono; "cicloalquilo" es un radical carbocíclico monovalente de 3 a 10 átomos de carbono; "arilo" es un grupo de fenilo opcionalmente mono-o di- sustituido por halógeno, hidroxilo, CN, CF3, NO2, NH2, N(H,alquilo inferior), N(alquilo inferior)2, carboxilo, aminocarbonilo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, arilo
- o ariloxilo; y "heteroarilo" es un anillo aromático de 5 o 6 miembros que comprende 1, 2 o 3 átomos elegido entre nitrógeno, oxígeno y azufre, o un grupo aromático bicíclico que comprende dos anillos de 5 o 6 miembros, en donde uno o ambos anillos contiene 1, 2 o 3 átomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el "heteroarilo" está opcionalmente mo
no-o di-sustituido por halógeno, hidroxilo, CN, CF3, NO2, NH2, N(H,alquilo inferior), N(alquilo inferior)2, carboxilo, aminocarbonilo, alquilo inferior, alcoxilo inferior, arilo- o ariloxilo.
-
- 2.
- Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R7 es alcoxilo inferior, alqueniloxilo inferior, ariloxilo o aril-alcoxilo inferior, R9 es hidrógeno y R10 es hidrógeno.
-
- 3.
- Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde X es N e Y es S.
-
- 4.
- Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R1 es arilo.
-
- 5.
- Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, en donde R1 es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo consistente en alquilo inferior, alcoxilo inferior, halógeno y CF3.
-
- 6.
- Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, en donde R1 es fenilo, 4-isopropilfenilo, 4-cloro-fenilo, 4-trifluorometil-fenilo o 3,5dimetoxi-fenilo.
-
- 7.
- Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde R2 es alquilo inferior o hidrógeno.
-
- 8.
- Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde R2 es metilo o hidrógeno.
-
- 9.
- Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde R3, R4, R5 y R6 independiente
mente uno del otro son hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alcoxilo inferior, en donde uno o dos de R3, R4, R5 y R6 no son hidrógeno, oR3 y R4 están unidos uno al otro formando un anillo junto con los átomos de carbono a los que están unidos, y R3 y R4 juntos son -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -(CH2)3-5-, -CH=CH-CH=CH, -O-CH=CH-o -O-(CH2)2-3-, y R5 y R6 son hidrógeno. -
- 10.
- Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde uno o dos de R3, R4, R5 y R6 independientemente uno del otro son halógeno, alquilo inferior o alcoxilo inferior, y los otros son hidrógeno.
-
- 11.
- Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde R4 es metilo y R3, R5 y R6 son hidrógeno.
-
- 12.
- Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde R5 y R6 son hidrógeno; y R3 y R4 están unidos uno al otro formando un anillo junto con los átomos de carbono a los que están unidos, y R3 y R4 juntos son -CH=CH-S-, -S-CH=CH-, -(CH2)3-5-, -CH=CH-CH=CH-, -OCH=CH-, o -O-(CH2)2-3-.
-
- 13.
- Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde R5 y R6 son hidrógeno; y R3 y R4 están unidos uno al otro formando un anillo junto con los átomos de carbono a los que están unidos, y R3 y R4 juntos son -CH=CH-S-, -(CH2)3-5-, o -CH=CH-CH=CH-.
-
- 14.
- Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde R7 es alquilo inferior o alcoxilo inferior.
-
- 15.
- Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde R7 es etilo, etoxilo o isopropoxilo.
-
- 16.
- Compuestos de acuerdo con culaquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde R8 es hidrógeno.
-
- 17.
- Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde n es 1.
-
- 18.
- Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde n es 2.
-
- 19.
- Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde n es 3.
-
- 20.
- Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en donde R9 y R10 independientemente uno del otro son hidrógeno, alquilo inferior o cicloalquilo.
-
- 21.
- Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en donde R9 y R10 son hidrógeno.
-
- 22.
- Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 seleccionado del grupo consistente en ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4il)-etoxi]-benzo[b]tiofen-7-il}-propiónico, ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(4-isopropil-fenil)-tiazol4-ilmetoxi]-3-metil-fenil}-propiónico, ácido [rac]-2-etoxi-3-{3-fluoro-4-[2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propiónico, ácido [rac]-2-etoxi-3-{2-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil
tiazol-4-il)-etoxi]-fenil}-propiónico, ácido [rac]-3-{4-[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico,ácido (2S)-3-{4-[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]2-metil-fenil}-2-etoxi-propiónico,ácido (2S)-3-{2-cloro-4-[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4ilmetoxi]-fenil}-2-etoxi-propiónico, yácido [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-{2-[2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-4-il]-etoxi}-fenil)-propiónico,y las sales farmacéuticamente aceptables y/o los éste- res farmacéuticamente aceptables de los mismos. - 23. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 seleccionados del grupo consistente de ácido [rac]-2-etoxi-3-(3-fluoro-4-{3-[2-(4-isopropilfenil)-tiazol-4-il]-propoxi}-fenil)-propiónico; ácido [rac]-2-etoxi-3-{5-etoxi-2-fluoro-4-[2-(4-isopropil-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propiónico;ácido [rac]-3-(4-{2-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-5-metiltiazol-4-il]-etoxi}-benzo[b]tiofen-7-il)-2-isopropoxipropiónico;ácido (S)-3-{4-[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetoxi]-2fluoro-fenil}-2-etoxi-propiónico;ácido 2-etoxi-3-(2-metil-4-{1-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-etoxi}-fenil)-propiónico;ácido 2-etoxi-3-(2-metil-4-{2-metil-1-[4-metil-2-(4trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-propoxi}-fenil)propiónico;ácido 2-(4-{ciclopropil-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-il]-metoxi}-2-metil-bencil)-butírico; ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[2-(4-trifluorometil-fenil)tiazol-5-ilmetoxi]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il}propiónico; y ácido [rac]-2-etoxi-3-{4-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-ilmetoxi]-naftalen-1-il}-propiónico; 5 y sales farmacéuticamente aceptables y/o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
- 24. Un proceso para la elaboración de compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 23, cuyo proceso comprende la eliminación del grupo protector en un com10 puesto de fórmula (II)
imagen1 R3 R4O R10imagen1 X (CR9)On OPGR1 Y R2 R5 R6 R7 (II)en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10, X, Y e n son tal como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 y PG es un grupo protector. - 25. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las rei15 vindicaciones 1 a 23 cuando se elaboran mediante un proceso de acuerdo con la reivindicación 24.
- 26. Composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente acepta20 ble.
- 27. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para su uso como sustancias terapéuticamente activas.
- 28. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para su uso como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están moduladas por agonistas PPARα y/oPPARγ.5 29. El uso de compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que están moduladas por agonistas PPARα y/o PPARγ.
- 30. El uso de acuerdo con la reivindicación 29 en donde10 la enfermedad es diabetes, diabetes mellitus no insulinadependiente, presión sanguínea elevada, niveles de lípidos y colesterol aumentados, enfermedades ateroescleróticas, síndrome metabólico, disfunción endotelial, enfermedad procoagulante, dislipidemia, síndrome del ovario poliquístico,15 enfermedades proliferativas inflamatorias.
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